【手続補正書】
【提出日】平成28年4月18日(2016.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体サンプルの少なくとも１つから取得される、少なくとも１つのリポタンパク質成分の測定値と、ＧｌｙｃＡ若しくはＧｌｙｃＢ及び少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸と、を含む、２型糖尿病を発症するリスクの少なくとも１つの定義された数学モデルを用いて、前記被験者の糖尿病リスク指数をプログラムでの計算することを含む、２型糖尿病を発症する被験者のリスクを評価する方法。
【請求項２】
２型糖尿病を発症するリスクの少なくとも２つの異なる数学モデルをプログラムで定義することを更に含み、前記少なくとも２つの異なる数学モデルが、スタチン非感受性の少なくとも１つのリポタンパク質成分を含む、スタチン療法を受けている被験者に対するものと、スタチン療法を受けていない被験者に対するものと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２型糖尿病を発症するリスクの少なくとも２つの異なる数学モデルをプログラムで定義することを更に含み、その少なくとも１つがプログラム計算に使用され、前記少なくとも２つの異なる数学モデルが、空腹時生体サンプルに対するものと非空腹時生体サンプルに対するものとを含む異なるリポタンパク質成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
特定のグルコースレベルに対するリスク層別化の同定又は理解を容易にする為の、計算された糖尿病リスク指数に対するより高いリスク値及びより低いリスク値の視覚的表示と共に、グルコースレベルの範囲に対する２型糖尿病に将来進行するリスクのグラフを有するレポートをプログラムで作成することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記糖尿病リスク指数が、定義されたスコア範囲内の数値スコアであり、前記方法が、（ｉ）グルコース値、（ｉｉ）グルコース値及び糖尿病リスク指数スコア、又は（ｉｉｉ）糖尿病リスク指数スコアの１つ以上をユーザーにより入力できるように構成された電子デバイスのディスプレイと通信状態にある電子解析回路を皿に含み、前記グルコース値が、空腹時血漿中グルコースレベルが９０〜１１０ｍｇ／ｄＬであるか、Ａ１Ｃ％レベルが５．７〜６．４であるか、又は経口グルコース耐性レベルが１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬであるときに関連付けられる中リスク範囲にある場合、前記糖尿病リスク指数スコアが、同一のグルコース値を有する患者に対して２型糖尿病を将来発症するリスクを層別化する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの定義された数学リスクモデルが、ＧｌｙｃＡ及びバリンのＮＭＲ導出測定値と、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子サブ集団を含む少なくとも１つの相互作用パラメータと、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記糖尿病リスク指数が、定義されたスコア範囲内の数値スコアであるか、又は集団標準の十分位、四分位、若しくは五分位で提供され、前記方法が、各々の被験者のグルコースレベルを評価をすることを更に含み、空腹時血漿中グルコースレベルが９０〜１１０ｍｇ／ｄＬであるか、Ａ１Ｃ％レベルが５．７〜６．４であるか、又は経口グルコース耐性レベルが１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬである場合、且つ前記糖尿病リスク指数スコアが、前記スコア範囲の上限に関連付けられる集団標準の第４四分位（４Ｑ）、第５五分位（５Ｑ）、又は第１０十分位にある場合、被験者が糖尿病を発症するリスクが増加した状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記定義された数学リスクモデルが、少なくとも１つのｉｎ  ｖｉｔｒｏ血漿又は血清生体サンプルで各々の被験者のＮＭＲ導出測定値のみを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記プログラム計算前、
前記被験者のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体サンプルをＮＭＲ分光計内に配置することと、
前記生体サンプルの少なくとも１つのＮＭＲスペクトルを取得することと、
前記取得された少なくとも１つのＮＭＲスペクトルをデコンボリューションすることと、
デコンボリューションされた少なくとも１つのＮＭＲスペクトルに基づいてＧｌｙｃＡ及び複数の選択されたリポタンパク質サブクラスのＮＭＲ導出測定値を計算することと、
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記分岐鎖状アミノ酸の１つとして又は唯一つとしてバリンの測定値を計算することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの定義された数学モデルが、次のもの、即ち、
（ｉ）８．３ｎｍ（平均）〜約１０．０ｎｍ（平均）の直径を有するＨＤＬ粒子サブクラスの中サイズ高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子の定義されたサブ集団の濃度、
（ｉｉ）ＨＤＬサイズと前記定義された中ＨＤＬサブ集団の濃度との積により定義された相互作用パラメータ、
（ｉｉｉ）前記中ＨＤＬサブ集団の濃度とＧｌｙｃＡとの積により定義された相互作用パラメータ、
（ｉｖ）リポタンパク質インスリン抵抗性指数、
（ｖ）大ＶＬＤＬサブクラス粒子数、
（ｖｉ）中ＶＬＤＬサブクラス粒子数、
（ｖｉｉ）全ＨＤＬサブクラス粒子数、
（ｖｉｉｉ）中ＨＤＬサブクラス粒子数、及び
（ｉｘ）ＶＬＤＬ粒子サイズ、
の少なくとも２つを含む選択されたリポタンパク質成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの定義された数学モデルの少なくとも１つのリポタンパク質成分の少なくとも１つが、ＶＬＤＬサブクラス粒子サイズ（ｖｓｚ３）、中ＨＤＬ−Ｐと全ＨＤＬ−Ｐとの比（ＨＭＰ＿ＨＤＬＰ）とＧｌｙｃＡとの積、及びＶＬＤＬサイズと、大ＶＬＤＬ−Ｐと中ＶＬＤＬ−Ｐとの和と、の比、の１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プログラム計算前、
前記被験者の生体サンプルのＧｌｙｃＡ当てはめ領域の複合ＮＭＲスペクトルを電子的に取得することであって、前記ＧｌｙｃＡ当てはめ領域は１．８４５ｐｐｍ〜２．０８０ｐｐｍの範囲であり、且つ前記ＧｌｙｃＡピーク領域は２．００ｐｐｍを中心とする、電子的に取得することと、
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）成分、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）成分、ＶＬＤＬ（極低密度リポタンパク質）／カイロミクロン成分、及び少なくともＧｌｙｃＡピーク領域に関連付けられる曲線当てはめ関数を含む定義されたデコンボリューションモデルを用いて、前記複合ＮＭＲスペクトルを電子的にデコンボリューションすることと、
前記曲線当てはめ関数を用いてＧｌｙｃＡの測定値をプログラムで生成することと
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記曲線当てはめ関数がオーバーラップ曲線当てはめ関数であり、ＧｌｙｃＡの尺度が、定義された数の曲線当てはめ関数の和をとることにより生成され、且つ前記デコンボリューションモデルが、１．２１ｇ／Ｌ超の密度を有するタンパク質に対するタンパク質シグナル成分を更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記プログラム計算前、
前記被験者の生体サンプルの分岐鎖状アミノ酸当てはめ領域のＮＭＲスペクトルを電子的に取得することと、
前記生体サンプル中の定義された希釈剤の参照ピークの上流又は下流に位置決するバリンシグナルを電子的に同定すること、
定義されたデコンボリューションモデルを用いて複合ＮＭＲスペクトルを電子的にデコンボリューションすることと、
前記取得工程時、参照ピークの線幅を評価することと、
デコンボリューションされたＮＭＲスペクトルを用いてバリンを電子的に定量することと、
前記ＮＭＲスペクトルの取得に使用されたＮＭＲ分光計のシム状態に関連付けられる参照ピークの線幅に基づく調整係数を用いてバリンの定量を電子的に補正することと、
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
被験者の少なくとも１つのｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体サンプルからの、少なくとも１つのリポタンパク質成分の測定値と、（ｉ）少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸若しくはＧｌｙｃＡ又は（ｉｉ）少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸及びＧｌｙｃＡのいずれかの測定値と、を考慮した２型糖尿病に移行するリスクの少なくとも１つの数学モデルに基づいて、糖尿病リスク指数を電子的に計算するように構成された少なくとも１つのプロセッサ、
を含む、患者が２型糖尿病を発症するリスクがあるか及び／又は患者が前糖尿病を有するか決定するように構成された回路。
【請求項１７】
前記糖尿病リスク指数が、定義されたスコア範囲内の数値スコアであり、且つ前記回路が、（ｉ）グルコース値、（ｉｉ）グルコース値及び糖尿病リスク指数スコア、又は（ｉｉｉ）糖尿病リスク指数スコア、をユーザーにより入力できるように構成されたリモート電子デバイスの各々のディスプレイと通信状態であるか、又はそれと通信状態である電子解析回路を用いて構成され、且つ前記回路が、患者の対応するグルコース値及び糖尿病リスク指数スコアを用いて、前記グルコース値が、空腹時血漿中グルコースレベルが９０〜１１０ｍｇ／ｄＬであるか、Ａ１Ｃ％レベルが５．７〜６．４であるか、又は経口グルコース耐性レベルが１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬであるときに関連付けられる中リスク範囲にある場合、同一のグルコース値を有する患者に対して２型糖尿病を将来発症するリスクを層別化するように構成される、請求項１６に記載の回路。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの数学リスクモデルが、バリンのＮＭＲ測定値と共にＧｌｙｃＡのＮＭＲ導出測定値を含み、バリンが前記少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸として存在し、且つ前記少なくとも１つのリポタンパク質成分が、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子のサブ集団の濃度を含む少なくとも１つの相互作用パラメータを含む、請求項１６に記載の回路。
【請求項１９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ患者生体サンプルを評価する為のコンピュータプログラムであって、
媒体内に組み込まれたコンピュータ可読プログラムコードを有する非一時コンピュータ可読記憶媒体を含み、前記ピューター可読プログラムコードが、
２型糖尿病に将来進行するリスクの少なくとも１つの数学モデルを提供するコンピュータ可読プログラムコードであって、２型糖尿病に進行するリスクの前記少なくとも１つの数学モデルは、少なくとも１つのリポタンパク質成分と、少なくとも１つの炎症バイオマーカと、少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸と、を含む複数の成分を含む、コンピュータ可読プログラムコードと、
２型糖尿病を発症するリスクの前記少なくとも１つの数学モデルに基づいて、患者の生体サンプルに関連付けられる糖尿病リスク指数を計算するコンピュータ可読プログラムコードと、
を含む、コンピュータプログラム。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの数学モデルを提供するコンピュータ可読プログラムコードが、前記炎症マーカとしてのＧｌｙｃＡと前記少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸としてのバリンとのＮＭＲ導出測定値のモデル成分を含む、請求項１９に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体サンプルの少なくとも１つのＮＭＲスペクトルを取得する為のＮＭＲ分光計と、
前記ＮＭＲ分光計と通信状態である少なくとも１つのプロセッサとを含み、前記少なくとも１つのプロセッサは、各々の生体サンプルに対して取得された少なくとも１つのＮＭＲスペクトルを用いて、前記被験者の少なくとも１つのｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体サンプルから取得された、少なくとも１つのリポタンパク質成分と、少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸と、少なくとも１つの炎症バイオマーカと、を含む、２型糖尿病に移行するリスクの少なくとも１つの定義された数学モデルに基づいて、糖尿病リスク指数スコアを決定するように構成される、
システム。
【請求項２２】
２型糖尿病に進行するリスクの定義された数学モデルに基づいて計算された糖尿病リスク指数（ＤＲＩ）スコアを含む患者レポートであって、前記モデルが、第１四分位、第１五分位、又は第１十分位と対比してより高リスクに関連付けられる集団標準の第４四分位、第５五分位、又は第１０十分位に関連付けられるスコアと共に、ＧｌｙｃＡ及び少なくとも１つのリポタンパク質成分の尺度を含む、患者レポート。
【請求項２３】
ＮＭＲ分光計と、
前記分光計と通信状態のフロープローブと、
（ｉ）前記フロープローブ内の血漿試料又は血清試料のＧｌｙｃＡに関連付けられるＮＭＲスペクトルの定義されたＧｌｙｃＡ当てはめ領域のＮＭＲシグナル、（ｉｉ）前記フロープローブ内の試料に関連付けられるＮＭＲスペクトルの定義された分岐鎖状アミノ酸当てはめ領域のＮＭＲシグナル、及び（ｉｉｉ）リポタンパク質サブクラスのＮＭＲシグナル、を取得するように構成された前記分光計と通信状態の少なくとも１つのプロセッサと、
を含むＮＭＲシステムであって、
前記少なくとも１つのプロセッサが、前記ＮＭＲシグナルを用いて、（ｉ）ＧｌｙｃＡ、（ｉｉ）少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸、及び（ｉｉｉ）リポタンパク質サブクラス、の測定値を計算するように構成され、且つ前記少なくとも１つのプロセッサが、ＧｌｙｃＡ、前記少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸、及び前記リポタンパク質サブクラスの幾つか、の計算された測定値を用いる糖尿病リスク指数を計算するように構成される、ＮＭＲ分光計。
【請求項２４】
少なくとも１つの患者ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体サンプルの、選択されたリポタンパク質サブクラスと、（ｉ）少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸若しくはＧｌｙｃＡ、又は（ｉｉ）少なくとも１つの分岐鎖状アミノ酸及びＧｌｙｃＡ、の少なくとも１つと、の複数のＮＭＲ導出測定値をプログラムで評価することと、
前記ＮＭＲ導出測定値を用いて各々の患者の糖尿病リスク指数をプログラムで計算することと、
（ｉ）前記糖尿病リスク指数が、２型糖尿病を発症するリスクの増加に関連付けられる集団標準の定義されたレベルを超えるか、及び／又は（ｉｉ）前記糖尿病リスク指数が経時的に増加若しくは減少することにより、療法に反応し得るリスク状態の変化が評価されるか、の少なくとも１つを評価することと、
を含む、療法を評価するか又は前記患者が２型糖尿病を発症するリスクがあるかを決定する為に患者をモニターする方法。