【手続補正書】
【提出日】平成28年1月8日(2016.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝固因子に対する免疫寛容を、該免疫寛容を必要とする対象において誘発するための凝固因子部分とＦｃＲｎ結合パートナー部分とを含むキメラポリペプチド。
【請求項２】
凝固因子に対する阻害物質の発生を、該発生の防止または阻害を必要とする対象において防止または阻害するための凝固因子部分とＦｃＲｎ結合パートナー部分とを含むキメラポリペプチド。
【請求項３】
前記対象は、前記凝固因子部分からなるポリペプチドの同等投与量を投与された場合、該凝固因子に対する阻害性免疫応答を発症する、請求項１または２のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項４】
前記対象は、前記凝固因子に対する阻害性免疫応答を発症したことがあるか、または以前に該凝固因子により治療されたことがない、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項５】
前記凝固因子部分は、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＶＩＩ因子、フォンウィルブランド因子、またはその断片を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項６】
前記対象は、胎児、小児、または成人である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項７】
前記小児は１歳未満であるか、または前記成人は妊娠している、請求項６に記載のキメラポリペプチド。
【請求項８】
前記凝固因子部分は、全長凝固因子または成熟凝固因子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項９】
前記凝固因子部分は、前記ＦｃＲｎ結合パートナー部分以外の、１つまたはそれ以上の半減期を延長する部分を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１０】
前記免疫応答は、前記凝固因子に対する阻害抗体の産生を含む、請求項３〜９のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１】
前記抗体濃度は、少なくとも０．６ベセズダ単位（ＢＵ）または少なくとも５ＢＵである、請求項１０に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１２】
前記免疫応答は細胞媒介性の免疫応答を含む、請求項３〜１１のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１３】
前記細胞媒介性の免疫応答は、ＩＬ−１２、ＩＬ−４およびＴＮＦ−αから選択されるサイトカインの放出を含む、請求項１２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１４】
前記免疫応答は、増加した出血傾向、高い凝固因子の消費、凝固因子療法に対する応答の欠如、凝固因子療法の減少した効能、および凝固因子の短くなった半減期からなる群から選択される臨床症状を含む、請求項３〜１３のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１５】
前記キメラポリペプチドは、
（ａ）前記対象への前記凝固因子部分からなるポリペプチドの投与からもたらされる数と比較して、前記対象における抗凝固因子抗体の数を減少させるか；
（ｂ）前記対象への前記凝固因子部分からなるポリペプチドの投与からもたらされる力価と比較して、前記対象における抗凝固因子抗体の力価を減少させるか；または
（ｃ）前記対象への前記凝固因子部分からなるポリペプチドの投与からもたらされるレベルと比較して、前記対象におけるサイトカインのレベルを低下させる、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１６】
前記対象は、
（ａ）前記凝固因子をコードする遺伝子における突然変異または欠失を有する；
（ｂ）前記凝固因子をコードする遺伝子における再構成を有する；
（ｃ）以前に前記凝固因子に対する阻害性免疫応答を発症したことがある親族を有する；
（ｄ）インターフェロン療法を受けている；
（ｅ）抗ウイルス療法を受けている；
（ｆ）前記凝固因子をコードする遺伝子以外で、阻害性免疫応答を発症する危険性の上昇に関連する遺伝子における遺伝子突然変異を有する；および
（ｇ）これらの２つまたはそれ以上の組み合わせ
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の特性を有するということが特定される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１７】
前記凝固因子をコードする前記遺伝子以外の遺伝子における前記遺伝子突然変異は、
（ｉ）ＴＮＦ−αの増加に関連する遺伝的多型；
（ｉｉ）ＩＬ１０の増加に関連する遺伝的多型；
（ｉｉｉ）ＣＴＬＡ−４の減少に関連する遺伝的多型；
（ｉｖ）ＤＲ１５またはＤＱＢ０６０２のＭＨＣクラスＩＩ分子における突然変異；および
（ｖ）これらの２つ以上のその組み合わせ
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１８】
前記凝固因子部分はヒトＦＶＩＩＩを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１９】
前記ヒトＦＶＩＩＩはＢドメインの完全欠失または部分欠失を有する、請求項１８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項２０】
前記凝固因子部分はヒト第ＩＸ因子を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項２１】
前記凝固因子部分はヒト第ＶＩＩ因子を含む、請求項１〜１７へのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項２２】
前記ＦｃＲｎ結合パートナー部分はＦｃ部分である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
【請求項２３】
前記キメラポリペプチドは、凝固因子部分およびＦｃ部分を含む第１の鎖と、本質的にＦｃ部分からなるかまたはＦｃ部分からなる第２の鎖とを含む、単量体二量体ハイブリッドである、請求項２２に記載のキメラポリペプチド。
【請求項２４】
（ａ）凝固因子部分と、Ｆｃ部分またはＦｃＲｎ結合パートナー部分とを含むキメラポリペプチド、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と、（ｂ）該凝固因子に対する免疫寛容を必要とする対象に該組成物を投与するための指示とを含む、キット。
【請求項２５】
前記キメラポリペプチドは、ＦＶＩＩＩ部分、ＦＶＩＩ部分またはＦＩＸ部分を含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
前記キメラポリペプチドは、ＦＶＩＩＩ単量体二量体ハイブリッド、ＦＶＩＩ単量体二量体ハイブリッド、またはＦＩＸ単量体二量体ハイブリッドである、請求項２４に記載のキット。
【請求項２７】
前記指示は、前記凝固因子に対する免疫寛容を必要とする対象を特定するための少なくとも１つのステップをさらに含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２８】
免疫寛容を必要とする対象を特定するための前記ステップは、
（ａ）前記凝固因子遺伝子における突然変異または欠失を有する対象を特定すること；
（ｂ）前記凝固因子遺伝子における再構成を有する対象を特定すること；
（ｃ）以前に前記凝固因子に対する阻害性免疫応答を発症したことがある親族を有する対象を特定すること；
（ｄ）インターフェロン療法を受けている対象を特定すること；
（ｅ）抗ウイルス療法を受けている対象を特定すること；
（ｆ）前記凝固因子をコードする遺伝子以外で、阻害性免疫応答を発症する危険性の上昇に関連する遺伝子における遺伝子突然変異を有する対象を特定すること；および
（ｇ）これらの２つ以上の組み合わせ
からなる群のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前記凝固因子をコードする前記遺伝子以外の遺伝子における前記遺伝子突然変異は、
（ｉ）ＴＮＦ−αの増加に関連する遺伝的多型；
（ｉｉ）ＩＬ１０の増加に関連する遺伝的多型；
（ｉｉｉ）ＣＴＬＡ−４の減少に関連する遺伝的多型；
（ｉｖ）ＤＲ１５またはＤＱＢ０６０２のＭＨＣクラスＩＩ分子における突然変異；および
（ｖ）これらの２つ以上のその組み合わせ
からなる群から選択される１つまたはそれ以上の突然変異を含む、請求項２８に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、投与後に、阻害性免疫応答のレベルを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、投与後の阻害性免疫応答レベルを、投与前の阻害性免疫応答レベルと比較することをさらに含む。いくつかの実施形態では、阻害性免疫応答とは、ＦＶＩＩＩに対する抗体の発生である。いくつかの実施形態では、阻害性免疫応答とは、サイトカインの分泌である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
阻害性のFVIII免疫応答を発症する危険性のある対象に第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）
を投与する方法であって、ＦＶＩＩＩ部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを該対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記対象は、前記ＦＶＩＩＩ部分からなる同等投与量のポリペプチドを投与された場合、阻害性のFVIII免疫応答を発症することになる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対象は、阻害性のFVIII免疫応答を発症したことがある、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記投与は、出血状態を治療するのに十分である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
対象においてＦＶＩＩＩに対する免疫寛容を誘発する方法であって、該対象は胎児であり、該方法は、ＦＶＩＩＩ部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを含むポリペプチドを該胎児の母親に投与することを含む、方法。
（項目６）
前記投与は予防的である、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記免疫応答は抑制性の抗ＦＶＩＩＩ抗体を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記抗体の濃度は少なくとも０．６ベセスダ単位（ＢＵ）である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記抗体の濃度は少なくとも５ベセスダ単位（ＢＵ）である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記免疫応答は細胞媒介性の免疫応答を含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記細胞媒介性の免疫応答は、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、およびＴＮＦ−αからなる群より選ばれるサイトカインの放出を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記免疫応答は、出血傾向の増加、高ＦＶＩＩＩ消費、ＦＶＩＩＩ療法への無反応、ＦＶＩＩＩ療法の効力低下、およびＦＶＩＩＩ半減期の減少からなる群より選ばれる臨床症状を含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記対象はＦＶＩＩＩ遺伝子における突然変異または欠失を有する、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記対象はＦＶＩＩＩ遺伝子における再構成を有する、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記対象は重度の血友病を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記対象は、以前に阻害性のFVIII免疫応答を発症したことがある親族を有する、請求
項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記対象はインターフェロン療法を受けている、項目１〜１６のいずれか一項に記載
の方法。
（項目１８）
前記対象は抗ウイルス療法を受けている、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記対象はＴＮＦ−αの増加に関連する遺伝子多型を有する、項目１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記多型はＴＮＦ−３０８Ｇ＞Ａである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記対象はＩＬ１０の増加に関連する遺伝子多型を有する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記多型はＩＬ１０Ｇマイクロサテライトの対立遺伝子１３４である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記対象は１５０日未満のＦＶＩＩＩ曝露日数（ＥＤ）を有したことがある、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象は５０日未満のＥＤを有したことがある、項目２３に一項に記載の方法。
（項目２５）
前記対象は２０日未満のＥＤを有したことがある、項目２４に一項に記載の方法。
（項目２６）
前記対象は、ＦＶＩＩＩ以外の治療用タンパク質に対する阻害性免疫応答を発症したことがある、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記阻害性のFVIII免疫応答は、ＡＤＶＡＴＥ（登録商標）、ＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥ
（登録商標）、ＫＯＧＥＮＡＴＥ ＦＳ（登録商標）、ＨＥＬＩＸＡＴＥＦＳ（登録商標
）、ＸＹＮＴＨＡ／ＲＥＦＡＣＴＯ ＡＢ（登録商標）、ＨＥＭＯＦＩＬ−Ｍ（登録商標
）、ＭＯＮＡＲＣ−Ｍ（登録商標）、ＭＯＮＯＣＬＡＴＥ−Ｐ（登録商標）、ＨＵＭＡＴＥ−Ｐ（登録商標）、ＡＬＰＨＡＮＡＴＥ（登録商標）、ＫＯＡＴＥ−ＤＶＩ（登録商標）、およびＨＹＡＴＥ：Ｃ（登録商標）からなる群より選ばれるＦＶＩＩＩ製剤に応答して発症した、項目３に記載の方法。
（項目２８）
前記阻害性のFVIII免疫応答は、組換えＦＶＩＩＩ製剤に応答して発症する、項目３
に記載の方法。
（項目２９）
前記投与は、前記対象における抗ＦＶＩＩＩ抗体の数を、投与前の数と比べて減少させる、項目１〜４または６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記投与は、前記対象における抗ＦＶＩＩＩ抗体の力価を、投与前の力価と比べて減少させる、項目１〜４または６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記投与は、前記対象におけるサイトカインのレベルを、投与前のレベルと比べて減少させる、項目１〜４または６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記投与は、前記対象における抗ＦＶＩＩＩ抗体の数を、以前にＦＶＩＩＩポリペプチドからなるポリペプチドで治療した後の該対象における数と比べて減少させる、項目１〜４または６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記投与は、前記対象における抗ＦＶＩＩＩ抗体の力価を、以前にＦＶＩＩＩポリペプチドからなるポリペプチドで治療した後の該対象における力価と比べて減少させる、項目１〜４または６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記投与は、前記対象におけるサイトカインのレベルを、以前にＦＶＩＩＩポリペプチドからなるポリペプチドで治療した後の該対象におけるレベルと比べて減少させる、項目１〜４または６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記投与は、前記対象における抗ＦＶＩＩＩ抗体の数を、ＦＶＩＩＩポリペプチドからなるポリペプチドを該対象に投与する結果として生じることになるであろう数と比べて減少させる、項目２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記投与は、前記対象における抗ＦＶＩＩＩ抗体の力価を、ＦＶＩＩＩポリペプチドからなるポリペプチドを該対象に投与する結果として生じることになるであろう力価と比べて減少させる、項目２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記投与は、前記対象におけるサイトカインのレベルを、ＦＶＩＩＩポリペプチドからなるポリペプチドを該対象に投与する結果として生じることになるであろうサイトカインのレベルと比べて減少させる、項目２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記サイトカインは、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、およびＴＮＦ−αからなる群より選ばれる、項目３１、３４、または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＦＶＩＩＩ部分はＦＶＩＩＩＡ３ドメインを含む、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＦＶＩＩＩ部分はヒトＦＶＩＩＩを含む、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記ＦＶＩＩＩ部分はＢドメインの完全欠失または部分欠失を有する、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記ＦＶＩＩＩ部分は、表２に示されるシグナル配列を含まないＦＶＩＩＩアミノ酸配列（配列番号２のアミノ酸２０〜１４５７；配列番号６のアミノ酸２０〜２３５１）と少なくとも９０％または９５％同一である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＦＶＩＩＩ部分は、表２に示されるシグナル配列を含まないＦＶＩＩＩアミノ酸配列（配列番号２のアミノ酸２０〜１４５７または配列番号６のアミノ酸２０〜２３５１）と同一である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記ＦＶＩＩＩ部分は、表２に示されるシグナル配列を含むＦＶＩＩＩアミノ酸配列（配列番号２のアミノ酸１〜１４５７または配列番号６のアミノ酸１〜２３５１）と少なくとも９０％または９５％同一である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記ＦＶＩＩＩ部分は、表２に示されるシグナル配列を含むＦＶＩＩＩアミノ酸配列（配列番号２のアミノ酸１〜１４５７または配列番号６のアミノ酸１〜２３５１）と同一である、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＦＶＩＩＩ部分は凝固活性を有する、項目１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記Ｆｃ部分は、表２に示されるＦｃアミノ酸配列（配列番号２のアミノ酸１４５８〜１６８４または配列番号６のアミノ酸２３５２〜２５７８）と同一である、項目１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記キメラポリペプチドは、前記キメラポリペプチドと会合する第２ポリペプチドを含むハイブリッドの形態であり、該第２ポリペプチドは本質的にＦｃからなる、項目１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記キメラポリペプチドは１０〜１００ＩＵ／ｋｇの用量で投与される、項目１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記用量は１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、または９０〜１００ＩＵ／ｋｇである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記用量は１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ＩＵ／ｋｇである、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記対象は、出血凝固障害、関節血症、筋肉出血、口腔出血、出血、筋肉内出血、口腔内出血、外傷、頭部外傷、消化管出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸腔内出血、骨折、中枢神経系出血、咽頭後隙内の出血、腹膜後隙内の出血、および腸腰筋鞘内の出血からなる群より選ばれる出血状態を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記出血凝固障害は血友病Ａである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドは全長ＦＶＩＩＩである、項目３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記ＦＶＩＩＩポリペプチドはＢドメインの完全欠失または部分欠失を含む、項目３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記投与はＦＶＩＩＩに対する免疫寛容を誘導する、項目１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
凝固因子に対する阻害性免疫応答を発症する危険性のある対象に凝固因子を投与する方法であって、凝固因子部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを該対象に投与することを含む、方法。
（項目５８）
対象において凝固因子に対する免疫応答を誘発する方法であって、該対象は胎児であり、該方法は、凝固因子部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを含むポリペプチドを該胎児の母親に投与することを含む、方法。
（項目５９）
前記凝固因子は、ＦＶＩＩ酵素前駆体、活性化ＦＶＩＩ、活性化可能ＦＶＩＩ、またはＦＩＸである、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
前記投与は、特発性出血の発生率を低下させるか、または出血を防止する、項目１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
ＦＶＩＩＩに対する免疫寛容を、該免疫寛容を必要とする対象において誘発する方法であって、ＦＶＩＩＩ部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを該対象に投与することを含む、方法。
（項目６２）
前記対象は、阻害性のFVIII免疫応答を発症する危険性がある、項目６１に記載の方
法。
（項目６３）
前記対象は、抑制性の第ＶＩＩＩ因子免疫応答を発症したことがある、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
ＦＶＩＩＩに対する阻害物質の発生を防止または抑制する方法であって、免疫寛容を必要とする対象に、ＦＶＩＩＩ部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを投与することを含む、方法。
（項目６５）
凝固因子に対する免疫寛容を、該免疫寛容を必要とする対象において誘発する方法であって、凝固因子部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを該対象に投与することを含む、方法。
（項目６６）
前記対象は、抑制性の凝固因子免疫応答を発症する危険性がある、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記対象は、抑制性の凝固因子免疫応答を発症したことがある、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記凝固因子部分は、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、またはフォンウィルブランド因子を含む、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
凝固因子に対する阻害物質の発生を防止または抑制する方法であって、該防止または抑制を必要とする対象に、凝固因子部分とＦｃ部分とを含むキメラポリペプチドを投与することを含む、方法。
（項目７０）
前記凝固因子部分は、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、またはフォンウィルブランド因子である、項目６9に記載の方法。
（項目７１）
前記対象はヒトであり、前記ＦＶＩＩＩの投与方法は、該対象における出血状態を治療するための方法である、項目１〜４、６〜５７、および５９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記出血状態は血液凝固障害により引き起こされる、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記血液凝固障害は血友病またはフォンウィルブランド病である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記血液凝固障害は血友病Ａである、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記対象は、予防治療またはオンデマンド治療を必要とする状態（例えば出血の発症）を有する、項目１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記対象は、出血性障害に罹患しているか、または前記治療が必要になると予想される患者である、項目１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
（ａ）凝固因子部分と、Ｆｃ部分もしくはＦｃＲｎ結合パートナー部分とを含むキメラポリペプチド、および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物と、
（ｂ）前記凝固因子に対する免疫寛容を必要とする対象に前記組成物を投与するための指示と、を含む、
キット。
（項目７８）
前記キメラポリペプチドは、ＦＶＩＩＩ部分、ＦＶＩＩ部分、またはＦＩＸ部分を含む、方法７７に記載のキット。
（項目７９）
前記キメラポリペプチドは、ＦＶＩＩＩ単量体二量体ハイブリッド、ＦＶＩＩ単量体二量体ハイブリッド、またはＦＩＸ単量体二量体ハイブリッドである、項目７８に記載のキット。
（項目８０）
前記指示は、前記凝固因子に対する免疫寛容を必要とする対象を特定するための少なくとも１つのステップをさらに含む、項目７７〜７９のいずれか一項に記載のキット。
（項目８１）
免疫寛容を必要とする対象を特定するための前記ステップは、以下からなる群のうちの１つ以上を含む、項目８０に記載のキット：
（ａ）前記凝固因子の遺伝子における突然変異または欠失を有する対象を特定すること、
（ｂ）前記凝固因子の遺伝子における再構成を有する対象を特定すること、
（ｃ）以前に前記凝固因子に対する阻害性免疫応答が発症したことのある親族を有する対象を特定すること、
（ｄ）インターフェロン療法を受けている対象を特定すること、
（ｅ）抗ウイルス療法を受けている対象を特定すること、
（ｆ）前記凝固因子をコードする前記遺伝子以外で、阻害性免疫応答を発症する危険性の上昇に関連する遺伝子における遺伝子突然変異を有する対象を特定すること、および
（ｇ）これらの２つ以上の組み合わせ。
（項目８２）
前記凝固因子をコードする前記遺伝子以外の遺伝子における前記遺伝子突然変異は、以下からなる群より選ばれる１つ以上の突然変異を含む、項目８１に記載のキット：
（ａ）ＴＮＦ−αの増加に関連する遺伝子多型、
（ｂ）ＩＬ１０の増加に関連する遺伝子多型、
（ｃ）ＣＴＬＡ−４の減少に関連する遺伝子多型、
（ｄ）ＤＲ１５またはＤＱＢ０６０２ＭＨＣクラスＩＩ分子における突然変異、および
（ｅ）これらの２つ以上の組み合わせ。
（項目８３）
前記投与の後に、阻害性免疫応答のレベルを測定することをさらに含む、項目１〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記投与の後の前記阻害性免疫応答レベルを、前記投与の前の前記阻害性免疫応答レベルとさらに比較する、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記阻害性免疫応答は、ＦＶＩＩＩに対する抗体の発生である、項目８４または８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記阻害性免疫応答はサイトカインの分泌である、項目８３または８４のいずれか一項に記載の方法。