【手続補正書】
【提出日】平成28年5月23日(2016.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコーン含有ポリマーと、
それぞれが約１０〜約１０，０００の範囲内の重合度を有する、複数の一次ポリマー鎖を含む、少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーと、を含む、眼科用デバイスであって、前記コポリマーが、前記眼科用デバイスの少なくとも１つの表面と会合し、かつ、前記眼科用デバイスの脂質の取り込みを、前記シリコーン含有ポリマーと比較して、少なくとも約２０％低減させる、眼科用デバイス。
【請求項２】
前記脂質の取り込みが、約１２μｇ／レンズ未満、又は約１０μｇ／レンズ以下である、請求項１に記載の眼科用デバイス。
【請求項３】
前記コポリマーが、約０．０１〜約３の範囲内の、橋架け剤対一次ポリマー鎖のモル比を有する、請求項１又は２に記載の眼科用デバイス。
【請求項４】
前記一次ポリマー鎖が、約５０〜約５，０００、又は約１００〜約１０００の範囲内の重合度を独立して有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼科用デバイス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
（７６）  前記コモノマーが、アニオン性モノマー、双性イオン性モノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様７２〜７５のいずれかに記載の組成物。
（７７）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、反応基を含まない、実施態様１〜３５のいずれかに記載のプロセス。
（７８）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、反応基を含まない、実施態様２０〜３０のいずれかに記載の組成物。
（７９）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、末端会合性セグメントを含まない、実施態様３７〜４１のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（８０）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、末端会合性セグメントを含まない、実施態様４２〜４７のいずれかに記載の点眼剤。
（Ａ１）  コンタクトレンズを、脂質の取り込みを低減させる量の少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーを含む溶液に、前記コポリマーを前記コンタクトレンズに会合させるのに好適な接触条件下で、接触させることを含むプロセスであって、前記架橋コポリマーは、それぞれが約１０〜約１０，０００の範囲内の重合度を有している、複数の架橋一次ポリマー鎖を含み、前記架橋コポリマーは、ポリマー骨格に直接結合したカルボン酸基を含む反復単位を含まない、プロセス。
（Ａ２）  前記コンタクトレンズが、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを含む、実施態様Ａ１に記載のプロセス。
（Ａ３）  前記水溶性架橋コポリマーが、約０．０１〜約３の範囲内の、橋架け剤対一次ポリマー鎖のモル比を有する、実施態様Ａ１又はＡ２に記載のプロセス。
（Ａ４）  前記脂質の取り込みを低減させる量が、少なくとも約１０ｐｐｍ、又は約１０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍである、実施態様Ａ１〜Ａ３のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ５）  前記レンズによる脂質の取り込みが、約１０μｇ／レンズ以下である、実施態様Ａ１〜Ａ４のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ６）  前記一次ポリマー鎖が、親水性ポリマー及びコポリマー、プロトン供与性ポリマー及びコポリマー、プロトン受容性ポリマー及びコポリマー、イオン性ポリマー及びコポリマー、錯体生成ポリマー及びコポリマー、刺激応答性ポリマー及びコポリマー、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様Ａ１〜Ａ５のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ７）  前記プロトン供与性ポリマー及びコポリマーが、１つ又は２つ以上のアルコールを含むか、又は、
前記プロトン受容性ポリマー及びコポリマーが、１つ又は２つ以上のアミドを含むか、又は、
前記イオン性ポリマー及びコポリマーが、カルボキシレート、スルホネート、アンモニウム塩、及びホスホニウム塩のうちの１つ又は２つ以上を含むか、又は、
前記錯体生成ポリマー及びコポリマーが、１つ又は２つ以上のボロン酸官能基及び／又はヒドロキシル官能基を含むか、又は、
前記刺激応答性ポリマー及びコポリマーが、温度応答性ポリマー、ｐＨ応答性ポリマー、電解質応答性ポリマー、光応答性ポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリマーを含む、実施態様Ａ６に記載のプロセス。
（Ａ８）  前記温度応答性ポリマーが、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）である、実施態様Ａ７に記載のプロセス。
（Ａ９）  前記コポリマーが、親水性及びプロトン供与性の両方である、実施態様Ａ７又はＡ８に記載のプロセス。
（Ａ１０）  前記コポリマーが、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、及びＮ−ヒドロキシプロピルメタクリルアミドからなる群から選択される少なくとも１つのモノマーの重合に由来する反復単位を含む、実施態様Ａ９に記載のプロセス。
（Ａ１１）  前記コポリマーが、ビニルアミド、ビニルラクトン、ビニルイミド、ビニルラクタム、親水性（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、及びこれらの混合物からなる群から選択されるモノマーから形成される、実施態様Ａ１〜Ａ１０のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ１２）  前記一次ポリマー鎖が、Ｎ，Ｎ’−アルキレンビス（メタ）アクリルアミド、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリルアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの架橋剤によって架橋される、実施態様Ａ１〜Ａ１１のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ１３）  前記コポリマーが、置換又は非置換のアクリル酸に由来する反復単位を含まない、実施態様Ａ１〜Ａ１２のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ１４）  １つ又は２つ以上の架橋コポリマーを含む親水性ナノゲル材料を含む組成物であって、前記コポリマーが、約１０〜約１０，０００の範囲内の重合度を有する１つ又は２つ以上の一次ポリマー鎖を含み、かつ前記親水性ナノゲル材料が、（ａ）表面と会合し、かつ（ｂ）末端基材会合性セグメントを含まない、組成物。
（Ａ１５）  前記一次ポリマー鎖が、約５０〜約５，０００、約１００〜約１０００、約１００〜約５００、又は約１００〜約３００の範囲内の重合度を独立して有する、実施態様Ａ１４に記載の組成物。
（Ａ１６）  前記親水性ナノゲルが、約０．０１〜約３の範囲内の、橋架け剤対一次ポリマー鎖のモル比を有する、実施態様Ａ１５に記載の組成物。
（Ａ１７）  前記一次ポリマー鎖が、約１．５未満の多分散指数（ＰＤＩ）を有する前記親水性ナノゲルの他の一次ポリマー鎖に架橋される、実施態様Ａ１５又はＡ１６に記載の組成物。
（Ａ１８）  前記一次ポリマー鎖が、共有結合、イオン結合、水素結合、又はこれらの組み合わせによって架橋される、実施態様Ａ１６に記載の組成物。
（Ａ１９）  前記一次ポリマー鎖が、親水性ポリマー及びコポリマー、プロトン供与性ポリマー及びコポリマー、プロトン受容性ポリマー及びコポリマー、イオン性ポリマー及びコポリマー、錯体生成ポリマー及びコポリマー、刺激応答性ポリマー及びコポリマー、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様Ａ１５〜Ａ１８のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２０）  前記一次ポリマー鎖が、ビニルアミド、ビニルラクトン、ビニルイミド、ビニルラクタム、親水性（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、及びこれらの混合物からなる群から選択されるモノマーから形成される、実施態様Ａ１５〜Ａ１９のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２１）  前記一次ポリマー鎖が、Ｎ，Ｎ’−アルキレンビス（メタ）アクリルアミド、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリルアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの架橋剤によって架橋される、実施態様Ａ１５〜Ａ２０のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２２）  前記表面が、前記親水性ナノゲル材料で前記表面が処理された後に約５０°以下の接触角を備えるシリコーンヒドロゲルである、実施態様Ａ１５〜Ａ２１のいずれかに記載の組成物。
（Ａ２３）  プロセスであって、
（ａ）少なくとも１つの親水性成分と、それぞれが約１０〜約１０，０００の範囲内の重合度を有している複数の一次ポリマー鎖を含む少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーと、を含む、反応混合物を形成することと、
（ｂ）前記反応混合物を硬化させて、コンタクトレンズを形成することと、
を含む、プロセス。
（Ａ２４）  前記反応混合物が、少なくとも１つのシリコーン含有成分を更に含む、実施態様Ａ２３に記載のプロセス。
（Ａ２５）  前記反応混合物が、約０．１〜約５０重量％、１〜約２０重量％、又は約２〜約１５重量％の前記コポリマーを含む、実施態様Ａ２３又はＡ２４に記載のプロセス。
（Ａ２６）  シリコーン含有ポリマーと、
それぞれが約１０〜約１０，０００の範囲内の重合度を有する、複数の一次ポリマー鎖を含む、少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーと、を含む、眼科用デバイスであって、前記コポリマーが、前記眼科用デバイスの少なくとも１つの表面と会合し、かつ、前記眼科用デバイスの脂質の取り込みを、前記シリコーン含有ポリマーと比較して、少なくとも約２０％低減させる、眼科用デバイス。
（Ａ２７）  前記脂質の取り込みが、約１２μｇ／レンズ未満、又は約１０μｇ／レンズ以下である、実施態様Ａ２６に記載の眼科用デバイス。
（Ａ２８）  前記コポリマーが、約０．０１〜約３の範囲内の、橋架け剤対一次ポリマー鎖のモル比を有する、実施態様Ａ２６又はＡ２７に記載の眼科用デバイス。
（Ａ２９）  前記一次ポリマー鎖が、約５０〜約５，０００、又は約１００〜約１０００の範囲内の重合度を独立して有する、実施態様Ａ２６〜Ａ２８のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（Ａ３０）  それぞれが約１０〜約１０，０００、約５０〜約１，０００、又は約１００〜約５００の範囲内の重合度を有する複数の一次ポリマー鎖を含む少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーを含む点眼剤であって、前記コポリマーが、前記点眼剤に浸したコンタクトレンズ内の脂質の取り込みを抑制するのに有効な量で存在し、かつ前記点眼剤が、透明である、点眼剤。
（Ａ３１）  前記コポリマーが、約０．０１〜約３の範囲内の、橋架け剤対一次鎖のモル比を有する、実施態様Ａ３０に記載の点眼剤。
（Ａ３２）  前記少なくとも１つのコポリマーが、約０．００５〜約２重量％、又は約０．０１〜約０．５重量％の範囲内の量で存在する、実施態様Ａ３０又はＡ３１に記載の点眼剤。
（Ａ３３）  次の式が表す一次鎖ζを有する水溶性架橋ポリマーを含む組成物であって、
【化２１】
2015524082.tif 000001
式中、Ｒ１は、任意に置換されたアルキレン、任意に置換された飽和、不飽和、又は芳香族炭素環若しくは複素環、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルコキシ、又は任意に置換されたジアルキルアミノからなる群から選択される二価基であり、
Ｕは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ（ＯＲ’’）、カルボキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ（Ｏ２ＣＲ’’）、アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル（ＣＯ２Ｒ’’）、及びこれらの組み合わせで任意に置換されてもよく、
Ｖは、Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯＲ’’、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＯＮＲ’’２、−Ｏ２ＣＲ’’、−ＯＲ’’、環式及び非環式Ｎ−ビニルアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択され、
Ｒ’’は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリルからなる群から独立して選択され、ここで、該置換基は、エポキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシレート、スルホン酸、及びスルホネート、アルコキシ−若しくはアリールオキシ−カルボニル、イソシアネート、シアノ、シリル、ハロ、ジアルキルアミノ、リン酸、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、及びこれらの組み合わせからなる群から独立して選択され、
Ｒ１５’及びＲ１５は、親水性フリーラジカル反応性架橋剤の残基であり、
Ｒ１８は、制御ラジカル重合剤であり、
ζιは、別の一次鎖であり、モル分率であり、αは、約０．８５〜約０．９９９と等しく、βは、０ではなく、βとγとを合わせたモル分率は、約０．１５〜約０．００１である、組成物。
（Ａ３４）  次の式が表す一次鎖ζを有する水溶性架橋ポリマーを含む組成物であって、
【化２２】
2015524082.tif 000002
Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｒ１５、Ｒ１５’、α、β、γ及びｍが、実施態様Ａ３３に定義の通りである、組成物。
（Ａ３５）  Ｒ１が、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたフェニル、エタノエート（ethanoate）、任意に置換されたプロピオネート、４−シアノペンタノエート、又はイソブチレート（isobutyroate）官能基からなる群から選択される、実施態様Ａ３３又はＡ３４に記載の組成物。
（Ａ３６）  Ｒ１が、４−シアノペンタノエート、イソブタン（isobutanoic）基、又はベンジル基からなる群から選択されるか、又は、シアノメチル基又はクミル基からなる群から選択されるか、又は、多価である、実施態様Ａ３３又はＡ３４に記載の組成物。
（Ａ３７）  Ｕが、Ｈ又はメチルから選択される、実施態様Ａ３３〜Ａ３６のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３８）  Ｒ’’が、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３−、−（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯ２−、−（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ３−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＰＯ３−２、−ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＰＯ３−２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２−ＰＯ３−２−ＣＨ２ＣＨ２−＋Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２−ＰＯ３−２、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様Ａ３３〜Ａ３６のいずれかに記載の組成物。
（Ａ３９）  Ｖが、ピロリドニル、ピペリドニル、２−カプロラクタム、３−メチル−２−カプロラクタム、３−メチル−２−ピペリドニル、４−メチル−２−ピペリドニル、４−メチル−２−カプロラクタム、３−エチル−２−ピロリドニル、４，５−ジメチル−２−ピロリドニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミド、アミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミド、−シアノ、Ｎ−イソプロピルアミド、アセテート、カルボキシポリエチレングリコール、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、カルボキシエチルホスホリルコリン、３−（ジメチル（４−ベンジル）アンモニオ）プロパン−１−スルホネート３−（（３−アミドプロピル）ジメチルアンモニオ）プロパン−１−スルホネート３−（（３−（カルボキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）プロパン−１−スルホネートＮ−メチルアセトアミド、−アセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−２−メチルプロピオンアミド、２−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素等、及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様Ａ３７に記載の組成物。
（Ａ４０）  Ｖが、−Ｎ−（ＣＨ３）２、ピロリドニル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３からなる群から選択される、実施態様Ａ３７又はＡ３９に記載の組成物。
（Ａ４１）  Ｒ１５及びＲ１５’架橋剤が、ジメチルシロキサン基を含まない、実施態様Ａ３３〜Ａ４０のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４２）  Ｒ１５及びＲ１５’が、アルキレンが１〜１２個の炭素を有する、Ｎ，Ｎ’−アルキレンビス（メタ）アクリルアミド、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリルアミド、トリアリルシアヌレート、１，３−ジビニルイミダゾリジン−２−オン、及び３，３’’アルキレンビス（１−ビニルピロリジン−２−オン）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの架橋剤の重合残基である、実施態様Ａ３３〜Ａ４１のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４３）  Ｒ１５及びＲ１５’が、Ｎ，Ｎ’−メチレンビス（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−プロピレンビス（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ブチレンビス（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ペンタメチレンビス（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（メタ）アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラ−エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ジアクリルアミドＮ，Ｎ’−（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジアクリルアミド、トリアリルシアヌレート、１，３−ジビニルイミダゾリジン−２−オン、及びこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの架橋剤の重合残基である、実施態様Ａ３３〜Ａ４２のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４４）  Ｒ１８が、ＲＡＦＴ、ＴＥＲＰ、ＮＭＰ、又はＡＴＲＰ制御剤である、実施態様Ａ３３〜Ａ４３のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４５）  αが、約０．９２〜約０．９９９、約０．９５〜約０．９９９、又は約０．９７〜約０．９９９であり、かつ前記βとγとを合わせたモル分率が、約０．０８〜約０．００１、約０．０５〜約０．００１、又は約０．０２５〜約０．００１である、実施態様Ａ３３〜Ａ４４のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４６）  前記水溶性架橋ポリマーが、約２５〜約５，０００、約１００〜約１０００、約１００〜約５００、又は約１００〜約３００の範囲内の重合度を有する、実施態様Ａ３３〜Ａ４４のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４７）  前記水溶性架橋ポリマーが、基材会合性ブロックを含まない、実施態様Ａ３３〜Ａ４６のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４８）  前記一次鎖ζιが、約１．５未満のＰＤＩを有する、実施態様Ａ３３〜Ａ４７のいずれかに記載の組成物。
（Ａ４９）  Ｖの少なくとも約２０％が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）（メタ）アクリルアミドに由来する、実施態様Ａ３３〜Ａ４８のいずれかに記載の組成物。
（Ａ５０）  Ｖが、コモノマーに由来する反復単位を含む、実施態様Ａ３３〜Ａ４９のいずれかに記載の組成物。
（Ａ５１）  Ｖが、アニオン性基を含まない、実施態様Ａ３３に記載の組成物。
（Ａ５２）  前記コモノマーが、親水性モノマー、疎水性モノマー、アニオン性モノマー、カチオン性モノマー、双性イオン性モノマー、刺激応答性モノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様Ａ５０又はＡ５１に記載の組成物。
（Ａ５３）  前記コモノマーが、アニオン性モノマー、双性イオン性モノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様Ａ５０〜Ａ５２のいずれかに記載の組成物。
（Ａ５４）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、反応基を含まない、実施態様Ａ１〜Ａ１３のいずれかに記載のプロセス。
（Ａ５５）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、反応基を含まない、実施態様Ａ１４〜Ａ２２のいずれかに記載の組成物。
（Ａ５６）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、末端会合性セグメントを含まない、実施態様Ａ２６〜Ａ２９のいずれかに記載の眼科用デバイス。
（Ａ５７）  前記少なくとも１つの水溶性架橋コポリマーが、末端会合性セグメントを含まない、実施態様Ａ３０〜Ａ３２のいずれかに記載の点眼剤。