【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年3月3日(2016.3.3)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１１】
2015522534.tif 000001
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶多形形態Ｉのニモジピンをカプセル化している微小粒子を製造する方法であって、
前記多形形態Ｉのニモジピンが、以下に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトル、及び、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定した場合の１２２℃〜１２７℃の溶融範囲の少なくとも１つによって特徴付けられ、前記方法が、
（ａ）前記多形形態Ｉのニモジピンを提供する工程、
（ｂ）多形形態Ｉのニモジピンをポリマー溶液に添加し、それによって前記多形形態Ｉのニモジピンと前記ポリマー溶液との混合物を作製する工程、
（ｃ）前記混合物を均質化して分散相を形成する工程、
（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合し、それによって前記多形形態Ｉのニモジピンを含むエマルションを形成する工程、
（ｅ）前記多形形態Ｉのニモジピンを含む微小粒子を形成し、抽出する工程、及び、
（ｆ）前記微小粒子を乾燥する工程、
を含み、前記微小粒子が、
（ｉｖ）多形形態Ｉのニモジピンの各微小粒子全体にわたる分散、及び、
（ｖ）ニモジピンの他の物理的形態が３０質量％未満、
によって特徴付けられることを特徴とする、方法。
2015522534.tif 000002
【請求項２】
前記ポリマー溶液が、溶媒及び生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリラクチド−コ−グリコリドが、８５：１５、７５：２５、６５：３５、又は５０：５０のラクチド対グリコリドの比を備える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマー溶液中の溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン又はこれらの混合物を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記乾燥の時間が、４〜４８時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記連続プロセス媒体が、水、ジクロロメタン、エタノール又はこれらの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記連続プロセス媒体中に界面活性剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記微小粒子を乾燥前にすすぐ工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記乾燥の速度が、０．２ｍＬ／分〜２Ｌ／分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、
（ｇ）ラマン分光法、示差走査熱量計、又はこれらの組合せによって微小粒子のモルホロジーを分析する工程
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
持続放出動態が可能な半固体、生分解性、生体適合性送達システムであって、
（ｉ）結晶多形形態Ｉのニモジピンを含む流動性微小粒子製剤、及び、
（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体、
を含み、
前記多形形態Ｉのニモジピンが、以下に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトル、及び、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定した場合の１２２℃〜１２７℃の溶融範囲の少なくとも１つによって特徴付けられ、前記微小粒子製剤が、
（ａ）複数の微小粒子、
（ｂ）前記多形形態Ｉのニモジピンの各微小粒子全体にわたる分散、及び、
（ｃ）ニモジピンの他の物理的形態が３０質量％未満、
によって特徴付けられ、
前記送達システムが、前記多形形態Ｉのニモジピンの前記送達システムからの遅延放出によって特徴付けられ、前記多形形態Ｉのニモジピンの半分が、インビボで１日〜３０日以内に前記送達システムから放出されることを特徴とする、送達システム。
2015522534.tif 000003
【請求項１４】
各微小粒子が、マトリックスを含む、請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１５】
前記微小粒子製剤が、微小粒子の粉末懸濁液を含む、請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１６】
前記微小粒子製剤が、生分解性ポリマーを更に含む、請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１７】
前記送達システム内に含有される前記製剤のニモジピン負荷量が、前記製剤の総質量に対して、約２５（質量）％〜７５質量％の範囲である、請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１８】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、請求項１６に記載の送達システム。
【請求項１９】
ヒト被験者において脳損傷による遮断のリスクのあるクモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈を治療するための医薬の製造における医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が、
請求項１３に記載の半固体、生分解性、生体適合性送達システムを含む流動性持続放出性微小粒子組成物を含み、前記微小粒子組成物が、
（ｉ）クモ膜下腔に前記ニモジピン形態Ｉを放出する前に、前記微小粒子製剤が脳脊髄液（ＣＳＦ）流によって脳室からクモ膜下腔に運ばれるような脳室内投与、又は、
（ｉｉ）血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近いクモ膜下槽への投与、
という局所投与用に製剤化されており、
前記大脳動脈の遮断が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓の形成、皮質拡延性虚血、遅発性脳虚血（ＤＣＩ）、又はこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の遅発性合併症に付随して起こるものであり、
実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンの治療量が、低血圧を引き起こす量で体循環に入ることなく、前記遅発性合併症の治療に有効であり、前記実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンが、以下に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトル、及び、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定した場合の１２２℃〜１２７℃の溶融範囲の少なくとも１つによって特徴付けられ、かつ前記クモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈と接触し、その周辺を流れるものであることを特徴とする、使用。
2015522534.tif 000004
【請求項２０】
各微小粒子が、マトリックスを含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記微小粒子製剤が、生分解性ポリマーを更に含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
投与が、注入装置によって起こる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記投与が、針、カニューレ、カテーテル又はこれらの組合せによって起こる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記微小粒子製剤が、前記製剤の総質量に対して、約２５質量％〜７５質量％の範囲のニモジピン負荷量によって特徴付けられ、各微小粒子が、マトリックスを含む、請求項１３に記載の持続放出動態が可能な半固体、生分解性、生体適合性送達システム。
【請求項２６】
前記流動性微小粒子製剤が、
（ａ）前記多形形態Ｉのニモジピンを提供する工程、
（ｂ）前記多形形態Ｉのニモジピンをポリマー溶液に添加し、それによって前記多形形態Ｉのニモジピンと前記ポリマー溶液との混合物を作製する工程、
（ｃ）前記混合物を均質化して分散相を形成する工程、
（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合し、それによって前記多形形態Ｉのニモジピンを含むエマルションを形成する工程、
（ｅ）前記多形形態Ｉのニモジピンを含む微小粒子を形成し、抽出する工程、及び、
（ｆ）前記微小粒子を４〜４８時間の間乾燥する工程、
を含む方法で調製されるものであり、
前記多形形態Ｉのニモジピンが、以下に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトル、及び、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定した場合の１２２℃〜１２７℃の溶融範囲の少なくとも１つによって特徴付けられ、
前記ポリマー溶液が、溶媒及び生分解性ポリマーを含み、前記ポリマー溶液中の溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン又はこれらの混合物を含み、前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択され、
前記微小粒子製剤が、
（ｉｖ）複数の微小粒子、
（ｖ）前記多形形態Ｉのニモジピンの各微小粒子全体にわたる分散、及び、
（ｖｉ）ニモジピンの他の物理的形態が３０質量％未満、
によって特徴付けられる、請求項１３に記載の持続放出動態が可能な半固体、生分解性、生体適合性送達システム。
2015522534.tif 000005
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９３】
等価物
（００３０５）本発明をその個々の実施態様に関して記載してきたが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更を加えてもよいこと及び等価物で置換してもよいことは、当業者に理解されるべきである。更に、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程に適応するために、本発明の目的、精神及び範囲に多数の修正を加えてもよい。このような修正は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲内にあることを意図する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕微小粒子にカプセル化された実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を製造する方法であって、
（ａ）実質的に純粋な結晶形態の前記生物活性剤を提供する工程、
（ｂ）前記実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤をポリマー溶液に添加し、それによって前記結晶形態の生物活性剤と前記ポリマー溶液との混合物を作製する工程、
（ｃ）前記混合物を均質化して分散相を形成する工程、
（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合し、それによって前記生物活性剤を含むエマルションを形成する工程、
（ｅ）前記実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を含む微小粒子を形成し、抽出する工程、及び、
（ｆ）前記微小粒子を乾燥する工程
を含むことを特徴とする、方法。
〔２〕前記ポリマー溶液が、溶媒及び生分解性ポリマーを含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、前記〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記ポリラクチド−コ−グリコリドが、８５：１５、７５：２５、６５：３５、又は５０：５０のラクチド対グリコリドの比を備える、前記〔３〕に記載の方法。
〔５〕前記生分解性ポリマーが、８５１５  ＤＬＧ  ６Ａ、８５１５  ＤＬＧ  ５Ａ、８５１５  ＤＬＧ  ４．５Ｅ、８８５１５  ＤＬＧ  ５Ｅ、５１５  ＤＬＧ  ７Ａ、７５２５  ＤＬＧ  ７Ａ、７５２５  ＤＬＧ  ７Ｅ、７５２５  ＤＬＧ  ５Ｅ、６５３５  ＤＬＧ  ５Ｅ、６３５３  ＤＬＧ  ２Ｅ、６５３５  ＤＬＧ  ４Ａ、５０５０  ＤＬＧ  ４Ａ、５０５０  ＤＬＧ  ２Ａ、又は２０００  ＭＷ  ＤＬＰＬを含む、前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕前記ポリマー溶液中の溶媒が、酢酸エチル若しくはジクロロメタン又はこれらの混合物を含む、前記〔２〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕前記乾燥の時間が、４〜４８時間である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕前記生物活性剤が、ニモジピンである、前記〔１〕に記載の方法。
〔９〕前記結晶形態のニモジピンが、ニモジピン形態Ｉを実質的に含む、前記〔８〕に記載の方法。
〔１０〕前記結晶形態のニモジピンが、ニモジピン形態ＩＩを実質的に含む、前記〔８〕に記載の方法。
〔１１〕前記結晶形態のニモジピンが、図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有するニモジピン形態Ｉである、前記〔８〕に記載の方法。
〔１２〕前記連続プロセス媒体が、水、ジクロロメタン、エタノール又はこれらの組合せを含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔１３〕前記連続プロセス媒体中に界面活性剤を更に含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔１４〕前記界面活性剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１５〕前記微小粒子を乾燥前にすすぐ工程を更に含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔１６〕第２の流量が、１．４ｍＬ／分〜２．０ｍＬ／分である、前記〔１〕に記載の方法。
〔１７〕前記乾燥の速度が、０．２ｍＬ／分〜２Ｌ／分である、前記〔１〕に記載の方法。
〔１８〕前記方法が、
（ｇ）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン分光法、示差走査熱量計、又はこれらの組合せによって微小粒子のモルホロジーを分析する工程
を更に含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔１９〕持続放出動態が可能な半固体、生分解性、生体適合性送達システムであって、
（ｉ）実質的に純粋な結晶形態の多形体生物活性剤を含む流動性微小粒子製剤、及び、  （ｉｉ）薬学的に許容可能な担体
を含み、
前記微小粒子製剤が、均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、
前記生物活性剤が、各微小粒子全体にわたって分散され、且つ、
前記送達システムが、微小粒子製剤が生物活性剤を１日〜３０日の半減期内に遅延放出することができることを更に特徴とする、送達システム。
〔２０〕前記生物活性剤が、図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する結晶形態Ｉのニモジピンである、前記〔１９〕に記載の送達システム。
〔２１〕各微小粒子が、マトリックスを含む、前記〔１９〕に記載の送達システム。
〔２２〕前記微小粒子製剤が、微小粒子の粉末懸濁液を含む、前記〔１９〕に記載の送達システム。
〔２３〕前記微小粒子製剤が、徐放性化合物を更に含む、前記〔１９〕に記載の送達システム。
〔２４〕前記徐放性化合物が、生分解性ポリマーである、前記〔２３〕に記載の送達システム。
〔２５〕前記送達システム内に含有される組成物の薬物負荷量が、約２５（質量）％〜７５質量％の範囲である、前記〔１９〕に記載の送達システム。
〔２６〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、前記〔２５〕に記載の送達システム。
〔２７〕ヒト被験者において脳損傷による遮断のリスクのあるクモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈を治療する方法であって、
（ａ）流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程、及び、
（ｂ）前記組成物を脳室に局所投与し、クモ膜下腔にニモジピン形態Ｉを放出する前に、前記微小粒子製剤が脳室の脳脊髄液（ＣＳＦ）からクモ膜下腔の脳脊髄液（ＣＳＦ）内に流れるようにする工程であって、前記ニモジピン形態Ｉが、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく、クモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈と接触し、その周辺を流れる工程
を含み、前記組成物が、
（ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が、均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記治療量が、大脳動脈遮断の遅発性合併症の治療に有効である微小粒子製剤、及び、
（ｉｉ）医薬用担体
を含むことを特徴とする、方法。
〔２８〕各微小粒子が、マトリックスを含む、前記〔２７〕に記載の方法。
〔２９〕前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓の形成、皮質拡延性虚血、遅発性脳虚血（ＤＣＩ）、又はこれらの組合せからなる群から選択される、前記〔２７〕に記載の方法。
〔３０〕前記微小粒子製剤が、微小粒子の粉末懸濁液を含む、前記〔２７〕に記載の方法。
〔３１〕前記微小粒子製剤が、徐放性化合物を更に含む、前記〔２７〕に記載の方法。
〔３２〕前記徐放性化合物が、生分解性ポリマーである、前記〔３１〕に記載の方法。
〔３３〕前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、前記〔３２〕に記載の方法。
〔３４〕投与が、外科的注入装置によって起こる、前記〔２７〕に記載の方法。
〔３５〕前記外科的注入装置が、針、カニューレ、カテーテル又はこれらの組合せである、前記〔３４〕に記載の方法。
〔３６〕ヒト被験者において脳血管攣縮を治療する方法であって、
（ａ）（ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が、均一粒径の複数の微小粒子を含み、前記治療量が大脳動脈狭窄の遅発性合併症の治療に有効である微小粒子製剤、及び（ｉｉ）医薬用担体を含む、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程、及び、
（ｂ）前記医薬組成物を、血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近いクモ膜下槽への外科的注入によってヒト被験者に局所的に投与し、以て前記組成物が、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく大脳動脈の周辺を流れる工程
を含み、
前記医薬組成物が、局在的な薬理学的作用を生じ、前記治療量が、前記脳血管攣縮の治療に有効であることを特徴とする、方法。
〔３７〕前記担体が、ゲル化合物である、前記〔３６〕に記載の方法。
〔３８〕前記担体が、徐放性固体化合物である、前記〔３６〕に記載の方法。
〔３９〕工程（ｂ）における、前記血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近いクモ膜下槽が、大脳動脈から約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍである、前記〔３６〕に記載の方法。