【手続補正書】
【提出日】平成28年8月23日(2016.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016503785.tif 000001
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分の利用可能な各炭素位置は、１〜２個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル部分、および前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分および前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ６は、出現する毎に独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１、２、３、４、または５である］。
【請求項２】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分が、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ６が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｍが０または１であり、ｂが０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−フェニル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ６が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｍが０または１であり、ｂが０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
ｍが０であり、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分が、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルから選択される、請求項７に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルがオキセタニルである、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルがテトラヒドロフラニルである、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
式Ｉｃの化合物： 
【化２】
2016503785.tif 000002
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜５員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜５員）ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ５ａは、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ６は、出現する毎に独立に（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ｍは、０または１である］。
【請求項１４】
Ｒ２が、メチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、Ｒ５ａが水素である、請求項１３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ５ａがフルオロである、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
式Ｉｄの化合物：
【化３】
2016503785.tif 000003
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１〜２個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜５員の）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜５員）ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｂは、０または１である］。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
神経変性疾患を治療するための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
β−アミロイドレベルの上昇により特徴づけられる疾患および障害を治療的および／または予防的に処置するためにＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性を阻害するための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
糖尿病または肥満を治療および／または予防するための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
神経変性疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。