【手続補正書】
【提出日】平成28年3月10日(2016.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物系において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節する方法であって、該方法は、
前記生物系を長さが５乃至３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、ここで、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの天然アンチセンスの逆相補体に対して少なくとも５０％の配列同一性を有し；
それによって、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節するが、但し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有しているオリゴヌクレオチドが除外されることを条件とする、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の、生物系において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節する方法であって、該方法は、前記生物系を長さが５乃至３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、ここで、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の１乃至１２７９：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の１乃至１４７８：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の１乃至１４３７：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の１乃至２３２２：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の１乃至２０３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の１乃至２３６４：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の１乃至３１３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０の１乃至９０６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１の１乃至９９２の天然アンチセンス転写物のヌクレオチド内で５乃至３０の連続するヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補体に対して少なくとも５０％の配列同一性を有し、それによって、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節するが、但し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有しているオリゴヌクレオチドが除外されることを条件とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
インビボまたはインビトロでの患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節する方法であって、該方法は、
前記細胞または組織を長さが５乃至３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、ここで、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに対して少なくとも５０％の配列同一性を有し；
それによって、患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節するが、但し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有しているオリゴヌクレオチドが除外されることを条件とする、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の、患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節する方法であって、該方法は、前記生物系を長さが５乃至３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、ここで、前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の１乃至１２７９：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の１乃至１４７８：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の１乃至１４３７：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の１乃至２３２２：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の１乃至２０３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の１乃至２３６４：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の１乃至３１３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０の１乃至９０６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１の１乃至９９２の天然アンチセンス転写物のヌクレオチド内で５乃至３０の連続するヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補体に対して少なくとも５０％の配列同一性を有し、それによって、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節するが、但し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有しているオリゴヌクレオチドが除外されることを条件とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
生物系において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節する方法であって、該方法は、
前記生物系を、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの天然アンチセンスオリゴヌクレオチドの領域を標的とする少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、 
それによって、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現を調節するが、但し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有しているオリゴヌクレオチドが除外されることを条件とする、方法。
【請求項６】
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の機能及び／又は発現が、対照に対してインビボまたはインビトロで増加される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列を標的とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのコード化及び／又は非コード化の核酸配列を含む核酸配列を標的とする、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの重複する及び／又は重複しない配列を標的とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された糖部分、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択される、１つ以上の修飾物を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
１つ以上の修飾物が、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾された糖部分、２’−メトキシ修飾された糖部分、２’−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式の糖部分、およびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１つ以上の修飾物が、ホスホロチオエート、２’−Ｏメトキシエチル（ＭＯＥ）、２’−フルオロ、アルキルホスホナート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオアート、ホスホロアミデート、カルバマート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間連結を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
１つ以上の修飾物が、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、アラビノ−核酸（ＦＡＮＡ）、それらのアナログ、誘導体、および組み合わせから選択される、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２乃至４９として明記される少なくとも１つのオリゴヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
インビボまたはインビトロでの哺乳動物の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子の機能及び／又は発現を調節する方法であって、該方法は、
前記細胞または組織を長さが５乃至３０ヌクレオチドの少なくとも１つの短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）オリゴヌクレオチドと接触させる工程であって、前記少なくとも１つのｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンスポリヌクレオチドに特異的であり、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンス及び／又はセンスの核酸分子の少なくとも約５の連続する核酸の相補的配列に対して、少なくとも５０％の配列同一性を有する工程、および
インビボまたはインビトロでの哺乳動物の細胞または組織において脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の機能及び／又は発現を調節する工程、を含む方法。
【請求項１６】
前記オリゴヌクレオチドが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンス及び／又はセンスの核酸分子に相補的な少なくとも約５の連続する核酸の配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
長さが５乃至３０ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドであって、
ここで前記オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の１乃至１２７９：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の１乃至１４７８：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の１乃至１４３７：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の１乃至２３２２：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の１乃至２０３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の１乃至２３６４：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の１乃至３１３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０の１乃至９０６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１の１乃至９９２の天然アンチセンス転写物のヌクレオチド内で５乃至３０の連続するヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補体に対して少なくとも５０％の配列同一性を有するが、但し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有しているオリゴヌクレオチドが除外されることを条件とし、
および前記オリゴヌクレオチドは、随意に、少なくとも１つの修飾物をさらに含み、ここで少なくとも１つの修飾物は、少なくとも１つの修飾された糖部分；少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間連結；少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択され、前記オリゴヌクレオチドは、正常対照と比較して、インビボまたはインビトロでの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）遺伝子の機能及び／又は発現にハイブリダイズする且つそれらを調節する、アンチセンス化合物である、オリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
前記オリゴヌクレオチドが、５乃至３０ヌクレオチドの長さであり、ＢＤＮＦ遺伝子の天然アンチセンス転写物内で５乃至３０の連続するヌクレオチドの逆相補体に対して少なくとも５０％の配列同一性を有する、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
少なくとも１つの修飾物が、ホスホロチオエート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオアート、ホスホロアミデート、カルバマート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、ヌクレオチド間連結を含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエートのヌクレオチド間連結を含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートのヌクレオチド間連結の骨格を含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含み、前記修飾されたヌクレオチドが、ペプチド核酸、ロックド核酸（ＬＮＡ）、それらのアナログ、誘導体、および組み合わせから選択される、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２３】
前記オリゴヌクレオチドは、複数の修飾物を含み、前記修飾物が、ホスホロチオエート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオアート、ホスホロアミデート、カルバマート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択される、修飾されたヌクレオチドを含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
前記オリゴヌクレオチドは、複数の修飾物を含み、前記修飾物が、ペプチド核酸、ロックド核酸（ＬＮＡ）、それらのアナログ、誘導体、および組み合わせから選択される、修飾されたヌクレオチドを含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
前記オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ−メトキシエチル、修飾された糖部分、２’−メトキシ修飾された糖部分、２’−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式の糖部分、およびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの修飾された糖部分を含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
前記オリゴヌクレオチドは、複数の修飾物を含み、前記修飾物が、２’−Ｏ−メトキシエチル、修飾された糖部分、２’−メトキシ修飾された糖部分、２’−Ｏ−アルキル修飾された糖部分、二環式の糖部分、およびそれらの組み合わせから選択される、修飾された糖部分を含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチドは、長さが少なくとも約５乃至３０ヌクレオチドであり、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンス及び／又はセンスの鎖にハイブリダイズし、ここで前記オリゴヌクレオチドは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンス及び／又はセンスのコード化及び／又は非コード化の核酸配列の少なくとも約５の連続する核酸の相補的配列に対して少なくとも約６０％の配列同一性を有する、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
前記オリゴヌクレオチドが、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドのアンチセンス及び／又はセンスのコード化及び／又は非コード化の核酸配列の少なくとも約５の連続する核酸の相補的配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を有する、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
前記オリゴヌクレオチドが、正常対照と比較して、インビボまたはインビトロでの少なくとも１つの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの機能及び／又は発現にハイブリダイズする且つそれらを調節する、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
前記オリゴヌクレオチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２乃至４９として明記される配列を含む、請求項１８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３１】
請求項１７の１つ以上の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドに特異的な１つ以上のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記オリゴヌクレオチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２乃至４９として明記されるヌクレオチド配列のいずれか１つと比較して、少なくとも約４０％の配列同一性を有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記オリゴヌクレオチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２乃至４９として明記されるヌクレオチド配列を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２乃至４９として明記される前記オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾物または置換物を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記１つ以上の修飾物が、ホスホロチオエート、メチルホスホナート、ペプチド核酸、ロックド核酸（ＬＮＡ）分子、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチド及び／又はその少なくとも１つのコード化された産物に関係する疾患を予防または処置するための薬剤の製造における治療上有効な量の長さが５乃至３０ヌクレオチドの少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、
前記少なくとも１つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の１乃至１２７９：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の１乃至１４７８：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の１乃至１４３７：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の１乃至２３２２：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の１乃至２０３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の１乃至２３６４：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の１乃至３１３６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０の１乃至９０６：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１の１乃至９９２の天然アンチセンス転写物のヌクレオチド内で５乃至３０の連続するヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補体に対して少なくとも５０％の配列同一性を有し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５を有するオリゴヌクレオチドが除外される、且つオリゴヌクレオチドが、前記少なくとも１つの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列に結合し、前記少なくとも１つの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドの発現を調節する、使用。
【請求項３７】
少なくとも１つの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ポリヌクレオチドに関係する疾患が、ＢＤＮＦの異常な機能及び／又は発現に関係する疾患または障害、神経系の疾患または障害、不完全な神経新生に関係する疾患または障害；神経変性の疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）；神経精神障害（鬱病、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、および妄想性障害；パニック障害、恐怖症（広場恐怖症を含む）、強迫性障害、外傷性ストレス障害、双極性障害、神経性食欲不振、神経性過食症などの不安障害）、中枢神経系の自己免疫疾患（例えば多発性硬化症）、記憶喪失、長期間または短期間の記憶障害、良性健忘症、小児期学習障害、閉鎖性頭部外傷、注意欠陥障害、ウイルス感染に対する神経細胞反応、脳損傷、ナルコレプシー、睡眠障害（例えば、概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシー）；神経の切断または神経損傷、脳脊髄神経索（ＣＮＳ）の切断、および脳または神経細胞に対する損傷、エイズに関係する神経異常、運動性チック及び／又は音声チックによって特徴付けられる、運動性障害およびチック障害（例えば、トゥレット病、慢性運動性または音声チック障害、一過性チック障害、および常同性運動障害）、物質乱用障害（例えば、物質誘発性の精神障害、物質離脱および物質誘発性の認知症または健忘障害などの、物質依存、物質乱用および物質乱用／依存の後遺症）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛（例えば、三叉神経痛）、疼痛（例えば、慢性疼痛、慣性炎症性疼痛、関節炎に関係する疼痛、線維筋痛、背痛、癌に関連する疼痛、消化器病に関係する疼痛、クローン病に関係する疼痛、自己免疫性疾患に関係する疼痛、内分泌疾患に関係する疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、幻肢痛、自発痛、慣性術後疼痛、慣性側頭下顎骨疼痛、灼熱痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連の疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背痛、脊髄損傷に関係する疼痛、薬物摂取に関係する疼痛および再発性急性疼痛、神経障害性疼痛）、糖尿病などの疾患における神経感覚異常を結果としてもたらす不適当な神経活動、ＭＳおよび運動ニューロン疾患、運動失調症、筋固縮（痙直）、顎関節機能不全、報酬欠陥症候群（ＲＤＳ）、アルコールまたは物質の乱用（例えば、エクスタシー、メタンフェタミンなど）によって引き起こされる神経毒症、精神遅滞または認知障害（例えば、無症候性Ｘ連鎖精神遅滞、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症）、失語症、ベル麻痺、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳炎、加齢黄斑変性、オンディーヌ症候群、ＷＡＧＲ症候群、難聴、レット症候群、癲癇、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植合併症、運動ニューロン疾患、末梢神経損傷、肥満、メタボリック症候群、癌、喘息、アトピー性疾患、炎症、アレルギー症、湿疹、神経腫瘍性の疾患または障害、神経免疫性の疾患または障害、および神経耳科学的な疾患または障害；および加齢および老化に関係する疾患または障害、から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
ＢＤＮＦポリヌクレオチドの発現を調節するために、ＢＤＮＦポリヌクレオチドの天然アンチセンス転写物（「ＮＡＴ」）を標的とするＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５から成る群から選択される、オリゴヌクレオチドの使用であって、ここで前記ＮＡＴは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３乃至１１から成る群から選択される、使用。
【請求項３９】
ＢＤＮＦポリヌクレオチドの発現を調節するために、ＢＤＮＦポリヌクレオチドの天然アンチセンス転写物（ＮＡＴ）を標的とするＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０−５５から成る群から選択される、オリゴヌクレオチドの使用であって、ここで前記ＮＡＴは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、４、５、７、８、９、１０および１１から成る群から選択される、使用。