【手続補正書】
【提出日】平成28年11月1日(2016.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんに対する免疫反応誘導用組成物であって、
（ａ）白血球再指向二重特異性抗体からなる第１の薬剤、並びに（ｂ）（ｉ）インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−λ１、インターフェロン−λ２及びインターフェロン−λ３からなる群から選択されるインターフェロン、（ｉｉ）チェックポイント阻害剤抗体、及び（ｉｉｉ）抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）からなる群から選択される第２の薬剤の組み合わせを含み、
前記薬剤の組み合わせは、前記がんに対する白血球媒介免疫反応を誘導する、免疫反応誘導用組成物。
【請求項２】
前記白血球再指向二重特異性抗体は、
ａ）ＡＤＡＭ１７、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３２ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７４、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ１３７、ＣＤ１７７、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ８、ＨＬＡ−ＤＲアルファ鎖、ＫＩＲ及びＳＬＣ４４Ａ２からなる群から選択される白血球抗原に結合する第１の抗体又はその抗原結合断片と；
ｂ）炭酸脱水酵素ＩＸ、アルファ−フェトプロテイン、α−アクチニン−４、ＡＲＴ−４、Ｂ７、Ｂａ７３３、ＢＡＧＥ、ＢｒＥ３−抗原、ＣＡ１２５、ＣＡＭＥＬ、ＣＡＰ−１、ＣＡＳＰ−８／ｍ、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７０Ｌ、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＤＣ２７、ＣＤＫ−４／ｍ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＸＣＬ１２、ＨＩＦ−１α、結腸特異的抗原−ｐ（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ｃ−ｍｅｔ、ＤＡＭ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＥＬＦ２−Ｍ、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、Ｇ２５０抗原、ＧＡＧＥ、ＧＲＯ−β、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＭ１．２４、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）及びそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ−１）、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＴ−２、Ｉａ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＬ−２５、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、ＫＳ１−４、Ｌｅ−Ｙ、ＬＤＲ／ＦＵＴ、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＲＴ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＴＲＡＧ−３、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ａｃ、ＭＵＣ１３、ＭＵＣ１６、ＭＵＭ−１／２、ＭＵＭ−３、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、胎盤成長因子、ｐ５３、ＰＬＡＧＬ２、前立腺酸性フォスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＭＡ、ＩＬＧＦ、ＩＬＧＦ−１Ｒ、ＲＳ５、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＡＧＥ、サバイビン、サバイビン−２Ｂ、ＴＡＣ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＲＡＩＬ受容体、ＴＮＦ−α、Ｔｎ抗原、Ｔｈｏｍｓｏｎ−Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＲＯＰ−２、ＶＥＧＦＲ、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＷＴ−１、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５、血管形成マーカー、ｂｃｌ−２、ｂｃｌ−６、Ｋｒａｓ、ｃＭＥＴ及びがん遺伝子産物からなる群から選択される腫瘍関連抗原に結合する第２の抗体又はその抗原結合断片とを含む、請求項１に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項３】
前記第１の抗体又はその断片は、ＣＤ３又はＣＤ１６に結合する、請求項２に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項４】
前記第２の抗体又はその断片は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ７４、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＲＯＰ−２、ＭＵＣ５ａｃ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）及びＩＧＦ−１Ｒからなる群から選択される抗原に結合する、請求項２に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項５】
前記第２の抗体は、ｈＲ１（抗ＩＧＦ−１Ｒ）、ｈＰＡＭ４（抗ムチン）、ＫＣ４（抗ムチン）、ｈＡ２０（抗ＣＤ２０）、ｈＡ１９（抗ＣＤ１９）、ｈＩＭＭＵ３１（抗ＡＦＰ）、ｈＬＬ１（抗ＣＤ７４）、ｈＬＬ２（抗ＣＤ２２）、ＲＦＢ４（抗ＣＤ２２）、ｈＭｕ−９（抗ＣＳＡｐ）、ｈＬ２４３（抗ＨＬＡ−ＤＲ）、ｈＭＮ−１４（抗ＣＥＡＣＡＭ５）、ｈＭＮ−１５（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ｈＲＳ７（抗ＴＲＯＰ−２）、ｈＭＮ−３（抗ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ−７２）、Ｊ５９１（抗ＰＳＭＡ）、Ｄ２／Ｂ（抗ＰＳＭＡ）、Ｇ２５０（抗炭酸脱水酵素ＩＸ）、インフリキシマブ（抗ＴＮＦ−α）、セルトリズマブペゴル（抗ＴＮＦ−α）、アダリムマブ（抗ＴＮＦ−α）、アレムツズマブ（抗ＣＤ５２）、ベバシズマブ（抗ＶＥＧＦ）、セツキシマブ（抗ＥＧＦＲ）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３）、イブリツモマブチウキセタン（抗ＣＤ２０）、パニツムマブ（抗ＥＧＦＲ）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（抗ＣＤ２０）、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、トシリズマブ（抗ＩＬ−６受容体）、バシリキシマブ（抗ＣＤ２５）、ダクリズマブ（抗ＣＤ２５）、エファリズマブ（抗ＣＤ１１ａ）、ムロモナブ−ＣＤ３（抗ＣＤ３受容体）、ナタリズマブ（抗α４インテグリン）、ＢＷＡ−３（抗ヒストンＨ２Ａ／Ｈ４）、ＬＧ２−１（抗ヒストンＨ３）、ＭＲＡ１２（抗ヒストンＨ１）、ＰＲ１−１（抗ヒストンＨ２Ｂ）、ＬＧ１１−２（抗ヒストンＨ２Ｂ）及びＬＧ２−２（抗ヒストンＨ２Ｂ）からなる群から選択される、請求項２に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項６】
前記第２の抗体は、ｈＡ１９、ｈＲ１、ｈＰＡＭ４、ｈＡ２０（ベルツズマブ）、ｈＩＭＭＵ３１、ｈＬＬ１（ミラツズマブ）、ｈＬＬ２（エプラツズマブ）、ｈＭｕ−９、ｈＬ２４３、ｈＭＮ−１４、ｈＭＮ−１５、ｈＲＳ７及びｈＭＮ−３からなる群から選択される、請求項２に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項７】
前記インターフェロンは、インターフェロン−αである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項８】
前記チェックポイント阻害剤抗体は、ラムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リルルマブ、ＩＰＨ２１０１及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項９】
前記チェックポイント阻害剤抗体は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＫＩＲ及びＴＩＭ３からなる群から選択される抗原に結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項１０】
前記抗体−薬物複合体は、ｈＬＬ１−ドキソルビシン、ｈＲＳ７−ＳＮ−３８、ｈＭＮ−１４−ＳＮ−３８、ｈＬＬ２−ＳＮ−３８、ｈＡ２０−ＳＮ−３８、ｈＰＡＭ４−ＳＮ−３８、ｈＬＬ１−ＳＮ−３８、ｈＲＳ７−Ｐｒｏ−２−Ｐ−Ｄｏｘ、ｈＭＮ−１４−Ｐｒｏ−２−Ｐ−Ｄｏｘ、ｈＬＬ２−Ｐｒｏ−２−Ｐ−Ｄｏｘ、ｈＡ２０−Ｐｒｏ−２−Ｐ−Ｄｏｘ、ｈＰＡＭ４−Ｐｒｏ−２−Ｐ−Ｄｏｘ、ｈＬＬ１−Ｐｒｏ−２−Ｐ−Ｄｏｘ、Ｐ４／Ｄ１０−ドキソルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、グレムバツモマブベドチン、ＳＡＲ３４１９、ＳＡＲ５６６６５８、ＢＩＩＢ０１５、ＢＴ０６２、ＳＧＮ−７５、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＡＭＧ−１７２、ＡＭＧ−５９５、ＢＡＹ−９４−９３４３、ＡＳＧ−５ＭＥ、ＡＳＧ−２２ＭＥ、ＡＳＧ−１６Ｍ８Ｆ、ＭＤＸ−１２０３、ＭＬＮ−０２６４、抗ＰＳＭＡ  ＡＤＣ、ＲＧ−７４５０、ＲＧ−７４５８、ＲＧ−７５９３、ＲＧ−７５９６、ＲＧ−７５９８、ＲＧ−７５９９、ＲＧ−７６００、ＲＧ−７６３６、ＡＢＴ−４１４、ＩＭＧＮ−８５３、ＩＭＧＮ−５２９、ボルセツズマブマホドチン、及びロルボツズマブメルタンシンからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項１１】
ＡＤＣは、他のあらゆる薬剤の前に投与されるように用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項１２】
前記白血球再指向二重特異性抗体は、
ａ）ＡＤ（アンカリングドメイン）部分に複合した第１の抗体又はその抗原結合断片であって、前記ＡＤ部分のアミノ酸配列は、ＡＫＡＰタンパク質由来である、第１の抗体
又はその抗原結合断片と；
ｂ）ＤＤＤ（二量体化及びドッキングドメイン）部分に複合した第２の抗体又はその抗原結合断片であって、前記ＤＤＤ部分のアミノ酸配列は、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）調節サブユニットＲＩＩαの１〜４４、ＲＩＩβの１〜４４、ＲＩαの１２〜６１、及びＲＩβの１３〜６６の残基からなる群から選択される、第２の抗体又はその抗原断片と；
を含み、前記ＤＤＤ部分の２つのコピーは、前記ＡＤ部分の１つのコピーに結合して複合物を形成する二量体を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項１３】
前記がんは、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、神経膠腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、癌腫、黒色腫、肉腫、神経膠腫、皮膚がん、口腔がん、消化管がん、結腸がん、胃がん、肺気道がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺癌、子宮がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、胆嚢がん、腎臓がん、及び精巣がんからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項１４】
治療薬剤をさらに含み、
前記治療薬剤は、抗体、抗体断片、薬物、毒素、酵素、細胞毒性薬剤抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、免疫賦活剤、サイトカイン、ケモカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ホウ素化合物及び放射性同位体からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。
【請求項１５】
前記白血球再指向二重特異性抗体は、
（ａ）第１のペプチドリンカーによりＶＬ−ＣＬ免疫グロブリンドメインのＣＬに連結した第１の単鎖Ｆｖ結合部位（ｓｃＦｖ）を含む第１のポリペプチドと；
（ｂ）第２のペプチドリンカーによりＶＨ−ＣＨ１免疫グロブリンドメインのＣＨ１に連結した第２の単鎖Ｆｖ結合部位（ｓｃＦｖ）を含む第２のポリペプチドであって、前記ＣＨ１は、ヒトＩｇＧ１ＣＨ１である、第２のポリペプチドと；
を含み、
前記第１及び第２のｓｃＦｖのそれぞれは、独立して標的結合部位を形成し、ＶＬ領域及びＶＨ領域は、関連して標的結合部位を形成し；前記第２のペプチドリンカーにおけるシステイン残基は、ＣＬ領域とジスルフィド結合を形成し；前記白血球再指向二重特異性抗体は、腫瘍関連抗原、及びエフェクターＴ細胞、ＮＫ細胞、単球又は好中球により発現される抗原に結合する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の免疫反応誘導用組成物。