(57)【要約】【課題】４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾール及びその製造法【解決手段】発明者らは反応基質としてa−トリフルオロメチルスルホニルケトンとヒドロキサム酸ハライドを用い，塩基存在下，環化反応を行うことで，高収率で新規化合物群である４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールを得ることに成功した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾール。
【化１】
2013151460.tif 000021
（式中，Ｒ１及びＲ2は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基を示す。）
【請求項２】
前記の一般式（１）で表される４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールの合成法であって，下記一般式（２）で表されるa−トリフルオロメチルスルホニルケトンと，下記の一般式（３）で表されるヒドロキサム酸ハライドを反応させることにより，４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールが得られることを特徴とする製造方法。
【化２】
2013151460.tif 000022
（式中，R1は式（１）記載の通りである。）
【化３】
2013151460.tif 000023
（式中，R2は式（１）記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾール及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トリフルオロメチルスルホニル(トリフリル)基を有する芳香族化合物，すなわち芳香族トリフロンは医薬品や農薬として大成功している母骨格の一つとして挙げられ，またキラル触媒や機能性材料の分野においても用いられている。また一方でイソキサゾールは天然物，様々な生理活性物質に含まれる複素環化合物として知られており，医薬品や農薬の設計・合成の際の重要な基本骨格として用いられ，その誘導体合成は非常に重要なトピックとして認識されている。このような事実から，トリフリル基を有するイソキサゾール，すなわちイソキサゾールトリフロンが生理活性物質合成の魅力的なユニットとして期待されている。しかしイソキサゾールトリフロンの合成例は極めて少ない。３位あるいは５位にトリフリル基を有するイソキサゾールの報告が２つ（非特許文献１,２），また４位にトリフリル基を有するイソキサゾールの報告が２つされているだけである（非特許文献３，４）。また報告されている４−トリフリルイソキサゾールの非特許文献は，３位にブロモ基を有する極めて特殊な化合物のみ報告されており，さらにその合成法は記載されていない。すなわち，４−トリフリルイソキサゾールの合成法の報告例は存在しないのが事実である。また３位および５位に一般的な置換基を有した４−トリフリルイソキサゾールの化合物の報告例はない。このような背景下，医薬品や農薬合成を志向した，４−トリフリルイソキサゾールの実用的な合成法の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Kumamoto, K.; Miyazaki, H. 2009, WO2009028727.
【非特許文献２】Edmunds, A.; De Mesmaeker, A; Luethy, C.; Schaetzer, J. 2001, WO2001094339 .
【非特許文献３】Shibata, C.; Chiba, Y.; Akase, T.; Tomura, N. 2010, JP2010077090.
【非特許文献４】Chiba, Y.; Kono, T.; Shibata, C.; Tomura, N.; Akase, T.; Banba, S. 2009, JP2009073818.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記点に鑑みて，a−トリフルオロメチルスルホニルケトンとヒドロキサム酸ハライド類の環化反応により，新規化合物群である４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールの合成法の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため，発明者らは反応基質としてa−トリフルオロメチルスルホニルケトンとヒドロキサム酸ハライドを用い，塩基存在下，環化反応を行うことで，高収率で新規化合物群である４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールを得ることに成功した。すなわち請求項１に記載の発明は，下記一般式（１）で表される４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールにある。
【０００６】
【化１】
2013151460.tif 000002
【０００７】
（式中，Ｒ１及びＲ2は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アラルキル基，アリール基を示す。）
【０００８】
請求項２に記載の発明は，前記の一般式（１）で表される４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールの合成法であって，溶媒中，塩基存在下，下記一般式（２）で表されるa−トリフルオロメチルスルホニルケトンと，下記の一般式（３）で表されるヒドロキサム酸ハライドを反応させることにより，４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールが得られることを特徴とする製造方法にある。
【０００９】
【化２】
2013151460.tif 000003
【００１０】
（式中，R1は式（１）記載の通りである。）
【００１１】
【化３】
2013151460.tif 000004
【００１２】
（式中，R2は式（１）記載の通りである。）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において，R1及びR2のアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基，オクタデシル基，ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。
R1及びR2のアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
R１及びR２が示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
アルキル基はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルケニル基はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルキニル基はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アリール基はアルキル基，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが，メタノールが最も好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
用いる塩基は無機塩基，有機塩基，有機金属試薬等が使用できるが，例えば，炭酸カリウム，炭酸セシウム等の炭酸塩；酢酸ナトリウム，酢酸カリウムなどの酢酸塩；テトラメチルアンモニウムフロリド，テトラエチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムフロリドなどのアンモニウムフロリド；フッ化カリウム，フッ化セシウムなどのフッ化アルカリ金属類；水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化物；ナトリウムメトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシド化合物；DABCO，DBU，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム，ｓｅｃ−ブチルリチウム，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩などのリチウム塩などが挙げられるがトリエチルアミンが最も好ましい。使用量は一般的に式（２）に対して，１〜１０当量で，好ましくは１．０当量である。
反応温度は特に限定されるものではないが、通常−８０℃〜１２０℃であり，より好ましくは０℃付近である。反応器は大気開放型の反応器，またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下，または加圧下のいずれも可能である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常３〜２０時間で反応は完結する。
反応後，前記一般式（１）で示される４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾール化合物は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，シリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００１４】
（実施形態）
以下，実施形態により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
（実施形態１）
前記一般式（１）の一般的な製造方法：a−トリフルオロメチルスルホニルケトン（１．２ mmol）をメタノール６．８ｍＬに溶かし，０℃において，トリエチルアミン(０．１７ mL，１．２ mmol)を加えた。１５分撹拌した後，ヒドロキサム酸ハライド（１．４ mmol）のメタノール溶液１．５ mLを加え，３〜２０時間撹拌した。塩化メチレンを用いて抽出し，集めた有機相を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し，再結晶あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾールン化合物１（結晶）を得た。
【００１５】
【化４】
2013151460.tif 000005
【００１６】
Compound 1a: ３，５−ジフェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49-7.70 (m, 8H), 7.87-7.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.3, 119.6 (q, J = 325.9 Hz), 124.5, 125.6, 128.3, 128.7, 129.9, 130.1, 130.8, 133.0, 163.0, 178.7; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 353 (M+)；71％収率.
【００１７】
【化５】
2013151460.tif 000006
【００１８】
Compound 1b: ３−フェニル−５−ｐ−トリル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.48 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 21.7, 107.6, 119.6 (q, J = 325.9 Hz), 121.6, 125.7, 128.2, 129.4, 129.9, 130.0, 130.8, 144.0, 163.1, 178.8; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 367 (M+)；78％収率.
【００１９】
【化６】
2013151460.tif 000007
【００２０】
Compound 1c: ５−(４−メトキシフェニル)−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.92 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 55.6, 106.6, 114.3, 116.6, 119.7 (q, J = 325.4 Hz), 125.8, 128.2, 129.9, 130.7, 132.1, 163.2, 163.5, 178.2; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 383 (M+)；70％収率.
【００２１】
【化７】
2013151460.tif 000008
【００２２】
Compound 1d: ５−(４−クロロフェニル)−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49-7.64 (m, 7H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.5 (m), 119.5 (q, J = 325.9 Hz), 122.8, 125.3, 128.3, 129.2, 129.9, 130.9, 131.4, 139.8, 163.1, 177.5; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 387 (M+)；83％収率.
【００２３】
【化８】
2013151460.tif 000009
【００２４】
Compound 1e: ５−(４−ブロモフェニル)−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49-7.64 (m, 5H), 7.71-7.78 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.6, 119.5 (q, J = 325.9 Hz), 123.2, 125.3, 128.31, 128.36, 129.9, 130.9, 131.4, 132.1, 163.1, 177.6; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 431 (M+)；91％収率.
【００２５】
【化９】
2013151460.tif 000010
【００２６】
Compound 1f: ５−(４−ニトロフェニル)−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51-7.60 (m, 3H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 110.2, 119.4 (q, J = 324.9 Hz), 123.7, 124.8, 128.5, 129.9, 130.0, 131.2, 131.4, 150.2, 163.1, 176.2; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -78.9 (s, 3F); MS (EI, m/z) 398 (M+)；86％収率.
【００２７】
【化１０】
2013151460.tif 000011
【００２８】
Compound 1g: ５−(ナフタレン−２−イル)−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.50-7.70 (m, 7H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.2, 119.6 (q, J = 325.4 Hz), 121.6, 125.3, 125.6, 127.3, 127.9, 128.3, 128.5, 129.0, 129.4, 130.0, 130.8, 131.8, 132.2, 135.1, 163.2, 178.7; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -78.9 (s, 3F); MS (EI, m/z) 403 (M+)；84％収率.
【００２９】
【化１１】
2013151460.tif 000012
【００３０】
Compound 1h: ５−(フラン−２−イル)−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.71 (dd, J = 1.5, 3.6 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 5H), 7.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 104.6, 113.3, 120.0 (q, J = 325.4 Hz), 121.1, 125.1, 128.2, 129.9, 130.8, 139.5, 148.2, 163.0, 166.7; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.1 (s, 3F); MS (EI, m/z) 343 (M+)；80％収率.
【００３１】
【化１２】
2013151460.tif 000013
【００３２】
Compound 1i: (E)−３−フェニル−５−スチリル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 7H), 7.62-7.65 (m, 4H), 7.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 106.1, 109.8, 119.7 (q, J = 324.9 Hz), 125.3, 128.4, 128.6, 129.2, 129.7, 130.9, 131.4, 134.1, 143.8, 162.3, 175.3; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.7 (s, 3F); MS (EI, m/z) 379 (M+)；61％収率.
【００３３】
【化１３】
2013151460.tif 000014
【００３４】
Compound 1j: ５−メチル−３−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.85 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 13.5, 108.7 (m), 119.6 (q, J = 324.4 Hz), 125.3, 128.4, 129.6, 130.9, 161.8, 180.8; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.9 (s, 3F); MS (EI, m/z) 291 (M+);76％収率.
【００３５】
【化１４】
2013151460.tif 000015
【００３６】
Compound 1k: ５−フェニル−３−ｐ−トリル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.45 (s, 3H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 21.5, 108.2, 119.6 (q, J = 325.4 Hz), 122.6, 124.5, 128.6, 129.0, 129.8, 130.1, 132.9, 141.1; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 367 (M+)；74％収率.
【００３７】
【化１５】
2013151460.tif 000016
【００３８】
Compound 1l: ３−(４−メトキシフェニル)−５−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.69 (m, 5H), 7.84-7.87 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 55.3, 108.1, 113.8, 117.6, 119.6 (q, J = 325.9 Hz), 124.6, 128.6, 130.1, 131.4, 132.9, 161.6, 162.7, 178.9; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 383 (M+)；70％収率.
【００３９】
【化１６】
2013151460.tif 000017
【００４０】
Compound 1ｍ: ３−(４−クロロフェニル)−５−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 4H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.2, 119.5 (q, J = 325.4 Hz), 124.0, 124.3, 128.7, 130.1, 131.3, 133.1, 137.4, 162.1, 179.0; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 387 (M+)；83％収率.
【００４１】
【化１７】
2013151460.tif 000018
【００４２】
Compound 1n: ３−(４−ブロモフェニル)−５−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.1, 119.5 (q, J = 325.9 Hz), 124.2, 124.5, 125.7, 128.7, 130.1, 131.5, 131.6, 133.1, 162.2, 179.0; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 431 (M+)；81％収率.
【００４３】
【化１８】
2013151460.tif 000019
【００４４】
Compound 1o: ３−(４−ニトロフェニル)−５−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58-7.63 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 8.37-8.40 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.2, 119.5 (q, J = 325.9 Hz), 123.4, 123.9, 128.8, 130.1, 131.3, 131.9, 133.4, 149.4, 161.5, 179.1; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -79.0 (s, 3F); MS (EI, m/z) 398 (M+)；74％収率.
【００４５】
【化１９】
2013151460.tif 000020
【００４６】
Compound 1p: ３−(ナフタレン−２−イル)−５−フェニル−４−(トリフルオロメチルスルホニル)イソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57-7.62 (m, 4H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.89-7.99 (m, 5H), 8.19 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 108.4, 119.6 (q, J = 325.9 Hz), 122.9, 124.5, 126.4, 126.8, 127.7, 127.9, 128.0, 128.7, 130.1, 130.4, 132.5, 133.0, 134.2, 163.1, 178.9; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -78.9 (s, 3F); MS (EI, m/z) 403 (M+)；70％収率.