【手続補正書】
【提出日】平成28年1月21日(2016.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａと、
ｂ．充填剤と、
ｃ．崩壊剤と、
ｄ．界面活性剤と、
ｅ．潤滑剤と、
ｆ．結合剤又は滑剤の少なくとも一方と、を含む、経口投与のための錠剤。
【請求項２】
化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａが、前記錠剤中に、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記錠剤中の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａの前記量が、前記錠剤の重量に対して約１５重量％〜約７５重量％の範囲である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記錠剤中の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａの前記量が、前記錠剤の重量に対して約４０重量％〜約７０重量％の範囲である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５１】
2015504920.tif 000001
【請求項６】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５２】
2015504920.tif 000002
【請求項７】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５３】
2015504920.tif 000003
【請求項８】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５４】
2015504920.tif 000004
【請求項９】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５５】
2015504920.tif 000005
【請求項１０】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５６】
2015504920.tif 000006
【請求項１１】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５７】
2015504920.tif 000007
【請求項１２】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５８】
2015504920.tif 000008
【請求項１３】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数５９】
2015504920.tif 000009
【請求項１４】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６０】
2015504920.tif 000010
【請求項１５】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６１】
2015504920.tif 000011
【請求項１６】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６２】
2015504920.tif 000012
【請求項１７】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６３】
2015504920.tif 000013
【請求項１８】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６４】
2015504920.tif 000014
【請求項１９】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６５】
2015504920.tif 000015
【請求項２０】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６６】
2015504920.tif 000016
【請求項２１】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６７】
2015504920.tif 000017
【請求項２２】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６８】
2015504920.tif 000018
【請求項２３】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数６９】
2015504920.tif 000019
【請求項２４】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数７０】
2015504920.tif 000020
【請求項２５】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数７１】
2015504920.tif 000021
【請求項２６】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数７２】
2015504920.tif 000022
【請求項２７】
下記の処方を有する、請求項１に記載の錠剤。
【数７３】
2015504920.tif 000023
【請求項２８】
前記錠剤が更に、少なくとも１つの追加治療薬を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記追加治療薬がＣＦＴＲ調節因子である、請求項２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
前記ＣＦＴＲ調節因子がＣＦＴＲ相乗剤である、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３１】
前記ＣＦＴＲ調節因子が、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３２】
化合物１が、Ｃｕ  Ｋ  α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折において、１５．２〜１５．６度、１６．１〜１６．５度、及び１４．３〜１４．７度の１つ以上のピークによって特徴付けられる形態Ｉである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３３】
化合物１形態Ｉが、１５．４、１６．３、及び１４．５度の１つ以上のピークで特徴付けられる、請求項３２に記載の錠剤。
【請求項３４】
化合物１が、図１に実質的に類似の回折パターンによって特徴付けられる形態Ｉである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３５】
化合物１が、図２に実質的に類似の回折パターンによって特徴付けられる形態Ｉである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３６】
患者における疾患の治療又は重症度の低減のための請求項１に記載の錠剤であって、
該疾患は、嚢胞性線維症、ぜんそく、喫煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、男性不妊、軽い肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性水腫、脂質代謝障害、家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポたんぱく血症、リソソーム蓄積症、アイセル病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ病／テイ−サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、神経骨端軟骨板性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、及び筋強直性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、シェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、及び原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、線毛の構造及び／又は機能の遺伝性障害、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、及び線毛形成不全から選択され、該錠剤は、該患者に投与されることを特徴とする、錠剤。
【請求項３７】
前記疾患が、嚢胞性線維症、気腫、ＣＯＰＤ、又はドライアイ病である、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３８】
前記疾患が、前記患者がＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ突然変異を有する嚢胞性線維症である、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３９】
前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌのホモ接合型である、請求項３８に記載の錠剤。
【請求項４０】
前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌのヘテロ接合型である、請求項３８に記載の錠剤。
【請求項４１】
追加治療薬が投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項４２】
前記治療薬が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ相乗剤、又は栄養剤から選択される、請求項４１に記載の錠剤。
【請求項４３】
前記追加治療薬が、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである、請求項４１に記載の錠剤。
【請求項４４】
請求項１の錠剤と、別の治療薬又はその医薬組成物と、を含む、キット。
【請求項４５】
前記化合物１が形態Ｉである、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記治療薬が、化合物１以外の嚢胞性線維症の修復薬である、請求項４４に記載のキット。
【請求項４７】
前記治療薬が、嚢胞性線維症の相乗剤である、請求項４４に記載のキット。
【請求項４８】
前記治療薬が、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである、請求項４４に記載のキット。
【請求項４９】
請求項１の錠剤と、前記治療薬とが、別々の容器内にある、請求項４４に記載のキット。
【請求項５０】
前記別々の容器が瓶である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
前記別々の容器がバイアルである、請求項４９に記載のキット。
【請求項５２】
前記別々の容器がブリスターパックである、請求項４９に記載のキット。
【請求項５３】
化合物１を含む錠剤を調製するための連続的プロセスであって、
ａ）化合物１、充填剤、及び崩壊剤をブレンダー内で混合する工程であって、混合物を形成する、工程と、
ｂ）水、結合剤、及び界面活性剤と共に造粒溶液を調製する工程と、
ｃ）工程ｂ）の該造粒溶液を添加しながら、工程ａ）の該混合物を連続二軸造粒機に供給する工程であって、顆粒を製造する、工程と、
ｄ）工程ｃ）の該顆粒を乾燥させてこれを粉砕する工程と、
ｅ）工程ｄ）の該粉砕した顆粒を、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤と混合する工程であって、混合物を形成する、工程と、
ｆ）工程ｄ）の該混合物を圧縮して錠剤にする工程と、
ｇ）工程ｅ）の該錠剤をコーティングする工程と、を含む、プロセス。
【請求項５４】
化合物１が形態Ｉである、請求項５３に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
別の一態様において、本発明は、化合物１及び賦形剤をスクリーニング及び秤量する工程と、化合物１及び賦形剤をブレンダー内で混合し、この混合物を、界面活性剤及び結合剤を含む造粒液体を好適な時間、好適な速度で加えながら、連続的造粒機に供給し、この混合物を切断して顆粒にする工程と、この顆粒を乾燥させる工程と、この顆粒を追加造粒賦形剤と一緒に好適な時間混合する工程と、混合物を圧縮して錠剤にする工程と、この錠剤をコーティングする工程と、所望により、錠剤の面の一方又は両方にモノグラムを印刷する工程とを含む、二軸湿式造粒プロセスによって、本明細書に記述される医薬組成物を製造するための連続的又は準連続的プロセスを提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
ａ．化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａと、
ｂ．充填剤と、
ｃ．崩壊剤と、
ｄ．界面活性剤と、
ｅ．潤滑剤と、
ｆ．結合剤又は滑剤の少なくとも一方と、を含む、経口投与のための錠剤。
（項目２）
化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａが、前記錠剤中に、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で存在する、項目１に記載の錠剤。
（項目３）
前記錠剤中の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａの前記量が、前記錠剤の重量に対して約１５重量％〜約７５重量％の範囲である、項目１に記載の錠剤。
（項目４）
前記錠剤中の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、及び／又は化合物１塩酸塩形態Ａの前記量が、前記錠剤の重量に対して約４０重量％〜約７０重量％の範囲である、項目１に記載の錠剤。
（項目５）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５１】
2015504920.tif 000024
（項目６）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５２】
2015504920.tif 000025
（項目７）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５３】
2015504920.tif 000026
（項目８）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５４】
2015504920.tif 000027
（項目９）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５５】
2015504920.tif 000028
（項目１０）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５６】
2015504920.tif 000029
（項目１１）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５７】
2015504920.tif 000030
（項目１２）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５８】
2015504920.tif 000031
（項目１３）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数５９】
2015504920.tif 000032
（項目１４）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６０】
2015504920.tif 000033
（項目１５）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６１】
2015504920.tif 000034
（項目１６）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６２】
2015504920.tif 000035
（項目１７）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６３】
2015504920.tif 000036
（項目１８）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６４】
2015504920.tif 000037
（項目１９）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６５】
2015504920.tif 000038
（項目２０）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６６】
2015504920.tif 000039
（項目２１）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６７】
2015504920.tif 000040
（項目２２）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６８】
2015504920.tif 000041
（項目２３）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数６９】
2015504920.tif 000042
（項目２４）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数７０】
2015504920.tif 000043
（項目２５）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数７１】
2015504920.tif 000044
（項目２６）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数７２】
2015504920.tif 000045
（項目２７）
下記の処方を有する、項目１に記載の錠剤。
【数７３】
2015504920.tif 000046
（項目２８）
前記錠剤が更に、少なくとも１つの追加治療薬を含む、項目１に記載の錠剤。
（項目２９）
前記追加治療薬がＣＦＴＲ調節因子である、項目２８に記載の錠剤。
（項目３０）
前記ＣＦＴＲ調節因子がＣＦＴＲ相乗剤である、項目２９に記載の錠剤。
（項目３１）
前記ＣＦＴＲ調節因子が、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである、項目２９に記載の錠剤。
（項目３２）
化合物１が、Ｃｕ  Ｋ  α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折において、１５．２〜１５．６度、１６．１〜１６．５度、及び１４．３〜１４．７度の１つ以上のピークによって特徴付けられる形態Ｉである、項目１に記載の錠剤。
（項目３３）
化合物１形態Ｉが、１５．４、１６．３、及び１４．５度の１つ以上のピークで特徴付けられる、項目３２に記載の錠剤。
（項目３４）
化合物１が、図１に実質的に類似の回折パターンによって特徴付けられる形態Ｉである、項目１に記載の錠剤。
（項目３５）
化合物１が、図２に実質的に類似の回折パターンによって特徴付けられる形態Ｉである、項目１に記載の錠剤。
（項目３６）
患者における疾患の治療又は重症度の低減のための方法であって、
項目１の錠剤を該患者に投与する工程であって、該疾患は、嚢胞性線維症、ぜんそく、喫煙誘発ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、男性不妊、軽い肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性水腫、脂質代謝障害、家族性高コレステロール血症、１型乳び血症、無βリポたんぱく血症、リソソーム蓄積症、アイセル病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ病／テイ−サックス病、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、糖鎖欠損糖タンパク質症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、神経骨端軟骨板性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、及び筋強直性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、シェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、及び原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、線毛の構造及び／又は機能の遺伝性障害、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、及び線毛形成不全から選択される、工程を含む方法。
（項目３７）
前記疾患が、嚢胞性線維症、気腫、ＣＯＰＤ、又はドライアイ病である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患が、前記患者がＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ突然変異を有する嚢胞性線維症である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌのホモ接合型である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記患者が、Ｆ５０８ｄｅｌのヘテロ接合型である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記方法が、追加治療薬を投与する工程を含む、項目３６に記載の方法。
（項目４２）
前記治療薬が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ相乗剤、又は栄養剤から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記追加治療薬が、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
項目１の錠剤と、別の治療薬又はその医薬組成物と、を含む、キット。
（項目４５）
前記化合物１が形態Ｉである、項目４４に記載のキット。
（項目４６）
前記治療薬が、化合物１以外の嚢胞性線維症の修復薬である、項目４４に記載のキット。
（項目４７）
前記治療薬が、嚢胞性線維症の相乗剤である、項目４４に記載のキット。
（項目４８）
前記治療薬が、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである、項目４４に記載のキット。
（項目４９）
項目１の錠剤と、前記治療薬とが、別々の容器内にある、項目４４に記載のキット。
（項目５０）
前記別々の容器が瓶である、項目４９に記載のキット。
（項目５１）
前記別々の容器がバイアルである、項目４９に記載のキット。
（項目５２）
前記別々の容器がブリスターパックである、項目４９に記載のキット。
（項目５３）
化合物１を含む錠剤を調製するための連続的プロセスであって、
ａ）化合物１、充填剤、及び崩壊剤をブレンダー内で混合する工程であって、混合物を形成する、工程と、
ｂ）水、結合剤、及び界面活性剤と共に造粒溶液を調製する工程と、
ｃ）工程ｂ）の該造粒溶液を添加しながら、工程ａ）の該混合物を連続二軸造粒機に供給する工程であって、顆粒を製造する、工程と、
ｄ）工程ｃ）の該顆粒を乾燥させてこれを粉砕する工程と、
ｅ）工程ｄ）の該粉砕した顆粒を、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤と混合する工程であって、混合物を形成する、工程と、
ｆ）工程ｄ）の該混合物を圧縮して錠剤にする工程と、
ｇ）工程ｅ）の該錠剤をコーティングする工程と、を含む、プロセス。
（項目５４）
化合物１が形態Ｉである、項目５３に記載のプロセス。