【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年9月1日(2016.9.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のいずれかの構造式で示される構造を有する化合物。
【化１】
2015524796.tif 000001
221
【化２】
2015524796.tif 000002
222
【化３】
2015524796.tif 000003
232
【化４】
2015524796.tif 000004
233
（ただし、ｑは１又は４であり、Ｒ１０及びＲ’は独立してＨ又はＣＨ３であり、Ａａ１及びＡａ２は独立して任意のアミノ酸単位であり、Ａｒ’は、
【化５】
2015524796.tif 000005
のいずれかである（ただし、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ１２のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８の、アルキル、カルボキシアルキル基、若しくは複素環であり、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８の、アルキル、カルボキシアルキル基、若しくはヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８の、アルケニル、アルキニル、若しくは複素環、又は、Ｃ３〜Ｃ８の、アリール若しくはアルキルカルボニルであり、Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８の、アルキル、カルボキシアルキル、若しくはカルボン酸誘導体、Ｃ２〜Ｃ８の、アルケニル、アルキニル、若しくは複素環、Ｃ３〜Ｃ８の、アリール若しくはアルキルカルボニル、又は医薬用塩であり、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨである。）。）
【化６】
2015524796.tif 000006
308a
【化７】
2015524796.tif 000007
309a
【化８】
2015524796.tif 000008
308b
【化９】
2015524796.tif 000009
309b
【化１０】
2015524796.tif 000010
290
【化１１】
2015524796.tif 000011
299a
【化１２】
2015524796.tif 000012
299b
【化１３】
2015524796.tif 000013
241
【化１４】
2015524796.tif 000014
242
【化１５】
2015524796.tif 000015
247
【化１６】
2015524796.tif 000016
248
【化１７】
2015524796.tif 000017
206
【化１８】
2015524796.tif 000018
211
【化１９】
2015524796.tif 000019
346
【化２０】
2015524796.tif 000020
350
【化２１】
2015524796.tif 000021
354
【化２２】
2015524796.tif 000022
357
【化２３】
2015524796.tif 000023
361
【化２４】
2015524796.tif 000024
366
【化２５】
2015524796.tif 000025
371
【化２６】
2015524796.tif 000026
376
【請求項２】
以下のいずれかの構造式で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２７】
2015524796.tif 000027
221a
【化２８】
2015524796.tif 000028
221b
【化２９】
2015524796.tif 000029
222a
【化３０】
2015524796.tif 000030
232a
【化３１】
2015524796.tif 000031
232b
【化３２】
2015524796.tif 000032
232c
【化３３】
2015524796.tif 000033
232d
【化３４】
2015524796.tif 000034
232e
【化３５】
2015524796.tif 000035
232f
【化３６】
2015524796.tif 000036
232g
【化３７】
2015524796.tif 000037
232h
【化３８】
2015524796.tif 000038
232i
【化３９】
2015524796.tif 000039
232j
【化４０】
2015524796.tif 000040
232k
【化４１】
2015524796.tif 000041
232l
【化４２】
2015524796.tif 000042
232m
【化４３】
2015524796.tif 000043
232n
【化４４】
2015524796.tif 000044
232o
【化４５】
2015524796.tif 000045
232p
【化４６】
2015524796.tif 000046
232q
【化４７】
2015524796.tif 000047
232r
【化４８】
2015524796.tif 000048
232s
【化４９】
2015524796.tif 000049
232t
【化５０】
2015524796.tif 000050
233a
【化５１】
2015524796.tif 000051
233b
【化５２】
2015524796.tif 000052
233c
【化５３】
2015524796.tif 000053
233d
【請求項３】
標的又は結合リガンドと解離可能なリンカーを介して結合された請求項１又は２に記載の化合物を含む、共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【請求項４】
前記リンカーが下記の分子式を有する、請求項３に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【化５４】
2015524796.tif 000054
（ただし、Ｗは独立して１つの自壊性スペーサー、１つのペプチドベース単位、１つのヒドラゾン、１つのジスルフィド結合、１つのチオエーテル結合、１つのエステルまたは１つのアミド結合を含有していてもよく、ｗは０又は１であってもよく、
Ａａは１つの天然又は非天然のアミノ酸単位を単独で示し、ｒは０〜１２の整数を単独で示し、（Ａａ）ｒは天然又は非天然のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドを示し、
Ｖは間隔単位であり、Ｈ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１−Ｃ８の、アルキル若しくはヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８の、アルケニル、アルキニル、複素環、若しくは炭素環、Ｃ３−Ｃ８の、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルシクロアルキル、若しくはアルキルカルボニル、又は１−４個のアミノ酸単位を単独で示し、ｖは０、１又は２であり、
Ａａが存在する場合、Ｗは１つの前記リガンドを１つのＡａに接続し、又は、Ａａが存在しない場合、Ｗは前記リガンドをＶに接続する。）
【請求項５】
前記リガンドが、抗体、一本鎖抗体または標的細胞と結合可能な抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合可能な単鎖モノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合可能なキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合可能なドメイン抗体断片、類似体抗体（アドネクチン）、ＤＡＰＲｉｎｓ（設計されたアンキリンリピートタンパク質）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子（トランスフェリン）、結合ペプチド、タンパク質、アルブミンに取り付けられた小分子、高分子重合体、人工合成高分子、リポソーム、ナノ粒子、ベシクル、（ウイルスの）カプシドから選ばれる、請求項３又は４に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【請求項６】
下記の構造を有する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【化５５】
2015524796.tif 000055
（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル又はＣ２Ｈ４（ＯＣ２Ｈ４）ｎ、ｎは１〜２０であり、Ｄは細胞毒素分子／薬物であり、該細胞毒素分子／薬物の少なくとも一方は前記化合物であり、Ｔは前記リガンドである。）
【請求項７】
下記の構造を有する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【化５６】
2015524796.tif 000056
（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル又はＣ２Ｈ４（ＯＣ２Ｈ４）ｎ、ｎは１〜２０であり、Ｄは細胞毒素分子／薬物であり、該細胞毒素分子／薬物の少なくとも一方は前記化合物であり、Ｔは前記リガンドである。）
【請求項８】
前記細胞毒素分子／薬物の他方が、カリケアマイシン、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）、メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）、ドラスタチン、ＣＣ−１０６５アナログ、ドキソルビシン、タキサン、ロロベンゾジアゼピン二量体、ｓｉＲＮＡ又はこれらの分子の混合物などの薬学的に許容されるこれらのいずれかの塩、酸または誘導体から選ばれる、請求項６又は７に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【請求項９】
以下のいずれかの構造式で示される構造を有する共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【化５７】
2015524796.tif 000057
mAb-TZ01
【化５８】
2015524796.tif 000058
mAb-TZ02
【化５９】
2015524796.tif 000059
mAb-TZ03
【化６０】
2015524796.tif 000060
mAb-TZ04
【化６１】
2015524796.tif 000061
mAb-TZ05
【化６２】
2015524796.tif 000062
mAb-TZ07
【化６３】
2015524796.tif 000063
mAb-TZ08
【化６４】
2015524796.tif 000064
mAb-TZ09
（ここで、ｍＡｂは抗体を示す。）
【請求項１０】
腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞、またはメラニン細胞、
Ａｐｏ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質）、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＡ１２５、ＣａｎＡｇ、Ｅ１６、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ２受容体、ＥｒｂＢ２、インターロイキン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮａＰｉ３ｂ（同義語：ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４のＩＩ、ＩＩタイプナトリウム依存性リン酸輸送体３Ｂ）、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、ａｎｔｉＢ４、ＥｐＣＡＭ、ＦｃＲＨ２、Ｃ２４２、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ９０、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）、エンドセリンＢ受容体（ＥＴＢＲ）、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＴＢＲ（ＥＴ）、ＦＣＲＨ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣＩＩ分子のＩａ抗原）、インテグリン、ＩＲＴＡ２、ＬＩＶ−１、ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）、ＧＥＤＡ、メソテリン、セマ５Ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、５ＥＭＡＧ、セマフォリン５  ｂＨｌｏｇ（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎｇ  ５  ｂＨｌｏｇ）、セマドメイン（ｓｅｍａ  ｄｏｍａｉｎ）、７トロンボスポンジン反復と細胞質ドメインを含む）、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ  ８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺）抗原の１つまたは１つ以上を表現する細胞、および
インスリン様成長因子、上皮増殖因子、または葉酸受容体を表現する細胞
を標的とする、請求項３〜９のいずれか一項に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物。
【請求項１１】
癌、自己免疫疾患、または感染症の治療又は予防のための組成物であって、
（ａ）治療効果がある用量の請求項３〜１０のいずれか一項に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物、及び、
（ｂ）担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの混合物
を含有する組成物。
【請求項１２】
癌、自己免疫疾患、または感染症の相乗的に有効な治療又は予防における使用のための組成物であって、
治療効果がある用量の請求項３〜１０のいずれか一項に記載の共役体、該共役体の薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒化物を含有し、
他の薬物と共に投与される組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】細胞毒性剤と細胞結合受容体との共役体
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００１】
本発明は、標的治療のための、強力な細胞毒性剤と細胞表面受容体結合分子との共役体及びその合成方法、並びに、当該共役体含有構造物のがん治療、自己免疫疾患及び感染性疾患における使用に関する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
細胞表面受容体結合分子、特に、細胞表面抗原に結合可能な指向性の抗体によって、毒素分子を病原細胞表面又はその近くに直接に伝送することができる。そのため、毒素分子の作用効果を向上させるとともに、このような毒素分子による副作用を最大限に抑える。現在、自然界から生物活性を持ついくつかの短鎖ペプチド化合物を分離した。そのうち、チューブリシン（下記図に構造を示す）を含む。チューブリシンは、最初、ＨｏｆｌｅとＲｅｉｃｈｅｎｂａｃｈ（ＧＢＦ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ）によってＡｒｃｈａｎｇｉｕｍ ｇｅｐｈｙｒａの粘液細菌の培養基から単離されたものである（Ｆ. Ｓａｓｓｅ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ａｎｔｉｂｉｏｔ. ２０００, ５３, ８７９−８８５； ＷO９８１３３７５）。チューブリシンは、細胞分裂過程でチューブリンの重合を抑制できるため細胞アポトーシスを誘発する抗有糸分裂のペプチドである。チューブリシンは、その活性がビンブラスチン、タキソール及びエポチロンよりも明らかに優れたため、標的治療用の潜在力がある先導化合物であると考えられている(Ｗｉｐｆ, ｅｔ ａｌ, Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ. ２００４, ６, ４０５７-６０； Ｐｅｌｔｉｅｒ, ｅｔ ａｌ, Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. ２００６, １２８, １６０１８−９； Ｗｉｐｆ, ｅｔ ａｌ, Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ., ２００７, ９, １６０５-１６０７； Ｗａｎｇ, ｅｔ ａｌ, Ｃｈｅｍ. Ｂｉｏｌ. Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ. ２００７, ７０, ７５−８６； Ｐａｎｄｏ, ｅｔ ａｌ, Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ. ２００９, １１, ５５６７−９)。構造から見れば、チューブリシンは、N端末のN -メチルピペコリン酸（Ｍｅｐ）と、2個目のアミノ酸であるイソロイシン（Ｉｌｅ)と、3個目のアミノ酸である固有チアゾール含有ツブバリン(Ｔｕｖ)と、二種のC端末に位置可能なγアミノ酸（ツブチロシン（Ｔｕｔ）又はツブフェニルアラニン（Ｔｕｐ））とを含む。近年、いくつかのチューブリシンは合成されたが、治療効果を達成するのに必要な投与量で、明らかな毒性作用（＞１５％の体重の損失）が生じてしまった（ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌ. ２０１０／００４８４９０）。われわれは、チューブリシンを利用する抗体薬物共役体のような抗体薬物共役体を鋭意に検討しており、必要な治療効果を達すると共に、あるべきでない毒副作用を避けることを目標としている。しかし、チューブリシンは緩衝液に殆ど溶けず、チューブリシンと共役化すると抗体の凝集が相当量生じてしまう。また、構造が少し簡単なチューブリシン同族物、例えば、ＴｕｐとＴｕｔの代わりにフェニルアラニン（Ｐｈｅ）とチロシン（Ｔｙｒ）をそれぞれ用いたものが抗体と形成した共役体は、いずれも、動物内の血中循環でＰｈｅ及びＴｙｒの加水分解が起こり、活性の弱い（チューブリシンＡ及びＤの活性よりも２００倍弱い）Ｍｅｐ−Ｉｌｅ−Ｔｕｂ部分ができる。本明細書では、細胞表面結合リガンドと水溶性及び安定性を備え全身毒性がより低いチューブリシン誘導体との共役体、並びに、このような共役体の、癌疾患及び免疫疾患の標的治療における応用について開示する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】削除
【訂正の内容】
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
ここで、Ｔは標的又は結合リガンド、Ｌは解離可能なリンカー、
【化３】
2015524796.tif 000065
はＬが括弧内構造における原子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
ここで、Tは標的又は結合リガンド、 Lは解離可能なリンカー、
【化７】
2015524796.tif 000066
はＬが括弧内構造における原子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、Ｍは１〜１０である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
Tは標的又は結合リガンド、 Lは解離可能なリンカー、ｎは１〜２０、Ｍは１〜１０である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５７】
図１  薬物を細胞結合剤に結合させるための分岐リンカーの合成
図２  マレイミドリンカーの合成及びそれの薬物結合分子連結における使用
図３  ブロモマレイミド及びジブロモマレイミドリンカーの合成及びそれらの薬物結合分子連結における使用
図４  抗有糸分裂剤と細胞結合分子の結合のためのアミノ酸（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）リンカーの合成
図５  抗有糸分裂剤のＴｕｖ成分の合成  条件: a): CuSO4, H2SO4, アセトン, 95%; b): DIBAL-H, THF/Tol, -78 oC, 95%; c): NH2OH, NaHCO3, CH3OH/H2O; d): イソブチルアルデヒド, MgSO4, CH2Cl2, 85% (2ステップ); e): (2R)-N-(アクリロイル)ボルナン-10,2-スルタム(74), 40 oC, 48h, CH2Cl2 83%; f): LiOH, THF/ H2O, 86%; g): HClO4, CH3CN/H2O, 98%; h): BOC2O, Na2CO3, THF/H2O, 95%; i): L-(S)-Tr-システインメチルエステル, EDC, CH2Cl2, 85%; j): Ph3P=O, Tf2O, CH2Cl2; k): MnO2, CH2Cl2, 76% (2ステップ); l): Mo(CO)6, CH3CN/H2O, 87%; m): Ac2O, Pyr., 95%; n): 1). NaH, THF, CH3I, 85%; 2). HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80 oC, 95%, 3). Ac2O/Pyr, 86%。
図６  抗有糸分裂剤のＴｕｖ成分の合成  条件: o): Fmoc-Cl, NaHCO3, THF/H2O, 95%; p): L-(S)-Tr-システインメチルエステル, EDC, CH2Cl2, 87%; q): Ph3P=O, Tf2O, CH2Cl2; r): MnO2, CH2Cl2, 76% (2 ステップ); s): Mo(CO)6, CH3CN/H2O, 87%; t): TES-Cl, Pyr., 95%; u): NaH, THF, CH3I, 90%; v): NaH, THF, BrCH2COOtBu, 0oC, 87%; w): HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80oC, 〜90%; x): Bu4NF, THF; y): Ac2O, Pyr. 81%。
図７  一部のＢｏｃ−Ｔｕｖ及び接合可能な抗有糸分裂剤の合成  条件: a): NaH, THF, N-(4-ブロモブチル) フタルイミド, NaI, 〜83%; b); NaH, DMF, CH3I, 90%; c): HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80oC, 〜85%; d): Ac2O, Pyr.; e): (R)-(+)-b-メチルフェネチルアミン, EDC, DMA, 85%; f): 4M HCl, ジオキサン; g); Boc-Ile-OH, PyBroP, DMAP, DMA, 78%; h): D-Mep, PyBroP/CH2Cl2, 81%; i): NH2NH2, DMA; j); 58 (n=3), EDC, DMA, k): Ac2O, Pyr. 56%。
図８  抗有糸分裂剤のＴｕｖ、Ｉｌｅ−Ｔｕｖ及びＭｅｐ−Ｉｌｅの一部の合成
図９  抗有糸分裂剤のＩｌｅ−Ｔｕｖ、Ｍｅｐ−Ｌｅｕ−Ｔｕｖ、Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ及びＶａｌ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖ（Ｏ−アルキル）の一部の合成
図１０  結合可能な抗有糸分裂剤の合成、及び、抗体との結合
図１１  抗有糸分裂剤の結合のためのアミノ酸（Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｌｙｓ）リンカーの合成
図１２  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１３  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１４  結合分子‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１５  結合分子（抗体）‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１６  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１７  抗体‐抗有糸分裂剤共役体の合成
図１８  親水性（リン酸塩プロドラッグ）抗有糸分裂剤の合成のための親水性Ｔｕｔ類似体の合成
図１９  抗有糸分裂剤と抗体の共役体の合成
図２０  結合可能な抗有糸分裂剤のＢＯＣ固相合成  条件: a): ピペラジン (5 〜 20 eq), CH2Cl2, 4h; b): Boc-Aa2-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; c): 4M HCl/ジオキサン, 0.5h; 次にDIPEA (2 〜 3eq)、DMFで洗浄; d): Boc-Aa1-OH (2 〜5 eq), TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; e): BocNMe- Phe-OH, 又は Boc-Trp-OH, 又は BocNMe-Tyr(PO(OBz)OH)-OH (2 〜5 eq), 又は BocNMe-(Pyr)Ala-OH, 又は Boc-(チエニル)Ser-OH, 又はBoc-(チアゾリル)-Ala-OH, PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; f): Boc-N(Me)-Tuv-OH (1.5 〜 3 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2 h; g): Boc-Ile-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 3 h; h): NMe2-Ile-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; i): TFA, アニソール; j): 4-マレイミドブタン酸NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2 h; k): 4-(メチルジスルファニル)ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), 又は 4,4-ジメチル 4-(メチルジスルファニル)- ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2 h; l): TCEP (3 〜 10 eq), ジオキサン/バッファpH 7,0, その後固体支持されたグアニジン。
図２１  結合可能な抗有糸分裂剤のFmoc固相合成  条件: a): (MeNCH2)2 (5 〜 20 eq), DCM, 4h; b): Fmoc-Aa2-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; c): 20% ピペリジン, DMF, 2h; d): Fmoc-Aa1-OH (2 〜 5 eq), TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; e): (2 〜5 eq) FmocNMe-Tyr(SO3H)-OH, 又はFmoc-TrpOH-OH, 又はFmocNMe-Tyr(PO(OBz)-OH)-OH 又は FmocNMe2-Tyr(グルコース)-OH, 又は Boc-(キノリル)Ala-OH, 又は Fmoc-(チエニル)Ser-OH, (フェニル)−Cys-OH, PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; f): Fmoc-N(Me)-Tuv-OH (1.5 〜 3 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; g): Fmoc-Ile-OH (2 〜 5 eq), PyBroP (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; h): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又は( R )-1-メチルアジリジン−２−カルボキシレト、 TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; i): TFA, DCM, アニソール; j): 4-マレイミドブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; k): 20% TFA, DCM; l): 4-(メチルジスルファニル)ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), 又は 4,4-ジメチル 4-(メチルジスルファニル)- ブタン酸 NHS エステル (1.5 〜 2 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; m): TCEP (8 eq), ジオキサン, バッファ pH 7,0, その後固体支持されたグアニジン。
図２２  親水性抗有糸分裂剤及び抗体との共役体の合成
図２３  Ｔｕｖ誘導体の合成、及びＭｅｐ−Ｉｌｅ−ＴｕｖとＮＭｅ２−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｔｕｖの成分の合成  条件: a): 化合物 72, DIPEA, CsI, DMF, 2 h ; b): 20% TFA/DCM, 0.5 h, その後、 DIPEA, MeOH, DCMで洗浄; c): Boc-Ile-OH (3 〜 5 eq), PyBroP (3 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 6 h; d): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又は NMe2-Leu-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 6 h; e): 95%TFA/アニソール/DCM。
図２４  抗有糸分裂剤及びそのと抗体の共役体の合成  条件: a): (COCl)2 6 eq, DMF (cat), DCM, 1h; b): D-(+)-Boc-ノルエフェドリン 4 eq, DIPEA, DCM, 4 h ; c): 20% TFA/DCM, 0.5 h,その後、DIPEA, MeOHで洗浄, DCM; d): 化合物274 (1.2 eq), TBTU (5 eq), DMF, 6 h; e): Boc-Ile-OH (3 〜 5 eq), PyBroP (3 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 4 h; f): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又はNMe2-Leu-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; g): HOSnMe3, ClCH2CH2Cl, 80oC, 8h。
図２５  抗有糸分裂剤及びそのと抗体の共役体の固相合成  条件: a): 20% TFA/DCM, 0.5 h, その後、DIPEA, MeOH, DCMで洗浄; b): Boc-チアゾリル-Ala-OH (2 eq), 2-チエニル -L-Cys-OH（2eq）PyBroP (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF, 6 h; c): 化合物 276, TBTU (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF, 6 h; d): Boc-Ile-OH (4 eq), PyBroP (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF, 6 h; 条件: e): Mep-OH (2 〜 4 eq), 又は NMe2-Leu-OH, TBTU (2 〜 5 eq), DIPEA (3 〜 10 eq), DMF, 2h; f): TFA/DCM/アニソール/p-チオクレゾール (95:4:0.5:0.5).）
図２６  抗有糸分裂剤及びその抗体の共役体の固相合成  条件: a: DMF/ピペリジン (4:1); b: 331/DMF/PyBroP (2〜5 eq); c: Fmoc-Tuv-OH (1.2 eq), TBTU (5 eq), DMF ; d: Fmoc-Ile-OH (4 eq), PyBroP (4 eq), DIPEA (4 eq), DMF; e: N, N (メチル, マレイミド-ペンタン酸)-Val-OH (2 eq), TBTU, DMF; f: N,N-(メチル, 2’-ピリジニル-ジスルファニルブタン酸)-Val-OH, TBTU (4 eq), DMF; g: 5%TFA/DCM/1%TIS; i: DTT/pH 7.0 PBS バッファ/DMF, その後、 HPLC; j: N, N (メチル, マレイミド-ペンタン酸)-Mep-OH (2 eq), TBTU, DMF; k: N,N-(メチル, 2’-ピリジニル-ジスルファニルブタン酸)-Mep-OH, TBTU (4 eq), DMF。
図２７  トランス‐2−アリールシクロプロピルアミン、トランス‐2−アリールシクロプロピルカルボン酸、及び、トランス‐2−アリールエチルエポキシカルボン酸の合成
図２８  アルケンアミノ酸及びアルキルエポキシアミノ酸の合成
図２９  抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成のための親水性Ｔｕｔ類似体の合成
図３０  細胞結合剤と共役結合する抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成
図３１  細胞結合剤と共役結合する抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成
図３２  抗体と共役結合する抗有糸分裂剤の親水性プロドラッグの合成
図３３  薬物/抗体比（Ｄ/Ａ）が3.0〜4.3の抗ＣＤ２２抗体‐抗有糸分裂剤（ＴＺ０１〜ＴＺ０９）共役体の、ラモス（バーキットリンパ腫細胞株）に対する細胞毒性効果を示す。当該細胞は共役体の存在下で5日間インキュベートされた。ＩＣ５０値は図に示す。
図３４は、薬物/抗体比（ＤＡＲ）が3.5〜4.0のトラスツズマブ‐抗有糸分裂剤（ＴＺ０３、ＴＺ０４及びＴＺ０７）共役体の、ＫＰＬ−４（乳癌細胞株）に対する細胞毒性効果を示す。トラスツズマブ‐ＴＺ０３は特に強力な抗増殖力があり、それぞれ、非共役のトラスツズマブが不在の場合、ＩＣ５０＝９０ｐＭ；1ミクロモルのトラスツズマブ（抗原の結合を飽和させるため）が存在の場合、ＩＣ５０＞２０nM、。特殊な窓は２２２（ＩＣ５０＞２０nM/ＩＣ５０＝0.09nM）を超える。
図３５は薬物/抗体比（Ｄ/Ａ）が3.8〜4.2の抗ＣＤ２２抗体‐抗有糸分裂剤（ＴＺ０３、ＴＺ０４及びＴＺ０７）共役体および非共役ＣＤ２２抗体及びＣＤ２０抗体（リツキシマブ）の、ＢＪＡＢ（バーキットリンパ腫細胞株）に対する細胞毒性効果を示す。共役体（ＩＣ５０＝５〜１９ｐM）は、非共役ＣＤ２２抗体と比べて、抗増殖力が強力である。非共役体（ＩＣ５０＞２０nM）と比べて、抗増殖力が強力である。1ミクロモルの非共役ＣＤ２２抗体で抗原結合を飽和させる場合、huCD22-TZ03共役のための特殊な窓は６６０を超え（ＩＣ５０＝3.3nm/ＩＣ５０＝0.005nm）、huCD22-TZ07共役のための特殊な窓は６６０を超える（ＩＣ５０＝15nＭ/ＩＣ５０＝0.019nＭ）。
表２−１〜２−９は固相合成によって製造された抗有糸分裂薬物の構造及びそれら質量分析のイオンピーク並びに体外でテストでそれらのRamos細胞（ATCC、ヒトBurkittリンパ腫細胞）に対する毒作用（IC50）の値を示す。
表３−１〜３−４はいくつかの抗体−抗有糸分裂剤共役体の構造式を示す。
（付記）
（付記１）
構造式（Ｉ）で示される構造を有する共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１３１】
2015524796.tif 000067
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１３２】
2015524796.tif 000068
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８と Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり、そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、＝Ｎ−、＝ＮＮＨ−、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１6−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ-、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）−、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）、−Ｃ（Ｏ)ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり、そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環が４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくはＯ、Ｓ、Ｎによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ−、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく；
【化１３３】
2015524796.tif 000069
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく；
【化１３４】
2015524796.tif 000070
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
（付記２）
構造式（ＩＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１３５】
2015524796.tif 000071
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１３６】
2015524796.tif 000072
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、mは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ１基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、あるいは複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４（炭素数１〜４）のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ） Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４とＲ１５ はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み；複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１３７】
2015524796.tif 000073
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、アルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１３８】
2015524796.tif 000074
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
（付記３）
構造式（ＩＩＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１３９】
2015524796.tif 000075
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１４０】
2015524796.tif 000076
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＲ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン；又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立して、Ｒ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、独立してＲ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ17、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ−、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４１】
2015524796.tif 000077
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４２】
2015524796.tif 000078
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
（付記４）
構造式（ＩＶ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１４３】
2015524796.tif 000079
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１４４】
2015524796.tif 000080
はＬが括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、へテロアルキル；C2〜C8ヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、 Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し；ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；又はＣ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立して、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；又はＣ３−Ｃ８アリール、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立して、Ｒ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ,Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み；そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４５】
2015524796.tif 000081
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４６】
2015524796.tif 000082
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
（付記５）
構造式（Ｖ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１４７】
2015524796.tif 000083
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１４８】
2015524796.tif 000084
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８と Ｒ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され、そのうち、Ｒ１４ とＲ１５はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり、Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立して−Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１7、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１7、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｒ１7は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール，アリレン、複素環、炭素環、ヘテロシクロシクロアルキル；または１つあるいは二つのアミノ酸単位であり；Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；Ｃ３−Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み；複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、独立してＲ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み；そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１４９】
2015524796.tif 000085
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；又は、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５０】
2015524796.tif 000086
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
（付記６）
構造式（ＶＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１５１】
2015524796.tif 000087
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１５２】
2015524796.tif 000088
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4がＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、 Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し；ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ-、−Ｓ-、−ＮＨ−、＝Ｎ-、＝ＮＮＨ、−Ｎ（Ｒ１４）-、−ＯＲ１４-、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＲ１４、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１5）−、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１5）―、−Ｃ（Ｏ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１5）−、−ＯＰ(=Ｏ)（ＯＲ１5）Ｏ―、−ＳＯ２Ｒ14であり；Ｒ１４、Ｒ１5、は独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル；Ｃ３−Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ またはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ,Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１７、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ17、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１７、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１７、ＰＯＲ１６Ｒ１7、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＰＯ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７ またはＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１７を含み；そのうち、Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ、独立してＨ―、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５３】
2015524796.tif 000089
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル；または医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５４】
2015524796.tif 000090
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−Ｏ-、−Ｓ-、−ＮＨ−、＝Ｎ-、＝ＮＮＨ、−Ｎ（Ｒ１４）-、−ＯＲ１４-、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＲ１6−、−ＣＯＯＲ１4−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１6）―、−ＯＰ(=Ｏ)（ＯＲ１6）―、ＯＰ(=Ｏ)（ＯＲ１6）Ｏ―、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１6）−、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１6）Ｏ−、−ＳＯ２Ｒ14であり；Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位である。）
（付記７）
構造式（ＶＩＩ）で示される構造を有する、付記１に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１５５】
2015524796.tif 000091
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１５６】
2015524796.tif 000092
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０であり；
括弧内の構造体が効果的な抗有糸分裂剤・薬物であり、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ4が独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；C2〜C8のヘテロ環、炭素環、アルキルシクロアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル；又は２つのＲ基（例えば、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ３Ｒ４、Ｒ５Ｒ６、Ｒ１２Ｒ１３という各組合せが炭素数３〜７の炭素環基、シクロアルキル、または複素環基とヘテロシクロアルキルなど環係基であってもいい）をそれぞれ表し、ＹがＮまたはＣＨであり；また、Ｒ１、Ｒ３とＲ４はＨであってもよく、かつ、Ｒ2は欠如していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８とＲ１０はそれぞれ、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ７ は独立して独立してＨ、Ｒ１４、あるいは−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１Ｒ１５又は−Ｒ１４Ｘ１Ｒ１５から選択され；そのうち、Ｒ１４とＲ１５はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、シクロアルカン；Ｃ３−Ｃ８アリール、復素環アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１４であり；
Ｒ９は独立してＨ、−Ｏ−、−ＯＲ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１４−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14ＳＳＲ１５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）−またはＯＲ１４ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１５）であり；そのうち、Ｒ１４ とＲ１５ はそれぞれ、独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；
Ｒ１１は独立してＨ、Ｒ１４、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１４Ｘ２Ｒ１６、−Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；そのうち、Ｘ２ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｏ−Ｒ１４−、−Ｓ−Ｒ１４−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１４−または−ＮＨＲ１４−であり；Ｒ１４はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；Ｃ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１２は独立してＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ１４）、−ＯＲ１４、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１４−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｐ(=Ｏ)（ＯＲ１６）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１６）２、又は−ＳＯ２Ｒ16であり；Ｒ１４は独立してＣ１〜Ｃ８のアルキル、ヘテロアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；又はＣ３−Ｃ８アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニルであり；Ｒ１６は Ｈ、ＯＨ、Ｒ１４又は１〜４つのアミノ酸単位であり；
Ｒ１３はＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルキル酸、アルキルアミド、アルキルアミン又はＡｒであり；そのうち、Ａｒとは、１員環又は複数員環からなる芳香族環又は複素芳香族環であり、芳香族環又は複素芳香族環ごとに４〜１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは４〜６つの炭素原子を含み、複素芳香族環とは、１つ又はいくつかの炭素原子が他の原子によって置換された芳香族環を意味し、最も好ましくは、１つ、２つ又は３つの炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、ＰまたはＳによって置換され、最も好ましくは、Ｏ、Ｓ、Nによって置換され；アリールまたはＡｒとは、１つ又はいくつかの水素原子が置換された芳香族環を意味し、水素原子を置換するこれらの基は、Ｒ１8、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１8、Ｎ＝ＮＲ１６、Ｎ＝Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ18、ＮＯ２、ＳＯＲ１６Ｒ１8、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ３Ｒ１６、ＯＳＯ３Ｒ１６、ＰＲ１６Ｒ１8、ＰＯＲ１６Ｒ１8、ＰＯ２Ｒ１６Ｒ１8、ＯＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8、ＣＨ２ＯＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１6）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１8）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8またはＰＯ3Ｒ１６Ｒ１8を含み、そのうち、Ｒ１６とＲ１8はそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル；Ｃ２−Ｃ８のアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ３−Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル或いはＣ４−Ｃ１２グリコシド又は医薬用塩であり；
また、Ｒ１０がＨでない場合、或いは、Ｒ１３が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５７】
2015524796.tif 000093
ここで、Ｚ１はＨ、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＰＯ（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｃ４−Ｃ12のグリコシド、又は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、複素環であり；Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル基、ヘテロアルキル；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニルであり；Ｒ１９はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、ＸＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＸＰＯ（ＯＲ１８）２、ＸＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＸＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、カルボキシアルキル、カルボン酸誘導体；Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、アルキニル、複素環；Ｃ３〜Ｃ８のアリール、アルキルカルボニル又は医薬用塩であり；ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；Ｙ１とＹ２はそれぞれＮ又はＣＨであり；
或いは、Ｒ１１が下記の基である場合、Ｒ１２はＨであってもよく、
【化１５８】
2015524796.tif 000094
Ｘ２がＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；Ｒ８がＨ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はヘテロアルキルである。）
（付記８）
最も好ましくは、構造式（ＶＩＩＩ）で示される構造を有する、付記７に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１５９】
2015524796.tif 000095
（ただし、ここで、Tは標的又は結合リガンド、Lは解離可能なリンカー、
【化１６０】
2015524796.tif 000096
はＬが独立して括弧内構造における分子と接続するリンク結合、ｎは１〜２０、ｍは１〜１０、ｑは１〜５であり；  Z1はH, CH2OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), C4−C12グリコシド、またはC1−C8アルキル基、カルボキシアルキル基、複素環基；R18は、H、C1−C8アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル；C2−C8アルケニル基、アルキニル基、複素環基；C3−C8のアリール基、アルキルカルボニル基；R24はHまたはCH3である。）
（付記９）
下記の分子式を有する、付記１〜８のいずれか一項に記載のリンカーＬ。
【化１６１】
2015524796.tif 000097
（ただし、-W-は拡張単位であり、Aaが存在する場合、１つの目標分子単位（Ｔ）を１つのアミノ酸単位（Aa）に接続させ、又は、Aaが存在しない場合、ＷはＶ単位に接続され；Ｗは独立して１つの自己絶滅間隔単位、１つのペプチドベース単位、１つのヒドラゾン、１つのジスルフィド結合、１つのチオエーテル結合、１つのエステルまたは１つのアミド結合を含有していてもよく、ｗは０又は１であってもよく；Aaは１つの天然又は非天然のアミノ酸単位を単独で示し、ｒは０〜１２の整数を単独で示し、(Aa)rは天然又は非天然のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチドを示し、
Ｖは間隔単位であり、H、O、NH、S、C1−C8アルキル又はヘテロアルキル、C2−C8アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環；C3−C8アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又は1−4個のアミノ酸単位を単独で示し；ｖは０、１又は２である。）
（付記１０）
細胞結合体Ｔが、抗体、一本鎖抗体または標的細胞と結合可能な抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合可能な単鎖モノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合可能なキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合可能なドメイン抗体断片、類似体抗体（アドネクチン）、DAPRins（設計されたアンキリンリピートタンパク質）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養素輸送分子（トランスフェリン）、結合ペプチド、タンパク質、アルブミンに取り付けられた小分子、高分子重合体、人工合成高分子、リポソーム、ナノ粒子、ベシクル、(ウイルスの)カプシドから選ばれる、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体。
（付記１１）
抗有糸分裂剤共役体の構造式が、IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn, IIo, IIp, IIq, IIr, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh,VIa, VIb, VIc, VIe, VIf, VIg, VIh, VIi, VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe, VIIf, VIIg, VIIh, VIIi, VIIj,VIIk, VIIl, VIIm, VIIn, VIIo, VIIp, VIIr, VIIs, 及び VIItで示される、付記１に記載の共役体。
（付記１２）
共役体を構成する抗有糸分裂剤分子の構造式が、232a, 232b, 232c, 232d, 232e, 232f, 232g, 232h, 232i, 232j, 232k, 232l, 232m, 232n, 232o, 232p, 232q, 232r, 232s, 232t, 221a, 221b, 233a, 233b, 233c, 233d, 222a, 308a, 308b, 309a, 309b, 290, 299a, 299b, 241, 242, 247, 248, 206, 211, 346, 350, 354, 357, 361, 366, 371及び376で示される、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体。
（付記１３）
抗有糸分裂剤がコンジュゲートされた抗体の構造式が、mAb-TZ01, mAb-TZ02, mAB-TZ03, mAb-TZ04, mAb-TZ05, mAb-TZ06, mAb-TZ07, mAb-TZ08, mAb-TZ09, mAb-TZ10a, mAb-TZ10b, mAb-TZ11, mAb-TZ12, mAb-TZ13, mAb-TZ14, mAb-TZ15, mAb-TZ16, mAb-TZ17, mAb-TZ18, mAb-TZ19, mAb-TZ20, mAb-TZ21, mAb-TZ22, mAb-TZ23, mAb-TZ24, 及びmAb-TZ25で示される、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体。
（付記１４）
細胞表面結合体Ｔと結合する標的細胞が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞およびB細胞、またはメラニン細胞；Apo2、ASLG659、BAFF-R、BMPR1B（骨形成タンパク質）、IGF-IR、CA125、CanAg、E16、EGFR、EphA2受容体；ErbB2、MUC1、MUC16、NaPi3b（同義語：NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質キャリアファミリー34のII、IIタイプナトリウム依存性リン酸輸送体3B）、VEGF、TF、MY9、antiB4、EpCAM、FcRH2、C242、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD 11a、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD70、CD72、CD79、CD79a、CD79b、CD105、CD138、CRIPTO（CR、CR1、CRGF、CRIPTO、CXCR5、LY64、TDGF1、奇形腫由来増殖因子）、EphA受容体、EphB受容体、EGFR、EGFRvIII、ETBR（ET）、FCRH1、HER2/ neu、HER3、HLA−DOB（MHCＩＩ分子のIa抗原）、インテグリン、IRTA2、MPF（MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン）、GEDA、セマ5B（FLJ10372、KIAA1445、Mm42015、SEMA5B、5EMAG、セマフォリン5 bHlog（semaphoring 5 bHlog）、セマドメイン（sema domain）、7トロンボスポンジン反復と細胞質ドメインを含む）、PSCA、STEAP1（前立腺1の6膜貫通上皮抗原）、とSTEAP2（、HGNC 8639, IPCA-1, PCANP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 前立腺)抗原の１つまたは１つ以上を表現する細胞；およびインスリン様成長因子、上皮増殖因子、または葉酸受容体を表現する細胞を含む、付記１〜８のいずれか一項に記載の抗体薬物共役体。
（付記１５）
共役体の１つのリンカーが２つの細胞毒素分子と結合する場合、下記の3-ブロモ-マレイミド基、または3,4-ジブロモ-マレイミド基の構造を有する、付記９に記載のリンカー。
【化１６２】
2015524796.tif 000098
（ただし、RはC1−C8 アルキル又はC2H4(OC2H4)n、ｎは1〜20であり;X3はH又はBrである。）
（付記１６）
共役体における２つの細胞毒素が１つのリンカーと接合する場合、細胞毒素分子と結合する共役体が下記の構造を有する、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１６３】
2015524796.tif 000099
（ここで、RはC1〜C8 アルキル又はC2H4(OC2H4)n, nは1〜20であり; Dは細胞毒素分子/薬物，Tは細胞結合分子である。）
（付記１７）
共役体における２つの細胞毒素が１つのリンカーと接合する場合、細胞毒素分子と結合する共役体が下記の構造を有する、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体及び薬学的に許容される塩並びに溶媒化物。
【化１６４】
2015524796.tif 000100
（ここで、RはC1〜C8 アルキル又はC2H4(OC2H4)n, nは1〜20であり;Dは細胞毒素分子/薬物，Tは細胞結合分子である。）
（付記１８）
細胞毒性を有する薬物Ｄが、カリケアマイシン、オーリスタチン（auristatins）、メイタンシノイド、ドラスタチン、CC-1065アナログ、ドキソルビシン、タキサン、ロロベンゾジアゼピン二量体、siRNA又はこれらの分子の混合物などの薬学的に許容されるこれらのいずれかの塩、酸または誘導体から選ばれる、付記１６又は１７に記載の共役体。
（付記１９）
癌、自己免疫疾患または感染症の治療又は予防ために、治療効果がある用量で、付記１〜８のいずれか一項に記載の抗有糸分裂剤がコンジュゲートされた共役体（コンジュゲート）、又は相応の薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの混合物を含有すること、を特徴とする薬物組成物。
（付記２０）
癌、自己免疫疾患または感染症の相乗的に有効な治療又は予防における使用ために、治療効果がある用量で、付記１〜８のいずれか一項に記載の共役体を、他の薬物（例えば化学療法、放射線療法、免疫薬、抗自己免疫疾患剤、抗感染剤、または他の抗体- 薬物共役体）と併用した薬物成分を含有すること、を特徴とする薬物組成物。