【手続補正書】
【提出日】平成28年5月13日(2016.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015520729.tif 000001
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
Ｘは、酸素または単結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−基（ここで、Ｃ１−３アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、およびホルミルから選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１−４アルキル基から選択されるか；または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ３が２−ヒドロキシエチルである、請求項１または２記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素である請求項４記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項６】
Ｘが単結合であり、ｐが１である、請求項４または５記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項７】
Ｘが酸素であり、ｐが３である、請求項４または５記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項８】
ｎが０または１である、請求項４〜７のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項９記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１１】
飽和の４〜６員ヘテロ環がピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンである、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、不飽和の５または６員ヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項９記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１３】
不飽和の５または６員ヘテロ環がイミダゾールである、請求項１２記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項９〜１３のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｘが酸素であり、ｐが３である、請求項９〜１４のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｘが単結合であり、ｐが１である、請求項９〜１４のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−（ここで、Ｃ１−３アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはホルミルである、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１がエチル、２−モノフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはアセチルである、請求項１７記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、エチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはアセチルである、請求項１８記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つ、および少なくとも１つの薬学上許容し得る希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患または医学的状態を処置するための医薬。
【請求項２２】
ＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患が癌である請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
癌が、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
ＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病である、請求項２１記載の医薬。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２６】
癌の処置において使用するための医薬である、請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
以下のステップ（１）、（２）および（３）を含んでなる、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩の製造方法：
（１）塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2015520729.tif 000002
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
Ｘは、酸素または単結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−（ここで、Ｃ１−３アルキルは１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはホルミルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
ＬＧ１は脱離基であり；
ＰＧ１はカルボン酸の保護基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015520729.tif 000003
（ＩＩＩ）
［式中、ｍは１または２であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルである］
で示される化合物と接触させ、
（２）ステップ（１）で得た化合物の保護基を脱離し、
（３）必要に応じ薬学上許容し得る塩を形成する。
【請求項２８】
式（ＩＶ）：
【化４】
2015520729.tif 000004
（ＩＶ）
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
Ｘは、酸素または単結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−（ここで、Ｃ１−３アルキルは１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはホルミルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｙはヒドロキシまたは脱離基であり；
ＰＧ１はカルボン酸の保護基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２９】
以下の群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸；
２−（（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸；
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸；
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸；
３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）プロパン酸；
２−（Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）アセトアミド）酢酸；
１−（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸；
３−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）酢酸；
２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸；
１−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸；および
１−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸。
【請求項３０】
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３１】
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３２】
（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３３】
（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３４】
請求項２８〜３３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項２８〜３３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、癌治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2015520729.tif 000005
（Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
Ｘは、酸素または単結合であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基（ここで、Ｃ1-3アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ2-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、およびホルミルから選択され；
Ｒ2は、水素およびＣ1-4アルキル基から選択されるか；または
Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和および不飽和の４〜６員のヘテロ環から選択される環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つのものを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一実施形態では、式（ＩＡ）：
【化２】
2015520729.tif 000006
（ＩＡ）
［式中、可変基Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎおよびｐは、上記式（Ｉ）について定義した可変基のいずれでもよい］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される。