【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年5月17日(2016.5.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳のくも膜下腔に血液を沈着させる大脳動脈の妨害の遅発性合併症を治療するための薬剤の製造における微小粒子組成物の使用であって、前記大脳動脈の妨害が、脳灌流低下を含み、
（ａ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、エンドセリン（ET）受容体アンタゴニスト及び一過性受容体電位(TRP)チャネルアンタゴニストからなる群から選択される、治療的な量の少なくとも１つの治療薬を含む微小粒子懸濁液であって、前記微小粒子配合物が、一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、各微粒子が、マトリックスを含む微小粒子懸濁液と、
（ｂ）前記懸濁液の粘度を増加させる物質を含む医薬担体と
を含み、
前記微粒子が、以下、
（１）各微粒子全体に分散されている前記治療薬、
（２）望まない副作用を引き起こすことなく、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓塞栓、皮質拡延性虚血、又はこれらの組み合わせから生じる遅発性脳虚血(DCI)の遅発性合併症を治療するのに効果的な量、
（３）長期にわたる、前記組成物からの前記治療剤の漸進的な放出、及び
（４）前記くも膜下腔における大脳動脈周辺で流動性である微粒子、
を含み、
前記組成物が、局所的に脳室に投与されると、前記微小粒子懸濁液が、望まない副作用を引き起こす量で体循環に入らずに、前記脳室内の脳脊髄液(CSF)からくも膜下腔内の脳脊髄液(CSF)に流れた後に治療薬がくも膜下腔内に放出される、前記使用。
【請求項２】
前記少なくとも1つの治療薬が、L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムアンタゴニストである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
（ａ）前記微小粒子懸濁液が、更に遅延放出化合物を含むか、
（ｂ）前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーであるか、
（ｃ）投与が、注入装置を介して行われるか、
（ｄ）前記治療的な量の前記治療薬の徐放が、組成物の脳室への送達から1日〜30日の範囲の半減期内に生じるか、
（ｅ）脳室が、前記クモ膜下腔内の前記大脳動脈から少なくとも0.001mmにあるか、
（ｆ）前記流動可能な徐放性微小粒子組成物が、クモ膜下腔内の大脳動脈周辺で局所的な薬理学的作用を生じるか、又は
（ｇ）前記治療的な量の前記治療薬が、前記クモ膜下腔内の大脳動脈の内径を増大させるのに効果的である、
請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記脳室が、側脳室、第三脳室、第四脳室、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
脳室へ送達される流動可能な徐放性微小粒子組成物であって、以下、
（ｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、エンドセリン（ET）受容体アンタゴニスト及び一過性受容体電位(TRP)チャネルアンタゴニストからなる群から選択される、治療的な量の少なくとも1つの治療薬を含む微小粒子懸濁液であって、
（ａ）前記微小粒子懸濁液が、一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、そして
（ｂ）各微粒子が、マトリックスを含む、
微小粒子懸濁液と、
（ｉｉ）前記微小粒子懸濁液の粘度を増加させる医薬的に許容され得る担体と、
を含み、
前記組成物が、以下、
（１）各微粒子全体に分散されている前記治療薬、
（２）少なくとも40質量%〜少なくとも80質量%の少なくとも１つの治療薬が装填された各微粒子、
（３）前記組成物からの前記治療剤の長期にわたる薬剤の漸進的な放出、及び
（４）１日〜30日の範囲にある半減期内に生じる前記治療的な量の前記治療薬の放出、
を含み、
前記治療量が、脳室に送達された後に、望まない副作用を引き起こすことなく、前記脳の膜下腔内に血液を沈着させる大脳動脈の妨害の遅発性合併症を治療するのに有効な量であり、
前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓塞栓の形成、皮質拡延性虚血、又はこれらの組み合わせから生じる遅発性脳虚血(DCI)を含む、
ことを特徴とする微小粒子組成物。
【請求項１０】
（ａ）流動可能な徐放性微小粒子組成物が、脳室へ送達されると、脳室内の脳脊髄液(CSF)からクモ膜下腔内の脳脊髄液(CSF)へ流れ、その後、前記クモ膜下腔内で前記治療薬を徐放するのに有効であり、又は
（ｂ）前記治療薬が、L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるカルシウムチャネルアンタゴニストであり、又は
（ｃ）前記微小粒子懸濁液が、微粒子の粉末懸濁液であるか、又は
（ｄ）前記脳室が、前記クモ膜下腔内の大脳動脈から少なくとも0.001mmにあるか、
（ｅ）前記流動性徐放性微小粒子組成物が、前記クモ膜下腔内の前記大脳動脈周辺で主に局所的な作用を生じるのに有効である、又は
（ｆ）前記治療的な量の治療薬が、前記クモ膜下腔内の前記大脳動脈の内径を増大させるのに効果的である、
請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記微小粒子懸濁液が、更に、遅延放出化合物を含んでいる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記遅延放出化合物が、生分解性ポリマーである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記脳室が、側脳室、第三脳室、第四脳室、又はこれらの組み合わせである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
滅菌キットであって: 
(i)滅菌注入装置; 
(ii)バレル及びプランジャーを備える第１の滅菌シリンジ; 
(iii)バレル及びプランジャーを備える第２の滅菌シリンジ; 
(iv)メス型滅菌ルアーキャップ; 
(v)オス型滅菌ルアーキャップ; 
(vi)メス型滅菌シリンジコネクタ; 
(vii)カルシウムチャネルアンタゴニスト、エンドセリン（ET）受容体アンタゴニスト及び一過性受容体電位(TRP)チャネルアンタゴニストからなる群から選択される、治療的な量の少なくとも１つの治療薬を含む、脳室への投与のための滅菌微小粒子懸濁液であって、以下、
（ａ）前記微小粒子懸濁液が、一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、
（ｂ）各微粒子が、マトリックスを含み、
(viii)前記懸濁液の粘度を増加させる物質を含む滅菌された医薬的に許容され得る担体、
を含み、
前記組成物が、以下、
（１）各微粒子全体に分散されている前記治療薬、
（２）少なくとも40質量%〜少なくとも80質量%の少なくとも１つの治療薬が装填された各微粒子、
（３）前記組成物からの前記治療剤の長期にわたる薬剤の漸進的な放出、及び
（４）１日〜30日の範囲にある半減期内に生じる前記治療的な量の前記治療薬の放出、
を含み、
前記治療量が、脳室に送達された後に、望まない副作用を引き起こすことなく、前記脳の膜下腔内に血液を沈着させる大脳動脈の妨害の遅発性合併症を治療するのに有効な量であり、
前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓塞栓の形成、皮質拡延性虚血、又はこれらの組み合わせによって生じる遅発性脳虚血(DCI)を含む、
ことを特徴とする滅菌キット。
【請求項１８】
（ａ）前記注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせであるか、
（ｂ）前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含むか、
（ｃ）前記微粒子が、約25μm〜約100μmの範囲にある直径であるか、
（ｄ）前記微小粒子配合物が、更に、生分解性ポリマーを含む遅延放出化合物を含むか、
（ｅ）前記カルシウムチャネルアンタゴニストが、L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるか、
（ｆ）前記キットが、更に、少なくとも２つの滅菌容器を備え、第１の滅菌容器が、前記滅菌微小粒子配合物を保持するのに適し、第２の滅菌容器が、前記滅菌医薬担体を保持するのに適しているか、
（ｇ）前記微小粒子配合物が、前記第１のシリンジに予め充填されているか、又は
（ｈ）前記滅菌医薬担体が、前記第２のシリンジに予め充填されている、
請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
前記L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項１８に記載のキット。
【請求項２１】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
容器が、バイアル、ボトル、チューブ、バッグ、パケット、ピロー、アンプル、又はこれらの組み合わせである、請求項２０に記載のキット。
【請求項２３】
滅菌流動可能な徐放性滅菌微小粒子組成物を調製する方法であって、以下の工程、
（ａ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、エンドセリン（ET）受容体アンタゴニスト及び一過性受容体電位(TRP)チャネルアンタゴニストからなる群から選択される、治療的な量の少なくとも１つの治療薬を含む微粒子の滅菌粉末懸濁液を準備する工程であって、前記粉末懸濁液が、一様な粒度分布の複数の微粒子を含み、各微粒子が、マトリックスを含む工程、
（ｂ）工程（ａ）の前記滅菌粉末懸濁液を、第１のシリンジバレル、第１のシリンジプランジャ及びメス型ルアーキャップを備える第１の滅菌シリンジに引き入れ、前記第１のシリンジ内に閉じ込められた空気を除去する工程、
（ｃ）前記粉末懸濁液の粘度を低下する物質を含有する医薬的に許容され得る滅菌担体を準備する工程、 
（ｄ）工程（ｃ）の前記医薬的に許容され得る滅菌担体を、第２のシリンジバレル及び第２のシリンジプランジャを備えるオス型ルアーキャップを取り付けた第２の滅菌シリンジに引き入れる工程、
（ｅ）工程（ｄ）の前記オス型ルアーキャップを前記メス型滅菌シリンジコネクタと交換する工程、
（ｆ）工程（ｅ）の前記メス型シリンジコネクタを介して、工程（ｂ）の滅菌粉末懸濁液を含有する前記第１の滅菌シリンジと、工程（ｃ）の前記医薬的に許容され得る滅菌担体を含有する前記第２の滅菌シリンジとを連結する工程、 
（ｇ）前記第１の滅菌シリンジプランジャを押して、前記滅菌粉末懸濁液と、前記滅菌医薬担体とを前記第２の滅菌シリンジバレル内で混合させる工程、 
（ｈ）前記第２の滅菌シリンジプランジャを押して、前記粉末懸濁液と、前記滅菌医薬担体とを前記第１の滅菌シリンジバレル内で混合させる工程、及び
（ｉ）工程（ｇ）及び工程（ｈ）を少なくとも5-50回繰り返して、脳室への送達のための流動可能な滅菌徐放性微小粒子組成物を得る工程、
を含み、
前記組成物が、以下、
（１）各微粒子全体に分散されている前記治療薬、
（２）少なくとも40質量%〜少なくとも80質量%の少なくとも1つの治療薬が装填された各微粒子、
（３）前記組成物からの前記治療剤の長期にわたる薬剤の漸進的な放出、及び
（４）１日〜30日の範囲にある半減期内に生じる前記治療的な量の前記治療薬の放出、
を含み、
前記治療量が、脳室に送達された後に、望まない副作用を引き起こすことなく、前記脳の膜下腔内に血液を沈着させる大脳動脈の妨害の遅発性合併症を治療するのに有効な量であり、そして
前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓塞栓の形成、皮質拡延性虚血、又はこれらの組み合わせによって生じる遅発性脳虚血(DCI)を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
（ａ）前記微小粒子配合物が、微粒子の粉末懸濁液を含むか、
（ｂ）前記微小粒子配合物が、更に、遅延放出化合物を含むか、
（ｃ）前記治療薬が、L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、R型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、N型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、P/Q型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、T型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるか、
（ｄ）前記医薬担体が、緩衝液であるか、又は
（ｅ）前記注入装置が、ニードル、カニューレ、カテーテル、又はこれらの組み合わせである、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(無水物)からなる群より選ばれる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記L型電圧依存性カルシウムチャネル阻害剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シナルジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれるジヒドロピリジンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項２６に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
治療
ニモジピン、経口カルシウムチャネルアンタゴニスト（antagonist）（遮断薬ともいう）は、臨床試験において悪い結果の可能性を減少させることを示したが、ニモジピンは、血管造影により検出された血管攣縮量をほとんど減少させ得ない。他のカルシウムチャネル遮断薬及び硫酸マグネシウムも調査されたが、現在は推奨されていない。ニモジピンが静注で投与れる場合には利点を示す証拠がないが行われた実験には少数の患者が含まれていた。外傷性SAHにおいて、経口ニモジピンの効力は、依然として問題となっている。
以前は「トリプルH」療法と呼ばれた血行動態的操作が、血管攣縮を治療する処置としてしばしば用いられる。これは、高血圧(高い血圧)、循環血液量過多(循環における過剰な流体)及び血液希釈(血液の穏やかな希釈)の状態を達成するための静脈内輸液及び血管収縮剤の使用を伴う。高血圧の誘発がこの治療の最も重要な構成要素であると考えられているが、この方法の使用の証拠は確定的でなく、これまでその利益を実証するために充分多くの無作為化比較試験が行われていない。
DCIとしても知られる症候性血管攣縮が医療に抵抗する場合には、血管造影を試みて、血管攣縮の部位を確認するとともに血管拡張薬(血管壁を弛緩させる薬剤)を動脈へ直接投与してもよく(薬理学的血管形成)、機械的血管形成(狭窄領域をバルーンで開く)が行われてもよい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
6.1. 電圧（voltage）依存性（以下、電位依存性とも言う）カルシウムチャネル
電位依存性カルシウムチャネル(VDCC)は、膜電位変化に応答して細胞へのカルシウム流入を制御する一群の電位開口型イオンチャネルである。(Van Petegem F. et al., Biochemical Society Transactions, 34(5): 887-893 (2006)). 電位依存性カルシウムチャネルは、興奮性細胞(例えば、筋肉、グリア細胞、ニューロン等)に見られる。生理的又は静止膜電位において、VDCCは通常は閉じている。VDCCは、脱分極した膜電位で活性化される(すなわち、開く)。特定のVDCCの活性化により、Ca2+が細胞に流入することができ、細胞タイプによっては、筋収縮、ニューロンの興奮、遺伝子発現のアップレギュレーション、又はホルモン又は神経伝達物質の放出が起こる。(Catterall W. A. et al.,「International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels」, Pharmacol. Rev., 57(4): 411-25 (2005); Yamakage M. et al, 「Calcium channels--basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels--a review」, Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002)).
電位依存性カルシウムチャネルは、いくつかの異なるサブユニット: α1、α2δ、β1-4及びγの複合体として形成される。アルファサブユニットはイオン伝導性ポアを形成し、関連サブユニットはゲーティングの変調を含むいくつかの機能を有する。(Dolphin A. C. 「A short history of voltage-gated calcium channels」, Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006))