【手続補正書】
【提出日】平成28年6月6日(2016.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のナノ粒子を含む凝集体であって、超音波、機械的歪み、振動、磁場、照射、温度、イオン強度、pH、圧力、乱流、流量の変化、流速、または化学的もしくは酵素的活性化からなる群より選択される所定の刺激を受けて脱凝集する、凝集体。
【請求項２】
小さいもしくは大きい有機分子もしくは無機分子；炭素系材料（例えば、ナノチューブ、フラーレン、バッキーボール（buckeyball）など）；金属；金属酸化物；金属を含む錯体；無機ナノ粒子；金属ナノ粒子；単糖；二糖；三糖；オリゴ糖；多糖；グリコサミノグリカン；生体高分子；酵素；アミノ酸；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体およびその誘導体；ペプチド模倣体；抗体およびその一部分もしくは断片；モノクローナル抗体もしくはその断片；ポリクローナル抗体もしくはその断片；脂質；糖質；核酸；ポリヌクレオチド；オリゴヌクレオチド；遺伝子；制御領域および終結領域を含む遺伝子；ウイルスDNAもしくはプラスミドDNAなどの自己複製システム；RNA；修飾RNA；一本鎖および二本鎖siRNAおよび他のRNA干渉試薬；ショートヘアピンRNA（shRNA）；ヘアピンDNA；自己集合性DNAもしくはRNA；アンチセンスオリゴヌクレオチド；リボザイム；マイクロRNA；マイクロRNA模倣体；アプタマー；アンチミール（antimir）；アンタゴミール（antagomir）；三重鎖形成性オリゴヌクレオチド；RNA活性化因子；免疫刺激性オリゴヌクレオチド；デコイオリゴヌクレオチド；核酸類似体および核酸誘導体；細菌、植物、真菌、もしくは、動物細胞もしくは動物組織などの生体物質から得られる抽出物；天然起源組成物もしくは合成組成物；またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される分子をさらに含む、請求項1に記載の凝集体。
【請求項３】
ｉ）前記分子が、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分と非共有結合的に連結されている；
ｉｉ）前記分子が、イオン相互作用、ファンデルワールス相互作用、双極子間相互作用、水素結合、静電相互作用、形状認識相互作用、イオン電荷複合体形成、π-π相互作用、およびホストゲスト相互作用（例えば、シクロデキストリン／アダマンチン）によって、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分と非共有結合的に連結されている；
ｉｉｉ）前記分子が、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分の表面に吸収／吸着されている；
ｉｖ）前記分子が、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分の中に封入されている；
ｖ）前記分子が、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分と共有結合的に連結されている；または
ｖｉ）前記分子が、PEGリンカー、マレイミドリンカー、PAS化（PASylation）、HES化（HESylation）、ビス(スルホスクシンイミジル)スベラートリンカー、核酸リンカー、ペプチドリンカー、シランリンカー、多糖リンカー、結合、アミド結合、炭素-炭素多重結合への付加、アジドアルキンのヒュスゲン環化付加、ディールス・アルダー反応、ジスルフィド結合、エステル結合、マイケル付加、シラン結合、ウレタン、求核開環反応：エポキシド、非アルドールカルボニル化学作用、環化付加反応：1,3-双極子環化付加、トシル化、温度感受性、照射（IR、近IR、UV）感受性の結合もしくはリンカー、pH感受性の結合もしくはリンカー、および加水分解性リンカーからなる群より選択されるリンカーもしくは官能基によって、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分と共有結合的に連結されている
請求項2に記載の凝集体。
【請求項４】
ｉ）前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分の表面が、塩酸1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド（EDCもしくはEDAC）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム（HATU）、トシル化、シラン処理（silinazation）、および、プラズマ処理による表面活性化からなる群より選択される試薬によって、前記分子と連結させるために活性化されている；または
ｉｉ）前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分が、前記分子と連結させるための表面反応基を含み、該表面反応基が、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、アミノ、ブロモもしくはヨードアセチル、カルボキシル、ヒドロキシル、エポキシ、エステル、シラン、チオールなどからなる群より選択される
請求項2に記載の凝集体。
【請求項５】
ｉ）前記分子が疎水性、親水性、もしくは両親媒性である；
ｉｉ）前記分子が生物学的に活性である；
ｉｉｉ）前記分子が生物学的に活性であり、生物学的活性が、生物学的アッセイ法における接着性、重合、刺激性、阻害性、調節性、栄養性、遊走性、毒性、もしくは致死性の応答からなる群より選択される；
ｉｖ）前記分子が生物学的に活性であり、生物学的活性が、酵素活性を示すかもしくはモジュレートすること、受容体を遮断するかもしくは阻害すること、受容体を刺激すること、1つもしくは複数の遺伝子の発現レベルのモジュレーション、細胞増殖のモジュレーション、細胞分裂のモジュレーション、細胞遊走のモジュレーション、細胞分化のモジュレーション、細胞アポトーシスのモジュレーション、細胞形態のモジュレーション、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される；
ｖ）前記分子が生物学的に活性であり、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分が細胞内に内部移行する；
ｖｉ）前記分子が生物学的に活性であり、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分が細胞内に内部移行し、生物学的活性が細胞内で生じる；または
ｖｉｉ）前記分子が生物学的に活性であり、前記凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分が細胞内に内部移行し、該凝集体もしくは該凝集体のナノ粒子成分が、該細胞内への内部移行後に生物学的に活性となる
請求項2に記載の凝集体。
【請求項６】
ｉ）前記分子が、治療剤、もしくはその類似体、誘導体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩である；
ｉｉ）前記分子が、治療剤、もしくはその類似体、誘導体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩であり、該治療剤が、抗血栓剤、血栓溶解剤、血栓形成性剤、抗炎症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗感染症剤、抗敗血症剤、抗癌剤、血管新生阻害剤、血管新生促進（pro-angiogenesis）剤、血管拡張剤、血管収縮剤、抗腫瘍剤、増殖抑制剤、有糸分裂阻害剤、抗遊走剤、抗接着剤、抗血小板剤、もしくは重合阻害剤である；
ｉｉｉ）前記分子がプラスミノーゲン活性化因子である；
ｉｖ）前記分子がプラスミノーゲン活性化因子であり、該プラスミノーゲン活性化因子が、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、もしくはプラスミンである；
ｖ）前記分子が、治療剤であり、かつ、モノクローナル抗体もしくはその断片もしくはポリクローナル抗体もしくはその断片である；
ｖｉ）前記分子が診断剤である；
ｖｉｉ）前記分子が、診断剤であり、かつ、モノクローナル抗体もしくはその断片もしくはポリクローナル抗体もしくはその断片である；
ｖｉｉｉ）前記分子が標的指向性リガンドである；
ｉｘ）前記分子が、標的指向性リガンドであり、かつ、モノクローナル抗体もしくはその断片もしくはポリクローナル抗体もしくはその断片である；
ｘ）前記分子が画像化剤もしくは造影剤である；
ｘｉ）前記分子が画像化剤もしくは造影剤であり、該画像化剤もしくは該造影剤が、エコー源性物質、非金属同位体、光学レポーター、蛍光分子、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、γ線放出放射性同位体、陽電子放出放射性同位体、もしくはX線吸収体である；
ｘｉｉ）前記分子が、アルカリ金属、土類金属、遷移金属、ポスト遷移(post-transition)金属、ランタニド、アクチニド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される金属もしくは金属を含む金属酸化物である；
ｘｉｉｉ）前記凝集体が、治療剤と画像化剤もしくは造影剤との両方を含む；または
ｘｉｖ）前記凝集体が、治療剤と画像化剤もしくは造影剤との両方を含み、該治療剤がtPAであり、かつ、該画像化剤もしくは該造影剤が蛍光色素である
請求項2に記載の凝集体。
【請求項７】
前記複数のナノ粒子が、第1の型、第1の形状、第1の形態、第1のサイズ、第1の化学的性質、治療剤、または画像化剤もしくは造影剤を含む第1の部分集団と、第2の型、第2の形状、第2の形態、第2のサイズ、第2の化学的性質、治療剤、または画像化剤もしくは造影剤を含む少なくとも1つの第2の部分集団とを含み、該第1の型、該第1の形状、該第1の形態、該第1のサイズ、該第1の化学的性質、治療剤、または画像化剤もしくは造影剤のうち少なくとも1つが、該第2の型、該第2の形状、該第2の形態、該第2のサイズ、該第2の化学的性質、治療剤、または画像化剤もしくは造影剤とは異なる、請求項2に記載の凝集体。
【請求項８】
ｉ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含む；
ｉｉ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグが、該凝集体の中に封入されている；
ｉｉｉ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグを活性化するための試薬が、該凝集体の外表面上に存在する；
ｉｖ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグを活性化するための試薬が、該凝集体の外表面と共有結合的に連結されている；
ｖ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグが、該凝集体の外表面上に存在する；
ｖｉ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグを活性化するための試薬が、該凝集体の中に封入されている；
ｖｉｉ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグが、該凝集体の外表面と共有結合的に連結されている；
ｖｉｉｉ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグがプラスミノーゲンであり、かつ、該プロドラッグを活性化するための試薬がプラスミノーゲン活性化因子である；または
ｉｘ）前記分子がプロドラッグであり、かつ、前記凝集体が、該プロドラッグを活性化するための試薬をさらに含み、該プロドラッグがプラスミノーゲンであり、かつ、該プロドラッグを活性化するための試薬がプラスミノーゲン活性化因子であり、該プラスミノーゲン活性化因子が、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミン、もしくはtPAである
請求項2に記載の凝集体。
【請求項９】
前記分子が、脱凝集していない凝集体に比べてより高速でかつ／またはより多量に、脱凝集した凝集体から放出される、請求項2に記載の凝集体。
【請求項１０】
ｉ）凝集体がリガンドを含む；
ｉｉ）凝集体がリガンドを含み、該リガンドが標的指向性リガンドである；
ｉｉｉ）凝集体がリガンドを含み、該リガンドが、標的指向性リガンドであり、かつ、ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；酵素；ペプチド模倣体；抗体もしくはその一部分もしくは断片；モノクローナル抗体もしくはその一部分もしくは断片；ポリクローナル抗体もしくはその一部分もしくは断片；糖タンパク質；レクチン；ヌクレオシド；ヌクレオチド；核酸；核酸の類似体および誘導体；単糖；二糖；三糖；オリゴ糖；多糖；グリコサミノグリカン；リポ多糖；脂質；ビタミン；ステロイド；ホルモン；補因子；受容体；受容体リガンド；ならびにそれらの類似体および誘導体からなる群より選択される；
ｉｖ）凝集体がリガンドを含み、該リガンドが、CD47もしくはその断片、tPA、ポリリジン（PLL）、細胞間接着分子（ICAMS）、細胞接着分子（CAMS）、ポリL-アスパラギン酸、ポリL-グルタミン酸、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)コポリマー、ジビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー（HMPA）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリウレタン、ポリ(2-エチルアクリル酸)、N-イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、プソイドペプチド(pseudopeptide)-ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、サーファクタントタンパク質A、ムチン、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸、ポリアスパルテート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、アクリジン、クロス-ソラレン（cross-psoralen）、マイトマイシンC、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン（Sapphyrin）、多環芳香族炭化水素（例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-(オレオイル)リトコール酸、O3-(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、もしくはフェノキサジン、RGDペプチド、放射標識マーカー、ハプテン、ナプロキセン、アスピリン、ジニトロフェニル、HRP、AP、レクチン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチン、ピリドキサール、タクソン（taxon）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャスプラキノリド、ラトランクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビン（myoservin）、腫瘍壊死因子α（TNFα）、インターロイキン-1β、γインターフェロン、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース-6P、GalNAcクラスター、マンノースクラスター、ガラクトースクラスターなどの糖クラスター、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される；または
ｖ）凝集体がリガンドを含み、該リガンドが細胞接着分子（CAM）であり、該CAMが免疫グロブリン、インテグリン、セレクチン、もしくはカドヘリンである
請求項1に記載の凝集体。
【請求項１１】
ｉ）前記凝集体が、球状の形状、円柱状の形状、円板状の形状、矩形の形状、立方形の形状、レンズ状の形状、もしくは不規則な形状である；
ｉｉ）前記ナノ粒子が、球状の形状、円柱状の形状、円板状の形状、矩形の形状、立方形の形状、レンズ状の形状、もしくは不規則な形状である；
ｉｉｉ）前記ナノ粒子の表面が、2つもしくはそれ以上のナノ粒子間の分子間静電相互作用、水素結合相互作用、双極子間相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス力、およびそれらの任意の組み合わせをモジュレートするように修飾されている；または
ｉｖ）前記凝集体のサイズが約1μm〜約20μmである
請求項1に記載の凝集体。
【請求項１２】
ｉ）前記分子のインビボ寿命を延長もしくは短縮させる；または
ｉｉ）前記分子の生体内分布を変化させる
請求項2に記載の凝集体。
【請求項１３】
ｉ）前記ナノ粒子が、前記凝集体のインビボ寿命を延長させる少なくとも1つの部分を含む；
ｉｉ）前記ナノ粒子が、前記凝集体のインビボ寿命を延長させる少なくとも1つの部分を含み、該少なくとも1つの部分が、ポリエチレングリコールもしくはCD47もしくはその断片である；
ｉｉｉ）前記ナノ粒子が、多糖、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、フマル酸／セバシン酸のコポリマー、ポロキサマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ酸無水物、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンシュウ酸、ポリアルキレンコハク酸、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリメタクリル酸メチル、キチン、キトサン、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ(セバシン酸グリセロール)（PGS）、ゼラチン、コラーゲン、シルク、アルギネート、セルロース、ポリ核酸、酢酸セルロース（二酢酸セルロースを含む）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタラート（PET）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリカーボネート、ポリスルフィド、ポリスルホン、ヒドロゲル（例えば、アクリル系）、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、酢酸酪酸セルロース、ニトロセルロース、ウレタン／カーボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、ポリ(エチレンイミン)、ヒアルロン、ヘパリン、アガロース、プルラン、ならびに、それらの任意の組み合わせを含むコポリマー、ターポリマー、およびコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む；
ｉｖ）前記ナノ粒子がリポソームである；または
ｖ）前記ナノ粒子が非共有結合的に凝集している
請求項1に記載の凝集体。
【請求項１４】
ｉ）凝集性マトリックスをさらに含む；または
ｉｉ）凝集性マトリックスをさらに含み、該凝集性マトリックスが、賦形剤、治療剤、画像化剤もしくは造影剤、もしくは切断可能リンカーである
請求項2に記載の凝集体。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の凝集体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
対象における血管狭窄症および／もしくは狭窄性病変および／もしくは塞栓性もしくは血管閉塞性病変を治療もしくは画像化する、または内出血を治療するための薬学組成物であって、請求項1〜14のいずれか一項に記載の凝集体を含む、薬学組成物。
【請求項１７】
ｉ）前記狭窄症、前記狭窄性病変、もしくは前記閉塞性病変が、動脈閉塞性疾患；血餅；内膜過形成；ステント再狭窄；間欠性跛行（末梢動脈狭窄）；アンジナもしくは心筋梗塞（冠動脈狭窄）；頸動脈狭窄；大動脈狭窄；ボタン穴狭窄；灰化結節性狭窄；冠動脈口狭窄；二重大動脈狭窄；魚口僧帽弁狭窄；特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄；漏斗部狭窄；僧帽弁狭窄；筋性大動脈弁下部狭窄；大動脈弁下部狭窄；弁下部狭窄；大動脈弁上部狭窄；三尖弁狭窄；腎動脈狭窄；腸間膜動脈血栓症；静脈狭窄；静脈血栓症；流体を含有する流路の病変、疾患、もしくは障害；およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される；
ｉｉ）前記狭窄症、前記狭窄性病変、もしくは前記閉塞性病変が、外傷もしくは創傷、アテローム性動脈硬化、脳血管攣縮、先天異常、糖尿病、医原病、感染症、炎症、虚血、新生物、血管攣縮、冠動脈攣縮、レイノー現象、脳卒中、血液凝固、もやもや病、高安病、結節性多発動脈炎、播種性エリテマトーデス、関節リウマチ、脊椎腫瘍、骨パジェット病、フッ素症、血液透析、鎌状赤血球貧血、およびそれらの任意の組み合わせに起因する；または
ｉｉｉ）前記内出血が、外傷、高血圧による血管破裂、感染症（例えば、エボラ、マールブルグ）、癌、壊血病、肝細胞癌、自己免疫性血小板減少症、子宮外妊娠、悪性低体温、卵巣嚢胞、肝臓癌、ビタミンK欠乏、血友病、医薬の副作用の結果である
請求項16に記載の薬学組成物。
【請求項１８】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の凝集体を含む、対象におけるセラノスティック分類のための薬学組成物であって、該凝集体が治療剤と画像化剤または造影剤とを含む、薬学組成物。
【請求項１９】
ｉ）注射、注入、点滴注入、もしくは経口摂取によって投与される；
ｉｉ）第2の治療法と組み合わせて使用される；
ｉｉｉ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が血管内（例えば、カテーテルを用いる）手法である；
ｉｖ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が、血管内（例えば、カテーテルを用いる）手法であり、かつ、閉塞部を貫通するワイヤーの留置を含む；
ｖ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が、血管内（例えば、カテーテルを用いる）手法であり、かつ、機械的血栓除去を含む；
ｖｉ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が、血管閉鎖を除去もしくは解消するための治療剤の投与を含む；
ｖｉｉ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が、血管閉鎖を除去もしくは解消するための治療剤の投与を含み、該第2の治療剤が、該第2の治療剤の推奨用量よりも低用量で投与される；
ｖｉｉｉ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が、血管閉鎖を除去もしくは解消するための治療剤の投与を含み、該第2の治療剤が前記凝集体を投与する前に投与される；または
ｉｘ）第2の治療法と組み合わせて使用され、該第2の治療法が、血管閉鎖を除去もしくは解消するための治療剤の投与を含み、該第2の治療剤が、該第2の治療剤の推奨用量よりも低用量で、前記凝集体を投与する前に投与される
請求項16〜18のいずれか一項に記載の薬学組成物。
【請求項２０】
前記凝集体が治療剤を含み、
ｉ）該凝集体を脱凝集させるための刺激と組み合わせて使用され、かつそれによって該治療剤の放出が制御される；または
ｉｉ）該凝集体を脱凝集させるための刺激と組み合わせて使用され、かつそれによって該治療剤の放出が制御され、該刺激が、超音波、機械的歪み、磁場、照射、温度、圧力、流量の変化、化学的もしくは酵素活性化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される
請求項16〜19のいずれか一項に記載の薬学組成物。