【手続補正書】
【提出日】平成28年11月2日(2016.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と：    
【化９】
2015536986.tif 000001
［式中、
Ｗは、    
【化１０】
2015536986.tif 000002
であり、
Ａ１およびＡ４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ２およびＡ３は、それぞれＣであるか、またはＲ６およびＲ７が環を形成している場合、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はＨであり、
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであるか、あるいはＲ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、またはＸであるか、あるいはＲ１およびＲ２が環を形成している場合、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり（ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、またはＲ９とＲ１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２、または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２、または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ２）ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３もしくはその双方に結合しており、
ｎ、ｐおよびｑは、独立に０〜４である］
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
【請求項２】
前記薬剤（ａ）が、    
【化１１】
2015536986.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
薬剤（ｂ）が、ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である、請求項３に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、請求項５に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項９】
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬剤（ａ）が、    
【化１２】
2015536986.tif 000004
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０に記載の、医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
要約すれば、単剤としての５０および１００ｍｇ／ｋｇの試験品化合物Ａ、ならびに２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと５０ｍｇ／ｋｇのＡＵＹ９２２の組合せは、すべて、ヒト原発性肺がんＬＵＦ１６５６異種移植片モデルに対して統計的に有意な抗腫瘍活性を立証した。化合物ＡとＡＵＹ９２２との組合せは、対応する単剤療法に比較して、抗腫瘍活性の増大をもたらした。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩と：    
【化９】
2015536986.tif 000005
［式中、
Ｗは、    
【化１０】
2015536986.tif 000006
であり、
Ａ１およびＡ４は、独立にＣまたはＮであり、
Ａ２およびＡ３は、それぞれＣであるか、またはＲ６およびＲ７が環を形成している場合、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり、
ＢおよびＣは、独立に、置換されていてもよい５〜７員炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯまたはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環式環であり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はＨであり、
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであるか、あるいはＲ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立にＨであり、
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、またはＸであるか、あるいはＲ１およびＲ２が環を形成している場合、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり（ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸである）、
あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、またはＲ９とＲ１０は、炭素原子に結合している場合、置換されていてもよい５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環式環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環式環を形成していてもよく、あるいはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｎに結合している場合、存在せず、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２、または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、置換されていてもよい３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員の複素環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２、または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり、
Ｙは、置換されていてもよい３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環式環であり、（ＣＲ２）ｑＹ中のｑが０である場合、前記ヘテロアリールもしくは複素環式環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３もしくはその双方に結合しており、
ｎ、ｐおよびｑは、独立に０〜４である］
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
［２］
前記薬剤（ａ）が、    
【化１１】
2015536986.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［４］
薬剤（ｂ）が、ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）である、［３］に記載の組合せ医薬。
［５］
増殖性疾患の治療のために、同時、個別または逐次使用するための、［１］に記載の組合せ医薬。
［６］
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、［５］に記載の組合せ医薬。
［７］
［１］に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
［８］
増殖性疾患を治療するための薬剤を調製するための、［１］に記載の組合せ医薬の使用。
［９］
前記増殖性疾患が、リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；骨肉腫；神経芽細胞腫；炎症性筋繊維芽細胞腫；肺および気管支の腫瘍；前立腺；乳房；膵臓；結腸；直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；骨髄腫；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ球性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；胃；消化管；頭頸部；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；または絨毛結腸アデノーマである、［７］に記載の使用。
［１０］
対象に治療有効量の［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む、治療を必要とする対象における増殖性疾患の治療方法。
［１１］
前記薬剤（ａ）が、    
【化１２】
2015536986.tif 000008
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、［７］に記載の、増殖性疾患の治療方法。
［１２］
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、［７］に記載の増殖性疾患の治療方法。
［１３］
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、［１０］に記載の方法。
［１４］
前記式（Ｉ）の化合物および前記Ｈｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、［１０］に記載の方法。
［１５］
［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその薬学的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を示した添付文書またはラベルとを含むキット。