【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年7月19日(2016.7.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013541559.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、アリル基であり；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アシルオキサアルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基及びＲ１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外で置換されたフェニル基；
（ｂ）場合により置換されていることのあるナフチレン基；
（ｃ）場合により置換されていることのあるアントラセン基；及び
（ｄ）場合により置換されていることのある芳香族複素環式基から選択され；
Ｒ８は、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある芳香族複素環式基又は場合により置換されていることのある、非芳香族酸素又は硫黄複素環化合物であり；
ここで、ナフチレン基、アントラセン基、複素環式基又はＲ１０における置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アシル基及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から独立して選択されるものとする］
で表される化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ４が、
（ａ）アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基及びＲ１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外にて、置換されたフェニル基；
（ｂ）場合により置換されていることのあるナフチレン基；
（ｃ）場合により置換されていることのあるアントラセン基；及び
（ｄ）場合により、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、ピリジン基、チオフェン基、フラン基及びピロール基から選択される芳香族複素環式基から選択され；
Ｒ８が、水素原子である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。
【化２】
2013541559.tif 000002
【請求項４】
Ｒ２が水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、アセチル基、アセトキシメチル基、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
【化３】
2013541559.tif 000003
［式中、Ｒ５ａは、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基及びＲ１０から選択される］である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５ａが、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びＲ１０から選択され、Ｒ１０が、場合により、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びアセチル基から独立して選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、チオフェニル基、フラニル基及びフェニル基から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化４】
2013541559.tif 000004
［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、フェニル基、チオフェニル基、及びフラニル基から選択され；Ｒ６ｂは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、フェニル基、チオフェニル基、及びフラニル基から選択されるが、ただしＲ５及びＲ６ｂ両方が、フェニル基又はヘテロアリール基でないものとする］である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、３，４−ジヨードフェニル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基及びＲ１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外にて置換されたフェニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択された２つの置換基で３位及び４位にて置換されたフェニル基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素原子であり；Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が３，４−ジヨードフェニル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びＲ１０から選択された置換基で３位又は４位にて置換されたフェニル基であり、Ｒ１０が、場合により、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシル基及びアセチル基から独立して選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、チオフェニル基、フラニル基及びフェニル基から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、３−ヨードフェニル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ４が場合により置換されるキノリン基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、場合により置換されていることのあるナフチレン基、又は場合により置換されていることのあるアントラセン基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、場合により置換されていることのある芳香族複素環式基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、各々が独立して場合により置換されていることのある、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾフラン、又はイソオキサゾールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化５】
2013541559.tif 000005
［式中、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４は２−キノリニル基である］
で表される、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。
【請求項２２】
下記式［式中、Ｒ１はアリル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は以下に示す基である］：
【化６】
2013541559.tif 000006
で表される化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。
【請求項２３】
下記式：
【化７】
2013541559.tif 000007
［式中、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４は３−ヨードフェニル基である］
で表される、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物に含まれる原子の少なくとも１つが放射性同位体である、放射性標識化合物。
【請求項２５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ８が水素原子であり；Ｒ４が、３−１２５Ｉ−フェニル基又は３，４−ジ−１２５Ｉ−フェニル基である、請求項２４に記載の放射性標識化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
痛みを軽減するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。
【請求項２８】
腸の運動性の実質的な低下を伴わずに痛みを軽減する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
実質的な呼吸障害を伴わずに痛みを軽減する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
μ−オピオイド依存患者において痛みを低減するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。
【請求項３１】
請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物であって、前記放射性標識化合物に組織を露出し、前記組織を洗い、前記組織における放射性標識化合物の位置及び／又は量を測定することを含む、ｋａｐｐａ３受容体の分析を行うための、前記放射性標識化合物。
【請求項３２】
請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物であって、前記放射性標識化合物をインビトロ又はインビボにおいて受容体源に露出し、前記受容体に結合した放射性標識化合物の位置及び／又は量を測定することを含む、オピオイド様受容体の分析を行うための、前記放射性標識化合物。
【請求項３３】
治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。
【請求項３４】
痛みの軽減用医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５員環又は６員環芳香族又は複素環芳香族環式基；Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子０〜３個を含む二環式の９員環又は１０員環の芳香族又は複素環芳香族環系；あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子０〜３個を含む三環式の１３員環又は１４員環の芳香族又は複素環芳香族環系を意味する。芳香族性の６員環から１４員環の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンを含み、５員環から１０員環の芳香族複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。本明細書において、アリール基及びヘテロアリール基は、一つ又はそれ以上の環が芳香族である残基を意味するが、全ての環が芳香族である必要はないものとする。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
≪薬理学的及び行動的分析≫
受容体結合分析：ＭＯＲ−ＣＨＯ（ｍｕ）、ＤＯＲ−ＣＨＯ（ｄｅｌｔａ）及びＫＯＲ−ＣＨＯ（ｋａｐｐａ）での競合結合分析は、硫酸マグネシウム５ｍＭ（ＣＨＯ−ＭＯＲの場合のみ）を含む、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４にて２５℃で実施された。特異結合は、全結合と非特異的結合の間の差異と定義され、８μＭレバロルファンの存在にて測定された。１２５Ｉ−ＳＭＧＰ１（ＩＢＮｔｘＡ）は、ＭＯＲ１−ＣＨＯ、ＫＯＲ１−ＣＨＯ及びＤＯＲ１−ＣＨＯにて薬品の相対的親和力を測定するためにユニバーサル放射性リガンドとして使用された。一般的に、タンパク質濃度は、２０−４０μｇ／ｍＬであり、インキュベーション時間は全ての分析で９０分間だった（Ｍａｊｕｍｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１１，２１（１３），４００１−４００４）。Ｋａｐｐａ３オピオイド受容体競合結合分析は、全脳膜ホモジネートで行われ、９０分間の１００ｎＭ−ＣＴＡＰの存在での５ｍＭ硫酸マグネシウムを含む（１００ｎＭ−Ｕ５０４８８ｈ及び１００ｎＭ−ＤＰＤＰＥ）５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４にて２５℃で実施された。１２５Ｉ−ＳＭＧＰ１は、試験にて放射性リガンドとして使用され、局所的にタンパク質５００マイクログラム及び放射性リガンド０．１５ｎＭは０．５ｍＬ試験で使用された。特異結合は、全結合と非特異結合の間での差異として定義され、８μＭレバロルファンの存在にて測定された。タンパク質濃度は、ラウリー（Ｌｏｗｒｙ）ら［Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９５１，１９３，２６５−２７５；（１９５１）］により、基準としてウシ血清アルブミンを用いて測定された。Ｋｄ、Ｂｍａｘ、及びＫｉ値は非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）によって算出された。ｋａｐｐａ３の位置で結合する化合物及び１００ｎＭ未満のＫｉを示す化合物が鎮痛を示すことを観察し、ｋａｐｐａ３用に選択する化合物は改良された副作用プロフィールを示す。本発明で言及される「ｋａｐｐａ３オピオイド受容体」は、クラーク（Ｃｌａｒｋ）ら［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１，４６１−４６８（１９８９）］により最初に特徴付けられる受容体である。この受容体は、ロスマン（Ｒｏｔｈｍａｎ）ら［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １１，３１１−３３１（１９９０）］によるｋａｐｐａ２ｂ受容体と交互に言及されてきており、同じ受容体であるように思われる。とにかく、それは、レバロルファン、ケトシクラゾシン及びＳＭＧＰ１用に高親和性結合（Ｋｉ＜１ｎＭ）により特徴付けることができ、モルヒネ（Ｋｉ＞１μＭ）、ノルビナルトルフィミン（オピオイドκ受容体遮断薬）（Ｋｉ＞５０ｎＭ）及びＤＡＤＬ（Ｋｉ＞５０ｎＭ）に対して低親和性により特徴付けられることができる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
この合成は化合物に拡張することができ、Ｒ２は水素原子以外である。
【化１３】
2013541559.tif 000008