【手続補正書】
【提出日】平成27年12月18日(2015.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体においてがんを防止、治療、改善する、又はがんの転移を防止するための医薬組成物であって、Ｒａｌ  ＧＴＰアーゼを阻害する化合物を治療に効果的な量で含む医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物がＲａｌＡ又はＲａｌＢの少なくとも一方を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物がＲａｌＧＤＰに結合し、ＲａｌＧＴＰには結合しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化１】
2015503507.tif 000001
（６−アミノ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル）；
【化２】
2015503507.tif 000002
（１１−（２−クロロフェニル）−１０−ペンタノイル−２，３，４，５，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン）；
【化３】
2015503507.tif 000003
（６−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル）；
【化４】
2015503507.tif 000004
（２−（６−（４−エチルフェニル）−２−ｐ−トリル−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェノール）；及び
【化５】
2015503507.tif 000005
（２−（２−（２−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジン−４−イル）フェノール）；
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、並びにその薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化６】
2015503507.tif 000006
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、並びにその薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、下記構造：
【化７】
2015503507.tif 000007
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び塩であり、
式中、
ｎは０〜５であり、
Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ及びＺ’は個々に、Ｃ、Ｎ又はＮ−オキシドから選択され、
Ｒ１〜Ｒ９は独立して（Ｘ、Ｙ又はＺがＣである場合を含む）、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ４〜Ｃ２４ジエニル、Ｃ６〜Ｃ２４トリエニル、Ｃ８〜Ｃ２４テトラエニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイルアミノ、Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０及び−ＮＨＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン及びＣ４〜Ｃ２０ヒドロキシヘテロアリールから選択される１つ〜３つの基で任意に置換された、フェニル又はナフチルであり、ここでヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、下記構造：
【化８】
2015503507.tif 000008
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び塩であり、
式中、
ｎは０〜５であり、
Ａ、Ｂ、Ｍ及びＤは個々に、Ｃ、Ｎ又はＮ−オキシドから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して（Ｂ、Ｍ又はＤが炭素である場合を含む）、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ４〜Ｃ２４ジエニル、Ｃ６〜Ｃ２４トリエニル、Ｃ８〜Ｃ２４テトラエニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイルアミノ、Ｓ−Ｒ１４、−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４及び−ＮＨＣＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲン、並びにＣ４〜Ｃ２０ヒドロキシヘテロアリールから選択される１つ〜３つの基で置換された、フェニル又はナフチルであり、ここでヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記個体が哺乳動物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、治療に効果的な量の前記化合物と、薬学的に許容可能な担体とから本質的になる、非経口投与又は経口投与に適した単相医薬組成物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、１つ若しくは複数のＩ型ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）阻害剤、外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、又はそれらの組合せと併せて投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
下記のいずれかの化合物。
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
６−アミノ−３−メチル−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１−メチル−３，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３，４−トリフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
６−アミノ−３−メチル−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１−メチル−３，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３，４−トリフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０および１２のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬パッケージ。
【請求項１４】
請求項１〜１０および１２のいずれかに記載の医薬組成物と、該組成物についての処方情報と、容器とを備える、医薬キット。
【請求項１５】
Ｒａｌ−ＧＴＰアーゼタンパク質結合活性を阻害する方法であって、Ｒａｌタンパク質を、ＧＴＰ結合に続いて起こるＲａｌタンパク質の立体構造の変化を防ぐ化合物に接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
前記化合物が請求項１１に記載の化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、ｅｘｏ８４、ｓｅｃ５及びＲａｌＢＰ１から選択される少なくとも１つのＲａｌ関連タンパク質とのＲａｌタンパク質結合を妨げる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、ｆｉｌａｍｉｎ  Ａ、ＰＬＤ１及びＺＯＮＡＢから選択される少なくとも１つの更なるＲａｌ関連タンパク質とのＲａｌタンパク質結合を妨げる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
被験体においてがんを治療するための医薬組成物であって、該被験体においてｅｘｏ８４、ｓｅｃ５、ＲａｌＢＰ１、ｆｉｌａｍｉｎ  Ａ、ＰＬＤ１及びＺＯＮＡＢから選択されるＲａｌタンパク質の結合を阻害する化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が請求項１１に記載の化合物である請求項１９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル  ＵＣ−Ｅ２１：  エタノール（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。形成された析出物を瀘別して、エタノール及びヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶化して、６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（７８２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６７％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．２０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、６．９６〜６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１６２．６、１５９．０、１４８．７、１４６．０、１４４．６、１４１．０、１４１．０、１２９．８、１２９．７、１２５．９、１２０．４、１１９．０、１１５．７、１１５．４、１１１．８、１０９．８、９４．７、５５．８、５５．７、３７．３、３４．４；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４０７．１→３４１．１ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２  ３０、ＤＰ＝７１、ＣＥ＝３３、ＣＸＰ＝２２、ｔＲ＝３．８６分。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル  ＵＣ−Ｅ２８：  エタノール（１０ｍＬ）中のアニスアルデヒド（３５０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２４時間後に濃縮して、析出物をエタノール及びヘキサンで洗浄した。生成物をエタノールから再結晶化して、６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（１．０５ｇ、８７％、２．５０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．９４〜７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｔ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１５８．９、１５８．４、１４６．７、１４５．６、１３７．９、１３６．５、１３２．６、１２９．８、１２９．０、１２８．７、１２８．５、１２７．２、１２７．０、１２１．２、１２０．３、１１４．２、９８．３、６０．２、５５．３、３７．１；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４２１．２→３５５．０ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２  ３０、ＤＰ＝８１、ＣＥ＝３５、ＣＸＰ＝２４、ｔＲ＝４．３２分。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル：  エタノール（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。形成された析出物を瀘別して、エタノール及びヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶化して、６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（７８２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６７％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．２０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、６．９６〜６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６
９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１６２．６、１５９．０、１４８．７、１４６．０、１４４．６、１４１．０、１４１．０、１２９．８、１２９．７、１２５．９、１２０．４、１１９．０、１１５．７、１１５．４、１１１．８、１０９．８、９４．７、５５．８、５５．７、３７．３、３４．４；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４０７．１→３４１．１ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２  ３０、ＤＰ＝７１、ＣＥ＝３３、ＣＸＰ＝２２、ｔＲ＝３．８６分
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル：  エタノール（１０ｍＬ）中のアニスアルデヒド（３５０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２４時間後に濃縮して、析出物をエタノール及びヘキサンで洗浄した。生成物をエタノールから再結晶化して、６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（１．０５ｇ、８７％、２．５０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．９４〜７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｔ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１５８．９、１５８．４、１４６．７、１４５．６、１３７．９、１３６．５、１３２．６、１２９．８、１２９．０、１２８．７、１２８．５、１２７．２、１２７．０、１２１．２、１２０．３、１１４．２、９８．３、６０．２、５５．３、３７．１；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４２１．２→３５５．０ｍ／ｚ；
ＧＳ１及びＧＳ２  ３０、ＤＰ＝８１、ＣＥ＝３５、ＣＸＰ＝２４、ｔＲ＝４．３２分。