【手続補正書】
【提出日】平成28年8月10日(2016.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）の血清レベルが高い対象における癌を治療するための組成物であって、前記対象における前記ＩＧＦ−１レベルを少なくとも３０％まで低下させるのに有効な量のトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、約０％〜２９重量％のシス−クロミフェン及び約１００％〜約７１重量％のトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、活性作用物質として、約１００重量％のトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約５〜１００ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇ、好ましくは約１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、少なくとも２週間の期間にわたって投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記対象が、３００ｎｇ／ｍｌ以上のＩＧＦ−１レベルであるヒト男性であり、前記組成物が、前記対象の前記ＩＧＦ−１レベルを少なくとも４０％まで低下させるのに有効な量のトランス−クロミフェンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記対象が、肺癌、肝細胞癌、乳癌、腎臓癌、胃腸癌、卵巣癌、子宮癌、骨肉腫及び膀胱癌からなる群から選択される癌を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象が、肺癌、肝細胞癌、腎臓癌、胃腸癌、骨肉腫、乳癌又は膀胱癌を有するヒト男性である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
１種以上の化学療法剤が、前記組成物と共投与されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）のレベルが高い対象における癌を治療するための組み合わせ物であって、有効量のトランス−クロミフェンと１種以上の化学療法剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項１３】
前記１種以上の化学療法剤が、抗ＩＧＦ受容体抗体、ＩＧＦ受容体関連キナーゼ阻害薬、ＩＧＦ結合タンパク質及びＩＧＦ受容体アンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物又は請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記トランス−クロミフェン及び前記１種以上の化学療法剤が順次投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物又は請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記トランス−クロミフェン及び前記１種以上の化学療法剤が共投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物又は請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記ＳＥＲＭが、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン及び（Ｅ）−４−ＯＨ−Ｎ−デスエチルクロミフェン又はこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるトランス−クロミフェンの代謝産物である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は組み合わせ物。
【請求項１７】
２型糖尿病を有する対象において癌のリスクを低下させるための組成物であって、ＳＥＲＭの血清ＩＧＦ−１低減量を含み、メトホルミン、フェンホルミン、及びブホルミンからなる群から選択される薬剤が、前記組成物と共投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
２型糖尿病を有する対象において癌のリスクを低下させるための組み合わせ物であって、ＳＥＲＭの血清ＩＧＦ−１低減量とメトホルミン、フェンホルミン、及びブホルミンからなる群から選択される薬剤とを含む、組み合わせ物。
【請求項１９】
前記ＳＥＲＭ及び前記薬剤が、順次投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物又は請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記ＳＥＲＭ及び前記薬剤が、共投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物又は請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記対象が、ヒト男性である、請求項１７に記載の組成物又は請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記薬理学的に有効な塩が、クエン酸塩である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物又は組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
また、本発明は、抗エストロゲン薬、好ましくはトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩などのＳＥＲＭの有効量を含む組成物が、１種以上の作用物質と共に、順次又は同時に共投与される併用療法を提供する。一部の実施形態では、抗エストロゲン薬は、抗−ＩＧＦ受容体抗体、ＩＧＦ受容体関連キナーゼ阻害薬、ＩＧＦ受容体アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＩＧＦ結合タンパク質（複数可）などの血清ＩＧＦ−１レベル又はＩＧＦ−１シグナル伝達をその受容体を通して更に低下させるよう設計された１種以上の作用物質と共に共投与される。他の実施形態では、抗エストロゲン薬は、ＡＭＰＫの活性化及び下流ｍＴｏｒ経路の抑制を通して作用する、例えばメトホルミン、フェンホルミン、又はブホルミン等の癌低下させるリスクを低下させることができる１種以上の化学予防剤と共に共投与される。更に他の実施形態では、抗エストロゲン薬は、例えばタキサン、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシウレア、ＶＭ−２６、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ブレオマイシン等の増殖細胞を優先的に標的にする１種以上の化学療法剤と共に共投与される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
それを必要とする対象の血清中のインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）のレベルを低下させるための方法であって、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）を含む組成物の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。
（項目２）
前記組成物が、約０％〜２９重量％のシス−クロミフェン及び約１００％〜約７１重量％のトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物が、活性作用物質として、約１００重量％のトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物が、約５〜１００ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇ、好ましくは約１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記組成物が毎日投与される、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記組成物が、少なくとも２週間の期間にわたって投与される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記対象がヒト男性である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記対象の前記ＩＧＦ−１レベルが、３００ｎｇ／ｍｌ以上、約３５０ｎｇ／ｍｌ以上、約４００ｎｇ／ｍｌ以上、又は５００ｎｇ／ｍｌ以上などの正常範囲以上である、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物が、前記対象の前記ＩＧＦ−１レベルを、少なくとも２０％まで、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％まで低下させるのに有効な量のＳＥＲＭを含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記組成物が、前記対象の前記ＩＧＦ−１レベルを、２０％〜４５％まで低下させるのに有効な量のＳＥＲＭを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記対象が、肺癌、肝細胞癌、乳癌、腎臓癌、胃腸癌、卵巣癌、子宮癌、骨肉腫及び膀胱癌からなる群から選択される癌を有する、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記対象が、肺癌、肝細胞癌、腎臓癌、胃腸癌、骨肉腫、乳癌又は膀胱癌を有するヒト男性である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
１種以上の化学療法剤が、前記ＳＥＲＭと共投与される、項目１２又は１３に記載の方法。
（項目１５）
前記１種以上の化学療法剤が、抗ＩＧＦ受容体抗体、ＩＧＦ受容体関連キナーゼ阻害薬、ＩＧＦ結合タンパク質及びＩＧＦ受容体アンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＳＥＲＭ及び前記１種以上の化学療法剤が順次投与される、項目１４又は１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＳＥＲＭ及び前記１種以上の化学療法剤が共投与される、項目１４又は１５に記載の方法。
（項目１８）
前記ＳＥＲＭが、（Ｅ）−４−ＯＨ−クロミフェン及び（Ｅ）−４−ＯＨ−Ｎ−デスエチルクロミフェン又はこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるトランス−クロミフェンの代謝産物である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
対象の癌を治療するための方法であって、ＩＧＦ−１のレベルが高い対象に、ＳＥＲＭを含む組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
（項目２０）
前記組成物が、約０％〜２９重量％のシス−クロミフェン及び約１００％〜約７１重量％のトランス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩又は類似体を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物が、活性作用物質として、約１００重量％のトランス−クロミフェン若しくは類似体又はその薬学的に許容される塩又は類似体を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記患者の、前記治療前のＩＧＦ−１レベルが２００ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物が、前記患者の前記ＩＧＦ−１レベルを、少なくとも２０％まで、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％まで低下させるのに有効な量のＳＥＲＭを含む、項目１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記組成物が、約５〜１００ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記組成物が、１２．５〜５０ｍｇの、好ましくは約１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇのトランス−クロミフェンを含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
対象における腫瘍増殖を未治療の対象と比較して減少又は遅延させるための方法であって、ＳＥＲＭを含む組成物の血清ＩＧＦ−１低減量を前記対象に投与する工程を含む方法。
（項目２７）
前記組成物が、活性作用物質として、１００重量％のトランス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象が、ヒト男性である、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
２型糖尿病を有する対象において癌のリスクを低下させるための方法であって、ＳＥＲＭの血清ＩＧＦ−１低減量を含む組成物と、メトホルミン、フェンホルミン、及びブホルミンからなる群から選択される薬剤とを共投与する工程を含む方法。
（項目３０）
前記組成物及び前記薬剤が、順次投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記組成物及び前記薬剤が、共投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記対象が、ヒト男性である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記薬理学的に有効な塩が、クエン酸塩である、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。