【手続補正書】
【提出日】平成28年4月27日(2016.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【化１】
2015516000.tif 000001
［式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は、下記式の基：
【化２】
2015516000.tif 000002
であり、
式中において、
＊は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、
＃＃は、フェニル環への結合箇所であり、
ｍは数字０、１または２であり、
Ｒ４は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ５Ａは、水素または重水素であり、
Ｒ５Ｂは、水素、重水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはフッ素であり、
Ｒ７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはニトロであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は、下記式の基：
【化３】
2015516000.tif 000003
であり、
式中において、
＃は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Ｑは、５から７員の複素環または５もしくは６員のヘテロアリールであり、それにおいて、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルはそして、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４から７員の複素環の群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
５から７員の複素環および５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合している２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭素環を形成していても良く、
Ｒ２４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
ｎは数字０、１、２または３である。］
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が下記式の基：
【化４】
2015516000.tif 000004
であり、
式中、
＊が、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、
＃＃が、フェニル環への結合箇所であり、
Ｒ４Ａが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が下記式の基：
【化５】
2015516000.tif 000005
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１またはＮであり、
Ｒ１１が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ２がＣＲ１２またはＮであり、
Ｒ１２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｅ３がＮＲ１４またはＳであり、
Ｒ１４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｇ１がＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の炭素環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ３がＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、
Ｒ１８Ａが水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１８Ｂが水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂがそれらが結合している炭素原子とともに３から６員の炭素環を形成しており、
Ｒ１９が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｇ４がＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｋ１がＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２がＣＨ２またはＯであり、
ただし、Ｋ１およびＫ２基のうちの１個のみがＯであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４がそれぞれ独立にＣＲ２３またはＮであり、
Ｒ２３が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうちの２個以下がＮであり、
Ｒ２４がフッ素またはメチルであり、
ｎが数字０または１であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｒ１５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２０が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２１が水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ２２Ａが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２Ｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
または
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が下記式の基：
【化６】
2015516000.tif 000006
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ａが−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａが塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂが水素であり、
Ｒ３が下記式の基：
【化７】
2015516000.tif 000007
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１であり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｅ２がＮであり、
Ｇ１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が下記式の基：
【化８】
2015516000.tif 000008
であり、
式中、
＊がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ５Ａが水素であり、
Ｒ５Ｂが水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８がフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ９がフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ３が下記式の基：
【化９】
2015516000.tif 000009
であり、
式中、
＃がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Ｅ１がＣＲ１１であり
Ｒ１１が水素であり、
Ｅ２がＮであり、
Ｇ１がＣ＝Ｏであり、
Ｇ２がＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、
Ｒ１６Ａが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１６Ｂが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１７が水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ２４が水素またはフッ素であり、
Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
下記式の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 
【化１０】
2015516000.tif 000010
【請求項６】
下記式の１−（６−フルオロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１１】
2015516000.tif 000011
【請求項７】
下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１２】
2015516000.tif 000012
【請求項８】
下記式の２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１３】
2015516000.tif 000013
【請求項９】
下記式の１−（１′−メチル−２′−オキソ−１′，２′−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３′−インドール］−５′−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１４】
2015516000.tif 000014
【請求項１０】
下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１５】
2015516000.tif 000015
【請求項１１】
下記式の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒエナンチオマー）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化１６】
2015516000.tif 000016
【請求項１２】
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
2015516000.tif 000017
（式中、
Ｒ１Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）を、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下または非存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１８】
2015516000.tif 000018
（式中、Ｒ３は請求項１から４で定義の通りである。）と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１９】
2015516000.tif 000019
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得て、
これを次に、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下に、下記式（Ｖ）の化合物：
【化２０】
2015516000.tif 000020
（式中、
Ｒ２は請求項１から４で定義の通りであり、
Ｘ１は、ヒドロキシルまたは好適な脱離基、特別には塩素、臭素またはヨウ素である。）と反応させて、下記式（Ｉ−１）の化合物：
【化２１】
2015516000.tif 000021
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得る、
または
［Ｂ］式（ＶＩ）の化合物：
【化２２】
2015516000.tif 000022
（式中、
Ｒ１ＡおよびＴ１はそれぞれ上記で定義の通りであり、
Ｔ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、式（ＩＩＩ）の化合物を用いて、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２３】
2015516000.tif 000023
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ３およびＴ３はそれぞれ上記で定義の通りである。）に変換し、
これを次に、不活性溶媒中クロロスルホニルイソシアネートと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得て、これを次に、方法［Ａ］と同様にして式（Ｉ−１）の化合物に変換する、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化２４】
2015516000.tif 000024
（式中、Ｒ２は請求項１から４で定義の通りである。）を、不活性溶媒中、下記式（ＩＸ）の化合物：
【化２５】
2015516000.tif 000025
（式中、
Ｒ１ＡおよびＴ１はそれぞれ上記で定義の通りであり
Ｔ５は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）と反応させ、
好適な塩基の存在下に環化させて、下記式（Ｘ）の化合物：
【化２６】
2015516000.tif 000026
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を得て、次にこれを、不活性溶媒中、好適な触媒および好適な塩基の存在下に、下記式（ＸＩ）の化合物：
【化２７】
2015516000.tif 000027
（式中、
Ｒ３は上記で定義の通りであり、
Ｔ６は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、または２個のＴ６基が一緒に−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成している。）と反応させて、式（Ｉ−１）の化合物を得る，
または
［Ｄ］式（Ｉ−１）の化合物を、不活性溶媒中、好適な酸もしくは塩基の存在下に加水分解して、下記式（Ｉ−２）の化合物：
【化２８】
2015516000.tif 000028
（式中、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ請求項１から４で定義の通りであり、
Ｒ１Ｂは水素である。）を得て、
保護基を外し、および／または適切な場合は、式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１３】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物。
【請求項１４】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防方法で使用する請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物。
【請求項１５】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
【請求項１６】
カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、利尿薬、キナーゼ阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、ならびにホスホジエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される１以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物を含む医薬。
【請求項１７】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防のための請求項１５または１６に記載の医薬。
【請求項１８】
有効量の少なくとも一つの請求項１から１１のうちのいずれか１項で定義の化合物または請求項１５から１７のうちのいずれか１項で定義の医薬を用いる、ヒトおよび動物での心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚線維症の治療および／または予防方法。