【手続補正書】
【提出日】平成28年11月10日(2016.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016500082.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３個存在するＲ８で置換されていてもよく；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（３）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも１である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
【請求項２】
各Ｗが−Ｓ−であり、各Ｙが−Ｎ＝であり、かつ各Ｚが−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｏが１であり、かつｐが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍが０であり、かつｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１であり、かつｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｒ６が水素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が異なっている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素であり、各Ｒ４はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2016500082.tif 000002
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化３】
2016500082.tif 000003
の化合物である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2016500082.tif 000004
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化５】
2016500082.tif 000005
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＶａ）：
【化６】
2016500082.tif 000006
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が、式（ＩＶｂ）：
【化７】
2016500082.tif 000007
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、式（ＩＶｃ）：
【化８】
2016500082.tif 000008
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）の前記化合物が、表１の化合物１〜３９０から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000009
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000010
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000011
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000012
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000013
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000014
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000015
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物が、以下の式：
2016500082.tif 000016
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１乃至２５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌治療剤。
【請求項２８】
前記癌が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、請求項２７に記載の癌治療剤。
【請求項２９】
前記癌が、肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、中皮腫、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、メラノーマ、および多発性骨髄腫から選択される、請求項２７または２８に記載の癌治療剤。
【請求項３０】
前記癌が、肺癌である、請求項２７乃至２９のいずれか一項に記載の癌治療剤。
【請求項３１】
前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項２７乃至３０のいずれか一項に記載の癌治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
別の実施形態では、ｉ）標準被験体に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）標準被験体に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする被験体の癌を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の有効量を投与することを含む方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体は、ｉ）標準被験体に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、およびｉｉ）標準被験体に比較して高レベルのビメンチン発現を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、標準被験体に比較して、低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするかまたはさらなる特徴とする。
[本発明1001]
式（Ｉ）：
[化1]
2016500082.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも1つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、または−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ4であり；
各Ｒ3は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ4は独立して、Ｃ1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するＲ5で置換されており；
各Ｒ5は独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキレンＣ1〜6アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、−Ｃ1〜6アルキレン−Ｎ（Ｒ7）2であり、ここで前記アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキレンＣ1〜6アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、または−Ｃ1〜6アルキレン−Ｎ（Ｒ7）2は、0〜3個存在するＲ8で置換されていてもよく；または2つの隣接するＲ5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ6は独立して、水素、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣ1〜6アルコキシであり；
各Ｒ7は独立して、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
各Ｒ8は独立して、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ7）2、またはＣ1〜6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキレンＣ1〜6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）1〜2Ｃ1〜6アルキル、または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）2であり；
ｍは、0、1、または2であり；
ｎは、0、1、または2であり；
ｏは、1、2、または3であり；かつ
ｐは、1、2、または3であるが；ただし、（1）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨ2または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（2）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（3）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも1である場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
[本発明1002]
各Ｗが−Ｓ−であり、各Ｙが−Ｎ＝であり、かつ各Ｚが−Ｎ＝である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ｏが1であり、かつｐが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
ｍが0であり、かつｎが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
ｎが1であり、かつｍが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
各Ｒ6が水素である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Ｒ1とＲ2が同じである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Ｒ1とＲ2が異なっている、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4（式中、各Ｒ3は水素であり、各Ｒ4はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するＲ5で置換されている）である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
前記化合物が、式（ＩＩ）：
[化2]
2016500082.tif 000018
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
[化3]
2016500082.tif 000019
の化合物である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
[化4]
2016500082.tif 000020
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
前記化合物が、式（ＩＶ）：
[化5]
2016500082.tif 000021
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
前記化合物が、式（ＩＶａ）：
[化6]
2016500082.tif 000022
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
前記化合物が、式（ＩＶｂ）：
[化7]
2016500082.tif 000023
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
前記化合物が、式（ＩＶｃ）：
[化8]
2016500082.tif 000024
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
式（Ｉ）の前記化合物が、表1の化合物1〜390から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
[本発明1019]
癌を処置する方法であって、本発明1001の化合物または本発明1018の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
[本発明1020]
前記癌が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、本発明1019の方法。