(57)【要約】【課題】所望の位置に簡便に凝固体を形成可能な凝固性磁性粒子、及びその使用方法、並びに凝固体形成システムを提供する。【解決手段】本発明に係る凝固体形成システムは、磁気照射の利用によって集積可能な磁性粒子１０と、凝固体形成手段８０によって凝固体２を形成可能な凝固性化合物１１と、を少なくとも含有する凝固性磁性粒子１と、非凝固状態の凝固性磁性粒子１を所望の位置に集積させる磁気照射手段７０と、所望の位置に、凝固性磁性粒子１の凝固体を形成する凝固体形成手段８０とを備えるものである。【選択図】図３Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気照射の利用によって集積可能な磁性粒子と、凝固体形成手段によって凝固体を形成可能な凝固性化合物と、を少なくとも含有する凝固性磁性粒子と、
非凝固状態の前記凝固性磁性粒子を、所望の位置に集積させる磁気照射手段と、
前記凝固性磁性粒子の凝固体を前記所望の位置に形成する前記凝固体形成手段と、を備える凝固体形成システム。
【請求項２】
前記凝固体形成手段は、活性光線照射手段、熱印加手段、及び超音波印加手段の少なくともいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の凝固体形成システム。
【請求項３】
前記凝固性磁性粒子は、添加剤を含有していることを特徴とする請求項１又は２に記載の凝固体形成システム。
【請求項４】
前記所望の位置は、血管疾患部であり、
前記血管疾患部に非凝固状態の前記凝固性磁性粒子を送達し、
前記血管疾患部に、前記凝固体形成手段、及び前記磁気照射手段を印加することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の凝固体形成システム。
【請求項５】
前記凝固性磁性粒子は、媒体に分散されており、
前記媒体には、重合開始剤、架橋剤、架橋助剤、分散安定剤、硬化剤、接着剤、接着助剤、抗菌剤、治療薬の少なくともいずれかが添加されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の凝固体形成システム。
【請求項６】
前記添加剤は、前記磁気照射手段によって集積可能な磁性粒子と複合体を形成していることを特徴とする請求項５に記載の凝固体形成システム。
【請求項７】
凝固体形成手段の印加により凝固体を形成する凝固性磁性粒子の使用方法であって、
前記凝固性磁性粒子は、磁気照射の利用によって集積可能な磁性粒子と、前記凝固体形成手段によって凝固体を形成可能な凝固性化合物と、を少なくとも備え、
非凝固状態の前記凝固性磁性粒子を、磁気照射手段を利用して所望の位置に集積させ、
前記凝固体形成手段を前記所望の位置に印加することにより前記凝固性磁性粒子の凝固体を形成する凝固性磁性粒子の使用方法。
【請求項８】
前記凝固体形成手段は、活性光線照射手段、熱印加手段、及び超音波印加手段の少なくともいずれかであることを特徴とする請求項７に記載の凝固性磁性粒子の使用方法。
【請求項９】
前記凝固性磁性粒子は、添加剤を含有していることを特徴とする請求項７又は８に記載の凝固性磁性粒子の使用方法。
【請求項１０】
前記所望の位置は、血管疾患部であり、
前記血管疾患部に、非凝固状態の前記凝固性磁性粒子を送達し、
前記血管疾患部に、前記凝固体形成手段、及び前記磁気照射手段を印加することを特徴とする請求項７〜９のいずれか１項に記載の凝固性磁性粒子の使用方法。
【請求項１１】
凝固体形成手段の印加により凝固体を形成する凝固性磁性粒子であって、
磁気照射によって集積可能な磁性粒子と、
前記凝固体形成手段によって凝固体を形成可能な凝固性化合物と、を少なくとも備える凝固性磁性粒子。
【請求項１２】
前記凝固性化合物に、前記凝固体形成手段である活性光線照射手段、熱印加手段、及び超音波印加手段の少なくともいずれかを印加することによって凝固体が形成されることを特徴とする請求項１１に記載の凝固性磁性粒子。
【請求項１３】
前記凝固性磁性粒子は、添加剤を含有していることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の凝固性磁性粒子。
【請求項１４】
前記凝固性磁性粒子は、前記磁性粒子を被覆する被覆層を備え、
前記被覆層に前記凝固性化合物が組み込まれていることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の凝固性磁性粒子。
【請求項１５】
前記磁性粒子は、内部に中空を有し、当該内部に、添加剤、若しくは前記凝固性化合物を含有していることを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の凝固性磁性粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凝固性化合物が組み込まれた凝固性磁性粒子、及びその使用方法に関する。また、前述の凝固性磁性粒子を利用した凝固体形成システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
脳動脈瘤は、動脈の血管壁が瘤状に変化したものであり、好発部位は、血圧が強くかかる脳動脈の分岐点である。一般に、脳動脈瘤のサイズは、１ｍｍ〜３０ｍｍ程度である。動脈瘤の血管壁は、中膜を欠いているので破綻しやすく、クモ膜下腔に存在する脳動脈瘤は、クモ膜下出血の最大の原因となっている。脳動脈瘤が未破裂の状態においては、殆どが無症状であるが、脳動脈瘤が破裂すると、激しい頭痛、吐き気と嘔吐、意識の消失などの症状が発生し、最悪死亡に至る。脳動脈瘤や脳動脈奇形などの脳血管疾患の治療においては、従来より、クリッピング術や、コイル塞栓術が施されてきた。
【０００３】
クリッピング術（図９Ａ参照）は、いわゆる開頭手術である。手術は、動脈瘤１０１に到達するために頭蓋骨の一部を取り、脳組織を剥離して脳動脈瘤と正常な血管１０２の境をクリップ１１０で閉鎖し、その後、頭蓋骨を元通りにして皮膚を縫合することにより行われる。手術を施すことによって、血液が脳動脈瘤１０１に流れ込むことを防ぐことが可能となる。
【０００４】
コイル塞栓術は、リアルタイムのＸ線透視画像下で血管を視覚化し、図９Ｂに示すように、血管１０２の内腔からプラチナ製コイル１２０を用いて脳動脈瘤１０１を治療する方法である。開頭を行わないので低侵襲であるという点において優れた治療法である。治療は、まず、カテーテル１２１を足の付け根の大腿動脈から挿入し、大動脈を通り頭部の脳動脈瘤１０１まで誘導する。そして、このカテーテル１２１を通して塞栓物質である細線のプラチナ製コイル１２０を脳動脈瘤１０１の中に詰め込む。これによって、脳動脈瘤１０１内に血液が流れ込むのを遮断することができる。プラチナ製コイル１２０は、Ｘ線透視下で視認が可能で、脳動脈瘤１０１の形状に一致するように柔軟な構造になっている。
【０００５】
特許文献１においては、コイルを動脈瘤内に挿入し、その後、マイクロカテーテルにより磁性粒子を動脈瘤内に注入することにより動脈瘤閉塞を行う方法が提案されている。磁性粒子は、Ｆｅ２Ｏ３及び／又はＦｅ３Ｏ４を主成分とするものであり、動脈瘤閉塞は、動脈瘤内に挿入されたコイルに、磁力によって磁性粒子を凝集させることにより行う。なお、特許文献２、特許文献３、非特許文献１については、後述する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−１８７９３２号公報
【特許文献２】特許４１８３０４７号
【特許文献３】ＰＣＴ／ＪＰ００１１／０００６３８
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Namiki, Y. et al.  Nature Nanotechnology, 2009, 4, 598 - 606
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
脳幹部をはじめ、手術により致死的になりやすい個所に発生する脳動脈奇形に対する摘出術や、分葉広頚型脳動脈瘤に対するクリッピング術は、脳深部への外科的アプローチが難しいという問題があった。また、コイル塞栓術は、脳動脈瘤頚部の完全遮断が難しいという問題があった。また、コイル塞栓術は、コイルを挿入する高度な技術が必要であった。このため、より簡便な治療法の開発が可能な医用材料が切望されていた。
【０００９】
なお、上記においては、脳血管疾患における問題点について述べたが、所望の位置に凝固体を形成したい分野全般において同様の課題が生じ得る。
【００１０】
本発明は、上記背景に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、所望の位置に簡便に凝固体を形成可能な凝固性磁性粒子、及びその使用方法、並びに凝固体形成システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係る凝固体形成システムは、磁気照射の利用によって集積可能な磁性粒子と、凝固体形成手段によって凝固体を形成可能な凝固性化合物と、を少なくとも含有する凝固性磁性粒子と、非凝固状態の前記凝固性磁性粒子を、所望の位置に集積させる磁気照射手段と、前記凝固性磁性粒子の凝固体を前記所望の位置に形成する前記凝固体形成手段と、を備えるものである。
【００１２】
本発明に係る凝固体形成システムによれば、磁気照射手段を利用して凝固性磁性粒子を集積させ、外部から凝固体形成手段を印加する方法によって、所望の位置に凝固体を形成させることができる。しかも、磁気照射タイミングや凝固体形成手段の印加タイミング等を時間的・空間的に外部からコントロールできる。すなわち、狙った箇所において狙ったタイミングで効果的に凝固体を形成することができる。従って、利便性・操作性において優れている。
【００１３】
本発明に係る凝固性磁性粒子の使用方法は、凝固体形成手段の印加により凝固体を形成する凝固性磁性粒子の使用方法であって、前記凝固性磁性粒子は、磁気照射の利用によって集積可能な磁性粒子と、前記凝固体形成手段の印加によって凝固体を形成可能な凝固性化合物とを少なくとも備え、非凝固状態の前記凝固性磁性粒子を、磁気照射手段を利用して所望の位置に集積させ、前記凝固体形成手段を前記所望の位置に印加することにより前記凝固性磁性粒子の凝固体を形成するものである。
【００１４】
本発明に係る凝固性磁性粒子は、凝固体形成手段の印加により凝固体を形成する凝固性磁性粒子であって、磁気照射によって集積可能な磁性粒子と、前記凝固体形成手段によって凝固体を形成可能な凝固性化合物と、を少なくとも備えるものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、所望の位置に簡便に凝固体を形成可能な凝固性磁性粒子、及びその使用方法、並びに凝固体形成システムを提供することができるという優れた効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の模式的説明図。
【図１Ｂ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の一部分解図。
【図２】第１実施形態に係る凝固体形成システムのフローチャート図。
【図３Ａ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式図。
【図３Ｂ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式図。
【図４】第１実施形態に係る磁気照射手段の一例を示す要部の部分分解図。
【図５Ａ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式的拡大図。
【図５Ｂ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式的拡大図。
【図５Ｃ】第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式的拡大図。
【図６Ａ】第２実施形態に係る磁性粒子の模式的説明図。
【図６Ｂ】図６ＡのＶＩＢ−ＶＩＢ切断部における斜視図。
【図７】第３実施形態に係る凝固性磁性粒子の一例を示す模式的断面図。
【図８Ａ】第４実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式的拡大図。
【図８Ｂ】第４実施形態に係る凝固性磁性粒子の使用方法の一例を示す模式的拡大図。
【図９Ａ】従来例に係る脳動脈瘤の治療方法の説明図。
【図９Ｂ】従来例に係る脳動脈瘤の治療方法の説明図。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明に係る凝固性磁性粒子の使用方法は、凝固体形成手段により非凝固状態の凝固性磁性粒子から凝固体を形成するものである。凝固性磁性粒子は、磁気照射によって集積可能な磁性粒子と、凝固体形成手段によって凝固体を形成可能な凝固性化合物とを少なくとも備える。凝固体は、まず、非凝固状態の凝固性磁性粒子を、磁気照射手段を利用して所望の位置に集積させ、当該位置に、凝固体形成手段を印加することにより凝固性磁性粒子の凝固体を形成することによって得られる。これによって、所望の位置に簡便に凝固体を形成することができる。
【００１８】
以下、本発明を適用した実施形態の一例について説明する。なお、本発明の趣旨に合致する限り、他の実施形態も本発明の範疇に含まれることは言うまでもない。また、以降の図における各部材のサイズや比率は、説明の便宜上のものであり、実際のものとは必ずしも一致しない。また、以降の実施形態及び実施例において、同一の要素部材には同一符号を付し、適宜その説明を省略する。また、下記の実施形態は、互いに好適に組み合わせられる。
【００１９】
［第１実施形態］
図１Ａは、第１実施形態に係る凝固性磁性粒子の模式的説明図であり、図１Ｂは、凝固性磁性粒子の一部分解図である。凝固性磁性粒子１は、図１Ａ、図１Ｂに示すように、磁性粒子１０の表面の少なくとも一部が凝固性化合物１１によって被覆された粒子である。
【００２０】
磁性粒子１０としては、（１）凝固性化合物１１と結合して凝固性磁性粒子１を形成する、（２）磁力集積手段によって、集積可能な磁性を有する、という条件を満たすものであれば、特に限定されずに適用することができる。生体内で用いる用途の場合には、生体に悪影響を及ぼさないものを用いる。
【００２１】
磁性粒子１０は、例えば、マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）、マグヘマイト（Ｆｅ２Ｏ３）、一酸化鉄（ＦｅＯ）、窒化鉄、鉄（Ｆｅ）、ＦｅＰｔ粒子、ＦｅＰｔ粒子と他の磁性金属元素を含む粒子、ニッケル、コバルト、コバルト白金クロム合金、バリウムフェライト合金、マンガンアルミ合金、鉄白金合金、鉄パラジウム合金、コバルト白金合金、鉄ネオジムボロン合金、及びサマリウムコバルト合金等の粒子が挙げられる。磁力による集積効率を高める観点からは、強磁性粒子であることが好ましい。生体内利用を目的とした場合には、毒性による有害事象を回避する必要がある。かかる観点を考慮すると、磁性粒子として、マグネタイト（四酸化三鉄・Ｆｅ3 Ｏ4 ）やマグヘマイト（γー三酸化二鉄・γーＦｅ2 Ｏ3 ）、一酸化鉄、窒化鉄、鉄や、鉄白金合金などを用いることが好ましい。磁性粒子１０は、１種類のみを用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。
【００２２】
凝固性化合物１１は、（ｉ）凝固体形成手段の印加により凝固性磁性粒子１の凝固体が形成可能な化合物であって、（ｉｉ）少なくとも磁性粒子１０の一部を被覆しているものとする。
【００２３】
凝固体形成手段は、これを印加することによって凝固性磁性粒子の凝固体が形成可能なものであれば特に限定されない。凝固体形成手段の一例として、活性光線照射、熱印加手段、超音波印加手段等を挙げることができる。これらは、単独で用いても併用して用いてもよい。ここで、活性光線とは、紫外光、可視光、赤外光、放射線、ラジオ波等も含むものとする。熱印加手段としては、赤外光照射の他、交流磁場照射による発熱などの間接的な発熱も含むものとする。また、超音波印加手段は、いわゆる音響等も含むものとする。
【００２４】
凝固性化合物１１は、例えば、紫外線や熱に反応して、硬化性を有する光硬化性モノマー、光硬化性オリゴマー、光硬化性ポリマー、熱硬化性モノマー、熱硬化性オリゴマー、熱硬化性ポリマーが好適に利用できる。凝固性化合物１１中に含まれる好適な官能基の例としては、単官能アクリレート、２官能アクリレート、多官能アクリレート、単官能メタクリレート、２官能メタクリレート、多官能メタクリレート、ウレタンアクリレート、グリシジル、アリル等が挙げられる。凝固性化合物１１の具体例としては、スリーボンド３１１３Ｂ  紫外線硬化性エポキシ樹脂（スリーボンド社製）、スリーボンド３１１４  紫外線硬化性エポキシ樹脂、スリーボンド３１６３  紫外線硬化性シリコーン樹脂、スリーボンド３１７０Ｂ  可視光硬化性樹脂、スリーボンド社製の３０００シリーズ等が挙げられる。凝固性化合物１１は、１種単独、若しくは２種以上を併用して用いることができる。
【００２５】
なお、凝固性化合物１１は、磁性粒子１０に直接被覆されていなくてもよい。すなわち、磁性粒子１０を他の被覆層によってコートし、その上層に凝固性化合物が形成されていてもよい。また、凝固体形成手段の印加によって凝固体の形成が可能であれば、凝固性化合物１１が最表層に形成されていなくてもよい。また、本明細書における「凝固体」とは、ゲルのように系全体として固体状になっているものも含むものとする。
【００２６】
凝固性磁性粒子１の形成方法は、特に限定されず、公知の方法を制限なく利用できる。例えば、（ｉ）複数の反応基を有する磁性粒子１０に、反応基を介して凝固性化合物１１を直接結合させる、（ｉｉ）磁性粒子１０を被覆するポリマーの側鎖として凝固性化合物１１を導入する、（ｉｉｉ）磁性粒子１０を被覆するポリマーの側鎖等の官能基に共有結合などにより凝固性化合物１１を結合させる、（ｉｖ）脂質等の被覆層に直接、若しくは反応基等を介して凝固性化合物１１を結合させることにより凝固性磁性粒子１を得ることができる。特許文献２や非特許文献１に開示した自己会合型磁性脂質ナノ粒子、若しくは脂質被覆磁性ナノ粒子やポリマー被覆磁性ナノ粒子に、凝固性化合物１１を導入したものを凝固性磁性粒子１として用いてもよい。
【００２７】
凝固性化合物１１が組み込まれた脂質層の好適な例としては、中性脂質、陽性荷電脂質、陰性荷電脂質などを挙げることができる。中性脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、コレステロール、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、セレブロシド等が挙げられる。陽性荷電脂質としては、例えば、ＤＯＴＡＰ（1,2-dioleoyloxy-3-trimethylammonio propane）、ＤＣ−６−１４（O,O'-ditetradecanoyl-N-(α-trimethylammonioacetyl)diethanolamine chloride、DC-Chol(3beta-N-(N,N,-dimethyl-aminoethane)carbamol cholesterol）、ＴＭＡＧ（N-(α-trimethylammonioacetyl)didodecyl-D-glutamate chloride）、ＤＯＴＭＡ（N-2,3-di-oleyloxypropyl-N,N,N-trimethylammonium）、ＤＯＤＡＣ（dioctadecyldimethylammonium chloride）、ＤＤＡＢ（didodecyl-ammonium bromide）、ＤＯＳＰＡ（2,3-dioleyloxy-N-[2(sperminecarboxamido)ethyl]-N,N-dimethyl-1-propanaminum trifluoroacetane）等が挙げられる。
【００２８】
凝固性化合物が組み込まれたポリマー層の好適な例としては、ブロック共重合体（スチレン-イソプレン-スチレン、スチレン-ブタンジエン-スチレン）、アルブミン、ドコサヘキサエン酸、ポリグルタミン酸、ポリエチレングリコール・ポリアスパラギン酸、ポリエチレングリコール・ポリアスパラギン酸の側鎖に疎水基・親水基の一方、若しくは両方を修飾したブロックコポリマー、ポリエチレングリコール・ポリ(ジエチレントリアミン)、ポリエチレングリコール-ポリ(β-ベンジル  アスパルテート)を挙げることができる。無論、これらに限定されるものではなく、公知の材料を制限なく適用することができる。
【００２９】
複数の反応基を有する磁性粒子１０に、その反応基を介して凝固性化合物１１を結合させる場合の反応基としては、例えば、以下の反応基が挙げられる。すなわち、アピジン-ビオチン系結合、エポキシ基、トシル基、エステル基、チオール基、アミノ基、ハロゲン化アシル基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、アルデヒド基、マレイミド基、ビニルスルホン基、ベンゾトリアゾールカーボネート基、プロモアセトアミド基などである。磁性粒子１０をシランカップリング剤により表面修飾し、反応基を有するシランカップリング剤に対し、前記反応基と結合する官能基を有する凝固性化合物やポリマー等によって被覆するようにしてもよい。
【００３０】
シランカップリング剤の反応基の例としては、アミノ基、イソシアナト基、グリシジル基、アクリル基、メタクリロイル基、メルカプト基、ヒドロキシル基、ビニル基、スチリル基等が挙げられる。シランカップリング剤としては、ビニルトリメトキシシラン、ビニロトリエトキシシラン等、公知のシランカップリング剤を好適に適用できる。
【００３１】
凝固性磁性粒子１を生体内で利用する場合には、表層が親水性であることが好ましい。凝固性化合物１１自身が親水性を有していてもよいし、ポリマーや脂質等の被覆層に親水性ユニットを導入してもよい。
【００３２】
凝固性磁性粒子１の平均粒径は、用途やニーズに応じて適宜設計可能であり、特に限定されない。血管疾患の治療に利用する場合には、動脈血管の粒径を考慮すると、例えば、１ｎｍ〜１００００ｎｍ程度である。磁気集積能の観点から、凝固性磁性粒子１の粒径は、１０ｎｍ以上、５０００ｎｍ以下程度であることが好ましい。
【００３３】
次に、凝固性磁性粒子１の使用方法の一例として、図２〜図５Ｃを用いつつ、脳動脈瘤の治療に適用する場合を例にとって説明する。また、ここでは、紫外光によって凝固体を形成可能な凝固性化合物を有する凝固性磁性粒子について説明する。なお、凝固性磁性粒子１の使用方法としては、この例に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で広範囲な利用が可能である。また、凝固体形成手段は、紫外光照射に限定されるものではない。
【００３４】
まず、凝固性磁性粒子１を用意する（Ｓｔｅｐ１）。凝固性磁性粒子１は、適当な媒体に溶解あるいは分散させることが取り扱い容易性の観点から好適である。磁性粒子に結合した凝固性化合物と、磁性粒子に結合していない液状の凝固性化合物の混合体を用いてもよい。また、凝固性磁性粒子１自体が液状等の流動性があるものを用いてもよい。これらの場合には、媒体等は用いなくてもよい。血管内で流動性を確保したい場合には、生理的食塩水等の流動性媒体に分散させることが好ましい。カテーテルなどによって静脈を介さずに直接患部に磁性体を供給する場合には、流動性の低い（粘度の高い）半流動性媒体を用いてもよい。これらの媒体には、必要に応じて、重合開始剤、架橋剤、架橋助剤、架橋促進剤、分散安定剤、硬化剤、接着剤、接着助剤、抗菌剤、治療等に利用する薬等（以下、「添加剤」と称する）が添加されていてもよい。これらの添加剤は、必要に応じて磁気照射手段によって集積可能な磁性粒子との複合粒子とすることが好ましい。これによって、凝固体形成を高効率で行うことができる。
【００３５】
上述した重合開始剤、架橋剤、分散安定剤、硬化剤、硬化触媒等の添加剤は、公知のものを制限なく利用することができる。架橋剤としては、特に限定されないが、例えば、硫黄、モルホリンジスルフィド、アルキルフェノールジスルフィド、ジベンゾチアジルジスルフィド、Ｎ，Ｎ'−ジチオ−ビス（ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼノピン−２）、含リンポリスルフィド、高分子多硫化物などの含硫黄化合物；ジクミルペルオキシド、ジターシャリブチルペルオキシドなどの有機過酸化物；ｐ−キノンジオキシム、ｐ，ｐ'−ジベンゾイルキノンジオキシムなどのキノンジオキシム；トリエチレンテトラミン、ヘキサメチレンジアミンカルバメート、４，４'−メチレンビス−ｏ−クロロアニリンなどの有機多価アミン化合物；メチロール基を持つアルキルフェノール樹脂；などが挙げられる。また、架橋助剤としては、特に限定されないが、例えば、亜鉛華、ステアリン酸などが挙げられる。架橋促進剤としては、特に限定されないが、例えば、グアニジン系；アルデヒド−アミン系；アルデヒド−アンモニア系；チアゾール系；スルフェンアミド系；チオ尿素系；チウラム系；などの各架橋促進剤を用いることができる。架橋助剤および架橋促進剤は、それぞれ２種以上併用して用いてもよい。
【００３６】
次いで、足の付け根の大腿動脈からマイクロカテーテル６１を挿入し、マイクロカテーテル６１を大動脈経由で頭部の脳動脈瘤まで誘導する。そして、マイクロカテーテル６１から凝固性磁性粒子１を脳動脈瘤５２内に注入する（Ｓｔｅｐ２、図５Ａ参照）。なお、凝固性磁性粒子１を脳動脈瘤に送達する方法として、マイクロカテーテルを用いる例を説明したが、公知の送達法を制限なく利用できる。例えば、マイクロカテーテル以外のチューブや注射針等によって注入してもよい。
【００３７】
凝固性磁性粒子１を注入する際には、ターゲットとする脳動脈瘤５２に対して、体外に設置された２箇所の磁気照射手段７０から磁気７１を照射する（Ｓｔｅｐ２、図５Ｂ参照）。脳動脈瘤５２の位置の確認と磁気照射手段７０の位置の調整は、リアルタイムでＸ線透視によって視認しながら実施する。磁気７１の照射は、ターゲットである脳動脈瘤５２に照射領域を限定して行う。
【００３８】
磁気照射手段７０は、ターゲット部に磁気照射が可能であって、凝固性磁性粒子を所望の位置に集積可能なものとする。磁気照射手段７０は、永久磁石、電磁石、超電導磁石等からなる磁石等の磁力発生手段を有する。取り扱い容易性の観点からは、電圧、若しくは電流を可変させることにより、磁場を可変可能な電磁石や超電導磁石を用いることが好ましい。また、装置の小型化の観点からは、永久磁石を用いることが好ましい。永久磁石の種類は、特に限定されるものではないが、一例として、フェライト、Ｎｅ−Ｆｅ−Ｂ合金、サマリウム−コバルト合金を挙げることができる。強力な磁力を要する場合には、Ｎｅ−Ｆｅ−Ｂ合金が好ましい。
【００３９】
磁気照射領域を絞る手段としては、特に限定されない。簡便性の観点からは、ピンホール状の孔を有するシールド手段により磁石をシールドすることが好ましい。図４に、磁気照射手段７０としてピンホール状のシールド手段を有する磁石の主要部の模式的分解斜視図を示す。この磁気照射手段７０は、磁石７２、シールド手段７３、ケーシング７４、ピンホール７５を備える。
【００４０】
シールド手段７３は、磁力遮蔽部材により構成する。これにより、磁力線に指向性を付与させることが可能となる。シールド手段７３は、例えば、ヨーク（継鉄）により構成する。無論、シールド機能を有する材料であればこれに限定されるものではない。シールド手段７３を設けることにより、磁石７２の磁力を増強し、他の部分の磁力の大幅な減衰を実現することができる。
【００４１】
磁気照射手段７０の磁力は、電磁石等の場合には、電源のオン・オフにより容易に制御できる。照射部前段にシールド手段の設置の有無によって調整してもよい。また、磁石７２を移動自在に構成することによって、ターゲットに対して磁力のオン、オフを制御してもよい。
【００４２】
第１実施形態によれば、磁気７１の照射領域が脳動脈瘤５２よりも広い場合でも、複数の磁気７１を照射することによって、ターゲット部の磁力分布を高めることができる。その結果、凝固性磁性粒子１の集積をターゲット部に高濃度に集積させることができる。従って、脳動脈瘤５２の大きさが小さい場合においても、患部に高効率で凝固性磁性粒子１を集積させることができる。無論、磁気照射手段７０は、１箇所としても、３箇所以上としてもよい。磁気照射手段７０の設置個数、脳動脈瘤のサイズ、脳動脈瘤の位置（磁気照射手段との離間距離）に応じて、適宜、磁気７１の照射強度、照射領域等を最適化すればよい。
【００４３】
次いで、凝固体形成手段８０である紫外光８１をターゲットの脳動脈瘤５２にピンポイント的に印加する（Ｓｔｅｐ３、図５Ｃ参照）。脳動脈瘤５２の位置の確認と凝固体形成手段８０の位置の調整は、リアルタイムでＸ線透視によって視認しながら、ターゲットである脳動脈瘤５２に印加するように実施する。ターゲットにピンポイント的に紫外光を照射することによって、図５Ｃに示すように凝固体２が形成する。これは、紫外光照射によって、凝固性磁性粒子１間の凝固性化合物１１が互いに結合し、ネットワーク構造を形成したためである。これによって、脳動脈瘤５２に凝固体２が形成される。
【００４４】
凝固体２は、異なる凝固性磁性粒子１１の凝固性化合物１１同士が架橋構造を形成することによって形成することができる。また、凝固体形成手段８０の印加によって凝固性化合物１１が粘着性を発現することによって、異なる凝固性磁性粒子１１同士が接着することによって凝固体を形成してもよい。さらに、異なる凝固性磁性粒子１１の凝固性化合物１１同士が、架橋剤、接着剤、接着助剤、硬化剤等を介して結合されていてもよい。
【００４５】
凝固体形成手段８０は、活性光線照射手段の場合、例えば、レーザー光源である。所望の波長の光は、カットフィルター等を利用することにより容易に得られる。凝固体形成手段として熱印加手段を適用する場合の例として、赤外線レーザー光源や、交流磁場照射装置が挙げられる。また、超音波印加手段を適用する場合の例として、超音波照射装置が挙げられる。
【００４６】
第１実施形態によれば、脳動脈瘤５２内に磁気照射手段７０を利用して凝固性磁性粒子を集積させ、外部から凝固体形成手段を印加する方法によって、脳動脈瘤内に血液が流れ込むのを効果的に遮断することができる。また、第１実施形態によれば、難治性等の特殊な事情がなければ、開頭せずに上述の方法によって治療できるので、低侵襲性において優れている。しかも、磁気照射タイミングや凝固体形成手段の印加タイミング等を時間的・空間的に外部からコントロールできる。すなわち、狙った箇所において効果的に治療を行うことができる。従って、利便性・操作性において優れている。また、コイル塞栓術に比して、コイルを詰め込む工程を省略できるのでより簡便である。
【００４７】
なお、第１実施形態に係る凝固性磁性粒子１、磁気照射手段７０、凝固体形成手段８０等の例は一例であって、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。また、Ｘ線透視下で磁気照射手段７０、凝固体形成手段８０の照射位置の調整を行う例を説明したが、他の公知の確認手段を用いてもよい。例えば、脳外科手術によって、脳血管を露出させ、直接目視しながら行ってもよい。
【００４８】
また、第１実施形態においては、脳動脈瘤における例について説明したが、腹部大動脈瘤・胸部大動脈瘤などの脳以外の治療にも利用できる。また、癌の血管自体を閉塞することにより、癌を壊死に導く癌血管塞栓治療などにも適用できる。また、組織増強、癒着防止等などにも適用できる。さらに、医用分野のみならず、細部を塞栓したい用途に広く本発明を適用できる。医用用途に用いる場合には、凝固性磁性粒子の凝固体がゴム弾性を示すことが好ましい。
【００４９】
例えば、マイクロリアクターや、マイクロチューブ、細管などの狙った部位に、所望のタイミングで流動性のある塞栓物を磁力で誘導し、狙った部位に活性光線等の凝固体形成手段を適用して凝固体を形成させることにより、細部を閉塞する用途などに好適に適用できる。
【００５０】
［第２実施形態］
次に、上記実施形態とは異なる凝固性磁性粒子について説明する。第２実施形態に係る凝固体形成システムは、用いる凝固性磁性粒子が異なる以外は、上記第１実施形態と同様である。
【００５１】
第２実施形態に係る凝固性磁性粒子に含有する磁性粒子１０ａは、内部に中空を有する籠状骨格を成すものである。図６Ａに、第２実施形態に係る磁性粒子１０ａの一例を示す概念図を、図６Ｂに、図６ＡのＶＩＢ−ＶＩＢ切断線における模式的斜視図を示す。第２実施形態に係る磁性粒子１０ａは、磁性籠状骨格１２により構成されている。
【００５２】
磁性籠状骨格１２は、図６Ａ，図６Ｂに示すように、概ね球状の骨格を成し、その内部は、中空構造１３となっている。磁性籠状骨格１２は、Ｆｅ（鉄）、Ｃｏ(コバルト)、Ｎｉ(ニッケル)のいずれかを少なくとも一部に含むナノ粒子を含有する金属系ナノ粒子より成ることが好ましい。
【００５３】
磁性籠状骨格１２の好適な材料としては、下記のものを挙げることができる。（１）鉄白金合金（ＦｅＰｔ）、コバルト白金合金（ＣｏＰｔ）、鉄パラジウム合金（ＦｅＰｄ）、コバルト白金合金（ＣｏＰt）などの遷移金属−貴金属合金、（２）マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）、マグヘマイト（γー三酸化二鉄・γーＦｅ２Ｏ３）、マンガン（Ｍｎ）フェライトを含めた酸化鉄系化合物、（３）鉄ネオジムボロン（ＮｄＦｅＢ），サマリウムコバルト合金（ＳｍＣｏ）などの希土類−遷移金属合金、（４）鉄（Ｆｅ）、鉄コバルト合金（ＦｅＣｏ）、ニッケル鉄合金（ＮｉＦｅ）、（５）Ｆｅ１６Ｎ２などの窒化鉄系化合物などの遷移金属合金などを挙げることができる。金属合金の他、金属酸化物を含む金属系ナノ粒子も好適に適用することができる。なお、上記例において、微量の他の元素が含まれているものも好適に適用することができる。例えば、鉄白金合金において、Ｃｕ、Ａｇなどの第３元素を添加したものも好適に適用することができる。
【００５４】
磁力による集積効率を高める観点からは、磁性籠状骨格１２の材料が強磁性を示す金属系ナノ粒子であることが好ましい。生体内利用を目的とする場合には、毒性による有害事象を回避する観点より、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉの少なくともいずれかを一部に含むナノ粒子として、マグネタイト（四酸化三鉄・Ｆｅ３Ｏ４）やマグヘマイト（γー三酸化二鉄・γーＦｅ２Ｏ３）、一酸化鉄、窒化鉄、鉄、鉄白金合金、鉄パラジウム合金などを用いることが好ましい。
【００５５】
磁性籠状骨格１２の内部には、添加剤を内包させてもよい。なお、ここで云う添加剤とは、治療に用いられるいわゆる薬の他、重合開始剤、架橋剤、架橋助剤、架橋促進剤、接着剤、接着助剤、安定保存剤、連鎖移動剤、硬化剤、抗菌剤等の薬剤を含むものとする。これらの添加剤は、公知のものを制限なく利用できる。また、添加剤は、単独で用いてもよいし、同一機能の薬剤を２種類以上併用したり、異なる機能の添加剤を２種以上併用して用いてもよい。
【００５６】
磁性籠状骨格１２には、多数の多孔体状の空隙１４が形成されている。空隙１４のサイズや形状は、磁性籠状骨格の骨格を維持できるものであれば特に限定されない。なお、磁性籠状骨格１２の形状は、特に限定されるものではなく、後述する鋳型粒子の形状を制御することにより、例えば、楕円球形状としたり、棒形状としたりすることが可能である。
【００５７】
第２実施形態に係る磁性籠状骨格１２を有する磁性粒子は、磁性籠状骨格１２は、焼結体とすることが好ましい。特に好ましくは、亜臨界状態、若しくは超臨界状態で水熱処理することによって得られた焼結体である。例えば、上記特許文献３に記載の方法により磁性籠状骨格１２を有する磁性粒子を製造することができる。また、磁性籠状骨格１２に被覆層を形成する方法、磁性粒子の内部に添加剤を内包する場合には、特許文献３に記載の方法により容易に調製することができる。上記第１実施形態と同様に、被覆層に凝固性化合物を組み込んだり、磁性籠状骨格１２に反応基等を介して凝固性化合物を導入したりすることができる。
【００５８】
第２実施形態に係る凝固性磁性粒子は、上記第１実施形態と同様の方法により凝固体を形成できる。また、磁性籠状骨格１２の空隙１４内に、重合性開始剤、架橋剤等を内包させ、凝固体形成手段８０として超音波照射装置を用いて、内包された重合性開始剤や架橋剤等を空隙１４から放出させて、凝固性化合物１１と反応させて凝固体を形成させてもよい。また、凝固体形成手段８０として赤外線レーザーや交流磁場照射装置を用いて、内包された重合性開始剤や架橋剤等を空隙１４から放出させて、凝固性化合物１１と反応させて凝固体を形成させてもよい。
【００５９】
第２実施形態に係る凝固性磁性粒子によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。また、第２実施形態においては、添加剤を磁性粒子の内部に内包させることもできるので、治療に必要な薬等の有効成分を患部に注入したい場合に効率的である。また、重合開始剤や架橋剤、接着剤、接着助剤等を内包させることもできるので、凝固体の形成を高効率に実現することができる。
【００６０】
［第３実施形態］
次に、上記実施形態とは異なる凝固性磁性粒子について説明する。第３実施形態に係る凝固体形成システムは、上記実施形態と同様である。
【００６１】
図７に、第３実施形態に係る凝固性磁性粒子１ｂの模式的概念図を示す。凝固性磁性粒子１ｂは、内包された分子集合体１５と、この分子集合体１５の少なくとも一部を被覆する被覆性磁性粒子含有層１６とを備える。被覆性磁性粒子含有層１６には、磁性粒子１０ｂが含有されている。
【００６２】
分子集合体１５は、その名称のごとく分子集合体を構成するものである。分子集合体の好適な例としては、リポソーム、ミセル、ポリマーから構成される粒子を挙げることができる。分子集合体１５を構成する分子集合体の形成方法は、特に限定されず、公知の技術を制限なく適用することができる。
【００６３】
被覆性磁性粒子含有層１６は、分子集合体１５の少なくとも一部を被覆する膜からなり、磁性粒子１０ｂを含有している。被覆性磁性粒子含有層１６の主成分を構成する膜の材料、及び製造方法は、特に制限なく利用することができる。但し、生体内利用を目的とした場合、毒性による有害事象回避のために、生体適合性を有する膜を適用することが好ましい。被覆性磁性粒子含有層１６は、凝固性化合物を少なくとも一部に含む。被覆性磁性粒子含有層１６は、凝固性化合物が組み込まれていない脂質層、ポリマー層などを具備していてもよい。凝固性化合物、脂質層、ポリマー層の好適な例としては、上記第１実施形態と同様である。分子集合体１５、被覆性磁性粒子含有層１６には、いわゆる薬、重合開始剤、架橋剤、安定剤等の添加剤により構成したり、内包させたりすることができる。
【００６４】
磁性粒子１０ｂは、被覆性磁性粒子含有層１６内に取り込み易くする、安定性を増す、分散性を保つ等を目的としてその表面に修飾基などを設けることができる。例えば、疎水部に取り込みやすくするために、磁性粒子１０ｂの表面に疎水性ポリマーなどを修飾することができる。
【００６５】
第３実施形態に係る凝固性磁性粒子によれば、上記第２実施形態と同様の効果が得られる。
【００６６】
［第４実施形態］
次に、上記実施形態とは異なる凝固体形成システムについて図８Ａ，図８Ｂを用いつつ説明する。第４実施形態に係る凝固性磁性粒子は、上記第１実施形態に係る凝固性磁性粒子と同様である。
【００６７】
第４実施形態に係る凝固体形成システムは、凝固性磁性粒子１を用意し、脳動脈瘤５２に凝固性磁性粒子１をマイクロカテーテル６１ｃを用いて注入する。注入の際には、ターゲットとする脳動脈瘤５２に対し、マイクロカテーテル６１ｃから、磁気７１ｃを照射する。換言すると、第４実施形態に係るマイクロカテーテル６１ｃは、磁気照射手段７０ｃとしての機能も兼ね備えている（図８Ａ参照）。すなわち、マイクロカテーテル６１ｃの先端部に、磁気照射手段７０ｃが設置されており、磁気を任意のタイミングでマイクロカテーテル６１ｃの前方に照射可能な構成となっている。
【００６８】
次いで、凝固体形成手段８０ｃである紫外光をターゲットの脳動脈瘤５２にピンポイント的に印加する（図８Ｂ参照）。第４実施形態に係るマイクロカテーテル６１ｃには、先端部に凝固体形成手段８０ｃである紫外光照射手段を備えている。例えば、マイクロカテーテル６１ｃが光ファイバーを有しており、不図示のマイクロカテーテル６１ｃの他端部側は、光源に接続されている。そして、マイクロカテーテル６１ｃの前方に紫外光を任意のタイミングで照射可能な構成となっている。
【００６９】
第４実施形態によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。また、マイクロカテーテル６１ｃの先端部に磁気照射手段７０ｃと凝固体形成手段８０ｃを設けているので、磁気７１の照射領域と凝固性磁性粒子１の注入領域の位置合わせの工程を省くことができる。また、紫外光８１の照射領域と凝固性磁性粒子１の注入領域の位置合わせの工程を省くことができる。
【００７０】
なお、第４実施形態においては、マイクロカテーテル６１ｃに磁気照射手段と凝固体形成手段の両者を設ける構成を説明したが、いずれか一方をマイクロカテーテルに設け、もう一方を、第１実施形態のように外部から印加するようにしてもよい。また、凝固性磁性粒子を注射針等により脳動脈瘤に注入し、磁気照射手段と凝固体形成手段を備えたマイクロカテーテルを用いてもよい。また、磁気照射手段と凝固体形成手段を患部に直接挿入可能な細線の挿入治具を用いてもよい。
【００７１】
［第５実施形態］
次に、上記実施形態とは異なる凝固体形成システムについて説明する。第５実施形態に係る凝固性磁性粒子は、上記第１実施形態に係る凝固性磁性粒子と同様である。
【００７２】
第５実施形態に係る凝固性磁性粒子は、凝固性磁性粒子１によって患部に分散試薬を静脈注射によって体内に注入する点において、上記実施形態と相違する。静脈注射によって血中に注入された凝固性磁性粒子１は、患部である脳動脈瘤に照射されている磁気７１照射部に集積させる。そして、凝固性磁性粒子１がターゲット部に十分に集積されたことを確認後、凝固体形成手段８０をターゲットの脳動脈瘤に印加する。この際、磁気照射手段７０による磁気７１の照射部と、凝固体形成手段８０による紫外光８１の照射部とが、ターゲットである脳動脈瘤以外の領域で重ならないようにすることが望ましい。これによって、磁気照射手段７０と凝固体形成手段８０の重畳印加領域のみに、凝固体２を形成することができる。
【００７３】
なお、脳動脈瘤に凝固性磁性粒子１が十分に集積したのを確認後に凝固体形成手段８０を印加する例を説明したが、凝固性磁性粒子１の集積途上で順次、凝固体形成手段８０をターゲットの脳動脈瘤に印加することによって、凝固体２を形成してもよい。
【００７４】
第５実施形態に係る凝固性磁性粒子１の使用方法によれば、マイクロカテーテルや針等を脳動脈瘤に挿入する必要がなく非侵襲で治療することができるという優れたメリットがある。
【００７５】
≪実施例≫
磁性粒子として、シリカ-マグネタイト複合体（sicastar-M/-M-CT、粒子径１．５μｍ、Micromod社製）の分散水溶液を用意し、ロータリエバポレータを用いて、水分を除去することにより、乾燥シリカ-マグネタイト複合体を得た。次いで、可視光照射によりシリカに強い親和性を発揮する可視光硬化性樹脂（スリーボンド社製3170B）を暗所で均一になるまで良く混合した。引き続き、ネオジム磁石を用いて、乾燥シリカ-マグネタイト複合体に結合していない可視光硬化性樹脂を磁気的に除去することにより、可視光硬化性磁性粒子を調製した。そして、この可視光硬化性磁性粒子をシリンジに充填し、血管カテーテルにシリンジを接続した。
【００７６】
次に、血管モデル  動脈瘤付き前循環モデル（RT?R?N?001およびREF.H+N?S?A?001の標準接続セット、株式会社トービ社製）の動脈瘤部にカテーテル先端を挿入した。そして、外部から動脈瘤部に磁場をかけた状態で、シリンジを押し出し、カテーテル先端から前述の可視光硬化性磁性粒子を動脈瘤に送り込み、磁気的に動脈瘤部に貯留させた。
【００７７】
続いて、朝日分光社製キセノン光源（LAX-103）を光ファイバーに接続し、光ファイバー先端を動脈瘤部に導いて可視光を照射した。これにより、磁気的に貯留させた動脈瘤部の可視光硬化性磁性粒子が凝固体になることを確認した。
【符号の説明】
【００７８】
１        凝固性磁性粒子
２        凝固体
１０      磁性粒子
１１      凝固性化合物
１２      磁性籠状骨格
１３      中空構造
１４      空隙
１５      分子集合体
１６      被覆性磁性粒子含有層
５０      脳
５１      動脈
５２      脳動脈瘤
６１      マイクロカテーテル
７０      磁気照射手段
７１      磁気
７２      磁石
７３      シールド手段
７４      ケーシング
７５      ピンホール
８０      凝固体形成手段
【図２】
2013000222.tif 000003
【図３Ａ】
2013000222.tif 000004
【図３Ｂ】
2013000222.tif 000005
【図４】
2013000222.tif 000006
【図５Ａ】
2013000222.tif 000007
【図５Ｂ】
2013000222.tif 000008
【図５Ｃ】
2013000222.tif 000009
【図７】
2013000222.tif 000010
【図８Ａ】
2013000222.tif 000011
【図８Ｂ】
2013000222.tif 000012
【図９Ａ】
2013000222.tif 000013
【図９Ｂ】
2013000222.tif 000014
【図１Ａ】
2013000222.tif 000015
【図１Ｂ】
2013000222.tif 000016
【図６Ａ】
2013000222.tif 000017
【図６Ｂ】
2013000222.tif 000018