【手続補正書】
【提出日】平成28年2月5日(2016.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧縮成形体の形態においてフマル酸ジメチルおよび1種以上の賦形剤を含む医薬組成物を含む固体経口剤形であって、圧縮成形体中のフマル酸ジメチルの量が、いかなるコーティング成分の重量を除いた組成物の重量に対して、65%w/wから95%w/wであり、および前記圧縮成形体が、100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で1.5MPa以上である引張強度を有する固体経口剤形。
【請求項２】
圧縮成形体中のフマル酸ジメチルの量が、いかなるコーティング成分の重量を除いた組成物の重量に対して、65%w/wである、請求項1に記載の固体経口剤形。
【請求項３】
圧縮成形体が、100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で2.0〜5.0MPaである引張強度を有する、請求項1または2に記載の固体経口剤形。
【請求項４】
圧縮成形体が、100MPaの適用圧力又は圧縮圧力で2.5〜4.5MPaである引張強度を有する、請求項1または2に記載の固体経口剤形。
【請求項５】
圧縮成形体が、微小錠剤の形態をとる、請求項1〜4のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項６】
固体経口剤形が、複数の微小錠剤を含むカプセルの形態をとる、請求項1〜5のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項７】
フマル酸ジメチルが、微小錠剤において唯一の活性成分である、請求項6に記載の固体経口剤形。
【請求項８】
コーティングされていない形態の微小錠剤が、1mmから3mmの範囲である平均直径を有する、請求項7に記載の固体経口剤形。
【請求項９】
微小錠剤が、部分的または全体的に腸溶性コーティングされている、請求項6または7に記載の固体経口剤形。
【請求項１０】
カプセルが、35個から55個の微小錠剤を含有する、請求項6〜9のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１１】
微小錠剤が、メタクリル酸-アクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸-メチルアクリラートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びアクリル酸メチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマーのうち１種以上でコーティングされている、請求項5〜10のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２】
固体経口剤形中のフマル酸ジメチルの量が、240 mgである、請求項1〜11のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３】
1種以上の賦形剤が、増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１４】
1種以上の賦形剤が増量剤を含み、増量剤が微結晶セルロースである、請求項1〜13のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１５】
微結晶セルロースが、PROSOLV SMCC(登録商標)HD90である、請求項14に記載の固体経口剤形。
【請求項１６】
1種以上の賦形剤が、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１７】
1種以上の賦形剤が、微結晶セルロースである増量剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、コロイド状無水シリカである流動促進剤、およびステアリン酸マグネシウムである滑沢剤である、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１８】
1種以上の賦形剤が増量剤を含み、増量剤の量がいかなるコーティング成分を除いた圧縮成形体の2%w/wから35%w/wの範囲である、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１９】
1種以上の賦形剤が増量剤を含み、増量剤の量がいかなるコーティング成分を除いた圧縮成形体の20%w/wから35%w/wの範囲である、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２０】
1種以上の賦形剤が増量剤を含み、増量剤の量がいかなるコーティング成分を除いた圧縮成形体の25%w/wから30%w/wの範囲である、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２１】
圧縮成形体が、微小錠剤の形態をとり、コーティングされていない形態の微小錠剤が、1mmから3mmの範囲である平均直径を有する、請求項18〜20のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２２】
総量3.5%w/wから30%w/wの1種以上の増量剤、総量0.2%w/wから20%w/wの1種以上の崩壊剤、総量0.1%w/wから9.0%w/wの1種以上の流動促進剤、および総量0.1%w/wから3.0%w/wの1種以上の滑沢剤をさらに含む、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２３】
圧縮成形体が、(a)フマル酸ジメチルをいかなるコーティング成分の重量を除いた圧縮成形体の65%w/wの量で；(b)クロスカルメロースナトリウムをいかなるコーティング成分の重量を除いた圧縮成形体の5.0%w/wの量で；(c)PROSOLV SMCC(登録商標)HD90をいかなるコーティング成分の重量を除いた圧縮成形体の29%w/wの量で；(d)ステアリン酸マグネシウムをいかなるコーティング成分の重量を除いた圧縮成形体の0.5%w/wの量で；および(e)コロイド状無水シリカをいかなるコーティング成分の重量を除いた圧縮成形体の0.6%w/wの量で、含む、請求項1〜12のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２４】
圧縮成形体が、(a)フマル酸ジメチルを、一部またはすべての増量剤および/または滑沢剤と混合する前に、崩壊剤および流動促進剤と混合して、ブレンドを形成する工程；および(b)ブレンドを圧縮して圧縮成形体を得る工程、を含むプロセスの製品である、請求項13〜23のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２５】
工程(a)において混合されるフマル酸ジメチルの少なくとも90%が、250ミクロン以下の粒径を有する、請求項24に記載の固体経口剤形。
【請求項２６】
工程(a)において混合されるフマル酸ジメチルの少なくとも97%が、250ミクロン以下の粒径を有する、請求項24に記載の固体経口剤形。
【請求項２７】
圧縮成形体が錠剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２８】
固体経口剤形を経口投与させることにより治療または改善を必要とする対象における多発性硬化症を治療または改善するのに使用するための、請求項1〜27のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２９】
多発性硬化症を治療または改善するのに使用するための、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせた請求項1〜27のいずれかに記載の固体経口剤形であって、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬の量が、潮紅を軽減するのに有効であり、および固体経口剤形および1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が経口投与される、固体経口剤形。
【請求項３０】
1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が、固体経口剤形の前に投与される、請求項29に記載の固体経口剤形。
【請求項３１】
1種以上の非ステロイド性抗炎症薬がアスピリンである、請求項29または30に記載の固体経口剤形。
【請求項３２】
前記経口剤形が、240mgのフマル酸ジメチルの用量で1日2回投与される、請求項28〜31のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項３３】
前記経口剤形が、240mgのフマル酸ジメチルを1日2回投与する前に、120mgのフマル酸ジメチルの用量で7日間1日2回投与される、請求項32に記載の固体経口剤形。
【請求項３４】
前記量のフマル酸ジメチルが、食物とともに投与される、請求項33に記載の固体経口剤形。
【請求項３５】
アスピリンが、腸溶性コーティングされていない、請求項31に記載の固体経口剤形。
【請求項３６】
薬剤を経口投与させることにより治療または改善を必要とする対象における多発性硬化症を治療または改善するための薬剤を製造するための、請求項1〜27のいずれかに記載の固体経口剤形の使用。
【請求項３７】
1種以上の非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて多発性硬化症を治療または改善するための薬剤を製造するための請求項1〜27のいずれかに記載の固体経口剤形の使用であって、1種以上の非ステロイド性抗炎症薬の量が、潮紅を軽減するのに有効であり、および薬剤および1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が経口投与される、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
本明細書中の用語と、組み込まれた参考文献の用語との間に齟齬がある場合、本明細書中の用語が支配する。
（付記１）
フマル酸ジメチルと1種以上の賦形剤とを含む組成物であって、組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約43%w/wから約95%w/wの範囲である組成物。
（付記２）
組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約50%w/wから約80%w/wの範囲である、付記1に記載の組成物。
（付記３）
組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約65%w/wである、付記2に記載の組成物。
（付記４）
組成物中のフマル酸ジメチルの総量が、約95%w/wである、付記1に記載の組成物。
（付記５）
1種以上の賦形剤が、1種以上の増量剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の流動促進剤、1種以上の滑沢剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、付記1から4のいずれか一つに記載の組成物。
（付記６）
1種以上の賦形剤が、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及びその組合せからなる群から選択される、付記4に記載の組成物。
（付記７）
組成物が、圧縮成形体の形態をとる、付記1から6のいずれか一つに記載の組成物。
（付記８）
圧縮成形体が、約100MPaの加圧力で、約1.5MPa以上の引張強度を有する、付記7に記載の組成物。
（付記９）
圧縮成形体が、約100MPaの加圧力で、約3.0MPa以上の引張強度を有する、付記7に記載の組成物。
（付記１０）
圧縮成形体が、微小錠剤の形態をとる、付記7に記載の組成物。
（付記１１）
フマル酸ジメチルが、組成物において唯一の活性成分である、付記10に記載の組成物。
（付記１２）
コーティングされていない微小錠剤が、約1mmから約3mmの範囲の平均直径を有する、付記10に記載の組成物。
（付記１３）
微小錠剤が、メタクリル酸-アクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸-メチルアクリラートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びアクリル酸メチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマーのうち１種以上でコーティングされている、付記10に記載の組成物。
（付記１４）
約43%w/wから約95%w/wのフマル酸ジメチルと、総量約3.5%w/wから約55%w/wの1種以上の増量剤と、総量約0.2%w/wから約20%w/wの1種以上の崩壊剤と、総量約0.1%w/wから約9.0%w/wの1種以上の流動促進剤と、総量約0.1%w/wから約3.0%w/wの1種以上の滑沢剤とを含む組成物。
（付記１５）
組成物が、微小錠剤の形態をとり、前記微小錠剤が、コーティングされておらず、約50%w/wから約95%w/wのフマル酸ジメチルを含有する、付記14に記載の組成物。
（付記１６）
約65%w/wのフマル酸ジメチルを含有する、付記15に記載の組成物。
（付記１７）
約43%w/wから約95%w/wのフマル酸ジメチル、総量約3.5%w/wから約55%w/wの1種以上の増量剤、総量約0.2%w/wから約20%w/wの1種以上の崩壊剤、総量約0.1%w/wから約9.0%w/wの1種以上の流動促進剤、及び総量約0.1%w/wから約3.0%w/wの1種以上の滑沢剤を合わせて、組成物を形成することを含む、粉末組成物を作製する方法。
（付記１８）
フマル酸ジメチルと、1種以上の賦形剤を含む組成物であって、フマル酸ジメチルの約80%以上が250ミクロン以下の粒径を有する組成物。
（付記１９）
フマル酸ジメチルの約97%以上が250ミクロン以下の粒径を有する、付記18に記載の組成物。
（付記２０）
組成物を投与された患者が、約1.5時間から約3.5時間の、フマル酸モノメチルの平均血漿中Tmaxを示す、付記1に記載の組成物。
（付記２１）
組成物が、総量約240mgのフマル酸ジメチルを含有する剤形で提供され、その剤形を1日2回投与された患者が、(a)約1.03mg/Lから約2.41mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中Cmax、及び(b)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUCoverallからなる群から選択される1つ以上の薬物動態パラメーターを示す、付記1に記載の組成物。
（付記２２）
組成物が、総量約240mgのフマル酸ジメチルを含有する剤形で提供され、その剤形を投与された患者が、(a)約1.5mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中Cmax、(b)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC0-12、及び(c)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC0-∞からなる群から選択される1つ以上の薬物動態パラメーターを示す、付記1に記載の組成物。
（付記２３）
フマル酸ジメチルを含む微小錠剤を含んだカプセルであって、コーティングされていない微小錠剤中のフマル酸ジメチルの総量が、約43%w/wから約95%w/wの範囲であるカプセル。
（付記２４）
微小錠剤が、少なくとも1種のコーティングで部分的又は全体的に腸溶性コーティングされている、付記23に記載のカプセル。
（付記２５）
微小錠剤中のフマル酸ジメチルの量が、約60%w/wから約70%w/wであり、カプセルが、約35個から約55個の微小錠剤を含有する、付記23に記載のカプセル。
（付記２６）
カプセルが、総量約240mgのフマル酸ジメチルを含有し、そのカプセルを投与された患者が、(a)約1.5時間から約3.5時間の、フマル酸モノメチルの平均血漿中Tmax;(b)(a)約1.5mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中Cmax、(b)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC0-12、及び約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC0-∞からなる群から選択される1つ以上の薬物動態パラメーターを示す、付記23に記載のカプセル。
（付記２７）
多発性硬化症(MS)を治療、予防又は改善するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のフマル酸ジメチル(DMF)、及び潮紅を軽減するのに有効な量の1種以上の非ステロイド性抗炎症薬を経口投与することを含む方法。
（付記２８）
前記1種以上の非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリンである、付記27に記載の方法。
（付記２９）
多発性硬化症を治療、予防又は改善するための方法であって、それを必要とする対象に、フマル酸モノメチルへと代謝される化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する組成物を投与することを含み、前記組成物投与によって、以下の薬物動態パラメーター、すなわち、(a)約1.5時間から約3.5時間の、フマル酸モノメチルの平均血漿中Tmax;(b)約1.03mg/Lから約3.4mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中Cmax;(c)約4.81h.mg/Lから約11.2h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUCoverall; (d)約2.4h.mg/Lから約5.5h.mg/Lの範囲である、フマル酸モノメチルの平均血漿中AUC0-12;及び(e)約2.4h.mg/Lから約5.6h.mg/Lの範囲である平均AUC0-∞のうちの1つ以上が得られる方法。
（付記３０）
組成物が、それを必要とする対象に経口投与される、付記29に記載の方法。
（付記３１）
フマル酸モノメチルへと代謝される化合物が、式Iの化合物
【化３０】
2015506377.tif 000001
(式中、
R1及びR2は独立に、水素、C1〜6アルキル、及び置換されたC1〜6アルキルから選択され、R3及びR4は独立に、水素、C1〜6アルキル、置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換されたC1〜6ヘテロアルキル、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換されたC4〜12シクロアルキルアルキル、C7〜12アリールアルキル、及び置換されたC7〜12アリールアルキルから選択されるか;R3及びR4は、それらと結合する窒素と一緒になって、C5〜10ヘテロアリール、置換されたC5〜10ヘテロアリール、C5〜10ヘテロシクロアルキル、及び置換されたC5〜10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し、
R5は、メチル、エチル、及びC3〜6アルキルから選択され、
ここで、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR112、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、及び-NR112から選択され、ここで、各R11は独立に、水素及びC1〜4アルキルから選択され、
ただし、R5がエチルである場合、R3及びR4は独立に、水素、C1〜6アルキル、及び置換されたC1〜6アルキルから選択される)
又は医薬として許容されるその塩である、付記30に記載の方法。
（付記３２）
フマル酸モノメチルへと代謝される化合物が、式IIの化合物
【化３１】
2015506377.tif 000002
(式中、
R6は、C1〜6アルキル、置換されたC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換されたC1〜6ヘテロアルキル、C3〜8シクロアルキル、置換されたC3〜8シクロアルキル、C6〜8アリール、置換されたC6〜8アリール、及び-OR10から選択され、ここで、R10は、C1〜6アルキル、置換されたC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、置換されたC3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、及び置換されたC6〜10アリールから選択され、
R7及びR8は独立に、水素、C1〜6アルキル、及び置換されたC1〜6アルキルから選択され、R9は、C1〜6アルキル、及び置換されたC1〜6アルキルから選択され、
ここで、各置換基は独立に、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR112、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、及び-NR112から選択され、ここで、各R11は独立に、水素及びC1〜4アルキルから選択される)
又は医薬として許容されるその塩である、付記30に記載の方法。