【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年7月4日(2016.7.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐｈｅ９７がＡｌａに置換されている、配列番号１、２、３及び４から成る群から選択される軽鎖可変領域、並びに、Ｔｒｐ１０７がＡｌａに置換されている、配列番号５、６、７、８及び９から成る群から選択される重鎖可変領域を含む、ヒト化ＢＡＴ−１抗体又はその抗原結合断片。
【請求項２】
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組み合わせを含み、前記組み合わせが、配列番号５／配列番号１、配列番号６／配列番号２、配列番号７／配列番号２、配列番号７／配列番号３、配列番号８／配列番号３、及び、配列番号７／配列番号１から成る群から選択される、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項３】
配列番号５／配列番号１に対応する可変領域を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項４】
ｈＢＡＴ−１よりも大きい抗腫瘍活性を有する、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項５】
前記ヒト化抗体の前記断片が、Ｆｖ、Ｆｖ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２及び単鎖抗体から成る群から選択される、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記抗体又はその断片をコードするポリヌクレオチド配列。
【請求項７】
請求項６の前記ポリヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項８】
請求項６の前記ポリヌクレオチド配列を含むベクターを含む宿主細胞。
【請求項９】
活性成分として、請求項１〜３のいずれか一項の前記抗体、又はその抗原結合断片、及び、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、或いは安定剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
必要とする対象においてガン治療又は免疫不全疾患の治療における使用のために有効量を投与するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対象が、固体腫瘍又は非固体腫瘍から選択される腫瘍を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象が、非固体腫瘍を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が、血液悪性腫瘍を有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ガンが、結腸直腸ガン、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）、乳ガン、黒色腫、卵巣ガン、子宮頚ガン、膵臓ガン、頭部及び頸部ガン、消化器ガン、食道腫瘍、肝細胞ガン、多発性骨髄腫、腎細胞ガン、前立腺腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫、カポジ肉腫、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、並びに、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から成る群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ガンが、結腸直腸ガン、黒色腫、膵臓ガン、頭部及び頸部ガン、食道腫瘍、多発性骨髄腫、腎細胞ガン、非ホジキンリンパ腫並びにホジキン病から成る群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｐｈｅ９７がＡｌａに置換されている、配列番号１〜４から選択される軽鎖可変領域、及び、Ｔｒｐ１０７がＡｌａに置換されている、配列番号５〜９から選択される重鎖可変領域を含むヒト化ＢＡＴ−１抗体又はその抗原結合断片の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
一態様によると、本発明は、配列番号１、２、３及び４から成る群から選択される軽鎖可変領域、並びに、配列番号５、６、７、８及び９から成る群から選択される重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域のＰｈｅ９７及びＰｈｅ９３のＡｌａ、Ｌｅｕ又はＶａｌへの置換、又は重鎖可変領域のＴｒｐ１０７のＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＴｙｒへの置換から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸置換を含む。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
本発明の一部の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域のＰｈｅ９７のアミノ酸置換、及び、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７のアミノ酸置換を含む。別の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域のＰｈｅ９３のアミノ酸置換、及び、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７のアミノ酸置換を含む。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
更に別の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、更に、軽鎖可変領域のＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、並びに、重鎖可変領域のＡｓｐ５４及びＳｅｒ５５から成る群から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸置換を含む。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、配列番号１、２、３及び４から成る群から選択される軽鎖可変領域、並びに、配列番号５、６、７、８及び９から成る群から選択される重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域のＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７、並びに、重鎖可変領域のＡｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。可能な形態は、それぞれ、本発明の異なる実施形態を表す。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明の各種実施形態によれば、改質された抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の組み合わせを含み、前記組み合わせは、配列番号５／配列番号１、配列番号６／配列番号２、配列番号７／配列番号２、配列番号７／配列番号３、配列番号８／配列番号３、及び配列番号７／配列番号１から成る群から選択される。本発明の特定の実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５／配列番号１に相当する可変領域の組み合わせを含む。重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせは、一実施形態において、軽鎖可変領域のＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７、並びに、重鎖可変領域のＡｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。別の実施形態において、重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせは、軽鎖可変領域のＰｈｅ９３及びＰｈｅ９７、並びに、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。可能な形態は、それぞれ、本発明の異なる実施形態を表す。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
別の態様によれば、本発明は、抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記抗体は、配列番号１、２、３及び４から成る群から選択される軽鎖可変領域並びに／又は、配列番号５、６、７、８及び９から成る群から選択される重鎖可変領域又は、それらと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列から成る群から選択される、軽鎖可変領域を含み、前記抗体は、以下から成る群から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。
（ｉ）配列番号１〜４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の、Ｔｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７
（ｉｉ）配列番号５〜９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の、Ａｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７
（ｉｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域の、Ａｓｎ５１、Ｓｅｒ５２、Ａｓｐ６３及びＳｅｒ６４
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖定常領域の、Ｔｈｒ３、Ｓｅｒ７、Ａｓｎ４２、Ｓｅｒ４３、Ａｓｎ８６、Ｈｉｓ８７、Ａｓｐ１０４、Ｌｙｓ１０５、Ｔｈｒ１０８、Ｍｅｔ１３５、Ａｓｐ１５３、Ｐｒｏ１５４、Ａｓｐ１６３、Ｇｌｙ１６４、Ａｓｎ１８０、Ｓｅｒ１８１、Ａｓｎ１９８、Ｇｌｙ１９９、Ａｓｎ２６７、Ｇｌｙ２６８、Ａｓｐ２８２、Ｓｅｒ２８３、Ａｓｐ２８４、Ｓｅｒ２８５、Ａｓｎ３１７、Ｈｉｓ３１８、Ｌｙｓ３３０及びＭｅｔ３１１
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
本発明の各種実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも二つのアミノ酸改質、少なくとも三つのアミノ酸改質、少なくとも四つのアミノ酸改質又は少なくとも五つのアミノ酸改質を含むがそれらに限定されない、改質されたアミノ酸の組み合わせを含み、ここで、可能な形態は、それぞれ、本発明の異なる実施形態を表す。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
別の実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１〜４のＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７から成る群から選択される位置で少なくとも一つのアミノ酸改質、並びに、配列番号５〜９のＡｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される位置で少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。可能な形態は、それぞれ、本発明の異なる実施形態を表す。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
各種実施形態によれば、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、ｍＢＡＴ−１と同様の、又はより大きい抗腫瘍活性を有する。別の実施形態によれば、前記抗体又はその抗原結合断片は、ｈＢＡＴ−１と同様の又はより大きい抗腫瘍活性を有する。別の実施形態によれば、前記抗体又は該抗体の断片に結合する高原は、ｈＢＡＴと比較して、強化された安定性を有する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
別の態様によれば、活性成分として、本発明の抗体又はその抗原結合断片、及び、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は安定化剤を含む医薬組成物が提供される。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明の抗体、及び、その抗原結合断片を含む有効量の医薬組成物を対象へ投与することを含む、それを必要とする被験者における疾患又は障害を治療するための方法を提供する。一部の実施形態において、疾患又は障害はガンである。一部の実施形態において、疾患又は障害は、免疫不全に関連する疾患又は障害である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
追加の態様において、本発明は、腫瘍の知慮において使用するための抗体又はその抗原結合断片を提供する。別の実施形態において、本発明は、配列番号１〜４から構成される群から選択される軽鎖可変領域、及び、配列番号５〜９から成る群から選択される重鎖可変領域を含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍の治療において使用するために、軽鎖可変領域のＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７、並びに、重鎖可変領域のＡｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
追加の態様において、本発明は、腫瘍を治療するための薬剤を調製するための、本発明の抗体又はその抗原結合断片を提供する。別の実施形態において、本発明は、配列番号１〜４から成る群から選択される軽鎖可変領域、及び、配列番号５〜９から成る群から選択される重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記抗体又はその抗原結合断片は、例えば、腫瘍の治療のための薬剤の調製のために、軽鎖可変領域のＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７、並びに、重鎖可変領域のＡｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される位置で、少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
別の実施形態によれば、配列番号１〜４の内の任意の一つと少なくとも８５％同一である軽鎖可変領域、及び、配列番号５〜９の内の任意の一つと少なくとも８５％同一である重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１と比較してＴｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７から成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸改質又は、配列番号５と比較してＡｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。可能な形態は、それぞれ、本発明の異なる実施形態を表す。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
別の実施形態によれば、配列番号１〜４から選択される軽鎖可変領域、及び、配列番号５〜９から選択される重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供し、前記軽鎖可変領域は、Ｔｈｒ５、Ｔｈｒ２０、Ｃｙｓ７１、Ａｓｎ７５、Ｓｅｒ７６、Ｐｈｅ９３及びＰｈｅ９７から成る群から選択される位置で少なくとも一つのアミノ酸改質を含む、又は、前記重鎖可変領域は、Ａｓｐ５４、Ｓｅｒ５５及びＴｒｐ１０７から成る群から選択される位置で少なくとも一つのアミノ酸改質を含む。可能な形態は、それぞれ、本発明の異なる実施形態を表す。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
別の実施形態によれば、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域のＰｈｅ９３又はＰｈｅ９７から選択される位置でアミノ酸改質を含む。別の実施形態において、軽鎖可変領域（配列番号１〜４の内の任意の一つ）は、Ｐｈｅ９３又はＰｈｅ９７の置換により、Ｔｒｐ及びＴｙｒ以外の任意のアミノ酸へ改質される。Ｐｈｅ及び／又はＴｒｐのアミノ酸置換の非限定的な例は、Ａｌａ、Ｌｅｕ及びＶａｌを含む。特定の実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２１から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。別の特定の実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号１４、１６、１８、２０及び２２から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。更に別の特定の実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号１５、１７、１９、２１及び２３から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む。追加の実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、軽鎖可変領域は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態において、Ｐｈｅ残基は、Ａｌａ残基で置換されている。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
別の実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７及び軽鎖可変領域のＰｈｅ９７から選択される位置に、アミノ酸改質を含む。更に別の実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７及び、軽鎖可変領域のＰｈｅ９７のアミノ酸改質を含む。別の実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７及び、軽鎖可変領域のＰｈｅ９３から選択される位置にアミノ酸改質を含む。更に別の実施形態によれば、抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域のＴｒｐ１０７及び、軽鎖可変領域のＰｈｅ９３のアミノ酸改質を含む。特定の実施形態において、前記改質は、アラニン残基への置換である。
表２  Ｆ９３、Ｆ９７又はＷ１０７アミノ酸置換を含む、ｈＢＡＴ−１変異した軽鎖及び重鎖の例示的な可変領域
【表２】
2015508280.tif 000001
2015508280.tif 000002
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
用語「抗体」（「免疫グロブリン」とも呼ばれる）は、広い意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）及び、抗体断片を包含する。「抗体断片」は、全長抗体の一部、一般的には抗原結合領域又はそれらの可変領域を含む。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、二重特異性抗体、線状抗体、単鎖抗体分子、及び、抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
本発明のヒト化抗体
本明細書において使用されるように、用語「ＢＡＴ」及び「ＢＡＴ抗体」は、広い意味で使用され、具体的には、ｍＢＡＴ−１又はその抗原結合断片として知られている、マウスモノクローナル抗体と一致する又は基づく抗体を含む。モノクローナル抗体ｍＢＡＴ−１は、米国特許第５，８９７，８６２号に開示されるように、寄託番号１−１３９７の下で、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ  （ＣＮＣＭ）に寄託された、ハイブリドーマ細胞株によって、分泌される。更に「ＢＡＴ」及び「ＢＡＴ抗体」は、米国特許出願第２００３／００２６８００に記載されているように、例えばキメラ抗体などのｍＢＡＴ−１として同じ抗原エピトープを認識する抗体を指し得る。ＢＡＴ抗体はまた、ヒト化抗体を含み、それらの様々な例は、国際公開０３／０９９１９６号及び米国特許出願第２００８／００２５９８０に開示され、区別なく「ＣＴ−０１１」、「ｈＢＡＴ」及び「ｈＢＡＴ−１」と表記されている。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７１】
Ｔｒｐ１０７からＡｌａ及びＰｈｅ９７からＡｌａへのアミノ酸置換を含むＣＴ０１１二重変異抗体を形成した（ｗ２２２＋Ｆ９７と示される）。１μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬのＣＴ−０１１又はＣＴ−０１１二重変異体Ｗ２２２＋Ｆ９７又はアイソタイプを用いてインキュベートした、４８時間活性化したヒトＣＤ＋４Ｔリンパ球の代表例は、更に７２時間抗体を制御する。細胞生存率は、トリパンブルー排除により評価した。