【手続補正書】
【提出日】平成27年11月11日(2015.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物細胞の１つまたは複数のタンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを防止、阻害または低減する方法であって、細胞を、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを防止、阻害または低減するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートと接触させることを含む、方法。
【請求項２】
哺乳動物細胞の１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集を防止、阻害または低減する方法であって、細胞を、タンパク質の誤った折畳みまたは凝集を防止、阻害または低減するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートと接触させることを含む、方法。
【請求項３】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを含有する、対象における１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の軽減またはリスク低下のための方法で用いられる医薬組成物であって、前記方法が、対象に、１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の軽減またはリスク低下に十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを投与することを含む、医薬組成物。
【請求項４】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを含有する、対象における１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の進行の安定化、低下または阻害のための方法で用いられる医薬組成物であって、前記方法が、対象に、１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の進行を安定化、低下または阻害するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを投与することを含む、医薬組成物。
【請求項５】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを含有する、対象における１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の処置のための方法で用いられる医薬組成物であって、前記方法が、対象に、１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害を処置するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを投与することを含む、医薬組成物。
【請求項６】
細胞が、ヒト細胞である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
対象が、ヒトである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
細胞が、ニューロンまたはグリア細胞である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
タンパク質が、ＴＡＲ  ＤＮＡ−結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）またはα−シヌクレインである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
タンパク質が、ＴＡＲ  ＤＮＡ−結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）またはα−シヌクレインである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＢＭＡＡの誘導体または異性体が、２，４−ジアミノ酪酸（２，４−ＤＡＢ）、２，３−ジアミノ酪酸（２，３−ＤＡＢ）、Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン（ＡＥＧ）、またはβ−アミノ−Ｎ−メチル−アラニン（ＢＡＭＡ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
神経学的疾患または障害が、組織学的にタンパク質の誤った折畳みまたはタンパク質凝集によって特徴付けられる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
神経学的疾患または障害が、運動または認知障害である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経学的疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合（ＡＬＳ／ＰＤＣ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ピック病または前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経学的疾患または障害の症状が、運動もしくは認知障害；疲労；振戦；運動失調症；不明瞭な、混雑したもしくは不規則な発語；筋肉の痙攣、ひきつり、萎縮もしくは衰弱；息切れ；摂食、呼吸もしくは嚥下困難；短期あるいは長期記憶喪失；仕慣れた作業または日常作業の集中または完了困難；空間および時間的混乱；視力、色あるいは記号認識喪失；深さ知覚喪失；発語もしくは書字困難；判断力喪失；語彙喪失；むら気；短気；攻撃性；偏執；妄想；社会的関わりからの退避；硬直または固縮；微細または粗大運動の制御喪失；動きの鈍化；平衡機能不全；身体的不安定；姿勢または歩行異常；引きずり歩行；調整力低下；理学的不安定；不安定歩行；運動機能低下；痙攣様の身体の動き；緩慢な衝動性眼球運動；身体固縮；発作；咀嚼、摂食、嚥下および発語困難；認知的／精神的能力低下；認知症；睡眠、行動もしくは精神的異常；発語または思考困難；行動的変化；社会的品行の制御不全；受動性；不活発；引きこもり；無気力；過活動；ペーシング；徘徊；平衡性喪失；移動時の突進；速歩；平衡異常（例えば、物体または人々への衝突）；転倒；人格の変化；動きの鈍化；抑制あるいは情報を整理する能力の喪失；不明瞭な発語；嚥下困難；眼麻痺または眼球運動不全；瞼機能不全；顔筋拘縮症；首失調症あるいは首の筋肉硬直を伴う頭の後方傾斜；睡眠障害；尿／便失禁；またはパーキンソン症候群である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経学的疾患または障害の１つまたは複数の症状の発生、重症度、頻度または期間を防止、低減または阻害する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｌ−セリンが、Ｌ−セリンポリマー（ポリセリン）、Ｌ−セリンの塩、アルキル化Ｌ−セリンまたはＬ−セリン脂質を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｌ−セリンが、Ｌ−セリンポリマー（ポリセリン）、Ｌ−セリンの塩、アルキル化Ｌ−セリンまたはＬ−セリン脂質を含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｌ−セリンの塩が、Ｌ−セリンのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはアンモニウム塩を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｌ−セリンの塩が、Ｌ−セリンのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはアンモニウム塩を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アルキル化Ｌ−セリンが、１〜２０個の炭素原子を含むアルキル基を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
誘導体が、Ｌ−セリンエステル、Ｌ−セリンジエステル、Ｌ−セリンのリン酸エステル、Ｌ−セリンの硫酸エステルまたはスルホン酸エステル、ＰＥＧ化Ｌ−セリン、脂質付加Ｌ−セリン、または１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を有するＬ−セリンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２３】
誘導体が、Ｌ−セリンエステル、Ｌ−セリンジエステル、Ｌ−セリンのリン酸エステル、Ｌ−セリンの硫酸エステルまたはスルホン酸エステル、ＰＥＧ化Ｌ−セリン、脂質付加Ｌ−セリン、または１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を有するＬ−セリンである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｌ−セリン前駆体が、Ｌ−ホスホセリンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｌ−セリン前駆体が、Ｌ−ホスホセリンである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、リポソームまたはミセルを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、リポソームまたはミセルを含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、医薬組成物または製剤を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２９】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、経口、注射、注入、挿管、カテーテル、または頭蓋内で、対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、少なくとも１日１回、少なくとも１週間、対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間、対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間、対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、約１〜１０ｍｇ／日、１０〜２５ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、１００〜２５０ｍｇ／日、２５０〜５００ｍｇ／日、５００〜７５０ｍｇ／日、７５０〜１，０００ｍｇ／日、１，０００〜２，０００ｍｇ／日、２，０００〜３，０００ｍｇ／日、３，０００〜４，０００ｍｇ／日、４，０００〜５，０００ｍｇ／日、５，０００〜７，５００ｍｇ／日、７，５００〜１０，０００ｍｇ／日、１０〜１５ｇ／日、１５〜２０ｇ／日、２０〜２５ｇ／日、２５〜３０ｇ／日、３０〜４０ｇ／日、４０〜５０ｇ／日、５０〜７５ｇ／日または７５〜１００ｇ／日の用量で対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、１０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、５００〜７５０ｍｇ／ｋｇ体重または７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、５００〜７５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で対象に投与される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを含む医薬組成物または製剤であって、経口、注射、注入、挿管、カテーテル、脊髄内、または頭蓋内での対象への投与または送達に適している、医薬組成物または製剤。
【請求項３７】
タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤を同定するための方法であって、
ａ）セリンラセミ化酵素と試験化合物とを、Ｌ−セリンの存在下、セリンラセミ化酵素によりＬ−セリンがＤ−セリンへ変換される条件下で、接触させる工程と、
ｂ）試験化合物が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減するかどうかを判定し、試験化合物が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減する場合には、試験化合物を、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤として同定する工程と
を含む方法。
【請求項３８】
タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する候補薬剤を同定するための方法であって、
ａ）セリンラセミ化酵素とＬ−セリンとを、セリンラセミ化酵素によりＬ−セリンがＤ−セリンへ変換される条件下で、試験薬剤の存在下、接触させる工程と、
ｂ）試験薬剤が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減するかどうかを判定し、阻害または低減により、試験薬剤を、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する候補薬剤として同定する工程と
を含む方法。
【請求項３９】
タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤をスクリーニングする方法であって、
ａ）セリンラセミ化酵素とＬ−セリンとを、セリンラセミ化酵素によりＬ−セリンがＤ−セリンへ変換される条件下で、試験薬剤の存在下、接触させる工程と、
ｂ）試験薬剤が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減するかどうかを判定して、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤をスクリーニングする工程と
を含む方法。
【請求項４０】
細胞のタンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを、薬剤が低減または阻害または防止する活性を測定する工程を含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
フェーズＩ試験は、ＡＬＳ患者へのＬ−セリン投与の安全性を実証するように設計されているが、これらの用量の範囲内で、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの使用による症状の低減、臨床症状に基づく進行性筋萎縮性側索硬化症の速度の遅延が生じる可能性がある。さらに、血漿および脳脊髄液試料を取り出し、三連四重極ＬＣ／ＭＳ／ＭＳおよび軌道トラップＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析し、ニューロタンパク質へのＢＭＡＡの誤った組込みの程度および血漿Ｌ−セリンのレベルが測定される。本明細書に詳述したものと類似の染色および蛍光顕微鏡検査法を使用して、進行性の神経変性に関連する重要なタンパク質についてのタンパク質凝集および誤った折畳みの程度が検出される。さらに、ＢＭＡＡの誤った組込みを特に受けやすいニューロタンパク質が軌道トラップ質量分析計を使用して同定される。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  哺乳動物細胞の１つまたは複数のタンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを防止、阻害または低減する方法であって、細胞を、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを防止、阻害または低減するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートと接触させることを含む、方法。
［２］  哺乳動物細胞の１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集を防止、阻害または低減する方法であって、細胞を、タンパク質の誤った折畳みまたは凝集を防止、阻害または低減するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートと接触させることを含む、方法。
［３］  対象における１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の軽減またはリスク低下のための方法であって、対象に、１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の軽減またはリスク低下に十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを投与することを含む、方法。
［４］  対象における１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の進行の安定化、低下または阻害のための方法であって、対象に、１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の進行を安定化、低下または阻害するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを投与することを含む、方法。
［５］  対象における１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の処置のための方法であって、対象に、１つまたは複数のタンパク質の誤った折畳みまたは凝集によって引き起こされるまたは特徴付けられる神経学的疾患または障害の進行を処置するために十分な量のＬ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを投与することを含む、方法。
［６］  細胞または対象が、ヒト細胞またはヒトである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］  細胞が、ニューロンまたはグリア細胞である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［８］  タンパク質が、ＴＡＲ  ＤＮＡ−結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）またはα−シヌクレインである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［９］  ＢＭＡＡの誘導体および異性体が、２，４−ジアミノ酪酸（２，４−ＤＡＢ）、２，３−ジアミノ酪酸（２，３−ＤＡＢ）、Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン（ＡＥＧ）、またはβ−アミノ−Ｎ−メチル−アラニン（ＢＡＭＡ）を含む、上記［１］に記載の方法。
［１０］  神経学的疾患または障害が、組織学的にタンパク質の誤った折畳みまたはタンパク質凝集によって特徴付けられる、上記［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］  神経学的疾患または障害が、運動または認知障害である、上記［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］  神経学的疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合（ＡＬＳ／ＰＤＣ）、ハンチントン病（ＨＤ）、ピック病および前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、上記［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］  神経学的疾患または障害の症状が、運動もしくは認知障害；疲労；振戦；運動失調症；不明瞭な、混雑したもしくは不規則な発語；筋肉の痙攣、ひきつり、萎縮もしくは衰弱；息切れ；摂食、呼吸もしくは嚥下困難；短期あるいは長期記憶喪失；仕慣れた作業または日常作業の集中または完了困難；空間および時間的混乱；視力、色あるいは記号認識喪失；深さ知覚喪失；発語もしくは書字困難；判断力喪失；語彙喪失；むら気；短気；攻撃性；偏執；妄想；社会的関わりからの退避；硬直または固縮；微細または粗大運動の制御喪失；動きの鈍化；平衡機能不全；身体的不安定；姿勢または歩行異常；引きずり歩行；調整力低下；理学的不安定；不安定歩行；運動機能低下；痙攣様の身体の動き；緩慢な衝動性眼球運動；身体固縮；発作；咀嚼、摂食、嚥下および発語困難；認知的／精神的能力低下；認知症；睡眠、行動もしくは精神的異常；発語または思考困難；行動的変化；社会的品行の制御不全；受動性；不活発；引きこもり；無気力；過活動；ペーシング；徘徊；平衡性喪失；移動時の突進；速歩；平衡異常（例えば、物体または人々への衝突）；転倒；人格の変化；動きの鈍化；抑制あるいは情報を整理する能力の喪失；不明瞭な発語；嚥下困難；眼麻痺または眼球運動不全；瞼機能不全；顔筋拘縮症；首失調症あるいは首の筋肉硬直を伴う頭の後方傾斜；睡眠障害；尿／便失禁；またはパーキンソン症候群である、上記［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
神経学的疾患または障害の１つまたは複数の症状の発生、重症度、頻度または期間を防止、低減または阻害する、上記［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］  Ｌ−セリンが、Ｌ−セリンポリマー（ポリセリン）、Ｌ−セリンの塩、アルキル化Ｌ−セリンまたはＬ−セリン脂質を含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］  Ｌ−セリン塩が、Ｌ−セリンのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはアンモニウム塩を含む、上記［１４］に記載の方法。
［１６］  アルキル化Ｌ−セリンが、１〜２０個の炭素原子を含むアルキル基を有する、上記［１４］に記載の方法。
［１７］  誘導体が、Ｌ−セリンエステル、Ｌ−セリンジエステル、Ｌ−セリンのリン酸エステル、Ｌ−セリンの硫酸エステルまたはスルホン酸エステル、ＰＥＧ化Ｌ−セリン、脂質付加Ｌ−セリン、または１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を有するＬ−セリンである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］  Ｌ−セリン前駆体が、Ｌ−ホスホセリンである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、リポソームまたはミセルを含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、医薬組成物または製剤を含む、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、経口、注射、注入、挿管、カテーテル、または頭蓋内で、対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、少なくとも１日１回、少なくとも１週間、対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間、対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間、対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、約１〜１０ｍｇ／日、１０〜２５ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、１００〜２５０ｍｇ／日、２５０〜５００ｍｇ／日、５００〜７５０ｍｇ／日、７５０〜１，０００ｍｇ／日、１，０００〜２，０００ｍｇ／日、２，０００〜３，０００ｍｇ／日、３，０００〜４，０００ｍｇ／日、４，０００〜５，０００ｍｇ／日、５，０００〜７，５００ｍｇ／日、７，５００〜１０，０００ｍｇ／日、１０〜１５ｇ／日、１５〜２０ｇ／日、２０〜２５ｇ／日、２５〜３０ｇ／日、３０〜４０ｇ／日、４０〜５０ｇ／日、５０〜７５ｇ／日または７５〜１００ｇ／日の用量で対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、１０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、５００〜７５０ｍｇ／ｋｇ体重または７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートが、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、５００〜７５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または７５０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で対象に投与される、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］  Ｌ−セリンまたはＬ−セリンの前駆体、誘導体もしくはコンジュゲートを含む医薬組成物または製剤であって、経口、注射、注入、挿管、カテーテル、脊髄内、または頭蓋内での対象への投与または送達に適している、医薬組成物または製剤。
［２９］  タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤を同定するための方法であって、
ａ）セリンラセミ化酵素と試験化合物とを、Ｌ−セリンの存在下、セリンラセミ化酵素によりＬ−セリンがＤ−セリンへ変換される条件下で、接触させる工程と、
ｂ）試験化合物が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減するかどうかを判定し、試験化合物が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減する場合には、試験化合物を、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤として同定する工程と
を含む方法。
［３０］  タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する候補薬剤を同定するための方法であって、
ａ）セリンラセミ化酵素とＬ−セリンとを、セリンラセミ化酵素によりＬ−セリンがＤ−セリンへ変換される条件下で、試験薬剤の存在下、接触させる工程と、
ｂ）試験薬剤が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減するかどうかを判定し、阻害または低減により、試験薬剤を、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する候補薬剤として同定する工程と
を含む方法。
［３１］  タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤をスクリーニングする方法であって、
ａ）セリンラセミ化酵素とＬ−セリンとを、セリンラセミ化酵素によりＬ−セリンがＤ−セリンへ変換される条件下で、試験薬剤の存在下、接触させる工程と、
ｂ）試験薬剤が、セリンラセミ化酵素によるＬ−セリンからＤ−セリンへの変換を阻害または低減するかどうかを判定して、タンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを低減または阻害または防止する薬剤をスクリーニングする工程と
を含む方法。
［３２］  細胞のタンパク質へのβ−Ｎ−メチルアミノ−Ｌ−アラニン（ＢＭＡＡ）またはＢＭＡＡの誘導体もしくは異性体の組込みを、薬剤が低減または阻害または防止する活性を測定する工程を含む、上記［２９］〜［３１］のいずれか一項に記載の方法。