【手続補正書】
【提出日】平成28年8月18日(2016.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４７に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントであって、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが投与後に有意なレベルの赤血球減少、貧血、または赤血球減少及び貧血の両方を引き起こさないことを特徴とする、ＣＤ４７に結合する単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項２】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、投与後に有意なレベルの血小板減少を引き起こさないことを特徴とする請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項３】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、投与後に有意なレベルの細胞の凝集を引き起こさないことを特徴とする請求項１又は２に記載の単離されたモノクローナル抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項４】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントがキメラ、ヒト化、又は完全ヒト抗体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項５】
当該ＣＤ４７がヒトのＣＤ４７であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項６】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＣＤ４７がシグナル制御タンパク質α（ＳＩＲＰα）と相互作用することを妨げることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項７】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＣＤ４７発現細胞のマクロファージ媒介食作用を促進することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項８】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＩｇＧ１アイソタイプ、ＩｇＧ２アイソタイプ、ＩｇＧ３アイソタイプ、及びＩｇＧ４アイソタイプからなる群から選択されるＩｇＧアイソタイプであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項９】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５−３０からなる群から選択される可変重（VH）鎖領域を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１０】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＳＥＱ  ＩＤ番号：３１−４７からなる群から選択される可変軽（VL）鎖領域を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１１】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＳＥＱ  ＩＤ番号：３１、３２、３５、４０、４１、４２、４３、４４、及び４７の内の任意の１つで提示されるＶＬ領域と対になるＳＥＱ  ＩＤ番号：５、７、８、１１、１２、１５−１７、２０−２２及び２７−３０の内の任意の１つで提示されるＶＨ領域を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１２】
当該抗体が、表１に列挙される組み合わせから選択されるＶＨ鎖領域及びＶＬ鎖領域の組み合わせを含むことを特徴とする請求項１０に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１３】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、
ＳＥＱ  ＩＤ番号：５０、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５７、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５８、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５９、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６０、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６１、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６２、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６３、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６４、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６５、又はＳＥＱ  ＩＤ番号：６６に規定されるＶＨ相補性決定領域１（CDR１）配列、
ＳＥＱ  ＩＤ番号：５１、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７２、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７３、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７４、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７５、又はＳＥＱ  ＩＤ番号：７６に規定されるＶＨ  ＣＤＲ２配列、
ＳＥＱ  ＩＤ番号：５２又は、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７７に規定されるＶＨ  ＣＤＲ３配列、
ＳＥＱ  ＩＤ番号：５３、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６７、又はＳＥＱ  ＩＤ番号：６８に規定されるＶＬ  ＣＤＲ１配列、
ＳＥＱ  ＩＤ番号：５４、ＳＥＱ  ＩＤ番号：６９、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７０、又はＳＥＱ  ＩＤ番号：７１に規定されるＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び
ＳＥＱ  ＩＤ番号：５５に規定されるＶＬ  ＣＤＲ３配列、
を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１４】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５０に規定されるＶＨ  ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５１に規定されるＶＨ  ＣＤＲ２配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５２に規定されるＶＨ  ＣＤＲ３配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５３に規定されるＶＬ  ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５４に規定されるＶＬ  ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ番号：５５に規定されるＶＬ  ＣＤＲ３配列を含むことを特徴とする請求項１３に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１５】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５０に規定されるＶＨ  ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７２に規定されるＶＨ  ＣＤＲ２配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５２に規定されるＶＨ  ＣＤＲ３配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：５３に規定されるＶＬ  ＣＤＲ１配列、ＳＥＱ  ＩＤ番号：７１に規定されるＶＬ  ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱ  ＩＤ番号：５５に規定されるＶＬ  ＣＤＲ３配列を含むことを特徴とする請求項１３に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１６】
頭部が側面へ配向（head to side orientation）するように当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントはＣＤ４７に結合し、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントのＶＨ鎖は、ＣＤ４７発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントのＶＬ鎖は、ＣＤ４７上のＳＩＲＰα結合部位を塞ぐことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１７】
頭部が側面へ配向するように当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントはＣＤ４７に結合し、当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントのＶＬ鎖は、ＣＤ４７発現細胞の膜の近くに位置し、そして当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントのＶＨ鎖は、ＣＤ４７上のＳＩＲＰα結合部位を塞ぐことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１８】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントがＣＤ４７上の不連続なエピトープに結合することを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項１９】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントがＳＥＱ  ＩＤ番号：５６を含むＣＤ４７ループに結合することを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項２０】
ＳＥＱ  ＩＤ番号：１４７に従って番号付けされた場合、当該不連続なエピトープが、ＣＤ４７のアミノ酸残基Ｙ３７、Ｋ３９、Ｋ４１、Ｋ４３、Ｇ４４、Ｒ４５、Ｄ４６、Ｄ５１、Ｈ９０、Ｎ９３、Ｅ９７、Ｔ９９、Ｅ１０４、又はＥ１０６を含むことを特徴とする請求項１８に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項２１】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、投与後に、赤血球の有意のレベルの赤血球凝集を引き起こさないことを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項２２】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、ＩｇＧ４Ｐ及びＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧアイソタイプであることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項２３】
ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３、ここで、そのそれぞれはＳＥＱ  ＩＤ番号５−３０の何れかに規定される配列を有するＶＨ鎖領域内にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む；及び、
ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、ここで、そのそれぞれはＳＥＱ  ＩＤ番号３１−４７の何れかに規定される配列を有するＶＬ鎖領域内にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む；
を含むことを特徴とする請求項１〜７および１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメント及び担体を含む医薬的な組成物。
【請求項２５】
対象において、癌の兆候又は他の腫瘍性状態を緩和させることに使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントを含む医薬的な組成物。
【請求項２６】
当該対象がヒトであることを特徴とする請求項２５に記載の医薬的な組成物。
【請求項２７】
前記緩和が化学療法を行うことによりさらに行われることを特徴とする請求項２５又は２６に記載の医薬的な組成物。
【請求項２８】
前記化学療法が、放射線療法であることを特徴とする請求項２７に記載の医薬的な組成物。
【請求項２９】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、対象に、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることを特徴とする請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の医薬的な組成物。
【請求項３０】
当該抗体又は免疫学的に活性なそのフラグメントが、対象に、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることを特徴とする請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の医薬的な組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
インテグリン関連タンパク質（IAP）、卵巣癌抗原ＯＡ３、Ｒｈ関連抗原及びＭＥＲ６としても知られるＣＤ４７は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する複数回膜貫通レセプター（multi-spanning transmembrane receptor）である。ＣＤ４７の発現及び／又は活性は、多くの疾病及び疾患に関連している。それ故、ＣＤ４７をターゲットにした治療に関する必要性が存在する。また、血小板におけるＣＤ４７の発現に起因して、対象に投与された時、有意なレベルの血小板減少、赤血球凝集、赤血球減少、および／または貧血を引き起こさないＣＤ４７−ターゲット治療（例えば、抗体）に関する必要性も存在する。
［先行技術文献］
［非特許文献］
［非特許文献１］Chan et al., 2009 Proc Natl Acad Sci USA, 106(33): 14016-21
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００カラムを用いたＡＫＴＡ  ＦＬＰＣを使用した分子篩クロマトグラフィによる追跡のイメージ（画像）を図８Ａに示す。ＡＢ６．１２抗体のＩｇＧ１、ＩｇＧ４Ｐ、及びＩｇＧ４ＰＥ変異体が示されている。３つの変異体全てが９８％超でモノマーであった。図８Ｂは、分解状態（reducing condition）（Ｒ）及び非分解状態（ＮＲ）の多数の２Ａ１のヒト化変異体のクーマシーブルー染色したＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの写真である。