【手続補正書】
【提出日】平成27年12月1日(2015.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体であって、その構造は以下の一般式ＩまたはＩＩで表わされる。
【化１】
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ただし、Ｉ−１は１’−オキソインジルビン誘導体、Ｉ−２は１’−オキソ−５−アザインジルビン誘導体、Ｉ−３は１’−オキソ−７−アザインジルビン誘導体である；ＩＩ−１は１’−オキソイソインジゴ誘導体、ＩＩ−２は１’−オキソ−５−アザイソインジゴ誘導体、ＩＩ−３は１’−オキソ−７−アザイソインジゴ誘導体である；
上記一般式Ｉ−１〜３およびＩＩ−１〜３において、Ｒ１はＨまたはＤ、或いは無置換または１〜３個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基である：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、アシル基で保護されるグリコシル基とビオシル基、グリコシル基およびビオシル基；ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は独立にＨ、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ニトロ基、アミノ基、アミン基、アミド基、或いは無置換または１〜３個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基を表す：Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、アリール基、アラルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、スルファモイル基、イソシアネート基、アルキルイソシアネート基；ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる；
Ｒは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である；或いはＲはＮＲ６またはＮＯＲ６基であり、ただし、Ｒ６はＨ、或いは無置換または１〜３個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基である：Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ３〜Ｃ６脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基；ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる。
【請求項２】
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、アシル基で保護されるグリコシル基、グリコシル基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基、アミン基、アミド基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、アリール基、アラルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、イソシアネート基を表し；
上記グリコシル基はアラビノース、キシロース、リボース、マンノースおよびグルコースであり；
Ｒは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である；或いはＲはＮＲ６またはＮＯＲ６基であり、ただし、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ３〜Ｃ６脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基である；
ことを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【請求項３】
前記化合物は１’−オキソインジルビン誘導体であり、構造は一般式Ｉ−１で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【請求項４】
前記化合物は１’−オキソ−５−アザインジルビン誘導体であり、構造は一般式Ｉ−２で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【表２】
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【請求項５】
前記化合物は１’−オキソ−７−アザインジルビン誘導体であり、構造は一般式Ｉ−３で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【表３】
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【請求項６】
前記化合物は１’−オキソイソインジゴ誘導体であり、構造は一般式ＩＩ−１で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【表４−１】
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【表４−２】
2016519167.tif 000008
【請求項７】
前記化合物は１’−オキソ−５−アザイソインジゴ誘導体であり、構造は一般式ＩＩ−２で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【表５】
2016519167.tif 000009
【請求項８】
前記化合物は１’−オキソ−７−アザイソインジゴ誘導体であり、構造は一般式ＩＩ−３で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【表６】
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【請求項９】
前記薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸と形成される塩を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含み；前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（１，５）、アシアチン酸、カルベノキソロン、グリチルレチン酸、オレアノール酸、クラテゴール酸、ウルソール酸、コロソリン酸、ベツリン酸、ボスウェル酸、蓚酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、吉草酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸およびアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物の剤型は、小容量注射剤、中容量注射剤、大容量注射剤、粉末注射剤、注射用エマルジョン剤、タブレット剤、丸剤、カプセル剤、ペースト剤、クリーム剤、貼付剤、擦剤、粉剤、噴霧剤、埋め込み剤、滴下剤、坐剤、軟膏剤、ナノ製剤、またはリポソームを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを混合することで、医薬組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、医薬組成物を調製する方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体の、サイクリン依存性キナーゼの異常、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３の異常、またはＪａｋ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の異常により引き起こされる疾患を予防または治療する薬物の調製における応用。
【請求項１４】
前記薬物は、糖代謝異常、炎症性と自己免疫性疾患、神経変性疾患、精神疾患、組織球性増殖症、または腫瘍の予防または治療に用いられることを特徴とする、請求項１３に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体の、サイクリン依存性キナーゼの異常、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３の異常、またはＪａｋ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の異常により引き起こされる疾患を予防または治療する薬物の調製における応用。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体の、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３の阻害剤、チロシンキナーゼＪＡＫまたは転写因子ＳＴＡＴの阻害剤の調製における応用。
【請求項１６】
処理の必要のある対象に、請求項１〜８のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール／アザインドール複合体、或いは請求項１０または１１に記載の医薬組成物を適用することを特徴とする、インビボまたはインビトロで哺乳動物のサイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３、チロシンキナーゼＪＡＫまたは転写因子ＳＴＡＴを阻害する、或いはサイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３、チロシンキナーゼＪＡＫまたは転写因子ＳＴＡＴの活性の異常により引き起こされる疾患を治療する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例１３：Ｎ−イソプロピル−１’−オキソ−７−アザインジルビン（８０）
０．２９ｇ  Ｎ−イソプロピル−７−アザイサチン（１．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ酢酸に溶解させ、０．３７ｇ無水酢酸ナトリウム（４．５ｍｍｏｌ）固体を加え、攪拌し、溶解した後０．２ｇベンゾフラン−３−オン（１．５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で加熱して反応させた。８時間後に反応を停止させた。冷却し、２００ｍＬ氷水に流し、十分に攪拌し、赤色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１，ｖ／ｖ）により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、赤色固体として製品８０を０．２０ｇ得、収率は４３％でああった。ｍ．ｐ．２１５〜２１６℃；IR (KBr, ν, cm-1): 3411, 3307, 3101, 2981, 1700, 1658, 1592, 1467, 1429, 1371, 1315, 1253, 1180, 1097, 1054, 781, 744；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ ：8.92(dd，J ＝1.15, 7.80Hz，1H，Ar-H)，8.44(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.99-8.03(m，1H，Ar-H)，7.31-7.35(m，1H，Ar-H)，7.10(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.04(d，J=7.80 Hz, 1H，Ar-H)，6.97(dd, J＝1.15, 7.80Hz，1H，Ar-H)，4.70(m，1H，N-CH)，1.55(d, 6H, 2CH3) ；
ESI-MS m/z ：339.1[M+Na]+，C18H14N2O3(306.3)
C18H14N2O3の解析    計算値(%) ：C 70.58，H 4.61 ，N 9.15 ；
実測値(%) ：C 70.46，H 4.52，N 9.04.