(57)【要約】【課題】この出願の発明が解決しようとする課題は，現状の技術では、光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体の簡便かつ触媒的高エナンチオ選択的合成法がない点である。【解決手段】下式（１）【化８】2013151461.tif 000012で表わされる種々のイミン類に触媒と銀塩存在下でシアノ酢酸を反応させて光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体を製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化７】
2013151461.tif 000011
（式中、R1は-ピリジンスルホニル基、2-チオフェンスルホニル基，2-ピリミジンスルホニル基，2-キノリンスルホニル基，8-キノリンスルホニル基，トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、他のアレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基、又はシリル基を示す。R2は、環状アルキル基、鎖状アルキル基またはアリール基を示す。触媒は、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体、他の置換フェニレンビスオキサゾリン−パラジウム錯体を示す。銀塩（AgX）としては、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロ酢酸銀，安息香酸銀、酢酸銀、他の炭酸銀、過塩素酸銀、硝酸銀、ヘキサフルオロアンチモン(V)酸銀、ヘキサフルオロリン酸銀、ビストリフルオロメタンスルホン酸銀、若しくはジフェニルホスホン酸銀のいずれかを用いるか、又は用いない。）で表わされ、種々のイミン類に触媒と銀塩存在下でシアノ酢酸を反応させて光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性α-無置換-β-アミノニトリル誘導体の不斉触媒的製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体は、NK-3受容体リガンドとして知られるアルキルニトリルキノリン類などの生理活性物質の部分構造として存在し、医農薬品合成の中間体に広く利用されている（特許文献１）。このようなα-無置換-β-アミノニトリル誘導体の不斉合成法としては、光学活性アジリジンをトリメチルシリルシアニドやシアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどシアニド源によって不斉触媒的に開環させる手法が挙げられるが、光学活性アジリジン化合物をあらかじめ準備する必要があり、また、用いるシアン化物の毒性上の問題が存在する（非特許文献１）。このため、これらの化合物を合成するための有効な手法の一つとして、ニトリル類とイミン類の不斉Mannich型反応が検討され、ベンジルニトリル、アリルニトリル、マロノニトリルなど活性化基を有するニトリル化合物を用いる成功例は存在するものの、単純アセトニトリル類からの不斉触媒的不斉Mannich型反応の成功例はない（非特許文献２−５）。これは、アセトニトリルを求核種とする場合、そのα水素の酸性度の低さのためカルボアニオンの調製に塩基性の高い試薬を必要とし、さらに求核種が立体的に小さいために触媒的不斉反応への展開が困難なためである。このための解決法としてトリメチルシリルアセトニトリルからのカルボアニオン調製による不斉Mannich型反応が検討されているものの、触媒的不斉反応の報告例はない（非特許文献６−８）。また、α-アリール-α-シアノ酢酸を用い、銅触媒を用いる不斉触媒的脱炭酸型Mannich反応も検討されているが、シアノ基のα位にアリール基の導入が必須である（非特許文献９）。その他に、求核的なアセトニトリルのカルボアニオン源として、遷移金属触媒存在下、シアノ酢酸塩を用いる手法も検討されているものの、アリールハライド類との触媒的なカップリング反応に限られ、不斉合成反応は検討されていない（非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００９−５０８９４５号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】S. Minakata, T. Hotta, Y. Oderaotoshi, M. Komatsu, J Org. Chem. 2006, 71, 7471-7472.
【非特許文献２】J. Aydin, C. S. Conrad, K. J. Szabo, Org. Lett. 2008, 10, 5175-5178.
【非特許文献３】K. Hyodo, S. Nakamura, K. Tsuji, T. Ogawa, Y. Funahashi, N. Shibata Adv. Synth. Catal. 2011, in press
【非特許文献４】R. Yazaki, T. Nitabaru, N. Kumagai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14477-14479.
【非特許文献５】P. B. Gonzalez, R. Lopez, C. Palomo, J. Org. Chem. 2010, 75, 3920-3922.
【非特許文献６】T. Mukaiyama, M. Michida, Chem. Lett. 2007, 36, 1244-1245.
【非特許文献７】S. Matsukawa, E. Kitazaki, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2982-2984.
【非特許文献８】T. Poisson, V. Gembus, S. Oudeyer, F. Marsais, V. Levacher, J. Org. Chem. 2009, 74, 3516-3519.
【非特許文献９】L. Yin, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2009,131, 9610-9611.
【非特許文献１０】R. Shang, D. -S. Li, L. Chu, Y. Fu, L. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4470-4474.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この出願の発明が解決しようとする課題は，現状の技術では、光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体の簡便かつ触媒的高エナンチオ選択的合成法がない点である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この出願の発明は、上記課題解決を達成するものとして、次式（１）に示す。
【０００７】
【化１】
2013151461.tif 000002
【０００８】
（式中、R1は2-ピリジンスルホニル基、2-チオフェンスルホニル基，2-ピリミジンスルホニル基，2-キノリンスルホニル基，8-キノリンスルホニル基，トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、他のアレーンスルホニル基、アルカンスルホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基、又はシリル基を示す。R2は、環状アルキル基、鎖状アルキル基またはアリール基を示す。触媒は、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体、他の置換フェニレンビスオキサゾリン−パラジウム錯体を示す。銀塩（AgX）としては、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロ酢酸銀，安息香酸銀、酢酸銀、他の炭酸銀、過塩素酸銀、硝酸銀、ヘキサフルオロアンチモン(V)酸銀、ヘキサフルオロリン酸銀、ビストリフルオロメタンスルホン酸銀、若しくはジフェニルホスホン酸銀のいずれかを用いるか、又は用いない。）で表わされ、種々のイミン類に触媒と銀塩存在下でシアノ酢酸を反応させて光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明者らは，発明者らが以前に開発したフェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体が、ニトリル基に選択的に配位・活性化できることを利用すれば、立体的に小さいアセトニトリルのカルボアニオンにおいても、高度の不斉空間の設計ができ、α-無置換-β-アミノニトリル誘導体の合成が達成できると考えた。そこで、シアノメチル化源にシアノ酢酸を用い、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体触媒を用いることで温和な条件で脱炭酸を伴いながら、イミンへ付加させ、光学活性なα-無置換-β-アミノニトリル誘導体の合成をおこなった。
（第１実施形態）
【００１０】
【化２】
2013151461.tif 000003
【００１１】
上図は本発明の反応の概要である。上図のような種々のイミン類に触媒と銀塩存在下でシアノ酢酸を反応させると、高エナンチオ選択的に生成物を与える。R2は、環状アルキル基、鎖状アルキル基またはアリール基である。
ここで、R1は2-ピリジンスルホニル基が最もよく、2-チオフェンスルホニル基，2-ピリミジンスルホニル基，2-キノリンスルホニル基，8-キノリンスルホニル基，トシル基、ノシル基、ベンゼンスルホニル基、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基でも良い。また、用いる触媒は、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体が最も良く、他の置換フェニレンビスオキサゾリン−パラジウム錯体でもよい。また，銀塩（AgX）はトリフルオロメタンスルホン酸銀が最もよく、トリフルオロ酢酸銀，安息香酸銀、酢酸銀、もしくは用いなくてもよい。
（その他の実施形態）
前記第１実施形態においてR1は、他のアレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基、シリル基でも良い。
銀塩（AgX）は，他の炭酸銀，過塩素酸銀，硝酸銀，ヘキサフルオロアンチモン(V)酸銀，ヘキサフルオロリン酸銀，過塩素酸銀，ビストリフルオロメタンスルホン酸銀，ジフェニルホスホン酸銀でもよい。
（参考例１）
下記化学式（２）
【００１２】
【化３】
2013151461.tif 000004
【００１３】
（Ｐｈはフェニル基を示す。）
で与えられるN-(ベンジリデン)-2-ピリジンスルホンアミドを次のようにして合成した。
ベンズアルデヒド(0.35 ml, 3.48 mmol)、2-ピリジンスルホンアミド(500 mg, 3.16 mmol)、トリエチルアミン(1.32 ml, 9.48 mmol)をTHF 50 mlに溶かし、氷浴下1.0 M四塩化チタン塩化メチレン溶液（3.2 ml, 3.16 mmol）を加えた。18時間攪拌後，水を加え，塩化メチレンで抽出，飽和食塩水で洗浄をし，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。精製は再結晶 (Hexane/AcOEt)で行い，目的生成物を403 mg (52%)で得た。
N-(ベンジリデン)-2-ピリジンスルホンアミドのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H).
（実施例１）
下記化学式（３）
【００１４】
【化４】
2013151461.tif 000005
【００１５】
で与えられる2-(2-ピリジンスルホニル)アミノ-2-フェニル-プロピオニトリルを前記式（１）による製造方法により次のようにして合成した。
【００１６】
アルゴン雰囲気下，トリフルオロメタンスルホン酸銀(0.9 mg, 3.89 mmol)，{1,3-ビス[(4S,5S)-1-アセチル-4,5-ジフェニル-2-イミダゾリン-2-イル]ベンゼン}パラジウム(II)ブロマイド2a (3.1 mg, 3.89 mmol)を試験管に加え，テトラヒドロフラン 0.25 mlに溶解させ，室温にて2時間撹拌した。その後，セライトで臭化銀を濾過し，得られた母液を減圧下，溶媒を留去し，真空下乾燥させた。乾燥後，アルゴン置換し，モレキュラーシーブズ4Å (29.1 mg)，テトラヒドロフラン 0.25 mlに溶解させ，シアノ酢酸(20.1 mg, 0.236 mmol)/テトラヒドロフラン溶液0.25 mlを滴下し，0℃に冷却した。そこへ参考例1に示したN-(ベンジリデン)-2-ピリジルスルホンアミド（19.4 mg, 0.0788 mmol）を加えて反応させた。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて原料の消失を確認後、酢酸エチル10 mlを加え、セライトで濾過し，モレキュラーシーブズ4Åを除いた。そして，得られた母液を分液漏斗にて，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後，綿栓濾過により硫酸ナトリウムを除き，減圧下で溶媒を留去し，粗生成物を得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 50:50）で行い，生成物を 71%の単離収率，87% eeの不斉収率で得た。
2-(2-ピリジンスルホニル)アミノ-2-フェニル-プロピオニトリルのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 6.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H);
ESI-MS m/z 310.00 [M+Na, 100];
HPLC (CHIRALPAK(R)IC, hexane/i-PrOH=60:40, 1.0 ml/min, 210 nm) tmajor 37.9 min., tminor 29.4 min.
（実施例２−４２）
実施例１の2-(2-ピリジンスルホニル)アミノ-2-フェニル-プロピオニトリルの代わりに、下式（４）
【００１７】
【化５】
2013151461.tif 000006
【００１８】
に示す窒素上の置換基Ｒ１を種々変更したイミンについて下表１に示したさまざまな触媒を用いた実施例２−４２の結果を表２に示す。
当該置換基Ｒ１の例を上式（４）の右辺側に示す。このうち２−Ｐｙｓ（下表２では「１ａ」と略す。）は2-ピリジンスルホニル基を、Ｔｓ（下表２では「１ｄ」と略す。）はトシル基を、２−Ｐｙｍ（下表２では「１ｅ」と略す。）は２−ピリミジンスルホニル基を、２−Ｑｎｓ（下表１では「１ｆ」と略す。）は２−キノリンスルホニル基を、８−Ｑｎｓ（下表１では「１ｇ」と略す。）は８−キノリンスルホニル基を示す。
また、上式（４）でＴＨＦはテトラヒドロフランを、 ＭＳ４Ａは、モレキュラーシーブズ4Åを示す。
【００１９】
【表１】
2013151461.tif 000007
【００２０】
【表２】
2013151461.tif 000008
【００２１】
Yieldは収率を示し、Eeは、エナンチオ過剰率を示す。
スルホニル基（１ａ）が最もよく、触媒はCatalyst 2aが最も良い。
（実施例４３−５２）
2-(2-ピリジンスルホニル)アミノ-2-フェニル-プロピオニトリルの代わりに、他のイミン類に対するシアノ酢酸による下式（５）で表わされる付加反応による実施例の結果を表３に示す。
【００２２】
【化６】
2013151461.tif 000009
【００２３】
ここで用いるイミン類は、参考例1の合成法に従い、他の置換アルデヒドと2-ピリジンスルホンアミドを反応させ合成した。ＰＧは上式（５）の右辺側の化学式で示される。
【００２４】
【表３】
2013151461.tif 000010