【手続補正書】
【提出日】平成28年5月17日(2016.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2015522544.tif 000001
(I)
（下記
XはCl又はBrを表し、
R1はH又はメチルを表し、
m、nは、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
R2はHを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から成る群より選択され、
ここで、
R2.1はHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R2.2、R2.3は互いに独立にHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-C6-10-アリールから成る群より選択され、
R3はHを表すか又は下記
-CN、-C3-4-アルキル-C6-10-アリール、-C1-4-アルキル-非芳香族ヘテロ環、-CH2-O-(C2H4-O)q-CH3、-CH2-O-(C2H4-O)q-H、-PO(OR3.4)(O-R3.5)、-C1-4-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、-C1-4-アルキル-COOH、-C1-4-アルキル-C(O)OR3.8、
C1-8-アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、任意に置換されていてもよいC結合非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキル、及び-(CH2)p-NR3.6R3.7から成る群より選択され、
ここで、
pは1、2、3又は4であり、
qは1、2、3又は4であり、
rは0、1又は2であり、
R3.1は、H、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、ヒドロキシエトキシ-C2-4-アルキル-、メトキシエトキシ-C2-4-アルキル-、-C1-4-アルキル-S(O)s-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル-C1-2-アルキル-、任意に置換されていてもよいヘテロアリール-C1-2-アルキル-、C結合5〜7員非芳香族ヘテロ環、及び5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル-から成る群より選択され、
R3.2、R3.3は互いに独立にHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル-、メトキシエトキシ-C2-4-アルキル-、-C1-8-アルキル-S(O)s-C1-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6、任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1及び任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2から成る群より選択され、
ここで、
sは0、1又は2であり、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-COOH、-COO-C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-CF3、-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、任意に置換されていてもよい5〜7員非芳香族ヘテロ環及び-5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(C1-3-アルキル)非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル、-N(SO2-C1-3-アルキル)(CH2CONH-C1-3-アルキル)、-N(CO-C1-3-アルキル)(C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2)、
-N(C1-3-アルキル)CO-C1-4-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-C1-3-非芳香族ヘテロ環、
-SO2-N(C1-3-アルキル)C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-SO2NH2、-SO2OH、
-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、
-O-C2-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、-N(SO2CH3)-C1-3-アルキル-N(C1-3-アルキル)2、及び-C1-3-アルキル-N(R3.3.2.1)R3.3.2.2から成る群より選択され、
ここで、
R3.3.2.1はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-を表し、
R3.3.2.2はH又はC1-4-アルキル-を表し、或いは
R3.3.2.1とR3.3.2.2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含む任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.3.3はH又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3.4はH又はC1-3-アルキルを表し、
R3.3.5はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキルを表し、
R3.3.6はH、C1-3-アルキル、オキソ又は-C1-3-アルキル-COO-C1-3-アルキルを表し、
R3.2とR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
R3.6はH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-CO-又はC1-4-アルキル-SO2-を表し、
R3.7はH又はC1-4-アルキル-を表し、或いは
R3.6とR3.7は、それらが結合している窒素原子と一緒に、少なくとも1個のN原子を含む任意に置換されていてもよい4〜7員ヘテロ環を形成し、
R3.8はHを表すか又は任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-及び任意に置換されていてもよいフェニル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される
ことを特徴とする）
の化合物及びその互変異性体（任意にその医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）。
【請求項２】
XがCl又はBrを表し、
R1がHを表し、
m、nが、(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、
R2がHを表すか又は下記
メチル、-C(O)OR2.1及び-C(O)NR2.2R2.3から成る群より選択され、
ここで、
R2.1はC1-3-アルキル-を表し、
R2.2、R2.3は互いに独立にH又はフェニル-C1-4-アルキル-を表し、
R3が下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-CH2-O-(C2H4-O)3-CH3、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3、C3-8-シクロアルキル-、R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-及び-C結合非芳香族ヘテロ環-R3.3.6から成る群より選択され、
ここで、
rは0、1又は2であり、
R3.1はH、C1-8-アルキル-又はフェニル-C1-2-アルキル-を表し、
R3.2、R3.3は互いに独立にHを表すか又は下記
C1-8-アルキル-、C3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、-C1-8-アルキル-S-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキル-S(O)s-C2-6-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-4-アルキル、-CH2-CO-NH-C1-4-アルキル、任意に置換されていてもよい-CH2-フェニル-R3.3.1、任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、-C1-4-アルキル-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.3、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4、-5〜8員非芳香族ヘテロ環-R3.3.5、及び-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6から成る群より選択され、
ここで、
sは0、1又は2であり、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2、-5〜7員非芳香族ヘテロ環-R3.3.7、-OMe、-S-CF3及び-COO-C1-4-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(CH3)(非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル)、-N(SO2-CH3)(CH2CONHCH3)、-N(COCH3)(C1-4-アルキル-N(CH3)2)、-N(CH3)COC1-4-アルキル-N(CH3)2、-C1-3-アルキル-非芳香族ヘテロ環、-SO2-N(CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(CH3)2、-O-C2-3-アルキル-N(CH3)2及び-N(SO2CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)から成る群より選択され、
R3.3.3はH又はメチルを表し、
R3.3.4はH又はメチルを表し、
R3.3.5はH、C1-3-アルキル又はオキソを表し、
R3.3.6はH、オキソ、-CH3又は-CH2-COO-CH3を表し、
R3.3.7はH、C1-3-アルキル又はオキソを表し、
R3.2とR3.3は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されていてもよい5〜7員ヘテロ環を形成し、かつ
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
XがClを表し、
R1がHを表し、
m、nが、0<(m+n)<4という条件で互いに独立に0、1又は2を表し、かつ
R2がHを表す
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
R2がHを表し、
R3が下記
-CN、-CH2-モルホリニル、-PO(O-R3.4)(O-R3.5)、-C1-3-アルキル-S(O)2OH、-C1-4-アルキル-S(O)r-C1-6-アルキル、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3及び-CH2-COO-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
ここで、
R3.4、R3.5は互いに独立にH又はC1-4-アルキルを表す
ことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R2がHを表し、
R3が下記
R3.1-OC(O)-、R3.2N(R3.3)C(O)-、-C1-3-アルキル-COOH、-C1-3-アルキル-COOCH3及び-CH2-COO-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
ここで、
R3.1はH、C1-4-アルキル又はフェニル-C1-2-アルキル-を表し、
R3.2はH、メチル、エチル又はメトキシエチルを表し、
R3.3は、任意に置換されていてもよいC1-8-アルキル-、任意に置換されていてもよいC3-8-シクロアルキル-、-C2-8-アルキル-O-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C2-4-アルキル-、任意に置換されていてもよい-C1-4-アルキル-フェニル-R3.3.1及び-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4から成る群より選択され、
ここで、
R3.3.1及びR3.3.4はHを表す
ことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R2がHを表し、
R3がR3.2N(R3.3)C(O)-を表し、
ここで、
R3.2はH又はメチルを表し、
R3.3は任意に置換されていてもよい-CH2-フェニル-R3.3.1、任意に置換されていてもよい-フェニル-R3.3.2、-C1-4-アルキル-5〜7員ヘテロアリール-R3.3.4又は5〜7員ヘテロアリール-R3.3.6を表し、
ここで、
R3.3.1はHを表すか又は下記
-SO2-C1-3-アルキル、-SO2-NH2、-CONH2及び-5〜7員非芳香族ヘテロ環-C1-3-アルキルから成る群より選択され、
R3.3.2はHを表すか又は下記
-CO-N(CH3)(非芳香族ヘテロ環-C1-4-アルキル)、-N(SO2-CH3)(CH2CONHCH3)、-N(COCH3)(C1-4-アルキル-N(CH3)2)、-N(CH3)COC1-4-アルキル-N(CH3)2、-C1-3-非芳香族ヘテロ環、-SO2-N(CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)、-SO2NH2、-SO2OH、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CONH2、-CONH-C1-3-アルキル-N(CH3)2、-O-C1-3-アルキル-N(CH3)2及び-N(SO2CH3)(C1-3-アルキル-N(CH3)2)から成る群より選択され、
R3.3.4はH又はメチルを表し、かつ
R3.3.6はH又はメチルを表す
ことを特徴とする請求項1、2又は3に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩とを含み、任意に医薬的に許容できる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
呼吸器疾患又は愁訴及び気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫類に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はミューコビサドーシス、α1-アンチトリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻茸、肺水腫及び様々な起源の間質性肺炎の中から選択される疾患の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるENaC阻害薬、β刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作用薬、H1抗ヒスタミン薬、PAF拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、MPR4阻害薬、iNOS阻害薬、SYK阻害薬、嚢胞性線維症膜制御因子(CFTR)及びCFTR増強物質の修正薬の分類の中から選択される1種以上の化合物又はその2若しくは3種の組み合わせを含有する薬物組み合わせ。