【手続補正書】
【提出日】平成28年11月4日(2016.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２４、２５、２６及び２８からなる群より選ばれたアミノ酸配列を有する生理活性ペプチドであるオキシントモジュリン誘導体と、免疫グロブリンＦｃ領域と、非ペプチド性重合体とを含む薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体及びアルブミン非含有安定化剤を含み、前記非ペプチド性重合体が前記オキシントモジュリン誘導体及び前記免疫グロブリンＦｃ領域を共有結合により連結させ、前記安定化剤は、緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する、持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２】
前記安定化剤は、等張化剤、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選択される１個又はそれ以上の成分をさらに含む、請求項１に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項３】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有する、請求項１又は２に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項４】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有する、請求項１又は２に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項５】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２６のアミノ酸配列を有する、請求項１又は２に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項６】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有する、請求項１又は２に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項７】
前記免疫グロブリンＦｃ領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はＩｇＭに由来するＦｃ領域である、請求項１〜６のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項８】
前記免疫グロブリンＦｃ領域は、それぞれのドメインがＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、請求項７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項９】
前記免疫グロブリンＦｃ領域は、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である、請求項７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１０】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、請求項７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１１】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ヒト非グリコシル化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、請求項１０に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１２】
前記非ペプチド性重合体は、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（polylactic acid、ＰＬＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸（polylactic-glycolic acid、ＰＬＧＡ）などの生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及びそれらの組み合わせからなる、請求項１〜１１のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１３】
前記非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコールである、請求項１〜１２のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１４】
前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール及びグリセリンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜１３のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１５】
前記液状製剤中の前記糖アルコールの濃度が、２〜１５％（ｗ／ｖ）である、請求項１４に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１６】
前記緩衝液は、クエン酸、酢酸、ヒスチジン及びリン酸緩衝液からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜１５のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１７】
前記緩衝液のｐＨ範囲が、４．５〜７．０である、請求項１〜１６のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１８】
前記等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項２〜１７のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項１９】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーである、請求項１〜１８のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２０】
前記液状製剤中の前記非イオン性界面活性剤の濃度が、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項１９に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２１】
前記アミノ酸が、メチオニンである、請求項２〜２０のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２２】
前記安定化剤は、ｐＨ４．８〜ｐＨ６．０の範囲の緩衝液、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される１個以上の糖アルコール、並びにポリソルベート２０を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２３】
ｍ−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコールからなる群から選択される１個又はそれ以上の保存剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２４】
前記液状製剤中の前記保存剤の濃度が、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）である、請求項２３に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２５】
前記保存剤が、ｍ−クレゾールである、請求項２３に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２６】
複数回投与用であることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２７】
配列番号２４、２５、２６及び２８からなる群より選ばれたアミノ酸配列を有する生理活性ペプチドであるオキシントモジュリン誘導体と、免疫グロブリンＦｃ領域と、非ペプチド性重合体とを含む薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体と、５ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、２〜１５％（ｗ／ｖ）マンニトール、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬメチオニン及び０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含有し、前記非ペプチド性重合体が前記オキシントモジュリン誘導体及び前記免疫グロブリンＦｃ領域を共有結合により連結させる、持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２８】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２４のアミノ酸配列を有する、請求項２７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項２９】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有する、請求項２７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項３０】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２６のアミノ酸配列を有する、請求項２７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項３１】
前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号２８のアミノ酸配列を有する、請求項２７に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項３２】
０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のｍ−クレゾールをさらに含む、請求項２７〜３１のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
【請求項３３】
ａ）持続型オキシントモジュリン誘導体結合体を作製するステップ；及び、
ｂ）ａ）ステップで作製された持続型オキシントモジュリン誘導体結合体を緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤と混合するステップを含む、請求項１〜２２及び２７〜３１のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。
【請求項３４】
ａ）持続型オキシントモジュリン誘導体結合体を作製するステップ；及び、
ｂ）ａ）ステップで作製された持続型オキシントモジュリン誘導体結合体を緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤及び保存剤と混合するステップを含む、請求項２３〜２６及び３２のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。
【請求項３５】
前記安定化剤は、等張化剤、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選択される１個又はそれ以上の成分をさらに含む、請求項３３又は３４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
本発明の一態様において、本発明のオキシントモジュリン誘導体は、一般式１のアミノ酸を含む新規なペプチドである。
Ｒ１−Ｘ１−Ｘ２−ＧＴＦＴＳＤ−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｒ２（配列番号５０）（一般式１）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本発明の具体的一態様において、本発明のオキシントモジュリン誘導体は、オキシントモジュリンのアミノ酸配列に、エキセンディン−４（Exendin-4）又はＧＬＰ−１の配列に置換した一般式２のアミノ酸を含む新規なペプチドである。
Ｒ１−Ａ−Ｒ３（配列番号５１）（一般式２）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
本発明の具体的一態様において、本発明のオキシントモジュリン誘導体は、オキシントモジュリンのアミノ酸配列の一部とエキセンディン−４（Exendin-4）又はＧＬＰ−１の配列の一部を好ましいアミノ酸リンカーで連結した一般式３のアミノ酸を含む新規なペプチドである。
Ｒ１−Ｂ−Ｃ−Ｒ４（配列番号５２）（一般式３）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本発明の具体的一態様において、本発明のオキシントモジュリン誘導体は、オキシントモジュリンのアミノ酸配列の一部を、ＧＬＰ−１受容体との疎水性結合力を向上させるアミノ酸に置換した、例えば２６番目のＬｅｕを、疎水性を増加させるアミノ酸であるＩｌｅ又はＶａｌに置換した一般式４を含む新規なペプチドである。
Ｒ１−ＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｄ１−Ｄ２−Ｄ３−Ｄ４−Ｄ５−ＬＦＶＱＷ−Ｄ６−Ｄ７−Ｎ−Ｄ８−Ｒ３（配列番号５３）（一般式４）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
本発明の具体的一態様において、本発明のオキシントモジュリン誘導体は、固有のオキシントモジュリンのＧＬＰ−１受容体とグルカゴン受容体の活性を向上させるために、アミノ酸配列の一部を除去又は挿入したり、アミノ酸の一部を他のアミノ酸に置換した一般式５を含む新規なペプチドである。
Ｒ１−Ｅ１−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｅ２−Ｅ３−ＲＡ−Ｅ４−Ｅ５−ＦＶ−Ｅ６−ＷＬＭＮＴ−Ｅ７−Ｒ５（配列番号５４）（一般式５）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本発明のオキシントモジュリン誘導体は、一般式６の新規なペプチドであることが好ましい。
Ｒ１−Ｘ１−Ｘ２−ＧＴＦＴＳＤ−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｒ２（配列番号５５）（一般式６）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、上記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は、明細書ではなく特許請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態を含むものであると解釈すべきである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  生理活性ペプチドであるオキシントモジュリンと免疫グロブリンＦｃ領域が結合した薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン結合体及びアルブミン非含有安定化剤を含み、前記安定化剤は、緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する、持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２．  前記安定化剤は、等張化剤、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選択される１個又はそれ以上の成分をさらに含む、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
３．  前記オキシントモジュリンは、グルカゴンの前駆体であるプレグルカゴン（pre-glucagon）から作られるペプチドであり、配列番号１のアミノ酸配列からなる、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
４．  前記オキシントモジュリンは、天然型オキシントモジュリン、前駆体（precursor）、誘導体（derivatives）、フラグメント（fragment）、変異体（variants）である、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
５．  前記誘導体は、配列番号２〜３４からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、上記４に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
６．  前記免疫グロブリンＦｃ領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はＩｇＭに由来するＦｃ領域である、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
７．  前記免疫グロブリンＦｃ領域は、それぞれのドメインがＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、上記６に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
８．  前記免疫グロブリンＦｃ領域は、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である、上記６に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
９．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、上記６に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１０．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ヒト非グリコシル化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、上記９に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１１．  前記結合体の結合方法は、非ペプチド性重合体を用いるか、組換え技術を用いて結合したものである、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１２．  前記非ペプチド性重合体は、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（polylactic acid、ＰＬＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸（polylactic-glycolic acid、ＰＬＧＡ）などの生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及びそれらの組み合わせからなる、上記１１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１３．  前記非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコールである、上記１１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１４．  前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール及びグリセリンからなる群から選択される少なくとも１つである、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１５．  前記糖アルコールの濃度が、溶液全体の２〜１５％（ｗ／ｖ）である、上記１４に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１６．  前記緩衝液は、クエン酸、酢酸、ヒスチジン及びリン酸緩衝液からなる群から選択される少なくとも１つである、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１７．  前記緩衝液のｐＨ範囲が、４．５〜７．０である、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１８．  前記等張化剤が、塩化ナトリウムである、上記２に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
１９．  前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーである、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２０．  前記非イオン性界面活性剤の濃度が、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）である、上記１９に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２１．  前記アミノ酸が、メチオニンである、上記２に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２２．  前記安定化剤は、ｐＨ４．８〜ｐＨ６．０の範囲の緩衝液、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される１個以上の糖アルコール、並びにポリソルベート２０を含む、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２３．  ｍ−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコールからなる群から選択される１個又はそれ以上の保存剤をさらに含むことを特徴とする、上記１に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２４．  前記保存剤の濃度が、溶液全体の０．００１〜１％（ｗ／ｖ）である、上記２３に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２５．  前記保存剤が、ｍ−クレゾールである、上記２３に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２６．  複数回投与用であることを特徴とする、上記２３に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２７．  生理活性ペプチドであるオキシントモジュリンと免疫グロブリンＦｃ領域が結合した薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン結合体と、５ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、２〜１５％（ｗ／ｖ）マンニトール、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬメチオニン及び０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含有する、持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
２８．  ０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のｍ−クレゾールをさらに含む、上記２７に記載の液状製剤。
２９．  ａ）持続型オキシントモジュリン結合体を作製するステップ；及び、
ｂ）ａ）ステップで作製された持続型オキシントモジュリン結合体を緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤と混合するステップを含む、上記１〜２２及び２７のいずれかの持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。
３０．  ａ）持続型オキシントモジュリン結合体を作製するステップ；及び、
ｂ）ａ）ステップで作製された持続型オキシントモジュリン結合体を緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤及び保存剤を混合するステップを含む、上記２３〜２６及び２８のいずれかの持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。
３１．  前記安定化剤は、等張化剤、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選択される１個又はそれ以上の成分をさらに含む、上記２９又は３０に記載の方法。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2015536942000001.app