【手続補正書】
【提出日】平成28年2月5日(2016.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【請求項２】
前記カルシニューリン阻害剤がタクロリムスまたはその誘導体である、請求項１に記載の病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【請求項３】
前記タクロリムス誘導体がピメクロリムスである、請求項２に記載の病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【請求項４】
前記カルシニューリン阻害剤がシクロスポリンＡまたはその誘導体である、請求項１に記載の病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【請求項５】
前記シクロスポリンＡ誘導体がボクロスポリンである、請求項４に記載の病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【請求項６】
前記カルシニューリン阻害剤がＣＮ５８５（６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）−２−フェニル−ピリミジン）である、請求項１に記載の病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【請求項７】
前記病変性前庭障害が、前庭神経炎、ウイルス性ニューロン炎、内耳炎、ウイルス性内リンパ性内耳炎、薬物誘発性聴器毒性、メニエール病、内リンパ水腫、病変性前庭不全を伴う頭部外傷、内耳出血、慢性または急性内耳感染症、漿液性内耳炎、気圧障害、自己免疫性内耳疾患、慢性メニエール病、老年性前庭（ｐｒｅｓｂｙｖｅｓｔｉｂｕｌｉａ）および中毒性前庭障害からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の病変性前庭障害の治療に使用するカルシニューリン阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
前庭機能低下の評価
患者において前庭末端器官の形態機能的変化を直接評価することはできない（ＭＲＩによって検知できる大きな病変は除く）。逆に、前庭の機能低下を評価するのに現時点では間接的な評価方法が用いられている。このような検査方法は一般に、ＥＮＴ（耳鼻咽喉科）の診療所／病院で実施される。本発明者らはその中でも、前庭眼振計（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｎｙｓｔａｇｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＶＮＧ）ならびに温度眼振検査または回転検査、頭部インパルス試験（ｈｅａｄ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）（ＨＩＴ）および前庭筋誘発電位（ＶＥＭＰ）を用いる前庭動眼反射（ＶＯＲ）の評価を取り上げる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
前庭障害の治療
現在用いられている前庭障害の治療法は主として、制吐剤を用いて自律神経系の反応を抑えながら前庭麻痺治療薬（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｐｌｅｇｉｃ  ｄｒｕｇ）を用いてめまい発作を軽減することに焦点を当てたものである。前庭神経炎の場合（細菌またはウイルス感染が原因であると考えられる場合）、副腎皮質ステロイド剤および抗ウイルス剤が、推定される前庭機能障害の原因を治療することによって前庭ダメージの拡散を抑えるために間接的に用いられる唯一の薬剤である。ほとんどの前庭不全には確立された病因論がないため、その効果は未だ議論の的であり、患者の長期的な転帰を改善せずに初期のピーク発作の消失のみ改善することが推奨されている。例えば、前庭神経炎後の回復は通常、全面的なものではない。患者６０例を対象とした試験では、水平半規管の不全麻痺が、症状発現から１か月後では約９０％、６か月後では８０％に認められ、最終的に温度反応が正常になったのはわずか４２％であった。この病態の発生率に基づくと、米国で年間約４０００人に他の機序によっては十全に補えない実質的で恒久的な片側の前庭動眼反射の動的不全が発症することになる。この不全は歩行中、特に罹患した耳の方向に頭を動かす際に視覚障害および体位平衡失調を引き起こす。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の一実施形態では、前記病変性前庭障害は前庭神経炎、ウイルス性ニューロン炎、内耳炎、ウイルス性内リンパ性内耳炎、薬物誘発性聴器毒性、メニエール病、内リンパ水腫、病変性前庭不全を伴う頭部外傷、内耳出血、慢性または急性内耳感染症、漿液性内耳炎、気圧障害、自己免疫性内耳疾患、慢性メニエール病、老年性前庭（ｐｒｅｓｂｙｖｅｓｔｉｂｕｌｉａ）および中毒性前庭障害からなる群より選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明で考慮される病変性前庭障害の例としては、特に限定されないが、前庭神経炎、ウイルス性ニューロン炎、内耳炎、ウイルス性内リンパ性内耳炎、薬物誘発性聴器毒性、メニエール病、内リンパ水腫、病変性前庭不全を伴う頭部外傷、内耳出血、慢性または急性内耳感染症、漿液性内耳炎、気圧障害、自己免疫性内耳疾患、老年性前庭（ｐｒｅｓｂｙｖｅｓｔｉｂｕｌｉａ）、中毒性前庭障害が挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
一実施形態では、病変性前庭障害は薬物誘発性聴器毒性である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
一実施形態では、病変性前庭障害は内耳出血である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
一実施形態では、病変性前庭障害は漿液性内耳炎である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明では、大きな病変にＭＲＩを用いて、あるいは前庭の機能喪失の評価が可能な間接的な評価方法によって、病変性前庭障害を確認し得る。このような方法は一般に、ＥＮＴ（耳鼻咽喉科）の診療所／病院で実施されるものであり、前庭眼振計（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｎｙｓｔａｇｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＶＮＧ）ならびに温度眼振検査または回転検査、頭部インパルス試験（ｈｅａｄ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）（ＨＩＴ）または前庭筋誘発電位（ＶＥＭＰ）を用いる前庭動眼反射（ＶＯＲ）の評価がこれに含まれる。前庭動眼反射（ＶＯＲ）の機能は変位時に網膜上の視像を安定させることである。このＶＯＲの測定することにより、前庭系の機能を調べるのに便利な方法が得られる。このパラダイムは基本的に、赤外光投射法による眼球運動の監視に基づくものである（ＳｔｒｕｐｐおよびＢｒａｎｄｔ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  Ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，２９（５）：５０９−５１９）。水平方向および垂直方向の眼球反応を誘発するために、患者を暗所で垂直軸および前後軸を回るよう正弦波状に揺り動かす。前庭の機能に何らかの異常があれば、ＶＮＧの結果に変化がみられる。ＶＯＲおよびＶＮＧのほかにも、同様に前庭の障害に関連する体の姿勢偏移を検知するのに姿勢動揺検査法が用いられる。機能イメージング（ＭＲＩまたはＣＡＴ（コンピュータ体軸断層撮影法）およびその派生物）などの形態機能的検査を用いて、前庭末端器官内部の深部病変を検知することができる。前庭不全の動物モデルには、特別に適合させたＶＮＧ、ＶＯＲおよび体位検査を用いて前庭の損傷または病変の大きさを評価する。固定組織（前庭神経節および前庭末端器官）に従来の光学顕微鏡または電子顕微鏡を用いて組織学的検査を実施することが可能である。このような検査は主としてげっ歯類で実施されている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
ヘッドポスト（ｈｅａｄ  ｐｏｓｔ）手術
歯科用アクリルで一部が覆われた２本の逆ねじ３ｍｍボルトを、雌のロングエバンスラットの頭蓋に、ケタミン−キシラジン深麻酔下、セルフタッピング外科用ねじおよびシアノアクリレートを用いて、外科的に固定した。各個体を１週間回復させた後、実験の前の週に、持続時間を増加させて頭部を固定する（５〜１０分）４つのトレーニングセッションに供した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
前庭不全の判定
ｔ＝１時間において、それぞれ０〜４の段階で採点する５種類の古典的な基準、すなわち回旋運動、首振り運動、頭位傾斜度、尾懸垂反射（ｔａｉｌ−ｈａｎｇｉｎｇ  ｒｅｆｌｅｘ）不全および空中立ち直り反射不全を用いて、鼓膜から注射した各個体の行動面に関連する前庭不全を判定した。治療前の合計スコア（全５種類の基準のスコアの合計）が７以上の個体のみを試験に含めた。