【手続補正書】
【提出日】平成28年4月27日(2016.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ｎｏｔｃｈ３に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
（ａ）細胞内に内部移行する、
（ｂ）Ｎｏｔｃｈ３シグナル伝達を阻害しない、または
（ｃ）Ｎｏｔｃｈ３シグナル伝達を活性化しない、
請求項１に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
（ａ）Ｎｏｔｃｈ３  ＮＲＲのＬＮＲ−ＣドメインおよびＨＤ−１ドメインに結合する、
（ｂ）Ｎｏｔｃｈ３  ＮＲＲを自己阻害性コンホメーションに維持しない、または
（ｃ）Ｓ２切断を阻害しない、
請求項１に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
（ａ）配列番号１５または１６を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１９または２０を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２３を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２７を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２９を含む軽鎖ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３１を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、Ｎｏｔｃｈ３に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
配列番号１３に少なくとも９０％同一な重鎖可変領域アミノ酸配列または配列番号２５に少なくとも９０％同一な軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６】
配列番号１３の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項５に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項７】
配列番号２５の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項５または６に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項８】
配列番号３３の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項９】
配列番号３５の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１０】
配列番号３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号４９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１１】
（ａ）配列番号３９または４０を含む重鎖ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４３または４４を含む重鎖ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４７を含む重鎖ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５１を含む軽鎖ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５３を含む軽鎖ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５５を含む軽鎖ＣＤＲ３
を含む、Ｎｏｔｃｈ３に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１２】
配列番号３７に少なくとも９０％同一な重鎖可変領域アミノ酸配列、または配列番号４９に少なくとも９０％同一な軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１０または１１に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１３】
配列番号３７の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１４】
配列番号４９の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１２または１３に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１５】
配列番号５７の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１６】
配列番号５９の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１７】
Ｎｏｔｃｈ３への結合について、請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体と競合する、かつ／または請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体と同一のエピトープを結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされた細胞傷害性剤を含む抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
式：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ
の抗体−薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
（ａ）Ａｂは、Ｎｏｔｃｈ３に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、
（ｂ）Ｌ−Ｄは、リンカー−薬物部分であり、式中、Ｌはリンカーであり、Ｄは薬物であり、
（ｃ）ｐは、１から約１２の整数である、
抗体−薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
式：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ
の抗体−薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
（ａ）Ａｂは、請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であり、
（ｂ）Ｌ−Ｄは、リンカー−薬物部分であり、式中、Ｌはリンカーであり、Ｄは薬物であり、
（ｃ）ｐは、１から約１２の整数である、
抗体−薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
Ｌが、ｖｃ、ｍｃ、ｍｅ、およびＭａｌＰｅｇ６Ｃ２からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
Ｄが、
（ａ）０１０１（２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド）、
（ｂ）６７８０（２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド）、
（ｃ）０１３１（２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩）、
（ｄ）３３７７（Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩）、および
（ｅ）８２６１（２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド）
からなる群から選択される、請求項２１に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
Ｌ−Ｄが、
式：
【化１】
2016505513.tif 000001
を有するｖｃ０１０１、
および式：
【化２】
2016505513.tif 000002
を有するｖｃ６７８０
からなる群から選択される、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
Ａｂが、（ａ）配列番号１３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
Ａｂが、（ａ）配列番号１５を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１９を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２３を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２７を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２９を含む軽鎖ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３１を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
Ａｂが、（ａ）配列番号３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号４９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
Ａｂが、（ａ）配列番号３９を含む重鎖ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４３を含む重鎖ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４７を含む重鎖ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５１を含む軽鎖ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５３を含む軽鎖ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５５を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１９から２３または２６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２８】
Ａｂが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる、（ａ）配列番号６１で示されるＬ４４３位での１つのアミノ酸置換、ならびに（ｂ）配列番号６５で示されるＬ４４３位およびＫ３９２位での２つのアミノ酸置換からなる群から選択される、改変されたヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン（Ｃｙ）ポリペプチドを含む、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
Ａｂが、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる、配列番号６３で示されるκＫ１８３位での１つのアミノ酸置換を有する、改変されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン（ＣＫ）ポリペプチドを含む、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項３０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項１８から２９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
Ｎｏｔｃｈ３の発現に関連する状態を処置するための、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
状態ががんである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
がんが固形腫瘍がんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
固形腫瘍がんが、肺がん、乳がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、子宮頚がん、頭頚部がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、および肉腫からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
がんが、Ｔ細胞悪性腫瘍、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、骨髄性悪性腫瘍、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される血液がんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
療法で使用するための、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートまたは請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
療法用医薬の製造における、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの使用。
【請求項３８】
Ｎｏｔｃｈ３発現がんを処置するためのものである、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片をコードする核酸。
【請求項４０】
請求項３９に記載の核酸を含むベクター。
【請求項４１】
請求項４０に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項４２】
請求項４１に記載の宿主細胞を培養するステップと、培養物から抗体を回収するステップとを含む、抗体を生産するための方法。
【請求項４３】
請求項１９から２９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを生産するための方法であって、
（ａ）ＬをＤに連結するステップと、
（ｂ）Ｌ−Ｄを請求項４２に記載の培養物から回収した抗体にコンジュゲートするステップと、
（ｃ）抗体−薬物コンジュゲートを精製するステップと
を含む、方法。
【請求項４４】
がんを有する対象が請求項１８から２９のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートに応答するか否かを予測するための方法であって、対象に由来する生体試料がＮｏｔｃｈ３を発現するか否かを判定するステップを含む、方法。
【請求項４５】
生体試料中のＮｏｔｃｈ３のレベルを判定する方法であって、
（ａ）がんを有すると疑われる対象に由来する試料を請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と接触させるステップと、
（ｂ）試料中のＮｏｔｃｈ３の細胞表面レベルを判定するステップと、
（ｃ）Ｎｏｔｃｈ３の細胞表面レベルを参照対象または標準物質のものと比較するステップと
を含む、方法。