【手続補正書】
【提出日】平成28年7月19日(2016.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
白内障を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物：
【化９】
2015529646.tif 000001
（式中：
それぞれのＲ１はＨであり、またはそれぞれのＲ１はＭｅであり；
Ｒ２はＨまたはＯＨであり；
炭素５と６との間の破線は任意選択の二重結合を示し；
Ｒ３はＨまたはＭｅであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅであり；
ｎは０または１であり；
（ａ）Ｒ６は
【化１０】
2015529646.tif 000002
であり、各Ｒ５は独立してＨもしくはＭｅであり、または（ｂ）Ｒ６および１個のＲ５は一緒になって、必要に応じて置換された６員環を形成し、他方のＲ５はＭｅであり；
炭素１２と１３との間の破線は任意選択の二重結合であり、
Ｒ７はＨまたはＭｅであり、但し、炭素１２と１３との間の二重結合が存在する場合にはＲ７は存在せず；
Ｒ８はＨまたはＯＨであり；
それぞれのＲ９は水素であり；
Ｒ１０はヒドロキシルによって必要に応じて置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含み、治療上有効な量の該組成物が該処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡまたは式ＩＢの構造：
【化１１】
2015529646.tif 000003
（式中、各Ｒ１１は独立して、アルキル、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２アルキルである）
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩの構造：
【化１２】
2015529646.tif 000004
（式中、Ｒ１２はＨまたはＯＨであり、Ｒ１３はＯＨである）
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が
【化１２−１】
2015529646.tif 000005
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
白内障を処置または予防するための組成物であって、５ａ−コレスタン−３ｂ−オール−６−オンまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項６】
前記組成物が、局所的、結膜下、眼球後部、眼周囲、網膜下、脈絡膜上、または眼内への投与のために製剤化される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記白内障が加齢性白内障または糖尿病性白内障である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記個体が、早発性白内障の遺伝形式を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記個体が、ｃｒｙＡＢにＲ１２０Ｇ変異および／またはＤ１０９Ｈ変異を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物がαＡ−クリスタリンまたはαＢ−クリスタリンと相互作用し、必要に応じて該相互作用がαＡ−クリスタリンまたはαＢ−クリスタリンの安定化である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容される眼科用キャリアと、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
【化１３】
2015529646.tif 000006
（式中：
それぞれのＲ１はＨであり、またはそれぞれのＲ１はＭｅであり；
Ｒ２はＨまたはＯＨであり；
炭素５と６との間の破線は任意選択の二重結合を示し；
Ｒ３はＨまたはＭｅであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅであり；
ｎは０または１であり；
（ａ）Ｒ６は
【化１４】
2015529646.tif 000007
であり、各Ｒ５は独立してＨもしくはＭｅであり、または（ｂ）Ｒ６および１個のＲ５は一緒になって、必要に応じて置換された６員環を形成し、他方のＲ５はＭｅであり；
炭素１２と１３との間の破線は任意選択の二重結合であり、
Ｒ７はＨまたはＭｅであり、但し、炭素１２と１３との間の二重結合が存在する場合にはＲ７は存在せず；
Ｒ８はＨまたはＯＨであり；
それぞれのＲ９は水素であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシルによって置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩とを含む、眼科用医薬組成物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡまたは式ＩＢの構造：
【化１５】
2015529646.tif 000008
（式中、各Ｒ１１は独立して、アルキル、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２アルキルである）
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、式ＩＩの構造：
【化１６】
2015529646.tif 000009
（式中、Ｒ１２はＨまたはＯＨであり、Ｒ１３はＯＨである）
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１１または請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が
【化１６−１】
2015529646.tif 000010
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される眼科用キャリアおよび５ａ−コレスタン−３ｂ−オール−６−オンまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む、眼科用医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される眼科用キャリアがシクロデキストリンである、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記シクロデキストリンが（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
タンパク質の熱安定性をモジュレートするための化合物をスクリーニングするハイスループット方法であって：
（ａ）タンパク質と、複数の試験化合物それぞれとを接触させるステップと；
（ｂ）該複数の試験化合物それぞれの存在下で該タンパク質の融解転移点（Ｔｍ）を測定するステップとを含み、見掛けのＴｍを少なくとも２標準偏差低下または上昇させる化合物が薬理学的タンパク質シャペロンである、ハイスループット方法。
【請求項１９】
前記タンパク質が、アミロイド形成タンパク質、または機能喪失疾患の基礎をなすタンパク質である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アミロイド形成タンパク質が、Ｈｓｐ２７、αＡ−クリスタリン、αＢ−クリスタリン、βＢ２−クリスタリン、βＢ１−クリスタリン、γＤ−クリスタリン、Ｈｓｐ２２、Ｈｓｐ２０、タウ、α−シヌクレイン、ＩＡＰＰ、β−アミロイド、ＰｒＰ、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、およびＳ−ＩＢＭからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
機能喪失疾患の基礎をなす前記タンパク質が、変異型β−グルコシダーゼ、嚢胞性線維症膜貫通受容体、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢ、β−ガラクトシダーゼ、およびα−グルコシダーゼからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｔｍが、ハイスループット示差走査蛍光定量デバイスを使用して決定される、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質がαＡ−クリスタリンまたはαＢ−クリスタリンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記測定するステップが：
（ｂ１）複数の試験化合物それぞれの存在下で、５０℃から８０℃に前記タンパク質を加熱するステップと、
（ｂ２）該タンパク質を２５℃に冷却するステップと、
（ｂ３）該タンパク質を２５℃で１０秒間維持するステップと、
（ｂ４）該タンパク質の蛍光を測定するステップと
を含む、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｂ１）〜（ｂ４）を２から３０回の間で繰り返すことをさらに含み、ステップ（ｂ１）のそれぞれの繰返しは、段階的に高くなる温度で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミロイド形成タンパク質が、６５℃から８０℃まで１℃ずつ上昇させて加熱される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ｂ１）が、加熱後に前記アミロイド形成タンパク質と試験化合物とを６０から１８０秒の間平衡化させるステップをさらに含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記平衡化させるステップが１３０秒である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）アミロイド形成タンパク質と；
（ｂ）該アミロイド形成タンパク質の融解転移点（Ｔｍ）を測定することが可能なデバイスと；
（ｃ）複数の試験化合物と
を含む、ハイスループットスクリーニングシステム。
【請求項３０】
前記タンパク質が、Ｈｓｐ２７、αＡ−クリスタリン、αＢ−クリスタリン、βＢ２−クリスタリン、βＢ１−クリスタリン、γＤ−クリスタリン、Ｈｓｐ２２、Ｈｓｐ２０、タウ、α−シヌクレイン、ＩＡＰＰ、β−アミロイド、ＰｒＰ、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、およびＳ−ＩＢＭからなる群から選択される、請求項２９に記載のスクリーニングシステム。
【請求項３１】
前記デバイスが、ハイスループット示差走査蛍光定量デバイスである、請求項２９または請求項３０に記載のスクリーニングシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
方法および／または組成物のより具体的な態様では、化合物は、式ＩＩの構造：
【化４】
2015529646.tif 000011
（式中、Ｒ１２はＨまたはＯＨであり、Ｒ１３はＨまたはＯＨである）
を有する。方法および／または組成物の一態様では、化合物は５−コレステン−３ｂ，２５−ジオールである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本開示のその他の特徴および利点は、以下の詳細な記述から明らかになる。しかし、本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な記述から当業者に明らかにされるので、この詳細な記述および特定の例は、本開示の具体的な実施形態を示しては
いるが単なる例として提供されることを理解すべきである。文書全体は、一つにまとめられた開示として関係付けられることを意図しており、特徴の組合せがこの文書の同じ文章または段落または章で一緒に見出されない場合であっても、本明細書に記述される特徴の全ての組合せが企図されることを理解すべきである。上記の内容に加え、本発明は、追加の態様として、特に上記にて述べられた変形例（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）よりも多少なりともその範囲が狭い、本発明の全ての実施形態を含む。例えば、本発明の態様が特徴を「含む」と記述される場合、実施形態は、特徴「からなる」または特徴「から本質的になる」ことも企図される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
白内障を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、式Ｉの化合物：
【化９】
2015529646.tif 000012
（式中：
両方のＲ１はＨであり、または両方のＲ１はＭｅであり；
Ｒ２はＨまたはＯＨであり；
炭素５と６との間の破線は任意選択の二重結合を示し；
Ｒ３はＨまたはＭｅであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅであり；
ｎは０または１であり；
（ａ）Ｒ６は
【化１０】
2015529646.tif 000013
であり、各Ｒ５は独立してＨもしくはＭｅであり、または（ｂ）Ｒ６および１個のＲ５は一緒になって、必要に応じて置換された６員環を形成し、他方のＲ５はＭｅであり；
炭素１２と１３との間の破線は任意選択の二重結合であり、但しＲ７は、炭素１２と１３との間の二重結合が存在する場合には存在せず、およびＲ７は、炭素１２と１３との間の二重結合が存在しない場合にはＨまたはＭｅであることを条件とし；
Ｒ８はＨまたはＯＨであり；
両方のＲ９は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し、または両方のＲ９は水素であり；
Ｒ１０は、ＣＯ２Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を含む組成物の有効量を投与するステップを含む、白内障を処置または予防する方法。
（項目２）
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡまたは式ＩＢの構造：
【化１１】
2015529646.tif 000014
（式中、各Ｒ１１は独立して、アルキル、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２アルキルである）を有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が、式ＩＩの構造：
【化１２】
2015529646.tif 000015
（式中、Ｒ１２はＨまたはＯＨであり、Ｒ１３はＨまたはＯＨである）
を有する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が５−コレスチン−３ｂ，２５−ジオールである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記組成物が、局所的、結膜下、眼球後部、眼周囲、網膜下、脈絡膜上、または眼内に投与される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記白内障が加齢性白内障または糖尿病性白内障である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記個体が、早発性白内障の遺伝形式を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記個体が、ｃｒｙＡＢにＲ１２０Ｇ変異および／またはＤ１０９Ｈ変異を有する、項目７に記載の方法。
（項目９）
薬学的に許容される眼科用キャリアと、式Ｉの化合物：
【化１３】
2015529646.tif 000016
（式中：
両方のＲ１はＨであり、または両方ともＭｅであり；
Ｒ２はＨまたはＯＨであり；
炭素５と６との間の破線は任意選択の二重結合を示し；
Ｒ３はＨまたはＭｅであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅであり；
ｎは０または１であり；
（ａ）Ｒ６は
【化１４】
2015529646.tif 000017
であり、各Ｒ５は独立してＨもしくはＭｅであり、または（ｂ）Ｒ６および１個のＲ５は一緒になって、必要に応じて置換された６員環を形成し、他方のＲ５はＭｅであり；
炭素１２と１３との間の破線は任意選択の二重結合であり、但しＲ７は、炭素１２と１３との間の二重結合が存在する場合には存在せず、およびＲ７は、炭素１２と１３との間の二重結合が存在しない場合にはＨまたはＭｅであることを条件とし；
Ｒ８はＨまたはＯＨであり；
両方のＲ９は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し、または両方のＲ９は水素であり；
Ｒ１０は、ＣＯ２Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）、
またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩とを含む、眼科用医薬組成物。
（項目１０）
前記式Ｉの化合物が、式ＩＡまたは式ＩＢの構造：
【化１５】
2015529646.tif 000018
（式中、各Ｒ１１は独立して、アルキル、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２アルキルである）
を有する、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
前記化合物が、式ＩＩの構造：
【化１６】
2015529646.tif 000019
（式中、Ｒ１２はＨまたはＯＨであり、Ｒ１３はＨまたはＯＨである）
を有する、項目９または項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記化合物が５−コレスチン−３ｂ，２５−ジオールである、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記薬学的に許容される眼科用キャリアがシクロデキストリンである、項目９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
前記シクロデキストリンが（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンである、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
タンパク質の熱安定性をモジュレートするための化合物をスクリーニングするハイスループット方法であって：
（ａ）タンパク質と、複数の試験化合物それぞれとを接触させるステップと；
（ｂ）該複数の試験化合物それぞれの存在下で該タンパク質の融解転移点（Ｔｍ）を測定するステップとを含み、見掛けのＴｍを少なくとも２標準偏差低下または上昇させる化合物が薬理学的タンパク質シャペロンである、ハイスループット方法。
（項目１６）
前記タンパク質が、アミロイド形成タンパク質、または機能喪失疾患の基礎をなすタンパク質である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記アミロイド形成タンパク質が、Ｈｓｐ２７、αＡ−クリスタリン、αＢ−クリスタリン、βＢ２−クリスタリン、βＢ１−クリスタリン、γＤ−クリスタリン、Ｈｓｐ２２、Ｈｓｐ２０、タウ、α−シヌクレイン、ＩＡＰＰ、β−アミロイド、ＰｒＰ、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、およびＳ−ＩＢＭからなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
機能喪失疾患の基礎をなす前記タンパク質が、変異型β−グルコシダーゼ、嚢胞性線維症膜貫通受容体、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢ、β−ガラクトシダーゼ、およびα−グルコシダーゼからなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｔｍが、ハイスループット示差走査蛍光定量デバイスを使用して決定される、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記測定するステップが：
（ｂ１）複数の試験化合物それぞれの存在下で、５０℃から８０℃に前記タンパク質を加熱するステップと、
（ｂ２）該タンパク質を２５℃に冷却するステップと、
（ｂ３）該タンパク質を２５℃で１０秒間維持するステップと、
（ｂ４）該タンパク質の蛍光を測定するステップと
を含む、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ステップ（ｂ１）〜（ｂ４）を２から３０回の間で繰り返すことをさらに含み、ステップ（ｂ１）のそれぞれの繰返しは、段階的に高くなる温度で行われる、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記アミロイド形成タンパク質が、６５℃から８０℃まで１℃ずつ上昇させて加熱される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
（ｂ１）が、加熱後に前記アミロイド形成タンパク質と試験化合物とを６０から１８０秒の間平衡化させるステップをさらに含む、項目２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記平衡化させるステップが１３０秒である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
（ａ）アミロイド形成タンパク質と；
（ｂ）該アミロイド形成タンパク質の融解転移点（Ｔｍ）を測定することが可能なデバイスと；
（ｃ）複数の試験化合物と
を含む、ハイスループットスクリーニングシステム。
（項目２６）
前記タンパク質が、Ｈｓｐ２７、αＡ−クリスタリン、αＢ−クリスタリン、βＢ２−クリスタリン、βＢ１−クリスタリン、γＤ−クリスタリン、Ｈｓｐ２２、Ｈｓｐ２０、タウ、α−シヌクレイン、ＩＡＰＰ、β−アミロイド、ＰｒＰ、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、およびＳ−ＩＢＭからなる群から選択される、項目２５に記載のスクリーニングシステム。
（項目２７）
前記デバイスが、ハイスループット示差走査蛍光定量デバイスである、項目２５または項目２６に記載のスクリーニングシステム。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
様々な実施形態において、化合物は、式ＩＩの構造：
【化８】
2015529646.tif 000020
（式中、Ｒ１２はＨまたはＯＨであり、Ｒ１３はＨまたはＯＨである）
を有する。いくつかの実施形態では、化合物は５−コレステン−３ｂ，２５−ジオールである。