(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
0003893026.tif 000556
［式中：
環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり；
ｎは０〜５の整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））；
４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28はここに定義される通りである）；
９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29はここに定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29はここに定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29はここに定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29はここに定義される通りである）；
１６）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29はここに定義される通りである）；
１７）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28はここに定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-4アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9はここに定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ54及びＲ55は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ54は水素ではあり得ない；
さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝；
Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ10を表し｛ここで、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表し（ここでＲ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ56は以下の２２群の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ11Ｃ（Ｏ）Ｒ62（ここでＸ11は−Ｏ−又は−ＮＲ63−を表し、Ｒ63は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ62はＣ1-3アルキル、−ＮＲ64Ｒ65又は−ＯＲ66を表し、ここでＲ64、Ｒ65及びＲ66は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69−、−ＳＯ2ＮＲ70−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ67は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））；
４）Ｃ1-5アルキルＸ13Ｃ1-5アルキルＸ14Ｒ73（ここで、Ｘ13及びＸ14は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ74Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ75−、−ＳＯ2ＮＲ76−、−ＮＲ77ＳＯ2−又は−ＮＲ78−であり、ここでＲ74、Ｒ75、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ73は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
５）Ｒ79（ここでＲ79は、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79はここに定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79はここに定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79はここに定義される通りである）；
９）Ｒ80（ここでＲ80はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ81Ｒ82、−ＮＲ83Ｃ（Ｏ）Ｒ84（ここでＲ81、Ｒ82、Ｒ83及びＲ84は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ80（ここでＲ80はここに定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ80（ここでＲ80はここに定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ80（ここでＲ80はここに定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ15Ｒ80（ここで、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ85Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ86−、−ＳＯ2ＮＲ87−、−ＮＲ88ＳＯ2−又は−ＮＲ89−を表し、ここでＲ85、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88及びＲ89はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80はここに定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ16Ｒ80（ここで、Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ90Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ91−、−ＳＯ2ＮＲ92−、−ＮＲ93ＳＯ2−又は−ＮＲ94−を表し、ここでＲ90、Ｒ91、Ｒ92、Ｒ93及びＲ94はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80はここに定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ17Ｒ80（ここで、Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ95Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ96−、−ＳＯ2ＮＲ97−、−ＮＲ98ＳＯ2−又は−ＮＲ99−を表し、ここでＲ95、Ｒ96、Ｒ97、Ｒ98及びＲ99はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80はここに定義される通りである）；
１６）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ80（ここで、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ101−、−ＳＯ2ＮＲ102−、−ＮＲ103ＳＯ2−又は−ＮＲ104−を表し、ここでＲ100、Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80はここに定義される通りである）；
１７）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79はここに定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79はここに定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79はここに定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-4アルキルＲ105（Ｃ1-4アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18はここに定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ105及びＲ106は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ105は水素ではあり得ない；
さらに、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝；
Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−であり；及び、
Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1a｛ここで、Ｒ5aは、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝；
但し、Ｒ2は水素ではなく、以下の化合物を除外する：
６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、及び、６，７−ジメチル−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、又はその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は請求項１に定義される通りであり、Ｒ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は請求項１に定義される通りであり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルである）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は請求項１に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は請求項１に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、請求項１に定義される通りである）；
６）Ｃ1-4アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-4アルキルＲ111（ここでＲ111は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）；
７）Ｃ3-4アルケニルＲ112（ここでＲ112はここに定義されるＲ110又はＲ111を表す）；
８）Ｃ3-4アルキニルＲ112（ここでＲ112はここに定義されるＲ110又はＲ111を表す）；
９）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）；
１１）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する）；
１２）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連結する）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は請求項１に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は請求項１に定義される通りである）；
１５）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は請求項１に定義される通りである）；
１６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は請求項１に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は請求項１に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は請求項１に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい］。
【請求項３】
Ｚｂが−Ｏ−である、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
環ＣがＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の複素芳香族二環式部分である、請求項１、２及び３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシメチル、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-2ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-2アルキルスルファニル、Ｃ1-2アルキルスルフィニル、Ｃ1-2アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）アミノ、又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表す、請求項１、２、３及び４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０、１又は２である、請求項１、２、３、４及び５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩｂの化合物
【化２】
0003893026.tif 000557
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１に定義される通りであり、Ｚｂは−Ｏ−であり、及び、Ｒ2aは請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は以下の適合基を１つも有さない：水素、置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ2-5アルケニル、フェノキシ又はフェニルＣ1-5アルコキシ］、又はその塩。
【請求項８】
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
７−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
７−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン、及び
７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリンから選択される請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペラジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル）ビニル）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ）キナゾリン、
７−（２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
（５Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、及び
４−（６−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンから選択される請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（６−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、及び
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリンから選択される請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
製剤的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールあるいはその塩。
【請求項１３】
４−フルオロ−５−ヒドロキシインドールあるいはその塩。
【請求項１４】
６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールあるいはその塩。
【請求項１５】
６−フルオロ−５−ヒドロキシインドールあるいはその塩。
【請求項１６】
以下の工程を含む４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールの製造方法：
（ｉ）２−フルオロ−４−ニトロアニソールを４−クロロフェノキシアセトニトリルと反応させて、４−フルオロ−５−メトキシインドールと６−フルオロ−５−メトキシインドールとの混合物を得る工程；
（ｉｉ）４−フルオロ−５−メトキシインドールと６−フルオロ−５−メトキシインドールとをジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させて、４−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールと６−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールとの混合物を得る工程；
（ｉｉｉ）４−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールと６−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールをメチル化し、脱保護し、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールと４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールとを得る工程；及び
（ｉｖ）４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールを脱アルキル化し、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る工程。
【請求項１７】
以下の工程を含む４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールの製造方法：
（ｉ）エチルアセトアセテートを１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンと反応させ、３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを得る工程；
（ｉｉ）３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンをトリメチルオルトフォーメートと反応させて、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンを得る工程；
（ｉｉｉ）ベンジルアルコールを１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンと反応させ、３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンを得る工程；及び
（ｉｖ）３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンを水素化し、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る工程。
【請求項１８】
以下の工程を含む４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールの製造方法：
（ｉ）エチルアセトアセテートを１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンと反応させ、３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを得る工程；
（ｉｉ）３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンをトリメチルオルトフォーメートと反応させて、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンを得る工程；
（ｉｉｉ）ナトリウムメトキシドを１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンと反応させ、３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンを得る工程；
（ｉｖ）３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンから４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールを得る工程；及び
（ｖ）４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールを脱アルキル化し、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る工程。
【請求項１９】
以下の工程を含む４−フルオロ−５−ヒドロキシインドール又は６−フルオロ−５−ヒドロキシインドールの製造方法：
（ｉ）２−フルオロ−４−ニトロフェノールと臭化ベンジルとを反応させ、２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジルオキシベンゼンを得る工程；
（ｉｉ）２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジルオキシベンゼンを４−クロロフェノキシアセトニトリルと反応させて、３−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンと５−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンとの混合物を得る工程；及び
（ｉｉｉ）３−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンと５−シアノメチル−２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシベンゼンとの混合物を水素化し、４−フルオロ−５−ヒドロキシインドールと６−フルオロ−５−ヒドロキシインドールとを得る工程。
【請求項２０】
以下の工程を含む６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールの製造方法：
（ｉ）２−フルオロ−４−ニトロアニソールを４−クロロフェノキシアセトニトリルと反応させて、４−フルオロ−５−メトキシインドールと６−フルオロ−５−メトキシインドールとの混合物を得る工程；
（ｉｉ）４−フルオロ−５−メトキシインドールと６−フルオロ−５−メトキシインドールとをジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させて、４−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールと６−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールとの混合物を得る工程；
（ｉｉｉ）４−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールと６−フルオロ−５−メトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルインドールをメチル化し、脱保護し、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールと４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールとを得る工程；及び
（ｉｖ）６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールを脱アルキル化し、６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、キナゾリン誘導体、それらを製造する方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連した病態の治療法、医薬品としてのそれらの使用、及びヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能の諸因子を含む多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病的な血管形成は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫及び血管腫を含む病態に関連づけられている（Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常と病的な生理学的プロセスのいずれにも何らかの役割を演じると考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されてきた。その受容体の発現が制限されているために、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、正常及び病的な血管形成（Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）のいずれにもＶＥＧＦが重要な促進剤であることを示している。ＶＥＧＦを抗体で封鎖してＶＥＧＦ作用に拮抗させると、腫瘍増殖を阻害し得る（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は血管形成の強力な促進剤であり（例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、上昇したＦＧＦレベルが癌患者の血清（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）と尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85: 241-242）で見出されている。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を介した生化学的シグナルの伝達に重要である。こういった膜貫通分子は、細胞外のリガンド結合ドメインと形質膜内のセグメントを介して連結した細胞内チロシンキナーゼドメインからなる。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性が刺激され、受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基がリン酸化される。チロシンのリン酸化におけるこういった変化はシグナル伝達カスケードを始動させ、多種多様な細胞性の応答を導く。今日までに、アミノ酸配列の相同性により定義される、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。現在、これらサブファミリーの１つは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ又はＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ；Ｆｌｋ−１とも言われる）、及びもう１つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ４）に含まれる。これら関連したＲＴＫの２種である、ＦｌｔとＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦに結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれら受容体に対するＶＥＧＦの結合は、細胞内タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出の変化に関連づけられてきた。
【０００４】
本発明は、ＶＥＧＦの諸作用を著しく阻害する化合物の発見に基づいていて、これは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う眼疾患といった血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連づけられる病的状態の治療において有用な特性となる。本発明の化合物は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し、より高い効力を概して有する。試験した本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する活性を有するので、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用し得る可能性がある。本発明の化合物は、ＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を概して有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する活性を有するので、ＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対しては顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用し得る可能性がある。
【０００５】
本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１０】
0003893026.tif 000002
【０００７】
［式中：
環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり；
ｎは０〜５の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-4アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9は上記に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ54及びＲ55は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ54は水素ではあり得ない；
さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝；
Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ10を表し｛ここで、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表し（ここでＲ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ56は以下の２２群の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ11Ｃ（Ｏ）Ｒ62（ここでＸ11は−Ｏ−又は−ＮＲ63−を表し、Ｒ63は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ62はＣ1-3アルキル、−ＮＲ64Ｒ65又は−ＯＲ66を表し、ここでＲ64、Ｒ65及びＲ66は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69−、−ＳＯ2ＮＲ70−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ67は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））；
４）Ｃ1-5アルキルＸ13Ｃ1-5アルキルＸ14Ｒ73（ここで、Ｘ13及びＸ14は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ74Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ75−、−ＳＯ2ＮＲ76−、−ＮＲ77ＳＯ2−又は−ＮＲ78−であり、ここでＲ74、Ｒ75、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ73は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
５）Ｒ79（ここでＲ79は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
９）Ｒ80（ここでＲ80はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ81Ｒ82、−ＮＲ83Ｃ（Ｏ）Ｒ84（ここでＲ81、Ｒ82、Ｒ83及びＲ84は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ15Ｒ80（ここで、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ85Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ86−、−ＳＯ2ＮＲ87−、−ＮＲ88ＳＯ2−又は−ＮＲ89−を表し、ここでＲ85、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88及びＲ89はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ16Ｒ80（ここで、Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ90Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ91−、−ＳＯ2ＮＲ92−、−ＮＲ93ＳＯ2−又は−ＮＲ94−を表し、ここでＲ90、Ｒ91、Ｒ92、Ｒ93及びＲ94はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ17Ｒ80（ここで、Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ95Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ96−、−ＳＯ2ＮＲ97−、−ＮＲ98ＳＯ2−又は−ＮＲ99−を表し、ここでＲ95、Ｒ96、Ｒ97、Ｒ98及びＲ99はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ80（ここで、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ101−、−ＳＯ2ＮＲ102−、−ＮＲ103ＳＯ2−又は−ＮＲ104−を表し、ここでＲ100、Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-4アルキルＲ105（Ｃ1-4アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18は上記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ105及びＲ106は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ105は水素ではあり得ない；
さらに、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝］、
又はその塩、又はそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド及びスルフィド）の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【０００８】
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉの化合物：
【０００９】
【化１１】
0003893026.tif 000003
【００１０】
［式中：
環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る９〜１０員の二環式部分であり；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり；
Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表し；
ｎは０〜５の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下の２１群の１つから選択される：
１）水素、又は置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31及び−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される置換基を、利用可能な炭素原子上に、５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）｝］、及びその塩、及びそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド）の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００１１】
好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る９〜１０員芳香族の二環式部分である。
より好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る９〜１０員複素芳香族の二環式部分である。
【００１２】
特に、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する９〜１０員複素芳香族の二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する９員の複素芳香族の二環式部分、例えばインドリルである。
【００１３】
本発明のもう１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する１０員の複素芳香族の二環式部分、例えばキノリニルである。
特定すると、環Ｃはインドリル又はキノリニルである。
【００１４】
好ましくは、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は直接の結合である。
より好ましくは、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。
特に、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−、特定すると−Ｏ−である。
【００１５】
有利には、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表す（ここでＲ57、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００１６】
好ましくは、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ60ＳＯ2（ここでＲ57及びＲ60はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）−又は−ＮＨ−を表す。
【００１７】
より好ましくは、Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ57は水素又はＣ1-2アルキルを表す）−又は−ＮＨ−を表す。
特に、Ｘ10は−Ｏ−又は−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ57は水素又はＣ1-2アルキルを表す）、より好ましくは−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）、特定すると−Ｏ−を表す。
【００１８】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ10は−Ｏ−又は直接の結合を表す。
有利には、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ68、Ｒ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００１９】
好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ72は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
より好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ72は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
【００２０】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ12は−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００２１】
有利には、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ104は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ18は−Ｏ−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ104は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
【００２２】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ18は−Ｏ−、−ＣＯＮＲ101−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ101及びＲ104はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
【００２３】
有利には、Ｒ67は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
【００２４】
好ましくは、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２６】
特に、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２７】
好ましくは、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００２９】
特に、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００３０】
有利には、Ｒ105及びＲ106は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。
【００３１】
好ましくは、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００３３】
特に、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００３４】
有利には、Ｒ1はオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイル、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ10を表す｛ここで、Ｘ10は上記に定義される通りであり、Ｒ56は以下の９群の１つから選択される：
１）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12及びＲ67は上記に定義される通りである）；
２）Ｒ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
３）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
４）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
５）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-3アルキルＸ18Ｃ1-3アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；及び
９）Ｃ1-3アルキルＲ105（Ｃ1-3アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18、ｘ、ｙ、Ｒ105及びＲ106は上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい、但し、Ｘ10が直接の結合であるときは、Ｒ56はＲ79ではない｝。
【００３５】
好ましくは、Ｒ1はオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシメチル、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-2ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-2アルキルスルファニル、Ｃ1-2アルキルスルフィニル、Ｃ1-2アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）アミノ、又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表す。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ1はオキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルを表す。
【００３７】
特に、Ｒ1はメチル、アミノ、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲノを表す。
特定すると、Ｒ1はメチル、フルオロ、クロロ又はブロモ、より特定すると、メチル又はフルオロを表す。
【００３８】
好ましくは、ｎは０〜３の整数である。
より好ましくは、ｎは０、１又は２である。
好ましくは、ｍは０〜２の整数、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２である。
【００３９】
有利には、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表す（ここでＲ6、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４０】
好ましくは、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ9ＳＯ2−（ここでＲ6及びＲ9はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
【００４１】
より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ6は水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特に、Ｘ1は、−Ｏ−又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ6は水素又はＣ1-2アルキルを表す）、より特には、又は−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特定すると−Ｏ−を表す。
【００４２】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ1は、−Ｏ−又は直接の結合を表す。
有利には、Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表す（ここでＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４３】
有利には、Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ17、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４４】
好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ21は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
より好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ21は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
【００４５】
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ3は−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４６】
有利には、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４７】
好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４８】
より好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
有利には、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００４９】
好ましくは、Ｘ6は−Ｏ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５０】
好ましくは、Ｘ7は−Ｏ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５１】
好ましくは、Ｘ8は−Ｏ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００５２】
好ましくは、Ｘ9は−Ｏ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ50及びＲ53はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
【００５３】
好便には、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５４】
有利には、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５５】
本発明の１つの態様では、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５６】
特に、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５７】
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００５８】
Ｒ29が５〜６員の芳香族複素環式基である場合、好ましくは、それはＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子（このうちより好ましいのはＮである）を有し、上記に定義されたように置換される場合がある。
【００５９】
特に、Ｒ29は、ピリドン、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピラジニル基（当該基は上記に定義されたように置換され得る）、より特にはピリドン、ピラジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、特定するとピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基（当該基は上記に定義されたように置換され得る）である。
【００６０】
本発明の１つの態様では、Ｒ29は、ピリドン、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の芳香族複素環式基であり、当該基は、上記に定義されたような置換基群から選択される置換基を好ましくは２個まで、より好ましくは１個まで有していてもよい。
【００６１】
Ｒ29の定義では、好便には、置換基はハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される。
【００６２】
Ｒ29の定義では、より好便には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される。
【００６３】
本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ29の定義では、好便には、置換基はハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びシアノから選択され、より好便には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
【００６４】
有利には、Ｒ54及びＲ55は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。
【００６５】
好ましくは、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００６７】
特に、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
【００６８】
より特には、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基は置換されない。
【００６９】
好便には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）置換されてないか又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るオキシラニルＣ1-4アルキルあるいはＣ1-5アルキル、又は、置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルである）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ107（ここでＲ107は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルに連結し、及び当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）、又はＣ2-5アルキルＲ108（ここでＲ108は、１つがＮであり、他がＯ、Ｓ及びＮから独立して選択され得る、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキルに連結し、及び当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
７）Ｃ3-4アルケニルＲ109（ここでＲ109は上記に定義されるＲ107又はＲ108を表す）；
８）Ｃ3-4アルキニルＲ109（ここでＲ109は上記に定義されるＲ107又はＲ108を表す）；
９）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-3アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は、上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝。
【００７０】
有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルである）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-4アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-4アルキルＲ111（ここでＲ111は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）；
７）Ｃ3-4アルケニルＲ112（ここでＲ112は上記に定義されるＲ110又はＲ111を表す）；
８）Ｃ3-4アルキニルＲ112（ここでＲ112は上記に定義されるＲ110又はＲ111を表す）；
９）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する）；
１２）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連結する）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝。
【００７１】
好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5は以下の２０群の１つから選択される：
１）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-3アルキル、又は置換されてないか、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-3アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、及び当該Ｃ1-3アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-3アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-3アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-3アルキルＲ111（ここでＲ111は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）；
７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ1-3アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１６）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１７）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
１８）Ｃ2-3アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１９）Ｃ2-3アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２０）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-3アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はメチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニ���エチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（���−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒド���キシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７３】
特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はエチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル���メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１���イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−���イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７４】
より特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチ���、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルス���ホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
【００７５】
もう１つの側面では、Ｒ2はエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エトキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−��２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エトキシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシ��トキシ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキシ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルオキシ、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３��（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシを表す。
【００７６】
本発明のもう１つの側面によれば、好便にはＲ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２１群の１つから選択される：
１）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-5アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｃ1-5アルキルＲ129（ここでＲ129は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルに連結し、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）、又はＣ2-5アルキルＲ130（ここでＲ130は、１つがＮであり、他の１つがＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキルに連結し、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ3-4アルケニルＲ131（ここでＲ131は上記に定義されるＲ129又はＲ130を表す）；
７）Ｃ3-4アルキニルＲ131（ここでＲ131は上記に定義されるＲ129又はＲ130を表す）；
８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）］。
【００７７】
本発明のもう１つの側面によれば、有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２１群の１つから選択される：
１）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１又は２個の基で置換され得るＣ2-4アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｃ1-4アルキルＲ132（ここでＲ132は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）、又はＣ2-4アルキルＲ133（ここでＲ133は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ3-4アルケニルＲ134（ここでＲ134は上記に定義されるＲ132又はＲ133を表す）；
７）Ｃ3-4アルキニルＲ134（ここでＲ134は上記に定義されるＲ132又はＲ133を表す）；
８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する）；
１１）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連結する）；
１２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）］。
【００７８】
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の１９群の１つから選択される：
１）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-3アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１又は２個の基で置換され得るＣ2-3アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当該Ｃ1-2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-2アルキルを表す）；
５）Ｃ1-2アルキルＲ132（ここでＲ132は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-2アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１個の置換基を有し得る）、又はＣ2-3アルキルＲ133（ここでＲ133は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
８）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）エチルＸ9メチルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
１５）エチルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１６）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１７）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
１８）Ｃ2-3アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
１９）Ｃ2-3アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）］。
【００７９】
本発明のもう１つの側面によれば、より好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はメチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−���ルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラ���−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
【００８０】
本発明のもう１つの側面によれば、特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はエチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピ���リジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、���−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
【００８１】
本発明のもう１つの側面によれば、より特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジ���−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
【００８２】
本発明のもう１つの態様によれば、もう１つの側面で、Ｒ2はメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ベンジルオキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−イルオキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−��ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（（２−ピロリジン−１−イル）エチル）カルボニル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す。
【００８３】
Ｒ2置換基の１つがＲ5Ｘ1−である場合、置換基のＲ5Ｘ1−は、好ましくはキナゾリン環の６又は７位、より好ましくは、キナゾリン環の７位にある。
Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位にある場合、それは、好ましくは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル又はＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記に定義される通りである）。
【００８４】
Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位にある場合、それは、より好ましくはＣ1-3アルコキシ、特定するとメトキシである。
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉａの化合物
【００８５】
【化１２】
0003893026.tif 000004
【００８６】
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は水素ではなく、ＺはＣＨ2や直接の結合ではなく；及び
Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００８７】
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉａの化合物
【００８８】
【化１３】
0003893026.tif 000005
【００８９】
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は水素ではなく、ＺはＣＨ2や直接の結合ではなく；及び
Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【００９０】
有利には、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
【００９１】
好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
【００９２】
より好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−（ここでＲ6aは水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特に、Ｘ1aは、−Ｏ−又は−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−（ここでＲ6aは水素又はＣ1-2アルキルを表す）、より特には−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特定すると−Ｏ−を表す。
【００９３】
好ましくは、ｚａは１〜３の整数である。
好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
【００９４】
より好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基である）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
【００９５】
特に、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基である）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
【００９６】
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
【００９７】
有利には、Ｒ2aはＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義される通りである）。Ｒ2aのもう１つの有利な適合基は水素である。
【００９８】
好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aである（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義される通りである）。Ｒ2aのもう１つの有利な適合基は水素である。
【００９９】
より好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aである｛ここでＲ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、Ｘ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨであり、ｚａは１〜３の整数である｝。
【０１００】
特に、Ｒ2aはメチル、メトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a、Ｘ1a、ｚａは上記に定義される通りである）。
より特には、Ｒ2aはメトキシを表す。
【０１０１】
本発明のさらなる側面では、式Ｉｂの化合物
【０１０２】
【化１４】
0003893026.tif 000006
【０１０３】
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は水素ではなく；及び
Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−である］、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０４】
好ましくは、Ｚｂは−Ｏ−である。
本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩの化合物
【０１０５】
【化１５】
0003893026.tif 000007
【０１０６】
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は水素でなく、以下の化合物を除外する：
６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン及び６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【０１０７】
本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩａの化合物
【０１０８】
【化１６】
0003893026.tif 000008
【０１０９】
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は以下の適合基を有さず：
水素、置換されているか置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ又はフェノキシ、以下の化合物を除外する：
６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン及び６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【０１１０】
本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩｂの化合物
【０１１１】
【化１７】
0003893026.tif 000009
【０１１２】
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は以下の適合基を有さない：
水素、置換されているか置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ2-5アルケニル、フェノキシ又はフェニルＣ1-5アルコキシ］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
【０１１３】
本発明の好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
７−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
７−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン、及び
７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１４】
本発明の特別に好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペラジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル）ビニル）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ）キナゾリン、
７−（２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
（５Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、及び
４−（６−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１５】
本発明のより特別に好ましい化合物には、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（６−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、及び
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１６】
このように、本発明の好ましい化合物には、実施例２３、１０、５、１７６、７、２２、１３、１５、１７７、１２、３５、４７、４４、４５、１５７、５２、６２、６６、７５、１５９、８７、８８、８９、１６７、８３、９７、１０１、１０８、１１３、１１４、１２１、１２４、１７８、１６２、１６５、１５０及び１６６に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１７】
このように、本発明の特別に好ましい化合物には、実施例２、１１、３４、３６、１８６、１５１、５７、５４、５５、５８、５６、６０、６１、６４、６５、６７、６８、７１、７２、７４、７０、７７、７９、８０、８２、８６、１２２、１０７、１１０、１１２、１１７、１１８、１１９、１２３、１６１、１４７、１６３、１６４、６３、７８、１１５、３２０、３１８、２９０、２５２、２９２、２９３、２９４、３０１、２９９、２７９、２８０、３０５、２６９、２４６、２６６、２６７、１８２、３２１及び２５０に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１８】
このように、本発明のより特別に好ましい化合物には、実施例９、２４３、２５１、２４５、２４７、２４９、２４０、２３８、２３７、２３９、２４１、２５８及び３２２に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
【０１１９】
もう１つの態様では、本発明の好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン、
４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（１，３−ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン、
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１，２−シクロヘプタンベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−２−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾル−１−イル）キナゾリン、
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キナゾリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン、
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
【０１２０】
もう１つの態様では、本発明のより好ましい化合物には、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
（Ｒ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−６−メトキシ−７−（（２−オキソ−テトラヒドロー２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
【０１２１】
もう１つの態様では、本発明の特別に好ましい化合物には、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、
７−（（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
【０１２２】
本発明のもう１つの側面では、好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルボニル）ビニル）キナゾリン、
４−（３−シアノキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−トリフルオロメチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（３−カルバモイルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
【０１２３】
本発明の特別の好ましい化合物は、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドである。
【０１２４】
不確かさを回避するために述べれば、本明細書において、ある基が「上記に定義されて」特定される場合、当該基は、最初に存在する最も広い定義だけでなく、その基の好ましい各定義及び全部の定義を包含すると解釈される。
【０１２５】
本明細書では、特に断らなければ、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルキル基の両方が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖のものだけに特定される。同様の決め事（convention）は他の一般名にも適用される。特に断らなければ、「アルキル」という用語は、有利には、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、特に断らなければ、「アルキル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に断らなければ、Ｃ6-10アリール基を包含し、これは、所望されるならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（ここで、アルキル及びアルコキシは上記に定義される通りである）から選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい。本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語には、特に断らなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「アルキル」及び「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「アルカノイル」という用語には、特に断らなければ、ホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りであり、例えばＣ2アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ3Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ1アルカノイルはホルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、特に断らなければ、「アルケニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルケニル基の両方が含まれるが、２−ブテニルのような個別のアルケニル基への言及は直鎖のものだけに特定される。特に断らなければ、「アルケニル」という用語は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書では、特に断らなければ、「アルキニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルキニル基の両方が含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基への言及は直鎖のものだけに特定される。特に断らなければ、「アルキニル」という用語は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。特に断らなければ、「ハロアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチルのように、１つ又はそれ以上のハロゲノ基を有する上記に定義されるようなアルキル基を意味する。
【０１２６】
不確かさを回避するために述べれば、Ｒ2が置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキルの適合基を有する場合、Ｒ2はＣ1-3アルキル又はＲ5Ｘ1基から選択され、ここでＸ1は直接の結合又は−ＣＨ2−であり、Ｒ5は、置換されていないか、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキルである。
【０１２７】
本発明においては、式Ｉの化合物又はその塩が互変異性の現象を示し、本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得ると解釈される。本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性の形態を包含し、式の図において利用される１つの互変異性形態にのみ限定されないと解釈される。本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得るのであり、本明細書は、本明細書で図式化して示すことが可能である形態だけでなく、化合物の可能な互変異性の形態をすべて含むと解釈される。
【０１２８】
式Ｉの化合物又はその塩は不斉炭素原子を有し得ると理解される。そのような不斉炭素原子も上記の互変異性に関係するので、本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆるキラルな形態（純粋な鏡像異性体とラセミ混合物を両方含む）、並びにあらゆる互変異性の形態を含み、式の図において利用される１つの互変異性形態やキラル形態だけに限定されないと解釈される。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、あらゆる光学異性体及びジアステレオマーが含まれると解釈される。さらに、キラル化合物の名称では、（Ｒ，Ｓ）が任意のスカラー（scalemic）又はラセミの混合物を示すのに対し、（Ｒ）及び（Ｓ）は鏡像異性体を示すと解釈される。
名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が付いていない場合には、その名称は、どんなスカラー又はラセミ混合物であってもよいと解釈される。ここで、スカラー混合物はＲ及びＳの鏡像異性体をどんな比率で含んでもよく、ラセミ混合物はＲ及びＳの鏡像異性体を５０：５０の比率で含む。
【０１２９】
また、式Ｉのある種の化合物又はその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、例えば水和物の形態のような溶媒和の形態でも存在し得ると解釈される。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、そのような溶媒和の形態がすべて含まれると解釈される。
【０１３０】
不確かさを回避するために述べれば、Ｘ1が、例えば式−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−の基である場合、キナゾリン環に付くのはＲ6基を有する窒素原子であって、カルボニル（Ｃ（Ｏ））基がＲ5に付くのであり、これに対し、Ｘ1が、例えば式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−の基である場合、キナゾリン環に付くのはカルボニル基であって、Ｒ7基を有する窒素原子がＲ5に付くと解釈される。同様の決め事は、−ＮＲ9ＳＯ2−及び−ＳＯ2ＮＲ8−のような他の２原子Ｘ1連結基にも適用される。Ｘ1が−ＮＲ10−であるとき、キナゾリン環及びＲ5に連結するのは、Ｒ10基を有する窒素原子である。同様の決め事は他の基にも適用される。さらに理解されるべきは、Ｘ1が−ＮＲ10−を表し、Ｒ10がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合、Ｘ1の窒素原子に連結するのはＣ2-3アルキル部分であり、同様の決め事は他の基にも適用される。
【０１３１】
不確かさを回避するために述べれば、式Ｉの化合物においてＲ5が、例えば式Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29の基である場合、Ｘ1に連結しているのは末端のＣ1-3アルキル部分であり、同様に、Ｒ5が、例えば式Ｃ2-5アルケニルＲ28の基である場合、Ｘ1に連結しているのはＣ2-5アルケニル部分であり、同様の決め事が他の基にも適用される、と解釈される。Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル基である場合、Ｒ29基が付くのは第一の炭素であり、Ｘ1に連結しているのは第三の炭素であって、同様の決め事が他の基にも適用される。
【０１３２】
不確かさを回避するために述べれば、式Ｉの化合物において、Ｒ5が例えばＲ28であり、Ｒ28が−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基を有するピロリジニル環である場合、ｆ及びｇがいずれも０である場合以外は、ピロリジニル環に連結するのは−Ｏ−又はＣ1-4アルキルであるが、いずれも０である場合には、ピロリジニル環に連結するのは環Ｄであり、同様の決め事が他の基にも適用される。
【０１３３】
不確かさを回避するために述べれば、Ｒ29がＣ1-4アミノアルキル置換基を有する場合、Ｒ29に付くのはＣ1-4アルキル部分であり、一方、Ｒ29がＣ1-4アルキルアミノ置換基を有する場合、Ｒ29に付くのはアミノ部分であると解釈され、同様の決め事が他の基にも適用される。
【０１３４】
不確かさを回避するために述べれば、Ｒ28がＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル置換基を有する場合、Ｒ28に付くのはＣ1-4アルキル部分であると解釈され、同様の決め事が他の基にも適用される。
【０１３５】
本発明は、上記に定義される式Ｉの化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用される塩は製剤的に許容される塩であるが、式Ｉの化合物及びその製剤的に許容される塩の製造には他の塩が有用である場合もある。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するに十分に塩基性である上記に定義される式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、例えば水素ハロゲン化物（特に、塩酸又は臭酸；特に塩酸が好ましい）、又は硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような製剤的に許容されるアニオンを提供する無機又は有機の酸との塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機又は有機の塩基とともに形成され得る。そのような無機又は有機の塩基との塩には、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【０１３６】
式Ｉの化合物、又はその塩、及び（以下に定義される）本発明の他の化合物は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能である既知の方法により製造し得る。そのような方法には、例えば、ヨーロッパ特許出願、公開番号第０５２０７２２号、０５６６２２６号、０６０２８５１号及び０６３５４９８号に示されるものが含まれる。そのような方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下に説明される通りである。必要な出発材料は有機化学の標準法により得ることが可能である。そのような出発材料の製造は以下の非限定的な実施例のなかで説明される。他のやり方では、必要な出発材料は有機化学者の通常技術の範囲内にある上記のものと同様の方法により得られる。
【０１３７】
このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）と（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物及びその塩は、式ＩＩＩの化合物と、
【０１３８】
【化１８】
0003893026.tif 000010
【０１３９】
（式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りであり、Ｌ1は置換し得る部分である）、（式Ｉの化合物又はその塩を与える）式ＩＶの化合物との反応により製造し得る
【０１４０】
【化１９】
0003893026.tif 000011
【０１４１】
（式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは上記に定義される通りである）。好便な置換し得る部分であるＬ1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ1-4アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアルキルスルファニル又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１４２】
この反応は、有利には、塩基の存在下で実施される。そのような塩基は、例えば、有機アミン塩基（例、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン）又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）である。他のやり方では、そのような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例、水素化ナトリウム）又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド（例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である。この反応は、好ましくは、不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素の溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような二極性の非プロトン溶媒の存在下で実施される。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜９０℃の範囲の温度で実施される。
【０１４３】
酸塩を得ることが所望される場合、フリーの塩基は、ハロゲン化水素（例、塩化水素）、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸）又はカルボン酸（例、酢酸又はクエン酸）のような酸で従来法を用いて処理し得る。
（ｂ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＲ5は上記に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝の製造は、好便には（上記の方法（ａ）で定義される）塩基の存在下で、式Ｖの化合物を
【０１４４】
【化２０】
0003893026.tif 000012
【０１４５】
（式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である）式ＶＩの化合物との反応により達成し得る
Ｒ5−Ｌ1          （ＶＩ）
（式中、Ｒ5及びＬ1は上記に定義される通りである）。Ｌ1は置換し得る部分であり、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はＬ1は標準的なMitsunobu条件（"Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, vol 42, chapter 2, David L. Hughes）の下でアルコールから in situ 生成し得る。この反応は、好ましくは塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約５０℃で実施される。
（ｃ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＲ5は上記に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝は、式ＶＩＩの化合物と
【０１４６】
【化２１】
0003893026.tif 000013
【０１４７】
式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造し得る
Ｒ5−Ｘ1−Ｈ          （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓはいずれも上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節に定義される通りである）。この反応は、好便には塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約１００℃で実施される。
（ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＸ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ113であって、ここでＲ113は以下の６群の１つから選択される：
１）Ｘ19Ｃ1-3アルキル（ここでＸ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ114Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ115ＳＯ2−を表し、Ｒ114及びＲ115は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）；
２）ＮＲ116Ｒ117（ここでＲ116及びＲ117は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）；
３）Ｘ20Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ20は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ118Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ119ＳＯ2−又は−ＮＲ120−を表し、ここでＲ118、Ｒ119及びＲ120は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は上記に定義される通りである）；
４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
５）Ｘ21Ｒ29（ここでＸ21は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ121Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ122ＳＯ2−又は−ＮＲ123−を表し、ここでＲ121、Ｒ122及びＲ123は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｒ29は上記に定義される通りである）；及び
６）Ｘ22Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ22は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ124Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ125ＳＯ2−又は−ＮＲ126−を表し、ここでＲ124、Ｒ125及びＲ126はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
及び、さらに、Ｒ113は、以下の３群から選択され得る：
７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
８）Ｘ22Ｃ1-4アルキルＲ28（ここでＸ22及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
９）Ｒ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでｑ、ｒ、Ｘ9、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）｝は、式ＩＸの化合物を
【０１４８】
【化２２】
0003893026.tif 000014
【０１４９】
（式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは上記に定義される通りである）、（式Ｉの化合物又はその塩を与える）式Ｘの化合物と反応させることによって製造し得る
Ｒ113−Ｈ          （Ｘ）
（ここでＲ113は上記に定義される通りである）。この反応は、好便には塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約５０℃で実施される。
【０１５０】
方法（ａ）及び（ｂ）は、方法、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。
方法（ａ）は、方法（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。
（ｅ）式Ｉの化合物群とその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は−ＮＲ127Ｒ128により表され、ここでＲ127とＲ128のうち片方（他方は水素である）又は両方がＣ1-3アルキルである｝は、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉの化合物とアルキル化剤との、好ましくは上記に定義される塩基の存在下での反応により生成し得る。そのようなアルキル化剤は、Ｃ1-3アルキルハロゲン化物（例、Ｃ1-3アルキルクロリド、ブロミド又はヨーダイド）のような上記に定義される置換可能な部分を有するＣ1-3アルキル部分である。この反応は、好ましくは不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便にはほぼ周囲温度で実施される。置換基Ｒ2の１つ又はそれ以上がアミノ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応する化合物の還元により達成し得る。この還元は、好便には、以下の方法（ｉ）に記載されるようにして実施し得る。キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物から選択される化合物を使用して、上記及び下記の方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）に記載される方法により実施し得る。
（ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物及びその塩は、Ｘ1が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造し得る（Ｘ1が−ＳＯ2−である場合は、最終生成物に必要とされる）。上記反応についての従来の酸化条件及び試薬は熟練した化学者によく知られている。
【０１５１】
中間体の合成
（ｉ）  Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩの化合物をハロゲン化することによって製造し得る：
【０１５２】
【化２３】
0003893026.tif 000015
【０１５３】
（式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りである）
好便なハロゲン化剤には、無機の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、酸塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。このハロゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素といった不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施され得るか、又はこの反応は溶媒が存在しないまま実施し得る。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度で実施される。
【０１５４】
式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＩの化合物
【０１５５】
【化２４】
0003893026.tif 000016
【０１５６】
（式中、Ｒ2、ｓ及びＬ1は上記に定義される通りである）を、上記に定義される式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって製造し得る。この反応は、好便には塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約１００℃で実施される。
【０１５７】
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化合物
【０１５８】
【化２５】
0003893026.tif 000017
【０１５９】
（式中、Ｒ2及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りである）を、上記に定義される式ＶＩの化合物と反応させても製造し得る。この反応は、例えば上記方法（ｂ）について記載したようにして実施し得る。次いで、ピバロイルオキシメチル基は、アルコール（例、メタノール又はエタノール）のような極性のプロトン性溶媒において、例えばアンモニア水、トリエチルアミン／水、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドのような塩基、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液と生成物を反応させることによって開裂し得る。この反応は、好便には２０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で実施される。
【０１６０】
式ＸＩの化合物及びその塩はまた、式ＸＩＶの化合物
【０１６１】
【化２６】
0003893026.tif 000018
【０１６２】
｛式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りであり、Ａ1はヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはＣ1-4アルコキシ）又はアミノ基である｝を環化し、式ＸＩの化合物又はその塩を形成することによっても製造し得る。この環化は、式ＸＩＶの化合物（ここでＡ1はヒドロキシ又はアルコキシ基である）を、ホルムアミド又は、環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによって実施され、それにより式ＸＩの化合物、又は［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのようなその塩が得られる。この環化は、好便にはホルムアミドのような溶媒の存在下、又はエーテル（例、１，４−ジオキサン）のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この環化は、好便には高められた温度で、好ましくは８０〜２００℃の範囲で実施される。式ＸＩの化合物はまた、式ＸＩＶの化合物（ここでＡ1はアミノ基である）を、ギ酸又は環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによっても製造され、それにより式ＸＩの化合物又はその塩が得られる。環化を起こすに有効なギ酸の同等物には、例えばトリＣ1-4アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン及びトリメトキシメタンが含まれる．この環化は、好便には、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような無水酸の触媒量の存在下で、及び、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又はトルエンのような芳香族炭化水素の溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この環化は、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で、好便には実施される。
【０１６３】
式ＸＩＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶの化合物
【０１６４】
【化２７】
0003893026.tif 000019
【０１６５】
（式中、Ｒ2、ｍ及びＡ1は上記に定義される通りである）のニトロ基の還元により製造され、上記に定義されるような式ＸＩＶの化合物を生じる。ニトロ基の還元は、好便には、そのような変換について知られている方法により実施し得る。この還元は、例えば、パラジウム又は白金のような水素添加反応を触媒するのに有効な金属の存在下で、上記に定義されるような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、１〜４気圧の水素下でニトロ化合物の溶液を撹拌することによって実施し得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化された鉄（例えば、塩酸のような酸の希薄溶液で鉄粉を洗浄することによって生成される）のような活性化された金属である。このように、例えば、還元は、活性化金属と水及びアルコール（例、メタノール又はエタノール）の混合物のような溶媒又は希釈剤の存在下、２気圧の水素下で、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約７０℃でニトロ化合物を加熱することによって実施し得る。
【０１６６】
式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物
【０１６７】
【化２８】
0003893026.tif 000020
【０１６８】
（式中、Ｒ2、ｓ、Ｌ1及びＡ1は上記に定義される通りである）の、上記に定義されるような式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造し得て、式ＸＶの化合物を得る。式ＸＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応は、好便には、上記方法（ｃ）について記載した条件の下で実施される。
【０１６９】
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば式ＸＶＩＩの化合物
【０１７０】
【化２９】
0003893026.tif 000021
【０１７１】
（式中、Ｒ2、ｓ及びＡ1は上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りである）の上記に定義される式ＶＩの化合物との反応により、上記に定義される式ＸＶの化合物を生成しても製造し得る。式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物の反応は、好便には、上記方法（ｂ）について記載した条件の下で実施される。
【０１７２】
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＣＨ2−である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば上記のように、（Ｒ2が−ＣＨ3である）式ＸＶ、又は（ＨＸ1が−ＣＨ3である）式ＸＩＩＩの化合物から、ラジカル臭素化又は塩素化して−ＣＨ2Ｂｒ又はＣＨ2Ｃｌ基を得て、次いでこれを上記のような置換反応の標準条件下で式Ｒ5−Ｈの化合物と反応させることによって製造し得る。
【０１７３】
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が直接の結合である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、Ｒ5基が式ＸＩの化合物を製造するために使用される中間化合物にＲ5基がすでに存在している（例えば、式ＸＶの化合物に存在している）、式ＸＩの化合物から、例えば上記のように製造し得る。
【０１７４】
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ9ＳＯ2である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化合物｛ここでＨＸ1−は−ＮＨＲ6−又は−ＮＨＲ9−基であり（例えば、ニトロ基の還元によるアミノ基から製造され、後で必要ならば機能化される）｝を、式Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はＲ5ＳＯ2Ｃｌの酸クロリド又はスルホニルクロリドと反応させて製造し得る。
【０１７５】
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＩＩＩの化合物及びその塩はまた、例えば式ＸＶＩＩＩの化合物
【０１７６】
【化３０】
0003893026.tif 000022
【０１７７】
（式中、Ｒ2及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りであり、Ｌ2は置換可能な保護部分を表す）を、上記に定義される式ＶＩの化合物と反応させ、それによりＬ1がＬ2と表される式ＩＩＩの化合物を得て製造し得る。
【０１７８】
式ＸＶＩＩＩの化合物が好便には使用されるが、ここでＬ2は、所望されるならば、ハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基を５つまで、好ましくは２つまで有し得るフェノキシ基を表す。この反応は、好便には、上記方法（ｂ）について記載した条件の下で実施され得る。
【０１７９】
式ＸＶＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物
【０１８０】
【化３１】
0003893026.tif 000023
【０１８１】
（式中、Ｒ2、ｓ及びＬ2は上記に定義される通りであり、Ｐ1は保護基であり、Ｘ1は、式ＸＶＩＩＩの化合物を説明する本節の上記に定義される通りである）を、脱保護化することによって製造し得る。保護基Ｐ1の選択は有機化学者の標準知識の範囲内にあり、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and R. G. M. Wuts, 2nd. Ed. Wiley 1991 のような標準テクストに網羅されているが、それにはＮ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及びアミノアセタール誘導体（例えば、ベンジルオキシメチル）が含まれる。そのような保護基の除去は、上記に示したような標準テクストに示される反応条件を含む、そのような変換について知られている方法により実施し得る。脱保護化は文献によく知られた技術によって実施し得る。例えば、Ｐ1がベンジル基を表す場合、脱保護化は水素添加分解又はトリフルオロ酢酸処理によって実施し得る。
【０１８２】
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望されるならば、Ｌ1部分が異なる式ＩＩＩの別の化合物へ変換し得る。従って、例えばＬ1がハロゲノ以外、例えば所望により置換されたフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、（Ｌ1がハロゲノ以外である）式ＩＩＩの化合物を加水分解して上記に定義される式ＸＩの化合物を産生させた後に、このようにして得た式ＸＩの化合物へハロゲン化物を導入することによってＬ1がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を産生させ、Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へ変換し得る。
（ｉｉ）  環Ｃがインドリルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、"Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd と "Indoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, edited by W. J. Houlihan に記載されるような当技術分野で知られている方法により製造し得る。
【０１８３】
インドールの製造の例は、実施例４８、２３７、２４２、２５０及び２９１のような以下の実施例に示されている。
環Ｃがキノリニルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III", 1982 (Interscience publications) John Wiley & Sons Ltd, edited by G. Jones, と "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A. R. Katritzky" 1984 Pergamon Press, edited by A. J. Boulton and A McKillop に記載されるような当技術分野で知られている方法により製造し得る。
（ｉｉｉ）  上記に定義される式Ｖの化合物及びその塩は、式ＸＸの化合物
【０１８４】
【化３２】
0003893026.tif 000024
【０１８５】
（式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ1、ｎ及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は、式Ｖの化合物を説明する本節の上記に定義される通りである）を、例えば上記（ｉ）に記載したような方法により脱保護化することによって製造し得る。
【０１８６】
式ＸＸの化合物及びその塩は、上記に定義されるような式ＸＩＸ及びＩＶの化合物を、上記（ａ）に記載した条件下で反応させ、式ＸＸの化合物又はその塩を得ることによって製造し得る。
（ｉｖ）  式ＶＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＩの化合物
【０１８７】
【化３３】
0003893026.tif 000025
【０１８８】
（式中、Ｒ2、ｓ及び各Ｌ1は上記に定義される通りであり、４位のＬ1とキナゾリン環上の他の位置にある別のＬ1は、同一であるか又は異なってよい）を、上記に定義されるような式ＩＶの化合物と反応させることによって製造し得るが、この反応は、例えば上記（ａ）に記載の方法によって実施される。
（ｖ）  上記に定義される式ＩＸの化合物及びその塩は、例えば、上記に定義されるような式Ｖの化合物を、式ＸＸＩＩの化合物
Ｌ1−Ｃ1-5アルキル−Ｌ1          （ＸＸＩＩ）
（式中、Ｌ1は上記に定義される通りである）と反応させ、式ＩＸの化合物又はその塩を得ることによって、製造し得る。この反応は、例えば上記（ｂ）に記載した方法により実施し得る。
（ｖｉ）  Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である中間化合物は、Ｘ1が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物の酸化によって製造し得る（Ｘ1が−ＳＯ2−である場合は、それが最終生成物に必要とされる）。そのような反応についての従来的な酸化条件及び試薬は熟練した化学者によく知られている。
【０１８９】
式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩が必要とされる場合、それは、例えば前記化合物と製剤的に許容されるアニオンを有する酸との従来法を使用する反応によって得ることができる。
【０１９０】
本明細書で定義される多くの中間体、例えば式Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸＸのそれは新規のものであり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。上記化合物の製造は、本明細書に記載した通りの方法、及び／又は有機化学技術の熟練者によく知られた方法によりなされる。
【０１９１】
Ｆｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管形成及び／又は亢進した血管透過性を抑制する化合物を同定することが所望され、それが本発明の主題である。上記の特性は、例えば以下に説明する方法の１つ又はそれ以上を使用して評価し得る。
【０１９２】
（ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性阻害能力を決定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、遺伝子の全合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987）又はクローニングにより得ることができる。これらを好適な発現系で発現させ、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られる。例えば、昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られた、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＥＧＦ受容体の細胞質ドメインは、本来のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。ＶＥＧＦ受容体のＦｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号、Ｘ５１６０２）は、メチオニン７８３より始まり終止コドンを含む細胞質ドメインのほとんどをコードする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Shibuya et al.(Oncogene, 1990, 5: 519-524）に記載され、ｃＤＮＡから単離されてバキュロウイルスの転移ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照のこと）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より入手）へクローン化された。この組換え構築体を、ウイルスＤＮＡ（例、Pharmingen BaculoGold）とともに昆虫細胞（例、Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)）へ同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを製造した（組換えＤＮＡ分子のアセンブリ、及び組換えバキュロウイルスの製造及び使用の方法に関する詳細は、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press 及び O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co. New York のような標準テクストに見出し得る）。他のチロシンキナーゼをアッセイに使用するには、メチオニン８０６（ＫＤＲ、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９（ＦＧＦ  Ｒ１受容体、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号Ｘ５１８０３）から始まる細胞質フラグメントを同様のやり方でクローン化して発現させ得る。
【０１９３】
ｃＦｌｔキナーゼ活性を発現させるには、感染多重度３のプラークピュア（plaque-pure）ｃＦｌｔ組換えウイルスでＳｆ２１細胞を感染させ、４８時間後に採取した。採取した細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭ  リン酸ナトリウム［ｐＨ７．４］、１３８ｍＭ  塩化ナトリウム、２．７ｍＭ  塩化カリウム）で洗浄し、次いで氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖ  グリセロール、１％ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、１．５ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）に懸濁させた。細胞１０００万個につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用する（ＰＭＳＦは、用時調製した１００ｍＭメタノール溶液から使用直前に加える）。この懸濁液を４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上清（酵素ストック）を除去し、アリコートに分けて−７０℃で保存した。ストック酵素の新しいバッチそれぞれにつき、酵素希釈液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］、０．２ｍＭ  オルソバナジン酸ナトリウム、０．１％ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、０．２ｍＭ  ジチオスレイトール）で希釈するアッセイにおいて力価検定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で２０００倍に薄め、希釈した酵素の５０μｌを各アッセイウェルに使用する。
【０１９４】
基質溶液のストックは、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えばポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ  Ｐ３８９９）から調製し、１ｍｇ／ｍｌストック／ＰＢＳとして−２０℃で保存し、プレートコーティングのためにはＰＢＳで５００倍に希釈した。
【０１９５】
アッセイの前日に、希釈した基質溶液１００μｌをアッセイプレート（Ｎｕｎｃ  ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６穴イムノプレート）の全ウェルへ分散させ、これを密封して一晩４℃に放置した。
【０１９６】
アッセイ当日にこの基質溶液を捨て、アッセイプレートのウェルを、ＰＢＳＴ（０．０５％ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有するＰＢＳ）で一回、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］で一回洗浄した。
【０１９７】
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、希釈した化合物の２５μｌを洗浄済みアッセイプレートのウェルへ移した。「完全」対照ウェルは、化合物の代わりに１０％  ＤＭＳＯを含んでいた。８μＭ  アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）含有４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）の２５マイクロリットルを、「ブランク」対照（ＡＴＰのない塩化マンガン（ＩＩ）を含む）以外のすべての試験ウェルへ加えた。反応を開始させるために、用時希釈した酵素５０μｌを各ウェルへ加え、プレートを室温で２０分インキュベートした。次いで液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで二回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴで６０００倍に希釈した、マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．製品０５−３２１）１００マイクロリットルを各ウェルへ加え、プレートを１時間室温でインキュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで５００倍に希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体（アマーシャム、製品  ＮＸＡ９３１）１００マイクロリットルを加え、プレートを１時間室温でインキュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。５０ｍＭ  リン酸−クエン酸緩衝液［ｐＨ５．０］＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌにつき過ホウ酸ナトリウム含有リン酸−クエン酸緩衝液カプセル（シグマ  Ｐ４９２２）１個を用いて用時調製）の溶液５０ｍｌにＡＢＴＳ５０ｍｇ錠（ベーリンガー  １２０４  ５２１）１つを溶かして用時調製した、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００マイクロリットルを各ウェルへ加えた。次いで、プレート読み取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定したときに「完全」対照ウェルの光学密度値が約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰなし）と「完全」（化合物なし）対照の値を使用して、酵素活性を５０％阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１９８】
（ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイでは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子促進性の増殖を阻害する試験化合物の能力が決定される。
【０１９９】
ＭＣＤＢ  １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＣＳ）にＨＵＶＥＣ細胞を単離し、細胞１０００個／ウェル／９６穴プレートの濃度で、ＭＣＤＢ  １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋ヘパリン３μｇ／ｍｌ＋ヒドロコルチゾン１μｇ／ｍｌにおいて培養した（２〜８回の継代培養）。少なくとも４時間後、適切な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ  ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ  ３ｎｇ／ｍｌ又はｂ−ＦＧＦ  ０．３ｎｇ／ｍｌ）及び化合物をそれに投与した。次いで、この培養物をＣ（Ｏ）2（７．５％）とともに３７℃で４日間インキュベートした。４日目、トリチウム化チミジン（アマーシャム製品  ＴＲＡ６１）１μＣｉ／ウェルで培養物をパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレートハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取し、次いでベータプレートカウンターを用いてトリチウムの取込みについてアッセイした。放射活性の細胞への取込み（ｃｐｍとして表される）を用いて、増殖因子促進性細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【０２００】
（ｃ）in vivo 固形腫瘍疾患モデル
この試験では、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力が測定される。
ＣａＬｕ−６腫瘍の異種移植片を、雌性無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスの脇腹に、マウス１匹あたりＣａｌｕ−６細胞１ｘ１０6個（無血清培地の５０％（ｖ／ｖ）Ｍａｔｒｉｇｅｌ溶液１００μｌ）を皮下注射することにより確立した。細胞移植から１０日後、比較可能な群平均量を可能にするように、マウスを８〜１０群に割当てた。副尺カリパスを使用して腫瘍を測定し、（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）［ここで、ｌは最長の直径で、ｗは最長の直径に垂直な径の長さである］として容積を算出した。試験化合物は少なくとも２１日間１日１回経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を投与した。腫瘍は各週２回測定した。増殖阻害のレベルは、ＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定及び／又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの順位和検定を使用して、対照群の平均腫瘍容積を処置群と比較して算出した。化合物処理の阻害効果はｐ＜０．０５のとき有意とみなした。
【０２０１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義された式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０２０２】
本発明の組成物は、経口投与、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、例えば滅菌した溶液、懸濁液又は乳液、局所投与、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与、例えば坐剤に適した形態であり得る。一般に、上記の組成物は従来の賦形剤を使用する従来的なやり方で製造し得る。
【０２０３】
本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提供される。本化合物は、通常、温血動物に対し、動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、即ち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これにより治療有効量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０２０４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒト又は動物体の治療による処置法に使用される、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【０２０５】
我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従って、その抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制能のために興味深いことを見出した。
【０２０６】
本発明のさらなる特徴は、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずる医薬品として使用される、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩である。
【０２０７】
従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
【０２０８】
本発明のさらなる特徴によれば、抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを生ずるための方法が提供され、これは、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０９】
上記に述べたように、特定の病態の治療又は予防的処置に必要とされる用量のサイズは、処置される宿主、投与経路、及び処置される病気の重篤性に依存して変化するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、１日用量は、処置される宿主、特定の投与経路、及び処置される病気の重篤性に依存して変化するものである。従って、至適投与量は、特定の患者を治療している医師により決定され得る。
【０２１０】
上記に定義される抗血管形成及び／又は血管透過性の抑制治療は、単独の治療法として適用し得るか、又は本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の物質及び／又は治療法を含む場合がある。そのような併用治療は、治療の各成分を同時、連続又は別個に投与することにより実施し得る。医科腫瘍学の分野では、個々の癌患者を治療するために、様々な形態の治療法を組み合わせて使用することが普通の方法である。上記に定義される抗血管形成及び／又は血管透過性の抑制治療に加える、医科腫瘍学におけるそのような併用治療法には、外科手術、放射線療法又は化学療法があり得る。そのような化学療法は５種の主要治療薬カテゴリーを網羅する：
（ｉ）上記に定義されるものとは異なる機序により作用する他の抗血管形成剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）；及び血管ターゲッティング剤（例えば、リン酸コンブレタスタチン、及び国際特許出願公開第ＷＯ９９／０２１６６号［この文書の全開示内容はそのまま参照により本明細書に組込まれている］に記載の血管障害剤、例えばＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸））を含む。
【０２１１】
（ｉｉ）抗エストロゲン（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エゼメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬及び拮抗薬（例、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン−５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例、フィナステリド）、抗侵襲剤（例、マリマスタットのような金属プロテインアーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ・プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）及び、増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子には、例えば血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞増殖抑制剤；及び
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、さらにイリノテカン）；酵素（例えば、アスパラキナーゼ）；及びチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキシド）のような、医科腫瘍学で使用されている抗増殖／抗新生物薬、及びその組み合わせ；
（ｉｖ）生物学的応答調節剤（例、インターフェロン）；及び
（ｖ）抗体（例、エドレコロマブ）。
【０２１２】
例えば、そのような併用治療は、上記に定義される式Ｉの化合物と、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸（ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）のようなＷＯ９９／０２１６６に記載の血管ターゲッティング剤の同時、連続又は別個の投与により達成され得る。
【０２１３】
上記に述べたように、本発明に定義される化合物は、その抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果のために興味深い。本発明のそのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含む、広範囲の病態において有用であることが期待される。特に、本発明の化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖を、有利に遅らせることが期待される。より特定すると、本発明の化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、特に増殖及び拡散がＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部及び皮膚の腫瘍の増殖を、有利に阻害することが期待される。
【０２１４】
治療用医薬品における使用に加えて、式Ｉの化合物及びその製剤的に許容される塩はまた、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤の効果を、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において評価するための in vitro 及び in vivo 試験系を、新規治療薬の探索の一部として開発及び標準化するときの薬理学的手段としても有用である。
【０２１５】
「エーテル」という用語が本明細書の随所に使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると解釈される。
以下の非限定的な実施例で本発明を具体的に説明するが、特に断らない限り：
（ｉ）蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のような残渣固形物を濾過により除去した後で実行した；
（ｉｉ）各種操作は周囲温度、つまり１８〜２５℃の範囲で、アルゴンのような不活性気体の環境下で実行した；
（ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）から入手した、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  シリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成される最高値ではない；
（ｖ）融点は不正確であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＰ６２自動融点測定器、油浴装置、又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を用いて決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析技術により確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖｉｉ）中間体はいつも完全に特徴づけるわけではなく、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは以下の異なる２条件で実施した：
１）ＴＳＫ  ＧｅｌスーパーＯＤＳ  ２μＭ  ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、メタノール／水（１％酢酸含有）の２０〜１００％／５分の勾配液で溶出、流速１．４ｍｌ／分、検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光分散検出。
２）ＴＳＫ  ＧｅｌスーパーＯＤＳ  ２μＭ  ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、メタノール／水（１％酢酸含有）の０〜１００％／７分の勾配液で溶出、流速１．４ｍｌ／分、検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光分散検出。
【０２１６】
（ｉｘ）石油エーテルは、４０〜６０℃で沸騰する分画を意味する。
（ｉｘ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ      １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＨＭＤＳ    １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ  ＲＴ    ＨＰＬＣ保持時間
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾカルボキシレート
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
【０２１７】
【実施例】
実施例１
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び６−ヒドロキシキノリン（１１２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、乾燥させて６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（１６３ｍｇ，５５％）を得た。
【０２１８】
【化３４】
0003893026.tif 000026
【０２１９】
出発材料を以下のように製造した：
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．０４モル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149）及びゴールド試薬（７．４ｇ，０．０５モル）のジオキサン（１００ｍｌ）混合液を撹拌し、２４時間還流加熱した。この反応混合液へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７モル）及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、これをさらに３時間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣に水を加え、固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。
【０２２０】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５ｇ，１２４ミリモル）を塩化チオニル（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）に溶かし、４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣をＮＭＰ（２５０ｍｌ）に溶かし、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を得た。
【０２２１】
フェノール（２９．０５ｇ，３０９ミリモル）をＮＭＰ（２１０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（１１．０２５ｇ，鉱物油の６０％分散液）を冷やしながら少しづつ加え、この混合液を３時間撹拌した。粘稠な懸濁液をＮＭＰ（１８０ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を加え、この懸濁液を１００℃で２．５時間撹拌した。この懸濁液を周囲温度へ冷やし、激しく撹拌させながら水（１．５ｌ）へ注いだ。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、鹹水で洗浄し、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、エーテルで粉砕して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（８７ｇ，８３％）を青白いクリーム状の固形物として得た。
【０２２２】
【化３５】
0003893026.tif 000027
【０２２３】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（３６．９５ｇ，１０５．５ミリモル）をＴＦＡ（４２０ｍｌ）に溶かし、３時間還流加熱した。この反応混合物を冷やして真空下で蒸発させた。残渣を水の中で機械的に撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、一晩撹拌した。水をデカントして捨て、固形物をアセトンに懸濁させた。撹拌した後、白色の固形物を濾過により採取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ，９６％）を得た。
【０２２４】
【化３６】
0003893026.tif 000028
【０２２５】
モルホリン（５２．２ｍｌ，６００ミリモル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０ｍｌ，３００ミリモル）を乾燥トルエン（１８０ｍｌ）に溶かし、３時間７０℃まで加熱した。濾過により固形物を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。生成した油状物を余分の固形残渣からデカントし、この油状物を真空蒸留して、１−クロロ−３−モルホリノプロパン（３７．９１ｇ，７７％）を油状物として得た。
【０２２６】
【化３７】
0003893026.tif 000029
【０２２７】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ，０．１モル）及び１−クロロ−３−モルホリノプロパン（１８．４８ｇ，０．１１モル）をＤＭＦ（７５０ｍｌ）に取り、炭酸カリウム（３９．１ｇ，０．３３モル）を加えた。この懸濁液を９０℃で３時間加熱し、次いで冷やした。この懸濁液を濾過し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過により、黄色の結晶性固形物として６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ，８４％）を得た。
【０２２８】
【化３８】
0003893026.tif 000030
【０２２９】
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３３．０８ｇ，８４ミリモル）を６Ｍ塩酸水溶液（８００ｍｌ）に溶かし、１．５時間還流加熱した。この反応混合液をデカントし、２５０ｍｌへ濃縮した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ９）にした。ジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を分離して、相分離紙を通して濾過した。固形物を酢酸エチルで粉砕し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ，８９％）を白色の固形物として得た。
【０２３０】
【化３９】
0003893026.tif 000031
【０２３１】
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ，７５ミリモル）を塩化チオニル（２１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．８ｍｌ）に懸濁させ、次いで１．５時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発により除去し、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。ジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を水及び鹹水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮し、得られた黄色の固形物を酢酸エチルで粉砕し、固形物を酢酸エチルで粉砕し、青白いクリーム状の固形物として４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７．３９ｇ，５２％）を得た。
【０２３２】
【化４０】
0003893026.tif 000032
【０２３３】
実施例２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１６ｍｇ，３９％）を得た。
【０２３４】
【化４１】
0003893026.tif 000033
【０２３５】
実施例３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び１−ナフトール（１１１ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。この反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製て固形物を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン（１９４ｍｇ，６５％）を得た。
【０２３６】
【化４２】
0003893026.tif 000034
【０２３７】
実施例４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（１２２ｍｇ，０．７７ミリモル）（Chem. Berich. 1967, 100, 2077）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ，５７％）を得た。
【０２３８】
【化４３】
0003893026.tif 000035
【０２３９】
実施例５
４−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２０ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ，０．７６ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（２０５ｍｇ，７３％）を得た。
【０２４０】
【化４４】
0003893026.tif 000036
【０２４１】
出発材料を以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．３ｇ，１２４ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）を塩化チオニル（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）に取り、次いで４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させ、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０２４２】
この粗７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン、炭酸カリウム（５０ｇ，３６２ミリモル）及び４−クロロ−２−フルオロフェノール（８．８ｍｌ，８３ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、一晩で周囲温度へ冷やした。この反応混合液を水（２ｌ）へ注ぎ、周囲温度で数分撹拌した。濾過により粗固形物を採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタンに溶かし、珪藻土を通して濾過した。濾液を脱色性の活性炭で処理し、数分沸騰させて、珪藻土を通して濾過した。相分離紙を通してこの濾液を濾過し、次いで真空下で蒸発させ、得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３．２ｇ，７６％）を得た。
【０２４３】
【化４５】
0003893026.tif 000037
【０２４４】
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．４ｇ，３．４ミリモル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）に懸濁させ、３時間還流加熱した。この反応混合液を冷やし、トルエンを加え、揮発成分を真空蒸発により除去した。残渣をエーテル、次いでアセトンで粉砕した。沈澱物を濾過により採取し、乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２１．８ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４５】
【化４６】
0003893026.tif 000038
【０２４６】
３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ，８．４ミリモル）及びスルホンビニル（１ｇ，８．４ミリモル）の混合液を１１０℃で４５分加熱した。この混合液を冷やし、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（８００ｍｇ，９０％）を得た。
【０２４７】
【化４７】
0003893026.tif 000039
【０２４８】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ，１５．６ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に懸濁させ、トリブチルホスフィン（１１．１ｍｌ，４４．６ミリモル）を加えた後、周囲温度で３０分撹拌した。この混合液へ３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（４．２ｇ，２１．８ミリモル）を加えた後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１．７ｇ，４６．４ミリモル）を少しづつ加えた。この混合液を周囲温度で一晩撹拌し、次いでエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、沈澱物を濾過により除去した。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出させるシリカで残渣をクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて得られた固形物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥させて４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．４ｇ，７０％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４９】
【化４８】
0003893026.tif 000040
【０２５０】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．５ｇ，７ミリモル）を２Ｍ塩酸水溶液（５６ｍｌ）に溶かし、９５℃で２時間加熱した。冷却した反応混合液を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、濃厚なペーストとし、これを水で希釈し、濾過した。固形物をフラスコへ移し、トルエンと２回共沸させて、乾燥した固形物を得た。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出させるシリカでこの固形物をフラッシュクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて、白色の固形物として７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ，８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８（ＭＨ）+
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ，１１．４ミリモル）を塩化チオニル（４５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）に懸濁させ、次いで２．５時間還流加熱した。残渣をトルエンで希釈し、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、次いで残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。ジクロロメタン（ｘ４）で水層を抽出し、有機層を水及び鹹水で洗浄した後、相分離紙を通して濾過した。この有機層を真空濃縮させ、橙色の固形物を得た。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出させるシリカでこの固形物をフラッシュクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて得られた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて４−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２．２７ｇ，５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（ＭＨ）+
【０２５１】
実施例６
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２９０ｍｇ，１．４ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（２滴）に懸濁させ、２時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させ、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た。この粗４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン、炭酸カリウム（９７０ｍｇ，７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（２３５ｍｇ，１．６２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、一晩周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、周囲温度で数分撹拌した。この反応混合液を酢酸エチル（ｘ４）で抽出し、有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去させた。残渣を酢酸エチルで粉砕し、次いで温酢酸エチルから再結晶させて、白色の固形物として６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，２４％）を得た。
【０２５２】
【化４９】
0003893026.tif 000041
【０２５３】
出発材料を以下のように製造した：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１７．９ｇ）及びホルムアミド（１０ｍｌ）の混合液を撹拌し、１９０℃で５時間加熱した。この混合液を約８０℃まで冷やし、水（５０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合液を周囲温度で３時間放置した。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。
【０２５４】
実施例７
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ））キナゾリン（１８３ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、１０分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、鱗片状の６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１４９ｍｇ，６１％）の混合物を得た。
【０２５５】
【化５０】
0003893026.tif 000042
【０２５６】
出発材料を以下のように製造した：
（Ｒ）−ニペコチン酸エチル（５．７ｇ，３６５ミリモル）（J. Org. Chem. 1991, (56), 1168 に記載のように、ニペコチン酸エチルをＬ（＋）−酒石酸で処理して分割することにより製造した）を３８．５％ホルムアルデヒド水溶液（４５ｍｌ）及びギ酸（９０ｍｌ）に溶かし、この混合液を１８時間還流加熱した。混合液を冷やし、冷却した炭酸水素ナトリウムの飽和溶液へ１滴づつ加えた。混合液に水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１２へ調整し、この混合液を塩化メチレンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を蒸発により除去して、無色の油状物として（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボキシル酸エチル（４．５１ｇ，７３％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１７２［ＭＨ］+
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボキシル酸エチル（５．６９ｇ，３３ミリモル）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を、水酸化アルミニウムリチウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、３６．６ｍｌ、３６．６ミリモル）のエーテル（８５ｍｌ）溶液へ撹拌させながら１滴づつ加え、冷やして反応温度を２０℃に維持した。この混合液を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、水（１．４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）、次いでさらに水（４．３ｍｌ）を加えた。濾過により不溶物を除去し、蒸発により揮発成分を濾液から除去し、蒸発させて、無色の油状物として（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（４．０２ｇ，９４％）を得た。
【０２５７】
【化５１】
0003893026.tif 000043
【０２５８】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２．１ｇ，３８ミリモル）（実施例５の出発材料について記載したように製造した）をジクロロメタン（３７５ｍｌ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（２９．６ｇ，１１３ミリモル）で処理し、次いで周囲温度で３０分撹拌した。（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（８．２５ｇ，６３．８ミリモル）及び（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（１．４６ｇ，１１．３ミリモル），（ＣＡＳ２０５１９４−１１−２）［Ｒ：Ｓ（キラルＨＰＬＣでは５７．５：４２．５）、９．７ｇ，７５ミリモル］をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶かし、上記の懸濁液へ加えた。アゾカルボキシル酸ジエチル（１７．７ｍｌ，７５ミリモル）を、シリンジポンプを使用して少しづつ加え、この混合液を周囲温度へ温め、一晩撹拌した。残渣を真空濃縮し、ジクロロメタンに次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９３／６／１）で溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて油状物を得た。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、（Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８．７ｇ，５３％）を得た。
【０２５９】
【化５２】
0003893026.tif 000044
【０２６０】
（Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８．７ｇ，２０ミリモル）を２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）に溶かし、１．５時間還流加熱した。この反応混合液を濃縮し、次いで飽和アンモニア水溶液（０．８８）で塩基性（ｐＨ９）にした。水層をジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出し、相分離紙に有機層を通して濾過し、真空下で蒸発させた。固形物をエーテルで粉砕し、白色の固形物として、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．０５ｇ，６６％）を得た。
【０２６１】
【化５３】
0003893026.tif 000045
【０２６２】
（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．７２ｇ，８．９ミリモル）を塩化チオニル（９０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させ、４５分間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発により除去し、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。酢酸エチル（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び鹹水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮し、真空下、４０℃で一晩乾燥させ、固形物として（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（２．６２ｇ，９１％）を得た。
【０２６３】
【化５４】
0003893026.tif 000046
【０２６４】
実施例８
（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（実施例７に記載のように製造した）を、イソヘキサン／エタノール／トリエチルアミン／ＴＦＡ（８０／２０／０．５／０．５）において、Ｃｈｉｒａｌ  ＣＥＬ  ＯＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）（ダイセル化学の商標）でクロマトグラフ処理した。Ｓ（ＲＴ：１２．５５）及びＲ（ＲＴ１５．８８）鏡像異性体の適切な分画をそれぞれ別々に集め、以下のように後処理した。
【０２６５】
この溶液を真空蒸発させて液状物を得た。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水に次いで鹹水で洗浄し、層分離紙を通して濾過した。濾液を蒸発させて、（Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（５０ｍｇ）を得た。同じ方法を使用して、（Ｒ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（７１ｍｇ）を得た。
【０２６６】
実施例９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７４ｍｇ，０．５ミリモル）及び炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。周囲温度へ冷却した後、水（２０ｍｌ）を加えた。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（８０ｍｇ，４６％）を得た。
【０２６７】
【化５５】
0003893026.tif 000047
【０２６８】
出発材料を以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（８．４ｇ，５０ミリモル）、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルクロリド（１４．７５ｇ，０．１モル）（J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272）、炭酸カリウム（１３．８ｇ，０．１モル）及びヨウ化カリウム（１．６６ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）混合液を撹拌し、１００℃で３時間加熱したこの混合液を冷やし、不溶物を濾過により除去し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエタノール（７５ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加え、この混合液を９０℃で２時間加熱した。蒸発によりこの混合液を濃縮し、濃塩酸で酸性にし、エーテルで洗浄した後、水に次いでメタノール（０〜２５％）／希塩酸（ｐＨ２．２）の勾配液で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。メタノールを蒸発により除去し、水性の残渣を凍結乾燥させて、３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（１２．２ｇ，７７％）を得た。
【０２６９】
【化５６】
0003893026.tif 000048
【０２７０】
３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（１２．１５ｇ，３８．１７ミリモル）のＴＦＡ（４０ｍｌ）溶液へ、発煙硝酸（２．４ｍｌ，５７．９ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、この反応混合液を周囲温度で１時間撹拌した。蒸発によりＴＦＡを除去し、残渣へ氷／水を加え、溶媒を蒸発により除去した。固形の残渣を希塩酸（ｐＨ２．２）に溶かし、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上に注ぎ、メタノール／水（０〜５０％の勾配液）で溶出させた。分画を蒸発により濃縮し、得られた沈澱物を濾過により採取し、五酸化リンの上で真空乾燥し、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（１２．１ｇ，９０％）を得た。
【０２７１】
【化５７】
0003893026.tif 000049
【０２７２】
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（９．６３ｇ，２４ミリモル）の塩化チオニル（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（５０μｌ）溶液を４５℃で１．５時間加熱した。過剰な塩化チオニルを、蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除去した。生成した固形物をＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び塩化チオニル（１００ｍｌ）に懸濁させ、この混合液へアンモニアを３０分間吹き込み、この混合液を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶かし、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムにかけ、水／メタノール（１００／０〜９５／５）で溶出させた。生成物を含んでいる分画から、溶媒を蒸発により除去し、残渣を最少量のメタノールに溶かし、この溶液をエーテルで希釈した。生成した沈澱物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（７．２３ｇ，７３％）を得た。
【０２７３】
【化５８】
0003893026.tif 000050
【０２７４】
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（１．５ｇ，４．６４ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液へ濃塩酸（５ｍｌ）を加え、この混合液を５０℃で加熱し、溶液とした。鉄粉（１．３ｇ，２３．２ミリモル）を少しづつ加え、この反応混合液を１時間還流加熱した。この混合液を冷やし、不溶物を珪藻土で濾過して除去し、揮発成分を蒸発させて濾液から除去した。水に次いで塩酸（ｐＨ２）で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで残渣を精製した。生成物を含む分画を蒸発により濃縮し、生成した沈澱物を濾過により採取し、五酸化リン上で真空乾燥して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸（１．４４ｇ，８５％）を得た。
【０２７５】
【化５９】
0003893026.tif 000051
【０２７６】
２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸（５．９２ｇ，１６．２ミリモル）及びゴールド試薬（３．５ｇ，２１．４ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）混合液を５時間還流加熱した。この反応混合液へ酢酸（０．７ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、これをさらに５時間還流加熱した。この混合液を冷やし、揮発成分を蒸発により除去した。この残渣を水に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８へ調整し、メタノールの水溶液（０〜５０％の勾配液）で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。生成物を含む分画を蒸発により濃縮し、次いで凍結乾燥して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（４．５５ｇ，８３％）を得た。
【０２７７】
【化６０】
0003893026.tif 000052
【０２７８】
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．７ｇ，５ミリモル）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）含有塩化チオニル（２５ｍｌ）の混合液を３時間還流加熱した。過剰な塩化チオニルを、蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除去した。残渣をエーテルに懸濁させ、この混合液へ１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．９４ｇ，定量的）を得た。
【０２７９】
【化６１】
0003893026.tif 000053
【０２８０】
実施例１０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）、炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３５ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（４０．６ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間加熱した。冷却後、この混合液を周囲温度で１０時間撹拌し、次いで５℃で一晩撹拌した。塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈した後、この混合液をシリカのカラム上に注ぎ、徐々に勾配が増すメタノール／塩化メチレン（１０／９０〜２０／８０）に次いで、アンモニア／メタノール（５％）の塩化メチレン（２５／７５）溶液を用いて溶出させ、蒸発により揮発成分を除去し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（８２ｍｇ，８８％）を得た。
【０２８１】
【化６２】
0003893026.tif 000054
【０２８２】
出発材料を以下のように製造した：
４−ピペリジンカルボキシル酸エチル（３０ｇ，０．１９モル）の５℃に冷やした酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ、温度を０〜５℃の範囲に保ちながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を１滴づつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、この混合液を水（３００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｍ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）及び鹹水（２００ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボキシル酸エチル（４８ｇ，９８％）を得た。
【０２８３】
【化６３】
0003893026.tif 000055
【０２８４】
４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボキシル酸エチル（４８ｇ，０．１９モル）を乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）に溶かして０℃に冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（１３３ｍｌ，０．１３３モル）溶液を１滴づつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）に次いで２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈澱物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水、鹹水で濾液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を得た。
【０２８５】
【化６４】
0003893026.tif 000056
【０２８６】
４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（５２．５ｇ，０．２４４モル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液へ１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３７８モル）を加えた。周囲温度で１５分撹拌した後、この混合液を５℃に冷やし、トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を、温度を０℃に保ちながら、２時間かけて１滴づつ加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、石油エーテル（ＩＩ）を加えた。沈澱物を濾過により除去した。この濾液を蒸発させて固形物を得た。この固形物をエーテルに溶かし、０．５Ｍ塩酸水溶液（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び鹹水で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（７６．７ｇ，８５％）を得た。
【０２８７】
【化６５】
0003893026.tif 000057
【０２８８】
３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１９．６ｇ，０．１モル）及び炭酸カリウム（２８ｇ，０．２モル）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液へ４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（４０ｇ，０．１１モル）を加えた。９５℃で２．５時間撹拌した後、この混合液を周囲温度へ冷やし、水と酢酸エチル／エーテルの間で分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。生成した油状物を石油エーテルから結晶化させ、この懸濁液を一晩（５℃で）保管した。固形物を濾過により採取し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９％）を得た。
【０２８９】
【化６６】
0003893026.tif 000058
【０２９０】
３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９ミリモル）のギ酸（３５ｍｌ）溶液へホルムアミド（１２Ｍ，３７％水溶液、３５ｍｌ，４２０ミリモル）を加えた。９５℃で３時間撹拌した後、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、３Ｍ塩化水素／エーテル（４０ｍｌ，１２０ミリモル）を加えた。エーテルで希釈した後、この混合液を、固形物が形成されるまで粉砕した。この固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，定量的）を得た。
【０２９１】
【化６７】
0003893026.tif 000059
【０２９２】
３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，８９ミリモル）の塩化メチレン（７５ｍｌ）溶液を０〜５℃に冷やした。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた後、２４Ｍの発煙硝酸（７．４２ｍｌ，１７８ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を１５分かけて１滴づつ加えた。この添加の完了後、この溶液を温めて、周囲温度で２時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を０〜５℃へ冷やし、エーテルを加えた。沈澱物を濾過により採取し、５０℃で真空乾燥させた。固形物を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶かし、３Ｍ塩化水素／エーテル（３０ｍｌ）に次いでエーテル（５００ｍｌ）を加えた。固形物を濾過により採取し、５０℃で真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（２８．４ｇ，８２％）を得た。
【０２９３】
【化６８】
0003893026.tif 000060
【０２９４】
活性炭（湿重量５０％）（３８９ｍｇ）に１０％白金を含有するメタノール（８０ｍｌ）に３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ミリモル）を懸濁させた液を、水素の取込みが止むまで、１．８気圧下で水素化した。この混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ１０へ調整した。この混合液を酢酸エチル／エーテル（１／１）で希釈し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル／エーテルで抽出し、有機層を集めた。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。生成した固形物をエーテル／石油エーテルの混合液で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８ｇ，８０％）を得た。
【０２９５】
【化６９】
0003893026.tif 000061
【０２９６】
６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（１６．１ｇ，５０ミリモル）の酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ，５０ミリモル）含有２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）溶液を１１５℃で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ミリモル）を４時間の間、３０分ごとに少しづつ加えた。最後に加えてから３０分間加熱を延長した。冷却後、揮発成分を真空下で除去した。この固形物をエタノール（１００ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。濾過により沈澱物を除去し、濾液を濃縮して最終容量を１００ｍｌとした。この懸濁液を５℃まで冷やし、固形物を濾過により採取し、冷エタノールに次いでエーテルで洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥して、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ，７０％）を得た。
【０２９７】
【化７０】
0003893026.tif 000062
【０２９８】
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ミリモル）のＤＭＦ（２８０μｌ）含有塩化チオニル（２８ｍｌ）溶液を８５℃で１時間還流した。冷却後、揮発成分を蒸発により除去した。沈澱物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させた。固形物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（２．９ｇ，９８％）を得た。
【０２９９】
【化７１】
0003893026.tif 000063
【０３００】
実施例１１
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７４ｍｇ，０．５モル）と反応させ、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１３７ｍｇ，７９％）を得た。
【０３０１】
【化７２】
0003893026.tif 000064
【０３０２】
実施例１２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合液を１００℃で２時間撹拌した。冷却し、蒸発により揮発成分を除去した後に、酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール（１／１／１０に次いで、４０／５０／１０及び０／９／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。揮発成分を蒸発により除去した後で、残渣をペンタンで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，７６％）を得た。
【０３０３】
【化７３】
0003893026.tif 000065
【０３０４】
出発材料を以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ，３０ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液へ、２０分かけて、少しづつ水素化ナトリウム（鉱物油の６０％懸濁液１．４４ｇ，３６ミリモル）を加え、この混合液を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ミリモル）を１滴づつ加え、この混合液を周囲温度で２時間撹拌した。この混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。エーテル及び石油エーテルの混合液で残渣を粉砕し、固形物を濾過により採取し、真空乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を得た。
【０３０５】
【化７４】
0003893026.tif 000066
【０３０６】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ミリモル）及び１０％パラジウム／活性炭触媒（７００ｍｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸（０．７ｍｌ）の混合液を、大気圧の水素下で、４０分撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発により濾液から除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を得た。
【０３０７】
【化７５】
0003893026.tif 000067
【０３０８】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．１２ｇ，２０ミリモル）及び炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液を周囲温度で３０分撹拌した。４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（８．８６ｇ，２４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）をこの混合液へ加え、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を含有する水／氷（４００ｍｌ，１／１）にこの混合液を注いだ。沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥させた。この固形物をエーテル／ペンタン（１／１）の混合液で粉砕し、濾過により採取し、乾燥させて、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，７８．５％）を得た。
【０３０９】
【化７６】
0003893026.tif 000068
【０３１０】
６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，１６ミリモル）の５．５Ｍ塩化水素／イソプロパノール（８０ｍｌ）含有塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を周囲温度で１時間撹拌した。エーテルを加え、固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸（６．９ｇ，１００％）を得た。
【０３１１】
【化７７】
0003893026.tif 000069
【０３１２】
６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸（０．８８ｇ，２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ミリモル）及びメチルビニルスルホン（０．４ｍｌ，２．１ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、揮発成分を真空下で除去した。酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５５ｇ，５４％）を得た。
【０３１３】
【化７８】
0003893026.tif 000070
【０３１４】
６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９０ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液へ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８０μｌ，０．３５ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、この混合液を２Ｍ塩酸でｐＨ１０へ調整した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水に次いでエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５５ｍｇ，７９％）を得た。
【０３１５】
【化７９】
0003893026.tif 000071
【０３１６】
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３５ｍｇ，０．８５ミリモル）のＤＭＦ（５０μｌ）含有塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１時間還流した。冷却後、揮発成分を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過した。この固形物を塩化メチレンに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３３５ｍｇ，９５％）を得た。
【０３１７】
【化８０】
0003893026.tif 000072
【０３１８】
実施例１３
実施例１０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を４−メチル−７−ヒドロキシキノリン（８０ｍｇ，０．５モル）（Chem. Ber. 1967, 100, 2077）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン（１６０ｍｇ，９０％）を得た。
【０３１９】
【化８１】
0003893026.tif 000073
【０３２０】
実施例１４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）（実施例１２の出発材料についての記載のように製造した）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルと水の間でこの混合液を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）に次いでメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５及び１／０／９）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ，４１％）を得た。
【０３２１】
【化８２】
0003893026.tif 000074
【０３２２】
実施例１５
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（８０ｍｇ，０．５モル）（Chem. Ber. 1967, 100, 2077）と反応させ、６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５５ｍｇ，８７％）を得た。
【０３２３】
【化８３】
0003893026.tif 000075
【０３２４】
実施例１６
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−オール（９５ｍｇ，０．５モル）（IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008）と反応させ、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（９０ｍｇ，４７％）を得た。
【０３２５】
【化８４】
0003893026.tif 000076
【０３２６】
実施例１７
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−オール（９５ｍｇ，０．５モル）（IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ，７４％）を得た。
【０３２７】
【化８５】
0003893026.tif 000077
【０３２８】
実施例１８
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２，４−ジメチル−７−ヒドロキノリン（８７ｍｇ，０．５モル）（Chem. Berichte, 1903, 36, 4016）と反応させ、４−（２，４−ジメトキシキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６１ｍｇ，３３％）を得た。
【０３２９】
【化８６】
0003893026.tif 000078
【０３３０】
実施例１９
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒドロキシ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８３ｍｇ，０．５ミリモル）（J. Chem. Soc. C, 1971, 2696）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン（１５８ｍｇ，８８％）を得た。
【０３３１】
【化８７】
0003893026.tif 000079
【０３３２】
実施例２０
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒドロキシ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８３ｍｇ，０．５ミリモル）（J. Chem. Soc. C, 1971, 2696）と反応させ、６−メトキシ−７−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，９４％）を得た。
【０３３３】
【化８８】
0003893026.tif 000080
【０３３４】
実施例２１
実施例１０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒドロキシキノリン（４１ｍｇ，０．２８ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（８９ｍｇ，９４％）を得た。
【０３３５】
【化８９】
0003893026.tif 000081
【０３３６】
実施例２２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）をＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁させ、４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（１３３ｍｇ，０．７４ミリモル）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ，１ミリモル）を連続して加え、この反応混合液を１００℃まで加熱した。１時間後、さらに４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加え、さらに３０分、加熱を続けた。周囲温度へ冷やすとすぐに生成物が沈澱した。この反応混合液を水で希釈し、生成物を濾過により採取し、さらに水で洗浄した。乾燥した固形物をエーテルで粉砕し、濾過して、４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ，４７％）を得た。
【０３３７】
【化９０】
0003893026.tif 000082
【０３３８】
出発材料を以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−４−クロロキノリン（１７ｇ，５６ミリモル）（Konishi et al. ＷＯ９６／１１１８７）のＴＦＡ（１７０ｍｌ）溶液を２時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄した。この固形物を炭酸水素ナトリウムの水溶液（５．５ｇ，６５ミリモル／水２００ｍｌ）に懸濁させ、周囲温度で３０分撹拌した。濾過により固形物を採取し、水で洗浄し、一晩真空下、五酸化リンの上で乾燥させ、４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（９．８５ｇ，９８％）を得た。
【０３３９】
【化９１】
0003893026.tif 000083
【０３４０】
実施例２３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び２−ヒドロキシナフタレン（４０ｍｇ，０．２８ミリモル）の炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３５ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で３．５時間撹拌した。冷却後、塩化メチレン（４．５ｍｌ）を加え、この混合液をシリカ（ＳｉＯ２  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標））上に注ぎ、塩化メチレン、塩化メチレン／メタノール（９／１）、塩化メチレン／メタノール／３Ｍアンモニア／メタノール（７５／２０／５）で、連続的に溶出させた。生成物を含有する分画を真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ，８３％）を得た。
【０３４１】
【化９２】
0003893026.tif 000084
【０３４２】
実施例２４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）及び３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（５３ｍｇ，０．２４ミリモル）を、イソプロパノール（４２μｌ）に５．５Ｍ塩化水素を含有するイソプロパノール（３．５ｍｌ）の溶液に溶かした液を３時間加熱した。周囲温度へ冷やしてから、この反応混合液を０℃に冷却し、この温度に一晩保った。沈澱物を濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（８２ｍｇ，７６％）を得た。
【０３４３】
【化９３】
0003893026.tif 000085
【０３４４】
実施例２５−２９
実施例２４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）を、以下の表Ｉに記載の化合物の合成に、表Ｉの註ａ）〜ｅ）に説明されるように使用した。
【０３４５】
【表１】
0003893026.tif 000086
【０３４６】
註
ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を６−アミノインダゾール（３２ｍｇ）と反応させて、４−（１−Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３４７】
【化９４】
0003893026.tif 000087
【０３４８】
ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を５−アミノインダゾール（３２ｍｇ）と反応させて、４−（１−Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３４９】
【化９５】
0003893026.tif 000088
【０３５０】
ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を６−アミノチアゾール（３６ｍｇ）と反応させて、４−（１，３−ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３５１】
【化９６】
0003893026.tif 000089
【０３５２】
ｄ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を６−アミノ−２−メチルチアゾール（５７ｍｇ）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルアミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３５３】
【化９７】
0003893026.tif 000090
【０３５４】
ｅ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を５−アミノインダン（３２ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３５５】
【化９８】
0003893026.tif 000091
【０３５６】
実施例３０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）、７−ヒドロキシ−２−メチルクロモン（８８ｍｇ，０．５ミリモル）（Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233）及び炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ミリモル）の懸濁液を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却後、水と酢酸エチルの間でこの混合液を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，９２％）を得た。
【０３５７】
【化９９】
0003893026.tif 000092
【０３５８】
実施例３１−３３
実施例３０の記載に類似した方法を使用して、以下の表ＩＩに記載され、表ＩＩの註ａ）〜ｃ）に説明される化合物を合成した。
【０３５９】
【表２】
0003893026.tif 000093
【０３６０】
ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−オール（８３ｍｇ）（J. Org. Chem. 1971, 36 (1)）と反応させて、６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを得た。
【０３６１】
【化１００】
0003893026.tif 000094
【０３６２】
ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒドロキシ−２−メチルクロモン（８８ｍｇ）（Bull Soc. Chim Fr. 1995, 132, 233）と反応させた。冷却後、水（２０ｍｌ）を加え、沈澱物を濾過により採取し、五酸化リン上、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０３６３】
【化１０１】
0003893026.tif 000095
【０３６４】
ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−オール（８３ｍｇ）（J. Org. Chem. 1971, 36 (1)）と反応させて、６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。。
【０３６５】
【化１０２】
0003893026.tif 000096
【０３６６】
実施例３４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び５−ヒドロキシインドール（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）の炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱した。冷却後、水を加え、沈澱物を濾過により採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥させて、４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（９０ｍｇ，６４％）を得た。
【０３６７】
【化１０３】
0003893026.tif 000097
【０３６８】
実施例３５
実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（６６ｍｇ，０．４１ミリモル）（Arch. Pharm. 1972, 305, 159）と反応させた。この粗生成物を、メタノール／塩化メチレン（１／９）に次いで３Ｍアンモニア／メタノール／メタノール／塩化メチレン（５／１５／８０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ，４０％）を得た。
【０３６９】
【化１０４】
0003893026.tif 000098
【０３７０】
実施例３６
実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−ヒドロキシインドール（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）と反応させた。この粗生成物を、メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（５／４５／５０）で溶出させるアルミナのクロマトグラフィーにより精製し、４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（７０ｍｇ，５０％）を得た。
【０３７１】
【化１０５】
0003893026.tif 000099
【０３７２】
実施例３７
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）を、イソプロパノール（６０μＬ）に５．５Ｍ塩化水素を含有するイソプロパノール（６ｍｌ）に懸濁させた液を７０℃で３０分加熱した。冷却後、固形物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（１１８ｍｇ，７４％）を得た。
【０３７３】
【化１０６】
0003893026.tif 000100
【０３７４】
実施例３８
実施例３７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１１４ｍｇ，７２％）を得た。
【０３７５】
【化１０７】
0003893026.tif 000101
【０３７６】
実施例３９
実施例３８の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３８ｍｇ，８９％）を得た。
【０３７７】
【化１０８】
0003893026.tif 000102
【０３７８】
実施例４０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）及び７−ヒドロキシ−２，４−ジメチルキノリン（６４ｍｇ，０．３６ミリモル）（Chem. Berichte. 1903, 36, 4016）の、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍｌ）混合液を９０℃で３時間加熱した。冷却後、この混合液をシリカのカラム上に注ぎ、２．５Ｍアンモニア／メタノール／塩化メチレン（５／９５）で溶出させて、４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，３５％）を得た。
【０３７９】
【化１０９】
0003893026.tif 000103
【０３８０】
実施例４１
実施例３７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，０．１５５ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２−メチルインドール（０．１７１ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（７２ｍｇ，定量的）を得た。
【０３８１】
【化１１０】
0003893026.tif 000104
【０３８２】
実施例４２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）及び７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５４ｍｇ，０．３４ミリモル）（J. Med. Chem. 1998, 41, 4062）の、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥させて、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を最少量のエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（９５ｍｇ，６９％）を得た。
【０３８３】
【化１１１】
0003893026.tif 000105
【０３８４】
実施例４３
実施例４２の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５６ｍｇ，０．３８ミリモル）（実施例１２の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（６６ｍｇ，０．４ミリモル）（J. Med. Chem. 1998, 41, 4062）と反応させ、６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ，８２％）を得た。
【０３８５】
【化１１２】
0003893026.tif 000106
【０３８６】
実施例４４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，０．１５５ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルインドール（３４ｍｇ，０．１７ミリモル）の、炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．３１ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１０／５０／４０）に次いで２．５Ｍアンモニア／メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１０／５０／４０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−７−イルメトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン（３５ｍｇ，４８％）を得た。
【０３８７】
【化１１３】
0003893026.tif 000107
【０３８８】
出発材料を以下のように製造した：
（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−カルバミン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（２ｇ，８．４３ミリモル）（J. Med. Chem. 1996, 39, 5119）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を−４０℃に冷やし、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１５ｍｌ，１９．５ミリモル）を加えた。この温度で１５分間撹拌した後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド（１．３２ｇ，８．４３ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）を少しづつ加えた。−４０℃で撹拌を１時間続け、次いでこの混合液を周囲温度へ温めた。この混合液をエーテル／１Ｍ塩酸上に注いだ。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。
【０３８９】
この粗残渣（１．４ｇ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、揮発成分を真空下で除去した。この粗生成物を塩化メチレンと水の間に分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。エーテル／石油エーテル（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製し、５−メトキシ−２−トリフルオロメチルインドール（８４５ｍｇ，２工程で４７％）を得た。
【０３９０】
【化１１４】
0003893026.tif 000108
【０３９１】
５−メトキシ−２−トリフルオロメチルインドール（８００ｍｇ，３．７ミリモル）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を−１５℃に冷やし、１Ｍトリブロミドホウ素の塩化メチレン（７．４４ｍｌ，７．４ミリモル）溶液を少しづつ加えた。この混合液を周囲温度へ温め、４５分環撹拌した。０℃へ冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製した。蒸発により揮発成分を除去した後、固形物をペンタンで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルインドール（２９０ｍｇ，３９％）を得た。
【０３９２】
【化１１５】
0003893026.tif 000109
【０３９３】
実施例45
実施例44に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.3ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載したように製造)を5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルインドール(75mg, 0.37ミリモル)(実施例44において出発物質に関して記載したように製造)と反応させて6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-4-(2-トリフルオロメチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(105mg, 70%)を得た。
【０３９４】
【化１１６】
0003893026.tif 000110
【０３９５】
実施例46
実施例42に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(100mg, 0.31ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載したように製造)を7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン(54mg, 0.34ミリモル)(J. Med. Chem. 1998, 41, 4062)と反応させて6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルキノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(86mg, 63%)を得た。
【０３９６】
【化１１７】
0003893026.tif 000111
【０３９７】
実施例47
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(110mg, 0.34ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載したように製造)と2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(66mg, 0.41ミリモル)(Arch. Pharm. 1972, 305, 159)を炭酸カリウム(70mg, 0.51ミリモル)を含有するDMF(1.5ml)中に懸濁して得られる懸濁液を100℃で2時間加熱した。冷却後、残留物を、メタノール/塩化メチレン(1/9)で、次いでメタノール中2.5Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/10/85)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(50mg, 33%)を得た。
【０３９８】
【化１１８】
0003893026.tif 000112
【０３９９】
実施例48
実施例32に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1g, 3.33ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載したように製造)を5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(0.59mg, 4ミリモル)と反応させて7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.25g, 91%)を得た。
【０４００】
【化１１９】
0003893026.tif 000113
【０４０１】
出発物質は下記のように製造することができる。
5-メトキシ-2-メチルインドール(25g, 155ミリモル)の塩化メチレン(250ml)溶液に三臭化ホウ素(32.5ml, 341ミリモル)の塩化メチレン(60ml)溶液を少量ずつ加え、−45℃に冷却した。−30℃で15分撹拌した後、混合物を周囲温度にまで加温して1時間撹拌した。塩化メチレン(300ml)を少量ずつ加え、本混合物を0℃に冷却した。水を少量ずつ加え、本混合物を4N水酸化ナトリウムでpH6に調節した。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、揮発物を蒸発除去した。残留物を、酢酸エチル/塩化メチレン(1/9に次いで15/85)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(21.2g, 93%)を得た。
【０４０２】
【化１２０】
0003893026.tif 000114
【０４０３】
実施例49
10%活性炭担持パラジウム(50mg)を含有する塩化メチレン(5ml)とDMF(2ml)との混合物中に7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(0.2g, 0.5ミリモル)(実施例48に記載のように製造)を混合して得た混合物を、水素で1.8気圧にて2時間処理した。懸濁液を濾過し、触媒をメタノールで、次いで塩化メチレンで洗浄した。濾液から揮発物を蒸発除去した。残留物を水と共にすりつぶした。得られた固体を水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で減圧乾燥して7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(140mg, 89%)を得た。
【０４０４】
【化１２１】
0003893026.tif 000115
【０４０５】
実施例50
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルインドール(109mg, 0.54ミリモル)(実施例44において出発物質に関して記載したように製造)を炭酸カリウム(94mg, 0.67ミリモル)を含有するDMF(1.5ml)中に懸濁して得られる懸濁液を100℃で1時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-4-(2-トリフルオロメチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(195mg, 87%)を得た。
【０４０６】
【化１２２】
0003893026.tif 000116
【０４０７】
出発物質は下記のように製造した。
OXONE(E. I. du Pont de Nemous & Co., Incの商標)の水(150ml)溶液に3-(メチルチオ)-1-プロパノール(5.3g, 50ミリモル)のメタノール(500ml)溶液を加え、本混合物を周囲温度で24時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液からメタノールを蒸発除去した。水性残留物を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した(4×25ml)。水性残留物を塩化アンモニウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した(4×25ml)。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(610mg, 9%)を油状物として得た。
【０４０８】
【化１２３】
0003893026.tif 000117
【０４０９】
これとは別に、3-(メチルスルホニル)-1-プロパノールは下記のように製造することもできる。
3-(メチルチオ)-1-プロパノール(5ml, 48.6ミリモル)のジクロロメタン溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(67%, 25g, 97.2ミリモル)を少量ずつ加えた。幾らかのクロロ安息香酸が沈殿し、濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物を、最初はジクロロメタン(100%)を使用して、次いでジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用してアルミナ上で精製して3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(4.18g, 62%)を油状物として得た。
【０４１０】
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(6g, 19.6ミリモル)(実施例12において出発物質に関して記載のように製造)を塩化メチレン(150ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフェニルホスフィン(8.9g, 35.2ミリモル)を加えた。次いで、3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(3.5g, 25.4ミリモル)とジエチルアゾジカルボキシレート(5.55ml, 35.2ミリモル)を少量ずつ加えた。反応混合物が均一になって反応が完了した。シリカを加え、揮発物を蒸発除去した。さらさらした粉末を、酢酸エチル(100%)で予備平衡化したフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に配置した。酢酸エチル(100%)で、次いで塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(60/35/5)で溶離した。揮発物を蒸発除去して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7.58g, 91%)を白色固体として得た。
【０４１１】
【化１２４】
0003893026.tif 000118
【０４１２】
6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7g, 17ミリモル)をメタノール中に懸濁し、2Mの水酸化ナトリウム(3.3ml, 6.6ミリモル)を撹拌しながら加えた。15分後に反応混合物が均一になった。さらに45分後、水を加え(7ml)、2Mの塩酸で反応混合物をpH10に調節した。沈殿物(白色固体)を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g, 90%)を得た。
【０４１３】
【化１２５】
0003893026.tif 000119
【０４１４】
6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.6g, 11.5ミリモル)を塩化チオニル(40ml)中に懸濁した。アルゴン雰囲気下でDMF(1.8ml)を加え、本混合物を1.5時間加熱還流した。トルエンを使用して数回共沸蒸留することによって塩化チオニルを除去した。固体残留物を氷/水中に懸濁し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて混合物のpHを7に調節した。固体を濾過によって捕集し、水で洗浄し、減圧デシケーター中にて五酸化リン上で乾燥して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(3.35g, 88%)を得た。
【０４１５】
実施例51〜52
実施例50に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(実施例50において出発物質に関して記載したように製造)と適切なフェノール類とを反応させて表IIIに記載の化合物を得た。
【０４１６】
【表３】
0003893026.tif 000120
【０４１７】
a)  4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン(86.6mg, 0.54ミリモル)(J. Med. Chem. 1998, 41, 4062)とを反応させた。冷却後、水を加え、沈殿物を濾過によって捕集し、水で、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-4-(2-メチルキノリン-7-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０４１８】
【化１２６】
0003893026.tif 000121
【０４１９】
b)  上記a)に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と5-ヒドロキシインドール(72.4mg, 0.54ミリモル)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０４２０】
【化１２７】
0003893026.tif 000122
【０４２１】
実施例53
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(112mg, 0.35ミリモル)(実施例49に記載のように製造)とN,N-ジメチルエタノールアミン(62mg, 0.7ミリモル)とを塩化メチレン(2ml)中に懸濁して得た懸濁液に、塩化メチレン中0.5Mトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレート(150μl, 0.75ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度にて2時間撹拌後、反応混合物をイソリュート(isolute)(登録商標)カラム(10gのシリカ)上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(10/40/50)、メタノール/塩化メチレン(10/90)、およびメタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/15/80)で順次溶離した。揮発分を蒸発除去した後、残留物を必要最小量の塩化メチレン(約3ml)中に溶解し、エーテルと石油エーテル(約10ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥して7-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(52mg, 38%)を得た。
【０４２２】
【化１２８】
0003893026.tif 000123
【０４２３】
実施例54〜56
実施例53に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例49に記載のように製造)とを類似の比率で反応させて表IVに記載の化合物を得た。
【０４２４】
【表４】
0003893026.tif 000124
【０４２５】
a)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(81mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)キナゾリンを得た。
【０４２６】
【化１２９】
0003893026.tif 000125
【０４２７】
b)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと1-メチル-3-ピペリジンメタノール(90mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キナゾリンを得た。
【０４２８】
【化１３０】
0003893026.tif 000126
【０４２９】
c)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール(106mg)(EP0359389)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０４３０】
【化１３１】
0003893026.tif 000127
【０４３１】
実施例57〜66
カラムクロマトグラフィー処理時にメタノール中アンモニアを必要としないということ以外は、実施例53に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例49に記載のように製造)とを類似の比率で反応させて表Vに記載の化合物を得た。
【０４３２】
【表５】
0003893026.tif 000128
【０４３３】
a)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(92mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
【０４３４】
【化１３２】
0003893026.tif 000129
【０４３５】
b)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(90mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンを得た。
【０４３６】
【化１３３】
0003893026.tif 000130
【０４３７】
c)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(93mg)とを反応させて6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０４３８】
【化１３４】
0003893026.tif 000131
【０４３９】
出発物質は下記のように製造した。
2-(メチルアミノ)エタノール(5.4g, 72ミリモル)、2-ブロモエチルメチルエーテル(10g, 72ミリモル)、およびトリエチルアミン(10ml, 72ミリモル)をアセトニトリル(70ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。冷却後、固体を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶした。エーテル層を分離し、蒸発除去して2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(3g, 31%)を得た。
【０４４０】
【化１３５】
0003893026.tif 000132
【０４４１】
d)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(102mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０４４２】
【化１３６】
0003893026.tif 000133
【０４４３】
出発物質は下記のように製造した。
3-ブロモ-1-プロパノール(75g, 0.54ミリモル)のトルエン(750ml)溶液にモルホリン(94g, 1.08モル)を滴下し、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に自然冷却し、沈殿した固体を濾過によって除去した。揮発分を濾液から除去し、得られた黄色油状物を0.4〜0.7mmHgにて蒸留によって精製して4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(40g, 50%)を無色油状物として得た。
【０４４４】
【化１３７】
0003893026.tif 000134
【０４４５】
e)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(84mg)とを反応させて6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０４４６】
【化１３８】
0003893026.tif 000135
【０４４７】
f)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパノール(72mg)とを反応させて7-(3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０４４８】
【化１３９】
0003893026.tif 000136
【０４４９】
g)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(135mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０４５０】
【化１４０】
0003893026.tif 000137
【０４５１】
h)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(79mg)(Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０４５２】
【化１４１】
0003893026.tif 000138
【０４５３】
i)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(132mg)(Arzneim. Forsch. 1966, 16, 1557-1560)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０４５４】
【化１４２】
0003893026.tif 000139
【０４５５】
j)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール(123mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０４５６】
【化１４３】
0003893026.tif 000140
【０４５７】
出発物質は下記のように製造した。
モルホリン(2.58g, 30ミリモル)と炭酸カリウム(5.5g, 40ミリモル)をアセトニトリル(50ml)中に混合して得た混合物に2-(2-クロロエチル)エタノール(1.25g, 10ミリモル)を加えた。反応混合物を6時間還流し、次いで周囲温度にて18時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、揮発分を濾液から蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5次いで90/10次いで80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール(600mg, 34%)を得た。
【０４５８】
【化１４４】
0003893026.tif 000141
【０４５９】
実施例67
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.29ミリモル)、5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(53mg, 0.36ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)、および炭酸カリウム(62mg, 0.44ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解して得た溶液を85℃で3時間加熱し、次いで95℃で2時間加熱した。冷却後、氷/水(15ml)を加え、沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール/メタノール中3Mアンモニア(95/3/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(71mg, 54%)を得た。
【０４６０】
【化１４５】
0003893026.tif 000142
【０４６１】
出発物質は下記のように製造した。
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g, 16.3ミリモル)(実施例12において出発物質に関して記載のように製造)、3-ブロモ-1-プロパノール(2.21ml, 24.5ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(6.42g, 24.5ミリモル)を塩化メチレン(50ml)中に懸濁して得た懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート(3.9ml, 24.5ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、揮発分を減圧にて除去し、残留物を、塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(6g, 86%)を得た。
【０４６２】
【化１４６】
0003893026.tif 000143
【０４６３】
7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.89g, 6.78ミリモル)をピペリジン(10ml)中に溶解して得た溶液を100℃で1時間加熱した。冷却後、減圧にて揮発分を除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.4g, 83%)を得た。
【０４６４】
【化１４７】
0003893026.tif 000144
【０４６５】
6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.35g, 5.45ミリモル)をメタノール中7Mアンモニア(50ml)に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。減圧にて揮発分を除去し、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで、次いでエーテル/塩化メチレン(1/1)で洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.65g, 95%)を得た。
【０４６６】
【化１４８】
0003893026.tif 000145
【０４６７】
6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.5g, 4.7ミリモル)をDMF(1.5ml)を含有する塩化チオニル(15ml)中に溶解して得た溶液を3時間加熱還流した。冷却後、減圧にて揮発分を除去した。残留物をトルエンで共沸蒸留した。得られた固体を、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水性層を、6M水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして揮発分を蒸発除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.12g, 76%)を得た。
【０４６８】
【化１４９】
0003893026.tif 000146
【０４６９】
実施例68
実施例67に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(100mg)(実施例67において出発物質に関して記載のように製造)と5-ヒドロキシインドール(48mg, 0.36ミリモル)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(57mg, 45%)を得た。
【０４７０】
【化１５０】
0003893026.tif 000147
【０４７１】
実施例69
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(161mg, 0.5ミリモル)(実施例49に記載のように製造)、4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシメチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(222mg, 0.6ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載のように製造)、および炭酸カリウム(188mg, 1モル)をDMF(1.6ml)中に溶解して得た溶液を100℃で2時間加熱した。冷却後、水を加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で減圧乾燥した。得られた固体を石油エートルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテル/石油エーテル(1/1)の混合物で洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(200mg, 77%)を得た。
【０４７２】
【化１５１】
0003893026.tif 000148
【０４７３】
実施例70
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(155mg, 0.3ミリモル)(実施例69に記載のように製造)をTFA(1ml)を含有する塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で30分撹拌した。揮発分を減圧にて除去し、残留物を水で処理し、2M水酸化ナトリウムでpH12に調節した。本混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(5/4/1)で、次いで塩化メチレン/メタノール(9/1)で、次いでメタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/15/80)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発除去した後、残留物を必要最小量の塩化メチレン中に溶解し、エーテルを加え、次いで石油エーテルを加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(120mg, 96%)を得た。
【０４７４】
【化１５２】
0003893026.tif 000149
【０４７５】
実施例71
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(726mg, 1.74ミリモル)(実施例70に記載のように製造)を塩化メチレン(15ml)とメタノール(15ml)との混合物中に溶解して得た溶液にメトキシアセトアルデヒド(368mg, 3.47ミリモル)(新たに蒸留したもの)を、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(552mg, 2.6ミリモル)を加えた。周囲温度で1.5時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。揮発分を減圧にて除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして60℃にて減圧乾燥して6-メトキシ-7-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(392mg, 47%)を得た。
【０４７６】
【化１５３】
0003893026.tif 000150
【０４７７】
出発物質は下記のように製造した。
1,1,2-トリメトキシエタン(90g, 750ミリモル)を12N塩酸(3.75ml)を含有する水(570ml)中に溶解して得た溶液を40℃で1.5時間撹拌した。冷却後、固体塩化ナトリウムを加え、本混合物をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を蒸留し、70〜90℃のフラクションを捕集してメトキシアセトアルデヒド(20.3g)を得た。本物質を次の工程に直接使用した。
【０４７８】
実施例72
7-(2-カルボキシビニル)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(75mg, 0.2ミリモル)、トリエチルアミン(40mg, 0.4ミリモル)、および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(46mg, 0.4ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解して得た溶液にジフェニルホスホリルアジド(83mg, 0.3ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で5時間撹拌した後、本混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(9/1)で、次いで塩化メチレン/メタノール中3Mアンモニア(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-((2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイル)ビニル)キナゾリン(25mg, 26%)を得た。
【０４７９】
【化１５４】
0003893026.tif 000151
【０４８０】
出発物質は下記のように製造した。
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(320mg, 1ミリモル)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)をピリジン(2ml)を含有する塩化メチレン(2ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(338mg, 1.2ミリモル)を加えた。添加終了後、本混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。揮発分を蒸発除去した後、残留物を酢酸エチル/エーテルと水とに分配した。有機層を分離し、0.5M塩酸で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン(400mg, 88%)を得た。
【０４８１】
【化１５５】
0003893026.tif 000152
【０４８２】
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン(136mg, 0.3ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて、トリエチルアミン(33mg, 0.33ミリモル)とtert-ブチルアクリレート(77mg, 0.6ミリモル)を、次いでジフェニルプロピルホスフィン(3.4mg, 0.008ミリモル)と酢酸パラジウム(II)(1.7mg, 0.0075ミリモル)を加えた。添加完了後、反応フラスコにアルゴンをパージした。反応混合物を80〜85℃で6時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を2M塩酸でpH6に調節した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/エーテル(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧にて溶媒を除去した後、得られた固体をペンタン/エーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、そして減圧乾燥して4-(4-クロロ-2-フルオルフェノキシ)-6-メトキシ-7-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ビニル)キナゾリン(63mg, 49%)を得た。
【０４８３】
【化１５６】
0003893026.tif 000153
【０４８４】
4-(4-クロロ-2-フルオルフェノキシ)-6-メトキシ-7-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ビニル)キナゾリン(581mg, 1.31ミリモル)を塩化メチレン/TFA(2.5ml/2.5ml)の混合物中に溶解して得た溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を0.5M水酸化ナトリウムでpH3に調節した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して7-(2-カルボキシビニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(430mg, 85%)を得た。
【０４８５】
【化１５７】
0003893026.tif 000154
【０４８６】
7-(2-カルボキシビニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(105mg, 0.28ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(82mg, 0.56ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)をDMSO(1.5ml)中に懸濁して得た懸濁液にTMF中1MナトリウムHMDS(0.84ml, 8.4ミリモル)を加えた。周囲温度で2時間撹拌後、本混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を2M塩酸でpH3に調節した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール(90/10)で、次いで塩化メチレン/メタノール(70/30)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(2-カルボキシビニル)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(75,g, 71%)を得た。
【０４８７】
【化１５８】
0003893026.tif 000155
【０４８８】
実施例73
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(321mg, 1ミリモル)(実施例49に記載のように製造)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(120μl, 1.2ミリモル)、および炭酸カリウム(359mg, 2.6ミリモル)をDMF(5ml)中に懸濁して得た懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。水を加えた後、沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で乾燥して7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(280mg, 70%)を得た。
【０４８９】
【化１５９】
0003893026.tif 000156
【０４９０】
実施例74
7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(150mg, 0.38ミリモル)(実施例73に記載のように製造)を1-メチルピペラジン(2ml)中に溶解して得た溶液を100℃で2時間加熱した。冷却後、本混合物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物を、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5次いで1/9/0)およびメタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/10/80)で溶離する、イソリュートカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧にて溶媒を除去した後、得られた固体を必要最小量の塩化メチレン中に溶解し、エーテル/石油エーテルを加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(55mg, 32%)を得た。
【０４９１】
【化１６０】
0003893026.tif 000157
【０４９２】
実施例75
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(160mg, 0.5ミリモル)(実施例49に記載のように製造)を塩化メチレン(5ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフェニルホスフィン(262mg, 1ミリモル)とN,N-ジエチルエタノールアミン(88mg, 0.75ミリミル)を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート(165μl, 1ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で1時間撹拌後、減圧にて揮発分を除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール中3Mアンモニア(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(147mg, 70%)を得た。
【０４９３】
【化１６１】
0003893026.tif 000158
【０４９４】
実施例76
実施例75に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(321mg, 1ミリモル)(実施例49に記載のように製造)と2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール(294mg, 1.2ミリモル)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(420mg, 76%)を得た。
【０４９５】
【化１６２】
0003893026.tif 000159
【０４９６】
出発物質は下記のように製造した。
4,4-(エチレンジオキシ)ピペリジン(1g, 7ミリモル)をアセトン/トククロロメタン(3.5ml/3.5ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これにtert-ブトキシカルボニル無水物(1.52g, 7ミリモル)をアセトン(3.5ml)中に溶解して得た溶液を加えた。周囲温度で4時間撹拌した後、揮発分を減圧にて除去した。残留物をエーテル中に溶解し、エーテル溶液を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して4,4-(エチレンジオキシ)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(1.7, 定量的)を得た。
【０４９７】
【化１６３】
0003893026.tif 000160
【０４９８】
4,4-(エチレンジオキシ)-1-tert-ブトキシカルホニルピペリジン(100mg, 0.41ミリミル)をTHF(1.4ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これに新たに蒸留した三フッ化ホウ素エーテラート(52μl, 0.41ミリモル)を、次いでシアノホウ水素化ナトリウム(38mg, 0.6ミリモル)を加えた。周囲温度で6時間撹拌した後、三フッ化ホウ素エーテラート(52μl)とシアノホウ水素化ナトリウム(26mg, 0.41ミリモル)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール/メタノール中3Mアンモニア(80/15/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール(42mg, 42%)を得た。
【０４９９】
【化１６４】
0003893026.tif 000161
【０５００】
実施例77
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(379mg, 0.69ミリモル)(実施例76に記載のように製造)をTFA(2.5ml)を含有する塩化メチレン(7ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。固体の重炭酸ナトリウムと2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水性層のpHを約10になるよう調節した。有機層を水とブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(164mg, 53%)を得た。
【０５０１】
【化１６５】
0003893026.tif 000162
【０５０２】
実施例78
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(193mg, 0.6ミリモル)(実施例49に記載のように製造)と4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン(166mg, 1.2ミリモル)(J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867)を、トリフェニルホスフィン(330mg, 1.26ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(255mg, 1.26ミリモル)を含有する塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度にて2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルと共に、次いで酢酸エチルと共にすりつぶし、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン(142mg, 54%)を得た。
【０５０３】
【化１６６】
0003893026.tif 000163
【０５０４】
実施例79
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(148mg, 0.31ミリモル)(実施例149に記載のように製造)を、TFA(1ml)を含有する塩化メチレン(4ml)中に懸濁して得た懸濁液を1時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレン(3ml)中に溶解し、トリエチルアミン(215μl, 1.5ミリモル)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(48μl, 0.62ミリモル)を加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、本混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、酢酸エチル/メタノール(99/1)で、次いで酢酸エチル/メタノール(97/3)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発除去した後、得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(54mg, 38%)を得た。
【０５０５】
【化１６７】
0003893026.tif 000164
【０５０６】
実施例80
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(76mg, 0.17ミリモル)(実施例77に記載のように製造)をアクリロニトリル(0.5ml)と塩化メチレン(1ml)とメタノール(1ml)との混合溶媒中に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物を、塩化メチレン/メタノール(98/2)で、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物を酢酸エチル及びエーテルと共にすりつぶした。得られた固体を濾過し、減圧乾燥して7-(2-(1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(73mg, 86%)を得た。
【０５０７】
【化１６８】
0003893026.tif 000165
【０５０８】
実施例81
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.31ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載のように製造)、6-ヒドロキシインドール(50mg, 0.37ミリモル)、および炭酸カリウム(64mg, 0.466ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解して得た溶液を95℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレンで希釈し、シリカカラム上に注いだ。生成物を、塩化メチレン単独、塩化メチレン/メタノール(80/20)、塩化メチレン/メタノール(70/30)で、および塩化メチレン/メタノール(50/50)で順次溶離した。溶媒を蒸発除去した後、沈殿物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(インドール-6-イルオキシ)-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(90mg, 69%)を得た。
【０５０９】
【化１６９】
0003893026.tif 000166
【０５１０】
実施例82
7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg, 0.34ミリモル)、トリフェニルホスフィン(189mg, 0.72モル)、および3-ピロリジノプロパン-1-オール(89mg, 0.686ミリモル)(J. Org. Chem. 1988, 53, 3164)を塩化メチレン(2.5ml)中に溶解して得た溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(146mg, 0.72ミリモル)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、固形物を濾過した。酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(4/5/1)、塩化メチレン/メタノール(9/1)、およびメタノール中3Nアンモニア/塩化メチレン(1/9)で順次溶離するカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製した。溶媒を除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(ピロリジン-イル)プロポキシ)キナゾリン(49mg, 35%)を得た。
【０５１１】
【化１７０】
0003893026.tif 000167
【０５１２】
出発物質は下記のように製造した。
ベンジルアルコール(10ml, 96ミリモル)にナトリウム(368mg, 16ミリモル)を加え、本混合物を148℃で30分加熱撹拌した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(656mg, 4ミリモル)(J. Chem. Soc. section B 1967, 449)を加え、本混合物を148℃で24時間保持した。反応混合物を自然冷却し、本溶液を水(170ml)に注ぎ込み、得られた水溶液を濃塩酸でpH3に調節した。沈殿物を濾過によって捕集し、水とエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(890mg, 89%)を白色固体として得た。
【０５１３】
【化１７１】
0003893026.tif 000168
【０５１４】
7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(11g, 43.6ミリモル)とDMF(1ml)を塩化チオニル(100ml)中に混合して得た混合物を1.5時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発除去し、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を水性層のpHが約9になるまで加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン(10.5g, 89%)を得た。
【０５１５】
【化１７２】
0003893026.tif 000169
【０５１６】
7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン(2g, 7.4ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.3g, 8.9ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)を、炭酸カリウム(1.53g, 11.1ミリモル)を含有するDMF(20ml)中に溶解して得た溶液を80℃で3時間撹拌した。冷却後、本混合物を少量ずつ氷/水中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-ベンジルオキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(2.28g, 81%)を得た。
【０５１７】
【化１７３】
0003893026.tif 000170
【０５１８】
7-ベンジルオキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.75g, 4.58ミリモル)をDMF(60ml)中に溶解して得た溶液に活性炭担持10%パラジウム(200mg)を、次いでギ酸アンモニウム(4.34g, 69ミリモル)を加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を水と共にすりつぶし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.24g, 93%)を得た。
【０５１９】
【化１７４】
0003893026.tif 000171
【０５２０】
実施例83〜89
実施例82に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例82において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIに記載の化合物を得た。
【０５２１】
【表６】
0003893026.tif 000172
【０５２２】
a)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(95mg)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
【０５２３】
【化１７５】
0003893026.tif 000173
【０５２４】
b)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(90mg)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
【０５２５】
【化１７６】
0003893026.tif 000174
【０５２６】
c)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン(98mg)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５２７】
【化１７７】
0003893026.tif 000175
【０５２８】
d)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(133mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５２９】
【化１７８】
0003893026.tif 000176
【０５３０】
e)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(100mg)(実施例60において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５３１】
【化１７９】
0003893026.tif 000177
【０５３２】
f)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(89mg)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５３３】
【化１８０】
0003893026.tif 000178
【０５３４】
g)  7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(78mg)(Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５３５】
【化１８１】
0003893026.tif 000179
【０５３６】
実施例90
7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(423mg, 1.45ミリモル)(実施例82において出発物質に関して記載のように製造)、トリフェニルホスフィン(685mg, 2.61ミリモル)、4-ヒドロキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(500mg, 2.32ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載のように製造)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(528mg, 2.61ミリモル)を塩化メチレン(18ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。本混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(478mg, 68%)を得た。
【０５３７】
【化１８２】
0003893026.tif 000180
【０５３８】
実施例91
4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(124mg, 0.32ミリモル)を塩化メチレン(2.5ml)中に懸濁して得た懸濁液に、トリフェニルホスフィン(179mg, 0.628ミリモル)、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(75mg, 0.65ミリモル)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(134μl, 0.68ミリモル)を少量ずつ順次加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、本混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(4/5/1)、および塩化メチレン/メタノール(9/1)で順次溶離した。溶媒を除去した後、固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(51mg, 37%)を得た。
【０５３９】
【化１８３】
0003893026.tif 000181
【０５４０】
出発物質は下記のように製造した。
2,3-ジメチル-5-メトキシインドール(175mg, 1ミリモル)(J. Chem. Soc. 1957, 3175-3180)を塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を−60℃に冷却し、これに三臭化ホウ素(210μl, 2.2ミリモル)を滴下した。添加終了後、本混合物を周囲温度に自然加温し、１時間撹拌した。水を加え、2N水酸化ナトリウムでpHを6に調節した。本混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(124mg, 77%)を得た。
【０５４１】
【化１８４】
0003893026.tif 000182
【０５４２】
2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(643mg, 4ミリモル)をDMF(10ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて炭酸カリウム(690mg, 5ミリモル)を加えた。周囲温度で15分撹拌した後、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1g, 3.33ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)を加えた。本混合物を90℃で2時間加熱し、次いで95℃で30分加熱した。冷却後、本混合物を5℃に冷却した水(100ml)上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(1.4g, 95%)を得た。
【０５４３】
【化１８５】
0003893026.tif 000183
【０５４４】
7-ベンジルオキシ-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(2g, 4.7ミリモル)を、ギ酸アンモニウム(11g, 174ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム(200mg)とを含有するDMF(120ml)中に溶解して得た溶液を、周囲温度で2.5時間撹拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、固体を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄し、50℃にて減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.1g, 69%)を得た。
【０５４５】
【化１８６】
0003893026.tif 000184
【０５４６】
実施例92〜106
実施例91に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(実施例91において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIIに記載の化合物を得た。
【０５４７】
【表７】
0003893026.tif 000185
【０５４８】
＊上記のＨＰＬＣ条件２）
a)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(124mg)と2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(74mg)(Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５４９】
【化１８７】
0003893026.tif 000186
【０５５０】
b)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(124mg)と2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(78mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５５１】
【化１８８】
0003893026.tif 000187
【０５５２】
c)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)とN,N-ジエチルエタノールアミン(68mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５５３】
【化１８９】
0003893026.tif 000188
【０５５４】
d)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)とN,N-ジメチルエタノールアミン(52mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５５５】
【化１９０】
0003893026.tif 000189
【０５５６】
e)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(59mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
【０５５７】
【化１９１】
0003893026.tif 000190
【０５５８】
f)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(60mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５５９】
【化１９２】
0003893026.tif 000191
【０５６０】
g)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン(75mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５６１】
【化１９３】
0003893026.tif 000192
【０５６２】
h)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５６３】
【化１９４】
0003893026.tif 000193
【０５６４】
i)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(83mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５６５】
【化１９５】
0003893026.tif 000194
【０５６６】
j)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と1-メチル-3-ピペリジンメタノール(75mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キナゾリンを得た。
【０５６７】
k)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(75mg)(実施例60において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５６８】
【化１９６】
0003893026.tif 000195
【０５６９】
l)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(77mg)(実施例59において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５７０】
【化１９７】
0003893026.tif 000196
【０５７１】
m)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(112mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５７２】
【化１９８】
0003893026.tif 000197
【０５７３】
n)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と2-(4-ピリジルオキシ)エタノール(81mg)(J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５７４】
【化１９９】
0003893026.tif 000198
【０５７５】
o)  4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(80mg)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５７６】
【化２００】
0003893026.tif 000199
【０５７７】
実施例107
実施例91に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(70mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(50mg, 42%)を得た。
【０５７８】
【化２０１】
0003893026.tif 000200
【０５７９】
出発物質は下記のように製造した。
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(3g, 10ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)と5-ヒドロキシインドール(1.46g, 11ミリモル)を炭酸カリウム(2.75g, 20ミリモル)を含有するDMF(30ml)中に混合して得た混合物を95℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を水(100ml)中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リン上にて50℃で減圧乾燥した。得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(3.5g, 88%)を得た。
【０５８０】
【化２０２】
0003893026.tif 000201
【０５８１】
7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(8g, 20ミリモル)を、活性炭担持10%パラジウム(2g)を含有するDMF(50ml)と塩化メチレン(100ml)との混合溶媒中に溶解して得た溶液を、水素の取り込みがなくなるまで1.8気圧の圧力にて水素化した。本溶液を濾過し、触媒をDMFで洗浄し、濾液から溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5および90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(2.7g, 44%)を得た。
【０５８２】
【化２０３】
0003893026.tif 000202
【０５８３】
実施例108〜118
実施例107に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(実施例107において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIIIに記載の化合物を得た。
【０５８４】
【表８】
0003893026.tif 000203
【０５８５】
r)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)とN,N-ジエチルエタノールアミン(68mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５８６】
s)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)とN,N-ジメチルエタノールアミン(52mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５８７】
【化２０４】
0003893026.tif 000204
【０５８８】
t)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(60mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５８９】
【化２０５】
0003893026.tif 000205
【０５９０】
u)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン(67mg)とを反応させて(2S)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピロリジン-2-イル)キナゾリンを得た。
【０５９１】
v)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と3-(N,N-ジエチルアミノ)-1-プロパノール(76mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０５９２】
【化２０６】
0003893026.tif 000206
【０５９３】
w)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５９４】
【化２０７】
0003893026.tif 000207
【０５９５】
x)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０５９６】
【化２０８】
0003893026.tif 000208
【０５９７】
y)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(84mg)(実施例60において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
【０５９８】
【化２０９】
0003893026.tif 000209
【０５９９】
z)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(77mg)(実施例59において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０６００】
【化２１０】
0003893026.tif 000210
【０６０１】
aa)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(112mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
【０６０２】
【化２１１】
0003893026.tif 000211
【０６０３】
bb)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(4-ピリジルオキシ)エタノール(81mg)(J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
【０６０４】
実施例119
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.59ミリモル)(実施例67において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(96mg, 0.715ミリモル)を炭酸セシウム(291mg, 0.894ミリモル)を含有するDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を90℃にて4時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン/メタノール(90/10から50/50に増大させる)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(240mg, 93%)を得た。
【０６０５】
【化２１２】
0003893026.tif 000212
【０６０６】
実施例120
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.6ミリモル)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(97mg, 0.73ミリモル)を炭酸カリウム(125mg, 0.91ミリモル)を含有するDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を90℃にて2.5時間加熱した。冷却後、水を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(130mg, 50%)を得た。
【０６０７】
【化２１３】
0003893026.tif 000213
【０６０８】
実施例121
実施例120に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.59ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(95mg, 0.71ミリモル)とを反応させて4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(155mg, 60%)を得た。
【０６０９】
【化２１４】
0003893026.tif 000214
【０６１０】
実施例122
7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(150mg, 0.31ミリモル)(実施例90に記載のように製造)を塩化メチレン(2ml)とTFA(1.5ml)との混合溶媒中に懸濁して得た懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、水性層をpH11に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(80mg, 67%)を得た。
【０６１１】
【化２１５】
0003893026.tif 000215
【０６１２】
実施例１２３
実施例７１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）（実施例１２２に記載したように調製）を、メトキシアセトアルデヒド（８３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）（実施例７１の出発物質のために記載されたように調製）と反応させて、７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、４６％）を得た。
【０６１３】
【化２１６】
0003893026.tif 000216
【０６１４】
実施例１２４
アゾジカルボン酸ジエチル（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）及び３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（３．５ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）中の溶液に分割して加えた。周囲温度で２時間撹拌後、残留物をシリカのカラムに注ぎ、そして酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）、続いて塩化メチレン／メタノール（９７／３、続いて９５／５）で溶出した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して、７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（９３ｍｇ、５５％）を得た。
【０６１５】
【化２１７】
0003893026.tif 000217
【０６１６】
出発物質を以下のように調製した：
エチルチオプロパノール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、３−クロロ過安息香酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして濾液を酸化アルミニウムのカラムに注ぎ、そして塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９５／５及び９０／１０）で溶出した。溶媒を除去後、残留物を塩化メチレンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（１．０５ｇ、６９％）を得た。
【０６１７】
【化２１８】
0003893026.tif 000218
【０６１８】
実施例１２５
実施例１２４のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）（実施例９１の出発物質のために記載したように調製）を、３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（７１ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）（実施例１２４の出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−エチルスルホニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（９６ｍｇ、５７％）を得た。
【０６１９】
【化２１９】
0003893026.tif 000219
【０６２０】
実施例１２６
実施例１２４のために記載した方法と類似の方法を使用して、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）を、４−（２−ヒドロキシエチル）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と一晩反応させて、７−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３４ｍｇ、１６％）を得た。
【０６２１】
【化２２０】
0003893026.tif 000220
【０６２２】
出発物質を以下のように調製した：
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（１．８ｇ、１４．６ｍｏｌ）の、酸化白金（２００ｍｇ）を含む酢酸（１５ｍｌ）中の溶液を、３．３−４気圧の圧力で２０時間水素化した。濾過後、濾液を蒸発し、そしてトルエンと２回共沸した。残留物を２Ｎの水酸化ナトリウムで摩砕し、そして固体の水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを１３に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−（ピペリジン−４−イル）−１−エタノール（８６０ｍｇ、４６％）を得た。
【０６２３】
【化２２１】
0003893026.tif 000221
【０６２４】
２−（ピペリジン−４−イル）−１−エタノール（８３０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル無水物（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去後、残留物をエーテル及び水間に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、４−（２−ヒドロキシエチル）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１ｇ、６８％）を得た。
【０６２５】
【化２２２】
0003893026.tif 000222
【０６２６】
実施例１２７
実施例１２１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）を、６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８４ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，１８７）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５７ｍｇ、７３％）を得た。
【０６２７】
【化２２３】
0003893026.tif 000223
【０６２８】
実施例１２８
４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（実施例１２２に記載したように調製）の合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、７−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例１２６に記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（２８４ｍｇ、８７％）を得た。
【０６２９】
【化２２４】
0003893026.tif 000224
【０６３０】
実施例１２９
アゾジカルボン酸ジエチル（６５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍｌ）の０℃に冷却された懸濁液に分割して加えた。反応混合物を周囲温度まで温まるまで放置し、そして一晩撹拌した。混合物をシリカのカラムに注ぎ、そして塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９８／２）、続いて塩化メチレン／メタノール中の３Ｎアンモニア（９５／５及び９０／１０）で溶出して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（（Ｅ）４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン（５１ｍｇ、５５％）を得た。
【０６３１】
【化２２５】
0003893026.tif 000225
【０６３２】
出発物質を以下のように調製した：
塩化チオニル（９．３ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中の２−ブチン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．３ｍｌ）の０℃に冷却され撹拌された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、そして次いで氷水上に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を石油エーテル／エーテル（７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、３９％）を得た。
【０６３３】
【化２２６】
0003893026.tif 000226
【０６３４】
ピロリジン（７．８ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍｌ）中の溶液に滴下により加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で１時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、６９％）を得た。
【０６３５】
【化２２７】
0003893026.tif 000227
【０６３６】
４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の懸濁液に滴下により加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で２時間加熱した。混合物を５℃に冷却し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を滴下により加えた。得られた懸濁液を濾過し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレン／酢酸エチルの混合物中に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出する酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（３．０９ｇ、７０％）を得た。
【０６３７】
【化２２８】
0003893026.tif 000228
【０６３８】
４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（７ｇ、２３ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質にために記載したように調製）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中の６．２Ｎ塩酸（３８０μｌ）を含むイソプロパノール（９０ｍｌ）中の溶液を、還流で３時間加熱し、そして周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエーテルで摩砕し、そして固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（１０．５ｇ、当量的）を得た。
【０６３９】
【化２２９】
0003893026.tif 000229
【０６４０】
ギ酸アンモニウム（２０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（１ｇ）を、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）及びメタノール（３００ｍｌ）中の溶液に加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、水性アンモニア（１２０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。残留物を酢酸エチル及びエーテルで摩砕し、そして濾過し、真空下で乾燥し、そしてメタノール／塩化メチレン（５／９５続いて１０／９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．５ｇ、７５％）を得た。
【０６４１】
【化２３０】
0003893026.tif 000230
【０６４２】
実施例１３０−１４５
実施例１２９に記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例１２９の出発物質のために記載したように調製）を、適当なアルコールと反応させて、表ＩＸに記載した化合物を得た。
【０６４３】
【表９】
0003893026.tif 000231
【０６４４】
ａ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（４０ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６４５】
出発物質を以下のように調製した：
アルゴン下で、１，２，４−トリアゾール（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（ナトリウム（４．６ｇ）及びエタノール（２５０ｍｌ）から新しく調製）の溶液に加えた。完全に溶解した後、３−ブロモプロパン−１−オール（１８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を１８時間還流し、そして固体を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を蒸発し、そして残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２２．８ｇ、９０％）を得た。
【０６４６】
【化２３１】
0003893026.tif 000232
【０６４７】
３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（７ｇ、５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔブチルジメチルシリル（９．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）続いてＤＭＡＰ（３３６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）続いてイミダゾール（４．５ｇｒ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物を水及び酢酸エチル／エーテル間に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物を、塩化メチレン／エーテル（６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン（１１．１ｇｒ、８４％）を得た。
【０６４８】
【化２３２】
0003893026.tif 000233
【０６４９】
３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の−７０℃に冷却された溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１７．４ｍｌ）を、４５分間にわたって加えた。−７０℃で９０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３．６ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム上に注いだ。次いで混合物をエーテル及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水性チオ硫酸ナトリウム続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−メチル−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン（７．３ｇ、９８％）を得た。
【０６５０】
【化２３３】
0003893026.tif 000234
【０６５１】
フッ化アンモニウム（１０．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１１０ｍｌ）中の溶液に、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−メチル−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン（７．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を４．５時間還流した。冷却後、シリカ（１００ｇ）を加え、そして揮発性物質を真空下で除去した。残留物をシリカのカラムに加え、そして塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）の混合物、続いて塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出して、３−（５−メチル［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（３．６５ｇ、９２％）を得た。
【０６５２】
【化２３４】
0003893026.tif 000235
【０６５３】
ｂ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（３８ｍｇ）（実施例５９の出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６５４】
【化２３５】
0003893026.tif 000236
【０６５５】
ｃ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタノール（３６ｍｇ）（ＥＰ  ０６７５１１１２  Ａ１）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６５６】
【化２３６】
0003893026.tif 000237
【０６５７】
ｄ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６５８】
【化２３７】
0003893026.tif 000238
【０６５９】
出発物質を以下のように調製した：
３−ブロモプロパン−１−オール（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（２９ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に滴下により加えた。炭酸カリウム（８３ｇｒ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０時間還流した。冷却後、固体を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして蒸発した。残留物を約６０−７０℃で、約０．２ｍｍＨｇ下で蒸留して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ、５３％）を得た。
【０６６０】
【化２３８】
0003893026.tif 000239
【０６６１】
ｅ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（５５ｍｇ）（実施例５の出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６６２】
【化２３９】
0003893026.tif 000240
【０６６３】
ｆ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エタノール（４３ｍｇ）（ＥＰ  ０３５９３８９）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６４】
【化２４０】
0003893026.tif 000241
【０６６５】
ｇ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−フランメタノール（２８ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−フリルメトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６６】
ｈ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６７】
【化２４１】
0003893026.tif 000242
【０６６８】
ｉ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（３３ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６６９】
【化２４２】
0003893026.tif 000243
【０６７０】
ｊ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（４７ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６７１】
ｋ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−エタノール（４６ｍｇ）と反応させて、７−（２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリンを得た。
【０６７２】
【化２４３】
0003893026.tif 000244
【０６７３】
ｌ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（３７ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリンを得た。
【０６７４】
【化２４４】
0003893026.tif 000245
【０６７５】
ｍ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エタノール（４４ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６７６】
【化２４５】
0003893026.tif 000246
【０６７７】
出発物質を以下のように調製した：
４−ブロモ−３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９７４，６９６）及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１０ｍｌ）中の溶液を、還流で３０分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を塩化メチレン及び水間に分配し、そして水層を固体炭酸カリウムでｐＨ９に調節した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（１ｇ、９０％）を得た。
【０６７８】
【化２４６】
0003893026.tif 000247
【０６７９】
２−（Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（４４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム触媒（１５０ｍｇ）の、エタノール（１５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水性アンモニア（１５ｍｌ）中の混合物を、３気圧の圧力の水素下で、４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、不溶性の物質を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５続いて９０／１０）で溶出する中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した産物を、石油エーテルで摩砕し、固体産物を濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エタノール（２７５ｍｇ、９１％）を得た。
【０６８０】
【化２４７】
0003893026.tif 000248
【０６８１】
ｎ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（５０ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６８２】
【化２４８】
0003893026.tif 000249
【０６８３】
出発物質を、以下のように調製した：
２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を還流で６時間加熱し、そして次いで周囲温度で１８時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５続いて９０／１０そして次いで８０／２０）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（６００ｍｇ、３４％）を得た。
【０６８４】
【化２４９】
0003893026.tif 000250
【０６８５】
ｏ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（３５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−ピリジル）エトキシ）キナゾリンを得た。
【０６８６】
【化２５０】
0003893026.tif 000251
【０６８７】
ｐ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（４１ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
【０６８８】
【化２５１】
0003893026.tif 000252
【０６８９】
実施例１４６
実施例１２１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（実施例９の出発物質のために記載したように調製）を、６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，１８７）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、８５％）を得た。
【０６９０】
【化２５２】
0003893026.tif 000253
【０６９１】
実施例１４７
実施例１２３のために記載した方法と類似の方法を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５５ｍｇ、４０％）を得た。
【０６９２】
【化２５３】
0003893026.tif 000254
【０６９３】
実施例１４８
実施例１２０又は１２１ＰＥＲ  ＰＰに記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載されたように調製）を、１，２−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（９２ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，１３４３３）と反応させて、４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６３ｍｇ、７４％）を得た。
【０６９４】
【化２５４】
0003893026.tif 000255
【０６９５】
実施例１４９
実施例１２４に記載した方法と類似の方法を使用して、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２．３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）を、（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（１．５１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリン（１．９３ｇ、５６％）を得た。
【０６９６】
【化２５５】
0003893026.tif 000256
【０６９７】
実施例１５０
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリン（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１４９に記載したように調製）の、ＴＦＡ（１２ｍｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した後、残留物を塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウム間に分配した。水層のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウムで１１に調節した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（３５６ｍｇ、８２％）を得た。
【０６９８】
【化２５６】
0003893026.tif 000257
【０６９９】
実施例１５１
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例７０に記載したように調製）の、クロロアセトニトリル（１１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。残留物を、塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９８／２及び９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。真空下で溶媒を除去後、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３０４ｍｇ、６６％）を得た。
【０７００】
【化２５７】
0003893026.tif 000258
【０７０１】
実施例１５２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシインドール（１４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（７７ｍｇ、１７％）を得た。
【０７０２】
【化２５８】
0003893026.tif 000259
【０７０３】
出発物質を以下のように調製した：
実施例５の出発物質の合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを、４−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−２−フルオロフェノールを使用して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンと同様な方法で製造した。
【０７０４】
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の混合物を、周囲温度の窒素下で３０分間撹拌した。３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−プロパノールアミン（６．２６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１２．４ｍｌ、１３．７ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に取り込んだ。溶液を元の体積の半分に濃縮し、そして冷却した。得られた結晶状の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１０．０ｇ、７３％）を得た。
【０７０５】
【化２５９】
0003893026.tif 000260
【０７０６】
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）に取り込み、そして８５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却させ、そして過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発によって除去した。次いで残留物をアンモニア水溶液（０．８８）で処理し、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去して、７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４．４２ｇ、１００％）を得た。
【０７０７】
【化２６０】
0003893026.tif 000261
【０７０８】
７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２．７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ、０．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液を、塩化メタンスルホニル（０．５３ｍｌ、０．７９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液で処理し、そして周囲温度で、窒素下で１８時間撹拌した。次いでジクロロメタンを蒸発によって除去し、そしてＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理（ｐＨ８に）し、３０分間激しく撹拌し、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（２．９８ｇ、９３％）を得た。
【０７０９】
【化２６１】
0003893026.tif 000262
【０７１０】
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に取り込み、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素下で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に取り込み、そしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。次いで有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発した。粗製産物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルＮ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（０．８６ｇ、８３％）を得た。
【０７１１】
【化２６２】
0003893026.tif 000263
【０７１２】
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルＮ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（４．７０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、２Ｎの塩酸水溶液（８５ｍｌ）に溶解し、そして還流で１時間加熱した。冷却後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ８に）中に注意深く注ぎ、そして３０分間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そして乾燥した。次いで濾過ケークを懸濁物としてアセトン中に取り込み、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−オン（３．２３ｇ、８８％）を得た。
【０７１３】
【化２６３】
0003893026.tif 000264
【０７１４】
６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−オン（２．２４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２５ｍｌ）中に取り込み、そしてＤＭＦ（５滴）で処理した。次いで得られた溶液を還流で１時間加熱し、続いて周囲温度まで冷却した。過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、続いてトルエンと共沸（３回）した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化（ｐＨ８に）し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１．９０ｇ、８０％）を得た。
【０７１５】
【化２６４】
0003893026.tif 000265
【０７１６】
実施例１５３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ、３５％）を得た。
【０７１７】
【化２６５】
0003893026.tif 000266
【０７１８】
実施例１５４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に取り込んだ。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥し、ジクロロメタン中に取り込み、そして溶液を相分離濾紙を通して濾過した。次いで濾液を乾燥するまで蒸発した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１２２ｍｇ、６３％）を得た。
【０７１９】
【化２６６】
0003893026.tif 000267
【０７２０】
実施例１５５
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈ．１９６７，１００，２０７７）の、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。ＤＭＦ溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に取り込んだ。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥し、ジクロロメタン中に取り込み、そして次いで相分離濾紙を通して濾過した。次いで溶液を乾燥するまで蒸発した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（８４ｍｇ、４２％）を得た。
【０７２１】
【化２６７】
0003893026.tif 000268
【０７２２】
実施例１５６
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルキノリン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．（Ｒｕｓｓ．Ｅｄ．）Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．４，ｐｐ．４０８−４１１，１９９３のように調製）の、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、１００℃で６時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。ＤＭＦ溶媒を蒸発によって除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタン（１／１）中に取り込み、そしてシリカ上に予備吸収した。粗製混合物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（９５／５／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして産物をアセトニトリルから再結晶して、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−トリフルオロメチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（５８ｍｇ、４２％）を得た。
【０７２３】
【化２６８】
0003893026.tif 000269
【０７２４】
実施例１５７
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン（１１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタン中に溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去し、そして固体残留物をアセトニトリルから再結晶して、（Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８３ｍｇ、４０％）を得た。
【０７２５】
【化２６９】
0003893026.tif 000270
【０７２６】
出発物質、３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリンを以下のように調製した：
３−フルオロ−７−メトキシキノール−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．９，ｐｐ．３２２３−３２２８，１９９６のように調製）を、塩化チオニル（３ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（１滴）で処理し、そして還流で１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、そして残留物をトルエンと共沸（３回）した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出（３×２０ｍｌ）した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（３２０ｍｇ、９７％）を得た。
【０７２７】
【化２７０】
0003893026.tif 000271
【０７２８】
２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（３１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１０ｍｇ、０．４ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）及び活性炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）の、乾燥エタノール（５ｍｌ）中の混合物を、周囲温度の水素ガス下で、２４時間撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、そして混合した濾液から溶媒を蒸発によって除去した。粗製物質をイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−７−メトキシキノリン（１３０ｍｇ、５４％）を得た。
【０７２９】
【化２７１】
0003893026.tif 000272
【０７３０】
３−フルオロ−７−メトキシキノリン（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に窒素下で取り込み、そして三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液の４ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、続いて過剰のメタノールをゆっくりと加えることによって反応をクエンチした。溶液を更に２時間撹拌し、そして乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリンを得て、これを更に精製せずに使用した。
MS (ESI) : 164 (MH)+
【０７３１】
実施例１５８
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、次いで残留物を水及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去して、固体残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、４−（３−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（７１ｍｇ、２１％）を得た。
【０７３２】
【化２７２】
0003893026.tif 000273
【０７３３】
出発物質を以下のように調製した：
無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１５７の出発物質のために記載したように調製）を、臭化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍの溶液、２．７ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度まで温まらせ、そして次いで更に１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１２）を加え、そして産物を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．１７ｇ、９１％）を得た。
【０７３４】
【化２７３】
0003893026.tif 000274
【０７３５】
３−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に窒素下で取り込み、そして三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液の４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、続いて過剰のメタノールをゆっくりと加えた。溶液を更に２時間撹拌し、そして次いで乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチルキノリンをえて、これを更に精製せずに使用した。
MS (ESI) : 178 (MH)+
【０７３６】
実施例１５９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で４時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。得られた混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去して、固体残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（０．２７ｇ、５２％）を得た。
【０７３７】
【化２７４】
0003893026.tif 000275
【０７３８】
実施例１６０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（１７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７２，３０５，１５９）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５％）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をｔｅｒｔブチルメチルエーテル／アセトニトリルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（２０１ｍｇ、４２％）を得た。
【０７３９】
【化２７５】
0003893026.tif 000276
【０７４０】
実施例１６１
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（２７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に取り込んだ。この溶液のアリコート（５ｍｌ）をモルホリン（４８ｕｌ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、水で処理し、そして３０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。得られた固体をアセトン中の懸濁液として撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１２７ｍｇ、２７％）を得た。
【０７４１】
【化２７６】
0003893026.tif 000277
【０７４２】
実施例１６２
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（７９ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリルから再結晶した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、６５％）を得た。
【０７４３】
【化２７７】
0003893026.tif 000278
【０７４４】
出発物質を以下のように調製した：
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．８９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）、炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。不溶性無機物質を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、更にジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．９７ｇ、８９％）を得た。
【０７４５】
【化２７８】
0003893026.tif 000279
【０７４６】
実施例１６３
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びピロリジン（６７ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を乾燥するまで蒸発し、次いで残留物を少量のジクロロメタンで処理し、そして高真空下で乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４４ｍｇ、３７％）を、白色泡状物として得た。
【０７４７】
【化２７９】
0003893026.tif 000280
【０７４８】
実施例１６４
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びジエチルアミン（１００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を乾燥するまで蒸発し、次いで残留物を少量のジクロロメタンで処理し、そして高真空下で乾燥して、７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５５ｍｇ、４６％）を、白色泡状物として得た。
【０７４９】
【化２８０】
0003893026.tif 000281
【０７５０】
実施例１６５
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びＮ−メチルピペラジン（２００ｕｌ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリルから再結晶した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４１ｍｇ、３２％）を得た。
【０７５１】
【化２８１】
0003893026.tif 000282
【０７５２】
実施例１６６
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びイソプロピルアミン（１００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１８ｍｇ、１６％）を得た。
【０７５３】
【化２８２】
0003893026.tif 000283
【０７５４】
実施例１６７
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）並びにＤＭＡ（４．０ｍｌ）の混合物を、９５℃で１．５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（８９／１０／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、不完全に精製された油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（６０／３９．８／０．２）で溶出する、オクタデシルシラン逆相シリカの高性能カラムクロマトグラフィーによって更に精製して、油状物を得て、これをジクロロメタンに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発して、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６２ｍｇ、２５％）を得た。
【０７５５】
【化２８３】
0003893026.tif 000284
【０７５６】
出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（油中の６０％分散物の１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ）中のベンジルアルコール（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、周囲温度の窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら分割して加えた。４５℃で３０分間温めた後、混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＤＭＡ（３０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、温度を１０℃より低く保ちながら滴下により加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、そして蒸発して、黄色い固体を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン（７０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして得られた固体を濾過して取り出して、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（６．６ｇ、４９％）を得た。
【０７５７】
【化２８４】
0003893026.tif 000285
【０７５８】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そしての２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（３．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルアセトニトリル（２．９６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、温度を−１５℃に保ちながら３０分間にわたって加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで１Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そして産物をジクロロメタンで抽出（２×１００ｍｌ）した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてジクロロメタン／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（５．２ｇ、７７％）を得た。
【０７５９】
【化２８５】
0003893026.tif 000286
【０７６０】
５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２．２２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び酢酸（０．３２ｍｌ）中に溶解し、次いで炭素上の１０％パラジウムで、１気圧の圧力で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発して、５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドール（１．１２ｇ、８４％）を得た。
【０７６１】
【化２８６】
0003893026.tif 000287
【０７６２】
実施例１６８
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（４．０ｍｌ）中の混合物を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（８９／１０／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして得られた油状物をジエチルエーテルで摩砕して、４−（６−メトキシインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１０６ｍｇ、３８％）を得た。
【０７６３】
【化２８７】
0003893026.tif 000288
【０７６４】
５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール出発物質を以下のように製造した：
５−ベンジルオキシ−６−メトキシインドール（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の１気圧の圧力で、炭素上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）で、２５℃で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発して、５−ヒドロキシ−６−メトキシルインドール（１４１ｍｇ、８７％）を得た。
【０７６５】
【化２８８】
0003893026.tif 000289
【０７６６】
実施例１６９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシインドール（１０３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、８５℃で３時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、固体の残留物を得た。残留物をジクロロメタンを０％、２％、４％、１０％のアンモニア性メタノールと共に使用する勾配溶出によるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（インドール−４−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１３１ｍｇ、５１％）を得た。
【０７６７】
【化２８９】
0003893026.tif 000290
【０７６８】
実施例１７０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシカルバゾール（１４２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、８５℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、固体の残留物を得た。残留物をジクロロメタンを０％、２％、４％、１０％のアンモニア性メタノールと共に使用する勾配溶出によるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２１２ｍｇ、７４％）を得た。
【０７６９】
【化２９０】
0003893026.tif 000291
【０７７０】
実施例１７１
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物を、２．５％、５％、１０％のメタノールを伴なうジクロロメタン、次いで２％アンモニアを伴なうジクロロメタンによる勾配溶出を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（７−クロロ−２−（エトキシカルボニル）インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（７８ｍｇ、６３％）を得た。
【０７７１】
【化２９１】
0003893026.tif 000292
【０７７２】
出発物質を以下のように調製した：
２−クロロ−４−メトキシアニリン（２．７１９ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を、８．０Ｍの水性塩酸（１５ｍｌ）に加え、そして懸濁液を−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．０６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）中の溶液として加えた。添加後、ｐＨを、酢酸ナトリウムの添加によってｐＨ４−５にした。別個のフラスコで、−５℃のエタノール（１５ｍｌ）中のアセト酢酸エチル−α−エチル（２．１８ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）中の水酸化カリウム（８６４ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、続いて氷（４ｇ）で処理した。次いで最初に調製したジアゾニウム塩を第２の溶液に急速に加え、そして−５℃で４時間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩温まらせた。混合物を酢酸エチルで抽出（３×１００ｍｌ）し、そして有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をエタノール（３５ｍｌ）中に溶解し、そしてフラスコに還流凝縮器を設置した。次いで濃硫酸（３５ｍｌ）を滴下により加え、これにより外部からの加熱なしに反応物に還流を起こさせた。溶液を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。残留物を水中に取り込み、次いで酢酸エチルで抽出（３×１００ｍｌ）した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して褐色の油状物を得た。粗製油状物を、ジクロロメタンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、４％）を得た。
【０７７３】
【化２９２】
0003893026.tif 000293
【０７７４】
７−クロロ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル（８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液の１．０７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩温まらせた。水を注意深く加え、そしてｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ６−７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍｌ）し、そして有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して、７−クロロ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、７１％）を、オレンジ色の固体として得た。
【０７７５】
【化２９３】
0003893026.tif 000294
【０７７６】
実施例１７２
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（１．２１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７２，３０５，１５９）の、ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。固体の残留物を、ジクロロメタン中の２．５％のメタノールで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９７６ｍｇ、４６％）を得た。
【０７７７】
【化２９４】
0003893026.tif 000295
【０７７８】
実施例１７３
７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９１２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）（実施例１７２に記載したように調製）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）の、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を２Ｎの塩酸で２回、そして次いで食塩水で洗浄した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して、７−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．１０８ｇ、９９％）を、黄色い固体として得た。
【０７７９】
【化２９５】
0003893026.tif 000296
【０７８０】
実施例１７４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして抽出物を水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−キナゾリン（３３ｍｇ、１１％）を得た。
【０７８１】
【化２９６】
0003893026.tif 000297
【０７８２】
実施例１７５
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして短時間空気で乾燥した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、相分離濾紙を通して濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）−キナゾリン（１７８ｍｇ、５９％）を得た。
【０７８３】
【化２９７】
0003893026.tif 000298
【０７８４】
実施例１７６
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで４回抽出し、そして有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテル／イソヘキサンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１０２ｍｇ、３９％）を得た。
【０７８５】
【化２９８】
0003893026.tif 000299
【０７８６】
出発物質を以下のように調製した：
１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）（実施例１３３の出発物質のために記載したように調製）の、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液を、トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、そして相分離濾紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発して、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルを湯状物として得て、これは静置により結晶化した（３．７ｇ、７８％）。
MS (ESI) : 313  (MH)+
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，ｖｏｌ  ２０，１４６−１４９、１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）中のゴールドの（Ｇｏｌｄ’ｓ）試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で２４時間加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）及び酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そしてこれを更に３時間加熱した。混合物を蒸発し、水を残留物に加え、固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして乾燥した。酢酸から再結晶して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ、８４％）を得た。
【０７８７】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で１時間加熱した。混合物を蒸発し、そしてトルエンと共沸して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）を得た。
【０７８８】
４−クロロ−２−フルオロ−フェニル（２６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（５０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン（８ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を還流で４５分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。固体残留物を石油エーテルで摩砕し、そして粗製産物を濾過によって収集し、そして塩化メチレン／エーテル（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４７４ｍｇ、７７％）を、クリーム色の固体として得た。
【０７８９】
【化２９９】
0003893026.tif 000300
【０７９０】
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４．５ｍｌ）中の溶液を、還流で３時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレンで摩砕し、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、９０％）を得た。
【０７９１】
【化３００】
0003893026.tif 000301
【０７９２】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩、炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を、水（７００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで５回抽出した。混合した抽出物を水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、残留物を得て、これをジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、そして真空下で蒸発して、残留物を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．６４ｇ、４８％）を得た。
【０７９３】
【化３０１】
0003893026.tif 000302
【０７９４】
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、２．０Ｎの水性塩酸（４５ｍｌ）で処理し、そして混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性化し、そして水をトルエンとの共沸によって除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（５０／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．８ｇ、９６％）を得た。
MS (ESI) : 333  (MH)+
６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１８ｍｌ）中に懸濁し、そして還流下で２時間撹拌した。塩化チオニルを真空下で蒸発し、そして残留物をトルエンと２回共沸した。残留物を水中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして水溶液をジクロロメタンで４回抽出した。混合した抽出物を水及び食塩水で洗浄し、次いで相分離濾紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、これを少量のアセトンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．２ｇ、５３％）を得た。
MS (ESI) : 351 (MH)+
【０７９５】
実施例１７７
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで洗浄し、そしてジクロロメタン／メタノールの１０／１の混合物で２回抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物を得て、これをエーテルによる摩砕で結晶化して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１４８ｍｇ、５５％）を得た。
【０７９６】
【化３０２】
0003893026.tif 000303
【０７９７】
出発物質を以下のように調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（８６４μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（実施例１２の出発物質のために記載したように調製）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μｌ、５．５ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却された塩化メチレン（７０ｍｌ）中の混合物に、滴下により加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル／塩化メチレン（５０／５０続いて８０／２０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された固体をエーテル中に懸濁し、濾過により収集し、そして真空下で乾燥して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７０ｇ、１００％）を得た。
【０７９８】
【化３０３】
0003893026.tif 000304
【０７９９】
飽和アンモニア性メタノール（２０ｍｌ）を、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合物中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、そして更にアンモニア性メタノール（２０ｍｌ）を加えた。混合物を更に２４時間周囲温度で撹拌し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、真空下で乾燥して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９７５ｍｇ、７８％）を得た。
【０８００】
【化３０４】
0003893026.tif 000305
【０８０１】
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（１５０μｌ）中の溶液を、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって、そしてトルエンとの共沸によって除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、そして５％炭酸水素ナトリウム水溶液を、水層がｐＨ８になるまで加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（８６３ｍｇ、８７％）を得た。
【０８０２】
【化３０５】
0003893026.tif 000306
【０８０３】
実施例１７８
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−ヒドロキシインドール（８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６４，４２，５１４）、及びＤＭＡ（２．０ｍｌ）の混合物を、２５℃で５分間窒素で置換した。次いでこの混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却させ、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／アンモニア性メタノール（７Ｍ）（９０／１０）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１５５ｍｇ、６９％）を得た。
【０８０４】
【化３０６】
0003893026.tif 000307
【０８０５】
実施例１７９
実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（実施例９の出発物質のために記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５４ｍｇ、７９％）を得た。
【０８０６】
【化３０７】
0003893026.tif 000308
【０８０７】
実施例１８０
実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリンを使用して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１５６ｍｇ、８０％）を得た。
【０８０８】
【化３０８】
0003893026.tif 000309
【０８０９】
出発物質を以下のように調製した：
１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を１１０℃で２．５時間加熱し、そして冷却させた。不溶性物質を濾過によって除去し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１．２ｇ、８５％）を得た。
【０８１０】
【化３０９】
0003893026.tif 000310
【０８１１】
６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱し、そして冷却させた。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、相分離濾紙を通過させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去して、固体の産物（２３０ｍｇ）を得た。水相をｐＨ１０に調節し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、産物の第２の収穫（２２０ｍｇ）を得た。産物を混合して、６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、５０％）を得た。
MS - ESI: 304 [MH]+
６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３滴）の混合物を、還流で３時間加熱し、次いで冷却させた。過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、そして残留物をトルエンと共沸して、粗製４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩（６４０ｍｇ）を得た。
【０８１２】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩を、塩化メチレン（１０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）中に懸濁し、次いで周囲温度で１０分間激しく撹拌した。各層を分離し、そして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発して、白色の固体を得た。この固体をメタノール（２．５ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾過して取り出し、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（０．３６ｇ）を得た。
【０８１３】
実施例１８１
実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１０４ｍｇ、４９％）を得た。
【０８１４】
【化３１０】
0003893026.tif 000311
【０８１５】
実施例１８２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例９の出発物質のために記載したように調製）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、９５℃で６時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして空気で乾燥して、粗製産物を得て、これをジクロロメタン／メタノール／０．８８０のアンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、そして真空中で蒸発して、白色の固体を得た。これをジクロロメタン／メタノール（４／１）溶媒を使用して再度カラムにかけて、白色の固体を得て、これをアセトンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン（５０ｍｇ、１８％）を得た。
【０８１６】
【化３１１】
0003893026.tif 000312
【０８１７】
出発物質を以下のように調製した：
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５０，（２），１０６５−１０８０，（１９９９））の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の懸濁液を、不活性雰囲気中で撹拌し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（４．３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を５Ｎ水性水酸化ナトリウムの滴下による添加によってｐＨ６にし、そして水で更に希釈した。水溶液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を混合し、水続いて食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た。固体をエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、５７％）を得た。
【０８１８】
【化３１２】
0003893026.tif 000313
【０８１９】
実施例１８３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．０ｍｌ）の混合物を、２５℃で５分間、窒素で置換した。次いでこの混合物を１００℃で３時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（３０／６９．８／０．２から５０／４９．８／０．２への勾配として）で溶出するオクタデシルシラン逆相シリカで精製し、そして産物を、ジクロロメタン／アンモニア性メタノール（７Ｍ）（９０／１０）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、４−（２−カルボキシインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（８５ｍｇ、３６％）を得た。
【０８２０】
【化３１３】
0003893026.tif 000314
【０８２１】
実施例１８４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例５０の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に懸濁し、そして９０℃で一晩加熱した。化合物を水の添加により沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中の五酸化リンで乾燥して、６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１６１ｍｇ、８１％）を得た。
【０８２２】
【化３１４】
0003893026.tif 000315
【０８２３】
実施例１８５−１８８
実施例１８４に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例５０の出発物質のために記載したように調製）を、適当なフェノールと反応させて、表Ｘ中の化合物を得た。
【０８２４】
【表１０】
0003893026.tif 000316
【０８２５】
ａ）４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（９６ｍｇ）を使用して、４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８２６】
【化３１５】
0003893026.tif 000317
【０８２７】
ｂ）５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８０ｍｇ）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８２８】
【化３１６】
0003893026.tif 000318
【０８２９】
ｃ）５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾール（９０ｍｇ）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８３０】
【化３１７】
0003893026.tif 000319
【０８３１】
ｄ）２，７−ジヒドロキシナフタレン（８７ｍｇ）を使用して、４−（７−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
【０８３２】
【化３１８】
0003893026.tif 000320
【０８３３】
実施例１８９
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾールの一部（１９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を周囲温度のアルゴン下で加えた。１０分後、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（実施例１０の出発物質のために記載したように調製）を加え、そして混合物を１００℃で２時間加熱した。反応が不完全であることが見出されたために、更に２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び次いで水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を更に１時間継続した。酢酸エチル及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を使用した必要な作業、それに続く有機相の乾燥（ＭｇＳＯ4）及び溶媒の蒸発によって、粗製産物を得て、これをジクロロメタン／メタノールを使用してアルミナ上に吸着させ、そして中性アルミナ及び溶出剤としてのジクロロメタン／メタノール（９８：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発及びエーテル中の摩砕によって、４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（４６ｍｇ、１６％）を得た。
【０８３４】
【化３１９】
0003893026.tif 000321
【０８３５】
出発物質を以下のように調製した：
２−クロロ−５−メトキシベンズイミダゾール（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁し、続いて三臭化ホウ素（２３３ｕｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして得られた粉末を分割してメタノール（３０ｍｌ）に加えた。シリカを加え、そして溶媒を蒸発した。得られた粉末をシリカカラムの頂部に置き、そして産物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用して溶出した。溶媒の蒸発及びエーテル中の摩砕によって、２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾール（４４０ｍｇ、９９％）を得た。
【０８３６】
実施例１９０
実施例１８９に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシキナゾリン（実施例１０の出発物質のために記載したように調製）を、５−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させ、そして必要な作業及びジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）及びジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール（９５／５）を連続的に使用する１０ｇのシリカＩＳＯＬＵＴＥカラムによる精製後、６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６８ｍｇ、２５％）を得た。
【０８３７】
【化３２０】
0003893026.tif 000322
【０８３８】
出発物質を以下のように調製した：
４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（１０ｇ）の遊離塩基を、これを酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物と震盪することによって得た。次いで有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発した。得られた暗色の油状物（６．０８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）中に溶解し、そしてオルト酢酸トリエチル（９．１５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を今度は加えた。混合物をエタノールが溜出しなくなるまで１１０℃に加熱した。残留するトルエンをロータリー蒸発で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた暗色の油状物をエーテル中で摩砕し、そして固体を濾過によって収集して、５−メトキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．１５ｇ、５１％）を得た。
【０８３９】
【化３２１】
0003893026.tif 000323
【０８４０】
実施例１８９の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾールの合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、５−メトキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の三臭化ホウ素（７ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）と反応させて、必要な作業及びジクロロメタン／メタノール（９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、５−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．４ｇ、７６％）を得た。
【０８４１】
【化３２２】
0003893026.tif 000324
【０８４２】
実施例１９１
4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(200mg，0.62mmol)(実施例１０の出発物質に関して記載した通りに製造)をアルゴン下で、DMF(３ml)中に懸濁した。3-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(116mg，0.68mmol)及び炭酸カリウム(129mg，0.93mmol)を添加し、反応混合物を95℃で90分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ISOLUTEシリカカラムの上部に注いだ。順にジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール(95/5)及びジクロロメタン/アンモニアで飽和させたメタノール(95/5)で溶離した。この溶媒を蒸発させ、固体をエーテル中ですりつぶすと、4-(3-シアノキノリン-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(244mg，86%)が得られた。
【０８４３】
【化３２３】
0003893026.tif 000325
【０８４４】
出発物質は以下のようにして製造した：
m-アニシジン(50g，407mmol)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(102g，407mmol)を60℃で20分間加熱した。次いでジフェニルエーテル(270ml)を添加し、温度を240℃に30分かけて上昇させた。形成したエタノールを留去した。この温度で１時間加熱を継続し、次いで反応混合物を120℃に放冷し、この時点で反応混合物をヘプタンで希釈し、一晩周囲温度で放置した。茶色固体を濾取し、メタノール及びエーテルで洗浄すると、エチル7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(45g，45%)が得られた。この反応を２回繰り返した。
【０８４５】
【化３２４】
0003893026.tif 000326
【０８４６】
オキシ塩化リン(88ml)をエチル7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(58g，235mmol)に添加し、この混合物を無水条件下で45分間還流下で加熱した。周囲温度に冷却したら、オキシ塩化リンを蒸発させ、固体残渣をアンモニア(150ml)と氷(200g)との混合物に数回に分けて添加した。この加水分解段階の間に、外部冷却並びにさらにアンモニアを添加してpHを８付近に維持しなければならなかった。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、約300mlに濃縮した。ペンタン(400ml)を添加し、形成した沈澱を濾取した。真空下で乾燥すると、4-クロロ-3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(45.5g，73%)が得られた。
【０８４７】
【化３２５】
0003893026.tif 000327
【０８４８】
4-クロロ-3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(43g，162mmol)を活性炭上の10%パラジウム(1.5g)と一緒に酢酸(250ml)に溶解し、周囲圧力で８時間水素化した。触媒をセライトパッドで濾別除去し、溶媒を蒸発させた。この残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH７〜８に調節した。固体を濾取し、水洗し、真空下、五酸化リン(phosphorous  pentoxide)上で乾燥すると、ベージュ色粉末状の3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(33g，88%)が得られた。
【０８４９】
【化３２６】
0003893026.tif 000328
【０８５０】
3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(28g，120mmol)を、アンモニアを飽和させたメタノール溶液に添加した。この懸濁液をガラス圧力容器中、周囲温度で２週間撹拌した。白色固体を濾取し、メタノール洗し、真空下で乾燥すると、3-カルバモイル-7-メトキシキノリン(21g，86%)が得られた。
【０８５１】
【化３２７】
0003893026.tif 000329
【０８５２】
3-カルバモイル-7-メトキシキノリン(４g，20mmol)をアルゴン下、無水ジクロロメタン(60ml)中に懸濁させた。無水ジメチルスルホキシド(2.25ml，32mmol)を添加し、混合物を−78℃に冷却し、ジクロロメタン(20ml)中の塩化オキサリル(2.08ml，24mmol)溶液を１時間かけて滴下添加した。添加終了15分後、トリエチルアミン(8.3ml，60mmol)を滴下添加し、不均質反応混合物を−78℃でさらに１時間撹拌し、次いで放置して周囲温度に上昇させた。未反応出発物質を濾別除去し、濾液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルですりつぶすと、真空下での乾燥後、3-シアノ-7-メトキシキノリン(1.47g，40%)が得られた。
【０８５３】
【化３２８】
0003893026.tif 000330
【０８５４】
3-シアノ-7-メトキシキノリン(380mg，2.1mmol)をベンゼン(10ml)中に懸濁させ、塩化アルミニウム(826mg，6.2mmol)を添加し、混合物を還流下、30分間加熱した。さらに塩化アルミニウム(275mg，2.1mmol)を添加し、混合物をさらに２時間還流した。溶媒を蒸発させ、この濃緑色の固体を氷に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。この固体は幾らかアルミニウム塩を含有していることが知見され、これを以下のようにして除去した。固体をジクロロメタン(200ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒に１時間、激しく撹拌した。水性相を濾過して生成物を集め、真空下、五酸化リンで乾燥すると、3-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(238mg，68%)が得られた。
【０８５５】
【化３２９】
0003893026.tif 000331
【０８５６】
実施例１９２
ジクロロメタン(３ml)中の6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-((1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)キナゾリン(110mg，0.2mmol)の溶液に、TFA(0.3ml)を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存する油分をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でpHを９に調節した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させると、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシ)キナゾリン(84mg，93%)が得られた。
【０８５７】
【化３３０】
0003893026.tif 000332
【０８５８】
出発物質は以下のようにして製造した：
6-ヒドロキシキノリン(１g，6.9mmol)をメタノールに溶解し、酸化プラチナ(IV)(276mg)で３気圧で24時間、水素化した。触媒をセライトパッドを通す濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。固体をエーテルで洗浄すると、6-ヒドロキシ-(1,2,3,4)-テトラヒドロキノリン(698mg，68%)が得られた。
【０８５９】
【化３３１】
0003893026.tif 000333
【０８６０】
6-ヒドロキシ-(1,2,3,4)-テトラヒドロキノリン(250mg，1.7mmol)をアルゴン下、アセトン(１ml)とトリクロロメタン(１ml)とに懸濁させた。アセトン中の溶液中の無水tert-ブトキシカルボニル(365mg，1.7mmol)を滴下添加し、続いてTHF(２ml)を添加して、溶解しやすくした。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られたガム状物質を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、6-ヒドロキシ-4-(1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(344mg，82%)が茶色泡状で得られた。
【０８６１】
【化３３２】
0003893026.tif 000334
【０８６２】
6-ヒドロキシ-4-(1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(82mg，0.32mmol)を、炭酸カリウム(61mg，0.44mmol)及び4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(100mg，0.3mmol)(実施例１の出発物質に関して記載の如く製造)と一緒に、アルゴン下、無水ジメチルホルムアミドに溶解させた。60℃で２時間後でも全く反応は起きなかった。水素化ナトリウム(12mg，0.3mmol)を添加し、反応混合物を120℃で90分間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに注いだ。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、溶媒として最初にジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させると、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-((1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)キナゾリン(115mg，71%)が白色固体で得られた。
【０８６３】
【化３３３】
0003893026.tif 000335
【０８６４】
実施例１９３
実施例１９２の記載と同様の方法を使用して、4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(169mg，0.32mmol)をTFA(１ml)と反応させると、後処理及び精製後に、4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(124mg，91%)が得られた。
【０８６５】
【化３３４】
0003893026.tif 000336
【０８６６】
出発物質は以下のようにして製造した：
5-ヒドロキシインドール(２g，15mmol)をアルゴン下でメタノール(60ml)に溶解した。ナトリウムシアノボロヒドリド(1.89g，30mmol)とトリフルオロボロンエーテレート(4.2ml，33mmol)を添加し、混合物を３時間還流下で加熱し、次いで室温に放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。アンモニアを添加してpHを10に調節し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、オフホワイト色固体の5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.45g，73%)が得られた。
【０８６７】
【化３３５】
0003893026.tif 000337
【０８６８】
5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.5g，11.1mmol)をアセトン(７ml)、トリクロロメタン(７ml)及びTHF(６ml)の混合物中に懸濁させた。THF(７ml)中の溶液の無水tert-ブトキシカルボニル(2.42g，11mmol)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。固体を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、オフホワイト固体状の5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(2.28g，87%)が得られた。
【０８６９】
【化３３６】
0003893026.tif 000338
【０８７０】
水素化ナトリウム(22mg，0.56mmol)をアルゴン下、無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた。5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(131mg，0.56mmol)を添加し、10分後、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(150mg，0.47mmol)(実施例９の出発物質に関して記載の如く製造)を添加した。この反応混合物を110℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(90/10)で出発し、ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを飽和させたメタノール(80/15/5)で終了する極性が増加する溶媒混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。溶媒を蒸発させると、4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(178mg，73%)が白色固体状で得られた。
【０８７１】
【化３３７】
0003893026.tif 000339
【０８７２】
実施例１９４
実施例１９２の記載と同様の方法を使用して、4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(191mg，0.37mmol)をTFA(１ml)と反応させると、後処理及び精製後に、4-(2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(103mg，67%)が得られた。
【０８７３】
【化３３８】
0003893026.tif 000340
【０８７４】
出発物質は以下のようにして製造した：
実施例１９３の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(150mg，0.47mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)を、5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(132mg，0.56mmol)(実施例１９３の出発物質の記載の如く製造)と反応させると、後処理及び精製後、白色固体の4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(197mg，81%)が得られた。
【０８７５】
【化３３９】
0003893026.tif 000341
【０８７６】
実施例１９５
DMF(10ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン(250mg，0.78mmol)(実施例１８０の出発物質の記載の如く製造)の懸濁液に、無水炭酸カリウム(320mg，2.30mmol)及び7-ヒドロキシキノリン(135mg，0.94mmol)を添加し、反応物を90℃で還流下、１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた沈澱を濾過し、水及びアセトンで洗浄し、吸引乾燥すると、6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(248mg，0.58mmol，75%)が白色固体状で得られた。
【０８７７】
【化３４０】
0003893026.tif 000342
【０８７８】
実施例１９６
DMF(50ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1.82g，6.1mmol)(実施例１の出発物質に関して記載の如く製造)の懸濁液に、炭酸カリウム(2.50g，18.1mmol)及び7-ヒドロキシキノリン(1.06g，7.3mmol)を添加し、反応物を90℃で還流下、４時間加熱した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた沈澱を濾過し、水洗し、吸引乾燥した。さらに真空オーブン中で乾燥すると、クリーム色固体の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(1.50g，3.7mmol，60%)が得られた。
【０８７９】
【化３４１】
0003893026.tif 000343
【０８８０】
実施例１９７
トリフルオロ酢酸(50ml)中の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(1.50g，3.70mmol)(実施例１９６の記載の如く製造)の溶液を還流下、150分間加熱した。反応物を真空下濃縮し、反応物を飽和水酸化アンモニウム水溶液で中和した。得られた沈澱を濾過し、アセトン洗浄し、吸引乾燥すると、白色固体の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(0.90g，2.82mmol，76%)が得られた。
【０８８１】
【化３４２】
0003893026.tif 000344
【０８８２】
実施例１９８
DMF(50ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(450mg，1.40mmol)(実施例１９７の記載の如く製造)の懸濁液に、無水炭酸カリウム(773mg，5.60mmol)及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(335mg，1.80mmol)を添加し、反応物を還流下で２時間加熱した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物をジクロロメタン(３×200ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン/エーテルですりつぶすと固体が得られ、これを濾過し、吸引乾燥すると、6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(430mg，1.00mmol，71%)が薄茶色固体状で得られた。
【０８８３】
【化３４３】
0003893026.tif 000345
【０８８４】
実施例１９９
ジクロロメタン(10ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(100mg，0.31mmol)(実施例１９７の記載の如く製造)及び(S)-(+)-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノン(101mg，0.47mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(244mg，0.93mmol)及びDEAD(0.15ml，162mg，0.93mmol)を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を2g  SCXイオン交換カラム上に直接設置し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(4/1)、次いでジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(20/5/1)で溶離した。好適な画分を真空下で濃縮し、残渣をエーテルですりつぶすと固体が得られ、これを濾過し、吸引乾燥すると、(5S)-6-メトキシ-7-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(55mg，0.13mmol，43%)が黄色固体で得られた。
【０８８５】
【化３４４】
0003893026.tif 000346
【０８８６】
実施例２００
DMF(10ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(100mg，0.31mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液に、炭酸カリウム(124mg，0.9mmol，３当量)、続いて2-ヒドロキシカルバゾール(66mg，0.36mmol，1.2当量)を添加し、反応物を100℃で４時間加熱した。DMFを真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、2g  SCXイオン交換カラム上に設置した。ジクロロメタン、次いで20%メタノール/ジクロロメタン、次いで20%メタノール/ジクロロメタン＋３%水酸化アンモニウムで溶離すると、茶色固体状の粗な生成物が得られた。ジクロロメタン〜15%メタノール/ジクロロメタン＋１%水酸化アンモニウムで溶離するシリカボンド溶離クロマトグラフィーによりさらに精製し、その後エーテルですりつぶすと、4-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(31mg，22%)が白色固体状で得られた。
【０８８７】
【化３４５】
0003893026.tif 000347
【０８８８】
実施例２０１
４℃に冷却した塩化メチレン(１ml)とDMF(0.5ml)中の7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)、2-((N-(3,6-ジクロロピリダジン-4-イル)-N-メチル)アミノ)エタノール(107mg，0.48mmol)(実施例１４２の出発物質に関する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(168mg，0.64mmol)の溶液に、塩化メチレン(0.4ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(101μl，0.64mmol)の溶液を添加した。この混合物を１２時間、４℃で撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。沈澱を濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-N-(3,6-ジクロロピリダジン-4-イル)-N-メチル)アミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(72mg，44%)が得られた。
【０８８９】
【化３４６】
0003893026.tif 000348
【０８９０】
出発物質は以下のようにして製造した：
イソプロパノール(260μl，1.6mmol)中に５Ｎ塩化水素を含有するイソプロパノール(60ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(5g，16.6mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)、5-アミノインドール(2.4g，18.2mmol)の溶液を90分間還流した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去した。固体をイソプロパノールですりつぶし、濾過し、イソプロパノールその後エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(6.9g，96%)が得られた。
【０８９１】
【化３４７】
0003893026.tif 000349
【０８９２】
アンモニウムフォーメート(22g，347mmol)及び活性炭上10%パラジウム(１g)を含有するメタノール(300ml)及びDMF(100ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(10g，23.1mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、DMF、続いてメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をアンモニア水２mM(300ml)に溶解し、15分間撹拌した。固体を濾過し、水、その後酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下で50℃で２日間、乾燥した。固体を、メタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。揮発性物質を真空下で除去し、固体を真空下、70℃で２日間放置すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(6.8g，97%)が得られた。
【０８９３】
【化３４８】
0003893026.tif 000350
【０８９４】
実施例２０２〜２０４
実施例２０１の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を表ＸＩに記載の化合物の合成に使用した。
【０８９５】
【表１１】
0003893026.tif 000351
【０８９６】
a)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを、2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール(73mg)(欧州特許第0359389号)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
【０８９７】
【化３４９】
0003893026.tif 000352
【０８９８】
b)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを3-ヒドロキシメチルピリジン(53mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンが得られた。
【０８９９】
【化３５０】
0003893026.tif 000353
【０９００】
c)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾール(69mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９０１】
【化３５１】
0003893026.tif 000354
【０９０２】
実施例２０５
４℃に冷却した塩化メチレン(１ml)及びDMF(0.5ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)、4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(70mg，0.48mmol)(実施例６０の出発物質に関する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(168mg，0.64mmol)の溶液に、塩化メチレン(0.4ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(101μl，0.64mmol)の溶液を添加した。混合物を４℃で12時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をシリカカラム(IST  isolute：登録商標、10gシリカ)上に注ぎ、塩化メチレン(15ml)続いて塩化メチレン中の５%メタノール(45ml)、そして塩化メチレン中の５%メタノール(30ml)(アンモニアで飽和)、その後塩化メチレン中の10%メタノール(45ml)(アンモニアで飽和)その後塩化メチレン中の15%メタノール(30ml)(アンモニアで飽和)で溶離した。予想生成物を含有する画分を蒸発させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(63mg，44%)が得られた。
【０９０３】
【化３５２】
0003893026.tif 000355
【０９０４】
出発物質は以下のようにして製造した：
活性炭上10%パラジウム(128mg)を含有するエタノール(25ml)及びTHF(25ml)中の2-メチル-5-ニトロインドール(１g，5.7mmol)の溶液を、水素の取り込みが停止するまで水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、5-アミノ-3-メチルインドール(830mg，定量的)が得られた。
【０９０５】
【化３５３】
0003893026.tif 000356
【０９０６】
実施例２０１の出発物質の合成に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(２g，6.6mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)を5-アミノ-2-メチルインドール(1.07g，7.3mmol)と反応させると、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン塩酸塩(2.9g，定量的)が得られた。
【０９０７】
【化３５４】
0003893026.tif 000357
【０９０８】
実施例２０１の出発物質の合成に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン塩酸塩(2.87g，6.4mmol)をアンモニウムフォーメート(６g，9.6mmol)と反応させると、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(1.91g，93%)が得られた。
【０９０９】
【化３５５】
0003893026.tif 000358
【０９１０】
実施例２０６〜２０７
実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、表XIIに記載の化合物の合成に、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を使用した。
【０９１１】
【表１２】
0003893026.tif 000359
【０９１２】
a)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(98mg)を3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
【０９１３】
【化３５６】
0003893026.tif 000360
【０９１４】
b)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(2-ピペリジノエトキシ）キナゾリンが得られた。
【０９１５】
【化３５７】
0003893026.tif 000361
【０９１６】
実施例２０８
実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(61mg，0.48mmol)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(56mg，42%)が得られた。
【０９１７】
【化３５８】
0003893026.tif 000362
【０９１８】
出発物質は以下のようにして製造した：
ピリジン(50滴)を含有する1,2,3-トリアゾール(５g，72.4mmol)とエチルアクリレート(7.8ml，72.4mmol)との混合物を90℃で４時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(8.96g，73%)が得られた。
【０９１９】
【化３５９】
0003893026.tif 000363
【０９２０】
THF(50ml)中のエチル(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(8.96g，53mmol)の溶液を、０℃に冷却したTHF(250ml)中の水素化リチウムアルミニウム(３g，79mmol)の懸濁液に滴下添加した。５℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム(30ml)を滴下添加した。この混合物を濾過し、固体をTHFその後酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(94/6)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(6.2g，92%)が得られた。
【０９２１】
【化３６０】
0003893026.tif 000364
【０９２２】
実施例２０９〜２１６
実施例２０８の記載と同様の方法を使用して、表XIIIに記載の化合物の合成において、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を使用した。
【０９２３】
【表１３】
0003893026.tif 000365
【０９２４】
a)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(64mg)(実施例５９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９２５】
【化３６１】
0003893026.tif 000366
【０９２６】
b)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン(76mg)と反応させると、7-(3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９２７】
【化３６２】
0003893026.tif 000367
【０９２８】
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(14g，100mmol)を含有するアセトニトリル(80ml)中のピロリジン-2,5-ジオン(５g，50.5mmol)及び3-ブロモプロパン-1-オール(6.85ml，76mmol)の溶液を一晩還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣を100〜125℃、約0.1mmHgで蒸留すると、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン(2.6g，34%)が得られた。
【０９２９】
【化３６３】
0003893026.tif 000368
【０９３０】
c)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を、3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソモルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９３１】
【化３６４】
0003893026.tif 000369
【０９３２】
d)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(83mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９３３】
【化３６５】
0003893026.tif 000370
【０９３４】
出発物質は以下のようにして得られた：
炭酸カリウム(1.57g，14mmol)を含有するDMF(10ml)中の4-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(1.72g，15mmol)及び3-ブロモプロパン-1-オール(1.39g，10mmol)の溶液を40℃で30分間加熱した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性相を蒸発乾涸させ、残渣を酢酸エチルと塩化メチレンですりつぶした。懸濁液を濾過し、濾液を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(510mg，30%)が得られた。
【０９３５】
【化３６６】
0003893026.tif 000371
【０９３６】
e)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(76mg)(実施例１３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９３７】
【化３６７】
0003893026.tif 000372
【０９３８】
f)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-メトキシエタノール(37mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９３９】
【化３６８】
0003893026.tif 000373
【０９４０】
g)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(58mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９４１】
【化３６９】
0003893026.tif 000374
【０９４２】
h)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９４３】
【化３７０】
0003893026.tif 000375
【０９４４】
実施例２１７〜２２３
実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを、表XIVに記載の化合物の合成で使用した。
【０９４５】
出発物質は以下のようにして製造した：
実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、6-ニトロインドール(500mg，３mmol)を水素化すると、6-アミノインドール(395mg，定量的)が得られた。
【０９４６】
【化３７１】
0003893026.tif 000376
【０９４７】
実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(2.5g，8.3mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)を6-アミノインドール(1.5g，11.4mmol)と反応させると、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(3.18g，89%)が得られた。
【０９４８】
【化３７２】
0003893026.tif 000377
【０９４９】
実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩をアンモニウムフォーメート(655mg，10.4mmol)で処理すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(162mg，76%)が得られた。
【０９５０】
【化３７３】
0003893026.tif 000378
【０９５１】
【表１４】
0003893026.tif 000379
【０９５２】
a)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(61mg)(実施例２０８の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９５３】
【化３７４】
0003893026.tif 000380
【０９５４】
b)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９５５】
【化３７５】
0003893026.tif 000381
【０９５６】
c)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(83mg)(実施例２１２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９５７】
【化３７６】
0003893026.tif 000382
【０９５８】
d)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９５９】
【化３７７】
0003893026.tif 000383
【０９６０】
e)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９６１】
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(145g，1.05mmol)を含有するアセトニトリル(１l)中のピロリジン(50g，0.7mol)及び3-クロロプロパン-1-オール(66.15g，0.7mol)の溶液を20時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を約70mmHgで約130℃で蒸留すると、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン(62.1g，69%)が得られた。
【０９６２】
【化３７８】
0003893026.tif 000384
【０９６３】
f)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール)(93mg)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９６４】
【化３７９】
0003893026.tif 000385
【０９６５】
出発物質は以下のようにして製造した：
エーテル(10滴)中に２Ｎ塩化水素を含有する4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(2.12g，15mmol)と3-(N-メチルアミノ)-プロパン-1-オール(４g，45mmol)の溶液を140℃で１時間加熱した。混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(200ml)中のMgSO4(125g)の懸濁液に注いだ。混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルですりつぶした。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール(1.76g，61%)が得られた。
【０９６６】
【化３８０】
0003893026.tif 000386
【０９６７】
g)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-ヒドロキシメチルピリジン(53mg)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンが得られた。
【０９６８】
【化３８１】
0003893026.tif 000387
【０９６９】
実施例２２４
実施例２０８の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を、(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させた。予想生成物を含有する画分を蒸発させた後、残渣をイソプロパノール(100μl)中に6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(１ml)ですりつぶした。周囲温度で10分間撹拌した後、エーテル(500μl)を添加した。沈澱を濾過し、エーテルで数回洗浄すると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((E)4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(14mg，10%)が得られた。
【０９７０】
【化３８２】
0003893026.tif 000388
【０９７１】
実施例２２５
7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を以下のようにして処理した。クロマトグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させた後、残渣を、イソプロパノール(100μl)中に6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(１ml)中の溶液ですりつぶした。周囲温度で10分間撹拌した後、エーテル(500μl)を添加した。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９７２】
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩を表XVに記載の化合物の合成に使用した。
【０９７３】
【表１５】
0003893026.tif 000389
【０９７４】
a)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(98mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール(93mg)(実施例２２２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０９７５】
【化３８３】
0003893026.tif 000390
【０９７６】
実施例２２６
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２１７の出発物質に関する記載の如く製造)(98mg，0.32mmol)を、4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(70mg，0.48mmol)(実施例６０の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(26mg，19%)が得られた。
【０９７７】
【化３８４】
0003893026.tif 000391
【０９７８】
実施例２２７〜２２９
実施例２２６の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２１７の出発物質に関する記載の如く製造)を表XVIに記載の化合物の合成に使用した。
【０９７９】
【表１６】
0003893026.tif 000392
【０９８０】
a)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-((N-メチル-N-(4-ピリジル))アミノ)エタノール(73mg)(欧州特許第0359389A1号)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-((N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９８１】
【化３８５】
0003893026.tif 000393
【０９８２】
b)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((E)-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９８３】
【化３８６】
0003893026.tif 000394
【０９８４】
c)  7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペリジン(76mg)(実施例１３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
【０９８５】
実施例２３０
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)(実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチルイミダゾール(67mg，0.48mmol)(欧州特許第0060696A1号)と反応させると、6-メトキシ-7-(3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロポキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(53mg，37%)が得られた。
【０９８６】
【化３８７】
0003893026.tif 000395
【０９８７】
実施例２３１〜２３５
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)(実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を表XVIIに記載の化合物の合成で使用した。
【０９８８】
【表１７】
0003893026.tif 000396
【０９８９】
a)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-アミノ)プロパン-1-オール(93mg)(実施例２２２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
【０９９０】
【化３８８】
0003893026.tif 000397
【０９９１】
b)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-((E)-４-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリンが得られた。
【０９９２】
【化３８９】
0003893026.tif 000398
【０９９３】
c)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(83mg)(実施例２１２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９９４】
【化３９０】
0003893026.tif 000399
【０９９５】
d)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(76mg)(実施例１３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
【０９９６】
e)  7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノールと反応させると、6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
【０９９７】
【化３９１】
0003893026.tif 000400
【０９９８】
実施例２３６
炭酸セシウム(282mg，0.86mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-シアノメチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(200mg，0.58mmol)及び5-ヒドロキシインドール(85mg，0.63mmol)の溶液を90℃で90分間撹拌した。冷却後、混合物を水(25ml)に注いだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、メタノール/水(1%酢酸)(1/1)で溶離するシリカ(kromasil:登録商標C18)上の逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させると、7-((1-シアノメチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(44mg，17%)が得られた。
【０９９９】
【化３９２】
0003893026.tif 000401
【１０００】
出発物質を以下のようにして製造した：
０℃に冷却した水中の、6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン塩酸塩(34g，84mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液に、混合物がpH８になるまで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。溶液をトリクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(29g)が得られた。
【１００１】
メタノール/THF(1/1)(580ml)中の6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(28.9g，72mmol)及び12Mホルムアルデヒド水溶液(11.95ml，141mmol)の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(5.7g，86mmol)を数回に分けて添加した。周囲温度で90分間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、アンモニアを飽和させたメタノール(500ml)に溶解させた。混合物を周囲温度で36時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテル/塩化メチレンの混合物ですりつぶし、濾過し、エーテル洗浄し、次いで真空下で乾燥した。固体を塩化チオニル(180ml)中に溶解し、DMF(1.8ml)を添加した。80℃で75分間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をトルエンと２回共沸し、固体を塩化メチレンと水との間で分配し、水性層のpHを２Ｎ水酸化ナトリウムで９に調節した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン、続いて塩化メチレン/酢酸エチル(70/30続いて50/50)、続いて酢酸エチルと酢酸エチル/メタノール(80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(11.2g)(実施例１０で製造した出発物質と同一)及び4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(2.55g)が得られた。
【１００２】
【化３９３】
0003893026.tif 000402
【１００３】
実施例２３７
【１００４】
【化３９４】
0003893026.tif 000403
【１００５】
炭酸カリウム(1.28g，9.33mmol)を含有するDMF(30ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(２g，6.22mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.23g，7.46mmol)の溶液を95℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥した。残渣をメタノール/塩化メチレン(1/9)、続いてメタノール/アンモニアで飽和したメタノール/塩化メチレン(20/1/79その後20/5/75)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。固体をメタノールですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(1.95g，69%)が得られた。
【１００６】
【化３９５】
0003893026.tif 000404
【１００７】
出発物質を以下のようにして製造した：
−15℃に冷却したDMF(50ml)中の2-フルオロ-4-ニトロアニソール(9.9g，58mmol)及び4-クロロフェノキシアセトニトリル(10.7g，64mmol)の溶液に、DMF(124ml)中のカリウムtert-ブトキシド(14.3g，127mmol)を添加した。−15℃で30分間撹拌した後、混合物を冷却した１Ｎ塩酸に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を活性炭上10%パラジウム(600mg)を含有するエタノール(180ml)及び酢酸(24ml)に溶解し、混合物を３気圧で２時間水素化した。混合物を濾過し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム続いて塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-メトキシインドールと6-フルオロ-5-メトキシインドールとの混合物(5.64g，59%)が1/2の比で得られた。
【１００８】
【化３９６】
0003893026.tif 000405
【１００９】
DMAP(18mg，0.15mmol)を含有するアセトニトリル(12ml)中の1/2比の4-フルオロ-5-メトキシインドールと6-フルオロ-5-メトキシインドール(496mg，３mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(720mg，3.3mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、4-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールと6-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールの1/2の混合物(702mg，88%)が得られた。
【１０１０】
【化３９７】
0003893026.tif 000406
【１０１１】
−65℃に冷却したTHF(100ml)中の4-フルオロ-5-メトキシ-1-tertブトキシカルボニルインドールと6-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールの1/2比(8.1g，30.5mmol)の溶液に、tert-ブチルリチウム(1.7M)(23ml，35.7mmol)を添加した。−70℃で４時間撹拌した後、ヨウ化メチル(8.66g，61mmol)を添加し、混合物を周囲温度に放置して温めた。水を添加し、混合物をエーテル抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、次の段階で直接使用した。
【１０１２】
粗な生成物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、TFA(25ml)を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(1.6g)と4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(0.8g，48%）が得られた。
【１０１３】
【化３９８】
0003893026.tif 000407
【１０１４】
−30℃に冷却した塩化メチレン(９ml)中の4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(709mg，3.95mmol)の溶液に、塩化メチレン(１ml)中の三臭化ホウ素(2.18g，8.7mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のpHを６に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(461mg，70%)が得られた。
【１０１５】
【化３９９】
0003893026.tif 000408
【１０１６】
また、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールは以下のようにして製造することもできる：
10℃に冷却したTHF(100ml)中の水素化ナトリウム(5.42g，226mmol)(ペンタンで予備洗浄した)の懸濁液に、15℃未満の温度を保持しながらエチルアセトアセテート(29.4g，226mmol)を添加した。添加完了後、混合物をさらに15分撹拌し、５℃に冷却した。THF(150ml)中の1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(20g，113mmol)の溶液を５℃未満の温度に保持しながら添加した。次いで混合物を放置して周囲温度に温め、24時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を濃塩酸(650ml)及び酢酸(600ml)に溶解し、混合物を15時間還流した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(5%)と酢酸との間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(75/25)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-アセチルメチル-1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(17.5g，72%)が得られた。
【１０１７】
【化４００】
0003893026.tif 000409
【１０１８】
モンモリロナイトK10(１g)及びトリメチルオルトフォーメート(５ml)を含有する塩化メチレン(５ml)中の3-アセチルメチル-1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(500mg，2.3mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させると、1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(534mg，88%)が得られた。
【１０１９】
【化４０１】
0003893026.tif 000410
【１０２０】
DMA(1.5ml)中のベンジルアルコール(221mg，2.05mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(82mg，2.05mmol)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。DMA(1.5ml)中の1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(534mg，2.05mmol)の溶液を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をTHF(２ml)に溶解し、６Ｎ塩酸(0.3ml)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、3-アセチルメチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(350mg，56%)が得られた。
【１０２１】
【化４０２】
0003893026.tif 000411
【１０２２】
活性炭上10%パラジウム(30mg)を含有するエタノール(10ml)及び酢酸(１ml)中の3-アセチルメチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(300mg，0.99mmol)の溶液を２気圧で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、蒸発させると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールが得られた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(63mg，30%)が得られた。分析データは上記の如くであった。
【１０２３】
また、前記4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドールは以下のようにして製造することができる：
ナトリウムメトキシド[ナトリウム(1.71g)とメタノール(35ml)とから新しく製造]の溶液を、５℃に冷却したメタノール(200ml)中の1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(16.2g，62mmol)(上記の如く製造)の溶液に添加した。この混合物を放置して周囲温度に温め、３日間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸(１ml)との間で分配した。有機層を濃縮して全容積100mlとし、THF(100ml)と６Ｎ塩酸(25ml)とを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-アセチルメチル-2-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(12.7g，90%)が得られた。
【１０２４】
【化４０３】
0003893026.tif 000412
【１０２５】
アセトン(200ml)中の3-アセチルメチル-2-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(11.36g，50mmol)の溶液を、４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液(700ml)、続いて三塩化チタン(水中15%、340ml)の溶液を滴下添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を、塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(8.15g，90%)が得られた。
【１０２６】
【化４０４】
0003893026.tif 000413
【１０２７】
4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドールを三臭化ホウ素で開裂させて4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールを得るのは、上記の通りである。
【１０２８】
実施例２３８
【１０２９】
【化４０５】
0003893026.tif 000414
【１０３０】
実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.65g，4.89mmol)(実施例６７の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(970mg，5.88mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.9g，83%)が得られた。
【１０３１】
【化４０６】
0003893026.tif 000415
【１０３２】
実施例２３９
【１０３３】
【化４０７】
0003893026.tif 000416
【１０３４】
実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(106mg，0.30mmol)(実施例１７６の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(60mg，0.36mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(100mg，70%)が得られた。
【１０３５】
【化４０８】
0003893026.tif 000417
【１０３６】
実施例２４０
【１０３７】
【化４０９】
0003893026.tif 000418
【１０３８】
実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(２g，6.22mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.23g，7.46mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.41g，50%)が得られた。
【１０３９】
【化４１０】
0003893026.tif 000419
【１０４０】
実施例２４１
炭酸カリウム(185mg，1.3mmol)を含有するDMF(4.5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(300mg，0.9mmol)と4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(162mg，１mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を90℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、固体をDMFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、塩化メチレン、続いてメタノール/塩化メチレン(1/99)続いてアンモニアを飽和させたメタノール/塩化メチレン(2/98)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(282mg，69%)が得られた。
【１０４１】
【化４１１】
0003893026.tif 000420
【１０４２】
出発物質は以下のようにして製造した：
−５℃に冷却した、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(9.8g，87mmol)を含有するtert-ブチルメチルエーテル(120ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン(12.9g，56mmol)(実施例１２６の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を、０℃未満の温度を維持しながらtert-ブチルメチルエーテル(120ml)中の塩化トシル(14.5g，76mmol)の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌した。混合物を石油エーテル(240ml)に注いだ。沈澱を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解させた。エーテル層を0.5N塩酸、続いて飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、4-(2-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)エチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(20.9g，97%)が得られた。
【１０４３】
【化４１２】
0003893026.tif 000421
【１０４４】
炭酸カリウム(6.32g，46mmol)を含有するDMF(70ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(７g，23mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)、4-(2-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)エチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(11.4g，30mmol)の懸濁液を100℃で３時間撹拌した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をペンタンですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10.5g，88%)が得られた。
【１０４５】
【化４１３】
0003893026.tif 000422
【１０４６】
TFA(25ml)を含有する塩化メチレン(100ml)中の7-(2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10.5g，20mmol)の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。水(50ml)及び塩化メチレン(100ml)を添加し、水性層のpHを固体炭酸水素ナトリウムで８に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥させると、7-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.3g，100%)が得られた。
【１０４７】
【化４１４】
0003893026.tif 000423
【１０４８】
メタノール(30ml)及び塩化メチレン(60ml)中の7-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(６g，14.4mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(2.2ml，28.9mmol)、続いて酢酸(990μl，17.3mmol)を添加した。ナトリウムボロヒドリドトリアセテート(4.6g，21.6mmol)を数回に分けて添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を水(50ml)と塩化メチレン(50ml)との間で分配した。この水性層のpHを７に調節し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.2g，68%)が得られた。
【１０４９】
【化４１５】
0003893026.tif 000424
【１０５０】
アンモニアを飽和させたメタノール(150ml)中の7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.2g，9.7mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルですりつぶした。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.12g，100%)が得られた。
【１０５１】
【化４１６】
0003893026.tif 000425
【１０５２】
DMF(400μl)を含有する塩化チオニル(40ml)中の7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.1g，9.8mmol)の溶液を４時間還流させた。冷却後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンと水との間で分配し、固体炭酸水素ナトリウム及びアンモニア水で水性層のpHを11に調節した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(1.83g，54%)が得られた。
【１０５３】
【化４１７】
0003893026.tif 000426
【１０５４】
実施例２４２
炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95℃で3.5時間撹拌した。冷却した後、混合物を水に注いだ。混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶解した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテル/酢酸エチルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(135mg，46%)が得られた。
【１０５５】
【化４１８】
0003893026.tif 000427
【１０５６】
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(26.5g，190mmol)を含有するアセトン(125ml)中の2-フルオロ-4-ニトロフェノール(15g，95.5mmol)及び臭化ベンジル(18g，105mmol)の混合物を２時間還流した。揮発性成分を除去し、２Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。固体を石油エーテルですりつぶすと、2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジルオキシベンゼン(23g，97%)が得られた。
【１０５７】
【化４１９】
0003893026.tif 000428
【１０５８】
−30℃に冷却したDMF(15ml)中のカリウムtert-ブトキシド(1.72g，15.4mmol)の溶液に、−25℃未満に温度を維持しながら、2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジルオキシベンゼン(1.73g，７mmol)及び4-クロロフェノキシアセトニトリル(1.29g，7.7mmol)の溶液を滴下添加した。添加完了後、混合物を−20℃で30分間撹拌し、次いで冷１Ｎ塩酸とエーテルとの混合物上に注いだ。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/石油エーテル(3/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼンと5-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼン(1.2g，60%)との混合物が得られた。
【１０５９】
【化４２０】
0003893026.tif 000429
【１０６０】
活性炭上10%パラジウム(600mg)を含有するエタノール(220ml)及び酢酸(30ml)中の3-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼンと5-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼン(23g，80.4mmol)の溶液を、水素の取り込みが停止するまで３気圧で水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。塩化メチレン/石油エーテル(20/80)で溶離するProchrom(登録商標)装置を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(2.48g)及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(3.5g)が得られた。
【１０６１】
【化４２１】
0003893026.tif 000430
【１０６２】
実施例２４３
【１０６３】
【化４２２】
0003893026.tif 000431
【１０６４】
炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の、4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を冷エーテル中ですりつぶした。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(77mg，26%)が得られた。
【１０６５】
【化４２３】
0003893026.tif 000432
【１０６６】
実施例２４４
炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(282mg，0.662mmol)、6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を95℃で３時間加熱した。冷却後、残渣を水(12ml)に注ぎ、pHを８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。炭酸アンモニウム水中60%メタノール(CO2で飽和させた炭酸アンモニウム２ｇ/リットル)で溶離するC18シリカ上の分取カラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(147mg，48%)が得られた。
【１０６７】
【化４２４】
0003893026.tif 000433
【１０６８】
出発物質を以下のようにして製造した：
５℃に冷却した塩化メチレン(280ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(29ｇ，94.7mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(37.1g，141.6mmol)、その後3-ブロモ-1-プロパノール(12.8ml，141.6mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(2.4ml，141.6mmol)を滴下添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/メタノール(98/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させ、固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(37.22g，92%)が得られた。
【１０６９】
【化４２５】
0003893026.tif 000434
【１０７０】
1-メチルピペラジン(370ml)中の7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(36.7g，86mmol)の懸濁液を100℃で90分間撹拌した。真空下で揮発性成分を除去した後、残渣を塩化メチレンと塩化アンモニウム水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(31.9g，83%)が得られた。
【１０７１】
【化４２６】
0003893026.tif 000435
【１０７２】
アンモニアを飽和させたメタノール中の7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(31.8g，71.3mmol)の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。固体を、塩化メチレン約10%を含有するエーテルですりつぶし、濾過し、塩化メチレン約10%を含有するエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(22.63g，95%)が得られた。
【１０７３】
【化４２７】
0003893026.tif 000436
【１０７４】
DMF(５ml)を含有する塩化チオニル(300ml)中の7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(22.6g，68mmol)の溶液を２時間還流した。冷却後、揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をトルエンで２回共沸した。固体を塩化メチレンに溶解し、水を添加した。混合物を０℃に冷却し、水性層のpHを固体炭酸水素ナトリウムで７に調節し、次いで６Ｎ水酸化ナトリウムで10に上昇させた。有機層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾燥すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(16.3g，68%)が得られた。
【１０７５】
【化４２８】戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯閼⼼㹵戼㹲邀볯邼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲龮雦设볯钼볯꺁꣨覼臣貐꟦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳ㄲ洳貼⸰㘶洲潭⥬龮雦设볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠苣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㜳杭볯れ㤮㌹浭汯銂郥覜臣讂䵄⡆볯涓⥬룤꺁ⴶ菣ꮃ苣궃㔭銃菣궃苣랂苣뎃菣벃菣⢫㈱洰貼⸰㤷洴潭⥬龮雦设볯钼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴ㘨閃菣ꪂ菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㔱洴貼㌵⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯邼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯隼⼼㹵戼㹲ꢃ苣隌苣ꪃ苣ꂃ㤨洹貼⸰洶潭⥬苣ꮐ鳦馁苣ꆃ苣躃菣ꮃㄨ⸱洵⥬룤꺁ⴶ菣袃苣랂㐭⠭ⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴷ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ꆃ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳〵洰貼⸱洲潭⥬龮雦设볯邼臣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁뫦늶臣膀ⴴ㈨꾂菣궃苣膃菣⦫菣ꮃ菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡㄨ㐳杭볯れ㜮洲潭⥬胣鶁臣貾苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠㔱洱貼⸱洸潭⥬苣뮷諥鞁臣芀苩膵룤ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣㒁⠭ⴲ苣궃菣ꢂ菣ꮃꊃ菣鮃菣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩㌱洴貼⸰㈷浭汯誏臣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃㄨㄵ杭볯ㆌ㠮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣蒂뗦许臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀럦袐觧銂蛥뒍臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣膀菣뾂菣벃菣骶臣ꚁ냦ꞁ듦蒵臣膀뫤뢅賥邇臣뺹蟧閁臣讂臣膀ⴶ菣袃苣랂㐭⠭ⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴷㄨ⠭ⴲ菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ꆃ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㜴洰貼㌷⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯邼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯鞼⼼㹵戼㹲邀볯邼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸱㐱貼⸸ㄲ浭汯銂郥覜臣讂䵄⡆㔲汭궸臣㒮꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃ㄨ㜮朶볯㖌㐮洷潭⥬龮雦设볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠胣㒁閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ〨㤮㈹貼⸶㜵浭汯⠩껥붖뻤銼볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁뫦늶苣㦒莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣랆跥貾胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣䒁䙍臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣膀菣뾂菣벃菣⾫ꇥ隌菣膃菣뎃ㄨ㤯鶁臣貾菣뾂菣벃菣⾫ꇥ隌菣뾂菣벃菣⾫菣뾂菣벃菣⢫苣뎃菣讃苣銂郥覜⠩㘱㠯⼰⤴臣뚺鯩馁苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣袺菦龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂럦袐臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃ꆃ苣躃菣ꮃ㠨⼰〲胣㒜⼰〶꺁该超뛦ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀뫤뎃铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣랷郥鞁胣뢒駧閁臣龁胣议룦銂蛥ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꞁ臣誂臣뚁臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣讂臣膀ⴴ㐨閃菣ꪂ菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳⸱㐲貼㈵⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯邼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯颼⼼㹵戼㹲궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠㌱洷貼⸰㤹洳潭⥬苣ꮐ鳦馁苣䒋䙍鎼汭궸臣㒮꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㈲洲貼⸰㘶洲潭⥬龮雦设볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ誏臣㚳閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃㄨ〲杭볯れ㜮㐹浭汯⠩껥붖뻤銼볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁럦袐觧銂㔹蓢ꞁ⸳芙雩ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍뻥膀럦袐觧銂냦ꮁ돦躁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣벃菣ꮃ臣馁苣ꒁ臣鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧馁苣ꢁ胣㒁⠭ⴶ菣ꮃ苣궃苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㌱洹貼㘴⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯邼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯馼⼼㹵戼㹲邀볯邼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲龮雦设볯钼볯꺁꣨覼臣貐꟦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀䵄⡆볯涖⥬룤꺁ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㐨㜰杭볯ㆌ㈮洱潭⥬龮雦设볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ膀ⴴ菣ꮃ苣궃㔭銃菣궃苣랂苣뎃菣벃菣⢫㈲洰貼⸱㔴浭汯⠩껥붖뻤銼볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠㔲洱貼⸱㈸浭汯銂㔹蓢ꞁ〹裥鎖諥놆臣膀닧붣臣讂臣膀ⴴ㐨閃菣ꪂ菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㌨㜶杭볯㚌┷貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥钼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯邼볯銼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲐甯㰾牢ਾ껥붖뻤銼볯颼臣風볨ꢁ郥颧臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣㒁꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㈨㠶杭볯れ㠮㌳浭汯⠩껥붖뻤馼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ銂胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠㜱洳貼⸱㔲浭汯銂郥覜臣讂䵄⡆⸳洵⥬룤꺁ⴶ菣ꮃ苣궃㔭銃菣궃苣랂㈭ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣⢫㘱洵貼볯涑潭⥬臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴ㘨閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳ㄲ洵貼㜵⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯邼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐴㰶愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁믤许臣袂臣ꮁ臣ꚁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ裢㎒莄臣랆跥鞁臣ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳㔱汭궸臣㚮閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣袃苣랂㈭ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣⢫⸱㌲貼⸶㘸浭汯⠩껥붖뻤銼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁뫦늶臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃銼汭궸臣覸蟨隌菣Ꚃ듧⢠⸳㠷貼㔱ㄮ浭汯꺁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣㦧蚈雩릒详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣랰룤ꮁ돦躁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣龁胣뒰胦꒱臣炮銂볯ꮁꫨ肯臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣⢗杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣⾫鿧릲苣벃菣ꮃ㠨㈯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣㚁閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㤨㔰杭볯㢌┰貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥钼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯邼볯隼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲑甯㰾牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥钼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯邼볯颼胣㲑牢ਾ苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㜳杭볯醼浭汯銂郥覜臣讂䵄⡆볯涓⥬룤꺁ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㈨㈳杭볯れ㘮㈶浭汯⠩껥붖뻤醼볯隼臣龁臣銼볯钼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ誏臣㒳閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃㄨ〲杭볯れ㜮㐹浭汯⠩껥붖뻤銼볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁럦袐觧銂㔹蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀껦ꎸ苣뒰ㄨ洲⥬臣ꢳ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣⢗杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀菣뾂菣벃菣⾫苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ䌨㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁꏩ貒臣鮁臣궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣㊠⽧菣莃菣ꮃ⠩〶㐯鶁臣貾〷㌯⤰臣뚺鯩馁苣蚀鯧䎸猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣袺菦龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂럦袐臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣뺹蟧鞁䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ臣誂臣뚁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣讂臣膀ⴴ㐨閃菣ꪂ菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃ㄨ〳杭볯㒌┲貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥钼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯邼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲒甯㰾牢ਾ苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠㘲洲貼⸴洳潭⥬迥뎁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣⢠㠴杭볯れ㈮洹潭⥬苣ꮐ鳦馁苣ꆃ苣躃菣ꮃㄨ洴⥬룤꺁胣㚁ꆃ菣궂苣⶷ⴴ㈨ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㜭⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣袃苣랂궂菣뺂菣뎃㘨〰杭볯ㆌ㐮洳潭⥬胣⢁껥붖뻤鞼볯꺁꣨覼臣芦臣붣胩⦠胣ㆁ⠭ⴲ苣궃菣ꢂ菣ꮃ⴩菣궃菣뢂菣⢳㤲洲貼⸱㈷浭汯꺁럦袐觧銂〵蓢ꞁ〲駦鎖諥놆臣龁胣랆跥鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀菣뾂菣벃菣⾫苧뢅苣뎃菣讃苣ꂃ䌨㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁꏩ貒臣鮁臣궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣㊠⽧菣莃菣ꮃ⠩〶㐯鶁臣貾〷㌯⤰臣뚺鯩馁苣蚀鯧䎸猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵랂菣ꮂ룤ꞁ臣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣袺菦龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂럦袐臣膀迦몙胦邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂苣벃菣ꮃ臣馁苣ꒁ臣鞁胣몛뷤銂뿦躁臣膀苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧馁苣ꢁ胣㚁ꆃ菣궂苣⶷ⴴ㈨ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㜭⠭ⴱ㈨⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣ꮃ⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣袃苣랂궂菣뺂菣뎃ㄨ㈰杭볯㊌┰貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀賥钼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰〵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯銼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲓甯㰾牢ਾ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ㘨洷貼⸰㠴洷潭⥬苣ꮐ鳦馁苣䒋䙍ㄨ㠮汭궸臣㒮꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨ꊃ菣鮃菣躃菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳ㄱ洰貼⸰㈳洵潭⥬龮雦设볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠胣誏臣㚳閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ㔨洹貼⸰㤳浭汯⠩껥붖뻤銼볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁럦袐觧銂〹蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍뻥膀냦銂럦ꂊ臣龁胣몛뷤銂裥ꊛ臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ臣誂臣뚁臣龁胣뒰苣뮷諥鞁胣몛뷤銂뿦躁臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣讂臣膀ⴴ㘨閃菣ꪂ菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㔨洵貼ㄴ⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯钼⼼㹵戼㹲ㄊ莄臣랆跥鞁臣ꦡ賥ꆃ菣것菣⢳볯涔⥬룤꺁ⴷ菣覃菣궂苣⶷ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㠱洳貼⸰洶潭⥬龮雦设볯邼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃㈨㔳杭볯⺌㠰洹潭⥬迥뎁ⴴ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫菣ꮃ菣ꪃ菣⢳㌹杭볯れ㜮洲潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣뢂苣膃菣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ〴볎貼⸰㤸浭汯銂럦ꂊ臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣閼蓢ꮁ룤ꦙ铦꺽臣龁胣랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣誸臣ꢳ臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃胣鶁臣貾菣뾂菣벃菣⾫ꇥ隌菣膃菣뎃㈨㤯⤸臣꺁뻥鎼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ菣뾂菣벃菣⾫ꇥ隌菣膃菣뎃㈨㤯⤸臣뚺鯩鞁臣芀뫤뎃铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣랷郥鞁胣뢒駧閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴲ菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㌱洷貼㔵⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯閼胣銼볯鞼⼼㹵戼㹲龮雦设볯閼볯꺁꣨覼臣貐꟦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀ⴷ菣覃菣궂苣⶷ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㠱洳貼⸰洶潭⥬龮雦设볯邼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠苣뾽铧鞁臣ꢡ噘䥉꺁賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀ꇨ醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲愊 㜠銃菣궃苣랂㐭⠭苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃ㄨ㌸杭볯れ㘮浭汯銂ⴱ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫菣궃菣뢂菣⢳㈸杭ꢁ迥鲿臣鮁苣ꢁ胣㒁⠭苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㈨钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫苣袃苣랂궂菣뺂菣뎃臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲戊 㜠銃菣궃苣랂㐭⠭苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃ㄨ㌸杭볯れ㘮浭汯銂ⴴ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣⢳〱洳⥧臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲邀賥钼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯銼胣㲑牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣ꖻ룤꺁苣蚁臣鞁臣붣胩鞁臣骼戼㹲㈊隃菣ꊃ苣뾂菣벃菣⢫⸲㘳貼㤱浭汯銂胣ꆄ냦ꢂ苣躃菣ꮃㄨ〵汭궸臣ㆮꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣⢳⸱㘲貼㌱浭汯誏臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸵朰볯㎌洶潭⥬臣랷郥ꦉ臣뒻룤뮷諥鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣㆒芙雩膀苩膵룤ꞁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣뺔蛥鞁胣袲껦ꦉ苣뺿迥鞁胣뚺ꫥ꺁迦몙胦邈裥銂鋨몙臣袂苣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꊂ苣袃菣⾳ꇥ隌菣膃菣뎃臣ꚇ郧鞁胣趸뫦Ꞁ裦蚈苣뺿裥꒙軥鞁胣뚺ꫥ銂뿦늶臣覂鋨몙臣鮁臣꒙軥馁苣ꢁ胣㒁⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴱ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃㠨〷杭볯㒌┸貁雨뚌觨릲諧ꞁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲邀賥钼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ⥣†ⴷ菣覃菣궂苣⶷ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㠱洳貼⸰洶潭⥬苣膀ⴱ㌨銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ⴩ⴴ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄨ㌱杭⠩껥붖뻤醼볯鎼臣몇駧ꦉ돨ꮁ꣨覼臣芦臣붣胩⦠臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ㐨ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯颼⼼㹵戼㹲ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣붣鋥閁臣龁菣뾂菣벃菣⢫볯涗⥬룤꺁㈨⥒㜭⠭ⴲ苣뮂菣궂苣⶷ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷㐭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃㈭ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃㔨〷杭볯ㆌㄮ洲潭⥬臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀迦몙胦邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣ꮐ鳦馁苣ꆃ苣躃菣ꮃ蒴볯꺼ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣⢁刲⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂㌭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂⴩ⴴ㐨閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㤳洰貼㔷⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁믤许臣袂臣ꮁ臣ꚁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㘮朱볯ㆌ⸱洷潭⥬苣ꮐ鳦馁苣䒋䙍ㄨ洰⥬룤꺁ⴷ菣覃菣궂苣⶷ⴶ菣袃苣랂㌭⠭钃菣궃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳⸱朲볯㎌㤮洱潭⥬龮雦设볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ誏臣㊳⠭⥒⠭裢⦒낂菣랂苣ꮃ菣랂菣벃菣⢈⸱㔲貼⸵㜴浭汯꺁蟦膿뛦銂〶蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀럦袐觧銂뿦躁臣膀鯥鎽苣䒒䅍臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣뢒駧閁臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀뫤뎃铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣랷郥鞁胣뢒駧閁臣讂臣膀㈨⥒㜭⠭苣궂苣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣袃苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㌭⠭钃菣궃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳⸱ㄲ貼㔸⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲袃菣꾂菣궃菣뾂菣⢳㔱汭궸臣⢮刲⴩ⴷꪂ苣랂菣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴳ⠨菣邃菣ꒂ菣ꪂ苣랂ꆃ菣ꮃ⴩ⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴴ苣뎃ㄨㄮ貼볯涓潭⥬迥뎁菣궃菣뢂菣⢳ㄲ洶貼볯涓潭⥬臣뚺뛦銂볯醼駦鎖苩膵臣龁胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣⾳菣뾂菣벃菣⢫㔸ㄯ鶁臣貾〷㌯⤰臣뚺鯩馁苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀㈨⥒㜭⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴳ⠨菣邃菣ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳⸱㠱貼〹⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣붣鋥閁臣龁菣뾂菣벃菣⢫〲汭궸臣⢮刲⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂㌭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㌭⠭钃菣궃苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴴ苣뎃㜨㠷杭볯ㆌ㠮浭汯꺁뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ㐲駦鎖鋦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ臣誂臣뚁臣膀껦ꎸ苣뺿臩鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣讂臣膀㈨⥒㜭⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴴ苣뎃㠨〰杭볯骮蟩蒚貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲邀賥钼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ蓧뒰藩뢅ㄨ㈮汭볯ㆌ⸲洵潭⥬룤꺁㈨⥒㜭⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴴ苣뎃㠨㌰杭볯㊌㔮洱潭⥬臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀냦⢴㘳츰沼볯㊌洰潭⥬苣뮷諥鞁胣㦁蚈雩릒详銂뛧骶臣龁胣랷郥ꦉ苣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꢁꇥ隌菣膃菣뎃臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣⢗杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ臣誂臣뚁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣讂臣膀㈨⥒㜭⠭ⴲ苣뮂菣궂苣⶷ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴴ苣뎃㔨㔹杭볯㚌┵貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲邀賥钼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯隼胣㲑牢ਾ䵄⡆볯뒻銂郥覜臣讂ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ隼汭궸臣⢮刲⴩ⴷ㈨ꊂ苣袃苣랂㌭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳㔵洶貼⸱㐵浭汯꺁뫦늶苣㢒莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꮁ뫦ꎧ臣膀鳦龩뇥銂苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣⢗杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀鋨몙臣鮁苣ꢁ胣⢁刲⴩ⴷ㈨ꊂ苣袃苣랂㌭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂⴩ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㌵洰貼〹⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠㤲洰貼⸲洱潭⥬苣ꮐ鳦馁苣䒋䙍颼汭궸臣⢮刲⴩ⴷ㈨ꊂ苣袃苣랂㌭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂⴩ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㌵洰貼⸱洴潭⥬迥뎁ⴴ菣ꮃ苣궃㔭銃菣궃苣랂㈭ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣⢫㜲洷貼⸱㠶浭汯⠩껥붖뻤銼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁蟦膿뛦銂〹蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁뻥膀迦몙胦邈裥銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣膀껦ꎸ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣⾳菣뾂菣벃菣⢫㔹㔯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣⢁刲⴩ⴷ㈨ꊂ苣袃苣랂㌭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂⴩ⴴ㐨閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣⢳㠵洰貼ㄸ⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯馼⼼㹵戼㹲ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣⢫㌳볎⥬룤꺁⸶串ꇥ隌냦ꂴ苣ꮐ鳦馁苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣⢫볯涒⥬룤꺁ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭㌨⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㘨洱貼⸰㤱浭汯⠩껥붖뻤馼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ膀迥뎁ⴵ苣龃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㌨洰貼⸰㌲浭汯꺁뫦늶苣㢒莄臣隼駦鎖諥놆臣龁胣랆跥貾胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ㠨洰貼㈷⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯邼胣銼볯閼⼼㹵戼㹲龮雦设볯閼볯꺁꣨覼臣貐꟦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀ⴵ苣龃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㌨洰貼⸰㌲浭汯銂ꇨ墨塉臣風볨꺁賥袐觧꺁郥邈臣뾽铧鞁臣芀戼㹲邀볯醼볯鎼胣㲑牢ਾ胣ꢡ볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ⥡†ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ㄨ⠭ⴲ菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꆃ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㠷杭⠩껥붖뻤醼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠苣㖒ꊂ菣躃苣뎃菣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣ꢁ胣㒁⠭苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣龃菣⦎㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ⠨ⴱ㈨ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣袃苣랂궂菣뺂菣뎃ꇥ뢅ꇥ貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲邀賥钼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯隼胣㲑牢ਾ⥢†ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ㄨꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꆃ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳ㄶ杭⠩껥붖뻤醼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ銂ⴵ苣龃菣ꒂ菣覃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ㄨꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꆃ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲⠊菣궃菣뎃賥릊黦ꮁ苣讂钃菣ꪃ苣뎃鋧꺁곧貺臣ꊽ臣颭鳥⢨ꛨ隌郥ꦉ臣蒴〲⤥臣膀⸴瀳浰臣誁臣讂뫤趇럧ꢁ臣ꚁ䵎릂菣꾂菣ꮃ臣鲤蟥꾏菨ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ⥣ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㘨洴⥧龮雦设볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠苣膀ⴵ苣龃菣ꒂ菣覃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃ꇥ뢅ꇥ貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲邀賥钼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯邼胣㲑牢ਾ⥤†ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㈶杭⠩껥붖뻤閼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣⢫볯캔沼궸臣㚮㈮ꦡ賥뒰듧꺁귥ꢜ룤ꞁⴵ苣龃菣ꒂ菣覃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣뾂菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯閼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㜴㰰愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲攊 㐠꾂菣궃㜭⠭ⴲꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃㔨洸⥧苣膀苣붂菣궃菣躃菣ꮃ钼볎⥬룤꺁⸶串ꇥ隌냦ꂴ臣颭鳥许臣㖧ꊂ菣躃苣뎃菣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣ꢁ胣㒁⠭苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣龃菣⦎㜭⠭ⴲꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃ꇥ뢅ꇥ貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲邀賥钼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣ꖻ룤꺁苣蚁臣鞁臣붣胩鞁臣骼戼㹲뢂苣膃菣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃㐨㔳杭볯㊌㔮浭汯銂胣閼蓢꺁ꇥ隌菣膃菣뎃ㄨ洰⥬룤꺁ⴷ菣覃菣궂苣⶷ⴶ菣袃苣랂㌭⠭钃菣궃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳ㄶ洲貼볯涒潭⥬龮雦设볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ膀ⴲꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ苣躃菣ꮃ㈨〸杭볯㊌㔮浭汯⠩⹊敍⹤桃浥ㄮ㤹뒹볯㊌뮷볯㒌〵鲀〲〶ꃩ⦁胣誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃㘨㔵杭볯㊌㔮浭汯꺁蟦膿뛦ꮁ믦许럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣閼蓢ꞁ〱裥鎖胣ꆬ臣ꞁ釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣ꮁ鯧ꖎ돦躁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣⾳菣뾂菣벃菣⢫㔹㔯ꞁ뫦ꊛ臣讂臣膀ⴷ㈨⠭苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣袃苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㌭⠭钃菣궃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳㐶洰貼〸⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㜴㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲붣鋥ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂㄨ洰⥬룤꺁ⴷ㈨⠭苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣袃苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㌭⠭钃菣궃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳㐶洰貼⸱洶潭⥬臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀迦몙胦邈裥銂鋨몙臣袂苣꒙軥鞁胣몛뷤銂苣벃菣ꮃ臣馁苣ꒁ臣鞁胣뺿迥鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧馁苣ꢁ胣㞁⠭ⴲꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴴ苣뎃㐨㈱杭볯㦌┰貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲邀賥钼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㌷⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯颼胣㲑牢ਾⴷ㈨⠭苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣袃苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㐭ꪂ菣⢳ㄴ洲貼⸱㐴浭汯膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ閼汭誏臣䒳䙍〨㈮汭꺁럦袐觧銂苩膵룤ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂菣ꮃ苣뎃臣貸蟩鞁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣뢒駧ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣议룦銂ꇥ隌菣膃菣뎃룤ꮁ蟦膿臣膀볯莄臣랆跥鞁胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿迥鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧馁苣ꢁ胣㒁꾂菣궃㜭⠭ⴲꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃㈨㠵杭볯㖌┹貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲邀賥钼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯邼胣㲑牢ਾ⥦†ⴴ苣궃菣ⶭⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳㄨⵈⰱⰲⴴ菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳ㄶ杭銂胣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣⢫볯캔沼궸臣㚮㈮ꦡ賥뒰듧꺁귥ꢜ룤ꞁⴵ苣龃菣ꒂ菣覃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣膀ⴴꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳㄨⵈⰱⰲⴴ菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㜴㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯隼⼼㹵戼㹲䐊䙍鎼汭궸臣㒮꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㐱洴貼⸰㌴浭汯⠩껥붖뻤隼볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠ㄹ杭볯れ㘮洶潭⥬迥뎁ⴳ菣ꮃ苣궃㜭銃菣궃苣랂苣躃菣뎃㜨洷貼⸰㜴浭汯⠩껥붖뻤醼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁럦袐觧銂〱莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ铦랆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧뺹뛦閁臣膀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ뢂苣궃菣ꆃ苣뎃ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦⢴⸰㠸⤰㔨ㄯ〰ㄯꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣龁胣ꊖ胩馁苣뮔裥銂럦袐臣膀鋨몙매뢶臣讂臣膀ⴴ㌨閃菣ꪂ菣ⶭ苣躃菣뎃㜭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㠨洷貼㐴⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㜴㰶愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯鞼⼼㹵戼㹲䐊䙍㐨㔮汭궸臣㒮꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴷ㌨⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ鞃菣鶃苣랂궂菣뺂菣뎃㈨㠱杭볯れ㘮洸潭⥬龮雦设볯꺁蟥몙觧ꪳ臣ꊖ臣讂꣨覼臣芦臣붣胩⦠胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠㌱洸貼⸱㌱浭汯誏臣㎳閃菣ꪂ菣ⶭⴷ菣覃菣궂苣궂菣ꪃ菣⢳ㄱ洷貼⸰㈷浭汯⠩껥붖뻤醼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ雩馁苣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ꺁럦袐觧銂〱莄臣钼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ铦랆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧뺹뛦鞁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ迥誂蟥鞁胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣龁䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣覜ꧦ뮔裥銂鋨몙매뢶臣鮁胣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣讁苣趆뗧뚙臣讂臣膀ⴴ㌨閃菣ꪂ菣ⶭ苣躃菣뎃㜭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴶ菣袃苣랂㜭⠭ⴳ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㘸杭볯㊌┸貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲邀賥钼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㜷⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯隼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲘甯㰾牢ਾ䵄⡆볯涘⥬룤꺁ⴷ菣覃菣궂苣⶷ⴶ菣袃苣랂㐭⠭ⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂궂菣뺂菣뎃㈨〸杭볯れ㠮洷潭⥬龮雦设볯馼臣風볨꺁ꛥ辁ꏨꂀ膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ㌨〷杭볯㊌㘮洸潭⥬迥뎁ⴴㄨꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ㐭袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣벃菣⢈㘲洰貼⸰㜸浭汯꺁럦袐觧銂㔹蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ铦랆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊂ苣袃菣ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣讂臣议룦貁뻥覂苣膀臣貂苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃ꆃ苣躃菣ꮃ〯㠮ꊂ菣ꊃ菣ꊂㄨ〰㠯ㄯꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀雩ꎀ臣讂铧蚈苣랷郥鞁胣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣讂臣릲諧ꦉ臣鞾苣貂胣鎁苣銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣馁苣ꒁ臣馁臣邵駦隌臣膀ⴶ菣袃苣랂㐭⠭ⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴷㄨꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣袃苣랂궂菣뺂菣뎃㘨洶貼㜱⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㜴㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁믤许臣袂臣ꮁ臣ꚁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣㒮銃菣궃苣랂菣膃菣ⶫⴱ菣膃菣ⶫⴲ菣骃菣覃菣⢳㈱洰貼⸰㐸浭汯⠩慙畫慧畫慚獳楨†㠸㔨貼㜵鲀㠵膠⠬㤱㠶맥⦴꺁뫦늶苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳㠱洷貼⸱㔸浭汯骶臣ꚁ⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉㜱洶貼⸰㈹浭汯ꞁ蟥蚐臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀ꃩꮁ苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣뒰迥뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣讂臣膀髦蒁닦뚊껦ꎸ臣鞾苣貂臣芀臣貂苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ闦麛듦蒵臣ꚁ룤뚺胦趸듧ꦉ臣覂铧邈觧銂迥誂蟥鞁胣鞴뛦銂럦袐臣龜ꧧ许臣뢒駧閁臣讂臣膀ⴴㄨꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ㐭袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣벃菣貁雨뚌觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾苣貂臣⢟㌱洰貼㈵⤥胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀戼㹲䴊⁓⠠卅⥉㨠㈠㠹⠠䡍㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰠猯灵‾臣袂臣趸듧ꦉ戼㹲邀볯醼볯馼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲙甯㰾牢ਾ䵄⡆〱汭궸臣⢮刲⴩ⴶ菣袃苣랂㐭⠭ⴲ菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ㔭ꒂ菣ꪂ苣랂⴩ⴷꪂ苣랂菣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳〳洰貼⸰㤷浭汯誏臣ㆳꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣⢳⸰㘲汭볯㊌㌮洸潭⥬臣랷郥ꦉ苣㞒莄臣㊧芙雩릒详鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ铦랆臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ뛦⢲苣꾂菣궃菣뾂菣膀┵菣뾂菣벃菣⾫㔹뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃ꆃ苣躃菣ꮃ〯㠮ꊂ菣ꊃ菣ꊂㄨ〰㠯ㄯ⤩臣랂菣ꮂ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁苣ꢁ胣⢁刲⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂㌭⠭ⴴ菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷㘭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ㈨ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ苣궂苣⦷苣誃苣ꪃ菣⢳㐳洴貼ㄹ⤥臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯隼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㜴㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲꒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯閼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯늼볯銈볯銈볯銈苣ꪃ苣뢂菣袃苣것菣袃볯钼볯隼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁뻥膀鳦龩뇥銂매ꖇ볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥꒙軥馁苣ꢁ胣蒻觨몛뷤貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩ꮁ苣誂迥誂蟥鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣貁믩늉鯥鎽볯醼볯閼뷯螽胣閼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲邀賥钼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲐甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯馼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣뢂苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣込볯躼볯颼苣뎃菣讃苣袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯꺼⼼㹵裢뢂苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯颼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲邀賥钼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲑甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯閼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鞼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣꺂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯鞼볯颼볯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ详膌鳦궂볯颼볯邼뷯螽볯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀苣ꦃ苣袃苣骀臣뺿臩ꮁ苣誂꟨銪苣꒙軥鞁胣놂菣꾂苣꒼볯ꚼ臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣붣鋥뚺뛦ꢁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀蟦膿뛦銂뿦躁胣뒰듦膀매ꖇ臣讂臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯閼볯钼볯螽胣馼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲邀賥钼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㈸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯鞼胣㲑牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣膀믤许臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ볯궼볯袼볯邼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯躼볯閼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯鎼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣閼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†볯銽뷯膽뷯覽뷯₃ꎼ뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽†볯馼볯鎼볯閼볯貼볯鞼볯鞼볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣鞲ꏨ몛뷤銂胣銼볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯躼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鞼볯鞼볯醼뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㠴㰳愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯銼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯颼볯邼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣醃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込볯躼볯颼볯붣鋥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣ꢂ苣躃菣ꮃ臣覂蛥邵駦隌臣鮁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯閼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲邀賥钼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㐸⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯醼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲓甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯閼뷯貽볯궸臣鞼裢銃菣궃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯醼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼볯螽胣鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣颼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込볯躼볯颼볯붣鋥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣ꢂ苣躃菣ꮃ臣覂蛥邵駦隌臣鮁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯鞼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㠴㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯钼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯鎼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼볯螽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯銼볯颼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢醼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯銼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯꺁럦袐觧銂胣颼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ苣ꢂ苣躃菣ꮃ臣覂蛥邵駦隌臣鮁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼볯醼뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㠴㰶愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯閼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯鎼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯隼볯邼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鞼볯鎼뷯螽胣閼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼菣궃菣궂苣袃苣것菣袃볯醼볯銼볯隼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣肸駦릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯颼볯邼ꏩ貒苣뎃菣讃苣뒰볯醼볯邼볯颼볯醼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀铧邈觧銂苣뾂菣벃菣讁苣趆뗧뚙賥閁臣讂臣膀볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯隼⼼㹵戼㹲銼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鞼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦袼볯閼뷯貽볯궸臣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯钼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣鞚믩늉苣ꂃ苣莿苣뎃菣讃苣ꞁ닧閠臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤銂뿦躁臣袂苣随苣몇臣膀매ꖇ臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㠴㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯鞼⼼㹵戼㹲ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯貽볯궸臣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯钼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯趽뷯覼臣袂臣꾂菣궃苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯颼뷯貽胣隼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯颼볯邼ꏩ貒苣뎃菣讃苣뒰볯醼볯邼볯颼볯醼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀铧邈觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣讁苣趆뗧뚙賥閁臣讂臣膀볯銈볯醼裢랂苣躃菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯鞼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯颼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯鎼볯螽胣钼볯銼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯醼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銼볯覼裢袼裢覼裢낂菣랂苣ꮃ菣랂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦ꎧ臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣鶁臣貾胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧袼볯螽볯꾼볯覼臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥꒙軥馁苣ꢁ胣몛뷤貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣몛뷤銂뿦躁臣袂苣随苣몇臣ꚁ매ꖇ臣讂臣膀볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯颼볯銼뷯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲邀賥钼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲙甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯邼볯銼뷯貽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣醼볯₅邼볯颼볯邼ꏩ貒苣뎃菣讃苣뒰볯醼볯薼菣뾂菣벃菣込볯馼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰱愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯邼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁菣궃菣뢂菣袼볯躼볯鞼뷯貽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯颼볯邼ꏩ貒苣뎃菣讃苣뒰볯醼볯邼볯颼볯醼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯醼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃볯邼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣隼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込볯躼볯颼볯붣鋥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯銼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯躼볯钼뷯貽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯颼볯邼ꏩ貒苣뎃菣讃苣뒰볯醼볯邼볯颼볯醼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯颼뷯螽胣馼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥钼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖邀볯醼볯醼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲓甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣銼볯邼볯뢂菣膃菣ꊂ菣뎃볯ꢂ苣躃菣ꮃ룤覼볯钼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣隼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込볯躼볯颼볯붣鋥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯钼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯貽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯邼볯颼볯邼ꏩ貒苣뎃菣讃苣뒰볯醼볯邼볯颼볯醼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯꺼⼼㹵裢뢂苣膃菣ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯醼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰶愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯閼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯貽胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込볯躼볯颼볯붣鋥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯隼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼뷯貽胣閼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯鎼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣込볯躼볯颼볯붣鋥ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯邼볯込볯込볯覼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲮甯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯醼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯鞼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯邼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁臣芀臣貂苣뒰듦鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣銼볯薼菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯込볯邼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯隼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯颼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯颼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃볯醼볯銼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁苣銂냦鞴臣膀매ꖇ볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀该超뫦ꊛ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯颼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯钼뷯螽胣鎼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀賥钼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲙甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯颼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣隼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뺋藩뚺鯩袼苣꾂菣궃菣뾂菣膀볯薼菣뾂菣벃菣込볯閼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣銼볯薼菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯込볯邼볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銂铧蒁臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯隼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯邼⼼㹵戼㹲钼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤隼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯馼뷯螽胣鎼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯钼볯邼뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣馼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯閼볯閼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꪂ苣ꮃ臣鞾苣貂臣芀臣꺁苣ꒂ菣銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼볯込볯邼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣膀볯銈볯钼裢隃菣ꊃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯钼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲ꢂ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯馼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼볯ꪼ뷯貽볯꾼뷯螽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯馼볯钼볯钼볯貼볯鞼볯醼볯銂胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽뷯覼臣袂臣뒰볯鎼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뒰藩隌苣ꪃ苣ꂃ볯颼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣늩럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许胣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣趆臣뒰볯銼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁臣芀迥鲿럦袐觧꺁뷯ꢼ臣钼臣ꪁ苣뺁臣銼볯뒰胦ꦡ藩銂諥袁苣ꢁ胣袲껦貁铧颁胣鎁苣銂뿦躁臣袂苣随苣몇臣膀냦鞴臣膀룦Ꞝ매ꖇ臣讂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯邼胣馼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀賥钼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苣躃菣뎃볯醼볯趽뷯覼臣袂臣鲺苣궃菣뢅諩袼볯醼볯趽뷯覼苣膀룤銷臣랷郥鞁臣芀럦袐觧ꮁꫧꂴ苣閼裥鎖鷩讁臣骀냦鞁臣貾胣늩럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣銼볯閼蓢ꮁ胦龀臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼裥貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁胣銼볯뒰胦ꦡ藩袼볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뇥銂뿦躁臣膀뿦늶苣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣궂苣뎃볯醼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂苣뎃菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰〵㰴愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂苣뎃菣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣銈볯邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣覸蟨隌菣Ꚃ듧袼苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣醼볯뚺뛦銂볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯貽볯ꞁ룥袇臣膀볯궼냦Ꞁꇥ뢅볯鎼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯鞁胣뢒駧閁臣讂臣膀髦늉苣ꒂ菣貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯銼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯閼뷯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲邀賥钼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲑甯㰾牢ਾ볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯閼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯钼볯邼뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣銪듧銂볯蚈雩骀냦鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许胣馼볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣骶臣ꚁ냦銂铧蒁臣覲ꃧꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯馼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰〵㰶愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯貽볯궸臣閼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ详膌苧ꂴ볯邼볯閼뷯覼苣ꚧꫥꢁ臣ꚁ铧蒁臣膀냦ꂴ볯鞰鳥许臣꒮룦ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣ꚧꫥ銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀藩뢅苣膃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯馼볯覼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣閼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲邀賥钼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㜰⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鞼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲒甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣궃菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯閼볯閼볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯颼볯銼胣馼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯鎼볯隼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲邀賥钼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㠰⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣膀믤许臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ볯궼볯袼볯閼뷯貽볯궸臣鞼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯邼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯醼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯늼볯銈볯銈볯銈苣ꪃ苣뢂菣袃苣것菣袃볯钼볯閼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꫧꂴ苣閼裥鎖胩鞰臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯込볯鲀볯閼볯閼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂苣ꪃ苣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃臣蒻觨몛뷤袼볯躼볯銼뷯膀볯鎼볯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯馼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰〵㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯鎼⼼㹵戼㹲龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯銂菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꊃ菣鮃菣躃菣궃菣궂苣覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯鎼볯颼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲邀賥钼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲔甯㰾牢ਾ껥붖뻤銼볯銼臣風볨鞁臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯銼볯覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯銼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼苣钃菣ꪃ苣뎃볯銼볯醼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯钼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯閼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯ꢼ볯궸臣銼볯뚺뛦銂볯躼볯钼뷯貽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂菣뾂菣벃菣ꞁ臣覲ꃧꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰ㄵ㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯隼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀臣袂臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯貽胣馼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ볯馼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯込볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯馼볯込볯鲀볯邼볯醼볯覼臣꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯㲮甯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣궃菣궂苣覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯鎼볯鎼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯銼볯醀戼㹲邀賥閼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㌱⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲗甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣궃菣뢂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯込볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯馼볯込볯鲀볯邼볯醼볯覼臣꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲꒼볯ꆼ볯鎼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銼볯覼裢袼볯覼裢낂菣랂苣ꮃ菣랂菣벃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣銪듧銂볯蚈雩骀냦鞁臣芀臣꺁뻥膀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许胣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯覼臣꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣龁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣랂菣ꮂ룤ꞁ닧붣臣膀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯颼볯螽胣閼볯薼볯貁믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯颼⼼㹵戼㹲龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯銂菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯鎼볯銼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯銼뷯螽胣隼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲邀賥閼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲙甯㰾牢ਾ껥붖뻤銼볯鞼臣風볨鞁臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯銼볯覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼苣钃菣ꪃ苣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯馼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯邼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯뎼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯ꢼ볯궸臣銼볯뚺뛦銂볯躼볯銼뷯貽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥꒙軥鞁胣议룦銂菣뾂菣벃菣ꞁ닧閠臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯颼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鎼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯뎼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯邼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯込볯鲀볯閼볯閼볯膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯颼볯銼胣馼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯꺼⼼㹵裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯鎼뷯螽胣鎼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲邀賥閼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯醼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲒甯㰾牢ਾ볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯邼볯込볯鲀볯邼볯醼볯覼臣꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣궂苣覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯颼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯銼胣㲑牢ਾ胣隌볯邼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯鎼⼼㹵戼㹲뒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銼볯覼裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯隼뷯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲邀賥閼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲔甯㰾牢ਾ볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣궃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣鞼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯隼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲꒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯閼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈볯銈苣ꪃ苣뢂菣袃苣것菣袃볯钼볯隼뷯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁뻥膀鳦龩뇥銂매ꖇ볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥꒙軥馁苣ꢁ胣蒻觨몛뷤貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩ꮁ苣誂迥誂蟥鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣貁믩늉鯥鎽볯銼볯鞼뷯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯钼볯醀戼㹲邀賥閼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲕甯㰾牢ਾ볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯馼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯閼뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯邼볯込볯鲀볯邼볯醼볯覼臣꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯閼뷯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲邀賥閼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯醼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲖甯㰾牢ਾ볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤鎼볯钼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲邀賥閼볯钼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲗甯㰾牢ਾ볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯馼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯鞼볯覼볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯鎼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲邀賥閼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯閼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲘甯㰾牢ਾ볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯钼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯隼뷯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣閼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꫧꂴ苣閼裥鎖胩鞰臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꺁닧閠臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯銼뷯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲邀賥閼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鞼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲙甯㰾牢ਾ볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼볯邼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯醼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꫧꂴ苣閼裥鎖胩鞰臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꺁닧閠臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯钼볯鞼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯閼볯醀戼㹲邀賥閼볯鞼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲐甯㰾牢ਾ볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤馼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯醼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꫧꂴ苣閼裥鎖胩鞰臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯邼볯込볯鲀볯邼볯醼볯覼臣꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣龁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯钼볯趽뷯膀볯钼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ胣隌볯醼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼⼼㹵戼㹲钼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤隼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯醼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢讃菣궃苣뎃菣벃菣袼볯邼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯颼볯閼뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒮룦ꞁꫧꂴ苣閼裥鎖胩鞰臣龁胣鶁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯邼볯込볯鲀볯閼볯閼볯ꮁ뛧趁苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯閼볯閼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢃ裥蒚닧붣苣ꒂ菣貁뻥覂苣龁胣鎁臣ꪂ苣ꮃ苣膀藩뢅苣膃菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯閼볯閼胣颼볯込볯邼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢袼볯銈菣袃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鎼뷯螽胣鎼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲邀賥閼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣膀믤许臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ苣膃菣閼裢ꆃ菣궂苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯鞼볯銼뷯趽뷯貽볯袼볯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯鎽†볯辽뷯躼볯鎼볯꺼뷯躼볯貼뷯躼볯隼볯銈볯隼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯膀ꇧ뢅郥肝苣ꪃ苣늂菣袼볯钼뷯覼臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣鮸鳥꒙軥鞁胣龔裦ꦉ苣膀苣뮂菣뎃苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣讁苣鞴臣膵臣龁胣ꊂ苣袃菣銂胣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣誸꣨꺁苣蚁臣鶡藩뢐鷧랂菣ꮂ볯醼뷯覼臣趆臣ꚇ郧鞁胣貾蟥蚐触蚠苣낹苣钿臣ꢁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲邀賥閼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯閼胣㲑牢ਾ苣膃菣閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢讃菣궃苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯誁苣뎁냦袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ룤ꮁ蟦膿臣鮁臣芀냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯钼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许胣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣뒰볯銼볯趽뷯覼臣趆臣뚺꟨鞁臣芀뷯ꢼ苣膀냦Ꞁꇥ뢅볯銼볯覼苣ꢔ臣ꚁ뷯ꢼ†볯ꮁꫨ뒕臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂迥誂蟥鞁胣뒰듦鞁胣鮸鳥뺹蟧馁苣ꢁ胣閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鞼볯邼뷯螽볯貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲鞲ꏨ閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣袃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鞼볯邼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣궂菣ꪃ菣袼볯趽뷯覼臣袂臣鲺苣궃菣뢅諩袼볯颼볯趽뷯覼苣膀룤銷臣릒详鞁臣芀럦袐觧ꮁꫧꂴ苣閼裥鎖鷩讁臣骀냦鞁臣貾胣늩럦袐觧銂볯銼볯莄臣ꖀ胩ꮁ諥놆臣膀臣꺁룦ꚺ臣꺁ꫧꂴ鯩늛냦许臣钼볯蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁胣趸뫦Ꞁ觧ꪳ苣뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣뺿뛦銂胣뒰胦ꦡ藩袼볯궼볯ꮁ뛧趁ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦銂铧蒁臣銼鯥붊蟥鞁臣芀藩뢅苣膃菣꒱苣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯鞁胣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢讃菣궃苣뎃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣袃苣랂裢钼裢讃菣궃苣뎃菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ裢鎼볯莄臣랆跥鞁臣芀룤궇賥鮃苣ꂴ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯궼뫦늶苣邼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣醼駦鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯貽볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯貽볯ꞁ룥袇臣龁胣閼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀룤뚺胦ꦉ돨銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ볯궼뷯뎼볯钼볯鞁胣뢒駧閁臣讂臣膀髦늉苣ꒂ菣貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣閼裢銃菣궃苣랂裢钼裢讃菣궃苣뎃菣벃菣袼볯颼뷯螽胣隼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯隼볯醀戼㹲邀賥閼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲒甯㰾牢ਾ볯銈菣袃苣랂裢袼볯銈菣袃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤鎼볯醼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯誁苣뎁볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ详膌鳦궂苣膀볯閼蓢膀냦ꂴ볯鞰鳥许臣鎼볯閼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꚧꫥ銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣뺿뛦銂鳧목鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣Ꞁ苣뎃菣讃苣袼볯궼볯袼볯邼볯込볯鲀볯閼볯閼볯ꞁ臣뺋藩뚺鯩銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣钼裢袼볯銈苣龃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯馼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲邀賥閼볯鎼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯銼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲓甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼胣閼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯颼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣馼볯莄臣隼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯躼볯꺼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ蟥蚐臣膀껥ꦸ臣낕裥鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂迥誂蟥鞁胣뒰듦鞁胣ꪇ蓧뺹蟧馁苣ꢁ胣鞲铧邈觧貁뻥覂苣龁胣鎁苣銂胣肜裥ꮁ苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯閼볯醼볯覼臣뚺鯩鞁臣떥胦꺁냥閁臣趸듧ꦉ苣颍鯩鞁胣鶁臣貾苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣込볯躼볯颼苣뎃菣讃苣袼볯邼볯込볯込볯覼臣뚺鯩鞁臣꺛髧隌郥ꦉ苣颍鯩馁苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ꦁ裥ꪁ菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣龜ꧧ뢒駧閁臣讂臣膀駧늉鯥鎽臣鞾苣貂臣芀臣貂苣ꊂ苣袃菣ꞁ닧閠臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯閼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯钼⼼㹵戼㹲ꦡ賥ꆃ菣것菣궸臣鞼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀볯銈菣骃菣뢂菣钃菣ꪃ苣뎃볯銼볯鞼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣覂臣钼裢钃菣ꪃ苣躃菣骃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨醼볯薼菣뾂菣벃菣込ꇥ隌菣膃菣뎃볯讼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣覼臣뚺鯩馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣뢒駧閁臣膀苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩馁苣ꢁ胣钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯貁믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌵㰶愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲꒼볯ꚼ볯閼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯邼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯꺁뫦늶臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ닧ꮜ볯醼볯鎼볯螽胣馼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣隃菣ꊃ菣궃菣뎃볯隼볯钼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣閼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣ꆄꧦꦉ돨銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁臣貾胣꒼볯ꚼ苣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯뒰臣蚈藩鞁臣芀鳦龩觧銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목鋨몙臣鮁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼ꇥ隌菣膃菣뎃臣뚺鯩馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ닧閠臣膀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩馁苣ꢁ胣鞼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯馼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯鞼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯閼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯閼뷯螽胣邼볯鞼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣覲鳦袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣馼볯莄臣閼駦鎖諥놆臣龁胣ꆄꧦꦉ돨銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣꒼볯ꚼ苣뢒駧ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣鶁臣貾胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨醼볯薼菣뾂菣벃菣込볯颼볯ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣뢒駧閁臣膀苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣鎼볯薼볯貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲袼볯뎼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯躼볯螽胣鎼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꢼ볯ꮁ뫦ꎧ臣膀裢鞼볯莄臣랆跥鞁臣芀菣膃苣ꂃ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣覃苣邾胣ꮁ諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯趽뷯膀臩낉蟩覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯芙雩讁臣ꚁ껥ꦸ臣ꂊ룦鞁臣芀ꧨ趏뿥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꮁ裥超臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼볯誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯薼ꇥ隌菣膃菣뎃臣뚺鯩馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀铧邈觧銂鋨몙臣鮁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣뢂菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯貁ꓨ늉苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲邀賥閼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㤳⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯銼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲖甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯邼뷯貽볯궸臣鞼裢銃菣궃苣랂裢钼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣覲鳦袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯뎼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿觧銂볯邼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣ꆄꧦꦉ돨銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣꒼볯ꚼ苣뢒駧ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣鶁臣貾胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨醼볯薼菣뾂菣벃菣込볯颼볯ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣뢒駧閁臣膀苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣鎼볯薼볯貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯銼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐵㰰愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯鞼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯颼볯邼뷯螽胣銼볯隼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣覲鳦袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯늼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣馼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣ꆄꧦꦉ돨銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁胣꒼볯ꚼ苣뢒駧ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣鶁臣貾胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨醼볯薼菣뾂菣벃菣込볯颼볯ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣醰蟩銂胣貐룤뺋藩銂铧蒁臣趆臣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂鋨몙臣鮁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ닧閠臣膀뿦躁臣讂臣膀볯閼볯覼裢钼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣隼볯閼볯覼臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲邀賥閼볯邼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯隼胣㲑牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣膀믤许臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯躼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯閼볯鞼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯馼볯邼뷯膀볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣醼볯ꦡ藩ꞁ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣龁胣ꆬ臣膀臣貂苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣讂臣膀볯閼볯覼裢閼裢袼뷯銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣뢂菣뎃볯醼볯躼볯螽胣颼볯薼볯貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯鞼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐵㰲愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯颼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯鞼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯鎼볯螽胣钼볯銼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯馼臣風볨꺁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯鞼볯邼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯銂諥袁臣貾胣袼볯늼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯袼껥붖뻤鎼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁믩늉蟦膿뛦銂苩膵룤ꞁ諥놆臣龁胣钼駦鎖뻥膀蟥몙觧ꪳ臣肸菩貁껦颭臣ꚁ臣龁臣ꞁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣邼볯閼뷥辇볯銂臣覂臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩蒂뗦许臣ꂊ蛧馁苣ꢁ胣몇駧ꦉ돨꾁뛦놤臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀蓧龩껦ꎸ苣뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣膀뿦늶苣龜ꧧ뢒駧閁臣讂臣膀ꓨ늉苣ꒂ菣貁껦馕臣膀臣貂苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼볯邼胣馼볯込볯邼볯覼臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣蒖臣邤觨꺁苣ꒂ菣貁뻥覂苣龁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ닧閠臣讂臣莿軥ꪁ苣ꒂ菣貁뻥覂苣膀臣貂苣誸꣨꺁苣蚁臣뚺鯩馁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣讂臣膀믩늉苣ꒂ菣貁뻥覂苣龁胣鎁臣ꪂ苣ꮃ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ닧閠臣讂臣膀볯閼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯趽뷯覼臣肜裥꺁铧邈觧袼湩瑩慩⁬牣灯볯貁臧늉臣讁臣龁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁볯꺼볯늼臣袂苣钴뫥꾁듧馼볯薼볯芀껦ꎸ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯誸꣨꺁苣蚁臣뚺鯩覼臣讁臣龁뻥膀苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃臣閁苣ꪁ苣龔裦ꦉ볯暈牵桴牥挠潲獰볯貁胣붙觨몛뷤袼볯颼볯趽뷯膀볯궼볯ꮁ苣讂듧ꚺ臣麼볯閼볯覼臣袂臣낁觨貁臣ꎁ臣붙觨꺁鯥鎽볯颼볯邼뷯螽胣꺼볯늼臣袂苣钴뫥꾁듧馼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯颼볯醀戼㹲邀賥閼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯邼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯㲙甯㰾牢ਾ볯궼볯袼볯邼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯钼볯颼뷯膀볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢꾂菣궃菣궃菣ꮃ菣骃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀蓧龩觧ꪳ苣뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣膀볯궼볯銂鋨몙臣袂苣꒙軥鞁臣芀곦ꮁ胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣莹蟨醼볯薼菣뾂菣벃菣込볯邼볯ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ꦁ裥ꪁ菣ꦃ苣랂菣뎃苣莿룧鞁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦ꎧ臣龁胣颃苣떂菣銂諥袁胣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂迥誂駩蒁臣芀뿦늶苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ닧閠臣膀뿦躁臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣躃菣궃菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯薼볯貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯醼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐵㰴愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯邼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯隼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣隼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯込볯覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣込볯躼볯颼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦袼볯馼볯醼볯込볯覼臣뚺鯩鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀臣꺁뻥膀铧邈觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣讁苣趆뗧뚙賥閁臣讂臣膀볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯鎼볯鎼볯螽胣钼볯薼볯貁胣낁觨貁臣ꎁ臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯鎼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼⼼㹵戼㹲꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯궸臣袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯ꪂ苣랂菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤鎼볯钼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣钃菣ꪃ苣뎃볯邼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣隼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯閼볯閼볯膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯颼볯邼苣뎃菣讃苣뒰볯颼볯骼볯邼볯醼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂该超뫦ꊛ苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣뺲ꏨ鞁臣芀臣꺁뻥膀铧邈觧銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣讁苣趆뗧뚙賥閁臣讂臣膀볯銼볯覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣骃菣뢂菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯颼볯趽뷯膀볯醼볯覼臣膀臧늉臣讁臣龁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥閼볯閼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯隼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯㲒甯㰾牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲邀賥閼볯隼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯銼볯颼胣㲑牢ਾ볯궼볯袼볯邼뷯貽볯궸臣钼裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯銼볯螽胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯钼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯膀볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣뎃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤銼볯鞼臣몇駧ꦉ돨ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣ꢁ臣誂臣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣込菣뾂菣벃菣袼볯込볯覼臣骶臣ꦡ賥ꆃ菣것菣込菣뾂菣벃菣込苣뎃菣讃苣ꞁꏩ貒臣龁菣뾂菣벃菣袼볯邼볯閼볯閼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀뫤뎃铧邈觧銂郥肂菣ꦃ苣랂菣뎃苣袐苣鮁胣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ매ꖇ臣龁胣몛뷤銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣醰蟩꺁菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀뿦躁臣膀迦몙胦ꦉ돨銂룦Ꞝ駩뮎臣龁胣몛뷤銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ鞁胣뺿臩鞁胣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀볯邼蓢ꞁ룦Ꞝ매ꖇ臣讂臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯銼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯銼볯馼胣㲑牢ਾ胣隌볯鎼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯鎼⼼㹵戼㹲뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯醼뷯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯銼볯閼뷯貽볯궸臣閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꮁ苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣钼裢꾂菣궃裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀럦袐觧銂냦ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼볯覼臣膀苣ꪃ苣銂諥袁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣袂苣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁닧ꮜ苣膀뷤蒁跦ꚁ苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ볯ꦼ볯꾼볯떼볯ꖼ볯꺁鳦誸菩ꮁ臣趁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯馼볯膀볯込볯閼胣颼볯馼볯覼臣뺋藩銂铧蒁臣龔裦ꦉ苣뚺鯩閁臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ胣隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯閼뷯螽胣钼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀賥閼볯颼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖邀볯鎼볯銼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯㲔甯㰾牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀賥閼볯馼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯鎼볯钼胣㲑牢ਾ볯銈菣覃菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯궼볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣鞃菣鶃苣랂볯궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯꺁蟦膿뛦ꮁ苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꮁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣誁苣뎁ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦ꞁ룥袇臣龁胣뒰鯧銂藩뢅苣膃菣ꞁ蛥뎁諦몇臣膀鳦龩鯧銂郥辂臣ꚁ매ꖇ볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯馼볯膀볯込볯隼胣閼볯馼볯覼臣뺋藩銂铧蒁臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣몛뷤銂苣벃菣ꮃ臣覲ꃧ馁苣ꢁ胣隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣躃菣궃菣궂苣覼裢钼裢袼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯鎼볯閼胣㲑牢ਾ胣隌볯钼볯醀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲몇駧ꦉ돨꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲늼뷯躽뷯馽†볯覽뷯讽뷯貽볯蒴볯邼볯趽뷯覼볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣袺苣낕鯥鞴뗦鞁臣节臣覼苣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣ꪂ菣膃菣궂菣뺂菣뎃볯钼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼볯뒼뷯钽볯겼뷯钽뷯躼볯馼볯馼볯钼볯貼볯颼볯醼볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀ꧨ뚺뛦銂볯芙雩蒂뗦鞁臣芀볯膽뷯薽뷯ₙ꺼뷯莽뷯薽뷯袼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂臣覂臣醼駦鎖苩膵臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꢂ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣鮸鳥꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯馼볯込볯ꮁ뛧蒁臣馼볯込볯覼臣뚺鯩馁苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈菣覃菣궂苣궂菣뺂菣뎃볯隼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀戼㹲邀볯鎼볯鞼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯㲕甯㰾牢ਾ胣醼볯邼볯醀戼㹲邀賥閼볯醼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯鎼볯馼胣㲑牢ਾ껥붖뻤銼볯醼臣風볨鞁臣讉ꃩꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂苣誃苣ꪃ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯醼볯ꞁ蟥몙觧ꪳ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁臣誁苣ꮁꫨ붣臣龁볯銂볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣讂臣膀볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢鞼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼苣誃苣ꪃ菣袼볯鞼뷯螽胣鎼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ胣醼볯醼볯醀戼㹲邀賥閼볯銼胣㲑牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖邀볯鎼볯醼胣㲑牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯㲖甯㰾牢ਾ菣袃臣誁臣讂닦芙臣龁臣袺飩ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣膀볥ꦼ臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁賥겖髧ꮁ꣨릮臣蚁苣鶁臣ꦡ볯ꖻ뻥膀賥袐觧뢼臣馁苣覼苣ꮐ鳦馁苣ꎻꇨ蒚臣뮌雨ꒉ뷥銂胣ꖻ룤ꮁ뻤몤臣讂볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㤸〳㘲琮晩㸢〰㌰㤸〳㘲琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠳㌹㈰⸶楴≦〾〰㠳㌹㈰⸶楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢳ蟩㲈甯㰾牢ਾ룤風ꏨꒉ臣膀賥겖ꗦ貕臣ꢑ鿧꺁뻥ꖝ돦ꮁ苣誂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꂌ觥袼뷯覼胣袼뷯覼臣膀뻥ꖝ돦膀뻤袁臣ꊅ藩閃苣ꮃ藩뮂菣궃菣릂臣뎂菣蚃苣뎃苣銂雦馁臣ꢁ臣袂苣膀藨뚺苣벃菣ꎂ菣낂臣ꚁ苣袂臣芀⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬