(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004018145.tif 000042
式中、
Ｒは水素またはメチルであり、
Ｘは水素、Ｃ1-4アルキル、臭素または塩素であり、そして
Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、臭素または塩素であり、
ここで、Ｘ及びＹは両方が同時に水素ではないとする、
の化合物。
【請求項２】
0004018145.tif 000043
からなる群から選択される請求の範囲１の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は鎮痛活性を有するα2−アドレナリン受容体アゴニストに関する。より具体的には、本発明は向上した鎮痛活性を有する４−［（チエン−２−イル）メチル］−イミダゾール類に関する。
発明の背景
クロニジンは降圧剤として広い臨床有用性を有する中枢作用性α2−アドレナリン受容体アゴニストである。クロニジンはシナプス前神経終末に存在するα2−アドレナリン受容体が関係するネガティブフィードバック機構を通して交感神経終末からのノルエピネフィリンの放出を抑制することにより作用すると考えられている。この作用は中枢（ＣＮＳ）及び末梢（ＰＮＳ）神経系の両方で起こると考えられている。より最近では、α2−アドレナリン受容体アゴニストのヒトにおける鎮痛剤及び動物における抗侵害剤としての役割が示されている。クロニジン及び他のα2−アドレナリン受容体アゴニストは非オピエート機構により、従ってオピエート障害なしに無痛覚を生じることが示されている。しかしながら、鎮静作用及び心臓血管作用を初めとする他の行動及び生理作用も生じた。
0004018145.tif 000002
メデトミジン(medetomidine)及びデトミジン(detomidine)は麻酔前の鎮静薬／睡眠薬として獣医学において臨床的に広く用いられるα2−アドレナリン受容体アゴニストである。これらの化合物は動物及びヒトにおいて血圧低下性であるが、この心臓血管作用の大きさは比較的わずかである。
0004018145.tif 000003
米国特許番号第３，５７４，８４４号、Ｇａｒｄｏｃｋｉ等は、有効な鎮痛薬として４−［４（または５）−イミダゾリルメチル］−オキサゾール類を教示している。開示された化合は一般式
0004018145.tif 000004
のものである。この型の化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用の難点がある。
米国特許番号第４，９１３，２０７号、Ｎａｇｅｌ等は、有効な鎮痛薬としてアリールチアゾリルイミダゾール類を教示している。開示された化合物は一般式
0004018145.tif 000005
のものである。この型の化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用の難点がある。
ＷＯ第９２／１４４５３号、Ｃａｍｐｂｅｌｌ等は、有効な鎮痛薬として４−［（アリールまたはヘテロアリール）メチル］−イミダゾール類を教示している。開示された化合物は一般式
0004018145.tif 000006
ＲはＨまたはアルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールである、
のものである。開示された化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用の難点がある。
公開番号第１−２４２５７１号、Ｋｉｈａｒａ等は、他の用途の中で降圧剤としての用途のためのイミダゾール誘導体の製造方法を開示している。
0004018145.tif 000007
ＺはＨまたはフェニルであり、
ＲはＨ、アルキルまたはハロゲンであり、
ＸはＳまたはＯである。
上記の式を満たす化合物の単一の混合物が独創的な方法により製造されたと報告されている。これは以下の式
0004018145.tif 000008
により表される４−（２−チエニル）−メチルイミダゾール及び４−（３−チエニル）−メチルイミダゾールの混合物であった。開示された化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用の難題がある。
向上した鎮痛作用を有する４−［（チエン−２−イル）メチル］−イミダゾール類を製造することが本発明の目的である。
減少した副作用を有する４−［（チエン−２−イル）メチル］−イミダゾール鎮痛薬を製造することが本発明のもう一つの目的である。
発明の要約
簡潔に言えば、向上した鎮痛活性を有する式
0004018145.tif 000009
式中、
Ｒは水素またはメチルであり、
Ｘは水素、Ｃ1-4アルキル、臭素または塩素であり、そして
Ｙは水素、Ｃ1-4アルキル、臭素または塩素であり、
ここで、Ｘ及びＹは両方が同時に水素ではないとする、
の化合物が本発明により提供される。
発明の詳細な説明
本発明の化合物を基本的に２段階の工程で製造することができる。第一の工程では、適切に且つ必要とされる位置に水素、Ｃ1-4アルキル、臭素または塩素置換基を有する適切に置換された前駆体チオフェンが得られる。この前駆体チオフェンは２位に親電子的炭素置換基を有する。第二の工程では、前駆体チオフェンの親電子的炭素と反応して炭素架橋残基を遊離することができる陰イオンを４位に有する前駆体イミダゾールを前駆体チオフェンと反応させて目標の骨格構造を生じ、続いて架橋残基を脱酸素化する。もちろん、多数の変形が可能である。記述したようにまずチオフェンを置換するか、または最終化合物の基本構造の形成後にチオフェンの置換を修正することが望ましい可能性がある。また、炭素架橋残基上にメチル置換を有することが望ましい化合物では、さらなる工程が必要である。
本明細書では、チエニル部分及びイミダゾリル部分を連結するために第二工程でグリニャール反応を用いることが好ましい。従って、前駆体イミダゾールがグリニャール試薬として４位で置換されており、そして前駆体チオフェンがホルミルまたはＮ，Ｏ−ジメチルカルボキサミド基のようなカルボニルで２位で置換されていることが好ましい。
好ましい前駆体イミダゾールは式
0004018145.tif 000010
式中、Ｘ1はヨード、ブロモまたはクロロである、を有する。この化合物を当該技術分野でよく知られている方法、すなわち、乾式の、アルコールを含まないエーテルまたはＴＨＦまたはジクロロメタン中でアルキルグリニャールまたはマグネシウムとハロゲン化イミダゾリルの間の反応により製造することができる。
好ましい前駆体チオフェンは式
0004018145.tif 000011
式中、Ｘ及びＹは上に定義したとおりである、を有する。好ましい前駆体チオフェンＡＡ及びＢＢを製造するための出発原料として様々な臭素化及びメチル化チオフェンの調製が文献からよく知られている。型ＡＡの前駆体チオフェンをヴィルスマイヤー(Vilsmeier)のホルミル化反応を用いて３，４−二基置換チオフェンまたは３−置換チオフェンから製造することができる。置換されたチオフェンをＤＭＦ及びＰＯＣｌ3中で単に加熱することによりヴィルスマイヤーのホルミル化反応を実施する。得られる化合物は３−置換−チオフェン−２−カルボキサルデヒドまたは４−置換−チオフェン−２−カルボキサルデヒドまたは３，４−二基置換−チオフェン−２−カルボキサルデヒドである。出発原料が３−置換チオフェンである場合は、これらの得られる化合物がある場合においてチオフェン−（２及び５）−カルボキサルデヒドの混合物として生成される可能性がある。もちろん、３−置換−チオフェン−５−カルボキサルデヒドは４−置換−チオフェン−２−カルボキサルデヒドである。混合物の場合、クロマトグラフィー及び再結晶化を初めとする標準的な技術により所望する純粋な化合物を回収することができる。あるいは、型ＡＡのある種の前駆体チオフェンをハロゲン金属交換を用いて２−ブロモ−３，４−二基置換−チオフェンまたは２−ブロモ−３−置換−チオフェンまたは２−ブロモ−４−置換−チオフェンから製造することができる。第一工程でｎ−ブチルリチウムのような有機−アルカリ化合物で化合物を処理し、その生成物を第二工程でインサイチューでＤＭＦと反応させる。この反応を塩化アンモニウム水でクエンチする。得られる化合物は２−カルボキサルデヒド−３，４−二基置換−チオフェンまたは２−カルボキサルデヒド−３−置換−チオフェンまたは２−カルボキサルデヒド−３−置換−チオフェンである。
型ＢＢの前駆体チオフェンを３−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−４−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−チオフェン−２−カルボキシレートまたは３−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−チオフェン−２−カルボキシレートまたは４−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−チオフェン−２−カルボキシレートから２種類の方法により製造することができる。第一の方法では、カルボキシレート出発原料を酸塩化物に転化し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させてワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド、チオフェン型ＢＢを生成する。第二の方法では、カルボキシレートをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン及びＤＣＣまたはＣＤＩのような適切なカップリング剤と反応させてワインレブアミドを生成する。
グリニャール反応を用いて前駆体イミダゾールを型ＡＡまたはＢＢの前駆体チオフェンのいずれとも反応させることができる。前駆体チオフェンが型ＡＡのものである場合には、チオフェン前駆体の溶液を室温でイミダゾール前駆体の溶液と合わせ、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチしてイミダゾチエニルメタノールを生成する。ＴＦＡと組み合わせて硫化メチルボランのような還元剤を用いてこのカルビノールをＲが水素である最終生成物に脱酸素化する。あるいは、Ｐｅａｒｉｍａｎ’ｓ触媒及び等量の酸を用いて加熱することによりメタノールをＲが水素である最終生成物に触媒的に脱酸素化する。Ｒがメチルである最終生成物を生成するためには、ＭｎＯ2またはジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）のような酸化剤を用いてメタノールを対応するケトンに酸化し、得られるケトンをメチルグリニャールと反応させてカルビノールを生成し、それをすぐ上に記述したように脱酸素化する。前駆体チオフェンが型ＢＢのものである場合は、チオフェン前駆体の溶液を室温でイミダゾール前駆体の溶液と合わせ、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチしてイミダゾチエニルケトンを生成する。Ｒが水素である最終生成物を生成するために、ホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いてケトンをカルビノールに還元し、その後でカルビノールをすぐ上に記述したように脱酸素化する。あるいは、Ｒがメチルである最終生成物を生成するために、イミダゾチエニルケトンをメチルグリニャールと反応させてカルビノールを生成し、それを上記のように脱酸素化する。
前駆体イミダゾール上の保護基は本明細書においてトリチルとして例示され、それが好ましい。しかしながら、他の保護基が適していることを当業者は容易に認識する。好適な保護基はジメチルスルファモイルまたはメトキシメチルを含む。トリチル基は最終生成物への脱酸素化または希酸及びアルコール溶媒中での加熱の際に除かれる。
本発明の最も好ましい化合物を表１に示す。
0004018145.tif 000012
本発明の化合物の鎮痛薬としての活性を以下に記述するようなインビボ及びインビトロアッセイにより示すことができる。
α2Dアドレナリン作動性レセプター結合アッセイ
オスのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｉｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ）を頸部脱臼により屠殺し、それらの脳を取り出し、よく冷えたＨＥＰＥＳ緩衝ショ糖中にすぐに入れた。皮質を切断し、テフロンR（ＴｅｆｌｏｎR）（商標）−ガラスホモジナイザーで２０容量のＨＥＰＥＳショ糖中で均質化する。ホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心分離し、得られる上清を４２，０００ｇで１０分間遠心分離する。得られるペレットを３０容量の３ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．５に再懸濁し、２５℃で３０分間前以てインキュベートし、再び遠心分離する。得られるペレットを上記のように再懸濁し、レセプター結合アッセイに用いる。リン酸バッファー、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、シナプス膜画分のアリコート、リガンド3Ｈ−パラ−アミノクロニジン及び試験薬剤を含有する試験管で２５℃で２０分間インキュベーションを実施する。管の中身をガラス繊維フィルターシートを通して濾過することによりインキュベーションをやめる。シートを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーで洗浄した後、付着する放射能を液体シンチレーション分光測定により定量する。
薬剤の存在下で結合した放射性標識リガンドの量と薬剤を含まないコントロール管で結合した放射性標識リガンドの量を比較することにより試験薬剤のレセプターへの結合を測定する。投与量反応データをリガンド結合データの分析のために特別に考案された非線形曲線当てはめプログラム、リガンド(LIGAND)を用いて分析する。このアッセイはＳｉｍｍｏｎｓ、Ｒ．Ｍ．Ａ．及びＪｏｎｅｓ、Ｄ．Ｊ．、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［3Ｈ−］ｐｒａｚｏｓｉｎ  ａｎｄ  ［3Ｈ−］ｐ−ａｍｉｎｏｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｔｏ  α−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４４５：３３８−３４９、１９８８により記述されている。
マウスアセチルコリン臭化物誘導性腹部圧縮アッセイ
本明細書の化合物の鎮痛効能を評価するためにＣｏｌｌｉｅｒ等によりＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．、３２：２９５−３１０、１９６８中に記述されたマウスアセチルコリン臭化物誘導性腹部圧縮アッセイをわずかに修正して用いた。試験薬剤または適切なビヒクルを経口（ｐ．ｏ．）投与し、３０分後に動物に５．５ｍｇ／ｋｇのアセチルコリン臭化物（Ｍａｔｈｅｓｏｎ、Ｃｏｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ、Ｅａｓｔ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を与えた。次に、マウスを３匹のグループでガラスベルジャーに入れ、（胴体のねじ曲げを伴い、後肢の伸張が続く、腹部壁に沿って尾に向かう圧縮及び伸長の高まりとして定義される）腹部圧縮反応の発生に関して１０分の観察期間の間観察した。侵害刺激に対するこの反応の阻害パーセント（％無痛覚と同等とみなされる）を以下のように計算した。反応の％阻害、すなわち、％無痛覚はコントロール動物反応の数と薬剤処理動物反応の数の差の１００倍を反応するコントロール動物の数で割ったものに等しい。
少なくとも１５匹の動物をコントロール及び各々の薬剤処理群で用いた。少なくとも３種の投与量を用いて各投与量反応曲線及びＥＤ50（５０％の無痛覚を生じる投与量）を測定した。ＥＤ50値及びそれらの９５％基準限界（ｆｉｄｕｃｉａｌ  ｌｉｍｉｔｓ）をコンピューター補助プロビット分析により測定した。
0004018145.tif 000013
上記の結果に基づいて、鎮痛薬として有効用量を投与することにより本発明の発明化合物をヒトのような温血動物において軽いないし中程度のひどさの痛みを処置するために用いることができる。本発明の個々の化合物の活性が処置される痛みにつれて変わることは明らかであるが、投薬量の範囲は平均的な（７０ｋｇ）ヒトに対して１日当たり１ないし４回約１０から３０００ｍｇまで、特に約２５ないし１０００ｍｇまたは約１００ないし５００ｍｇの有効成分である。本発明の製薬学的組成物は上に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を特に製薬学的に受容しうる担体と混合して含んでなる。
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として１種もしくはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの塩を製薬学的担体と通常の製薬学的調合技術に従ってよく混合し、その担体は投与、例えば経口または筋肉内のような非経口投与のために適切な調製の形態により多種多様な形態をとる可能性がある。経口剤形の組成物の調製ではあらゆる通常の製薬学的媒質を用いることができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶剤のような液状の経口製剤には、好適な担体及び添加物は水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含み、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固形の経口製剤には、好適な担体及び添加物は澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む。投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤が最も有益な経口単位剤形であり、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が用いられる。必要な場合、錠剤を標準的な技術により糖衣または腸溶性被覆することができる。非経口薬品の場合、例えば可溶性を促進するような目的かまたは保存のための他の成分を含むことができるが、担体は通常滅菌水を含んでなる。また、注入可能な懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液状担体、懸濁剤等を用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶さじ一杯量等当たり、上記のような有効服用量を運ぶために必要な有効成分の量を含む。
通常、上に示した製薬学的に受容しる塩類はイミダゾリル環が無機または有機酸でプロトン付加されている形態をとる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸またはサッカリン酸を含む。
以下の実施例は本発明を具体的に示す。
実施例１
４−［（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
0004018145.tif 000014
１００ｍＬのクロロホルム中の３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２１．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（２１．４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間還流し、次に冷却させた。別のフラスコで、３００ｍＬのクロロホルム中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．９ｇ、０．２２５ｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却した。次にトリエチルアミン（５６ｍＬ、０．４ｍｏｌ）次いで３−メチルチオフェン−２−カルボン酸塩化物の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、希塩酸水次いで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄色の油状物を得た。蒸留により１９．０ｇ（６８％）のＮ，Ｏ−ジメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ａ１を無色の液体、ｂｐ ９１−９３℃（０．０５ｍｍＨｇ）として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000015
窒素下で３００ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（３２．７ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（２５．０ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了すると反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示したのでＮ，Ｏ−ジメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ａ１（１３．９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中の溶液として２時間にわたって滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物をアセトンから再結晶化して（３−メチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル−メタノン、Ｂ１をベージュ色の固体として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000016
５０ｍＬの２−プロパノール中の（３−メチルチエン−２−イル）−イミダゾール−２−イルメタノン（７．７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウム（１．０３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液を還流で２時間加熱した。冷却後に、反応混合物に３Ｎ塩酸溶液次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物を少量のクロロホルムを含む酢酸エチルから再結晶化して白色の固体を得た。母液を濃縮して所望する（３−メチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル−メタノールの２回目の生成物を得た。両方の生成物の全収量は７．２ｇ（９２％）であった。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000017
氷浴中で冷却した２０ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（９．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＢＨ3・ＴＨＦの溶液（４０ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下した。添加が終了するとアルコール、Ｃ１（２．８ｇ、０．００６６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。水を注意深く添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物を固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化した。この溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）した。溶液から沈殿物が生じ、それを濾過し、残留物を１０％メタノール−ジクロロメタン溶液で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解し、いくらかの不溶性物質を濾過により除いた。この溶液に１０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを添加した。この溶液を２日間撹拌した。ＴＬＣ分析はいくらかの出発原料がなお存在することを示したので反応混合物を還流まで加熱した。２時間後に出発原料はなくなったので反応混合物を冷却し、溶液を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解した。この溶液をエーテルで２回洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して１．１ｇの琉珀色のシロップを得た。この物質を９８：２ クロロホルム：メタノール−中の１０％水酸化アンモニウムを用いてフラッシュシリカゲルカラムに通した。この分離は非常に悪かったので物質を９８：１：１ 酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離剤として用いてフラッシュシリカゲルで再精製した。生成物を含有する画分を合わせて０．２５ｇの物質を得、それを９８：１：１ 酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを用いてフラッシュシリカゲルで再精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、エーテル性（ｅｔｈｅｒｅａｌ）ＨＣｌと共に加熱した。沈殿した固体を集め、少量の水を含むアセトンから再結晶化した。集めた固体を真空下で乾燥して０．０６０ｇの白色の針状結晶、Ｃｐ−１、ｍｐ １２７．５−１２９℃を得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ２．１５−２．２５（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．１０−４．２０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．８５−６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｓ、１Ｈ）、８．９５−９．０５（ｓ、１Ｈ）、１４．３５−１４．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５０．３５；Ｈ、５．１６；Ｎ、１３．０５。実測値  Ｃ、５０．５０；Ｈ、５．１５；Ｎ、１３．０７。
実施例２
４−［１−（３−メチルチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−塩酸塩
0004018145.tif 000018
２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３−メチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｂ１（１０．１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のよく冷えた溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液（９．０ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。１時間後にＴＬＣ分析はいくらかの未反応の出発原料が存在することを示したので、さらに臭化メチルマグネシウム（１．５ｍＬ）を添加した。３０分撹拌した後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をアセトンから再結晶化してカルビノール、Ａ２を得、それを次の工程に直接用いた。
0004018145.tif 000019
２．５時間にわたって、ＴＨＦ中のＢＨ3・ＴＨの溶液（３８０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加中−１０℃以下に保った７５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（８６．８ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が終了すると反応混合物を１０分間撹拌した。次に、乾式ジクロロメタン中のカルビノール、Ａ２（８．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。この反応混合物を氷中で９０分間撹拌した。１５０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを注意深く添加することにより反応をクエンチした。次に等容量の水を添加した。大部分のＴＨＦを真空中で留去し、次に混合物を固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物を１００ｍＬのメタノールに溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２．５時間還流した。この溶液を一晩冷却させ、次に真空中で濃縮して琥珀色のシロップを得た。この物質を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出し、次にそれを塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過した。濾過液をエーテル性ＨＣｌ溶液で処理し、得られた沈殿物（２．３ｇ）を集めた。エーテル性ＨＣｌをさらに濾過液に添加して來雑物を含有する結晶の２回目の生成を得た。これらをジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過してアセトンから再結晶化して精製された物質を得、それを最初のものと合わせた。アセトンからの再結晶化により２．２ｇの４−［１−（３−メチルチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、Ｃｐ−２を白色の固体、ｍｐ １６４−１６６℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ１．５５−１．６５（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．１５−２．２５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．５５−４．６５（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８５−６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．１０（ｓ、１Ｈ）、１４．６−１４．８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。元素分析：Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２．５１；Ｈ、５．７３；Ｎ、１２．２５。実測値  Ｃ、５２．５６；Ｈ、５．６５；Ｎ、１２．２７。
実施例３
４−［（３−ブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
0004018145.tif 000020
−７８℃に冷却した２００ｍＬの無水ジエチルエーテル中の２，３−ジブロモチオフェン（２４．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（６６ｍＬ、１．６Ｍ）を添加した。添加が終了すると溶液を３０分間撹拌した。次に、このチオフェン混合物に５０ｍＬの無水エーテル中のＤＭＦ（１８．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）の−７８℃冷却溶液をカニューレ挿入により添加した。添加が終了すると反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌したままにした。反応を水でクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して油状物を得た。ヴィグロウ(Vigreux)カラムを通して蒸留することにより３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド、Ａ３を黄色の油状物、ｂｐ １０８−１０９℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000021
窒素下で７５ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（１０．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ、８．５ｍＬ）を滴下した。１時間後に、交換を完全にするためにさらに１．５ｍＬのグリニャールを添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示したので３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド、Ａ３（４．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物をアセトンから再結晶化して８．４ｇの（３−ブロモチエノ−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル−メタノール、Ｂ３をベージュ色の固体として得た。酢酸エチルから２回再結晶化した２回目の生成物を集めてさらに０．４ｇの生成物を得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000022
２．５時間にわたって、ＴＨＦ中のＢＨ3・ＴＨＦの溶液（９０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加中１０℃に保った２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（１８．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に４５分にわたって滴下した。添加が終了すると反応混合物を１５分間撹拌した。次に、乾式ジクロロメタン中のカルビノール、Ｂ３（２．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液を一度に添加し、この反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次に３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。大部分のＴＨＦを真空中で留去し、次に混合物を固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物を１００ｍＬのメタノールに溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２．５時間還流した。この溶液を一晩冷却させ、次に真空中で濃縮して琉珀色のシロップを得た。この物質を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出し、次にそれを塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濾過液をエーテルを含むＨＣｌ溶液で処理し、得られた沈殿物を白色の固体として集めた。この物質を少量のメタノールを添加したアセトニトリルからジカライトを通して濾過して再結晶化した。２回目の再結晶化を実施して０．４９ｇの４−［（３−ブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール、Ｃｐ−３、塩酸塩を白色の固体、ｍｐ ２１１．５−２１３．５℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ４．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）。元素分析：Ｃ8Ｈ7ＢｒＮ2Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、３４．３７；Ｈ、２．８８；Ｎ、１０．０２。実測値  Ｃ、３４．３５；Ｈ、２．８６；Ｎ、１０．０７。
実施例４
４−［１−（３−ブロモチエン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
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３００ｍＬのジクロロメタン中の（３−ブロモチエン−２−イル）−１−トリチルイミダゾール−４−イル−メタノール、Ｂ３（１７．３ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ2（１７．２ｇ）を添加した。２時間後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示した。反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮して４−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ａ４を得、それを次の工程に直接用いた。
0004018145.tif 000024
４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−（３−ブロモチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ａ４（２．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（２．０ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して淡黄色の固形物を得た。残留物を再結晶化して１．７５ｇ（８４％）の１−［（３−ブロモチエン−２−イル）−１−トリチルイミダゾール−４−イル］−エタノール、Ｂ４を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000025
２．５時間にわたって、ジクロロメタン中のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓの溶液（４１３ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃に保った２００ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（６２．８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加を終了すると混合物をさらに２時間撹拌し、次に、乾式ジクロロメタン中の１−［（３−ブロモチエン−２−イル）−１−トリチルイミダゾール−４−イル］−エタノール、Ｂ４（７．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を一度に添加し、この反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。２５０ｍＬのＭｅＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）の添加により反応をクエンチし、混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後に大部分のＭｅＯＨを真空中で留去し、次に混合物を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで２回洗浄した。水層をＮａ2ＣＯ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過した。溶媒を真空中で留去して淡黄色のシロップを得、それをフラッシュシリカゲルで９８：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨを用いて精製して３．２ｇの遊離塩基を得、それをそのＨＣｌ塩に転化した。この物質をアセトニトリルから再結晶化して２．６ｇの目標物、Ｃｐ−４を淡黄色の固体、ｍｐ １８４−１８８℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ１．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．６０（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１４．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ9Ｈ9ＢｒＮ2Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、３６．８２；Ｈ、３．４３；Ｎ、９．５４。実測値  Ｃ、３６．９８；Ｈ、３．２９；Ｎ、９．６２。
実施例５
４−［（３，４−ジメチルチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールフマレート
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１５ｍＬのエタノール及び５ｍＬの水中の３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸エチル（Ｗｙｎｂｅｒｇ、Ｈ．；Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ、Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４、２９、１９１９；Ｃｈａｄｗｉｃｋ、Ｄ．Ｊ．；Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｊ．；Ｍｅａｋｉｎｓ、Ｇ．Ｄ．；Ｓｎｏｗｄｅｎ、Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９７２、２０７９）（１２．３６ｇ、０．０６７１ｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（５．６４ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。この溶液を反応混合物が均質になるまで蒸気浴上でかき混ぜた。反応液を１．５時間加熱し、冷却し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この懸濁液を濾過して１０．９７ｇ（定量収量）の３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキシレート、Ａ５を得、それを次の工程に直接用いた。
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５０ｍＬの３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸、Ａ５（２１．３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニルを添加した。この反応混合物を一晩還流し、次に冷却させた。別のフラスコで、１００ｍＬのクロロホルム中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却した。次に３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸塩化物の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、希塩酸水、水、希水酸化ナトリウム次いで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。ＴＬＣにより、いくらかの３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸が存在したので、粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、この溶液を３Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物を真空下で蒸留して６．４ｇ（５２％）のＮ，Ｏ−ジメチル−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ｂ５を澄んだ液体、ｂｐ ８５−８６℃（０．１ｍｍＨｇ）として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
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窒素下で１００ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（１０．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（８．０ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了すると反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示したのでＮ，Ｏ−ジメチル−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ｂ５（４．７８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを添加し、溶液を氷中で冷却した。溶液から白色の固体が生じた。濾過して８．２ｇの（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ５を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
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５０ｍＬの２−プロパノール中の（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ５（３．４ｇ、０．００７５ｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウムの溶液を２時間還流で加熱した。冷却した後、この反応混合物に３Ｎ塩酸溶液次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物を少量のクロロホルムを含む酢酸エチルから再結晶化して白色の固体を得た。母液を濃縮して所望する（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル−メタノール、Ｄ５の２回目の生成物を得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000030
１Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）及び水酸化パラジウム（１．０ｇ）を含有する５０ｍＬのエタノール中の（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル−メタノール、Ｄ５の溶液を水素と共にパール水素化装置（Ｐａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で５０℃で６０ｐｓｉで４０時間振盪した。この溶液を冷却し、濾過して触媒を除いた。濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出し、次にＮａ2ＣＯ3で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素を添加した。沈殿物が生じ、それを吸引濾過により集め、次にアセトニトリルから再結晶化して０．２１ｇの４−［（３，４−ジメチルチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、Ｃｐ−５を白色の固体、ｍｐ １８０−１８２℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ２．００（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．２０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、１４．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。元素分析：Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｓ・ＨＣｌの計算値  Ｃ、５２．５１；Ｈ、５．７２；Ｎ、１２．２５。実測値  Ｃ、５２．５４；Ｈ、５．７９；Ｎ、１２．２８。
実施例６
４−［（３，４−ジメチルチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールフマレート
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２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ５（２．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液（１．５ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物を再結晶化して１．７５ｇ（８４％）の所望するカルビノール、Ａ６を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
0004018145.tif 000032
１Ｎ塩酸（３．８ｍＬ）及び水酸化パラジウム（０．９ｇ）を含有する５０ｍＬのエタノール中の上記カルビノール、Ａ６の溶液を水素と共にパール水素化装置で５０℃で６０ｐｓｉで２４時間振盪した。冷却した後に溶液を濾過して触媒を除き、濾過液を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出し、次にＮａ2ＣＯ3で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（５ｇ）に吸収し、それを９７．５：２．５ クロロホルム：メタノール中の１０％ＮＨ4ＯＨで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して０．４６ｇ（５９％）の所望する生成物を遊離塩基として得た。２−プロパノール中のこの物質の溶液をフマル酸（２６０ｍｇ）と共に加熱した。溶媒を留去し、残留物をアセトンから再結晶化して０．３６ｇの白色の固体、Ｃｐ−６、ｍｐ １２７−１２９℃を得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ１．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．００（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．１０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．３７（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、６．６５（ｓ、２Ｈ、フマル酸）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ、５５．８９；Ｈ、５．６３；Ｎ，８．６９。実測値  Ｃ、５５．９９；Ｈ、５．７４；Ｎ、８．３８。
実施例７
４−［（３，４−ジブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールフマレート
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２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２，３，４−トリブロモチオフェン（２．４６ｇ、０．００７６ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの前以て冷却した（−７８℃）溶液（４．７５ｍＬ、２．５Ｍ）をカニューレ挿入により添加した。この溶液を２０分間撹拌し、次に１００ｍＬのＴＨＦ中の１−トリチル−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（４．４ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加した。添加が終了すると反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。反応を水酸化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して褐色の半固体を得た。この物質をフラッシュシリカゲルで１％メタノール−クロロホルムを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより分離した。夾雑物を含む生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶化した。この再結晶化はうまくいかなかったので集めた固体及び母液を合わせ、先のようにフラッシュシリカでクロマトグラフィーにより分離した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮し、先のカラムから得られた純粋な生成物と合わせた。これらを合わせ、酢酸エチルから再結晶化して所望するカルビノール、Ａ７を白色の固体として得、それを次の工程に直接用いた。
0004018145.tif 000034
２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（６．５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン中のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓの溶液（４４ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃で滴下した。添加が終了すると反応混合物を９０分間撹拌した。次にカルビノール、Ａ７（０．８４ｇ、０．００１４４ｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。最初は注意深く添加する７５ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチした。次に混合物を蒸気浴上で２時間還流した。溶液を冷却し、次に真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。残留物を水に溶解した。この溶液をエーテルで２回洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、濾過して少量の不溶物を除き、エーテル性ＨＣＬ１．０当量で処理した。白色の固体を集め、それをジカライトを通して濾過して少量のメタノールを含むアセトニトリルから再結晶化し、０．３５ｇの４−［（３，４−ジブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールフマレート、Ｃｐ−７を白色の固体、ｍｐ ２２４−２２７℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ４．３０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、２６．８０；Ｈ、１．９７；Ｎ、７．８１。実測値  Ｃ、２６．８６；Ｈ、１．９６；Ｎ、７．７９。
実施例８
４−［（３，４−ジブロモチエン−２−イル）エチル］−１Ｈフマレート
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２０ｍＬのジエチルエーテル中の２，３，４−トリブロモチオフェン（２．５６ｇ、０．００８０ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（５．０ｍＬ、１．６Ｍ）を添加漏斗からゆっくりと添加した。添加が終了すると反応混合物を１５分間撹拌した。次にＤＭＦ（０．８８ｇ．１．２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌したままにした。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で２回次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルで２．５％ジエチルエーテル−ヘキサンを用いて精製して１．１ｇの３，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドを黄色がかった白色の固体として得た。ｎ−ブチルリチウムを−７８℃に冷却し、次にチオフェン溶液にカニューレ挿入により添加したことを除いて上の順序を上記のように繰り返した。ＤＭＦを添加する前に反応混合物を２時間撹拌した。反応を前記のように実施し、粗生成物をエーテルから再結晶化して０．９ｇの生成物を得た。３回目の調製も実施した。２０ｍＬのジエチルエーテル中の２，３，４−トリブロモチオフェン（４．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（１０．０ｍＬ、１．６Ｍ）を添加漏斗からゆっくりと添加した。添加が終了すると反応混合物を１５分間撹拌した。次にＤＭＦ（１．８２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌したままにした。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で２回次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルで２．５％ジエチルエーテル−ヘキサンを用いて精製した。この生成物を先のバッチの３，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドと合わせ、ジエチルエーテルから再結晶化して３．７ｇの３，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド、Ａ８を得、ＣＤＣｌ3のそのＮＭＲは所望する生成物の構造を裏付けた。
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窒素下で７５ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（５．８ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（４．４ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了すると反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析はいくらかの出発原料が残っていることを示したので、さらに１．０ｍＬのグリニャール試薬を添加した。１時間撹拌した後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示したので、３，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド、Ａ８（３．６ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して黄色がかった白色の固体を得た。溶解を促進するために添加した少量のクロロホルムを含む酢酸エチルからこの物質を再結晶化した。濾過して５．３ｇ（６９％）の４−（３，４−ジブロモチエン−２−イル）メタノール−１−トリチル−イミダゾール、Ｂ８を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
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１００ｍＬのジクロロメタン中のカルビノール、Ｂ８（３．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ2（２．０ｇ、０．０２３０ｍｏｌ）を添加した。２時間後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示した。反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮して（３，４−ジブロモチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ８を得、それを次の工程に直接用いた。
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２０ｍＬのＴＨＦ中の（３，４−ジブロモチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ８（０．８８ｇ、０．００１５ｍｏｌ）のよく冷えた溶液にジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（０．５５ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。３０分撹拌した後に反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶化してカルビノール、Ｄ８を淡黄褐色の固体として得、それを次の工程に直接用いた。
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２０ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（４．５６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン中のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓの溶液（３０ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃で滴下した。添加が終了すると反応混合物を６０分間撹拌した。次にカルビノール、Ｄ８（０．６０ｇ．０．００１０ｍｏｌ）を一度に添加した。２時間撹拌した後に反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応を５０ｍＬの４：１ ＭｅＯＨ：３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、得られた混合物を２時間還流した。この溶液を冷却し、次に真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、エーテルで２回洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルで９９：０．５：０．５ 酢酸エチル：メタノール：アンモニアを用いて３回精製して１００ｍｇの遊離塩基を得、それをアセトン−メタノール中でフマル酸（０．３２ｍｇ）と合わせた。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をエーテルで研和した。濾過して４−［（３，４−ジブロモチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールフマレート、Ｃｐ−８を０．０６６ｇの白色の固体、ｍｐ １２８−１３０℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ１．６０（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．４２（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、６．６０（ｓ、２Ｈ、フマル酸）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ9Ｈ8Ｂｒ2Ｎ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の計算値：Ｃ、３４．５４；Ｈ、２．６８；Ｎ、６．２０。実測値  Ｃ、３５．０８；Ｈ、２．７４；Ｎ、６．２０。
実施例９
４−［（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
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窒素下で２０ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（４．３６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウムの溶液（３．５ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了すると反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料が何も残っていないことを示したので、４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（１．９ｇ、０．０１０ｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して黄色がかった白色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルで研和した。濾過して４−（４−ブロモチエン−２−イル）メタノール−１−トリチル−イミダゾール、Ａ９を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ3の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。
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２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（９．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン中のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓの溶液（５０ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃で滴下した。添加が終了すると反応混合物を６０分間撹拌した。次にカルビノール、Ａ９（１．０ｇ．２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間撹拌した後に反応混合物を周囲温度まで１時間温めた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、続いて２０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを添加した。この溶液をＮａ2ＣＯ3で塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで研和した。エーテル抽出物を木炭で処理し、ジカライトを通して濾過し、次にＥｔ2Ｏ・ＨＣｌで処理して白色の固体を得、それをＭｅＯＨ：ＭｅＣＮから再結晶化して表題化合物、Ｃｐ−９、ｍｐ １８６−１８９．５℃を得た。ＤＭＳＯ−ｄ6の1Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ４．３０（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、１４．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ8Ｈ9ＢｒＮ2Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、３４．３７；Ｈ、２．８８；Ｎ、１０．０２。実測値  Ｃ、３４．８８；Ｈ、２．７５；Ｎ、９．９３。