【手続補正書】
【提出日】平成28年1月29日(2016.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化合成ポリマー（ＮＡＳＳＰ）と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ポリマーが、
【化１０１】
2015504925.tif 000001
から選択される式を有し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、置換または非置換アルキル、およびスルホン酸化アリールから選択され、
Ｒ２が、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがスルホン酸塩および硫酸塩から選択される構成員である部分であるように、Ｈ、置換または非置換アルキル、スルホン酸塩、および硫酸塩から選択され、
指数ｎが、約７ｋＤａ〜約３００ｋＤａの分子量のポリマーを提供するのに十分な整数に相当する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化１０２】
2015504925.tif 000002
であり、式中、
Ｒ３が、ＨおよびＯＲ４から選択され、
Ｒ４が、Ｈおよび置換または非置換アルキルから選択され、
ｓが、０、１、２、３、４またはそれ以上から選択される整数である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための方法で用いる単位投与量製剤であって、非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記単位投与量製剤が、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれかに記載のポリマーを含む、単位投与量製剤。
【請求項５】
約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含む、請求項４に記載の単位投与量製剤。
【請求項６】
前記ポリマーが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である、請求項４または５に記載の単位投与量製剤。
【請求項７】
前記ポリマーが、前記単位投与量製剤が投与される対象における血液凝固を亢進するのに十分な量で前記製剤中に存在する、請求項４〜６のいずれかに記載の単位投与量製剤。
【請求項８】
前記単位投与量製剤が経口単位投与量製剤である、請求項４〜７のいずれかに記載の単位投与量製剤。
【請求項９】
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための組成物であって、非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含み、治療上有効な量の組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマーが単位投与量製剤として投与されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が経口投与されることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記対象が、慢性または急性出血障害、血液因子欠乏に起因する先天性凝固障害、および後天性凝固障害からなる群から選択される出血障害を有する、請求項９〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記血液因子欠乏が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される１つ以上の因子の欠乏である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、手術または他の侵襲的手技の前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物と組み合わせて、作用物質がさらに投与されることを特徴とし、前記作用物質が、凝固促進剤、内因性凝固経路の活性化剤、外因性凝固経路の活性化剤、非抗凝固性の硫酸化／スルホン酸化多糖類（ＮＡＳＰ）、および前記非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーとは異なる構造を有する第２の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーからなる群から選択される、請求項７〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記作用物質が、組織因子、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第Ｖａ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第Ｘ因子、第Ｘ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩＩＩ因子、プレカリクレイン、ＨＭＷＫ、およびフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗凝固剤が、ヘパリン、クマリン誘導体（ワルファリンまたはジクマロール等）、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、抗トロンビンＩＩＩ、ループス抗凝固剤、線虫抗凝固ペプチド（ＮＡＰｃ２）、活性部位遮断第ＶＩＩａ因子（第ＶＩＩａｉ因子）、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＸ−９０６５ａ、およびラザキサバン（ＤＰＣ９０６）を含む）、第Ｖａ因子および第ＶＩＩＩａ因子阻害剤（活性化タンパク質Ｃ（ＡＰＣ）および可溶性トロンボモジュリンを含む）、トロンビン阻害剤（ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、およびキシメラガトランを含む）、ならびに凝固因子に結合する抗体からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗凝固剤が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、フォンヴィレブランド因子、プレカリクレイン、およびＨＭＷＫからなる群から選択される凝固因子に結合する抗体である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
対象における組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）活性を阻害するための組成物であって、非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含み、前記ＴＦＰＩを阻害するのに十分な量の前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
生体試料におけるＴＦＰＩ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を前記ＴＦＰＩ活性を阻害するのに十分な量の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーと合わせることを含む、方法。
【請求項２２】
生体試料における非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーによる血液凝固の加速度を測定する方法であって、ａ）前記生体試料を前記ポリマーを含む組成物と合わせることと、ｂ）前記生体試料の凝固時間を測定することと、ｃ）前記生体試料の凝固時間を前記ポリマーに曝露されていない対応する生体試料の凝固時間と比較することと、を含み、前記ポリマーに曝露された前記生体試料の凝固時間の減少が、前記凝固を加速させるポリマーを示す、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
別の態様において、本発明は、本発明のＮＡＳＳＰを含む組成物を提供する。ある実施形態において、ＮＡＳＳＰは、ベースポリマーがポリビニル、ポリスチレン、またはポリアネトールから選択される、硫酸化またはスルホン酸化合成ポリマーである。ある実施形態において、組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。ある実施形態において、組成物は、１つ以上の異なるＮＡＳＳＰ、および／または１つ以上の治療薬、および／または試薬をさらに含む。例えば、組成物は、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、プレカリクレイン、高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、およびフォンヴィレブランド因子、組織因子、第ＶＩＩａ因子、第Ｖａ因子、および第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子、および第ＶＩＩＩａ因子からなる群から選択される１つ以上の因子、ならびに／またはＡＰＴＴ試薬、トロンボプラスチン、フィブリン、ラッセルクサリヘビ蛇毒、微粉化シリカ粒子、エラグ酸、スルファチド、およびカオリンからなる群から選択される１つ以上の組成物をさらに含み得る。
本発明は、例えば、以下の項目も提供される。
（項目１）
治療上有効な量の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化合成ポリマー（ＮＡＳＳＰ）と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目２）
前記ポリマーが、
【化１０１】
2015504925.tif 000003
から選択される式を有し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、置換または非置換アルキル、およびスルホン酸化アリールから選択され、
Ｒ２が、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがスルホン酸塩および硫酸塩から選択される構成員である部分であるように、Ｈ、置換または非置換アルキル、スルホン酸塩、および硫酸塩から選択され、
指数ｎが、約７ｋＤａ〜約３００ｋＤａの分子量のポリマーを提供するのに十分な整数に相当する、項目１に記載の組成物。
（項目３）
Ｒ１が、
【化１０２】
2015504925.tif 000004
であり、式中、
Ｒ３が、ＨおよびＯＲ４から選択され、
Ｒ４が、Ｈおよび置換または非置換アルキルから選択され、
ｓが、０、１、２、３、４またはそれ以上から選択される整数である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための方法で用いる単位投与量製剤であって、非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記単位投与量製剤が、治療上有効な量の項目１〜３のいずれかに記載のポリマーを含む、単位投与量製剤。
（項目５）
約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含む、項目４に記載の単位投与量製剤。
（項目６）
前記ポリマーが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である、項目４または５に記載の単位投与量製剤。
（項目７）
前記ポリマーが、前記単位投与量製剤が投与される対象における血液凝固を亢進するのに十分な量で前記製剤中に存在する、項目４〜６のいずれかに記載の単位投与量製剤。
（項目８）
前記単位投与量製剤が経口単位投与量製剤である、項目４〜７のいずれかに記載の単位投与量製剤。
（項目９）
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための方法であって、非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１０）
前記ポリマーが約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で前記対象に投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ポリマーが単位投与量製剤として投与される、項目９または１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ポリマーが経口投与される、項目９〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記対象が、慢性または急性出血障害、血液因子欠乏に起因する先天性凝固障害、および後天性凝固障害からなる群から選択される出血障害を有する、項目９〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記血液因子欠乏が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、およびフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される１つ以上の因子の欠乏である、項目１７に記載の方法。
（項目１５）
前記ポリマーが、手術または他の侵襲的手技の前に前記対象に投与される、項目９〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
凝固促進剤、内因性凝固経路の活性化剤、外因性凝固経路の活性化剤、非抗凝固性の硫酸化／スルホン酸化多糖類（ＮＡＳＰ）、および前記非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーとは異なる構造を有する第２の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーからなる群から選択される作用物質を投与することをさらに含む、項目７〜１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記作用物質が、組織因子、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第Ｖａ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第Ｘ因子、第Ｘ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩＩＩ因子、プレカリクレイン、ＨＭＷＫ、およびフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記抗凝固剤が、ヘパリン、クマリン誘導体（ワルファリンまたはジクマロール等）、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、抗トロンビンＩＩＩ、ループス抗凝固剤、線虫抗凝固ペプチド（ＮＡＰｃ２）、活性部位遮断第ＶＩＩａ因子（第ＶＩＩａｉ因子）、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＸ−９０６５ａ、およびラザキサバン（ＤＰＣ９０６）を含む）、第Ｖａ因子および第ＶＩＩＩａ因子阻害剤（活性化タンパク質Ｃ（ＡＰＣ）および可溶性トロンボモジュリンを含む）、トロンビン阻害剤（ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、およびキシメラガトランを含む）、ならびに凝固因子に結合する抗体からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記抗凝固剤が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、フォンヴィレブランド因子、プレカリクレイン、およびＨＭＷＫからなる群から選択される凝固因子に結合する抗体である、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
対象における組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）活性を阻害する方法であって、前記ＴＦＰＩを阻害するのに十分な量の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２１）
生体試料におけるＴＦＰＩ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を前記ＴＦＰＩ活性を阻害するのに十分な量の非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーと合わせることを含む、方法。
（項目２２）
生体試料における非抗凝固性の非糖類スルホン酸化／硫酸化ポリマーによる血液凝固の加速度を測定する方法であって、ａ）前記生体試料を前記ポリマーを含む組成物と合わせることと、ｂ）前記生体試料の凝固時間を測定することと、ｃ）前記生体試料の凝固時間を前記ポリマーに曝露されていない対応する生体試料の凝固時間と比較することと、を含み、前記ポリマーに曝露された前記生体試料の凝固時間の減少が、前記凝固を加速させるポリマーを示す、方法。