【手続補正書】
【提出日】平成28年5月11日(2016.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CD37陽性悪性疾患を罹患する患者を治療するための、ICE（3薬剤（イフォスファミド（ifosfamide）、カルボプラチン（carboplatin）及びエトポシド（etoposide）（又はリン酸エトポシド）を使用する組合せ化学療法レジメン）と併用して使用される、CD37抗体を含む医薬組成物であって、該CD37抗体が、
a）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
b）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
患者が、治療サイクル中に少なくとも1用量のCD37抗体を投与され、及び少なくとも1回のICEを受け、前記治療サイクルが1から6週間の期間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
患者が、少なくとも1用量のCD20抗体を追加投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
CD37抗体として患者当たり10μg/kgから40mg/kgの用量で投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
CD37陽性細胞を減少させるためのキットであって、前記キットが、
a）CD37抗体を含む容器、及び、
b）a）のCD37抗体をICEと併用投与することによってCD37陽性細胞を減少させるために該キットを使用するための指示書、を含み、前記CD37抗体が、
i）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
ii）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記キット。
【請求項６】
CD37陽性細胞を減少させるためのキットであって、前記キットが、
a）CD37抗体を含む第一の容器、
b）ICEを含む第二の容器、及び、
c）CD37陽性細胞を減少させるために該キットを使用するための指示書、
を含み、前記CD37抗体が、
i）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
ii）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記キット。
【請求項７】
さらに、CD37抗体をICE及びCD20抗体と併用して投与することによってCD37陽性細胞を減少させるためにキットを使用するための指示書を含む請求項５記載のキット。
【請求項８】
さらに、CD20抗体を含む第三の容器を含む、請求項６記載のキット。
【請求項９】
指示書が、該CD37抗体及びICEを同時に投与するように指示するか、
又は該指示書が、ICEの前に該CD37抗体を投与するように指示する、
請求項５または７記載のキット。
【請求項１０】
CD37抗体をICE及びCD20抗体と併用投与することによってCD37陽性細胞を減少させるためにキットを使用するための指示書が、CD37抗体をICEの後に投与するように指示する、請求項７に記載のキット。
【請求項１１】
指示書が、CD37陽性悪性疾患を罹患する患者にキット成分を投与するように指示する、請求項５から１０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１２】
CD37抗体が、配列番号：5のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：6のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項５から１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１３】
CD37抗体が、配列番号：9のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：10のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１から４に記載の医薬組成物、または請求５から１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
CD37抗体が、配列番号：11のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１から４に記載の医薬組成物、または請求項５から１１のいずれか1項に記載のキット。
【請求項１５】
CD37抗体が、配列番号：13のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：14のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項１から４に記載の医薬組成物、または請求項５から１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
CD37陽性悪性疾患が、多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、B細胞悪性疾患、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（リンパプラズマ細胞性リンパ腫又は免疫細胞腫とも称される）、中枢神経系リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ球性白血病（CLL、B細胞慢性リンパ球性白血病（BCLL）とも称される）、ヘアリー・セル白血病、慢性骨髄性白血病、小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパプラズマ細胞性リンパ腫、脾辺縁層リンパ腫、粘膜結合リンパ系組織（MALT）の節外辺縁層B細胞腫、リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、縦隔（胸線）大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性浸出リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、グレイゾーンリンパ腫、悪性性不確定B細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、及び移植後リンパ球増殖性疾患から成る群から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物、または、請求項５から１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
B細胞悪性疾患が、B細胞非ホジキンリンパ腫、またはB細胞慢性リンパ球性白血病である、請求項１６記載の医薬組成物またはキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明はさらにまた、該CD37陽性悪性疾患が、B細胞リンパ腫、攻撃性B細胞リンパ腫、ホジキン病、B細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（リンパプラズマ細胞性リンパ腫又は免疫細胞腫とも称される）、中枢神経系リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ球性白血病（CLL、B細胞慢性リンパ球性白血病（BCLL）とも称される）、ヘアリー・セル白血病、慢性骨髄芽細胞性白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、T細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパプラズマ細胞性リンパ腫、脾辺縁層リンパ腫、プラズマ細胞骨髄腫、骨の孤立性プラズマ細胞腫、骨外プラズマ細胞腫、粘膜結合リンパ系組織（MALT）の節外辺縁層B細胞腫、リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、縦隔（胸線）大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性浸出リンパ腫（primary effusion lymphoma）、バーキットリンパ腫/白血病、グレイゾーンリンパ腫、悪性性不確定B細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、及び移植後リンパ球増殖性疾患から成る群から選択され、該CD37陽性悪性疾患が、好ましくはB細胞悪性疾患、好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病であり、該B細胞悪性疾患がもっとも好ましくは慢性リンパ球性白血病（CLL）である、該記載のCD37抗体、該記載の任意の方法、該記載のキット、該記載の製造物品、該記載の医薬組成物、及び該記載の治療方法に関する。
本発明の実施には、特段の指定がなければ、医学、薬学、化学、生物学、腫瘍学、細胞生物学、分子生物学、細胞培養、免疫学などにおける、当業者の技量範囲内である通常的技術が用いられるであろう。これらの技術は最新の文献に十全に開示されている。
本発明の具体的実施態様をいくつか以下に例示的に列挙する。
〔１〕CD37陽性悪性疾患、好ましくはB細胞悪性疾患、もっとも好ましくは慢性リンパ球性白血病（CLL）又はB細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）を罹患する患者の治療方法で、ICE（3薬剤（イフォスファミド（ifosfamide）、カルボプラチン（carboplatin）及びエトポシド（etoposide）（又はリン酸エトポシド）を使用する組合せ化学療法レジメン）と併用して使用されるCD37抗体であって、該CD37抗体が、
a）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
b）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記CD37抗体。
〔２〕患者が、治療サイクル中に少なくとも1用量の該CD37抗体及び少なくとも1回のICE投与を受け、前記治療サイクルが、約1から6週間、好ましくは2から4週間、もっとも好ましくは3週間の期間である、前記〔1〕に記載のCD37抗体。
〔３〕患者が、少なくとも1用量のCD20抗体（例えばリツキシマブ）を追加投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載のCD37抗体。
〔４〕CD37抗体がICE投与と同時に前記患者に投与される、前記〔1〕から〔3〕に記載のCD37抗体。
〔５〕CD37抗体が、ICEの投与後に、好ましくはICEの投与後24時間以内に又は36時間以内に前記患者に投与され、好ましくは該CD37抗体が、ICEの3日連続適用後に、好ましくは第三のエトポシド投薬の投与後24時間以内に又は36時間以内に前記患者に投与される、前記〔1〕から〔3〕に記載のCD37抗体。
〔６〕CD37抗体が、ICEの投与前に、好ましくはICEの投与前24時間以内に又は36時間以内に前記患者に投与され、好ましくは該CD37抗体が、ICEの3日連続適用前に、好ましくは第一のエトポシド投薬の投与前24時間以内に又は36時間以内に前記患者に投与される、前記〔1〕から〔3〕に記載のCD37抗体。
〔７〕CD37抗体が、治療サイクル中に、好ましくは該治療サイクルのまん中で、約2週間で又は1週間毎に1回、少なくとももう1回追加投与される、前記〔1〕から〔6〕に記載のCD37抗体。
〔８〕CD37抗体が、約10μg/kgから40mg/kgの用量で、又は患者につき約1mgから2800mgの用量で投与される、前記〔1〕から〔7〕に記載のCD37抗体。
〔９〕70kgの人の1週間の概算用量が、1mgから2800mgの範囲、好ましくは1mgから1400mg、又は10mgから1400mg、又は10mgから1000mg、又は100mgから1400mg、又は100mgから385mg、もっとも好ましくは10mgから1400mgの範囲であり、該CD37抗体が好ましくは配列番号：5及び6を含む、前記〔1〕から〔8〕に記載のCD37抗体。
〔１０〕70kgの人の1週間の概算用量が、1mgから2800mgの範囲、好ましくは1mgから1400mg、又は10mgから1400mg、又は10mgから1000mg、又は100mgから1400mg、又はより具体的には100mgから385mgの範囲であり、該CD37抗体が好ましくは配列番号：11及び12を含む、前記〔1〕から〔8〕に記載のCD37抗体。
〔１１〕ICEの各成分の用量範囲が好ましくは、
i）イフォスファミドについては3g/m2体表面から7g/m2体表面の間であり、好ましくは、イフォスファミド用量は5g/m2であり、イフォスファミドは好ましくは該治療サイクルの第二治療日に投与され、
ii）カルボプラチンについては200から800mgの間であり（用量はクリアランス及び曲線下面積（AUC）を基準にする）、カルボプラチンは好ましくは該治療サイクルの第二治療日に投与され、さらに
iii）エトポシドについては50 mg/m2から200mg/m2の間であり、好ましくは、エトポシド用量は100mg/m2であり、エトポシドは好ましくは該治療サイクルの第一、第二及び第三治療日に投与される、前記〔1〕から〔10〕に記載のCD37抗体。
〔１２〕患者がB-NHLを罹患する患者であり、ICEの各成分の用量範囲が好ましくは、
i）イフォスファミドについては3g/m2体表面から7g/m2体表面の間であり、好ましくは、イフォスファミド用量は5g/m2であり、イフォスファミドは好ましくは治療サイクルの第二治療日に投与され、
ii）カルボプラチンについては200から800mgの間であり（用量はクリアランス及び曲線下面積（AUC）を基準にする）、カルボプラチンは好ましくは治療サイクルの第二治療日に投与され、さらに
iii）エトポシドについては50 mg/m2から200mg/m2の間であり、好ましくは、エトポシド用量は100mg/m2であり、エトポシドは好ましくは治療サイクルの第一、第二及び第三治療日に投与され、
治療サイクルが好ましくは2−3週間、もっとも好ましくは3週間である、前記〔1〕から〔11〕に記載のCD37抗体。
〔１３〕CD37抗体及びICEの併用投与が第一線治療として実施される、前記〔1〕から〔15〕に記載のCD37抗体。
〔１４〕CD37抗体及びICEの併用投与が第二線治療又はその後の治療として実施される、前記〔1〕から〔15〕に記載のCD37抗体。
〔１５〕CD37陽性細胞を減少させる方法であって、
a）CD37陽性細胞をCD37抗体に曝露する工程、及び、
b）CD37陽性細胞をICEに曝露する工程、
を含み、工程a）の前記CD37抗体が、
i）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
ii）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記方法。
〔１６〕CD37陽性細胞がCD20抗体（例えばリツキシマブ）に追加曝露される、前記〔15〕に記載の方法。
〔１７〕CD37陽性細胞がCD37抗体及びICEに同時に曝露されるか、
又はCD37陽性細胞が、それらがICEに曝露された後、好ましくはそれらがICEに曝露された後24時間以内に又は36時間以内にCD37抗体に曝露されるか、
又はCD37陽性細胞が、それらがICEに曝露される前、好ましくはそれらがICEに曝露される前24時間以内に又は36時間以内にCD37抗体に曝露される、前記〔15〕又は〔16〕に記載の方法。
〔１８〕CD37陽性細胞を減少させるためのキットであって、前記キットが、
a）CD37抗体を含む容器、及び、
b）a）のCD37抗体をICEと併用投与することによってCD37陽性細胞を減少させるために該キットを使用するための指示書、及び／又は、
c）場合によって、工程a）のCD37抗体をICE及びCD20抗体（例えばリツキシマブ）と併用投与することによってCD37陽性細胞を減少させるために該キットを使用するための指示書、
を含み、前記CD37抗体が、
iii）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
iv）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記キット。
〔１９〕CD37陽性細胞を減少させるためのキットであって、前記キットが、
a）CD37抗体を含む第一の容器、
b）ICEを含む第二の容器、及び、
c）場合によってCD20抗体（例えばリツキシマブ）を含む第三の容器、及び、
d）CD37陽性細胞を減少させるために該キットを使用するための指示書、
を含み、前記CD37抗体が、
iii）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
iv）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記キット。
〔２０〕指示書が、該CD37抗体及びICEを同時に投与するように指示するか、
又は該指示書が、ICEの前に、好ましくはICEの投与前24時間以内に又は36時間以内に該CD37抗体を投与するように指示するか、
又はc）の指示書が、ICEの後に、好ましくはICEの投与後24時間以内に又は36時間以内に該CD37抗体を投与するように指示する、前記〔18〕又は〔19〕に記載のキット。
〔２１〕指示書が、CD37陽性悪性疾患、好ましくはB細胞悪性疾患、好ましくは慢性リンパ球性白血病（CLL）又はB-NHL、もっとも好ましくはB-NHLを罹患する患者に該キット成分を投与するように指示する、前記〔18〕から〔20〕に記載のキット。
〔２２〕CD37抗体及びICE並びに前記〔15〕−〔17〕に記載の方法を示した表示を含む製造物品であって、該CD37抗体が、
a）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
b）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記製造物品。
〔２３〕CD37抗体、ICE及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、該CD37抗体が、
a）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
b）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記医薬組成物。
〔２４〕CD37陽性悪性疾患、好ましくはB細胞悪性疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量のi）CD37抗体及びii）ICE及び場合によってiii）CD20抗体（例えばリツキシマブ）をその必要がある患者に投与する工程を含み、該CD37抗体が、
a）配列番号：15、16又は21及び17を有するCDRを含む可変重鎖、及び、
b）配列番号：18、19及び20を有するCDRを含む可変軽鎖、
を含む、前記方法。
〔２５〕CD37抗体が、
a）配列番号：2に示すアミノ酸配列を含む可変重鎖、及び、
b）配列番号：4に示すアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
によって規定されるキメラ抗体であり、該定常重鎖及び軽鎖が好ましくはヒト起源である、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、又は前記〔24〕に記載の治療方法。
〔２６〕抗体が、配列番号：5のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：6のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
〔２７〕抗体が、配列番号：2に融合された配列番号：7のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号：4に融合された配列番号：8のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
〔２８〕抗体が、配列番号：9のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：10のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
〔２９〕抗体が、ヒト抗体に由来するCDRの保持フレームワークによって規定されるヒト化抗体であり、さらに該定常重鎖及び軽鎖がヒト抗体由来である、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
〔３０〕抗体が、配列番号：11のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
〔３１〕抗体が、配列番号：13のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号：14のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
〔３２〕CD37陽性悪性疾患が、多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、及びB細胞悪性疾患、例えばB細胞リンパ腫、攻撃性B細胞リンパ腫、ホジキン病、B細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（リンパプラズマ細胞性リンパ腫又は免疫細胞腫とも称される）、中枢神経系リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ球性白血病（CLL、B細胞慢性リンパ球性白血病（BCLL）とも称される）、ヘアリー・セル白血病、慢性骨髄性白血病、小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパプラズマ細胞性リンパ腫、脾辺縁層リンパ腫、粘膜結合リンパ系組織（MALT）の節外辺縁層B細胞腫、リンパ節辺縁層B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、縦隔（胸線）大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性浸出リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、グレイゾーンリンパ腫、悪性性不確定B細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、及び移植後リンパ球増殖性疾患から成る群から選択され、該B細胞悪性疾患が、好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病であり、該B細胞悪性疾患がもっとも好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫である、前記〔1〕から〔14〕に記載のCD37抗体、前記〔15〕から〔17〕に記載の方法、前記〔18〕から〔21〕に記載のキット、前記〔22〕に記載の製造物品、前記〔23〕に記載の医薬組成物、及び前記〔24〕に記載の治療方法。
以下の実施例は限定的なものではない。それらは単に本発明の可能な実施態様を示す。当業者は条件を容易に調整して、当該条件を他の実施態様に適合させることができよう。