【手続補正書】
【提出日】平成28年8月19日(2016.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
20'位が尿素基又はチオ尿素基で置換されており、20'-炭素原子に直接結合されている近位窒素原子が第二級であり、遠位窒素原子が置換されていないか、又は1又は2つの置換基を含有するビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩であって、
前記1又は2つの置換基が、独立して、a)第三級又は第四級の炭素原子を含まない1〜約6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基、b)1又は2つの環、12個までの環原子、及び独立して窒素、酸素又は硫黄である4個までの環原子を含有する芳香族又は脂肪族炭素環又は複素環構造(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、c)3個までの環原子が独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る5又は6個の環原子及びアルキル部分に1〜3個の炭素を含有するアラルキル基又はヘテロアラルキル基(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、及びd)遠位窒素原子についての2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員又は6員単環又は2つの環を含有する縮合環系(その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができる)を形成する基(前記環又は環系は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)からなる群より選ばれ、
必要により、10'-フルオロ置換基を含有し、前記10'-フルオロ置換基が存在する場合にのみ置換されていない遠位窒素原子を有する、前記ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
20'-置換ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシンである、請求項1に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項３】
20'-置換基が、尿素である、請求項1に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項４】
遠位尿素窒素原子が、1つの置換基を含有する、請求項3に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項５】
1つの置換基が、1〜約6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖非第三級ヒドロカルビル基である、請求項4に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項６】
1つの置換基が、1又は2つの環、12個までの環原子、及び独立して窒素、酸素又は硫黄である4個までの環原子を含有する芳香族又は脂肪族炭素環又は複素環構造である、請求項4に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項７】
1つの置換基が、3〜6個の炭素を含有する1つの環を含有する脂肪族炭素環構造である、請求項6に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項８】
1つの置換基が、1又は2つの環を含有する芳香環構造である、請求項6に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項９】
芳香環構造が、単一の置換基を含有する、請求項8に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項１０】
遠位尿素窒素原子についての2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員又は6員単環又は2つの環を含有する縮合環系を形成し、その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができ、前記環又は環系が、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されてもよい、請求項3に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項１１】
遠位尿素窒素原子についての前記2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に6員環を形成する、請求項10に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項１２】
遠位尿素窒素原子についての前記2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員環を形成する、請求項10に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項１３】
遠位尿素窒素原子についての前記2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に2つの環を含有する縮合環系を形成し、その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができる、請求項10に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項１４】
構造が下記式Iに対応する請求項1に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩:
【化１】
2016507483.tif 000001
[式中、Zは、H又はFであり、
R4及びR5は、独立して、ヒドリド、又はa)第三級又は第四級の炭素原子を含まない1〜約6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基、b)1又は2つの環、12個までの環原子、及び独立して窒素、酸素又は硫黄である4個までの環原子を含有する芳香族又は脂肪族炭素環又は複素環構造(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、c)3個までの環原子が独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る5又は6個の環原子及びアルキル部分に1〜3個の炭素を含有するアラルキル基又はヘテロアラルキル基(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、及びd)遠位窒素原子についての2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員又は6員単環又は2つの環を含有する縮合環系(その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができる)を形成する基(前記環又は環系は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)からなる群より選ばれるが、
R4及びR5は、ZがFである場合、双方ヒドリドのみである]。
【請求項１５】
ZがFである、請求項１４に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
【請求項１６】
構造が下記構造式に対応する、請求項15に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩:
【化２】
2016507483.tif 000002
。
【請求項１７】
生理的に許容され得る担体に溶解又は分散させたがん性細胞増殖阻害量の請求項1記載の20'-尿素置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
がん性細胞の発育を阻止するための医薬組成物であって、がん性細胞増殖阻害量の請求項1に記載の20'-尿素置換又は20'-チオ尿素置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記がん性細胞が、前記医薬組成物と複数回接触させられる、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
がん性細胞の発育を阻止する方法であって、前記がん性細胞とがん性細胞増殖阻害量の請求項1に記載の20'-尿素置換又は20'-チオ尿素置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩とを接触させることを含み、
前記がん性細胞を生体外で接触させる、前記方法。
【請求項２１】
前記がん性細胞が、白血病細胞である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記がん性細胞が、がん細胞である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記がん細胞が、ビンブラスチンに耐性がある、請求項22に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
チューブリン結合競合分析.
3H-ビンブラスチン(Moravek Biochemicals, Inc.から入手した)の精製されたブタチューブリン(Cytoskeleton, Inc.から入手したチューブリン及び一般チューブリン緩衝液)からの競合的置換を前述の手順を用いて測定した。[Owellen et al., Biochem. Pharmacol. 1977 26:1213-1219.] 記載されているように、850μLの緩衝液で希釈した100μL試料のチューブリン溶液を25μLの7.2×10-5M 3H-ビンブラスチンと37℃で15分間インキュベートした後、25μLの7.2×10-5Mの非標識アルカロイドを添加し、インキュベーションを60分間続けた。チューブリン結合3H-ビンブラスチンをDEAE濾紙に吸着させ、直接計数した。ミリポアSteriflipフィルターユニットを用いて、濾紙を緩衝液で軽い吸引下に洗浄した。
特許、特許出願及び本明細書に引用される論文の各々は援用されているものとする。
前述の説明及び実施例は説明的なものとして意図され、限定するものとされるものではない。なお本発明の精神及び範囲内の他の変更も可能であり、当業者にとってそれ自体容易なことである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕20'位が尿素基又はチオ尿素基で置換されており、20'-炭素原子に直接結合されている近位窒素原子が第二級であり、遠位窒素原子が置換されていないか、又は1又は2つの置換基を含有するビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩であって、
前記1又は2つの置換基が、独立して、a)第三級又は第四級の炭素原子を含まない1〜約6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基、b)1又は2つの環、12個までの環原子、及び独立して窒素、酸素又は硫黄である4個までの環原子を含有する芳香族又は脂肪族炭素環又は複素環構造(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、c)3個までの環原子が独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る5又は6個の環原子及びアルキル部分に1〜3個の炭素を含有するアラルキル基又はヘテロアラルキル基(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、及びd)遠位窒素原子についての2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員又は6員単環又は2つの環を含有する縮合環系(その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができる)を形成する基(前記環又は環系は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)からなる群より選ばれ、
必要により、10'-フルオロ置換基を含有し、前記10'-フルオロ置換基が存在する場合にのみ置換されていない遠位窒素原子を有する、前記ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔２〕20'-置換ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシンである、前記〔1〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔３〕20'-置換基が、尿素である、前記〔1〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔４〕遠位尿素窒素原子が、1つの置換基を含有する、前記〔3〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔５〕1つの置換基が、1〜約6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖非第三級ヒドロカルビル基である、前記〔4〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔６〕1つの置換基が、1又は2つの環、12個までの環原子、及び独立して窒素、酸素又は硫黄である4個までの環原子を含有する芳香族又は脂肪族炭素環又は複素環構造である、前記〔4〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔７〕1つの置換基が、3〜6個の炭素を含有する1つの環を含有する脂肪族炭素環構造である、前記〔6〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔８〕1つの置換基が、1又は2つの環を含有する芳香環構造である、前記〔6〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔９〕芳香環構造が、単一の置換基を含有する、前記〔8〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔１０〕遠位尿素窒素原子についての2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員又は6員単環又は2つの環を含有する縮合環系を形成し、その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができ、前記環又は環系が、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されてもよい、前記〔3〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔１１〕遠位尿素窒素原子についての前記2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に6員環を形成する、前記〔10〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔１２〕遠位尿素窒素原子についての前記2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員環を形成する、前記〔10〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔１３〕遠位尿素窒素原子についての前記2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に2つの環を含有する縮合環系を形成し、その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができる、前記〔10〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔１４〕構造が下記式Iに対応する前記〔1〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩:
【化１】
2016507483.tif 000003
[式中、Zは、H又はFであり、
R4及びR5は、独立して、ヒドリド、又はa)第三級又は第四級の炭素原子を含まない1〜約6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基、b)1又は2つの環、12個までの環原子、及び独立して窒素、酸素又は硫黄である4個までの環原子を含有する芳香族又は脂肪族炭素環又は複素環構造(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、c)3個までの環原子が独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る5又は6個の環原子及びアルキル部分に1〜3個の炭素を含有するアラルキル基又はヘテロアラルキル基(前記環構造は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)、及びd)遠位窒素原子についての2つの置換基がその遠位窒素原子と一緒に5員又は6員単環又は2つの環を含有する縮合環系(その2つの環の各々が5員又は6員を含有することができ、更に独立して窒素、酸素又は硫黄であり得る1又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有することができる)を形成する基(前記環又は環系は、必要により、C1-C6-ヒドロカルビル、C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、フェニル、ハロゲン、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビル、ペルフルオロ-C1-C6-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ及びこれらの混合物からなる群より選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい)からなる群より選ばれるが、
R4及びR5は、ZがFである場合、双方ヒドリドのみである]。
〔１５〕ZがFである、前記〔15〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩。
〔１６〕構造が下記構造式に対応する、前記〔15〕に記載のビンカアルカロイド化合物又はその塩:
【化２】
2016507483.tif 000004
。
〔１７〕生理的に許容され得る担体に溶解又は分散させたがん性細胞増殖阻害量の前記〔1〕記載の20'-尿素置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
〔１８〕がん性細胞の発育を阻止する方法であって、前記がん性細胞とがん性細胞増殖阻害量の前記〔1〕に記載の20'-尿素置換又は20'-チオ尿素置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容され得る塩とを接触させることを含む、前記方法。
〔１９〕前記がん性細胞を複数回接触させる、前記〔18〕に記載の方法。
〔２０〕前記がん性細胞を生体外で接触させる、前記〔18〕に記載の方法。
〔２１〕前記接触させたがん性細胞が、白血病細胞である、前記〔18〕に記載の方法。
〔２２〕前記接触させたがん性細胞が、がん細胞である、前記〔18〕に記載の方法。
〔２３〕前記接触させたがん性細胞が、ビンブラスチンに耐性がある、前記〔22〕に記載の方法。