【手続補正書】
【提出日】平成28年9月2日(2016.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体においてグルタチオンのレドックス電位障害を処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、化合物を含み、前記方法は、
ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで前記組成物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、
ｂ）前記組成物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、
ｅ１）酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比が約０．０１〜約０．５の間に達するまで、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップ；または
ｅ２）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位が、処置前の前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位よりも少なくとも約１０ｍＶの絶対値分さらに負のレドックス電位になるまでステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップと
を含む組成物。
【請求項２】
前記化合物の投与前の、グルタチオンのレドックス電位障害を有する前記被験体が、約２であるかまたは約２より大きい、酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比を有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記還元型グルタチオンの濃度および前記酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、ＨＰＬＣ測定を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体の血漿、血清、または脳脊髄液中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体のリンパ球中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
ａ）およびｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するステップか、または前記被験体内の還元型グルタチオンの測定された濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より低い場合、ａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記被験体内の全グルタチオンの濃度を約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より上に調整するのに十分なＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与する、請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
ａ）およびｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するか、または前記被験体内の還元型グルタチオンの測定された濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約１マイクロモル濃度より低い場合、ａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記被験体に投与するＮ−アセチルシステインの量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、標準水素電極に対して、約−３５０ミリボルトと約＋１５０ミリボルトとの間の還元電位を有する、薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、補酵素Ｑよりも約２０ミリボルトさらに還元性の還元電位と、補酵素Ｑよりも約２５０ミリボルトさらに還元性の還元電位との間である還元電位を有する薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、式Ｉの化合物
【化２０】
2015527400.tif 000001
からなる群から選択され、式中、Ｒは、
【化２１−２】
2015527400.tif 000002
からなる群から選択され、ここで、アスタリスク＊は、式ＩにおけるＲの結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
破線で示されている結合は、全て二重結合または全て一重結合のいずれかである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記被験体に投与される前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノンである、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、式ＩＩの化合物
【化２２】
2015527400.tif 000003
またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択され、式中、Ｒ’は、
【化２３】
2015527400.tif 000004
からなる群から選択され、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ２１およびＲ２２は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ２３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、ｎは１〜５であり、ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２〜３の整数である場合、ｎは、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−基の各々において、場合によって１〜５に可変であることを条件とし、
Ｙは、−ＯＲ２４、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、互いに独立して、水素、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記グルタチオンのレドックス電位障害が、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳疾患、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；リー症候群；リー様症候群；ケアーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）；脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、マシャドジョセフ病とも呼ばれている；重複症候群；コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；有機酸性尿症；毛細血管拡張運動失調；心筋症；脳筋症；尿細管アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；てんかん；ハンチントン病；統合失調症；双極性障害；老化；年齢に関わる疾患；黄斑変性；糖尿病；虚血性脳卒中；出血性脳卒中；ならびに嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、複数の態様、特徴および実施形態を含み、このような複数の態様、特徴および実施形態は、任意の所望の方式で組み合わされ得、順序が変更され得る。本発明のこれらおよび他の態様、特徴および実施形態は、以下の詳述された記載を含む、本出願の残りの部分を参照して明らかとなる。加えて、特定の組成物、および／または方法をさらに詳細に記載している様々な参考文献が本明細書で記述されている。すべてのそのような参考文献は、それら全体が本明細書に参考として援用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体を処置する方法であって、
ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで化合物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、
ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、
ｅ）酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比が約０．０１〜約０．５の間に達するまで、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップと
を含む方法。
（項目２）
グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体を処置する方法であって、
ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで化合物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、
ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、
ｅ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位が、処置前の前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位よりも少なくとも約１０ｍＶの絶対値分だけさらに負のレドックス電位になるまでステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップと
を含む方法。
（項目３）
前記化合物の投与前の、グルタチオンのレドックス電位障害を有する前記被験体が、約２であるかまたは約２より大きい、酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記還元型グルタチオンの濃度および前記酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、ＨＰＬＣ測定を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体の血漿、血清、または脳脊髄液中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体のリンパ球中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
ステップａ）およびステップｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するステップか、または前記被験体内の還元型グルタチオンの測定された濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より低い場合、ステップａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記被験体内の全グルタチオンの濃度を約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より上に調整するのに十分なＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与する、項目７に記載の方法。
（項目９）
ステップａ）およびステップｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するか、または前記被験体内の還元型グルタチオンの測定された濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約１マイクロモル濃度より低い場合、ステップａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、項目２に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体に投与するＮ−アセチルシステインの量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、標準水素電極に対して、約−３５０ミリボルトと約＋１５０ミリボルトとの間の還元電位を有する、薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、補酵素Ｑよりも約２０ミリボルトさらに還元性の還元電位と、補酵素Ｑよりも約２５０ミリボルトさらに還元性の還元電位との間の還元電位を有する薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、式Ｉの化合物
【化２０】
2015527400.tif 000005
からなる群から選択され、式中、Ｒは、
【化２１】
2015527400.tif 000006
から選択され、ここで、アスタリスク＊は、式ＩにおけるＲの結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体に投与される前記化合物が、式Ｉ−ｏｘまたは式Ｉ−ｒｅｄの化合物
【化２２】
2015527400.tif 000007
からなる群から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。