【手続補正書】
【提出日】平成27年9月17日(2015.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）又は対象におけるＰＡＨに関連した生物学的状態を治療する方法、及び／又は、対象における高い肺動脈圧を防止又は減少させる方法であって、対象に、治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、構造１が以下の式：
【化１】
2016506417.tif 000001
（式中、
Ｘは、炭素又は窒素から独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−ＯＨ、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、及び−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は：Ｑ３、
【化２】
2016506417.tif 000002
からなる群から選択され、
Ｑ１及びＱ２は、直接結合、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、及び構造：
【化３】
2016506417.tif 000003
からなる群から独立に選択され、
Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基及びアリールオキシ基並びにその組合せからなる群から選択される）
を有し、
対象における高い肺動脈圧が対照集団における健常対象と比較して上昇しており、さらに、低い肺動脈圧が投与する前の対象における肺動脈圧と比較して低下している方法。
【請求項２】
構造１の化合物が、構造２の化合物：
【化４】
2016506417.tif 000004
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
構造１の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＡＨが、新生内膜の病変若しくは網状病変又はその両方を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＡＨ、ＰＡＨに関連した生物学的状態、及び／又は前記ＰＡＨが、以下の適応症：原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、ＨＩＶ感染症、肝炎、門脈圧亢進症、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、透析での慢性腎不全、異常な、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）；肺動脈圧；心拍出量；右心室（ＲＶ）肥大；及び肺動脈（ＰＡ）肥大に関連したＰＡＨの１つ又は複数に続いて起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、第２の薬物と併用して投与し、前記第２の薬物が、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激因子、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト及びＡＣＥ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が有害な副作用を伴わず、前記有害な副作用が、投与する前の対象と比較した対象における肺機能の低下、全身血圧の増大又は低下、免疫無防備状態の骨髄抑制、貧血、低酸素症の１つ又は複数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合的に相互作用し、前記ＲＴＫがＰＤＧＦＲ若しくはｃＫｉｔ又はその両方であり、前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、吸入又は経口より約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの総１日投与量で投与する、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
構造１の化合物が構造チャートＡに示すような３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物（ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である）であり、及び／又は構造１の化合物がチャートＢに示すような構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較して、対象におけるＲＶ機能及び心拍出量の１つ又は複数の増大を伴い、及び／又は肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較して、対象におけるＲＶ肥大、ＰＡ肥大、ＲＶＳＰ及び持続的ＰＡ圧の１つ又は複数の低下を伴う、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較して、対象における肺機能の低下及び全身血圧の増大を伴わず、及び／又は肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象における肺動脈圧の低下である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
過剰増殖、新生組織形成、過形成、形成異常、血管形成、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能及び心臓血管機能に関連した１つ又は複数の疾患を治療するための、以下の式：
【化５】
2016506417.tif 000005
｛式中、Ｘは、炭素又は窒素から独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−ＯＨ、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、及び−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は：Ｑ３、
【化６】
2016506417.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｑ１及びＱ２は、直接結合、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ及び以下の構造：
【化７】
2016506417.tif 000007
からなる群から独立に選択され、
Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基及びアリールオキシ基並びにその組合せからなる群から選択される｝
を有する構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物。
【請求項１５】
構造１の化合物が構造２の化合物：
【化８】
2016506417.tif 000008
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
構造１の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記疾患が、癌、転移性癌、ＨＩＶ、肝炎、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、ＣＯＰＤ、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、及び透析での慢性腎不全に関連したＰＡＨからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
構造１の化合物が、チャートＡに示すような構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物（ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である）であり、及び／又は構造１の化合物が、チャートＢに示すような構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記治療が、運動能力の改善、６分間歩行距離の増大、機能クラスの改善、クラスＩＶからクラスＩＩＩ、ＩＩ若しくはＩへの改善又はクラスＩＩＩからクラスＩＩ若しくはＩへの改善又はクラスＩＩからクラスＩへの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少及び寿命又は全生存期間の増大の１つ若しくは複数をもたらす、請求項１に記載の方法。