【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年4月5日(2016.4.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
【化１】
2015514728.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ２−６−脂肪族残基；または各々の場合において、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されており、各々の場合において、場合によりＣ１〜４脂肪族基（同様に非置換であっても、または一置換もしくは多置換されていてもよい）を介して架橋されている、Ｃ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表すか；
またはＯＲ６を表し、ここで、Ｒ６は非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ１〜６−脂肪族残基；または非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３〜６−脂環式残基を表し；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；Ｃ１−４−脂肪族残基もしくはＯ−Ｃ１−４脂肪族残基（ここで、Ｃ１−４脂肪族残基は、各々の場合において非置換であってもまたは一置換もしくは多置換されていてもよい）；または各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
ただし、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｈを表すか、または炭素原子を介して（上位構造の、すなわち一般式（Ｉ）の残りの部分に）連結されていることを条件とし、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立に、Ｈ；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｃ１−４−脂肪族残基（ここでＣ１−４脂肪族残基は非置換であってもまたは一置換もしくは多置換されていてもよい）；または各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
ただし、Ｒ４および／またはＲ５が３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、当該３〜６員のヘテロ脂環式残基は、炭素原子を介して（上位構造の、すなわち一般式（Ｉ）の残りの部分に）連結されていることを条件とし、
あるいは、
Ｒ２およびＲ３
および／またはＲ４およびＲ５
は対になって、各々の場合において互いに独立に、これらを連結している炭素原子と一緒に、各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を形成し、
そして、Ｒ２およびＲ３のそれぞれの残りの置換基は、それぞれ互いに独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；Ｃ１−４−脂肪族残基またはＯ−Ｃ１−４脂肪族残基（ここで各々の場合においてＣ１−４脂肪族残基は非置換であってもまたは一置換もしくは多置換されていてもよい）；または各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し、
ただし、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、Ｈを表すか、または炭素原子を介して連結されていることを条件とし、
そして、Ｒ４およびＲ５のそれぞれの残りの置換基は、それぞれ互いに独立に、Ｈ；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｃ１〜４−脂肪族残基（ここでＣ１−４脂肪族残基は非置換であってもまたは一置換もしくは多置換されていてもよい）；または各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
ただし、Ｒ４および／またはＲ５が３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、当該３〜６員のヘテロ脂環式残基は、炭素原子を介して連結されていることを条件とし、
あるいは、
Ｒ２およびＲ４は、これらを連結している炭素原子と一緒に、各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を形成し、
そして、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；Ｃ１−４−脂肪族残基またはＯ−Ｃ１−４脂肪族残基（ここでＣ１−４脂肪族残基は各々の場合において非置換であってもまたは一置換もしくは多置換されていてもよい）；または各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
そしてＲ５は、Ｈ；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｃ１−４−脂肪族残基（ここでＣ１−４脂肪族残基は非置換であってもまたは一置換もしくは多置換されていてもよい）；または各々の場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されているＣ３−６−脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基を表し；
ただし、Ｒ５が３〜６員のヘテロ脂環式残基を表す場合、当該３〜６員のヘテロ脂環式残基は、炭素原子を介して連結されていることを条件とし、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、各々の場合において、分枝鎖状または非分枝鎖状、飽和または不飽和であってよく、
ここで、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、各々の場合において、飽和または不飽和であってよく、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」についての「一置換もしくは多置換されている」は、対応する残基または基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３  ＣＨ２−ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２からなる群から選択される少なくとも一つの置換基による、それぞれ互いに独立した一つまたは複数の水素原子の置換に関し；
ここで、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」についての「一置換もしくは多置換されている」は、対応する残基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３  ＣＨ２−ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２からなる群から選択される少なくとも一つの置換基による、それぞれ互いに独立した一つまたは複数の水素原子の置換に関する］
であって、
場合により単一の立体異性体もしくは立体異性体の混合物の形態で、遊離化合物ならびに／または生理学的に許容可能なその塩および／もしくは生理学的に許容可能なその溶媒和物、特に水和物の形態である化合物に関する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３６】
本発明による化合物は、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第一世代置換基）によって定義され、適切ならばそれらの一部が置換されている（第二世代置換基）。定義に応じて、これらの置換基の置換基はそれらの部分に関して再置換されることができる（第三世代置換基）。例えば、Ｒ１が＝Ｃ２〜６脂肪族残基（第一世代置換基）であれば、次いで該Ｃ２〜６脂肪族残基はその一部が例えばＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基（第二世代置換基）で置換されていてよい。これにより、官能基Ｒ１＝（Ｃ２〜６脂肪族残基−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基）が生成される。次いで、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基はその一部が例えばＣｌ（第三世代置換基）で再置換され得る。全体では、これにより、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基のＣ１〜４脂肪族残基がＣｌによって置換されている官能基Ｒ１＝Ｃ２〜６脂肪族残基−ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基が生成される。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３４】
【化１６】
2015514728.tif 000002
ジクロロメタン（２０ｍｌ）における２−シクロプロピル−４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボン酸（実施例１のａ）〜ｄ）欄に記載される方法により合成した）（０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．８１ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．４２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した後に、２−（アミノメチル）シクロペンタノール（０．２２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３日間続ける。反応の完了後に、該混合物を酢酸エチルおよび１０％水性塩化アンモニウムで希釈する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固することにより、実施例４を粗製生成物として得る。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製することにより、２−シクロプロピル−Ｎ−（［２−ヒドロキシ−シクロペンチル］−メチル）−４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボン酸アミドの第一溶出ジアステレオマー（実施例４ａ）（０．３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．２）および２−シクロプロピル−Ｎ−（［２−ヒドロキシ−シクロペンチル］−メチル）−４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボン酸アミドの第二溶出ジアステレオマー（実施例４ｂ）（０．２７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．２）が白色の固体として得られる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
【化２０】
2015514728.tif 000003
ａ）６−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）における水素化ナトリウム（鉱油における６０％分散系）（４．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（４．０８ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を１０℃で添加する。混合物をＲＴに温め、撹拌を１時間続けた後に、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）における２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（１５．１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで追加的に１８時間撹拌する。反応の完了後、混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、６−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（１３．８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、８７％）を得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５０】
「蛍光法ＥＣ５０」は、薬物／化合物の濃度がベースラインと最大プラトー効果との間の中間で応答を誘発する、半最大効果濃度（ＥＣ５０）である。換言すれば、前記値は、物質濃度を対応するΔＦ／Ｆ値に対してグラフ化（それについての算出方法は以下に記述する）した場合に、蛍光アッセイにおいてその最大効果の５０％が観察される、化合物の濃度を表す。したがって、「蛍光法ＥＣ５０」は化合物効力の尺度である。化合物効能は、「蛍光法％効能」（「％効能」）に反映されており、試験化合物によって達成可能な最大応答、すなわちプラトー効果を指す。この薬物のプラトー効果は、飽和濃度の参照化合物、例えばレチガビン（５０μＭ）を、同じ実験プレートまたはシリーズの独立したウェル内に適用することによって達成できるプラトー効果に関連する。１００％効能を示す化合物は、飽和濃度を持つ参照化合物（レチガビン）と同じくらい効果的である。異なる実験のΔＦ／Ｆ値を一般的な比較化合物に対して正規化し、試験薬物効果を同程度にするために、この算出「％効能」方法を導入した。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６８】
方法ＩＩ．低強度テイル・フリック試験（ラット）
低強度テイル・フリック試験において、急性有害熱刺激に対する本発明による化合物の抗侵害受容作用の決定は、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２、７４  ７９  （１９４１）によって記述されている方法に従い、放射熱ビーム（鎮痛メーター；ｃｏｍｐａｎｙ  Ｒｈｅｍａ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、Ｈｏｆｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙのモデル２０１１）に応答したラット尾の引っ込め反射（テイル・フリック）を測定することによって行われる。この目的のために、ラットをプレキシガラスの保定器に入れ、低強度放射熱ビーム（４８℃）の焦点を尾根の背面に合わせた。約７秒の平均投薬前対照（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ）引っ込め潜時をもたらすように刺激強度を調整し、それにより、脊髄介在急性侵害受容反射の脊柱上での調節も可能となった。組織損傷を回避するために、３０秒のカットオフ時間を適用した。体重２００〜２５０ｇの雄スプラーグ・ドーリー系ラット（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．Ｉｓｌｅ、Ｆｒａｎｋｒｅｉｃｈ）を使用した。１グループ当たり１０匹のラットを使用した。本発明による化合物を投与する前に、５分間の間に２回、動物を予備試験し、これらの測定値の平均を予備試験平均として算出した。抗侵害受容作用は、経口化合物投与の２０、４０および６０分後に決定した。抗侵害受容作用は、下記の式に従って尾引っ込め潜時の増大に基づいて算出したものであり、起こり得る最大効果のパーセンテージ（ＭＰＥ［％］）として表現される：
ＭＰＥ＝［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］＊１００
式中、Ｔ０は化合物の投与前の対照潜伏時間、Ｔ１は化合物の投与後の潜伏時間であり、Ｔ２はカットオフ時間であり、ＭＰＥは起こり得る最大効果である。バリアント分析（反復測定ＡＮＯＶＡ）を用いることにより、本発明による化合物とビヒクル群との間の統計的有意差を試験することが可能になった。有意水準はｐ≦０．０５に設定した。用量依存性を決定するために、閾値用量および最大有効用量を含む３〜５の対数的に増大する用量で本発明の特定の化合物を投与し、回帰分析を活用してＥＤ５０値を決定した。ＥＤ５０算出は、最大効能の時刻（通常は化合物投与の２０分後）に実施した。