【手続補正書】
【提出日】平成28年5月25日(2016.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドの全ヌクレオシドが２’−Ｏアルキルリボースリボヌクレオシドである、ヒトまたは動物の体の治療における使用のための一本鎖オリゴヌクレオチドであって、生細胞による該オリゴヌクレオチドの取り込みを許容する条件下でオリゴヌクレオチドを生細胞に提供することによって、該オリゴヌクレオチドが該ヒトまたは動物の体の生細胞に存在する標的ＲＮＡ分子の配列を変化させることができ、該オリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡ分子に少なくとも部分的に相補的な配列を含み、それによりオリゴヌクレオチドと標的ＲＮＡ、またはその前駆体、もしくはそのための鋳型のハイブリダイゼーションが該生細胞内で起こり、直接的に、またはその前駆体もしくはそのための鋳型を介して、該生細胞に存在する生化学的機構が標的ＲＮＡ分子と比較したオリゴヌクレオチドの配列の相違をＲＮＡ分子にコピーすることを許容し、それにより該標的ＲＮＡの変化をもたらす、一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
（ａ）標的ＲＮＡの配列の変化が細胞の表現型を変化させる；（ｂ）該標的ＲＮＡの配列の変化が該標的ＲＮＡ、またはその前駆体、もしくはそのための鋳型の配列を決定することによって確認される；（ｃ）該標的ＲＮＡの配列の変化が該標的ＲＮＡによってコードされているポリペプチド産物の配列を決定することによって確認される；（ｄ）該標的ＲＮＡの配列の変化が該生細胞、または該細胞を含む生物の表現型の変化を決定することによって確認される、典型的には表現型変化が変化前の標的ＲＮＡの配列が原因として関係している障害の改善である、例えば、障害が遺伝性障害である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドが１５〜１００ヌクレオチドの長さを有する、例えば、オリゴヌクレオチドの長さが２０〜５０、より好ましくは２５〜４５ヌクレオチド、より好ましくは２７〜３５ヌクレオチドである、請求項１または請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
オリゴリボヌクレオチドがイノシンを含み、ならびに／または、好ましくは５−メチル−ｄＣ、２−アミノ−ｄＡ、およびＣ５−ピリミジンからなる群から選択される修飾ヌクレオチド、ならびに／またはホスホロチオエート結合およびメチルホスホネート結合からなる群から選択される修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
オリゴヌクレオチドの全ヌクレオシドが２’−Ｏメチルリボースヌクレオシドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
標的ＲＮＡ分子の配列の変化が１つ以上のヌクレオシドの挿入または置換を含む、例えば、標的ＲＮＡがヒトＣＦＴＲをコードし、該変化がＣＦＴＲタンパク質の５０８位のアミノ酸のフェニルアラニンをコードしているヌクレオシドトリプレットの生成または回復をもたらす、例えば、該変化が５’−ＵＵＵ−３’および５’−ＣＵＵ−３’からなる群から選択されるヌクレオシドトリプレットの挿入を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
オリゴヌクレオチドが配列番号６のヌクレオチド１６〜３０および３４〜４８と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列相同性を有する配列に相補的であり、該変化が５’−ＵＵＵ−３’および５’−ＣＵＵ−３’からなる群から選択されるヌクレオシドトリプレットの挿入を含む、請求項６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
オリゴヌクレオチドが配列番号１または配列番号３、好ましくは配列番号１のヌクレオチド７〜２９、好ましくはヌクレオチド１〜３３を含み、または該ヌクレオチドからなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
オリゴヌクレオチドがビヒクル、好ましくはリポソーム、ポリソーム、もしくはナノ粒子で提供され、ならびに／またはオリゴヌクレオチドが送達化合物、好ましくはポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と複合体を形成し、および／もしくはステロール、好ましくはコレステロールと結合している、請求項１〜８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
オリゴヌクレオチドが好ましくは気道を経由して、乾燥製剤またはエアロゾルで、好ましくはネブライザーを用いて気道または肺に提供され、好ましくはオリゴヌクレオチドが当業者に周知のトランスフェクションメディエーターおよび／もしくは嚢胞性線維症治療薬、好ましくはデオキシリボヌクレアーゼもしくはマンニトール（好ましくはブロンキトール）、ならびに／またはＣＦの治療のための小分子、好ましくはカリデコ（アイバカフトール；ＶＸ−７７０）、ＶＸ−８０９（ルマカフトル）および／もしくはＶＸ−６６１と共に提供される；例えば、オリゴヌクレオチドが高張食塩組成物で提供され、好ましくは２％〜９％の食塩水濃度、好ましくは３％〜８％、より好ましくは４％〜８％、より好ましくは５％〜８％、より好ましくは６％〜８％、より好ましくは６％〜７％、さらに好ましくは約７％の食塩水濃度の高張食塩組成物で提供され、高張食塩水が好ましくは生理的および医薬的に許容される溶液である（例えば、高張食塩水が本質的にＮａＣｌ溶液である）、請求項１〜９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
オリゴヌクレオチドが粘液透過性粒子、好ましくは粘液透過性ナノ粒子で提供される、請求項１０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
（ｉ）オリゴヌクレオチドの投与が細菌感染ならびに粘液増粘および／またはバイオフィルム形成などの症状を減少させるために抗生物質治療と併用される；および／または（ｉｉ）本発明のオリゴヌクレオチドの投与前に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）が適用される、請求項１０または請求項１１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
腸細胞への送達を促進するためにオリゴヌクレオチドが持続放出カプセル剤で投与され、所望により、オリゴヌクレオチドの投与がパンクレリパーゼまたはクレオンなどの生物学的または合成膵臓酵素組成物の投与と併用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項で定義されているオリゴヌクレオチド、医薬的に許容される担体、ならびに／または高張性の生理的および医薬的に許容される食塩水、好ましくは２％〜９％の食塩水濃度、好ましくは３％〜８％、より好ましくは４％〜８％、より好ましくは５％〜８％、より好ましくは６％〜８％、より好ましくは６％〜７％、さらに好ましくは約７％の食塩水濃度の食塩水を含む、例えば高張食塩水は本質的にＮａＣｌ溶液である、医薬組成物。
【請求項１５】
トランスフェクションメディエーターをさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
当業者に周知の嚢胞性線維症治療薬、好ましくはデオキシリボヌクレアーゼもしくはマンニトール、ならびに／またはＣＦの治療のための小分子、好ましくはカリデコ（アイバカフトール；ＶＸ−７７０）、ＶＸ−８０９（ルマカフトル）および／もしくはＶＸ−６６１をさらに含む、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）配列番号６のヌクレオチド１６〜３０および３４〜４８と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列相同性を有する配列に相補的である、一本鎖オリゴリボヌクレオチドであって、オリゴリボヌクレオチドの全ヌクレオシドが２’−Ｏアルキルリボースリボヌクレオシドである、一本鎖オリゴリボヌクレオチドまたは一本鎖オリゴリボヌクレオチドを含む医薬組成物；または
（ｂ）配列番号１または配列番号３、好ましくは配列番号１のヌクレオチド７〜２９、好ましくはヌクレオチド１〜３３を含む、一本鎖オリゴリボヌクレオチドであって、オリゴリボヌクレオチドの全ヌクレオシドが２’−Ｏアルキルリボースリボヌクレオシドである、一本鎖オリゴリボヌクレオチドまたは一本鎖オリゴリボヌクレオチドを含む医薬組成物。