【手続補正書】
【提出日】平成28年4月28日(2016.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞腫瘍を治療するためのＣＤ１９−ホスファチジルイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）相互作用の阻害剤。
【請求項２】
請求項１記載の阻害剤において、前記Ｂ細胞腫瘍は、リンパ腫またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である、阻害剤。
【請求項３】
請求項１記載の阻害剤であって、さらに、少なくとも１つの他の化学療法剤を有する、阻害剤。
【請求項４】
請求項１記載の阻害剤において、前記阻害剤は、ＣＤ１９細胞質尾部のペプチド模倣体またはＣＤ１９細胞質尾部に免疫学的に特異的な抗体である、阻害剤。
【請求項５】
請求項４記載の阻害剤において、前記抗体は、ＣＤ１９のチロシン４８２及び／または５１３を含むエピトープに免疫学的に特異的である、阻害剤。
【請求項６】
請求項４記載の阻害剤において、前記ＣＤ１９細胞質尾部のペプチド模倣体は、５〜５０アミノ酸の長さを有する、阻害剤。
【請求項７】
化学療法剤を同定する方法であって、少なくとも１つの被験化合物の存在下で、ＣＤ１９とホスファチジルイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）との結合アッセイを行う工程を有し、前記被験化合物が存在しない場合の結合と比較した、前記被験化合物の存在下でのＣＤ１９−ＰＩ３Ｋ結合量の減少が、前記化合物が化学療法剤であることを示すものである、方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記結合アッセイは細胞によるスクリーニングアッセイである、方法。
【請求項９】
請求項７記載の方法において、前記ＣＤ１９はＣＤ１９の細胞質尾部である、方法。
【請求項１０】
請求項７記載の方法において、前記被験化合物は小分子、ペプチド、または抗体である、方法。
【請求項１１】
請求項７記載の方法において、前記化合物はＢ細胞腫瘍を治療するための化学療法剤である、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
Ｂ細胞腫瘍と関連した別のタンパク質はペアードボックス転写因子５、つまりＰａｘ５である。Ｐａｘ５はプロＢ細胞から成熟Ｂ細胞の段階へのＢ細胞の分化を制御し、主にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）複合体の発現に関与している（Ｂｕｓｓｌｉｎｇｅｒ，  Ｍ．  （２００４）  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２２：５５−７９；  Ｍｏｎｒｏｅ，  Ｊ．Ｇ．  （２００６）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ６：２８３−２９４）。これは、細胞表面でＩｇ−βをヘテロ二量体化する（Ｓｃｈａｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：５−１４）ＣＤ７９ａ（ａ．ｋ．ａ．  Ｉｇ−α；  Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，  ３１：５４８３−５４８９）、およびＣＤ１９補助受容体（Ｎｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １７：２３１９−２３３３；  Ｋｏｚｍｉｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １２：２６６２−２６７２）をコードする遺伝子の直接的な転写活性化により達成される。ＰＡＸ５も、Ｂ細胞リンパ腫のサブセットで染色体転座により過剰発現されている。前記Ｐａｘ５遺伝子は、進行性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）と関連がある、比較的まれであるが、持続性のｔ（９；  １４）（ｐ１３；  ｑ３２）転座の影響を受ける。（Ｏｆｆｉｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｂｌｏｏｄ  ８０：２５９４−２５９９；  Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｈｕｍ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  ３５：４４７−４５４；  Ｂｕｓｓｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ９３：６１２９−６１３４；  Ｉｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｂｌｏｏｄ  ８８：４１１０−４１１７；  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｂｌｏｏｄ  ９２：３８６５−３８７８；  Ｐｏｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ４４：２１８−２２３）。ゲノム再編成に加え、特にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者のＰａｘ５遺伝子は体細胞超変異の影響も受ける（Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１２：３４１−３４６）。他にもいくつかＰａｘ５が関与した反復性転座があり［例えば、ｔ（７；９）（ｑ１１；ｐ１３）およびｔ（９；１２）（ｑ１１；ｐ１３）］、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）にみられた。これらの転座によりＰａｘ５およびＥＬＮおよびＥＴＶ６／ＴＥＬ遺伝子が融合し、これらの転座はＰａｘ５転写活性の優性ネガティブ阻害因子とみなされる（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｂｌｏｏｄ  １０９：３４１７−３４２３；  Ｃａｚｚａｎｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ６１：４６６６−４６７０）。さらに、高解像度ＳＮＰアレイおよび直接ゲノム解読を利用したＢ−ＡＬＬのゲノムレベル解析では、いくつかのＰａｘ５の機能欠失型変異が得られた（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｎａｔｕｒｅ  ４４６：７５８−７６４）。しかし、他の癌遺伝子転写因子で制御される経路におけるＰＡＸ５の影響についてはわかっていない。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２０１２／００８２６６４号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＳＯ  ｅｔ  ａｌ．‘ＰＩ３Ｋ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ：  Ｎｅｗ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｖａｎｃｅｓ．’Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ，４４２（３），４６５−４８１  （Ｐａｇｅｓ  １−３７），１５  Ｍａｒｃｈ  ２０１２．ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ
（非特許文献２）  ＯＴＥＲＯ  ｅｔ  ａｌ．‘Ｃｄ１９−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｂ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．’Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００１  Ｊａｎ  １２：  ２７６（２）：  Ｐａｇｅ  １４７４−１４７８．ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ
（非特許文献３）  ＬＡＮＮＵＴＴＩ  ｅｔ  ａｌ．ＣＡＬ−１０１，ａ  ｐ１１Ｏｄｅｌｔａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ（１３  Ｊａｎ  ２０１１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １９  Ｏｃｔ  ２０１０）ｖｏｌ  １１７，ｎｏ  ２，ｐｐ  ５９１−４；  ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ
（非特許文献４）  ＥＮＧＥＬ  ｅｔ  ａｌ．‘Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｂ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｄｅｌｅｖｅｏｐｍｅｎｔ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  Ｌａｃｋ  ｏｒ  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ  ｔｈｅ  ＣＤ１９  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ．’Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｖｏｌ．３，Ｐａｇｅｓ  ３９−５０，Ｊｕｌｙ  １９９５．ｅｎｔｉｒｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ．