【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年8月31日(2016.8.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環鎖の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の液体の、生物分解性、生物適合性の非ポリマー賦形剤；及び
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）及び／又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む治療タンパク質の持続放出のための眼への注射のための医薬製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が約90：10〜99：１であり、
27、28、もしくは30ゲージ、又はそれより小さい、針を用いた約５μｌ〜約100 μｌの製剤の注射時及び注射後に、その製剤がそのモノリスの保全性及び液体状態を維持し、かつ
その製剤が少なくとも約14日の期間にわたって活性薬剤を該液体の製剤から放出することを特徴とする前記医薬製剤。
【請求項２】
製剤が結膜下、眼の周囲の空間、眼窩中の延髄後、上強膜、角膜内、強膜内、前室、前分節、後室、後分節、硝子体腔、網膜下の空間、脈絡膜上の分節、又は眼の網膜内の領域に注射し得る約５μｌ〜約100 μｌの単位投薬製剤である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
治療タンパク質が抗体である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール及びn-デカノールからなる群から選ばれる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
治療を要する者にとって治療有効量の医薬活性タンパク質、及び安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環鎖の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた賦形剤の量；
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む注射可能な眼の製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が90：10から99：１までの範囲であり、前記医薬活性タンパク質が前記製剤に可溶化又は分散され、約５μｌ〜約100 μｌの前記液体の眼の製剤が、27、28、もしくは30ゲージ、又はそれより小さい、針を通して注射可能であり、かつ注射時及び注射後、少なくとも約14日間にわたって前記タンパク質を放出する間、前記製剤がそのモノリスの保全性及び液体状態を維持することを特徴とする製剤。
【請求項６】
前記脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール及びn-デカノールからなる群から選ばれる、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
PLGAが50：50のラクチド：グリコリド比、7,000-17,000のMW範囲、及びアルキルエステル末端基を有する、請求項１から３、５又は６のいずれか１項記載の製剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
本発明は活性薬剤放出の速度が少なくとも一種の非ポリマーの液体賦形剤（例えば、クエン酸エステル、安息香酸ベンジル、又はジメチルスルホン）、及び少量（例えば、10％±１％未満）のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）ポリマーを含む比較的簡単な製剤を使用して制御し得る液体の持続放出性製剤を提供する。更に、本発明の非ポリマーの賦形剤と組み合わされる場合、酸末端基を有し、又は有しないPLA 及びPLGAは異なる放出速度を生じる。更に、異なる比率のラクチド部分及びグリコリド部分（例えば、50：50、65：35、75：25、又は85：15のラクチド：グリコリド）を有するPLGAは異なる持続放出速度を生じる。こうして、これらの賦形剤は活性薬剤の放出速度が時間の所望の長さにわたって持続し得る種々の製剤を提供する。
本発明の実施態様は少なくとも一種の活性薬剤；安息香酸ベンジル(BB)、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環鎖の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール、等の如きアルコール）とのエステル、ジメチルスルフィド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル(TEC)、O-アセチルクエン酸トリエチル(TEAC)、クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、又はクエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、及びd,l-イータ-トコフェロール（以上の夫々のアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態を含む）、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の生物分解性、生物適合性の、非ポリマーの、液体賦形剤；及び少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマーを含む活性薬剤の持続放出のための眼への注射のための医薬製剤を提供し、その非ポリマー賦形剤：ポリマー賦形剤の比が約90：10〜約99：１であり、その結果、初期の注射時に、その組成物がそのモノリスの保全性を液体状態で維持し、かつその組成物が少なくとも約14日の期間にわたって活性薬剤を放出する。
本実施態様の製剤は無色又はほぼ無色であってもよく、小さい針により注射でき、かつ眼に使用し得る。本実施態様の製剤は眼中の、抗体の如き、タンパク質の持続放出に特に有利である。
特別な実施態様において、製剤が結膜下、眼の周囲の空間、眼窩中の延髄後、上強膜、角膜内、強膜内、前室、前分節、後室、後分節、硝子体腔、網膜下の空間、脈絡膜上の分節、又は眼の網膜内の領域に注射し得る約５μｌ〜約100μｌの単位投薬製剤である。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は本発明が関係する当業者に普通に理解される意味と同じ意味を有する。あらゆる既知の方法、装置、及び物質が本発明の実施又は試験に使用し得るが、これに関する方法、装置、及び物質が本明細書に記載される。
本発明は活性薬剤放出の速度が賦形剤（例えば、クエン酸エステル、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホン）、及び少量（例えば、約10％未満）のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）ポリマーを含む比較的簡単な製剤を使用して制御し得る持続放出性製剤を提供する。更に、酸末端基を有し、又は有しないPLA 及びPLGAは異なる放出速度を生じる。更に、異なる比率のラクチド部分及びグリコリド部分（例えば、50：50、65：35、75：25、又は85：15のラクチド：グリコリド）を有するPLGAは異なる持続放出速度を生じる。こうして、これらの賦形剤は活性薬剤の放出速度が時間の所望の長さにわたって持続し得る種々の製剤のデザインを提供する。
本実施態様の非ポリマー賦形剤として、安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環鎖の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール、等の如きアルコール）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、及び／又はクエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、及びd,l-イータ-トコフェロール（以上の夫々のアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態を含む）、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、及びそれらのエステルが挙げられる。例えば、米国特許第7,906,136号、同第7,560,120号、及び同第6,960,346号、米国特許公開第2011/0111006号を参照のこと。本実施態様の非ポリマー賦形剤（それらが非毒性かつ非刺激性である点で生物適合性の９は、物理的かつ化学的に安定であり、それらが一緒に製剤化される活性薬剤の安定性を悪化しない。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
その他のポリマーをベースとする薬物送出系とは対照的に、本実施態様はポリマーの液体状態が維持され、かつ単位投薬のモノリス保全性が注射後に維持される製剤を提供する。更に詳しくは、慎重に（例えば、眼に）注入される場合、本実施態様の製剤は液体状態でモノリス保全性を維持し、その場合、生物適合性、生物分解性の賦形剤が維持され、活性薬剤が送出される時間にわたって徐々に溶解する。本発明の実施態様はポリマーが製剤の10質量％（±１％）以下で存在する注射可能な液体製剤である。例えば、ポリマー：非ポリマー賦形剤は１：99〜10：90（質量％）であってもよいポリマー賦形剤：非ポリマー賦形剤（一種以上）の比、例えば、５：95のPLGA：TEC（５質量％のPLGA及び95質量％のクエン酸エステル）で調製し得る。製剤の賦形剤部分が調製でき、次いで活性薬剤と混合し得る。例えば、安息香酸ベンジル(BB)中の５％のPLGAが（例えば、撹拌により）調製され、次いで２質量％の免疫グロブリンと混合される（即ち、免疫グロブリン２mg及びPLGA：安息香酸ベンジル98mg）。
本発明の製剤は比較的小さいゲージのシリンジ針、例えば、25、27、28、もしくは30ゲージ、又はそれより小さい、針により注射可能である。眼中の投与のための製剤の単位用量は少量、一般に約５μＬ〜約100 μＬであり、しかも単一単位用量が少なくとも14日にわたって持続された、治療濃度の薬剤を送出する。本発明の製剤は無色又はほぼ無色であってもよく、これが眼中の使用に有利であり得る。
本発明の製剤はまた、液体であるが、それらが眼に入れられる場合にモノリス保全性を維持し、即ち、それらが連続的な形状を形成し、眼中で一層小さい粒子又は沈澱に崩壊又は分散しないので眼中の使用に有利である。眼に一旦投与されると、医師が眼中の製剤の配置及びサイズを観察し得るが、被験者がその存在を気付かない（即ち、製剤の投薬が視力の障害にならない）。典型的には、製剤が医師に依然として目視し得る限り、それが依然として活性薬物を送出している。この物理的特徴がまた本明細書の実施態様に従って製剤を調製するのに有益である。何とならば、賦形剤の特別な混合物が直ぐに調製でき、食塩液又は眼中の条件を模擬するその他の液体環境に置かれ、モノリス保全性の維持について観察し得るからである。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
実施例12．PLGA/EA/ATEC製剤からのBGG の持続放出
トコフェロールは放出速度が少量のPLGAの添加により調節し得る別の持続放出性ビヒクルを与える。BGG の製剤を１％のBGG 又は３％のBGG を５％のPLGA RG502 ATEC:EA 98:2（即ち、98質量％のATEC及び２質量％の酢酸トコフェロール）からなる賦形剤混合物中で混合することにより調製した。アリコート10μＬ又は50μＬをBGG のin vitro放出について、３回反復で、試験し、結果を図14に示す。
実施例13．PLGA/ATEC製剤中の抗体のin vivo 持続放出
食塩水中の３％のBGG 又は５％のRG502及びATEC中の１％もしくは３％のBGG からなる製剤を調製した。50μＬの単一単位用量をウサギの後分節に投与し、その後にBGGの放出を測定した。図15からわかるように、食塩水中の３％のBGG からのBGG 放出はPLGA/ATEC製剤（これらは14日間を良く超えて持続放出を与えた）からのBGG 放出と比較して迅速であり、しかも比較的短寿命であった。実際に、これらのデータは本持続放出性製剤が時間の長期間にわたって治療用量の治療タンパク質を放出でき、患者が注射間の数週又は数ヶ月を楽しむことを可能にし得るという結論を支持する。
外科分野、医薬分野、又は関連分野の当業者に自明である、本発明を行なうための上記方法の改良は本発明の範囲内であることが意図されている。
本発明は、さらに、以下の態様であり得る。
〔１〕安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環鎖の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール、等の如きアルコール）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、クエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた少なくとも一種の液体の、生物分解性、生物適合性の非ポリマー賦形剤；及び
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）及び／又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む治療タンパク質の持続放出のための眼への注射のための医薬製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が約90：10〜99：１であり、
注射時に、その製剤がそのモノリスの保全性及び液体状態を維持し、かつ
その製剤が少なくとも約14日の期間にわたって活性薬剤を放出することを特徴とする前記医薬製剤。
〔２〕製剤が結膜下、眼の周囲の空間、眼窩中の延髄後、上強膜、角膜内、強膜内、前室、前分節、後室、後分節、硝子体腔、網膜下の空間、脈絡膜上の分節、又は眼の網膜内の領域に注射し得る約５μｌ〜約100 μｌの単位投薬製剤である、前記〔１〕記載の医薬製剤。
〔３〕治療タンパク質が抗体である、前記〔１〕記載の組成物。
〔４〕治療を要する被験者の眼に有効量の前記〔１〕から〔３〕のいずれか１項記載の組成物を投与することを特徴とする治療タンパク質を被験者に投与するための方法。
〔５〕治療を要する被験者の眼に治療有効量の前記〔１〕又は〔２〕記載の製剤を投与することを含むその被験者の眼の病気の治療方法であって、前記製剤の投与が血管形成を抑制し、骨吸収を抑制し、再狭窄を抑制し、血管形成を抑制し、糖尿病性網膜症を抑制し、又は腫瘍増殖を抑制する薬剤の持続放出を与えることを特徴とする治療方法。
〔６〕治療を要する者にとって治療有効量の医薬活性タンパク質、及び安息香酸ベンジル、安息香酸と１〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環鎖の脂肪族アルコール（その脂肪族鎖の水素原子の一つはヒドロキシル基で置換されている）（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、ネオ-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール、等の如きアルコール）とのエステル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジメチルスルフォジド、O-アセチルクエン酸もしくはO-プロピオニルクエン酸又はO-ブチリルクエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸とC1-C10直鎖及び分枝鎖脂肪族アルコールとのモノエステル、ジエステル及びトリエステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ブチル、クエン酸アセチルトリ-n-ヘキシル、クエン酸ブチリルトリ-n-ヘキシル、及び／又はクエン酸エーテル、d-アルファ-トコフェロール、d,l-アルファ-トコフェロール、d-ベータ-トコフェロール、d,l-ベータ-トコフェロール、d-イータ-トコフェロール、d,l-イータ-トコフェロール、これらのトコフェロールのアセテート、ヘミスクシネート、ニコチネート、及びスクシネート-PEGエステル形態、酢酸トコフェリル、トコトリエノール異性体、トコトリエノールエステルからなる群から選ばれた賦形剤の量；
少なくとも一種の生物分解性、生物適合性のポリ（D,L-ラクチド）（PLA）及び／又はポリ（D,L-ラクチド-co-グリコリド）(PLGA)ポリマー、
を含む注射可能な眼の製剤であって、
その非ポリマー賦形剤：ポリマーの比が90：10から99：１までの範囲であり、かつ前記医薬活性タンパク質が前記製剤に可溶化又は分散されることを特徴とする製剤。
〔７〕PLGAが50：50のラクチド：グリコリド比、7,000-17,000のMW範囲、及びアルキルエステル末端基を有する、前記〔１〕から〔３〕又は〔６〕のいずれか１項記載の製剤。