【手続補正書】
【提出日】平成28年1月8日(2016.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＧＲＰに結合する能力を有するＬ−核酸分子であって、前記Ｌ−核酸分子がヌクレオチドの中心ストレッチを含み、前記ヌクレオチドの中心ストレッチが
５’ＨＷｎ１ｎ２ＹＧＧＡｎ３Ａｎ４ＵＭｎ５ｎ６Ｙｎ７ｎ８ｎ９ｎ１０ｎ１１Ｋｎ１２Ｒｎ１３ＡＤｎ１４ｎ１５ＡＲｎ１６Ｕｎ１７Ｃｎ１８ｎ１９Ｕｎ２０ｎ２１  ３’［配列番号９９］
のヌクレオチド配列を含み、
式中、Ｈ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ａ、Ｕ、Ｍ、Ｂ、Ｋ、Ｒ、Ｄ、Ｃはリボヌクレオチドであり、
ｎ１はＲまたはｄＧであり、ｎ２はＵまたはｄＴであり、ｎ３はＫまたはｄＧであり、ｎ４はＣまたはｄＣであり、ｎ５はＭまたはｄＣであり、ｎ６はＢまたはｄＵであり、ｎ７はＮまたはｄＧであり、ｎ８はＹまたはｄＴであり、ｎ９はＮまたはｄＣであり、ｎ１０はＲまたはｄＧであり、ｎ１１はＶまたはｄＡであり、ｎ１２はＫまたはｄＴまたはｄＵであり、ｎ１３はＧまたはｄＧであり、ｎ１４はＡまたはｄＡであり、ｎ１５はＵまたはｄＴであり、ｎ１６はＲまたはｄＧであり、ｎ１７はＹまたはｄＣであり、ｎ１８はＣまたはｄＣであり、ｎ１９はＢまたはｄＣであり、ｎ２０はＣまたはｄＣであり、ｎ２１はＣまたはｄＣであり、
ｄＧ、ｄＴ、ｄＣ、ｄＡおよびｄＵは２’−デオキシリボヌクレオチドである、核酸分子。
【請求項２】
前記ヌクレオチドの中心ストレッチが
５’ＣＵｎ１ｎ２ＣＧＧＡｎ３Ａｎ４ＵＡｎ５ｎ６Ｃｎ７ｎ８ｎ９ｎ１０ｎ１１Ｇｎ１２Ａｎ１３ＡＡｎ１４ｎ１５ＡＧｎ１６Ｕｎ１７Ｃｎ１８ｎ１９Ｕｎ２０ｎ２１  ３’［配列番号１０１］
のヌクレオチド配列を含み、
式中、Ｃ、Ｕ、Ｙ、Ｇ、Ａ、ＨおよびＲはリボヌクレオチドであり、
ｎ１はＧまたはｄＧであり、ｎ２はＵまたはｄＴであり、ｎ３はＧまたはｄＧであり、ｎ４はＣまたはｄＣであり、ｎ５はＣまたはｄＣであり、ｎ６はＵまたはｄＵであり、ｎ７はＲまたはｄＧであり、ｎ８はＹまたはｄＴであり、ｎ９はＨまたはｄＣであり、ｎ１０はＧまたはｄＧであり、ｎ１１はＲまたはｄＡであり、ｎ１２はＵまたはｄＴまたはｄＵであり、ｎ１３はＧまたはｄＧであり、ｎ１４はＡまたはｄＡであり、ｎ１５はＵまたはｄＴであり、ｎ１６はＧまたはｄＧであり、ｎ１７はＣまたはｄＣであり、ｎ１８はＣまたはｄＣであり、ｎ１９はＣまたはｄＣであり、ｎ２０はＣまたはｄＣであり、ｎ２１はＣまたはｄＣであり、
ｄＧ、ｄＴ、ｄＣ、ｄＡおよびｄＵは２’−デオキシリボヌクレオチドである、請求項１に記載のＬ−核酸分子。
【請求項３】
前記ヌクレオチドの中心ストレッチが
５’ＣＵｎ１ｎ２ＣＧＧＡｎ３Ａｎ４ＵＡｎ５ｎ６Ｃｎ７ｎ８ｎ９ｎ１０ｎ１１Ｇｎ１２Ａｎ１３ＡＡｎ１４ｎ１５ＡＧｎ１６Ｕｎ１７Ｃｎ１８ｎ１９Ｕｎ２０ｎ２１  ３’［配列番号１０２］
のヌクレオチド配列を含み、
式中、Ｃ、Ｕ、Ｇ、Ａはリボヌクレオチドであり、
ｎ１はＧまたはｄＧであり、ｎ２はＵまたはｄＴであり、ｎ３はＧまたはｄＧであり、ｎ４はＣまたはｄＣであり、ｎ５はＣまたはｄＣであり、ｎ６はＵまたはｄＵであり、ｎ７はＧまたはｄＧであり、ｎ８はＵまたはｄＴであり、ｎ９はＣまたはｄＣであり、ｎ１０はＧまたはｄＧであり、ｎ１１はＡまたはｄＡであり、ｎ１２はＵまたはｄＴまたはｄＵであり、ｎ１３はＧまたはｄＧであり、ｎ１４はＡまたはｄＡであり、ｎ１５はＵまたはｄＴであり、ｎ１６はＧまたはｄＧであり、ｎ１７はＣまたはｄＣであり、ｎ１８はＣまたはｄＣであり、ｎ１９はＣまたはｄＣであり、ｎ２０はＣまたはｄＣであり、ｎ２１はＣまたはｄＣであり、
ｄＧ、ｄＴ、ｄＣ、ｄＡおよびｄＵは２’−デオキシリボヌクレオチドである、請求項１または２に記載のＬ−核酸分子。
【請求項４】
前記ヌクレオチドの中心ストレッチがリボヌクレオチドおよび２’−デオキシリボヌクレオチドからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項５】
前記ヌクレオチドの中心ストレッチが２’−リボヌクレオチドからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項６】
前記核酸分子が、５’→３’の方向でヌクレオチドの第１の末端ストレッチ、前記ヌクレオチドの中心ストレッチおよびヌクレオチドの第２の末端ストレッチを含み、
前記ヌクレオチドの第１の末端ストレッチが４〜７ヌクレオチドを含み、
前記ヌクレオチドの第２の末端ストレッチが４〜７ヌクレオチドを含み、
好ましくは、
前記ヌクレオチドの第１の末端ストレッチが５〜７ヌクレオチドを含み、
前記ヌクレオチドの第２の末端ストレッチが５〜７ヌクレオチドを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項７】
前記ヌクレオチドの第１の末端ストレッチが５’Ｚ１Ｚ２Ｚ３ＳＺ４ＷＺ５  ３’のヌクレオチド配列を含み、前記ヌクレオチドの第２の末端ストレッチが５’Ｚ６Ｚ７Ｚ８Ｚ９Ｚ１０Ｚ１１Ｚ１２  ３’のヌクレオチド配列を含み、
式中、Ｓ、Ｗ、Ｖ、ＢおよびＫはリボヌクレオチドであり、
Ｚ１はＳまたは不在であり、Ｚ２はＶまたは不在であり、Ｚ３はＢまたは不在であり、Ｚ４はＶまたはｄＧであり、Ｚ５はＧまたはｄＧであり、Ｚ６はＹまたはｄＣであり、Ｚ７はＷまたはｄＡであり、Ｚ８はＢまたはｄＣであり、Ｚ９はＳまたはｄＧであり、Ｚ１０はＳまたはｄＧまたは不在であり、Ｚ１１はＢまたは不在であり、Ｚ１２はＫまたは不在であり、
ｄＧ、ｄＣおよびｄＡは２’−デオキシリボヌクレオチドである、請求項６に記載のＬ−核酸分子。
【請求項８】
前記Ｌ−核酸分子が、配列番号２、配列番号７、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６および配列番号８８の群から選択されるヌクレオチド配列、または配列番号２、配列番号７、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６および配列番号８８の群から選択されるヌクレオチド配列を含むＬ−核酸分子と少なくとも８５％の同一性を有するＬ−核酸分子、または配列番号２、配列番号７、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６および配列番号８８の群から選択されるヌクレオチド配列を含むＬ−核酸分子と相同であり、相同性は少なくとも８５％である核酸分子を含む、請求項１〜３および５〜７のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項９】
前記Ｌ−核酸分子が、配列番号３３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号５４、配列番号１２４および配列番号０７８の群から選択されるヌクレオチド配列、または配列番号３３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号５４、配列番号１２４および配列番号０７８の群から選択されるヌクレオチド配列を含むＬ−核酸分子と少なくとも８５％の同一性を有するＬ−核酸分子、または配列番号３３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号５４、配列番号１２４および配列番号０７８の群から選択されるヌクレオチド配列を含むＬ−核酸分子と相同であり、相同性は少なくとも８５％であるＬ−核酸分子を含む、請求項１〜４、６および７のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１０】
前記Ｌ−核酸が、ＣＧＲＰにより媒介される活性のアンタゴニストである、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１１】
前記Ｌ−核酸分子が修飾基を含み、前記修飾基を含む前記Ｌ−核酸分子の生物からの排出速度が、前記修飾基を含まないＬ−核酸と比較して低下する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１２】
前記Ｌ−核酸分子が修飾基を含み、前記修飾基を含む前記Ｌ−核酸分子の生物における保持時間が、前記修飾基を含まないＬ−核酸分子と比較して増大する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１３】
前記修飾基が、生分解性および非生分解性修飾を含む群から選択され、好ましくは前記修飾基が、ポリエチレングリコール、直鎖ポリエチレングリコール、分岐ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、ペプチド、タンパク質、多糖、ステロール、ポリオキシプロピレン、ポリオキシアミデートおよびポリ（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−グルタミンを含む群から選択される、請求項１１または１２に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１４】
疾患の治療および／または予防方法で使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１５】
前記疾患が、片頭痛、異なる形態の頭痛、急性疼痛、慢性疼痛、モルヒネをベースとする鎮痛に対する耐性、骨関節症、血管形成、自己免疫疾患、腫瘍成長および炎症性疾患を含む群から選択され、好ましくは前記急性疼痛および慢性疼痛が炎症および／または神経障害に由来する、請求項１４に記載のＬ−核酸分子。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子、および任意選択でさらなる構成要素を含む医薬組成物であって、さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体および薬学的活性作用物質を含む群から選択される医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の使用。
【請求項１８】
診断手段を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の使用。
【請求項１９】
前記薬剤が、片頭痛、異なる形態の頭痛、急性疼痛、慢性疼痛、モルヒネをベースとする鎮痛に対する耐性、骨関節症、血管形成、自己免疫疾患、腫瘍成長および炎症性疾患の治療用および／または予防用であり、好ましくは前記急性疼痛および慢性疼痛が炎症および／または神経障害に由来する、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
好ましくは結晶複合体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子およびＣＧＲＰを含む複合体。
【請求項２１】
ＣＧＲＰを検出するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の使用。
【請求項２２】
ＣＧＲＰにより媒介される活性のアンタゴニストをスクリーニングする方法であって、
ＣＧＲＰにより媒介される活性の候補アンタゴニストを提供するステップと、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子を提供するステップと、
ＣＧＲＰにより媒介される活性のアンタゴニストの存在下でシグナルをもたらす試験系を提供するステップと、
ＣＧＲＰにより媒介される活性の候補アンタゴニストがＣＧＲＰにより媒介される活性のアンタゴニストであるかどうかを決定するステップと
を含む方法。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子と、少なくとも使用説明リーフレットまたは反応容器とを含む、ＣＧＲＰを検出するためのキット。
【請求項２４】
試料中の請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸を検出する方法であって、
ａ）捕捉プローブおよび検出プローブを準備するステップと、ここで、前記捕捉プローブが請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の第１の部分と少なくとも部分的に相補的であり、前記検出プローブが請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の第２の部分と少なくとも部分的に相補的であり、あるいは、前記捕捉プローブが請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の第２の部分と少なくとも部分的に相補的であり、かつ前記検出プローブが請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子の前記第１の部分と少なくとも部分的に相補的であり、
ｂ）前記捕捉プローブおよび前記検出プローブを別々にまたは組み合わせて、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子を含有する試料または請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子を含有すると推定される試料に添加するステップと、
ｃ）前記捕捉プローブおよび前記検出プローブを、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子またはその部分と同時にまたは任意の順番で順次に反応させるステップと、
ｄ）任意選択で、前記捕捉プローブが、ステップａ）で準備された請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子とハイブリダイズするか否かを検出するステップと、
ｅ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子ならびに捕捉プローブおよび検出プローブからなる、ステップｃ）で形成された複合体を検出するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
前記ＣＧＲＰがα−ＣＧＲＰまたはβ−ＣＧＲＰであり、好ましくはヒトα−ＣＧＲＰ、ヒトα−ＣＧＲＰまたはラットα−ＣＧＲＰである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項２６】
前記Ｌ−核酸分子が、１０ｎＭ以下の、好ましくは１ｎＭ以下の、より好ましくは１００ｐＭ以下の、ＫＤとして表されるヒトα−ＣＧＲＰに対する結合親和性を有する、請求項１〜１５および２５のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項２７】
前記Ｌ−核酸分子が、１０ｎＭ以下の、好ましくは１ｎＭ以下の、より好ましくは１００ｐＭ以下の、ＩＣ５０として表されるヒトα−ＣＧＲＰに対する結合親和性を有する、請求項１〜１５、２５および２６のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項２８】
前記Ｌ−核酸分子が、１００ｎＭ以上の、好ましくは５００ｎＭ以上の、より好ましくは１０００ｎＭ以上の、ＫＤとして表されるヒトアミリンに対する結合親和性を有する、請求項１〜１５および２５〜２７のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。
【請求項２９】
前記Ｌ−核酸分子が、１００ｎＭ以上の、好ましくは５００ｎＭ以上の、より好ましくは１０００ｎＭ以上の、ＩＣ５０として表されるヒトアミリンに対する結合親和性を有する、請求項１〜１５および２５〜２８のいずれか１項に記載のＬ−核酸分子。