【手続補正書】
【提出日】平成28年3月10日(2016.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の抗原結合ドメイン（D1）；および
第二の抗原結合ドメイン（D2）、
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が、標的分子（T）に特異的に結合し；
D2が、インターナライジングエフェクタータンパク質（E）に特異的に結合し；
多重特異性抗原結合分子がTとEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの活性が減弱され、かつ
D1が、Tに結合するが単独ではTを実質的に不活化しない抗原結合分子に由来する、多重特異性抗原結合分子。
【請求項２】
Eが、(a)細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子、または(b)インターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドを含む、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３】
D2が、(a)Eに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部、(b)Eに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分、または(c)Eに特異的に結合する抗体可変領域を含む、請求項2記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項４】
Eが、CD63、MHC-I、Kremen-1、Kremen-2、LRP5、LRP6、トランスフェリン受容体、トランスフェリン、LDLr、MAL、V-ATPアーゼ、およびASGRからなる群より選択される、請求項1乃至3のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項５】
D2が、抗CD63抗体の抗原結合部分を含む、請求項1乃至4のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項６】
D1が、抗IL-4R抗体の抗原結合部分を含む、請求項5記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項７】
D1が、抗SOST抗体の抗原結合部分を含む、請求項5記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項８】
Tが、(a)細胞表面発現標的分子、(b)分泌タンパク質または膜貫通タンパク質の細胞内前駆体、または(c)可溶性標的分子を含む、請求項1乃至7のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項９】
D1が、(a)Tに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部、(b)Tに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分、または(c)Tに特異的に結合する抗体可変領域を含む、請求項8記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１０】
Tが、IL-4R、IL-6R、PRLR、Nav1.7、GCGR、HLA-B27、IL-4、IL-6、IL-13、SOST、およびDKK1からなる群より選択される、請求項1乃至9のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１１】
D1が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でTに結合し；かつ／またはD2が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でEに結合する、請求項1乃至10のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１２】
多重特異性抗原結合分子が、二重特異性抗体である、請求項1乃至11のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１３】
標的分子（T）を不活化またはTの活性を減弱させる方法であって、Tおよびインターナライジングエフェクタータンパク質（E）に多重特異性抗原結合分子を接触させる段階を含み、多重特異性抗原結合分子が、第一の抗原結合ドメイン（D1）と第二の抗原結合ドメイン（D2）とを含み、D1がTに特異的に結合し、かつD2がEに特異的に結合し；かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの不活化が引き起こされる、方法。
【請求項１４】
Eが、(a)細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子、または(b)Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドを含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
Tが、(a)細胞表面発現標的分子、または(b)可溶性標的分子を含む、請求項13または14記載の方法。
【請求項１６】
第一の抗原結合ドメイン（D1）；および
第二の抗原結合ドメイン（D2）；
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子（T）に特異的に結合し；かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質（E）に低い親和性で結合し、
Tが腫瘍関連抗原であり、
かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、多重特異性抗原結合分子の腫瘍細胞へのインターナリゼーションが引き起こされる、多重特異性抗原結合分子。
【請求項１７】
薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、請求項16記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１８】
対象における腫瘍を治療するための医薬の製造における、請求項16記載の多重特異性抗原結合分子、およびD1が結合するエピトープとは重なり合わないエピトープでTに特異的に結合する第二の抗原結合タンパク質の使用。
【請求項１９】
第二の抗原結合タンパク質が、薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、請求項18記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
[本発明1001]
第一の抗原結合ドメイン（D1）；および
第二の抗原結合ドメイン（D2）；
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子（T）に特異的に結合し；かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質（E）に特異的に結合し；
多重特異性抗原結合分子がTとEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの活性が減弱される、多重特異性抗原結合分子。
[本発明1002]
Eが、細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1003]
EがCD63、MHC-I、Kremen-1、Kremen-2、LRP5、LRP6、トランスフェリン受容体、LDLr、MAL、V-ATPアーゼ、およびASGRからなる群より選択される、本発明1002の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1004]
D2が、Eに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部を含む、本発明1002の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1005]
Eが、Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドである、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1006]
Eが、膜発現トランスフェリン受容体に結合することができるトランスフェリンまたはその一部である、本発明1005の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1007]
D2が、Eに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分を含む、本発明1005の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1008]
Tが細胞表面発現標的分子である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1009]
Tが、IL-4R、IL-6R、PRLR、Nav1.7、GCGR、およびHLA-B27からなる群より選択される、本発明1008の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1010]
D1が、Tに特異的に結合するリガンドまたはリガンドの一部を含む、本発明1008の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1011]
Tが分泌タンパク質または膜貫通タンパク質の細胞内前駆体である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1012]
Tが可溶性標的分子である、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1013]
TがIL-4、IL-6、IL-13、SOST、およびDKK1からなる群より選択される、本発明1012の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1014]
D1がTに特異的に結合する受容体または受容体のリガンド結合部分を含む、本発明1012の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1015]
D1および／またはD2が、その抗原に対してpH依存性結合を示す、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1016]
D1が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でTに結合し；かつ／またはD2が、中性pHと比較して酸性pHでより低い親和性でEに結合する、本発明1015の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1017]
D1および／またはD2が少なくとも1つの抗体可変領域を含む、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1018]
D1および／またはD2が、重鎖可変領域（HCVR）および軽鎖可変領域（LCVR）を含む、本発明1017の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1019]
二重特異性抗体である、本発明1018の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1020]
D1が、Tに結合するが単独ではTを実質的に不活化しない抗原結合分子に由来する、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1021]
標的分子（T）を不活化またはTの活性を減弱させる方法であって、Tおよびインターナライジングエフェクタータンパク質（E）に多重特異性抗原結合分子を接触させる段階を含み、多重特異性抗原結合分子が、第一の抗原結合ドメイン（D1）と第二の抗原結合ドメイン（D2）とを含み、D1がTに特異的に結合し、かつD2がEに特異的に結合し；かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、D1のみがTに結合する場合より大きい程度にTの不活化が引き起こされる、方法。
[本発明1022]
Eが細胞に直接インターナライズされる細胞表面発現分子である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
Eが、Eとインターナライジング細胞表面発現受容体分子との相互作用を介して細胞にインターナライズされる可溶性リガンドである、本発明1021の方法。
[本発明1024]
Tが細胞表面発現標的分子である、本発明1021の方法。
[本発明1025]
Tが可溶性標的分子である、本発明1021の方法。
[本発明1026]
D2が抗CD63抗体の抗原結合部分を含む、本発明1001の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1027]
D1が、抗IL-4R抗体の抗原結合部分を含む、本発明1026の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1028]
D1が抗SOST抗体の抗原結合部分を含む、本発明1026の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1029]
第一の抗原結合ドメイン（D1）；および
第二の抗原結合ドメイン（D2）；
を含む多重特異性抗原結合分子であって、
D1が標的分子（T）に特異的に結合し；かつ
D2がインターナライジングエフェクタータンパク質（E）に結合し、
Tが腫瘍関連抗原であり、
かつ多重特異性抗原結合分子がTおよびEに同時結合することにより、多重特異性抗原結合分子の腫瘍細胞へのインターナリゼーションが引き起こされる、多重特異性抗原結合分子。
[本発明1030]
薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、本発明1029の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1031]
D2が低い親和性でEに結合する、本発明1029の多重特異性抗原結合分子。
[本発明1032]
本発明1029の多重特異性抗原結合分子、およびD1が結合するエピトープとは重なり合わないエピトープでTに特異的に結合する第二の抗原結合タンパク質を対象に投与する段階を含む、対象における腫瘍を標的とする方法。
[本発明1033]
第二の抗原結合タンパク質が、薬物、毒素、または放射性同位元素にコンジュゲートされている、本発明1032の方法。
他の態様は、以下の詳細な説明の検討から明らかとなるであろう。