【手続補正書】
【提出日】平成28年4月11日(2016.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド臭化水素酸塩。
【請求項２】
一臭化水素酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結晶性である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、実質的に不純物を含まない、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、非晶質Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド臭化水素酸塩を実質的に含まない結晶性固体である、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを臭化水素酸と化合することを含む、方法。
【請求項８】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド臭化水素酸塩の多形Ａ。
【請求項９】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、約１７．５±０．３°及び約２２．０±０．３°（２θ）に１個以上の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１０】
請求項８〜９のいずれか１項に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、約１７．５±０．３°及び約２２．０±０．３°（２θ）に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１１】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、約１４．３±０．３°、約１８．７±０．３°、約２３．３±０．３°及び約２３．６±０．３°（２θ）に１個以上の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１２】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも５個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１３】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも６個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１４】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも７個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１５】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも８個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１６】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも９個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１７】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも１０個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１８】
請求項８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項１９】
請求項８〜１８のいずれか１項に記載の多形であって、実質的に図１に従うＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項２０】
請求項８〜１９のいずれか１項に記載の多形であって、実質的に表１に従うＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
【請求項２１】
請求項８〜２０のいずれか１項に記載の多形であって、℃の単位で表示して、２５５±５℃の温度に特徴的ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、多形。
【請求項２２】
請求項８〜２１のいずれか１項に記載の多形であって、実質的に図３に従う示差走査熱量測定サーモグラムを示す、多形。
【請求項２３】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の多形の製造方法であって、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを臭化水素酸と化合することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の多形の再結晶化方法であって、(ａ）多形Ａを第１溶媒に溶解するステップ、及び（ｂ）第２溶媒を添加するステップを含み、それにより前記多形を再結晶化する、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記第１溶媒はエタノールであり、前記第２溶媒はＭＴＢＥである、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、(ａ）多形Ａをエタノールに溶解し、（ｂ）前記混合物を加熱し、（ｃ）前記混合物にＭＴＢＥを添加し、前記多形を含む沈殿物を形成し、及び前記沈殿物を濾過することを含み、それにより前記多形を再結晶化する、方法。
【請求項２７】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の多形及び医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
癌の治療のための組成物であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、請求項８〜２２のいずれかに記載の多形、または請求項６または２７のいずれかに記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項２９】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫または乳癌である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
ＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害を必要とする被験者におけるＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害のための組成物であって、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または請求項８〜２２のいずれかに記載の多形を含む、組成物。
【請求項３１】
インビトロでのＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害方法であって、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または請求項８〜２２のいずれかに記載の多形を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または請求項８〜２２のいずれかに記載の多形の使用であって、癌治療医薬の必要がある被験者において癌を治療するための医薬を製造するための、使用。
【請求項３３】
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（５）を、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−ジヒドロ−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩と反応させることを含む、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの製造方法。
【請求項３４】
(５）は結晶形である、請求項３３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明では、癌治療の医薬の必要がある被験者において癌を治療するための医薬を製造するための上記した臭化水素酸塩化合物、多形Ａ、またはこれらの化合物のいずれかを含む、医薬組成物の使用も提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド臭化水素酸塩。
（項目２）
一臭化水素酸塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
結晶性である、項目１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、実質的に不純物を含まない、化合物。
（項目５）
項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、非晶質Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド臭化水素酸塩を実質的に含まない結晶性固体である、化合物。
（項目６）
項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目７）
項目１に記載の化合物の製造方法であって、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを臭化水素酸と化合することを含む、方法。
（項目８）
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド臭化水素酸塩の多形Ａ。
（項目９）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、約１７．５±０．３°及び約２２．０±０．３°（２θ）に１個以上の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１０）
項目８〜９のいずれか１項に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、約１７．５±０．３°及び約２２．０±０．３°（２θ）に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１１）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、約１４．３±０．３°、約１８．７±０．３°、約２３．３±０．３°及び約２３．６±０．３°（２θ）に１個以上の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１２）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも５個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１３）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも６個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１４）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも７個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１５）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも８個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１６）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも９個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１７）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に少なくとも１０個の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１８）
項目８に記載の多形であって、°（２θ）で表示して、約３．９±０．３°、１０．１±０．３°、１４．３±０．３°、１７．５±０．３°、１８．７±０．３°、２０．６±０．３°、２０．９±０．３°、２１．８±０．３°、２２．０±０．３°、２３．３±０．３°及び２３．６±０．３°（２θ）に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目１９）
項目８〜１８のいずれか１項に記載の多形であって、実質的に図１に従うＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目２０）
項目８〜１９のいずれか１項に記載の多形であって、実質的に表１に従うＸ線粉末回折パターンを示す、多形。
（項目２１）
項目８〜２０のいずれか１項に記載の多形であって、℃の単位で表示して、２５５±５℃の温度に特徴的ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、多形。
（項目２２）
項目８〜２１のいずれか１項に記載の多形であって、実質的に図３に従う示差走査熱量測定サーモグラムを示す、多形。
（項目２３）
項目８〜２２のいずれか１項に記載の多形の製造方法であって、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを臭化水素酸と化合することを含む、方法。
（項目２４）
項目８〜２２のいずれか１項に記載の多形の再結晶化方法であって、(ａ）多形Ａを第１溶媒に溶解するステップ、及び（ｂ）第２溶媒を添加するステップを含み、それにより前記多形を再結晶化する、方法。
（項目２５）
項目２４に記載の方法であって、前記第１溶媒はエタノールであり、前記第２溶媒はＭＴＢＥである、方法。
（項目２６）
項目１６に記載の方法であって、(ａ）多形Ａをエタノールに溶解し、（ｂ）前記混合物を加熱し、（ｃ）前記混合物にＭＴＢＥを添加し、前記多形を含む沈殿物を形成し、及び前記沈殿物を濾過することを含み、それにより前記多形を再結晶化する、方法。
（項目２７）
項目８〜２２のいずれか１項に記載の多形及び医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目２８）
癌の治療方法であって、癌治療の必要がある被験者に治療有効量の項目１〜５のいずれかに記載の化合物、項目８〜２２のいずれかに記載の多形、または項目６または２７のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記癌が、非ホジキンリンパ腫または乳癌である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
被験者におけるＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害方法であって、前記阻害の必要がある被験者に有効量の項目１〜５のいずれかに記載の化合物または項目８〜２２のいずれかに記載の多形を投与することを含む、方法。
（項目３１）
インビトロでのＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害方法であって、項目１〜５のいずれかに記載の化合物または項目８〜２２のいずれかに記載の多形を投与することを含む、方法。
（項目３２）
項目１〜５のいずれかに記載の化合物または項目８〜２２のいずれかに記載の多形の使用であって、癌治療医薬の必要がある被験者において癌を治療するための医薬を製造するための、使用。
（項目３３）
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（５）を、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−ジヒドロ−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩と反応させることを含む、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの製造方法。
（項目３４）
(５）は結晶形である、項目３３に記載の方法。