【手続補正書】
【提出日】平成28年1月21日(2016.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015508085.tif 000001
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を示し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ２またはＮ３を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＦを示し、
Ａｒ１は、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］（ＣＨ２）ｐＯＲ３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ａｒ２は、非置換であるか、あるいは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２］（ＣＨ２）ｐＯＲ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＯＲ３］ＯＲ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ［（ＣＨ（ＯＲ３）］ｐＣＨ２ＯＲ３、ＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＨ［（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２］Ｃｙｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２および／またはＣＯＮＨＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｐＯＲ３で、単置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはインダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、または、Ａで単置換されており、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、フロピリジニルまたはインダゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または＝Ｏで単置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔ３は、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２および／または＝Ｏで単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、その各々が、非置換であるか、あるいは、ＡまたはＮＨ２で単置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、または、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキル、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されていても、および／または、１個もしくは２個の非隣接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル、こでは非置換であっても、ＯＨ、ＮＨＣＯＡまたはＮＨ２で単置換されていてもよい、を示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
以下の群
【表１】
2015508085.tif 000002
【表２】
2015508085.tif 000003
【表３】
2015508085.tif 000004
【表４】
2015508085.tif 000005
【表５】
2015508085.tif 000006
【表６】
2015508085.tif 000007
【表７】
2015508085.tif 000008
【表８】
2015508085.tif 000009
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体あるいは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩａ
【化２】
2015508085.tif 000010
式中、Ｒ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩａ
式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶａ
【化３】
2015508085.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を得、続いて、それを、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ      Ｖａ
式中、Ｒ２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｂ）式ＩＩｂ
【化４】
2015508085.tif 000012
式中、Ｒ４は、請求項１に示された意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ      Ｖａ
式中、Ｒ２は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させることによって、式ＩＶｂ
【化５】
2015508085.tif 000013
式中、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する
で表される化合物を得、続いて、それを、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩａ
式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、
およびＬは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を示す
で表される化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させること、
あるいは、
ｃ）式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種を含む、医薬。
【請求項５】
さらに、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病および代謝性状態の処置および／または防止のための使用のための、式Ｉで表される化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物であって、該処置および／または防止が、有効量の請求項１に記載の化合物、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項４または５に記載の医薬。
【請求項７】
処置されるべきがんが、固形腫瘍または血液系もしくは免疫系の腫瘍である、がんの処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿−生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胎児性組織腫瘍を含む生殖細胞および／または肺の腫瘍の群、単球白血病、肺腺癌、肺小細胞癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病、ダウン症候群、遺伝性アミロイド性脳出血−オランダ型、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
リーシュマニア属、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア属、プラスモジウム属、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種のさらなる医薬活性材料を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
（ａ）有効量の、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、および／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩または立体異性体、あるいはあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性材料
の別箇のパックからなるセット（キット）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
式Ｉで表される同位体標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが包含された式Ｉで表される同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体標識化合物は、本文中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに製造の部に開示した手順を、容易に利用可能な同位体標識反応体により非同位体標識反応体を置き換えて実行することによって、製造することができる。