【手続補正書】
【提出日】平成28年8月18日(2016.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）化合物の製造方法であって、
【化１】
2016500106.tif 000001
ａ）式（１ａ）化合物［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃはそれぞれ互いに独立して、水素、ハロゲンまたはＣＦ３から選択され；Ｘは酸付加塩であり；「＊」はキラル中心を表す］を、
【化２】
2016500106.tif 000002
ｂ）式（２）化合物［式中、Ｒ２は水素、ハロゲンまたはニトロであり、ｍは整数１、２、３、４または５であり、Ｒ２の少なくとも1つはハロまたはニトロであるが、唯一のＲ２はニトロである］と
【化３】
2016500106.tif 000003
；非水塩基の存在下、有機溶剤中で反応させることによる製造方法。
【請求項２】
式（２）が式（２ａ）の化合物である請求項１記載の方法。
【化４】
2016500106.tif 000004
【請求項３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ互いに独立して水素、フルオロおよびクロロから選択され；有機溶剤は酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチルおよびトルエンからなる群から選択され；酸付加塩はベンゼンスルホン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（１ａ）化合物は式（１ａ１）化合物であって、非水塩基はトリエチルアミンである、請求項３記載の方法。
【化５】
2016500106.tif 000005
【請求項５】
ａ）等モル量の式（１ａ１）化合物と式（２ａ）化合物を酢酸イソプロピル中で反応させ；
ｂ）固形物を除去し、有機物を水性塩基と水で順次洗浄し；
ｃ）有機物を濃縮する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ａ）前記の濃縮した有機物にアルコールを加え；
ｂ）アルコール溶液を撹拌しながら水にゆっくり加え；
ｃ）得られた固体をろ過し、乾燥させる、ことを更に含む請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記の濃縮した固体を水酸化物または炭酸塩から選択した水性塩基で二回洗浄し、次いで二回水洗する、請求項５記載の方法。
【請求項８】
水性塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記アルコールがメタノールである、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
ａ）前記の濃縮した有機物を酢酸エチル、n-ヘプタンおよびエタノールを含む溶液に加える；
ｂ）前記の溶液に結晶種を加えて冷却する；
ｃ）得られた固体をろ過し、乾燥する、ことを更に含む請求項５記載の方法。
【請求項１１】
式（３）化合物の製造方法であって、
【化６】
2016500106.tif 000006
式（１ｂ１）化合物を、式（２）化合物［式中、Ｒ２は水素、ハロゲンまたはニトロであり、ｍは整数１、２、３、４または５であり、Ｒ２の少なくとも1つはハロまたはニトロであるが、唯一のＲ２はニトロである］と非水塩基の存在下、有機溶媒中で反応させることによる製造方法。
【化７】
2016500106.tif 000007
【請求項１２】
式（２）化合物は式（２ａ）の化合物であり；有機溶剤は酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランおよびメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択され；非水塩基はトリエチルアミンである、請求項１１記載の方法。
【化８】
2016500106.tif 000008
【請求項１３】
有機溶剤は酢酸イソプロピルであり、固形物を除去し、有機物を水性塩基と水で順次洗浄し、有機物を濃縮する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記の濃縮した有機物は、いずれもメタノールに加えて、水をゆっくり混合し、得られた固体をろ過により単離し、乾燥する；または、前記の濃縮した有機物を、酢酸エチル、n-ヘプタンおよびエタノールを含む溶液に加え、次いで、結晶種を混合し、放冷し、得られた固体をろ過により単離し、乾燥する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（２ａ）化合物の製造方法であって、
【化９】
2016500106.tif 000009
Ａ）ａ）メタンスルホニル酢酸とアセトニトリルとトリエチルアミンを混合し、ｂ）反応混合物を冷却し、アセトニトリル中のp-ニトロフェニルクロロホルメートを加え、ｃ）水を加えて、ｄ）ろ過し、反応混合物をアセトニトリル／水（１：３）で洗浄し、ｅ）固体を乾燥させ、固体を酢酸イソプロピル中で約８０℃に加熱することによって更に精製し、ｆ）混合液を冷却し、ろ過し、固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、ｇ）固体を乾燥させる；あるいは、
Ｂ）ａ）メタンスルホニル酢酸と4-ニトロフェノールとアセトニトリルを窒素下で混合し、ｂ）反応混合物を冷却し、ｃ）N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を少しずつ加え、ｄ）反応混合物を水で急冷し、ｅ）固体をろ過し、水洗し、ｆ）固体を乾燥させる、ことのいずれかを含む製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
以前の出願、国際公開第２０１２／１２０３９９号に記載されているように、スピロ-アゼチジンイソベンゾフラン誘導体は、この化合物上のアミン部分をブロックまたは保護するために置換基、すなわち保護基を使用して製造された。例えば，非限定的なアミン保護基としてアシル基、アシルオキシ基、ジフェニルメタンおよびカルバミン酸ベンジルが挙げられる。ＢＯＣ保護基の除去は、後続のカップリング反応によって酸性条件下で達成し、キラルアミドを得た。さらに，結晶形(S)- 1- (5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)- 4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノンを製造する方法は国際出願番号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／５６９４５）で完全に記載されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【化１】
2016500106.tif 000010
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化２】
2016500106.tif 000011
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化５】
2016500106.tif 000012
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【化６】
2016500106.tif 000013
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【化７】
2016500106.tif 000014
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明の別の態様においては、濃縮した有機物を酢酸エチル、n-ヘプタンおよびエタノールを含む一定量の溶液に加える。酢酸エチルは約５容量（ｖ／ｖ）％、n-ヘプタンは約３５容量（ｖ／ｖ）％、エタノールは約６０容量（ｖ／ｖ）％である。(S)- 1-(5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)- 2-(メチルスルホニル)エタノンの多形体Ａの結晶種を加える。混合物を冷却し、得られた結晶質固体をろ過によって単離し、乾燥する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
上記の通り、非晶質(S)- 1- (5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノンと(S)- 1- (5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノンの結晶多形Ａを包含する式１のメチルスルホニルエタノン スピロ[アゼチジン-3,1-イソベンゾフラン]イソキサゾリン誘導体はそれぞれ、国際公開第２０１２／１２０３９９号および国際出願番号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／５６９４５）に記載されているように製造することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本明細書で使用する「種（複数）」または「結晶種（複数）」は、別段の定めがない限り、国際出願番号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／５６９４５）に記載されたような(S)-1- (5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノンの結晶多形Ａを指す。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
【化１２】
2016500106.tif 000015
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
実施例１．
(S)-1-(5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(式（３）)
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【化１３】
2016500106.tif 000016
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
酢酸イソプロピル（４５０ｍＬ）中の、(S)-5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]ベンゼンルホン酸塩（中間体２、５０．０ｇ）と(4-ニトロフェニル)-2-メチルスルホニルアセタート（中間体１、２２．４ｇ、１．０７当量）のスラリー液を約７℃に冷却した。酢酸イソプロピルの他に代替の非限定的な有機溶剤としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、メチルtert-ブチルエーテルなどが使用できる。これにトリエチルアミン（９．２６ｇ、１．１０当量）を加えた。反応液を約５−１０℃で１５分間撹拌し、次いで約２０℃で２時間撹拌した。生じた固体をろ過で取り除いた。残りの有機溶液を順次に６Ｎの水酸化アンモニウム水溶液（２ｘ２５０ｍＬ）、次いで水洗（２ｘ２００ｍＬ）した。水酸化アンモニウムの他に代替の非限定的な水性塩基として炭酸塩および他の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）が使用できる。洗浄した有機物を真空下で小容量に濃縮した。次いで、濃縮した有機物を３００ｍＬのメタノールに加えた。メタノール溶液を２０℃の水（３００ｍＬ）に３０分以上撹拌しながらゆっくり加えた。更に１５分間撹拌した後、ろ過し、固体を単離した。得られた白色粉末を５０℃、真空下で乾燥すると３８ｇの最終生成物が得られた。代わりに、結晶形態の製造物は、濃縮した有機物を酢酸エチル（５％）、n-ヘプタン（３５％）およびエタノール（６０％）を含む溶液（３００ｍＬ）に加えることによって単離し得る。反応混合物を約６０℃に加熱し、次いで、約１５−２０分間以上かけて約４５℃に冷却した。(S)- 1- (5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノンの結晶種を混合液に加えた［結晶種は、非晶質(S)- 1- (5'-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタノンをメタノールに溶解し、室温で５日間以上かけて外層をジイソプロピルエーテルで蒸気拡散し、非晶形を結晶形にゆっくり変換させて製造した］。反応混合物は、４５℃で約２時間維持し、１時間当たり約１．５℃の割合で約３０℃まで冷却し、次いで３時間以上かけて直線的に１０℃に冷却し、次いで１０℃で約４．５時間保持した。白色スラリーは、２０分以上かけて約０−１℃に冷却し、約０−１℃で一夜（およそ２３時間）保持した。ろ過し、乾燥すると本製造物が単離された。1H NMR, 600MHz (d6-DMSO): 7.88 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.42 (dd, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.20 (s, 3H). MS: M+H = 582.