【手続補正書】
【提出日】平成28年7月22日(2016.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置における変異であって、変異ＡＲポリペプチド又は変異体にＡＲアンタゴニストに対する抵抗性を付与する変異を含む、ＡＲ活性を有する単離ＡＲポリペプチド又はこれらの変異体。
【請求項２】
前記変異が、配列番号１に記載される野生型ＡＲに対して、８７６番目のアミノ酸の置換を含む、請求項１に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項３】
前記置換がＦ８７６Ｌである、請求項１又は請求項２に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項４】
配列番号５に記載されるアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項５】
前記変異が、８７６番目のアミノ酸の欠失を含む、請求項１に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、配列番号１に記載される野生型ＡＲに対して、８７６番目のアミノ酸の置換と、１つ以上の追加のアミノ酸の置換と、を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項７】
前記８７６番目のアミノ酸の置換がＦ８７６Ｌである、請求項６に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項８】
前記１つ以上の追加のアミノ酸置換が、性腺摘除抵抗性前立腺癌に関連する１つ以上のアミノ酸置換の中から選択される、請求項６又は７に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項９】
前記１つ以上の追加のアミノ酸置換が、Ｔ８７７Ａ、Ｗ７４１Ｃ、Ｗ７４１Ｌ、Ｗ７４１Ｒ、Ｌ７０１Ｈ、及びＨ８７４Ｙの中から選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、配列番号５に記載されるアミノ酸、又は、配列番号５に記載される配列を有するポリペプチドと、少なくとも、若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列相同性を有し、８７６番目のアミノ酸がフェニルアラニンではない変異体、の配列を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項１１】
組換えタンパク質である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の変異ＡＲポリペプチドをコードする単離核酸分子。
【請求項１３】
前記核酸が、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である、請求項１２に記載の単離核酸。
【請求項１４】
前記核酸が、ｃＤＮＡ分子である、請求項１２に記載の単離核酸。
【請求項１５】
前記核酸が、配列番号１９に記載される核酸、又は、配列番号１９に記載される核酸配列と、少なくとも、若しくは少なくとも約６０％以上の配列相同性を有し、８７６番目のアミノ酸をコードする核酸コドンがフェニルアラニンをコードしない変異体、の配列を含む、請求項１２又は請求項１３に記載の単離核酸。
【請求項１６】
前記核酸分子が、ＡＲポリペプチドの８７６番目の位置においてロイシンをコードする、請求項１５に記載の単離核酸。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項１８】
前記ベクターが、ウイルスベクター又はプラスミドベクターである、請求項１７に記載のベクター。
【請求項１９】
前記核酸がプロモーターに機能的に連結される、請求項１７又は請求項１８に記載のベクター。
【請求項２０】
前記プロモーターが、構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、請求項１９に記載のベクター。
【請求項２１】
請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２２】
前記細胞が、原核細胞又は真核細胞である、請求項２１に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
前記細胞が、哺乳類細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は両生類細胞である、請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の宿主細胞により発現される、変異体ＡＲポリペプチド。
【請求項２５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の変異ＡＲポリペプチド、又は請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の核酸を含む、マイクロチップ。
【請求項２６】
前記変異ＡＲポリペプチドが、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を含むか、又は、前記核酸が、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を有する変異ＡＲポリペプチドをコードする、請求項２５に記載のマイクロチップ。
【請求項２７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の変異ＡＲポリペプチドに結合する単離抗体であって、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する野生型ＡＲポリペプチドに結合しない、又は低親和性で結合する、抗体。
【請求項２８】
前記変異ＡＲポリペプチドが、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を含む、請求項２７に記載の抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的のみであって、様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  被験体が、第１世代又は第２世代アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストによる治療に反応するか、又は反応性が低くなるかを判定する方法であって、
（ａ）前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたＡＲポリペプチドが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異されているかを判定する工程と、
（ｂ）前記被験体が前記変異を有している場合に、前記被験体を、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる治療に抵抗性である、又は抵抗性になると特徴付ける工程と、を含む、方法。
［２］  前記被験体が、癌治療のために第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストを投与されている、上記［１］に記載の方法。
［３］  前記癌が前立腺癌である、上記［２］に記載の方法。
［４］  癌治療のために第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストを投与されている被験体の治療を最適化する方法であって、
（ａ）前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたＡＲポリペプチドが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異されているかを判定する工程と、
（ｂ）前記被験体が前記変異を有している場合に、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる治療を中止する、又は、前記被験体が前記変異を有していない場合に、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる治療を継続する工程と、を含む、方法。
［５］  第３世代ＡＲアンタゴニストによる治療のために被験体を選択する方法であって、
（ａ）前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたＡＲポリペプチドが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異されているかを判定する工程と、
（ｂ）前記被験体が前記変異を有している場合に、前記被験体を第３世代ＡＲアンタゴニストによる治療の候補者として特徴付ける工程と、を含む、方法。
［６］  前記被験体が前記変異を有している場合に、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる治療を中止する、又は、前記被験体が前記変異を有していない場合に、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる治療を継続する工程、を更に含む、上記［２］又は［３］に記載の方法。
［７］  前記被験体が前記変異を有している場合に、変異受容体を阻害する第３世代ＡＲアンタゴニストを投与する工程を更に含む、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のアミノ酸の置換又は欠失を含む、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、スレオニン、システイン、トリプトファン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されるアミノ酸への置換である、上記［８］に記載の方法。
［１０］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンの中から選択されるアミノ酸への置換である、上記［８］に記載の方法。
［１１］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシンへの置換である、上記［９］に記載の方法。
［１２］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸をコードする核酸の欠失を含む、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］  前記変異ＡＲポリペプチドをコードする核酸は、（ｉ）配列番号１８に記載されるヌクレオチド配列中、２６２６番目の核酸位置に対応する核酸位置における、チミン（ｔ）からシトシン（ｃ）への変異、（ｉｉ）配列番号１８に記載されるヌクレオチド配列中、２６２８番目の核酸位置に対応する核酸位置における、シトシン（ｃ）からアデニン（ａ）への変異、又は、（ｉｉ）配列番号１８に記載されるヌクレオチド配列中、２６２８番目の核酸位置に対応する核酸位置における、シトシン（ｃ）からグアニン（ｇ）への変異、を有する、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］  前記核酸が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置においてロイシンをコードする、上記［１３］に記載の方法。
［１５］  前記核酸分子がＲＮＡ又はＤＮＡである、上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］  前記ＤＮＡがゲノムＤＮＡである、上記［１４］に記載の方法。
［１７］  前記方法が、ＲＮＡサンプルからｍＲＮＡを単離する工程を更に含む、上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］  前記検査工程が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸をコードする核酸を増幅する工程を含む、上記［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］  前記増幅がポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による、上記［１８］に記載の方法。
［２０］  前記ＰＣＲ増幅が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸をコードする領域に隣接するオリゴヌクレオチドプライマー対を用いる工程を含む、上記［１９］に記載の方法。
［２１］  前記方法が、前記増幅した核酸の配列を決定する工程を含む、上記［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］  前記検査工程が、核酸を配列特異的核酸プローブと接触させる工程を含み、前記配列特異的核酸プローブが、
（ａ）８７６番目のアミノ酸において変異している変異受容体をコードする核酸に結合し、
（ｂ）８７６番目のアミノ酸にフェニルアラニンを有する野生型受容体をコードする核酸に結合しない、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］  前記サンプルが、前記被験体の腫瘍細胞サンプル由来である、上記［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］  前記サンプルが、腫瘍生検サンプル、血液サンプル、血清サンプル、リンパ液サンプル、又は骨髄穿刺液由来である、上記［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］  前記サンプルが、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）又は播種性腫瘍細胞（ＤＴＣ）を含む、上記［２３］又は［２４］に記載の方法。
［２６］  前記第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストが、競合的拮抗によって野生型ＡＲポリペプチドを阻害する、上記［１］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］  前記第２世代ＡＲアンタゴニストが、ＡＲＮ−５０９、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、及びＲＤ１６２の中から選択される、上記［１］〜［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］  前記被験体が、癌、炎症性疾患、又は増殖性疾患の中から選択される疾病や疾患を有する、上記［１］〜［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］  前記被験体が癌を有する、上記［２８］に記載の方法。
［３０］  前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、又は肝細胞性癌である、上記［２９］に記載の方法。
［３１］  前記癌が前立腺癌である、上記［３０］に記載の方法。
［３２］  前記被験体が性腺摘除抵抗性前立腺癌を有する、上記［３１］に記載の方法。
［３３］  前記被験体が固形癌を有する、上記［１］〜［３２］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］  前記被験体が、前記サンプルを得る前に、前記第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによって治療される、上記［１］〜［３３］のいずれか一項に記載の方法。
［３５］  前記サンプルが、前記第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストの初回投与後、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、２２ヶ月、又は２４ヶ月の時点で得られたサンプルである、上記［３４］に記載の方法。
［３６］  前記サンプルが、前記第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる一連の治療の間に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回得られる、上記［３４］又は［３５］に記載の方法。
［３７］  前記被験体が、最初に投与されるとき、前記第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる治療に反応する、上記［１］〜［３６］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］  変異ＡＲを拮抗する化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）細胞中で変異ＡＲを発現する工程であって、前記変異ＡＲが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異している、工程と、
（ｂ）前記細胞を試験化合物と接触させる工程と、そして、
（ｃ）前記細胞中のＡＲ活性レベルを検出する工程であって、活性の低下により前記化合物が前記変異ＡＲ受容体を拮抗することが示される、工程と、を含む、方法。
［３９］  前記試験化合物が、前記変異ＡＲ受容体に対する完全アンタゴニスト活性を示す、上記［３８］に記載の方法。
［４０］  前記試験化合物が、前記変異ＡＲ受容体に対するアゴニスト活性を示さない、上記［３８］又は［３９］に記載の方法。
［４１］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の置換又は欠失である、上記［３８］〜［４０］のいずれか一項に記載の方法。
［４２］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、スレオニン、システイン、トリプトファン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されるアミノ酸への置換である、上記［３９］に記載の方法。
［４３］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンの中から選択されるアミノ酸への置換である、上記［４２］に記載の方法。
［４４］  前記変異が、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のフェニルアラニンの、ロイシンへの置換である、上記［４３］に記載の方法。
［４５］  前記細胞が、野生型ＡＲの発現を欠く、低レベルの野生型ＡＲを発現する、又は、変異ＡＲ受容体を発現する、上記［３８］〜［４４］のいずれか一項に記載の方法。
［４６］  前記細胞が、ＨｅＬａ、ＣＶ１、ＣＯＳ７、ＨｅｐＧ２、ＨＥＫ−２９３、ＤＵ１４５、ＰＣ３、ＴＳＹ−ＰＲ１、ＬＮＣａＰ、ＣＷＲ、ＶＣａＰ、及びＬＡＰＣ４の中から選択される、上記［３８］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］  前記細胞が、アンドロゲン応答性プロモーターに作動可能に連結する、レポーター遺伝子を含む、上記［３８］〜［４６］のいずれか一項に記載の方法。
［４８］  前記活性が、レポーター遺伝子の発現を解析することによって決定される、上記［４７］に記載の方法。
［４９］  前記プロモーターがアンドロゲン応答配列を含む、上記［４７］又は上記［４８］に記載の方法。
［５０］  前記アンドロゲン応答配列が、４×ＡＲＥ又はプロバシンエレメントである、上記［４９］に記載の方法。
［５１］  前記プロモーターが、プロバシン、前立腺特異的抗原、ＭＭＴＶ  ＬＴＲ、ＦＡＳＮ、ＳＴＥＡＰ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＯＲＭ１、又はＮＫＸ３．１プロモーターである、上記［３８］〜［５０］のいずれか一項に記載の方法。
［５２］  前記レポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、生物発光タンパク質、又は酵素の中から選択されるタンパク質をコードする、上記［３８］〜［５１］のいずれか一項に記載の方法。
［５３］  配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置における変異であって、変異ＡＲポリペプチド又は変異体にＡＲアンタゴニストに対する抵抗性を付与する変異を含む、ＡＲ活性を有する単離ＡＲポリペプチド又はこれらの変異体。
［５４］  前記変異が、配列番号１に記載される野生型ＡＲに対して、８７６番目のアミノ酸の置換を含む、上記［５３］に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［５５］  前記置換がＦ８７６Ｌである、上記［５３］又は上記［５４］に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［５６］  配列番号５に記載されるアミノ酸配列を有する、上記［５５］に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［５７］  前記変異が、８７６番目のアミノ酸の欠失を含む、上記［５３］に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［５８］  前記ポリペプチドが、配列番号１に記載される野生型ＡＲに対して、８７６番目のアミノ酸の置換と、１つ以上の追加のアミノ酸の置換と、を含む、上記［５３］〜５７］のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［５９］  前記８７６番目のアミノ酸の置換がＦ８７６Ｌである、上記［５８］に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［６０］  前記１つ以上の追加のアミノ酸置換が、性腺摘除抵抗性前立腺癌に関連する１つ以上のアミノ酸置換の中から選択される、上記［５８］又は［５９］に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［６１］  前記１つ以上の追加のアミノ酸置換が、Ｔ８７７Ａ、Ｗ７４１Ｃ、Ｗ７４１Ｌ、Ｗ７４１Ｒ、Ｌ７０１Ｈ、及びＨ８７４Ｙの中から選択される、上記［５８］〜［６０］のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［６２］  前記ポリペプチドが、配列番号５に記載されるアミノ酸、又は、配列番号５に記載される配列を有するポリペプチドと、少なくとも、若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列相同性を有し、８７６番目のアミノ酸がフェニルアラニンではない変異体、の配列を含む、上記［５３］〜［６１］のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［６３］  組換えタンパク質である、上記［５３］〜６２］のいずれか一項に記載の単離ＡＲポリペプチド。
［６４］  上記［５３］〜［６２］のいずれか一項に記載の変異ＡＲポリペプチドをコードする単離核酸分子。
［６５］  前記核酸が、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子である、上記［６４］に記載の単離核酸。
［６６］  前記核酸が、ｃＤＮＡ分子である、上記［６４］に記載の単離核酸。
［６７］  前記核酸が、配列番号１９に記載される核酸、又は、配列番号１９に記載される配列を有するポリペプチドと、少なくとも、若しくは少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列相同性を有し、８７６番目のアミノ酸をコードする核酸コドンがフェニルアラニンをコードしない変異体、の配列を含む、上記［６４］又は上記［６５］に記載の単離核酸。
［６８］  前記核酸分子が、ＡＲポリペプチドの８７６番目の位置においてロイシンをコードする、上記［６７］に記載の単離核酸。
［６９］  上記［６４］〜［６８］のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
［７０］  前記ベクターが、ウイルスベクター又はプラスミドベクターである、上記［６９］に記載のベクター。
［７１］  前記核酸がプロモーターに機能的に連結される、上記［６９］又は上記［７０］に記載のベクター。
［７２］  前記プロモーターが、構成的プロモーター又は誘導性プロモーターである、上記［７１］に記載のベクター。
［７３］  上記［６９］〜［７２］のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
［７４］  前記細胞が、原核細胞又は真核細胞である、上記［７３］に記載の宿主細胞。
［７５］  前記細胞が、哺乳類細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞、又は両生類細胞である、上記［７４］に記載の宿主細胞。
［７６］  上記［７３］〜［７５］のいずれか一項に記載の宿主細胞により発現される、変異体ＡＲポリペプチド。
［７７］  上記［３８］〜［５２］のいずれか一項に記載の方法によって同定される、第３世代ＡＲアンタゴニスト。
［７８］  上記［３８］〜［５２］のいずれか一項に記載の方法によって同定される、第３世代ＡＲアンタゴニストと、製薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［７９］  治療的有効量の、上記［７７］又は上記［７８］に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程であって、前記組成物が好適な医薬担体を含む工程を含む、治療方法。
［８０］  前記被験体が癌を有する、上記［７９］に記載の方法。
［８１］  前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、又は肝細胞性癌である、上記［８０］に記載の方法。
［８２］  前記癌が性腺摘除抵抗性前立腺癌である、上記［８１］に記載の方法。
［８３］  前記被験体が変異体ＡＲを発現する、上記［７９］〜［８２］のいずれか一項に記載の方法。
［８４］  前記変異体ＡＲが、ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸の位置のアミノ酸の置換又は欠失を含む、上記［８３］に記載の方法。
［８５］  前記置換がＦ８７６Ｌである、上記［８４］に記載の方法。
［８６］  前記第３世代ＡＲアンタゴニストが追加の治療薬と共に投与される、上記［７１］〜［８５］のいずれか一項に記載の方法。
［８７］  前記第３世代ＡＲアンタゴニスト及び追加の治療薬が、連続的に、同時に、又は断続的に投与される、上記［８６］に記載の方法。
［８８］  前記追加の治療薬が、ホルモン類、ホルモン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、コルチコステロイド類、制吐薬、鎮痛薬、抗癌薬、抗炎症薬、キナーゼ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬の中から選択される、上記［８６］又は上記［８７］に記載の方法。
［８９］  前記追加の治療薬が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストである、上記［８６］又は上記［８７］に記載の方法。
［９０］  前記ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリド、ブセレリン又はゴセレリンである、上記［８９］に記載の方法。
［９１］  上記［５３］〜［６２］のいずれか一項に記載の変異ＡＲポリペプチド、又は上記［６４］〜［６８］のいずれか一項に記載の核酸を含む、マイクロチップ。
［９２］  前記変異ＡＲポリペプチドが、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を含むか、又は、前記核酸が、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を有する変異ＡＲポリペプチドをコードする、上記［９１］に記載のマイクロチップ。
［９３］  ８７６番目のアミノ酸における変異を含む変異ＡＲポリペプチドをコードする核酸、又は、８７６番目のアミノ酸における変異を含む変異ＡＲポリペプチドを検出するための１つ以上の試薬を含む、キット。
［９４］  前記変異ＡＲポリペプチドが、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を含む、上記［９３］に記載のキット。
［９５］  ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸をコードする核酸領域に隣接する、オリゴヌクレオチドプライマー対を含む、上記［９３］又は［９４］に記載のキット。
［９６］  （ａ）８７６番目のアミノ酸において変異している変異ＡＲをコードする核酸に結合し、
（ｂ）８７６番目のアミノ酸にフェニルアラニンを有する野生型ＡＲをコードする核酸に結合しない、オリゴヌクレオチドプライマーを含む、上記［９３］又は［９４］に記載のキット。
［９７］  （ａ）Ｆ８７６Ｓである変異を有する変異ＡＲポリペプチド、若しくはＦ８７６Ｓである変異を含むその一部、又は
（ｂ）Ｆ８７６Ｓである変異を有する変異体ＡＲポリペプチドをコードする核酸分子、若しくは、Ｆ８７６Ｓである変異を含むその一部、を含む、マイクロチップを含む、上記［９３］又は［９４］に記載のキット。
［９８］  被験体において、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を示す変異ＡＲを検出するシステムであって、
（ａ）前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルと、
（ｂ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において変異した、変異体ＡＲポリペプチド又はその一部をコードする核酸を含むマイクロアレイと、を含む、システム。
［９９］  前記マイクロアレイがマイクロチップ上に含まれる、上記［９８］に記載のシステム。
［１００］  被験体において、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を示す変異ＡＲを検出するシステムであって、
（ａ）前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルと、
（ｂ）配列特異的核酸プローブであって、
（ｉ）８７６番目のアミノ酸において変異している変異ＡＲをコードする核酸に結合し、
（ｉｉ）８７６番目のアミノ酸にフェニルアラニンを有する野生型ＡＲをコードする核酸に結合しない、配列特異的核酸プローブと、を含む、システム。
［１０１］  被験体において、第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストによる阻害に対する抵抗性を示す変異ＡＲを検出するシステムであって、
（ａ）前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルと、
（ｂ）ＡＲポリペプチドの８７６番目のアミノ酸をコードする核酸領域に隣接する、オリゴヌクレオチドプライマー対と、を含む、システム。
［１０２］  上記［５３］〜［６２］のいずれか一項に記載の変異ＡＲポリペプチドに結合する単離抗体であって、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する野生型ＡＲポリペプチドに結合しない、又は低親和性で結合する、抗体。
［１０３］  前記変異ＡＲポリペプチドが、Ｆ８７６Ｌであるアミノ酸置換を含む、上記［１０２］に記載の抗体。
［１０４］  癌を有する患者の維持療法の方法であって、
（ａ）治療的有効量の第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストの投与を含む、維持療法レジメンを前記患者に投与する工程と、
（ｂ）前記維持療法レジメンの期間中の所定の時間間隔において前記患者をモニタリングし、被験体が、配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置における変異をもたらす、ＡＲをコードする内因性遺伝子中に変異を有するかどうかを判定する工程と、を含む、方法。
［１０５］  前記モニタリング工程が、
前記被験体のＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むサンプルを検査し、前記コードされたＡＲポリペプチドが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列の８７６番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置において、変異しているかどうかを判定する工程を含む、上記［１０４］に記載の方法。
［１０６］  前記方法が、前記被験体が変異を有している場合に維持療法レジメンを中止する工程、又は、前記被験体が変異を有していない場合に維持療法レジメン継続する工程を更に含む、上記［１０４］又は［１０５］に記載の方法。
［１０７］  前記方法が、前記被験体が変異を有している場合に、前記変異ＡＲを阻害する第３世代ＡＲアンタゴニストを投与する工程を更に含む、上記［１０４］又は［１０５］に記載の方法。
［１０８］  前記ＡＲポリペプチド中の変異がＦ８７６Ｌである、上記［１０４］〜［１０７］のいずれか一項に記載の方法。
［１０９］  前記第１世代又は第２世代ＡＲアンタゴニストが、競合的拮抗によって野生型ＡＲポリペプチドを阻害する、上記［１０４］〜［１０８］のいずれか一項に記載の方法。
［１１０］  前記第２世代ＡＲアンタゴニストが、ＡＲＮ−５０９、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、及びＲＤ１６２の中から選択される、上記［１０４］〜［１０９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１１］  前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、又は肝細胞性癌である、上記［１０４］〜［１１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１１２］  前記癌が前立腺癌である、上記［１１１］に記載の方法。
［１１３］  前記癌が性腺摘除抵抗性前立腺癌である、上記［１１２］に記載の方法。
［１１４］  前記所定の時間間隔が、毎週、毎月、２ヶ月毎、３ヶ月毎、４ヶ月毎、５ヶ月毎、６ヶ月毎、７ヶ月毎、８ヶ月毎、９ヶ月毎、１０ヶ月毎、１１ヶ月毎、又は毎年である、上記［１０４］〜［１１３］のいずれか一項に記載の方法。