【手続補正書】
【提出日】平成28年10月12日(2016.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化２０１】
2016501191.tif 000001
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、式中、
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択されるか、
あるいはＲｃおよびＲｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
Ｒ１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
環Ｂが、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり、
Ａｒ１が、独立してハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールであり、
環Ｃが
【化２０２】
2016501191.tif 000002
であり、
Ｒ３が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ２、またはＣ５−Ｃ８架橋炭素環式環であり、
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から、および構造
【化２０３】
2016501191.tif 000003
から選択され、
Ｒｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換された］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ４が、構造
【化２０４】
2016501191.tif 000004
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ＸがＳである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
ＸがＮＨまたはＮ−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである、請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
環ＢがＡｒ１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ａｒ１が、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
環ＢがｈｅｔＡｒ１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
環Ｂが、独立して（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンから選択される１〜２個の基で任意に置換されたピリジルである、請求項１０に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ４が、構造
【化２０５】
2016501191.tif 000005
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ４が、構造
【化２０６】
2016501191.tif 000006
から選択される、請求項１２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４が、構造
【化２０７】
2016501191.tif 000007
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
ｎが０または１であり、ｍが０または１である、請求項１４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ４が、構造
【化２０８】
2016501191.tif 000008
から選択される、請求項１５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、または、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、または（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ３がＡｒ２である、請求項２０に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、構造Ｃ
【化２０９】
2016501191.tif 000009
に示される絶対配置におけるｔｒａｎｓである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、構造Ｄ
【化２１０】
2016501191.tif 000010
に示される絶対配置におけるｔｒａｎｓである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
【化２２８】
2016501191.tif 000011
【化２２９】
2016501191.tif 000012
【化２３０】
2016501191.tif 000013
【化２３１】
2016501191.tif 000014
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
【化２３２】
2016501191.tif 000015
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
哺乳動物における、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群から選択される疾患または障害を治療するための組成物であって、請求項１〜２７のいずれか一項において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、疼痛を治療するための組成物である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記癌が、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
疼痛、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群の治療に使用するための組成物であって、請求項１〜２７のいずれか一項において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３４】
疼痛、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群を治療するための薬物の調製における、請求項１〜２７のいずれか一項において定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
請求項１の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１１】
2016501191.tif 000016
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２１２】
2016501191.tif 000017
を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｂ）ＸがＳである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１３】
2016501191.tif 000018
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２１４】
2016501191.tif 000019
を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｃ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１５】
2016501191.tif 000020
を有する対応する化合物を、式ＩＶ
【化２１６】
2016501191.tif 000021
を有し、式中、Ｌ１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｄ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２１７】
2016501191.tif 000022
を有し、式中、Ｌ２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２１８】
2016501191.tif 000023
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｅ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化２１９】
2016501191.tif 000024
を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、前記活性化された中間体を、式ＩＩＩ
【化２２０】
2016501191.tif 000025
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｆ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２２１】
2016501191.tif 000026
を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ
【化２２２】
2016501191.tif 000027
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｇ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化２２３】
2016501191.tif 000028
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２２４】
2016501191.tif 000029
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｈ）Ｒ１が、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化２２５】
2016501191.tif 000030
を有する対応する化合物を、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３を有し、式中、Ｌ３が脱離原子または脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることか、または、
（ｉ）式Ｘ
【化２２６】
2016501191.tif 000031
を有し、式中、Ｌ４がＢｒもしくはＯＴｆであり、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｃｃ、Ｒｄ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が式Ｉに対して定義される通りであり、但し、Ｒ５がハロゲンではない化合物を、それぞれ式
【化２２７】
2016501191.tif 000032
を有する対応するボロン酸エステルもしくはボロン酸と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることと、
保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む、プロセス。
【請求項３６】
前記疼痛は慢性疼痛である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疼痛は急性疼痛である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌に関連する疼痛、手術に関連する疼痛、または骨折に関連する疼痛である、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の別の態様には、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化２０１】
2016501191.tif 000033
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、式中、
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分がｔｒａｎｓ配置にあり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択されるか、
あるいはＲｃおよびＲｄが独立して、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから選択され、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり、
Ｒ１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、
環Ｂが、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり、
Ａｒ１が、独立してハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＮから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員へテロアリールであり、
環Ｃが
【化２０２】
2016501191.tif 000034
であり、
Ｒ３が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ２、またはＣ５−Ｃ８架橋炭素環式環であり、
Ａｒ２が、独立してハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、独立してＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部分的不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ独立して（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の置換基で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ４が、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から、および構造
【化２０３】
2016501191.tif 000035
から選択され、
Ｒｍが、１〜３個のフルオロで置換された（１−３Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒｎが（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒｑが、１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒｘが、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒｙが、Ｆ、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒｚが、（３−４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換された（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換された］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ４が、構造
【化２０４】
2016501191.tif 000036
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＯである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＸがＳである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
ＸがＮＨまたはＮ−ＣＮである、項目１または２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
環ＢがＡｒ１である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ａｒ１が、１個以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
環ＢがｈｅｔＡｒ１である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
環Ｂが、独立して（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンから選択される１〜２個の基で任意に置換されたピリジルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、構造
【化２０５】
2016501191.tif 000037
から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が、構造
【化２０６】
2016501191.tif 000038
から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４が、構造
【化２０７】
2016501191.tif 000039
から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｎが０または１であり、ｍが０または１である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、構造
【化２０８】
2016501191.tif 000040
から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルファニル、または、独立してハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が（１−６Ｃ）アルキルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が、Ｈ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、または（１−６Ｃ）アルキルである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３がＡｒ２である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２がＨである、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、構造Ｃ
【化２０９】
2016501191.tif 000041
に示される絶対配置におけるｔｒａｎｓである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｉの環Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分が、構造Ｄ
【化２１０】
2016501191.tif 000042
に示される絶対配置におけるｔｒａｎｓである、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
実施例１〜３１の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
（項目２８）
哺乳動物における、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群から選択される疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の、項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記方法が、疼痛を治療する方法である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が、ＴｒｋＡの調節異常を有する癌である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌腫、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌腫、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽腫、膵臓癌腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌腫、および胃癌腫から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
疼痛、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群の治療に使用するための、項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
疼痛、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、ある特定の感染症、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、または骨盤痛症候群を治療するための薬物の調製における、項目１〜２６のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目３４）
項目１の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１１】
2016501191.tif 000043
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２１２】
2016501191.tif 000044
を有する対応する化合物と、カルボニルジイミダゾールおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｂ）ＸがＳである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１３】
2016501191.tif 000045
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２１４】
2016501191.tif 000046
を有する対応する化合物と、ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｃ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１５】
2016501191.tif 000047
を有する対応する化合物を、式ＩＶ
【化２１６】
2016501191.tif 000048
を有し、式中、Ｌ１が脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｄ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２１７】
2016501191.tif 000049
を有し、式中、Ｌ２が脱離基である対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２１８】
2016501191.tif 000050
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｅ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化２１９】
2016501191.tif 000051
を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、続いて、前記活性化された中間体を、式ＩＩＩ
【化２２０】
2016501191.tif 000052
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｆ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２２１】
2016501191.tif 000053
を有する対応する化合物を、式ＶＩＩ
【化２２２】
2016501191.tif 000054
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｇ）ＸがＯである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化２２３】
2016501191.tif 000055
を有する対応する化合物を、式ＩＩＩ
【化２２４】
2016501191.tif 000056
を有する対応する化合物と、塩基の存在下でカップリングさせることか、または、
（ｈ）Ｒ１が、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化２２５】
2016501191.tif 000057
を有する対応する化合物を、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、もしくはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３を有し、式中、Ｌ３が脱離原子または脱離基である対応する化合物と、塩基の存在下で反応させることか、または、
（ｉ）式Ｘ
【化２２６】
2016501191.tif 000058
を有し、式中、Ｌ４がＢｒもしくはＯＴｆであり、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｃｃ、Ｒｄ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が式Ｉに対して定義される通りであり、但し、Ｒ５がハロゲンではない化合物を、それぞれ式
【化２２７】
2016501191.tif 000059
を有する対応するボロン酸エステルもしくはボロン酸と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることと、
保護基を任意に除去することと、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む、プロセス。