【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年5月10日(2016.5.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
上記課題を解決するため、本発明は請求項１に記載の工程を提供する。好ましい実施形態を従属請求項に示す。本発明はさらに、請求項９に記載の反応システム、請求項１３に記載の医薬組成物を調製するための工程、請求項１４および１５に記載の発現系ならびに請求項１８から２１に記載の使用を提供する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
【化５】
2014501524.tif 000001
［式中、Ｒ１およびＲ２は項目１から４のいずれか一項で定義されたとおりである。］
の化合物、または医薬的として許容されるこの塩もしくはエステルもしくは立体異性体を調製するための反応システムまたはワンポット工程であって、反応システムが、式（Ｘ）：
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
【化６】
2014501524.tif 000002
［式中、Ｒは式（Ｉ）のＲ１−ＣＨ−Ｒ２部分を表し、Ｒ１およびＲ２は項目１から４のいずれか一項で定義されたとおりである。］
の化合物を、２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）酵素および酸化または脱水素反応を触媒することができる酵素の存在下でアセトアルデヒドと反応させる、ならびに場合により生成物を塩化する、エステル化するまたは立体選択的に分解することができるもしくはこのように設計されている、またはワンポット工程が前記段階を含む、反応システムまたはワンポット工程。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
「反応システム」という用語は、技術的なシステム、例えばインビトロシステム、反応器または培養容器または発酵槽を意味する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
「ができる」または「ように設計されている」という用語は、反応システムが適切であること、または条件および形状が、定義された反応が起こり得るように用意されていることを意味する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
（２１）項目１で定義された式（ＩＩ）の化合物が、単離されていない中間体として生成される、項目２０に記載のシステムまたは工程。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
（２２）酸化または脱水素反応を触媒することができる酵素が、場合により独立してＤＥＲＡ酵素も、生存全細胞、不活性化全細胞、ホモジナイズされた全細胞もしくは無細胞抽出物中に含まれるか、または精製され、固定化されているおよび／または細胞外で発現されるタンパク質の形態であり、好ましくは生存全細胞、不活性化全細胞またはホモジナイズされた全細胞中に存在し、より好ましくは生存全細胞または不活性化全細胞中に存在し、特に生存全細胞中に含まれる、項目２０または２１のいずれか一項に記載のシステムまたは工程。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
（２３）前記酵素、即ちＤＥＲＡおよび酸化または脱水素反応を触媒することができる酵素の両方が同じ細胞によって発現される、項目２０から２２のいずれかに記載のシステムまたは工程。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
（２４）細胞が、細菌、酵母、昆虫細胞または哺乳動物細胞であり、好ましくは細菌または酵母であり、より好ましくは細菌である、項目１７に記載の工程または項目２２もしくは２３に記載のシステムもしくは工程。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
（２５）細菌が、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、ロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｏｒｏｂａｃｔｅｒ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、リゾビウム属（Ｒｈｉｚｏｂｉｏｕｍ）、メチロバクテリウム属（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クルイベラ属（Ｋｌｕｙｖｅｒａ）、グルコノバクター属（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ）、エルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）、ラーネラ属（Ｒａｈｎｅｌｌａ）およびデイノコッカス属（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）から成る属の群より選択される、項目２４に記載のシステムまたは工程。より詳細には、微生物は、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、メチロバクテリウム・エキストロクエンス（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｘｔｏｒｑｕｅｎｓ）、クルイベラ・インテルメディア（Ｋｌｕｙｖｅｒａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、グルコノバクター・オキシダンス（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｏｘｙｄａｎｓ）、シュードモナス・アエルギノーザ（緑膿菌）（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エルウィニア・アミロボーラ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ａｍｙｌｏｖｏｒａ）、ラーネラ・アクアティリス（Ｒａｈｎｅｌｌａ  ａｑｕａｔｉｌｉｓ）、デイノコッカス・ラディオデュランス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｒａｄｉｏｄｕｒａｎｓ）、コリネバクテリウム・グルタミクム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、バチルス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）およびラクトバチルス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ）から選択され得、最も好ましくはエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、グルコノバクター・オキシダンス（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｏｘｙｄａｎｓ）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）およびクルイベラ・インテルメディウム（Ｋｌｕｙｖｅｒａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｍ）から選択され得、特にエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
（２６）酵母が、サッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）、シゾサッカロミセス属（Ｓｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）およびカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）から成る属の群より選択され、好ましくはサッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）である、項目２４に記載のシステムまたは工程。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
（２７）哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞または肝細胞であり、好ましくはチャイニーズハムスター卵巣細胞である、項目２４に記載のシステムまたは工程。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014501524.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｒ２とは独立して、Ｈ、Ｘ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＨ２−Ｒ５、場合により置換された単環式または二環式アリール、複素環式または脂環式基を表し；ならびに
Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３もしくはアリールを表すか；または
Ｒ１およびＲ２のどちらも、Ｘ、ＯＨもしくはＯ（（ＣＨ２）ｎＣＨ３）のいずれかを表すか；または
Ｒ１とＲ２は、一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ−Ｒ５を表し、前記式中、
上記に示されるＣＨ２もしくはＣＨ３基のいずれか一方は、Ｘ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３によって場合によりさらに置換されていてもよく；または
炭素原子を連結する各々のＣＨ２は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ３によって置換されていてもよく；前記式中、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してもしくは一緒になってＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、場合により置換された単環式または二環式アリール、複素環式または脂環式基を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
ｎは０から１０の整数であり；ならびに
ｍは０から３の整数である。］
の化合物、または医薬的として許容されるこの塩もしくは立体異性体を調製するための方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2014501524.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記のように定義される。］
の非天然のラクトール化合物を、アルドース１−デヒドロゲナーゼと接触させることを含む方法。
【請求項２】
Ｒ５が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化３】
2014501524.tif 000005
から選択される部分を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｒ２とは独立して、Ｈ、Ｘ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３またはＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、場合により置換された単環式または二環式アリール、複素環式または脂環式基を表し；ならびに
Ｒ２は、Ｒ１とは独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３もしくはアリールを表すか；または
Ｒ１およびＲ２のどちらも、Ｘ、ＯＨもしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３を表すか；または
Ｒ１とＲ２は一緒になって＝Ｏを表し、前記式中、
上記に示されるＣＨ２もしくはＣＨ３基のいずれか一方は、Ｘ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３によって場合によりさらに置換されていてもよく；または
炭素原子を連結する各々のＣＨ２は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ３で置換されていてもよく；前記式中、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してもしくは一緒になってＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
ｎは０から１０の整数であり；ならびに
ｍは０から３の整数である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項４】
アルドース１−デヒドロゲナーゼが、ピロロキノリンキニン（ＰＱＱ）依存性デヒドロゲナーゼである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アルドース１−デヒドロゲナーゼが、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）からのＹｌｉｌアルドースデヒドロゲナーゼまたはＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）からのｍＧＤＨグルコースデヒドロゲナーゼである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
アルドース１−デヒドロゲナーゼが、
配列番号：０１、０３、０５、０７、０９、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９および６１のヌクレオチド配列のいずれか１つの中に含まれるデヒドロゲナーゼコード遺伝子によってコードされるデヒドロゲナーゼ、ならびに
配列番号：０２、０４、０６、０８、１０、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０および６２のアミノ酸配列のいずれか１つによって定義されるデヒドロゲナーゼ、
から成る群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ、ＥＣ  ４．１．２．４）酵素を、式（ＩＩ）の化合物を調製するために使用する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）酵素を、式（ＩＩ）の化合物をアルドース１−デヒドロゲナーゼと接触させる前に、または少なくとも重複する期間同時に、合成段階のために使用する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アルドース１−デヒドロゲナーゼが、場合により独立して２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）酵素も、生存全細胞、不活性化全細胞、ホモジナイズされた全細胞もしくは無細胞抽出物中に含まれる、または精製され、固定化されているおよび／または細胞外で発現されるタンパク質の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）酵素およびアルドース１−デヒドロゲナーゼを含む反応システムであって、
式（Ｘ）：
【化４】
2014501524.tif 000006
［式中、Ｒは、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物のＲ１−ＣＨ−Ｒ２部分を表す。］
とアセトアルデヒドとから、請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物を経由して、式（Ｉ）：
【化５】
2014501524.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されたとおりである。］
の化合物に変換することができるまたは変換するように設計されている、反応システム。
【請求項１１】
前記酵素、即ち２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）およびアルドース１−デヒドロゲナーゼの両方が１以上の細胞によって発現され、細胞の種類が、細菌、酵母、昆虫細胞および哺乳動物細胞から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ピロロキノリンキニン（ＰＱＱ）の存在をさらに提供する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ピロロキノリンキニン（ＰＱＱ）の存在を提供することが、
（ｉ）ＰＱＱを外部から添加する；
（ｉｉ）デヒドロゲナーゼ活性の存在を提供することのほかに、内因性ＰＱＱ生合成能をさらに有する宿主生物を使用する；および
（ｉｉｉ）ＰＱＱの内因性生合成能は有さないが、ＰＱＱ合成関連遺伝子クラスターを発現するように遺伝子操作されている微生物を使用する
ことから成る群より選択される手段によって達成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
手段（ｉｉｉ）に従って使用される微生物が、
配列番号：１１、１７、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０のヌクレオチド配列のいずれか１つの中に含まれるもしくはいずれか１つによって構成されるＰＱＱ合成コード遺伝子を発現、または
配列番号：１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１および２２のアミノ酸配列のいずれか１つをコードするＰＱＱ合成遺伝子を発現、
するように遺伝子操作されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物（Ｉ）を、スタチンまたは医薬的として許容されるこの塩を調製するのに十分な条件に供すること、場合によりスタチン生成物を塩化する、エステル化するまたは立体選択的に分解することをさらに含む、請求項１から９および１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチンおよびダルバスタチン、ならびに医薬的として許容されるこれらの塩から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１５または１６に記載の方法に従った方法を実施すること、および前記スタチンまたは医薬的として許容されるこの塩を少なくとも１つの医薬的として許容される賦形剤と共に製剤して前記医薬組成物を得ることを含む方法。
【請求項１８】
前記酵素、即ち２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）およびアルドース１−デヒドロゲナーゼの両方が１以上の細胞によって発現されるように設計され、細胞の種類が、細菌、酵母、昆虫細胞および哺乳動物細胞から成る群より選択される、請求項１０に記載の反応システム。
【請求項１９】
ピロロキノリンキニン（ＰＱＱ）がさらに提供されるように設計されている、請求項１０に記載の反応システム。
【請求項２０】
ピロロキノリンキニン（ＰＱＱ）が、
（ｉ）外部からのＰＱＱの添加；
（ｉｉ）デヒドロゲナーゼ活性の提供のほかに、内因性ＰＱＱ生合成能をさらに有する宿主生物の使用；および
（ｉｉｉ）ＰＱＱの内因性生合成能は有さないが、ＰＱＱ合成関連遺伝子クラスターを発現するように遺伝子操作されている微生物の使用
から成る群より選択される手段によって提供されるように設計されている、請求項１９に記載の反応システム。
【請求項２１】
手段（ｉｉｉ）に従って使用される微生物が、
配列番号：１１、１７、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０のヌクレオチド配列のいずれか１つの中に含まれるもしくはいずれか１つによって構成されるＰＱＱ合成コード遺伝子を発現、または
配列番号：１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１および２２のアミノ酸配列のいずれか１つをコードするＰＱＱ合成遺伝子を発現、
するように遺伝子操作されている、請求項２０に記載の反応システム。
【請求項２２】
請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物から、請求項１から３のいずれか一項で定義される式（Ｉ）の化合物を調製するための、および場合によりスタチンまたは医薬的として許容されるこの塩のさらなる調製のための、
請求項１０および１８から２１のいずれか一項に記載の反応システムの使用。
【請求項２３】
請求項１に定義される式（ＩＩ）の化合物から、スタチンまたは医薬的として許容されるこの塩を調製するための、アルドース１−デヒドロゲナーゼの使用。