【手続補正書】
【提出日】平成28年5月6日(2016.5.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、および３２．５度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶であって、
前記粉末Ｘ線回折パターンは、約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、および３４．３度２θでのピークをさらに含み；
該プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶は、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する、ナノプレートであり；
前記ナノプレートは、
４００ｎｍ〜８００ｎｍのサイズ分布範囲を有しており、
０．３５ｇ／ｃｍ３以上のタップ密度を有しており、
１０℃の溶融範囲で、２９９．５℃の融点を示し；
前記ナノ結晶の単位格子構造は、
単斜の、Ｐ２１、
ａ＝７．７１１６Å、ｂ＝１４．１７０Å、ｃ＝ｌ１．３０６Å、β＝９８．２８５、単位格子容量  １２２２．６Å３である
ことを特徴とする、ナノ結晶。
【請求項２】
前記ナノプレートは、
０．５７８６ｇ／ｃｍ３以上のタップ密度を有する
ことを特徴とする、請求項１に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項３】
前記ナノプレートは、
それぞれ、約４００ｎｍ〜６００ｎｍの平均サイズを有している
ことを特徴とする、請求項１または２に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項４】
前記ナノプレートは、
室温の水における、約１μｇ／ｇ／日の水への溶解率を示す
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項５】
前記プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶は、メチルセルロースにより被覆されている
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項６】
０．００１％〜５％の請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶の懸濁液と、薬学的に許容される担体とを含む、局所用医薬組成物。
【請求項７】
０．００２％〜０．０１％の塩化ベンズアルコニウム、ならびに
一種またはそれ以上のコーティング分散剤、一種またはそれ以上の組織湿潤剤、一種またはそれ以上のポリマー安定剤、一種またはそれ以上の緩衝剤、および一種またはそれ以上の等張性調製剤をさらに含有している
ことを特徴とする、請求項６に記載の局所用医薬組成物。
【請求項８】
プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶：  ０．０１〜１％；
塩化ベンズアルコニウム：  ０．００２％〜０．０１％；
ホリスルベート８０：  ０．０１〜１％；
ＰＥＧ４０  ステアレート：  ０．０１〜１％；
グルセリン：  ０．１〜１０％；
メチルセルロース  ４０００ｃＰ：  ０．０５〜５％；
塩化ナトリウム：  ０．０５〜５％；ならびに
第二リン酸ナトリウムおよび第一リン酸ナトリウム；
水を含み；
約６．８〜７．２のｐＨを有する、局所用製剤である
ことを特徴とする、請求項６に記載の局所用医薬組成物。
【請求項９】
プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶：  ０．２５％；
塩化ベンズアルコニウム：  ０．００５％；
ホリソルベート８０：  ０．２％；
ＰＥＧ４０  ステアレート：  ０．２％；
グルセリン：  １％；
メチルセルロース  ４０００ｃＰ：  ０．５％；
塩化ナトリウム：  ０．５％；ならびに
第二リン酸ナトリウム：  ０．０２２％；  
第一リン酸ナトリウム；  ０．０４０％；
水：  ９７．２３％を含んでなる、局所用製剤である
ことを特徴とする、請求項６に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１０】
プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶：  ０．２５％；
塩化ベンズアルコニウム：  ０．００５％；
チロキサポール：  ０．２％；
ＰＥＧ４０  ステアレート：  ０．２％；
グルセリン：  １％；
メチルセルロース  ４０００ｃＰ：  ０．５％；
塩化ナトリウム：  ０．５％；ならびに
第二リン酸ナトリウム：  ０．０２２％；  
第一リン酸ナトリウム；  ０．０４０％；
水：  ９７．２３％を含んでなる、局所用製剤である
ことを特徴とする、請求項６に記載の局所用医薬組成物。
【請求項１１】
医薬としての用途の、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項１２】
眼の障害の症状を治療または軽減する目的で使用される
ことを特徴とする、請求項１１に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項１３】
前記眼の障害は、眼瞼炎、マイボーム腺機能障害、術後の眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイまたは眼アレルギーを含む
ことを特徴とする、請求項１２に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項１４】
呼吸器疾患を治療または軽減する目的で使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項１５】
前記呼吸器疾患が喘息またはＣＯＰＤである
ことを特徴とする、請求項１４に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶を製造する方法であって、
プロピオン酸フルチカゾンを０．４％（ｗ／ｖ）〜１．０％（ｗ／ｖ）の濃度で、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００を約２０％（ｗ／ｖ）〜３５％（ｗ／ｖ）％の濃度で、
ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）４００を約６５％（ｗ／ｖ）〜７５％（ｗ／ｖ）の濃度で、
ホリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を約７．０％（ｗ／ｖ）〜１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、第Ｉ相無菌溶液を準備するステップ；
水と、
約４〜５０ｃＰの粘度を有するメチルセルロースを約０．１％（ｗ／ｖ）〜０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で、
塩化ベンズアルコニウムを約０．００５％（ｗ／ｖ）〜０．１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、第ＩＩ相無菌溶液を準備するステップであって、前記第ＩＩ相無菌溶液のｐＨは、５．５以下であるステップ；
前記第Ｉ相無菌溶液と前記第ＩＩ相無菌溶液とを混合して第ＩＩＩ相混合物を得るステップであって、前記２種の溶液を混合する際に、超音波処理が適用され、前記混合が、０℃〜５℃の間の第１の温度で実施されるステップ；
前記プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶を複数含む第ＩＩＩ相懸濁液を生成するための、少なくとも８時間の期間（Ｔ１）の間、１０℃〜４０℃の間の第２の温度で前記第ＩＩＩ相混合物をアニーリングするステップ；
を含み；
任意に、タンジェンシャルフローフィルトレーションまたは連続遠心分離により、前記プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶を精製するステップを、さらに含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
前記第Ｉ相無菌溶液の組成は、
プロピオン酸フルチカゾン：  ０．４５％（ｗ／ｗ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００：  ２３．１８％（ｗ／ｗ）、
ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）４００：  ６８．７０％（ｗ／ｗ）、
ホリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）：  ７．６７％（ｗ／ｗ）であり；
前記第ＩＩ相無菌溶液の組成は、
塩化ベンズアルコニウム：  ０．０２０％（ｗ／ｗ）、
メチルセルロース  １５ｃＰ：  ０．４０％（ｗ／ｗ）、
水：  合計１００％とするに必要な量であり；
前記第Ｉ相無菌溶液は、１．４３ｍｌ／分の流速で、前記第ＩＩ相無菌溶液のと、超音波処理下に混合され；
前記第Ｉ相無菌溶液の前記第ＩＩ相無菌溶に対する容積比は、１：１であり、
前記第Ｉ相無菌溶液の前記第ＩＩ相無菌溶の温度は、０℃〜１℃の範囲であり、
前記第ＩＩＩ相混合物は、少なくとも８時間の間、２５℃でアニーリングされ；
生成される、前記ナノ結晶は、タンジェンシャルフローフィルトレーションまたは連続遠心分離により、精製される
ことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
超音波処理が、約１０〜７５ワットの出力で適用される
ことを特徴とする、請求項１６または１７に記載の方法。