【手続補正書】
【提出日】平成28年9月14日(2016.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
SEQ ID NO:5 (CDR-H1)、SEQ ID NO:6 (CDR-H2)、SEQ ID NO:7 (CDR-H3)、SEQ ID NO:8 (CDR-L1)、SEQ ID NO:9 (CDR-L2)およびSEQ ID NO:10 (CDR-L3)に対応するアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域(「CDR」)を含む、基準抗TNF-α抗体または基準抗TNF-α結合抗体断片の変種であって、変種がCDR-H1中に置換Y2Kを含み、該6つのCDRが全体で、基準抗体または結合断片のCDR配列と比較して8つまでのアミノ酸置換を有する、基準抗TNF-α抗体または基準抗TNF-α結合抗体断片の変種。
【請求項２】
（i）CDR-H3中のT6V、ならびに（ii）CDR-H3中のV1GおよびCDR-H3中のT6のうちの少なくとも1つの重鎖置換をさらに含む、請求項1に記載の変種。
【請求項３】
（i）CDR-L1中のG5SおよびCDR-L1中のA11S、（ii）CDR-L1中のR7I、（iii）CDR-L1中のG5S、CDR-L1中のR7TおよびCDR-L1中のA11S、ならびに(iv）CDR-L1中のG5S、CDR-L1中のR7IおよびCDR-L1中のA11Sのうち少なくとも1つの軽鎖置換をさらに含む、請求項1または2に記載の変種。
【請求項４】
（i）CDR-L1中のR7Iおよび（ii）CDR-L1中のR7Tのうち少なくとも1つの軽鎖置換をさらに含む、請求項1に記載の変種。
【請求項５】
（i）CDR-L1中のG5S、CDR-L1中のR7TおよびCDR-L1中のA11S、ならびに（ii）CDR-L1中のG5S、CDR-L1中のR7I、およびCDR-L1中のA11Sのうち少なくとも1つの軽鎖置換をさらに含む、請求項1に記載の変種。
【請求項６】
基準抗TNF-α抗体または基準抗TNF-α結合断片が、SEQ ID NO:2に対応するアミノ酸配列を有する可変重鎖断片とSEQ ID NO:4に対応するアミノ酸配列を有する可変軽鎖断片とを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の変種。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の変種をコードする核酸分子。
【請求項８】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の変種をコードする核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項９】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の変種および薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１０】
前記変種の治療的有効量をヒト患者に投与する段階を含むヒト患者における免疫障害を処置する方法における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の変種。
【請求項１１】
免疫障害が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、尋常性乾癬および軸性脊椎関節炎から選択される、請求項10に記載の使用のための変種。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本開示の抗TNF-α抗体は、SEQ ID NO:5 (CDR-H1)、SEQ ID NO:6 (CDR-H2)、SEQ ID NO:7 (CDR-H3)、SEQ ID NO:8 (CDR-L1)、SEQ ID NO:9 (CDR-L2)およびSEQ ID NO:10 (CDR-L3)に対応するアミノ酸配列を有する6つのCDRを含み、かつCDR-L1中のG5F、CDR-L1中のG5I、CDR-L1中のG5V、CDR-L1中のG5W、CDR-L1中のG5Y、CDR-L1中のR7I、CDR-L1中のR7T、CDR-L1中のR7V、CDR-L1中のN8A、CDR-L1中のN8D、CDR-L1中のN8E、CDR-L1中のN8G、CDR-L1中のN8L、CDR-L1中のN8M、CDR-L1中のN8Q、CDR-L1中のN8R、CDR-L1中のN8T、CDR-L2中のA1I、CDR-L2中のA1T、CDR-L2中のA1V、CDR-L2中のT4D、CDR-L3中のR2G、CDR-L3中のN4F、CDR-L3中のN4M、CDR-L3中のN4W、CDR-L3中のN4Y、CDR-L3中のR5L、CDR-L3中のR5N、CDR-L3中のR5W、CDR-L3中のR5Y、CDR-L3中のT9Y、CDR-H1中のD1S、CDR-H1中のY2A、CDR-H1中のY2C、CDR-H1中のY2K、CDR-H1中のY2M、CDR-H1中のY2R、CDR-H1中のY2S、CDR-H1中のY2V、CDR-H1中のH5C、CDR-H1中のH5D、CDR-H1中のH5E、CDR-H1中のH5S、CDR-H1中のH5T、CDR-H2中のT3A、CDR-H2中のT3G、CDR-H2中のT3N、CDR-H2中のW4A、CDR-H2中のW4F、CDR-H2中のW4H、CDR-H2中のW4L、CDR-H2中のW4M、CDR-H2中のW4V、CDR-H2中のN5G、CDR-H2中のS6D、CDR-H2中のS6L、CDR-H2中のI9K、CDR-H2中のD10L、CDR-H2中のY11A、CDR-H2中のY11C、CDR-H2中のY11E、CDR-H2中のY11F、CDR-H2中のY11G、CDR-H2中のY11H、CDR-H2中のY11I、CDR-H2中のY11K、CDR-H2中のY11L、CDR-H2中のY11M、CDR-H2中のY11N、CDR-H2中のY11Q、CDR-H2中のY11R、CDR-H2中のY11S、CDR-H2中のY11V、CDR-H2中のY11W、CDR-H2中のA12Y、CDR-H2中のD13N、CDR-H2中のV15D、CDR-H2中のV15L、CDR-H2中のV15M、CDR-H2中のV15Q、CDR-H2中のV15T、CDR-H2中のE16F、CDR-H2中のE16H、CDR-H2中のE16K、CDR-H2中のE16R、CDR-H2中のE16T、CDR-H2中のE16W、CDR-H2中のG17A、CDR-H2中のG17C、CDR-H2中のG17E、CDR-H2中のG17H、CDR-H2中のG17I、CDR-H2中のG17K、CDR-H2中のG17L、CDR-H2中のG17M、CDR-H2中のG17N、CDR-H2中のG17P、CDR-H2中のG17Q、CDR-H2中のG17R、CDR-H2中のG17S、CDR-H2中のG17T、CDR-H2中のG17Y、CDR-H3中のV1G、CDR-H3中のV1R、CDR-H3中のV1W、CDR-H3中のL4T、CDR-H3中のL4V、CDR-H3中のT6V、CDR-H3中のS9K、CDR-H3中のS9W、CDR-H3中のS9Y、およびCDR-H3中のD11Vから選択される少なくとも1つの置換を有する。6つのCDRは全体で、アダリムマブのCDR配列と比較して8つまでの、7つまでの、6つまでの、5つまでの、または4つまでのアミノ酸置換を有することができる。ある局面において、各CDRは、アダリムマブのCDRと比較して4つまでの、3つまでの、または2つまでの置換を有することができる。特定の態様において、本開示の抗TNF-α抗体は、重鎖置換が、もし存在するならば、(a) CDR-H1中のY2K; (b) CDR-H1中のY2M; (c) CDR-H1中のY2KおよびCDR-H3中のT6V; (d) CDR-H1中のY2K、CDR-H3中のV1GおよびCDR-H3中のT6V; (e) CDR-H3中のV1W; ならびに(f) CDR-H3中のV1GおよびCDR-H3中のT6V、のうちの少なくとも1つを含み、かつ軽鎖置換が、もし存在するならば、(a) CDR-L1中のG5SおよびCDR-L1中のA11S; (b) CDR-L1中のR7I; (c) CDR-L1中のG5S、CDR-L1中のR7TおよびCDR-L1中のA11S; ならびに(d) CDR-L1中のG5S、CDR-L1中のR7IおよびCDR-L1中のA11S、のうちの少なくとも1つを含む、アミノ酸置換の1つまたは複数の組み合わせを有する。特定の態様において、本開示の抗体は、図22に記載されたものから選択されるアミノ酸置換の組み合わせを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本開示は、本開示の抗TNF-α抗体を含む薬学的組成物、および抗TNF-α抗体またはそれを含有する薬学的組成物を投与することによって免疫障害を患うヒト患者を処置する方法にさらに関する。ある局面において、処置される免疫障害は、関節リウマチ(RA) (成人における中等度から重度のRAを含む)、若年性特発性関節炎(JIA) (4歳およびそれ以上の患者における中等度から重度の多関節JIAを含む)、乾癬性関節炎(PsA) (成人におけるPsAを含む)、強直性脊椎炎(AS) (成人におけるASを含む)、クローン病(CD) (成人における中等度もしくは重度のCDを含む)、慢性尋常性乾癬(Ps) (成人における中等度から重度の慢性尋常性乾癬を含む)、または軸性脊椎関節炎(axSpA) (X線による、構造的な損傷の証拠のない成人患者における重度のaxSpAを含む)である。
[本発明1001]
(a) 基準抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体と、宿主細胞ライブラリとを接触させる段階であって、基準抗体が、標的分子に結合するモノクローナル抗体であり、宿主細胞ライブラリが、単一のアミノ酸点突然変異によって基準抗体とは異なる抗体変種を各々が細胞表面上に発現する哺乳類宿主細胞を含む、段階;
(b) 基準抗体と比べて抗イディオタイプ抗体への低下した結合を呈する抗体変種を発現する、宿主細胞ライブラリ中の細胞の集団を同定する段階; および
(c) 該集団において濃縮された抗体変種を同定し、それによって低減された免疫原性を有する基準抗体の変種を同定する段階
を含む、低減された免疫原性を有する基準抗体の変種を同定する方法。
[本発明1002]
段階(b)が、宿主細胞ライブラリをフローサイトメトリーに供することおよび宿主細胞ライブラリから前記集団を選別することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
フローサイトメトリーが蛍光活性化細胞選別(FACS)である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
(d) 抗体変種が前記標的分子に結合するその能力を保持しているかどうかを判定する段階をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
段階(d)が、フローサイトメトリー、磁気ビーズ選別、BIAcore、FACS、ELISA、AlphaLisa、およびKinExAにより、前記標的分子への抗体変種の結合のレベルをアッセイすることを含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
(i) 宿主細胞ライブラリまたは前記集団の細胞と、蛍光標識された標的分子とを接触させる段階; (ii) 該細胞をフローサイトメトリーに供する段階; (iii) 結合した蛍光標識標的分子の量により該細胞を亜集団へ選別する段階; および(iv) 抗体変種が、基準抗体と実質的に同等にまたは基準抗体よりも良好に標的分子に結合する抗体変種を発現する細胞の亜集団において濃縮されたかどうかを判定し、それによって該抗体変種が該標的分子に結合する能力を保持しているかどうかを判定する段階を含む方法において、段階(d)が、フローサイトメトリーにより該標的分子への抗体変種の結合のレベルをアッセイすることを含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
段階(d)(i)〜(d)(iii)が、段階(b)の前に、段階(b)と同時に、または段階(b)の後に行われる、本発明1006の方法。
[本発明1008]
段階(d)(iv)が、段階(c)の前に、段階(c)と同時に、または段階(c)の後に行われる、本発明1006または1007の方法。
[本発明1009]
(e) 基準抗体の発現レベルと比較して変種の発現レベルを決定する段階をさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
段階(e)が、フローサイトメトリー、磁気ビーズ選別、BIAcore、FACS、ELISA、AlphaLisa、およびKinExAにより、抗体変種の発現のレベルをアッセイすることを含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
(i) 宿主細胞ライブラリまたは前記集団の細胞と、抗体変種および基準抗体の間で保存されたエピトープに結合する蛍光標識された抗体とを接触させる段階; (ii) 該細胞をフローサイトメトリーに供する段階; (iii) 結合した蛍光標識抗体の量により該細胞を亜集団へ選別する段階; ならびに(iv) 抗体変種が、基準抗体を発現する細胞と実質的に同等なレベルまたは基準抗体を発現する細胞よりも良好なレベルで蛍光標識抗体に結合する細胞の亜集団において濃縮されたかどうかを判定し、それによって該抗体変種が基準抗体と実質的に同等なレベルまたは基準抗体よりも良好なレベルで発現されているかどうかを判定する段階を含む方法において、段階(e)が、フローサイトメトリーにより抗体変種の発現のレベルをアッセイすることを含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
エピトープが抗体変種および基準抗体の定常領域中にある、本発明1011の方法。
[本発明1013]
段階(e)(i)〜(e)(iii)が、段階(b)の前に、段階(b)と同時に、または段階(b)の後に行われる、本発明1011または1012の方法。
[本発明1014]
段階(e)(iv)が、段階(c)の前に、段階(c)と同時に、または段階(c)の後に行われる、本発明1011または1012の方法。
[本発明1015]
抗イディオタイプ抗体が蛍光標識されている、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
段階(c)が、前記集団から得られた核酸を、大規模並列配列決定することを含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
段階(d)(iv)が、基準抗体と実質的に同等にまたは基準抗体よりも良好に前記標的分子に結合する抗体変種を発現する細胞の亜集団から得られた核酸を、大規模並列配列決定することを含む、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1018]
段階(e)(iv)が、基準抗体を発現する細胞と実質的に同等なレベルまたは基準抗体を発現する細胞よりも良好なレベルで前記蛍光標識された抗体に結合する細胞の亜集団から得られた核酸を、大規模並列配列決定することを含む、本発明1011〜1014のいずれかの方法。
[本発明1019]
宿主細胞ライブラリが10,000種未満の固有のメンバーを有する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
宿主細胞ライブラリが約50〜約10,000種の固有のメンバーを有する、本発明1017の方法。
[本発明1021]
宿主細胞ライブラリが約1,000〜約1,300種の固有のメンバーを有する、本発明1020の方法。
[本発明1022]
宿主細胞が293c18細胞である、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
抗体変種が、エプスタイン・バーウイルスの複製起点および核抗原を含むベクターから発現され、かつ抗体可変ドメインが細胞表面上に全長IgG-膜貫通アンカー融合タンパク質の一部として提示される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
基準抗体が2つの抗体可変ドメインを含み、かつ抗体変種が、少なくとも1つの抗体可変ドメインが基準抗体における可変ドメインと比べて単一の点突然変異を有する抗体可変ドメインを含む、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記単一のアミノ酸置換が、前記2つの抗体可変ドメインの相補性決定領域(CDR)中にある、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記2つの抗体可変ドメインのCDR中の約50〜約60種のアミノ酸位置が天然アミノ酸の各々で置換されている、本発明1025の方法。
[本発明1027]
宿主細胞ライブラリがNNK変異誘発を用いて構築される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
基準抗体または結合断片が、SEQ ID NO:5 (CDR-H1)、SEQ ID NO:6 (CDR-H2)、SEQ ID NO:7 (CDR-H3)、SEQ ID NO:8 (CDR-L1)、SEQ ID NO:9 (CDR-L2)およびSEQ ID NO:10 (CDR-H3)に対応するアミノ酸配列を有する6つの相補性決定領域(「CDR」)を含む、基準抗TNF-α抗体または抗体の基準抗TNF-α結合断片の変種であって、変種が、CDR-L1中のG5F、CDR-L1中のG5I、CDR-L1中のG5V、CDR-L1中のG5W、CDR-L1中のG5Y、CDR-L1中のR7I、CDR-L1中のR7T、CDR-L1中のR7V、CDR-L1中のN8A、CDR-L1中のN8D、CDR-L1中のN8E、CDR-L1中のN8G、CDR-L1中のN8L、CDR-L1中のN8M、CDR-L1中のN8Q、CDR-L1中のN8R、CDR-L1中のN8T、CDR-L2中のA1I、CDR-L2中のA1T、CDR-L2中のA1V、CDR-L2中のT4D、CDR-L3中のR2G、CDR-L3中のN4F、CDR-L3中のN4M、CDR-L3中のN4W、CDR-L3中のN4Y、CDR-L3中のR5L、CDR-L3中のR5N、CDR-L3中のR5W、CDR-L3中のR5Y、CDR-L3中のT9Y、CDR-H1中のD1S、CDR-H1中のY2A、CDR-H1中のY2C、CDR-H1中のY2K、CDR-H1中のY2M、CDR-H1中のY2R、CDR-H1中のY2S、CDR-H1中のY2V、CDR-H1中のH5C、CDR-H1中のH5D、CDR-H1中のH5E、CDR-H1中のH5S、CDR-H1中のH5T、CDR-H2中のT3A、CDR-H2中のT3G、CDR-H2中のT3N、CDR-H2中のW4A、CDR-H2中のW4F、CDR-H2中のW4H、CDR-H2中のW4L、CDR-H2中のW4M、CDR-H2中のW4V、CDR-H2中のN5G、CDR-H2中のS6D、CDR-H2中のS6L、CDR-H2中のI9K、CDR-H2中のD10L、CDR-H2中のY11A、CDR-H2中のY11C、CDR-H2中のY11E、CDR-H2中のY11F、CDR-H2中のY11G、CDR-H2中のY11H、CDR-H2中のY11I、CDR-H2中のY11K、CDR-H2中のY11L、CDR-H2中のY11M、CDR-H2中のY11N、CDR-H2中のY11Q、CDR-H2中のY11R、CDR-H2中のY11S、CDR-H2中のY11V、CDR-H2中のY11W、CDR-H2中のA12Y、CDR-H2中のD13N、CDR-H2中のV15D、CDR-H2中のV15L、CDR-H2中のV15M、CDR-H2中のV15Q、CDR-H2中のV15T、CDR-H2中のE16F、CDR-H2中のE16H、CDR-H2中のE16K、CDR-H2中のE16R、CDR-H2中のE16T、CDR-H2中のE16W、CDR-H2中のG17A、CDR-H2中のG17C、CDR-H2中のG17E、CDR-H2中のG17H、CDR-H2中のG17I、CDR-H2中のG17K、CDR-H2中のG17L、CDR-H2中のG17M、CDR-H2中のG17N、CDR-H2中のG17P、CDR-H2中のG17Q、CDR-H2中のG17R、CDR-H2中のG17S、CDR-H2中のG17T、CDR-H2中のG17Y、CDR-H3中のV1G、CDR-H3中のV1R、CDR-H3中のV1W、CDR-H3中のL4T、CDR-H3中のL4V、CDR-H3中のT6V、CDR-H3中のS9K、CDR-H3中のS9W、CDR-H3中のS9Y、およびCDR-H3中のD11Vから選択される少なくとも1つの置換を含み、該6つのCDRが全体で、基準抗体または結合断片のCDR配列と比較して8つまでのアミノ酸置換を有する、基準抗TNF-α抗体または抗体の基準抗TNF-α結合断片の変種。
[本発明1029]
CDRが、CDR-L1中のG5F、CDR-L1中のG5I、CDR-L1中のG5Y、CDR-L1中のR7I、CDR-L1中のR7T、CDR-L1中のR7V、CDR-L1中のN8A、CDR-L1中のN8D、CDR-L1中のN8E、CDR-L1中のN8G、CDR-L1中のN8L、CDR-L1中のN8M、CDR-L1中のN8Q、CDR-L1中のN8R、CDR-L1中のN8T、CDR-L2中のA1V、CDR-L3中のR2G、CDR-L3中のN4F、CDR-L3中のN4M、CDR-L3中のN4W、CDR-L3中のR5L、CDR-L3中のR5N、CDR-L3中のR5W、およびCDR-L3中のR5Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1030]
CDRが、CDR-L3中のR2G、CDR-L3中のR5L、CDR-L3中のR5N、およびCDR-L3中のR5Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1031]
CDRが、CDR-L1中のG5F、CDR-L1中のG5I、CDR-L1中のG5Y、CDR-L1中のR7I、CDR-L3中のN4M、およびCDR-L3中のR5Wから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1032]
CDRが、CDR-L1中のN8DおよびCDR-L1中のN8Eから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1033]
CDRが、CDR-L1中のR7T、CDR-L1中のR7V、CDR-L1中のN8A、CDR-L1中のN8G、CDR-L1中のN8L、CDR-L1中のN8M、CDR-L1中のN8Q、CDR-L1中のN8R、CDR-L1中のN8T、CDR-L2中のA1V、CDR-L3中のN4F、およびCDR-L3中のN4Wから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1034]
CDRが、CDR-L1中のG5F、CDR-L1中のG5I、CDR-L1中のG5V、CDR-L1中のG5W、CDR-L1中のG5Y、CDR-L1中のR7I、CDR-L1中のR7T、CDR-L1中のR7V、CDR-L1中のN8A、CDR-L1中のN8G、CDR-L1中のN8L、CDR-L1中のN8M、CDR-L1中のN8Q、CDR-L1中のN8R、CDR-L1中のN8T、CDR-L2中のA1I、CDR-L2中のA1T、CDR-L2中のA1V、CDR-L2中のT4D、CDR-L3中のN4F、CDR-L3中のN4M、CDR-L3中のN4W、およびCDR-L3中のR5Wから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1035]
CDRがCDR-L1中の置換G5Vを含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1036]
CDRが、CDR-L1中のG5W、CDR-L2中のA1I、CDR-L2中のA1T、およびCDR-L2中のT4Dから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1037]
CDRが、CDR-L1中のG5W、CDR-L1中のR7T、CDR-L1中のR7V、CDR-L1中のN8A、CDR-L1中のN8D、CDR-L1中のN8E、CDR-L1中のN8L、CDR-L1中のN8M、CDR-L1中のN8Q、CDR-L1中のN8R、CDR-L2中のA1I、CDR-L2中のA1T、CDR-L2中のA1V、CDR-L2中のT4D、CDR-L3中のN4F、CDR-L3中のN4W、CDR-L3中のN4Y、およびCDR-L3中のT9Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1038]
CDRが、CDR-L3中のN4YおよびCDR-L3中のT9Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1039]
CDRが、CDR-H1中のD1S、CDR-H1中のY2A、CDR-H1中のY2C、CDR-H1中のY2K、CDR-H1中のY2M、CDR-H1中のY2R、CDR-H1中のY2S、CDR-H1中のY2V、CDR-H1中のH5C、CDR-H1中のH5D、CDR-H1中のH5E、CDR-H1中のH5S、CDR-H1中のH5T、CDR-H2中のT3A、CDR-H2中のT3G、CDR-H2中のT3N、CDR-H2中のW4A、CDR-H2中のW4F、CDR-H2中のW4H、CDR-H2中のW4L、CDR-H2中のW4M、CDR-H2中のW4V、CDR-H2中のD10L、CDR-H3中のV1G、CDR-H3中のV1R、CDR-H3中のV1W、CDR-H3中のL4T、CDR-H3中のL4V、CDR-H3中のT6V、CDR-H3中のS9K、およびCDR-H3中のD11Vから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1040]
CDRが、CDR-H2中のN5G、CDR-H2中のS6D、CDR-H2中のS6L、CDR-H2中のI9K、CDR-H2中のY11A、CDR-H2中のY11C、CDR-H2中のY11E、CDR-H2中のY11F、CDR-H2中のY11G、CDR-H2中のY11H、CDR-H2中のY11I、CDR-H2中のY11K、CDR-H2中のY11L、CDR-H2中のY11M、CDR-H2中のY11N、CDR-H2中のY11Q、CDR-H2中のY11R、CDR-H2中のY11S、CDR-H2中のY11V、CDR-H2中のY11W、CDR-H2中のA12Y、CDR-H2中のV15D、CDR-H2中のV15L、CDR-H2中のV15M、CDR-H2中のV15Q、CDR-H2中のV15T、CDR-H2中のE16F、CDR-H2中のE16H、CDR-H2中のE16K、CDR-H2中のE16R、CDR-H2中のE16T、CDR-H2中のE16W、CDR-H2中のG17A、CDR-H2中のG17C、CDR-H2中のG17E、CDR-H2中のG17H、CDR-H2中のG17I、CDR-H2中のG17K、CDR-H2中のG17L、CDR-H2中のG17M、CDR-H2中のG17N、CDR-H2中のG17P、CDR-H2中のG17Q、CDR-H2中のG17R、CDR-H2中のG17S、CDR-H2中のG17T、CDR-H2中のG17Y、CDR-H3中のS9W、およびCDR-H3中のS9Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1041]
CDRが、CDR-H2中のN5G、CDR-H2中のS6D、CDR-H2中のS6L、CDR-H2中のY11M、CDR-H2中のY11Q、CDR-H2中のA12Y、CDR-H2中のE16H、CDR-H2中のG17H、CDR-H3中のS9W、およびCDR-H3中のS9Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1042]
CDRが、CDR-H2中のI9K、CDR-H2中のY11A、CDR-H2中のY11C、CDR-H2中のY11E、CDR-H2中のY11F、CDR-H2中のY11G、CDR-H2中のY11H、CDR-H2中のY11I、CDR-H2中のY11K、CDR-H2中のY11L、CDR-H2中のY11N、CDR-H2中のY11R、CDR-H2中のY11S、CDR-H2中のY11V、CDR-H2中のY11W、CDR-H2中のV15D、CDR-H2中のV15L、CDR-H2中のV15M、CDR-H2中のV15Q、CDR-H2中のV15T、CDR-H2中のE16F、CDR-H2中のE16K、CDR-H2中のE16R、CDR-H2中のE16T、CDR-H2中のE16W、CDR-H2中のG17A、CDR-H2中のG17C、CDR-H2中のG17E、CDR-H2中のG17I、CDR-H2中のG17K、CDR-H2中のG17L、CDR-H2中のG17M、CDR-H2中のG17N、CDR-H2中のG17P、CDR-H2中のG17Q、CDR-H2中のG17R、CDR-H2中のG17S、CDR-H2中のG17T、およびCDR-H2中のG17Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1043]
CDRが、CDR-H2中のI9K、CDR-H2中のY11A、CDR-H2中のY11C、CDR-H2中のY11E、CDR-H2中のY11F、CDR-H2中のY11G、CDR-H2中のY11H、CDR-H2中のY11I、CDR-H2中のY11K、CDR-H2中のY11L、CDR-H2中のY11N、CDR-H2中のY11R、CDR-H2中のY11S、CDR-H2中のY11V、CDR-H2中のY11W、CDR-H2中のD13N、CDR-H2中のV15D、CDR-H2中のV15L、CDR-H2中のV15M、CDR-H2中のV15Q、CDR-H2中のV15T、CDR-H2中のE16F、CDR-H2中のE16K、CDR-H2中のE16R、CDR-H2中のE16T、CDR-H2中のE16W、CDR-H2中のG17A、CDR-H2中のG17C、CDR-H2中のG17E、CDR-H2中のG17I、CDR-H2中のG17K、CDR-H2中のG17L、CDR-H2中のG17M、CDR-H2中のG17N、CDR-H2中のG17P、CDR-H2中のG17Q、CDR-H2中のG17R、CDR-H2中のG17S、CDR-H2中のG17T、およびCDR-H2中のG17Yから選択される少なくとも1つの置換を含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1044]
CDRがCDR-H2中の置換D13Nを含む、本発明1028の抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1045]
基準抗TNF-α抗体または基準抗TNF-α結合断片が、SEQ ID NO:2に対応するアミノ酸配列を有する可変重鎖断片とSEQ ID NO:4に対応するアミノ酸配列を有する可変軽鎖断片とを含む、本発明1028〜1044のいずれかの抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片。
[本発明1046]
本発明1028〜1045のいずれかの抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片をコードする核酸分子。
[本発明1047]
本発明1028〜1045のいずれかの抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片をコードする核酸分子を含む宿主細胞。
[本発明1048]
本発明1028〜1045のいずれかの抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
[本発明1049]
本発明1028〜1045のいずれかの抗TNF-α抗体または抗TNF-α結合断片の治療的有効量をヒト患者に投与する段階を含む、免疫障害を患うヒト患者を処置する方法。
[本発明1050]
免疫障害が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、尋常性乾癬および軸性脊椎関節炎から選択される、本発明1049の方法。