(57)【要約】【課題】本発明は、血中滞留性に優れた薬物キャリアー粒子を提供する。【解決手段】ビタミンＥ誘導体及び薬物を含む油相が、ＰＥＧ化リン脂質及びリン脂質を含むリン脂質成分で被覆された水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションからなる薬物キャリアー粒子、並びにその製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＥ誘導体及び薬物を含む油相が、リン脂質及びＰＥＧ化リン脂質を含むリン脂質成分で被覆された水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションからなる薬物キャリアー粒子。
【請求項２】
リン脂質成分中において、ＰＥＧ化リン脂質の含有量がリン脂質の含有量に対して１〜５０重量％である請求項１に記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項３】
油相中において、ビタミンＥ誘導体の含有量が８０重量％以上である請求項１又は２に記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項４】
ビタミンＥ誘導体が、一般式（１）：
【化１】
2013203680.tif 000011
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、実線及び点線で示される３つの炭素−炭素結合は同一又は異なって、単結合又は二重結合を示す。）
で表される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項５】
ビタミンＥ誘導体がビタミンＥアセテートである請求項１〜４のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項６】
ＰＥＧ化リン脂質が、一般式（３）：
【化２】
2013203680.tif 000012
（式中、Ｒ５は同一又は異なって、脂肪酸からカルボキシル基を除いた１価の基であり、Ｘはリンカーであり、ｎは１０〜２５０であり、Ｙは水素原子又はアルカリ金属である。）
で表される化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項７】
薬物が高脂溶性薬物である請求項１〜６のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項８】
平均粒子径が５０〜５００ｎｍである請求項１〜７のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【請求項９】
薬物キャリアー粒子の製造方法であって、ビタミンＥ誘導体、薬物、リン脂質、ＰＥＧ化リン脂質、及び水を含む混合物を乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成する工程を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
薬物キャリアー粒子の製造方法であって、
（１）ビタミンＥ誘導体、薬物、リン脂質、及び水を含む混合物を乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成する工程、及び
（２）得られたＯ／Ｗ型エマルションにＰＥＧ化リン脂質を導入する工程
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
高圧乳化装置を用いてデュアルフィード法を採用して乳化する請求項９又は１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥ誘導体を含有する血中滞留性薬物キャリアー粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
静脈内投与可能なエマルションは高脂溶性薬物のキャリアーとして期待されている。エマルションを薬物キャリアーとして利用する試みは３０年以上前からあり、多数の研究の結果、臨床使用に至った製剤もある。例えば、大豆油などの植物油（トリグリセリド）を油相とし精製卵黄レシチンで乳化したエマルションは、栄養補給用の脂肪乳剤として臨床使用されている。また、脂肪乳剤の油相に脂溶性薬物を含有させた製剤も臨床使用されている。
【０００３】
しかし、これら油粒子は投与後素早く細網内皮系に貪食されてしまい、静脈内投与後の血中滞留性が低い（血中滞留時間が短い）ため、薬物キャリアーとして十分に機能していないのが現状である。
【０００４】
この問題を解決するために、微粒子に血中滞留性を付与する技術であるＰＥＧ化リン脂質を導入する試みも行われたが、十分な血中滞留性の確保には成功しておらず、臨床応用には至っていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、血中滞留性に優れた薬物キャリアー粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、従来の大豆油などの植物油（トリグリセリド）を油相とし精製卵黄レシチン等のリン脂質で乳化したエマルジョンの上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ビタミンＥ誘導体を含む油相と、ＰＥＧ化リン脂質等を含むリン脂質を用いて水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションを形成することにより、血中滞留性に優れた薬物キャリアー粒子を製造できることを見出した。かかる知見に基づきさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は下記薬物キャリアー粒子及びその製造方法を提供する。
【０００８】
項１  ビタミンＥ誘導体及び薬物を含む油相が、リン脂質及びＰＥＧ化リン脂質を含むリン脂質成分で被覆された水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションからなる薬物キャリアー粒子。
【０００９】
項２  リン脂質成分中において、ＰＥＧ化リン脂質の含有量がリン脂質の含有量に対して１〜５０重量％である項１に記載の薬物キャリアー粒子。
【００１０】
項３  油相中において、ビタミンＥ誘導体の含有量が８０重量％以上である項１又は２に記載の薬物キャリアー粒子。
【００１１】
項４  ビタミンＥ誘導体が、一般式（１）：
【００１２】
【化１】
2013203680.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、実線及び点線で示される３つの炭素−炭素結合は同一又は異なって、単結合又は二重結合を示す。）
で表される化合物である項１〜３のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【００１４】
項５  ビタミンＥ誘導体がビタミンＥアセテートである項１〜４のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【００１５】
項６  ＰＥＧ化リン脂質が、一般式（３）：
【００１６】
【化２】
2013203680.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｒ５は同一又は異なって、脂肪酸からカルボキシル基を除いた１価の基であり、Ｘはリンカーであり、ｎは１０〜２５０であり、Ｙは水素原子又はアルカリ金属である。）
で表される化合物である項１〜５のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【００１８】
項７  薬物が高脂溶性薬物である項１〜６のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【００１９】
項８  平均粒子径が５０〜５００ｎｍである項１〜７のいずれかに記載の薬物キャリアー粒子。
【００２０】
項９  薬物キャリアー粒子の製造方法であって、ビタミンＥ誘導体、薬物、リン脂質、ＰＥＧ化リン脂質、及び水を含む混合物を乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成する工程を含むことを特徴とする製造方法。
【００２１】
項１０  薬物キャリアー粒子の製造方法であって、
（１）ビタミンＥ誘導体、薬物、リン脂質、及び水を含む混合物を乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成する工程、及び
（２）得られたＯ／Ｗ型エマルションにＰＥＧ化リン脂質を導入する工程
を含むことを特徴とする製造方法。
【００２２】
項１１  高圧乳化装置を用いてデュアルフィード法を採用して乳化する項９又は１０に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の薬物キャリアー粒子は、油相にビタミンＥ誘導体を含み、かつリン脂質成分にＰＥＧ化リン脂質を含む水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションからなる。油相にビタミンＥ誘導体を含めることにより、安定したエマルション（粒子）を形成することができ、かつ、投与後（肝臓、脾臓等の）細網内皮系による貪食を抑制することができる。また、リン脂質成分としてＰＥＧ化リン脂質を含むことにより、エマルションに水和相を形成して親水性を向上させ、貪食を回避することができる。これらの結果、本発明の薬物キャリアー粒子は、安定であり静脈内投与後の血中滞留性に優れているため、薬物キャリアーとして極めて有用である。
【００２４】
また、薬物キャリアー粒子の平均粒子径を５０〜５００ｎｍ（特に２００ｎｍ程度）に制御することで、血管透過性が亢進している病変部（例えば、腫瘍組織等）に対し、当該粒子を選択的に蓄積させることが可能である（ＥＰＲ効果）。
【００２５】
ビタミンＥは、抗酸化作用を持つ生体成分であり、ビタミンＥアセテートなどの誘導体も医薬品や化粧品などに使用されていることから安全性は極めて高い。また、乳化剤として使用するリン脂質及びＰＥＧ化リン脂質も既に安全性が確立されている化合物である。そのため、本発明の粒子は安全性が高いという利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明のＯ／Ｗ型エマルジョン粒子の血中滞留性試験の結果を示すグラフである（試験例１）。
【図２】本発明のＯ／Ｗ型エマルジョン粒子の血中滞留性試験の結果を示すグラフである（試験例２）。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
１．薬物キャリアー粒子
本発明の薬物キャリアー粒子は、油相（油滴）がリン脂質成分（乳化剤）で被覆された水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションからなる。油相はビタミンＥ誘導体及び薬物を含み、リン脂質成分はＰＥＧ化リン脂質及びリン脂質を含むことを特徴とする。これにより、安定かつ血中滞留性に優れた薬物キャリアー粒子となる。
【００２９】
薬物キャリアー粒子は球形又はほぼ球形の形状を有し、その平均粒子径は通常５０〜５００ｎｍ、好ましくは１００〜３００ｎｍ、より好ましくは１５０〜２５０ｎｍである。この平均粒子径は、動的光散乱法を用いて粒子径を測定したときの値である。かかる粒子径の範囲は、高圧乳化装置を用いて乳化することにより容易に調整できる。
【００３０】
油相に含まれるビタミンＥ誘導体としては、例えば、トコフェロール又はトコトリエノール等のフェノール性水酸基がアルキルカルボニル基等で修飾された化合物が挙げられる。具体的には、一般式（１）：
【００３１】
【化３】
2013203680.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、実線及び点線で示される３つの炭素−炭素結合は同一又は異なって、単結合又は二重結合を示す。）
で表される化合物が挙げられる。
【００３３】
Ｒ１で示されるＣ１〜６アルキル基としては、鎖状又は分岐状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があげられる。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００３４】
Ｒ２はメチル基が好ましく、Ｒ３はメチル基が好ましい。
【００３５】
２位の炭素は不斉炭素となり得るが、Ｒ体、Ｓ体、及びそれらが任意の割合で混合した立体のいずれも含み得る。好ましくはＲ体である。
【００３６】
実線及び点線で示される３つの炭素−炭素結合（３'位炭素と４'位炭素の結合、７'位炭素と８'位炭素の結合、及び１１'位炭素と１２'位炭素の結合）は、単結合（実線）が好ましい。これら３つの結合が単結合の場合、４'位及び８'位の炭素は不斉炭素となり得るが、それぞれ、Ｒ体、Ｓ体及びそれらが任意の割合で混合した立体のいずれも含み得る。好ましくは４'位及び８'位の炭素ともにＲ体である。
【００３７】
ビタミンＥ誘導体として好ましくは、例えば、α−、β−、γ−、δ−トコフェロール又はα−、β−、γ−、δ−トコトリエノールのフェノール性水酸基（６位水酸基）がＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニル基で置換された化合物であり、より好ましくは、α−、β−、γ−、δ−トコフェロールのフェノール性水酸基（６位水酸基）がアセチル基で置換された化合物であり、特に好ましくはα−トコフェロールのフェノール性水酸基（６位水酸基）がアセチル基で置換された化合物（ビタミンＥアセテート）である。
【００３８】
薬物としては特に限定はないが、エマルジョンの油相に分散可能な薬物、より好ましくはエマルジョンの油相に溶解可能な薬物が挙げられる。一般に脂溶性薬物が好ましく、例えば、油水分配係数（ＬｏｇＰ）、即ち、ｎ−オクタノール／水分配係数の下限値が１以上、１．５以上、１．７以上、２以上であり、上限値が約６以下、５以下、４以下の薬物が挙げられる。
【００３９】
薬物の具体例としては、例えば、鎮痛薬／抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、抗生物質／化学療法薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解剤、抗高血圧薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、利尿薬、血栓溶解薬、止血剤／抗出血薬、催眠薬／鎮静薬、免疫療法薬、冠状動脈薬、肝臓治療薬、高脂血症薬、局所麻酔薬、抗偏頭痛薬、筋弛緩薬、麻酔、副甲状腺ホルモン／カルシウム代謝調節薬、向精神薬、甲状腺治療薬、性ホルモン及びその阻害薬、トキソプラズマ症薬、泌尿器科薬、ビタミン、ＣＮＳ治療薬等が挙げられる。
【００４０】
油相には、本発明の効果を発揮できる範囲で、ビタミンＥ誘導体及び薬物以外に他の成分を含んでいてもよく、例えば、脂肪酸エステル、グリセリンエステルなどエマルジョンの油相と混和可能な脂溶性物質等が挙げられる。
【００４１】
油相中におけるビタミンＥ誘導体の含有量は、通常、８０重量％以上、好ましくは８０〜９９．９９重量％、より好ましくは９０〜９９．９重量％である。かかる範囲であれば、安定なエマルションを形成し、かつ細網内皮系による貪食を抑えることができる。
【００４２】
油相中における薬物の含有量は、薬効の発揮できる範囲であればよく、通常、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。
【００４３】
なお、油相中におけるビタミンＥ誘導体及び薬物以外の他の成分の含有量は、通常５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下である。
【００４４】
リン脂質成分（乳化剤）に含まれるリン脂質としては、グリセリンを中心骨格として脂肪酸とリン酸が結合し、さらにリン酸にアルコールがエステル結合した構造をもつ化合物である。具体的には、一般式（２）：
【００４５】
【化４】
2013203680.tif 000005
【００４６】
（式中、Ｒ４は同一又は異なって、脂肪酸からカルボキシル基を除いた１価の基であり、Ｙは水素原子又はアルカリ金属である。）
で表される化合物が挙げられる。
【００４７】
Ｒ４で示される脂肪酸からカルボキシル基を除いた１価の基における脂肪酸としては、Ｃ４〜Ｃ３０の飽和又は不飽和脂肪酸が挙げられ、具体的には、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、（９，１２，１５）−リノレン酸、（６，９，１２）−リノレン酸、エレオステアリン酸、ツベルクロステアリン酸、アラキジン酸、８，１１−エイコサジエン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸等が挙げられる。好ましくはＣ１０〜Ｃ２０の飽和又は不飽和脂肪酸であり、より好ましくはステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸である。
【００４８】
Ｙで示されるアルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００４９】
リン脂質成分に含まれるＰＥＧ化リン脂質としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で修飾されたリン脂質が挙げられ、特に、グリセリンの１位炭素及び２位炭素の水酸基に脂肪酸が、３位炭素の水酸基にＰＥＧで修飾されたリン酸エステルが、それぞれエステル結合した化合物が挙げられる。具体的には、一般式（３）：
【００５０】
【化５】
2013203680.tif 000006
【００５１】
（式中、Ｒ５は同一又は異なって、脂肪酸からカルボキシル基を除いた１価の基であり、Ｘはリンカーであり、ｎは１０〜２５０であり、Ｙは水素原子又はアルカリ金属である。）
で表される化合物が挙げられる。
【００５２】
Ｒ５で示される脂肪酸からカルボキシル基を除いた１価の基における脂肪酸としては、Ｃ４〜Ｃ３０の飽和又は不飽和脂肪酸が挙げられ、具体的には、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、（９，１２，１５）−リノレン酸、（６，９，１２）−リノレン酸、エレオステアリン酸、ツベルクロステアリン酸、アラキジン酸、８，１１−エイコサジエン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸等が挙げられる。好ましくはＣ１０〜Ｃ２０の飽和又は不飽和脂肪酸であり、より好ましくはステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸である。
【００５３】
なお、一般式（２）におけるＲ４と一般式（３）におけるＲ５は、同一又は異なっていてもよい。
【００５４】
Ｘで示されるリンカーとしては、例えば、−（ＣＨ２）ｋＣＯ−（式中、ｋは１〜６の整数である）、−（ＣＨ２）ｌＮＨＣＯ−（式中、ｌは１〜６の整数である）、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ−（式中、ｍは１〜６の整数である）、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ−（式中、ｐは１〜６の整数である）、−ＣＯ−等が挙げられる。
【００５５】
Ｙで示されるアルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００５６】
ｎは、通常、１０〜２５０であり、好ましくは４０〜１５０であり、より好ましくは１００〜１５０である。
【００５７】
ＰＥＧ化リン脂質におけるＰＥＧ鎖の重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常、５００〜１００００であり、好ましくは２０００〜５０００であり、より好ましくは３０００〜５０００である。
【００５８】
リン脂質成分中のＰＥＧ化リン脂質の含有量は、通常、０．５〜３３重量％、好ましくは１〜２３重量％、より好ましくは５〜２０重量％、特に好ましくは５〜１７重量％である。
【００５９】
リン脂質成分中における、ＰＥＧ化リン脂質の含有量は、リン脂質の含有量に対し、通常、０．５〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは５〜２５重量％、特に好ましくは５〜２０重量％である。かかる範囲であれば、充分な血中滞留性が発揮される。
【００６０】
本発明の薬物キャリアー粒子に含まれる、リン脂質成分の含有量は、油相に対して、通常、１〜４０重量％、好ましくは３〜３０重量％、より好ましくは５〜２５重量％である。この範囲であるとエマルションが形成し易く、平均粒子径の調節が容易である。
【００６１】
本発明の薬物キャリアー粒子は、油相にビタミンＥ誘導体を含み、かつリン脂質成分にＰＥＧ化リン脂質を含む水中油滴（Ｏ／Ｗ型）エマルションからなる。油相にビタミンＥ誘導体を含めることにより、安定したエマルション（粒子）を形成することができ、また、投与後（肝臓、脾臓等の）細網内皮系による貪食を抑制することができる。また、リン脂質成分としてＰＥＧ化リン脂質を含むことにより、エマルションに水和相を形成して親水性を向上させ、貪食を回避することができる。これらの結果、本発明の薬物キャリアー粒子は、安定であり静脈内投与後の血中滞留性に優れているため、薬物キャリアーとして極めて有用である。
【００６２】
２．薬物キャリアー粒子の製法
本発明の薬物キャリアー粒子は、ビタミンＥ誘導体、薬物、リン脂質、ＰＥＧ化リン脂質、及び水を含む混合物を乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成することにより製造することができる。なお、各成分の具体例や配合量は上記で示した通りである。
【００６３】
上記製法において、ＰＥＧ化リン脂質は、乳化工程において起泡性を有する傾向がある。そのため、乳化工程ではこれを用いずに、リン脂質、ビタミンＥ誘導体、薬物を含む混合物からエマルションを形成した後、これにＰＥＧ化リン脂質を導入することにより、所望のエマルションを形成することができる。具体的には、（１）ビタミンＥ誘導体、薬物、リン脂質、及び水を含む混合物を乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成した後、（２）得られたＯ／Ｗ型エマルションにＰＥＧ化リン脂質を導入する。
【００６４】
油相に用いるビタミンＥ誘導体は、一般的な乳化装置を用いて乳化することができるが、それ自体粘度が高い場合があるため、安定したエマルションを形成することが困難な場合がある。そのような場合には、高圧乳化装置を用いたデュアルフィード法を粗乳化法として採用することにより、所望の安定したエマルションを形成することができる。なお、デュアルフィード法とは、乳化物の分散媒となる液を噴射口より単一ジェット流として噴射及び循環させつつ、分散相を注入することにより循環流と注入流の間に剪断力を生じさせ、乳化する方法である（例えば、特開２００１−２０５０６１号公報を参照）。
【００６５】
具体的には、例えば、リン脂質、水、及び必要に応じ等張化剤等を含む混合物を、デュアルフィード型を組み込んだ高圧乳化装置により噴射及び循環させつつ、これに薬物を含有するビタミンＥ誘導体を注入することにより乳化させてＯ／Ｗ型エマルションを形成する。上記で得られた乳化物をさらに本乳化させてもよい。
【００６６】
ついで、得られたＯ／Ｗ型エマルションに、ＰＥＧ化リン脂質の水分散液を加えて、室温で１０〜６０分間振とうし、エマルジョン表面に分布させる。これにより、ＰＥＧ化リン脂質がリン脂質に導入されて表面がＰＥＧで親水化された本発明のＯ／Ｗ型エマルションを形成する。また、高圧乳化装置でのエマルジョン作成時にＰＥＧ化リン脂質を添加しても良い。
【００６７】
各成分の配合量は、例えば、油相に含まれるビタミンＥ誘導体（特に、ビタミンＥアセテート）１重量部に対して、薬物０．０００１〜０．２重量部、リン脂質０．０５〜０．３重量部、ＰＥＧ化リン脂質０．００１〜０．２重量部、水９〜１０００重量部であり、水１重量部に対して等張化剤（例えば、グリセリン、グルコース、食塩等）０．００５〜０．１重量部である。
【００６８】
３．用途
上記の本発明のエマルション（粒子）は、ビタミンＥ誘導体を油相に含むため生体内で分解されにくく、ＰＥＧ化リン脂質の修飾により粒子表面に水和相が形成されるため細網内皮系による取り込みが抑制される。そのため、安定かつ血中滞留性に優れた粒子である。
【００６９】
これより、本発明の粒子は、薬物キャリアー粒子として有用である。例えば、本発明の粒子は血中滞留性に優れているため、持続した薬物の血中濃度を持続させることができる。また、本発明の粒子が平均粒子径２００ｎｍ程度の場合には、正常な血管内皮細胞から組織への浸潤は起きないが、血管病変部位においては血管内皮細胞に間隙ができるため、そこから組織内に浸潤して病変部位（炎症部位、腫瘍細胞等）に選択的に放出及び蓄積させることができる（ＥＰＲ効果）。つまり、血中濃度を維持し、病変部位への薬物の蓄積及びターゲティングが可能となる。そのため、感染症、悪性腫瘍、動脈硬化、リウマチ、局所炎症等の疾患に対する効果的な薬物キャリアー粒子として有用である。
【実施例】
【００７０】
次に、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７１】
実施例１
（１）ビタミンＥアセテート（VEA 1%）のエマルション調製
下記処方の組成で、高圧ジェット流型乳化機 DeBEE 2000（BEE International社製）又はNano 3000（VIA社製）を用い、デュアルフィード法（例えば、特開２００１−２０５０６１号公報を参照）で粗乳化を行った後、本乳化を行い、エマルジョンを調製した。
【００７２】
【表１】
2013203680.tif 000007
【００７３】
注射用水にグリセリン（等張化剤）及びNC-61を添加し、60℃に加温して30分間攪拌しNC-61を分散させた後、デュアルフィード型に汲んだ高圧ジェット流型乳化機（運転圧力15,000 psi）で循環し、これにビタミンＥアセテートを投入し粗乳化を行った。さらに、本乳化型に組み換えて本乳化(30,000 psi)を行った。
【００７４】
（２）PEG化リン脂質の導入
あらかじめ所定濃度でPEG化リン脂質を水に分散させ、上記（１）で調製されたビタミンＥアセテートエマルジョンに添加し、攪拌することでエマルジョン表面に分布させた。具体的には、上記（１）で調製されたエマルション9 mLをバイアルに取り、下記で示される各種PEG化リン脂質を1 mL添加し、60℃で30分振とうした。用いたPEG化リン脂質は日油株式会社のSUNBRIGHTシリーズのDSPE-50HS、DSPE-30H、DSPE-20Hであり、構造式は以下の通りである。
【００７５】
【化６】
2013203680.tif 000008
【００７６】
【表２】
2013203680.tif 000009
【００７７】
（３）エマルションの粒子径測定
実施例１（１）及び（２）で得られたエマルションの平均粒子径を、動的光散乱法（ゼータプラス；Brookhaven Instruments Corporation）を用いて測定した。
【００７８】
PEG化リン脂質としてDSPE-50HSを用いたエマルジョンについて、製造直後及びこれらを４℃で４２日間に渡り保存した時の平均粒子径を表３に示した。
【００７９】
【表３】
2013203680.tif 000010
【００８０】
表３より、本発明のエマルションの安定性は、ＰＥＧ化リン脂質の有無や濃度により影響を受けず、ビタミンＥアセテートを油相として含有することにより達成されたものと認められた。
【００８１】
試験例１（ＰＥＧ化リン脂質の種類による影響）
９〜１０週齢雄性Wister系ラットをペントバルビター麻酔し、大腿動脈にカニュレーションを施し、経時的な採血を可能とした。その後、大腿静脈より各種エマルジョンを投与し、経時的に採血し、全血中のビタミンＥアセテート（ＶＥＡ）の濃度をＨＰＬＣで測定した。
【００８２】
実施例１で調製したＰＥＧ化リン脂質をリン脂質に対して１０％の重量で使用したエマルション１．０ｍＬを下肢静脈へ投与した。サンプリングポイントは、下記の通りである。
【００８３】
ＰＥＧ化リン脂質無し：０，３，３０，６０，９０分
ＰＥＧ化リン脂質有り：０，３，３０，６０，１２０，１８０分
採血したサンプルは以下のようにして調製した。採取した全血０．０５ｍＬに内部標準物質（０．３ｍｇ／ｍＬ）を０．０５ｍＬ入れ、メタノール０．４ｍＬを添加・攪拌して除タンパク後、遠心処理（３５００ｒｐｍ、１０分）し、上清中のビタミンＥアセテート（ＶＥＡ）の濃度を、ＨＰＬＣを用いて経時的に定量した。
【００８４】
これらの測定結果を図１に示す。図１より、ＰＥＧ化リン脂質を添加していないエマルジョンでは、投与後1時間以内に血中よりエマルジョン粒子はほとんど消失した。これに対し、ＰＥＧ化リン脂質を添加したエマルジョンでは、いずれの種類でも投与直後の血中濃度が増加すると共に、血中滞留性が顕著に改善された。
【００８５】
試験例２（ＰＥＧ化リン脂質の添加量による影響）
ＰＥＧ化リン脂質をDSPE-50HSとし、DSPE-50HSの添加量（NC-61に対する重量％）を変えてエマルションを調製し、それらのエマルションにおける血中動態（ＶＥＡの血中濃度）を評価した。測定条件は、試験例１と同様にして行った。
【００８６】
その結果を図２に示す。ＰＥＧ化リン脂質はリン脂質（NC-61）に対し、１％から４０％の範囲で、特に１０％〜４０％の範囲で十分な血中滞留性効果を示すことが確認された。
【図１】
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【図２】
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