【手続補正書】
【提出日】平成27年11月17日(2015.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
障害の治療を必要とする対象において障害を治療するための組成物であって、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、間欠的レジメンに従って、前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とし、前記間欠的レジメンが、前記組成物が少なくとも１日投与され、前記組成物が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含み、ここで、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、
【化１０２】
2015500209.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｅ２は、Ｈであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、ＮＨであり、ｋは、１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はイソプロピルである、組成物。
【請求項２】
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記間欠的レジメンが、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記間欠的レジメンが、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が６日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が７日間の間に１日おきに少なくとも３回投与される、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、経口で投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記障害が、腎癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮内膜子宮癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵臓癌、肝癌、黒色腫、白血病、骨髄腫、上咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌または頸部癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記障害が、腎癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記障害が、腎細胞癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記障害が、卵巣癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記障害が、乳癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記障害が、子宮肉腫である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記障害が、子宮内膜子宮癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記障害が、子宮頸癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記障害が、胃癌である、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｋは、１であり、Ｒ１は、イソプロピルまたは
【化２−４】
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である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、項目１に記載の方法。
（項目４）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、達成されるＣｍａｘが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものを上回るように、間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目５）
前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘよりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、または３００％を上回る前記Ｃｍａｘを達成するのに効果的である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記間欠的レジメンが、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記間欠的レジメンが、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い経路阻害を達成する、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記経路阻害が、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い治療効果を達成する、項目１〜９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記間欠的レジメンが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、少なくとも同じレベルの認容性を達成する、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記認容性のレベルが、前記対象における等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記有害事象が、発疹である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記間欠的レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が６日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が７日間の間に１日おきに少なくとも３回投与される、少なくとも１つの７日周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記対象に投与されるときに約２００ｎＭを上回るＣｍａｘを提供するように製剤化されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、対象への投与のための剤形。
（項目２２）
前記剤形が、７日間の投与の間、約２０時間より長い持続期間の間、約１００ｎＭを上回る前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を提供することができる、項目２１に記載の剤形。
（項目２３）
前記剤形が、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間である持続期間において、１００ｎＭを上回る血漿中濃度を提供することができる、項目２１に記載の剤形。
（項目２４）
約４５、５０、５５、６０、７０、７５ｍｇ、またはそれ未満の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、項目２１に記載の剤形。
（項目２５）
項目２１〜２４のいずれかに記載の剤形を投与することを含む、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法。
（項目２６）
項目２１に記載の剤形を含み、加えて、その剤形を必要とする対象への投与のための説明書を含む、キット。
（項目２７）
前記説明書が、２、３、４、または５日間連続の前記対象への投与に、それぞれ５、４、３、または２日間の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を提供する、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記説明書が、後に４日間連続の間欠期が続く、３日間連続の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の前記対象への投与を提供する、項目２６に記載のキット。
（項目２９）
ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって得られるものと類似の濃度曲線下面積を提供し、前記阻害剤を１日１回投与することと比較してより高い治療効果をもたらす、前記障害の治療のための医薬レジメン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｇｉｍｅｎ）。
（項目３０）
前記障害が、新生物病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病である、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記障害が、新生物病態である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記新生物病態が、癌である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）類似のまたはより良い前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の認容性、および（ｃ）類似の、またはより小さい濃度曲線下面積を達成するのに効果的である、間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、項目１〜３３のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３５）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、経口で投与される、項目３４に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３６）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、項目１〜３５のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３７）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、項目１〜３６のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３８）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、項目１〜３７のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３９）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、項目１〜３８のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４０）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ
【化１０１】
2015500209.tif 000003
式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、項目１〜３９のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４１）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式：
【化１０２】
2015500209.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、ｋは、１である、項目４０に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４２）
Ｒ２は、Ｈである、項目４１に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４３）
Ｒ１は、イソプロピルである、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４４）
Ｒ１は、
【化１０３】
2015500209.tif 000005
である、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４５）
Ｒ１は、
【化１０４】
2015500209.tif 000006
である、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４６）
Ｒ１は、
【化１０５】
2015500209.tif 000007
である、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４７）
Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｋは、１であり、Ｒ１は、イソプロピルまたは
【化１０６】
2015500209.tif 000008
である、項目４０に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。