【手続補正書】
【提出日】平成27年11月16日(2015.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｑ−Ｌ−Ｙを有する化合物
（式中、
Ｑはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、
Ｙは、ＥＣ50が１μＭまたはそれ未満でグルココルチコイド受容体を活性化し、分子量が最大１０００ダルトンであるステロイドのＧＲリガンドであり、
任意に、Ｙは式Ｃの化合物であってもよく、
Ｌは結合基または結合である。）。
【請求項２】
Ｑは、（１）または（２）である、請求項１に記載の化合物。
（１）ＧＬＰ−１受容体に対する活性が、天然のＧＬＰ−１の少なくとも０．１％であるか、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの少なくとも０．１％であるか、Ｑは、ＧＩＰ受容体に対する活性が、天然のＧＩＰの少なくとも０．１％であるか、またはそれらの組み合わせである。
（２）ＧＬＰ−１受容体に対するＥＣ50が、前記グルココルチコイド受容体に対するＹのＥＣ50の１０倍以内であるか、グルカゴン受容体に対するＥＣ50が、前記グルココルチコイド受容体に対するＹのＥＣ50の１０倍以内であるか、またはＧＩＰ受容体に対するＥＣ50が、前記グルココルチコイド受容体に対するＹのＥＣ50の１０倍以内である。
【請求項３】
Ｙは、化学式Ｃの化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【化１】
2015504431.tif 000001
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立に、式Ｃの化合物が核内受容体またはグルココルチコイド受容体に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表し、
Ｙは、３位または１７位でＬと結合している。）
【請求項４】
Ｙは、（１）または（２）である、請求項３に記載の化合物。
（１）コルチゾールまたはその誘導体
（２）コルチゾール、酢酸コルチゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、およびデキサメタゾンからなる群から選ばれる化合物
【請求項５】
Ｌは（１）〜（４）のいずれかである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（１）in vivoで安定であるか、in vivoで加水分解可能であるか、in vivoで準安定である。
（２）エーテル部分、アミド部分、またはエステル部分を含む。
（３）酸感受性部分、還元感受性部分、または酵素感受性部分を含む。
（４）ヒドラゾン部分、ジスルフィド部分、またはカテプシン切断可能な部分を含む。
【請求項６】
Ｌ−Ｙが以下の構造（Ｉ）または（ＩＩ）を有する、請求項４に記載の化合物。
【化２】
2015504431.tif 000002
（Ｉ）
（式中、
Ｌは、Ｑのアミノ酸のアミノ含有側鎖またはチオール含有側鎖であって、
前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の１０番目、２０番目、２４番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目、または４３番目に対応し、
Ｌは、結合であるか、あるいは、Ｌは、
【化３】
2015504431.tif 000003
のいずれかであり、
ｘは、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニレン、または、Ｃ1〜Ｃ10アルキニレンである）
【化４】
2015504431.tif 000004
（ＩＩ）
（式中、
Ｌは、Ｑのアミノ酸のチオール含有側鎖であって、
前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の１０番目、２０番目、２４番目、３０番目、３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目、または４３番目に対応するアミノ酸であって、
ｙは、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、Ｃ1〜Ｃ10アルケニレン、または、Ｃ1〜Ｃ10アルキニレンである。）
【請求項７】
下記（１）または（２）である、請求項６に記載の化合物。
（１）構造（Ｉ）において、（ａ）〜（ｃ）のいずれかである。
（ａ）ｘはＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｑのアミノ酸の側鎖は、
【化５】
2015504431.tif 000005
のいずれかであり、
ｚはＣ1〜Ｃ6アルキレンである
（ｂ）前記化合物は、以下のいずれかの構造を有する。
【化６】
2015504431.tif 000006
（ｃ）前記化合物は、以下のいずれかの構造を有する。
【化７】
2015504431.tif 000007
（２）構造（ＩＩ）において、前記化合物は、以下のいずれかの構造を有する。
【化８】
2015504431.tif 000008
【請求項８】
Ｑは下記（１）〜（７）のいずれかを含む、請求項１〜７のいずれかの化合物。
（１）天然のグルカゴン（配列番号１６０１）の１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のαヘリックス構造を保持し天然のグルカゴンと少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列。
（２）天然のＧＬＰ−１（配列番号１６０３）の１２番目から２９番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のαヘリックス構造を保持し天然のＧＬＰ−１と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列。
（３）１〜３個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列Ｘ1−Ｘ2−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｚ（配列番号８３９）であって、以下の（ａ）〜（ｃ）である配列を含み、Ｑはグルカゴンアゴニスト活性を示すアミノ酸配列。
（ａ）Ｘ1および／またはＸ2は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、（配列番号１６０１に対して）非天然のアミノ酸である。
（ｂ）Ｚは、−ＣＯＯＨ、−Ａｓｎ−ＣＯＯＨ、Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＣＯＯＨ、Ｗ−ＣＯＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｗは１〜２個のアミノ酸またはＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
（ｃ）Ｑは、以下の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１個の修飾を有する。
（ｉ）ｉ番目およびｉ＋４番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋（ｉは１２、１６、２０または２４である）。
（ｉｉ）グルカゴンペプチドの１６番目、２０番目、２１番目、または２４番目における１個、２個、３個、またはすべてのアミノ酸の、α，α−二置換アミノ酸による置換。
（４）配列番号１６０１のアミノ酸配列を含み、以下の（ａ）および（ｂ）を有するアミノ酸配列。
（ａ）以下の（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾。
（ｉ）電荷を持つアミノ酸による２９番目のＴｈｒの置換、
（ｉｉ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、およびホモシステイン酸からなる群から選択される荷電アミノ酸による２９番目のＴｈｒの置換、
（ｉｉｉ）２９番目でのＡｓｐ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓによる置換、
（ｉｖ）２９番目でのＧｌｕによる置換、
（ｖ）２９番目の後ろへの電荷を持つ１〜３個のアミノ酸の挿入、
（ｖｉ）２９番目の後ろへのＧｌｕまたはＬｙｓの挿入、
（ｖｉｉ）２９番目の後ろへのＧｌｙ−ＬｙｓまたはＬｙｓ−Ｌｙｓの挿入、
（ｖｉｉｉ）以下の構造Ｉ、構造ＩＩ、または構造ＩＩＩの側鎖を有するアミノ酸による３番目のグルタミンの置換、
【化９】
2015504431.tif 000009
（式中、Ｒ1はＣ0〜3アルキルまたはＣ0〜3ヘテロアルキルであり、Ｒ2はＮＨＲ4またはＣ1〜3アルキルであり、Ｒ3はＣ1〜3アルキルであり、Ｒ4はＨまたはＣ1〜3アルキルであり、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＮＨＲ4、ＳＲ3またはＯＲ3である）、および
（ｉｘ）上記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の組み合わせ。
（ｂ）Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＡｉｂによる１６番目のＳｅｒの置換、および、以下の（ｉ）〜（ｘ）からなる群から選択される少なくとも１個のアミノ酸修飾。
（ｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による１番目のヒスチジンの置換、
（ｉｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然アミノ酸による２番目のＳｅｒの置換、
（ｉｉｉ）Ｉｌｅ、Ａｂｕ、またはＶａｌによる７番目のＴｈｒの置換、
（ｉｖ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、またはＬｙｓによる２０番目のグルタミンの置換、
（ｖ）ＬｅｕまたはＮｌｅによる２７番目のＭｅｔの置換、
（ｖｉ）２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｖｉｉ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｖｉｉｉ）Ｃ末端へのアミノ酸配列ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳの付加、
（ｉｘ）Ｃ末端へのアミノ酸配列ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＸの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、および、
（ｘ）上記（ｉ）〜（ｉｘ）の組み合わせ。
（５）以下の修飾（ａ）〜（ｃ）を有する配列番号１６０１のグルカゴン関連ペプチドであるペプチド。
（ａ）ＧＩＰアゴニスト活性を与える、１番目の位置でのアミノ酸修飾、
（ｂ）以下の（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択される１個の修飾、
（ｉ）ｉ番目およびｉ＋４番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋またはｊ番目およびｊ＋３番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋、（ｉは１２、１３、１６、１７、２０または２４であり、ｊは１７である）、
（ｉｉ）前記類縁体の１６番目、２０番目、２１番目、２４番目における１個、２個、３個またはすべてのアミノ酸の、α，α−二置換アミノ酸による置換、
（ｃ）１〜１０個の追加のアミノ酸修飾。
（６）アミノ酸配列Ｘ1−Ｘ2−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ3−Ｓｅｒ−Ｘ４−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ａｌａ−Ｘ9−Ｘ10−Ｐｈｅ−Ｘ11−Ｘ12−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15（配列番号５５）、または１番目、２番目、３番目、５番目、７番目、１０番目、１１番目、１３番目、１４番目、１７番目、１８番目、１９番目、２１番目、２５番目から選択される１〜３個のアミノ酸修飾が、配列番号５５とは異なり、以下の（ａ）〜（ｊ）である、その類縁体。
（ａ）Ｘ1は、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、（Ｄｅｓ−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモ−Ｈｉｓまたはα，α−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルＨｉｓ、α−メチルＨｉｓまたはイミダゾール酢酸であり、
（ｂ）Ｘ2は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ−メチルＳｅｒ、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはＮ−メチルＡｌａであり、
（ｃ）Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ14は、個々に、任意のアミノ酸であり、
（ｄ）Ｘ6は、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、
（ｅ）Ｘ7は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｆ）Ｘ8は、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｇ）Ｘ9は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり、
（ｈ）Ｘ12は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
（ｉ）Ｘ13は、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり、
（ｊ）Ｘ15は、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
以下の修飾（ａ）〜（ｅ）のうちの少なくとも１つを有する。
（ａ）２８番目〜２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｂ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｃ）Ｃ末端へのアミノ酸配列ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳの付加、
（ｄ）Ｃ末端へのアミノ酸配列ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＸの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、および、
（ｅ）上記（ａ）〜（ｄ）の組み合わせ。
（７）以下の（ａ）および（ｂ）を含み、配列番号１６０１とは１０個のアミノ酸修飾だけが異なるアミノ酸配列。
（ａ）Ａｉｂによる１６番目、２０番目、２１番目、および／または２４番目のうちの１個以上の位置におけるアミノ酸の置換、
（ｂ）以下の（ａ）〜（ｅ）のうちの１個以上を有し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる切断に対する感受性を低減する、１番目および／または２番目の位置のアミノ酸の修飾であって、Ｑは、ＧＬＰ−１アゴニスト活性およびグルカゴンアゴニスト活性を示す修飾。
（ａ）２８番目および２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｂ）２９番目のアミノ酸の欠失、
（ｃ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
（ｄ）Ｃ末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加（Ｘは任意のアミノ酸である）、
（ｅ）Ｃ末端のカルボキシ基の、アミドエステルまたはカルボン酸エステルによる置換。
【請求項９】
Ｌ−Ｙは、ＱのＮ末端、ＱのＣ末端、またはＱのアミノ酸の側鎖に共有結合している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
構造Ａ−Ｂを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（式中、
Ａは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Ｂは、Ｂのカルボキシル部分とＱのアミンとの間のアミド結合を介してＱに結合しているＮ−アルキル化されたアミノ酸であり、
Ａ、Ｂ、またはＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸であり、ここで、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ1/2）は、生理的条件下でＰＢＳ中にて１時間から１週間である）。
【請求項１１】
アルキルアミン、アミド、エーテル、エステル、チオエーテル、またはチオエステル結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合している、Ｑのアミノ酸の側鎖をさらに含み、前記アシル基またはアルキル基は、天然のアミノ酸に対して非天然であり、Ｑは、１個以上の異種部分に共有結合している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑは、配列番号１〜５６４、５６６〜５７０、５７３〜５７５、５７７、５７９〜５８０、５８５〜６１２、６１６、６１８〜６３２、６３４〜６４２、６４７、６５７〜６９２、６９４〜６９５、７１５〜７１８、７２２、７２４〜７２５、７２９、７３１〜７６０、８０１〜８７８、８８３〜９１９、１００１〜１２７５、１３０１〜１３７１、１４０１〜１５１８、および１６０１〜１６５０からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、脂肪肝、および神経変性疾患からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤であって、請求項１３に記載の薬学的組成物を有効成分として含有する薬剤。