【手続補正書】
【提出日】平成28年7月29日(2016.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞傷害性薬剤に共有結合されたＥＴＢＲに結合する抗体を含む、免疫複合体であって、前記抗体は、配列番号１０のアミノ酸６４〜１０１内のエピトープに結合し、前記細胞傷害性薬剤は、ネモルビシン誘導体である、免疫複合体。
【請求項２】
前記抗体は、（ｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、および（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項３】
前記抗体は、（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、請求項１または請求項２に記載の免疫複合体。
【請求項４】
前記抗体は、（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項５】
前記抗体は、（ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｉｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項６】
前記抗体は、
ａ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、または
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または
ｃ）（ａ）に記載のＶＨ配列および（ｂ）に記載のＶＬ配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項７】
配列番号８または配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む、請求項６に記載の免疫複合体。
【請求項８】
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む、請求項６に記載の免疫複合体。
【請求項９】
細胞傷害性薬剤に共有結合されたＥＴＢＲに結合する抗体を含む、免疫複合体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＨ配列および配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、ネモルビシン誘導体である、免疫複合体。
【請求項１０】
前記抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１１】
前記免疫複合体は、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂは、前記抗体であり、
（ｂ）Ｌは、リンカーであり、
（ｃ）Ｄは、前記細胞傷害性薬剤であり、
（ｄ）ｐは、１〜８の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１２】
Ｄは、ネモルビシン誘導体である、請求項１１に記載の免疫複合体。
【請求項１３】
Ｄは、
2015529656.tif 000001
から選択される構造を有する、請求項１２に記載の免疫複合体。
【請求項１４】
前記リンカーは、プロテアーゼによって切断可能である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１５】
前記リンカーは、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチドまたはＰｈｅ−ホモＬｙｓジペプチドを含む、請求項１４に記載の免疫複合体。
【請求項１６】
前記リンカーは、酸不安定性である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１７】
前記リンカーは、ヒドラゾンを含む、請求項１６に記載の免疫複合体。
【請求項１８】
2015529656.tif 000002
2015529656.tif 000003
から選択される式を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１２に記載の免疫複合体。
【請求項１９】
ｐは、１〜３の範囲である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２０】
2015529656.tif 000004
から選択される式を有し、式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体であり、ｐは、１〜３の範囲である、免疫複合体。
【請求項２１】
前記抗体は、配列番号８のＶＨ配列および配列番号７のＶＬ配列を含む、請求項２０に記載の免疫複合体。
【請求項２２】
前記抗体は、配列番号６の重鎖および配列番号５の軽鎖を含む、請求項２１に記載の免疫複合体。
【請求項２３】
前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２４】
前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２５】
前記抗体は、ＥＴＢＲに結合する抗体断片である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２６】
前記抗体は、ヒトＥＴＢＲに結合する、請求項１〜２５のいずれか１項の請求項に記載の免疫複合体。
【請求項２７】
ヒトＥＴＢＲは、配列番号１０または配列番号１１の配列を有する、請求項２６に記載の免疫複合体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
【請求項２９】
追加の治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を含む、ＥＴＢＲ陽性がんを有する個体を治療するための医薬。
【請求項３１】
前記ＥＴＢＲ陽性がんは、黒色腫である、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
追加の治療剤と組み合わせて、前記個体に投与される、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記追加の治療剤は、ＰＭＥＬ１７に結合する抗体を含む、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
前記追加の治療剤は、細胞傷害性薬剤に共有結合されたＰＭＥＬ１７に結合する抗体を含む免疫複合体である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を含む、ＥＴＢＲ陽性細胞の増殖を阻害するための医薬であって、前記細胞は、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体に、前記細胞の表面上のＥＴＢＲへの前記免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露される、医薬。
【請求項３６】
前記細胞は、黒色腫細胞である、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を含む、ＥＴＢＲ陽性がんを有する個体を治療するための医薬であって、前記ＥＴＢＲ陽性がんは、第１の治療薬に耐性である、医薬。
【請求項３８】
前記ＥＴＢＲ陽性がんは、黒色腫である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
前記第１の治療薬は、ＥＴＢＲ以外の抗原に結合する第１の抗体を含む、請求項３７または３８に記載の医薬。
【請求項４０】
前記第１の治療薬は、ＥＴＢＲ以外の抗原に結合する第１の抗体と、第１の細胞傷害性薬剤とを含む、第１の免疫複合体である、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
前記第１の抗体は、ＰＭＥＬ１７、チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴＹＲＰ１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、および糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）から選択される抗原に結合する、請求項３９または４０に記載の医薬。
【請求項４２】
前記第１の抗体は、ＰＭＥＬ１７に結合する、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４３】
前記第１の治療薬は、ＥＴＢＲに結合する第１の抗体を含む、請求項３７または３８に記載の医薬。
【請求項４４】
前記第１の治療薬は、ＥＴＢＲに結合する第１の抗体と、第１の細胞傷害性薬剤とを含む、第１の免疫複合体である、請求項４３に記載の医薬。
【請求項４５】
前記第１の細胞傷害性薬剤と請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体の前記細胞傷害性薬剤とは、異なる、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４６】
前記第１の細胞傷害性薬剤は、ＭＭＡＥである、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４７】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を含む、ＥＴＢＲ陽性がんを有する個体を治療するための医薬であって、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の第１の免疫複合体は、ＰＭＥＬ１７に結合する抗体を含む第２の免疫複合体と組み合わせて前記個体に投与される、医薬。
【請求項４８】
ＰＭＥＬ１７に結合する前記抗体は、配列番号２１の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２２の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号２３の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号２４の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２５の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および配列番号２６の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項４７に記載の医薬。
【請求項４９】
前記第２の免疫複合体は、オーリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン、およびネモルビシン誘導体から選択される細胞傷害性薬剤を含む、請求項４７または４８に記載の医薬。
【請求項５０】
前記第２の免疫複合体は、オーリスタチンまたはピロロベンゾジアゼピンを含む、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５１】
前記第２の免疫複合体は、ＭＭＡＥを含む、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５２】
前記第２の免疫複合体は、構造、
2015529656.tif 000005
を有するＰＢＤ二量体を含み、式中、波線は、リンカーへの結合を示す、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５３】
前記第２の免疫複合体は、ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥを含むリンカー−薬物部分を含む、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５４】
前記第２の免疫複合体は、ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢを含むリンカーを含む、請求項４７〜５０および５２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５５】
前記ＥＴＢＲ陽性がんは、黒色腫である、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５６】
前記ＥＴＢＲ陽性がんは、さらにＰＭＥＬ１７陽性である、請求項４７〜５５のいずれか１項に記載の医薬。