【手続補正書】
【提出日】平成27年12月4日(2015.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例１９
（Ｒ）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化９１】
2015500267.tif 000001
標題化合物を、（Ｓ）−１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Iの化合物、その互変異性体および立体異性体、又はその塩。
2015500267.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＨ2−及び直鎖状又は分岐状Ｃ1-5−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキル及びＣ1-5−アルキル基は、１以上のＦ原子及び／又は１つのＣＦ3基により置換されていてもよく、アルキル基は、２位以降で置換されていてもよく、
Ａは、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル環、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換されたピペリジン−４−イル環、及び基Ｔにより置換され、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されてもよいフェニル環からなる群Ａ−Ｇ１から選択され；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−，ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり、ここで、ＮＨ基中の１つ以上のＨ原子は、ＲNによって置き換えられてもよく；
ヘテロシクリルは、１又は２個の−ＣＨ2−基が互いに独立にＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられ、かつ／又は、−ＣＨ−基がＮによって置き換えられた、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環であり；
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；］
ＲNは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され；
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群ＲNT1−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、１個又は２個の−ＣＨ2−基が、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられた、Ｃ4-7シクロアルキル環であり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族環であり、ここで、１つ以上のＮＨ基中のＨ原子は、ＲNで置き換えられていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上の置換基ＬAで置換されていてもよく；］
ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-6−アルキルからなる群ＲNT2−Ｇ１から選択され；又は、
ＲNT1及びＲNT2は、結合することにより、Ｃ3-5アルキレン基からなる群ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１つの基を形成し、ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−基は互いに独立にＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられ；Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−、及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＬA−Ｇ１から選択され、ここで、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬPは、Ｆ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬP−Ｇ１から選択され、ここで、アルキル基は、１個以上のＦ原子により置換されていてもよく；
ＬQは、Ｈ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬQ−Ｇ１から選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数である）
〔２〕Ｒ1が、２−フルオロ−２−メチル−プロピル又は（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メチルである
前記〔１〕に記載された化合物。
〔３〕Ａが、
2015500267.tif 000003
であり、
式中、フェニル基は、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されていてもよく、Ｔは、前記〔１〕に定義された通りである
前記〔１〕又は〔２〕に記載された化合物。
〔４〕Ａが、
2015500267.tif 000004
であり、
式中、フェニル基が、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により置換されていてもよい
前記〔１〕又は〔２〕に記載された化合物。
〔５〕Ａが、
2015500267.tif 000005
である
前記〔１〕又は〔２〕に記載された化合物。
〔６〕ＸがＮであり、
Ｒ1が、
2015500267.tif 000006
であり；
Ａが、
2015500267.tif 000007
であり、
式中、フェニル基が、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されていてもよく；
Ｔが、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−又はＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
ＬQが、Ｈ又はＣＨ3であり；
ｎが０である
前記〔１〕に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
〔７〕ＸがＮであり；
Ｒ1が、
2015500267.tif 000008
であり；
Ａが、
2015500267.tif 000009
であり；
ＬQがＨ又はＣＨ3であり；
ｎが０である；
前記〔６〕に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
〔８〕前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載された化合物の薬学的に許容可能な塩。
〔９〕前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載された１以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔１０〕薬学的に有効な量の前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介した、疾患または症状の治療方法。
〔１１〕糖尿病、肥満症又は脂質異常症の治療方法において使用するための、前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
〔１２〕糖尿病、肥満症又は脂質異常症を治療するための医薬を調製するための、前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
〔１３〕前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載された１以上の化合物又はその１以上の薬学的に許容可能な塩、及び、１以上の追加治療剤を含有し、１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物（そのあらゆる互変異性体および立体異性体を含む）、又はその塩。
【化１】
2015500267.tif 000010
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＨ2−及び直鎖状又は分岐状Ｃ1-5−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキル及びＣ1-5−アルキル基は、１以上のＦ原子及び／又は１つのＣＦ3基により置換されていてもよく、アルキル基は、２位以降で置換されていてもよく、
Ａは、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル環、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換されたピペリジン−４−イル環、及び基Ｔにより置換され、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されてもよいフェニル環からなる群Ａ−Ｇ１から選択され；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−，ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり、ここで、１つ以上のＮＨ基中のＨ原子は、ＲNによって置き換えられてもよく；
ヘテロシクリルは、１又は２個の−ＣＨ2−基が互いに独立にＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられ、かつ／又は、−ＣＨ−基がＮによって置き換えられた、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環であり；
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；］
ＲNは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され；
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群ＲNT1−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、１個又は２個の−ＣＨ2−基が、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられた、Ｃ4-7シクロアルキル環であり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族環であり、ここで、１つ以上のＮＨ基中のＨ原子は、ＲNで置き換えられていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上の置換基ＬAで置換されていてもよく；］
ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-6−アルキルからなる群ＲNT2−Ｇ１から選択され；又は、
ＲNT1及びＲNT2は、結合することにより、Ｃ3-5アルキレン基からなる群ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１つの基を形成し、ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−基は互いに独立にＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられ；Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−、及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＬA−Ｇ１から選択され、ここで、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬPは、Ｆ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬP−Ｇ１から選択され、ここで、アルキル基は、１個以上のＦ原子により置換されていてもよく；
ＬQは、Ｈ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬQ−Ｇ１から選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数である）
【請求項２】
Ｒ1が、２−フルオロ−２−メチル−プロピル又は（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メチルである
請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化２】
2015500267.tif 000011
であり、
式中、フェニル基は、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されていてもよく、Ｔは、請求項１に定義された通りである
請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化３】
2015500267.tif 000012
であり、
式中、フェニル基が、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により置換されていてもよい
請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化４】
2015500267.tif 000013
である
請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、
Ｒ1が、
【化５】
2015500267.tif 000014
であり；
Ａが、
【化６】
2015500267.tif 000015
であり、
式中、フェニル基が、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されていてもよく；
Ｔが、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−又はＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
ＬQが、Ｈ又はＣＨ3であり；
ｎが０である
請求項１に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ＸがＮであり；
Ｒ1が、
【化７】
2015500267.tif 000016
であり；
Ａが、
【化８】
2015500267.tif 000017
であり；
ＬQがＨ又はＣＨ3であり；
ｎが０である；
請求項６に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれかに記載された１以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
それを必要とする患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介した、疾患または症状の治療用の医薬組成物であって、請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病、肥満症又は脂質異常症の治療用の、請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病、肥満症又は脂質異常症を治療するための医薬を調製するための、請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
請求項１乃至７のいずれかに記載された１以上の化合物又はその１以上の薬学的に許容可能な塩、及び、１以上の追加治療剤を含有する、医薬組成物。