【手続補正書】
【提出日】平成28年4月18日(2016.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
上記特許および論文のそれぞれは、参照により本明細書に組み込む。記述してきた本発明は、本発明を多くの方法で変えてもよくかつそのような修正の全ては下記の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられることが明らかである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  （ｉ）ロラゼパム徐放性ビーズと（ｉｉ）ロラゼパム遅延徐放性ビーズとを含む医薬組成物であって、前記組成物に含有されるロラゼパムの全量が０．５〜１０ｍｇであり、典型的には１〜６ｍｇ、例えば１〜４ｍｇである医薬組成物。
２．  前記組成物が、患者に１日１回投与される場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する、上記１に記載の医薬組成物。
３．  前記組成物中のロラゼパムの少なくとも９５％、好ましくは１００％が、前記徐放性ビーズと前記遅延徐放性ビーズとの組合せに含有される、上記１または２に記載の医薬組成物。
４．  前記徐放性ビーズが、ロラゼパムの２０〜７０％、より典型的には２５〜６０％、しばしば３０〜５０％を２時間で放出するような２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、上記１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。
５．  前記溶解プロファイルが、１〜５時間以内でロラゼパムの５０％の放出および／または４〜１０時間以内でロラゼパムの７０％の放出をさらに含む、上記４に記載の医薬組成物。
６．  前記溶解プロファイルが、ロラゼパムの９０％が１０時間よりも前には放出されないことをさらに含む、上記４または５に記載の医薬組成物。
７．  前記ロラゼパム遅延徐放性ビーズが、６時間程度でありかつ／または末端回腸の高ｐＨで開始される、ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出の遅延を有する、上記１から６までのいずれかに記載の医薬組成物。
８．  前記ロラゼパム遅延徐放性ビーズが、ロラゼパムの９０％の放出が１０時間後に、典型的には１２時間後に生ずるような２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、上記１から７までのいずれかに記載の医薬組成物。
９．  前記遅延徐放性ビーズが、ｐＨ依存性の遅延コーティングを含有し、前記遅延徐放性ビーズは、ロラゼパムの２０〜８０％、典型的には２５〜５０％が４時間で放出されるような２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、上記１から８までのいずれかに記載の医薬組成物。
１０．  前記徐放性ビーズが、ポリマー母材中に分散されたロラゼパムを含み、前記遅延徐放性ビーズが、ポリマー母材中にロラゼパムが分散されている核と、前記核を取り囲む腸溶コーティングとを含む、上記１から９までのいずれかに記載の医薬組成物。
１１．  徐放性ビーズ中および遅延徐放性ビーズ中の前記ポリマー母材がＨＰＭＣを含む、上記１０に記載の医薬組成物。
１２．  前記腸溶コーティングが、ｐＨ７以上で放出するように設計されている、上記１０または１１に記載の医薬組成物。
１３．  前記組成物が、１日１回投薬された場合、ロラゼパム各１ｍｇごとに１０ｎｇ／ｍｌ＋２０％以下のロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／またはロラゼパム各１ｍｇごとに少なくとも５ｎｇ／ｍｌのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、上記１から１２までのいずれかに記載の医薬組成物。
１４．  前記組成物が、１日１回投与された場合、（１）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現された対応するＣｍａｘにほぼ等しいロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／または（２）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現された対応するＣｍｉｎにほぼ等しいロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、上記１から１３までのいずれかに記載の医薬組成物。
１５．  前記組成物が、単回用量薬物動態試験で決定される、２０時間を超えて、好ましくは少なくとも２４時間にわたり、より好ましくは少なくとも２８時間にわたり、さらにより好ましくは少なくとも３０時間にわたり、ロラゼパムの連続吸収を示す、上記１から１４までのいずれかに記載の医薬組成物。
１６．  徐放性ロラゼパム医薬組成物であって、単回用量薬物動態試験で、前記組成物が、４時間以上でＴｍａｘを含みかつ２０時間を超えて、好ましくは少なくとも２４時間にわたり、より好ましくは少なくとも２８時間にわたり、さらにより好ましくは少なくとも３０時間にわたりロラゼパムの連続吸収を含む薬物動態プロファイルを有するように、十分な量および持続時間でロラゼパム長期放出ビーズを含み；前記組成物は、ロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含有する経口剤形であり；前記組成物は、患者に１日１回投与された場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する医薬組成物。
１７．  前記薬物動態プロファイルが、０〜１２０時間での全ＡＵＣの４０〜６０％、しばしば４５〜５５％が０〜２４時間で実現されることを含む、上記１６に記載の組成物。
１８．  ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置するための、特に不安症を処置するための方法であって、その必要がある患者に、上記１から１７までのいずれかに記載の医薬組成物を、定常状態の条件下で２４時間の治療効果がもたらされるように十分な用量で１日１回投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ロラゼパム徐放性ビーズと（ｉｉ）ロラゼパム遅延徐放性ビーズとを含む医薬組成物であって、前記組成物に含有されるロラゼパムの全量が０．５〜１０ｍｇであり、前記組成物が、１日１回投与された場合、（１）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍａｘの±３５％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／または（２）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍｉｎの±３５％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、患者に１日１回投与される場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物中のロラゼパムの１００％が、前記徐放性ビーズと前記遅延徐放性ビーズとの組合せに含有される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記徐放性ビーズが、ロラゼパムの２０〜７０％を２時間で放出するような２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記溶解プロファイルが、１〜５時間以内でロラゼパムの５０％の放出をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記溶解プロファイルが、ロラゼパムの９０％が１０時間よりも前には放出されないことをさらに含む、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ロラゼパム遅延徐放性ビーズが、ロラゼパムの９０％の放出が１０時間後に生ずるような２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、請求項１から６までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記遅延徐放性ビーズが、ｐＨ依存性の遅延コーティングを含有し、前記遅延徐放性ビーズは、ロラゼパムの２０〜８０％が４時間で放出されるような２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、請求項１から７までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記徐放性ビーズが、ポリマー母材中に分散されたロラゼパムを含み、前記遅延徐放性ビーズが、ポリマー母材中にロラゼパムが分散されている核と、前記核を取り囲む腸溶コーティングとを含む、請求項１から８までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
徐放性ビーズ中および遅延徐放性ビーズ中の前記ポリマー母材がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記腸溶コーティングが、ｐＨ７以上で薬物を放出するように設計されている、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、１日１回投薬された場合、ロラゼパム各１ｍｇごとに１２ｎｇ／ｍｌ以下のロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／またはロラゼパム各１ｍｇごとに少なくとも５ｎｇ／ｍｌのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、請求項１から１１までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、１日１回投与された場合、（１）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍａｘの±２０％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／または（２）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍｉｎの±２０％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、請求項１から１２までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、単回用量薬物動態試験で決定される、少なくとも２４時間にわたり、ロラゼパムの連続放出を示す、請求項１から１３までのいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
徐放性ロラゼパム医薬組成物であって、ロラゼパム長期放出ビーズを含み、前記組成物が、４時間以上でＴｍａｘを含みかつ２０時間を超えてロラゼパムの連続放出を含む単回用量薬物動態プロファイルを有し；前記組成物は、ロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含有する経口剤形であり；前記組成物は、患者に１日１回投与された場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬物動態プロファイルが、少なくとも２４時間にわたりロラゼパムの連続放出を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記薬物動態プロファイルが、少なくとも２８時間にわたりロラゼパムの連続放出を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記薬物動態プロファイルが、０〜１２０時間でのＡＵＣの４０〜６０％を０〜２４時間でもたらされる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置するための、請求項１から１８までのいずれかに記載の医薬組成物であって、定常状態の条件下で２４時間の治療効果がもたらされるように十分な用量で１日１回投与される医薬組成物。