【手続補正書】
【提出日】平成28年4月15日(2016.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜鉛の存在下で六量体を形成するインスリン単量体、および
亜鉛、
前記亜鉛をキレート化してインスリン単量体および二量体を解離させるための、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＧＴＡ、アルギン酸、α−リポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ＣＤＴＡ（１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸）、及びクエン酸三ナトリウム（ＴＳＣ）からなる群から選択される、有効量の亜鉛キレート剤、および
前記解離させたインスリン単量体及び二量体を安定化させる有効量の溶解／安定化剤、
を含む薬学的に許容される添加剤、
からなる注射用インスリン製剤であって、改善が、
１つ又は複数のマグネシウム化合物が存在しない前記製剤による注射部位の不快感と比較して、注射部位の不快感を低減させる、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの有効量の１つ又は複数のマグネシウム塩
を含む、製剤。
【請求項２】
前記インスリンが、ヒト組換えインスリンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記インスリンが、インスリン類似体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記インスリンの濃度が、１００、２００、４００、又は５００Ｕ／ｍＬである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記１つ又は複数のマグネシウム塩が、無機マグネシウム塩、有機マグネシウム塩、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記無機マグネシウム塩が、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ハロゲン化マグネシウム、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ２）、ヨウ化マグネシウム（ＭｇＩ２）；ピロリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム七水和物、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記有機マグネシウム塩が、ＥＤＴＡマグネシウム、乳酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム；酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、クエン酸マグネシウム、及びグルコン酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項５に記載の製剤。
【請求項８】
前記１つ又は複数のマグネシウム塩が、Ｍｇ（ＯＨ）２、ＭｇＳＯ４、ＥＤＴＡマグネシウム、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記１つ又は複数のマグネシウム塩の濃度が、約０．１〜約５ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２ｍｇ／ｍｌ、または約０．２〜約２ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
約０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌのＭｇ（ＯＨ）２、約１．７〜２．０のＥＤＴＡマグネシウム、約０．４〜０．５の硫酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記溶解／安定化剤が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、マイレン酸、フマル酸、アジピン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記溶解／安定化剤が、クエン酸イオンを形成し、及びｐＨが約７である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記溶解／安定化剤が、クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記溶解／安定化剤が、２．０×１０−４Ｍ〜４．５×１０−３Ｍの範囲のクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記溶解／安定化剤が、７×１０−３Ｍ及び２×１０−２Ｍの範囲のクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記溶解／安定化剤が、約９．３７×１０−３Ｍ又は約１．４×１０−２Ｍのクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
塩化カルシウムをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
グリセリン及びｍ−クレゾールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記キレート剤が、ＥＤＴＡナトリウムである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
１００Ｕ／ｍｌのヒト組換えインスリン、約１．５ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸、約１．５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡナトリウム、約１８ｍｇ／ｍｌのグリセリン、約０．４８１ｍｇ／ｍｌのＭｇＳＯ４、及び約３．０ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾールを含む、ｐＨが約７．０のインスリン製剤。
【請求項２１】
４００Ｕ／ｍＬのヒト組換えインスリン、３．６ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸三ナトリウム、２ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール、１６ｍｇ／ｍｌのグリセリン、１２．１２ｍｇ／ｍｌのインスリン（４００Ｕ／ｍＬ）、及び０．４８１ｍｇ／ｍｌのＭｇＳＯ４を含むインスリン製剤。
【請求項２２】
糖尿病を有する個体を処置するための請求項１に記載の製剤であって、有効量の前記製剤が前記個体に注射されることを特徴とする、製剤。
【請求項２３】
糖尿病を有する個体へのインスリンの注射部位の疼痛を低減するための請求項１に記載の製剤であって、有効量の前記製剤が前記個体に注射されることを特徴とする、製剤。
【請求項２４】
前記亜鉛キレート剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
前記無機マグネシウム塩が、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）である、請求項６に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
好ましい実施形態では、製剤は皮下注射により投与される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
注射用インスリン製剤であって、有効量の溶解／安定化剤、及び有効量のキレート剤、及び前記インスリン内の亜鉛をキレート化するための１つ又は複数のマグネシウム化合物を含み、注射部位の不快感が、ＥＤＴＡナトリウムを有するが前記１つ又は複数のマグネシウム化合物が存在しない製剤よりも少ない、注射用インスリン製剤。
（項目２）
前記インスリンが、ヒト組換えインスリンである、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記インスリンが、インスリン類似体である、項目１に記載の製剤。
（項目４）
前記インスリンの濃度が、１００、２００、４００、又は５００Ｕ／ｍＬである、項目１に記載の製剤。
（項目５）
前記１つ又は複数のマグネシウム化合物が、無機マグネシウム塩、有機マグネシウム塩、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１又は２に記載の製剤。
（項目６）
前記無機マグネシウム塩が、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、硫酸マグネシウム（Ｍｇ（ＳＯ４）２）、ハロゲン化マグネシウム、例えば、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ２）、及びヨウ化マグネシウム（ＭｇＩ２）；ピロリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム七水和物、酸化マグネシウム（ＭｇＯ２）、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目４に記載の製剤。
（項目７）
前記有機マグネシウム塩が、ＥＤＴＡマグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸キレート、例えばアスパラギン酸マグネシウム；酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣＯ３）２）、クエン酸マグネシウム、及びグルコン酸マグネシウムからなる群より選択される、項目４に記載の製剤。
（項目８）
前記１つ又は複数のマグネシウム化合物が、Ｍｇ（ＯＨ）２、ＭｇＳＯ４、ＥＤＴＡマグネシウム、又はこれらの組み合わせである、項目１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
（項目９）
前記１つ又は複数のマグネシウム化合物の濃度が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．１〜約２ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約０．２〜約２ｍｇ／ｍｌである、項目１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１０）
約０．２〜０．３ｍｇ／ｍｌのＭｇ（ＯＨ）２、約１．７〜２．０のＥＤＴＡマグネシウム、約０．４〜０．５の硫酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含有する、項目１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
（項目１１）
前記溶解／安定化剤が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、マイレン酸、フマル酸、アジピン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される、項目１に記載の製剤。
（項目１２）
前記溶解／安定化剤が、クエン酸イオンを形成し、及びｐＨが約７である、項目１に記載の製剤。
（項目１３）
前記溶解／安定化剤が、クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、項目１１に記載の製剤。
（項目１４）
前記溶解／安定化剤が、２．０×１０−４Ｍ〜４．５×１０−３Ｍの範囲のクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、項目１１に記載の製剤。
（項目１５）
前記溶解／安定化剤が、７×１０−３Ｍ及び２×１０−２Ｍの範囲のクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、項目１に記載の製剤。
（項目１６）
前記溶解／安定化剤が、約９．３７×１０−３Ｍ又は約１．４×１０−２Ｍのクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、項目１に記載の製剤。
（項目１７）
塩化カルシウムをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１８）
グリセリン及びｍ−クレゾールをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１９）
前記キレート剤が、ＥＤＴＡナトリウムである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
（項目２０）
１００Ｕ／ｍｌのヒト組換えインスリン、約１．５ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸、約１．５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡナトリウム、約１８ｍｇ／ｍｌのグリセリン、約０．４８１ｍｇ／ｍｌのＭｇＳＯ４、及び約３．０ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾールを含む、ｐＨが約７．０のインスリン製剤。
（項目２１）
４００Ｕ／ｍＬのヒト組換えインスリン、３．６ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ、１．８ｍｇ／ｍｌのクエン酸三ナトリウム、２ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール、１６ｍｇ／ｍｌのグリセリン、１２．１２ｍｇ／ｍｌのインスリン（４００Ｕ／ｍＬ）、及び０．４８１ｍｇ／ｍｌのＭｇＳＯ４を含むインスリン製剤。
（項目２２）
糖尿病を有する個体を処置する方法であって、有効量の項目１〜２１のいずれか一項に記載の製剤を、前記個体に注射するステップを含む、方法。
（項目２３）
糖尿病を有する個体の注射部位の疼痛を軽減する方法であって、有効量の項目１に記載の製剤を、前記個体に注射するステップを含む、方法。