【手続補正書】
【提出日】平成28年8月19日(2016.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015527355.tif 000001
［式中：
（ａ）ｎは、２又はそれより多い整数であり；
（ｂ）コアは、二つ又はそれより多いＮＨＥ阻害性小分子部分に対する接続のための二つ又はそれより多い部位をその上に有するコア部分であり；
（ｃ）Ｌは、コア部分を二つ又はそれより多いＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーであり；そして
（ｄ）ＮＨＥは、以下の式（ＸＩ）：
【化２】
2015527355.tif 000002
｛式中：
Ｂは、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
それぞれのＲ５は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１−４チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択され、ここにおいて、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子部分をＬに連結する結合からなる群から独立に選択され、但し、少なくとも一つは、ＮＨＥ阻害性小分子部分をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ３及びＲ４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それにこれらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよい４−８員のヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲ１は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択される｝の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分である］
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項２】
ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記コアが、以下の構造：
【化３】
2015527355.tif 000003
［式中：
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、及び−ＮＨＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｙは、結合、所望により置換されていてもよいＣ１−８アルキレン、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、−（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−６−及び−（ＣＨ２）１−６ＮＹ１（ＣＨ２）１−６−からなる群から選択され；そして
Ｙ１は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
を有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記コアが、以下：
【化４】
2015527355.tif 000004
からなる群から選択される、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下の式（ＸＩＩ）：
【化５】
2015527355.tif 000005
［式中：
それぞれのＲ３及びＲ４は、水素及び所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい４−８員のヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒ５は、−ＳＯ２−ＮＲ７−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルである］
の構造を有する、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロシクリルを形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロシクリルが、ピロリジニル又はピペリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、独立にＣ１−４アルキルである、請求項７−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
それぞれのＲ１が、独立に、水素又はハロゲンである、請求項７−１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
2015527355.tif 000006
【化７】
2015527355.tif 000007
【化８】
2015527355.tif 000008
【化９】
2015527355.tif 000009
【化１０】
2015527355.tif 000010
【化１１】
2015527355.tif 000011
【化１２】
2015527355.tif 000012
【化１３】
2015527355.tif 000013
から選択される、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物、或いは立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はこれらのプロドラッグ、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１５】
体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患、高血圧、浮腫、消化管疾患、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１６】
体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、心不全、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発の体液貯留からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が、過敏性腸症候群である、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１８】
前記消化管疾患が、嚢胞性線維症の患者において発生する慢性の便秘である、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１９】
消化管疾患に関係する疼痛を治療又は軽減するための、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２０】
消化管疾患に関係する内臓の過敏性を治療又は軽減するための、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２１】
消化管の炎症を治療又は軽減するための、請求項１５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２２】
前記体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、慢性腎疾患である、請求項１６に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２３】
前記体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患が、末期腎疾患である、請求項１６に記載の化合物又は医薬組成物。