【手続補正書】
【提出日】平成27年11月26日(2015.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中で前駆体を架橋して、水溶性生物製剤の粉末の周囲にオルガノゲルを形成することを含む医療材料の製造方法であって、
水溶性生物製剤の粉末がオルガノゲルに分散している製造方法。
【請求項２】
前記水溶性生物製剤が、少なくとも約１０，０００ダルトンの分子質量を有するタンパク質であり、糖が前記タンパク質と会合している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オルガノゲルが水溶液の非存在下で形成される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記オルガノゲルから溶媒を除去し、それによりキセロゲルを形成することを更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ヒドロゲルが形成される時、前記水溶性生物製剤が固相で実質的に粉末中に留まり、前記ヒドロゲルが哺乳動物中インビボで生理溶液に曝される時、ある期間にわたりゆっくりと溶解する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生物製剤が、二次構造及び／又は三次構造を有するタンパク質であり、前記タンパク質が、変性を実質的に含まないコンフォメーションで放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記オルガノゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
オルガノゲルから製造されたキセロゲルから複数の粒子を形成することを更に含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記前駆体が、第一の官能基を含む第一の前駆体であり、第二の官能基を含む第二の前駆体を更に含み、前記第一の官能基と前記第二の官能基が有機溶媒中で反応性があり、共有結合を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一の前駆体及び前記第二の前駆体が水溶性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第一の前駆体が、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、及びこれらのブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水溶性生物製剤が、フルオロキノロン、モキシフロキサシン、トラボプロスト、デキサメタゾン、抗生物質、前庭毒素、抗血管新生剤、及び抗癌剤からなる群から選択される治療剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記生物製剤の変性を回避する方法に従って、前記生物製剤の粉末を製造すること、及びいったん粉末を製造したら、前記医療材料を患者に使用するまで、粉末の水への曝露を防止することを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の方法により製造された生体材料。
【請求項１５】
制御された薬物送達方法のための請求項１に記載の製造方法によって製造される生体材料の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
ゲル分解の後、得られたＴＢＳ放出媒体が透明であることに気付いたが、これはＴＢＳ中のＢＳＡの可溶性を示し、凝集又は変性の点でタンパク質溶解度に対する処理の効果を示さなかった。
以下に、本明細書に記載した主な態様を示す。
１．水溶性生物製剤の粉末の周囲にオルガノゲルを形成することを含む医療材料の製造方法であって、
水溶性生物製剤の粉末がオルガノゲルに分散している製造方法。
２．前記水溶性生物製剤が、少なくとも約１０，０００ダルトンの分子質量を有するタンパク質であり、糖が前記タンパク質と会合している、上記１に記載の方法。
３．前記粉末が第一の粉末であり、前記方法が第二の水溶性生物製剤を含む第二の粉末を更に含み、前記第一の粉末と前記第二の粉末がオルガノゲル全体に分散している、上記１又は２に記載の方法。
４．前記オルガノゲルが水溶液の非存在下で形成される、上記１〜３のいずれかに記載の方法。
５．前記オルガノゲルから溶媒を除去し、それによりキセロゲルを形成することを更に含む、上記１〜４のいずれかに記載の方法。
６．前記溶媒が、真空除去、凍結乾燥、及び凍結とそれに続く真空の適用からなる群から選択される方法により除去される、上記５に記載の方法。
７．前記キセロゲルが、水溶液への曝露時にヒドロゲルである、上記５に記載の方法。
８．前記ヒドロゲルが形成される時、前記水溶性生物製剤が固相で実質的に粉末中に留まり、前記ヒドロゲルが哺乳動物中インビボで生理溶液に曝される時、ある期間にわたりゆっくりと溶解する、上記７に記載の方法。
９．前記生物製剤が、二次構造及び／又は三次構造を有するタンパク質であり、前記タンパク質が、例えば、酵素結合免疫吸着法及び等電点電気泳動法により測定可能な変性を実質的に含まないコンフォメーションで放出される、上記７に記載の方法。
１０．前記オルガノゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、上記１〜９のいずれかに記載の方法。
１１．前記オルガノゲルが、オルガノゲルを形成し、溶媒が除去されてキセロゲルが形成された後、水溶液への曝露時にヒドロゲルを形成するブロックコポリマーを含む、上記１〜９のいずれかに記載の方法。
１２．前記オルガノゲルから溶媒を除去し、水溶液への曝露時にヒドロゲルを形成するキセロゲルを製造し、前記ヒドロゲルが、エステル、カーボネート、無水物、及びオルトカーボネートからなる群から選択される加水分解で分解可能な結合の自然な加水分解による生分解性である、上記１〜１１のいずれかに記載の方法。
１３．前記オルガノゲルがイオン結合性架橋したポリマーを含む、上記１〜９又は１２のいずれかに記載の方法。
１４．前記オルガノゲルが、アルギネート、ゲラン、コラーゲン、及び多糖からなる群から選択される要素を含む、上記１に記載の方法。
１５．オルガノゲル、オルガノゲルから製造されたキセロゲル、又はオルガノゲルから製造されたヒドロゲルから複数の粒子を形成することを更に含む、上記１〜１３のいずれかに記載の方法。
１６．有機溶媒中で前駆体からオルガノゲルを形成することであって、前記前駆体が化学反応して共有結合を形成し、それによりオルガノゲルを形成することを含み、前記オルガノゲルが共有結合性架橋している、上記１〜１０又は１４〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記前駆体が、フリーラジカル重合により反応して、オルガノゲルを形成する、上記１６に記載の方法。
１８．前記前駆体が、第一の官能基を含む第一の前駆体であり、第二の官能基を含む第二の前駆体を更に含み、前記第一の官能基と前記第二の官能基が有機溶媒中で反応性があり、共有結合を形成する、上記１６に記載の方法。
１９．前記第一の官能基及び前記第二の官能基が、求電子体及び求核体からなる群からそれぞれ選択され、前記第一の官能基及び前記第二の官能基の間の反応が、共有結合を形成する求電子求核反応である、上記１８に記載の方法。
２０．前記求電子基が、スクシミド、スクシンイミドエステル、ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、マレイミド、スクシネート、ニトロフェニルカーボネート、アルデヒド、ビニルスルホン、アジド、ヒドラジド、イソシアネート、ジイソシアネート、トシル、トレシル、又はカルボニルジイミダゾールを含む、上記１８又は１９に記載の方法。
２１．前記求核基が、一級アミン又は一級チオールを含む、上記１８〜２０のいずれかに記載の方法。
２２．前記第一の前駆体及び前記第二の前駆体が水溶性である、上記１８〜２１のいずれかに記載の方法。
２３．前記第一の前駆体と前記第二の前駆体のいずれか又は両方が合成ポリマーを含む、上記１８〜２２のいずれかに記載の方法。
２４．前記第一の前駆体が、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、及びこれらのブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、上記１８〜２３のいずれかに記載の方法。
２５．前記水溶性生物製剤が、フルオロキノロン、モキシフロキサシン、トラボプロスト、デキサメタゾン、抗生物質、又は前庭毒素からなる群から選択される治療剤を含む、上記１〜２４のいずれかに記載の方法。
２６．前記オルガノゲルがドメインの形成により物理的に架橋しており、
前記方法が、有機溶媒中で、前駆体からオルガノゲルを形成することを更に含み、前駆体は、第一ブロック及び第二ブロックを含むブロックコポリマーである、上記１〜９、１１〜１２、１４〜１５、又は２４〜２５のいずれかに記載の方法。
２７．前記前駆体と前記有機溶媒の混合物を加熱すること、前記溶液を放冷すること、それにより、前記コポリマー前駆体の少なくとも第一ブロックを沈殿させることを含み、前記ドメインが少なくとも前記第一ブロックを含む、上記２６に記載の方法。
２８．前記前駆体を、前記コポリマー性前駆体を溶解する前記第一の有機溶媒中に混合することであって、前記コポリマー性前駆体の全ブロックは第一の有機溶媒に可溶であること、及び
前記第一の有機溶媒と混和性である第二の有機溶媒を加えることであって、前記コポリマー性前駆体の第一ブロックは前記第二の有機溶媒に不溶性であり、前記第二の溶媒は前記ドメインの形成に有効であり、前記ドメインが前記コポリマーの第一ブロックを含むこと
を含む、上記２６に記載の方法。
２９．前記コポリマー性前駆体が、ポリエチレングリコールからなる群から選択されるブロックを含む、上記２６に記載の方法。
３０．前記オルガノゲルが疎水性材料を含まない、上記１〜１０又は１２〜２５のいずれかに記載の方法。
３１．前記生物製剤の変性を回避する方法に従って、前記生物製剤の粉末を製造すること、及びいったん粉末を製造したら、前記医療材料を患者に使用するまで、粉末の水への曝露を防止することを含む、上記１〜３０のいずれかに記載の方法。
３２．上記１〜３１のいずれかに記載の方法により製造された生体材料。
３３．治療用水溶性生物製剤の制御された放出のための生体材料であって、薬学的に許容できるキセロゲル中に分散した前記生物製剤の固体粒子を含む前記薬学的に許容できるキセロゲルを含み、前記キセロゲルが水に曝露されるとヒドロゲルになる生体材料。
３４．前記キセロゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、及び／又は前記水溶性生物製剤が二次構造及び／又は三次構造を有するタンパク質である、上記３３に記載の生体材料。
３５．前記ヒドロゲルが形成される時、前記水溶性生物製剤が実質的に固相に留まり、前記ヒドロゲルが哺乳動物中インビボで生理溶液に曝される時、ある期間にわたりゆっくりと溶解する、上記３３又は３４に記載の生体材料。
３６．前記オルガノゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、上記３３〜３５のいずれかに記載の生体材料。
３７．前記キセロゲルが、水中での水和の後に、エステル、カーボネート、無水物、及びオルトカーボネートからなる群から選択される加水分解により分解可能な結合の自然な加水分解による生分解性である、上記３３〜３６のいずれかに記載の生体材料。
３８．前記キセロゲルが、第一の官能基を含む第一の前駆体と第二の官能基を含む第二の前駆体の化学反応生成物であり、前記第一の官能基と前記第二の官能基が反応して共有結合を形成する、上記３３〜３７のいずれかに記載の生体材料。
３９．上記３３〜３８のいずれかに記載の生体材料を、患者の組織と接触させて配置することを含む、制御された薬物送達方法。
４０．前記組織が、腹腔内空間、筋肉、真皮、表皮、自然な内腔又は空洞、腹腔、前立腺、直腸、前立腺と直腸の間の位置、胸、放射目標と健康な組織の間の組織、及び脈管構造を含む、上記３９に記載の方法。
４１．上記１〜４０のいずれかに記載の生体材料を含むキット。
４２．前記生体材料が、水への曝露時にヒドロゲル粒子を形成するキセロゲル粒子の集団である、上記４１に記載のキット。
４３．オルガノゲルを形成すること、
前記オルガノゲルからキセロゲルを製造すること、及び
前記キセロゲルを粒子の集団として提供することを含み、前記キセロゲルが水溶液への曝露時にヒドロゲルである、医療材料の製造方法。
４４．粒子の複数の集団であって、インビボで異なる分解速度を有する集団を製造すること、及び集団を混合して所望の分解性能を有する生体材料を製造することを含む、上記４３に記載の方法。