【手続補正書】
【提出日】平成28年2月9日(2016.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロン細胞中のアミロイドベータオリゴマー結合を阻害することによりアミロイドベータの効果を阻害する薬剤を調製するための、選択的シグマ−２受容体拮抗物質化合物の使用。
【請求項２】
前記薬剤が、前記細胞の膜輸送欠損も阻害し、前記膜輸送効果が、可溶性アミロイドベータオリゴマーへの前記細胞の曝露に関連する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、前記細胞中の可溶性アミロイドベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する前記オリゴマー結合及びシナプス消失の両方を阻害する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が、可溶性アミロイドベータオリゴマー媒介性認知効果を阻害し、前記認知効果が、任意選択で、認知低下の動物モデルで試験される認知低下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記認知低下が：
恐怖条件付けアッセイで試験される学習の低下；
モリスの水迷路試験で試験される空間学習及び記憶の低下；及び
アルツハイマー病の遺伝子組み換え動物モデルで試験される海馬系の空間学習及び記憶の低下；
から選択される低下である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が以下の式ＶＩＩＩｑの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用：
【化１】
2014529613.tif 000001
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、及び（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２が相互に連結されて−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が窒素とともに下式から選択される環を形成し、
【化２】
2014529613.tif 000002
式中、
ＸがＮ又はＯであり、Ｒ１８がＨ又は非置換フェニルであり、
ここで、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つがＨではなく、
Ｒ３は下式から選択され、
【化３】
2014529613.tif 000003
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０はＨであり、
ｎは１〜４であり、
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）であるか、又は、
Ｒ３及びＲ５は窒素とともに下式から選択される環を形成し、
【化４】
2014529613.tif 000004
式中、
Ｒ１１及びＲ１２はＨ、ハロ、及びＣ１−６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非置換フェニル若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニル、又は非置換ベンジルであり、
Ｒ１４及びＲ１５はＨ及びハロからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１９はＨである〕。
【請求項７】
前記化合物が以下の化合物群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用：
【化５】
2014529613.tif 000005
【化６】
2014529613.tif 000006
【化７】
2014529613.tif 000007
【化８】
2014529613.tif 000008
【化９】
2014529613.tif 000009
【化１０】
2014529613.tif 000010
【化１１】
2014529613.tif 000011
【化１２】
2014529613.tif 000012
【化１３】
2014529613.tif 000013
。
【請求項８】
前記化合物が下式：
【化１４】
2014529613.tif 000014
である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が式ＶＩＩＩｏの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の使用：
【化１５】
2014529613.tif 000015
〔式中、
【化１６】
2014529613.tif 000016
は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、非置換ベンジル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したベンジルであり、
Ｒ２はＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の環を形成し、
【化１７】
2014529613.tif 000017
式中、
ＸはＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、又は非置換フェニル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロ又はＣ１−６ハロアルコキシである〕。
【請求項１０】
前記化合物が以下の化合物群の一つから選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の使用：
【化１８】
2014529613.tif 000018
【化１９】
2014529613.tif 000019
。
【請求項１１】
前記化合物が抗体、又はその活性結合フラグメントから選択され、ここで、前記抗体又はフラグメントがシグマ−２受容体に特異的であり、
配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、配列番号：６、配列番号：７、配列番号：９、又は配列番号：１０のうち１つ又は複数に存在する抗原のエピトープに対して特異的である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が、前記細胞中でアミロイドベータオリゴマー結合を阻害することによりニューロン細胞のアミロイドベータオリゴマー誘発のシナプス不全を阻害するための薬剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用であって、前記不全が、前記細胞を可溶性アミロイドベータオリゴマーに曝露することに関連する、使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、対象の長期残留記憶＜long term potentiation長期増強＞の抑制を阻害するための薬剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤が、認知低下を呈するか、又はそれを呈するリスクがある対象の認知低下を阻害するための薬剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤が、中枢ニューロンに対するアミロイドベータオリゴマーの効果に関連する対象の認知低下を阻害するための薬剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記薬剤が、それを必要とする対象のアルツハイマー病の軽度の認知障害を処置するための薬剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用であって、前記処置が、前記シグマ−２受容体拮抗物質化合物を含む前記薬剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む、使用。
【請求項１７】
前記シグマ−２拮抗物質化合物が以下の追加的特性のうち１つ又は複数を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用：、
（ａ）１つ又は複数の非シグマＣＮＳ受容体と比較して、少なくとも１０倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、又は少なくとも１００倍大きい親和性でシグマ−２受容体と選択的に結合し、前記化合物が２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満又は６０ｎＭ未満のＫｉでシグマ−２受容体と結合する、
（ｂ）ニューロン細胞中のＡベータオリゴマー結合又はシナプス消失を阻害し、前記消失がＡベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する、
（ｃ）中枢ニューロンにおける膜輸送異常を阻害し、前記異常が１つ又は複数のＡベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する、
（ｄ）アミロイドベータオリゴマーが存在しない状態で、中枢ニューロン中の輸送又はシナプス数に影響しない。
【請求項１８】
選択的で高親和性のシグマ−２拮抗物質化合物を識別する方法であって、
１つ又は複数の非シグマＣＮＳ受容体と比較して、少なくとも１０倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、又は少なくとも１００倍大きい親和性でシグマ−２受容体と選択的に結合する能力に基づき、試験用の化合物を選択する工程であって、ここで、前記化合物は２００ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ又は６０ｎＭ未満のＫでシグマ−２受容体と結合する、工程と、
ニューロン細胞を前記化合物に接触させる工程と、
前記化合物が以下の追加の特性のうち１つ又は複数：
（ａ）中枢ニューロン中でアミロイドベータオリゴマー結合又はシナプス消失を阻害し、前記消失がアミロイドベータオリゴマーに対する前記ニューロンの曝露に関連する；
（ｂ）１つ又は複数のアミロイドベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する、中枢ニューロンでの膜輸送異常を阻害する；及び
（ｃ）アミロイドベータオリゴマーが存在しない状態で、輸送又はシナプス数に影響しない；
を有するか否かを判定する工程と、
を含む方法：
【請求項１９】
ニューロン細胞に対するアミロイドベータの効果を阻害する組成物であって、
前記細胞中でアミロイドベータオリゴマー結合を阻害するのに有効な量の選択的シグマ−２受容体拮抗物質化合物と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む、組成物。
【請求項２０】
前記化合物が式ＶＩＩＩｑの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の組成物：
【化２０】
2014529613.tif 000020
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２が相互に連結されて−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が窒素とともに下式から選択される環を形成し、
【化２１】
2014529613.tif 000021
式中、
ＸはＮ又はＯであり、Ｒ１８はＨ又は非置換フェニルであり、
ここで、Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも一方はＨではなく、
Ｒ３は下式から選択され、
【化２２】
2014529613.tif 000022
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２０はＨであり、
ｎは１〜４であり、
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）であるか、又は、
Ｒ３及びＲ５は窒素とともに下式から選択される環を形成し、
【化２３】
2014529613.tif 000023
式中、
Ｒ１１及びＲ１２はＨ、ハロ、及びＣ１−６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非置換フェニル又はＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニル、又は非置換ベンジルであり、
Ｒ１４及びＲ１５はＨ及びハロからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１９はＨである〕。
【請求項２１】
前記化合物が以下の化合物群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９又は２０に記載の組成物：
【化２４】
2014529613.tif 000024
【化２５】
2014529613.tif 000025
【化２６】
2014529613.tif 000026
【化２７】
2014529613.tif 000027
【化２８】
2014529613.tif 000028
【化２９】
2014529613.tif 000029
【化３０】
2014529613.tif 000030
【化３１】
2014529613.tif 000031
。
【請求項２２】
前記化合物が下式：
【化３２】
2014529613.tif 000032
から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物が式ＶＩＩＩｏの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の組成物：
【化３３】
2014529613.tif 000033
〔式中、
【化３４】
2014529613.tif 000034
は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、非置換ベンジル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したベンジルであり、
Ｒ２はＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の環：
【化３５】
2014529613.tif 000035
を形成し、
ここで、
ＸがＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、又は非置換フェニル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニルであり、
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ハロ、又はＣ１−６ハロアルコキシである。〕
【請求項２４】
前記化合物が以下の化合物群の一つから選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の組成物：
【化３６】
2014529613.tif 000036
【化３７】
2014529613.tif 000037
。
【請求項２５】
前記化合物が抗体、又はその活性結合フラグメントから選択され、ここで、前記抗体又はフラグメントがシグマ−２受容体に特異的である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗体又はフラグメントが、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、配列番号：６、配列番号：９、及び配列番号：１０のうち１つ又は複数に存在する抗原のエピトープに対して特異的である、請求項２５に記載の組成物。