【手続補正書】
【提出日】平成28年2月17日(2016.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第１の沈殿ステップにおいて、Ｃｏｈｎプールにエタノールを２０％〜３０％（ｖ／ｖ）の最終濃度で５．０〜６．０のｐＨで添加することによって前記Ｃｏｈｎプールから免疫グロブリンおよびα−１−アンチトリプシン（Ａ１ＰＩ）を共沈殿させて、第１の沈殿物および第１の上清を形成するステップと、
（ｂ）第１の沈殿物中の免疫グロブリンを可溶化して、免疫グロブリンを含む可溶性部分およびＡ１ＰＩを含む不溶性部分を有する第１の懸濁液を形成するステップと、
（ｃ）第１の懸濁液の可溶性部分を第１の懸濁液の不溶性部分から分離するステップと、
（ｄ）第１の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、Ｃｏｈｎプールから濃縮免疫グロブリン組成物を製造するための方法。
【請求項２】
（ａ）エタノールの前記最終濃度が、２５±４％であるか、
（ｂ）エタノールの前記最終濃度が、２５±３％であるか、
（ｃ）エタノールの前記最終濃度が、２５±２％であるか、または
（ｄ）エタノールの前記最終濃度が、２５±１％である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エタノールの前記最終濃度が、２５％である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）前記ｐＨが、５．５±０．４であるか、
（ｂ）前記ｐＨが、５．５±０．３であるか、
（ｃ）前記ｐＨが、５．５±０．２であるか、または
（ｄ）前記ｐＨが、５．５±０．１である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｐＨが、５．５である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｐＨが、第１の沈殿ステップの持続時間にわたって維持される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
第１の沈殿ステップが、−５℃〜−９℃の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
第１の懸濁液が、４．７〜５．１のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
第１の懸濁液が、０．５ｍＳ／ｃｍ〜２ｍＳ／ｃｍの伝導率を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
第１の沈殿物が、酢酸塩および／またはリン酸塩を含む緩衝液中に懸濁される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
第１の懸濁液の可溶性部分を第１の懸濁液の不溶性部分から分離する前記ステップが、
（ｉ）微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を第１の懸濁液と混合することと、
（ｉｉ）前記ＳｉＯ２を前記懸濁液から分離することと
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）が、３５０ｍ２／ｇ〜４１０ｍ２／ｇの平均表面積を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）が、１５ｇ／ｋｇ第１沈殿物〜８０ｇ／ｋｇ第１沈殿物の最終濃度で第１の懸濁液に添加される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）第１の沈殿ステップにおいて、５．３〜５．７のｐＨおよび−６℃〜−８℃の温度で２４％〜２６％のアルコールを用いてＣｏｈｎプールから免疫グロブリンを沈殿させて、第１の沈殿物および第１の上清を形成するステップと、
（ｂ）第１の沈殿物を懸濁して、第１の懸濁液を形成するステップと、
（ｃ）第１の懸濁液を微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）で処理するステップと、
（ｄ）第１の懸濁液の可溶性画分を第１の懸濁液の不溶性画分から分離するステップと、
（ｅ）第１の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ（ａ）で使用された前記Ｃｏｈｎプール中に存在する少なくとも１つの免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン含有量の少なくとも９５％を含有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫グロブリンクラスがＩｇＧである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ｆ）第２の沈殿ステップにおいて、第１の懸濁液の可溶性画分から免疫グロブリンを沈殿させて、第２の沈殿物および第２の上清を得るステップと、
（ｇ）第２の沈殿物を懸濁して、第２の懸濁液を形成するステップと、
（ｈ）第２の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより、さらに濃縮された免疫グロブリン組成物を形成するステップと
をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
第２の沈殿ステップが、ｐＨ６．５〜７．５で、最終濃度２２％〜２８％のエタノールを実現するように、エタノールを第１の懸濁液の可溶性画分に添加することを含む、アルコール沈殿ステップである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
第２の沈殿ステップが、−３℃〜−１０℃の温度で実施される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ（ａ）で使用された前記Ｃｏｈｎプール中の免疫グロブリンＧ含有量の少なくとも９５％を含有する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
陽イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
陰イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ウイルス不活性化および／またはウイルス除去ステップをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
（ｉ）ステップ（ａ）で使用されたＣｏｈｎプール１Ｌ当たり少なくとも４ｇのＩｇＧを生じるか、
（ｉｉ）ステップ（ａ）で使用されたＣｏｈｎプール１Ｌ当たり少なくとも４．２５ｇのＩｇＧを生じるか、または
（ｉｉｉ）ステップ（ａ）で使用されたＣｏｈｎプール１Ｌ当たり少なくとも４．５ｇのＩｇＧを生じる、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
α−１−アンチトリプシン（Ａ１ＰＩ）が、第１の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
フィブリノゲンが、第１の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｈ因子が、第１の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
インターαトリプシンインヒビタータンパク質（ＩαＩｐ）が、第１の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
アルブミンが、第１の上清からさらに精製される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｃｏｈｎプールが、脱クリオ血漿である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
１つの態様において、本発明は、免疫不全、炎症性疾患、自己免疫疾患、または急性感染症の治療を必要とする個人における免疫不全、炎症性疾患、自己免疫疾患、または急性感染症を治療するための方法を提供し、本方法は、請求項６４に記載の濃縮免疫グロブリン組成物を対象に投与することを含む。
[本発明1001]
（ａ）第1の沈殿ステップにおいて、Ｃｏｈｎプールにエタノールを20％〜30％（ｖ／ｖ）の最終濃度で5．0〜6．0のｐＨで添加することによって前記Ｃｏｈｎプールから免疫グロブリンおよびα−1−アンチトリプシン（Ａ1ＰＩ）を共沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成するステップと、
（ｂ）第1の沈殿物中の免疫グロブリンを可溶化して、免疫グロブリンを含む可溶性部分およびＡ1ＰＩを含む不溶性部分を有する第1の懸濁液を形成するステップと、
（ｃ）第1の懸濁液の可溶性部分を第1の懸濁液の不溶性部分から分離するステップと、
（ｄ）第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、Ｃｏｈｎプールから濃縮免疫グロブリン組成物を製造するための方法。
[本発明1002]
エタノールの前記最終濃度が、25±4％である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
エタノールの前記最終濃度が、25±3％である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
エタノールの前記最終濃度が、25±2％である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
エタノールの前記最終濃度が、25±1％である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
エタノールの前記最終濃度が、25％である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記ｐＨが、5．5±0．4である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記ｐＨが、5．5±0．3である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記ｐＨが、5．5±0．2である、本発明1007の方法。
[本発明1010]
前記ｐＨが、5．5±0．1である、本発明1007の方法。
[本発明1011]
前記ｐＨが、5．5である、本発明1007の方法。
[本発明1012]
前記ｐＨが、第1の沈殿ステップの持続時間にわたって維持される、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
アルコール沈殿ステップが、拡散添加によるアルコールの添加を含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記拡散添加が、噴霧を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
アルコール沈殿ステップが、インペラーに隣接した場所でのアルコールの添加を含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
第1の沈殿ステップが、−3℃〜−10℃の温度で実施される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
第1の沈殿ステップが、−5℃〜−9℃の温度で実施される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
第1の沈殿物が、沈殿物1ｋｇ当たり4Ｌ〜60Ｌの緩衝液で懸濁される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第1の沈殿物が、沈殿物1ｋｇ当たり8Ｌ〜15Ｌの緩衝液で懸濁される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
第1の懸濁液が、4．0〜5．4のｐＨを有する、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
第1の懸濁液が、4．7〜5．1のｐＨを有する、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
第1の懸濁液が、0ｍＳ／ｃｍ〜4ｍＳ／ｃｍの伝導率を有する、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
第1の懸濁液が、0．5ｍＳ／ｃｍ〜2ｍＳ／ｃｍの伝導率を有する、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
第1の沈殿物が、酢酸塩および／またはリン酸塩を含む緩衝液中に懸濁される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
第1の懸濁液の可溶性部分が、遠心分離または濾過によって第1の懸濁液の不溶性部分から分離される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
第1の懸濁液の可溶性部分を第1の懸濁液の不溶性部分から分離する前記ステップが、
（ｉ）微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）を第1の懸濁液と混合することと、
（ｉｉ）前記ＳｉＯ2を前記懸濁液から分離することと
を含む、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）が、350ｍ2／ｇ〜410ｍ2／ｇの平均表面積を有する、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）が、15ｇ／ｋｇ第1沈殿物〜80ｇ／ｋｇ第1沈殿物の最終濃度で第1の懸濁液に添加される、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
（ａ）第1の沈殿ステップにおいて、5．3〜5．7のｐＨおよび−6℃〜−8℃の温度で24％〜26％のアルコールを用いてＣｏｈｎプールから免疫グロブリンを沈殿させて、第1の沈殿物および第1の上清を形成するステップと、
（ｂ）第1の沈殿物を懸濁して、第1の懸濁液を形成するステップと、
（ｃ）第1の懸濁液を微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）で処理するステップと、
（ｄ）第1の懸濁液の可溶性画分を第1の懸濁液の不溶性画分から分離するステップと、
（ｅ）第1の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより濃縮免疫グロブリン組成物を形成するステップと
を含む、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ（ａ）で使用された前記Ｃｏｈｎプール中に存在する少なくとも1つの免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン含有量の少なくとも90％を含有する、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ（ａ）で使用された前記Ｃｏｈｎプール中に存在する少なくとも1つの免疫グロブリンクラスの免疫グロブリン含有量の少なくとも95％を含有する、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記免疫グロブリンクラスがＩｇＧである、本発明1030または1031の方法。
[本発明1033]
（ｆ）第2の沈殿ステップにおいて、第1の懸濁液の可溶性画分から免疫グロブリンを沈殿させて、第2の沈殿物および第2の上清を得るステップと、
（ｇ）第2の沈殿物を懸濁して、第2の懸濁液を形成するステップと、
（ｈ）第2の懸濁液の可溶性画分を回収し、それにより、さらに濃縮された免疫グロブリン組成物を形成するステップと
をさらに含む、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
第2の沈殿ステップが、アルコール沈殿ステップである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
アルコール沈殿ステップが、ｐＨ6．5〜7．5で、最終濃度22％〜28％のエタノールを実現するように、エタノールを第1の懸濁液の可溶性画分に添加することを含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
アルコール沈殿ステップが、拡散添加によるアルコールの添加を含む、本発明1034または1035の方法。
[本発明1037]
前記拡散添加が、噴霧を含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
アルコール沈殿ステップが、インペラーに隣接した場所でのアルコールの添加を含む、本発明1034〜1036のいずれかの方法。
[本発明1039]
第2の沈殿ステップが、−3℃〜−10℃の温度で実施される、本発明1033〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ（ａ）で使用された前記Ｃｏｈｎプール中の免疫グロブリンＧ含有量の少なくとも90％を含有する、本発明1033〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記濃縮免疫グロブリン組成物が、ステップ（ａ）で使用された前記Ｃｏｈｎプール中の免疫グロブリンＧ含有量の少なくとも95％を含有する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
陽イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
陰イオン交換クロマトグラフィー濃縮ステップをさらに含む、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
ウイルス不活性化および／またはウイルス除去ステップをさらに含む、本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
溶媒／洗浄剤（Ｓ／Ｄ）ウイルス不活性化ステップを含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
ナノ濾過ステップを含む、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
4．0〜5．0のｐＨおよび20℃〜40℃の温度で少なくとも1週間、前記組成物をインキュベートするステップを含む、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
最終濃縮ＩｇＧ組成物が、少なくとも98％のＩｇＧを含む、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記最終濃縮ＩｇＧ組成物が、少なくとも99％のＩｇＧを含む、本発明1048の方法。
[本発明1050]
ステップ（ａ）で使用されたＣｏｈｎプール1Ｌ当たり少なくとも4ｇのＩｇＧを生じる、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
ステップ（ａ）で使用されたＣｏｈｎプール1Ｌ当たり少なくとも4．25ｇのＩｇＧを生じる、本発明1050の方法。
[本発明1052]
ステップ（ａ）で使用されたＣｏｈｎプール1Ｌ当たり少なくとも4．5ｇのＩｇＧを生じる、本発明1050の方法。
[本発明1053]
α−1−アンチトリプシン（Ａ1ＰＩ）が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1054]
フィブリノゲンが、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1055]
Ｈ因子が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1056]
インターαトリプシンインヒビタータンパク質（ＩαＩｐ）が、第1の懸濁液の不溶性画分からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1057]
第1の懸濁液の不溶性画分が、微粉化二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）で処理される、本発明1053〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
アルブミンが、第1の上清からさらに精製される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記Ｃｏｈｎプールが、脱クリオ血漿である、本発明1001〜1057のいずれかの方法。
[本発明1060]
本発明1001〜1059のいずれかの方法によって調製される、濃縮免疫グロブリン組成物。
[本発明1061]
免疫不全、炎症性疾患、自己免疫疾患、または急性感染症の治療を必要とする個体における、免疫不全、炎症性疾患、自己免疫疾患、または急性感染症を治療するための方法であって、本発明1060の濃縮免疫グロブリン組成物を対象に投与することを含む、方法。