【手続補正書】
【提出日】平成28年5月30日(2016.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2015519368.tif 000001
式Ｉ
を有し、
式中：
Ｒ1は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＳＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−Ｒ13Ｒ14、
【化２】
2015519368.tif 000002
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は-ＣＨ2ＣＨ（Ｒ7）（ＣＨ2ＣＨ3）であり；
Ｒ4は、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、−Ｒ8（ＣＨ2）n（Ｃ＝Ｏ）m-であり；
Ｒ6は、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＯＣ1-5アルキルであり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、又はＣＨ2であり；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-4フルオロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−複素環、シアノアルキル、
【化３】
2015519368.tif 000003
【化４】
2015519368.tif 000004
【化５】
2015519368.tif 000005
【化６】
2015519368.tif 000006
【化７】
2015519368.tif 000007
【化８】
2015519368.tif 000008
【化９】
2015519368.tif 000009
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ9は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10に結合するＮと一体になって、複素環形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-4フルオロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−複素環、シアノアルキル、
【化１０】
2015519368.tif 000010
【化１１】
2015519368.tif 000011
【化１２】
2015519368.tif 000012
【化１３】
2015519368.tif 000013
【化１４】
2015519368.tif 000014
【化１５】
2015519368.tif 000015
【化１６】
2015519368.tif 000016
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ10は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10に結合するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＣ1-6アルキル）、Ｃ1-5アルキレン、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又は、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10に結合するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ12は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣ1-5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＳＯ、又はＣＨ2ＳＯ2であり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、複素環、又はアリールであり；
ｎ＝０、１、２、３、又は４であり；
ｍ＝０又は１であり；
ｐ＝０又は１であり；そして
ｑ＝０、１、又は２；
である化合物、又は薬剤的に許容できるその塩であって、
式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、シクロアルキル、複素環、アリール、アミン、複素環、アミド、及びグアニジルからなる群から独立して選択される一つ又は複数の基と随意に置換され；
式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮを含む複素環は、単環式又は多環式であり；
式中、「−−−−−−」は、単結合又は存在せず；そして
Ｒ8が、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｏ、又はＣＨ2Ｓである場合には、ｎは０又は１ではなく；
ｐ＝０である場合には、Ｒ11及び「−−−−−−」は存在せず；そして
Ｒ11及び「−−−−−−」が存在しない場合には、Ｒ9はＲ10に直接には結合しない、化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩であって、
式中:
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化１７】
2015519368.tif 000017
【化１８】
2015519368.tif 000018
【化１９】
2015519368.tif 000019
【化２０】
2015519368.tif 000020
【化２１】
2015519368.tif 000021
【化２２】
2015519368.tif 000022
【化２３】
2015519368.tif 000023
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ10、及びＲ9とＲ10に結合するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、
【化２４】
2015519368.tif 000024
【化２５】
2015519368.tif 000025
【化２６】
2015519368.tif 000026
【化２７】
2015519368.tif 000027
【化２８】
2015519368.tif 000028
【化２９】
2015519368.tif 000029
【化３０】
2015519368.tif 000030
Ｃ3-8シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはシクロアルケニルであるか、又は、Ｒ11、Ｒ9、及びＲ9とＲ10に結合するＮと一体になって、複素環を形成し；
Ｒ11は、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ（Ｏ）q、Ｃ1-5アルキレン、二価のＣ3-8シクロアルキル、二価の複素環、カルボニルであるか、又はＲ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10に結合するＮと一体になって、複素環を形成する、
化合物、又は薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、(i) 基
【化３１】
2015519368.tif 000031
は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）5ＣＯＯＨではなく、
さらに(ii) ｍ＝１である場合に、Ｒ9とＲ10のいずれもが、−Ｈ、又は−Ｃ1−Ｃ5アルキルではなく、またＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に、モルホリニルを形成しない、上記化合物。
【請求項４】
ｍ＝０であり、Ｒ1が−Ｈでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
(i) ｍ＝０であり、かつ任意に(ii) ｎ＝０又は３、且つｐ＝１であってもよく、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
(i) Ｒ1が水素（Ｈ）でなく、又は(ii) Ｒ1がＨである場合に、ｍ＝０であり、又は(iii)Ｒ1がＨである場合に、ｍ＝０であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に、複素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
(i)Ｒ8がＣＨ2であり、さらに任意に(ii)Ｒ5が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０であってもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｐ＝１であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に、複素環を形成し、前記複素環が任意に、モルホリニル、ピペラジノニル、Ｎ−メチルピぺラジニル、
【化３２】
2015519368.tif 000032
【化３３】
2015519368.tif 000033
【化３４】
2015519368.tif 000034
である群から選択されていてもよく、式中、「*」は、Ｒ5への結合点を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
(i) Ｒ1が−ＣＨ3であり、
さらに任意に(ii)Ｒ8がＣＨ2であり、Ｒ11がＯであり、ｐ＝１であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に、モルホリニルを形成していてもよく、
又は任意に(iii)Ｒ8がＣＨ2であり、Ｒ11がＮＲ12であり、Ｒ12がＣＨ3であり、ｐ＝１であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に、Ｎ−メチルピぺラジニルを形成していてもよく、
又は任意に(iv)Ｒ5が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、ｎ＝２、ｍ＝０、及びｐ＝０であってもよく、
又は任意に(v)Ｒ8＝ＣＨ2であり、Ｒ11がＯであり、ｎ＝０又は３、ｍ＝０、ｐ＝１であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に：
【化３５】
2015519368.tif 000035
を形成していてもよく、式中、「*」は、Ｒ5への結合点を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐ＝１であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に複素環を形成し、前記複素環が、モルホリニル、ピペラジノニル、Ｎ−メチルピぺラジニル、
【化３６】
2015519368.tif 000036
【化３７】
2015519368.tif 000037
【化３８】
2015519368.tif 000038
からなる群から選択され、式中、「*」は、Ｒ5への結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、(i)−ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり；Ｒ8がＣＨ2であり；ｍ＝０であり；ｐ＝１であり、且つＲ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮが共に、複素環を形成し、
又は(ii)ｍ＝０、そしてＲ1が−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、又は−ＳＣ1-6アルキルであり、
又は(iii)Ｒ9、Ｒ10、及びＲ9とＲ10に結合するＮから形成された複素環は、ピペリジル、ピロリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換されたピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、
【化３９】
2015519368.tif 000039
及び、
【化４０】
2015519368.tif 000040
からなる群から独立に選択され、式中、「*」は、Ｒ5への結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ9とＲ10に結合するＮによって共に複素環を形成し、前記複素環が、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルにより置換され、前記置換基が任意に−ＣＦ3又はフッ素により置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって:
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４イル）ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｆ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｌ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｍ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−ピペラジノン）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｎ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｏ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｊ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−Ｍｅ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｐ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｘ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｇ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ジエチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＨ）；
［（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチル−８−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（２−メトキシ）エチルアミノ−ノナン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＩ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｈ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｔ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ジエチルアミノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｕ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛スルホン酸ジメチルアミド｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｗ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ（化合物Ｙ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（｛１，１−ジオキソ｝チオモルホリン−４イル）−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｚ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−（３ａＲ*，６ａＳ*）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＺ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＹ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ）−１−オキソ−オクタン酸］１［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］３シクロスポリンＡ  （化合物ＺＸ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−ピぺリジノ−１−オキソ−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｑ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−エチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｋ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−チオ−イソプロピル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｉ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−メトキシ−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｂ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メトキシメチレン−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｄ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｖ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物Ｓ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−ホモモルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−２ジエチルアミノエチルオキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＤ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＫＦ）；
［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−メチル−７−（メチルアミノ）−１−（Ｎ−モルホリノ）−オクタン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＫＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸］1［（Ｓ）−２−ジエチルアミノエチルチオメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＡＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＡ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ビス｛ピリジン−２−イルメチル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−フェニル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＤ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−スルファモイル−エチル）−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＥ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリミジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＧ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピラジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＨ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＩ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（｛２−シアノ−プロピル｝−メチル−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛ピリジン−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＭ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３，３，３−トリフルオロプロピル｝−メチル−アミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＮ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛１−メチル−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＯ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＰ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＱ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（｛３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル｝−メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＲ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＳ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＴ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＵ）；  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＶ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＷ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＸ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＹ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−フェニル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＤＺ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピぺリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＡ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−ピぺリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＢ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチル−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＣ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（［１，２］オキサジナン−２−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＤ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＥ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＦ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＧ）；
［［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＨ）；
［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルアミノ）−１−（モルホリン−４−イル）−ヘプタン酸］１シクロスポリンＡ  （化合物ＥＩ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−（モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3［エチル−Ｖａｌ］４シクロスポリンＡ  （化合物ＥＪ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＫ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＬ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＭ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−ピぺリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＮ）；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＲ）；
３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（２，２，６，６−テトラフルオロ−モルホリン−４−イル）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＯ）；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−ヒドロキシメチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＰ）；及び
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［ビス−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミノ］−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（メチルアミノ）−ヘキサン酸］1［（Ｒ）−メチル−Ｓａｒ］3シクロスポリンＡ  （化合物ＥＱ）
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
活性成分として、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を含み、そして任意に薬剤的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい薬剤組成物であって、
前記組成物が、任意にエマルジョン又は水溶液の形態であってもよく、かつ任意に哺乳動物の眼へ投与することが許容される形態であってもよい、薬剤組成物。
【請求項１５】
病状の治療、予防または低減を、それを必要とする患者において行うための医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療有効量化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を含み、
前記患者が任意にヒト患者であってもよい、上記医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、
前記病状が、ドライアイ、ドライアイ病患、眼表面の炎症、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー性結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角膜結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡、ウイルス性感染によって引き起こされる慢性的な眼表面の炎症、単純疱疹角膜炎、アデノウイルス性角膜結膜炎、酒さ、及び結膜脂肪斑であり、又は、
前記病状の治療、予防または低減が、
角膜移植拒絶反応の低減
若しくは眼の手術によって引き起こされる眼の炎症を低減させること、
若しくは涙液産生を、乾性角結膜炎に関連する眼の炎症に起因して涙液産生が抑制されている、又は抑制されていると推定される患者において増加させること
である、上記医薬組成物。
【請求項１７】
式：
【化４１】
2015519368.tif 000041
を有する化合物を作製する方法であって、
ｆ）１０％のパラジウム炭素を、エタノール中、
【化４２】
2015519368.tif 000042
を含む溶液に加え、式中、Ｐが保護基であること；
ｇ）水素雰囲気下で、前記溶液を攪拌すること；
ｈ）ステップｂから得られた混合物をフィルターに通してろ過し、ろ液を収集すること；ｉ）ステップｃにおいて使用したフィルターを洗浄し、ろ液を、ステップｃから得られたろ液と共に収集すること；
ｊ）ステップｄから得られたろ液を蒸発させ、これにより、式
【化４３】
2015519368.tif 000043
を有する化合物を、主産物として得ること、
を含む方法。
【請求項１８】
Ｐが、
【化４４】
2015519368.tif 000044
であり、前記フィルターがセライトを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｃにおいて使用したフィルターの洗浄が、酢酸エチルを用いてフィルターを洗浄することを含む、請求項１８に記載の方法。