【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年4月25日(2016.4.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種と、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の放射性崩壊系列から生じる、錯体形成していない少なくとも１種の放射性同位体イオンと、少なくとも１種の多糖バイオポリマーとを含み、
前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種が、３，２−ヒドロキシピリジノン部分を含むオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有キレート化剤から選択されるキレート化剤によって錯体形成した227Ｔｈであり、
前記多糖バイオポリマーが、少なくとも１種のアルギネートを含み、前記多糖バイオポリマーが、前記の錯体形成していない放射性同位体イオンを吸収しているか又は錯体形成していない放射性同位体イオンを吸収することができる、医薬製剤。
【請求項２】
アルファ線放射性同位体の錯体形成していないイオンの溶液濃度は、単位時間当たりの放射性崩壊の総カウントの１０％以下である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の放射性崩壊系列から生じる錯体形成していないイオンの溶液濃度は、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の溶液濃度の１０％以下である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
溶液中に存在する前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の放射性崩壊系列から生じる錯体形成していないイオンの比率は、前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーによって捕捉されたものと比較して、１０％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の放射性崩壊系列から生じる錯体形成していないイオンの溶液濃度は、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の最も寿命の長いものの少なくとも４半減期の期間の単位時間当たりの放射性崩壊の総カウントの１０％以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記アルギネートは、ビーズ、棒、薄片又はシートの形状であるか、又は基材の表面上もしくは容器の内表面上に皮膜として存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーが、その完全性を維持し及び／又は放射線分解による崩壊を減少させるために少なくとも１種の材料で被覆されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種は、抗体、抗体フラグメント、受容体、受容体結合成分、及び特異的結合性ペプチドからなる群から選択される少なくとも１種の標的化のための部分に結合している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の注射溶液であって、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種が、３，２−ヒドロキシピリジノン部分を含むオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有キレート化剤から選択されるキレート化剤によって錯体形成した227Ｔｈである注射溶液を作製する方法であって、
前記方法が、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の医薬製剤を、少なくとも１種の多糖バイオポリマーに接触させる工程であって、前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーが、ビーズ、棒、薄片又はシートの形状であるか、又は基材の表面上もしくは容器の内表面上に皮膜として存在し、かつ多糖バイオポリマーが少なくとも１種のアルギネートを含み、かつ前記多糖バイオポリマーが、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の放射性崩壊系列から生じる錯体形成していない少なくとも１種の放射性同位体イオンを吸収する工程、
次に、少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の前記溶液を、前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーから分離する工程、含む方法。
【請求項１０】
前記分離は、ろ過を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬製剤を調製することと、少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の前記溶液を前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーから分離することとの間の保存期間の５０％を超える期間について、前記接触を実施する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の前記溶液を前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーから分離する前に、１時間以下の間、前記接触を実施する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む、投与器具。
【請求項１４】
注射溶液の調製のためのキットであって、前記キットは、少なくとも１種の多糖バイオポリマーと、少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の少なくとも１種の溶液とを含み、
前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種が、３，２−ヒドロキシピリジノン部分を含むオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有キレート化剤から選択されるキレート化剤によって錯体形成した227Ｔｈであり、
前記少なくとも１種の多糖バイオポリマーが、ビーズ、棒、薄片又はシートの形状であるか、又は基材の表面上もしくは容器の内表面上に皮膜として存在し、かつ多糖バイオポリマーが少なくとも１種のアルギネートを含み、かつ前記多糖バイオポリマーが前記溶液と接触した場合に前記多糖バイオポリマーが、前記少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種の放射性崩壊系列から生じる錯体形成していない少なくとも１種の放射性同位体イオンを吸収する、キット。
【請求項１５】
フィルター及び／又は投与器具をさらに含む、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
０．２２μｍ以下の孔径のフィルターを含む、請求項１５に記載のキット。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
本発明は、標的化のための部分も含む物質に安定にキレート結合している親放射性核種（すなわち、親放射性核種は錯体形成している）を含有する放射性医薬製剤から、カチオン性娘核種を除去するための組成物、方法及び手順に関する。特に、本発明者らは、驚くべきことに、あらかじめ形成された生体適合性かつ生体分解性のヒドロゲル粒子その他の構造体上に、娘核種が安全にかつ確実に捕捉され得ることを立証した。この場合の放射性核種は、特にアルファ線放射性核種又はアルファ線放射性核種発生物質である。本発明の適用により得られる最終的な治療の処方は、癌及び非癌性疾患の両方の治療における使用に適している。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明の他の側面は、娘核種の除去が連続的に実施される医薬製剤を提供することである。これにより、例えば放射性医薬の担体、キレート成分及び／又は標的化のための部分等の放射線分解速度が保存期間とともに上昇することは無い。これは、有効期間の点で有益である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
【図１】アルギネートの濃度勾配
【図２】ａ：アルギネートポリマーにおけるグルロン酸ユニット及びマンヌロン酸ユニット、ｂ：カチオンによる２個のアルギネート鎖におけるグルロン酸サブユニットの架橋
【図３】均一なＣａ−アルギネートゲルビーズへのラジウム２２３の結合
【図４】不均一なＣａ−アルギネートゲルビーズへの放射性核種227Ｔｈ4+、223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+の結合効率
【図５】アルギネートゲルビーズへの227Ｔｈ4+の結合
【図６】０．０００−０．５００ｇの不均一なＳｒ−アルギネートゲルビーズを使用して室温で１時間インキュベーションする、娘核種を有する227Ｔｈ−ｍＡｂ調製物の精製
【図７】それぞれのバイアル中に０．２００ｇの不均一なＳｒ−アルギネートゲルビーズを使用して室温で５−１２０反応させる、娘核種を有する227Ｔｈ−ｍＡｂ調製物の精製
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３９】
本発明の医薬製剤及びこれに相応して得られる注射溶液において、少なくとも１種のアルファ線放射性核種は、適切なキレート化物質を用いて錯体形成されている。種々の適切なアルファ線放射性核種について、多くの適切なキレート化剤が知られており、例えば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）に基づくもの及び他の大環状キレート化剤、例えばキレート基を含むヒドロキシフタル酸若しくはヒドロキシイソフタル酸、並びにＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）の種々の変異体、又はオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有キレート化剤がある。好適な例は、ヒドロキシピリジノン部分（例えば、１，２−ヒドロキシピリジノン部分及び／又は３，２−ヒドロキシピリジノン部分）を含むキレート化剤である。これらは、227Ｔｈと組合せて使用するのに十分適している。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
本発明の医薬製剤及びこれに相応して得られる注射溶液において、少なくとも１種の錯体形成したアルファ線放射性核種は、好ましくは、少なくとも１種の標的化のための部分に結合している。そのような成分の多くは当該分野で公知であり、任意の適切な標的化のための部分が単独で又は組み合せて使用できる。適切な標的化のための部分は、ポリペプチド及びオリゴペプチド、タンパク質、ＤＮＡ及びＲＮＡフラグメント、アプタマー等を含む。好適な成分は、ペプチド及びタンパク質のバインダー、例えば、アビジン、ストレプトアビジン、ポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体（ＩｇＧ型及びＩｇＭ型抗体を含む）、又はタンパク質若しくはフラグメントの混合物、又はタンパク質の構築物を含む。抗体、抗体の構築物、抗体のフラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント、単一ドメイン抗体、１本鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）等）、抗体フラグメントを含む構築物、又はこれらの混合物が特に好ましい。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
好ましくは、本発明の多糖バイオポリマー粒子を、金属イオンを使用して架橋する。好適な架橋可能な多糖はアルギネート（alginates）であり、これは任意の適当なカチオンを用いて架橋される。アルギネートは、褐藻類中に存在する構造多糖であり、乾物量の最大４０％を構成する。その主要な機能は、藻類組織に強度と柔軟性とを与えることである。アルギネートは、β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）が１−４−結合した残基の非分岐の２成分共重合体である（図２に示す）。この２つのウロン酸モノマーの相対量とポリマー鎖に沿ったこれらの連鎖配列は、アルギネートの起源によって大きく変動する。ウロン酸残基は、ブロックのパターンでポリマー鎖に沿って分布し、Ｇ残基の同種重合体のブロック（Ｇブロック）、Ｍ残基の同種重合体のブロック（Ｍブロック）、及びＭ単位とＧ単位の交互の配列を有するブロック（ＭＧブロック）が共存する。すなわち、アルギネート分子は、モノマーの組成のみで全体を表すことはできない。平均ブロック長を計算するために、アルギネート鎖中のＭ残基とＧ残基の配列のＮＭＲ解析が必要であり、適切な方法は当該分野で公知である。また、アルギネートが規則的な繰り返し単位を持たないことはＮＭＲ解析により証明されている。アルギネートの機能的性質は、おもにＧ含量、Ｇブロック長中のＧの平均数、及び分子量により影響を受ける。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５１】
アルギネートはほとんどの２価及び多価のカチオンとともにゲルを形成するが、カルシウムが最も広く使用される。１価のカチオンと２価のＭｇ2+イオンは、ゲル化を誘導しない（I . W. Sutherland, "Alginates", Biomaterials; Novel Materials from Biological Sources, D. Byrom, ed., New York, 1991, pp.309-331）。ゲル化反応は、アルギネート分子内のＧブロック間の鎖内結合に２価カチオンが入ってくる時に起こり、ゲルの形の３次元ネットワークができる。例えば、カルシウムイオンによるゲル化は、室温及び生理的ｐＨで形成、固定される熱安定性ゲルを瞬時に形成する。ゲル強度は、グルロン酸含量とＧブロック中のＧ単位の平均数（ＮG>1）とに依存する。さらに、使用するアルギネートの分子量を上げた場合、少なくとも分子量のある限界までは、ゲルの強度も増加する。アルギネートゲルが多くの金属カチオンに有効に結合することは、本発明者らにより確認されている。このことは、種々の放射性核種の捕捉を可能にするのに有利であるばかりではなく、所望の放射性核種の崩壊後に放射性崩壊系列が連続して続き、その時には種々の化学的に異なる放射性同位体が存在することから、非常に重要である。さらに、これらの追加される放射性同位体は、例えばアルギネートにより捕捉し、溶液から除去するよう制御しない場合には、親放射性核種を有する錯体である標的化のための部分を放射線分解してしまう可能性がある。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５２】
アルギネートゲルの性質が製造法に大きく依存することは証明されている。カルシウムイオンがアルギネート溶液の液滴中へ拡散することによってゲルビーズが形成される時、ビーズ中のポリマーの不均一な分布が起こる。これは、ゲル化領域へのアルギネート分子の拡散速度に対するビーズへのゲル化イオンの拡散速度の差により説明することができる（G. Skjak-Braek, O. Smidsrod & H. Grasdalen, 「不均一多糖イオン性ゲル（"Inhomogeneous polysaccharide ionic gels"）」、Carbohydr. Res., 10, 1989, pp.31-54）。均一性に影響を与える別の因子は、Ｎａ+又はＭｇ2+のような非ゲル化イオンの存在である。このようなイオンは、ゲル化プロセス中にゲル化イオンと競合して、より均一なビーズを作る。より均一なビーズは、また、より不均一なビーズより、機械的に強くかつ高い多孔性を有する。例えば、塩化カルシウムとともに塩化ナトリウムを加えると、より均一なゲルビーズが生成する。高濃度のゲル化イオンと非ゲル化イオンの両方を用いてゲル化された高分子量アルギネートの場合に、最大の均一性に達する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
本発明のさらなる実施態様は、混合ポリマーからなる粒子又は他の構造体を使用するものである。ここで、混合ポリマーは、アルギネートと構造完全性及び／又は形をさらに提供する別のポリマーとを組合せることにより得られ、かつ、その混合ポリマーには、治療用核種を担持する抗体のようなタンパク質は付着しない。過去に医薬製剤で使用されているポリマーが好適であり、例えば、ポリエチレングリコール及びその分岐構造体がある。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
実施例に示されるように、227Ｔｈ4+の調製物（preparation）中の内部成長した223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+の核種のほぼ１００％は、アルギネートゲルビーズに結合する。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
（アルギネートゲルビーズ上への放射性核種の捕捉）
この実施例では、その娘核種である211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+と平衡である223Ｒａ2+の溶液を使用した。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６８】
あらかじめ形成したアルギネートゲルビーズの既知量を、例えば、精製水、０．９％ＮａＣｌ溶液（生理食塩水とも呼ぶ）又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳとも呼ぶ）を使用して、連続して洗浄し、過剰のゲル化カチオンを除去する。放射性核種を酸性溶液に導入する場合は、低ｐＨ（高酸濃度）の悪影響を避けるために、中和緩衝液が推奨される。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
次に、アルギネートゲルビーズの既知量（重量）を放射能の既知量（Ｂｑ／ｍＬ）と混合する。223Ｒａ2+の結合のため、室温条件、間欠的振盪及び３０〜６０分のインキュベーション条件は、すべての利用可能な223Ｒａ2+とその娘核種を結合するのに充分である。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
（カルシウム架橋した均一及び不均一なアルギネートゲルビーズへの223Ｒａ2+及び娘核種の結合）
アルギネートをゲル化する方法は、アルギネートゲルの内部構造に影響を与えることがある。アルギネートゲルビーズの中央部分を通してアルギネート濃度を評価すると、ゲル化溶液中に存在する塩化ナトリウムで作製したゲルと、ゲル化溶液中に存在するマンニトールで作製したゲルとの間には差がある。ナトリウムイオンは、ゲル化反応中にカルシウムと競合する非ゲル化カチオンの代表である。これは、形成中のゲルビーズ内のアルギネートの移動を有効に遅くする。アルギネート分子が動かないと、形成されるゲルは全体を通して均一なアルギネート濃度を有する（均一なゲル（homogeneous gel））。しかし、カルシウム結合と競合するか又はこれを妨害する他のイオンが無い場合は、不均一なゲル（inhomogeneous gel）が形成される。この場合、カルシウムはアルギネートの液滴の中へ拡散するが、一方では、液滴中のアルギネートはゲル化領域に向かって移動する。これにより、ゲルビーズを通してアルギネート勾配ができ、その結果、ビーズの外側部分に沿ってより高いアルギネート濃度となり、ビーズの中心でより低いアルギネート濃度となる（図１）。ゲルビーズの外側部分に沿ったより高いアルギネート濃度は、ビーズに強度を与えるとともに、さらなるイオン（放射性核種イオンを含む）と結合するために利用可能なより多くの結合部位を提供する。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
図３は、均一なカルシウム架橋したアルギネートゲルビーズを作製し、次に223ＲａＣｌ2の溶液中でインキュベートした実験の結果を示す。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
（トリウム２２７の存在下における娘核種の捕捉）
カルシウム架橋した不均一なアルギネートゲルビーズを、227Ｔｈ4+としてのトリウム２２７の溶液とインキュベートした。図４から明らかなように、227Ｔｈの放射性崩壊中に生成した223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+の１００％が、１時間のインキュベーション後に、あらかじめ形成されたアルギネートゲルビーズに結合した。これに対し、結合した227Ｔｈ4+は３０％であった（図４）。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
（Ｔｈ−２２７の調製物からの放射性娘核種の捕捉）
娘核種を有する227Ｔｈ標識モノクローナル抗体の調製物（総活性：１ｍＬのＰＢＳ中で３００ｋＢｑ）を、不均一なカルシウム架橋又はストロンチウム架橋したアルギネートゲル粒子／ビーズ（５００ｍｇ）に加え、次に、室温で１時間インキュベートした。アルギネートゲルビーズの放射性核種結合効率（radionuclide binding efficiency）は、インキュベーション溶液（Ｓ＋beads）中、上清の半分（１/２Ｓ）中、及びアルギネートゲルビーズを含む残存画分（１/２Ｓ＋beads）中における各放射性核種の量を測定することにより評価した。測定は、高性能ゲルマニウム検出器（ＨＰＧｅ、ＥＧ＆Ｇ  Ｏｒｔｅｃ、ＧＥＭ１５−Ｐ）で行なった。ゲルビーズへ結合している画分を計算するために、以下の式を使用した：
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７６】
【化１】
2014509636.tif 000001
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７７】
カルシウム架橋及びストロンチウム架橋した不均一なアルギネートゲル粒子中において、同様の高効率で、227Ｔｈ−ｍＡｂから放射性核種223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+が除去された（表１）。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
（Ｔｈ−２２７の調製物からの放射性娘核種の除去）
娘核種を有する227Ｔｈ標識モノクローナル抗体の調製物（総活性：１ｍＬのＰＢＳ中で６５〜１１０ｋＢｑ）を、不均一なストロンチウム架橋したアルギネートゲル粒子（２５〜５００ｍｇ）に加え、次に、室温で５〜１２０分間インキュベートした。アルギネートゲルビーズの放射性核種結合効率は、インキュベーション溶液（Ｓ＋beads）中、上清の半分（１/２Ｓ）中、及びアルギネートゲル粒子を含む残存画分（１/２Ｓ＋beads）中に存在する各放射性核種の量を測定することにより評価した。測定は、高性能ゲルマニウム検出器（ＨＰＧｅ、ＥＧ＆Ｇ  Ｏｒｔｅｃ、ＧＥＭ１５−Ｐ）で行なった。アルギネートゲル結合核種の画分は実施例４のように計算したが、ビーズの容積は計算で考慮されないため、真の値はわずかに過小評価されている。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
結果を図６と７に要約する。グラフは、223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+のほとんどが、227Ｔｈ−ｍＡｂを加えた２５ｍｇ以上のアルギネートゲルビーズのすべてから、５〜１５分未満で除去されることを示す。約３０％の227Ｔｈに関連した放射能が平均して喪失することが観察された。しかし、アルギネートゲルビーズを１ｍＬの０．９％ＮａＣｌで３回洗浄した後は、227Ｔｈの回収率は９５％以上まで上昇した。227Ｔｈの放射化学純度は調べなかったが、喪失の一部はゲルに結合している遊離の227Ｔｈ4+である可能性がある。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
（トリウム２２７の調製物から不要な娘核種を除去の場合のアルギネートゲルビーズとサイズ排除クロマトグラフィーとの比較）
放射能標識したタンパク質、ペプチド、抗体、又は他の高分子量化合物の調製物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製し、溶液から遊離の放射性核種を除去することができる。しかし、調製物からの放射性カチオンの除去は、アルギネートゲル粒子／ビーズを使用して、より迅速にかつ放射性調製物のより少ない操作で、実施できる。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
227Ｔｈ−ｍＡｂとその放射性娘核種223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+を有する調製物を、アルギネートゲルビーズと、ＮＡＰ−５カラム（GE Healthcare Life Sciences）の従来のサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、精製した。227Ｔｈ−ｍＡｂ溶液の一部（０．４ｍＬの０．５ＭのＮａＯＡｃ−緩衝液（ｐＨ５．５）中で５ＭＢｑ）を、ストロンチウム架橋したアルギネートゲルビーズ（０．３ｇ）と室温で１５分間インキュベートし、一方、他の一部は、ＮＡＰ−５カラムの標準的方法を使用して精製した。異なる画分中に存在する各放射性核種の量を、高性能ゲルマニウム検出器（ＨＰＧｅ、ＥＧ＆Ｇ  Ｏｒｔｅｃ、ＧＥＭ１５−Ｐ）を使用して測定した。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
【表２】
2014509636.tif 000002
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
結果を表２に要約し、両方の精製法による223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+の９７〜９９％の除去を示している。両方の方法とも、227Ｔｈの放射性娘核種の除去について、非常に効率的である。アルギネートゲル結合核種の画分を実施例４のように計算したが、ビーズの容積は計算で考慮されないため、真の値はわずかに過小評価されている。このことは、標準的方法と比較して、ゲルビーズを使用して捕捉された画分がわずかに小さいことを説明していると考えられる。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
アルギネートゲルビーズによる精製は、あまり時間がかからず、非常に容易であり、簡単な標準的な実験室機器を使用するのみである。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
１）アルギネートゲルビーズ精製の前に、調製はなかった。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８８】
２）227Ｔｈ−ｍＡｂの調製物をアルギネートゲルビーズに単に加えただけで、次に、静かに混合し、室温で１５分インキュベーションした。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
３）アルギネートゲルビーズは沈殿し、精製された227Ｔｈ−ｍＡｂ溶液をピペットを使用して注意深く取り出した。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
（アルギネートゲルビーズの乾燥）
水溶液中に加えた乾燥したアルギネートゲルビーズは、新たに調製したアルギネートゲルビーズと同じカチオン結合性を有する
２つの方法を挙げると、アルギネートゲルビーズは、凍結乾燥器又はＳｐｅｅｄ−Ｖａｃ濃縮器（Speed-Vac concentrator）を使用して乾燥させることができる。乾燥したアルギネートゲルビーズは、フリーザー中に保存した場合、少なくとも１年の保存可能期間を有する。乾燥したアルギネートゲルビーズは、直接使用するか、又は、使用前に適切な溶液（例えば、水、０．９％ＮａＣｌ又はＰＢＳ）中で０．５〜１時間膨潤させてもよい。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９２】
放射性娘核種223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+を含有する227Ｔｈ4+溶液（総活性：１ｍＬのＰＢＳ中で４４０ｋＢｑ）の精製のために、０．２ｇの新鮮なアルギネートゲルビーズと０．２ｇ（湿重量）のＳｐｅｅｄ−Ｖａｃ乾燥アルギネートゲルビーズを使用して、新鮮な及び乾燥したストロンチウム架橋したアルギネートゲルビーズの比較を行なった。室温で１時間インキュベート後、上清の半分（１/２Ｓ）中、及びアルギネートゲルビーズを含む残存画分（１/２Ｓ＋beads）中に存在する各放射性核種の量を測定することにより、放射性核種結合効率を評価した。測定は、高性能ゲルマニウム検出器（ＨＰＧｅ、ＥＧ＆Ｇ  Ｏｒｔｅｃ、ＧＥＭ１５−Ｐ）で行なった。アルギネートゲル結合核種の画分は実施例４のように計算したが、ビーズの容積は計算で考慮されないため、真の値はわずかに過小評価されている。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
結果を表３に要約する。新鮮なアルギネートゲルビーズと乾燥したアルギネートゲルビーズを使用する場合の223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+の除去について、非常によく似た結果を示している。従って、新鮮なアルギネートゲルビーズと乾燥したアルギネートゲルビーズは、同様に効率的なカチオンスカベンジャーであることが示された。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
【表３】
2014509636.tif 000003
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
（無菌溶液の精製のために乾燥したアルギネートゲルを使用する改良方法）
無菌製造チェーンにおいて、２価及び多価のカチオンのスカベンジャーとしてのアルギネートゲルビーズの使用を容易にするために、無菌の乾燥したアルギネートゲルビーズを使用する改良された精製法を開発した。この方法は、汎用的で、堅牢で、簡単であり、標準的な実験室機器及び実験室の職員に公知の簡単な操作手順を使用する。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
この方法は、無菌の乾燥したアルギネートゲルを含む無菌反応バイアル（例えば、特に限定されないが、アルギネートゲルビーズが添加されたバイアル、又はアルギネートゲルで被覆されたバイアル）からなる。精製すべき無菌溶液をバイアル中に加え、室温で静かに混合しながら１５〜６０分インキュベートするか、又は使用するまで単にバイアル中に保存する。精製溶液とアルギネートゲルの簡単な分離が必要であり、その分離法の選択は、使用される反応バイアルの様式に依存する。分離法の例は、特に限定されないが、以下の通りである：
１．アルギネートゲルで被覆され隔膜で密封された無菌容器の場合、精製された溶液は、無菌の０．２２μｍシリンジフィルターに連結された無菌シリンジを使用して取り出す。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
２．０．２２μｍフィルターユニット上のアルギネートゲルビーズを有する無菌バイアルの場合、分離は遠心分離を使用して行い、次に、精製された無菌ろ液は無菌シリンジを使用して取り出す。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
例として、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃで乾燥したストロンチウム架橋したアルギネートゲルビーズ（０．２ｇの湿重量）を227Ｔｈ−ｍＡｂを含有する調製物の精製のために使用して、溶液中に存在する娘核種223Ｒａ2+、211Ｐｂ2+及び211Ｂｉ3+（総活性：０．５ｍＬのＰＢＳ中で２．５ＭＢｑ）を除去した。乾燥したアルギネートゲルビーズを、遠心分離０．２２μｍフィルターユニット、例えばＵｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ  ０．２２μｍＧＶ遠心分離フィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＣＡＳ：ＵＦＣ３０ＧＶ０Ｓ）上に置いた。227Ｔｈ−ｍＡｂの調製物をフィルターユニットに加え、容器を密封し、バイアルを室温で間欠的に振盪しながら３０分インキュベートした。３００×ｇで３分間遠心分離し、次に２×０．５ｍＬのＰＢＳで洗浄することにより、精製された227Ｔｈ−ｍＡｂをアルギネートゲルビーズから分離した。得られたろ液は、使用の準備が整っている、ＰＢＳ中の227Ｔｈ−ｍＡｂの精製された無菌注射溶液である。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図６−１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図６−１】
2014509636.tif 000004
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図６−２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図６−２】
2014509636.tif 000005
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図７−１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図７−１】
2014509636.tif 000006
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図７−２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図７−２】
2014509636.tif 000007