【手続補正書】
【提出日】平成28年8月10日(2016.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＸＲβアゴニスト、又はその医薬的に許容される塩を含む、薬物抵抗性ガンを処置するための医薬組成物。
【請求項２】
ＬＸＲβアゴニスト、又はその医薬的に許容される塩を含む、ガンを処置するための医薬組成物であり、前記ガンがメラノーマである、医薬組成物。
【請求項３】
前記ＬＸＲβアゴニストが、対象において前記ガンの転移の伝播を遅くするのに十分なレベルにまでＡｐｏＥの発現レベルを増大させる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬物抵抗性ガンが、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、乳ガン、非小細胞肺ガン、又は卵巣ガンである、請求項１又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ガンが、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、及び／又はＰＤＬ１阻害剤に対して抵抗性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ガンが、ベムラフェニブ、ダカルバジン、イピリムマブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、及び／又はＭＥＤＩ−４７３６に対して抵抗性である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ガンが、転移性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＬＸＲβアゴニストが、ＬＸＲαよりもＬＸＲβに対して選択的である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＬＸＲβアゴニストが、式ＩＩＩの構造を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【化１】
2015532642.tif 000001
（式中、
Ｘは、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ10または−ＣＯＲ10から選択される；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、但し、ＺがＣＨまたはＣＲ3であるときには、ｋは０〜４であり、かつ、ｔは０または１であり、また、ＺがＮであるときには、ｋは０〜３であり、かつ、ｔは０である；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ12）−および−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）−から選択される；
Ｗ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ0〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、但し、前記Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは場合により非置換であるか、あるいは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＯＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＲ15から独立して選択される１つまたは複数の基により置換され、この場合、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換される；
Ｗ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＯＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択され、但し、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換され、かつ、前記−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルのＣ3〜Ｃ7シクロアルキル部分、Ａｒ部分およびＨｅｔ部分は場合により非置換であるか、あるいは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＲ15から独立して選択される１つまたは複数の基により置換され、この場合、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換される；
Ｗ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ13Ｒ14、
−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＮＲ13ＣＯＮＲ13Ｒ14、
−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され、但し、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換される；
Ｑは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され、但し、前記Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは場合により非置換であるか、あるいは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＲ15から独立して選択される１つまたは複数の基により置換され、この場合、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換される；
ｐは０〜８である；
ｎは２〜８である；
ｍは０または１である；
ｑは０または１である；
ｔは０または１である；
それぞれのＲ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＲ12、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、３員〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この場合、前記複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、但し、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルのいずれもが場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換される；
それぞれのＲ3は同じまたは異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＲ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ12、−Ｃ0〜Ｃ6アルキルＳＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14および−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−ＮＲ13ＣＯＲ15から選択され、但し、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは場合により非置換であるか、あるいは、１つまたは複数のハロ置換基によって置換される；
それぞれのＲ4およびＲ5は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される；
Ｒ6およびＲ7はそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｓ（Ｏ）x−Ｃ0〜Ｃ6アルキル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｓ（Ｏ）x−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｓ（Ｏ）x−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｓ（Ｏ）x−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0〜Ｃ8アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択され、この場合、ｘは、０、１または２であり、
あるいは、Ｒ10およびＲ11は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を場合により含有する４員〜７員の複素環式環を形成し、但し、前記Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニルまたはＣ3〜Ｃ12アルキニルは場合により、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、非置換の−ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2Ｎ（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）の群から独立して選択される置換基の１つまたは複数によって置換される；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される；
それぞれのＲ13およびそれぞれのＲ14は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択され、あるいは、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を場合により含有する４員〜７員の複素環式環を形成する；
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される）
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
前記ＬＸＲβアゴニストが、式ＩＶの構造を有する請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【化２】
2015532642.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩、但し、式ＩＶにおいて、
Ｊ11は−Ｎ＝であり、かつ、Ｊ21は−ＣＲ300−であり、または、Ｊ11は−ＣＲ200−であり、かつ、Ｊ21は＝Ｎ−である；
Ｒ00は、Ｇ1、Ｇ21またはＲNである；
Ｒ200は、Ｇ1、Ｇ21またはＲCである；
Ｒ300およびＲ400は独立して、ＲCまたはＱであり、但し、Ｒ300、Ｒ400およびＲ500のうちのただ１つだけがＱである；
Ｑは、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが場合により、１つ〜４つのＲQにより置換されるか、あるいは、Ｑは−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、但し、それぞれのＲQが独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールＣ0〜Ｃ6アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ110）＝Ｃ（Ｒ110）−ＣＯＯＨ、オキソ、＝Ｓ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、それぞれのＲQは場合により、１つ〜４つのＲ80により置換される；
Ｒ500は、Ｇ1、Ｇ21、ＱまたはＲCであり、但し、この場合、Ｒ00、Ｒ200およびＲ500のうちのただ１つがＧ1であり、かつ、Ｒ00、Ｎ＝およびＲ500のうちのただ１つがＧ21である；
Ｇ21は−Ｊ0−Ｋ0であり、式中、Ｊ0およびＫ0は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが場合により、１つ〜４つのＲK基により置換され、それぞれのＲKが独立して、水素、ハロゲン、ＣＲ110＝ＣＲ110ＣＯＯＲ110、ニトロ、−Ｚ、−Ｙ−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚである；
Ｇ1は−Ｌ10−Ｒであり、但し、Ｌ10は、結合、Ｌ50、Ｌ60、−Ｌ50−Ｌ60−Ｌ50−または−Ｌ60−Ｌ50−Ｌ50−であり、これらの式において、
それぞれのＬ50が独立して、−［Ｃ（Ｒ150）2］m−であり、
それぞれのＬ60が独立して、−ＣＳ−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮ（Ｒ110）−、−ＣＯＮＲ110Ｎ（Ｒ110）−、−Ｃ（＝ＮＲ110）−、−Ｃ（ＮＯＲ11）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ110）2）−、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−または−ヘテロシクリル−であり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは場合により、１つ〜４つのＲ140基により置換され、あるいは、
それぞれのＬ60が独立して、Ｃ2〜Ｃ6アリジイルであり、前記アリジイル鎖は場合により、−Ｃ（Ｒ100）2−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｃ（Ｒ110）z−、−Ｃ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ110）−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｏ−、−Ｃ（Ｒ110）zＮＲ110−、−Ｃ  Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＯ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ2−、−ＣＯＮ（Ｒ110）−、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ100）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ100）ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ100）によって中断され、
Ｒが、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルであり、但し、Ｒは場合により、１つ〜４つのＲAにより置換され、この場合、それぞれのＲAが独立して、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｃ1〜Ｃ6アルケニル−、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ＳＯ2Ｒ110、ＯＲ110、ＳＲ110、Ｎ3、ＳＯＲ110、ＣＯＲ110、ＳＯ2Ｎ（Ｒ110）2、ＳＯ2ＮＲ110ＣＯＲ110、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ110、ＣＯＮ（Ｒ110）2、−ＣＯＮ（Ｒ110）ＯＲ110、ＯＣＯＮ（Ｒ110）2、−ＮＲ110ＣＯＲ110、ＮＲ110ＣＯＮ（Ｒ110）2、ＮＲ110ＣＯＯＲ110、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ110、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ110）2、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ110、−Ｎ（Ｒ110）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ110、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）Ｎ（Ｒ110）2、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ110、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ110またはＮ（Ｒ11）2であり、
かつ、それぞれのＲAが場合により、独立して−ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールオキシ、Ｃ0〜6アルキルＳＯ2Ｒ110、Ｃ0〜6アルキルＣＯＯＲ110、Ｃ1〜6アルコキシアリール、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＳＯ2Ｒ110、−ＯＲ110、−ＳＲ110、−Ｎ3、−ＳＯ2Ｒ110、−ＣＯＲ110、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ110）2、−ＳＯ2ＮＲ110ＣＯＲ110、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ110、−ＣＯＮ（Ｒ110）2、−ＣＯＮ（Ｒ110）ＯＲ110、−ＯＣＯＮ（Ｒ110）2、−ＮＲ110ＣＯＲ110、−ＮＲ110ＣＯＮ（Ｒ110）2、−ＮＲ110ＣＯＯＲ110または−Ｎ（Ｒ110）2である１つ〜４つの基により置換される；
ＲNは−Ｌ31−Ｒ60であり、但し、Ｌ31は、結合、−Ｘ3（ＣＨz）n−Ｘ3−、−（ＣＨ2）m−Ｘ３−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）1+w,−Ｙ3−（ＣＨ2）w−であり、これらの式において、それぞれのｗが独立して、０〜５であり、かつ、それぞれのＸ3が独立して、結合、−Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）＝Ｃ（Ｒ110）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ100−、−Ｃ（＝Ｎ）（Ｒ100）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ110）−、−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ110）2］、−ＣＯ2−、−ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ110）−であり、かつ
Ｙ3が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ70−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ110）ＣＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ100）−、−ＮＲ100ＣＯＮＲ100−、−Ｎ（Ｒ110）ＳＯ2−または−ＮＲ100ＣＳＮＲ100−であり、
あるいは、Ｌ31はＣ2〜Ｃ6アリジイル鎖であり、但し、前記アリジイル鎖は場合により、−Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）＝Ｃ（Ｒ110）−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｏ−、−Ｃ（Ｒ110）2ＮＲ110−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ2−、−ＣＯＮ（Ｒ100）−、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ100）ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ100）−によって中断され、
Ｒ60が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ110、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ110、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）2、−Ｎ（Ｒ110）2、−ＳＯ2Ｒ110、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ110）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）Ｎ（Ｒ110）2または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（ＯＲ110）であり、但し、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは場合により、１つ〜４つのＲ60aにより置換され、この場合、
それぞれのＲ60aが独立して、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚである；
それぞれのＲCは独立して、−Ｌ30−Ｒ70であり、但し、
それぞれのＬ30が独立して、結合または−（ＣＨ2）m−Ｖ10−（ＣＨ2）n−であり、式中、
Ｖ10は、−Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｃ（Ｒ110）2、−Ｃ（Ｒ110）＝Ｃ（Ｒ110）−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｏ−、−Ｃ（Ｒ110）2ＮＲ110−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲ10−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲ100−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ110）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ110）−、−Ｃ［＝Ｎ−Ｎ（Ｒ110）2］、−ＣＯ2−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ100）−、ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ100）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ100）−、−ＮＲ100ＣＯＮＲ100−、−ＮＲ100ＣＳＮＲ100−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロハロアルキルであり、
あるいは、それぞれのＬ30が独立して、Ｃ2〜Ｃ6アリジイルであり、但し、前記アリジイル鎖は場合により、−Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｃ（Ｒ110）2−、−Ｃ（Ｒ110）Ｃ（Ｒ110）−、−Ｃ（Ｒ110）2Ｏ−、−Ｃ（Ｒ110）2ＮＲ110−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ100）ＣＯ2−、−ＮＲ110−、−ＣＯＮ（Ｒ100）−、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ100）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ100）ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ（Ｒ100）−によって中断され、
それぞれのＲ70が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｚ、−Ｙ−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、
この場合、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれが場合により、１つ〜４つのＲ70aにより置換され、但し、それぞれのＲ70aが独立し、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールＣ0〜Ｃ6アルキルカルボキシ、Ｃ（Ｒ110）＝Ｃ（Ｒ110）ＣＯＯＨ、オキソ、−Ｚ、−Ｙ’−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、かつ、それぞれのＲ70aが場合により、１つ〜４つのＲ80により置換され、但し、それぞれのＲ80が独立して、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル（ＯＲ110）、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＯＲ110、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮ（Ｒ110）2、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＲ110、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＯＲ110またはＣ0〜Ｃ6アルキルＳＯ2Ｒ110である；
それぞれのＲ100は独立して、−Ｒ110、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ110、−ＣＯ2Ｒ110または−ＳＯ2Ｒ110である；
それぞれのＲ110は独立して、−水素、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは−Ｎ（Ｒ12）2であり、但し、Ｒ110のいずれもが場合により、Ｒ120の１つ〜４つの基により置換される：
それぞれのＲ120は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−Ｂ（ＯＲ130）、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＮ（Ｒ13）2、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（Ｃ0〜Ｃ6アルキル）Ｃ＝Ｏ（ＯＲ130）、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＯＲ130、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＲ130、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＳＯ2Ｒ130、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮ（Ｒ13）2、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮＲ130ＯＲ130、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＳＯ2Ｎ（Ｒ130）2、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＳＲ130、Ｃ0〜Ｃ6ハロアルキルＯＲ130、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＮ、−Ｃ0〜Ｃ6アルキＮ（Ｒ13）2、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ13または−ＯＣ0〜6アルキルＣＯＯＲ130である；
それぞれのＲ130は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルである；
それぞれのＲ140は独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮ（Ｒ110）o、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＣＯＮＲ110Ｒ10、Ｃ0〜Ｃ6アルキルＯＲ110またはＣ0〜Ｃ6アルキルＣＯＯＲ110である；かつ
それぞれのＲ150は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ130、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルであり、但し、
それぞれのアルキルは場合により、それぞれが独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ130、Ｃ（Ｏ）Ｒ130、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ130）2、Ｎ（Ｒ130）2、Ｎ（Ｒ130）Ｃ（Ｏ）Ｒ130、Ｎ（Ｒ130）Ｓ（Ｏ）2Ｒ130、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ130、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ130）2、Ｎ（Ｒ130）Ｃ（Ｏ）ＯＲ130、Ｎ（Ｒ130）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ130）、ＳＲ130、Ｓ（Ｏ）Ｒ130、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’またはＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ130）2である少なくとも１つの基により置換され、あるいは、（同じ原子または異なる原子に結合する）２つのＲ150は一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる；
それぞれのＸは独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ100）−である；
それぞれのＹは独立して、−［Ｃ（Ｒ150）2］p−または−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルであり、但し、ｐは、１、２、３、４、５または６である；
それぞれのＹ’は独立して、−［Ｃ（Ｒ150）2］p−、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、但し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは場合により、１つ〜３つのＺ基により置換される：
それぞれのＺは独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ110、−ＳＲ110、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ110、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ110、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）2、
−Ｎ（Ｒ100）2、−Ｎ3、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ110、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ110）2、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ110、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ110、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ110、Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ110）2、−ＮＲ110ＣＯＲ110、−Ｎ（Ｒ110）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）2、−Ｎ（Ｒ110）ＣＯＯＲ110、−Ｎ（Ｒ110）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ110、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）Ｎ（Ｒ110）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ110）（ＯＲ110）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ110、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＯＲ110または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ110）2である；かつ
それぞれのｍおよびｎは独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【請求項１１】
前記ＬＸＲβアゴニストが、化合物２、化合物１２、化合物２５、化合物３８、化合物３９、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【化３】
2015532642.tif 000003
【請求項１２】
更なる抗ガン治療法と同時に共投与される、請求項１〜１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記更なる抗ガン治療法が、抗増殖剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗増殖剤が、ＰＤ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、および／またはＰＤＬ１阻害剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗増殖剤が、ＰＤ１抗体、ベムラフェニブ、ダカルバジン、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＰＤＬ−１抗体、および／またはＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗増殖剤が、ペンブロリズマブもしくはニボルマブであるＰＤ１抗体、またはイピリムマブであるＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象が転移性ガンを有するかどうか、または、転移性ガンを有する危険性があるかどうかを決定するための方法であって、
前記対象から得たサンプルにおいて、（ｉ）ｍｉＲ−１９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１９９ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０８およびＣＴＧＦからなる群から選択される転移促進因子の第１の発現レベル、または、（ｉｉ）ＤＮＡＪＡ４、ＡｐｏＥ、ＬＲＰ１、ＬＲＰ８、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）およびｍｉＲ−７からなる群から選択される転移抑制因子の第２の発現レベルを測定すること；ならびに
前記第１の発現レベルを第１の所定の参照値と比較し、または、前記第２の発現レベルを第２の所定の参照値と比較すること
を含む方法。