【手続補正書】
【提出日】平成28年2月16日(2016.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのオリゴオキソピペラジン：
2015508779.tif 000001
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；
ＡはＸ１又はＣであり、その際：
Ｘ１は、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、又はタグであり；その際、Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；
Ｃは、式
2015508779.tif 000002
の部分であり、式中：
各Ｘ'は独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）２、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；その際：
Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；及び
各Ｒ''は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；
Ｒ０は、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；及び
Ｒ６は、Ｈ、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；及び
Ｂは、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）２、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、又はタグであり；その際：
Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；及び
各Ｒ'''は独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；
式中、Ｒ１及びＲ２は疎水性であり、Ｒ４は水素結合受容体又は水素結合供与体であり、又はＡは、式
2015508779.tif 000003
の部分であり、Ｒ０及びＲ３は疎水性であり、Ｒ４は水素結合受容体又は水素結合供与体であり；但し、以下：Ｒ１がロイシン側鎖であり、Ｒ２がロイシン側鎖であり、及びＲ４がグルタミン側鎖である、のうち少なくとも１つが満たされないという条件がある）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が疎水性であり、Ｒ４が水素結合受容体又は水素結合供与体である、請求項１に記載のオリゴオキソピペラジン。
【請求項３】
ＢＢ２−１２５又はＢＢ２−１６２である、請求項２に記載のオリゴオキソピペラジン。
【請求項４】
Ａが、式
2015508779.tif 000004
の部分であり、Ｒ０及びＲ３が疎水性であり、Ｒ４が水素結合受容体又は水素結合供与体である、請求項１に記載のオリゴオキソピペラジン。
【請求項５】
ＢＢ２−１６４である、請求項２に記載のオリゴオキソピペラジン。
【請求項６】
請求項１に記載のオリゴオキソピペラジン及び薬学上許容可能な溶媒を含む医薬製剤。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が疎水性であり、Ｒ４が水素結合受容体又は水素結合供与体である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
オリゴオキソピペラジンがＢＢ２−１２５又はＢＢ２−１６２である、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
Ａが、式
2015508779.tif 000005
の部分であり、Ｒ０及びＲ３が疎水性であり、Ｒ４が水素結合受容体又は水素結合供与体である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
オリゴオキソピペラジンがＢＢ２−１６４である、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
請求項１に記載のオリゴオキソピペラジンを含む、細胞における遺伝子の転写を低下させるための医薬製剤であって、遺伝子の転写が、低酸素誘導因子１αの、ＣＲＥＢ結合タンパク質及び／又はｐ３００との相互作用によって媒介される、医薬製剤。
【請求項１２】
遺伝子が、α１Ｂ−アドレナリン受容体、アデニル酸キナーゼ３、アドレノモジュリン、アルドラーゼＡ、アルドラーゼＣ、炭酸脱水酵素ＩＸ、セルロプラスミン、ケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４、フシン（Fusin）、ＣＤ１８４）、ｃ−Ｍｅｔ、エンドセリン−１、エノラーゼ１、エリスロポイエチン、グルコース輸送体１、グルコース輸送体３、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素、ヘムオキシゲナーゼ１、ヘキソキナーゼ１、ヘキソキナーゼ２、ＩＧＦ結合タンパク質１、ＩＧＦ結合タンパク質３、インスリン様増殖因子２、乳酸脱水素酵素Ａ、リシルオキシダーゼ、モノアミンオキシダーゼアイソフォームＡ、モノアミンオキシダーゼアイソフォームＢ、一酸化窒素合成酵素２、ｐ２１、ｐ３５ｓｒｇ、ホスホフルクトキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、ピルビン酸キナーゼＭ、間質由来因子１、トランスフェリン受容体、トランスフェリン、形質転換増殖因子β３、トリオースリン酸イソメラーゼ１、血管内皮増殖因子、血管内皮増殖因子受容体ＦＬＴ−１、及び血管内皮増殖因子受容体ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１から成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
低酸素誘導因子１αの、ＣＲＥＢ結合タンパク質及び／又はｐ３００との相互作用が媒介する障害を対象において治療する又は予防するための医薬製剤であって、請求項１に記載のオリゴオキソピペラジンを含む、医薬製剤。
【請求項１４】
障害が、異常な臓器発達、異常な鉄の取り込み、異常な鉄の代謝、異常な酸素輸送、異常な血管収縮、異常な血管運動神経性緊張度、好気性解糖、加齢性黄斑変性症、攻撃性、血管形成、癌、鬱病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ハシモト脳症、子宮内発育遅延、心筋梗塞、褐色細胞腫、肺高血圧症、網膜虚血、及び喘息の群から選択される、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
組織における血管形成を減らす又は防ぐための医薬製剤であって、請求項１に記載のオリゴオキソピペラジンに組織を含む、医薬製剤。
【請求項１６】
組織が腫瘍である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
細胞のアポトーシスを誘導するための医薬製剤であって、請求項１に記載のオリゴオキソピペラジンを含む、医薬製剤。
【請求項１８】
細胞の生存及び／又は増殖を減らすための医薬製剤であって、請求項１に記載のオリゴオキソピペラジンを含む、医薬製剤。
【請求項１９】
細胞が、癌性であるか又は癌性細胞を含有する組織の内皮血管系に含有される、請求項１８に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の第６の態様は、細胞の生存及び／又は増殖を減らす方法に関する。この方法には、細胞の生存及び／又は増殖を減らすのに有効な条件下で本発明のオリゴオキソピペラジンに細胞を接触させる段階が含まれる。
[本発明1001]
式Ｉのオリゴオキソピペラジン：
2015508779.tif 000006
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは独立して、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；
各Ｒ6は独立して、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；
ＡはＸ1又はＣであり、その際：
Ｘ1は、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミンの保護のための保護基、標的指向部分、又はタグであり；その際、Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；
Ｃは、式
2015508779.tif 000007
の部分であり、式中：
各Ｘ'は独立して、Ｈ、ＣＯＲ'、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、Ｎ（Ｒ''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；その際：
Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；及び
各Ｒ''は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；
Ｒ0は、アミノ酸側鎖、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；及び
Ｒ6は、Ｈ、Ｎ（Ｒ）2、ＯＲ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；その際、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールであり；及び
Ｂは、ＯＲ'、ＣＯＲ'、Ｎ（Ｒ'''）2、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、カルボン酸の保護のための保護基、標的指向部分、又はタグであり；その際：
Ｒ'は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；及び
各Ｒ'''は独立して、Ｈ、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、標的指向部分、又はタグであり；
式中、Ｒ1及びＲ2は疎水性であり、Ｒ4は水素結合受容体又は水素結合供与体であり、又はＡは、式
2015508779.tif 000008
の部分であり、Ｒ0及びＲ3は疎水性であり、Ｒ4は水素結合受容体又は水素結合供与体であり；但し、以下：Ｒ1がロイシン側鎖であり、Ｒ2がロイシン側鎖であり、及びＲ4がグルタミン側鎖である、のうち少なくとも1つが満たされないという条件がある）。
[本発明1002]
Ｒ1及びＲ2が疎水性であり、Ｒ4が水素結合受容体又は水素結合供与体である、本発明1001のオリゴオキソピペラジン。
[本発明1003]
ＢＢ2−125又はＢＢ2−162である、本発明1002のオリゴオキソピペラジン。
[本発明1004]
Ａが、式
2015508779.tif 000009
の部分であり、Ｒ0及びＲ3が疎水性であり、Ｒ4が水素結合受容体又は水素結合供与体である、本発明1001のオリゴオキソピペラジン。
[本発明1005]
ＢＢ2−164である、本発明1002のオリゴオキソピペラジン。
[本発明1006]
本発明1001のオリゴオキソピペラジン及び薬学上許容可能な溶媒を含む医薬製剤。
[本発明1007]
Ｒ1及びＲ2が疎水性であり、Ｒ4が水素結合受容体又は水素結合供与体である、本発明1006の医薬製剤。
[本発明1008]
オリゴオキソピペラジンがＢＢ2−125又はＢＢ2−162である、本発明1007の医薬製剤。
[本発明1009]
Ａが、式
2015508779.tif 000010
の部分であり、Ｒ0及びＲ3が疎水性であり、Ｒ4が水素結合受容体又は水素結合供与体である、本発明1006の医薬製剤。
[本発明1010]
オリゴオキソピペラジンがＢＢ2−164である、本発明1009の医薬製剤。
[本発明1011]
細胞における遺伝子の転写を低下させる方法であって、遺伝子の転写が、低酸素誘導因子1αの、ＣＲＥＢ結合タンパク質及び／又はｐ300との相互作用によって媒介され、前記方法が遺伝子の転写を低下させるのに有効な条件下で本発明1001のオリゴオキソピペラジンに細胞を接触させる段階を含む、方法。
[本発明1012]
遺伝子が、α1Ｂ−アドレナリン受容体、アデニル酸キナーゼ3、アドレノモジュリン、アルドラーゼＡ、アルドラーゼＣ、炭酸脱水酵素ＩＸ、セルロプラスミン、ケモカイン受容体4型（ＣＸＣＲ4、フシン（Fusin）、ＣＤ184）、ｃ−Ｍｅｔ、エンドセリン−1、エノラーゼ1、エリスロポイエチン、グルコース輸送体1、グルコース輸送体3、グリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素、ヘムオキシゲナーゼ1、ヘキソキナーゼ1、ヘキソキナーゼ2、ＩＧＦ結合タンパク質1、ＩＧＦ結合タンパク質3、インスリン様増殖因子2、乳酸脱水素酵素Ａ、リシルオキシダーゼ、モノアミンオキシダーゼアイソフォームＡ、モノアミンオキシダーゼアイソフォームＢ、一酸化窒素合成酵素2、ｐ21、ｐ35ｓｒｇ、ホスホフルクトキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1、ピルビン酸キナーゼＭ、間質由来因子1、トランスフェリン受容体、トランスフェリン、形質転換増殖因子β3、トリオースリン酸イソメラーゼ1、血管内皮増殖因子、血管内皮増殖因子受容体ＦＬＴ−1、及び血管内皮増殖因子受容体ＫＤＲ／Ｆｌｋ−1から成る群から選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
低酸素誘導因子1αの、ＣＲＥＢ結合タンパク質及び／又はｐ300との相互作用が媒介する障害を対象において治療する又は予防する方法であって、前記方法が障害を治療する又は予防するのに有効な条件下で本発明1001のオリゴオキソピペラジンを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1014]
障害が、異常な臓器発達、異常な鉄の取り込み、異常な鉄の代謝、異常な酸素輸送、異常な血管収縮、異常な血管運動神経性緊張度、好気性解糖、加齢性黄斑変性症、攻撃性、血管形成、癌、鬱病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ハシモト脳症、子宮内発育遅延、心筋梗塞、褐色細胞腫、肺高血圧症、網膜虚血、及び喘息の群から選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
組織における血管形成を減らす又は防ぐ方法であって、組織における血管形成を減らす又は防ぐのに有効な条件下で本発明1001のオリゴオキソピペラジンに組織を接触させる段階を含む、方法。
[本発明1016]
インビボで実施される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
組織が腫瘍である、本発明1015の方法。
[本発明1018]
細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な条件下で本発明1001のオリゴオキソピペラジンに細胞を接触させる段階を含む、方法。
[本発明1019]
細胞の生存及び／又は増殖を減らす方法であって、細胞の生存及び／又は増殖を減らすのに有効な条件下で本発明1001のオリゴオキソピペラジンに細胞を接触させる段階を含む、方法。
[本発明1020]
細胞が、癌性であるか又は癌性細胞を含有する組織の内皮血管系に含有される、本発明1019の方法。