【手続補正書】
【提出日】平成28年5月16日(2016.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉｃ）
【化１０１】
2016518394.tif 000001
を有する化合物またはその医薬として許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体であって、
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ここで、ハロは、Ｆ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、
Ｒ８はメチルであり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは各々独立してＨであり、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎ１およびｎ２は各々独立して１であり、そして、
ここで、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
ここで、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシルである場合、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、ともに−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２ではなく、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、ともに−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２ではない、
化合物またはその医薬として許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１３は独立して、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化１０２】
2016518394.tif 000002
【化１０３】
2016518394.tif 000003
【化１０４】
2016518394.tif 000004
【化１０５】
2016518394.tif 000005
【化１０６】
2016518394.tif 000006
のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化１０７】
2016518394.tif 000007
【化１０８】
2016518394.tif 000008
のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と、医薬として許容し得る担体と、エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３，４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンアセタート、ドセタキセル、ベバシズマブ、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２（（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−ベンズアミド）、血管インテグリンανβ３に対するモノクローナル抗体、スニツミブ、ＺＤ−４０５４（ジボテンタン）、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ４２７（アパトルセン（ａｐａｔｏｒｓｅｎ））、ＯＧＸ０１１（クスチルセン（ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ））、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ２８２６０（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ，１１ａＳ）−９ａ，１１ａ−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，５ａ，６，９ｂ，１０，１１−ドデカヒドロインデノ［５，４−ｆ］キノリン−１−カルボキサミド）、ＳＫＦ１０５，１１１（１７β−（ジ−イソプロピル−アミノカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸）、ラジウム２３３およびこれらの関連化合物からなる群より選択される追加の治療薬とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、または加齢黄斑変性を治療するためのものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含む、アンドロゲン受容体活性の調節に応答性である容態または疾患を治療するための組成物であって、
該容態または疾患が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、ならびに加齢黄斑変性からなる群より選択される、組成物。
【請求項１３】
前記容態または疾患が前立腺癌である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記容態または疾患が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記容態または疾患がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化１０９】
2016518394.tif 000009
を有する化合物またはその医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３，４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンアセタート、ドセタキセル、ベバシズマブ、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２（（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−フェニルブチリルアミノ）−ベンズアミド）、血管インテグリンανβ３に対するモノクローナル抗体、スニツミブ、ＺＤ−４０５４（ジボテンタン）、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ４２７（アパトルセン）、ＯＧＸ０１１（クスチルセン）、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ２８２６０（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ，１１ａＳ）−９ａ，１１ａ−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロパン−２−イル）−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，５ａ，６，９ｂ，１０，１１−ドデカヒドロインデノ［５，４−ｆ］キノリン−１−カルボキサミド）、ＳＫＦ１０５，１１１（１７β−（ジ−イソプロピル−アミノカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸）、ラジウム２３３およびこれらの関連化合物からなる群より選択される追加の治療薬をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記追加の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、または加齢黄斑変性を治療するためのものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アンドロゲン受容体活性を調節するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アンドロゲン受容体活性の調節に応答性である容態または疾患を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物であって、
該容態または疾患が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、ならびに加齢黄斑変性からなる群より選択される、組成物。
【請求項２１】
前記容態または疾患が前立腺癌である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記容態または疾患が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記容態または疾患がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、ならびに加齢黄斑変性からなる群より選択される容態または疾患を治療するための組成物であって、以下の構造：
【化１１０】
2016518394.tif 000010
を有する化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含む、組成物。
【請求項２５】
前記容態または疾患が前立腺癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記容態または疾患が去勢抵抗性前立腺癌またはアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
【化１１１】
2016518394.tif 000011
のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造：
【化１１２】
2016518394.tif 000012
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下：
【化１１３】
2016518394.tif 000013
のうちの１つから選択される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本開示のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明に関して明らかである。この目的のために、ある背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に説明する種々の参考文献が本明細書に示されており、当該参考文献は全体として参照により各々本明細書により組み込まれる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）
【化４７】
2016518394.tif 000014
を有する化合物またはその医薬として許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体であって、
式中、Ｊ１およびＪ２は各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ６−または−（ＣＲ６Ｒ７）−であり、
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（＝ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−アリール−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（＝ＣＲ８Ｒ９）−アリール−Ｃ（＝ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｃ（＝ＣＲ８Ｒ９）−アリール−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−アリール−Ｃ（＝ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲ１０）−、−Ｃ（＝ＮＲ６）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり
Ｚは、各場合において独立して−Ｃ（Ｒ１１）−または−Ｎ−であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、−ＯＲ１２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、ヒドロキシ、ハロ、−ＯＲ１２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはハロであり、
Ｒ６およびＲ７は各場合において独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は各場合において独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０デューテロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４もしくは−ＮＲ６Ｒ７であり、またはＲ８およびＲ９は結合して３〜２０個の炭素原子を含有する単環式、二環式もしくは三環式の炭素環もしくは複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１１は、各場合において独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１２は、各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたはＣ２−Ｃ２０アルケニルであり、
Ｒ１３は、各場合において独立して、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、ここでＣ１−Ｃ２０アルキルは任意のアミノ置換基またはアルキルアミノ置換基を含んでおらず、かつＣ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル基またはアラルキル基の各脂肪族炭素は任意に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−と置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはアリールであり、
ｍは、各場合において独立して、０、１、または２であり、
ｎ１およびｎ２は各々独立して、０、１、２、３、４または５であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のうちの少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３である、前記化合物またはその医薬として許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
（項目２）
前記化合物は、以下の構造（Ｉａ）
【化４８】
2016518394.tif 000015
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物は、以下の構造（Ｉｂ）
【化４９】
2016518394.tif 000016
を有し、式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは各々独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、項目１または２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４）
Ｊ１およびＪ２は各々−Ｏ−である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｘは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物は、以下の構造（Ｉｃ）
【化５０】
2016518394.tif 000017
を有し、式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは各々独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物は、以下の構造（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）または（Ｉｊ）
【化５１】
2016518394.tif 000018
のうちの１つを有し、式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは各々独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物は、以下の構造（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）または（Ｉｐ）
【化５２】
2016518394.tif 000019
のうちの１つを有し、式中、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄは各々独立して、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物は、以下の構造（Ｉｑ）、（Ｉｒ）または（Ｉｓ）
【化５３】
2016518394.tif 000020
のうちの１つを有する、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３は−ＯＲ１２である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１２はメチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３はハロである、項目９に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３はフルオロである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｒ１３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ１３は独立して、メチル、エチルまたはプロピルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
各Ｒ１３はメチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ８およびＲ９は各々メチルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
少なくとも１つのＲ１１はＨであり、またはＲ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃもしくはＲ１１ｄのうちの少なくとも１つはＨである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
各Ｒ１１はＨであり、またはＲ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃおよびＲ１１ｄの各々はＨである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ｎ１およびｎ２は各々１である、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ４およびＲ５は各々Ｈである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４およびＲ５は各々ハロである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
ハロはフルオロである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１３はＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルまたはアラルキルであり、かつ前記Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニルまたはアラルキル基の脂肪族炭素のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシル、ハロ、オキソおよびアルコキシから選択される置換基で置換される、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１３はアリールまたはアラルキルであり、前記アリール基またはアラルキル基の芳香族炭素のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシ、ハロおよびアルコキシから選択される置換基で置換される、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物は、以下の構造のうちの１つ以上を有する、項目１に記載の化合物：
【化５４】
2016518394.tif 000021
【化５５】
2016518394.tif 000022
【化５６】
2016518394.tif 000023
【化５７】
2016518394.tif 000024
【化５８】
2016518394.tif 000025
【化５９】
2016518394.tif 000026
（項目２９）
項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（項目３０）
項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、追加の治療薬および医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
（項目３１）
前記追加の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、または加齢黄斑変性を治療するためである、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３２）
前記追加の治療薬は、エンザルタミド、ＴＯＫ００１、ＴＯＫ００１、ＡＲＮ−５０９、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンアセタート、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＶＩＴＡＸＩＮ、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、ＶＮ／１２４−１、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ４２７、ＯＧＸ０１１、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１またはこれらの関連化合物である、項目３０に記載の医薬組成物。
（項目３３）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための、項目２９〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
（項目３４）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することは、哺乳類動物細胞においてである、項目３３に記載の使用。
（項目３５）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することは、
前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、ならびに加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの徴候の治療のためである、項目３３または３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
前記徴候は前立腺癌である、項目３５に記載の使用。
（項目３７）
前記前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である、項目３６に記載の使用。
（項目３８）
前記前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌である、項目３６に記載の使用。
（項目３９）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための方法であって、項目２９〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記ＡＲ活性を調節することを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
（項目４０）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することは、以下、すなわち前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、抜け毛、ざ瘡、男性型多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症、思春期早発、脊髄性および延髄性筋萎縮、ならびに加齢黄斑変性のうちの１つ以上の治療のためである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記方法は、前立腺癌の治療のためである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌である、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
ヒドロキシ含有アンドロゲン受容体調節薬の生物学的利用能を高めるための方法であって、少なくとも１つのヒドロキシ部分をアルキルエステル、アルケニルエステル、アリールエステルまたはアラルキルエステルと置換することを含む、方法。
（項目４５）
前記方法は、経口生物学的利用能を高めるためである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記アルキル（ａｌｋｙ）エステルはメチルエステルである、項目４４に記載の方法。