【手続補正書】
【提出日】平成28年3月23日(2016.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マウスであって、該マウスの生殖系列において：
（ａ）免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される少なくとも１つの再構成されていないヒトＶＨ遺伝子セグメント、少なくとも１つの再構成されていないヒトＤＨ遺伝子セグメント、および少なくとも１つの再構成されていないヒトＪＨ遺伝子セグメントを含むヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座；
（ｂ）（ｉ）単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列、または（ｉｉ）１つ以下のヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントおよび１つ以下のヒト軽鎖Ｊ遺伝子セグメントを含むヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座であって、ここで、該単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列は、再構成されたヒトＶκ１−３９／Ｊκ配列または再構成されたヒトＶκ３−２０／Ｊκ配列であり、ここで、該１つ以下のヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントは、Ｖκ１−３９またはＶκ３−２０であり、ここで、該ヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座は、免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、ヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座；および
（ｃ）マウスＡＤＡＭ６タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする異所性核酸配列であって、該マウスＡＤＡＭ６タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片が、該異所性核酸配列から発現される、異所性核酸配列を含むマウス。
【請求項２】
雄マウスであって、該マウスの生殖系列において：
ヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座およびヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座
を含み、ここで、該マウスは、野生型妊性を示し、
ここで、該ヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座は、内因性マウス重鎖可変遺伝子座における、全てまたは実質的に全ての機能的マウス免疫グロブリン重鎖Ｖ、ＤおよびＪ遺伝子セグメントの、１つまたは複数の再構成されていないヒトＶＨ遺伝子セグメント、１つまたは複数の再構成されていないヒトＤＨ遺伝子セグメント、および１つまたは複数の再構成されていないヒトＪＨ遺伝子セグメントでの置換を含み、ここで、該１つまたは複数のヒトＶＨ遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤＨ遺伝子セグメント、および１つまたは複数のヒトＪＨ遺伝子セグメントは、作動可能に連結されており、かつ再構成されて、免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される再構成されたＶＨ／ＤＨ／ＪＨ遺伝子を形成することができ、
ここで、該ヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座は、
（ｉ）１つ以下のヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントおよび１つ以下のヒト軽鎖Ｊ遺伝子セグメント、または
（ｉｉ）単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列
を含み、ここで該１つ以下のヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントがＶκ１−３９またはＶκ３−２０であり、該単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列が、再構成されたヒトＶκ１−３９／Ｊκ配列または再構成されたヒトＶκ３−２０／Ｊκ配列である、マウス。
【請求項３】
前記マウスＡＤＡＭ６タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする異所性核酸配列が前記免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座以外の遺伝子座に存在する、請求項１に記載のマウス。
【請求項４】
前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子がマウス免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマウス。
【請求項５】
前記免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子がマウス免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマウス。
【請求項６】
前記１つ以下のヒト軽鎖ＪセグメントがＪκ１またはＪκ５であるか、または再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列がＪκ１またはＪκ５であるＪセグメントを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマウス。
【請求項７】
ユニバーサルヒト化免疫グロブリン軽鎖と会合した複数の免疫グロブリン重鎖を発現する遺伝子改変された雄マウスであって、ここで、各ユニバーサルヒト化免疫グロブリン軽鎖は、
（ｉ）単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列、または
（ｉｉ）１つ以下のヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントおよび１つ以下のヒト軽鎖Ｊ遺伝子セグメント
を含む軽鎖可変遺伝子座に由来する軽鎖であり、
ここで、該単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖ／Ｊ配列は、再構成されたヒトＶκ１−３９／Ｊκ配列または再構成されたヒトＶκ３−２０／Ｊκ配列であり、
ここで、該１つ以下のヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメントは、Ｖκ１−３９またはＶκ３−２０であり、
ここで、該軽鎖遺伝子座は、該マウスの生殖系列に存在し、そして
ここで、該雄マウスは、野生型マウスとほぼ同一の頻度の交配によって子孫をもたらすことができる、マウス。
【請求項８】
複数の異なるＩｇＧ抗体を発現する遺伝子改変されたマウスであって、
該複数の異なるＩｇＧ抗体それぞれが、
ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む免疫グロブリン重鎖、および
免疫グロブリン軽鎖
を含み、
ここで、該複数の異なるＩｇＧ抗体における異なる抗体は、異なる免疫グロブリン重鎖を有し、
ここで、各免疫グロブリン軽鎖は、同じ単一の再構成された軽鎖Ｖ／Ｊ配列によってコードされるヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含み、該単一の再構成された軽鎖Ｖ／Ｊ配列は、該マウスの生殖系列に存在し、そしてここで、該単一の再構成されたＶ／Ｊ配列における該Ｖ遺伝子セグメントは、Ｖκ１−３９またはＶκ３−２０であり；そして
ここで、該マウスは、雄マウスにおいて機能するＡＤＡＭ６タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片を発現する異所性核酸配列を該マウスのゲノムに含む、マウス。
【請求項９】
単離されたマウス細胞であって、該マウスのゲノムにおいて：
少なくとも１つの再構成されていないヒトＶＨ遺伝子セグメント、少なくとも１つの再構成されていないヒトＤＨ遺伝子セグメント、および少なくとも１つの再構成されていないヒトＪＨ遺伝子セグメントを含むヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座であって、免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、ヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座；
免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される単一の再構成されたヒト軽鎖Ｖκ１−３９／Ｊκ５配列および／または単一の再構成されたヒトＶκ３−２０／Ｊκ１配列を含むヒト化免疫グロブリン軽鎖遺伝子座；および
ＡＤＡＭ６タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする異所性核酸配列であって、該ＡＤＡＭ６タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片が雄マウスにおいて機能する、異所性核酸配列
を含む、マウス細胞。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のマウスからの単離されたマウス細胞。
【請求項１１】
前記単離されたマウス細胞が、単離されたマウスＢ細胞である、請求項９または請求項１０に記載の単離されたマウス細胞。
【請求項１２】
前記単離されたマウスＢ細胞が
ヒトＶＨ遺伝子セグメントに由来しかつマウス免疫グロブリン重鎖定常ドメインに作動可能に連結される免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含むキメラ免疫グロブリン重鎖；ならびに
（ａ）再構成されたヒトＶκ１−３９／Ｊ配列、または
（ｂ）再構成されたヒトＶκ３−２０／Ｊ配列、
に由来する免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含むキメラ免疫グロブリン軽鎖
を発現し、
ここで、該免疫グロブリン軽鎖可変ドメインがマウス免疫グロブリン軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されている、請求項１１に記載の単離されたＢ細胞。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の単離されたマウスＢ細胞を使用して作製されるハイブリドーマ。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のマウスまたは請求項９〜１２のいずれか一項に記載のマウス細胞において発現される抗体のヒト免疫グロブリン重鎖可変領域のヌクレオチド配列。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のマウスまたは請求項９〜１２のいずれか一項に記載のマウス細胞において発現される抗体のヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域のヌクレオチド配列。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のマウスまたは請求項９〜１２のいずれか一項に記載のマウス細胞において発現される抗体のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインのアミノ酸配列。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のマウスまたは請求項９〜１２のいずれか一項に記載のマウス細胞において発現される抗体のヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のマウスまたは請求項９〜１２のいずれか一項に記載のマウス細胞において発現される抗体またはその抗原結合タンパク質もしくは抗原結合断片。