【手続補正書】
【提出日】平成28年10月17日(2016.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、被検者の脳損傷を検出および／または定量するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法:
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡ１を測定する工程；
ｂ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における軸方向拡散係数ＤＡ１を測定する工程；
ｃ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における放射拡散係数ＤＲ１を測定する工程；および
ｄ）前記第一、第二および第三領域について、測定値ＦＡ１、ＤＡ１、およびＤＲ１を、健常対照群からの正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＲＤｎと比較することにより、以下に定義される比率ＳＦＡ、ＳＤＡ、およびＳＲＤを次の式：
ＳＦＡ＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡ＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲ＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
に従って決定する工程であって、ＳＦＡ、ＳＤＡ、および／またはＳＤＲの値が、１±（健常対照群からの、前記対象領域における、それぞれ、対照異方性比率、軸方向拡散係数、放射拡散係数の領域測定値の標準偏差の２倍）よりも大きいまたは小さい場合に、脳の前記領域が損傷を受けていることを表す工程。
【請求項２】
被検者における脳損傷の傾向をモニタリングするためのｅｘ  ｖｉｖｏ法であって、時点ｔ０および時点ｔ１における以下の工程を含む方法:
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における、ｔ０での異方性比率ＦＡ１およびｔ１での異方性比率ＦＡ２を測定する工程；
ｂ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における、ｔ０での軸方向拡散係数ＤＡ１およびｔ１での軸方向拡散係数ＤＡ２を測定する工程；
ｃ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における、ｔ０での放射拡散係数ＤＲ１およびｔ１での放射拡散係数ＤＲ２を測定する工程；
ｄ）前記第一、第二および第三領域について、測定値ＦＡ１、ＤＡ１、ＤＲ１、ＦＡ２、ＤＡ２、およびＤＲ２を、正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、以下に定義される比率ＳＦＡ１、ＳＤＡ１、ＳＲＤ１、ＳＦＡ２、ＳＤＡ２、およびＳＲＤ２を次の式：
ＳＦＡ１＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡ１＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲ１＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
ＳＦＡ２＝（ＦＡ２／ＦＡｎ）
ＳＤＡ２＝（ＤＡ２／ＤＡｎ）
ＳＤＲ２＝（ＤＲ２／ＤＲｎ）
に従って決定する工程；および
ｅ）変化量ΔＳＦＡ、ΔＳＤＡ、およびΔＳＤＲを、次の式：
ΔＳＦＡ＝ＳＦＡ２−ＳＦＡ１
ΔＳＤＡ＝ＳＤＡ２−ＳＤＡ１
ΔＳＤＲ＝ＳＲＤ２−ＳＲＤ１
に従って決定する工程であって、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうち少なくとも１つの値が負の変化である場合は損傷の悪化を表し、ΔＳＦＡおよびΔＳＤＡのうち少なくとも１つの値が正の変化である場合は回復を表し、ΔＳＤＲが負の変化である場合は回復を表し、ΔＳＤＲが正の変化である場合は損傷の悪化を表す工程。
【請求項３】
次の工程を含む、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法：
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡ１を測定する工程；
ｂ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第二領域における軸方向拡散係数ＤＡ１を測定する工程；
ｃ）前記被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第三領域における放射拡散係数ＤＲ１を測定する工程；
ｄ）前記第一、第二および第三領域について、測定値ＦＡ１、ＤＡ１、およびＤＲ１を、健常対照群の正常領域値である異方性比率ＦＡｎ、軸方向拡散係数ＤＡｎ、および放射拡散係数ＤＲｎと比較することにより、拡散比率ＳＦＡｐ、ＳＤＡｐ、およびＳＤＲｐを次の式：
ＳＦＡｐ＝（ＦＡ１／ＦＡｎ）
ＳＤＡｐ＝（ＤＡ１／ＤＡｎ）
ＳＤＲｐ＝（ＤＲ１／ＤＲｎ）
に従って決定する工程；
ｅ）上記工程ａ）〜ｄ）と同様の対照群の脳の決定された領域の拡散比率ＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆから、教師付き分類ソフトウェアの予測アルゴリズムＦを決定する工程であって、該教師付き分類ソフトウェアは、該データＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆを前記対照群の対象患者の転帰の状態に応じて分類することを可能にするものである工程；
ｆ）工程ｅ）で決定されたアルゴリズムＦ、および工程ｄ）で得られたＳＦＡｐ；ＳＤＡｐ、ＳＤＲｐの値を適用することにより、患者の予測値ｓＤＴＩを算出する工程；
ｇ）前記アルゴリズムＦを前記拡散比率ＳＦＡｒｅｆ；ＳＤＡｒｅｆ、ＳＤＲｒｅｆに適用することにより、少なくとも２つの予測値範囲、ポジティブな範囲およびネガティブな範囲を決定し、該ポジティブな範囲は昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰が良好であると予測される値を定めるものであり、該ネガティブな範囲はその逆である工程；および
ｈ）工程ｆ）の予測値を、工程ｇ）で決定された前記の少なくとも２つの予測値範囲と比較する工程。
【請求項４】
対照値の平均に対する変化を測定することにより、損傷の強さを決定する工程ｆ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
次の式：
Ｉｌｅｓ＝（（（ＦＡ１−ＦＡｒｅｆ）×１００）／ＦＡｒｅｆ）＋（（（ＤＡ１−ＤＡｒｅｆ）×１００）／ＤＡｒｅｆ）＋（（（ＤＲ１−ＤＲｒｅｆ）×１００）／ＤＲｒｅｆ）
に従い、領域ごとの損傷の強さ（Ｉｌｅｓ）を決定する工程ｆ）をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記正常領域値が、少なくとも１名の同一の、または異なる正常患者において測定された領域値の平均の値である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記正常患者が前記被検者と同一である、請求項２、または請求項２に従属する場合の請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）から選択される少なくとも１つの脳の領域において行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、次の脳の領域：
中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２、７、８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９、１０、１１、１２、１３、１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、右矢状層（ＩＣＢＭ＃２１、２９、３１、４７）、左矢状層（ＩＣＢＭ＃２２、３０、３２、４８）、右上縦束（ＩＣＢＭ＃４１）、左上縦束（ＩＣＢＭ＃４２）、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）、右外包（ＩＣＢＭ＃３３）、左外包（ＩＣＢＭ＃３４）、右放線冠（ＩＣＢＭ＃２３、２５、２７）、および左放線冠（ＩＣＢＭ＃２４、２６、２８）
の全てにおいて行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ａ）の異方性比率の測定が、中小脳脚（ＩＣＢＭ＃１）、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２，７，８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃９，１０，１１，１２，１３，１４）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、矢状層、右内包前脚（ＩＣＢＭ＃１７）、および左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）から選択される少なくとも１つの脳の領域において行われる、請求項３、または請求項３に従属する場合の請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ｂ）の軸方向拡散係数の測定が、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃１０）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁膨大部（ＩＣＢＭ＃５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、および左内
包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）から選択される脳の領域において行われる、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６に記載の、または請求項１０に記載の、方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）の放射拡散係数の測定が、小脳脚、脳幹前部（ＩＣＢＭ＃２，７，８）、脳幹後部（ＩＣＢＭ＃１０）、脳梁膝部（ＩＣＢＭ＃３）、脳梁体部（ＩＣＢＭ＃４）、右大脳脚（ＩＣＢＭ＃１５）、左大脳脚（ＩＣＢＭ＃１６）、左内包前脚（ＩＣＢＭ＃１８）、右内包後脚（ＩＣＢＭ＃１９）、および左内包後脚（ＩＣＢＭ＃２０）から選択される脳の領域において行われる、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６に記載の、または請求項１０もしくは１１に記載の、方法。
【請求項１３】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、昏睡状態の、植物状態の、または極めて低い意識状態の患者で取得したＭＲＩ画像に対して行われる、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６、のいずれか１項に記載の、または請求項１０、１１、もしくは１２のいずれか１項に記載の、方法。
【請求項１４】
前記教師付き分類方法が、ニューラルネットワーク法、決定樹、ｋ近傍法、およびサポートベクターマシンから選択される、請求項３、もしくは請求項３に従属する場合の請求項６、のいずれか１項に記載の、または請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の、方法。
【請求項１５】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、頭部および／または脳外傷を被った被検者で取得したＭＲＩ画像に対して行われる、請求項１、２、および４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記異方性比率、軸方向拡散係数、および放射拡散係数の測定が、脳損傷、髄膜出血、動脈瘤性の髄膜出血、虚血性発作、実質内出血発作、無酸素性脳症を被った被検者で取得したＭＲＩ画像に対して行われる、請求項１、２、および４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
患者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ診断リファレンスベースを構築するための、教師付き分類ソフトウェアの使用。
【請求項１８】
被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ診断法における、教師付き分類ソフトウェアによって得られるリファレンスベースの使用。
【請求項１９】
次の工程を含む、被検者の昏睡からの、植物状態からの、または極めて低い意識状態からの転帰を予測するためのｅｘ  ｖｉｖｏ法：
ａ）被検者の脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって得られた画像上の脳の少なくとも１つの第一領域における異方性比率ＦＡを測定する工程；および
ｂ）次の式：
【数１】
2015534844.tif 000001
（Ｘｉは異方性比率ＦＡの測定値を表し、ｂｅｔａｏおよびｂｅｔａｉは実数である）
に従ってスコアを測定する工程。
【請求項２０】
前記ｂｅｔａｏおよびｂｅｔａｉの値が、下表：
【表１】
2015534844.tif 000002
に記載される実数である、請求項１９に記載の方法。