【手続補正書】
【提出日】平成27年12月24日(2015.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、薬学的に許容され得るキャリヤまたは賦形剤、およびアスパルチルｔＲＮＡシンテターゼ（ＤＲＳ）融合ポリペプチドを含み、該ＤＲＳポリペプチドが、配列番号１８５、１、３〜２４、２９、３１、１５４〜１８４または１８６〜１９７のいずれかに対して、少なくとも８０％同一なアミノ酸配列、および前記ＤＲＳポリペプチドのＣ−末端、Ｎ−末端、またはその両方に対して融合された少なくとも１つのＦｃ領域を含むか、または前記ＤＲＳ融合ポリペプチドが、配列番号３６もしくは３７に対して少なくとも８０％同一なアミノ酸配列を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＤＲＳポリペプチドが、約１３０〜３００アミノ酸長であり、配列番号１のアミノ酸残基１３〜１４６、１〜１５４、１１〜１４６、２３〜１５４、１〜１７１、もしくは１〜１７４、１〜１８２、１〜１８４、１〜２２４、もしくは１〜２７４、または配列番号１の残基１〜１５４、２３〜１５４、１〜１７１、もしくは１〜１７４、１〜１８２、１〜１８４、１〜２２４、もしくは１〜２７４に対して、少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＤＲＳポリペプチドが、約１３０〜１７５アミノ酸長であり、配列番号１のアミノ酸残基１３〜１４６または１〜１５４を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＤＲＳポリペプチドが、Ｃｙｓ７６、Ｃｙｓ１３０、Ｃｙｓ２０３、Ｃｙｓ２５９、Ｃｙｓ３３４、およびＣｙｓ３４９から選択されるシステイン残基に少なくとも１つの変異を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｆｃ領域および前記ＤＲＳポリペプチドが、ペプチドリンカーによって分離されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記Ｆｃ領域が、配列番号３８〜６４またはその変異体もしくはフラグメントもしくは組み合わせのいずれか１つを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＤＲＳ融合ポリペプチドが、対応するＤＲＳポリペプチドに比べて、改変された薬物動態を有し、前記改変された薬物動態が、血清半減期の増加、生物学的利用率の増加、および／またはクリアランスの減少である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＤＲＳ融合ポリペプチドが、対応するＤＲＳポリペプチドに比べて、改変された免疫エフェクター活性を有し、前記免疫エフェクター活性が、補体活性化、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、または抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）のうちの１つ以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃ領域に比べて、変異Ｆｃ領域を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記変異Ｆｃ領域が、配列番号３８〜６４のいずれか１つに対して、少なくとも９０％同一な配列または前記配列の組み合わせを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＤＲＳ融合ポリペプチドが、ＵＶ円偏光二色性分析を介して決定されるように、対応する未修飾ＤＲＳポリペプチドと、実質的に同じ二次構造を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＤＲＳ融合ポリペプチドが、哺乳動物に対して投与された場合に、対応する未修飾ＤＲＳポリペプチドよりも、少なくとも５倍を超える、プラスマまたは血清薬物動態学的ＡＵＣプロファイルを有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのアルギニンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）３日間またはそれより長い投薬間隔を使用する場合に、約０．３μｇ／ｍｌ〜約３μｇ／ｍｌの、被験体のプラスマにおけるＤＲＳ融合ポリペプチドの定常状態の平均濃度を維持する投薬レジメン；
（ｂ）被験体における炎症応答を処置すること；
（ｃ）ＴＬＲ関連疾患を処置する必要がある被験体においてＴＬＲ関連疾患を処置すること；
（ｄ）癌を有する被験体を処置すること；または
（ｅ）被験体における抗原に対する寛容を克服すること；
に使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
いくつかの実施形態は、本明細書において記載されるＤＲＳ−Ｆｃ融合ポリペプチドを製造するための方法であって、ａ）ＤＲＳ−Ｆｃ融合ポリペプチドを発現させるために宿主細胞を培養するステップであって、宿主細胞が、調節エレメントに作動可能に連結された、本明細書において記載されるＤＲＳ−Ｆｃ融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むステップおよびｂ）宿主細胞からＤＲＳ−Ｆｃ融合ポリペプチドを単離するステップを含む方法を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
アスパルチルｔＲＮＡシンテターゼ（ＤＲＳ）融合ポリペプチドであって、配列番号１、３〜２４、２９、３１、または１５４〜１９７のいずれかに対して、少なくとも８０％同一なアミノ酸配列、および前記ＤＲＳポリペプチドのＣ−末端、Ｎ−末端、またはその両方に対して融合された少なくとも１つのＦｃ領域を含むアスパルチルｔＲＮＡシンテターゼ（ＤＲＳ）融合ポリペプチド。
（項目２）
配列番号１、３〜２４、２９、３１、または１５４〜１９７のいずれかに対して、少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３）
配列番号１または３〜２４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目４）
前記ＤＲＳポリペプチドが、約１３０〜３００アミノ酸長であり、配列番号１のアミノ酸残基１〜１５４、１１〜１４６、１３〜１４６、２３〜１５４、１〜１７１、もしくは１〜１７４、１〜１８２、１〜１８４、１〜２２４、もしくは１〜２７４、または配列番号１の残基１〜１５４、２３〜１５４、１〜１７１、もしくは１〜１７４、１〜１８２、１〜１８４、１〜２２４、もしくは１〜２７４に対して、少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目５）
前記ＤＲＳポリペプチドが、約１３０〜２００アミノ酸長であり、配列番号１のアミノ酸残基１〜１５４、１１〜１４６、１３〜１４６、２３〜１５４、１〜１７１、１〜１７４、１〜１８２、もしくは１〜１８４、または残基１〜１５４、２３〜１５４、１〜１７１、１〜１７４、１〜１８２、もしくは１〜１８４に対して、少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目６）
前記ＤＲＳポリペプチドが、約１３０〜１７５アミノ酸長であり、配列番号１のアミノ酸残基１〜１５４、１１〜１４６、１３〜１４６、２３〜１５４、１〜１７１、もしくは１〜１７４、または配列番号１の残基１〜１５４、２３〜１５４、１〜１７１、もしくは１〜１７４に対して、少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目７）
前記ＤＲＳポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸残基１〜１５４、１１〜１４６、１３〜１４６、２３〜１５４、１〜１７１、または１〜１７４を含む、項目６に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目８）
前記ＤＲＳポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸残基１〜１５４から本質的になる、項目７に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目９）
前記ＤＲＳポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸残基１３〜１４６から本質的になる、項目７に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１０）
前記ＤＲＳポリペプチドが、Ｃｙｓ７６、Ｃｙｓ１３０、Ｃｙｓ２０３、Ｃｙｓ２５９、Ｃｙｓ３３４、およびＣｙｓ３４９から選択されるシステイン残基に少なくとも１つの変異を含む、項目１〜９のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１１）
前記Ｆｃ領域および前記ＤＲＳポリペプチドが、ペプチドリンカーによって分離されている、項目１〜１０のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１２）
前記ペプチドリンカーが、約１〜２００アミノ酸長、１〜１５０アミノ酸長、１〜１００アミノ酸長、１〜９０アミノ酸長、１〜８０アミノ酸長、１〜７０アミノ酸長、１〜６０アミノ酸長、１〜５０アミノ酸長、１〜４０アミノ酸長、１〜３０アミノ酸長、１〜２０アミノ酸長、１〜１０アミノ酸長、または１〜５アミノ酸長である、項目１１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１３）
前記ペプチドリンカーが、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、６０、７０、８０、９０、または１００アミノ酸長である、項目１１に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１４）
前記ペプチドリンカーが、Ｇｌｙおよび／またはＳｅｒ残基から本質的になる、項目１１〜１３のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１５）
前記ペプチドリンカーが、生理学的に安定なリンカーである、項目１１〜１３のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１６）
前記ペプチドリンカーが、放出可能なリンカー、任意選択で、酵素により切断可能なリンカーである、項目１１〜１３のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１７）
前記ペプチドリンカーが、配列番号８０〜１３９のいずれか１つの配列を含む、項目１１〜１６のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１８）
前記Ｆｃ領域が、前記ＤＲＳポリペプチドのＣ−末端に対して融合される、項目１〜１７のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目１９）
前記Ｆｃ領域が、前記ＤＲＳポリペプチドのＮ−末端に対して融合される、項目１〜１７のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２０）
前記Ｆｃ領域が、哺乳動物ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、および／またはＩｇＭ由来の、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＨ４ドメインの１つ以上を含む、項目１〜１９のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２１）
前記ＤＲＳ融合ポリペプチドが、免疫グロブリンのＣＨ１、ＣＬ、ＶＬ、およびＶＨ領域を含まない、項目１〜２０のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２２）
前記Ｆｃ領域が、配列番号３８〜６４またはその変異体もしくはフラグメントもしくは組み合わせのいずれか１つを含む、項目１〜２１のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２３）
対応するＤＲＳポリペプチドに比べて、改変された薬物動態を有する、項目１〜２２のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２４）
前記改変された薬物動態が、血清半減期の増加、生物学的利用率の増加、および／またはクリアランスの減少である、項目２３に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２５）
対応するＤＲＳポリペプチドに比べて、改変された免疫エフェクター活性を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２６）
前記免疫エフェクター活性が、１つ以上の補体活性化、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、または抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）である、項目２３に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２７）
前記Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃ領域に比べて、変異Ｆｃ領域を含む、項目１〜２６のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２８）
前記変異Ｆｃ領域が、配列番号３８〜６４のいずれか１つに対して、少なくとも９０％同一な配列または前記配列の組み合わせを含む、項目２７に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目２９）
前記変異Ｆｃ領域が、異なる種、異なるＩｇクラス、または異なるＩｇサブクラス由来の１つ以上のＦｃ領域のハイブリッドを含む、項目２７または２８に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３０）
前記変異Ｆｃ領域が、異なる種、異なるＩｇクラス、および／または異なるＩｇサブクラス由来のＦｃ領域の、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＨ４ドメインの１つ以上のヒンジハイブリッドを含む、項目２７〜２９のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３１）
前記変異Ｆｃ領域が、対応する野生型Ｆｃ領域に比べて、修飾されたグリコフォームである、項目２７〜３０のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３２）
前記変異Ｆｃ領域が、対応する野生型Ｆｃ領域に比べて、改変された薬物動態をを有する、項目２７〜３１のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３３）
前記改変された薬物動態が、血清半減期、生物学的利用率、および／またはクリアランスを含む、項目３２に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３４）
前記変異Ｆｃ領域が、対応する野生型Ｆｃ領域に比べて、改変されたエフェクター活性を有する、項目２７〜３３のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３５）
前記エフェクター活性が、１つ以上の補体活性化、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、または抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）である、項目３４に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３６）
前記変異Ｆｃ領域が、対応する野生型Ｆｃ領域に比べて、１つ以上のＦｃγ受容体に対する改変された結合を有する、項目２７〜３５のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３７）
前記変異Ｆｃ領域が、対応する野生型Ｆｃ領域に比べて、溶解性が改変されている、項目２７〜３６のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３８）
生理学的溶液において実質的に二量体の形態である、項目１〜３７のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目３９）
ＵＶ円偏光二色性分析を介して決定されるように、対応する未修飾ＤＲＳポリペプチドと、実質的に同じ二次構造を有する、項目１〜３８のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目４０）
哺乳動物に対して投与された場合に、対応する未修飾ＤＲＳポリペプチドよりも、少なくとも５倍を超える、プラスマまたは血清薬物動態学的ＡＵＣプロファイルを有する、項目１〜３９のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチド。
（項目４１）
配列番号３６または３７に対して、少なくとも８０％同一なアミノ酸配列を含む、アスパルチルｔＲＮＡシンテターゼ（ＤＲＳ）−Ｆｃ融合ポリペプチド。
（項目４２）
３日間またはそれより長い投薬間隔を使用する場合に、約０．３μｇ／ｍｌ〜約３μｇ／ｍｌの、被験体のプラスマにおけるＤＲＳ融合ポリペプチドの定常状態の平均濃度を維持する投薬レジメンであって、治療用量の項目１〜４１のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチドを前記患者に対して投与するステップを含む、投薬レジメン。
（項目４３）
最小限の有効な治療レベルを超えるＤＲＳポリペプチドレベルをその必要がある被験体において維持するための方法であって、治療用量の項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドを前記被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
被験体における炎症応答を処置するための方法であって、治療用量の項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドをその必要がある被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目４５）
ＴＬＲ関連疾患を処置する必要がある被験体においてＴＬＲ関連疾患を処置するための方法であって、前記被験体に対して、治療用量の項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドをその必要がある被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目４６）
被験体におけるＴＬＲ活性を調整するための方法についての方法であって、前記被験体に対して、治療用量の項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドをその必要がある被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目４７）
癌細胞を死滅させるための方法についての方法であって、項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドを含むワクチンまたは免疫原性組成物をその必要がある被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
癌を有する被験体を処置するか、または被験体における癌の発症を予防するための方法であって、項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドを含むワクチンまたは免疫原性組成物をその必要がある被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目４９）
被験体における抗原に対する寛容を克服するための方法であって、項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドを含むワクチンまたは免疫原性組成物をその必要がある被験体に対して投与するステップを含む、方法。
（項目５０）
項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリヤまたは賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５１）
前記組成物が、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭのアルギニンを含む、項目５０に記載の医薬組成物。
（項目５２）
項目１〜４１のいずれか一項に記載のＤＲＳ融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド。
（項目５３）
項目５２に記載の単離ポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目５４）
項目５３に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目５５）
項目１〜４１のいずれかに記載のＤＲＳ融合ポリペプチドを製造するための方法であって、
ａ）ＤＲＳ融合ポリペプチドを発現させるために宿主細胞を培養するステップであって、前記宿主細胞が、調節エレメントに作動可能に連結された項目４９に記載のポリヌクレオチドを含むステップおよび
ｂ）前記宿主細胞から前記ＤＲＳ融合ポリペプチドを単離するステップを含む、方法。