【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年3月18日(2016.3.18)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００５】
発明の概要:
従って、本発明は、一般式1
【化１】
2015514701.tif 000001
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b)  n = 0又は1;
c) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
ここで、R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
ここで、脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ脂環式環は、異なる位置で異なる置換基を有し、
アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
d) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、脂環式環は異なる置換及び種々の鎖長を有し、
ここで、アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選ばれ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
ここで、アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及びそれより高級な同族体からなる群より選ばれ、
ここで、高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
ここで、脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
ここで、アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e)  R5、R6及びR7は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
ここで、R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれる)
の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本発明の更に他の実施態様は、一般式1
【化５】
2015514701.tif 000002
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
ci) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
ここで、R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
ここで、脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ脂環式は、異なる位置で異なる置換基を有し、
アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
di) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、脂環式環は異なる置換及び種々の鎖長を有し、
ここで、アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選ばれ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
ここで、アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及びそれより高級な同族体からなる群より選ばれ、
ここで、高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
ここで、脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
ここで、アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5、R6及びR7は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
ここで、R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれる)
の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、下記工程:
i) 塩基の存在下、エーテル溶媒中で化合物9とn-ブチルリチウム又はカリウム-tert-ブトキシドとを反応させる工程;
【化６】
2015514701.tif 000003
化合物9
ii) 工程(i)で得られた上記の混合物にトリエチルボレート又はトリメチルボレートを添加し且つ撹拌する工程;
iii) 工程(ii)の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で抑えた後、水不混和性溶媒で抽出して、一般式10の化合物を得る工程
【化７】
2015514701.tif 000004
一般式10
iv) エーテル溶媒中で化合物10とBI3又はDMS又はAlCl3/チオ尿素とを1:1〜3:4モルの範囲にある割合で反応させる工程;
v) 工程(iv)の反応をハイポ溶液の添加によって抑えた後、水不混和性溶媒で抽出して、一般式1の化合物を得る工程
を含む、前記方法を提供する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明の更に他の実施態様において、工程(i)及び(v)に用いられるエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びイソプロピルエーテルからなる群より選ばれる。
本発明の更に他の実施態様において、工程(i)における塩基は、テトラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる。
本発明の更に他の実施態様において、工程(i)における反応は、-78oC〜35oCの範囲にある温度で5〜10分の間にある時間行われる。
本発明の更に他の実施態様において、工程(ii)における反応は、0〜5oCの範囲にある温度で1〜2時間の間にある時間行われる。
本発明の更に他の実施態様において、工程(iii)及び(v)における水不混和性溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、エーテル又はクロロホルムからなる群より選ばれる。
本発明のなお他の実施態様においては、工程(iv)における反応は、-78oC〜35oCの間にある温度で1〜3時間の間にある時間行われる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
本発明のなお他の実施態様は、一般式1
【化８】
2015514701.tif 000005
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
cii) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
ここで、R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
ここで、脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ脂環式環は、異なる位置で異なる置換基を有し、
アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
dii) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、脂環式環は異なる置換及び種々の鎖長を有し、
ここで、アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選ばれ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
ここで、アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及びそれより高級な同族体からなる群より選ばれ、
ここで、高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
ここで、脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
ここで、アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5、R6及びR7は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
ここで、R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれる)
の化合物を用いるヒト癌細胞系におけるPI3K-α又はβイソ型の特異的阻害による癌の治療方法であって、
一般式1の化合物と肺細胞系(A549)、白血病細胞系(THP1)、前立腺細胞系(PC-3)及び結腸細胞系(caco-2、colo205、HCT-115)からなる群より選ばれるヒト癌細胞系とを混合する工程、及びヒト癌細胞系におけるPI3K-α又はβイソ型を特異的に阻害する工程
を含む、前記方法を提供する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
本発明の利点
ボロン酸官能性を導入する利点: 66nMのIC50及びPI3K-αに対する選択性を有するリファガールの合成類縁体についての最近の報告(Alban R.Pereira, Wendy K.Strangman, Synthesis of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitory analogues of the sponge meroterpenoid Liphagal; J.Med.Chem., 2010, 53 (24), pp 8523-8533.)は、この類縁体がより大きな化学構造安定性をもち且つこの骨格を前臨床リード候補に開発する機会を与えることを示唆している。イソ型選択的PI3K阻害剤を開発する際の我々の進行中のプログラムの一部として、この改善した構造に基づく化合物の調製についてプログラムに着手することは興味深いことであり、この分子によって示された生物活性の証拠に影響を及ぼすことを我々に見い出させた。この方向で、我々は努力を開始するとともにアルデヒド官能性をボロン酸に置き換える計画を立てた。更に、ナノモル効力を達成するためにリファガールの芳香環の14-ホルミル-15,16-ジヒドロキシ置換パターンを必要とする。また、C-14ホルミル基の欠如がリファゲイン複素環系を不安定化するようであり、空気酸化及び環B縮小を含む骨格転位により影響されやすくなることも証明される。この証拠は、6員に縮小したB環を有するC-8デスメチル類縁体が最終的に活性の役割を果たすにちがいないことを示唆しており、我々の想定を支持している。それ故、C-14のホルミルの代わりに、我々は、この場所にボロン酸を有するホルミル官能性のない縮小したB環類縁体を設計し、この類縁体が構造により剛性を与えると考えた。また、アルデヒドの代わりにボロン酸を用いると、付随する欠点が回避され得る。更に、ホウ素は、生物模倣炭素に対する能力を有し、活性部位のセリン又はヒスチジン残基との共有結合付加物を形成する((a) Adams, J.A.; Behnke, M.; Chen, S.; Cruichshank, A.A.; Dick, L.R.; Grenier, L.; Klunder, J.M.; Ma, Y.T.; Plamondon, L.; Stein, R.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998, 98, 333.(b) Paramore, A.; Frantz, S.Nat.Rev.Drug Discovery 2003, 2, 611)
ホウ素の役割を念頭に置き、リファガールのボロン酸をもった化合物の重要性を潜在的PI3K阻害剤として可視化する。このボロン酸をもったリファガール化合物PI3Kのコンピュータによるインシリコドッキングからの証拠は、鍵となるアミノ酸との優れたH-結合相互作用を示したが、これらは-8.08のドッキングスコアが1及び2.12を超えて改善されたPI3K-αのp110α活性部位における阻害相互作用に関係している鍵となるアミノ酸として以前に報告されている。PI3K阻害剤としてのボロン酸の生物学的可能性を調べたが、化合物の1つ、すなわち化合物-AZに対してPI3K-αイソ型選択性及び優れた阻害活性(IC50 23nM)を示した。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕一般式1
【化９】
2015514701.tif 000006
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
ciii) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ前記脂環式環は、異なる位置で異なる置換を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
diii) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、脂環式環は異なる置換及び種々の鎖長を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
前記アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及び高級同族体からなる群より選ばれ、
前記高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
前記脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
前記アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5、R6及びR7は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれる)
の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
〔２〕一般式1の化合物が、下記の構造式:
【化１０】
2015514701.tif 000007
【化１１】
2015514701.tif 000008
【化１２】
2015514701.tif 000009
を含む式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AY及びAZの化合物によって表される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔３〕癌治療においてPI3K-α又はβイソ型の特異的阻害剤として有効である、前記〔1〕に記載の化合物。
〔４〕一般式1
【化１３】
2015514701.tif 000010
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
civ) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ前記脂環式環は、異なる位置で異なる置換を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
div) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、脂環式環は異なる置換及び種々の鎖長を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
前記アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及び高級同族体からなる群より選ばれ、
前記高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
前記脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
前記アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5、R6及びR7は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれる)
の化合物及びその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、下記工程:
iv) 塩基の存在下、エーテル溶媒中で化合物9とn-ブチルリチウム又はカリウム-tert-ブトキシドとを反応させる工程;
【化１４】
2015514701.tif 000011
化合物9
v) 工程(i)で得られた上記の混合物にトリエチルボレート又はトリメチルボレートを添加し且つ撹拌する工程;
vi) 工程(ii)の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で抑えた後、水不混和性溶媒で抽出して、一般式10の化合物を得る工程
【化１５】
2015514701.tif 000012
一般式10
iv) エーテル溶媒中で化合物10とBI3又はDMS又はAlCl3/チオ尿素とを1:1〜3:4モルの範囲にある割合で反応させる工程;
v) 工程(iv)の反応をハイポ溶液の添加によって抑えた後、水不混和性溶媒で抽出して、一般式1の化合物を得る工程、
を含む、前記方法。
〔５〕工程(i)及び(v)に用いられる前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びイソプロピルエーテルからなる群より選ばれる、前記〔4〕に記載の方法。
〔６〕工程(i)における前記塩基が、テトラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる、前記〔4〕に記載の方法。
〔７〕工程(i)における反応が、-78oC〜35oCの範囲にある温度で5〜10分の範囲の時間行われる、前記〔4〕に記載の方法。
〔８〕工程(ii)における反応が、0〜5oCの範囲にある温度で1〜2時間の範囲の時間行われる、前記〔4〕に記載の方法。
〔９〕工程(iii)及び(v)における前記水不混和性溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、エーテル又はクロロホルムからなる群より選ばれる、前記〔4〕に記載の方法。
〔１０〕工程(iv)における反応が、-78oC〜35oCの範囲にある温度で1〜3時間の範囲の時間行われる、前記〔4〕に記載の方法。
〔１１〕工程(v)において得られる前記一般式1の化合物が、医薬的に許容され得る塩に変換される、前記〔4〕に記載の方法。
〔１２〕前記一般式1の化合物が、前記一般式1の化合物と塩基とを比1:1の割合で混合する工程であって、前記塩基が水中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムからなる群より選ばれる、前記工程、前記反応混合物を1〜2時間撹拌した後、乾燥して、前記一般式1の化合物の医薬的に許容され得る塩を得る工程を含む方法によって医薬的に許容され得る塩に変換される、前記〔11〕に記載の方法。
〔１３〕任意に医薬的に許容され得る担体、塩、賦形剤又は希釈剤と共に、前記式1の化合物を含む、医薬組成物。
〔１４〕前記医薬的に許容され得る担体が、水、緩衝食塩水、グリコール、グリセロール、オリーブ油及びリポソームからなる群より選ばれる、前記〔13〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕一般式1
【化１６】
2015514701.tif 000013
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
cv) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ前記脂環式環は、異なる位置で異なる置換を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
dv) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、脂環式環は異なる置換及び種々の鎖長を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
前記アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及び高級同族体からなる群より選ばれ、
前記高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
前記脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
前記アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5、R6及びR7は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれる)
の化合物を用いるヒト癌細胞系におけるPI3K-α又はβイソ型の特異的阻害による癌の治療方法であって、
前記一般式1の化合物と肺細胞系(A549)、白血病細胞系(THP1)、前立腺細胞系(PC-3)及び結腸細胞系(caco-2、colo205、HCT-115)からなる群より選ばれるヒト癌細胞系とを混合する工程、及び前記ヒト癌細胞系におけるPI3K-α又はβイソ型を特異的に阻害する工程、
を含む、前記方法。
〔１６〕一般式1の化合物の投薬量が、20mg/kg〜100mg/kgの範囲にある、前記〔15〕に記載の方法。
〔１７〕代表的な化合物Aが、結腸癌細胞系及び乳癌細胞系に対する生体外活性のために用いられる場合、2.4μM〜2.6μMの範囲にあるGI50濃度を有する、前記〔15〕に記載の方法。
〔１８〕代表的な化合物Aが、10μMの濃度でヒト癌細胞系において74%より大きい最適発育阻止を示す、前記〔15〕に記載の方法。
〔１９〕結腸癌細胞系に対する生体外活性のために用いられる場合に代表的な化合物Eが、sub-G1/G0集団を増大し、且つ、G1/G0集団における濃度依存性増殖停止及び結腸癌細胞系における後期アポトーシスを示す、前記〔15〕に記載の方法。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式1
【化１】
2015514701.tif 000014
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
c) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ前記脂環式環は、異なる位置で異なる置換を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
d) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
前記アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及びそれより高級な同族体からなる群より選ばれ、
前記高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
前記脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
前記アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ;且つ
f) R6及びR7は、独立して、メチル基である)
の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
一般式1の化合物が、下記の構造式:
【化２】
2015514701.tif 000015
【化３】
2015514701.tif 000016
【化４】
2015514701.tif 000017
を含む式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AY及びAZの化合物によって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
PI3K-α又はβイソ型の特異的阻害剤である、癌治療における使用のための請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
一般式1
【化５】
2015514701.tif 000018
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
c) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ前記脂環式環は、異なる位置で異なる置換を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
d) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
前記アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及びそれより高級な同族体からなる群より選ばれ、
前記高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
前記脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
前記アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ;且つ
f) R6及びR7は、独立して、メチル基である)
の化合物及びその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、下記工程:
i) 塩基の存在下、エーテル溶媒中で化合物9とn-ブチルリチウム又はカリウム-tert-ブトキシドとを反応させる工程;
【化６】
2015514701.tif 000019
化合物9
ii) 工程(i)で得られた上記の混合物にトリエチルボレート又はトリメチルボレートを添加し且つ撹拌する工程;
iii) 工程(ii)の反応を塩化アンモニウム飽和溶液で抑えた後、水不混和性溶媒で抽出して、一般式10の化合物を得る工程
【化７】
2015514701.tif 000020
一般式10
iv) エーテル溶媒中で化合物10とBI3又はDMS又はAlCl3/チオ尿素とを1:1〜3:4モルの範囲にある割合で反応させる工程;
v) 工程(iv)の反応をハイポ溶液の添加によって抑えた後、水不混和性溶媒で抽出して、一般式1の化合物を得る工程、
を含む、前記方法。
【請求項５】
工程(i)及び(iv)に用いられる前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びイソプロピルエーテルからなる群より選ばれる、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
工程(i)における前記塩基が、テトラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
工程(v)に用いられる前記ハイポ溶液が、チオ硫酸カリウムである、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
工程(i)における反応が、-78oC〜35oCの範囲にある温度で5〜10分の範囲の時間行われる、請求項4に記載の方法。
【請求項９】
工程(ii)における反応が、0〜5oCの範囲にある温度で1〜2時間の範囲の時間行われる、請求項4に記載の方法。
【請求項１０】
工程(iii)及び(v)における前記水不混和性溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、エーテル又はクロロホルムからなる群より選ばれる、請求項4に記載の方法。
【請求項１１】
工程(iv)における反応が、-78oC〜35oCの範囲にある温度で1〜3時間の範囲の時間行われる、請求項4に記載の方法。
【請求項１２】
工程(v)において得られる前記一般式1の化合物が、医薬的に許容され得る塩に変換される、請求項4に記載の方法。
【請求項１３】
前記一般式1の化合物が、前記一般式1の化合物と塩基とを比1:1の割合で混合する工程であって、前記塩基が水中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムからなる群より選ばれる、前記工程、前記反応混合物を1〜2時間撹拌した後、乾燥して、前記一般式1の化合物の医薬的に許容され得る塩を得る工程を含む方法によって医薬的に許容され得る塩に変換される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
任意に医薬的に許容され得る担体、塩、賦形剤又は希釈剤と共に、前記式1の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬的に許容され得る担体が、水、緩衝食塩水、グリコール、グリセロール、オリーブ油及びリポソームからなる群より選ばれる、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ヒト癌細胞系におけるPI3K-α又はβイソ型の特異的阻害による癌の治療のための薬剤の調製における一般式1の化合物の使用であって、
【化８】
2015514701.tif 000021
(式中、
a)「Y」= O、S、NH又はNR、ここで、R= アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、脂環式環又は芳香族系;
b) n = 0又は1;
c) R1、R2及びR3は、独立して、H、OH、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiRR'R''、OCF3、CF3及びRからなる群より選ばれ、
R、R'、R''は、独立して、アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記脂環式環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環からなる群より選ばれ、且つ前記脂環式環は、異なる位置で異なる置換を有し、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
d) R4 = H又はOR又はSR又はSO2R又はOSO3R又はSiRR'R''又はNH2又はNHR又はNRR'又はアルキル置換基又は任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R'、CN、SiRR'R''又はRで置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和のアルキル基である1〜10個の炭素鎖、
ここで、R、R'、R''は、独立して、種々の鎖長をもつ異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ、
前記アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群より選ばれ、且つ、
アリール部分又はヘテロアリール部分は、ハロ、異なる鎖長を有するアルキル、ニトロ、アミノ、及びスルホニル置換からなる群より選ばれる置換を有し;
前記アルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル及びそれより高級な同族体からなる群より選ばれ、
前記高級同族体は、直鎖、分枝鎖又は脂環式置換基であり、
前記脂環式置換基は、シクロペンタン、シクロヘキサン、より大きい員環、縮合環及びアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ、
前記アリール/ヘテロアリール置換アルキル基は、ベンジル基又は更にシンナミル、クロチル及びプレニル置換基からなる群より選ばれる不飽和アルキル基であり;
e) R5は、独立して、H、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は任意の位置で不飽和の1〜10個の炭素鎖、及びアルキル基からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基は、任意にOH、H、=O、=S、OR、COR、CHO、CO2R、OCOR、NH2、NHR'、NRR'、NO2、F、Cl、Br、I、OSO3H、SO2R、CN、SiR'R'R''及びRで置換されていてもよく、
R、R'、R''は、独立して、異なる置換を有するアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分及び脂環式環からなる群より選ばれ;且つ
f) R6及びR7は、独立して、メチル基である)
前記ヒト癌細胞系が、肺細胞系(A549)、白血病細胞系(THP1)、前立腺細胞系(PC-3)及び結腸細胞系(caco-2、colo205、HCT-115)からなる群より選ばれる、前記使用。
【請求項１７】
一般式1の化合物の投薬量が、20mg/kg〜100mg/kgの範囲にある、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
代表的な式Aの化合物が、結腸癌細胞系及び乳癌細胞系に対する生体外活性のために用いられる場合、2.4μM〜2.6μMの範囲にあるGI50濃度を有する、請求項16に記載の使用。
【化９】
2015514701.tif 000022
【請求項１９】
代表的な式Aの化合物が、10μMの濃度でヒト癌細胞系において74%より大きい最適発育阻止を示す、請求項16に記載の使用。
【化１０】
2015514701.tif 000023
【請求項２０】
結腸癌細胞系に対する生体外活性のために用いられる場合に代表的な式Eの化合物が、sub-G1/G0集団を増大し、且つ、G1/G0集団における濃度依存性増殖停止及び結腸癌細胞系における後期アポトーシスを示す、請求項16に記載の使用。
【化１１】
2015514701.tif 000024