【手続補正書】
【提出日】平成27年11月18日(2015.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
患者Ｌ．Ｊ．、女性、４８歳、１５年を超えて尿失禁を患っている。０．１８ｍｇのＴＰＡ（０．１２５ｍｇ／ｍ２）の９回の注射を受け、正常な尿意頻数に回復した。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(49)  哺乳動物対象における新生物を治療または予防する方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化２１】
2015513315.tif 000001
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化２２】
2015513315.tif 000002
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化２３】
2015513315.tif 000003
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(50)  Ｒ１またはＲ２は
【化２４】
2015513315.tif 000004
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化２５】
2015513315.tif 000005
であり、Ｒ３は水素である、(49)に記載の方法。
(51)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(49)に記載の方法。
(52)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(49)に記載の方法。
(53)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(49)に記載の方法。
(54)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(49)に記載の方法。
(55)  ２つの二次または補助治療剤が、前記対象に投与される、(49)に記載の方法。
(56)  前記２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、(55)に記載の方法。
(57)  前記有効量は、１日につき約１０〜１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(49)に記載の方法。
(58)  前記有効量は、１日につき約１５０〜５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(49)に記載の方法。
(59)  前記新生物は、血液系悪性腫瘍／骨髄障害によって引き起こされる、(49)に記載の方法。
(60)  前記血液系悪性腫瘍／骨髄障害は、白血病である、(59)に記載の方法。
(61)  前記白血病は、急性骨髄性白血病である、(60)に記載の方法。
(62)  前記新生物は、固形腫瘍である、(49)に記載の方法。
(63)  前記新生物は、再発性新生物である、(49)に記載の方法。
(64)  前記新生物は、難治性である、(49)に記載の方法。
(65)  哺乳動物対象における新生物疾患の１つ以上の症状または状態を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
【化２６】
2015513315.tif 000006
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化２７】
2015513315.tif 000007
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化２８】
2015513315.tif 000008
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(66)  Ｒ１またはＲ２は
【化２９】
2015513315.tif 000009
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化３０】
2015513315.tif 000010
であり、Ｒ３は水素である、(65)に記載の方法。
(67)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(65)に記載の方法。
(68)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(65)に記載の方法。
(69)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(68)に記載の方法。
(70)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(68)に記載の方法。
(71)  前記新生物疾患の１つ以上の症状または状態は、貧血、慢性疲労、出血過剰または易出血性、易紫斑、息切れ、点状出血、回帰熱、歯肉腫脹、回復の遅い切創、骨関節の不快感、回帰感染、体重減少、掻痒、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛および不快感、視覚障害、咳嗽、食欲喪失、胸部の疼痛、嚥下困難、腫脹、頻尿、排尿開始困難、排尿抑止困難、尿流の低下もしくは中断、排尿時疼痛もしくは灼熱痛、勃起困難、射精時疼痛、尿中もしくは精液中の血液、頻発する疼痛もしくは硬直、または衰弱である、(68)に記載の方法。
(72)  新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
【化３１】
2015513315.tif 000011
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化３２】
2015513315.tif 000012
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化３３】
2015513315.tif 000013
およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(73)  Ｒ１またはＲ２は
【化３４】
2015513315.tif 000014
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化３５】
2015513315.tif 000015
であり、Ｒ３は水素であり、少なくとも１つの二次または補助治療剤は、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における寛解の誘発に有効である、(72)に記載の方法。
(74)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(72)に記載の方法。
(75)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(72)に記載の方法。
(76)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(72)に記載の方法。
(77)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(72)に記載の方法。
(78)  新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
【化３６】
2015513315.tif 000016
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化３７】
2015513315.tif 000017
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化３８】
2015513315.tif 000018
およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉの誘導体化合物のホルボールエステルとの組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における新生物のアポトーシスの誘発に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを投与することを含む、前記方法。
(79)  Ｒ１またはＲ２は
【化３９】
2015513315.tif 000019
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化４０】
2015513315.tif 000020
であり、Ｒ３は水素であり、少なくとも１つの二次または補助治療剤は、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における悪性腫瘍の治療または予防に有効である、(78)に記載の方法。
(80)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(78)に記載の方法。
(81)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(78)に記載の方法。
(82)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(78)に記載の方法。
(83)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(82)に記載の方法。
(84)  哺乳動物対象における新生物疾患を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物であって、
【化４１】
2015513315.tif 000021
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化４２】
2015513315.tif 000022
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化４３】
2015513315.tif 000023
およびその置換誘導体である、ホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で前記対象における新生物の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤と、を含む、前記組成物。
(85)  Ｒ１またはＲ２は
【化４４】
2015513315.tif 000024
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化４５】
2015513315.tif 000025
であり、Ｒ３は水素である、(84)に記載の組成物。
(86)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(84)に記載の組成物。
(87)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(84)に記載の組成物。
(88)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、(84)に記載の組成物。
(89)  前記組成物は、少なくとも２つの二次または補助治療剤を含有する、(84)に記載の組成物。
(90)  前記少なくとも２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、(89)に記載の組成物。
(91)  哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化４６】
2015513315.tif 000026
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化４７】
2015513315.tif 000027
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化４８】
2015513315.tif 000028
およびその置換誘導体である、前記方法。
(92)  Ｒ１またはＲ２は
【化４９】
2015513315.tif 000029
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化５０】
2015513315.tif 000030
であり、Ｒ３は水素である、(91)に記載の方法。
(93)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(91)に記載の方法。
(94)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(91)に記載の方法。
(95)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象の化学療法による治療の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(91)に記載の方法。
(96)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(95)に記載の方法。
(97)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、およびカンナビノイドからなる群から選択される、(96)に記載の方法。
(98)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(91)に記載の方法。
(99)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(98)に記載の方法。
(100)  前記化学療法治療の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、(91)に記載の方法。
(101)  哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化５１】
2015513315.tif 000031
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化５２】
2015513315.tif 000032
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化５３】
2015513315.tif 000033
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(102)  Ｒ１またはＲ２は
【化５４】
2015513315.tif 000034
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化５５】
2015513315.tif 000035
であり、Ｒ３は水素である、(101)に記載の組成物。
(103)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(101)に記載の組成物。
(104)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(101)に記載の組成物。
(105)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(101)に記載の組成物。
(106)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、またはカンナビノイドである、(105)に記載の組成物。
(107)  前記化学療法治療の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、(101)に記載の組成物。
(108)  哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化５６】
2015513315.tif 000036
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化５７】
2015513315.tif 000037
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化５８】
2015513315.tif 000038
およびその置換誘導体である、前記方法。
(109)  Ｒ１またはＲ２は
【化５９】
2015513315.tif 000039
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化６０】
2015513315.tif 000040
であり、Ｒ３は水素である、(108)に記載の方法。
(110)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(108)に記載の方法。
(111)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(108)に記載の方法。
(112)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象への放射線療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(108)に記載の方法。
(113)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(112)に記載の方法。
(114)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンからなる群から選択される、(113)に記載の方法。
(115)  前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、(108)に記載の方法。
(116)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(108)に記載の方法。
(117)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(108)に記載の方法。
(118)  哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を予防または治療するための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化６１】
2015513315.tif 000041
式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化６２】
2015513315.tif 000042
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化６３】
2015513315.tif 000043
およびその置換誘導体である、組成物。
(119)  Ｒ１またはＲ２は
【化６４】
2015513315.tif 000044
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化６５】
2015513315.tif 000045
であり、Ｒ３は水素である、(118)に記載の組成物。
(120)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(118)に記載の組成物。
(121)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(118)に記載の組成物。
(122)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における化学療法の副作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(118)に記載の組成物。
(123)  前記１つ以上の二次または補助治療剤は、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、またはプロスタグランジンである、(118)に記載の組成物。
(124)  前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、(118)に記載の組成物。
(125)  哺乳動物対象における脳卒中の作用のうちの１つ以上を予防または治療するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化６６】
2015513315.tif 000046
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化６７】
2015513315.tif 000047
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化６８】
2015513315.tif 000048
およびその置換誘導体である、前記方法。
(126)  Ｒ１またはＲ２は
【化６９】
2015513315.tif 000049
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化７０】
2015513315.tif 000050
であり、Ｒ３は水素である、(125)に記載の方法。
(127)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(125)に記載の方法。
(128)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(125)に記載の方法。
(129)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(125)に記載の方法。
(130)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(129)に記載の方法。
(131)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、(129)に記載の方法。
(132)  式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における脳卒中の作用を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、(125)に記載の方法。
(133)  前記外科的介入は、頸動脈内幕剥離術、血管形成術、ステント留置術、開頭術、血管内コイル閉栓術、または卵円孔開存閉鎖術である、(132)に記載の方法。
(134)  前記脳卒中の１つ以上の作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、(125)に記載の方法。
(135)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(125)に記載の方法。
(136)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(135)に記載の方法。
(137)  哺乳動物対象における脳卒中の１つ以上の作用の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化７１】
2015513315.tif 000051
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化７２】
2015513315.tif 000052
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化７３】
2015513315.tif 000053
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(138)  Ｒ１またはＲ２は
【化７４】
2015513315.tif 000054
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化７５】
2015513315.tif 000055
であり、Ｒ３は水素である、(137)に記載の組成物。
(139)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(138)に記載の組成物。
(140)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(138)に記載の組成物。
(141)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(138)に記載の組成物。
(142)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、または利尿剤である、(138)に記載の組成物。
(143)  前記脳卒中の１つ以上の副作用は、麻痺、空間障害、判断障害、左半側無視、記憶喪失、失語症、協調および平衡問題、嘔気、嘔吐、認知障害、知覚障害、見当識障害、同名半盲、または衝動性である、(138)に記載の組成物。
(144)  哺乳動物対象におけるパーキンソン病の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化７６】
2015513315.tif 000056
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化７７】
2015513315.tif 000057
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化７８】
2015513315.tif 000058
およびその置換誘導体である、方法。
(145)  Ｒ１またはＲ２は
【化７９】
2015513315.tif 000059
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化８０】
2015513315.tif 000060
であり、Ｒ３は水素である、(144)に記載の方法。
(146)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(144)に記載の方法。
(147)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(144)に記載の方法。
(148)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、パーキンソン病の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(144)に記載の方法。
(149)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に投与される、(148)に記載の方法。
(150)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、(148)に記載の方法。
(151)  式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象におけるパーキンソン病の症状を治療または予防するための外科的介入をさらに含む、(144)に記載の方法。
(152)  前記外科的介入は、脳深部刺激法または病変形成である、(151)に記載の方法。
(153)  前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺である、(144)に記載の方法。
(154)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(144)に記載の方法。
(155)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(144)に記載の方法。
(156)  哺乳動物対象におけるパーキンソン病の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化８１】
2015513315.tif 000061
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化８２】
2015513315.tif 000062
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化８３】
2015513315.tif 000063
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(157)  Ｒ１またはＲ２は
【化８４】
2015513315.tif 000064
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化８５】
2015513315.tif 000065
であり、Ｒ３は水素である、(156)に記載の組成物。
(158)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(156)に記載の組成物。
(159)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(156)に記載の組成物。
(160)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前記対象における脳卒中の作用の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(156)に記載の組成物。
(161)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、または抗コリン作用薬である、(160)に記載の組成物。
(162)  前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、または姿勢動揺である、(156)に記載の組成物。
(163)  哺乳動物対象における前立腺肥大の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化８６】
2015513315.tif 000066
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化８７】
2015513315.tif 000067
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化８８】
2015513315.tif 000068
およびその置換誘導体である、前記方法。
(164)  Ｒ１またはＲ２は
【化８９】
2015513315.tif 000069
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化９０】
2015513315.tif 000070
であり、Ｒ３は水素である、(163)に記載の方法。
(165)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(163)に記載の方法。
(166)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(163)に記載の方法。
(167)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、前立腺肥大の症状のうちの１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(163)に記載の方法。
(168)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(167)に記載の方法。
(169)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、(167)に記載の方法。
(170)  式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせで、前記対象における前立腺肥大疾患の症状の治療または予防のための外科的介入をさらに含む、(163)に記載の方法。
(171)  前記外科的介入は、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術である、(170)に記載の方法。
(172)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(163)に記載の方法。
(173)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(163)に記載の方法。
(174)  前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速もしくは遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、(163)に記載の方法。
(175)  哺乳動物対象における前立腺肥大の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化９１】
2015513315.tif 000071
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化９２】
2015513315.tif 000072
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化９３】
2015513315.tif 000073
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(176)  Ｒ１またはＲ２は
【化９４】
2015513315.tif 000074
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化９５】
2015513315.tif 000075
であり、Ｒ３は水素である、(175)に記載の組成物。
(177)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(175)に記載の組成物。
(178)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(175)に記載の組成物。
(179)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、前立腺肥大の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(175)に記載の組成物。
(180)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、またはα遮断剤である、(179)に記載の組成物。
(181)  前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速または遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、(179)に記載の組成物。
(182)  哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の症状のうちの１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化９６】
2015513315.tif 000076
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化９７】
2015513315.tif 000077
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化９８】
2015513315.tif 000078
およびその置換誘導体である、前記方法。
(183)  Ｒ１またはＲ２は
【化９９】
2015513315.tif 000079
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１００】
2015513315.tif 000080
であり、Ｒ３は水素である、(182)に記載の方法。
(184)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(182)に記載の方法。
(185)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(182)に記載の方法。
(186)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、リウマチ性関節炎の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(182)に記載の方法。
(187)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(186)に記載の方法。
(188)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、またはトシリズマブである、(187)に記載の方法。
(189)  前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、(182)に記載の方法。
(190)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(182)に記載の方法。
(191)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(182)に記載の方法。
(192)  哺乳動物対象におけるリウマチ性関節炎の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化１０１】
2015513315.tif 000081
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１０２】
2015513315.tif 000082
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１０３】
2015513315.tif 000083
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(193)  Ｒ１またはＲ２は
【化１０４】
2015513315.tif 000084
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１０５】
2015513315.tif 000085
であり、Ｒ３は水素である、(192)に記載の組成物。
(194)  前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、(192)に記載の組成物。
(195)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(192)に記載の組成物。
(196)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、リウマチ性関節炎の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(192)に記載の組成物。
(197)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アナキンラ、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、リツキシマブ、またはトシリズマブである、(196)に記載の組成物。
(198)  前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、(192)に記載の組成物。
(199)  哺乳動物対象における重症筋無力症の症状の１つ以上を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化１０６】
2015513315.tif 000086
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１０７】
2015513315.tif 000087
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１０８】
2015513315.tif 000088
およびその置換誘導体である、前記方法。
(200)  Ｒ１またはＲ２は
【化１０９】
2015513315.tif 000089
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１１０】
2015513315.tif 000090
であり、Ｒ３は水素である、(199)に記載の方法。
(201)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(199)に記載の方法。
(202)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、重症筋無力症の症状の１つ以上の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(199)に記載の方法。
(203)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(202)に記載の方法。
(204)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、(202)に記載の方法。
(205)  前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、(199)に記載の方法。
(206)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(199)に記載の方法。
(207)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(199)に記載の方法。
(208)  哺乳動物対象における重症筋無力症の１つ以上の症状の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化１１１】
2015513315.tif 000091
式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１１２】
2015513315.tif 000092
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１１３】
2015513315.tif 000093
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(209)  Ｒ１またはＲ２は
【化１１４】
2015513315.tif 000094
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１１５】
2015513315.tif 000095
であり、Ｒ３は水素である、(208)に記載の組成物。
(210)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(208)に記載の組成物。
(211)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、重症筋無力症の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(208)に記載の組成物。
(212)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、または免疫抑止剤である、(211)に記載の組成物。
(213)  前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、(208)に記載の組成物。
(214)  哺乳動物対象における腎疾患の症状を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化１１６】
2015513315.tif 000096
式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１１７】
2015513315.tif 000097
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１１８】
2015513315.tif 000098
およびその置換誘導体である、前記方法。
(215)  Ｒ１またはＲ２は
【化１１９】
2015513315.tif 000099
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１２０】
2015513315.tif 000100
であり、Ｒ３は水素である、(214)に記載の方法。
(216)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(214)に記載の方法。
(217)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(214)に記載の方法。
(218)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(217)に記載の方法。
(219)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(217)に記載の方法。
(220)  前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、(214)に記載の方法。
(221)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(214)に記載の方法。
(222)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(214)に記載の方法。
(223)  哺乳動物対象における腎疾患の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化１２１】
2015513315.tif 000101
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１２２】
2015513315.tif 000102
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１２３】
2015513315.tif 000103
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(224)  Ｒ１またはＲ２は
【化１２４】
2015513315.tif 000104
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１２５】
2015513315.tif 000105
であり、Ｒ３は水素である、(223)に記載の組成物。
(225)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(223)に記載の組成物。
(226)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、腎疾患の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(223)に記載の組成物。
(227)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(226)に記載の組成物。
(228)  前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、(223)に記載の組成物。
(229)  哺乳動物対象における尿失禁を治療または予防するための方法であって、前記対象に、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含み、
【化１２６】
2015513315.tif 000106
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１２７】
2015513315.tif 000107
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１２８】
2015513315.tif 000108
およびその置換誘導体である、方法。
(230)  Ｒ１またはＲ２は
【化１２９】
2015513315.tif 000109
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１３０】
2015513315.tif 000110
であり、Ｒ３は水素である、(229)に記載の方法。
(231)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホボール−１３−アセテートである、(229)に記載の方法。
(232)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤または協調的治療レジメンにおいて、尿失禁の症状の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤を投与することをさらに含む、(229)に記載の方法。
(233)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、(232)に記載の方法。
(234)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(232)に記載の方法。
(235)  前記有効量は、１日につき約１０μｇ〜約１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(229)に記載の方法。
(236)  前記有効量は、１日につき約１２５μｇ〜約５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物を含む、(229)に記載の方法。
(237)  哺乳動物対象における尿失禁の予防または治療のための組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグの有効量を含み、
【化１３１】
2015513315.tif 000111
式I
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、
【化１３２】
2015513315.tif 000112
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１３３】
2015513315.tif 000113
およびその置換誘導体である、前記組成物。
(238)  Ｒ１またはＲ２は
【化１３４】
2015513315.tif 000114
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化１３５】
2015513315.tif 000115
であり、Ｒ３は水素である、(237)に記載の組成物。
(239)  前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、(237)に記載の組成物。
(240)  前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体化合物との組み合わせ製剤で、尿失禁の治療または予防に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤をさらに含む、(237)に記載の組成物。
(241)  前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンである、(240)に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)哺乳動物対象における新生物または新生物疾患の１つ以上の症状または状態を治療または予防する、(ii)新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発する、または(iii)新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発する方法において使用するための医薬組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化１】
2015513315.tif 000116
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化２】
2015513315.tif 000117
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化３】
2015513315.tif 000118
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、その薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体との組み合わせ製剤において、前記(i)哺乳動物対象における新生物または新生物疾患の１つ以上の症状または状態を治療または予防する、(ii)新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発する、または(iii)新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発する方法における使用に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を治療または予防する方法において使用するための医薬組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化４】
2015513315.tif 000119
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化５】
2015513315.tif 000120
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化６】
2015513315.tif 000121
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、その薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体との組み合わせ製剤において、前記哺乳動物対象における化学療法の１つ以上の副作用を治療または予防する方法における使用に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を治療または予防する方法において使用するための医薬組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化７】
2015513315.tif 000122
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化８】
2015513315.tif 000123
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化９】
2015513315.tif 000124
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、その薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体との組み合わせ製剤において、前記哺乳動物対象における放射線療法の１つ以上の副作用を治療または予防する方法における使用に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物対象におけるパーキンソン病の１つ以上の症状を治療または予防する方法において使用するための医薬組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化１０】
2015513315.tif 000125
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化１１】
2015513315.tif 000126
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１２】
2015513315.tif 000127
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、その薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体との組み合わせ製剤において、前記哺乳動物対象におけるパーキンソン病の１つ以上の症状を治療または予防する方法における使用に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物対象における前立腺肥大、リウマチ性関節炎、重症筋無力症、または腎疾患の１つ以上の症状を治療または予防する方法において使用するための医薬組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化１３】
2015513315.tif 000128
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化１４】
2015513315.tif 000129
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１５】
2015513315.tif 000130
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、その薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体との組み合わせ製剤において、前記哺乳動物対象における前立腺肥大、リウマチ性関節炎、重症筋無力症、または腎疾患の１つ以上の症状を治療または予防する方法における使用に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物対象における尿失禁を治療または予防する方法において使用するための医薬組成物であって、式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体であって、
【化１６】
2015513315.tif 000131
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、
【化１７】
2015513315.tif 000132
およびそれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、
【化１８】
2015513315.tif 000133
およびその置換誘導体から選択される、ホルボールエステルもしくは誘導体、その薬学的に許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグの有効量と、前記式Ｉのホルボールエステルもしくは誘導体との組み合わせ製剤において、前記哺乳動物対象における尿失禁を治療または予防する方法における使用に有効な少なくとも１つの二次または補助治療剤とを含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１またはＲ２は
【化１９】
2015513315.tif 000134
であり、残りのＲ１またはＲ２は
【化２０】
2015513315.tif 000135
であり、Ｒ３は水素である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ホルボールエステルは、ホルボール１３−ブチレート、ホルボール１２−デカノエート、ホルボール１３−デカノエート、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１３，２０−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジベンゾエート、ホルボール１２，１３−ジブチレート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３−ジプロピオネート、ホルボール１２−ミリステート、ホルボール１３−ミリステート、ホルボール１２，１３，２０−トリアセテート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート、１２−デオキシホルボール１３−アンゲレート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート、１２−デオキシホルボール１３−イソブチレート−２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート、１２−デオキシホルボール１３−フェニルアセテート２０−アセテート、１２−デオキシホルボール１３−テトラデカノエート、ホルボール１２−チグリエート１３−デカノエート、１２−デオキシホルボール１３−アセテート、ホルボール１２−アセテート、またはホルボール１３−アセテートである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ホルボールエステルは、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、協調的投与プロトコルで、前記対象への前記ホルボールエステルの投与と同時、その前、またはその後に、前記対象に投与される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ペグフィルグラスチム、エポエチンα、ダルベポエチンα、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロネート、イバンドロネート、Ｇ−ＣＳＦ、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニスト、オランザピン、コルチコステロイド、ドーパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、アプレピタント、カンナビノイド、ステロイド、アミホスチン、クロルヘキシジン、ベンジダミン、スクラルファート、ＫＧＦ、パリフェルミン、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ、インターロイキン１１、プロスタグランジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、スタチン、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、レボドパ、カルビドパ、ピリドキシン、セレイリン、ラサギリン、トルカポン、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アマンチジン、抗コリン作用薬、フィナステリド、デュタステリド、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、α遮断剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制剤、ＴＮＦ−α阻害剤、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、抗コリンエステラーゼ、コルチコステロイド、免疫抑止剤、抗コリン作用薬、局所エストロゲン、イミプラミン、またはデュロキセチンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、少なくとも２つの二次または補助治療剤を含有する、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記２つの二次または補助治療剤は、デキサメタゾンおよびコリンマグネシウムトリサリチル酸である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記有効量は、１日につきまたは１日おきに約１０〜１５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体を含む、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記有効量は、１日につきまたは１日おきに約１５０〜５００μｇの前記式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記新生物は、血液系悪性腫瘍／骨髄障害によって引き起こされ、前記血液系悪性腫瘍／骨髄障害は、白血病、急性骨髄性白血病、および固形腫瘍からなる群から選択され、または前記新生物は、再発性新生物もしくは難治性新生物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記新生物疾患の１つ以上の症状または状態は、貧血、慢性疲労、出血過剰または易出血性、易紫斑、息切れ、点状出血、回帰熱、歯肉腫脹、回復の遅い切創、骨関節の不快感、回帰感染、体重減少、掻痒、寝汗、リンパ節腫脹、発熱、腹痛および不快感、視覚障害、咳嗽、食欲喪失、胸部の疼痛、嚥下困難、腫脹、頻尿、排尿開始困難、排尿抑止困難、尿流の低下もしくは中断、排尿時疼痛もしくは灼熱痛、勃起困難、射精時疼痛、尿中もしくは精液中の血液、頻発する疼痛もしくは硬直、または衰弱である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
新生物疾患を患う哺乳動物対象において寛解を誘発するため、または新生物疾患を患う哺乳動物対象において新生物のアポトーシスを誘発するための前記少なくとも１つの二次または補助治療剤は、ドキソルビシン、ビタミンＤ３、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ゲムツズマブオゾガマイシン、イダルビシン、メルカプトプリン、ミトキサントロン、チオグアニン、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、リン酸エトポシド、フルダラビン、メトトレキサート、エトポシド、デキサメタゾン、およびコリンマグネシウムトリサリチル酸からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化学療法の１つ以上の副作用は、脱毛症、嘔気、嘔吐、食欲不振、苦痛、好中球減少症、貧血、血小板減少症、めまい、疲労、便秘、口腔潰瘍、皮膚掻痒、剥皮、神経および筋肉のハンセン病、聴覚変化、体重減少、下痢、免疫抑制、紫斑、易出血傾向、心臓損傷、肝臓損傷、腎臓損傷、回転性めまい、または脳症である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記放射線療法の１つ以上の副作用は、湿性落屑、苦痛、下痢、嘔気、嘔吐、食欲喪失、便秘、皮膚掻痒、剥皮、口腔および咽頭痛、浮腫、不妊症、線維症、抜毛症、または粘膜乾燥である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
パーキンソン病の１つ以上の症状の治療または予防が、式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体との組み合わせで、外科的介入をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記外科的介入は、脳深部刺激法または病変形成である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記パーキンソン病の１つ以上の症状は、安静時振戦、硬直、動作緩慢、強直、発語障害、認知障害、認知症、気分障害、傾眠、不眠症、および姿勢動揺である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前立腺肥大疾患の症状の治療または予防が、式Ｉのホルボールエステルまたは誘導体との組み合わせで、外科的介入をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記外科的介入は、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、レーザー手術、または前立腺切除術である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記前立腺肥大の１つ以上の症状は、排尿終了時の尿滴下、尿閉、不完全な排尿、失禁、頻尿、排尿痛、血尿、排尿減速もしくは遅延、尿流の停止および開始、排尿時の力み、尿流の低下、または強力かつ突然の尿意切迫感である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記リウマチ性関節炎の１つ以上の症状は、関節痛、朝硬直、腕の皮下組織の堅い瘤、疲労、活力の喪失、食欲不振、微熱、または筋肉および関節の痛みである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記重症筋無力症の１つ以上の症状は、眼瞼下垂症、複視、発語障害、易疲労性、筋力低下、嚥下障害、または構音障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記腎疾患の症状は、尿失禁、尿排泄の増加、尿毒症、または乏尿症である、請求項５に記載の医薬組成物。