【手続補正書】
【提出日】平成28年10月19日(2016.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化５５】
2015533852.tif 000001
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
該プロセスは、式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化５６】
2015533852.tif 000002
を含み、
ここにおいて工程Ｂが、式３Ａの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式４Ａの化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１がエチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記化合物が、
【化５７】
2015533852.tif 000003
から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
工程Ｂが式３Ａの化合物をＮａＩＯ４と反応させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化５８】
2015533852.tif 000004
をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
工程Ｄが、式５Ａの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの化合物を形成することを含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
工程Ｃ：式４Ａの化合物を式５Ａの化合物に変換する工程：
【化５９】
2015533852.tif 000005
をさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
工程Ｃが、式４Ａの化合物を還元剤と反応させて式５Ａの化合物を形成することを含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
工程Ａ：式ＩＩの化合物を式３Ａの化合物に変換する工程：
【化６０】
2015533852.tif 000006
をさらに含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化６１】
2015533852.tif 000007
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程：
【化６２】
2015533852.tif 000008
（ここにおいて工程４Ｘが、式Ｖの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式ＶＩの化合物を形成することを含む）
および
工程５：式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化２８】
2015533852.tif 000009
または
工程４Ｘ：式Ｖの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化７２】
2015533852.tif 000010
（ここにおいて工程４Ｘが、工程４と置き換わり、式Ｖの化合物をＯ３ガスと反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することを含む）
を含む、プロセス。
【請求項１１】
Ｒ１がエチルである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化６３】
2015533852.tif 000011
から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程４が式Ｖの化合物をＮａＩＯ４と反応させることを含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化６４】
2015533852.tif 000012
をさらに含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程６が、式ＶＩＩの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの塩を形成することを含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程１：式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する工程と：
【化６６】
2015533852.tif 000013
工程２：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換する工程と：
【化６７】
2015533852.tif 000014
工程３：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換する工程と：
【化６８】
2015533852.tif 000015
をさらに含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項１にプロセスであって、
【化７０】
2015533852.tif 000016
ここにおいて工程ＢＸが、工程Ｂと置き換わり、式３Ａの化合物をＯ３ガスと反応させて式４Ａの化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項１８】
以下の構造の化合物：
【化７３】
2015533852.tif 000017
。
【請求項１９】
前記式５の化合物が、請求項７に記載のプロセスに従って調製される、あるいは、前記式ＶＩＩＡの化合物が、請求項１０に記載のプロセスに従って調製される、請求項１８に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求から明らかであろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化５５】
2015533852.tif 000018
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
該プロセスは、
工程Ｂ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化５６】
2015533852.tif 000019
を含み、
ここにおいて工程Ｂが、式３Ａの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式４Ａの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目２）
Ｒ１がエチルである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記化合物が、
【化５７】
2015533852.tif 000020
から選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
工程Ｂが式３Ａの化合物をＮａＩＯ４と反応させることを含む、項目１に記載のプロセス。
（項目５）
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化５８】
2015533852.tif 000021
をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目６）
工程Ｄが、式５Ａの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの化合物を形成することを含む、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
工程Ｃ：式４Ａの化合物を式５Ａの化合物に変換する工程：
【化５９】
2015533852.tif 000022
をさらに含む、項目５に記載のプロセス。
（項目８）
工程Ｃが、式４Ａの化合物を還元剤と反応させて式５Ａの化合物を形成することを含む、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
工程Ａ：式ＩＩの化合物を式３Ａの化合物に変換する工程：
【化６０】
2015533852.tif 000023
をさらに含む、項目７に記載のプロセス。
（項目１０）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化６１】
2015533852.tif 000024
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程：
【化６２】
2015533852.tif 000025
を含み、
ここにおいて工程４が、式Ｖの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式ＶＩの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目１１）
Ｒ１がエチルである、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記化合物が、
【化６３】
2015533852.tif 000026
から選択される、項目１０に記載のプロセス。
（項目１３）
工程４が式Ｖの化合物をＮａＩＯ４と反応させることを含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目１４）
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化６４】
2015533852.tif 000027
をさらに含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目１５）
工程６が、式ＶＩＩの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの塩を形成することを含む、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
工程５：式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化６５】
2015533852.tif 000028
をさらに含む、項目１４に記載のプロセス。
（項目１７）
工程５が、式ＶＩの化合物を還元剤と反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することを含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
工程１：式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する工程と：
【化６６】
2015533852.tif 000029
工程２：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換する工程と：
【化６７】
2015533852.tif 000030
工程３：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換する工程と：
【化６８】
2015533852.tif 000031
をさらに含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１９）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化６９】
2015533852.tif 000032
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程ＢＸ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化７０】
2015533852.tif 000033
を含み、
ここにおいて工程ＢＸが、式３Ａの化合物をＯ３ガスと反応させて式４Ａの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目２０）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化７１】
2015533852.tif 000034
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程４Ｘ：式Ｖの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化７２】
2015533852.tif 000035
を含み、
ここにおいて工程４Ｘが、式Ｖの化合物をＯ３ガスと反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目２１）
以下の構造の化合物：
【化７３】
2015533852.tif 000036
。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
一つの局面において、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物は、４工程のプロセスにおいて式ＩＩの化合物から出発して調製され得る。スキーム１を参照のこと。出発物質６α−エチル−５β−コラン酸の調製は、欧州特許第１３９２７１４号および欧州特許第１５６８７０６号中に開示されている。
【化３】
2015533852.tif 000037
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
工程Ａは、式ＩＩの化合物のＣ３およびＣ７位のヒドロキシ基の保護であり、そして式３Ａの化合物を形成するためのグリニャール反応である。工程Ｂは、式３Ａの化合物の二重結合の酸化的開裂であって式４Ａの化合物を与える。工程Ｃは、式４Ａの化合物のＣ２３カルボン酸の還元であって式５Ａの化合物を与える。工程Ｄは、式５Ａの化合物のＣ２３ヒドロキシ基のスルホン化であって式Ｉ−Ｎａの塩を与える。式Ｉ−Ｎａの塩は、遊離形態（すなわち、式Ｉの化合物）またはその他の塩の形態（たとえば、式Ｉ−（Ｅｔ）３ＮＨの塩）に変換され得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
一つの局面において、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物は、６工程のプロセスにおいて式ＩＩの化合物から出発して調製され得る。スキーム２を参照のこと。
【化４】
2015533852.tif 000038
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
工程１は、式ＩＩの化合物のエステル化であって式ＩＩＩの化合物を取得する。工程２は、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を形成するグリニャール反応である。工程３は、式ＩＶの化合物のＣ３位のヒドロキシ基の保護であって式Ｖの化合物を与える。工程４は、式Ｖの化合物の二重結合の酸化的開裂およびＣ７ヒドロキシの酸化であって式ＶＩの化合物を与える。工程５は、式ＶＩの化合物のＣ２３カルボン酸およびＣ７カルボニル基の還元であって式ＶＩＩの化合物を与える。工程６は、式ＶＩＩの化合物のＣ２３ヒドロキシ基のスルホン化であって式Ｉ−Ｎａの塩を与える。式Ｉ−Ｎａの塩は、これの遊離形態（すなわち、式Ｉの化合物）またはその他の塩の形態（例えば、式Ｉ−（Ｅｔ）３ＮＨの塩）に変換され得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
工程ＢＸ
１つの局面において、工程ＢＸは、スキーム１における工程Ｂと置き換わる。１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤのいずれか一つ）もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化１６】
2015533852.tif 000039
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程ＢＸ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化１７】
2015533852.tif 000040
を含むプロセスに関連する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
工程４Ｘ
本発明の１つの局面において、工程４Ｘはスキーム２における工程４と置き換わる。１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤのいずれか一つ）もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化３４】
2015533852.tif 000041
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程４Ｘ：式Ｖの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化３５】
2015533852.tif 000042
を含むプロセスに関連する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
【化３７】
2015533852.tif 000043
を含むプロセスに関連する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
疑念の回避のため、用語”本発明の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）”は、本明細書中に開示される化合物を言い、例えば、本発明の化合物は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤの化合物を含む。この用語が本発明の文脈中で使用されるときはいつでも、この言及は、そのようなものがその状況下で可能でありそして／または適切である条件下で、遊離形態と、対応する薬学的に受容可能な塩および溶媒和物との両方に対して設けられているということが理解されるべきである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例２：ＶＡからの化合物ＶＩＩＡの調製
【化５０】
2015533852.tif 000044
粗ＶＡ（６７２．０ｇ、１．１５３ｍｏｌ）はジクロロメタン（３．０Ｌ）中に溶解させられた。試料は、粗ＶＡが完全に溶解されるまで約２時間ロータリーエバポレーター上で回転させられた。ＶＡを含む溶液は、メカニカルスターラー、バブラーの外側（ｏｕｔｅｒ）、サーモカップル、およびＯ３／Ｏ２注入口が備え付けられた三つ口１２リットル丸底フラスコに移動させられた。ジクロロメタン（２．３７６Ｌ）がＶＡを含む溶液に添加された。ＶＡを含む溶液は、約−７３℃〜約−７８℃まで冷却された。Ｏ３／Ｏ２ガスの混合物（約４ｐｓｉから約１５ｐｓｉまでで、または約１２ｐｓｉで）は、反応混合物が青／緑色に変化し、そしてＴＬＣが出発物質の存在しないことを裏付けるまで約２時間半の間ＶＡの撹拌溶液を通過させられた。Ｏ３／Ｏ２ガスの注入口は閉じられ、そしてＮ２が約４０分間反応混合物中を通過させられた。Ｎ２を通過させながら約−５０℃から約−７５℃までで反応混合物に、ＮａＢＨ４（１３１．０ｇ、３．４５７ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．４Ｌ）が添加された。反応混合物は、約２０分間約−５０℃〜約−５５℃で撹拌された、このとき、反応混合物は室温まで温められ、そしてその後Ｎ２下で一晩撹拌された。ＴＬＣが、反応が完全であることを確認するために実行された。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例３：３α，７α，２３−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩の調製
工程Ａａ：３α，７α−ジアセトキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（３）
【化５１】
2015533852.tif 000045
化合物２（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液とメタノール（２０ｍＬ）中のＡｍｂｅｒｌｉｓｔ  Ａ−１５とが、出発物質の完全な消失（ＴＬＣによって確認された）まで反応させられた（４時間）。反応混合物は濾過され、Ａ−１５はＭｅＯＨで洗浄され、そして溶媒は真空下で除去された。このように形成されたメチルエステル（１．１ｇ）は、新たに蒸留されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させられ、そして混合物はマグネティックスターラーによる撹拌下および窒素雰囲気下で５０℃まで温められた。Ｅｔ２Ｏ（３．８３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中のフェニルマグネシウムブロミド  ３Ｍがその後滴状で添加され、そして結果として得られた混合物はさらに４時間同じ温度で撹拌された。溶液は室温で冷却され、そしてシクロヘキサン（２５ｍＬ）が添加された。結果として得られた懸濁液は濾過され、そしてガム状固体の残留物は、３Ｎ  塩化水素溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）との混合物中に溶解させられた。混合物は３０分間撹拌された。有機相が分離され、そして水相はジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして濃縮された。粗反応混合物はジクロロメタン（３０ｍＬ）中に再溶解させられ、そして３時間室温でＢｉ（ＯＴｆ）３（１５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の存在下で無水酢酸（０．７２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）と反応させられた。混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過され、水中のＮａＯＨ  １Ｍ（５０ｍＬ）によって処理され、そしてジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、そして濃縮された。シリカゲルパッド上での濾過の後、化合物３は、９２％収率（１．１５ｇ）で白色固体として取得された。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
工程Ｄ：３α，７α，２３−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（ＩＡ）
【化５４】
2015533852.tif 000046
乾燥ピリジン（２ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物５が添加され、そして結果として得られた混合物は２４時間窒素雰囲気下で撹拌された。溶媒が除去され、そして残留物はメタノール（５ｍＬ）中に溶解され、そしてＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＮａＯＨの１０％（ｗ／ｗ）溶液を用いて一晩還流された。溶媒が蒸発させられ、そして結果として得られた白色固体は５ｍＬのＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）の溶液中に溶解させられ、そしてＮａＯＨ活性化Ｄｏｗｅｘレジンを通過させられ、初めはＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いて、そしてその後Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）を用いて溶出した。化合物を含む画分はエバポレートされて乾固させられ、そして結果として得られた固体は移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨの溶液を使用する逆相カラムＲＰ−１８（Ｌｏｂａｒ  Ｃ）によって精製された。化合物ＩＡは５５％収率で取得された。