【手続補正書】
【提出日】平成27年11月18日(2015.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す化合物Ａを含む固体分散体である内部相と、
【化１】
2015501808.tif 000001
付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤。
【請求項２】
前記化合物Ａ、親水性結合剤、および界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
酸性化剤、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤の１種以上を含む外部相と
を含む、請求項１に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項３】
前記内部相は、５〜４０重量％の化合物Ａ、５０〜８０重量％の親水性結合剤、および５〜２０重量％の界面活性剤を含む、請求項２に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項４】
前記親水性結合剤は、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ、およびフタル酸ＨＰＭＣからなる群より選択され、
前記界面活性剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０、ソルビトール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、およびポリエチレングリコールからなる群より選択され、
前記外部相は、１０〜４０重量％の酸性化剤、２０〜４０重量％の賦形剤、１〜１５重量％の崩壊剤、１〜５重量％の流動促進剤、および１〜５重量％の滑沢剤を含み、
前記酸性化剤は、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、およびアジピン酸からなる群より選択され、
前記賦形剤は、乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、α化デンプン、およびショ糖エステルからなる群より選択され、
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびα化デンプンからなる群より選択され、
前記流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびマンニトールからなる群より選択され、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、微結晶性セルロース、およびショ糖エステルからなる群より選択される、
請求項３に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項５】
前記化合物Ａは、非晶質形態である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項６】
以下に示す化合物Ａ、コポビドン、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはソルビトールを含む固体分散体である内部相と、
【化２】
2015501808.tif 000002
コハク酸、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤。
【請求項７】
前記内部相は、５〜４０重量％の化合物Ａ、５０〜８０重量％のコポビドン、および５〜２０重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはソルビトールを含む、請求項６に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項８】
前記外部相は、２〜６０重量％のコハク酸、３０〜７０重量％の微結晶性セルロース、５〜２０重量％のクロスポビドン、０．５〜５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および０．５〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項９】
比率８０：２０〜４０：６０の前記内部相と前記外部相の混和物を含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１０】
比率７５：２５〜５０：５０の前記内部相と前記外部相の混和物を含む、請求項９に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１１】
１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの前記化合物Ａを含む、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１２】
前記製剤は、１５重量％の前記化合物Ａを含む請求項１１に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１３】
前記化合物Ａは、非晶質形態である請求項６〜１２のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１４】
前記製剤は、以下からなる群より選択される請求項１３に記載の固体経口医薬製剤。
【表１】
2015501808.tif 000003
【請求項１５】
前記製剤は、以下からなる群より選択される請求項６に記載の固体経口医薬製剤。
【表２】
2015501808.tif 000004
2015501808.tif 000005
【請求項１６】
比率７５：２５〜５０：５０の前記内部相と前記外部相の混和物を含む、請求項１４または１５に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１７】
カプセル剤または錠剤として製剤化される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１８】
前記製剤は、
（ｉ）化合物Ａ、コポビドン、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはソルビトールを含む混合物を混和して、第１の混和物を得ることと、
（ｉｉ）前記第１の混和物を押し出して、押出物を得ることと、
（ｉｉｉ）前記押出物を粉砕して、粉砕した押出物を得ることと、
（ｉｖ）前記粉砕した押出物を、コハク酸、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムの少なくとも１つと混和して、第２の混和物を得ることと、
（ｖ）任意に、必要に応じて前記ステップ（ｉｖ）を繰り返し、コハク酸、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および前記粉砕した押出物を含む第３の混和物を得ることと、
（ｖｉ）任意に、前記第３の混和物を錠剤化またはカプセル化することと
を含む方法によって調製される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１９】
前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件下での貯蔵において、少なくとも４週間の物理的安定性を有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項２０】
前記製剤は、製剤Ａ）であり、
・インビトロでの２段階溶解試験は、最初（０週）の時点と、加速安定性貯蔵条件における４週の時点とで固体分散体の溶解反応速度に変化がないことを示し、
・前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件にて４週間貯蔵した際の４週の時点で化合物Ａの結晶を含まず、および／または
・前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件にて貯蔵した際に、分解産物を含まず、化合物Ａについて１００％の分析含量の結果を示す、
請求項１９に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項２１】
前記製剤は、９７℃または１０９℃のガラス転移点（Ｔｇ）を示す請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項２２】
増殖性疾患の治療に使用するための、請求項６〜２１のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項２３】
Ｂ−ＲＡＦの阻害に応答する疾患の治療に使用するための、請求項６〜２１のいずれか１項に記載の固体経口製剤。
【請求項２４】
前記疾患がＢ−ＲＡＦの変異によって特徴づけられる、請求項２３に記載の固体経口製剤。
【請求項２５】
前記疾患が黒色腫または結腸直腸がんである、請求項２４に記載の固体経口製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【表１１】
2015501808.tif 000006
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  化合物Ａを含む固体分散体を含む、固体経口医薬製剤。
［２］  前記化合物Ａを含む固体分散体である内部相と、
付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、［１］に記載の固体経口医薬製剤。
［３］  前記内部相または前記外部相が酸性化剤を含む、［２］に記載の固体経口医薬製剤。
［４］  本発明はさらに、
前記化合物Ａ、親水性結合剤、および界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、［２］に記載の固体経口医薬製剤に関する。
［５］  前記化合物Ａ、親水性結合剤、界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
酸性化剤、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤の１種以上を含む外部相と
を含む、［１］に記載の固体経口医薬製剤。
［６］  増殖性疾患の治療のための医薬を調製するための、［１］に記載の固体経口医薬製剤の使用。
［７］  治療を必要とする患者に治療有効量の［１］に記載の製剤を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
［８］  Ｂ−ＲＡＦの阻害に応答する疾患を治療するための、［１］に記載の固体経口製剤の使用。
［９］  前記疾患がＢ−ＲＡＦの変異によって特徴づけられる、［８］に記載の使用。
［１０］  前記疾患が黒色腫または結腸直腸がんである、［９］に記載の使用。