【手続補正書】
【提出日】平成28年5月11日(2016.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
植込み型細胞培養デバイスを低温保存する方法であって、前記デバイスは、
ａ）コアであって、
（ｉ）ＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株であって、前記ＡＲＰＥ−１９細胞は、反復トランスフェクションプロセスによって前記ＡＲＰＥ−１９細胞に導入された治療有効量の１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を産生するように遺伝子操作され、前記反復トランスフェクションが１回のトランスフェクション、２回のトランスフェクション、または３回のトランスフェクションを含む、細胞株；
（ｉｉ）少なくとも１０，０００ｎｇ／日／１０６細胞である治療有効量の１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を産生するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株；あるいは
（ｉｉｉ）治療有効量の１つ以上の生物学的に活性な分子を分泌するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞、
を含むコア、および
ｂ）（ｉ）の細胞株、（ｉｉ）の細胞株、または（ｉｉｉ）のＡＲＰＥ−１９細胞を取り囲む半透性膜であって、前記膜が、前記膜を通して前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子の拡散を可能にする、半透性膜
を含み、前記方法は、以下：
抗凍結剤を前記デバイスの前記コアに添加する工程、
前記デバイスを低温貯蔵バイアルに入れる工程、
前記デバイスをレート制御凍結下で凍結する工程、および
前記デバイスを、ドライアイス中（−７０℃）、フリーザー中（−８０℃）、気相式液体窒素中（−１９０℃）、またはそれらの組み合わせで貯蔵する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記抗凍結剤が、１０％グリセロールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記レート制御凍結が−８０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、前記デバイスを、気相式液体窒素（−１９０℃）条件下、ドライアイス（−７０℃）条件下、またはその組み合わせで輸送する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反復トランスフェクションが１回のトランスフェクションである場合、（ｉ）の細胞株が、１０，０００ｎｇ／日／１０６細胞と３０，０００ｎｇ／日／１０６細胞との間の１つ以上の前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子を産生する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）の細胞株が、約１５，０００ｎｇ／日／１０６細胞の１つ以上の前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子を産生する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反復トランスフェクションが２回のトランスフェクションである場合、（ｉ）の細胞株が、３０，０００ｎｇ／日／１０６細胞と５０，０００ｎｇ／日／１０６細胞との間の１つ以上の前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子を産生する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）の細胞株が、約３５，０００ｎｇ／日／１０６細胞の１つ以上の前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子を産生する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反復トランスフェクションが３回のトランスフェクションである場合、（ｉ）の細胞株が、５０，０００ｎｇ／日／１０６細胞と７５，０００ｎｇ／日／１０６細胞との間の１つ以上の前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子を産生する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）の細胞株が、約７０，０００ｎｇ／日／１０６細胞の１つ以上の前記サイトカイン、前記神経栄養因子、前記可溶性受容体、前記抗血管新生抗体および前記抗血管新生分子、または前記生物学的に活性な分子を産生する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１つ以上の前記生物学的に活性な分子が、ニューロトロフィン、インターロイキン、サイトカイン、成長因子、抗アポトーシス因子、血管新生因子、抗血管新生因子、抗体および抗体フラグメント、抗原、神経伝達物質、ホルモン、酵素、リンホカイン、抗炎症因子、治療タンパク質、遺伝子移入ベクター、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＴ−４、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソカイン、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦＩ）、インスリン様成長因子ＩＩ（ＩＧＦＩＩ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ミッドカイン、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート、トリオフォチン、アクチビン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、インターロイキン、骨形態形成タンパク質、マクロファージ炎症タンパク質、ヘパリン硫酸、アンフィレグリン、レチノイン酸、腫瘍壊死因子α、線維芽細胞成長因子受容体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＥＤＦ、ＬＥＤＧＦ、ＮＴＮ、ノイブラスチン、ＶＥＧＦインヒビター、潜在的な標的組織に治療的に有用な影響を及ぼすと予想される他の薬剤およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記コアが、前記半透性膜内に配置されたマトリックスをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記マトリックスが複数のモノフィラメントを含み、前記モノフィラメントは、
ａ．ヤーンに撚られるか、もしくはメッシュに織られ、または
ｂ．不織ストランドの状態のヤーンに撚られ、そして
前記細胞が、その上に分布している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記モノフィラメントが、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタラート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブトエステル、絹、綿、キチン、カーボン、および生体適合性金属からなる群より選択される生体適合性材料を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記デバイスがテザーアンカーをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記テザーアンカーがアンカーループを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンカーループが前記デバイスの眼構造への係留に適合されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記半透性膜が選択的透過性の免疫防御性膜を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記半透性膜が限外濾過膜、微細濾過膜または非多孔質膜材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記非多孔質膜材料がヒドロゲルまたはポリウレタンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記デバイスが中空繊維または平坦なシートとして構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が前記デバイスから同時送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が非細胞供給源に由来するかまたは細胞供給源に由来する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が、前記コア内の１つ以上の遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞によって産生される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記デバイスが、以下：
ａ．前記コアが０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含むこと；
ｂ．前記デバイスの長さが１ｍｍ〜２０ｍｍであること；
ｃ．前記デバイスの内径が０．１ｍｍ〜２．０ｍｍであること；
ｄ．前記デバイスの端部をメチルメタクリラートを使用して密封すること；
ｅ．前記半透性膜の孔径の中央値が約１００ｎｍであること；
ｆ．前記半透性膜の名目分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が５０ＫＤと５００ＫＤとの間であること；
ｇ．前記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍであること；
ｈ．前記コアが内部足場を含み、ここで、前記足場が前記デバイスの内部体積の４０％〜８５％を構成するポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含むこと；および
ｉ．それらの組み合わせ
からなる群より選択される１つ以上のさらなる特徴をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記デバイスが、前記さらなる特徴のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または全てを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
植込み前に、低温保存された前記デバイスが解凍される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
解凍後に、前記デバイスが患者の眼に植込まれることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記デバイスが、前記眼の硝子体、眼房水、テノン嚢下腔、眼周囲間隙、後眼房、または前眼房内に植込まれることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
植込み型細胞培養デバイスであって、上記デバイスは、
ａ）コアであって、
（ｉ）ＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株であって、上記ＡＲＰＥ−１９細胞は、反復トランスフェクションプロセスによって上記ＡＲＰＥ−１９細胞に導入された治療有効量の１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を産生するように遺伝子操作され、上記反復トランスフェクションが１回のトランスフェクション、２回のトランスフェクション、または３回のトランスフェクションを含む、細胞株；
（ｉｉ）少なくとも１０，０００ｎｇ／日／１０６細胞である治療有効量の１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を産生するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞を含む細胞株；あるいは
（ｉｉｉ）治療有効量の１つ以上の生物学的に活性な分子を分泌するように遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞、
を含むコア、および
ｂ）（ｉ）の細胞株、（ｉｉ）の細胞株、または（ｉｉｉ）のＡＲＰＥ−１９細胞を取り囲む半透性膜であって、上記膜が、上記膜を通して上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子の拡散を可能にする、半透性膜
を含み、上記デバイスが低温保存される、植込み型細胞培養デバイス。
（項目２）
上記コアが抗凍結剤を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
上記デバイスを低温貯蔵バイアルに入れ、レート制御凍結下で凍結し、最後に気相式液体窒素（−１９０℃）条件下で貯蔵する、項目２に記載のデバイス。
（項目４）
上記デバイスを、気相式液体窒素（−１９０℃）条件下、ドライアイス（−７０℃）条件下、またはその組み合わせで輸送する、項目３に記載のデバイス。
（項目５）
上記反復トランスフェクションが１回のトランスフェクションである場合、（ｉ）の細胞株が、１０，０００ｎｇ／日／１０６細胞と３０，０００ｎｇ／日／１０６細胞との間の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を産生する、項目１に記載のデバイス。
（項目６）
（ｉ）の細胞株が、約１５，０００ｎｇ／日／１０６細胞の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を産生する、項目５に記載のデバイス。
（項目７）
上記反復トランスフェクションが２回のトランスフェクションである場合、（ｉ）の細胞株が、３０，０００ｎｇ／日／１０６細胞と５０，０００ｎｇ／日／１０６細胞との間の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を産生する、項目１に記載のデバイス。
（項目８）
（ｉ）の細胞株が、約３５，０００ｎｇ／日／１０６細胞の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を産生する、項目７に記載のデバイス。
（項目９）
上記反復トランスフェクションが３回のトランスフェクションである場合、（ｉ）の細胞株が、５０，０００ｎｇ／日／１０６細胞と７５，０００ｎｇ／日／１０６細胞との間の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を産生する、項目１に記載のデバイス。
（項目１０）
（ｉ）の細胞株が、約７０，０００ｎｇ／日／１０６細胞の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を産生する、項目９に記載のデバイス。
（項目１１）
１つ以上の上記生物学的に活性な分子が、ニューロトロフィン、インターロイキン、サイトカイン、成長因子、抗アポトーシス因子、血管新生因子、抗血管新生因子、抗体および抗体フラグメント、抗原、神経伝達物質、ホルモン、酵素、リンホカイン、抗炎症因子、治療タンパク質、遺伝子移入ベクター、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載のデバイス。
（項目１２）
１つ以上の上記生物学的に活性な分子が、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＴ−４、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソカイン、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦＩ）、インスリン様成長因子ＩＩ（ＩＧＦＩＩ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ミッドカイン、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート、トリオフォチン、アクチビン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、インターロイキン、骨形態形成タンパク質、マクロファージ炎症タンパク質、ヘパリン硫酸、アンフィレグリン、レチノイン酸、腫瘍壊死因子α、線維芽細胞成長因子受容体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＥＤＦ、ＬＥＤＧＦ、ＮＴＮ、ノイブラスチン、ＶＥＧＦインヒビター、および潜在的な標的組織に治療的に有用な影響を及ぼすと予想される他の薬剤からなる群より選択される、項目１１に記載のデバイス。
（項目１３）
上記コアが、０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１４）
上記コアが、上記半透性膜内に配置されたマトリックスをさらに含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１５）
上記マトリックスが複数のモノフィラメントを含み、上記モノフィラメントは、
ａ．ヤーンに撚られるか、もしくはメッシュに織られ、または
ｂ．不織ストランドの状態のヤーンに撚られ、そして
上記細胞が、その上に分布している、項目１４に記載のデバイス。
（項目１６）
上記モノフィラメントが、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタラート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブトエステル、絹、綿、キチン、カーボン、および生体適合性金属からなる群より選択される生体適合性材料を含む、項目１５に記載のデバイス。
（項目１７）
上記モノフィラメントが、上記デバイスの内部体積の４０％〜８５％を構成するポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含む、項目１５に記載のデバイス。
（項目１８）
上記デバイスがテザーアンカーをさらに含む、項目１に記載のデバイス。
（項目１９）
上記テザーアンカーがアンカーループを含む、項目１８に記載のデバイス。
（項目２０）
上記アンカーループが上記デバイスの眼構造への係留に適合されている、項目１９に記載のデバイス。
（項目２１）
上記デバイスを、眼または脾臓、耳、心臓、結腸、肝臓、腎臓、乳房、関節、骨髄、皮下、および腹膜腔からなる群より選択される別の標的領域に植込む、項目１に記載のデバイス。
（項目２２）
上記デバイスを、上記眼の硝子体、眼房水、テノン嚢下腔、眼周囲間隙、後眼房、または前眼房内に植込む、項目２１に記載のデバイス。
（項目２３）
上記半透性膜が選択的透過性の免疫防御性膜を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目２４）
上記半透性膜が限外濾過膜または微細濾過膜を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目２５）
上記半透性膜の孔径の中央値が１００ｎｍである、項目２３または２４に記載のデバイス。
（項目２６）
上記半透性膜が非多孔質膜材料を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目２７）
上記非多孔質膜材料がヒドロゲルまたはポリウレタンである、項目２６に記載のデバイス。
（項目２８）
上記半透性膜の名目分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が５０ｋＤと５００ｋＤとの間である、項目１に記載のデバイス。
（項目２９）
上記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍである、項目１に記載のデバイス。
（項目３０）
上記デバイスが中空繊維または平坦なシートとして構成される、項目１に記載のデバイス。
（項目３１）
上記デバイスの長さが１ｍｍ〜２０ｍｍである、項目１に記載のデバイス。
（項目３２）
上記デバイスの内径が０．１ｍｍ〜２．０ｍｍである、項目１に記載のデバイス。
（項目３３）
上記デバイスの端部をメチルメタクリラートを使用して密封する、項目１に記載のデバイス。
（項目３４）
少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が上記デバイスから同時送達される、項目１に記載のデバイス。
（項目３５）
上記少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が非細胞供給源に由来する、項目３４に記載のデバイス。
（項目３６）
上記少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が細胞供給源に由来する、項目３４に記載のデバイス。
（項目３７）
上記少なくとも１つのさらなる生物学的に活性な分子が、上記コア内の１つ以上の遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞によって産生される、項目３６に記載のデバイス。
（項目３８）
ａ．上記コアが０．５〜１．０×１０６個のＡＲＰＥ−１９細胞を含むこと；
ｂ．上記デバイスの長さが１ｍｍ〜２０ｍｍであること；
ｃ．上記デバイスの内径が０．１ｍｍ〜２．０ｍｍであること；
ｄ．上記デバイスの端部をメチルメタクリラートを使用して密封すること；
ｅ．上記半透性膜の孔径の中央値が約１００ｎｍであること；
ｆ．上記半透性膜の名目分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が５０ＫＤと５００ＫＤとの間であること；
ｇ．上記半透性膜の厚さが９０〜１２０μｍであること；
ｈ．上記コアが内部足場を含み、ここで、上記足場が上記デバイスの内部体積の４０％〜８５％を構成するポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維を含むこと；および
ｉ．それらの組み合わせ
からなる群より選択される１つ以上のさらなる特徴をさらに含む、項目１に記載のデバイス。
（項目３９）
上記デバイスが、上記さらなる特徴のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または全てを含む、項目３８に記載のデバイス。
（項目４０）
解凍後に適切な治療用量の１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を被験体の眼に送達するための、項目１に記載のデバイスの使用であって、上記治療用量が少なくとも１００ｎｇ／日／眼である、使用。
（項目４１）
眼科障害を処置するための方法であって、ａ）項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを解凍する工程、ｂ）上記デバイスを患者の眼に植込む工程、およびｃ）１つ以上の可溶性受容体または抗血管新生抗体および抗血管新生分子を上記デバイスから拡散させて上記眼におけるＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＶＥＧＦおよびＰＤＧＦの両方に結合させ、それによって上記眼科障害を処置する工程を含む、方法。
（項目４２）
眼科障害を処置するための方法であって、ａ）項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを解凍する工程、ｂ）上記デバイスを患者の眼に植込む工程、およびｃ）１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を上記デバイスから拡散させ、それによって上記眼科障害を処置する工程を含む、方法。
（項目４３）
上記眼科障害が、未熟児網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、緑内障、網膜色素変性、白内障形成、網膜芽細胞腫、および網膜虚血からなる群より選択される、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
加齢性黄斑変性が湿潤型加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）または萎縮性ＡＭＤである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
上記眼科障害が糖尿病性網膜症である、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
０．１ｐｇ／眼／患者／日と１００００μｇ／眼／患者／日との間の上記可溶性受容体または上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子が上記眼に拡散し、上記可溶性受容体が可溶性ＶＥＧＦ受容体または可溶性ＰＤＧＦ受容体である、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
０．１ｐｇ／眼／患者／日と１００００μｇ／眼／患者／日との間の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、ならびに上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子が上記眼に拡散する、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
内皮細胞増殖または脈管形成を阻害するための方法であって、ａ）項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを解凍する工程、ｂ）上記デバイスを細胞増殖障害を罹患した患者に植込む工程、およびｃ）可溶性受容体または抗血管新生抗体および抗血管新生分子を上記デバイスから拡散させてＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＶＥＧＦおよびＰＤＧＦの両方に結合させる工程を含み、上記結合が上記患者における内皮細胞増殖または脈管形成を阻害する、方法。
（項目４９）
内皮細胞増殖または脈管形成を阻害するための方法であって、ａ）項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを解凍する工程、ｂ）上記デバイスを細胞増殖障害を罹患した患者に植込む工程、およびｃ）１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を上記デバイスから拡散させて上記患者における内皮細胞増殖または脈管形成を阻害する工程を含む、方法。
（項目５０）
上記障害が、血液学的障害、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管透過性の増大、および悪性疾患からなる群より選択される、項目４８または４９に記載の方法。
（項目５１）
治療有効量／患者／日の上記可溶性受容体または上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子が上記デバイスから拡散する、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
治療有効量／患者／日の１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子がデバイスから拡散する、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
サイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子をレシピエント宿主に送達する方法であって、ａ）項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを解凍する工程、およびｂ）上記デバイスを上記レシピエント宿主の標的領域に植込む工程を含み、ここで１つ以上の被包されたＡＲＰＥ−１９細胞が上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子を上記標的領域に分泌する、方法。
（項目５４）
１つ以上の生物学的に活性な分子をレシピエント宿主に送達する方法であって、ａ）項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを解凍する工程、およびｂ）上記デバイスを上記レシピエント宿主の標的領域に植込む工程を含み、ここで１つ以上の被包されたＡＲＰＥ−１９細胞が１つ以上の上記生物学的に活性な分子を上記標的領域に分泌する、方法。
（項目５５）
上記標的領域が、中枢神経系（脳、脳室、脊髄が含まれる）、眼房水および硝子体液、脾臓、耳、心臓、結腸、肝臓、腎臓、乳房、関節、骨髄、皮下、および腹膜腔からなる群より選択される、項目５３または５４に記載の方法。
（項目５６）
治療有効量／患者／日の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子が上記標的領域に拡散する、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
治療有効量／患者／日の１つ以上の上記生物学的に活性な分子が上記標的領域に拡散する、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
項目１に記載の植込み型細胞培養デバイスを作製するための方法であって、上記方法は：
ａ．１つ以上のサイトカイン、神経栄養因子、可溶性受容体、抗血管新生抗体および抗血管新生分子、または生物学的に活性な分子を分泌するように少なくとも１つのＡＲＰＥ−１９細胞を遺伝子操作する工程；
ｂ．遺伝子改変した上記ＡＲＰＥ−１９細胞を半透性膜内に被包する工程であって、上記膜が上記膜を通して１つ以上の上記サイトカイン、上記神経栄養因子、上記可溶性受容体、上記抗血管新生抗体および上記抗血管新生分子、または上記生物学的に活性な分子の拡散を可能にする、工程；ならびに
ｃ．上記デバイスを低温保存する工程
を含む、方法。
（項目５９）
１つ以上の上記生物学的に活性な分子が、ニューロトロフィン、インターロイキン、成長因子、抗アポトーシス因子、血管新生因子、抗血管新生因子、抗体および抗体フラグメント、抗原、神経伝達物質、ホルモン、酵素、リンホカイン、抗炎症因子、治療タンパク質、遺伝子移入ベクター、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
１つ以上の上記生物学的に活性な分子が、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＴ−４、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソカイン、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦＩ）、インスリン様成長因子ＩＩ（ＩＧＦＩＩ）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ミッドカイン、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート、トリオフォチン、アクチビン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、インターロイキン、骨形態形成タンパク質、マクロファージ炎症タンパク質、ヘパリン硫酸、アンフィレグリン、レチノイン酸、腫瘍壊死因子α、線維芽細胞成長因子受容体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＥＤＦ、ＬＥＤＧＦ、ＮＴＮ、ノイブラスチン、ＶＥＧＦインヒビター、および潜在的な標的組織に治療的に有用な影響を及ぼすと予想される他の薬剤からなる群より選択される、項目５９に記載の方法。