【手続補正書】
【提出日】平成28年2月2日(2016.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療核酸により処置可能な疾患または状態の処置に使用するための区画化および組成物の投与を実施するのに十分なサイズである区画化された組織、臓器または組織もしくは臓器の部分の実質への直接投与用医薬として製剤されるための組成物であって：
該組成物は治療核酸分子を含む送達剤を含み；
該組成物は製剤され；
該区画化された組織または臓器またはその部分における実質は結合組織、血管、神経または導管を含まず；
該区画化された組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分は所定時間体循環から隔離され、これにより、組成物が実質投与されたとき、組織または臓器またはその部分への血液供給および血流が減少するかまたは排除されるように組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分に繋がるまたは通り抜ける動脈、静脈、導管および／または血管が遮断され；そして
該所定時間が少なくとも２５分から最大１時間であるものである、
組成物。
【請求項２】
治療核酸分子を含む送達剤；および
区画化された組織、臓器または組織もしくは臓器の部分の実質への送達を促進する薬剤
を含む組成物であって、
該組成物は、区画化および組成物の投与を実施するのに十分なサイズである区画化された組織、臓器または組織もしくは臓器の部分の実質への核酸分子を含む送達剤の直接投与のために製剤され；
該区画化された組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分は所定時間体循環から隔離され、これにより組織または臓器またはその部分への血液供給および血流が減少するかまたは排除されるように組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分に繋がるまたは通り抜ける動脈、静脈、導管および／または血管が遮断されるものである、組成物。
【請求項３】
治療核酸により処置可能な疾患または状態が遺伝子欠損、外来性遺伝子産物により回復する疾患または状態および病因に遺伝子産物の発現の異常または変更がある疾患または状態から選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
治療核酸が疾患または状態を処置する、対象における異種ポリペチドを過剰産生する、動物における筋肉生産量を増やす、動物の成長を促すまたは動物における栄養素合成または利用をもたらす、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
核酸分子がポリペチドをコードする、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
コードされたポリペチドが酵素、ホルモン、凝固因子または凝血因子、サイトカイン、増殖因子またはその活性部分、抗体またはその抗原部分、血管形成モジュレーター、免疫調節剤、疼痛モジュレーター、受容体またはその活性部分、輸送タンパク質、制御タンパク質、抗原およびアレルゲンから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
コードされたポリペチドがアデノシンデアミナーゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(ＣＴＦＲ)、ガルスルファーゼ、ラロニダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ、酸アルファグルコシダーゼ、イミグルセラーゼ、アルグルコシダーゼアルファ、甲状腺刺激ホルモン、成長ホルモン、インスリン、甲状腺ホルモン、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、インターフェロン(ＩＦＮ)、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３(ｆｌｔ３)、ニューロピリン−２(ＮＰ２)、骨形成タンパク質(ＢＭＰ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)、インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、トランスフォーミング増殖因子αおよびβ、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、トランスフォーミング増殖因子受容体(ＴＧＦＲ)、血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)、プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、第VIII因子、第IX因子、フォン・ヴィルブランド因子、成長ホルモン、メタロプロテイナーゼトロンボスポンジンモチーフ１(ＭＥＴＨ−１)、ＭＥＴＨ−２、トリプトファニル−ｔＲＮＡシンテターゼ(ＴｒｐＲＳ)フラグメント、プロリフェリン関連タンパク質、プロラクチンフラグメント、色素上皮由来増殖因子(ＰＥＤＦ)、バソスタチン、アンジオスタチン、エンドスタチン、キニノスタチン、フィブリノーゲン−Ｅフラグメント、トロンボスポンジン、タムスタチン、カンスタチン、レスチン、可溶性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１(ｓＦｌｔ−１)、可溶性血管内皮細胞増殖因子受容体(ｓＦｌｋ)、可溶性ニューロピリン−１(ｓＮＲＰ１)、インターフェロンガンマ誘発タンパク質１０(ＩＰ−１０)、血小板第４因子(ＰＦ−４)、Gro-beta、可溶性エフリンＢ型受容体４(ｓＥｐｈＢ４)、セフリンＢ２、ＴＧＦ、ＩＧＦ−１、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(ＨＳＶ−ＴＫ)、カルボキシペプチダーゼＧ２(ＣＰＧ２)、カルボキシルエステラーゼ(ＣＡ)、シトシンデアミナーゼ(ＣＤ)、チトクロムＰ４５０(ｃｙｔ−４５０)、デオキシシチジンキナーゼ(ｄＣＫ)、ニトロレダクターゼ(ＮＲ)、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(ＰＮＰ)、チミジンホスホリラーゼ(ＴＰ)、水痘帯状疱疹ウイルスチミジンキナーゼ(ＶＺＶ−ＴＫ)、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(ＸＧＰＲＴ)、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ、リソソーム膜貫通型タンパク質、システイントランスポーター、酸セラミダーゼ、酸α−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質／カテプシンＡ、酸β−グルコシダーゼまたはグルコセレブロシダーゼ、酸β−ガラクトシダーゼ、イズロン酸−２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸α−マンノシダーゼ、酸β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸スフィンゴミエリナーゼ、ニーマン・ピック病Ｃ１型(ＮＰＣ−１)、β−ヘキソサミニダーゼＢ、ヘパランＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル−ＣｏＡ：αグルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、酸リパーゼ、ネプリライシン、インスリン分解酵素インスリジン、thimetオリゴペプチダーゼ、カルビンディンＤ２８、パルブアルブミン、低酸素症誘発因子１−アルファ(ＨＩＦ１−アルファ)、サーチュイン−２(ＳＩＲＴ−２)、生存運動神経タンパク質−１(ＳＭＮ−１)、ＳＭＮ−２、グリア細胞由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)、毛様体神経栄養因子(ＣＮＦ)、低密度リポタンパク質受容体(ＬＤＬＲ)、ｌｉｐｒｏタンパク質リパーゼ(ＬＰＬ)、アルファ−１−アンチトリプシン(ＡＡＴ)、ＵＤＰ−グルクロニル−トランスフェラーゼ(ＵＧＴ)、ＵＧＴ１Ａ１、グルコース−６ホスファターゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、分枝鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼ、フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ、メチルマロニル−ＣｏＡムターゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンテターゼ、アデノシンデアミナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ビオチニダーゼ、ベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベータ−グルクロニダーゼ、ポルフォビリノーゲンデアミナーゼおよびｐ５３から選択される、請求項５または請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
治療核酸により処置可能な疾患または状態が関節炎、慢性疼痛、ＨＩＶ関連ＡＩＤＳ、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、遺伝性酵素欠損、遺伝性免疫欠損、癌、レトロウイルス感染、血友病、糖尿病、筋ジストロフィー、心血管障害、嚢胞性線維症、神経変性障害、外傷、疼痛、鎌状赤血球貧血、自己免疫性疾患、炎症性疾患および高血圧から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
ポリペプチドをコードする治療核酸分子が血友病Ａを処置するための第VIII因子；血友病Ｂを処置するための第IX因子；Ｉ型糖尿病を処置するためのインスリン遺伝子；アルファ−１−アンチトリプシン(ＡＡＴ)欠損を処置するためのアルファ−１−アンチトリプシン(ＡＡＴ)；ヘモクロマトーシスを処置するためのヘモクロマトーシスタンパク質(ＨＦＥ)；ウィルソン病を処置するための銅輸送ＡＴＰａｓｅ  ２；クリグラー・ナジャー症候群Ｉ型を処置するためのＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１(ＵＧＴ１Ａ１)；オルニチントランスカルバミラーゼ欠損、II型を処置するためのオルニチントランスカルバミラーゼ(ＯＴＣ)；家族性高コレステロール血症を処置するための低密度リポタンパク質受容体(ＬＤＬＲ)；無フィブリノーゲン血症を処置するためのフィブリノーゲンアルファ(ＦＧＡ)、ベータ(ＦＧＢ)またはガンマ(ＦＧＢ)；糖原病(ＧＳＤ)Ｉａ型を処置するためのグルコース−６−ホスフェート−α；ＧＳＤＩｂ型を処置するためのＧ６ＰＴ；ＧＳＤ  II型(ポンペ)を処置するための酸−α−グルコシダーゼ；ムコ多糖症(ＭＰＳＩ)を処置するためのα−Ｌ−イズロニダーゼ；ＭＰＳ  IIIＡを処置するためのスルファミダーゼ；ＭＰＳ  IIIＢを処置するためのα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ(ＮａＧｌｕ)；ＭＰＳ  VIIを処置するためのβ−グルクロニダーゼ；ファブリー病を処置するためのα−ガラクトシダーゼＡ；ゴーシェ病を処置するためのグルコセレブロシダーゼ；ニーマン・ピック症候群を処置するための酸スフィンゴミエリナーゼ；フェニルケトン尿症を処置するためのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ；肝線維症を処置するためのＴＩＭＰアンタゴニストまたは抗ＨＳＣ分子；肝虚血再灌流傷害を処置するための抗ＲＯＳ分子；アルツハイマー病を処置するためのアミロイド−ベータ分解酵素ネプリライシン、インスリン分解酵素インスリジンまたはthimetオリゴペプチダーゼ；筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)を処置するためのインスリン増殖因子−１(ＩＧＦ−１)、カルビンディンＤ２８、パルブアルブミン、低酸素症誘発因子１−アルファ(ＨＩＦ１−アルファ)、サーチュイン−２(ＳＩＲＴ−２)、生存運動神経タンパク質−１(ＳＭＮ−１)、ＳＭＮ−２、グリア細胞由来神経栄養因子(ＧＤＮＦ)または毛様体神経栄養因子(ＣＮＦ)；ガラクトース血症を処置するためのガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ；メープルシロップ尿症を処置するための分枝鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼ；チロシン血症Ｉ型を処置するためのフマリルアセト酢酸ヒドラーゼ；メチルマロン酸血症を処置するためのメチルマロニル−ＣｏＡムターゼ；シトルリン血症を処置するためのアルギニノコハク酸シンテターゼ；痛風およびレッシュ・ナイハン症候群を処置するためのヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ；スライ症候群を処置するためのベータ−グルクロニダーゼ；ツェルウェーガー症候群を処置するためのペルオキシソーム膜タンパク質７０kDa、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染を処置するためのエンフュービルタイド；複合免疫不全(ＳＣＩＤ)を処置するためのアデノシンデアミナーゼ(ＡＤＡ)；嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲ；急性間欠性ポルフィリン症を処置するためのポルフォビリノーゲンデアミナーゼ(ＰＢＤＧ)；多発性硬化症を処置するためのインターフェロン−ベータ；リポタンパク質リパーゼ欠損(ＬＰＬＤ)を処置するためのリポタンパク質リパーゼ、癌を処置するためのｐ５３；およびパーキンソン病を処置するためのグルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
区画化された組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分が組織を通る血液供給および血流を遮断するために実質性にクランプされている、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分が肝臓、脳、脊髄、膵臓、心臓、皮膚、腎臓、肺、血管、骨、筋肉、子宮、子宮頸、前立腺、尿道および腸から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
動物における筋肉生産増強、動物における毛生産増強、動物における羊毛生産増強、動物の成長促進または動物における栄養素合成もしくは利用を促進するために使用する組成物であって、
該組成物は動物における筋肉生産を増強する、動物における毛生産を増強する、動物における羊毛生産を増強する、動物の成長を促すまたは栄養素合成もしくは利用に関わるポリペプチドをコードする核酸分子を含む送達剤を含み；
該組成物は、区画化および組成物の投与を実施するのに十分なサイズである区画化された組織、臓器または組織もしくは臓器の部分の実質への核酸分子を含む送達剤の直接投与のために製剤され；
実質は結合組織、血管、神経または導管を含まず；
該区画化された組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分は体循環から隔離され、これにより組織または臓器またはその部分への血液供給および血流を減少させるかまたは排除するように組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の部分に繋がるまたは通り抜ける動脈、静脈、導管および／または血管が遮断されるものである、組成物。
【請求項１３】
コードされたポリペチドが：
ミオスタチン阻害因子である動物における筋肉生産を増強するポリペチド；
成長ホルモン、ＩＧＦ−１、成長ホルモン放出因子またはニワトリＳｋｉである動物の成長を促すポリペプチド；および
セリントランスアセチラーゼおよびｏ−アセチルセリンスルフヒドリラーゼである栄養素合成もしくは利用に関わるポリペチドから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリペプチドが筋肉生産を増強し、ミオスタチン阻害因子がフォリスタチンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が区画化肝臓または肝臓の部分の実質への核酸分子を含む送達剤の直接投与による投与のために製剤される、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
肝臓の区画化部分が葉、葉のセグメントもしくは部分または肝臓のセグメントから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
葉または葉の部分が右葉、左葉、方形葉および尾状葉またはその部分から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
送達剤が核酸分子を含む一本鎖ＤＮＡ、直鎖状ＤＮＡ、環状ＤＮＡ、非ウイルスベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ミニサークル、ナノ粒子および細胞全体から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
送達剤が非ウイルスベクターであり、非ウイルスベクターが発現ベクターである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
送達剤がナノ粒子であり、ナノ粒子が標的化されているか放射標識されている、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
送達剤がウイルスである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
ウイルスがアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(ＡＡＶ)、レトロウイルス、ワクシニアウイルスおよび単純ヘルペスウイルスから選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が、区画化および組成物の投与を行うのに十分なサイズである区画化肝臓または肝臓の部分の実質に核酸分子を含む送達剤を直接投与するために製剤され；
組成物が治療核酸分子を含むアデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスである送達剤を含み、核酸分子がウイルスゲノムに異種である、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
ウイルスがアデノウイルスであり、該アデノウイルスの血清型がアデノウイルス２型またはアデノウイルス５型である、請求項２２または請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
送達剤がＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子またはアプタマーを含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
送達剤がマイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、リボザイムおよびアンチセンス核酸から選択される核酸分子を含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
送達剤が実質細胞への進入を促進するために脂質、ポリマー試剤または他の薬剤と製剤されている、請求項１〜２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
送達剤が送達剤の細胞取り込みを促進する薬剤と製剤されている、請求項１〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
送達剤がウイルスであり、薬剤がウイルス特異的細胞表面受容体の転写エンハンサーである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
薬剤がヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤である、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
送達剤が異種核酸分子をそのゲノムに含むアデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスであり；
組成物が１回服用量投与用であり；
組成物中のアデノウイルスの量が正確にまたは約１０〜１×１０１２粒子、１０〜１×１０６粒子、１×１０３〜１×１０１２粒子、１×１０６〜１×１０１０粒子または１×１０７〜１×１０９粒子であるか；または正確にまたは約１０〜１×１０１２pfu、１０〜１×１０６pfu、１×１０３〜１×１０１２pfu、１×１０６〜１×１０１０pfuまたは１×１０７〜１×１０９pfuであるか；または１×１０１２粒子、１×１０１１粒子、１×１０１０粒子、１×１０９粒子、１×１０８粒子、１×１０７粒子、１×１０６粒子、１×１０５粒子、１×１０４粒子、１×１０３粒子以下であるか；または１×１０１２pfu、１×１０１１pfu、１×１０１０pfu、１×１０９pfu、１×１０８pfu、１×１０７pfu、１×１０６pfu、１×１０５pfu、１×１０４pfu、１×１０３pfu以下である、請求項１〜３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
成人または１８歳未満のヒト小児または胎児への投与のために製剤されている、請求項１〜３１のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
ここで使用する“核酸により処置可能な疾患または障害”は、病因または疾患または状態に関連するまたは包含される遺伝子発現を変えること(増加または低減)により、疾患または状態を回復させるために遺伝子産物を発現することにより、または疾患または状態において欠損または不在である遺伝子産物の置換により、外因的に送達した核酸による処置に適しているあらゆる疾患または障害をいう。それゆえに、核酸により処置可能な疾患または障害は、例えば、欠損または不在の遺伝子産物の置換によりまたは外因的に治療剤または産物を投与することにより、遺伝子欠損を処置することを含む、既知遺伝子治療方法および適用を包含することを意図する。当業者は、このような疾患および障害を熟知している。核酸により処置可能な疾患および障害の例は、ここに記載する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
ｂ. 送達を促進するための方法
一般的に本発明方法は、動脈、静脈および他の関連脈管構造およびまた導管系およびリンパ系の管への注射を避ける注射方法を利用する。実質注射による送達剤の送達は、周囲脈管構造および関連構造から実質組織および細胞を区別する造影手法の使用により補助され得る。造影は注射直前に、注射と同時におよび／または注射後に実施する。このような造影手法は、磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)、超音波およびドップラー超音波検査を含む超音波検査手法を含むが、これらに限定されない。例えば、B-glow、３−Ｄ造影またはカラードップラーを使用できる。必要であれば、造影剤を注射して、造影を促進し得る。例えば、このような方法はまた血管または管系の管腔への本剤の進入の可能性を最小化するためにも使用できる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
３. 遺伝子治療剤の例
本発明の方法、使用または組成物において使用するための核酸分子含有送達剤は、目的とする核酸、例えば当業者に知られた任意の遺伝子治療薬剤をコードする任意のウイルスまたは非ウイルスベクターであり得る。処置する特定の疾患または状態により適当な遺伝子治療薬剤を選択するのは当業者のレベルの範囲内である。何百もの遺伝子治療剤が治験中であり、そのいくつかは欧州(例えばGlybera(登録商標), AdLPL)および中国(例えばrAd53, Gendicine(登録商標))で販売承認を受けている(例えばSheridan (2011) Nature Biotechnology, 29:121参照)。