【手続補正書】
【提出日】平成28年2月4日(2016.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
清潔な乾いた反応器(容器1)に(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8,21.5kg,21.46wt%,17.19mol,1.00当量,KF 3.0%の水)を装入する。この溶液にアセトニトリル(21.5L)を装入する。真空蒸留(外部温度55℃以下)によってバッチ体積を2ボリューム(10L)に調整して最終KF<0.1%の水を得る。結果として生じる溶液を10±5℃の内部温度に冷却する。溶液に濃HCl溶液(0.278kg,3.44mol,0.2当量)を装入する。別の容器(容器2)にN-クロロスクシンイミド(2.99kg,22.36mol,1.3当量)及びアセトニトリル(18.4kg)を装入する。溶液を30分以上撹拌して清澄溶液を形成する。バッチに10±5℃の内部温度でN-クロロスクシンイミド溶液(容器2)を25℃以下の内部温度を維持する速度で装入する。HPLCサンプルを取り出し、クロロ-オキシムへのHPLC変換を判定する(目標>95A%変換)。バッチに水酸化アンモニウム水溶液(28〜30%,4.18kg,35.78mol,2.08当量)を5±5℃の内部温度で装入する。HClの中和のため少しの発熱が観察されることに留意されたい。バッチを20±5℃の内部温度で15時間、又はHPLC分析が>95A%変換を示すまで撹拌する。バッチを10±5℃に冷却し、濃縮塩化水素(約11.5M,11.92kg,10.10L)、次いで水(11.7kg,2.53ボリューム)を装入する。バッチにヘプタン(16L)とメチルtert-ブチルエーテル(7.8L)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌し、層を落ち着かせる。下層(ACN／水)をカットし(生成物を含有する水層の質量：63.42kg)、上層(ヘプタン／MTBE)を除去する(有機層の質量：15.2kg)。下層(ACN／水)を反応器に戻し入れる。バッチに酢酸イソプロピル(31L)、次いで45mLの水酸化ナトリウム水溶液(10.18kgの水酸化ナトリウムを26.4Lの水に溶かすことによって調製)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチを20±5の内部温度で20分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(水層の質量：66.7)。バッチに水(11.8kg)を装入し、バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(水層の質量：13.2kg)。バッチを水で洗浄し(2×30kg)、20±5℃の内部温度でバッチを10分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(水層の質量：37.2kg及び35.9kg)。バッチを加熱し(内部温度50±5℃)、真空蒸留によって溶媒を除去してバッチ体積を10Lに調整する。バッチにイソプロパノール(20L)を装入し、バッチ体積を真空蒸留(外部温度60℃以下)により10Lに調整する。バッチにイソプロパノール(16L)を挿入し、バッチ体積を真空蒸留(外部温度60℃以下)により10Lに調整する。バッチにヘプタン(3.7L)を装入し、バッチ温度を51±2℃の内部温度に調整する。バッチに結晶(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9,50g)(50gの種晶をIPA(12.5mL)とヘプタン(12.5mL)の予混合溶液に混合することによって9のスラリーを調製)を蒔く。バッチを48±2℃でスラリーが形成されるまで15分間保持してからバッチを2時間かけて30±2℃に冷ます。バッチにヘプタン(12.06kg)を30±5℃の内部温度で2時間かけて装入する。バッチを真空蒸留(内部温度35℃以下、外部温度43℃以下)により濃縮してバッチ体積を約14.5Lに調整する。バッチを-5±2℃の内部温度に2時間かけて冷却する。結果として生じるスラリーを-5±2℃の内部温度で1時間撹拌する。-5±2℃でろ過により固体を収集し、ろ液を用いて反応器をすすぐ。固体をIPAとヘプタンの冷却予混合1:5混合物(0.6kgのIPAと2.0kgのヘプタンを混合して溶液を調製し、冷却室内で2時間貯蔵)ですすぐ。固体を3時間吸引乾燥させてから真空下窒素流で50±5℃にて乾燥させて質量4.18kg(このバッチでは、HPLC A%純度99.05A%、NMR wt%：98.23%、キラルHPLC：99.05%ee、KF：0.03%の水及び収率84.5%)の(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9)を得る。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記式I：
2015511237.tif 000001
の化合物の調製方法であって、下記工程：
a)  下記式IIのカルボニル化合物を不斉還元条件下、例えば、限定するものではないが、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中でギ酸／トリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化又は不斉移動水素化条件下で還元して下記式IIIの化合物を与える工程；
2015511237.tif 000002
b)  前記式IIIの化合物を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でC1-5ジアルキルカルバモイルクロリドと反応させて下記式IV：
2015511237.tif 000003
（式中、RはC1-5アルキルである）
のカルバマートを与える工程；
c)  前記式IVの化合物を適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な温度で適切なボラン、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えばR2-B(YRa)(YRb)と反応させて下記式V：
2015511237.tif 000004
（式中、Yは結合又は酸素であり、Ra及びRbはそれぞれ独立に水素、C1-5アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又はRa及びRbはそれらが結合している原子と一緒に、任意にC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC1-3アルコキシルから選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい環を形成する）
の中間体を与える工程；
d)  前記式Vの化合物を、金属-C1-5ジアルキルアミド又は金属-C1-5ジアルキル塩基（前記金属はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムである）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、限定するものではないが、過酸化水素等の酸化剤の存在下で、限定するものではないが、ジクロロメタン等のメチレン等価物と反応させて下記式VIのカルボキサルデヒドを与える工程；
2015511237.tif 000005
e)  前記式VIのカルボキサルデヒドを適切な溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させて下記式VIIのオキシムを与える工程；
2015511237.tif 000006
及び
f)  前記式VIIのオキシムを、適切な溶媒中で塩化水素等の酸と反応させた後、N-クロロスクシンイミド及び水酸化アンモニウム等の試薬と反応させて式I：
2015511237.tif 000007
（式中
R1及びR2はそれぞれ独立に水素、C1-7アルキル又はC3-10炭素環であり、但し、R1とR2が両方とも同時に水素であることはなく；
R4は水素、C1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである）
のカルボキサミジンを与える工程
を含む方法。
〔２〕工程(a)の前記不斉還元条件が、ギ酸／塩基、例えばトリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化、不斉移動水素化条件である、前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕工程(a)の前記適切な溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔４〕工程(a)の前記適切な溶媒がアセトニトリルである、前記〔3〕に記載の方法。
〔５〕工程(b)の前記適切な溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、酢酸エチル、DMSO、1,4-ジオキサン、酢酸イソプロピル又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔６〕工程(b)の前記適切な溶媒がジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル又はその混合物である、前記〔5〕に記載の方法。
〔７〕工程(b)の前記適切な塩基が1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン、ピリジン、4-メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミンである、前記〔1〕に記載の方法。
〔８〕工程(b)前記適切な塩基がトリエチルアミン、4-メチルモルフォリン、又はジイソプロピルエチルアミンである、前記〔7〕に記載の方法。
〔９〕工程(c)の前記適切な塩基がブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、tert.ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)又はリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１０〕工程(c)の前記適切な塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、前記〔9〕に記載の方法。
〔１１〕工程(c)の前記適切な溶媒がジエチルエーテル、トルエン、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DME、ジイソプロピルエーテル、Me-THF又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１２〕工程(c)の前記適切な溶媒がMTBE又はシクロペンチルメチルエーテルである、前記〔11〕に記載の方法。
〔１３〕工程(d)の前記適切な塩基がブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、tert.ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)又はリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１４〕工程(d)の前記適切な塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕工程(d)で使用する前記酸化剤が過酸化水素、t-ブチル-OOH又はm-クロロ過安息香酸である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１６〕工程(d)の前記適切な溶媒がジエチルエーテル、トルエン、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ヘプタン又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１７〕工程(e)の前記適切な溶媒がメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、sec.ブタノール又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１８〕工程(f)の前記適切な溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１９〕工程(c)において、MTBE及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される溶媒中、適切な温度でリチウムジイソプロピルアミドを、ボロン酸エステル又はボロン酸と前記式IVの化合物との混合物に添加する、前記〔1〕に記載の方法。
〔２０〕前記適切な温度が-20℃〜20℃である、前記〔19〕に記載の方法。
〔２１〕下記化合物：
2015511237.tif 000008
（式中：
R1及びR2はそれぞれ独立に水素、C1-7アルキル又はC3-10炭素環であり、但し、R1とR2が両方とも同時に水素であることはなく；
R4は水素、C1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである）
から成る群より選択される化合物。
〔２２〕工程c)において、立体化学が90%ee以上で保持される、前記〔1〕に記載の方法。
〔２３〕工程d)において、立体化学が90%ee以上で保持される、前記〔1〕に記載の方法。
〔２４〕下記式I：
2015511237.tif 000009
（式中：
R1及びR2はそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
R4は水素、メチル又はニトリルであり；かつ
Xはクロロ、ブロモ又はヨードである）
の化合物の、前記〔1〕〜〔20〕のいずれか1項に記載の調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2015511237.tif 000010
の化合物の調製方法であって、下記工程：
ａ）  下記式ＩＩのカルボニル化合物を不斉還元条件下、例えば、限定するものではないが、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中でギ酸／トリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化又は不斉移動水素化条件下で還元して下記式ＩＩＩの化合物を与える工程；
【化２】
2015511237.tif 000011
ｂ）  前記式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でＣ1-5ジアルキルカルバモイルクロリドと反応させて下記式ＩＶ：
【化３】
2015511237.tif 000012
（式中、ＲはＣ1-5アルキルである）
のカルバマートを与える工程；
ｃ）  前記式ＩＶの化合物を適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な温度で適切なボラン、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えばＲ2−Ｂ（ＹＲａ）（ＹＲｂ）と反応させて下記式Ｖ：
【化４】
2015511237.tif 000013
（式中、Ｙは結合又は酸素であり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルであり、又はＲａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒に、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-3アルコキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい環を形成する）
の中間体を与える工程；
ｄ）  前記式Ｖの化合物を、金属−Ｃ1-5ジアルキルアミド又は金属−Ｃ1-5ジアルキル塩基（前記金属はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムである）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、限定するものではないが、過酸化水素等の酸化剤の存在下で、限定するものではないが、ジクロロメタン等のメチレン等価物と反応させて下記式ＶＩのカルボキサルデヒドを与える工程；
【化５】
2015511237.tif 000014
ｅ）  前記式ＶＩのカルボキサルデヒドを適切な溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させて下記式ＶＩＩのオキシムを与える工程；
【化６】
2015511237.tif 000015
及び
ｆ）  前記式ＶＩＩのオキシムを、適切な溶媒中で塩化水素等の酸と反応させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド及び水酸化アンモニウム等の試薬と反応させて式Ｉ：
【化７】
2015511237.tif 000016
（式中
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-7アルキル又はＣ3-10炭素環であり、但し、Ｒ1とＲ2が両方とも同時に水素であることはなく；
Ｒ4は水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Ｘはハロゲンである）
のカルボキサミジンを与える工程
を含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）の前記不斉還元条件が、ギ酸／塩基、例えばトリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化、不斉移動水素化条件である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）において、ＭＴＢＥ及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される溶媒中、適切な温度でリチウムジイソプロピルアミドを、ボロン酸エステル又はボロン酸と前記式ＩＶの化合物との混合物に添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）において、立体化学が９０％ｅｅ以上で保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ｄ）において、立体化学が９０％ｅｅ以上で保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
下記式Ｉ：
【化９】
2015511237.tif 000017
（式中：
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
Ｒ4は水素、メチル又はニトリルであり；かつ
Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）
の化合物を調整するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。