【手続補正書】
【提出日】平成28年10月25日(2016.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）またはノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）からなる群から選択される１以上の神経伝達物質輸送体に特異的に結合する少なくとも１つの選択性薬剤と、
ｉｉ）前記神経伝達物質輸送体と同じ細胞で発現される標的分子であって、α−シヌクレインまたはα−シヌクレインをコードするｍＲＮＡである標的分子に、特異的に結合することができる少なくとも１つの核酸と
を含んでなる、コンジュゲート。
【請求項２】
前記核酸の標的分子への結合がα−シヌクレインの活性の阻害またはα−シヌクレインをコードするｍＲＮＡのサイレンシングをもたらす、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
前記選択性薬剤が、三重再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン・ドーパミン二重再取り込み阻害剤、セロトニン単独再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン単独再取り込み阻害剤およびドーパミン単独再取り込み阻害剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
前記選択性薬剤が、下記の構造（Ｉ）：
【化１】
2015536927.tif 000001
［式中、
ｎまたはｍは、それぞれ、０以上６以下の値を有する整数であり；
ｐは、０以上４以下の値を有する整数であり；
Ｒ１は、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アシル；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アリール；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各存在は独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ２は、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アシル；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アリール；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、ＲＢの各存在は独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アシル；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アリール；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり：ここで、ＲＣの各存在は独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アリール；または置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アシル；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型アリール；置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐型ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ；−ＣＯ２ＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥ；−ＳＯＲＥ；ＳＯ２ＲＥ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＥ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ；−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２；−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ；または−Ｃ（ＲＥ）３であり、ここで、ＲＥの各存在は独立に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。］
およびその薬学上許容される形態を有する三重再取り込み阻害剤である、請求項３に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
前記三重再取り込み阻害剤が、構造（ＩＩ）：
【化２】
2015536927.tif 000002
を有する、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
神経伝達物質輸送体と同じ細胞で発現される標的分子に特異的に結合することができる核酸が、ギャップマー、二本鎖干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ活性を有する二本鎖ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチマイクロＲＮＡ、プレＭｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡまたはｓｈＲＮＡをコードするｍＲＮＡ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、リボザイムおよびアプタマーからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
α−シヌクレインｍＲＮＡに特異的に結合することができる核酸が、ヒトα−シヌクレインｍＲＮＡの４９９〜５１６番（配列番号５）、４４８〜４６５番（配列番号４）および５０２〜５１９番（配列番号６）（前記ナンバリングは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿０００３４５（配列番号７）に定義されるα−シヌクレイン配列の最初のヌクレオチドに対する位置に相当する）に位置する領域からなる群から選択されるα−シヌクレインｍＲＮＡ内の領域に標的化される、請求項６に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
前記核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはギャップマーである、請求項７に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
前記ギャップマーが、４つの２’−Ｏ−メチル修飾リボヌクレオチドのブロックに隣接する１０個のデオキシヌクレオチドの中央ブロックを含んでなる、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記ギャップマーが、配列番号２、配列番号１および配列番号３からなる群から選択される配列からなる、請求項９に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
構造（ＩＩＩ）：
【化３】
2015536927.tif 000003
［式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項４に定義される通りであり、ｑは０以上２０以下の値を有する整数である。］
およびその薬学上許容される形態を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはギャップマーである、請求項１１に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
前記ギャップマーが、４つの２’−Ｏ−メチル修飾リボヌクレオチドの２ブロックに隣接する１０個のデオキシヌクレオチドの中央ブロックを含んでなる、請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記オリゴヌクレオチドが、ヒトα−シヌクレインｍＲＮＡの４９９〜５１６番（配列番号５）、４４８〜４６５番（配列番号４）および５０２〜５１９番（配列番号６）（前記ナンバリングは、ＮＣＢＩ受託番号ＮＭ＿０００３４５（配列番号７）に定義されるα−シヌクレイン配列の最初のヌクレオチドに対する位置に相当する）に位置する領域からなる群から選択されるα−シヌクレインｍＲＮＡ内の領域に標的化される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記核酸が、配列番号２、配列番号１または配列番号３からなる群から選択される配列からなる、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
前記選択性薬剤が、構造（ＩＩ）：
【化４】
2015536927.tif 000004
を有する、請求項１５に定義されるコンジュゲート。
【請求項１７】
構造（ＩＶ）：
【化５】
2015536927.tif 000005
を有する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に定義されるコンジュゲートを含んでなる、医薬。
【請求項１９】
レビー小体の沈着に関連する疾患の治療または予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に定義されるコンジュゲートを含んでなる、医薬。
【請求項２０】
レビー小体の沈着に関連する疾患が、パーキンソン病、レビー小体型認知症および多系統萎縮症の群から選択される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記コンジュゲートが脳室内または鼻腔内に投与される、請求項１９または２０に記載の医薬。