【手続補正書】
【提出日】平成28年3月18日(2016.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子改変された齧歯類であって、そのゲノムはヒト化ＩＬ−７遺伝子を含み、該ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、少なくともヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５および６を含み、内因性齧歯類ＩＬ−７  ５’調節エレメントに作動可能に連結される、遺伝子改変された齧歯類。
【請求項２】
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、内因性齧歯類ＩＬ−７遺伝子座にあり、前記ヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５および６を含むヌクレオチド配列での内因性齧歯類ＩＬ−７遺伝子配列の置換により生じる、請求項１に記載の齧歯類。
【請求項３】
ラットである、請求項１または２に記載の齧歯類。
【請求項４】
マウスである、請求項１または２に記載の齧歯類。
【請求項５】
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子が、マウスＩＬ−７エキソン１ならびにヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５、および６を含む、請求項４に記載の齧歯類。
【請求項６】
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子が、ヒトＩＬ−７タンパク質をコードするｃＤＮＡを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の齧歯類。
【請求項７】
内因性齧歯類ＩＬ−７タンパク質を発現しない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の齧歯類。
【請求項８】
遺伝子改変された齧歯類を作製する方法であって、該方法は、ヒト化ＩＬ−７遺伝子を含むように該齧歯類の生殖細胞系列を改変する工程を含み、該ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、少なくともヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５および６を含み、内因性齧歯類ＩＬ−７  ５’調節エレメントに作動可能に連結される、方法。
【請求項９】
前記改変は、内因性齧歯類ＩＬ−７遺伝子座にあり、前記ヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５および６を含むヌクレオチド配列での内因性齧歯類ＩＬ−７遺伝子配列を置換する工程を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記改変は、齧歯類胚性幹（ＥＳ）細胞のゲノムに対して行われ、該得られたＥＳ細胞を使用して、遺伝子改変された齧歯類を生成する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
ラットである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
マウスである、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、マウスＩＬ−７エキソン１およびヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５、および６を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、ヒトＩＬ−７タンパク質をコードするｃＤＮＡを含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
内因性齧歯類ＩＬ−７タンパク質を発現しない、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ヒト化ＩＬ−７遺伝子を含む核酸であって、該ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、齧歯類ＩＬ−７エキソン１、ヒトＩＬ−７エキソン２、ヒトＩＬ−７エキソン３、ヒトＩＬ−７エキソン４、ヒトＩＬ−７エキソン５およびヒトＩＬ−７エキソン６を含む、核酸。
【請求項１７】
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子は、前記齧歯類ＩＬ−７エキソン１に作動可能に連結された齧歯類ＩＬ−７  ５’調節配列をさらに含む、請求項１６に記載の核酸。
【請求項１８】
細胞であって、そのゲノムが請求項１６または１７に記載の核酸を含む、細胞。
【請求項１９】
齧歯類ＥＳ細胞である、請求項１８に記載の細胞。
【請求項２０】
前記齧歯類は、マウスまたはラットの種である、請求項１９に記載の細胞。
【請求項２１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の遺伝子改変された齧歯類から単離された細胞または組織。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
一局面において、上記遺伝子改変された非ヒト動物は、ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子に関してヘテロ接合性である。一実施形態において、上記非ヒト動物は、内因性ＩＬ−７タンパク質を発現できない。具体的実施形態において、上記非ヒト動物は、両方の内因性ＩＬ−７対立遺伝子のノックアウトを含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子を形成するために少なくとも１つの非ヒトＩＬ−７エキソンの少なくとも１つのヒトＩＬ−７エキソンでの置換を生殖細胞系列に含む、遺伝子改変された非ヒト動物であって、ここで該置換は、内因性非ヒトＩＬ−７遺伝子座にあり、該ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子は、内因性非ヒト調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目２）
齧歯類である、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目３）
前記齧歯類は、ラットおよびマウスから選択される、項目２に記載の遺伝子改変された齧歯類。
（項目４）
前記ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子は、ヒトエキソン１、ヒトエキソン２、ヒトエキソン３、ヒトエキソン４、ヒトエキソン５、ヒトエキソン６、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトエキソンを含む、項目２に記載の遺伝子改変された齧歯類。
（項目５）
前記ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子は、５つ以下のヒトエキソンを含む、項目４に記載の遺伝子改変された齧歯類。
（項目６）
前記齧歯類は、マウスであり、前記改変された遺伝子座は、マウスエキソン２、３、４、および５の、ヒトＩＬ−７エキソン２、３、４、５、および６を含むヒトゲノムセグメントでの置換を含む、項目３に記載の遺伝子改変された齧歯類。
（項目７）
前記ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子は、ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７タンパク質をコードするｃＤＮＡを含む、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目８）
生殖細胞系列に、ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７遺伝子をコードする核酸配列を含む導入遺伝子を含む、遺伝子改変された非ヒト動物であって、ここで該ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７遺伝子は、内因性非ヒト調節配列と上流および下流に隣接している、遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目９）
齧歯類である、項目８に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目１０）
マウス、ラット、およびハムスターからなる群より選択される、項目９に記載の齧歯類。
（項目１１）
前記ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７遺伝子は、ヒトエキソン１、ヒトエキソン２、ヒトエキソン３、ヒトエキソン４、ヒトエキソン５、ヒトエキソン６、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトエキソンを含む、項目８に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目１２）
前記ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７遺伝子は、少なくとも５つのヒトエキソンを含む、項目１１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目１３）
ヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子を有する非ヒト動物を作製するための方法であって、該方法は、該非ヒト動物の生殖細胞系列を、内因性非ヒトＩＬ−７調節配列と上流および下流に隣接したヒトもしくはヒト化ＩＬ−７コード遺伝子を含むように改変する工程を包含する、方法。
（項目１４）
前記改変は、内因性非ヒトＩＬ−７遺伝子座にある、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記非ヒト動物は齧歯類である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記齧歯類は、マウス、ラット、およびハムスターからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
同じ属もしくは種の野生型非ヒト動物に関して観察されるものと同じ発現パターンである発現パターンで、ヒトＩＬ−７を発現するように遺伝子改変されている、遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目１８）
前記非ヒト動物において発現されるヒトＩＬ−７のレベルは、対応する野生型マウスにおける非ヒトＩＬ−７のレベルとほぼ同じである、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目１９）
齧歯類である、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目２０）
齧歯類である、項目１８に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
（項目２１）
非ヒトＩＬ−７エキソン１、ヒトＩＬ−７エキソン２、ヒトＩＬ−７エキソン３、ヒトＩＬ−７エキソン４、ヒトＩＬ−７エキソン５およびヒトＩＬ−７エキソン６を含む、ヒト化ＩＬ−７遺伝子座。
（項目２２）
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子座は、前記非ヒトＩＬ−７エキソン１およびヒトＩＬ−７エキソン６に隣接する５’および３’非ヒトＩＬ−７非翻訳領域をさらに含む、項目２１に記載のヒト化ＩＬ−７遺伝子座。
（項目２３）
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子座は、非ヒト３’非翻訳領域と連続する、３’ヒト非翻訳領域もしくはその一部を含む、項目２１もしくは２２に記載のヒト化ＩＬ−７遺伝子座。
（項目２４）
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子座は、５’非ヒトＩＬ−７非翻訳領域、またはその一部を含み、非ヒトＩＬ−７エキソン１は、ヒトＩＬ−７エキソン２と連続している、項目２１〜２３のいずれか１項に記載のヒト化ＩＬ−７遺伝子座。
（項目２５）
前記ヒト化ＩＬ−７遺伝子座は、図１に示される構造を含む、項目２１〜２４のいずれか１項に記載のヒト化ＩＬ−７遺伝子座。
（項目２６）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載のヒト化ＩＬ−７遺伝子座を含む、細胞。
（項目２７）
前記細胞は、胚性幹細胞である、項目２６に記載の細胞。
（項目２８）
項目１〜１２および１７〜２０のいずれか１項に記載の非ヒト動物から単離された、細胞もしくは組織。
（項目２９）
前記組織は、胸腺組織、脾臓組織、表皮組織、および腸組織からなる群より選択される、項目２８に記載の細胞もしくは組織。
（項目３０）
前記組織は、胸腺組織である、項目２９に記載の細胞もしくは組織。