【手続補正書】
【提出日】平成28年2月8日(2016.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
【化１】
2014517025.tif 000001
（Ｉ）
【化２】
2014517025.tif 000002
（ＩＩ）
【化３】
2014517025.tif 000003
（ＩＩＩ）
［式中
Ｘはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり；
Ｙはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり；
Ｒ１は水素、置換アルキル、アシル（ＲａＣＯ−）またはカルバミル（ＲｂＲｃＮＣＯ−）であり；ここで、Ｒａは水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換低級アラルキル基またはＮ−スクシンイミジルであり；ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、置換ヘテロアルキル、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換低級アラルキル基であり；
Ｒ２はプレニルまたは水素であり；および
Ｒ３は、あるとすれば、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノを意味する］
で示される、グリア芽腫の治療に用いるための化合物またはその塩。
【請求項２】
（ｉ）式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、Ｘがカルボニル、およびＹがカルボニルであるか；
（ｉｉ）式ＩＩで示される化合物であって、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、Ｒ３が水素、ならびにＸおよびＹがヒドロキシメチニルであるか；
（ｉｉｉ）式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、Ｘがカルボニル、およびＹがヒドロキシメチニルであるか；
（ｉｖ）式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１がアセチル、Ｒ２がプレニル、Ｘがカルボニル、およびＹがカルボニルであるか；または
（ｖ）式ＩＩＩで示される化合物であって、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、およびＸがカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
治療されるグリア芽腫が、原発性グリア芽腫、再発性グリア芽腫、Ｏ６−メチルグアニン−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーターのメチル化が増大したグリア芽腫、ＭＧＭＴのプロモーターのメチル化が増大していないグリア芽腫、ｐ５３の変異したグリア芽腫、ｐ５３の変異していないグリア芽腫、Ｂ−細胞インヒビターにおけるカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサー（ＮＦＫＢＩＡ）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＮＦＫＢＩＡをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＥＧＦＲをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲＡ）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＰＤＧＦＲＡをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、イソクエン酸脱水素酵素１（ＩＤＨ１）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＩＤＨ１をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、１型神経線維腫（ＮＦ１）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、およびＮＦ１をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫からなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
グリア芽腫が、ＣＤ１３３、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（ＡＢＣＧ２）、アルデヒド脱水素酵素１（ＡＬＤＨ１Ａ１）、ムサシホモログ１（ＭＳＩ−１）、ネスチンおよび性決定領域Ｙ−ボックス２（ＳＯＸ−２）からなる群より選択される遺伝子を過剰発現または発現する細胞を含む、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
グリア芽腫が幹様細胞の一部を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
投与から１０日まで間、グリア芽腫細胞の細胞成長を遅らせる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１の記載と同意義である、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに記載の化合物を含む、グリア芽腫の治療のための医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）化合物が、式Ｉで示され、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、Ｘがカルボニル、およびＹがカルボニルであるか；
（ｉｉ）化合物が、式ＩＩで示され、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、Ｒ３が水素、ならびにＸおよびＹがヒドロキシメチニルであるか；
（ｉｉｉ）化合物が、式Ｉで示され、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、Ｘがカルボニル、およびＹがヒドロキシメチニルであるか；
（ｉｖ）化合物が、式Ｉで示され、Ｒ１がアセチル、Ｒ２がプレニル、Ｘがカルボニル、およびＹがカルボニルであるか；または
（ｖ）化合物が、式ＩＩＩで示され、Ｒ１が水素、Ｒ２がプレニル、およびＸがカルボニルである、請求項７記載の医薬組成物
【請求項９】
治療されるグリア芽腫が、原発性グリア芽腫、再発性グリア芽腫、Ｏ６−メチルグアニン−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーターのメチル化が増大したグリア芽腫、ＭＧＭＴのプロモーターのメチル化が増大していないグリア芽腫、ｐ５３の変異したグリア芽腫、ｐ５３の変異していないグリア芽腫、Ｂ−細胞インヒビターにおけるカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサー（ＮＦＫＢＩＡ）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＮＦＫＢＩＡをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＥＧＦＲをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲＡ）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＰＤＧＦＲＡをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、イソクエン酸脱水素酵素１（ＩＤＨ１）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、ＩＤＨ１をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、１型神経線維腫（ＮＦ１）をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、およびＮＦ１をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫からなる群より選択される、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
グリア芽腫が、ＣＤ１３３、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２（ＡＢＣＧ２）、アルデヒド脱水素酵素１（ＡＬＤＨ１Ａ１）、ムサシホモログ１（ＭＳＩ−１）、ネスチンおよび性決定領域Ｙ−ボックス２（ＳＯＸ−２）からなる群より選択される遺伝子を過剰発現または発現する細胞を含む、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌活性を有する少なくとも一つのさらなる化合物を付加的に含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも一つのさらなる化合物がテモゾロマイドまたはその塩である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１の記載と同意義である、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を用いる治療が、患者に適しているかどうかを決定する方法であって、
ａ）患者の腫瘍組織または腫瘍細胞のサンプル中の、ＣＤ１３３、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー２、アルデヒド脱水素酵素１、ムサシホモログ１、ネスチンおよび性決定領域Ｙ−ボックス２からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定する工程；
ｂ）工程ａ）で測定された発現レベルと、対照値とを比較する工程；
ｃ）工程ｂ）の比較結果に基づいて、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を用いる治療が患者に適しているかどうかを決定する工程を含み、ここで過剰発現は該治療が患者に適していることを示す、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
第一の態様において、本発明は、グリア芽腫の治療に用いるための、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
【化１】
2014517025.tif 000004
【化２】
2014517025.tif 000005
【化３】
2014517025.tif 000006
［式中、
Ｘはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり；
Ｙはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり；
Ｒ１は水素、置換アルキル、アシル（ＲａＣＯ）、カルバミル（ＲｂＲｃＮＣＯ）またはスルホニル（ＲｄＳＯ２）であり；ここで、Ｒａは水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換低級アラルキル基またはＮ−スクシンイミジルであり；ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、置換ヘテロアルキル、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換低級アラルキル基であり；
Ｒ２はプレニルまたは水素であり；および
Ｒ３は、あるとすれば、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノを意味する］
で示される化合物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
好ましい態様において、該化合物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
【化４】
2014517025.tif 000007
【化５】
2014517025.tif 000008
【化６】
2014517025.tif 000009
［式中
Ｘはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾン、好ましくはカルボニルであり；
Ｙはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾン、好ましくはカルボニルであり；
Ｒ１は水素、置換アルキル、アシル（ＲａＣＯ−）またはカルバミル（ＲｂＲｃＮＣＯ−）であり；ここで、Ｒａは水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換低級アラルキル基またはＮ−スクシンイミジルであり；ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、置換ヘテロアルキル、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換低級アラルキル基、好ましくは水素であり；
Ｒ２はプレニルまたは水素、好ましくはプレニルであり；および
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ、好ましくは水素を意味する］
で示される化合物またはその塩である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉａ）および（ＩＩａ）：
【化７】
2014517025.tif 000010
【化８】
2014517025.tif 000011
で示される立体化学構造を有する。