【手続補正書】
【提出日】平成28年4月11日(2016.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
GLP-1ペプチドの誘導体であって、
ペプチドはGLP-1(7-37)(配列番号1)の26位に対応する位置において第1のK残基、GLP-1(7-37)(配列番号1)の34位に対応する位置において第2のK残基、およびGLP-1(7-37)と比較して最大で8個のアミノ酸の変化を含み、
誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に結合している2つの延長部分を含み、
前記延長部分は、Chem.2:
Chem.2:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、yは、6〜13の範囲の整数である)であり、
前記リンカーは、
Chem.3a:*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NR1R2]-CO-*
を含み、qは、0〜5の範囲の整数であり、R1およびR2は、独立に、*-Hまたは*-CH3を表し、wは、0〜5の範囲の整数である
誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
【請求項２】
wが、0である、請求項1に記載の誘導体。
【請求項３】
Chem.3aが、
Chem.4a:*-NH-(CH2)q-CH(NR1R2)-CO-*
(式中、qは、3〜5の範囲の整数である)によって表される、請求項1または2に記載の誘導体。
【請求項４】
qが、4である、請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項５】
Chem.3a、またはChem.4aが、それぞれ、
Chem.6:*-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO-*
によって表される、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
Chem.3a、またはChem.4aが、それぞれ、
Chem.6a:*-NH-(CH2)4-CH(N(CH3)2)-CO-*
によって表される、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項７】
Chem.3a、Chem.4a、Chem.6a、またはChem.6が、それぞれ、そのCO-*末端において前記GLP-1ペプチドの前記第1または前記第2のK残基のεアミノ基に結合している、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項８】
yが、9、10、または11である、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
前記GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、最大で3個のアミノ酸の変化を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
前記GLP-1ペプチドが、式I
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Lys-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
のペプチドであり、式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル(Imp)、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン(desH)、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa12-は、PheまたはLeuであり、
Xaa16は、ValまたはLeuであり、
Xaa18は、Ser、Val、またはLeuであり、
Xaa19は、TyrまたはGlnであり、
Xaa20は、LeuまたはMetであり、
Xaa22は、Gly、Glu、またはAibであり、
Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、
Xaa25は、AlaまたはValであり、
Xaa27は、GluまたはLeuであり、
Xaa30は、Ala、Glu、またはArgであり、
Xaa31は、TrpまたはHisであり、
Xaa33は、Valであり、
Xaa35は、GlyまたはAibであり、
Xaa36は、ArgまたはGlyであり、
Xaa37は、GlyまたはArgであり、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Arg、または存在しない、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１１】
下記から選択される化合物: Chem.21：
【化１】
2015517478.tif 000001
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.22：
【化２】
2015517478.tif 000002
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.23：
【化３】
2015517478.tif 000003
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Imp7,Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.24：
【化４】
2015517478.tif 000004
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.25：
【化５】
2015517478.tif 000005
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.26：
【化６】
2015517478.tif 000006
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.27：
【化７】
2015517478.tif 000007
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.28：
【化８】
2015517478.tif 000008
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.29：
【化９】
2015517478.tif 000009
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.30：
【化１０】
2015517478.tif 000010
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Glu30]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.31：
【化１１】
2015517478.tif 000011
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.32：
【化１２】
2015517478.tif 000012
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.33：
【化１３】
2015517478.tif 000013
Nε26-[(2S)-6-[[(2S)-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-2-(ジメチルアミノ)ヘキサノイル]アミノ]-2-(ジメチルアミノ)ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-6-[[(2S)-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-2-(ジメチルアミノ)ヘキサノイル]アミノ]-2-(ジメチルアミノ)ヘキサノイル]-[Imp7,Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.34：
【化１４】
2015517478.tif 000014
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22,Glu30]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.35：
【化１５】
2015517478.tif 000015
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Glu22]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.36：
【化１６】
2015517478.tif 000016
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.37：
【化１７】
2015517478.tif 000017
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Imp7,Aib8]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem.38：
【化１８】
2015517478.tif 000018
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]、Nε34-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-アミノ-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサノイル]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、および
Chem.39：
【化１９】
2015517478.tif 000019
(S)-2-ジメチルアミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸
;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
【請求項１２】
GLP-1(7-37)(配列番号1)の下記の類似体:
(i)8aib;(ii)7Imp、8Aib;(iii)8Aib、22E;または(iv)8Aib、22E、30E;
または(i)、(ii)、(iii)、または(iv)の前記類似体のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルから選択される、GLP-1類似体の形態の中間生成物。
【請求項１３】
請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、請求項11に記載の化合物、または請求項12に記載の中間生成物を含む、医薬品。
【請求項１４】
全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、請求項13に記載の医薬品。
【請求項１５】
医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の誘導体、請求項11に記載の化合物、または請求項12に記載の中間生成物の使用。
【請求項１６】
全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、医薬品の製造における、請求項15に記載の使用。