【手続補正書】
【提出日】平成28年10月5日(2016.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）シルクフィブロインを含むシルクマトリックス；および
（ii）グルカゴン様ペプチド（GLP-1）受容体アゴニスト
を含む持続性薬物送達組成物であって、該アゴニストがシルクマトリックス中に分散またはカプセル化されている、組成物。
【請求項２】
シルクマトリックスが、ヒドロゲル、マイクロ粒子、ナノ粒子、繊維、フィルム、凍結乾燥された粉末、凍結乾燥されたゲル、リザーバインプラント、同種インプラント、ゲル様粒子またはゲル粒子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
約0.1％〜約50％（w/vまたはw/w）のシルクフィブロインを含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
約1％〜約30％（w/vまたはw/w）のシルクフィブロインを含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
GLP-1受容体アゴニストが、メトホルミン（Glucophage、Glumetza）、ピオグリタゾン（Actos）、グリブリド（DiaBeta、Glynase）、グリピジド（Glucotrol）、グリメピリド（Amaryl）、レパグリニド（Prandin）、ナテグリニド（Starlix）、シタグリプチン（Januvia）、サキサグリプチン（Onglyza）、エキセナチド（Byetta）、リラグルチド（Victoza）、インスリンリスプロ（Humalog）、インスリンアスパルト（NovoLog）、インスリングラルギン（Lantus)、インスリンデテミル（Levemir）およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
GLP-1受容体アゴニストが、エキセナチドまたはリラグルチドである、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
約0.01％〜約95％（w/vまたはw/w）のGLP-1受容体アゴニストを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
約0.01％〜約5％（w/vまたはw/w）のGLP-1受容体アゴニストを含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
約0.06％〜約0.42％（w/vまたはw/w）のGLP-1受容体アゴニストを含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
シルクマトリックスが、生体適合性ポリマーをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
生体適合性ポリマーが、シルクマトリックス中に分散またはカプセル化されている、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリラクチド-コ-グリコリド（PLGA）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリエチレンオキシド（PEO）、トリブロックコポリマー、ポリリジンおよびそれらの任意の誘導体からなる群より選択される、請求項10または11に記載の組成物。
【請求項１３】
生体適合性ポリマーが、分子量約10,000のPEGまたは分子量約100,000のPEOである、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
約0.1％〜約25％（w/v）の生体適合性ポリマーを含む、請求項10〜13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
約0.25％〜約5％（w/vまたはw/w）の生体適合性ポリマーを含む、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
アルブミンをさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
アルブミンが、シルクマトリックス中に分散またはカプセル化されている、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
アルブミンが、ウシ血清アルブミンである、請求項16または17に記載の組成物。
【請求項１９】
アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、請求項16または17に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物中のアルブミンの量が、約0.5％〜約25％（w/vまたはw/w）である、請求項16〜19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物中のアルブミンの量が、約5％（w/vまたはw/w）である、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
注射可能である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
（i）約2％、約4％、約8％、約10％または約16％（w/v）のシルクフィブロイン；
（ii）約0.06％（w/v）、約0.12％（w/v）または約0.42％（w/v）のGLP-1受容体アゴニストであって、エキセナチドまたはリラグルチドである、GLP-1受容体アゴニスト；および
（iii）任意で、約1％（w/v）のPEO（MW 100,000）または5％（w/v）のPEG（MW 10,000）
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項２４】
（i）約2％、約4％、約8％、約10％または約16％（w/v）のシルクフィブロイン；
（ii）約0.06％（w/v）、約0.12％（w/v）または約0.42％（w/v）のGLP-1受容体アゴニストであって、エキセナチドまたはリラグルチドである、GLP-1受容体アゴニスト；および
（iii）任意で、約5％（w/v）のアルブミン
を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも約1週間の期間にわたるGLP-1受容体アゴニストの持続放出を提供する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
GLP-1受容体アゴニストが、約5μg/日〜約60μg/日の速度でシルクマトリックスから放出される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
GLP-1受容体アゴニストが、約10μg/日の速度でシルクマトリックスから放出される、請求項26に記載の組成物。
【請求項２８】
GLP-1受容体アゴニストが、シルクマトリックスの非存在下での治療効果持続時間と比べて少なくとも1日長い治療効果持続時間を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか一項に記載の持続性薬物送達組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項1〜28のいずれか一項に記載の持続性薬物送達組成物を含む、対象における糖尿病または前糖尿病状態を処置するための薬学的組成物。
【請求項３１】
同量のGLP-1受容体アゴニストをシルクマトリックスの非存在下で投与する場合よりも少ない投与頻度で用いられることを特徴とする、請求項30に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
投与頻度が、GLP-1受容体アゴニストをシルクマトリックスの非存在下で投与する場合と比べて1/2倍に低減される、請求項31に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
投与頻度が、1ヶ月に1回以下、2週間に1回以下、3週間に1回以下、1ヶ月に1回以下、2ヶ月に1回以下、4ヶ月に1回以下または6ヶ月に1回以下である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項1〜28のいずれか一項に記載の持続性薬物送達組成物を含む、薬物送達デバイス。
【請求項３５】
注射針を有する注射器である、請求項34に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３６】
インプラントである、請求項35に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３７】
請求項1〜28のいずれか一項に記載の持続性薬物送達組成物または請求項34〜36のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを含む、キット。
【請求項３８】
少なくとも注射器および注射針をさらに含む、請求項37に記載のキット。
【請求項３９】
麻酔薬をさらに含む、請求項37または38に記載のキット。
【請求項４０】
消毒剤をさらに含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４１】
使用説明書をさらに含む、請求項37〜40のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４２】
（i）シルクフィブロインとグルカゴン様ペプチド（GLP-1）受容体アゴニストとを含むシルク溶液を提供する工程；および
（ii）シルク溶液中でゲル化を誘導し、シルクヒドロゲルを形成する工程
を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の持続性薬物送達組成物を調製するための方法であって、GLP-1受容体アゴニストがシルクヒドロゲル内に分散またはカプセル化されるようになる、方法。
【請求項４３】
ゲル化を誘導する工程が、せん断応力を適用すること、音波処理もしくは超音波処理を適用すること、シルク溶液のpHを調整することまたはそれらの任意の組み合わせによる、請求項42に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本明細書に記載されるシルクベースの薬物送達組成物の例示的な態様のいくつかにおいて、GLP-1受容体アゴニストであるエキセナチドおよびリラグルチドを、例示的な治療剤として使用した。このGLP-1受容体アゴニストの特定の例において、エキセナチド装填シルクヒドロゲルは、インビボで1週間およびインビトロで1ヶ月超の推定治療レベルでの持続放出を示した。治療レベルで2〜3ヶ月への放出プロフィールの改善は、ヒドロゲル中への高薬物装填を用いて行うことができる。理論によって拘束されることを望むものではないが、この製剤は、2型真性糖尿病を患っている患者への注射の回数を有意に低減させることができる。製剤の放出キネティクスはさらに、患者が3〜6ヶ月ごとの注射しか必要としないように調節され得、これは現行の1日1回の投薬からみて大きな改善である。
[本発明1001]
（i）シルクフィブロインを含むシルクマトリックス；および
（ii）グルカゴン様ペプチド（GLP-1）受容体アゴニスト
を含む持続性薬物送達組成物であって、該アゴニストがシルクマトリックス中に分散またはカプセル化されている、組成物。
[本発明1002]
シルクマトリックスが、ヒドロゲル、マイクロ粒子、ナノ粒子、繊維、フィルム、凍結乾燥された粉末、凍結乾燥されたゲル、リザーバインプラント、同種インプラント、ゲル様粒子またはゲル粒子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
約0.1％〜約50％（w/vまたはw/w）のシルクフィブロインを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
約1％〜約30％（w/vまたはw/w）のシルクフィブロインを含む、本発明1003の組成物。
[本発明1005]
GLP-1受容体アゴニストが、メトホルミン（Glucophage、Glumetza）、ピオグリタゾン（Actos）、グリブリド（DiaBeta、Glynase）、グリピジド（Glucotrol）、グリメピリド（Amaryl）、レパグリニド（Prandin）、ナテグリニド（Starlix）、シタグリプチン（Januvia）、サキサグリプチン（Onglyza）、エキセナチド（Byetta）、リラグルチド（Victoza）、インスリンリスプロ（Humalog）、インスリンアスパルト（NovoLog）、インスリングラルギン（Lantus)、インスリンデテミル（Levemir）およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
GLP-1受容体アゴニストが、エキセナチドまたはリラグルチドである、本発明1005の組成物。
[本発明1007]
約0.01％〜約95％（w/vまたはw/w）のGLP-1受容体アゴニストを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
約0.01％〜約5％（w/vまたはw/w）のGLP-1受容体アゴニストを含む、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
約0.06％〜約0.42％（w/vまたはw/w）のGLP-1受容体アゴニストを含む、本発明1008の組成物。
[本発明1010]
シルクマトリックスが、生体適合性ポリマーをさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
生体適合性ポリマーが、シルクマトリックス中に分散またはカプセル化されている、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリラクチド-コ-グリコリド（PLGA）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリエチレンオキシド（PEO）、トリブロックコポリマー、ポリリジンおよびそれらの任意の誘導体からなる群より選択される、本発明1010の組成物。
[本発明1013]
生体適合性ポリマーが、分子量約10,000のPEGまたは分子量約100,000のPEOである、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
約0.1％〜約25％（w/v）の生体適合性ポリマーを含む、本発明1010の組成物。
[本発明1015]
約0.25％〜約5％（w/vまたはw/w）の生体適合性ポリマーを含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
アルブミンをさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1017]
アルブミンが、シルクマトリックス中に分散またはカプセル化されている、本発明1016の組成物。
[本発明1018]
アルブミンが、ウシ血清アルブミンである、本発明1016の組成物。
[本発明1019]
アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、本発明1016の組成物。
[本発明1020]
組成物中のアルブミンの量が、約0.5％〜約25％（w/vまたはw/w）である、本発明1016の組成物。
[本発明1021]
組成物中のアルブミンの量が、約5％（w/vまたはw/w）である、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
注射可能である、本発明1001の組成物。
[本発明1023]
（i）約2％、約4％、約8％、約10％または約16％（w/v）のシルクフィブロイン；
（ii）約0.06％（w/v）、約0.12％（w/v）または約0.42％（w/v）のGLP-1受容体アゴニストであって、エキセナチドまたはリラグルチドである、GLP-1受容体アゴニスト；および
（iii）任意で、約1％（w/v）のPEO（MW 100,000）または5％（w/v）のPEG（MW 10,000）
を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1024]
（i）約2％、約4％、約8％、約10％または約16％（w/v）のシルクフィブロイン；
（ii）約0.06％（w/v）、約0.12％（w/v）または約0.42％（w/v）のGLP-1受容体アゴニストであって、エキセナチドまたはリラグルチドである、GLP-1受容体アゴニスト；および
（iii）任意で、約5％（w/v）のアルブミン
を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1025]
少なくとも約1週間の期間にわたるGLP-1受容体アゴニストの持続放出を提供する、本発明1001の組成物。
[本発明1026]
GLP-1受容体アゴニストが、約5μg/日〜約60μg/日の速度でシルクマトリックスから放出される、本発明1001の組成物。
[本発明1027]
GLP-1受容体アゴニストが、約10μg/日の速度でシルクマトリックスから放出される、本発明1026の組成物。
[本発明1028]
GLP-1受容体アゴニストが、シルクマトリックスの非存在下での治療効果持続時間と比べて少なくとも1日長い治療効果持続時間を有する、本発明1001の組成物。
[本発明1029]
本発明1001の持続送達組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1030]
対象における糖尿病または前糖尿病状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に本発明1001の組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1031]
組成物の投与頻度が、同量のGLP-1受容体アゴニストをシルクマトリックスの非存在下で投与する場合よりも少ない、本発明1030の方法。
[本発明1032]
投与頻度が、GLP-1受容体アゴニストをシルクマトリックスの非存在下で投与する場合と比べて1/2倍に低減される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
投与が、1ヶ月に1回以下、2週間に1回以下、3週間に1回以下、1ヶ月に1回以下、2ヶ月に1回以下、4ヶ月に1回以下または6ヶ月に1回以下である、本発明1030の方法。
[本発明1034]
本発明1001の組成物を含む、薬物送達デバイス。
[本発明1035]
注射針を有する注射器である、本発明1034の薬物送達デバイス。
[本発明1036]
インプラントである、本発明1035の薬物送達デバイス。
[本発明1037]
本発明1001の組成物または本発明1034の薬物送達デバイスを含む、キット。
[本発明1038]
少なくとも注射器および注射針をさらに含む、本発明1037のキット。
[本発明1039]
麻酔薬をさらに含む、本発明1037のキット。
[本発明1040]
消毒剤をさらに含む、本発明1037のキット。
[本発明1041]
使用説明書をさらに含む、本発明1037のキット。
[本発明1042]
（i）シルクフィブロインとグルカゴン様ペプチド（GLP-1）受容体アゴニストとを含むシルク溶液を提供する工程；および
（ii）シルク溶液中でゲル化を誘導し、シルクヒドロゲルを形成する工程
を含む、本発明1001の持続送達組成物を調製するための方法であって、GLP-1受容体アゴニストがシルクヒドロゲル内に分散またはカプセル化されるようになる、方法。
[本発明1043]
ゲル化を誘導する工程が、せん断応力を適用すること、音波処理もしくは超音波処理を適用すること、シルク溶液のpHを調整することまたはそれらの任意の組み合わせによる、本発明1042の方法。