(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ- ブトキシ又はシクロペントキシを示す（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドを製造する方法に於て、対応する（３- アルコキシフエニル）クロライドを、ハロゲン化マグネシウムとアルカリ金属で還元して得られた、活性化されたマグネシウムと反応させることを特徴とする、上記マグネシウムクロライドの製造方法。
【請求項２】
マグネシウムクロライドをリチウム、ナトリウム又はカリウムで還元して活性化されたマグネシウムを得る、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（３- メトキシフエニル）クロライド又は（３- エトキシフエニル）クロライドと活性化されたマグネシウムとを反応させる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
式Ｉ
【化１】
0003893180.tif 000004
（式中Ｒ1 はＨ又はＣ1-4 アルキルを示し、
Ｒ2 はＨ又はＣ1-4 アルキルを示すか又はＲ2 はＲ1 と一緒になって−（ＣＨ2 ) 4 −を示すか又はＲ2 はＲ3 と一緒になってＣ4-7 - シクロアルキルを示すか又はＲ2 はＲ4 と一緒になってＣ5-8 シクロアルキルを示すか又はＲ2 はＲ5 と一緒になって５- 又は８員成ヘテロ環を示し、
Ｒ3 はＨ又は直鎖状Ｃ1-4 アルキルを示し、
Ｒ4 はＨを示し、
Ｒ5 はＣ1-3 アルキルを示し、
Ｒ6 はＣ1-3 アルキルを示す。）
で表わされるβ- アミノアルデヒド又はβ- アミノケトンとの反応あるいは式ＩＩ
【化２】
0003893180.tif 000005
（式中Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なり、夫々Ｈ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ3-6 シクロアルキルを示す。）
で表わされるアルデヒド又はケトンとの反応に、アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ- ブトキシ又はシクロペントキシを示す（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドを使用する方法。
【請求項５】
当該（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドをβ- アミノアルデヒド又はβ- アミノケトンとの反応に使用する、請求項４記載の使用方法。
【請求項６】
当該（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドを式Ｉ（式中Ｒ1 はＣ1-4 アルキルを示し、Ｒ2 はＨ又はＣ1-4 アルキルを示すか又はＲ2 はＲ1 と一緒になって−（ＣＨ2 ) 4 −を示し、Ｒ3 はＨ又は直鎖状Ｃ1-4 アルキルを示し、Ｒ4 はＨを示し、Ｒ5 はＣＨ3 を示し、Ｒ6 はＣＨ3 を示す。）で表わされるβ- アミノアルデヒド又はβ- アミノケトンとの反応に使用する、請求項４又は５記載の使用方法。
【請求項７】
当該（３- メトキシフエニル）マグネシウムクロライド又は（３- エトキシフエニル）マグネシウムクロライドを使用する、請求項４ないし６のいずれか１つに記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドの製造方法並びにこの化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多数の医薬用及び農業化学用有効物質は、ｍ- アニシル基を有する。これらは金属有機ｍ- アニシル- 化合物によって、特にｍ- アニシルグリニヤール- 化合物によって合成すべき化合物に導入される。この際グリニヤール化合物としてｍ- アニシルマグネシウムブロマイドが使用される。このブロマイドはｍ- アニシルブロマイドと金属マグネシウムとを溶剤中で反応させて得られる(Arzn. Forsch.／Drug Res. ２８（Ｉ）、１０７（１９７８））。
【０００３】
通常、グリニヤール化合物の製造で反応性ブロマイドを使用する。しかし経済上の及び生態学上の観点から、グリニヤール試薬の製造に於てブロマイドを僅かな反応性クロライドで置換するのが有利である。というのはクロライドが一方で経済上有利であり、他方でその低い分子量の故に少量の塩を生じせしめるからである。更にクロライトを使用した場合、比較的僅かな副生成物が生じる。
【０００４】
米国特許第２９５９５９６号明細書及び J. Chem. Soc.  １９６８，１２６５からｏ- 及びｐ- アニシルマグネシウムクロライドの製造及びその使用は知られている。特開昭６０−７２８３３──これはダーウエントＷＰＩ  Ａｃｃ  Ｎｏ：８５−１３７８０  ５／２３に抄録されている──中に、（４- エトキシフエニル）マグネシウムクロライドがその製造方法の記載がなく開示されている。これに反して（３- メトキシフエニル)-及び（３- エトキシフエニル）マグネシウムクロライドの製造方法及びその使用方法は、従来記載されていない。これはメタ- 位のアルコキシ基によって芳香族炭化水素の電子的脱活性化が生じるからである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明の課題は、（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドの製造方法の開発にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、本発明者は、アルコキシ基が炭素原子１〜５個を有する（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドが対応する３- アルコキシフエニルクロライドと活性化されたマグネシウムとの反応によって高収率で得られることを見い出した。
【０００７】
したがって本発明の対象は、アルコキシ基が炭素原子１〜５個を有する（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドを製造する方法に於て、ハロゲン化マグネシウムをアルカリ金属で還元して得られた、活性化されたマグネシウムと（３- アルコキシフエニル）クロライドとの反応によって上記マグネシウムクロライドを製造する方法である。
【０００８】
本発明による方法に対して、ハロゲン化マグネシウム、特に塩化マグネシウムをリチウム、ナトリウム又はカリウムで還元して得られた、活性化されたマグネシウムが適する（J. Org. Chem. ５２，３６７４（１９８７）；J. Am. Chem.Soc.  ９６，１７７５（１９７４））。通常、還元を１〜５％モル過剰のハロゲン化マグネシウムを用いて溶剤又は溶剤混合物、たとえば脂肪族エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、置換されたテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン及び（又は）ジメチルジグリコール中で６５℃〜１６２℃の温度で実施する。還元をアルカリ- 及びアルカリ土類金属、たとえばアルカリ金属のヨウ化物、アルカリ金属の硫酸塩及び（又は）アルカリ土類金属の硫酸塩の存在下に行うのが有利である。還元によって得られた活性化されたマグネシウムを、単離することなくアルコキシ基が炭素原子１〜５個有する３- アルコキシフエニルクロライドと反応させて対応するグリニヤール化合物とするのが好ましい。フエニルクロライド- 化合物中のＣ1-5-アルコキシ基は直鎖状、分枝状又は環状であってもよい。メタ位にアルコキシ基を有するフエニルクロライド- 化合物が好ましく、このアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ- ブトキシ及びシクロペントキシより成る群から選ばれる。３- メトキシフエニルクロライドと３- エトキシフエニルクロライドが活性化されたマグネシウムとの反応に適する。
【０００９】
本発明による方法によれば、マグネシウムクロライド- 化合物を、副生成物を生じることなく高収率で製造することができる。これに反して、３- アルコキシフエニルクロライドと活性化されていないマグネシウムとを少量のジブロムエタンの存在下に又はヨーロッパ特許第３０７１０６号明細書に３- ｔ- ブトキシフエニルクロライドに関して記載された方法に従って活性化されていないマグネシウムと臭化エチルの存在下に反応させた場合、対応するグリニヤール化合物が不満足な収量でしか得られない。更に副生成物が多量に生じる。
【００１０】
本発明により製造された（３- アルコキシフエニル)-マグネシウムクロライドを用いてアルデヒド及びケトンを高収率で対応するアルコールに変換することができる。
したがってもう一つの本発明の対象は、式Ｉ
【００１１】
【化３】
0003893180.tif 000002
【００１２】
（式中Ｒ1 はＨ又はＣ1-4 アルキルを示し、
Ｒ2 はＨ又はＣ1-4 アルキルを示すか又はＲ2 はＲ1 と一緒になって−（ＣＨ    2)4 −を示すか又はＲ2 はＲ3 と一緒になってＣ4-7-シクロアルキルを示すか又はＲ2 はＲ4 と一緒になってＣ5-8 シクロアルキルを示すか又はＲ2 はＲ5 と一緒になって５- 又は８員成ヘテロ環を示し、
Ｒ3 はＨ又は直鎖状Ｃ1-4 アルキルを示し、
Ｒ4 はＨを示し、
Ｒ5 はＣ1-3 アルキルを示し、
Ｒ6 はＣ1-3 アルキルを示す。）
のβ- アミノアルデヒド又はβ- アミノケトンとの反応あるいは式ＩＩ
【００１３】
【化４】
0003893180.tif 000003
【００１４】
（式中Ｒ7 及びＲ8 は同一又は異なり、夫々Ｈ、Ｃ1-6 アルキル又はＣ3-6 シクロアルキルを示す。）
のアルデヒド又はケトンとの反応に、アルコキシ基が炭素原子１〜５個を有する（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライドを使用する方法である。
アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ- ブトキシ又はシクロペントキシを示す（３- アルコキシフエニル）マグネシウムクロライド、特に（３- メトキシフエニル）マグネシウムクロライドをβ- アミノアルデヒド又はβ- アミノケトンとの反応に使用するのが好ましい。特に好ましいβ- アミノアルデヒド又はβ- アミノケトンは、式Ｉ（式中Ｒ1 はＣ1-4 アルキルを示し、Ｒ2 はＨ又はＣ1-4 アルキルを示すか又はＲ2 はＲ1 と一緒になって−（ＣＨ2)4 −を示し、Ｒ3 はＨ又は直鎖状Ｃ1-4 アルキルを示し、Ｒ4 はＨを示し、Ｒ5 はＣＨ3 を示し、Ｒ6 はＣＨ3 を示す。）ものである。
【００１５】
本発明により製造されたマグネシウムクロライド化合物を用いる反応を公知方法で実施する。この際グリニヤール- 化合物を溶剤又は溶剤混合物、たとえば脂肪族エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、置換されたテトラヒドロフラン、ジアルキルエーテル及び（又は）ジオキサン及び（又は）芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン及び（又は）キシレン中で−７８℃〜１２０℃の温度で式Ｉ又はＩＩの化合物と反応させる。
【００１６】
【実施例】
すべての処理を、乾燥溶剤及び試剤を用いて保護ガス雰囲気下に行う。
〔例１〕
（３- メトキシフエニル）マグネシウムクロライドの製造
塩化マグネシウム２．０４ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を還流冷却器、温度計及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌ  ３首- フラスコ中に加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌを上層に加える。新しく切片化されたカリウム０．８２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を少しづつ加え、攪拌下に９０分間還流加熱する。その後、３０分以内にＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解された３- クロロアニソール３．０５ｇ（３．０５ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を還流下に滴下する。添加の終了後、２０分間室温で攪拌し、得られたグリニヤール化合物を次の反応に使用する。
〔例２〕
２-(（ジメチルアミノ）メチル)-１-(３- メトキシフエニル)-シクロヘキサノールの製造
例１に従って得られた（３- メトキシフエニル）マグネシウムクロライドの溶液に、氷浴冷却下にＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解された２-(ジメチルアミノ) メチル- シクロヘキサノン３．３２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を４０分以内に滴下する。室温で２４時間の攪拌後、氷浴冷却下に２０％塩化アンモニウム溶液２０ｍｌで加水分解する。有機相を分離し、水性相を２回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過する。溶剤の蒸留除去後、シクロヘキサノール化合物３．４ｇ（理論値の６０％）が得られる。