(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペリンドプリルエルブミンを含有する抗悪性腫瘍薬。
【請求項２】
ペリンドプリルエルブミンを含有する血管新生抑制薬。
【請求項３】
ペリンドプリルエルブミンを含有する悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
0004018854.tif 000002
｛式中、環Ａは飽和され、ｎ＝０であり、
Ｒ１は１個から４個までの炭素原子を有し、アミノ基を有し得る低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子または１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は総計９個より多くない炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキル基、モノまたはジシクロアルキルアルキル、あるいは式
−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｒ５
［式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基（Ｃ１からＣ４まで）、
Ｒ５はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分はＣ１からＣ４まで）、あるいはＲ４とＲ５は同時にシクロアルキル基（Ｃ３からＣ６まで）を表し、
Ｙは硫黄原子、かつｐは１を表す。］
を有する置換アルキル基を表し、ｑは０を表す。｝で表される化合物またはその塩は、高血圧症の治療に適していることが知られている（特公平１−３２２３９号公報参照）。
【０００４】
また、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の塩の範疇にある、（−）−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム  １−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート（(-)-(2S,3aS,7aS)-tert-butylammonium 1-[(S)-2-[[(S)-1-(ethoxycarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl]-octahydroindole-2-carboxylate）は、その一般名をペリンドプリルエルブミン（perindopril erbumine）といい、下記の化学構造式によって表されるものであり、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用を示す。このものを有効成分とする製剤は、その効能効果として高血圧症を有することが知られ、既に本邦の臨床現場においても使用されている。
【０００５】
【化５】
0004018854.tif 000003
しかしながら、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬として有効であることは知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規な抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の新規な用途につき鋭意検討した結果、このものが抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【発明の実施の形態】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化６】
0004018854.tif 000004
｛式中、環Ａは飽和され、ｎ＝０であり、
Ｒ１は１個から４個までの炭素原子を有し、アミノ基を有し得る低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子または１個から４個までの炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｒ３は総計９個より多くない炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキル基、モノまたはジシクロアルキルアルキル、あるいは式
−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｒ５
［式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基（Ｃ１からＣ４まで）、
Ｒ５はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分はＣ１からＣ４まで）、あるいはＲ４とＲ５は同時にシクロアルキル基（Ｃ３からＣ６まで）を表し、
Ｙは硫黄原子、かつｐは１を表す。］
を有する置換アルキル基を表し、ｑは０を表す。｝で表される化合物またはその塩、より具体的にはペリンドプリルエルブミンを含有する抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬に関する。
【００１０】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物あるいはその塩、およびペリンドプリルエルブミンは、血管新生を抑制する作用を有し、腫瘍の増殖、転移等を抑制し、抗悪性腫瘍薬となり得る。ここで、悪性腫瘍とは、癌（腫）および肉腫の双方を意味するものであり、具体的には、悪性リンパ腫、頭頸癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膵癌、胆道癌、胆嚢癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、睾丸腫瘍、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、悪性黒色腫等を挙げることができる。なお、悪性腫瘍のうち固形腫瘍については、血管新生が腫瘍の増殖、転移等における病態の進行過程に深く関与しており、血管新生を抑制することにより、悪性腫瘍の増殖、転移等を抑制し得る。
【００１１】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、およびペリンドプリルエルブミンは公知であり、特公平１−３２２３９号公報、特公平５−４３７１７号公報等に基づいて、製造することができる。一般式（Ｉ）で表される化合物は、その構造中に不斉炭素原子が存在する。本発明においては、不斉炭素原子に基づく光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいずれもが本発明に含まれる。また、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、塩を形成する場合があり、塩としては、医薬的に許容し得る無機または有機塩基により得られたその塩、あるいは医薬的に許容し得る無機または有機酸により得られた塩を挙げることができ、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、硫酸塩、アンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを挙げることができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の医薬的に許容し得る各種溶媒和物（水和物など）も本発明に含まれる。さらに、これらの結晶多形も含まれる。
【００１２】
本発明の抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。投与剤形としては、経口投与剤形として、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等を挙げることでき、また、非経口投与剤形として、注射剤、軟膏剤、パップ剤、点眼剤等を挙げることができる。投与方法としては、上述の剤形を用いた全身投与方法、あるいは悪性腫瘍部への直接投与、更にはターゲッティング的な局所投与方法を挙げることができる。
【００１３】
製剤化については、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には本発明の効果を妨げない程度の範囲内で、適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、乳化剤、安定化剤等を挙げることができる。
【００１４】
本発明の抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬、あるいはこれらを含む医薬組成物には、さらに公知の抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬として有効な活性成分を併用または含有させることができる。
【００１５】
これら活性成分としては、例えば、塩酸イリノテカン等のカンプトテシン誘導体、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等のタキサン誘導体、イホスファミド、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、塩酸ニムスチン、カルボコン、シクロホスファミド、ダカルバジン、チオテパ、ブスルファン、ミトブロニトール、メルファラン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、６−メルカプトプリンリボシド、エノシタビン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、テガフール、テガフール・ウラシル、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ブレオマイシン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン等を挙げることができる。
【００１６】
本発明の抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬の投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与回数、投与方法等により適宜検討を行い、１日当たり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲から適当量を決めればよい。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるべきものではない。
【００１８】
［実施例１］ペリンドプリルエルブミンのマウス肝癌増殖抑制作用
（方法）
背部皮下にマウス肝癌細胞（ＢＮＬ−ＨＣＣ）の１×１０６個／ｍｌを接種した８週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウスを４群（各群６匹）に群分し、肝癌細胞接種直後より２３日間、ペリンドプリルエルブミンまたは水を投与した。ペリンドプリルエルブミンは１日の投与量が２，１０，２０ｍｇ／ｋｇとなるように飲料水に溶解して飲水とともに摂取させた。投与開始時および投与開始後６、９、１３、１６、２０、２３日に、文献（CANCER RESEARCH 54, 5467-5473, October 15, 1994）記載の方法に従って、皮下腫瘍体積を測定した。結果を図１に示す。
（結果）
結果（図１）から明らかなように、ペリンドプリルエルブミンは低用量においても、肝癌の増殖を抑制した。
【００１９】
［実施例２］各種ＡＣＥ阻害剤のマウス肝癌増殖抑制作用
（方法）
背部皮下にマウス肝癌細胞（ＢＮＬ−ＨＣＣ）の１×１０６個／ｍｌを接種した８週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウスを４群（各群６匹）に群分し、肝癌細胞接種直後より４０日間、種々のＡＣＥ阻害剤（ペリンドプリルエルブミン、カプトプリル、塩酸テモカプリル）または水を投与した。ＡＣＥ阻害剤は、いずれも１日の投与量が２０ｍｇ／ｋｇとなるように飲料水に溶解して飲水とともに摂取させた。投与開始時および投与開始後６、９、１３、１６、２０、２３、２６、３０、３３、３６、４０日に、文献（CANCER RESEARCH 54, 5467-5473, October 15, 1994）記載の方法に従って、皮下腫瘍体積を測定した。結果を図２に示す。
（結果）
結果（図２）から明らかなように、ペリンドプリルエルブミンは、カプトプリル、塩酸テモカプリルと比べ、肝癌の増殖を強力に抑制した。
【００２０】
［実施例３］腫瘍の免疫組織学的検討
（方法）
実施例１の水のみを投与したマウスとペリンドプリルエルブミンを２０ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの腫瘍をそれぞれ摘出し、凍結切片を作成した。次いでそれぞれにつき、ＣＤ３１免疫染色を行い血管新生を比較検討した。
（結果）
飲水のみのマウスの腫瘍内には、血管新生が著明に認められたのに対し、ペリンドプリルを投与したマウスの腫瘍内には、血管新生がほとんど認められなかった。
【００２１】
【発明の効果】
実施例の結果から明らかなように、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、固形悪性腫瘍の増殖を抑制した。また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、毒性が低く、副作用も少ないことが知られている。
【００２２】
したがって、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、安全性の高い優れた抗悪性腫瘍薬、血管新生抑制薬または悪性腫瘍の増殖および／または転移抑制薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ペリンドプリルエルブミンがマウス肝癌の増殖抑制作用を示す図である。
【図２】  各種ＡＣＥ阻害剤がマウス肝癌の増殖抑制作用を示す図である。
【図１】
0004018854.tif 000005
【図２】
0004018854.tif 000006