【手続補正書】
【提出日】平成28年4月11日(2016.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｒ１−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｅ
を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１は、スイッチ２結合ポケット結合部分であり、
Ｌ１は、結合または二価のラジカル化学リンカーであり、
Ｌ２は、結合または二価のラジカル化学リンカーであり、
Ｌ３は、結合または二価のラジカル化学リンカーであり、
Ｅは、Ｋ−Ｒａｓシステイン残基またはＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成することができる求電子性化学部分である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化１】
2015519308.tif 000001
2015519308.tif 000002
である、請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
ｍとｖは互いに独立して１または２であり、
ｎは独立して０から４の整数であり、
Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆであり、
ｅ２は独立して０から２の整数であり、
ｅ３は独立して０から３の整数であり、
ｅ４は独立して０から４の整数であり、
ｅ５は独立して０から５の整数であり、
ｅ６は独立して０から６の整数であり、
ｅ７は独立して０から７の整数である、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１がＲ３−置換ピリジニル、Ｒ３−置換ピリミジニル、Ｒ３−置換チオフェニル、Ｒ３−置換フラニル、Ｒ３−置換インドリル、Ｒ３−置換ベンゾオキサジアゾリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキソリル、Ｒ３−置換ベンゾジオキサニル、Ｒ３−置換チアナフタニル、Ｒ３−置換ピロロピリジニル、Ｒ３−置換インダゾリル、Ｒ３−置換キノリニル、Ｒ３−置換キノキサリニル、Ｒ３−置換ピリドピラジニル、Ｒ３−置換キナゾリノニル、Ｒ３−置換ベンゾイソキサゾリル、Ｒ３−置換イミダゾピリジニル、Ｒ３−置換ベンゾフラニル、Ｒ３−置換ベンゾチオフェニル、Ｒ３−置換フェニル、Ｒ３−置換ナフチル、Ｒ３−置換ビフェニル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ピラゾリル、Ｒ３−置換イミダゾリル、Ｒ３−置換ピラジニル、Ｒ３−置換オキサゾリル、Ｒ３−置換イソキサゾリル、Ｒ３−置換チアゾリル、Ｒ３−置換フリルチエニル、Ｒ３−置換ピリジル、Ｒ３−置換ピリミジル、Ｒ３−置換ベンゾチアゾリル、Ｒ３−置換プリニル、Ｒ３−置換ベンゾイミダゾリル、Ｒ３−置換イソキノリル、Ｒ３−置換チアジアゾリル、Ｒ３−置換オキサジアゾリル、Ｒ３−置換ピロリル、Ｒ３−置換ジアゾリル、Ｒ３−置換トリアゾリル、Ｒ３−置換テトラゾリル、Ｒ３−置換ベンゾチアジアゾリル、Ｒ３−置換イソチアゾリル、Ｒ３−置換ピラゾロピリミジニル、Ｒ３−置換ピロロピリミジニル、Ｒ３−置換ベンゾトリアゾリルまたはＲ３−置換キノリルであり、
Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７とＲ８置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
ｍとｖは互いに独立して１または２であり、
ｎは独立して０から４の整数であり、
Ｘは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が互いに独立して、結合、−ＮＲ２Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたは置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、
Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１から２の整数であり、
ｎ１とｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、
Ｘｃは独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が互いに独立して、−ＣＲ２ＡＲ２Ｂ−、
【化２】
2015519308.tif 000003
であり、
Ｒ２ＡとＲ２Ｂは互いに独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸａ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ１Ｒ１０ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ａＲ８ａ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ７ａＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＯＲ１０ａ、−ＮＲ７ａＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＲ７ａＣ＝（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＯＲ９ａ、−ＮＲ７ａＯＲ９ａ、−ＯＣＸａ３、−ＯＣＨＸａ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ｃとＲ８ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
ｚは独立して０から１０の整数であり、
ｍ１、ｍ３、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１から２の整数であり、
ｎ１とｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、
ＸａとＸｃは互いに独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｅが、
【化３】
2015519308.tif 000004
2015519308.tif 000005
2015519308.tif 000006
2015519308.tif 000007
2015519308.tif 000008
2015519308.tif 000009
2015519308.tif 000010
2015519308.tif 000011
2015519308.tif 000012
2015519308.tif 000013
2015519308.tif 000014
Ｒ１３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｂ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｒＲ１７、−ＳＯｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｏ）ｑ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１７、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１４Ｃ＝（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６、−ＮＲ１４ＯＲ１６、−ＯＣＸｂ３、−ＯＣＨＸｂ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ１３置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１４とＲ１５置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
ｐは独立して１または２であり、
ｑは独立して１から２の整数であり、
ｒは独立して０から４の整数であり、
Ｘｂは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
化合物。
【請求項８】
Ｅが、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬剤的に許容可能な賦形剤と請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療を必要とする患者の疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む、方法。
【請求項１１】
前記疾患が癌である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
インビトロにおいてＫ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法であって、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と共有結合しているＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物は前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基と共有結合している、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と共有結合しているＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物は前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸残基と共有結合している、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
【請求項１５】
Ｒａｓタンパク質を選択的に調節する方法であって、前記Ｒａｓタンパク質を前記Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成する少なくとも１つのアミノ酸残基と接触する化合物と接触させることを含み、前記少なくとも１つのアミノ酸残基が前記Ｒａｓタンパク質のバリン−７、バリン−９、グリシン−１０、プロリン−３４、スレオニン−５８、グリシン−６０、グルタミン−６１、グルタミン酸−６２、グルタミン酸−６３、アルギニン−６８、チロシン−７１、メチオニン−７２、チロシン−９６、グルタミン−９９およびイソロイシン−１００から選択され、前記化合物は前記Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、方法。
【請求項１６】
Ｋ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケットの形状と適合する分子寸法を有する化合物であって、２００μＭの前記化合物と４μＭのＫ−Ｒａｓを含む水溶液中に存在する場合、２４時間後に溶液中の少なくとも５０％のＫ−Ｒａｓタンパク質と共有結合している、化合物。
【請求項１７】
式
【化４】
2015519308.tif 000015
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であって、式中、
ｅ５は０から５の整数であり、
Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２ＡとＲ２Ｂは互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ原子に結合したＲ２ＡとＲ２Ｂ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ３は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎＲ１０、−ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、−ＯＣＸ３、−ＯＣＨＸ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ２は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、
Ｌ３は独立して、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、Ｒ２Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンまたはＲ２Ｃ−置換もしくは非置換スピロ環リンカーであり、
Ｅは、システインまたはアスパラギン酸残基と共有結合を形成できる求電子性化学部分であり、
Ｒ２Ｃは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＸｃ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯｎ３Ｒ１０ｃ、−ＳＯｖ３ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ３、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＯＲ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＳＯ２Ｒ１０ｃ、−ＮＲ７ｃＣ＝（Ｏ）Ｒ９ｃ、−ＮＲ７ｃＣ（Ｏ）−ＯＲ９ｃ、−ＮＲ７ｃＯＲ９ｃ、−ＯＣＸｃ３、−ＯＣＨＸｃ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、同じ原子に結合した２つのＲ２Ｃ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ７ａとＲ８ａ置換基は、一緒に、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成していてもよく、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃは互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ、ｍ１、ｍ３、ｖ、ｖ１およびｖ３は互いに独立して１または２であり、
ｎ、ｎ１およびｎ３は互いに独立して０から４の整数であり、
Ｘ、ＸａおよびＸｃは互いに独立して−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｅが、置換もしくは非置換ビニルスルホン部分、置換もしくは非置換ビニルスルホンアミド部分、置換もしくは非置換ペルオキシド部分、置換もしくは非置換フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換クロロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルケトン部分、置換もしくは非置換アクリルアミド部分、置換もしくは非置換ジスルフィド部分、置換もしくは非置換チオール部分、置換もしくは非置換ホスホネート部分、置換もしくは非置換アルデヒド部分、置換もしくは非置換エノン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルケトン部分、置換もしくは非置換ジアゾメチルアミド部分、置換もしくは非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分、置換もしくは非置換エポキシド部分、置換もしくは非置換エポキシケトン部分、置換もしくは非置換エポキシアミド部分、置換もしくは非置換アリールアルデヒド部分、置換もしくは非置換アリールジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ジアルデヒド部分、置換もしくは非置換ナイトロジェンマスタード部分、置換もしくは非置換プロパルギル部分、置換もしくは非置換プロパルギルアミド部分を含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
治療を必要とする対象における障害を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）対象から単離された悪性または新生物細胞におけるＫ−Ｒａｓタンパク質の変異の有無を決定し、
（ｂ）Ｋ−Ｒａｓ変異が対象において存在すると決定された場合、対象に治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項の化合物または薬剤的に許容可能な塩が投与される、医薬組成物。
【請求項２０】
治療を必要とするヒト対象の癌を治療ための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬剤的に許容可能な塩の少なくとも１つを含み、前記対象はＫ−Ｒａｓ変異を有する、医薬組成物。
【請求項２１】
ＧＤＰまたはＧＴＰのＫ−Ｒａｓタンパク質との結合を調節する化合物である、請求項１〜８および１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。