【手続補正書】
【提出日】平成28年7月11日(2016.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療有効量のラキニモド、
ｂ）ある量のフィラー、および
ｃ）ある量の滑沢剤
を含み、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の安定な医薬組成物であって、
ａ）安定な医薬組成物は、固体であり、好ましくは、錠剤またはカプセルであり、および/または
ｂ）ｉ）崩壊剤を含まず、および/またはｉｉ）クロスカルメロースナトリウムを含まず、および/または
ｃ）安定な医薬組成物の含水量が４％以下である、好ましくは、安定な医薬組成物の含水量が１．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏまたは０．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有し、および/または
ｄ）安定な医薬組組成物中の非極性不純物の総量が、ラキニモドの量に対して０．５ｗｔ％未満であり、および/または
ｅ）前記ラキニモド固体粒子の総量の１０体積％以上が４０ミクロンより大きいサイズを有し、および/または前記ラキニモド固体粒子の総量の５０体積％以上が１５ミクロンより大きいサイズを有する、
安定な医薬組成物。
【請求項３】
前記フィラーおよび/または滑沢剤および/またはラキニモドが前記組成物中に固体粒子として存在する、請求項１または２に記載の安定な医薬組成物。
【請求項４】
前記フィラーが、乳糖、乳糖一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スプレードライ乳糖、無水乳糖、またはそれらの組み合わせであり、および/または前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項３に記載の安定な医薬組成物。
【請求項５】
ラキニモドが、ラキニモドの医薬として許容される塩であり、その医薬として許容される塩が、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である、請求項１〜４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項６】
前記治療有効量のラキニモドが０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ、０，６ｍｇ、１．０ｍｇまたは１．２ｍｇである、請求項１〜５の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項７】
前記滑沢剤が前記安定な医薬組成物の総重量の０．５〜２．０％である、および/または前記フィラーが前記安定な医薬組成物の総重量の８９．０〜９９．５％である請求項１〜６の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項８】
ラキニモドナトリウム、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから本質的に成る、請求項１〜７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物の総重量で、ａ）０．２１〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、８９．０〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムまたはｂ）０．１５〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、９７．６５〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムまたはｃ）約０．２１％のラキニモドナトリウム、約９８．８０％のマンニトールおよび約０．９９％のステアリン酸マグネシウムまたはｄ）０．２１％のラキニモドナトリウム、９８．８０％のマンニトールおよび０．９９％のステアリン酸マグネシウムまたはｅ）約０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、約３００ｍｇのマンニトールおよび約３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムまたはｆ）０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、３００ｍｇのマンニトールおよび３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムまたはｇ）約０．１９％のラキニモドナトリウム、約９８．９４％のマンニトールおよび約０．８７％のステアリン酸マグネシウムまたはｈ）０．１９％のラキニモドナトリウム、９８．９４％のマンニトールおよび０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８に記載の安定な医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、
ａ）前記ラキニモド、前記滑沢剤および前記フィラーを得ること；
ｂ）工程ａ）からのラキニモド、滑沢剤およびフィラーを混合して、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびに
ｃ）工程ｂ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含む方法。
【請求項１１】
工程ｂ）の前に前記前記滑沢剤および/または前記フィラーをメッシュに通すことを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、
ａ）前記ラキニモド、前記滑沢剤および前記フィラーを得ること；
ｂ）前記フィラーをミキサーに添加すること；
ｃ）ラキニモドを水に溶解してラキニモド溶液を形成すること；
ｄ）工程ｃ）のラキニモド溶液を工程ｂ）のミキサーに添加すること；
ｅ）前記ラキニモド溶液と前記マンニトールとを混合して粒状物を形成すること；ｆ）工程ｅ）からの粒状物を乾燥して、乾燥した粒状物を形成すること；
ｇ）工程ｆ）の乾燥した粒状物を選別すること；
ｈ）工程ｇ）から得られた粒状物を粉砕して、粉砕した粒状物を形成すること；
ｉ）前記滑沢剤を工程ｈ）の粉砕した粒状物に添加して、混合物を形成すること；ｊ）工程ｉ）の混合物をミキサーに入れてブレンドし、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびに
ｋ）工程ｊ）の乾燥混合物をカプセル剤中に充填すること、または工程ｊ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含む方法。
【請求項１３】
工程ｉ）の前に前記滑沢剤および/または前記フィラーをメッシュに通すことを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の潤滑剤を含み、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない安定な医薬組成物であって、請求項１０〜１３の何れか一項に記載の方法によって調製される、安定な医薬組成物。
【請求項１５】
好ましくは、４０℃および７５％の相対湿度で２カ月間保存した後に、０．５ｗｔ％未満のラキニモド分解物を含有する請求項１〜９または１４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を含む、シールパッケージ。
【請求項１６】
乾燥剤、好ましくは、シリカゲルである乾燥剤をさらに含む、請求項１５に記載のシールパッケージ。
【請求項１７】
治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の潤滑剤を含み、アルカリ化剤を含まずかつ酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を含有するシールパッケージであって、１リットル当たり９．２ｍｇ／日以下の透湿度を有するシールパッケージ。
【請求項１８】
ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための医薬の製造におけるラキニモドの使用であって、医薬が請求項１〜９の何れか一項に記載の安定な医薬組成物である、使用。
【請求項１９】
ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための医薬の製造におけるラキニモドの使用であって、医薬が請求項１〜９の何れか一項に記載の安定な医薬組成物である、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
参考文献
1.     PCT International Application Publication No. WO 2005/074899, published August 18, 2005 (ACTIVE BIOTECH AB). 
2.     PCT International Application Publication No. WO 2007/047863, published April 26, 2007 (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.). 
3.     PCT International Application Publication No. WO/2007/146248, published December 21, 2007 (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.). 
4.     Polman et al., (2005) “Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS”, Neurology. 64:987-991. 
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8.     U.S. Patent No. 6,875,869, issued April 5, 2005 to Karl Jansson. 
9.     U.S. Patent No. 7,589,208, issued September 15, 2009 to Jansson et al. 
10.    U.S. Patent No. 7,884,208, issued February 8, 2011 to Anton Frenkel et al.
11.    U.S. Patent No. 7,989,473, issued August 2, 2011 to Shulamit Patashnik et al. 
12.    U.S. Patent No. 8,178,127, issued May 15, 2012 to Muhammad Safadi et al.
以下に、本発明の実施態様を付記する。
１．  ａ）治療有効量のラキニモド、
ｂ）ある量のフィラー、および
ｃ）ある量の滑沢剤
を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物。
２．  固体の組成物である、１に記載の安定な医薬組成物。
３．  アルカリ化剤を含まず、かつ酸化還元剤を含まない、１または２に記載の安定な医薬組成物。
４．  前記安定な医薬組成物の含水量が４％以下である、１〜３の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
５．  １．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有する、４に記載の安定な医薬組成物。
６．  ０．５％ｗｔ未満のＨ2Ｏを含有する、５に記載の安定な医薬組成物。
７．  前記組成物中の非極性不純物の総量が、ラキニモドの量に対して０．５ｗｔ％未満である、１〜６の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
８．  前記フィラーが前記組成物中に固体粒子として存在する、１〜７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
９．  前記フィラーが、乳糖、乳糖一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スプレードライ乳糖、無水乳糖、またはそれらの組み合わせである、８に記載の安定な医薬組成物。
１０．  前記フィラーがマンニトールまたは乳糖一水和物である、９に記載の安定な医薬組成物。
１１．  前記滑沢剤が前記組成物中に固体粒子として存在する、１〜１０の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
１２．  前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである、１１に記載の安定な医薬組成物。
１３．  前記安定な医薬組成物が崩壊剤を含まない、１〜１２の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
１４．  前記安定な医薬組成物がクロスカルメロースナトリウムを含まない、１３に記載の安定な医薬組成物。
１５．  ラキニモドが、ラキニモドの医薬として許容される塩であり、その医薬として許容される塩が、リチウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である、１〜１４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
１６．  前記ラキニモドの医薬として許容される塩がラキニモドナトリウムである、１５に記載の安定な医薬組成物。
１７．  ラキニモドが前記組成物中に固体粒子として存在する、１〜１６の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
１８．  前記治療有効量のラキニモドが０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇである、１〜１７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
１９．  前記治療有効量のラキニモドが０．５ｍｇである、１８に記載の安定な医薬組成物。
２０．  前記治療有効量のラキニモドが０．６ｍｇである、１８に記載の安定な医薬組成物。
２１．  前記治療有効量のラキニモドが１．０ｍｇである、１８に記載の安定な医薬組成物。
２２．  前記治療有効量のラキニモドが１．２ｍｇである、１８に記載の安定な医薬組成物。
２３．  前記滑沢剤が前記安定な医薬組成物の総重量の０．５〜２．０％である、１〜２２の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
２４．  前記フィラーが前記安定な医薬組成物の総重量の８９．０〜９９．５％である、１〜２３の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
２５．  ラキニモドナトリウム、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから本質的に成る、１〜２４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
２６．  前記医薬組成物の総重量で、０．２１〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、８９．０〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む、２５に記載の安定な医薬組成物。
２７．  前記医薬組成物の総重量で、０．１５〜０．３５％のラキニモドの医薬として許容される塩、９７．６５〜９９．５％のマンニトール、および０．５〜２．０％のステアリン酸マグネシウムを含む、２５に記載の安定な医薬組成物。
２８．  約０．２１％のラキニモドナトリウム、約９８．８０％のマンニトールおよび約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、２６または２７に記載の安定な医薬組成物。
２９．  ０．２１％のラキニモドナトリウム、９８．８０％のマンニトールおよび０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、２８に記載の安定な医薬組成物。
３０．  約０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、約３００ｍｇのマンニトールおよび約３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、２８に記載の安定な医薬組成物。
３１．  ０．６４ｍｇのラキニモドナトリウム、３００ｍｇのマンニトールおよび３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、２９または３０に記載の安定な医薬組成物。
３２．  約０．１９％のラキニモドナトリウム、約９８．９４％のマンニトールおよび約０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む、２７に記載の安定な医薬組成物。
３３．  ０．１９％のラキニモドナトリウム、９８．９４％のマンニトールおよび０．８７％のステアリン酸マグネシウムを含む、３２に記載の安定な医薬組成物。
３４．  前記ラキニモド固体粒子の総量の１０体積％以上が４０ミクロンより大きいサイズを有する、１７〜３３の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
３５．  前記ラキニモド固体粒子の総量の５０体積％以上が１５ミクロンより大きいサイズを有する、１７〜３４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
３６．  錠剤の形態である、１〜３５の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
３７．  カプセル剤の形態である、１〜３５の何れか一項に記載の安定な医薬組成物。
３８．  治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、ａ）前記ラキニモド、前記滑沢剤および前記フィラーを得ること；
ｂ）工程ａ）からのラキニモド、滑沢剤およびフィラーを混合して、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびに
ｃ）工程ｂ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含む方法。
３９．  工程ｂ）の前に前記滑沢剤をメッシュに通すことを含む、３８に記載の方法。
４０．  工程ｂ）の前に前記フィラーをメッシュに通すことを含む、３８または３９の何れか一項に記載の方法。
４１．  治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の滑沢剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を作製する方法であって、ａ）前記ラキニモド、前記滑沢剤および前記フィラーを得ること；
ｂ）前記フィラーをミキサーに添加すること；
ｃ）ラキニモドを水に溶解してラキニモド溶液を形成すること；
ｄ）工程ｃ）のラキニモド溶液を工程ｂ）のミキサーに添加すること；
ｅ）前記ラキニモド溶液と前記マンニトールとを混合して粒状物を形成すること；ｆ）工程ｅ）からの粒状物を乾燥して、乾燥した粒状物を形成すること；
ｇ）工程ｆ）の乾燥した粒状物を選別すること；
ｈ）工程ｇ）から得られた粒状物を粉砕して、粉砕した粒状物を形成すること；ｉ）前記滑沢剤を工程ｈ）の粉砕した粒状物に添加して、混合物を形成すること；ｊ）工程ｉ）の混合物をミキサーに入れてブレンドし、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない乾燥混合物を実現すること；ならびに
ｋ）工程ｊ）の乾燥混合物をカプセル剤中に充填すること、または工程ｊ）の乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成すること
を含む方法。
４２．  工程ｉ）の前に前記滑沢剤をメッシュに通すことを含む、４１に記載の方法。
４３．  工程ｉ）の前に前記フィラーをメッシュに通すことを含む、４１または４２に記載の方法。
４４．  治療有効量のラキニモド、ある量のフィラー、およびある量の潤滑剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない安定な医薬組成物であって、３８〜４３の何れか一項に記載の方法によって調製される、安定な医薬組成物。
４５．  １〜３７の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を含む、シールパッケージ。
４６．  乾燥剤をさらに含む、４５に記載のシールパッケージ。
４７．  前記乾燥剤がシリカゲルである、４６に記載のシールパッケージ。
４８．  ４０℃および７５％の相対湿度で２カ月間保存した後に、０．５ｗｔ％未満のラキニモド分解物を含有する、４６または４７に記載のシールパッケージ。
４９．  治療有効量のラキニモド、ある量のフィラーおよびある量の潤滑剤を含み、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、安定な医薬組成物を含有するシールパッケージであって、１リットル当たり９．２ｍｇ／日以下の透湿度を有するシールパッケージ。
５０．  ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための方法であって、１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を前記対象に投与して、それによって前記対象を治療することを含む方法。
５１．  ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための方法であって、１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物を前記対象に投与して、それによって前記対象における多発性硬化症の症状を緩和することを含む方法。
５２．  ある形態の多発性硬化症を患う対象を治療するための、１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物の使用。
５３．  ある形態の多発性硬化症を患う対象における多発性硬化症の症状を緩和するための、１〜３７または４４の何れか一項に記載の安定な医薬組成物の使用。