【手続補正書】
【提出日】平成28年8月18日(2016.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015526459.tif 000001
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【化２】
2015526459.tif 000002
{式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｂ）：
【化３】
2015526459.tif 000003
{式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ及びＮ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
Ｘ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ及び−ＯＸａからなる群から選択され、
それぞれのＸａ及びＸｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、ＸがＮ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＸｃ及びＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
2015526459.tif 000004
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【化７】
2015526459.tif 000005
{式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｃ）：
【化８】
2015526459.tif 000006
{式中：
Ｗは、Ｃ４−Ｃ１２アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１−３アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され； 
それぞれのＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する、化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項３】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化９】
2015526459.tif 000007
の構造を有し、式中、
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
【請求項４】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化１０】
2015526459.tif 000008
の構造の一つを有する、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｃ（Ｘ１）である、請求項１および３−６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｘが、Ｎである、請求項１および３−６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩。
【請求項９】
以下から選択される、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩：
【化１１】
2015526459.tif 000009
【化１２】
2015526459.tif 000010
【化１３】
2015526459.tif 000011
【化１４】
2015526459.tif 000012
【化１５】
2015526459.tif 000013
【化１６】
2015526459.tif 000014
【化１７】
2015526459.tif 000015
【化１８】
2015526459.tif 000016
【化１９】
2015526459.tif 000017
【化２０】
2015526459.tif 000018
【化２１】
2015526459.tif 000019
【化２２】
2015526459.tif 000020
【化２３】
2015526459.tif 000021
【化２４】
2015526459.tif 000022
【化２５】
2015526459.tif 000023
【化２６】
2015526459.tif 000024
【化２７】
2015526459.tif 000025
【化２８】
2015526459.tif 000026
【化２９】
2015526459.tif 000027
【化３０】
2015526459.tif 000028
【化３１】
2015526459.tif 000029
【化３２】
2015526459.tif 000030
【化３３】
2015526459.tif 000031
【請求項１０】
請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、更に、利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
慢性腎疾患、末期腎疾患、及び肝疾患からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
過敏性腸症候群を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
慢性腎疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
前記方法が、医薬的に有効な量の前記化合物又は組成物を、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤と組合せて投与することを含んでなる、請求項１３−１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物が、鎮痛性ペプチド又は鎮痛剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物が、膨張性下剤（例えば、サイリウム外被（メタムシル））、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤（例えば、ドクセート、コレース、Ｄｉｏｃｔｏ）、水和又は浸透圧剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これはエプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、及び高浸透圧剤（例えば、グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤が、単一の医薬製剤の一部として或いは個々の医薬製剤として投与される、請求項１７−１８のいずれか１項に記載の方法。