【手続補正書】
【提出日】平成28年1月12日(2016.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015505542.tif 000001
式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２であり、
Ｒ２’、Ｒ２’’は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（ＬＡ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＯＣＯ（ＬＡ）、（ＬＡ）ＣＯＯ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、（ＬＡ）ＮＨ２、（ＬＡ）ＮＨ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、
またはＬ−Ｃｙｃ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＬＡ、（ＬＡ）ＯＨ、（ＬＡ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＬＡであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着した原子と一緒に、１個または２個のヘテロ原子を有し、Ｒ６によって置換されていてもよい４、５、６または７員の複素環を形成することができ、
Ｒ６は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２であり、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４または−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（ＬＡ）、Ｃ（ＬＡ）２であり、
Ｃｙｃ１は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単核または二核の脂肪族または芳香族の、４、５、６、７、８、９または１０員環の単素環または複素環であり、
Ｃｙｃ２は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳ原子を有し、オキソ基、Ｓ（ＬＡ）、ＳＯ２（ＬＡ）、Ｎ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、（ＬＡ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、Ｌ−Ｃｙｃ３もしくはＡによって置換されていてもよいか、または独立してＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯ（ＬＡ）によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単核または二核の脂肪族または芳香族の、４、５、６、７、８、９または１０員環の単素環または複素環であり、
Ｃｙｃ３は、０、１、２または３個のＮ、Ｎ＋−Ｏ−、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５個または６個の骨格原子を有し、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｏ（ＬＡ）、Ｓ（ＬＡ）、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２によって単置換または二置換されていてもよく、かつここで１個のＮ原子はＮ＋−Ｏ−基によって置き換えられていてもよい、単環式の脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、
Ｌは、結合、または、１、２もしくは３個の炭素原子を有し、ここで１つのＣＨ２基がカルボニル基によって置き換えられていてもよい、非分枝状アルキルもしくはアルケニルリンカーであり、
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ａは、２５個までの水素でない原子を有し、ここで１、２、３、４、５または６つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２によって置き換えられていてもよく、１〜７個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよく、１つのＣＨ３基がＯＨ、ＮＨ２またはＣｙｃ１によって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状のアルキルまたはアルケニル鎖であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、
またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
より詳細に指定していない残基が、式（Ｉ）に対して示した意味を有するが、ここで
従属式１において、
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
従属式２において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
従属式３において、
Ｗは、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
従属式４において、
Ｙは、Ｏであり、
従属式５において、
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ４、Ｒ５は、メチルであり、
従属式６において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着している原子と一緒にピペリジン−２−オンまたはピロリジン−２−オンを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
従属式７において、
Ｗは、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
従属式８において、
Ｘは、Ｎであり、
従属式９において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ネオペンチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチルであり、
従属式１０において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｒ４、Ｒ５は、メチルであり、
従属式１１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
従属式１２において、
Ｃｙｃ１は、インダニル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾイソキサゾリルであり、
従属式１３において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、独立してＦ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ（ＬＡ）、ＬＡによって単置換、二置換または三置換されており、
従属式１４において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって置換されており、
従属式１５において、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されており、
従属式１６において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、 
Ｚは、Ｈ、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
従属式１７において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、 
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
従属式１８において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、独立してＦ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ（ＬＡ）、ＬＡによって単置換、二置換または三置換されており、
従属式１９において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されていてもよく、
従属式２０において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されていてもよく、
従属式２１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓであり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されていてもよく、
Ｃｙｃ２は、ピリジン−２、３もしくは４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々は、非置換であるか、またはＨＯ（ＬＡ）、ＬＡ、ＮＨ２、ＣＮによって置換されており、
従属式２２において、
Ｗは、−ＮＲ５ＣＯＲ４であり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＣＨ３、ＣＨ２、Ｓであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着している原子と一緒にピペリジン−２−オンを形成し、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｃｙｃ１は、フェニルであり、それは、４位においてＬ−Ｃｙｃ２によって、ならびに１および／または２位においてＦによって置換されていてもよく、
Ｃｙｃ２は、ピリジン−２、３もしくは４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々は、非置換であるか、またはＨＯ（ＬＡ）、ＬＡ、ＮＨ２、ＣＮによって置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
化合物が以下のものからなる群：
１−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−２−オン、
１−［２−（メチル−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−ピペリジン−２−オン、
５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［６−（４−｛５−［４−（６−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−アミド、
６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサン酸｛５−［４−（６−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルメチル｝−メチル−アミド、
Ｎ−［２−（｛６−［２−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［２−フルオロ−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［２−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−アジド−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛６−［４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−｛５−［４−（６−｛［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−３−（メチル−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−プロピオンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛メチル−［６−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛メチル−［６−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛メチル−［６−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アミノ｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−メチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル−｛６−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ピラジン−２−イル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル−（６−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−イル）−アミノ］−エチル｝−アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項５】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物のいずれかを含む、医薬組成物。
【請求項６】
過剰増殖疾患が癌である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスまたは炎症性腸疾患から選択される、炎症性疾患の処置において使用するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
骨関節炎またはアルツハイマー病から選択される、変性疾患の処置において使用するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の使用。
【請求項１１】
疾患が癌である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ａ）  有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の、製造方法であって、式（Ｖ）
【化２】
2015505542.tif 000002
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
2015505542.tif 000003
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化４】
2015505542.tif 000004
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
【化５】
2015505542.tif 000005
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表され、式中ＬＧ１、ＬＧ２は独立してＨａｌである化合物を得る、
前記方法。