【手続補正書】
【提出日】平成28年5月25日(2016.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)またはその塩を含み、4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、(XXXV)またはその塩に対して約1%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、組成物。
【請求項２】
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.5%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.2%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.15%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.1%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が前記組成物中に本質的に存在していない、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
緩衝液および液体担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
(XXXV)の塩が硫酸水素塩(XXXVI)である、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
クエン酸をさらに含む、請求項7記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物のpHが塩基によって調整されている、請求項7記載の組成物。
【請求項１１】
塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
液体担体が水を含む、請求項7記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物のpHが約2.5〜約5の範囲である、請求項7記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約1〜10mg/mLである、請求項7記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約5〜10mg/mLである、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約10mg/mLである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満の(CLXXVIII)を含む、請求項7記載の組成物。
【請求項１８】
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間6ヶ月にわたって形成される、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間24ヶ月にわたって形成される、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
図22のXRPDスペクトルを有するN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の結晶性遊離塩基形態A。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の少なくとも1つの結晶性塩:
(i) 図14のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態A;
(ii) 図23のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(iii) 図24のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態C;
(iv) 図25のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態D;
(v) 図26のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Dとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(vi) 図27のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態A;
(vii) 図28のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態C;
(viii) 図29のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(ix) 図30のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Dとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(x) 図31のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Eとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
およびそれらの任意の混合物。
【請求項２２】
硫酸約1モル当量を含む、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の塩。
【請求項２３】
水1モル当量をさらに含む、請求項22記載の塩。
【請求項２４】
リン酸少なくとも1モル当量を含む、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の塩。
【請求項２５】
リン酸約1モル当量を含む、請求項24記載の塩。
【請求項２６】
対象においてカリウムmaxi-KもしくはBKチャネルの開口チャネル部分を減少または最小化させるための薬学的製剤であって、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療有効量を含む、薬学的製剤:
2015521201.tif 000001
式中、
R1およびR2は独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【請求項２７】
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項26記載の薬学的製剤: 
N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、
6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、
6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、
2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、
N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。
【請求項２８】
対象が哺乳動物である、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
哺乳動物がヒトである、請求項28記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
対象においてTASK-1(KCNK3)チャネルを阻害するための薬学的製剤であって、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療有効量を含む、薬学的製剤:
2015521201.tif 000002
式中、
R1およびR2は独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【請求項３１】
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項30記載の薬学的製剤:
N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、
6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、
6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、
2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、
N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。
【請求項３２】
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項31記載の薬学的製剤:
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-[(2,6-ビス-n-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。
【請求項３３】
対象が哺乳動物である、請求項30記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
哺乳動物がヒトである、請求項33記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
対象において分時換気量を増大させるための薬学的製剤であって、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の治療有効量を含む、薬学的製剤:
2015521201.tif 000003
式中、
R1およびR2は独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【請求項３６】
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、請求項35記載の薬学的製剤: 
N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、
6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、
6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-(N-(ピリジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、
2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、
8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、
N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、
N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、
その塩、およびそれらの混合物。
【請求項３７】
式(I)の化合物がN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンまたはその塩である、請求項36記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
静脈内注入によって投与されるように用いられる、請求項35記載の薬学的製剤。
【請求項３９】
約0.016mg/kg/分で式(I)の化合物が注入されるように用いられる、請求項38記載の薬学的製剤。
【請求項４０】
約0.016mg/kg/分で式(I)の化合物が注入されるように用いられる、請求項39記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
対象において少なくとも約726ng/mLの式(I)の化合物の血漿中濃度をもたらすように用いられる、請求項35記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
対象が哺乳動物である、請求項35記載の薬学的製剤。
【請求項４３】
哺乳動物がヒトである、請求項42記載の薬学的製剤。
【請求項４４】
約0.012mg/kg/分で式(I)の化合物が注入されるように用いられる、請求項38記載の薬学的製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
一態様では、薬学的製剤を静脈内注入によって投与する。別の態様では、薬学的製剤の注入量は少なくとも約0.016mg/kg/分である。さらに別の態様では、薬学的製剤の注入量は約0.016mg/kg/分である。さらに別の態様では、薬学的組成物の注入量は、対象において少なくとも約726ng/mLの血漿中濃度をもたらす。さらに別の態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。
[本発明1001]
以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む組成物: N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXIII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXIV)、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXV)、その塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
[本発明1002]
塩が硫酸水素塩、塩酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防または処置する方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法: N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXIII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXIV)、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXV)、その塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
[本発明1005]
呼吸制御障害または呼吸制御疾患が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、低酸素症および高炭酸ガス血症からなる群より選択される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、本発明1005の方法。
[本発明1007]
呼吸制御障害または呼吸制御疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を含む組成物を対象にさらに投与する、本発明1004の方法。
[本発明1008]
少なくとも1つのさらなる化合物が、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドおよびアンパカインからなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
製剤を、対象に対する人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用と組み合わせて投与する、本発明1004の方法。
[本発明1010]
対象が哺乳動物である、本発明1004の方法。
[本発明1011]
哺乳動物がヒトである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
製剤を、吸入、局所、経口、頬側、直腸、経膣、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内、腹腔内、胸腔内、胸膜内または静脈内経路によって対象に投与する、本発明1004の方法。
[本発明1013]
それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法: N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(CLXXIII)、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXIV)、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン(CLXXV)、その塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
[本発明1014]
不安定化が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、低酸素症および高炭酸ガス血症からなる群より選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している、本発明1013の方法。
[本発明1015]
呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、本発明1014の方法。
[本発明1016]
呼吸制御障害または呼吸制御疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を含む組成物を対象にさらに投与する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
少なくとも1つのさらなる化合物が、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドおよびアンパカインからなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
製剤を、対象に対する人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用と組み合わせて投与する、本発明1013の方法。
[本発明1019]
対象が哺乳動物である、本発明1013の方法。
[本発明1020]
哺乳動物がヒトである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
製剤を、吸入、局所、経口、頬側、直腸、経膣、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内、腹腔内、胸腔内、胸膜内または静脈内経路によって対象に投与する、本発明1013の方法。
[本発明1022]
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)またはその塩を含み、4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、(XXXV)またはその塩に対して約1%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、組成物。
[本発明1023]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.5%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1022の組成物。
[本発明1024]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.3%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.2%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1024の組成物。
[本発明1026]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.15%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が(XXXV)またはその塩に対して約0.1%(w/w)に等しいまたはそれ未満のレベルで存在している、本発明1026の組成物。
[本発明1028]
4,6-ビス-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が前記組成物中に本質的に存在していない、本発明1027の組成物。
[本発明1029]
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)またはその塩を含み、緩衝液および液体担体をさらに含む、組成物。
[本発明1030]
(XXXV)の塩が硫酸水素塩(XXXVI)である、本発明1029の組成物。
[本発明1031]
クエン酸をさらに含む、本発明1029の組成物。
[本発明1032]
前記組成物のpHが塩基によって調整されている、本発明1029の組成物。
[本発明1033]
塩基が水酸化ナトリウムを含む、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
液体担体が水を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1035]
前記組成物のpHが約2.5〜約6の範囲である、本発明1029の組成物。
[本発明1036]
前記組成物のpHが約2.5〜約5の範囲である、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
前記組成物のpHが約3〜約4の範囲である、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約1〜10mg/mLである、本発明1029の組成物。
[本発明1039]
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約5〜10mg/mLである、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
前記組成物中の(XXXV)またはその塩の濃度が約10mg/mLである、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満の(CLXXVIII)を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1042]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間6ヶ月にわたって形成される、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間12ヶ月にわたって形成される、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間18ヶ月にわたって形成される、本発明1043の組成物。
[本発明1045]
(XXXV)に対して0.5%(w/w)未満のN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-オール(CLXXVIII)が、2〜8℃で前記組成物の保存期間24ヶ月にわたって形成される、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
図22のXRPDスペクトルを有するN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の結晶性遊離塩基形態A。
[本発明1047]
以下からなる群より選択される、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N.O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の少なくとも1つの結晶性塩:
(i) 図14のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態A;
(ii) 図23のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(iii) 図24のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態C;
(iv) 図25のXRPDスペクトルを有する、結晶性硫酸水素塩(XXXVI)形態D;
(v) 図26のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Dとの混合物を含む結晶性硫酸水素塩(XXXVI);
(vi) 図27のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態A;
(vii) 図28のXRPDスペクトルを有する、結晶性リン酸塩(CLXXX)形態C;
(viii) 図29のXRPDスペクトルを有する、形態Aと形態Bとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(ix) 図30のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Dとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
(x) 図31のXRPDスペクトルを有する、形態Cと形態Eとの混合物を含む結晶性リン酸塩(CLXXX);
およびそれらの任意の混合物。
[本発明1048]
硫酸約1モル当量を含む、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(XXXV)の塩。
[本発明1049]
水1モル当量をさらに含む、本発明1048の塩。
[本発明1050]
リン酸少なくとも1モル当量を含む、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N.O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(XXXV)の塩。
[本発明1051]
リン酸約1モル当量を含む、本発明1050の塩。
[本発明1052]
それを必要とする対象においてカリウムmaxi-KもしくはBKチャネルの開口チャネル部分を減少または最小化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法:
2015521201.tif 000004
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
[本発明1053]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1052の方法: N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、O-アリル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン、4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(ピ���ジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1054]
対象が哺乳動物である、本発明1052の方法。
[本発明1055]
哺乳動物がヒトである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
それを必要とする対象においてTASK-1(KCNK3)チャネルを阻害する方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法:
2015521201.tif 000005
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
[本発明1057]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1056の方法: N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、O-アリル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン、4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(ピ���ジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1058]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1057の方法: N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-[(2,6-ビス-n-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1059]
対象が哺乳動物である、本発明1056の方法。
[本発明1060]
哺乳動物がヒトである、本発明1059の方法。
[本発明1061]
それを必要とする対象において分時換気量を増大させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む薬学的製剤の有効量を該対象に投与する段階を含む、方法:
2015521201.tif 000006
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-NR1R2、-C(O)OR1、アシルまたはアリールであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、-OR1、-NR1R2、-C(O)OR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であるか; あるいは、R3およびR5は一緒になって、3,6,9-トリオキサ-ウンデカン-1,11-ジイルおよび3,6-ジオキサ-オクタン-1,8-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は存在せず、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは存在せず、結合b2は存在せず、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
[本発明1062]
式(I)の化合物が以下からなる群より選択される、本発明1061の方法: N-(4,6-ビス-メチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-シクロプロピルメチル)-N-(6-n-プロピルアミノ)[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-エチルアミノ)-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2-メチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(ビス-4,6-(2,2-ジメチルプロピルアミノ))[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-6-(n-プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)プロピオンアミド、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、O-アリル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、6-(メトキシ(メチル)アミノ)-N2-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-[1,2]オキサジナン-2-イル-N,N'-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、O-ベンジル-N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、6-((ベンジルオキシ)(イソプロピル)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-エチル-O-イソプロピル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-イソブチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、6-(メチル(チオフェン-2-イルメトキシ)アミノ)-N2,N4-ジプロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-シクロプロピルメチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ヒドロキシルアミン、4-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(3-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-プロピル)-アミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4-N-(1-N-メチルイミダゾール-2-イル)-メチルアミノ-6-N-(n-プロピル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-(N-(ピ���ジン-4-イル-メチル)アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(3-メトキシ-n-プロピル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、4,6-ビス-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(5,8,11-トリオキサ-2,14,16,18,19-ペンタアザビシクロ[13.3.1]ノナデカ-1(18),15(19),16(17)-トリエン-17-イル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン、2,6-ビス-(N-n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N',N'-ジメチルヒドラジン、N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-N'-メチルヒドラジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-ジメチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-メチルアミノ-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(i-プロピル)アミノ-7-i-プロピル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ビス-(n-プロピル)アミノ-7H-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、2-(n-プロピル)アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メチル-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン、8-(7-メチル-2-(n-プロピルアミノ)-ピロリジノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール、N-(2-プロピルアミノ-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-(プロペン-2-イル)アミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン、N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-メチル-N-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N,N-ジメチル-N'-(2-n-プロピルアミノ-7-メチル-ピロロ[2,3d]ピリミジン-4-イル)-ヒドラジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-メチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン、N-(2,4,6-トリス-n-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、N-(2,4-ビス-n-プロピルアミノ)-N-(6-i-プロピルアミノ)-1,3-ピリミジン、その塩、およびそれらの混合物。
[本発明1063]
式(I)の化合物がN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンまたはその塩である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
薬学的製剤を静脈内注入によって投与する、本発明1061の方法。
[本発明1065]
薬学的製剤の注入量が少なくとも約0.016mg/kg/分である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
薬学的製剤の注入量が約0.016mg/kg/分である、本発明1065の方法。
[本発明1067]
薬学的組成物の注入量が、対象において少なくとも約726ng/mLの血漿中濃度をもたらす、本発明1061の方法。
[本発明1068]
対象が哺乳動物である、本発明1061の方法。
[本発明1069]
哺乳動物がヒトである、本発明1068の方法。