(57)【要約】【課題】正確な測定が可能な蛍光センサ３０を提供する。【解決手段】実施形態の蛍光センサ３０は、基板１１と、蛍光を電気信号に変換するＰＤ素子１２と、  アナライトおよび励起光により前記蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータ１９が乾燥状態で収容されたインジケータ空間１６の側面を構成するセンサ枠１７と、蛍光を透過し励起光を遮るフィルタ１３と、励起光を発生するＬＥＤ素子１４と、インジケータ空間１６の下面の少なくとも一部を構成する透明中間層１５と、インジケータ空間１６の上面を構成する遮光層１８と、インジケータ空間１６への体液の進入によるインジケータ１９の膨潤を電気抵抗変化により検知する膨潤検知センサである電極２１、２２と、を具備する。【選択図】図５
2013053851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、
アナライトおよび励起光により前記蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータが乾燥状態で収容されたインジケータ空間の側面を構成するセンサ枠と、
前記光電変換素子を覆うように配設された、前記蛍光を透過し前記励起光を遮るフィルタと、
前記センサ枠内に配設された、前記励起光を発生する発光素子と、
前記センサ枠内に配設された、前記インジケータ空間の下面の少なくとも一部を構成する、前記発光素子の上に配設された透明中間層と、
前記インジケータ空間の上面を構成するとともに、外光および前記励起光を遮り、かつ、前記アナライトを含む体液が通過可能な遮光層と、
前記インジケータ空間への前記体液の進入による、前記インジケータの膨潤を、電気抵抗変化により検知する膨潤検知センサと、を具備することを特徴とする蛍光センサ。
【請求項２】
前記膨潤検知センサが、前記インジケータ空間を構成する、いずれかの面に配設された複数の電極からなることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
【請求項３】
前記電気抵抗がインピーダンスであることを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
【請求項４】
前記複数の電極が、前記基板の前記透明中間層が配設されていない表面に配設されていることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
【請求項５】
前記センサ枠の内壁に前記光電変換素子または前記複数の電極の少なくともいずれかが形成されていることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
【請求項６】
前記センサ枠が、前記基板に形成された凹部の外周部であることを特徴とする請求項５に記載の蛍光センサ。
【請求項７】
生体内に留置され、含水した前記インジケータが発生する前記蛍光の強度をもとに、前記体液のアナライト濃度を継続して測定することを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の前記蛍光センサと、
前記蛍光センサと接続され、前記蛍光センサの動作を制御する制御部を有する本体部と、を具備し、
前記制御部が、前記膨潤検知センサの電気抵抗に基づき、アナライト濃度の測定を開始することを特徴とするセンサシステム。
【請求項９】
前記制御部が、前記膨潤検知センサの前記電気抵抗が所定の抵抗値以下となった場合に、前記アナライト濃度の測定を開始することを特徴とする請求項８に記載のセンサシステム。
【請求項１０】
前記制御部が、前記膨潤検知センサの前記電気抵抗の微分値に基づき、前記アナライト濃度の測定を開始することを特徴とする請求項８に記載のセンサシステム。
【請求項１１】
前記制御部が、前記膨潤検知センサの前記電気抵抗の２回微分値に基づき、前記アナライト濃度の測定開始時間を推算することを特徴とする請求項８に記載のセンサシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中のアナライトの濃度を測定する蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムに関し、特に、アナライトおよび励起光により蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータを具備する蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
液体中のアナライトすなわち被測定物質の濃度を測定する蛍光センサが開発されている。蛍光センサは、励起光を受光するとアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発生するインジケータと、インジケータからの蛍光を検出する光電変換素子を有している。
【０００３】
例えば、米国特許第５０３９４９０号明細書に開示されている蛍光センサ１３０は、ＭＥＭＳ技術を利用して作製できるとともに小型化が可能である。図１および図２に示すように、蛍光センサ１３０は、励起光Ｅを透過可能な透明基板１１１と、蛍光Ｆを電気信号に変換する光電変換素子１１２と、励起光Ｅを集光する集光機能部１１５Ａを有する透明中間層１１５と、アナライト２および励起光Ｅの作用によりアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発光するインジケータ１１９と、遮光層１１８と、から構成されている。
【０００４】
なお、蛍光センサ１３０では、透明基板１１１の下面から入射した励起光Ｅのうち、光電変換素子１１２と光電変換素子基板１１２Ａとの隙間１１２Ｂを通過した励起光Ｅ２だけが、インジケータ１１９に入射する。
【０００５】
一方、米国特許第７１８１０９６号明細書には、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサが開示されている。ハイドロゲルはアナライトが進入しやすいため、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサは感度がよい。
【０００６】
しかし、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサは、製造後、使用までの時間の経過により特性が変化することがあった。このため、インジケータにハイドロゲルを用いた公知の蛍光センサは、正確なアナライト濃度の測定が容易ではないことがあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５０３９４９０号明細書
【特許文献２】米国特許第７１８１０９６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の実施形態は、正確な測定が可能な蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様の蛍光センサは、基板と、蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、アナライトおよび励起光により前記蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータが乾燥状態で収容されたインジケータ空間の側面を構成するセンサ枠と、前記光電変換素子を覆うように配設された、前記蛍光を透過し前記励起光を遮るフィルタと、前記センサ枠内に配設された、前記励起光を発生する発光素子と、前記センサ枠内に配設された、前記インジケータ空間の下面の少なくとも一部を構成する、前記発光素子の上に配設された透明中間層と、前記インジケータ空間の上面を構成するとともに、外光および前記励起光を遮り、かつ、前記アナライトを含む体液が通過可能な遮光層と、前記インジケータ空間への前記体液の進入による、前記インジケータの膨潤を、電気抵抗変化により検知する膨潤検知センサと、を具備する。
【００１０】
本発明の別の一態様の蛍光センサシステムは、上記記載の蛍光センサと、上記記載の蛍光センサと接続され、上記記載の蛍光センサの動作を制御する制御部を有する本体部と、を具備し、前記制御部が、前記膨潤検知センサの電気抵抗に基づき、アナライト濃度の測定を開始する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の実施形態によれば、正確な測定が可能な蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】従来の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図２】従来の蛍光センサの構造を示した分解図である。
【図３】第１実施形態の針型センサシステムの模式図である。
【図４】第１実施形態の針型センサの穿刺を説明するための断面模式図である。
【図５】第１実施形態の蛍光センサの構造を示した分解図である。
【図６】第１実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図７】第１実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図８】第１実施形態の蛍光センサの膨潤検知センサの動作を説明するためのグラフである。
【図９】第１実施形態の蛍光センサシステムの動作を説明するためのフローチャートである。
【図１０】第２実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図１１】第２実施形態の蛍光センサの上面構造を示した説明図である。
【図１２】第３実施形態の蛍光センサの構造を示した分解図である。
【図１３】第３実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図１４】第４実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜第１実施形態＞
＜蛍光センサシステムの構成＞
以下、図面を用いて、本発明の第１実施形態の蛍光センサ（以下「センサ」という）３０および蛍光センサシステム（以下「センサシステム」という）１について説明する。図３に示すように、センサ３０は本体部４０およびレシーバー４５と組み合わせてセンサシステム１として使用される。すなわち、センサシステム１はセンサ３０と、本体部４０と、本体部４０からの信号を受信し記憶するレシーバー４５とを有する。センサ３０のコネクタ部３５は本体部４０の嵌合部４１と着脱自在に嵌合する。センサ３０はコネクタ部３５が本体部４０の嵌合部４１と機械的に嵌合することにより、本体部４０と電気的に接続される。本体部４０とレシーバー４５との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。なお、本体部４０がレシーバーの機能を有している場合には、レシーバー４５は不要である。
【００１４】
センサ３０は、先端部３２と、先端部３２から延設された針本体部３３と、針本体部３３から延設されたコネクタ部３５と、を具備する。先端部３２と針本体部３３とコネクタ部３５とは、例えばシリコン基板の加工により作製され、特に先端部３２と針本体部３３との境界等は明確ではない場合もある。
【００１５】
本体部４０は、センサ３０の動作を制御する制御部４２と、レシーバー４５と無線で信号を送受信するための無線アンテナと、電池などの電源と、各種回路等と、を有する。各種回路としては、信号を増幅する増幅回路、回路用基準クロック発生回路、ロジック回路、データ処理回路、ＡＤ変換処理用回路、モード制御回路、メモリ回路、および通信用高周波発生器回路などを例示することができる。なお、レシーバー４５と有線で信号の送受信をする場合には、本体部４０は、無線アンテナに代えて信号線を有する。センサ部１０により測定される体液中のアナライト濃度などの情報は、レシーバー４５のメモリに記憶される。
【００１６】
センサ３０は感染防止などのために使用後は処分される使い捨て(ディスポ)部であるが、本体部４０およびレシーバー４５は繰り返し再使用されるリユース部である。
【００１７】
図４（Ａ）に示すように、センサ３０は鞘管５０の中空部に収容された状態で、被検者自身が体表面から穿刺して、被検者９０の例えば真皮層に挿入される。そして、図４（Ｂ）に示すように、アナライト濃度の測定開始前に、先端部３２を体内に残して、鞘管５０だけが抜去される。すなわち、先端部３２が体内に留置される。鞘管５０は、先端が尖った中空の、いわゆるアウターニードルであり、センサ３０を被検体に穿刺するための補助具である、すなわち、鞘管５０は、中空部にセンサ３０の少なくとも先端部３２を収容した状態で被検体に穿刺される。そして、センサ３０を体内に残し鞘管５０は抜去され、本体部４０がセンサ３０と接続される。
【００１８】
＜蛍光センサの構成＞
次に、図５および図６に示すように、センサ３０は、基板１１と、フィルタ１３と、発光素子であるＬＥＤ素子１４と、透明中間層１５と、インジケータ１９と、遮光層１８と、が順に積層された構造である。インジケータ１９が内部に収容されているインジケータ空間１６は、下面が透明中間層１５または基板１１であり、上面が遮光層１８であり、側面がセンサ枠１７である。すなわち、透明中間層１５は、インジケータ空間の下面の一部を構成し、インジケータ空間１６の形状は、断面がＬ字型である。
【００１９】
基板１１は、透明中間層１５で覆われた光電変換素子であるフォトダーオード素子（以下「ＰＤ素子」という）１２と、インジケータ空間１６の下面に形成された膨潤検知センサである複数の電極２１、２２を有する。なお、以下、複数の電極のそれぞれをいうときは、電極２０という。電極２０は、インジケータ空間１６への体液の進入によるインジケータ１９の膨潤を、電気抵抗変化により検知する。
【００２０】
ＰＤ素子１２を覆うように配設されたフィルタ１３は、蛍光Ｆを透過し励起光Ｅを遮るため、ＰＤ素子１２は、入射してきた蛍光Ｆの強度に応じた電気信号を出力する。
【００２１】
フィルタ１３の上に配設されたＬＥＤ素子１４は、励起光Ｅを発生する。インジケータ１９は、励起光Ｅと遮光層１８を通過して進入したアナライト２とにより蛍光Ｆを発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。センサ３０ではグルコースがアナライト２である。
【００２２】
センサ３０では、ＬＥＤ素子１４が発生した励起光Ｅは効率良くインジケータ１９に照射される。更に、センサ３０では、インジケータ１９が発生した蛍光Ｆの一部は、ＰＤ素子１２およびフィルタ１３を通過してＰＤ素子１２に入射する。このため、センサ３０は、既に説明した従来の蛍光センサ１３０よりも高感度である。
【００２３】
そして、発明者は、ハイドロゲルを用いた蛍光センサの特性の使用前経時変化が、ハイドロゲル（インジケータ）が乾燥状態では発生しないことを見出した。すなわち、インジケータを使用前は乾燥状態とし、使用開始時に含水状態とすると、長期保管しても、使用時の蛍光センサの特性は安定している。
【００２４】
センサ３０では、インジケータ１９は使用前には乾燥状態である。すなわち、使用前には、インジケータ空間１６は、乾燥状態のインジケータ１９と空気等の気体とで占められている。そして、図５に示すように、使用開始時に体内に挿入されると、インジケータ１９は、遮光層１８を介して、血液等の体液、すなわち水を吸収し膨潤する。
【００２５】
なお、体内に挿入前に、センサ３０を生理食塩水等に浸積して、予めインジケータ１９を膨潤しておいてもよい。しかし、アナライトを含む体液によりインジケータ１９を膨潤した方が、より早く安定した測定状態となるために、好ましい。
【００２６】
センサ３０は体内に挿入後、所定期間、例えば、１週間、継続してアナライト濃度を測定可能である。しかし、センサ３０を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ３０と接触させてもよい。
【００２７】
次に、センサ３０の構成要素について詳細に説明する。
ＰＤ素子１２を形成するために、例えば、基板１１であるシリコンウエハにほう素（Ｂ）を注入する場合の条件は、加速電圧：１０〜１００ｋｅＶ、注入量：１×１０１５ｃｍ−２程度である。
【００２８】
すなわち、基板としては、半導体製造技術により主面にＰＤ素子１２を形成する場合にはシリコン等の半導体基板が適しているが、ＰＤ素子１２の製造方法または配設位置によってはガラス基板等でもよい。また、光電変換素子として、フォトコンダクタまたはフォトトランジスタ等を用いてもよい。
【００２９】
インジケータ空間１６を構成する基板１１の主面に形成された電極２０は、金属、導電性樹脂、またはカーボンなどの導電性材料からなるが、金属が好ましく、特に電極の表面は、金または白金等の高耐蝕性材料とすることが好ましい。それぞれの電極２０の周囲は、酸化シリコン、窒化シリコンまたは絶縁性樹脂などで他の電極、ＰＤ素子１２およびＬＥＤ素子１４と絶縁されている。
【００３０】
電極２０は、ＣＶＤ、蒸着、またはスパッタ等により基板１１の主面に導電膜を成膜後、パターニングすることにより形成される。例えば、電極２０の開口面積は、０．１μｍ角〜１ｍｍ角であり、電極間隔は、０．１μｍ〜１ｍｍである。
【００３１】
フィルタ１３は、受光部であるＰＤ素子１２を覆うように配設されている。フィルタ１３は、フィルタ１３の上に配設されたＬＥＤ素子１４が発生する例えば波長３７５ｎｍの励起光Ｅを遮断するが、インジケータ１９が発生する波長４６０ｎｍの蛍光Ｆは透過する。
【００３２】
フィルタ１３は、多重干渉型フィルタでもよいが、好ましくは、光吸収型フィルタであり、例えばシリコン、炭化シリコン、酸化シリコン、窒化シリコン、もしくは有機材料等からなる単層層、または、前記単層層を積層してなる多層層である。
【００３３】
なお、フィルタ１３は、例えば酸化シリコンまたは窒化シリコン等からなる透明保護層を介してＰＤ素子１２上に配設されていてもよい。しかし、保護層の側面からの光の進入を防止するために、フィルタ１３はＰＤ素子１２にできるだけ近接して配設するのが好ましい。またＰＤ素子１２とフィルタ１３との間に空間があると光学的なロスが生じ透過率が低下する。このため、フィルタ１３はＰＤ素子１２に密着した状態で配設されていることが特に好ましい。
【００３４】
発光素子としては、ＬＥＤ素子、有機ＥＬ素子、無機ＥＬ素子、またはレーザーダイオード素子等の所望の励起光Ｅを発光する発光素子の中から、蛍光Ｆを透過する素子が選択される。
【００３５】
そして、発光素子としては、蛍光透過率、光発生効率、励起光Ｅの波長選択性の広さ、および励起作用のある波長以外の光を僅かしか発生しないこと等の観点から、ＬＥＤ素子が好ましい。更にＬＥＤ素子の中でも、蛍光Ｆの透過率が高いサファイア基板上に形成された窒化ガリウム系化合物半導体よりなる紫外ＬＥＤ素子が、特に好ましい。
【００３６】
透明中間層１５には、石英、ガラス、シリコーン樹脂、または透明非晶性フッ素樹脂が好ましく用いられ、中でもシリコーン樹脂または透明非晶性フッ素樹脂が特に好ましい。
【００３７】
なお、電極２０の上には透明中間層１５は配設されていない。このためには、電極２０の上部を透明中間層形成時にマスキングしておいてもよいし、透明中間層形成後にエッチングにより除去してもよい。
【００３８】
なお、透明中間層１５を具備しておらず、ＬＥＤ素子１４の上面が、インジケータ空間１６の下面を構成していてもよい。すなわち、下面に発光部が形成されているサファイア基板等が透明中間層１５としての機能を有していてもよい。
【００３９】
インジケータ１９は、アナライト２および励起光Ｅにより、励起光Ｅよりも長波長の蛍光Ｆを発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。すなわちインジケータ１９は、試料中のアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発生する蛍光色素が含まれる、励起光Ｅおよび蛍光Ｆが良好に透過するハイドロゲルから構成されている。なお、インジケータ１９が蛍光色素を含まず、蛍光Ｆを発生する蛍光色素が溶液中に存在するアナライト２そのものでもよい。
【００４０】
ハイドロゲルは、メチルセルロースもしくはデキストラン等の多糖類、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲル等の水を含みやすい材料に蛍光色素を内包することにより形成されている。
【００４１】
ハイドロゲルは、遮光層１８を介してセンサ外に離脱することがない大きさであることが好ましい。このため、ハイドロゲルは、構成する分子が分子量１００万以上であるか、または遮光層１８が有孔構造の場合には、その孔径以上の例えば径５０ｎｍ以上の粒子状であるか、または架橋され流動しない形態であることが好ましい。
【００４２】
一方、蛍光色素としては、グルコース等の糖類を測定する場合には、蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体等が適している。蛍光色素は、高分子量材料としたり、または、ハイドロゲルに化学的に固定したりすることにより、センサ外に離脱することが防止されている。
【００４３】
蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を、窒素雰囲気下で１時間放置し、重合することにより、インジケータは作製される。例えば、蛍光色素としては、９、１０−ビス［Ｎ−［２−（５，５−ジメチルボリナン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−［６‘−［（アクリロイルポリエチレングリコール−３４００）カルボニルアミノ］−ｎ−ヘキシルアミノ］メチル］−２−アセチルアントラセン（Ｆ−ＰＥＧ−ＡＡｍ）を、ゲル骨格形成材としては、アクリルアミドを、重合開始剤としては、ペルオキソ二硫酸ナトリウムおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ‘−テトラメチルエチレンジアミンを用いる。
【００４４】
なお、重合が完了したインジケータ１９は含水状態であるために、所定の乾燥状態となるまで乾燥された後、センサ３０は、完成品となる。
【００４５】
乾燥状態のインジケータ１９は経時変化が少ないために、センサ３０は、長期間、保管しても、使用時の感度等の特性が変化しない。
【００４６】
遮光層１８は、インジケータ１９が収容されるインジケータ空間１６の上面を形成し、励起光Ｅおよび蛍光Ｆが蛍光センサの外部へ漏光するのを防止すると同時に、外光が蛍光センサの内部に進入することを防止する。また、遮光層１８は、生体適合性を有するとともに、アナライト２を含む体液の通過を妨げないように、基本構造部は親水性である。
【００４７】
遮光層１８には、例えば多孔質の金属もしくはセラミックス、またはインジケータ１９に用いるハイドロゲルにカーボンブラックもしくはカーボンナノチューブなど光を通さない微粒子を混合した複合材料を用いる。
【００４８】
センサ枠１７は、センサ本体を保護する機能と、遮光機能、すなわち、外光の進入を防止し、センサ内からセンサ外への光の漏れを防止する機能と、を有する。センサ枠１７はセンサ本体を保護するために、高剛性材料を用いて作製される。
【００４９】
センサ枠１７には、ヤング率が数十ＧＰａから数百ＧＰａのシリコン、ガラスもしくは金属等、または、ヤング率が１ＧＰａ〜５ＧＰａの程度のポリプロピレンもしくはポリスチレン等の樹脂材料を用いる。なお、遮光機能向上のため、ガラスまたは樹脂材料を用いる場合には、黒色とする。なお、後述するように、基板１１の加工により基板の一部からセンサ枠１７を作製してもよい。
【００５０】
以上の説明のように、センサ３０では、乾燥状態のインジケータ１９は、インジケータ空間１６に収容されている。なお、インジケータ空間１６の容量は、膨潤したインジケータ１９の容量と略同一、例えば、膨潤したインジケータ１９の容量の９０％〜１１０％である。つまり、図５に示すように、膨潤したインジケータ１９によりインジケータ空間１６は、残留気体の領域を除いて、ほぼ満たされる。すなわち、インジケータ１９はインジケータ空間１６の形状に膨潤する。
【００５１】
インジケータ空間１６のサイズは、例えば、ＬＥＤ素子１４として市販の小型ＬＥＤ（サイズ：０．１２×０．０６ｍｍ）を用いる場合、０．２０×１．００ｍｍ、深さ０．０５ｍｍ程度である。このようなインジケータ空間１６は、後述するように、半導体製造技術を用いて容易に製作できる。
【００５２】
なお、インジケータ１９、すなわち、ハイドロゲルが乾燥状態とは含水率０ｗｔ％を意味するものではなく、インジケータ１９の経時変化が、センサとして実用上、問題とならない程度の量の水を含有していてもよい。ここで、含水量は、水中に１時間浸積し膨潤したインジケータ（含水率１００％）の重量と、１００℃で１２時間、乾燥空気中または窒素中で加熱処理したインジケータ（含水率０％）の重量と、測定するインジケータの重量（含水率Ｘ％）と、から算出される。もちろん、水を除くインジケータの重量が異なる場合には同じ重量となるように補正を行う。
【００５３】
例えば含水率０％と含水率１００％のインジケータの重量差が１００ｍｇのときに、測定するインジケータと含水率０％のインジケータとの重量差が３０ｍｇの場合、含水率は３０ｗｔ％となる。
【００５４】
使用前のセンサ３０のインジケータ１９は、含水率１ｗｔ％〜２５ｗｔ％が好ましく、特に好ましくは、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である。前記範囲以上であれば、インジケータ１９の吸水速度および発光特性が低下することがなく、前記範囲以下であれば、経時変化が問題とはならない。
【００５５】
＜蛍光センサシステムの動作＞
次に、センサシステム１の動作について説明する。既に説明したように、センサ３０では、使用前には、インジケータ１９は乾燥状態でインジケータ空間１６に収容されている。このため、図７に示すように、インジケータ１９は、水を吸収すると膨潤、すなわち体積が増加し、インジケータ空間１６の内部に広がっていく。例えば、ポリマー成分が１０％程度の含水ハイドロゲルは、乾燥していると体積が含水時の１０％〜５０％である。
【００５６】
すなわち、ハイドロゲルつまりインジケータ１９が乾燥状態のセンサ３０は、測定のために、検体内に挿入（穿刺）されると、体液等と接触し、インジケータ１９は体液を吸水し膨張する。
【００５７】
インジケータ１９の膨潤が完了するまでは、センサ３０は正確なアナライト濃度が測定できる状態ではない。しかし、インジケータ１９の膨潤が完了するまでに要する時間は、種々の要因、例えば、遮光層と体液との接触状態またはインジケータ空間１６にある気体の排出状態等、により変化する。インジケータ１９の膨潤が不十分の場合は、正確な測定ができなくなったり、あるいは感度が低下してしまったりする可能性がある。このため、センサ３０は、穿刺後、測定開始前に、膨潤完了まで待機時間を設定する必要がある。
【００５８】
待機時間は、例えばインジケータ１９の膨潤完了までに要する時間が最も長時間の場合を基準に設定される。しかし待機時間が設定されていると、短時間で膨潤が完了している場合であっても、待機時間が経過するまでは測定データが得られない。
【００５９】
これに対して、センサ３０は、既に説明したように膨潤検知センサである電極２０を有する。そして制御部４２は電極２１、２２の間の電気抵抗を測定し、所定値以下になると、アナライト濃度の測定を開始する。
【００６０】
図８（Ａ）に示すように、例えば、電極２１、２２の間の電気抵抗Ｒは、インジケータ１９が乾燥状態では非常に大きいＲ０であるが、膨潤を開始すると低下し、やがて所定値Ｒ１になると安定する。すなわち、インジケータ１９は、乾燥状態から体液を吸水すると体積が膨張しインジケータ空間１６に隙間なく充填されていく。また、遮光層１８を通過しインジケータ１９に吸収されなかった体液がインジケータ空間１６に滞留していく。すると、体液は間質液等の電解質を含む溶液のため電気伝導率が高いため、電極２１、２２との間の電気抵抗Ｒは徐々に低下する。そして、インジケータ１９が完全に膨潤すると、電極２１、２２の間の電気抵抗Ｒは、体液で膨潤したインジケータの電気抵抗となり、一定となる。
【００６１】
なお、インジケータ１９が完全に膨潤した膨潤完了とは、それ以上は膨潤しなくなる状態にまで到達したことを意味するものではなく、センサ３０が所定の許容範囲の安定した測定が可能になるまでインジケータ１９が膨張したことを意味する。
【００６２】
既に説明したように、膨潤完了までの時間は、温度、穿刺状態（穿刺角度、侵入深さ）、および穿刺箇所等の種々の要因により変化する。例えば、図８（Ａ）に示すＡの場合には時間ＴＡで出力は所定値Ｒ１になるが、Ｂの場合またはＣの場合は、それぞれ時間ＴＢまたは時間ＴＣまで経過しないと出力は所定値Ｒ１にならない。
【００６３】
センサシステム１では、電極２１、２２の間の電気抵抗Ｒが所定値Ｒ１以下となった場合に、制御部４２が膨潤が完了したと判断して、アナライト濃度の測定を開始する。このため、センサシステム１では、長時間の待機時間が不要であり、かつ、正確な測定が可能である。
【００６４】
なお、図８（Ｂ）に示すように、制御部４２は、電極２１、２２の間の電気抵抗Ｒの微分値（変化速度：（ｄＲ／ｄＴ））が所定値ΔＲ１以下となった場合に、膨潤が完了したと判断して、アナライト濃度の測定を開始してもよい。また図８（Ｃ）に示すように、電気抵抗の２回微分値（ｄ２Ｒ／ｄ２Ｔ）を用いることで、アナライト濃度の測定開始時間を推算することも可能である。
【００６５】
更に、制御部４２は、図８のＤの場合のように、電極２１、２２の間の電気抵抗が所定時間を経過しても所定値Ｒ１以下とならない場合には、使用者に「警告」を告知してもよい。
【００６６】
次に、図９を用いて、蛍光センサシステム１の動作について更に説明する。
＜ステップＳ１０＞
センサ３０は先端部３２が被検体に穿刺される。
【００６７】
＜ステップＳ１１＞
センサ３０が本体部４０と接続されると、電極２１と電極２２との間に、コネクタ部３５および針本体部３３を介して抵抗検出信号が印加される。なお抵抗検出信号は定電流または定電圧のいずれでもよい。定電圧の場合には、例えば、１ｍＶ〜１Ｖの抵抗検出信号が使用され、定電流の場合には、例えば、１μＡ〜１ｍＡの抵抗検出信号が使用される。
【００６８】
なお、抵抗検出信号は直流でも交流でも良いが、直流の場合は体液の酸化還元反応により電極表面に絶縁膜が形成するおそれがある。すると経時変化により電気抵抗Ｒが上昇してしまう。このため、抵抗検出信号は、例えば、１Ｈｚ〜１００Ｈｚの交流信号であることが好ましい。すなわち、電極間の電気抵抗Ｒは交流信号によるインピーダンスＺであることが好ましい。
【００６９】
なお、抵抗検出信号の印加は連続である必要はなく、所定の時間間隔の印加でよい。また、抵抗検出信号として直流を用いる場合には、経時変化を防止するために、印加の度に電流の流れる方向を反転させることが好ましい。
【００７０】
＜ステップＳ１２＞
抵抗検出信号の印加による電極間の電気抵抗Ｒが、オームの法則により、制御部４２により検知される。
【００７１】
＜ステップＳ１３＞
制御部４２は、電気抵抗Ｒが所定値Ｒ１以下かどうかを判定する。制御部４２は、電気抵抗Ｒが所定値Ｒ１以下の場合（Ｙｅｓ）、インジケータ１９の膨潤が完了したと判断して、ステップＳ１６からのアナライトの測定を開始する。
【００７２】
制御部４２は、電気抵抗Ｒが所定値Ｒ１以下ではない場合（Ｎｏ）、インジケータ１９の膨潤が完了していない判断する。
【００７３】
＜ステップＳ１４＞
制御部４２は、所定時間を経過するまで（Ｎｏ）、インジケータ１９の膨潤検知をＳ１１から繰り返す。
【００７４】
一方、制御部４２は、所定時間を経過すると（Ｙｅｓ）、ステップＳ１５において「警告」を告知する。
【００７５】
＜ステップＳ１５＞
「警告」は音、光、振動または文字表示等による。「警告」により使用者は正しく測定できない状態であることを知り、穿刺したセンサ３０を抜去して再度、穿刺したり、別のセンサ３０に取り替えたりすることができる。
【００７６】
＜ステップＳ１６＞
制御部４２は、電極間の電気抵抗Ｒから、アナライトの膨潤完了を検知すると、アナライト濃度の測定を開始する。アナライト濃度の測定では、ＬＥＤ素子１４は励起光を発生するように制御される。ＬＥＤ素子１４の発光のパルス幅は１０ｍｓ〜１００ｍｓ、パルス電流は１ｍＡ〜１００ｍＡ程度、また、励起光の中心波長は３７５ｎｍ前後であり、例えば３０秒に一回の間隔で数秒間発光する。
【００７７】
＜ステップＳ１７＞
ＰＤ素子１２は、励起光とアナライトとの相互作用によりインジケータ１９が発生した蛍光を受光し、電気信号に変換し、制御部４２に送信する。
【００７８】
＜ステップＳ１８＞
制御部４２は、受信した蛍光信号を、レシーバー４５に送信する。
【００７９】
＜ステップＳ１９＞
アナライト測定終了指示があるまで、ステップＳ１６からの処理が繰り返し行われる。
【００８０】
なお、センサ３０では、膨潤検知センサは、一対の電極２１、２２からなるが、膨潤検知センサは、３個以上の電極を有していてもよい。また、例えば、２組の一対の電極を有する膨潤検知センサでは、２組の電極を並列接続したり、直列接続したりすることで、抵抗検出信号の配線本数を減することもできる。
【００８１】
以上の説明のように、蛍光センサシステム１および蛍光センサ３０は、正確な測定を短時間で開始することができる。
【００８２】
＜第２実施形態＞
次に、第２実施形態のセンサシステム１Ａおよびセンサ３０Ａについて説明する。本実施形態のセンサシステム１Ａおよびセンサ３０Ａは、第１実施形態のセンサシステム１およびセンサ３０と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
【００８３】
図１０に示すように、センサ３０Ａでは、膨潤検知センサである電極２１、２２が、センサ枠１７の対向する２つの内面に、それぞれ配設されている。
【００８４】
センサシステム１Ａおよびセンサ３０Ａは、センサシステム１およびセンサ３０が有する効果を有し、より広範囲のインジケータ１９の抵抗をもとに検出を行うために、更に、より確実にインジケータ１９の膨潤完了を判定できる。また、センサ３０Ａは透明中間層１５の加工が必要ないため、製造が容易である。また、ＰＤ素子１２の受光面積を広くすることが容易であるため、センサ３０Ａは感度が高い。
【００８５】
なお、図１１に示すように、センサ３０Ａでは、膨潤検知センサである電極２１、２２が、センサ枠１７の１つの内面に、配設されていてもよい。
【００８６】
すなわち、膨潤検知センサは、インジケータ空間１６を構成する、いずれかの面に配設された複数の電極を有していればよい。
【００８７】
＜第３実施形態＞
次に、第３実施形態のセンサシステム１Ｂおよびセンサ３０Ｂについて説明する。本実施形態のセンサシステム１Ｂおよびセンサ３０Ｂは、第１実施形態のセンサシステム１およびセンサ３０と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
【００８８】
図１２および図１３に示すように、センサ３０Ｂは、センサ枠１７が、シリコン等の半導体からなり、センサ枠１７の内壁にＰＤ素子１２が形成されており、基板１１の表面に電極２１、２２が形成されている。ＰＤ素子１２は、インジケータ１９（インジケータ空間１６）を囲むように設けられ、受光面がインジケータ１９に向くように形成されている。
【００８９】
ＰＤ素子１２は、内壁の全体に形成されていてもよいが、蛍光Ｆのみを効率的に受光するために、インジケータ１９との対向領域にのみに形成されていてもよい。またＰＤ素子１２は、４面ある内壁の全てに形成されていてもよいし、一部の面のみに形成されていてもよい。
【００９０】
すなわち、ＰＤ素子１２は、センサ枠１７の内壁の少なくとも一部に、形成されていればよい。
【００９１】
ＰＤ素子１２上には、フィルタ１３が配設されている。フィルタ１３はＰＤ素子１２の受光面側に、ＰＤ素子１２を覆うように形成されている。
【００９２】
なお、基板１１およびセンサ枠１７が半導体からなる場合には、インジケータ空間の底面および側面にＰＤ素子が形成可能である。この場合に、インジケータ空間の底面の一部または側面の一部に電極２０を形成し、電極２０形成部以外の全領域にＰＤ素子１２を形成してもよい。
【００９３】
すなわち、センサ３０Ｂでは、センサ枠１７の内壁にＰＤ素子１２が形成されていればよい。
【００９４】
センサ３０Ｂは、センサ３０等が有する効果を有し、更にインジケータ１９を取り囲む側面に形成されたＰＤ素子１２により蛍光Ｆを検出するために、検出感度が高い。
【００９５】
＜第４実施形態＞
次に、第４実施形態のセンサシステム１Ｃおよびセンサ３０Ｃについて説明する。本実施形態のセンサシステム１Ｃおよびセンサ３０Ｃは、第３実施形態のセンサシステム１Ｂおよびセンサ３０Ｂと類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
【００９６】
図１４に示すように、センサ３０Ｃでは、シリコン等の半導体からなる基板１１Ｃに形成された平面視矩形の凹部の３側面にＰＤ素子１２が形成され、凹部の１側面に電極２０が形成されている。
【００９７】
すなわち、センサ３０Ｃでは、センサ枠が、基板１１Ｃに形成された凹部の外周部であると見なすことができる。
【００９８】
なお、凹部の開口面は底面よりも広く、側面は、底面に対して垂直ではなく所定の角度θで傾斜している。なお、凹部となる額縁形状のセンサ枠基板と平面基板とを接合することにより、凹部を有する基板１１Ｃが作製されていてもよい。
【００９９】
次に、センサ３０Ｃの製造方法について簡単に説明する。なお、１個のセンサ３０Ｃ毎に製造してもよいが、ウエハプロセスとして一括して多数のセンサを製造することが好ましい。
【０１００】
ウエハプロセスによる製造工程では、最初に、複数の素子が作製可能な面積を有するシリコンウエハの第１の主面に複数のマスク部を有するマスク層が作製される。そして、エッチング法により、第１の主面と平行な底面のある複数の凹部が形成される。
【０１０１】
エッチング法としては、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いるウエットエッチング法が望ましいが、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、ケミカルドライエッチング（ＣＤＥ）などのドライエッチング法も用いることができる
【０１０２】
例えば、シリコンウエハとしてシリコン（１００）面を用いた場合には、（１１１）面のエッチング速度が（１００）面に比べて遅い異方性エッチングとなるため、凹部の側面は（１１１）面となり、（１００）面（底面）との角度は、５４．７度となる。
【０１０３】
次に、それぞれの凹部の３側面にＰＤ素子１２が、凹部の１側面に電極２０が、公知の半導体プロセスにより形成される。側面が傾斜している凹部は、側面が垂直な凹部に比べてＰＤ素子１２を形成できる面積が広いだけでなく、側面へのＰＤ素子１２の形成が容易であり、更にインジケータ空間１６に気体が残留しにくい。なお側面の傾斜角度が３０〜７０度であれば、上記効果が顕著である。
【０１０４】
次に、側面のＰＤ素子１２上にフィルタ１３が配設される。次に、複数の凹部の底面に、それぞれＬＥＤ素子１４が配設される。更に透明中間層１５を形成後に、凹部内にインジケータ１９となる緩衝溶液が充填される。更に、凹部の開口を塞ぐように遮光層１８が接合される。そして複数のセンサが形成されたシリコンウエハが個片化されセンサ３０Ｃが完成する。なお乾燥処理はウエハ状態で行ってもよいし個片化してから行ってもよい。
【０１０５】
センサ３０Ｃは、センサ３０Ｂが有する効果を有し、更に製造が容易である。
【０１０６】
なお、以上の説明では、蛍光センサとして、グルコース等の糖類を検出するセンサを例に説明したが、蛍光センサは、蛍光色素の選択によって、酵素センサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサ等の多様な用途に対応することができる。
【０１０７】
また、膨潤検知センサとして光電変換素子を例示したが、複数の電極からなり電気抵抗により膨潤を検知してもよい。
【０１０８】
すなわち、本発明は、上述した実施形態および変形例に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変等ができる。
【符号の説明】
【０１０９】
１、１Ａ〜１Ｃ…センサシステム、２…アナライト、１０…センサ部、１１…基板、１２…ＰＤ素子、１３…フィルタ、１４…ＬＥＤ素子、１５…透明中間層、１６…インジケータ空間、１７…センサ枠、１８…遮光層、１９…インジケータ、２０、２１、２２…電極、３０、３０Ａ〜３０Ｃ…蛍光センサ、３２…先端部、３３…針本体部、３５…コネクタ部、４０…本体部、４１…嵌合部、４５…レシーバー、９０…被検者
【図１】
2013053851.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2013053851.tif 000008
【図７】
2013053851.tif 000009
【図８】
2013053851.tif 000010
【図９】
2013053851.tif 000011
【図１０】
2013053851.tif 000012
【図１１】
2013053851.tif 000013
【図１２】
2013053851.tif 000014
【図１３】
2013053851.tif 000015
【図１４】
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