【手続補正書】
【提出日】平成28年6月27日(2016.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖ
【化６９】
2015524407.tif 000001
の化合物またはその溶媒和物を調製する方法であって、
【化７０】
2015524407.tif 000002
（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；
（ｂ）酸化反応前および／または酸化反応中に反応混合物に酸Ｈ＋ｎＸｎ−を添加すること；
（ｃ）式Ｖの化合物を沈殿すること；および
（ｄ）前記反応混合物から前記沈殿を分離すること
を含み、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＳｉＲ３３、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、−ＣＲ４２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−ＳＯ２Ｒ５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
それぞれのＲ３は、独立して、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
それぞれのＲ４は、独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、−（Ｃ６−Ｃ１４）アリールまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘｎ−は、ＳＯ４２−であり；
ｎは、２であり、
前記酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、Ｈ２ＳＯ４である、方法。
【請求項２】
Ｒ２が−ＣＨ３または−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、
【化７３】
2015524407.tif 000003
であり、式Ｖの化合物が、
【化７４】
2015524407.tif 000004
またはその溶媒和物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｈ２ＳＯ４が、工程（ｂ）において、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．４〜０．６モル当量の量で前記反応混合物に添加される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｈ２ＳＯ４が、工程（ｂ）において、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．４５〜０．５５モル当量の量で前記反応混合物に添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｈ２ＳＯ４が、工程（ｂ）において、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．５１〜０．５５モル当量の量で前記反応混合物に添加される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が、酸化反応中に３０℃〜３８℃の温度で維持される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
沈殿が、反応混合物中の酸Ｈ＋ｎＸｎ−の存在によって引き起こされる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
沈殿が、逆溶媒の添加によって開始され、および／または増加される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記逆溶媒が、メタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）における酸化が酸化剤の存在下で行われ、該酸化剤が、少なくとも１つの過酸を含むまたは少なくとも１つの過酸である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの過酸が、過酸化水素と少なくとも１つの酸から、工程（ａ）の反応混合物においてその場で生じる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの過酸が、過ギ酸、過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、トリフルオロ過酢酸、過硫酸、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの過酸が、過ギ酸、過硫酸、および上記の組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの過酸が、過酸化水素およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる過ギ酸である、または、過酸化水素、硫酸およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる過ギ酸と過硫酸の組合せである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の０．６〜１４．０モル当量である、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の１．５〜４．５モル当量である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
酸Ｈ＋ｎＸｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の１．５〜３．５モル当量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
その場で過酸を生じさせるために使用される酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり２．５〜４．５当量であり、過酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モルあたり１〜１．４モルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
過酸を生じさせるために使用される酸がギ酸であり、過酸が過酸化水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
沈殿温度が５℃〜２２℃の範囲にあり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の１〜５モル当量である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
水和物が、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
反応混合物が溶媒を含み、該溶媒が、水であるか、イソプロパノールもしくはイソプロパノールと水の組合せであるか、または、２−ブタノールもしくは２−ブタノールと水の組合せである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸から形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
（ｉ）式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の１ｇあたり１．５〜２．０ｍｌの水、および式Ｉの化合物の１モル当量あたり２．５〜４．５モル当量のギ酸を含む溶液または懸濁液を形成し；
（ｉｉ）前記溶液または懸濁液に、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．５〜０．６モル当量の硫酸を添加し；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の溶液または懸濁液に、１．０〜１．４モル当量の過酸化水素を添加し、次に、変換が完了するまで、３０℃〜３８℃の温度で混合物をインキュベートし；
（ｉｖ）得られた溶液または懸濁液から、好ましくは前記溶液に逆溶媒を添加することによって、式Ｖの化合物を沈殿させる
ことによって実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
逆溶媒が、イソプロパノールまたは２−ブタノールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
【化９３】
2015524407.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−ＳｉＲ３３、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、−ＣＲ４２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）２、−ＳＯ２Ｒ５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
Ｘｎ−は、ＳＯ４２−であり；
ｎは、２である）
【化７０】
2015524407.tif 000006
（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；
（ｂ）酸化反応前および／または酸化反応中に反応混合物に酸Ｈ＋ｎＸｎ−を添加すること；
（ｃ）式Ｖの化合物を沈殿すること；
（ｄ）前記反応混合物から前記沈殿を分離すること；
（ｅ）工程（ｄ）において分離された式Ｖを有する化合物もしくはその溶媒和物の溶液または懸濁液を用意する工程；および
（ｆ）式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物に還元する工程
を含む方法。
【請求項３０】
式ＩＶの化合物が、その塩の形態
【化９６】
2015524407.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｎ−およびｎは、請求項２９において定義される）
またはその溶媒和物で調製される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物が、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸からその場で形成される過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ＋ｎＸｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖを有する化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、
式ＩＶの化合物が、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項３０に記載の方法。