【手続補正書】
【提出日】平成27年12月1日(2015.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、かつ
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体である、
組み合わせ。
【請求項２】
リソソームタンパク質が疾患に影響されており、およびリソソームタンパク質が、酵素、膜貫通タンパク質または可溶性非酵素タンパク質を含む群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
酵素が、リソソームヒドロラーゼおよびホスホトランスフェラーゼを含む群から選択される、請求項２記載の組み合わせ。
【請求項４】
リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物がシャペロンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項５】
シャペロンが、薬理学的シャペロンであり、薬理学的シャペロンが、糖および／もしくはイミノ糖、または、該糖および／もしくはイミノ糖の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体である、請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
糖が、ガラクトース、好ましくはD-ガラクトースであり、または、  イミノ糖が、1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）、α-ガラクト-ホモノジリマイシン、α-アロ-ホモノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシガラクトノジリマイシン、β-1-C-ブチル-デオキシノジリマイシン、N-ノニル-デオキシノジリマイシン（NN-DNJ）、N-オクチル-2,5-アンヒドロ-2,5-イミノ-D-グルシトール、N-オクチル-イソファゴミン、N-オクチル-β-バリエナミン（NOV）、イソファゴミン（IFG）、カリステギンA3、カリステギンB1、カリステギンB2、カリステギンC1、1,5-ジデオキシ-1,5-イミノキシリトール（DIX）、α-1-C-ノニル-DIX、α-1-C-オクチル-1-DNJ、N-アセチル-グルコサミン-チアゾリン（NGT）、6-アセトアミド-6-デオキシカスタノスペルミン（ACAS）、ビスナフタルイミド ニトロ-インダン-1-オン、ピロロ[3,4-d]ピリダジン-1-オン、ピリメタミン（PYR）、N-アクチル（actyl）-4-エピ-β-バリエナミン（NOEV）、N-ブチル-DNJ、デオキシノジリマイシン（DNJ）、N-アセチル-ガラクトサミン（GalNAc）、2-アセトアミド-1,2-ジデオキシノジリマイシン（AdDNJ）、N-ドデシル-DNJ、6-ノニル-イソファゴミン、N-メチル カリステギンA3、カリステギンB2、4-エピ-イソファゴミン、1-デオキシノジリマイシン、α-ホモノジリマイシン、カスタノスペルミン、1-デオキシマンノジリマイシン、スワインソニン、マンノスタチンA、2-ヒドロキシ-イソファゴミン、1-デオキシフコノジリマイシン、β-ホモフコノジリマイシン、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-L-グルシトール、2,5-ジデオキシ-2,5-イミノ-D-フシトール、2,5-イミノ-1,2,5-トリデオキシ-D-アルトリトール、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ノジリマイシン、1,2-ジデオキシ-2-N-アセトアミド-ガラコノジリマイシン（galaconojirimycin）、2-N-アセチルアミノ-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、ナガスタイン(nagastain)、2-N-アセトアミド-イソファゴミン、1,2-ジデオキシ-2-アセトアミド-ノジリマイシン、1-デオキシイズロノジリマイシン、2-カルボキシ-3,4,5-トリデオキシピペリジン、6-カルボキシ-イソファゴミン、2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-シアル酸、シアスチン（Siastin）Bおよびカスタノスペルミン（CAS）、ならびにそれらの誘導体；ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される、請求項５記載の組み合わせ。
【請求項７】
アンブロキソールの誘導体が、ブロムヘキシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項８】
薬学的組み合わせである、請求項１〜７のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項９】
対象への前記組み合わせの投与を含む該対象の処置のための方法において使用するのに適したまたは使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項１０】
疾患がリソソーム蓄積症である、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
リソソーム蓄積症が、スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１２】
スフィンゴ脂質成分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ファブリー病、ゴーシェ病I型、ゴーシェ病II型、ゴーシェ病III型、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症、ファーバー病、GM1ガングリオシドーシスI型、GM1ガングリオシドーシスII型、GM1ガングリオシドーシスIII型、GM2ガングリオシドーシス、クラッベ病、異染性白質ジストロフィーI型、異染性白質ジストロフィーII型および異染性白質ジストロフィーIII型を含む群から選択される、請求項１１記載の組み合わせ。
【請求項１３】
リソソーム蓄積症が、グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１４】
グリコサミノグリカンの代謝欠損を有するリソソーム蓄積症が、MPS I、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPS VIおよびMPS IXを含む群から選択される、請求項１３記載の組み合わせ。
【請求項１５】
リソソーム蓄積症が、糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１６】
糖タンパク質のグリカン部分の分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシスI型、フコシドーシスII型、マンノシドーシス、シアリドーシスI型およびシアリドーシスII型を含む群から選択される、請求項１５記載の組み合わせ。
【請求項１７】
リソソーム蓄積症が、グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１８】
グリコーゲンの分解欠損を有するリソソーム蓄積症が、ポンペ病を含む群から選択される、請求項１７記載の組み合わせ。
【請求項１９】
リソソーム蓄積症が、ポリペプチドの分解欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項２０】
リソソーム蓄積症が、コレステロール、コレステロールエステルおよび／または他の複合脂質の分解欠損または輸送欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項２１】
リソソーム蓄積症が、リソソーム酵素の複数の欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項２２】
リソソーム蓄積症が、輸送欠損およびトラフィッキング欠損を有するリソソーム蓄積症である、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項２３】
リソソームヒドロラーゼが、α-ガラクトシダーゼA、α-グルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、グルコセレブロシダーゼ、酸性β-グルコシダーゼ、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ、β-ヘキソサミニダーゼA、β-ヘキソサミニダーゼB、α-L-イズロニダーゼ、イズロン酸硫酸スルファターゼ、ヘパラン硫酸スルファミダーゼ、α-N-アセチルグルコースアミダーゼ、α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチル-グルコサミン-6-硫酸スルファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、N-アセチルガラクトサミン-4-硫酸スルファターゼ、β-グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼA、アリールスルファターゼB、ノイラミニダーゼ、α-フコシダーゼ、酸性セラミダーゼ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α-マンノシダーゼ、β-マンノシダーゼ、酸性リパーゼ、酸性β-ガラクトシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α-マンノシダーゼ、酸性β-マンノシダーゼ、酸性α-L-フコシダーゼ、α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、β-グルクロニダーゼ、シアリダーゼおよびガラクトシルセラミダーゼを含む群から選択される、請求項３〜２２のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項２４】
膜貫通タンパク質が、NPC1、アセチル-CoA α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、LAMP2、リソソーム遊離シアル酸輸送体SLC17A5を含む群から選択される、請求項２、および４〜９のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項２５】
可溶性非酵素タンパク質がNPC2である、請求項２および４〜９のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項２６】
リソソーム蓄積症がニーマン・ピック病C2型である、請求項２５に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
疾患がリソソーム蓄積症とは異なる、請求項８〜９のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項２８】
リソソーム蓄積症とは異なる疾患がパーキンソン病である、請求項２７記載の組み合わせ。
【請求項２９】
疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
【請求項３０】
第1構成要素、第2構成要素、および任意でさらなる構成要素を含む、薬学的調製物であって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該さらなる構成要素が、薬学的に許容される賦形剤および薬学的に活性な剤を含む群から選択され、
好ましくは該薬学的調製物が、活性が低下している該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させる、
前記薬学的調製物。
【請求項３１】
薬学的調製物、好ましくは請求項１〜２８のいずれか一項記載の薬学的調製物を調製するための方法であって、
前記請求項のいずれか一項で定義される第1構成要素および前記請求項のいずれか一項で定義される第2構成要素を単一の剤形または2つの別個の剤形に処方する工程であって、2つの別個の剤形の場合、該2つの別個の剤形のうちの第1の剤形が第1構成要素を含み、該2つの別個の剤形のうちの第2の剤形が第2構成要素を含む、工程を含む、方法。
【請求項３２】
疾患の処置のための方法であって、請求項１〜２８のいずれか一項で定義される第2構成要素の前、第2構成要素と同時、もしくは第2構成要素の後に請求項１〜２８のいずれか一項で定義される第1構成要素を、および／または請求項１〜２８のいずれか一項記載の組み合わせを、対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
工程a）：対象のサンプル中でリソソームタンパク質の活性が低下しているかどうかを判定する工程であって、好ましくはそのような低下した活性が、野生型リソソームタンパク質と比較した該リソソームタンパク質の1つまたは複数の変異から生じたものである、工程；
工程b）：活性が低下している該リソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物を同定する工程であって、該化合物が該リソソームタンパク質の該低下した活性を増大させるのに適しているかまたは増大させている、工程；および
工程c）：第2構成要素の前、第2構成要素と同時、または第2構成要素の後に第1構成要素を該対象に投与する工程
を含む、対象の個別化された治療的処置の方法において使用するための、第1構成要素および第2構成要素を含む組み合わせであって、
第1構成要素がリソソームタンパク質を再構成する能力を有する化合物であり、該リソソームタンパク質の活性が低下しており、該低下した活性が該リソソームタンパク質の変異に起因して低下したものであり、
第2構成要素がアンブロキソールおよび／またはアンブロキソールの誘導体であり、
該組み合わせが好ましくは請求項１〜２８のいずれか一項記載の組み合わせである、
前記組み合わせ。