【手続補正書】
【提出日】平成27年12月17日(2015.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
以下の実施例は、（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸のエチルエステルをチオフェン−２−グリオキシル酸エチルに置き換え、従前と同じ操作様式に従って得た。
【化２１】
2015505308.tif 000001
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ＩＩ−本発明の化合物の薬理学的研究
１）細胞傷害性試験
癌細胞の増殖に対する本発明の化合物の効果を、組織起源の異なる様々なヒト癌細胞株（ＭＣＦ−７：乳癌、ＭＣＦ−７／ａｄｒ：アドリアマイシン耐性乳癌、ＨＬ−６０：急性前骨髄球性白血病、ＨＬ−６０／Ｒ１０：ドキソルビシン耐性急性前骨髄球性白血病、ＨＴ２９：結腸腺癌、Ｍｉａ  Ｐａｃａ２：膵臓腫瘍、Ｐａｎｃ−１：膵外分泌腫瘍、ＳＫ−ＯＶ−３：シスプラチンおよびアドリアマイシン耐性卵巣癌）に対して検討した。本研究に用いた癌細胞を、種々の濃度で培養培地に加えた本発明の化合物の一つの存在下、３７℃でインキュベートした。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物：
【化１】
2015505308.tif 000010
［式中、
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５基であり、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ６基であり、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるか、
あるいはＲ２は、Ｒ１またはＸと共に、飽和炭化水素鎖を形成して、５員環または６員環を形成し、
Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａｒは、チオフェニル基、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、および
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【請求項２】
下記式（Ｉ−ｂｉｓ）である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2015505308.tif 000011
【請求項３】
Ａｒがチオフェニル基、または１以上のフッ素原子で置換されたフェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒがチオフェニル基または４−フルオロ−フェニル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはアリールオキシ基であり、該基が１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはベンジル基であり、Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４がハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシもしくはベンジルオキシ基であり、該基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ａｒがチオフェニル基、またはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、かつＲ５およびＲ６が互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリール基であり、該基は１以上のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2015505308.tif 000012
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【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、一以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも一つの他の有効成分を含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの他の有効成分が抗癌剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも一つの他の有効成分が、シスプラチンおよびその誘導体、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、アルキル化剤、抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体、ＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子、テトラカルシン誘導体、コルチコステロイド、抗体、エストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬、アロマターゼ阻害剤、分化薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、葉酸拮抗薬、抗生物質、代謝拮抗物質、Ｂｃｌ−２阻害剤のアポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、チューブリン結合剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ユビキチン−プロテアソーム系阻害剤、およびテロメラーゼ阻害剤の中から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
シスプラチン誘導体がカルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択され、タキサンが、タキソール、タキソテール、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択され、ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択され、プリン類似体が、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシンから選択され、トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトテシン化合物から選択され、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシンおよびその誘導体から選択され、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体が、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンおよびカペシタビンから選択され、アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、アルキルスルホン酸、エチレンイミン、メチルメラミン、およびテトラジンから選択され、抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体が、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキシル、イダルビシンおよびミトキサントロンから選択され、ＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子がピクロポドフィリンであり、テトラカルシン誘導体がテトロカルシンＡであり、コルチコステロイドがプレドニゾンであり、抗体が、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブおよびベバシズマブから選択され、エストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬が、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンから選択され、アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールから選択され、分化薬が、レチノイドおよびレチノイン酸の代謝遮断薬から選択され、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤がアザシチジンおよびデシタビンから選択され、葉酸拮抗薬がペルメトレキセド(permetrexed)二ナトリウムであり、抗生物質がアンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルミノマイシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンから選択され、代謝拮抗物質がクロファラビン(chlofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジンおよびメトトレキサートから選択され、Ｂｃｌ−２阻害剤のアポトーシス誘導薬および抗血管新生薬がＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７およびデカン酸から選択され、チューブリン結合剤がコンブレスタチン、コルヒチン誘導体およびノコダゾールから選択され、キナーゼ阻害剤が、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブおよびゲフィチニブから選択され、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がチピファルニブであり、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、デプシペプチド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、およびトリコスタチンＡから選択され、ユビキチン−プロテアソーム系阻害剤がＭＬＮ．４１、ボルテゾミブおよびヨンデリスから選択され、並びにテロメラーゼ阻害剤がテロメスタチンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
カンプトテシン化合物がイリノテカンおよびトポテカンから選択され、ポドフィロトキシン誘導体がエトポシドおよびテニポシドから選択され、ナイトロジェンマスタードがシクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファランから選択され、ニトロソ尿素がカルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustin)、およびストレプトゾシンから選択され、アルキルスルホン酸がブスルファンであり、エチレンイミンおよびメチルメラミンがチオテパおよびヘキサメチルメラミンから選択され、テトラジンがダカルバジンであり、レチノイドがレチノイン酸およびビタミンＤから選択され、ならびにレチノイン酸の代謝遮断薬がアキュテインである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ｉ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも一つの式（Ｉ）で表される化合物および
（ｉｉ）少なくとも一つの他の有効成分
を、同時に、個別に、または時間差で使用するための組合せ物として含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも一つの他の有効成分が抗癌剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも一つの他の有効成分が、シスプラチンおよびその誘導体、タキサン、ビンカアルカロイド、プリン類似体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、アルキル化剤、抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体、ＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子、テトラカルシン誘導体、コルチコステロイド、抗体、エストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬、アロマターゼ阻害剤、分化薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、葉酸拮抗薬、抗生物質、代謝拮抗物質、Ｂｃｌ−２阻害剤のアポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、チューブリン結合剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ユビキチン−プロテアソーム系阻害剤、およびテロメラーゼ阻害剤の中から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
シスプラチン誘導体がカルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択され、タキサンが、タキソール、タキソテール、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択され、ビンカアルカロイドが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択され、プリン類似体が、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシンから選択され、トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトテシン化合物から選択され、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシンおよびその誘導体から選択され、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体が、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンおよびカペシタビンから選択され、アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、アルキルスルホン酸、エチレンイミン、メチルメラミン、およびテトラジンから選択され、抗腫瘍アントラサイクリンの誘導体が、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ドキシル、イダルビシンおよびミトキサントロンから選択され、ＩＧＦ−Ｉ受容体標的分子がピクロポドフィリンであり、テトラカルシン誘導体がテトロカルシンＡであり、コルチコステロイドがプレドニゾンであり、抗体が、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ゲムツザマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブおよびベバシズマブから選択され、エストロゲン受容体の拮抗薬または選択的調節薬が、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェンから選択され、アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびボロゾールから選択され、分化薬が、レチノイドおよびレチノイン酸の代謝遮断薬から選択され、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤がアザシチジンおよびデシタビンから選択され、葉酸拮抗薬がペルメトレキセド(permetrexed)二ナトリウムであり、抗生物質がアンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、カルミノマイシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンから選択され、代謝拮抗物質がクロファラビン(chlofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジンおよびメトトレキサートから選択され、Ｂｃｌ−２阻害剤のアポトーシス誘導薬および抗血管新生薬がＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７およびデカン酸から選択され、チューブリン結合剤がコンブレスタチン、コルヒチン誘導体およびノコダゾールから選択され、キナーゼ阻害剤が、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブおよびゲフィチニブから選択され、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がチピファルニブであり、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、デプシペプチド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、およびトリコスタチンＡから選択され、ユビキチン−プロテアソーム系阻害剤がＭＬＮ．４１、ボルテゾミブおよびヨンデリスから選択され、並びにテロメラーゼ阻害剤がテロメスタチンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
カンプトテシン化合物がイリノテカンおよびトポテカンから選択され、ポドフィロトキシン誘導体がエトポシドおよびテニポシドから選択され、ナイトロジェンマスタードがシクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルおよびメルファランから選択され、ニトロソ尿素がカルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustin)、およびストレプトゾシンから選択され、アルキルスルホン酸がブスルファンであり、エチレンイミンおよびメチルメラミンがチオテパおよびヘキサメチルメラミンから選択され、テトラジンがダカルバジンであり、レチノイドがレチノイン酸およびビタミンＤから選択され、ならびにレチノイン酸の代謝遮断薬がアキュテインである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌の治療または予防を意図する薬物として使用するための、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化学療法耐性癌の治療を意図する薬物として使用するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を製造するための方法であって、下記の一連の工程を含んでなる、方法：
ａ）下記式（ＩＩ）で表されるアミン：
【化４】
2015505308.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒは、請求項１に定義される通りであり、Ｒ１は水素原子を表さない）
と、塩化クロロアセチルとを塩基の存在下で反応させて、Ｒ１≠Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
ｂ）場合によりＲ１≠Ｈ基を有する窒素原子を脱保護して、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。
【請求項２３】
下記の一連の工程を含んでなる、請求項２２に記載の方法：
ｉ）下記式（Ｖ）で表されるケトエステル：
【化５】
2015505308.tif 000030
（式中、Ａｒは請求項１に定義される通りであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
と、下記式（ＶＩ）で表されるアニリン：
【化６】
2015505308.tif 000031
（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義される通りである）
とを反応させて、下記式（ＶＩＩ）で表されるイミン：
【化７】
2015505308.tif 000032
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは請求項１に定義される通りである）
を得る工程、
ｉｉ）前工程で得られた式（ＶＩＩ）で表されるイミンを還元して、下記式（ＶＩＩＩ）で表されるアミン：
【化８】
2015505308.tif 000033
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは請求項１に定義される通りである）
を得る工程、
ｉｉｉ）前工程で得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のエステル官能基を鹸化して、下記式（ＩＶ）で表される酸：
【化９】
2015505308.tif 000034
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒは請求項１に定義される通りである）
を得る工程、
ｉｖ）前工程で得られた式（ＩＶ）で表される酸と、下記式（ＩＩＩ）で表されるピペラジン：
【化１０】
2015505308.tif 000035
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義される通りであり、Ｒ１は水素原子を表さない）
とを反応させて、請求項２２に記載の式（ＩＩ）で表されるアミンを得る工程、
ｖ）前工程で得られた式（ＩＩ）で表されるアミンと、塩化クロロアセチルとを塩基の存在下で反応させて、Ｒ１≠Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、および
ｖｉ）場合により、Ｒ１≠Ｈ基を有する窒素原子を脱保護して、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）で表される化合物を得る工程。