(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）80〜20重量％のヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレート、および場合により式(A)もしくは(B)の１種以上の化合物：
【化１】
0004018363.tif 000006
〔式中、R1 ＝Ｈ、C1-C6-アルキル、
R2＝Ｈ、CH3、
R3＝ C1-C24-アルキルである〕
またはその混合物を、
ｂ）20〜80重量％のポリビニルアルコール（PVA）および
ｃ）場合により０〜20重量％の他の重合性化合物(C)
の存在下で、フリーラジカル重合させることにより得られる少なくとも１種の水溶性または水分散性コポリマーを被覆剤、結合剤および／またはフィルム形成性賦形剤として含む、医薬投与剤形。
【請求項２】
上記フリーラジカル重合が、水性溶剤もしくは非水性であるが水混和性の溶剤中または非水性／水性混合溶剤中でのエマルジョン重合である、請求項１に記載の医薬投与剤形。
【請求項３】
上記ヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレートとしてヒドロキシエチルメタクリレートを用いる、請求項１または２に記載の医薬投与剤形。
【請求項４】
式(A)の化合物がメチルメタクリレート、エチルアクリレート、メチルアクリレートまたはその混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬投与剤形。
【請求項５】
式(B)の化合物がC3-C24ビニルエステルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬投与剤形。
【請求項６】
上記重合を30〜55重量％のポリビニルアルコールの存在下に行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬投与剤形。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の水溶性または水分散性コポリマーからなる医薬投与剤形用被覆剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の水溶性または水分散性コポリマーからなる医薬投与剤形用結合剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の水溶性または水分散性コポリマーからなる医薬投与剤形用フィルム形成性賦形剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートの水溶性または水分散性コポリマー、その製造方法、ならびに医薬投与剤形における被覆剤、結合剤および／またはフィルム形成性賦形剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固形医薬投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤、ペレット、顆粒剤、結晶などは、様々な理由で被覆され、すなわちフィルム被覆が施される。このようにして、例えば不快な臭いや味を遮蔽し、嚥下性（飲み込み易さ）を改善することができる。被覆により、有効成分の安定性を向上させることができる。なぜならば錠剤の内部に達する水蒸気および酸素の量が少ないからである。投与剤形はより良好な外観を有し、染料を添加することでより良好に識別できる。加えて、特に有効成分の放出速度をフィルム被覆により調節しうる。
【０００３】
一般的に、即時放出剤形と持続放出または徐放性剤形とで区別がなされる。
【０００４】
即時放出剤形の場合、錠剤の崩壊および投与剤形からの有効成分の放出は、できるなら被覆で影響を受けないようにする必要があるため、フィルム被覆は胃液に速やかに溶解しなければならない。加えて、被覆は良好なフィルム特性を有する必要がある。抗張力および極限伸びは、フィルム被覆が製剤の加工中 −特に包装中− ならびに輸送および貯蔵中に生じるような機械的作用に耐えるほどに高くあるべきである。
【０００５】
即時放出錠剤の被覆にしばしば用いられる生成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水溶液中で濃度が上昇するにつれて粘度の急な上昇を示す。ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）もまた同様の挙動を示す。
【０００６】
錠剤を被覆するためにはフィルム形成剤溶液を微細に噴霧する必要があり、そして形成される液滴が錠剤表面を充分に湿潤させる必要があり、その上、良く広がる必要があり、粘度はある限界（150〜250 mPas）（これはスプレーノズルおよび装置の種類に依存する）を超えてなならない。それ故に HPMC の場合にはフィルム形成剤を比較的低い濃度でしか使用できない。
【０００７】
Pharmacoat（登録商標）606（Shin-etsu製）の濃度に関して文献に記載された推奨は、５〜７重量％である（Pharmaceutical Coating Technology, Graham Cole 編集, Taylor and Francis Ltd. 1995 および製造業者の技術データシート）。これらの低いスプレー濃度によって、製造時間が比較的長くなり、そのためコストが高くなる。
【０００８】
加えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、他の欠点、特に湿潤性、錠剤表面への接着力、顔料結合能、フィルムの機械的特性、吸湿性、水蒸気および酸素の透過性、溶解速度、ならびにフィルム被覆錠剤とコアとの崩壊時間の差において欠点を有する。
【０００９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフィルムの低い弾性は、湿潤条件下で貯蔵するとコアが膨潤する結果として、フィルム被覆錠剤の割れを引き起こす。可塑剤を使用した場合でさえも、この問題のとるにたらない改善がもたらされるにすぎない。反対に、可塑剤はべたつくフィルムを生じさせ得、移動によって錠剤特性の変化を生じさせる。
【００１０】
結合剤は、加工性および機械的強度を高めるために医薬投与剤形に用いられる。これらは通常、錠剤、顆粒剤およびペレットに用いられ、改善された流動性、より高い硬度およびより低い脆砕性をもたらす。
【００１１】
マルトデキストリンまたはポリビニルピロリドンのような現在使用されている結合剤は、多くの場合、満足すべき硬度および脆砕性をもたらさない。澱粉ペーストおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のような他の結合剤は、その粘度が高いために低濃度でしか使用できない。
【００１２】
加えて、フィルム形成性賦形剤は、皮膚もしくは粘膜その他に適用されるか、または全身的に身体中に導入される溶液またはスプレーに用いられる。その例は、傷の治療およびスプレーオン包帯剤のための調製物、そしてまた無傷の皮膚または粘膜に適用するための調製物である。この場合、皮膚はフィルムで保護され、有効成分は皮膚の中にまたは皮膚を通って浸透することができる。
【００１３】
経皮治療系および創傷硬膏剤には、上記の投与剤形と同様に、優れた可撓性（柔軟性）が必要であるが、現在利用可能な製品はこの特性を有しない。必要な可撓性を得るために可能な可塑剤を使用することは、毒物学的および薬理学的な理由で望ましくない。
【００１４】
GB 1 278 813号には、従来の石鹸分散液と比較して高い耐水性という点で優れているアクリレートエマルジョンポリマーが記載されており、この性質のためこれらのポリマーを即時放出錠剤に使用するのは不適当である。
【００１５】
DE 31 11 602号には、ポリビニルアルコールで安定化されており、少なくとも60重量％の（メタ）アクリレートおよび／またはスチレン単位を含むエマルジョンポリマーが記載されている。これらのポリマーはエマルジョンペイントおよび接着剤のための結合剤として用いられる。
【００１６】
DE-A 196 29 948号には、スチレンが必須成分であり、建築材料の出発材料として用いられる分散液が開示されている。
【００１７】
【発明が解決しようとする手段】
本発明の目的は、医薬投与剤形における、特に即時放出錠剤のための、被覆剤、結合剤および／またはフィルム形成性賦形剤としての、上記の欠点を有しない水溶性または水分散性ポリマーを提供することである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的が、
ａ）80〜20重量％のヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレート、および場合により式(A)もしくは(B)の１種以上の化合物：
【化２】
0004018363.tif 000002
〔式中、R1 ＝Ｈ、C1-C6-アルキル、
R2 ＝Ｈ、CH3、
R3 ＝ C1-C24-アルキルである〕
またはその混合物を、
ｂ）20〜80重量％のポリビニルアルコール（PVA）および
ｃ）場合により0〜20重量％の他の重合性化合物(C)
の存在下で、フリーラジカル重合、好ましくはエマルジョン重合させることにより得られる水溶性または水分散性コポリマーによって達成されることを見出した。
【００１９】
本発明はさらに、水性溶剤もしくは非水性であるが水混和性の溶剤中または非水性／水性混合溶剤中でフリーラジカル重合、好ましくはエマルジョン重合させることによる、上記コポリマーの製造方法に関する。溶剤または分散剤として水中での製造が好ましい。
【００２０】
【発明の実施の形態】
好適な非水性溶剤の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノールおよびイソプロパノール、ならびにグリコール、例えばエチグリコールおよびグリセロールである。
【００２１】
好ましく用いられるヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレートは、ヒドロキシメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレートまたはヒドロキシペンチルメタクリレートであり、特に好ましくはヒドロキシエチルメタクリレートである。好ましく用いられる式(A)の化合物は、C1-C6-アルキル（メタ）アクリレートであり、特にメチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレート、またはこれらの混合物である。用いられる式Ｂの化合物は、C3-C24ビニルエステルであり、特にビニルアセテートである。式Ａの化合物のほうが式(B)の化合物よりも好ましい。
【００２２】
好適で好ましい式(C)の化合物は：アクリル酸およびメタクリル酸である。他の化合物(C)は、クロトン酸、モノ(C1-C8)-アルキルマレエート、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、（メタ）アクリロニトリル、エチレン性不飽和ジ(C1-C22)-アルキルジカルボキシレートであり、好ましくはブチルマレエート、エチレン性不飽和スルホン酸またはスルホン酸誘導体（例えばビニルスルホン酸またはそのアルカリ金属塩）、非環式 N-ビニルカルボキサミドおよび N-ビニルラクタム（例えばビニルピロリドン）である。
【００２３】
架橋剤として作用しうる多重エチレン性不飽和共重合性化合物、好ましくはジビニルベンゼン、ジアリルフタレート、ブタンジオールジアクリレート、ブタンジオールジメタクリレートの群からの化合物を存在させることも可能である。他の好ましい架橋モノマーは、例えば DE 197 12 247 A1号の第５頁に挙げられている。しかしながら、化合物(C)の含有量は好ましくは０重量％である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態は、
ａ）80〜20重量％のヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレート、および場合により式(A)もしくは(B)の１種以上の化合物：
【化３】
0004018363.tif 000003
〔式中、R1 ＝Ｈ、C1-C6-アルキル、
R2 ＝Ｈ、CH3、
R3 ＝ C1-C24-アルキルである〕
またはその混合物を、
ｂ）20〜80重量％のポリビニルアルコール（PVA）および
ｃ）場合により0〜20重量％の他の重合性化合物(C)
の存在下で、フリーラジカル重合、好ましくはエマルジョン重合させることにより得られ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレートの重量％での含有量が、式(A)または(B)の化合物の重量％での含有量の少なくとも１倍、好ましくは２倍、特に３倍である、水溶性または水分散性コポリマーを含む。
【００２５】
好適で好ましいポリビニルアルコール（PVA）は、約 2000〜250,000、特に約 10,000〜100,000 の分子量を有する、部分的に加水分解ならびに完全に加水分解された（冷）水溶性 PVA であり、ポリビニルエステル、好ましくはポリビニルアセテートのアルコール分解または加水分解により得られるものである。好ましい PVA は、65〜99％、特に好ましくは 80〜90％の加水分解度を有するものである。
【００２６】
重合は、20〜80重量％、好ましくは 25〜60重量％、特に 30〜55重量％のポリビニルアルコールの存在下に行われる。100重量％までの「残り」は、それぞれの場合に、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレート、Ａおよび／またはＢの化合物で構成される。
【００２７】
ヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレートに加えて、１種またはそれ以上の式ＡまたはＢの化合物を用いる場合、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル（メタ）アクリレートの重量％での含有量は、式(A)または(B)の化合物の重量％での含有量の少なくとも１倍、好ましくは少なくとも２倍、特に好ましくは少なくとも３倍である。
【００２８】
ポリマーは、式Ａおよび／またはＢおよび／またはＣのモノマーを、PVA の存在下に、フリーラジカル開始剤を用い、かつ高エネルギー放射線の作用（これは高エネルギー電子の作用を包含すると理解すべきであることを意図している）により、重合させることによって製造できる。
【００２９】
エマルジョン重合は、好ましくは 60〜100℃の温度で行われる。
【００３０】
エマルジョン重合はフリーラジカル開始剤を用いて開始される。開始剤または開始剤混合物の使用量は、用いられるモノマー量に対して 0.01〜10重量％、好ましくは 0.3〜５重量％である。
【００３１】
用いられる溶剤の性質に応じて、有機および無機過酸化物の双方、またはアゾ開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリル、アゾビス(2-アミジノプロパン)二塩酸塩もしくは2,2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル) が適している。
【００３２】
過酸化物開始剤の例は、ジベンゾイルペルオキシド、ジアセチルペルオキシド、スクシニルペルオキシド、tert-ブチルペルピバレート、tert-ブチルペル-2-エチルヘキサノエート、tert-ブチルペルマレエート、ビス(tert-ブチルペルオキシ)シクロヘキサン、tert-ブチルペルオキシソプロピルカルボネート、tert-ブチルペルアセテート、2,2-ビス(tert-ブチルペルオキシ)ブタン、ジクミルペルオキシド、ジ-tert-アミルペルオキシド、ジ-tert-ブチルペルオキシド、p-メンタンヒドロペルオキシド、ピナンヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、およびこれらの開始剤の混合物である。これらの開始剤は、アスコルビン酸のようなレドックス成分と組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
アルカリ金属または過硫酸アンモニウムが開始剤として特に適している。
【００３４】
フリーラジカルエマルジョン重合は、水中でポリビニルアルコールの存在下に、ならびにフリーラジカル重合開始剤、場合により乳化剤、場合により他の保護コロイド、場合により分子量調節剤、場合により緩衝剤系の存在下に行われ、場合により続いて塩基または酸を用いて pH を調節する。コポリマーは、500 mPas未満、好ましくは 250 mPas、特に好ましくは 150 mPas 未満の粘度を有する水性分散液または水溶液として得られるか、または水分を除去した後に水分散性または水溶性の粉末として得られる。
【００３５】
PVA のほかに好適な保護コロイドは、水溶性セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、または N-ビニルアミド化合物もしくは N-ビニルラクタム化合物の水溶性（コ）ポリマー、好ましくはポリビニルピロリドン（PVP）、または水溶性のポリマー、コポリマー、ブロックコポリマーのポリアルキレンオキシド、好ましくはエチレンオキシドおよび／もしくはプロピレンオキシドである。
【００３６】
好適な分子量調節剤は、アルキルメルカプタン、例えばN-ドデシルメルカプタン、tert-ドデシルメルカプタン、チオグリコール酸およびそのエステル、メルカプトアルカノール（例えばメルカプトエタノール）などの水硫化物の化合物である。他の好適な調節剤は、例えば DE 197 12 247 A1号の第４頁に挙げられている。分子量調節剤の必要量は、重合すべき（コ）ポリマー量に対して０〜５重量％、特に 0.05〜２重量％、特に好ましくは 0.1〜1.5重量％である。
【００３７】
用いられる乳化剤の例は、その HLB が通常３〜13 の範囲にあるイオン性または非イオン性界面活性剤である。HLB の定義に関しては、W.C. Griffin による刊行物（J. Soc. Cosmetic Chem., 第５巻, 249 (1954)）を参照のこと。
【００３８】
乳化剤の種類および乳化剤の添加様式は、重合に影響を及ぼす：これに関して、例えば乳化剤が、初期の装薬中に存在しているか、または共重合中に計量添加されるかどうかに応じて、コポリマー分散液の粒度、粒度分布、安定性、およびグラフト反応の程度の相違を観察することができる。アニオン性エマルジョンコポリマーを製造するための好ましいアニオン性乳化剤の例は、界面活性を有するアルキルスルフェート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルフェート、アルキルアリールスルホネート、アルキルまたはアルキルアリールモノグリコールまたはポリグリコールエーテルスルフェートのアルカリ金属塩および／またはアンモニウム塩である。好ましい非イオン性乳化剤は、例えばエトキシル化脂肪アルコールまたはエトキシル化アルキルフェノールである。本発明により特に好ましく用いられるものは、ラウリル硫酸ナトリウムであり、これをポリソルベート 80 と組み合わせてもよい。
【００３９】
界面活性剤の量は、ポリマーに対して 0.05〜10重量％、好ましくは 0.1〜５重量％である。
【００４０】
エマルジョン重合の場合、モノマーをそれ自体でまたは水性エマルジョンとして計量添加するかどうかは、決定的に重要な場合もある。モノマーの水性エマルジョンは通常、水、アニオン性および／もしくは非イオン性乳化剤、ならびに／または保護コロイド（例えばポリビニルアルコール）および場合により他の保護コロイド、および場合により調節剤を含有する。モノマーまたはモノマー混合物またはモノマーエマルジョンを、一般的に溶液として存在する開始剤と一緒に、撹拌式反応器中に重合温度で導入するか（回分法）、または場合により連続的にもしくは複数の逐次段階的に重合反応器中に計量添加する（供給法）。供給法では、実際の重合を始める前に、反応器に、水（反応器の撹拌を可能にするため）のほかに、乳化剤、保護コロイド、モノマー、調節剤などの出発材料の部分量（重合のために全量が意図されるのはまれである）、または供給物（一般的にモノマー供給物またはエマルジョン供給物および開始剤供給物）の部分量も装入する。
【００４１】
また、用いられる各コモノマーの共重合が原則として可能である必要があること、およびこの共重合が実際に行われることを考慮する必要がある。最も簡単な場合、これは共重合パラメーターまたはＱ値およびｅ値を利用することにより評価できる（例えば B. Brandrup, Immergut, Polymer Handbook, 第２版 (1975), John Wiley & Sons, New York 参照）。
【００４２】
従って場合により１種以上のモノマー成分を初期装薬中に存在させ、残りのモノマーまたは残りのモノマー混合物を重合中にのみ計量添加することにより、ある状況によっては共重合を実行可能にすることができる。
【００４３】
得られる水性ポリマー分散液またはポリマー水溶液の固形分は、通常 10〜70重量％、好ましくは 20〜60重量％、特に好ましくは 25〜40重量％である。
【００４４】
ポリマー分散液または溶液を、例えばスプレー乾燥、流動床スプレー乾燥、ドラム乾燥または凍結乾燥のような種々の乾燥方法により粉末形態に変換することができる。ポリマー分散液または溶液の粘度が有利に低いため、乾燥方法としてスプレー乾燥が好ましく用いられる。得られた乾燥ポリマー粉末から、水に再分散させることにより、水性分散液または水溶液を新たに調製することができる。粉末形態への変換は、貯蔵性が改善され、輸送性がより簡単であり、かつ微生物により侵食される傾向が低減するという利点を有する。
【００４５】
本発明の水溶性または水分散性コポリマーは、医薬投与剤形のための分散性のフィルム形成剤、結合剤、湿潤助剤および／または可溶化剤として著しく適している。
【００４６】
可撓性（柔軟性）および低い粘度とは、追加の可塑剤が通常必要でないことを意味する。
【００４７】
それ故に本発明はまた、少なくとも１種の本発明の水溶性または水分散性のポリマーを、被覆剤、結合剤および／またはフィルム形成賦形剤として含む医薬投与剤形に関する。
【００４８】
被覆投与剤形は、特にフィルム被覆錠剤、フィルム被覆微小錠剤、糖衣錠剤、被覆された香錠、カプセル剤、結晶、顆粒剤またはペレットであることが好ましい。
【００４９】
結合剤を含む剤形は、特に錠剤、微小錠剤、コア、顆粒剤またはペレットであることが好ましい。
【００５０】
本発明のポリマーは、皮膚または粘膜に塗布したときにフィルムを形成する溶液およびスプレーを製造するために用いることもできる。大きい弾性および接着力とは、フィルムが皮膚または粘膜に長時間にわたって接着することを意味する。従って塗布の頻度を減少させることができ、着け心地の良さが増す。その例は、創傷用スプレー包帯剤、殺菌消毒スプレー、糸状菌発育抑制剤（mycostatic）を含む溶液、抗生物質を含む口内スプレーまたは口内溶液などである。可撓性とは、経皮治療系における使用が有利であることをも意味する。
【００５１】
本発明により用いられるコポリマーは親油性表面を容易に湿潤させ、優れた保護コロイド特性を有する。懸濁液およびエマルジョン中に導入すると、これらのコポリマーはそれ自体が分散相の粒子に付着して、これを安定化する。それ故にこれらのコポリマーは分散系において湿潤助剤および安定化剤として用いられる。
【００５２】
上記ポリマーは、水への溶解度が低い薬用物質の溶解性および溶解速度を薬用物質との相互作用により改善し、それゆえ薬用物質の吸収能および生体利用性が改善される。この有利な効果は、例えば有効成分が溶液として存在しない投与剤形、例えば錠剤、顆粒剤、懸濁剤などで明白である。
【００５３】
本発明により用いられるポリマーを、場合により他の賦形剤とも組み合わせて、有効成分と一緒に加工してポリマー／有効成分溶融物を生成させ、この溶融物に押し出しおよびカレンダリングを行って医薬品を得るか、またはこの溶融物を押し出した後に顆粒または粉末に変換し、その後でのみ投与剤形に加工、例えば錠剤に圧縮する。これらの場合、コポリマーは、上記で詳述した特性を投与剤形に導入する。
【００５４】
本発明のポリマーは種々の医薬投与剤形において下記の機能を顕著に発揮することができる：
すなわち、分散助剤、懸濁助剤、湿潤剤、溶解度の低い薬用物質の可溶化剤、乳化剤、結晶化防止剤、粘結防止助剤、保護コロイド、拡散助剤、粘度調節剤、薬用物質との固溶体を製造するための賦形剤、有効成分の放出を調節するための賦形剤。
【００５５】
坐剤またはペッサリーの製造に用いる場合、ポリマーは一方では投与剤形の柔軟性を保証し、他方では有効成分の崩壊および溶解を促進し、有効成分含有フィルムで粘膜を被覆し、この被覆が吸収を向上させるものである。
【００５６】
本発明のポリマーの粘度（実施例１、粘度 77 mPas）と、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（Pharmacoat 606）の対応する溶液（実施例１、粘度 2000 mPas）との比較が示すように、本発明のポリマーはかなり低い粘度を有する。
【００５７】
従って、錠剤をポリマー分散液で被覆する場合、ならびに結合剤の用途のために、より濃縮したポリマー調製物を用いることができ、それにより加工方法が原価効率および時間節約の点でかなりいっそう良好になりうる。
【００５８】
粉末または顆粒の形態にあるポリマーを溶解または再分散して水性分散液または水溶液を生成することは、他のフィルム形成剤または結合剤を用いるよりもかなり迅速に行われる。なぜならば本発明のポリマーは、水で充分に湿潤され、凝集をほとんど示さず、極めて速い溶解速度を示すからである。
【００５９】
本発明のポリマーで被覆された胃液溶解性錠剤は、コアの崩壊時間よりも僅かに長い崩壊時間を示し、すなわちフィルム被覆は人工胃液に極めて速やかに溶解する。
【００６０】
加えて、本発明に係るポリマーを用いると、錠剤の機械的強度はヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合よりも極めていっそう増大する。
【００６１】
錠剤は、用いられる賦形剤および有効成分、貯蔵時間および貯蔵条件（例えば温度および湿度）に応じて種々の程度に膨潤する。硬質フィルム被覆はコアが膨潤すると亀裂を生じる。それ故にフィルム形成剤の弾性は重要な数値である。本発明のコポリマーは、例外的に高い可撓性および弾性を有する。従って極限伸びは 300％までになりうる。それ故にコアが大きく膨潤した場合でさえも、亀裂の形成は予想されない。
【００６２】
本発明のポリマーを、純粋な形態で、そうでなければ従来の賦形剤と一緒に、有効成分含有コアに施すことができる。従来の賦形剤の例は、着色用の有色顔料、結合力を増大させる白色顔料（例えば二酸化チタン）、粘着防止剤としてのタルクおよびシリカ、可塑剤としてのポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、および湿潤性を改善する種々の界面活性物質（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、Pluronics および Cremophors ）である。例示として挙げたこれらの物質は限定を表すものではない。胃液溶解性フィルム被覆に適していることが知られている全ての添加剤を用いることができる。
【００６３】
本発明により用いられるポリマーを、他のフィルム形成剤またはポリマーと、１：９〜９：１の比率で組み合わせることも可能である。
【００６４】
上記の目的に使用できるポリマーの例は、下記のものである：
ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンコポリマー、水溶性セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アクリレートとメタクリレートのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー。
【００６５】
使用できる被覆方法は、例えば流動床中または水平ドラムコーター中での被覆、ドリップ被覆法およびパン被覆法のような従来の方法である。錠剤に使用するほかに、本発明のポリマーを他の医薬製剤、例えば顆粒剤、ペレット、結晶またはカプセル剤の被覆に使用してもよい。新規な被覆剤を、従来の方法により５〜200μm、好ましくは 10〜100μm の厚さに塗布する。
【００６６】
結合剤としての用途において、加工方法に応じて湿潤結合剤と乾燥結合剤とで区別がなされる。後者は特に直接の製錠および造粒または圧縮に用いられる。これらの場合、結合剤を有効成分および場合により他の賦形剤と混合し、次いで直接に製錠するか、または造粒もしくは圧縮する。
【００６７】
これとは反対に湿式造粒においては、有効成分／賦形剤混合物を結合剤の水溶液または有機溶剤溶液で湿潤させ、この湿った組成物を篩を通し、次いで乾燥する。さらに湿潤および乾燥を、例えば流動床造粒の場合のように並行して行ってもよい。
【００６８】
最適な加工のために、粘性溶液は不均質な顆粒を生じるので、結合剤は低い溶液粘度を有するべきである。
【００６９】
結合剤は均一な硬く砕けない顆粒または錠剤を製造可能であるべきである。多くの有効成分は圧縮するのが困難であり、従って不充分な機械的安定性を有する錠剤を与えるので、硬度は錠剤にとって重要である。
【００７０】
加えて、結合剤は、医薬剤形の崩壊および有効成分の放出速度に対して無視しうる程度の有害作用は与えるはずである。
【００７１】
最も一般的に用いられる結合剤は、例えばポリビニルピロリドン、ビニルアセテート／ビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、デンプンペースト、マルトデキストリン、ヒドロキシアルキル化およびカルボキシアルキル化セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、天然ゴム類（例えばアラビアゴム）、ペクチンまたはアルギン酸塩である。
【００７２】
上記の結合剤の多くは高い溶液粘度を有し、加工するのが困難である。高い粘度とは、造粒すべき粉末顆粒の湿潤性が劣り、不均一であり、低すぎる顆粒強度および好ましくない粒度分布をもたらす。
【００７３】
さらに、多くの結合剤は吸湿性であり、水を吸収して膨潤する。これは顆粒および錠剤の性質を劇的に変化させうる。
【００７４】
本発明者らは驚くべきことに、本発明のポリマーが結合剤として優れた効果を有し、さらに製剤の全量の 0.5〜20重量％、好ましくは１〜10重量％の濃度範囲で崩壊に対して無視しうる程度の作用を有することを見出した。さらに、これらのコポリマーは良好な湿潤性を有するので、溶解性の低い有効成分の放出を改善することができる。
【００７５】
【実施例】
本発明のコポリマーの製造および使用を以下の実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらの例示的実施形態に限定されるものではない。
【００７６】
0004018363.tif 000004
【００７７】
手順
予備装薬を 80℃の内部温度に加熱した。約 75℃で供給物２を計量添加し、15分間重合させた。供給物１を 1.5時間かけて添加し、供給物３を同時に 10分間かけて添加した。供給物１の添加終了後、重合を 80℃で３時間続けた。次いでこの混合物を冷却し、120 mm を通して濾過した。
【００７８】
固形分              28.9重量％
平均粒径            325 nm
凝集物              0.1 g
粘度（20％溶液）    77 mPas
フィルム特性（54％相対湿度、23℃）
極限伸び            43％
引裂強度        45 N/mm2
比較の Pharmacoat(登録商標) 606（信越から）
粘度（20％溶液）    2000 mPas
フィルム特性（54％相対湿度、23℃）
極限伸び            17％
引き裂き強度        58 N/mm2
使用例
プロプラノロール HCl フィルム被覆錠剤（胃液溶解性被膜）の製造
下記の組成のフィルム被覆液：
【表１】
0004018363.tif 000005
を、40 mg のプロプラノロール HCl（Knoll AG 製）、195.0 mg の Ludipress (登録商標)（BASF Aktiengesellschaft 製）、12.50 mg の Kollidon(登録商標) VA 64（BASF Aktiengesellschaft 製）および 2.50 mg のステアリン酸マグネシウムを含有する９mm 両凸錠剤コア上に、水平ドラムコーター（"Accela-Cota 24"、Manesty 製）においてスプレーした。
【００７９】
スプレー分散液は、実施例１から得たスプレー乾燥ポリマーを水中に撹拌して再分散させ、Sicovit(登録商標) rot、二酸化チタンおよびタルクを加え、次いでコランダムディスクミル中で均質化することにより調製した。1090ｇ（スプレー損失のために 10％の過剰分を含む）を、5000ｇのコアに、55℃の入口空気温度ならびに 1.0 mm 幅を有するスプレーノズルを用いて 31 g/分 のスプレー速度および 1.8 バールのスプレー圧力において塗布した。スプレーに続いて55℃で５分間乾燥した。
【００８０】
下記の性質を有する滑らかで光沢のある赤色フィルム被覆錠剤が得られた：
外観：                  極めて滑らかな表面、
精密に形成されたインプリント
崩壊（人工胃液）：       ５分13秒
崩壊時間の差
（被覆錠剤-コア）：      55秒
硬度：                  94 N
硬度の差
（被覆錠剤-コア）：      24 N
【００８１】
【発明の効果】
本発明のコポリマーを結合剤として用いると、得られる顆粒剤または錠剤は例外的に機械的に安定であり、また長期貯蔵に際しても安定である。