【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年4月25日(2016.4.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
湿式造粒法は、製剤中のさまざまな成分の物理的性質に関連した任意の問題を克服する可能性がより高いため、直接圧縮法よりもしばしば好ましい。湿式造粒法は、許容可能な固体剤形を得るために必要な流動性と凝集性を有する材料を提供する。すべての顆粒は通常、同量の薬剤を含むため、一般に、固体剤形の含量均一性は湿式造粒によって改善される。賦形剤からの薬剤の分離も回避される。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
直接圧縮法において、圧縮される組成物の個々の構成成分は、先に造粒することなく混合され、その後直接圧縮される。これが洗練されかつ単純な方法と思われる一方、十分な強度を有してなお投与後に十分迅速に崩壊する商業的に有用な錠剤をそれによって得ることは困難である。また、多くの活性物質は直接圧縮法によって加工処理されることはできず、なぜなら、それらは造粒ステップなしに圧縮されることができないからである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
以下により詳細に記載されるとおり、本発明のさまざまな態様において、錠剤剤形、ならびに（単純直接圧縮などの）直接圧縮、乾式造粒、または賦形剤の湿潤造粒、それに続く乾燥、およびさらに造粒しながらの活性成分の添加により提供されるその製造が提供される。実施例に示されるとおり、かかる方法は、熱または過剰の水分のＭＴＣへの適用を回避することができるが、それでも、上記の望ましい特性のうちの１つ以上を有する製剤を作り出す。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
例えば、驚くべきことに、ＭＴＣ、特に多形Ａ形態のＭＴＣだけでなく、他の形態またはＢ形態とＣ形態の混合物などの多形混合物も、固体剤形、具体的には錠剤への直接圧縮に特別によく適合することがここに見出された。ＭＴＣは、製造および貯蔵の間に、錠剤などの直接圧縮された固体剤形中で安定であり、かつ、他の多形形態に変換されない（具体的には、Ａ形態がＢ、ＣまたはＤ形態に変換されない）ことも見出された。これは、例えば、Ａ形態のＭＴＣがＢ、Ｃおよび／またはＤ形態に実質的な範囲まで変換されうる慣用の造粒方法によって加工処理された場合のＭＴＣの挙動とは対照的である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
したがって、本発明の第一の態様によれば、活性成分としてＭＴＣを含む、固体剤形の医薬組成物が提供され、該組成物はさらに、直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤を含み、ＭＴＣが実質的に純粋かつ安定な多形形態で存在することを特徴とする。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明の第二の態様によれば、第一の態様による医薬組成物の製造方法が提供され、該方法は、実質的に純粋な多形形態のＭＴＣの密な粉末混合物、直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤および場合により１つ以上の他の賦形剤の直接圧縮を含む。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
本発明の第三の態様によれば、実質的に純粋な多形形態のＭＴＣ、直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤、および場合により１つ以上の他の賦形剤を含む、自由流動性で凝集性の粉末が提供され、該粉末は、第一の態様の医薬組成物に直接圧縮されることができる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
以下により詳細に説明されるとおり、本発明のさまざまな態様および実施態様においても、ＭＴＣを含む固体剤形の他の医薬組成物が提供され、該組成物は、乾式造粒などに基づく他の乾式圧縮、または賦形剤の湿式造粒、それに続く乾燥、およびさらに造粒しながらの活性成分の添加に適した少なくとも１つの希釈剤をさらに含む。用語「直接圧縮」がその目的に好適な成分に関して使用される場合、それは、変更すべきところは変更して、本明細書に記載のこれらの他の乾式圧縮法にあてはまると理解されるであろう。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３５】
したがって、本発明のさらなる態様は、医薬組成物中の実質的に純粋なＭＴＣ多形の安定性を高めるための、希釈剤を含む系および直接圧縮法（または乾式造粒法）の使用を提供する。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
特定の多形形態（例えば、Ａ形態）のＭＴＣが、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、無水ラクトースおよびマンニトールのうちの１つ以上などの直接圧縮用希釈剤とともに製剤化された場合、得られた固体剤形は、長期貯蔵後でさえ、ＭＴＣの多形形態が保存され、かつ、ＭＴＣが化学的に安定のままであるという意味で安定である、ということが思いがけなく見出された。したがって、本発明は、安定であり、許容可能な溶解プロフィール、許容可能な硬度およびチッピングに対する耐性ならびに短い崩壊時間を有する、低用量、中用量または高用量のＭＴＣ錠剤の調製方法を提供する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７１】
本発明の第二の態様の製造方法の第一の実施態様は、単純な直接圧縮である。この実施態様において、錠剤成分、すなわち、ＭＴＣ、希釈剤（単数または複数）および他の任意の賦形剤、は一緒に固体微粒子形態に混合されて、タンブリングブレンダーなどの中で密な混合物を作り出し、次いで、打錠機を用いて圧縮される。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
実施例３
直接圧縮法による、ＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を直接圧縮法によって調製した。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
実施例４
直接圧縮法によるＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を、直接圧縮法により調製した。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０５】
実施例５
直接圧縮法によるＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を、直接圧縮法により調製した。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
実施例６
直接圧縮法におるＭＴＣ錠剤の調製
以下の組成を有する錠剤を、直接圧縮法により調製した。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
実施例７
直接圧縮法および乾式造粒法による、ＭＴＣ三水和物（四水和物および二水和物の混合物）錠剤の製造
ａ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロース（１５５ｍｇ／錠剤）、スプレー乾燥されたラクトース（５０ｍｇ）およびデンプングリコール酸ナトリウムとの直接圧縮により調製した；２５０ｍｇ、丸型：
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
ｂ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接圧縮により調製した；錠剤重量２５０ｍｇ：
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２１】
ｃ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接圧縮により調製した；錠剤重量２５０ｍｇ：
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２５】
ｄ）ＭＴＣ３０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接圧縮により調製した；２１０ｍｇ丸型：
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３０】
ｅ）ＭＴＣ６０ｍｇ錠剤；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接圧縮により調製した；４２０ｍｇ楕円形：
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）を含む錠剤である、固体剤形の医薬組成物であって、前記組成物がさらに、微結晶性セルロースまたは糖である、直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤を含み、
ここで、前記ＭＴＣが実質的に純粋かつ安定な多形形態で存在し、該多形形態が多形Ａ形態であり、
ここで、前記組成物中のＭＴＣの量が１０％ｗ／ｗ超であり、
さらにここで、前記組成物が、実質的に純粋な多形形態のＭＴＣと直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤の密な粉末混合物の乾式圧縮を含む方法によって得られる、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記方法が、ＭＴＣおよび少なくとも１つの希釈剤が一緒に固体微粒子形態に混合されて、密な混合物を作り出し、次いで、打錠機を用いて圧縮される、直接圧縮法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記方法が、ＭＴＣおよび少なくとも１つの希釈剤が圧縮された塊に形成され、粉砕され、次いで、打錠機を用いて圧縮される、乾式造粒法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記方法が、少なくとも１つの希釈剤が造粒液を用いて湿式塊状化され、次いで、該湿った塊が乾燥されて、その後ＭＴＣと混合され、圧縮されて錠剤を形成する顆粒を形成する、湿式造粒法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（ｉ）前記組成物中のＭＴＣの量が、２０％ｗ／ｗ超であり；および／または
（ｉｉ）前記組成物が、少なくとも１５％ｗ／ｗの少なくとも１つの希釈剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトースおよびマンニトールから成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
さらに滑沢剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
（ｉ）架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）およびアルファ化デンプンから成る群から選ばれる、１つ以上の崩壊剤；および／または
（ｉｉ）セルロース誘導体、糖、マンニトール、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールから成る群から選ばれる結合剤
をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記セルロース誘導体が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶性セルロースであり、前記糖が、ラクトース、シュークロース、デキストロース、グルコースおよびマルトデキストリンであり、前記アルギン酸の塩が、アルギン酸ナトリウムである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
フィルムコーティングが適用されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物の製造方法であって、実質的に純粋な多形形態の塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）と直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤の密な粉末混合物の乾式圧縮を含み、前記多形形態が多形Ａ形態である、前記方法。
【請求項１２】
実質的に純粋な多形形態のＭＴＣと直接圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤の密な粉末混合物の直接圧縮を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＴＣおよび少なくとも１つの希釈剤が一緒に固体微粒子形態に混合されて、密な混合物を作り出し、次いで、打錠機を用いて圧縮される、直接圧縮法である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＴＣおよび少なくとも１つの希釈剤が圧縮された塊に形成され、粉砕され、次いで、打錠機を用いて圧縮される、乾式造粒法である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの希釈剤が造粒液を用いて湿式塊状化され、次いで、該湿った塊が乾燥されて、その後ＭＴＣと混合され、圧縮されて錠剤を形成する顆粒を形成する、湿式造粒法である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記錠剤にフィルムコーティングを適用するステップをさらに含み、ここで、前記フィルムコーティングを適用するステップが、コーティングパン中で実施され、かつ、コーティングされる錠剤の導入前にコーティングパンを予熱することを含む、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
コーティングの間、前記錠剤の温度が、３８〜４８℃の温度に維持される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
コーティングの間、前記錠剤の温度が、４２〜４４℃の温度に維持される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者における病気の状態の治療または予防方法における使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体剤形組成物であって、前記方法が、前記組成物の治療的有効量を前記患者に投与するステップを含む、前記組成物。
【請求項２０】
前記病気がタウオパチーである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物を含む、実質的に水分を通さないブリスターパック。