【手続補正書】
【提出日】平成27年12月9日(2015.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者の膵臓癌を治療するための組み合わせ物であって、リポソームイリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリン含み、２週間の周期の１日目に開始して、リポソームイリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンが、前記患者に共投与されることを特徴とし、
（ａ）  リポソームイリノテカンが、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性ではない患者には各周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｂ）  ５−ＦＵが２，４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）  ロイコボリンが２００ｍｇ／ｍ２（ｌ体）または４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄラセミ体）の用量で投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２】
各治療の周期において、前記リポソームイリノテカンが前記ロイコボリンの前に投与され、前記ロイコボリンが前記５−ＦＵの前に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
周期１後に、前記ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である前記患者に投与する前記リポソームイリノテカンの用量を８０ｍｇ／ｍ２に増加させることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記リポソームイリノテカンが９０分にわたって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記５−ＦＵが４６時間にわたって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ロイコボリンが３０分にわたって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
リポソームイリノテカンの各投与前に、前記患者に、デキサメタゾンおよび／もしくは５−ＨＴ３拮抗薬、または別の制吐薬が前投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記膵臓癌が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、ムチン性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および膵充実性偽乳頭状腫瘍から成る群から選択される外分泌腺膵臓癌である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記リポソームイリノテカンがイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
ヒト患者における膵臓癌の治療のための、少なくとも１つの周期における５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンとの同時投与のためのイリノテカンの製剤であって、前記周期が２週間の期間であり、前記イリノテカンの製剤が、スクロース八硫酸塩としてゲル化した、または沈殿した状態で錯体化されたイリノテカンを含む水性空間をカプセル化する直径約８０〜１４０ｎｍの単層脂質二重層小胞を含む、イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤であり、前記リポソームの前記単層脂質二重層小胞が、ホスファチジルコリン、コレステロール、および２００リン脂質分子に対して、約１ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子量の、ポリエチレングリコール誘導体化ホスファチジルエタノールアミン、で構成され、前記イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤における前記イリノテカンが、ヒトにおいて２１から４８時間の総イリノテカン半減期を有し、
（ａ）  リポソームイリノテカンが、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性ではない患者には各周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で、またＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者には周期１の１日目に６０ｍｇ／ｍ２の用量で、そして各後続周期の１日目に６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｂ）  ５−ＦＵが２４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）  ロイコボリンが２００ｍｇ／ｍ２（ｌ体）または４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄラセミ体）の用量で投与されることを特徴とする、イリノテカンの製剤。
【請求項１１】
周期１後に、前記ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者に投与するリポソームイリノテカンの用量を８０ｍｇ／ｍ２に増加させることを特徴とする、請求項１０に記載のイリノテカンの製剤。
【請求項１２】
各周期において、前記リポソームイリノテカンがロイコボリンの前に投与され、前記ロイコボリンが前記５−ＦＵの前に投与される、請求項１０または請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記リポソームイリノテカンが９０分にわたって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記５−ＦＵが４６時間にわたって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ロイコボリンが３０分にわたって静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
リポソームイリノテカンの各投与前に、前記患者に、デキサメタゾンおよび／もしくは５−ＨＴ３拮抗薬、または別の制吐薬が前投与されることを特徴とする、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記膵臓癌が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、ムチン性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および膵充実性偽乳頭状腫瘍から成る群から選択される外分泌腺膵臓癌である、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記イリノテカンのリポソーム製剤がイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤である、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
腫瘍血管系を増大させることによって化学療法の転帰を改善するための組み合わせ物であって、イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤、およびイリノテカン以外の少なくとも１つの抗癌剤を含み、腫瘍血管系を増加するために有効な量のイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤が、腫瘍を有する患者に投与され、有効な量のイリノテカン以外の少なくとも１つの抗癌剤が、同時に前記患者に投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２０】
１）腫瘍血管系を増加するために有効な量のイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤、および２）イリノテカン以外の少なくとも１つの抗癌剤の有効量の、腫瘍を有する患者に対する同時投与のための、イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射剤。
【請求項２１】
リポソームイリノテカンの１用量、および請求項１または３に記載の組み合わせ物における、リポソームイリノテカンを使用するための説明書を含む、ヒト患者の膵臓癌を治療するためのキット。
【請求項２２】
前記同時投与が治療の相乗効果または患者における陽性転帰をもたらすことを特徴とし、前記陽性転帰が、ｐＣＲ、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記ロイコボリンが、ロイコボリンの４００ｍｇ／ｍ２の（ｌ＋ｄ）ラセミ体として投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記患者が、ゲムシタビンでの事前治療に失敗した、またはゲムシタビンに対して耐性を持つようになった、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
前記組み合わせ物が、複数の周期の間投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２６】
前記リポソームイリノテカンがＭＭ−３９８である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記リポソームイリノテカンが、第１の３回治療の周期の間、治療の１日目、１５日目および２９日目に患者に投与されることを特徴とする、請求項１〜８、１９または２２〜２６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
合計３回以上の治療の周期が、前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１〜８、１９、または２２〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
ヒト患者における膵臓癌の治療のための、少なくとも１つの周期における請求項１０〜１８のいずれか１項に記載のイリノテカンの製剤およびロイコボリンとの同時投与のための５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の製剤であって、
（ａ）  リポソームイリノテカンが、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性ではない患者には各周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で、またＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者には周期１の１日目に６０ｍｇ／ｍ２の用量で、そして各後続周期の１日目に６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｂ）  ５−ＦＵが２４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）  ロイコボリンが２００ｍｇ／ｍ２（ｌ体）または４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄラセミ体）の用量で投与されることを特徴とする、５−ＦＵの製剤。
【請求項３０】
ヒト患者における膵臓癌の治療のための、少なくとも１つの周期における請求項１０〜１８のいずれか１項に記載のイリノテカンの製剤および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）との同時投与のためのロイコボリンの製剤であって、
（ａ）  リポソームイリノテカンが、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性ではない患者には各周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で、またＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者には周期１の１日目に６０ｍｇ／ｍ２の用量で、そして各後続周期の１日目に６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｂ）  ５−ＦＵが２４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）  ロイコボリンが２００ｍｇ／ｍ２（ｌ体）または４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄラセミ体）の用量で投与されることを特徴とする、ロイコボリンの製剤。
【請求項３１】
前記同時投与が治療の相乗効果または患者における陽性転帰をもたらすことを特徴とし、前記陽性転帰が、ｐＣＲ、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤである、請求項１０〜１８および２９〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
別の態様では、１）腫瘍血管系を増加するために有効な量のイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射、および２）イリノテカン以外の化学療法剤の有効量の、腫瘍を有する患者に対する同時投与のための、イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
ヒト患者の膵臓癌を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に有効量のリポソームイリノテカンを投与することを含み、前記方法は少なくとも１つの周期を含み、前記周期が３週間の期間であり、各周期について、前記患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性であり、リポソームイリノテカンを周期１の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する場合を除き、前記リポソームイリノテカンを前記周期の１日目に１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、方法。
（項目２）
前記ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である前記患者に投与するリポソームイリノテカンの用量が、１つの周期後に、１２０ｍｇ／ｍ２の最大値まで、２０ｍｇ／ｍ２ずつ増加される、項目１に記載の方法。
（項目３）
ヒト患者の膵臓癌を治療する方法であって、リポソームイリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンのそれぞれの有効量を前記患者に同時投与することを含み、前記方法が少なくとも１つの周期を含み、前記周期が２週間の期間であり、それぞれの周期について
（ａ）  リポソームイリノテカンを、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性ではない患者には各周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で、またＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者には周期１の１日目に６０ｍｇ／ｍ２の用量で、そして各後続周期の１日目に６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、
（ｂ）  ５−ＦＵを２４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、
（ｃ）  ロイコボリンを２００ｍｇ／ｍ２（ｌ体）または４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄラセミ体）の用量で投与する、方法。
（項目４）
各周期において、前記リポソームイリノテカンを前記ロイコボリンの前に投与し、前記ロイコボリンを前記５−ＦＵの前に投与する、項目３に記載の方法。
（項目５）
周期１後に、前記ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である前記患者に投与する前記リポソームイリノテカンの用量を８０ｍｇ／ｍ２に増加させる、項目３または項目４に記載の方法。
（項目６）
前記リポソームイリノテカンを９０分にわたって静脈内に投与する、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記５−ＦＵを４６時間にわたって静脈内に投与する、項目３〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記ロイコボリンを３０分にわたって静脈内に投与する、項目３〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
リポソームイリノテカンの各投与前に、前記患者に、デキサメタゾンおよび／もしくは５−ＨＴ３拮抗薬、または別の制吐薬を前投与する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記膵臓癌が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、ムチン性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および膵充実性偽乳頭状腫瘍から成る群から選択される外分泌腺膵臓癌である、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記リポソームイリノテカンがイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
少なくとも１つの周期における５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンとの同時投与のためのイリノテカンの製剤であって、前記周期が２週間の期間であり、前記イリノテカンの製剤がイリノテカンのリポソーム製剤であり、
（ａ）  リポソームイリノテカンを、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性ではない患者には各周期の１日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で、またＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者には周期１の１日目に６０ｍｇ／ｍ２の用量で、そして各後続周期の１日目に６０ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、
（ｂ）  ５−ＦＵを２４００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、
（ｃ）  ロイコボリンを２００ｍｇ／ｍ２（ｌ体）または４００ｍｇ／ｍ２（ｌ＋ｄラセミ体）の用量で投与する、イリノテカンの製剤。
（項目１３）
周期１後に、前記ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合性である患者に投与するリポソームイリノテカンの用量を８０ｍｇ／ｍ２に増加させる、項目１２に記載のイリノテカンの製剤。
（項目１４）
各周期において、前記リポソームイリノテカンをロイコボリンの前に投与し、前記ロイコボリンを前記５−ＦＵの前に投与する、項目１２または項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記リポソームイリノテカンを９０分にわたって静脈内に投与する、項目１２〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１６）
前記５−ＦＵを４６時間にわたって静脈内に投与する、項目１２〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１７）
前記ロイコボリンを３０分にわたって静脈内に投与する、項目１２〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１８）
リポソームイリノテカンの各投与前に、前記患者に、デキサメタゾンおよび／もしくは５−ＨＴ３拮抗薬、または別の制吐薬を前投与する、項目１２〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１９）
前記膵臓癌が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、ムチン性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および膵充実性偽乳頭状腫瘍から成る群から選択される外分泌腺膵臓癌である、項目１２〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
（項目２０）
前記イリノテカンのリポソーム製剤がイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射である、項目１２〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
（項目２１）
腫瘍血管系を増大させることによって化学療法の転帰を改善する方法であって、腫瘍を有する患者に、腫瘍血管系を増加するために有効な量のイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射を投与することと、同時に、前記患者に対して、イリノテカン以外の少なくとも１つの抗癌剤の有効な量を投与することとを含む、方法。
（項目２２）
１）腫瘍血管系を増加するために有効な量のイリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射、および２）イリノテカン以外の少なくとも１つの抗癌剤の有効量の、腫瘍を有する患者に対する同時投与のための、イリノテカンスクロース八硫酸塩リポソーム注射。
（項目２３）
リポソームイリノテカンの１用量、および項目１または２に記載の方法における、リポソームイリノテカンを使用するための説明書を含む、ヒト患者の膵臓癌を治療するためのキット。
（項目２４）
リポソームイリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびロイコボリンのそれぞれの１用量、および、項目３または４の方法における、リポソームイリノテカン、５−ＦＵ、およびロイコボリンを使用するための説明書を含む、ヒト患者の膵臓癌を治療するためのキット。
（項目２５）
前記膵臓癌が、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、ムチン性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、および膵充実性偽乳頭状腫瘍から成る群から選択される外分泌腺膵臓癌である、項目２４に記載のキット。
（項目２６）
前記リポソームイリノテカンがＭＭ−３９８である、項目２３〜２５のいずれか１項に記載のキット。
（項目２７）
前記同時投与が治療の相乗効果または患者における陽性転帰をもたらし、前記陽性転帰が、ｐＣＲ、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法または項目１３〜２１のいずれか１項に記載の製剤。