【手続補正書】
【提出日】平成28年5月2日(2016.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの単一ドメイン抗原結合構築物およびヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む単離ヘテロ多量体であって、前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が第１の単量体Ｆｃポリペプチドおよび第２の単量体Ｆｃポリペプチドを含み、
第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドがそれぞれ独立に、ホモ二量体Ｆｃ領域と比較して前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域の形成を促進するアミノ酸突然変異を含み、前記アミノ酸突然変異が、
（ａ）Ｔ３６６、Ｔ３９４、Ｆ４０５、およびＹ４０７の位置の突然変異、または
（ｂ）Ｔ３６６、Ｙ４０７、およびＫ４０９の位置の突然変異
を含み；
前記単一ドメイン抗原結合構築物が第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドの一方に結合しており；
前記単離ヘテロ多量体が免疫グロブリン軽鎖を欠いており；かつ
アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔにより記載されたＥＵインデックスに従っている、単離ヘテロ多量体。
【請求項２】
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、重鎖抗体構築物であるか、またはＳＨ３誘導性フィノマーもしくはフィブロネクチン誘導性結合ドメインから誘導される、請求項１に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３】
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、９０％以上の純度および７０℃以上の融解温度（Ｔｍ）を有する、請求項１または２に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項４】
免疫グロブリンの第１の定常（ＣＨ１）領域も欠いている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項５】
前記アミノ酸突然変異が、Ｔ３６６、Ｔ３９４、Ｆ４０５、およびＹ４０７の位置の突然変異を含み、Ｔ３６６の位置のアミノ酸突然変異がＴ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｍ、またはＴ３６６Ｖであり、Ｔ３９４の位置のアミノ酸突然変異がＴ３９４Ｗであり、Ｆ４０５の位置のアミノ酸突然変異がＦ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｓ、またはＦ４０５Ｖであり、かつＹ４０７の位置のアミノ酸突然変異がＹ４０７Ｖ、Ｙ４０７Ａ、Ｙ４０７Ｌ、またはＹ４０７Ｉである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項６】
第１の単量体ＦｃポリペプチドがＦ４０５およびＹ４０７の位置のアミノ酸突然変異を含み、かつ第２の単量体ＦｃポリペプチドがＴ３６６およびＴ３９４の位置のアミノ酸突然変異を含む、請求項５に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項７】
第１のＦｃポリペプチド、第２のＦｃポリペプチド、または第１および第２のＦｃポリペプチドの両方がアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｘをさらに含み、Ｘが、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびその誘導体または変種から選択される天然または非天然のアミノ酸である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項８】
前記アミノ酸突然変異Ｔ３５０ＸがＴ３５０Ｖである、請求項７に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項９】
第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドの両方がアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖを含む、請求項８に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１０】
前記アミノ酸突然変異が、Ｌ３５１の位置のアミノ酸突然変異および／またはＫ３９２の位置のアミノ酸突然変異をさらに含み、Ｌ３５１の位置のアミノ酸突然変異がＬ３５１Ｙ、Ｌ３５１Ｉ、またはＬ３５１Ｆであり、かつＫ３９２の位置のアミノ酸突然変異がＫ３９２Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、Ｋ３９２Ｖ、またはＫ３９２Ｆである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１１】
第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｆ４０５ＡおよびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、アミノ酸突然変異Ｔ３６６ＬまたはＴ３６６Ｉのうちの１つとアミノ酸突然変異Ｔ３９４Ｗとを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１２】
（ａ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙをさらに含むか、または
（ｂ）第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｋ３９２ＭもしくはＫ３９２Ｌのうちの１つをさらに含むか、または
（ｃ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙをさらに含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｋ３９２ＬもしくはＫ３９２Ｍのうちの１つをさらに含む、
請求項１１に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１３】
第１または第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、Ｓ４００、Ｑ３４７、Ｋ３６０、またはＮ３９０のうちの１つまたは複数の位置のアミノ酸突然変異をさらに含み、
Ｓ４００の位置のアミノ酸突然変異がＳ４００Ｅ、Ｓ４００Ｄ、Ｓ４００Ｒ、またはＳ４００Ｋであり；
Ｑ３４７の位置のアミノ酸突然変異がＱ３４７Ｒ、Ｑ３４７Ｅ、またはＱ３４７Ｋであり；
Ｋ３６０の位置のアミノ酸突然変異がＫ３６０Ｄ、Ｋ３６０Ｅ、またはＫ３６０Ｒであり；かつ
Ｎ３９０の位置のアミノ酸突然変異がＮ３９０Ｒ、Ｎ３９０Ｅ、またはＮ３９０Ｄである、
請求項１１または１２に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１４】
第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｓ４００ＥまたはＱ３４７Ｒのうちの少なくとも１つを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｎ３９０ＲまたはＫ３６０Ｅのうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１５】
（ａ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｂ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｃ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ｉ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｄ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ｉ、Ｋ３９２Ｌ、およびＴ３９４Ｗを含む、
請求項１２に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１６】
（ａ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｓ４００Ｅをさらに含むか、または
（ｂ）第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｎ３９０Ｒをさらに含むか、または
（ｃ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｓ４００Ｅをさらに含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｎ３９０Ｒをさらに含む、
請求項１５に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１７】
第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含む、請求項１６に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１８】
（ａ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｆ４０５ＡおよびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６ＬおよびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｂ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｆ４０５ＡおよびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｃ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｄ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｅ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｆ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｒ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｇ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｈ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ｖ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｉ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ｔ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｊ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ｓ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｋ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｌ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｍ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｑ３４７Ｒ、Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｋ３６０Ｅ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｎ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｒ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｄ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｏ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｒ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｅ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｐ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｌ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｑ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｆ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｒ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｙ３４９Ｃ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｌ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｓ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｙ３４９Ｃ、Ｄ３９９Ｃ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｃ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｔ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｕ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３５０Ｖ、Ｓ４００Ｅ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｌ、Ｎ３９０Ｒ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含むか；または
（ｖ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３５０Ｖ、Ｆ４０５Ａ、およびＹ４０７Ｖを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、およびＴ３９４Ｗを含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項１９】
前記アミノ酸突然変異がＴ３６６、Ｙ４０７、およびＫ４０９の位置の突然変異を含み、Ｔ３６６の位置のアミノ酸突然変異がＴ３６６Ａ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｍ、Ｔ３６６Ｓ、またはＴ３６６Ｖであり、Ｙ４０７の位置のアミノ酸突然変異がＹ４０７Ａ、Ｙ４０７Ｖ、Ｙ４０７Ｌ、またはＹ４０７Ｉであり、かつＫ４０９の位置のアミノ酸突然変異がＫ４０９Ｆ、Ｋ４０９Ｉ、Ｋ４０９Ｍ、Ｋ４０９Ｓ、またはＫ４０９Ｗである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２０】
第１の単量体ＦｃポリペプチドがＹ４０７の位置のアミノ酸突然変異を含み、かつ第２の単量体ＦｃポリペプチドがＴ３６６およびＫ４０９の位置のアミノ酸突然変異を含む、請求項１９に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２１】
前記アミノ酸突然変異が、Ｌ３５１Ｙ、Ｌ３５１Ｉ、およびＬ３５１Ｆから選択されるＬ３５１の位置のアミノ酸突然変異をさらに含む、請求項２０に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２２】
第１の単量体Ｆｃポリペプチドがアミノ酸突然変異Ｌ３５１ＹおよびＹ４０７Ａを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、アミノ酸突然変異Ｋ４０９Ｆとアミノ酸突然変異Ｔ３６６Ａ、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｍ、Ｔ３６６Ｓ、またはＴ３６６Ｖのうちの１つとを含む、請求項２１に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２３】
第１または第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、Ｔ４１１、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｆ４０５、Ｎ３９０、およびＫ３９２のうちの１つまたは複数の位置のアミノ酸突然変異をさらに含み、
Ｔ４１１の位置のアミノ酸突然変異がＴ４１１Ｎ、Ｔ４１１Ｒ、Ｔ４１１Ｑ、Ｔ４１１Ｋ、Ｔ４１１Ｄ、Ｔ４１１Ｅ、またはＴ４１１Ｗであり；
Ｄ３９９の位置のアミノ酸突然変異がＤ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｗ、Ｄ３９９Ｙ、またはＤ３９９Ｋであり；
Ｓ４００の位置のアミノ酸突然変異がＳ４００Ｅ、Ｓ４００Ｄ、Ｓ４００Ｒ、またはＳ４００Ｋであり；
Ｆ４０５の位置のアミノ酸突然変異がＦ４０５Ｉ、Ｆ４０５Ｍ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｓ、Ｆ４０５Ｖ、またはＦ４０５Ｗであり；
Ｎ３９０の位置のアミノ酸突然変異がＮ３９０Ｒ、Ｎ３９０Ｋ、またはＮ３９０Ｄであり；かつ
Ｋ３９２の位置のアミノ酸突然変異がＫ３９２Ｖ、Ｋ３９２Ｍ、Ｋ３９２Ｒ、Ｋ３９２Ｌ、Ｋ３９２Ｆ、またはＫ３９２Ｅである、
請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２４】
（ａ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドが、アミノ酸突然変異Ｄ３９９ＲもしくはＤ３９９Ｗのうちの１つを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、アミノ酸突然変異Ｋ３９２ＥもしくはＫ３９２Ｌのうちの１つとアミノ酸突然変異Ｔ４１１ＥもしくはＴ４１１Ｄのうちの１つとを含むか、または
（ｂ）第１の単量体Ｆｃポリペプチドが、アミノ酸突然変異Ｄ３９９ＲもしくはＤ３９９Ｗのうちの１つとアミノ酸突然変異Ｓ４００ＲもしくはＳ４００Ｋのうちの１つとを含み、かつ第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、アミノ酸突然変異Ｋ３９２ＥもしくはＫ３９２Ｌのうちの１つとアミノ酸突然変異Ｔ４１１ＥもしくはＴ４１１Ｄのうちの１つとを含む、
請求項２３に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２５】
前記ヘテロ多量体が、１つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２６】
前記ヘテロ多量体が、第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドの一方に結合している第１の単一ドメイン抗原結合構築物と、他方の単量体Ｆｃポリペプチドに結合している第２の単一ドメイン抗原結合構築物とを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２７】
前記単一ドメイン抗原結合構築物の両方が同一のエピトープに結合する、請求項２６に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２８】
第１および第２の単一ドメイン抗原結合構築物が異なるエピトープに結合する、請求項２６に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項２９】
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂまたはＶＨ）、ラクダ科動物抗体（ＶｈＨ）、または軟骨魚類抗体フラグメント（ＶＮＡＲ）から誘導される重鎖抗体構築物である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３０】
前記単一ドメイン抗原結合構築物がラクダ科動物抗体（ＶｈＨ）から誘導される、請求項２９に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３１】
前記単一ドメイン抗原結合構築物が腫瘍関連抗原に結合する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３２】
前記単一ドメイン抗原結合構築物がＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ１突然変異変種ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する、請求項３１に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３３】
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４に基づいている、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３４】
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１に基づいている、請求項３３に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３５】
前記ヘテロ多量体が、二重特異的抗体または多特異的抗体である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３６】
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、治療抗体と結合を競合する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３７】
前記治療抗体が、アバゴボマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アウログラブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、ムロモナブ、ミコグラブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ／アトリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｐｒｏｘｉｎｉｕｍ（商標）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）、ウステキヌマブ、およびザルツムマブからなる群から選択される、請求項３６に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３８】
前記ヘテロ多量体が治療剤と複合体化している、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体をコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む、哺乳類宿主細胞。
【請求項４２】
その必要がある患者において疾患または障害を治療するための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体を含む治療薬。
【請求項４３】
前記疾患または障害が癌である、請求項４２に記載の治療薬。
【請求項４４】
前記疾患または障害が免疫障害である、請求項４２に記載の治療薬。
【請求項４５】
少なくとも１つの単一ドメイン抗原結合構築物およびヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む単離ヘテロ多量体であって、前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が第１の単量体Ｆｃポリペプチドおよび第２の単量体Ｆｃポリペプチドを含み、
第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドがそれぞれ独立に、ホモ二量体Ｆｃ領域と比較して前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域の形成を促進するアミノ酸突然変異を含み、
第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドの少なくとも一方がアミノ酸突然変異Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３５０Ｉ、Ｔ３５０Ｌ、またはＴ３５０Ｍをさらに含み；
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、重鎖抗体構築物であるかまたはＳＨ３誘導性フィノマーもしくはフィブロネクチン誘導性結合ドメインから誘導され、かつ、第１および第２の単量体Ｆｃポリペプチドの一方に結合しており；
前記単離ヘテロ多量体が免疫グロブリン軽鎖を欠いており；
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、７４℃以上の融解温度（Ｔｍ）および９５％以上の純度を有し；かつ
アミノ酸残基の番号付けが、Ｋａｂａｔにより記載されたＥＵインデックスに従っている、単離ヘテロ多量体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本明細書に記載されているヘテロ多量体がクローンされた細胞または生物体であって、当該ヘテロ多量体が、二量体Ｆｃ領域の少なくとも１つの単量体に結合している少なくとも１つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む、細胞または生物体が、本明細書において提供される。そのような細胞または生物体は、所望の事前に選択された特異性、または対応する特定のレパートリーを有するヘテロ多量体を産生する目的に使用され得る。これらは、また、それらが発現された細胞の代謝を修飾する目的で産生され得る。一実施形態において、ヘテロ二量体の少なくとも１つの単量体に結合している少なくとも１つの単一ドメイン抗原結合構築物を含むヘテロ多量体は、植物細胞、特に遺伝子導入植物において産生される。
[本発明1001]
少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物および免疫グロブリンヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む単離ヘテロ多量体であって、前記免疫グロブリンヘテロ二量体Ｆｃ領域が、2つの単量体Ｆｃポリペプチドを含み、前記単一ドメイン抗原結合構築物が、一方の単量体Ｆｃポリペプチドに結合し、
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、未変性ホモ二量体Ｆｃ領域に匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種ＣＨ3ドメインを含み、
前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリンの第1の定常（ＣＨ1）領域を欠いている、単離ヘテロ多量体。
[本発明1002]
一方の単量体Ｆｃポリペプチドに結合している1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む、本発明1001の単離ヘテロ多量体。
[本発明1003]
一方の単量体Ｆｃポリペプチドに結合している1つの単一ドメイン抗原結合構築物と、他方の単量体Ｆｃポリペプチドに結合している第2の単一ドメイン抗原結合構築物とを含む、本発明1001の単離ヘテロ多量体。
[本発明1004]
両方の単一ドメイン抗原結合構築物が同じエピトープに結合する、本発明1003の単離ヘテロ多量体。
[本発明1005]
前記1つの単一ドメイン抗原結合構築物が1つのエピトープに結合し、前記第2の単一ドメイン抗原結合構築物が異なるエピトープに結合する、本発明1003の単離ヘテロ多量体。
[本発明1006]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂまたはＶＨ）、ラクダ科動物のナノボディ（ＶｈＨ）、軟骨魚類（ＶＮＡＲ）、ＳＨ3誘導性フィノマー、およびフィブロネクチン誘導性結合ドメインから選択される、本発明1001〜1005のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1007]
前記単一ドメイン抗原結合構築物がラクダ科動物のナノボディ（ＶｈＨ）である、本発明1001〜1006のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1008]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、ＩＬ2、ＩＦＮａ−2ａ／ｂ、ＩＦＮ−1ａ／ｂ、ＩＬ−21、ＩＬ−17ａ、ＴＮＦ、ＩＬ23、ＶＥＧＦ、およびＡＮＧ2から選択される1つ以上のサイトカインまたはケモカインに結合する、本発明1001〜1007のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1009]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、ＥｐＣａｍ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＣＥＡ、またはＧＰ100のような1つ以上の腫瘍関連抗原に結合する、本発明1001〜1007のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1010]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、ＣＤ16、ＣＤ30、ＣＤ137、ＣＤ22、ＣＤ52、ＣＤ80、ＣＤ23、ＣＤ2、ＣＤ4、ＣＤ40、ＫＩＲ、ＣＤ32ｂ、ＣＤ25、ＬＡＧ3、またはＢ7−Ｈ3のような1つ以上の免疫調節抗原に結合する、本発明1001〜1007のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1011]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ａ、クロストリジウム・ディフィシル毒素Ｂのような1つ以上の細菌性毒素に結合する、本発明1001〜1007のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1012]
前記単一ドメイン抗原結合構築物がＥＧＦＲ1に結合する、本発明1001〜1007のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1013]
前記単一ドメイン抗原結合構築物がＥＧＦＲ1突然変異変種ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する、本発明1001〜1007のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1014]
ヘテロ二量体Ｆｃ領域の少なくとも1つの単量体に結合している少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む単離ヘテロ多量体であって、前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、未変性ホモ二量体Ｆｃに匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種ＣＨ3領域を含み、前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖を欠いている、単離ヘテロ多量体。
[本発明1015]
ヘテロ二量体Ｆｃ領域の少なくとも1つの単量体に結合している少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む単離ヘテロ多量体であって、
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、未変性ホモ二量体Ｆｃに匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種定常ドメインを含み、
前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖を欠いている、単離ヘテロ多量体。
[本発明1016]
ヘテロ二量体Ｆｃ領域の少なくとも1つの単量体に結合している少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む単離ヘテロ多量体であって、
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、未変性ホモ二量体Ｆｃ領域に匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種定常ドメインを含み、前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリンの第1の定常（ＣＨ1）領域を欠いている、単離ヘテロ多量体。
[本発明1017]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、ラクダ科動物または軟骨魚類から誘導される、本発明1014〜1016のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1018]
前記ラクダ科動物がラマである、本発明1017の単離ヘテロ多量体。
[本発明1019]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、安定性を増加したヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種ＣＨ3ドメインを形成する第1および第2のＦｃポリペプチドを含み、前記アミノ酸突然変異が、アミノ酸突然変異を含まないＣＨ3ドメインと比較して安定性を増加したヘテロ二量体Ｆｃ領域の形成を促進し、前記変種ＣＨ3ドメインが、約70℃以上の融解温度（Ｔｍ）を有する、本発明1001〜1018のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1020]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃ領域と比べてＣＨ3ドメインに追加のジスルフィド結合を含まない、本発明1001〜1019のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1021]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、野生型Ｆｃ領域と比べて前記変種ＣＨ3ドメインに追加のジスルフィド結合を含むが、但し、前記ＣＨ3ドメインの約70℃を超える前記融解温度（Ｔｍ）が前記追加のジスルフィド結合の不在下のものであることを条件とする、本発明1019または1020の単離ヘテロ多量体。
[本発明1022]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、約90％を超える純度を有する、本発明1019〜1021のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1023]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、約98％以上の純度を有する、本発明1019〜1022のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1024]
前記Ｔｍが約74℃以上である、本発明1019〜1023のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1025]
第1のＣＨ3ドメインポリペプチドが、Ｆ405およびＹ407の位置にアミノ酸修飾を含み、第2のＣＨ3ドメインポリペプチドが、Ｔ394の位置にアミノ酸修飾を含む、本発明1019〜1024のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1026]
前記第1のＦｃポリペプチドが、Ｌ351Ｙ、Ｙ405Ａ、およびＹ407Ｖから選択される1つ以上のアミノ酸修飾を含み、前記第2のＦｃポリペプチドが、Ｔ366Ｌ、Ｔ366Ｉ、Ｋ392Ｌ、Ｋ392Ｍ、およびＴ394Ｗから選択される1つ以上のアミノ酸修飾を含む、本発明1019〜1025のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1027]
第1のＦｃポリペプチドが、Ｄ399およびＹ407の位置にアミノ酸修飾を含み、第2のＦｃポリペプチドが、Ｋ409およびＴ411の位置にアミノ酸修飾を含む、本発明1019〜1026のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1028]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、
野生型ＣＨ3ドメインポリペプチドと比較して少なくとも3つのアミノ酸修飾を含む第1の修飾ＣＨ3ドメインを含む第1の単量体Ｆｃポリペプチド、および野生型ＣＨ3ドメインポリペプチドと比較して少なくとも3つのアミノ酸修飾を含む第2の修飾ＣＨ3ドメインを含む第2の単量体Ｆｃポリペプチド、を含み、
前記第1および第2のＣＨ3ドメインの一方が、Ｋ392Ｊにアミノ酸修飾を含み、Ｊが、Ｌ、Ｉ、Ｍ、または側鎖量がＫの側鎖量より大幅にに大きくないアミノ酸から選択され、前記第1および第2の修飾ＣＨ3ドメインポリペプチドが、少なくとも約74℃の融解温度（Ｔｍ）および少なくとも95％の純度を有するヘテロ二量体ＣＨ3ドメインを優先的に形成し、
少なくとも1つのアミノ酸修飾が、前記第1と前記第2のＣＨ3ドメインポリペプチドの間の界面にあるアミノ酸のものではない、本発明1001〜1027のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1029]
少なくとも1つのＴ350Ｘ修飾を含み、Ｘが、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびその誘導体、または変種から選択される天然または非天然のアミノ酸である、本発明1019〜1028のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1030]
少なくとも1つのＴ350Ｖ修飾を含む、本発明1019〜1029のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1031]
前記第1および第2のＦｃポリペプチドが、それぞれ、Ｔ350Ｖ修飾を更に含む、本発明1019〜1030のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1032]
前記修飾ＣＨ3ドメインが約77℃以上のＴｍを有する、本発明1031の単離ヘテロ多量体。
[本発明1033]
少なくとも1つの単量体Ｆｃポリペプチドが、修飾Ｓ400Ｚを含み、Ｚが、正荷電アミノ酸および負荷電アミノ酸から選択される、本発明1019〜1032のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1034]
前記第1のＦｃポリペプチドが、Ｓ400Ｅ、Ｓ400Ｄ、Ｓ400Ｋ、およびＳ400Ｒから選択されるアミノ酸修飾を含む、本発明1033の単離ヘテロ多量体。
[本発明1035]
前記第1および第2のＦｃポリペプチドの一方が、Ｓ400ＥおよびＳ400Ｒから選択される前記アミノ酸修飾を含み、他方のＦｃポリペプチドが、Ｎ390の位置にアミノ酸修飾を含む、本発明1034の単離ヘテロ多量体。
[本発明1036]
修飾Ｎ390Ｚを含み、Ｚが、正荷電アミノ酸および負荷電アミノ酸から選択される、本発明1035の単離ヘテロ多量体。
[本発明1037]
前記第2のＦｃポリペプチドが、アミノ酸修飾Ｎ390ＲまたはＮ390Ｋを含む、本発明1035の単離ヘテロ多量体。
[本発明1038]
前記第1のＦｃポリペプチドが、前記アミノ酸修飾Ｓ400Ｅを含む修飾ＣＨ3ドメインポリペプチドであり、前記第2のＦｃポリペプチドが、前記アミノ酸修飾Ｎ390Ｒを含む修飾ＣＨ3ドメインポリペプチドである、本発明1019〜1037のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1039]
一方の前記Ｆｃポリペプチドがアミノ酸修飾Ｑ347Ｒを含み、他方のＦｃポリペプチドがアミノ酸修飾Ｋ360Ｅを含む、本発明1001〜1038のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1040]
前記Ｆｃポリペプチドアミノが、Ｔ366Ｖ、Ｔ366Ｉ、Ｔ366Ａ、Ｔ366Ｍ、Ｔ366Ｌ、Ｋ409Ｆ、Ｔ411Ｅ、およびＴ411Ｄから選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含み、前記第2のＦｃポリペプチドが、Ｌ351Ｙ、Ｙ407Ａ、Ｙ407Ｉ、Ｙ407Ｖ、Ｄ399Ｒ、およびＤ399Ｋから選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、本発明1001〜1039のいずれかの単離ヘテロ多量体、
[本発明1041]
前記ヘテロ二量体Ｆｃ領域が、Ｆｃガンマ受容体への選択的結合を促進する非対称アミノ酸修飾を含む変種ＣＨ2ドメインを更に含む、本発明1001〜1040のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1042]
前記変種ＣＨ2ドメインが、野生型ＣＨ2ドメインと比較して、ＦｃガンマＩＩＩａ受容体に選択的に結合する、本発明1001〜1041のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1043]
Ｇ型免疫グロブリン（ＩｇＧ）に基づいたＦｃ構築物を含む、本発明1001〜1042のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1044]
前記ＩｇＧが、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2ＩｇＧ3、およびＩｇＧ4のうちの1つである、本発明1043の単離ヘテロ多量体。
[本発明1045]
免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）、または免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に基づいたＦｃ構築物を含む、本発明1001〜1044のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1046]
前記ヘテロ多量体が、二重特異的抗体または多特異的抗体である、本発明1001〜1045のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1047]
少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物が、ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する、本発明1001〜1046のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1048]
前記ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲｖＩＩＩ結合構築物が、抗体またはそのフラグメントから誘導される、本発明1047の単離ヘテロ多量体。
[本発明1049]
前記ＥＧＦＲまたはＥＧＦＲｖＩＩＩ結合構築物が、重鎖抗体構築物である、本発明1047の単離ヘテロ多量体。
[本発明1050]
前記重鎖抗体構築物がラクダ科動物の構築物である、本発明1049の単離ヘテロ多量体。
[本発明1051]
前記ラクダ科動物の構築物が、図44に示される配列を含む、本発明1050の単離ヘテロ多量体。
[本発明1052]
本発明1001〜1051のいずれかの単離ヘテロ多量体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[本発明1053]
本発明1001〜1051のいずれかの単離ヘテロ多量体をコードする核酸を含む、哺乳類宿主細胞。
[本発明1054]
前記単一ドメイン抗原結合構築物が、少なくとも1つの治療抗体と結合を競合する、本発明1001〜1051のいずれかの単離ヘテロ多量体。
[本発明1055]
前記少なくとも1つの治療抗体が、アバゴボマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アウログラブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、ムロモナブ、ミコグラブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ／アトリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｐｒｏｘｉｎｉｕｍ（商標）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）、ウステキヌマブ、およびザルツムマブからなる群から選択される、本発明1054の単離ヘテロ多量体。
[本発明1056]
癌抗原により特徴付けられる癌を有する患者において癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の本発明1001〜1051のいずれかの単離ヘテロ多量体を投与することを含む、前記方法。
[本発明1057]
前記癌が、ＥＧＦＲまたはＥＦＧＲｖＩＩＩの過剰発現により特徴付けられる、本発明1056の方法。
[本発明1058]
ＥＧＦＲまたはＥＦＧＲｖＩＩＩを過剰発現する癌細胞を治療する方法であって、前記細胞を本発明1047〜1051のうちのいずれかにおいて提供される、ある量のヘテロ多量体と接触させることを含む、方法。
[本発明1059]
前記癌細胞が、乳癌細胞、肺癌細胞、肛門癌細胞、および神経膠芽腫のうちの少なくとも1つである、本発明1058の方法。
[本発明1060]
別の治療分子に加えて、前記ヘテロ多量体を投与することを含む、本発明1056〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記治療分子がヘテロ多量体と複合体化している、本発明1060の方法。
[本発明1062]
免疫抗原により特徴付けられる免疫障害を有する患者において免疫障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の本発明1001〜1051のいずれかの単離ヘテロ多量体を投与することを含む、前記方法。