【手続補正書】
【提出日】平成28年1月28日(2016.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含む治療上有効な量の組成物を含む組成物であって、前記硫酸化またはスルホン酸化多糖が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、６−カルボキシイコデキストリン、および薬学的に許容される賦形剤から選択される構成員である、組成物。
【請求項２】
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための方法で用いる単位投与製剤であって、前記方法が、非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記硫酸化またはスルホン酸化多糖が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員であり、前記単位投与製剤が、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の前記ＮＡＳＰを含む、単位投与製剤。
【請求項３】
前記ＮＡＳＰが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である、請求項２に記載の単位投与製剤。
【請求項４】
前記ＮＡＳＰが、前記単位投与製剤が投与される対象における血液凝固を亢進するのに十分な量である、請求項２または３に記載の単位投与製剤。
【請求項５】
前記単位投与製剤が、経口単位投与製剤である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の単位投与製剤。
【請求項６】
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含み、前記硫酸化またはスルホン酸化多糖が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員であり、それによって前記対象が治療される、組成物。
【請求項７】
前記ＮＡＳＰが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＮＡＳＰが、単位投与製剤として投与されることを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＮＡＳＰが、経口投与されることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象が、慢性または急性出血障害、血液因子欠乏に起因する先天性凝固障害、および後天性凝固障害からなる群から選択される出血障害を有する、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記血液因子欠乏が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、プロトロンビン、フィブリノゲン、およびフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される１つ以上の因子の欠乏である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
血液凝固の亢進の必要性の原因が、抗凝固剤の事前投与、手術、または他の侵襲的手技である、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
凝固促進剤、内因性凝固経路の活性化剤、外因性凝固経路の活性化剤、および第２のＮＡＳＰからなる群から選択される作用物質が、前記組成物と組み合わせてさらに投与されることを特徴とする、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記作用物質が、組織因子、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第Ｖａ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第Ｘ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩＩＩ因子、プレカリクレイン、カリクレイン、およびＨＭＷＫ、ならびにフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗凝固剤が、ヘパリン、クマリン誘導体（ワルファリンまたはジクマロール等）、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、抗トロンビンＩＩＩ、ループス抗凝固剤、ネマトード抗凝固剤ペプチド（ＮＡＰｃ２）、活性部位遮断第ＶＩＩａ因子（第ＶＩＩａｉ因子）、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＸ−９０６５ａ、およびラザキサバン（ＤＰＣ９０６）を含む）、第ＶａおよびＶＩＩＩａ因子の阻害剤（活性化タンパク質Ｃ（ＡＰＣ）および可溶性トロンボモジュリンを含む）、トロンビン阻害剤（ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、およびキシメラガトランを含む）、ならびに凝固因子に結合する抗体からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗凝固剤が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、フォンヴィレブランド因子、プレカリクレイン、およびＨＭＷＫからなる群から選択される凝固因子に結合する抗体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
対象における組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）活性を阻害するための組成物であって、前記組成物が、前記ＴＦＰＩを阻害するのに十分な量の非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含み、前記ＮＡＳＰが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員であり、それによってＴＦＰＩが阻害される、組成物。
【請求項１８】
生体試料における組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）活性を阻害する方法であって、前記方法が、前記生体試料を、前記ＴＦＰＩ活性を阻害するのに十分な量の非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）と合わせることを含み、前記ＮＡＳＰが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員である、方法。
【請求項１９】
（ａ）α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員である、非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、プレカリクレイン、ＨＭＷＫ、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、およびフォンヴィレブランド因子、組織因子、第ＶＩＩａ因子、第Ｖａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子、および第ＶＩＩＩａ因子からなる群から選択される１つ以上の因子と、を含む、組成物。
【請求項２０】
生体試料における非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）による血液凝固の加速度を測定する方法であって、前記ＮＡＳＰが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員であり、前記方法が、ａ）前記生体試料を前記ＮＡＳＰを含む組成物と合わせることと、ｂ）前記生体試料の凝固時間を測定することと、ｃ）前記生体試料の前記凝固時間を、前記ＮＡＳＰに曝露されていない対応する生体試料の前記凝固時間と比較することと、を含み、前記ＮＡＳＰに曝露された前記生体試料の前記凝固時間の減少が、前記凝固時間を加速させるＮＡＳＰを示す、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、本発明のＮＡＳＰを含む組成物を提供する。ある実施形
態では、ＮＡＳＰは、塩基多糖が、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオー
ス、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、キシロヘキサオース
、ラフィノース、メレジトース、スタキオース、α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、および６−カルボキシイコデキストリンから選択される、硫酸化またはスル
ホン酸化多糖であり、ある実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに
含む。ある実施形態では、組成物は、１つ以上の異なるＮＡＳＰ、および／または１つ以
上の治療薬、および／または試薬をさらに含む。例えば、組成物は、第ＸＩ因子、第ＸＩ
Ｉ因子、プレカリクレイン、ＨＭＷＫ、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第Ｉ
Ｘ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、およびフォンヴィレブランド因子、組
織因子、第ＶＩＩａ因子、第Ｖａ因子、および第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子
、第ＸＩＩａ因子、および第ＶＩＩＩａ因子からなる群から選択される１つ以上の因子、
および／またはＡＰＴＴ試薬、トロンボプラスチン、フィブリン、ＴＦＰＩ、ラッセルマ
ムシ毒、微粉化シリカ粒子、エラグ酸、スルファチド、およびカオリンからなる群から選
択される１つ以上の組成物をさらに含み得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含む治療上有効な量の組成
物を含む組成物であって、前記硫酸化またはスルホン酸化多糖が、α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリ
オース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース
、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、６−カルボキシイコデキストリン、
および薬学的に許容される賦形剤から選択される構成員である、組成物。
（項目２）
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための方法で用いる単位投与製剤であって
、前記方法が、非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含む治療上有
効な量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記硫酸化またはスルホン酸化多糖が
、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラ
フィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオ
ース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、６−カルボ
キシイコデキストリンから選択される構成員であり、前記単位投与製剤が、約０．５ｍｇ
〜約１０００ｍｇの量の前記ＮＡＳＰを含む、単位投与製剤。
（項目３）
前記ＮＡＳＰが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに
十分な量である、項目２に記載の単位投与製剤。
（項目４）
前記ＮＡＳＰが、前記単位投与製剤が投与される対象における血液凝固を亢進するのに
十分な量である、項目２または３に記載の単位投与製剤。
（項目５）
前記単位投与製剤が、経口単位投与製剤である、項目２〜４のいずれか１項に記載の
単位投与製剤。
（項目６）
血液凝固の亢進を必要とする対象を治療するための方法であって、非抗凝固性の硫酸化
またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）を含む治療上有効な量の組成物を前記対象に投与す
ることであって、前記硫酸化またはスルホン酸化多糖が、α−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、
マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペ
ンタオース、キシラン、イコデキストリン、６−カルボキシイコデキストリンから選択さ
れる構成員である、投与することと、それによって前記対象を治療することと、を含む、
方法。
（項目７）
前記ＮＡＳＰが、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、
項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＮＡＳＰが、単位投与製剤として投与される、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
前記ＮＡＳＰが、経口投与される、項目６〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記対象が、慢性または急性出血障害、血液因子欠乏に起因する先天性凝固障害、およ
び後天性凝固障害からなる群から選択される出血障害を有する、項目６〜９のいずれか
１項に記載の方法。
（項目１１）
前記血液因子欠乏が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因
子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、プロトロンビン、フィブリノゲン、お
よびフォンヴィレブランド因子からなる群から選択される１つ以上の因子の欠乏である、
項目６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
血液凝固の亢進の必要性の原因が、抗凝固剤の事前投与、手術、または他の侵襲的手技
である、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
凝固促進剤、内因性凝固経路の活性化剤、外因性凝固経路の活性化剤、および第２のＮ
ＡＳＰからなる群から選択される作用物質を投与することをさらに含む、項目６〜１２
のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記作用物質が、組織因子、第ＩＩ因子、第Ｖ因子、第Ｖａ因子、第ＶＩＩ因子、第Ｖ
ＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第Ｘ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸ因子、
第ＩＸａ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩＩＩ
因子、プレカリクレイン、カリクレイン、およびＨＭＷＫ、ならびにフォンヴィレブラン
ド因子からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記抗凝固剤が、ヘパリン、クマリン誘導体（ワルファリンまたはジクマロール等）、
組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、抗トロンビンＩＩＩ、ループス抗凝固剤、ネマトード
抗凝固剤ペプチド（ＮＡＰｃ２）、活性部位遮断第ＶＩＩａ因子（第ＶＩＩａｉ因子）、
第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＸ
−９０６５ａ、およびラザキサバン（ＤＰＣ９０６）を含む）、第ＶａおよびＶＩＩＩａ
因子の阻害剤（活性化タンパク質Ｃ（ＡＰＣ）および可溶性トロンボモジュリンを含む）
、トロンビン阻害剤（ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、およびキシメラガトラ
ンを含む）、ならびに凝固因子に結合する抗体からなる群から選択される、項目１２に
記載の方法。
（項目１６）
前記抗凝固剤が、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、
第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、フォンヴィレブランド因子、
プレカリクレイン、およびＨＭＷＫからなる群から選択される凝固因子に結合する抗体で
ある、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
対象における組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）活性を阻害する方法であって、前記方法
が、前記ＴＦＰＩを阻害するのに十分な量の非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖
（ＮＡＳＰ）を含む組成物を前記対象に投与することであって、前記ＮＡＳＰが、α−シ
クロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノー
ス、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セ
ロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキ
シイコデキストリンから選択される構成員である、投与することと、それによってＴＦＰ
Ｉを阻害することと、を含む、方法。
（項目１８）
生体試料における組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）活性を阻害する方法であって、前記
方法が、前記生体試料を、前記ＴＦＰＩ活性を阻害するのに十分な量の非抗凝固性の硫酸
化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）と合わせることを含み、前記ＮＡＳＰが、α−シ
クロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノー
ス、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セ
ロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキ
シイコデキストリンから選択される構成員である、方法。
（項目１９）
（ａ）α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、メレジトース、スタキオー
ス、ラフィノース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロ
トリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、キシラン、イコデキストリン、およ
び６−カルボキシイコデキストリンから選択される構成員である、非抗凝固性の硫酸化ま
たはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、第ＸＩ因子
、第ＸＩＩ因子、プレカリクレイン、ＨＭＷＫ、第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因
子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩＩＩ因子、第ＩＩ因子、およびフォンヴィレブランド
因子、組織因子、第ＶＩＩａ因子、第Ｖａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因
子、第ＸＩＩａ因子、および第ＶＩＩＩａ因子からなる群から選択される１つ以上の因子
と、を含む、組成物。
（項目２０）
生体試料における非抗凝固性の硫酸化またはスルホン酸化多糖（ＮＡＳＰ）による血液
凝固の加速度を測定する方法であって、前記ＮＡＳＰが、α−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリン、メレジトース、スタキオース、ラフィノース、マルトトリオース、
マルトテトラオース、マルトペンタオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペ
ンタオース、キシラン、イコデキストリン、および６−カルボキシイコデキストリンから
選択される構成員であり、前記方法が、ａ）前記生体試料を前記ＮＡＳＰを含む組成物と
合わせることと、ｂ）前記生体試料の凝固時間を測定することと、ｃ）前記生体試料の前
記凝固時間を、前記ＮＡＳＰに曝露されていない対応する生体試料の前記凝固時間と比較
することと、を含み、前記ＮＡＳＰに曝露された前記生体試料の前記凝固時間の減少が、
前記凝固時間を加速させるＮＡＳＰを示す、方法。