【手続補正書】
【提出日】平成28年4月12日(2016.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の微粒子を含む医薬組成物であって、該微粒子が、
（１）該微粒子の７０重量％を超える結晶性薬物コアであって、フルチカゾンまたはその薬剤的に許容される塩もしくはエステルの１以上の結晶を含む結晶性薬物コアと、
（２）該結晶性薬物コアを被包する重合体シェルであって、該結晶性薬物コアと接触しているが混合はしていない重合体シェルとを含み、
ここで前記微粒子が、米国薬局方ＩＩ型器具を用いて溶解試験を行った際に１２〜２０時間の溶解半減期を示し、このときの溶解条件では、７０％ｖ／ｖメタノールおよび３０％ｖ／ｖ水の溶解用溶媒２００ミリリットル中に、２５℃にて３ミリグラムの微粒子が溶解される医薬組成物。
【請求項２】
複数の微粒子の平均直径が８０μｍないし１５０μｍの範囲であり、標準偏差が該平均直径の５０％未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
複数の微粒子の平均直径が７５μｍであり、標準偏差が該平均直径の５０％未満である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
複数の微粒子の平均直径が１５０μｍであり、標準偏差が該平均直径の５０％未満である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
９０％を超える微粒子の直径が１００〜３００μｍの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
９０％を超える微粒子の直径が５０〜１００μｍの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
結晶性薬物コアが、フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、もしくはプロピオン酸フルチカゾン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
結晶性薬物コアが１００％プロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
重合体シェルが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ＰＶＬ）、ポリ（ε−デカラクトン）（ＰＤＬ）、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ（パラ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）（ＰＨＶ）およびポリ（β−リンゴ酸）（ＰＭＬＡ）からなる群より選択される生分解性のポリマーを１以上含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
微粒子が、９０〜９８％ｗ／ｗの結晶性薬物コアと、２〜１０％ｗ／ｗの重合体シェルとを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
重合体シェルが、２１０〜２３０℃の範囲の温度にて少なくとも１時間熱処理される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
複数の微粒子が懸濁されている、薬剤的に許容されるビヒクルをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
複数の微粒子を含む医薬組成物であって、該微粒子が、
（１）該微粒子の７０重量％を超える結晶性薬物コアであって、フルチカゾンまたはその薬剤的に許容される塩もしくはエステルの１以上の結晶を含む結晶性薬物コアと、
（２）該結晶性薬物コアを被包する重合体シェルであって、該結晶性薬物コアと接触しているが混合はしていない重合体シェルとを含み、
ここで該微粒子が、２１０〜２３０℃の範囲内の温度にて少なくとも１時間熱処理される医薬組成物。
【請求項１４】
９０％を超える微粒子の直径が１００〜３００μｍの範囲である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
９０％を超える微粒子の直径が５０〜１００μｍの範囲である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
結晶性薬物コアが、フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、またはプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
結晶性薬物コアが１００％プロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
重合体シェルが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ＰＶＬ）、ポリ（ε−デカラクトン）（ＰＤＬ）、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ（パラ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）（ＰＨＶ）およびポリ（β−リンゴ酸）（ＰＭＬＡ）からなる群より選択される生分解性のポリマーを１以上含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
微粒子が、９０〜９８％ｗ／ｗの結晶性薬物コアと、２〜１０％ｗ／ｗの重合体シェルとを含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
身体区画に注射するための、複数の微粒子を含む副腎皮質ステロイドの単位剤形であって、該微粒子が、
（１）該微粒子の７０重量％を超える結晶性薬物コアと、
（２）該結晶性薬物コアを被包する重合体シェルとを含み、
ここで該結晶性薬物コアは、フルチカゾン、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンから選択される副腎皮質ステロイドの１以上の結晶を含み、該重合体シェルは該結晶性薬物コアと接触しているが混合はしておらず、
該単位剤形は、２〜１２か月の期間にわたって該副腎皮質ステロイドを持続放出する間に、該身体区画内に治療上有効な最小濃度の副腎皮質ステロイドを維持することができる単位剤形。
【請求項２１】
身体区画が、関節、硬膜外腔、硝子体内の空間、外科的に作られた空間、またはインプラントに隣接する空間である、請求項２０に記載の単位剤形。
【請求項２２】
２〜１２か月の持続放出期間に、副腎皮質ステロイドが身体区画内に局所的に放出され、注射後７日目の血漿副腎皮質ステロイドが定量限界未満である、請求項２０または２１に記載の単位剤形。
【請求項２３】
複数の微粒子の平均直径が５０μｍないし１５０μｍの範囲であり、標準偏差が該平均直径の５０％未満である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２４】
微粒子が、９０〜９８％ｗ／ｗの結晶性薬物コアと、２〜１０％ｗ／ｗの重合体シェルとを含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２５】
重合体シェルが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ＰＶＬ）、ポリ（ε−デカラクトン）（ＰＤＬ）、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ（パラ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）（ＰＨＶ）およびポリ（β−リンゴ酸）（ＰＭＬＡ）からなる群より選択される生分解性のポリマーを１以上含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２６】
重合体シェルが、２１０〜２３０℃の範囲の温度にて少なくとも１時間熱処理される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の単位剤形。
【請求項２７】
患者の必要に応じて、炎症を減少させるかまたは疼痛を管理するための医薬組成物であって、ここで該医薬組成物は、複数の微粒子と、薬剤的に許容されるビヒクルとを含み、該微粒子は、
（１）該微粒子の７０重量％を超える結晶性薬物コアと、
（２）該結晶性薬物コアを被包する重合体シェルとを含み、
該結晶性薬物コアは、フルチカゾンまたはその薬剤的に許容される塩もしくはエステルの１以上の結晶を含み、該重合体シェルは、該結晶性薬物コアと接触しているが混合はしていない医薬組成物。
【請求項２８】
前記微粒子の平均直径が５０μｍないし４００μｍ、または５０μｍないし２５０μｍ、または８０μｍないし１５０μｍである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
９０％を超える微粒子の直径が１００〜３００μｍの範囲であるか、または９０％を超える微粒子の直径が５０〜１００μｍの範囲である、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
結晶性薬物コアがプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物を投与することが、前記患者の侵された関節へ関節内注射することを含む、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
患者の炎症または疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、または傷害によって誘導された関節炎のうちの少なくとも１つによるものである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物を投与することが、前記患者の硬膜外腔内に医薬組成物を注射することを含む、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
患者の炎症または疼痛が、椎間板突出、頸部、胸部、または腰部の脊髄神経の炎症、神経根圧迫による慢性腰痛のうちの少なくとも１つによるものである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物を投与することが、患者の硝子体液内に医薬組成物を注射することを含む、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
患者の炎症または疼痛が、糖尿病性黄斑浮腫またはぶどう膜炎によるものである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬組成物を投与することが、瘢痕組織を有するインプラントに隣接する空間内に医薬組成物を注射することを含む、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
患者の炎症または疼痛が、反復性の被膜拘縮またはケロイド瘢痕によるものである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
持続放出用医薬組成物の前記結晶性薬物コアが、実質的に純粋な副腎皮質ステロイドを、微粒子の少なくとも９０重量％含む、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
重合体シェルが、ポリ乳酸、ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニルおよびＰａｒｙｌｅｎｅのうちの少なくとも１つを含む、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
米国薬局方ＩＩ型器具を用いて溶解試験を行った際に、前記微粒子が１２〜２０時間の溶解半減期を示し、このときの溶解条件では、７０％ｖ／ｖメタノールおよび３０％ｖ／ｖ水の溶解用溶媒２００ミリリットル中に、２５℃にて３ミリグラムの微粒子が溶解される、請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
微粒子が、医薬組成物に処方される前に２１０〜２３０℃にて熱処理される、請求項２７〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
副腎皮質ステロイドの持続放出が２〜１２か月持続する、請求項２７〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
医薬組成物の微粒子が注射の直前にビヒクルと混合される、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
コートされた微粒子を形成するための方法であって、副腎皮質ステロイドの１以上の結晶を含む結晶性薬物コアを提供すること、生分解性のポリマーと溶媒とを含む重合体溶液の１以上の被膜をコートすることによって重合体シェルを形成すること、コートされた微粒子が提供されるように該溶媒を乾燥させることおよび、該コートされた微粒子を２１０〜２３０℃にて少なくとも１時間加熱することを含む方法。
【請求項４６】
コートされた微粒子を加熱することが２時間を超えて延長されない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
結晶性薬物コアが実質的に純粋なフルチカゾンまたはその薬剤的に許容されるエステルである、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
１以上の生分解性のポリマーが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（バレロラクトン）（ＰＶＬ）、ポリ（ε−デカラクトン）（ＰＤＬ）、ポリ（１，４−ジオキサン−２，３−ジオン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ（パラ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）（ＰＨＶ）、またはポリ（β−リンゴ酸）（ＰＭＬＡ）である、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者の必要に応じて、炎症を減少させるかまたは疼痛を管理するための、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の単位剤形