【手続補正書】
【提出日】平成28年9月20日(2016.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞とアスパルチル(アスパラギニル)β-ヒドロキシラーゼ(ASPH)阻害化合物とを接触させる段階を含む、細胞増殖性障害の処置における腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤または転移を減少させる方法に使用するための、ASPH阻害化合物を含む薬学的組成物であって、ASPH阻害化合物が式IaもしくはIbの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、薬学的組成物:
2015531351.tif 000001
式中、
Ar1は置換もしくは非置換のC6〜C20アリールまたは5〜20員ヘテロアリールであり;
XはC(O)、C(S)またはS(O)2であり;
XがCOである場合、W1は単結合、O、CR50R51またはNR52であり、XがSO2である場合、W1は単結合、CR50R51またはNR52であり; かつ、
R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6〜C20アリール、置換もしくは非置換のC7〜C26アリールアルキル、置換もしくは非置換の5〜20員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換の6〜26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。
【請求項２】
ASPH阻害化合物が式Iaの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
ASPH阻害化合物が式IIaの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項2記載の薬学的組成物:
2015531351.tif 000002
式中、
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して非置換C6〜C14アリール、非置換5〜14員ヘテロアリール、または、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRbまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されたC6〜C14アリールもしくは5〜14員ヘテロアリールであり、RS1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、bは0、1または2であり、RaおよびRbはそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; RS1およびRS2はそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C(O)OH、C(O)O-C1〜C6アルキル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。
【請求項４】
R53が非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
XがS(O)2であり、W1がCR50R51である、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項６】
XがS(O)2であり、W1が単結合である、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項７】
XがC(O)であってW1がOであるか、または、XがC(S)であってW1がNR52である、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項８】
R50、R51およびR52がそれぞれ独立してH、非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項９】
Ar1およびAr2がそれぞれ独立して、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRbまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、RS1がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、bが0、1または2であり、RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; RS1およびRS2がそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C(O)OH、C(O)O-C1〜C6アルキル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
Ar1およびAr2がそれぞれ独立して、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORaまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、RS1がC1〜C6アルキルであり、RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2がC1〜C6アルキルであり; RS1およびRS2がそれぞれ、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノおよびジ-C1〜C6アルキルアミノからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
Ar1およびAr2がそれぞれ独立してフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-フラニル、2-チアゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-カルボキシメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニルおよび5-クロロ-2-フルオロフェニルより選択される、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ASPH阻害化合物が式Ibの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
R53が非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
R53が非置換のメチルまたはエチルである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
XがS(O)2であり、W1がCR50R51である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
XがS(O)2であり、W1が単結合である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
XがC(O)であってW1がOであるか、または、XがC(S)であってW1がNR52である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
R50、R51およびR52がそれぞれ独立してH、非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
Ar1が、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRbまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、RS1がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、bが0、1または2であり、RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; RS1およびRS2がそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C(O)OH、C(O)O-C1〜C6アルキル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
Ar1が、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORaまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、RS1がC1〜C6アルキルであり、RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2がC1〜C6アルキルであり; RS1およびRS2がそれぞれ、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノおよびジ-C1〜C6アルキルアミノからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
Ar1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-フラニル、2-チアゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-カルボキシメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニルおよび5-クロロ-2-フルオロフェニルより選択される、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ASPH阻害化合物が表3および表4に列挙される化合物より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記腫瘍細胞がASPHを発現する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記細胞増殖性障害が膵がん、肝細胞がん、胆管がん、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がんおよび神経膠芽細胞腫を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ASPH阻害化合物が静脈内投与、経口投与または皮下投与されるように用いられる、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
ASPH阻害化合物が0.01〜50ミリグラム/体重1キログラムの用量で投与されるように用いられる、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
式Iaの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物:
2015531351.tif 000003
式中、
Ar1は置換もしくは非置換のC6〜C20アリールまたは5〜20員ヘテロアリールであり;
XはC(O)、C(S)またはS(O)2であり;
XがCOである場合、W1は単結合、O、CR50R51もしくはNR52であり、または、XがSO2である場合、W1は単結合、CR50R51もしくはNR52であり;
R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6〜C20アリール、置換もしくは非置換のC7〜C26アリールアルキル、置換もしくは非置換の5〜20員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換の6〜26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるが、但し、Ar1が4-クロロフェニルである場合、R53はメチルまたは非置換フェニルではない。
【請求項２８】
式IIaの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項27記載の化合物:
2015531351.tif 000004
式中、
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して非置換C6〜C14アリール、非置換5〜14員ヘテロアリール、または、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRbまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されたC6〜C14アリールもしくは5〜14員ヘテロアリールであり、RS1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、bは0、1または2であり、RaおよびRbはそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; RS1およびRS2はそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C(O)OH、C(O)O-C1〜C6アルキル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。
【請求項２９】
R53が非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項27記載の化合物。
【請求項３０】
XがS(O)2であり、W1がCR50R51である、請求項27記載の化合物。
【請求項３１】
XがS(O)2であり、W1が単結合である、請求項27記載の化合物。
【請求項３２】
XがC(O)であってW1がOであるか、または、XがC(S)であってW1がNR52である、請求項27記載の化合物。
【請求項３３】
R50、R51およびR52がそれぞれ独立してH、非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項27記載の化合物。
【請求項３４】
Ar1およびAr2がそれぞれ独立して、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRbまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、RS1がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、bが0、1または2であり、RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; RS1およびRS2がそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C(O)OH、C(O)O-C1〜C6アルキル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項27記載の化合物。
【請求項３５】
Ar1およびAr2がそれぞれ独立して、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORaまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、RS1がC1〜C6アルキルであり、RaおよびRbがそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2がC1〜C6アルキルであり; RS1およびRS2がそれぞれ、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノおよびジ-C1〜C6アルキルアミノからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
Ar1およびAr2がそれぞれ独立してフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-フラニル、2-チアゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-カルボキシメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニルおよび5-クロロ-2-フルオロフェニルより選択される、請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
表3より選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体と、請求項27記載の化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物とを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
請求項30記載の化合物の製造に好適な条件下で、式(IIIa)のアミン化合物:
2015531351.tif 000005
(IIIa)
と、式ClSO2(CR50R51)Ar2のスルホニルクロリドとを接触させる工程
を含む、請求項30記載の化合物を製造する方法。
【請求項４０】
細胞増殖性障害を処置または予防するための薬学的組成物であって、治療上効率的な量の式IaもしくはIbの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物:
2015531351.tif 000006
式中、
Ar1は置換もしくは非置換のC6〜C20アリールまたは5〜20員ヘテロアリールであり;
XはC(O)、C(S)またはS(O)2であり;
XがCOである場合、W1は単結合、O、CR50R51またはNR52であり、XがSO2である場合、W1は単結合、CR50R51またはNR52であり;
R50、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6〜C20アリール、置換もしくは非置換のC7〜C26アリールアルキル、置換もしくは非置換の5〜20員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換の6〜26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。
【請求項４１】
化合物が式IIaの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項40記載の薬学的組成物:
2015531351.tif 000007
式中、
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して非置換C6〜C14アリール、非置換5〜14員ヘテロアリール、または、ハロ、CN、NO2、NO、N3、ORa、NRaRb、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRbまたはRS1からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基でそれぞれ置換されたC6〜C14アリールもしくは5〜14員ヘテロアリールであり、RS1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、5員もしくは6員ヘテロアリール、または4〜12員ヘテロシクロアルキルであり、bは0、1または2であり、RaおよびRbはそれぞれ独立してHまたはRS2であり、RS2はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり; RS1およびRS2はそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C(O)OH、C(O)O-C1〜C6アルキル、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1〜C6アルキルアミノ、ジ-C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4〜12員ヘテロシクロアルキル、および5員もしくは6員ヘテロアリールからなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい。
【請求項４２】
化合物が式Ibの化合物、またはその塩、エステル、代謝産物、プロドラッグもしくは溶媒和物である、請求項40記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
R53が非置換C1〜C6アルキル、または、ハロ、OH、CNおよびアミノより選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C6アルキルである、請求項42記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
ASPH活性を決定し、EGF様ドメインペプチドと検出可能に標識されたα-ケトグルタル酸およびASPH酵素とを接触させ、β-ヒドロキシラーゼ活性を測定する、方法。
【請求項４５】
前記α-ケトグルタル酸が14C標識されており、β-ヒドロキシラーゼ活性が遊離14CO2を検出することで測定される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記遊離14CO2がフィルター上に捕捉され、放射能定量される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記ASPH酵素と候補化合物とを接触させる段階をさらに含み、該化合物の存在下でのβ-ヒドロキシラーゼ活性が該化合物の非存在下に比べて減少していることが、該化合物がASPH酵素活性を阻害することを示す、請求項44記載の方法。
【請求項４８】
前記EGF様ドメインがアミノ酸配列
2015531351.tif 000008
（SEQ ID NO:1）を含む、請求項44記載の方法。
【請求項４９】
前記EGF様ドメインペプチドがコンセンサス配列
2015531351.tif 000009
（SEQ ID NO:2）を含む、請求項44記載の方法。