【手続補正書】
【提出日】平成28年11月4日(2016.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2016503812.tif 000001
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され；ここで、Ｃ1〜6アルキル、シクロアルキル、Ｃ3〜6アルケニルまたはフェニルは、任意にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって置換されており；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜7シクロアルキルを形成している）
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）３−アミノピラゾールを保護して、式（ＩＩ）
【化２】
2016503812.tif 000002
（式中、Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである）の化合物を形成すること、
ｂ）前記式（ＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを１位の位置で置換して、式（ＩＩＩ）
【化３】
2016503812.tif 000003
の化合物を形成すること、
ｃ）前記式（ＩＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）
【化４】
2016503812.tif 000004
の化合物を形成すること
を含む、方法。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化５】
2016503812.tif 000005
の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、１−（（Ｒ）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化６】
2016503812.tif 000006
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａ）を、カルボキシル化剤を用いて２０〜１００℃の反応温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応を、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである溶媒中で行う、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記カルボキシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記反応温度が、４０〜８０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ｂ）を、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて７０〜１５０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｂ）で使用する前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ｂ）の前記塩基が、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ｂ）で使用する前記リチウム塩が、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ｂ）の前記アルキル化剤が、
【化７】
2016503812.tif 000007
（式中、
Ｒ4は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ5であり、ここでＲ5は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、または独立してＣ1〜6アルキル、ハロゲンもしくはニトロである１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである）
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ｂ）の前記アルキル化剤が、
【化８】
2016503812.tif 000008
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｂ）の前記反応温度が９０〜１１０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ｃ）を、４０〜１００℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ｃ）で使用する前記溶媒が、メタノール、エタノールもしくは水、またはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ｃ）で使用する前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ｃ）の前記反応を、６０〜８０℃で行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2016503812.tif 000009
（式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3はメチルである）
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
２００Ｌガラス内張反応器に、２−プロパノール４２．７ｋｇと（（Ｓ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド１３．６ｋｇ（２７．０ｍｏｌ）を投入した。懸濁液を２５〜３０℃で固体が溶解するまでかき混ぜた。バッチ温度を１５℃未満に調整した後、２．０Ｎ塩酸５９．５ｋｇを、バッチ温度を９〜１７℃に維持しながら３．５時間にわたって加えた。混合物を１８〜２３℃に温め、５．５時間かき混ぜた。２時間におけるＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を５００Ｌガラス内張反応器に移し、精製水２８．６ｋｇとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１６６．１ｋｇで希釈した。水相を分離し、有機相を１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１０．７重量％塩化ナトリウム溶液、続いて１．０重量％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を２００Ｌガラス内張反応器に移した。溶媒を、真空蒸留によって１０〜２６℃で約２７Ｌの体積まで除去した。得られた油をエタノール１０７．６ｋｇで希釈し、溶媒を真空蒸留によって１２〜３０℃で除去して、エタノールに溶解した（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド１９．８５ｋｇ（重量％によって補正して１０．０４ｋｇ、８０．４％収率）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.50 (m, 1 H), 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 1 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 3.70 - 3.93 (m, 2 H), 4.09 (m, J = 13.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.88 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H).
以下に、出願当初の請求項の記載を実施の態様として付記する。
［１］  式
【化２６】
2016503812.tif 000010
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され；ここで、Ｃ1〜6アルキル、シクロアルキル、Ｃ3〜6アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ3〜7シクロアルキルを形成している）の化合物を調製するための方法であって、以下の工程ａ）３−アミノピラゾールを保護して、式（ＩＩ）
【化２７】
2016503812.tif 000011
（式中、Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである）の化合物を形成する工程と、ｂ）前記式（ＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを１−置換して、式（ＩＩＩ）
【化２８】
2016503812.tif 000012
の化合物を形成する工程と、ｃ）前記式（ＩＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）
【化２９】
2016503812.tif 000013
の化合物を形成する工程とを含む、方法。
［２］  式（Ｉａ）
【化３０】
2016503812.tif 000014
の化合物を調製するための、［１］に記載の方法。
［３］  前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が、１−（（Ｒ）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化３１】
2016503812.tif 000015
である、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  工程ａ）を、カルボキシル化剤を用いて２０〜１００℃の反応温度で行う、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］  前記反応を、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルから選択される溶媒中で行う、［４］に記載の方法。
［６］  前記カルボキシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである、［４］または［５］に記載の方法。
［７］  前記反応温度が、４０〜８０℃であることを特徴とする、［４］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］  工程ｂ）を、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて７０〜１５０℃の温度で行う、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］  工程ｂ）で使用する前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである、［８］に記載の方法。
［１０］  工程ｂ）の前記塩基が、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である、［８］または［９］に記載の方法。
［１１］  工程ｂ）で使用する前記リチウム塩が、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである、［８］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］  工程ｂ）の前記アルキル化剤が、
【化３２】
2016503812.tif 000016
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、［１］または［３］のように定義され、
Ｒ4は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ5であり、ここでＲ5は、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、またはＣ1〜6アルキル、ハロゲンもしくはニトロから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである）である、［８］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］  工程ｂ）の前記アルキル化剤が、
【化３３】
2016503812.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、［１２］のように定義される）である、［１２］に記載の方法。
［１４］  工程ｂ）の前記反応温度が９０〜１１０℃である、［８］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］  工程ｃ）を、４０〜１００℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］  工程ｃ）で使用する前記溶媒が、メタノール、エタノールもしくは水、またはそれらの混合物である、［１５］に記載の方法。
［１７］  工程ｃ）で使用する前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである、［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］  工程ｃ）の前記反応を、６０〜８０℃で行う、［１５］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］  以下の工程
ｄ）式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程
【化３４】
2016503812.tif 000018
および
ｅ）式（Ｖ）の化合物を脱保護して、（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを得る工程をさらに含む、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］  式（ＩＩＩ）
【化３５】
2016503812.tif 000019
（式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3はメチルである）の化合物。
［２１］  先に記載されているような発明。