【手続補正書】
【提出日】平成28年10月13日(2016.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物
【化１】
2015527999.tif 000001
〔式中、Ｒは、Ｈ、場合により置換されたアルキル、または場合により置換されたアルコキシであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ３は、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたアルコキシであり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ１は、−ＣＨ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４は、Ｈまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｌ２Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ８は、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｗ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎ、ｐおよびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４である。〕
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ１が、−ＣＨ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２が、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｌ２Ｒ７であり；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ８が、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｗ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
ｍが、１、２、３または４であり；
ｎ、ｐおよびｗが、それぞれ独立して、０、１、２、３または４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＨである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがメチルまたはプロピルである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ、メチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが２または３である、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、または
【化２】
2015527999.tif 000002
である、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ５）−である、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｌ２Ｒ７である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２が−Ｏ−であり、Ｒ７が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２が−Ｏ−であり、Ｒ７がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ２が−ＮＨ−であり、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または
【化３】
2015527999.tif 000003
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌ１が、−ＣＨ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２が、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｌ２Ｒ７であり；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ８が、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｗ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎ、ｐおよびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＬがＣＨ２であり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり；
Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｅｔであり；
Ｌ１が、−ＣＨＲ５であり；
Ｒ５が、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、
（２Ｓ）−Ｓ−２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル  ２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパン酸；
２−アセトアミド−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピル  ２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
メチル  ２−アセトアミド−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパノエート；
２−（２−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｓ）−Ｓ−２−アミノエチル  ２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート（７）；
２−アミノ−５−（２−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
２−アミノ−５−（３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−（カルボキシメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル  ２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
３−（（Ｓ）−２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−２−アミノプロパン酸；
（８Ｓ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７，１０，１４−テトラオキソ−６−チア−３，９，１３−トリアザペンタデカン−４−カルボン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピル  ２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
（８Ｓ）−メチル  ８−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２，７，１０，１４−テトラオキソ−６−チア−３，９，１３−トリアザペンタデカン−４−カルボキシレート；
２−（２−｛［（２Ｓ）−２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル］スルファニル｝プロパンアミド）酢酸；
（Ｓ）−Ｓ−２−アミノエチル  ２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
２−アミノ−４−［（１−カルボキシ−２−｛［（２Ｓ）−２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル］スルファニル｝エチル）カルバモイル］ブタン酸；
２−アミノ−４−（｛１−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−２−｛［（２Ｓ）−２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル］スルファニル｝エチル｝カルバモイル）ブタン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル  ２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパン酸；
２−アセトアミド−３−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピル  ２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
メチル  ２−アセトアミド−３−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパノエート；
２−（２−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｓ）−Ｓ−２−アミノエチル  ２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
２−アミノ−５−（２−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
２−アミノ−５−（３−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−（カルボキシメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル  ２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンエチオエート；
２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパン酸；
２−アセトアミド−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｓ−２−アセタミド−３−アミノ−３−オキソプロピル  ２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
メチル  ２−アセトアミド−３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパノエート；
２−（２−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｓ）−Ｓ−２−アミノエチル  ２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；
２−アミノ−５−（２−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
２−アミノ−５−（３−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−（カルボキシメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
２−アミノ−４−（｛１−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−２−｛［（２Ｓ）−２−（３−アセトアミドプロパンアミド）−３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル］スルファニル｝エチル｝カルバモイル）ブタン酸；
２−アミノ−５−（３−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイルチオ）−１−（カルボキシメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
（２Ｒ）−４−（２−アセトアミド−２−カルボキシエチルチオ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム；
（２Ｒ）−４−（２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピルチオ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム；
（２Ｒ）−４−（２−アセトアミド−２−カルボキシエチルチオ）−２−アセトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム；
（２Ｒ）−４−（２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピルチオ）−２−アセトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム；
（２Ｒ）−４−（２−アセトアミド−２−カルボキシエチルチオ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソ−２−（プロピオニルオキシ）ブタン−１−アミニウム；
（２Ｒ）−４−（２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピルチオ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソ−２−（プロピオニルオキシ）ブタン−１−アミニウム；
（Ｓ）−Ｓ−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピル）２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；および
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル）チオ）プロパノエートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
（Ｓ）−Ｓ−（（Ｒ）−２−アセトアミド−３−アミノ−３−オキソプロピル）２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンチオエート；および
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル）チオ）プロパノエートから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
抗酸化物質レベルの低下および／または酸素ラジカル発生の増加に関連する疾患、損傷または状態を治療することを目的とする、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患、損傷または状態が、心血管疾患、脳性麻痺；肝疾患、嚢胞性繊維症、認知症、炎症性疾患、筋萎縮性側索硬化症、急性呼吸不全症候群、感染症、狼瘡、眼の障害、多発性硬化症、腎疾患、ニューロパチー；脳症；糖尿病、βサラセミア、鎌状赤血球症、パーキンソン病、肺線維症、生殖器疾患、不妊、発作性障害、敗血症、卒中、壊疽、毒素ショックまたは外傷性損傷である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患または慢性心不全である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、関節リウマチまたは大腸炎である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
肝疾患が、肝硬変または肝炎である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
認知症が、アルツハイマー病に関連する認知症である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
眼の障害が、白内障または黄斑変性である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
外傷性損傷が、生物兵器への曝露、化学熱傷、熱傷、造影剤腎症、薬物過剰摂取、放射線被曝、たばこの煙への曝露、毒ガスへの曝露、爆傷、接触過敏反応、遅延型過敏反応、聴力損失を引き起こす損傷、中毒症、日焼け、移植拒絶、銃創、圧迫傷、トキシコデンドロン種に関連する炎症、皮膚の損傷または化学療法による治療である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
生物兵器が、リシン、炭疽菌（Bacillus anthracis）、エボラウイルス、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、またはニパウイルスである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
外傷性損傷が爆傷である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
薬物過剰摂取が、アセトアミノフェンまたはモルヒネの過剰摂取である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】安定化された多機能抗酸化化合物およびその使用方法
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
多くの疾患、状態および損傷は、罹患した組織または臓器における抗酸化分子のレベルの低下および抗酸化酵素系の活性の低下、その後の酸化ストレスに対する二次的な細胞完全性の損失と関係がある。酸化ストレスによって、これらから誘導される反応性酸素種および他の酸化性分子、例えば、脂質または他の過酸化物の生成と、反応性酸素種の出現および生体系が反応性酸化分子を容易に解毒する能力または生じる損傷を修復する能力との間の不均衡が生じる。反応性酸素種は、病原体に攻撃し、これを殺傷する一様式として免疫系によって使用されるため、有益な場合がある。それに加え、ある種の反応性酸化種は、細胞内または細胞外のシグナル伝達分子として作用し、レドックスシグナル伝達と呼ばれるプロセスによる細胞応答の引き金となり得る。しかし、細胞および組織において、酸化プロセスと還元プロセスの正常なバランスが乱れると、過酸化物および遊離ラジカルが過剰に生成することによる中毒の影響が生じ、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡを含む細胞成分を壊すことがある。還元された状態の抗酸化物質は、ある疾患または損傷に直接的または間接的に影響を与えることがある。細胞の抗酸化物質が不足すると、過剰な遊離ラジカルおよび他の反応性酸素種（ＲＯＳ）が生じることがあり、その破壊効果によって、最終的に、細胞死が引き起こされる場合がある。酸化ストレスの影響は、上述の乱れの大きさによって変わり、細胞は、小さな乱れには勝つことができ、天然の抗酸化防御手段（例えば、グルタチオン（ＧＳＨ））を用い、元々の状態を維持することができる。ＧＳＨは、ほとんどの細胞によって合成され、体内で適切な抗酸化状態を維持するのに関与する主な抗酸化物質の１つである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
しかし、特定の状態では、ＧＳＨおよび他の抗酸化物質の正常な生理学的供給は不十分であり、その配分は不十分であるか、または酸化の要求が高すぎて細胞の酸化を防ぐことができない。特定の細胞内または臓器内、または全身での抗酸化物質のレベルの低下は、過剰な遊離ラジカル反応および不十分な抗酸化物質に起因した結果であるか、またはこれらに起因して進行する多くの臨床的に定義される疾患および疾患状態と関係がある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
グルタチオン、例えば、Ｎ−アセチルシステインのような内因性抗酸化物質を生成するためのいずれかの基質を提供する還元されたチオール含有化合物の投与、または反応性酸化種を直接的または間接的に捕捉することができるものの投与を利用し、酸化ストレスの状態を改善するために抗酸化状態を再確立する。しかし、チオール含有化合物の化学的不安定性は、正常な保存状態で、特に、厳しい保存状態で、および／または全身投与に用いられる一般的な媒剤中で、貯蔵寿命を制限する。チオール含有抗酸化物質が化学的に不安定であるというこの特性により、酸化ストレスが病態生理学の重要な要素である障害および疾患を治療するためのこの化合物の使用の拡大が制限される。さらに、多くのチオール含有抗酸化分子および非チオール抗酸化分子は、例えば、低い経口アベイラビリティまたは迅速なクリアランスのような不十分な医薬的特性を有し、その有用性を制限する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
従って、細胞の抗酸化防御が失われたことに関連する疾患／損傷の都合の悪い出現の多くをなくす目的のために細胞の抗酸化状態を正常化するために、安全であり、強力であり、厳しい保存状態でさえ安定な優れた医薬的特性を有する抗酸化化合物が必要とされている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の化合物、およびその医薬的に許容され得る組成物は、強力であり、酸化ストレスに関連する疾患または損傷の治療に有用な安定な抗酸化物質であることがわかった。本発明の化合物は、一般式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2015527999.tif 000004
で示される化合物
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
これらの化合物および医薬的に許容され得る組成物は、限定されないが、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、慢性心不全；慢性閉塞性肺疾患；突発性肺線維症；脳性麻痺；肝疾患、例えば、硬変および肝炎；嚢胞性繊維症；認知症、例えば、アルツハイマー病に関連する認知症；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、関節リウマチおよび大腸炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）；感染症；狼瘡；眼の障害、例えば、白内障および黄斑変性；多発性硬化症；腎疾患、例えば、ネフロパシー；ニューロパチー；脳症；糖尿病；βサラセミア；鎌状赤血球症；パーキンソン病；肺線維症；生殖器疾患；不妊；発作性障害；敗血症；卒中；壊疽；毒素ショック；外傷性損傷、例えば、リシン、炭疽菌（Bacillus anthracis）、エボラウイルス、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、ニパウイルスのような生物兵器への曝露、化学熱傷または熱傷；造影剤腎症；薬物過剰摂取、例えば、アセトアミノフェンまたはモルヒネの過剰摂取；放射線被曝；たばこの煙への曝露；塩素、マスタードガスおよびサリンのような毒ガスへの曝露；爆傷；接触過敏反応；遅延型過敏反応；聴力損失；中毒症；移植拒絶；銃創；圧迫傷；トキシコデンドロン種に関連する炎症；皮膚の損傷、例えば、日焼けおよび皺；自然溶血または化学物質または他の薬剤によって誘発される溶血、例えば、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）が不足した感受性個体での抗マラリア治療によって誘発される溶血性貧血；および化学療法による治療を含め、抗酸化物質レベルの低下および／または酸素ラジカル発生の増加に関連する種々の疾患、損傷または状態を予防するか、治療するか、または重篤度を下げるのに有用である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
２．本発明の化合物
本発明の化合物は、保存中に安定であるが、体内では２種類の別個の抗酸化分子にすばやく変換される。安定性および生体利用可能性といった特性は、この分子のチオール成分を安定化し、この成分の抗酸化種の医薬的特性を高める化学結合に起因している。これらの抗酸化分子の１つは、チオール含有抗酸化物質である。遊離チオール含有分子は、反応性であり、一般的に、貯蔵中に不安定であり、酸化し、抗酸化特性を失ったジスルフィドを生成する。ある態様では、この化合物は、式Ｉの化合物であり、チオール含有抗酸化物質、例えば、Ｎ−アセチルシステインおよびＮ−アセチルシステインアミドと、β−アラニル−ヒスチジン誘導体、例えば、カルノシンおよびカルノシン誘導体、例えば、Ｎ−アセチルカルノシンに変換される。チオール含有抗酸化物質は、酸化したグルタチオンと反応し、還元されたグルタチオンを生成することができる。β−アラニル−ヒスチジン誘導体は、多くの抗酸化特性を有する。例えば、カルノシンは、酸化ストレス中、細胞膜の脂肪酸の過酸化によって生成する反応性酸素種（ＲＯＳ）およびα−β不飽和アルデヒドを捕捉することが示されている。他の態様では、この化合物は、式ＩＩの化合物であり、チオール含有抗酸化物質、例えば、Ｎ−アセチルシステインまたはＮ−アセチルシステインアミドと、Ｌ−カルニチンまたはカルニチン誘導体、例えば、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ−カルニチンに変換される。カルニチンは、かなり大きな抗酸化作用を発揮し、それによって、リン脂質膜の脂質の過酸化および心筋細胞および内皮細胞のレベルで誘発される酸化ストレスに対し、保護的な影響を与える。カルニチンは、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）の再生において、基質として役立つ。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
３．本発明の方法
本発明の化合物は、単独で投与されるか、または他の適切な薬剤と組み合わせて投与され、酸化ストレス、遊離ラジカルによる酸化剤生成および細胞および組織での過剰産生、細胞成分、例えば、タンパク質、脂質、拡散および他の細胞生体分子の損傷を減らし、防ぐか、または弱め、還元されたグルタチオンを再生産するのに役立つように作用する。本発明は、さらに、抗酸化物質レベルの低下および／または酸素ラジカル発生の増加に関連する疾患、損傷または状態を治療するための方法を提供する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
ある態様では、抗酸化物質レベルの低下および／または酸素ラジカル発生の増加に関連する疾患、損傷または状態を治療するための方法は、治療に有効な量の本発明の化合物を、治療が必要な対象に投与することを含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
実施例５：異なる作用機序で２種類の抗酸化物質を放出する、全血中の多機能抗酸化分子の加水分解
化合物４５は、固有の多機能抗酸化分子であり、コアのチオエステル結合の酵素による加水分解によって代謝され、内因性のペプチド抗酸化分子であるカルノシンと、チオール含有合成抗酸化物質であるＮ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）とを得た。カルノシンは、遊離ラジカルおよび脂質の過酸化物を捕捉し、α，β−不飽和アルデヒドをクエンチし、酵素によらないグリコシル化を防ぎ、進んだタンパク質糖化最終産物の生成を防ぐことが示されている。ＮＡＣＡは、強力なチオール還元剤であり、システイン／グルタチオンプロドラッグおよび遊離ラジカル捕捉剤である。薬理学的に活性な多機能抗酸化生成物を得るためにチオエステル結合を安定化する代謝機構を実証するために、一連の実験を行い、ヒトの血中での化合物４５の加水分解を評価し、化合物４５の消失およびこの分子の多機能抗酸化成分の出現を測定した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
ヒト全血中でインキュベーションする場合、化合物４５は、加水分解し、ＮＡＣＡ（図４および５）およびカルノシン（図６および７）を得た。従って、固有のチオエステル化学結合は、ｅｘ−ｖｉｖｏで多機能抗酸化分子を安定化するが、血中で迅速に代謝され、２成分の多機能抗酸化物質を得た。