【手続補正書】
【提出日】平成28年6月16日(2016.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
X1X2X3GTFTSDX10SKYLX15X16X17X18X19X20X21FVQWLX27X28X29X30PSSGX35PPPSの配列（配列番号：140）を含むペプチドであって、
X1は、天然グルカゴンの１位に対応し、
X1は、アセチルD-His、アセチルD-Tyr、アセチルD-Phe、デスアミノL-Tyr、D-His及びD-Tyrから成る群から選択され；
X2はAla、Gly、Pro、サルコシン又はValであり；
X3は、Gln、構造I、II又はIIIの側鎖を含むアミノ酸、疎水性アミノ酸、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であるか、又はGlu、Ala、Leu、Ile、Nle、Val、NorVal、ホモセリン、Met、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、アセチル-Orn、アセチル-ジアミノブタン酸、及びアセチル-Lysから成る群から選択されるアミノ酸であり、ここで構造I、II及びIIIは以下であり：
構造I
【化１】
2015528795.tif 000001
構造II
【化２】
2015528795.tif 000002
構造III
【化３】
2015528795.tif 000003
（式中、R1はC0-3アルキル又はC0-3ヘテロアルキルであり；R2はNHR4又はC1-3アルキルであり；R3はC1-3アルキルであり；R4はH又はC1-3アルキルであり；XはNH、O又はSであり；さらにYはNHR4、SR3又はOR3である）、
X10はTyr又はC12からC18アシル若しくはアルキル基に共有結合されるアミノ酸であり；
X15は、酸性アミノ酸であり、
X16はGly、Pro、及びSer以外の任意のアミノ酸であり；
X17はArg、His、Glnであり；
X18はArg又はAlaであり；
X19はAla又はアルファ、アルファ二置換アミノ酸であり；
X20は、アルファ、アルファ-二置換アミノ酸又はGln又はHis、Lys、又はAlaから成る群から選択され；
X21は酸性アミノ酸であり；
X27はLeu、Ala、Nle又はMetであり；
X28はAla又は酸性アミノ酸であり；
X29は脂肪族アミノ酸であり；
X30は小さな脂肪族アミノ酸であり；
X35はAla又は塩基性アミノ酸であり；
ここで、
X28が酸性アミノ酸であるときX35は塩基性アミノ酸であり、
X10がTyrであるとき該ペプチドはC12からC18アシル又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸を40位に含み、
該ペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化され、
該ペプチドはヒトGIP受容体及びヒトGLP-1受容体及び／又はヒトグルカゴン受容体でアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドであって、
X15がGlu又はAspであり;
X16がGlu、Ala、AIB、His又はLysであり;
X20がAIB、Gln、His、Lys又はAlaから成る群から選択され;
X21がAsp又はGluであり;
X28がAla、Asp又はGluであり;
X29がAla、Leu、Gly、AIB又はValであり;
X30がAla又はGlyであり;
X35がAla、Arg又はLysであり;
ここで、
X28がAsp又はGluであるとき、X35はArg又はLysであり;
X28がAspであるとき、X29はGlyではない、前記ペプチド。
【請求項３】
X1X2X3GTFTSDX10SKYLX15X16X17X18X19X20X21FVQWLX27X28X29X30PSSGX35PPPSのアミノ酸配列（配列番号：140）を含む、請求項１又は２に記載のペプチドであって、
X1は、天然グルカゴンの１位に対応し、
X1は、アセチルD-His、アセチルD-Tyr、アセチルD-Phe、デスアミノL-Tyr、D-His及びD-Tyrから成る群から選択され；
X2はAla又はGlyであり；
X3はGlnであり；
X10は、ガンマ−Gluスペーサーを介してC16アシル基に共有結合されるLysであり；
X15はAspであり、
X16はGluであり；
X17はArg、His、Glnであり；
X18はArgであり；
X19はAlaであり；
X20はGlnであり；
X21はAspであり；
X27はLeuであり；
X28はGluであり；
X29はGlyであり；
X30はGlyであり；
X35はAlaであり；
ここで、
該ペプチドはヒトGIP受容体及びヒトGLP-1受容体及び／又はヒトグルカゴン受容体でアゴニスト活性を示す、前記ペプチド。
【請求項４】
1位及び2位に以下から成る群から選択されるアミノ酸ペアを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドであって：
2015528795.tif 000004
ここで、
X10がC12−C18アシル又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸であり、又は、
X10がTyrであるとき、該ペプチドがC12からC18アシル又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸を40位に含む、ペプチド。
【請求項５】
更に41位にGlyを含む、請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
請求項１に記載のペプチドであって、
i）該1位のアミノ酸がアセチルD-Tyr、アセチルD-His、デスアミノTyr、D-Tyr、D-His及びアセチルD-Pheから選択され、
ii）2位のアミノ酸がAla又はGlyであり、
iii）10位のアミノ酸がC12−C18アシル又はアルキル基に共有結合され、
iv）X20がGlnであり、
v）X16及びX28が共にGluであり、
vi）X18がAlaであり、
vii）X27がLeu又はNleであり、X29がGlyであり、該ペプチドがC-末端にアミド化されたGlyを含む、前記ペプチド。
【請求項７】
配列番号：11の配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項８】
配列番号：12の配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項９】
配列番号：13の配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０】
配列番号：15の配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１１】
配列番号：16の配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１２】
配列番号：22の配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１３】
請求項１に記載のペプチドであって、
以下の
a．配列番号：11と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：11の配列、
b．配列番号：12と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：12の配列、
c．配列番号：13と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：13の配列、
d．配列番号：15と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：15の配列、
e．配列番号：16と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：16の配列、又は
f．配列番号：22と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：22の配列
を含み、
該ペプチドがヒトGIP受容体及びヒトGLP-1受容体でアゴニスト活性を示し、さらに該ペプチドがGIP受容体と対比して100倍未満のヒトGLP-1受容体選択性を有する、前記ペプチド。
【請求項１４】
2つ以上の、請求項1から13のいずれか1項に記載のペプチドを含む、ダイマー又はマルチマー。
【請求項１５】
複合物であって、請求項1から13のいずれか1項に記載のペプチドと複合物の部分とを含む、前記複合物。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれか1項に記載のペプチド、請求項14に記載のダイマー又はマルチマー、請求項15に記載の複合物、又は前記の組み合わせと、
医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤をと含む医薬組成物。
【請求項１７】
体重増加を軽減するか又は体重減少を誘発する必要がある対象で体重増加の軽減又は体重減少の誘発に使用するための医薬組成物であって、
請求項1から13のいずれか1項に記載のペプチド、請求項14に記載のダイマー又はマルチマー又は請求項15に記載の複合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１８】
糖尿病の治療に使用するための医薬組成物であって、
請求項1から13のいずれか1項に記載のペプチド、請求項14に記載のダイマー又はマルチマー又は請求項15に記載の複合物を含む、前記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８４】
表1−3の選別ペプチドのin vivo作用を、〜11週齢の雄db/dbマウスへのベヒクルコントロール又はペプチド（10nmol/kg）又はリラグルチド（30nmol/kg）の単回皮下注射の投与によって評価した。マウスは飼料と水に自由に近づくことができた。処置の2時間前に、給与グルコースレベル（平均〜23mMグルコース）及び体重（平均〜45g）にしたがってマウスを数グループに分けた（n＝6/グループ）。
ベヒクル又はペプチド又はリラグルチン処置24時間後に、マウスの給与グルコースプロフィールを測定した。図6に示すように、多くのペプチドの投与は血液グルコースレベルの有意な減少を引き起こしたが、ベヒクル及びリラグルチドは血液グルコースレベルを変化させなかった。配列番号：12、17、18、23、29、142及び143のペプチドは給与グルコースレベル基準線の50％を超える減少を引き起こした。
本明細書に引用した全ての参考文献（刊行物、特許出願及び特許を含む）は、参照することによりあたかも各参考文献が個々にかつ具体的に取り込まれ、かつその全体が本明細書に含まれるかのように、参照により本明細書に含まれる。
“a”及び“an”及び“the”という用語並びに同様な指示語の、本発明を記載する文脈における（特に下記特許請求の範囲の文脈における）使用は、本明細書で特段の指示がなければ、又は文脈が明らかに矛盾しなければ、単数形及び複数形の両方を包含すると解されるべきである。“comprising”、“having”、“including”及び“containing”という用語は、特段の規定がなければ無制限用語と解されるべきである（すなわち“〜が含まれるが、ただし〜に限定されない”ということを意味する）。
本明細書における数値範囲の記載は、本明細書で特段の指示がなければ、当該範囲に含まれる各々ばらばらの値及び各々の最終点を個々に示す便法として提供しようとするものであり、各々ばらばらの値及び最終点は、あたかも本明細書に個々に列挙されたかのように本明細書に含まれる。
本明細書で特段の指示がなければ、或いは文脈が明らかに矛盾しなければ、本明細書に記載の全ての方法は任意の適切な順序で実施できる。特段の請求がなければ、本明細書で提供される任意のかつ全ての例示、又は例示的言葉（例えば“such as”）の使用は、単に本発明をより良好に説明することを意図し、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書のいずれの言葉も、主張されていない成分はいずれも本発明の実施に必須ではないと示唆していると解されるべきではない。
本明細書では本発明の好ましい実施態様が記載され、それらには、本発明の実施のために本発明者らが知る最良の態様が含まれる。そのような好ましい実施態様の変型は、前述の記述を読めば当業者には明瞭となろう。本発明者らは、当業者がそのような変型を適宜利用すると予想し、さらに本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載された態様以外の態様で実施されることを意図する。したがって、本発明には、適用法律によって許容された本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された対象物の全ての変型及び等価物が含まれる。さらにまた、本明細書で特段の指示がないか、或いは文脈が明らかに矛盾しなければ、上記記載の成分の、その全ての可能な変型における全組合せが本発明に包含される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕天然グルカゴンのアナローグであって、
（A）1位にTyr、His、チオAla又はPheの側鎖を含むアミノ酸（該1位のアミノ酸のアルファ炭素は、（i）H2N-(CH2)-、（ii）H2N-、（iii）H(アセチル)N-(CH2)0-1；及び（iv）H-又はCH3-から成る群から選択される構造に結合される）；
（B）9、10、12、20又は37−43位のいずれかにアシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸（場合によって該アシル又はアルキル基はスペーサーを介して該アミノ酸に連結される）；
（C）16−21位の1つ以上にアルファヘリックス安定化アミノ酸；及び
（D）天然グルカゴンと対比して10までの追加のアミノ酸改変を含み、
場合によって、配列番号：140のアミノ酸配列を含み、
ここで1位のアミノ酸はL-立体異性体又はD-立体異性体であり、
場合によって該1位のアミノ酸はL-His、L-Tyr及びL-Phe以外であり、
グルカゴンアナローグが親水性部分を欠くとき、該グルカゴンアナローグはヒトGIP受容体で0.5nM未満又は約0.5nMのEC50を示し、さらに該グルカゴンアナローグは該GIP受容体と対比して100倍未満のヒトGLP-1受容体選択性を有する、前記天然グルカゴンのアナローグ。
〔２〕該1位のアミノ酸が該アルファ炭素に結合される（iii）の構造を含む、前記〔1〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３〕該1位のアミノ酸が、アセチルL-His、アセチルL-Tyr、アセチルL-チオAla、アセチルL-Phe、アセチルD-His、アセチルD-Tyr、アセチルD-チオAla、アセチルD-Phe、アセチルベータ-2-L-His、アセチルベータ-2-L-Tyr、アセチルベータ-2-L-チオAla、アセチルベータ-2-L-Phe、アセチルベータ-2-D-His、アセチルベータ-2-D-Tyr、アセチルベータ-2-D-チオAla、アセチルベータ-2-D-Phe、デスアミノL-His、デスアミノL-Tyr、デスアミノL-チオAla、デスアミノL-Phe、デスアミノD-His、デスアミノD-Tyr、デスアミノD-チオAla、デスアミノD-Phe、デスアミノベータ-2-L-His、デスアミノベータ-2-L-Tyr、デスアミノベータ-2-L-チオAla、デスアミノベータ-2-L-Phe、デスアミノベータ-2-D-His、デスアミノベータ-2-D-Tyr、デスアミノベータ-2-D-チオAla、デスアミノベータ-2-D-Phe、D-His、D-Tyr、D-チオAla、D-Phe、ベータ-2-D-His、ベータ-2-D-Ala、ベータ-2-D-チオAla、ベータ-2-D-Phe、ベータ-2-L-His、ベータ-2-L-Tyr、ベータ-2-L-チオAla、ベータ-2-L-Phe、及びL-チオAlaから成る群から選択される、前記〔1〕又は〔2〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔４〕該1位のアミノ酸がアセチルD-Tyr、アセチルD-His、デスアミノTyr、D-Tyr、D-His及びアセチルD-Pheから選択される、前記〔1〕から〔3〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔５〕2位にAla、Gly、Pro、サルコシン及びValから成る群から選択されるアミノ酸を含む、前記〔1〕から〔4〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔６〕2位にAla又はGlyから成る群から選択されるアミノ酸を含む、前記〔1〕から〔5〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔７〕2位のアミノ酸がAlaであるとき、1位のアミノ酸があるアミノ酸のD-立体異性体である、前記〔6〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔８〕1位及び2位に以下から成る群から選択されるアミノ酸ペアを含む、前記〔1〕から〔7〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ：
2015528795.tif 000005
〔９〕1位及び2位に以下から成る群から選択されるアミノ酸ペアを含む、前記〔8〕に記載のグルカゴンアナローグ：
2015528795.tif 000006
〔１０〕16位にアルファヘリックス安定化アミノ酸を含み、場合によって該アルファヘリックス安定化アミノ酸が陰性荷電アミノ酸又はアルファ、アルファ二置換アミノ酸である、前記〔1〕から〔9〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１１〕該陰性荷電アミノ酸がGluである、前記〔10〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１２〕17位にArg、及び18位に小さな脂肪族アミノ酸、場合によってAlaを含む、前記〔1〕から〔11〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１３〕29位のアミノ酸のC-末端に1から21アミノ酸の延長部を含む、前記〔1〕から〔12〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔１４〕29位のアミノ酸がGly、Ala又はLeuである、前記〔13〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１５〕該延長部がGPSSGAPPPS（配列番号：5）のアミノ酸配列又はその保存的置換配列を含む、前記〔13〕又は〔14〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔１６〕（i）該アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸が10位に位置するか、又は（ii）該グルカゴンアナローグが29位のアミノ酸のC-末端に1から21アミノ酸の延長部を含み、かつ該アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸が37−43位のいずれか、場合によって40位に位置する、前記〔1〕から〔15〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔１７〕該アシル基又はアルキル基が式I（場合によってLys）、式II（場合によってCys）又は式III（場合によってSer）の構造を含むアミノ酸に結合され、式I、II及びIIIの各々が以下である、前記〔1〕から〔16〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ：
[式I]
【化１】
2015528795.tif 000007
（式中n＝1から4）；
[式II]
【化２】
2015528795.tif 000008
（式中n＝1から4）；及び
[式III]
【化３】
2015528795.tif 000009
（式中n＝1から4）。
〔１８〕該アシル基又はアルキル基がスペーサーを介して該グルカゴンアナローグのアミノ酸に連結される、前記〔1〕から〔17〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔１９〕該スペーサーがアミノ酸又はジペプチドである、前記〔18〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２０〕該スペーサーが1つ又は2つの酸性アミノ酸残基を含む、前記〔19〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２１〕該アシル化アミノ酸又はアルキル化アミノ酸がC12からC18脂肪アシル基に結合される、前記〔1〕から〔20〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔２２〕該アシル基がC14又はC16脂肪アシル基である、前記〔21〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２３〕27位のアミノ酸がLeu、Nle、Val又はLysである、前記〔1〕から〔22〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ。
〔２４〕28位にGlu又はAspを含む、前記〔1〕から〔23〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２５〕28位にAsp若しくはGlu及び29位にGlyを、28位にAsp若しくはGlu及び29位にAlaを、又は28位にAsp及び29位にLeuを含む、前記〔24〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２６〕28位にGlu及び29位にGlyを、28位にAsp若しくはGlu及び29位にAlaを、又は28位にAsp及び29位にLeuを含む、前記〔24〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２７〕以下の1つ以上を含む、前記〔1〕から〔26〕のいずれかに記載のグルカゴンアナローグ：
i．7位にIle；
ii．12位にIle又はArg；
vi．18位に脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
vii．21位に酸性アミノ酸、場合によってGlu；
viii．24位にAsn、Ala又はAIB；
ix．27位に脂肪族アミノ酸、場合によってAla又はLeu又はNle；
x．28位に酸性アミノ酸、場合によってGlu、又は脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
xi．29位に脂肪族アミノ酸、場合によってAla；
xii．C-末端のアミド化。
〔２８〕3位にGln、構造I、II又はIIIの側鎖を含むアミノ酸、疎水性アミノ酸、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸を含むか、又はアミノ酸は、Glu、Ala、Leu、Ile、Nle、Val、NorVal、ホモセリン、Met、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、アセチル-Orn、アセチル-ジアミノブタン酸、及びアセチル-Lysから成る群から選択され、ここで構造I、II及びIIIは以下であり：
構造I
【化４】
2015528795.tif 000010
構造II
【化５】
2015528795.tif 000011
構造III
【化６】
2015528795.tif 000012
式中、R1はC0-3アルキル又はC0-3ヘテロアルキルであり；R2はNHR4又はC1-3アルキルであり；R3はC1-3アルキルであり；R4はH又はC1-3アルキルであり；XはNH、O又はSであり；YはNHR4、SR3又はOR3である、前記〔1〕から〔27〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔２９〕配列番号：11−18、21−23、25−31、33、34、100−139、141−155、並びに157−173、175−194及び196−200のいずれかのアミノ酸配列を含む、前記〔1〕から〔28〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３０〕（a）X1X2X3GTFTSDX10SKYLX15X16X17X18X19X20X21FVQWLX27X28X29X30PSSGX35PPPSの配列（配列番号：140）、又は（b）配列番号：140と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：140の配列を含むペプチドであって、
（a）で、
X1は、アセチルL-His、アセチルL-Tyr、アセチルL-チオAla、アセチルL-Phe、アセチルD-His、アセチルD-Tyr、アセチルD-チオAla、アセチルD-Phe、アセチルベータ-2-L-His、アセチルベータ-2-L-Tyr、アセチルベータ-2-L-チオAla、アセチルベータ-2-L-Phe、アセチルベータ-2-D-His、アセチルベータ-2-D-Tyr、アセチルベータ-2-D-チオAla、アセチルベータ-2-D-Phe、デスアミノL-His、デスアミノL-Tyr、デスアミノL-チオAla、デスアミノL-Phe、デスアミノD-His、デスアミノD-Tyr、デスアミノD-チオAla、デスアミノD-Phe、デスアミノベータ-2-L-His、デスアミノベータ-2-L-Tyr、デスアミノベータ-2-L-チオAla、デスアミノベータ-2-L-Phe、デスアミノベータ-2-D-His、デスアミノベータ-2-D-Tyr、デスアミノベータ-2-D-チオAla、デスアミノベータ-2-D-Phe、D-His、D-Tyr、D-チオAla、D-Phe、ベータ-2-D-His、ベータ-2-D-Ala、ベータ-2-D-チオAla、ベータ-2-D-Phe、ベータ-2-L-His、ベータ-2-L-Tyr、ベータ-2-L-チオAla、ベータ-2-L-Phe、及びL-チオAlaから成る群から選択され；
X2はAla、Gly、Pro、サルコシン、Ser及びValであり；
X3は、Gln、構造I、II又はIIIの側鎖を含むアミノ酸、疎水性アミノ酸、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であるか、又はGlu、Ala、Leu、Ile、Nle、Val、NorVal、ホモセリン、Met、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、アセチル-Orn、アセチル-ジアミノブタン酸、及びアセチル-Lysから成る群から選択されるアミノ酸であり、ここで構造I、II及びIIIは以下であり：
構造I
【化７】
2015528795.tif 000013
構造II
【化８】
2015528795.tif 000014
構造III
【化９】
2015528795.tif 000015
（式中、R1はC0-3アルキル又はC0-3ヘテロアルキルであり；R2はNHR4又はC1-3アルキルであり；R3はC1-3アルキルであり；R4はH又はC1-3アルキルであり；XはNH、O又はSであり；さらにYはNHR4、SR3又はOR3である）、
X10はTyr又はC12からC18アシル若しくはアルキル基に共有結合されるアミノ酸であり；
X15は、酸性アミノ酸、場合によってGlu又はAspであり、
X16は任意のアミノ酸、場合によってGly、Pro、及びSer以外の任意のアミノ酸（例えばGlu、Ala、アルファ、アルファ-二置換アミノ酸（例えばAIB）、His、Lys）であり；
X17はArg、His、Glnであり；
X18はArg又はAlaであり；
X19はAla又はアルファ、アルファ二置換アミノ酸であり；
X20は、アルファ、アルファ-二置換アミノ酸（例えばAIB）又はGln又はHis、Lys、又はAlaから成る群から選択され；
X21は酸性アミノ酸、場合によってAsp又はGluであり；
X27はLeu、Ala、Nle又はMetであり；
X28はAla又は酸性アミノ酸（場合によってAsp又はGlu）であり；
X29は脂肪族、例えばAla又はLeu又はGly又はAIB又はValであり；
X30は小さな脂肪族アミノ酸、例えばAla又はGlyであり；
X35はAla又は塩基性アミノ酸（場合によってArg又はLys）であり；
ここで、X28が酸性アミノ酸であるときX35は塩基性アミノ酸であり、場合によって、X28がAspであるときX29はGlyではなく、X10がTyrであるとき該ペプチドはC12からC18アシル又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸を40位に含み、場合によって該ペプチドは41位にGlyを含み、該ペプチドのC-末端アミノ酸はアミド化され、
（b）で、
該ペプチドはヒトGIP受容体及びヒトGLP-1受容体及び／又はヒトグルカゴン受容体でアゴニスト活性を示し、場合によって該グルカゴンアナローグは、GIP受容体と対比して100倍未満のヒトGLP-1受容体選択性を有する、前記ペプチド。
〔３１〕該1位のアミノ酸がアセチルD-Tyr、アセチルD-His、デスアミノTyr、D-Tyr、D-His及びアセチルD-Pheから選択される、前記〔30〕に記載のペプチド。
〔３２〕2位にAla、Gly、Pro、サルコシン及びValから成る群から選択されるアミノ酸を含む、前記〔30〕又は〔31〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔３３〕2位にAla又はGlyから成る群から選択されるアミノ酸を含む、前記〔32〕に記載のペプチド。
〔３４〕2位のアミノ酸がAlaであるとき、1位のアミノ酸があるアミノ酸のD-立体異性体である、前記〔33〕に記載のグルカゴンアナローグ。
〔３５〕1位及び2位に以下から成る群から選択されるアミノ酸ペアを含む、前記〔30〕から〔34〕のいずれか1項に記載のペプチド：
2015528795.tif 000016
〔３６〕1位及び2位に以下から成る群から選択されるアミノ酸ペアを含む、前記〔35〕に記載のペプチド：
2015528795.tif 000017
〔３７〕X10がTyrであり、該ペプチドがC12からC18アシル又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸を40位に含み、さらに該ペプチドが場合によって41位にGlyを含む、前記〔30〕から〔36〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔３８〕X10がC12−C18アシル又はアルキル基に共有結合されるアミノ酸である、前記〔30〕から〔36〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔３９〕X20がGlnである、前記〔30〕から〔38〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔４０〕16位のアミノ酸が陰性荷電アミノ酸、場合によってGluである、前記〔39〕に記載のペプチド。
〔４１〕X18がAlaである、前記〔40〕に記載のペプチド。
〔４２〕X28がGluである、前記〔30〕から〔41〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔４３〕X27がLeu又はNleであり、X29がGlyであり、該ペプチドがC-末端にアミド化されたGlyを含むか、又は前記の組み合わせである、前記〔30〕から〔42〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔４４〕3つまでのアミノ酸改変が保存的置換である、前記〔30〕から〔43〕のいずれか1項に記載のペプチド。
〔４５〕配列番号：11の配列を含むペプチド。
〔４６〕配列番号：12の配列を含むペプチド。
〔４７〕配列番号：13の配列を含むペプチド。
〔４８〕配列番号：15の配列を含むペプチド。
〔４９〕配列番号：16の配列を含むペプチド。
〔５０〕配列番号：22の配列を含むペプチド。
〔５１〕配列番号：11の配列から成るペプチド。
〔５２〕配列番号：12の配列から成るペプチド。
〔５３〕配列番号：13の配列から成るペプチド。
〔５４〕配列番号：15の配列から成るペプチド。
〔５５〕配列番号：16の配列から成るペプチド。
〔５６〕配列番号：22の配列から成るペプチド。
〔５７〕以下の
a．配列番号：11と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：11の配列、
b．配列番号：12と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：12の配列、
c．配列番号：13と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：13の配列、
d．配列番号：15と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：15の配列、
e．配列番号：16と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：16の配列、又は
f．配列番号：22と対比して3つまでのアミノ酸改変を有する配列番号：22の配列
を含むペプチドであって、該ペプチドがヒトGIP受容体及びヒトGLP-1受容体でアゴニスト活性を示し、さらに該ペプチドがGIP受容体と対比して100倍未満のヒトGLP-1受容体選択性を有する、前記ペプチド。
〔５８〕該グルカゴンアナローグがGIP受容体と対比して100倍未満のヒトGLP-1受容体選択性を有する、前記〔1〕から〔57〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔５９〕該グルカゴンアナローグのGIP受容体におけるEC50が、GLP-1受容体におけるそのEC50の約50倍以内である、前記〔1〕から〔58〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６０〕該グルカゴンアナローグのGIP受容体におけるEC50が、GLP-1受容体におけるそのEC50の約40倍以内である、前記〔1〕から〔59〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６１〕該グルカゴンアナローグのGIP受容体におけるEC50が、GLP-1受容体におけるそのEC50の約30倍以内である、前記〔1〕から〔60〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６２〕該グルカゴンアナローグのGIP受容体におけるEC50が、GLP-1受容体におけるそのEC50の約20倍以内である、前記〔1〕から〔61〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６３〕該グルカゴンアナローグのGIP受容体におけるEC50が、GLP-1受容体におけるそのEC50の約10倍以内である、前記〔1〕から〔62〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６４〕該グルカゴンアナローグのGIP受容体におけるEC50が、GLP-1受容体におけるそのEC50の約5倍以内である、前記〔1〕から〔63〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６５〕該グルカゴンアナローグが少なくとも1％のGIPパーセンテージポテンシーを示す、前記〔1〕から〔64〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６６〕該GIPパーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、前記〔65〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６７〕該GIPパーセンテージポテンシーが15％より高いか、又は20％より高い、前記〔66〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６８〕該GIPパーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、前記〔67〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔６９〕該GIPパーセンテージポテンシーが100％より高いか又は約100％である、前記〔68〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７０〕該グルカゴンアナローグが少なくとも1％のGLP-1パーセンテージポテンシーを示す、前記〔1〕から〔69〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７１〕該GLP-1パーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、前記〔70〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７２〕該GLP-1パーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、前記〔71〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７３〕該GLP-1パーセンテージポテンシーが100％より高いか又は約100％である、前記〔72〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７４〕該GIPパーセンテージポテンシーが、GLP-1パーセンテージポテンシーより10倍以内高いか又は低い、前記〔1〕から〔73〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７５〕該グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも1％である、前記〔1〕から〔74〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７６〕該グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも10％である、前記〔75〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７７〕該グルカゴンパーセンテージポテンシーが少なくとも50％である、前記〔76〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７８〕該グルカゴンパーセンテージポテンシーが100％より高いか又は約100％である、前記〔77〕に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔７９〕該GIPパーセンテージポテンシーが、該グルカゴンパーセンテージポテンシーよりも10倍以内高いか又は低い、前記〔1〕から〔78〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド。
〔８０〕2つ以上の、前記〔1〕から〔79〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチドを含むダイマー又はマルチマー。
〔８１〕複合物であって、前記〔1〕から〔80〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド及び複合物の部分を含む、前記複合物。
〔８２〕該グルカゴンアナローグが異種ペプチドアナローグと融合される、前記〔81〕に記載の複合物。
〔８３〕前記〔1〕から〔79〕のいずれか1項に記載のグルカゴンアナローグ又はペプチド、前記〔80〕に記載のダイマー又はマルチマー、前記〔81〕若しくは 82に記載の複合物、又は前記の組み合わせ、及び医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
〔８４〕その必要がある対象で体重増加を軽減するか又は体重減少を誘発する方法であって、前記方法が、体重増加の軽減又は体重減少の誘発に有効な量で、前記〔83〕に記載の医薬組成物をその必要がある患者に投与する工程を含む、前記方法。
〔８５〕該量が、その必要がある対象で肥満を治療するために有効である、前記〔84〕に記載の方法。
〔８６〕糖尿病を治療する方法であって、前記方法が、血液グルコースレベルの低下に有効な量で、前記〔83〕に記載の医薬組成物をその必要がある患者に投与する工程を含む、前記方法。
〔８７〕本明細書に記載のペプチド、場合によってグルカゴンアナローグ。