【手続補正書】
【提出日】平成28年5月20日(2016.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態：
【化１】
2015520767.tif 000001
（式中、
塩基は、
【化２】
2015520767.tif 000002
又はそれらの互変異性体であり、
R5は、水素、ハロゲン、又はメチルであり、
Wは、Oであり、
Yは、-OR1であり、かつR1は、フェニルであり、
Rb1は、-CH3であり、
Rb2は、-Clであり、
R10は、-CH3であり、
R11は、エチル、プロピル、イソプロピル、n-プロピル、ブチル、n-ブチル、t-ブチル、シクロペンチル、又はベンジルであり、
Rcは、-OHであり、
Rdは、-Hであり、かつ
Reは、-Hである。）。
【請求項２】
R11が、エチル、プロピル、イソプロピル、n-プロピル、ブチル、n-ブチル、t-ブチル、又はシクロペンチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2015520767.tif 000003
2015520767.tif 000004
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2015520767.tif 000005
2015520767.tif 000006
からなる群から選択される構造に従う、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の構造に従うか、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態である、請求項1記載の化合物：
【化５】
2015520767.tif 000007
。
【請求項６】
以下の構造に従う、請求項5記載の化合物：
【化６】
2015520767.tif 000008
。
【請求項７】
【化７】
2015520767.tif 000009
2015520767.tif 000010
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
【化８】
2015520767.tif 000011
2015520767.tif 000012
からなる群から選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化９】
2015520767.tif 000013
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化１０】
2015520767.tif 000014
である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化１１】
2015520767.tif 000015
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１２】
2015520767.tif 000016
である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
HCVに感染したヒトを治療するための、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化１３】
2015520767.tif 000017
2015520767.tif 000018
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態からなる群から選択され、該化合物が、指定されたエナンチオマーであり、かつ前記組成物が、該指定されたエナンチオマーの立体異性体を実質的に含まない、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１４】
2015520767.tif 000019
2015520767.tif 000020
からなる群から選択され、該化合物が、指定されたエナンチオマーであり、かつ前記組成物が、該指定されたエナンチオマーの立体異性体を実質的に含まない、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化１５】
2015520767.tif 000021
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態であり、該化合物が、指定されたエナンチオマーであり、かつ前記組成物が、該指定されたエナンチオマーの立体異性体を実質的に含まない、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化１６】
2015520767.tif 000022
であり、該化合物が、指定されたエナンチオマーであり、かつ前記組成物が、該指定されたエナンチオマーの立体異性体を実質的に含まない、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化１７】
2015520767.tif 000023
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態であり、該化合物が、指定されたエナンチオマーであり、かつ前記組成物が、該指定されたエナンチオマーの立体異性体を実質的に含まない、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化１８】
2015520767.tif 000024
であり、該化合物が、指定されたエナンチオマーであり、かつ前記組成物が、該指定されたエナンチオマーの立体異性体を実質的に含まない、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
C型肝炎ウイルスに感染したヒトの治療のための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性形態、若しくは多形形態、あるいは、請求項14〜20のいずれか1項記載の組成物の使用。
【請求項２２】
前記治療が、インターフェロン、ヌクレオチド類似体、ポリメラーゼ阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、侵入阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、シクロスポリン免疫阻害剤、NS4Aアンタゴニスト、NS4B-RNA結合阻害剤、ロックト核酸mRNA阻害剤、シクロフィリン阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第二の抗ウイルス剤を、併用で、又は、交互に、さらに含む、請求項21記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(2001)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性形態、互変異性形態、もしくは多形形態:
【化１】
2015520767.tif 000025
であり、式中:塩基は、ヌクレオ塩基であり; Aは、S又はOであり; Wは、S又はOであり; Xは、D-アミノ酸残基、又はそのエステルであり; Yは、水素、-OR1、-SR1、又は-NR1R2であり; Rb1は、アルキル、シクロアルキル、-H、アジド、シアノ、又はハロゲンであり; Rb2は、-OH、-Cl、-F、-H、アジド、シアノ、アミノ、もしくはアルコキシルであるか、又はその代わりに、Rb1及びRb2は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、3員炭素環式もしくは複素環式環を形成し; Rcは、-Hもしくは-OHであるか、又はその代わりに、Y及びRcは結合して、6員複素環式環を形成し、ここで、Y及びRcは合わせて、単一の二価-O-を表し; Rdは、-H、-F、アジド、もしくはアルケニルであるか;又はその代わりに、Rb2及びRdは結合して、アルキレンもしくは置換アルキレンを形成し; Reは、-H又はアルキルであり; 各々のR1は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アルキル、又はヒダントイニルアルキルであり;かつ各々のR2は、独立に、水素又はアルキルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(2001)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性形態、互変異性形態、もしくは多形形態:
【化５】
2015520767.tif 000026
であり、式中:塩基は、ヌクレオ塩基であり; Aは、S又はOであり; Wは、S又はOであり; Xは、D-アミノ酸残基、又はそのエステルであり; Yは、水素、-OR1、-SR1、又は-NR1R2であり; Rb1は、アルキル、シクロアルキル、-H、アジド、シアノ、又はハロゲンであり; Rb2は、-OH、-Cl、-F、-H、アジド、シアノ、アミノ、もしくはアルコキシルであるか、又はその代わりに、Rb1及びRb2は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、3員炭素環式もしくは複素環式環を形成し; Rcは、-Hもしくは-OHであるか、又はその代わりに、Y及びRcは結合して、6員複素環式環を形成し、ここで、Y及びRcは合わせて、単一の二価-O-を表し; Rdは、-H、-F、アジド、もしくはアルケニルであるか;又はその代わりに、Rb2及びRdは結合して、アルキレンもしくは置換アルキレンを形成し; Reは、-H又はアルキルであり; 各々のR1は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アルキル、又はヒダントイニルアルキルであり;かつ各々のR2は、独立に、水素又はアルキルである。式(2001)のある実施態様において、Rb1及びRb2は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、3員炭素環式又は複素環式環を形成する。ある実施態様において、Rb1及びRb2は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピレン又はオキシラニレンを形成する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
式(I)、(Ia)、又は(Ib)において、Rdは、-H、-F、アジド、又はアルケニルである。ある実施態様において、Rdは、-Hである。その代わりに、ある実施態様において、Rb2及びRdは結合して、アルキレン又は置換アルキレンを形成する。特定の実施態様において、Rb2及びRdは、-CH2-O-を形成する。特定の実施態様において、該-CH2-は、糖の4'炭素に結合しており、かつ該-O-は、糖の2'炭素に結合している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101（微結晶性セルロース）、AVICEL-PH-103（微結晶性セルロース）、  AVICEL RC-581（微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース）、AVICEL-PH-105（微結晶性セルロース）として販売されている材料(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)（微結晶性セルロース）及びStarch 1500 LM（部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン）が挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、ITMN-191、SCH 503034(ボセプレビル)、VX950(テラプレビル)、VX985、VX500、VX813、PHX1766、BMS-650032、GS 9256、BI 201335、IDX320、R7227、MK-7009(バニプレビル)、TMC435、BMS-791325、ACH-1625、ACH-2684、ABT-450、又はAVL-181などの抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、Zadaxin(登録商標)(チマルファシン)、SCV-07、NOV-205、又はオグルファニドなどの抗C型肝炎ウイルス免疫調節物質と組み合わせて又は交互に投与することができる。
（０２６４．１）
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、Enantaシクロフィリン結合剤、SCY-635、又はDebio-025などのシクロフィリン阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、テラプレビル、ボセプレビル、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-2b、ペグ化インターフェロンアルファ2a、ペグ化インターフェロンアルファ2b、リバビリン、又はそれらの組合せと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、テラプレビルと組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、ボセプレビルと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に、及びリバビリンと組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、テラプレビルと組み合わせて又は交互に、及びリバビリンと組み合わせて又は交互に投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、ボセプレビルと組み合わせて又は交互に、及びリバビリンと組み合わせて又は交互に投与することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に、及びリバビリンと組み合わせないで又は交互にしないで投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、テラプレビルと組み合わせて又は交互に、及びリバビリンと組み合わせないで又は交互にしないで投与することができる。ある実施態様において、1以上の本明細書に提供される化合物は、ボセプレビルと組み合わせて又は交互に、及びリバビリンと組み合わせないで又は交互にしないで投与することができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
(実施例1)
(2'-クロロ2'-メチルヌクレオシド類似体の調製)
【化３４】
2015520767.tif 000027
(エチル(3R)-2-クロロ-3-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(A2):)
【化３５】
2015520767.tif 000028
5Lのフランジ型フラスコに、温度計、窒素注入口、均圧滴下漏斗、バブラー、及びスバシール(suba・seal)を装備した。メチルリチウム溶液(1.06L、ジエチルエーテル中1.6M、1.7当量)を添加し、該溶液を約-25℃に冷却した。ジイソプロピルアミン(238 ml、1.7当量)を、滴下漏斗を用いて、約40分間かけて添加した。反応液を撹拌しておき、周囲温度に一晩温めておいた。CO2(s)/アセトン冷却を該LDA溶液に適用し、約-70℃に冷却した。