(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分、平均粒子径が５０μｍ以下の下記（Ａ）より選ばれる１種または２種以上の微粉状ポリマー、および下記（Ｂ）より選ばれる１種または２種以上の可塑剤を含有する水懸濁液を湿式造粒し、得られた粒状物を上記ポリマーと可塑剤との混合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度のいずれか低い温度以上の温度で処理することを特徴とする徐放性粒状製剤の製造方法。
（Ａ）エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタアクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロリドコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、酢酸ビニル樹脂、セラック
（Ｂ）クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、マクロゴール４００、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール
【請求項２】
ポリマーが下記より選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
エチルセルロース、メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタアクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロリドコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース
【請求項３】
ポリマーがエチルセルロースである請求項１に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【請求項４】
ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである請求項１に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【請求項５】
微粉状ポリマーの平均粒子径が２０〜１μｍである請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【請求項６】
可塑剤がクエン酸トリエチルまたはトリアセチンである請求項１〜５のいずれか１項に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【請求項７】
可塑剤の添加量が、ポリマーに対して０．００１〜５倍重量部である請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【請求項８】
可塑剤の添加量が、ポリマーに対して０．０１〜１倍重量部である請求項１〜６のいずれか１項に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【請求項９】
ガラス転移温度以上の温度で処理することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の徐放性粒状製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、薬効成分の放出速度を制御し得る徐放性粒状製剤およびその製造方法に関するものである。
背景技術
徐放性製剤は薬効成分の放出速度を制御する機能を有するため、これを患者に投与した場合、薬効成分の有効血中濃度を長時間一定に保つことができる。また、投与回数を減らして患者のコンプライアンスやＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）を改善することができ、さらに薬効成分の有効血中濃度を最低有効血中濃度以上でかつ最低毒性発現濃度未満に制御することにより、薬効成分の有効性および人体に対する安全性などの効果が得られることから種々検討されてきた。
ここで、徐放性製剤としては、薬効成分を含む組成物が皮膜によって覆われたタイプのもの、マトリックス中に薬効成分が分散したマトリックスタイプのものなどが挙げられる。剤型としては、マルチユニット剤とシングルユニット剤とがあり、マルチユニット剤には、多数のサブユニットからなる顆粒剤や細粒剤、服用後消化管中で速やかにサブユニットへと崩壊する、顆粒剤やペレットを含有するカプセル剤や錠剤などがある。また、シングルユニット剤には、非崩壊型のマトリックス錠や放出制御膜でコーティングされた錠剤などがある。
マルチユニット剤はシングルユニット剤に比較して、消化管内における移動の再現性が高く、また消化管内で広範囲に分散しながら移動するので局所を刺激するなどの危険性が低く、さらに分割投与が可能であるなどの利点がある（杉本功ほか，製剤開発の実際と課題，第３章，ｐ２１５〜２２８，１９８６年（Ｒ＆Ｄプランニング））。マルチユニット剤の製造方法としては、薬効成分を含む顆粒を放出制御膜でコーティングする方法が汎用されており、その他、薬効成分が結合したイオン交換樹脂ビーズをポリマーでコーティングする方法、腸溶性固体分散顆粒を利用する方法、スプレーチリングによりポリグリセリン脂肪酸エステルに薬効成分が分散したマトリックス細粒または顆粒を作製する方法（特開平２−２２３５３３号公報）や、ジヒドロピリジン系Ｃａチャンネルブロッカーの徐放性粒状製剤の製造法として、腸溶性基剤、特に水系のメタアクリル酸コポリマーＬＤラテックス分散液を結合剤として使用して、押し出し造粒法により調製する方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，８７１１８９４８．６，Ｄａｔｅ  ｏｆ  ｆｉｌｌｉｎｇ：２１．１２．８７）などが提案されている。
しかしながら、コーティング法においては有機溶媒を用いてポリマーを溶解するために人体に対する安全性に問題があり、また、コーティング膜の厚さやコーティング膜中に存在する細孔径の変化により薬効成分の溶出速度が変化するため、工程管理が煩雑なものとなるという問題があった。さらに、コーティング膜に亀裂が入った場合、薬効成分が急速に放出されるなどの問題もあった。一方、マトリックスタイプの細粒または顆粒を作製する方法においては、その製造方法や品質管理は比較的容易であるが、粒状製剤とするにはスプレーチリングのような特殊な装置を使用しなければならないという問題があった。
なお、特公表２−５０３３１５号公報には、薬効成分および３０〜１５０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有するポリマーをブレンドして原料製剤配合物とし、一定の形態物とする徐放性投与形態物の製造方法において、徐放性を有する剤型を与えるに十分な時間、ガラス転移温度またはガラス転移温度よりも高い温度で保持する製造方法が記載されている。しかし、その方法において、ポリマーは有機溶媒に溶解してから加えるかまたは有機溶媒に溶解した後に水中で乳化し、ラテックス分散液として添加する方法を用いており、また剤型については実施例においても錠剤の例が挙げられているのみであり、粒状製剤にこの方法を適用した場合は必ずしも満足できる徐放性は得られなかった。
従って、特殊な装置を用いることなく容易にマトリックスタイプの徐放性粒状製剤を製造し得る方法が要望されていた。
発明の開示
このような実情において、本発明者は鋭意検討を行った結果、薬効成分、平均粒子径が５０μｍ以下の微粉状ポリマーおよび可塑剤を含有する水懸濁液を湿式造粒し、得られた粒状物を上記ポリマーと可塑剤との混合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度のいずれか低い温度以上の温度で処理することにより、優れた徐放性を有する粒状製剤を容易に製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、薬効成分、平均粒子径が５０μｍ以下の微粉状ポリマーおよび可塑剤を含有する水懸濁液を湿式造粒し、得られた粒状物を上記ポリマーと可塑剤との混合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度のいずれか低い温度以上で処理することを特徴とする徐放性粒状製剤の製造方法およびこの製造方法により得られた徐放性粒状製剤を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の徐放性粒状製剤に適用し得る薬効成分としては、特に限定はなく、トラネキサム酸、塩酸セトラキサート、塩酸チクロピジン、オフロキサシン、レボフロキサシン、セフェム系抗生物質、テオフィリン、塩酸プロカインアミド等経口投与可能で常温で固体状のものであれば全て適用することができる。そのような薬効成分は通常粉体状のものが用いられ、その粒子径は一般に２５０μｍ以下のものが好ましい。
本発明で用いるポリマーとは、エマルジョン状のラテックスポリマーおよび偽ラテックスポリマーを意味するものではなく、通常の方法で重合反応または高分子化反応等を行って製した固体状、具体的には粉体状の高分子化合物あるいは、ラテックスポリマーまたは偽ラテックスポリマーを乾燥させることにより製した粉体状の高分子化合物を意味し、その例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー（メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ等）、エチルアクリレート−メチルメタアクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロリドコポリマー（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００８２４等）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチレン酢酸ビニルコポリマー、酢酸ビニル樹脂、セラック等が挙げられる。これらは１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては後述する可塑剤との混合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度が約１００℃以下、好ましくは９０℃以下となるポリマーを用いることが温度管理の観点から好ましく、この点からポリマーとしては、エチルセルロース、メタアクリル酸−メチルメタアクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタアクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロリドコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等を用いることが好ましい。
ここで、最低皮膜形成温度（以下、ＭＦＴ：Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｆｉｌｍ−Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）とは、一般にラテックス粒子が、粒子間毛細管に生ずる毛細管圧により、変形・融着して連続したフィルムを形成する最低乾燥温度をいい、ポリマーの性質、ラテックスのコロイド的性質および環境条件等により決定されるが、中でもポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）に依存し、Ｔｇ前後の温度をいう（室井壮一「ラテックスの化学（高分子刊行会）」参照）。該ＭＦＴを有するものは、ラテックスポリマーまたは偽ラテックスポリマーのみならず、本願発明にかかわる微粉状のポリマーと可塑剤との混合物もＭＦＴを有する。また、いずれの場合にしても可塑剤の添加量によってＭＦＴは変化し、一般には添加量を多くするとＭＦＴは低下する。このようなＭＦＴの測定については、公知の方法、例えばＰｒｏｔｚｍａｎら（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，４，８１（１９６０））の考案した温度勾配板法や文献「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ：４２（３），６５６〜６６２（１９９４）」記載の方法に従って行えばよい。
また、ガラス転移温度（以下、Ｔｇ：Ｇｌａｓｓ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）とは、ポリマーの物性を規定する上で重要なパラメーターの１つである。液体状態のポリマーをある条件下で冷却すると、過冷却液体を経て凍結しガラス状態となる。このように結晶化することなくガラス状態に変化する現象をガラス転移といい、その時の温度をＴｇという。この転移現象の本質は凍結現象であり、緩和現象の１つである。すなわち、冷却に伴って液体のブラウン運動の移動度が減少し、液体の状態が冷却温度に追従できないため、観測時間内では凍結したとみなせるガラス状態となる（セグメント運動→ミクロブラウン運動→凍結）。従って、Ｔｇ以下の温度では、分子のミクロブラウン運動が起こっていないために物性が著しく変化するが、特に膨脹率、透過性、熱容量、屈折率および硬度の変化が大きい（「医薬品の開発第１２巻、製剤素材（廣川書店）、「高分子化学の基礎（東京化学同人）」参照）。このようなＴｇについても可塑剤を添加することにより変化し得、一般的にはＭＦＴ同様添加量を多くすると、Ｔｇは低下する傾向がある。
ポリマーの平均粒子径は一般的に５０μｍ以下であるが、特に２０μｍ以下１μｍ以上とすることが顕著な徐放性を得る点から好ましい。ポリマーの平均粒子径が５０μｍを超えると好ましい徐放性を有する粒状製剤を得ることは困難である。なお、本発明でいう平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定機により測定した体積平均粒子径をいう。
ポリマーを微粉化する方法は特に限定されず、例えばジェットミル、ボールミル等の粉砕機を使用する方法、ポリマーのラテックス分散液を噴霧乾燥する方法などが適用される。
ポリマーの添加量は特に限定されないが、薬効成分に対して通常０．００１〜１００００重量倍とすることができ、一般的には良好な徐放性という効果の点から０．００１〜５０重量倍とすることが好ましい。
本発明で用いる可塑剤としては、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルの如きクエン酸アルキルエステル；ショ糖脂肪酸エステル類；トリアセチン、グリセリンモノ脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン、アセチル化モノグリセリド等）等のグリセリンのモノ、ジ又はトリ脂肪酸エステル類；ポリグリセロール脂肪酸エステル；マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００の如きポリエチレングリコール類；セバシン酸トリブチル、プロピレングリコール、ゴマ油、ヒマシ油、グリセリン、シリコーン樹脂、Ｄ−ソルビトール、フィトステロール等；フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチルの如きフタル酸アルキルエステル；アジピン酸ポリエステル、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。これらは１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においてはこのうちクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルの如きクエン酸アルキルエステル；トリアセチンの如きグリセリンのモノ、ジ又はトリ脂肪酸エステル；マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール類；フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル等のフタル酸アルキルエステル；プロピレングリコールを用いることが、繁用性や簡便性の点から好ましい。
可塑剤の添加量は、該可塑剤と上記ポリマーとの混合物のＭＦＴまたはＴｇが約１００℃以下、特に好ましくは９０℃以下となるような量とすることが好ましく、ポリマーに対して０．００１〜５倍重量部、特に０．０１〜１倍重量部とすることが好ましい。
本発明の粒状製剤には、細粒剤または顆粒剤の製造に通常用いられる添加剤、例えば乳糖、でんぷん、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック等の界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、流動化剤、湿潤剤、着色剤、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の生体付着性高分子などを適宜添加することができる。上記の賦形剤の添加量は通常のものでよく、その粒子径は、通常乳糖については６００μｍ以下、でんぷんについては１００μｍ以下、結晶セルロースについては２５０μｍ以下のものを使用すれば充分である。また、結合剤の添加量については、通常本発明の粒状製剤全重量において１〜５重量％程度とすればよく、その粒子径については、通常ヒドロキシプロピルセルロースについては５００μｍ以下、ポリビニルピロリドンについては２５０μｍ以下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースについては１８０μｍ以下のものを使用すれば充分である。崩壊剤の添加量については、通常本発明の粒状製剤全重量において１〜２０重量％程度とすればよく、その粒子径については、通常カルボキシメチルセルロースカルシウムについては７５μｍ以下、低置換度ヒドロロキシプロピルセルロースについては１８０μｍ以下、クロスカルメロースナトリウムについては７５μｍ以下のものを使用すれば充分である。その他、流動化剤、湿潤剤、着色剤、界面活性剤、滑沢剤の使用量および粒子径については、市販の粒子径のものを、通常の使用量の範囲内、具体的には本発明の粒状製剤全重量において１％程度使用すればよい。また、生体付着性高分子の使用量および粒子径については、市販の粒子径のものを製剤全重量に対して１〜３０％程度使用すればよい。
本発明の粒状製剤は、上記成分の水懸濁液を湿式造粒することにより得ることができる。この場合、可塑剤は予め水に均一に懸濁させておくことが好ましいが、水の使用量は通常使用した固形成分全量に対し０．１〜１倍重量部とすれば充分である。本発明においては、結合剤溶液または水と他の成分との水懸濁液を湿式造粒法により造粒する。湿式造粒には（１）原料粉末に水等を加えて練合し、練合物をダイスやスクリーン面に押し付けて押し出して成形造粒する押し出し造粒法；（２）原料粉末に結合剤溶液または水を加えて混合攪拌しながら造粒する混合攪拌造粒法；（３）原料粉末を高速で混合攪拌流動しながら結合剤溶液または水を加えて造粒する、混合攪拌造粒法において、高剪断を与えた高速混合攪拌造粒法；（４）空気流により原料粉末の流動層を形成させ、乾燥しながらその層中に結合剤溶液または水を噴霧し、液体架橋により粒子同士を付着凝集させて造粒する流動層造粒法；（５）転動する原料に結合剤または水を噴霧するか、または被覆することによって球形の粒子を作る転動造粒法（「医薬品の開発第１１巻、製剤の単位操作と機械（廣川書店）」参照）などがあり、本発明においてはいずれをも用いることができる。
上記の湿式造粒により得られた粒状物を上述したポリマーと可塑剤とのＭＦＴまたはＴｇのいずれか低い温度以上の温度で処理、具体的には処理時の温度が室温の場合には放置、または室温より高い場合には加熱することにより、目的とする徐放性粒状製剤を得ることができるが、一般的にはポリマーのＴｇ以上の温度で処理することにより、充分な徐放効果を有する粒状製剤を得ることができる。処理温度は、一般にはポリマーのＭＦＴまたはＴｇのいずれか低い温度よりも１０〜５０℃高い温度とすることが好ましく、処理時間は１〜２４時間とすれば充分である。
徐放性粒状製剤の粒子径は特に限定されないが、通常１０〜１７０μｍの範囲とすることができ、細粒剤の場合、７５μｍ未満が１０重量％以下、７５μｍ以上５００μｍ未満が８５重量％以上、５００μｍ以上８５０μｍ未満が５重量％以下とすることが好ましい。また、顆粒剤の場合、３５５μｍ未満が１５重量％以下、３５５μｍ以上１４００μｍ未満が８０重量％以上、１４００μｍ以上１７００μｍ未満が５重量％以下とすることが好ましい。
本発明の粒状製剤は通常の方法によりカプセルに充填してカプセル化剤とすることもできる。また、必要に応じて賦形剤や崩壊剤、滑沢剤とともに打錠して錠剤とすることもできる。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１および比較例１
表１に示す処方に従って以下のごとく粒状製剤を調製し、下記の溶出試験を行うことにより、可塑剤の有無による徐放性の相違について検討した。
（溶出試験）：
第十二改正日本薬局方解説書に記載されている溶出試験の第２法（パドル法）に準じて行った。すなわちテオフィリン１００mg相当を含有する量の製剤を水９００mlに浸漬し、これをパドル回転数１００ｒｐｍで回転させて製剤中の薬効成分を溶出させ、溶出液を経時的にサンプリングして濾過し、得られた濾液の吸光度を測定し、吸光度から溶出率を算出する。
0003893439.tif 000002
まず、ポリソルベート８０を水７５mlに溶解させ、これにクエン酸トリエチルを均一に懸濁させて結合剤溶液を得た。次に、テオフィリンとエチルセルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、この混合物に上記結合剤溶液をゆっくりと滴下させながら造粒した。得られた造粒顆粒を８０℃で４時間乾燥させて顆粒状の製剤を得た。また、造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させて得た製剤を対照とした。このようにして得られた製剤の粒子径５００〜１４００μｍのものを用いて溶出試験を行った。結果を表２に示す。
0003893439.tif 000003
表２により、可塑剤が添加された造粒顆粒（実施例１）は加熱により顕著な徐放性を有する製剤となることが確認されたが、可塑剤を添加しない製剤（比較例１）においては徐放性が全くないことが認められる。
実施例２〜３
実施例１と同様にして造粒顆粒を調製し、これを温度４０、６０または８０℃で４時間または１２時間乾燥させて得られた製剤と、室温で一昼夜乾燥させて得られた製剤（対照）の粒子径５００〜１４００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行うことにより、乾燥温度による影響について検討した。結果を表３に示す。
0003893439.tif 000004
表３より、造粒顆粒の乾燥温度が高いほど顕著な徐放性を有する製剤が得られることが確認されたが、一方、乾燥時間が４時間と１２時間とでは徐放性に相違がないことが認められる。
実施例４
実施例１と同様にして造粒顆粒を調製し、これを１、２または３時間で乾燥して得られた製剤と、室温で一昼夜乾燥させて得られた製剤（対照）の粒子径５００〜１４００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行い、乾燥時間による影響について検討した。結果を表４に示す。
0003893439.tif 000005
表４より、１時間の乾燥によりほぼ目的とする徐放性が達成されたこと、乾燥時間１〜３時間においては乾燥時間の延長によって徐放性がわずかに増加したことが認められる。
実施例５
表５に示す処方に従って実施例１と同様にして粒状製剤を調製し、平均粒子径５００〜１４００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行うことにより、ポリマー（ＥＣ）に対する可塑剤（ＴＥＣ）を増加させた製剤における徐放性の相違を検討した。結果を表６に示す。
0003893439.tif 000006
0003893439.tif 000007
表６より、可塑剤の増加によって徐放性が顕著になることが確認される。これは、可塑剤の影響によりポリマーが均一にマトリックスを形成したため、薬効成分の放出が遅延したことによるものと推察される。
実施例６〜８
表７に示す処方に従って実施例１と同様にして粒状製剤を調製し、粒子径５００〜１４００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行うことにより、薬効成分に対するポリマーの比率の影響について検討した。結果を表８に示す。
0003893439.tif 000008
0003893439.tif 000009
表８より、薬効成分（テオフィリン）に対するポリマー（ＥＣ）の割合が大きいほど徐放性が顕著に現れることが確認される。
実施例９〜１０および比較例２
表１に示した処方においてポリマーの粒子径を変えて配合し、実施例１と同様にして粒状製剤を調製し、粒子径５００〜１４００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行うことにより、ポリマーの粒子径による影響について検討した。結果を表９に示す。
0003893439.tif 000010
表９より、配合するポリマーの平均粒子径が小さいほど粒状製剤の徐放性が顕著であり、平均粒子径が５９．７μｍのポリマーを配合した場合は徐放性を有する粒状製剤が得られないことが認められる。
実施例１１および１２
表１０に示す処方の粒状製剤を実施例１と同様の方法で調製し、粒子径５００〜１４００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行うことにより、徐放性を検討した。結果を表１１に示す。
0003893439.tif 000011
0003893439.tif 000012
表１１より、エチルセルロースに対し可塑剤としてトリアセチレンを用いた場合（実施例１１）も、ポリマーとしてＨＰＭＣＡＳを用いた場合（実施例１２）も徐放性を有する製剤が得られることが認められる。
実施例１３
表１に示した処方の製剤を実施例１とは異なる造粒法で製造し、徐放性を検討した。まず、ポリソルベート８０を水７５ｍｌに溶解し、これにクエン酸トリエチルを均一に懸濁させて懸濁液を得た。次に、テオフィリンとエチルセルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、この混合物に上記懸濁液をゆっくりと滴下させながら練合した。得られた練合品を押し出し造粒機（目開き０．５ｍｍのスクリーン）で造粒した後、マルメライザーにかけて造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を８０℃で４時間乾燥させて粒状製剤を得た。また、造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。このようにして得られた製剤の粒子径３５５〜５００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行った。結果を表１２に示す。
0003893439.tif 000013
表１２から、実施例１とは異なる方法で造粒し、実施例１と同様に加熱処理した場合も徐放性を有する製剤が得られることが認められる。
実施例１４
実施例１２（表１０）に示した処方の製剤を実施例１２とは異なる造粒法で製造し、徐放性を検討した。まず、ポリソルベート８０を水５０mlに溶解し、これにクエン酸トリエチルを均一に懸濁させ懸濁液を得た。次に、テオフィリンとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを高速攪拌造粒機において混合した後、この混合物に上記懸濁液をゆっくり滴下しながら練合した。次にその練合品と水１０mlをニーダーに入れ練合した。得られた練合品を押し出し造粒機（目開き０．５mmのスクリーン）で造粒した後、マルメライザーにかけて造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を８０℃で４時間乾燥させて粒状製剤を得た。また、造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。このようにして得られた製剤の全粒径のものについて実施例１と同様の溶出試験を行った。結果を表１３、１４に示す。
0003893439.tif 000014
0003893439.tif 000015
実施例１５
表１に示した処方の製剤について実施例１３の製造方法を若干変更して製造し徐放性を検討した。まず、ポリソルベート８０を水５０mlに溶解し、これにクエン酸トリエチルを均一に懸濁させ懸濁液を得た。次に、テオフィリンとエチルセルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、この混合物に上記懸濁液をゆっくり滴下しながら練合した。次に、その練合品と水３０mlをニーダーに入れ練合した。得られた練合品を押し出し造粒機（目開き０．８mmのスクリーン）で造粒した後、マルメライザーにかけて造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を８０℃で４時間乾燥させて粒状製剤を得た。また、造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。このようにして得られた製剤の粒子径５００〜８５０μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行った。結果を表１５に示す。
0003893439.tif 000016
実施例１６および１７
表１６に示した処方で以下の如く粒状製剤を調製し、徐放性を検討した。まず、ポリソルベート８０を水５０mlに溶解し、これにクエン酸トリエチルを均一に懸濁させ懸濁液を得た。また、ヒドロキシプロピルセルロースを水３０mlに溶解させた後、懸濁液と混合した。次に、テオフィリンとエチルセルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、この混合物に上記懸濁液をゆっくり滴下しながら練合した。その練合品をニーダーに入れ練合した。得られた練合品を押し出し造粒機（目開き０．５mmのスクリーン）で造粒した後、マルメライザーにかけて造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を８０℃で４時間乾燥させて造粒製剤を得た。また、造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。このようにして得られた製剤の粒子径３５５〜５００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行った。結果を、表１７に示す。
0003893439.tif 000017
0003893439.tif 000018
実施例１８
表１８に示した処方に従って以下のごとく粒状製剤を調製し、徐放性を検討した。まず、水６０mlにクエン酸トリエチルを懸濁させ懸濁液を得た。次にテオフィリンとエチルセルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、この混合物に上記懸濁液をゆっくり滴下しながら練合した。次にその練合品、水４０mlをニーダーに入れ練合した。得られた練合品を押し出し造粒機（目開き０．５mmのスクリーン）で造粒した後、マルメライザーにかけて造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を８０℃で４時間乾燥させて粒状製剤を得た。また、造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。このようにして得られた製剤の粒子径３５５〜５００μｍのものについて実施例１と同様の溶出試験を行った。結果を表１９に示す。
0003893439.tif 000019
0003893439.tif 000020
産業上の利用可能性
本発明によれば、徐放性に優れ、かつ人体に対する安全性が高い粒状製剤を簡便な方法で容易に製造することができる。