【手続補正書】
【提出日】平成28年5月16日(2016.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０１】
2015518715.tif 000001
（式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である）をケトレダクターゼ酵素またはアルコールデヒドロゲナーゼ酵素と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０２】
2015518715.tif 000002
を形成させることを含む、プロセス。
【請求項２】
前記ケトレダクターゼまたは前記アルコールデヒドロゲナーゼ酵素はＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５、ＫＲＥＤ−１５３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７３、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８７、ＢＣＣ１１１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４４ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００５、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７７、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−２４ｓ、ＢＣＣ１０３、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１４ｓ、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１６ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００７、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００８、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８０、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８２、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０５２、ＢＣＣ１０１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４８ｓ、ＢＣＣ１０９、ＥＶＯ−１．１．２１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７２、ＡＤＨ−１、ＡＤＨ−２、ＡＤＨ−３、ＡＤＨ−Ａ、ＡＤＨ−Ｂ、ＡＤＨ−ＩＩＩおよびＣ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−５０ｓから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１である、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記接触させる工程は式ＩＩの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記補助因子はＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはＧＤＨの１つを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記補助因子はＮＡＤＰおよびＧＤＨを含む、請求項４または請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ１はアミノ保護基である）を酸と反応させて式ＩＩＩａの化合物
【化１０４】
2015518715.tif 000003
またはその塩を形成させることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
【化１０３】
2015518715.tif 000004
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
結晶（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩。
【請求項１３】
結晶（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項１４】
前記式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ１は水素である）を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
【化１０５】
2015518715.tif 000005
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンを含むポリマ樹脂である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記式ＩＩの化合物またはその塩をケトレダクターゼ酵素と接触させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。１つの例では、ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０１】
2015518715.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である）をケトレダクターゼ酵素と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０２】
2015518715.tif 000007
を形成させることを含む、プロセス。
（項目２）
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５、ＫＲＥＤ−１５３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７３、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８７、ＢＣＣ１１１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４４ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００５、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７７、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−２４ｓ、ＢＣＣ１０３、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１４ｓ、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１６ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００７、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００８、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８０、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８２、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０５２、ＢＣＣ１０１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４８ｓ、ＢＣＣ１０９、ＥＶＯ−１．１．２１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７２、ＡＤＨ−１、ＡＤＨ−２、ＡＤＨ−３、ＡＤＨ−Ａ、ＡＤＨ−Ｂ、ＡＤＨ−ＩＩＩおよびＣ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−５０ｓから選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１である、項目１〜２に記載のプロセス。
（項目４）
前記接触させる工程は式ＩＩの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、項目１〜３に記載のプロセス。
（項目５）
前記補助因子はＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはＧＤＨの１つを含む、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記補助因子はＮＡＤＰおよびＧＤＨを含む、項目４〜５に記載のプロセス。
（項目７）
式ＩＩＩの化合物またはその塩を酸と反応させて式ＩＩＩａの化合物またはその塩を形成させることをさらに含む、項目１〜６に記載のプロセス。
（項目８）
式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
【化１０３】
2015518715.tif 000008
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩を形成させることをさらに含む、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩。
（項目１３）
前記塩は結晶である、項目１２に記載の塩。
（項目１４）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩。
（項目１５）
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である、項目１４に記載の塩。