【手続補正書】
【提出日】平成28年2月1日(2016.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）血管破壊薬（ＶＤＡ）および（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬を含んでなる、増殖性疾患を治療するための医薬であって、前記低酸素標的薬が、パゾパニブ、ボルテゾミブおよびＴＨ−３０２から選択され、前記ＶＤＡが、式（Ｉｂ）：
【化１】
2015518008.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬。
【請求項２】
（ａ）血管破壊薬（ＶＤＡ）および（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬を含んでなる、増殖性疾患を治療するための医薬であって、前記低酸素標的薬が、パゾパニブ、ボルテゾミブおよびＴＨ−３０２から選択され、前記ＶＤＡが、式（ＩＩ）：
【化２】
2015518008.tif 000002
［式中、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、または、Ｃ１−３ジアルキルアミノを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、または、ＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり；Ｒ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し；または、Ｒ２ＡとＲ２Ｂ、Ｒ２ＢとＲ２Ｃ、Ｒ２ＣとＲ２Ｄ、および、Ｒ２ＤとＲ２Ｅのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；かつ
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬。
【請求項３】
前記ＶＤＡが、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015518008.tif 000003
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式：
【化４】
2015518008.tif 000004
の化合物である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
増殖性疾患を治療するための医薬であって、式：
【化５】
2015518008.tif 000005
の化合物と、パゾパニブ、ボルテゾミブまたはＴＨ−３０２とを含んでなる、医薬。
【請求項６】
前記増殖性疾患が、腎癌、卵巣癌および肺癌から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記増殖性疾患が腎癌である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
増殖性疾患の治療用医薬の製造における、（ａ）血管破壊薬（ＶＤＡ）および（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬の使用であって、前記低酸素標的薬が、パゾパニブ、ボルテゾミブおよびＴＨ−３０２から選択され、前記ＶＤＡが、式（Ｉｂ）：
【化６】
2015518008.tif 000006
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、使用。
【請求項９】
増殖性疾患の治療用医薬の製造における、（ａ）血管破壊薬（ＶＤＡ）および（ｂ）少なくとも１種の低酸素標的薬の使用であって、前記低酸素標的薬が、パゾパニブ、ボルテゾミブおよびＴＨ−３０２から選択され、前記ＶＤＡが、式（ＩＩ）：
【化７】
2015518008.tif 000007
［式中、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、または、Ｃ１−３ジアルキルアミノを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、または、ＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり；Ｒ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ２Ａ〜Ｒ２Ｅは、各々独立に、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し；または、Ｒ２ＡとＲ２Ｂ、Ｒ２ＢとＲ２Ｃ、Ｒ２ＣとＲ２Ｄ、および、Ｒ２ＤとＲ２Ｅのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；かつ
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’または、ＮＲ’’Ｒ’’（ここで、各Ｒ’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、各Ｒ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、使用。
【請求項１０】
前記ＶＤＡが、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2015518008.tif 000008
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式：
【化９】
2015518008.tif 000009
の化合物である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記増殖性疾患が、腎癌、卵巣癌および肺癌から選択される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が腎癌である、請求項１２に記載の使用。