【手続補正書】
【提出日】平成28年10月7日(2016.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置において使用するための、オピオイドレセプターアゴニストと少なくとも１つの抗がん因子との組み合わせであって、ここで、
（ａ）前記オピオイドレセプターアゴニストは、少なくとも１週間にわたって治療的に有効な血漿レベルを確立するために１またはそれより多くの用量で患者に投与され、
（ｂ）化学療法剤、細胞傷害剤、細胞分裂抑制剤、免疫毒性剤および／または照射療法からなる群より選択される少なくとも１つの抗がん因子は、ある期間を治療的に有効な血漿レベルで確立するために投与され、
（ｃ）前記ａ）およびｂ）の期間は、重複する、
組み合わせ。
【請求項２】
前記抗がん因子および前記オピオイドレセプターアゴニストが、同時にまたは逐次投与される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記オピオイドレセプターアゴニストが、細胞増殖を阻害することができ、かつ／または細胞死を誘導することができる、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記患者が、抗がん因子を含む前処置を受けたことがある、請求項１〜３のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５】
治療的に妥当な用量を提供する前記オピオイドレセプターアゴニストに対する投与期間が、少なくとも２週間、より好ましくは４週間であり、なおもより好ましくは、長期間処置を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記オピオイドレセプターアゴニストが、
ｉ．メタドン群の化合物、例えば、Ｄ／Ｌ−メタドン、Ｄ−メタドン、Ｌ−メタドン、ノルメタドン、
ｉｉ．フェンタニル誘導体、例えば、フェンタニル、スフェンタニルおよびカルフェンタニル；
ｉｉｉ．モルフィナン化合物、例えば、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロファノール、ジメモルファン、レバロルファン、レボフレチルノルモルファノール、レボメトルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メトルファン、モルファノール、オキシロルファン、フェノモルファンおよびキソルファノール、
ｉｖ．ベンゾモルファン誘導体、例えば、５，９−ＤＥＨＢ、アラゾシン、アナゾシン、ブレマゾシン、ブチナゾシン、カルバゾシン、コガゾシン、シクラゾシン、デゾシン、エプタゾシン、エタゾシン、エチルケトシクラゾシン、フルオロフェン、ゲマゾシン、イバゾシン、ケタゾシン、メタゾシン、モキサゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、クアダゾシン、チアゾシン、トナゾシン、ボラゾシンおよび８−ＣＡＣ；
ｖ．４−フェニルピペリジン誘導体、例えば、ペチジン、ケトベミドン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、アルファ−プロジン、トリメペリジン、ならびに４−フェニルピロリジン誘導体、例えば、プロファドール（ｐｒｏｆａｄｏｌ）および４−フェニルアゼパン誘導体、例えば、メプタジノール、
ｖｉ．シクロヘキサン誘導体、例えば、チリジン、Ｕ−５０４８８、トラマドールおよびタペンタドール
ｖｉｉ．内因性オピオイド類、例えば、エンドルフィン類、エンケファリン類、ダイノルフィン類、ノシセプチン、デルモルフィン類、モルフィセプチン、エンドモルフィン類、およびタンパク質プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）に由来するフラグメント
からなるリストより選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記オピオイドレセプターアゴニストが、前記メタドン群に属する、請求項１〜６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記オピオイドレセプターアゴニストが、Ｄ／Ｌメタドンであり、好ましくは、その塩酸塩の形態である、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記抗がん因子が、
ｉ．インターカレート物質、例えば、アントラサイクリン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびダウノルビシン；
ｉｉ．トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン類およびアウリントリカルボン酸；
ｉｉｉ．ニトロソ尿素化合物、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン；
ｉｖ．ナイトロジェンマスタード類、例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、マホスファミド、トロホスファミドおよびイホスファミド；
ｖ．スルホン酸アルキル類、例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン；
ｖｉ．アルキル化剤、例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびチオテパ；
ｖｉｉ．白金アナログ、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよびトリプラチンテトラニトレート；
ｖｉｉｉ．微小管破壊薬、例えば、ビンブラスチン、コルセミドおよびノコダゾール；
ｉｘ．メトトレキサート、アミノプテリン、ジクロロメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬：
ｘ．アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびクラドリビンのようなプリンアナログ；
ｘｉ．５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−アザウラシル、ゲムシタビンのようなピリミジンアナログ；
ｘｉｉ．ゲスターゲン、アンドロゲン、糖質コルチコイド類、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンのようなステロイドホルモン；
ｘｉｉｉ．抗がん抗体、例えば、モノクローナル抗体、放射活性的に標識された抗体および抗体−薬物結合体；
ｘｉｖ．抗がんペプチド、例えば、放射活性的に標識されたペプチドおよびペプチド−薬物結合体；
ｘｖ．アルファ、ベータもしくはガンマ線照射、電子粒子、または放射活性的に標識された化合物；
ｘｖｉ．タキサン、ならびにパクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサンアナログ
からなるリストより選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記抗がん因子が、メトトレキサート、シタラビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、ビンクリスチン、チオグアニン、ゲムシタビン、ベータ線照射またはガンマ線照射、特に、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、リツキシマブまたはトラスツズマブである、請求項１〜９のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１１】
患者が、疾病および関連保健問題の国際統計分類の第１０回目の修正版（ＩＣＤ−１０）に従って分類される新生物に罹患しており、前記新生物は、クラスＣ００〜Ｃ９７の悪性新生物、クラスＤ００〜Ｄ０９の上皮内新生物、クラスＤ１０〜Ｄ３６の良性新生物およびクラスＤ３７〜Ｄ４８の性状不詳または不明の新生物からなる群からの新生物である、請求項１〜１０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１２】
患者が、膵臓癌腫、肝芽腫、結腸癌腫、（小細胞肺がん、メラノーマ、乳癌腫、卵巣癌腫、前立腺癌腫、神経膠芽腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、白血病の原型、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫起源幹細胞、腫瘍幹細胞および多発性骨髄腫からなる群からの新生物に罹患している、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記患者が、内因性抵抗性または獲得抵抗性のいずれかを示す、請求項１〜１２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記患者が、次の抵抗性：
ｉ．アポトーシス抵抗性
ｉｉ．多剤抵抗性
ｉｉｉ．抗がん薬抵抗性
ｉｖ．細胞傷害薬抵抗性
ｖ．活性酸素種に対する抵抗性
ｖｉ．ＤＮＡ傷害剤に対する抵抗性
ｖｉｉ．毒性のある抗体に対する抵抗性
ｖｉｉｉ．ドキソルビシンまたはリツキシマブ抵抗性
ｉｘ．シスプラチン抵抗性
ｘ．テモゾロミド抵抗性
ｘｉ．ＨＥＲ２標的化治療、例えば、トラスツズマブ処置に対する抵抗性
ｘｉｉ．特に、以下の原薬：メトトレキサート、シタラビン、シスプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、テモゾロミド、チオグアニン、テニポシド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ジホスファミド、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、メルカプトプリンおよびフルダラビンのうちの１つまたはそれより多くに対する単一抵抗性または交差抵抗性
ｘｉｉｉ．照射抵抗性（例えば、アルファ、ベータ、ガンマまたはオージェ電子）
のうちの１つまたはそれより多くを示す、請求項１３に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記抗がん因子が、前記抗がん因子だけを使用してがんを処置する場合の推奨用量に等しいかまたはそれ未満の用量で与えられる、請求項１〜１４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記抗がん因子が、前記抗がん因子だけを使用してがんを処置する場合の推奨用量の３分の１、好ましくは、３０分の１、より好ましくは、１００分の１の用量で与えられる、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
少なくとも１つのさらなるオピオイドレセプターアゴニストが、前記患者に投与される、請求項１〜１６のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記オピオイドモルヒネが、さらなるオピオイドフェンタニルとともに前記患者に投与される、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
細胞死／生存率または増殖阻害の程度を、請求項１〜１８のいずれかに記載の組み合わせおよび／または前記組み合わせの中で使用される前記オピオイドレセプター／抗がん因子の用量の選択の指標とする方法、ならびに／あるいは、オピオイドレセプター誘導の程度を抗がん因子および好ましくは前記抗がん因子の用量の選択の指標とする方法であって、前記方法は、以下の工程：
（ａ）好ましくはがん生検材料または液体サンプル（例えば、血液、羊水、胸膜液、脳脊髄液または腹水）から単離された、がん細胞、細胞株または初代細胞のインビトロ培養物を提供する工程；
（ｂ）必要に応じて、工程（ａ）からの細胞をオピオイドレセプターの発現について試験する工程；
（ｃ）工程（ａ）からの細胞をオピオイドアゴニストもしくは少なくとも１つの抗がん因子またはそれらの組み合わせで処置する工程；ならびに
（ｄ）前記細胞を細胞死／生存率および／またはオピオイドレセプターの発現について解析する工程、
を含み、ここで、
所望の程度の細胞死／生存率または増殖阻害は、前記オピオイドレセプター／抗がん因子の組み合わせ、および好ましくは、前記組み合わせに対する用量の指標であり；ならびに／または
所望の程度のオピオイドレセプター誘導は、前記抗がん因子、および好ましくは、前記抗がん因子に対する用量の選択の指標である、方法。
【請求項２０】
細胞死／生存率または増殖阻害の程度を、オピオイドレセプター／抗がん因子の組み合わせ、および好ましくは、前記組み合わせに対する用量の選択の指標とする方法、ならびに／あるいは、細胞死誘導の程度をがんを処置するためのオピオイドレセプターアゴニスト、および好ましくは、前記オピオイドレセプターアゴニストに対する処置用量の選択の指標とする方法であって、前記方法は、以下の工程：
（ａ）好ましくはがん生検材料または液体サンプル（例えば、血液、羊水、胸膜液、脳脊髄液または腹水）から単離された、がん細胞、細胞株または初代細胞のインビトロ培養物を提供する工程；
（ｂ）必要に応じて、工程（ａ）からの細胞をオピオイドレセプターの発現について試験する工程；
（ｃ）工程（ａ）からの細胞をオピオイドレセプターアゴニストにより処置する工程；ならびに
（ｄ）前記細胞を細胞死／生存率について解析する工程；
を含み、ここで、
所望の程度の細胞死／生存率または増殖阻害は、前記オピオイドレセプター／抗がん因子の組み合わせ、および好ましくは、前記組み合わせに対する用量の選択の指標であり；ならびに／または
所望の程度の細胞死誘導は、前記がんを処置するための前記オピオイドレセプターアゴニスト、および好ましくは、前記オピオイドレセプターアゴニストに対する処置用量の選択の指標である、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
ゆえに、本発明に係るオピオイドレセプターアゴニストと抗がん薬との併用療法は、以下の方法のうちの１つまたはそれより多くによってがん治療を改善し得る：
・オピオイドレセプターのアップレギュレーションに起因して、以前のオピオイド非感受性がんタイプが、オピオイドレセプターアゴニスト治療の対象になり得る。
・オピオイドレセプターアゴニストによって誘導される、抗がん薬の細胞内蓄積（抗がん薬の取り込みの増加もしくは流出の減少または両方の組み合わせによって）に起因して、その処置の有効性が増強される。
・これにより、従来の治療的な抗がんアプローチによって処置可能でないかまたは効果的に処置可能でないがんタイプの治療をもたらすことができた。
・さらに、これにより、抗がん薬の用量を減少させることが可能になり、化学療法の安全性および患者の服薬率が高まるだろう。
・最終的には、抵抗性のがん細胞が、抗がん処置に対して再度高感度化され得る。
・さらに、販売中の数多くのオピオイド類および数多くの抗がん薬が、高められた有効性および／または安全性のおかげで、改善された処置になり得る新しい薬の組み合わせに対して道を開く。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
がんの処置において使用するための、オピオイドレセプターアゴニストと少なくとも１つの抗がん因子との組み合わせであって、ここで、
（ａ）前記オピオイドレセプターアゴニストは、少なくとも１週間にわたって治療的に有効な血漿レベルを確立するために１またはそれより多くの用量で患者に投与され、
（ｂ）化学療法剤、細胞傷害剤、細胞分裂抑制剤、免疫毒性剤および／または照射療法からなる群より選択される少なくとも１つの抗がん因子は、ある期間を治療的に有効な血漿レベルで確立するために投与され、
（ｃ）前記ａ）およびｂ）の期間は、重複する、
組み合わせ。
（項目２）
前記抗がん因子および前記オピオイドレセプターアゴニストが、同時にまたは逐次投与される、項目１に記載の組み合わせ。
（項目３）
前記オピオイドレセプターアゴニストが、細胞増殖を阻害することができ、かつ／または細胞死を誘導することができる、項目１または２に記載の組み合わせ。
（項目４）
前記患者が、抗がん因子を含む前処置を受けたことがある、項目１〜３のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目５）
治療的に妥当な用量を提供する前記オピオイドレセプターアゴニストに対する投与期間が、少なくとも２週間、より好ましくは４週間であり、なおもより好ましくは、長期間処置を表す、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目６）
前記オピオイドレセプターアゴニストが、
ｉ．メタドン群の化合物、例えば、Ｄ／Ｌ−メタドン、Ｄ−メタドン、Ｌ−メタドン、ノルメタドン、
ｉｉ．フェンタニル誘導体、例えば、フェンタニル、スフェンタニルおよびカルフェンタニル；
ｉｉｉ．モルフィナン化合物、例えば、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロファノール、ジメモルファン、レバロルファン、レボフレチルノルモルファノール、レボメトルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メトルファン、モルファノール、オキシロルファン、フェノモルファンおよびキソルファノール、
ｉｖ．ベンゾモルファン誘導体、例えば、５，９−ＤＥＨＢ、アラゾシン、アナゾシン、ブレマゾシン、ブチナゾシン、カルバゾシン、コガゾシン、シクラゾシン、デゾシン、エプタゾシン、エタゾシン、エチルケトシクラゾシン、フルオロフェン、ゲマゾシン、イバゾシン、ケタゾシン、メタゾシン、モキサゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、クアダゾシン、チアゾシン、トナゾシン、ボラゾシンおよび８−ＣＡＣ；
ｖ．４−フェニルピペリジン誘導体、例えば、ペチジン、ケトベミドン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、アルファ−プロジン、トリメペリジン、ならびに４−フェニルピロリジン誘導体、例えば、プロファドール（ｐｒｏｆａｄｏｌ）および４−フェニルアゼパン誘導体、例えば、メプタジノール、
ｖｉ．シクロヘキサン誘導体、例えば、チリジン、Ｕ−５０４８８、トラマドールおよびタペンタドール
ｖｉｉ．内因性オピオイド類、例えば、エンドルフィン類、エンケファリン類、ダイノルフィン類、ノシセプチン、デルモルフィン類、モルフィセプチン、エンドモルフィン類、およびタンパク質プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）に由来するフラグメント
からなるリストより選択される、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目７）
前記オピオイドレセプターアゴニストが、前記メタドン群に属する、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目８）
前記オピオイドレセプターアゴニストが、Ｄ／Ｌメタドンであり、好ましくは、その塩酸塩の形態である、項目７に記載の組み合わせ。
（項目９）
前記抗がん因子が、
ｉ．インターカレート物質、例えば、アントラサイクリン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびダウノルビシン；
ｉｉ．トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン類およびアウリントリカルボン酸；
ｉｉｉ．ニトロソ尿素化合物、例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン；
ｉｖ．ナイトロジェンマスタード類、例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、マホスファミド、トロホスファミドおよびイホスファミド；
ｖ．スルホン酸アルキル類、例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン；
ｖｉ．アルキル化剤、例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびチオテパ；
ｖｉｉ．白金アナログ、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよびトリプラチンテトラニトレート；
ｖｉｉｉ．微小管破壊薬、例えば、ビンブラスチン、コルセミドおよびノコダゾール；
ｉｘ．メトトレキサート、アミノプテリン、ジクロロメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬：
ｘ．アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびクラドリビンのようなプリンアナログ；
ｘｉ．５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−アザウラシル、ゲムシタビンのようなピリミジンアナログ；
ｘｉｉ．ゲスターゲン、アンドロゲン、糖質コルチコイド類、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンのようなステロイドホルモン；
ｘｉｉｉ．抗がん抗体、例えば、モノクローナル抗体、放射活性的に標識された抗体および抗体−薬物結合体；
ｘｉｖ．抗がんペプチド、例えば、放射活性的に標識されたペプチドおよびペプチド−薬物結合体；
ｘｖ．アルファ、ベータもしくはガンマ線照射、電子粒子、または放射活性的に標識された化合物；
ｘｖｉ．タキサン、ならびにパクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサンアナログ
からなるリストより選択される、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目１０）
前記抗がん因子が、メトトレキサート、シタラビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、ビンクリスチン、チオグアニン、ゲムシタビン、ベータ線照射またはガンマ線照射、特に、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、リツキシマブまたはトラスツズマブである、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目１１）
患者が、疾病および関連保健問題の国際統計分類の第１０回目の修正版（ＩＣＤ−１０）に従って分類される新生物に罹患しており、前記新生物は、クラスＣ００〜Ｃ９７の悪性新生物、クラスＤ００〜Ｄ０９の上皮内新生物、クラスＤ１０〜Ｄ３６の良性新生物およびクラスＤ３７〜Ｄ４８の性状不詳または不明の新生物からなる群からの新生物である、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目１２）
患者が、膵臓癌腫、肝芽腫、結腸癌腫、（小細胞肺がん、メラノーマ、乳癌腫、卵巣癌腫、前立腺癌腫、神経膠芽腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、白血病の原型、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、神経膠芽腫起源幹細胞、腫瘍幹細胞および多発性骨髄腫からなる群からの新生物に罹患している、項目１１に記載の組み合わせ。
（項目１３）
前記患者が、内因性抵抗性または獲得抵抗性のいずれかを示す、前述の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目１４）
前記患者が、次の抵抗性：
ｉ．アポトーシス抵抗性
ｉｉ．多剤抵抗性
ｉｉｉ．抗がん薬抵抗性
ｉｖ．細胞傷害薬抵抗性
ｖ．活性酸素種に対する抵抗性
ｖｉ．ＤＮＡ傷害剤に対する抵抗性
ｖｉｉ．毒性のある抗体に対する抵抗性
ｖｉｉｉ．ドキソルビシンまたはリツキシマブ抵抗性
ｉｘ．シスプラチン抵抗性
ｘ．テモゾロミド抵抗性
ｘｉ．ＨＥＲ２標的化治療、例えば、トラスツズマブ処置に対する抵抗性
ｘｉｉ．特に、以下の原薬：メトトレキサート、シタラビン、シスプラチン、エトポシド、ビンクリスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、テモゾロミド、チオグアニン、テニポシド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ジホスファミド、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、メルカプトプリンおよびフルダラビンのうちの１つまたはそれより多くに対する単一抵抗性または交差抵抗性
ｘｉｉｉ．照射抵抗性（例えば、アルファ、ベータ、ガンマまたはオージェ電子）
のうちの１つまたはそれより多くを示す、項目１３に記載の組み合わせ。
（項目１５）
前記抗がん因子が、前記抗がん因子だけを使用してがんを処置する場合の推奨用量に等しいかまたはそれ未満の用量で与えられる、上記の項目のいずれかに記載の組み合わせ。
（項目１６）
前記抗がん因子が、前記抗がん因子だけを使用してがんを処置する場合の推奨用量の３分の１、好ましくは、３０分の１、より好ましくは、１００分の１の用量で与えられる、項目１５に記載の組み合わせ。
（項目１７）
少なくとも１つのさらなるオピオイドレセプターアゴニストが、前記患者に投与される、上記の項目のいずれか１項に記載の組み合わせ。
（項目１８）
前記オピオイドモルヒネが、さらなるオピオイドフェンタニルとともに前記患者に投与される、項目１７に記載の組み合わせ。
（項目１９）
上記の項目のいずれかに記載の組み合わせを選択するためおよび／または前記組み合わせの中で使用される前記薬物の用量を選択するための方法であって、前記方法は、以下の工程：
（ａ）好ましくはがん生検材料または液体サンプル（例えば、血液、羊水、胸膜液、脳脊髄液または腹水）から単離された、がん細胞、細胞株または初代細胞のインビトロ培養物を提供する工程；
（ｂ）必要に応じて、工程（ａ）からの細胞をオピオイドレセプターの発現について試験する工程；
（ｃ）工程（ａ）からの細胞をオピオイドアゴニストもしくは少なくとも１つの抗がん薬またはそれらの組み合わせで処置する工程；
（ｄ）前記細胞を細胞死／生存率および／またはオピオイドレセプターの発現について解析する工程、
（ｅ）前記オピオイドレセプター／抗がん薬の組み合わせを、および好ましくは、前記組み合わせに対する用量を細胞死／生存率または増殖阻害の所望の程度に基づいて選択する工程；ならびに／または
（ｆ）前記抗がん因子を、および好ましくは、オピオイドレセプター誘導の所望の程度を示す前記抗がん因子に対する用量を選択する工程
を含む、方法。
（項目２０）
がんを処置するためのオピオイドレセプターアゴニストを選択するため、および好ましくは、前記オピオイドレセプターアゴニストに対する処置用量を選択するための方法であって、前記方法は、以下の工程：
（ａ）好ましくはがん生検材料または液体サンプル（例えば、血液、羊水、胸膜液、脳脊髄液または腹水）から単離された、がん細胞、細胞株または初代細胞のインビトロ培養物を提供する工程；
（ｂ）必要に応じて、工程（ａ）からの細胞をオピオイドレセプターの発現について試験する工程；
（ｃ）工程（ａ）からの細胞を処置する工程；
（ｄ）前記細胞を細胞死／生存率について解析する工程；
（ｅ）前記オピオイドレセプター／抗がん薬の組み合わせを、および好ましくは、前記組み合わせに対する用量を細胞死／生存率または増殖阻害の所望の程度に基づいて選択する工程；ならびに／または
（ｆ）前記オピオイドレセプターアゴニストを、および好ましくは、細胞死誘導の所望の程度を示す前記オピオイドレセプターアゴニストに対する用量を選択する工程
を含む、方法。