【手続補正書】
【提出日】平成28年2月15日(2016.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１】
2015509940.tif 000001
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは独立してアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでＸ４およびＸ１１のそれぞれは独立してアミノ酸であり；
それぞれのＤは独立してアミノ酸であり；
それぞれのＥは独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００の整数であり；
ｗは３〜１０００の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
それぞれのＥが独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
ｖが２〜１０である、請求項１または２に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
ｗが６〜１０の整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
ｗが３〜６の整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２】
2015509940.tif 000002
（配列番号：１６３）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項８】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３】
2015509940.tif 000003
（配列番号：１２４）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化４】
2015509940.tif 000004
（配列番号：１２３）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化５】
2015509940.tif 000005
（配列番号：１０８）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化６】
2015509940.tif 000006
（配列番号：３４０）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化７】
2015509940.tif 000007
（配列番号：４５４）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化８】
2015509940.tif 000008
（配列番号：３６０）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化９】
2015509940.tif 000009
（配列番号：１６９）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１５】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１０】
2015509940.tif 000010
（配列番号：３２４）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１１】
2015509940.tif 000011
（配列番号：４４６）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１７】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１２】
2015509940.tif 000012
（配列番号：３５８）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１８】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１３】
2015509940.tif 000013
（配列番号：４６４）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項１９】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１４】
2015509940.tif 000014
（配列番号：４６６）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２０】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１５】
2015509940.tif 000015
（配列番号：４６７）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２１】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１６】
2015509940.tif 000016
（配列番号：３７６）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２２】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１７】
2015509940.tif 000017
（配列番号：４７１）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２３】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１８】
2015509940.tif 000018
（配列番号：４７３）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２４】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化１９】
2015509940.tif 000019
（配列番号：４７５）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２５】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２０】
2015509940.tif 000020
（配列番号：４７６）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２６】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２１】
2015509940.tif 000021
（配列番号：４８１）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２７】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２２】
2015509940.tif 000022
（配列番号：４８２）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２８】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２３】
2015509940.tif 000023
（配列番号：４８７）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２９】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２４】
2015509940.tif 000024
（配列番号：５７２）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３０】
次式の、請求項１に記載のペプチドミメティック大環状化合物：
【化２５】
2015509940.tif 000025
（配列番号：１５００）
または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３１】
配列番号：５７０のアミノ酸配列を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３２】
Ｘａａ５がＧｌｕである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３３】
ｗが６である、請求項１〜６および３２のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１〜６、３２および３３のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２が独立してアルキルである、請求項１〜６、３２および３３のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項３５に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３７】
配列番号：１０〜４５７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６、および３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３８】
配列番号：１０〜４５７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６、および３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３９】
配列番号：１０〜４５７からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６、および３２〜３６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４０】
Ｌ１およびＬ２が独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それぞれが場合によりＲ５で置換されている、請求項１〜６、および３１〜３９のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４１】
Ｌ１およびＬ２が独立してアルキレンまたはアルケニレンである、請求項４０のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４２】
Ｌがアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項１〜６、および３１〜４０のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４３】
ＬがＣ３〜Ｃ１６アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項４２に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４４】
ＬがＣ１０〜Ｃ１４アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項４２に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４５】
Ｌがアルケニレンである、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
【請求項４６】
ｖが１〜１０の整数であり、ｗが３〜１０の整数である、請求項１、２、および３１〜４５のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含有する、医薬組成物。
【請求項４８】
医薬的に許容できるキャリヤーが液体キャリヤーである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象における疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項５０】
対象におけるｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性を調節するための医薬の製造における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項５１】
対象におけるｐ５３およびＭＤＭ２の間、および／またはｐ５３およびＭＤＭＸの間の相互作用を拮抗させるための医薬の製造における、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項５２】
対象がヒトである、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を形成するために、メタセシス反応を受けうる少なくとも２つの部分を含むペプチドミメティック大環状化合物前駆体をメタセシス触媒と接触させることを含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
[0010]  他の態様において、特許請求されるペプチドミメティック大環状化合物は次の配列を除外する：Ａｃ−ＲＴＱＡＴＦ＄ｒ８ＮＱＷＡｉｂＡＮｌｅ＄ＴＮＡｉｂＴＲ−ＮＨ２（配列番号：１）、Ａｃ−ＲＴＱＡＴＦ＄ｒ８ＮＱＷＡｉｂＡＮｌｅ＄ＴＮＡｉｂＴＲ−ＮＨ２（配列番号：２）、Ａｃ−＄ｒ８ＳＱＱＴＦＳ＄ＬＷＲＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２（配列番号：３）、Ａｃ−ＱＳＱ＄ｒ８ＴＦＳＮＬＷ＄ＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２（配列番号：４）、Ａｃ−ＱＳ＄ｒ５ＱＴＦＳｔＮＬＷ＄ＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２（配列番号：５）、またはＡｃ−ＱＳＱＱ＄ｒ８ＦＳＮＬＷＲ＄ＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２（配列番号：６）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
[0011]  他の態様において、特許請求されるペプチドミメティック大環状化合物は次の配列を除外する：Ａｃ−Ｑ＄ｒ８ＱＱＴＦＳＮ＄ＷＲＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２（配列番号：７）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤは独立してアミノ酸であり；
それぞれのＥは独立してアミノ酸、例えばＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも２つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり、ここでＬはそのＥ立体配置において少なくとも１個の二重結合を含み；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００の整数であり；
ｗは３〜１０００の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；そして
Ｘａａ７はＢｏｃ−保護されたトリプトファンである］。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも２つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり、ここでＬはそのＥ立体配置において少なくとも１個の二重結合を含み；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００の整数であり；
ｗは３〜１０００の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；そして
Ｘａａ７はＢｏｃ−保護されたトリプトファンである］。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
【化１２】
2015509940.tif 000026
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
[00111]  本明細書で記載される式のいずれかの一部の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも４つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも５つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも６つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも７つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２（配列番号：８）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。 
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤは独立してアミノ酸であり；
それぞれのＥは独立してアミノ酸、例えばＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光  性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
[00113]  上記の式の一部の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも４つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも５つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも６つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。上記の式の他の態様において、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも７つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２（配列番号：９）の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５１】
【表２−１】
2015509940.tif 000027
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
【表２−２】
2015509940.tif 000028
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
【表２−３】
2015509940.tif 000029
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
【表２−４】
2015509940.tif 000030
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
【表２−５】
2015509940.tif 000031
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５６】
【表２−６】
2015509940.tif 000032
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５７】
【表２−７】
2015509940.tif 000033
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５８】
【表２−８】
2015509940.tif 000034
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５９】
【表２−９】
2015509940.tif 000035
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
【表２−１０】
2015509940.tif 000036
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
【表２−１１】
2015509940.tif 000037
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
【表２−１２】
2015509940.tif 000038
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６３】
【表２−１３】
2015509940.tif 000039
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
【表３】
2015509940.tif 000040
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
【表４】
2015509940.tif 000041
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
【表５−１】
2015509940.tif 000042
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７４】
【表５−２】
2015509940.tif 000043
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
【表５−３】
2015509940.tif 000044
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
【表５−４】
2015509940.tif 000045
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
【表５−５】
2015509940.tif 000046
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
【表５−６】
2015509940.tif 000047
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
【表５−７】
2015509940.tif 000048
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
【表６−１】
2015509940.tif 000049
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
【表６−２】
2015509940.tif 000050
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
【表７−１】
2015509940.tif 000051
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８７】
【表７−２】
2015509940.tif 000052
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
【表７−３】
2015509940.tif 000053
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８９】
【表７−４】
2015509940.tif 000054
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
【表７−５】
2015509940.tif 000055
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
【表７−６】
2015509940.tif 000056
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９２】
【表７−７】
2015509940.tif 000057
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
【表７−８】
2015509940.tif 000058
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
【表７−９】
2015509940.tif 000059
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
【表７−１０】
2015509940.tif 000060
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
【表７−１１】
2015509940.tif 000061
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
【表７−１２】
2015509940.tif 000062
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
【表７−１３】
2015509940.tif 000063
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９９】
【表７−１４】
2015509940.tif 000064
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３００】
【表７−１５】
2015509940.tif 000065
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
【表７−１６】
2015509940.tif 000066
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
【表７−１７】
2015509940.tif 000067
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０５】
【表８】
2015509940.tif 000068
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１７】
６．  １０μｌの１０ｎＭのＦＡＭ標識ペプチドをそれぞれのウェル中に添加してインキュベートし、異なる時点で読み取る。５−ＦＡＭ−ＢａＬＴＦＥＨＹＷＡＱＬＴＳ−ＮＨ２（配列番号：９４３）に関するＫｄは約１３．３８ｎＭである。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３１】
５−ＦＡＭ−ＢａＬＴＦＥＨＹＷＡＱＬＴＳ−ＮＨ２（配列番号：９４３）に関するＫｄは約５１ｎＭである。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４７】
実施例９：競合結合ＥＬＩＳＡ（ＭＤＭ２＆ＭＤＭＸ）
[00218]  ｐ５３−Ｈｉｓ６タンパク質（Ｈｉｓ６は配列番号：１５０１として開示）（３０ｎＭ／ウェル）を室温で９６ウェルＩｍｍｕｌｏｎプレートのウェル中で一夜コートする。その実験の日に、プレートを自動化されたＥＬＩＳＡプレート洗浄機を用いて１×ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．０５％）で洗浄し、ＥＬＩＳＡ  Ｍｉｃｒｏ  ｗｅｌｌ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇを用いて室温で３０分間ブロッキングし；過剰なブロッキング剤を、プレートを１×ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．０５％）で洗浄することにより洗い落とす。ペプチドを１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから滅菌水中で５００μＭ使用ストックに希釈し、さらなる希釈はＤＭＳＯの濃度を試料にわたって一定に保つために０．５％  ＤＭＳＯ中で行う。そのペプチドをウェルに５０μｌ体積中で２×所望濃度で入れ、続いて希釈したＧＳＴ−ＭＤＭ２またはＧＳＴ−ＨＭＤＸタンパク質（終濃度：１０ｎＭ）を添加する。試料を室温で２時間インキュベートし、プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．０５％）で洗浄した後、ＨＲＰ安定化緩衝液中で０．５μｇ／ｍｌに希釈した１００μｌのＨＲＰコンジュゲート抗ＧＳＴ抗体［Ｈｙｐｒｏｍａｔｒｉｘ、ＩＮＣ］を添加する。検出抗体と共に３０分間インキュベートした後、プレートを洗浄し、ウェルあたり１００μｌのＴＭＢ−Ｅ基質溶液と共に３０分間までインキュベートし；反応を１Ｍ  ＨＣＬを用いて停止し、マイクロプレートリーダー上で４５０ｎｍにおいて吸光度を測定する。データをＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて分析する。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５２】
・横列Ｈは対照を有する。Ｈ１〜Ｈ３には２０μｌのアッセイ培地を入れるであろう。Ｈ４〜Ｈ９には２０μｌの３％ＤＭＳＯ−水ビヒクルを入れるであろう。Ｈ１０〜Ｈ１２は細胞を含まない培地のみの対照を有するであろう。
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３１】
[00258]  メタセシスをルテニウム触媒を用いて実施した後、切断および脱保護工程を行った。環化後に得られた組成物がトランスオレフィン（“ｉｓｏ２”、Ｅ立体配置における二重構造を含む）を含むクロスリンカーを有するペプチドミメティック大環状化合物を主に含有することを、ＨＰＬＣ分析により決定した。予想外にも、９０：１０の比率がｔｒａｎｓおよびｃｉｓ生成物に関してそれぞれ観察された。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１】
2015509940.tif 000069
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［２］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２】
2015509940.tif 000070
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｗは３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり；そして
ｎは１〜５の整数である］。
［３］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比してＭＤＭ２またはＭＤＭＸへの向上した結合親和性を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して低減したＭＤＭＸ対ＭＤＭ２への結合親和性の比率を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［５］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株に対する抗腫瘍有効性を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［６］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビトロでのｐ５３陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスの誘導を示す、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［７］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したｐ５３陽性対ｐ５３陰性または変異体腫瘍細胞株に関するインビトロ抗腫瘍有効性比率を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［８］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍に対する抗腫瘍有効性を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［９］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上したインビボでのｐ５３陽性腫瘍におけるアポトーシスの誘導を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１０］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した細胞透過性を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１１］ペプチドミメティック大環状化合物が、ｗが０、１または２である対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した可溶性を有する、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１２］Ｘａａ５がＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログである、［１］〜［１１］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１３］Ｘａａ５がＧｌｕまたはそのアミノ酸アナログであり、該ペプチドミメティック大環状化合物が、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチドミメティック大環状化合物と対比して向上した特性、例えば向上した結合親和性、向上した可溶性、向上した細胞有効性、向上したヘリックス性、向上した細胞透過性、向上したインビボもしくはインビトロ抗腫瘍有効性、または向上したアポトーシスの誘導を有する、［１２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１４］それぞれのＥが独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１５］［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、［１］または［２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１６］ｗが３〜１０である、前記の［のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１７］ｗが３〜６である、［１６］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１８］ｗが６〜１０である、［１６］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［１９］ｗが６である、［１６］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２０］ｖが１〜１０である、前記の［のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２１］ｖが２〜１０である、［２０］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２２］ｖが２〜５である、［２０］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２３］ｖが２である、［２０］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２４］表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し：
【化３２−３】
2015509940.tif 000071
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
【化３２−４】
2015509940.tif 000072
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は２、３、または６であり；
ｎは１〜５の整数である］；
かつ該ペプチドミメティック大環状化合物が表２ａまたは２ｂのペプチドミメティック大環状化合物ではない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
［２５］それぞれのＥが独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、［２４］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２６］［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、［２４］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２７］表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し：
【化３２−５】
2015509940.tif 000073
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
【化３２−６】
2015509940.tif 000074
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は６であり；
ｎは１〜５の整数である］；
ここで、ｗ＞２であり、Ｅにより表される最初の２つのアミノ酸のそれぞれは無電荷の側鎖または負に荷電した側鎖を含み、
ただし、該ペプチドミメティック大環状化合物は表２ａのペプチドミメティック大環状化合物ではなく、かつ下記の配列を有さず：
Ａｃ−ＲＴＱＡＴＦ＄ｒ８ＮＱＷＡｉｂＡＮｌｅ＄ＴＮＡｉｂＴＲ−ＮＨ２、
Ａｃ−＄ｒ８ＳＱＱＴＦＳ＄ＬＷＲＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、
Ａｃ−ＱＳＱ＄ｒ８ＴＦＳＮＬＷ＄ＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、
Ａｃ−ＱＳ＄ｒ５ＱＴＦＳｔＮＬＷ＄ＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、または
Ａｃ−ＱＳＱＱ＄ｒ８ＦＳＮＬＷＲ＄ＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、
ここでＡｉｂは２−アミノイソ酪酸を表し、＄は１個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニン  オレフィンアミノ酸を表し、＄ｒ５は１個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニン  オレフィンアミノ酸を表し、そして＄ｒ８は１個の二重結合を含む全炭素クロスリンカーにより連結されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニン  オレフィンアミノ酸を表す、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
［２８］それぞれのＥが独立してＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、［２７］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［２９］［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、［２７］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３０］Ｅにより表される最初のＣ末端アミノ酸および／または２番目のＣ末端アミノ酸が疎水性側鎖を含む、［２７］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３１］疎水性側鎖が大きい疎水性側鎖である、［３０］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３２］表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物であって、該ペプチドミメティック大環状化合物が次式を有し：
【化３２−７】
2015509940.tif 000075
［式中：
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｂはアミノ酸、
【化３２−８】
2015509940.tif 000076
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
Ｌ１およびＬ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖおよびｗは独立して１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり；
ｕは１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり；
ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの和は６であり；
ｎは１〜５の整数であり；そして
ｗ＞２である］；ここで、Ｅにより表される３番目のアミノ酸は大きい疎水性側鎖を含み、
ただし、該ペプチドミメティック大環状化合物は表２ａのペプチドミメティック大環状化合物ではなく、かつ下記の配列：
Ａｃ−Ｑ＄ｒ８ＱＱＴＦＳＮ＄ＷＲＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２
を有しない、前記ペプチドミメティック大環状化合物。
［３３］Ｅにより表される３番目のアミノ酸以外のそれぞれのＥが、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、［３２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３４］［Ｄ］ｖが−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、［３２］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３５］Ｅにより表される最初の２つのアミノ酸のそれぞれが無電荷の側鎖または負に荷電した側鎖を含む、［３２］〜［３４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３６］Ｅにより表される３番目のアミノ酸が、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸である、［３２］〜［３４］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３７］Ｌ１およびＬ２が独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれが場合によりＲ５で置換されている、［１］〜［３６］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３８］Ｌ１およびＬ２が独立してアルキレンまたはアルケニレンである、［１］〜［３６］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［３９］Ｌがアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、［１］〜［３６］のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４０］Ｌがアルキレンである、［３９］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４１］ＬがＣ３〜Ｃ１６アルキレンである、［４０］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４２］ＬがＣ１０〜Ｃ１４アルキレンである、［４１］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４３］Ｒ１およびＲ２が独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている、［１］〜［４２］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４４］Ｒ１およびＲ２がＨである、［１］〜［４３］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４５］Ｒ１およびＲ２が独立してアルキルである、［１］〜［４４］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４６］Ｒ１およびＲ２がメチルである、［４５］に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４７］ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、［１］〜［４６］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４８］ｕが１である、［１］〜［４７］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［４９］ペプチドミメティック大環状化合物が表２ａまたは表２ｂの大環状化合物ではない、［１］〜［４８］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［５０］それぞれのＥがＳｅｒもしくはＡｌａまたはそのアナログである、［１］〜［４９］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［５１］アミノ酸アナログである少なくとも１個のアミノ酸を含む、［１］〜［５０］のいずれかに記載のペプチドミメティック大環状化合物。
［５２］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−９】
2015509940.tif 000077
またはその医薬的に許容できる塩。
［５３］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１０】
2015509940.tif 000078
またはその医薬的に許容できる塩。
［５４］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１１】
2015509940.tif 000079
またはその医薬的に許容できる塩。
［５５］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１２】
2015509940.tif 000080
またはその医薬的に許容できる塩。
［５６］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１３】
2015509940.tif 000081
またはその医薬的に許容できる塩。
［５７］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１４】
2015509940.tif 000082
またはその医薬的に許容できる塩。
［５８］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１５】
2015509940.tif 000083
またはその医薬的に許容できる塩。
［５９］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１６】
2015509940.tif 000084
またはその医薬的に許容できる塩。
［６０］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１７】
2015509940.tif 000085
またはその医薬的に許容できる塩。
［６１］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１８】
2015509940.tif 000086
またはその医薬的に許容できる塩。
［６２］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−１９】
2015509940.tif 000087
またはその医薬的に許容できる塩。
［６３］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２０】
2015509940.tif 000088
またはその医薬的に許容できる塩。
［６４］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２１】
2015509940.tif 000089
またはその医薬的に許容できる塩。
［６５］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２２】
2015509940.tif 000090
またはその医薬的に許容できる塩。
［６６］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２３】
2015509940.tif 000091
またはその医薬的に許容できる塩。
［６７］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２４】
2015509940.tif 000092
またはその医薬的に許容できる塩。
［６８］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２５】
2015509940.tif 000093
またはその医薬的に許容できる塩。
［６９］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２６】
2015509940.tif 000094
またはその医薬的に許容できる塩。
［７０］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２７】
2015509940.tif 000095
またはその医薬的に許容できる塩。
［７１］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２８】
2015509940.tif 000096
またはその医薬的に許容できる塩。
［７２］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−２９】
2015509940.tif 000097
またはその医薬的に許容できる塩。
［７３］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３０】
2015509940.tif 000098
またはその医薬的に許容できる塩。
［７４］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３１】
2015509940.tif 000099
またはその医薬的に許容できる塩。
［７５］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３２】
2015509940.tif 000100
またはその医薬的に許容できる塩。
［７６］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３３】
2015509940.tif 000101
またはその医薬的に許容できる塩。
［７７］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３４】
2015509940.tif 000102
またはその医薬的に許容できる塩。
［７８］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３５】
2015509940.tif 000103
またはその医薬的に許容できる塩。
［７９］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３６】
2015509940.tif 000104
またはその医薬的に許容できる塩。
［８０］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３７】
2015509940.tif 000105
またはその医薬的に許容できる塩。
［８１］次式のペプチドミメティック大環状化合物：
【化３２−３８】
2015509940.tif 000106
またはその医薬的に許容できる塩。
［８２］対象に前記の［のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、対象において癌を処置する方法。
［８３］癌が頭頚部癌、黒色腫、肺癌、乳癌、および神経膠腫からなる群から選択される、［８４］に記載の方法。
［８４］対象においてｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性を調節する方法であって、該対象に前記の［のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
［８５］対象においてｐ５３およびＭＤＭ２の間の、および／またはｐ５３およびＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用に拮抗する方法であって、該対象に前記の［のいずれか１項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む、前記方法。
［８６］表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃ中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と約６０％〜約１００％同一であるアミノ酸配列を含む式（Ｉ）：
【化３２−３９】
2015509940.tif 000107
のペプチドミメティック大環状化合物を含む組成物を調製する方法であって、該方法が式（ＩＩ）：
【化３２−４０】
2015509940.tif 000108
の化合物を触媒で処理して結果として式Ｉの化合物をもたらすことを含み、
ここで、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（単数または複数）において、
それぞれのＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立してアミノ酸であり；
それぞれのＢは独立してアミノ酸、
【化３２−４１】
2015509940.tif 000109
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり；
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロゲンで置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＲ３は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり；
それぞれのＬ１、Ｌ２およびＬ３は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４’−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４およびＲ４’は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫは独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのＲ８は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
それぞれのｖおよびｗは独立して１〜１０００の整数であり；
ｕは１〜１０の整数であり；
それぞれのｘ、ｙおよびｚは独立して１〜１０の整数であり；
それぞれのｎは独立して１〜５の整数であり；
それぞれのｏは独立して１〜１５の整数であり；
それぞれのｐは独立して１〜１５の整数であり；
“（Ｅ）”はトランス二重結合を示し；そして
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物中に存在するアミノ酸Ａ、Ｃおよび／またはＢ（Ｂがアミノ酸である場合）の１つ以上は保護基を有する側鎖を有する、前記方法。
［８７］保護基が窒素原子保護基である、［８６］に記載の方法。
［８８］保護基がＢｏｃ基である、［８６］〜［８７］のいずれか１項に記載の方法。
［８９］保護基を有するアミノ酸の側鎖が保護されたインドールを含む、［８７］〜[
８８］のいずれか１項に記載の方法。
［９０］その側鎖上に保護基を有するアミノ酸がトリプトファン（Ｗ）であり、それがそのインドール窒素上の保護基により保護されている、［８９］に記載の方法。
［９１］その側鎖上に保護基を有するアミノ酸がトリプトファン（Ｗ）であり、それがそのインドール窒素上でＢｏｃ基により保護されている、［９０］に記載の方法。
［９２］式ＩＩの化合物を触媒と接触させる工程の後、式（Ｉ）の化合物が、Ｚ異性体である対応する化合物と等しい、またはそれよりも多い量で得られる、［８６］〜［９１］のいずれか１項に記載の方法。
［９３］式ＩＩの化合物を触媒と接触させる工程の後、式（Ｉ）の化合物が、Ｚ異性体である対応する化合物よりも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍多い量で得られる、［９２］に記載の方法。
［９４］触媒がルテニウム触媒である、［８６］〜［９３］のいずれか１項に記載の方法。
［９５］さらに式（Ｉ）の化合物を還元剤または酸化剤で処理する工程を含む、［８６］〜［９４］のいずれか１項に記載の方法。
［９６］式（ＩＩ）の化合物が固体支持体に付着している、［８６］〜［９５］のいずれか１項に記載の方法。
［９７］式（ＩＩ）の化合物が固体支持体に付着していない、［８６］〜［９５］のいずれか１項に記載の方法。
［９８］さらに保護基（単数または複数）を式（Ｉ）の化合物から除去することを含む、［８６］〜［９７］のいずれか１項に記載の方法。
［９９］閉環メタセシスが約２０℃から約８０℃までの範囲の温度で実施される、［８６］〜［９８］のいずれか１項に記載の方法。
［１００］式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、［８６］〜［１００］のいずれか１項に記載の方法：
【化３２−４２】
2015509940.tif 000110
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも２つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり、ここでＬはそのＥ立体配置において少なくとも１個の二重結合を含み；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００の整数であり；
ｗは３〜１０００の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；そして
Ｘａａ７はＢｏｃ−保護されたトリプトファンである］。
［１０１］式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物が次式を有する、［８６］〜［９９］のいずれか１項に記載の方法：
【化３２−４３】
2015509940.tif 000111
［式中：
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは個々にアミノ酸であり、ここでＸａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも２つは配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、ここでそれぞれのＸはアミノ酸であり；
それぞれのＤおよびＥは独立してアミノ酸であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、もしくはハロ−で置換されており；またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは前記のＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に連結された大員環形成リンカーＬ’を形成しており；
それぞれのＬまたはＬ’は独立して式−Ｌ１−Ｌ２−の大員環形成リンカーであり、ここでＬはそのＥ立体配置において少なくとも１個の二重結合を含み；
Ｌ１およびＬ２は独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれは場合によりＲ５で置換されており；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており；
それぞれのＲ４はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり；
それぞれのＫはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり；
それぞれのＲ５は独立してハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
それぞれのＲ６は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり；
Ｒ７は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＤ残基と共に環状構造の一部であり；
Ｒ８は−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり、場合によりＲ５で置換されており、またはＥ残基と共に環状構造の一部であり；
ｖは１〜１０００の整数であり；
ｗは３〜１０００の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；そして
Ｘａａ７はＢｏｃ−保護されたトリプトファンである］。
［１０２］式（Ｉ）のペプチドミメティック大環状化合物がα−ヘリックスを含む、［８６］〜［１０１］のいずれか１項に記載の方法。