【手続補正書】
【提出日】平成28年3月10日(2016.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌を治療するための、ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートを含む組成物であって、
１つまたは複数の標準試料の染色強度または染色均一性と比較してＣＤ３７を発現する癌性試料の染色強度または染色均一性を識別する検出方法を利用して、前記対象の癌性試料中のＣＤ３７遺伝子または蛋白質の発現増加が検出されている、組成物。
【請求項２】
癌をＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療に対して感受性があると同定するための、ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片を含む組成物であって、前記同定することは、以下：
（ａ）１つまたは複数の標準試料の染色強度または染色均一性と比較してＣＤ３７を発現する癌性試料の染色強度または染色均一性を識別する検出方法の利用を含む、前記組成物を使用して前記癌から得られた癌性試料中のＣＤ３７発現レベルを測定するステップ；
（ｂ）前記癌性試料のＣＤ３７染色強度または染色均一性スコアを決定するステップ；および
（ｃ）ステップ（ｂ）で決定された前記ＣＤ３７染色強度または染色均一性スコアを、少なくとも１つの標準試料中のＣＤ３７蛋白質発現を測定することにより決定された相対値に対して比較するステップを含み、ここで、
前記少なくとも１つの標準試料が、ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療に感受性がない組織、細胞、または細胞ペレット試料であり、前記相対値よりも高い、ステップ（ｂ）において決定された前記試料のＣＤ３７染色強度スコアにより、前記癌がＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートでの治療に感受性があると同定される、組成物。
【請求項３】
ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答する可能性があるとして癌を同定するための、ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片を含む組成物であって、前記同定することは、以下：
（ａ）前記癌の細胞を含む生物学的試料を、細胞表面ＣＤ３７蛋白質に結合する薬剤と接触させるステップ；
（ｂ）（ａ）の前記生物学的試料の細胞表面ＣＤ３７蛋白質に結合する前記薬剤の結合を検出するステップ；
（ｃ）１つまたは複数の標準試料への比較に基づいて、ステップ（ｂ）の前記結合にスコアを割り付けるステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）における前記スコアを、標準組織または細胞のスコアと比較するステップを含み、ここで、
陰性もしくはＣＤ３７発現レベルが低い標準試料のスコアを超える前記癌ＣＤ３７レベルのスコア、またはＣＤ３７発現レベルが高い標準試料のスコア以上となる前記癌ＣＤ３７レベルのスコアにより、前記癌がＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートに応答する可能性があると同定される、組成物。
【請求項４】
対象の癌性試料中の癌細胞の細胞表面ＣＤ３７発現を検出するための、ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片を含む組成物であって、前記検出することは、以下：
（ａ）ホルマリン固定パラフィン包埋された癌性試料を得るステップ；
（ｂ）前記試料を、前記組成物と接触させるステップ；
（ｃ）１つまたは複数の標準試料の染色強度または染色均一性と比較してＣＤ３７発現試料の染色強度または染色均一性を識別し得る検出方法を利用して、前記癌性試料中の前記細胞表面ＣＤ３７への（ｂ）の前記抗体もしくはその断片の結合を測定するステップ；および
（ｄ）腫瘍の癌性試料中の細胞表面ＣＤ３７染色強度または染色均一性のレベルを１つまたは複数の標準試料と比較した後、ＣＤ３７発現スコアを前記ＣＤ３７に割り付けるステップ
を含む、組成物。
【請求項５】
前記検出することまたは前記検出方法が、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＩＨＣが、異なるＣＤ３７発現レベルを識別し得る、較正されたＩＨＣ（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ＩＨＣ）である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記検出することまたは前記検出方法が、細胞表面のＣＤ３７発現レベルが低い、細胞表面のＣＤ３７発現レベルが中程度である、または細胞表面のＣＤ３７発現レベルが高い試料に関して、一定範囲の染色強度を生成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記検出することまたは前記検出方法が、標準試料と比較して、ＣＤ３７を発現する癌性試料の染色強度および染色均一性を識別する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記癌性試料または前記生物学的試料が、ＩＨＣによる、ＣＤ３７発現についての２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記癌性試料または前記生物学的試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料でのＩＨＣによる、ＣＤ３７発現についての２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記癌性試料または前記生物学的試料が、均質または不均質であるＣＤ３７発現の染色均一性を有する、請求項８〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも２５％の細胞が、２またはそれを超える染色レベルを有する、請求項５〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＩＨＣが、用手法で実施される、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＩＨＣが、自動化システムを利用して実施される、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記標準試料が、陽性標準試料または陰性標準試料である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記標準試料が、細胞、細胞ペレット、または組織を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記検出することまたは前記検出方法が、細胞表面ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片を用いてＣＤ３７発現を検出することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗体もしくはその断片が、ＣＴ１である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗体もしくはその断片が、酵素、フルオロフォア、放射性標識、およびルミノフォアからなる群より選択される検出試薬を更に含む、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、ローダミン、および西洋ワサビペルオキシダーゼからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗体もしくはその断片の濃度が、約１〜１０μｇ／ｍＬである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗体もしくはその断片の濃度が、約４〜５μｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗体もしくはその断片の濃度が、約４．２μｇ／ｍＬである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌が、白血病またはリンパ腫である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、ＮＨＬ、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫および成熟Ｂ細胞新生物、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低悪性度、中悪性度および高悪性度の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓型辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、形質細胞性骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＣＤ３７イムノコンジュゲートが、ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片、リンカー、および細胞毒を含む、請求項１〜３または５〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
ＣＤ３７に特異的に結合する前記抗体もしくはその断片が、キメラ、またはヒト化ＣＤ３７−３、ＣＤ３７−３８またはＣＤ３７−５０である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ＣＤ３７に特異的に結合する前記抗体もしくはその断片が、それぞれ配列番号４、５および６である重鎖可変領域（ＶＨ）  ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号２８、２９および３０である軽鎖可変領域（ＶＬ）  ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ＣＤ３７に特異的に結合する前記抗体もしくはその断片が、配列番号５７または５８であるＶＨ配列、および配列番号７４であるＶＬ配列を含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記リンカーが、開裂性リンカー、非開裂性リンカー、親水性リンカー、およびジカルボン酸系リンカーからなる群より選択される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノアート（スルホ−ＳＰＰ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）  シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル）  シクロヘキサンカルボキシラート（スルホ−ＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）；およびＮ−スクシンイミジル−［（Ｎ−マレイミドプロピオンアミド）−テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ−ＰＥＧ４−マレイミド）からなる群より選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−１０６５類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、トマイマイシン誘導体およびレプトマイシン誘導体または前記細胞毒のプロドラッグからなる群より選択される、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記細胞毒が、メイタンシノイドである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記メイタンシノイドが、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）またはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記メイタンシノイドが、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−ｌ−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ＣＤ３７に特異的に結合する前記抗体もしくはその断片が、それぞれ配列番号４、５および６であるＶＨ  ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号２８、２９および３０であるＶＬ  ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含み、前記リンカーがＳＭＣＣであり、そして前記細胞毒が、メイタンシノイドＤＭ１である、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
ＣＤ３７に特異的に結合する前記抗体もしくはその断片が、配列番号５７または５８であるＶＨ配列、および配列番号７４であるＶＬ配列を含み、前記リンカーがＳＭＣＣであり、そして前記細胞毒が、メイタンシノイドＤＭ１である、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
ＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートと、容器と、前記抗体もしくはその断片または前記イムノコンジュゲートを用いてＩＨＣによる測定での２、３、または３＋レベルのＣＤ３７発現を特徴とする癌を治療し得ることを示した添付文書またはラベルと、を含む、製造品。
【請求項４０】
診断に使用するためのＣＤ３７に特異的に結合するネズミ抗体もしくはその断片と、治療に使用するためのＣＤ３７に特異的に結合する抗体もしくはその断片または抗ＣＤ３７イムノコンジュゲートと、を含む診断薬および医薬品混合キット。