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【手続補正書】
【提出日】平成28年4月19日(2016.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変異型ＩｇＧ  Ｆｃドメインを含む単離されたポリペプチドであって、前記変異型ＩｇＧ  Ｆｃドメインが、
（ａ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；
（ｂ）２３５位にアラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、若しくはバリン（Ｖ）アミノ酸；及び
（ｃ）３２２位にアラニン（Ａ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、若しくはグルタミン（Ｑ）アミノ酸；又は３３１位にアラニン（Ａ）若しくはグリシン（Ｇ）アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、単離されたポリペプチド。
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載のポリペプチド、すなわち
（ｉ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；２３５位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸；及び３２２位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸を有する変異型ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、
（ｉｉ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；２３５位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸；及び３３１位にグリシン（Ｇ）アミノ酸を有する変異型ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、並びに
（ｉｉｉ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；２３５位にアラニン（Ａ）アミノ酸；及び３２２位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸を有する変異型ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
（ａ）２５２位にチロシン（Ｙ）アミノ酸、若しくは２５２位にセリン（Ｓ）アミノ酸、若しくは２５２位にトリプトファン（Ｗ）アミノ酸、若しくは２５２位にトレオニン（Ｔ）アミノ酸；及び／又は
（ｂ）２５４位にトレオニン（Ｔ）アミノ酸；及び／又は
（ｃ）２５６位にグルタミン酸（Ｅ）アミノ酸、若しくは２５６位にセリン（Ｓ）アミノ酸、若しくは２５６位にアルギニン（Ｒ）アミノ酸、若しくは２５６位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸、若しくは２５６位にアスパラギン酸（Ｄ）アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
（ａ）２５２位にチロシン（Ｙ）アミノ酸；及び／又は
（ｂ）２５４位にトレオニン（Ｔ）アミノ酸；及び／又は
（ｃ）２５６位にグルタミン酸（Ｅ）アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
（ａ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；
（ｂ）２３５位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸；
（ｃ）３２２位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸；
（ｄ）２５２位にチロシン（Ｙ）アミノ酸；
（ｅ）２５４位にトレオニン（Ｔ）アミノ酸；及び、
（ｆ）２５６位にグルタミン酸（Ｅ）アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項６】
（ａ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；
（ｂ）２３５位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸；
（ｃ）３３１位にグリシン（Ｑ）アミノ酸；
（ｄ）２５２位にチロシン（Ｙ）アミノ酸；
（ｅ）２５４位にトレオニン（Ｔ）アミノ酸；及び、
（ｆ）２５６位にグルタミン酸（Ｅ）アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項７】
（ａ）２３４位にフェニルアラニン（Ｆ）アミノ酸；
（ｂ）２３５位にアラニン（Ａ）アミノ酸；
（ｃ）３２２位にグルタミン（Ｑ）アミノ酸；
（ｄ）２５２位にチロシン（Ｙ）アミノ酸；
（ｅ）２５４位にトレオニン（Ｔ）アミノ酸；及び、
（ｆ）２５６位にグルタミン酸（Ｅ）アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが、野生型Ｆｃドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上した半減期を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、野生型Ｆｃドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上したＦｃＲｎ結合を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、さらに、抗原結合ドメイン、又、はモノクローナル抗体若しくはその抗原結合フラグメントに由来する抗原結合ドメインを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、野生型Ｆｃドメインを含む同じポリペプチドと比較して、低減したＦｃ媒介エフェクター機能を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリペプチドが、野生型Ｆｃドメインを含む同じポリペプチドと比較して、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）に対し低い親和性を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、ｐＨ７．４におけるよりもｐＨ６．０において、ＦｃＲｎに対する高い親和性を有する、請求項１２に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリペプチドと、治療部分とを含むコンジュゲート。
【請求項１５】
哺乳動物を治療するための医薬の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリペプチドの使用。
【請求項１６】
Ｆｃドメインを含む親ポリペプチドのＦｃ誘導性エフェクター機能を低減する方法であって、以下：
（ａ）Ｆｃドメインにおける２３４位の前記アミノ酸をフェニルアラニン（Ｆ）で置換するステップ；
（ｂ）Ｆｃドメインにおける２３５位の前記アミノ酸をアラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、若しくはバリン（Ｖ）で置換するステップ；及び
（ｃ）Ｆｃドメインの３２２位の前記アミノ酸をアラニン（Ａ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、若しくはグルタミン（Ｑ）で置換するステップ；又はＦｃドメインの３３１位のアミノ酸をアラニン（Ａ）若しくはグリシン（Ｇ）で置換するステップ
を含み、
ここで、前記Ｆｃドメインの前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う方法。
【請求項１７】
前記親ポリペプチドの前記Ｆｃドメインが、置換により
（ａ）２５２位にチロシン（Ｙ）；及び／又は
（ｂ）２５４位にトレオニン（Ｔ）；及び／又は
（ｃ）２５６位にグルタミン酸（Ｅ）
を有し、
ここで、前記Ｆｃドメインの前記アミノ酸番号付けは、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスに従う請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリペプチドを含む、哺乳動物を治療するための医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月8日(2016.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着及び／又は封止配合物の調製用のキット・オブ・パーツであって、
ａ）石膏、ポルトランドセメント、アルミネートセメント又はそれらの混合物と、１気圧での沸点が１７５℃を超え、水硬性バインダに対して不活性である無水液体であって、
前記接着及び／又は封止配合物と該配合物の塗布及び乾燥後に得られる最終製品との両方に欠かせない可塑剤である、無水液体とを含む貯蔵安定性の液体組成物である水硬性バインダ構成要素及び
ｂ）水と該水中に分散されたポリマーとを含む水性液体構成要素
を含む、キット・オブ・パーツ。
【請求項２】
前記分散されたポリマーが、（メタ）アクリル樹脂、ビニル、油変性ポリマー、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、塩素化ポリオレフィン、及びそれらの混合物又はコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項３】
前記分散されたポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が−４０℃〜７０℃である、請求項１又は２に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項４】
前記分散されたポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が−３５℃〜１５℃である、請求項１又は２に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項５】
前記分散されたポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が１５℃〜６０℃である、請求項１又は２に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項６】
前記分散されたポリマーがアクリレートポリマー又はコポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項７】
前記無水液体が、混ぜ合わされた接着及び／又は封止配合物において前記分散されたポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を下げる可塑剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項８】
前記構成要素の一方又は両方に亘って分布されている、前記配合物の０．１重量（ｗｔ）％〜１０重量（ｗｔ）％の凝結変性剤；石膏水和膨張抑制剤；流動増進ポリマー；レオロジー改質剤；消泡剤；脱泡剤；及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ又は複数の添加剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項９】
接着剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツの構成要素を混ぜ合わせることにより得られる配合物の使用。
【請求項１０】
サンドイッチパネル用の接着剤、レベリング化合物、目地材又はグラウトとしての、請求項１〜８のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツの構成要素を混ぜ合わせることにより得られる配合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のキット・オブ・パーツ用の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素であって、
石膏、ポルトランドセメント、アルミネートセメント又はそれらの混合物を含む水硬性バインダと、
１気圧での沸点が１７５℃を超え、前記水硬性バインダに対して不活性である無水液体であって、ポリアルキレングリコール及び他のポリエーテル、スルホン化又はリン酸化有機化合物、有機酸のアルキルエステル又はアリールエステル、天然又は合成性の油、ビニルポリマー、ポリエステル、シリコーン、並びにそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤である、無水液体と、
を含み、液体組成物の含水量が前記水硬性バインダの１０重量（ｗｔ）％未満である、貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１２】
前記水硬性バインダがアルミネートセメント及び／又はポルトランドセメントを含む、請求項１１に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１３】
前記無水液体の１気圧での沸点が２００℃を超える、請求項１１又は１２に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１４】
前記無水液体の１気圧での沸点が２２５℃を超える、請求項１１又は１２に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１５】
２５℃での粘度が１０７ｍＰａ・ｓ未満である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１６】
２５℃での粘度が５００ｍＰａ・ｓ〜５００００００ｍＰａ・ｓである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１７】
含湿量が前記水硬性バインダの２重量（ｗｔ）％未満である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１８】
含湿量が前記水硬性バインダの１重量（ｗｔ）％未満である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項１９】
湿気硬化型反応性ポリマーを更に含む、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項２０】
前記湿気硬化型反応性ポリマーが、エトキシシラン基又はメトキシシラン基を有するポリオキシアルキレンである、請求項１９に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項２１】
前記無水液体が、グリコール及び該グリコールのオリゴマーの安息香酸エステル、１，２−ジカルボキシシクロヘキサンのエステル、フタル酸エステル、テレフタル酸エステル、トリメリット酸エステル、アジピン酸エステル、セバシン酸エステル、酒石酸エステル、クエン酸エステル、植物油及び脂肪酸エステルとエポキシ化植物油とを含む該植物油の誘導体、木材由来の有機液体及び他の林産物、炭化水素流体、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【請求項２２】
前記無水液体が、グリコール及び該グリコールのオリゴマーの安息香酸エステル、１，２−ジカルボキシシクロヘキサンのエステル、フタル酸エステル、テレフタル酸エステル、トリメリット酸エステル、アジピン酸エステル、セバシン酸エステル、酒石酸エステル、クエン酸エステル、植物油及び脂肪酸エステルとエポキシ化植物油とを含む該植物油の誘導体、木材由来の有機液体及びトール油エステル、鉱油又は流動パラフィン、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の貯蔵安定性の液体水硬性バインダ構成要素。
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月13日(2016.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＴＸを生成する方法であって、
（ａ）４５０〜５８０℃の温度、ゲージ圧で３００〜５０００ｋＰａの圧力、および０．１〜１０ｈ-1の重量空間速度を含む工程条件下において、Ｃ５〜Ｃ１２炭化水素を含む供給流を、水素の存在下で、触媒総質量に対して０．１〜１質量％の水素化金属と、５〜８Åの細孔径および５〜２００のシリカ（ＳｉＯ2）対アルミナ（Ａｌ2Ｏ3）モル比を有するゼオライトとを含む複合水素化分解／水素化脱硫触媒と接触させて、ＢＴＸを含む水素化分解生成物流を生成する工程、および
（ｂ）前記水素化分解生成物流からＢＴＸを分離する工程、
を含む方法。
【請求項２】
前記水素化分解生成物流が、メタンを５質量％未満しか含まない、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水素化分解生成物流が、非芳香族Ｃ６＋炭化水素を１質量％未満しか含まない、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
水素化分解／水素化脱硫の前記工程条件が、４７０〜５５０℃の温度、ゲージ圧で６００〜３０００ｋＰａの圧力、および０．２〜６ｈ-1の重量空間速度を含む、請求項１から３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記水素化金属が、元素の周期表の１０族から選択される少なくとも１つの元素である、請求項１から４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記ゼオライトがＺＳＭ−５である、請求項１から５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記水素化金属が白金である、請求項１から６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記水素化分解／水素化脱硫触媒がＺＳＭ−５およびＰｔ改質アルミナ（Ｐｔ／Ａｌ2Ｏ3）の混合物を含み、ＺＳＭ−５：Ｐｔ／Ａｌ2Ｏ3の質量比が、５：１と１：５の間である、請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記供給流が１０〜３００質量ｐｐｍの硫黄を含み、前記水素化分解生成物流が硫黄を５質量ｐｐｍ未満しか含まない、請求項１から８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
反応器への供給物中の水素対炭化水素種のモル比（Ｈ2／ＨＣモル比）が、１：１と４：１の間である、請求項１から９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記供給流が、分解ガソリン、直留ナフサ、コークス器軽質ナフサおよびコークス炉軽油またはそれらの混合物を含む、請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記ＢＴＸが、気液分離または蒸留により前記水素化分解生成物流から分離される、請求項１から１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記ＢＴＸを、ベンゼンおよび燃料ガスを含む水素化脱アルキル化生成物流を生成するのに適した条件下で水素と接触させる工程をさらに含む、請求項１から１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化脱アルキル化が、６００〜８００℃の温度、ゲージ圧で３〜１０ＭＰａの圧力、および１５〜４５秒の反応時間を含む水素化脱アルキル化条件下において、水素化脱アルキル化触媒の不在下で行われる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化脱アルキル化が、５００〜６５０℃の温度、ゲージ圧で３．５〜７ＭＰａの圧力、および０．５〜２ｈ-1の重量空間速度を含む水素化脱アルキル化条件下において、担持酸化クロム触媒、担持酸化モリブデン触媒、シリカまたはアルミナ上の白金およびシリカまたはアルミナ上の酸化白金からなる群より選択される水素化脱アルキル化触媒の存在下で行われる、請求項１３記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月1日(2016.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の活性硫黄化合物を含有する、敗血症関連状態治療用組成物。
【請求項２】
活性硫黄化合物が硫化物化合物、亜硫酸化合物、チオ硫酸化合物、亜チオン酸化合物、チオン酸化合物、有機硫黄化合物、またはこれらの前駆体、水和物および混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
活性硫黄化合物がチオ硫酸化合物である、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
チオ硫酸化合物がチオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫酸カルシウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸銀、チオ硫酸コリン、金チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸マグネシウム六水和物、またはチオ硫酸塩/次亜硫酸塩である、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
活性硫黄化合物がチオ硫酸ナトリウムである、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
α-リポ酸との併用で投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
α-リポ酸がR-ジヒドロリポ酸であり、α-リポ酸が経口的に投与される、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
非経口的に投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
静脈内に投与される、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
敗血症関連状態が全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、重症敗血症、または敗血症性ショックである、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
第1のオキソ保護剤と第2のオキソ保護剤とを組み合わせたことを特徴とする敗血症関連状態治療剤であって、第1のオキソ保護剤がチオ硫酸化合物であり、第2のオキソ保護剤が有機硫黄化合物である、上記治療剤。
【請求項１２】
第1のオキソ保護剤がチオ硫酸ナトリウムであり、第2のオキソ保護剤がN-アセチルシステインである、請求項11記載の治療剤。
【請求項１３】
第1のオキソ保護剤と第2のオキソ保護剤が両方とも非経口的に投与される、請求項11または12記載の治療剤。
【請求項１４】
第1のオキソ保護剤と第2のオキソ保護剤が別々の医薬組成物の一部として、または同じ医薬組成物の一部として投与される、請求項11〜13のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項１５】
第1および第2のオキソ保護剤がα-リポ酸との併用で投与される、請求項11〜14のいずれか一項記載の治療剤。
【請求項１６】
α-リポ酸がR-ジヒドロリポ酸であり、α-リポ酸が経口的に投与される、請求項15記載の治療剤。
【請求項１７】
敗血症関連状態に罹患している疑いがある対象者における敗血症関連状態の診断を補助するための、または敗血症関連状態の治療を受けている対象者における敗血症関連状態の治療をモニタリングするための方法であって、該対象者から取得したin vitroサンプルにおけるグルタチオンのレベルおよび/または過酸化水素のレベルを測定することを含む方法。
【請求項１８】
グルタチオンのレベルおよび/または過酸化水素のレベルの測定が、治療を施している間に少なくとも1回繰り返される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
敗血症関連状態に罹患している対象者において測定されたグルタチオンのレベルが、健康な対象者におけるグルタチオンのレベルよりも低い、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
敗血症関連状態に罹患している対象者において測定された過酸化水素のレベルが、健康な対象者における過酸化水素のレベルよりも高い、請求項17記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月13日(2016.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織標的化部分と、４つの３，２−ＨＯＰＯ部分を含む八座ヒドロキシピリジノン含有配位子と、アルファ放射性トリウム放射性核種のイオンとを含む組織標的化錯体であって、前記４つのＨＯＰＯ部分のすべてがＮ位においてヒドロキシアルキル可溶化基で置換されており、前記組織標的化部分がＣＤ３３受容体に対して結合親和性を有する、組織標的化錯体。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
2015523326.tif 000001
のキレート部分を４つ含む八座配位子を含み、式中、
Ｒ1がヒドロキシアルキル部分であり；
基Ｒ4〜Ｒ6がそれぞれ独立してＨ、短いヒドロカルビル基、リンカー部分および／またはカップリング部分から選択され、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ2が＝Ｏである、
請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
基Ｒ4〜Ｒ6のうちの少なくとも１つがリンカー部分である、請求項２に記載の錯体。
【請求項４】
前記４つのＨＯＰＯ基のそれぞれの前記Ｎ置換基がそれぞれ独立してＨＯＣＨ2−、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の錯体。
【請求項５】
前記アルファ放射性トリウム放射性核種のイオンが、227Ｔｈなどのアルファ放射性トリウム放射性核種の４＋イオンである、請求項１〜４のいずれかに記載の錯体。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化２】
2015523326.tif 000002
の配位子部分を含み、式中、ＲLが任意の適切なリンカー部分である、請求項１〜５のいずれかに記載の錯体。
【請求項７】
前記組織標的化部分がモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、抗体フラグメント（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆａｂ’またはｓｃＦｖ）、またはこのような抗体および／またはフラグメントの構築物である、請求項１〜６のいずれかに記載の錯体。
【請求項８】
前記組織標的化部分が、以下の配列：
フラグメントの可変ＶＨドメイン：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
フラグメントの可変ＶＬドメイン：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
のうちの一方または両方と少なくとも９０％の配列類似性を有するペプチド鎖を少なくとも１つ含む、請求項１〜７のいずれかに記載の錯体。
【請求項９】
過形成性疾患または腫瘍性疾患の治療のための薬物の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の組織標的化錯体の使用。
【請求項１０】
前記疾患が癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合型癌である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合型癌などの過形成性疾患および／または腫瘍性疾患の治療に使用する、請求項１〜８のいずれかに記載の組織標的化錯体。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の組織標的化錯体を少なくとも１つの医薬担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項９または１０のいずれかに記載の方法に使用するキットであって、４つの３，２−ＨＯＰＯ部分を含む八座ヒドロキシピリジノン含有配位子とコンジュゲートしているかコンジュゲート可能な組織標的化部分を含み、前記４つのＨＯＰＯ部分のすべてがＮ位においてヒドロキシアルキル可溶化基で置換されており、前記組織標的化部分がＣＤ３３受容体に対して結合親和性を有し、任意選択で、また好ましくは、227Ｔｈなどのアルファ放射性トリウム放射性核種を含む、キット。
【請求項１４】
組織標的化錯体を形成する方法であって、水溶液中で組織標的化部分と八座ヒドロキシピリジノン含有配位子とをカップリングさせることを含み、前記錯体が４つの３，２−ＨＨＯＰＯ部分とアルファ放射性トリウム放射性核種のイオンとを含み、前記４つのＨＯＰＯ部分のすべてがＮ位においてヒドロキシアルキル可溶化基で置換されており、前記組織標的化部分がＣＤ３３受容体に対して結合親和性を有する、方法。
【請求項１５】
八座ヒドロキシピリジノン含有配位子の第一の水溶液および前記組織標的化部分の第二の水溶液を調製することと、前記第一の水溶液と前記第二の水溶液とを接触させることとを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記接触を４０℃未満で実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記接触を、いかなる有機溶媒も実質的に存在しない状態で実施する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記カップリングにより、前記配位子部分と前記標的化部分との間にアミド結合、エステル結合、エーテル結合またはアミン結合が生じる、請求項１４〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記アミド結合またはエステル結合が、少なくとも１つの活性エステル基によって形成される、例えば、Ｎ−ヒドロキシマレイミドカップリング試薬、カルボジイミドカップリング試薬またはアゾジカルボキシラートカップリング試薬によって形成される、請求項１８に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月27日(2016.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
代謝症候群の処置、肝臓の重量の減少、コレステロールの減少、糖尿病の処置、又は血中グルコースレベルの正常への回復のために、それを必要とする哺乳動物において使用する医薬品の製造のための、有効量のシャルドネ種子粉の使用。
【請求項２】
有効量が、１日あたり少なくとも１ｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
有効量が、１日あたり少なくとも１０ｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
有効量が、体重１ｋｇあたり少なくとも０．２ｇである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
コレステロールの減少のために、それを必要とする哺乳動物において使用する医薬品の製造のための、有効量のシャルドネ種子粉の使用。
【請求項７】
有効量が、体重１ｋｇあたり少なくとも０．２ｇである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
有効量が、１日あたり少なくとも１．０ｇである、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物が、ヒトである、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
糖尿病の治療、脂質代謝の増加、体重の減少、異常リポタンパク血症の治療、腸におけるバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）群細菌の量の増加、腸における腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）細菌の量の減少、腸におけるクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）細菌の量の増加、又は
乳酸アシドーシスの治療のために、それを必要とする哺乳動物において使用する医薬品の製造のための、有効量のシャルドネ種子粉の使用。
【請求項１１】
哺乳動物が、ヒトである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
有効量が、体重１ｋｇあたり少なくとも０．２ｇである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
有効量が、１日あたり少なくとも１．０ｇである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
血中の健康なグルコース、コレステロール若しくは脂質レベル、健康な体重、又は腸の健康のために、それを必要とする哺乳動物において使用する医薬品の製造のための、有効量のシャルドネ種子粉の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月10日(2016.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
野生型ＣＴＬＡ−４の配列番号３５と比較して大きいヒトＣＤ８０結合親和性、大きい効力および／または大きい安定性を有する単離ＣＴＬＡ−４ポリペプチドであって、配列番号３５のバリアントであるアミノ酸配列を含み、前記バリアントは、配列番号３５中の以下のアミノ酸突然変異を含むポリペプチド：
Ｉ１６におけるＲ；
Ａ２４におけるＴ；
Ｓ２５におけるＮ；
Ｇ２７におけるＳ；
Ｌ５８におけるＡ；
Ｓ７０におけるＡ；
Ｍ８５におけるＱ；および
Ｋ９３におけるＱ。
【請求項２】
野生型ＣＴＬＡ−４の配列番号３５と比較して大きいヒトＣＤ８０結合親和性、大きい効力および／または大きい安定性を有する単離ＣＴＬＡ−４ポリペプチドであって、
アミノ酸配列の配列番号４３を含むポリペプチド。
【請求項３】
野生型ＣＴＬＡ−４（配列番号３５）よりも大きいヒトＣＤ８６結合親和性を有する、請求項１に記載のＣＴＬＡ−４ポリペプチド。
【請求項４】
ＩｇＧＦｃアミノ酸配列にコンジュゲートしている、請求項１に記載のＣＴＬＡ−４ポリペプチド。
【請求項５】
前記ＩｇＧＦｃは、Ｆｃエフェクター機能を低減させるように改変されたヒトＩｇＧ１Ｆｃであり、天然ヒトＩｇＧ１Ｆｃヒンジ領域を含む、請求項４に記載のＣＴＬＡ−４ポリペプチド。
【請求項６】
前記ＩｇＧＦｃアミノ酸配列は、配列番号５９を含む、請求項４に記載のＣＴＬＡ−４ポリペプチド。
【請求項７】
ＮＣＩＭＢアクセッション番号４１９４８のもとで寄託された核酸によりコードされる１２９９ＣＴＬＡ−４−Ｉｇアミノ酸配列を含む、単離ＣＴＬＡ−４ポリペプチド。
【請求項８】
核酸を含有する宿主細胞であって、前記核酸は、ＮＣＩＭＢアクセッション番号４１９４８のもとで寄託された１２９９ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ核酸配列を含む宿主細胞。
【請求項９】
請求項７に記載のＣＴＬＡ−４ポリペプチド；および
１つ以上の医薬賦形剤を含む組成物。
【請求項１０】
前記ＣＴＬＡ−４ポリペプチドは、配列番号５９を含むＩｇＧＦｃアミノ酸配列にコンジュゲートしている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
配列番号４３のＣＴＬＡ−４ポリペプチドアミノ酸配列またはＮＣＩＭＢアクセッション番号４１９４８のもとで寄託された核酸によりコードされるＣＴＬＡ−４アミノ酸配列の突然変異によりさらなるＣＴＬＡ−４ポリペプチドを産生する方法であって：
アミノ酸配列の配列番号４３またはＮＣＩＭＢアクセッション番号４１９４８のもとで寄託された核酸によりコードされるＣＴＬＡ−４アミノ酸配列を含み、またはそれからなるＣＴＬＡ−４ポリペプチドを提供すること；
１つ以上の突然変異を前記アミノ酸配列中に導入してさらなるＣＴＬＡ−４ポリペプチドを提供すること；
前記さらなるＣＴＬＡ−４ポリペプチドの安定性、親和性および／または効力を試験すること；ならびに
前記さらなるＣＴＬＡ−４ポリペプチドを、１つ以上の医薬賦形剤を含む組成物に配合すること
を含む方法。
【請求項１２】
前記さらなるＣＴＬＡ−４ポリペプチドがＦｃ領域にコンジュゲートしている、請求項１１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月21日(2016.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
同様に、ブタジエンを含まないのＣ４−ラフィネートは、高い温度及び加圧下で、酸性の懸濁式イオン交換器と接触させることができる。イソブテンは、ジ−イソブテン、トリ−イソブテン及び少量のより高級なオリゴマーまでオリゴマー化される。オリゴマーは、未反応のＣ４−化合物から分離される。それから、そのオリゴマー化から、蒸留により、純粋なジ−イソブテン又はトリ−イソブテンが得られる。ｎ−ブテンのイソブテンとの二量化によって、少量の共二量体が形成される（Ｗｅｉｓｓｅｒｍｅｌ，  Ａｒｐｅ，  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｌｌｅ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，  ３．  Ａｕｆｌａｇｅ，  １９８８，  Ｓｅｉｔｅ  ７７；  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，  Ａｐｒｉｌ  １９７３，  Ｓｅｉｔｅｎ  １７１−１７３（非特許文献７））。
再分離によって得られた純粋なイソブテンのオリゴマー化、又はブタジエンを含まないのラフィネートＩの処理のいずれかによって製造されたジ−イソブテンは、引き続いて、ヒドロホルミル化反応又はオキソ反応を介して、炭素原子をさらに１個多く有するＣ９−誘導体に転化される。ジ−イソブテンは、主として、オクテンである２，４，４−トリメチル−１−ペンテン及び２，４，４−トリメチル−２−ペンテンを含有するため、ヒドロホルミル化反応により、Ｃ９−アルデヒドである３，５，５−トリメチルヘキサナールが主成分としてもたらされる。さらに、Ｃ９−異性体には、少量の３，４，４−及び３，４，５−トリメチルヘキサナール並びに２，５，５−トリメチルヘキサナール、４，５，５−トリメチルヘキサナール及び６，６−ジメチルヘプタナールが存在する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
オクテンの入手可能性が、ナフサのクラッキング由来のＣ４−留分に基づいて制限され、そして、現地の条件に依存するという事実を考慮すると、安価で入手可能な大量生産品をベースとし、簡単な方法で異なる地域に輸送可能な、更なるオクテン源を開発することが望ましい。２−エチルヘキサノールは、産業的規模の大量生産品として安価に入手可能であり、問題なく広い範囲に分布させることができる。２−エチルヘキサノールは、知られているように、プロピレンのヒドロホルミル化反応又はオキソ反応によってｎ−ブチルアルデヒドとなり、後続のアルカリ触媒によるアルドール縮合により、２−エチルヘキセナールとなり、そして引き続く完全水素化によって２−エチルヘキサノールが工業的に製造される（Ｕｌｌｍａｎｎｓ  Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ  ｄｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４．  Ａｕｆｌａｇｅ，  １９７４，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｂａｎｄ  ７，  Ｓｅｉｔｅｎ  ２１４−２１５（非特許文献８））。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
オクテン混合物を製造するための２−エチルヘキサノールの使用による、脱水、ヒドロホルミル化及び水素化を介してイソノナノール混合物を製造することは、国際公開第０３／０２９１８０  Ａ１号明細書（特許文献６）から簡単にわかる。その場合、異性体のノナノールのフタル酸又は無水フタル酸によるエステル化によって得られる異性体のフタル酸−ジ−アルキルエステルの粘度を調整することが中心となっている。２−エチルヘキサノールの脱水生成物はイソノニルアミンに転化されないことに留意されたい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
Ｉ．２−エチルヘキサノールの脱水
脱水するために、加熱区域が１．１メートル超に及ぶ長さ１．３メートル及び直径０．０３メートルを有する石英管を使用した。該石英管に、ＢＡＳＦ  ＳＥ社の、３×３ミリメートルの大きさの錠剤の形態の酸触媒ＡＩ  ３９９６を２５０ｍｌ仕込んだ。死容積はガラス環で満たした。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
上流の蒸発器において、キャリアガスとして窒素流を用い、標準圧で触媒床を介し、３５０℃の温度及び触媒の体積１リットル当たりかつ１時間当たり０．５リットルの負荷で、２−エチルヘキサノールを蒸発した。得られた反応混合物を、下流の収集容器中で凝縮し、そして水性相を分離した。得られた有機相は、ガスクロマトグラフィーで測定した以下の組成を有していた（ＤＩＮ  ５１４０５に準拠、単位はＦｌ．−％）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
前記工程ｃ）において、工程ｂ）によって得られたイソノナナールを、アミノ化触媒の存在下で、アンモニア、第一級アミン又は第二級アミン及び水素により、イソノニルアミンに転化することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
工程ｃ）において、工程ｂ）によって得られたイソノナナールを、水素化触媒の存在下で水素によりイソノナノールに水素化し、そして引き続きアンモニア、第一級アミン又は第二級アミン及び水素により、アミノ化触媒の存在下でイソノニルアミンに転化することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年1月13日(2016.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
正常ＲＰＧＲタンパク質またはそのフラグメントをコードする核酸配列を、該正常ＲＰＧＲ遺伝子産物を光受容細胞中で発現する調節配列の制御下に担持する組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
【請求項２】
核酸配列がＲＰＧＲエキソン１からＯＲＦ１５までをコードする請求項１に記載のＡＡＶ。
【請求項３】
ＲＰＧＲ配列が配列番号5をコードする請求項1または2に記載のＡＡＶ。
【請求項４】
ＲＰＧＲ配列が配列番号６をコードする請求項1または2に記載のＡＡＶ。
【請求項５】
核酸配列が配列番号１またはそのコドン最適化配列である請求項１〜３のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項６】
核酸配列が配列番号４またはそのコドン最適化配列である請求項１、２および４のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項７】
調節配列がＩＲＢＰプロモーターまたはＧＲＫ１プロモーターを含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項８】
ＡＡＶが偽型ＡＡＶであり、そして場合によりＡＡＶ２／５偽型ＡＡＶである請求項１〜４のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項９】
ＡＡＶキャプシドがＡＡＶ2又はＡＡＶ5からのものである請求項1に記載のＡＡＶ。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれかに記載の組換えＡＡＶおよび製薬学的に許容され得る担体を含んでなる組成物。
【請求項１１】
治療において使用するための請求項１〜９のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項１２】
網膜色素変性症に伴う視覚喪失を防ぎ、進行を阻止し、または改善する際に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項１３】
毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）と併用するための請求項１〜９のいずれかに記載のＡＡＶ。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載のＡＡＶを含有する組成物が同じ目および／または反対側の目に少なくとも１回再投与される療法で使用するための該ＡＡＶ。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載のＡＡＶであって、用量が１ミリリットル（ｍＬ）当たり１０9〜１０13ベクターゲノム（ｖｇ）の濃度を含む、ＡＡＶ。
【請求項１６】
用量が５０μＬ〜１ｍＬの容量で投与される請求項１〜９及び１５のいずれかに記載のＡＡＶ。
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月16日(2016.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質を発現させる組込み型導入遺伝子を含む単離された遺伝子改変赤血球（ＲＢＣ）またはＲＢＣ前駆細胞であって、前記タンパク質が、１種または複数種の毒素を分解もしくは解毒するか、またはリソソーム蓄積症において欠如するタンパク質を提供する、ＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項２】
前記導入遺伝子が、グロビン遺伝子またはセーフハーバー遺伝子に組み込まれている、請求項１に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項３】
前記グロビン遺伝子が、ベータグロビン遺伝子またはガンマグロビン遺伝子である、請求項２に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項４】
前記タンパク質を前記細胞中に保持する、請求項１から３のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項５】
前記導入遺伝子が膜タンパク質の細胞外ドメインを含み、かつ前記タンパク質が、前記細胞の表面上に局在化している、請求項１から３のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項６】
前記導入遺伝子が内因性配列と共に発現される、請求項１から５のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項７】
前記内因性配列が、前記導入遺伝子タンパク質のアミノ（Ｎ）末端部分またはカルボキシ（Ｃ）末端部分に存在する、請求項６に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項８】
前記導入遺伝子が、前記ＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞のゲノムに、ヌクレアーゼにより前記ゲノムを切断した後で組み込まれる、請求項１から７のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項９】
前記ヌクレアーゼが、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、ＴＡＬエフェクタードメインヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはＣｒｉｓｐＲ／Ｃａｓ系を含む、請求項８に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項１０】
Ｏ型陰性である、請求項１から９のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
【請求項１１】
胎児性ヘモグロビンを発現させる、請求項１から１０のいずれかに記載のＲＢＣ前駆細胞。
【請求項１２】
毒素の分解または毒素の作用の解毒を必要とする被験体において毒素を分解するかまたは毒素の作用を解毒するための組成物であって、請求項１から１１のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞を含む、組成物。
【請求項１３】
骨髄移植において投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
リソソーム蓄積症において欠損するタンパク質を提供するための組成物であって、請求項１から１１のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本明細書では、赤血球の遺伝子改変のための方法および組成物であって、例えば、治療用生物学的薬剤（例えば、タンパク質）を、遺伝子状態（例えば、リソソーム蓄積症）を伴う生物、および／または毒素に曝露されているかもしくは毒素に曝露される生物における所望の部位に送達するための方法および組成物が開示される。本発明は、曝露された被験体（例えば、ヒト患者）を防護または処置するための、これらの改変ＲＢＣの集団を被験体に導入して、その必要とされる治療剤を供給することにより、高レベルの治療剤をもたらすような赤血球の改変に関する。治療用生物学的薬剤は、例えば、遺伝子疾患における突然変異体タンパク質の機能を置きかえ、かつ／または毒素の作用を遮断し、毒素を分解し、かつ／もしくは毒素を解毒するタンパク質（例えば、治療用タンパク質）をもたらす。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
タンパク質を発現させる組込み型導入遺伝子を含む単離された遺伝子改変赤血球（ＲＢＣ）またはＲＢＣ前駆細胞であって、前記タンパク質が、１種または複数種の毒素を分解もしくは解毒するか、またはリソソーム蓄積症において欠如するタンパク質を提供する、ＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目２）
前記導入遺伝子が、グロビン遺伝子またはセーフハーバー遺伝子に組み込まれている、項目１に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目３）
前記グロビン遺伝子が、ベータグロビン遺伝子またはガンマグロビン遺伝子である、項目２に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目４）
前記タンパク質を前記細胞中に保持する、項目１から３のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目５）
前記導入遺伝子が膜タンパク質の細胞外ドメインを含み、かつ前記タンパク質が、前記細胞の表面上に局在化している、項目１から３のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目６）
前記導入遺伝子が内因性配列と共に発現される、項目１から５のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目７）
前記内因性配列が、前記導入遺伝子タンパク質のアミノ（Ｎ）末端部分またはカルボキシ（Ｃ）末端部分に存在する、項目６に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目８）
前記導入遺伝子が、前記ＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞のゲノムに、ヌクレアーゼにより前記ゲノムを切断した後で組み込まれる、項目１から７のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目９）
前記ヌクレアーゼが、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、ＴＡＬエフェクタードメインヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはＣｒｉｓｐＲ／Ｃａｓ系を含む、項目８に記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目１０）
Ｏ型陰性である、項目１から９のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞。
（項目１１）
胎児性ヘモグロビンを発現させる、項目１から１０のいずれかに記載のＲＢＣ前駆細胞。
（項目１２）
毒素の分解または毒素の作用の解毒を必要とする被験体において毒素を分解するかまたは毒素の作用を解毒する方法であって、項目１から１１のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆体を、それを必要とする前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目１３）
ＲＢＣ前駆細胞を骨髄移植において投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
リソソーム蓄積症において欠損するタンパク質を提供する方法であって、項目１から１１のいずれかに記載のＲＢＣまたはＲＢＣ前駆細胞を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月15日(2016.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外部寄生生物撲滅量のスピノサド、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、ならびに任意に人工香味料を含む、ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量経口製剤であって、前記製剤は、少なくとも約５０ｍｇのスピノサド／ネコの体重（ｋｇ）の用量にて３０日に１回の経口投与に適している、製剤。
【請求項２】
前記製剤が、以下の重量／重量パーセント：
【表１】
2015523388.tif 000001
または
【表２】
2015523388.tif 000002
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、投与後３０日において９０％超の残効性を有する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
スピノサド、微結晶性セルロース、人工ビーフ香味料、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状ケイ素（無水）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制するための単回用量経口製剤であって、前記スピノサドが少なくとも約９０ｍｇの量で存在し、前記製剤が錠剤の形態であり、前記錠剤が３０日に１回の経口投与に適している、製剤。
【請求項６】
前記スピノサドが、９０ｍｇ、１４０ｍｇ、２７０ｍｇ、または５６０ｍｇの量で前記錠剤中に存在する、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記錠剤が、以下：
【表３】
2015523388.tif 000003
【表４】
2015523388.tif 000004
【表５】
2015523388.tif 000005
または
【表６】
2015523388.tif 000006
のうちの１つである、請求項５または６に記載の製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤をネコに経口投与することを含む、前記ネコにおけるネコノミ（Ｃ．ｆｅｌｉｓ）寄生を抑制する方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月27日(2016.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
2015523382.tif 000001
［式中、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸であり、ｎは１〜１０である］、または医薬として許容されるその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物
【化２】
2015523382.tif 000002
［式中、Ｇは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ−は多価不飽和脂肪酸である］。
【請求項８】
Ｒ−がエイコサペンタエン酸塩またはドコサヘキサエン酸塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇがアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、医薬として許容される担体、ビヒクル、または稀釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
脂質異常症治療薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血糖降下薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む単位剤形、ｂ）キットの使用説明書、およびｃ）単位剤形を保持するための少なくとも１つの容器、を含むキット。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、トリグリセリドを低下させる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、心臓血管疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
心臓疾患が、心不整脈、心虚血、心筋梗塞、心筋症、または脳卒中である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、肥満を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
メトホルミン（遊離塩基）またはメトホルミンの塩形態をさらに含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
メトホルミンの塩形態が、メトホルミンドコサヘキサエン酸塩、メトホルミンエイコサペンタエン酸塩、メトホルミン塩酸塩、メトホルミンコハク酸塩、またはメトホルミンフマル酸塩である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項５または８に記載の化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のアスパラギン酸および１当量のエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸と反応させること含む、前記方法。
【請求項２２】
請求項６または８に記載の化合物を製造するための方法であって、ａ）メトホルミン塩からメトホルミン遊離塩基を調製し、そしてｂ）約１℃〜約６０℃の温度で２当量のメトホルミン遊離塩基を１当量のグルタミン酸および１当量のエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸と反応させることを含む、前記方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月9日(2016.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＯＨ      （ＩＩ）
の枝分かれしたアルコールを、一般式（Ｉ）
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ      （Ｉ）
の少なくとも１種のアルコール、更に少なくとも２座の配位子Ｌ１を少なくとも１つ有する錯体化合物から選ばれる、元素周期表の第８、９又は１０族の、少なくとも１種の金属の、少なくとも１種の錯体化合物から製造するための方法であって、
前記配位子Ｌ１の少なくとも１つの配位部位が窒素原子であり、及び前記錯体化合物は、溶媒、トルエン、ｍ−キシレン、ｎ−ヘキサン又は一般式（Ｉ）のアルコール、又は一般式（ＩＩ）の枝分かれしたアルコールの少なくとも１種に対して、室温で測定した溶解度が少なくとも０．５ｇ／ｌであり、
反応によって得ることができ、少なくとも一般式（Ｉ）のアルコール、又は少なくとも一般式（ＩＩ）の枝分かれしたアルコール、及び更に錯体化合物、及び少なくとも一般式（ＩＩＩ）
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＯＯＨ      （ＩＩＩ）
（但し、基Ｒ１は、直鎖状又は枝分かれしたＣ２−Ｃ１０−アルキルから選ばれる）
の少なくとも１種の塩状態の酸を含む混合物が、以下の工程
（ａ）前記混合物を、アルカリ金属水酸化物を含むことができる水で処理する工程、
（ｂ）一般式（ＩＩＩ）の酸の１種以上の塩を抽出する工程、
によって処理され、及びこのようにして得ることができる混合物が、一般式（Ｉ）のアルコール、及び任意に塩基を加えることにより、一般式（ＩＩ）の枝分かれしたアルコールを製造するためのゲルベ反応を再度開始させるために使用されることを特徴とする方法。