(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003893166.tif 000034
［式中、
【化２】
0003893166.tif 000035
は
【化３】
0003893166.tif 000036
であり（ただし、
【化４】
0003893166.tif 000037
は単結合または二重結合を示す。）を、Ｒ１は炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基を、Ｒ２は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残基、保護されていてよい水酸基または保護されていてよいアミノ基を、Ｙは炭素数１〜８の２価または３価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ベンゼン環はさらに置換されていてもよい。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
部分構造式
【化５】
0003893166.tif 000038
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
部分構造式
【化６】
0003893166.tif 000039
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
部分構造式
【化７】
0003893166.tif 000040
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が炭素鎖を介して結合する置換されていてもよい複素環残基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
炭素鎖が１〜８個の炭素原子を有するものである請求項５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
複素環残基が、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含む５または６員環または縮合環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
複素環残基が、
【化８】
0003893166.tif 000041
［式中、Ｂ１はイオウ原子、酸素原子またはＮＲ４（ただし、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。）で示される基を、Ｂ２は窒素原子またはＣ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基を示す。）を、Ｒ３は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基を示し、Ｒ３とＲ５が隣接する炭素原子にそれぞれ結合しているとき、Ｒ３とＲ５は互いに結合して縮合環を形成していてもよい。］で示される請求項５記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３またはＲ５で示される複素環基が、環構成原子として炭素以外にＮ，Ｏ，Ｓから選ばれた１ないし３個の原子を含む５または６員環である請求項８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１がメチレン基を介して結合し、フェニルまたは／およびメチルで置換されていてもよいオキサゾール基を、Ｒ２が水素を、Ｙが炭素数１〜４の２価または３価の脂肪族炭化水素残基を示し、Ｒ１−Ｏがベンゾフラン環の６位に、Ｙがベンゾフラン環の２位にそれぞれ結合する請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
５−［２−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］エチル］−１Ｈ−テトラゾール、
５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、
５−［４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］ブチル］−１Ｈ−テトラゾール、
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチリデン］−２，４−チアゾリジンジオン、
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチル］−２，４−チアゾリジンジオン、
５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−２，４−チアゾリジンジオン、
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチル］−２，４−オキサゾリジンジオン、
５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−２，４−オキサゾリジンジオンまたは
５−［３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾールである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病治療剤である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
インスリン感受性増強剤である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
高脂血症治療剤である請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血糖および血中脂質低下作用を有する新規ベンゾフラン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在ほとんど用いられておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。また、このような欠点のない血糖および脂質低下作用を有するテトラゾール、２,４−オキサゾリジンジオンおよび２,４−チアゾリジンジオン誘導体が知られている。
テトラゾール誘導体は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、３５巻、９４４頁（１９９２年）、米国特許第４,８４５,２１３号（１９８９）、ＥＰ６０４,９８３−Ａ１（１９９３）などに、２,４−オキサゾリジンジオン誘導体は、例えば、特開平３−１７０４７８号、ＷＯ９２０２５２０−Ａ１などに、２,４−チアゾリジンジオン誘導体は、特開昭６１−８５３７２号、特開昭６４−１３０８８号、特開平１−２７２５７３号、特開平１−２７２５７４号、特開平２−１６７２２５号、特開平３−９００７８号、特開平５−１５７５２２号、特開平６−８０６６７号、特開平５−２１３９１３号、特開平６−９６２９号、ＷＯ９４２２８５７、ＥＰ６０４,９８３−Ａ１、特開平３−２１７３号、特開平４−６６５７９号、特開平４−６９３８３号などに記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、テトラゾール、２,４−オキサゾリジンジオンあるいは２,４−チアゾリジンジオンなど各種５員複素環誘導体について種々検討を加えた結果、各々、５位置換基上にベンゾフラン環を有する新規誘導体が血糖および脂質低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式
【化９】
0003893166.tif 000002
［式中、
【化１０】
0003893166.tif 000003
はカチオンを放出しうる基（ただし、
【化１１】
0003893166.tif 000004
は単結合または二重結合を示す。）を、Ｒ1は炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基を、Ｒ2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残基、保護されていてよい水酸基または保護されていてよいアミノ基を、Ｙは炭素数１〜８の２価または３価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ベンゼン環はさらに置換されていてもよい。］で表される化合物またはその塩、および、
一般式（Ｉ）で表される化合物（ベンゾフラン誘導体）またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなる医薬組成物を提供するものである。
【０００５】
上記一般式（Ｉ）中、部分構造式
【化１２】
0003893166.tif 000005
で示されるカチオンを放出しうる基は、化学的に（例えば、酸化、還元あるいは加水分解などの化学反応など）または生物学的に、すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素による酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、カチオンを放出しうる基またはそれに変じ得る基であってもよい。
カチオンを放出しうる基としては、例えば
（１）カチオンを放出しうる５員の複素環基、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、
（５）Ｃ7-11アリールオキシカルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル，ナフチルオキシカルボニル等）、
（６）炭素原子以外に例えば窒素原子，硫黄原子，酸素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環−オキシカルボニル基（例、ピリジルオキシカルボニル，チエニルオキシカルボニル等）、
（７）スルホン酸基、
（８）Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルなど）でモノ置換されていてもよいスルファモイル基、
（９）ホスホン酸基、
（１０）ジ−Ｃ1-4アルコキシホスホリル基（例、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホリル，ジプロポキシホスホリル等）、
（１１）Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルなど）でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１２）Ｃ2-7アルキルスルホニルチオカルバモイル基（例、メチルスルホニルチオカルバモイル，エチルスルホニルチオカルバモイル等）および
（１３）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）等が挙げられる。
【０００６】
上記カチオンを放出しうる５員の複素環基としては、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１ないし４個を環構成原子とする５員の複素環基、例えば、
【化１３】
0003893166.tif 000006
などが挙げられる。
【０００７】
カチオンを放出しうる基は、好ましくは、カチオンを放出しうる５員の複素環基である。なかでも、式
【化１４】
0003893166.tif 000007
で表される基がさらに好ましい。
カチオンを放出しうる基は、特に好ましくは、式
【化１５】
0003893166.tif 000008
で表される基である。
【０００８】
Ｒ1で示される、炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基は、直接−Ｏ−に結合しているものでもよく、炭素鎖を介して−Ｏ−に結合しているものでもよいが、炭素鎖を介して結合しているものが好ましい。炭素鎖は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、また飽和であっても不飽和であってもよい。炭素鎖は、好ましくは炭素数１〜８の２価の炭化水素基であり、炭素数１〜４のものがさらに好ましい。
複素環残基としては、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含む５または６員環または縮合環が挙げられる。該複素環残基は、不飽和結合を有する芳香環であるものが好ましく、環構成原子として２個以上の窒素原子を有していてもよく、また、窒素原子の他に酸素原子，イオウ原子などの異項原子を有していてもよい。
該複素環残基の具体例としては、例えば、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、トリアゾリル（１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル）などが挙げられる。これらの複素環残基は、環の任意の位置に１個以上の置換基を有していてもよく、該置換基としては炭化水素残基、複素環基またはアミノ基が挙げられ、これらはさらに置換基を有していてもよい。
【０００９】
該炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられる。
脂肪族炭化水素残基としては、例えば炭素数１〜８の脂肪族炭化水素残基が挙げられる。このような脂肪族炭化水素残基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）、好ましくは炭素数１〜４のもの、および、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２ーペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基）、好ましくは炭素数２〜４のものが挙げられる。
【００１０】
脂環族炭化水素残基としては、例えば炭素数３〜７の脂環族炭化水素残基が挙げられる。このような脂環族炭化水素残基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルキル基）、好ましくは炭素数５または６のもの、および １−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなどの炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基）、好ましくは炭素数５または６のものが挙げられる。
脂環族−脂肪族炭化水素残基としては、上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のものが挙げられる。このような脂環族−脂肪族炭化水素残基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素残基としては、例えば炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素残基が挙げられる。このような芳香脂肪族炭化水素残基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルが挙げられる。
芳香族炭化水素残基としては、例えば、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素残基が挙げられる。このような芳香族炭化水素残基としては、例えば、フェニル、ナフチル（α−ナフチル、β−ナフチル）などが挙げられる。
【００１１】
該複素環基は、環構成原子として炭素以外にＮ、ＯおよびＳから選ばれた１ないし３個の原子を含む５または６員環であって、炭素を介して結合する基であり、その具体例としては、例えば、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イミダゾリル（２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニルなどの不飽和のもの、ピペリジニル（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピロリジニル（２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、モルホリニル（２−モルホリニル、３−モルホリニル）、テトラヒドロフリル（２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）などの飽和のものが挙げられる。
【００１２】
該アミノ基は置換されていてもよく、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。
「Ｎ−モノ置換アミノ基」とは、置換基１個を有するアミノ基を意味し、該置換基の例としては、例えば、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルなど炭素数１〜４のもの）、シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシルなど炭素数３〜７のもの）、アリール基（例、フェニル、ナフチルなど炭素数６〜１４のもの）、芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルなど）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど炭素数７〜１３のもの）、アシル基（例、アセチル、プロピオニル等のアルカノイル基などの炭素数１〜６のもの）、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルなど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルなど炭素数２〜５のもの）、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のもの）、アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシなど炭素数７〜１３のもの）などが挙げられる。
【００１３】
「Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基」とは、置換基２個を有するアミノ基を意味し、該置換基の一方の例としては、上記「Ｎ−モノ置換アミノ基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルなど炭素数１〜４のもの）、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７のもの）、アリール基（例、フェニル、ナフチルなど炭素数６〜１４のもの）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど炭素数７〜１３のもの）などが挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な環状アミノ基の例としては、例えば、１−アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよび４位に低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど炭素数１〜４のもの）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど炭素数７〜１３のもの）、アリール基（例、フェニル、４−メチルフェニル、ナフチルなど炭素数６〜１４のもの）などを有するピペラジノなどが挙げられる。
【００１４】
上記Ｒ1で示される、炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基上の置換基としての炭化水素残基、複素環基は、その任意の位置に置換基を有していてもよい。
すなわち、該炭化水素残基が脂環族基を含む場合（すなわち、炭化水素残基が脂肪族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基または芳香脂肪族炭化水素残基である場合）または該複素環基が飽和のものである場合、その環上（Ｎ原子を含む）には炭素数１〜３の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）を１〜３個有していてもよい。
また、該炭化水素残基が芳香族炭化水素残基を含む場合（すなわち、炭化水素残基が芳香脂肪族炭化水素残基または芳香族炭化水素残基である場合）または複素環基が不飽和のものである場合、その環上には同一または異なって１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素、塩素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のもの）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの）、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど炭素数２〜４のもの）、低級アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの）、低級アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど炭素数１〜４のもの）などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1で示される、炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基が、その置換基として２個以上の炭化水素残基を有し、かつこれらの炭化水素残基が互いに複素環上の隣接する位置に置換しているとき、これらは互いに結合して縮合環を形成していてもよい。この場合、該２個の炭化水素残基が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽和の２価の鎖状炭化水素残基を形成していることを意味する。該鎖状炭化水素残基の具体例としては、例えば −ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ1で示される、炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基における複素環残基は、好ましくは一般式
【化１６】
0003893166.tif 000009
〔式中、Ｂ1はイオウ原子、酸素原子またはＮＲ4〔ただし、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。〕で示される基を、Ｂ2は窒素原子またはＣ−Ｒ5（Ｒ5は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基を示す。）を、Ｒ3は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基を示し、Ｒ3とＲ5が隣接する炭素原子にそれぞれ結合しているとき、Ｒ3とＲ5は互いに結合して縮合環を形成していてもよい。〕で表されるものである。
【００１７】
ここにおいて、Ｒ4で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチルなどの炭素数１〜３のものが挙げられる。また、Ｒ4で示されるアラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチルなどの炭素数７〜１３のものが挙げられる。
Ｒ3およびＲ5で示される置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基において、炭化水素残基、複素環基およびこれらの置換基としては、Ｒ1における複素環残基の置換基として上記した炭化水素残基、複素環基およびそれらの置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ3とＲ5が結合して縮合環を形成するとき、Ｒ1における複素環基がその置換基として２個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に有するときに形成する縮合環として上記したものと同様のものが挙げられる。
この複素環残基は、環上の可能な原子を介して結合するが、窒素原子に隣接する炭素原子を介して結合する基であるのが望ましい。例えば、Ｂ1がＮＲ4でＢ2がＣ−Ｒ5である場合はＢ2を介して結合する基も好ましい例である。
【００１８】
上記式で示される複素環基の中でも特に一般式
【化１７】
0003893166.tif 000010
〔式中、Ｒ5は上記と同意義であり、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基あるいは複素環基を示し、Ｒ7とＲ8が結合して縮合環を形成していてもよい。Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示す。〕で示されるチアゾリルまたはオキサゾリルが好ましい。
【００１９】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8で示される置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基において、炭化水素残基、複素環基およびこれらの置換基としては、Ｒ1における複素環残基の置換基として上記した炭化水素残基、複素環基およびそれらの置換基と同様のものが挙げられる。Ｒ7およびＲ8は縮合環を形成していてもよく、該縮合環としては、Ｒ1における複素環残基がその置換基として２個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に有するときに形成する縮合環として上記したものと同様のものが挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素残基、保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基を示す。
ここにおいて、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素またはヨウ素等が挙げられる。
置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基およびその置換基としては、Ｒ1における複素環残基の置換基として上記した炭化水素残基およびその置換基と同様のものが挙げられる。
保護されていてもよい水酸基における保護基としては、例えば、
（１）炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等）、
（２）炭素数６ないし１４のアリール基（例、フェニル，ナフチル等）、
（３）炭素数７ないし１３のアラルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル等）、
（４）ホルミル、
（５）炭素数２ないし７のアルキルカルボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）、
（６）炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル，ナフチルオキシカルボニル等）、
（７）炭素数７ないし１１のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル，ナフトイル等）、
（８）炭素数８ないし１４のアラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニル等）、
（９）ピラニルまたはフラニル、および
（１０）トリ−Ｃ1-4アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル等）等が挙げられる。
これらの保護基は、置換可能な位置に、例えばハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等）、炭素数６ないし１４のアリール（例、フェニル，ナフチル等）、炭素数７ないし１３のアラルキル（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル等）およびニトロ基から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい。
【００２１】
保護されていてもよいアミノ基における保護基としては、例えば
（１）ホルミル、
（２）炭素数２ないし７のアルキルカルボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）、
（３）炭素数７ないし１１のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル，ナフトイル等）、
（４）炭素数２ないし７のアルキルオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、
（５）炭素数７ないし１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル，ナフチルオキシカルボニル等）、
（６）炭素数８ないし１４のアラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニル等）、
（７）トリチル基、および
（８）フタロイル基等が挙げられる。
これらの保護基は、置換可能な位置に、例えばハロゲン原子（例、塩素，臭素，フッ素等）、炭素数２ないし７のアルキルカルボニル基（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル等）およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、特に好ましくは水素である。
【００２２】
Ｙで示される炭素数１〜８の２価または３価の脂肪族炭化水素残基としては直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよいが、炭素数１〜７のものが好ましい。２価の脂肪族炭化水素残基の具体例としては、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−などの飽和のもの、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和のものでもよい。３価の脂肪族炭化水素残基の具体例としては、例えば、−ＣＨ＝、−Ｃ（ＣＨ3）＝、−ＣＨ2ＣＨ＝、−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝、−（ＣＨ2）2−ＣＨ＝、−（ＣＨ2）3−ＣＨ＝、−（ＣＨ2）4ＣＨ＝、−（ＣＨ2）5−ＣＨ＝、−（ＣＨ2）6−ＣＨ＝などの飽和のもの、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ＝、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝などの不飽和のものでもよい。なかでも、炭素数２〜５の飽和のものがより好ましく、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が最も好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉ）中、ベンゾフラン環におけるベンゼン環は、１ないし３個の置換基により置換されていてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素、塩素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のもの）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの）、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど炭素数２〜４のもの）、低級アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの）、低級アルキルアミノ基（メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど炭素数１〜４のもの）などが挙げられる。
ベンゾフラン環におけるベンゼン環は、無置換であることが好ましい。
【００２４】
一般式（Ｉ）中、ＹおよびＲ2はベンゾフラン環の２または３位に、Ｒ1−Ｏはベンゾフラン環の４，５，６または７位にそれぞれ結合することを示す。
Ｒ1−Ｏはベンゾフラン環の６位に結合することが好ましく、Ｙはベンゾフラン環の２位に結合することが好ましい。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例としては、例えばＲ1がメチレン基を介して結合し、フェニルまたは／およびメチルで置換されていてもよいオキサゾール基を、部分構造式
【化１８】
0003893166.tif 000011
Ｒ2が水素を、Ｙが炭素数１〜４の２価または３価の脂肪族炭化水素残基を示し、Ｒ1−Ｏがベンゾフラン環の６位に、Ｙがベンゾフラン環の２位にそれぞれ結合する化合物が挙げられる。
【００２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、例えば、
５−［２−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］エチル］−１Ｈ−テトラゾール、
５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、
５−［４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］ブチル］−１Ｈ−テトラゾール、
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチリデン］−２,４−チアゾリジンジオン、
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチル］−２,４−チアゾリジンジオン、
５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−２,４−チアゾリジンジオン、
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチル］−２,４−オキサゾリジンジオン、
５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−２,４−オキサゾリジンジオンまたは
５−［３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール等が挙げられ、なかでも、５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾールが特に好ましい。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という）の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００２８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、毒性が低く血糖および血中脂質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのまま、または自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、糖尿病治療剤、インスリン感受性増強剤、高脂血症治療剤または血圧降下剤として用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例７の化合物を１日当たり１５ｍｇ／ｋｇの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。
投与方法は通常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合１日０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容しうる担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【００２９】
薬学的に許容しうる担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
【００３０】
溶解補助剤の好適な例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３１】
以下、本発明の化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示す方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
（１）カチオンを放出しうる基がテトラゾールである化合物（Ｉ−Ａ）の合成法
【化１９】
0003893166.tif 000012
［式中の各記号は上記と同意義である。］
【００３２】
カチオンを放出しうる基がテトラゾールである化合物（Ｉ−Ａ）は、ニトリル誘導体（ＩＩ）とアジド化合物との反応により製造される。化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ−Ａ）への反応は、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Chemical Society）、８０巻、３９０８頁（１９５８年）記載の方法に従い、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドとの反応で行われる。塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルにつき１〜７モル、好ましくは１〜５モルであり、５０℃〜１８０℃で１〜５０時間で行われる。また、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ−Ａ）への反応は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、５６巻、２３９５頁（１９９１年）記載の方法に従い、化合物（ＩＩ）をアジ化トリメチル錫またはアジ化トリブチル錫との反応後、酸で処理することによっても行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ａ）およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３３】
（２）カチオンを放出しうる基が２,４−オキサゾリジンジオンである化合物（Ｉ−Ｂ）の合成法
【化２０】
0003893166.tif 000013
［式中、Ｙ1は結合手または２価の脂肪族炭化水素残基を示し、他の各記号は上記と同意義である。］
【００３４】
Ｙ1で示される脂肪族炭化水素残基は、Ｙで示される炭素数１〜８の２価または３価の脂肪族炭化水素残基のうち、炭素数１〜７の２価のものである。
化合物（Ｉ−Ｂ１）は、アルデヒド化合物（ＩＩＩ）と２,４−オキサゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は、塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸およびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属塩；水素化ナトリウム等の金属水素化物；ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの２級アミン類が用いられる。２,４−オキサゾリジンジオンの使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル当量である。本反応は０〜１８０℃、好ましくは５０〜１３０℃で０．５〜３０時間かけて行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｂ１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ、また、２,４−オキサゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００３５】
【化２１】
0003893166.tif 000014
［式中、Ｒ1’は飽和の炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基を、Ｙ2は結合手または２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、他の各記号は上記と同意義である。］
【００３６】
Ｙ2で示される飽和脂肪族炭化水素残基は、前記したＹ1で示される炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものである。
Ｒ1’で示される飽和の炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基としては、Ｒ1で示される炭素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基のうち炭素鎖が飽和のものである。
化合物（Ｉ−Ｂ１）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造することができる。本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物等の金属、パラジウム，白金，ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｂ２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３７】
（３）カチオンを放出しうる基が２,４−チアゾリジンジオンである化合物（Ｉ−Ｃ）の合成法
【化２２】
0003893166.tif 000015
［式中の各記号は上記と同意義である。］
【００３８】
化合物（Ｉ−Ｃ１）は、アルデヒド化合物（ＩＩＩ）と２,４−チアゾリジンジオンの縮合により製造される。本反応はＢ法と同様にして行われる。。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｃ１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（Ｉ−Ｃ１）は、２，４−チアゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００３９】
【化２３】
0003893166.tif 000016
［式中の各記号は上記と同意義である。］
【００４０】
本法は、Ｃ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｃ２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４１】
（４）カチオンを放出しうる基が２−チオキソチアゾリジン−４−オンである化合物（Ｉ−Ｄ）の合成法
【化２４】
0003893166.tif 000017
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００４２】
本法では、アルデヒド化合物（ＩＩＩ）とローダニンの縮合により２−チオキソチアゾリジン−４−オン誘導体（Ｉ−Ｄ１）を製造する。本反応はＢ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｄ１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（Ｉ−Ｄ１）は、２−チオキソチアゾリジン−４−オン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００４３】
【化２５】
0003893166.tif 000018
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００４４】
本法ではＦ法で得られた化合物（Ｉ−Ｄ１）を還元することにより化合物（Ｉ−Ｄ２）を製造する。本反応はＣ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｄ２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４５】
（５）カチオンを放出しうる基が２，４−イミダゾリジンジオンである化合物（Ｉ−Ｅ）の合成法
【化２６】
0003893166.tif 000019
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００４６】
本法では、アルデヒド化合物（ＩＩＩ）とヒダントインの縮合により２，４−イミダゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｅ１）を製造する。本反応はＢ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｅ１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（Ｉ−Ｅ１）は、２，４−イミダゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００４７】
【化２７】
0003893166.tif 000020
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００４８】
本法ではＨ法で得られた化合物（Ｉ−Ｅ１）を還元することにより化合物（Ｉ−Ｅ２）を製造する。本反応はＣ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｅ２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４９】
（６）カチオンを放出しうる基が１，２，４−オキサジアゾール−５−オンである化合物（Ｉ−Ｆ）の合成法
【化２８】
0003893166.tif 000021
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００５０】
本法は、ニトリル誘導体（ＩＩ）をアミドキシム体（ＩＶ）とした後、閉環することによりオキサジアゾール−５−オン体（Ｉ−Ｆ）を得るものである。
化合物（ＩＩ）からアミドキシム体（ＩＶ）への反応は、化合物（ＩＩ）１モルに対してヒドロキシルアミンを２〜１０モル程度使用して、通常の有機溶媒中で行われる。かかる溶媒としては、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）などが挙げられる。かかるヒドロキシルアミンとして、無機酸塩（例、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなど）や有機酸塩（例、シュウ酸ヒドロキシルアミンなど）を用いる時は、適当な塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムなど）を当量程度共存させ、２０〜１２０℃で１〜２４時間程度反応を行う。
このようにして得られたアミドキシム体（ＩＶ）は、クロル炭酸エステル（例、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルなど）と塩基共存下（例、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）、通常の溶媒中（例、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジンなど）で反応させることによりＯ−アシル体を得る。反応は、通常アミドキシム体（ＩＶ）１モルに対して２〜５モルのクロル炭酸エステルおよび２〜５モルの塩基存在下溶媒中で行われる。反応温度は０℃〜５０℃、反応時間は１〜１０時間程度である。
【００５１】
このようにして得られたＯ−アシルアミドキシム体から閉環体（Ｉ−Ｆ）への反応は、通常の溶媒中加熱することにより行われる。かかる溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）などが挙げられる。反応は、Ｏ−アシルアミドキシム体を溶媒中１〜１０時間加熱することにより行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｆ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５２】
（７）カチオンを放出しうる基が１，２，４−オキサジアゾール−５−チオンである化合物（Ｉ−Ｇ）の合成法
【化２９】
0003893166.tif 000022
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００５３】
本法は、前記Ｉ法において化合物（Ｉ−Ｆ）の合成中間体として得られるアミドキシム体（ＩＶ）を閉環することによりチオケトン体（Ｉ−Ｇ）を製造するものである。
アミドキシム体（ＩＶ）からチオケトン体（Ｉ−Ｇ）への反応は、アミドキシム体（ＩＶ）１モルに対して１，１'−チオカルボニルジイミダゾールを１〜１０モル程度使用して、有機溶媒中で行われる。かかる溶媒としては、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられる。また該塩基としては、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、２，６−ジメチルピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなど）などが挙げられる。本反応は、溶媒中−３０℃〜３０℃で０.５〜１０時間程度で行うのが望ましい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｇ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５４】
（８）カチオンを放出しうる基が１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシドである化合物（Ｉ−Ｈ）の合成法
【化３０】
0003893166.tif 000023
［式中の各記号は前記と同意義である。］
【００５５】
本法は、前記Ｉ法における化合物（Ｉ−Ｆ）の合成中間体として得られるアミドキシム体（ＩＶ）を閉環することにより１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド体（Ｉ−Ｈ）を得るものである。
アミドキシム体（ＩＶ）から１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド体（Ｉ−Ｈ）への反応は、アミドキシム体（ＩＶ）を有機溶媒中（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、塩基（例、ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、塩化チオニルと反応させて化合物（Ｉ−Ｈ）を製造する。
本反応は、アミドキシム体（ＩＶ）１モルに対して、１〜３モル程度の塩基存在下、溶媒中−３０℃〜３０℃で２〜１０モル程度の塩化チオニルを加え、０.５〜１０時間で行うのが望ましい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｈ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５６】
（９）カチオンを放出しうる基が１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである化合物（Ｉ−Ｉ）の合成法
【化３１】
0003893166.tif 000024
［式（ＶＩＩ）中、Ａ1、Ａ2は同一または異なって、ハロゲン原子、アルコキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基を、他の記号は前記と同意義を示す。］
【００５７】
Ａ1，Ａ2で表されるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、アルコキシ基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等炭素数１〜４のもの）が、アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基等炭素数７〜１３のものが、アリールオキシ基としては、フェノキシ基等炭素数６〜１４のものが挙げられる。
本法では、アルデヒド（ＩＩＩ）を、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類などの有機溶媒または水あるいはこれらの混合溶媒など反応に不活性な溶媒中、必要により酢酸ナトリウム、p−トルエンスルホン酸などの触媒の存在下に、必要により共沸脱水装置や脱水剤を用いて、ヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ、生成するシッフ塩基をボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム等還元的アミノ化に常用される還元剤により還元することによって化合物（Ｖ）を製造する。ついで、化合物（Ｖ）を、メタノール，エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類など反応に不活性な有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、必要により塩酸など酸触媒の存在下に、シアン酸アルカリ金属を反応させ化合物（ＶＩ）を製造する。ついで化合物（ＶＩ）に、一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボニル化合物と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｉ）を製造することができる。本反応は、有機溶媒中（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、ジメチルスルホキシド等）、化合物（ＶＩ）１モルに対して１〜３モル程度の化合物（ＶＩＩ）を用い、好ましくは塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、０℃〜１５０℃で行うのが望ましい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５８】
（１０）カチオンを放出しうる基がシアノ基である化合物（ＩＩ）の合成法
【化３２】
0003893166.tif 000025
［式中、Ｒ9は低級アルキル基を、ｑは０、１または２を表し、他の記号は上記と同意義である。］
【００５９】
Ｒ9で表される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等炭素数１〜４のものが挙げられる。
本法では、まずアルデヒド誘導体（ＩＩＩ−１）をシアノメチルホスホン酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）と反応させて不飽和ニトリル誘導体（ＩＩ−１）を製造する。化合物（ＩＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ−１）１モルに対して１〜５モル程度が好ましい。化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ−１）１モルに対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間である。
ついで、化合物（ＩＩ−１）を接触還元に付すことにより、化合物（ＩＩ−２）を製造する。本還元反応はＣ法と同様にして行われる。
このようにして製造されたニトリル化合物（ＩＩ−１）および（ＩＩ−２）は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００６０】
【化３３】
0003893166.tif 000026
［式中、ｎは１〜６の整数を、Ｗはハロゲン原子を表し、他の記号は上記と同意義である。］
【００６１】
Ｗで表されるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
本法では、まず、アルデヒド誘導体（ＩＩＩ−２）とホスホニウム塩（ＩＸ）を縮合して化合物（ＩＩ−３）を製造する。本反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は化合物（ＩＩＩ−２）に対して１〜５モル程度が好ましい。化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ−２）１モルに対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は、通常、−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間である。
ついで、化合物（ＩＩ−３）を接触還元に付すことにより、化合物（ＩＩ−４）を製造する。本還元反応はＣ法と同様にして行われる。
このようにして製造されたニトリル化合物（ＩＩ−３）および（ＩＩ−４）は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００６２】
【化３４】
0003893166.tif 000027
［式中、Ｒ10は低級アルキル基を、ｐは０、１または２を、Ｑは脱離基を表し、他の記号は上記と同意義である。］
【００６３】
Ｒ10 で表される低級アルキル基としては、Ｒ9で表される低級アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。Ｑで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子の他、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
本法では、まず、アルデヒド誘導体（ＩＩＩ−２）と化合物（Ｘ）を縮合して不飽和エステル誘導体（ＸＩ）を製造する。本反応は、Ｎ法の化合物（ＩＩＩ−１）と化合物（ＶＩＩＩ）の反応と同様にして行われる。ついで、化合物（ＸＩ）を接触還元して飽和エステル誘導体（ＸＩＩ）を製造する。本還元反応はＣ法と同様にして行われる。
ついで、化合物（ＸＩＩ）を還元反応に付し、アルコール誘導体（ＸＩＩＩ）を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（ＸＩＩ）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物およびボラン化合物等が挙げられる。この反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間である。
【００６４】
ついで、化合物（ＸＩＩＩ）をハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤と反応させて（ＸＩＶ）を製造する。
ハロゲン化剤としては、塩酸、塩化チオニル、三臭化リンなどが好んで用いられ、この場合、Ｑが塩素または臭素である化合物（ＸＩＶ）が生成する。本反応は、適宜の不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン等）中、あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として−１０〜８０℃で行われる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して１〜２０モルである。
スルホニル化剤としてはメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等が好んで用いられ、Ｑがそれぞれメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシで示される化合物（ＸＩＶ）が生成する。本反応は適宜の不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等）中、塩基（たとえばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に−１０〜３０℃で行われる。スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対してそれぞれ１〜２モルである。
以上のようにして生成したＱが塩素、臭素あるいはスルホニルオキシである化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを１〜２モル反応させてＱがヨウ素である化合物（ＸＩＶ）を製造することもできる。この場合反応はアセトン、２−ブタノン、メタノール、エタノール等の溶媒中、２０〜８０℃で行われる。
【００６５】
ついで、化合物（ＸＩＶ）をシアン化カリウム、またはシアン化ナトリウムと反応させることにより化合物（ＩＩ−５）を製造する。反応は、通常溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、２−ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、０〜１００℃で行われ、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムの使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して１〜５モルである。
このようにして製造されたニトリル化合物（ＩＩ−５）は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
上記した化合物（ＩＩ）は、前記したＡ法およびＪ法における原料化合物としても用いられる。
【００６６】
（１１）カチオンを放出しうる基がアルコキシカルボニル基である化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の合成法
化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）は、前記したＰ法にしたがって製造することができる。
このようにして製造された化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００６７】
（１２）カチオンを放出しうる基がカルボキシル基である化合物の合成法
上記した化合物（ＩＩ），（ＸＩ）または（ＸＩＩ）を加水分解することにより、カチオンを放出しうる基がカルボキシル基である化合物を製造することができる。
加水分解は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基あるいは酸と接触することにより行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩等が用いられる。塩基の使用量は、原料化合物１モルに対して、１〜３モル程度である。
酸としては、塩酸，臭化水素酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられる。酸の使用量は、原料化合物１モルに対して１モル〜大過剰量である。酸を用いる場合、大過剰量の酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間程度である。
このようにして製造された化合物は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００６８】
前記したＢ法、Ｄ法、Ｆ法、Ｈ法、Ｍ法、Ｎ法、Ｏ法およびＰ法の原料化合物として用いられるアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）は、例えば、つぎのＱ法またはＲ法によって製造することができる。
【化３５】
0003893166.tif 000028
［式中の各記号は上記と同意義である。］
【００６９】
本法では、まず、不飽和エステル誘導体（ＸＩ）を還元反応に付し、アルコール誘導体（ＸＶ）を製造する。本還元反応は、Ｐ法における化合物（ＸＩＩ）の還元反応と同様にして行われるが、還元剤としては水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われる。ついで、化合物（ＸＶ）を酸化反応に付し、不飽和アルデヒド誘導体（ＩＩＩ−３）を製造する。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（ＸＶ）を酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間である。
このようにして得られるアルデヒド誘導体（ＩＩＩ−３）は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００７０】
【化３６】
0003893166.tif 000029
［式中の各記号は上記と同意義である。］
【００７１】
本法は、Ｑ法と同様にして行われる。すなわち、化合物（ＸＶＩ）の還元反応はＱ法における化合物（ＸＩ）の還元反応と同様に、また化合物（ＸＶＩＩ）の酸化反応はＱ法における化合物（ＸＶ）の酸化反応と同様にして化合物（ＩＩＩ−１）とすることができる。
このようにして得られるアルデヒド誘導体（ＩＩＩ−１）は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００７２】
Ｒ法の原料化合物（ＸＶＩ）は、例えば、つぎの方法によって製造することができる。
【化３７】
0003893166.tif 000030
［式中、Ｔは低級アルキル基、アラルキル基およびアシル基を、他の記号は上記と同意義である。］
【００７３】
Ｔで表される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等炭素数１〜４のものが、アラルキル基としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル等炭素数７〜１９のものが、また、アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等、炭素数１〜４の低級アルキルあるいは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素にカルボニル基が結合したものが挙げられる。
本法では、まず、保護基Ｔで置換した水酸基を有する化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）を縮合して化合物（ＸＸ）を製造する。本反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して１〜５モル程度が好ましい。化合物（ＸＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは０〜１２０℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間である。
【００７４】
ついで、化合物（ＸＸ）を分子内縮合することにより、化合物（ＸＸＩ）を製造する。本反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、無水酢酸およびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−７−ウンデセン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して１〜５モル程度が好ましい。本反応は、通常−２０℃〜１８０℃、好ましくは０〜１２０℃で行われる。反応時間は０．５〜３０時間である。
【００７５】
ついで、化合物（ＸＸＩ）を脱保護して化合物（ＸＸＩＩ）を製造する。本反応は、保護基Ｔの種類により常法どおり適宜行われる。ついで、化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＸＸＩＩＩ）を縮合して化合物（ＸＶＩ）を製造する。本反応は、化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）の反応と同様にして行われる。
このようにして製造された化合物（ＸＶＩ）は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００７６】
【発明の実施の形態】
以下に実験例、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例】
実験例
マウスにおける血糖および血中脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．００５％混合し、ＫＫＡy−マウス(９〜１４週令）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−ＧＬＵ（Ａ）キット（ヤトロン社）およびイアトロ−ＭＡ７０１ＴＧキット（ヤトロン社）を用いて定量した。それぞれの薬物投与群の値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で表し、表１に示した。
【００７７】
【表１】
0003893166.tif 000031
【００７８】
このように、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、インスリン感受性増強剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など医薬品として有用である。
【００７９】
実施例１
２−（２−シアノエチル）−６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン（１．２０ｇ）、アジ化ナトリウム（１．０９ｇ）、塩化アンモニウム（０．９０ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を１３０〜１４０℃で１６時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−クロロホルム（５：９５、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、５−［２−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］エチル］−１Ｈ−テトラゾール（１．０５ｇ、７８％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １７７〜１７８℃。
元素分析値  Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ3として
計算値：Ｃ，６５．８３；  Ｈ，４．７７；  Ｎ，１７．４５
実測値：Ｃ，６５．５７；  Ｈ，４．９７；  Ｎ，１７．４４
【００８０】
実施例２
実施例１と同様にして、５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾールを得た。収率  ５８％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １３９〜１４０℃。
【００８１】
実施例３
実施例１と同様にして、５−［４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］ブチル］−１Ｈ−テトラゾールを得た。収率  ５５％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １１４〜１１５℃。
【００８２】
実施例４
６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフランカルボアルデヒド（１．２０ｇ）、２,４−チアゾリジンジオン（０．４６５ｇ）、ピペリジン（０．１２ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物を還流下に２時間加熱した。冷後、析出した５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチリデン］−２,４−チアゾリジンジオンの結晶（１．４６ｇ、９４％）を得た。クロロホルム−エタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点  ２７２〜２７３℃。
元素分析値  Ｃ23Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，６３．２２；  Ｈ，３．８１；  Ｎ，６．４１
実測値：Ｃ，６３．１６；  Ｈ，３．６２；  Ｎ，６．３１
【００８３】
実施例５
５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチリデン］−２,４−チアゾリジンジオン（０．８０ｇ）、パラジウム−炭素（５％、１．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）の混合物を、室温、３．２ｋｇｆ／ｃｍ2の水素圧で８時間接触還元した。触媒を濾別し、濾液をさらに同条件下１６時間接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：５、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチル］−２,４−チアゾリジンジオンの結晶（０．３０５ｇ、３８％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点  １７９〜１８０℃。
元素分析値  Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓとして
計算値：Ｃ，６３．５８；  Ｈ，４．１８；  Ｎ，６．４５
実測値：Ｃ，６３．５１；  Ｈ，３．９６；  Ｎ，６．５２
【００８４】
実施例６
（Ｅ）−３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクロレイン（１．００ｇ）、２,４−チアゾリジンジオン（０．４９ｇ）、ピペリジン（０．２４ｇ）および酢酸（２０ｍｌ）の混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出した結晶（０．７９ｇ）を濾取した。その結晶をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％、１．６０ｇ）を加え、３．２ｋｇｆ／ｃｍ2の水素圧で８時間接触還元した。触媒を濾別し、濾液をさらに同条件下８時間接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：９、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−２,４−チアゾリジンジオンの結晶（０．３４ｇ、２６％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点  １６７〜１６８℃。
元素分析値  Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓとして
計算値：Ｃ，６４．９２；  Ｈ，４．７９；  Ｎ，６．０６
実測値：Ｃ，６４．６３；  Ｈ，４．８５；  Ｎ，５．９５
【００８５】
実施例７
６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフランカルボアルデヒド（１．７０ｇ）、２,４−オキサゾリジンジオン（１．５５ｇ）、ピロリジン（０．３６５ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を水に注いで析出した結晶を濾取した。その結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（０．４０ｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−クロロホルム（２：９８、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、５−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニルメチル］−２,４−オキサゾリジンジオンの結晶（０．１４ｇ、６．６％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １７２〜１７３℃。
元素分析値  Ｃ23Ｈ18Ｎ2Ｏ6として
計算値：Ｃ，６６．０３；  Ｈ，４．３４；  Ｎ，６．７０
実測値：Ｃ，６５．９５；  Ｈ，４．３１；  Ｎ，６．７１
【００８６】
実施例８
実施例７と同様にして、５−［３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−２,４−オキサゾリジンジオンの結晶を得た。収率  ２５％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点  １５９〜１６０℃。
【００８７】
実施例９
実施例１と同様にして、５−［３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロピル］−１Ｈ−テトラゾールを得た。収率  ８２％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １３６〜１３７℃。
【００８８】
実施例１０
水素化ナトリウム（６０％，油性，０．２０ｇ）を６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（１．５０ｇ）とジエチル  シアノメチルホスホネート（０．８８ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に０℃で徐々に加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、パラジウム−炭素（５％、０．７０ｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒を濾別し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（２：９８、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−（２−シアノエチル）−６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフランの結晶（１．３４ｇ、８３％）を得た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点  ９２〜９３℃。
【００８９】
実施例１１
水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２０ｇ）を３−シアノプロピルトリフェニルホスホニウム  ブロミド（２．０７ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に室温で徐々に加え、１時間かきまぜた。６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（１．４０ｇ）を加え、７０〜８０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）で溶出する部分から油状物を得た。これをテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％、０．７０ｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒を濾別し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−（４−シアノブチル）−６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフランの結晶（０．９７ｇ、６０％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点  ８７〜８８℃。
【００９０】
実施例１２
水素化ナトリウム（６０％、油性、０．７２ｇ）を６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（６．００ｇ）とトリエチル  ホスホノアセテート（４．０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に０℃で徐々に加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した（Ｅ）−エチル  ３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクリレートの結晶を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶し、無色プリズム晶（７．０３ｇ、９７％）を得た。融点  １４１〜１４２℃。
【００９１】
実施例１３
３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロパノール（０．８８ｇ）、塩化メタンスルホニル（０．３３５ｇ）、トリエチルアミン（０．２９５ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物を室温で１４時間かきまぜた。反応混合物を２Ｎ塩酸で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、シアン化カリウム（０．２４ｇ）を加え、９０〜１００℃で４時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−（３−シアノプロピル）−６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフランの結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶（０．６５ｇ、７２％）を得た。融点  ９４〜９５℃。
【００９２】
実施例１４
実施例１２と同様にして、５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドとトリエチル  ホスホノアセテートを反応させて、（Ｅ）−エチル  ３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクリレートを得た。収率  ９３％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点  １２０〜１２１℃。
【００９３】
実施例１５
実施例１３と同様にして、３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロパノールをメシル化後、シアン化ナトリウムを反応させ、２−（３−シアノプロピル）−５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフランを得た。収率  ８０％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １１４〜１１５℃。
【００９４】
製剤例１
0003893166.tif 000032
（１）、（２）、（３）の全量および３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（４）および１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、一錠あたり（１）１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【００９５】
製剤例２
0003893166.tif 000033
（１）、（２）、（３）の全量および３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（４）および１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、一錠あたり（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【００９６】
参考例１
４−メトキシサリチルアルデヒド（２１．０ｇ）、ブロモ酢酸メチル（２２．２ｇ）、炭酸カリウム（２２．９ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を９０〜１００℃で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注いで、析出したメチル  ２−ホルミル−５−メトキシフェノキシアセテートの結晶（２７．７ｇ、９０％）を濾取した。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １０９〜１１０℃。
【００９７】
参考例２
メチル  ２−ホルミル−５−メトキシフェノキシアセテート（２７．７ｇ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−７−ウンデセン（４０．８ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を還流下に４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物に１０％塩酸−メタノール（３０ｍｌ）を加え、７０〜８０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、メチル  ６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレート（１４．３ｇ、５７％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点９７〜９８℃。
【００９８】
参考例３
三臭化ホウ素（２４．９ｇ）をメチル  ６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレート（１８．６ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に０℃で滴下後、室温で１日かきまぜた。反応混合物を氷水に注いで、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えた。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物に１０％塩酸−メタノール（６０ｍｌ）を加え、７０〜８０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出したメチル  ６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレートの結晶（１０．７５ｇ）をジエチルエーテル−イソプロピルエーテル（２：１、ｖ／ｖ）を用いて濾取した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテル−ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、メチル  ６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．７５ｇ）を得た。全収率  ７３％。ジエチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １７６〜１７７℃。
【００９９】
参考例４
メチル  ６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．７５ｇ）、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２．００ｇ）、炭酸カリウム（１．５１ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を８０〜９０℃で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：９９、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、メチル  ６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキシレートの結晶（３．００ｇ、９１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １２５〜１２６℃。
【０１００】
参考例５
水素化リチウムアルミニウム（０．２８５ｇ）をメチル  ６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に０℃で徐々に加え、１時間かきまぜた。反応混合物に１Ｎ塩酸を注意深く加えた後、さらに水（３００ｍｌ）を加え析出した６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−メタノールの結晶をろ取した。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶（２．１７ｇ、８７％）を得た。融点  ２０２〜２０３℃。
【０１０１】
参考例６
６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−メタノール（２１．０ｇ）、活性二酸化マンガン（５２．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）の混合物を６０〜６５℃で６時間かきまぜた。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（２：９８、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドの結晶（１４．３ｇ、６９％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １３７〜１３８℃。
【０１０２】
参考例７
（Ｅ）−エチル  ３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクリレート（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（５％、０．７０ｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒を濾別し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ）を加え、還流下にメタノール（１０ｍｌ）を滴下した。１時間還流下に加熱後、反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：５、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロパノールを油状物（０．９０ｇ、７７％）として得た。
ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：  １．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），  １．９−２．１（２Ｈ，ｍ），  ２．４４（３Ｈ，ｓ），  ２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），  ５．０２（２Ｈ，ｓ），  ６．３４（１Ｈ，ｓ），  ６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ），  ７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．４−７．５（３Ｈ，ｍ），  ７．９５−８．１（２Ｈ，ｍ）
【０１０３】
参考例８
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１Ｍ、３９ｍｌ）を（Ｅ）−エチル  ３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクリレート（５．２３ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。５時間かきまぜた後、反応混合物にメタノール（３ｍｌ）−水（１０ｍｌ）を注意深く加えた。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：５、ｖ／ｖ）で溶出する部分から、（Ｅ）−３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］−２−プロペン−１−オールの結晶（３．９０ｇ、８３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １４３〜１４４℃。
【０１０４】
参考例９
（Ｅ）−３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］−２−プロペン−１−オール（３．８５ｇ）、活性二酸化マンガン（８．００ｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かきまぜた。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して、（Ｅ）−３−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクロレインの結晶（３．４０ｇ、８９％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １３２〜１３３℃。
【０１０５】
参考例１０
参考例１と同様にして、５−メトキシサリチルアルデヒドとブロモ酢酸メチルとの反応により、メチル  ２−ホルミル−４−メトキシフェノキシアセテートを得た。収率  ８６％。アセトン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点  ７４〜７５℃。
【０１０６】
参考例１１
参考例２と同様にして、メチル  ２−ホルミル−４−メトキシフェノキシアセテートから、メチル  ５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率  ７１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７８〜７９℃。
【０１０７】
参考例１２
参考例３と同様にして、メチル  ５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレートからメチル  ５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率  ８９％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １７２〜１７３℃。
【０１０８】
参考例１３
参考例４と同様にして、メチル  ５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレートと４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールを反応させて、メチル  ５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを得た。収率  ８７％。アセトン−酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １７７〜１７８℃。
【０１０９】
参考例１４
参考例５と同様にして、メチル  ５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキシレートを還元して、５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−メタノールを得た。収率  ７９％。アセトン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １６２〜１６３℃。
【０１１０】
参考例１５
参考例６と同様にして、５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−メタノールを酸化して、５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドを得た。収率  ４２％。アセトン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点  １３７〜１３８℃。
【０１１１】
参考例１６
実施例１１と同様にして、（Ｅ）−エチル  ３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］アクリレートを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、（Ｅ）−３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］−２−プロペン−１−オールを得た。収率  ９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １４５〜１４６℃。
【０１１２】
参考例１７
（Ｅ）−３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］−２−プロペン−１−オール（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（５％、０．３０ｇ）を加え、室温、１気圧で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して３−［５−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ベンゾフラニル］プロパノールを得た。収率  ９３％。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点  １０１〜１０２℃。
【０１１３】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、すぐれた血糖および血中脂質低下作用を有する。