【手続補正書】
【提出日】平成28年11月1日(2016.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者で疾患重症度指数(DSI)値を決定するための方法であって、
(a)慢性肝疾患を有するかその危険がある患者で1つまたは複数の肝機能検査値を得る工程であって、1つまたは複数の肝機能検査値が、SHUNT、門脈肝濾過率(門脈HFR)および全身肝濾過率(全身HFR)からなる群から選択される1つまたは複数の肝機能検査から得られる工程と;
(b)患者でDSI値を得るために疾患重症度指数式(DSI式)を用いる工程であって、DSI式が、DSI=A(SHUNT)+B(Loge門脈HFR)+C(Loge全身HFR)+D
［式中、SHUNTは患者でのSHUNT検査値(%)であり、門脈HFRはmL/分/kgで表す患者での門脈肝濾過率(HFR)検査値であり、ここでkgは患者の体重であり、全身HFRはmL/分/kgで表す患者での全身HFR値であり、ここでkgは患者の体重であり、AはSHUNT係数であり、Bは門脈HFR係数であり、Cは全身HFR係数であり、Dは定数である］
を含む方法。
【請求項２】
(c)患者のDSI値を、1つもしくは複数のDSIカットオフ値、1つもしくは複数の正常で健康な対照、または患者の1つもしくは複数の経時的DSI値と比較する工程
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記定数は5から125の間の正数であり、前記SHUNT係数は、0から正数25の間の数であり、前記門脈HFR係数は、0から負数25の間の数であり、前記全身HFR係数は、0から負数25の間の数である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
患者のDSI値を1つまたは複数のDSIカットオフ値と比較する工程が、少なくとも1つの臨床転帰の指標である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
臨床転帰が、Child-Turcotte-Pugh(CTP)増加、静脈瘤、脳症、腹水および肝臓関連死からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
患者の経時的DSI値を比較する工程が、患者の慢性肝疾患の処置の有効性をモニターするために使用され、患者のDSI値の経時的低下が、処置の有効性の指標である、請求項2から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
患者の経時的DSI値を比較する工程が、患者の慢性肝疾患の処置の必要性をモニターするために使用され、患者のDSI値の経時的増加が、患者の処置の必要性の指標である、請求項2から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
患者の慢性肝疾患の処置が、抗ウイルス処置、抗線維症処置、抗生物質、免疫抑制処置、抗がん処置、ウルソデオキシコール酸、インスリン感作剤、介入処置、肝移植、ライフスタイル変更および食事制限、低血糖指数食、抗酸化剤、ビタミン剤、経頚静脈性肝内門脈大循環短絡術(TIPS)、カテーテル誘導血栓溶解、バルーン拡張およびステント留置、バルーン拡張および排液、体重減少、運動ならびにアルコールの回避からなる群から選択される、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
患者の経時的DSI値を比較する工程が、患者の慢性肝疾患の状態をモニターするために使用され、患者のDSI値の経時的変化が、疾患の状態および将来の臨床転帰の危険を患者に知らせるために使用され、患者のDSI値の経時的増加が予後の悪化の指標であり、患者のDSI値の経時的低下が予後の向上の指標である、請求項2から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
疾患重症度指数式が:
DSI=5.34(SHUNT)-6.65(Loge門脈HFR)-8.57(Loge全身HFR)+44.66；
DSI=5.75(SHUNT)-7.22(Loge門脈HFR)-8.45(Loge全身HFR)+50；または
DSI=9.84(SHUNT)-12.36 LOGe(門脈HFR)+50.5
であり、患者のSHUNT、門脈HFRおよび全身HFR検査値は、同日中に得られたものである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
患者の慢性肝疾患が、慢性C型肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患または原発性硬化性胆管炎である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
患者のSHUNT検査値が、
(a) 患者への第1の識別可能なコール酸の用量(用量oral)の経口投与および該患者への第2の識別可能なコール酸の用量(用量iv)の並行静脈内共投与を行った後に該患者から収集した複数の血液または血清試料を受け取る工程であって、試料が投与後の期間にわたる間隔で収集されたものである工程と;
(b)各試料中の第1および第2の識別可能なコール酸の濃度を定量化する工程と;
(c)経口識別可能コール酸のクリアランス曲線モデルに適合させたコンピュータアルゴリズム曲線を使用し、個別の経口クリアランス曲線下面積(AUCoral)を計算することを含む、各試料中の第1の識別可能なコール酸の濃度から個別の経口クリアランス曲線を作成する工程と;
(d)静脈内の第2の識別可能コール酸のクリアランス曲線モデルに適合させたコンピュータアルゴリズム曲線を使用し、個別の静脈内クリアランス曲線下面積(AUCiv)を計算することにより、各試料中の第2の識別可能なコール酸の濃度から個別の静脈内クリアランス曲線を作成する工程と;
(e)式:
AUCoral/AUCiv×用量iv/用量oral×100%
を使用して患者でシャント値を計算する工程と
を含む方法によって決定される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第1の識別可能なコール酸が第1の安定同位体標識コール酸であり、第2の識別可能なコール酸が第2の安定同位体標識コール酸である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
第1および第2の安定同位体標識コール酸が、2,2,4,4-d4コール酸および24-13C-コール酸から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
試料が、投与後2〜7つの時点の間隔で患者から収集されたものである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
試料が、投与時刻から投与後約45分〜約180分から選択される時刻までの期間にわたる間隔で収集されたものである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
試料が、投与後約90分以下の期間にわたる間隔で収集されたものである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
試料が、投与の5、20、45、60および90分後に患者から収集されたものである、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
患者の門脈HFR値が、
(a)慢性肝疾患を有するかその危険がある患者への識別可能なコール酸の用量(用量oral)の経口投与を行った後に該患者から収集した複数の血液または血清試料を受け取る工程であって、試料が、投与後の期間にわたる間隔で該患者から収集されたものである工程と;
(b)各試料中の識別可能なコール酸の濃度を測定する工程と;
(c)識別可能コール酸のクリアランス曲線モデルに適合させたコンピュータアルゴリズム曲線を使用することを含む、各試料中の識別可能なコール酸の濃度から個別の経口クリアランス曲線を作成する工程と;
(d)個別の経口クリアランス曲線下面積(AUC)(mg/mL/分)を計算し、経口投与される安定同位体標識コール酸のAUCで用量(mg)を割って、患者での経口コール酸クリアランスを得る工程と;
(e)kgで表す患者の体重で経口コール酸クリアランスを割って、患者の門脈HFR値(mL/分/kg)を得る工程と
を含む方法によって決定される、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
患者の全身HFR値が、
(a)慢性肝疾患を有するかその危険がある患者への識別可能なコール酸の用量(用量iv)の静脈内投与を行った後に該患者から収集した複数の血液または血清試料を受け取る工程であって、試料が、投与後の期間にわたる間隔で該患者から収集されたものである工程と;
(b)各試料中の識別可能なコール酸の濃度を測定する工程と;
(c)識別可能コール酸のクリアランス曲線モデルに適合させたコンピュータアルゴリズム曲線を使用することを含む、各試料中の識別可能なコール酸の濃度から個別の静脈内クリアランス曲線を作成する工程と;
(d)個別の静脈内クリアランス曲線下面積(AUC)(mg/mL/分)を計算し、静脈内投与される安定同位体標識コール酸のAUCで用量(mg)を割って、患者での静脈内コール酸クリアランスを得る工程と;
(e)kgで表す患者の体重で静脈内コール酸クリアランスを割って、患者の全身HFR値(mL/分/kg)を得る工程と
を含む方法によって決定される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれか一項により患者の疾患重症度指数(DSI)値を計算するための方法であって、
慢性肝疾患に罹患した患者から血清試料を得る工程であって、患者が第1の安定同位体コール酸の経口投与および同時に第2の安定同位体コール酸の静脈内投与を以前に受けており、血液試料がコール酸の投与の後180分未満の間に患者から収集されたものである工程と;
mL/分/kgで表す門脈肝臓濾過率(門脈HFR)、ここでkgは患者の体重であり、mL/分/kgで表す全身肝臓濾過率(全身HFR)、ここでkgは患者の体重であり、および%で表すSHUNTを計算するために血清試料をアッセイする工程と;
式:
DSI=9.84(SHUNT)-12.36 Loge(門脈HFR)+50.5;
DSI=5.75(SHUNT)-7.22(Loge門脈HFR)-8.45(Loge全身HFR)+50;または
DSI=5.34(SHUNT)-6.65(Loge門脈HFR)-8.57(Loge全身HFR)+44.66
から選択される式を用いて患者のDSI値を計算する工程と
を含む方法。
【請求項２２】
患者での慢性肝疾患が、慢性C型肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患または原発性硬化性胆管炎である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
DSI式が、
DSI=5.75(SHUNT)-7.22(Loge門脈HFR)-8.45(Loge全身HFR)+50であり、DSI値が慢性肝疾患患者で門脈圧亢進または代償障害の危険の増加を同定するために使用され、
DSI≧18が、門脈圧亢進(PHTN)の危険の増加を示し;
DSI≧36が、代償障害の危険の増加を示し;
門脈圧亢進(PHTN)が脾腫または静脈瘤と規定され、代償障害が腹水または静脈瘤出血と規定される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
慢性肝疾患が原発性硬化性胆管炎である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
DSI式が、
DSI=5.75(SHUNT)-7.22(Loge門脈HFR)-8.45(Loge全身HFR)+50であり、
DSI値が、慢性肝疾患患者での臨床転帰の予測のために使用され、DSI≧25が、患者での臨床転帰の危険の増加を示し;
慢性肝疾患が慢性C型肝炎であり、臨床転帰が、CTP進行、静脈瘤出血、腹水、肝性脳症または肝臓関連死から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
患者が肝移植(LT)の順番待ちリストに載っており、DSI式が
DSI=5.75(SHUNT)-7.22(Loge門脈HFR)-8.45(Loge全身HFR)+50
であり、DSI値が、LTの順番待ちリストに載っている患者に優先順位をつけるために使用され、LTの順番待ちリストに載っている患者の優先順位が、患者のDSI値が経時的に増加した後、または患者のDSI値が40を超えた後に上げられる、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
DSI式が、
DSI=5.34(SHUNT)-6.65(Loge門脈HFR)-8.57(Loge全身HFR)+44.66
であり、DSI値が、慢性肝疾患患者での将来の臨床転帰の予測のために使用され、DSI>19が、患者での臨床転帰の危険の増加を示す、請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
DSI式が、血清アルブミン、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、5'ヌクレオチダーゼ、PT-INR(プロトロンビン時間の国際標準化比)、カフェイン排泄、アンチピリンクリアランス、ガラクトース排泄能力、リドカインからのMEGXの形成、メタセチン-C13およびメチオニン-C13からなる群から選択される臨床生化学ラボアッセイからの値を表す1つまたは複数の追加の項;ならびに/または静脈瘤、腹水もしくは肝性脳症から選択される臨床像を表す1つまたは複数の追加の項を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。