【手続補正書】
【提出日】平成28年10月13日(2016.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
周期性の投与計画を利用して対象にインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５レセプターα（ＩＬ−１５Ｒａ）複合体を投与することを包含している、それを必要とする前記対象におけるＩＬ−１５免疫機能の強化に使用するための、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む医薬組成物であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、医薬組成物。
【請求項２】
周期性の投与計画を利用して対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする前記対象における癌の治療または管理に使用するための、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む医薬組成物であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、医薬組成物。
【請求項３】
前記癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌もしくは結腸癌、および／または転移性癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）前記第１の期間および前記第３の期間において投与される前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇまたは５μｇ／ｋｇである；
（ｂ）前記第１の期間、前記第２の期間および／または前記第３の期間は、１２〜１４日間である；
（ｃ）前記周期性の投与計画は、少なくとも５回または少なくとも１０回反復される；
（ｄ）前記周期性の投与計画は、少なくとも６か月または少なくとも１年間反復される；
（ｅ）前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５と未変性の可溶性のＩＬ−１５Ｒａとのヘテロダイマーの複合体である；
（ｆ）前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５Ｒａは可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである；
（ｇ）ＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでおり、かつ、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる；
（ｈ）ＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含み、かつ、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３のアミノ酸配列を含んでいる；または
（ｉ）前記ＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを含み、
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上、または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは：
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａが、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＩＬ−１５Ｒａが、
（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインおよび（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいるＩＬ−１５Ｒａ派生体を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
他の治療薬を投与することをさらに包含している、１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記他の治療薬は、ＰＤ−１に免疫特異的に結合する抗体またはＰＤ−Ｌ１に免疫特異的に結合する抗体である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２７】
親出願、特許および科学文献を包含する種々の参照文献が本明細書に引用されている。これにより、各々の当該参照文献の開示は、その全文が参照によって本明細書に援用されている。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
周期性の投与計画を利用して対象にインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５レセプターα（ＩＬ−１５Ｒａ）を投与することを包含している、それを必要とする前記対象におけるＩＬ−１５免疫機能を強化する方法であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法。
［２］
周期性の投与計画を利用して対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする前記対象における癌を治療または管理する方法であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法。
［３］
前記癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌または結腸癌である、［２］に記載の方法。
［４］
前記癌は、転移性癌である、［２］または［３］に記載の方法。
［５］
前記第１の期間および前記第３の期間において投与される前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇまたは５μｇ／ｋｇである、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記第１の期間、前記第２の期間および／または前記第３の期間は、１２〜１４日間である、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記周期性の投与計画は、少なくとも５回または少なくとも１０回反復される、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
前記周期性の投与計画は、少なくとも６か月または少なくとも１年間反復される、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５と未変性の可溶性のＩＬ−１５Ｒａとのヘテロダイマーの複合体である、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５Ｒａは可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記未変性のＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、前記未変性の可溶性のＩＬ−１５Ｒａは、可溶性のヒトＩＬ−１５Ｒａである、［９］に記載の方法。
［１２］
（ａ）ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでおり、かつ
（ｂ）ヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１３］
（ａ）ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含み、かつ
（ｂ）ヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３のアミノ酸配列を含んでいる、［１１］に記載の方法。
［１４］
前記ＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記ヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ヒトＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の割合を占めるようにグリコシル化されている、［１０］〜［１３］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記ＩＬ−１５Ｒａは、
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［１５］に記載の方法。
［１７］
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、［１０］に記載の方法。
［１８］
前記対象は、ヒトである、［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａであって、
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２０］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上、または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、［１９］に記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２１］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは：
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または  （ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［１９］または［２０］に記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２２］
グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、精製された可溶型のＩＬ−１５Ｒａ。
［２３］
前記可溶型のＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである、［２２］に記載の精製された可溶型のＩＬ−１５Ｒａ。
［２４］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［２３］に記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２５］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、［２２］、［２３］または［２４］のいずれかに記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２６］
配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２７］
ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性のプロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体。
［２８］
（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインおよび（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体。
［２９］
前記異種分子はＣＤ４またはＣＤ８である、［２７］または［２８］に記載のＩＬ−１５Ｒａ派生体。
［３０］
［１９］〜［２６］のいずれかに記載の前記可溶型のＩＬ−１５Ｒａの、ＩＬ−１５との複合体を含んでいる、組成物。
［３１］
前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５である、［３０］に記載の組成物。
［３２］
前記ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでいる、［３１］に記載の組成物。
［３３］
医薬組成物である、［３０］〜［３２］のいずれかに記載の組成物。
［３４］
可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞であって、
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞。
［３５］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、［３４］に記載の宿主細胞。
［３６］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２番）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［３４］または［３５］に記載の宿主細胞。
［３７］
可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、可溶型のＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞。
［３８］
ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、前記ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞。
［３９］
ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、前記ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン、および（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞。
［４０］
前記異種分子は、ＣＤ４またはＣＤ８である、［３９］に記載の宿主細胞。
［４１］
ＩＬ−１５をさらに組み換え発現する、［３４］〜［４０］のいずれかに記載の宿主細胞。
［４２］
前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５である、［４１］に記載の宿主細胞。
［４３］
［３４］〜［４０］のいずれかに記載の宿主細胞を、ＩＬ−１５反応性免疫細胞と共に、ある期間ＩＬ−１５の存在下で共培養すること、および前記宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性免疫細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性免疫細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法。
［４４］
［４１］または［４２］に記載の宿主細胞を、ＩＬ−１５反応性免疫細胞と共に、ある期間共培養すること、および前記宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性免疫細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性免疫細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法。
［４５］
前記宿主細胞は、放射線照射される、［４３］または［４４］に記載の方法。
［４６］
［３４］〜［４２］のいずれかに記載の宿主細胞を対象へ投与することを包含している、それを必要とする前記対象におけるＩＬ−１５に仲介された免疫機能を強化する方法。［４７］
前記対象は免疫不全である、またはリンパ球が減少している、［４６］に記載の方法。
［４８］
前記対象はＡＩＤＳに罹患しているまたは骨髄移植を受けた、［４６］に記載の方法。
［４９］
［３４］〜［４２］のいずれかに記載の細胞を対象に投与することを包含している、それを必要とする前記対象における癌を治療または管理する方法。
［５０］
前記癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌または結腸癌である、［４９］に記載の方法。
［５１］
前記癌は、転移性癌である、［５０］に記載の方法。
［５２］
前記宿主細胞は、前記対象にとって自己由来である、［４９］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
前記宿主細胞は、局所的に投与される、［４９］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５４］
前記宿主細胞は、前記対象における腫瘍中に局所的に投与される、［４９］〜［５２］のいずれかに記載の方法。
［５５］
前記対象は、ヒトである、［４９］〜［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
他の治療薬を投与することをさらに包含している、［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［５７］
前記他の治療薬は、ＰＤ−１に免疫特異的に結合する抗体またはＰＤ−Ｌ１に免疫特異的に結合する抗体である、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記他の治療薬は、Ｈｅｒ２に免疫特異的に結合する抗体である、［５６］に記載の方法。