【手続補正書】
【提出日】平成28年7月11日(2016.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）
2015529641.tif 000001
を含む重鎖CDR1、
2015529641.tif 000002
を含む重鎖CDR2、および
2015529641.tif 000003
を含む重鎖CDR3;ならびに/または
（b）
2015529641.tif 000004
を含む軽鎖CDR1、
2015529641.tif 000005
を含む軽鎖CDR2、および
2015529641.tif 000006
を含む軽鎖CDR3
を含み、ヒトR-スポンジン3（RSPO3）に特異的に結合する、単離された抗体。
【請求項２】
（a）SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:45、もしくはSEQ ID NO:62に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および/または
（b）SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:17、またはSEQ ID NO:72に対して少なくとも95％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
（a）SEQ ID NO:44を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:86、SEQ ID NO:17、もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（b）SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（c）SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（d）SEQ ID NO:36を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（e）SEQ ID NO:37を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（f）SEQ ID NO:45を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:17、SEQ ID NO:72、もしくはSEQ ID NO:86を含む軽鎖可変領域;
（g）SEQ ID NO:62を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:17、SEQ ID NO:72、もしくはSEQ ID NO:86を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項2記載の抗体。
【請求項４】
（a）
2015529641.tif 000007
を含む重鎖CDR1、
2015529641.tif 000008
を含む重鎖CDR2、
2015529641.tif 000009
を含む重鎖CDR3、
2015529641.tif 000010
を含む軽鎖CDR1、
2015529641.tif 000011
を含む軽鎖CDR2、および
2015529641.tif 000012
を含む軽鎖CDR3、または
（b）SEQ ID NO:44を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:86を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項５】
RSPO3への特異的結合について、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体と競合する、単離された抗体。
【請求項６】
組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、または抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７】
PTA-120420としてATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる重鎖可変領域、およびPTA-120421としてATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体。
【請求項８】
少なくとも1つのロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体（LGR）へのRSPO3の結合を阻害する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
（a）RSPO3シグナル伝達を阻害する;
（b）β-カテニンの活性化を阻害する;
（c）β-カテニンシグナル伝達を阻害する;
（d）腫瘍成長を阻害する;
（e）腫瘍における分化マーカーの発現を誘導する;
（f）腫瘍内の細胞の分化を誘導する;または
（g）腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる、
請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体または請求項10記載のポリヌクレオチドを含むまたはそれを産生する細胞。
【請求項１２】
請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
腫瘍を有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体と接触させる工程を含む、インビトロで腫瘍成長を阻害する方法。
【請求項１４】
対象における腫瘍成長の阻害、腫瘍細胞の分化の誘導、腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度の低下、または癌の処置のための薬剤を製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体の使用。
【請求項１５】
腫瘍または癌が、結腸直腸腫瘍または結腸直腸癌、卵巣腫瘍または卵巣癌、膵腫瘍または膵癌、肺腫瘍または肺癌、肝腫瘍または肝癌、乳房腫瘍または乳癌、腎腫瘍または腎癌、前立腺腫瘍または前立腺癌、胃腸管腫瘍または胃腸管癌、黒色腫または癌、子宮頸部腫瘍または子宮頸癌、膀胱腫瘍または膀胱癌、神経膠芽腫、および頭頸部腫瘍または頭頸部癌からなる群より選択される、請求項13記載の方法または請求項14記載の使用。
【請求項１６】
（i）腫瘍もしくは癌が、参照試料におけるRSPO3レベルもしくはRSPO3の予め測定されたレベルと比べて上昇したレベルのRSPO3を発現する、または
（ii）腫瘍もしくは癌が、RSPO遺伝子融合を有する、
請求項13記載の方法または請求項14記載の使用。
【請求項１７】
腫瘍成長の阻害、腫瘍細胞の分化の誘導、腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度の低下、または癌の処置が、少なくとも一種類のさらなる治療剤の投与を含む、請求項14または15記載の使用。
【請求項１８】
以下の工程を含む、RSPO3に特異的に結合する抗体で処置するためのヒト対象を特定または選択する方法：
（a）対象から腫瘍試料を採取する工程、および
（b）腫瘍が参照試料もしくはRSPO3の予め測定されたレベルと比べて上昇した発現レベルのRSPO3を有しているかを判定する工程、または腫瘍がRSPO遺伝子融合を有しているかを判定する工程。
【請求項１９】
対象における肺線維症または肝線維症を処置する薬剤を製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明の局面または態様が、マーカッシュ群または他の代替の組み分けに関して記載される場合、本発明は、列挙されている群全体を全体として包含するだけでなく、該群の各メンバーも個々に包含し、かつ主要な群の潜在的な全ての部分群も包含し、かつまた、該群メンバーのうち1つまたは複数を欠いた該主要な群も包含する。本発明はまた、主張される発明における任意の群メンバーのうちの1つまたは複数の、明示的な除外も想定する。
[本発明1001]
（a）
2015529641.tif 000013
を含む重鎖CDR1、
2015529641.tif 000014
を含む重鎖CDR2、および
2015529641.tif 000015
を含む重鎖CDR3;ならびに
（b）
2015529641.tif 000016
を含む軽鎖CDR1、
2015529641.tif 000017
を含む軽鎖CDR2、および
2015529641.tif 000018
を含む軽鎖CDR3
を含み、ヒトR-スポンジン3（RSPO3）に特異的に結合する、単離された抗体。
[本発明1002]
（a）
2015529641.tif 000019
を含む重鎖CDR1、
2015529641.tif 000020
を含む重鎖CDR2、および
2015529641.tif 000021
を含む重鎖CDR3;ならびに
2015529641.tif 000022
を含む軽鎖CDR1、
2015529641.tif 000023
を含む軽鎖CDR2、および
2015529641.tif 000024
を含む軽鎖CDR3;
（b）
2015529641.tif 000025
を含む重鎖CDR1、
2015529641.tif 000026
を含む重鎖CDR2、および
2015529641.tif 000027
を含む重鎖CDR3;ならびに
2015529641.tif 000028
を含む軽鎖CDR1、
2015529641.tif 000029
を含む軽鎖CDR2、および
2015529641.tif 000030
を含む軽鎖CDR3;または
（c）
2015529641.tif 000031
を含む重鎖CDR1、
2015529641.tif 000032
を含む重鎖CDR2、および
2015529641.tif 000033
を含む重鎖CDR3;ならびに
2015529641.tif 000034
を含む軽鎖CDR1、
2015529641.tif 000035
を含む軽鎖CDR2、および
2015529641.tif 000036
を含む軽鎖CDR3
を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
（a）SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:45、またはSEQ ID NO:62に対して少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域;および
（b）SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:17、またはSEQ ID NO:72に対して少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域
を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
（a）SEQ ID NO:44を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17、SEQ ID NO:72、もしくはSEQ ID NO:86を含む軽鎖可変領域;
（b）SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（c）SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（d）SEQ ID NO:36を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（e）SEQ ID NO:37を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17もしくはSEQ ID NO:72を含む軽鎖可変領域;
（f）SEQ ID NO:45を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17、SEQ ID NO:72、もしくはSEQ ID NO:86を含む軽鎖可変領域;または
（g）SEQ ID NO:62を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:17、SEQ ID NO:72、もしくはSEQ ID NO:86を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1003の抗体。
[本発明1005]
RSPO3への特異的結合について、本発明1001〜1004のいずれかの抗体と競合する、単離された抗体。
[本発明1006]
組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、または抗原結合部位を含む抗体断片である、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
PTA-120420としてATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる重鎖可変領域、およびPTA-120421としてATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる軽鎖可変領域を含む、抗体。
[本発明1008]
少なくとも1つのロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体（LGR）へのRSPO3の結合を阻害する、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1009]
前記LGRが、LGR5、LGR4、およびLGR6からなる群より選択される、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
（a）RSPO3シグナル伝達を阻害する;
（b）β-カテニンの活性化を阻害する;
（c）β-カテニンシグナル伝達を阻害する;
（d）腫瘍成長を阻害する;
（e）腫瘍における分化マーカーの発現を誘導する;
（f）腫瘍内の細胞の分化を誘導する;または
（g）腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させる、
本発明1001〜1009のいずれかの抗体。
[本発明1011]
本発明1001〜1007のいずれかの抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
本発明1001〜1007のいずれかの抗体をコードするポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1013]
（a）本発明1001〜1007のいずれかの抗体;または
（b）本発明1012のポリヌクレオチド
を含む、細胞。
[本発明1014]
腫瘍成長を阻害するための、本発明1001〜1007のいずれかの抗体の使用。
[本発明1015]
腫瘍細胞の分化を誘導するための、本発明1001〜1007のいずれかの抗体の使用。
[本発明1016]
腫瘍内の癌幹細胞の発生頻度を低下させるための、本発明1001〜1007のいずれかの抗体の使用。
[本発明1017]
細胞におけるβ-カテニンシグナル伝達を阻害するための、本発明1001〜1007のいずれかの抗体の使用。
[本発明1018]
細胞が腫瘍細胞である、本発明1017の抗体の使用。
[本発明1019]
腫瘍が、膵腫瘍、肺腫瘍、結腸直腸腫瘍、または卵巣腫瘍である、本発明1014〜1016または1018のいずれかの抗体の使用。
[本発明1020]
癌を処置するための、本発明1001〜1007のいずれかの抗体の使用。
[本発明1021]
癌が、結腸直腸癌、膵癌、肺癌、または卵巣癌である、本発明1020の抗体の使用。
[本発明1022]
前記腫瘍または前記癌がRSPO遺伝子融合を有する、本発明1014〜1016または1018〜1021のいずれかの抗体の使用。
[本発明1023]
前記腫瘍または癌がRSPO遺伝子融合を有しているかを判定する段階をさらに含む、本発明1014〜1016または1018〜1021のいずれかの抗体の使用。
[本発明1024]
RSPO遺伝子融合がRSPO2遺伝子融合またはRSPO3遺伝子融合である、本発明1022または本発明1023の抗体の使用。
[本発明1025]
β-カテニンの活性化に関連する疾患を処置するための、本発明1001〜1007のいずれかの抗体の使用。
[本発明1026]
少なくとも1種のさらなる治療剤を投与する工程を含む、本発明1014〜1016または1018〜1025のいずれかの抗体の使用。
[本発明1027]
さらなる治療剤が、化学療法剤、血管新生阻害剤、さらなる抗体である、本発明1026の抗体の使用。
[本発明1028]
腫瘍がRSPO遺伝子融合を有しているかを判定する工程を含む、本発明1001〜1007のいずれかの抗体で処置するための腫瘍を特定する方法。
[本発明1029]
RSPO遺伝子融合がRSPO2遺伝子融合またはRSPO3遺伝子融合である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
RSPO遺伝子融合が、PCRベースのアッセイ、マイクロアレイ解析、またはヌクレオチド配列決定によって判定される、本発明1028または本発明1029の方法。