(57)【要約】【課題】特殊な添加剤を用いることなく、また添加剤を多量に用いることなく、クラリスロマイシン高含量で所望の徐放特性を有するクラリスロマイシン製剤を製造することを目的とする。【解決手段】本発明は、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を含むクラリスロマイシン徐放製剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を含むクラリスロマイシン徐放製剤。
【請求項２】
錠剤の形態である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを１：９〜５：５の割合で含む、請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを１：９の割合で含む、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを３：７の割合で含む、請求項３記載の製剤。
【請求項６】
クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを５：５の割合で含む、請求項３記載の製剤。
【請求項７】
薬学上許容可能な担体が賦形剤および滑沢剤から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項８】
クラリスロマイシン徐放製剤の製造方法であって、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を混合し、混合物から錠剤を調製することを含み、所望の徐放性能を達成すべくクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合を調整することを含む、前記方法。
【請求項９】
クラリスロマイシン製剤におけるクラリスロマイシン放出速度の調整方法であって、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を準備し、所望の徐放性能を達成すべくクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合を調整することを含み、クラリスロマイシン結晶形ＩＩに対するクラリスロマイシン結晶形Ｉの含有割合を増やすことによりクラリスロマイシン放出速度を低減させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クラリスロマイシンの徐放性医薬製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１４員環マクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ）は、広範な抗菌スペクトルを有することから、呼吸器系、皮膚、および耳鼻科領域の感染症、ならびにヘリコバクター・ピロリ除菌の三剤併用療法にも用いられるなど、臨床現場での需要が極めて高い医薬品の一つである。クラリスロマイシンは時間依存的な抗菌作用を示す薬剤であり、錠剤からのクラリスロマイシンの放出を遅らせ、徐放化することにより、その効果の増強が期待される。これまでいくつかのクラリスロマイシン徐放性製剤が報告されているが、それらは幾つかの添加剤を錠剤中に多量に配合しなければならず、その結果、クラリスロマイシン含量の相対的な低下を招き、製剤を多量に服用しなければならないという問題があった。
【０００３】
例えば、特許文献１（特開２００３−２１２７５７）には、マクロライドクエン酸塩と少なくとも一つの親水性ポリマー、結合剤、賦形剤および滑沢剤を含む徐放性製剤が報告されている。特許文献２（特開２００４−２３２０）には、水溶性高分子を用いた液状マトリックス製剤および液状経口製剤が報告されている。特許文献３（特表２００７−５０５９０６）にはポリマーまたは他の成分と配合され、治癒期間中ほぼ一定の濃度で提供されるクロライド系抗生物質およびミコフェノール酸含有眼用溶液が報告されている。しかし、これら既報の製剤は親水性ポリマーなどの物性に大きく依存した製剤であり、結果的にクラリスロマイシンの含有率が低くなるというものであった。
【０００４】
一方、クラリスロマイシンは少なくとも３種類の結晶形、すなわち、結晶形０、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩとして存在することが知られている（特許文献４〜６）。前記結晶形は、赤外線分光法、示差走査熱量測定法および粉末Ｘ線回折分光法によって区分され得る。結晶形Ｉより熱力学的にさらに安定な結晶形ＩＩは、現在市販の薬物製剤に用いられており、結晶形０は結晶溶媒分子を有する溶媒化物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−２１２７５７
【特許文献２】特開２００４−２３２０
【特許文献３】特表２００７−５０５９０６
【特許文献４】ＷＯ９８−０４５７３
【特許文献５】ＷＯ９８−０４５７４
【特許文献６】ＷＯ９８−３１６９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、特殊な添加剤を用いることなく、また添加剤を多量に用いることなく、クラリスロマイシン高含量で所望の徐放特性を有するクラリスロマイシン製剤を製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく検討を行った結果、クラリスロマイシンの結晶多形の混合比を調節することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
【０００８】
（１）クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を含むクラリスロマイシン徐放製剤。
（２）錠剤の形態である、（１）記載の製剤。
（３）クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを１：９〜５：５の割合で含む、（１）または（２）記載の製剤。
（４）クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを１：９の割合で含む、（３）記載の製剤。
（５）クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを３：７の割合で含む、（３）記載の製剤。
（６）クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを５：５の割合で含む、（３）記載の製剤。
（７）薬学上許容可能な担体が賦形剤および滑沢剤から選択される、（１）〜（６）のいずれかに記載の製剤。
（８）クラリスロマイシン徐放製剤の製造方法であって、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を混合し、混合物から錠剤を調製することを含み、所望の徐放性能を達成すべくクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合を調整することを含む、前記方法。
（９）クラリスロマイシン製剤におけるクラリスロマイシン放出速度の調整方法であって、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を準備し、所望の徐放性能を達成すべくクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合を調整することを含み、クラリスロマイシン結晶形ＩＩに対するクラリスロマイシン結晶形Ｉの含有割合を増やすことによりクラリスロマイシン放出速度を低減させることを含む、前記方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、特殊な添加剤を用いることなく、また添加剤を多量に用いることなく、クラリスロマイシン高含量で所望の徐放特性を有するクラリスロマイシン製剤を製造することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例で調製したクラリスロマイシン錠剤におけるクラリスロマイシン放出の時間経過を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明者らは、クラリスロマイシンの準安定形結晶である結晶形Ｉと安定形結晶である結晶形ＩＩを用い、２種の混合比率を調製することにより、製剤の崩壊および薬物溶出が制御された０次放出型徐放製剤の作製が可能となることを見出した。０次放出とは薬剤が一定速度で放出されることを意味する。
【００１２】
「クラリスロマイシン」および「６−Ｏ−メチル・エリスロマイシンＡ」は、本明細書中で互換可能に使用され、そしてあらゆる結晶形のクラリスロマイシン、その塩またはそれらの混合物、並びに特別の定めがない限り、あらゆる精製状態のクラリスロマイシンを含む非晶質固体、シロップまたは半固体を含むことを意味する。クラリスロマイシンは、以下の化学構造で表される：
【００１３】
【化１】
2013203681.tif 000002
【００１４】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を含むことを特徴とする。
【００１５】
「クラリスロマイシン結晶形Ｉ」または「Ｉ形」はクラリスロマイシンのＩ形結晶を意味する。Ｉ形は、５．２°±０．２、６．７°±０．２、１０．２°±０．２、１２．３±０．２、１４．２°±０．２、１５．４°±０．２、１５．７°±０．２、および１６．４±０．２の粉末Ｘ線回折パターンによる２θ角の位置により特徴づけられる。Ｉ形は、示差走査熱量測定による１３２．２℃での発熱遷移、ならびに２２３．４℃、および２８３．３℃での吸熱ピーク、それに続く３０６．９℃での発熱ピークにより特徴づけることもできる。
【００１６】
「クラリスロマイシン結晶形ＩＩ」または「ＩＩ形」はクラリスロマイシンのＩＩ形結晶を意味する。ＩＩ形は、８．５°±０．２、９．５°±０．２、１０．８°±０．２、１１．５±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７°±０．２、１４．１°±０．２、１５．２±０．２、１６．５±０．２、１６．９°±０．２、１７．３°±０．２、１８．１±０．２、１８．４°±０．２、１９．０°±０．２、１９．９±０．２、および２０．５±０．２の粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ角の位置により特徴づけられる。ＩＩ形は２２３．４℃での融解、および示差走査熱量測定による２８３．３℃での吸熱ピークによって特徴づけることもできる。
【００１７】
クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩは、公知のものを使用することができ、また公知の方法によって製造することができる。代表的なクラリスロマイシンの製造方法は、例えば、欧州特許第１５８４６７号、第１９５９６０号、第２６０９３８号および第２７２１１０号、ならびにＷＯ９７／３６９１２およびＷＯ９７／３６９１３に開示されている。
【００１８】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、好ましくはクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを１：９〜５：５の割合で含む。結晶形Ｉと結晶形ＩＩを上記の割合で含有させることにより、クラリスロマイシンの徐放特性を制御することができ、ひいては０次放出型の製剤を作成することが可能になる。
【００１９】
特に、クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを０．５：９．５〜１．５：８．５、特に１：９の割合で含む製剤が好ましく、このような製剤はクラリスロマイシンの約１２時間の徐放性を示す。また、クラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩを２．５：７．５〜３．５：６．５、特に３：７または４．５：５．５〜５．５：４．５、特に５：５の割合で含む製剤も好ましく、このような製剤はクラリスロマイシンの約１６時間の徐放性を示す。なお、上記のクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合はすべて重量基準である。
【００２０】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤におけるクラリスロマイシンの含有量は、製剤の全重量を基準として、通常７０〜９０重量％、好ましくは７５〜８５重量％である。本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、結晶形Ｉと結晶形ＩＩを組み合わせることによって、徐放特性を付与することから添加剤を多量に用いる必要がなく、クラリスロマイシンを高含量とすることができる。
【００２１】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、薬学上許容可能な担体として、賦形剤、例えば水溶性ポリマーを含むことが好ましい。水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。水溶性ポリマーを添加する場合、その含有量は、製剤の全重量を基準として、通常０．０１〜８０重量％、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％である。
【００２２】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、薬学上許容可能な担体として、滑沢剤を含むことが好ましい。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、固形ポリエチレングリコール、ＰＥＧ ４０００〜８０００、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤を添加する場合、その含有量は、製剤の全重量を基準として、通常０．１〜３重量％、好ましくは０．５〜２重量％である。
【００２３】
薬学上許容可能なその他の担体としては、例えば、ａ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、カルシウム・カーボネート、ポテト若しくはタピオカ・スターチ、アルギン酸、特定のシリケート、およびソディウム・カーボネート、ｅ）溶液緩染剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロール・モノステアレート、ならびにｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイ、およびそれらの混合物が挙げられる。カプセル、錠剤、およびピルの場合において、投薬形態は緩衝剤を含むこともできる。
【００２４】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤における薬学上許容可能な担体の含有量は、製剤の全重量を基準として、通常１０〜３０重量％、好ましくは１５〜２５重量％である。本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、結晶形Ｉと結晶形ＩＩを組み合わせることによって、徐放特性を付与することから添加剤の含有量を低く抑えることができる。
【００２５】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、例えば経口的、直腸的、非経口的、膣内的、腹腔内的、局所的、頬側的にヒトおよび他の動物に投与される。好ましくは、本発明の製剤は、固体の形態の経口投与用に、非経口注入用にまたは直腸投与用に処方される。
【００２６】
本発明のクラリスロマイシン徐放製剤は、錠剤の形態とすることが好ましい。クラリスロマイシン結晶形Ｉとクラリスロマイシン結晶形ＩＩを含む錠剤においては、錠剤表面の結晶形Ｉが外部溶液と接触することで結晶転移し、クラリスロマイシン一水和物である結晶形ＩＶへ変化し、錠剤表面にその微細な針状結晶が析出することで、微結晶コーティング膜を形成し、錠剤の崩壊機構を遅延させると考えられる。クラリスロマイシン結晶形ＩＶは、７．６°±０．２、８．１°±０．２、９．４°±０．２、１１．０°±０．２、１２．０°±０．２、１５．４°±０．２、１６．５°±０．２、１８．７°±０．２、および１９．３°±０．２の度合の２θで特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをもつ。
【００２７】
錠剤は当技術分野で公知の方法で製造することができる。例えば、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体の粉体混合物を用いて錠剤を調製するには、これらを直接混合、あるいは混合後に圧縮、製錠するか、これに水を添加後、常法に従って混合造粒する。造粒方法としては水、有機溶媒またはそれらの混合溶媒を用いた湿式造粒が好ましく、流動層造粒、攪拌造粒、練合造粒など公知の造粒手段を用いることができる。
【００２８】
また、この粉体混合物に加える水の割合は、造粒方法によって異なるが、３５％以上とすることが好ましい。具体的には、撹拌造粒や練合造粒では、３５〜８０％、流動層造粒では５０〜２００％である。この水の量が少なすぎると粒子を形成しないおそれがあり、逆に多すぎると造粒機の内壁に湿粒が付着するという問題が生じるおそれがある。
【００２９】
次いで、得られた造粒物を乾燥し、顆粒を得る。最後に、得られた顆粒を圧縮成型（打錠）する。圧縮成型にあたっては、得られた顆粒に少量の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を添加、混合することが好ましく、例えば、打錠機で、圧縮成型することにより行えばよい。
【００３０】
上記の圧縮成型により得られた錠剤は、球形または楕円形である。錠剤の端を、面取りまたは丸めてもよい。錠剤に、割線を入れてもよい。楕円様の錠剤の大きさは、たとえば１０〜２０ｍｍ、好ましくは１５〜２０ｍｍ、最も好ましくは１７〜１９ｍｍの長さ；５〜１０ｍｍ、好ましくは６.５〜８ｍｍの幅であり得る。錠剤の厚さは、４〜８ｍｍ、好ましくは６〜８ｍｍである。圧縮錠を製造するために、８〜２０ｋＮ、好ましくは１０〜１８ｋＮの圧縮力が使用される。好ましくは、楕円様錠剤は、２００〜４００ｍｇのクラリスロマイシンを含有する。球形の錠剤の直径は、たとえば５〜１５ｍｍ、好ましくは７〜１０ｍｍ、最も好ましくは約９ｍｍであり得る。錠剤の厚さは、２〜５ｍｍ、好ましくは２.５〜４ｍｍであり得る。圧縮錠を製造するために、６〜１８ｋＮ、好ましくは８〜１４ｋＮの圧縮力が使用される。好ましくは、球形の錠剤は２００〜４００ｍｇのクラリスロマイシンを含有する。
【００３１】
こうしてクラリスロマイシン素錠が得られる。なお、この素錠からコーティングした錠剤を得るには、素錠に対し５％までのコーティング剤を用い、常法によりフィルムコーティング等によりコーティングすればよい。このコーティングにより、クラリスロマイシンの苦味をマスキングすることができ、より服用性が改善される。
【００３２】
本発明はまた、クラリスロマイシン徐放製剤の製造方法に関する。本発明の製造方法は、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を混合し、混合物から錠剤を調製することを含み、所望の徐放性能を達成すべくクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合を調整することを含む。
【００３３】
本発明は、クラリスロマイシン製剤におけるクラリスロマイシン放出速度の調整方法にも関する。本発明の調整方法は、クラリスロマイシン結晶形Ｉ、クラリスロマイシン結晶形ＩＩおよび薬学上許容可能な担体を準備し、所望の徐放性能を達成すべくクラリスロマイシン結晶形Ｉおよびクラリスロマイシン結晶形ＩＩの含有割合を調整することを含み、クラリスロマイシン結晶形ＩＩに対するクラリスロマイシン結晶形Ｉの含有割合を増やすことによりクラリスロマイシン放出速度を低減させることを含む。
【００３４】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
１．実験材料
主薬としてクラリスロマイシン（ＣＡＭ）結晶形ＩＩおよび結晶形Ｉを用いた。親水性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社；第１６改正日本薬局方（日局１６）、以下ＨＰＭＣ１００）を用いた。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社；日局１６、以下Ｍｇ−Ｓｔ）を用いた。
【００３６】
２．クラリスロマイシン錠の調製
Ｍｇ−Ｓｔを除くすべての成分を、目開き１７７μｍの篩で篩過した後に、袋を用いて１０分間混合し、さらにＭｇ−Ｓｔを加え２分間混合した。処方を以下に示す。
【００３７】
処方１：ＣＡＭ結晶形ＩＩ  ２００ｍｇ、ＨＰＭＣ１００  ４０ｍｇ、Ｍｇ−Ｓｔ  ２．４ｍｇ
処方２：ＣＡＭ結晶形Ｉ  ２００ｍｇ、ＨＰＭＣ１００  ４０ｍｇ、Ｍｇ−Ｓｔ  ２ｍｇ
処方３：ＣＡＭ結晶形ＩＩ  １００ｍｇ、ＣＡＭ結晶形Ｉ  １００ｍｇ、ＨＰＭＣ１００  ４０ｍｇ、Ｍｇ−Ｓｔ  ２ｍｇ
処方４：ＣＡＭ結晶形ＩＩ  １４０ｍｇ、ＣＡＭ結晶形Ｉ  ６０ｍｇ、ＨＰＭＣ１００  ４０ｍｇ、Ｍｇ−Ｓｔ  ２ｍｇ
処方５：ＣＡＭ結晶形ＩＩ  １８０ｍｇ、ＣＡＭ結晶形Ｉ  ２０ｍｇ、ＨＰＭＣ１００  ４０ｍｇ、Ｍｇ−Ｓｔ  ２ｍｇ
【００３８】
それぞれの処方の混合粉体２４２ｍｇを用いて、単発式打錠機（ＴＡＢＡＬＬ  Ｎ３０−ＥＸ；岡田精工株式会社）により錠剤を調製した。なお、直径８ｍｍの平杵を用い、打錠圧は１０ｋＮに設定した。
【００３９】
３．溶出試験
日局１６溶出試験法第２法（パドル法）に準拠し、溶出試験を行った。試験液には、ｐＨ６．５リン酸緩衝液（３７．０±０．５℃）を用いた。パドルスピードは５０ｒｐｍに設定した。各時間点において試験液を５ｍＬ採取し、同量の試験液を補充した。試験液を採取後、０．２０μｍメンブランフィルターを通過させた。その後、以下の操作条件に従い、試験液中のＣＡＭ濃度を、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（ＬＣ−９Ａ  ポンプ、ＳＰＤ−６Ａ  ＵＶ  分光光度機、ＣＴＯ−６Ａ  カラムオーブン、ＳＩＬ−６Ｂ  オートインジェクター、Ｃ−Ｒ７Ａ  プラスクロマトパック、株式会社島津製作所）により測定した。測定条件は以下のとおりである。
【００４０】
測定波長；２１０ｎｍ
カラム；ＯＤＳ−８０ＴＭ（Ｔｏｓｏｈ）
カラム温度；４０℃
移動相；１／１５Ｍ  リン酸二水素カリウム溶液・アセトニトリル混液（１３：７）
流速；１ｍＬ／ｍｉｎ
【００４１】
４．実験結果
結果を図１に示す。ＣＡＭ結晶形ＩＩ単独錠剤（Ｒｐ．１）では、比較的速やかにＣＡＭは放出され、約３６０分で９０％の溶出を示した（図１）。一方で、ＣＡＭ結晶形Ｉ単独錠剤（Ｒｐ．２）においては、ゆっくりとＣＡＭは放出され、６００分でわずか約２５％の放出しか示さなかった。また、その溶出挙動は０次放出に従うことが予想された。そこで、ＣＡＭ結晶形ＩＩと結晶形Ｉの混合割合を変化させ、錠剤からのＣＡＭ放出率に及ぼす影響について検討を行った。その結果、主薬中の結晶形Ｉの割合を５０、３０、１０％（Ｒｐ．３、４、５）と変化させることで、ＣＡＭ放出率は顕著に増加し、３６０分後の薬物放出率は２４．８、３０．９、５０．２％となった。また、いずれの放出も依然として０次放出に従うことが予想された。
そこで、これらの薬物放出プロファイルを基に、０次放出方程式：Ｑ＝ｋ０ｔを用いて、錠剤からの薬物放出機構について解析した（表１）。 
【００４２】
【表１】
2013203681.tif 000003
【００４３】
主薬中の結晶形Ｉの割合が１００、５０、３０、１０％の錠剤において、０次放出方程式の相関係数が０．９５３〜０．９９６と非常に高い相関性を示した。この結果から、結晶形Ｉの割合が１０〜１００％の錠剤において、その薬物放出機構は０次放出に従うことが明らかとなった。
【００４４】
以上より、結晶形ＩＩと結晶形Ｉの混合比を変化させることで、ＣＡＭの放出速度を容易に調節でき、かつこれらは一定速度で薬物を放出するため、本発明の製剤は理想的な徐放製剤といえる。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明により、結晶転移による放出遅延を応用した新規徐放製剤の開発が可能になる。
【図１】
2013203681.tif 000004