(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）で表されるエモジン、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるアロエエモジン、下記一般式（ＩＶ）で表されるライン及びそれらの生理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種以上を有効成分とする、アトピー性皮膚炎治療用皮膚外用剤。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、津液作用の改善に有益な化粧料、医薬等の皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
漢方思想における気、血、水の考え方は、その薬理作用の捉え方のユニークさと、漢方薬選択時の合理的な指標であるために、古くより研究されてきた。これらの内、気、血の意味するものについては、多くのことが解明されてきた。例えば、血とは酸素、栄養等エネルギーを中心とする補給・代謝を表すキーワードであり、気とは生命活動の恒常性機構の活動状況と生命活動の原動力の状況を表すキーワードであることが知られている。
【０００３】
しかし、水（津液）の働きについては老廃物の代謝・排泄作用のみしか知られておらず、気・血・水の論理体型において遅れて認識された為、その真の作用（津液作用）の解明は未完であった。また、津液作用と現代医学で認識されている種々の薬理作用等との関係や津液の現代医学における役割などはあまり知られておらず、現代医学の分野における津液作用の解明及び津液作用の改善をもたらす化粧料、医薬等の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこのような状況を踏まえてなされたものであり、津液の真の作用を明らかにし、津液作用の改善に用いられる皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、このような状況に鑑み、津液の真の作用を求めて鋭意研究を重ねた結果、津液作用が、ある種の物質の働きによって水分の体外への分泌を司る器官を刺激し、体内水分の体外への分泌を促進させる作用を意味していることを見いだした。そして、そのような分泌器官を刺激し津液作用を促進・改善しうる物質について検討した結果、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする津液改善用皮膚外用剤を提供するものである。
【０００７】
【化７】
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【０００８】
［式（Ｉ）中、Ｒ1は水酸基、低鎖長アシルオキシ基又は糖残基を表し、Ｒ2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、ヒドロキシメチル基又はカルボキシル基を表し、Ｒ3はメチル基、カルボキシル基又は水素原子を表し、Ａはカルボニル基又はＣＨ−Ｒ4で表される基を表し、Ｒ4は糖残基又は置換基を有してもよいアントラニル基を表し、Ｒ5は水素原子又はアシル基を表す。］
【０００９】
本発明者らは、津液作用が、真皮から表皮への水分分泌を促進し表皮に十分な水分を保持させることによって起こる美肌作用、アトピー性皮膚炎、湿疹、皮膚真菌症、疣贅、色素沈着症、尋常性乾癬、老人性乾皮症、老人性角化腫、火傷等の各種皮膚疾患治療作用、発毛促進作用、発汗促進作用、胃壁、腎臓、腸管での水分分泌を促進させることによって起こる消化液分泌促進作用、利尿作用、便通促進作用にかかわる作用であることを見出した。
【００１０】
すなわち、漢方生薬の薬効分類を詳細に検討し、現代医薬分類との対比を行った結果、水（津液）が関与すると言われている、しゃ下、利水、消導、補陰と言った薬草群の作用が現代医薬品分類における美肌作用、アトピー性皮膚炎治療作用、湿疹で代表される皮膚炎群治療作用、皮膚真菌症治療作用、疣贅治療作用、肝炎で代表される色素沈着症治療作用、尋常性乾癬治療症、老人性乾皮症、老人性角化腫治療作用、物理的原因による皮膚損傷治療作用、発毛促進作用、消化液分泌促進作用、発汗促進作用、利尿作用、便通促進作用と係わりが深いことを見いだした。
【００１１】
この知見をもとに種々の物質について美肌作用、アトピー性皮膚炎治療作用、発毛促進作用、湿疹の治療作用、消化液分泌促進作用、発汗促進作用を指標にスクリーニングを重ねたところ、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩からなる群から選ばれる化合物がこのような作用に優れることを見いだした。更に驚くべきことに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩からなる群から選ばれる化合物を外用投与することにより、胃酸等の消化液の分泌が促されるなどの効果があることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩からなる群から選ばれる化合物が経皮吸収促進作用、肝機能の改善や免疫機能の改善作用を有していることは知られているものの、真の意味での津液改善作用があることは知る余地もなかった。更に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩が美肌作用、アトピー性皮膚炎、湿疹、皮膚真菌症、疣贅、色素沈着症、尋常性乾癬、老人性乾皮症、老人性角化腫、火傷等の皮膚疾患治療作用、発毛促進作用、発汗促進作用、消化液分泌促進作用、利尿作用、便通促進作用を有することは全く知られていなかった。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態を説明する。
本発明の津液改善用皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする。
【００１４】
ここで、式（Ｉ）中、Ｒ1は水酸基、低鎖長アシルオキシ基又は糖残基を表し、Ｒ2は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、ヒドロキシメチル基又はカルボキシル基を表し、Ｒ3はメチル基、カルボキシル基又は水素原子を表す。Ａはカルボニル基又はＣＨ−Ｒ4で表される基を表し、Ｒ4は糖残基又は置換基を有してもよいアントラニル基を表す。Ｒ5は水素原子又はアシル基を表す。尚、ここでいう低鎖長とは、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐の炭素鎖を有することをいう。
【００１５】
このような化合物として具体的には、下記一般式（ＩＩ）で表されるエモジン、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるアロエエモジン、下記一般式（ＩＶ）で表されるライン、下記一般式（Ｖ）で表されるセンノサイド、又は下記一般式（ＶＩ）で表されるアロインが挙げられる。尚、一般式（Ｖ）中、ＧｌＯ又はＯＧｌは糖残基を表す。
【００１６】
【化８】
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【００１７】
【化９】
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【００１８】
【化１０】
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【００１９】
【化１１】
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【００２０】
【化１２】
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【００２１】
また、上記化合物の生理的に許容される塩とは、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミンやトリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジンやアルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの対塩基は１種でも２種以上を組み合わせて用いても構わない。
【００２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその生理的に許容される塩はいずれも市販されており入手可能である。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤としては、基礎化粧料やメークアップ化粧料、頭髪用化粧料、浴用剤などの化粧料や、抗炎症外用剤等の皮膚外用医薬組成物が例示できる。本発明の皮膚外用剤における上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩の好ましい含有量は、皮膚外用剤全体に対し０．００１〜２０重量％であり、より好ましくは０．０１〜５重量％であり、更に好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩以外に、化粧料、皮膚外用医薬組成物等で通常用いられている任意成分を含有することができる。このような任意成分としては、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。これらの任意成分と上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩とを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤を製造することができる。
【００２５】
本発明の津液改善用皮膚外用剤は、津液作用の促進・改善に用いられる。津液作用は、その発現形態としてしゃ下作用、利水作用、補陰作用、消導作用として生体に発現することが知られている。これらの作用を有する漢方生薬としては、しゃ下作用であれば、ダイオウ、バンシャヨウ、ロカイ、マシニン、ケンゴシ、カンスイ、ゲンカ、ゾクズイシ、ウキュウコンピ等が知られており、利水作用を有する漢方生薬としては、チョレイ、ブクリョウ、タクシャ、インチンコウ、ヨクイニン、トウカニン、ジフシ、トウキヒ、キンセンソウ等が知られており、補陰作用を有する漢方生薬としては、シャジン、セイヨウジン、テンモンドウ、バクモンドウ、セッコク、ギョクチク、ヒャクゴウ、ソウキセイ、カンレンソウ、ジョテイシ、ゴマ、コクズ、キバン、ベッコウ等が知られており、消導作用を有する漢方生薬としては、サンザシ、クレンコンピ、ヒシ、カクシツ、ライガン、ビンロウジ、ナンカシ、タイサン等が知られている。
【００２６】
これらについての文献等を調べてみると、美肌作用、発毛促進作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、消化促進作用等の薬理作用が重複していることが見出された。ここに本発明者等は注目し、「水」（津液）の作用は現代医学における美肌作用、アトピー性皮膚炎、湿疹、皮膚真菌症、疣贅、色素沈着症、尋常性乾癬、老人性乾皮症、老人性角化腫、火傷等の皮膚疾患の治療作用、発毛促進作用、吹き出物の治療作用、消化液分泌促進作用、発汗促進作用、利尿作用、便通促進作用等を指標とすることができることを見出した。尚、これらの作用の一つを有する物質は、大なり小なり他の作用も有している場合が多い。したがって、これらの作用の一つを指標にするスクリーニングを行えば、他の作用の推定を行うこともできる。
【００２７】
本発明の津液改善用皮膚外用剤は、美肌作用、アトピー性皮膚炎治療作用、湿疹で代表される皮膚炎群治療作用、皮膚真菌症治療作用、疣贅治療作用、肝炎で代表される色素沈着症治療作用、尋常性乾癬治療症、老人性乾皮症、老人性角化腫治療作用、物理的原因による皮膚損傷治療作用、発毛促進作用、消化液分泌促進作用、発汗促進作用、便通促進作用、及び排尿促進（利尿）作用からなる群から選ばれる少なくとも一つを改善する作用を有しており、これを用いることにより、肌の衰えの防止と改善、アトピー性皮膚炎の治療と発症・悪化の防止、発毛の促進と抜け毛の予防、湿疹の改善と悪化の予防、便通の促進と排尿の促進等の効果が発揮される。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤の好ましい投与量は、疾病の種類や患者の特性によって異なるが、適当量を患部皮膚や健常皮膚の一部又は全体に適当量一日一回乃至は数回塗布すればよい。
【００２９】
取り分け本発明で注目すべきことは、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は、経皮投与によって胃酸などの消化液の分泌が促進されたり、便通や排尿が促進されるなどの効果を有する点であり、経皮投与でこのような作用を同時に期待しうる物質は未だ知られていない。
【００３０】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を説明する。尚、表中の処方の数値の単位は重量部である。
【００３１】
【実施例１〜５】
＜配合例＞
下記表１に示す処方に従って皮膚外用剤（クリーム）を作成した。即ち、（イ）、（ロ）、（ハ）の各成分群をそれぞれ８０℃で加熱し、（イ）をよく混練し、これに（ロ）を加えて希釈し、更にこれに（ハ）を徐々に加えて乳化し、撹拌冷却して皮膚外用剤を得た。このものは安全性も高く、下記試験例に示すように優れた津液作用を有するので、医薬組成物としても化粧料としても有用である。
【００３２】
【表１】
0004018764.tif 000008
【００３３】
【実施例６〜１０】
＜配合例＞
下記表２に示す成分を用いその処方に従って、皮膚外用剤（軟膏）を作成した。即ち、各処方成分をニーダーに秤込み、よく混練して軟膏を得た。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
【実施例１１〜１５】
＜配合例＞
下記表３に示す成分を用いてその処方に従って、頭髪用皮膚外用剤（ヘアトニック）を作成した。即ち、各処方成分を室温で撹拌可溶化し、ヘアトニックを得た。
【００３６】
【表３】
0004018764.tif 000010
【００３７】
【実施例１６〜２０】
＜配合例＞
下記表４に示す成分を用いその処方に従って、浴用剤を作成した。即ち、各処方成分をニーダーで混練し浴用剤を得た。
【００３８】
【表４】
0004018764.tif 000011
【００３９】
【実施例２１】
＜試験例１：美肌改善作用＞
肌荒れに悩む２４〜３８歳のパネラー１群１０名が、上記実施例１〜３の皮膚外用剤（０．０２ｇ）を１日朝晩２回ずつ２ヶ月間患部に塗布し、肌荒れの改善効果を評価した。評価の基準は、非常に改善した（評点５）〜改善しない（評点０）、とした。対照としては、本発明の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水で置換したものを用いた。結果を平均評点として表５に示す。これより、本発明の皮膚外用剤が肌荒れを改善する作用を有すること、即ち、美肌作用を有することがわかる。これにより、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩がこのような作用を有することがわかる。
【００４０】
【表５】
0004018764.tif 000012
【００４１】
【実施例２２】
＜試験例２：発毛促進作用＞
Ｃ３Ｈマウス１群５匹の背部を剃毛し、下記表６に示す検体１０ｍｇを生理食塩水２００μｌに溶解又は分散させて塗布し、その後の毛の生え方を観察して発毛促進作用を評価した。対照はベヒクルの生理食塩水のみとした。評価の基準は、＋＋（評点４）：対照に比べて著しく早い、＋（評点２）：対照に比べて早い、±（評点１）：対照に比べてやや早い、−（評点０）：対照に比べて早くない、とした。結果を平均評点として表６に示す。これより、本発明の皮膚外用剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は発毛促進作用に優れることがわかる。
【００４２】
【表６】
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【００４３】
【実施例２３】
＜試験例３：アトピー性皮膚炎に対する作用＞
アトピー性皮膚炎に悩む２６〜４３歳のパネラー１群１０名が、上記実施例１〜３の皮膚外用剤（０．０２ｇ）を１日朝晩２回ずつ２ヶ月間患部に塗布し、アトピー性皮膚炎の改善効果を評価した。評価の基準は、非常に改善した（評点５）〜改善しない（評点０）、とした。対照としては、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水に置換したものを用いた。結果を平均評点として表７に示す。これより、本発明の皮膚外用剤はアトピー性皮膚炎を改善する作用を有することがわかる。即ち、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩がこのような作用を有することがわかる。
【００４４】
【表７】
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【００４５】
【実施例２４】
＜試験例４：湿疹治療作用＞
吹き出物に悩む１６〜２８歳のパネラー１群１０名が、上記実施例１〜３の皮膚外用剤（０．０２ｇ）を１日朝晩２回ずつ２ヶ月間塗布し、湿疹の改善効果を評価した。評価の基準は、非常に改善した（評点５）〜改善しない（評点０）、とした。対照としては、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水に置換したものを用いた。結果を平均評点として表８に示す。これより、本発明の皮膚外用剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩が湿疹を改善する作用を有することがわかる。
【００４６】
【表８】
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【００４７】
【実施例２５】
＜試験例５：胃液分泌促進作用＞
麻酔犬を用いて胃液の分泌促進を見た。即ち、ペントバルビツールで麻酔した犬の胃に投与装置付き内視鏡を導入し、検体として表９に示す本発明の皮膚外用剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩１０ｍｇを５０％エタノール水溶液２００μｌに溶解又は分散させて背部に経皮投与し、その前後の胃液の分泌を観察して胃液分泌促進作用を評価した。対照は生理食塩水のみを用いた。評価の基準は、＋＋（評点４）：対照に比べて著しく胃液分泌が増大、＋（評点２）：対照に比べて胃液分泌が増大、±（評点１）：対照に比べてやや分泌が増大、−（評点０）：分泌が対照に比べて増大せず、とした。結果を表９に示す。これより、本発明の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は胃液分泌促進作用に優れることがわかる。
【００４８】
【表９】
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【００４９】
【実施例２６】
＜試験例６：便通・排尿の促進作用＞
ＩＣＲマウスを代謝ケージで飼育した。投与群は、検体として上記実施例１〜３の皮膚外用剤を、剃毛した背部皮膚に１ｇ／１日／１匹、毎日朝夕２回０．５ｇずつ、７日間塗布して経皮投与した。最後の投与後２４時間の尿と糞の量をモニターした。コントロール群は検体を投与しなかった。各サンプル１群１０匹とした。検体投与群の尿量の総和をコントロール群の尿量の総和で除した値と検体投与群の糞量の総和をコントロール群の糞量の総和で除した値とを表１０に示す。これより本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は、便通促進作用及び排尿促進作用（利尿作用）に優れることがわかる。
【００５０】
【表１０】
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【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、美肌作用、アトピー性皮膚炎治療作用、湿疹で代表される皮膚炎群治療作用、皮膚真菌症治療作用、疣贅治療作用、肝炎で代表される色素沈着症治療作用、尋常性乾癬治療症、老人性乾皮症、老人性角化腫治療作用、物理的原因による皮膚損傷治療作用、発毛促進作用、消化液分泌促進作用、発汗促進作用、便通促進作用、及び利尿作用からなる群から選ばれる津液作用を改善しうる皮膚外用剤を提供することができる。