【手続補正書】
【提出日】平成28年4月1日(2016.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の治療を必要としているヒト患者における増殖性疾患の治療方法に用いる医薬組成物であって、前記方法が、前記ヒト患者に、式（Ｉ）
【化８】
2015517523.tif 000001
（式中、ＷがＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
からなる群から選択され、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、および
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、
からなる群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、および
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２】
増殖性疾患を治療する方法に用いる医薬組成物であって、前記方法が、第一に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの量で請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要としているヒト患者に投与するステップ、第二に、前記ヒト患者に１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇの投与後に、前記患者が、前記式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後の、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症候性アミラーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択される状態を有することを判定するステップ、および第三に、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量を、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇを任意の７日間の内で連続して５日間に引き下げるステップを含む、医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンである請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日当たり約１００ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
増殖性疾患が、癌である請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
増殖性疾患が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫からなる群から選択されるヒト癌である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患の治療で使用するための医薬の調製における請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む医薬が、それを必要としているヒト患者に任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日約１００ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
増殖性疾患が、癌である請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
増殖性疾患が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫からなる群から選択されるヒト癌である請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与することを含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される治療レジメンで用いる医薬組成物。
【請求項１４】
増殖性疾患の治療でそれを必要としているヒト患者において使用するための医薬組成物であって、約６０から約１２０ｍｇの量の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み、任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を、前記組成物を約６０から約１２０ｍｇの量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与する使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
経口で２．５ｍｇ／日で投与されるレトロゾールと組み合わせて、経口により６０、８０または１００ｍｇが週毎に月曜日から金曜日にだけ投与される投与レジメンにより治療されたそのような患者は、経口で２．５ｍｇ／日で投与されるレトロゾールと組み合わせて、経口で１日当たり１００ｍｇ、経口で１日当たり８０ｍｇ、および経口で１日当たり５０ｍｇの投与を受けるそのような患者と比較して改善された副作用または毒性を有したことが示されている。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］  増殖性疾患の治療を必要としているヒト患者における増殖性疾患の治療方法であって、前記ヒト患者に、式（Ｉ）
【化７】
2015517523.tif 000002
（式中、ＷがＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
からなる群から選択され、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、および
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、
からなる群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、および
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間投与することを含む方法。
［２］  増殖性疾患を治療する方法であって、第一に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの量で上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要としているヒト患者に投与するステップ、第二に、前記ヒト患者に１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇの投与後に、前記患者が、前記式（Ｉ）の前記化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後の、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症候性アミラーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択される状態を有することを判定するステップ、および第三に、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量を、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇを任意の７日間の内で連続して５日間に引き下げるステップを含む方法。
［３］  式（Ｉ）の化合物が、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンである上記［１］または［２］のいずれか一項に記載の方法。
［４］  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日当たり約１００ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される上記［１］または［２］のいずれか一項に記載の方法。
［５］  増殖性疾患が、癌である上記［１］または［２］のいずれか一項に記載の方法。
［６］  増殖性疾患が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫からなる群から選択されるヒト癌である上記［９］に記載の方法。
［７］  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される上記［１］または［２］のいずれか一項に記載の方法。
［８］  増殖性疾患の治療で使用するための医薬の調製における上記［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む医薬が、それを必要としているヒト患者に任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される使用。
［９］  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日約１００ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される上記［８］に記載の使用。
［１０］  増殖性疾患が、癌である上記［８］に記載の使用。
［１１］  増殖性疾患が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫からなる群から選択されるヒト癌である上記［８］に記載の使用。
［１２］  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される上記［８］に記載の使用。
［１３］  上記［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与することを含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される治療レジメン。
［１４］  増殖性疾患の治療でそれを必要としているヒト患者において使用するための医薬組成物であって、約６０から約１２０ｍｇの量の上記［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み、任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される医薬組成物。
［１５］  上記［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を、前記組成物を約６０から約１２０ｍｇの量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与する使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。