【手続補正書】
【提出日】平成28年11月7日(2016.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬組成物であって、約２５ｍｇから約３００ｍｇのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含み、対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している、医薬組成物。
【請求項２】
対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬組成物であって、約２５ｍｇから約３００ｍｇのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む、医薬組成物。
【請求項３】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象が症候性間欠性跛行を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象が処置の３ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象が処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せが投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２およびＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬の製造のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
参考文献
【表１】
2016502526.tif 000001
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法。
［２］
対象が中等度のＰＡＤを有する、上記［１］に記載の方法。
［３］
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している、上記［１］または上記［２］に記載の方法。
［４］
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している、上記項目のいずれかに記載の方法。
［５］
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、上記項目のいずれかに記載の方法。
［６］
対象が症候性間欠性跛行を有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［７］
対象が処置の３ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［８］
対象が処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［９］
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１０］
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１１］
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１２］
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１３］
前記改善が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が月１回投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇを投与するステップを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇを投与するステップを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇを投与するステップを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２１］
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇを投与するステップを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２２］
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップをさらに含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２３］
追加的用量がＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１５０ｍｇであることをさらに含む、上記［２２］に記載の方法。
［２４］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２６］
前記ＩＬ−１β結合抗体が、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに向けられたＩＬ−１β結合抗体であって、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、さらに、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、ＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２７］
配列番号１の３個のＣＤＲが配列番号３、４および５に記載されており、配列番号２の３個のＣＤＲが配列番号６、７および８に記載されている、上記［１８］に記載の方法。
［２８］
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、上記項目のいずれかに記載の方法。
［２９］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３０］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が皮下に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３１］
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与され、製剤のｐＨが６．５である、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与され、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、上記［３０］に記載の方法。
［３３］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３４］
あらかじめ充填されたシリンジが自己注射器に含まれている、上記［３３］に記載の方法。
［３５］
前記患者が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３６］
前記患者がシンバスタチンまたはロスバスタチンを同時に受ける、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３７］
前記患者がアスピリンを同時に受ける、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３８］
前記患者がシロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける、上記項目のいずれかに記載の方法。
［３９］
前記患者が、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩を同時に受ける、上記項目のいずれかに記載の方法。
［４０］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬として使用するためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片。
［４１］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬の製造のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用。
［４２］
対象が中等度のＰＡＤを有する、上記［４０］から［４１］に記載の使用。
［４３］
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している、上記［４０］から［４２］に記載の使用。
［４４］
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している、上記［４０］から［４３］に記載の使用。
［４５］
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、上記［４０］から［４４］に記載の使用。
［４６］
対象が症候性間欠性跛行を有する、上記［４０］から［４５］に記載の使用。
［４７］
対象が処置の３ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、上記［４０］から［４６］に記載の使用。
［４８］
対象が処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、上記［４０］から［４７］に記載の使用。
［４９］
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、上記［４０］から［４８］に記載の使用。
［５０］
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、上記［４０］から［４９］に記載の使用。
［５１］
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、上記［４０］から［５０］に記載の使用。
［５２］
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、上記［４０］から［５１］に記載の使用。
［５３］
前記改善が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される、上記［４０］から［５２］に記載の使用。
［５４］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、上記［４０］から［５３］に記載の使用。
［５５］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が月１回投与される、上記［４０］から［５４］に記載の使用。
［５６］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せが投与される、上記［４０］から［５５］に記載の使用。
［５７］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇが投与される、上記［４０］から［５６］に記載の使用。
［５８］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇが投与される、上記［４０］から［５６］に記載の使用。
［５９］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇが投与される、上記［４０］から［５６］に記載の使用。
［６０］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇが投与される、上記［４０］から［５６］に記載の使用。
［６１］
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇが投与される、上記［４０］から［５６］に記載の使用。
［６２］
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップをさらに含む、上記［４０］から［６１］に記載の使用。
［６３］
追加的用量がＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１５０ｍｇであることをさらに含む、上記［６２］に記載の使用。
［６４］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、上記［４０］から［６３］に記載の使用。
［６５］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、上記［４０］から［６４］に記載の使用。
［６６］
前記ＩＬ−１β結合抗体が、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに向けられたＩＬ−１β結合抗体であって、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、さらに、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、ＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される、上記［４０］から［６５］に記載の使用。
［６７］
配列番号１の３個のＣＤＲが配列番号３、４および５に記載されており、配列番号２の３個のＣＤＲが配列番号６、７および８に記載されている、上記［６６］に記載の使用。
［６８］
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、上記［４０］から［６７］に記載の使用。
［６９］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、上記［４０］から［６７］に記載の使用。
［７０］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が皮下に投与される、上記［４０］から［６９］に記載の使用。
［７１］
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与され、製剤のｐＨが６．５である、上記［６８］から［７０］に記載の使用。
［７２］
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与され、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、上記［６８］から［７０］に記載の使用。
［７３］
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与される、上記［４０］から［７２］に記載の使用。
［７４］
あらかじめ充填されたシリンジが自己注射器に含まれている、上記［７３］に記載の使用。
［７５］
前記患者が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける、上記［４０］から［７４］に記載の使用。
［７６］
前記患者がシンバスタチンまたはロスバスタチンを同時に受ける、上記［４０］から［７５］に記載の使用。
［７７］
前記患者がアスピリンを同時に受ける、上記［４０］から［７６］に記載の使用。
［７８］
前記患者がシロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける、上記［４０］から［７７］に記載の使用。
［７９］
前記患者が、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩を同時に受ける、上記［４０］から［７８］に記載の使用。
［８０］
対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬として使用するためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片２５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物。
［８１］
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍｌを含む、上記［８０］に記載の組成物。
［８２］
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ／ｍｌを含む、上記［８０］から［８１］に記載の組成物。
［８３］
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇ／ｍｌを含む、上記［８０］から［８１］に記載の組成物。
［８４］
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇ／ｍｌを含む、上記［８０］から［８１］に記載の組成物。
［８５］
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇ／ｍｌを含む、上記［８０］から［８１］に記載の組成物。
［８６］
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇ／ｍｌを含む、上記［８０］から［８１］に記載の組成物。
［８７］
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、上記［８０］から［８６］に記載の組成物。
［８８］
前記組成物が、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、上記［８７］に記載の組成物。