【手続補正書】
【提出日】平成28年2月15日(2016.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カリジンもしくはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに特異的に結合するが、ブラジキニンもしくはｄｅｓ−Ａｒｇ9−ブラジキニンには特異的に結合しない；
ｂ）カリジンもしくはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに、１×１０-10Ｍ未満のＫＤで特異的に結合する；
ｃ）カリジンもしくはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに、１×１０4ｓ-1未満のＫoffで特異的に結合する；
ｄ）カリジンもしくはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに特異的に結合し、ブラジキニンＢ１受容体への結合を阻害する；
ｅ）カリジンまたはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンのＮ末端のリジン残基に特異的に結合する；
ｆ）カリジンまたはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンのブラジキニン−１受容体への結合を阻害する；
および／または
ｇ）マウスのカリジン様ペプチド（ＫＬＰ）に特異的に結合する；
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項２】
ｉ）以下からなる群から選択されるＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン：
ａ）配列番号７［Ｘ1ＹＸ2Ｘ3ＤＸ4ＨＡＭＸ5Ｙ］、
式中、
Ｘ1は、Ｙ、Ｆ、またはＨであり、
Ｘ2は、Ｒ、Ｄ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、またはＷであり、
Ｘ3は、Ｙ、Ｆ、Ｗ、またはＨであり、
Ｘ4は、Ｄ、Ｅ、またはＹであり、
Ｘ5は、ＤまたはＥである、
ｂ）配列番号６３［Ｘ1ＥＹＤＧＸ2ＹＸ3Ｘ4ＬＤＸ5］、
式中、
Ｘ1は、ＷまたはＦであり、
Ｘ2は、Ｎであり、またはアミノ酸はなく、
Ｘ3は、ＹまたはＳであり、
Ｘ4は、ＤまたはＰであり、
Ｘ5は、ＦまたはＹである、
ｃ）配列番号１３、
ｄ）配列番号３２、
ｅ）配列番号４０、
ｆ）配列番号４７、および
ｇ）配列番号５５；
ｉｉ）以下からなる群から選択されるＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン：
ｈ）配列番号８［ＹＦＸ1ＰＸ2ＮＧＮＴＧＹＮＱＫＦＲＧ］、
式中、
Ｘ1は、Ｄ、Ｒ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、Ｆ、Ｙ、またはＷであり、
Ｘ2は、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、またはＱである、
ｉ）配列番号６４［ＷＸ1ＤＰＥＮＧＤＸ2Ｘ3ＹＡＰＫＦＱＧ］、
式中、
Ｘ1は、ＩまたはＶであり、
Ｘ2は、ＴまたはＳであり、
Ｘ3は、ＧまたはＤである、
ｊ）配列番号１４、
ｋ）配列番号３３、
ｌ）配列番号４１、
ｍ）配列番号４８、および
ｎ）配列番号５６；
ｉｉｉ）以下からなる群から選択されるＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン：
ｏ）配列番号９［ＧＹＳＦＴＤＹＸ1ＩＹ］、
式中、
Ｘ1は、Ｎ、Ｗ、またはＹである、
ｐ）配列番号６５［ＧＦＮＩＫＤＹＹＸ1Ｈ］、
式中、
Ｘ1は、ＬまたはＭである、
ｑ）配列番号１５、
ｒ）配列番号３４、
ｓ）配列番号４２、
ｔ）配列番号４９、および
ｕ）配列番号５７；
ｉｖ）以下からなる群から選択されるＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン：
ｖ）配列番号１０［ＱＱＸ1Ｘ2ＳＸ3ＰＸ4Ｔ］、
式中、
Ｘ1は、Ｙ、Ｆ、またはＨであり、
Ｘ2は、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＷであり、
Ｘ3は、Ｙ、Ｆ、Ｔ、またはＨであり、
Ｘ4は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＬである、
ｗ）配列番号６６［ＱＸ1Ｘ2Ｘ3ＳＸ4ＰＸ5Ｔ］、
式中、
Ｘ1は、ＱまたはＮであり、
Ｘ2は、Ｙ、Ｆ、Ｄ、またはＨであり、
Ｘ3は、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＷであり、
Ｘ4は、Ｙ、Ｆ、Ｔ、またはＨであり、
Ｘ5は、Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｈ、またはＬである、
ｘ）配列番号６９［Ｘ1ＱＧＴＨＦＰＹＴ］、
式中、
Ｘ1は、ＬまたはＭである、
ｚ）配列番号１６、
ａａ）配列番号３５、
ｂｂ）配列番号４３、
ｃｃ）配列番号５０、および
ｄｄ）配列番号５８；
ｖ）以下からなる群から選択されるＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン：
ｅｅ）配列番号１１［ＷＡＳＴＲＸ1］、
式中、
Ｘ1は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、またはＮである、
ｆｆ）配列番号６７［Ｘ1ＡＳＴＲＸ2］、
式中、
Ｘ1は、ＷまたはＧであり、
Ｘ2は、Ｅ、Ｄ、Ｑ、またはＮである、
ｇｇ）配列番号１７、
ｈｈ）配列番号３６、
ｉｉ）配列番号５１、および
ｊｊ）配列番号５９；
および／または
ｖｉ）以下からなる群から選択されるＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン：
ｋｋ）配列番号１２［ＫＳＳＱＳＬＬＸ1ＳＳＮＱＫＮＸ2ＬＡ］、
式中、
Ｘ1は、Ｗ、Ｈ、Ｙ、またはＦであり、
Ｘ2は、ＨまたはＹである、
ｌｌ）配列番号６８［ＫＳＳＱＳＬＬＸ1Ｘ2ＳＸ3ＱＸ4ＮＸ5ＬＡ］、
式中、
Ｘ1は、Ｗ、Ｈ、Ｙ、またはＦであり、
Ｘ2は、ＳまたはＧであり、
Ｘ3は、ＮまたはＤであり、
Ｘ4は、ＫまたはＲであり、
Ｘ5は、ＨまたはＹである、
ｍｍ）配列番号７０［ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＮＧＸ1ＴＹＬＮ］、
式中、
Ｘ1は、ＫまたはＥであり、
ｎｎ）配列番号１８、
ｏｏ）配列番号３７、
ｐｐ）配列番号４４、
ｑｑ）配列番号５２、および
ｒｒ）配列番号６０；
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項３】
ａ）配列番号１３、１４、および１５にそれぞれ記載のＨＣＤＲ３、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ１領域のアミノ配列を含み、ならびにＫａｂａｔによるＨ１、Ｈ５、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１６、Ｈ３８、Ｈ４０、Ｈ４１、Ｈ４３、Ｈ４４、Ｈ６６、Ｈ７５、Ｈ７９、Ｈ８１、Ｈ８２Ａ、Ｈ８３、Ｈ８７、およびＨ１０８からなる群から選択される位置の１つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含む、重鎖可変領域；
ｂ）配列番号１６、１７、および１８にそれぞれ記載のＬＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ１領域のアミノ配列を含み、ならびにＫａｂａｔによるＬ５、Ｌ９、Ｌ１５、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２１、Ｌ２２、Ｌ４３、Ｌ６３、Ｌ７８、Ｌ７９、Ｌ８３、Ｌ８５、
Ｌ１００、およびＬ１０４からなる群から選択される位置の１つまたはそれ以上のアミノ酸置換をさらに含む、軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号１６、１７、および１８にそれぞれ記載のＬＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ１領域のアミノ配列を含み、ならびにＫａｂａｔによるＬ５、Ｌ９、Ｌ１５、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２１、Ｌ２２、Ｌ４３、Ｌ６３、Ｌ７８、Ｌ７９、Ｌ８３、Ｌ８５、Ｌ１００、およびＬ１０４からなる群から選択される位置の１つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含む、軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号１９、２０、２１、２２、２４、２５、３８、４５、５３、および６１からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域アミノ酸配列；
ｅ）配列番号２６、２７、２８、２９、２９、３０、３１、３９、４６、５４、および６２からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメインアミノ酸配列；
ｆ）配列番号２６、２７、２８、２９、２９、３０、３１、３９、４６、５４、および６２からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域アミノ酸配列；
ｇ）配列番号１９、２０、２１、２２、２４、２５、３８、４５、５３、および６１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；
ｈ）配列番号２６、２７、２８、２９、２９、３０、３１、３９、４６、５４、および６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
および／または
ｉ）配列番号２６、２７、２８、２９、２９、３０、３１、３９、４６、５４、および６２からなる群から選択されるアミノ酸配列；
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項４】
配列番号２４および３０に記載の、それぞれ重鎖および軽鎖の可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項５】
カリジンおよびｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに対する結合を、請求項４に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと競合する、カリジンおよびｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項６】
カリジンまたはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに対する結合を、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと競合し、ブラジキニンまたはｄｅｓＡｒｇ9−ブラジキニンに結合しない、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項７】
抗体がさらに、カリジン（ＫＤ）またはｄｅｓＡｒｇ１０−カリジン（ＤＡＫＤ）のプロリン４のＩＩ型タイトターンを含むＰｒｏ４キンクコンフォメーションを取る、ＫＤまたはＤＡＫＤのコンフォメーションエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項８】
ＫＤまたはＤＡＫＤのＰｒｏ４キンクコンフォメーションは、アミノ酸の疎水性側鎖と空間的に積み重なってアラインしているＳ字形のアミノ酸リピートをさらに含む、請求項７に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項９】
診断薬または治療薬にコンジュゲートしている、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
【請求項１０】
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントのアミノ酸配列をコードする
、単離された核酸。
【請求項１１】
請求項１０に記載の核酸を含む組換え発現ベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組換え発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
請求項１２に記載の宿主細胞を、カリジンおよびｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに特異的に結合する抗体が宿主細胞によって生成される条件下で培養することを含む、カリジンおよびｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジンに特異的に結合する抗体を生成する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
カリジンまたはｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジン関連の疾患または障害を処置するための医薬を製造するための、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用。
【請求項１６】
疾患または障害は慢性疼痛である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ペプチドは配列番号１１に記載のアミノ酸配列からなり、ｄｅｓ−Ａｒｇ9−ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジン、およびｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジン様ペプチドに特異的に結合する抗体が動物の免疫系によって生成されるように、ペプチドのアミノ末端のアルギニンはリンカー部分によって担体部分に間接的にカップリングしている、ペプチドを含む免疫原で動物を免疫化することを含む、ｄｅｓ−Ａｒｇ9−ブラジキニンおよびｄｅｓ−Ａｒｇ10−カリジン様ペプチドに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する方法。
【請求項１８】
動物から、抗体、抗体をコードする核酸、または抗体を発現する免疫細胞を単離することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
担体部分はタンパク質である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
リンカー部分は［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｎを含み、ｎは少なくとも１である、請求項１７に記載の方法。