【手続補正書】
【提出日】平成28年8月25日(2016.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2016507551.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１個は、Ｎであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で１〜３個のＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−Ｏ−、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、および（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、それぞれ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
ｍは、出現する毎に独立に、０、１、または２であり、
nは、１、２、または３である］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ３で置換されていてもよいピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリルおよびトリアゾリルが、Ｎ上でＲ４で置換されており、
Ｒ３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化２】
2016507551.tif 000002
からなる群から選択され、
Ｒ３は、フルオロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、メチルまたはトリフルオロエチルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１がメチルまたはフルオロメチルである、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化３】
2016507551.tif 000003
であり、
Ｒ３がメチルである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ３で置換されていてもよいピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、前記ピリドニルが、Ｎ上でＲ４で置換されており、
Ｒ３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化４】
2016507551.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択され、
Ｒ４が、メチルである、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項１０に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピリミジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容でき
るビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
神経変性疾患を治療するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
糖尿病を治療または予防するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２１に記載の組成物。