【手続補正書】
【提出日】平成28年6月27日(2016.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者において哺乳動物組織における再灌流傷害を低減し、被験者における組織損傷を低減し、または被験者における急性外傷による血管漏出を低減するための医薬の製造における、次式の構造を有するタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤の使用：
【化１】
2015522032.tif 000001
ここで、
結合αは存在するか、または存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−またはＯＲ９であり；
ここでのＲ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、各々がＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＯＲ１０、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９、ＳＨ、Ｓ−、ＳＲ９、
【化２】
2015522032.tif 000002
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここでの各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アル
ケニル、Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリー
ル（ここでの置換基は、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏのときはクロロ以外
である）、
【化３】
2015522032.tif 000003
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１または
−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここでの各Ｒ１１は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＯＨであるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、＝Ｏであり； 
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１２，であり、
ここでのＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール
であり；
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
【請求項２】
哺乳動物組織における再灌流傷害を低減するための、請求項１に記載の使用
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記再灌流傷害の低減が、虚血に罹患した哺乳動物組織におけるＡｋｔの増大したリン酸化を含んでいる使用。
【請求項４】
請求項２に記載の使用であって、前記再灌流傷害の低減が、虚血に罹患した哺乳動物組織におけるＡｋｔの増大した活性化を含んでいる使用。
【請求項５】
請求項３または４に記載の使用であって、前記再灌流傷害の低減が、虚血に罹患した哺乳動物組織におけるＢＡＤ，ｍｄｍ２、ｅＮＯＳおよび／またはＧＳＫ−３βの増大したリン酸化を含んでいる使用。
【請求項６】
請求項３〜５の何れか１項に記載の使用であって、前記虚血は心筋梗塞、脳卒中または敗血症によって引き起こされる使用。
【請求項７】
請求項２〜６の何れか１項に記載の使用であって、前記組織は心筋組織、脳組織または内皮組織である使用。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有するもの、または該化合物の塩、エナンチオマーもしくは両性イオンである使用：
【化４】
2015522032.tif 000004
ここで、
結合αは存在するか、または存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−またはＯＲ９であり；
ここでのＲ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、各々がＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＯＲ１０、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９、ＳＨ、Ｓ−、ＳＲ９、
【化５】
2015522032.tif 000005
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここでの各Ｒ１０は、独立にＨ、アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケ
ニル、Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール
（ここでの置換基は、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏのときはクロロ以外である）、
【化６】
2015522032.tif 000006
-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、-ＣＨ２ＣＯＲ１１、-ＮＨＲ１１または
-ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここでの各Ｒ１１は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＯＨであるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、＝Ｏであり； 
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１２，であり、
ここでのＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール
であり；
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３は、Ｏ−またはＯＲ９であり、
ここでのＲ９はＨ、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、
【化１０】
2015522032.tif 000007
であり、ここでのＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり；
ここでの各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニ
ル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換
アリール（ここでの置換基はクロロ以外である）、
【化１１】
2015522032.tif 000008
-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、-ＣＨ２ＣＯＲ１１、-ＮＨＲ１１、または
-ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり；
ここでのＲ１１はアルキル、アルケニルまたはアルキニル（これらの各々は置
換もしくは非置換である）、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏであり；また
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１２であり、
ここでのＲ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル
である使用。
【請求項１０】
請求項８または請求項９に記載の使用であって、
Ｒ４は、
【化１７】
2015522032.tif 000009
であるか、または
Ｒ４は、
【化２０】
2015522032.tif 000010
であり、ここでのＲ１０は、  
【化２１】
2015522032.tif 000011
であるか、または
Ｒ４は、
【化２２】
2015522032.tif 000012
であるか、または
Ｒ４は、
【化２３】
2015522032.tif 000013
である使用。
【請求項１１】
請求項８に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有する使用：
【化３２】
2015522032.tif 000014
ここで、
結合αは存在するか、または存在せず；
Ｒ９は存在するか、または存在せず、かつ存在するときはＨ，アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルであり； 
ＸはＯ、ＮＲ１０、またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここでの各Ｒ１０は独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、
置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリール（ここでの置換基はクロロ以外である）、
【化３３】
2015522032.tif 000015
−ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２，または-ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、
ここでのＲ１２は、Ｈまたはアルキルである。
【請求項１２】
請求項８に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有する使用：
【化３４】
2015522032.tif 000016
ここで、
結合αは存在するか、または存在せず；
ＸはＯ、またはＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここでのＲ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、
置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリール（ここでの置換基はクロロ以外である）、
【化３５】
2015522032.tif 000017
-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、または-ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、
ここでのＲ１２はＨまたはアルキルである。
【請求項１３】
請求項８に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有する使用：
【化３４−１】
2015522032.tif 000018
ここで、
結合αは存在するか、または存在せず；
Ｘは、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここでのＲ１０は存在するかまたは存在せず、存在するときは、Ｒ１０はＨ、
アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケ
ニル、
【化３５−１】
2015522032.tif 000019
-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、または-ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、
ここでのＲ１２はＨまたはアルキルである。
【請求項１４】
請求項８に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤が下記の構造を有する化合物であるか、またはこれら化合物の塩、エナンチオマーもしくは両性イオンである使用。
【化３６】
2015522032.tif 000020
【化３６−１】
2015522032.tif 000021
【請求項１５】
請求項８に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤が下記の構造を有する化合物であるか、またはこれら化合物の塩、エナンチオマーもしくは両性イオンである使用。
【化３７】
2015522032.tif 000022
【化３７−１】
2015522032.tif 000023
【請求項１６】
請求項１〜７の何れか１項に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有する化合物であるか、または該化合物の塩、エナンチオマーもしくは両性イオンである使用：
【化４１】
2015522032.tif 000024
ここで、
結合αは存在するか、または存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−またはＯＲ９であり；
ここでのＲ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは
アリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、各々がＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９、またはＯＲ９，であるか、
または
【化４２】
2015522032.tif 000025
ここでのＸは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここでの各Ｒ１０は独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２
アルキル、アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２アルケニルアルキニル、アリール、
置換アリール（ここでの置換基は、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏのときはクロロ以
外である）、
【化４３】
2015522032.tif 000026
-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、-ＣＨ２ＣＯＲ１１、-ＮＨＲ１１または
−ＮＨ＋（Ｒ１１）２
ここでの各Ｒ１１は、独立にアルキル、アルケニルまたはアルキニル
（その各々は
各々は置換もしくは非置換である）であるか、またはＨである；
であり、
またはＲ３およびＲ４は各々異なって、各々がＯＨ、もしくは
【化４４】
2015522032.tif 000027
であり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨであるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１２であり、
ここでのＲ１２  は、Ｈ、アリール、または置換もしくは非置換のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニルであり；
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
【請求項１７】
請求項１６に記載の使用であって、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３は、ＯＲ９またはＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ９であり；
ここでのＲ９は、アリール、置換エチル、または置換フェニルであり、ここでの
置換基はフェニルのパラ位にあり、
または  Ｒ３はＯＨで、且つＲ４は
【化５１】
2015522032.tif 000028
であり、
Ｒ４は、
【化５２】
2015522032.tif 000029
であり、
ここでのＲ１０は、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏであり；また
Ｒ７およびＲ８は、各々独立にＨである
使用。
【請求項１８】
請求項１６に記載の使用であって、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９、またはＯＲ９であり、
ここでのＲ９は、フェニルもしくはＣＨ２ＣＣｌ３、
【化５３】
2015522032.tif 000030
であり、Ｒ４は
【化５４】
2015522032.tif 000031
ここで、Ｒ１０はＣＨ３、またはＣＨ３ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏであり；また
Ｒ７およびＲ８は、各々独立にＨであるか；
または
Ｒ３はＯＲ９であり、
ここでのＲ９は、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈ、
（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、または（ＣＨ２）１−６ＣＣｌ３、
ＣＨ２（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、または
ＣＨ２ＣＣｌ３である使用。
【請求項１９】
請求項１６に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有する化合物であるか、または該化合物の塩、エナンチオマーもしくは両性イオンである使用。
【化５７】
2015522032.tif 000032
【請求項２０】
請求項１６に記載の使用であって、前記タンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤は下記の構造を有する化合物であるか、または該化合物の塩、エナンチオマーもしくは両性イオンである使用：
【化５８】
2015522032.tif 000033
【請求項２１】
請求項１に記載の使用であって、前記被験者における組織損傷が、心筋梗塞の後に前記被験者の心臓の再灌流傷害に伴う組織損傷である使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の使用であって、前記血管漏出が、敗血症に罹患している被験者における再灌流傷害に伴うものである使用。
【請求項２３】
請求項１記載の使用であって、前記再灌流傷害は、心筋梗塞後に前記被験者の心臓における再灌流傷害に伴う組織損傷であり、前記組織は心筋組織である使用。
【請求項２４】
請求項１記載の使用であって、前記再灌流傷害は、前記被験者における急性外傷による組織損傷であり、前記組織は内皮組織である使用。