【手続補正書】
【提出日】平成28年9月12日(2016.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬、第１ポリマーおよび有機酸を有機溶媒と合わせて、固形分１〜５０％を有する第１有機相を形成する工程、
前記第１有機相を第１水溶液と合わせて、複数の治療用ナノ粒子を形成する工程、
前記治療用ナノ粒子を濾過によって回収する工程を含む複数の治療用ナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記有機酸が、２５℃で３．５未満のｐＫaを有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機酸が、５０〜１１０℃の沸点を有する請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記有機酸が、−３０〜０℃の融点を有する請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記治療用ナノ粒子が、前記治療薬を０．２〜３５重量％含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が第１の方法であり、かつ前記治療用ナノ粒子が、第２の方法によって製造された治療用ナノ粒子と比較して少なくとも２倍高い治療薬ローディングを有し、前記第２の方法が前記有機酸を含まないことを除いては、前記第２の方法が前記第１の方法と同一である請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記治療薬が、前記治療薬、前記有機溶媒および前記有機酸からなる第１溶液中で、前記治療薬および前記有機溶媒からなる第２溶液と比較して２〜２０倍又は少なくとも５倍高い溶解性を有する請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記有機酸の濃度が、少なくとも１重量％である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記有機酸がハロゲン化カルボン酸である請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に入れた場合に、
前記治療薬の５％未満を実質的に即時に放出する、または
１時間にわたって前記治療薬の０．０１〜２５％を放出する、または
４時間にわたって前記治療薬の１０〜４５％を放出する請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療用ナノ粒子が、直径６０〜１５０ｎｍを有する請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１有機相を前記第１水溶液と合わせる工程が、前記第１有機相を前記第１水溶液と合わせることから形成される第２相を乳化して、エマルジョン相を形成することを含む請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記エマルジョン相をクエンチして、クエンチ相を形成することをさらに含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
薬物可溶化剤を前記クエンチ相に添加して、未封入治療薬の可溶化相を形成することをさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２相を乳化する工程が、
前記第２相を乳化して、粗いエマルジョンを形成する工程と、
前記の粗いエマルジョンを乳化して、微細エマルジョン相を形成する工程とを含む請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、ベンジルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸、Ｔｗｅｅｎ８０およびＳｐａｎ８０ならびにその２種類以上の組み合わせからなる群から選択される溶媒を含む請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記水溶液が、コール酸ナトリウム、酢酸エチル、ベンジルアルコールまたはその組み合わせからなる群から選択される試剤を含む請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２相を乳化する工程が、ローターステーター・ホモジナイザー、プローブ超音波処理器、撹拌子または高圧ホモジナイザーを使用することを含む請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記の粗いエマルジョンを乳化する工程が、高圧ホモジナイザーを使用することを含む請求項１５または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１エマルジョンが、ホモジナイザーによる２〜３パスを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ホモジナイザー供給圧力が、２０００〜８０００ｐｓｉ／相互作用チャンバである請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ホモジナイザーが、複数の相互作用チャンバを含む請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
クエンチを、５℃以下の温度で少なくとも一部行う請求項１３から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記クエンチ：エマルジョン比が、２：１〜４０：１又は５：１〜１５：１である請求項１３から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬物可溶化剤が、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ポリビニルピロリドン、シクロデキストラン、ドデシル硫酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ジエチルニトロソアミン、酢酸ナトリウム、尿素、グリセリン、プロピレングリコール、グリコフロール、ポリ（エチレン）グリコール、ビス（ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル、安息香酸ナトリウムおよびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１４から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
薬物可溶化剤と治療薬の比が２００：１〜１０：１である請求項１４から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
濾過が、接線フロー濾過を含む請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
濾過が、０〜５℃の第１温度での濾過を含む請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
２０〜３０℃の第２温度での濾過をさらに含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
濾過が、０〜５℃で１〜３０のダイア容積を処理すること、かつ２０〜３０℃で少なくとも１のダイア容積を処理することを含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
濾過が、異なる温度で異なるダイア容積を処理することを含む請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記有機溶媒、未封入治療薬および／または薬物可溶化剤を実質的に除去するために、濾過前に可溶化相を精製することをさらに含む請求項１４から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
濾過が、滅菌濾過を含む請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記滅菌濾過が、制御速度にて濾過系（filtration train)を用いて、前記治療用ナノ粒子を濾過することを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記濾過系が、デプスフィルターと滅菌フィルターを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１ポリマーが、ジブロックポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳酸）−ｃｏ−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーである請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
第２ポリマーを前記有機溶媒と合わせることをさらに含み、前記第２ポリマーが、標的化リガンドで官能化されたポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー、標的化リガンドで官能化されたポリ（乳酸）−ｃｏ−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーである請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記標的化リガンドが、前記ポリ（エチレン）グリコールに共有結合されている請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記有機酸が、２種類以上の有機酸の混合物を含む請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
治療薬、第１ポリマー、および有機酸を有機溶媒と合わせて、固形分１〜５０％を有する第１有機相を形成する工程；
前記第１有機相を第１水溶液と合わせて、第２相を形成する工程；
前記第２相を乳化して、エマルジョン相を形成する工程；
前記エマルジョン相をクエンチして、クエンチ相を形成する工程；
前記可溶化相を濾過して、前記治療用ナノ粒子を回収する工程；
を含む複数の治療用ナノ粒子の製造方法。
【請求項４１】
第１ポリマー、治療薬、および有機酸を含む第１有機相を乳化し、それによってエマルジョン相が形成されること；
前記エマルジョン相をクエンチして、それによってクエンチ相が形成されること；
前記クエンチ相を濾過して、前記治療用ナノ粒子が回収されること；
によって製造される治療用ナノ粒子。
【請求項４２】
前記有機酸がハロゲン化カルボン酸である請求項４１に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤０．２〜３５重量％；
ジブロックポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳酸）−ｃｏ−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー５０〜９９．８重量％；
を含む治療用ナノ粒子であって、
ポリ（エチレン）グリコール１０〜３０重量％を含む、治療用ナノ粒子。
【請求項４４】
２５℃で３．５未満のｐＫaを有する有機酸をさらに含む請求項４３に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４５】
前記有機酸がトリフルオロ酢酸である請求項４４に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４６】
前記治療用ナノ粒子の流体力学的直径が６０〜１５０ｎｍである請求項４３から４５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４７】
Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤を１〜１０重量％含む請求項４３から４６のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４８】
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液に入れた場合に、
前記Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤を少なくとも１分間、実質的に保持する、または
５％未満の前記Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤を実質的に即時に放出する、または
前記Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤０．０１〜２５％を１時間にわたって放出する、または
前記Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤１０〜４５％を４時間にわたって放出する請求項４３から４７のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４９】
前記Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブおよびその許容される塩から選択される請求項４３から４８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５０】
前記ポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが、ポリ（乳酸）数平均分子量０．６〜０．９５を有する請求項４３から４９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５１】
ポリ（エチレン）グリコールを１０〜２５重量％含む請求項４３から５０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５２】
標的化リガンドで官能化されたポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーを０．２〜３０重量％をさらに含むまたは標的化リガンドで官能化されたポリ（乳酸）−ｃｏ−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーを０．２〜３０重量％をさらに含む請求項４３から５１のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５３】
前記標的化リガンドが、前記ポリ（エチレン）グリコールに共有結合されている請求項５１または５２に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５４】
２種類以上の有機酸の混合物をさらに含む請求項４３から５３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５５】
ダサチニブまたはその薬剤として許容される塩０．５〜３５重量％；
ポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはポリ（乳酸）−ｃｏ−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー３０〜９９．５重量％；
任意に、２５℃で３．５未満のｐＫaを有する有機酸０．０００１〜０．５重量％；
を含む治療用ナノ粒子であって、ポリ（エチレン）グリコールを１０〜２５重量％含む治療用ナノ粒子。
【請求項５６】
前記有機酸がトリフルオロ酢酸である請求項５５に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５７】
第１ポリマー、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、および２５℃で３．５未満のｐＫaを有する有機酸を含む第１有機相を乳化し、それによってエマルジョン相が形成されること；
前記エマルジョン相をクエンチして、それによってクエンチ相が形成されること；
前記クエンチ相を濾過して、前記治療用ナノ粒子が回収されること；
によって製造される治療用ナノ粒子。
【請求項５８】
前記Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブまたはその薬剤として許容される塩である請求項５７に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５９】
前記有機酸が、２５℃でｐＫa−１〜２を有する請求項５７または５８に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６０】
前記有機酸がトリフルオロ酢酸である請求項５７から５９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６１】
請求項４１から６０のいずれかに記載の複数の治療用ナノ粒子と、薬剤として許容される賦形剤とを含む薬剤として許容される組成物。
【請求項６２】
サッカリドをさらに含む請求項６１に記載の薬剤として許容される組成物。
【請求項６３】
シクロデキストリンをさらに含む請求項６１または６２に記載の薬剤として許容される組成物。
【請求項６４】
前記サッカリドが、ショ糖またはトレハロース及びその混合物からなる群から選択される二糖である請求項６２に記載の薬剤として許容される組成物。
【請求項６５】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびその混合物からなる群から選択される請求項６３に記載の薬剤として許容される組成物。
【請求項６６】
請求項４１から６０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子を含む癌治療用組成物。
【請求項６７】
前記癌が、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、腎細胞癌、肝細胞癌、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、固形腫瘍、消化管間質腫瘍およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される請求項６６に記載の組成物。