【手続補正書】
【提出日】平成28年3月1日(2016.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素１位がヒドロキシル化されていないビタミンＤを含み、治療ペプチド又は治療核酸に結合される、標的化基を含む、担体−薬物コンジュゲート。
【請求項２】
前記標的化基が、ポリ（エチレングリコール）、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（プロピレングリコール）、アミノ酸、核酸、グリカン、水溶性ポリマー、及び小型炭素鎖リンカーからなる群から選択されるスカフォールドを介して、前記治療ペプチド又は前記治療核酸に結合される、請求項１に記載の担体−薬物コンジュゲート。
【請求項３】
前記スカフォールドが、約１００Ｄａ．から２００，０００Ｄａ．である、請求項２に記載の担体−薬物コンジュゲート。
【請求項４】
標的化基が、炭素１位がヒドロキシル化されていないビタミンＤを含み３００Ｄａ.から６０，０００Ｄａ.のスカフォールドを介して治療化合物に結合される、担体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項５】
前記担体が、循環中の前記治療化合物の吸収、バイオアベイラビリティ、又は半減期を増加させる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記スカフォールドが、ポリ（エチレングリコール）、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（プロピレングリコール）、アミノ酸、核酸、グリカン、水溶性ポリマー、及び小型炭素リンカーからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記治療化合物が、小分子、化学物質、核酸、核酸誘導体、ペプチド、ペプチド誘導体、天然のタンパク質、非天然のタンパク質、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ステープルドペプチド、モルホリノ、ホスホロジアミデートモルホリノ、アンチセンス薬、ＲＮＡ系サイレンシング薬、アプタマー、糖タンパク質、酵素、ホルモン、サイトカイン、インターフェロン、成長因子、血液凝固因子、抗体、抗体断片、抗体誘導体、毒素結合抗体、代謝エフェクター、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、筋骨格の薬、心臓血管の薬、腎臓の薬、肺の薬、消化器疾患の薬、血液作用薬、泌尿器の薬、代謝作用薬、肝臓の薬、神経作用薬、抗糖尿病薬、抗癌剤、胃の病気を治療する薬、結腸の病気を治療する薬、皮膚病を治療する薬、及びリンパの病気を治療する薬からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記治療化合物が、配列番号２に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＦＧＦ２１活性を有するタンパク質である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記標的化基が、ビタミンＤである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
スカフォールドを更に含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記治療化合物が、配列番号５に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むグレリン活性を有するタンパク質である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記標的化基が、炭素１位がヒドロキシル化されていないビタミンＤである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記スカフォールドが、ポリ（エチレングリコール）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療化合物を必要とする患者を治療する方法であって、請求項５に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記治療化合物が、小分子、化学物質、核酸、核酸誘導体、ペプチド、ペプチド誘導体、天然のタンパク質、非天然のタンパク質、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ステープルドペプチド、モルホリノ、ホスホロジアミデートモルホリノ、アンチセンス薬、ＲＮＡ系サイレンシング薬、アプタマー、糖タンパク質、酵素、ホルモン、サイトカイン、インターフェロン、成長因子、血液凝固因子、抗体、抗体断片、抗体誘導体、毒素結合抗体、代謝エフェクター、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、筋骨格の薬、心臓血管の薬、腎臓の薬、肺の薬、消化器疾患の薬、血液作用薬、泌尿器の薬、代謝作用薬、肝臓の薬、神経作用薬、抗糖尿病薬、抗癌剤、胃の病気を治療する薬、結腸の病気を治療する薬、皮膚病を治療する薬、及びリンパの病気を治療する薬からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療化合物が、配列番号２に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＦＧＦ２１活性を有するタンパク質である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療化合物が、配列番号５に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むグレリン活性を有するタンパク質である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記標的化基が、ビタミンＤである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記スカフォールドが、ポリ（エチレングリコール）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、薬学的に許容できる製剤中にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、経皮、経口、非経口、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内注射、注入、吸入、眼、局所、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、膣内、又は埋め込みリザーバー方式により前記患者に送達される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記標的化基及び前記治療化合物をコンジュゲートすることを含み、前記コンジュゲート工程が結合基を利用する、請求項５に記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項２３】
前記結合基が、アミン反応性基、チオール反応性基、マレイミド基、チオール基、アルデヒド基、ＮＨＳ−エステル基、ハロアセチル基、ヨードアセチル基、ブロモアセチル基、ＳＭＣＣ基、スルホＳＭＣＣ基、カルボジイミド基、二官能性架橋剤、ＮＨＳ−マレイミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、チオール結合、アミド結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、及びチアゾリジノン結合からなる群から選択される結合を含む担体−薬物化合物を含む、請求項２２の方法から得られる医薬組成物。
【請求項２５】
前記コンジュゲート工程が、環化付加反応により達成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記スカフォールドが、ポリ（エチレングリコール）、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（プロピレングリコール）、アミノ酸、核酸、グリカン、反応性リンカーを含む修飾基、水溶性ポリマー、小型炭素鎖リンカー、及び追加の治療部分からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療化合物が、抗体である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記抗体が、配列番号１０に少なくとも９０％の配列同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する抗ＴＮＦα抗体である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記抗ＴＮＦα抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記標的化基が、炭素１位がヒドロキシル化されていないビタミンＤであり、スカフォールドを更に含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
式Ｉ：
【化１】
2015518825.tif 000001
（式中、
Ｂは、炭素１位がヒドロキシル化されていないビタミンＤである標的化基であり；
Ｓは、ポリ（エチレングリコール）、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（プロピレングリコール）、アミノ酸、核酸、グリカン、反応性リンカーを含む修飾基、ポリ乳酸、水溶性ポリマー、小型炭素鎖リンカー、又は追加の治療部分を含むスカフォールドであり；
Ｃは、アミン反応性基、チオール反応性基、マレイミド基、チオール基、ジスルフィド基、アルデヒド基、ＮＨＳ−エステル基、４−ニトロフェニルエステル、アシルイミダゾール、ハロアセチル基、ヨードアセチル基、ブロモアセチル基、ＳＭＣＣ基、スルホＳＭＣＣ基、カルボジイミド基、及びＮＨＳ−マレイミドなどの二官能性架橋剤、又はこれらの組み合わせであり；
Ｌ１及びＬ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＨＮＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−ＮＨ−から独立に選択されるリンカーであり；
Ｌ３は−（ＣＨ２）ｏ−であり；
ｎは、０〜３の整数であり；且つ
ｏは、０〜３の整数である）
を含む医薬担体。
【請求項３２】
式Ｖ：
【化２】
2015518825.tif 000002
を含む請求項３１に記載の医薬担体。
【請求項３３】
式ＶＩ：
【化３】
2015518825.tif 000003
を含む請求項３１に記載の医薬担体。
【請求項３４】
（ａ）治療化合物、
（ｂ）安定に結合されたスカフォールド、
（ｃ）炭素１位がヒドロキシル化されていないビタミンＤである標的化基、
を含む医薬組成物であって、
第１対象に投与した後に、複数の時点で得られる血液試料についての機能的アッセイによって測定される前記治療化合物の半減期が、治療化合物を前記結合されたスカフォールド及び標的化基がない状態で第２対象に投与したときの、複数の時点で得られる血液試料についての機能的アッセイによって測定される半減期よりも長い、医薬組成物。
【請求項３５】
前記第１対象及び第２対象への前記投与が、皮下投与により行われる、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記スカフォールド及び標的化基に安定に結合した前記治療化合物が、前記スカフォールド及び標的化基に結合していない治療化合物と、前記機能的アッセイによる測定で、実質的に同様の活性を有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記機能的アッセイが、ＥＬＩＳＡ分析である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
治療ペプチド又は治療核酸に結合された非ホルモン性のビタミンＤの標的化基を含む、担体−薬物コンジュゲート。
【請求項３９】
前記標的化基が、ポリ（エチレングリコール）、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（プロピレングリコール）、アミノ酸、核酸、グリカン、水溶性ポリマー、及び小型炭素鎖リンカーからなる群から選択されるスカフォールドを介して、前記治療ペプチド又は前記治療核酸に結合される、請求項３８に記載の担体−薬物コンジュゲート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
実施例１：マレイミド反応性基を有するビタミンＤ３−ＰＥＧで構成された例示的なチオール反応性担体の調製
この実施例の担体上のマレイミドを使用して、実施例２及び３でタンパク質又はペプチド上の遊離のシステインにコンジュゲートした。本発明のスカフォールド中のＰＥＧのサイズが０．１ｋＤａから１００ｋＤａであることが企図される。そのため、２ｋＤａのＰＥＧを、この実施例でスカフォールドとして選択した。この実施例で使用する出発物質は、商業的供給源から購入した：ビタミンＤアナログ（化合物１、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓのカタログ番号Ｂ６９１６１０）、２ｋＤａのｍＰＥＧ−マレイミド（化合物４、Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＰＥＧｗｏｒｋｓカタログ番号ＰＨＢ−９４０）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2015518825000001.app