【手続補正書】
【提出日】平成28年11月9日(2016.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
好ましくは、本発明による反復モジュールは、ＫＤＦＱＧＩＴＰＬＨＩＡＡＴＳＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１６）、および配列番号１６に含まれている９個までのアミノ酸残基が他の任意のアミノ酸残基に置き換えられている配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、ここで、
・３番目のＦはＡと交換されていてもよく、
・４番目のＱはＥと交換されていてもよく、
・５番目のＧはＳと交換されていてもよく、
・６番目のＩはＶと交換されていてもよく、
・１１番目のＩはＬと交換されていてもよく、
・１４番目のＴはＱと交換されていてもよく、および／または
・１５番目のＳは、ＮおよびＷからなる群より選択されるアミノ酸と交換されていてもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６Ｂ】
2015537044.tif 000001
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも第一および第二のアンキリン反復ドメインとを含んでいる組換え結合タンパク質であって、ここで前記第１および第２のアンキリン反復ドメインが、それぞれ、ＨＥＲ２の細胞外領域に結合し、かつ、前記第一のアンキリン反復ドメインが、ＨＥＲ２のドメインＩＩに結合し、前記第二のアンキリン反復ドメインがＨＥＲ２のドメインＩＶに結合し、前記第一および第二のアンキリン反復ドメインが同じポリペプチドに含まれており、かつ、前記第一のアンキリン反復ドメインが前記第二のアンキリン反復ドメインのＮ末端側に配置されている（said first ankyrin repeat domain is located N-terminally to said second ankyrin repeat domain）、組換え結合タンパク質。
【請求項２】
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインがペルツズマブと、ＨＥＲ２との結合に競合しない、および／または
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、トラスツズマブと、ＨＥＲ２との結合に競合しない、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
前記第一のアンキリン反復ドメインが、ＰＢＳ中で、ＨＥＲ２の細胞外領域に、１０-7Ｍ未満のＫｄで結合し、前記第二のアンキリン反復ドメインが、ＰＢＳ中で、ＨＥＲ２の細胞外領域に、１０-7Ｍ未満のＫｄで結合する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項４】
（ｉ）前記結合タンパク質が、ＢＴ４７４細胞の刺激された増殖を、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害する、および／または
（ｉｉ）  前記結合タンパク質が、ＢＴ４７４細胞におけるアポトーシスを１００ｎＭ未満のＥＣ５０値で誘導する、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の結合タンパク質であって、ここで、
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号６２〜６８、７２および１１４〜１２１からなる群より選択されるアンキリン反復ドメインと、ＨＥＲ２との結合に競合する、および／または、
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号７４〜８２からなる群より選択されるアンキリン反復ドメインと、ＨＥＲ２との結合に競合する、
結合タンパク質。
【請求項６】
少なくとも第一および第二のアンキリン反復ドメインとを含んでいる組換え結合タンパク質であって、ここで前記第１及び第２のアンキリン反復ドメインが、それぞれ、ＨＥＲ２の細胞外領域に結合し、かつ、前記第一および第二のアンキリン反復ドメインが同じポリペプチドに含まれており、かつ、前記第一のアンキリン反復ドメインが、前記第二のアンキリン反復ドメインのＮ末端側に配置されており（said first ankyrin repeat domain is located N-terminally to said second ankyrin repeat domain）、かつ
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号６２〜６８、７２および１１４〜１２１からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、および／または、
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号７４〜８２からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
さらに、
前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、および
前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮがＡと交換されていてもよい、
結合タンパク質。
【請求項７】
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号６２〜６８、７２および１１４〜１２１からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、および／または、
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号７４〜８２からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
さらに、
前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、および
前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮがＡと交換されていてもよい、
請求項６の結合タンパク質。
【請求項８】
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号６２〜６８、７２および１１４〜１２１からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、および／または、
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号７４〜８２からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
さらに、
前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、および
前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮがＡと交換されていてもよい、
請求項６の結合タンパク質。
【請求項９】
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号６２〜６８、７２および１１４〜１２１からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、および／または、
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号７４〜８２からなる群より選択される１つのアンキリン反復ドメインと、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
さらに、
前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、および
前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮがＡと交換されていてもよい、
請求項６の結合タンパク質。
【請求項１０】
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号６２〜６８、７２および１１４〜１２１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、および／または、
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号７４〜８２からなる群より選択される、アミノ酸配列を含み、
さらに、
前記アンキリン反復ドメインの１番目のＧおよび／または２番目のＳが欠失していてもよく、および
前記アンキリン反復ドメインの末端から２番目のＬおよび／または末端のＮがＡと交換されていてもよい、
請求項６の結合タンパク質。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合タンパク質であって、ここで、
（ｉ）前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号１５〜１８、２１〜２３、３７、３８、１２５、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４および配列番号１５〜１８、２１〜２３、３７、３８、１２５、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４に含まれている４個までのアミノ酸残基が、他の任意のアミノ酸残基に置き換えられている配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するアンキリン反復モジュールを含み、および／または
（ｉｉ）前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号４６、４７、５１、５２、５５および５６ならびに配列番号４６、４７、５１、５２、５５および５６に含まれている４個までのアミノ酸残基が他の任意のアミノ酸残基に置き換えられている配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するアンキリン反復モジュールを含む、
結合タンパク質。
【請求項１２】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載された結合タンパク質であって、前記第一のアンキリン反復ドメインが、
（ｉ）ＫＤＦＱＧＩＴＰＬＨＩＡＡＴＳＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１６），
（ｉｉ）配列番号１６に含まれている４個までのアミノ酸残が他の任意のアミノ酸残基で置き換えられている配列、および
（ｉｉｉ）配列番号１６（ここで、
・３番目のＦがＡと交換されていてもよく、
・４番目のＱがＥと交換されていてもよく、
・５番目のＧがＳと交換されていてもよく、
・６番目のＩがＶと交換されていてもよく、
・１１番目のＩがＬと交換されていてもよく、
・１４番目のＴがＱと交換されていてもよく、および／または
・１５番目のＳは、ＮおよびＷからなる群より選択されるアミノ酸で；最も好ましくはＮと交換されていてもよい）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するアンキリン反復モジュールを含む、結合タンパク質。
【請求項１３】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載された結合タンパク質であって、  前記第一のアンキリン反復ドメインが、
（ｉ）ＫＤＩＴＧＥＴＰＬＨＨＡＡＤＳＧＨＬＥＩＶＥＶＬＬＫＡＧＡＤＶＮＡ（配列番号１８）、
（ｉｉ）配列番号１８に含まれている４個までのアミノ酸残が他の任意のアミノ酸残基に置き換えられている配列、および
（ｉｉｉ）配列番号１８（ここで、
・３番目のＩがＶと交換されていてもよく、
・６番目のＥがＤと交換されていてもよく、
・１１番目のＨがＬと交換されていてもよく、
・１４番目のＤがＱと交換されていてもよく、
・１５番目のＳがＨと交換されていてもよく、および／または
・１９番目のＥがＶと交換されていてもよい）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するアンキリン反復モジュールを含む、結合タンパク質。
【請求項１４】
少なくとも、第一及び第二のアンキリン反復ドメインを含む、組換え結合タンパク質であって、ここで、第一及び第二のアンキリン反復ドメインのそれぞれが、ＨＥＲ２の細胞外領域に結合し、かつ、前記結合タンパク質がポリペプチド（ここで、ペプチドは、配列番号８３〜９８、１０２、１０３、１２２、１２３および１３６〜１４１からなる群より選択されるポリペプチドと少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性を有する）を含む、組換え結合タンパク質。
【請求項１５】
請求項１４に記載された、結合タンパク質であって、前記結合タンパク質は、ポリペプチドを含み、このポリペプチドは、配列番号８３〜９８、１０２、１０３、１２２、１２３および１３６〜１４１からなる群より選択されるポリペプチドと少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有する）を含む、組換え結合タンパク質。
【請求項１６】
請求項１４に記載された、結合タンパク質であって、前記結合タンパク質は、ポリペプチドを含み、このポリペプチドは、配列番号８３〜９８、１０２、１０３、１２２、１２３および１３６〜１４１からなる群より選択されるポリペプチドと少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有する）を含む、組換え結合タンパク質。
【請求項１７】
請求項１４に記載された、結合タンパク質であって、前記結合タンパク質は、配列番号８３〜９８、１０２、１０３、１２２、１２３および１３６〜１４１からなる群より選択されるポリペプチドを含む、組換え結合タンパク質。
【請求項１８】
配列番号８７のアミノ酸を含む、組換え結合タンパク質。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合タンパク質であって、前記第一のアンキリン反復ドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、および／または、前記第二のアンキリン反復ドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項２０】
請求項１１に記載の結合タンパク質であって、前記第一のアンキリン反復ドメインの前記アンキリン反復モジュールが、配列番号１２５または配列番号１２６のアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の結合タンパク質および薬理学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物。
【請求項２２】
腫瘍疾患または癌を治療するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物であって、前記腫瘍疾患または癌が、、
・ＨＥＲ２をコードしている遺伝子の増幅、
・ＨＥＲ２をコードしている遺伝子の過剰発現、
・ＨＥＲ２をコードしている遺伝子の変異型の発現、および
・トラスツズマブ抵抗性腫瘍におけるＨｅｒ３をコードしている遺伝子の過剰発現からなる群より選択される少なくとも１つによって特徴付けられる、
医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２２〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記腫瘍疾患または癌が、
・乳癌、
・卵巣癌、
・消化器癌、
・胃癌、
・子宮癌、および
・結腸直腸癌、
からなる群より選択される、
医薬組成物。