【手続補正書】
【提出日】平成28年6月28日(2016.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000001
式中、R1およびR2のそれぞれは、水素およびハロゲンの群より独立して選択され、かつR1およびR2は、2つの二重結合炭素原子に関してシス立体配置またはトランス立体配置で配置されることができ、R1およびR2がそれぞれ該2つの二重結合炭素原子に結合しており；
TはCH2およびCH3の群より選択され、ここでTがCH3である場合、X1〜X5置換基を有するフェニル基は存在せず；
BはCH2、O、NR、および直接一重結合の群より選択され、ここでRはH、(C1〜6)アルキル、または(C1〜6)アシルであり；
n1およびn2はそれぞれ独立して0、1、2、または3であり；
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するX1、X2、X3、X4、もしくはX5は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するY1、Y2、Y3、Y4、もしくはY5は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；
Z1、Z2、Z3、およびZ4のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するZ1、Z2、Z3、もしくはZ4は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；
Wは、メチル、および式：
2015522033.tif 000002
のベンジル基より選択され、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するA1、A2、A3、A4、もしくはA5は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し、かつ波線は結合点を示し；かつ
各
2015522033.tif 000003
は、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである。
【請求項２】
式（IR）の、請求項1に記載の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000004
式中、R1、R2、n1、n2、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、A1、A2、A3、A4、A5、W、B、
2015522033.tif 000005
、およびTは、請求項1において定義したとおりである。
【請求項３】
式（IS）の、請求項1に記載の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000006
式中、R1、R2、n1、n2、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、A1、A2、A3、A4、A5、W、B、
2015522033.tif 000007
、およびTは、請求項1において定義したとおりである。
【請求項４】
X1、X2、X3、X4、もしくはX5のうちの少なくとも1つが水素ではないか；またはY1、Y2、Y3、Y4、もしくはY5のうちの少なくとも1つが水素ではないか；またはZ1、Z2、Z3、もしくはZ4のうちの少なくとも1つが水素ではないか；またはA1、A2、A3、A4、もしくはA5のうちの少なくとも1つが水素ではないか；あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項５】
X2およびX3が、いずれもメトキシである、または一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成するか；あるいはY2およびY3が、いずれもメトキシである、または一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成するか；あるいはZ2およびZ3が、いずれもメトキシである、または一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成するか；あるいは、それらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項６】
TがCH2であり、かつX1〜X5を有するフェニル環が存在する、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項７】
Bが酸素である、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項８】
Bが直接一重結合である、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項９】
n1およびn2がそれぞれ1に等しい、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項１０】
以下の群より選択されるマレイン酸ジエステルを含み、各
2015522033.tif 000008
が、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである、請求項1に記載の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000009
2015522033.tif 000010
2015522033.tif 000011
2015522033.tif 000012
。
【請求項１１】
以下の群より選択されるクロロフマル酸ジエステルを含み、各
2015522033.tif 000013
が、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである、請求項1に記載の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000014
2015522033.tif 000015
2015522033.tif 000016
。
【請求項１２】
各
2015522033.tif 000017
が、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである、式：
2015522033.tif 000018
の神経筋遮断物質。
【請求項１３】
前記化合物の有効量を患者へ投与すると、該化合物が神経筋遮断を生じさせる、請求項1に記載の神経筋遮断物質。
【請求項１４】
前記有効量が、患者体重1kgあたり約0.01〜10mgである、請求項13に記載の神経筋遮断物質。
【請求項１５】
前記有効量が、患者体重1kgあたり約0.1〜1mgである、請求項13に記載の神経筋遮断物質。
【請求項１６】
前記神経筋遮断が、前記患者へのチオール化合物の有効量の投与により逆転可能である、請求項13に記載の神経筋遮断物質。
【請求項１７】
前記チオール化合物が、L-システインもしくはその薬学的に許容される塩、D-システインもしくはその薬学的に許容される塩、またはグルタチオンもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の神経筋遮断物質。
【請求項１８】
哺乳動物対象を麻痺させるのに十分な量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の神経筋遮断物質を適切な生体適合性溶媒中に含む、剤形。
【請求項１９】
前記哺乳動物対象への非経口投与用に適合化させた、請求項18に記載の剤形。
【請求項２０】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の神経筋遮断物質を含む、哺乳動物において神経筋遮断を誘導するための薬学的組成物。
【請求項２１】
前記哺乳動物が全身麻酔をかけられる、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記哺乳動物が外科手技を受けている、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記哺乳動物が、ヒトであるか、または家畜もしくは動物園の動物である、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の神経筋遮断物質と、L-システイン、D-システイン、もしくはそれらの混合物；N-アセチルシステイン；グルタチオン；ホモシステイン；メチオニン；S-アデノシル-メチオニン；またはペニシラミン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも一つの有効量とを組み合わせてなる、哺乳動物において神経筋遮断を逆転させるための治療薬。
【請求項２５】
D-システインまたはその薬学的に許容される塩を投与する、請求項24に記載の治療薬。
【請求項２６】
前記有効量を薬学的に許容される液体担体と組み合わせて静脈内に投与する、請求項24に記載の治療薬。
【請求項２７】
前記有効量を約0.1mg/kg〜約500mg/kgの用量で投与する、請求項24に記載の治療薬。
【請求項２８】
前記哺乳動物が家畜または動物園の動物である、請求項24に記載の治療薬。
【請求項２９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項24に記載の治療薬。
【請求項３０】
（a）請求項1〜17のいずれか一項に記載の神経筋遮断物質の有効量、
（b）該神経筋遮断物質に対する拮抗物質が、L-システイン、D-システイン、もしくはそれらの混合物；N-アセチルシステイン；グルタチオン；ホモシステイン；メチオニン；S-アデノシル-メチオニン；またはペニシラミン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも一つを含む、該拮抗物質の有効量、および
（c）該遮断物質を投与する哺乳動物において該神経筋遮断物質の効果を逆転させるために該拮抗物質をどのように用いるかを使用者に指示する説明書
を含む、キット。
【請求項３１】
（a)、（b）、および（c）が別々に包装されている、請求項30に記載のキット。
【請求項３２】
前記神経筋遮断物質が粉末または水溶性固体である、請求項30に記載のキット。
【請求項３３】
前記神経筋遮断物質に対する前記拮抗物質が粉末または可溶性固体である、請求項30に記載のキット。
【請求項３４】
前記神経筋遮断物質およびその拮抗物質が、薬学的に許容される液体担体と組み合わせて静脈内に投与され、かつ、前記説明書が、粉末または可溶性固体を薬学的に許容される液体担体と混合するための指示を含む、請求項30に記載のキット。
【請求項３５】
前記拮抗物質が、L-システイン、D-システイン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの任意の組み合わせの群より選択されるシステインである、請求項30に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明は、様々な態様において、別々に包装された（a）本明細書に記載の神経筋遮断物質の有効量、（b）本明細書に記載の神経筋遮断物質に対する拮抗物質の有効量、および、任意で（c）遮断物質を投与する哺乳動物において遮断物質の効果を逆転させるために拮抗物質を用いるよう使用者に指示する説明書を含む、キットであって、拮抗物質が、L-システイン、D-システイン、もしくはそれらの混合物；N-アセチルシステイン；グルタチオン；ホモシステイン；メチオニン；S-アデノシル-メチオニン；またはペニシラミン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも一つの有効量を含む、キットを提供する。キット中の神経筋遮断物質および/または神経筋遮断物質の拮抗物質は、粉末または可溶性固体でありうる。神経筋遮断物質およびその拮抗物質は、薬学的に許容される液体担体と組み合わせて静脈内に投与されることができ、かつ、説明書は粉末または可溶性固体を薬学的に許容される液体担体と混合するための指示を含みうる。または、NMBA、拮抗物質（逆転物質）、もしくは両方ともが、適切なpHの、滅菌食塩水などの適切な生体適合性溶媒中の溶液でありうる。
[本発明1001]
式（I）の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000019
式中、R1およびR2のそれぞれは、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択され、かつR1およびR2は、2つの二重結合炭素原子に関してシス立体配置またはトランス立体配置で配置されることができ、R1およびR2がそれぞれ該2つの二重結合炭素原子に結合しており；
TはCH2およびCH3からなる群より選択され、ここでTがCH3である場合、X1〜X5置換基を有するフェニル基は存在せず；
BはCH2、O、NR、および直接一重結合からなる群より選択され、ここでRはH、(C1〜6)アルキル、または(C1〜6)アシルであり；
n1およびn2はそれぞれ独立して0、1、2、または3であり；
X1、X2、X3、X4、およびX5のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するX1、X2、X3、X4、もしくはX5は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するY1、Y2、Y3、Y4、もしくはY5は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；
Z1、Z2、Z3、およびZ4のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するZ1、Z2、Z3、もしくはZ4は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；
Wは、メチル、および式：
2015522033.tif 000020
のベンジル基からなる群より選択され、ここでA1、A2、A3、A4、およびA5のそれぞれは、それぞれの場合において独立して水素もしくはメトキシであるか、または任意の2つの隣接するA1、A2、A3、A4、もしくはA5は一緒になってメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し、かつ波線は結合点を示し；かつ
各
2015522033.tif 000021
は、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである。
[本発明1002]
式（IR）の、本発明1001の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000022
式中、R1、R2、n1、n2、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、A1、A2、A3、A4、A5、W、B、
2015522033.tif 000023
、およびTは、本発明1001において定義したとおりである。
[本発明1003]
式（IS）の、本発明1001の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000024
式中、R1、R2、n1、n2、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、A1、A2、A3、A4、A5、W、B、
2015522033.tif 000025
、およびTは、本発明1001において定義したとおりである。
[本発明1004]
X1、X2、X3、X4、もしくはX5のうちの少なくとも1つが水素ではないか；またはY1、Y2、Y3、Y4、もしくはY5のうちの少なくとも1つが水素ではないか；またはZ1、Z2、Z3、もしくはZ4のうちの少なくとも1つが水素ではないか；またはA1、A2、A3、A4、もしくはA5のうちの少なくとも1つが水素ではないか；あるいはそれらの任意の組み合わせである、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1005]
X2およびX3が、いずれもメトキシである、または一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成するか；あるいはY2およびY3が、いずれもメトキシである、または一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成するか；あるいはZ2およびZ3が、いずれもメトキシである、または一緒になってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成するか；あるいは、それらの任意の組み合わせである、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1006]
TがCH2であり、かつX1〜X5を有するフェニル環が存在する、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1007]
Bが酸素である、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1008]
Bが直接一重結合である、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1009]
n1およびn2がそれぞれ1に等しい、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1010]
以下からなる群より選択されるマレイン酸ジエステルを含み、各
2015522033.tif 000026
が、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである、本発明1001の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000027
2015522033.tif 000028
2015522033.tif 000029
2015522033.tif 000030
。
[本発明1011]
以下からなる群より選択されるクロロフマル酸ジエステルを含み、各
2015522033.tif 000031
が、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである、本発明1001の神経筋遮断物質：
2015522033.tif 000032
2015522033.tif 000033
。
[本発明1012]
各
2015522033.tif 000034
が、独立して選択された薬学的に許容されるアニオンである、式：
2015522033.tif 000035
の神経筋遮断物質。
[本発明1013]
前記化合物の有効量を患者へ投与すると、該化合物が神経筋遮断を生じさせる、本発明1001の神経筋遮断物質。
[本発明1014]
前記有効量が、患者体重1kgあたり約0.01〜10mgである、本発明1013の神経筋遮断物質。
[本発明1015]
前記有効量が、患者体重1kgあたり約0.1〜1mgである、本発明1013の神経筋遮断物質。
[本発明1016]
前記神経筋遮断が、前記患者へのチオール化合物の有効量の投与により逆転可能である、本発明1013の神経筋遮断物質。
[本発明1017]
前記チオール化合物が、L-システインもしくはその薬学的に許容される塩、D-システインもしくはその薬学的に許容される塩、またはグルタチオンもしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1016の神経筋遮断物質。
[本発明1018]
哺乳動物対象を麻痺させるのに十分な量の本発明1001〜1017のいずれかの神経筋遮断物質を適切な生体適合性溶媒中に含む、剤形。
[本発明1019]
前記哺乳動物対象への非経口投与用に適合化させた、本発明1018の剤形。
[本発明1020]
哺乳動物において神経筋遮断を誘導する方法であって、該哺乳動物に本発明1001〜1017のいずれかの神経筋遮断物質を投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
前記哺乳動物が全身麻酔をかけられる、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記哺乳動物が外科手技を受けている、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記哺乳動物が、ヒトであるか、または家畜もしくは動物園の動物である、本発明1020の方法。
[本発明1024]
以下の段階を含む、哺乳動物において神経筋遮断を逆転させる方法であって、該神経筋遮断が、本発明1020の方法によって生じる、方法：該哺乳動物にL-システイン、D-システイン、もしくはそれらの混合物；N-アセチルシステイン；グルタチオン；ホモシステイン；メチオニン；S-アデノシル-メチオニン；またはペニシラミン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも一つの有効量を投与する段階。
[本発明1025]
D-システインまたはその薬学的に許容される塩を投与する、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記有効量を薬学的に許容される液体担体と組み合わせて静脈内に投与する、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記有効量を約0.1mg/kg〜約500mg/kgの用量で投与する、本発明1024の方法。
[本発明1028]
前記哺乳動物が家畜または動物園の動物である、本発明1024の方法。
[本発明1029]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1024の方法。
[本発明1030]
（a）本発明1001〜1017のいずれかの神経筋遮断物質の有効量、
（b）該神経筋遮断物質に対する拮抗物質が、L-システイン、D-システイン、もしくはそれらの混合物；N-アセチルシステイン；グルタチオン；ホモシステイン；メチオニン；S-アデノシル-メチオニン；またはペニシラミン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも一つを含む、該拮抗物質の有効量、および
（c）該遮断物質を投与する哺乳動物において該神経筋遮断物質の効果を逆転させるために該拮抗物質をどのように用いるかを使用者に指示する説明書
を含む、キット。
[本発明1031]
（a)、（b）、および（c）が別々に包装されている、本発明1030のキット。
[本発明1032]
前記神経筋遮断物質が粉末または水溶性固体である、本発明1030のキット。
[本発明1033]
前記神経筋遮断物質に対する前記拮抗物質が粉末または可溶性固体である、本発明1030のキット。
[本発明1034]
前記神経筋遮断物質およびその拮抗物質が、薬学的に許容される液体担体と組み合わせて静脈内に投与され、かつ、前記説明書が、粉末または可溶性固体を薬学的に許容される液体担体と混合するための指示を含む、本発明1030のキット。
[本発明1035]
前記拮抗物質が、L-システイン、D-システイン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるシステインである、本発明1030のキット。