【手続補正書】
【提出日】平成28年8月29日(2016.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号２５の可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号２９の可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体、
（ｂ）配列番号２６の可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号３０の可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体、
（ｃ）配列番号２７の可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号３１の可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体、ならびに
（ｄ）配列番号２８の可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号３２の可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体
からなる群から選択される抗体と同一のＦＯＬＲＩエピトープに特異的に結合するか、またはそのＦＯＬＲ１への結合を競合的に阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片。
【請求項２】
ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号１、２、および３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号１３、１４、および１５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、
（ｂ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号４、５、および６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１６、１７、および１８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、
（ｃ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号７、８、および９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９、２０、および２１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、もしくは
（ｄ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号１０、１１、および１２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２、２３、および２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、
抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインが、
（ａ）それぞれ配列番号２５および配列番号２９、
（ｂ）それぞれ配列番号２６および配列番号３０、
（ｃ）それぞれ配列番号２７および配列番号３１、
（ｄ）それぞれ配列番号２８および配列番号３２
に示される配列を含む、請求項２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合断片は、マウス、ヒト化、キメラ、再表面化、またはヒトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合断片。
【請求項５】
試料中のＦＯＬＲ１タンパク質を検出するインビトロの方法であって、前記試料を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合断片と接触させることを含む、方法。
【請求項６】
試料中のＦＯＬＲ１タンパク質を検出するための免疫分析キットであって、（ａ）第１の試薬であって、前記第１の試薬は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合断片である、第１の試薬と、（ｂ）第２の試薬であって、前記第２の試薬は、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する第２の抗体または抗原結合断片である、第２の試薬と、を含む、キット。
【請求項７】
前記第２の試薬は、発色検出剤、蛍光検出剤、酵素検出剤、または電気化学発光検出試薬を含む、請求項６に記載の免疫分析キット。
【請求項８】
前記第２の試薬は、ビオチン化される、請求項６に記載の免疫分析キット。
【請求項９】
前記第１の試薬は、固体支持体上に固定される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の免疫分析キット。
【請求項１０】
対象における癌治療のための、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を含む組成物であって、前記対象由来の試料が、基準ＦＯＬＲ１タンパク質レベルと比較して上昇した脱落ＦＯＬＲ１タンパク質を示す、組成物。
【請求項１１】
対象における癌治療のための、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を含む活性剤の組成物であって、前記対象由来の試料が、基準ＦＯＬＲ１タンパク質レベルと比較して循環腫瘍細胞において上昇したＦＯＬＲ１タンパク質を示す、組成物。
【請求項１２】
前記脱落ＦＯＬＲ１タンパク質または循環腫瘍細胞における前記ＦＯＬＲ１タンパク質は、ＦＯＬＲ１タンパク質に特異的に結合するが、前記活性剤のＦＯＬＲ１への結合を競合的に阻害しない検出抗体またはその抗原結合断片を使用して測定される、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記検出抗体またはその抗原結合断片は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記対象由来の前記試料は、体液試料である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記癌は、卵巣癌、非小細胞肺癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、腹膜の癌、および乳癌からなる群から選択される、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性剤の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４６の重鎖可変領域および配列番号４７または配列番号４８の軽鎖可変領域を含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性剤の抗体またはその抗原結合断片は、細胞毒性剤に共役される、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性剤の抗体またはその抗原結合断片は、スルホ−ＳＰＤＢリンカーを介してメイタンシノイドＤＭ４に共役される、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を含む活性剤の治療有効性を監視する方法であって、
（ａ）前記活性剤を用いた治療の前に、患者から得られた試料における第１の脱落ＦＯＬＲ１タンパク質レベルを測定すること、
（ｂ）前記活性剤を用いた治療の後に、前記患者から得られた試料における第２の脱落ＦＯＬＲ１タンパク質レベルを測定すること、および
（ｃ）前記第２の脱落ＦＯＬＲ１タンパク質レベルを前記第１の脱落ＦＯＬＲ１タンパク質レベルと比較すること
を含み、前記第１の脱落ＦＯＬＲ１レベルと第２の脱落ＦＯＬＲ１レベルとの間の減少は、治療有効性を示す、方法。
【請求項２０】
ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を含む活性剤の治療有効性を監視する方法であって、
（ａ）前記活性剤を用いた治療の前に、患者から得られた試料中の循環腫瘍細胞における第１のＦＯＬＲ１タンパク質レベルを測定すること、
（ｂ）前記活性剤を用いた治療の後に、前記患者から得られた試料中の循環腫瘍細胞における第２のＦＯＬＲ１タンパク質レベルを測定すること、および
（ｃ）前記第２のＦＯＬＲ１タンパク質レベルを前記第１のＦＯＬＲ１タンパク質レベルと比較すること、
を含み、前記第１のＦＯＬＲ１レベルと第２のＦＯＬＲ１レベルとの間の減少は、治療有効性を示す、方法。
【請求項２１】
前記脱落ＦＯＬＲ１タンパク質または循環腫瘍細胞における前記ＦＯＬＲ１タンパク質は、ＦＯＬＲ１タンパク質に特異的に結合するが、前記活性剤のＦＯＬＲ１への結合を競合的に阻害しない検出抗体またはその抗原結合断片を使用して測定される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記検出抗体またはその抗原結合断片は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者から得られた前記試料は、体液試料である、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者は、卵巣癌、非小細胞肺癌、子宮癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、腹膜の癌、および乳癌からなる群から選択される癌を有する、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記活性剤の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４６の重鎖可変領域および配列番号４７または配列番号４８の軽鎖可変領域を含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記活性剤の抗体またはその抗原結合断片は、細胞毒性剤に共役される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性剤の抗体またはその抗原結合断片は、スルホ−ＳＰＤＢリンカーを介してメイタンシノイドＤＭ４と共役される、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明は、インビトロの試料中のＦＯＬＲ１タンパク質レベルの測定のための、本明細書に提供される抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドの使用も提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される。
（項目１）
（ａ）配列番号２５のポリペプチドおよび配列番号２９のポリペプチドを含む抗体、
（ｂ）配列番号２６のポリペプチドおよび配列番号３０のポリペプチドを含む抗体、
（ｃ）配列番号２７のポリペプチドおよび配列番号３１のポリペプチドを含む抗体、ならびに
（ｄ）配列番号２８のポリペプチドおよび配列番号３２のポリペプチドを含む抗体からなる群から選択される抗体と同一のＦＯＬＲＩエピトープに特異的に結合するか、またはそのＦＯＬＲ１への結合を競合的に阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片。
（項目２）
前記抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１、２、および３と配列番号１３、１４、および１５、
（ｂ）配列番号４、５、および６と配列番号１６、１７、および１８、
（ｃ）配列番号７、８、および９と配列番号１９、２０、および２１、
（ｄ）配列番号１０、１１、および１２と配列番号２２、２３、および２４、ならびに
（ｅ）１、２、３、または４つの保存的アミノ酸置換を含む（ａ）〜（ｄ）の変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目３）
前記抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号２５および配列番号２９、
（ｂ）配列番号２６および配列番号３０、
（ｃ）配列番号２７および配列番号３１、ならびに
（ｄ）配列番号２８および配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
（項目４）
前記抗体またはその抗原結合断片は、マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、再表面化、またはヒトである、項目１〜３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
（項目５）
ＦＯＬＲ１に特異的に結合するポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、
（ａ）配列番号１、２、および３と配列番号１３、１４、および１５、
（ｂ）配列番号４、５、および６と配列番号１６、１７、および１８、
（ｃ）配列番号７、８、および９と配列番号１９、２０、および２１、
（ｄ）配列番号１０、１１、および１２と配列番号２２、２３、および２４、ならびに
（ｅ）１、２、３、または４つの保存的アミノ酸置換を含む（ａ）〜（ｄ）の変異体からなる群から選択される配列を含む、ポリペプチド。
（項目６）
項目１〜５のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドをコードする、核酸分子。
（項目７）
試料中のＦＯＬＲ１タンパク質を検出する方法であって、前記試料を、項目１〜５のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドと接触させることを含む、方法。
（項目８）
前記ＦＯＬＲ１タンパク質は、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロット分析、免疫蛍光分析、酵素免疫分析、免疫沈降分析、化学発光分析、サイトメトリー、または免疫組織化学分析によって検出される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記サイトメトリーは、フローサイトメトリーである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＦＯＬＲ１タンパク質は、脱落ＦＯＬＲ１タンパク質である、項目７または８に記載の方法。
（項目１１）
前記ＦＯＬＲ１タンパク質は、前記試料中の循環腫瘍細胞において検出される、項目７または８に記載の方法。
（項目１２）
前記酵素免疫分析は、酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記ＦＯＬＲ１タンパク質は、免疫組織化学分析によって検出される、項目８に記載の方法。
（項目１４）
項目１〜５のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを産生する、細胞。
（項目１５）
項目１〜５のいずれか一項に記載の抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを作製する方法であって、（ａ）項目１２に記載の細胞を培養することと、（ｂ）前記培養された細胞から、前記抗体、その抗原結合断片、またはポリペプチドを単離することと、を含む、方法。
（項目１６）
試料中のＦＯＬＲ１タンパク質を検出するための免疫分析キットであって、（ａ）第１の試薬であって、前記第１の試薬は、項目１〜４のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目５に記載のポリペプチドである、第１の試薬と、（ｂ）第２の試薬であって、前記第２の試薬は、検出試薬である、第２の試薬と、を含む、キット。
（項目１７）
癌を治療する方法であって、上昇したＦＯＬＲ１タンパク質レベルを有する患者に、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む活性剤を投与することを含み、前記上昇したＦＯＬＲ１タンパク質レベルは、項目１〜４のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目５に記載のポリペプチドを用いて測定される、方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
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