【手続補正書】
【提出日】平成28年4月12日(2016.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）：
【化１】
2015518001.tif 000001
（式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈである、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３（式中、Ｑ３は結合である、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、イソプロピルである、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物。
【請求項２】
表１に列挙された化合物のいずれか１つまたは医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物。
【請求項３】
化合物４４、または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む組成物。
【請求項４】
前記他の治療剤が抗がん剤または糖質コルチコイドである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デキサメタゾン、およびその類似体、誘導体、または組合せから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記他の治療剤がプレドニゾン、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１から６のいずれかと、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
疾患を処置または防止するための請求項１に記載の組成物であって、治療上有効量の該組成物が該処置または防止を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
前記疾患がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることにより影響され得る、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患ががんまたは前がん状態である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記メチル化状態がＥＺＨ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩａ）の化合物を含む、がんを処置または防止するための組成物であって、治療上有効用量の該式（ＩＩａ）の化合物と、１種以上の他の治療剤とが、該処置または防止を必要とする対象に、同時に、または逐次的に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１３】
前記式（ＩＩａ）の化合物が前記他の治療剤の投与の前に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、がんを処置または防止するための組成物であって、治療上有効用量の該式（ＩＩａ）の化合物が、治療上有効用量の請求項１に記載の組成物の投与の前に、該処置または防止を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で前記処置または防止を必要とする前記対象に投与されることを特徴とする、請求項８または１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記式（ＩＩａ）の化合物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項１２または１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記１種以上の他の治療剤のそれぞれが０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項１２または１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記対象がＥＺＨ２突然変異体を発現する、請求項８、１２または１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＥＺＨ２突然変異体が１つ以上の突然変異を有し、該突然変異が置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、または挿入である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＥＺＨ２突然変異体が配列番号６に定義されるその基質ポケットドメイン中に１つ以上の突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＥＺＨ２突然変異体がＹ６４１突然変異体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記Ｙ６４１突然変異体がＹ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１ＮおよびＹ６４１Ｓから選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＥＺＨ２突然変異体が配列番号１のアミノ酸位置６７７、６８７、６７４、６８５、または６４１に突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号１のアミノ酸位置６７７の野生型残基アラニン（Ａ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸位置６８７の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸位置６７４の野生型残基バリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号３のアミノ酸位置３２２の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置２８８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸５７３の野生型残基トレオニン（Ｔ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸位置４５８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２４９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６８４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置１９２の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７０４の野生型残基バリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１３２の野生型残基プロリン（Ｐ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置６６９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置２５５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置７２６の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置５７１の野生型残基システイン（Ｃ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号１１のアミノ酸位置１０９の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６２２の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置１３５の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置１６８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置１５９の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置３１０の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置５６１の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号１１のアミノ酸位置６３４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６６０の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置１８１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置２９７の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号１１のアミノ酸位置６１２の野生型残基システイン（Ｃ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置６９４の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸位置１５０の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２６４の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置６３６の野生型残基プロリン（Ｐ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置７１３の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸位置２４３の野生型残基リシン（Ｋ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸位置１３０の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５０９の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸位置５６６の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６７７の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置４６６の野生型残基リシン（Ｋ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置７８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸位置１の野生型残基リシン（Ｋ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸位置５３８の野生型残基セリン（Ｓ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１４９の野生型残基ロイシン（Ｌ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２５２の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６７４の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６５６の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７３１の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置３４５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２４４の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５７６の野生型残基システイン（Ｃ）のトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸位置６４０の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６７５の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号１１のアミノ酸位置５７９の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）からなる群から選択される１個以上の突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５もしくは１１のアミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０、もしくは３６３、または配列番号３、５もしくは１１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置にフレームシフトを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または１１のアミノ酸位置１４８および１４９にグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または２１のアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７または６０にナンセンス突然変異を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
前記対象が、単一の薬剤として投与された場合に請求項１の組成物のいずれか１つの成分に対する耐性を示した、請求項８、１２または１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の組成物を含む、がん細胞増殖を阻害するための組成物であって、該がん細胞が、該組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３０】
式（ＩＩａ）の化合物を含む、がん細胞増殖を阻害するための組成物であって、該式（ＩＩａ）の化合物および１種以上の他の治療剤が同時にまたは逐次的に送達され、そして該がん細胞が、該組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
前記式（ＩＩａ）の化合物が前記他の治療剤の投与の前に投与されることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む、がん細胞増殖を阻害するための組成物であって、治療上有効用量の該式（ＩＩａ）の化合物が、治療上有効用量の請求項１に記載の組成物の投与の前に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
前記他の治療剤がプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項１２または３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記がんがリンパ腫、白血病、またはメラノーマである、請求項１２、１４、２９、３０、または３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記白血病が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記前がん状態が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた。）である、請求項３４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本発明の組成物は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。式（ＩＩａ）の任意の化合物または医薬として許容されるその塩は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。任意の他の治療剤は１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてもよい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＩａ）：
【化１】
2015518001.tif 000002
（式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、Ｈである、または１個以上の−Ｑ３−Ｔ３（式中、Ｑ３は結合である、または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、４から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくは−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３Ｔ３はオキソである。）で場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、イソプロピルである、または１個以上の−Ｑ５−Ｔ５（式中、Ｑ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑ（式中、ｑは０、１、または２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員のヘテロアリールである。）であり、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員のヘテロシクロアルキル、および５もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で場合によって置換される；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。）でそれぞれ場合によって置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル、または４から１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、メチル、またはエチルである。）
の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物。
（項目２）
表１に列挙された化合物のいずれか１つまたは医薬として許容されるその塩と、１種以上の他の治療剤とを含む組成物。
（項目３）
化合物４４、または医薬として許容されるその塩と、１種以上の治療剤とを含む組成物。
（項目４）
他の治療剤が抗がん剤または糖質コルチコイドである、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
他の治療剤がプレドニゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、ＡｒａＣ、エベロリムス、デシタビン
、デキサメタゾン、およびその類似体、誘導体、または組合せから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
他の治療剤がプレドニゾン、またはその類似体もしくは誘導体である、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
治療上有効量の項目１から６のいずれかと、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目８）
治療上有効量の項目１に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を処置または防止する方法。
（項目９）
疾患がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態をモジュレートすることにより影響され得る、項目８に記載の方法。
（項目１０）
疾患ががんまたは前がん状態である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
メチル化状態がＥＺＨ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
治療上有効用量の式（ＩＩａ）の化合物と、１種以上の他の治療剤とを、それを必要とする対象に投与することを含み、式（ＩＩａ）と他の治療剤とが同時に、または逐次的に投与される、がんを処置または防止する方法。
（項目１３）
式（ＩＩａ）の化合物が、他の治療剤の投与の前に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
治療上有効用量の項目１に記載の組成物を投与する前に、治療上有効用量の式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置または防止する方法。
（項目１５）
項目１に記載の組成物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量でそれを必要とする対象に投与される、項目８または１２に記載の方法。
（項目１６）
式（ＩＩａ）の化合物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、項目１２または１４に記載の方法。
（項目１７）
１種以上の他の治療剤のそれぞれが０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、項目１２または１４に記載の方法。
（項目１８）
対象がＥＺＨ２突然変異体を発現する、項目８、１２または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ＥＺＨ２突然変異体が１つ以上の突然変異を有し、突然変異が置換、点突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、欠失、または挿入である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＥＺＨ２突然変異体が配列番号６に定義されるその基質ポケットドメイン中に１つ以上の突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ＥＺＨ２突然変異体がＹ６４１突然変異体である、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
Ｙ６４１突然変異体がＹ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１ＮおよびＹ６４１Ｓから選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＥＺＨ２突然変異体が配列番号１のアミノ酸位置６７７、６８７、６７４、６８５、または６４１に突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号１のアミノ酸位置６７７の野生型残基アラニン（Ａ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ａ６７７Ｇ）；配列番号１のアミノ酸位置６８７の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６８７Ｖ）；配列番号１のアミノ酸位置６７４の野生型残基バリン（Ｖ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｖ６７４Ｍ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６８５Ｈ）；配列番号１のアミノ酸位置６８５の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８５Ｃ）；配列番号３のアミノ酸位置３２２の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｎ３２２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置２８８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２８８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸５７３の野生型残基トレオニン（Ｔ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｔ５７３Ｉ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換（Ｄ６６４Ｅ）、配列番号５のアミノ酸位置４５８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ４５８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２４９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ２４９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６８４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ６８４Ｃ）、配列番号２１のアミノ酸位置６２８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６２８Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ５０１Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置１９２の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｄ１９２Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｄ６６４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７０４の野生型残基バリン（Ｖ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｖ７０４Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１３２の野生型残基プロリン（Ｐ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｐ１３２Ｓ）、配列番号２１のアミノ酸位置６６９の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｅ６６９Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置２５５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２５５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置７２６の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｅ７２６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置５７１の野生型残基システイン（Ｃ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｃ５７１Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ１４５Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｎ６９３Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置１４５の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｆ１４５Ｓ）、配列番号２１のアミノ酸位置１０９の野生型残基グルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｑ１０９Ｈ）、配列番号２１のアミノ酸位置６２２の野生型残基フェニルアラニン（Ｆ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｆ６２２Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置１３５の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１３５Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置１６８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ１６８Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置１５９の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ１５９Ｒ）、配列番号５のアミノ酸位置３１０の野生型残基アルギニン（Ｒ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｒ３１０Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置５６１の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６１Ｈ）、配列番号２１のアミノ酸位置６３４の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ６３４Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６６０の野生型残基グリシン（Ｇ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｇ６６０Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置１８１の野生型残基チロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）への置換（Ｙ１８１Ｃ）、配列番号３のアミノ酸位置２９７の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｈ２９７Ｒ）、配列番号２１のアミノ酸位置６１２の野生型残基システイン（Ｃ）のセリン（Ｓ）への置換（Ｃ６１２Ｓ）、配列番号３のアミノ酸位置６９４の野生型残基ヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）への置換（Ｈ６９４Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６６４の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のアラニン（Ａ）への置換（Ｄ６６４Ａ）、配列番号３のアミノ酸位置１５０の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ１５０Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２６４の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のアルギニン（Ｒ）への置換（Ｉ２６４Ｒ）、配列番号３のアミノ酸位置６３６の野生型残基プロリン（Ｐ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｐ６３６Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置７１３の野生型残基イソロイシン（Ｉ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ｉ７１３Ｔ）、配列番号５のアミノ酸位置５０１の野生型残基グルタミン（Ｑ）のプロリン（Ｐ）への置換（Ｑ５０１Ｐ）、配列番号３のアミノ酸位置２４３の野生型残基リシン（Ｋ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｋ２４３Ｑ）、配列番号５のアミノ酸位置１３０の野生型残基グルタミン酸（Ｅ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｅ１３０Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５０９の野生型残基アルギニン（Ｒ）のグリシン（Ｇ）への置換（Ｒ５０９Ｇ）、配列番号３のアミノ酸位置５６６の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ５６６Ｈ）、配列番号３のアミノ酸位置６７７の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｄ６７７Ｈ）、配列番号５のアミノ酸位置４６６の野生型残基リシン（Ｋ）のアスパラギン（Ｎ）への置換（Ｋ４６６Ｎ）、配列番号３のアミノ酸位置７８の野生型残基アルギニン（Ｒ）のヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ７８Ｈ）、配列番号６のアミノ酸位置１の野生型残基リシン（Ｋ）のメチオニン（Ｍ）への置換（Ｋ６Ｍ）、配列番号３のアミノ酸位置５３８の野生型残基セリン（Ｓ）のロイシン（Ｌ）への置換（Ｓ５３８Ｌ）、配列番号３のアミノ酸位置１４９の野生型残基ロイシン（Ｌ）のグルタミン（Ｑ）への置換（Ｌ１４９Ｑ）、配列番号３のアミノ酸位置２５２の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ２５２Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６７４の野生型残基ロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）への置換（Ｌ６７４Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置６５６の野生型残基アラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）への置換（Ａ６５６Ｖ）、配列番号３のアミノ酸位置７３１の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ７３１Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置３４５の野生型残基アラニン（Ａ）のトレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３４５Ｔ）、配列番号３のアミノ酸位置２４４の野生型残基アラニン（Ａ）のアスパラギン酸（Ｄ）への置換（Ｙ２４４Ｄ）、配列番号３のアミノ酸位置５７６の野生型残基システイン（Ｃ）のトリプトファン（Ｗ）への置換（Ｃ５７６Ｗ）、配列番号３のアミノ酸位置６４０の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６４０Ｋ）、配列番号３のアミノ酸位置６７５の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６７５Ｋ）、配列番号２１のアミノ酸位置５７９の野生型残基アスパラギン酸（Ｄ）のチロシン（Ｙ）の置換（Ｄ５７９Ｙ）、配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のイソロイシン（Ｉ）への置換（Ｎ６９３Ｉ）、および配列番号３のアミノ酸位置６９３の野生型残基アスパラギン（Ｎ）のリシン（Ｋ）への置換（Ｎ６９３Ｋ）からなる群から選択される１個以上の突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５もしくは２１のアミノ酸位置７３０、３９１、４６１、４４１、２３５、２５４、５６４、６６２、７１５、４０５、６８５、６４、７３、６５６、７１８、３７４、５９２、５０５、７３０、もしくは３６３、または配列番号３、５もしくは２１をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置にフレームシフトを有する、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または２１のアミノ酸位置１４８および１４９にグルタミン酸（Ｅ）およびロイシン（Ｌ）の欠失を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
ＥＺＨ２突然変異体が、配列番号３、５または２１のアミノ酸位置７３３、２５、３１７、６２、５５３、３２８、５８、２０７、１２３、６３、１３７または６０にナンセンス突然変異を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２８）
対象が、単一の薬剤として投与された場合に項目１の組成物のいずれか１つの成分に対する耐性を示した、項目８、１２または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
がん細胞を、項目１に記載の組成物と接触させることを含む、がん細胞増殖を阻害する方法。
（項目３０）
がん細胞を、式（ＩＩａ）の化合物および１種以上の他の治療剤と接触させることを含み、式（ＩＩａ）および他の治療剤が同時にまたは逐次的に送達される、がん細胞増殖を阻害する方法。
（項目３１）
式（ＩＩａ）の化合物が他の治療剤の投与の前に投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
治療上有効用量の項目１に記載の組成物を投与する前に、治療上有効用量の式（ＩＩａ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、がん細胞増殖を阻害する方法。
（項目３３）
他の治療剤がプレドニゾンもしくはプレドニゾロン、またはその類似体もしくは誘導体である、項目１２または３０に記載の方法。
（項目３４）
がんがリンパ腫、白血病、またはメラノーマである、項目１２、１４、２９、３０、または３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
リンパ腫が非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
白血病が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前がん状態が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた。）である、項目３４に記載の方法。