【手続補正書】
【提出日】平成27年12月8日(2015.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例3.BEMAブプレノルフィンの薬物動態プロファイル
慢性疼痛の治療において使用されたBEMAブプレノルフィン薬用量の薬物動態パラメータが、別々の、多数の薬用量研究において測定された。BEMAブプレノルフィンは2×Aμg及び4×Aμgのブプレノルフィン薬用量を含んだ。各薬用量は1日に2回、3日間投与され、連続血液サンプルが採取された。選択された薬物動態パラメータを以下の表16に示す。
【表１４】
2015500886.tif 000001
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)  慢性疼痛を治療する方法であって、治療を必要とする被検体に粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを投与することを含んでおり、
デバイスは１日に２回投与され、ここで、デバイスは約100μg〜約0.9mgのブプレノルフィンを含み、
デバイスが、被検体の慢性疼痛が治療されるように、約0.1〜約1.2ng/mLの範囲の血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxを提供する、前記方法。
(2)  デバイスが１日に１回投与される、(1)に記載の方法。
(3)  慢性疼痛が慢性的な腰痛である、(1)又は(2)に記載の方法。
(4)  慢性的な腰痛が中等度から重度の慢性的な腰痛である、(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)  被検体がいずれの重度の共通したオピオイド副作用を経験することなく治療される、(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
(6)  被検体が軽度のもしくは中等度の共通したオピオイド副作用を経験して、又は共通したオピオイド副作用を経験しないで治療される、(1)〜(5)のいずれかに記載の方法。
(7)  患者が重大な便秘症がなく治療される、(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(8)  被検体が重大な吐き気がなく治療される、(1)〜(7)のいずれかに記載の方法。
(9)  被検体がオピオイド未経験である、(1)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(10)  被検体がオピオイド経験である、(1)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(11)  被検体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が、200μg、220μg、240μg、280μg、300μg、320μg、350μg、360μg、400μg、450μg、480μg、500μg、550μg、600μg、620μg、650μg、700μg、720μg、750μg、800μg、860μg、900μg、960μg、1000μg、1100μg、1200μg、1250μg、1300μg、1400μg、1500μg、1600μg及び1800μgのブプレノルフィンからなる群より選択される、(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)  デバイスが緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層を含み、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、(1)〜(11)のいずれかに記載の方法。
(13)  粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスが、粘膜表面へ適用された際にブプレノルフィンの迅速で効率的な送達のための一方向勾配を与えるように粘膜付着性層に隣接して配置されたポリマーバリア環境を含むバリア層を更に含み、ここで、一方向勾配は粘膜表面へ適用された際に緩衝されたポリマー拡散環境を横切ってブプレノルフィンを送達する、(1)〜(12)のいずれかに記載の方法。
(14)  被験体に対して、１日に２回の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを被検体の口腔粘膜表面に投与する工程であって、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含み、
被験体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が中等度から重度の慢性的な腰痛を治療するのに有効である前記工程、
を含む中等度から重度の慢性的な腰痛を有する被験体を治療する方法。
(15)  デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、(14)に記載の方法。
(16)  方法が
被検体の神経障害性疼痛が治療されるように、被験体に対して、１日に２回の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを被検体の口腔粘膜表面に投与する工程であって、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含む前記工程、
を含む神経障害性疼痛を有する被験体を治療する方法。
(17)  デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、(16)に記載の方法。
(18)  被検体の骨関節炎性疼痛が治療されるように、被験体に対して、１日に２回の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを被検体の口腔粘膜表面に投与する工程であって、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含む前記工程、
を含む骨関節炎性疼痛を有する被験体を治療する方法。
(19)  デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、(18)に記載の方法。
(20)  デバイスが
約4.0〜約6.0のpHに緩衝された有効量のブプレノルフィンを含む粘膜付着性層；及び
約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層
を含む、(1)〜(11)のいずれかに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性疼痛を治療するための粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスであって、ここで、
デバイスは１日に２回投与され、ここで、デバイスは約100μg〜約0.9mgのブプレノルフィンを含み、
デバイスが、被検体の慢性疼痛が治療されるように、約0.1〜約1.2ng/mLの範囲の血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxを提供し、
被検体がオピオイド経験被検体であり、
治療される被検体が軽度のもしくは中等度の共通したオピオイド副作用を経験するか、又は共通したオピオイド副作用を経験しない、
前記粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２】
デバイスが１日に１回投与される、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項３】
慢性疼痛が慢性的な腰痛である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項４】
慢性的な腰痛が中等度から重度の慢性的な腰痛である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項５】
被検体が重大な便秘症がなく治療される、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項６】
被検体が重大な吐き気がなく治療される、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項７】
被検体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が、200μg、220μg、240μg、280μg、300μg、320μg、350μg、360μg、400μg、450μg、480μg、500μg、550μg、600μg、620μg、650μg、700μg、720μg、750μg、800μg、860μg、900μg、960μg、1000μg、1100μg、1200μg、1250μg、1300μg、1400μg、1500μg、1600μg及び1800μgのブプレノルフィンからなる群より選択される、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項８】
デバイスが緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層を含み、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項９】
粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスが、粘膜表面へ適用された際にブプレノルフィンの迅速で効率的な送達のための一方向勾配を与えるように粘膜付着性層に隣接して配置されたポリマーバリア環境を含むバリア層を更に含み、ここで、一方向勾配は粘膜表面へ適用された際に緩衝されたポリマー拡散環境を横切ってブプレノルフィンを送達する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１０】
中等度から重度の慢性的な腰痛を有する被験体を治療するための粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスであって、デバイスは被検体の口腔粘膜表面に１日に２回投与され、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含み、
被験体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が中等度から重度の慢性的な腰痛を治療するのに有効であり、
被検体がオピオイド経験被検体であり、
治療される被検体が軽度のもしくは中等度の共通したオピオイド副作用を経験するか、又は共通したオピオイド副作用を経験しない、
前記粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１１】
デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、請求項１０に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１２】
慢性疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１３】
デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、請求項１２に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１４】
慢性疼痛が骨関節炎性疼痛である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１５】
デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、請求項１４に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１６】
デバイスが
約4.0〜約6.0のpHに緩衝された有効量のブプレノルフィンを含む粘膜付着性層；及び
約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層
を含む、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１７】
被検体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が、100μg、110μg、120μg、140μg、150μg、160μg、175μg及び180μgからなる群より選択される、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１８】
被検体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が、20μg〜約20mgの範囲である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項１９】
血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxが、約0.1〜約0.5ng/mLの範囲内である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２０】
血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxが、約0.076〜約0.364ng/mLの範囲内である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２１】
ブプレノルフィンの定常状態Tmaxが、約2.00〜約2.90hの範囲内である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２２】
ブプレノルフィンのCavgが、約0.0157〜約0.0862ng/mLの範囲内である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２３】
ブプレノルフィンの定常状態AUClastが、約0.4085〜約5.033hr*ng/mLの範囲内である、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２４】
約7.9%の被検体がTEAEとして薬物関連の頭痛を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２５】
約9〜32%の被検体がTEAEとして吐き気を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２６】
約6〜5%の被検体がTEAEとして嘔吐を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２７】
約2.6〜12%の被検体がTEAEとして頭痛を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２８】
約6〜11%の被検体がTEAEとして便秘を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項２９】
約2.4〜7%の被検体がTEAEとして薬物関連の軽度のもしくは中等度の頭痛を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項３０】
約3〜7%の被検体がTEAEとして薬物関連の軽度のもしくは中等度の眩暈を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項３１】
約2.6〜27.9%の被検体がTEAEとして薬物関連の軽度のもしくは中等度の吐き気を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項３２】
約1.5〜8.5%の被検体がTEAEとして薬物関連の軽度のもしくは中等度の便秘を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。
【請求項３３】
約0.9〜3%の被検体がTEAEとして薬物関連の軽度のもしくは中等度の嘔吐を経験する、請求項１に記載の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイス。