【手続補正書】
【提出日】平成28年8月23日(2016.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）の化合物またはその塩
【化１】
2015532648.tif 000001
を調製するための方法であって、
好ましくは、前記式（２）の化合物が、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化２】
2015532648.tif 000002
であり、
以下のステップを含む方法：
（ａ）式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化３】
2015532648.tif 000003
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化４】
2015532648.tif 000004
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
（ｂ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンによる処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化５】
2015532648.tif 000005
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化６】
2015532648.tif 000006
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ
【化７】
2015532648.tif 000007
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化８】
2015532648.tif 000008
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３はアジドである］。
【請求項２】
前記光延条件下でのイミドまたはアジド窒素求核試薬との反応が、リン（ＩＩＩ）化合物、好ましくはホスフィンまたはイリド、より好ましくはトリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、ならびにアゾジカルボン酸ジアルキル、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記イミド窒素求核試薬が、スクシンイミド、フタルイミド、置換スクシンイミド、置換フタルイミド、ナフタルイミド、置換ナフタルイミド、マレインイミドおよび置換マレインイミド、好ましくはスクシンイミドおよびフタルイミドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法であって、式（３）の化合物またはその塩が、
【化９】
2015532648.tif 000009
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化１０】
2015532648.tif 000010
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
式（４）の化合物
【化１１】
2015532648.tif 000011
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【化１２】
2015532648.tif 000012
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させて、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩を得ることを含むプロセスによって調製される、
方法。
【請求項５】
前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、ジ（ビフェニル）マグネシウム、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート（低次および高次クプラート）およびビフェニル亜鉛からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、好ましくはビフェニルマグネシウムブロミドである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、クプラート（Ｉ）イオンの存在下で、好ましくはハロゲン化銅、好ましくはヨウ化銅の存在下で行われる、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
得られた式（２）の化合物またはその塩
【化１３】
2015532648.tif 000013
（好ましくは、前記得られた式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化１４】
2015532648.tif 000014
である）
が、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩
【化１５】
2015532648.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）、
好ましくは、前記式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【化１６】
2015532648.tif 000016
である］
に変換される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（１−ａ）の化合物が、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得られる、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートである、請求項８に記載の方法。
【化１７】
2015532648.tif 000017
【請求項１０】
式（３−１−ａ）の化合物を、無機酸または無機塩基による加水分解、および任意にそれに続く塩酸処理に供することによって、
【化１８】
2015532648.tif 000018
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
式（２−ａ）の化合物の塩酸塩
【化１９】
2015532648.tif 000019
を調製する方法。
【請求項１１】
得られた式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を、
【化２０】
2015532648.tif 000020
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートを得る、請求項１０に記載の方法。
【化２１】
2015532648.tif 000021
【請求項１２】
前記式（３−１−ａ）の化合物
【化２２】
2015532648.tif 000022
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
が、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択されるイミドとの光延条件下での反応によって、式（３−ａ）の化合物
【化２３】
2015532648.tif 000023
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
から得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アゾジカルボン酸ジアルキル化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）であり、前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（３−ａ）の化合物
【化２４】
2015532648.tif 000024
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
が、テトラヒドロフラン中で４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムを反応させ、次いで、得られた４−ビフェニルマグネシウムブロミドを式（４−ａ）の化合物
【化２５】
2015532648.tif 000025
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
と、ハロゲン化銅（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（１）の化合物またはその塩
【化２６】
2015532648.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【化２７】
2015532648.tif 000027
である）
を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）式（４）の化合物と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させるステップと；
【化２８】
2015532648.tif 000028
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【化２９】
2015532648.tif 000029
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
ｂ）得られた式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化３０】
2015532648.tif 000030
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化３１】
2015532648.tif 000031
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
ｃ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジン処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化３２】
2015532648.tif 000032
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化３３】
2015532648.tif 000033
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップと；
【化３４】
2015532648.tif 000034
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化３５】
2015532648.tif 000035
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドである］;
ｄ）得られた式（２）の化合物またはその塩を、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩（好ましくは、前記式（１）の化合物は式（１−ａ）の化合物である）に変換するステップ；
【化３６】
2015532648.tif 000036
（好ましくは、前記式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化３７】
2015532648.tif 000037
である）。
【請求項１６】
前記窒素保護基がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ａ）の化合物またはその塩：
【化３８】
2015532648.tif 000038
（式中、Ｒ３は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである）。
【請求項１８】
ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１７に記載の式（３−ａ）の化合物もしくはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための方法。
【請求項２０】
得られた式（１）の化合物またはその塩
【化３９】
2015532648.tif 000039
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
好ましくは、式（１−ａ）の化合物またはその塩
【化４０】
2015532648.tif 000040
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
より好ましくは、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化４１】
2015532648.tif 000041
をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応に供して、式（５）の化合物またはその塩
【化４２】
2015532648.tif 000042
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）、
好ましくは、式（５−ａ）の化合物、
【化４３】
2015532648.tif 000043
より好ましくは、式（５−ａ）＊の化合物
【化４４】
2015532648.tif 000044
を得る、請求項８または９または１５または１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記得られた式（５）の化合物またはその塩を、
【化４５】
2015532648.tif 000045

（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式（５）の化合物は、式（５−ａ）の化合物
【化４６】
2015532648.tif 000046
であり、
より好ましくは、前記式（５−ａ）の化合物は、式（５−ａ）＊の化合物
【化４７】
2015532648.tif 000047
である）
さらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩を得る、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記得られた式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化４８】
2015532648.tif 000048
をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応に供して、式（５−ａ）＊の化合物を得る、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【化４９】
2015532648.tif 000049
【請求項２３】
前記得られた式（５−ａ）＊の化合物を、
【化５０】
2015532648.tif 000050
さらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩を得る、請求項２２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
実施例４−Ｂ：（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（商業規模）
水４８０ｋｇ、酢酸イソプロピル１４００ｋｇ、ＮａＢｒ４７．２ｋｇ、ＮａＨＣＯ３３１．２ｋｇおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート８０ｋｇを、３０００Ｌの反応器に添加して、混合物を３０分間撹拌した。混合物を、０〜５℃に冷却した。次いで、ＴＥＭＰＯ試薬０．７８ｋｇを添加し、温度を０〜５℃で保ちながら、ＮａＣｌＯ（活性塩素含有量１２％ｗ／ｗ）溶液２１０ｋｇを、３０分かけて添加した。混合物を、３０〜４５分間、その温度で撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム２４ｋｇの水２００ｋｇ中水溶液を、添加した。反応混合物を、２０〜２５℃の温度に温め、１５分間撹拌した。次いで、相を分離した。有機相を、回収した。温度を２０〜２５℃で維持しながら、リンイリドカルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホラン１０２．６ｋｇをゆっくり添加して、反応混合物を１．５ｈ撹拌した。次いで、およそ１３００ｋｇの酢酸イソプロピルを、６０〜７０℃の温度で、減圧下での蒸留を介して除去した。次いで、エタノール３００ｋｇを添加し、混合物に再度減圧蒸留を行い、溶媒を除去した。次いで、水４２５ｋｇ、エタノール７７０ｋｇおよび水酸化リチウム１８ｋｇを、残渣に添加した。混合物を、１ｈ、加熱還流させた。次いで、混合物を、約７０℃に冷却し、希酢酸の溶液（水３３０ｋｇ中、酢酸９０ｋｇ）を添加した。次いで、混合物を、再度、０．５ｈ、加熱還流させた。その後、混合物を、約８〜１２℃に冷却し、さらに０．５ｈ撹拌する。沈殿物を濾過し、濾過ケークを、８〜１２℃のエタノール９０ｋｇおよび水１１５ｋｇの混合物で、洗浄する。濾過ケークの乾燥によって、粗表題化合物を得る（８０ｋｇ、収率８１．７％）。
２０００Ｌの反応器に、エタノール５４０ｋｇおよび粗表題化合物８０ｋｇを装入した；次いで、活性化チャコール４ｋｇを添加し、混合物を、３０分間、加熱還流させた。その後、混合物を、濾過して、別の２０００Ｌの反応器に入れ、チャコールを、熱エタノール１００ｋｇで洗浄した。合わせた濾物を、精製水６４０ｋｇと混合し、３０分間、加熱還流させ、次いで、混合物を８〜１２℃にゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケークを、８〜１２℃で、エタノール６４ｋｇおよび精製水６４ｋｇの混合物で洗浄した。濾過ケークを、６５〜７０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（収率７０．２〜７４．９％、純度＞９９．５％）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（３）の化合物またはその塩
【化８０】
2015532648.tif 000051
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化８１】
2015532648.tif 000052
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
を調製するための方法であって、
式（４）の化合物
【化８２】
2015532648.tif 000053
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【化８３】
2015532648.tif 000054
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させて、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩を得ることを含む、方法。
［２］  前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、ジ（ビフェニル）マグネシウム、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート（低次および高次クプラート）およびビフェニル亜鉛からなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［３］  前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、好ましくはビフェニルマグネシウムブロミドである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  前記反応が、クプラート（Ｉ）イオンの存在下で、好ましくはハロゲン化銅、好ましくはヨウ化銅の存在下で行われる、［１］から［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  式（２）の化合物またはその塩
【化８４】
2015532648.tif 000055
を調製するための方法であって、
好ましくは、前記式（２）の化合物が、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化８５】
2015532648.tif 000056
であり、
以下のステップを含む方法：
（ａ）式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化８６】
2015532648.tif 000057
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化８７】
2015532648.tif 000058
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
（ｂ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンによる処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化８８】
2015532648.tif 000059
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化８９】
2015532648.tif 000060
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ
【化９０】
2015532648.tif 000061
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化９１】
2015532648.tif 000062
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３はアジドである］。
［６］  前記光延条件下でのイミドまたはアジド窒素求核試薬との反応が、リン（ＩＩＩ）化合物、好ましくはホスフィンまたはイリド、より好ましくはトリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、ならびにアゾジカルボン酸ジアルキル、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の存在下で行われる、［５］に記載の方法。
［７］  前記イミド窒素求核試薬が、スクシンイミド、フタルイミド、置換スクシンイミド、置換フタルイミド、ナフタルイミド、置換ナフタルイミド、マレインイミドおよび置換マレインイミド、好ましくはスクシンイミドおよびフタルイミドからなる群から選択される、［５］または［６］に記載の方法。
［８］  式（３）の化合物またはその塩が、［１］から［４］のいずれかに開示の方法によって調製される、［５］から［７］のいずれかに記載の方法：
【化９２】
2015532648.tif 000063
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化９３】
2015532648.tif 000064
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］。
［９］  式（１）の化合物またはその塩
【化９４】
2015532648.tif 000065
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）、
好ましくは、前記式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【化９５】
2015532648.tif 000066
である］
を調製するための方法であって、
式（２）の化合物またはその塩
【化９６】
2015532648.tif 000067
（好ましくは、前記式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化９７】
2015532648.tif 000068
である）
を、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩（好ましくは、前記式（１）の化合物は式（１−ａ）の化合物である）に変換することを含む、方法。
［１０］  前記式（１−ａ）の化合物が、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得られる、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートである、［９］に記載の方法。
【化９８】
2015532648.tif 000069
［１１］  前記式（２−ａ）の化合物の塩酸塩
【化９９】
2015532648.tif 000070
が、無機酸または無機塩基による加水分解、および任意にそれに続く塩酸処理によって、式（３−１−ａ）の化合物から得られる、［１０］に記載の方法：
【化１００】
2015532648.tif 000071
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）。
［１２］  前記式（３−１−ａ）の化合物
【化１０１】
2015532648.tif 000072
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
が、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択されるイミドとの光延条件下での反応によって、式（３−ａ）の化合物
【化１０２】
2015532648.tif 000073
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
から得られる、［１１］に記載の方法。
［１３］  前記アゾジカルボン酸ジアルキル化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）であり、前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される、［１２］に記載の方法。
［１４］  前記式（３−ａ）の化合物
【化１０３】
2015532648.tif 000074
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
が、テトラヒドロフラン中で４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムを反応させ、次いで、得られた４−ビフェニルマグネシウムブロミドを式（４−ａ）の化合物
【化１０４】
2015532648.tif 000075
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
と、ハロゲン化銅（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる、［１２］に記載の方法。
［１５］  式（１）の化合物またはその塩
【化１０５】
2015532648.tif 000076
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【化１０６】
2015532648.tif 000077
である）
を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）式（４）の化合物と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させるステップと；
【化１０７】
2015532648.tif 000078
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【化１０８】
2015532648.tif 000079
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
ｂ）得られた式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化１０９】
2015532648.tif 000080
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化１１０】
2015532648.tif 000081
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
ｃ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジン処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化１１１】
2015532648.tif 000082
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化１１２】
2015532648.tif 000083
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップと；
【化１１３】
2015532648.tif 000084
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化１１４】
2015532648.tif 000085
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドである］;
ｄ）得られた式（２）の化合物またはその塩を、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩（好ましくは、前記式（１）の化合物は式（１−ａ）の化合物である）に変換するステップ；
【化１１５】
2015532648.tif 000086
（好ましくは、前記式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化１１６】
2015532648.tif 000087
である）。
［１６］  前記窒素保護基がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルである、［９］または［１５］に記載の方法。
［１７］  実質的に光学的に純粋な形態の式（３−ａ）の化合物またはその塩：
【化１１７】
2015532648.tif 000088
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］。
［１８］  実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ａ）の化合物またはその塩：
【化１１８】
2015532648.tif 000089
（式中、Ｒ３は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである）。
［１９］  実質的に光学的に純粋な形態の、式（２−ａ）の化合物またはその塩。
【化１１９】
2015532648.tif 000090
［２０］  実質的に光学的に純粋な形態の、式（１−ａ）の化合物またはその塩：
【化１２０】
2015532648.tif 000091
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］。
［２１］  以下の式：
【化１２１】
2015532648.tif 000092
の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートである、［２０］に記載の化合物。
［２２］  γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグのような、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、［１７］から［２１］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２３］  前記ＮＥＰ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはそれらのプロドラッグである、［２２］に記載の使用。
［２４］  前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、［２２］に記載の使用。
［２５］  Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための方法であって、
ｉ．［１７］に記載の式（３−ａ）の化合物もしくはその塩の製造、または
ｉｉ．［１８］に記載の式（３−１−ａ）の化合物もしくはその塩の製造、または
ｉｉｉ．［１９］に記載の式（２−ａ）の化合物もしくはその塩の製造、または
ｉｖ．［２０］に記載の式（１−ａ）の化合物もしくはその塩の製造
を含む方法。
［２６］  式（５）の化合物またはその塩
【化１２２】
2015532648.tif 000093
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式（５）の化合物は、式（５−ａ）の化合物
【化１２３】
2015532648.tif 000094
であり、
より好ましくは、前記式（５−ａ）の化合物は、式（５−ａ）＊の化合物
【化１２４】
2015532648.tif 000095
である）
を調製するための方法であって、式（１）の化合物またはその塩
【化１２５】
2015532648.tif 000096
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
好ましくは、式（１−ａ）の化合物またはその塩
【化１２６】
2015532648.tif 000097
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
より好ましくは、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化１２７】
2015532648.tif 000098
をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応において酸化することによって、式（５）の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）の化合物またはその塩、より好ましくは式（５−ａ）＊の化合物を得る方法。
［２７］  前記式（１）、（１−ａ）または（１−ａ）＊の化合物またはそれらの塩が、［９］から［１５］のいずれかに記載の方法によって得られる、［２６］に記載の方法。
［２８］  得られた式（１）の化合物またはその塩
【化１２８】
2015532648.tif 000099
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
好ましくは、式（１−ａ）の化合物またはその塩
【化１２９】
2015532648.tif 000100
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
より好ましくは、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化１３０】
2015532648.tif 000101
をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応に供して、式（５）の化合物またはその塩
【化１３１】
2015532648.tif 000102
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）、
好ましくは、式（５−ａ）の化合物、
【化１３２】
2015532648.tif 000103
より好ましくは、式（５−ａ）＊の化合物
【化１３３】
2015532648.tif 000104
を得る、［９］から［１５］のいずれかに記載の方法。