【手続補正書】
【提出日】平成28年7月1日(2016.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗腫瘍剤またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）式：
【化１】
2015524385.tif 000001
（式中、
Ｒが、ＮおよびＣＲ３から選択され、
Ｒ１が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ３が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｃ）薬学的に許容可能な担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはメトキシであり、
Ｒ２が、メチル、フルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、
Ｒ３が、存在する場合、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化２】
2015524385.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化３】
2015524385.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗腫瘍剤が、パクリタキセル、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、およびシスプラチンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗腫瘍剤が、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がアントラサイクリン薬を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗腫瘍剤が、ドキソルビシンおよびエトポシドからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、ｐ２１の阻害剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ｐ２１の阻害剤が、ｐ２１抗体、ｐ２１のｓｉＲＮＡ、ｐ２１のｓｈＲＮＡ、ｐ２１アンチセンス化合物および２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン（フラボピリドール）、（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、９Ｓ、１２Ｓ、１５Ｒ、１６Ｅ、１８Ｒ、１９Ｒ、２１Ｒ、２３Ｓ、２４Ｅ、２６Ｅ、２８Ｅ、３０Ｓ、３２Ｓ、３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０＾｛４，９｝］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（テムシロリムス）、（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、７Ｒ、９Ｒ、１１Ｓ、１２Ｒ、１３Ｓ、１４Ｒ）−６−｛［（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−４−｛［（２Ｒ、４Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルオキサン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−１０−（２，４，７−トリオキサ−１−アザオクタン−１−イリデン）−１−オキサシクロテトラデカン−２−オン（ロキシスロマイシン）、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩（塩酸ラロキシフェン）、（７Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｚ）−２，１５，１７，２７，２９−ペンタヒドロキシ−１１−メトキシ−３，７，１２，１４，１６，１８，２２−ヘプタメチル−２６−｛（Ｅ）−［（４−メチルピペラジン−１−イル）イミノ］メチル｝−６，２３−ジオキソ−８，３０−ジオキサ−２４−アザテトラシクロ［２３．３．１．１４’７．０５’２８］トリアコンタ−１（２８），２，４，９，１９，２１，２５（２９）、２６−オクタエン−１３−イルアセテート（リファンピシン）、［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−アセチル−６，１０，１３−トリメチル−３−オキソ−２，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］アセテート（酢酸メゲストロール）、８−（４−アミノ−１−メチルブチルアミノ）−６−メトキシキノリンニリン酸塩（プリマキン二リン酸）、カリウム；［２−ブチル−５−クロロ−３−［［４−［２−（１，２，３−トリアザ−４−アザニダシクロペンタ−２，５−ジエン−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール−４−イル］メタノール（ロサルタンカリウム）、（２Ｓ）−３−メチル−２−［ペンタノイル−［［４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸（バルサルタン）、（Ｚ）−ブト−２−エン−二酸；２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（ペルヘキシリンマレイン酸塩）、３−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（２−メチルプロピル）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（ニソルジピン）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるｐ２１発現阻害剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター７（ＡＢＣＣ７）の阻害剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＡＢＣＣ７阻害剤が、３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（１７２）、７，９−ジメチル−１１−フェニル−６−（５−メチルフラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピリミド−［４’，５’−３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８，１０−（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン（ＰＰＱ−１０２）、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ロニダミン）、トランス−Ｎ−［６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド（クロマノール２９３Ｂ）、１−［［ｐ−［２−（５−クロロ−ｏ−アニサミド）エチル］フェニル］スルホニル］−３−シクロ−ヘキシルウレア（グリベンクラミド）、およびＮ−（２−ナフタレニル）−（（３，５−ジブロモ−２，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）グリシンヒドラジド（ＧｌｙＨ−１０）またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗腫瘍剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、腫瘍を治療するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記腫瘍の治療が腫瘍の転移の減少を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記腫瘍の治療が、腫瘍中の癌幹細胞の枯渇を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍を治療するためのＧＰＢＰ−１阻害剤であって、前記ＧＰＢＰ−１阻害剤は抗腫瘍剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、ＧＰＢＰ−１阻害剤。
【請求項１９】
前記ＧＰＢＰ−１阻害剤が、式：
【化４】
2015524385.tif 000004
（式中、
Ｒが、ＮおよびＣＲ３から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキル、および（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、もしくは−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載のＧＰＢＰ−１阻害剤。
【請求項２０】
腫瘍においてＡＴＰ結合カセットトランスポーター７（ＡＢＣＣ７）の発現および／または活性を阻害し、腫瘍の化学療法抵抗性を減少させるためのＡＢＣＣ７阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記ＡＢＣＣ７阻害剤が、ＡＢＣＣ７抗体、ＡＢＣＣ７のｓｉＲＮＡ、ＡＢＣＣ７のｓｈＲＮＡ、ＡＢＣＣ７アンチセンス化合物および３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（４−カルボキシフェニル）メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（１７２）、７，９−ジメチル−１１−フェニル−６−（５−メチルフラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−ピリミド−［４’，５’−３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８，１０−（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン（ＰＰＱ−１０２）、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ロニダミン）、トランス−Ｎ−［６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド（クロマノール２９３Ｂ）、１−［［ｐ−［２−（５−クロロ−ｏ−アニサミド）エチル］フェニル］スルホニル］−３−シクロ−ヘキシルウレア（グリベンクラミド）、およびＮ−（２−ナフタレニル）−（（３，５−ジブロモ−２，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン）グリシンヒドラジド（ＧｌｙＨ−１０）またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＡＢＣＣ７発現阻害剤からなる群から選択される、請求項２０に記載のＡＢＣＣ７阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
式：
【化５】
2015524385.tif 000005
（式中、
Ｒが、ＮおよびＣＲ３から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（アリール）Ｃ２−Ｃ６アルキル、および（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）１−５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）であり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（アリール）Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
腫瘍を治療するための、式：
【化６】
2015524385.tif 000006
（式中、
Ｒが、ＮおよびＣＲ３から選択され、
Ｒ１が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ３が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
化学療法剤で治療される腫瘍を有する対象において、腫瘍におけるｐ２１の発現および／または活性を阻害し、腫瘍の化学療法抵抗性を減少させるための、ｐ２１阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記ｐ２１阻害剤が、ｐ２１抗体、ｐ２１のｓｉＲＮＡ、ｐ２１のｓｈＲＮＡ、ｐ２１アンチセンス化合物および２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン（フラボピリドール）、（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ、９Ｓ、１２Ｓ、１５Ｒ、１６Ｅ、１８Ｒ、１９Ｒ、２１Ｒ、２３Ｓ、２４Ｅ、２６Ｅ、２８Ｅ、３０Ｓ、３２Ｓ、３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０＾｛４，９｝］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（テムシロリムス）、（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、７Ｒ、９Ｒ、１１Ｓ、１２Ｒ、１３Ｓ、１４Ｒ）−６−｛［（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−４−｛［（２Ｒ、４Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルオキサン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−１０−（２，４，７−トリオキサ−１−アザオクタン−１−イリデン）−１−オキサシクロテトラデカン−２−オン（ロキシスロマイシン）、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩（塩酸ラロキシフェン）、（７Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｚ）−２，１５，１７，２７，２９−ペンタヒドロキシ−１１−メトキシ−３，７，１２，１４，１６，１８，２２−ヘプタメチル−２６−｛（Ｅ）−［（４−メチルピペラジン−１−イル）イミノ］メチル｝−６，２３−ジオキソ−８，３０−ジオキサ−２４−アザテトラシクロ［２３．３．１．１４’７．０５’２８］トリアコンタ−１（２８），２，４，９，１９，２１，２５（２９）、２６−オクタエン−１３−イルアセテート（リファンピシン）、［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−アセチル−６，１０，１３−トリメチル−３−オキソ−２，８，９，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］アセテート（酢酸メゲストロール）、８−（４−アミノ−１−メチルブチルアミノ）−６−メトキシキノリンニリン酸塩（プリマキン二リン酸）、カリウム；［２−ブチル−５−クロロ−３−［［４−［２−（１，２，３−トリアザ−４−アザニダシクロペンタ−２，５−ジエン−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］イミダゾール−４−イル］メタノール（ロサルタンカリウム）、（２Ｓ）−３−メチル−２−［ペンタノイル−［［４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］ブタン酸（バルサルタン）、（Ｚ）−ブト−２−エン−二酸；２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（ペルヘキシリンマレイン酸塩）、３−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（２−メチルプロピル）−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（ニソルジピン）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるｐ２１発現阻害剤からなる群から選択される、請求項２４に記載のｐ２１阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩。