(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0004018816.tif 000008
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキル基、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）
で示される化合物。
【請求項２】
一般式（２）：
【化２】
0004018816.tif 000009
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を表す。）
で示される化合物を、塩基の存在下で、クロロホルム又はブロモホルムと反応させることを特徴とする一般式（３）
【化３】
0004018816.tif 000010
（式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）
で示される３−ヒドロキシ−２−ハロシクロヘプテノンの製造方法。
【請求項３】
請求項２記載の一般式（３）で示される化合物をアルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（４）
【化４】
0004018816.tif 000011
（式中、Ｒ3は低級アルキル基、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）
で示される３−アルコキシ−２−ハロシクロヘプテノンの製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（１）で示される化合物をアルキルアミジン塩酸塩と反応させることを特徴とする一般式（５）
【化５】
0004018816.tif 000012
（式中、Ｒ4は低級アルキル基を表す。）
で示されるシクロヘプトイミダゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、主として医薬品の合成に用いる新規な中間体３−ヒドロキシ−２−ハロシクロヘプテノン及び３−アルコキシ−２−ハロシクロヘプテノン、並びに該中間体の製造方法に関する。また、これら中間体を用いてアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高血圧、うっ血性心不全等の治療剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の中間体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
シクロヘプタン環が縮環した複素環化合物の中には強力な生理活性を持つ化合物が多く、例えば本発明者らはアンジオテンシンII受容体拮抗作用を持ち、高血圧及びうっ血性心不全等の治療剤として極めて有用である、一般式（６）で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提案した（特開平５−３２０１３９号公報、特開平７−１４９７６１号公報、特開平８−７３４５４号公報）。
【０００３】
【化６】
0004018816.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ5は水素又は低級アルキル基、Ｒ6はカルボキシル基又はテトラゾール基を表す。）
しかしながら、既に開示されているシクロヘプトイミダゾール誘導体の製造方法では、高価なトロポロンを出発物質とし、かつ工程数も多く、また他のシクロヘプタノイド化合物の合成には応用しにくい製造法であるために、工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００５】
また、従来の合成技術からすると、一般式（１）で示される新規な化合物を合成しようとする場合には、通常は以下に示すように、１，３−シクロヘプタンジオンを合成した後、２位のハロゲン化を行って合成するのが一般的な考え方である。
【０００６】
【化７】
0004018816.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）
すなわち、化合物（２）より、ジエチル亜鉛存在下、ジヨードメタンとのSimmons-Smith反応によって二環式化合物（７）を合成（L.Hadjiarapoglou,Synthesis，525，1996）した後、塩化鉄あるいは過ヨウ素酸により環拡大反応を行い、１，３−シクロヘプタンジオン（８）を合成〔（T.Saegusa,Organic Synthesis 59，113），（M.C.Pirrung,J.Org.Chem．52，3606，1987）〕し、更に化合物（８）をR.G.Shepherd（J.Chem.Soc.Perkin Trans．Ｉ，2153，1987）らの方法によりハロゲン化して化合物（３）を得、その後アルキル化して化合物（４）に導く方法である。
【０００８】
しかしながら、化７に示した合成経路において、化合物（２）より化合物（７）へのSimmons-Smith反応条件は、無水反応であり、さらに自然発火性を有するジエチル亜鉛を使用するために工業的製造には有用であるとは言い難い。また、化合物（８）のハロゲン化を種々の条件で実験したが、目的とする化合物は全く得られず、ジハロゲン化が進行し、２，２−ジハロ−１，３−シクロヘプタンジオン（９）が得られるのみであり、目的のモノハロゲン体の化合物（３）は得られなかった。このように、従来より知られた方法を組み合わせても目的とする化合物（３）及び化合物（４）を得ることは出来なかった。
【０００９】
更に、下記に示す化合物（１０）（Chem.Abstr．77，48038k，1972(Ｕ．Ｓ．Ｐ３６５８８４１)）、化合物（１１）及び化合物（１２）（Chem.Abstr．89，179583e，1978（J．Org.Chem．43，4241，1978））等の類似化合物が既に知られているが、本発明の一般式（１）で示される３−ヒドロキシ−２−ハロシクロヘプテノン及び３−アルコキシ−２−ハロシクロヘプテノンはこれまでに報告例のない新規化合物である。
【００１０】
【化８】
0004018816.tif 000004
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の事情に鑑みなされたもので、医薬品、特にシクロヘプトイミダゾール誘導体などのシクロヘプタノイド化合物の合成に有用な中間体、並びにその製造方法を提供し、更にこの中間体を用いたシクロヘプトイミダゾール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、汎用性の広いシクロヘプタノイド化合物の合成方法に関して、殊にその中間体について鋭意研究を進めてきた結果、３−ヒドロキシ−２−ハロシクロヘプテノン及び３−アルコキシ−２−ハロシクロヘプテノンがこの中間体として最適な化合物であることを知見し、同時にこれらの化合物の工業的に有利な合成方法を発見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）：
【００１３】
【化９】
0004018816.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキル基、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）
で示される化合物である。なお、本発明において、低級アルキル基とは、炭素数１から５までの直鎖及び枝分かれ構造を有するアルキル基を示す。
一般式（１）で示される中間体３−ヒドロキシ−２−ハロシクロヘプテノン及び３−アルコキシ−２−ハロシクロヘプテノンは、容易に入手可能な化合物（２）より、以下の方法で短い工程で合成できる。
【００１５】
【化１０】
0004018816.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は低級アルキル基、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）
すなわち、アシロインのトリアルキルシリルエーテル体（２）を、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下で、クロロホルムより発生させたジクロロカルベン或はブロモホルムより発生させたジブロモカルベンと反応させる。ここで生じる化合物（１３）を単離することなく酸で処理する。この一工程によって環拡大反応及び塩素化反応が進行し、一般式（３）で示される３−ヒドロキシ−２−クロロシクロヘプテノン又は３−ヒドロキシ−２−ブロモシクロヘプテノン（化合物（３））が得られる。上記の反応で使用する溶媒としてはヘプタン、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。反応温度は−４０℃ないし室温の間である。
【００１７】
上記の化合物（３）を、酸触媒の存在下で、メタノール、エタノール等のアルコールなどのアルキル化剤と反応させてアルキル化することにより一般式（４）で示される３−アルコキシ−２−クロロシクロヘプテノン又は３−アルコキシ−２−ブロモシクロヘプテノン（化合物（４））を合成することが出来る。この反応に用いられる酸触媒としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、イオン交換樹脂等が挙げられる。また場合によっては、上記のアルキル化のとき、アルキル化剤としてオルトギ酸トリメチル等のオルトエステルを共存させてアルキル化してもよい。反応温度は通常約０℃ないし室温の間である。なお、出発物質である（２）は既知の方法、例えばアジピン酸ジエチルのアシロイン縮合により合成できる（K.Rublmann.Synthesis，236，1971）。一般式（４）で示される化合物の具体例としては、３−メトキシ−２−クロロシクロヘプテノン、３−メトキシ−２−ブロモシクロヘプテノン、３−エトキシ−２−クロロシクロヘプテノン、３−エトキシ−２−ブロモシクロヘプテノン等が挙げられる。
【００１８】
このようにして得られた一般式（１）で示される化合物は種々のシクロヘプタノイド化合物に誘導可能である。その一例として下記一般式（５）で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体の合成を挙げる。この化合物（５）は、化合物（１）に例えば塩基の存在下でアルキルアミジン塩酸塩を反応させて得ることができる。この化合物（５）は、例えばアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有するシクロヘプタイミダゾール誘導体などの化合物の合成に有用である。
【００１９】
【化１１】
0004018816.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基、Ｘは塩素又は臭素原子、Ｒ4は低級アルキル基を表す。）
例えば、Ｒ1が低級アルキル基である化合物（１）を炭酸カリウム等の塩基の存在下ブチルアミジン塩酸塩と反応させることにより、Ｒ4がｎ−プロピル基の化合物（５）で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体が得られる。反応に用いられる溶媒としては１，４−ジオキサン、クロロホルム−水等が挙げられ、反応温度は室温ないし加熱還流温度である。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例により本発明を更に詳しく示すが、本発明がこれら実施例に限定されるものでないことは勿論なことである。
（実施例１）
３−ヒドロキシ−２−クロロシクロヘプテノンの製造法
１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキセン−１−オン（６７．６ｇ）のペンタン溶液（６００ｍＬ）に、tert−ブトキシカリウム（５２．１ｇ）を加えた。−２０℃にてクロロホルム（２５．１ｍＬ）を滴下した後に室温にて３０分間撹拌した。反応液に１０％塩酸（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した後に５％塩酸でｐＨ３〜４とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、目的物２２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９７−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ）
【００２２】
（実施例２）
３−メトキシ−２−クロロシクロヘプテノンの製造法
実施例１で得られた化合物（５ｇ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、オルトギ酸トリメチル（５．０ｍＬ）、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０）を触媒量加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目的物２．８ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋２），１７４（Ｍ+），１４５，１１８，９７，６１
ＩＲ  νｃｍ-1（ＫＢｒ）：２９３２，１６５３，１５７８，１２４８，１２２４
1Ｈ−ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）
【００２３】
（実施例３）
２−ｎプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタイミダゾール−８−オンの製造法
ブチルアミジン塩酸塩（３．７ｇ）、炭酸カリウム（８．３４ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（８０ｍＬ）を加熱還流した。そこへ実施例２で得た３−メトキシ−２−クロロシクロヘプテノン（５．２５ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。２時間加熱還流した後に反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に１０％塩酸を加え、ｐＨ５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残留物に塩化水素飽和エタノールを加え塩酸塩とした後、エタノール−エーテルから再結晶し、目的物３．１ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ−ＨＣｌ）+，１６４（ｂｐ），１３１，９５，６７
1Ｈ−ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
【００２４】
【発明の効果】
本発明の新規化合物である３−ヒドロキシ−２−ハロシクロヘプテノン及び３−アルコキシ−２−ハロシクロヘプテノンは、シクロヘプタノイド化合物の合成のときの中間体として有用であり、これらの化合物の使用によって容易にシクロヘプタノイド化合物、例えばシクロヘプタイミダゾール誘導体を製造することができる。また、本発明の化合物は、短い工程で容易に合成でき、しかも環境衛生上重大な危険の恐れをもたらす重金属類等を一切使用しないで工業的に合成できるという利点を有する。