【手続補正書】
【提出日】平成28年11月11日(2016.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（配列番号：１）：
【化３３】
2016501851.tif 000001
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、存在しないか、Ｑ、ＡまたはｐＥのいずれかであり、
Ｘ２は、Ｒまたはｒであり、
Ｘ３は、Ｐまたは４−ＰｈＰであり、
Ｘ５は、Ｌ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｙ（Ｂｚｌ）、３，４−Ｃｌ２−Ｆ、またはＮａ
Ｉであり、
Ｘ６は、Ｄ−アミノ酸、Ｓ、またはＡであり、
Ｘ７は、Ｄ−アミノ酸、Ｌ、Ｈ、またはＡｉｂであり、Ｘ６およびＸ７の少なくとも一方
は、Ｄ−アミノ酸またはＡｉｂであり、
Ｘ８は、Ｋ、ｋ、Ｑ、またはＥであり、
Ｘ９は、ＧまたはＤであり、
Ｘ１０は、Ｐまたはピペコリン酸であり、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、ｆ、またはＤ−Ｎｖａであり、
Ｘ１２は、存在しない、Ｐ、またはＤ−アミノ酸であり、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、存在しない、Ｆ、またはＤ−アミノ酸であり、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の少なくとも１つは、Ｄ−アミノ酸であり、
Ｎｌｅは、Ｌ−ノルロイシンであり、
Ｄ−Ｎｌｅは、Ｄ−ノルロイシンであり、
Ｎａｌは、Ｌ−ナフチル）アラニンであり、
Ｄ−Ｎｖａは、Ｄ−ノルバリンであり、
Ａｉｂは、α−アミノイソ酪酸であり、
Ｃｈａは、（Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニンであり、
Ｄ−Ｔｉｃは、Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸であり、
ｐＥは、Ｌ−ピログルタミン酸であり、
３，４−Ｃｌ２−Ｆは、（Ｓ）−３，４−ジクロロフェニルアラニンであり、
Ｙは、Ｌ−チロシンであり、
Ｙ（Ｂｚｌ）は、Ｌ−ベンジル−チロシンである］
を有するポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。
【請求項２】
次式（配列番号：１０）：
【化３４】
2016501851.tif 000002
を有する、請求項１に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ（配列番号：１１）：
【化３５】
2016501851.tif 000003
を有する、請求項１に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項４】
式ＩＶ（配列番号：１２）：
【化３６】
2016501851.tif 000004
を有する、請求項１に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項５】
Ｘ６が、ａ、Ｄ−Ｌｅｕ、ｋ、ｓ、ｄ、ｎｖａ、ａｂｕ、ｆ、ｈ、ｖ、およびＤ−Ｃｙｓ（ｔＢｕ）から選択されるＤ−アミノ酸である（配列番号：１３）、請求項１または３のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項６】
Ｘ７が、Ａｉｂである、またはａ、ｆ、およびｈから選択されるＤ−アミノ酸である（配列番号：１４）、請求項１から５のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項７】
Ｘ１２が、存在しない、またはａ、ｆ、ｐ、ｅ、ｒ、ａｂｕ、ｎｖａ、およびＤ−Ｌｅｕから選択されるＤ−アミノ酸である（配列番号：１５）、請求項１、２、または４〜６のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項８】
Ｘ１３が、存在しない、またはｆ、ｙ、ｄ、およびＤ−Ｔｉｃから選択されるＤ−アミノ酸である（配列番号：１６）、請求項１、２、または４〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項９】
【表２０】
2016501851.tif 000005
2016501851.tif 000006
から選択される、請求項１に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
【請求項１０】
ａ．  請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチドもしくはポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩、および
ｂ．  半減期延長性部分
を含み、
前記ペプチドまたはポリペプチドと前記半減期延長性部分は、場合によりリンカーを介して、共有結合によって連結または融合している、
バイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１１】
半減期延長性部分が、ヒト血清アルブミンである、請求項１０に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１２】
ヒト血清アルブミンが、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つのポリペプチドのＮ末端に、次式のリンカー：
【化７】
2016501851.tif 000007
［式中、ｘは、１〜２０であり、Ｒは、線状または分枝状アルキレン、シクロアルキル、
ヘテロアリールのアリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ’は、線状または分枝状ア
ルキレン、アリール、もしくはシクロアルキル、またはこれらの組合せである］
を介して、化学的に連結する、請求項１０または１１に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１３】
ヒト血清アルブミンが、式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つのポリペプチドのＣ末端に、次式のリンカー：
【化８】
2016501851.tif 000008
［式中、ｘは、１〜２０であり、Ｒは、線状または分枝状アルキレン、シクロアルキル、
ヘテロアリールのアリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ’は、線状または分枝状ア
ルキレン、アリール、もしくはシクロアルキル、またはこれらの組合せである］
を介して、化学的に連結する、請求項１０または１１に記載のバイオコンジュゲートまたはその多量体。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲート。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）、または子癇前症の治療において使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲートと、治療上活性な１種または複数の共薬剤（co-agent）とを含む組合せ。
【請求項１９】
共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満減少薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、および／またはＮＥＰ阻害薬から選択される、請求項１８に記載の組合せ。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩、またはそのバイオコンジュゲートと、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
こうして本発明の例示的な実施形態について述べてきたが、当業者は、内部の開示が例示的なものに過ぎないこと、ならびに本発明の範囲内で他の種々の代替形態、改造形態、および変更形態を案出してもよいことを留意すべきである。したがって、本発明は、本明細書で例示するような詳細な実施形態に限定されない。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
次式：
【化３３】
2016501851.tif 000009
［式中、
Ｘ１は、ポリペプチドのＮ末端であり、存在しないかまたはｐＥのいずれかであり、
Ｘ２は、Ｒまたはｒであり、
Ｘ３は、Ｐまたは４−ＰｈＰであり、
Ｘ５は、Ｌ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｙ（Ｂｚｌ）、３，４−Ｃｌ２−Ｆ、またはＮａＩであり、
Ｘ６は、Ｄ−アミノ酸、Ｓ、またはＡであり、
Ｘ７は、Ｄ−アミノ酸、Ｌ、Ｈ、またはＡｉｂであり、Ｘ６およびＸ７の少なくとも一方は、Ｄ−アミノ酸またはＡｉｂであり、
Ｘ８は、Ｋ、ｋ、Ｑ、またはＥであり、
Ｘ９は、ＧまたはＤであり、
Ｘ１０は、Ｐまたはピペコリン酸であり、
Ｘ１１は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｎｌｅ、ｆ、またはＤ−Ｎｖａであり、
Ｘ１２は、存在しない、Ｐ、またはＤ−アミノ酸であり、
Ｘ１３は、Ｃ末端であり、存在しない、Ｆ、またはＤ−アミノ酸であり、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の少なくとも１つは、Ｄ−アミノ酸であり、
Ｎｌｅは、Ｌ−ノルロイシンであり、
Ｄ−Ｎｌｅは、Ｄ−ノルロイシンであり、
Ｎａｌは、Ｌ−ナフチル）アラニンであり、
Ｄ−Ｎｖａは、Ｄ−ノルバリンであり、
Ａｉｂは、α−アミノイソ酪酸であり、
Ｃｈａは、（Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニンであり、
Ｄ−Ｔｉｃは、Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸であり、
ｐＥは、Ｌ−ピログルタミン酸であり、
３，４−Ｃｌ２−Ｆは、（Ｓ）−３，４−ジクロロフェニルアラニンであり、
Ｙは、Ｌ−チロシンであり、
Ｙ（Ｂｚｌ）は、Ｌ−ベンジル−チロシンである］
を有するポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩、またはこれらと実質的に同等なポリペプチド。
［２］
Ｘ６およびＸ１２がＤ−アミノ酸である、請求項１に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［３］
Ｘ１３がＤ−アミノ酸である、請求項２に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［４］
Ｘ１１がＤ−アミノ酸である、請求項３に記載のポリペプチド、またはそのアミド、塩のエステル。
［５］
Ｘ６およびＸ１３がＤ−アミノ酸である、請求項１に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［６］
Ｘ７およびＸ１２がＤ−アミノ酸である、請求項１に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［７］
Ｘ１３がＤ−アミノ酸である、請求項６に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［８］
次式：
【化３４】
2016501851.tif 000010
を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［９］
式ＩＩＩ：
【化３５】
2016501851.tif 000011
を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１０］
式ＩＶ：
【化３６】
2016501851.tif 000012
を有する、請求項１、６、７および９のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１１］
Ｘ６が、ａ、Ｄ−Ｌｅｕ、ｋ、ｓ、ｄ、ｎｖａ、ａｂｕ、ｆ、ｈ、ｖ、およびＤ−Ｃｙｓ（ｔＢｕ）から選択されるＤ−アミノ酸である、請求項１から９のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［１２］
Ｘ７が、Ａｉｂである、またはａ、ｆ、およびｈから選択されるＤ−アミノ酸である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［１３］
Ｘ１２が、存在しない、またはａ、ｆ、ｐ、ｅ、ｒ、ａｂｕ、ｎｖａ、およびＤ−Ｌｅｕから選択されるＤ−アミノ酸である、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［１４］
Ｘ１３が、存在しない、またはｆ、ｙ、ｄ、およびＤ−Ｔｉｃから選択されるＤ−アミノ酸である、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチド、またはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［１５］
Ｘ１３が、存在しないまたはｆである、請求項１４に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１６］
Ｘ１がｐＥである、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１７］
Ｘ５がＬである、請求項１から１６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１８］
Ｘ８がＫである、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［１９］
Ｘ１１がＮｌｅまたはｎｌｅである、請求項１から１８のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［２０］
Ｃ末端がアミドである、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはポリペプチドの塩。
［２１］
Ｃ末端が、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２のアミドであり、Ｒ２が、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｐｈ、または４−フェノキシピペリジンである、請求項２０に記載のポリペプチド、またはポリペプチドの塩。
［２２］
【表２０】
2016501851.tif 000013
2016501851.tif 000014
から選択される、請求項１に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［２３］
【表２１】
2016501851.tif 000015
から選択される、請求項２２に記載のポリペプチド、またはポリペプチドのアミド、エステル、もしくは塩。
［２４］
血漿安定性が少なくとも１００分であり、ＩＣ５０が１０ｎＭ未満である、前記請求項のいずれか一項に記載のポリペプチド。
［２５］
その必要のある対象において、ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩を対象に投与することを含む方法。
［２６］
疾患または障害が、急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）、および子癇前症から選択される、請求項２５に記載の方法。
［２７］
医薬として使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩。
［２８］
ＡＰＪ受容体のアゴニズムに反応を示す疾患または障害の治療または予防において使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
［２９］
急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）、慢性心不全、肺高血圧、心房細動、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心室性頻拍、アテローム性動脈硬化症、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水分貯留、糖尿病（妊娠糖尿病を含める）、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷（日焼けを含める）、または子癇前症の治療において使用するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、塩のエステル。
［３０］
治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、治療上活性な１種または複数の共薬剤（co-agent）とを含む組合せ。
［３１］
共薬剤が、イノトロープ、βアドレナリン受容体遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満減少薬、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害薬、抗凝血薬、リラキシン、ＢＮＰ（ネシリチド）、および／またはＮＥＰ阻害薬から選択される、請求項３０に記載の組合せ。
［３２］
治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはそのアミド、エステル、もしくは塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。