【手続補正書】
【提出日】平成28年10月11日(2016.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
他の応用分野
本発明の手順を他の応用分野で使用してもよい。
本発明のL-アルギニンの系統的水分調節方法又は乾式造粒材料、乾式圧縮材料若しくは粉末混合物からの機械的に安定なL-アルギニン含有錠剤の製造に可能な溶液としての選択的水分調節材料の使用は、原則としていずれのL-アルギニン含有製剤にも適用することができる。これの合理的根拠は、機械的安定性と、相転移における水和との間の因果関係である。さらに、本発明の方法は、特にL-アルギニンに限定されず、理論的にはいずれの水和物形成アジュバント又は活性物質にも適用し得る。
前調節及び打錠において本明細書で提案する手順は、水和と脱水についての相転移の特定位置によって決定可能である。臨界相転移で湿度平衡に達するのにかかる時間は他の製剤成分の影響を強く受け得る(すなわち通常は遅延する)ので、好ましくは、打錠の準備ができた最終混合物に関する吸着実験によって決定すべきである。
本発明の方法をさらに湿式造粒材料に拡張することができる。例えば機械的にも化学的にも、物理的な医薬又は微生物安定性が水によって決まる場合、湿式造粒材料(又は湿式造粒材料を含有する混合物、最終混合物又は錠剤)を、それが加工パラメーターの範囲内でできる限り乾燥しているように乾燥させる必要があり得る。本発明の方法を用いて、アジュバント又は活性物質の脱水限界を利用して脱着サイクルにおける造粒材料のより低い湿度限界を明らかにすることができる。例えばL-アルギニンを含有する湿式造粒材料では、打錠前に材料を最大で30%r.h.／25℃の湿度レベルまで乾燥させなければならない。そうしないと、水(特に結晶化水)が放出され、この材料製の錠剤は脆くなるであろう。
理論的には、水和水(結晶化水とも称する)として以外の状態、特に吸着水、膨潤水又は毛管水の形の水と結合する物質に本発明を適用することができる。該材料の前調節によって、打錠後に水分の吸着によって誘発される製品へのダメージを防止することができる。
例えば、錠剤の機械的特性(例えば硬度)の系統的調整のために錠剤製造において膨潤又は崩壊剤の水分調節にこの選択肢を適用することができる。
〔１〕
１種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントを含み、
１種以上の他の活性物質及び／又はアジュバントを含んでいてもよい固形医薬製剤又は組成物であって、
前記１種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが選択的に水分調節又は乾燥されていることを特徴とする固形医薬製剤又は組成物。
〔２〕
前記水和物形成活性物質及び／又はアジュバントがＬ−アルギニンを含む、前記〔１〕に記載の固形医薬製剤又は組成物。
〔３〕
前記１種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、
個々の成分、若しくは個々の成分の混合物、打錠材料、最終混合物、又は前記製剤若しくは組成物の水分調節又は乾燥によって、選択的に水分調節又は乾燥されている、前記〔１〕又は〔２〕に記載の固形医薬製剤又は組成物。
〔４〕
前記１種以上の水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが、該水和物形成活性物質及び／又はアジュバントが前記製剤の機械的安定性に適切なそれらの水和物形で存在できるように選択的に水分調節又は乾燥されている、前記〔１〕、〔２〕又は〔３〕に記載の固形医薬製剤又は組成物。
〔５〕
１種以上の活性物質及びＬ−アルギニン（特に第１アジュバントとして）を含み、及び１種以上の他のアジュバントを含んでいてもよいか又はこれらから得られる固形医薬製剤又は組成物であって、前記Ｌ−アルギニンが水和物形である、固形医薬製剤又は組成物。
〔６〕
前記水和物形のＬ−アルギニンが、少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有する、前記〔５〕に記載の製剤又は組成物。
〔７〕
前記Ｌ−アルギニンが、少なくとも３８〜４０％のｒ．ｈ．／２５℃まで選択的に水分調節された、
前記〔５〕又は〔６〕に記載の製剤又は組成物。
〔８〕
前記Ｌ−アルギニンが、最大３０％ｒ．ｈ．／２５℃まで選択的に乾燥された、前記〔５〕又は〔６〕に記載の製剤又は組成物。
〔９〕
前記Ｌ−アルギニンが、下記：
特定気候における前記Ｌ−アルギニンの開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵、或いは
高度に水分を含んだ又は水分で飽和したＬ−アルギニンを１種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合すること、或いは
水分を含んだ１種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥Ｌ−アルギニンと混合すること
によって選択的に水分調節された、前記〔５〕に記載の製剤又は組成物。
〔１０〕
前記選択的に水分調節されたＬ−アルギニンが、少なくとも３８％ｒ．ｈ．／２５℃で、好ましくは４０％ｒ．ｈ．超え／２５℃（例えば４５％ｒ．ｈ．／２５℃）でのＬ−アルギニンの水分調節によって得られる、前記〔９〕に記載の製剤又は組成物。
〔１１〕
１種以上の活性物質及び／又はＬ−アルギニンから実質的になる固形医薬製剤、組成物又は錠剤であって、前記製剤、組成物又は錠剤が混合物又は打錠材料から調製され、かつ前記製剤、組成物又は錠剤の調製プロセスが、下記：
（ｉ）前記製剤、組成物又は錠剤、
（ｉｉ）前記混合物又は打錠材料、
（ｉｉｉ）１種以上の活性物質、及び／又は
（ｉｖ）Ｌ−アルギニン
の系統的水分調節又は乾燥を含む、前記製剤、組成物又は錠剤。
〔１２〕
前記打錠材料又は混合物が乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物である、前記〔１１〕に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔１３〕
前記打錠材料又は混合物が湿式造粒材料である、前記〔１１〕に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔１４〕
１種以上の活性物質及び第１アジュバントとしてのＬ−アルギニンから実質的になる、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔１５〕
１種以上の活性物質及び第１アジュバントとしてのＬ−アルギニンから実質的になる製剤、組成物又は錠剤の調製方法であって、下記工程：
（ａ）１種以上の活性物質及び／又はＬ−アルギニンを含み、及び１種以上の追加アジュバントを含んでいてもよい組み合わせを打錠材料又は混合物に調製する工程；及び
（ｂ）前記打錠材料又は混合物から製剤、組成物又は錠剤を形成する工程を含み、ここで、（ｉ）前記１種以上の活性物質及び／又はＬ−アルギニンは、工程（ａ）の前記組み合わせの調製
前に系統的水分調整を受け、
（ｉｉ）前記打錠材料又は混合物は、工程（ｂ）の錠剤形成前に系統的水分調整を受け、及び／又は
（ｉｉｉ）工程（ｂ）で形成された前記製剤、組成物又は錠剤は系統的水分調整を受ける、
前記方法。
〔１６〕
前記Ｌ−アルギニンが水和物形である、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕
前記水和物形のＬ−アルギニンが少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有する、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕
前記水分調整が水分調節又は乾燥である、前記〔１５〕、〔１６〕又は〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕
前記水分調節が、少なくとも３８〜４０％のｒ．ｈ．／２５℃の最小調節湿度で行なわれる、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕
前記乾燥が、３０％ｒ．ｈ．／２５℃の最大乾燥湿度以上の点まで行なわれる、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２１〕
前記水分調節が、乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物に適用される、前記〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１８〕又は１９に記載の方法。
〔２２〕
前記乾燥が、湿式造粒材料に適用される、前記〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１８〕又は２０に記載の方法。
〔２３〕
水分感受性及び／又は水和物形成剤（例えばＬ−アルギニン等）が、例えば下記：
特定気候における前記薬剤（例えばＬ−アルギニン）の開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵、或いは
高度に水分を含んだ又は水分で飽和した薬剤（例えばＬ−アルギニン）を１種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合すること、或いは
水分を含んだ１種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥薬剤（例えばＬ−アルギニン）と混合すること
によって選択的に水分調整（例えば乾燥又は水分調節）される、前記〔１５〕に記載の方法。
〔２４〕
前記１種以上の活性物質が、リナグリプチン及びメトホルミン（例えばメトホルミンＨＣｌ）からなる群より選択される、前記〔１〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔２５〕
前記１種以上の活性物質が、リナグリプチン及びピオグリタゾン（例えばピオグリタゾンＨＣｌ）からなる群より選択される、前記〔１〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔２６〕
前記１種以上の活性物質がリナグリプチンであり、及びメトホルミン、メトホルミンＨＣｌ、ピオグリタゾン、及びピオグリタゾンＨＣｌからなる群より選択される任意的な別の活性物質であり、
前記第１アジュバントがＬ−アルギニンであり、及び
前記任意的な１種以上の他のアジュバントが、フィラー、結合剤、潤沢剤、放出剤、及び流動剤からなる群より選択される、
前記〔１〕〜〔２５〕のいずれか１項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔２７〕前記製剤又は組成物が下記成分：
リナグリプチン、
メトホルミンＨＣｌ、
Ｌ−アルギニン、
コポビドンである結合剤、及び
トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及びマンニトールからなる群より選択される１種以上のフィラーを含み、及び
ステアリン酸マグネシウムである潤沢剤を含んでいてもよく、及び
無水コロイド二酸化ケイ素である流動剤を含んでいてもよい、
前記〔１〕〜〔２６〕のいずれか１項に記載の製剤、組成物又は錠剤。
〔２８〕
特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤（特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物）の調製のための又は該製剤内における選択的に水分調節された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用、特にアジュバントとしての選択的に水分調節されたＬ−アルギニン、好ましくは≧３８〜４０％のｒ．ｈ．／２５℃の最小調節湿度を用いた水分調節によって得られるＬ−アルギニン、及び任意的な１種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質の使用であって、前記水和物形成剤又はＬ−アルギニンがその水和物形（例えば少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有するＬ−アルギニン水和物）である、前記使用。
〔２９〕特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された製剤（特に例えば錠剤の形の固形医薬製剤又は組成物）の調製のための又は該製剤内における選択的に乾燥された水和物形成活性物質及び／又はアジュバントの使用、特にアジュバントとしての選択的に乾燥されたＬ−アルギニン、好ましくは３０％ｒ．ｈ．／２５℃の最大乾燥湿度以上の点までの乾燥によって得られるＬ−アルギニン、及び任意的な１種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質の使用であって、前記水和物形成剤又はＬ−アルギニンがその水和物形（例えば少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有するＬ−アルギニン水和物）である、前記使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の活性物質及びＬ−アルギニン（第１アジュバントとして）を含み、及び１種以上の他のアジュバントを含んでいてもよいか又はこれらから得られる固形医薬製剤又は錠剤形態の組成物であって、前記Ｌ−アルギニンが水和物形である、固形医薬製剤又は錠剤形態の組成物。
【請求項２】
前記水和物形のＬ−アルギニンが、少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有する、請求項１に記載の製剤又は組成物。
【請求項３】
前記Ｌ−アルギニンが、少なくとも３８〜４０％のｒ．ｈ．／２５℃まで選択的に水分調節された；又は
前記Ｌ−アルギニンが、最大３０％ｒ．ｈ．／２５℃まで選択的に乾燥された、
請求項１又は２に記載の製剤又は組成物。
【請求項４】
前記Ｌ−アルギニンが、下記：
特定気候における前記Ｌ−アルギニンの開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵、或いは
高度に水分を含んだ又は水分で飽和したＬ−アルギニンを１種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合すること、或いは
水分を含んだ１種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥Ｌ−アルギニンと混合すること
によって選択的に水分調節された、請求項１に記載の製剤又は組成物。
【請求項５】
前記選択的に水分調節されたＬ−アルギニンが、２５℃で少なくとも３８％ｒ．ｈ．、好ましくは２５℃で４０％ｒ．ｈ．超（例えば４５％ｒ．ｈ．／２５℃）でのＬ−アルギニンの水分調節によって得られる、請求項４に記載の製剤又は組成物。
【請求項６】
１種以上の活性物質及び第１アジュバントとしての水和物の形態にあるＬ−アルギニンから実質的になる固形医薬製剤、又は錠剤形態の組成物の調製方法であって、下記工程：
（ａ）１種以上の活性物質及び／又はＬ−アルギニンを含み、及び１種以上の追加アジュバントを含んでいてもよい組み合わせを打錠材料又は混合物に調製する工程；及び
（ｂ）前記打錠材料又は混合物から製剤、組成物又は錠剤を形成する工程を含み、ここで、（ｉ）前記Ｌ−アルギニンは、工程（ａ）の前記組み合わせの調製前に系統的水分調整を受け、
（ｉｉ）前記打錠材料又は混合物は、工程（ｂ）の錠剤形成前に系統的水分調整を受け、及び／又は
（ｉｉｉ）工程（ｂ）で形成された前記製剤、組成物又は錠剤は系統的水分調整を受ける、前記方法。
【請求項７】
前記水和物形のＬ−アルギニンが少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記水分調整が水分調節又は乾燥である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記水分調節が、少なくとも３８〜４０％のｒ．ｈ．／２５℃の最小調節湿度で行なわれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥が、３０％ｒ．ｈ．／２５℃の最大乾燥湿度以上の点まで行なわれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記水分調節が、乾式造粒材料、乾式圧縮材料又は粉末混合物に適用される、請求項６、７、８又は９に記載の方法。
【請求項１２】
前記乾燥が、湿式造粒材料に適用される、請求項６、７、８又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌ−アルギニンが、例えば下記：
特定気候におけるＬ−アルギニンの開放貯蔵又は透湿性包装内での貯蔵、或いは
高度に水分を含んだ又は水分で飽和したＬ−アルギニンを１種以上の乾燥アジュバント及び／又は活性物質と混合すること、或いは
水分を含んだ１種以上のアジュバント及び／又は活性物質を乾燥Ｌ−アルギニンと混合すること
によって選択的に水分調整（例えば乾燥又は水分調節）される、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記１種以上の活性物質がリナグリプチンであり、及びメトホルミン、メトホルミンＨＣｌ、ピオグリタゾン、及びピオグリタゾンＨＣｌからなる群より選択される任意的な別の活性物質であり、
前記第１アジュバントがＬ−アルギニンであり、及び
前記任意的な１種以上の他のアジュバントが、フィラー、結合剤、潤沢剤、放出剤、及び流動剤からなる群より選択される、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の固形医薬製剤、又は錠剤形態の組成物又は方法。
【請求項１５】
前記製剤又は組成物が下記成分：
リナグリプチン、
メトホルミンＨＣｌ、
Ｌ−アルギニン、
コポビドンである結合剤、及び
トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及びマンニトールからなる群より選択される１種以上のフィラーを含み、及び
ステアリン酸マグネシウムである潤沢剤を含んでいてもよく、及び
無水コロイド二酸化ケイ素である流動剤を含んでいてもよい、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固形医薬製剤、錠剤形態の組成物、又は方法。
【請求項１６】
特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された、固形医薬製剤又は錠剤形態の組成物の調製のための又は該製剤内における、選択的に水分調節されたＬ−アルギニンであって、≧３８〜４０％のｒ．ｈ．／２５℃の最小調節湿度を用いた水分調節によって得られるＬ−アルギニン、及び任意的な１種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質の使用であって、前記Ｌ−アルギニンがその水和物形（例えば少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有するＬ−アルギニン水和物）である、前記使用。
【請求項１７】
特に硬度、物理的又は機械的安定性、耐久性及び／又は有効期間が改善された固形医薬製剤又は錠剤形態の組成物の調製のための又は該製剤内における、選択的に乾燥されたＬ−アルギニンであって、３０％ｒ．ｈ．／２５℃の最大乾燥湿度以上の点までの乾燥によって得られるＬ−アルギニン、及び任意的な１種以上の他のアジュバント及び／又は活性物質の使用であって、Ｌ−アルギニンがその水和物形（例えば少なくとも約１．５モルの結晶化水／１モルのＬ−アルギニンを含有するＬ−アルギニン水和物）である、前記使用。