【手続補正書】
【提出日】平成27年12月24日(2015.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接続アミノ酸の鎖によって互いに順次接続されている７つのβストランドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧを含む免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドであって、
βストランドが、βストランドＡ、Ｂ、Ｄ、およびＥを含む第１のβシートと、βストランドＣ、Ｆ、およびＧを含む第２のβシートとを形成するように配置されており、前記第１および第２のβシートは互いに共有結合されており；
βストランドＥおよびＦが、ＥＦ鎖によって互いに接続されており、前記ＥＦ鎖が配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｋ５−Ｈ６（配列番号９８）を含み、ここで、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立に、任意のアミノ酸残基である、ポリペプチドにおいて、
Ｘ２がＡ、Ｇ、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｎ、Ｍ、Ｈ、Ｗからなる群から選択されることを特徴とするポリペプチド、ならびに薬学的に許容できるその塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
ＥＦ鎖が、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、および配列番号２２４からなる群から選択される配列を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
ＥＦ鎖がαへリックスを含む、請求項１または２に記載のポリペプチドであって、該αへリックスが残基Ｘ１およびＸ２を含んでいてもよい、ポリペプチド。
【請求項４】
免疫グロブリンドメインが抗体定常ドメインである、請求項１から３のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、前記抗体定常ドメインは、配列番号６の配列とアラインさせた場合に、残基ＫおよびＨを、配列番号６の８０および８１位に対応する位置に含む抗体定常ドメインを含み、かつ、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｖ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｐ、Ｎ、Ｍ、Ｈ、Ｗからなる群から選択される残基を、配列番号６の７７位に対応する位置にさらに含むことを特徴とする、ポリペプチド。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、βストランドＣおよびＤが、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、および配列番号２５３からなる群から選択されるＣＤモチーフを含むＣＤ鎖によって互いに接続されていて、前記ＣＤモチーフが、前記ＣＤ鎖の第１または第２の残基から始まり、また前記ＣＤモチーフはαへリックスの一部を形成していなくてもよい、ポリペプチド。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、Ｘ２または配列番号６の残基７７に対応する位置の残基が、
(i)Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、Ｎ、およびＭからなる群;
(ii) Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、およびＭからなる群；または
(iii) Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ｐ、またはＭからなる群
から選択される、ポリペプチド。
【請求項７】
哺乳類抗体定常ドメインである、請求項１から６のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、前記哺乳類抗体定常ドメインが抗体可変ドメインに接続されていてもよく、ヒト化ドメインまたはヒトドメインであってもよい、ポリペプチド。
【請求項８】
配列番号９８のＫ５の側鎖のε−アミノ基または配列番号６の残基８０に対応する位置に位置するＫの側鎖のε−アミノ基が、リンカーに共有結合されている、請求項１から７のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、リンカーが式Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１、Ｘ１−Φ−Ｙ１−Ｚ１、およびＸ１−Ｙ１−Φ−Ｚからなる群から選択される式を含んでもよく、ここで、Φは切断可能な基であり、Ｘ１は、少なくとも１個のエフェクター部分に共有結合的に接続可能な基であり、Ｙ１は、直鎖または分枝の接続鎖であり、Ｚは、配列番号９８のＫ５の側鎖のε−アミノ基または配列番号６の残基８０に対応する位置に位置するＫの側鎖のε−アミノ基に共有結合的に接続される基である、ポリペプチド。
【請求項９】
切断可能な基Φが存在し、下式：
【化１】
2015504893.tif 000001
［式中、波線および平行線はそれぞれ、適切にＸ１、Ｙ１、またはＺ１基のいずれかへの結合点を示している］の基である、請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
リンカーが、
【化２−１】
2015504893.tif 000002
【化２−２】
2015504893.tif 000003
【化２−３】
2015504893.tif 000004
［式中、ｍ、ｎ、ｊ、およびｋはそれぞれ独立に、その下限が０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択され、その上限が２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０からなる群から選択される範囲である］
からなる群から選択され、リンカーの全体長さが、２００原子を超えず、望ましくは６０原子を超えない、請求項８または９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
請求項８から１０のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、エフェクター部分が存在し、それが治療薬、タンパク質、ペプチド、核酸、アプタマー、低分子、タンパク質アゴニスト、タンパク質アンタゴニスト、代謝調節物質、ホルモン、毒素、成長因子、または診断薬であって、該エフェクター部分が毒素である時に、下式：
【化３】
2015504893.tif 000005
［式中、出現する毎に独立に、
Ｗ２は、
【化４】
2015504893.tif 000006
であり、
Ｒ１１は、
【化５】
2015504893.tif 000007
であり、
Ｙ２は、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−；−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃｌ〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃｌ〜Ｃｌ０アルキレン−、−Ｃｌ〜Ｃｌ０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃｌ〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃｌ〜Ｃｌ０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃｌ〜Ｃｌ０アルキレン−であり、
Ｚ２は、
【化６】
2015504893.tif 000008
であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、次の（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のいずれかであり：
（ｉｉｉ）Ｒ１３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、またはハロゲンであり、かつ
Ｒ１３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、またはハロゲンであるか、または
（ｉｖ）Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、次の（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のいずれかであり：
（ｉｉｉ）Ｒ１４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキルであり、かつ
Ｒ１４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキルであるか、または
（ｉｖ）Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１５は、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’（ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および非置換のアリールからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができる）からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい
【化７】
2015504893.tif 000009
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであるか、または
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’（ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、およびアリールからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ’は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができる）からなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の基で置換されていてもよい
【化８】
2015504893.tif 000010
であり、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、または−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、またはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、
Ｒ１７は、出現する毎に、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、およびＢｒからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０は、−アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリールであり、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ１７］ｈで置換されており、
ｈは、５であり、
Ｘは、ＯまたはＳであるが、
ただし、Ｒ１３Ａが水素である場合、ＸはＳであることを条件とし；
かつ、前記エフェクター部分が
下式
【化９】
2015504893.tif 000011
からなる群から選択されてもよい］
請求項８から１０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１１に記載のポリペプチドであって、少なくとも１個のエフェクター部分が存在し、それがタンパク質またはペプチドであり、リンカーのＸ１基が、タンパク質またはペプチド中のペプチド連結残基のアミノ末端、カルボキシル末端、または側鎖に共有結合されていてもよく、ペプチド連結残基が、Ｋ、Ｒ、Ｃ、Ｔ、Ｙ、Ｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＫＳＨ、ならびにＫおよびＣの同族体からなる群から選択されてもよい、ポリペプチド。
【請求項１３】
抗体定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリペプチドであって、ＣＬドメインがカッパドメイン（ＣＬκ）であってもよく、
ＣＬκが、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、および配列番号２２４からなる群から選択される中間配列によって互いに連続接続されている、配列番号２２５によって定義されるＮ末端部分および配列番号２２６によって定義されるＣ末端部分を含むものであってもよく、
またＣＬドメインはラムダドメイン（ＣＬλ）であってもよく、
ＣＬλは、中間配列によって、配列番号２３４または配列番号２３５のいずれかによって定義されるＣ末端部分に互いに連続接続されている、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、または配列番号２３３のうちの１つによって定義されるＮ末端部分を含んでよく、中間配列が、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、および配列番号２２４からなる群から選択されるものである、ポリペプチド。
【請求項１４】
配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５４、配列番号６０、配列番号６１、配列番号７７、配列番号７８、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、および配列番号２５４からなる群から選択される配列、またはこれらと少なくとも８５％同一なポリペプチドを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
組成物または試料中のリンカーのうちの少なくとも７０％が、配列番号９８のＫ５の側鎖のε−アミノ基または配列番号６の残基８０に対応する位置に位置するＫの側鎖のε−アミノ基にコンジュゲートされている、請求項８から１４のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む組成物。
【請求項１６】
ポリペプチドのうちの少なくとも７０％が、配列番号９８のＫ５の側鎖のε−アミノ基または配列番号６の残基８０に対応する位置に位置するＫの側鎖のε−アミノ基に共有結合されているリンカーを含む、請求項８から１４のいずれか一項に記載の複数種のポリペプチドを含む組成物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、抗体またはその抗原結合部分であって、抗体が、全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＶＨ、二重特異性抗体、またはミニボディであってもよく、および／または抗体が、ｈ３８Ｃ２、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体からのＶＨおよびＶＬドメインを含んでいてもよい、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項１５もしくは１６のいずれか一項に記載の組成物、または請求項１７に記載の抗体を含み、かつ許容できる担体をさらに含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項１７に記載の抗体をコードする核酸。
【請求項２０】
請求項１９に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項２１】
請求項２０に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２２】
請求項８から１４のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む多機能性抗体コンジュゲート（ＭＡＣ）、または請求項１５または１６に記載の組成物を調製する方法であって、リンカーを、下式：
【化１０】
2015504893.tif 000012
［式中、Ｒ１はＦまたはＣｌであり、ｈ＝２、３、４または５である］の脱離基Ｚ＊に共有結合させるステップと、このリンカー−Ｚ＊基を前記ポリペプチドと反応させるステップとを含む方法。