【手続補正書】
【提出日】平成28年10月21日(2016.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表され、純粋なジアステレオ異性体の形態およびジアステレオ異性体の混合物の形態、またはカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合には環式へミケタール体もしくは環式ヘミアセタール体の形態を有する化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【化１】
2015536928.tif 000001
（式中、
−Ａ１およびＡ２は、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂまたはＣＯＲａであり、
−Ａ３は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ４とカルボニルを形成しており、
−Ａ４は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ３とカルボニルを形成しており、
−Ａ５は、Ｈ、ＣＲａＲｂＯＨ、ＦまたはＯＨであるか、あるいは、ＸがＣＨである場合にはＸと二重結合を形成しており、
−Ａ６は、ＨまたはＦであり、
−Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、または単結合であるか、あるいは、Ａ５と二重結合を形成する場合にはＣＨであり、
−Ｙは、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）であり、
−Ｖは、ＯまたはＳであり、
−Ａ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであり、
−Ａ８は、ＯＨまたはＨであり、
−ＲａおよびＲｂは、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、ＹがＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である請求項１に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたはＯである、請求項１または２に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｗが、請求項１に記載のＷ１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において（式中、Ｒａの定義は請求項１と同じ）、
Ａ１およびＡ２がＨであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＣＯＲａであるか、あるいは、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＯＨである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）において（式中、ＲａおよびＲｂの定義は請求項１と同じ）、
Ａ３がＡ４とカルボニルを形成する場合、Ａ５がＯＨまたはＣＲａＲｂＯＨであり、
Ａ３がＡ４とカルボニルを形成しない場合、Ａ５がＨまたはＦである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）において、Ａ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項８】
当該化合物が：
Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸エステル；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］−５−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体ＤＩＡ１及びＤＩＡ２）；
［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−アロ／Ｌ−タロ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；もしくは
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール］−６−ホスホン酸；
（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸；である、請求項１に記載の化合物ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項９】
前記酸および／または塩基付加塩がナトリウム塩である請求項８に記載の化合物ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物
【化２】
2015536928.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１の記載と同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｑ１はＨまたはＯＧである。）
に、下記の少なくとも１種の反応：
反応性官能基の保護；
保護された官能基の脱保護；
ハロゲン化；
メタセシス；
エポキシ化；
エポキシド開環；
脱ハロゲン化；
脱アルキル化；
アルキル化；
酸化；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応；
光延型の反応；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
脱酸素；
遷移金属触媒反応；
エーテル化；
アシル化；
スルホニル化（スルホニル基の導入）；
ケン化（エステル基の加水分解）；
ハロゲン交換；
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換；
還元的アミノ化；
リン酸化；
硫酸化；
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応；
ホスホニル化、（フルオロ）メチルホスホニル化；
アミド化；
ホスホルアミド化；
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成；
Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；
ジアステレオ異性体の単離；および
塩化；
を適切な順番で実行することにより、Ｗおよび／またはＸおよび／またはＹおよび／またはＡ１および／またはＡ２および／またはＡ３および／またはＡ４および／またはＡ５および／またはＡ６および／またはＡ７および／またはＧに所望の変換を施す工程、
を含む、製造方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物またはその塩に、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）またはＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化３】
2015536928.tif 000003
（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＸはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は請求項１の記載に同じ）
さらに、適宜、
請求項１０に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨ、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）または［Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）］２ＣＨ２を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化４】
2015536928.tif 000004
（ここで、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は請求項１の記載に同じ）
さらに、適宜、
請求項１０に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３をカップリングさせて反応させる工程を含み、
【化５】
2015536928.tif 000005
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＶの定義は請求項１に記載されたものと同じであり、Ｚ１はＹまたはＧであり、ＧはＨまたはＰＧであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＬＧ３は脱離基である）
さらに、適宜、
請求項１０に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨまたはＰ（ＯＲａ）３を反応させる工程を含み、
【化６】
2015536928.tif 000006
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｒａの定義は請求項１に記載されたものと同じである。）
さらに、適宜、
請求項１０に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＶ）もしくは（ＸＶＩ）で表される化合物
【化７】
2015536928.tif 000007
（ここで、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＸの定義は請求項１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、Ｚ１はＧまたは請求項１に記載のＹであり、ＧはＨまたはＰＧである。）
に、ＮＨ２−ＯＧ（式中、Ｇの定義は上記のとおりである。）を、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および／または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３（式中、Ａ７およびＶの定義は請求項１に記載されたものと同じであり、ＬＧ３の定義は請求項１２に記載されたものと同じである）を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
請求項１０に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
【請求項１６】
薬剤として用いられる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項１７】
薬剤として用いられる、請求項２から７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項１８】
薬剤として用いられる、請求項８または９に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその医薬的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項１９】
グラム陰性菌によるヒトまたは動物の感染の、予防用および／または治療処置用の薬剤として用いられる、請求項１〜９および１６〜１８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項２０】
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、請求項１〜９および１６〜１９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項２１】
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、請求項１〜９および１６〜２０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
【請求項２２】
請求項１〜９および１６〜２１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
【請求項２４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明にかかる化合物として：
Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸エステル；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］−５−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体ＤＩＡ１及びＤＩＡ２）；
［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−ａｌｌｏ／Ｌ−ｔａｌｏ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール］−６−ホスホン酸；
（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸；
およびこれらの酸および／または塩基付加塩（特に、ナトリウム塩）が挙げられ得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
【化３６】
2015536928.tif 000008
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
【化４３】
2015536928.tif 000009
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
［実施例５：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸ナトリウム塩（［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］５−ホスホン酸ナトリウム塩）］
工程１：２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−５−ヨード−Ｄ−リビトール
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
工程３：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］５−ホスホン酸ナトリウム塩（実施例５）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
［実施例６：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ナトリウム塩］
工程１：［２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ジベンジル（６ａ）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
工程２：［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール）］６−ホスホン酸ナトリウム塩（実施例６）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４６】
実施例９：［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸，一ナトリウム塩
工程１：トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（ジエトキシ−ホスホリル）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル（９ａ）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
工程１１：エチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（Ｎ−ベンジルオキシホルムアミド）ヘキシル）ホスホン酸（１１ｋ）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１５】
［実施例１４：１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール６−ホスホン酸ナトリウム］
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７９】
本出願人は、本発明において、ＬＰＳヘプトシレーションターゲットに対して活性があ
る新規化合物、さらに臨床的に重要なグラム陰性菌の細胞質ゾル中のこのターゲットに到
達し抑制する能力を証明する新規化合物を提供する。
ヘプトースを欠如する細菌に対して得られたデータによると、このような化合物は、宿
主の補体または洗浄剤および疎水性抗生物質に対して、グラム陰性菌の感度を高くする可
能性があることを示す。したがって、本発明の新規化合物は、単独でまたは抗生物質、抗
ウィルス剤、あるいは免疫促進剤(Annu. Rev. Biochem. 2002, 635)と組み合わせて、細
菌の感染の予防力または抑制力を有している。
このような抑制剤は、片利共生叢（commensal flora）に影響を与えることなく、従来
の抗生物質より低い選択圧で、病原性のグラム陰性菌によって引き起こされる血流伝染病
を治療または予防するための新規な方法を提供する。
なお、本発明は、実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様１〕
下記の一般式（Ｉ）で表され、純粋なジアステレオ異性体の形態およびジアステレオ異性体の混合物の形態、またはカルボニル基及びヒドロキシ基を有する場合には環式へミケタール体もしくは環式ヘミアセタール体の形態を有する化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
【化１２６】
2015536928.tif 000010
（式中、
−Ａ１およびＡ２は、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂまたはＣＯＲａであり、
−Ａ３は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ４とカルボニルを形成しており、
−Ａ４は、ＨまたはＯＨであるか、あるいは、Ａ３とカルボニルを形成しており、
−Ａ５は、Ｈ、ＣＲａＲｂＯＨ、ＦまたはＯＨであるか、あるいは、ＸがＣＨである場合にはＸと二重結合を形成しており、
−Ａ６は、ＨまたはＦであり、
−Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、または単結合であるか、あるいは、Ａ５と二重結合を形成する場合にはＣＨであり、
−Ｙは、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）であり、
−Ｖは、ＯまたはＳであり、
−Ａ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであり、
−Ａ８は、ＯＨまたはＨであり、
−ＲａおよびＲｂは、互いに同一又は異なり、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。）
〔態様２〕
前記一般式（Ｉ）において、ＹがＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である態様１に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様３〕
前記一般式（Ｉ）において、ＸがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＯＨまたはＯである、態様１または２に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様４〕
前記一般式（Ｉ）において、Ｗが、態様１に記載のＷ１である、態様１から３のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様５〕
前記一般式（Ｉ）において（式中、Ｒａの定義は態様１と同じ）、
Ａ１およびＡ２がＨであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲａであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＲａであるか、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＣＯＲａであるか、あるいは、
Ａ１およびＡ２のうちの一方がＨであって他方がＯＨである、
態様１から４のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様６〕
前記一般式（Ｉ）において（式中、ＲａおよびＲｂの定義は態様１と同じ）、
Ａ３がＡ４とカルボニルを形成する場合、Ａ５がＯＨまたはＣＲａＲｂＯＨであり、
Ａ３がＡ４とカルボニルを形成しない場合、Ａ５がＨまたはＦである、
態様１から５のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様７〕
前記一般式（Ｉ）において、Ａ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、態様１から６のいずれか一態様に記載の化合物、ならびにその酸および／または塩基付加塩。
〔態様８〕
当該化合物が：
Ｄ−アルトロノヒドロキサム酸６−（二水素リン酸エステル）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール−５−リン酸エステル；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ペンチル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−リビトール］−５−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−５，６−ジヒドロキシ−Ｄ−リボ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−３，４，５，７−テトラヒドロキシ−ヘプチル］−ホスホン酸（ジアステレオ異性体ＤＩＡ１及びＤＩＡ２）；
［１−フルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１，１−ジフルオロ−６−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−ヘキシル］−ホスホン酸；
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−アロ／Ｌ−タロ−ヘキシトール］−６−ホスホン酸；もしくは
［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ホルミルアミノ）−１−デオキシ−Ｄ−リボ−５−（Ｅ）−ヘキセニトール］−６−ホスホン酸；
（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）−ヘキシル）ホスホン酸；である、態様１に記載の化合物ならびにその酸および／または塩基付加塩（特に、ナトリウム塩）。
〔態様９〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物
【化１２７】
2015536928.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１の記載と同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｑ１はＨまたはＯＧである。）
に、下記の少なくとも１種の反応：
反応性官能基の保護；
保護された官能基の脱保護；
ハロゲン化；
メタセシス；
エポキシ化；
エポキシド開環；
脱ハロゲン化；
脱アルキル化；
アルキル化；
酸化；
カルボニル基に対するウィッティヒ型の反応；
光延型の反応；
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシ化反応；
ニトロ、エステル、シアノ、カルボニル、チオエーテル、二重結合、三重結合、およびヒドロキシからなる群から選択される少なくとも一種の、還元；
脱酸素；
遷移金属触媒反応；
エーテル化；
アシル化；
スルホニル化（スルホニル基の導入）；
ケン化（エステル基の加水分解）；
ハロゲン交換；
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換；
還元的アミノ化；
リン酸化；
硫酸化；
亜リン酸化、アルブゾフ反応、ミカエリス−ベッカー反応；
ホスホニル化、（フルオロ）メチルホスホニル化；
アミド化；
ホスホルアミド化；
ケト基に対するヒドロキシルアミンの付加またはニトログリカールの還元によるオキシム形成；
Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ７、ＸまたはＹに対するＲａ，Ｒｂの導入；
ＧがＰＧである場合の当該Ｇを水素原子とする脱保護；
ジアステレオ異性体の単離；および
塩化；
を適切な順番で実行することにより、Ｗおよび／またはＸおよび／またはＹおよび／またはＡ１および／またはＡ２および／またはＡ３および／またはＡ４および／またはＡ５および／またはＡ６および／またはＡ７および／またはＧに所望の変換を施す工程、
を含む、製造方法。
〔態様１０〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物またはその塩に、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）またはＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化１２８】
2015536928.tif 000012
（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＸはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は態様１の記載に同じ）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１１〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨ、Ｐ（ＯＲａ）３、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＮＲａＲｂ）、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）または［Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）］２ＣＨ２を、任意で適切な塩基および／または触媒の存在下で反応させる工程を含み；
【化１２９】
2015536928.tif 000013
（ここで、Ｙ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、ＬＧ２は脱離基であり、ＲａおよびＲｂの定義は態様１の記載に同じ）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１２〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３をカップリングさせて反応させる工程を含み、
【化１３０】
2015536928.tif 000014
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＶの定義は態様１に記載されたものと同じであり、Ｚ１はＹまたはＧであり、ＧはＨまたはＰＧであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＬＧ３は脱離基である）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１３〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩に、Ｙ−ＸＨまたはＰ（ＯＲａ）３を反応させる工程を含み、
【化１３１】
2015536928.tif 000015
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｖ、Ｗ１およびＷ２の定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、ＧはＨまたはＰＧであり、Ｒａの定義は態様１に記載されたものと同じである。）
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１４〕
態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、
下記の一般式（ＸＶ）もしくは（ＸＶＩ）で表される化合物
【化１３２】
2015536928.tif 000016
（ここで、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＸの定義は態様１に記載されたものと同じであり、これらの基はいずれも、互いに同一の又は異なる、少なくとも１種の保護基ＰＧによって保護されていてもよく、Ｚ１はＧまたは態様１に記載のＹであり、ＧはＨまたはＰＧである。）
に、ＮＨ２−ＯＧ（式中、Ｇの定義は上記のとおりである。）を、適切な還元剤の存在下ならびに任意で適切な塩基および／または触媒との存在下で反応させる工程、
を含み、この工程後、
Ａ７−Ｃ（Ｖ）ＬＧ３（式中、Ａ７およびＶの定義は態様１に記載されたものと同じであり、ＬＧ３の定義は態様１２に記載されたものと同じである）を用いてアシル化を実行し、
さらに、適宜、
態様９に記載の反応も含めた一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換するための反応のうち、少なくとも１種の反応を実行する、製造方法。
〔態様１５〕
薬剤として用いられる、態様１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１６〕
薬剤として用いられる、態様２から７のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１７〕
薬剤として用いられる、態様８に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその医薬的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１８〕
グラム陰性菌によるヒトまたは動物の感染の、予防用および／または治療処置用の薬剤として用いられる、態様１〜８および１５〜１７のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様１９〕
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様１〜８および１５〜１８のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様２０〕
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せとの併用の薬剤として用いられる、態様１〜８および１５〜１９のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩。
〔態様２１〕
態様１〜８および１５〜２０のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔態様２２〕
態様１〜８のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
抗菌剤、抗病原性物質剤、宿主の自然免疫を増強する薬剤またはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。
〔態様２３〕
態様１〜８のいずれか一態様に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩と、
マクロライド類、ストレプトグラミン類、プレウロムチリン類、ＦａｂＩ阻害剤、リファマイシン類、リポペプチド類、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組合せと
を有効成分として含有する、混合物または併用医薬。