【手続補正書】
【提出日】平成28年3月4日(2016.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨格、３’末端および５’末端を含むオリゴヌクレオチドアナログであって、該骨格は、サブユニット間結合によって結合されるモルホリノ環構造の連続を含み、該サブユニット間結合は、１つのモルホリノ環構造の３’末端部を、隣接するモルホリノ環構造の５’末端部につなぎ、各モルホリノ環構造は、塩基対合部分に結合され、その結果、該オリゴヌクレオチドアナログは、配列特異的様式で標的核酸に結合し得、ここで該サブユニット間結合のうちの少なくとも１つ、該３’末端部または該５’末端部は、これらに共有結合されたボロン酸またはボロン酸エステル部分を含む、オリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項２】
前記モルホリノ環構造のうちの少なくとも１つは、以下の構造（ｉ）：
【化１９】
2015512254.tif 000001
を有し、
ここでＰｉは、各存在において、独立して塩基対合部分である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項３】
前記ボロン酸またはボロン酸エステル部分は、各存在において、独立して、以下の構造（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化２０−１】
2015512254.tif 000002
のうちの一方、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体を有し、ここで：
Ｒ１は、各存在において、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであって、ここでＲ２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つと一緒になって、環を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各存在において、独立して、存在しないか、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミジル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミニル、アルキルオキシカルボニルアミニル、アリールオキシカルボニルアミニル、−ＣＯ２Ｈ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシイミノまたはヘテロアリールであり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの別の１つと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは、Ｒ２と一緒になって、複素環式環を形成し得；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各存在において、独立して、アルキルまたはアルキル  アミノであり；
Ａは、各存在において、独立して、６員のアリールまたはヘテロアリール環を表し；そして
Ｌ１は、各存在において、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、エーテル、アミノ、ヘテロアリール、リン（ＩＩＩ）、アルキルアミノ、グアニジニル、アミジニル、アミド、エステル、カルボニル、スルフィド、ジスルフィド、カルボニル、カルバメート、ホスホロジアミデート、ホスホロアミデート、ホスホロチオエート、ピペラジン、ホスホジエステルおよびヘテロシクリル部分から選択される部分を含む、最大で長さ１８原子までの任意選択のリンカーであって、ここで
【化２０−２】
2015512254.tif 000003
は、前記サブユニット間結合のうちの１つ、該３’末端または該５’末端へのＬ１の共有結合点を表す、
請求項１または２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項４】
前記サブユニット間結合は、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化２１】
2015512254.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体を有し、ここで：
Ｘは、各存在において、独立して、構造（Ｉ）、構造（ＩＩ）または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在において、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項５】
少なくとも１つのＸは、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項６】
少なくとも１つのＸは、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項７】
構造（Ｉ）でも構造（ＩＩ）でもない各Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項８】
前記サブユニット間結合のうちの１〜５個のＸは、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項９】
前記３’末端は、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）に共有結合され、以下の構造（ＩＶ）または構造（Ｖ）：
【化２２】
2015512254.tif 000005
のうちの一方を有し、ここでＰｉは、塩基対合部分である、請求項１〜８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１０】
前記５’末端は、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）に共有結合され、以下の構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化２３】
2015512254.tif 000006
のうちの一方を有し、ここでＰｉは、塩基対合部分である、請求項１〜９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１１】
構造（Ｉ）は、以下の構造（Ｉａ）、構造（Ｉｂ）、構造（Ｉｃ）または構造（Ｉｄ）：
【化２４】
2015512254.tif 000007
のうちの１つを有する、請求項１〜１０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１２】
構造（ＩＩ）は、以下の構造（ＩＩａ）、構造（ＩＩｂ）、構造（ＩＩｃ）または構造（ＩＩｄ）：
【化２５】
2015512254.tif 000008
のうちの１つを有する、請求項１〜１１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つと一緒になって、複素環式環を形成する、請求項１〜１１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１４】
構造（Ｉ）は、以下の構造（Ｉｅ）：
【化２６】
2015512254.tif 000009
を有する、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１５】
少なくとも１つのＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜１４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１６】
各Ｒ１およびＲ２は、Ｈである、請求項１〜１５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、存在しないか、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ  アミジル、アミノ、アルキルアミノ、アリールオキシカルボニルアミニル、−ＣＯ２Ｈ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシイミノまたはヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１８】
構造（Ｉ）は、以下の構造のうちの１つ：
【化２７】
2015512254.tif 000010
【化２８】
2015512254.tif 000011
【化２９】
2015512254.tif 000012
【化３０】
2015512254.tif 000013
【化３１】
2015512254.tif 000014
を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項１９】
Ｌ１は、アミド結合を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項２０】
Ｌ１は、以下の構造のうちの１つ：
【化３２】
2015512254.tif 000015
【化３３】
2015512254.tif 000016
を有し、ここでＲ１２は、存在しないか、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログおよび薬学的に受容可能なビヒクルを含む、組成物。
【請求項２２】
被験体における疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜２０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログの治療上有効な量を含む、組成物。
【請求項２３】
前記疾患は、神経筋疾患である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記神経筋疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項２３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになる。この目的のために、種々の参考文献が本明細書で示され、これらは、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をより詳細に記載し、各々、それら全体において参考として援用される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
骨格、３’末端および５’末端を含むオリゴヌクレオチドアナログであって、該骨格は、サブユニット間結合によって結合されるモルホリノ環構造の連続を含み、該サブユニット間結合は、１つのモルホリノ環構造の３’末端部を、隣接するモルホリノ環構造の５’末端部につなぎ、各モルホリノ環構造は、塩基対合部分に結合され、その結果、該オリゴヌクレオチドアナログは、配列特異的様式で標的核酸に結合し得、ここで該サブユニット間結合のうちの少なくとも１つ、該３’末端部または該５’末端部は、これらに共有結合されたボロン酸またはボロン酸エステル部分を含む、オリゴヌクレオチドアナログ。
（項目２）
前記モルホリノ環構造のうちの少なくとも１つは、以下の構造（ｉ）：
【化１９】
2015512254.tif 000017
を有し、
ここでＰｉは、各存在において、独立して塩基対合部分である、項目１に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目３）
前記ボロン酸またはボロン酸エステル部分は、各存在において、独立して、以下の構造（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化２０−１】
2015512254.tif 000018
のうちの一方、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体を有し、ここで：
Ｒ１は、各存在において、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであって、ここでＲ２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つと一緒になって、環を形成し得；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各存在において、独立して、存在しないか、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミジル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミニル、アルキルオキシカルボニルアミニル、アリールオキシカルボニルアミニル、−ＣＯ２Ｈ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシイミノまたはヘテロアリールであり、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの別の１つと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し、ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは、Ｒ２と一緒になって、複素環式環を形成し得；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各存在において、独立して、アルキルまたはアルキル  アミノであり；
Ａは、各存在において、独立して、６員のアリールまたはヘテロアリール環を表し；そして
Ｌ１は、各存在において、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、エーテル、アミノ、ヘテロアリール、リン（ＩＩＩ）、アルキルアミノ、グアニジニル、アミジニル、アミド、エステル、カルボニル、スルフィド、ジスルフィド、カルボニル、カルバメート、ホスホロジアミデート、ホスホロアミデート、ホスホロチオエート、ピペラジン、ホスホジエステルおよびヘテロシクリル部分から選択される部分を含む、最大で長さ１８原子までの任意選択のリンカーであって、ここで
【化２０−２】
2015512254.tif 000019
は、前記サブユニット間結合のうちの１つ、該３’末端または該５’末端へのＬ１の共有結合点を表す、
項目１または２のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目４）
前記サブユニット間結合は、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化２１】
2015512254.tif 000020
またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体を有し、ここで：
Ｘは、各存在において、独立して、構造（Ｉ）、構造（ＩＩ）または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、各存在において、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目５）
少なくとも１つのＸは、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）である、項目４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目６）
少なくとも１つのＸは、−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目７）
構造（Ｉ）でも構造（ＩＩ）でもない各Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目８）
前記サブユニット間結合のうちの１〜５個のＸは、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）である、項目４に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目９）
前記３’末端は、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）に共有結合され、以下の構造（ＩＶ）または構造（Ｖ）：
【化２２】
2015512254.tif 000021
のうちの一方を有し、ここでＰｉは、塩基対合部分である、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１０）
前記５’末端は、構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）に共有結合され、以下の構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化２３】
2015512254.tif 000022
のうちの一方を有し、ここでＰｉは、塩基対合部分である、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１１）
構造（Ｉ）は、以下の構造（Ｉａ）、構造（Ｉｂ）、構造（Ｉｃ）または構造（Ｉｄ）：
【化２４】
2015512254.tif 000023
のうちの１つを有する、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１２）
構造（ＩＩ）は、以下の構造（ＩＩａ）、構造（ＩＩｂ）、構造（ＩＩｃ）または構造（ＩＩｄ）：
【化２５】
2015512254.tif 000024
のうちの１つを有する、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１３）
Ｒ２は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの１つと一緒になって、複素環式環を形成する、項目１〜１１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１４）
構造（Ｉ）は、以下の構造（Ｉｅ）：
【化２６】
2015512254.tif 000025
を有する、項目１３に記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１５）
少なくとも１つのＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１６）
各Ｒ１およびＲ２は、Ｈである、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１７）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、存在しないか、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ  アミジル、アミノ、アルキルアミノ、アリールオキシカルボニルアミニル、−ＣＯ２Ｈ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシイミノまたはヘテロアリールである、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１８）
構造（Ｉ）は、以下の構造のうちの１つ：
【化２７】
2015512254.tif 000026
【化２８】
2015512254.tif 000027
【化２９】
2015512254.tif 000028
【化３０】
2015512254.tif 000029
【化３１】
2015512254.tif 000030
を有する、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目１９）
Ｌ１は、アミド結合を含む、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目２０）
Ｌ１は、以下の構造のうちの１つ：
【化３２】
2015512254.tif 000031
【化３３】
2015512254.tif 000032
を有し、ここでＲ１２は、存在しないか、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログ。
（項目２１）
前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログおよび薬学的に受容可能なビヒクルを含む、組成物。
（項目２２）
被験体における疾患を処置する方法であって、該方法は、前記項目のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドアナログの治療上有効な量を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記疾患は、神経筋疾患である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記神経筋疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目２３に記載の方法。