【手続補正書】
【提出日】平成28年9月26日(2016.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍マーカーのレベルを、乳癌を有する対象におけるＳＮ−３８及びイリノテカンから選択される長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応の指標とする方法であって、
（ｉ）前記対象から得られた体液試料中の腫瘍マーカーのレベルを決定して前記腫瘍マーカーの基準レベルを提供するステップであって、前記腫瘍マーカーが、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される、ステップと、
（ｉｉ）ある投薬量の前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することによる前記対象の少なくとも２週間の期間にわたる治療の後に前記対象から得られた体液試料中の前記腫瘍マーカーのレベルを決定するステップであって、前記体液がステップ（ｉ）と同じである、ステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記腫瘍マーカーの前記レベルを前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する前記乳癌の反応と相関付けるステップであって、ステップ（ｉ）における前記基準レベルと変わらないか又はそれより低下しているステップ（ｉｉ）における前記腫瘍マーカーのレベルは、正の治療反応を示し、及びステップ（ｉ）における前記基準レベルより増加しているステップ（ｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルは、負の治療反応を示す、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記治療により生じるＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が、前記対象における前記腫瘍マーカーのレベル及び前記治療レジメンの有効性と相関する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているＳＮ−３８を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているイリノテカンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の水溶性ポリマーがポリエチレングリコールを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、ペンタエリスリトリル−４−アーム−（ポリエチレングリコール−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が構造：
【化６】
2016502083.tif 000001
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）において、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の前に前記腫瘍マーカーのレベルが決定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）における前記体液試料が、血漿、血清、及び血液から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉ）における前記腫瘍マーカーの前記基準レベルが正常ベースラインレベルと比べて高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍マーカーがＣＡ２７．２９であり、ＣＡ２７．２９の前記基準レベルが３８Ｕ／ｍｌ超である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記腫瘍マーカーがＣＡ１５−３であり、ＣＡ１５−３の前記基準レベルが３０Ｕ／ｍｌ超である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療期間が少なくとも３週間である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療期間が少なくとも６週間である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療期間が少なくとも１２週間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍マーカーのレベルがイムノアッセイにより決定される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
第６週までの少なくとも２５％の前記腫瘍マーカーのレベルの低下が、少なくとも４ヶ月の前記対象における無進行生存と正の相関を示す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ阻害薬Ｉによる追加的な治療後か又は治療中止後のいずれかに、ステップ（ｉｉ）が任意選択で繰り返される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｉｉｉ）において負の治療反応が、前記治療における前記投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方の変更が必要であることを示す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
血液、血清、及び血漿から選択される体液中におけるＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの、乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の有効性の指標としての使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択される、使用。
【請求項２１】
血液、血清、及び血漿から選択される体液中におけるＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの、乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による前記乳癌の治療によりもたらされる諸レベルのＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露の指標としての使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択され、及びＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が治療の有効性と相関する、使用。
【請求項２２】
前記対象が転移性乳癌を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記方法又は使用以前、前記対象は前記乳癌に対するタキサン系治療が不奏効であった、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２４】
乳癌を有する対象を治療するための組成物であって、前記組成物は、ＳＮ−３８及びイリノテカンから選択される長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を含み、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルが、ある投薬量の前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することによる少なくとも２週間の期間にわたる前記対象の治療前および治療後に決定されることを特徴とし、前記治療後に決定された前記腫瘍マーカーの前記レベルが前記治療前に決定された基準レベルより増加している場合、前記治療における前記組成物の投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方が変更される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明のさらなる実施形態が、以下の説明及び特許請求の範囲に示される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
乳癌を有する対象におけるＳＮ−３８及びイリノテカンから選択される長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応を評価する方法であって、
（ｉ）前記対象の体液試料中の腫瘍マーカーのレベルを決定して前記腫瘍マーカーの基準レベルを提供するステップであって、前記腫瘍マーカーが、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される、ステップと、
（ｉｉ）ある投薬量の前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することにより、前記対象を少なくとも２週間の期間にわたり治療するステップと、
（ｉｉｉ）前記ステップ（ｉｉ）における前記治療の後に前記対象の体液試料中の前記腫瘍マーカーのレベルを決定するステップであって、前記体液がステップ（ｉ）と同じである、ステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）における前記腫瘍マーカーの前記レベルを前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する前記乳癌の反応と相関付けるステップであって、ステップ（ｉｉｉ）における前記腫瘍マーカーのレベルがステップ（ｉ）における前記基準レベルと変わらないか又はそれより低下している場合、正の治療反応と判定され、及びステップ（ｉｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルがステップ（ｉ）における前記基準レベルより増加している場合、負の治療反応と判定される、ステップと
を含む方法。
（項目２）
前記治療ステップにより生じるＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が、前記対象における前記腫瘍マーカーのレベル及び前記治療レジメンの有効性と相関する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているＳＮ−３８を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているイリノテカンを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記１つ以上の水溶性ポリマーがポリエチレングリコールを含む、項目３又は４に記載の方法。
（項目６）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、ペンタエリスリトリル−４−アーム−（ポリエチレングリコール−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が構造：
【化６】
2016502083.tif 000002
を有する、項目５に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ｉ）において、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の前に前記腫瘍マーカーのレベルが決定される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ステップ（ｉ）及び（ｉｉｉ）における前記体液試料が、血漿、血清、及び血液から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ステップ（ｉ）における前記腫瘍マーカーの前記基準レベルが正常ベースラインレベルと比べて高い、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記腫瘍マーカーがＣＡ２７．２９であり、ＣＡ２７．２９の前記基準レベルが３８Ｕ／ｍｌ超である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記腫瘍マーカーがＣＡ１５−３であり、ＣＡ１５−３の前記基準レベルが３０Ｕ／ｍｌ超である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記治療期間が少なくとも３週間である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記治療期間が少なくとも６週間である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記治療期間が少なくとも１２週間である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記腫瘍マーカーのレベルがイムノアッセイにより決定される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
第６週までの少なくとも２５％の前記腫瘍マーカーのレベルの低下が、少なくとも４ヶ月の前記対象における無進行生存と正の相関を示す、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ阻害薬Ｉによる追加的な治療後か又は治療中止後のいずれかに、ステップ（ｉｉｉ）が任意選択で繰り返される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ステップ（ｉｖ）において負の治療反応を判定する場合、ステップ（ｉｉ）における前記投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方が変更される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の有効性を予測するための、血液、血清、及び血漿から選択される体液中におけるＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択される、使用。
（項目２１）
乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による前記乳癌の治療によりもたらされる諸レベルのＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露を予測するための、血液、血清、及び血漿から選択される体液中におけるＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択され、及びＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が治療の有効性と相関する、使用。
（項目２２）
前記対象が転移性乳癌を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は項目２０又は２１に記載の使用。
（項目２３）
前記方法又は使用以前、前記対象は前記乳癌に対するタキサン系治療が不奏効であった、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は項目２０又は２１に記載の使用。