【手続補正書】
【提出日】平成27年9月17日(2015.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における肺障害を治療するための非選択的キナーゼ受容体阻害の方法であって、対象に、治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその任意の混合物を投与するステップを含み、構造１が次式：
【化１】
2016506418.tif 000001
（式中、Ｘは炭素又は窒素から独立に選択され、
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基及び−Ｎ（ヘテロシクリル）２基
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３はＱ３、
【化２】
2016506418.tif 000002
からなる群から選択され、
Ｑ１及びＱ２は、直接結合、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、及び以下のグループＢ構造：
【化３】
2016506418.tif 000003
からなる群から独立に選択され、
Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基並びに置換及び非置換ヘテロシクリル基及びその組合せからなる群から選択される）
を有する上記方法。
【請求項２】
構造１の化合物が以下のグループＣ構造：
【化４】
2016506418.tif 000004
で示すような構造２、構造２ａ、構造３、構造４又は構造５の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
構造１の化合物を経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キナーゼ受容体が受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、前記ＲＴＫは血小板由来の成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＤＧＦＲが、血小板由来の成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）若しくは血小板由来の成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）又はその両方である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβ又はその任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体又はヘテロ二量体である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＰＤＧＦＲの阻害が、肺障害を治療するのに効果的であり、前記肺障害が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、網状及び／若しくは新生内膜の病変に関連したＰＡＨ、肺線維症及び／若しくは進行性血管変性、異常線維芽細胞及び／若しくは筋線維芽細胞増殖に関連したＰＡＨ、又は異常内皮細胞増殖に関連した肺血管障害、又はその任意の組合せである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記阻害がＰＤＧＦＲ−αとＰＤＧＦＲ−βの両方の同時阻害である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記阻害が、同族基質相互作用を調節することによって、ＰＤＧＦＲ−αとＰＤＧＦＲ−βの両方の活性化を防止する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記同族基質が、ＰＤＧＦＡＡ、ＰＤＧＦＢＢ及びＰＤＧＦＡＢ又はその任意の組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記肺障害が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、網状及び／又は新生内膜の病変に関連したＰＡＨ、肺線維症及び／又は進行性血管変性、異常線維芽細胞及び／又は筋線維芽細胞増殖に関連したＰＡＨ、異常内皮細胞に関連した肺血管障害、増殖、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患及び門脈圧亢進症に関連したＰＡＨからなる群から選択され、及び／又は前記ＰＡＨが、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎及び透析での慢性腎不全に続いて起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記肺障害が、異常な、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）；肺動脈圧；心拍出量；右心室（ＲＶ）肥大；及び／又は肺動脈（ＰＡ）肥大に関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
構造１の化合物が、キナーゼ受容体について３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記阻害が共有結合性又は非共有結合性の相互作用によって起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
それを必要とする対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療する方法であって、血小板由来の成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）若しくは血小板由来の成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）又はその両方の１つ又は複数の下流標的のリン酸化状態を調節するステップを含み、前記下流標的が、ＰＤＧＦＲ−α及び／又はＰＤＧＦＲ−β活性化の結果としてリン酸化された任意の基質であり、さらに、前記調節が、対象に、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物を投与することによって起こり、前記下流標的が、ＡＫＴ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２、又はＰＤＧＦＲ−α及び／又はＰＤＧＦＲ−βの任意の他の下流標的からなる群から選択され、構造１の化合物が以下のグループＣ構造：
【化５】
2016506418.tif 000005
で示されるような構造２、構造２ａ、構造３、構造４又は構造５である上記方法。
【請求項１６】
前記調節が、投与する前の対象と比較した、対象における、全ＳＴＡＴ３に対するリン酸化ＳＴＡＴ３、全ＥＲＫ１に対するジリン酸化ＥＲＫ１、全ＥＲＫ２に対するジリン酸化ＥＲＫ２、全ＥＲＫ１に対するモノリン酸化ＥＲＫ１、全ＰＤＧＦＲに対するリン酸化ＰＤＧＦＲ、若しくは全ＡＫＴに対するリン酸化ＡＫＴ、又はその任意の組合せの減少である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
構造１が以下の式：
【化６】
2016506418.tif 000006
｛式中、Ｘは炭素又は窒素から独立に選択され、
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基及び−Ｎ（ヘテロシクリル）２基からなる群から独立に選択され、
Ｒ３の構造は、Ｑ３、
【化７】
2016506418.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｑ１及びＱ２の構造は、直接結合、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ及び以下のグループＢ構造：
【化８】
2016506418.tif 000008
（式中、Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、及び置換及び非置換ヘテロシクリル基並びにその組合せからなる群から選択される）
からなる群から独立に選択される｝
を有する、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体、前記化合物、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、異性体若しくは立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物。
【請求項１８】
構造１の化合物が、グループＣ構造で以下に示すような
【化９】
2016506418.tif 000009
構造２ａ、構造３、構造４又は構造５の化合物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記塩が、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記治療が、運動能力の改善、６分間歩行距離の増大、機能クラスの改善、クラスＩＶからクラスＩＩＩ、ＩＩ若しくはＩへの改善、又はクラスＩＩＩからクラスＩＩ若しくはＩへの改善、又はクラスＩＩからクラスＩへの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少、及び寿命又は全生存期間の増大の１つ又は複数をもたらす、請求項１に記載の方法。