【手続補正書】
【提出日】平成28年4月14日(2016.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドが下記（ａ）〜（ｅ）のいずれかである、化合物：
（ａ）１８個、又は１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ記修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶＩＩで少なくとも１８個連続するヌクレオシドであり：
ＮＭ−（ＮＢ−ＮＭ−ＮＭ）２−ＮＭ−（ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ）２−ＮＢ−ＮＢ−ＮＺ
式中、ＮＭは各々、二環式ヌクレオシドでない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである；
（ｂ）２１個、又は２２個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＩＩで少なくとも２１個連続するヌクレオシドであり：
（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
式中、Ｒは各々非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
ＮＹは、二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは各々、修飾ヌクレオシドである；
（ｃ）１８個、又は１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＶで少なくとも１８個連続するヌクレオシドであり：
ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
ＮＹは、二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである；
（ｄ）１０〜１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶで少なくとも１０個連続するヌクレオシドであり：
ＮＭ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ）４−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである；および
（ｅ）１１〜１５個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶＩで少なくとも１１個連続するヌクレオシドであり：
ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ−ＮＱ−（ＮＢ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ）２−ＮＢ−ＮＱ−ＮＢ
式中、ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドである。
【請求項２】
二環式ヌクレオシドは各々ＬＮＡヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド及びＥＮＡヌクレオシドから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
二環式ヌクレオシド各々がＳ−ｃＥｔヌクレオシドであるか、各々の二環式ヌクレオシドがＬＮＡヌクレオシドである、請求項１又は２に記載の化合物。
。
【請求項４】
各々の非二環式ヌクレオシドが独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−Ｏ−メチル及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択される、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
非二環式ヌクレオシドは各々独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択される、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
各々の非二環式ヌクレオシドがβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであるか、各々の非二環式ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が下記ａ）〜ｅ）のいずれかである、請求項１に記載の化合物：
ａ）修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ａ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）ＮＭは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々独立に２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択される； 
ｉｉ）ＮＭは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである； 
ｉｉｉ）ＮＭは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々独立に２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである； 或いは
ｉｖ）ＮＭは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々独立に２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；かつ
ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
ｂ）  修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｂ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）Ｒは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；或いは
ｉｉ）Ｒは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択され；
ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
ｃ）  修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｃ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；或いは
ｉｉ）ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択され；
ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
ｄ）  修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｄ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；及び
ｅ）  修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｅ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
ＮＱは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；或いは
ｉｉ）ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。
【請求項８】
下記構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
ＡＥＣＳＡＥＴＥＣＳＡＥＧＥＴＥＣＳＴＧＡＵＳＡＡＧＣＳＵＡＳ（配列番号３）；
ＡＥＣＳＡＥＴＥＣＳＡＥＧＥＴＥＣＳＴＧＡＵＳＡＡＧＣＳＴＳＡＳ（配列番号３）；
ＡＥＣＳＡＴＣＳＡＳＧＴＣＳＵＳＧＡＵＳＡＳＡＧＣＳＵｓＡＥ（配列番号８）；又は
ＭｅＣＥＡＳＡＳＴＥＣＳＵＳＡＥＡＥＵＳＡＳＡＥＧＥＣＳＴＥＡＳ（配列番号７）；
式中、後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；後に下付き文字「Ｅ」があるヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドであり；後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオシドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＭｅＣは５−メチルシトシンである、
化合物。
【請求項９】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ｍｉＲ−２１の核酸塩基配列（配列番号１）と少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％相補的である、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシドパターンＶＩＩの１８個又は１９個、ヌクレオシドパターンＩＩＩの２１個又は２２個、ヌクレオシドパターンＩＶの１８個又は１９個連結したヌクレオシドからなるか、ヌクレオシドパターンＶの１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、又は１９個連結したヌクレオシドからなるか、或いはヌクレオシドパターンＶＩの１１個、１２個、１３個、１４個、又は１５個連結したヌクレオシドからなる、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合であるか、またはヌクレオシド間結合が各々、修飾ヌクレオシド間結合であり、かつ前記修飾ヌクレオシド間結合は任意選択的にホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１つのシトシンが５−メチルシトシンであるか、または各々のシトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号３〜１０から選択され、Ｔは各々独立にＴ及びＵから選択される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記修飾オリゴヌクレオチドはｍｉＲ−２１の核酸塩基配列に対して０、１つ、２つまたは３つのミスマッチを有する、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
８〜２２個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは表１の各構造から選択される構造の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７、少なくとも１８個または少なくとも１９個連続するヌクレオシドを含む、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ｍｉＲ−２１に関連する疾患の発症を処置、予防または遅延させるための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が線維症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記線維症が腎線維症、肺線維症、肝線維症、心線維症、皮膚線維症、加齢に伴う線維症、脾線維症、強皮症及び移植後の線維症から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ａ．前記腎線維症が、糸球体硬化症、尿細管間質線維症、ＩｇＡ腎症、間質線維症／尿細管萎縮；慢性腎障害、糸球体疾患、糸球体腎炎、アルポート症候群、糖尿病、特発性巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、虚脱性糸球体症、慢性再発性腎感染症及び末期腎臓病から選択される疾患を有する被検体に存在し；
ｂ．前記腎線維症は腎臓の急性または反復性外傷に起因し；
ｃ．前記肝線維症は、慢性肝傷害、肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝炎及び硬変から選択される疾患を有する被検体に存在し；前記肺線維症は特発性肺線維症であり；及び／または
ｄ．前記被検体は慢性閉塞性肺疾患を有する
請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つまたは複数の組織においてｍｉＲ−２１発現が増加した被検体に投与される、請求項１７〜２０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
臓器機能の改善のために使用される、請求項１７〜２０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記臓器機能は心機能、肺機能、肝機能、及び腎機能から選択される、医薬組成物。
【請求項２３】
抗炎症薬、免疫抑制薬、抗糖尿病薬、ジゴキシン、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトレート、ヒドララジン、β遮断薬、ナトリウム利尿ペプチド、ヘパリノイド及び結合組織増殖因子阻害剤から選択される少なくとも一つの治療薬とともに投与される、請求項１７〜２２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
少なくとも１種のＡＣＥ阻害剤とともに投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、フォシノプリル、およびラミプリルから選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種のＡＲＢ阻害剤とともに投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＡＲＢ阻害剤が、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記疾患が、癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌が、肝癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、血液癌、膵癌、頭頸部癌、舌癌、胃癌、皮膚癌または甲状腺癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
さらに、少なくとも１つの追加の抗癌治療剤とともに投与される、請求項２８または請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ヒトに投与される、請求項１７〜３０の何れか１項に記載の医薬組成物。