【手続補正書】
【提出日】平成28年1月5日(2016.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2015504075.tif 000001
［式中、
Ｗは、−ＯＣＨＲ１−、−ＯＳＯ２−、又は−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され、又は
Ｚ及びＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、Ｈであり、又はＲ１及びＺは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択され、
Ｗが−ＯＣＨ２−である場合、Ｚは、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルではなく、Ｗが−ＯＣ（Ｏ）−である場合、Ｚは、エチル又はプロピルではない］。
【請求項２】
Ｗが、−ＯＳＯ２−であり；
Ｚが、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、及びヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール及びヘテロアリールについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項２に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び置換基で置換されていてよいフェニルからなる群から選択され；
前記置換基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、前記フェニルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項３に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいフェニルである、請求項５に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｗが、−ＯＣＨ２−であり；
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリール、及びＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、ヘテロシクリル、及び窒素含有ヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｚが、置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールであり；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項６に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてよいフェニルである、
請求項７に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚが、Ｒ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、又は
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員の窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環が、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ置換基で置換されていてよく；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項６に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
窒素含有複素環が、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又はチアゾリジルであり、これらが、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてよい、
請求項９に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
窒素含有複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいチアジニル、又はＮ−シアノで置換されていてよいピペラジニルである、請求項１０に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、アリル、メトキシプロピル又はフルフリルである、請求項９に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｚが、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニルである、請求項６に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｚが、ビニル、１−メチルビニル又はシクロプロピルである、請求項１３に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｗが、−ＯＣＨＲ１−であり、
Ｚ及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し、前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｚ及びＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、請求項１３に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｗが、−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｚが、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され；
前記置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルについては、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群からも選択される、
請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｚが、フェニル、ピリジル又はピリダジニルであり、これらが、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから選択される置換基でそれぞれ置換されていてよい、請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
【化２】
2015504075.tif 000002
2015504075.tif 000003
【請求項２０】
【化３】
2015504075.tif 000004
式（Ｉ−１）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、アルカリの存在下で室温において、対応するアルキル又は芳香族塩化スルホニル（Ｒ１’ＳＯ２Ｃｌ）と反応させることによって生成され、ここでＲ１’が、Ｈ、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、及び置換基で置換されていてよいアリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基が、請求項１に記載の通りであり、
【化４】
2015504075.tif 000005
式（Ｉ−２）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、まず強アルカリと反応させ、次にアルカリの存在下で室温において又は加熱条件下で、対応するハロ炭化水素（Ｒ２’Ｘ）と反応させることによって生成され、ここでＲ２’が−ＣＨＲ１Ｚであり、Ｒ１及びＺが、請求項１に記載の通りであり、但し、ＺがＲ２Ｒ３ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ではなく、
【化５】
2015504075.tif 000006
式（Ｉ−３）の７−置換ファングキノリン誘導体が、ファングキノリン（ＦＡＮ）を、縮合剤及びアルカリの存在下で室温において、対応する有機酸（Ｒ３’ＣＯ２Ｈ）と反応させることによって生成され、ここでＲ３’が、置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換基で置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換基で置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、置換基で置換されていてよいヘテロシクリル、又は置換基で置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、前記置換基が、請求項１に記載の通りであり、
【化６】
2015504075.tif 000007
式（Ｉ−４）の７−置換ファングキノリン誘導体が、２段階反応、すなわち、まずファングキノリンを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びクロロメチルプロピレンオキシドと反応させて中間体を得、次にこの中間体を、対応する有機アミンと反応させて生成物を得ることによって、生成することができ、ここでＲ４’及びＲ５’が、請求項１でＲ２及びＲ３として定義されているものである、
式（Ｉ）の７−置換ファングキノリン誘導体を調製する方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい、医薬組成物。
【請求項２２】
抗腫瘍医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍に罹患している対象の治療剤。
【請求項２５】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の治療剤。
【請求項２６】
抗腫瘍剤として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項２６に記載の７−置換ファングキノリン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。