【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年10月26日(2016.10.26)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フレカイニドとモダフィニルとを有する治療用組成物。
【請求項２】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライネ・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、
パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害もしくは構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患を患う患者における傾眠もしくは眠気、
薬によって誘発される傾眠、認知症、依存症もしくは嗜癖、及び疲労、
を治療するのに使用するための、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
健常者の記憶を増強するのに及び／又は長期にわたる期間前記健常者の覚醒を維持するのに使用するための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項４】
ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するのに使用するための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項５】
ナルコレプシー患者を治療するのに使用するための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項６】
パーキンソン病を患う傾眠患者を治療するのに使用するための、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記フレカイニドは、式：
［化１］
2016525140.tif 000001
のＲエナンチオマーである、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項８】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライネ・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、
パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害もしくは構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患を患う患者における傾眠もしくは眠気、
薬によって誘発される傾眠、認知症、依存症もしくは嗜癖、及び疲労、
を予防及び/又は治療のため、同時に、分離して又はずらして使用するため、フレカイニドとモダフィニルとを有するコンビネーションプロダクト。
【請求項９】
健常者の記憶を増強するのに及び／又は長期にわたる期間前記健常者の覚醒を維持するのに使用するための、請求項８に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１０】
ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するのに使用するための、請求項８に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１１】
ナルコレプシー患者を治療するのに使用するための、請求項８に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１２】
パーキンソン病を患う傾眠患者を治療するのに使用するための、請求項８に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１３】
前記フレカイニドは、式：
［化１］
2016525140.tif 000002
のＲエナンチオマーである、請求項８乃至１２のいずれか一項に記載のコンビネーションプロダクト。
【請求項１４】
モダフィニルの効果を増強するためのフレカイニドの使用。
【請求項１５】
モダフィニルの有効性及び/もしくは安全性及び/もしくは作用の持続時間を増加させるための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
モダフィニルの好記憶性（promnesiant）効果及び／もしくは覚醒効果を増強するための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記フレカイニドは、式：
［化１］
2016525140.tif 000003
のＲエナンチオマーである、請求項１４乃至１６のいずれか一項に記載の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
ギャップ結合は、組織及び臓器の恒常性を維持するために重要である細胞間コミュニケーションに関与する。ギャップ結合は、イオン（Ｃａ＋及びＫ＋）、セカンドメッセンジャー（ＡＭＰｃ、ＧＭＰｃ、ＩＰ３）、いくつかの小さな代謝物（グルコース）の交換を可能にし、且つ細胞間の電気的及び代謝的結合を確保する細胞質を接続する。ギャップ結合は、選択的透過性を有する接合であり、原形質膜中に含まれるタンパク質チャネルによって形成され、且つコネクシンヘキサマーによって形成される。コネクシンヘキサマーは、同様に、ヘミチャネルを形成する可能性があり、細胞内空間を細胞外空間へリンクした。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
さらに、本発明者らは以前に、抗コネクシン剤は、向精神薬の治療効果を増強することができることを説明した（ＷＯ２０１０／０２９１３１）。特に、本発明者らは、メクロフェナム酸（ＭＦＡ）などの抗コネクシン剤の投与は、様々な向精神薬分子の治療効果を増加させること、アクティブ用量及び従ってこれら向精神薬分子の望ましくない影響を低減することを可能にすることを説明した。これらの相乗効果は、向精神薬分子（クロザピン、パロキセチン、モダフィニル、ジアゼパム、ベンラファキシン、エスシタロプラム、ブプロピオン及びセルトラリン）の広い範囲で観察されている。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
発明の詳細な説明：
本発明の文脈において、「フレカイニド」は、式Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミドの化合物を指す。本明細書で使用されるこの用語は、この化合物のいずれの形態、例えばその塩を指す。好ましくは、前記塩は、酢酸フレカイニドである。この用語はまた、人体内で代謝され得るフレカイニド前駆体及び／又はその誘導体（例えば、一つもしくは複数のハロゲン置換から、及び／又は保護基の付加から生じる化学的誘導体）を包含することができる。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１４】
１９８９年、Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．は、２つのヒト集団：  ５０ｍｇのラセミ体のフレカイニド酢酸塩投与後の、スパルテイン／デブリソキンの高代謝（ＥＭ）者５名及びの低代謝（ＰＭ）者５名、における２つのエナンチオマーの処分を比較した［Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｒ−フレカイニドの半減期（１２．９ｈ）は、Ｓ−フレカイニドの半減期（９．８ｈ）よりも長かったことを示すデータ（Ｐ＜０．０３）を発表した。２つのエナンチオマーの腎クリアランスは、しかしながら、ＥＭの被験者において観察されたものと匹敵し、且つ同様であった。Ｒ−フレカイニドの尿中回収（１５．６±３．７ｍｇ）は、Ｓ−エナンチオマーの尿中回収（１２．０±３．７ｍｇ）よりも大きかった（Ｐ＜０．０３）。ＰＭにおいて観察されたエナンチオ選択的性質は、従ってＳ−フレカイニドよりもＲ−フレカイニドの代謝における大きい損傷に起因する。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
１９９１年Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．は、０．６７〜１．３９（平均１．０３±０．１６）、０．７５〜１．４４（平均１．０４）、及び０．８９〜１．３２（平均１．１０±０．１３）のＲ／Ｓ比の範囲を見出した、立体選択的治療モニタリングに関する３つのレポートを引用しながら、薬物動態上の主要な調査結果をまとめ、且つヒトにおけるフレカイニドのエナンチオ選択的性質の証拠がなかった［Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１］と、及びＧｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９の研究は、全集団において関係なかったと、結論付けた。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
また、Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．は、ヒト血漿及び尿中の（Ｒ，Ｓ）−酢酸フレカイニドの同定のための立体特異的な高速液体クロマトグラフィー法を記載した。フレカイニドジアステレオマーは、
ｉ）蒸留ジエチルエーテルで、アルカリ化サンプルの単一ステップ抽出を行った後、
ｉｉ）の有機層を蒸発させ、且つ薬剤を８０℃で２時間、１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロピルクロリドで誘導体化し、
ｉｉｉ）アセトニトリル：水：トリエチルアミン（４５：５５：０．２）からなる移動相を有するＣ１８逆相カラム上で、１ｍＬ／分の流量で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、
分離された［Ａｌｅｓｓｉ−Ｓｅｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０］。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
ラセミ体のフレカイニド酢酸塩は、不整脈の様々な種類を治療するために示される、広く使用されるＩｃ群の抗不整脈剤である。より具体的には、心臓の速度及びリズムを調節するために使用される。心臓のポンプ作用は、心筋を通過する電気信号によって制御される。これの電気信号は、通常の心臓の鼓動を生成するために規則的に収縮する心室（左及び右動脈及び心室）の２つのペアの原因となる。心臓内の電気的活動が何らかの理由で乱された場合、様々なタイプのイレギュラーな心臓の鼓動（不整脈）が生じる可能性がある。フレカイニドは、電気インパルスに対する心筋細胞の感受性を低下させることにより、不整脈を治療するために役立つ。このフレカイニドは、心筋における電気伝導を調節し、心臓のリズムの乱れを低減する。クラスＩの抗不整脈剤として、フレカイニドは、ナトリウムチャネルを妨害する。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
フレカイニド及びその鏡像異性体の抗不整脈効果は、二つの異なる動物モデル（マウスにおけるクロロホルム誘発性心室細動及びイヌにおけるウアバイン誘発性心室頻拍）で評価した。二つの鏡像異性体は、これらの実験不整脈の両方を抑制するのに非常に効果的であり、本質的に等しい効力であるように見えた。有意な差は二つの鏡像異性体間、又は鏡像異性体とラセミフレカイニドとの間のいずれにおいても見つからなかった[Ｂａｎｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ，  １９８６]。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
電圧駆動のナトリウム、カリウムチャネルに対する、及びモルモット迷走神経の非ミエリン化線維のナトリウムポンプ活性に対する酢酸フレカイニドラセミ体とその２つの鏡像異性体との効果は、スクロースギャップ法で検討した。エナンチオマーによって別々に引き起こされる効果に、有意差はなかった［Ｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９］。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
人における異なるコネクシンアイソフォームをコードする２１個の遺伝子があり、且つギャップ結合の組成に関与したコネクシン単量体の異なる組み合わせが記載される。特に、コネクシン２６（Ｃｘ２６）、３０（Ｃｘ３０）、３０．２（Ｃｘ３０．２）、３２（Ｃｘ３２）、３６（Ｃｘ３６）、３７（Ｃｘ３７）、４０（Ｃｘ４０）、４３（Ｃｘ４３）、４５（Ｃｘ４５）、４６（Ｃｘ４６）、及び４７（Ｃｘ４７）は、ヒトにおいて、中枢神経系又は末梢神経系の細胞に対して発現される（Ｎａｋａｓｅ  ＆  Ｎａｕｓ，  ２００４）。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
本発明者らは、フレカイニドは、本発明者らが試験した全てのコネクシンからなるギャップ結合を阻害するのに有効であることを観察した。特に、以下の実験の部に開示されているように、フレカイニドは、コネクシンＣｘ４０、Ｃｘ２６、Ｃｘ３０、ＣＸ３２、及び／又はＣｘ４３からなるギャップ結合を阻害するのに有効である。重要なことは、この抗コネクシン効果は、メフロキン及びメクロフェナム酸（ＭＦＡ）のような周知の抗コネクシン剤について観察されたものと同様である（Ｊｕｓｚｃｚａｋ  ＆  Ｓｗｉｅｒｇｉｅｌ，  ２００９；  Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，  ２００４；  Ｈａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２００１）。グリア細胞の(glial)コネクシンＣｘ２６、Ｃｘ３０とＣｘ４３の場合、より高い阻害レベルにも達した（図１を参照）。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
本テキストにおいて、「向精神薬」もしくは「向精神剤」とは、特定の脳の生化学的及び生理学的プロセスを変更することにより、主に中枢神経系の状態に作用するいずれの物質を指す。本発明の文脈において使用することができる向精神薬の例としては、麻酔薬、鎮痛薬、例えばオピオイド、解熱剤及び抗偏頭痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、例えば抗コリン作動性及びドーパミン作動性抗パーキンソン剤、精神安定薬、例えば抗精神病薬、抗不安薬、催眠剤及び鎮静剤、精神賦活薬、例えば抗うつ薬、精神刺激薬及び抗認知症薬、並びに副交感神経、抗中毒薬、抗眩暈薬、等が挙げられる。本発明による向精神薬として有利に使用され得る特定の分子の非限定的な例は、下記の表１に列挙される。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
表１：
【表１】
2016525140.tif 000004
表１中、
１．全身(general)麻酔薬；２．エーテル；３．ジエチルエーテル、ビニルエーテル；４．ハロゲン化炭化水素；５．ハロタン、クロロホルム、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン；６．バルビツール酸塩(barbiturates)、プレーン；７．メトヘキシタール、ヘキソバルビタール；８．他の薬剤と組み合わせたバルビツール酸塩；９．ナルコバルビタール；１０．オピオイド麻酔薬；１１．フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル；１２．その他の全身麻酔薬；１３．ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ナトリウムオキシベート、亜酸化窒素、エスケタミン、キセノン；
１４.局所麻酔薬；アミノ安息香酸のエステル；１６．メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロカイン、ベンゾカイン；１７．アミド；１８．ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ブピバカイン；１９．安息香酸のエステル；２０．コカイン；２１．その他の局所麻酔薬；２２．塩化エチル、ジクロニン、フェノール；カプサイシン；
２３．オピオイド；２４．天然アヘンアルカロイド；２５．アヘン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、モルヒネ、コデイン；２６．フェニルピペリジン誘導体；２７．ケトベミドン、ペチジン；２８．ジフェニルプロピルアミン誘導体；２９．デキストロモラミド、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、ベジトラミド、メタドン；３０．ベンゾモルファン誘導体；３１．ペンタゾシン、フェナゾシン；３２．モルフィナン誘導体；３３．ブトルファノール、ナルブフィン；３４．その他のオピオイド；３５．チリジン、トラマドール、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール；
３６．その他の鎮痛薬と解熱薬；３７．サリチル酸及び誘導体；３８．アセチルサリチル酸、アロキシピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサル、カルバサラートカルシウム；サリチル酸イミダゾール；３９．ピラゾロン；４０．フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン；４１．アニリド；４２．パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール；４３．その他の鎮痛薬と解熱薬；４４．リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネフォパム、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス；
４５．抗偏頭痛製剤(preparations)；４６．麦角アルカロイド；４７．ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド；４８．副腎皮質ホルモン誘導体；４９．フルメドロキソン；５０．選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニスト；５１．スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン；５２．その他の抗偏頭痛製剤；５３．ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン；
５４．抗てんかん薬；５５．バルビツール酸塩及び誘導体；５６.  メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール；５７．ヒダントイン誘導体；５８．エトトイン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン；５９．オキサゾリジン誘導体；６０．パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン；６１．スクシンイミド誘導体；６２．エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド；６３．ベンゾジアゼピン誘導体；６４．クロナゼパム；６５．カルボキサミド誘導体；６６．カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ルフィナマイド、エスリカルバゼピン；６７．脂肪酸誘導体；６８．バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン；６９．その他の抗てんかん薬；７０．スルチアム、フェナセミド、ラモトリギン、フェルバメート、トピラメート、ガバペンチン、フェネツリッド、レベチラセタム、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミド、カリスバメート、レチガビン、ベクラミド；
７１．抗コリン作動性剤；７２．第３アミン；７３．トリヘキシフェニジル、ビペリデン、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、フェングルタルイミド、マザチコール、ボルナプリン、トロパテピン；７４．抗ヒスタミン薬に化学的に近いエーテル；７５．エタナウチン、オルフェナドリン；７６．トロピンもしくはトロピン誘導体のエーテル；７７．ベンズアトロピン、エチベンズアトロピン；
７８．ドーパミン作動性剤；７９．ドーパ及びドーパ誘導体；８０．レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、メレボドパ、エチレボドパ；８１．アダマンタン誘導体；８２.アマンタジン；８３．ドーパミンアゴニスト；８４．ブロモクリプチン、ペルゴリド、ジヒドロエルゴクリプチン、エシレート、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、アポモルヒネ、ピリベジル、ロチゴチン；８５．モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤；８６．セレギリン、ラサギリン；８７．その他のドーパミン作動性剤；８８．トルカポン(olcapone)、エンタカポン、ブジピン；
８９．抗精神剤；９０．脂肪酸側鎖を有するフェノチアジン；９１．クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン；９２．ピペラジン構造を有するフェノチアジン；９３．ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン；９４．ピペリジン構造を有するフェノチアジン；９５．ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン；９６．ブチロフェノン誘導体；９７．ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン；９８．インドール誘導体；９９．オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン；１００．チオキサンテン誘導体；１０１．フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール；１０２．ジフェニルブチルピペリジン誘導体；１０３．フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール；１０４．ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン及びオキセピン；１０５．ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピン、クロチアピン；１０６．ベンズアミド；１０７．スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、；レボスルピリド；１０８．リチウム；１０９．リチウム；１１０．その他の抗精神病薬；１１１．プロチペンジル、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール、パリペリドン；
１１２．抗不安薬；１１３．ベンゾジアゼピン誘導体；１１４．クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、アジナゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、ケタゾラム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム、ピナゼパム、カマゼパム、ノルダゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、トフィソパム；１１５．ジフェニルメタン誘導体；１１６．ヒドロキシジン、カプトジアム；１１７．カルバメート；１１８．メプロバメート、エミルカメート、メブタメート；１１９．ジベンゾビシクロ−オクタジエン誘導体；１２０．ベンゾクタミン；１２１．アザスピロデカンジオン誘導体；１２２．ブスピロン；１２３．その他の抗不安薬；１２４．メフェノキサロン、ゲドカルニル、エチホキシン；
１２５．睡眠薬及び鎮静薬；１２６．バルビツール酸塩、プレーン；１２７．ペントバルビタール、アモバルビタール、ブトバルビタール、バルビタール、アプロバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、ビニルビタール、ビンバルビタール、シクロバルビタール、ヘプタバルビタール、レポサール、メトヘキシタール、チオペンタール、エタロバルビタール、アロバルビタール、プロキシバルバール；１２８．アルデヒド及び誘導体；１２９．抱水クロラール、クロラロドール、アセチルグリシンアミド、ジクロラルフェナゾン、パラアルデヒド；１３０．ベンゾジアゼピン誘導体；１３１．フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ミダゾラム、ブロチゾラム、クアゼパム、ロプラゾラム、ドキセファゼパム、シノラゼパム；１３２．ピペリジンジオン誘導体；１３３．グルテチミド、メチプリロン、ピリチルジオン；１３４．ベンゾジアゼピン関連薬物；１３５．ゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン；１３６．メラトニン受容体アゴニスト；１３７．メラトニン、ラメルテオン；１３８．その他の睡眠薬及び鎮静薬；１３９．メタカロン、クロメチアゾール、ブロムワレリル尿素（ブロミソバール,bromisoval）、カルブロマール、スコポラミン、プロピオマジン、トリクロホス、エトクロルビノール、セイヨウカノコソウ(valerian)、ヘキサプロピマート、臭化物、アプロナール、バルノクタマイド、メチルペンチノール、ニアプラジン、デクスメデトミジン；１４０．バルビツール酸塩を除く、組み合わせにおける睡眠薬及び鎮静薬；１４１．エメプロニウム、ジピペロニルアミノエタノール；
１４２．抗うつ薬；１４３．非選択的モノアミン再取り込み阻害剤；１４４．デシプラミン、イミプラミン酸化物、クロミプラミン、オピプラモール、トリミプラミン、ロフェプラミン、ジベンゼピン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、イプリンドール、メリトラセン、ブトリプチリン、ドスレピン、アモキサピン、ジメタクリン、アミネプチン、マプロチリン、キヌプラミン；１４５．選択的セロトニン再取り込み阻害剤；１４６．ジメルジン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、アラプロクラート、フルボキサミン、エトペリドン、エスシタロプラム；１４７．モノアミンオキシダーゼ阻害剤、非選択的；１４８．イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イプロニアジド、イプロクロジド；１４９．モノアミンオキシダーゼＡ阻害剤；１５０モクロベミド、トロキサトン；１５１その他の抗うつ薬；１５２．オキシトリプタン、トリプトファン、ミアンセリン、ノミフェンシン、トラゾドン、ネファゾドン、ミナプリン、ビフェメラン、ビロキサジン、オキサフロザン、ミルタザピン、ブプロピオン、メジホキサミン、チアネプチン、ピバガビン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ゲピロン、デュロキセチン、アゴメラチン、デスベンラファキシン；
１５３．精神刺激薬であって、ＡＤＨＤ及び向知性薬に使用される剤；１５４．中枢作用交感神経興奮；１５５．アンフェタミン、デキサムフェタミン、メタムフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンカムファミン、モダフィニル、アルモダフィニル、フェノゾロン、アトモキセチン、フェネチリン、デクスメチルフェニデート(exmethylphenidate)、リスデキサンフェタミン；１５６．キサンチン誘導体；１５７．カフェイン、プロペントフィリン；１５８．その他の精神刺激薬及び向知性薬；１５９．メクロフェノキサート、ピリチノール、ピラセタム、デアノール、フィペキシド、シチコリン、オキシラセタム、ピリスダノール、リノピルジン、ニゾフェノン、アニラセタム、アセチルカルニチン、イデベノン、プロリンタン、ピプラドロール、プラミラセタム、アドラフィニル、ビンポセチン、ピトリサント；
１６０．抗認知症薬；１６１．抗コリンエステラーゼ；１６２．タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン；１６３その他の抗認知症薬；１６４．メマンチン、イチョウ(ginko  biloba)；
１６５．副交感神経薬；１６６．抗コリンエステラーゼ；１６７．ネオスチグミン、ピリドスチグミン、ジスチグミン、アンベノニウム；１６８．コリンエステル；１６９．カルバコール、ベタネコール；１７０．その他の副交感神経薬；１７１．ピロカルピン、コリンアルホスセラート、セビメリン；
１７２．嗜癖性障害において使用される薬物；１７３．ニコチン依存症において使用される薬物；１７４．ニコチン、バレニクリン；１７５．アルコール依存症において使用される薬物；１７６．ジスルフィラム、カルシウムカルビミド、アカンプロセート、ナルトレキソン、バクロフェン；１７７．オピオイド依存症において使用される薬物；１７８．ブプレノルフィン、レバセチルメタドール、ロフェキシジン；
１７９．抗眩暈製剤；１８０．抗眩暈製剤；１８１．ベタヒスチン、シンナリジン、フルナリジン、アセチルロイシン；
１８２．その他の神経系薬；１８３．その他の神経系薬；１８４．チリラザド、リルゾール、キサリプロデン、アミファンプリジン、テトラベナジン、ファンプリジン、マジンドール。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
好ましくは、前記向精神薬は、ドーパミン作動性、ＧＡＢＡ作動性、アドレナリン作動性、アセチルコリン作動性、セロトニン作動性、オピオイド作動性、アデノシン作動性、イオノトロピック型、ヒスタミン作動性、IMAO、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ、ノルアドレナリン作動性及びグルタミン酸作動向精神エフェクター、並びにヒポクレチン／オレキシン系に対して効果を有する分子（ヒポクレチン−１及びヒポクレチン−２を包含する）からなる群で選択される。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４５】
本明細書において用語「エフェクター」は、一つ以上の神経受容体を直接又は間接的にアクチベートする、又は阻害するいずれの物質、並びに前記神経伝達物質の濃度を変更するいずれの物質を意味する。従って、本発明によるエフェクターは、前記受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストであり得る。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
実際のところ、本発明者らは、フレカイニドが、モダフィニルの好記憶性（promnesiant）効果及び/又は覚醒効果を増強すること（図２及び３を参照）、及びモダフィニル／フレカイニドの組み合わせが、マウスにおける脱力発作のような(cataplectic-like)イベントを減少させることによって、有望な効果を示すことを示した。モダフィニルの作用の正確なメカニズムはまだ完全には解明されていない。実際には、いくつかの分子の受容体に、特にドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、オレキシン及びヒスタミン受容体に対して、モダフィニルが働くことは公知である（Ｉｓｈｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２；  Ｍｉｎｚｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，  ２００８）。従って、モダフィニルは、ＧＡＢＡ作動性、ドーパミン作動性、ノルエピネフリン作動性、セロトニン作動性、ヒスタミン作動性、及びグルタミン酸作動性エフェクターとして作用し、且つそれが（ヒポクレチン−１及びヒポクレチン−２を包含する）ヒポクレチン／オレキシン系に影響を与える。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５３】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、クロニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキロラタジン(descarboethoxyloratidine)、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ニアプラジン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オキサトミド、オキソメマジン、フェンベンザミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、トリプロリジン、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、チオチジン、ゾランチジン、シプロキシファン、ピトリサント及びリタンセリンからなる群において選択されるヒスタミン作動性エフェクターである。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５５】
別の特定の実施形態によれば、前記向精神薬は、（Ｒ）−３−ニトロビフェニリン、２−フルオロノルエピネフリン、４−ＮＥＭＤ、５−フルオロノルエピネフリン、６−フルオロノルエピネフリン、アベジテロール、アルブテロール、アミベグロン、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アニソジン、アプラクロニジン、アルブタミン、アルホルモテロール、アロチノロール、バンブテロール、ベフノロール、ビトルテロール、ブリモニジン、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、ブフェニン、カンナビバリン、カルブテロール、シマテロール、シラゾリン、クレンブテロール、デノパミン、デテレノール、デトミジン、デクスメデトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドブタミン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エスプロキン、エタフェドリン、エチルノルエピネフリン、エチレフリン、フェノテロール、ホルモテロール、グアナベンズ、グアンファシン、グアノキサベンズ、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、インダカテロール、インダニジン、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、イソクスプリン、ラベタロール、レボノルデフリン、レボサルブタモール、ロフェキシジン、マブテロール、メデトミジン、メタラミノール、メトキサミン、メトキシフェナミン、メチルドパ、ミドドリン、ミバゼロール、Ｎ−イソプロピルオクトパミン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オクトパミン、オルシプレナリン、オキシフェドリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プソイドエフェドリン、ラクトパミン、レプロテロール、リルメニジン、リミテロール、リトドリン、ロミフィジン、サルブタモール、サルメテロール、ソラベグロン、シネフリン、タリペキソール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、チザニジン、トロニジン、トレトキノール、ツロブテロール、ウラピジル、キサモテロール、キシラジン、キシロメタゾリン、ジルパテロール、及びジンテロールからなる群において選択されるノルエピネフリン作動性エフェクターである。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
別の特定の実施形態によると、前記向精神薬は、メマンチン、アマンタジン、ＭＫ−８０１、ケタミン、ノルケタミン、デキストロメトルファン、レボメトルファン、デキストロルファン、レボルファノール、フェンシクリジン、ＰＣＡ、ＣＮＳ−１１０２、レマセミド、ペンタミジン、及び９−アミノアクリジンからなる群において選択されるグルタミン酸作動性エフェクターである（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０に記載される）。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６１】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）は、毎日起こり、典型的には２時間ごとに繰り返す。ただしこれは、広く異なり得る。患者が身体的に不活性であるときに眠気が悪化する。睡眠エピソードは、以下のいくつかの特徴を有する（Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  ２００７  ａｎｄ  Ｂｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１０）。
・個人は眠りへの衝動と戦う必死の努力をするにもかかわらず、それらは多くの場合抑えられない(irresistible)。
・それらの長さは、環境要因によって変化し得るが（例えば、受動的な活動、例えばテレビを見ることにより、持続時間を増やすことができる）、それらは通常短い。
・それらは、頻繁に夢に関連している。
・それらは、典型的には、数時間までの通常の覚醒状態を復元する。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
脱力発作は、感情的な要因、最も頻繁には、笑い、当意即妙の会話、うれしい驚きのような肯定的な感情（例えば、通りに友人を見かけること、ゴールを得点すること）により、又は怒りによりトリガされる筋緊張の急激な低下によって特徴付けられる。但し、殆どストレス、恐怖、もしくは肉体的な努力によってではない。多くの神経生理学的及び製薬研究は、脱力発作は、レム睡眠無緊張と共通する神経生理学的メカニズムを有することを示す（Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  ２００７）。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
フレカイニドは、向精神薬の効果を増強するので、当該フレカイニドは、有利には前記向精神薬の用量を減少させるために使用することができる。それにより、前記向精神薬の悪影響を制限し、及び／又は故障(failure)と休薬(withdrawal)の危険性を減少させることができる。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７９】
本発明者らは、驚くべきことに、フレカイニドは、in  vivoでのモダフィニルの覚醒効果を強く増強するのに対し、それ自身の覚醒期間に影響を及ぼさないことを示した(実施例２)。また、フレカイニドは、in  vivoでのモダフィニルの認知活動を強く増強する一方で、それ自身に対して好記憶性（promnesiant）効果がない(実施例３)。この相乗活性は、フレカイニドがモダフィニル処理の持続時間を強く延長するという事実によって説明することができる（実施例４）。一方、本発明者らは、本明細書において、フレカイニド／モダフィニルの組み合わせがナルコレプシーマウスにおける脱力発作様表現型に対して相乗効果を有し（実施例５）、且つより一層驚くべきことにフレカイニド又はモダフィニルのいずれか一方は、この表現型に影響を与えないこと（図６Ｂ）ことを説明する。好ましい実施形態において、本発明は、従って必要とする患者において、モダフィニルにより治療することが提案されてきた、特に、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライン・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限又は睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的傾眠又は眠気に関連する障害(例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害又は構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝臓障害、リウマチ性疾患)、薬によって誘発される傾眠（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコなどに対する）依存性や中毒、糞便や尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、に罹患した患者において、
モダフィニルの好記憶性効果及び/もしくは覚醒効果を増強するため、及び／又はその安全性を改善するため、及び／又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用するためのフレカイニドに関する。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
より好ましい態様において、本発明は、具体的に、モダフィニルが提案され、もしくは承認されてきた、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、睡眠障害、不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、クライン・レビン症候群、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、睡眠制限又は睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、不眠、錯眠、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、一般的傾眠又は眠気に関連する障害(例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害又は構造的脳障害、呼吸器障害、慢性腎不全、肝臓障害、リウマチ性疾患)、薬によって誘発される傾眠（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等に起因する）、気分障害、不安障害、統合失調症、耳鳴り、うつ、倦怠感、認知症、双極性障害、肥満、過食症、躁病エピソード、強迫性障害、老衰、（ゲーム、麻薬、アルコール、タバコなどに対する）依存性や中毒、糞便や尿失禁、早漏、呼吸困難、及び特に癌、神経変性疾患、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染もしくは後脊髄炎、又は線維筋痛症に起因する、疲労、
に罹患した患者において、モダフィニルの覚醒効果を増強するため、及び／又はその安全性を改善するため、及び／又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用するための、フレカイニドに関する。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８１】
好ましい実施形態において、本発明は、具体的には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）に罹患した患者において、モダフィニルの覚醒効果を増強するため、及び／又はその安全性を改善するため、及び／又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用するための、フレカイニドに関する。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＥＤＳを伴う状態又は疾患に罹患している患者において、モダフィニルの覚醒効果を増強するため、及び/又はその安全性を改善するため、及び/又はモダフィニルの作用の持続時間を増加させるため、使用のためのフレカイニドに関する。ＥＤＳを伴う状態又は疾患とは、例えば
不十分な睡眠時間、中枢性睡眠時無呼吸、（脱力発作の有無にかかわらず）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、特発性過眠症、反復性過眠症（クライン・レビン症候群）、概日リズム障害（時差ぼけ）、睡眠制限又は睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害及び眠気）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）と周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、一般に眠気と関連する神経学的状態（例えばパーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、神経筋障害又は構造的脳障害）、一般的に眠気に関連する医学的状態（呼吸器障害、慢性腎不全、肝不全、リウマチ性疾患）、気分障害、不安障害、統合失調症、又は薬物療法に誘導された眠気（ベンゾジアゼピンに、バルビツール酸塩、睡眠薬、抗うつ薬、抗精神病薬、等）である。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
また、フレカイニドによるモダフィニルの効果の増強は、モダフィニルの用量の減少、ひいてはその副作用を低減することができることに留意されたい。その結果、この薬物がその副作用及びそれに関連した可能性のあるリスクのせいで承認されていなかった、モダフィニルのいくつかの用途が、例えば性能向上及び／又は脳活性化（brain-boosting)）剤としてのその使用が、現在では想定することができる。特定の実施形態によれば、本発明は、このようにフレカイニド及びモダフィニルを含む性能向上プロダクトに関する。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８６】
特定の実施形態において、本発明は、また、フレカイニドと、モダフィニルとを有する組成物に関わる。当該組成物は、有利には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、（脱力発作を伴う又は伴わない）ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸／低呼吸（ＳＡＨＯＳ）、交代勤務睡眠障害、睡眠制限もしくは睡眠不足後の障害（注意障害、覚醒障害、眠気）、むずむず脚症候群、過眠症、特発性過眠症、及び疲労、特に癌、時差ぼけ、神経変性障害、更年期障害、外傷性脳損傷、ウイルス感染又は後脊髄炎、又は線維筋痛に起因する疲労を包含する（但しこれらに限定されない）疾患及び状態を治療するために使用することができる。特に、この組成物は、ナルコレプシー患者において脱力発作を治療するために使用することができる。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
【図１】フレカイニドによるヒトコネクシン機能の阻害を表すグラフである。Ｒｉｎ−Ｃｘ２６細胞，Ｒｉｎ−Ｃｘ３０細胞，Ｒｉｎ−Ｃｘ３２細胞，Ｒｉｎ−ＣＸ４０細胞及びＲｉｎ−Ｃｘ４３細胞を、フレカイニド（２８０μΜ）、メフロキン（１０μΜ）及びＭＦＡ（１００μΜ）の存在下４時間培養する。（コネクシンから構成される）ギャップ結合による蛍光色素の移動は、フローサイトメトリーにより評価される（図１Ａ及び図１Ｂ）。フレカイニドで処理した細胞の生存率は、図１Ｂに示される。
【図２】モダフィニルの覚醒効果を増強するためのフレカイニドの有効性を表すグラフである。マウス（バッチ当たりｎ＝８）を、モダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（３２ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド（１ｍｇ／ｋｇ）（図２Ａ）又はフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）（図２Ｂ）のいずれかで経口的に処理し、それらのホームケージ内に戻した(replaced)。覚醒期間はポリグラフ分析を用いて測定した。
【図３】モダフィニルの好記憶性（promnesiant）効果を増強するためのフレカイニドの有効性を表すグラフである。マウス（バッチ当たりｎ＝６乃至２３）を、Ｔ迷路で試験する。マウス腹腔内を、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ又は１２８ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド（１ｍｇ／ｋｇ）又はフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによって処理した。グラフは、６試験後の交代の百分率、ランダム交互に対応する５０％を表す。
【図４】モダフィニルの運動(locomotor)効果を増強するためのフレカイニドの有効性を表すグラフである。マウスを（バッチ当たりｎ＝８）を、経口的にモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニド（１ｍｇ／ｋｇ）又はフレカイニド単独（１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによって処理し、彼らのホームケージ内に戻した。自発運動活性(locomotor  activity)は、ビデオ追跡装置を用いて測定した。
【図５】Ｒ−フレカイニド（図５Ａ）、Ｓ−フレカイニド(図５Ｂ)、Ｒ−モダフィニル(図５Ｃ)、Ｓ−モダフィニル（図５Ｄ）の分子構造を表す。
【図６】モダフィニル／フレカイニド（図６Ａ）又はフレカイニド単独（図６Ｂ）により処理したナルコレプシーマウス（Ｏｘ−／−）におけるＯＲＥＭ／ＤＲＥＭ相のエピソードの数を表すグラフである。  （図６Ａ）モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇとフレカイニド１ｍｇ／ｋｇとによるＯｘ−／−雄マウスの経口処理を、モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇ及びビヒクルと比較した。＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００５、二元配置分散分析(Two-Way  ＡＮＯＶＡ).  （図６Ｂ）−／−フレカイニド１ｍｇ／ｋｇによりＯｘ−／−雄マウスの経口処理を、ビヒクルと比較した。
【図７】モダフィニルと、フレカイニドの２つのエナンチオマー（Ｒ−フレカイニド及びＳ−フレカイニド）の一方との組み合わせにより処理したナルコレプシーマウスにおけるＯＲＥＭ／ＤＲＥＭ相のエピソードの数を表すグラフである。モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇと、Ｒ−フレカイニド１ｍｇ／ｋｇ又はＳ−フレカイニド１ｍｇ／ｋｇによる経口処理を、ビヒクルと比較した。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
実施例１：  ギャップ結合に対するフレカイニドの影響
１．１．材料及び方法
細胞培養：
ＧＪＩＣ欠損、ラットインスリノーマＲＩＮ細胞株（ｄｅｌ  Ｃｏｒｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ，  ２００６）を、１０％ウシ胎児血清を補充したＯｐｔｉＭｅｍ培地中で増殖させた。ＧＪＢ６（Ｃｘ３０）、ＧＪＢ１（ＣＸ３２）、ＧＪＢ２（Ｃｘ２６）、ＧＪＡ５（ＣＸ４０）及びＧＪＡ１（Ｃｘ４３）オープンリーディングフレームを、ヒトｃＤＮＡから増幅した。オープンリーディングフレームは、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）においてクローニングした。細胞を、リポフェクタミンを用いてトランスフェクションし、さらにジェネティシンを用いて選択した。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
治療の１日後、細胞生存率試験（ＷＳＴ−１を使用する、図１Ｂにおける点線の曲線）は、フレカイニドは、大脳コネクシンを阻害する用量で全く細胞毒性を有しないことを示す。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
実施例２：フレカイニドはモダフィニルの覚醒効果を増強する。
前臨床及び臨床データは、モダフィニルは、睡眠サイクルのリズムを変更し、覚醒相を促進することを示す（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００８）。ここでは、我々は、モダフィニルの経口負荷試験(oral  challenge)後、フレカイニドこのような活動がフレカイニドによって増強されたかどうか、移植したマウスに睡眠ポリグラフ分析を用いて、げっ歯類でテストした。モダフィニルのサブ効率的な(sub-efficient)投与量を使用すると（３２ｍｇ／ｋｇ）、本発明者らは、モダフィニル及びフレカイニドの組み合わせの新機能を実証した。当該組み合わせは、大幅に覚醒エピソードの全持続時間を増加させるためである。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
実施例３：フレカイニドがモダフィニル認知活動を大幅に強化する。
モダフィニルは、認知増強効果を誘発する（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００３）。このような特性は、交互シーケンシャルテスト、マウスにおける空間作業記憶を評価するのに広く使用されている装置を使用して、評価可能である（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ＆Ｊａｆｆａｒｄ，１９８７）。連続試行にわたって、Ｔ迷路デバイスの到着のコンパートメントに進入するため、彼らの選択を交互にするため、自発的交替行動(spontaneous  alternation)は、げっ歯類の生得的な傾向である。所与の試行Ｎの間交替するため(alternate)、動物は、試験Ｎ−１で選択的に行った選択を覚えておく必要があり、且つ交替(alternating)における応答は、パフォーマンスの尺度である。迷路に入る前のモダフィニルの急性投与は、この試験におけるマウスのパフォーマンスを向上させることができる（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ｅｔ  ａｌ，  ２００１）。本発明者らの結果は、フレカイニドが著しく、モダフィニルの十分な用量の好記憶性効果を増強するのに対し、フレカイニド単独は、自らの好記憶性効果を欠いていることを示した。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
＃ｐ＜１、ランダムな５０％交替(alternance)に対する(vs)１サンプルｔ検定において；
＊ｐ＜０．０５、一元配置分散分析(One-Way  ANOVA  analysis)の後、モダフィニル群に対する(vs)テューキーの多重比較が続いた。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
３．２．結果
Ｔ迷路は、マウスにおける作業記憶を評価するための装置である。迷路に入る前のモダフィニルの急性投与は、この試験におけるマウスのパフォーマンスを向上させることができる（Ｂｅｒａｃｏｃｈｅａ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１４】
これらの結果は、フレカイニドがモダフィニルの好記憶性効果を著しく増強するのに対し、フレカイニド単独は、自らの認知効果を示さないことを示す。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
実施例４：フレカイニドが大幅にモダフィニル活性を延長する。
モダフィニルは、ヒト及びマウスにおいて覚醒を促進する分子であって、マウスにおいて、マウスらの(their)活動を用量依存的に増大させる（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）。本発明者らの結果は、フレカイニドは、モダフィニルのサブ効率的な投与量の運動(locomotor)効果を著しく増強するのに対し、フレカイニド単独は、げっ歯類においていずれの自らの運動効果を欠いていることを示した。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
４．２．結果
モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇで処理したマウスの活動を、モダフィニル６４ｍｇ／ｋｇ＋フレカイニド１ｍｇ／ｋｇの組み合わせで処理したマウスの活動と比較した。図４は、フレカイニドが、マウスの活動に対するモダフィニルの効果の持続を大幅に増加させることを示す。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
実施例５：モダフィニル／フレカイニドの組み合わせは、ナルコレプシーのマウスでＤＲＥＭの脱力発作様の表現型に対し驚くべき効率的なプロファイルを有する。
５．１．材料と方法
動物
プレプロオレキシンノックアウト（ＫＯ）マウスはＣｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ［１９９９］によって生成されたマウス系統の子孫であった。且つＣ５７ＢＬ／６Ｊゲノムバックグラウンドを維持した。９世代にわたる雄オレキシン−／−マウス及び雌野生型（ＷＴ）マウスの戻し交配後、取得したオレキシン＋／−マウスは、ヘテロ接合体とホモ接合体、ＷＴとＫＯとの同腹子を生産するために交配させた。オレキシン遺伝子に関するそれらの遺伝子型を決定するために、尾の生検を、ＰＣＲを使用するＤＮＡの検出のために４週齢で行った。
手術
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２２】
マウスにおける薬物投与及び実験手順
外科手術からの回復及び記録ケーブルへの慣らしの後、各マウスに、午前７時に開始する、連続２日間のレコーディング・セッションを行った。投与を、ちょうど消灯（午後７時）前の午後６時４５分に行った。なぜならばオレキシン−／−マウスは、もっぱら消灯相中にナルコレプシー発作を示すためである［Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９９］。投与の順序をランダム化した。ポリグラフ記録は、投与直後に行われ、且つ全消灯期間（１２時間）の間維持された。２回の投与は、７日の期間によって分離した（休薬(washout)）。マウス（バッチあたりｎ＝８）を、モダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）又はモダフィニル（６４ｍｇ／ｋｇ）及びフレカイニドのラセミ体（１ｍｇ／キログラム）又はフレカイニドラセミ体単独（１ｍｇ／キログラム）又はビヒクルのいずれかで経口処理した。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２３】
５．２結果
オレキシン（ヒポクレチンとしても知られている）は、１９９８年に同定された２つの視床下部の神経ペプチドである［Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８；  Ｄｅ  Ｌｅｃｅａ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  １９９８］。オレキシンを含むニューロンは、視床下部背外側及び脳弓周囲のエリアで確認されている。これらのニューロンは、行動覚醒に重要な役割を果たしている。エビデンスの大きなボディは、オレキシン欠損は、ヒト及び動物のナルコレプシー発病の原因であることを示している［Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９９９；  Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  １９９９］。最近、オレキシンＫＯマウスのほとんどの主要な表現型は、
覚醒時の行動/運動障害、及び
覚醒状態から直接の奇異な(paradoxical)睡眠の突然の開始としてＥＥＧ、ＥＭＧ及びビデオ録画において定義される、暗い相の間の睡眠開始ＲＥＭのエピソードの発生（ＳＯＲＥＭとして知られているＤＲＥＭ）であることが示されたは、［Ａｎａｃｌｅｔ  et  al，２００９］。従ってＳＯＲＥＭ／ＤＲＥＭは、ナルコレプシーの患者に頻繁に見られるネズミナルコレプシーの主な表現型を構成している［Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１１］。このモデルを使用すると、モダフィニルはＤＲＥＭのエピソードを持続する(persist)こと［Ｌｉｎら、２００８］、モダフィニルは、日中の過度の眠気を改善するが、脱力発作において明らかな効果を有しないという診療所におけるのと同様の状況が示された。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２４】
さらに、図６Ｂに開示されるように、１ｍｇ／ｋｇ投与量のフレカイニドラセミ体（単独）は、ナルコレプシーＯｘ−／−マウスにおけるＤＲＥＭ脱力発作様表現型に効果を有しない。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２６】
従って、フレカイニド及びモダフィニルは、単独使用時のＤＲＥＭ脱力発作様表現型に対して有意な効果を有しないのに対し、重要なことに、フレカイニド及びモダフィニルの組合せがＤＲＥＭ脱力発作様表現型を減少させる。
【誤訳訂正４５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２７】
これらの結果は、フレカイニドとモダフィニルの間に存在する相乗効果を強調しており、前記相乗効果は、フレカイニドによるモダフィニル効率の増強に起因する。なぜならば、ナルコレプシーマウスにおいてモダフィニルもしくはフレカイニド単独のいずれかによっては効果が見られないためである。
【誤訳訂正４６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２８】
実施例６：  驚くべきことに、モダフィニル／Ｒ−フレカイニドは、ナルコレプシーマウスにおけるＤＲＥＭ脱力発作様表現型に対してモダフィニル／Ｓ−フレカイニドよりも、より効率的である。
フレカイニドのラセミ体を、Ｒ−フレカイニドエナンチオマーで置き換えたことを除き、実施例５と同じ材料及び方法を使用した。
【誤訳訂正４７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２９】
図７に開示されるように、モダフィニルと組み合わせたＲ−フレカイニドエナンチオマーは、モダフィニルと組み合わせたＳ−フレカイニドエナンチオマーよりも、ナルコレプシーＯｘ−／−マウスにおけるＤＲＥＭ脱力発作様表現型に対してより効率的である。