【手続補正書】
【提出日】平成28年7月7日(2016.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を含む、免疫複合体であって、ＣＤ７９ｂに結合する前記抗体は、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、前記細胞傷害性薬剤はピロロベンゾジアゼピンである、免疫複合体。
【請求項２】
前記抗体は、（ｉ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３をさらに含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項３】
前記抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１を含む、請求項２に記載の免疫複合体。
【請求項４】
前記抗体は、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、または
ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または
ｃ）（ａ）に記載のＶＨ配列および（ｂ）に記載のＶＬ配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項５】
配列番号７、９、１１、および１３から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項６】
配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列を含む、請求項５に記載の免疫複合体。
【請求項７】
配列番号８、１０、１２、および１４から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項８】
配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含む、請求項７に記載の免疫複合体。
【請求項９】
細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を含む、免疫複合体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列および配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、ピロロベンゾジアゼピンである、免疫複合体。
【請求項１０】
前記抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１１】
前記免疫複合体は、式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂは、前記抗体であり、
（ｂ）Ｌは、リンカーであり、
（ｃ）Ｄは、前記細胞傷害性薬剤であり、
（ｄ）ｐは、１〜８の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１２】
Ｄは、式Ａ、
2015523380.tif 000001
［式中、波線は、前記リンカーへの共有結合（ａｔｔａｃｈｅｍｅｎｔ）部位を示し、
点線は、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、およびＣＯＲから選択され、任意に、ハロまたはジハロからさらに選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
Ｒ６およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、およびハロから選択され、
Ｑは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、もしくはＲであるか、または、ＱがＯである場合、ＳＯ３Ｍであるか、のいずれかであり、式中、Ｍは、金属陽イオンであり、
ＲおよびＲ’は各々独立して、任意に置換されるＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、およびＣ５−２０アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関して、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される４、５、６、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９、およびＲ１７は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ７について定義される通りであり、
Ｒ″は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、任意に置換される１個以上のヘテロ原子および／または芳香族環によって分断され得、
ＸおよびＸ’は独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｈ）から選択される］
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１１に記載の免疫複合体。
【請求項１３】
Ｄは、構造
2015523380.tif 000002
［ｎは、０または１である］
を有する、請求項１２に記載の免疫複合体。
【請求項１４】
Ｄは、
2015523380.tif 000003
［式中、ＲＥおよびＲＥ”は各々独立して、ＨまたはＲＤから選択され、ＲＤは独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して、任意に置換されるＣ５−２０アリールであり、
ｎは、０または１である］
から選択される構造を有する、請求項１２に記載の免疫複合体。
【請求項１５】
Ｄは、式Ｂ
2015523380.tif 000004
［式中、水平の波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
ＲＶ１およびＲＶ２は独立して、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、フルオロ置換フェニル、およびＣ５−６ヘテロシクリルから選択され、
ｎは、０または１である］
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１１に記載の免疫複合体。
【請求項１６】
前記リンカーはプロテアーゼによって切断可能である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項１７】
前記リンカーは、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチドまたはＰｈｅ−ホモＬｙｓジペプチドを含む、請求項１６に記載の免疫複合体。
【請求項１８】
式
2015523380.tif 000005
を有する、請求項１３に記載の免疫複合体。
【請求項１９】
ｐは１〜３の範囲である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２０】
式
2015523380.tif 000006
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体であり、ｐは、１〜３の範囲である］
を有する免疫複合体。
【請求項２１】
前記抗体は、配列番号１１のＶＨ配列および配列番号１２のＶＬ配列を含む、請求項２０に記載の免疫複合体。
【請求項２２】
前記抗体は、配列番号３９の重鎖および配列番号３７の軽鎖を含む、請求項２１に記載の免疫複合体。
【請求項２３】
前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２４】
前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２５】
前記抗体は、ＣＤ７９ｂに結合する抗体断片である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２６】
前記抗体は、ヒトＣＤ７９ｂに結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項２７】
ヒトＣＤ７９ｂは、配列番号４０または配列番号４１の配列を有する、請求項２６に記載の免疫複合体。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
【請求項２９】
追加の治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
ＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体を治療するための医薬であって、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を含む、医薬。
【請求項３１】
前記ＣＤ７９ｂ陽性がんは、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
追加の治療剤と併用して前記個体に投与される、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記追加の治療剤は、ＣＤ２２に結合する抗体を含む、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
前記追加の治療剤は、細胞傷害性薬剤に共有結合されたＣＤ２２に結合する抗体を含む免疫複合体である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
ＣＤ７９ｂ陽性細胞の増殖を阻害する方法に使用される薬剤であって、前記薬剤は請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体を含み、ここで前記方法は、前記細胞を、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の免疫複合体に、前記細胞の表面上のＣＤ７９ｂへの前記免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露し、それによって前記細胞の増殖を阻害することを含む、薬剤。
【請求項３６】
前記細胞は、新生物Ｂ細胞である、請求項３５に記載の薬剤。
【請求項３７】
前記細胞は、リンパ腫細胞である、請求項３６に記載の薬剤。