【手続補正書】
【提出日】平成28年1月18日(2016.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体において疾患又は障害を治療するための医薬であって、ＦＧＦ１９修飾薬の有効量を含み、ここでＦＧＦ１９修飾薬による治療の最中において個体からのサンプル中で一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルが（例えば参照と比較して）評価される、医薬。
【請求項２】
個体において疾患又は障害を治療するための医薬であって、ＦＧＦ１９修飾薬の有効量を含み、治療が個体からのサンプル中の（例えば参照と比較した）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルに基づく、医薬。
【請求項３】
個体において疾患又は障害を治療するための医薬であって、個体からのサンプルが（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの実質的に正常なレベル又は減少したレベルを含むことが決定され、個体にＦＧＦ１９修飾薬の有効量が投与されるものであり、それによって疾患又は障害が治療される、医薬。
【請求項４】
疾患又は障害を治療するための医薬であって、（ａ）個体からのサンプルが（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの実質的に正常なレベル又は減少したレベルを含む、疾患又は障害を有する個体が選択され；（ｂ）ＦＧＦ１９修飾薬の有効量がこのようにして選択された個体に投与され、それによって疾患又は障害が治療される、医薬。
【請求項５】
ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療から利益を示す可能性が高いか又は低い個体を同定する方法であり、該方法は、個体からのサンプル中で一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルを決定することを含み、ここでサンプル中で（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの減少したレベル及び／又は実質的に正常なレベルは、個体がＦＧＦ１９修飾薬を含む治療から利益を示す可能性が高いことを示し、又は（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの上昇したレベルは、個体がＦＧＦ１９修飾薬を含む治療から利益を示す可能性が低いことを示す方法。
【請求項６】
疾患又は障害を持つ個体が、ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療に対して毒性を生じる可能性が高いか又は低いかを予測するための方法であって、該方法は、個体からのサンプル中で一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルを決定することを含み、それによって（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの上昇したレベルは、個体がＦＧＦ１９修飾薬を含む治療に対して毒性を生じる可能性が高いことを示し、及び／又は（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの減少したレベル及び／又は実質的に正常なレベルは、個体がＦＧＦ１９修飾薬を含む治療に対して毒性を生じる可能性が低いことを示す方法。
【請求項７】
毒性は、下痢（重度の下痢）、脱水、低摂取量、体重の減少、及び／又は病的状態である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
疾患又は障害を持つ個体が、ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療を継続するか中止すべきかを決定する方法であって、該方法は、個体からのサンプル中で一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルを測定することを含み、ここで（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの上昇したレベルは、個体がＦＧＦ１９修飾薬を含む治療を中止すべきことを決定し、及び（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの減少したレベル及び／又は実質的に正常なレベルは、個体がＦＧＦ１９修飾薬を含む治療を継続すべきことを決定する方法。
【請求項９】
治療を継続するのに適している可能性が高いか又は適している可能性が低い個体を同定する方法であって、ここで治療は、個体からのサンプル中の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルに基づき、ＦＧＦ１９修飾薬を含み、（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの上昇したレベルは、ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療を継続するのに適している可能性が低い個体を同定し、及び（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの減少したレベル及び／又は実質的に正常なレベルは、ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療を継続するのに適している可能性が高い個体を同定する方法。
【請求項１０】
個体からのサンプル中の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルを決定することを含む、治療を受けている疾患又は障害を有する個体において疾患又は障害の治療に関連した治療効果を最適化し及び／又は毒性を低減させる方法であって、ここで一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの上昇したレベルは、個体に対してその後投与されるＦＧＦ１９修飾薬の量及び／又は頻度を減少させる必要性を示す方法。
【請求項１１】
治療の用量及び／又は投与計画を継続するのに適している可能性が高いか又は適している可能性が低い疾患又は障害を有する個体を同定する方法であって、ここで治療は、個体からのサンプル中の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルに基づき、ＦＧＦ１９修飾薬を含み、（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの上昇したレベルは、ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療の用量及び／又は投与計画を継続するのに適している可能性が低い個体を同定し、及び（例えば参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの減少したレベル及び／又は実質的に正常なレベルは、ＦＧＦ１９修飾薬を含む治療の用量及び／又は投与計画を継続するのに適している可能性が高い個体を同定する方法。
【請求項１２】
ＦＧＦ１９修飾薬を受ける個体の投与量有効性を最適化するためのアッセイ方法であって、該方法は、（ａ）個体からのサンプル中の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルを決定し；（ｂ）胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルに基づいて、ＦＧＦ１９修飾薬のその後の用量を推奨することを含むアッセイ方法。
【請求項１３】
個体がＦＧＦ１９修飾薬に対して毒性を生じるであろうリスクを評価するためのアッセイ方法であって、該方法は、（ａ）個体からのサンプル中の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルを決定し；（ｂ）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルに基づいて、個体がＦＧＦ１９修飾薬に対して毒性を示すであろうリスクを評価することを含むアッセイ方法。
【請求項１４】
（例えば、（参照と比較して）一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの減少したレベル及び／又は実質的に正常なレベルを有する個体に対して）ＦＧＦ１９修飾薬の有効量が更に投与される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
胆汁酸代謝バイオマーカーは肝臓酵素である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
肝臓酵素は血清肝酵素である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
胆汁酸代謝バイオマーカーは胆汁酸である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
胆汁酸は総胆汁酸である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
胆汁酸は疎水性胆汁酸である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２０】
胆汁酸は二次胆汁酸である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２１】
二次胆汁酸はリトコール酸である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
二次胆汁酸はデオキシコール酸である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２３】
胆汁酸代謝バイオマーカーは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、α−Ｌ−フコシダーゼ（ＡＦＵ）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、コリンエステラーゼ活性（ＣＨＥ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、及び／又は総ビリルビンレベル（ＴＢＩＬ）である、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
胆汁酸代謝バイオマーカーは、Ｃｙｐ７α１、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３、Ｏｓｔ−α、Ｏｓｔ−β、及び／又はＩＢＡＢＰである、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２５】
胆汁酸代謝バイオマーカーは、約１．１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、及び／又は約２０倍を超える増加である、請求項１から４及び１５から２４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２６】
参照は、健常個体及び／又は健常な個体集団の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの平均レベルである（例えば、ここではレベルは類似及び／又は同一方法により測定される）、請求項１から４及び１５から２５の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２７】
参照は、疾患又は障害を有する第二個体及び／又は疾患又は障害を有する個体の集団の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの平均レベルである（例えば、ここではレベルは類似及び／又は同一方法により測定される）、請求項１から４及び１５から２５の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２８】
参照は、ＦＧＦ１９修飾薬による治療を開始する前及び／又は治療を開始する時点での一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルである、請求項１から４及び１５から２７の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２９】
サンプルは血清サンプル及び／又は糞便サンプルである、請求項１から４及び１５から２８の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３０】
ＦＧＦ１９修飾薬はＦＧＦ１９アンタゴニストである、請求項１から４及び１５から２９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
ＦＧＦ１９アンタゴニストは、ＦＧＦ１９、ＦＧＦＲ４、及び／又はクロトー（例えば、ＫＬＢ）を阻害及び／又は結合する、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
ＦＧＦ１９アンタゴニストは、抗体、結合性ポリペプチド、小分子、及び／又はポリヌクレオチドである、請求項３０又は３１に記載の医薬。
【請求項３３】
ＦＧＦ１９アンタゴニストは抗ＦＧＦ１９抗体である、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３４】
抗体が、モノクローナル抗体である、請求項３２又は３３に記載の医薬。
【請求項３５】
抗体が、ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項３２から３４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
抗ＦＧＦ１９抗体は、（ｉ）（ａ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＡ（配列番号１）又はＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＳ（配列番号７）を含む超可変領域（ＨＶＲ）−Ｌ１；（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＤ（配列番号２）、ＲＡＮＲＬＶＳ（配列番号８）、又はＲＡＮＲＬＶＥ（配列番号９）を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）アミノ酸配列ＬＱＹＤＥＦＰＬＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；及び（ｉｉ）（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＴＹＧＶＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）アミノ酸配列ＧＶＩＷＰＧＧＧＴＤＹＮＡＡＦＩＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）アミノ酸配列ＶＲＫＥＹＡＮＬＹＡＭＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖を含む、請求項３３から３５の何れか一項に記載の医薬。
【請求項３７】
ＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＤ（配列番号２）を含む、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
ＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＳ（配列番号８）を含む、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３９】
ＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＥ（配列番号９）を含む、請求項３６に記載の医薬。
【請求項４０】
ＨＶＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＡ（配列番号１）を含む、請求項３６から３９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４１】
ＨＶＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＳ（配列番号７）を含む、請求項３６から３９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４２】
抗体は、（ｉ）ヒトＫサブグループ１コンセンサスフレームワーク配列、又は（ｉｉ）重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク配列を含む、請求項３２から４１の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４３】
ＦＧＦ１９修飾薬（例えば、ＦＧＦ１９アンタゴニスト、例えば抗ＦＧＦ１９抗体）は、３ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、及び／又は約１００ｍｇ／ｋｇ以上及び／又は約１０−１００ｍｇ／ｋｇ以上）の投与量である、請求項１から４及び１５から４２の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４４】
疾患又は障害は、増殖性疾患又は障害である、請求項１から４及び１５から４３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項４５】
増殖性疾患又は障害は癌である、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】
胆汁酸代謝バイオマーカーが肝臓酵素である、請求項５から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
肝臓酵素が血清肝酵素である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
胆汁酸代謝バイオマーカーが胆汁酸である、請求項５から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
胆汁酸が総胆汁酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
胆汁酸が疎水性胆汁酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
胆汁酸が二次胆汁酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
二次胆汁酸がリトコール酸である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
二次胆汁酸がデオキシコール酸である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
胆汁酸代謝バイオマーカーが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、α−Ｌ−フコシダーゼ（ＡＦＵ）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、コリンエステラーゼ活性（ＣＨＥ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、及び／又は総ビリルビンレベル（ＴＢＩＬ）である、請求項５から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
胆汁酸代謝バイオマーカーが、Ｃｙｐ７α１、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３、Ｏｓｔ−α、Ｏｓｔ−β、及び／又はＩＢＡＢＰである、請求項５から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５６】
胆汁酸代謝バイオマーカーが、約１．１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、及び／又は約２０倍を超える増加である、請求項５から１４及び４６から５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
参照が、健常個体及び／又は健常な個体集団の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの平均レベルである（例えば、ここではレベルは類似及び／又は同一方法により測定される）、請求項５から１４及び４６から５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５８】
参照が、疾患又は障害を有する第二個体及び／又は疾患又は障害を有する個体の集団の一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーの平均レベルである（例えば、ここではレベルは類似及び／又は同一方法により測定される）、請求項５から１４及び４６から５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５９】
参照が、ＦＧＦ１９修飾薬による治療を開始する前及び／又は治療を開始する時点での一以上の胆汁酸代謝バイオマーカーのレベルである、請求項５から１４及び４６から５８の何れか一項に記載の方法。
【請求項６０】
サンプルが血清サンプル及び／又は糞便サンプルである、請求項５から１４及び４６から５９の何れか一項に記載の方法。
【請求項６１】
ＦＧＦ１９修飾薬がＦＧＦ１９アンタゴニストである、請求項５から１４及び４６から６０の何れか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ＦＧＦ１９アンタゴニストが、ＦＧＦ１９、ＦＧＦＲ４、及び／又はクロトー（例えば、ＫＬＢ）を阻害及び／又は結合する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＦＧＦ１９アンタゴニストが、抗体、結合性ポリペプチド、小分子、及び／又はポリヌクレオチドである、請求項６１又は６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＦＧＦ１９アンタゴニストが抗ＦＧＦ１９抗体である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
抗体が、モノクローナル抗体である、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６６】
抗体が、ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項６３から６５の何れか一項に記載の方法。
【請求項６７】
抗ＦＧＦ１９抗体が、（ｉ）（ａ）アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＡ（配列番号１）又はＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＳ（配列番号７）を含む超可変領域（ＨＶＲ）−Ｌ１；（ｂ）アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＤ（配列番号２）、ＲＡＮＲＬＶＳ（配列番号８）、又はＲＡＮＲＬＶＥ（配列番号９）を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）アミノ酸配列ＬＱＹＤＥＦＰＬＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖；及び（ｉｉ）（ａ）アミノ酸配列ＧＦＳＬＴＴＹＧＶＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）アミノ酸配列ＧＶＩＷＰＧＧＧＴＤＹＮＡＡＦＩＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）アミノ酸配列ＶＲＫＥＹＡＮＬＹＡＭＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖を含む、請求項６４から６６の何れか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ＨＶＲ−Ｌ２が、アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＤ（配列番号２）を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ＨＶＲ−Ｌ２が、アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＳ（配列番号８）を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
ＨＶＲ−Ｌ２が、アミノ酸配列ＲＡＮＲＬＶＥ（配列番号９）を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
ＨＶＲ−Ｌ１が、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＡ（配列番号１）を含む、請求項６７から７０の何れか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ＨＶＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＩＮＳＦＬＳ（配列番号７）を含む、請求項６７から７０の何れか一項に記載の方法。
【請求項７３】
抗体が、（ｉ）ヒトＫサブグループ１コンセンサスフレームワーク配列、又は（ｉｉ）重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク配列を含む、請求項６３から７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ＦＧＦ１９修飾薬（例えば、ＦＧＦ１９アンタゴニスト、例えば抗ＦＧＦ１９抗体）が、３ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、及び／又は約１００ｍｇ／ｋｇ以上及び／又は約１０−１００ｍｇ／ｋｇ以上）の投与量である、請求項５から１４及び４６から７３の何れか一項に記載の方法。
【請求項７５】
疾患又は障害が、増殖性疾患又は障害である、請求項５から１４及び４６から７４の何れか一項に記載の方法。
【請求項７６】
増殖性疾患又は障害が癌である、請求項７５に記載の方法。