(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0004018162.tif 000004
（式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基又はアルコキシ基を表す）のヒドロキシフェニル酢酸及びその塩の製造方法において、式（ＩＩ）：
【化２】
0004018162.tif 000005
（式中Ｒは前述した意義を有し、Ｍは水素、ナトリウム、カリウム原子又はアンモニウム基を表す）の遊離又は造塩化したヒドロキシマンデル酸を、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸を得るため、二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウムもしくはカリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、二亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、亜ジチオン酸ナトリウムもしくはカリウム、チオ硫酸ナトリウムもしくはカリウム、及びナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートからなる群から選択される２〜４の酸化度を有する硫黄の酸素化誘導体の触媒量の存在下に、ギ酸と、５０℃以上の温度で水性媒体中で反応させ、それを分離し、又は所望によって通常の方法で造塩化することを特徴とするヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
【請求項２】
７５〜１５０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
２〜１０バールの圧力下に行うことを特徴とする請求項１又は２の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の出発生成物が、Ｍが水素原子である式（ＩＩ）のヒドロキシマンデル酸であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の出発生成物１モルについてギ酸１．１±０．１モルの存在下に行うことを特徴とする請求項１〜４の何れか１項の方法。
【請求項６】
４〜５バールの圧力下に、１００〜１３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜５の何れか１項の方法。
【請求項７】
二亜硫酸ナトリウムの触媒量の存在下に行うことを特徴とする請求項１〜６の何れか１項の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の出発生成物１モルについて二亜硫酸ナトリウム０．１０±０．０２モルの存在下に行うことを特徴とする請求項１〜７の何れか１項の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はヒドロキシフェニル酢酸の製造方法に関する。
【０００２】
ハロゲン又はアルキル基又はアルコキシ基から選択した置換基の一つ以上によって芳香族核が置換された又は置換されていないｏ，ｍ及びｐ−ヒドロキシフェニル酢酸は、有用な生理学的性質を有する生成物のための有機合成に普通に使用される原材料である。
【０００３】
これらのヒドロキシフェニル酢酸を得るため多数の方法が知られている。これらの方法の中、対応するヒドロキシマンデロニトリルの加水分解から、又はそれらの中の幾つかは、グリオキシル酸と相当するフェノールの縮合から出発することができる相当するヒドロキシマンデル酸の触媒反応ルート又は化学ルートによる水素化分解をあげることができる（Beil. １０、４１０、１０、Ｉ、１９９、１０−III 、１４７１及び１４７４、１０−Ｖ、１５１８、ＥＰ−Ａ５３６９６０、ＦＲ−Ａ２４４０３５０、２４２７３２２、２４９５１３７、２６３８７４０参照）。しかしながら、ヒドロキシマンデル酸の相当するヒドロキシフェニル酢酸への水素化分解のための既知の方法は、沃化水素酸、沃素、赤リン、亜リン酸又は錫又はクロム塩の如き高価な反応性薬剤のため工業的な規模で厳しい欠点を提供している（ＦＲ−Ａ２４２６６６９、２４４５３１１、２５８８８６９、ＧＢ−Ａ２０７８７１８、ＵＳ−Ａ５１４５９９４、ＥＰ−Ａ０２８３７５、０３２３７４、５２６６７２及び２２４４０１、ＪＰ−Ａ５０／０９２３４４、５８／０５２２４２、Beil. １０、１８７、１８９、１９０、１０、Ｉ、８１、８２、１０、II、１１２、１０、III ４２２、４２８、４３０、１０、IV５３６、５４１、５４３参照）。
【０００４】
これらの欠点を克服するため、本発明者は驚いたことに、ヒドロキシフェニル酢酸の新規な製造方法を見出した。
【０００５】
本発明の目的は、下記式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸の製造方法にある。：
【０００６】
【化３】
0004018162.tif 000002
【０００７】
式中Ｒは水素、ハロゲン又はアルキル基又はアルコキシ基を表す。
【０００８】
アルキル基には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基の如きＣ1 〜Ｃ5 基を挙げることができる。
【０００９】
アルコキシ基には例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基の如きＣ1 〜Ｃ5 基を挙げることができる。
【００１０】
ハロゲンには塩素又は臭素を挙げることができる。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸及びそれらの塩の製造法は、式（II）
【００１２】
【化４】
0004018162.tif 000003
【００１３】
（式中Ｒは前述した意義を有し、Ｍは水素、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム基を表す）の遊離又は造塩化したヒドロキシマンデル酸を、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸を得るため、２〜４の酸化度を有する硫黄の酸素化誘導体の触媒量の存在下に、ギ酸と、５０℃以上の温度で水性媒体中で反応させることからなり、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸はそのまま分離するか、又は所望により通常の方法に造塩化する。
【００１４】
本発明で使用する２〜４の酸化度を有する硫黄の酸素化誘導体は、次のものである：亜硫酸水素ナトリウムもしくはカリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、二亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、チオ硫酸ナトリウムもしくはカリウム、亜ジチオン酸ナトリウムもしくはカリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄。
【００１５】
本発明の意図する好ましい条件の下では、前記方法は次の方法で行う：
【００１６】
（１）７５〜１５０℃の温度、
（２）２〜１０バールの圧力、
（３）二亜硫酸ナトリウムの触媒量の存在下。
【００１７】
更に特に好ましい条件の下では、前記方法は次の方法で行う：
【００１８】
（１）１００〜１３０℃の温度、
（２）４〜５バールの圧力下。
【００１９】
別の更に好ましい条件の下では、前記方法は次の方法で行う：
【００２０】
（１）ＭがＨである式（II）の対応するヒドロキシマンデル酸、
（２）開始時に使用する対応するヒドロキシマンデル酸１モルについて二亜硫酸ナトリウム０．１０±０．０２モルの存在下、
（３）開始時に使用する対応するヒドロキシマンデル酸１モルについてギ酸１．１±０．１モルの存在下。
【００２１】
ＭがＨである式（II）のヒドロキシマンデル酸は、塩酸、硫酸、オルトリン酸の如き鉱酸又は有機酸の理論量の作用によって、アルカリ金属又はアンモニウム塩の一つから反応媒体中で直ちに作ることができる。
【００２２】
式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸の中には特に次のもの：
オルソヒドロキシフェニル酢酸、パラヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル酢酸を挙げることができる。
【００２３】
反応終了時に、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル酢酸は、それ自体知られている方法によって反応媒体から分離する。その中で最も簡単な方法の一つは、反応媒体を濃縮し、所望の酸が結晶化するまで減圧下に鉱酸でｐＨを２以下に酸性にし、次いで濾過によって分離することからなる。
【００２４】
目的の酸は、又エチルアセテート、ジエチルオキサイドの如き水に不溶性である好適な溶媒で抽出することもできる。
【００２５】
式（II）の出発生成物は、既知の生成物であり、又はシアン化ナトリウムと対応するヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、続いて得られるヒドロキシマンデロニトリルを加水分解する既知の方法で容易に得られる生成物がある。
【００２６】
下記実施例は本発明を示すが、限定するものではない。
【００２７】
実施例  １
水１分子で結晶化した純粋のパラヒドロキシマンデル酸ナトリウム１０４ｇ（０．５モル）を水４００ｇ中に溶解し、次いで撹拌下に次の成分：
８５％水溶液の形でのオルトリン酸５７．６ｇ（０．５モル）を導入し、次いで得られた溶液に撹拌下次の成分：
純粋のメタ重亜硫酸ナトリウム（重亜硫酸ナトリウム）７．６ｇ（４０ミリモル）及び９８〜１００％のギ酸２５．３ｇ（０．５５モル）を加えた。
【００２８】
次にこの溶液を、５バールの圧力下１２０℃で９時間撹拌しつつオートクレーブ中で加熱した。
【００２９】
次に反応媒体を常温まで冷却し、次いで大気圧にする。得られた溶液中にパラヒドロキシフェニルマンデル酸（以後ＡＰＨＰＡと表示する）７４．５ｇが、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定された。即ち使用したパラヒドロキシマンデル酸ナトリウムに対する計算理論値の９８％の収率であった。
【００３０】
反応媒体を、８５％水溶液の形のオルトリン酸１５ｇ（０．１３モル）でｐＨ２に酸性化し、次いで減圧下に蒸留して２００ｇの水を除去した。常温に反応媒体を冷却することにより、目的のパラヒドロキシフェニル酢酸が自然に結晶化した。第一バッチで１５０℃の融点を有する結晶化した純粋なパラヒドロキシフェニル酢酸５５．３ｇ（０．３６３５モル）が得られた。母液を濃縮することにより、１３．５ｇ（０．０９モル）の第二バッチが得られた、これを水から再結晶して純粋なＡＰＨＰＡを得た。
【００３１】
実施例  ２
水１分子で結晶化した純粋なパラヒドロキシマンデル酸ナトリウム１０４ｇ（０．５モル）、水４００ｇ、純ギ酸２５．３ｇ（０．５５モル）、純メタ重亜硫酸ナトリウム７．６ｇ（０．５５モル）からなる溶液を、オートクレーブ中で、２バールの圧力下に、１００℃で１２時間撹拌加熱した。
【００３２】
反応が終了したとき、反応溶液中にＨＰＬＣにより４６．４ｇのＡＰＨＰＡが測定された、即ち使用したパラヒドロキシマンデル酸ナトリウムに対する計算理論値の６１％の収率であった。
【００３３】
実施例  ３
操作は実施例２と同様に行ったが、加熱は５バールの圧力の下、１００℃で９時間だけ行った。反応終了時に、反応溶液中に４５．６ｇのＡＰＨＰＡが測定された（収率６０％）。
【００３４】
実施例  ４
操作を実施例１と同様に行ったが、加熱は５バールの圧力の下、１００℃で９時間だけ行った。反応終了時に、反応溶液中に６９．２ｇのＡＰＨＰＡが測定された（収率９１％）。
【００３５】
実施例  ５
水１分子で結晶化したパラヒドロキシマンデル酸ナトリウム１０４ｇ（０．５モル）、純ギ酸２３ｇ（０．５モル）、水中８５％でオルトリン酸５７．６ｇ（０．５モル）、純亜ジチオン酸ナトリウム１０．４ｇ（０．０６モル）、水４００ｇをオートクレーブ中で、５バールの圧力の下、撹拌しつつ１００℃で８時間加熱した。
【００３６】
反応終了時に、反応溶液中に０．４２５モルのパラヒドロキシフェニル酢酸が測定された（収率８５％）。