【手続補正書】
【提出日】平成28年6月2日(2016.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３７４】
2015525220.tif 000001
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Ｉにおいて：
Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレン、アリーレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでＡ１のｓｐ３炭素原子は、１個または１個より多くの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；
Ａ２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでＡ２は、ハロで必要に応じて置換されており；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであるか、あるいは
Ｒ５は、Ｘ１の−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−またはＡ２のアリーレンと一緒に、環状部分を形成し；そして
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ａ１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２は、イソキノリニレン、フェニレンまたはハロフェニレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ２はイソ−プロピルであり；Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ３ｂはＨであり；Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、トリフルオロエトキシであり；そしてＲ４ｂはＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化３７５】
2015525220.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、式ＩＩにおいて：
Ａ１は、エテニレン、
【化３７６】
2015525220.tif 000003
であり；
Ａ２は、
【化３７７】
2015525220.tif 000004
であり；
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ３ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ａ２はヘテロアリーレンであり；Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレンであり、ここでＡ１は、１個または１個より多くの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ３ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そしてＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
【化３７８】
2015525220.tif 000005
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項９】
Ａ２はアリーレンであり；そしてＡ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンであり、ここでＡ１は、１個または１個より多くの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ３ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化３７９】
2015525220.tif 000006
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１１】
Ａ２はアリーレンであり；そしてＡ１は、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
【化３８０】
2015525220.tif 000007
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
Ａ２はハロアリーレンであり；そしてＡ１は、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化３８１】
2015525220.tif 000008
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１５】
Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンであり；Ｒ５はメチルであるか、またはＲ５は、
【化３８２】
2015525220.tif 000009
を、Ａ２のアリーレンと一緒に形成するか、またはＲ５は、
【化３８３】
2015525220.tif 000010
を、Ｘ１の−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−と一緒に形成し；そしてＲ６は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３８４】
2015525220.tif 000011
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
コロナウイルス科ウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳコロナウイルスによって引き起こされる、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
免疫調節を提供するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
ジカウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
なお別の実施形態において、コロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。この実施形態の１つの局面において、この処置は、患者におけるウイルス量の減少またはウイルスＲＮＡのクリアランスをもたらす。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化３７４】
2015525220.tif 000012
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグであって、式Ｉにおいて：
Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレン、アリーレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでＡ１のｓｐ３炭素原子は、１個または１個より多くの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；
Ａ２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでＡ２は、ハロで必要に応じて置換されており；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであるか、あるいは
Ｒ５は、Ｘ１の−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−またはＡ２のアリーレンと一緒に、環状部分を形成し；そして
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物。
（項目２）
Ａ１は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシプロピレン、オキシプロペニレン、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ２は、イソキノリニレン、フェニレンまたはハロフェニレンである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの一方はＨであって他方はメチルであり；Ｒ２はイソ−プロピルであり；Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は、Ｈまたはメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３ａは、Ｈまたはメチルであり；Ｒ３ｂはＨであり；Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、トリフルオロエトキシであり；そしてＲ４ｂはＨである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
式ＩＩ：
【化３７５】
2015525220.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物であって、式ＩＩにおいて：
Ａ１は、エテニレン、
【化３７６】
2015525220.tif 000014
であり；
Ａ２は、
【化３７７】
2015525220.tif 000015
であり；
Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ３ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物。
（項目７）
Ａ２はヘテロアリーレンであり；Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレンであり、ここでＡ１は、１個または１個より多くの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ３ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そしてＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
【化３７８】
2015525220.tif 000016
である、上記項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目９）
Ａ２はアリーレンであり；そしてＡ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンであり、ここでＡ１は、１個または１個より多くの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで必要に応じて置換されており；Ｒ３ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
【化３７９】
2015525220.tif 000017
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ａ２はアリーレンであり；そしてＡ１は、ピラゾリレン、フェニレンまたはピリミジニレンである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
【化３８０】
2015525220.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ａ２はハロアリーレンであり；そしてＡ１は、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレンまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
【化３８１】
2015525220.tif 000019
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンであり；Ｒ５はメチルであるか、またはＲ５は、
【化３８２】
2015525220.tif 000020
を、Ａ２のアリーレンと一緒に形成するか、またはＲ５は、
【化３８３】
2015525220.tif 000021
を、Ｘ１の−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）−と一緒に形成し；そしてＲ６は、Ｈまたはメチルである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
【化３８４】
2015525220.tif 000022
またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグである、上記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
治療有効量の上記項目のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１８）
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤もしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルまたはソホスブビルである、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
フラビウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてフラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ウイルス感染が、デング熱、黄熱、Ｃ型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
コロナウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト患者においてコロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目２４）
前記ウイルス感染が、ＳＡＲＳコロナウイルスによって引き起こされる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ウイルス感染が、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または肝硬変症からなる群より選択される疾患を引き起こす、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
免疫調節を必要とするヒト患者に免疫調節を提供する方法であって、該患者に、治療有効量の項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。