【手続補正書】
【提出日】平成28年2月15日(2016.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する単離化合物またはその塩。
【化１】
2015509941.tif 000001
【請求項２】
以下の構造式を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、前記組成物がラキニモドまたはその塩を含まない組成物。
【化２】
2015509941.tif 000002
【請求項３】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを調製するための方法であって、以下の構造式を有する化合物：
【化３】
2015509941.tif 000003
［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ハロゲン、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、−ＣＦ３、ｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である］を、Ｒ1がメチル、エチル、または−ＣＦ3である場合には、酸化試薬と；Ｒ1がハロゲンである場合には、塩基と；またはＲ1がＭｅＯ−、ＥｔＯ−もしくはｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法。
【請求項４】
ａ）Ｒ1がＭｅＯ−であり、および／または
ｂ）前記ルイス酸がＡｌＣｌ3であり、および／または
ｃ）前記反応がさらに無水溶媒を含む、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを精製するための方法であって：
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを無水物と、第１の溶媒中で反応させる工程と；
ｂ）前記第１の溶媒を、工程ａ）の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と；
ｃ）前記残留オイルを第２の溶媒に溶解する工程と；
ｄ）塩基性溶液を、工程ｃ）からの溶液に加える工程と；
ｅ）精製されたＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、工程ｄ）の反応混合物から得る工程と
を含む方法。
【請求項６】
ａ）前記無水物が無水酢酸であり、および／または
ｂ）前記第１の溶媒が無水酢酸であり、および／または
ｃ）前記第２の溶媒がジクロロメタンであり、および／または
ｄ）前記塩基性溶液がＮａＯＨ溶液である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項８】
ａ）前記組成物中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満であり、および／または
ｂ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％超であり、および／または
ｃ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含み、前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムであり、および／または
ｄ）耐光性コーティングをさらに含む、
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングが、３１０〜４００ｎｍの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）前記耐光性コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングであり、および／または
ｂ）錠剤形態であり、および／または
ｃ）耐光性包装材の中にある、
請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記耐光性包装材が、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、弱光環境下でラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合して、前記医薬組成物を形成させることを含む方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して０．５重量％未満の量でさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ラキニモドまたは前記薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液を、少なくとも１種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
弱光環境下で、前記湿潤な顆粒を乾燥させることをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすること、または、弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒をカプセルに充填することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記弱光環境が、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと；
ｂ）適切な装置を使用して、前記バッチ中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量を決定することと；
ｃ）前記バッチが、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製することと
を含む方法。
【請求項２０】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって：
ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと；
ｂ）前記医薬組成物を、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと；
ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することと
を含む方法。
【請求項２１】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって：
ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと；
ｂ）安定性試験を、前記バッチの試料で行うことと；
ｃ）安定性試験後に、適切な装置によって、前記バッチの試料中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと；
ｄ）安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを流通について認証することと；
ｅ）前記認証されたバッチを流通させることと
を含む方法。
【請求項２２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するための、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩。
【請求項２３】
多発性硬化症を患う患者における多発性硬化症を治療するための、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
多発性硬化症を患う患者における多発性硬化症を治療するための医薬組成物の製造における、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、前記密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージ。
【請求項２６】
ａ）前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックである場合には、前記不透明ブリスターパックは、
ｉ．アルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンド、もしくは
ｉｉ．アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンド、もしくは
ｉｉｉ．ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの２種以上のブレンドを含み、
または、
ｂ）前記耐光性包装材が不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である場合には、前記ＨＰＤＥ容器は、
ｉ．シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトル、もしくは
ｉｉ．アルミニウム誘導シールを備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、
請求項２５に記載の密閉パッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
研究１の結果によって、その即時包装から出した状態の薬物製品は光安定的でなく、適切な容器密封システムを選択する場合には、光に対する保護が考慮されるべきであることが実証されている。研究２では、光に曝露した場合に、種々の包装剤構造の間でアッセイ、溶解、水含有率、外観、不純物形成、および光安定性に有意な差は観察されなかった。加えて、試験された即時構造のすべてについて、０時点と光安定性間隔の終了時との間、および曝露とダークコントロール結果との間で、光安定性結果に差はない。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  以下の構造式を有する単離化合物またはその塩。
【化１０】
2015509941.tif 000004
［２］  以下の構造式を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、前記組成物がラキニモドまたはその塩を含まない組成物。
【化１１】
2015509941.tif 000005
［３］  Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを調製するための方法であって、以下の構造式を有する化合物：
【化１２】
2015509941.tif 000006
［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、ハロゲン、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、−ＣＦ３、ｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、または−Ｎ（ＣＨ3）2である］を、Ｒ1がメチル、エチル、または−ＣＦ3である場合には、酸化試薬と；Ｒ1がハロゲンである場合には、塩基と；またはＲ1がＭｅＯ−、ＥｔＯ−もしくはｐＦ−ＰｈＯ−、ＭｅＳ−、−ＮＯ2、もしくは−Ｎ（ＣＨ3）2である場合には、ルイス酸と反応させることを含む方法。
［４］  Ｒ1がＭｅＯ−である、［３］に記載の方法。
［５］  前記ルイス酸がＡｌＣｌ3である、［３］または［４］に記載の方法。
［６］  前記溶媒が無水溶媒である、［３］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］  Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを精製するための方法であって：ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを無水物と、第１の溶媒中で反応させる工程と；ｂ）前記第１の溶媒を、工程ａ）の反応混合物から除去して、残留オイルを得る工程と；ｃ）前記残留オイルを第２の溶媒に溶解する工程と；ｄ）塩基性溶液を、工程ｃ）からの溶液に加える工程と；ｅ）精製されたＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、工程ｄ）の反応混合物から得る工程とを含む方法。
［８］  前記無水物が無水酢酸である、［７］に記載の方法。
［９］  前記第１の溶媒が無水酢酸である、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］  前記第２の溶媒がジクロロメタンである、［７］〜［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］  前記塩基性溶液がＮａＯＨ溶液である、［７］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩とを含む医薬組成物であって、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドが前記組成物中に、ＨＰＬＣ法による決定に基づき、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％超および約０．５０重量％未満の量で存在する医薬組成物。
［１３］  前記組成物中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］  Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％超である、［１２］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］  ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、［１２］〜［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］  少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、［１２］〜［１５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１７］  前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］  カプセル剤形態の、［１２］〜［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１９］  錠剤形態の、［１２］〜［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２０］  前記錠剤が耐光性コーティングでコーティングされている、［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］  前記耐光性コーティングが二酸化チタンを含むコーティングである、［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、耐光性コーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングが、３１０〜４００ｎｍの範囲の波長を有する光に対して耐性がある医薬組成物。
［２３］  前記耐光性コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングである、［２２］に記載の医薬組成物。
［２４］  固形医薬組成物である、［２２］または［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］  錠剤形態の、［２２］〜［２４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２６］  カプセル剤形態の、［２２］〜［２４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２７］  耐光性包装材の中にある、［１２］〜［２７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２８］  前記耐光性包装材が、不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、［２７］に記載の医薬組成物。
［２９］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するための方法であって、弱光環境下でラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合して、前記医薬組成物を形成させることを含む方法。
［３０］  前記医薬組成物が、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを、ラキニモドの量に対して０．５重量％未満の量でさらに含む、［２９］に記載の方法。
［３１］  前記ラキニモドまたは前記薬学的に許容されるその塩を液体と混合して、溶液を形成させる、［２９］または［３０］に記載の方法。
［３２］  前記液体が水である、［３１］に記載の方法。
［３３］  前記溶液を、少なくとも１種の固形医薬品賦形剤と組み合わせて、湿潤な顆粒を形成させる、［３１］または［３２］に記載の方法。
［３４］  弱光環境下で、前記湿潤な顆粒を乾燥させることをさらに含む、［３３］に記載の方法。
［３５］  弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤にすることをさらに含む、［３４］に記載の方法。
［３６］  弱光環境下で、前記乾燥させた顆粒をカプセルに充填することをさらに含む、［３４］に記載の方法。
［３７］  前記弱光環境が、非透過性容器内の環境または黄色の蛍光のみが存在する環境である、［３４］〜［３６］のいずれか一項に記載の方法。
［３８］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む認証された医薬組成物を調製するための方法であって：ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと；ｂ）適切な装置を使用して、前記バッチ中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの量を決定することと；ｃ）前記バッチが、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製することとを含む方法。
［３９］  工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、［３８］に記載の方法。
［４０］  工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、［３９］に記載の方法。
［４１］  工程ｃ）において、前記バッチがラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチから前記医薬組成物を調製する、［４０］に記載の方法。
［４２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を調製するための方法であって：ａ）ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと；ｂ）前記医薬組成物を、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの存在について分析することと；ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装することとを含む方法。
［４３］  工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、［４２］に記載の方法。
［４４］  工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、［４３］に記載の方法。
［４５］  工程ｃ）において、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの含有率が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満である場合にのみ、前記医薬組成物を耐光性包装材の中に包装する、［４４］に記載の方法。
［４６］  前記耐光性包装材がブリスター包装材である、［４２］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］  前記ブリスター包装材が不透明である、［４６］に記載の方法。
［４８］  前記耐光性包装材が、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、［４２］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４９］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の認証されたバッチを流通させる方法であって：ａ）前記医薬組成物のバッチを得ることと；ｂ）安定性試験を、前記バッチの試料で行うことと；ｃ）安定性試験後に、適切な装置によって、前記バッチの試料中のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの総量を決定することと；ｄ）安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．５０重量％未満のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを流通について認証することと；ｅ）前記認証されたバッチを流通させることとを含む方法。
［５０］  工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．１０重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、［４９］に記載の方法。
［５１］  工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０５重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、［５０］に記載の方法。
［５２］  工程ｄ）において、安定性試験後の前記バッチの試料が、ラキニモドの量に対して約０．０２重量％未満の量で存在するＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを有すると決定された場合にのみ、前記バッチを認証する、［５１］に記載の方法。
［５３］  前記医薬組成物が、ナトリウム塩である薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む、［４９］〜［５２］のいずれか一項に記載の方法。
［５４］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるラキニモドの塩を含む医薬組成物中の微量のＮ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドを検出するための参照標準として使用するための、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミドまたはその塩。
［５５］  患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、前記患者における多発性硬化症を治療するために有効な量の、［１２］〜［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［５６］  患者における多発性硬化症を治療する際に使用するための、［１２］〜［２６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５７］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含有する密閉パッケージであって、前記密閉パッケージが耐光性包装材である密閉パッケージ。
［５８］  前記耐光性包装材が、不透明アンプル、不透明バッグ、不透明ブリスターパック、不透明ボトル、不透明缶、不透明カートン、不透明ドラム缶、不透明ジャー、不透明パウチ、または不透明管である、［５７］に記載の密閉パッケージ。
［５９］  前記耐光性包装材が不透明ブリスターパックまたは不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器である、［５７］に記載の密閉パッケージ。
［６０］  前記不透明ブリスターパックがアルミニウムおよびアルミニウム−銀のブレンドを含む、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６１］  前記不透明ブリスターパックが、アルミニウムおよびポリ−クロロ−トリフルオロ−エチレンのブレンドを含む、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６２］  前記不透明ブリスターパックが、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニリデン、およびエチレンビニルアルコールのうちの２種以上のブレンドを含む、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６３］  前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）容器が、不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルである、［５９］に記載の密閉パッケージ。
［６４］  前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルが、シリカ乾燥剤挿入物が装着されたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、［６３］に記載の密閉パッケージ。
［６５］  前記不透明高密度ポリエチレン（ＨＰＤＥ）ボトルが、アルミニウム誘導シールを備えたポリプロピレン製チャイルドレジスタントスクリューキャップでキャップされた不透明高密度ポリエチレンボトルである、［６３］に記載の密閉パッケージ。