【手続補正書】
【提出日】平成28年2月23日(2016.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌又は悪性疾患を治療又は予防するための液体組成物であって、
a)約0.05から約12.5mg/mlのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
b)ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含んでいる可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約0.3から約45容量%の量で存在し、プロピレングリコールが約0.03から約5容量%の量で存在する可溶化剤、及び場合によって
c)非経口的に許容される希釈剤
を含み、
約325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって非経口的に投与する、液体組成物。
【請求項２】
対象が、ヒトである請求項1に記載の液体組成物。
【請求項３】
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.1から約6.0mg/ml；約0.05から約3.2mg/ml；又は約0.5から約5.6mg/mlである請求項1又は2に記載の液体組成物。
【請求項４】
可溶化剤の量が、約0.5から約26.5容量%；約0.2から約5容量%；又は約2.0から約22.4容量%である請求項1〜3のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが、PEG400である請求項1〜4のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約90:10；又は約85:15である請求項1〜5のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項７】
投与される容量が、約250、100、50、30又は15mlである請求項1〜6のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項８】
組成物が、抗酸化剤をさらに含む請求項1〜7のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項９】
抗酸化剤が、モノチオグリセロールである請求項8に記載の液体組成物。
【請求項１０】
投与される容量が、約50ml+/-15%以下であり、組成物が、約10分以下の時間にわたって投与される；投与される容量が、約100ml+/-15%以下であり、組成物が、約15分以下の時間にわたって投与される；又は投与される容量が、約250ml+/-15%以下であり、組成物が、約30分以下の時間にわたって投与される請求項1〜9のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１１】
非経口的に許容される希釈剤が、注射用水、0.9%生理食塩水(通常生理食塩水)、0.45%生理食塩水(半通常生理食塩水)、及び2.5デキストロース/0.45%生理食塩水から成る群から選択される請求項1〜10のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１２】
癌又は悪性疾患が、慢性リンパ球性白血病；又は無痛性のB細胞非ホジキンリンパ腫である請求項1〜11のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１３】
組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約10分未満で静脈内に投与される；組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約20分未満で静脈内に投与される；又は組成物が、21日サイクルの1日目及び2日目に20分未満で静脈内に投与される請求項1〜12のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１４】
組成物が、最高6サイクルにわたって；又は最高8サイクルにわたって投与される請求項1〜13のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１５】
対象に投与される組成物の容量が、その対象に約25mg/m2から約100mg/m2；又は約60mg/m2から約120mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する請求項1〜14のいずれかに記載の液体組成物。
【請求項１６】
対象におけるベンダムスチン応答性の状態を治療又は予防するための液体組成物であって、
【表１】
2015510939.tif 000001
又は
【表２】
2015510939.tif 000002
を含み、
325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって投与する、液体組成物。
【請求項１７】
ベンダムスチンが、塩酸塩として存在する請求項1から16までのいずれかに記載の液体組成物
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【表１７】
2015510939.tif 000003
2015510939.tif 000004
表9に示されているように、ラベルに指図されているように調製されたときのTreanda(商標)(最終濃度は0.2〜0.6mg/mlの間)は、室温で3時間で約5〜6%の全分解を示し(ラベル中の室温安定性のクレームと対応している)、モノヒドロキシベンダムスチンが主な分解物である。対照的に、50ml又は100mlの生理食塩水のどちらかの中で混合された非水性ベンダムスチン製剤は、試験された最も低い濃度での6時間で5〜6%未満の全分解を示し、これらの混合剤は分解する傾向が著しく低いことを指し示している。この安定効果は、これらの濃度において24時間にわたり化学安定性が明白なことにより、より高い濃度(より典型的である)において特に言明される。ベンダムスチンの非水性製剤は、従って、より小さい容量中に混合されるとき、Treanda(商標)より良好な化学安定性を提供する。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
対象における癌又は悪性疾患を治療又は予防するための方法であって、
a)約0.05から約12.5mg/mlのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
b)ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含んでいる可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約0.3から約45容量%の量で存在し、プロピレングリコールが約0.03から約5容量%の量で存在する可溶化剤、及び場合によって
c)非経口的に許容される希釈剤
を含んでいる約325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって非経口的に投与することを含む方法。
［実施形態２］
対象が、ヒトである実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.1から約6.0mg/mlである実施形態1に記載の方法。
［実施形態４］
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.05から約3.2mg/mlである実施形態1に記載の方法。
［実施形態５］
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.5から約5.6mg/mlである実施形態1に記載の方法。
［実施形態６］
可溶化剤の量が、約0.5から約26.5容量%である実施形態1に記載の方法。
［実施形態７］
可溶化剤の量が、約0.2から約5容量%である実施形態1に記載の方法。
［実施形態８］
可溶化剤の量が、約2.0から約22.4容量%である実施形態1に記載の方法。
［実施形態９］
ポリエチレングリコールが、PEG400である実施形態1に記載の方法。
［実施形態１０］
ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約90:10である実施形態1に記載の方法。
［実施形態１１］
ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約85:15である実施形態5に記載の方法。
［実施形態１２］
投与される容量が、約250、100、50、30又は15mlである実施形態1に記載の方法。
［実施形態１３］
組成物が、抗酸化剤をさらに含む実施形態1に記載の方法。
［実施形態１４］
抗酸化剤が、モノチオグリセロールである実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］
投与される容量が、約50ml+/-15%以下であり、組成物が、約10分以下の時間にわたって投与される実施形態10に記載の方法。
［実施形態１６］
投与される容量が、約100ml+/-15%以下であり、組成物が、約15分以下の時間にわたって投与される実施形態10に記載の方法。
［実施形態１７］
投与される容量が、約250ml+/-15%以下であり、組成物が、約30分以下の時間にわたって投与される実施形態11に記載の方法。
［実施形態１８］
非経口的に許容される希釈剤が、注射用水、0.9%生理食塩水(通常生理食塩水)、0.45%生理食塩水(半通常生理食塩水)、及び2.5デキストロース/0.45%生理食塩水から成る群から選択される実施形態1に記載の方法。
［実施形態１９］
癌又は悪性疾患が、慢性リンパ球性白血病である実施形態1に記載の方法。
［実施形態２０］
組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約10分未満で静脈内に投与される実施形態15に記載の方法。
［実施形態２１］
組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約20分未満で静脈内に投与される実施形態15に記載の方法。
［実施形態２２］
組成物が、最高6サイクルにわたって投与される実施形態16に記載の方法。
［実施形態２３］
対象に投与される組成物の容量が、その対象に約25mg/m2から約100mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する実施形態15に記載の方法。
［実施形態２４］
癌又は悪性疾患が、無痛性のB細胞非ホジキンリンパ腫である実施形態1に記載の方法。
［実施形態２５］
組成物が、21日サイクルの1日目及び2日目に20分未満で静脈内に投与される実施形態19に記載の方法。
［実施形態２６］
組成物が、最高8サイクルにわたって投与される実施形態20に記載の方法。
［実施形態２７］
対象に投与される組成物の容量が、対象に約60mg/m2から約120mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する実施形態19に記載の方法。
［実施形態２８］
対象におけるベンダムスチン応答性の状態を治療又は予防する方法であって、
【表１８】
2015510939.tif 000005
を含んでいる325ml以下の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって投与することを含む方法。
［実施形態２９］
対象におけるベンダムスチン応答性の状態を治療又は予防する方法であって、
【表１９】
2015510939.tif 000006
を含んでいる325ml以下の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって投与することを含む方法。
［実施形態３０］
ベンダムスチンが、塩酸塩として存在する実施形態1から29までのいずれかに記載の方法