【手続補正書】
【提出日】平成28年7月8日(2016.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有する免疫複合体であって、式中、
（ａ）Ａｂは、抗体であり、  
（ｂ）Ｌは、リンカーであり、
（ｃ）Ｄは、細胞傷害性薬剤であり、及び
（ｄ）ｐは、１〜８の範囲であり、
Ｄは、
2015531750.tif 000001
から選択される構造を有し、および
該抗体がヒトＣＤ７９ｂに結合する抗体であり、該抗体が、
ａ）（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号１８、２４、および３５から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、または
ｂ）（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、および（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、または
ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、または
ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または
ｅ）（ｃ）に記載のＶＨ配列および（ｄ）に記載のＶＬ配列、または
ｆ）配列番号７、９、１１、および１３から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ配列、または
ｇ）配列番号８、１０、１２、および１４から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ配列、または
ｈ）（ｆ）に記載のＶＨ配列および（ｇ）に記載のＶＬ配列、または
ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ配列、または
ｊ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＬ配列、または
ｋ）（ｉ）に記載のＶＨ配列および（ｊ）に記載のＶＬ配列
を含む、免疫複合体。
【請求項２】
リンカーはプロテアーゼによって切断可能であり、該リンカーは場合によってはｖａｌ−ｃｉｔジペプチドを含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項３】
リンカーは酸不安定性であり、該リンカーは場合によってはヒドラゾンを含む、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項４】
2015531750.tif 000002
2015531750.tif 000003
から選択される式を有する、請求項１に記載の免疫複合体。
【請求項５】
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、抗体であり、ｐは、１〜３の範囲である、請求項４に記載の免疫複合体。
【請求項６】
抗体は、配列番号１１のＶＨ配列および配列番号１２のＶＬ配列を含む、請求項５に記載の免疫複合体。
【請求項７】
抗体は、配列番号３９の重鎖および配列番号３７の軽鎖を含む、請求項６に記載の免疫複合体。
【請求項８】
ヒトＣＤ７９ｂは、配列番号４０または配列番号４１の配列を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の免疫複合体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の免疫複合体、または請求項９に記載の医薬製剤の使用であって、ＣＤ７９ｂ陽性がんを有する個体を治療するための医薬の製造のためであることに特徴付けられる、使用。
【請求項１１】
ＣＤ７９ｂ陽性がんが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、侵攻性ＮＨＬ、再発性侵攻性ＮＨＬ、再発性緩慢性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性緩慢性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫から選択されることに特徴付けられる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ＣＤ７９ｂ陽性がんが、第１の治療薬に耐性であることに特徴付けられ、該第１の治療薬が、第１の抗体および第１の細胞傷害性薬剤を含む第１の免疫複合体であることに特徴付けられる、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
第１の抗体がＣＤ２２に結合することに特徴付けられる、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
第１の細胞傷害性薬剤と、請求項１〜８のいずれか１項に記載の免疫複合体の細胞傷害性薬剤とは、異なることに特徴付けられる、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
第１の細胞傷害性薬剤がＭＭＡＥであることに特徴付けられる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＣＤ７９ｂ陽性がんが、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）を発現することに特徴付けられる、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
いくつかの実施形態において、プロテアーゼ切断可能リンカーを通じて抗ＣＤ７９ｂ抗体に共有結合されたネモルビシン誘導体を含む、免疫複合体は、例えば、実施例Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＧに示される異種移植片モデルによって明らかとなるように、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を治療するのに特に有用である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、および／またはバーキットリンパ腫を治療することにおいて使用するための免疫複合体は、いくつかの実施形態において、ＰＮＵ−１５９６８２を含んでもよい。いくつかのかかる実施形態において、免疫複合体は、図５Ｂに示される免疫複合体等のように、ＰＮＵ−１５９６８２と、ｖａｌ−ｃｉｔを含むリンカーとを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
チオｈｕＭＡ７９ｂｖ２８  ＨＣ  Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−アセタール−ＰＮＵ−１５９６８２（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＮＵ−２」）
複合前に、抗体をジチオスレイトール（ＤＴＴ）により還元して、ブロッキング基（例えば、システイン）を、チオ−抗体の操作されたシステインから除去した。このプロセスはまた、抗体の鎖間ジスルフィド結合を還元する。還元された抗体を精製して、放出されたブロッキング基を除去し、鎖間ジスルフィドを、デヒドロアスコルビン酸（ｄｈＡＡ）を使用して再酸化させた。インタクトな抗体を次いで、薬物−リンカー部分ＭＣ−アセタール−ＰＮＵ−１５９６８２と組み合わせて、抗体の操作されたシステイン残基への薬物−リンカー部分の複合を可能にした。複合反応を、いずれの遊離リンカー−薬物部分とも反応する過剰のＮ−アセチル−システインを添加することによって反応停止処理し、ＡＤＣを精製した。ＡＤＣについての薬物負荷（１抗体当たりの薬物部分の平均数）は、下の実施例に示されるように、約１．８６であった。ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＮＵ−２は、図５Ａに示される構造を有する（ｐ＝薬物負荷）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
チオｈｕＭＡ７９ｂｖ２８  ＨＣ  Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＵ−１５９６８２（「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＮＵ−１」）
複合前に、抗体をジチオスレイトール（ＤＴＴ）により還元して、ブロッキング基（例えば、システイン）を、チオ−抗体の操作されたシステインから除去した。このプロセスはまた、抗体の鎖間ジスルフィド結合を還元する。還元された抗体を精製して、放出されたブロッキング基を除去し、鎖間ジスルフィドを、デヒドロアスコルビン酸（ｄｈＡＡ）を使用して再酸化させた。インタクトな抗体を次いで、薬物−リンカー部分ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＵ−１５９６８２（「ｖａｌ−ｃｉｔ」はまた、本明細書で「ｖｃ」と称され得る）と組み合わせて、抗体の操作されたシステイン残基への薬物−リンカー部分の複合を可能にした。複合反応を、いずれの遊離リンカー−薬物部分とも反応する過剰のＮ−アセチル−システインを添加することによって反応停止処理し、ＡＤＣを精製した。ＡＤＣについての薬物負荷（１抗体当たりの薬物部分の平均数）は、下の実施例に示されるように、約１．８〜約１．９の範囲内であった。ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８−ＰＮＵ−１は、図５Ｂに示される構造を有する（ｐ＝薬物負荷）。