(57)【要約】【課題】糖原料から、簡便かつ経済的に高純度の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を製造する方法を提供する。【解決手段】下記工程ａ〜ｄを有する５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法である。  工程ａ：反応溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させ、該反応溶媒中に５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）を生成させて、ＨＭＦを含む反応溶媒を得る工程  工程ａ：反応溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させ、該反応溶媒中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを生成させて、ＨＭＦを含む反応溶媒を得る工程  工程ｂ：工程ａで得られたＨＭＦを含む反応溶媒から、ＨＭＦを疎水性溶媒中に抽出して、ＨＭＦを含む疎水性溶媒を得る工程  工程ｃ：工程ｂで得られたＨＭＦを含む疎水性溶媒から、水中にＨＭＦを抽出して、ＨＭＦを含む水溶液を得る工程  工程ｄ：工程ｃで得られたＨＭＦを酸化する工程【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程ａ〜ｄを有する５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
工程ａ：反応溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させ、該反応溶媒中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを生成させて、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む反応溶媒を得る工程
工程ｂ：工程ａで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む反応溶媒から、５−ヒドロキシメチルフルフラールを疎水性溶媒中に抽出して、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒を得る工程
工程ｃ：工程ｂで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒から、水中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを抽出して、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む水溶液を得る工程
工程ｄ：工程ｃで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを酸化する工程
【請求項２】
工程ａで用いる反応溶媒が、水、高極性非プロトン性有機溶媒、及びイオン性液体から選ばれる１種以上である、請求項１に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項３】
工程ｂで用いる疎水性溶媒の水‐オクタノール分配係数が０．３以上である、請求項１又は２に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項４】
工程ｂで用いる疎水性溶媒が、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、２−ブタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、及びヘキサンから選ばれる１種又は２種以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項５】
工程ａで用いる反応溶媒が水であり、該工程ａにおいて、水及び疎水性溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させて、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む水、及び５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒を得ることにより、工程ａ及び工程ｂを同時に行う、請求項１〜４のいずれかに記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項６】
さらに下記工程ｃ−２を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
工程ｃ−２：工程ｃで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む水溶液から、再結晶、溶媒抽出、及び吸着処理から選ばれる１種又は２種以上により、５−ヒドロキシメチルフルフラールを精製する工程
【請求項７】
工程ｄの５−ヒドロキシメチルフルフラールの酸化を、金属触媒及びハロゲン化合物の存在下、有機酸溶媒中で、酸化性気体と接触させて行う、請求項１〜６のいずれかに記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項８】
金属触媒が、コバルト系触媒及びマンガン系触媒から選ばれる１種又は２種以上である、請求項７に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項９】
工程ｄの５−ヒドロキシメチルフルフラールの酸化を、周期表第８〜１１族から選ばれる少なくとも１種の金属元素を含有する触媒の存在下に、酸化性気体と接触させて行う、請求項１〜８のいずれかに記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【請求項１０】
触媒が周期表第８〜１１族から選ばれる少なくとも１種の金属元素を含有し、かつ第２金属としてスズ、ビスマス、セレン、テルル及びアンチモンから選ばれる１種以上の元素を含有する、請求項９に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラールの酸化物の製造方法。
【請求項１１】
５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物が、２，５−フランジカルボン酸、ジホルミルフラン、２−カルボキシ−５−ホルミルフラン、５−ヒドロキシメチル−２−フランカルボン酸、又は５−アセトキシメチル−２−フランカルボン酸である、請求項１〜１０に記載の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシメチルフルフラール（以下、「ＨＭＦ」ともいう）の酸化物である、２，５−フランジカルボン酸、（以下、「ＦＤＣＡ」ともいう）、２，５−ジホルミルフラン（以下、「ＤＦＦ」ともいう）、２−カルボキシ−５−ホルミルフラン（以下、「ＣＦＦ」ともいう）、５−ヒドロキシメチル−２−フランカルボン酸（以下、「ＨＭＦＡ」ともいう）、５−アセトキシメチル−２−フランカルボン酸（以下、「ＡｃＭＦＡ」ともいう）は、ファインケミカルスや医薬、農薬の中間体として有用な化合物である。これらの中でも、ＦＤＣＡは樹脂やトナーバインダーのモノマー、医薬、農薬、殺虫剤、抗菌剤、香料、その他各種の分野の中間体として利用価値が高い。また、ＤＦＦは、高分子モノマー、架橋剤等として注目されている。また、ＦＤＣＡ、ＤＦＦ以外のＨＭＦ酸化物も同様の用途が期待されている。
【０００３】
これら５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を製造する方法としては、六炭糖骨格を含有する糖類の脱水反応によりＨＭＦを生成させた後、アルカリ性環境下で過マンガン酸塩を用いてＨＭＦを酸化する方法（特許文献１参照）がある。酸素を酸化剤とする方法としては、白金族金属触媒の存在下、ＨＭＦを酸化する方法（特許文献２参照）、臭素及び金属触媒の存在下でＨＭＦを酸化する方法（特許文献３参照）や酢酸溶媒中、金属臭化物触媒の存在下でＨＭＦを酸化する方法（特許文献４、非特許文献１参照）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２６１９９０号公報
【特許文献２】特開平２−８８５６９号公報
【特許文献３】特開２０１１−８４５４０号公報
【特許文献４】特表２００３−５２８８６８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｄｖ. Ｓｙｎｔｈ. Ｃａｔａｌ., ３４３, １０２−１１１ (２００１)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１の過マンガン酸塩を用いる方法では、糖原料から合成した原料ＨＭＦを精製せずに酸化反応を行うことができるが、過マンガン酸塩は均一触媒であり、リサイクル使用が困難なことから、分離操作や触媒廃棄が煩雑となり、生産性、経済性に乏しいという課題がある。
また、特許文献２〜４、及び非特許文献１の方法は、良好な収率で５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を得ることができ、かつ触媒の再使用も可能であるが、ＨＭＦを糖原料から製造する際に生じる副生成物が反応阻害や触媒の活性低下を引き起こすため、高真空蒸留やカラムクロマトグラフィー等によるＨＭＦの煩雑な精製工程が必要であり、製造設備面、経済性において課題がある。
そこで、本発明は、糖原料から、簡便かつ経済的に５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、下記工程ａ〜ｄを有する５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物の製造方法を提供する。
工程ａ：反応溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させ、該反応溶媒中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを生成させて、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む反応溶媒を得る工程
工程ｂ：工程ａで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む反応溶媒から、５−ヒドロキシメチルフルフラールを疎水性溶媒中に抽出して、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒を得る工程
工程ｃ：工程ｂで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒から、水中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを抽出して、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む水溶液を得る工程
工程ｄ：工程ｃで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを酸化する工程
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、糖原料から、簡便な抽出操作と酸化反応により、５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を効率的かつ生産性よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物（以下、「ＨＭＦ酸化物」ともいう）の製造方法は、下記工程ａ〜ｄを有する。
工程ａ：反応溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させ、該反応溶媒中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを生成させて、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む反応溶媒を得る工程
工程ｂ：工程ａで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む反応溶媒から、５−ヒドロキシメチルフルフラールを疎水性溶媒中に抽出して、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒を得る工程
工程ｃ：工程ｂで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む疎水性溶媒から、水中に５−ヒドロキシメチルフルフラールを抽出して、５−ヒドロキシメチルフルフラールを含む水溶液を得る工程
工程ｄ：工程ｃで得られた５−ヒドロキシメチルフルフラールを酸化する工程
本発明の製造方法により、ＨＭＦ酸化物が効率的かつ生産性よく製造できる理由は明らかではないが、工程ａ〜工程ｃを経ることにより、効率よくＨＭＦと不純物とを分離した中間原料が得られるため、良好な収率の酸化反応が行えるためであると推測される。
【００１０】
＜工程ａ＞
本発明の製造方法における工程ａは、反応溶媒の存在下、糖原料を脱水反応させて、反応溶媒中にＨＭＦを生成させて、ＨＭＦを含む反応溶媒を得る工程である。
【００１１】
（反応形態）
工程ａの反応形態は特に限定されず、バッチ式でも半回分式でも連続式でもよく、これらを組み合わせた反応形態でもよい。生産性向上の観点からは、半回分式反応及び連続式反応が好ましく、操作の簡易さの観点からは、バッチ式反応が好ましい。
【００１２】
（糖原料）
工程ａで使用される糖原料は、天然由来のものでも、人工的に合成されたものでもよく、それらのうち二種以上の混合物であってもよい。糖原料の具体例としては、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖等の糖類が挙げられる。
前記単糖としては、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ソルボース等が挙げられる。二糖としては、スクロース、マルトース、セロビオース、ラクトース等が挙げられる。前記オリゴ糖類としては任意の単糖類の組み合わせなどが、前記多糖類としては任意の単糖類の組み合わせやデンプンやセルロース、イヌリンなどが挙げられる。
また、糖原料としては、前記糖類を含有する混合物であるデンプン、サトウキビ、シュガービート、大豆などに由来する糖液、並びにその精製中間物及びその精製副産物、例えば高フルクトースコーンシロップ、精製糖、粗糖、廃糖蜜、転化糖、異性化糖等を用いることができる。
【００１３】
工程ａで使用される糖原料は、ＨＭＦ酸化物を経済的かつ効率的に製造する観点から、フルクトースを含む糖原料であることが好ましい。フルクトースを含む糖原料としては、好ましくは、例えば、フルクトース、フルクトースと任意の単糖を組み合わせた二糖、フルクトースと任意の単糖を組み合わせたオリゴ糖、フルクトースと任意の単糖を組み合わせた多糖、高フルクトースコーンシロップ、並びにその精製中間体、及び副産物、大豆糖液、サトウキビやシュガービートに由来する糖液及びその糖液から得られる精製糖、粗糖、廃糖蜜、転化糖、並びにイヌリン等が挙げられる。このうち、ＨＭＦ酸化物を経済的かつ効率的に製造する観点から、グルコースとフルクトースの混合物、精製糖、粗糖、廃糖蜜、フルクトース、スクロース、又はイヌリンがより好ましい。
【００１４】
フルクトースを含まない、又はフルクトース含有量が少ない糖原料を用いる場合は、あらかじめ前処理を行い、フルクトース含有量を増加させてもよい。前記前処理の具体例としては、酵素や化学物質による異性化処理や加水分解処理、酸処理、塩基処理等が挙げられる。このうち、生産性ならびに経済性の観点から、酵素を用いた前処理が好ましく、異性化酵素処理を含む前処理が好ましい。
【００１５】
工程ａにおいて、糖原料の反応溶媒中の濃度としては、反応速度向上およびＨＭＦの収率向上を両立する観点から、好ましくは０．１〜８０質量％、より好ましくは、０．５〜７０質量％、更に好ましくは１〜６０質量％、更に好ましくは３〜５０質量％である。
【００１６】
（脱水反応）
工程ａにおける糖原料からＨＭＦの合成反応は、六炭糖、主にはフルクトースからの３分子脱水反応である。この脱水反応はＨＭＦの生産性向上、得られるＨＭＦの純度向上の観点から、反応溶媒および触媒を用いて行うことが好ましい。
【００１７】
（反応溶媒）
工程ａで用いられる反応溶媒は、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、得られるＨＭＦの純度向上の観点から、極性溶媒が好ましい。好ましい極性溶媒としては、水、高極性非プロトン性有機溶媒、及びイオン性液体からなる群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
前記高極性非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラメチルウレア、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびアセトン等が挙げられる。
前記イオン性液体としては、例えば、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド等のイミダゾリウム塩類；１−ブチル−１−メチルピロリジニウムブロミド等のピロリジニウム塩類；１−ブチル−１−メチルピペリジニウムトリフラート等のピペリジニウム塩類；１−ブチルピリジニウムテトラフルオロボレート等のピリジニウム塩類；テトラブチルアンモニウムクロリド等のアンモニウム塩類；テトラブチルアンモニウムブロミド等のホスホニウム塩類；トリエチルスルホニウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド等のスルホニウム塩類等が挙げられる。
このうち、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、ＨＭＦの純度向上、操作性、経済性の観点から、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、イミダゾリウム塩類、及びピリジニウム塩類からなる群から選ばれる１種又は２種以上がより好ましく、水、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及びイミダゾリウム塩類からなる群から選ばれる１種又は２種以上が更に好ましく、水、ジメチルスルホキシド、及びイミダゾリウム塩類からなる群から選ばれる１種又は２種以上が更に好ましい。
【００１８】
（疎水性溶媒）
本発明では、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、副成物の生成抑制、及びＨＭＦの純度向上の観点から、反応溶媒として水を用いる場合には、工程ａと後述する工程ｂとを同時に行うことが好ましい。具体的には、工程ａにおける脱水反応を、水及び疎水性溶媒の存在下で行うことにより、水中にＨＭＦを生成させつつ、生成したＨＭＦの少なくとも一部を疎水性溶媒中に移行させて、ＨＭＦを含む水、及びＨＭＦを含む疎水性溶媒を得ることが好ましい。
【００１９】
工程ａと工程ｂとを同時に行う場合に使用される疎水性溶媒は、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、副成物の生成抑制、及びＨＭＦの純度向上の観点から、水と混和性が低く、水相−疎水性溶媒相が相分離するものであることが好ましい。具体的には、水-オクタノール分配係数（ＬｏｇＰ値）が、好ましくは０．４以上であり、より好ましくは０.５以上、更に好ましくは０.５〜１０の範囲であり、より更に好ましくは０．５〜７の範囲、より更に好ましくは０．５〜５の範囲である。
さらに、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、副成物の生成抑制、及びＨＭＦの純度向上、並びに反応温度や触媒に対する安定性の観点から、メチルイソブチルケトン（以下、「ＭＩＢＫ」ともいう）と、シクロヘキサノン、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、テトラヒドロフラン、ｎ−アミルアルコール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トルエン、イソホロン、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種又は２種以上であり、より好ましくは、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、トルエン、及びイソホロンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であり、更に好ましくはメチルイソブチルケトン、イソホロン、及びトルエンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である。
【００２０】
工程ａと工程ｂとを同時に行う場合の前記疎水性溶媒の使用量は、経済性ならびにＨＭＦの副生成物の生成抑制、及び設備負荷低減の観点から、反応溶媒として使用する水に対して０．０１〜１０００００質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜５００００質量％、より好ましくは０．２〜２５０００質量％、更に好ましくは１〜１００００質量％、より更に好ましくは５〜５０００質量％、より更に好ましくは１０〜２５００質量％である。
【００２１】
（反応温度）
工程ａにおける反応温度は、用いる触媒の種類、反応溶媒および反応形式にもよるが、反応速度の向上、および副産物の生成抑制の観点から、好ましくは５０〜３００℃、より好ましくは６０〜２８０℃、更に好ましくは７０〜２７０℃、更に好ましくは８０〜２６０℃、更に好ましくは９０〜２５０℃、更に好ましくは１００〜２４０℃である。
【００２２】
（反応圧力）
工程ａにおける反応圧力は、用いる触媒の種類、反応溶媒および反応形式にもよるが、反応速度の向上、副産物の生成量低減、および設備負荷低減の観点から、好ましくは０．０１〜４０ＭＰa、より好ましくは０．０５〜２０ＭＰa、更に好ましくは０．１〜１５ＭＰaである。
【００２３】
（触媒）
工程ａは、ＨＭＦの生産性向上、ＨＭＦの選択性向上の観点から、脱水反応を触媒の存在下で行うことが好ましい。触媒としては、均一系触媒および不均一系触媒のいずれも用いることができ、酸触媒が好ましい。
例えば、均一系触媒として、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、レブリン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸等のカルボン酸類；及びそれらの中和塩類等が挙げられる。
不均一系触媒としては、例えば、アンバーリスト、アンバーライト、ダイヤイオン等に代表される強酸性陽イオン交換樹脂類；ゼオライト、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−マグネシア、シリカ−チタニシア、チタニア、スズ−チタニア、ニオビア等の金属酸化物、粘土、硫酸化ジルコニアに代表される硫酸固定化触媒；リン酸化チタニアに代表されるリン酸固定化触媒；ヘテロポリ酸類、塩化アルミニウムや塩化クロム等のルイス酸としての作用がある金属塩；及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００２４】
このうち、工程ａで用いる触媒としては、ＨＭＦ酸化物の収率向上、および経済性の観点から、無機酸類、カルボン酸類、強酸性陽イオン交換樹脂類、硫酸固定化触媒、及びリン酸固定化触媒からなる群から選ばれる１種以上が好ましく、より好ましくは無機酸類、カルボン酸類、及び強酸性陽イオン交換樹脂類からなる群から選ばれる１以上、更に好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸、酢酸、レブリン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、及びそれらの中和塩からなる群から選ばれる１種以上、更に好ましくは硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、レブリン酸、シュウ酸、ホウ酸及びそれらの中和塩からなる群から選ばれる１種以上、更に好ましくは硫酸、塩酸、リン酸、及びそれらの中和塩からなる群から選ばれる１種以上である。
【００２５】
（触媒使用量）
工程ａにおける触媒の使用量は、反応系内のｐＨやＨＭＦ酸化物の生産性の向上、副産物の生成抑制、および経済性の観点から、均一系触媒を用いる場合には、糖原料に対して０．００１〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは０．００５〜３０質量％、更に好ましくは０．０１〜２０質量％、更に好ましくは０．０２５〜１５質量％、更に好ましくは０．０５〜１０質量％である。均一系触媒を用いる場合、たとえば触媒固定床を用いた連続式反応を行う場合はこの限りではない。
【００２６】
（中和工程）
工程ａにおいて酸触媒を使用する場合、もしくは反応終了後の系内が酸性の状態である場合、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、ＨＭＦの純度向上の観点から、反応終了後または後述する工程ｂの終了後に中和することが好ましく、反応終了後に中和することがより好ましい。
好ましい中和剤としては、塩基性物質、例えば、陰イオン交換樹脂、塩基性ゼオライト、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金炭酸塩、有機アミン類、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、及びアンモニウム塩類等が挙げられる。このうち、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、経済性の観点から、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩及び有機アミンが好ましく、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物がより好ましい。
【００２７】
中和を行う場合、ＨＭＦ収率向上ならびにＨＭＦの純度向上の観点から、中和後の溶液のｐＨは、４〜１０が好ましく、５〜９がより好ましく、６〜８が更に好ましい。
【００２８】
（不溶物の除去）
工程ａにおいて、反応条件や触媒種、触媒量、糖原料及びその濃度によっては反応中に不溶物が生成することがある。この不溶物は、糖原料中の糖の分子内及び分子間脱水による無水糖や糖縮合体、ＨＭＦ同士の縮重合によるＨＭＦポリマー、ＨＭＦ、糖原料、反応中間体、およびＨＭＦの過反応生成物から生成するフミン質であると推測される。この不溶物は必要に応じて、ろ過や遠心分離などにて除去することが好ましい。該除去工程は、後述する工程ｂ又は工程ｃの後に行ってもよい。
【００２９】
＜工程ｂ＞
本発明方法における工程ｂは、前記工程ａで得られたＨＭＦを含む反応溶媒から、ＨＭＦを疎水性溶媒中に抽出して、ＨＭＦを含む疎水性溶媒を得る工程である。
抽出方法の具体例としては、ＨＭＦを含む反応溶媒と、疎水性溶媒とを混合し、疎水性溶媒中にＨＭＦを抽出する方法や、ＨＭＦを含む反応溶媒から溶媒を一旦留去して濃縮物を得た後、前記濃縮物に、前記反応溶媒として使用し得る溶媒と疎水性溶媒とを添加して、疎水性溶媒中にＨＭＦを抽出する方法等が挙げられる。
工程ａおよび工程ｂを同時に行った場合には、工程ａおよび工程ｂを同時に行った後に、さらに前記工程ａで得られたＨＭＦを含む水から、ＨＭＦを疎水性溶媒中に抽出する工程ｂを行うことが好ましい。
【００３０】
経済性ならびに設備負荷低減、ＨＭＦの抽出効率向上の観点から、工程ｂを行う前に、工程ａで得られたＨＭＦを含む反応溶媒を適宜濃縮してもよい。その際、濃縮の方法としては、例えば減圧濃縮や、浸透膜を用いる方法、蒸散、凍結乾燥などが挙げられる。減圧濃縮を行う場合は、ＨＭＦの熱安定性の観点から、反応溶媒を留去できる十分な減圧条件のもと、１５０℃以下で行うことが好ましく、より好ましくは１２０℃以下、更に好ましくは１００℃以下、更に好ましくは８０℃以下である。
【００３１】
工程ｂを行う前に、工程ａで得られたＨＭＦを含む反応溶媒を濃縮する場合、溶液量および操作性向上、ならびにＨＭＦ純度向上の観点から、工程ｂにおいて、使用される疎水性溶媒に加えて水を添加してもよい。用いられる水としては、経済性ならびにＨＭＦ純度向上の観点から、蒸留水、イオン交換水又は純水が好ましい。
【００３２】
（疎水性溶媒）
工程ｂにおいて使用される疎水性溶媒は、ＨＭＦ酸化物の生産性向上、副成物の生成抑制、及びＨＭＦの純度向上の観点から、水と混和性が低く、水相−疎水性溶媒相の相分離するものであることが好ましい。また、疎水性溶媒は、同様の観点から、水-オクタノール分配係数（ＬｏｇＰ値）が０．３以上であることが好ましく、より好ましくは０．４以上、更に好ましくは０．５以上、より更に好ましくは０．５〜１０の範囲である。
工程ｂで用いる好ましい疎水性溶媒としては、水-オクタノール分配係数が０．４以上である脂肪族ケトン類、脂肪族エーテル類、脂肪族アルコール類、脂肪族エステル類、ラクトン類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、疎水性イオン性液体類等が挙げられる。このうち、ＨＭＦの抽出効率および疎水性溶媒の水への溶解量抑制の観点から、３-メチル−２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、５−メチル−３−ヘプタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、イソホロン、テトラヒドロフラン、フルフラール、フルフリルアルコール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、ジエチルエーテル、メチル-tert−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、キシレン、デカン、デセン、ドデカン、ドデセン、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、及び酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種又は２種以上が好ましく、より好ましくは、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル-tert−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ヘキサン、酢酸プロピル、及び酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種又は２種以上、更に好ましくは、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、２−ブタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、及びヘキサンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である。
【００３３】
抽出は、例えば、バッチ式抽出や、向流式抽出等によりを行うことができる。抽出時の温度は、ＨＭＦの熱安定性の観点から、好ましくは５〜１２０℃、より好ましくは１０〜１００℃、更に好ましくは１５〜８０℃である。
抽出処理一回あたりに使用される疎水性溶媒の量は特に限定されないが、ＨＭＦの抽出効率向上の観点から、例えばバッチ式の抽出手法を行う場合は反応溶媒又は水との質量比率（反応溶媒又は水：疎水性溶媒）で、好ましくは１：０．１〜１：１００、より好ましくは１：０．２〜１：５０、更に好ましくは１：０．５〜１：２０である。
【００３４】
（不溶物の除去）
工程ｂにおいて、使用する糖原料、溶媒、触媒等の種類により不溶物が生成することがある。これは無水糖や糖縮合体、ＨＭＦ同士の縮重合によるＨＭＦポリマー、ならびにＨＭＦ、糖原料、反応中間体およびＨＭＦの過反応生成物から生成するフミン質であると推測される。この不溶物は必要に応じて、ろ過や遠心分離等により除去することが好ましい。該除去工程は、工程ｂの後に行ってもよく、後述する工程ｃの後に行ってもよい。
【００３５】
＜工程ｃ＞
本発明方法における工程ｃは、前述の工程ｂで得られたＨＭＦを含む疎水性溶媒から、水中にＨＭＦを抽出して、ＨＭＦを含む水溶液を得る工程である。
抽出方法の具体例としては、ＨＭＦを含む疎水性溶媒と水とを混合して、ＨＭＦを水中に抽出する方法や、ＨＭＦを含む疎水性溶媒から疎水性溶媒を一旦留去した後、前記疎水性溶媒と水とを添加して、水中にＨＭＦを抽出する方法等が挙げられる。
【００３６】
設備負荷の低減、ＨＭＦの抽出効率向上の観点から、工程ｂの終了後、工程ｃの前に、抽出に用いた疎水性溶媒を留去し、ＨＭＦを濃縮してもよい。
ＨＭＦを濃縮する方法としては、例えば、減圧濃縮や、浸透膜を用いる方法、蒸散等が挙げられる。減圧濃縮を行う場合は、ＨＭＦの熱安定性の観点から、疎水性溶媒を留去できる十分な減圧条件のもと、１５０℃以下で行うことが好ましく、より好ましくは１２０℃以下、更に好ましくは１００℃以下、更に好ましくは８０℃以下である。
【００３７】
工程ｂで得られたＨＭＦ抽出液を濃縮後、抽出操作を行う場合、溶液量、及び操作性向上、ＨＭＦ純度向上の観点から、水に加えて工程ｂにおいて使用され得る疎水性溶媒を適宜添加してもよい。
【００３８】
工程ｃに用いられる水としては、経済性ならびにＨＭＦ純度向上の観点、ＨＭＦ酸化物の生産性向上の観点から、蒸留水、イオン交換水又は純水が好ましい。工程ｃにおいて、抽出効率および抽出時の操作性改善の観点、作業工程を短縮する観点から、水に一種以上の有機溶媒をさらに混合してもよい。好ましい有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール類、ブタノール類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン類、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。このうち、ＨＭＦの純度向上の観点から、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールが好ましく、より好ましくは、メタノール、又はイソプロパノール、更に好ましくはイソプロパノールである。
【００３９】
工程ｃにおける、水とＨＭＦを含む疎水性溶媒との混合比率（質量比）は特に限定されないが、ＨＭＦの抽出効率向上の観点から、例えばバッチ式の抽出手法を行う場合は抽出処理一回あたり、好ましくは１：０．０１〜１：１００、より好ましくは１：０．０５〜１：５０、更に好ましくは１：０．１〜１：２０である。
【００４０】
工程ｃの終了後、抽出に用いた水溶液を留去して濃縮してもよい。濃縮の方法としては、例えば減圧濃縮や、浸透膜を用いる方法、蒸散、凍結乾燥などが挙げられる。減圧濃縮を行う場合は、ＨＭＦの熱安定性の観点から、水を留去できる十分な減圧条件のもと、１５０℃以下で行うことが好ましく、より好ましくは１２０℃以下、更に好ましくは１００℃以下、更に好ましくは８０℃以下である。この際、窒素などの気体を吹き込みながら留去することが、得られるＨＭＦ純度の観点から好ましい。または水と共沸混合物を形成する溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトン等を加えて留去することも、ＨＭＦ純度向上の観点から好ましい。
【００４１】
＜工程（ｃ-２）＞
本発明の製造方法は、工程ｃで得られたＨＭＦを含む水溶液からＨＭＦをさらに精製する工程（ｃ-２）（以下、「工程ｃ-２」ということがある。）を含むことが好ましい。好ましい精製方法としては、例えば、脱水、晶析や再結晶、溶媒抽出、吸着処理、カラムクロマトグラフィー、および蒸留などが挙げられる。
脱水の場合は、例えば、減圧乾燥や硫酸ナトリウムやモレキュラーシーブスなどの脱水剤を用いて行う。
再結晶の場合は、例えば、ＨＭＦが再結晶化する温度まで冷却することによって行う。
溶媒抽出の場合は、使用する溶媒は、工程ｃで使用する水と混和性が低く、水相−疎水性溶媒相の相分離するものであることが好ましい。
工程ｃ-２で溶媒抽出する場合に使用される好ましい溶媒としては、前述の疎水性溶媒が好ましい。該疎水性溶媒としては、水-オクタノール分配係数（ＬｏｇＰ値）が好ましくは０．５以上、より好ましくは１．０以上、更に好ましくは１．３〜５の範囲であるものが好ましく、例えばトルエン、キシレン、ヘキサンなどが挙げられる。このうち、ＨＭＦ純度向上の観点から、トルエンが好ましい。
吸着処理の場合は、工程ｃの終了後の溶液中の不純物とその濃度にもよるが、例えばシリカや活性炭や白土、吸着処理用樹脂、イオン交換樹脂などを用いることができる。
このうち、得られるＨＭＦの純度の観点から、脱水、再結晶、溶媒抽出、及び吸着処理からなる群から選ばれる１種又は２種以上が好ましく、再結晶がより好ましい。
【００４２】
＜工程ｄ＞
本発明方法における工程ｄは、前記工程ｃ又は工程ｃ−２で得られたＨＭＦを酸化する工程である。
ＨＭＦを酸化する方法は特に限定されないが、好適な方法としては、（１）金属触媒及びハロゲン化合物の存在下、有機酸溶媒中で、ＨＭＦを酸化性気体と接触させて酸化する方法（以下、「酸化方法１」ともいう）、及び（２）周期表第８〜１１族から選ばれる少なくとも１種の金属元素を含有する触媒の存在下に、酸化性気体とＨＭＦを接触させて酸化する方法（以下、「酸化方法２」ともいう）が挙げられる。
【００４３】
（酸化方法１）
酸化方法１は、金属触媒及びハロゲン化合物の存在下、有機酸溶媒中で、ＨＭＦを酸化性気体と接触させて酸化する方法である。
【００４４】
（反応形式）
酸化方法１の反応は、回分式、半連続式、及び連続式のいずれの方式で実施してもよい。
回分式は、原料ＨＭＦ及び触媒の全量を反応器に予め仕込み、酸化性気体を反応液に通気して酸化反応を行い、反応終了後に反応液を一度に回収する方法である。
半連続式は、例えば、触媒の全量を反応器に装入し、原料ＨＭＦと酸化性気体を連続的に反応器に供給しながら酸化反応を行い、反応終了後に反応液を一度に回収する方法である。
連続式は、原料ＨＭＦ、触媒及び酸化性気体のすべてを連続的に反応器に供給しながら酸化反応を行い、反応液を連続的に回収する方法である。
工業的実施においては、連続式又は半連続式が操業効率の点から好ましい。
【００４５】
（有機酸溶媒）
酸化方法１で用いる有機酸溶媒としては、反応収率、溶剤回収の観点から、酢酸、プロピオン酸、又は酢酸／無水酢酸の混合溶媒が好ましく、酢酸がより好ましい。
有機酸溶媒の使用量は特に限定されないが、生産性の観点から、［有機酸溶媒／ＨＭＦ］の重量比で１.０〜３０が好ましく、３〜２０がより好ましく、５〜１５が更に好ましい。
【００４６】
（触媒）
酸化方法１で用いる金属触媒は、コバルト系触媒、及びマンガン系触媒から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。コバルト系触媒及びマンガン系触媒は、反応温度において反応溶媒に溶解可能なものであれば特に制限されない。
コバルト系触媒としては、コバルトの無機酸塩（例えば、臭素化物、炭酸塩等）及び有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩等）から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。これらの中では、入手性、経済性の観点から、好ましくは酢酸コバルト、臭化コバルト、硫酸コバルト、硝酸コバルト、炭酸コバルト、塩化コバルト、及びコバルトであり、より好ましくは酢酸コバルト及び臭化コバルトであり、更に酢酸コバルトが好ましく、その水和物を用いてもよい。
マンガン系触媒としては、マンガンの無機酸塩（例えば、臭素化物、炭酸塩等）及び有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩等）から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。これらの中では、入手性、経済性の観点から、好ましくは酢酸マンガン、臭化マンガン、硫酸マンガン、硝酸マンガン、炭酸マンガン、塩化マンガン、及びマンガンであり、より好ましくは酢酸マンガン及び臭化マンガンであり、更に酢酸マンガンが好ましく、その水和物を用いてもよい。
【００４７】
酸化方法１で用いるハロゲン化合物としては、反応温度において反応溶媒に溶解してハロゲンイオンを供給できるものであればよく、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、及びこれらハロゲンの水素化物、アルカリ金属塩、コバルト塩、マンガン塩、アンモニウム塩、有機ハロゲン化物等が挙げられる。
これらの中では、反応性の観点から、臭素、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化コバルト、及び臭化マンガンが好ましい。
なお、臭化コバルト及び臭化マンガンは前述のコバルト系触媒とハロゲン化合物の両方を兼ねることができる。
【００４８】
（酸化触媒量）
酸化方法１で用いる金属触媒とハロゲン化合物の使用量は、工程ａ〜ｃを含む方法により得られる原料ＨＭＦに対して、反応性、ＨＭＦ酸化物の収率の観点から、ＨＭＦに対してコバルト系触媒が０．１〜３０.０モル％、マンガン系触媒が０．１〜３０モル％、ハロゲン化合物が０．０ｌ〜２０.０モル％であることが好ましく、コバルト系触媒が０．５〜２０.０モル％、マンガン系触媒が０．５〜２０.０モル％、ハロゲン化合物が０．ｌ〜１５.０モル％であることがより好ましく、コバルト系触媒が１．０〜１５.０モル％、マンガン系触媒が１．０〜２０.０モル％、ハロゲン化合物が０．１〜１０．０モル％であることが更に好ましい。
【００４９】
（酸化性気体の供給方法、圧力、流量）
酸化方法１で用いる酸化性気体としては、酸素、空気、及び酸素、空気、希釈用不活性ガス（窒素、アルゴン等）から選ばれる２種類以上の混合気体でもよい。
酸化性気体の供給方法は、所定の圧力・流量で反応器に供給できればよく特に制限されない。酸化性気体は気相空間部に流通させてもよいし、液中から吹き込んでもよい。
【００５０】
酸化性気体の典型的な供給方法は、空気と希釈用不活性ガス（窒素、アルゴン等）とを公知の混合器により混合し、酸素濃度が制御された混合ガスとして所定圧力及び／又は所定流量で反応器に供給する方法である。
酸化性気体の圧力は、反応溶媒が反応温度において液相を保つことができれば、高いほど反応性が高まるため好ましい。しかしながら、圧力が高すぎると機密性確保のための設備投資が大きくなり、また反応前後の準備時間が長くなる場合が多いため、生産性の低下を招く可能性が高まる。これらの観点から、酸化性気体の圧力は、０．０１ＭＰａ〜１０ＭＰａが好ましく、０．１ＭＰａ〜８ＭＰａがより好ましく、０．１ＭＰａ〜５ＭＰａが更に好ましい。
酸化性気体の流量は、大きいほど反応性は高まるものの、流量が大きすぎると供給のための設備投資が大きくなる上に、排気ガス量も多くなるため、経済性の低下を招く。したがって、酸化性気体の流量は、仕込みのＨＭＦ１．０ｍｏｌ当たり１〜２０Ｌ／分とすることが好ましく、２〜１０Ｌ／分とすることがより好ましい。
【００５１】
（反応温度）
酸化反応１の反応温度は、反応性の観点から、５０〜２５０℃が好ましく、６０〜２４０℃がより好ましく、８０〜２３０℃が更に好ましく、９０〜２２０℃が更に好ましく、１００〜２００℃が更に好ましい。
【００５２】
（精製）
純度向上の観点から、酸化反応終了後にＨＭＦ酸化物の精製を行ってもよく、特開２００１−２８８１３９号公報等の公知の方法で精製することができる。
例えば、ＨＭＦ酸化物がＦＤＣＡの場合には、酸化反応終了後にろ過して得られるＨＭＦ酸化物に水を含む液体を加えてスラリー化し、これを加熱溶解した状態で、水素添加触媒の存在下に水素添加処理を行い、得られた反応物に、晶析、及び固液分離を施すことによって精製することができる。精製工程後に固液分離して得られる固形物をそのまま乾燥して製品とすることが好ましい。さらに、新たに水を加えて洗浄した後、固液分離された固形物を乾燥して製品としてもよい。
【００５３】
（酸化方法２）
酸化方法２は、周期表第８〜１１族から選ばれる少なくとも１種の金属元素を含有する触媒の存在下に、酸化性気体とＨＭＦを接触させて酸化する方法である。
【００５４】
（酸化触媒）
酸化方法２で用いる触媒は、周期表第８〜１１族から選ばれる少なくとも１種の金属元素を含有する触媒（以下、「貴金属触媒」ともいう）である。
貴金属触媒は、触媒活性の観点から、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金、金及びコバルト（以下、これらを「白金族元素」ともいう）から選ばれる１種以上の元素を含有することが好ましく、パラジウム、金、ルテニウム、及び白金から選ばれる１種以上の元素を含有することがより好ましく、パラジウム、及び白金から選ばれる１種以上の元素を含有することがより好ましい。
【００５５】
また、貴金属触媒が、白金族元素から選ばれる１種以上の元素（以下、「触媒第１成分」ともいう）を含有する場合、更に、触媒成分として、スズ、ビスマス、セレン、亜鉛、鉛、テルル及びアンチモンから選ばれる１種以上の元素（以下、「触媒第２成分」ともいう）を含有することが好ましい。
更に、貴金属触媒が、触媒第１成分及び触媒第２成分を含有する場合、更に、触媒成分として、希土類元素から選ばれる１種以上の元素（以下、「触媒第３成分」ともいう）を含有することができる。
触媒第１成分と触媒第２成分の比率は、触媒活性の観点から、［触媒第２成分／触媒第１成分］の原子比で０．００１〜１０が好ましく、０．００５〜７がより好ましく、０．０１〜６が更に好ましい。また、触媒第１成分と触媒第３成分の比率は、［触媒第３成分／触媒第１成分］の原子比で０．０１〜５が好ましい。
【００５６】
酸化方法２で用いる貴金属触媒は、担体に担持させた担持触媒として用いるのが好ましい。担体は無機担体が好ましく、例えば、活性炭、アルミナ、シリカゲル、活性白土、珪藻土、粘土、ゼオライト、シリカ、シリカ−アルミナ、シリカ−マグネシア、シリカ−チタニシア、チタニア、スズ−チタニア、ニオブ、ジルコニア、及びセリアが挙げられるが、アルミナ、シリカ、チタニア、セリア、活性炭がより好ましい。
触媒第１成分の合計担持量は、担持触媒全体量の好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％、更に好ましくは２．０〜１３質量％である。触媒第２成分の合計担持量は、担持触媒全体量の好ましくは０．００１〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１５質量％、更に好ましくは０．０５〜１０質量％である。触媒第３成分の合計担持量は、担持触媒全体量の好ましくは０．０１〜２０質量％、より好ましくは０．０５〜１５質量％、更により好ましくは０．１〜５質量％である。
【００５７】
酸化方法２で用いる貴金属触媒は、特開昭６２−２６９７４６号公報等の公知の方法で製造することができる。例えば、触媒第１成分の元素を含む化合物（塩化パラジウム、塩化白金酸等）の水溶液、触媒第２成分の元素を含む化合物（塩化ビスマス、五塩化アンチモン等）の水溶液、必要に応じて触媒第３成分の元素を含む化合物（塩化セリウム、塩化ランタン等）の水溶液を一括又は分割で、水中で、活性炭等の担体に吸着させた後、触媒成分の還元処理を行う方法で製造できる。
貴金属触媒は、触媒活性の観点から、貴金属触媒中の触媒第１成分の合計量がＨＭＦに対して好ましくは０．０００１〜２．０質量％、より好ましくは０．００１〜１．５質量％、更に好ましくは０．０１〜１．０質量％となるように用いる。
また、貴金属触媒が、触媒第１成分、触媒第２成分を含む場合、触媒第１成分と触媒第２成分との合計は、ＨＭＦに対して好ましくは０．０００１〜４．０質量％、より好ましくは０．００１〜３．０質量％である。
貴金属触媒が、触媒第１成分、触媒第２成分及び触媒第３成分を含む場合、触媒第１成分と触媒第２成分との合計は、ＨＭＦに対して好ましくは０．００１〜６．０質量％、より好ましくは０．０１〜４．０質量％である。
【００５８】
（溶媒）
酸化方法２においては溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、入手性、経済性、安全性の観点から水が好ましい。また、必要に応じて有機溶媒を使用することもできる。ＨＭＦ酸化物の生産性向上の観点から、仕込み時において液相中の水の濃度は、通常０〜９９質量％であり、５〜９５質量％が好ましく、５〜８０質量％がより好ましい。
【００５９】
（酸化性気体）
酸化方法２で用いる酸化性気体は、前記の酸化方法１で用いる酸化性気体と同様である。
酸化方法２の酸化反応では、液相中の溶存酸素量を好ましくは１ｐｐｍ以下、より好ましくは０〜０．８ｐｐｍ、更に好ましくは０〜０．５ｐｐｍにした後、酸素等の酸化性気体の供給を開始することが好ましい。こうすれば反応初期においても速やかに反応は進行する。
酸化性気体の供給を開始する前に液相中の溶存酸素量を１ｐｐｍ以下にする方法としては、（１）液相中に、ヘリウム、アルゴン、窒素、二酸化炭素等やメタン、エタン、プロパン等の炭化水素等の接触酸化に影響を与えない不活性ガスを流通させる方法、（２）酸化性気体と反応するメタノール、エタノール、プロパノール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、水素等を反応液に添加する方法等が挙げられるが、操作性、安全性の観点から、（１）の方法が好ましい。
酸素含有混合ガスを用いる場合、吹き込まれるガス中の酸素濃度は、１０体積％以上が好ましく、２０体積％以上がより好ましいが、特に酸素単独で吹き込むことが好ましい。
【００６０】
（反応温度）
酸化方法２による酸化反応における反応温度は酸素の溶解性、低エネルギーの観点から、好ましくは３０〜２００℃、より好ましくは３５〜１８０℃、更に好ましくは４０〜１５０℃である。また、反応開始後の数時間を５０℃以下に保ち、その後５０℃以上に昇温するというように反応温度を多段制御してもよい。
【００６１】
（反応圧力）
反応圧力は常圧でもよいが、通常０．０１〜３．０ＭＰａ、好ましくは０．０１〜２．０ＭＰａ、より好ましくは０．０１〜１．５ＭＰａである。
【００６２】
（アルカリ物質）
酸化方法２によるＨＭＦの酸化は、アルカリ物質を含有する液相で行うことが好ましい。アルカリ物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ土類金属炭酸塩等が挙げられる。なかでも、反応性、経済性の観点からアルカリ金属水酸化物が好ましい。
反応速度及びＨＭＦの副反応抑制の観点から、液相のｐＨは好ましくは７．５以上、より好ましくはｐＨ８〜１３となるような量でアルカリ物質を用いることが好ましい。酸化反応の進行と共に反応系のｐＨが低下するため、上記ｐＨ範囲となるようにアルカリを一括、連続又は断続的に仕込み、酸化反応を進行させることが好ましい。
【００６３】
酸化方法２によるＨＭＦの酸化を、アルカリ物質を含有する液相で行った場合、反応終了後、ろ過、又は遠心分離等の方法で触媒を除去した液相には、ＨＭＦ、ＦＤＣＡ、及びカルボン酸類がアルカリ物質との塩の形で溶解しているので、必要であれば塩酸等の鉱酸で酸型化して、ＨＭＦの酸化物を得ることもできる。
酸型化工程を簡略化し、生産性を向上させる観点からは、アルカリ物質を使用せずに、水、又は有機溶媒中でＨＭＦの酸化を行うことが好ましい。
【００６４】
（５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物）
本発明の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物としては、２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）、ジホルミルフラン（ＤＦＦ）、２−カルボキシ−５−ホルミルフラン（ＣＦＦ）、５−ヒドロキシメチル−２−フランカルボン酸（ＨＭＦＡ）、５−アセトキシメチル−２−フランカルボン酸（ＡｃＭＦＡ）を挙げることができ、工程ｄの反応条件を適宜選択して酸化反応を行うことで、所望の生成物を製造することができる。この中でも、化学品原料としての有用性の観点から、２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）が好ましい。
【実施例】
【００６５】
以下、本発明を具体的に示す実施例等について説明する。なお、以下の実施例及び比較例において、特記しない限り、「％」は「質量％」を意味する。
【００６６】
＜糖転化率と六炭糖含有量＞
高速液体クロマトグラフィーにて測定を行った。なお、バイオマス原料中の糖の含有量も下記方法により算出した。
・検出器：ＣＡＤ
・カラム：Ａｓａｈｉｐａｋ  ＮＨ２Ｐ−５０
・温度  :２５℃
・溶離液：ａ）アセトニトリル  ｂ）３０％メタノール含有水
・流量  :１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００６７】
＜ＨＭＦ、有機酸含有量＞
高速液体クロマトグラフィーにて測定を行った。
・検出器：ＲＩ
・カラム：ＩＣＳｅｐ ＣＯＲＥＧＥＬ−８７Ｈ
・温度  :８０℃
・溶離液：０．１％トリフルオロ酢酸含有水
・流量  :０．６ｍＬ／ｍｉｎ
【００６８】
＜ＨＭＦ純度＞
ガスクロマトグラフィーにより測定を行った。
・ＧＣ機器：ジレントテクノロジー社製、６８５０
・カラム：アジレントテクノロジー社製、ＤＢ−ＷＡＸ （３０ｍ×０．２５ｍｍｉｄ×０．２５μｍ）
・検出器：ＦＩＤ
・キャリア：ヘリウムガス、２４．５ｍＬ／分
・昇温条件：４０℃１０分保持、４０℃〜２３０℃まで１０℃／分で昇温。その後、８分間２３０℃を保持。
【００６９】
＜ＨＭＦ酸化組成物＞
高速液体クロマトグラフィーにて測定を行った。
・検出器：ＵＶ
・カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ
・温度:４０℃
・溶離液：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、０．１％トリフルオロ酢酸含有メタノール
・流量:１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００７０】
＜溶媒の水−オクタノール分配係数（ＬｏｇＰ値）＞
実施例で使用した疎水性溶媒の水−オクタノール分配係数は、表１に示すとおりである。
なお、本明細書における「ＬｏｇＰ値」とは、溶媒の１−オクタノール／水の分配係数の対数値を意味し、KowWin（Syracuse Research Corporation，USA）のSRC's LOGKOW / KOWWIN Programにより、フラグメントアプローチで計算された数値を用いる（The KowWin Program methodology is described in the following journal article: Meylan, W.M. and P.H. Howard. 1995. Atom/fragment contribution method for estimating octanol-water partition coefficients. J. Pharm. Sci. 84: 83-92.）。
フラグメントアプローチは化合物の化学構造に基づいており、原子の数及び化学結合のタイプを考慮している。ＬｏｇＰ値は、一般に有機化合物の親疎水性の相対的評価に用いられる数値である。
【００７１】
製造例１（フルクトースからのＨＭＦの製造）
（工程ａ）
１Ｌガラス製電磁弁式オートクレーブ（耐圧硝子工業社製）に、糖原料としてＤ−フルクトース（和光純薬工業社製）４０ｇ、反応溶媒としてイオン交換水８０ｇ、疎水性溶媒としてＭＩＢＫ（和光純薬工業社製、ＬｏｇＰ値：１．３１）３２０ｇ、及び触媒としてリン酸（純度８５%、シグマアルドリッチ ジャパン社製）４.０ｇを仕込んだ。容器を密閉後、内部空間を窒素で十分に置換した。その後内容物を充分に撹拌しながら１４０℃まで昇温し、その後３時間、保温・撹拌を続けながら反応を行った。なお、反応時のゲージ圧力は０．４ＭＰａであった。
反応終了後、攪拌を維持しながら内容物の温度が３０℃以下になるまで冷却した。冷却後に内容物をろ過した後、濾液を攪拌しながら５０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、内容物のｐＨを７とした。中和後、内容物を濾過して不溶物の除去を行った。
不溶物を除去した後、水溶液層およびＭＩＢＫ溶液層の各層からサンプルを採取し、純水で希釈して高速液体クロマトグラフィーにてＤ−フルクトースならびにＨＭＦのピーク面積を測定した。得られたクロマトグラムにおけるＤ−フルクトースならびに５−ヒドロキシメチルフルフラールのピーク面積から、あらかじめ作成しておいたＤ−フルクトースならびに５−ヒドロキシメチルフルフラールの濃度−面積の関係式を用いて試料中のＤ−フルクトースならびにＨＭＦ濃度を計算したところ、Ｄ−フルクトースの転化率は９３％であり、仕込んだＤ−フルクトースのモル基準で７３％（２０．４ｇ）のＨＭＦの生成を確認した。
【００７２】
（工程ｂ）
工程ａで得られた反応終了後濾液の水溶液層とＭＩＢＫ溶液層の各々を分取した。得られた水溶液相を分液漏斗へ移し、水溶液相に対し０．５倍質量のＭＩＢＫを入れ、水溶液層中のＨＭＦの分液抽出操作を行った。この抽出操作を３回行い、抽出操作にて得られたＭＩＢＫ溶液層と、上記で分取した反応終了後のＭＩＢＫ溶液層を混合し、ロータリーエバポレーター（５０℃温浴）にてＭＩＢＫを留去し、ＨＭＦを濃縮した。工程ａと同様の方法で高速液体クロマトグラフィーにて測定を行ったところ、濃縮液中のＨＭＦの質量は２０．１ｇ、ＨＭＦの抽出回収率は９８．６％であった。また、濃縮液とテトラデカン（内部標準物質）とを混合してアセトン（和光純薬工業社製）で希釈し、ガスクロマトグラフィーにてＨＭＦならびにテトラデカンのピーク面積を測定した。得られたクロマトグラムにおける５−ヒドロキシメチルフルフラールとテトラデカンとのピーク面積比ならびにサンプル調製質量比から、あらかじめ作成しておいた５−ヒドロキシメチルフルフラールとテトラデカンとの面積比−質量比の関係式を用いて試料中のＨＭＦ純度を計算したところ、ＨＭＦ純度は８２.２質量％であった。
同様の操作を行い、ＨＭＦの濃縮液を１１．０ｇ（純度７９．７％）で得た。
さらに同様の操作を行い、ＨＭＦの濃縮液を４．１ｇ（純度８０．３％）で得た。
【００７３】
（工程ｃ）
工程ｂで得られたＨＭＦ濃縮液を１．０ｇ秤量し、これを分液漏斗へ移し、ＭＩＢＫ ５．０ｇを入れ、ＨＭＦ濃縮液を希釈した後、７．５ｇのイオン交換水を入れ、有機溶媒層中のＨＭＦの分液抽出操作を行った。この抽出操作を３回行い、抽出操作にて得られた水溶液をロータリーエバポレーター（５０℃温浴）にて濃縮し、ＨＭＦ濃縮物を得た。実施例１の工程ｂと同様にＨＭＦの抽出回収率ならびにＨＭＦ濃縮物中のＨＭＦ純度を測定したところ、水層へのＨＭＦ抽出率は８８．５％、ＨＭＦ濃縮物中のＨＭＦ純度は８３.０質量％であった。なお、濃縮物中のＭＩＢＫの残留量はガスクロマトグラフィーによる測定で検出限界以下であった。
【００７４】
製造例２（フルクトースからのＨＭＦの製造）
（工程ｃ：水抽出精製）
製造例１の工程ｂで得られたＨＭＦ濃縮液を５．５ｇ秤量し、これを分液漏斗へ移し、ジクロロメタン（和光純薬工業社製、ＬｏｇＰ値：１．２５）４０．０ｇを入れ、ＨＭＦ濃縮液を希釈した後、イソプロピルアルコール（関東化学社製）１．０ｇ、イオン交換水２０．０ｇを入れ、有機溶媒層中のＨＭＦの分液抽出操作を行った。この抽出操作を５回行い、抽出操作にて得られた水溶液をロータリーエバポレーター（５０℃温浴）にて濃縮しＨＭＦ濃縮物を得た。水層へのＨＭＦ抽出率は９２％、ＨＭＦ濃縮物中のＨＭＦ純度は９７．０％であった。
【００７５】
製造例３（フルクトースからのＨＭＦの製造）
（工程ｃ：水抽出精製）
製造例１の工程ｂと同様の操作により得られたＨＭＦ濃縮液を５．０ｇ秤量し、これを分液漏斗へ移し、シクロヘキサノン（シグマアルドリッチ ジャパン社製）４０．０ｇを入れ、ＨＭＦ濃縮液を希釈した後、２０．０ｇのイオン交換水を入れ、有機溶媒層中のＨＭＦの分液抽出操作を行った。この抽出操作を５回行い、抽出操作にて得られた水溶液をロータリーエバポレーター（５０℃温浴）にて濃縮しＨＭＦ濃縮物を得た。水層へのＨＭＦ抽出率は５１．０％、ＨＭＦ濃縮物中のＨＭＦ純度は９５．９％であった。
【００７６】
製造例４（フルクトースからのＨＭＦの製造）
（工程ｃ−２：溶媒抽出精製）
製造例1の工程ｃで得られたＨＭＦ濃縮物１．５ｇを酢酸エチル（和光純薬工業社製、ＬｏｇＰ値：０．７３））１．５ｍｌに溶解した。得られた酢酸エチル溶液を、予めガラス製ビーカーにトルエン（和光純薬工業社製）５０ｍｌを入れて攪拌した中にゆっくりと滴下した。滴下終了後、溶液を静置し、有機溶媒層を分取した。残渣は再度酢酸エチル１．５ｍｌに溶解させて回収した。回収した酢酸エチル溶液は再度上記工程に賦し、有機溶媒層を分取した。得られた有機溶媒層を混合し、ロータリーエバポレーター（５０℃温浴）にて濃縮し、橙色のＨＭＦ濃縮物１．２ｇを得た。濃縮物中のＨＭＦ純度は９８．２％であった。
【００７７】
製造例５（フルクトースからのＨＭＦの製造）
（工程ｃ−２：再結晶精製）
製造例４で得られたＨＭＦ濃縮物１．２ｇをトルエン１００ｇに溶解させ、−３０℃で冷却静置し、淡黄色針状結晶を析出させた。トルエン溶液を回収し、ロータリーエバポレーター（５０℃温浴）にて濃縮し、同様の操作を2回繰り返した。得られた結晶は十分に冷却したトルエンで洗浄し、減圧乾燥させた。淡黄色針状結晶０．９ｇを得た。
同様の操作を繰り返して、淡黄色針状結晶４．５ｇを得た。濃縮物中のＨＭＦ純度は９６．７％であった。
【００７８】
製造例６（フルクトースからのＨＭＦの製造）
（工程ｃ−２：吸着処理精製）
製造例１の工程ｂ（工程ｃは実施せず）で得られたＨＭＦ濃縮物６．３７ｇ（ＨＭＦ含有量：３．９６ｇ、ＨＭＦ純度：６２．２％）を用いてカラムクロマトグラムにより精製した。ガラス製カラム容器にシリカ（関東化学株式会社製Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｎ、４０〜５０μｍ）２００ｇと展開溶媒を混合して入れた。展開溶媒はアセトン（和光純薬工業社製）とヘキサン（和光純薬工業社製）を１：１（体積比）で混合して調製したものを使用した。ＨＭＦ濃縮物をカラムにより、試験管に一定量ずつ分画し、溶媒を留去してＨＭＦ濃縮物４．１ｇを得た。ＨＭＦ回収率は９９．７％であり、濃縮物中のＨＭＦ純度は９４．７％であった。
【００７９】
実施例１（酸化方法１による２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）の製造）
５００ｍＬチタン製電磁弁式オートクレーブ(日東高圧社製)に製造例２により得られたＨＭＦ（純度９７．０％）３．９７ｇ、４４．８９ｇの酢酸（和光純薬工業社製）、０．２６gの酢酸コバルト（和光純薬工業社製）、０．４７ｇの酢酸マンガン（シグマアルドリッチ ジャパン社製）、０．１０ｇの臭化ナトリウム（和光純薬工業社製）を仕込んだ。容器を密閉後、内部空間を酸素で十分に置換した。その後内容物を充分に撹拌しながら１５０℃まで昇温し、内部空間部に酸素を供給しながら０．３ＭＰａに保った。その後３時間、保温・撹拌を続けながら反応を行った。反応終了後、攪拌を維持しながら内容物の温度が３０℃以下になるまで冷却した。冷却後、内容物をろ過して固形物とろ液を分離し、固形物とろ液を純水及びメタノールの混合液で希釈して、液体クロマトグラフィーで測定した。
ＨＭＦはＵＶ検出法（吸収波長：２５４ｎｍ）で得られたクロマトグラムにおけるＨＭＦのピーク面積を測定し、あらかじめ作成しておいたＨＭＦの濃度−面積の関係式を用いて試料中の濃度を計算した。その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は１００％であり、ＨＭＦ酸化物の収率は８０．９％（３．７８ｇ）であった。その内、ＦＤＣＡの収率７３．８％（３．５２ｇ）、ＤＦＦの収率７．１％（０．２７ｇ）であった。
【００８０】
実施例２（酸化方法１によるＦＤＣＡとホルミルフラン（ＤＦＦ）の製造）
製造例５により得られたＨＭＦ（純度９６．７％）４．５３ｇ、４１．９３gの酢酸（和光純薬工業社製）、０．２６ｇの酢酸コバルト、０．５２gの酢酸マンガン、０．１４gの臭化ナトリウムを仕込んだ以外は、実施例１と同様の条件で反応を行い、液体クロマトグラフィーで測定した。
その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は９９．９％であり、ＨＭＦ酸化物の収率は８４．２％（４．４２ｇ）であった。その内、ＦＤＣＡの収率７１．０％（３．８５ｇ）、ＤＦＦの収率１３.１％（０．５７ｇ）であった。
【００８１】
比較例１
製造例１の工程ｂ（工程ｃは実施せず）により得られたＨＭＦ（純度７９．７％）１０．０ｇ、４８．８５gの酢酸、０．３１gの酢酸コバルト、０．５９gの酢酸マンガン、０．１４gの臭化ナトリウムを仕込んだ以外は実施例１と同様の条件で反応を行い、液体クロマトグラフィーで測定した。
その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は９９．９％であり、ＨＭＦ酸化物としてＦＤＣＡが収率１．３％（０．１２ｇ）で確認された。
【００８２】
比較例２
製造例６により得られたＨＭＦ（純度９４．７％）３．９２ｇ、４６．０５gの酢酸、０．０７gの酢酸コバルト、０．１５gの酢酸マンガン、０．０６gの臭化ナトリウムを仕込んだ以外は実施例１と同様の条件で反応を行い、液体クロマトグラフィーで測定した。
その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は９４．１％であり、ＨＭＦ酸化物の収率は０．５％（０．０１８ｇ）であった。その内、ＦＤＣＡの収率０．３％（０.０１２ｇ）、ＤＦＦの収率０．１％（０．００３ｇ）、ＣＦＦの収率０．１％（０．００３ｇ）であった。
【００８３】
実施例３（酸化方法２による２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）の製造）
５０ｍｌガラス製３つ口フラスコに、製造例３により得られたＨＭＦ（純度９５．９％）１．７１ｇ、４％パラジウム、１％白金、５％ビスマスを活性炭に担持させた触媒（Evonik Deguss社製、含水率５３．７％）を０．１９ｇ、イオン交換水１２．９２ｇを加えた。次いで、フラスコに攪拌翼（三日月型）、酸素ガス導入管、排出管及び温度計を取り付けた。液相を４００ｒｐｍで撹拌し、窒素を５０ｍｌ／ｍｉｎ流通しながら反応液（液相）の温度が１６分で６０℃に達するように昇温した。次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液２．１５ｇ（水酸化ナトリウムとして２５．８０ｍｍｏｌ）、酸素を１００モル％／時間（対ＨＭＦ仕込み比）の割合で吹き込みながら、２４時間酸化反応を行った。
反応終了後、反応液から触媒をろ別しＨＭＦの水溶液を得た。水溶液相を採取し、純水及びメタノールの混合液で希釈して液体クロマトグラフィーで測定した。その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は９９．６％であり、ＨＭＦ酸化物としてＦＤＣＡ（ナトリウム塩型）が収率３７．３％（０．９７ｇ）で確認された。
【００８４】
実施例４（酸化方法２によるＦＤＣＡの製造）
製造例４により得られたＨＭＦ（純度９６．７％）１．２１ｇ、４％パラジウム、１％白金、５％ビスマスを活性炭に担持させた触媒（Evonik Degussa社製、含水率５３．７％）を０．１８ｇ、イオン交換水９．０７ｇをそれぞれ仕込み、反応液（液相）の温度が２３分で６０℃に達するように昇温し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．７９ｇ（水酸化ナトリウムとして２１．４８ｍｍｏｌ）を加えて、２７時間反応を行った以外は、実施例３と同様の操作を行った。
その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は１００％であり、ＨＭＦ酸化物としてＦＤＣＡ（ナトリウム塩型）が収率５６．０％（１．０３ｇ）で確認された。
【００８５】
比較例３（酸化方法２によるＦＤＣＡとＣＦＦの製造）
製造例１の工程ｂ（工程ｃは実施せず）によって得られたＨＭＦ（純度８０．３％）３．５７ｇ、４％パラジウム、１％白金、５％ビスマスを活性炭に担持させた触媒（Evonik Degussa社製、含水率５３．７％）を０．３８ｇ、イオン交換水２７．７６ｇをそれぞれ仕込み、反応液（液相）の温度が１５分で６０℃に達するように昇温し、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．０１ｇ（水酸化ナトリウムとして４８．１２ｍｍｏｌ）を加えて、３０時間反応を行った以外は実施例３と同様の操作を行った。
その結果、仕込んだＨＭＦ量基準でＨＭＦの転化率は１００％であり、ＨＭＦ酸化物の収率は２６．９％（１．０８ｇ）であった。その内、ＦＤＣＡ（ナトリウム塩型）は収率２５．９％（１．０４ｇ）、ＣＦＦは収率１．０％（０．０４ｇ）であった。
【００８６】
上記の実施例によれば、疎水性溶媒及び水を用いた簡便な抽出操作により高純度の５−ヒドロキシメチルフルフラールを製造し、それを簡便に酸化することにより、高純度の５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を効率的かつ経済的に製造することができることが分かる。
一方、本発明方法に係る工程ｃを行わない比較例１〜３では、工程ｄを行っても酸化が阻害されて、５−ヒドロキシメチルフルフラール酸化物を収率よく得ることができないことが分かる。