【手続補正書】
【提出日】平成28年10月14日(2016.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２〜５０個の結合したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、Ｃ９ＯＲＦ７２核酸の等長部分に少なくとも９０％相補的であり、該修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも一つの修飾を含む、前記化合物。
【請求項２】
修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、Ｃ９ＯＲＦ７２核酸の等長部分に少なくとも９０％相補的であり、該修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜６個のヌクレオシドを有する５’ウイングセグメントであって、該５’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、前記セグメント；
１〜６個のヌクレオシドを有する３’ウイングセグメントであって、該３’ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、前記セグメント；及び
８〜１５個のヌクレオシドを有するギャップセグメントであって、該ギャップセグメントの各ヌクレオシドがデオキシヌクレオシドである、前記セグメント
を含む、前記修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、Ｃ９ＯＲＦ７２核酸の等長部分に少なくとも１００％相補的である、請求項１又は２に記載の化合物、又は請求項３に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項５】
Ｃ９ＯＲＦ７２核酸が、配列番号１〜１０のいずれかの核酸塩基配列を有する、請求項４に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項６】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
一本鎖修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも一つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１、２及び４〜７のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３〜５のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項８に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項８に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項９に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が修飾核酸塩基である、請求項１、２及び４〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が修飾糖を含む、請求項１、２及び４〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、請求項１４に記載の化合物、又は請求項３〜５及び８〜１１のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
各二環式糖が糖の４’位と２’位との間に化学架橋を含み、各化学架橋が、４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’及び４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’から独立して選択され、ここで、各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシルから独立して選択される、請求項１６に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
少なくとも１つの化学架橋が、
４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’（ここで、Ｒはメチルである）；
４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’（ここで、ＲはＨである）；又は
４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’（ここで、Ｒは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である）
である、請求項１７に記載の化合物又は修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基又は２’−Ｏ−メチル基を含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３〜５、８〜１１及び１６〜１８のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
修飾オリゴヌクレオチドが、ヘキサヌクレオチド反復伸長以外にＣ９ＯＲＦ７２の領域に相補的な核酸塩基配列を有し、該ヘキサヌクレオチド反復伸長がＧＧＧＧＣＣ、ＧＧＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＣＧ、及びＧＧＧＧＧＣのいずれかを含む、請求項１、２及び４〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３〜５、８〜１１及び１６〜１９のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
複合基を含む、請求項１、２及び４〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１、２及び４〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３〜５、８〜１１及び１６〜２０のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、又はその塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項２３】
各修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基又は２’−Ｏ−メチル基を含む、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項１、２、４〜２１及び２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
糖代替物がモルホリノ又はペプチド核酸である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１、２、４〜２１及び２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１、２、４〜２１及び２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物を含む、二本鎖化合物。
【請求項２８】
複合基を含む、請求項２７に記載の二本鎖化合物。
【請求項２９】
修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３０〜３６９のいずれか１つの少なくとも８核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１、２、４〜２１及び２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物、請求項３〜５、８〜１１及び１６〜２０のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、又は請求項２２に記載の組成物。
【請求項３０】
修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３０〜３６９のいずれか１つを含む、又はからなる、請求項１、２、４〜２１及び２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物、請求項３〜５、８〜１１及び１６〜２０のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、又は請求項２２に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１、２、４〜２１及び２３〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項３〜５、８〜１１、１６〜２０、２９及び３０のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドを含む、神経変性疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項３２】
神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、非定型パーキンソン症候群、およびオリーブ橋小脳変性症（ＯＰＣＤ）のいずれか１つである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
ある特定の実施形態において、第２の化合物の共投与は、第１の化合物の効果を強化し、結果として化合物の共投与は、第１の化合物単独で投与する場合の効果よりも高い効果をもたらす。他の実施形態において、共投与は、単独で投与される時の化合物の効果の付加的な効果をもたらす。ある特定の実施形態において、共投与は、単独で投与される時の化合物の効果の相乗的な効果をもたらす。ある特定の実施形態において、第１の化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、第２の化合物は、アンチセンス化合物である。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］Ｃ９ＯＲＦ７２核酸またはＣ９ＯＲＦ７２相同核酸に相補的な一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む化合物。
［態様２］前記Ｃ９ＯＲＦ７２核酸は、ヒトＣ９ＯＲＦ７２核酸である、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記Ｃ９ＯＲＦ７２核酸は、ヘキサヌクレオチド反復伸長を含有する、態様１〜２に記載の化合物。
［態様４］前記Ｃ９ＯＲＦ７２核酸は、ヘキサヌクレオチド反復伸長を含有しない、態様１〜２に記載の化合物。
［態様５］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＣ９ＯＲＦ７２核酸に特異的にハイブリダイズすることができる、態様１〜４に記載の化合物。
［態様６］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＣ９ＯＲＦ７２核酸の等長部分に少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、態様１〜５に記載の化合物。
［態様７］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＣ９ＯＲＦ７２核酸のエクソン、イントロン、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、反復領域、スプライスジャンクション、エクソン：エクソンスプライスジャンクション、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、エクソン１ａ、エクソン１ｂ、エクソン１ｃ、エクソン１ｄ、エクソン１ｅ、エクソン２、エクソン３、エクソン４、エクソン５、エクソン６、エクソン７、エクソン８、エクソン９、エクソン１０、エクソン１１、イントロン１、イントロン２、イントロン３、イントロン４、イントロン５、イントロン６、イントロン７、イントロン８、イントロン９、またはイントロン１０のうちのいずれかに相補的である、態様１〜６に記載の化合物。
［態様８］１２〜３０個の結合したヌクレオシドからなり、配列番号３０〜３６９の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様９］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾を含む、態様１〜８のいずれかに記載の化合物。
［態様１０］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様９に記載の化合物。
［態様１１］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１０〜１１に記載の化合物。
［態様１３］少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様９〜１２に記載の化合物。
［態様１４］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有する少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様９〜１３に記載の化合物。
［態様１５］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、二環式糖を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］前記二環式糖は、４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎは１または２である）および４’−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−２’の中から選択される、４’〜２’架橋を含む、態様１５に記載の化合物。
［態様１７］前記二環式糖は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］修飾糖を有する前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシドは、非二環式の２’修飾された修飾糖部分を含む、態様１４に記載の化合物。
［態様１９］前記２’修飾糖部分は、２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］前記２’修飾糖部分は、２’−Ｏ−メチル基を含む、態様１８に記載の化合物。
［態様２１］修飾糖を有する前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシドは、糖代替物を含む、態様１４に記載の化合物。
［態様２２］前記糖代替物は、モルホリノである、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］前記糖代替物は、ペプチド核酸である、態様２１に記載の化合物。
［態様２４］各ヌクレオシドが修飾される、態様１３〜２３に記載の化合物。
［態様２５］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、態様９〜２４に記載の化合物。
［態様２６］前記修飾核酸塩基は、５’−メチルシトシンである、態様２５に記載の化合物。
［態様２７］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
結合したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント
結合したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント、を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接して、かつそれらの間に位置付けられ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様９〜２６に記載の化合物。
［態様２８］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、
１０個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
５個の結合したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、
５個の結合したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント、を含み、
前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接して、かつそれらの間に位置付けられ、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である、態様３７に記載の化合物。
［態様２９］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３０］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１６個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３１］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１７個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３２］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１８個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３３］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１９個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３４］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２０個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２８に記載の化合物。
［態様３５］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２１個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３６］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２２個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３７］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２３個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３８］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２４個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様３９］前記一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２５個の結合したヌクレオシドからなる、態様１〜２７に記載の化合物。
［態様４０］神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための、態様１〜３９のいずれかに記載の化合物の使用。
［態様４１］細胞を、エクソン１Ｂの上流を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることによって、ヘキサヌクレオチド反復伸長を含有するｍＲＮＡ転写産物の発現を選択的に阻害する方法。