【手続補正書】
【提出日】平成28年4月12日(2016.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式IXの化合物またはその塩:
2015520200.tif 000001
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合している。
【請求項２】
塩の形態であり、特に水和物の形態である、請求項1記載の式IXの化合物。
【請求項３】
塩が化合物1モルに対して水0.6〜1.4モル、特に化合物1モルに対して水0.8〜1.2モルを含む、請求項2記載の式IXの化合物。
【請求項４】
塩基付加塩の形態であり、塩基が水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン(2-アミノエタノール)、ジエタノールアミン(2,2'-イミノビス(エタノール))、トリエタノールアミン(2,2',2''-ニトリロトリス(エタノール))、エチレンジアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、モルホリン、1H-イミダゾール、N-メチル-グルカミン、L-リジン、コリン、L-アルギニン、ベネタミン(benethamine)、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、トロメタミン、2-(ジメチルアミノ)エタノール(デアノール)、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、ベンザチン、ヒドラバミンおよびベタインからなる群より選択される、請求項1記載の式IXの化合物。
【請求項５】
以下の式VIIIの化合物またはその塩:
2015520200.tif 000002
式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-クロロエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
【請求項６】
以下の式VIIの化合物またはその酸付加塩:
2015520200.tif 000003
式中、R1およびR3は互いに独立してアルキル、アリールまたはアルキルアリールより選択され; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位または7位に結合しており; R3はアミン部分-NR5R6で置換されていてもよく、R5およびR6は互いに独立して置換もしくは非置換アルキルを表し、あるいは、R5およびR6は一緒になって、R5とR6との間に位置する窒素と共に4員〜8員環構造を形成するC3〜C7アルキル鎖を表し、該環構造中の1個もしくは複数個の炭素原子は、窒素(N)、酸素(O)または硫黄(S)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい。
【請求項７】
構造的特徴(A)〜(D)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物:
(A) R1がC1〜C6アルキルであり、R2がC1〜C6アルカンジイルであり、かつY1およびY2が酸素を表し; 特にR1がC1〜C4アルキルであり、R2がC1〜C4アルカンジイルであり、かつY1およびY2が酸素を表す;
(B) R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルであり、かつY1およびY2が酸素を表す;
(C) R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、かつY1およびY2が酸素を表す; ならびに
(D) 式VIIIおよびVIIの化合物において、R3がC1〜C3アルキル、特にエチルである。
【請求項８】
R3が、R5とR6との間に位置する窒素と共にR5およびR6が形成する環構造の形態のアミン部分-NR5R6で置換され、該環構造が構造的特性(i)〜(v)のうち少なくとも1つを特徴とする、請求項5〜7のいずれか一項記載の式VIIIまたはVIIの化合物:
(i) 1個の炭素原子が1個の窒素原子または1個の酸素原子、特に1個の酸素原子で置き換えられている;
(ii) さらなる窒素原子が置換されているか(-NR7-)または非置換であり(-NH-)、特にアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルからなる群より選択されるR7で、より特にはアルキルで置換されている;
(iii) 環構造が5員環または6員環、特に6員環の形態である;
(iv) 環構造がピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリノからなる群より選択され、特にピペラジンまたはモルホリノ、より特にはモルホリノである;
(v) 環構造の原子が非置換でもよく、あるいは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルスルフィド、非置換アミノ(-NH2)、アルキルがC1〜C4アルキルであるジアルキルアミノからなる群より選択される置換基、特にC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよく、より特には、環構造は非置換である。
【請求項９】
酸付加塩の形態であり、酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、グルタミン酸、(+)-L-酒石酸、クエン酸、(-)-L-リンゴ酸、DL-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ステアリン酸、炭酸、チオシアン酸、グリセロール-リン酸、L-アスパラギン酸、マレイン酸、フマル酸、ガラクタル酸、D-グルクロン酸、グリコール酸、D-グルコヘプトン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、グルタル酸、セバシン酸、カプリン酸(デカン酸)、ラウリン酸、パルミチン酸、アルギン酸、安息香酸、ニコチン酸、プロピオン酸、カプリル酸(オクタン酸)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、シクラミン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ドデシル硫酸(dodecylsulfuric acid)、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パモ酸(pannoic acid)(エンボン酸)、2-オキソグルタル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、オレイン酸、(+)-ショウノウ酸、イソ酪酸およびオロト酸からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式IX、VIIIまたはVIIの化合物。
【請求項１０】
急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、(ホルモン依存性)乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、髄芽腫、膠芽腫および星状細胞腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患、特に、急性T細胞白血病、赤白血病、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、組織球性リンパ腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、大細胞気管支がん、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患、より特には、ユーイング骨肉腫、悪性黒色腫、膵がん、前立腺がん(鎖骨下リンパ節の転移)、結腸直腸腺がんおよび骨肉腫からなる群より選択される疾患の治療的処置における使用のための、その遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の請求項1〜9のいずれか一項記載の式IXまたはVIIIの化合物。
【請求項１１】
以下の式Vの化合物またはその酸付加塩を調製するための方法であって:
2015520200.tif 000004
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルであり; かつR3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表し、ニトロ基がベンゾイミダゾール環構造の4位、6位および7位に結合している;
R3がアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す場合、以下の式IIの化合物と:
2015520200.tif 000005
式中、R1は上記のように定義され、かつニトロ基がアニリン部分の3位、4位および6位のうちいずれか1つに結合している;
以下の式III1の化合物とを反応させ:
2015520200.tif 000006
式中、R2、Y1およびY2は上記のように定義され、かつR3'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、かつR4は-Y2-H、クロロ(-Cl)および-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'からなる群より選択される;
あるいは、R3がHを表す場合、式IIの化合物と以下の式III2の化合物または式III3の化合物とを反応させるが:
2015520200.tif 000007
式中、R2、Y1およびY2は上記のように定義され、かつR4'は互いに独立して-Y2-Hまたはクロロ(-Cl)を表し、特に、両方のR4'が-Y2-Hを表すか、または一方のR4'が-Y2-Hでありかつ他方のR4'がクロロ(-Cl)であり、より特には両方のR4'が-Y2-Hである;
但し、両方のR4'がクロロである式III3の化合物の場合、クロロ基をヒドロキシ基(-OH)に変換するために式IIのアミン化合物とアミドを形成しなかったクロロ基を加水分解する、方法。
【請求項１２】
以下の式IVの中間体化合物またはその酸付加塩の単離なしに行われる、請求項11記載の方法:
2015520200.tif 000008
式中、R1はアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; R2はアルカンジイル、アリーレン、アルキルアリーレンまたはアリールアルカンジイルを表し; かつR3はH、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し; Y1およびY2は互いに独立して酸素または硫黄を表す。
【請求項１３】
R1がC1〜C3アルキルであり、R2がC1〜C3アルカンジイルであり、R3がHまたはC1〜C3アルキルであり、かつY1およびY2が酸素を表し、特に、R1がメチルであり、R2がプロパンジイルであり、R3がHまたはエチルであり、かつY1およびY2が酸素を表し、かつ/あるいは、式III1、III2およびIII3の化合物において、Y1およびY2が酸素を表し、かつ/あるいは、式III1の化合物において、R4が-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'である、請求項11または12記載の方法。
【請求項１４】
請求項1〜10のいずれか一項記載の式IX、VIIIまたはVIIの化合物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 請求項11〜13のいずれか一項記載の方法に従って式Vの化合物を調製する工程、および
(b) 式Vの化合物を式IX、VIIIまたはVIIの化合物のいずれか1つにさらに変換する工程。
【請求項１５】
薬学的有効剤としてのその遊離酸/遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態の請求項1〜10のいずれか一項記載の式IXおよび/またはVIIIの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、経口投与および/または非経口投与用の薬学的組成物。