【手続補正書】
【提出日】平成28年9月5日(2016.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療する用途のための医薬の製造における免疫細胞の使用であって、
前記免疫細胞は前記対象から単離され、インビトロでＶＩＳＴＡアンタゴニストと接触させられ、それによって前記免疫細胞をインビトロで刺激したものである、
および／または
前記免疫細胞は、その天然の結合パートナー（複数可）に結合することができないＶＩＳＴＡの形態をコードする核酸分子またはＶＩＳＴＡ活性を阻害する核酸分子でトランスフェクトされたものである、
前記医薬は前記免疫細胞を含有し、前記対象に投与されるためのものである、
前記免疫細胞は、ＶＩＳＴＡに媒介される阻害性シグナルを阻害する、および／またはＶＩＳＴＡに媒介される阻害性シグナルを送達することができない、使用。
【請求項２】
状態は、癌または感染性疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、および任意にインビトロで増殖させてもよい、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
医薬の製造における、癌または感染を有する対象から得られた癌細胞または感染細胞の使用であって、
前記対象由来の癌細胞または感染細胞はＶＩＳＴＡ活性を阻害する核酸分子でトランスフェクトされ、それによって前記トランスフェクトされた細胞が、ＶＩＳＴＡに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって前記癌または感染性疾患に対する免疫応答を上方制御し、
前記癌細胞が、任意で免疫系の共刺激を達成する１つ以上の追加のポリペプチドでトランスフェクトされていてもよい、
前記医薬は前記癌細胞または感染細胞を含有する、使用。
【請求項５】
そのような追加のポリペプチドは、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＭＨＣクラスＩ  α鎖ポリペプチド、β２ミクログロブリンポリペプチド、ＭＨＣクラスＩＩ  α鎖ポリペプチド、および／またはＭＨＣクラスＩＩ  β鎖ポリペプチドから選択され、その結果、前記癌細胞がＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩポリペプチドをその細胞表面に発現する、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記癌細胞は、インビボまたはエキソビボで、ＭＨＣクラスＩＩ関連ポリペプチド（任意で不変鎖であってもよい）の発現を阻害するｓｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡをコードする遺伝子を発現するようにさらに改変されており、それによって、腫瘍関連抗原の提示を促進する、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＶＩＳＴＡ活性を阻害する前記核酸分子は、ＶＩＳＴＡに対してアンチセンスである核酸分子、非活性化抗ＶＩＳＴＡ抗体もしくはその可変領域をコードする核酸分子、またはその天然の結合パートナー（複数可）に結合することができないＶＩＳＴＡの形態をコードする核酸分子のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記免疫細胞は、さらにインビトロで前記対象の１つ以上の癌細胞と接触させられる、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記インビトロで刺激した免疫細胞、癌細胞または感染細胞を含有する前記医薬は、癌または感染の部位で前記対象への再導入のため、または前記癌または感染に血液を供給する血管への再導入のために使用される、請求項１または４に記載の使用。
【請求項１０】
１つ以上の癌または感染因子の抗原およびＶＩＳＴＡアンタゴニストを含有する医薬のさらなる使用により、対象における抗癌免疫または感染因子に対する免疫を活性化することをさらに含む、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、対象の免疫細胞上でのＶＩＳＴＡとその天然の結合パートナー（複数可）との間の相互作用を阻害する薬剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、抗ＶＩＳＴＡ抗体、ＶＩＳＴＡの天然の結合パートナーに対する抗体、ＶＩＳＴＡシグナル伝達の小分子阻害剤、ＶＩＳＴＡとその天然の結合パートナー（複数可）との間の相互作用の小分子阻害剤、ＶＩＳＴＡフラグメント、ＶＩＳＴＡの免疫細胞との相互作用を遮断するＶＩＳＴＡの形態もしくはそのフラグメントまたは抗原提示細胞上でＦｃ受容体に結合しないＶＩＳＴＡの可溶性形態、ＶＩＳＴＡの天然の結合パートナーの可溶性形態またはフラグメント、ＶＩＳＴＡの発現を下方制御するｓｉＲＮＡ分子および／またはＶＩＳＴＡ  ＤＮＡから転写されるｍＲＮＡの発現を下方制御するｓｉＲＮＡ分子、またはＶＩＳＴＡの天然の結合パートナーの発現を下方制御するｓｉＲＮＡから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ｓｉＲＮＡ分子は配列番号１または３の核酸配列の部分配列を含む、好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は配列番号３８〜６７のうちの１つ以上の核酸配列を含む、または前記ｓｉＲＮＡ分子はＶＩＳＴＡのＯＲＦまたはＵＴＲ領域を標的とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
癌は、結腸直腸癌、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、または癌腫である、請求項４に記載の使用。
【請求項１５】
ＰＤ−１アンタゴニスト、任意で抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ−Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性形態、もしくは可溶性形態、またはＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、任意で抗ＣＴＬＡ−４抗体、ＣＴＬＡ−４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＣＴＬＡ−４のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性、もしくは可溶性形態、またはＢ７−Ｈ４アンタゴニスト、任意で抗Ｂ７−Ｈ４抗体、Ｂ７−Ｈ４の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、またはＢ７−Ｈ４のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性、もしくは可溶性形態、または上述で挙げたものの組み合わせ
がさらに医薬に含まれる、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記対象に由来する試料中のＶＩＳＴＡの発現レベルを判定することがさらに治療に含まれる、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記対象に由来する前記試料は、前記癌の細胞、腫瘍微小環境、または末梢血のうちの１つ以上を含む、および／またはＴｒｅｇ、ＭＤＳＣ、および／または寛容原性ＤＣのうちの１つ以上を含む、および／または腫瘍生検または腫瘍細胞を含む試料を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
上昇したレベルのＶＩＳＴＡ発現が、前記ＶＩＳＴＡアンタゴニストの投与の前に前記患者試料に検出される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
免疫応答を上方制御する１つ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
前記１つ以上の追加の薬剤は、共刺激性受容体を介してシグナルを伝達し、それによって前記免疫応答をさらに増大させる、Ｂ７ファミリーメンバーの形態を含むか、または１つ以上のサイトカイン、アジュバント、共刺激性分子の刺激性形態、もしくはそれらのリガンドを含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
放射線療法、化学療法、および／または抗癌生物製剤の投与であり得る、別の抗癌治療と組み合わせて医薬が有効であり、それによって前記別の抗癌治療の有効性を増加させる、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
状態は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌、Ｂ細胞性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、ユーイングファミリーの肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌（Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ）、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞性白血病、有毛細胞性白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リ���パ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌（Ｍｏｕｔｈ  Ｃａｎｃｅｒ）、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌腫、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌（Ｏｒａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、セミノーマ、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍（Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｔｕｍｏｒ）、脊髄腫瘍（Ｓｐｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒ）、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌（Ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはこれらの組み合わせから選択される癌である、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１または４の用途に好適な組成物。
【請求項２４】
ＶＩＳＴＡ活性またはＶＩＳＴＡのその天然の結合パートナー（複数可）との相互作用を阻害する薬剤と、癌または感染因子の抗原と、を含む、請求項１に記載の方法に用いるための、癌または感染性疾患ワクチン。
【請求項２５】
癌抗原およびＶＩＳＴＡ活性を阻害する核酸分子の両方をコードする遺伝子を含む、抗癌ワクチン接種のためのベクターを含む、請求項１に記載の方法に用いるための癌ワクチン。
【請求項２６】
ＰＤ−１リガンド、例えば、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体を含む、請求項２３、２４または２５に記載の組成物またはワクチン。
【請求項２７】
対象において感染因子に対する免疫を促進するために医薬が使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
感染因子は、細菌、酵母、真菌、原虫、マイコプラズマ、ウイルス、プリオン、および寄生虫を含む、請求項２７に記載の使用。