【手続補正書】
【提出日】平成27年12月1日(2015.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；  ｍｉＲ−１０３、ｍｉＲ−１９３、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１３６、ｍｉＲ−１９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ、ｍｉＲ−３７７、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−３２８、ｍｉＲ−２９６−３ｐからなる群から選択される少なくとも１種類の活性化ｍｉＲのｍｉＲＮＡ発現を測定し；
前記試料中で測定された前記活性化ｍｉＲが活性化されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種類の活性化ｍｉＲにｍｉＲ−１０３、ｍｉＲ−１９３、およびｍｉＲ−１２８が含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
ｍｉＲ−３４１、ｍｉＲ−２９７ｃ、ｍｉＲ−４２３−５ｐ、ｍｉＲ７６２；ｍｉＲ−２１３５、ｍｉＲ−４２３−５ｐ、ｍｉＲ−２９７ｃからなる群から選択される少なくとも１種類の阻害ｍｉＲのマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）発現を測定し；
前記試料中で測定された前記阻害ｍｉＲが阻害されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項４】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
ｍｉＲ−１９ａ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ、ｍｉＲ−３０１ａ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２１８、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−３３、ｍｉＲ−３７７、ｍｉＲ−１１９６からなる群から選択される少なくとも１種類の活性化ｍｉＲのｍｉＲＮＡ発現を測定し；
前記試料中で測定された前記活性化ｍｉＲが活性化されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項５】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
ｍｉＲ−３７５−Ａ、ｍｉＲ−６１５−Ｐ、ｍｉＲ−７０６−Ｐ、ｍｉＲ−４８５−３ｐ−Ａ、ｍｉＲ−２９０−Ｐ、ｍｉＲ−５４３−Ａ、ｍｉＲ−４２５−３ｐ−Ａ、ｍｉＲ−３２６−Ａ、ｍｉＲ−５８９−Ａ、ｍｉＲ−１２９−２−Ａ、ｍｉＲ−５５３−Ａ、ｍｉＲ−９６−Ａ、ｍｉＲ−７−２−Ａ、ｍｉＲ−５１９ｅ＊−５ｐ−Ａ、ｍｉＲ−２９３−Ａ、ｍｉＲ−５５１ａ−Ａ、ｍｉＲ−５９４−Ｐ、ｍｉＲ−６０１−Ａ、ｍｉＲ−４８７ｂ−Ａ、ｍｉＲ−６７６−３ｐ−Ａ、ｍｉＲ−５００−Ｐからなる群から選択される少なくとも１種類の活性化ｍｉＲのｍｉＲＮＡ発現を測定し；
前記試料中で測定された前記活性化ｍｉＲが活性化されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項６】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
ｍｉＲ−１０３、ｍｉＲ−１９３、ｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１３６、ｍｉＲ−１９９ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２７ｂ、ｍｉＲ−３７７、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−３２８、ｍｉＲ−２９６−３ｐ、ｍｉＲ−１９ａ、ｍｉＲ−１２６−５ｐ、ｍｉＲ−２９ｂ、ｍｉＲ−３０１ａ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２１８、ｍｉＲ−１４２−３ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１４４、ｍｉＲ−３３、ｍｉＲ−３７７、ｍｉＲ−１１９６、ｍｉＲ−３７５−Ａ、ｍｉＲ−６１５−Ｐ、ｍｉＲ−７０６−Ｐ、ｍｉＲ−４８５−３ｐ−Ａ、ｍｉＲ−２９０−Ｐ、ｍｉＲ−５４３−Ａ、ｍｉＲ−４２５−３ｐ−Ａ、ｍｉＲ−３２６−Ａ、ｍｉＲ−５８９−Ａ、ｍｉＲ−１２９−２−Ａ、ｍｉＲ−５５３−Ａ、ｍｉＲ−９６−Ａ、ｍｉＲ−７−２−Ａ、ｍｉＲ−５１９ｅ＊−５ｐ−Ａ、ｍｉＲ−２９３−Ａ、ｍｉＲ−５５１ａ−Ａ、ｍｉＲ−５９４−Ｐ、ｍｉＲ−６０１−Ａ、ｍｉＲ−４８７ｂ−Ａ、ｍｉＲ−６７６−３ｐ−Ａ、ｍｉＲ−５００−Ｐ、ｍｉＲ−７０６、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−３２８、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−３３８、およびｍｉＲ−４８３からなる群から選択される少なくとも１種類の活性化ｍｉＲのｍｉＲＮＡ発現を測定し；
前記試料中で測定された前記活性化ｍｉＲが活性化されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項７】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
ＲＰＬ１３Ａ、Ｎｐａｓ２、Ａｒｎｔｌ、Ｋｉｔｌ、Ｍａｌａｔ１、Ｅｐｔ１、１８１００１４Ｂ０１Ｒｉｋ、Ａｅｓ、Ｓｅｐｗ１、Ｒａｂ４ａ、ｂａｋ１、ｍａｌｌ、Ｚｆａｎｄ５、Ｎｆｉｌ３、Ｎｐａｓ２、およびＩｒｆ２ｂｐ２１７００１１０Ｋ１７Ｒｉｋからなる群から選択される少なくとも１種類の活性化ｍＲＮＡのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）発現を測定し；
前記試料中で測定された前記活性化ｍＲＮＡが活性化されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項８】
少なくとも１種類の活性化ｍＲＮＡにＫｉｔｌが含まれる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
Ｓｌｃ３８ａ１０、Ａｅｓ、Ｒａｂ５ｃ、Ｃｆｌ１、ＰＰＡＲＤ、Ａｃｔｂ、Ｐｔｔｇ１ｉｐ、Ｅｓｐｎ、Ｅｌｏｖｌ１、Ａｎｇｐｔｌ２、Ｈｌｆ、Ｐｅｒ２、Ｔｅｆ、Ｐｅｒ３、Ｄｂｐ；Ｓｔｅ２０ａ１、およびＧｍ１２９からなる群から選択される少なくとも１種類の阻害ｍＲＮＡのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）発現を測定し；
前記試料中で測定された前記阻害ｍＲＮＡが阻害されている場合、前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるとの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項１０】
さらにＡｎｇ４；Ｂａｍｂｉ、Ｃｄ２４ａ、Ｃｃｌ６、Ｅｎｔｐｄ５、Ｗｅｅ１、Ａｎｋ３、Ｔｒｐ５３、Ｓｅｌ１ｌ、Ｕｂｅ４ｂ、Ａｒｉｄ５ｂ、Ｐｒｋａｂ２、Ｐｅｒ１、Ｂａｃｅ１、およびＳｔｏｘ２からなる群から選択される少なくとも１種類の阻害ｍＲＮＡを測定することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヒト対象または動物対象においてＮＳＡＩＤがん化学予防処置の有効性を評価する方法であって、以下の工程：
ＮＳＡＩＤ処置を受けている対象から採取した核酸を含有する試料を得て；
少なくとも１種類のｍＲＮＡおよび／またはｍｉＲバイオマーカーを測定し；
前記少なくとも１種類のｍＲＮＡおよび／またはｍｉＲバイオマーカーの発現に基づいて前記ＮＳＡＩＤ処置が有効であるかどうかの指標を提供する；
を含む、前記方法。
【請求項１２】
前記試料が組織、血液、腫瘍、便、粘液、形成異常組織、結腸直腸組織、卵巣組織、尿路上皮組織、子宮内膜組織、結腸直腸管腫瘍、結腸直腸癌腫、結腸直腸腺腫、結腸直腸ポリープ、胃腸管腫瘍、小腸癌腫、小腸ポリープ、子宮内膜腫瘍、子宮内膜癌腫、子宮内膜増殖症、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群の少なくとも１種類から抽出された試料である、上記の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記測定がハイブリダイゼーションアッセイ、マイクロアレイチップ、ｎ−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ）分析、ｍｉＲ−Ｓｅｑ分析、ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、マイクロ流体カード、オリゴヌクレオチドプローブ、およびノーザンブロットからなる群から選択される１種類又はこれ以上の方法により実施される、上記の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記指標を提供する工程がさらに前記試料の発現を対照レベルと比較することを含み、前記対照レベルががん性組織、健康な組織、およびより早い時点において前記対象から採取された組織からなる群から選択される組織における対照発現レベルの測定から決定され、前記より早い時点が１週間、１ヶ月、６ヶ月、２００日、１年、４００日、１８ヶ月、６００日、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、および１１年のいずれかより大きい、上記の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ヒト対象または動物対象においてマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を示す腫瘍を阻害するための医薬組成物であって、有効なＮＳＡＩＤを含み、そして当該ＮＳＡＩＤは５年を超える期間の間投与される、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がんまたはリンチ症候群（ＬＳ／ＨＮＰＣＣ）において腫瘍発生率を抑制するための医薬組成物であって、療法上有効用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、ここで前記ＮＳＡＩＤはナプロキセンおよび／またはナプロキセンナトリウムである、前記医薬組成物。
【請求項１８】
以下の工程：
療法上有効用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与を受けた対象から採取した試料を得て；そして
処置の有効性を活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、および阻害ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを測定することにより監視する；
を含む、ＬＳ／ＨＮＰＣＣにおいて腫瘍発生率の抑制を監視する方法。
【請求項１９】
以下の工程：
療法上有効用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与を受けた対象から採取した試料を得て；そして  処置の有効性を活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、および阻害ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを測定することにより監視する；を含む、ＬＳ／ＨＮＰＣＣにおいて腫瘍進行の抑制を監視する方法。
【請求項２０】
ＬＳ／ＨＮＰＣＣにおいて腫瘍進行を抑制するための医薬組成物であって、療法上有効用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、ここで前記ＮＳＡＩＤはナプロキセンおよび／またはナプロキセンナトリウムである、前記医薬組成物。
【請求項２１】
以下の工程：
療法上有効用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与を受けた対象から採取した試料を得て；そして  処置の有効性を活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、および阻害ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを測定することにより監視する；を含む、ＬＳ／ＨＮＰＣＣの処置を監視する方法。
【請求項２２】
ＬＳ／ＨＮＰＣＣを処置するための医薬組成物であって、療法上有効用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、前記医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンおよび／またはナプロキセンナトリウムである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＮＳＡＩＤがナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、一酸化窒素供与アセチルサリチル酸、スリンダク、一酸化窒素供与スリンダク、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、エトドラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシカブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｃａｂ）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ニメスリド、およびニフルム酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ）、およびリコフェナク（ｌｉｃｏｆｅｎａｃ）からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも２種類のＮＳＡＩＤの組合せが含まれる、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
以下の工程：
ある用量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与を受けた対象から採取した試料を得て；
処置の有効性を、活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、および阻害ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを測定することにより監視し；そして
その後前記用量を療法上有効レベルまで増大または減少させた用量の投与を受けた対象から採取した試料において前記少なくとも１種類のバイオマーカーを測定し、そして対照と比較することにより療法上有効レベルの指標を提供する；
を含む、ＬＳ／ＨＮＰＣＣを処置するためのＮＳＡＩＤの投与量の指標を提供する方法。
【請求項２７】
以下の工程：
試験ＮＳＡＩＤ化合物をヒト以外の動物対象に投与し；
活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、および阻害ｍＲＮＡからなる群から選択される少なくとも１種類のバイオマーカーを測定し；そして
前記試験化合物のバイオマーカーの発現プロファイルを試験された有効性のＮＳＡＩＤ化合物に関するバイオマーカーの発現プロファイルと比較する；
を含む、ＮＳＡＩＤ化合物をスクリーニングするための方法。
【請求項２８】
以下の工程：
ａ）対象から採取した試料を得て；
ｂ）がんのバイオマーカーとしての１種類又はこれ以上のｍｉＲＮＡおよび内部対照ＲＮＡの発現レベルを決定し；
ｃ）がんのバイオマーカーとしての前記１種類以上のｍｉＲＮＡの相対発現レベルを計算し；
ｄ）１個以上の変数を用いることにより予測モデルを計算し、ここで前記変数にはがんのバイオマーカーとしての前記１種類以上のｍｉＲＮＡの相対発現レベルが含まれ；そして
ｅ）前記予測モデルによりがん進行リスク発生確率を計算し、ここで前記疾患リスク発生確率が０．５より大きい場合、前記対象はがんの進行の危険にさらされている指標を提供する；
を含む、がんのインビトロ診断のための患者のがんに関する臨床状態の評価のための方法。
【請求項２９】
以下の工程：
試料中の少なくともバイオマーカーレベルのレベルを対照と比較し、ここで前記少なくとも１種類のバイオマーカーは活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、および阻害ｍＲＮＡ、ならびにそれらの組み合わせから選択され；そして
前記試料において前記対照と比較して少なくともバイオマーカーの前記レベルが低減しているかどうか、または前記少なくとも１種類のバイオマーカーのレベルが変化しているかどうかを決定し、それによりＬＳ／ＨＮＰＣＣを有する対象において生存に関する予後を特性付ける；
を含む、ＬＳ／ＨＮＰＣＣを有する対象において生存に関する予後を提供するための方法。
【請求項３０】
以下の工程：
試料中の少なくとも１種類のバイオマーカーのレベルを対照と比較し、ここで前記少なくとも１種類のバイオマーカーは活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、阻害ｍＲＮＡ、およびそれらの組み合わせから選択され；そして
前記試料において前記対照と比較して前記少なくとも１種類のバイオマーカーのレベルが低減しているかどうか、または前記少なくとも１種類のバイオマーカーのレベルが上昇しているかどうかを決定し、それにより前記対象におけるＬＳ／ＨＮＰＣＣの進行の指標を提供する；
を含む、対象においてＬＳ／ＨＮＰＣＣの進行の指標を提供するための方法。
【請求項３１】
上記の方法のいずれかに従ってＬＳ／ＨＮＰＣＣを有する対象の低い生存率に関する予後を提供するための分子マーカーの診断キットであって、前記キットが複数の核酸分子を含み、それぞれの核酸分子がマイクロＲＮＡおよび／またはメッセンジャーＲＮＡ配列をコードしており、
ここで少なくとも１個のｍｉＲＮＡ配列はｍｉＲ−１０３であり；かつ
ここで前記複数の核酸分子の１種類又はこれ以上は標的細胞においておよび１種類又はこれ以上の対照細胞において差次的に発現しており、かつここで前記１種類以上の差次的に発現している核酸分子は一緒にＬＳ／ＨＮＰＣＣを有する対象における低い生存率の予後の指標となる核酸発現シグネチャーを表す、前記キット。
【請求項３２】
以下の工程：
試料中の少なくとも１種類のバイオマーカーのレベルを対照と比較し、ここで該少なくとも１種類のバイオマーカーは活性化ｍｉＲ、阻害ｍｉＲ、活性化ｍＲＮＡ、阻害ｍＲＮＡ、およびそれらの組み合わせから選択され；そして、
前記試料中で前記対照と比較して前記少なくとも１種類のバイオマーカーのレベルが低減しているかどうか、または前記少なくとも１種類のｍｉＲのレベルが上昇しているかどうかを決定し、それにより前記対象の疾患を特性付ける指標を提供する；
を含む、ＬＳ／ＨＮＰＣＣを有する、または有することが疑われる対象の疾患を特性付ける指標を提供するための方法。