【手続補正書】
【提出日】平成28年5月20日(2016.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲノム片レベルを胎児における性染色体核型の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記性染色体核型が、ＸＸ、ＸＹ、ＸＸＸ、Ｘ、ＸＸＹおよびＸＹＹから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係であり、および該関係の傾きが、線形回帰により決定される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
各実験的バイアスが、実験的バイアス係数であり、前記実験的バイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の線形関係の傾きである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および該関係の傾きが、線形回帰によって決定される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数２７】
2015521482.tif 000001
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記実験的バイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記マッピング特徴が、ＧＣ含量であり、および前記実験的バイアスが、ＧＣバイアスである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ｃ）において算出された前記ゲノム片レベルに対して二次正規化を適用するステップを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記二次正規化が、ＧＣ正規化を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ｃ）において算出された複数のゲノム片レベルから染色体Ｘ上昇および染色体Ｙ上昇を決定するステップを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
二次元グラフ上に、前記染色体Ｙ上昇またはその導関数に対して、前記染色体Ｘ上昇またはその導関数をプロットし、それによりプロット位置を作製するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を検出するステップを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を検出するステップを含まない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および前記誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について前記配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記閾が、第１のゲノム片レベルと第２のゲノム片レベルの間の３．５以上の標準偏差ギャップに従い選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記誤差の尺度が、Ｒ因子であり、および約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードカウントが、（ｂ）の前に除去される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記参照ゲノムの部分が、１つまたは複数の性染色体内にある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２０部分以上である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
染色体Ｙついての前記部分が、ｃｈｒＹ＿１２５、ｃｈｒＹ＿１６９、ｃｈｒＹ＿１７０、ｃｈｒＹ＿１７１、ｃｈｒＹ＿１７２、ｃｈｒＹ＿１８２、ｃｈｒＹ＿１８３、ｃｈｒＹ＿１８４、ｃｈｒＹ＿１８６、ｃｈｒＹ＿１８７、ｃｈｒＹ＿１９２、ｃｈｒＹ＿４１７、ｃｈｒＹ＿４４８、ｃｈｒＹ＿４４９、ｃｈｒＹ＿４７３、ｃｈｒＹ＿４８０、ｃｈｒＹ＿４８１、ｃｈｒＹ＿４８５、ｃｈｒＹ＿４９１、ｃｈｒＹ＿５０２、ｃｈｒＹ＿５１９、ｃｈｒＹ＿５３５、ｃｈｒＹ＿５５９、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７、ｃｈｒＹ＿１１７８の中から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
染色体Ｙについての前記部分が、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
染色体Ｙについての前記部分が、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数を含まない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
（ｂ）の前に、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数についてのゲノム片レベル、またはそれらの導関数を、ｃｈｒＹ＿１２５、ｃｈｒＹ＿１６９、ｃｈｒＹ＿１７０、ｃｈｒＹ＿１７１、ｃｈｒＹ＿１７２、ｃｈｒＹ＿１８２、ｃｈｒＹ＿１８３、ｃｈｒＹ＿１８４、ｃｈｒＹ＿１８６、ｃｈｒＹ＿１８７、ｃｈｒＹ＿１９２、ｃｈｒＹ＿４１７、ｃｈｒＹ＿４４８、ｃｈｒＹ＿４４９、ｃｈｒＹ＿４７３、ｃｈｒＹ＿４８０、ｃｈｒＹ＿４８１、ｃｈｒＹ＿４８５、ｃｈｒＹ＿４９１、ｃｈｒＹ＿５０２、ｃｈｒＹ＿５１９、ｃｈｒＹ＿５３５およびｃｈｒＹ＿５５９の１つまたは複数についてのゲノム片レベル、またはそれらの導関数と、比較し、それにより比較を作製するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数についての配列リードカウントが、前記比較に従い（ｂ）の前に除去されるか、または置き換えられる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２３５０部分以上である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記参照ゲノムの各部分が、所定の長さのヌクレオチド配列を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記所定の長さが、約５０キロ塩基である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ゲノム片レベルを胎児における性染色体異数性の有無の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定するステップ；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項３０】
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記性染色体が、Ｘ染色体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記性染色体がＹ染色体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記参照ゲノムの部分が、性染色体のセグメント内にある、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記性染色体異数性が、性染色体のセグメントの異数性である、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記性染色体異数性が、ＸＸＸ、ＸＸＹ、Ｘ、およびＸＹＹから選択される、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および該誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、請求項２９から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記関係の傾きが、線形回帰により決定される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
各ＧＣバイアスが、ＧＣバイアス係数である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＧＣバイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのリードカウントおよびＧＣ含量との間の線形関係の傾きである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、請求項２９から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
各ＧＣバイアスが、ＧＣ曲率推定値を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、請求項２９から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数２８】
2015521482.tif 000002
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記ＧＣバイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、請求項２９から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、請求項２９から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、請求項２９から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記性染色体異数性の有無が、８０％以上の感度および９８％以上の特異性で前記胎児について同定される、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記性染色体異数性の有無が、８０％以上の感度および９９％以上の特異性で前記胎児について同定される、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記性染色体異数性の有無が、９９％以上の感度および９８％以上の特異性で前記胎児について同定される、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記性染色体異数性の有無が、９９％以上の感度および９９％以上の特異性で前記胎児について同定される、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記性染色体異数性の有無が、１００％の感度および９８％以上の特異性で前記胎児について同定される、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記性染色体異数性の有無が、１００％の感度および９９％以上の特異性で前記胎児について同定される、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、請求項２９から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、請求項２９から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記女性被験体が、妊娠女性である、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、システム。
【請求項６３】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、装置。
【請求項６４】
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣ）バイアスを決定し；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項６５】
ゲノム片レベルを胎児の性別の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定するステップ；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項６６】
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記性染色体が、Ｘ染色体である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記性染色体が、Ｙ染色体である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および該誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、請求項６５から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係である、請求項６５から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記関係の傾きが、線形回帰により決定される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
各ＧＣバイアスが、ＧＣバイアス係数である、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＧＣバイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのリードカウントおよびＧＣ含量との間の線形関係の傾きである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、請求項６５から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
各ＧＣバイアスが、ＧＣ曲率推定値を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、請求項６５から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数２９】
2015521482.tif 000003
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記ＧＣバイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、請求項６５から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、請求項６５から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、請求項６５から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
胎児の性別が、９９％以上の感度および９９％以上の特異性で決定される、請求項６５から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、請求項６５から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、請求項６５から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記女性被験体が、妊娠女性である、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、システム。
【請求項９１】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、装置。
【請求項９２】
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項９３】
ゲノム片レベルを胎児における性染色体核型の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定するステップ；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項９４】
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記性染色体が、Ｘ染色体である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記性染色体が、Ｙ染色体である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および前記誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、請求項９３から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係である、請求項９３から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記関係の傾きが、線形回帰により決定される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
各ＧＣバイアスが、ＧＣバイアス係数である、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＧＣバイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのリードカウントおよびＧＣ含量との間の線形関係の傾きである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、請求項９３から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
各ＧＣバイアスが、ＧＣ曲率推定値を含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、請求項９３から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数３０】
2015521482.tif 000004
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記ＧＣバイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、請求項９３から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、請求項９３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、請求項９３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記性染色体核型が、ＸＸ、ＸＹ、ＸＸＸ、Ｘ、ＸＸＹおよびＸＹＹから選択される、請求項９３から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、請求項９３から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、請求項９３から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記女性被験体が、妊娠女性である、請求項１１３または１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される、システム。
【請求項１１９】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣ）バイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い前記胎児についての性染色体核型を決定するよう構成される、装置。
【請求項１２０】
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項１２１】
ゲノム片レベルを胎児における性染色体異数性の有無の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項１２２】
前記性染色体異数性が、ＸＸＸ、ＸＸＹ、Ｘ、およびＸＹＹから選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記性染色体異数性が、性染色体のセグメントの異数性である、請求項１２１または１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
ゲノム片レベルを胎児の性別の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項１２５】
ゲノム片レベルを胎児における性染色体核型の指標とする方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについての該ゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児における性染色体核型を検出するステップ
を含む、方法。
【請求項１２６】
前記性染色体核型が、ＸＸ、ＸＹ、ＸＸＸ、Ｘ、ＸＸＹおよびＸＹＹから選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係であり、および該関係の傾きが、線形回帰により決定される、請求項１２１から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
各実験的バイアスが、実験的バイアス係数であり、該実験的バイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の線形関係の傾きである、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、請求項１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
各実験的バイアスが、実験的バイアスの曲率推定値を含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、請求項１２１から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数３１】
2015521482.tif 000005
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記実験的バイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、請求項１２１から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記参照ゲノムの部分の数が、約４０，０００部分以上である、請求項１２１から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記マッピング特徴が、ＧＣ含量であり、および前記実験的バイアスが、ＧＣバイアスである、請求項１２１から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記マッピング特徴が、マッピング性の測定値であり、および前記実験的バイアスが、マッピング性バイアスである、請求項１２１から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
（ｃ）における前記関係が、非線形である、請求項１２１から１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および該誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について前記配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、請求項１２１から１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記閾が、第１のゲノム片レベルと第２のゲノム片レベルの間の３．５以上の標準偏差ギャップに従い選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、請求項１３８または１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、請求項１２１から１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記性染色体が、Ｘ染色体である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記性染色体が、Ｙ染色体である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、請求項１２１から１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
染色体Ｙについての部分のサブセットが選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
染色体Ｙについての部分の前記サブセットが、各部分について決定されたｔ値に従い選択される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ｔ値が、式β：
【数３２】
2015521482.tif 000006
に従い各部分について決定され、この式中、ｔが、所与のＣｈｒＹビンについてのｔ値であり；Ｎｍが、男性正倍数体妊娠の数であり；Ｙｍが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｍ男性妊娠について評価された中央値ＰＥＲＵＮ正規化カウントであり；Ｓｍが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｍ男性妊娠について評価されたＭＡＤ  ＰＥＲＵＮ正規化カウントであり；Ｎｆが、女性正倍数体妊娠の数であり；Ｙｆが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｆ女性妊娠について評価された中央値ＰＥＲＵＮ正規化カウントであり；およびＳｆが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｆ女性妊娠について評価されたＭＡＤ  ＰＥＲＵＮ正規化カウントである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
５０より大きいまたはこれに等しいｔ値を有する部分が選択される、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、請求項１２１から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２０部分以上である、請求項１２１から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２６部分である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２３部分である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記部分が、表３のゲノム片の中から選択される、請求項１５１、１５２または１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記部分が、ＣｈｒＹ＿１１７６、ＣｈｒＹ＿１１７７、およびＣｈｒＹ＿１１７６を含まない、請求項１５１から１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、請求項１２１から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２３５０部分以上である、請求項１２１から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２３８２部分である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、請求項１２１から１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、請求項１２１から１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記女性被験体が、妊娠女性である、請求項１５９または１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記参照ゲノムの各部分が、所定の長さのヌクレオチド配列を含む、請求項１２１から１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記所定の長さが、約５０キロ塩基である、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
（ｃ）において算出された前記ゲノム片レベルに対して二次正規化を適用するステップを含む、請求項１２１から１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記二次正規化が、ＧＣ正規化を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
（ｃ）において算出された複数のゲノム片レベルから染色体Ｘ上昇および染色体Ｙ上昇を決定するステップを含む、請求項１２１から１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
二次元グラフ上に、前記染色体Ｙ上昇またはその導関数に対して、前記染色体Ｘ上昇またはその導関数をプロットし、それによりプロット位置を作製するステップを含む、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を検出するステップを含む、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を検出するステップを含まない、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７２】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、システム。
【請求項１７３】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、装置。
【請求項１７４】
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項１７５】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、システム。
【請求項１７６】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、装置。
【請求項１７７】
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項１７８】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される、システム。
【請求項１７９】
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される、装置。
【請求項１８０】
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
いくつかの態様において、コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品も提供し、該製品は、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；（ｂ）（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての前記参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；（ｃ）前記実験的バイアスと前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、前記参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより前記算出されたゲノム片レベルを提供し；そして（ｄ）前記算出されたゲノム片レベルに従い前記胎児についての性染色体異数性の有無を同定する、胎児の性別を決定する、および／または前記胎児についての性染色体核型を決定するよう構成される命令を含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
胎児における性染色体核型を決定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定するステップ
を含む、方法。
（項目２）
前記性染色体核型が、ＸＸ、ＸＹ、ＸＸＸ、Ｘ、ＸＸＹおよびＸＹＹから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係であり、および該関係の傾きが、線形回帰により決定される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
各実験的バイアスが、実験的バイアス係数であり、前記実験的バイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の線形関係の傾きである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および該関係の傾きが、線形回帰によって決定される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数２７】
2015521482.tif 000007
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記実験的バイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記マッピング特徴が、ＧＣ含量であり、および前記実験的バイアスが、ＧＣバイアスである、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
（ｃ）において算出された前記ゲノム片レベルに対して二次正規化を適用するステップを含む、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記二次正規化が、ＧＣ正規化を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
（ｃ）において算出された複数のゲノム片レベルから染色体Ｘ上昇および染色体Ｙ上昇を決定するステップを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
二次元グラフ上に、前記染色体Ｙ上昇またはその導関数に対して、前記染色体Ｘ上昇またはその導関数をプロットし、それによりプロット位置を作製するステップを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を決定するステップを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を決定するステップを含まない、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および前記誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について前記配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記閾が、第１のゲノム片レベルと第２のゲノム片レベルの間の３．５以上の標準偏差ギャップに従い選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記誤差の尺度が、Ｒ因子であり、および約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードカウントが、（ｂ）の前に除去される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記参照ゲノムの部分が、１つまたは複数の性染色体内にある、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２０部分以上である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
染色体Ｙついての前記部分が、ｃｈｒＹ＿１２５、ｃｈｒＹ＿１６９、ｃｈｒＹ＿１７０、ｃｈｒＹ＿１７１、ｃｈｒＹ＿１７２、ｃｈｒＹ＿１８２、ｃｈｒＹ＿１８３、ｃｈｒＹ＿１８４、ｃｈｒＹ＿１８６、ｃｈｒＹ＿１８７、ｃｈｒＹ＿１９２、ｃｈｒＹ＿４１７、ｃｈｒＹ＿４４８、ｃｈｒＹ＿４４９、ｃｈｒＹ＿４７３、ｃｈｒＹ＿４８０、ｃｈｒＹ＿４８１、ｃｈｒＹ＿４８５、ｃｈｒＹ＿４９１、ｃｈｒＹ＿５０２、ｃｈｒＹ＿５１９、ｃｈｒＹ＿５３５、ｃｈｒＹ＿５５９、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７、ｃｈｒＹ＿１１７８の中から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
染色体Ｙについての前記部分が、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
染色体Ｙについての前記部分が、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数を含まない、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
（ｂ）の前に、ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数についてのゲノム片レベル、またはそれらの導関数を、ｃｈｒＹ＿１２５、ｃｈｒＹ＿１６９、ｃｈｒＹ＿１７０、ｃｈｒＹ＿１７１、ｃｈｒＹ＿１７２、ｃｈｒＹ＿１８２、ｃｈｒＹ＿１８３、ｃｈｒＹ＿１８４、ｃｈｒＹ＿１８６、ｃｈｒＹ＿１８７、ｃｈｒＹ＿１９２、ｃｈｒＹ＿４１７、ｃｈｒＹ＿４４８、ｃｈｒＹ＿４４９、ｃｈｒＹ＿４７３、ｃｈｒＹ＿４８０、ｃｈｒＹ＿４８１、ｃｈｒＹ＿４８５、ｃｈｒＹ＿４９１、ｃｈｒＹ＿５０２、ｃｈｒＹ＿５１９、ｃｈｒＹ＿５３５およびｃｈｒＹ＿５５９の１つまたは複数についてのゲノム片レベル、またはそれらの導関数と、比較し、それにより比較を作製するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
ｃｈｒＹ＿１１７６、ｃｈｒＹ＿１１７７およびｃｈｒＹ＿１１７６のうちの１つまたは複数についての配列リードカウントが、前記比較に従い（ｂ）の前に除去されるか、または置き換えられる、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２３５０部分以上である、項目１７に記載の方法。
（項目２５）
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記参照ゲノムの各部分が、所定の長さのヌクレオチド配列を含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記所定の長さが、約５０キロ塩基である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
胎児における性染色体異数性の有無を同定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定するステップ；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定するステップ
を含む、方法。
（項目３０）
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記性染色体が、Ｘ染色体である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記性染色体がＹ染色体である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、項目２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記参照ゲノムの部分が、性染色体のセグメント内にある、項目２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記性染色体異数性が、性染色体のセグメントの異数性である、項目２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記性染色体異数性が、ＸＸＸ、ＸＸＹ、Ｘ、およびＸＹＹから選択される、項目２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および該誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、項目２９から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係である、項目１から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記関係の傾きが、線形回帰により決定される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
各ＧＣバイアスが、ＧＣバイアス係数である、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＧＣバイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのリードカウントおよびＧＣ含量との間の線形関係の傾きである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、項目２９から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
各ＧＣバイアスが、ＧＣ曲率推定値を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、項目２９から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数２８】
2015521482.tif 000008
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記ＧＣバイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、項目２９から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、項目２９から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、項目２９から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記性染色体異数性の有無が、８０％以上の感度および９８％以上の特異性で前記胎児について同定される、項目２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記性染色体異数性の有無が、８０％以上の感度および９９％以上の特異性で前記胎児について同定される、項目２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記性染色体異数性の有無が、９９％以上の感度および９８％以上の特異性で前記胎児について同定される、項目２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記性染色体異数性の有無が、９９％以上の感度および９９％以上の特異性で前記胎児について同定される、項目２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記性染色体異数性の有無が、１００％の感度および９８％以上の特異性で前記胎児について同定される、項目２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記性染色体異数性の有無が、１００％の感度および９９％以上の特異性で前記胎児について同定される、項目２９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、項目２９から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、項目２９から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記女性被験体が、妊娠女性である、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、システム。
（項目６３）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、装置。
（項目６４）
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣ）バイアスを決定し；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
（項目６５）
胎児の性別を決定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定するステップ；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定するステップ
を含む、方法。
（項目６６）
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記性染色体が、Ｘ染色体である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記性染色体が、Ｙ染色体である、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および該誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、項目６５から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係である、項目６５から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記関係の傾きが、線形回帰により決定される、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
各ＧＣバイアスが、ＧＣバイアス係数である、項目７３または７４に記載の方法。
（項目７６）
前記ＧＣバイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのリードカウントおよびＧＣ含量との間の線形関係の傾きである、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、項目６５から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
各ＧＣバイアスが、ＧＣ曲率推定値を含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、項目６５から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数２９】
2015521482.tif 000009
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記ＧＣバイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、項目６５から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、項目６５から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、項目６５から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
胎児の性別が、９９％以上の感度および９９％以上の特異性で決定される、項目６５から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、項目６５から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、項目６５から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記女性被験体が、妊娠女性である、項目８５または８６に記載の方法。
（項目８８）
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、システム。
（項目９１）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、装置。
（項目９２）
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
（項目９３）
胎児における性染色体核型を決定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定するステップ；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定するステップ
を含む、方法。
（項目９４）
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記性染色体が、Ｘ染色体である、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記性染色体が、Ｙ染色体である、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、項目９３に記載の方法。
（項目９８）
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および前記誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、項目９３から９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係である、項目９３から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記関係の傾きが、線形回帰により決定される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
各ＧＣバイアスが、ＧＣバイアス係数である、項目１０１または１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記ＧＣバイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのリードカウントおよびＧＣ含量との間の線形関係の傾きである、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、項目９３から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
各ＧＣバイアスが、ＧＣ曲率推定値を含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、項目９３から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数３０】
2015521482.tif 000010
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記ＧＣバイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、項目９３から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、項目９３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、項目９３から１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記性染色体核型が、ＸＸ、ＸＹ、ＸＸＸ、Ｘ、ＸＸＹおよびＸＹＹから選択される、項目９３から１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、項目９３から１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、項目９３から１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記女性被験体が、妊娠女性である、項目１１３または１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、項目１１５に記載の方法。
（項目１１８）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される、システム。
（項目１１９）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣ）バイアスを決定し；
（ｂ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い前記胎児についての性染色体核型を決定するよう構成される、装置。
（項目１２０）
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのグアニンおよびシトシン（ＧＣ）含量との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのＧＣバイアスを決定し；
（ｃ）該ＧＣバイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
（項目１２１）
胎児における性染色体異数性の有無を同定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定するステップ
を含む、方法。
（項目１２２）
前記性染色体異数性が、ＸＸＸ、ＸＸＹ、Ｘ、およびＸＹＹから選択される、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記性染色体異数性が、性染色体のセグメントの異数性である、項目１２１または１２２に記載の方法。
（項目１２４）
胎児の性別を決定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定するステップ
を含む、方法。
（項目１２５）
胎児における性染色体核型を決定する方法であって、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムの部分にマッピングされた配列リードのカウントを得るステップ；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定するステップ；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供するステップ；および
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児における性染色体核型を決定するステップ
を含む、方法。
（項目１２６）
前記性染色体核型が、ＸＸ、ＸＹ、ＸＸＸ、Ｘ、ＸＸＹおよびＸＹＹから選択される、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた線形関係であり、および該関係の傾きが、線形回帰により決定される、項目１２１から１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
各実験的バイアスが、実験的バイアス係数であり、該実験的バイアス係数が、（ｉ）前記参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた前記配列リードのカウントと（ｉｉ）前記部分のそれぞれについてのマッピング特徴との間の線形関係の傾きである、項目１２６または１２７に記載の方法。
（項目１２９）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が、フィットさせた非線形関係である、項目１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
各実験的バイアスが、実験的バイアスの曲率推定値を含む、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
（ｃ）における前記フィットさせた関係が、線形である、項目１２１から１３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記関係の傾きが、線形回帰によって決定される、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
（ｂ）における前記フィットさせた関係が線形であり、（ｃ）における前記フィットさせた関係が線形であり、および前記ゲノム片レベルＬｉが、式α：
【数３１】
2015521482.tif 000011
に従い前記参照ゲノムの部分のそれぞれについて決定され、この式中、Ｇｉが、前記実験的バイアスであり、Ｉが、（ｃ）における前記フィットさせた関係の切片であり、Ｓが、（ｃ）における前記関係の傾きであり、ｍｉが、前記参照ゲノムの各部分にマッピングされた測定カウントであり、およびｉが、サンプルである、項目１２１から１３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記参照ゲノムの部分の数が、約４０，０００部分以上である、項目１２１から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記マッピング特徴が、ＧＣ含量であり、および前記実験的バイアスが、ＧＣバイアスである、項目１２１から１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
前記マッピング特徴が、マッピング性の測定値であり、および前記実験的バイアスが、マッピング性バイアスである、項目１２１から１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３７）
（ｃ）における前記関係が、非線形である、項目１２１から１１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
（ｂ）の前に、前記参照ゲノムの部分の一部または全てにマッピングされた配列リードのカウントについての誤差の尺度を算出するステップ、および該誤差の尺度の閾に従い前記参照ゲノムの特定の部分について前記配列リードのカウントを除去するか、または重み付けするステップを含む、項目１２１から１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
前記閾が、第１のゲノム片レベルと第２のゲノム片レベルの間の３．５以上の標準偏差ギャップに従い選択される、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記誤差の尺度が、Ｒ因子である、項目１３８または１３９に記載の方法。
（項目１４１）
約７％から約１０％のＲ因子を有する前記参照ゲノムの部分についての配列リードのカウントが、（ｂ）の前に除去される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記参照ゲノムの部分が、性染色体内にある、項目１２１から１４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記性染色体が、Ｘ染色体である、項目１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記性染色体が、Ｙ染色体である、項目１４２に記載の方法。
（項目１４５）
前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｘ染色体内にあり、および前記参照ゲノムのいくつかの部分が、Ｙ染色体内にある、項目１２１から１４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
染色体Ｙについての部分のサブセットが選択される、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
染色体Ｙについての部分の前記サブセットが、各部分について決定されたｔ値に従い選択される、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記ｔ値が、式β：
【数３２】
2015521482.tif 000012
に従い各部分について決定され、この式中、ｔが、所与のＣｈｒＹビンについてのｔ値であり；Ｎｍが、男性正倍数体妊娠の数であり；Ｙｍが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｍ男性妊娠について評価された中央値ＰＥＲＵＮ正規化カウントであり；Ｓｍが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｍ男性妊娠について評価されたＭＡＤ  ＰＥＲＵＮ正規化カウントであり；Ｎｆが、女性正倍数体妊娠の数であり；Ｙｆが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｆ女性妊娠について評価された中央値ＰＥＲＵＮ正規化カウントであり；およびＳｆが、所与のＣｈｒＹビンについての全てのＮｆ女性妊娠について評価されたＭＡＤ  ＰＥＲＵＮ正規化カウントである、項目１４６に記載の方法。
（項目１４９）
５０より大きいまたはこれに等しいｔ値を有する部分が選択される、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２２０部分以上である、項目１２１から１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５１）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２０部分以上である、項目１２１から１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２６部分である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｙについて約２３部分である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５４）
前記部分が、表３のゲノム片の中から選択される、項目１５１、１５２または１５３に記載の方法。
（項目１５５）
前記部分が、ＣｈｒＹ＿１１７６、ＣｈｒＹ＿１１７７、およびＣｈｒＹ＿１１７６を含まない、項目１５１から１５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５６）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２７５０部分以上である、項目１２１から１４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５７）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２３５０部分以上である、項目１２１から１４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５８）
前記参照ゲノムの部分の数が、染色体Ｘについて約２３８２部分である、項目１５７に記載の方法。
（項目１５９）
前記参照ゲノムが、男性被験体からのものである、項目１２１から１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６０）
前記参照ゲノムが、女性被験体からのものである、項目１２１から１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６１）
前記女性被験体が、妊娠女性である、項目１５９または１６０に記載の方法。
（項目１６２）
前記妊娠女性が、女性胎児を妊娠している、項目１６１に記載の方法。
（項目１６３）
前記妊娠女性が、男性胎児を妊娠している、項目１６１に記載の方法。
（項目１６４）
前記参照ゲノムの各部分が、所定の長さのヌクレオチド配列を含む、項目１２１から１６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６５）
前記所定の長さが、約５０キロ塩基である、項目１６４に記載の方法。
（項目１６６）
（ｃ）において算出された前記ゲノム片レベルに対して二次正規化を適用するステップを含む、項目１２１から１６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６７）
前記二次正規化が、ＧＣ正規化を含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１６８）
（ｃ）において算出された複数のゲノム片レベルから染色体Ｘ上昇および染色体Ｙ上昇を決定するステップを含む、項目１２１から１６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６９）
二次元グラフ上に、前記染色体Ｙ上昇またはその導関数に対して、前記染色体Ｘ上昇またはその導関数をプロットし、それによりプロット位置を作製するステップを含む、項目１６８に記載の方法。
（項目１７０）
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を決定するステップを含む、項目１６９に記載の方法。
（項目１７１）
前記プロット位置に従い前記胎児についての性染色体核型を決定するステップを含まない、項目１６９に記載の方法。
（項目１７２）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、システム。
（項目１７３）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される、装置。
（項目１７４）
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体異数性の有無を同定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
（項目１７５）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、システム。
（項目１７６）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される、装置。
（項目１７７）
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い胎児の性別を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。
（項目１７８）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含むシステムであって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される、システム。
（項目１７９）
１つまたは複数のプロセッサおよびメモリを含む装置であって、該メモリが、該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令を含み、および該メモリが、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントを含み、該配列リードが、胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードであり；ならびに該１つまたは複数のプロセッサにより実行可能な命令が、
（ａ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｂ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｃ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される、装置。
（項目１８０）
コンピュータ読み取り可能な媒体に具体化された有形のコンピュータプログラム製品であって、１つまたは複数のプロセッサにより実行されるときに、
（ａ）胎児を妊娠する妊娠女性からの循環無細胞核酸のリードである、参照ゲノムのゲノム片にマッピングされたヌクレオチド配列リードのカウントにアクセスし；
（ｂ）（ｉ）該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントと
（ｉｉ）該部分のそれぞれについてのマッピング特徴と
の間の、各サンプルについてフィットさせた関係から、複数のサンプルについての該参照ゲノムの部分のそれぞれの実験的バイアスを決定し；
（ｃ）該実験的バイアスと該参照ゲノムの部分のそれぞれにマッピングされた該配列リードのカウントとの間のフィットさせた関係から、該参照ゲノムの部分のそれぞれについてのゲノム片レベルを算出し、それにより算出されたゲノム片レベルを提供し；そして
（ｄ）該算出されたゲノム片レベルに従い該胎児についての性染色体核型を決定する
よう構成される命令を含む、コンピュータプログラム製品。