【手続補正書】
【提出日】平成28年9月9日(2016.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ＝約１０．５°、１８．７°、２２．９°、２３．６°及び２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、
好ましくは、更に２θ＝約８．２°、１１．２°、１５．７°、１６．４°、１７．７°、３０．０°及び３２．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、
及び、より好ましくは、図１に示すものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、
２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の形態（形態Ｉ）。
【請求項２】
（ａ）Ｒ１ＭｇＸ又はＲ１Ｌｉを式（Ｉ）：
【化１】
2015535817.tif 000001
の化合物と接触させ、式（ＩＩ）：
【化２】
2015535817.tif 000002
の化合物を形成する工程（上記各式中、Ｒ１はイソプロピル又はイソプロペニルであり、Ｘはハロであり、Ｒ２はＨ又はアミン保護基である。）と；
（ｂ）Ｒ１がイソプロペニルである場合には塩基の存在下、又はＲ１がイソプロピルである場合には酸化剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015535817.tif 000003
の化合物に変換する工程を含む合成方法。
【請求項３】
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物のアミン保護基Ｒ２が、存在する場合にはこれを除去し、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−４−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを形成する工程を更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１をイソプロペニルとし、及びＸをＢｒとしてＲ１ＭｇＸを式（Ｉ）の化合物と接触させることにより工程（ａ）を実施する、請求項２に記載の方法であって、
好ましくは、ＴＨＦと式（Ｉ）の化合物の体積対重量比が、７〜１５となるＴＨＦ中で工程（ａ）を実施し、
及び／又は、ルイス酸の存在下で工程（ａ）を実施し、
及び、好ましくは、前記ルイス酸が、ハロゲン化リチウムであるか；
又は、Ｒ１をイソプロピルとし、及びＸをＣｌとしてＲ１ＭｇＸを式（Ｉ）の化合物と接触させることにより工程（ａ）を実施し、
好ましくは、ＴＨＦと式（Ｉ）の化合物の体積対重量比が、７〜３０となるＴＨＦ中で工程（ａ）を実施する、前記方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における前記塩基が、金属水酸化物である、請求項２に記載の方法であって、
好ましくは、前記金属水酸化物が、水酸化カリウムであり、
及び／又は、工程（ｂ）における前記酸化剤が臭素であり、酸の存在下で工程（ｂ）を実施する、前記方法。
【請求項６】
Ｒ２が、アセチル又はベンゾイルである、請求項２に記載の方法であって、
好ましくは、Ｒ２が、ベンゾイルである、前記方法。
【請求項７】
３，６−ジクロロピリダジンを２，６−ジクロロ−４−アミノフェノールと接触させて３，５−ジクロロ−４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）アニリンを形成し、３，５−ジクロロ−４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）アニリンを加水分解し、加水分解の前又は後に３，５−ジクロロ−４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）アニリンのアミン基を保護して式（Ｉ）の化合物を形成することにより、式（Ｉ）の化合物を提供する工程を更に含む、請求項２に記載の方法であって、
及び、場合によって、工程（ａ）の前に式（Ｉ）の化合物を８０〜１００℃の温度の酸性溶液中で精製する工程を更に含み、
好ましくは、３，６−ジクロロピリダジンを２，６−ジクロロ−４−アミノフェノールと接触させる工程を極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下に６０〜１２０℃の反応温度にて実施する、前記方法。
【請求項８】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）であり、前記塩基がＣｓ２ＣＯ３であり、前記反応温度が約６５℃である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
更に、（ｄ）６−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−４−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを式（ＩＶ）：
【化４】
2015535817.tif 000004
［式中、
Ｒ３はＨ又はＣＨ２Ｒａであり、前記式中、Ｒａはヒドロキシル基、Ｏ結合型アミノ酸、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは低級アルキル基、アルコキシ基、アルキル酸、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ４はＨであり；並びに
Ｒ５はＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、又はそのエステルもしくはアミドであり、あるいはＲ４とＲ５は一緒になって−Ｎ＝Ｃ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、前記式中、ＲｃはＨ又はシアノ基である。］の化合物に変換する工程を更に含む、請求項３に記載の方法であって、
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物が、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）であり、６−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−４−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを（２−シアノアセチル）カルバミン酸エチル及び金属亜硝酸塩と接触させた後、ＤＭＡＣ中にて酢酸カリウムで処理することにより工程（ｄ）を実施し；
及び、より好ましくは、更に、２θ＝約１０．５°、１８．７°、２２．９°、２３．６°及び２４．７°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）の１形態（形態Ｉ）を形成する工程を含む、前記方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の形態と医薬として許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
【化６】
2015535817.tif 000005
及びその塩から選択される化合物。
【請求項１２】
その治療を必要とする対象における甲状腺ホルモン不応症（ＲＴＨ）の治療に使用するための医薬組成物であって、治療有効量の式（ＩＶ）：
【化７】
2015535817.tif 000006
［式中、
Ｒ３はＨ又はＣＨ２Ｒａであり、前記式中、Ｒａはヒドロキシル基、Ｏ結合型アミノ酸、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂであり、Ｒｂは低級アルキル基、アルコキシ基、アルキル酸、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ４はＨであり；並びに
Ｒ５はＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、又はそのエステルもしくはアミドであり、あるいはＲ４とＲ５は一緒になり、−Ｎ＝Ｃ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、前記式中、ＲｃはＨ又はシアノ基である。］の化合物を含有しており；
前記対象が少なくとも１カ所のＴＲβ突然変異をもち、
好ましくは、前記化合物が、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）であり、
及び／または、好ましくは、前記対象が、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、骨疾患、甲状腺系変性、アテローム性動脈硬化症、心血管障害、頻脈、多動行動、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、注意欠陥多動性障害、学習障害、精神遅滞、難聴、骨年齢遅延、神経もしくは精神疾患又は甲状腺癌をもち、
及び／または、好ましくは、前記ＴＲβ突然変異が、配列番号１のアミノ酸位置２３４位における野生型残基アラニン（Ａ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ａ２３４Ｔ）；配列番号１のアミノ酸位置２４３位における野生型残基アルギニン（Ｒ）からグルタミン（Ｑ）への置換（Ｒ２４３Ｑ）；配列番号１のアミノ酸位置３１６位における野生型残基アルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）への置換（Ｒ３１６Ｈ）；及び配列番号１のアミノ酸位置３１７位における野生型残基アラニン（Ａ）からスレオニン（Ｔ）への置換（Ａ３１７Ｔ）から構成される群から選択される、前記ＲＴＨ治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の形態の製造方法であって、
溶媒と、化合物Ａを含有する試料を含む混合物を第１の温度に加熱する工程と；
前記混合物を前記第１の温度よりも低い第２の温度まで冷却し、請求項１に記載の形態を得る工程を含み、前記溶媒がエタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン及びその組合せから選択され；
好ましくは、（ｉ）前記第１の温度が、約６０℃〜約８０℃であり、
及び／又は、（ｉｉ）前記第２の温度が、約０℃〜約６０℃であり、
好ましくは、前記第２の温度が、約４０℃〜約６０℃であり；
及び／又は、（ｉｉｉ）前記溶媒が、エタノール又はメチルイソブチルケトンである、前記方法。
【請求項１４】
化合物Ａを含有する試料が、化合物Ａの溶媒和物を含む、請求項１３に記載の方法であって、
好ましくは、化合物Ａの前記溶媒和物が、エタノール溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物又は水和物である、前記方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の形態の形態の製造方法であって、
エタノールと、化合物Ａを含有する試料を含む混合物を第１の温度に加熱する工程と；
前記混合物を前記第１の温度よりも低く且つ約４０℃よりも高い第２の温度まで冷却する工程と；
前記混合物を４０℃以上の温度で濾過し、フィルターケーキを得る工程と；
前記フィルターケーキを約４０℃以上の温度にてエタノールでリンスし、リンスしたフィルターケーキを得る工程と；
前記リンスしたフィルターケーキを約４０℃以上の温度で乾燥し、請求項１に記載の形態を得る工程
を含む、前記方法。