【手続補正書】
【提出日】平成28年3月11日(2016.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を予後予測するかまたは予後予測を援助する方法であって、患者由来の生物学的試料中の遺伝子の１つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の１つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の１つもしくは組み合わせの発現を測定することを含み、遺伝子の１つまたは組み合わせが、ＣＨＩ３Ｌ１（ＹＫＬ−４０）、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１３、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＳＡＡ４（構成性ＳＡＡ）、ＰＯＳＴＮ、およびＳＰＰ１（ＯＰＮ）からなる群から選択され、遺伝子の１つもしくは組み合わせの発現レベルの上昇またはタンパク質の１つもしくは組み合わせの発現レベルの上昇が、生存期間中央値と比較して短くなった生存期間についての予後予測を示し、遺伝子の１つもしくは組み合わせの発現レベルの低減またはタンパク質の１つもしくは組み合わせの発現レベルの低減が、生存期間中央値と比較して増加した生存期間についての予後予測を示す、方法。
【請求項２】
遺伝子の１つもしくは組み合わせまたはタンパク質の１つもしくは組み合わせが、ＭＭＰ３およびＳＡＡ４（構成性ＳＡＡ）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
遺伝子の１つもしくは組み合わせまたはタンパク質の１つもしくは組み合わせが、ＹＫＬ−４０およびＣＣＬ１８から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＣＸＣＬ１３の発現レベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＭＭＰ３の発現レベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＳＡＡ４（構成性ＳＡＡ）の発現レベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者が、免疫調節治療を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
生物学的試料が、肺組織、血清および血漿から選択される、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者におけるＩＰＦを予後予測するかまたは予後予測を援助する方法であって、患者由来の生物学的試料中の、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することを含み、
全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、ＣＸＣＬ１３、ＯＰＮおよびＣＯＭＰの少なくとも１つのタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、ＣＸＣＬ１３、ＯＰＮおよびＣＯＭＰのそれぞれについての中央値より下であるならば０のスコアを割り当てることと、発現レベルが、ＣＸＣＬ１３、ＯＰＮおよびＣＯＭＰについてのそれぞれの中央値より上であるならば１のスコアを割り当てることとを含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、ＹＫＬ−４０のタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、ＹＫＬ−４０についての中央値より下であるならば０のスコアを割り当てることと、発現レベルが、ＹＫＬ−４０についての中央値より上であるならば１のスコアを割り当てることとをさらに含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、個々のスコアを加算して全ベースラインバイオマーカースコアを得ることをさらに含み、
２以上の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して短くなった生存期間の予後予測を示し、０または１の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して増加した生存期間の予後予測を示す、方法。
【請求項１０】
患者の全ベースラインバイオマーカースコアが２以上であり、患者が、臨床研究における候補治療剤での処置のために選択され、候補治療剤が、抗ＩＬ−１３剤、抗ＩＬ−４剤、組み合わせ抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤、ピルフェニドン、抗ＬＯＸＬ２抗体（ＧＳ−６６２４）、Ｎ−アセチルシステイン、抗ＴＧＦ−β抗体（ＧＣ１００８）、抗αｖβ６インテグリン抗体（ＳＴＸ−１００）、抗ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９）、抗ＣＣＬ２抗体（ＣＮＴＯ８８８）、ソマトスタチンアナログ（ＳＯＭ２３０、オクトレオチド）、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（ロサルタン）、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＩＢＦ１１２０）から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＩＬ−１３剤が、レブリキズマブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗ＩＬ−１３剤が、３つの重鎖ＣＤＲ、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、および３つの軽鎖ＣＤＲ、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤が、二重特異性抗体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
患者におけるＩＰＦを予後予測するかまたは予後予測を援助する方法であって、患者由来の生物学的試料中の全ベースラインバイオマーカースコアを決定することとを含み、
全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、ＭＭＰ３およびＣＯＭＰの少なくとも１つのタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、ＭＭＰ３およびＣＯＭＰのそれぞれについての中央値より下であるならば０のスコアを割り当てることと、発現レベルが、ＭＭＰ３およびＣＯＭＰのそれぞれについての中央値より上であるならば１のスコアを割り当てることとを含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、ＹＫＬ−４０のタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、ＹＫＬ−４０についての中央値より下であるならば０のスコアを割り当てることと、発現レベルが、ＹＫＬ−４０についての中央値より上であるならば１のスコアを割り当てることとをさらに含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、個々のスコアを加算して全ベースラインバイオマーカースコアを得ることをさらに含み、
１以上の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して短くなった生存期間の予後予測を示し、０の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して増加した生存期間の予後予測を示す、方法。
【請求項１７】
生物学的試料が、血清および血漿から選択される、請求項９から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
患者の全ベースラインバイオマーカースコアが、１以上であり、患者が、臨床研究における候補治療剤での処置のために選択され、候補治療剤が、抗ＩＬ−１３剤、抗ＩＬ−４剤、組み合わせ抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤、ピルフェニドン、抗ＬＯＸＬ２抗体（ＧＳ−６６２４）、Ｎ−アセチルシステイン、抗ＴＧＦ−β抗体（ＧＣ１００８）、抗αｖβ６インテグリン抗体（ＳＴＸ−１００）、抗ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９）、抗ＣＣＬ２抗体（ＣＮＴＯ８８８）、ソマトスタチンアナログ（ＳＯＭ２３０、オクトレオチド）、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（ロサルタン）、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＩＢＦ１１２０）から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＩＬ−１３剤が、レブリキズマブである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤が、二重特異性抗体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
抗ＩＬ−１３剤が、３つの重鎖ＣＤＲ、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、および３つの軽鎖ＣＤＲ、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から９、１６または１７の何れか一項に記載の方法に従って短くなった生存期間の予後予測を有すると以前に決定されたＩＰＦ患者を処置するためのＩＰＦ治療剤。
【請求項２５】
ＩＰＦ治療剤が、抗ＩＬ−１３剤、抗ＩＬ−４剤、組み合わせ抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤、ピルフェニドン、抗ＬＯＸＬ２抗体（ＧＳ−６６２４）、Ｎ−アセチルシステイン、抗ＴＧＦ−β抗体（ＧＣ１００８）、抗αｖβ６インテグリン抗体（ＳＴＸ−１００）、抗ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９）、抗ＣＣＬ２抗体（ＣＮＴＯ  ８８８）、ソマトスタチンアナログ（ＳＯＭ２３０、オクトレオチド）、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（ロサルタン）、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＩＢＦ１１２０）から選択される、請求項２４に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項２６】
抗ＩＬ−１３剤が、レブリキズマブである、請求項２５に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項２７】
抗ＩＬ−１３剤が、３つの重鎖ＣＤＲ、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、および３つの軽鎖ＣＤＲ、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項２５に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項２８】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項２７に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項２９】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項２８に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３０】
抗ＩＬ−１３抗体が、４週間ごとに１回、１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇから選択される均一用量にて皮下投与される、請求項２６から２９の何れか一項に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３１】
抗ＩＬ−１３抗体が、４週間ごとに１回、２５０ｍｇの均一用量にて皮下投与される、請求項３０に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３２】
患者が、請求項９に記載の方法に従って決定された２以上のベースラインスコアを有することを条件として、ＩＰＦ患者の治療に用いられるＩＰＦ治療剤。
【請求項３３】
患者が、請求項１６に記載の方法に従って決定された１以上のベースラインスコアを有することを条件として、ＩＰＦ患者の治療に用いられるＩＰＦ治療剤。
【請求項３４】
抗ＩＬ−１３剤、抗ＩＬ−４剤、組み合わせ抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤、ピルフェニドン、抗ＬＯＸＬ２抗体（ＧＳ−６６２４）、Ｎ−アセチルシステイン、抗ＴＧＦ−β抗体（ＧＣ１００８）、抗αｖβ６インテグリン抗体（ＳＴＸ−１００）、抗ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９）、抗ＣＣＬ２抗体（ＣＮＴＯ  ８８８）、ソマトスタチンアナログ（ＳＯＭ２３０、オクトレオチド）、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（ロサルタン）、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＩＢＦ１１２０）から選択される、請求項３２または３３に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３５】
抗ＩＬ−１３剤が、レブリキズマブである、請求項３４に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３６】
抗ＩＬ−１３剤が、３つの重鎖ＣＤＲ、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、および３つの軽鎖ＣＤＲ、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項３４に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３７】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項３６に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３８】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項３７に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項３９】
抗ＩＬ−１３抗体が、４週間ごとに１回、１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇから選択される均一用量にて皮下投与される、請求項３５から３８の何れか一項に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４０】
抗ＩＬ−１３抗体が、４週間ごとに１回、２５０ｍｇの均一用量にて皮下投与される、請求項３９に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４１】
組み合わせ抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤である、請求項３４に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４２】
抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤が、二重特異性抗体である、請求項４１に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４３】
ＩＰＦ治療剤による処置が、処置なしと比較して、疾患進行までの時間を延長し、疾患進行が、
（ｉ）死亡；（ｉｉ）非待機的入院；（ｉｉｉ）ＦＶＣのベースラインから１０％以上の減少の１つまたは複数の最初の発生により示される、請求項２４から４２の何れか一項に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４４】
疾患進行が、第５２週にてＤＬＣＯのベースラインから≧１５％の減少によりさらに示される、請求項４３に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４５】
処置後５２週間でベースラインからのＤＬＣＯの減少が１５％未満である、請求項２４から４２の何れか一項に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４６】
ＩＰＦ治療剤による処置が、処置なしと比較して、処置後５２週間で６分間歩行試験において患者が歩く距離のベースラインからの低下のより少ない低減をもたらす、請求項２４から４２の何れか一項に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４７】
歩く距離のベースラインからの低下の低減が、５０メートルより大きいか、または３０メートルより大きいか、または１０メートルより大きい、請求項４６に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４８】
ＩＰＦ治療剤による処置が、処置なしと比較して、急性ＩＰＦ増悪の最初の事象またはＩＰＦ悪化の最初の事象までの時間を延長する、請求項２４から４２の何れか一項に記載のＩＰＦ治療剤。
【請求項４９】
ＩＰＦ患者における疾患進行をモニタリングする方法であって、第１の時点および１つまたは複数のさらなる時点における患者由来の生物学的試料中の遺伝子の１つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の１つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の１つもしくは組み合わせの発現を測定することを含み、遺伝子の１つまたは組み合わせが、ＣＨＩ３Ｌ１（ＹＫＬ−４０）、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＯＭＰ、ＣＸＣＬ１３、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＳＡＡ４（構成性ＳＡＡ）、ＰＯＳＴＮ、およびＳＰＰ１（ＯＰＮ）からなる群から選択され、第１の時点から１つまたは複数のさらなる時点までの発現レベルの変化が、疾患進行を示す、方法。
【請求項５０】
生物学的試料が、肺組織、血清および血漿から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
生物学的試料が、肺組織または血漿であり、遺伝子の１つまたは組み合わせの発現が、ＰＣＲ法またはマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
生物学的試料が、血清であり、タンパク質の１つまたは組み合わせの発現が、イムノアッセイを用いて測定される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
患者を臨床研究において候補治療剤で処置することをさらに含む、請求項４９から５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
候補治療剤が、抗ＩＬ−１３剤、抗ＩＬ−４剤、組み合わせ抗ＩＬ−１３／抗ＩＬ−４剤、ピルフェニドン、抗ＬＯＸＬ２抗体（ＧＳ−６６２４）、Ｎ−アセチルシステイン、抗ＴＧＦ−β抗体（ＧＣ１００８）、抗αｖβ６インテグリン抗体（ＳＴＸ−１００）、抗ＣＴＧＦ抗体（ＦＧ−３０１９）、抗ＣＣＬ２抗体（ＣＮＴＯ８８８）、ソマトスタチンアナログ（ＳＯＭ２３０、オクトレオチド）、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（ロサルタン）、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＩＢＦ１１２０）から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
抗ＩＬ−１３剤が、レブリキズマブである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
抗ＩＬ−１３剤が、３つの重鎖ＣＤＲ、配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、および３つの軽鎖ＣＤＲ、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３を含む抗ＩＬ−１３抗体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
抗ＩＬ−１３抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項５７に記載の方法。