【手続補正書】
【提出日】平成27年12月18日(2015.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０１】
2015523383.tif 000001
式Ｉ
（式中、
環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、または置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、４であり；
ｐは、０〜２であり；そして
Warheadは、以下：
【化３０１】
2015523383.tif 000002
から選択され、式中、Ｘは、ハロおよびトリフレートから選択される脱離基であり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ；置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキル；または置換もしくは非置換Ｃ１〜４シクロアルキルである）。
【請求項２】
Warheadが、
【化３０２】
2015523383.tif 000003
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、複素環式である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、脂環式である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２の各々が、独立してハロまたはメトキシである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２つのＲ２が、クロロであり、２つのＲ２が、メトキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮであり、ＹがＣＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
【化３０３】
2015523383.tif 000004
から成る群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１２】
薬剤的に許容可能な担体および請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＦＧＦＲ４が介在する症状の治療における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられた症状の治療における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肝癌、肉腫、および高脂血症から選択される障害の処置における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明は、上記実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０１】
2015523383.tif 000005
式Ｉ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
およびｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；ｐは０〜２である。
（項目２）
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨである、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ａが、フェニルである、項目１または２記載の化合物。
（項目４）
２つのＲ２が、クロロであり、２つのＲ２が、メトキシである、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、メチルである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
ｑが、０である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Warheadが、
【化２０２】
2015523383.tif 000006
である、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
式ＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０３】
2015523383.tif 000007
式ＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｗは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜４であり；
およびｐは０〜２である。
（項目９）
Ｒ２が、ハロまたはメトキシである、項目８記載の化合物。
（項目１０）
ｎが４である、項目８または９記載の化合物。
（項目１１）
Ｙが、Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、メチルである）である、項目８〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、メチルである、項目８〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０４】
2015523383.tif 000008
式ＩＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１は、Ｈまたはジアルキルアミノアルキルを含む置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
（項目１４）
各Ｒ２が、独立して、ハロまたはメトキシである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
ｎが、２である、項目１４記載の化合物。
（項目１６）
ｎが、４である、項目１４記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、メチルである、項目１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、ジエチルアミノブチルである、項目１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
式ＩＶの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０５】
2015523383.tif 000009
式ＩＶ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；Ｒ１は、Ｈまたは置換
されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
（項目２０）
Ｒ２が、ハロまたはメトキシである、項目１９記載の化合物。
（項目２１）
ｎが、２である、項目１９または２０記載の化合物。
（項目２２）
ｎが、４である、項目１９または２０記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、メチルである、項目１９〜２２のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
式Ｖの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０６】
2015523383.tif 000010
式Ｖ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルアミドであり；
ｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
（項目２５）
式ＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０７】
2015523383.tif 000011
式ＶＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、または−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；およびｍは、０〜３である。
（項目２６）
Ｌが、アルキレンである、項目２５記載の化合物。
（項目２７）
Ｌが、フェニルである、項目２５記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が、トリフルオロエチル尿素である、項目２５〜２７のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
式ＶＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０８】
2015523383.tif 000012
式ＶＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキルスルホンアミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；
ｍは、０〜３であり；およびｎは０〜４である。
（項目３０）
式ＶＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２０９】
2015523383.tif 000013
式ＶＩＩＩ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
環Ａは、３〜８員アリール、ヘテロアリール、複素環式または脂環式基であり；
Ｗは、ＣまたはＮであり；
ＸおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｙは、ＣＨまたはＮ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）であり；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］ｑ−（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ｑは０〜４である）であり；
Ｒ１〜Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、アルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６ヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；ｎは、０〜４であり；およびｐは０〜２である。
（項目３１）
式ＩＸの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
【化２１０】
2015523383.tif 000014
式ＩＸ
式中、Warheadは、求核剤との共有結合を形成可能な部分であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、置換されていてもよいアルキル尿素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；ｍは、０〜３であり；およびｎは０〜４である。
（項目３２）
Warheadが、
【化２１１】
2015523383.tif 000015
【化２１２】
2015523383.tif 000016
（式中、Ｘは、ハロ、またはトリフレートであり；およびＲａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４シクロアルキル、またはシアノである）
から成る群から選択される、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
Warheadが、
【化２１３】
2015523383.tif 000017
である、項目１〜３２のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
【化２１４】
2015523383.tif 000018
【化２１５】
2015523383.tif 000019
【化２１６】
2015523383.tif 000020
から成る群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
（項目３５）
薬剤的に許容可能な担体および項目１〜３４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目３６）
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、項目１〜３４のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）
ＦＧＦＲ４の共有結合性阻害剤。
（項目３８）
前記阻害剤が、ウォーヘッドを有する、項目３７に記載の阻害剤。
（項目３９）
生化学アッセイで測定するとき、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する化合物であって、前記化合物が、１５００ダルトンより小さい分子量を有する化合物。
（項目４０）
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも１０倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、項目３９記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも５０倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、項目３９記載の化合物。
（項目４２）
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも１００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、項目３９記載の化合物。
（項目４３）
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも２００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、項目３９記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、生化学アッセイで測定するとき、それが、ＦＧＦＲ１活性を阻害するより、少なくとも５００倍強力にＦＧＦＲ４活性を阻害する、項目３９記載の化合物。
（項目４５）
前記化合物が、ウォーヘッドを有する、項目３９〜４４のいずれかに記載の化合物。
（項目４６）
前記化合物が、ＦＧＦＲ４との共有結合を形成可能である、項目４５記載の化合物。
（項目４７）
ＦＧＦＲ４のシステイン残基と共有結合を有する阻害剤を含む、阻害されたＦＧＦＲ４タンパク質。
（項目４８）
前記共有結合が、前記阻害剤のウォーヘッド部分の一部分とＦＧＦＲ４のシステイン残基の一部分との間にある、項目４７記載の阻害されたタンパク質。
（項目４９）
前記ウォーヘッドが、
【化２１７】
2015523383.tif 000021
である、項目４８記載の阻害されたタンパク質。
（項目５０）
前記阻害剤が、ＦＧＦＲ４のシステイン残基５５２との共有結合を有する、項目４７〜４９のいずれかに記載の阻害されたタンパク質。
（項目５１）
項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む、ＦＧＦＲ４が介在する症状を治療する方法。
（項目５２）
項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む、ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられた症状を治療する方法。
（項目５３）
項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む、増幅したＦＧＦ１９により特徴付けられた症状を治療する方法。
（項目５４）
肝細胞癌の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目５５）
乳癌の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目５６）
卵巣癌の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目５７）
肺癌の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目５８）
肝癌の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目５９）
肉腫の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目６０）
高脂血症の治療方法であって、前記方法が、項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含む方法。
（項目６１）
ＦＧＦＲ４が介在する症状を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６２）
ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられる症状を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６３）
増幅したＦＧＦ１９により特徴付けられる症状を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６４）
肝細胞癌を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６５）
乳癌を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６６）
卵巣癌を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６７）
肺癌を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６８）
肝癌を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目６９）
肉腫を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目７０）
高脂血症を治療する方法用の項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目７１）
ＦＧＦＲ４が介在する症状の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７２）
ＦＧＦＲ４の過剰発現により特徴付けられる症状の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７３）
増幅したＦＧＦ１９により特徴付けられる症状の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７４）
肝細胞癌の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７５）
乳癌の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７６）
卵巣癌の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７７）
肺癌の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７８）
肉腫の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目７９）
肝癌の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目８０）
高脂血症の治療用医薬品製造のための項目１〜３４または３６〜４６のいずれかに記載の化合物の使用。