【手続補正書】
【提出日】平成28年10月31日(2016.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2016503041.tif 000001
で示される化合物２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルの結晶形であって、
Ｃｕ−Ｋａ照射を用いて、以下：
結晶形Ｉ：９．８°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．４°±０．２°、１９．８°±０．２°、２２．６°±０．２°、２６．２°±０．２°；
結晶形ＩＩ：４．５°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．２°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．２°±０．２°、２４．６°±０．２°
に示すような粉末X線回折における特徴的な回折角度2Θのピークを有することを特徴とする、結晶形。
【請求項２】
前記結晶形が結晶形Ｉまたは結晶形ＩＩであり、前記結晶形Ｉが、Ｃｕ−Ｋａ照射を用いて測定された場合、図１に示されるようなＸＲＤスペクトルを有し、前記結晶形ＩＩが、Ｃｕ−Ｋａ照射を用いて測定された場合、図２に示されるようなＸＲＤスペクトルを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の結晶形。
【請求項３】
以下のステップ：
（９）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルをキラル分割して、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルを得るステップ；
（１０）（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルを加水分解させて、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸を調製するステップ；
（１１）（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸と４−ヒドロキシピペリジンを縮合反応させて、式（１）で示される化合物を調製するステップ、
を含み、
下記ステップ：
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、無水メタノール、無水エタノール、無水ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはアセトニトリルとアセトンの混合溶媒に加え、澄明になるまで加熱して溶液を得た後、前記溶液の温度を下げて固体を析出し、析出された固体を濾過及び乾燥するステップ；
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、アセトンに溶かし、得られた溶液をｎ−ヘプタンに滴下し、得られた混合物を濾過するステップ；
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、メタノール、エタノール、またはｎ−プロパノールに加えて溶かし、得られた溶液を水に滴下し、得られた混合物を濾過し、濾過した物質を真空乾燥するステップ；又は
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、水とアセトニトリルの混合溶液で洗浄し、得られた混合物を濾過し、濾過した物質を真空乾燥するステップ
の一つをさらに含むことを特徴とする、
請求項１または２に記載の式（１）で示される化合物の結晶形（Ｉ）または結晶形（ＩＩ）である、
式（１）：
【化２】
2016503041.tif 000002
で示される化合物２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルの結晶形の調製方法。
【請求項４】
以下のステップ：
（１）１，３−シクロヘキサンジオンと酢酸アンモニウム及びアクロレインを縮合及び付加反応させて、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製するステップ；
（２）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを酸化反応させて、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−酸化物を調製するステップ；
（３）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−酸化物とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド及びトリメチルシリルシアニドを置換反応させて、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリルを調製するステップ；
（４）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボニトリルを加水分解及びエステル化反応させて、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルを調製するステップ；
（５）５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルとシクロペンタンカルボアルデヒドを縮合反応させて、（Ｅ）−６−シクロペンチルメチレン−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルを調製するステップ；
（６）２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルとヒドラジン水和物を置換反応させて、２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾニトリルを調製するステップ；
（７）２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾニトリルを塩酸と塩形成反応させて、２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を調製するステップ；
（８）（Ｅ）−６−シクロペンチルメチレン−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルと２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を縮合反応させて、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルを調製するステップ；
（９）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルをキラル分割して、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルを得るステップ；
（１０）（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸エチルを加水分解させて、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸を調製するステップ；
（１１）（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸と４−ヒドロキシピペリジンを縮合反応させて、式（１）で示される化合物を調製するステップ、
を含み、
下記ステップ：
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、無水メタノール、無水エタノール、無水ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはアセトニトリルとアセトンの混合溶媒に加え、澄明になるまで加熱して溶液を得た後、前記溶液の温度を下げて固体を析出し、析出された固体を濾過及び乾燥するステップ；
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、アセトンに溶かし、得られた溶液をｎ−ヘプタンに滴下し、得られた混合物を濾過するステップ；
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、メタノール、エタノール、またはｎ−プロパノールに加えて溶かし、得られた溶液を水に滴下し、得られた混合物を濾過し、濾過した物質を真空乾燥するステップ；又は
ステップ（１１）で得られた式（１）で示される化合物を、水とアセトニトリルの混合溶液で洗浄し、得られた混合物を濾過し、濾過した物質を真空乾燥するステップ
の一つをさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
化合物２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルを、無水メタノール、無水エタノール、無水ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒、またはアセトニトリルとアセトンの混合溶媒に加え、澄明になるまで加熱して溶液を得た後、前記溶液の温度を下げ、析出された固体を濾過及び乾燥して化合物の結晶形Ｉを得る；又は、
化合物２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルをアセトンに溶かし、得られた溶液をｎ−ヘプタンに滴下し、濾過して結晶形Ｉを得る、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（１）で示される化合物の結晶形Ｉの調製方法。
【請求項６】
化合物２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルを、メタノール、エタノール、またはｎ−プロパノールに加えて溶かし、得られた溶液を水に滴下し、濾過して結晶形ＩＩＩを得るか；又は、
化合物２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリルを水とアセトニトリルの混合溶液で洗浄し、濾過して結晶形ＩＩＩを得て、
次に結晶形ＩＩＩを真空乾燥して結晶形ＩＩを得る、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（１）で示される化合物の結晶形ＩＩの調製方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載の式（１）で示される化合物の、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、又はその組み合わせである結晶形と、製薬学的に許容されるキャリアを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式（１）で示される化合物の、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、又はそれらの組み合わせである結晶形の、腎障害または心血管疾患を治療及び／又は予防する薬物の調製における使用。
【請求項９】
前記心血管疾患が、心臓損傷、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓肥大、心筋炎、心臓及び血管線維化、圧力感覚受容器官機能障害または不整脈を含む、請求項８に記載の使用。