【手続補正書】
【提出日】平成28年5月24日(2016.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヌクレオシドポリリン酸類似体又は薬学的に許容されるその塩を含む疼痛伝達ＡＴＰ−開口型Ｐ２Ｘ３受容体の阻害剤。
【請求項２】
ａ）（Ｐ２Ｘファミリーのうち）Ｐ２Ｘ３受容体に対してのみ作用し、又はこれに対してのみ選択的であり、
ｂ）Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７及び／又はＰ２Ｘ２受容体（単数又は複数）のいずれに対しても又はいずれかに対して作用せず、
ｃ）高親和性脱感作（ＨＡＤ）阻害機序を介して作用し、又は
ｄ）該Ｐ２Ｘ３受容体の部分アゴニスト又はスーパーアゴニストである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015517565.tif 000001
又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｘ、Ｘ’及びＺは、
【化２】
2015517565.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される非置換基から独立に選択され、ｎは、１、２、３、４、５及び６から選択される）から独立に選択され、
各Ｙは、＝Ｓ及び＝Ｏから独立に選択され、
Ｂ１及びＢ２は、縮合されていないか、又はさらなる５員〜７員の炭素−窒素ヘテロアリール基に縮合していてもよい、５員〜７員の炭素−窒素ヘテロアリール基から独立に選択され、
Ｓ１及びＳ２は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン及び式（ＩＩ）の部分
【化３】
2015517565.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ；又はＣ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される非置換基を表し、
ｐ及びｑは、独立に、０、１、２又は３を表し、好ましくは、０、１又は２を表し、
［リンカー］は、
（ｉ）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ＝Ｏ−又は−ＮＨ−；
（ｉｉ）エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、カルボニル（−Ｃ＝Ｏ−）又はアミノ（−ＮＨ−）連結を任意選択で含有し、又はこれらで終端しており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ５Ｒ６、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アシル及びＣ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６基から選択される非置換基から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、Ｒ５及びＲ６は、同じ又は異なり、水素又は非置換Ｃ１〜２アルキルを表す、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン又はＣ２〜４アルキニレン；又は
（ｉｉｉ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ５Ｒ６、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アシル及びＣ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６基から選択される非置換基から選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換され、Ｒ５及びＲ６は、同じ又は異なり、水素又は非置換Ｃ１〜２アルキルを表す、５〜７員のヘテロシクリル、カルボシクリル又はアリール基
を表す）
から独立に選択され、
Ｖは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｕは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｗは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｖ＋Ｕ＋Ｗは、２〜７の整数である、請求項１又は請求項２に記載の阻害剤。
【請求項４】
Ｂ１及びＢ２が、プリン及びピリミジン核酸塩基から独立に選択され、
Ｓ１及びＳ２が、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン及び式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の部分
【化４】
2015517565.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される非置換基を表し、
ｐ及びｑは、独立に、０又は１を表し、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ＝Ｏ−、−ＮＨ−又はＣＨ２を表し、
Ａ及びＢは、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又はＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アシル及び−ＮＲ５Ｒ６基から選択される非置換基を表し、Ｒ５及びＲ６は、同じ又は異なり、水素又は非置換Ｃ１〜２アルキルを表す）、
【化５】
2015517565.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される非置換基を表し、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ＝Ｏ−、−ＮＨ−又はＣＨ２を表し、
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ５Ｒ６、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アシル及びＣ１〜４アルキル−ＮＲ５Ｒ６基から選択される非置換基を表し、Ｒ５及びＲ６は、同じ又は異なり、水素又は非置換Ｃ１〜２アルキルを表し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立に、０又は１を表す）
から独立に選択され、
少なくとも１つのＸ又はＸ’部分が、−Ｏ−ではなく、
Ｘ及びＸ’が、ＮＨ及び
【化６】
2015517565.tif 000006
から独立に選択され、
式中、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであり、ｎは１又は２であり、並びに／或いは
各Ｙが＝Ｏであり、各Ｚが−Ｏ−である、請求項３に記載の阻害剤。
【請求項５】
Ｂ１及びＢ２が、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、１−メチルアデニン、７−メチルグアニン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニン、５−メチルシトシン及び５，６−ジヒドロウラシルから独立に選択され、
Ｓ１及びＳ２が、Ｄ−リボフラノース、２’−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、３’−デオキシ−Ｄ−リボフラノース又はＬ−アラビノフラノースに対応する式（ＩＩＩ）の部分、或いはＤ−リボフラノース、２’−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、３’−デオキシ−Ｄ−リボフラノース又はＬ−アラビノフラノースの開環形態に対応する式（ＩＶ）の部分から独立に選択される、請求項４に記載の阻害剤。
【請求項６】
Ｂ１及びＢ２の少なくとも１つが、アデニンであり、
Ｓ１及びＳ２が、同じである、請求項５に記載の阻害剤。
【請求項７】
Ｂ１及びＢ２が、両方ともアデニンであるか、或いはＢ１及びＢ２の１つがアデニンであり、他方がグアニンであり、並びに／或いは
Ｓ１及びＳ２が、Ｄ−リボフラノース又は開環Ｄ−リボフラノースである、請求項６に記載の阻害剤。
【請求項８】
前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体が、式（Ｉ’）の化合物であり、
【化７】
2015517565.tif 000007
式中、Ｘは−Ｏ−ではなく、Ｖ＋Ｗが２〜７の整数であり、
Ｖ＋Ｗが４又は５であり、
Ｖが２であり、並びに／或いは
Ｗが２である、請求項３〜７までの何れか１項に記載の阻害剤。
【請求項９】
前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体が、ＡｐｐＣＨ２ｐｐＡ、ＡｐｐＮＨｐｐＡ、ＡジオールｐｐＣＨ２ｐｐＡジオール、ＡジオールｐｐＮＨｐｐＡジオール、ＡジオールｐｐＮＨｐｐＡジオール、ＡｐｐＣＨ２ｐｐＧ、ＡｐｐＮＨｐｐＧ、ＡジオールｐｐＣＨ２ｐｐＧジオール及びＡジオールｐｐＮＨｐｐＧジオールからなる群から選択されるＡｐ４Ａ又はＡｐ４Ｇ類似体である、請求項１から８までのいずれか一項に記載の阻害剤。
ＡｐｐＣＨ２ｐｐＡ：
【化８】
2015517565.tif 000008
ＡｐｐＮＨｐｐＡ：
【化９】
2015517565.tif 000009
ＡジオールｐｐＣＨ２ｐｐＡジオール：
【化１０】
2015517565.tif 000010
ＡジオールｐｐＮＨｐｐＡジオール：
【化１１】
2015517565.tif 000011
ＡｐｐＣＨ２ｐｐＧ：
【化１２】
2015517565.tif 000012
ＡｐｐＮＨｐｐＧ：
【化１３】
2015517565.tif 000013
ＡジオールｐｐＣＨ２ｐｐＧジオール：
【化１４】
2015517565.tif 000014
ＡジオールｐｐＮＨｐｐＧジオール：
【化１５】
2015517565.tif 000015
【請求項１０】
疼痛の治療のための、
ホモマーＰ２Ｘ３受容体の阻害又はダウンレギュレーションによる疼痛の治療のための、或いは
炎症、背痛、圧迫神経(trapped nerve)、関節痛、がん関連疼痛、歯痛、子宮内膜症、出産に関連する疼痛、手術後疼痛又は外傷の１つ又は複数と関連する疼痛の治療のための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の阻害剤。
【請求項１１】
前記疼痛が、
（ａ）中等度から慢性の疼痛、
（ｂ）炎症、背痛、関節痛、がん関連疼痛、歯痛、子宮内膜症及び手術後疼痛からなる群から選択される症状の少なくとも１つと関連する中等度から慢性の侵害受容性疼痛、又は
（ｃ）急性疼痛又は亜急性疼痛である、
請求項１０に記載の阻害剤。
【請求項１２】
前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体が０．０１〜１０μｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１０に記載の阻害剤、
（ａ）又は（ｂ）において、前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体が０．０１〜１０μｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１１に記載の阻害剤、或いは
（ｃ）において、前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体が１０〜５００μｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１３】
別の医薬活性剤と組み合わせて投与される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の阻害剤。
【請求項１４】
活性成分として、ジヌクレオシドポリリン酸類似体又は薬学的に許容されるその塩、或いは
活性成分として、請求項３から９までのいずれか一項に記載するジヌクレオシドポリリン酸類似体
を含む、中等度から慢性の疼痛又は背痛の治療剤。
【請求項１５】
疼痛伝達ＡＴＰ−開口型Ｐ２Ｘ３受容体の阻害のための医薬の製造における、又は
中等度から慢性の疼痛の処置のための医薬の製造における、
請求項１から９まで、又は１４のいずれか一項に記載のジヌクレオシドポリリン酸類似体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
ａ）（Ｐ２Ｘファミリーのうち）Ｐ２Ｘ３受容体に対してのみ作用し、又はこれに対してのみ選択的であり、
ｂ）Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ２及び／又はＰ２Ｘ７受容体（単数又は複数）のいずれに対しても又はいずれかに対して作用せず、
ｃ）高親和性脱感作（ＨＡＤ）阻害機序を介して作用し、又は
ｄ）該Ｐ２Ｘ３受容体の部分アゴニスト又はスーパーアゴニストであり、並びに／或いは
式ＮＰｎＮ（式中、Ｎは、ヌクレオシド部分を表し、Ｐは、リン酸基を表し、ｎは、２〜７である）を有する、ジヌクレオシドホスフェート類似体などの化合物。
【請求項１７】
０．０１〜３５００μｇの量のジヌクレオシドポリリン酸類似体又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
【請求項１８】
前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体の量が、０．５〜５００μｇであり、
前記ジヌクレオシドポリリン酸類似体が、請求項３から９までのいずれか一項に記載されている類似体であり、並びに／或いは
皮下注射用に製剤化されている、請求項１７に記載の組成物。