【手続補正書】
【提出日】平成28年4月19日(2016.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
【化６４】
2015517535.tif 000001
[実施例12]
前駆体2を利用した式Yの化合物の調製
化合物X-1を生成する実施例3について記載した方法を利用して、前駆体2から化合物Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、及びY-5並びに他の式Yの化合物が調製できることが認識されるはずである。次いで、化合物X-1を実施例6から実施例11に記載の方法によって合成に供し、化合物Y-1からY-5をそれぞれ生成することができる。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)  式X
【化６５】
2015517535.tif 000002
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、Hであり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物を調製するための方法であって、
(i)塩基の存在下におけるアシル化反応において、式A
【化６６】
2015517535.tif 000003
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物をアシル化剤と反応させて、式B
【化６７】
2015517535.tif 000004
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物を生成するステップと、
(ii)カップリング条件下で、式Bの化合物を式C
【化６８】
2015517535.tif 000005
[式中、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R8は、脱離基であり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物と反応させるステップと、
(iii)R6及びR7における酸素保護基を選択的に除去して、式Xの化合物を生成するステップと
を含む、方法。
(2)  ステップ(i)における塩基が、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンからなる群から選択される、(1)に記載の方法。
(3)  塩基がピリジンである、(2)に記載の方法。
(4)  ステップ(i)が、溶媒の存在下で実施される、(1)から(3)のいずれかに記載の方法。
(5)  溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドラフラン、1,2-ジオキサン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びピリジンからなる群から選択される、(4)に記載の方法。
(6)  溶媒が、ジクロロメタン又はピリジンである、(4)又は(5)に記載の方法。
(7)  ステップ(i)が、-100から80℃までの範囲の温度で実施される、(1)から(6)のいずれかに記載の方法。
(8)  ステップ(i)が、-85から40℃までの範囲の温度で実施される、(7)に記載の方法。
(9)  ステップ(i)が、-80から25℃までの範囲の温度で実施される、(8)に記載の方法。
(10)  ステップ(i)における温度が最初は-10から20℃の範囲であり、次いでその後、反応の過程で10から25℃の範囲の温度に上昇する、(7)に記載の方法。
(11)  アシル化剤が、酸無水物又はハロゲン化アシルである、(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(12)  アシル化剤が、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化2-クロロベンゾイル、塩化4-クロロベンゾイル、塩化4-ニトロベンゾイル及び塩化4-メトキシベンゾイルからなる群から選択される、(11)に記載の方法。
(13)  アシル化剤がベンゾイル化剤である、(11)又は(12)に記載の方法。
(14)  アシル化剤が塩化ベンゾイルである、(12)又は(13)に記載の方法。
(15)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、3:1から1:1までである、(1)から(14)のいずれかに記載の方法。
(16)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、2:1から1:1までである、(15)に記載の方法。
(17)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、1.3:1から1:1までである、(16)に記載の方法。
(18)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、1.2:1から1:1までである、(17)に記載の方法。
(19)  式AのR6及びR7が、一緒になって、
【化６９】
2015517535.tif 000006
からなる群から選択される環式基を形成する、(1)から(18)のいずれかに記載の方法。
(20)  R2、R3、R4が、それぞれ独立して、アセチル又はベンゾイルである、(1)から(19)のいずれかに記載の方法。
(21)  R8が、-SEt、-Br、
【化７０】
2015517535.tif 000007
からなる群から選択される、(1)から(20)のいずれかに記載の方法。
(22)  R1が、スピロスタノールアグリコン及びフロスタノールアグリコンからなる群から選択される、(1)から(21)のいずれかに記載の方法。
(23)  スピロスタノールアグリコン又はフロスタノールアグリコンが、ジオスゲニン、ヤモゲニン(ネオジオスゲニン)、ユッカゲニン、サルササポゲニン、チゴゲムン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ギトゲムン、コンバラマロゲニン、ネオルスコゲニン、ソラゲニン、プロトジオスゲニン、プソイドプロトジオスゲニン、メチルプロトジオスゲニン、プロトヤモゲニン、メチルプロトヤモゲニン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、異性体及び水和物からなる群から選択される、(21)に記載の方法。
(24)  式Y
【化７１】
2015517535.tif 000008
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、R4、R5及びR7は、それぞれ、Hであり、
R6は、H又はサッカライドであり、
R9は、H、OH及びCH3からなる群から選択される]
の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物及び溶媒和物を調製する方法であって、
(i)塩基の存在下におけるアシル化反応において、式A
【化７２】
2015517535.tif 000009
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物をアシル化剤と反応させて、式B
【化７３】
2015517535.tif 000010
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物を生成するステップと、
(ii)カップリング条件下で、式Bの化合物を式C
【化７４】
2015517535.tif 000011
[式中、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R8は、脱離基であり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物と反応させるステップと、
(iii)R6及びR7における酸素保護基を選択的に除去して、式X
【化７５】
2015517535.tif 000012
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、Hであり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物を生成するステップと
(iv)式Xの化合物を式Yの化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物又は溶媒和物に変換するステップと
を含む、方法。
(25)  R1が、式E、F又はG
【化７６】
2015517535.tif 000013
[式中、
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25及びR27は、独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R15は、C-5,C-6が単結合の場合はHであり、C-5,C-6が二重結合の場合は存在せず、
BがCH2であると同時に、AはOであるか、又は、AがCH2であると同時に、BはOであり、
R37BがCH3であると同時に、R37AはHであるか、又は、R37BがHであると同時に、R37AはCH3である]
のサポゲニン、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体、
【化７７】
2015517535.tif 000014
[式中、
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25及びR27は、独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R15は、C-5,C-6が単結合の場合はHであり、C-5,C-6が二重結合の場合は存在せず、
R32は、C-20,C-22が単結合の場合はヒドロキシル基若しくはアルコキシル基のいずれかであるか、又はC20,C-22が二重結合の場合は存在せず、
R37BがCH3であると同時に、R37AはHであるか、又は、R37BがHであると同時に、R37AはCH3であり、
R38は、H又はサッカライドであり、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体であり、
R13は、モノグリコシド、ジグリコシド又はポリグリコシドのC-1酸素への結合である]のサポゲニン、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体、
【化７８】
2015517535.tif 000015
[式中、
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25及びR27は、それぞれ独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R15は、C-5,C-6が単結合の場合はHであり、C-5,C-6が二重結合の場合は存在せず、
R32及びR39は、それぞれ独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R37BがCH3であると同時に、R37AはHであるか、又は、R37BがHであると同時に、R37AはCH3であり、
R38は、H又はサッカライドであり、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体であり、
R13は、モノグリコシド、ジグリコシド又はポリグリコシドのC-1酸素への結合である]のサポゲニン、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体、
である式Yの化合物を調製するための(24)に記載の方法。
(26)  ステップ(i)における塩基が、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンからなる群から選択される、(24)に記載の方法。
(27)  塩基がピリジンである、(26)に記載の方法。
(28)  ステップ(i)が、溶媒の存在下で実施される、(24)から(26)のいずれかに記載の方法。
(29)  溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドラフラン、1,2-ジオキサン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びピリジンからなる群から選択される、(28)に記載の方法。
(30)  溶媒が、ジクロロメタン又はピリジンである、(28)又は(29)に記載の方法。
(31)  ステップ(i)が、-100から80℃までの範囲の温度で実施される、(24)から(30)のいずれかに記載の方法。
(32)  ステップ(i)が、-85から40℃までの範囲の温度で実施される、(31)に記載の方法。
(33)  ステップ(i)が、-80から25℃までの範囲の温度で実施される、(32)に記載の方法。
(34)  ステップ(i)における温度が最初は-10から20℃の範囲であり、次いでその後、反応の過程で10から25℃の範囲の温度に上昇する、(31)に記載の方法。
(35)  アシル化剤が、酸無水物又はハロゲン化アシルである、(24)から(34)のいずれかに記載の方法。
(36)  アシル化剤が、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化2-クロロベンゾイル、塩化4-クロロベンゾイル、塩化4-ニトロベンゾイル及び塩化4-メトキシベンゾイルからなる群から選択される、(35)に記載の方法。
(37)  アシル化剤がベンゾイル化剤である、(35)又は(36)に記載の方法。
(38)  アシル化剤が塩化ベンゾイルである、(36)又は(37)に記載の方法。
(39)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、3:1から1:1までである、(24)から(38)のいずれかに記載の方法。
(40)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、2:1から1:1までである、(39)に記載の方法。
(41)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、1.3:1から1:1までである、(40)に記載の方法。
(42)  アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、1.2:1から1:1までである、(41)に記載の方法。
(43)  式AのR6及びR7が、一緒になって、
【化７９】
2015517535.tif 000016
からなる群から選択される環式基を形成する、(24)から(42)のいずれかに記載の方法。
(44)  R2、R3、R4が、それぞれ独立して、アセチル又はベンゾイルである、(24)から(43)のいずれかに記載の方法。
(45)  R8が、-SEt、-Br、
【化８０】
2015517535.tif 000017
からなる群から選択される、(24)から(44)のいずれかに記載の方法。
(46)  R1が、スピロスタノールアグリコン及びフロスタノールアグリコンからなる群から選択される、(24)から(45)のいずれかに記載の方法。
(47)  スピロスタノールアグリコン又はフロスタノールアグリコンが、ジオスゲニン、ヤモゲニン(ネオジオスゲニン)、ユッカゲニン、サルササポゲニン、チゴゲムン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ギトゲムン、コンバラマロゲニン、ネオルスコゲニン、ソラゲニン、プロトジオスゲニン、プソイドプロトジオスゲニン、メチルプロトジオスゲニン、プロトヤモゲニン、メチルプロトヤモゲニン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、異性体及び水和物からなる群から選択される、(46)に記載の方法。
(48)  ステップ(iv)が、任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップを含む、(24)から(47)のいずれかに記載の方法。
(49)  ステップ(iv)が、
(a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、式X'
【化８１】
2015517535.tif 000018
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、R4及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6は、サッカライドであり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物を生成するステップと、
(c)式X'の化合物を式Yの化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物又は溶媒和物に変換するステップと
を含む、(24)から(47)のいずれかに記載の方法。
(50)  ステップ(iv)が、
(a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、(27)で定義される通りの式X'の化合物を生成するステップと、
(c)任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップと
を含む、(24)から(47)及び(49)のいずれかに記載の方法。
(51)  ステップ(iv)が、
(a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、(27)で定義される通りの式X'の化合物を生成するステップと、
(c)R1におけるサポゲニンを(25)で定義される通りの式Gのサポゲニンに変換するステップと、
(d)任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップと
を含む、(24)から(47)及び(49)のいずれかに記載の方法。
(52)  ステップ(iv)が、
(a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、(27)で定義される通りの式X'の化合物を生成するステップと、
(c)R1におけるサポゲニンを(25)で定義される通りの式Fのサポゲニンに変換するステップと、
(d)任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップと
を含む、(24)から(47)及び(49)のいずれかに記載の方法。
(53)  式Yの化合物が、
【化８２】
2015517535.tif 000019
からなる群から選択される、(24)から(52)のいずれかに記載の方法。
(54)  R1が、
【化８３】
2015517535.tif 000020
からなる群から選択される、(24)から(53)のいずれかに記載の方法。
(55)  式Yの化合物が、
【化８４】
2015517535.tif 000021
2015517535.tif 000022
2015517535.tif 000023
2015517535.tif 000024
からなる群から選択される、(24)から(53)のいずれかに記載の方法。
(56)  式Yの化合物が、
【化８５】
2015517535.tif 000025
2015517535.tif 000026
からなる群から選択される、(24)から(55)のいずれかに記載の方法。
(57)  式Yの化合物が、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸の塩；リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、プロカイン、アラニン、グリシン、リシン、ヒスチジン、アルギニンの塩；並びにテトラアルキルアンモニウム塩を含むアンモニウム塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩である、(24)から(56)のいずれかに記載の方法。
(58)  式Xの化合物が、
【化８６】
2015517535.tif 000027
である、(1)から(57)のいずれかに記載の方法。
(59)  式X
【化８７】
2015517535.tif 000028
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、それぞれ、Hであり、
R9は、CH3である]
の化合物。
(60)
【化８８】
2015517535.tif 000029
である、(59)に記載の式Xの化合物。
(61)
【化８９】
2015517535.tif 000030
2015517535.tif 000031
2015517535.tif 000032
2015517535.tif 000033
からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物及び溶媒和物の調製において使用される場合の、(59)又は(60)に記載の式Xの化合物。
(62)
【化９０】
2015517535.tif 000034
からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物及び溶媒和物の調製において使用される場合の、(59)から(61)のいずれかに記載の式Xの化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式X
【化１】
2015517535.tif 000035
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、Hであり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物を調製するための方法であって、
(i)塩基の存在下におけるアシル化反応において、式A
【化２】
2015517535.tif 000036
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物をアシル化剤と反応させて、式B
【化３】
2015517535.tif 000037
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物を生成するステップと、
(ii)カップリング条件下で、式Bの化合物を式C
【化４】
2015517535.tif 000038
[式中、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R8は、脱離基であり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物と反応させるステップと、
(iii)R6及びR7における酸素保護基を選択的に除去して、式Xの化合物を生成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
ステップ(i)における塩基が、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(i)が、ジクロロメタン、テトラヒドラフラン、1,2-ジオキサン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びピリジンからなる群から選択される溶媒の存在下で実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(i)が、-100から80℃までの範囲の温度で実施され、好ましくはステップ(i)における温度が最初は-10から20℃の範囲であり、次いでその後、反応の過程で10から25℃の範囲の温度に上昇する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
アシル化剤が、酸無水物、又は塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化2-クロロベンゾイル、塩化4-クロロベンゾイル、塩化4-ニトロベンゾイル及び塩化4-メトキシベンゾイルからなる群から選択されるハロゲン化アシルである、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、3:1から1:1までである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式AのR6及びR7が、一緒になって、
【化５】
2015517535.tif 000039
からなる群から選択される環式基を形成し、
R2、R3、R4が、それぞれ独立して、アセチル又はベンゾイルであり、
R8が、-SEt、-Br、
【化６】
2015517535.tif 000040
からなる群から選択される、
請求項1に記載の方法。
【請求項８】
R1が、ジオスゲニン、ヤモゲニン(ネオジオスゲニン)、ユッカゲニン、サルササポゲニン、チゴゲムン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ギトゲムン、コンバラマロゲニン、ネオルスコゲニン、ソラゲニン、プロトジオスゲニン、プソイドプロトジオスゲニン、メチルプロトジオスゲニン、プロトヤモゲニン、メチルプロトヤモゲニン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、異性体及び水和物からなる群から選択されるスピロスタノールアグリコン及びフロスタノールアグリコンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
式Y
【化７】
2015517535.tif 000041
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、R4、R5及びR7は、それぞれ、Hであり、
R6は、H又はサッカライドであり、
R9は、H、OH及びCH3からなる群から選択される]
の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物及び溶媒和物を調製する方法であって、
(i)塩基の存在下におけるアシル化反応において、式A
【化８】
2015517535.tif 000042
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物をアシル化剤と反応させて、式B
【化９】
2015517535.tif 000043
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であるか、又は、一緒になった場合に環式二酸素保護基を形成する]
の化合物を生成するステップと、
(ii)カップリング条件下で、式Bの化合物を式C
【化１０】
2015517535.tif 000044
[式中、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R8は、脱離基であり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物と反応させるステップと、
(iii)R6及びR7における酸素保護基を選択的に除去して、式X
【化１１】
2015517535.tif 000045
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、Hであり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物を生成するステップと
(iv)式Xの化合物を式Yの化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物又は溶媒和物に変換するステップと
を含む、方法。
【請求項１０】
R1が、式E、F又はG
【化１２】
2015517535.tif 000046
[式中、
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25及びR27は、独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R15は、C-5,C-6が単結合の場合はHであり、C-5,C-6が二重結合の場合は存在せず、
BがCH2であると同時に、AはOであるか、又は、AがCH2であると同時に、BはOであり、
R37BがCH3であると同時に、R37AはHであるか、又は、R37BがHであると同時に、R37AはCH3である]
のサポゲニン、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体、
【化１３】
2015517535.tif 000047
[式中、
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25及びR27は、独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R15は、C-5,C-6が単結合の場合はHであり、C-5,C-6が二重結合の場合は存在せず、
R32は、C-20,C-22が単結合の場合はヒドロキシル基若しくはアルコキシル基のいずれかであるか、又はC20,C-22が二重結合の場合は存在せず、
R37BがCH3であると同時に、R37AはHであるか、又は、R37BがHであると同時に、R37AはCH3であり、
R38は、H又はサッカライドであり、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体であり、
R13は、モノグリコシド、ジグリコシド又はポリグリコシドのC-1酸素への結合である]のサポゲニン、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体、
【化１４】
2015517535.tif 000048
[式中、
R11、R12、R14、R16、R17、R21、R22、R24、R25及びR27は、それぞれ独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R15は、C-5,C-6が単結合の場合はHであり、C-5,C-6が二重結合の場合は存在せず、
R32及びR39は、それぞれ独立して、H、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基又は薬理学的に許容されるエーテル基であり、
R37BがCH3であると同時に、R37AはHであるか、又は、R37BがHであると同時に、R37AはCH3であり、
R38は、H又はサッカライドであり、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体であり、
R13は、モノグリコシド、ジグリコシド又はポリグリコシドのC-1酸素への結合である]のサポゲニン、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは誘導体、
である式Yの化合物を調製するための請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ(i)における塩基が、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ(i)が、ジクロロメタン、テトラヒドラフラン、1,2-ジオキサン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びピリジンからなる群から選択される溶媒の存在下で実施される、請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ(i)が、-100から80℃までの範囲の温度で実施され、好ましくはステップ(i)における温度が最初は-10から20℃の範囲であり、次いでその後、反応の過程で10から25℃の範囲の温度に上昇する、請求項9に記載の方法。
【請求項１４】
アシル化剤が、酸無水物、又は塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化2-クロロベンゾイル、塩化4-クロロベンゾイル、塩化4-ニトロベンゾイル及び塩化4-メトキシベンゾイルからなる群から選択されるハロゲン化アシルである、請求項9に記載の方法。
【請求項１５】
アシル化剤の式Aの化合物に対する比が、3:1から1:1までである、請求項9に記載の方法。
【請求項１６】
式AのR6及びR7が、一緒になって、
【化１５】
2015517535.tif 000049
からなる群から選択される環式基を形成し、
R2、R3、R4が、それぞれ独立して、アセチル又はベンゾイルであり、
R8が、-SEt、-Br、
【化１６】
2015517535.tif 000050
からなる群から選択される、
請求項9に記載の方法。
【請求項１７】
R1が、ジオスゲニン、ヤモゲニン(ネオジオスゲニン)、ユッカゲニン、サルササポゲニン、チゴゲムン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ギトゲムン、コンバラマロゲニン、ネオルスコゲニン、ソラゲニン、プロトジオスゲニン、プソイドプロトジオスゲニン、メチルプロトジオスゲニン、プロトヤモゲニン、メチルプロトヤモゲニン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、異性体及び水和物からなる群から選択されるスピロスタノールアグリコン及びフロスタノールアグリコンからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ(iv)が、任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ(iv)が、
(1) (a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、式X'
【化１７】
2015517535.tif 000051
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、R4及びR7は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6は、サッカライドであり、
R9は、H、CH3、及び酸素保護基によって保護された酸素からなる群から選択される]
の化合物を生成するステップと、
(c)式X'の化合物を式Yの化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物又は溶媒和物に変換するステップ、
(2) (a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、上記に定義される通りの式X'の化合物を生成するステップと、
(c)任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップ、
(3) (a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、上記に定義される通りの式X'の化合物を生成するステップと、
(c)R1におけるサポゲニンを請求項10で定義される通りの式Gのサポゲニンに変換するステップと、
(d)任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップ、及び
(4) (a)R7に選択的に酸素保護基を導入するステップと、
(b)R6がサッカライドとなるようなカップリング条件下で、好適なサッカライドをカップリングして、上記に定義される通りの式X'の化合物を生成するステップと、
(c)R1におけるサポゲニンを請求項10で定義される通りの式Fのサポゲニンに変換するステップと、
(d)任意の保護基を除去して式Yの化合物を生成するステップ
からなる群から選択される工程を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項２０】
式Yの化合物が、
【化１８】
2015517535.tif 000052
からなる群から選択され、並びに/又は
R1が、
【化１９】
2015517535.tif 000053
からなる群から選択され、好ましくは
式Yの化合物が、
【化２０】
2015517535.tif 000054
2015517535.tif 000055
2015517535.tif 000056
2015517535.tif 000057
からなる群から選択され、より好ましくは、
式Yの化合物が、
【化２１】
2015517535.tif 000058
からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項２１】
式Xの化合物が、
【化２２】
2015517535.tif 000059
である、請求項1又は9に記載の方法。
【請求項２２】
式X
【化２３】
2015517535.tif 000060
[式中、
R1は、サポゲニンであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、酸素保護基であり、
R5は、アシル基であり、
R6及びR7は、それぞれ、Hであり、
R9は、CH3である]
の化合物、好ましくは
式Xの化合物が、
【化２４】
2015517535.tif 000061
である、式Xの化合物。
【請求項２３】
【化２５】
2015517535.tif 000062
2015517535.tif 000063
2015517535.tif 000064
2015517535.tif 000065
からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物及び溶媒和物の調製において使用される場合の、好ましくは
【化２６】
2015517535.tif 000066
からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩、異性体、水和物及び溶媒和物の調製において使用される場合の、請求項22に記載の式Xの化合物。