【手続補正書】
【提出日】平成28年2月23日(2016.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピンに結合し、
式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される、単離抗体又はその結合断片であって、
式Ｉ：
【化１】
2015529203.tif 000001
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化２】
2015529203.tif 000002
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、又は
Ｚ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ２は、Ｈ、
【化３】
2015529203.tif 000003
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、
又はＺ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＷ−（Ｙ）ｐ−Ｇであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの２つがＨでなければならないものとし、かつ更に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全て同時にＨであってはならないものとし、
式中、
Ｚは、
−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
【化４】
2015529203.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Ｗは、
−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Ｙは、有機スペーサ基であり、
Ｇは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５である、抗体又はその結合断片。
【請求項２】
前記抗体が、式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体断片が、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ、及びダイアボディ断片からなる断片の群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
請求項１に記載の抗体を含む、アッセイキット。
【請求項６】
請求項１に記載の抗体を含む、アッセイ装置。
【請求項７】
前記装置は、側方流動アッセイ装置である、請求項６に記載のアッセイ装置。
【請求項８】
クエチアピンに結合する抗体を産生する方法であって、
（ｉ）抗体産生のための宿主を選択することと、
（ｉｉ）前記宿主に式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと、を含み、前記宿主が、クエチアピンに結合する抗体を産生し、
式Ｉ：
【化５】
2015529203.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化６】
2015529203.tif 000006
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、又は
Ｚ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ２は、Ｈ、
【化７】
2015529203.tif 000007
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、
又はＺ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＷ−（Ｙ）ｐ−Ｇであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの２つがＨでなければならないものとし、かつ更に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全て同時にＨであってはならないものとし、
式中、
Ｚは、
−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
【化８】
2015529203.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Ｗは、
−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Ｙは、有機スペーサ基であり、
Ｇは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５である、方法。
【請求項９】
クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリドーマ細胞株を産生する方法であって、
（ｉ）抗体産生のための宿主を選択することと、
（ｉｉ）前記宿主に式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと、
（ｉｉｉ）前記接種された宿主からの細胞株を連続的に分裂している細胞と融合させて、クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製することと、
（ｉｖ）ハイブリドーマ細胞株を得るために、前記融合細胞をクローニングすることと、を含み、
式Ｉ：
【化９】
2015529203.tif 000009
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化１０】
2015529203.tif 000010
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、又は
Ｚ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ２は、Ｈ、
【化１１】
2015529203.tif 000011
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、
又はＺ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＷ−（Ｙ）ｐ−Ｇであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの２つがＨでなければならないものとし、かつ更に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全て同時にＨであってはならないものとし、
式中、
Ｚは、
−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
【化１２】
2015529203.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Ｗは、
−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Ｙは、有機スペーサ基であり、
Ｇは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５である、方法。
【請求項１０】
サンプル中のクエチアピンを検出する方法であって、
（ｉ）サンプルを検出可能なマーカーで標識された請求項１に記載の抗体と接触させることと、ここで、前記標識された抗体と前記サンプル中に存在するクエチアピンとが標識された複合体を形成する、
（ｉｉ）前記サンプル中のクエチアピンを検出するために、前記標識された複合体を検出することと、を含む、方法。
【請求項１１】
サンプル中のクエチアピンを検出するための競合的イムノアッセイ方法であって、
（ｉ）サンプルを、請求項１に記載の抗体と、及びクエチアピン又はクエチアピンの競合結合パートナーと、接触させることと、ここで、前記抗体及び前記クエチアピン又はその競合結合パートナーのうちの１つが、検出可能なマーカーで標識され、サンプルのクエチアピンが、前記抗体への結合に対して、前記クエチアピン又はその競合結合パートナーと競合する、
（ｉｉ）サンプルのクエチアピンを検出するために、前記標識を検出することと、を含む、方法。
【請求項１２】
前記クエチアピン又はその競合結合パートナーが、前記検出可能なマーカーで標識される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体が、検出可能なマーカーで標識される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記イムノアッセイが、側方流動アッセイ装置において行われ、前記サンプルが、前記装置に適用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
クエチアピンに加えて１つ以上の検体の存在を検出することを更に含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ以上の検体が、クエチアピン以外の抗精神病薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
クエチアピン以外の前記抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、及びそれらの代謝産物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
クエチアピンの前記検出が、処方されたクエチアピン療法の患者の順守の指標である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１９】
クエチアピンの前記検出が、患者が経口クエチアピンのレジメンから、注入可能な抗精神病薬のレジメンへと切り替えられるべきかどうかを判定するために使用される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項２０】
クエチアピンの前記検出が、有効又は安全な薬物レベルの到達又は維持を確実にするために、経口又は注入可能なクエチアピンの用量レベル又は投薬間隔を増加させるべきか、それとも減少させるべきかを判定するために使用される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項２１】
クエチアピンの前記検出が、最小限のｐＫレベルの到達の証拠を提供することにより、クエチアピン療法の開始時の一助になる、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項２２】
クエチアピンの前記検出が、複数の製剤中又は複数の源からのクエチアピンの生物学的同等性を判定するために使用される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項２３】
クエチアピンの前記検出が、多剤投与及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響を評価するために使用される、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項２４】
クエチアピンの前記検出が、患者が臨床治験から除外されるべきか、又は含まれるべきかの指標であり、臨床治験の投薬必要条件の順守のその後のモニタリングの一助になる、請求項１０又は１１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
これらのデータは、本発明の側方流動アッセイ装置を使用し、ある携帯型のポイントオブケア装置において患者からの単一試料を使用して、複数の抗精神病薬を検出することができることを示す。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］  クエチアピンに結合し、
（ｉ）式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成されるか、又は
（ｉｉ）式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される抗体により結合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片であって、
式Ｉ：
【化６０−１】
2015529203.tif 000013
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化６０−２】
2015529203.tif 000014
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、又は
Ｚ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ２は、Ｈ、
【化６０−３】
2015529203.tif 000015
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、
又はＺ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＷ−（Ｙ）ｐ−Ｇであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの２つがＨでなければならないものとし、かつ更に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全て同時にＨであってはならないものとし、
式中、
Ｚは、
−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
【化６０−４】
2015529203.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Ｗは、
−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Ｙは、有機スペーサ基であり、
Ｇは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５である、抗体又はその結合断片。
［２］  前記抗体が、式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される、上記［１］に記載の抗体。
［３］  前記抗体断片が、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ、及びダイアボディ断片からなる断片の群から選択される、上記［１］に記載の抗体。
［４］  前記抗体が、モノクローナル抗体である、上記［１］に記載の抗体。
［５］  上記［１］に記載の抗体を含む、アッセイキット。
［６］  上記［１］に記載の抗体を含む、アッセイ装置。
［７］  前記装置は、側方流動アッセイ装置である、上記［６］に記載のアッセイ装置。
［８］  クエチアピンに結合する抗体を産生する方法であって、
（ｉ）抗体産生のための宿主を選択することと、
（ｉｉ）前記宿主に式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと、を含み、前記宿主が、クエチアピンに結合する抗体を産生し、
式Ｉ：
【化６０−５】
2015529203.tif 000017
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化６０−６】
2015529203.tif 000018
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、又は
Ｚ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ２は、Ｈ、
【化６０−７】
2015529203.tif 000019
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、
又はＺ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＷ−（Ｙ）ｐ−Ｇであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの２つがＨでなければならないものとし、かつ更に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全て同時にＨであってはならないものとし、
式中、
Ｚは、
−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
【化６０−８】
2015529203.tif 000020
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Ｗは、
−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Ｙは、有機スペーサ基であり、
Ｇは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５である、方法。
［９］  クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリドーマ細胞株を産生する方法であって、
（ｉ）抗体産生のための宿主を選択することと、
（ｉｉ）前記宿主に式Ｉの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと、
（ｉｉｉ）前記接種された宿主からの細胞株を連続的に分裂している細胞と融合させて、クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製することと、
（ｉｖ）ハイブリドーマ細胞株を得るために、前記融合細胞をクローニングすることと、を含み、
式Ｉ：
【化６０−９】
2015529203.tif 000021
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化６０−１０】
2015529203.tif 000022
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、又は
Ｚ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ２は、Ｈ、
【化６０−１１】
2015529203.tif 000023
ＣＨ２ＮＨ２、若しくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであるか、
又はＺ−（Ｙ）ｐ−Ｇであり、
Ｒ３は、Ｈ、又はＷ−（Ｙ）ｐ−Ｇであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの２つがＨでなければならないものとし、かつ更に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全て同時にＨであってはならないものとし、
式中、
Ｚは、
−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
【化６０−１２】
2015529203.tif 000024
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Ｗは、
−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Ｙは、有機スペーサ基であり、
Ｇは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、４、又は５である、方法。
［１０］  サンプル中のクエチアピンを検出する方法であって、
（ｉ）サンプルを検出可能なマーカーで標識された上記［１］に記載の抗体と接触させることと、ここで、前記標識された抗体と前記サンプル中に存在するクエチアピンとが標識された複合体を形成する、
（ｉｉ）前記サンプル中のクエチアピンを検出するために、前記標識された複合体を検出することと、を含む、方法。
［１１］  サンプル中のクエチアピンを検出するための競合的イムノアッセイ方法であって、
（ｉ）サンプルを、上記［１］に記載の抗体と、及びクエチアピン又はクエチアピンの競合結合パートナーと、接触させることと、ここで、前記抗体及び前記クエチアピン又はその競合結合パートナーのうちの１つが、検出可能なマーカーで標識され、サンプルのクエチアピンが、前記抗体への結合に対して、前記クエチアピン又はその競合結合パートナーと競合する、
（ｉｉ）サンプルのクエチアピンを検出するために、前記標識を検出することと、を含む、方法。
［１２］  前記クエチアピン又はその競合結合パートナーが、前記検出可能なマーカーで標識される、上記［１１］に記載の方法。
［１３］  前記抗体が、検出可能なマーカーで標識される、上記［１１］に記載の方法。
［１４］  前記イムノアッセイが、側方流動アッセイ装置において行われ、前記サンプルが、前記装置に適用される、上記［１１］に記載の方法。
［１５］  クエチアピンに加えて１つ以上の検体の存在を検出することを更に含む、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。
［１６］  前記１つ以上の検体が、クエチアピン以外の抗精神病薬である、上記［１５］に記載の方法。
［１７］  クエチアピン以外の前記抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、及びそれらの代謝産物からなる群から選択される、上記［１６］に記載の方法。
［１８］  クエチアピンの前記検出が、処方されたクエチアピン療法の患者の順守の指標である、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。
［１９］  クエチアピンの前記検出が、患者が経口クエチアピンのレジメンから、注入可能な抗精神病薬のレジメンへと切り替えられるべきかどうかを判定するために使用される、上記［１０］又は１１に記載の方法。
［２０］  クエチアピンの前記検出が、有効又は安全な薬物レベルの到達又は維持を確実にするために、経口又は注入可能なクエチアピンの用量レベル又は投薬間隔を増加させるべきか、それとも減少させるべきかを判定するために使用される、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。
［２１］  クエチアピンの前記検出が、最小限のｐＫレベルの到達の証拠を提供することにより、クエチアピン療法の開始時の一助になる、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。
［２２］  クエチアピンの前記検出が、複数の製剤中又は複数の源からのクエチアピンの生物学的同等性を判定するために使用される、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。
［２３］  クエチアピンの前記検出が、多剤投与及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響を評価するために使用される、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。
［２４］  クエチアピンの前記検出が、患者が臨床治験から除外されるべきか、又は含まれるべきかの指標であり、臨床治験の投薬必要条件の順守のその後のモニタリングの一助になる、上記［１０］又は［１１］に記載の方法。