【手続補正書】
【提出日】平成28年6月28日(2016.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成形された架橋ヒアルロン酸生成物を製造するための方法であって、
（ｉ）いかなる架橋も伴わずに、水溶液である第１の液体媒体に溶解したヒアルロン酸基材を用意する工程と、
（ｉｉ）いかなる架橋も伴わずに、前記ヒアルロン酸基材を、ヒアルロン酸の沈殿条件をもたらすある量の１種以上の第１の水溶性有機溶媒を含む第２の液体媒体に供することによって沈殿させる工程と、
ここで、工程（ｉ）および／または工程（ｉｉ）は、前記ヒアルロン酸基材を所望の形状に構成することをさらに含み、
（ｉｉｉ）前記所望の形状の前記非架橋の沈殿したヒアルロン酸基材を、１１．５以上のｐＨを有し、１種以上の多官能性架橋剤と、ヒアルロン酸の沈殿条件をもたらすある量の１種以上の第２の有機溶媒とを含む第３の液体媒体中、好適な条件下で単一の架橋反応に供して、沈殿した成形された架橋ヒアルロン酸生成物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記最初の２つの工程（ｉ）および（ｉｉ）が、架橋剤の非存在下で行われ、前記多官能性架橋剤が、前記第３の架橋工程（ｉｉｉ）において添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉ）が、前記ヒアルロン酸基材溶液を疎水性表面上で所望の形状に構成することをさらに含み、工程（ｉｉ）における前記成形されたヒアルロン酸基材の前記沈殿が、前記疎水性表面上で行われる、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項４】
前記疎水性表面が、フルオロカーボン、ポリプロピレン（ＰＰ）、グリコール変性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＧ）、ポリエチレン（ＰＥ）、およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記形状が、粒子、繊維、紐、撚糸、ネット、フィルム、ディスク、およびビーズからなる群から選択される、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項６】
前記形状が、繊維であり、その長さとその幅との比が、１０：１以上である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｉ）が、前記ヒアルロン酸基材を、ヒアルロン酸の沈殿条件をもたらすある量の前記第１の水溶性有機溶媒を含む前記第２の液体媒体中に押し出し、それにより、前記押し出されたヒアルロン酸基材に、前記第２の液体媒体中で、沈殿した繊維を形成させることを伴う、請求項１〜２の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉｉ）の前記第２の液体媒体が、０〜３０体積％の水と、７０〜１００体積％の前記第１の水溶性有機溶媒とを含有する、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉｉ）の前記第２の液体媒体が、０〜１０体積％の水と、９０〜１００体積％の前記第１の水溶性有機溶媒とを含有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｉｉｉ）の前記第３の液体媒体が、０〜３５体積％の水と、６５〜１００体積％の前記第２の有機溶媒と、１種以上の多官能性架橋剤とを含有する、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、１種以上の低級アルキルアルコールから個々に選択される、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉ）の前記水溶液が、４０〜１００体積％の水と、０〜６０体積％の低級アルキルアルコールとを含有する、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
前記低級アルキルアルコールが、エタノールである、請求項１１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記多官能性架橋剤が、ジビニルスルホン、マルチエポキシド、およびジエポキシドからなる群から個々に選択される、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）、およびジエポキシオクタンからなる群から個々に選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ｉｖ）前記沈殿した架橋ヒアルロン酸生成物を非沈殿条件に供する工程と、
（ｖ）非沈殿形態の前記架橋ヒアルロン酸生成物を単離する工程と
をさらに含む、先行する請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｖ）が、前記架橋ヒアルロン酸生成物を滅菌することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
二糖単位１０００個あたり架橋剤単位１〜４０個の修飾度、ヒアルロン酸１ｇあたり４〜３００ｍＬの膨潤度、および１０以上の修飾効率を有する、成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２０】
前記生成物が、粒子、繊維、紐、撚糸、ネット、フィルム、ディスク、およびビーズからなる群から選択される形状を有する、請求項１９に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２１】
前記生成物が、繊維であり、その長さとその幅との比が、１０：１以上である、請求項２０に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２２】
前記生成物が、繊維であり、その縦方向の延伸が、２ｍｍ超である、請求項２０〜２１の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２３】
前記膨潤度が、ヒアルロン酸１ｇあたり１５〜１８０ｍＬである、請求項１９〜２２の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２４】
前記修飾効率が、２０〜１９０の範囲である、請求項１９〜２３の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２５】
クロスリンカー比が、３５％以上である、請求項１９〜２４の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２６】
ジビニルスルホン、マルチエポキシド、およびジエポキシドからなる群から個々に選択される１種以上の多官能性架橋剤により架橋されている、請求項１９〜２５の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２７】
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）、およびジエポキシオクタンからなる群から個々に選択される、請求項２６に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２８】
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である、請求項２７に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項２９】
前記生成物が、滅菌済みである、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項３０】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法によって製造される、成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
【請求項３１】
請求項１９〜３０の何れか１項に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物と、任意に緩衝剤とを含む、水性組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
１０×に拡大した得られたＨＡゲル構造を、図７、（Ａ）メッシュサイズ３２μｍ、（Ｂ）メッシュサイズ６３μｍ（バー＝２ｍｍ）に示す。得られた粒子は、いかなる規則構造も、特にいかなる伸長形状も示さなかった。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
成形された架橋ヒアルロン酸生成物を製造するための方法であって、
（ｉ）いかなる架橋も伴わずに、水溶液である第１の液体媒体に溶解したヒアルロン酸基材を用意する工程と、
（ｉｉ）いかなる架橋も伴わずに、前記ヒアルロン酸基材を、ヒアルロン酸の沈殿条件をもたらすある量の１種以上の第１の水溶性有機溶媒を含む第２の液体媒体に供することによって沈殿させる工程と、
ここで、工程（ｉ）および／または工程（ｉｉ）は、前記ヒアルロン酸基材を所望の形状に構成することをさらに含み、
（ｉｉｉ）前記所望の形状の前記非架橋の沈殿したヒアルロン酸基材を、１１．５以上のｐＨを有し、１種以上の多官能性架橋剤と、ヒアルロン酸の沈殿条件をもたらすある量の１種以上の第２の有機溶媒とを含む第３の液体媒体中、好適な条件下で単一の架橋反応に供して、沈殿した成形された架橋ヒアルロン酸生成物を得る工程と
を含む、方法。
［２］
前記最初の２つの工程（ｉ）および（ｉｉ）が、架橋剤の非存在下で行われ、前記多官能性架橋剤が、前記第３の架橋工程（ｉｉｉ）において添加される、［１］に記載の方法。
［３］
工程（ｉ）が、前記ヒアルロン酸基材溶液を疎水性表面上で所望の形状に構成することをさらに含み、工程（ｉｉ）における前記成形されたヒアルロン酸基材の前記沈殿が、前記疎水性表面上で行われる、先行する何れかの態様に記載の方法。
［４］
前記疎水性表面が、フルオロカーボン、ポリプロピレン（ＰＰ）、グリコール変性ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴＧ）、ポリエチレン（ＰＥ）、およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から選択される、［３］に記載の方法。
［５］
前記形状が、粒子、繊維、紐、撚糸、ネット、フィルム、ディスク、およびビーズからなる群から選択される、先行する何れかの態様に記載の方法。
［６］
前記形状が、繊維であり、その長さとその幅との比が、１０：１以上である、［５］に記載の方法。
［７］
工程（ｉｉ）が、前記ヒアルロン酸基材を、ヒアルロン酸の沈殿条件をもたらすある量の前記第１の水溶性有機溶媒を含む前記第２の液体媒体中に押し出し、それにより、前記押し出されたヒアルロン酸基材に、前記第２の液体媒体中で、沈殿した繊維を形成させることを伴う、［１］〜［２］の何れか１に記載の方法。
［８］
工程（ｉｉ）の前記第２の液体媒体が、０〜３０体積％の水と、７０〜１００体積％の前記第１の水溶性有機溶媒とを含有する、先行する何れかの態様に記載の方法。
［９］
工程（ｉｉ）の前記第２の液体媒体が、０〜１０体積％の水と、９０〜１００体積％の前記第１の水溶性有機溶媒とを含有する、［８］に記載の方法。
［１０］
工程（ｉｉｉ）の前記第３の液体媒体が、０〜３５体積％の水と、６５〜１００体積％の前記第２の有機溶媒と、１種以上の多官能性架橋剤とを含有する、先行する何れかの態様に記載の方法。
［１１］
前記有機溶媒が、１種以上の低級アルキルアルコールから個々に選択される、先行する何れかの態様に記載の方法。
［１２］
工程（ｉ）の前記水溶液が、４０〜１００体積％の水と、０〜６０体積％の低級アルキルアルコールとを含有する、先行する何れかの態様に記載の方法。
［１３］
前記低級アルキルアルコールが、エタノールである、［１１］〜［１２］の何れか１に記載の方法。
［１４］
前記多官能性架橋剤が、ジビニルスルホン、マルチエポキシド、およびジエポキシドからなる群から個々に選択される、先行する何れかの態様に記載の方法。
［１５］
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）、およびジエポキシオクタンからなる群から個々に選択される、［１４］に記載の方法。
［１６］
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である、［１５］に記載の方法。
［１７］
（ｉｖ）前記沈殿した架橋ヒアルロン酸生成物を非沈殿条件に供する工程と、
（ｖ）非沈殿形態の前記架橋ヒアルロン酸生成物を単離する工程と
をさらに含む、先行する何れかの態様に記載の方法。
［１８］
工程（ｖ）が、前記架橋ヒアルロン酸生成物を滅菌することをさらに含む、［１７］に記載の方法。
［１９］
二糖単位１０００個あたり架橋剤単位１〜４０個の修飾度、ヒアルロン酸１ｇあたり４〜３００ｍＬの膨潤度、および１０以上の修飾効率を有する、成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２０］
前記生成物が、粒子、繊維、紐、撚糸、ネット、フィルム、ディスク、およびビーズからなる群から選択される形状を有する、［１９］に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２１］
前記生成物が、繊維であり、その長さとその幅との比が、１０：１以上である、［２０］に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２２］
前記生成物が、繊維であり、その縦方向の延伸が、２ｍｍ超である、［２０］〜［２１］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２３］
前記膨潤度が、ヒアルロン酸１ｇあたり１５〜１８０ｍＬである、［１９］〜［２２］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２４］
前記修飾効率が、２０〜１９０の範囲である、［１９］〜［２３］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２５］
クロスリンカー比が、３５％以上である、［１９］〜［２４］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２６］
ジビニルスルホン、マルチエポキシド、およびジエポキシドからなる群から個々に選択される１種以上の多官能性架橋剤により架橋されている、［１９］〜［２５］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２７］
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）、およびジエポキシオクタンからなる群から個々に選択される、［２６］に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２８］
前記多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である、［２７］に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［２９］
前記生成物が、滅菌済みである、［１９］〜［２８］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［３０］
［１］〜［１８］の何れか１に記載の方法によって製造される、成形された架橋ヒアルロン酸生成物。
［３１］
［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物と、任意に緩衝剤とを含む、水性組成物。
［３２］
美容手術における、［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物または［３１］に記載の水性組成物の使用。
［３３］
皮膚充填および体形矯正から選択される美容手術における、［３２］に記載の使用。
［３４］
医薬または医療デバイスとしての使用のための、［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物または［３１］に記載の水性組成物。
［３５］
美容または医療手術における使用のための、［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物または［３１］に記載の水性組成物。
［３６］
皮膚充填および体形矯正から選択される美容手術における［３５］に記載の使用のための、成形された架橋ヒアルロン酸生成物または水性組成物。
［３７］
皮膚充填、体形矯正、組織癒着の防止、チャネルの形成、失禁処置、および整形外科用途から選択される医療手術における［３５］に記載の使用のための、成形された架橋ヒアルロン酸生成物または水性組成物。
［３８］
薬物送達における使用のための、［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物または［３１］に記載の水性組成物。
［３９］
滅菌済みの［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物または滅菌済みの［３１］に記載の水性組成物を事前に充填した、事前充填シリンジ。
［４０］
美容または医療手術を受けている対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、［１９］〜［３０］の何れか１に記載の成形された架橋ヒアルロン酸生成物または［３１］に記載の水性組成物を投与することを伴う、方法。