【手続補正書】
【提出日】平成28年7月14日(2016.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
2015522617.tif 000001
式（Ｉ）の化合物において、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、または−ＣＦ３であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ、
モイエティＡが、
（ａ）Ｃ１−６アルキルで置換された５員ヘテロアリール環；または
（ｂ）
2015522617.tif 000002
であり；
ここで、Ｗは５員ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−であり；かつ
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項２】
ＸがＣＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＹがＣＨであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＹがＮであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
ＺがＣＨであることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
ＺがＮであることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１がＨまたはメチルであることを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２がＨまたはメチルであることを特徴とする請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
ｎが０または１であることを特徴とする請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
モイエティＡが、Ｃ１−６アルキルで置換された５員ヘテロアリール環であることを特徴とする請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
モイエティＡが、それぞれＣ１−６アルキルで置換された、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
モイエティＡが、
2015522617.tif 000003
であることを特徴とする請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｗが５員ヘテロアリール環であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｗが、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４がＨ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであることを特徴とする請求項１〜９及び１２〜１５の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
2015522617.tif 000004
2015522617.tif 000005
2015522617.tif 000006
2015522617.tif 000007
2015522617.tif 000008
からなる群より選択される化合物およびその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
（ａ）少なくとも１つの請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
自食作用またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連した病気又は病状を処置することが必要な被験者に対して投与される請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
病気又は病状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レヴィー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症又は筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
自食作用またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連した病気又は病状を処置するための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
病気又は病状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レヴィー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症又は筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
自食作用またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連した病気又は病状の処置のための薬剤の製造における、少なくとも１つの請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
病気又は病状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レヴィー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症又は筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
２つのメカニズムが、これらの神経変性のプロセスに関与する。第１に、誤った折りたたみ構造のタンパク質及び／又は凝集体化したタンパク質は、種々の細胞膜構造に固定（anchor）される。誤った折りたたみ構造の分子又は凝集体化した分子の細胞膜又はオルガネラ（例えば、ミトコンドリア又はリソソーム）の膜への結合は、タンパク質の転写、自食作用（オートファジー）、ミトコンドリア機能、及び孔（ポア）の形成に干渉し得る。一例を挙げると、神経毒性ＳＹＮは凝集し、そしてシヌクレインタンパク質のＣ末端領域の特徴的な部分によって細胞膜中の脂質と相互作用する。この領域に対して結合する化合物は、タンパク質−タンパク質又はタンパク質−脂質の相互作用を阻害することができ、従って、神経毒性ＳＹＮのオリゴマー化及び膜相互作用をブロックすることに使用され得る。第２のプロセスにおいて、凝集体化したタンパク質は、固定されたサブユニットから放出され、そして隣接する細胞へ伝搬する。この毒性タンパク質凝集体の細胞から細胞への伝搬は、次に、神経変性の解剖学的進行及び症状の悪化の原因となり得る。ターゲットタンパク質と相互作用する小分子製剤は、放出及び／又は伝搬を制限することができ、従って凝集体化したタンパク質の神経毒性の影響を低減させることができる。従って、そのような化合物は、ＡＤ、ＰＤ、ＬＢＤ、ＭＳＡ及び関連した神経変性の状態についての新たなる治療を提供することができる。
［先行技術文献］
［特許文献］
［特許文献１］国際公開第２０１１／０８４６４２号
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。ある場合には、ＸはＮである。ある場合には、ＹはＣＨである。ある場合には、ＹはＮである。ある場合には、ＺはＣＨである。ある場合には、ＺはＮである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
開示された医薬的な組成物は、開示された化合物の医薬的に許容可能な塩として製剤化されても良い。医薬的に許容可能な塩は、遊離塩基の所望の薬理学的な活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これら塩は、無機酸または有機酸由来であって良い。医薬的に許容可能な塩の非限定的な例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩(propiolates)、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート（butyne-1,4-dioates）、ヘキシン−１，６−ジオエート（hexyne-1,6-dioates）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩を含む。他の適する医薬的に許容可能な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見出される。
なお本発明において更に下記の形態が可能である。
（形態１）
自食作用またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連した病気又は病状を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を該処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法。
（形態２）
病気又は病状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レヴィー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症および筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする方法。