【手続補正書】
【提出日】平成28年1月7日(2016.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘｎモチーフ（配列番号４９４）を含み、ここで、Ｘ１は、トレオニン（Ｔ）、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、又はバリン（Ｖ）であり、Ｘ２は、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、又はアスパラギン（Ｎ）であり、Ｘ３は、バリン（Ｖ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、又はアスパラギン酸（Ｄ）であり、Ｘ４は、ヒスチジン（Ｈ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、又はロイシン（Ｌ）であり、Ｘ５はグルタミン（Ｑ）であり、ｎは２７−５４である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）は、ＴＴＶＨＱ（配列番号１５９）又はＴＳＶＨＱ（配列番号１６０）である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３はさらに（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９６）を含み、ここで、Ｘａは、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、及びヒスチジン（Ｈ）から成るグループから選択された芳香族アミノ酸であり、Ｘｂは任意のアミノ酸残基であり、並びに、ｚは１−４である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９６）は、ＹＸＹＸＹＸ（配列番号２９８）である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘｎ（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９７）を含み、ここで、Ｘ１は、トレオニン（Ｔ）、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、又はバリン（Ｖ）であり、Ｘ２は、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、又はアスパラギン（Ｎ）であり、Ｘ３は、バリン（Ｖ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、又はアスパラギン酸（Ｄ）であり、Ｘ４は、ヒスチジン（Ｈ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、又はロイシン（Ｌ）であり、Ｘ５はグルタミン（Ｑ）であり、Ｘａは、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、及びヒスチジン（Ｈ）から成るグループから選択された芳香族アミノ酸であり、Ｘｂは任意のアミノ酸残基であり、ｎは２７−５４であり、及びｚは１−４である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）は、ＴＴＶＨＱ（配列番号１５９）又はＴＳＶＨＱ（配列番号１６０）であり、ここで、（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９６）は、ＹＸＹＸＹＸ（配列番号２９８）である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＣＴＳＶＨＱＸｎ（配列番号２２４）を含み、ここで、ｎは１−８である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＶＨＱ（配列番号２２５）を含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＫＫＱ（配列番号２２６）を含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＶＹＱ（配列番号２２７）を含む。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＹＥＸ（配列番号３００）を含み、ここで、ＸはＨ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＹＤＸ（配列番号３０１）を含み、ここで、ＸはＨ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＸＹＥ（配列番号３０２）を含み、ここで、ＸはＴ、Ｓ、Ｎ、又はＩである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＸＹＤ（配列番号３０３）を含み、ここで、ＸはＴ、Ｓ、Ｎ、又はＩである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘ１ＸｎＷ（配列番号３０４−３０５として開示される特定の実施形態を伴う配列番号４９８）を含み、ここで、Ｘ１はＨ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹであり、ｎは１−４である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）を含み、ここで、Ｘ１は、トレオニン（Ｔ）、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、又はバリン（Ｖ）であり、Ｘ２は、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、又はアスパラギン（Ｎ）であり、Ｘ３は、バリン（Ｖ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、又はアスパラギン酸（Ｄ）であり、Ｘ４は、ヒスチジン（Ｈ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、又はロイシン（Ｌ）であり、Ｘ５はグルタミン（Ｑ）である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）は、ＴＴＶＨＱ（配列番号１５９）又はＴＳＶＨＱ（配列番号１６０）である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３はさらに（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９６）を含み、ここで、Ｘａは、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、及びヒスチジン（Ｈ）から成るグループから選択された芳香族アミノ酸であり、Ｘｂは任意のアミノ酸残基であり、ｚは１−４である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９６）は、ＹＸＹＸＹＸ（配列番号２９８）である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘｎ（ＸａＸｂ）ｚモチーフ（配列番号４９７）を含み、ここで、Ｘ１は、トレオニン（Ｔ）、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、又はバリン（Ｖ）であり、Ｘ２は、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、又はアスパラギン（Ｎ）であり、Ｘ３は、バリン（Ｖ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、又はアスパラギン酸（Ｄ）であり、Ｘ４は、ヒスチジン（Ｈ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、又はロイシン（Ｌ）であり、Ｘ５はグルタミン（Ｑ）であり、Ｘａは、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、及びヒスチジン（Ｈ）から成るグループから選択された芳香族アミノ酸であり、Ｘｂは任意のアミノ酸残基であり、ｎは２７−５４であり、及びｚは１−４である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）は、ＴＴＶＨＱ（配列番号１５９）又はＴＳＶＨＱ（配列番号１６０）であり、ここで、（Ｘａ−Ｘｂ）ｚモチーフ（配列番号４９６）は、ＹＸＹＸＹＸ（配列番号２９８）である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＶＨＱ（配列番号２２５）を含む。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＫＫＱ（配列番号２２６）を含む。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＶＹＱ（配列番号２２７）を含む。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＣＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｑ（配列番号２２８）を含み、ここで、Ｘ１はＴ、Ｓ、Ａ、又はＧであり、ここで、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩであり、Ｘ３はＶ又はＫであり、Ｘ４はＨ、Ｋ、又はＹである。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＣＸ１Ｘ２ＶＨＱ（配列番号２３０）を含み、ここで、Ｘ１はＴ、Ｓ、Ａ、又はＧであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩである。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＣＸ１Ｘ２ＶＸ３Ｑ（配列番号２３２）を含み、ここで、Ｘ１はＴ、Ｓ、Ａ、又はＧであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩであり、Ｘ３はＨ、Ｙ、又はＫである。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＣＸ１Ｘ２ＫＫＱ（配列番号２３４）を含み、ここで、Ｘ１はＴ、Ｓ、Ａ、又はＧであり、Ｘ２はＴ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩである。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＹＸ１ＹＸ２（配列番号２９６）を含み、ここで、Ｘ２はＥ又はＤである。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＹＸ１ＹＸ２Ｙ（配列番号２９７）を含む。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＹＥＸ（配列番号３００）を含み、ここで、ＸはＨ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹである。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＹＤＸ（配列番号３０１）を含み、ここで、ＸはＨ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹである。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＸＹＥ（配列番号３０２）を含み、ここで、ＸはＴ、Ｓ、Ｎ、又はＩである。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、ＸＹＤ（配列番号３０３）を含み、ここで、ＸはＴ、Ｓ、Ｎ、又はＩである。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
上記又は下記に言及された実施形態の各々又は何れかの幾つかの実施形態において、超長ＣＤＲ３は、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘ１ＸｎＷ（配列番号４９８）を含み、ここで、Ｘ１はＨ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹであり、ｎは１−４である。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
第１及び／又は第２のリンカー配列は１以上のグリシン残基を含み得る。第１及び／又は第２のリンカー配列は２以上の連続するグリシン残基を含み得る。第１及び／又は第２のリンカー配列は１以上のセリン残基を含み得る。第１及び／又は第２のリンカー配列は１以上の極性アミノ酸残基を含み得る。１以上の極性アミノ酸残基は、セリン、トレオニン、アスパラギン、又はグルタミンから選択され得る。極性アミノ酸残基は、非荷電の側鎖を含み得る。第１及び／又は第２のリンカー配列は、ｎ＝１乃至５である配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号４９９）；配列ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）；配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）；ｎが１以上である（ＧＳＧ）ｎの配列（配列番号３４２）；又はそれらの組み合わせを含み得る。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
本明細書に開示される抗体の何れかは、１以上の切断部位を含み得る。１以上の切断部位は、プロテアーゼのための認識部位を含み得る。プロテアーゼは因子Ｘａ又はトロンビンでもよい。１以上の切断部位は、ＩＥＧＲのアミノ酸配列（配列番号５１０）を含み得る。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
本開示の以下の詳細な説明と同様に、前述の概要は、添付の図面と合わせて読まれた時により良く理解されるであろう。本開示を説明するために、図に示されるのは、現在好ましい実施形態である。しかし、本開示は、示される正確な配置、例、及び手段に限定されないことを理解されたい。
【図１】ウシ抗体における新たな構造のドメインの同定を示す。図１のＡは、マウス、ヒト、及びウシのレパートリーの中のＣＤＲ  Ｈ３の長さの比較を示す。６０以上のアミノ酸の超長サブセットは、ウシの重鎖で一意的に見出される。図１のＢは、６つのウシ配列（Ｂ−Ｓ１乃至Ｂ−Ｓ４、及びＢ−Ｌ１並びにＢ−Ｌ２）と共に文献から、及び我々の深い配列結果（ｄｅｅｐ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｓｕｌｔ）からの、マウス（ｍｕ）、ヒト（ｈｕ）、又はウシの配列からの代表的なＣＤＲ  Ｈ３の配列（配列番号３４３−３５９、それぞれ、表示の順）を示す。すべての抗体可変領域におけるＣＤＲ  Ｈ３の境界を定義する、フレームワーク３の保存されたシステイン及びフレームワーク４のトリプトファンは、参考のため灰色である。ＣＤＲ  Ｈ３の長さを右に示す。ネズミ抗体は、Ｄ４４．１、抗ＨＥＬ抗体、９３Ｆ３、アルドラーゼ、及びＯＫＴ３、ヒトＣＤ３を標的とする治療抗体を含む。この抗体は、ＣＤＲ  Ｈ３に遊離システインを有している点で異常である。ヒト抗体は、Ｙｖｏ、クリオグロブリン、ＣＲ６２６１、抗インフルエンザＡヘマグルチニン、及びＰＧ９、最長のヒトＣＤＲ  Ｈ３の１つを有する抗ＨＩＶ抗体を含む。ウシ抗体は、文献における超長配列、及び比較のための短い配列を表わす。ＢＬＶ５Ｂ８及びＢＬＶ１Ｈ１２（太字（ｂｏｌｄ）で示される）は、我々の構造決定において使用された。比較的保存されたＴＴＶＨＱ（配列番号１５９）及びＣＰＤＧ（配列番号５００）モチーフは、太字である。図１のＣは、９３Ｆ３を「標準の」ＣＤＲ  Ｈ３（右）と比較した、ＢＬＶ１Ｈ１２（左）及びＢＬＶ５Ｂ８（中間）Ｆａｂの結晶構造を示す。極めて長い、２つのβ鎖のストークは、個々のウシＶＨ免疫グロブリンドメインから突き出て、異常な３つのジスルフィド結合ノブドメインで終了する。
【図２】超長ウシの抗体における構造多様性を示す。図２のＡは、ジスルフィドパターンにおける差を示す２つのノブの構造の比較を示す。ノブ及びそのジスルフィドパターンの二次元的表現に加えて、ＢＬＶ１Ｈ１２（左）及びＢＬＶ５Ｈ８（右）のノブの拡大図が示される。ジスルフィドは番号を付けられ、円で囲まれる。ノブ領域の配列は、下線のＤＨ２生殖系列遺伝子フラグメントと共に保存されたシステインを有し、以下に示される（それぞれ、配列番号３６０と３６１）。ジスルフィドパターンは各配列上に示される。図２のＢは、ＢＬＶ１Ｈ１２の可変領域の重ね合わせを示し、ＢＬＶ５Ｂ８は、ストークとノブの上方部以外の可変領域に構造的な相同性を示し、それは著しく相違する。図２のＣは、ノブ領域における、異なる形状及び荷電を示すＢＬＶ１Ｈ１２（左）及びＢＬＶ５Ｂ８（右）の表面並びに荷電の密度の画像を示す。
【図３】超長抗体形成のための遺伝的根拠を示す。図３のＡは、ＶＨＢＵＬ（超長抗体において使用される生殖系列可変領域）（配列番号３６２と３６３、それぞれ、表示の順）の同定を示す。リーダー配列は明るいグレーで示され、コード配列は上記のアミノ酸翻訳により示され、イントロンはイタリック体で示され、ストークの上昇する鎖の一部を形成する独特のＴＴＶＨＱ拡張（配列番号１５９）は太字で示される。 組み換えシグナル配列の７量体及び９量体は、下線で強調される。図３のＢは、ＶＨＢＵＬ領域が染色体２１上で見出されることを示す。部分的な畜牛の分裂中期の広がり（左）及び拡大した染色体２１（右上）は、ＢＡＣクローン３１８Ｈ２及び１４の７４Ｈ６の２色のＦＩＳＨによる、ＢＴＡ２１ｑ２４におけるＶＨＢＵＬ領域の一部を示す。ＢＴＡ２１の国際命名法は下で描かれる。図３のＣは、ＶＨＢＵＬ、ＤＨ２、及びＶλ１ｘを表わすウシ免疫グロブリンの遺伝子座の概略図を示し、それらは超長抗体において優先的に使用される。Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換えのプロセスは、機能的な超長重鎖及び軽鎖の遺伝子を形成するために遺伝子フラグメントを組み立てる。（左下）Ｖ−Ｄ−Ｊ領域はＢＬＶ１Ｈ１２Ｆａｂ構造上にマッピングされる。ＶＨＢＵＬは、上昇するβ鎖で始まるＴＴＶＨＱモチーフ（配列番号１５９）と同様に、ストークと相互に作用するＣＤＲ  Ｈ１及びＣＤＲ  Ｈ２の残基をコード化するという点で独特である。同様に、Ｖλ１ｘ軽鎖は、ストークと相互に作用するＣＤＲ  Ｌ１及びＣＤＲ  Ｌ２残基をコード化する。矢印は、可能な結合多様性の領域を示す。比較的長いＶ−Ｄ挿入は紫で示される。配列は、Ｎ−付加、遺伝子転換、又は別の機構から結果として生じたものであるかが不明である。それぞれ、配列番号５００と２９７として開示される「ＣＰＤＧ」と「ＹＸＹＸＹ」。（右下）下降する鎖のＹｘＹｘＹモチーフ（配列番号２９７）の位置と同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２のストークを有する、ＣＤＲ  Ｈ１、Ｈ２、Ｌ１、及びＬ２の相互作用が詳しく記載される。
【図４】ウシの超長ＶＨＣＤＲ  Ｈ３の深い配列多様性を表わす。図４のＡは、ＩｇＭとＩｇＧのウシの超長ＣＤＲ  Ｈ３におけるシステインの数の分布を示す。図４のＢは、超長ＣＤＲ  Ｈ３の長さの分布を示す。免疫応答中に選択されたクローンの配列が、任意の与えられた長さでの割合に片寄ることができることに注目する。図４のＣは、超長ウシＶＨＣＤＲ  Ｈ３の代表的な配列（配列番号３６４−３６６、３５８、及び３６８−３８８、それぞれ、表示の順）を示す。ＶＨＢＵＬ領域の終末部は、Ｖ−Ｄ結合、ＤＨ２及びＪＨ（頂部）に結合多様性と共に示される。ＢＬＶＨ１２及びＢＬＶ５Ｂ８の配列は比較のために示され、その後、２０の超長ＣＤＲ  Ｈ３配列（下部）が示される。ＤＨ２と共に保存されたシステインが下線で強調される。すべての抗体可変領域におけるＣＤＲ  Ｈ３境界を定義する、保存されたシステイン及びトリプトファンは、参考のため灰色で強調される。ＣＰＤＧモチーフ（配列番号５００）は灰色の下線で強調され、ＹｘＹｘＹモチーフ（配列番号２９７）をコード化する、下降する鎖の領域は灰色の下線で強調される。
【図５】システイン突然変異が超長ＣＤＲ  Ｈ３多様性に起因することを示す。図５のＡは、超長ＣＤＲ  Ｈ３の深い配列の一致が、ＤＨ２と合致することを示す（位置合わせは、配列番号３８９−３９３を開示し、それぞれ、表示の順）。（２頭の雌牛からの）３つの深い配列ラン（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｕｎｓ）に関する共通配列が測定され、互いに及びＤＨ２と合致した。コンセンサス配列は、挿入／欠失の幾つかの領域を除いて十分に一致する。故に、単一のＤＨ遺伝子、又は高度に関連する遺伝子は、超長ＣＤＲ  Ｈ３抗体における配列の多様性を生成する。図５のＢは、ＳＨホットスポットを含む、システインに容易に突然変異することができる残基を示すＤＨ２遺伝子領域分析を示す。ヌクレオチド配列は、上記の及び以下の翻訳されたアミノ酸配列である（それぞれ、配列番号３９４と３９５）。ＳＨ及び／又は遺伝子転換のためＡＩＤによって認識されるＲＧＹＷホットスポットが、囲まれる。（Ｂ）における位置３、１５、１９、２１、２５、２７、３１、３３、３９、４３、４５、４９、５１、５７、６０、６４、７３、７５、７９、８１、８４、８８、９０、９３、９７、１０２、１０６、１１２、１１７、１２１、１２３、１２７、１２９、１３３、１３９、及び１４５でのヌクレオチドは、システインをコード化するコドンへの単一の突然変異において変えることができる。図５のＣは、親和性成熟グループがシステイン間の突然変異を示すことを示す。クローン的に関連する配列の様々なグループは、体細胞超変異のために同定され、分析された。３つのグループが、例（左側の標識１〜３）として示される。システインとの配列の差は灰色で強調される。各配列がクラスター中で表わされる頻度は右に示される。図５のＣは、配列番号３９６−４１０を開示し、それぞれ、表示の順である。
【図６】超長ＣＤＲ  Ｈ３結合抗原を有するウシ抗体を示す。図６のＡは、抗原特異性の、超長ＣＤＲ  Ｈ３抗体を同定するための免疫化の実験的なスキームを示す。重鎖可変領域ｍＲＮＡは分離され、ＲＴ  ＰＣＲによって増幅され、ＨＥＫ２９３細胞において生成されるＩｇＧの小さなライブラリを生成するため、不変式軽鎖と共に対となった。図６のＢは、ＢＶＤＶ（左）に対する１３２の超長ＣＤＲ  Ｈ３抗体のＥＬＩＳＡ、滴定アッセイ（右）における「ヒット」Ｂ８、Ｂ９、及びＨ１２の結合活性を示す。図６のＣは、ＢＬＶ１Ｈ１２及び生殖系列ＤＨ２領域の比較における、Ｂ８、Ｈ９、及びＨ１２の配列を示す。ＣＤＲ  Ｈ３の長さ（Ｌ）は右に示される。ＤＨ２と共に保存されたシステインが下線で強調される。図６のＣは、配列番号４１１−４１５を開示し、それぞれ、表示の順である。図６のＤは、Ｈ１２が細胞上でＮＳ２−３に結合することを示す。標識を付けた（ｆｌａｇ−ｔａｇｇｅｄ）ＢＶＤＶ  ＮＳ２−３タンパク質コンストラクトは、ＨＥＫ２９３Ａ細胞へとトランスフェクトされ、陽性の対照（左）、Ｈ１２抗体（中間）、及びＢ８（右）として抗Ｆｌａｇで染色された。トランスフェクトされていない細胞による結合アッセイは下部に示される。
【図７】新しい低分子フォールドへの超長ＣＤＲ  Ｈ３の多様化のためのモデルを表わす。図７のＡは、４つのシステインを有するＤＨ２ノブの概略図が左に示され、ＳＨ及び／又は遺伝子転換が右側上の多数の新たなシステインパターン及び新たなループに通じることを示す。図７のＢは、抗体多様性を生じさせるための機構を示す。ヒト及びマウス（左）において、Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換え及びＶＨ−ＶＬ対合を通じる組み合わせの多様性は、多数の異なる結合部位を生成し、それはその後、体細胞超変異により抗原暴露されることによってさらに最適化される。雌牛（右）において、組み合わせの多様性は厳しく制限される；しかし、システイン間の体細胞突然変異は、「ノブ」領域を作り変え、超長ＣＤＲ  Ｈ３において相当な構造多様性を生成することができる。これら抗体は、ＳＨによりさらに最適化され、ポア又はチャネルなど独特な標的に結合し得る。
【図８】本明細書に記載される免疫グロブリンコンストラクトを設計するための、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメイン上へのウシＧ−ＣＳＦの結合を示す模式図を表わす。図８のＡは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域及び軽鎖領域のリボンの略図を示す。囲まれた領域は、ストーク及びノブのドメインを含む超長ＣＤＲ３の伸長領域を強調する。図８のＢは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、成長因子（例えばウシＧ−ＣＳＦ）のリボンの略図を示す。図８のＣは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、トキシン（例えばＭｏｋａ１、ＶＭ−２４）のリボンの略図を示す。図８のＤは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、受容体リガンド（例えばＧＬＰ−１、エキセンジン−４）のリボンの略図を示す。図８のＥは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、ホルモン（例えばエリスロポイエチン）のリボンの略図を示す。図８のＦは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域及び軽鎖領域を表わすカートゥーンを示す。図８のＧは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、成長因子（例えばウシＧ−ＣＳＦ）のカートゥーンを示す。図８のＨは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、トキシン（例えばＭｏｋａ１、ＶＭ−２４）のカートゥーンを示す。図８のＩは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、受容体リガンド（例えばＧＬＰ−１、エキセンジン−４）のカートゥーンを示す。左パネルは、ノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する受容体リガンドの両末端を示し；右パネルは、プロテアーゼによる処置後にノブドメインから放たれる受容体リガンドのＮ末端基を示す。図８のＪは、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、ホルモン（例えばエリスロポイエチン）のカートゥーンを示す。成長因子、トキシン、受容体リガンド、及びホルモンの前記結合は、配列ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）（Ａｂ−ペプチドＬ１）又はＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）及びＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）（Ａｂ−ペプチドＬ２）のポリペプチドリンカーによるものであり得る。結合がリンカーによるものではない別のコンストラクト（Ａｂ−ペプチドＬ０）は、このカートゥーンに示されない。
【図９】Ａｂ−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質に関する実例的なマウスＮＦＳ−６０細胞増殖活性を示す。図９のＡ−９のＢは、ウシＧ−ＣＳＦ及びヒトＧ−ＣＳＦのそれぞれの増殖活性を表わす。図９のＣは、Ｇ−ＣＳＦの欠如下で、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体に関する増殖活性の欠失を表わす。図９のＤは、リンカー（Ａｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０）の欠如下でノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、ウシＧ−ＣＳＦの増殖活性を表わす。図９のＥは、ポリペプチドリンカーの配列ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）（Ａｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１）によりノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、ウシＧ−ＣＳＦの増殖活性を表わす。図は、配列番号５０９を開示する。
【図１０】Ａｂ−ＧＣＳＦ融合タンパク質のヒト顆粒球前駆細胞増殖活性を示す。図１０のＡ−１０のＢは、ウシＧ−ＣＳＦ及びヒトＧ−ＣＳＦのそれぞれの増殖活性を表わす。図１０のＣは、Ｇ−ＣＳＦの欠如下で、ウシＢＬＶ１Ｈ１２抗体（Ａｂ）に関する増殖活性の欠失を表わす。図１０のＤは、リンカー（Ａｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０）の欠如下でノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、ウシＧ−ＣＳＦの増殖活性を表わす。図１０のＥは、ノブドメインの一部に挿入される又はそれを交換する、ウシＧ−ＣＳＦの増殖活性を表わし、前述のウシＧ−ＣＳＦとノブドメインは、ポリペプチドリンカーの配列ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）により結合する（Ａｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１）。図は、配列番号５０９を開示する。
【図１１】マウスにおけるＡｂ−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の薬物動態を表す。図は、配列番号５０９を開示する。
【図１２】注入後１０日目に染色され且つ数えられた血液であるマウス好中球上のＡｂ−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の増殖活性を提供する。図は、配列番号５０９を開示する。
【図１３】ピキア・パストリスにおけるＡｂ−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の発現及び精製を示す。図１３のＡは、本明細書に提供される免疫グロブリンコンストラクトのためのピキア属発現ベクターのマップを示す。図１３のＢは、免疫グロブリンコンストラクトＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０及びＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１の発現の誘導後のウェスタンブロットを提供する。図は、配列番号５０９を開示する。図１３のＣは、１００ｍＬの培養につき７０μｇまでの収量でピキア属に発現される、精製したＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０及びＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを提供する。
【図１４】ｆｒｅｅ  ｓｔｙｌｅ  ＨＥＫ  ２９３細胞において本明細書に記載される、免疫グロブリンコンストラクトの発現のためのベクターを示す。図１４のＡは、遊離スタイルＨＥＫ  ２９３細胞における発現のためのＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０重鎖のベクターを提供する。図１４のＢは、遊離スタイルＨＥＫ  ２９３細胞における発現のためのＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１重鎖のベクターを提供する。図は、配列番号５０９を開示する。図１４のＣは、遊離スタイルＨＥＫ  ２９３細胞における発現のためのＡｂ−ｂＧＣＳＦ軽鎖のベクターを提供する。
【図１５】精製した抗体融合物のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。図１５のＡは、ＨＥＫ  ２９３細胞からの、精製したＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０及びＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１タンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。図は、配列番号５０９を開示する。図１５のＢは、プロトキシン２の両末端に結合されたＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）リンカーを含む免疫グロブリンコンストラクトＡｂ−プロトキシン２のＳＤＳ  ＰＡＧＥを提供する。
【図１６】免疫グロブリンコンストラクトＡｂ−Ｍｏｋａ１  Ｌ０（リンカー無し）及びＡｂ−Ｍｏｋａ１  Ｌ１（リンカー）の、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ及び活性を提供する。図１６のＡは、免疫グロブリン融合タンパク質Ａｂ−Ｍｏｋａ１  Ｌ０及びＡｂ−Ｍｏｋａ１  Ｌ１のＳＤＳ  ＰＡＧＥを提供する。図は、配列番号５０１を開示する。図１６のＢは、Ｔ細胞活性化でのＢＬＶ１Ｈ１２−Ｍｏｋａ１融合タンパク質の阻害活性を提供する。
【図１７】ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）上にＢＬＶ１Ｈ１２−Ｍｏｋａ１融合タンパク質の阻害活性を提供する。図は、配列番号５０９を開示する。
【図１８】免疫グロブリンコンストラクトＡｂ−ＶＭ２４  Ｌ１（ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）リンカー）及びＡｂ−ＶＭ２４  Ｌ２（ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）及びＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）のリンカー）のＳＤＳ  ＰＡＧＥ及び活性を提供する。図１８のＡは、免疫グロブリン融合タンパク質Ａｂ−ＶＭ２４  Ｌ１及びＡｂ−ＶＭ２４  Ｌ２のＳＤＳ  ＰＡＧＥを提供する。図１８のＢは、Ｔ細胞活性化でのＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４  Ｌ１融合タンパク質の阻害活性を提供する。図１８のＣは、Ｔ細胞活性化でのＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４  Ｌ２融合タンパク質の阻害活性を提供する。
【図１９】免疫グロブリンコンストラクトＡｂ−ＧＬＰ−１及びＡｂ−エキセンジン−４のＳＤＳ  ＰＡＧＥを提供する。
【図２０】ＧＬＰ−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞上のＡｂ−ＧＬＰ−１、及びＡｂ−ＥＸ４の活性を提供する。
【図２１】ＴＦ１細胞上のＡｂ−ｈＥＰＯ融合タンパク質の増殖活性を提供する。
【図２２Ａ】超長ＣＤＲ３配列を表す。（頂部）生殖系列ＶＨＢＵＬ、ＤＨ２、及びＪＨからの翻訳。文献にて報告される５の全長の超長ＣＤＲ  Ｈ３は、４と８の間のシステインを含み、互いに高度に相同ではない；しかし、これらＣＤＲ  Ｈ３の第１システインが整列前に「固定」されると、ＤＨ２を有するシステイン残基の幾つかの保存を見出すことができる。７の配列の４つ（ＢＬＶ１Ｈ１２、ＢＬＶ５Ｄ３、ＢＬＶ８Ｃ１１、及びＢＦ４Ｅ９）は、ＤＨ２と同じ位置に４のシステインを含むだけでなく、更にシステインを有する。ＢＬＶ５Ｂ８は、生殖系列ＤＨ２と同様に２つのシステインを有する。幾つかのシステイン保存により制限される相同性は、ＤＨ２の突然変異がこれら配列を生じさせ得ることを示唆する。Ｂ−Ｌ１及びＢ−Ｌ２は、ウシの脾臓の初期の配列に由来し、残りは、深い配列データから選択された超長ＣＤＲ  Ｈ３配列である。第１群は、同定された最長のＣＤＲ  Ｈ３を含み、クローン的に関連づけられたように思われる。＊は、１６７回表わされた配列を示し、それが機能のため強く選択されたことを示す。８つのシステイン配列の幾つかは、それらが複数回表わされた機能のために選択されたように思われ、括弧内に示される。様々な長さの他の代表的な配列は最後のグループに示される。ＣＤＲ  Ｈ３境界を定義するフレームワークシステイン及びトリプトファンの残基は、二重線で強調される。表２Ａ−Ｃに示されたＵＬ−７７（左端のカラム）を通じて配列ＢＬＶ１Ｈ１２が示され、特定の生殖系列配列に由来するアミノ酸残基のセグメントを同定するため、４のセグメントに分裂される。左から右に動くため、第１セグメントは、ＶＨ生殖系列に由来し、本開示の全体にわたってＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）として表わされる。第２セグメントは、本開示の全体にわたってＸｎ残基として指定された、一連のスペーサーアミノ酸残基である。第３セグメントは、生殖系列ＤＨ２領域に由来する一連のアミノ酸残基であり、第４セグメントは、生殖系列ＪＨ１領域に由来する一連のアミノ酸残基である。図２２Ａは、配列番号３６４、４１１、４１６、３５８、３５４−３５６、３５３、３５９、３５７、及び４１７−４９３を開示し、それぞれ、表示の順である。
【図２２Ｂ】超長ＣＤＲ３配列を表す。（頂部）生殖系列ＶＨＢＵＬ、ＤＨ２、及びＪＨからの翻訳。文献にて報告される５の全長の超長ＣＤＲ  Ｈ３は、４と８の間のシステインを含み、互いに高度に相同ではない；しかし、これらＣＤＲ  Ｈ３の第１システインが整列前に「固定」されると、ＤＨ２を有するシステイン残基の幾つかの保存を見出すことができる。７の配列の４つ（ＢＬＶ１Ｈ１２、ＢＬＶ５Ｄ３、ＢＬＶ８Ｃ１１、及びＢＦ４Ｅ９）は、ＤＨ２と同じ位置に４のシステインを含むだけでなく、更にシステインを有する。ＢＬＶ５Ｂ８は、生殖系列ＤＨ２と同様に２つのシステインを有する。幾つかのシステイン保存により制限される相同性は、ＤＨ２の突然変異がこれら配列を生じさせ得ることを示唆する。Ｂ−Ｌ１及びＢ−Ｌ２は、ウシの脾臓の初期の配列に由来し、残りは、深い配列データから選択された超長ＣＤＲ  Ｈ３配列である。第１群は、同定された最長のＣＤＲ  Ｈ３を含み、クローン的に関連づけられたように思われる。＊は、１６７回表わされた配列を示し、それが機能のため強く選択されたことを示す。８つのシステイン配列の幾つかは、それらが複数回表わされた機能のために選択されたように思われ、括弧内に示される。様々な長さの他の代表的な配列は最後のグループに示される。ＣＤＲ  Ｈ３境界を定義するフレームワークシステイン及びトリプトファンの残基は、二重線で強調される。表２Ａ−Ｃに示されたＵＬ−７７（左端のカラム）を通じて配列ＢＬＶ１Ｈ１２が示され、特定の生殖系列配列に由来するアミノ酸残基のセグメントを同定するため、４のセグメントに分裂される。左から右に動くため、第１セグメントは、ＶＨ生殖系列に由来し、本開示の全体にわたってＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）として表わされる。第２セグメントは、本開示の全体にわたってＸｎ残基として指定された、一連のスペーサーアミノ酸残基である。第３セグメントは、生殖系列ＤＨ２領域に由来する一連のアミノ酸残基であり、第４セグメントは、生殖系列ＪＨ１領域に由来する一連のアミノ酸残基である。図２２Ｂは、配列番号３６４、４１１、４１６、３５８、３５４−３５６、３５３、３５９、３５７、及び４１７−４９３を開示し、それぞれ、表示の順である。
【図２２Ｃ】超長ＣＤＲ３配列を表す。（頂部）生殖系列ＶＨＢＵＬ、ＤＨ２、及びＪＨからの翻訳。文献にて報告される５の全長の超長ＣＤＲ  Ｈ３は、４と８の間のシステインを含み、互いに高度に相同ではない；しかし、これらＣＤＲ  Ｈ３の第１システインが整列前に「固定」されると、ＤＨ２を有するシステイン残基の幾つかの保存を見出すことができる。７の配列の４つ（ＢＬＶ１Ｈ１２、ＢＬＶ５Ｄ３、ＢＬＶ８Ｃ１１、及びＢＦ４Ｅ９）は、ＤＨ２と同じ位置に４のシステインを含むだけでなく、更にシステインを有する。ＢＬＶ５Ｂ８は、生殖系列ＤＨ２と同様に２つのシステインを有する。幾つかのシステイン保存により制限される相同性は、ＤＨ２の突然変異がこれら配列を生じさせ得ることを示唆する。Ｂ−Ｌ１及びＢ−Ｌ２は、ウシの脾臓の初期の配列に由来し、残りは、深い配列データから選択された超長ＣＤＲ  Ｈ３配列である。第１群は、同定された最長のＣＤＲ  Ｈ３を含み、クローン的に関連づけられたように思われる。＊は、１６７回表わされた配列を示し、それが機能のため強く選択されたことを示す。８つのシステイン配列の幾つかは、それらが複数回表わされた機能のために選択されたように思われ、括弧内に示される。様々な長さの他の代表的な配列は最後のグループに示される。ＣＤＲ  Ｈ３境界を定義するフレームワークシステイン及びトリプトファンの残基は、二重線で強調される。表２Ａ−Ｃに示されたＵＬ−７７（左端のカラム）を通じて配列ＢＬＶ１Ｈ１２が示され、特定の生殖系列配列に由来するアミノ酸残基のセグメントを同定するため、４のセグメントに分裂される。左から右に動くため、第１セグメントは、ＶＨ生殖系列に由来し、本開示の全体にわたってＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５モチーフ（配列番号４９５）として表わされる。第２セグメントは、本開示の全体にわたってＸｎ残基として指定された、一連のスペーサーアミノ酸残基である。第３セグメントは、生殖系列ＤＨ２領域に由来する一連のアミノ酸残基であり、第４セグメントは、生殖系列ＪＨ１領域に由来する一連のアミノ酸残基である。図２２Ｃは、配列番号３６４、４１１、４１６、３５８、３５４−３５６、３５３、３５９、３５７、及び４１７−４９３を開示し、それぞれ、表示の順である。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部、超長ＣＤＲ３のストークドメインの少なくとも一部、又はそれらの組み合わせを含み得る。ＣＤＲ３のノブドメインの位置は、超長ＣＤＲ３のノブドメインに由来する１以上の保存モチーフを含み得る。ＣＤＲ３のストークドメインの位置は、超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する１以上の保存モチーフを含み得る。そのような抗体は、超長ＣＤＲ３内に少なくとも３つのシステイン残基（例えば、４以上、６以上、８以上）を含み得る。抗体は１つ以上のシステインモチーフを含み得る。抗体は超長ＣＤＲ３内に非抗体配列を含み得る。代替的に又は付加的に、抗体は非ウシ配列を含み得る。非ウシ配列は超長ＣＤＲ３配列に結合され得る。抗体はさらにリンカーを含み得る。リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号４９９）のアミノ酸配列を含み得、ここで、ｎ＝１乃至５である。代替的に、リンカーは、（ＧＳＧ）ｎ（配列番号３４２）、ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）、又はＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）のアミノ酸配列を含む。抗体は、超長ＣＤＲ３内に非ウシ配列を含み得る。抗体はさらに抗体配列を含み得、ここで、抗体配列は超長ＣＤＲ３配列を含まない。抗体はさらに抗体配列を含み得、ここで、超長ＣＤＲ３ペプチド配列への抗体ペプチド配列のアミノ酸配列同定は、約４０％以下（例えば、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、１０％以下、約５％以下、約３％以下、約１％以下）である。抗体は細胞毒性薬剤又は治療用ポリペプチドを含み得る。細胞毒性薬剤又は治療用ポリペプチドは、超長ＣＤＲ３に共役され得る。抗体は標的に結合し得る。標的はタンパク質標的でもよい。タンパク質標的は膜貫通型タンパク質標的でもよい。抗体は、ＢＬＶ１Ｈ１２及び／又はＢＬＶＣＶ１抗体の少なくとも一部を含み得る。代替的に又は付加的に、抗体は、ＢＬＶ５Ｄ３、ＢＬＶ８Ｃ１１、ＢＦ１Ｈ１、ＢＬＶ５Ｂ８、及び／又はＦ１８抗体の少なくとも一部を含む。抗体は、ヒト抗体の少なくとも一部を含み得る。抗体は、キメラ、 組み換え、設計された、合成、ヒト化、完全にヒト、又はヒト様設計の抗体でもよい。抗体は２以上の異なる抗体の抗体配列を含み得る。２つ以上の異なる抗体は同じ種のものでもよい。例えば、種は、ウシ種、ヒト種、又はネズミ種でもよい。２つ以上の異なる抗体は同じタイプの動物のものでもよい。例えば、２つ以上の異なる抗体は雌牛のものでもよい。２つ以上の異なる抗体はヒトのものでもよい。代替的に、２つ以上の異なる抗体は異なる種のものである。例えば、２つ以上の異なる抗体は、ヒト種及びウシ種のものである。別の例において、２つ以上の異なる抗体は、ウシ種及び非ウシ種のものである。別の例において、２つ以上の異なる抗体は、ヒト種及び非ヒト種のものである。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
本明細書には、免疫グロブリンコンストラクトが提供され、該免疫グロブリンコンストラクトは、相補性決定領域３（ＣＤＲ３Ｈ）の少なくとも一部を含む哺乳動物免疫グロブリン重鎖；及び治療用ポリペプチドを含み、ここで、治療用ポリペプチドは、ＣＤＲ３Ｈの少なくとも一部に挿入される又はそれを置換する。免疫グロブリンコンストラクトは１つ以上のリンカーを含み得る。１つ以上のリンカーは、重鎖に治療用ポリペプチドを結合することができる。幾つかの実施形態において、リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎのアミノ酸配列を含み、ここで、ｎ＝１乃至５である（配列番号４９９）。代替的に又は付加的に、リンカーは、（ＧＳＧ）ｎ（配列番号３４２）、ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）、又はＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される免疫グロブリンコンストラクトが提供され、ここで、治療用ポリペプチドは、ホルモン、リンホカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン、及びそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、治療用ポリペプチドはサイトカインである。幾つかの実施形態において、治療用ポリペプチドは、コロニー刺激因子ポリペプチドである。特定の実施形態において、コロニー刺激因子は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）又はそのフラグメント、或いはそれらの変異体である。実施形態において、コロニー刺激因子は哺乳動物のＧ−ＣＳＦ又はその誘導体或いは変異体である。特定の実施形態において、コロニー刺激因子はウシのＧ−ＣＳＦ又はその誘導体或いは変異体である。他の例において、治療用ポリペプチドは、Ｍｏｋａ１、Ｖｍ２４、ヒトＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ヒトＥＰＯ、ヒトＦＧＦ２１、ヒトＧＭＣＳＦ、又はヒトインターフェロン−ベータである。本明細書には、免疫グロブリンコンストラクトが提供され、該免疫グロブリンコンストラクトは、相補性決定領域３（ＣＤＲ３Ｈ）又はそのフラグメントにおいてノブドメインを含む哺乳動物免疫グロブリン重鎖；及びＣＤＲ３Ｈの前記ノブドメインに結合された治療用ポリペプチドを含み、ここで、哺乳動物免疫グロブリンはウシ免疫グロブリンである。幾つかの実施形態において、ウシ免疫グロブリンはＢＬＶ１Ｈ１２抗体である。本明細書に記載される免疫グロブリンコンストラクトの幾つかの実施形態において、ノブドメインの少なくとも一部は、治療用ポリペプチドにより置換される。ＣＤＲ３Ｈのノブドメインは、超長ＣＤＲ３Ｈのノブドメインに由来する１以上の保存モチーフを含み得る。免疫グロブリンコンストラクトはさらに、ＣＤＲ３Ｈにおいてストークドメインの少なくとも一部を含み得る。ＣＤＲＨ３のストークドメインの一部は、超長ＣＤＲ３３Ｈのストークドメインに由来する１以上の保存モチーフを含み得る。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０９】
超長ＣＤＲ３配列及び非抗体配列を含む抗体はさらに、超長ＣＤＲ３配列と非抗体配列の間の１つ以上の切断部位を含み得る。１以上の切断部位は、非抗体ペプチド配列のＮ末端の前にあってもよい。例えば、切断部位は、非抗体ペプチド配列のＮ末端、及び超長ＣＤＲ３ペプチド配列のＣ末端に挿入される。代替的に、１以上の切断部位は、非抗体ペプチド配列のＣ末端の後ろにある。例えば、切断部位は、非抗体ペプチド配列のＣ末端、及び超長ＣＤＲ３ペプチド配列のＮ末端に挿入される。１以上の切断部位は、非抗体ペプチド配列のＮ末端及びＣ末端の両端部に位置し得る（ｆｌａｎｋ）。１以上の切断部位は、非抗体ヌクレオチド配列の上流にあってもよい。例えば、１以上の切断部位は、非抗体ヌクレオチド配列の５’末端、及び超長ＣＤＲ３ヌクレオチド配列の３’末端にあってもよい。１以上の切断部位は、非抗体ヌクレオチド配列の下流にあってもよい。例えば、１以上の切断部位は、非抗体ヌクレオチド配列の３’末端、及び超長ＣＤＲ３ヌクレオチド配列の５’末端にあってもよい。１以上の切断部位は、非抗体ヌクレオチド配列の５’末端及び３’末端の両端部に位置し得る。１以上の切断部位は直接、非抗体配列の端部に位置し得る。例えば、切断部位配列と非抗体配列の間にゼロヌクレオチド又はアミノ酸が存在する。代替的に、１以上の切断部位は間接的に、非抗体配列の端部に位置し得る。例えば、切断部位ヌクレオチド配列と非抗体ヌクレオチド配列の間に１つ以上のヌクレオチドが存在する。切断部位ヌクレオチド配列と非抗体ヌクレオチド配列の間に、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１２以上、１５以上、２０以上のヌクレオチドが存在し得る。別の例において、切断部位ペプチド配列と非抗体ペプチド配列の間に１つ以上のアミノ酸が存在する。切断部位ペプチド配列と非抗体ペプチド配列の間に、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１２以上、１５以上、２０以上のアミノ酸が存在し得る。切断部位は、超長ＣＤＲ３配列、リンカー配列、非抗体配列、非ウシ配列、又はそれらの組み合わせに基づく又は由来する配列に隣接し得る。切断部位は、超長ＣＤＲ３配列に基づく又は由来する配列とリンカー配列の間に存在し得る。切断部位は、超長ＣＤＲ３配列に基づく又は由来する配列と非抗体配列の間に存在し得る。開裂部位は、リンカー配列と非抗体配列の間に存在し得る。切断部位はプロテアーゼのためのものでよい。プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパルテートプロテアーゼ、又はメタロプロテアーゼでもよい。プロテアーゼは、限定されないが、因子Ｘａプロテアーゼ、キモトリプシン様プロテアーゼ、トリプシン様プロテアーゼ、エラスターゼ様プロテアーゼ、スブチリシン様プロテアーゼ、アクチニジン、ブロメライン、カルパイン、カスパーゼ、カテプシン、Ｍｉｒ１−ＣＰ、パパイン、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、キモシン、レニン、カテプシンＤ、ペプシン、プラスメプシン、ネペンセシン、メタロエキソペプチダーゼ、及びメタロエンドペプチダーゼを含み得る。切断部位は因子Ｘａ又はトロンビンでもよい。例えば、切断部位はＩＥＧＲのアミノ酸配列（配列番号５１０）を含み得る。代替的に、切断部位はヌクレアーゼのためのものである。超長ＣＤＲ３配列及び非抗体配列を含む抗体は、１以上のプロテアーゼによって切断され得る。１以上のプロテアーゼによる抗体の切断は、抗体の超長ＣＤＲ３領域から非抗体ペプチドの１以上の末端の放出を結果としてもたらすことができる。例えば、抗体の切断は、超長ＣＤＲ３領域から非抗体ペプチドのＮ末端の放出を結果としてもたらす。代替的に、抗体の切断は、超長ＣＤＲ３領域から非抗体ペプチドのＣ末端の放出を結果としてもたらす。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１０】
非抗体配列は、１以上のリンカーを介して超長ＣＤＲ３配列に結合され得る。非抗体配列は、超長ＣＤＲ３配列と共に挿入され得る。幾つかの例において、２以上のリンカーは、非抗体配列を超長ＣＤＲ３配列に結合するために使用される。２以上のリンカーは同じ配列を含み得る。代替的に、２以上のリンカーは異なる配列を含む。１以上のリンカー配列は同じ長さでもよい。１以上のリンカー配列は異なる長さでもよい。１以上のリンカー配列は、長さが３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、又は１０以上のアミノ酸でもよい。１以上のリンカー配列は、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、又は１０以上のグリシン残基を含み得る。１以上のリンカー配列は、２以上、３以上、４以上、又は５以上の連続するグリシン残基を含み得る。第１及び／又は第のリンカー配列は１以上のセリン残基を含み得る。１以上のリンカー配列は、１以上、２以上、３以上、４以上、又は５以上の連続する極性アミノ酸を含み得る。極性アミノ酸残基は、セリン、トレオニン、アスパラギン、又はグルタミンから選択され得る。極性アミノ酸残基は、非荷電の側鎖を含み得る。リンカーは、非抗体ペプチド配列のＮ末端、Ｃ末端、又はＮ末端及びＣ末端の両方に付けられ得る。リンカーは、非抗体ヌクレオチド配列の５’末端、３’末端、又は５’末端及び３’末端の両方に付けられ得る。幾つかの実施形態において、リンカーはアミノ酸残基を含み得る。典型的なアミノ酸リンカー構成要素は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、又はペンタペプチドを含む。典型的なジペプチドは：バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）を含む。典型的なトリペプチドは：グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）を含む。代替的に、リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎのアミノ酸配列（配列番号４９９）を含み、ここで、ｎ＝１乃至５である。リンカーは、ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）又はＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）のアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸リンカー構成要素を含むアミノ酸残基は、シトルリンなどの、アナログを含む小さなアミノ酸及び非自然発生のアミノ酸と同様に、自然に生じるものを含む。アミノ酸リンカー構成要素は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連のプロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼにより、酵素切断に関する選択性において設計及び最適化され得る。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１３】
超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＣＴ（Ｔ／Ｓ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０２）を含み得る。代替的に、超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＣＴ（Ｔ／Ｓ）ＶＨＱＸｎモチーフ（配列番号５０３）を含む。幾つかの例においては、ｎは、１〜８の間、１〜７の間、１〜６の間、１〜５の間、１〜４の間、又は１〜３の間である。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＣＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｑのモチーフ（配列番号２２８）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。Ｘ３は、Ｖ又はＫの残基でもよい。Ｘ４は、Ｈ、Ｋ、又はＹの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｘ１Ｘ２ＶＨＱモチーフ（配列番号２２９）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＣＸ１Ｘ２ＶＨＱモチーフ（配列番号２３０）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｘ１Ｘ２ＶＸ３Ｑモチーフ（配列番号２３１）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。Ｘ３は、Ｈ、Ｙ、又はＫの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＣＸ１Ｘ２ＶＸ３Ｑモチーフ（配列番号２３２）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。Ｘ３は、Ｈ、Ｙ、又はＫの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｘ１Ｘ２ＫＫＱモチーフ（配列番号２３３）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＣＸ１Ｘ２ＫＫＱモチーフ（配列番号２３４）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ａ、又はＧの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｐ、又はＩの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＹＸ１ＹＸ２モチーフ（配列番号２９６）を含み得る。Ｘ１は、Ｔ、Ｓ、Ｎ、又はＩの残基でもよい。Ｘ２は、Ｅ又はＤの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＹＸ１ＹＸ２Ｙモチーフ（配列番号２９７）を含み得る。Ｘ１は、Ｌ、Ｓ、Ｔ、又はＲの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ｎ、又はＩの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＹＸ１ＹＸ２ＹＸ３モチーフ（配列番号２９８）を含み得る。Ｘ１は、Ｌ、Ｓ、Ｔ、又はＲの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ｎ、又はＩの残基でもよい。Ｘ３は、Ｅ又はＤの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＹＸ１ＹＸ２ＹＸ３Ｘ４モチーフ（配列番号２９９）を含み得る。Ｘ１は、Ｌ、Ｓ、Ｔ、又はＲの残基でもよい。Ｘ２は、Ｔ、Ｓ、Ｎ、又はＩの残基でもよい。Ｘ３は、Ｅ又はＤの残基でもよい。Ｘ４は、Ｈ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘモチーフ（配列番号５０４）を含み得る。Ｘは、Ｈ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、ＸＹ（Ｅ／Ｄ）モチーフ（配列番号５０５）を含み得る。Ｘは、Ｔ、Ｓ、Ｎ、又はＩの残基でもよい。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘ１ＸｎＷモチーフ（配列番号４９８）を含み得る。Ｘ１は、Ｈ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹの残基でもよい。幾つかの例において、ｎは、１〜４の間、１〜３の間、又は１〜２の間である。超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｗモチーフ（配列番号５０６）を含み得る。Ｘ１は、Ｈ、Ｗ、Ｎ、Ｆ、Ｉ、又はＹの残基でもよい。Ｘ２は、Ｙ、Ｈ、Ｇ、又はｎの残基でもよい。Ｘ３は、Ｖ、Ｉ、又はＡの残基でもよい。Ｘ４は、Ｄ、Ｎ、Ｔ、又はＥの残基でもよい。Ｘ５は、Ａ、Ｓ、Ｖ、又はＴの残基でもよい。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１４】
本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−２３４の何れかから選択される超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく第１保存モチーフ、及び、配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６の何れかから選択される超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく第２保存モチーフを含み得る。本明細書に開示される抗体は、ＣＴ（Ｔ／Ｓ）ＶＨＱＸｎ（配列番号５０３）、ＣＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｑ（配列番号２２８）、Ｘ１Ｘ２ＶＨＱ（配列番号２２９）、ＣＸ１Ｘ２ＶＨＱ（配列番号２３０）、Ｘ１Ｘ２ＶＸ３Ｑ（配列番号２３１）、ＣＸ１Ｘ２ＶＸ３Ｑ（配列番号２３２）、Ｘ１Ｘ２ＫＫＱ（配列番号２３３）、及びＣＸ１Ｘ２ＫＫＱ（配列番号２３４）を含むグループから選択される、超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく第１保存モチーフ、及び、ＹＸ１ＹＸ２（配列番号２９６）、ＹＸ１ＹＸ２Ｙ（配列番号２９７）、ＹＸ１ＹＸ２ＹＸ３（配列番号２９８）、ＹＸ１ＹＸ２ＹＸ３Ｘ４（配列番号２９９）、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘ（配列番号５０４）、ＸＹ（Ｅ／Ｄ）（配列番号５０５）、Ｙ（Ｅ／Ｄ）Ｘ１ＸｎＷ（配列番号４９８）、及びＹ（Ｅ／Ｄ）Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｗ（配列番号５０６）を含むグループから選択される、超長ＣＤＲ３のストークドメインに由来する又は基づく第２保存モチーフを含み得る。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１５】
超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含み得る。本明細書に開示される抗体は、超長ＣＤＲ３のノブドメインに由来する又は基づく、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、又は１０以上のアミノ酸を含み得る。本明細書に開示される抗体は、超長ＣＤＲ３のノブドメインに由来する又は基づく、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下のアミノ酸を含み得る。アミノ酸は連続するアミノ酸でもよい。代替的に、アミノ酸は連続しないアミノ酸である。本明細書に開示される抗体は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの配列に５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９９％以上、又は１００％相同する配列を含み得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインに由来する又は基づく、１以上の保存モチーフを含み得る。本明細書に開示される抗体は、超長ＣＤＲ３のノブドメインに由来する又は基づく、１以上、２以上、３以上、４以上、又は５以上の保存モチーフを含み得る。ノブドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、本明細書に開示されるようなシステインモチーフを含み得る。代替的に又は付加的に、ノブドメインに由来する又は基づく１以上の保存モチーフは、Ｃ（Ｐ／Ｓ）ＤＧモチーフ（配列番号５０７）を含む。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３３】
処置の方法
本明細書にはさらに、必要とする被験体の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が開示され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、Ｍｏｋａ１、Ｖｍ２４、ヒトＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ヒトＥＰＯ、ヒトＦＧＦ２１、ヒトＧＭＣＳＦ、ヒトインターフェロン−ベータ、又はそれらの誘導体或いは変異体である。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含み得る。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内の保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。治療用ポリペプチドはノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。治療用ポリペプチドはストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに治療用ポリペプチドを結合することができる。他の例において、リンカーは、治療用ポリペプチドをノブドメイン又はストークドメインに結合させる。幾つかの例において、疾患又は疾病は、自己免疫疾患、異種免疫の疾患又は疾病、炎症性疾患、病原性の感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患又は疾病、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、骨疾患、又は癌である。他の例において、疾患又は疾病は血液障害である。幾つかの例において、疾患又は疾病は、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血、又は疼痛である。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３６】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする被験体の自己免疫疾患を予防又は処置する方法が開示され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、又はベータ−インターフェロン、或いはそれらの誘導体又は変異体である。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内の保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、ベータ−インターフェロン、又はそれらの誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、ベータ−インターフェロン、又はそれらの誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、ベータ−インターフェロン、又はそれらの誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、ベータ−インターフェロン、又はそれらの誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。幾つかの例において、自己免疫疾患は、Ｔ細胞媒介性の自己免疫疾患である。Ｔ細胞媒介性の自己免疫疾患は、限定されないが、多発性硬化症、１型糖尿病、及び乾癬を含む。他の例において、自己免疫疾患は、狼瘡、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ、皮膚筋炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、尋常性白斑、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、オルド（Ｏｒｄ’ｓ）甲状腺炎、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、強皮症、及び外陰部痛を含む。狼瘡は、限定されないが、急性皮膚紅斑性狼瘡、亜急性皮膚紅斑性狼瘡、慢性皮膚紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、小児期円板状紅斑性狼瘡、全身性円板状紅斑性狼瘡、限局性円板状紅斑性狼瘡、凍瘡状紅斑性狼瘡（ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）、紅斑性狼瘡扁平苔癬オーバーラップ症候群、紅斑性狼瘡脂肪織炎（深在性紅斑性狼瘡）、誇大の紅斑性狼瘡、疣贅性紅斑性狼瘡（肥厚性紅斑性狼瘡）、補体欠損症症候群、薬剤誘発性紅斑性狼瘡、新生児紅斑性狼瘡、及び全身性紅斑性狼瘡を含み得る。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３７】
本明細書にはさらに、必要とする被験体のカリウム電位型チャネル（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌ）の調節から利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が開示され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。幾つかの例において、カリウム電位型チャネルはＫＣＮＡ３又はＫｖ１．３のチャネルである。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、或いはそれらの誘導体又は変異体である。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内の保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３��に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、或いはそれらの誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、Ｍｏｋａ１、ＶＭ−２４、ベータ−インターフェロン、又はそれらの誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。幾つかの例において、疾患又は疾病は自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、Ｔ細胞媒介性の自己免疫疾患であり得る。幾つかの例において、カリウム電位型チャネルの調節は、カリウム電位型チャネルを阻害又は閉鎖する工程を含む。幾つかの例において、疾患又は疾病は、発作性運動失調症、発病、又は神経性筋緊張病である。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３８】
本明細書には、必要とする被験体の代謝疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、或いはそれらの誘導体又は変異体である。ＧＬＰ−１はヒトＧＬＰ−１でもよい。幾つかの例において、ＦＧＦ２１は、ヒトＦＧＦ２１である。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内の保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、或いはそれらの誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、又はそれらの誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。代謝疾患及び／又は疾病は、糖質代謝異常、アミノ酸代謝、有機酸代謝（有機酸性尿症）、脂肪酸酸化及びミトコンドリア代謝、ポルフィリン代謝、プリン又はピリミジンの代謝、ステロイド代謝、ミトコンドリア作用、ペルオキシゾーム作用、尿素サイクル異常症、尿素回路欠陥、又はリソソーム蓄積症を含み得る。幾つかの例において、代謝疾患又は疾病は糖尿病である。他の例において、代謝疾患又は疾病は、糖原蓄積病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、１型グルタル酸血症、カルバモイル燐酸シンテターゼＩ欠乏症、アルカプトン尿症、中鎖アシルコエンザイムＡ脱水素酵素欠乏症（ＭＣＡＤＤ）、急性間欠性ポルフィリア、レッシュ−ナイハン症状群、リポイド様の先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質過形成、カーンズ−セイヤ症候群、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、又はニーマンピック病である。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３９】
本明細書には、必要とする被験体の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体である。ＧＬＰ−１はヒトＧＬＰ−１でもよい。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、又はそれらの誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。幾つかの例において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病（ＡＤ）である。更なるＣＮＳ障害は、限定されないが、脳炎、髄膜炎、熱帯性痙性脊髄麻痺、クモ膜嚢胞、ハンチントン病、閉込め症候群、パーキンソン病、トゥーレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）、及び多発性硬化症を含む。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４０】
本明細書には、必要とする被験体のＧＬＰ−１Ｒ及び／又はグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）アゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が開示され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体である。ＧＬＰ−１はヒトＧＬＰ−１でもよい。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、或いはそれらの誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、又はそれらの誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。疾患又は疾病は、代謝疾患又は障害であり得る。幾つかの例において、疾患又は疾病は糖尿病である。他の例において、疾患又は疾病は肥満症である。ＧＬＰ−１Ｒ及び／又はＧＣＧＲアゴニストから利益を得る更なる疾患及び／又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、心臓血管の疾患、及び脂肪肝疾患を含む。
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４１】
本明細書には、必要とする被験体の血液障害を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦ、或いはそれらの誘導体又は変異体である。エリスロポエチンはヒトエリスロポエチンでもよい。ＧＭＣＳＦはヒトＧＭＣＳＦでもよい。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦ、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦ、或いはそれらの誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦ、或いはそれらの誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦ、又はそれらの誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。幾つかの例において、皮膚障害は貧血症である。貧血症の例は、限定されないが、ｈｅｒｄｉｔａｒｙ  ｘｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓ、先天性赤血球生成不全性貧血、Ｒｈヌル疾患（Ｒｈ  ｎｕｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、伝染性単核症に関連する貧血症、薬物に関連する貧血症、再生不良性貧血、小球性貧血、大赤血球性貧血症、正球性貧血、溶血性貧血、変形赤血球性貧血、球状赤血球性貧血、鎌状赤血球性貧血、正色素性貧血、高色素性貧血、低色素性貧血、大赤血球性正色素性貧血、小赤血球低色素性貧血、正球性正色素性貧血、鉄欠乏性貧血、悪性貧血、葉酸欠乏性貧血、サラセミア、鉄芽球性貧血、出血後貧血、鎌状赤血球貧血、慢性貧血、非利用性貧血、自己免疫溶血性貧血、クーリー貧血、薬物誘発性免疫溶血性貧血、赤芽球性貧血、再生不良性貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ピアソン貧血、一時的な貧血、ファンコーニ貧血、レデラー貧血、骨髄障害性（ｍｙｅｌｐａｔｈｉｃ）貧血、栄養性貧血、棘細胞性貧血、Ｖｏｎ  Ｊａｋｓｈ貧血、鉄芽球性（ｓｉｄｅｒｏｂｌａｔｉｃ）貧血、鉄欠乏性貧血、アルファサラセミア、ベータ地中海貧血、ヘモグロビン疾患、急性後天性溶血性貧血、温暖自己免疫溶血性貧血、寒冷自己免疫溶血性貧血、初期の寒冷自己免疫溶血性貧血、二次的な寒冷自己免疫溶血性貧血、続発性自己免疫性溶血性貧血、初期の自己免疫溶血性貧血、ｘが連結した鉄芽球性貧血、ピリドキシン反応性貧血、栄養上の鉄芽球性貧血、ピリドキシン欠乏症誘発性鉄芽球性貧血、銅欠乏症誘発性鉄芽球性貧血、シクロセリン誘発性鉄芽球性貧血、クロラムフェニコール誘発性鉄芽球性貧血、エタノール誘発性鉄芽球性貧血、イソニアジド誘発性鉄芽球性貧血、薬物誘発性鉄芽球性貧血、トキシン誘発性鉄芽球性貧血、小赤血球高色素性貧血、大赤血球性高色素性貧血、巨赤血球正色素性貧血、薬物誘発性溶血性貧血、非遺伝性球状赤血球性貧血、遺伝性球状赤血球性貧血、及び先天性球状赤血球性貧血を含む。他の例において、血液障害はマラリアである。代替的に、血液障害は、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、又は骨髄異形成症候群である。幾つかの例において、血液障害は、好中球減少症、シュワヒマン−ダイアモンド症候群、コストマン症候群、慢性肉芽腫症、白血球接着不全症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、又はチェディアック−東症候群である。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４２】
本明細書には、必要とする被験体の白血球細胞の産生の刺激又は増加から利益を得る疾患又は障害を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、前記被験体に、本明細書に開示されるような超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは、非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、その誘導体或いは変異体は、ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、ＧＭＣＳＦ、或いはその誘導体又は変異体である。ＧＭＣＳＦはヒトＧＭＣＳＦでもよい。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体である。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントでもよい。幾つかの実施形態において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物抗体由来である。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体由来である。免疫グロブリンドメインは、設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒトの抗体に由来し得る。哺乳動物抗体は、ウシ抗体を含み得る。哺乳動物抗体は、ウシを含み得る。他の実施形態において、哺乳動物抗体はネズミ抗体である。超長ＣＤＲ３は、長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３のノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは、本明細書に開示されるシステインモチーフを含み得る。ＧＭＣＳＦ、或いはその誘導体又は変異体は、ノブドメインに結合され得る。代替的に又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択される第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択される第２配列を含み得る。本明細書に開示される抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ＧＭＣＳＦ、或いはその誘導体又は変異体は、ストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトはさらにリンカーを含む。リンカーは、ＧＭＣＳＦ、或いはその誘導体又は変異体を、免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合させることができる。他の例において、リンカーは、ＧＭＣＳＦ、又はその誘導体又は変異体を、ノブドメイン又はストークドメインに結合させることができる。幾つかの例において、疾患又は障害は、好中球減少症、シュワヒマン‐ダイアモンド症候群、コストマン症候群、慢性肉芽腫症、白血球接着不全症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、又はチェディアック−東症候群である。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４３】
本明細書には、必要とする被験体における赤血球生産の刺激又は増加による疾患又は疾病を防ぐ或いは処置する方法が提供され、該方法は、被験体に本明細書に開示された１以上の超長ＣＤＲ３を含む抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は更に薬学的に許容可能な担体を含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に哺乳動物はウシである。抗体は治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は超長ＣＤＲ３内にあってもよい。代替的に、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は超長ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドはエリスロポエチン、又はその誘導体或いは変異体である。エリスロポエチンはヒトエリスロポエチンでもよい。抗体は、本明細書に記載されるような免疫複合体でもよい。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントであり得る。幾つかの例において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物の抗体に由来する。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体に由来する。免疫グロブリンドメインは設計された抗体又は組み換え抗体でもよい。免疫グロブリンドメインは、ヒト化、ヒト様設計、又は完全なヒト抗体でもよい。哺乳動物の抗体はウシの抗体であり得る。哺乳動物の抗体はヒト抗体でもよい。他の例において、哺乳動物抗体はマウス抗体である。超長ＣＤＲ３は長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、又は配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、又は配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、又は配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、又は配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、ノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは本明細書に開示されたシステインモチーフを含み得る。エリスロポエチン、又はその誘導体或いは変異体はノブドメインに結合され得る。代替的に、又は付加的に、超長ＣＤＲ３は、ストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３由来するものから選択された第一配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列の基礎グループ及び、及び配列番号２３５−３０７及び配列番号：３３３−３３６を含むグループから選択された第２配列を含み得る。本明細書に開示された抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインは、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。エリスロポエチン、又はその誘導体或いは変異体はストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント又は免疫グロブリンコンストラクトは更にリンカーを含む。リンカーは、エリスロポエチン、又はその誘導体或いは変異体を免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合し得る。他の例において、リンカーはエリスロポエチン、又はその誘導体或いは変異体をノブドメイン又はストークドメインに結合する。幾つかの例において、疾病又は疾患は貧血症である。
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４４】
本明細書には、必要とする被験体における肥満を防ぐ又は処置する方法が提供され、該方法は、被験体に本明細書に開示された超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体を更に含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、超長ＣＤＲ３内にあり得る。代替的に、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は超長ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、又はその誘導体或いは変異体である。ＧＬＰ−１はヒトＧＬＰ−１でもよい。幾つかの実施形態において、ＦＧＦ２１は、ヒトＦＧＦ２１である。抗体は本明細書に記載されるような免疫複合体でもよい。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントであり得る。幾つかの例において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物の抗体に由来する。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体に由来する。免疫グロブリンドメインは設計された抗体又は組み換え抗体に由来しても良い。免疫グロブリンドメインはヒト化、ヒト様設計又は完全にヒト抗体でもよい。哺乳動物の抗体はウシ抗体であり得る。哺乳動物抗体はヒト抗体でもよい。他の例において、哺乳動物の抗体はマウスの抗体である。超長ＣＤＲ３は長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、ノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは本明細書に開示されたシステインモチーフを含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１又はその誘導体或いは変異体はノブドメインに結合され得る。代替的に、又は付加的に、超長ＣＤＲ３はストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３内の保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を伴う保存モチーフは、配列番号２２３−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を有する保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。ストークドメインの超長ＣＤＲ３を伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来する配列から選択される第一配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含むポリペプチド配列基礎グループ、及び配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択された第２配列を含み得る。本明細書に開示された抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する、２以上、３以上、４以上、５つ以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、又はその誘導体或いはその変異体はストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント又は免疫グロブリンコンストラクトは更にリンカーを含む。リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、又はその誘導体或いは変異体を免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合し得る。他の例において、リンカーは、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＦＧＦ２１、又はその誘導体或いは変異体をノブドメイン又はストークドメインに結合する。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４８】
本明細書には、必要とする被験体における病原性の感染を防ぐ又は処置する方法が提供され、該方法は、被験体に本明細書に開示された超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は更に薬学上許容可能な担体を含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は超長ＣＤＲ３内にあってもよい。代替的に、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は、超長ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドはベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体である。抗体は本明細書に記載されるような免疫複合体でもよい。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含むことができる。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントであり得る。幾つかの例において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物の抗体に由来する。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体に由来する。免疫グロブリンドメインは設計された抗体又は組み換え抗体に由来し得る。免疫グロブリンドメインはヒト化、ヒト様設計、又は完全にヒト抗体でもよい。哺乳動物の抗体はウシの抗体であり得る。哺乳動物の抗体はヒト抗体でもよい。他の例において、哺乳動物の抗体はマウスの抗体である。超長ＣＤＲ３は長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは、配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、ノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは本明細書に開示されたシステインモチーフを含み得る。ベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体はノブドメインに結合され得る。代替的に、又は付加的に、超長ＣＤＲ３はストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号１５７−２２４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−１６１に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２２２−２３４に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２３５−２３９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号２９６−２９９に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来するものから選択された第１配列に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４を含む基礎配列グループ、及び、配列番号２３５−３０７及び配列番号３３３−３３６を含むグループから選択された第２配列を含み得る。本明細書に開示された抗体は、配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する２以上、３以上、４以上、５以上の配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体はストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント、又は免疫グロブリンコンストラクトは更にリンカーを含む。リンカーは、ベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体を免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合し得る。他の例において、リンカーはベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体をノブドメイン又はストークドメインに結合する。幾つかの例において、病原性の感染はウィルス、細菌、菌類又は寄生虫の感染である。幾つかの例において、ウィルス感染はヘルペスウィルスである。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４９】
本明細書には、必要とする被験体における癌を防ぐ又は処置する方法が提供され、該方法は、被験体に本明細書に開示された超長ＣＤＲ３を含む１以上の抗体を含む組成物を投与する工程を含む。組成物は更に薬学的に許容可能な担体を含み得る。被験体は哺乳動物でもよい。哺乳動物はヒトでもよい。代替的に、哺乳動物はウシである。抗体は治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体を含み得る。治療用ポリペプチドは非抗体配列によってコード化され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は免疫グロブリンドメインに結合され得る。治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は超長ＣＤＲ３内にあってもよい。代替的に、治療用ポリペプチド、又はその誘導体或いは変異体は超長ＣＤＲ３に共役される。幾つかの例において、治療用ポリペプチドはベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体である。抗体は本明細書に記載されるような免疫複合体でもよい。抗体は１以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ又は免疫グロブリンＭでもよい。免疫グロブリンドメインは免疫グロブリン重鎖領域又はそのフラグメントであり得る。幾つかの例において、免疫グロブリンドメインは哺乳動物の抗体に由来する。代替的に、免疫グロブリンドメインはキメラ抗体に由来する。免疫グロブリンドメインは設計された抗体又は組み換え抗体に由来しても良い。免疫グロブリンドメインはヒト化、ヒト様設計、又は完全にヒト抗体でもよい。哺乳動物の抗体はウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体はヒト抗体でもよい。他の例において、哺乳動物の抗体はマウス抗体である。超長ＣＤＲ３は長さが３５以上のアミノ酸でもよい。超長ＣＤＲ３は少なくとも３以上のシステイン残基を含み得る。超長ＣＤＲ３は１以上のシステインモチーフを含み得る。１以上のシステインモチーフは配列番号４５−１５６に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは配列番号４５−９９に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは配列番号１００−１３５に基づく又は由来し得る。１以上のシステインモチーフは配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３は、ノブドメインの少なくとも一部を含む。ノブドメインは、超長ＣＤＲ３のノブドメイン内に保存モチーフを含み得る。例えば、ノブドメインは本明細書に開示されたシステインモチーフを含み得る。ベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体はノブドメインに結合され得る。代替的に、又は付加的に、超長ＣＤＲ３はストークドメインの少なくとも一部を含む。ストークドメインは、超長ＣＤＲ３のストークドメイン内に保存モチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメイン内の保存モチーフは配列番号１５７−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号１５７−２２４に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号１５７−１６１に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号２２３−２３４に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号２３５−２３９に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号２９６−２９９に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは配列番号１３６−１５６に基づく又は由来し得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３００−３０３に由来する配列から選択される第一の配列に基づくか、由来するポリペプチド配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号１５７−２３４及び配列番号２３５−３０７と配列番号３３３−３３６を含むグループから選択された第２配列から選択されたポリペプチド配列基礎グループを含み得る、本明細書に開示された抗体は、２以上、３以上、４以上、５以上の配列番号１５７−３０７配列及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来する配列を含み得る。超長ＣＤＲ３のストークドメインを伴う保存モチーフは、配列番号３０４−３０７及び配列番号３３３−３３６に基づく又は由来するポリペプチド配列を含み得る。例えば、ストークドメインはＴ（Ｓ／Ｔ）ＶＨＱモチーフ（配列番号５０８）を含み得る。ベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体はストークドメインに結合され得る。幾つかの例において、抗体、抗体フラグメント又は免疫グロブリンコンストラクトは更にリンカーを含む。リンカーはベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体を免疫グロブリンドメイン又はそのフラグメントに結合され得る。他の例において、リンカーはベータインターフェロン、又はその誘導体或いは変異体をノブドメイン又はストークドメイン結合される。幾つかの例において、がんは血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍は白血病又はリンパ腫であり得る。幾つかの例において、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、結節型リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病又は小リンパ球性白血病である。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６４】
ＢＬＶ１Ｈ１２とＢＬＶ５Ｂ８の重鎖及び軽鎖のＦａｂ領域をコード化する遺伝子は、遺伝子合成（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）により生成された。ｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のプロモーター領域に由来するＤＮＡフラグメントは、オーバーラップＰＣＲによってｇｐ６７のミツバチ・メリチン（ＨＢＭ）シグナルペプチドに融合され、ｇｐ６７及びＨＢＭの上流にヘッドツーヘッド（ｈｅａｄ  ｔｏ  ｈｅａｄ）のｐ１０及びポリへドリンプロモータを有するフラグメント（すなわちＨＢＭ−ｐ１０−ｐＰｏｌｙＨ−ｇｐ６７）が得られた。ウシのＦａｂの重鎖領域及び軽鎖領域は、オーバーラップＰＣＲによってプロモーターシグナルペプチド・カセットに融合され（重鎖はｐＰｏｌｙＨ−ｇｐ６７の下流及び軽鎖はｐ１０−ＨＢＭの下流に）、ｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌの誘導体であるｐＤＣＥ３６１のＳｆｉＩ部位に結合された。次に、Ｈｉｓ６−タグ（配列番号５１１）が精製を促進するために重鎖のＣ末端に導入された。結果として生じるバキュロウィルス移動ベクターはＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、組み換えのｂａｃｍｉｄｓを生じさせるために使用された。また、ウィルスは、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ  ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、精製されたｂａｃｍｉｄ  ＤＮＡをＳｆ９細胞へ遺伝子導入することにより救われた。両方のＦａｂタンパク質は、５−１０のＭＯＩで組み換えバキュロウィルスによりＳｆ９細胞の懸濁培養物を感染させ、２８℃、１１０ＲＰＭで震盪することにより生産された。７２時間の後、培養物は４℃で２０００ｇ及び１０，０００ｇでの２回の遠心分離により精製された。分泌された可溶性Ｆａｂを含む上清は、その後、濃縮されバッファーが１ｘ  ＰＢＳ、ｐＨ７．４へ交換された。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂を使用した金属親和性クロマトグラフィーの後、ＦａｂはプロテインＧ親和性クロマトグラフィー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、陽イオン交換クロマトグラフィー（ＭｏｎｏＳ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びゲル濾過（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって精製された。
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７７】
【表７】
2015504896.tif 000001
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７８】
【表８】
2015504896.tif 000002
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６７９】
【表９】
2015504896.tif 000003
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６８６】
ウシのＧ−ＣＳＦ（ｂＧＣＳＦ）をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ（ＮＪ，  ＵＳＡ）によって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。免疫グロブリンコンストラクトのフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５０９）（ｎ＝０、１）の柔軟なリンカーはｂＧＣＳＦフラグメントの両末端に付加された。その後、様々な長さのリンカーを有するｂＧＣＳＦのＰＣＲフラグメントは、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換するためオーバーラップ拡張ＰＣＲの活用により、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖の相補性決定領域３（ＣＤＲ３Ｈ）に結合された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ｂＧＣＳＦ融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃ  バックボーン・ベクター（ｂａｃｋｂｏｎｅ  ｖｅｃｔｏｒ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対するインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。図８のＦ及び８のＧは、ウシのＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインに少なくとも一部に挿入される、又はそれを置換するウシのＧ−ＣＳＦの描写を提供する。図１４は、ＢＬＶ１Ｈ１２−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の発現のためのベクターを示す。重鎖及び軽鎖免疫グロブリンコンストラクトをコード化するＤＮＡ配列、Ａｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０（ｎ＝０）及びＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１（ｎ＝１）は表１９において示される。重鎖及び軽鎖免疫グロブリンコンストラクトをコード化するアミノ酸配列、Ａｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ０及びＡｂ−ｂＧＣＳＦ  Ｌ１は表２１に示される。
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６９８】
マウスにおけるＰＫ研究のために、本明細書に記載の７０μｇの免疫グロブリンコンストラクトが１つのグループ当たり３のＢＡＬＢ／ｃマウスに注入された。血液サンプルは、広間隔で時間０〜１４日目に採取され、ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識の抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体（ＫＰＬ）、及びＨＲＰ標識の抗６×Ｈｉｓ抗体（配列番号５１１として開示される「６×Ｈｉｓ」）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を使用してＥＬＩＳＡによって分析された。データは、第１時点（３０分）の最高濃度をとることにより標準化された。図１１のＡ−１１のＢ及び表１１で見られるように、本明細書に記載の免疫グロブリンコンストラクトの形態で提供された時、ウシのＧ−ＣＳＦの半減期は有意に増加した。
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０８】
Ｍｏｋａ１をコード化する遺伝子はＧｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５０９）（ｎ＝０、１）の柔軟なリンカーがＭｏｋａ１フラグメントの両末端に付加された。その後、リンカーを有する、及びそのリンカーのないＭｏｋａ１のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用により、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植されＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−Ｍｏｋａ１融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−Ｍｏｋａ１融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。図８のＦ及び８のＨは、ウシのＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの少なくとも一部に挿入される、又はそれを置換するＭｏｋａ１ペプチドの描写を示す。
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１６】
Ｖｍ２４をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）又はＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）の柔軟なリンカーがＶｍ２４フラグメントの両末端に付加された。その後、様々な長さのリンカーを含むＶＭ２４のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。図８のＦ及び８のＨは、ウシのＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖領域のノブドメインの少なくとも一部に挿入される、又はそれを置換するＶＭ２４ペプチドの描写を提供する。
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１８】
ＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合抗体は、ＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合重鎖及びＢＬＶ１Ｈ１２軽鎖をコード化するベクターによるｆｒｅｅ  ｓｔｙｌｅ  ＨＥＫ２９３細胞の一過的な遺伝子導入によって発現された。発現されたＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合抗体は、培地へ分泌され、遺伝子導入の後に４８時間ごとに２回収集された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＶＭ２４融合抗体はプロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＩＬ）によって精製され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析された。図１８のＡは、免疫グロブリンコンストラクトＡｂ−ＶＭ２４  Ｌ１（リンカー＝ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１））及びＡｂ−ＶＭ２４  Ｌ２（第１リンカー＝ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）及び第２リンカー＝ＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８））のＳＤＳ  ＰＡＧＥを示す。
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７２３】
エキセンジン−４（Ｅｘ４）をコード化する遺伝子はＧｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。因子Ｘａの切断部位はエキセンジン−４のＮ末端の前に設けられた。このプロテアーゼ切断部位に加えて、システインに続くＧＧＧＧＳリンカー（配列番号５０１）が、エキセンジン−４フラグメントの両末端に付加された。その後、エキセンジン−４のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−Ｅｘ−４クリップ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。図８のＦ、及び８のＩは免疫グロブリン重鎖領域のノブドメインの少なくとも一部に挿入される、又はそれを置換するエキセンジン−４ペプチドを表現するカートゥーンを示す、図８のＩは同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２エキセンジン−４融合タンパク質のクリップされた型を示し、エキセンジン−４には遊離のＮ末端がある。
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７３１】
ＧＬＰ−１をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５０９）（ｎ＝０、１）の柔軟なリンカーはＭｏｋａ１フラグメントの両末端に付加された。ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）又はＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）のリンカーはＧＬＰ−１フラグメントの両末端に付加された。因子Ｘａの切断部位はＧＬＰ−１のＮ末端の前に設けられた。このプロテアーゼ切断部位に加えて、システインに続くＧＧＧＧＳリンカー（配列番号５０１）が同様に、ＧＬＰ−１フラグメントの両末端に付加された。その後、ＧＬＰ−１のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＧＬＰ−１クリップ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ＧＬＰ−１融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）のインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。図８のＦ及び８のＩは免疫グロブリン重鎖領域のノブドメインの少なくとも一部に挿入される、又はそれを置換するＧＬＰ１ペプチドを表現するカートゥーンを示す。図８のＩは同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２−ＧＬＰ−１融合タンパク質のクリップ型を示し、ＧＬＰ−１には遊離したＮ末端がある。
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７３７】
ヒトＥＰＯをコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１））の柔軟なリンカーがヒトＥＰＯの両末端に付加された。その後、ｈＥＰＯのＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ｈＥＰＯ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。図８のＦ及び８のＪは、免疫グロブリン重鎖領域のノブドメインに結合されたｈＥＰＯペプチドを表現するカートゥーンを示す。
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７４４】
ヒトＦＧＦ２１（ｈＦＧＦ２１）をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１））の柔軟なリンカーがヒトＦＧＦ２１の両末端に付加された。その後、ｈＦＧＦ２１のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ｈＦＧＦ２１融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７４８】
ヒトＧＭＣＳＦ（ｈＧＭＣＳＦ）をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１））の柔軟なリンカーがヒトＧＭＣＳＦの両末端に付加された。その後、ｈＧＭＣＳＦのＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ｈＧＭＣＳＦ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ｈＧＭＣＳＦ融合遺伝子ｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）のインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５２】
ヒトインターフェロンベータ（ｈＩＦＮ−ｂ）をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するために、（ＧＧＧＧＳ（配列番号５０１））の柔軟なリンカーがヒトインターフェロンベータの両末端に付加された。その後、ｈＩＦＮ−ｂのＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲを用いてＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ｈＩＦＮ−ｂ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ｈＩＦＮ−ｂ融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５６】
様々な遺伝子をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ（ＮＪ，ＵＳＡ）によって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。免疫グロブリンコンストラクトのフォールディング及び安定性を最適化するために、１以上の柔軟なリンカーの（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５０９）（ｎ＝０、１）、ＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３７）及び／又はＧＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号３３８）が遺伝子フラグメントの両末端に付加された。その後、様々な長さのリンカーを含む遺伝子のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインの少なくとも一部を置換した（図８Ａ−８Ｊ）。ＢＬＶ１Ｈ１２融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２融合遺伝子のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７５９】
ヒトＩＬ−８配列（本明細書で指定されたＩＬ−８、例えばＩＬ−８のアミノ酸２６−９９に対応する配列番号３１７を参照）をコード化する遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってｃＤＮＡ（ＯｒｉＧｅｎｅ）から増幅された。幾つかのコンストラクトでは、リンカー（例えば、ＧＳＧ、或いはＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））はＩＬ８フラグメントの一方の又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを有する、又はそのリンカーのないＩＬ８のＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＩＬ８融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ＩＬ８融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３へのインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＩＬ８重鎖可変領域配列は、配列番号１６（ヌクレオチド）及び配列番号３８（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７６６】
ジコノチド配列（例えば配列番号３１８を参照）をコード化する遺伝子は、多数のオリゴヌクレオチドから調製され、その後、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。幾つかのコンストラクトでは、リンカー（例えば、ＧＳＧ、或いはＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））は、ジコノチドフラグメントの一方又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを有する、又はそのリンカーのないジコノチドのＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２ジコノチド融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２ジコノチド融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３へのインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２ジコノチド重鎖可変領域配列は、配列番号１７（ヌクレオチド）及び配列番号３９（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７７０】
ソマトスタチン配列（例えば配列番号３１９を参照）をコード化する遺伝子は、多数のオリゴヌクレオチドから調製され、そして、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。幾つかのコンストラクトでは、リンカー（例えば、ＧＳＧ、或いはＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））はソマトスタチンフラグメントの１方又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを有する、又はそのリンカーのないソマトスタチンのＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２ソマトスタチン融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２ソマトスタチン融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３へのインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２ソマトスタチン重鎖可変領域配列は、配列番号１８（ヌクレオチド）及び配列番号４０（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７７４】
クロロトキシン配列（例えば配列番号３２０参照）をコード化する遺伝子は、多数のオリゴヌクレオチドから調製され、そして、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。幾つかのコンストラクトでは、リンカー（例えば、ＧＳＧ、或いはＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））はクロロトキシンフラグメントの一方に又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを有する、又はそのリンカーのないクロロトキシンのＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２クロロトキシン融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２クロロトキシン融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３のインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２クロロトキシン重鎖可変領域配列は、配列番号１９（ヌクレオチド）及び配列番号４１（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７７８】
ＳＤＦ−１アルファ配列（例えば配列番号３２１を参照）をコード化する遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってｃＤＮＡ（ＯｒｉＧｅｎｅ）から増幅された。幾つかのコンストラクトでは、リンカー（例えば、ＧＳＧ、或いはＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））は、ＳＤＦ−１（アルファ）フラグメントの一方に又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを持った、又はそのリンカーのないＳＤＦ−１（アルファ）のＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＳＤＦ−１（アルファ）融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ＳＤＦ−１（アルファ）融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３へのインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＳＤＦ−１（アルファ）重鎖可変領域配列は、配列番号２０（ヌクレオチド）及び配列番号４２（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正７９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７８２】
ＩＬ２１配列（例えば配列番号３２２を参照）をコード化する遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってｃＤＮＡ（ＯｒｉＧｅｎｅ）から増幅された。幾つかのコンストラクトにおいて、リンカー（例えば、ＧＳＧ、或いはＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））は、ＩＬ２１フラグメントの一方に又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを有する、又はそのリンカーのないＩＬ２１のＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＩＬ２１融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−ＩＬ２１融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３のインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＩＬ２１重鎖可変領域配列は、配列番号２１（ヌクレオチド）及び配列番号４３（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正８０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７８６】
プロトキシン２をコード化する遺伝子は、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ又はＩＤＴによって合成され、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。融合タンパク質のフォールディング及び安定性を最適化するためにＧＧＧＧＳ（配列番号５０１）の柔軟なリンカーがプロトキシン２フラグメントの両末端に付加された。その後、プロトキシン２（プロトキシン２−Ｌ１と呼ばれる）のＰＣＲフラグメントは、オーバーラップ拡張ＰＣＲの活用によりＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へ移植されＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２−プロトキシン２−Ｌ１融合遺伝子（配列番号１５）のｐＦｕｓｅ−ｈＩｇＧ１−Ｆｃバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）へのインフレームライゲーションによって作成された。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正８１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７９０】
ＰｒｏＴｘＩＩ配列（例えば配列番号３２３を参照）をコード化する遺伝子は多数のオリゴヌクレオチドから調製され、そしてポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅された。幾つかのコンストラクトでは、リンカー（例えば、ＧＳＧ、又はＧＳＧの繰り返し（配列番号３４２として開示される「ＧＳＧ」））は、ＰｒｏＴｘＩＩフラグメントの１方又は両末端に付加され得る。その後、リンカーを有する、又はそのリンカーのないＰｒｏＴｘＩＩのＰＣＲフラグメントは、ＰＣＲによってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖の相補性決定領域３（ＣＤＲ３Ｈ）へ移植され、ＢＬＶ１Ｈ１２の結晶構造において示されるような「ノブ」ドメインを置換した。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＰｒｏＴｘＩＩ融合タンパク質の発現ベクターは、増幅されたＢＬＶ１Ｈ１２ＰｒｏＴｘＩＩ融合遺伝子のＰＦｕｓｅバックボーン・ベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）におけるＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３へのインフレームライゲーションによって作成された。ＢＬＶ１Ｈ１２−ＰｒｏＴｘＩＩ重鎖可変領域配列は、配列番号２２（ヌクレオチド）及び配列番号４４（アミノ酸）として示される。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子は、ｈＩｇＧ１  Ｆｃフラグメントを含まないｐＦｕｓｅベクターへクローン化された。得られた発現ベクターは、シーケンス解析によって確認された。
【手続補正８２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体又はそのフラグメントであって、（ａ）第１抗体配列であって、第１抗体配列の少なくとも一部は超長ＣＤＲ３の少なくとも一部に由来する、第１抗体配列；（ｂ）非抗体配列；及び（ｃ）随意に、第２抗体配列であって、第２抗体配列の少なくとも一部は超長ＣＤＲ３の少なくとも一部に由来する、第２抗体配列を含む、抗体又はそのフラグメント。
【請求項２】
抗体又はそのフラグメントは、キメラ抗体、ヒト様設計抗体、ヒト化抗体、ウシ抗体、ウシ化抗体、ウシ様設計抗体、完全にウシの抗体、又はそれらのフラグメントであることを特徴とする、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、（ｄｓＦｖ）２、低分子化抗体、柔軟な低分子化抗体、又は二重特異性のフラグメントを含むことを特徴とする、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
非抗体配列は、サイトカイン配列、リンホカイン配列、ケモカイン配列、成長因子配列、ホルモン配列、又はトキシン配列であることを特徴とする、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
リンカー配列を更に含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
リンカー配列は、超長ＣＤＲ３の一部に由来する第１／第２抗体配列の一部に非抗体配列を結合することを特徴とする、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
１以上のプロテアーゼ切断部位を更に含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
第１抗体配列と非抗体配列の間にある部位、第２抗体配列と非抗体配列の間にある部位、リンカーと非抗体配列の間にある部位、リンカーと第１抗体配列の間にある部位、及びリンカーと第２抗体配列の間にある部位から選択される、切断部位を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
超長ＣＤＲ３の少なくとも一部に由来する第１抗体配列と、超長ＣＤＲ３の少なくとも一部に由来する第２抗体配列は、異なる、ことを特徴とする請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体又はその結合フラグメントのライブラリであって、抗体又はその結合フラグメントは超長ＣＤＲ３及び非ウシ配列を含むことを特徴とする、ライブラリ。
【請求項１１】
抗体又はその結合フラグメントは、キメラ抗体、ヒト様設計抗体、ヒト化抗体、ウシ抗体、ウシ化抗体、ウシ様設計抗体、完全にウシの抗体、又はそれらのフラグメントを含む、ことを特徴とする請求項１０に記載のライブラリ。
【請求項１２】
抗体又はその結合フラグメントは、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、（ｄｓＦｖ）２、低分子化抗体、柔軟な低分子化抗体、又は二重特異性のフラグメントを含むことを特徴とする、請求項１０に記載のライブラリ。
【請求項１３】
非ウシ配列は、ホルモン、リンホカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン、トキシン、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１０に記載のライブラリ。
【請求項１４】
抗体又はその結合フラグメントの何れか１つはリンカーを更に含み、リンカーは非抗体配列のＣ末端、Ｎ末端、又はＣ末端とＮ末端の両方に結合される、ことを特徴とする請求項１０に記載のライブラリ。
【請求項１５】
抗体又はそのフラグメントは請求項１乃至９の何れかに記載されるものと同じである、ことを特徴とする請求項１１乃至１４に記載のライブラリ。