【手続補正書】
【提出日】平成28年1月5日(2016.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物であって、式中、
【化３０１】
2015509098.tif 000001
Ｒ１が、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
Ｒ４が、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Ａが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａが、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５が、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
Ｒ４が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルが、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
各Ｒ５およびＲ７が、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；−Ｏ−（１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ−ａを有し、
【化３０２】
2015509098.tif 000002
式中、Ｒ１０が、ＣＲ１１またはＮであり、Ｒ１１が、−Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−シクロプロピル、−１−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１つまたは２個のＲ７基で任意に置換されたＣ４またはＣ６シクロアルキルシクロアルキルであり、Ｒ１と関連付けられるＲ７が、ハロである、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化３０３】
2015509098.tif 000003
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、
【化３０４】
2015509098.tif 000004
であり、式中、
【化３０５】
2015509098.tif 000005
が、式のアミド部分への環Ａの結合を示し、
【化３０６】
2015509098.tif 000006
が、Ｒ４への環Ａの結合を示し、環Ａの各構成員が、１つまたは２個のＲ５基で任意に置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、
【化３０７】
2015509098.tif 000007
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ７基で任意に置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化３０８】
2015509098.tif 000008
であり、式中、Ｒ４の各構成員が、１つまたは２個のＲ７基で任意に置換され、各Ｒ７が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＭｅ、またはＮ（Ｒ６）２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化３０９】
2015509098.tif 000009
であり、式中、Ｒ１００が、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ１０１が、Ｈ、Ｆ、またはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下
【化４０５】
2015509098.tif 000010
【化４０６】
2015509098.tif 000011
【化４０７】
2015509098.tif 000012
【化４０８】
2015509098.tif 000013
【化４０９】
2015509098.tif 000014
【化４１０】
2015509098.tif 000015
【化４１１】
2015509098.tif 000016
【化４１２】
2015509098.tif 000017
【化４１３】
2015509098.tif 000018
【化４１４】
2015509098.tif 000019
【化４１５】
2015509098.tif 000020
【化４１６】
2015509098.tif 000021
【化４１７】
2015509098.tif 000022
【化４１８】
2015509098.tif 000023
【化４１９】
2015509098.tif 000024
【化４２０】
2015509098.tif 000025
【化４２１】
2015509098.tif 000026
【化４２２】
2015509098.tif 000027
【化４２３】
2015509098.tif 000028
【化４２４】
2015509098.tif 000029
【化４２５】
2015509098.tif 000030
【化４２６】
2015509098.tif 000031
【化４２７】
2015509098.tif 000032
【化４２８】
2015509098.tif 000033
【化４２９】
2015509098.tif 000034
【化４３０】
2015509098.tif 000035
【化４３１】
2015509098.tif 000036
【化４３２】
2015509098.tif 000037
【化４３３】
2015509098.tif 000038
【化４３４】
2015509098.tif 000039
【化４３５】
2015509098.tif 000040
【化４３６】
2015509098.tif 000041
【化４３７】
2015509098.tif 000042
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
以下
【化４３８】
2015509098.tif 000043
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下
【化４３９】
2015509098.tif 000044
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下
【化４４０】
2015509098.tif 000045
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下
【化４４１】
2015509098.tif 000046
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下
【化４４２】
2015509098.tif 000047
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下
【化４４３】
2015509098.tif 000048
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下
【化４４４】
2015509098.tif 000049
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜１２および１５〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物の使用であって、前記ＩＤＨ１変異が、前記酵素が患者においてα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす、使用。
【請求項２３】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が、神経膠腫（神経膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、および結腸癌から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が、前記癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療するための、請求項１〜１２および１５〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む組成物または請求項１３に記載の薬学的組成物であって、前記ＩＤＨ１変異が、前記酵素が患者においてα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす、組成物または薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、請求項２６に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２８】
前記癌が、神経膠腫（神経膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、および結腸癌から選択される、請求項２６に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２９】
前記組成物または薬学的組成物が、前記癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、請求項２８に記載の組成物または薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
式Ｉの化合物は、変異体ＩＤＨ１／２、具体的には、αヒドロキシル新活性を有する変異体ＩＤＨ１を阻害する。式Ｉの化合物を含む薬学的組成物も本明細書に記載される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物であって、式中、
【化３０１】
2015509098.tif 000050
Ｒ１が、任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
Ｒ４が、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Ａが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａが、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５が、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；１または２個のＲ６基で任意に置換された−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物。
（項目２）
Ｒ１が、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであるか、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
Ｒ４が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルが、それぞれ独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されるか、
環Ａが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環であり、環Ａが、１または２個のＲ５基で任意に置換されるか、
各Ｒ５およびＲ７が、独立して、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＲ６；−Ｎ（Ｒ６）２；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＯＲ６または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６；１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；−Ｏ−（１または２個のＲ６基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６カルボシクリル）；５〜６員のヘテロアリール；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
各Ｒ６が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、１〜３個のＲ７基で任意に置換されたアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
式ＩＩ−ａを有し、
【化３０２】
2015509098.tif 000051
式中、Ｒ１０が、ＣＲ１１またはＮであり、Ｒ１１が、−Ｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、メトキシ、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−シクロプロピル、−１−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、１つまたは２個のＲ７基で任意に置換されたＣ４またはＣ６シクロアルキルシクロアルキルであり、Ｒ１と関連付けられるＲ７が、ハロである、項目１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、
【化３０３】
2015509098.tif 000052
である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
環Ａが、
【化３０４】
2015509098.tif 000053
であり、式中、
【化３０５】
2015509098.tif 000054
が、式のアミド部分への環Ａの結合を示し、
【化３０６】
2015509098.tif 000055
が、Ｒ４への環Ａの結合を示し、環Ａの各構成員が、１つまたは２個のＲ５基で任意に置換される、項目５に記載の化合物。
（項目８）
環Ａが、
【化３０７】
2015509098.tif 000056
である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ７基で任意に置換される、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４が、
【化３０８】
2015509098.tif 000057
であり、式中、Ｒ４の各構成員が、１つまたは２個のＲ７基で任意に置換され、各Ｒ７が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＭｅ、またはＮ（Ｒ６）２である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、
【化３０９】
2015509098.tif 000058
であり、式中、Ｒ１００が、Ｈ、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、またはＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ１０１が、Ｈ、Ｆ、またはメチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
表１の化合物のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
（項目１３）
項目１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記ＩＤＨ１変異が、前記酵素が患者においてα−ケトグルタル酸塩のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸塩へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらし、治療を必要とする前記患者に項目１３に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目１６）
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記癌が、前記患者における神経膠腫（神経膠芽腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
治療を必要とする前記患者に、前記癌の治療に有用な第２の治療薬を投与することをさらに含む、項目１７に記載の方法。