【手続補正書】
【提出日】平成28年5月26日(2016.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な、以下のスキーム７で中間体ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＶａ、ＸＶｂと識別される、新規なホモキラル中間体に関する。
さらなる一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な、新規なホモキラル中間体のエナンチオ選択的な合成に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物またはその塩。
2015523339.tif 000001
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（第２の環は、前記フェニル環または前記５員もしくは６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基で炭素原子でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員もしくは６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、または縮合環化した５員もしくは６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ5-12−ビシクロアルキル−、Ｃ5-12−ビシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ5-6−シクロアルケニル、Ｃ5-6−シクロアルケニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-8−アルキルオキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１つもしくは複数のＦ原子および／または１〜３個のＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ1aは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2
（列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−オキシ、Ｃ1-4−アルキル−オキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルファニル、Ｃ1-4−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＣ3-6−シクロアルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている）
からなる群Ｒ1a−Ｇ１から選択され、
Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ1b−Ｇ１から選択され、列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1c−Ｇ１から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）
〔２〕Ｒ1が、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または１つの−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環、テトラゾリル環および５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基で炭素原子でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-10−ビシクロアルキル−、Ｃ5-10−ビシクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルオキシ、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１〜３個のフッ素原子および／または１つのＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
ｍが、１および２から選択される整数であり、
ｎが、０および１から選択される整数であり、好ましくはｎが０であり、
Ｒ1aが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ1a−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1bが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1b−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1cが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1c−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMが、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ2-3−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよい、
前記〔１〕に記載の化合物またはその塩。
〔３〕Ｒ1、ｍ、ｎ、Ｒ1b、Ｒ1c、ＲNおよびＲMが、前記〔２〕に記載の通りであり、
Ｒ1aが、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ２ｂから選択され、
前記環が、Ｒ1bから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子が、ＲMによって置き換えられている、
前記〔２〕に記載の化合物またはその塩。
〔４〕Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキルオキシからなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2が、ｍが２または３である場合には、同じでも異なっていてもよい、
前記〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の化合物またはその塩。
〔５〕Ｒ3が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、
前記〔１〕、〔２〕、〔３〕または〔４〕に記載の化合物またはその塩。
〔６〕表１に開示の実施形態Ｅ２〜Ｅ４４から選択される、前記〔１〕に記載の化合物またはその塩。
〔７〕式Ｉ．１またはＩ．２に示す立体化学を有する、前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、５または６に記載の化合物またはその塩。
2015523339.tif 000002
〔８〕前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔９〕前記〔１〕から〔７〕までの１項もしくは複数項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔１０〕前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態を治療するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態を予防し、かつ／または治療するための、方法。
〔１１〕医薬として使用するための、前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔１２〕ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態の治療に使用するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に使用するための、前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔１３〕前記〔１〕から〔７〕までの１項もしくは複数項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔１４〕追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、前記〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕式
2015523339.tif 000003
2015523339.tif 000004
もしくは
2015523339.tif 000005
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-4−アルキルまたはフェニル−ＣＨ2−を示す）。
〔１６〕反応スキームに従って、触媒の存在下で４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシスチレンをジアゾ酢酸エステルと反応させ
2015523339.tif 000006
（式中、Ｒ4は、Ｃ1-4−アルキルまたはフェニル−ＣＨ2−を示す）、得られた式ＸＶａまたはＸＶｂの化合物を、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることを特徴とする、前記〔１５〕に記載の中間体ＸＩＶａまたはＸＩＶｂを介して式ＸＶａまたはＸＶｂの中間体を調製する方法。
〔１７〕式ＸＩＶａの中間体を調製するために使用される触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体と（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）との錯体であり、または
式ＸＩＶｂの中間体を調製するために使用される触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体と（Ｓ，Ｓ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）との錯体である、前記〔１６〕に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2015523339.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（第２の環が、前記フェニル環または前記５員もしくは６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、炭素原子において、１つの基Ｒ1aで置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、炭素原子において、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員もしくは６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、または縮合環化した５員もしくは６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ5-12−ビシクロアルキル−、Ｃ5-12−ビシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ5-6−シクロアルケニル、Ｃ5-6−シクロアルケニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-8−アルキルオキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１つもしくは複数のＦ原子および／または１〜３個のＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基も、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ1aは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2
（列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−オキシ、Ｃ1-4−アルキル−オキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルファニル、Ｃ1-4−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＣ3-6−シクロアルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている）
からなる群Ｒ1a−Ｇ１から選択され、
Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ1b−Ｇ１から選択され、列挙されている基のいずれのアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基も、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1c−Ｇ１から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキル基またはサブ基も、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基のいずれのアルキル基またはサブ基も、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基のいずれのアルキル基またはサブ基も、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
本明細書で先に言及したいずれの定義においても、別段指定されない限り、いずれのアルキル基またはサブ基も、直鎖または分岐であってよい）
【請求項２】
Ｒ1が、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または１つの−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環、テトラゾリル環および５員または６員の芳香族複素環は、炭素原子において、１つの基Ｒ1aで置換されており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環は、炭素原子において、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-10−ビシクロアルキル−、Ｃ5-10−ビシクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルオキシ、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれも、独立に、１〜３個のフッ素原子および／または１つのＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
ｍが、１および２から選択される整数であり、
ｎが、０および１から選択される整数であり、好ましくはｎが０であり、
Ｒ1aが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ1a−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1bが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1b−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基も、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1cが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1c−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキル基またはサブ基も、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキル基またはサブ基も、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMが、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ2-3−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキル基またはサブ基も、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1、ｍ、ｎ、Ｒ1b、Ｒ1c、ＲNおよびＲMが、請求項２に記載の通りであり、
Ｒ1aが、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ２ｂから選択され、
前記環が、Ｒ1bから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子が、ＲMによって置き換えられている、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキルオキシからなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のいずれのアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基も、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2が、ｍが２または３である場合には、同じでも異なっていてもよい、
請求項１、２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、
請求項１、２、３または４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
表１に開示の実施形態Ｅ２〜Ｅ４４から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式Ｉ．１またはＩ．２に示す立体化学を有する、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物またはその塩。
【化２】
2015523339.tif 000008
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態の治療に使用するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。