【手続補正書】
【提出日】平成28年1月8日(2016.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、
（ａ）患者へのＶＥＧＦアンタゴニストのいかなる投与よりも前に患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも１つの遺伝子の発現を検出すること、および
（ｂ）前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを前記少なくとも１つの遺伝子の基準発現レベルと比較することを含み、
基準レベルに対する、生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化によって、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高い患者が同定される、方法。
【請求項２】
患者に対するＶＥＧＦアンタゴニストの治療的有効性を最適化する方法であって、
（ａ）患者へのＶＥＧＦアンタゴニストのいかなる投与よりも前に患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも１つの遺伝子の発現を検出すること、および
（ｂ）前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを前記少なくとも１つの遺伝子の基準発現レベルと比較することを含み、
基準レベルに対する、生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化によって、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高い患者が同定される、方法。
【請求項３】
患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストへの応答性について検査を受けた患者集団中に存在し、基準レベルが、前記患者集団における、前記少なくとも１つの遺伝子の発現の中央値レベルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化が、基準レベルに対して増大することである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化が、基準レベルに対して低下することである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
患者から得た生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現が、ｍＲＮＡを測定することによって検出される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
患者から得た生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現が、血漿タンパク質レベルを測定することによって検出される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
生体試料が腫瘍組織である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも第２の遺伝子の発現を検出することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも第３の遺伝子の発現を検出することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも第４の遺伝子の発現を検出することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの遺伝子が、Ａｌｋ１、ＣＤ３４、ＣＤ１０５、ＣＤ１４４、Ｃｏｌ４ａ１、Ｃｏｌ４ａ２、Ｄｌｌ４、ＥＦＮＢ２、ＥＧＦＬ７、ＥＳＭ１、ＬＡＭＡ４、ＮＧ２、Ｎｉｄ２、Ｎｏｔｃｈ１、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＲＧＳ５、Ｓｅｍａ３ｆ、ＴＳＰ１、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３およびＶＩＭからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者が血管新生障害を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
患者が、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、神経膠芽細胞腫、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるがんを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
（ｃ）基準レベルに対する、生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化が検出される場合に、前記患者の治療のためにＶＥＧＦアンタゴニストを選択することをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法によって、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いと同定された患者に投与される、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬。
【請求項１９】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２１】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２３】
療法が考慮される患者集団の特定の患者に対する療法を選択するための方法であって、
（ａ）患者へのＶＥＧＦアンタゴニストのいかなる投与よりも前に患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも１つの遺伝子の発現を検出すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを前記少なくとも１つの遺伝子の基準発現レベルと比較し、基準レベルに対する、生体試料中の少なくとも前記１つの遺伝子の発現のレベルの変化によって、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高い患者が同定されること、および
（ｃ）患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いと同定される場合は、療法としてＶＥＧＦアンタゴニストを選択すること、または
（ｄ）患者が、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いと同定されない場合は、ＶＥＧＦアンタゴニストではない療法を選択すること
を含む、方法。
【請求項２４】
基準レベルが、患者集団における、前記少なくとも１つの遺伝子の発現の中央値レベルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化が、基準レベルに対して増大することである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化が、基準レベルに対して低下することである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも第２の遺伝子の発現を検出することをさらに含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも第３の遺伝子の発現を検出することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
患者から得た生体試料において、表１または表２に記載される少なくとも第４の遺伝子の発現を検出することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ｃ）の療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性薬物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤である、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の方法によって、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高いと同定された患者に投与される、有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬。
【請求項３２】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
医薬および少なくとも第２の薬剤の有効量が、別々に、連続して、又は同時に投与される、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３５】
第２の薬剤が、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性薬物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬。
【請求項３６】
（ｄ）の療法が、抗腫瘍剤、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性薬物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤である、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＶＥＧＦアンタゴニストへの応答性を決定するためのバイオマーカーを同定する方法であって、
（ａ）患者へのＶＥＧＦアンタゴニストの投与より前に患者から得た生体試料において、候補バイオマーカーの発現を検出すること、および
（ｂ）候補バイオマーカーの発現を候補バイオマーカーの基準発現レベルと比較することを含み、基準レベルに対する、患者の生体試料中の候補バイオマーカーの発現のレベルの変化によって、候補バイオマーカーが、ＶＥＧＦアンタゴニストでの治療に応答する可能性が高い患者のバイオマーカーとして同定される、方法。
【請求項３８】
基準レベルが、患者がＶＥＧＦアンタゴニストに応答する可能性について検査を受けた患者集団における、前記少なくとも１つの遺伝子の発現の中央値レベルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
基準レベルが、前もって患者から得た生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
患者が、以前にＶＥＧＦアンタゴニストで治療されており、現在転移が生じている、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（ｃ）ＶＥＧＦアンタゴニスト治療への応答性を決定するためのバイオマーカーとしての使用のための、基準に対して、発現のレベルが変化する候補バイオマーカーを選択することをさらに含む、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
血管新生障害を有する患者を同定する方法であって、
（ａ）患者へのＶＥＧＦアンタゴニストのいかなる投与よりも前に患者から得た生体試料において、表１もしくは表２に記載される少なくとも１つの遺伝子、または請求項３７〜４３のいずれか一項に記載の方法に従って同定されたバイオマーカーの発現レベルを検出するステップ、および
（ｂ）前記少なくとも１つの遺伝子またはバイオマーカーの発現レベルを、前記少なくとも１つの遺伝子の基準レベルと比較するステップを含み、
基準レベルに対する、患者の生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化によって、血管新生障害を有する患者が同定される、方法。
【請求項４５】
（ｃ）基準レベルに対する、患者の生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルの変化が検出される場合に、前記患者の治療のためにＶＥＧＦアンタゴニストを選択することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載の方法によって血管新生障害を有すると同定された患者に投与される、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬。
【請求項４７】
基準レベルに対する、患者の生体試料中の前記少なくとも１つの遺伝子またはバイオマーカーの発現のレベルの変化が、アルゴリズム：
2015512612.tif 000001
に従って、患者の試料に対するＶＤＶシグネチャースコア（ＶＤＶｉ）を計算することによって決定され、
式中、Ｚｇ＝１，ｉ、Ｚｇ＝２，ｉ、．．．Ｚｇ＝ｎ，ｉが、試料ｉの各遺伝子またはバイオマーカーｇ（ｇ＝１からｇ＝ｎ）に対する発現値の標準化されたｚ−スコアであり、
第１の定義された閾値より低いＶＤＶｉが、基準レベルに対する低下を示し、第２の定義された閾値を超えるＶＤＶｉが、基準レベルに対する増大を示す、請求項１〜１７、１９、２１、２３〜３０、および３６〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
各遺伝子またはバイオマーカーｇ（ｇ＝１からｇ＝ｎ）に対する発現値が、各遺伝子ｇ（ｇ＝１からｇ＝ｎ）に対するｑＲＴ−ＰＣＲの値である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
第１の定義された閾値が、−４から−０．５であり、第２の定義された閾値が０．５から４である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
第１の定義された閾値が、−４から−１であり、第２の定義された閾値が１から４である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第１の定義された閾値が−４から−１．５であり、第２の定義された閾値が１．５から４である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
第１の定義された閾値が−４から−２であり、第２の定義された閾値が２から４である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜１７、１９、２１、２３〜３０、および３６〜４５のいずれか一項に記載の方法に使用するための、少なくとも１つの抗体又は少なくとも１つのポリヌクレオチドを含むキットであって、
抗体又はポリヌクレオチドは、患者から得た生体試料中の、表１または表２に記載される少なくとも１つのバイオマーカーの存在を評価することができ、ポリヌクレオチドは、表１または表２に記載される少なくとも１つのバイオマーカーの相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、キット。