【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年8月22日(2016.8.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ、脂質画分と、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（「ＡｐｏＡ−Ｉ」）を含むアポリポタンパク質画分とを含むリポタンパク質複合体の集団であって、前記リポタンパク質複合体が、ゲル浸透クロマトグラフィーにおける単一のピークにより示されるように、少なくとも９５％の均一性である、集団。
【請求項２】
前記アポリポタンパク質画分がＡｐｏＡ−Ｉからなる、請求項１に記載の集団。
【請求項３】
前記リポタンパク質複合体が、ゲル浸透クロマトグラフィーにおける単一のピークにより示されるように、少なくとも９７％の均一性である、請求項１または２に記載の集団。
【請求項４】
前記集団における前記ＡｐｏＡ−Ｉの少なくとも９８重量％がトランケートされていないＡｐｏＡ−Ｉである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の集団。
【請求項５】
前記リポタンパク質複合体の少なくとも９５％が、ゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）または動的光散乱（「ＤＬＳ」）による測定で、４ｎｍ〜１５ｎｍのサイズ、６ｎｍ〜１５ｎｍのサイズ、４ｎｍ〜１２ｎｍのサイズ、６ｎｍ〜１２ｎｍのサイズまたは８ｎｍ〜１２ｎｍのサイズの粒子の形態にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の集団。
【請求項６】
前記集団中のＡｐｏＡ−Ｉの少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％が成熟形態にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の集団。
【請求項７】
前記集団中のＡｐｏＡ−Ｉの２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下または５重量％以下が未熟形態にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の集団。
【請求項８】
前記集団中の前記ＡｐｏＡ−Ｉ中のメチオニン１１２およびメチオニン１４８のそれぞれの１０％以下、５％以下、３％以下、２％以下または１％以下が酸化されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の集団。
【請求項９】
前記集団中のＡｐｏＡ−Ｉのアミノ酸の１５％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下が脱アミド化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１０】
前記集団が、ＡｐｏＡ−Ｉ  １ミリグラムあたり、１ＥＵ以下、０．５ＥＵ以下、０．３ＥＵ以下または０．１ＥＵ以下の内毒素を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１１】
前記集団が、ＡｐｏＡ−Ｉ  １ミリグラムあたり、１００ピコグラム以下、５０ピコグラム以下、２５ピコグラム以下、１０ピコグラム以下または５ピコグラム以下の宿主細胞ＤＮＡを含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１２】
前記集団が、ＡｐｏＡ−Ｉ  １ミリグラムあたり、５００ナノグラム以下、２００ナノグラム以下、１００ナノグラム以下、５０ナノグラム以下、または２０ナノグラム以下の宿主細胞タンパク質を含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１３】
前記集団が、２００ｐｐｍ以下、１００ｐｐｍ以下、５０ｐｐｍ以下の非水性溶媒を含有する、および／またはいかなる洗剤も含有しない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１４】
前記複合体中の脂質画分中の脂質の１５重量％以下または１０重量％以下、５重量％以下または２重量％以下がコレステロールである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１５】
前記ＡｐｏＡ−ＩがヒトＡｐｏＡ−Ｉタンパク質である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１６】
前記ＡｐｏＡ−Ｉが組換えＡｐｏＡ−Ｉである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１７】
前記ＡｐｏＡ−Ｉは、配列番号１のアミノ酸２５〜２６７に対応するタンパク質に対して少なくとも９５％の配列同一性を有している、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１８】
前記脂質画分が中性の脂質を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の集団。
【請求項１９】
前記中性の脂質がスフィンゴミエリンからなる、請求項１８に記載の集団。
【請求項２０】
前記脂質画分が負に荷電した脂質をさらに含む、請求項１８または１９に記載の集団。
【請求項２１】
前記負に荷電した脂質が１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ＤＰＰＧ）からなる、請求項２０に記載の集団。
【請求項２２】
前記集団が負に荷電した脂質を含み、前記集団における前記負に荷電した脂質：中性の脂質：ＡｐｏＡ−Ｉのモル比が２〜６：９０〜１２０：１である、前記請求項２０または２１に記載の集団。
【請求項２３】
前記脂質画分が、９５〜９９重量％の中性リン脂質と１〜５重量％の負に荷電したリン脂質を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の集団。
【請求項２４】
前記脂質画分が、９６〜９８重量％の中性リン脂質と２〜４重量％の負に荷電したリン脂質を含む、請求項２３に記載の集団。
【請求項２５】
前記脂質画分が、９７重量％の中性リン脂質と３重量％の負に荷電したリン脂質を含む、請求項２４に記載の集団。
【請求項２６】
前記中性脂質が天然スフィンゴミエリンまたは合成スフィンゴミエリンである、請求項２５に記載の集団。
【請求項２７】
前記脂質が、５ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満、４ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満、３ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満、または２ｍｅｑ  Ｏ／ｋｇ未満の過酸化物価を有する、請求項２６に記載の集団。
【請求項２８】
前記スフィンゴミエリンが卵スフィンゴミエリンである、請求項２６または２７に記載の集団。
【請求項２９】
前記負に荷電したリン脂質がホスファチジルグリセロールを含む、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の集団。
【請求項３０】
前記負に荷電したリン脂質が１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ＤＰＰＧ）の塩を含むか、またはそれからなる、請求項２９に記載の集団。
【請求項３１】
１：２から１：３の範囲のアポリポタンパク質画分：リン脂質画分重量比を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の集団。
【請求項３２】
前記集団が、前記リポタンパク質複合体を精製するためにサイズ分画工程を含まない方法により製造される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の集団を含む組成物。
【請求項３４】
前記組成物中の前記リポタンパク質の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９７％が複合体化形態にある、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物中の前記脂質の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％が複合体化形態にある、請求項３２または３３に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１から３２のいずれか一項に記載のリポタンパク質複合体の集団、または、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の組成物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを含むか、またはそれからなる医薬組成物。
【請求項３７】
治療上有効量の請求項３６に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項３８】
リポタンパク質複合体を調製する方法であって、
（ａ）脂質成分とタンパク質成分とを含む出発懸濁液を、第１の温度範囲の温度から第２の温度範囲の温度まで冷却するステップであって、
（ｉ）前記脂質成分が均一化により形成された脂質の粒子を含み、
（ｉｉ）前記タンパク質成分が均一化されていない脂質結合ペプチドおよび／または脂質結合タンパク質を含み、
（ｉｉｉ）前記出発懸濁液が、前記脂質成分と前記タンパク質成分を合わせるステップを含む方法の生成物であり；
（ｂ）前記冷却された（ａ）の懸濁液を、前記第２の温度範囲の温度から前記第１の温度範囲の温度まで加熱するステップ；
（ｃ）前記加熱された（ｂ）の懸濁液を、前記第１の温度範囲の温度から前記第２の温度範囲の温度まで冷却するステップ；ならびに
（ｄ）ステップ（ｂ）と（ｃ）を前記タンパク質成分の少なくとも８０％がリポタンパク質複合体に組み込まれるまで繰り返しリポタンパク質複合体を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項３９】
前記タンパク質成分が、前記出発懸濁液の脂質の総重量に対し１０％以下の脂質をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）において、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の前記タンパク質成分がリポタンパク質複合体に組み込まれるまで繰り返される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）において、少なくとも３回繰り返される、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）において、ゲル濾過クロマトグラフィーによる測定で、直径が４ｎｍ〜１５ｎｍのリポタンパク質複合体が得られるまで繰り返される、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）において、ゲル浸透クロマトグラフィーの単一ピークにより示される、前記リポタンパク質複合体の少なくとも８５％、９０％、または９５％が均質になるまで繰り返される、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）において、ゲル浸透クロマトグラフィーの単一ピークにより示される、前記リポタンパク質複合体の少なくとも９７％が均質になるまで繰り返される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記第１の温度範囲が、前記タンパク質成分の転移温度の、下は１０℃以上および上は１５℃以下、および／または、
前記第２の温度範囲が、前記脂質成分の転移温度の、下は１０℃以上および上は５℃以下の温度を含む、請求項３８〜４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
前記タンパク質成分が脂質結合タンパク質を含む、請求項３８〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
前記タンパク質成分がアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記脂質成分が中性の脂質を含む、請求項３８〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
前記中性の脂質がスフィンゴミエリンからなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記出発懸濁液がさらに負に荷電した脂質を含む、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記負に荷電した脂質が１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］からなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記出発懸濁液中の前記負に荷電した脂質：中性の脂質：脂質結合ペプチドおよび／または脂質結合タンパク質のモル比が２〜６：９０〜１２０：１であり、脂質結合ペプチドおよび／または脂質結合タンパク質の前記モル比は、ＡｐｏＡ−Ｉ当量である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記負に荷電した脂質が前記脂質結合ペプチドおよび／または脂質結合タンパク質と予め複合体化されている、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
さらに、前記脂質結合ペプチドおよび／または脂質結合タンパク質と前記負に荷電した脂質とを合わせる工程を含む方法により前記タンパク質成分を形成するステップを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記出発懸濁液中の前記脂質：タンパク質のモル比が２：１から２００：１であるか、前記リポタンパク質：リン脂質の総量の重量比が１：２．７である、請求項３８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（ａ）の前に、前記出発懸濁液を前記脂質成分と前記タンパク質成分を合わせる工程を含む方法により形成するステップをさらに含む、請求項３８〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記脂質成分と前記タンパク質成分の溶液がそれぞれ前記第１の温度範囲であらかじめ加熱される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記出発懸濁液を形成するステップの前に高圧均一化を用いて前記脂質の粒子を形成するステップを更に含む、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記得られたリポタンパク質複合体を凍結乾燥するステップを更に含む、請求項３８〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記出発懸濁液が洗剤を含まない、請求項３８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記脂質成分が、高圧均一化を含む方法によって形成された脂質の粒子からなる、請求項３８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記高圧均質化がマイクロフルイダイゼーションを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
医薬組成物を作製する方法であって、
（ａ）請求項３８〜６２のいずれか一項に記載の方法に従ってリポタンパク質複合体の集団を調製するステップ；および
（ｂ）前記リポタンパク質複合体の集団と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを合わせるステップ
を含む方法。
【請求項６４】
脂質異常障害治療剤の製造のための請求項１から３２のいずれか一項に記載のリポタンパク質複合体の集団の使用。
【請求項６５】
脂質異常障害治療剤の製造のための請求項３３から３５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４４】
９．２．リポタンパク質複合体の調製
以下のリポタンパク質複合体を調製した：
（ａ）中性リポタンパク質複合体：
ａ．処方Ａ：タンパク質：リン脂質の重量比が１：２．５であるプロＡｐｏＡ−ＩおよびＳＭ；
ｂ．処方Ｂ：タンパク質：リン脂質の重量比が１：２．７であるプロＡｐｏＡ−ＩおよびＳＭ；
ｃ．処方Ｃ：タンパク質：リン脂質の重量比が１：３．１であるプロＡｐｏＡ−ＩおよびＳＭ；
ｄ．処方Ｄ：５０：５０のＳＭ：ＤＰＰＣ  ｗｔ比を有する、リポタンパク質ｗｔ：総リン脂質ｗｔ比が１：２．７であるプロＡｐｏＡ−Ｉ、ＳＭおよびＤＰＰＣ；
ｅ．処方Ｅ：タンパク質：リン脂質の重量比が１：２．７であるプロＡｐｏＡ−ＩおよびＳＭ。
（ｂ）負に荷電したリポタンパク質複合体：
ａ．処方Ｆ：４８：４８：４のＳＭ：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧ  ｗｔ：ｗｔ比を有する、リポタンパク質ｗｔ：総リン脂質ｗｔ比が１：２．７であるプロＡｐｏＡ−Ｉ、ＳＭ、ＤＰＰＣおよびＤＰＰＧ；
ｂ．処方Ｇ：７３：２３：４のＳＭ：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧ  ｗｔ：ｗｔ比を有する、リポタンパク質ｗｔ：総リン脂質ｗｔ比が１：２．７であるプロＡｐｏＡ−Ｉ、ＳＭ、ＤＰＰＣおよびＤＰＰＧ；
ｃ．処方Ｈ：９７：３のＳＭ：ＤＰＰＧ  ｗｔ：ｗｔ比を有する、リポタンパク質ｗｔ：総リン脂質ｗｔ比が１：２．７であるＡｐｏＡ−Ｉ、ＳＭおよびＤＰＰＧ；
ｄ．処方Ｉ：９７：３のＳＭ：ＤＰＰＧ  ｗｔ：ｗｔ比を有する、リポタンパク質ｗｔ：総リン脂質ｗｔ比が１：３．０であるＡｐｏＡ−Ｉ、ＳＭおよびＤＰＰＧ；
ｅ．処方Ｊ：９７：３のＳＭ：ＤＰＰＧ  ｗｔ：ｗｔ比を有する、リポタンパク質ｗｔ：総リン脂質ｗｔ比が１：３．３であるＡｐｏＡ−Ｉ、ＳＭおよびＤＰＰＧ。