【手続補正書】
【提出日】平成28年4月1日(2016.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Xの化合物
【化４０】
2015512939.tif 000001
又は、その医薬的に許容可能な塩であって、
(I)
R1は、水素、(C1-C6)アルキル又は(C3-C6)シクロアルキルであり;
R2は、(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキルであり;
R3は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R4は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンであり;
R5は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R6は、水素、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン、N-ヒドロキシアミノカルボニルフェニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、又は、
(II)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R3は、水素又はN-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R4は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、又は、
(III)
R1、R2、R4及びR6は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R3は、上記(II)に規定するものであり;
R5は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルである、又は、
(IV)
R1、R2、R4、R5は、それぞれ、上記(I)に規定するものであり;
R3は、上記(II)に規定するものであり;
R6は、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン、N-ヒドロキシアミノカルボニルフェニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、
化学式Xの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
(A)
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、クロル、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である、又は、
(B)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルである、又は、
(C)
R1、R2、R4及びR6は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R3は、上記(B)に規定するものであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルである、又は、
(D)
R1、R2、R4及びR5は、それぞれ、上記(A)に規定するものであり;
R3は、上記(B)に規定するものであり;
R6は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル)又はその塩である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
(i)
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である、又は、
(ii)
R1、R2、R5及びR6は、それぞれ、上記(i)に規定するものであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルである、又は、
(iii)
R1、R2、R4及びR6は、それぞれ、上記(i)に規定するものであり;
R3は、上記(ii)に規定するものであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルである、又は、
(iv)
R1、R2、R4及びR5は、上記の(i)に記載の各々であり;
R3は、上記(ii)に規定するものであり;
R6は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル)又はその塩である、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、フルオロであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R5は、クロル又はフルオロであり;
R6は、水素又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド、及び
(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミドからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、癌患者におけるヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌は、膵癌、肝癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫、及び皮膚腫瘍からなる群より少なくとも1つ選択される、請求項10に記載の癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記皮膚腫瘍疾患は、メラノーマ及び基底カルチノーマからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項11に記載の癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌は、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓カルチノーマ、前立腺カルチノーマ、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病からなる群より少なくとも１つ選択される、請求項10に記載の癌細胞の成長を阻害する及び/又は癌細胞における細胞毒性を誘導するための医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、アルツハイマー病を患っている対象の学習能力を向上させるための医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物は、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
及び
(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミドからなる群より選択される、請求項14に記載の、アルツハイマー病を患っている対象の学習能力を向上させるための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
アリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
シクロアルキルは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
ヘテロアリール基の例として、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4nH-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、(β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル(cinnaolinyl)、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリシニル(indolisinyl)、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態として、「ヘテロアリール」という用語は、非ペルオキシド酸素、硫黄及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子と炭素を含む5又は6個の環原子を含む単環化学式芳香族環を意味するものであって、Zは、無しか、H、O、アルキル、フェニル又はベンジルである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、オルト縮合二環化学式ヘテロ環であって約8〜10個の環原子から誘導されたもの、特にベンズ-誘導体かプロピレン縮合によって誘導されたもの、又はそのテトラメチレンジラジカルを意味する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
ヘテロアリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1g)
【化２９】
2015512939.tif 000002
R f = 0.38 (MeOH/ CHCl3 = 1 : 7);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.47 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56- 7.70 (m, 4H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.88 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ22.7, 23.6, 45.1, 110.5, 111.4, 118.1, 118.4, 120.2, 121.1, 122.1, 123.2, 124.1, 125.9, 126.8, 127.0, 136.2, 1371, 140.4, 147.5, 155.6, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 387.0 [M - 1]-. Anal. (C22H20N4O3．1.2 H2O) C, H, N. Calcd: 64.44, 5.51, 13.66. Found: 64.77, 5.51, 13.30.
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1m)
【化３５】
2015512939.tif 000003
R f = 0.32(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 215- 217℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85- 6.87 (m, 2H), 7.14- 7.16 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ10.8, 27.0, 32.8, 44.8, 55.0, 113.9, 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.7, 129.7, 130.0, 137.0, 140.4, 147.2, 158.0, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 392.0 [M - 1]-. Anal. (C22H23N3O4) C, H, N. Calcd: 67.16, 5.89, 10.68. Found: 66.78, 5.91, 10.33.
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
スキーム3及び実施例3に記載の手順と類似した手順を用いて調製された化合物
(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3b)
【化３７】
2015512939.tif 000004
R f = 0.50 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 194- 196℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23- 7.32 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 27.1, 33.5, 44.7, 119.1, 122.9, 124.8, 126.6, 127.3, 128.5, 128.7, 130.6, 132.4, 138.1, 138.6, 147.6, 160.1, 160.4, 161.8; ESIMS(-) m/z 395.9 [M - 1]-. Anal. (C21H20ClN3O3．H2O) C, H, N. Calcd: 60.65, 5.33, 10.10. Found: 60.52,