【手続補正書】
【提出日】平成28年4月20日(2016.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体における、前記被験体にとってインスリンの投与が有益であろう病態又は疾患を治療するための、少なくとも第１のインスリン様化合物及び第２のインスリン様化合物を含む組合せであって；
前記組合せが、前記被験体に対する１日の最大の食事での前記組合せの投与後における、前記被験体におけるＨｂＡ１ｃのレベルによって決定されるような、前記被験体における有益な血糖制御を達成する量で投与され；
前記組合せによる前記有益な血糖制御が、前記被験体に対するＩＧｌａｒの投与後における、前記被験体におけるＨｂＡ１ｃのレベルによって決定されるような、前記被験体における同等の用量のＩＧｌａｒによって達成される、いずれかの血糖制御よりも優れており、及び／又は、前記組合せによる前記有益な血糖制御が、１日の最大の食事での前記組合せの投与後に、前記被験体におけるＨｂＡ１ｃのレベルを、７以下まで減少させることを含み；
前記第１のインスリン様化合物が、前記第２のインスリン様化合物よりも長時間作用型であり；
前記組合せが、前記被験体に対する１日の最大の食事で投与される、
組合せ。
【請求項２】
前記第１のインスリン様化合物が、少なくとも長時間作用型インスリンであり；
前記第１のインスリン様化合物が、天然に存在するインスリンの誘導体であり、又はインスリン類似体であり；
前記第１のインスリン様化合物が、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基と、又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式（Ｉ）：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ
［式中、
Ｗは、
●  側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、前記残基が、そのカルボン酸基のうちの１つを用いて、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基とともに、又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基；
●  アミド結合を介してともに連結される２、３又は４個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖が、アミド結合を介して、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基と、又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結され、Ｗのアミノ酸残基が、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択され、その結果、Ｗが、側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも１つ有する、鎖；又は
●  Ｘから、親インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基までの、又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
●  −ＣＯ−；
●  −ＣＯＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
●  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
●  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
●  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
●  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
●  −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
●  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；又は
●  −ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
（ただし、
ａ）Ｗがアミノ酸残基又はアミノ酸残基の鎖である場合、Ｘは、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、Ｗにおけるアミノ基と、アミド結合を形成する、又は
ｂ）Ｗが共有結合である場合、Ｘは、下線が付されたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖におけるＮ末端のα−アミノ基と、又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と、アミド結合を形成する）
であり；
Ｙは、
●  −（ＣＨ２）ｍ−  （式中、ｍは、６〜３２の範囲の整数である）；
●  １、２又は３個の−ＣＨ＝ＣＨ−基、及び１０〜３２の範囲の、鎖における炭素原子の総数を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基を含む２価の炭化水素鎖；
●  式−（ＣＨ２）ｖＣ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ−の２価の炭化水素鎖（式中、ｖ及びｗは整数であり、又はｖ及びｗのうちの１つは０であり、その結果、ｖ及びｗの合計が６〜３０の範囲である）
であり；
Ｚは、
●  −ＣＯＯＨ；
●  −ＣＯ−Ａｓｐ；
●  −ＣＯ−Ｇｌｕ；
●  −ＣＯ−Ｇｌｙ；
●  −ＣＯ−Ｓａｒ；
●  −ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
●  −Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
●  −ＳＯ３Ｈ；又は
●  −ＰＯ３Ｈ；
及びその任意のＺｎ２＋錯体
である（ただし、Ｗが共有結合であり、Ｘが−ＣＯ−である場合、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる）］
を有する、請求項１に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項３】
前記第２のインスリン様化合物が、急速作用型インスリンである、請求項１又は２に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項４】
「最大の食事で」が、前記食事中に、並びに、前記食事の最初の食物摂取の最大で３０分前に、及び、前記食事の最後の食物摂取の最大で３０分後に、を含む又はそれらからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項５】
前記第２のインスリン様化合物が、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン及びＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項６】
前記第１のインスリン様化合物が、ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１５ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１７ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ−Ｎ−（γ−Ｇｌｕ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｕ−ＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ａｓｐ−ＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−α−Ｇｌｕ−Ｎ−（β−Ａｓｐ））ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｇｌｙ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（Ｓａｒ−ＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；（ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−β−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１３ＣＯ）−α−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−γ−Ｄ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎα−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ−β−Ｄ−Ａｓｐ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−（Ｎ−ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ−ＩＤＡ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１６ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；ＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｇｌｙ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；及びＮεＢ２９−［Ｎ−（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−β−Ａｌａ］ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項７】
前記第１のインスリン様化合物が、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項８】
前記第１のインスリン様化合物が、ＬｙｓＢ２９（Ｎε−ヘキサデカンジオイル−γ−Ｇｌｕ）ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであり、前記第２のインスリン様化合物が、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項９】
前記組合せが、同等の用量のＩＧｌａｒと比較して、前記被験体に、より少ない全低血糖を引き起こすことが可能である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項１０】
前記組合せが、前記被験体に１日１回投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項１１】
前記被験体が、真性糖尿病、又は高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、インビボのβ−細胞消失／死、食欲過多及び炎症からなる群から選択される疾患又は病態に罹患している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項１２】
前記被験体が、ＩＩ型糖尿病に罹患している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項１３】
前記第１のインスリン様化合物が、前記第２のインスリン様化合物よりも大きい量で、前記組合せ中に存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項１４】
前記組合せによる前記有益な血糖制御が、前記被験体に対するＩＧｌａｒの投与後における、前記被験体におけるＨｂＡ１ｃのレベルによって決定されるような、前記被験体における同等の用量のＩＧｌａｒによって達成される、いずれかの血糖制御よりも優れており；前記組合せによる前記有益な血糖制御が、１日の最大の食事での前記組合せの投与後に、前記被験体におけるＨｂＡ１ｃのレベルを、７以下まで減少させることを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。
【請求項１５】
前記組合せによる前記有益な血糖制御が、２６週間の期間にわたる１日の最大の食事での前記組合せの投与後に、前記被験体におけるＨｂＡ１ｃのレベルを、７以下まで減少させることを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の血糖制御を達成するための組合せ。