【手続補正書】
【提出日】平成28年4月1日(2016.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
横隔膜機能の向上を必要とする患者における横隔膜機能を向上させるための組成物であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
【請求項２】
横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間の増加を必要とする患者の横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための組成物であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含む、組成物。
【請求項３】
前記患者が、横隔膜萎縮に罹患している、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記患者が、人工呼吸器誘発性横隔膜衰弱または萎縮、ステロイド誘発性横隔膜萎縮、片側横隔膜麻痺、胎児水腫、胸水、ボツリヌス中毒、有機リン酸中毒、ギランバレー症候群、横隔神経機能障害、喘息、心不全、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および筋ジストロフィーから選択される疾患または状態に罹患している、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記患者が機械的換気を使用中である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が、激しい身体的活動を行うか、または空気中の酸素分圧が低下した環境にいる、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記患者が、同様の状態の健常個体の予測値の約７５％より低い努力性肺活量（ＦＶＣ）を有するか、または該患者が横隔膜機能の低下を示す呼吸仕事量の増加という証拠を示す、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
横隔膜骨格筋線維の機能、活動、効率、力、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための組成物であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を含み、該線維が該組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
前記骨格筋が速骨格筋である、請求項２または８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
【化１０１】
2015516957.tif 000001
ならびに薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１はアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ２は、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択されるが、
ただし、Ｒ１はヘキサ−１−エニルでないものとする）
から選択される化学的実体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ブテニル、プロペニル、ビニル、およびエチニルから選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ１が、イソブテン−１−イル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）−プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ビニル、およびエチニルから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１がエチニルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ２が３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ２が、３−ペンチル、４−ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、および１−ヒドロキシブタン−２−イルから選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ２が、３−ペンチル、４−ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソプロピルから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
式Ａの前記化合物が、
１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イルメチル）プロピル］−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−ビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；および
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルビニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
式Ｂの前記化合物が、
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−エチニル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；および
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化学的実体が、１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、および６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化学的実体が、６−ブロモ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化学的実体が１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ｉの化合物：
【化１０２】
2015516957.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、該Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）
から選択される化学的実体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化学的実体が、式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化学的実体、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２２に記載の組成物：
【化１０３】
2015516957.tif 000003
（式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される）。
【請求項２４】
Ｘが結合である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化学的実体が、式ＸＩＩ（ａ）の化学的実体、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２４に記載の組成物：
【化１０４】
2015516957.tif 000004
【請求項２６】
前記化学的実体が１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記化学的実体が３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドである、請求項２２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
横隔膜機能の向上を必要とする患者における横隔膜機能を向上させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
（項目２）
横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間の増加を必要とする患者の横隔膜における骨格筋の機能、活動、効率、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、有効量の骨格筋トロポニン活性化剤を該患者に投与することを含む、方法。
（項目３）
前記患者が、横隔膜萎縮に罹患している、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、人工呼吸器誘発性横隔膜衰弱または萎縮、ステロイド誘発性横隔膜萎縮、片側横隔膜麻痺、胎児水腫、胸水、ボツリヌス中毒、有機リン酸中毒、ギランバレー症候群、横隔神経機能障害、喘息、心不全、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および筋ジストロフィーから選択される疾患または状態に罹患している、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記患者が機械的換気を使用中である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、激しい身体的活動を行うか、または空気中の酸素分圧が低下した環境にいる、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、同様の状態の健常個体の予測値の約７５％より低い努力性肺活量（ＦＶＣ）を有するか、または該患者が横隔膜機能の低下を示す呼吸仕事量の増加という証拠を示す、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
横隔膜骨格筋線維の機能、活動、効率、力、カルシウムに対する感受性、または疲労までの時間を増加させるための方法であって、該線維を有効量の骨格筋トロポニン活性化剤と接触させることを含む、方法。
（項目９）
前記骨格筋が速骨格筋である、項目２または８に記載の方法。
（項目１０）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ａの化合物および式Ｂの化合物：
【化１０１】
2015516957.tif 000005
ならびに薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１はアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ２は、３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イルイソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択されるが、
ただし、Ｒ１はヘキサ−１−エニルでないものとする）
から選択される化学的実体である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法
（項目１１）
Ｒ１が、ブテニル、プロペニル、ビニル、およびエチニルから選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１が、イソブテン−１−イル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）−プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ビニル、およびエチニルから選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ１がエチニルである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ２が３−ペンチル、４−ヘプチル、４−メチル−１−モルホリノペンタン−２−イル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メトキシブタン−２−イル、１−アミノブタン−２−イル、および１−モルホリノブタン−２−イルから選択される、項目１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ２が、３−ペンチル、４−ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、および１−ヒドロキシブタン−２−イルから選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ２が、３−ペンチル、４−ヘプチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソプロピルから選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
式Ａの前記化合物が、
１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；１−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−イルメチル）プロピル］−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
１−（エチルプロピル）−６−ビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；および
１−（エチルプロピル）−６−（１−メチルビニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール；
または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１８）
式Ｂの前記化合物が、
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−エチニル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロヘキシル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−シクロプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−１−イソプロピル−６−（プロパ−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｚ）−６−（プロパ−１−エニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−イニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ペンタン−３−イル）−６−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；および
１−（ペンタン−３−イル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１９）
前記化学的実体が、１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール、および６−エチニル−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目２０）
前記化学的実体が、６−ブロモ−１−（エチルプロピル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１０に記載の方法。
（項目２１）
前記化学的実体が１−（エチルプロピル）−６−エチニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オールまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１０に記載の方法。
（項目２２）
前記骨格筋トロポニン活性化剤が、式Ｉの化合物：
【化１０２】
2015516957.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＮＲｂＲｃから選択され、該Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、（ＣＨ２）ｎＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、（ＣＨ２）ｎＳＲａ、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）ｎＣ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ３〜８員のヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎ５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれが、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
または代わりに、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成し、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４もしくは５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲａ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２Ｒａ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、および５〜１０員のヘテロアリールから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐＮＲｄＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−、および−（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲｄ（ＣＨ２）ｑ−から選択され；
または代わりに、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を必要に応じて含有する、および１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含有する、および１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されている、５〜６員環を形成し；
Ｒａは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびＳＯ２Ｒｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｆ置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒｅは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒｆは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｈ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｈ、ＮＲｄＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｓ）Ｒｈ、Ｃ（Ｓ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｉＲｊ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ２ＮＲｉＲｊ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｆ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し；
Ｒｇは、出現ごとに、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ナフチル、およびＣ７〜１１アラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｈは、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１、２、３、４または５つのＲｋ置換基で必要に応じて置換されており；
ＲｉおよびＲｊは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｇから選択され、該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１１アラルキルおよび５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１、２、３、４または５つの置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｋは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ７〜１１アラルキル置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ７〜１１アラルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ７〜１１アラルキルから選択される１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されており；
または単一の炭素原子に結合している２つのＲｋ置換基が、これら両方が結合している該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、出現ごとに、独立して、０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２である）
から選択される化学的実体である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記化学的実体が、式Ｖ（ａ）またはＶ（ｂ）の化学的実体、または薬学的に許容されるその塩である、項目２２に記載の方法：
【化１０３】
2015516957.tif 000007
（式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される）。
（項目２４）
Ｘが結合である、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記化学的実体が、式ＸＩＩ（ａ）の化学的実体、または薬学的に許容されるその塩である、項目２４に記載の方法：
【化１０４】
2015516957.tif 000008
（項目２６）
前記化学的実体が１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、項目２２に記載の方法。
（項目２７）
前記化学的実体が３−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロブチル）メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドである、項目２２に記載の方法。
他の態様および実施形態は、以下の詳述された記載から当業者には明らかである。