【手続補正書】
【提出日】平成28年1月5日(2016.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2015504076.tif 000001
［式中、Ｗは、オキソ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり；
Ｌは、直接結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−、ピペリジノカルボニル、ピペリジノスルホニル、シクロヘキシルアミノカルボニル及びシクロヘキシルアミノスルホニルからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよく；
前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルは、カルボキシルで置換されていてもよく；
ただし、Ｗが−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３である場合、Ｌ−Ｒはメチルではない］。
【請求項２】
Ｗが、オキソ又はホルミルオキシである、請求項１に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
アリールがフェニルである、請求項１又は２に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ヘテロアリールが、酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環基である、請求項１又は２に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ヘテロアリールが、フリル、チエニル、ピロリル又はピリジルである、請求項４に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよい、請求項１〜５のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項６に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒが、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノブチル、アリールメチル又はアリールエチルである、請求項８に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の化合物：ＢＳ−ＯＲ−００１、ＢＳ−ＯＲ−００３、ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−００７、ＢＳ−ＯＲ−００８、ＢＳ−ＯＲ−０１０、ＢＳ−ＯＲ−０１１、ＢＳ−ＯＲ−０１２、ＢＳ−ＯＲ−０１５、ＢＳ−ＯＲ−０１７、ＢＳ−ＯＲ−０１９、ＢＳ−ＯＲ−０２０、ＢＳ−ＯＲ−０３２、ＢＳ−ＯＲ−０３４、ＢＳ−ＯＲ−０３７、ＢＳ−ＯＲ−０３８、ＢＳ−ＯＲ−０８３、ＢＳ−ＯＲ−０９０、ＢＳ−ＯＲ−０９１、ＢＳ−ＯＲ−０９３及びＢＳ−ＯＲ−０９４からなる群から選択される、請求項１に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
以下の化合物：
【化２】
2015504076.tif 000002
2015504076.tif 000003
からなる群から選択される、請求項１に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
１）Ｗがオキソであり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が請求項１に定義したＲであり、ｎが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−１）の化合物については、
【化３】
2015504076.tif 000004
まず、オリドニンの１位のヒドロキシルを選択的に酸化させて、１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を生成し、次に、前記中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物若しくは有機塩化アシルによってアシル化して、式（Ｉ−１）の１−オキソ−１４−アシル化オリドニン誘導体を生成することを含み；
２）Ｗがオキソであり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−２）の化合物については、
【化４】
2015504076.tif 000005
前記１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、アルカリ及び縮合剤の存在下でＮ−Ｂｏｃ−ピペリジル−４−カルボン酸と反応させて、１−オキソ−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ１−Ｂｏｃ）を生成し、それを酸で処理してＢｏｃ保護基を除去し、こうしてアミン（アンモニウム塩）中間体（ＯＲ−Ｌ１）を生成し、前記アミン（アンモニウム塩）中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物、有機塩化アシル若しくは塩化スルホニルと反応させて、式（Ｉ−２）の１−オキソ−１４−（ピペリジルアシルオキシ）オリドニン誘導体を生成することを含み；
３）Ｗがオキソであり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−３）の化合物については、
【化５】
2015504076.tif 000006
前記１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、アルカリ及びカップリング剤の存在下で１−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−４−シクロヘキシルカルボン酸と反応させて、１−オキソ−１４−（１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−シクロヘキシルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ２−Ｂｏｃ）を生成し、それを酸で処理してＢｏｃ保護基を除去し、こうしてアミン（アンモニウム塩）中間体（ＯＲ−Ｌ２）を生成し、前記アミン（アンモニウム塩）中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物、有機塩化アシル若しくは塩化スルホニルと反応させて、式（Ｉ−３）の１−オキソ−１４−（１−（アミノ）シクロヘキシル−４−アシルオキシ）オリドニン誘導体を生成することを含み；
４）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が請求項１に定義したＲであり、Ｒ４が請求項１に定義したＲ’であり、ｎが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−４）の化合物については、
【化６】
2015504076.tif 000007
まず、７位、１４位のヒドロキシル基をアセタールで保護してＯＲ−２を生成し、次に１位のヒドロキシルをアシル化して中間体ＯＲ−３を生成し、ＯＲ−３を脱保護のために酸で処理して中間体ＯＲ−４を生成し、ＯＲ−４をアシル化して、式（Ｉ−４）の１，１４−ジアシル化オリドニン誘導体を生成することを含み；
５）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルであり、Ｒ’が請求項１に定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
前記ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の２）に従って方法を実施することを含み；又は
６）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルであり、Ｒ’が請求項１に定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
前記ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の３）に従って方法を実施することを含む、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１４】
抗腫瘍医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍に罹患している対象の治療剤。
【請求項１７】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
抗腫瘍剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。