【手続補正書】
【提出日】平成27年11月5日(2015.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
一態様において、ヒトスクレロスチンに結合可能な抗原結合ドメインであって、以下を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む抗原結合ドメインを含む結合タンパク質を提供する：
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号１５）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８（配列番号１６）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１（配列番号１７）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号１８）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号１９）
または
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２（配列番号２０）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
一実施形態において、配列番号３の残基３１〜３５；配列番号３の残基５０〜６６；配列番号３の残基９９〜１０８；配列番号４の残基２３〜３４；配列番号４の残基５１〜５７；配列番号４の残基９０〜１０１；配列番号５の残基３１〜３５；配列番号５の残基５０〜６６；配列番号５の残基９９〜１１５；配列番号６の残基２３〜３３；配列番号６の残基４９〜５５；配列番号６の残基８８〜９６；配列番号７の残基３１〜３５；配列番号７の残基５０〜６６；配列番号７の残基９９〜１０７；配列番号８の残基２３〜３３；配列番号８の残基４９〜５５；配列番号８の残基８８〜９５；配列番号９の残基３１〜３５；配列番号９の残基５０〜６６；配列番号９の残基９９〜１０７；配列番号１０の残基２４〜３９；配列番号１０の残基５５〜６１；配列番号１０の残基９４〜１１２；配列番号１１の残基３１〜３５；配列番号１１の残基５０〜６６；配列番号１１の残基９９〜１１１；配列番号１２の残基２４〜３９；配列番号１２の残基５５〜６１；配列番号１２の残基９４〜１１３；配列番号１３の残基３１〜３７；配列番号１３の残基５２〜６９；配列番号１３の残基１０２〜１２２；配列番号１４の残基２４〜３４；配列番号１４の残基５０〜５６；配列番号１４の残基８９〜９７；配列番号１９９８の残基３１〜３５；配列番号１９９８の残基５０〜６６；配列番号１９９８の残基９９〜１１０；配列番号１９９９の残基３１〜３５；配列番号１９９９の残基５０〜６６；配列番号１９９９の残基９９〜１１０；配列番号２０００の残基３１〜３５；配列番号２０００の残基５０〜６６；配列番号２０００の残基９９〜１１０；配列番号２００１の残基３１〜３５；配列番号２００１の残基５０〜６６；配列番号２００１の残基９９〜１１０；配列番号２００２の残基３１〜３５；配列番号２００２の残基５０〜６６；配列番号２００２の残基９９〜１１０；配列番号２００３の残基３１〜３５；配列番号２００３の残基５０〜６６；配列番号２００３の残基９９〜１１０；配列番号２００４の残基３１〜３５；配列番号２００４の残基５０〜６６；配列番号２００４の残基９９〜１１０；配列番号２００５の残基３１〜３５；配列番号２００５の残基５０〜６６；配列番号２００５の残基９９〜１１０；配列番号２００６の残基３１〜３５；配列番号２００６の残基５０〜６６；配列番号２００６の残基９９〜１１０；配列番号２００７の残基３１〜３５；配列番号２００７の残基５０〜６６；配列番号２００７の残基９９〜１１０；配列番号２００８の残基２３〜３６；配列番号２００８の残基５２〜５８；配列番号２００８の残基９１〜９９；配列番号２００９の残基２３〜３６；配列番号２００９の残基５２〜５８；配列番号２００９の残基９１〜９９；配列番号２００８の残基２３〜３６；配列番号２０１０の残基５２〜５８；配列番号２０１０の残基９１〜９９；配列番号２０１１の残基２３〜３６；配列番号２０１１の残基５２〜５８；配列番号２０１１の残基９１〜９９；配列番号２０１２の残基２３〜３６；配列番号２０１２の残基５２〜５８；配列番号２０１２の残基９１〜９９；配列番号２０１３の残基２３〜３６；配列番号２０１３の残基５２〜５８；配列番号２０１３の残基９１〜９９；配列番号２０１４の残基２３〜３６；配列番号２０１４の残基５２〜５８；配列番号２０１４の残基９１〜９９；配列番号２０１５の残基２３〜３６；配列番号２０１５の残基５２〜５８；配列番号２０１５の残基９１〜９９；配列番号２０１６の残基２３〜３６；配列番号２０１６の残基５２〜５８；配列番号２０１６の残基９１〜９９；配列番号２０１７の残基２３〜３６；配列番号２０１７の残基５２〜５８；配列番号２０１７の残基９１〜９９；配列番号２０２０の残基３１〜３５；配列番号２０２０の残基５０〜６６；配列番号２０２０の残基９９〜１０８；配列番号２０２１の残基３１〜３５；配列番号２０２１の残基５０〜６６；配列番号２０２１の残基９９〜１０８；配列番号２０２２の残基３１〜３５；配列番号２０２２の残基５０〜６６；配列番号２０２２の残基９９〜１０８；配列番号２０２３の残基３１〜３５；配列番号２０２３の残基５０〜６６；配列番号２０２３の残基９９〜１０８；配列番号２０２４の残基３１〜３５；配列番号２０２４の残基５０〜６６；配列番号２０２４の残基９９〜１０８；配列番号２０２５の残基３１〜３５；配列番号２０２５の残基５０〜６６；配列番号２０２５の残基９９〜１０８；配列番号２０２６の残基３１〜３５；配列番号２０２６の残基５０〜６６；配列番号２０２６の残基９９〜１０８；配列番号２０２７の残基３１〜３５；配列番号２０２７の残基５０〜６６；配列番号２０２７の残基９９〜１０８；配列番号２０２８の残基３１〜３５；配列番号２０２８の残基５０〜６６；配列番号２０２８の残基９９〜１０８；配列番号２０２９の残基３１〜３５；配列番号２０２９の残基５０〜６６；配列番号２０２９の残基９９〜１０８；配列番号２０３０の残基３１〜３５；配列番号２０３０の残基５０〜６６；配列番号２０３０の残基９９〜１０８；配列番号２０３１の残基３１〜３５；配列番号２０３１の残基５０〜６６；配列番号２０３１の残基９９〜１０８；配列番号２０３２の残基３１〜３５；配列番号２０３２の残基５０〜６６；配列番号２０３２の残基９９〜１０８；配列番号２０３３の残基３１〜３５；配列番号２０３３の残基５０〜６６；配列番号２０３３の残基９９〜１０８；配列番号２０３４の残基３１〜３５；配列番号２０３４の残基５０〜６６；配列番号２０３４の残基９９〜１１０；配列番号２０３５の残基３１〜３５；配列番号２０３５の残基５１〜５７；配列番号２０３５の残基９０〜１０１；配列番号２０３６の残基３１〜３５；配列番号２０３６の残基５１〜５７；配列番号２０３６の残基９０〜１０１；配列番号２０３７の残基３１〜３５；配列番号２０３７の残基５１〜５７；配列番号２０３７の残基９０〜１０１；配列番号２０３８の残基３１〜３５；配列番号２０３８の残基５１〜５７；配列番号２０３８の残基９０〜１０１；配列番号２０３９の残基３１〜３５；配列番号２０３９の残基５１〜５７；配列番号２０３９の残基９０〜１０１；配列番号２０４０の残基３１〜３５；配列番号２０４０の残基５１〜５７；配列番号２０４０の残基９０〜１０１；配列番号２０４１の残基３１〜３５；配列番号２０４１の残基５１〜５７；配列番号２０４１の残基９０〜１０１；配列番号２０４２の残基３１〜３５；配列番号２０４２の残基５１〜５７；配列番号２０４２の残基９０〜１０１；配列番号２０４３の残基３１〜３５；配列番号２０４３の残基５１〜５７；配列番号２０４３の残基９０〜１０１；配列番号２０４４の残基３１〜３５；配列番号２０４４の残基５１〜５７；配列番号２０４４の残基９０〜１０１；配列番号２０４５の残基３１〜３５；配列番号２０４５の残基５１〜５７；配列番号２０４５の残基９０〜１０１；配列番号２０４６の残基３１〜３５；配列番号２０４６の残基５１〜５７；配列番号２０４６の残基９０〜１０１；配列番号２０４７の残基３１〜３５；配列番号２０４７の残基５１〜５７；配列番号２０４７の残基９０〜１０１；配列番号２０４８の残基３１〜３５；配列番号２０４８の残基５１〜５７；配列番号２０４８の残基９０〜１０１；配列番号２０４９の残基３１〜３５；配列番号２０４９の残基５１〜５７；配列番号２０４９の残基９０〜１０１を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む結合タンパク質を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【表５】
2014533659.tif 000001
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【表６】
2014533659.tif 000002
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【表７】
2014533659.tif 000003
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
別の実施形態において、本明細書に記載のスクレロスチン結合タンパク質は、さらに、以下の重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む：ヒトＩｇＭ定常ドメイン；ヒトＩｇＧ１定常ドメイン；ヒトＩｇＧ２定常ドメイン；ヒトＩｇＧ３定常ドメイン；ヒトＩｇＧ４定常ドメイン；ヒトＩｇＥ定常ドメイン；またはヒトＩｇＡ定常ドメイン。一実施形態において、この重鎖免疫グロブリン定常領域は、ヒトＩｇＧ１定常ドメインである。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、配列番号２０６０、配列番号２０６１、配列番号２０６２または配列番号２０６３を含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
別の実施形態において、本明細書に記載のスクレロスチン結合タンパク質は、ヒトＩｇκ定常ドメインまたはヒトＩｇλ定常ドメインである軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。例示的なヒトＩｇκ定常ドメインは、アミノ酸配列２０６４を含む。例示的なヒトＩｇλ定常ドメインは、アミノ酸配列２０６５を含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
別の態様は、ヒトスクレロスチンに結合可能な結合タンパク質であって、以下を含む結合タンパク質を提供する：
配列番号２０６０、配列番号２０６１、配列番号２０６２または配列番号２０６３のアミノ酸配列を有するＩｇ重鎖定常領域；
配列番号２０６４または配列番号２０６５のアミノ酸配列を有するＩｇ軽鎖定常領域；
配列番号３、５、７、９、１１、１３、１７１９〜１８６６、１９９８〜２００７、２０１８、または２０２０〜２０３４のアミノ酸配列を有するＩｇ重鎖可変領域；ならびに
配列番号４、６、８、１０、１２、１４、１８６７〜１９９７、２００８〜２０１７、２０１９、または２０３５〜２０４９のアミノ酸配列を有するＩｇ軽鎖可変領域。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
さらに別の実施形態において、スクレロスチン結合タンパク質コンストラクトは、配列番号２０６０、配列番号２０６１、配列番号２０６２、配列番号２０６３、配列番号２０６４、および配列番号２０６５のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
【図１】図１Ａは、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）コンストラクトの概略図であり、２つの親抗体からＤＶＤ結合タンパク質を作製する戦略を示す。図１Ｂは、ＤＶＤ１−Ｉｇ、ＤＶＤ２−Ｉｇ、および２つのキメラ単一特異的抗体クローンのコンストラクトの概略図である。
【図２】誘導した関節炎のマウスモデルの足の腫れに対する抗ＴＮＦ、抗スクレロスチン、または併用療法の効果を示すグラフである。図２Ａは、抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの両方の組み合わせを投与した時の足の厚さの変化を示す。図２Ｂは、抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの両方の組み合わせを投与した時の関節炎の距骨の体積を示す。図２Ｃは、抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの両方の組み合わせを投与した時の腰椎（Ｌ５）の海綿骨の骨密度を示す。
【図３】抗ＳＯＳＴ抗体のアラインメント（配列番号２０６６〜配列番号２０９３）である。
【図４】炎症の発症後５日目に治療を始めた時の、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）の遅い治療マウスモデルにおけるＴＮＦとＳＯＳＴの併用による中和を示すグラフである。図４Ａは、抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの両方の組み合わせを投与した時の足の厚さの変化を示す。図４Ｂは、抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの両方の組み合わせを投与した時の関節炎の距骨の体積を示す。図４Ｃは、抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗マウスＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの両方の組み合わせを投与した時の腰椎（Ｌ５）の海綿骨の骨密度を示す。
【図５】炎症の発症後５日目に治療を始めた時の、マウスの関節炎の関節の骨の回復を阻害するスクレロスチンの能力を示すグラフである。図５Ａは、抗ＩＬ１α治療用抗体と抗ＩＬ１β治療用抗体、抗スクレロスチン、または抗ＩＬ１α治療用抗体と抗ＩＬ１β治療用抗体と抗スクレロスチンの組み合わせを投与した時の足の厚さの変化を示す。図５Ｂは、抗ＩＬ１α治療用抗体と抗ＩＬ１β治療用抗体、抗スクレロスチン、または抗ＩＬ１α治療用抗体と抗ＩＬ１β治療用抗体と抗スクレロスチンの組み合わせを投与した時の関節炎の距骨の体積を示す。図５Ｃは、抗ＩＬ１α治療用抗体と抗ＩＬ１β治療用抗体、抗スクレロスチン、または抗ＩＬ１α治療用抗体と抗ＩＬ１β治療用抗体と抗スクレロスチンの組み合わせを投与した時の腰椎（Ｌ５）の海綿骨の骨密度を示す。
【図６】クローン病のマウスモデルのデータを示す。図６Ａは、マウスに、抗ＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗ＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの組み合わせを投与した時の結腸炎症スコアを示す。図６Ｂは、マウスに、抗ＴＮＦ  ｍＡｂ、抗スクレロスチンｍＡｂ、または抗ＴＮＦ  ｍＡｂと抗スクレロスチンｍＡｂの組み合わせを投与した時の腰椎（Ｌ５）の海綿骨の骨密度を示す。
【図７】図７Ａ−１、図７Ａ−２、図７Ｂ−１および図７Ｂ−２は、ＴＮＦで飽和させた時に、例示的なスクレロスチン／ＴＮＦ  ＤＶＤ−Ｉｇがスクレロスチンに結合することを示す結合プロファイルデータ、およびその逆の場合の結合プロファイルデータを示す。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
【表９】
2014533659.tif 000004
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２０】
【表３４】
2014533659.tif 000005
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２１】
【表３５】
2014533659.tif 000006
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２２】
【表３６】
2014533659.tif 000007
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２８】
下の表（表１６）は、完全ヒトＳＯＳＴ抗体ＭＳＬ１０のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列のリストを示す。各々のＶＨ配列およびＶＬ配列の個々のＣＤＲのアミノ酸残基は、太字で示す。
【表４０】
2014533659.tif 000008
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３１】
上記の表における完全ヒトＳＯＳＴ抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域の個々のＣＤＲの配列を整列させて、下の表のようなコンセンサスＣＤＲ配列を得てもよい（表１７）。
【表４３】
2014533659.tif 000009
配列割当の手掛かり：
ＣＤＲ−Ｈ１配列：配列番号３の“ＭＳＬ１０”の残基３１〜３５、配列番号５の“ＭＳＬ１７”の残基３１〜３５、配列番号７の“ＭＳＬ９−８”の残基３１〜３５、配列番号９の“ＭＳＫ−９”の残基３１〜３５、配列番号１１の“ＭＳＫ−１３”の残基３１〜３５、配列番号１３の“ＭＳＫ−２１”の残基３１〜３５。
ＣＤＲ−Ｈ２配列：配列番号３の“ＭＳＬ１０”の残基５０〜６６、配列番号５の“ＭＳＬ１７”の残基５０〜６６、配列番号７の“ＭＳＬ９−８”の残基５０〜６６、配列番号９の“ＭＳＫ−９”の残基５０〜６６、配列番号１１の“ＭＳＫ−１３”の残基５０〜６６、配列番号１３の“ＭＳＫ−２１”の残基５２〜６９。
ＣＤＲ−Ｈ３配列：配列番号３の“ＭＳＬ１０”の残基９９〜１０８、配列番号５の“ＭＳＬ１７”の残基９９〜１１５、配列番号７の“ＭＳＬ９−８”の残基９９〜１０７、配列番号９の“ＭＳＫ−９”の残基９９〜１０７、配列番号１１の“ＭＳＫ−１３”の残基９９〜１１１、配列番号１３の“ＭＳＫ−２１”の残基１０２〜１２２。
ＣＤＲ−Ｌ１配列：配列番号４の“ＭＳＬ１０”の残基２３〜３５、配列番号６の“ＭＳＬ１７”の残基２３〜３３、配列番号８の“ＭＳＬ９−８”の残基２３〜３３、配列番号１０の“ＭＳＫ−９”の残基２４〜３９、配列番号１２の“ＭＳＫ−１３”の残基２４〜３９、配列番号１４の“ＭＳＫ−２１”の残基２４〜３４。
ＣＤＲ−Ｌ２配列：配列番号４の“ＭＳＬ１０”の残基５１〜５７、配列番号６の“ＭＳＬ１７”の残基４９〜５５、配列番号８の“ＭＳＬ９−８”の残基４９〜５５、配列番号１０の“ＭＳＫ−９”の残基５５〜６１、配列番号１２の“ＭＳＫ−１３”の残基５５〜６１、配列番号１４の“ＭＳＫ−２１”の残基５０〜５６。
ＣＤＲ−Ｌ３配列：配列番号４の“ＭＳＬ１０”の残基９０〜１０１、配列番号６の“ＭＳＬ１７”の残基８８〜９６、配列番号８の“ＭＳＬ９−８”の残基８８〜９５、配列番号１０の“ＭＳＫ−９”の残基９４〜１１２、配列番号１２の“ＭＳＫ−１３”の残基９４〜１１３、配列番号１４の“ＭＳＫ−２１”の残基８９〜９７。