【手続補正書】
【提出日】平成28年7月8日(2016.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再構成されたＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３（ｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３）複合体を生体外で生成する方法であって、
ｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体を形成するために、高分子量ヒアルロナン（ＨＭＷ  ＨＡ）を（ｉ）ペントラキシン  ３（ＰＴＸ３）タンパク質、（ｉｉ）重鎖１（ＨＣ１）を含むインターαインヒビター（ＩαＩ）タンパク質、および、（ｉｉｉ）腫瘍壊死因子αで刺激された遺伝子６（ＴＳＧ−６）と同時に接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
前記接触はＩαＩとＴＳＧ−６のモル比が１：１から２０：1であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記接触はＩαＩとＴＳＧ−６のモル比が３：１であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は
（ａ）ＰＴＸ３タンパク質は、天然のＰＴＸ３タンパク質または組み換えのＰＴＸ３タンパク質であり、ＴＳＧ−６タンパク質は、天然のＴＳＧ−６タンパク質または組み換えのＴＳＧ−６タンパク質であり：ここで好ましくはＩαＩタンパク質、天然のＴＳＧ−６タンパク質及び／または天然のＰＴＸ３タンパク質は羊膜細胞から生成され：より好ましくは、羊膜細胞は羊膜の上皮細胞、臍の緒の上皮細胞、羊膜の間質細胞、または、臍の緒の間質細胞であり：
または
（ｂ）ＩαＩタンパク質はＨＣ２、ビクニン、コンドロイチン硫酸鎖、または、これらの組み合わせをさらに含み：
または
（ｃ）ＩαＩタンパク質は、血液、血漿、血清、羊膜、絨毛膜、羊水、またはその組み合わせから単離され：
または
（ｄ）ＰＴＸ３タンパク質はホモ多量体：好ましくはＰＴＸ３ホモ多量体は八量体であり：
または
（ｅ）ＰＴＸ３は、修飾された多量体化ドメインまたは異種起源の多量体化ドメインを含み：
または
（ｆ）ＰＴＸ３、ＩαＩ  ＨＣ１、またはＴＳＧ−６のポリペプチドは、アフィニティタグを含み：好ましくはアフィニティタグがヘマグルチニンタグ、ポリ−ヒスチジンタグ、ｍｙｃタグ、ＦＬＡＧタグ、グルタチオン−Ｓ−転移酵素（ＧＳＴ）タグの中から選択され：または
（ｇ）ＨＭＷ  ＨＡの重量平均分子量は３，０００ｋＤａ以上である
ことを特徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＨＭＷ  ＨＡは固定化したｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体を形成するために、固形の支持体に固定されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかひとつに記載の方法。
【請求項６】
前記方法は
（ａ）ＨＭＷ  ＨＡは固形の支持体に直接あるいは間接的に結合によって固定され：好ましくは  ＨＭＷ  ＨＡは、切断可能なリンカーを介して固形の支持体に対する結合によって固定化され：さらに好ましくは断可能なリンカーは、化学的に、または、酵素的に切断可能なリンカーであり：または
（ｂ）ＨＭＷ  ＨＡは、固形の支持体に共有結合または非共有結合によって固定化される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、
ＨＭＷ  ＨＡは、中間ポリペプチドにＨＭＷ  ＨＡを結合することによって固形の支持体に固定化され、；好ましくは（ｉ）中間ポリペプチドは、固形の支持体に共有結合され、；または（ｉｉ）ＨＭＷ  ＨＡは、非共有結合によって中間ポリペプチドに結合され；または（ｉｉｉ）中間ポリペプチドはＨＡ結合タンパク質（ＨＡＢＰ）、ＨＡＰＬＮ１、ＨＡＰＬＮ２、ＨＡＰＬＮ３、ＨＡＰＬＮ４、アグリカン、バーシカン、ニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、ＴＳＧ−６、ＣＤ４４、スタビリン−１、スタビリン−２、または、ＨＡと結合するのに十分なこれらの一部の中からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記方法は、解離したｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体を形成するために、固定化したｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体を解離する工程をさらに含み、；好ましくは解離したｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体を精製する工程をさらに含み、；より好ましくは精製は、アフィニティ精製、遠心分離、ろ過、クロマトグラフィー、またはその組み合わせを含む、請求項５乃至７のいずれかひとつに記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、固定化したＰＴＸ３／ＨＡ複合体またはｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体を、小ロイシン豊富なプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）に接触させる工程をさらに含み、；好ましくはＳＬＲＰは、デコリン、バイグリカン、フィブロモジュリン、ルミカン、ＰＲＥＬＰ（プロリンアルギニン豊富な末端を有するロイシン豊富なタンパク質）、ケラトカン、オステオアドへリン、エピピカン、および、オステオグリシンの中から選択される、請求項５乃至８いずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９の方法によって生成された再構成されたＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３（ｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３）複合体。
【請求項１１】
高分子量ヒアルロナン（ＨＭＷ  ＨＡ）；ペントラキシン  ３（ＰＴＸ３）タンパク質；インターαインヒビター（ＩαＩ）タンパク質；及び小ロイシン豊富なプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）を含む、再構成されたＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３（ｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３）複合体。
【請求項１２】
請求項１０に記載のｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体または再構成されたＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３／ＳＬＲＰの：
被験体の組織内の瘢痕形成または繊維症を予防するまたは逆行させるための使用；
被験体の炎症を防ぐまたは減少させるための使用：
被験体の皮膚創傷または潰瘍を処置するための使用：
被験体の骨形成を促進するまたは引き起こすための使用：
被験体の望ましくない血管新生を防ぐまたは減少させるための使用：
または
移植レシピエントでの移植拒絶反応を防ぐための使用。
【請求項１３】
前記ｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体は、
瘢痕形成または繊維症は慢性の移植片対宿主病、皮膚炎の瘢痕、ケロイド瘢痕、痙縮瘢痕、肥厚性瘢痕、ざ瘡に由来する瘢痕、未熟児網膜症、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）、硬膜外線維症、突発性線維症、肝線維症、全身性硬化症、肺繊維症によるものであり、
炎症は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、慢性の移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）、ｃＧＶＨＤに関連するドライアイ、ぶどう膜炎、組織移植拒絶反応、マクロファージ媒介性の炎症性疾患、Ｔｈ−１７−媒介性の免疫障害、Ｔ細胞媒介性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、白血球欠損、感染症、目の炎症性疾患、結膜炎、角膜炎、角結膜炎、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、強膜炎、上強膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、アテローム性動脈硬化、固形腫瘍の炎症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、２型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、メタボリック症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、ナルコレプシー、肥満、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、血管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、アレルギー性鼻炎、癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、胃癌、結腸直腸癌、膵癌、リンパ腫、鼻茸、消化器癌、潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（Ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、炎症性の肝障害、虚血、心筋梗塞、脳卒中、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、リウマチ性脊椎炎、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、リウマチ性多発生筋痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、エイズ、認知症、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、急性白血球媒介性の肺損傷、遠位直腸炎（ｄｉｓｔａｌ  ｐｒｏｃｔｉｔｉｓ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、結合組織炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、平滑筋増殖障害、髄膜炎、帯状疱疹、脳炎、腎炎、結核、網膜炎、アトピー性皮膚炎、膵臓炎、歯周歯肉炎、凝固壊死、液化壊死、線維素壊死、新生内膜過形成、細菌感染、原虫感染、ウイルス感染、真菌感染、急性炎症反応、アレルギー、および敗血症からなる群から選択され；
皮膚創傷または潰瘍は非治癒性の潰瘍、糖尿病性潰瘍、足部潰瘍、下腿潰瘍、虚血性創傷、非治癒性の潰瘍、静脈うっ血潰瘍、および角膜潰瘍からなる群から選択され；
骨形成は被験体の有する関節炎、骨粗鬆症、歯槽骨の劣化、パジェット病、または、骨腫瘍により促進または誘発され、
望ましくない血管新生は滲出型加齢黄斑変性（ｗＡＲＭＤ）、糖尿病性増殖網膜症、癌、または固形腫瘍に起因し；あるいは、
移植拒絶反応は同種移植片、自家移植片、幹細胞移植、あるいは角膜移植に起因することを特徴とする請求項１２に記載のｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３複合体。
【請求項１４】
ｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３の複合体でコーティングされた基質を含む医療装置であって、医療装置は、ステント、ジョイント、ねじ、ロッド、ピン、プレート、留め金、シャント、鉗子、クリップ、縫合糸、縫合糸アンカー、電極、カテーテル、リード線、移植片、包帯材、ペースメーカー、ペースメーカーの筐体、電気除細動器、電気除細動器の筐体、除細動器、除細動器の筐体、装具、耳のドレナージ管、眼の移植組織、整形外科装置、椎間板、骨の代用品、吻合装置、血管周囲用包装材料（ａ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｗｒａｐ）、結腸瘻バッグ取り付け装置（ａ  ｃｏｌｏｓｔｏｍｙ  ｂａｇ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｄｅｖｉｃｅ）、止血バリア、血管移植片、血管支持部、組織接着剤、組織シーラント、組織スキャフォールド、腔内の装置、人工関節、骨インプラント、コンタクトレンズ、外科用ステープル、外科用クリップ、血管形成バルーン、センサー、外科用器具、針、シリンジ、創傷排水管、シャント、尿道の挿入物、金属またはプラスチックの移植組織、心臓弁、人工器官、ラップバンド、人工弁輪、ガイドワイヤー、Ｋ−ワイヤー、または、デナムピン、ステントグラフト、血管グラフト、ペースメーカー、ペレット剤、ウェーハ、医療用チューブ、点滴スリーブ、移植可能な除細動器、神経刺激剤、グルコースセンサー、髄液シャント、移植可能な薬ポンプ、脊椎ケージ（ｓｐｉｎａｌ  ｃａｇｅ）、人工椎間板、眼の移植組織、人工内耳、乳房インプラント、髄核用の置換装置、耳チューブ、眼内レンズ、薬物送達システム、微小粒子、ナノ粒子、およびマイクロカプセルから選択される医療装置である請求項１０に記載のｒｃＨＣ−ＨＡ／ＰＴＸ３の複合体でコーティングされた基質を含む医療装置。