【手続補正書】
【提出日】平成28年10月24日(2016.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固定された投薬量の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物。
【請求項２】
ＰＣ−Ｉと称される、
ａ．充填剤；
ｂ．崩壊剤；
ｃ．界面活性剤；および
ｄ．結合剤
をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
３０〜５５重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＣ−ＩＩと称される、下記の配合：
【表７】
2015535289.tif 000001
を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＣ−ＩＩＩと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；
ｆ．結合剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む、医薬組成物。
【請求項６】
約１００〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８０〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２５〜５０重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＰＣ−ＩＶと称される、下記の配合：
【表８】
2015535289.tif 000002
を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
着色剤およびワックスをさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
固体経口医薬組成物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記固体経口医薬組成物が、顆粒剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記顆粒剤が、ＰＣ−Ｖと称される、下記の配合：
【表９】
2015535289.tif 000003
を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記顆粒剤が、ＰＣ−ＶＩと称される、下記の配合：
【表１０】
2015535289.tif 000004
を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記顆粒剤が、ＰＣ−ＶＩＩと称される、下記の配合：
【表１１】
2015535289.tif 000005
を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
固体経口医薬組成物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記固体経口医薬組成物が、錠剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記錠剤が、ＰＣ−ＶＩＩＩと称される、下記の配合：
【表１２】
2015535289.tif 000006
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記錠剤が、ＰＣ−ＩＸと称される、下記の配合：
【表１３】
2015535289.tif 000007
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記錠剤が、ＰＣ−Ｘと称される、下記の配合：
【表１４】
2015535289.tif 000008
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＩと称される、下記の配合：
【表１５】
2015535289.tif 000009
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＩＩと称される、下記の配合：
【表１６】
2015535289.tif 000010
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＩＩＩと称される、下記の配合：
【表１７】
2015535289.tif 000011
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＩＶと称される、下記の配合：
【表１８】
2015535289.tif 000012
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＶと称される、下記の配合：
【表１９】
2015535289.tif 000013
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＶＩと称される、下記の配合：
【表２０】
2015535289.tif 000014
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＶＩＩと称される、下記の配合：
【表２１】
2015535289.tif 000015
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＶＩＩＩと称される、下記の配合：
【表２２】
2015535289.tif 000016
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＩＸと称される、下記の配合：
【表２３】
2015535289.tif 000017
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＸと称される、下記の配合：
【表２４】
2015535289.tif 000018
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＸＩと称される、下記の配合：
【表２５】
2015535289.tif 000019
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＸＩＩと称される、下記の配合：
【表２６】
2015535289.tif 000020
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＸＩＩＩと称される、下記の配合：
【表２７】
2015535289.tif 000021
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＸＩＶと称される、下記の配合：
【表２８】
2015535289.tif 000022
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記錠剤が、ＰＣ−ＸＸＶと称される、下記の配合：
【表２９】
2015535289.tif 000023
を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記医薬組成物が、ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれか１つの配合を有する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異を有する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記患者が、△Ｆ５０８においてホモ接合型である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記患者が、△Ｆ５０８においてヘテロ接合型である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を湿式造粒することを含む、顆粒剤を調製する方法。
【請求項４４】
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、錠剤を調製する方法。
【請求項４５】
ａ）化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、充填剤、および崩壊剤をブレンダー中で混合し、ブレンドを形成させるステップと；
ｂ）水、結合剤、および界面活性剤によって造粒溶液を調製するステップと；
ｃ）ステップｂ）からの前記造粒溶液を加える間に、ステップａ）からの前記ブレンドを、連続二軸スクリュー造粒機中に供給し、顆粒を生成するステップと；
ｄ）ステップｃ）からの前記顆粒を乾燥させ、これらをミル加工するステップと；
ｅ）ステップｄ）からの前記ミル加工した顆粒を充填剤、崩壊剤、および滑沢剤とブレンドし、ブレンドを形成させるステップと；
ｆ）ステップｅ）からの前記ブレンドを錠剤に圧縮するステップと
を含む、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む錠剤を調製する連続方法。
【請求項４６】
請求項１に記載の医薬組成物および別個の治療剤を含むキット。
【請求項４７】
前記医薬組成物および前記治療剤が、別個の容器中にある、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記容器が、ボトル、バイアル、もしくはブリスターパック、またはこれらの組合せである、請求項４７に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
固定された投薬量の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物。
（項目２）
ＰＣ−Ｉと称される、
ａ．充填剤；
ｂ．崩壊剤；
ｃ．界面活性剤；および
ｄ．結合剤
をさらに含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
３０〜５５重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目４）
ＰＣ−ＩＩと称される、下記の配合：
【表７】
2015535289.tif 000024
を有する、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）
ＰＣ−ＩＩＩと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；
ｆ．結合剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む、医薬組成物。
（項目６）
約１００〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８０〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、項目５に記載の医薬組成物。
（項目７）
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、項目５に記載の医薬組成物。
（項目８）
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、項目５に記載の医薬組成物。
（項目９）
約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、項目５に記載の医薬組成物。
（項目１０）
２５〜５０重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、項目５に記載の医薬組成物。
（項目１１）
ＰＣ−ＩＶと称される、下記の配合：
【表８】
2015535289.tif 000025
を有する、項目５に記載の医薬組成物。
（項目１２）
着色剤およびワックスをさらに含む、項目５に記載の医薬組成物。
（項目１３）
固体経口医薬組成物である、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記固体経口医薬組成物が、顆粒剤である、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
ＰＣ−Ｖと称される、下記の配合：
【表９】
2015535289.tif 000026
を有する、項目１４に記載の顆粒剤。
（項目１６）
ＰＣ−ＶＩと称される、下記の配合：
【表１０】
2015535289.tif 000027
を有する、項目１４に記載の顆粒剤。
（項目１７）
ＰＣ−ＶＩＩと称される、下記の配合：
【表１１】
2015535289.tif 000028
を有する、項目１４に記載の顆粒剤。
（項目１８）
固体経口医薬組成物である、項目５に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記固体経口医薬組成物が、錠剤である、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
ＰＣ−ＶＩＩＩと称される、下記の配合：
【表１２】
2015535289.tif 000029
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２１）
ＰＣ−ＩＸと称される、下記の配合：
【表１３】
2015535289.tif 000030
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２２）
ＰＣ−Ｘと称される、下記の配合：
【表１４】
2015535289.tif 000031
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２３）
ＰＣ−ＸＩと称される、下記の配合：
【表１５】
2015535289.tif 000032
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２４）
ＰＣ−ＸＩＩと称される、下記の配合：
【表１６】
2015535289.tif 000033
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２５）
ＰＣ−ＸＩＩＩと称される、下記の配合：
【表１７】
2015535289.tif 000034
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２６）
ＰＣ−ＸＩＶと称される、下記の配合：
【表１８】
2015535289.tif 000035
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２７）
ＰＣ−ＸＶと称される、下記の配合：
【表１９】
2015535289.tif 000036
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２８）
ＰＣ−ＸＶＩと称される、下記の配合：
【表２０】
2015535289.tif 000037
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目２９）
ＰＣ−ＸＶＩＩと称される、下記の配合：
【表２１】
2015535289.tif 000038
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３０）
ＰＣ−ＸＶＩＩＩと称される、下記の配合：
【表２２】
2015535289.tif 000039
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３１）
ＰＣ−ＸＩＸと称される、下記の配合：
【表２３】
2015535289.tif 000040
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３２）
ＰＣ−ＸＸと称される、下記の配合：
【表２４】
2015535289.tif 000041
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３３）
ＰＣ−ＸＸＩと称される、下記の配合：
【表２５】
2015535289.tif 000042
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３４）
ＰＣ−ＸＸＩＩと称される、下記の配合：
【表２６】
2015535289.tif 000043
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３５）
ＰＣ−ＸＸＩＩＩと称される、下記の配合：
【表２７】
2015535289.tif 000044
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３６）
ＰＣ−ＸＸＩＶと称される、下記の配合：
【表２８】
2015535289.tif 000045
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３７）
ＰＣ−ＸＸＶと称される、下記の配合：
【表２９】
2015535289.tif 000046
を有する、項目１９に記載の錠剤。
（項目３８）
患者に、有効量の項目１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法。
（項目３９）
前記医薬組成物が、ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれか１つの配合を有する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異を有する、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記患者が、△Ｆ５０８においてホモ接合型である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記患者が、△Ｆ５０８においてヘテロ接合型である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を湿式造粒することを含む、顆粒剤を調製する方法。
（項目４４）
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、錠剤を調製する方法。
（項目４５）
ａ）化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、充填剤、および崩壊剤をブレンダー中で混合し、ブレンドを形成させるステップと；
ｂ）水、結合剤、および界面活性剤によって造粒溶液を調製するステップと；
ｃ）ステップｂ）からの前記造粒溶液を加える間に、ステップａ）からの前記ブレンドを、連続二軸スクリュー造粒機中に供給し、顆粒を生成するステップと；
ｄ）ステップｃ）からの前記顆粒を乾燥させ、これらをミル加工するステップと；
ｅ）ステップｄ）からの前記ミル加工した顆粒を充填剤、崩壊剤、および滑沢剤とブレンドし、ブレンドを形成させるステップと；
ｆ）ステップｅ）からの前記ブレンドを錠剤に圧縮するステップと
を含む、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む錠剤を調製する連続方法。
（項目４６）
項目１に記載の医薬組成物および別個の治療剤を含むキット。
（項目４７）
前記医薬組成物および前記治療剤が、別個の容器中にある、項目４６に記載のキット。
（項目４８）
前記容器が、ボトル、バイアル、もしくはブリスターパック、またはこれらの組合せである、項目４７に記載のキット。
要旨
本発明は、下記の構造を有する３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である化合物１形態Ｉ、
【化１】
2015535289.tif 000047
および下記の構造を有する実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである化合物２の固体分散物
【化２】
2015535289.tif 000048
を含む医薬組成物、処置方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキットを特徴とする。