【手続補正書】
【提出日】平成27年12月3日(2015.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
スキーム２：
【化２１】
2015503595.tif 000001
アルキルシロキシ置換されたフェニル化合物を溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下でヒドロキシル置換ベンゾ環式化合物と縮合させたのち、脱保護を行って式（ＩＢ）の化合物を得て；式（ＩＢ）の化合物を溶媒中、炭酸セシウムの存在下でＲ４置換アルキルスルホン酸エステル（好ましくはＲ４置換メタンスルホン酸エステル）と加熱して式（Ｉ）の化合物を得る；
式中、環Ｂ、Ｌ、Ａ、Ｒ１〜Ｒ４、ｎ、ｐおよびｑは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ９はアルキル、好ましくはメチルである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
スキーム３：
【化２２】
2015503595.tif 000002
環Ｅで置換されたヒドロキシ化合物を溶媒中でアルカリ条件下アルキルスルホニルハライド（好ましくは塩化メタンスルホニル）と反応させて環Ｅ置換アルキルスルホン酸エステルを得；環Ｅ置換アルキルスルホン酸エステルを溶媒中で炭酸セシウムの存在下ヒドロキシルが置換したビフェニルアルコール化合物と加熱して式（ＩＩＩ‐Ａ）の化合物を得；式（ＩＩＩ‐Ａ）の化合物を溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下にヒドロキシル置換ジヒドロベンゾフラン化合物と縮合させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ８、ｓおよびｑは式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、Ｒ９はアルキル、好ましくはメチルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
スキーム４：
【化２３】
2015503595.tif 000003
アルキルシリルオキシが置換したビフェニルアルコール化合物をヒドロキシルが置換したジヒドロベンゾフラン化合物と溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下に縮合させたのち、脱保護を行って式（ＩＩＩ‐Ｂ）の化合物を得；式（ＩＩＩ‐Ｂ）の化合物を溶媒中で炭酸セシウムの存在下に環Ｅで置換されたアルキルスルホン酸エステル（好ましくは環Ｅ置換メタンスルホン酸エステル）と加熱して式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
Ｒ８がヒドロキシルの場合、該ヒドロキシルは任意にさらに保護基により保護されていてもよく、次いで該保護基を脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ８、ｓおよびｑは式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、Ｒ９はアルキル、好ましくはメチルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
【化２９】
2015503595.tif 000004
【化３０】
2015503595.tif 000005
工程１
tert-ブチル4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシレート
4-ヒドロキシピぺリジン３ａ（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は室温まで温め、３時間撹拌した。反応溶液を水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物tert-ブチル4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシレート3b（２ｇ）を無色オイルとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
【化３１】
2015503595.tif 000006
【化３２】
2015503595.tif 000007
工程１
(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル(S)-2-(6-((4'-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)-2',6'-ジメチル- ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3ｊ（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を塩酸のジオキサン溶液１５ｍＬに溶解した。反応溶液は１時間反応させた。得られた反応溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-メチル2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-(ピぺリジン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート4a（７５ｍｇ）を白色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
【化３７】
2015503595.tif 000008
【化３８】
2015503595.tif 000009
工程１
(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
(R)- ピロリジン-3-オール7a（３４８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、氷冷下ジ- tert-ブチルジカーボネート（９５９ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は室温まで温め、３時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン５０ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮した。残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート7b（４００ｍｇ、収率５３．４％）を無色オイルとして得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
2-((S)-6-((2',6'-ジメチル-4'-(((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
【化４５】
2015503595.tif 000010
【化４６】
2015503595.tif 000011
工程１
(S)-3-ヒドロキシル-ピロリジン塩酸塩
(S)-tert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート11a（１．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩酸のジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。反応溶液は０．５時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、粗表題化合物(S)-3-ヒドロキシル-ピロリジン塩酸塩11b（０．９８ｇ）を白色固体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
(S)-2-(6-((2',6'-ジメチル-4'-((1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
【化５１】
2015503595.tif 000012
【化５２】
2015503595.tif 000013
工程１
(S)-tert-ブチル3-((3'-(((3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-（(メチルスルホニル)オキシ）アゼチジン-1-カルボキシレート14a （１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ，特許出願WO2011097958に開示の方法で調製）、(S)-メチル 2-(6-((4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート3h（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ））をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応溶液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。得られた溶液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(S)-tert-ブチル3-((3'-(((3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート14b（６０ｍｇ、収率５０．０％）を無色オイルとして得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
【化５７】
2015503595.tif 000014
【化５８】
2015503595.tif 000015
工程１
4'-（((1R,2R) /(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド3d（１１３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、１，２‐エポキシシクロペンタン17a（３００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍＬに溶解した。反応混合液はマイクロ波条件下１００℃で７５分間反応させた。得られた混合液に酢酸エチル１５ｍＬを加え、ろ過した。ろ液は水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮して、粗表題化合物4'-（((1R,2R) /(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド17b（１８０ｍｇ）を黄色粘液として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 311.3 [M+1]
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
工程２
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート
粗4'-（((1R,2R) /(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド17b（１５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。反応溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液にジクロロメタン１０ｍＬを加え、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂで精製して、表題化合物(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート17c（７１ｍｇ、収率４０．３％）を白色固体として得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
工程４
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ)シクロペンチルアセテート17d（６１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、メチル (S)-2-(6-ヒドロキシル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)アセテート（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。反応溶液を０℃に冷やし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温まで温めて、１．５時間撹拌した。得られた溶液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル17e（６４ｍｇ、収率６９．０％）を無色粘液として得た。
MS m/z (ESI): 520.4 [M+18]
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
工程５
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸メチル17e（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残渣に水３ｍＬを加えて、１Ｍクエン酸を滴下してｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、表題化合物2-((S)-6-((4'-（((1R,2R)/(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)) オキシ）-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸17（２１ｍｇ、収率４３．０％）を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI): 506.4 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.48 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.83 (s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.24-2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.61-1.86 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
工程４
2-((S)-6-((4-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸
2-((S)-6-((4-(ベンジルオキシ)-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸36c（１５２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍＬに溶解し、Ｐｄ/Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を加えた。反応溶液は水素雰囲気下１２時間撹拌した。得られた溶液はろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、残渣を溶出系Ａを用いてＴＬＣで精製し、粗表題化合物2-((S)-6-((4-ヒドロキシ-2',6'-ジメチル-4'-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ビフェニル-3-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)酢酸36（１８ｍｇ、収率１４．１％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 491.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.37 - 6.49 (m, 2H), 5.00 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.71 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (t, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.89 (s, 6H).
【手続補正１４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2015503595.tif 000016
式中、Ａは−Ｏ−，−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選ばれ；
ＬはＯ−および−ＮＨ−から成る群から選ばれ；
環Ｂはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは０、１、２、３または４である；
ただし：ｐとｎが０のとき、ｑは２であり、Ｒ１はメチル、Ａは−Ｏ−、およびＲ４はヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはＳ原子を含まない。
【請求項２】
環Ｂがアリールである、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩：
【化２】
2015503595.tif 000017
式中、Ａ，Ｌ，Ｒ１〜Ｒ４，ｎ，ｐおよびｑは請求項１で定義した通りである。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７およびｍは請求項１で定義した通りである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が次のシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され：
【化３】
2015503595.tif 000018
式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；そしてＲ５，Ｒ６，Ｒ７およびｍは請求項１で定義した通りである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩：
【化４】
2015503595.tif 000019
式中、環Ｅはシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7 および-S(O)mR5から成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；そして
ｓは０、１、２または３である；
ただし：ｑが２のとき、Ｒ１はメチル、Ｅはヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルはＳ原子を含まない。
【請求項１１】
式（ＩＩＩV）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩：
【化５】
2015503595.tif 000020
式中、環Ｅ，Ｒ１，Ｒ８，ｓおよびｑは請求項１で定義した通りである。
【請求項１２】
化合物が：
【化６】
2015503595.tif 000021
から成る群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＩＡ）の化合物：
【化７】
2015503595.tif 000022
式中、環Ｂ，Ｌ，Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りである。
【請求項１４】
工程：
【化８】
2015503595.tif 000023
式（ＩＡ）の化合物をヒドロキシル置換のベンゾ‐環式化合物と溶媒中で縮合させて式（Ｉ）の化合物を得る（式中、Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ１〜Ｒ４，ｎ，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りである）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＢ）の化合物：
【化９】
2015503595.tif 000024
式中、環Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ１〜Ｒ３，ｎ，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りである。
【請求項１６】
工程：
【化１０】
2015503595.tif 000025
式（ＩＢ）の化合物とＲ４−置換アルキルスルホン酸エステルを溶媒中で反応させて式（Ｉ）の化合物を得る（式中、環Ｂ，Ａ，Ｌ，Ｒ１〜Ｒ４，ｎ，ｐおよびｑは、請求項１で定義した通りであり、Ｒ９はアルキルである）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ＧＰＲ４０受容体機能レギュレーターとしての薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
糖尿病およびメタボリック症候群の、好ましくは糖尿病はＩＩ型糖尿病であるが、疾患の予防および治療のための薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
ＧＰＲ４０受容体機能レギュレーターとしての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ４０受容体を調節する方法。
【請求項２２】
糖尿病およびメタボリック症候群の疾患の予防および治療用薬物としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、糖尿病およびメタボリック症候群の疾患を予防および治療する方法。
【請求項２４】
ＧＰＲ４０アゴニストとしての薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
ＧＰＲ４０アゴニストとしての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１７に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ４０受容体を扇動する方法。