【手続補正書】
【提出日】平成28年3月31日(2016.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのような処置を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒトにおける自己免疫疾患を処置するための医薬であって、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストである化合物またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを含み、当該医薬は、患者へと、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストである化合物またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される投与レジメンに従い投与するステップを含む、方法において使用される、医薬。
【請求項２】
自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストの毎日の投薬量を、患者の血中リンパ球カウントが血中リンパ球標的レベルを超える場合は増大させ、患者の血中リンパ球カウントが血中リンパ球標的レベルを下回る場合は減少させる、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
必要な場合、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される毎日の投薬量を、約０．５ｍｇ以上であり、かつ、約５．０ｍｇ以下となるように調整する、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
必要な場合、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される毎日の投薬量を、約０．２ｍｇ以上であり、かつ、約５．０ｍｇ以下となるように調整する、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
必要な場合、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される毎日の投薬量を、約０．２５ｍｇ以上であり、かつ、約５．０ｍｇ以下となるように調整する、請求項４に記載の医薬。
【請求項７】
（ａ）導入期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、患者へと、約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の間の導入投薬量で投与するステップと、
（ｂ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｃ）（ｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である導入後投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（Ｂ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である導入後投薬量で投与するステップと、
（ｄ）導入後期の間に、患者に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、上記のステップ（ｃ）（ｉｉ）またはステップ（ｃ）（ｉｉｉ）に従い決定される導入後投薬量で投与した場合は、導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｅ）（ｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、患者へと、導入後投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（Ｂ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である維持投薬量で投与するステップと
を含む、請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
ステップ（ｃ）（ｉｉ）（Ｂ）および（ｅ）（ｉｉ）（Ｂ）に示される毎日の投薬量が、０．５ｍｇ／日ではなく、０．２ｍｇ／日である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
ステップ（ｃ）（ｉｉ）（Ｂ）および（ｅ）（ｉｉ）（Ｂ）に示される毎日の投薬量が、０．５ｍｇ／日ではなく、０．２５ｍｇ／日である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
導入投薬量が約１．０ｍｇ／日である、請求項７、８、または９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
導入期が約１４日間である、請求項７、８、または９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
導入後期が約１４日間である、請求項７、８、または９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
血中リンパ球標的レベルが、約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．５×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項４から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
血中リンパ球標的レベルが、約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項４から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１５】
ステップ「ｂ」で言及される血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、ステップ（ｃ）（ｉｉ）に従い、導入後期の間に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量を約５０％下回る投薬量で投与する、請求項７から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１６】
ステップ「ｂ」で言及される血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、ステップ（ｃ）（ｉｉｉ）に従い、導入後期の間に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量を約１００％超える投薬量で投与する、請求項７から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１７】
導入期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｃ」で指定されるレベルが、導入後期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｅ」で指定されるレベルと異なる、請求項７から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１８】
導入期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｃ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、０．５×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントであり、導入後期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｅ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項７から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１９】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2014530835.tif 000001
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ５、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；各Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｗは、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレンから選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリール［式中、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、場合によって、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロで置換されたＣ１〜６アルキル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルコキシから選択される１つ〜３つの基で置換することができる］から選択され；
Ｚは、
【化２】
2014530835.tif 000002
［式中、Ｚの左側および右側の星印は、それぞれ、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−と式ＩａまたはＩｂのＡとの間の結合点を示し；Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；Ｊ１およびＪ２は、独立に、メチレンまたはＳ、Ｏ、およびＮＲ５［式中、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される］から選択されるヘテロ原子であり；Ｚの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ〜３つの基でさらに置換することができ；またはＲ６はＹの炭素原子と結合して、５〜７員環を形成することができる］から選択され；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリール［式中、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、場合によって、Ｃ６〜１０アリールＣ０〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ０〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ０〜４アルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で置換され；Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、場合によって、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロで置換されたＣ１〜６アルキル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルコキシから選択される１つ〜５つの基で置換することができ；Ｒ１の任意のアルキル基は、場合によって、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−［式中、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される］から選択される原子または基で置きかえられたメチレンを有しうる］から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロで置換されたＣ１〜６アルキル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルコキシから独立に選択される］
の化合物；ならびにＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個別の異性体、およびそれらの異性体の混合物；ならびにこのような化合物の医薬として許容される塩および溶媒和物である、請求項１から１８のいずれかに記載の医薬。
【請求項２０】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１から１９のいずれかに記載の医薬。
【請求項２１】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩である、請求項１から２０のいずれかに記載の医薬。
【請求項２２】
そのような処置を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒトにおける多発性硬化症を処置するための、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの毎日の投薬単位を含有するキットであって、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの毎日の投薬量の投薬量が、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される、キット。
【請求項２３】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの毎日の投薬量が、以下の方法：
（ａ）導入期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、患者へと、約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の間の導入投薬量で投与するステップと、
（ｂ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｃ）（ｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である導入後投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（ｉ）導入投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（ｉｉ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である導入後投薬量で投与するステップと、
（ｄ）導入後期の間に、患者に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、上記のステップ（ｃ）（ｉｉ）またはステップ（ｃ）（ｉｉｉ）に従い決定される導入後投薬量で投与した場合は、導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｅ）（ｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、患者へと、導入後投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（Ｂ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である維持投薬量で投与するステップと
を用いて決定された維持投薬量である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項２２または２３に記載のキット。
【請求項２５】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩である、請求項２２、２３、または３４に記載のキット。
【請求項２６】
導入期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｃ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、０．５×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントであり、導入後期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｅ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項２２から２５のいずれかに記載のキット。
【請求項２７】
導入投薬量が約２．０ｍｇ／日である、請求項７から９または請求項１１から２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２８】
導入期が約７日間である、請求項７から９または１３から２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２９】
導入後期が約７日間である、請求項７から９または１３から２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項３０】
導入期および導入後期の長さが独立に、約７〜約１４日間である、請求項７から９または１３から２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項３１】
血中リンパ球標的レベルが、約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項４から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項３２】
血中リンパ球標的レベルが、約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項４から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項３３】
血中リンパ球標的レベルが、約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、請求項４から１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項３４】
ステップ（ｃ）で用いられる血中リンパ球標的レベルおよびステップ（ｅ）で用いられる血中リンパ球標的レベルが独立に、以下の範囲：
（Ａ）約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満；
（Ｂ）約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．５×１０９個／Ｌ未満；
（Ｃ）約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満；
（Ｄ）約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満；および
（Ｅ）約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満
のうちの１つの範囲内にある、請求項７に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
非経口投与用には、ゴマ油もしくはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。必要な場合は、水溶液を緩衝処理し（ｐＨが８を超えることが好ましい）、液体の希釈剤をまず等張性とすることが適切であるものとする。これらの水溶液は、静脈内注射の目的に適する。油性溶液は、関節内注射、筋内注射、および皮下注射の目的に適する。無菌条件下におけるこれらの溶液全ての調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法により容易に達成される。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
そのような処置を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒトにおける自己免疫疾患を処置する方法であって、患者へと、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストである化合物またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される投与レジメンに従い投与するステップを含む、方法。
［２］
自己免疫疾患が、多発性硬化症である、上記［１］に記載の方法。
［３］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストの毎日の投薬量を、患者の血中リンパ球カウントが血中リンパ球標的レベルを超える場合は増大させ、患者の血中リンパ球カウントが血中リンパ球標的レベルを下回る場合は減少させる、上記［１］に記載の方法。
［４］
必要な場合、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される毎日の投薬量を、約０．５ｍｇ以上であり、かつ、約５．０ｍｇ以下となるように調整する、上記［３］に記載の方法。
［５］
必要な場合、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される毎日の投薬量を、約０．２ｍｇ以上であり、かつ、約５．０ｍｇ以下となるように調整する、上記［４］に記載の方法。
［６］
必要な場合、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される毎日の投薬量を、約０．２５ｍｇ以上であり、かつ、約５．０ｍｇ以下となるように調整する、上記［４］に記載の方法。
［７］
（ａ）導入期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、患者へと、約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の間の導入投薬量で投与するステップと、
（ｂ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｃ）（ｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である導入後投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（Ｂ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である導入後投薬量で投与するステップと、
（ｄ）導入後期の間に、患者に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、上記のステップ（ｃ）（ｉｉ）またはステップ（ｃ）（ｉｉｉ）に従い決定される導入後投薬量で投与した場合は、導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｅ）（ｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、患者へと、導入後投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（Ｂ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である維持投薬量で投与するステップと
を含む、上記［３］に記載の方法。
［８］
ステップ（ｃ）（ｉｉ）（Ｂ）および（ｅ）（ｉｉ）（Ｂ）に示される毎日の投薬量が、０．５ｍｇ／日ではなく、０．２ｍｇ／日である、上記［７］に記載の方法。
［９］
ステップ（ｃ）（ｉｉ）（Ｂ）および（ｅ）（ｉｉ）（Ｂ）に示される毎日の投薬量が、０．５ｍｇ／日ではなく、０．２５ｍｇ／日である、上記［７］に記載の方法。
［１０］
導入投薬量が約１．０ｍｇ／日である、上記［７］、［８］、または［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
導入期が約１４日間である、上記［７］、［８］、または［９］のいずれかに記載の方法。
［１２］
導入後期が約１４日間である、上記［７］、［８］、または［９］のいずれかに記載の方法。
［１３］
血中リンパ球標的レベルが、約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．５×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［４］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
血中リンパ球標的レベルが、約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［４］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１５］
ステップ「ｂ」で言及される血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、ステップ（ｃ）（ｉｉ）に従い、導入後期の間に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量を約５０％下回る投薬量で投与する、上記［７］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１６］
ステップ「ｂ」で言及される血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、ステップ（ｃ）（ｉｉｉ）に従い、導入後期の間に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量を約１００％超える投薬量で投与する、上記［７］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１７］
導入期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｃ」で指定されるレベルが、導入後期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｅ」で指定されるレベルと異なる、上記［７］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１８］
導入期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｃ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、０．５×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントであり、導入後期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｅ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［７］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１９］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、式ＩａまたはＩｂ
【化４】
2014530835.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ５、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；各Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され；
Ｗは、結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレンから選択され；
Ｙは、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリール［式中、Ｙの任意のアリールまたはヘテロアリールは、場合によって、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロで置換されたＣ１〜６アルキル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルコキシから選択される１つ〜３つの基で置換することができる］から選択され；
Ｚは、
【化５】
2014530835.tif 000004
［式中、Ｚの左側および右側の星印は、それぞれ、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−と式ＩａまたはＩｂのＡとの間の結合点を示し；Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｊ１およびＪ２は、独立に、メチレンまたはＳ、Ｏ、およびＮＲ５［式中、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される］から選択されるヘテロ原子であり；Ｚの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ〜３つの基でさらに置換することができ；またはＲ６はＹの炭素原子と結合して、５〜７員環を形成することができる］から選択され；
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリール［式中、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、場合によって、Ｃ６〜１０アリールＣ０〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ０〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ０〜４アルキル、またはＣ１〜６アルキルから選択される基で置換され；Ｒ１の任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基は、場合によって、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロで置換されたＣ１〜６アルキル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルコキシから選択される１つ〜５つの基で置換することができ；Ｒ１の任意のアルキル基は、場合によって、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−［式中、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される］から選択される原子または基で置きかえられたメチレンを有しうる］から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロで置換されたＣ１〜６アルキル、およびハロで置換されたＣ１〜６アルコキシから独立に選択される］
の化合物；ならびにＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個別の異性体、およびそれらの異性体の混合物；ならびにこのような化合物の医薬として許容される塩および溶媒和物である、上記［１］から［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである、上記［１］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩である、上記［１］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
そのような処置を必要とする哺乳動物患者、好ましくはヒトにおける多発性硬化症を処置するための、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの毎日の投薬単位を含有するキットであって、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの毎日の投薬量の投薬量が、患者の血中リンパ球カウントに関して決定される、キット。
［２３］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの毎日の投薬量が、以下の方法：
（ａ）導入期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、患者へと、約１．０ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日の間の導入投薬量で投与するステップと、
（ｂ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｃ）（ｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、導入投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である導入後投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、導入後期に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（ｉ）導入投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（ｉｉ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である導入後投薬量で投与するステップと、
（ｄ）導入後期の間に、患者に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを、上記のステップ（ｃ）（ｉｉ）またはステップ（ｃ）（ｉｉｉ）に従い決定される導入後投薬量で投与した場合は、導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントを、血中リンパ球標的レベルと比較するステップと、
（ｅ）（ｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルの範囲と同等であるかまたはこの範囲内にあれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、患者へと、導入後投薬量とほぼ同じ維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを下回れば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約４０％〜約６０％の間で下回る量と（Ｂ）約０．５ｍｇ／日とで大きい方の量である維持投薬量で投与するステップ、あるいは
（ｉｉｉ）導入後期の終了時に決定される患者の血中リンパ球カウントが、血中リンパ球標的レベルを超えれば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストを、対象へと、（Ａ）導入後投薬量を約９０％〜約１１０％の間で超える量と（Ｂ）約５．０ｍｇ／日とで小さい方の量である維持投薬量で投与するステップと
を用いて決定された維持投薬量である、上記［２２］に記載のキット。
［２４］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである、上記［２２］または［２３］に記載のキット。
［２５］
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはＳ１Ｐ受容体アゴニストが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩である、上記［２２］、［２３］、または［３４］に記載のキット。
［２６］
導入期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｃ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、０．５×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントであり、導入後期の終了時に患者の血中リンパ球カウントが比較される血中リンパ球標的レベルであって、ステップ「ｅ」で指定されるレベルが、０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［２２］から［２５］のいずれかに記載のキット。
［２７］
導入投薬量が約２．０ｍｇ／日である、上記［７］から［９］または上記［１１］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［２８］
導入期が約７日間である、上記［７］から［９］または［１３］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［２９］
導入後期が約７日間である、上記［７］から［９］または［１３］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［３０］
導入期および導入後期の長さが独立に、約７〜約１４日間である、上記［７］から［９］または［１３］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［３１］
血中リンパ球標的レベルが、約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［４］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［３２］
血中リンパ球標的レベルが、約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［４］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［３３］
血中リンパ球標的レベルが、約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満の血中リンパ球カウントである、上記［４］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［３４］
ステップ（ｃ）で用いられる血中リンパ球標的レベルおよびステップ（ｅ）で用いられる血中リンパ球標的レベルが独立に、以下の範囲：
（Ａ）約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満；
（Ｂ）約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．５×１０９個／Ｌ未満；
（Ｃ）約０．２×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満；
（Ｄ）約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約０．７×１０９個／Ｌ未満；および
（Ｅ）約０．３×１０９個／Ｌを超え、かつ、約１．０×１０９個／Ｌ未満
のうちの１つの範囲内にある、上記［７］に記載の方法。