【手続補正書】
【提出日】平成28年9月5日(2016.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において、ミトコンドリア障害を処置するか、１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化する方法における使用のための組成物であって、前記被験体はこのような処置を必要とする被験体であり、前記組成物は、治療有効量または有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化７】
2015533794.tif 000001
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、
ｎは１〜５であり、
ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２または３の整数である場合、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−基のそれぞれにおいて、ｎは独立して１〜５であり、
Ｙは、−ＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニル基は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
各Ｒ６は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を含み、
前記ミトコンドリア障害は、複合体Ｉ欠損症でも、がんでも、脳血管発作でも、脳卒中でも、虚血でも、アルツハイマー病でもなく、そして
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物は、前記ミトコンドリア障害を処置するために前記被験体に投与される唯一の治療活性剤である、組成物。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
ｍが１〜５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
ｎは各々について、独立して１〜３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
ｋが２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
ｋが３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
Ｙが−ＯＲ４である、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（９−ヒドロキシノナ−５−イン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジイン酸；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエンニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；および
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンまたはその結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、前記化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤として投与されるものである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記方法は、ミトコンドリア障害；遺伝性ミトコンドリア病；アルパース病；バース症候群；β酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠損症候群；コエンザイムＱ１０欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；ＬＣＨＡＤ；リー症候群；リー様症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；致命的な乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）；ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇；ミトコンドリア脳症；ミトコンドリアミオパチー；ミトコンドリア神経胃腸管系障害および脳症（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；呼吸鎖障害；短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；ＳＣＨＡＤ；超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；ミオパチー；心筋症；脳筋症；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；てんかん；加齢性疾患；黄斑変性；糖尿病；メタボリックシンドローム；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；広汎性発達障害；自閉性障害；アスペルガー症候群；小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）；レット障害；特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）；視力障害；視神経症；優性遺伝性若年性視神経萎縮症；有毒作用物質により引き起こされた視神経症；緑内障；スタルガルト黄斑ジストロフィー；糖尿病網膜症；糖尿病性黄斑症；未熟児網膜症；虚血再灌流関連の網膜損傷；酸素中毒；ヘモグロビン異常症；サラセミア；鎌状赤血球性貧血；発作；尿細管性アシドーシス；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；聴力または平衡機能障害をもたらす神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク血症；網膜色素変性症；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンＣ型欠乏症；メチルマロン酸尿症；膠芽腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィー；白質ジストロフィー；進行性核上性麻痺；棘筋萎縮；難聴；ノイズ誘発性難聴；および外傷性脳傷害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置する方法である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化９】
2015533794.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、
ｎは１〜５であり、
ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２または３の整数である場合、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−基のそれぞれにおいて、ｎは独立して１〜５であり、
Ｙは、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニル基は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
各Ｒ６は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物であるが、
ただし、２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンでもなく、その立体異性体でも、立体異性体の混合物でも、薬学的に許容される塩でも、結晶形態でも、非結晶形態でも、水和物でも、溶媒和物でもない、
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記化合物が式Ｉの化合物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが−ＯＲ４である、請求項１７から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（９−ヒドロキシノナ−５−イン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジイン酸；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエンニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１７から２２のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本明細書に記載されている化合物、製剤、および処置の方法の記載は、実施形態「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」を含むことを理解されたい。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ミトコンドリア障害を処置するか、１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化７】
2015533794.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、
ｎは１〜５であり、
ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２または３の整数である場合、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−基のそれぞれにおいて、ｎは独立して１〜５であり、
Ｙは、−ＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニル基は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
（項目２）
前記化合物が、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化８】
2015533794.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎ、ｋ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＭは項目１で定義された通りである）
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が式Ｉの化合物である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
ｍが１〜５である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
ｍが４である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
ｎは各々について、独立して１〜４である、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ｎは各々について、独立して１〜３である、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ｋが１である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
ｋが２である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
ｋが３である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｙが−ＯＲ４である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ４がＨである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｙが−ＣＮである、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ５がＨである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ６が独立してＨまたはＣＨ３である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルである、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ３がメチルである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（９−ヒドロキシノナ−５−イン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジイン酸；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエンニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンまたはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、実施例１〜６のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約１マイクロモル濃度未満のＥＣ５０を有する、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、実施例１〜６のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、実施例１〜６のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、前記化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤として投与される、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
ミトコンドリア障害；遺伝性ミトコンドリア病；アルパース病；バース症候群；β酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠損症候群；コエンザイムＱ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；ＬＣＨＡＤ；リー病；リー様症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；致命的な乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；多種アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤ）；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）；ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇；ミトコンドリア脳症；ミトコンドリアミオパチー；ミトコンドリア神経胃腸管系障害および脳症（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；呼吸鎖障害；短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；ＳＣＨＡＤ；超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；ミオパチー；心筋症；脳筋症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；神経疾患；てんかん；加齢性疾患；黄斑変性；糖尿病；メタボリックシンドローム；がん；脳がん；遺伝病；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；広汎性発達障害；自閉性障害；アスペルガー症候群；小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）；レット障害；特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）；脳血管発作；脳卒中；視力障害；視神経症；優性遺伝性若年性視神経萎縮症；有毒作用物質により引き起こされた視神経症；緑内障；スタルガルト黄斑ジストロフィー；糖尿病網膜症；糖尿病性黄斑症；未熟児網膜症；虚血再灌流関連の網膜損傷；酸素中毒；ヘモグロビン異常症；サラセミア；鎌状赤血球性貧血；発作；虚血；尿細管性アシドーシス；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；聴力または平衡機能障害をもたらす神経変性障害；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；慢性疲労；造影剤誘発性腎損傷；造影剤誘発性網膜症損傷；無βリポタンパク血症；網膜色素変性症；ウォルフラム病；トゥーレット症候群；コバラミンＣ型欠乏症；メチルマロン酸尿症；膠芽腫；ダウン症候群；急性尿細管壊死；筋ジストロフィー；白質ジストロフィー；進行性核上性麻痺；棘筋萎縮；難聴；ノイズ誘発性難聴；および外傷性脳傷害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置する、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記酸化ストレス障害がミトコンドリア障害である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記酸化ストレス障害が遺伝性ミトコンドリア病である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記酸化ストレス障害がフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記酸化ストレス障害がカーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記酸化ストレス障害がリー病またはリー様症候群である、項目３２に記載の方法。
（項目３８）
前記酸化ストレス障害がレーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３９）
前記酸化ストレス障害がミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目４０）
前記酸化ストレス障害が赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である、項目３２に記載の方法。
（項目４１）
前記酸化ストレス障害がパーキンソン病である、項目３２に記載の方法。
（項目４２）
前記酸化ストレス障害がアルツハイマー病である、項目３２に記載の方法。
（項目４３）
前記酸化ストレス障害が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目４４）
前記酸化ストレス障害がてんかんである、項目３２に記載の方法。
（項目４５）
前記酸化ストレス障害が黄斑変性である、項目３２に記載の方法。
（項目４６）
前記酸化ストレス障害が脳がんである、項目３２に記載の方法。
（項目４７）
前記酸化ストレス障害がハンチントン病である、項目３２に記載の方法。
（項目４８）
前記酸化ストレス障害が自閉性障害である、項目３２に記載の方法。
（項目４９）
前記酸化ストレス障害がレット障害である、項目３２に記載の方法。
（項目５０）
前記酸化ストレス障害が脳卒中である、項目３２に記載の方法。
（項目５１）
前記酸化ストレス障害が母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）である、項目３２に記載の方法。
（項目５２）
前記酸化ストレス障害が慢性疲労である、項目３２に記載の方法。
（項目５３）
前記酸化ストレス障害が造影剤誘発性腎損傷である、項目３２に記載の方法。
（項目５４）
前記酸化ストレス障害が造影剤誘発性網膜症損傷である、項目３２に記載の方法。
（項目５５）
前記酸化ストレス障害がコバラミンＣ型欠乏症である、項目３２に記載の方法。
（項目５６）
前記酸化ストレス障害が加齢性疾患ではない、項目３２に記載の方法。
（項目５７）
前記酸化ストレス障害が脳血管発作でも脳卒中でもない、項目３２に記載の方法。
（項目５８）
前記酸化ストレス障害が虚血ではない、項目３２に記載の方法。
（項目５９）
１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化するための方法であって、前記１種または複数種のエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のラクテート／ピルベート比；全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総グルタチオンレベル、還元型グルタチオンレベルもしくは酸化型グルタチオンレベル、または還元型／酸化型グルタチオン比；全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総システインレベル、還元型システインレベルもしくは酸化型システインレベル、または還元型／酸化型システイン比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）レベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）レベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐容能；および嫌気性閾値からなる群から選択される、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化９】
2015533794.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、
ｎは１〜５であり、
ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２または３の整数である場合、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−基のそれぞれにおいて、ｎは独立して１〜５であり、
Ｙは、−ＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニル基は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである）
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物であるが、
ただし、２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンでもなく、その立体異性体でも、立体異性体の混合物でも、薬学的に許容される塩でも、結晶形態でも、非結晶形態でも、水和物でも、溶媒和物でもない、
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物。
（項目６１）
前記化合物が、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物である
【化１０】
2015533794.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、ｎ、ｋ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＭは項目１で定義された通りである）
項目６０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
（項目６２）
前記化合物が式Ｉの化合物である、項目６０または６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、項目６０から６２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である、項目６０から６２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
ｍが１〜５である、項目６０から６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６６）
ｍが４である、項目６０から６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
ｎは各々ついて、独立して１〜４である、項目６０から６６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
ｎは各々ついて、独立して１〜３である、項目６０から６６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
ｋが１である、項目６０から６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７０）
ｋが２である、項目６０から６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７１）
ｋが３である、項目６０から６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｙが−ＯＲ４である、項目６０から７１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ４がＨである、項目７２に記載の化合物。
（項目７４）
Ｙが−ＣＮである、項目６０から７１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である、項目６０から７１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ５がＨである、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、項目６０から７１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒ６が独立してＨまたはＣＨ３である、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、項目６０から７８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、項目６０から７８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルである、項目６０から７８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８２）
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、項目６０から７８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８３）
Ｒ３がメチルである、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
前記化合物が、
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（９−ヒドロキシノナ−５−イン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジイン酸；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエンニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、項目６０に記載の化合物。
（項目８５）
実施例１〜６のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約１マイクロモル濃度未満のＥＣ５０を有する、項目６０から８４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８６）
実施例１〜６のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、項目６０から８４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８７）
実施例１〜６のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、項目６０から８４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８８）
項目６０から８７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤。