【手続補正書】
【提出日】平成28年8月9日(2016.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キセノン装填エコー源性リポソームを含む組成物であって、
（ｉ）前記組成物が、対象における出血性脳卒中の治療における使用のためのものであり、有効量の前記組成物が前記対象に投与され、または
（ｉｉ）前記組成物が、血栓性または出血性脳卒中を有することが判明していない対象における脳卒中の治療における使用のためのものであり、有効量の前記組成物が前記対象に投与される、
組成物。
【請求項２】
前記組成物が、溶液中で凍結乾燥したリポソームを懸濁させることにより調製され、前記懸濁液が前記対象に投与され、または
前記組成物が、凍結リポソーム懸濁液を解凍することにより調製され、前記懸濁液が前記対象に投与される、
請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記組成物が、凍結保護剤をさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記凍結保護剤が、マンニトールである、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記キセノン装填エコー源性リポソームが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスホエタノールアミン（ＰＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）、またはコレステロールを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記キセノン装填エコー源性リポソームが、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記キセノン装填エコー源性リポソームが、少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）、ＰＥＧ化脂質、およびコレステロールを含む、請求項１または６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記リポソームが０．４〜１０ミクロンの平均サイズを有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記対象が出血性脳卒中と診断されている、請求項１（ｉ）に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記治療が、前記対象に前記リポソームからのキセノン放出を促進するのに有効な量で適用される超音波刺激をさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記超音波刺激が、従来の超音波プローブまたは頚椎カラーの超音波装置によって適用される、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記超音波刺激が、約１〜８ＭＨｚの間の周波数、および約０．１〜１．４の間の機械的指標で適用される、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
キセノン装填エコー源性リポソームを含む薬学的組成物であって、前記キセノン装填エコー源性リポソームが、少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）、ＰＥＧ化脂質、およびコレステロールを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、凍結保護剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記凍結保護剤が、マンニトールである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
対象における出血性脳卒中を治療する方法であって、キセノン装填エコー源性リポソームを含む有効量の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記組成物が、静脈内注入を介して、または動脈内注入を介して、静脈内、動脈内、頭蓋内投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
超音波刺激を、前記対象に前記リポソームからのキセノン放出を促進するのに有効な量で適用することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記超音波刺激が、従来の超音波プローブまたは頚椎カラーの超音波装置によって適用される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記超音波刺激が、前記対象の首または頭に適用される、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記超音波刺激が、約１〜８ＭＨｚの間の周波数、および約０．１〜１．４の間の機械的指標で適用される、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記投与が、脳卒中発症の６時間以内である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記投与が、脳卒中発症の４、３、２、または１時間以内である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記対象が、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物が、前記対象に２回目投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の投与が、前記初回投与の約２、３、４、５、６、７、または８時間後である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
第２の治療剤を、前記対象に投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記第２の治療剤が、Ｈ２ＳまたはＨ２装填エコー源性リポソームを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｈ２ＳまたはＨ２装填エコー源性リポソーム、および前記Ｘｅ装填エコー源性リポソームが、同一の組成物中に含まれる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物が、２つのガスで装填されたリポソームを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物を投与することが、溶液中で凍結乾燥したリポソームを懸濁させ、前記懸濁液を前記対象に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物を投与することが、凍結リポソーム懸濁液を解凍し、前記懸濁液を前記対象に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物が、凍結保護剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記凍結保護剤が、マンニトールである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記リポソームが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスホエタノールアミン（ＰＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）、またはコレステロールを含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記リポソームが、少なくとも１つのＰＣ、ＰＥ、負に帯電した脂質、ＰＥＧ化脂質、およびコレステロール分子を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
（ａ）前記ＰＣが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、または卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）を含むか、
（ｂ）前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥを含むか、または
（ｃ）前記ＰＧが、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）を含むか、である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記リポソームが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、およびコレステロールを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記リポソームが、ＤＰＰＣ、ＥＰＣ、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、コレステロール、およびキセノンから本質的になる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記リポソームが０．４〜１０ミクロンの平均サイズを有する、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記対象が出血性脳卒中と診断されている、項目１に記載の方法。
（項目２７）
血栓性または出血性脳卒中を有することが判明していない対象における脳卒中を治療する方法であって、キセノン装填エコー源性リポソームを含む有効量の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２８）
前記対象が血栓性脳卒中を有することが判明していない、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記組成物が、静脈内注入を介して、または動脈内注入を介して、静脈内、動脈内、頭蓋内投与される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
超音波刺激を、前記対象に前記リポソームからのガス放出を促進するのに有効な量で適用することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記超音波刺激が、従来の超音波プローブまたは頚椎カラーの超音波装置によって適用される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記超音波刺激が、前記対象の首または頭に適用される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記超音波刺激が、約１〜８ＭＨｚの間の周波数、および約０．１〜１．４の間の機械的指標で適用される、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記投与が、脳卒中発症の６時間以内である、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記投与が、脳卒中発症の４、３、２、または１時間以内である、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
前記対象が、ヒトである、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
前記組成物が、前記対象に２回目投与される、項目２７に記載の方法。
（項目３８）
前記第２の投与が、前記初回投与の約２、３、４、５、６、７、または８時間後である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
第２の治療剤を、前記対象に投与することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目４０）
前記第２の治療剤が、Ｈ２ＳまたはＨ２装填エコー源性リポソームを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記Ｈ２ＳまたはＨ２装填エコー源性リポソーム、および前記Ｘｅ装填エコー源性リポソームが、同一の組成物中に含まれる、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記組成物を投与することが、溶液中で凍結乾燥したリポソームを懸濁させ、前記溶液を前記対象に投与することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目４３）
前記組成物を投与することが、凍結リポソーム懸濁液を解凍し、前記懸濁液を前記対象に投与することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目４４）
前記組成物が、凍結保護剤をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目４５）
前記凍結保護剤が、マンニトールである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記リポソームが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスホエタノールアミン（ＰＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）、またはコレステロールを含む、項目２７に記載の方法。
（項目４７）
前記リポソームが、少なくとも１つのＰＣ、ＰＥ、負に帯電した脂質、ＰＥＧ化脂質、およびコレステロール分子を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
（ａ）前記ＰＣが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、または卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）を含むか、
（ｂ）前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥを含むか、または
（ｃ）前記ＰＧが、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）を含むか、である、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記リポソームが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、およびコレステロールを含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記リポソームが、ＤＰＰＣ、ＥＰＣ、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、コレステロール、およびキセノンから本質的になる、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記リポソームが０．４〜１０ミクロンの平均サイズを有する、項目２７に記載の方法。
（項目５２）
対象における出血性および血栓性脳卒中の両方を治療する方法であって、キセノン装填エコー源性リポソームを含む有効量の組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目５３）
前記対象が出血性および血栓性脳卒中と診断されている、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記対象が、出血性または血栓性脳卒中を有しているか否かが判明していない、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
（ａ）血栓性または出血性脳卒中を有することが判明していない、脳卒中を有する対象を特定することと、
（ｂ）キセノン装填エコー源性リポソームを含む有効量の組成物を、前記対象に投与することと、を含む、対象における脳卒中を治療する方法。
（項目５６）
（ａ）キセノン装填エコー源性リポソームを含む有効量の第１の組成物を、前記対象に投与することと、
（ｂ）組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）を含む有効量の第２の組成物を、前記対象に投与することと、を含む、対象における血栓性脳卒中を治療する方法。
（項目５７）
前記ｔＰＡが、リポソーム中に含まれる、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ｔＰＡが、組み換えヒトｔＰＡである、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記第２の組成物が、キセノン装填エコー源性リポソームをさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
前記第１のまたは第２の組成物が、静脈内注入を介して、または動脈内注入を介して、静脈内、動脈内、頭蓋内投与される、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
超音波刺激を、前記対象に前記第１の組成物が前記リポソームからのガス放出を促進するのに有効な量で投与される後に適用することをさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目６２）
前記超音波刺激が、従来の超音波プローブまたは頚椎カラーの超音波装置によって適用される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記超音波刺激が、前記対象の首または頭に適用される、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記超音波刺激が、約１〜８ＭＨｚの間の周波数、および約０．１〜１．４の間の機械的指標で適用される、項目５６に記載の方法。
（項目６５）
前記第１の組成物の前記投与が、脳卒中発症の６時間以内である、項目５６に記載の方法。
（項目６６）
前記第１の組成物の前記投与が、脳卒中発症の４、３、２、または１時間以内である、項目５６に記載の方法。
（項目６７）
前記対象が、ヒトである、項目５６に記載の方法。
（項目６８）
前記第２の組成物の前記投与が、前記第１の組成物の投与の約２、３、４、５、６、７、または８時間後に投与される、項目５６に記載の方法。
（項目６９）
前記第１または第２の組成物がさらなる治療剤を含む、項目５６に記載の方法。
（項目７０）
前記さらなる治療剤が、Ｈ２ＳまたはＨ２装填エコー源性リポソームを含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記第１の組成物を投与することが、溶液中で凍結乾燥したリポソームを懸濁させ、前記溶液を前記対象に投与することを含む、項目５６に記載の方法。
（項目７２）
前記第１の組成物を投与することが、凍結リポソーム懸濁液を解凍し、前記懸濁液を前記対象に投与することを含む、項目５６に記載の方法。
（項目７３）
前記第１または第２の組成物が、凍結保護剤をさらに含む、項目５６に記載の方法。
（項目７４）
前記凍結保護剤が、マンニトールである、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記第１の生成物の前記リポソームが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスホエタノールアミン（ＰＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）、またはコレステロールを含む、項目５６に記載の方法。
（項目７６）
前記リポソームが、少なくとも１つのＰＣ、ＰＥ、負に帯電した脂質、ＰＥＧ化脂質、およびコレステロール分子を含む、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
（ａ）前記ＰＣが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、または卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）を含むか、
（ｂ）前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥを含むか、または
（ｃ）前記ＰＧが、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）を含むか、である、項目７５に記載の方法。
（項目７８）
前記リポソームが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、およびコレステロールを含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記リポソームが、ＤＰＰＣ、ＥＰＣ、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、コレステロール、およびキセノンから本質的になる、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記第１の生成物の前記リポソームが０．８〜１０ミクロンの平均サイズを有する、項目５６に記載の方法。
（項目８１）
前記対象が血栓性脳卒中と診断されている、項目５６に記載の方法。
（項目８２）
キセノン装填エコー源性リポソーム、およびｔＰＡを含む、薬学的組成物。
（項目８３）
前記ｔＰＡが、リポソーム中に含まれる、項目８２に記載の組成物。
（項目８４）
前記ｔＰＡが、組み換えヒトｔＰＡである、項目８２に記載の組成物。
（項目８５）
Ｘｅ装填エコー源性リポソーム、およびＨ２ＳまたはＨ２で装填されたリポソームを含む、薬学的組成物。
（項目８６）
前記ガスが、前記組成物中の別個のリポソーム中に含まれる、項目８５に記載の組成物。
（項目８７）
前記ガスが、同一のリポソーム中に含まれる、項目８５に記載の組成物。
（項目８８）
Ｘｅ、Ｈ２Ｓ、およびＨ２で装填されたリポソームを含む、項目８５に記載の組成物。
（項目８９）
前記リポソームが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスホエタノールアミン（ＰＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）、またはコレステロールを含む、項目８２または８５に記載の組成物。
（項目９０）
前記リポソームが、少なくとも１つのＰＣ、ＰＥ、負に帯電した脂質、ＰＥＧ化脂質、およびコレステロール分子を含む、項目８９に記載の組成物。
（項目９１）
（ａ）前記ＰＣが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、または卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）を含むか、
（ｂ）前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥを含むか、または
（ｃ）前記ＰＧが、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）を含むか、である、項目９０に記載の組成物。
（項目９２）
前記リポソームが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、およびコレステロールを含む、項目９１に記載の組成物。
（項目９３）
前記リポソームが、ＤＰＰＣ、ＥＰＣ、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、コレステロール、およびキセノンから本質的になる、項目９２に記載の組成物。
（項目９４）
Ｘｅ装填エコー源性リポソームを含む薬学的組成物であって、前記リポソームが（１）第１のＰＣ成分と、（２）第２のＰＣ成分と、（３）ＰＥＧ化脂質成分と、（４）ＰＧ成分と、（５）コレステロール成分と、からなり、前記成分が約３０〜６０：１０〜３０：５〜１５：５〜１５：１０〜２０の割合でそれぞれ存在する、薬学的組成物。
（項目９５）
前記成分が約４０〜５０：２０〜３０：５〜１０：５〜１０：１０〜２０の割合でそれぞれ存在する、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
（ａ）前記第１のＰＣ成分が、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）であるか、
（ｂ）前記第２のＰＣ成分が、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）であるか、
（ｃ）前記ＰＥＧ化脂質成分が、ＰＥＧ２０００−ＤＰＰＥであるか、または
（ｄ）前記ＰＧ成分が、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）を含むか、である、項目９５に記載の組成物。
（項目９７）
前記組成物が、凍結保護剤をさらに含む、項目８２、８５、または９４のいずれかに記載の組成物。
（項目９８）
前記凍結保護剤が、マンニトールである、項目９７に記載の組成物。
（項目９９）
前記リポソームが０．４〜１０ミクロンの平均サイズを有する、項目８２、８５、または９４のいずれかに記載の組成物。
（項目１００）
前記組成物が、凍結乾燥される、または凍結される、項目８２、８５、または９４のいずれかに記載の組成物。
本発明の他の目的、特性および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるため、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好適な実施形態を示すが、例示説明のみの目的でのみ与えられることが理解されるべきである。