【手続補正書】
【提出日】平成28年2月12日(2016.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014524482.tif 000001
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１とＲ２が相互に連結して−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が一緒に窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化２】
2014524482.tif 000002
〔式中、
ＸはＮ又はＯであり、Ｒ１８はＨ又は非置換フェニルである。〕
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１はＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、
Ｒ３は以下の式から選択され、
【化３】
2014524482.tif 000003
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０はＨであり、
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）であるか、又は、
Ｒ３及びＲ５は窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化４】
2014524482.tif 000004
式中、
Ｒ１１及びＲ１２はＨ、ハロ、及びＣ１−６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非置換フェニル又はＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニル、又は非置換ベンジルであり、
Ｒ１４及びＲ１５はＨ及びハロからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１９はＨである。〕。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２が相互に連結されて、−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化５】
2014524482.tif 000005
〔式中、
ＸがＮ又はＯであり、Ｒ１８が存在しないか、又はＨ又は非置換フェニルである。〕
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１はＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、
Ｒ３が以下の式から選択され、
【化６】
2014524482.tif 000006
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０がＨである。〕、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’がＨ又はＣ１−６アルキルであり、及び
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）であるか、又は
Ｒ１及びＲ５が窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化７】
2014524482.tif 000007
〔式中、
Ｒ１１及びＲ１２はＨ、ハロ、及びＣ１−６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
ＹがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非置換フェニル又はＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニル、又は非置換ベンジルであり、
Ｒ１４及びＲ１５がＨ及びハロからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１９がＨである。〕、及び
その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−エチレン−Ｏ−から選択され、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれメチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化８】
2014524482.tif 000008
〔式中、
ＸがＮ又はＯであり、Ｒ１８が存在しないか、又は非置換フェニルである。〕、
Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＭｅ、又はＯＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２が相互に連結されて、−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、
Ｒ３が以下の式から選択され、
【化９】
2014524482.tif 000009
〔式中、
Ｒ２０がＨである。〕、
Ｒ４がＭｅであり、
Ｒ４’がＨ又はＭｅであり、
Ｒ５がＨであるか、又は
Ｒ３及びＲ５が窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化１０】
2014524482.tif 000010
〔式中、
Ｒ１１及びＲ１２がＨ、Ｃｌ、及びＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
ＹがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１３がＨ、Ｍｅ、シクロヘキシル、非置換フェニル又はＣＦ３で置換したフェニル、又は非置換ベンジルであり、
Ｒ１４及びＲ１５がＨ及びＣｌからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１９がＨである。〕、及び
その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１１】
2014524482.tif 000011
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１とＲ２が相互に連結して−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が一緒に窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化１２】
2014524482.tif 000012
〔式中、
ＸはＮ又はＯであり、Ｒ１８はＨ又は非置換フェニルである。〕
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１はＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、
Ｒ３が以下の式から選択され、
【化１３】
2014524482.tif 000013
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｎが１〜４である。〕、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’がＨ又はＣ１−６アルキルであり、及び
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）である
〔但し、ｎが１であり、Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシである場合、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキル、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、Ｒ２がＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシである場合、Ｒ１はＣ１−６ハロアルキル、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−である。〕。
【請求項５】
ｎ＝１である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝２〜４である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１、４〜６のいずれか記載の化合物：
【化１４】
2014524482.tif 000014
〔式中、Ｒ４’がＨである。〕。
【請求項８】
式ＩＩａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１５】
2014524482.tif 000015
〔式中、
Ｒ１がハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯＨであり、
Ｒ２がＨ、ハロ又はＣ１−６ハロアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が相互に連結されて−Ｏ−メチレン−Ｏ−基を形成し、
Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４がＣ１−６アルキルである。〕。
【請求項９】
Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＯＨであり、
Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３であるか、又はＲ１及びＲ２が相互に連結されて−Ｏ−エチレン−Ｏ−基を形成し、
Ｒ３がＣＦ３であり、又は
Ｒ４がメチルである、並びにその薬学的に許容可能な塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８に記載の化合物
：
【化１６】
2014524482.tif 000016
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項８に記載の通りである。〕。
【請求項１１】
以下の化合物群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１７】
2014524482.tif 000017
【化１８】
2014524482.tif 000018
【化１９】
2014524482.tif 000019
【化２０】
2014524482.tif 000020
【化２１】
2014524482.tif 000021
【化２２】
2014524482.tif 000022
【化２３】
2014524482.tif 000023
【化２４】
2014524482.tif 000024
【化２５】
2014524482.tif 000025
【化２６】
2014524482.tif 000026
【化２７】
2014524482.tif 000027
【化２８】
2014524482.tif 000028
【化２９】
2014524482.tif 000029
【化３０】
2014524482.tif 000030
【化３１】
2014524482.tif 000031
。
【請求項１２】
前記化合物は以下の化合物群から選択される、請求項１１に記載の化合物：
【化３２】
2014524482.tif 000032
。
【請求項１３】
以下の化合物である、請求項１１に記載の化合物
【化３３】
2014524482.tif 000033
。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化３４】
2014524482.tif 000034
〔式中、
【数１】
2014524482.tif 000035
は、単結合であり、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、非置換ベンジル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したベンジルであり、
Ｒ２はＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の環を形成し、
【化３５】
2014524482.tif 000036
式中、
ＸはＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、又は非置換フェニル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ハロ、又はＣ１−６ハロアルコキシである。〕。
【請求項１５】
【数２】
2014524482.tif 000037
が、単結合であり、
Ｒ１がイソブチル、ベンジル、又はクロロ、メチル、若しくはＣＦ３で置換したベンジルであり、
Ｒ２がＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の式の環を形成し、
【化３６】
2014524482.tif 000038
〔式中、
ＸがＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４が存在しないか、又はＨ、イソプロピル、又は非置換フェニルである。〕、
Ｒ３がオルト−Ｍｅ、メタ−Ｍｅ、パラ−Ｍｅ、パラ−Ｆ、パラ−ＯＣＦ３、又は
その薬学的に許容可能な塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化３７】
2014524482.tif 000039
【化３８】
2014524482.tif 000040
【化３９】
2014524482.tif 000041
【化４０】
2014524482.tif 000042
。
【請求項１７】
前記化合物は以下の化合物群から選択される、請求項１６に記載の化合物：
【化４１】
2014524482.tif 000043
。
【請求項１８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化４２】
2014524482.tif 000044
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１とＲ２が相互に連結して−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が一緒に窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化４３】
2014524482.tif 000045
〔式中、
ＸはＮ又はＯであり、Ｒ１８はＨ又は非置換フェニルである。〕
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はハロ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１はハロ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、
Ｒ３が以下の式から選択され、
【化４４】
2014524482.tif 000046
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｎが１である。〕、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’がＨ又はＣ１−６アルキルであり、及び
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）である。〕。
【請求項１９】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化４５】
2014524482.tif 000047
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ１とＲ２が相互に連結して−Ｏ−Ｃ１−２メチレン−Ｏ−基を形成し、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル又はベンジルであるか、又はＲ１６及びＲ１７が一緒に窒素とともに以下の式から選択される環を形成し、
【化４６】
2014524482.tif 000048
〔式中、
ＸはＮ又はＯであり、Ｒ１８はＨ又は非置換フェニルである。〕
ここで、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−から選択され、
Ｒ３が以下の式から選択され、
【化４７】
2014524482.tif 000049
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｎが１である。〕、
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４’がＨ又はＣ１−６アルキルであり、及び
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−４ハロアルキル）であるか、又はＹはＣＮ若しくはＮである。〕。
【請求項２０】
式ＶＩＩＩａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化４８】
2014524482.tif 000050
〔式中、
【数１】
2014524482.tif 000051
は、二重結合であり、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、非置換ベンジル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したベンジルであり、
Ｒ２はＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の環を形成し、
【化４９】
2014524482.tif 000052
式中、
ＸはＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４は存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、又は非置換フェニル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニルであり、
Ｒ３はハロである。〕。
【請求項２１】
式ＶＩＩＩｂを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２０に記載の化合物：
【化５０】
2014524482.tif 000053
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項２０に記載の通りである。〕。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩｃを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２０に記載の化合物：
【化５１】
2014524482.tif 000054
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項２０に記載の通りである。〕。
【請求項２３】
前記式ＶＩＩＩａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化５２】
2014524482.tif 000055
〔式中、
【数３】
2014524482.tif 000056
が、二重結合であり、
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、非置換ベンジル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したベンジルであり、
Ｒ２がＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の式の環を形成し、
【化５３】
2014524482.tif 000057
式中、
ＸがＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４が存在しないか、又はＨ、Ｃ１−６アルキル、又は非置換フェニル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６ハロアルキルで置換したフェニルであり、
Ｒ３がＣ１−４アルキル、又はＣ１−６ハロアルコキシである。〕、
（但し、以下の化合物のラセミ混合物を除く：
【化５４】
2014524482.tif 000058
)。
【請求項２４】
【数２】
2014524482.tif 000059
が、二重結合であり、
Ｒ１がイソブチル、ベンジル、又はクロロ、メチル、若しくはＣＦ３で置換したベンジルであり、
Ｒ２がＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が窒素とともに以下の式の環を形成し、
【化５５】
2014524482.tif 000060
〔式中、
ＸがＣＨ、Ｎ、又はＯであり、
Ｒ４が存在しないか、又はＨ、イソプロピル、又は非置換フェニルである。〕、
Ｒ３がオルト−Ｍｅ、メタ−Ｍｅ、パラ−Ｍｅ、パラ−ＯＣＦ３、又は
その薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＶＩＩＩｂを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の化合物：
【化５６】
2014524482.tif 000061
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項２３に記載の通りである。〕。
【請求項２６】
式ＶＩＩＩｃを有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の化合物：
【化５７】
2014524482.tif 000062
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項２３に記載の通りである。〕。
【請求項２７】
ニューロン細胞のアミロイドベータオリゴマー関連シナプス不全を治療するための、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、前記細胞中のアミロイドベータオリゴマー結合を阻害し、及び／又は前記細胞中の膜輸送欠損を阻害するのに有効な量で存在し、前記膜輸送効果が、可溶性アミロイドベータオリゴマーへの前記細胞の曝露に関連する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、前記細胞中で可溶性アミロイドベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する前記オリゴマー結合及びシナプス消失の両方を阻害するのに有効な量で存在する、請求項２７又は２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、可溶性アミロイドベータオリゴマー媒介性認知効果を阻害するのに有効な量で存在し、
前記認知効果が、認知低下の動物モデルで試験される認知低下、恐怖条件付けアッセイで試験される学習の低下、モリスの水迷路試験で試験される空間学習及び記憶の低下、及びアルツハイマー病の遺伝子組み換え動物モデルで試験される海馬系の空間学習及び記憶の低下からなる群から選択される、請求項２７〜２９のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物がシグマ２−受容体拮抗物質化合物であり、対象の長期残留記憶の抑制を阻害するのに有効な量で存在し、前記シグマ−２拮抗物質化合物が以下の追加的特性のうち１つ又は複数を有する、請求項２７に記載の医薬組成物：
（ａ）１つ又は複数の非シグマＣＮＳ受容体と比較して、少なくとも１０倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、又は少なくとも１００倍大きい親和性でシグマ−２受容体と選択的に結合し、前記化合物が２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満又は６０ｎＭ未満のＫｉでシグマ−２受容体と結合する、
（ｂ）ニューロン細胞中のＡベータオリゴマー結合又はシナプス消失を阻害し、前記消失がＡベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する、
（ｃ）中枢ニューロンにおける膜輸送異常を阻害し、前記異常が１つ又は複数のＡベータオリゴマーに対する前記細胞の曝露に関連する、
（ｄ）アミロイドベータオリゴマーが存在しない状態で、中枢ニューロン中の輸送又はシナプス数に影響しない。
【請求項３２】
アルツハイマー病の軽度の認知障害を治療するための、請求項２７の記載の医薬組成物。