【手続補正書】
【提出日】平成28年9月5日(2016.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同位体濃縮された式Iの化合物:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物;
【化１】
2015527396.tif 000001
(式中:
R1、R2、R3、R4、R5、及びR8は、各々独立に、(a)水素、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、もしくは3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R6、R7、及びR9は、各々独立に、(a)水素又は重水素であり;
R10は、(a) 重水素又は水素;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、もしくは3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R11は、(a)重水素、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、もしくはグアニジン;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、もしくは3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、重水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、もしくは3〜20個の環原子を有するヘテロシクリルであるか;又はR1b及びR1cの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、独立に、5〜20個の環原子を有するヘテロアリールもしくは3〜20個の環原子を有するヘテロシクリルを形成し;
Xは、O又はSであり;
mは、0、1、2、又は3の整数であり;
nは、1、2、又は3の整数であり;かつ
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14の整数であり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、及び3〜20個の環原子を有するヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、もしくは3〜20個の環原子を有するヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換された3〜20個の環原子を有するヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、及び5〜20個の環原子を有するヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、5〜20個の環原子を有するヘテロアリール、もしくは5〜20個の環原子を有するヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgの各々の対は、それらが結合しているN原子と一緒に、5〜20個の環原子を有するヘテロシクリルを形成する)。
【請求項２】
R11が水素又は重水素であり、かつ／又は、pが2、4、又は6である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式IIの構造を有する、請求項1又は2記載の化合物:又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物;
【化２】
2015527396.tif 000002
(式中、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、及びR11fは、各々独立に、水素又は重水素であり、
任意に、
(A) R11a及びR11bは水素であるか;
(B) R11a及びR11bは重水素であるか;
(C) R11c及びR11dは水素であるか;
(D) R11c及びR11dは重水素であるか;
(E) R11e及びR11fは水素であるか;又は
(F) R11e及びR11fは重水素である)。
【請求項４】
R1、R2、R3、R4、及びR5が、各々独立に、水素、重水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり、
任意に、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つが、ハロ、又は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;残りの3つが、水素又は重水素であり、
さらに任意に、R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの2つが、クロロ、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であり;残りの3つが、水素又は重水素である、
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
(G) R1が、水素であるか;
(H) R1が、重水素であるか;
(I) R2が、クロロであるか;
(J) R2が、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であるか;
(K) R1が、クロロであるか; 
(L) R1が、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であるか;
(M) R2が、水素であるか;
(N) R2が、重水素であるか;
(O) R4が、クロロであるか;
(P) R4が、メチル、-CH2D、-CHD2、又は-CD3であるか;
(Q) R3が、水素であるか;
(R) R3が、重水素であるか;
(S) R5が、水素であるか;
(T) R5が、重水素であるか;
(U) R6が、水素であるか;
(V) R6が、重水素であるか;
(W) R7が、水素であるか;
(X) R7が、重水素であるか;
(Y) R9が、水素であるか;
(Z) R9が、重水素であるか;
(AA) R8が、シアノ 又はニトロであるか;
(BB) R8が、シアノであるか;
(CC) R8が、-13CNであるか;
(DD) R8が、ニトロであるか;
(EE) R10が、水素であるか;
(FF) R10が、重水素であるか;
(GG) Xが、Oであるか;又は
(HH) Xが、Sである、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
mが1であり、かつ／又は、nが1又は2である、請求項1、2、4及び5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
下記のものからなる群から選択される請求項1記載の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び水和物:
【化３】
2015527396.tif 000003
2015527396.tif 000004
（ここで、任意に、該化合物は、4-(3,5-ジクロロ-2,4,6-トリジュウテリウムフェノキシ)-3-(3-オキソ-ピペラジン-1-スルホニル)-2,5,6-トリジュウテリウムベンゾニトリル、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物である）。
【請求項８】
下記のものからなる群から選択される請求項1記載の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び水和物:
【化４】
2015527396.tif 000005
2015527396.tif 000006
。
【請求項９】
前記化合物が、重水素濃縮及び／又は炭素-13濃縮されており、任意に、同位体濃縮されると指定された原子のうちの少なくとも1つが、約5％以上の同位体濃縮を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
塩酸塩である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、もしくは2以上の互変異性体の混合物;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含み、任意に、第二の治療剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項１２】
単一用量投与用に製剤化されており、任意に、経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化されており、さらに任意に、該経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象に、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又は請求項11又は12記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における、CCR3媒介性の疾患、障害、又は疾病、好酸球関連疾患、障害、又は疾病、好塩基球関連疾患、障害、又は疾病、肥満細胞関連疾患、障害、又は疾病、及び、炎症性疾患からなる群から選択される疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又は請求項11又は12記載の医薬組成物（ここで、任意に、該疾患、障害、又は疾病は、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植拒絶反応、再灌流傷害、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増加症、湿疹、COPD(慢性閉塞性肺障害)、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、及び心血管障害からなる群から選択される）。
【請求項１４】
前記化合物が、経口、非経口、又は局所投与され、かつ／又は、第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
CCR3受容体の接触を含むCCR3活性の調節のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用のための化合物又は請求項11又は12記載の医薬組成物。