【誤訳訂正書】
【提出日】平成28年8月29日(2016.8.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の発現が疑われるが脳卒中は発現しなかった対象について一過性脳虚血発作を発症したかを決定するための指標を提供する方法であって、該方法は、対象から採取した血液、血清または血漿試料中のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量を測定することを含み、一過性脳虚血発作の発症が疑われる対象は、検査用試料を採取する前の７２時間以内にＴＩＡの症状を示し、該対象は試料を採取した時点でＴＩＡの症状をもはや示していないことを特徴とする方法。
【請求項２】
該対象は、検査用試料を採取する前の２４時間以内にＴＩＡの症状を示していた、請求項１記載の方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、さらにＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ測定量を基準量と比較して該対象が一過性脳虚血発作を発症したか否かを決定するための指標を提供する、前記方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の方法であって、該ＴＩＡの発現が疑われる対象は、ＴＩＡの症状を示した対象である、前記方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の方法であって、前記指標は検査用試料を採取する前の７２時間以内に該対象がＴＩＡを発症したか否かを示すものである、前記方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の方法であって、前記指標は検査用試料を採取する前の２４時間以内に該対象がＴＩＡを発症したか否かを示すものである、前記方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法であって、該試料は、ＴＩＡの症状の終了後１時間以上後に対象から採取されたものである、前記方法。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法であって、
ａ．該基準量は、ＴＩＡを発症したとわかっている対象から採取した試料から算出され、かつ診断の対象から採取した試料中のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量が本質的に基準量と同じ、または基準量より多ければ、該対象は一過性脳虚血発作を発症したことを示し、かつ／または
ｂ．該基準量は、ＴＩＡを発症しなかったとわかっている対象から採取した試料から算出され、かつ診断の対象から採取した試料中のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量が基準量と本質的に同じ、または基準量より少なければ、該対象は一過性脳虚血発作を発症しなかったことを示す、
前記方法。
【請求項９】
請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法であって、該基準量は、算出された基準量であり、診断の対象から採取した試料中のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量が算出された基準量より多ければ、該対象は一過性脳虚血発作を発症したことを示しており、該試料中のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量が算出された基準量より少なければ、該対象は一過性脳虚血発作を発症しなかったことを示す、
前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法であって、該対象は心不全及び／または冠動脈不全を発症していない、前記方法。
【請求項１１】
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を診断するための、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の発症が疑われる対象から採取した血液、血清または血漿試料中でのＮＴ−ｐｒｏＡＮＰポリペプチド及び／またはＮＴ−ｐｒｏＡＮＰポリペプチドに特異的に結合する検出試薬の使用であって、該一過性脳虚血発作の発症が疑われる対象は、検査用試料を採取する前の７２時間以内にＴＩＡの症状を示しており、該対象は、試料を採取した時点でＴＩＡの症状をもはや示していない、前記使用。
【請求項１２】
請求項１１記載の使用であって、該対象は検査用試料を採取する前の２４時間以内にＴＩＡの症状を示していた、前記使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法または請求項１１または１２記載の使用であって、該対象はヒトである、前記方法または使用。
【請求項１４】
一過性脳虚血発作を診断する装置であって、該装置は、
（ａ）ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰポリペプチドの量を測定することができるＮＴ−ｐｒｏＡＮＰポリペプチドの検出試薬を備える分析部と、
（ｂ）分析部で測定した量を、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰの診断を確立するためのデータベースに保存された基準量と比較するアルゴリズムを実装したデータプロセッサを備える評価部であって、ここで、該基準量は、請求項８で定義したように対象から採取した血液、血清または血漿試料から算出され、かつ該アルゴリズムは請求項８で定義したアルゴリズムであり、該一過性脳虚血発作の発症が疑われる対象は、検査用試料を採取する前の７２時間以内にＴＩＡの症状を示しており、該対象は、試料を採取した時点でＴＩＡの症状をもはや示していない評価部、とを含む前記装置。
【請求項１５】
請求項１４記載の装置であって、該対象は検査用試料を採取する前の２４時間以内にＴＩＡの症状を示していた、前記装置。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
好ましくは、対象は急性脳虚血事象、特にＴＩＡの危険因子を有している。用語「急性脳虚血事象」については、本明細書の別の箇所で述べる。好ましい危険因子には、冠動脈不全、心不全、特に急性心不全、収縮期及び／または拡張期心不全、弁膜性心疾患、動脈高血圧症などがある。さらに危険因子としては糖尿病及び肥満がある。したがって、診断の対象は好ましくは少なくともこれら危険因子の１つを示す。特に診断の対象（及び基準対象、すなわち基準量が算出された対象）が冠動脈不全及び／または心不全を発症していることを想定している。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
この機能による分類は、米国心臓病学会及びアメリカ心臓協会による最近の分類によって補足される（J.Am.Coll.Cardiol.2001; 38; 2101-2113,2005年に改訂、J.Am.Coll.Cardiol.2005; 46; e1-e82を参照）。４段階のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄが記載されている。段階Ａ及び段階ＢはＨＦではないが、患者が「実際に」ＨＦを発症する前の初期段階にあると認定するのに役立つ。段階Ａ及び段階Ｂの患者は、ＨＦを発症する危険因子を持っていると定義しているとみなせばよい。例えば、冠動脈不全、高血圧症、糖尿病の患者でまだ左心室（ＬＶ）機能不全、肥大、または幾何学的な心室ひずみを示していなければ段階Ａとみなされる。兆候はないがＬＶ肥大及び／またはＬＶ機能不全が見られる患者の場合、段階Ｂとされる。潜在的な構造的心疾患と関連づけられるＨＦの症状を現在または過去に示した患者（ＨＦ患者の大部分）は段階Ｃとされ、難治性のＨＦを発症している患者は段階Ｄとされる。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
また基準対象（すなわちＴＩＡを発症したとわかっている対象、またはＴＩＡを発症しなかったとわかっている対象）が、急性脳虚血事象、特にＴＩＡに対する危険因子を有していることが好ましい。好ましい急性脳虚血事象、特にＴＩＡに対する危険因子には、冠動脈不全、心不全、特に急性心不全、収縮期及び／または拡張期心不全、弁膜性心疾患、動脈高血圧症などがある。さらに危険因子は糖尿病及び肥満である。したがって、基準対象は好ましくは少なくともこれら危険因子の１つを示している。好ましくは、基準対象は冠動脈不全を発症している。より好ましくは、基準対象は心不全を発症している。最も好ましくは、基準対象も診断の対象も、心不全を発症している。また、基準対象も診断の対象も急性心不全を発症していることが好ましい。これは特にＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ量を測定し、かつ本発明の方法の文脈でＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ量に対する比を算出する場合に当てはまる（本明細書の他の箇所を参照）。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６０】
ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量のみを測定する場合、基準対象も診断の対象も心不全または冠動脈不全を発症していないことが好ましい。
診断アルゴリズムとして以下の方法を用いる。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
好ましくは、診断の対象（及び基準対象）は急性脳虚血事象の危険因子を有する。好ましい危険因子には、冠動脈不全、心不全、特に急性心不全、収縮期及び／または拡張期心不全、弁膜性心疾患、動脈高血圧症などがある。さらに危険因子は糖尿病及び肥満である。したがって、診断の対象は好ましくはこれら危険因子の少なくとも１つを示している。特に診断の対象（及び基準対象、すなわち基準量が算出された対象）が冠動脈不全及び／または心不全を発症していると想定される。最も好ましくは、対象は心不全を発症している。好ましくは、同じことが基準対象にも当てはまる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
基準対象（すなわち、急性脳虚血事象を発症したとわかっている対象、または急性脳虚血事象を発症しなかったとわかっている対象）は、急性脳虚血事象の危険因子を有することが好ましい。急性脳虚血事象の好ましい危険因子は本明細書の上で開示しており、冠動脈不全、心不全、特に急性心不全、収縮期及び／または拡張期心不全、弁膜性心疾患、動脈高血圧症などがある。さらに危険因子は糖尿病及び肥満である。したがって、基準対象は好ましくはこれら危険因子の少なくとも１つを示す。好ましくは、基準対象は冠動脈不全を発症している。より好ましくは、基準対象は心不全を発症している。最も好ましくは、診断の対象も基準対象も、心不全を発症している。また好ましくは、診断の対象も基準対象も冠動脈不全を発症している。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
好ましくは、基準比が急性脳虚血事象の危険因子を有する対象、特に心不全または冠動脈不全を発症している対象から算出される場合、急性脳虚血事象を発症しなかったとわかっている対象（または対象群）から採取した試料から算出されるＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ量のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ量に対する好ましい基準比は、約１０〜約４０、より好ましくは約２０〜約４０、または約２０〜約３０である。さらにより好ましくは、急性脳虚血事象を発症しなかったとわかっている対象（または対象群）から採取した試料から算出される基準は、約４０、最も好ましくは約３０である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４１】
以下の対象群について血清試料中の生体指標のレベルを調べた。
健常な対象（ｎ＝１４９）
安定した冠動脈不全（coronary artery disease、CAD）の患者（すなわち、脳卒中が発達していることが多い患者、ｎ＝２３５）
心不全患者（ｎ＝６４）
ＴＩＡ患者（ｎ＝７９）
軽度及び重度脳卒中の患者（それぞれｎ＝６１及び１０８）
ＣＡＤ患者：合計２３５人の慢性動脈瘤患者（平均年齢６４歳、男性１４１人、女性９４人）を調べた。すべての患者について、血管造影法で冠動脈不全を確認した。血管の直径が５０％減少しているかどうかを基準に血管疾病１、２または３に分類した。心臓の機能を、超音波心臓検査法及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの測定により判断した。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４７】
また、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対する比を測定した。
比は以下のとおりあった（中央レベル、第一四分位数／第三四分位数）。
健常な対象          74(14/125)
CAD                  10(4/25)
非代償性心不全      10(4/18)
重度脳卒中        249(128/603)
軽度脳卒中        321(149/670)
TIA                524(204/905)
表から分かるように、比を求めることは利点がある。というのも、ｉ）脳卒中／ＴＩＡの危険因子を有する患者、すなわちＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが高レベルの冠動脈不全（ＣＡＤ）患者及び心不全（ＨＦ）患者とｉｉ）脳卒中またはＴＩＡを発症した患者とを区別することができるからである。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４９】
結論：
ＴＩＡは、しばしば重症の脳卒中の前に発症する場合があるため、その認識は重要である。ＴＩＡはわずか数分継続するのみであることが多く、ほとんどのＴＩＡは、脳に永久的な損傷を起こすことなく１時間以内に消散する。ＴＩＡの診断は次のことから困難を伴う。ｉ）ＴＩＡはその発生部位により他の様々な障害と似ている、ｉｉ）患者が症状の判断のために診察を受けても、もはや症状が示されておらず、これが最終診断を困難にしている。ＴＩＡは、全身性高血圧症、冠動脈不全、発端が異なる心不全など心疾患の既往歴を有する患者で発達することが多い。本研究によれば、驚くべきことに、心不全において放出されると知られているＮＴ−ｐｒｏＡＮＰが、脳卒中において非常に上昇すること、またＴＩＡ患者のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰレベルが、進行性心不全患者及び非代償性心不全患者よりも高くなることがわかった。ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ／ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ比はまた、この目的のために、特に心不全患者に安全に用いることができる。