【手続補正書】
【提出日】平成28年7月21日(2016.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを測定し、それによって、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤に反応する可能性の上昇を予測するステップを含む、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための、血液悪性疾患に罹患している対象の選択を補助する方法。
【請求項２】
表１の任意の３つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
表１の任意の４つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１が含まれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
表１の任意の６つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも６つのバイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１の発現レベルを測定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤が、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
血液悪性疾患が、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための、血液悪性疾患に罹患している対象の選択を補助する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを測定し、選択された対象由来の生物試料において、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していることが、選択された対象に治療有効量のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を選択的に投与すべきであることを示すステップ、または
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを測定し、選択された対象由来の生物試料において、表１に挙げられる１つまたは複数のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していないことが、選択された対象にＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与すべきであることを示すステップ
のいずれかを含む、方法。
【請求項１１】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１が含まれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１が含まれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための、血液悪性疾患に罹患している対象の選択を補助する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含み、
表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されている選択された対象が、治療有効量のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を選択的に投与すべき選択された対象であることを示し、または
表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していない生物試料が、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与すべき選択された対象であることを示す、
のいずれかである、方法。
【請求項１５】
測定されるバイオマーカーの発現が、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１が含まれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための、血液悪性疾患に罹患している対象の選択を補助する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定し、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されている選択された対象が、治療有効量のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための対象であることを示すステップと、
測定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップと
を含む、方法。
【請求項１９】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１およびＣＩＳＨが含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１が含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１が含まれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための、血液悪性疾患に罹患している対象の選択を補助する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定し、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されている選択された対象に由来する生物試料が、選択された対象にＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を投与すべきであることを示す、方法。
【請求項２４】
治療用量の（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩が、血液悪性疾患に罹患している対象に投与されているかを判定するのを補助する方法であって、対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを測定するステップであって、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩の投与後に、生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現が減少している場合、治療用量の（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩が投与されたことが予測される、方法。
【請求項２５】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤が、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１０から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
試料中の表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するための複数の薬剤、および使用説明書を含むための、キット。
【請求項２７】
ａ）患者に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定し、表１の２つ以上のバイオマーカーの発現レベルの上昇が、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療に患者が反応する可能性の上昇を示すステップと、
ｂ）測定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップとを含む、
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤に対する患者の反応性を予測するための伝達可能な形態の情報の作成を補助するための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例４：ヒト血液悪性疾患における遺伝子シグネチャーの検査
４遺伝子シグネチャーを、約７，２００個のヒト血液癌試料を含む遺伝子発現プロファイルの大きなコレクションに適用した。急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、ＭＤＳを伴う急性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性（prolymphoctic）白血病、慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、菌状息肉腫  セザリー症候群、骨髄異形成症候群、ＭＤＳ、および前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫を含むＡＬＬ試料は、正のシグネチャースコアを有するのに対し、Ｔ細胞リンパ腫白血病、未分化大細胞リンパ腫、非特定型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫（Burkett lymphoma）、慢性のリンパ球性白血病およびリンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ＮＫ  Ｔ細胞リンパ腫、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、ならびにＴ細胞リンパ芽球性白血病などの適応症は、低い（負の）シグネチャースコアを示す。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを測定し、それによって、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤に反応する可能性の上昇を予測するステップを含む、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法。
［２］  表１の任意の３つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、上記［１］に記載の方法。
［３］  表１の任意の４つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、上記［１］に記載の方法。
［４］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ  ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１が含まれる、上記［３］に記載の方法。
［５］  表１の任意の６つのバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、上記［１］に記載の方法。
［６］  少なくとも６つのバイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、上記［５］に記載の方法。
［７］  ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１の発現レベルを測定するステップを含む、上記［１］に記載の方法。
［８］  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤が、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩である、上記［１］から［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  血液悪性疾患が、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、上記［１］から［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
選択された患者において、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、選択された患者に治療有効量のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を選択的に投与するステップ、または
試料において、表１に挙げられる１つまたは複数のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していないことに基づいて、選択された対象にＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与するステップ
のいずれかを含む、方法。
［１１］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ  ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１が含まれる、上記［１０］に記載の方法。
［１２］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、上記［１０］に記載の方法。
［１３］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１が含まれる、上記［１０］に記載の方法。
［１４］  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
選択された患者において、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、選択された患者に治療有効量のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を選択的に投与するステップ、または
試料において、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していないことに基づいて、選択された対象にＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤ではない治療有効量の阻害剤を選択的に投与するステップ
のいずれかとを含む、方法。
［１５］  測定されるバイオマーカーの発現が、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ  ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１である、上記［１４］に記載の方法。
［１６］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、上記［１４］に記載の方法。
［１７］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１が含まれる、上記［１４］に記載の方法。
［１８］  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップと、
その後に、選択された患者において表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されていることに基づいて、治療有効量のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のための対象を選択し、測定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップと
を含む、方法。
［１９］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１およびＣＩＳＨが含まれる、上記［１８］に記載の方法。
［２０］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ  ＳＯＣＳ２、およびＩＤ１が含まれる、上記［１８］に記載の方法。
［２１］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、およびＥＰＯＲが含まれる、上記［１８］に記載の方法。
［２２］  バイオマーカーに、ＰＩＭ１、ＣＩＳＨ、ＳＯＣＳ２、ＩＤ１、ＬＣＮ２、ＥＰＯＲ、およびＥＧＲ１が含まれる、上記［１８］に記載の方法。
［２３］  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療のために、血液悪性疾患に罹患している対象を選択する方法であって、
選択された患者にＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を投与するステップを含み、前記選択された患者に由来する試料は、表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルが上昇していると判定されている、方法。
［２４］  治療用量の（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩が、血液悪性疾患に罹患している対象に投与されているかを判定する方法であって、対象に由来する生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを測定するステップであって、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩の投与後に、生物試料中の表１に挙げられる少なくとも２つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡ発現が減少している場合、治療用量の（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩が投与されたことが予測される、方法。
［２５］  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤が、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルまたは薬学的に許容されるその塩である、上記［１］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］  試料中の表１に挙げられる２つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するための複数の薬剤、および使用説明書を含むための、キット。
［２７］  ａ）表１の２つ以上のバイオマーカーの発現レベルの上昇に基づいて、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤を用いた治療に患者が反応する可能性の上昇を判定するステップと、
ｂ）判定するステップの結果を、伝達に使用するための有形媒体または無形媒体の形態に記録するステップとを含む、
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤に対する患者の反応性を予測するために伝達可能な形態の情報を作成するための方法。