(57)【要約】      （修正有）【課題】神経因性疼痛やリウマチ性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬として有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩[式中、Ｒ1は、メチル等、Ｒ2は、Ｈ、Ｚは、下記式(Ａ)〜(Ｄ）を示す。]2013028537.tif 000038【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2013028537.tif 000036
[式中、
Ｒ1は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
Ｚは、下記式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)または(Ｄ)で表される基：
【化２】
2013028537.tif 000037
{各式中、ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、
Ｒ3は、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ3〜６シクロアルキルで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか、或いは、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８、−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ９または−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ４は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ５は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ６は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜６シクロアルキルまたはハロゲンで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか、或いは、Ｃ３〜1０アルキル基、Ｃ３〜1０アルケニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ７は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキルまたはハロゲンで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか、或いは、Ｃ６〜12アルキル基、Ｃ６〜12アルケニル基またはＣ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基を示し、
Ｒ８およびＲ８８は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、またはＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜７アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ９は、Ｃ6〜12アルキル基またはＣ6〜12アルケニル基を示す。}を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、同一または相異なって１または２の整数を示す請求項１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、共に２である請求項２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Ｒ3が、アリール基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ3〜６シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いは−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ４が、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を示し、
Ｒ５が、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を示し、
Ｒ６が、Ｃ３〜1０アルキル基またはＣ３〜1０アルケニル基を示す請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Ｒ７が、Ｃ3〜8シクロアルキル基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ８およびＲ８８は、同一または相異なって、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ２〜６アルケニル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜５アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ９は、Ｃ7〜9アルキル基またはＣ7〜9アルケニル基を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚが式(Ａ)で表される請求項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが式(Ｂ)で表される請求項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚが式(Ｃ)で表される請求項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが式(Ｄ)で表される請求項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル基を示す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子を示す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疼痛および炎症の治療薬として有用なＮ−ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、鎮痛薬としてはモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬とＮＳＡＩＤｓ（Non-Steroidal  Anti-Inflammatory  Drugs）等の非麻薬性鎮痛薬が主として用いられている。しかしながら、麻薬性鎮痛薬は、耐性、依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されている。また、ＮＳＡＩＤｓも激痛には有効ではないうえに、長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生するなど問題を有している。それゆえ、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対しては未だ満足度の高い鎮痛薬は見いだされておらず、それらに有効な治療薬の開発も期待されている。
【０００３】
カプサイシン；（Ｅ）−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドはトウガラシ属植物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなく、鎮痛作用や抗炎症作用を有していることが知られている。また、カプサイシンの幾何異性体であるシバミド；（Ｚ）−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドも鎮痛作用を有することが知られている。カプサイシンは、一次求心性感覚神経（主にＣ線維：カプサイシン感受性神経）に存在する特殊な受容体に特異的に作用することによって、鎮痛作用や抗炎症作用を発現するが、強烈な刺激性（痛み）を有することもよく知られている。近年、この受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）と名づけられた［非特許文献１］。その後、本受容体はＴＲＰ（transient  receptor  potential）スーパーファミリーのＴＲＰＶに分類され、ＴＲＰＶ１と呼ばれている［非特許文献２］。
【０００４】
ＴＲＰＶ１はそのアミノ酸配列から６回膜貫通領域を有するＣａ２＋透過性の高いカチオンチャンネルであると考えられており、カプサイシン様化合物だけではなく、熱や酸等の刺激によっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上のＴＲＰＶ１に作用すると、そのカチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極されサブスタンスＰ等の神経ペプチドの遊離等が起こり、痛みが惹起される。このような痛み刺激物質であるカプサイシンが、糖尿病性神経障害やリウマチ性関節炎等の痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサイシンによる持続的なＴＲＰＶ１カチオンチャンネル開口の結果として、感覚神経が痛み刺激に対して不応答になる（脱感作）ためと理解されている［非特許文献３］。
【０００５】
そこで、カプサイシン様化合物（ＴＲＰＶ１アゴニスト）が、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性感覚神経の脱感作）に基づいて鎮痛効果を発現できると考えられ、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛をはじめリウマチ性関節炎や変形性関節炎等種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
【０００６】
米国ではカプサイシンがクリームの形態で鎮痛薬として販売されている。しかし、このクリームは、初期刺激痛が強いという問題がある。従って、特に、神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬として、カプサイシン様の薬効機序を有し、十分な鎮痛効果とともに刺激性の弱い化合物の開発が望まれている。
【０００７】
また、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は、一次求心性感覚神経（Ｃ線維）の関与する病態であるそう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群の治療薬としても有用であると考えられている。
【０００８】
さらに、カプサイシンはアドレナリンの分泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告されていることから［非特許文献４］、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は肥満の治療薬としても有用であると考えられている。また、糖尿病ラットをカプサイシンで処置することによって、インスリン抵抗性を改善することが報告されていることから［非特許文献５］、糖尿病治療薬としても有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Nature, 389, 816 (1997)
【非特許文献２】Annu. Rev. Neurosci., 24, 487 (2001)
【非特許文献３】Pharmacol. Rev., 51, 159 (1999)
【非特許文献４】Pharmacol. Rev., 38, 179 (1986)
【非特許文献５】Eur .J .Endocrinol., 153, 963, (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬または予防薬として有用な、十分な鎮痛作用を有するとともに刺激性の低い化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、Ｎ−ベンジルアミド誘導体、即ち、下記式（Ｉ）で表される化合物が、強い鎮痛作用を有するが、刺激性は低いことを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、以下の発明を提供するものである。
項１：  下記式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2013028537.tif 000002
【００１３】
[式中、
Ｒ1は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
Ｚは、下記式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)または(Ｄ)で表される基：
【００１４】
【化２】
2013028537.tif 000003
【００１５】
{各式中、ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、
Ｒ3は、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ3〜６シクロアルキルで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか、或いは、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８、−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ９または−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ４は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ５は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ６は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜６シクロアルキルまたはハロゲンで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか、或いは、Ｃ３〜1０アルキル基、Ｃ３〜1０アルケニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ７は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキルまたはハロゲンで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示すか、或いは、Ｃ６〜12アルキル基、Ｃ６〜12アルケニル基またはＣ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基を示し、
Ｒ８およびＲ８８は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、またはＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜７アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ９は、Ｃ6〜12アルキル基またはＣ6〜12アルケニル基を示す。}を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩。
【００１６】
項２：  式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、同一または相異なって１または２の整数を示す項１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項３：  式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、共に２である項２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項４：  式（Ｉ）において、Ｒ3が、アリール基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ3〜６シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いは−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８を示し、
Ｒ４が、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を示し、
Ｒ５が、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７を示し、
Ｒ６が、Ｃ３〜1０アルキル基またはＣ３〜1０アルケニル基を示し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８８は項１に記載の定義と同じである項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００１７】
項５：  式（Ｉ）において、Ｒ７が、Ｃ3〜8シクロアルキル基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ８およびＲ８８は、同一または相異なって、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ２〜６アルケニル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜５アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ９は、Ｃ7〜9アルキル基またはＣ7〜9アルケニル基を示す項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項６：  Ｚが式(Ａ)で表される項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項７：  Ｚが式(Ｂ)で表される項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項８：  Ｚが式(Ｃ)で表される項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項９：  Ｚが式(Ｄ)で表される項１〜５いずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項１０：  式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル基を示す、項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
【００１８】
項１１：  式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子を示す、項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
項１２：  活性成分として項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項１３：  項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
項１４：  項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする鎮痛薬または抗炎症薬。
項１５：  項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩と、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬及び抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤とを備える医薬。
【００１９】
項１６：  活性成分として項１５記載の医薬を含有する医薬組成物。
【００２０】
項１７：  項１５記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱い化合物を提供できるので、鎮痛薬および抗炎症薬、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を提供することができる。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛・炎症が挙げられる。
さらには、本発明によれば、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の治療剤または予防剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の式（Ｉ）で表される化合物について、さらに説明する。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。即ち、「本発明の化合物」には、上記式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および／または溶媒和物が含まれる。
【００２５】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００２６】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００２７】
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1〜4アルキル基」または「Ｃ1〜6アルキル」とは炭素原子数が１〜４または１〜６の基を意味する。その具体例としては、「Ｃ1〜4アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が、「Ｃ1〜6アルキル」としては、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。そのほか、たとえば、「Ｃ6〜12アルキル基」としては、ヘキシル、イソヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。該アルキル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。
【００２８】
「アルケニル基」とは、二重結合を少なくとも１個有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ2〜6アルケニル」とは二重結合を少なくとも１個有する、炭素原子数が２〜６の不飽和の炭化水素基を意味する。その具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−メチル−１−ペンテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。そのほか、たとえば、「Ｃ6〜12アルケニル基」としては、４−メチル−３−ペンテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、５−ヘキセニル、３−エチル−ペンテニル、３−オクテニル等が挙げられる。該アルケニル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。また、該アルケニル基が含有する二重結合の数は、１個であってもよい。また、２個であってもよい。
【００２９】
「シクロアルキル基」とは、単環式飽和炭化水素基を意味し、例えば「Ｃ3〜8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８の単環式飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。「Ｃ3〜６シクロアルキル基」も同様である。
【００３０】
「Ｃ3〜8シクロアルケニル基」とは、二重結合を１〜２個有する炭素原子数が３〜８の単環式不飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、例えば、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロペンテニル基、２，４−シクロヘキサジエニル基等が挙げられる。該シクロアルケニル基が含有する二重結合の数は、１個が好ましい。
【００３１】
「アリール基」とは、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニルが好ましい。同様に「アリールカルボニル基」とは、フェニルカルボニルまたはナフチルカルボニルを意味する。
【００３２】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子並びに１〜１２個の炭素原子からなる１〜３環性の不飽和の複素環式基を意味し、それぞれの環は３〜８員環である。その具体例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル等が挙げられる。「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示できる。
また、「Ｃ1〜４アルキルカルボニル」における炭素原子数は直後に続く基または部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ1〜４はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ1アルキルカルボニル」とはアセチルに該当する。よって、「Ｃ1〜4アルキルカルボニル基」の具体例としては、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
【００３３】
「アルキルで置換されたシクロアルキル基」としては、上記シクロアルキル基の１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは１〜４個）の水素原子が上記記載のアルキルで置換されたものをいう。具体的には、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、３，５−ジメチルシクロヘキシル、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル、４，４−ジエチルシクロヘキシル、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル、４−ブチルシクロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−t-ブチルシクロヘキシル等が挙げられる。アルキルで置換された以下の各置換基：シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基も同様である。
【００３４】
また、「アルケニルで置換されたシクロアルキル基」とは、上記シクロアルキル基の１または２個以上（例えば、１〜２個、好ましくは１個）の水素原子が上記アルケニルで置換されたものをいう。具体的には、２−エテニルシクロヘキシル、３−エテニルシクロヘキシル、４−エテニルシクロヘキシル、２−（１−プロペニル）シクロヘキシル、３−（１−プロペニル）シクロヘキシル、４−（１−プロペニル）シクロヘキシル、２−イソプロペニルシクロヘキシル、３−イソプロペニルシクロヘキシル、４−イソプロペニルシクロヘキシル、４−（１−ブテニル)シクロヘキシル、４−（２−ブテニル)シクロヘキシル、４−（１−イソブテニル)シクロヘキシル等が挙げられる。アルケニルで置換された以下の各置換基：シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基も同様である。
【００３５】
また、「シクロアルキルで置換されたアリール基」とは、上記アリール基の１または２個以上(例えば、１〜３個、好ましくは、１個)の水素原子がシクロアルキルで置換されたものをいう。具体的には、２−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、２−シクロブチルフェニル、４−シクロブチルフェニル、２−シクロペンチルフェニル、４−シクロペンチルフェニル、２−シクロヘキシルフェニル、４−シクロヘキシルフェニル等が挙げられる。シクロアルキルで置換された以下の各置換基：シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基も同様である。
【００３６】
「ハロゲンで置換されたアリール基」とは、上記アリール基の１または２個以上(例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個)の水素原子がハロゲンで置換されたものをいう。具体的には、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル等が挙げられる。ハロゲンで置換された以下の各置換基：シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基も同様である。
なお、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基の水素原子が複数の置換基で置換される場合、それら置換基は同一であってもよく、また異なっていてもよい。これら具体例は、上記の例示を適宜組み合わせたものが例示できる。
【００３７】
「Ｃ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基」の具体例としては、４−シクロプロピルブチル、３−シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ３〜７アザシクロアルキル基」とは、窒素原子を一つ含み、炭素原子を３個〜７個含む単環式の飽和炭化水素基で表される基であって、具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルが例示できる。また、１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ３〜７アザシクロアルキル基としては、３−ブチルアゼチジニル、４−プロピルピペリジニル、４−ｔ−ブチルピペリジニル等が例示できる。
【００３９】
本発明の化合物（Ｉ）における各基は、以下のものが例示できる。
【００４０】
Ｒ1は、メチル基または水素原子、好ましくはメチル基である。Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、好ましくは、水素原子である。
【００４１】
ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２又は３の整数を示し、好ましくは、１または２、より好ましくは、共に１または２の整数を示すか、または一方が１で他方が２を示す。特に好ましくは、共に２である。
【００４２】
式(Ａ)におけるＲ3は、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ3〜６シクロアルキルで、置換可能な位置にて置換されていてもよく、たとえば、同一又は相異なった１個〜５個の上記置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いは、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８、−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ９または−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＲ８Ｒ８８を示す。これらＲ3の中で、より好ましくは、アリール基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ3〜６シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８である。
【００４３】
式(Ｂ)におけるＲ４は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８を示す。これらＲ４の中で、より好ましくは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７である。
【００４４】
式(Ｃ)におけるＲ５は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８を示す。これらＲ５の中で、より好ましくは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７である。
式(Ｄ)におけるＲ６は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜６シクロアルキルまたはハロゲンで、置換可能な位置にて置換されていてもよく、たとえば、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いはＣ３〜1０アルキル基、Ｃ３〜1０アルケニル基、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ８８を示す。これらＲ６の中で、より好ましくは、Ｃ３〜1０アルキル基またはＣ３〜1０アルケニル基である。
【００４５】
上記各Ｒ３〜Ｒ６におけるＲ７は、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキルまたはハロゲンで、置換可能な位置にて置換されていてもよく、たとえば、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いはＣ６〜12アルキル基、Ｃ６〜12アルケニル基または、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ1〜６アルキル基を示す。これらＲ７の中で、より好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）である。
【００４６】
上記各Ｒ３〜Ｒ６におけるＲ８およびＲ８８は、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜７アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい）を示す。これらＲ８およびＲ８８の中で、より好ましくは、同一または相異なってＣ１〜６アルキル基またはＣ２〜６アルケニル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜５アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい）である。
Ｒ９は、Ｃ6〜12アルキル基またはＣ6〜12アルケニル基を示す。これらＲ９の中で、より好ましくは、Ｃ7〜9アルキル基またはＣ7〜9アルケニル基である。
【００４７】
本発明における好ましい化合物は、下記式（Ｉ’）
【００４８】
【化２】
2013028537.tif 000004
【００４９】
[式中、
Ｚ’は、下記式(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)で表される基：
【００５０】
【化３】
2013028537.tif 000005
【００５１】
{各式中、ｎおよびｍは、共に１または２の整数を示すか、または一方が１で他方が２を示し、
Ｒ3は、アリール基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ3〜６シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−Ｒ７または−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ８Ｒ８８であり、
Ｒ４は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ５は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７であり、
Ｒ７は、Ｃ3〜8シクロアルキル（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ８およびＲ８８は、同一または相異なってＣ１〜６アルキル基またはＣ２〜６アルケニル基を示すか、或いは、Ｒ８とＲ８８が一緒になって、Ｃ３〜５アザシクロアルキル基（該基は１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されてもよい）である。}を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩である。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。
【００５２】
Ｍｅ：メチル基、ｔ−：tert−、ｐ−：para−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００５３】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例または公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
【００５４】
下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００５５】
また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には反応終了後適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００５６】
アミノ基の保護基としては、例えば、アセチル、プロピオニルなどのアルキルカルボニル；ホルミル；フェニルカルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル；トリチル；フタロイル；トシルなどが用いられる。
【００５７】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなどのアルキル；フェニル；ベンジル；トリチル；シリルなどが用いられる。
【００５８】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル；tert-ブチル；アリル；メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等の置換メチル；エトキシエチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；トリチル；ベンジルなどのアラルキル；アセチル、プロピオニルなどのアルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾイル；ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル；シリル等が用いられる。
【００５９】
カルボニル基の保護は、カルボニル基をジメチルケタールやジエチルケタール等のアサイクリックケタールや１，３−ジオキソランや１，３−ジオキサン等のサイクリックケタールに変換させることによって行う。
式（I）の化合物の製法
【００６０】
【化４】
2013028537.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは項１に記載の定義と同じである。）
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物と式（III）の化合物との通常用いられる反応条件下でのアミド化反応によって製造することができる。式（III）の化合物は、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（II）の化合物と反応させてもよい。
【００６２】
式（III）の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００６３】
本反応は、式（III）の化合物を、縮合剤の存在下に式（II）の化合物と反応させてもよい。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、または、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬と組み合わせて用いることができる。
【００６４】
式（III）の化合物またはその反応性誘導体と式（II）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。なお、式（II）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
【００６５】
本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００６６】
また、式（II）の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Monatsh. Chem., 77, 54 (1947)、Tetrahedron Lett., 43, 4281 (2002)、J. Org. Chem., 53, 1064 (1988)、J. Org. Chem., 54, 3477 (1989)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００６７】
式（III）の化合物は、市販されているか、自体公知の方法、或いは、これに準じた方法により製造することができる。
【００６８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の製法
【００６９】
【化５】
2013028537.tif 000007
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは項１に記載の定義と同じであり、Ｐはアミノ基の保護基を示し、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等）を示す。）
【００７１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との通常用いられる反応条件下で製造することができる。
【００７２】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００７３】
式（VI）の化合物は、上述の製法におけるアミド化反応と同様にして式（II）の化合物と式（IV）の化合物を用いて式（V）の化合物を製造させた後、保護基（Ｐ）を脱保護することによって製造できる。式（IV）の化合物は、上述と同様、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（II）の化合物と反応させてもよい。
【００７４】
上記式（IV）の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J. Pharm. Sci., 71, 1214 (1982)、J. Med. Chem., 31, 613(1988) 等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００７５】
式（I−Ｂ）の化合物の製法
【００７６】
【化６】
2013028537.tif 000008
【００７７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは項１に記載の定義と同じであり、Ｐはアミノ基の保護基を示し、ＸおよびＹは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等）を示す。）
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（X）の化合物と式（XI）の化合物との通常用いられる反応条件下で上述にある式（Ｉ−Ａ）の化合物の製法に記載の条件等に従って製造することができる。
【００７８】
式（X）の化合物は、式（IV）の保護基（Ｐ）を脱保護することによって製造できる。
式（IV）の化合物は、式（II）の化合物を式（II’）で表される反応性誘導体に変換した後、式（VIII）の化合物と通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。
【００７９】
式（II’）の化合物と式（VIII）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００８０】
上記式（VIII）の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J. Heterocyclic Chem., 27, 1559 (1990)、J. Chem. Soc., 3634 (1959) 等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００８１】
Ｚが式（Ｃ）または式（Ｄ）で表される基の化合物の製造は、下記実施例に記載の方法や、Ｚが式（Ａ）および式（Ｂ）で表される基の化合物に記載の方法と同様にして合成できる。
【００８２】
本発明の化合物には、下記式（ＸII）で表される化合物またはその生理的に許容される塩も含まれ、式（Ｉ）と同様な有用性を有する。
【００８３】
【化７】
2013028537.tif 000009
【００８４】
｛式中、Ｒ1は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
Ｒ10は、アリール基（該基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個〜５個の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、
ｐは、０、１、２または３の整数を示す。｝
【００８５】
上記製法により得られる本発明の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離および精製することができる。また、光学異性体については、不斉中心を持つ出発原料を用いる等の不斉合成から誘導するか、キラルカラムの使用あるいは分別再結晶等の光学分割をしても誘導できる。シス体、トランス体等の幾何異性体は、合成上誘導することも可能であり、カラムを用いて分離することができる。本発明の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、塩の形で得られる場合もあるが、常法に従って本発明の化合物に変換することができる。一方、例えば、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する本発明の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００８６】
本発明の化合物並びにその生理的に許容される塩類およびその水和物若しくは溶媒和物は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱いので、経口投与だけでなく非経口、例えば経皮投与、局所投与、経鼻投与、膀胱内注射投与でも有効である。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として有用である。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛・炎症の治療剤または予防剤として有用である。さらには、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬としても有用である。
【００８７】
「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神経系に対する損傷またはこれにおける病理学的変化によって引き起こされる慢性疼痛であり、神経因性疼痛に関連し得るかまたは神経因性疼痛についての基礎を形成し得る。神経性疼痛としては、例えば、以下が挙げられる：糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、切断の外傷後疼痛（末梢性および／または中枢性感作（例えば、幻肢痛）を生じさせる損傷による神経損傷原因）、神経障害性の腰背部痛、癌、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷性傷害圧迫に起因する末梢神経損傷、腰背部または頚部の神経根障害痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギア、視床症候群、神経根裂離、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸後疼痛、栄養失調、またはウイルスもしくは細菌感染（例えば、帯状ヘルペスもしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−多発性神経障害痛）、あるいはそれらの組み合わせ、転移性浸潤、有痛脂肪症、上記以外の様々な中枢性および末梢性ニューロパシー、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態、およびそれらの組み合わせに続発する状態もまた、神経因性疼痛の定義に含まれる。
【００８８】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与或いは非経口投与が可能であり、非経口投与の一つである経皮投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与形態、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．００５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回または数回に分けて投与することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて医薬を構成することもできる。これにより相加的・相乗的な薬理効果を得ることができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬および抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた医薬として用いられ得る。これらの中でも、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬および局所麻酔薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤が好ましい。
【００９０】
麻薬性鎮痛薬の具体例としては、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ペチジン、フェンタニール、ペンタゾシン、トラマドール、ブトルファノールおよびブプレノルフィン等がある。神経因性疼痛治療薬の具体例としては、様々なタイプのものが例示でき、たとえば、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、リドカイン、デュロキセチンおよびメキシレチン等が挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、エトドラク、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ等がある。ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、メチルプレゾニドロン、プレゾニドロンおよびデキサメサゾン等がある。抗うつ薬の具体例としては、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプランおよびデュロキセチン等がある。抗てんかん薬の具体例としては、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチンおよびプレガバリン等がある。抗攣縮薬の具体例としては、バクロフェン等がある。麻酔薬の具体例としては、メピバカイン、ブピバカイン、テトラカイン、ジブカインおよび塩酸ケタミン等がある。抗不整脈薬および局所麻酔薬の具体例としては、リドカイン、プロカイン、メキシレチンおよびフレカイニド等がある。抗不安薬の具体例としては、ジアゼパムおよびエチゾラム等がある。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせる他の薬剤は、これらの中でも、モルヒネ、コデイン、フェンタニール、ペンタゾシン、カルバマゼピン、ラモトリジン、プレギャバリン、ガバペンチン、リドカイン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、エトドラク、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
【００９２】
本発明の化合物と上述の他の薬剤との組み合わせから構成される医薬は、特に、鎮痛薬および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として、提供することができる。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ−多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛および炎症が挙げられる。本発明の医薬の化合物と他の薬剤との組み合わせから構成される医薬は、これら病態の疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として提供することができる。
【００９３】
本発明の化合物又はこれと上記他の薬剤との組み合わせからなる医薬は、通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、液剤、舌下剤、および懸濁剤などの経口剤、軟膏剤、坐剤（直腸内投与剤）、膀胱内注入剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、ローション剤、乳液剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、外用散剤、吸入剤、および点鼻剤等などの外用剤、皮内注射剤、皮下注射剤または腹腔内、関節腔内等の体腔内注射剤等などの注射剤、点滴剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、基剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の医薬用担体を含有することができ、２種以上の医薬用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。
【００９４】
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、酸化チタン、リン酸カルシウム、オリーブ油、精製ラノリン、スクワラン、シリコーンオイル、ヒマシ油、大豆油、綿実油、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、ラウリル酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ミツロウ、サラシミツロウ等、コレステロールエステル、エチレングリコールモノエステル、プロピレングリコールモノエステル、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、ソルビトース液、水、親水軟膏、バニシングクリーム、吸水軟膏、コールドクリーム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アルギン酸またはその塩、トラガント、アカシアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコール、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）またはその水素添加物をはじめとする誘導体、フロン系ガス（フロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなど）、代替フロンガス（ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなど）、プロパン、イソブタン、ブタン、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガス、塩化ベンザルコニウム、パラベン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ステアリン酸の塩、デンプン、セルロース等が挙げられる。
【００９５】
医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常、全組成物中０．００２５〜２０重量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
【００９６】
本発明の化合物と上述の他の薬剤との組み合わせを採用した医薬は、本発明の化合物と共に上記他の薬剤を含有する単体の医薬組成物を構成できる。あるいは、本発明の化合物を含有する第一の医薬組成物と、上記他の薬剤を含有する第二の医薬組成物とが別々に提供され、これらが一定時間かけて別々に、または同時に投与されてもよい。より具体的には、これらの有効成分を一緒に含有する単一の製剤（配合剤）であってもよいし、これらの有効成分の各々を別々に製剤化した複数の製剤であってもよい。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００９７】
これら医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。医薬の投与経路としては、経口投与及び非経口投与が可能である。
【実施例】
【００９８】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）等によって行った。構造式中のＲおよびＳはいずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配置を意味し、Ｒ＊およびＳ＊はいずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。
【００９９】
実施例１
１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１００】
【化８】
2013028537.tif 000010
【０１０１】
（１）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１１．５ｇ）、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(１１．５ｇ)、トリエチルアミン（１４．０ｍｌ）および塩化メチレン（３００ｍｌ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１２．５ｇ)を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製してt−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを１６．３ｇ得た。
（２）上記（１）の生成物(１６．３ｇ)を酢酸エチル(２７０ｍｌ)に溶解し、４mol/l塩化水素／酢酸エチル(９０ｍｌ)を加えた。混合物を６時間攪拌した後、反応液にヘキサン(２００ｍｌ)を加え、析出結晶を濾取し、Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を１１．４ｇ得た。
（３）ジブチルスルファモイルクロライド（２３９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に上記（２）の生成物（２７３ｍｇ）、トリエチルアミン（２１１ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製してＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドを３０１ｍｇ得た。
（４）上記（３）の生成物（３０１ｍｇ）をエタノール/テトラヒドロフラン（１／２）の混合溶媒（６ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で接触水素添加を行った。７時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製して目的物を２４８ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (6H, t), 1.23-1.37 (4H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.71-1.93 (4H, m), 2.17 (1H, tt), 2.73 (2H, dt), 3.15 (4H, t), 3.64 (2H, dt), 3.88 (3H, s), 4.35 (2H, d), 5.60 (1H, s), 5.71 (1H, t), 6.75 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【０１０２】
実施例２
１−（Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルスルファモイル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１０３】
【化９】
2013028537.tif 000011
【０１０４】
実施例１におけるジブチルスルファモイルクロライドの代わりにジイソペンチルスルファモイルクロライドを用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：0.92 (12H, d), 1.41-1.61 (6H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.74 (2H, dt), 3.11-3.21 (4H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.35 (2H, d), 5.58 (1H, s), 5.67 (1H, brs), 6.75 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【０１０５】
実施例３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（オクチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１０６】
【化１０】
2013028537.tif 000012
【０１０７】
実施例１におけるジブチルスルファモイルクロライドの代わりにオクタン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (3H, t), 1.25-1.37 (10H, m), 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.80-2.89 (4H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.33 (2H, d), 5.57 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 6.73 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.85 (1H, d).
【０１０８】
実施例４
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−トシルピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１０９】
【化１１】
2013028537.tif 000013
【０１１０】
実施例１におけるジブチルスルファモイルクロライドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロライドを用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.80-1.90 (4H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.37 (2H, dt), 2.43 (3H, s), 3.77 (2H, dt), 3.86 (3H, s), 4.32 (2H, d), 5.57-5.60 (2H, m), 6.71-6.75 (2H, m), 6.85 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.64 (2H, d).
【０１１１】
実施例５
１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１１２】
【化１２】
2013028537.tif 000014
【０１１３】
（１）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−４−ピペリジンカルボキサミド(４００ｍｇ)、１−ブロモ−２−エチルベンゼン（２８７ｍｇ）、ｔ−ブトキシナトリウム（３２５ｍｇ）およびトルエン(１０ｍｌ)の混合物にビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ）を加え、反応液を８０℃で１５時間加熱した。触媒を濾去し、酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製して１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドを１５１ｍｇ得た。
（２）上記（１）の生成物（１５１ｍｇ）をエタノール(１０ｍｌ)に溶解し、１０％パラジウム炭素(１００ｍｇ)を加え、接触水素添加を行った。５時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで結晶化して目的物を４６ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：1.23 (3H, t), 1.90-2.00 (4H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 2.69 (2H, q), 3.08-3.17 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.39 (2H, d), 5.59 (1H, s), 5.73 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.01-7.10 (2H, m), 7.11-7.25 (2H, m).  
【０１１４】
実施例６
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（２−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１１５】
【化１３】
2013028537.tif 000015
【０１１６】
実施例５における１−ブロモ−２−エチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチルベンゼンを用い、実施例５と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：1.90-2.00 (4H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.60-2.73 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.39 (2H, d), 5.58 (1H, s), 5.72 (1H, brs), 6.75 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.95-7.01 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m).
【０１１７】
実施例７
１−（４−ｔ−ブチルピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１１８】
【化１４】
2013028537.tif 000016
【０１１９】
（１）４−ｔ−ブチルピペリジン（１１９ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物に氷冷下、クロロぎ酸ｐ−ニトロフェニル（１３５ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。この混合物に対し、実施例１（２）の生成物（２１８ｍｇ）、トリエチルアミン（１６９ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を加え、室温で１４時間、８０℃で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（４回）、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／１のグラジエント)で精製してＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（４−ｔ−ブチルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを４０ｍｇ得た。
【０１２０】
（２）実施例１におけるＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりに、上記（１）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (9H, s), 1.14-1.26 (4H, m), 1.64-1.86 (5H, m), 2.25 (1H, brt), 2.63-2.78 (4H, m), 3.71 (4H, t), 3.87 (3H, s), 4.35 (2H, d), 5.71 (1H, s), 5.76 (1H, brs), 6.73-6.78 (2H, m), 6.86 (1H, d).
【０１２１】
実施例８
Ｎ１−（シス−４−エチルシクロヘキシル）−Ｎ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキサミドの製造：
【０１２２】
【化１５】
2013028537.tif 000017
【０１２３】
実施例７における４−ｔ−ブチルピペリジンの代わりにシス−４−エチルシクロヘキサンアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例７と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (2H, t), 1.09-1.18 (2H, m), 1.23-1.30 (4H, m), 1.60-1.76 (10H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 2.26 (1H, tt), 2.80 (2H, dt), 3.87 (3H, s), 3.89-3.98 (2H, m), 4.35 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.64 (1H, s), 5.72 (1H, brs), 6.75 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【０１２４】
実施例９
１−[ブチル（メチル）チオカルバモイル]−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１２５】
【化１６】
2013028537.tif 000018
【０１２６】
（１）Ｎ，Ｎ’-チオカルボニルジイミダゾール（７５４ｍｇ）および塩化メチレン（３．５ｍｌ）の混合物にＮ−メチル−１−ブタンアミン（３０６ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した後、ヨードメタン（１．９８ｇ）を加えた。この混合物を室温で２６時間撹拌した後、さらにヨードメタン （１．９８ｇ）を加え、１７時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、１−[ブチル（メチル）チオカルバモイル]−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム  イオジドを１．３３ｇ得た。
【０１２７】
（２）実施例１（１）の生成物（１．０３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１９８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で接触水素添加を行った。２時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製してｔ−ブチル  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを８０７ｍｇ得た。
（３）上記（２）の生成物(８０７ｍｇ)を酢酸エチル(２４ｍｌ)に溶解し、４mol/l塩化水素／酢酸エチル(８ｍｌ)を加えた。混合物を１７時間攪拌した後、析出結晶を濾取し、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を６５８ｍｇ得た。
【０１２８】
（４）上記（１）の生成物（３３１ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に上記（３）の生成物（２９２ｍｇ）、トリエチルアミン（２４６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。さらにこの混合物にトリエチルアミン (１２３mg) を加え、２０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水（２回）、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２回精製、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエントで１回およびクロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／１のグラジエントで１回)で精製して目的物を１２１ｍｇ 得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t), 1.23-1.37 (2H, m), 1.53-1.67 (2H, m), 1.77-1.93 (4H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.86-3.90 (5H, m), 4.36 (2H, d), 5.59 (1H, s), 5.72 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１２９】
実施例１０
Ｓ−シクロヘキシル  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−チオカルボレートの製造：
【０１３０】
【化１７】
2013028537.tif 000019
【０１３１】
（１）シクロヘキサンチオール（３８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６８９ｍｇ）および塩化メチレン（４ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、Ｓ−シクロヘキシル  １Ｈ−イミダゾール−１−チオカルボレートを６７４ｍｇ得た。
（２）上記（１）の生成物（157ｍｇ）、実施例９（３）の生成物（１８６ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物にトリエチルアミン（１８８ｍｇ） および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ）を加え、７０℃で６時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製して目的物を１５４ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.42 (4H, t), 1.53-1.57 (2H, m), 1.61-1.77 (4H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.87 (2H, brs), 3.42-3.48 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 4.35 (2H, d), 5.59 (1H, s), 5.65 (1H, brs), 6.74 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【０１３２】
実施例１１
５−メチルヘキシル  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【０１３３】
【化１８】
2013028537.tif 000020
【０１３４】
（１）５−メチルヘキサノール（６９ｍｇ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１１ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物に実施例１（２）の生成物（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（１６４ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え、７０℃で７時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製して５−メチルヘキシル  ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを１９９ｍｇ得た。
（２）実施例１におけるＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりに、上記（１）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d), 1.15-1.22 (2H, m), 1.29-1.39 (2H, m), 1.49-1.73 (5H, m), 1.84 (2H, d), 2.26 (1H, tt), 2.79 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t), 4.17 (2H, brs), 4.35 (2H, d), 5.60 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 6.75 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【０１３５】
実施例１２
２，６−ジメチル−４−ヘプチル  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【０１３６】
【化１９】
2013028537.tif 000021
【０１３７】
実施例１１における５−メチル−１−ヘキサノールの代わりに２，６−ジメチル−４−ヘプタノールを用い、実施例１１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：
0.91 (12H, d), 1.19-1.32 (2H, m), 1.45-1.89 (8H, m), 2.25 (1H, tt), 2.70-2.82 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.11-4.27 (2H, m), 4.35 (2H, d), 4.92 (1H, t), 5.59 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 6.77 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１３８】
実施例１３
１−（２−シクロヘキシルアセチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１３９】
【化２０】
2013028537.tif 000022
【０１４０】
（１）２−シクロヘキシル酢酸（８７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物に実施例１（２）の生成物（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（１５５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサン／酢酸エチル（４／１）を加え、析出した結晶を濾取してＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを２０５ｍｇ得た。
（２）実施例１におけるＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりに、上記（１）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.89-1.00 (2H, m), 1.10-1.29 (3H, m), 1.67-1.76 (8H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.20 (2H, d), 2.32 (1H, tt), 2.62 (1H, t), 3.04 (1H, t), 3.88 (3H, s), 3.94 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.63 (1H, d), 5.61 (1H, s), 5.68 (1H, brs), 6.73-6.77 (2H, m), 6.87 (1H, d).
【０１４１】
実施例１４
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの製造：
【０１４２】
【化２１】
2013028537.tif 000023
【０１４３】
実施例１３における２−シクロヘキシル酢酸の代わりにトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例１３と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (3H, d), 0.91-0.99 (2H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 1.58-1.78 (9H, m), 1.88 (2H, t), 2.27-2.44 (1H, m), 2.60 (1H, t), 3.03 (1H, t), 3.87 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.62 (1H, d), 5.64 (1H, s), 5.72 (1H, brs), 6.74 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【０１４４】
実施例１５
シス−４−エチルシクロヘキシル  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造：
【０１４５】
【化２２】
2013028537.tif 000024
【０１４６】
（１）４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩（３１１ｍｇ）、トリエチルアミン（３１１ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合物に氷冷下、クロロぎ酸ｐ−ニトロフェニル（２３５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物に１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２４７ｍｇ）、トリエチルアミン（１６７ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（６ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（４回）、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／２のグラジエント)で精製してｔ−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを４２９ｍｇ得た。
（２）実施例１（１）におけるt−ブチル  ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、上記（１）の生成物を用い、実施例１（２）と同様に反応および処理してＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。
（３）実施例１１における５−メチルヘキサノールの代わりに、シス−４−エチルシクロヘキサノールを、Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の代わりに上記（２）の生成物を用い、実施例１１（１）と同様に反応および処理してシス−４−エチルシクロヘキシル  ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
（４）実施例１におけるＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりに、上記（３）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (3H, t), 1.20-1.26 (5H, m), 1.45-1.57 (4H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 3.36 (4H, brs), 3.46-3.50 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.33 (2H, d), 4.60 (1H, t), 4.91 (1H, brs), 5.56 (1H, s), 6.77 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 6.85 (1H, d).
【０１４７】
実施例１６
２，６−ジメチル−４−ヘプチル  ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造：
【０１４８】
【化２３】
2013028537.tif 000025
【０１４９】
実施例１５におけるシス−４−エチルシクロヘキサノールの代わりに２，６−ジメチル−４−ヘプタノールを用い、実施例１５と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.91 (12H, d), 1.20-1.35 (2H, m), 1.46-1.73 (4H, m), 3.31-3.53 (8H, m), 3.89 (3H, s), 4.34 (2H, d), 4.58-4.70 (1H, m), 4.89-5.01 (1H, m), 5.61 (1H, brs), 6.79 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１５０】
実施例１７
２−イソプロピルフェニル  トランス−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）シクロヘキサンカルボキシレートの製造：
【０１５１】
【化２４】
2013028537.tif 000026
【０１５２】
（１）水素化ナトリウム（６５１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に懸濁し、室温下で、２−イソプロピルフェノール（１．１１ｇ）を加え、１０分間攪拌した。この反応液に、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（１．４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．３２ｇ）を加えて１５分間攪拌した混合物を滴下した。室温で３０分攪拌した後、８０℃で２時間攪拌した。反応液にトルエンを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、トランス−４−[（２−イソプロピルフェニル）カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を１．９７ｇ得た。
（２）上記（１）の生成物（１．９６ｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン（７８３ｍｇ）、トリエチルアミン（２．８９ｍｌ）および塩化メチレン(６０ｍｌ)の混合物に氷冷下で、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（２．１５ｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製した後、へプタンおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して目的物を４５０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.20 (6H, d), 1.60-1.71 (2H, m), 1.99-2.30 (6H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.37 (1H, d), 5.59 (1H, s), 5.67 (1H, brs), 6.77 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.92-6.98 (3H, m),7.15-7.32 (3H, m).
【０１５３】
実施例１８
（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−メチルシクロヘキシル  トランス−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）シクロヘキサンカルボキシレートの製造：
【０１５４】
【化２５】
2013028537.tif 000027
【０１５５】
実施例１７における２−イソプロピルフェノールの代わりに（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−メチルシクロヘキサノールを用い、実施例１７と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d), 1.21-1.60 (10H, m), 1.61-1.89 (3H, m), 1.92-2.12 (5H, m), 2.27-3.38 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.35 (1H, d), 4.88-4.95 (1H, m), 5.57 (1H, s), 5.64 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１５６】
実施例１９
シス−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）シクロヘキシル  ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【０１５７】
【化２６】
2013028537.tif 000028
【０１５８】
（１）シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（６１５ｍｇ）、トリエチルアミン（４３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物に氷冷下、クロロぎ酸イソブチル（５８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した。この混合物に４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩（９９２ｍｇ）およびトリエチルアミン（７１６ｍｇ）を加えた後、室温に昇温し、１７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル／クロロホルム／エタノール混合溶媒で抽出した後、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで洗浄した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒を加えて析出した結晶を濾取し、シス−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドを９２８ｍｇ得た。
【０１５９】
（２）上記（１）の生成物（２６５ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５１ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水 (２回)、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／２のグラジエント)で精製してシス−４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）シクロヘキシル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを３０４ｍｇ得た。
（３）上記（２）の生成物（２６１ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍｌ）にトリエチルアミン（１１０ｍｇ）、ピペリジン（９５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ）を加え、７０℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水（２回）、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／１のグラジエント)で精製してシス−４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）シクロヘキシル  ピペリジン−１−カルボキシレートを１９７ｍｇ得た。
（４）実施例１におけるＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりに、上記（３）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.53-1.56 (8H, m), 1.71-1.90 (4H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 3.41-3.44 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.36 (2H, d), 4.93 (1H, brs), 5.57 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 6.74-6.80 (2H, m), 6.87 (1H, d).
【０１６０】
実施例２０
シス−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）シクロヘキシル  シクロヘキシル（メチル）カルバメートの製造：
【０１６１】
【化２７】
2013028537.tif 000029
【０１６２】
実施例１９におけるピペリジンの代わりにＮ−メチルシクロヘキシルアミンを用い、実施例１９と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.04-1.08 (1H, m), 1.28-1.41 (4H, m), 1.49-1.86 (11H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 4.36 (2H, d), 4.94 (1H, brs), 5.58 (1H, s), 5.65 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.86 (1H, d). 
【０１６３】
実施例２１
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−ペンチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造：
【０１６４】
【化２８】
2013028537.tif 000030
【０１６５】
（１）炭酸ビス（トリクロロメチル）（１８０ｍｇ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物に４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(５００ｍｇ)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を加えた。反応液を３０分間攪拌した後、４−ペンチルピペリジン（４６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物を加えて１時間攪拌した。反応液を水で洗浄した後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント)で精製してＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−４−ペンチルピペリジン−１−カルボキサミドを１６０ｍｇ得た。
（２）実施例１におけるＮ−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりに、上記（２）の生成物を用い、実施例１（４）と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (3H, t), 1.05-1.46 (11H, m), 1.62-1.78 (3H, m), 2.75 (2H, td), 3.86-3.96 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.33 (1H, d), 4.55-4.64 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.79 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１６６】
実施例２２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−４−（５−ノニル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造：
【０１６７】
【化２９】
2013028537.tif 000031
【０１６８】
実施例２１における４−ペンチルピペリジンの代わりに４−（５−ノニル）ピペリジンを用い、実施例２１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (6H, t), 1.08-1.60 (18H, m), 2.72 (2H, td), 3.89 (3H, s), 3.93-4.01 (2H, m), 4.34 (1H, d), 4.55-4.64 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.79 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１６９】
実施例２３
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−[１−（２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル]アセトアミドの製造：
【０１７０】
【化３０】
2013028537.tif 000032
【０１７１】
（１）４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸(４．５６ｇ)、Ｎ−(t-ブトキシカルボニル)−４−アミノピペリジン (５．００ｇ)、トリエチルアミン（４．２２ｍｌ）及び塩化メチレン(８０ｍｌ)の混合物に１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (６．２３ｇ)及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４．２１ｇ)を加えた。反応液を室温で２日間攪拌後、クエン酸水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、７．４２ｇ得た。
（２）上記（１）の生成物(３．６４ｇ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)に溶解し、ベンジルブロマイド(２．０５ｇ)及び炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加えた。混合物を７０℃で８時間攪拌した後、濃縮し、クロロホルムを加え、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、４．００ｇ得た。
（３）上記（２）の生成物(１．６５ｇ)を塩化メチレン(１００ｍｌ)に溶解し、４mol/l塩化水素／１，４−ジオキサン(３ｍｌ)を加えた。混合物を６時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去し、水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えた。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、０．８９ｇ得た。
（４）上記（３）の生成物(４２４ｍｇ)、１−ブロモ−２−メチルベンゼン（１７１ｍｇ）、トリス（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ）及びトルエン(１０ｍｌ)の混合物にｔ−ブトキシナトリウム（１４５ｍｇ）及び４０ｍｇ/ｍｌのトリｔ−ブチルホスフィンを含有するトルエン溶液（１．５ｍｌ）を加え、反応液を１３０℃で２０時間加熱した。その後反応液に酢酸エチルを加えた後、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルで結晶化し、２２０ｍｇ得た。
（５）上記（４）の生成物（２２０ｍｇ）をエタノール(２０ｍｌ)及びテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)に溶解し、１０％パラジウム炭素(５０ｍｇ)を加え、接触水素添加を行った。２４時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から１００／２のグラジエント)で精製して    を１４０ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：1.40-1.59 (2H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.70-2.83 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.79-3.98 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.36 (1H, d), 5.66 (1H, s), 6.74 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.91-7.01 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m).
【０１７２】
実施例２４
Ｎ−[１−（２−エチルフェニル）ピペリジン−４−イル]−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミドの製造：
【０１７３】
【化３１】
2013028537.tif 000033
【０１７４】
実施例２１における１−ブロモ−２−メチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−エチルベンゼンを用い、実施例２１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) ：1.20 (3H, t), 1.40-1.57 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.64 (2H, q), 2.70-2.80 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.82-3.97 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.34 (1H, d), 5.61 (1H, s), 6.75 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.921-7.06 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m).
【０１７５】
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、本発明の化合物についての薬理作用を説明する。ただし、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１７６】
試験例１：細胞内カルシウム濃度を生物活性指標とするTRPV1アゴニスト活性測定：fluorescence  image  plate  reader（FLIPR）法
本試験は、TRPV1の発現が豊富なラット後根神経節培養細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度上昇を指標に、試験化合物のTRPV1のアゴニスト活性を測定するものであり、Jerman等の方法（Jerman,J.C.,et  al.,  Comparison  of  effects  of  anandamide  at  recombinant  and  endogenous  rat  vanilloid  receptors.  Br  J  Anaesth,  2002.  89(6):  p.882-7）に準じて試験を実施した。即ち、生後7日目のWistar系ラットから後根神経節を摘出し、コラゲナーゼ―トリプシン処置により細胞を単離した。その後、5%CO2、37℃に設定したCO2インキュベーターで2日間の初代培養を行った。培養液として、NeurobasalTM  mediumにL-glutamine、nerve  growth  factor、N-2  Supplement、Penicillin−Streptomycin、5−Fluoro−2’−deoxyuridine（培養1日目のみ）を添加したものを用いた。
【０１７７】
細胞内カルシウム濃度測定には、FLIPRTETRAシステム（Molecular  Device社）を使用した。カルシウム蛍光試薬を取り込ませたラット後根神経節初代細胞に試験化合物を適用させた際に上昇する蛍光強度を測定することによって、TRPV1アゴニスト活性の指標とした。
結果を以下の表１に示す。
【０１７８】
【表１】
2013028537.tif 000034
【０１７９】
表１に示すように、本発明の化合物はTRPV1アゴニストであるカプサイシンと同様の細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こした。
【０１８０】
試験例２：刺激性の検討（アイワイピング(eye-wiping)試験）
本試験は本発明の化合物が、どの程度の刺激性を有するかを検討するものであり、Jancso等の方法［Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung.，19, 113-131(1961)］およびSzallasi等の方法［Brit. J. Pharmacol.，119, 283-290(1996)］に準じて実施した。具体的には、５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５％エタノールを含有する生理食塩液に、各濃度（１０または３０μｇ／ｍｌ）になるように試験化合物を溶解させ、得られた溶液をＳｔｄ：ｄｄｙ系雄性マウス（一群５匹，体重２０〜３０ｇ）の眼へ一滴滴下し，前肢での防御的拭い取り動作（protective wiping behavior）の回数を一分毎に投与後５分まで数えた。試験終了後、各分毎の回数の平均値を求め，最大回数を代表値とした。また、溶媒対照として５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５％エタノールを含有する生理食塩液を用い、同様の試験を行った。
結果を表２に示す。
【０１８１】
【表２】
2013028537.tif 000035
【０１８２】
表２示すように、１０μｇ／ｍｌの濃度のカプサイシンを滴下することによって、激しい拭い取り動作が観察された。一方、表２に挙げた実施例化合物は、いずれも３０μｇ／ｍｌの濃度であっても拭い取り動作の回数は、少なく、刺激性が弱いことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明の化合物及びその生理的に許容される塩類は、強力な鎮痛作用を有し、しかもカプサイシンよりも刺激性が弱く、鎮痛薬及び抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、HIV−多発性神経障害痛等をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは偏頭痛や群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び糖尿病、肥満症の予防及び／又は治療薬としても有用である。