(57)【要約】【課題】１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物を提供するとともに、副作用が軽減された新たなメカニズムの糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬を提供すること。【解決手段】本発明は、下記の一般式で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。2013028576.tif 000068【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2013028576.tif 000067
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、環構成炭素数６〜１０のアリール又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、又は、炭素数１〜６のアルキルオキシ若しくはハロゲン、によって置換されていてもよい）を示し、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル又は水素原子を示し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は水素原子を示す。］
で表される、複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、環構成炭素数６〜１０のアリール又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲンによって置換されていてもよい）を示す、請求項１記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、フェニル又は３−クロロフェニルを示す、請求項２記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、メチル又は水素原子を示す、請求項１〜３のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３は、メチル基、Ｒ４及びＲ５は、水素原子を示す、請求項１〜４のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６は、ヒドロキシを示す、請求項１〜５のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療薬又は予防薬。
【請求項９】
前記糖尿病は、２型糖尿病である、請求項８記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、インスリン抵抗性の改善薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、インスリンの作用の不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝疾患群であり、１型と２型に大別される。１型糖尿病は、インスリンを合成及び分泌する膵ランゲルハンス島β細胞の破壊や消失によるインスリン分泌量の低下を主要な原因として発症するのに対し、２型糖尿病は、インスリン分泌量の低下やインスリン抵抗性をきたす素因を含む複数の遺伝因子に、過食（特に高脂肪食）、運動不足、肥満、ストレス等の環境因子及び加齢が加わって発症する。
【０００３】
また、糖尿病による長期間の高血糖状態の持続は、糖尿病三大合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び糖尿病性神経障害）の他にも失明や心血管障害等を引き起こす危険性が高いことが知られている。このため、糖尿病の発症時に、血糖をコントロールして正常に近い状態へと導く治療を行い、耐糖能異常、食後高血糖及び空腹時高血糖を改善していくことが、患者のＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）の観点からも重要であると考えられている（非特許文献１）。
【０００４】
現在使用されている糖尿病治療薬としては、インスリン製剤、スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミド）、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース）、チアゾリジンジオン系薬剤（例えば、ピオグリタゾン）等が挙げられる（非特許文献１〜５）。
【０００５】
インスリン製剤は、強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖又は体重増加を引き起こすことが知られ、さらに注射による投与が必要であるため、患者への負担が大きいというデメリットがある。スルホニルウレア剤は、血糖低下作用を有するが、同様に重篤な低血糖や体重増加を引き起こし、長期間投与の場合には、２次無効と呼ばれる血糖値コントロールの悪化が起こることが知られている。ビクアナイド剤は、血糖低下作用及びインスリン抵抗性改善作用等を有するが、下痢又は膨満等の胃腸管障害を引き起こすことがあり、さらには重篤な乳酸アシドーシスを引き起こすリスクもあるため、腎障害又は肝機能障害のある患者には禁忌とされている。α−グルコシダーゼ阻害剤は、食後の血糖上昇（食後過血糖）を抑制する作用を有するが、腹痛、下痢又は膨満等の胃腸障害を引き起こすことが知られている。チアゾリジンジオン系薬剤は、インスリン抵抗性の改善を介した血糖降下作用を有するが、しばしば体重増加、浮腫、肝障害を引き起こし、心不全患者や心不全の既往者には不適とされ、治療期間中には定期的な肝機能検査が必要であるとされている。
【０００６】
一方、インスリン抵抗性とは、血中のインスリン濃度に見合ったインスリン作用が得られない状態をいい、インスリン抵抗性の症状は、糖尿病を患っていない境界型のヒトにも認められることが知られている。また、インスリン抵抗性は、内臓脂肪型肥満とともに、メタボリックシンドロームの基盤病態であり、動脈硬化、肥満、高血圧及び脂質代謝異常の病態形成に密接に関わることが明らかにされている。ここでメタボリックシンドロームとは、肥満を基盤に、主として脂質代謝異常（高中性脂肪及び低ＨＤＬコレステロール）、高血圧及び耐糖能異常の持続が虚血性の心血管疾患の発症リスクを高めることを想定した概念である。
【０００７】
このため、インスリン抵抗性の改善は、糖代謝異常の改善のみならず、メタボリックシンドローム、心血管障害さらには脳血管障害の治療にも重要であると考えられている（非特許文献１）。
【０００８】
また、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｙｐｅ  １；以下、１１β−ＨＳＤ１）は、不活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾン、げっ歯類では１１−デヒドロコルチコステロン）を活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロン）に細胞内で変換する酵素であり、肝臓、脂肪組織及び骨格筋において高発現している（非特許文献６）。活性型グルココルチコイドは、肝臓での糖新生亢進及び解糖系抑制又は脂肪組織及び筋肉での糖の取り込み抑制により、高血糖等の代謝異常を惹起することが報告されている（非特許文献７）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは、ストレス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓の糖新生酵素（ＰＥＰＣＫやＧ６Ｐａｓｅ等）が誘導されず、糖尿病の発症に対して明らかな抵抗性を示し、高脂肪食負荷による内臓脂肪の蓄積が選択的に抑制されるために、メタボリックシンドロームの発症や進展にも抵抗性を示すことが報告されている（非特許文献８）。
【０００９】
なお、特許文献１〜５には、１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有する化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０８／０９９１４５号
【特許文献２】国際公開第０９／０６０２３２号
【特許文献３】国際公開第０９／０９８５０１号
【特許文献４】国際公開第１０／０８７７７０号
【特許文献５】国際公開第０９／０１０４１６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】日本糖尿病学会、「糖尿病治療ガイド２００８−２００９」、２００８年
【非特許文献２】Ｍｏｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１４巻、ｐ．８２１−８２７
【非特許文献３】Ｓｋｙｌｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、第４７巻、ｐ．４１１３−４１１７
【非特許文献４】Ｒｏｓｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、２００４年、第１０４巻、ｐ．１２５５−１２８２
【非特許文献５】Ｓｔｕｍｖｏｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ、２００５年、第３６５巻、ｐ．１３３３−１３４６
【非特許文献６】Ｓｅｃｋｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１年、第１４２巻、ｐ．１３７１
【非特許文献７】土田ら、日本臨床、２００２年、第６０巻、増刊号７、ｐ．２８０
【非特許文献８】Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１９９７年、第９４巻、ｐ．１４９２４−１４９２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、上記のように、糖尿病治療薬の既存薬は、そのいずれもが薬効は示すが、種々の欠点や副作用を有しているのが現状であるため、慢性疾患や複合疾患を持つ患者に対する投与や長期的な投与が可能な使い勝手の良い糖尿病治療薬の創出が望まれている。
【００１３】
また、１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有する化合物は、不活性型グルココルチコイドの変換を阻害し、活性型グルココルチコイドの産生を抑制することが可能であるため、既存の医薬品に比べて新たなメカニズムで高血糖や肝糖新生を抑制し、インスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームの改善にも薬効を示し得ることが期待されるが、未だに、１１β−ＨＳＤ１阻害作用を有する糖尿病治療薬やインスリン抵抗性の改善薬は医薬品として承認されていない。
【００１４】
そこで本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物を提供するとともに、副作用が軽減された新たなメカニズムの糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記の目的を達成するため鋭意検討した結果、新規な複素環化合物又はその薬学的に許容される塩が、強力な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を有し、糖尿病の治療作用及びインスリン抵抗性の改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2013028576.tif 000002
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、環構成炭素数６〜１０のアリール又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、又は、炭素数１〜６のアルキルオキシ若しくはハロゲン、によって置換されていてもよい）を示し、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル又は水素原子を示し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は水素原子を示す。］
【００１７】
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、環構成炭素数６〜１０のアリール又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲンによって置換されていてもよい）を示すことが好ましく、フェニル又は３−クロロフェニルを示すことがより好ましい。
【００１８】
この場合、Ｒ１を限定することで、より強い１１β−ＨＳＤ１阻害活性が得られる。
【００１９】
また、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立してメチル基又は水素原子を示すことが好ましく、Ｒ２及びＲ３はメチル基を、Ｒ４及びＲ５は水素原子を示すことがより好ましい。
【００２０】
この場合、Ｒ２〜Ｒ５を限定することで、さらに強い１１β−ＨＳＤ１阻害活性が得られる。
【００２１】
さらにＲ６は、ヒドロキシを示すことが好ましい。
【００２２】
この場合、Ｒ６を限定することで、より高い代謝安定性が得られる。
【００２３】
また本発明は、上記の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、糖尿病の治療薬又は予防薬を提供する。上記の糖尿病は、２型糖尿病であることが好ましい。
【００２４】
さらに本発明は、上記の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、インスリン抵抗性の改善薬を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて顕著な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示し、糖尿病疾患、インスリン抵抗性を伴う疾患に対し顕著な治療効果を有している。また本発明の糖尿病の治療薬及びインスリン抵抗性の改善薬は、既存の糖尿病治療薬等で認められる体重増加等の副作用が軽減されており、慢性疾患や複合疾患を持つ患者に対する投与や長期的な投与が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１０の化合物の空腹時血糖低下作用を示す図である。
【図２】実施例２２の化合物の空腹時血糖低下作用を示す図である。
【図３】実施例１０の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図４】実施例２２の化合物のインスリン抵抗性改善作用を示す図である。
【図５】実施例１０の化合物の体重に対する影響を示す図である。
【図６】実施例２２の化合物の体重に対する影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２８】
「アルキル」とは、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル又は１−ヘキシルが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、あるいは架橋環やスピロ環を形成していてもよい、飽和脂環式炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビシクロ［２，２，１］ヘキサン−１−イル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［３，１，１］ヘプタン−３−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−１−イル、アダマンチル（アダマンタン−１−イル又はアダマンタン−２−イル）又はノルボルニルが挙げられる。
【００３０】
「アリール」とは、芳香族基を意味し、例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」とは、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（窒素原子は酸化されていてもよい）複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、ピリジル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル）、ピリジン−１−オキシド−２−イル、ピリジン−１−オキシド−３−イル、ピリジン−１−オキシド−４−イル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルが挙げられる。
【００３２】
「アルキルオキシ」とは、アルキルが酸素原子に結合した官能基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ又は１−ブトキシが挙げられる。
【００３３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３４】
「糖尿病」とは、世界保健機構（ＷＨＯ）、日本糖尿病学会、米国糖尿病協会又は欧州糖尿病協会等の診断基準に該当する病態を意味し、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病又は妊娠糖尿病が挙げられる。
【００３５】
「インスリン抵抗性」とは、インスリン抵抗性指数（空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）×空腹時インスリン（μＵ／ｍＬ）÷４０５）、グルコースクランプ法等を診断基準とする、血中のインスリン濃度に見合ったインスリン作用が得られない病態を意味し、シンドロームＸもこれに包含される。
【００３６】
「インスリン抵抗性の改善薬」とは、インスリン感受性を増加させる効果を示す薬剤のことを意味し、糖尿病における高インスリン血症の改善作用や空腹時血糖の改善作用等の効果も含まれる。
【００３７】
「治療薬又は予防薬」には、治療又は予防の一方に用いられるもののみならず、治療及び予防の双方を目的として同時に用いられるものも包含される。
【００３８】
本発明の複素環化合物は、以下の一般式（Ｉ）で表されることを特徴としている。
【化２】
2013028576.tif 000003
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、環構成炭素数６〜１０のアリール又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、又は、炭素数１〜６のアルキルオキシ若しくはハロゲン、によって置換されていてもよい）を示し、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル又は水素原子を示し、Ｒ６は、ヒドロキシ又は水素原子を示す。］
【００３９】
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル、環構成炭素数６〜１０のアリール又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール（ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲンによって置換されていてもよい）を示すことが好ましく、フェニル又は３−クロロフェニルを示すことがより好ましい。
【００４０】
また、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立してメチル基又は水素原子を示すことが好ましく、Ｒ２及びＲ３はメチル基を、Ｒ４及びＲ５は水素原子を示すことがより好ましい。
【００４１】
さらにＲ６は、ヒドロキシを示すことが好ましい。
【００４２】
なお、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、場合によってはエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー等の立体異性体が存在し得るが、本発明の複素環化合物には、全ての立体異性体及びそれぞれの異性体の混合物が包含される。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物における好ましい置換基の組合せの例を、表１〜８に示す。
【化３】
2013028576.tif 000004
【００４４】
【表１】
2013028576.tif 000005
【００４５】
【表２】
2013028576.tif 000006
【００４６】
【表３】
2013028576.tif 000007
【００４７】
【表４】
2013028576.tif 000008
【００４８】
【表５】
2013028576.tif 000009
【００４９】
【表６】
2013028576.tif 000010
【００５０】
【表７】
2013028576.tif 000011
【００５１】
【表８】
2013028576.tif 000012
【００５２】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物の「薬学的に許容される塩」としては、該複素環化合物が塩基性置換基を有する場合には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩又はアスパラギン酸塩若しくはグルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸、フマル酸、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００５３】
また、該複素環化合物が酸性置換基を有する場合には、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩又はアルギニン塩、リジン塩若しくはオルニチン塩等の塩基性アミノ酸塩が挙げられるが、ナトリウム塩、カリウム塩又はエタノールアミン塩が好ましい。
【００５４】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、文献既知の合成法を適宜組み合わせることによって製造することができる。スキーム１に代表的な製造法を例示する。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。
【００５５】
下記の製造法により得られた一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。
【化４】
2013028576.tif 000013
【００５７】
スキーム１中、Ｘは、炭素数１〜６のアルキルを示す。
【００５８】
〔第１工程〕
一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸は、一般式（ＩＩ）で表されるエステルの酸性又は塩基性条件での加水分解反応によって合成することができる。
【００５９】
上記の加水分解反応は、Ｇｒｅｅｎの方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．、１９９９年）又は実験化学講座（第４版、２２巻、ｐ．２７１−３０９）等に記載の方法に準じて実施可能である。
【００６０】
上記の加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、一般式（ＩＩ）で表されるエステルに対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００６１】
上記の加水分解反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」）、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」）若しくはジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」）等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のプロトン性アルコール溶媒又は水あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、中でもエーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、プロトン性アルコール溶媒若しくは水又はそれらの混合溶媒が好ましい。
【００６２】
上記の加水分解反応開始時点における、一般式（ＩＩ）で表されるエステルの反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【００６３】
上記の加水分解反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
【００６４】
上記の加水分解反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００６５】
〔第２工程〕
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸の分子内縮合反応によって合成することができる。
【００６６】
上記の縮合反応は、一般的なペプチド合成法（「実験化学講座（第１６巻）有機化合物の合成ＩＶ」、第５版、ｐ．２５８−２７０等）に準じて実施可能である。
【００６７】
上記の縮合反応に用いる試薬（以下、「縮合剤」）としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート又はオルト−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、「ＨＢＴＵ」）が挙げられるが、ＨＢＴＵが好ましい。
【００６８】
上記の縮合剤の量は、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００６９】
上記の縮合反応に適する反応溶媒は、上記の縮合剤の種類により異なるが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒が好ましく、ハロゲン系溶媒がより好ましい。
【００７０】
上記の縮合反応開始時点における、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸の反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【００７１】
上記の縮合反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００７２】
上記の縮合反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常６〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００７３】
スキーム１に例示された製造法の出発原料である、一般式（ＩＩ）で表されるエステルは、例えば、スキーム２に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。
【００７４】
【化５】
2013028576.tif 000014
【００７５】
〔第１工程〕
一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドは、一般式（Ｖ）で表されるアルコールの酸化反応によって合成することができる。
【００７６】
上記の酸化反応は、一般的な酸化反応（「実験化学講座（第１５巻）有機化合物の合成ＩＩＩ」、第５版、ｐ．９−４４等）に準じて実施可能である。
【００７７】
上記の酸化反応に用いる試薬（以下、「酸化剤」）としては、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬又はＤＭＳＯ−塩化オキサリルが挙げられるが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬が好ましい。
【００７８】
上記の酸化剤の量は、一般式（Ｖ）で表されるアルコールに対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００７９】
上記の酸化反応に適する反応溶媒は、上記の酸化剤の種類により異なるが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもハロゲン系溶媒が好ましい。
【００８０】
上記の酸化反応開始時点における、一般式（Ｖ）で表されるアルコールの反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【００８１】
上記の酸化反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００８２】
上記の酸化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００８３】
〔第２工程〕
一般式（ＩＩ）で表されるアミンは、一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドと一般式（ＩＶ）で表されるアミンとの還元的アミノ化反応によって合成することができる。
【００８４】
上記の還元的アミノ化反応は、一般的な還元的アミノ化反応（「実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成ＩＩ」、第５版、ｐ．３７１等）に準じて実施可能である。
【００８５】
上記の還元的アミノ化反応に用いる試薬（以下、「還元剤」）としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又はパラジウム／炭素が挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。
【００８６】
上記の還元剤の量は、一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドに対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８７】
上記の還元的アミノ化反応に適する反応溶媒は、上記の還元剤の種類により異なるが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のプロトン性極性溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもプロトン性極性溶媒が好ましい。
【００８８】
上記の還元的アミノ化反応開始時点における、一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドの反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【００８９】
上記の還元的アミノ化反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００９０】
上記の還元的アミノ化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常６〜６０時間程度で満足すべき結果が得られる。
【００９１】
スキーム２に例示された製造法の出発原料である、一般式（Ｖ）で表されるアルコールは、例えば、スキーム３に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。
【化６】
2013028576.tif 000015
【００９２】
スキーム３中、Ｙは、置換されていてもよいベンジル又はトリアルキルシリルを示す。
【００９３】
一般式（Ｖ）で表されるアルコールは、一般式（ＶＩＩ）で表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルの脱保護反応によって合成することができる。
【００９４】
上記の脱保護反応は、一般的なアルコール保護基の脱保護法（「実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応ＩＶ」、第３版、ｐ．２４９７−２５０５等）準じて実施可能である。
【００９５】
上記の脱保護反応に用いる試薬（以下、「脱保護剤」）としては、ベンジルエーテルに対しては、例えば、水素雰囲気下におけるパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素又は白金／炭素が挙げられるが、水素雰囲気下におけるパラジウム／炭素が好ましい。
【００９６】
また、トリアルキルシリルエーテルに対しては、例えば、塩酸又はテトラブチルアンモニウムフルオリド（以下、「ＴＢＡＦ」）が好ましく、ＴＢＡＦがより好ましい。
【００９７】
上記の脱保護剤の量は、一般式（ＶＩＩ）で表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルに対して０．１〜１０当量が好ましく、０．１〜３当量がより好ましい。
【００９８】
上記の脱保護反応に適する反応溶媒は、上記の脱保護剤の種類により異なるが、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、中でもエーテル系溶媒又はプロトン性極性溶媒が好ましい。
【００９９】
上記の脱保護反応開始時点における、一般式（ＶＩＩ）で表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルの反応液中の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１Ｍの範囲であることが好ましい。
【０１００】
上記の脱保護反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１０１】
上記の脱保護反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常６〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
【０１０２】
スキーム３に例示された製造法の出発原料である、一般式（ＶＩＩ）で表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルは、例えば、スキーム４に示す方法で合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義のとおりである。
【０１０３】
スキーム４における、一般式（Ｘ）で表されるヒドラジンとしては、塩酸塩等の塩を用いても構わない。
【化７】
2013028576.tif 000016
【０１０４】
〔第１工程〕
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＸ）で表される化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとのアミノメチル化反応によって合成することができる。
【０１０５】
上記のアミノメチル化反応に用いるジメチルホルムアミドジメチルアセタールの量は、一般式（ＩＸ）で表されるアセト酢酸エステルに対して１〜２０当量が好ましく、３〜１０当量がより好ましい。
【０１０６】
上記のアミノメチル化反応は、反応溶媒を用いず、無溶媒で行うことが好ましい。一方で、上記のアミノメチル化反応に反応溶媒を用いる場合にあっては、該反応溶媒は通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択される。そのような溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のプロトン性アルコール溶媒若しくは水又は混合溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、非プロトン性極性溶媒又はプロトン性アルコール溶媒が好ましい。
【０１０７】
上記のアミノメチル化反応開始時点における、一般式（ＩＸ）で表される化合物の反応液中の濃度は、通常０．１ｍＭ〜１０Ｍの範囲であることが好ましい。
【０１０８】
上記のアミノメチル化反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１２０℃がより好ましい。
【０１０９】
上記のアミノメチル化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常０．５〜１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
【０１１０】
〔第２工程〕
一般式（ＶＩＩ）で表されるベンジルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルは、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に、一般式（Ｘ）で表されるヒドラジン化合物を作用させる環化反応によって合成することができる。
【０１１１】
上記の環化反応に用いるヒドラジン化合物の量は、一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアセト酢酸エステルに対して１〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１１２】
上記の環化反応に用いる反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択されるが、例えば、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のプロトン性アルコール溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ギ酸、酢酸若しくはプロピオン酸等の有機カルボン酸又は水あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、中でもプロトン性アルコール溶媒又はニトリル系溶媒が好ましく、プロトン性アルコール溶媒がより好ましい。
【０１１３】
上記の環化反応開始時点における、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の濃度は、通常０．０１ｍＭ〜１０Ｍの範囲であることが好ましい。
【０１１４】
上記の環化反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１２０℃がより好ましい。
【０１１５】
上記の環化反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
【０１１６】
一般式（ＩＶ）
【化８】
2013028576.tif 000017
で表されるアミンは、例えば、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、第４７巻、第４６号、ｐ．８０６３−８０６７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、第５０巻、第１号、ｐ．１４９−１６４等）により合成することができる。
【０１１７】
また、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性の改善薬は、上記の一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【０１１８】
上記の１１β−ＨＳＤ１阻害剤、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性の改善薬の薬効は、血中グリコヘモグロビン値（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血糖値、経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ；ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）における血糖の２時間値、血中ｃ−ペプチド値、血中グリコアルブミン値、１，５−ＡＧ（１，５−アンヒドログルシトール）、血中空腹時インスリン値、ＨＯＭＡ−ＩＲ（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、グルコースクランプ（ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ−ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｃｌａｍｐ）試験における糖注入率（ＧＩＲ；  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｒａｔｅ）、糖産生率（ＨＧＰ；Ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）、インスリン負荷試験（ＩＴＴ；ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）又はピルビン酸負荷試験（ＰＴＴ；Ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ）等で評価できる。
【０１１９】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、糖尿病、特に２型糖尿病の改善に効果的であり、具体的には、ＨｂＡ１ｃ、グリコアルブミン、フルクトサミン、１，５−ＡＧ、随時高血糖、空腹時高血糖、耐糖能異常、肝糖新生の亢進、ＨＯＭＡ−ＩＲ及びグルコースクランプ試験における糖注入率（ＧＩＲ）や糖産生率（ＨＧＰ）の改善が期待できる。さらに、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、インスリン抵抗性の改善に用いることができるため、メタボリックシンドロームの治療薬又は予防薬として適している。
【０１２０】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物を、糖尿病の治療薬若しくは予防薬又はインスリン抵抗性の改善薬として臨床で投与する場合にあっては、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物のフリー体又はその薬学的に許容される塩をそのまま投与もよいし、さらに賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されたものを投与しても構わない。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の経口剤による経口投与、注射剤、坐剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
【０１２１】
上記の各投与形態の製剤は、公知の製法によって作ることができるが、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０００１〜７０重量％含有することがより好ましい。
【０１２２】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重及び投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して経口剤として投与する場合、有効成分量として１日１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２３】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、すなわち糖尿病の治療薬若しくは予防薬又はインスリン抵抗性の改善薬は、その他の糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、肥満症治療薬又はメタボリックシンドローム治療薬（以下、「併用薬」）と組み合わせて用いても構わない。
【０１２４】
この際、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬と、併用薬との投与時期は限定されず、これらを併用又は配合により同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、一般式（Ｉ）で表される複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬と、併用薬との併用容量比あるいは配合比は、投与対象、投与形態、症状又は各薬剤の組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１２５】
上記の併用薬としては、例えば、インスリン製剤（超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、持続型インスリン製剤、持効型溶解インスリン製剤、経肺インスリン製剤、経口インスリン製剤等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）等）、ビグアナイド剤（メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）等）、スルホニルウレア剤（トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリブゾール（ｇｌｙｂｕｚｏｌｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）等）、速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）等）、ＧＬＰ−１作動薬（エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）等）、アミリン作動薬（プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）等）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン（Ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ドゥトグリプチン（Ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）等）、β３作動薬（ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、ミラベグロン（ｍｉｒａｂｅｇｒｏｎ）、ＫＲＰ−２０４等）、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬（ＭＢ−６３２２、ＭＢ−０７８０３等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｎａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害薬（セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＶＥ−２２６８、ＴＳ−０３３、ＫＧＡ−２７２７、ＳＡＲ−７２２６等）、１１β−ＨＳＤ１阻害薬（ＢＶＴ−３４９８、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７、ＪＴＴ−６５４、ＰＦ−９１５２７５等）、ＰＴＰ−１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ−１Ｂ）阻害薬（ＩＳＩＳ−１１３７１５、ＪＴＴ−５５１等）、ＧＳＫ３β（ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３β）阻害薬（ＳＡＲ−５０２２���０等）、グルカゴン拮抗薬（ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１等）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（イソファゴミン（Ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎｅ）、ＰＳＮ−３５７等）、ＣＰＴ１（カルニチン  Ｏ−パルミトイルトランスフェラーゼ１）阻害薬（テグリカール（ｔｅｇｌｉｃａｒ）等）、グルココルチコイド拮抗薬（ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ＫＢ−３３０５等）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）等）、陰イオン交換樹脂（コレスチラミン（ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）等）、フィブラート系薬（クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）等）、ニコチン酸系薬（ニコチン酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、ＣＢ１（カンナビノイド１）拮抗薬（リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、スリナバン（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、タラナバン（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、ドリナバン（ｄｒｉｎａｂａｎｔ）等）、リパーゼ阻害剤（オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）等）又は中枢性食欲抑制剤（マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）又はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、フェンターミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）等）が挙げられる。
【実施例】
【０１２６】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２７】
一般式（Ｉ）で表される複素環化合物の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。また、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
【０１２８】
（参考例１）  ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（以下、「参考例１の化合物」）の合成：
【化９】
2013028576.tif 000018
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、（−）−１−フェニルエチルアミン（２．４ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）、アルミニウムイソプロポキシド（３．７ｇ，１８ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、５０℃で撹拌した。１６時間後、反応液を室温まで冷却し、セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．１５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。１４時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを溶媒として再結晶を行い、表題化合物０．９８ｇ（５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:３．７９（３Ｈ,ｓ），６．９２−６．９４（２Ｈ,ｍ）,７．０５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４．８,７．６Ｈｚ）,７．０９−７．１１（２Ｈ,ｍ）,７．９７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．０,７．６Ｈｚ）,８．２８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．０,４．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
（参考例２）  エチル  ６−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサノエート（以下、「参考例２の化合物」）の合成：
【化１０】
2013028576.tif 000019
４−ベンジルオキシ酪酸（５．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（４．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（５．５ｇ，５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（９．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ｂ）。２．５時間後、反応液Ａを反応液Ｂに加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物４．７ｇ（９５％）を無色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２６５
【０１３０】
（参考例３）  エチル  ６−ベンジルオキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘキサノエート（以下、「参考例３の化合物」）の合成：
〔第１工程〕
メチル  ４−ベンジルオキシブタノエートの合成：
【化１１】
2013028576.tif 000020
４−ベンジルオキシ酪酸（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）をメタノール（５２ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。３時間後、炭酸水素ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７６／２４）で精製し、表題化合物５．４ｇ（９９％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２０９
【０１３１】
〔第２工程〕
メチル  ４−ベンジルオキシ−２−メチルブタノエートの合成：
【化１２】
2013028576.tif 000021
ジイソプロピルアミン（５．１ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｎ，１４ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で撹拌した。２０分後、メチル  ４−ベンジルオキシブタノエート（０．７４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え−７８℃で撹拌した。２０分後、ヨードメタン（３．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を加え０℃で撹拌した。３時間後、水、１Ｎ  塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）で精製し、表題化合物５．０ｇ（９４％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２２３
【０１３２】
〔第３工程〕
メチル  ４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルブタノエートの合成：
【化１３】
2013028576.tif 000022
ジイソプロピルアミン（２．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｎ，６．５ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で撹拌した。２０分後、メチル  ４−ベンジルオキシ−２−メチルブタノエート（０．７４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を加え−７８℃で撹拌した。２０分後、ヨードメタン（１．４ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え０℃で撹拌した。３時間後、水、１Ｎ  塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８６／１４）で精製し、表題化合物２．５ｇ（９４％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．２０（６Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２３７
【０１３３】
〔第４工程〕
参考例３の化合物の合成：
【化１４】
2013028576.tif 000023
メチル  ４−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルブタノエート（４．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加え６０℃で撹拌した。３時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮しクロロホルムで逆抽出を行い、１Ｎ  塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル（３４ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（３．５ｇ，３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３４ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（６．１ｇ，３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ｂ）。１４時間後、反応液Ａを反応液Ｂに加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８６／１４）で精製し、表題化合物４．７ｇ（９５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．２６（６Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４−１．５５（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４３−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），９．５８−９．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２９３
【０１３４】
（比較例１）  ５−アダマンタン−２−イル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−Ｃ]ピリジン−４（５Ｈ）−オン（以下、「比較例１の化合物」）の合成：
〔第１工程〕
（１−アダマンタン−２−イル）ピペリジン−２，４−ジオンの合成：
【化１５】
2013028576.tif 000024
アダマンタン−２−アミン（２．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解し、エチルアクリレート（２．３ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え２０℃で撹拌した。１６時間後、エチル  ３−クロロ−オキソプロパノエート（２．４ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え２０℃で撹拌した。２時間後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキサイド（０．２３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、塩酸水溶液（６．０Ｎ，８．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で撹拌した。４時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物０．４１ｇ（１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．７１−１．７７（５Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（７Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２４８
【０１３５】
〔第２工程〕
比較例１の化合物の合成：
【化１６】
2013028576.tif 000025
１−アダマンタン−２−イルピペリジン−２，４−ジオン（０．４１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．１ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗成生物をエタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．２７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。５時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製し、表題化合物０．４１ｇ（８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．６６−１．７７（５Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（７Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５１（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３４８
【０１３６】
（実施例１）  １−フェニル−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１の化合物」）の合成：
〔第１工程〕
エチル  ５−（２−シアノエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化１７】
2013028576.tif 000026
エチル  ５−シアノ−３−オキソペンタノエート（１．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．９ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。３時間後、反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（２．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。５時間後、室温まで冷却し、水を加えた後、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜１２／８８）で精製し、表題化合物０．４６ｇ（２０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２７０
【０１３７】
〔第２工程〕
エチル  ５−（３−アミノプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化１８】
2013028576.tif 000027
エチル  ５−（２−シアノエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．４５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．１８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．０ｍＬ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。２５時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜７６／２４）で精製し、表題化合物０．１６ｇ（３５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５８−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２７４
【０１３８】
〔第３工程〕  
実施例１の化合物の合成：
【化１９】
2013028576.tif 000028
エチル  ５−（３−アミノプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、アダマンタン−２−オン（４９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキシド（１８０ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２０時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、１Ｎ  塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４７／５３）で精製し、表題化合物８２ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．６６−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５６−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３６２
【０１３９】
（実施例２）  １−メチル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２の化合物」）の合成：
【化２０】
2013028576.tif 000029
エチル  ６−ベンジルオキシ−３−オキソヘキサノエート（２．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．１ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（０．５０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。４時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製した。得られた粗精製物をエタノール（２７ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．０７５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。５時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（２７ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。４時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（２８ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（４５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４７ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８１／１９）で精製した。得られた粗精製物をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１４ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）で精製し、表題化合物４５ｍｇ（３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．７５−２．８４（７Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３１６
【０１４０】
（実施例３）  １−エチル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例３の化合物」）の合成：
参考例１及び２並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例３の化合物を合成した。
【化２１】
2013028576.tif 000030
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８−４．１１（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３３０
【０１４１】
（実施例４）  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例４の化合物」）の合成：
参考例１及び２並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例４の化合物を合成した。
【化２２】
2013028576.tif 000031
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．４９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４−３．４９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３５８
【０１４２】
（実施例５）  １−シクロヘキシル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例５の化合物」）の合成：
参考例１及び２並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例５の化合物を合成した。
【化２３】
2013028576.tif 000032
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．３１−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．５９（５Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３８４
【０１４３】
（実施例６）  １−シクロヘプチル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例６の化合物」）の合成：
参考例１及び２並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例６の化合物を合成した。
【化２４】
2013028576.tif 000033
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．５４−１．５９（７Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．２４（１５Ｈ，ｍ），２．４４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３９８
【０１４４】
（実施例７）  １−フェニル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例７の化合物」）の合成：
参考例１及び２並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例７の化合物を合成した。
【化２５】
2013028576.tif 000034
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．６６−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３７８
【０１４５】
（実施例８）  １−（ピリジン−２−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例８の化合物」）の合成：
参考例１及び２並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例８の化合物を合成した。
【化２６】
2013028576.tif 000035
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．３８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２，８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４３−８．４６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３７９
【０１４６】
（実施例９）  １−フェニル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例９の化合物」）の合成：
【化２７】
2013028576.tif 000036
メチル  ４−ベンジルオキシ−２−メチルブタノエート（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（６．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、濃縮した後１Ｎ  塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をアセトニトリル（９．０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（０．９１ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（１．５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ｂ）。１４時間後、反応液Ａを反応液Ｂに加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７９／２１）で精製した。得られた粗精製物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。４時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．９３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。５時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７６／２４）で精製した。
【０１４７】
得られた粗精製物をエタノール（３２ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．４５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。２１時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４）で精製した。得られた粗精製物をクロロホルム（２３ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（３９０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３４ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（２３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９６／４）で精製した。この際得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１溶液によりスラリー洗浄し、表題化合物１１０ｍｇ（６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．７４−２．０４（７Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３９２
【０１４８】
（実施例１０）  １−フェニル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１０の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１０の化合物を合成した。
【化２８】
2013028576.tif 000037
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１４（６Ｈ，ｓ），１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４０６
【０１４９】
（実施例１１）  １−フェニル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１１の化合物」）の合成：
〔第１工程〕
４−（ベンジルオキシ）−２−メチルブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランの合成：
【化２９】
2013028576.tif 000038
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−２−メチルブタノエート（１．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で撹拌した。１時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．９２ｇ，１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製し、表題化合物２．０ｇ（９４％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８６−０．９０（１２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３０９
【０１５０】
〔第２工程〕  
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタナールの合成：
【化３０】
2013028576.tif 000039
４−（ベンジルオキシ）−２−メチルブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５８ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．６２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。４時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製し、表題化合物０．７５ｇ（６０％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１９−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２１７
【０１５１】
〔第３工程〕  
エチル  １−フェニル−５−（２−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化３１】
2013028576.tif 000040
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタナール（７５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、リン酸水素二ナトリウム（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１時間後、亜塩素酸ナトリウム（１．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。４時間後、水、亜硫酸水素ナトリウム（６．６ｇ，５２ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をアセトニトリル（９．０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．６７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（０．８３ｇ，８．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（１．４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（２８ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．８６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。５時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７９／２１）で精製し、表題化合物０．７６ｇ（５４％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．００（６Ｈ，ｓ），０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４０３
【０１５２】
〔第４工程〕  
エチル  １−フェニル−５−（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化３２】
2013028576.tif 000041
エチル  １−フェニル−５−（２−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．７６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｎ，３．８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜６６／３４）で精製し、表題化合物０．４８ｇ（８８％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２８９
【０１５３】
〔第５工程〕
エチル  １−フェニル−５−（２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化３３】
2013028576.tif 000042
エチル  １−フェニル−５−（２−メチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４８０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜６９／３１）で精製し、表題化合物０．４８ｇ（７６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．９３（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），９．５０−９．５２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２８７
【０１５４】
〔第６工程〕  
実施例１１の化合物の合成：
【化３４】
2013028576.tif 000043
エチル  １−フェニル−５−（２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１３ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（２１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７１０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。この際得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１溶液によりスラリー洗浄し、表題化合物５１ｍｇ（１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．７４−２．０５（７Ｈ，ｍ），２．２０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．６Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１５．６Ｈｚ），４．３２−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３９２
【０１５５】
（実施例１２）  １−フェニル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１２の化合物」）の合成：
〔第１工程〕
４−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランの合成：
【化３５】
2013028576.tif 000044
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−２,２−ジメチルブタノエート（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．１３ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、硫酸ナトリウム十水和物を加え室温で撹拌した。１時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．８６ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製し、表題化合物１．８ｇ（８６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．００（６Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３２３
【０１５６】
〔第２工程〕
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３−ジメチルブタナールエチルの合成：
【化３６】
2013028576.tif 000045
４−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５３ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ，０．５６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下、室温で撹拌した。４時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（５２ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８１／１９）で精製し、表題化合物０．９６ｇ（７９％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．０２（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
２３１
【０１５７】
〔第３工程〕
エチル  １−フェニル−５−（２，２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化３７】
2013028576.tif 000046
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，３−ジメチルブタナール（９６０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１３ｍＬ）に溶解し、水（２６ｍＬ）、リン酸水素二ナトリウム（１．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１時間後、亜塩素酸ナトリウム（２．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。４時間後、水、亜硫酸水素ナトリウム（７．９ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル（９．０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．７１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ａ）。別途、マグネシウムクロリド（０．８７ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．０ｍＬ）に溶解し、マロン酸エチルカリウム塩（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した（反応液Ｂ）。２時間後、反応液Ａを反応液Ｂに加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ  塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え９０℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（２８ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．８７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。５時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７９／２１）で精製し、表題化合物０．８０ｇ（４６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．００（６Ｈ，ｓ），０．５７（６Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４１７
【０１５８】
〔第４工程〕
エチル  １−フェニル−５−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化３８】
2013028576.tif 000047
エチル  １−フェニル−５−（２，２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．８０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｎ，３．８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜６６／３４）で精製し、表題化合物０．４８ｇ（８３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．６０（６Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３０３
【０１５９】
〔第５工程〕
エチル  １−フェニル−５−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：
【化３９】
2013028576.tif 000048
エチル  １−フェニル−５−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（６８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜６９／３１）で精製し、表題化合物０．３４ｇ（７２％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．８３（６Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３０１
【０１６０】
〔第６工程〕
実施例１２の化合物の合成：
【化４０】
2013028576.tif 000049
エチル  １−フェニル−５−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアミン（１９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１９ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。１６時間後、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。この際得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１溶液によりスラリー洗浄し、表題化合物１００ｍｇ（２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．０８（６Ｈ，ｓ），１．５６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８３（４Ｈ，ｍ），１.８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ,ｍ）,２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２  ６４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．４６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４０６
【０１６１】
（実施例１３）  １−エチル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１３の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１３の化合物を合成した。
【化４１】
2013028576.tif 000050
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．５６（６Ｈ，ｓ），１．５７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２９（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
３５８
【０１６２】
（実施例１４）  １−シクロヘキシル−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１４の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１４の化合物を合成した。
【化４２】
2013028576.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．３２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｓ），１．７０−２．１２（１９Ｈ，ｍ），２．１８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２８（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４１２
【０１６３】
（実施例１５）  １−（ピリジン−２−イル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１５の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１５の化合物を合成した。
【化４３】
2013028576.tif 000052
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．２４（６Ｈ，ｓ），１．５６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５７−８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４０７
【０１６４】
（実施例１６）  １−（２−メチルフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１６の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１６の化合物を合成した。
【化４４】
2013028576.tif 000053
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:０．９８（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０３（７Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４２０
【０１６５】
（実施例１７）  １−（３−メチルフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１７の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１７の化合物を合成した。
【化４５】
2013028576.tif 000054
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１５（６Ｈ，ｓ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４２０
【０１６６】
（実施例１８）  １−（４−メチルフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１８の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１８の化合物を合成した。
【化４６】
2013028576.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１４（６Ｈ，ｓ），１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４２０
【０１６７】
（実施例１９）  １−（３−フルオロフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例１９の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例１９の化合物を合成した。
【化４７】
2013028576.tif 000056
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１７（６Ｈ，ｓ），１．５６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２０−２・２４（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４２４
【０１６８】
実施例２０  １−（４−フルオロフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２０の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２０の化合物を合成した。
【化４８】
2013028576.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１４（６Ｈ，ｓ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２０−２・２４（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４２４
【０１６９】
（実施例２１）  １−（３−クロロフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２１の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２１の化合物を合成した。
【化４９】
2013028576.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１４（６Ｈ，ｓ），１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５１（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４４０
【０１７０】
（実施例２２）  １−（４−クロロフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２２の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２２の化合物を合成した。
【化５０】
2013028576.tif 000059
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１４（６Ｈ，ｓ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．２０−２・２４（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４４０
【０１７１】
（実施例２３）  １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２３の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２３の化合物を合成した。
【化５１】
2013028576.tif 000060
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１４（６Ｈ，ｓ），１．５４−２．０５（１２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４７４
【０１７２】
（実施例２４）  １−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２４の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２４の化合物を合成した。
【化５２】
2013028576.tif 000061
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１５（６Ｈ，ｓ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）.
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４７４
【０１７３】
（実施例２５）  １−（２−メトキシフェニルフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２５の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２５の化合物を合成した。
【化５３】
2013028576.tif 000062
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．０３（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０４（１０Ｈ，ｍ），２．２０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４３６
【０１７４】
（実施例２６）  １−（４−メトキシフェニル）−５−（ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−４（１Ｈ）−オン（以下、「実施例２６の化合物」）の合成：
参考例１及び３並びに実施例２と同様の手順により、以下の実施例２６の化合物を合成した。
【化５４】
2013028576.tif 000063
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ:１．１５（６Ｈ，ｓ），１．４０−２．０２（１３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．２２（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋
４３６
【０１７５】
（実施例２７）  １１β−ＨＳＤ１阻害実験：無細胞評価系：
ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子発現ベクターをＨＥＫ２９３Ｈ細胞（インビトロジェン社）に一過性導入して調製した細胞抽出液（以下、「細胞ライセート」）を用いて、本発明の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「実施例の化合物群」）の１１β−ＨＳＤ１阻害作用を評価した。
【０１７６】
１．試験方法
ａ．酵素源
Ｉ．Ｍ．Ａ．Ｇ．Ｅクローン（クローンＩＤ：５１９３８６７、インビトロジェン社）より調製したヒト１１β−ＨＳＤ１のｃＤＮＡ配列を含むプラスミドＤＮＡ（ｐＣＭＶ−ＳＰＯＲＴ６ベクターに挿入されている）を鋳型にして、ヒト１１β−ＨＳＤ１のｃＤＮＡ配列を含むＤＮＡ断片をＰＣＲで増幅し、ｐＴＡ２（東洋紡社）にサブクローニングした。塩基配列を解析して変異の無いことを確認したポジティブクローンを制限酵素ＸｈｏＩ及びＸｂａＩで切断し、ヒト１１β−ＨＳＤ１のｃＤＮＡ配列を含むＤＮＡ断片をｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社）のＸｈｏＩ、ＸｂａＩ開裂部位に挿入し、ヒト１１β−ＨＳＤ１遺伝子発現ベクターｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏを得た。
【０１７７】
細胞ライセートの調製は以下の方法で行った。ＨＥＫ２９３Ｈ細胞の細胞数をカウントし、２×１０６ｃｅｌｌｓ／５ｍＬ／６ｃｍ  ｄｉｓｈとなるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。細胞の培養液を交換（２ｍＬ培養液／ｄｉｓｈ）した後、ｈ１１β−ＨＳＤ１／ｐＣＩ−ｎｅｏをＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ロシュ・アプライド・サイエンス社）を用いて細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションは試薬添付の調製方法に従って行った。細胞をＰＢＳで縣濁後、遠心して得た細胞塊を液体窒素で凍結した。細胞塊を６ｃｍ  ｄｉｓｈ１枚当たり２００μＬの溶解バッファー（０．２５ｍｏｌ／Ｌ  ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ・２Ｎａ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１％  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）に縣濁し、凍結融解を３回繰り返し行った。このようにして得られたヒト１１β−ＨＳＤ１発現細胞ライセートは、ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ（バイオ・ラッド社）を用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク質定量を行い、１０％グリセロールとなるようにグリセロールを添加して、−８０℃にて使用時まで凍結保存した。
【０１７８】
ｂ．酵素阻害実験
被験化合物は、ＤＭＳＯにて溶解、種々の濃度に希釈後、さらにアッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．０）、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ）にて希釈した（ＤＭＳＯ最終濃度：１％）。アッセイバッファーにて最終濃度の２．６７倍に希釈したヒト１１β−ＨＳＤ１発現細胞ライセート（最終タンパク質濃度  １００〜２００μｇ／ｍＬ）１２μＬを９６ウェルＶ底プレートに添加し、そこにアッセイバッファー又は希釈した被験化合物溶液４μＬを添加して、３７℃で１０分間プレインキュベーションした。３８４ウェルブラックプレート（コーニング社）に、アッセイバッファーにて希釈した補酵素ＮＡＤＰＨ（シグマ社）、基質コルチゾン（シグマ社）の等量混合液５μＬを添加し、さらに、プレインキュベーションした細胞ライセート希釈液５μＬを添加し、３７℃にて２時間インキュベーションした。反応により生成されたコルチゾールは、ＨＴＲＦコルチゾールキット（シスバイオ社）を用いて測定した。すなわち、３８４ウェルブラックプレートの各ウェルにコルチゾールと競合するコルチゾール−ｄ２、及びクリプテート標識抗コルチゾールモノクローナル抗体を各５μＬ添加し、遮光下、室温にて２時間インキュベーションした。その後、反応液の蛍光（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ）をマルチラベルカウンター（Ａｒｖｏ  ＳＸ；パーキンエルマー社）を用いて測定した。コルチゾール検量線を作成し、反応液中の基質コルチゾンから変換されたコルチゾール濃度を算出した。
【０１７９】
測定結果より被験化合物の各濃度について阻害率（％  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を求めた。以下に阻害率の求め方を示す。
Ｒａｔｉｏ＝（Ａ６６５ｎｍ／Ｂ６１５ｎｍ）×１０４
Ａ６６５ｎｍ：６６５ｎｍにおける測定値
Ｂ６１５ｎｍ：６１５ｎｍにおける測定値
阻害率（％  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）＝（（被験化合物のＲａｔｉｏ−被験化合物非添加のＲａｔｉｏ）／（細胞ライセート非添加かつ被験化合物非添加のＲａｔｉｏ−被験化合物非添加のＲａｔｉｏ））×１００
【０１８０】
２．結果
１１β−ＨＳＤ１活性を５０％阻害する化合物濃度をＩＣ５０値として算出した。結果を表９に示す。表９に示した実施例の化合物群は、強力な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示した。一方、比較対照化合物として用いた比較例１の化合物は僅かな１１β−ＨＳＤ１阻害活性しか示さなかった。
【０１８１】
【表９】
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【０１８２】
（実施例２８）  病態モデルでのインスリン抵抗性改善作用及び体重への影響：
マウスＤＩＯ（Ｄｉｅｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ−ｏｂｅｓｉｔｙ）モデル（以下、「ＤＩＯマウス」）を用いて、実施例の化合物群のインスリン抵抗性改善作用を評価した（Ｒｅｕｔｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ、２００７年、４巻、ｐ．３−８）。
【０１８３】
１．試験方法
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（雄性；日本チャールス・リバー社）を４週齢で入荷し、１週間通常飼料（ＣＲＦ−１）で飼育した後、６０％脂肪を含む固形飼料（Ｄ１２４９２；リサーチダイエット社）に切り替え、１２〜１３週間給餌・飼育したものをＤＩＯマウスとして実験に用いた。入荷以降、通常飼料を継続給餌したマウスを正常動物（正常群）とした。
【０１８４】
実施例の化合物群及びピオグリタゾン塩酸塩は、瑪瑙乳鉢を用いて０．５％メチルセルロース（以下、「ＭＣ」）にて３ｍｇ／ｍＬとなるよう懸濁した。懸濁調製した投与薬液をマウスに、ディスポーザブルシリンジ及び経口投与用ゾンデを用いて、１４日間（投与開始日を０日目として、０日目〜１３日目の間）、１日１回、１０ｍＬ／ｋｇの容量で無麻酔下強制経口投与した。対照となる、ＤＩＯマウスの溶媒投与群（溶媒群）及び正常群には０．５％ＭＣを投与した。なお、ＤＩＯマウスの群分けは投与開始前日（−１日目）の時点で各群の体重が均等になるように実施した。
【０１８５】
１４日目に、予め絶食用５連ケージ内で一晩絶食させたマウスの尾静脈血を採取し、その血糖値（空腹時血糖値）を簡易型血糖測定装置（メディセンス・プレシジョンエクシード；アボットジャパン社）を用いて測定した。
【０１８６】
空腹時血糖値測定後、マウスのインスリン抵抗性評価のため、インスリン負荷試験（ＩＴＴ）を実施した。１００ｕｎｉｔ／ｍＬの市販インスリン溶液（ヒューマリンＲ注；イーライ・リリー社）を０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水で０．０６ｕｎｉｔ／ｍＬに希釈して調製したインスリン溶液を、マウスに腹腔内投与（０．３ｕｎｉｔ／ｋｇ）した。インスリン投与前（０分）及びインスリン投与後３０、６０、１２０分に、上記と同様の方法で血糖値を測定した。
【０１８７】
実施例の化合物群及びピオグリタゾン塩酸塩の、体重への影響は、投与最終日（１３日目）時点での、投与開始日からの体重変化量（ｇ）によって評価した。
【０１８８】
２．結果
実施例の化合物群を代表する、実施例１０の化合物及び実施例２２の化合物の評価結果を図１〜６、表１０及び１１に示す。空腹時血糖値に対する作用を図１及び２に、インスリン負荷試験における作用を図３及び４、表１０及び１１に、体重に対する影響を図５及び６に示す。図表中の「溶媒」はＤＩＯマウスに０．５％ＭＣを投与した群（溶媒群）を示し、「実施例１０の化合物」はＤＩＯマウスに実施例１０の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した群を示し、「実施例２２の化合物」はＤＩＯマウスに実施例２２の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した群を示し、「ピオグリタゾン」はＤＩＯマウスにピオグリタゾン塩酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した群を示し、「正常」は正常動物に０．５％ＭＣを投与した群（正常群）を示す。図表の各値は５〜８匹／群の平均値±標準誤差で示す。
【０１８９】
【表１０】
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【０１９０】
【表１１】
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【０１９１】
図１及び２に示すように、空腹時血糖値は、実施例１０の化合物及び実施例２２の化合物を投与した群において、溶媒群より低値で、且つピオグリタゾン投与群と同等の値を示した。この結果から、実施例の化合物群は、空腹時血糖低下作用を有することが明らかになった。
【０１９２】
図３及び４に示すように、インスリン投与後の血糖値は、実施例１０の化合物及び実施例２２の化合物を投与した群において、溶媒群より低値で、且つピオグリタゾン投与群と同等の推移を示した。また、表１０及び１１に示すように、血糖値ＡＵＣは、実施例１０及び２２の化合物投与群とピオグリタゾン投与群で同等の値であった。これらの結果から、実施例の化合物群は、インスリン抵抗性改善作用を有することが明らかになった。
【０１９３】
図５及び６に、投与開始後１３日目時点での投与開始日（０日目）からの体重変化量を示す。実施例１０の化合物及び実施例２２の化合物を投与した群の体重変化量は、溶媒群より低値であり、溶媒群より高値を示したピオグリタゾン投与群とは対照的であった。この結果から、実施例の化合物群には、体重増加の副作用がないことが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【０１９４】
本発明の複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、顕著な１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示すとともに副作用が軽減されているため、医薬の分野において、糖尿病の治療薬及び予防薬並びにインスリン抵抗性に対する改善薬として用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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