(57)【要約】【課題】強いベータアミロイド４０及びベータアミロイド４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるベータアミロイドに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中、Ｘ１はＣＱ１等を表し、Ｘ２はＣＱ２等を表し、Ｘ３はＣＱ３等を表し、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は各々独立して水素原子等を表し、Ｙは置換されていてもよいＣ０−６アルキレンを表し、Ｚは単結合又は−（置換されていてもよい４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−を表し、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ−等を表し、Ａはアリール等を表し、Ｒ１はＣ１−６アルキル等を表し、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ等を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、ｎは０〜４の整数を表す] 。2013028538.tif 000054【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2013028538.tif 000053
［式中、Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２又は窒素原子を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ及びアリールからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ０−６アルキレンを表し、
Ｚは、単結合又は−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−を表し、  ここにおいて、Ｚが−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−のとき、該含窒素飽和複素環は、置換可能な位置にＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここにおいて、各該−（ＣＨ２）−は、同一又は異なって１〜２個のＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール若しくはフッ素原子で置換されていてもよく、又は２個の水素原子がＣ２−６アルキレンで置換されて１個の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ａは、アリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ０−４アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、アリールオキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ａがアリール又はヘテロアリールであってＺが単結合であるとき、Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、０〜４の整数を表す。] 
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ−である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−であり、Ｗと含窒素飽和複素環の窒素原子が結合する、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚの４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基が、アゼチジン２価基、モルホリン２価基、Ｃ１−４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基、Ｃ０−４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基又はＣ２−４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、イミダゾール環の４位に位置するメチルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが、単結合、−ＣＯ−又はＣＯＮＨ−である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１が、ＣＱ１又は、窒素原子であり、Ｘ２が、ＣＱ２であり、Ｘ３が、ＣＱ３である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、各々ＣＨである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜８員の飽和複素環及びアリールオキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール又は飽和炭素環である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙが、フッ素原子及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ０−４アルキレンである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚが、単結合である、
請求項１、２、５〜７及び９〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１５に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生抑制作用を有する医薬として有用な新規なアミド誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。
【０００３】
Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。
【０００４】
アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることでＡβが産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することとなり、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。これまでに種々のＡβ産生を抑制する化合物が知られているが、アミドを主要構造とする本願発明の化合物とは化学構造が異なる（例えば、特許文献１）。一方、下記で示されるアミドを主要構造とするＳＳＴレセプターサブタイプ５拮抗薬が知られている。
【０００５】
【化１】
2013028538.tif 000002
【０００６】
しかし、Ａβ産生抑制剤である本願発明の化合物とは用途が全く異なり、構造も異なる（例えば、特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０５／１１５９９０号
【特許文献２】国際公開第０６／１２８８０３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【００１０】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2013028538.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２又は窒素原子を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ及びアリールからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ０−６アルキレンを表し、
Ｚは、単結合又は−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−を表し、  ここにおいて、Ｚが−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−のとき、該含窒素飽和複素環は、置換可能な位置にＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここにおいて、各該−（ＣＨ２）−は、同一又は異なって１〜２個のＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール若しくはフッ素原子で置換されていてもよく、又は２個の水素原子がＣ２−６アルキレンで置換されて１個の飽和炭素環を形成していてもよく、
Ａは、アリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ０−４アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、アリールオキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ａがアリール又はヘテロアリールであってＺが単結合であるとき、Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、０〜４の整数を表す。] 
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項２］Ｗが、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ−である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］Ｚが、−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−であり、Ｗと含窒素飽和複素環の窒素原子が結合する、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］Ｚの４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基が、アゼチジン２価基、モルホリン２価基、Ｃ１−４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基、Ｃ０−４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基又はＣ２−４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｒ２が、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルコキシである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルである、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｒ１が、イミダゾール環の４位に位置するメチルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｗが、単結合、−ＣＯ−又はＣＯＮＨ−である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｘ１が、ＣＱ１又は、窒素原子であり、Ｘ２が、ＣＱ２であり、Ｘ３が、ＣＱ３である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、各々ＣＨである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ａが、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜８員の飽和複素環及びアリールオキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール又は飽和炭素環である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｙが、フッ素原子及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ０−４アルキレンである、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Ｚが、単結合である、
項１、２、５〜７及び９〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項１４］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物：
N-（４−tert−ブチルベンジル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例２３）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−[２−（３−フェノキシフェニル）エチル]ベンズアミド（実施例２９）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル｝ベンズアミド（実施例３０）、
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例３９）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ベンズアミド（実施例４９）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−[１−（ナフタレン−１−イル）エチル]ベンズアミド（実施例５０）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−[２−（ナフタレン−２−イル）エチル]ベンズアミド（実施例５２）、
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（実施例５６）、
Ｎ−[１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル]−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例６２）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−[１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例６４）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−[３−（３−メチルフェニル）プロパノイル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例６７）、
Ｎ−｛１−[（２−クロロフェニル）アセチル]ピペリジン−３−イル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例７１）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛３−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]プロパノイル｝ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例７９）、
Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈイミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例８１）、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（｛[３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシアミド（実施例８７）、
Ｎ−[２−（３−クロロフェニル）エチル]−３−（｛[３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシアミド（実施例９８）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−[３−（トリフルオロメチル）ベンジル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例１１２）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ｛（３Ｒ）−１−[３−（トリフルオロメチル）ベンジル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例１１３）、
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−[３−（トリフルオロメチル）ベンジル]ピペリジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（実施例１１７）、
３−メトキシ−Ｎ−[１−(２−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル]−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１１８）、
Ｎ−[１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル]−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１１９）、及び
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１３６）。
【００１５】
［項１５］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物：
N-（ビフェニル−３−イルメチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１）、
N-（ビフェニル−３−イルメチル）−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（実施例６）、
Ｎ−[２−（ビフェニル−４−イル）エチル]−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例５３）、
Ｎ−｛１−[（４−クロロフェニル）カルボニル]ピペリジン−３−イル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例７０）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ｛（３Ｓ）−１−[３−（トリフルオロメチル）ベンジル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例１１４）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−[４−（トリフルオロメチル）ベンジル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例１２１）、
３−メトキシ−Ｎ−[１−(４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル]−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１２２）、
Ｎ−[１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル]−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１２３）、
Ｎ−[１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−３−イル]−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１２５）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（実施例１３２）、
Ｎ−[１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル]−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例１３３）、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（実施例１３４）及び、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド（実施例１３５）。
【００１６】
［項１６］項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１７］項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。
［項１８］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００２０】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００２１】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ０−4アルキル」又は「Ｃ1−6アルキル」とは炭素原子数が０、すなわち単結合もしくは１〜３、又は、１〜６の置換基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ０−4アルキル」の場合には、単結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、「Ｃ1−6アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ1−３アルコキシ」又は「Ｃ1−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ1−３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ1−６アルコキシ」の場合には、前記に加え、ブチルオキシ、ぺンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「飽和炭素環」としては、３〜１１員環の単環又は２環の飽和炭素環基が挙げられ、一部芳香環を形成している基も含まれる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ボルニル、ピナニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、２−インダニル、２−インデニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ボルニル又はアダマンチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
【００２３】
「アルキレン」とは、直鎖の、環状の、又は、環状・分枝を含む直鎖の２価の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキレン」とは、炭素原子数が、１〜４のアルキレンを意味し、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルエチレン、シクロプロピルメチレン、１，１−シクロプロピレン、１，３−シクロブチレン等が挙げられる。「Ｃ０−６アルキレン」とは、炭素原子数が０〜６のアルキレンを意味し、その具体例としては、前記に加えて、単結合、ペンチレン、ヘキシレン、２−メチルブチレン、１，３−シクロペンチレン等が挙げられる。また、メチレン（−（ＣＨ２）−）が、１個のＣ２−６アルキレンで置換されて飽和炭素環を形成していてもよいとは、１個のＣ３−７飽和炭素環の１個の炭素原子で結合する２価基を意味する。
【００２４】
「４〜８員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜８個の原子で構成される複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
「４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基」とは、炭素原子以外に少なくとも１〜２個の窒素原子を含む４〜９個の原子で構成される単環又は２環性の飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）の２価基を意味する。単環の飽和複素環の具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン（たとえば、ａ−１２またはａ−１３）等が挙げられる。
【００２５】
【化２】
2013028538.tif 000004
【００２６】
また、２環性の含窒素飽和複素環の２価基の具体例としては、前記の単環の飽和複素環の具体例の２価基に加えて、下記に記載の基が挙げられる。
【００２７】
【化３】
2013028538.tif 000005
【００２８】
「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルの１個の水素原子がＣ３−８シクロアルキルで置き換わった基又はＣ３−８シクロアルキル（Ｃ０−４アルキルが、Ｃ０アルキル、すなわち単結合の場合）を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル」と同様に、「４〜８員の飽和複素環−Ｃ０−４アルキル」、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ」、「アリール−Ｃ０−４アルキル」、「ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル」及び「−（４〜８員の含窒素飽和複素環）−Ｗ−」は、各後者の置換基の１個の水素原子が各前者の基で置き換わった基を意味する。
【００２９】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ、Ｒ１〜Ｒ４及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００３０】
Ｘ１，Ｘ２及びＸ３の組み合わせとして好ましくは、Ｘ１，Ｘ２及びＸ３がＣＱ１、ＣＱ２及びＣＱ３であるベンゼン環又はＸ１が窒素原子であり、Ｘ２及びＸ３が各々ＣＱ２及びＣＱ３であるピリジン環が挙げられる。
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１−６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はハロゲンであり、もっとも好ましくは、水素原子である。
Ｙとして好ましくは、無置換、又は、ハロゲン及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されているＣ０−６アルキレンが挙げられる。さらに好ましくは、無置換のＣ０−４アルキレンが挙げられる。もっとも好ましくは、無置換のＣ０−２アルキレンが挙げられる。
Ｚとして好ましくは、単結合又は−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−が挙げられる。より好ましくは、単結合又は−（４〜７員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−が挙げられる。ＷのＹとの好ましい結合位置としては、含窒素飽和複素環上の任意の炭素原子が挙げられ、さらに好ましくは、窒素原子と結合していない炭素原子が挙げられる。Ｗとの好ましい結合位置としては、含窒素飽和複素環の窒素原子との結合位置が挙げられる。Ｚの４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基として好ましくは、アゼチジン２価基、モルホリン２価基、Ｃ１−４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基、Ｃ０−４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価基又はＣ２−４アルキレンで架橋されていてもよいホモピペリジン２価基が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−４アルキレンで架橋されていてもよいピロリジン２価基又はＣ０−４アルキレンで架橋されていてもよいピペリジン２価である。
Ｗとして好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−が挙げられる。さらに好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられる。もっとも好ましくは、単結合、メチレン又はエチレンが挙げられる。
【００３１】
Ａとして好ましくは、フェニル、ナフチル又は飽和炭素環が挙げられる。より好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、ボルニル、アダマンチル又はシクロヘキシルが挙げられ、さらに好ましくは、フェニル又はシクロヘキシルが挙げられ、もっとも好ましくは、フェニルが挙げられる。Ａに置換基が置換するとき、置換基として好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８飽和複素環−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、アリールオキシ又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、アリール、Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。もっとも好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、アリール又はアリールオキシが挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、ハロゲン又はＣ１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−６アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルキルが挙げられ、もっとも好ましくは、メチルが挙げられる。
Ｒ２として好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−３アルコキシが挙げられ、もっとも好ましくは、メトキシが挙げられる。
Ｒ３として好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられ、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ４として好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられ、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
ｎとして好ましくは、０、１又は２が挙げられ、さらに好ましくは、０又は１が挙げられ、もっとも好ましくは、１が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００３３】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。
【００３４】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、又はＥにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００３５】
［製造法Ａ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。
【００３６】
【化４】
2013028538.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。）
【００３８】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって達成される。原料化合物（ＩＩＩ）は、市販されているか又は、公知の方法に準じた方法により合成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００３９】
また、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００４０】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＩＩ）は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００４１】
［製造法Ｂ］
式（Ｉ）中、Ｚが−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−であり、Ｗが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｎ−である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。
【００４２】
【化５】
2013028538.tif 000007
【００４３】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基であり、Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−又は−ＮＲ４（ＣＨ２）ｎ−である。）
【００４４】
化合物（ＩＶ）と各種カルボン酸等との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉａ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を、各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００４５】
溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＶ）は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４６】
また、化合物（Ｉａ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、クロロホルメート、カルバモイルクロリド、イソシアネート等と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＶ）は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４７】
［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、Ｚが−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−、Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜４の整数である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００４８】
【化６】
2013028538.tif 000008
【００４９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基であり、ｎは、１〜４の整数である。）
【００５０】
化合物（ＩＶ）から還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（Ｉｂ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１,４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００５１】
また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種ベンジルハライド、フェネチルハライド等と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＶ）は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００５２】
［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｚが−（４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基）−Ｗ−、Ｗが−（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが０である化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
【００５３】
【化７】
2013028538.tif 000009
【００５４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基である。）
【００５５】
化合物（ＩＶ）を各種置換フェニルハライドとカップリングすると、化合物（Ｉｃ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＶ）と各種置換フェニルハライドを、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒と２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ)ビフェニルに代表されるリガンド存在下、カップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム−ｔ−ブトキシド）、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
［製造法Ｅ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によっても製造することができる。
【００５６】
【化８】
2013028538.tif 000010
【００５７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンである。）
【００５８】
化合物（Ｖ）と置換又は無置換イミダゾールとを反応すると、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｖ）と置換又は無置換イミダゾールを無触媒、ハロゲン化第一銅、酸化第一銅または酸化第二銅に代表される銅触媒と２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートに代表されるβ―ケトエステル類やトランス―１，２−シクロヘキサンジアミンに代表されるジアミン類あるいは８−ヒドロキシキノリン、４，７−ジメトキシー１，８−フェナントラセン等のリガンド存在下、カップリング反応を行うことで得られる。これらのカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やナトリウムアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、リン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、キシレンあるいはイオン性液体等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００５９】
上記製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、又はＥで製造される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
【００６０】
次に、上記製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、又はＥで用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
【００６１】
前記製造法Ｂ、Ｃ及びＤで用いられる化合物（ＩＶ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
【００６２】
【化９】
2013028538.tif 000011
【００６３】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じであり、Ｚ１は、４〜９員の含窒素飽和複素環の２価基であり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアミノ保護基である。）
【００６４】
化合物（ＶＩ）の脱保護反応を行うことで、化合物（ＩＶ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩ）と酸又は塩基等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＶＩ）は、対応する原料化合物を用い、製造法Ａに準ずる方法により製造できる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。また、本脱保護反応は、保護基によっては水素気流下パラジウム触媒等を用いた接触還元によっても達成される。
【００６５】
前記製造法Ｅで用いられる化合物（Ｖ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
【００６６】
【化１０】
2013028538.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ２及びＲ３は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンである。）
【００６８】
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＶＩＩ）は、市販されているか、又は、公知の方法に準じた方法により合成される。例えば、この反応は化合物（ＶＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００６９】
また、化合物（Ｖ）は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００７０】
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＶＩＩＩ）は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００７１】
光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【００７２】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。
【００７３】
本発明の化合物は、後述のとおり、アルツハイマー治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【００７５】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【００７６】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００７７】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
【００７８】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
検出機器：
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ  Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ（Ｓ−５ｕｍ， ４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  １０：９０
０．５−５．９ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  １０：９０〜９９：１（linear gradient）
５．９−６．４ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ９９：１
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
２．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
カラム温度：
４０℃
【００７９】
参考例１：
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  塩酸塩
【００８０】
【化１１】
2013028538.tif 000013
【００８１】
[工程１]：３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（５００ｍｇ）、１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（４４０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（４２２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（２９７ｍｇ）及びトリエチルアミン（５９６μｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％  メタノール/クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛[３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００８２】
[工程２]：参考例１[工程１]で得られた化合物（７０３ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、４ＭＨＣｌ/ジオキサン溶液（５ｍｌ）を滴下した。室温で５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  塩酸塩（８７８ｍｇ）を薄茶色固体物として得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：9.20 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.66 (1H, d) 7.62 (1H, s), 4.31 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.11 (2H, m), 1.83 (2H, m)．  
LC-MS：[M+H]＋ / Rt= 315 / 2.42min．
【００８４】
参考例２−６：
対応する原料化合物を用いて参考例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【００８５】
【表１】
2013028538.tif 000014
【００８６】
参考例７：
Ｎ-(ビフェニル−３−イルメチル)−４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ)ベンズアミド
【００８７】
【化１２】
2013028538.tif 000015
【００８８】
４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（７００ｍｇ）、ｍ−フェニルベンジルアミン（５５９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（７２８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（５１５ｍｇ）、トリエチルアミン（５３１μｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝０％〜１００％）で精製し、Ｎ-(ビフェニル−３−イルメチル)−４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ)ベンズアミド（９７９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００８９】
実施例１：
Ｎ-（ビフェニル−３−イルメチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【００９０】
【化１３】
2013028538.tif 000016
【００９１】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ）、ｍ−フェニル−ベンジルアミン（９５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ  −ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９９:１〜８５:１５）で精製し、Ｎ-（ビフェニル−３−イルメチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（１７０ｍｇ）を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：2.24(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.69(d, J = 5.6Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 7.04-7.66(m, 14H).  
LC-MS：[M+H]＋ / Rt＝  398 / 5.18min
【００９３】
実施例２−６３：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【００９４】
【表２】
2013028538.tif 000017
【００９５】
【表３】
2013028538.tif 000018
【００９６】
【表４】
2013028538.tif 000019
【００９７】
【表５】
2013028538.tif 000020
【００９８】
【表６】
2013028538.tif 000021
【００９９】
【表７】
2013028538.tif 000022
【０１００】
【表８】
2013028538.tif 000023
【０１０１】
【表９】
2013028538.tif 000024
【０１０２】
【表１０】
2013028538.tif 000025
【０１０３】
【表１１】
2013028538.tif 000026
【０１０４】
【表１２】
2013028538.tif 000027
【０１０５】
【表１３】
2013028538.tif 000028
【０１０６】
【表１４】
2013028538.tif 000029
【０１０７】
実施例６４：
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−[１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド
【０１０８】
【化１４】
2013028538.tif 000030
【０１０９】
参考例１[工程２]で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  塩酸塩（２４ｍｇ）を脱塩後、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、安息香酸（１３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（３６μｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８ｍｇ）及びトリエチルアミン（２９μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、水で洗浄した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLC（水/メタノール＝１０％−９０％）で精製し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−[１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（３．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
LC-MS：[M+H]＋ / Rt：419 / 4.11 min
【０１１０】
実施例６５−８０：
対応する原料化合物を用いて実施例６４と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１１１】
【表１５】
2013028538.tif 000031
【０１１２】
【表１６】
2013028538.tif 000032
【０１１３】
【表１７】
2013028538.tif 000033
【０１１４】
実施例８１：
Ｎ−（｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【０１１５】
【化１５】
2013028538.tif 000034
【０１１６】
参考例１５で得られてた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（３３ｍｇ）、３−フルオロフェニル酢酸（１５ｍｇ）、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  （ＨＡＴＵ）（４６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）により精製し、Ｎ−（｛１−［２−（３−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ）をアモルファスとして得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：7.71 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.29-7.22 (2H, m), 7.07-6.90 (5H, m), 4.64 (1H, d), 3.89-3.85 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.45-3.36 (1H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 3.03-2.96 (1H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, d), 1.90-1.72 (3H, m), 1.21-0.95 (2H, m)．  
LC-MS：[M+H]＋ / Rt：465 / 4.47 min
【０１１８】
実施例８２−８６：
対応する原料化合物を用いて実施例８１と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１１９】
【表１８】
2013028538.tif 000035
【０１２０】
実施例８７：
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−｛[３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]カルボニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボキシアミド
【０１２１】
【化１６】
2013028538.tif 000036
【０１２２】
参考例１[工程２]で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  塩酸塩（２４ｍｇ）を脱塩後、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶液し、２-クロロベンジルイソシアネート（１４ｍｇ）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加えて、室温で３０分攪拌し、反応混合物を減圧濃縮後、逆相HPLC（水/メタノール＝１０％−９０％）で精製し、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（｛[３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシアミド（２７．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
LC-MS：[M+H]＋ / Rt：482 / 4.55 min
【０１２３】
実施例８８−１１１：
対応する原料化合物を用いて実施例８７と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
【０１２４】
【表１９】
2013028538.tif 000037
【０１２５】
【表２０】
2013028538.tif 000038
【０１２６】
【表２１】
2013028538.tif 000039
【０１２７】
【表２２】
2013028538.tif 000040
【０１２８】
実施例１１２：
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−[３−（トリフルオロメチル）ベンジル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド
【０１２９】
【化１７】
2013028538.tif 000041
【０１３０】
参考例１[工程２]で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド  塩酸塩（６５ｍｇ）、３−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（３１μｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝０％−１０％）で精製し、3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)ベンズアミド（３１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：7.77 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.46 (3H, m), 7.31 (1H, d) 7.24 (1H, d), 6.97 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.29 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.49 (1H, d), 2.74 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.31 (2H, s), 2.27 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.61 (2H, m), 1.13 (1H, s)．  
LC-MS：[M+H]＋ / Rt：473 / 3.99 min
【０１３２】
実施例１１３−１２８：
対応する原料化合物を用いて実施例１１２と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
【０１３３】
【表２３】
2013028538.tif 000042
【０１３４】
【表２４】
2013028538.tif 000043
【０１３５】
【表２５】
2013028538.tif 000044
【０１３６】
実施例１２９：
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【０１３７】
【化１８】
2013028538.tif 000045
【０１３８】
参考例４で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（３３ｍｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１２ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ）、酢酸（９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）により精製し、Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（７ｍｇ）をアモルファスとして得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：7.74 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.30-7.26 (4H, m), 7.02-6.94 (3H, m), 6.34 (1H, t), 3.92 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.38 (2H, t), 2.91 (2H, d), 2.30 (3H, d), 2.06-1.96 (2H, m), 1.72-1.68 (3H, m), 1.47-1.30 (2H, m).   
LC-MS：[M+H]＋ / Rt：437 / 3.56 min．
【０１４０】
実施例１３０−１３１：
対応する原料化合物を用いて実施例１２９と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
【０１４１】
【表２６】
2013028538.tif 000046
【０１４２】
実施例１３２：
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド
【０１４３】
【化１９】
2013028538.tif 000047
【０１４４】
参考例１[工程１]で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（９２ｍｇ）、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（４２ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、４０℃で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）により精製し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝ベンズアミド（６７ｍｇ）をアモルファスとして得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：7.72 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.38-7.23 (4H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 6.94-6.93 (1H, m), 6.83 (1H, d), 4.46-4.32 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.57-3.52 (1H, m), 3.25-3.15 (3H, m), 2.28 (3H, d), 1.95-1.78 (4H, m)．  
LC-MS：[M+H]＋ / Rt＝ 459 / 5.34 min．
【０１４６】
実施例１３３−１３５：
対応する原料化合物を用いて実施例１３２と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
【０１４７】
【表２７】
2013028538.tif 000048
【０１４８】
実施例１３６：
Ｎ−（ビフェニル−３−イル−メチル）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【０１４９】
【化２０】
2013028538.tif 000049
【０１５０】
参考例７で得られたＮ-(ビフェニル−３−イル−メチル)−４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ)ベンズアミド（０.４３ｇ）、４−メチルイミダゾール（０．１４ｇ）、臭化第一銅（０．０３ｇ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ）、エチル２−シクロヘキサノンカルボキシレート（０．０８ｇ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）へ懸濁させ、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮することで得た粗製をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することでＮ−（ビフェニル−３−イルメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（０．０２ｇ）を得た。
LC-MS：[M+H]＋ / Rt＝ 442 / 5.25 min
試験例
【０１５１】
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１５２】
ラット胎仔由来神経細胞を用いたAβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生１６〜１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒＪａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ  ｐａｐａｉｎ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃Ｐ４７６２，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液中で37℃、5分間振盪することで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，ｃａｔ＃３５２３５０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（ｃａｔ＃３５６４６１，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種した。培地には０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（ｃａｔ＃２５０３０−０８１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ペニシリン・ストレプトマイシン（ｃａｔ＃１５１４０−１２２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）及び２％  Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ｃａｔ＃１７５０４−０４４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（ｃａｔ＃２１１０３−０４９，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。播種した細胞は、５％  ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて3日間培養した。
【０１５３】
（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
培養3日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を１００又は２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後１〜３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるAβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ｃａｔ＃ ３４７−０７６２１，Ｄｏｊｉｎｄｏ， Ｋｕｍａｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて１〜３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
％ ｃｏｎｔｒｏｌ ＝ (Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) ／ (Ａ４５０＿ｃｔｒｌ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) × １００
Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｃｔｒｌ：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
【０１５４】
（３）AβＥＬＩＳＡ
AβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（ｃａｔ＃ ２９２−６４５０１）及びＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４０) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ｃａｔ＃ ２９４−６２５０１）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のAβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
（４）代表的化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表９に示す。
【０１５５】
【表２８】
2013028538.tif 000050
【０１５６】
【表２９】
2013028538.tif 000051
【０１５７】
【表３０】
2013028538.tif 000052
【０１５８】
本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、２．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を見出した。特に、実施例６、１２１、１２２、１２５、１３２、１３３、１３４及び１３５、は、２．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１５９】
以上で説明したように、本発明の化合物は強いベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。