(57)【要約】【課題】痛み、違和感を低減し、また短期間の骨修復を促進する骨欠損部充填材料を提供することである。【解決手段】生体骨の破断部間に形成された骨欠損部に充填され、前記破断部に対して欠損部から生体骨が延在する方向に押圧力を与えることを特徴とする骨欠損部充填材料が提供される。さらに、前記骨欠損部に所定の長さとして渡され、且つ前記破断部に前記押圧力を持続的に与えることを特徴とする請求項１に記載の骨欠損部充填材料が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体骨の破断部間に形成された骨欠損部に充填され、前記破断部に対して前記骨欠損部から生体骨が延在する方向に押圧力を与えることを特徴とする骨欠損部充填材料。
【請求項２】
前記骨欠損部に所定の長さとして渡され、且つ前記破断部に前記押圧力を持続的に与えることを特徴とする請求項１に記載の骨欠損部充填材料。
【請求項３】
蛇腹状、螺旋状、網状、または多孔質状に形成されたことを特徴とする請求項１または２に記載の骨欠損部充填材料。
【請求項４】
骨形成因子およびグロスファクターを含む因子、骨親和性物質、結合組織親和性物質、及び生体細胞からなる群より選ばれたいずれか１種以上が被覆、及び／又は、含有されたことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の骨欠損部充填材料。
【請求項５】
前記骨欠損部充填材料を前記破断部に固定するための、棒、ネジ、プレート及びワイヤーからなる群より選ばれた少なくとも１種以上の固定材を備えたことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の骨欠損部充填材料。
【請求項６】
前記骨欠損部充填材料が線状部材により構成された請求項１〜５のいずれかに記載の骨欠損部充填材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨欠損部を補強して骨修復を促進するための骨欠損部充填材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨欠損部充填材料について、以下の技術が知られている。特許文献１には、中実の支柱ロッドを骨欠損部充填材料として用いて、その上下にコイルからなる導入層を設け、残存している長管骨の両端部に繋ぎ合わせることが記載されている（段落番号［００３９］〜［００４１］および図６）。その支柱ロッドは、素材として、チタン等の金属、アルミナ等のセラミックス、ポリプロピレン等の合成樹脂などを用いることが記載（段落番号［００４０］）されているため、骨と比べて高い剛性を有するものである。また、これらが、生体骨の破断部に押圧力を与えることは記載されていない。
【０００３】
特許文献２には、人工椎間板や骨欠損部再建用の骨充填材などの中実のインプラント材料を骨欠損部充填材料として用いて、コイルばねによって本インプラント材料を骨欠損部等に固定することが記載されている（段落番号［０００４］、図４および５）。この骨充填材は、素材として、生体内分解吸収性ポリマーの複合多孔体、ハイドロキシアパタイトやトリカルシウムホスフェート等の非多孔質又は多孔質のバイオセラミックス焼結体、チタンやタンタル等の金属多孔体等を用いることが記載（段落番号［００３７］）されているため、骨と比べて高い剛性を有するものである。また、これらが、生体骨の破断部に押圧力を与えることは記載されていない。
【０００４】
特許文献３および非特許文献１には、鉄鋼とアルミニウムの組み合わせで製造され、骨と似た弾性を持つ金属発泡材による模擬骨（生体適合性インプラント）が記載され、具体的には骨と同程度の縦弾性係数を有する中実の骨欠損部充填材料が記載されている。また、これらが、生体骨の破断部に押圧力を与えることは記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−１５９５９号公報
【特許文献２】特開２０１０−２２３８７号公報
【特許文献３】ＷＯ２００６／０８３３７５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ラブスペース（LabSpace）のプレスリリース（2010年2月16日）："New material mimics bone to create better biomedical implants" http://www.labspaces.net/102021/New_material_mimics_bone_to_create_better_biomedical_implants
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１および２に記載の骨欠損部充填材料は骨よりも剛性が高く、また特許文献３および非特許文献１に記載の骨欠損充填材料は骨と同程度の縦弾性係数を有する骨欠損部充填材料が記載されているが、これらが、生体骨の破断部に押圧力を与えることは記載されていない。
【０００８】
さらに、特許文献１〜３および非特許文献１に記載の骨欠損部充填材料は、中実であったため、骨欠損部充填材料の内側に骨断面構造を再現することができず、それに伴って早期の組織修復を促進することができなかった。
本発明は、前記課題を解決した骨欠損部充填材料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、生体骨の破断部に押圧力を与える骨欠損部充填材料を用いることで、痛み、違和感が遥かに改善され、また短期間で骨修復が完結されて、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、生体骨の破断部間に形成された骨欠損部に充填され、前記破断部に対して欠損部から生体骨が延在する方向に押圧力を与えることを特徴とする骨欠損部充填材料である。さらに、本骨欠損部充填材料としては、前記骨欠損部に所定の長さとして渡され、且つ前記破断部に前記押圧力を持続的に与えるものが好ましい。
【００１０】
本骨欠損部充填材料の形状としては、蛇腹状、螺旋状、網状、または多孔質状に形成されたものが挙げられる。本発明の骨欠損部充填材料として、中空のものを使用した場合、その当該中空部分で骨髄や血管が進入して成育し、健全な組織の修復が速やかに図られる。
【００１１】
本発明の骨欠損部充填材料は、骨形成因子およびグロスファクターを含む因子、骨親和性物質、結合組織親和性物質、並びに生体細胞のうち少なくとも１種以上を含有していてもよい。また、これらは、骨欠損部充填材料の表面に被覆されていてもよい。なお、被覆は常法に従って実施することができる。増殖因子、骨親和性物質、結合組織親和性物質および生体細胞等によって、本骨欠損部充填材料の表面近傍で、骨組織、結合組織および骨膜の成育が促され、組織修復をより短期間に完結させることができる。適用することができる増殖因子としては、例えば骨形成因子（ＢＭＰ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）等が挙げられる。
【００１２】
骨親和性物質および結合組織親和性物質としては、ヒドロキシアパタイト、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、オステオネクチン、オステオカルシン、骨シアロ・タンパク質(ＢＳＰ)、細胞外マトリックス、コラーゲン、デコリン、ビグリカン、コンドロアドヘリン、オステオアドヘリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸等が挙げられる。これらの骨親和性物質および結合組織親和性物質は、骨親和性物質または結合組織親和性物質についての機能を有していればよく、両方の機能を有していてもよい。また、生体細胞としては、例えば骨形成細胞等が挙げられる。すなわち、本発明の骨欠損部充填材料は、さらに骨形成細胞を付着させることもできる。例えば、骨髄液を本骨欠損部充填材料の表面に塗布することで、付着させることができる。あるいは骨髄液から単離した間葉系幹細胞を生体外で培養して、本骨欠損部充填材料の表面に播種・培養することで、分化した骨芽細胞を付着した本骨欠損部充填材料を調整することができる。
【００１３】
前記骨欠損部充填材料を前記破断部に固定するための、棒、ネジ、プレート及びワイヤーからなる群より選ばれた少なくとも１種以上の固定材を備えてもよい。例えば、棒は、長管骨の中央部が欠損している場合に、長管骨の両端の海綿質に当該棒を挿入することで骨欠損部充填材料を長管骨の両端部と締結することができる。これら固定具の素材としては、前記の骨欠損部充填材料に用いられる素材等が好適に使用しうる。また、充填材と固定材とが一体でも別体でも良く、前記骨欠損部充填材料が線状部材により構成されてもよい。
【００１４】
本発明の骨欠損部充填材料に用いる素材としては、例えばチタン、ステンレス、超弾性合金、形状記憶合金および生分解性ポリマー等を用いることができる。これらの素材は従来公知であるものあるいは市販されているものを用いることができる。例えば生体内分解吸収性ポリマーとしては、生体に対して安全なポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ，Ｌ−乳酸の共重合体、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸とｐ−ジオキサノンの共重合体、乳酸とエチレングリコールの共重合体、乳酸とカプロラクトンの共重合体またはこれらの混合物等を用いることができる。好ましい素材は、生体親和性があり、その表面に沿って骨細胞が成長して骨組織、結合組織および骨膜が成育しうるものである。より好ましくは、チタンが挙げられる。
【００１５】
長管骨の骨欠損部の場合、骨欠損部充填材料は、さらに可撓性を合わせ持つものが好ましい。ここで、可撓性とは、骨に作用しうる垂直応力（圧縮応力、引張り応力等）、曲げ応力、ねじれ応力等のうち、曲げ応力に対するものを指しており、弾性限界以下の横からの曲げ応力を受けた際に撓んで、その応力が消滅した際、元の形状を取り戻す性質を言い、可撓性の度合いはその撓みの程度で測定される。なお、従来の骨欠損部充填材料では、曲げ応力についてはあまり考慮されていなかった。この可撓性によって、骨欠損部充填材料と骨との接合部分に剥離する力等を減らすことができ、それによって痛み、違和感を抑えて、短期間に骨修復を達成することができる。本発明の適用部位における骨に対して５〜２５％の可撓性を有する骨欠損部充填材料が好ましい。本発明の骨欠損部充填材料の可撓性は、用いる素材とその構造とをその組合わせに応じてそれぞれ調整することで目的の範囲のものを得ることができる。本発明の骨欠損部充填材料の構造としては、例えば螺旋状とすることができる。螺旋状の構造を用いる場合は、例えば、ばね指数（平均コイル径Ｄ／線径ｄ）およびピッチ角を調整することで目的の可撓性を得ることができる。各々用いる素材自体の特性に応じて適宜調整が必要であるが、ばね指数（平均コイル径Ｄ／線径ｄ）としては通常４〜３０の範囲、好ましくは８〜１４の範囲から選択することができ、ピッチ角としては１０°以下が好ましい。螺旋状の骨欠損部充填材料を用いる場合は、医療の場において、医師が骨欠損部の長さに合わせて骨欠損部充填材料のコイルを切断して使用することができる。
【００１６】
本発明の骨欠損部充填材料は、ヒトおよび動物の骨の欠損部に対して適用することができる。具体的には、骨欠損部とほぼ同様の外形を有する骨欠損部充填材料を準備し、それを当該骨欠損部にあてがい、固定する。その後、レントゲン撮影等の測定を定期的に行うことで骨修復の経過を観察して、骨損傷の完治を確認する。本骨欠損部充填材料は、ヒト、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ウマ、ブタ、ゾウ、トラ等の哺乳動物の他、鳥類、爬虫類、両生類、魚類等の骨欠損に対して適用することができる。また、これら動物における、大腿骨、上腕骨、尺骨、鎖骨、肋骨等の長管骨、および肩甲骨、頭蓋骨、骨盤骨、胸骨等のその他の骨の骨欠損に対して、本骨欠損部充填材料を適用することができる。骨欠損の形態として、骨の中間部が完全に欠損して２つの部分に分かれた状態、骨全体の形状を保ったまた骨の一部が欠損している状態等のいかなる形態であっても本骨欠損部充填材料を適用することができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、痛み、違和感を低減し、また短期間の骨修復を促進する骨欠損部充填材料が提供される。さらに、充填材料内で骨断面構造を再現することが可能な骨欠損部充填材料が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】棒状の固定材を用いて螺旋状の骨欠損部充填材料を適用部位の骨に締結した状態を示す模式図である。
【図２】ビーグル犬を用いた実験を示す写真である。写真Ａは、ビーグル犬の胸部を切開して肋骨を露出させた状態を示す。写真Ｂは、肋骨３本に約３０ｍｍの欠損部を調整した状態（ただし、写真では胸部の収縮に伴って欠損部が約２０ｍｍになっている）を示す。
【図３】ビーグル犬を用いた実験を示す写真である。写真Ｃは、棒状の固定材を用いて骨欠損部に螺旋状の骨欠損部充填材料を締結した状態を示す。写真Ｄは、写真Ｃの処置から４１日後の状態を示す。
【図４】図３の写真Ｃの処置から１１５日後の骨欠損部の写真である。写真Ｅは、コイル近傍の拡大写真である。写真Ｆは骨欠損部の全様を示す。
【図５】網目状の骨欠損部充填材料の模式図である。
【図６】（ａ）は蛇腹状の骨欠損部充填材料の模式的な斜視図であり、（ｂ）は（ａ）の骨欠損部充填材料の正面図である。
【図７】一部が欠損して生じた凹部に骨欠損部充填材料を装着している状態を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、図面等に基づき、本発明をさらに説明する。
本発明の骨欠損部充填材料１について、長管骨４の中間部が完全に欠損して２つの部分に分かれている場合で、螺旋状の骨欠損部充填材料１を用いて、骨欠損を修復する例を、図１に示す。本例では、棒状の固定材２を用いて、当該螺旋状の骨欠損部充填材料１を適用部位の骨に締結する。前記の通り、骨欠損部５とほぼ同程度の外径を有する螺旋状の骨欠損部充填材料１において、その素材、ばね指数およびピッチ角を設定することで、欠損した骨の可撓性より５〜２５％高い可撓性を有するように調整する。その螺旋状の骨欠損部充填材料１を固定するために、棒状の固定材２を長管骨４の両端の海綿質部分に挿入して、当該螺旋状の骨欠損部充填材料を骨欠損部５にあてがう。ここで、図１に示すように、螺旋状の骨欠損部充填材料１が嵌まり込むように、長管骨４の両端の端の外縁部分を削ることも好ましい。
【００２０】
図１に示すチタンコイルの骨欠損部充填材料を用いて、ビーグル犬の肋骨の骨欠損を修復を促進する実験の概要を、図２〜４に示す。図２の写真Ａでは、ビーグル犬の胸部を切開して肋骨を露出させている。写真Ｂでは、その露出した肋骨Ｂ３本に約３０ｍｍの欠損部５’を調整しているが、写真では胸部の収縮に伴って欠損部５’が約２０ｍｍになっている。続いて、図３の写真Ｃでは、骨欠損部に図１に示すチタンコイル６の骨欠損部充填材料およびチタン合金製の棒状固定材を用いて肋骨の両端と当該チタンコイル６を締結している。写真Ｄでは、その処置から４１日後の状態を示しているが、チタンコイル６の近傍で炎症が発生しておらず、チタンコイル６が組織に覆われていることが分かる。
【００２１】
図４の写真ＥおよびＦは、前記処置から１１５日後の骨欠損部の写真である。写真Ｅは、コイル近傍の拡大写真であるが、白色の部分は結合組織であり、濃い色の部分は骨組織である。結合組織がチタンコイル６の周りを覆っており、クッションの役割をしており、骨組織もしっかりと成長していることが分かる。写真Ｆはチタンコイル６の全様を示している。チタンコイル６の外側の結合組織の上部に骨組織が広がり、その外側（白色部分）には骨膜が広がっている。また、チタンコイル６の内側には、非常に多くの血管が入り込み、組織形成が活発になっていることが分かる。さらに、本実験から、チタンコイル６を用いることで、無理な力が加わっても、コイルが柔軟に曲がることで応力集中をさけることができ、骨欠損端部への応力集中が緩和されていることが確認された。
【００２２】
本発明の骨欠損部充填材料の他の形態として、例えば図５〜７に示すものを挙げることができる。
【００２３】
図５は、メリヤス編みで作成された網目状の骨欠損部充填材料１の模式図である。骨欠損部充填材料１である編み状体としては、メリヤス編みで２つの線が接触している部分が固定された編み状体７であることが好ましい。この網目状の骨欠損部充填材料は、上記の螺旋状の骨欠損部充填材料と同様に、生体骨の破断部に対して欠損部から生体骨が延在する方向に押圧力を与えることができる。
【００２４】
図６は、蛇腹状の骨欠損部充填材料の模式図である。骨欠損部充填材料として、図８（ａ）に示す蛇腹状体８を用いることができる。蛇腹状体８は、図８（ａ）に示すように筒状であり、縦線と横線との網状に形成されている。このような網状の蛇腹状体として、例えば、図８（ｂ）に示すように、ジグザグ状の縦線８１の谷部８１１と山部８１２との頂点にそれぞれ、リング状の横線８２が接続されることで、縦線同士が横線に固定されることで、蛇腹状の網状を形成することができる。縦線８１と横線８２との接続は特に限定されるものではなく、谷部８１１において横線８２が筒状外側となるように配置され、山部８１２において横線８２が内側となるように縦線８１と横線８２とを配置して、縦線の端部同士が所定の間隔となるように固定することで、網状体を形成することができる。このような骨欠損部充填材料として用いることができる蛇腹状体は、このような網状体に限定されるものではなく、蛇腹状であって押圧力を発揮できるものであれば特に限定されるものではない。押圧力を生じることのできるような蛇腹状体であれば、上記の螺旋状の骨欠損部充填材料と同様に、生体骨の破断部に対して欠損部から生体骨が延在する方向に押圧力を与えることができる。
【００２５】
図７は、骨の一部が欠損して生じた凹部９に、螺旋状の骨欠損部充填材料１を装着しているところを示している。凹部９としては、例えば、事故等によって生じたものが挙げられるが、その他、自己骨移植を実施するために、頤、腸骨（腰骨）等から採取した際に生じるもの等が挙げられる。このような凹部の骨欠損に対して、骨欠損部充填材料によって、生体骨の破断部に対して欠損部から生体骨が延在する方向に押圧力を与えることができる。これによって、速やかな骨修復が促進される。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
［骨欠損部充填材料］
素材：純チタン（品名ＴＷ３４０，神戸製鋼所製）
平均コイル径Ｄ：５．８ｍｍ
線径ｄ：０．７ｍｍ
ピッチ角：７．８°
［固定材］
素材：チタン合金（Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ，神戸製鋼所製）
外径：１．０ｍｍ
［実験動物］
ビーグル犬：雌、１．５〜２．５才、６匹（体重１０〜１２ｋｇ）
【００２７】
［実験手順］
上記ビーグル犬６頭、を使用し、全身麻酔下に清潔操作で右の第５，６，７肋骨を露出させ、骨膜を剥離し、それぞれの肋骨の一部を２．５ｃｍにわたり切除した。次に、それぞれの肋骨の切断端において、切断端の肋骨内にチタン棒を約５ｍｍ挿入し、人工肋骨となるべきチタンコイルの固定用チタン棒が収まるかどうかを確認した後に、チタンコイルの内側にチタン棒を挿入し、その一端を一つの肋骨の切断端の肋骨内に挿入し、ついでチタン棒他端を切断した他方の肋骨切断端に挿入して、チタン棒で切断した肋骨をつなぐような形にして、切断部にチタンコイルが固定される状態とした。このようにした後に、チタンコイル内に骨髄液、β−ＴＣＰ、骨細切片、などを注入した。最後に抗生物質をふりかけ、筋肉層で創部を覆い、皮膚縫合を行って手術を終えた。
【００２８】
手術後、チタンコイルは付着した周囲組織と肋骨とともに、４１、１１５、１４８、１５１日目に採取した。採取した試料はホルマリン固定後、軟性Ｘ線撮影を行った後に、樹脂包埋し、厚み３０ミクロンの切片を作成し、骨特殊染色を行い、光学顕微鏡で観察した。
［経過観察］
術後の観察では顕著な苦痛の表情が見られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明によって、痛み、違和感を低減し、また短期間の骨修復を促進する骨欠損部充填材料が提供される。さらに、充填材料内で骨断面構造を再現することができる骨欠損部充填材料が提供される。
【符号の説明】
【００３０】
１      チタンコイルの骨欠損部充填材料
２      固定用チタン棒（固定材）
３      骨
４      長管骨
５      骨欠損部
Ｂ      肋骨
５’    欠損部
６      チタンコイル
７      編み状体
８      蛇腹状体
８１    縦線
８１１  谷部
８１２  山部
８２    横線
９      凹部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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