(57)【要約】      （修正有）【課題】硬化後に有利な力学的安定性、特に低脆性を有する骨セメントを与える骨セメントペーストの提供。【解決手段】少なくとも１つのラジカル重合用モノマーと、これに可溶性である少なくとも１つのポリマーと、前記モノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤とを含有するペーストであって、該充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造される微粒子架橋ポリメタクリレートであり、この重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して少なくとも１５重量％は多官能性メタクリル酸エステルであり、該充填剤の総重量に対して少なくとも９０重量％のこの充填剤の粒子は７４μｍ以下の粒径を有するペースト。関節の内部人工器官の機械的固定、頭蓋骨欠陥の被覆、骨空洞の充填、大腿骨形成術、椎体形成術、椎骨形成術、スペーサの製造、および局所的な抗生物質療法のための担体材料の製造のための、該ペーストの使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのラジカル重合用ポリマーと、前記少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに可溶性である少なくとも１つのポリマーと、前記少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤とを含有するペーストであって、前記充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造された微粒子の架橋ポリメタクリレートであり、
ｉ）前記重合において使用される前記メタクリル酸エステルの総重量に対して、少なくとも１５重量％の重合のために使用されるメタクリル酸エステルは多官能性メタクリル酸エステルであり、
ｉｉ）前記充填剤の総重量に対して、少なくとも９０重量％の前記充填剤の粒子は、７４μｍ以下の粒径を有する、
ペースト。
【請求項２】
前記重合において使用される前記メタクリル酸エステルの総重量に対して少なくとも２０重量％の重合のために使用される前記メタクリル酸エステルは、多官能性メタクリル酸エステルである、請求項１に記載のペースト。
【請求項３】
前記ペーストは、特徴ｉ）およびｉｉ）：
・  Ｐ１は、いずれも重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して９０〜１００重量％の多官能性メタクリル酸エステルおよび０〜１０重量％の一官能性のメタクリル酸エステルの重合によって得ることができ、
・  Ｐ２は、いずれも重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して２０〜４０重量％の多官能性メタクリル酸エステルおよび６０〜８０重量％の一官能性のメタクリル酸エステルの重合によって得ることができる、
を具える２つの異なる微粒子の架橋ポリメタクリレートＰ１およびＰ２を含有する、請求項１に記載のペースト。
【請求項４】
前記多官能性メタクリル酸エステルは、エチレングリコールジメタクリレート、ブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレート、ヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレート、ドデカン−１，１２−ジオール−ジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリメチレングリコールトリメタクリレート、グリセロール  １，２，３−トリメタクリレート、およびペンタエリスリトールテトラメタクリレートからなる群から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のペースト。
【請求項５】
前記ラジカル重合用モノマーはメタクリル酸エステルである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のペースト。
【請求項６】
前記ペーストは、少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合促進剤または少なくとも１つの重合開始剤および１つの重合促進剤をさらに含有する、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のペースト。
【請求項７】
前記可溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ−（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、および前記ポリマーのうちの少なくとも２種の混合物からなる群から選択される、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のペースト。
【請求項８】
前記ペーストは、前記ペーストの総重量に対して１５〜８５重量％の、前記少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である前記充填剤を含有する、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のペースト。
【請求項９】
ペーストＡとペーストＢとを含むキットであって、
（ａ）ペーストＡは、
（ａ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
（ａ２）（ａ１）に可溶性である少なくとも１つのポリマー、および
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤、
を含有し、
（ｂ）ペーストＢは、
（ｂ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
（ｂ２）（ｂ１）に可溶性である少なくとも１つのポリマー、および
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤、
を含有し、
前記ペーストＡおよびペーストＢのうちの少なくとも１つは、それぞれ成分（ａ４）および／または（ｂ４）として、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の、それぞれ（ａ１）および／もしくは（ｂ１）に難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤を含有する、キット。
【請求項１０】
前記ラジカル重合用モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）はメタクリル酸エステルである、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
前記重合開始剤（ａ３）はバルビツール酸誘導体である、請求項９または請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
前記バルビツール酸誘導体（ａ３）は、１−一置換バルビツール酸誘導体、５−一置換バルビツール酸誘導体、１，５−二置換バルビツール酸誘導体、および１，３，５−三置換バルビツール酸誘導体からなる群から選択される、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
ペーストＡは、ペーストＡの総重量に対して０．１〜１０重量％の範囲の量の前記少なくとも１つの重合開始剤（ａ３）を含有する、請求項９から請求項１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
前記重合促進剤（ｂ３）は、重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される少なくとも１つの重金属化合物である、請求項９から請求項１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１５】
前記重金属化合物は、水酸化銅（ＩＩ）、塩基性炭酸銅（ＩＩ）、およびこれらのうちの少なくとも２種の混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
ペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して０．０００５〜０．５重量％の範囲の量の前記重合促進剤（ｂ３）を含有する、請求項９から請求項１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
ペーストＡおよびペーストＢは、いずれもそれぞれペーストＡおよび／またはペーストＢの総重量に対して、１５〜８５重量％の範囲の量の前記少なくとも１つのラジカル重合用モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）を含有する、請求項９または請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
それぞれ（ａ１）および／または（ｂ１）に可溶性である前記ポリマー（ａ３）および／または（ｂ３）は、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ−（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、および前記ポリマーのうちの少なくとも２種の混合物からなる群から選択される、請求項９から請求項１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
ペーストＡは、ペーストＡの総重量に対して１５〜８５重量％の、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の充填剤（ａ４）を含有し、ペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して５重量％未満の、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の充填剤（ｂ４）を含有する、請求項９から請求項１８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２０】
ペーストＡは、ペーストＡの総重量に対して１〜２５重量％の範囲の量の前記（ａ１）に可溶性であるポリマー（ａ２）を含有し、ペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して２５〜８５重量％の範囲の量の前記（ｂ１）に可溶性であるポリマー（ｂ２）を含有する、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
ペーストＡは、ペーストＡの総重量に対して１５〜８５重量％の、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の充填剤（ａ４）を含有し、ペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して１５〜８５重量％の、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の充填剤（ｂ４）を含有する、請求項９から請求項１８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２２】
ペーストＡは、ペーストＡの総重量に対して５〜５０重量％の範囲の量の前記（ａ１）に可溶性であるポリマー（ａ２）を含有し、かつ／またはペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して５〜５０重量％の範囲の量の前記（ｂ１）に可溶性であるポリマー（ｂ５）を含有する、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
重合性成分としてラジカル重合用モノマーを含有しかつ重合によって硬化することができる組成物における成分としての、ラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である充填剤の使用であって、前記充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造することができる微粒子の架橋ポリメタクリレートであり、
ｉ）前記重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して、少なくとも１５重量％の重合のために使用されるメタクリル酸エステルは多官能性メタクリル酸エステルであり、
ｉｉ）前記充填剤の総重量に対して、少なくとも９０重量％の前記充填剤の粒子は、７４μｍ以下の粒径を有する、
使用。
【請求項２４】
関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠陥の被覆のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術のための、椎体形成術のための、椎骨形成術のための、スペーサの製造のための、および局所的な抗生物質療法のための担体材料の製造のための、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のペーストまたは請求項９から請求項２２のいずれか１項に記載のキットから製造されるペーストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペースト、キット、ラジカル重合用モノマーに難溶性もしくは不溶性である充填剤の使用、および関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠陥の被覆のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術のための、椎体形成術のための、椎骨形成術のための、スペーサの製造のための、または局所的な抗生物質療法のための担体材料の製造のための、ペーストもしくはキットから製造されるペーストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のポリメタクリル酸メチル骨セメント（ＰＭＭＡ骨セメント）は数十年にわたって知られており、Ｃｈａｒｎｌｅｙ卿の基礎研究（非特許文献１）を基礎としている。そのＰＭＭＡ骨セメントの基本構造は、そのとき以来同じのままである。ＰＭＭＡ骨セメントは、液体モノマー成分および粉末成分からなる。このモノマー成分は、一般に、（ｉ）モノマーであるメタクリル酸メチル、および（ｉｉ）このモノマーに溶解された活性化剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）を含有する。上記粉末成分は、（ｉ）メタクリル酸メチルおよびコモノマー（スチレン、メタクリレートまたは類似のモノマーなど）に基づいて、重合、好ましくは懸濁重合により製造される１以上のポリマー、（ｉｉ）放射線不透過性物質、ならびに（ｉｉｉ）開始剤（例えばジベンゾイルペルオキシド）を含む。この粉末成分が上記モノマー成分と混合されると、メタクリル酸メチルの中でのこの粉末成分のポリマーの膨潤に起因して、塑性変形できる生地が製造される。同時に、活性化剤であるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンはこのジベンゾイルペルオキシドと反応し、このジベンゾイルペルオキシドは、このプロセスで、ラジカルの形成を伴って分解する。このように形成されたラジカルはメタクリル酸メチルのラジカル重合を開始する。このメタクリル酸メチルの重合の進行に伴って、当該セメント生地の粘度は、このセメント生地が固化しそして硬化するまで、上昇する。
【０００３】
ラジカル重合用メタクリレートモノマー、このメタクリレートポリマーに可溶性であるポリマー、およびこのメタクリレートモノマーに不溶性である微粒子ポリマーを含有するペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメントが、従来の粉末−液体ポリメタクリル酸メチル骨セメントに代わるものとして、未審査の独国特許出願、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に記載されている。この種のペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメントは、一成分系として（この場合、このペーストは、硬化のために必要とされるすべての成分、特に活性化可能なラジカル開始剤、例えば光開始剤または光開始剤系を含有する）または二成分系として（この場合、この系は、保存時に安定である２つの予め混合されたペーストを含み、これらのペーストのうちの１つはラジカル重合開始剤を含有し、一方で、他方のペーストは重合活性化剤を含む）存在することができる。二成分系に言及する際、「対称系」（この場合、両方のペーストが、メタクリレートモノマーに不溶性である微粒子ポリマーを含有する）と「非対称系」（この場合、２つのペーストのうちの一方のみが、メタクリレートモノマーに不溶性である微粒子ポリマーを含有する）との間で区別がなされる。
【０００４】
選択された組成物の結果として、上記ペーストから製造される骨セメントは、骨セメントが十分に硬化するまで出血からの圧力に耐えるために、十分に高い粘度および凝集を有する。進行する重合のため、メタクリレートモノマーが消費されるあいだ、このペーストは硬化する。
【０００５】
メタクリレートモノマーに不溶性である無機充填剤は、硬化したペーストセメントの著しい脆性を導き、この脆性は、粉々に破砕することにつながることが多い。一方で、メタクリレートモノマー中で膨潤できる有機微粒子充填剤の使用では、メタクリレートモノマーを著しく吸収した後の硬化したセメントは、セメントペーストが硬化した直後にはその最終硬度を成し遂げず、遅延があってようやくその最終硬度を成し遂げるということが示された。セメント粉末およびモノマー液体に基づくすべての公知のポリメチルメタクリレート骨セメントでは、重合の凍結は、必ず、何らかの残留モノマー含量を導き、この残留モノマー含量は、数時間〜数日にわたってようやく後重合する。しかし、ペースト様骨セメントの硬化の間により著しい後硬化が観察された。これが引き起こされるのは、膨潤した粒子を取り囲むセメントマトリクスが硬化する間、膨潤を介してその膨潤したポリマー粒子の中へと取り込まれるメタクリレートモノマーは、重合に不完全にしか関与しないからである。これは、重合しないメタクリレートモノマーは、セメントマトリクスが硬化した後にその粒子から拡散することができ、そのメタクリレートモノマーも後重合するまで、一時的に可塑剤として作用することができるということを意味する。他方、メタクリレートモノマーをまったく吸収しないか、またはごくわずかの量のメタクリレートモノマーしか吸収しない有機充填剤は、セメントマトリクスへの結合が非常に悪く、従って硬化したセメントを力学的に弱めるということが、試験によって示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】独国特許出願公開第１０  ２００７  ０５２  １１６（Ａ）号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第１０  ２００７  ０５０  ７６２（Ａ）号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第１０  ２００７  ０５０  ７６３（Ａ）号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈａｒｎｌｅｙ．Ｊ．、「Ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｈｅａｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈａｆｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｕｒ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．、１９６０年、第４２巻、２８−３０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ペーストに基づく先行技術の骨セメント系の短所、特に上記の一成分系および二成分系に関する短所を克服するという目的に基づいていた。
【０００９】
本発明は、後硬化の傾向をほとんど示さず、かつ同時に、硬化後に、有利な力学的安定性、特に低脆性を有する骨セメントを与える骨セメントペーストを提供するという目的にも基づいていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、従来の一成分系または二成分系においてメタクリレートモノマーに不溶性である微粒子充填剤として、微粒子の架橋ポリメタクリレートであって、膨潤によってごく少量のメタクリレートモノマーしか吸収せず、かつメタクリレートモノマーに可溶性であるポリマーの存在下でのメタクリレートモノマーの重合による骨セメントの硬化の際に得られるペーストマトリクスへの良好な結合を依然として形成する微粒子の架橋ポリメタクリレート、を使用することによって満たされた。
【００１１】
上記の目的を満たすことへの寄与は、少なくとも１つのラジカル重合用ポリマーと、この少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに可溶性である少なくとも１つのポリマーと、この少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤とを含有するペーストであって、この充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造することができる、好ましくは製造された微粒子の架橋ポリメタクリレートであり、
ｉ）この重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して、少なくとも１５重量％の重合のために使用されるメタクリル酸エステル（これは、当該ペーストが硬化する間に進行する重合ではなく、当該微粒子の架橋ポリメタクリレートの製造を導く重合を指す）は多官能性メタクリル酸エステルであり、
ｉｉ）この充填剤の総重量に対して、少なくとも９０重量％のこの充填剤の粒子は、７４μｍ以下の粒径を有する、
ペーストによってなされる。
【００１２】
原則として、本発明に係るペーストは、上記のタイプの一成分系であることができるし、または上記のタイプの二成分系の２つペーストを混合することにより得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に係るペーストペーストは、成分として、少なくとも１つのラジカル重合用モノマーを含有し、好ましくは、このモノマーは、メタクリレートモノマー、特に２５℃の温度および１，０１３ｈＰａの圧力で液体であるメタクリレートモノマーである。
【００１４】
好ましくは、当該メタクリレートモノマーは、メタクリル酸エステルである。好ましくは、このメタクリル酸エステルは、一官能性のメタクリル酸エステルである。好ましくは、この物質は疎水性である。疎水性の一官能性のメタクリル酸エステルの使用により、水の吸収に起因して骨セメントの体積がのちに拡大すること、従って骨を損傷することが、防止されるようになる。好ましい実施形態によれば、一官能性のメタクリル酸エステルが、エステル基とは別にさらなる極性基を含有しない場合に、この一官能性のメタクリル酸エステルは疎水性である。この一官能性の疎水性メタクリル酸エステルは、好ましくは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホン酸基、スルフェート基、ホスフェート基またはホスホネート基を含まない。
【００１５】
当該エステルは、好ましくは、アルキルエステルである。本発明によれば、シクロアルキルエステルも、アルキルエステルに包含される。好ましい実施形態によれば、このアルキルエステルは、メタクリル酸と、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルコールとのエステルである。このアルコールは、置換されていてもよいしまたは非置換であってもよいが、好ましくは非置換である。さらに、このアルコールは、飽和であってもよいし、または不飽和であってもよいが、好ましくは飽和である。
【００１６】
本発明に従って使用されるラジカル重合用モノマーは、好ましくは１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。これは、モノマーの混合物の成分であるラジカル重合用モノマーも含み、この場合、そのモノマーの混合物のラジカル重合用モノマーのうちの少なくとも１つは、１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量をもつ明確な構造を有する。
【００１７】
当該ラジカル重合用モノマーは、好ましくは、ラジカル重合用モノマーの水溶液が、５〜９の範囲、好ましくは５．５〜８．５の範囲、さらにより好ましくは６〜８の範囲、特に好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨを有するということを特徴とする。
【００１８】
特に好ましい実施形態によれば、当該メタクリレートモノマーは、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸エチルエステルまたはこれら２つのモノマーの混合物である。
【００１９】
好ましくは、本発明に係るペーストは、いずれも本発明に係るペーストの総重量に対して、１５〜８５重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは２５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％の量のラジカル重合用モノマーを含有する。
【００２０】
本発明に係るペーストは、さらなる成分として、当該少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに可溶性である少なくとも１つのポリマーを含有する。本発明によれば、少なくとも１０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも２５ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５０ｇ／Ｌ、特に好ましくは少なくとも１００ｇ／Ｌのポリマーがその重合性モノマーに溶解する場合、このポリマーは当該重合性モノマーに可溶性である。当該重合性モノマーに可溶性であるポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであることができる。この可溶性ポリマーは、好ましくは、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌの（重量）平均モル質量を有するポリマーである。この可溶性ポリマーは、例えば、メタクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーであることができる。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの可溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸メチルエステル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチルエステル（ＰＭＡＥ）、ポリメタクリル酸プロピルエステル（ＰＭＡＰ）、ポリメタクリル酸イソプロピルエステル、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、および上記のポリマーのうちの少なくとも２種の混合物からなる群から選択される。
【００２１】
当該ペーストの中に存在するラジカル重合用モノマーに可溶性であるポリマーの量は、通常、本発明に係るペーストの総重量に対して、１〜８５重量％の範囲にある。
【００２２】
さらに、本発明に係るペーストは、当該少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤を含有し、この充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造された微粒子の架橋ポリメタクリレートであり、
ｉ）この重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して、少なくとも１５重量％の重合のために使用されるメタクリル酸エステルは多官能性メタクリル酸エステルであり、
ｉｉ）この充填剤の総重量に対して、少なくとも９０重量％のこの充填剤の粒子は、７４μｍ以下の粒径を有する。
【００２３】
当該難溶性もしくは不溶性の充填剤は、室温で固体物質であり、本発明に係るペーストの中に含有される他の成分から構成される混合物の粘度を増大させることができる。この充填剤は、生体適合性であるべきである。
【００２４】
当該充填剤は、当該ラジカル重合用モノマーに難溶性もしくは不溶性である。本発明によれば、２５℃の温度における当該ラジカル重合用モノマーに対する充填剤の溶解度が、５０ｇ／Ｌ未満、好ましくは２５ｇ／Ｌ未満、より好ましくは１０ｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは５ｇ／Ｌ未満、なおより好ましくは０．５ｇ／Ｌ未満であるである場合、この充填剤は、当該ラジカル重合用モノマーに難溶性もしくは不溶性であり、この難溶性もしくは不溶性の充填剤が、ラジカル重合用モノマーにまったく溶解しないか、またはごくわずかな量だけしか溶解しないことが最も好ましい。
【００２５】
さらに、当該充填剤は微粒子であり、いずれも充填剤の総重量に対して、この充填剤の粒子の少なくとも９０重量％、特に好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは１００重量％が、７４μｍ以下、特に好ましくは６３μｍ以下、最も好ましくは５３μｍ以下の粒径を有する。語句「充填剤の総重量に対して、この充填剤の粒子の少なくとも９０重量％が７４μｍ以下の粒径を有する」は、７４μｍのメッシュを有するふるい（メッシュ２００のふるい）に通して充填剤がふるいにかけられたときに、当該粒子の最大で１０重量％がふるいの上に残るということを表すことが意図されている。同様に、語句「充填剤の総重量に対して、この充填剤の粒子の少なくとも９０重量％が６３μｍ以下の粒径を有する」は、６３μｍのメッシュを有するふるい（メッシュ２３０のふるい）に通して充填剤がふるいにかけられたときに、当該粒子の最大で１０重量％がふるいの上に残るということを表すことが意図されており、語句「充填剤の総重量に対して、この充填剤の粒子の少なくとも９０重量％が５３μｍ以下の粒径を有する」は、５３μｍのメッシュを有するふるい（メッシュ２７０のふるい）に通して充填剤がふるいにかけられたときに、当該粒子の最大で１０重量％がふるいの上に残るということを表すことが意図されている。
【００２６】
当該微粒子充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造することができる、好ましくはメタクリル酸エステルの重合によって製造された架橋ポリメタクリレートであり、この重合の際、重合のために使用されるメタクリル酸エステルのうちの、いずれも重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して少なくとも１５重量％、特に好ましくは少なくとも２０重量％は多官能性メタクリル酸エステルである。好ましくは、この架橋ポリメチルメタクリレートは、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌの（重量）平均モル質量を有する。このモル質量の仕様は、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって決定される（重量）平均モル質量を指す。
【００２７】
本発明に係るペーストの特定の改変態様によれば、当該ペーストは、以下の特徴ｉ）およびｉｉ）を具える２つの異なる微粒子の架橋ポリメタクリレートＰ１およびＰ２を含有する：
・  Ｐ１は、いずれも重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して９０〜１００重量％の多官能性メタクリル酸エステルおよび０〜１０重量％の一官能性のメタクリル酸エステルの重合によって製造されたものであり、
・  Ｐ２は、いずれも重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して２０〜４０重量％の多官能性メタクリル酸エステルおよび６０〜８０重量％の一官能性のメタクリル酸エステルの重合によって製造されたものである。
【００２８】
当該多官能性メタクリル酸エステルは、好ましくは、エチレングリコールジメタクリレート、ブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレート、ヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレート、ドデカン−１，１２−ジオール−ジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリメチレングリコールトリメタクリレート、グリセロール−１，２，３−トリメタクリレート、およびペンタエリスリトールテトラメタクリレートからなる群から選択される多官能性メタクリル酸エステルである。当該微粒子の架橋ポリメタクリレートを製造するために他のコモノマーが使用される場合には、このコモノマーは、好ましくは、一官能性のメタクリル酸エステル、特に好ましくはメチルメタクリレートである。
【００２９】
この微粒子の架橋ポリメタクリレートは、形状が球形であってもよいし、または非球形であってもよい。ほぼ球形の架橋ポリメチルメタクリレートは、懸濁重合によって製造される。非球形の微粒子の架橋ポリメタクリレートは、メタクリル酸エステルの熱的に誘導される塊状重合によって製造され、重合後にポリマーを粉砕することにより所望の粒径へと崩壊される。この崩壊したポリマーは、細断されたポリマーと呼ばれる。
【００３０】
適宜、本発明に係るペーストは、上記の微粒子の架橋ポリメタクリレートの他に、無機塩、無機酸化物、金属または金属合金などのさらなる充填剤を含有することができる。
【００３１】
好ましくは、この無機塩は、元素の周期表の第２主族から選択される元素の塩である。好ましい実施形態によれば、この無機塩は、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムの塩である。特に好ましい実施形態によれば、この無機塩は硫酸カルシウム、硫酸バリウムまたは炭酸カルシウムである。充填剤として使用することができる無機酸化物は、好ましくは、金属酸化物であることができる。好ましい実施形態によれば、この無機酸化物は遷移金属酸化物である。特に好ましい実施形態によれば、この無機酸化物は二酸化チタンまたは二酸化ジルコニウムである。充填剤として使用することができる金属は、例えば、遷移金属であることができる。好ましい実施形態によれば、この金属はタンタルまたはタングステンである。充填剤として使用することができる金属合金は、少なくとも２種の金属の合金である。好ましくは、この合金は、少なくとも１つの遷移金属を含有する。特に好ましい実施形態によれば、この合金は、少なくともタンタルまたはタングステンを含む。この合金は、タンタルおよびタングステンの合金であることもできる。
【００３２】
本発明に係るペーストの中の充填剤の量、特に好ましくは微粒子の架橋ポリメタクリレートの量は、いずれも本発明に係るペーストの総重量に対して、好ましくは１５〜８５重量％、特に好ましくは１５〜８０重量％、さらにより好ましくは２０〜７５重量％である。
【００３３】
さらに、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合促進剤、または少なくとも１つの重合開始剤および１つの重合促進剤を含有することができる。
【００３４】
一成分系の場合には、この重合開始剤は、好ましくは、活性化可能な重合開始剤、例えば当該ペーストに溶解もしくは懸濁した光開始剤、または当該ペーストに溶解もしくは懸濁した光開始剤系である。開始剤が提供され、その開始剤が、例えば容器部分、投与装置または移動カニューレの中で一時的に当該ペーストと接触することも同様に可能である。さらに、一成分系では、本発明に係るペーストは、活性化可能な重合開始剤の他に、電気伝導性の放射線不透過性物質をも含有することができる。これに関しては、０．５〜５００μｍの粒径を有する、コバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルト−クロム鋼、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタン−アルミニウム−ケイ素合金、およびチタン−ニオブ合金から作製される粒子がよく適している。５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数の交番磁界によってこの電気伝導性の放射線不透過性物質の中に渦電流を誘導し、このことによってこの放射線不透過性物質を加熱することが可能である。伝熱によって、当該開始剤も加熱され、開始剤が熱的に崩壊するように誘導される。
【００３５】
二成分系の２つのペーストを合わせることにより得られる本発明に係るペーストの場合、このペーストは、好ましくは、少なくとも１つの重合開始剤（これは、二成分系の１つのペーストに含まれた）および少なくとも１つの重合促進剤（これは、この二成分系の他方のペーストに含まれた）を含有する。
【００３６】
特に、過酸化物およびバルビツール酸誘導体が重合開始剤として想定され、好ましくは少なくとも１ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも３ｇ／Ｌ、さらにより好ましくは少なくとも５ｇ／Ｌ、特に好ましくは少なくとも１０ｇ／Ｌのこの過酸化物およびバルビツール酸誘導体が、２５℃の温度で重合性モノマーに溶解することができる。
【００３７】
本発明によれば、過酸化物は、少なくとも１つのペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含有する化合物を意味すると理解される。この過酸化物は、遊離酸基を含まないことが好ましい。この過酸化物は、無機過酸化物、例えば毒物学的に許容できるヒドロペルオキシド、または有機過酸化物であってもよい。特に好ましい実施形態によれば、過酸化物は、ジベンゾイルペルオキシドおよびジラウロイルペルオキシドからなる群から選択される。
【００３８】
上記バルビツール酸誘導体は、好ましくは、１−一置換バルビツール酸誘導体、５−一置換バルビツール酸誘導体、１，５−二置換バルビツール酸誘導体、および１，３，５−三置換バルビツール酸誘導体からなる群から選択されるバルビツール酸誘導体である。本発明に係るペーストの特定の改変態様によれば、このバルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツール酸誘導体および１，３，５−三置換バルビツール酸誘導体からなる群から選択される。
【００３９】
バルビツール酸上の置換基の種類に関しては、限定はない。この置換基は、例えば、脂肪族置換基または芳香族置換基であることができる。これに関して、アルキル、シクロアルキル、アリルまたはアリール置換基が好ましい場合がある。この置換基は、ヘテロ原子をも含むことができる。特に、置換基はチオール置換基であることができる。従って、１，５−二置換チオバルビツール酸誘導体または１，３，５−三置換チオバルビツール酸誘導体が好ましい場合がある。好ましい実施形態によれば、この置換基は、各々、１〜１０個の炭素原子の長さ、より好ましくは１〜８個の炭素原子の長さ、特に好ましくは２〜７個の炭素原子の範囲の長さを有する。本発明によれば、１位および５位に各々１つの置換基を有するバルビツール酸誘導体、１位、３位、および５位に１つの置換基を有するバルビツール酸誘導体が好ましい。別の好ましい実施形態によれば、このバルビツール酸誘導体は１，５−二置換バルビツール酸誘導体または１，３，５−三置換バルビツール酸誘導体である。特に好ましい実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、１−フェニル−５−エチル−バルビツール酸、および１，３，５−トリメチル−バルビツール酸からなる群から選択される。
【００４０】
重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物は、重合促進剤として好ましく、この場合、この重金属化合物が、当該ラジカル重合用モノマーに難溶性、好ましくはさらには不溶性であることが、特に有利であることが判明した。重金属化合物は、１ｇ／Ｌ未満、好ましくは０．１ｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは０．０１ｇ／Ｌ未満、なおより好ましくは０．００１ｇ／Ｌ未満、さらになおより好ましくは０．０００１ｇ／Ｌ未満しか、２５℃の温度で当該ラジカル重合用モノマーに溶解することができない、最も好ましくは有意な量の重金属化合物は２５℃の温度で当該ラジカル重合用モノマーにまったく溶解することができない（すなわち、この重金属化合物が当該ラジカル重合用モノマーに不溶性である）場合に、当該ラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性であると考えられる。
【００４１】
本発明によれば、重金属化合物は、２０℃の温度で、少なくとも３．５ｇ／ｃｍ３、好ましくは少なくとも５ｇ／ｃｍ３の密度を持つ金属を意味すると理解されるものとする。好ましい実施形態によれば、重金属化合物は、塩基性の重金属化合物である。塩基性の重金属化合物は、水に溶解または懸濁されたときに、少なくとも７．０、好ましくは少なくとも８、さらにより好ましくは少なくとも８．５のｐＨを有する重金属化合物を意味すると理解されるものとする。特に好ましい実施形態によれば、重金属化合物は、酸化状態が変わりうる金属の化合物である。これに関して、銅（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、およびコバルト（ＩＩＩ）の化合物が、本発明によれば好ましく、銅（ＩＩ）化合物が特に好ましい。本発明に係る重金属化合物が、当該ラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である重金属化合物である場合、本発明に係る重金属化合物は、バルビツール酸誘導体の存在下で、当該ラジカル重合用モノマーに可溶性である形に変換することができることが好ましい。本発明によれば、この重金属化合物は、好ましくは、重金属塩または重金属錯体である。この重金属塩は、好ましくは、重金属のハロゲン化物、水酸化物、炭酸塩またはカルボン酸塩である。銅（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、およびコバルト（ＩＩＩ）の塩が好ましい重金属塩である。さらに、ハロゲン化物塩が、重金属化合物として想定できる。このハロゲン化物塩は、好ましくは、重金属の塩化物および臭化物からなる群から選択されうる。特定の実施形態によれば、ハロゲン化物塩は、塩化マンガン（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、および塩化コバルト（ＩＩＩ）からなる群から選択される化合物である。特に好ましい実施形態によれば、重金属塩は、水酸化銅（ＩＩ）、塩基性炭酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）またはこれらのうちの少なくとも２つの混合物、特に水酸化銅（ＩＩ）および塩基性炭酸銅（ＩＩ）の混合物からなる群から選択される。
【００４２】
本発明に係るペーストは、（全量で）本発明に係るペーストの総重量に対して５重量％までの量の、重合開始剤、重合促進剤または重合開始剤および重合促進剤を含有することができる。
【００４３】
本発明に係るペーストは、上記の成分の他にさらなる構成成分を含有することができる。
【００４４】
本発明に係るペーストの好ましい実施形態によれば、当該ペーストは少なくとも１つの放射線不透過性物質を含有することができる。この放射線不透過性物質は、この分野の一般の放射線不透過性物質であることができる。好適な放射線不透過性物質は、当該ラジカル重合用モノマーに可溶性であってもよいし、または不溶性であってもよい。この放射線不透過性物質は、好ましくは、金属酸化物（例えば、酸化ジルコニウムなど）、硫酸バリウム、毒物学的に許容できる重金属粒子（例えば、タンタルなど）、フェライト、磁鉄鉱（適宜、超常磁性磁鉄鉱も）、および生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される。この放射線不透過性物質は、好ましくは、１０ｎｍ〜５００μｍの範囲の平均粒子直径を有する。さらに、想定できる放射線不透過性物質としては、３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸のエステル、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のエステルが関与するガドリニウムキレートなどのガドリニウム化合物も挙げられる。
【００４５】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの着色料を含有することができる。この着色料は、この分野の一般の着色料であってよいが、好ましくは食品着色料であることができる。さらに、この着色料は、当該少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに可溶性であってもよいし、または不溶性であってもよい。特に好ましい実施形態によれば、この着色料は、Ｅ１０１、Ｅ１０４、Ｅ１３２、Ｅ１４１（クロロフィリン）、Ｅ１４２、リボフラビン、およびリサミングリーンからなる群から選択される。本発明によれば、用語「着色料」は、色ワニス（例えば、色ワニスグリーンなど）、Ｅ１０４およびＥ１３２の混合物のアルミニウム塩も包含するものとする。
【００４６】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは少なくとも１つの医薬剤を含有することができる。この少なくとも１つの医薬剤は、溶解した形態または懸濁した形態で、本発明に係るペーストの中に存在することができる。この医薬剤は、好ましくは、抗生物質、消炎薬、ステロイド、ホルモン、増殖因子（成長因子ともいう）、ビスホスホネート類、細胞分裂抑制剤、および遺伝子ベクターからなる群から選択することができる。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの医薬剤は、抗生物質である。好ましくは、この少なくとも１つの抗生物質は、アミノグリコシド抗生物質、糖ペプチド抗生物質、リンコサミド抗生物質、ジャイレース阻害剤、カルバペネム類、環状リポペプチド、グリシルサイクリン、オキサゾリドン類、およびポリペプチド抗生物質からなる群から選択される。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ダルババンシン、リンコサミン、クリンダマイシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ドリペネム、メロペネム、チゲサイクリン、リネゾリド、エペレゾリド、ラモプラニン、メトロニダゾール、チニダゾール、オミダゾール（ｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、およびコリスチン、ならびにこれらの塩ならびにエステルからなる群から選択される抗生物質である。従って、この少なくとも１つの抗生物質は、硫酸ゲンタマイシン、塩酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、塩酸アミカシン、硫酸トブラマイシン、塩酸トブラマイシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸リンコサミン、およびモキシフロキサシンからなる群から選択することができる。上記少なくとも１つの消炎薬は、好ましくは、非ステロイド系消炎薬およびグルココルチコイド類からなる群から選択される。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの消炎薬は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、デキサメサゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、およびフルチカゾンからなる群から選択される。上記少なくとも１つのホルモンは、好ましくは、セロトニン、ソマトトロピン、テストステロン、およびエストロゲンからなる群から選択される。好ましくは、上記少なくとも１つの増殖因子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターロイキン−１Ｂ、インターロイキン８、および神経成長因子からなる群から選択される。上記少なくとも１つの細胞分裂抑制剤は、好ましくは、アルキル化剤、白金類似体、挿入剤、有糸分裂阻害剤、タキサン類、トポイソメラーゼ阻害剤、および代謝拮抗物質からなる群から選択される。上記少なくとも１つのビスホスホネートは、好ましくは、ゾレドロン酸およびアレンドロン酸からなる群から選択される。
【００４７】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの生体適合性エラストマーを含有する。好ましくは、生体適合性エラストマーは微粒子であることができる。好ましくは、この生体適合性エラストマーは、少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに可溶性である。生体適合性エラストマーとしてのブタジエンの使用が特に好適であるということが判明した。
【００４８】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、吸着基を有する少なくとも１つのモノマーを含有することができる。例えば、アミド基が吸着基であることができる。従って、吸着基を有するモノマーは、例えば、メタクリル酸アミドであることができる。吸着基を有する少なくとも１つのモノマーを使用することで、関節の内部人工器官への当該骨セメントの結合が狙った態様で行われるようになるであろう。
【００４９】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの安定剤を含有することができる。この安定剤は、当該ペーストの中に含有されるラジカル重合用モノマーの自発的重合を防止するために好適なものであるべきである。さらに、この安定剤は、本発明に係るペーストの中に含有される他の構成成分と干渉性の相互作用を起こさないものであるべきである。この種の安定剤は、先行技術によって公知である。好ましい実施形態によれば、当該安定剤は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび／または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールである。
【００５０】
以下のペーストＡとペーストＢとを含むキットも、上記の目的を満たす解決策に寄与する：
（ａ）ペーストＡは、
（ａ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
（ａ２）（ａ１）に可溶性である少なくとも１つのポリマー、および
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤、
を含有し、
（ｂ）ペーストＢは、
（ｂ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
（ｂ２）（ｂ１）に可溶性である少なくとも１つのポリマー、および
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤、
を含有し、
ペーストＡおよびペーストＢのうちの少なくとも１つは、それぞれ成分（ａ４）または（ｂ４）として、それぞれ（ａ１）または（ｂ１）に難溶性もしくは不溶性である少なくとも１つの充填剤を含有し、この充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造することができる、好ましくは製造された微粒子の架橋ポリメタクリレートであり、
ｉ）重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して、少なくとも１５重量％のこの重合のために使用されるメタクリル酸エステルは、多官能性メタクリル酸エステルであり、
ｉｉ）当該充填剤の総重量に対して、少なくとも９０重量％のこの充填剤の粒子は、７４μｍ以下の粒径を有する。
【００５１】
本発明によれば、キットは、少なくとも２つの成分から構成される系であると理解されるものとする。以下では２つの成分（すなわちペーストＡおよびペーストＢ）への言及がなされるが、当該キットは、必要に応じて、２よりも多い成分、例えば３、４、５または５を超える成分を含有することも同様に可能である。個々の成分は、好ましくは、一方のキット成分の構成成分が別のキット成分の構成成分と接触しないように、互いとは別々に包装されて提供される。従って、例えば、それぞれのキット成分を互いに別々に包装し、レザバー容器の中で一緒に保存することが実行可能である。
【００５２】
本発明に係るペーストに関して、好ましいラジカル重合用モノマーとして、このモノマーに可溶性であるポリマーとして、重合開始剤として、重合促進剤として、および微粒子の架橋ポリメタクリレートとして上で記載した成分は、ラジカル重合用モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）として、当該モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）に可溶性であるポリマーとして、重合開始剤（ａ３）として、重合促進剤（ｂ３）として、および微粒子の架橋ポリメタクリレート（ａ４）および／または（ｂ４）として好ましい。
【００５３】
好ましくは、ペーストＡおよびペーストＢは、いずれもペーストＡおよび／またはペーストＢの総重量に対して、１５〜８５重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは２５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％の範囲の量の少なくとも１つのラジカル重合用モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）を含有する。
【００５４】
好ましくは、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．５〜８重量％の範囲、さらにより好ましくは１〜５重量％の範囲の量の重合開始剤（ａ３）を含有する。
【００５５】
好ましくは、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、０．０００５〜０．５重量％の範囲、より好ましくは０．００１〜０．０５重量％の範囲、特に好ましくは０．００１〜０．０１重量％の範囲の量の重合促進剤（ｂ３）を含有する。
【００５６】
本発明に係るキットのペーストのうちの１つが難溶性または不溶性の充填剤を含有し、他方のペーストが、難溶性もしくは不溶性の充填剤をまったく含有しないか、または他のペーストの中に存在する量と比べてごくわずかの量の難溶性もしくは不溶性の充填剤しか含有しない場合、このキットは「非対称的」と呼ばれる。対照的に、いわゆる「対称的」キットでは、およそ同等量の難溶性または不溶性の充填剤が両方のペーストの中に存在する。
【００５７】
さらに、ペーストＢは、開始剤系のさらなる成分として、独国特許出願公開第１０  ２０１０  ０２４  ６５３（Ａ１）号明細書に記載されているタイプの少なくとも１つのアルカリハロゲン化物またはアルカリ土類ハロゲン化物（ｂ５）を含有することができ、この際、このアルカリハロゲン化物またはアルカリ土類ハロゲン化物（ｂ５）がラジカル重合用モノマー（ｂ１）に可溶性であることが有利であることが判明した。
【００５８】
原則として、Ｆ−、Ｃｌ−、およびＢｒ−がハロゲン化物アニオンとして想定され、Ｃｌ−が特に好ましい。特に好ましいアルカリハロゲン化物またはアルカリ土類ハロゲン化物としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムが挙げられ、塩化リチウムがアルカリ塩化物（ｂ５）として最も好ましい。
【００５９】
さらに、これに関して、ペーストＢが、いずれもペーストＢの総重量に対して、０．００１〜７．５重量％の範囲、より好ましくは０．０１〜５重量％の範囲、さらにより好ましくは０．１〜２．５重量％の範囲、最も好ましくは０．５〜１．５重量％の範囲の量の少なくとも１つのアルカリハロゲン化物またはアルカリ土類ハロゲン化物（ｂ５）を含有することも好ましい。
【００６０】
さらに、ペーストＡおよび／またはＢは、上記の成分の他に、さらなる添加剤、例えば放射線不透過性物質、着色料、医薬剤、生体適合性エラストマー、接着基を有するモノマーまたは安定剤、を含有することができ、本発明に係るペーストに関して、好ましい放射線不透過性物質、着色料、医薬剤、生体適合性エラストマー、接着基を有するモノマー、および安定剤として上で記載した成分がここでも好ましい。
【００６１】
本発明に係るキットの第１の特定の改変態様によれば、当該キットは「非対称的」キットである。これに関して、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、好ましくは２０〜７０重量％、特に好ましくは２５〜６０重量％、さらにより好ましくは３０〜５５重量％、最も好ましくは３４〜４７重量％の、（ａ１）に不溶性である充填剤（ａ４）を含有し、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、好ましくは５重量％未満、特に好ましくは１重量％未満、さらにより好ましくは０．１重量％未満、なおより好ましくは０．０１重量％未満の、（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）を含有し、この際、ペーストＢが、（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）をまったく含有しないことが好ましい。
【００６２】
さらに、本発明に係るキットの上記第１の特定の改変態様に関して、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、好ましくは１〜２５重量％の範囲、特に好ましくは２〜２０重量％の範囲、さらにより好ましくは２〜１８重量％の範囲、最も好ましくは３〜１６重量％の範囲の量の、（ａ１）に可溶性であるポリマー（ａ２）を含有し、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、好ましくは２５〜８５重量％の範囲、特に好ましくは３５〜８５重量％の範囲、さらにより好ましくは４０〜８０重量％の範囲、最も好ましくは５０〜７５重量％の範囲の量の、（ｂ１）に可溶性であるポリマー（ｂ２）を含有する。
【００６３】
さらに、本発明に係るキットの上記第１の特定の改変態様に関して、少なくとも１つの（ｂ１）に可溶性であるポリマー（ｂ２）に対する（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）の重量比は、好ましくは０．２以下、より好ましくは０．１５以下、さらにより好ましくは０．１以下、なおより好ましくは０．０５以下、特に好ましくは０．０２以下であり、さらにより特に好ましくはこの比は０に等しい。
【００６４】
本発明に係るキットの第２の特定の改変態様によれば、当該キットは「対称的」キットである。これに関して、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、好ましくは１５〜８５重量％、特に好ましくは１５〜８０重量％、さらにより好ましくは２０〜７５重量％の、（ａ１）に不溶性である充填剤（ａ４）を含有し、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、好ましくは１５〜８５重量％、特に好ましくは１５〜８０重量％、さらにより好ましくは２０〜７５重量％の、（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）を含有する。
【００６５】
さらに、本発明に係るキットのこの第２の特定の改変態様に関して、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、好ましくは５〜５０重量％の範囲、特に好ましくは１０〜４０重量％の範囲、さらにより好ましくは２０〜３０重量％の範囲の量の、（ａ１）に可溶性であるポリマー（ａ２）を含有し、かつ／またはペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、好ましくは５〜５０重量％の範囲、特に好ましくは１０〜４０重量％の範囲、さらにより好ましくは２０〜３０重量％の範囲の量の、（ｂ１）に可溶性であるポリマー（ｂ２）を含有する。
【００６６】
発明によれば、本発明に係るペーストならびに／または少なくともペーストＡおよびＢを含有するキットの目的は、骨セメントの製造である。
【００６７】
この目的のためのキットに言及すると、当該少なくとも２つのペーストＡおよびペーストＢは互いに混合され、このとき、別のペースト、ペーストＣが得られる。混合比は、好ましくは、０．５〜１．５重量部のペーストＡおよび０．５〜１．５重量部のペーストＢである。特に好ましい実施形態によれば、ペーストＡの割合は、ペーストＡおよびＢの総重量に対して、３０〜７０重量％であり、ペーストＢの割合は、ペーストＡおよびＢの総重量に対して、３０〜７０重量％である。混合は、一般の混合装置、例えばスタティックミキサーまたはダイナミックミキサーを用いて行うことができる。
【００６８】
当該キットのペーストを混合した後に最終的に得られるペーストＣは、ＩＳＯ  ５８３３規格によればタックフリーであり、遅滞なく加工することができる。
【００６９】
硬化によってペーストＣから生成される骨セメントは、当該キットに含有されるペーストを混合したおよそ６〜８分後に、高強度を達成する。
【００７０】
好ましい実施形態によれば、ペーストＣおよび／または本発明に係るキットは、関節の内部人工器官の機械的固定のために、頭蓋骨欠陥の被覆のために、骨空洞を充填するために、大腿骨形成術のために、椎体形成術のために、椎骨形成術のために、スペーサの製造のために、および局所的な抗生物質療法のための担体材料の製造のために使用することができる。
【００７１】
これに関して、用語「スペーサ」は、腐敗性の再置換（ｓｅｐｔｉｃ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ）手術における人工器官の二期的交換の範囲で一時的に使用することができるインプラントを意味すると理解されるものとする。
【００７２】
局所的な抗生物質療法のための担体材料は、球もしくは球様の物体としてまたは豆形状の物体として提供されてもよい。加えて、本発明に係るペーストおよび／もしくは本発明に係るキットから作製される骨セメントを含有する棒（ロッド）形状または円板形状の担体材料を製造することも可能である。さらに、この担体材料は、ビーズの様な様式で吸収性または非吸収性の縫合糸材料を通されてもよい。
【００７３】
上記の骨セメントの本発明に係る使用は文献から公知であり、それらの中に、多くの事例についてすでに記載されている。
【００７４】
上記の目的を満たすことへの寄与は、重合性成分としてラジカル重合用モノマーを含有しかつ重合によって硬化することができる組成物における、好ましくは、重合によって硬化することができる骨セメントペーストにおける成分としての、以下のラジカル重合用モノマーに難溶性または不溶性である充填剤の使用によってもなされる：当該充填剤は、メタクリル酸エステルの重合によって製造することができる、好ましくは製造された微粒子の架橋ポリメタクリレートであって、
ｉ）この重合において使用されるメタクリル酸エステルの総重量に対して、少なくとも１５重量％の重合のために使用されるメタクリル酸エステルは多官能性メタクリル酸エステルであり、
ｉｉ）この充填剤の総重量に対して、少なくとも９０重量％のこの充填剤の粒子は、７４μｍ以下の粒径を有する。
【００７５】
本発明に係るペーストに関して、好ましいラジカル重合用モノマーおよび微粒子の架橋ポリメタクリレートとして上で記載した成分は、ここでも、ラジカル重合用モノマーとしておよび微粒子の架橋ポリメタクリレートとして、好ましい。
【００７６】
本発明は、以下に記載される実施例を通して説明されるが、それらの実施例は本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００７７】
実施例（本発明の範囲による）
独国特許第１０  ２０１０  ０２４  ６５３（Ａ１）号明細書の実施例１に従ってペーストＡおよびペーストＢを製造した。しかしながら、熱的に崩壊するラジカル開始剤を使用する懸濁重合によって８０重量％のメチルメタクリレートおよび２０重量％のエチレングリコールジメタクリレートの混合物から製造した充填剤を、ペーストＡおよびペーストＢにおける不溶性のポリメチルメタクリレートとして使用した。この充填剤の粒径は６３μｍ未満であった。
【００７８】
ペーストＡおよびペーストＢを室温で一晩保存し、次いで、１：１の重量比で互いに混合した。これにより、タックフリーでありかつ数分後に硬化するペーストが即座に得られた。
【００７９】
参考例（本発明の範囲によらない）
より低い架橋度を有するポリメチルメタクリレートを微粒子充填剤として使用したことを除いて上記の実施例と同じ組成を有するペーストＡおよびペーストＢを調製した。５重量％のエチレングリコールジメタクリレートおよび９５重量％のメチルメタクリレートの混合物から架橋ポリマーを合成し、１０重量％のエチレングリコールジメタクリレートおよび９０重量％のメチルメタクリレートの混合物から第２のポリマーを合成した。室温で一晩の保存後の、これらの微粒子ポリマーを用いて製造したペーストは、非常に粘性が高く、なめし皮のようであり、それらを混合してタックフリーのセメント生地を形成することは不可能であった。
【外国語明細書】
2013165958000001.pdf
2013165958000002.pdf
2013165958000003.pdf