(57)【要約】      （修正有）【課題】高収率でかつ高い光学純度で製造できるアミノ酸誘導体及びその製法並びに当該アミノ酸誘導体の製造中間体及びその製法を提供する。【解決手段】式：2013028573.tif 000039（式中、Ｒ1、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して水素原子又は式：2013028573.tif 000040（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基又は炭素数６〜１２のアリール基）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基）で表わされるアミノ酸誘導体及びその製法並びに当該アミノ酸誘導体の製造中間体及びその製法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013028573.tif 000027
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【化２】
2013028573.tif 000028
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013028573.tif 000029
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4は式（ＩＩ）：
【化４】
2013028573.tif 000030
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物を、式（ＩＶ）：
ＭＮ（Ｒ6）2                                          （ＩＶ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ6は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を示す）
で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）：
【化５】
2013028573.tif 000031
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
【化６】
2013028573.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（ＶＩ）：
【化７】
2013028573.tif 000033
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）：
【化８】
2013028573.tif 000034
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化９】
2013028573.tif 000035
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【化１０】
2013028573.tif 000036
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体を、酸を含む非水系溶媒の溶液中で前記酸と反応させて環化させることを特徴とする式（ＶＩ）：
【化１１】
2013028573.tif 000037
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）：
【化１２】
2013028573.tif 000038
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸誘導体およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、医薬、農薬などの原料、前記医薬、農薬などの製造中間体などに有用なアミノ酸誘導体およびその製造方法、ならびに当該アミノ酸誘導体の製造に有用な製造中間体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然型α−アミノ酸は、生命維持活動に重要な役割を果たすタンパク質の構成成分である。また、非天然型アミノ酸およびその誘導体のなかには、生体に対して生理活性を示す化合物が存在していることが知られている。そのため、新たな生理活性を有する非天然型アミノ酸またはその誘導体の開発や、かかる非天然型アミノ酸またはその誘導体を安価で、かつ効率よく製造する方法の開発が試みられている。
【０００３】
非天然型アミノ酸またはその誘導体の製造方法として、例えば、不斉記憶型分子内共役付加反応によって四置換炭素を有する多置換含窒素複素環式化合物をエナンチオ選択的に合成する方法などが本発明者らによって報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
前記方法では、多置換含窒素複素環式化合物は、式：
【０００５】
【化１】
2013028573.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ｄｒｙ  ＤＭＦ−ＴＨＦは乾燥ジメチルホルムアミド−テトラヒドロキシフランを示す）
で表わされる反応によって生成する。かかる反応では、まず、中間体として、式：
【０００７】
【化２】
2013028573.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示す）
で表わされるキラルエノラートＡが生成すると考えられる。また、このキラルエノラートＡが最終生成物である多置換含窒素複素環式化合物に変換すると考えられる。したがって、前記方法では、キラル触媒、不斉補助基などの外部不斉源を用いなくても不斉誘導を行なうことができる。
【０００９】
しかしながら、前記キラルエノラートＡのラセミ化半減期が短いことから、前記方法では、キラルエノラートＡがラセミ化するよりも前にキラルエノラートＡを求電子剤と反応させることができなかった場合、所望の化合物の光学純度が低下するおそれがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】川端猛夫（Ｋａｗａｂａｔａ，Ｔ．）ら，オーガニック・アンド・バイオモレキュラー・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２００５年発行，第３巻，ｐｐ．１６０９−１６１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、高収率で、かつ高い光学純度で製造することができるアミノ酸誘導体およびその製造方法、ならびに前記アミノ酸誘導体の製造中間体およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
（１）  式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2013028573.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【００１５】
【化４】
2013028573.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体、
（２）  式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化５】
2013028573.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4は式（ＩＩ）：
【００１９】
【化６】
2013028573.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物を、式（ＩＶ）：
ＭＮ（Ｒ6）2                                          （ＩＶ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ6は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を示す）
で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）：
【００２１】
【化７】
2013028573.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
【００２３】
【化８】
2013028573.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法、
（３）  式（ＶＩ）：
【００２５】
【化９】
2013028573.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）：
【００２７】
【化１０】
2013028573.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体、ならびに
（４）  式（Ｉ）：
【００２９】
【化１１】
2013028573.tif 000012
【００３０】
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【００３１】
【化１２】
2013028573.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体を、酸を含む非水系溶媒の溶液中で前記酸と反応させて環化させることを特徴とする式（ＶＩ）：
【００３３】
【化１３】
2013028573.tif 000014
【００３４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）：
【００３５】
【化１４】
2013028573.tif 000015
【００３６】
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、高収率で、かつ高い光学純度で製造することができるアミノ酸誘導体およびその製造方法、ならびに前記アミノ酸誘導体の製造中間体およびその製造方法を提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（ジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図５】実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図７】実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図８】実施例３で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】実施例４で得られたアミノ酸誘導体（化合物７）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】実施例５で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】実施例６で得られたアミノ酸誘導体（化合物１０）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
〔アミノ酸誘導体の製造中間体およびその製造方法〕
本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体は、式（Ｉ）：
【００４０】
【化１５】
2013028573.tif 000016
【００４１】
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【００４２】
【化１６】
2013028573.tif 000017
【００４３】
（式中、Ｒ5は炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基を示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる。
【００４４】
本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体は、例えば、式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化１７】
2013028573.tif 000018
【００４６】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基、Ｒ4は式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物を、式（ＩＶ）：
ＭＮ（Ｒ6）2                                          （ＩＶ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ6は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基を示す）
で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）：
【００４７】
【化１８】
2013028573.tif 000019
【００４８】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ4はそれぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基を示す）
で表わされる化合物と反応させることにより、製造することができる。
【００４９】
式（Ｉ）において、Ｒ1は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。Ｒ1は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００５０】
置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルキニル基などが挙げられる。置換基としては、酸素原子；硫黄原子；アミノ基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数１〜４のアルコキシ基；メチルチオメチル基などのアルキル基の炭素数が１〜４のアルキルチオアルキル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５１】
置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基、チオフェニル基、フリル基、インドイル基、インドイルメチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５２】
Ｒ2は、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基は、Ｒ1における置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基と同じである。
【００５３】
式（Ｉ）において、Ｒ3は、炭素数１〜４のアルコキシ基と炭素数１〜４のアルキル基とを有するアルコキシアルキル基である。
【００５４】
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜４のアルコキシ基のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはメトキシ基である。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはメチル基である。アルコキシアルキル基の具体例としては、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロピルオキシ）エチル基、２−イソプロピルオキシエチル基、２−（ｎ−ブチルオキシ）エチル基、２−イソブチルオキシエチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）エチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはメトキシメチル基である。
【００５５】
式（Ｉ）において、Ｒ4は、それぞれ独立して、式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基である。それぞれのＲ4は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。式（ＩＩ）において、Ｒ5は、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１２のアリール基である。
【００５６】
炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基などが挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基は、Ｒ3における炭素数１〜４のアルキル基と同じである。炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有してもよい炭素数２〜４のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５７】
炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、アントリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５８】
Ｒ4の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５９】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、例えば、出発原料として天然型α−アミノ酸を用いて容易に得ることができる。式（ＩＩＩ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4と同じである。
【００６０】
式（ＩＶ）において、Ｍは、アルカリ金属原子である。前記アルカリ金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子などが挙げられる。これらのアルカリ金属原子のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率で製造する観点から、リチウム原子、ナトリウム原子またはカリウム原子が好ましく、ナトリウム原子またはカリウム原子がより好ましく、カリウム原子がさらに好ましい。
【００６１】
式（ＩＶ）において、Ｒ6は、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基である。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、イソプロピル基が好ましい。炭素数３〜２４のトリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく、トリメチルシリル基がより好ましい。
【００６２】
式（ＩＶ）で表わされる金属アミドの具体例としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、カリウムヘキサメチルジシラジドがより好ましい。
【００６３】
式（Ｖ）において、Ｒ1およびＲ4は、式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ4と同じである。式（Ｖ）において、Ｒ4は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００６４】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応は、不活性ガス雰囲気下に式（ＩＶ）で表わされる金属アミドを含む溶液中で行なうことができる。
【００６５】
前記溶液に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。前記溶媒は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体を高収率かつ高い光学純度で製造する観点から、好ましくはトルエンとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。トルエンとテトラヒドロフランとの混合溶媒において、トルエン／テトラヒドロフラン（体積比）は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度を向上させる観点から、好ましくは１／１０〜１／１、より好ましくは１／５〜１／３である。
【００６６】
前記溶液における金属アミドの濃度は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の光学純度を向上させる観点から、好ましくは０．３〜２．０体積モル濃度、より好ましくは０．４〜０．６体積モル濃度である。
【００６７】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物に対する式（Ｖ）で表わされる化合物の量は、反応時間の短縮、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度の向上、精製の容易性の確保などの観点から、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物１モルあたり、好ましくは１．５〜５モル、より好ましくは１．５〜２．５モルである。
【００６８】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、用いられる金属アミドの量は、反応時間の短縮、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率および光学純度の向上、精製の容易性の確保などの観点から、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物１モルあたり、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１〜１．５モルである。
【００６９】
不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００７０】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、反応温度は、本発明のアミノ酸誘導体の製造中間体の収率及び光学純度の向上の観点から、好ましくは−１００〜−６０℃、より好ましくは−９０〜−７０℃である。
【００７１】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応に際して、反応時間は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、式（Ｖ）で表わされる化合物、金属アミド、および前記溶液に用いられる溶媒それぞれの種類などによって異なるので、一概には決定することができないことから、通常、反応完了までに要する時間であればよい。
【００７２】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わされる化合物との反応は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物および式（Ｖ）で表わされる化合物を、式（ＩＶ）で表わされる金属アミドを含む溶液に添加することによって行なうことができる。このとき、金属アミドを含む溶液への式（ＩＩＩ）で表わされる化合物および式（Ｖ）で表わされる化合物の添加は、金属アミドを含む溶液の温度が前記反応温度に維持しながら行なうことが好ましい。
【００７３】
前記反応では、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体の製造中間体は、２種類のジアステレオマーの混合物として得ることができる。また、前記反応では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の三置換炭素（不斉炭素）の立体配置が維持されたまま進行する。したがって、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）の四置換炭素（不斉炭素）の立体配置は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の三置換炭素（不斉炭素）の立体配置と同じになる。
【００７４】
〔アミノ酸誘導体およびその製造方法〕
本発明のアミノ酸誘導体は、式（ＶＩ）：
【００７５】
【化１９】
2013028573.tif 000020
【００７６】
（式中、Ｒ1はそれぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基、Ｒ7はそれぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基を示す）
で表わされる。
【００７７】
本発明のアミノ酸誘導体は、例えば、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）を、酸を含む非水系溶媒の溶液中で前記酸と反応させて環化させることによって製造することができる。
【００７８】
式（ＶＩ）において、Ｒ1は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。式（ＶＩ）において、Ｒ1は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基は、式（Ｉ）のＲ1における置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基と同じである。
【００７９】
式（ＶＩ）において、Ｒ2は、置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基または置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基である。置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基は、式（Ｉ）のＲ2における置換基を有してもよい炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基および置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアリール基と同じである。
【００８０】
式（ＶＩ）において、Ｒ7は、それぞれ独立して、水素原子または式（ＩＩ）で表わされるアルコキシカルボニル基である。それぞれのＲ7は、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。
【００８１】
式（ＶＩ）において、Ｒ8は炭素数１〜４のアルキレン基である。炭素数１〜４のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などの直鎖アルキレン基；イソプロピレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基などの分枝鎖アルキレン基などが挙げられる。これらのなかでは、本発明のアミノ酸誘導体の製造が容易であることから、好ましくはメチレン基である。
【００８２】
酸を含む非水系溶媒の溶液において、酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。かかる酸のなかでは、本発明のアミノ酸誘導体を高収率で、かつ高い光学純度で製造する観点から、好ましくは塩化水素である。非水系溶媒は、本発明の目的を阻害しないものであればよい。非水系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。非水系溶媒のなかでは、留去が容易であることから、好ましくは酢酸エチルである。酸を含む非水系溶媒の溶液の具体例としては、例えば、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素のジオキサン溶液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。酸を含む非水系溶媒の溶液において、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応を迅速に進める観点から、酸は、溶液中において飽和状態となっていることが好ましい。
【００８３】
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応に際して、用いられる酸の量は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）および酸それぞれの種類などによって異なるので、一概には決定することができないことから、通常、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）が環化するに十分な量であればよい。
【００８４】
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応に際して、反応温度は、通常、０〜８０℃であればよい。式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応は、通常、室温で行なうことができる。
【００８５】
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応に際して、反応時間は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）および酸の種類などによって異なるので、一概には決定することができないことから、通常、反応完了までに要する時間であればよい。
【００８６】
式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）と酸との反応は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）の四置換炭素（不斉炭素）の絶対立体配置が維持されたまま進行する。したがって、式（ＶＩ）で表わされるアミノ酸誘導体の四置換炭素（不斉炭素）の絶対立体配置は、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）の四置換炭素（不斉炭素）の絶対立体配置と同じになる。
【００８７】
以上のように、式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体（製造中間体）を環化させることによって式（ＶＩ）で表わされる本発明のアミノ酸誘導体が得られる。得られた本発明のアミノ酸誘導体には、通常、２種類のジアステレオマーが含まれている。本発明のアミノ酸誘導体は、２種類のジアステレオマーが含まれている状態で使用してもよい。また、本発明のアミノ酸誘導体は、必要により、２種類のジアステレオマーをそれぞれ分離して用いてもよい。２種類のジアステレオマーそれぞれの分離は、例えば、分取薄層クロマトグラフィーなどによって容易に行なうことができる。また、本発明のアミノ酸誘導体は、エステルの状態で使用してもよく、必要により、脱エステル化させて用いてもよい。さらに、本発明のアミノ酸誘導体は、必要により、式（ＶＩ）で表わされるアミノ酸誘導体のアルコキシカルボニル基を除去して用いてもよい。以上のようにして得られる本発明のアミノ酸誘導体は、医薬、農薬などの原料、前記医薬、農薬などの製造中間体などに使用することが期待されるものである。
【実施例】
【００８８】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。なお、以下の実施例において、得られた化合物の物性を測定する際に使用した機器は、以下のとおりである。
【００８９】
〔1Ｈ-ＮＭＲおよび13Ｃ-ＮＭＲ〕
核磁気共鳴装置〔日本電子（株）製、ＪＭＮ−ＥＣＸ  ４００Ｐ型〕
〔赤外吸収（ＩＲ）〕
赤外吸収装置〔日本分光（株）製、商品名：ＦＴ／ＩＲ−４２００〕
【００９０】
実施例１
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）の調製〕
以下に示す化合物１および２を出発物質として用い、式：
【００９１】
【化２０】
2013028573.tif 000021
【００９２】
（式中、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦはテトラヒドロキシフランを示す）
で表わされるように、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）を調製した。
【００９３】
アルゴンガス雰囲気下、液温が−７８℃に保たれた０．４７Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．２４ｍｍｏｌ）０．５１ｍＬに、化合物１（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と化合物２（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とを含む無水テトラヒドロキシフラン溶液２．０ｍＬを、４５分間かけて滴下した。つぎに、得られた混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、得られた反応物を飽和塩化アンモニア水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。得られた濾液から、減圧下に溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（体積比）＝７／３〕に供し、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）からなるジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ（１２７．８ｍｇ、変換後のジアステレオマー比＝１／１）を無色油状物質として得た。なお、化合物３ａおよび３ｂを後述のアミノ酸誘導体（化合物４ａおよび４ｂ）に導いた後、それぞれを分離し、化合物３ａおよび３ｂそれぞれの物性および光学純度を決定した。
【００９４】
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（ジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．４℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ：1.22 (t, J=7.1 Hz, 3/2H), 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3/2H), 1.39-1.60 (m), 2.23-2.36 (m, 1/2H), 2.90-3.40 (m, 5H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.70 (d, J=12.4 Hz, 1/2H), 4.80 (d, J=11.9 Hz, 1/2H), 4.94-5.24 (m, 3H), 7.16-7.37 (m, 5H).
【００９５】
実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（ジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１に示す。
【００９６】
実施例２
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａおよび４ｂ）の調製〕
実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）を用いて式：
【００９７】
【化２１】
2013028573.tif 000022
【００９８】
（式中、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、４Ｎ  ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔは４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液、Ｍｅはメチル基を示す）
に示されるように、アミノ酸誘導体（化合物４ａおよび４ｂ）を調製した。
【００９９】
実施例１で得られたジアステレオマー混合物３ａ／３ｂ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液０．６ｍＬに４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液２．０ｍＬを室温にて添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した後、得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。得られた濾液から、減圧下に溶媒を留去することによって得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒メタノール／クロロホルム（体積比）＝１／９〕に供し、アミノ酸誘導体である化合物４ａ（１０．６ｍｇ、収率：５０％）および化合物４ｂ（１０．７ｍｇ、収率：５０％、光学純度８３％ｅｅ）それぞれを無色油状物質として得た。化合物４ａおよび４ｂの物性を決定した。
【０１００】
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａ）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．１℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.63 (dd, J=12.8, 11.4 Hz, 1H), 1.79 (br s, 2H), 2.00 (dd, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.14 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H)
【０１０１】
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２に示す。
【０１０２】
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａ）の13Ｃ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：重クロロホルム（７７ｐｐｍ）
測定温度：１９．１℃
共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ：14.1, 20.3, 37.2, 53.5, 55.5, 56.8, 61.2, 67.1, 128.1, 128.4, 128.6, 135.4, 172.8, 175.0.
【０１０３】
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図３に示す。
【０１０４】
〔アミノ酸誘導体（化合物４ａ）の赤外吸収〕
＜測定条件＞
測定法：液膜法
測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 3316, 2963, 2924, 1738, 1456, 1373, 1258, 1132, 1033.
【０１０５】
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ａ）の赤外吸収スペクトルの測定結果を図４に示す。
【０１０６】
〔アミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１８．７℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (dd, J=12.8, 12.8 Hz, 1H), 1.86 (br s, 2H), 2.54 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H).
【０１０７】
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図５に示す。
【０１０８】
〔アミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の13Ｃ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：重クロロホルム（７７ｐｐｍ）
測定温度：１９℃
共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ：14.1, 28.2, 38.1, 55.6, 58.6, 58.9, 61.1, 67.0, 128.2, 128.4, 128.6, 135.6, 172.4, 175.1.
【０１０９】
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図６に示す。
【０１１０】
〔アミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の赤外吸収〕
＜測定条件＞
測定法：液膜法
測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 3322, 2966, 2925, 1735, 1455, 1374, 1287, 1263, 1191, 1149, 1097, 1040.
【０１１１】
実施例２で得られたアミノ酸誘導体（化合物４ｂ）の赤外吸収スペクトルの測定結果を図７に示す。
【０１１２】
実施例３
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の調製〕
実施例１において、化合物１の代わりに、以下に示す化合物５を用いたことおよび混合物を−７８℃にて１５分間撹拌する代わりに、混合物を−７８℃にて３０分間撹拌したことを除き、実施例１と同様の操作を行ない、式：
【０１１３】
【化２２】
2013028573.tif 000023
【０１１４】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦはテトラヒドロキシフランを示す）
に示されるように、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）を得た。
【０１１５】
アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）を後述のアミノ酸誘導体（化合物７）に導いた後、それぞれを分離し、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の物性を決定した。
【０１１６】
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．２℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.26 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.44-1.50 (m, 27 H), 2.82 (br s, 1H), 3.03 (br s, 3H), 3.11-3.70 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.06-5.30 (m, 3H), 7.08-7.35 (m, 10H).
【０１１７】
実施例３で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図８に示す。
【０１１８】
実施例４
〔アミノ酸誘導体（化合物７）の調製〕
実施例２において、実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）の代わりに実施例３で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物６）を用いたことを除き、実施例２と同様の操作を行ない、式：
【０１１９】
【化２３】
2013028573.tif 000024
【０１２０】
（式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、およびＥｔはエチル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体（化合物７）を得た（収率：８７％、光学純度：９４％ｅｅ）。アミノ酸誘導体（化合物７）の物性を決定した。
【０１２１】
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物７）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．２℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.28 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.49 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.76 (br s, 2H), 2.55 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 8H).
【０１２２】
実施例４で得られたアミノ酸誘導体（化合物７）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図９に示す。
【０１２３】
実施例５
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の調製〕
実施例１において、化合物１の代わりに、以下に示す化合物８を用いたことおよび混合物を−７８℃にて１５分間撹拌する代わりに、混合物を−７８℃にて１５０分間撹拌したことを除き、実施例１と同様の操作を行ない、式：
【０１２４】
【化２４】
2013028573.tif 000025
【０１２５】
（式中、Ｂｎはベンジル基、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｅｔはエチル基、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦはテトラヒドロキシフランを示す）
に示されるように、アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）を得た。
【０１２６】
なお、化合物８を後述のアミノ酸誘導体（化合物９）に導いた後、それぞれを分離し、化合物９の物性を決定した。
【０１２７】
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１８．７℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.44-1.51 (m, 36H), 2.26-2.61 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 3H), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.90-5.20 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 5H). 
【０１２８】
実施例５で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１０に示す。
【０１２９】
実施例６
〔アミノ酸誘導体（化合物１０）の調製〕
実施例２において、実施例１で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物３ａおよび３ｂ）の代わりに実施例５で得られたアミノ酸誘導体の製造中間体（化合物９）を用いたことを除き、実施例２と同様の操作を行ない、
【０１３０】
【化２５】
2013028573.tif 000026
【０１３１】
（式中、Ｂｎはベンジル基、およびＥｔはエチル基を示す）
で表わされるアミノ酸誘導体（化合物１０）を得た（収率：３０％、光学純度：９９％ｅｅ）。化合物１０の物性を決定した。
【０１３２】
〔アミノ酸誘導体の製造中間体（化合物１０）の1Ｈ-ＮＭＲ〕
＜測定条件＞
溶媒：重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）
内部標準：テトラメチルシラン（０ｐｐｍ）
測定温度：１９．５℃
共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.42 (dd, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.18 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J=12.4 H, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H).
【０１３３】
実施例６で得られたアミノ酸誘導体（化合物１０）の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１１に示す。
【０１３４】
以上の結果から、入手が容易なアミノ酸から得られる式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、式（ＩＶ）で表わされる金属アミドの存在下で、式（Ｖ）で表わされる化合物と反応させることによって式（Ｉ）で表わされるアミノ酸誘導体の製造中間体を調製し、得られた製造中間体を、酸を含む非水系溶媒中で環化させることにより、高収率で、かつ高い光学純度でアミノ酸誘導体を製造することができることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明のアミノ酸誘導体は、医薬、農薬などの製造などにおけるキラルビルディングブロックとして重要な役割を果たすことが期待される。また、本発明のアミノ酸誘導体の製造方法によれば、高収率で、かつ高い光学純度でアミノ酸誘導体を得ることができる。一般的に、生体に対して生理活性を発現する生理活性物質は、不斉中心を有する光学活性化合物である場合が多いことから、当該生理活性物質の立体配置が、その生理活性の発現に影響を及ぼすと考えられる。したがって、本発明のアミノ酸誘導体、その製造中間体、およびそれらの製造方法は、医薬、農薬などの原料、前記医薬、農薬などの製造中間体などの開発に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2013028573.tif 000049
【図１０】
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【図１１】
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