(57)【要約】【課題】夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善に優れた効果を有する医薬組成物を提供する。【解決手段】ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び／又は、グルコン酸またはその塩、を含有する、高温度及び／又は高湿度環境において発症する疾病の予防又は改善用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び／又は、グルコン酸またはその塩、を含有する、高温度及び／又は高湿度環境において発症する疾病の予防又は改善用医薬組成物。
【請求項２】
グルコン酸又はその塩が、グルコン酸、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、又は、グルコン酸カルシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
グルコン酸又はその塩が、グルコン酸カルシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
高温度及び／又は高湿度環境において発症する疾病が、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び／又は、グルコン酸又はその塩を含有する、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
地球温暖化や都市部ヒートアイランド化とともに、特に夏季の高温多湿の気候に基づく日射病を代表とする諸疾病の報告が増加しつつあるが、これらは体熱の放散を妨げるような条件、例えば、高温多湿環境下での労働や密閉防護服を着用した長時間作業では、夏季のみならず発症し得るものである。
現在のところ、日射病等の予防法としては充分な水分補給や定期的な冷所での休憩が有効と言われており、治療法としても水分摂取又は輸液や身体の冷却しかないのが現状である。
【０００３】
薬剤として、漢方薬の清暑益気湯が夏バテによる食欲低下に有効であることが動物実験によって証明されている（例えば、非特許文献１参照）が、これが熱による疲労の予防又は改善にまで有効であるかは不明である。
本邦で医療用医薬品として認められている効能・効果の中に、清暑益気湯では「暑気あたり」、補中益気湯では「夏やせ」が該当する（例えば、非特許文献２参照）。しかし、上述と同様に、単に「暑気あたり」による食欲低下に起因する「夏やせ」に効果があるのみで、熱による疲労の予防又は改善にまで有効であるかは不明である。
なお、清暑益気湯は医療用医薬品であるため、高温度及び／又は高湿度環境において発症する疾病等の予防と自己治療のために一般消費者が店頭で購入することができず、購入可能な一般用医薬品（ＯＴＣ医薬品）の補中益気湯は、当該効能・効果を持たない。
【０００４】
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（Diisopropylamine dichloroacetate、以下、ＤＡＤＡと省略する場合がある）は、慢性肝疾患における肝機能の改善の効能・効果を有し、（１）肝再生促進作用、（２）抗脂肪肝作用が記載されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善用途としてＤＡＤＡが有効であるという報告は見当たらない。
【０００５】
有機酸のグルコン酸又はその塩は、医薬添加剤としてｐＨ調整剤、賦形剤、安定化剤として使用され、医薬品有効成分としてはカリウムやカルシウム補給用にグルコン酸塩として使用されている。しかし、グルコン酸又はその塩が、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善に有効であるという報告は見当たらない。
【０００６】
また、ＤＡＤＡとグルコン酸カルシウムを含有する抗疲労組成物が開示され、同組成物を摂取した場合には運動負荷後の血中乳酸値が非摂取より減少することが報告されている（特許文献１参照）。しかし、当該組成物が、高温高湿度下での活動に伴う熱による疲れ及び／又は疲労感にも有効かどうかの記載はなく、示唆もない。
上述したように、これまでに、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善用途としてＤＡＤＡ単剤、グルコン酸又はその塩の単剤、又はそれらの併用が有効であるという報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開第２０１０−１３８１７０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】和漢医薬学会大会要旨集  Ｎｏ．１１，１９９４，ｐ．３３
【非特許文献２】２００９年版  医療用医薬品集  ＪＡＰＩＣ  ２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善に優れた効果を有する医薬組成物を見出し提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決する薬剤を見出すために鋭意研究を進めてきた。その結果、意外なことに、肝機能改善剤のＤＡＤＡや、有機酸のグルコン酸又はその塩に優れた効果があることをつきとめた。さらに、両者を併用することによって、よりいっそう効果が高まることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（４）を提供するものである。
（１）ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、及び／又は、グルコン酸またはその塩、を含有する、高温度及び／又は高湿度環境において発症する疾病の予防又は改善用医薬組成物。
（２）グルコン酸又はその塩が、グルコン酸、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、又は、グルコン酸カルシウムである、（１）に記載の医薬組成物。
（３）グルコン酸又はその塩が、グルコン酸カルシウムである、（１）に記載の医薬組成物。
（４）高温度及び／又は高湿度環境において発症する疾病が、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善用に有用な医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】：ＤＡＤＡ単剤、グルコン酸カルシウム単剤投与(１００ｍｇ／ｋｇ)、及びそれらの併用群の、高温高湿負荷モデルマウスにおける負荷後の自発運動量の変化率を示したものである。
【図２】：ＤＡＤＡ単剤、グルコン酸カルシウム単剤、及びそれらの併用群の、高温高湿負荷モデルマウスにおける負荷後の血中乳酸値を測定した結果である。
【図３】：グルコン酸カルシウム単剤投与(５０ｍｇ／ｋｇ投与)、と非投与群（対照群）の、高温高湿負荷モデルマウスにおける負荷後の自発運動量の変化率を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の組成物におけるグルコン酸又はその塩は、グルコン酸、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸ナトリウム、及びグルコン酸カルシウム等をいう。
本発明の組成物におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン及びグルコン酸カリウムは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載され、グルコン酸カルシウム水和物は第１５改正日本薬局方に収載されている。また、グルコン酸、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム及びグルコン酸マグネシウムは医薬品添加物辞典２０００等に収載されている。
【００１５】
本発明の組成物におけるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）、及びグルコン酸又はその塩の含有量は、いずれも、好ましくは、１〜４００ｍｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇを１日1〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。
例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍL服用する液剤であれば、その液剤におけるＤＡＤＡ、グルコン酸又はその塩の含有量は、いずれも、好ましくは１〜４００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／１００ｍＬである。
【００１６】
本発明の組成物におけるＤＡＤＡとグルコン酸又はその塩とを併用する場合の配合比（重量比）は、本発明の効果が奏される限り特に限定されないが、１：１に近い方が好ましい。
【００１７】
本発明の組成物には、本発明の効果が阻害されない限り、他のビタミン類、カフェイン類、ミネラル類、アミノ酸類、生薬類、他の有機酸類、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、安定剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、清涼剤、香料、色素・着色剤等を配合することができる。
【００１８】
本発明の組成物は、当該分野で公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の組成物が錠剤である場合には、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて製造することができる。また、液剤である場合には、日局製剤総則「液剤」の項に準じて製造することができる。
【００１９】
上記で得られた本発明の組成物は、夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防又は改善用である。
なお、「夏バテ（夏まけ）」とは、厳密な医学用語ではないが、高温・多湿な状態が長く続くことにより、体に溜まった熱を外に出すことが出来なくなる症状を意味する。「夏バテ（夏まけ）」では、時には頭痛・発熱・めまいを伴った全身の倦怠感・思考力低下・食欲不振・下痢・便秘等の様々な症状を呈することもあるとされている。
「暑気あたり（暑さあたり）」とは、夏の高温、多湿の環境のために体温の調節が十分にできなくなり起こる症状のことを意味する。暑気あたり（暑さあたり）により、食欲不振、思考力低下、血圧低下、不眠、体重減少、熱虚脱、脱水、痙攣等の症状を呈することもあるとされている。
「熱による疲労」とは、放熱が充分できず体内に熱がこもって体温が上昇し、高体温の状態が長時間続くことによって起こる疲労乃至倦怠感である。従って、通常の「疲労」等と「高温・高湿度による疲労」とは発症機序も病態も同一ではなく、対処法も異なるため、両者は明確に区別されるべきものと考えられる。
【実施例】
【００２０】
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）錠剤
表１に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００２２】
（表１）
１錠中（ｍｇ）                        錠剤１    錠剤２    錠剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン        ２５        −      １５
グルコン酸カルシウム                      −      ２５      １５
乳糖                                    ９０      ９０      ９０
ステアリン酸マグネシウム                  ２        ２        ２
ヒドロキシプロピルセルロース            適量      適量      適量
【００２３】
（実施例２）液剤
表２に記載の成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製造する。
【００２４】
（表２）
５０ｍＬ中（ｍｇ）                    液剤１    液剤２    液剤３
――――――――――――――――――――――――――――――――
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン        ２５        −      １５
グルコン酸ナトリウム                      −      ２５      １５
白糖                                ４０００  ４０００  ４０００
安息香酸ナトリウム                        ５        ５        ５
ｐＨ調整剤                              適量      適量      適量
精製水                                  残部      残部      残部
【００２５】
（試験例１）抗熱疲労試験
（１）被検物質
ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（ＤＡＤＡ）は目黒化工社製のものを、また、グルコン酸カルシウムは和光純薬製のものを使用した。
ＤＡＤＡ及びグルコン酸カルシウムの各単剤投与液は、それぞれ２００ｍｇを秤量し、各々０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解して調製し、各単剤の被験物質として使用した。ＤＡＤＡとグルコン酸カルシウムの併用群は、それぞれ２００ｍｇを秤量したものを０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解して調製し、併用の被験物質として使用した。
【００２６】
（２）動物
ｄｄＹ雄性マウスを日本ＳＬＣ（株）から購入し、１群１０匹を１週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
【００２７】
（３）被検物質の投与
マウス体重１０ｇ当り、被験物質（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみを投与した）０．０５ｍＬを５日間、１日１回経口投与した。
【００２８】
（４）高温多湿負荷動物を用いた抗疲労効果の測定
マウスを設定温度３４±１℃、湿度５０±１５％という、マウスにとっては高温多湿の条件下で７２時間飼育することで高温多湿負荷モデルマウスとした。
【００２９】
さらに、マウスをポリサルフォン製ケージに入れ、１０分間の馴化後に自発運動量測定装置で行動量を計測した。自発運動量変化率（％）は式１のように算出した。
【００３０】
（数１）
自発運動量変化率（％）＝１００×（Ｂ−Ａ）／Ａ  ・・・・・・式１
【００３１】
ここで、Ａは高温多湿負荷前の自発運動量であり、Ｂは高温多湿負荷後の自発運動量である。
また、行動量測定後に尾静脈採血により得られた血液をラクテート・プロ（アークレイ社製）を用いて乳酸値を測定した。
【００３２】
（５）試験群の構成
試験群の構成は、以下の通りである。
対照群（０．５％ＣＭＣのみを投与）
ＤＡＤＡ単剤（１００ｍｇ／Ｋｇ）投与群
グルコン酸カルシウム単剤（１００ｍｇ／Ｋｇ）投与群
ＤＡＤＡ（１００ｍｇ／Ｋｇ）＋グルコン酸カルシウム（１００ｍｇ／Ｋｇ）の併用群
【００３３】
（６）試験結果（抗熱疲労作用）
高温多湿負荷モデルマウスにおける自発運動量の変化率の結果を図１に示した。図１はＤＡＤＡ単剤、グルコン酸カルシウム単剤、及びそれらの併用におけるマウスの自発運動量に及ぼす高温及び／又は高湿度の影響を調べたものである。なお、各群とも１０匹の平均値である。
図１に示したように、ＤＡＤＡ単剤投与群、グルコン酸カルシウム単剤投与群、及び両薬剤の併用群のいずれの投与群においても、自発運動量に対し改善作用が認められた。
【００３４】
（７）試験結果（乳酸値低下作用）
高温多湿負荷モデルマウスにおける疲労度の汎用的な指標となっている血中の乳酸値について測定した結果を図２に示した。各群とも１０匹の平均値である。
ＤＡＤＡ単剤、グルコン酸カルシウム単剤のいずれも、わずかに血中乳酸値の上昇抑制が認められた。ＤＡＤＡとグルコン酸カルシウムの併用群における血中乳酸値の上昇抑制作用は、それぞれ単剤の抑制効果に比べて相乗的な抑制効果であった。なお、併用群では、高温多湿負荷をかけない通常状態マウスにおける血中乳酸値［概ね２．４ｍｍｏｌ／Ｌ程度］とほぼ同レベルまでの改善効果であった。
【００３５】
（試験例２）抗熱疲労試験
（１）被検物質
グルコン酸カルシウムは和光純薬製のものを使用した。
グルコン酸カルシウムの単剤投与液は、１００ｍｇを秤量し、各々０．５％ＣＭＣ１０ｍＬに溶解して調製し、被験物質として使用した。
【００３６】
（２）動物
ｄｄＹ雄性マウスを日本ＳＬＣ（株）から購入し、１群１０匹を１週間予備飼育した後、一般状態に異常の認めない良好なものを実験に使用した。
【００３７】
（３）被検物質の投与
マウス体重１０ｇ当り、被験物質（対照群は溶媒である０．５％ＣＭＣのみを投与した）０．０５ｍＬを５日間、１日１回経口投与した。
【００３８】
（４）高温多湿負荷動物を用いた抗疲労効果の測定
マウスを設定温度３５±１℃、湿度５０±１５％という、マウスにとっては高温多湿の条件下で７２時間飼育することで高温多湿負荷モデルマウスとした。
さらに、マウスをポリサルフォン製ケージに入れ、１０分間の馴化後に自発運動量測定装置で行動量を計測した。自発運動量変化率（％）は式１のように算出した。
【００３９】
（数２）
自発運動量変化率（％）＝１００×（Ｂ−Ａ）／Ａ    ・・・・・・式２
【００４０】
ここで、Ａは高温多湿負荷前の自発運動量であり、Ｂは高温多湿負荷後の自発運動量である。
【００４１】
（５）試験群の構成
試験群の構成は、以下の通りである。
対照群（０．５％ＣＭＣのみを投与）
グルコン酸カルシウム単剤（５０ｍｇ／Ｋｇ）投与群
【００４２】
（６）試験結果（抗熱疲労作用）
高温多湿負荷モデルマウスにおける自発運動量の変化率の結果を図３に示した。図３はグルコン酸カルシウム単剤投与群、及び、非投与群（対照）における、マウスの自発運動量に及ぼす高温及び／又は高湿度の影響を調べたものである。なお、各群とも１５匹の平均値である。
図３に示したように、グルコン酸カルシウム単剤（５０ｍｇ／Ｋｇ）投与群の場合も、グルコン酸カルシウム単剤（１００ｍｇ／Ｋｇ）投与群の結果（図１）と同様に、自発運動量に対し改善作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
夏バテ（夏まけ）、暑気あたり（暑さあたり）、又は、熱による疲労の予防及び／又は改善用の新規医薬組成物が提供できる。
【図１】
2013028596.tif 000002
【図２】
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【図３】
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