(57)【要約】      （修正有）【課題】対象治療組織の温度を調整することで、光感受性物質と血清タンパク質等のタンパク質との結合率を調整し、光線力学的治療の反応効率を変化させ、組織表層での治療深度制御を可能とするシステムを提供する。【解決手段】温度調整により光線力学的治療の治療深度を制御するシステムであって、(i)治療対象組織に光線を照射するための光線照射装置、及び(ii)治療対象組織を冷却するための冷却装置を含み、前記冷却装置に、光線力学的治療薬剤が存在する治療対象組織の表面を冷却させ、冷却により治療対象組織の表層部に存在する光線力学的治療薬剤と血清タンパク質との結合率を低下させ、治療対象組織の表層部の遊離型の光線力学的治療薬剤の比率を高め、前記光線照射装置に、治療対象組織に光線を照射させることにより治療対象組織の表層部において光線力学的治療を行う構成とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度調整により光線力学的治療の治療深度を制御するシステムであって、
(i)  治療対象組織に光線を照射するための光線照射装置、及び
(ii)  治療対象組織を冷却するための冷却装置を含み、
前記冷却装置に、光線力学的治療薬剤が存在する治療対象組織の表面を冷却させ、冷却により治療対象組織の表層部に存在する光線力学的治療薬剤と血清タンパク質との結合率を低下させ、治療対象組織の表層部の遊離型の光線力学的治療薬剤の比率を高め、
前記光線照射装置に、治療対象組織に光線を照射させることにより治療対象組織の表層部において光線力学的治療を行う、システム。
【請求項２】
温度調整により光線力学的治療の治療深度を制御するシステムであって、
(i)  治療対象組織に光線を照射するための光線照射装置、
(ii)  治療対象組織を冷却するための冷却装置、
(iii)  治療対象組織の温度をモニタする温度モニタ装置、及び
(iv)  前記冷却装置により冷却された組織の温度に応じて前記光線照射装置からの光線照射を制御する制御装置を含み、
前記冷却装置に、光線力学的治療薬剤が存在する治療対象組織の表面を冷却させ、冷却により治療対象組織の表層部に存在する光線力学的治療薬剤と血清タンパク質との結合率を低下させ、治療対象組織の表層部の遊離型の光線力学的治療薬剤の比率を高め、
前記制御装置は、前記温度モニタ装置からの温度情報を受け、前記冷却装置に治療対象組織を所定の温度まで冷却させるとともに、治療対象組織の温度が所定の温度範囲内であるときに前記光線照射装置に光線を照射させ、治療対象組織の表層部において光線力学的治療を行う、システム。
【請求項３】
さらに、制御装置が光線照射装置の放射照射量及び／又は放射照度を制御する、請求項２記載のシステム。
【請求項４】
治療対象組織が皮膚又は内臓であり、光線力学的治療の対象疾患が、皮膚疾患、癌、心臓疾患、神経疾患及び血管疾患からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
治療に用いる光線がレーザ光、LED、ハロゲン光、白熱光及び放電灯から発する光線からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
冷却装置が、電子冷却装置、熱伝導冷却装置及び対流冷却装置からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
冷却装置により治療対象組織の表層が１〜35℃に維持される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
光線力学的治療薬剤がタラポルフィンナトリウムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
光線力学的治療の際に制御される治療深度が、組織表面から１〜５mmの深度の部位である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
さらに、生体内に挿入されるカテーテルを有し、該カテーテルが光線照射装置及び冷却装置を含んでいる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学的治療に関し、具体的には、光線力学的（PDT)治療において、温度制御を伴って治療深度を制御する方法及び温度制御を伴って治療深度を制御し得るシステム又は装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
光線力学的治療（Photodynamic Therapy: PDT、光化学治療ともいう）は、早期癌の内視鏡下治療の他、種々の治療への適用が検討されている。PDTとは、ある種のポルフィリン誘導体等の光増感剤を静脈注射等の方法により投与し、癌組織等の病変が認められ、治療を施そうとする組織病変部に選択的に吸収・集積させた後に、レーザ光等の光線を照射することにより該組織を破壊する治療法であり、光増感剤が病変部へ選択的に集積するという性質と光により増感されるという性質を利用したものである。光線照射により病変部に取り込まれた光増感剤が励起され、増感剤のエネルギーが病変部内に存在する酸素に移乗して活性な酸素を生成し、該活性酸素が病変部の細胞を壊死させるというメカニズムが提唱されている。
【０００３】
従来の光線力学的治療では、レーザ光により治療深度制御が行われていた（特許文献１を参照）。具体的には、レーザ光の放射照射量や発振波長による治療深度制御が広く行われている。レーザ光の放射照射量を変化させると、組織内エネルギーフルエンスが変化するため、活性酸素の産生量が変化する。この方法においては、活性酸素産生量を治療閾値以上とするか否かによって治療深度が制御できる。また、レーザ光の波長を変化させると、組織の光減衰係数が変化するため、組織内エネルギーフルエンスが変化し、治療深度を制御できる。
【０００４】
一方、光線力学的治療において、治療対象となる組織の温度を変化させる方法について報告されていた。例えば、治療対象組織を加温しあるいはpHを調整し、薬剤の組織浸透性を高めて光線力学的治療を行う方法が報告され（特許文献２を参照）、また光線力学的治療を行う際に、治療対象組織である皮膚の表面を38〜43℃に維持し、治療効率を高め、熱による組織の傷害を防止する方法が報告されていた（特許文献３を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第4504917号公報
【特許文献２】US2003/0093057号公報
【特許文献３】US2004/0225339号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１等に記載の従来法の放射照射量調整による治療深度制御の場合は、レーザ光の光侵達長以下の厚みの組織に対しては治療深度制御性が劣る。光の強度は生体組織中で指数関数的に減衰し、また治療部位の含血量等によっても変動するので、その調整はクリティカルである。また、レーザ光の波長調整による治療深度制御に関しては、レーザ光の波長調整に複雑な装置を必要とするほか、組織状態及びその周囲環境によって吸収スペクトル特性が変化するので、実際には波長調整による深度制御は難しく、従来の方法における治療深度制御は精密とは言えなかった。
【０００７】
また、特許文献２及び特許文献３に記載の方法においては、治療対象組織の温度を調整することが行われていたが、特許文献２に記載の方法では薬剤の浸透性を高めることを目的としており、また特許文献３に記載の方法では38〜43℃が光線力学的治療に適した温度であるという理由で、治療対象組織の温度をこの温度範囲に維持することを目的としていた。
【０００８】
本発明においては、レーザ光照射部位付近の対象治療組織の温度を調整することで、光感受性物質と血清タンパク質等のタンパク質との結合率を調整し、光線力学的治療の反応効率を変化させ、組織表層での治療深度制御を可能とするシステム若しくは装置、並びに方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、光感受性物質を用いた光線力学的治療において、低温時には光感受性物質のタンパク質結合率が低下することを見出した。その結果、光感受性物質の励起光を対象治療部位に照射し、それと同時に対象治療部位を冷却することで、温度が低下した部位において光感受性物質のタンパク質結合率が低下し、光線力学的治療の反応効率が上昇する。すなわち、組織温度調整による治療深度制御が可能になることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]  温度調整により光線力学的治療の治療深度を制御するシステムであって、
(i)  治療対象組織に光線を照射するための光線照射装置、及び
(ii)  治療対象組織を冷却するための冷却装置を含み、
前記冷却装置に、光線力学的治療薬剤が存在する治療対象組織の表面を冷却させ、冷却により治療対象組織の表層部に存在する光線力学的治療薬剤と血清タンパク質との結合率を低下させ、治療対象組織の表層部の遊離型の光線力学的治療薬剤の比率を高め、
前記光線照射装置に、治療対象組織に光線を照射させることにより治療対象組織の表層部において光線力学的治療を行う、システム。
[２]  温度調整により光線力学的治療の治療深度を制御するシステムであって、
(i)  治療対象組織に光線を照射するための光線照射装置、
(ii)  治療対象組織を冷却するための冷却装置、
(iii)  治療対象組織の温度をモニタする温度モニタ装置、及び
(iv)  前記冷却装置により冷却された組織の温度に応じて前記光線照射装置からの光線照射を制御する制御装置を含み、
前記冷却装置に、光線力学的治療薬剤が存在する治療対象組織の表面を冷却させ、冷却により治療対象組織の表層部に存在する光線力学的治療薬剤と血清タンパク質との結合率を低下させ、治療対象組織の表層部の遊離型の光線力学的治療薬剤の比率を高め、
前記制御装置は、前記温度モニタ装置からの温度情報を受け、前記冷却装置に治療対象組織を所定の温度まで冷却させるとともに、治療対象組織の温度が所定の温度範囲内であるときに前記光線照射装置に光線を照射させ、治療対象組織の表層部において光線力学的治療を行う、システム。
[３]  さらに、制御装置が光線照射装置の放射照射量及び／又は放射照度を制御する、[２]のシステム。
[４]  治療対象組織が皮膚又は内臓であり、光線力学的治療の対象疾患が、皮膚疾患、癌、心臓疾患、神経疾患及び血管疾患からなる群から選択される、[１]〜[３]のいずれかのシステム。
[５]  治療に用いる光線がレーザ光、LED、ハロゲン光、白熱光及び放電灯から発する光線からなる群から選択される、[１]〜[４]のいずれかのシステム。
[６]  冷却装置が、電子冷却装置、熱伝導冷却装置及び対流冷却装置からなる群から選択される、[１]〜[５]のいずれかのシステム。
[７]  冷却装置により治療対象組織の表層が１〜35℃に維持される、[１]〜[６]のいずれかのシステム。
[８]  光線力学的治療薬剤がタラポルフィンナトリウムである、[１]〜[７]のいずれかのシステム。
[９]  光線力学的治療の際に制御される治療深度が、組織表面から１〜５mmの深度の部位である、[１]〜[８]のいずれかのシステム。
[１０]  さらに、生体内に挿入されるカテーテルを有し、該カテーテルが光線照射装置及び冷却装置を含んでいる、[１]〜[９]のいずれかのシステム。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシステムを用いて、PDT薬剤が存在する治療部位の組織表面の温度調整を行い、表面付近のPDT薬剤を遊離の状態として、光線を照射することにより、従来は困難とされていた光線力学的治療による表層組織の治療深度の制御が可能になる。具体的には対象治療部位の温度を体温（ヒトの場合、約37℃）より低温にすることで上記光線力学的治療効率が増大するので、治療対象表面を冷却することになる。表面からの熱伝導による冷却では、ミリメートル単位で組織温度を制御できるので、本発明の装置及び方法は表面から１〜５mm程度の範囲において治療深度を正確に制御する方法として適している。生体組織の熱伝導特性は組織の血流量などによって異なるものの、時々刻々変化するものではなく、臓器別にほぼ安定している。したがって、本発明のシステム又は装置を用いることにより正確な制御が行える。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明のシステムの一例を示す図である。
【図２】タラポルフィンナトリウムのQ帯吸収ピーク波長とアルブミン濃度の関係を示す図である。
【図３】タラポルフィンナトリウムの血清タンパク質結合率の温度依存性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明はPDT（光線力学的治療、光化学治療）に用い得る光線照射システム又は装置であり、治療部位である治療対象組織の温度を制御することにより治療深度、すなわちPDT治療により傷害させる表層組織の部分の治療深度を制御し得るシステム又は装置であり、あるいは温度調整を伴う光線力学的治療システムである。
【００１４】
（１）  本発明のシステムによる光線力学的治療（PDT）
PDT（光線力学的治療、光化学治療）とは、光感受性物質（PDT薬剤、光線力学的治療薬剤、光増感剤）、PDT薬剤を励起できる光線、及び励起したPDT薬剤のエネルギーを受け取り活性化する酸素の存在により、病変部を障害・壊滅させる光化学反応を利用した治療法をいう。
【００１５】
光線を癌等の病変部に照射すると、集積した光感受性物質であるPDT薬剤は基底状態の一重項状態から分子内のエネルギーレベルが上昇し、励起状態の三重項状態に変換される。この状態に達すると、光感受性物質は光活性化され、直接的な活性フリーラジカルの生成、あるいは間接的な分子内エネルギー変換によって基底状態の三重項酸素（3O2）を高活性の一重項酸素（1O2）へ変換させる。これら２つの光活性化反応は同時に起こり、どちらの生成体とも直接細胞を傷害する作用を示す。
【００１６】
PDTを行なう場合、光感受性物質（PDT薬剤）を投与する必要があるが、本発明のシステムと組合わせるPDT薬剤は限定されず公知のPDT薬剤をその吸収波長の光線と組合わせて用いることができ、PDT薬剤と光線種を適宜選択すればよい。光線の波長としてはPDT薬剤のSoret帯における吸収波長あるいは、Q帯における吸収波長を適宜選択すればよい。用いるPDT薬剤も630nm付近にQ帯吸収波長を有する薬剤から、より長波長側に吸収波長を有する薬剤のいずれも用いることができる。PDT薬剤として、例えば、クロリン系薬剤であるATX-S10（670nm）(Iminochlorin aspartic acid 誘導体、東洋薄荷工業株式会社、平成12年株式会社光ケミカル研究所に権利譲渡、特開平6-80671号公報）、NPe6 (664nm) (タラポルフィンナトリウム、レザフィリン（登録商標）、mono-L-aspartyl chlorin e6、特許第2961074号公報)、ｍTHPC(652nm)、SnET2 (660nm) (tin etiopurpurin、ミラバント・メディカル・テクノロジーズ)、AlPcS (675nm) (chloro aluminium sulphonated phthalocyanine)、BPD-MA(690nm)(benzoporphyrin derivative monoacid ring A、QLT社)、Lu-tex (732nm) (Lutetium Texaphyrin)等が挙げられる。また、ヘマトポルフィリン誘導体として、ポルフィマーナトリウム（フォトフリン）(630nm)、ALA(635nm)(LEVULAN、Aminolevulinic Acid)等が挙げられる。これらのPDT薬剤の投与は、薬剤をリン酸緩衝塩溶液等の適当な緩衝液に溶解させ、必要に応じて医薬的に許容できる添加物を添加する。添加物としては、有機溶媒等の溶解補助剤、酸、塩基等のpH調整剤、アスコルビン酸等の安定剤、グルコース等の賦形剤、塩化ナトリウム等の等張化剤などが挙げられる。
【００１７】
投与方法は、限定されず、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、経口投与等により投与すればよい。また、病変部に直接投与してもよい。例えば、治療しようとする疾患が消化器や心臓などの体内に存在する場合、カテーテルにニードル、薬剤注入部等の薬剤投与手段を配設しドラッグデリバリーカテーテルとして、薬剤を局所的に投与してもよい。PDT薬剤の投与量は限定されず、静脈注射等により全身投与する場合は、0.01〜100mg/kg体重、好ましくは1〜5mg/kg体重である。局所投与の場合は、例えば数μg/mL〜数mg/mLに調製した薬剤を数μL〜数mL直接病変部に注入等により投与すればよい。後述のように、本発明の装置により病変部における薬剤の集積度をモニタできるので、モニタの結果に応じて追加投与してもよい。投与は、皮膚等への塗布も含む。
薬剤投与あるいは塗布から光照射までの時間は数分でも数時間でも数日でもよい。
【００１８】
（２）  本発明のシステムの治療対象疾患
本発明の温度調整による光線力学的治療の治療深度を制御するシステムによる治療の対象となる疾患の病変部は、組織において細胞の異常増殖等の細胞異常を伴う疾患の病変部であり、該組織病変部の細胞を傷害することにより疾患の進行を停止させ治療することが可能である、又は拡大を防止することが可能な病変部である。本発明の光線照射装置による治療の対象となる疾患の病変部は、組織の浅部に存在する表層組織の病変部である。組織は、体外に表面を有する皮膚等の組織も、体内に表面を有する内臓等の組織も含む。なお、本発明において、治療の対象となる疾患の病変部を治療部位と呼ぶことがあり、治療部位を含む治療対象である組織を治療対象組織と呼ぶことがある。
治療対象とする被験体は、ヒト又は下記の疾患を罹患し得る非ヒト哺乳動物等の非ヒト動物である。
【００１９】
本発明において浅部の深さは限定されないが、光線を照射する表面から0.05mm〜10mm、0.05mm〜７mm、0.05mm〜５mm、0.05mm〜３mmまたは0.05mm〜１mm程度の深さの部分をいう。本発明のシステムを用いることにより、上記の範囲の深さの部位を正確にミリメートル単位で深度制御して治療することができる。特に、表面から１〜５mmの深さの部位の治療に適している。
【００２０】
本発明の装置を用いて治療し得る疾患としては、PDT治療により治療し得るすべての疾患が対象となる。このような疾患として、癌を含む皮膚疾患、皮膚以外の癌、不整脈や心筋症等の心臓疾患、神経疾患、動脈硬化等の血管疾患等が挙げられるが、これらには限定されず、光線力学的治療の対象となり得るあらゆる疾患が含まれる。
【００２１】
皮膚疾患としては、日光角化症、ボーエン病、表在型若しくは結節型基底細胞癌、乳房外パジェット病、皮膚リンパ腫、日光口唇炎、基底細胞母班症候群等の皮膚腫瘍性疾患、尋常性座蒼（ニキビ）、脂腺母班、脂腺増殖症、難治性の手足の疣贅（イボ）、尖圭コンジローマ、ボーエン様丘疹症、疣贅状表皮発育異常症、脂漏性角化症、ダリエー病、尋常性乾癬、円形脱毛症、皮膚サルコイドーシス、腱サルコイドーシス、強皮症、モルフィア、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、環状肉芽腫、糖尿病性脂肪類壊死、皮膚や爪の真菌症、皮膚リーシュマニア症、創傷、あざ、しみ、そばかす等の非腫瘍性疾患が挙げられる。また、その他の皮膚の美容のための処置も対象となる。
【００２２】
皮膚以外の癌としては、前立腺癌、膀胱癌、食道癌、直腸癌、大腸癌、子宮頸癌、子宮体癌、胆道癌、胃癌、膵癌等が挙げられる。
また、心房細動などの不整脈は心筋の異常電気伝導部位に対してアブレーションすることにより治療することができる。
【００２３】
（３）  本発明システムによる深度制御方法
PDT治療において、投与したPDT薬剤は生体内の血清タンパク質等の生体内のタンパク質と結合し得る。一般的に治療薬等の薬物を生体に投与した場合、薬物は血清タンパク質と結合し、薬物はタンパク質に結合した結合型及び結合していない非結合型（遊離型）の２つの状態で存在する。結合型と非結合型は可逆であり、両者の存在比率は、各薬物に固有なタンパク質との親和性により、決定される。
【００２４】
静脈注射により、PDT薬剤を投与した場合、PDT薬剤は血液中を通って運搬され、その間にほとんど全部のPDT薬剤が血清タンパク質と結合する。PDT薬剤が結合する血清タンパク質として、血清アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、グロブリン等が挙げられる。この中でも、タラポルフィンナトリウムなどの水溶性薬剤等の一部のPDT薬剤は血液中の存在量が多い血清アルブミンと大きい確率で結合する。血清アルブミンには薬物が結合する部位として、サイトI（ワルファリンサイト）、サイトII（ジアゼパムサイト）及びサイトIII（ジギトキシンサイト）が存在し、PDT薬剤はサイトII（ジアゼパムサイト）に結合する。また、フォトフリンなどのポルフィリン系の脂溶性薬剤は低密度リポタンパク質に結合する。PDT薬剤が血清タンパク質と結合した場合、一重項酸素等の活性酸素が発生しにくくなり、PDT治療の効率が低下してしまう。
【００２５】
PDT薬剤と血清タンパク質との結合率は温度により変化し、ヒトの体温に近い約37℃の温度では結合率が高いが、温度の低下に伴い結合率が低下する。温度による結合率の変化は、PDT薬剤の濃度及び血清タンパク質の濃度により異なる。例えば、in vitroにおいて、15μMのウシ血清アルブミンと60μMのタラポルフィンナトリウムを混合し温度を変化させた場合、37℃では約83％のタラポルフィンナトリウムが血清アルブミンと結合し、24〜26℃では約69％に低下する。すなわち、温度を37℃から24〜26℃に低下させることにより、血清アルブミンと結合していない遊離のタラポルフィンナトリウムの量が約14％増大する。PDT薬剤を生体に投与した場合、ヒトの場合、生体の温度（体温）は約37℃であるので、投与したほとんどのPDT薬剤は血清タンパク質と結合する。
【００２６】
本発明においては、PDT治療により治療を行おうとする部位にPDT薬剤が存在している状態で、該部位の温度を低下させることにより、PDT薬剤と血清タンパク質の結合率を低下させることができ、遊離のPDT薬剤の存在比率が多くなる。その結果、PDT薬剤によるPDT治療効果が上昇する。ほとんど総てのPDT薬剤が血清タンパク質に結合している状態で、数％〜数十％のPDT薬剤が遊離のPDT薬剤となっただけで、PDT治療効率は著しく向上する。
【００２７】
本発明においては、PDT治療を行おうとする治療対象組織の病変部位にPDT薬剤が存在している状態で、該病変部位を冷却することにより、温度を低下させ、治療効率を上げる。冷却部位を調節することにより、冷却された部位のみで遊離のPDT薬剤が増え、冷却されない部位ではPDT薬剤は血清タンパク質と結合した結合型の状態で存在する。治療対象組織にレーザ光を照射した場合、冷却され、遊離のPDT薬剤が存在する部位のみで一重項酸素が効率的に発生し、その部位の細胞が死滅する。一方、冷却されなかった部位においてはPDT治療効果が現れないので、細胞は死滅しない。
【００２８】
実際には、特定の部位を冷却しようとした場合でも、熱伝導により冷却部位は広がり、冷却した部位から離れるに従って、温度は高くなり、さらに離れた部位は冷却されることなく体温を維持している。冷却部位からの距離に応じた温度分布に対応して、各部位におけるPDT薬剤のタンパク質との結合率が変化する。治療部位及びその周辺のPDT薬剤の濃度、治療部位及びその周辺の温度分布により、PDT薬剤の結合率が決まる。すなわち、治療部位におけるPDT薬剤濃度を制御し、さらに冷却温度や冷却時間を制御することにより、PDT治療効率の高い領域を制御することができる。従って、本発明のシステムを用いた場合、治療対象組織の表面を冷却して、熱伝導により組織の内部である表層組織を冷却する場合であっても、ミリメートル単位で組織内部の温度を制御することができる。なお、生体組織の熱伝導性は組織の血流量等により変化するが、その変動幅は大きいものではなく、臓器や組織により安定しているので、本発明のシステムを用いることにより、組織の温度を正確に制御し、適格なPDT治療を行うことができる。
【００２９】
例えば、PDT薬剤の生体への投与量を低減させ、治療部位に存在するPDT薬剤の濃度を、PDT薬剤が血清タンパク質に結合した状態で、光線を照射してもPDT治療効果が得られない濃度に制御しておけばよい。この場合、PDT薬剤が存在する部位を冷却し、PDT薬剤を遊離の状態とすることにより、遊離のPDT薬剤が局在している部位のみでPDT治療効果を発揮させることができる。治療部位をその表面から冷却し、冷却温度を適切に制御し、表面付近のみを冷却すれば、冷却した部分のみで遊離のPDT薬剤の濃度が高まり、遊離のPDTがPDT治療効果を発揮する程度の濃度で存在する部位を表面から浅い部分のみに限定することができ、この結果、浅部限局的に治療を行うことができる。すなわち、本発明の装置を用いたPDT治療は、組織表面からの距離が小さい部位、すなわち、治療部位である組織の表面に対して浅部に位置する部位である表層組織のPDT治療に有効である。本発明では、このような場合、治療部位の遊離のPDT薬剤濃度が高まり、光線に対する治療閾値が低下するという。治療閾値が低下した結果、その部分の治療が可能になる。
【００３０】
治療対象である組織を表面から冷却することにより、表面付近で特に温度が低下する。この際に、冷却の程度を制御することにより、治療しようとする部位のみを一定温度まで低下させればよい。冷却により、治療部位を体温より低い温度に維持して、治療用光線を照射すればよい。このとき、冷却した後に光線を照射してもよいし、冷却しながら光線を照射してもよい。
本発明において、PDT治療は、PDT薬剤投与後、数分から数時間以内に光線を照射すればよく、早期の治療（早期PDT治療）も可能である。
【００３１】
（４）  本発明のシステムの構成及び制御方法
本発明のPDT治療に用いることができる温度調整による光線力学的治療の治療深度制御システムは、少なくとも、治療部位に光線を照射するための光線照射装置（光線照射手段）及び治療部位を冷却するための冷却装置を有する。光線照射装置は、光線を発生させ該光線を治療部位に照射する装置である。光線照射装置は、光線を発生する光線発生装置（光線発生手段）と光線を照射する光線照射部位と光線を光線発生装置から光線照射部位へ伝送する光線伝送部位（光線伝送手段）を含んでいてもよい。生体外の皮膚等を治療する場合、光線発生装置から発生した光線を直接治療部位に照射すればよい。一方、生体内の消化管、心臓、血管、前立腺等の組織を治療する場合、光線照射部位を備えたカテーテルを用い、該光線照射部と光線発生装置を光線伝送部位と連結した装置を用いる。光線照射部位を含むカテーテルを生体内に挿入し、生体外の光線発生装置で光線を発生させ、光伝送部位を通して、生体内の治療部位に光線照射部位から光線を照射すればよい。
【００３２】
本発明の装置は、温度調整により治療深度を制御し得る光線力学的治療システムということもできる。また、システム全体を装置ということもできる。
【００３３】
本発明の装置において治療のために照射する光線の種類は限定されないが、PDT薬剤に光化学反応を生じさせ、一重項酸素等の活性酸素を発生させ得る光線を用いることができる。このような光線照射装置として、レーザ光を発生させる単一又は複数波長発振のレーザ装置、LED光を発生させるLED（Light Emitting Diode）、蛍光を発生させる蛍光ランプ、ハロゲン光を発生させるハロゲンランプ、白熱灯、アーク放電若しくはグロー放電を利用した放電灯、波長可変のオプティカルパラメトリックオッシレーター（OPO; Optical Parametric Oscillator）が挙げられる。この中でもレーザ装置が好ましい。照射する波長は400nmから800nmであり、用いるPDT薬剤の吸収波長に近い波長の光線を用いればよい。光線の種類によっては、適宜フィルター等を用いて特定波長域の光線を抽出し、その光線を照射すればよい。レーザとしては、半導体レーザ、エキシマダイレーザ、色素レーザ、可変波長近赤外レーザの二逓倍波等を好適に用いることができる。光線はパルスレーザ等のパルス光線でも連続レーザ等の連続光線でもよい。ここで、パルス光線とは、パルス幅が1ms以下のものをいう。また、連続光は、ライトチョッパーを用いて断続させ、パルス光線として照射することもできる。本発明の装置で用いる光線は、好ましくは連続レーザかつ半導体レーザである。
【００３４】
光線照射装置により発生させ治療対象組織の治療部位に照射する光線の放射照度（W/cm2）又は放射照射量（J/cm2）は、治療すべき病変部の大きさ等により適宜決定することができる。照射光線の放射照度の例として、10mW/cm2〜5MW/cm2の範囲が挙げられ、放射照射量の例として１〜500J/cm2以上が例示できる。さらに、パルス光線を用いる場合、PDT治療効率を高めるためには、照射するパルス光線の繰り返し周波数も調節する必要がある。これは、光線照射により励起されたPDT薬剤のエネルギーが周囲の酸素に移乗して酸素が活性酸素に変化して細胞に作用する結果、光線を照射した部分の酸素濃度が一時的に低下するので、周囲から酸素が拡散供給されるまで次のパルス光線照射を待たないとならないからである。すなわち、繰り返し周波数が高過ぎる場合は酸素の供給が間に合わなくなりPDT治療効率が低下し、繰り返し周波数が低過ぎる場合は光線照射時間が長くなり過ぎてPDT治療として成立しない。従って、良好な治療効率が得られる繰り返し周波数には一定の範囲がある。繰り返し周波数は治療しようとする部位の酸素濃度やPDT薬剤集積量により適宜変化させればよく、上述のように生体組織を模したモデルを用いることにより、適切な繰り返し周波数を決定することができる。繰り返し周波数の範囲は限定されないが、例えば1Hz〜1kHzである。
【００３５】
冷却装置としては、ジェル状、板状等の形状の冷却材を用いた熱伝導冷却により治療部位を冷却する装置；冷却ガスや冷却エアー等を用いて風冷するか、あるいは冷却した生理食塩水や油等の液体を用いて灌流により冷却する、対流冷却により治療部位を冷却する対流冷却装置；ペルチェ冷却装置等の熱伝冷却により冷却する電子冷却装置等が挙げられる。ペルチェ冷却装置は、ペルチェ効果を利用して半導体素子を使用して金属等の冷却部を冷却する装置である。この中でも、電子冷却装置は、電子的に高精度の温度制御を行うことができるので好ましい。
【００３６】
これらの冷却装置を用いて治療部位を冷却し、治療しようとする被験体の体温よりも治療部位の温度を低下させればよい。被験体がヒトの場合、ヒトの平熱の体温は約37℃であるので、1〜35℃、好ましくは1〜30℃、さらに好ましくは5〜25℃、特に好ましくは5〜15℃程度まで冷却すればよい。
【００３７】
熱伝導冷却装置を用いる場合、熱伝導冷却装置を治療対象組織の治療部位の表面に接触させ、治療部位を上記温度まで冷却する。対流冷却装置を用いる場合、該装置を用いて治療部位の表面に冷却した気体又は液体を当て、治療部位を上記温度まで冷却する。また、電子冷却装置を用いる場合、冷却部を治療部位の表面に接触させ、治療部位を上記温度まで冷却する。
【００３８】
本発明のシステムにおいて、光線照射装置と冷却装置は、１つの装置に一体として含まれていてもよいし、別の装置として組合せて用いてもよい。いずれの場合も本発明において、光線照射装置と冷却装置を含む、温度調整による光線力学的治療の治療深度制御装置という。
【００３９】
また、本発明のシステムは温度モニタ装置（温度モニタ手段）を有していてもよい。該温度モニタ装置は、温度センサーを有しており、冷却中の治療部位の表面又は内部の温度をモニタすることができる。温度センサーとしては、熱電対、測温抵抗体、放射温度計等を用いることができる。温度センサーは接触型のセンサーであっても非接触型のセンサーであってもよい。さらに、温度冷却装置はフィードバック制御装置（制御手段）を有していてもよい、該フィードバック制御装置により、治療部位の温度を治療期間の間一定に維持することができる。
【００４０】
カテーテルを含むシステムの場合、冷却装置をカテーテルに含ませ、生体内にカテーテルを挿入し、治療部位に光線を照射するとき、あるいは照射する前に冷却装置で治療部位を冷却すればよい。
【００４１】
さらに、本発明の温度調整による光線力学的治療の治療深度制御システムは、治療対象組織の治療部位の温度が一定温度まで低下した場合に、温度に応じて治療用の光線を照射するための制御装置（制御手段）を有していてもよい。該制御装置は冷却装置で冷却された治療部位の温度情報を、前記の温度モニタ装置から入力されることにより受け取り、温度が一定温度まで低下した時点で、光線照射装置に治療部位に光線を照射させることができる。この制御装置により、治療部位の温度が一定範囲にある場合のみに治療用光線を照射することができる。また、該制御装置は温度情報を受け取り、その温度情報に基づいて、冷却装置を作動させ、治療対象組織を適切な所定の温度に冷却させる。このような制御により、PDT治療の間、治療部位の温度をモニタし、冷却しながら、治療対象組織の治療部位を一定の温度に維持し、光線を照射することができる。所定の温度範囲より温度が低下したり、あるいは温度が上昇した場合には、制御装置により光線照射を停止することや放射照度及び／又は放射照射量を制御することもできる。例えば、治療対象組織の治療部位のサイズや重症度、形状、光学特性、周囲組織環境によって、より確実に治療ができるように放射照度及び／又は放射照射量を大きくするか、又は小さくすればよい。
【００４２】
さらに、本発明のシステムは、治療対象組織の治療部位におけるPDT薬剤濃度をモニタする装置（手段）及び／又は酸素濃度をモニタする装置（手段）を含んでいてもよい。該装置は、PDT薬剤由来の蛍光、りん光や酸素由来の蛍光をモニタする装置である。装置がカテーテルを含む場合、PDT薬剤由来の蛍光、りん光や酸素由来の蛍光を検出器に伝送するための伝送部（伝送手段）を有していてもよい。例えば、PDT薬剤のポルフィリン環は励起されると蛍光を発生するので、該蛍光を計測することによりPDT薬剤の量が測定できる。また、酸素濃度に応じてりん光が消光するので、りん光を計測することにより酸素濃度も測定できる。また、活性酸素により蛍光強度が増加する酸化蛍光指示薬を用いたり、ルテニウム錯体を光伝送部に固定し、酸素濃度によりルテニウム錯体の蛍光反応が消光する現象を利用してもよい。
【００４３】
上記の治療対象組織の治療部位の温度が一定温度まで低下した場合に、治療用の光線を照射するための制御装置（制御手段）は、これらのPDT薬剤濃度及び／又は酸素濃度をモニタする装置で得られたPDT薬剤濃度や酸素濃度に関する情報を処理する機能を有していてもよい。この場合、制御装置は、治療部位の温度情報だけでなく、PDT薬剤濃度情報及び／又は酸素濃度情報を処理する機能を有している。すなわち、PDT薬剤濃度及び／又は酸素濃度をモニタする装置から温度情報とPDT薬剤濃度情報及び／又は酸素濃度情報を受け取り、受け取った情報に基づいて、制御装置の演算処理装置により、特定の治療深度で治療部位に対して治療できるか否かを判断し、判断した結果に基づいて光線を照射する。
【００４４】
上記の制御装置は、モニタ装置（モニタ手段）により入力された情報に基づいて、光線照射装置や冷却装置の作動を制御する装置でもある。
【００４５】
システムがカテーテルを含む場合、カテーテルは、通常用いられているものを使用することができ、その径等は限定されない。治療部位に応じて適したカテーテルを用いることができる。光線を治療部位へ伝送する手段には、カテーテルの遠位端部付近に位置する光線を治療部位に向けて照射する光線照射部位及び光線を光線発生装置から該光線照射部に伝送する石英光ファイバー、プラスチック光ファイバー等の光ファイバーが含まれる。本発明において「遠位端部付近」とは、光線発生装置と連結された端部（近位端部）の反対側の端部に近い部分を意味し、遠位端部及び遠位端部から数十cm程度の部分を指す。石英ファイバーはカテーテルの中に含まれ、その一端で光線発生装置と連結し、もう一端で光線照射部位と連結している。本発明で用いられる石英ファイバーは、直径0.05〜１mm程度のものを、カテーテルの中に収まり光線のエネルギーを伝送できる限り、広く種々の径のものを用いることができ、カテーテルの中に例えばPDT薬剤供給手段等が含まれる場合等において適宜その径を変更することもできる。
【００４６】
図１に本発明のシステムの一例を示す。図１に示すシステムは、光線発生装置１、制御装置２、光線照射部位と冷却装置を含む部分３及び光線伝送部位４を含む。光線発生装置、光線照射部位、光線伝送部位を含めて光線照射装置という。光線照射部位と冷却装置は近接して存在している。例えば、カテーテルに光線照射部位と冷却装置を含ませればよい。光線発生装置で発生した光線は光線伝送部位を通って光線照射部位に運ばれ、光線照射部位から照射される。また、治療対象組織の治療部位は、光線照射の前に冷却装置により冷却され、あるいは光線照射と同時に冷却される。制御部は治療部位の温度情報等を受け取り、冷却装置や光線照射装置の作動を制御する。
【００４７】
（５）  本発明のシステムの使用方法
本発明のシステムを用いて治療を行う場合、まず、被験体にPDT薬剤を投与する。投与は例えば、静脈注射により行えばよい。被験体の治療部位にPDT薬剤が存在するようになるのを待ち、冷却装置により、治療部位を冷却する。本発明のシステムを用いたPDT治療は、好ましくは早期PDT治療であるので、PDT薬剤を投与してから光線を照射してPDT治療を始めるまでの時間は、数分〜数日である。
【００４８】
冷却装置による冷却は、治療部位に存在する血清アルブミンと結合しているPDT薬剤のうちの一定量が遊離の状態になるまで、行う。ここで、「一定量が遊離の状態になる」とは、例えば、治療部位に存在するPDT薬剤の数％〜数十％が遊離の状態になることをいう。
【００４９】
治療部位の温度が所望の温度まで低下した時点で、光線照射装置を用いて治療部位に光線を照射する。ここで、「所望の温度」とは、冷却しない状態の治療部位の温度に対して被験体がヒトの場合、ヒトの平熱の体温は約37℃であるので、1〜35℃、好ましくは1〜30℃、さらに好ましくは5〜25℃、特に好ましくは5〜15℃程度である。
【００５０】
光線を照射することにより、遊離のPDT薬剤において光化学反応が起こり、遊離のPDT薬剤が存在する、冷却された部位において、PDT治療が行われ、その部分の細胞を障害させることができる。
【００５１】
この際、光線照射を温度に応じて治療用の光線を照射するための制御部（制御手段）により制御してもよい。
例えば、治療部位が皮膚の病変部である場合、PDT薬剤を投与又は塗布した後に、皮膚の病変部の表面を冷却装置で冷却し、皮膚に光線を照射すればよい。冷却後に光線を照射してもよいし、冷却しながら、光線を照射してもよい。
【００５２】
また、治療部位が生体内である場合、カテーテルを含む装置を用い、光線照射部位及び冷却装置を含むカテーテルを生体内に挿入し病変部に移動させ、該病変部の表面を冷却装置で冷却し、病変部に光線を照射すればよい。冷却後に光線を照射してもよいし、冷却しながら、光線を照射してもよい。
なお、光線として太陽光を用いてもよい、この場合は、被験体にPDT薬剤を投与した後、治療部位を冷却し、日光浴等により、治療部位に太陽光を当てればよい。
【実施例】
【００５３】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５４】
実施例１  タラポルフィンナトリウム（Talaporfin sodium）のQ帯吸収ピーク波長とアルブミン濃度の関係
タラポルフィンナトリウム、ウシ血清アルブミン(Bovine Serum Albumin: BSA)及び生理食塩水を混合し、溶液を作製した。タラポルフィンナトリウム濃度は30μMとし、BSA濃度は0、76μMの2条件とした。溶液を光路長1 cmのキュベットに入れ、室温(24〜26℃)で分光光度計(UV-3600, 島津製作所)によりQ帯(600 nm帯)の吸収スペクトルを測定した。
【００５５】
図２に結果を示す。図に示すように、アルブミンを加えたことで、タラポルフィンナトリウムのQ帯における吸収ピークが長波長側へシフトすることが確認された。アルブミン濃度が高いほどピーク幅は狭く、吸光度は大きくなった。
【００５６】
実施例２  タラポルフィンナトリウムの血清タンパク質結合率の温度依存性
（１）  24〜26℃におけるタラポルフィンナトリウムの血清タンパク質結合率
タラポルフィンナトリウム、ウシ血清アルブミン(Bovine Serum Albumin: BSA)及び生理食塩水を混合し、溶液を作製した。タラポルフィンナトリウム濃度は0、3、30、60μMの4条件とし、BSA濃度は0、0.15、0.38、1.5、3.8、15、32、76、152、304μMの10条件とした。溶液を光路長1 cmのキュベットに入れ、室温(24〜26℃)で分光光度計(UV-3600, 島津製作所)によりN=4として吸収スペクトルを測定した。得られた結果に以下の式を用い、血清タンパク質結合率を算出した。
【００５７】
【数１】
2013208331.tif 000002
【００５８】
式中、Aは吸収スペクトルが最も長波長にシフトしたときの吸収ピーク波長[nm](血清タンパク質結合率100%と仮定)を示し、BはBSA  0μM添加時の吸収ピーク波長[nm](血清タンパク質結合率0%と仮定)を示し、Cは任意の溶液の吸収ピーク波長[nm]を示す。
【００５９】
（２）37℃におけるタラポルフィンナトリウムの血清タンパク質結合率
タラポルフィンナトリウム、ウシ血清アルブミン(Bovine Serum Albumin: BSA)及び生理食塩水を混合し、溶液を作製した。タラポルフィンナトリウム濃度は0、3、30、60μMの4条件とし、BSA濃度は0.15、1.5、3.8、15、152μMの5条件とした。溶液を光路長1 cmのキュベットに入れ、分光光度計に恒温ユニット(TCC-240A, 島津製作所)を接続してキュベットを加温した。溶液温度を板型熱電対およびデジタルペンレコーダーで経時的に測定し、溶液温度37℃の時点で吸収スペクトルを測定した。
【００６０】
得られた結果から、（１）の24〜26℃時の実験と同様に、血清タンパク質結合率を算出した。
結果を図３に示す。図に示すように冷却により血清タンパク質結合率が低下すると、遊離状態のタラポルフィンナトリウムが増加するため、PDT効率が向上することが示唆された。例えば、37℃、BSA濃度15μM、薬剤60μMの条件における血清タンパク質結合率は83％であるが、24〜26℃に冷却すると血清タンパク質結合率は69％となり、14％の薬剤が遊離する。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の装置は、皮膚科、呼吸器外科、産婦人科、循環器内科など光線力学的治療を利用したあらゆる治療に用いることができる。
【符号の説明】
【００６２】
１  光線発生装置
２  制御装置
３  光線照射部位及び冷却装置
４  光線伝送部
【図１】
2013208331.tif 000003
【図２】
2013208331.tif 000004
【図３】
2013208331.tif 000005