(57)【要約】【課題】２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の新規な製造方法を提供すること。【解決手段】２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを反応させて２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを得る工程；及び２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程；を含むことを特徴とする２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の製造方法。かかる酸化は、ニトロキシラジカルの存在下で行われることが好ましく、さらに次亜ハロゲン酸塩及び／又は亜ハロゲン酸塩の存在下で行われることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを反応させて２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを得る工程；及び
２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程；
を含むことを特徴とする２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の製造方法。
【請求項２】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを反応させる工程が、エーテル溶媒中で行われる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程が、ニトロキシラジカル化合物の存在下で行われる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程が、次亜ハロゲン酸塩及び／又は亜ハロゲン酸塩の存在下で行われる請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程が、次亜ハロゲン酸塩及び亜ハロゲン酸塩の存在下で行われる請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸塩である請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項７】
亜ハロゲン酸塩が、亜塩素酸塩である請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項８】
２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸は、医農薬の製造中間体等として有用な化合物である（例えば、特許文献１及び非特許文献１）。２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の製造方法として、非特許文献１には、３，５−ジエチルフェノールを出発原料とする６工程の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０２／０９２６０６号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry 第17巻 (2009年), 4241-4256
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記［１］〜［８］記載の発明を含むものである。
［１］２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを反応させて２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを得る工程；及び
２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程；
を含むことを特徴とする２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の製造方法。
［２］２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを反応させる工程が、エーテル溶媒中で行われる［１］記載の製造方法。
［３］２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程が、ニトロキシラジカル化合物の存在下で行われる［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程が、次亜ハロゲン酸塩及び／又は亜ハロゲン酸塩の存在下で行われる［１］〜［３］のいずれか１項記載の製造方法。
［５］２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程が、次亜ハロゲン酸塩及び亜ハロゲン酸塩の存在下で行われる［１］〜［３］のいずれか１項記載の製造方法。
［６］次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸塩である［４］又は［５］記載の製造方法。
［７］亜ハロゲン酸塩が、亜塩素酸塩である［４］又は［５］記載の製造方法。
［８］２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノール。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸の新規な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。まず、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを反応させて２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを得る工程について説明する。
【０００９】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとしては、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムクロライド、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド及び２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムヨージドが挙げられる。
【００１０】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドは、対応する２，６−ジエチル−４−メチルハロベンゼンとマグネシウムとのグリニヤール反応により製造することができる。
【００１１】
エチレンオキシドは、エチレンの酸化反応等の公知の方法により製造することができる。
【００１２】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとの反応は、通常、有機溶媒の存在下で実施される。かかる有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【００１３】
エチレンオキシドの使用量は、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライド１モルに対して、1〜３モルの範囲が好ましく、１〜２モルの範囲がより好ましい。
【００１４】
２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとの反応温度は、０℃〜１００℃の範囲が好ましく、０℃〜５０℃の範囲がより好ましい。
【００１５】
本工程の反応は、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドとエチレンオキシドとを混合することにより実施され、その混合順序は特に限定されないが、必要により有機溶媒の存在下で、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドにエチレンオキシドをガス状で吹き込む方法や、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルマグネシウムハライドにエチレンオキシドを含む溶液を加えていく方法により混合することが好ましい。
【００１６】
得られた２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールは、反応混合物の状態のまま次の酸化に供してもよいし、必要に応じて、洗浄、濃縮、晶析等の単離操作により２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを単離してから次の酸化に供してもよい。また、単離された２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールは、さらに精留や再結晶などの処理により精製してから次の酸化に供してもよい。
【００１７】
次に、２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールを酸化する工程について説明する。
【００１８】
本工程の酸化は、例えば、ニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化、酸化剤としてクロム酸を用いる酸化、酸化剤として過マンガン酸カリウムを用いる酸化、貴金属担持触媒を用いる接触酸化等が挙げられ、ニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化が好ましい。以下、かかるニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化について、さらに詳細に説明する。
【００１９】
ニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化は、さらに次亜ハロゲン酸塩及び／又は亜ハロゲン酸塩の存在下で行われることが好ましい。次亜ハロゲン酸塩及び亜ハロゲン酸塩の存在下で行われることがより好ましい。
【００２０】
またニトロキシラジカル存在下で行われる酸化は、さらに臭化物塩の存在下で行われてもよい。かかる臭化物塩としては、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
ニトロキシラジカルとしては、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（以下、ＴＥＭＰＯと記載することがある）、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、４−カルボキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、４−ホスホノオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、４−（２−ブロモアセトアミド）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル、３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−イルオキシル等が挙げられる。
【００２２】
次亜ハロゲン酸塩としては、例えば、次亜臭素酸ナトリウム等の次亜臭素酸塩；次亜塩素酸ナトリウムや次亜塩素酸カリウム等の次亜塩素酸塩；等が挙げられる。亜ハロゲン酸塩としては、例えば、亜臭素酸ナトリウム等の亜臭素酸塩；亜塩素酸ナトリウムや亜塩素酸マグネシウム等の亜塩素酸塩；等が挙げられる。
【００２３】
ニトロキシラジカルの使用量は、２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノール１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．０１〜０．１モルの範囲がより好ましい。
【００２４】
次亜ハロゲン酸塩の使用量は、２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノール１モルに対して、０．０１〜３モルの範囲が好ましく、０．１〜１モルの範囲がより好ましい。
【００２５】
亜ハロゲン酸塩の使用量は、２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノール１モルに対して、１〜５モルの範囲が好ましく、１〜２モルの範囲がより好ましい。
【００２６】
ニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、リン酸緩衝液、炭酸緩衝液といったｐH約４−９に調製した水溶液；テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記載することがある）、ジオキサン、アセトニトリル等の親水性溶媒と前記水溶液との混合溶媒；等が挙げられる。炭酸緩衝液とアセトニトリルとの混合溶媒が好ましい。
【００２７】
ニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化の反応温度は、０℃〜１００℃の範囲が好ましく、０℃〜５０℃の範囲がより好ましい。
【００２８】
ニトロキシラジカルの存在下で行われる酸化は、必要に応じて溶媒の存在下で、２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールとニトロキシラジカルと次亜ハロゲン酸塩及び／又は亜ハロゲン酸塩とを任意の順序で混合して行うことができる。２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノールとニトロキシラジカルとの混合物に次亜ハロゲン酸塩を加えて反応させた後、さらに亜ハロゲン酸塩を加えて反応させることが好ましい。
【００２９】
本工程の酸化により、通常、２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸が得られるが、場合によっては、一部又は全部が２，６−ジエチル−４−メチルフェニルアセトアルデヒドとなることがある。その場合、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルアセトアルデヒドをさらに酸化して２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸を製造することができる。例えば、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルアセトアルデヒドと亜ハロゲン酸塩とを反応させれば、２，６−ジエチル−４−メチルフェニルアセトアルデヒドが酸化されて２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸が得られる。
【００３０】
得られた２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸は、必要に応じて、洗浄、濃縮、晶析等の単離操作により化合物単離することができる。また、単離された２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸は、さらに精留や再結晶などの処理により精製されてもよい。
【実施例】
【００３１】
実施例１
窒素雰囲気下、ＴＨＦ８０ｇ、ヨウ素０．１１ｇ（０，４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン０．８８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の混合溶液にマグネシウム２．４６ｇ（８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。ここにＴＨＦ２０ｇに溶解させた２，６−ジエチル−４−メチルブロモベンゼン２０ｇ（８８ｍｍｏｌ）を滴下ロートから少量滴下した。しばらくして内温が上昇するのを確認した後、内温が６０℃を超えないように、残りの２，６−ジエチル−４−メチルブロモベンゼン溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、混合物を５０℃で２時間攪拌した後に室温まで冷却した。得られた反応混合物を、０℃に保冷した１．１ＭのエチレンオキサイドＴＨＦ溶液１００ｇにゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で１８時間攪拌した後に１Ｍ塩酸水溶液１００ｍＬを加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、白色結晶として２−（２，６−ジエチル−４-メチルフェニル）エタノール８．１ｇ（収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 7.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.66 (4H, q, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.88 (2H, s).
【００３２】
実施例２
水１．７５ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１８ｇ及びアセトニトリル２．０ｇの混合物に、２−（２，６−ジエチル−４−メチルフェニル）エタノール０．２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル０．０１ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）とを加え、得られた混合物を０℃に冷却した。ここに１１重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液０．０１４ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を５分割して３０分後毎に滴下した。引き続き亜塩素酸ナトリウム０．２４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を水０．９４ｇに溶解した水溶液を５分割して３０分後毎に滴下した。滴下後の反応混合物は２層に分離していた。これが均一溶液になるまで水を加えた（約２０ｍＬ）。その後、クロロホルム５０ｍＬで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去することにより、白色結晶として２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸０．１８ｇ（収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, t, J = 7.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.62 (4H, q, J = 7.6 Hz), 3.73 (2H, s), 6.90 (2H, s).
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、医農薬等の製造中間体として有用な２，６−ジエチル−４−メチルフェニル酢酸を製造することができる。