(57)【要約】【課題】経口投与で高い生物学的利用能を示す形態のＬ−カルニチン及びその塩の提供。バルクのＬ−カルニチンを混和させ得ない他の成分（例えば油性原料）と組合せて容易に調合され得る形態のＬ−カルニチン及びその塩の提供。低吸湿性を示す形態のＬ−カルニチン及びその塩の提供。【解決手段】実質的に１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過する粒子サイズを有するＬ−カルニチン。当該Ｌ−カルニチンは、向上した生物学的利用能と低吸湿性を示し、好便に油性材料と組合わせて製剤化することができる。本発明の目的は、経口投与で高い生物学的利用能を示す新規な形態のＬ−カルニチン及びその塩を提供することにある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルニチン酸フマレート、および
全表面積がグラムあたり１９０〜４７５平方メートルであり且つタップ密度がリットルあたり８０〜２７５ｇである食品グレードのフュームドシリカ、
からなる組成物であって、
該Ｌ−カルニチン酸フマレートは１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過する粒子サイズを有する、組成物。
【請求項２】
経口投与に適したものである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ヒドロキシクエン酸、補酵素Ｑ１０、ピコリン酸クロム、γリノレン酸、レスベラトロール、ω−３酸、抗酸化剤、又はビタミンをさらに含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過する粒子サイズを有するＬ−カルニチン酸フマレート、および
全表面積がグラムあたり１９０〜４７５平方メートルであり且つタップ密度がリットルあたり８０〜２７５ｇである食品グレードのフュームドシリカ、
からなる組成物であって、以下：
（１）１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過しない粒子サイズを有するＬ−カルニチン酸フマレートを微細化処理に付し、微細化されたＬ−カルニチン酸フマレートを得ること；
（２）当該微細化されたＬ−カルニチン酸フマレートを１００ＵＳＢＳメッシュの篩にかけ、当該１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過するものを選択すること；および
（３）当該１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過するＬ−カルニチン酸フマレートを、全表面積がグラムあたり１９０〜４７５平方メートルであり且つタップ密度がリットルあたり８０〜２７５ｇである疎水性で食品グレードのフュームドシリカとブレンドすること、
によって得ることができる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、１９９９年９月３日に提出された米国仮出願第６０／１５２，２４０号及び１９９９年１０月８日に提出された仮出願第６０／１５８，２４５号の出願日の利益を主張する出願である。
本発明は、超微細Ｌ−カルニチン及びその塩に関する。より詳細には、本発明は、超微細粒子の形態で存在するＬ−カルニチン及びその塩に関する。本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンは、他の原料の微細粒子と一様に混合され得る一方、それ自身の個々の独立した形状は保持するという性質を有する。本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンは、その総体的な微細さにより、従来のバルクのカルチニンを完全には混和させることができなかった油性原料と混合するのに理想的である。また、本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンの総体的な微細さは、微細な物質が全体として大きな表面積を有することにより、消化管での吸収を促進する。本発明はまた、そのような超微細Ｌ−カルニチン及びその塩を調製する方法に関する。本発明は、更に、そのような超微細Ｌ−カルニチン及びその塩を含む組成物に関する。加えて本発明は、そのような超微細Ｌ−カルニチン及びその塩の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−カルニチンは、多くの用途を有する物質として知られている。特に、Ｌ−カルニチンの経口投与は、心臓血管系の疾病に対し良好な治療効果を有することが判明している。Ｌ−カルニチン及びその塩は、又、ダイエットサプリメントとして有用であることが知られており、特に、脂質の代謝の促進のために有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、Ｌ−カルニチン及びそのよく知られた塩の生物学的利用能を増大させることが望まれている。更に、Ｌ−カルニチンと、バルクのＬ−カルチニンを混和させることができない一以上の他の成分（例えば油性原料）とを含む組成物を調製することも望まれている。加えて、Ｌ−カルチニンの吸湿性を低減させることも望まれている。
【０００４】
従って、経口投与で高い生物学的利用能を示す形態のＬ−カルニチン及びその塩に対するニーズが存在する。また、バルクのＬ−カルニチンを混和させ得ない他の成分（例えば油性原料）と組合せて容易に調合され得る形態のＬ−カルニチン及びその塩に対するニーズも存在する。更に、低吸湿性を示す形態のＬ−カルニチン及びその塩に対するニーズも存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明の目的は、経口投与で高い生物学的利用能を示す新規な形態のＬ−カルニチン及びその塩を提供することにある。
【０００６】
また、本発明の他の目的は、バルクのＬ−カルニチンを混和させ得ない他の成分（例えば油性原料）と組合せて容易に調合され得る新規な形態のＬ−カルニチン及びその塩を提供することにある。
【０００７】
さらに本発明の他の目的は、低吸湿性を示す新規な形態のＬ−カルニチン及びその塩を提供することにある。
【０００８】
さらに本発明の他の目的は、そのようなＬ−カルニチンを調製する新規な方法を提供することにもある。
【０００９】
さらに本発明の他の目的は、そのようなＬ−カルニチンを含む新規な組成物を提供することにもある。
【００１０】
さらに本発明の他の目的は、そのようなＬ−カルニチンを使用する新規な方法を提供することにもある。
【００１１】
以下の詳細な説明によって明らかになるであろうこれら及びその他の目的は、超微細粒子の形態で存在するＬ−カルニチンが経口投与で高い生物学的利用能を示すという発明者らの発見によって達成された。本発明者らは、そのようなＬ−カルニチンが、油性原料と好便に調合させられることも見出した。本発明者らは、そのようなＬ−カルニチンが低吸湿性を示すことも見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
よって、本発明は、その第一の実施態様において、超微細なＬ−カルニチンおよびその塩を提供する。本発明においては、Ｌ−カルニチンおよびその塩とは、Ｌ−カルニチン自身のみならず、Ｌ−カルニチン塩、アルカノイルＬ−カルニチン、およびアルカノイルＬ−カルニチン塩も含むものである。好適なＬ−カルニチン塩の例としては以下のものが挙げられる。Ｌ−カルニチンクロリド、Ｌ−カルニチンブロミド、Ｌ−カルニチンオロテート、Ｌ−カルニチン酸アスパルテート、Ｌ−カルニチン酸フォスフェ−ト、Ｌ−カルニチンフマレート、Ｌ−カルニチンラクテート、Ｌ−カルニチンマレート、Ｌ−カルニチン酸マレート、Ｌ−カルニチン酸オキサレート、Ｌ−カルニチン酸サルフェート、Ｌ−カルニチングルコースフォスフェート、Ｌ−カルニチンタートレート、Ｌ−カルニチン酸タートレート、Ｌ−カルニチンアイオデート、Ｌ−カルニチンアスパルテート、Ｌ−カルニチンシトレート、Ｌ−カルニチン酸シトレート、Ｌ−カルニチン酸フマレート、Ｌ−カルニチングリセロフォスフェート、Ｌ−カルニチンムケート、Ｌ−カルニチンオロテート、Ｌ−カルニチンオキサレート、Ｌ−カルニチンサルフェート、Ｌ−カルニチントリクロロアセテート、Ｌ−カルニチントリフルオロアセテート、Ｌ−カルニチンメタンスルフォネート、Ｌ−カルニチンパモエート(pamoate)、およびＬ−カルニチン酸パモエート等。
【００１３】
好適なアルカノイルＬ−カルニチンの例としては、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンが挙げられ、より好適な例としてはアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、およびイソバレリル、さらに好適な例としては、プロピオニルＬ−カルニチンが挙げられる。
【００１４】
好適なアルカノイルＬ−カルニチン塩の例としては、以下のものが挙げられる。Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンクロリド、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンブロミド、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンオロテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸アスパルテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸フォスフェート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンフマレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンラクテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンマレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸マレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸オキサレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸サルフェート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチングルコースフォスフェート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンタートレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸タートレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンアイオデート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンアスパルテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンシトレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸シトレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸フマレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチングリセロフォスフェート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンムケート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンオロテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンオキサレート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンサルフェート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチントリクロロアセテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチントリフルオロアセテート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンメタンスルフォネート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチンパモエート、Ｃ2-8アルカノイルＬ−カルニチン酸パモエート等。
【００１５】
従って、本発明は、Ｌ−カルニチンの超微細粒子、及びＬ−カルニチンの塩の超微細粒子を提供する。本発明はまた、Ｌ−カルニチンの超微細粒子とＬ−カルニチンの一種以上の塩の超微細粒子との混合物、及びＬ−カルニチンの二種以上の塩の超微細粒子の混合物を提供する。
【００１６】
本発明の超微細Ｌ−カルニチン及びその塩は、非常に小さな粒子であって、実質的に全粒子が、米国標準規格局（United State Bureau of Standards）（ＵＳＢＳ）の規格で１００メッシュの篩を通過する。好適な実施態様に於いては、本発明の超微細Ｌ−カルニチン及びその塩は１５０ＵＳＢＳメッシュの篩を通過する微細粒子である。特に好適な実施態様に於いては、本発明の超微細Ｌ−カルニチン及びその塩は２００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過する微細粒子である。
【００１７】
本発明の超微細Ｌ−カルニチン及びその塩は、従来のＬ−カルニチン及びその塩を微細化し、更に篩に付して適切な大きさの粒子を選別することによって調製することができる。現在、Ｌ−カルニチン及びその塩は、米国特許第４，２５４，０５３号、第４，６０２，０３９号、及び第５，４１２，１１３号、並びにヨーロッパ特許出願公開第０１５０６８８号に記載されている方法で調製するのが好適である。これら公報を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。これらに記載の処理では、通常、１０重量％を超える量のＬ−カルニチンが５０メッシュの篩にふるい上として残り、４０重量％を超える量のＬ−カルニチンが１００メッシュの篩にふるい上として残るような大きさを有するＬ−カルニチンが得られる。本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンは、そのようにして得られたＬ−カルニチンを微細化処理に付すことによって製造することができる。微細化処理は、適切なものでさえあればいかなる技法を用いても良く、例えば摩砕、粉砕等によって行うことができる。微細化の方法はよく知られており、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ、化学技術百科事典（Encyclopedia of Chemical Technology）、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２２巻、２７９〜２９６ページ、１９９９に記載されている。これを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【００１８】
本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンは、従来法によって調製されたＬ−カルニチンを微細化した後、これを篩に付して選別してもよい。篩に付すことは、特定の大きさの物質を選別するための周知の技術であり、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ、化学技術百科事典（Encyclopedia of Chemical Technology）、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２２巻、２５６〜２７８ページ、１９９９に記載されている。これを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。本発明の超微細Ｌ−カルニチンは、１００ＵＳＢＳメッシュの篩、好ましくは１５０ＵＳＢＳメッシュの篩、より好ましくは２００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過する原料を選出することによって得られる。
【００１９】
別の実施態様に於いては、本発明は、超微細Ｌ−カルニチンと医薬として許容される賦形剤又は担体を含む組成物を提供する。適切な医薬として許容される賦形剤又は担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの医薬科学ハンドブック（Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇに記述されている。同書を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【００２０】
好適な実施態様に於いて用いられる医薬として許容される賦形剤又は担体としては次のものが挙げられる：合成若しくは天然油ベースのビタミン類（例えばビタミンＥ、但しこれに限定されない）等の油性原料；種子や野菜から抽出された油（例えば大豆、オリーブ、ヤシ、又はトウモロコシの油であるがこれらに限定されない）；及び一種以上のこれらの油中に予め溶解され、懸濁され、あるいは混合されている任意の栄養素。
【００２１】
本発明に係る組成物は、組成物の全重量に対し、１０〜９９重量％、好ましくは２５〜９５重量％、より好ましくは５０〜９０重量％の量の超微細Ｌ−カルニチンを含むことが適切である。本発明に係る組成物は、ソフトゼラチンカプセル、粉末、丸剤、錠剤等の形態を取ることができる。好適な実施態様に於いては、本発明に係る組成物は、ゼラチンカプセル、プレミックス、小袋入り、又は用時調製するスポーツドリンクミックスの形態をとる。
【００２２】
本発明に係る組成物は、Ｌ−カルニチン又はその塩が結合することが知られている付加的な活性成分（例えばヒドロキシクエン酸、補酵素Ｑ１０、ピコリン酸クロム、γリノレン酸、レスベラトロール、ω−３酸、抗酸化剤、ビタミン等）の任意のものを更に含んでもよい。
【００２３】
別の実施態様に於いては、本発明は、処置、治療、あるいは予防を必要とする者に、本発明超微細Ｌ−カルニチン又はその塩の有効量を経口投与することを含む、処置、治療及び予防の方法を提供する。本発明の超微細Ｌ−カルニチンを使用することができる処置、治療及び／又は予防の方法は、米国特許第４，４７４，８１２号及び第５，８６１，４３４号に記載されている。これらを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【００２４】
本発明の化合物は、最低有効率が５７％であって、また、ソフトゼラチンカプセル、プレミックス、小袋、あるいは用時調製のスポーツドリンクミックスに含有させた組合わせ調合物として、製品寿命を延長させることができる。転換者（transformer）（本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンを最終製品に変える人又は企業体）は、計画された地理的に遠く離れた市場までの輸送・保管が経済的にでき現地で目的形態物に戻される乾燥製品として首尾良く扱うことができ、コスト節約と顧客のための機会増を実現できる。
【００２５】
本発明に係る超微細Ｌ−カルニチン及びその塩は、粒子サイズの類似性により、Ｌ−カルニチンと補酵素Ｑ１０のような組み合わせ調合に対し恐らく最良のＬ−カルニチン源であることが、付随する利点として挙げられる。
【００２６】
超微細フマル酸Ｌ−カルニチン、即ち本発明の化合物は、ミトコンドリア経路による高い生物学的利用能を示すことが判明している。この効果は、予めなされた同等の投薬において、ヒトの血漿中レベルが従来サイズのＬ−カルニチン酒石酸塩の血漿中レベルに等しいことを示す研究で立証されている。転換者は、それ故に、少ない活性のボーラス量で目標の投薬量を達成し、コスト節約を導く効率を達成できる。原則として、消費者は、栄養剤を単に重量／体積（Ｗ／Ｖ）ベースで購入する。よってより高重量化できた販売者の製品は、高品質であると評価される。
【００２７】
本発明の化合物は、動物由来の製品を含んでおらず、化学合成に基づいているので、"ウシ海綿状脳症に関して安全（BSE Safe）である"と認証される。酒石酸塩はｂｉｏｆｅｒｍなので、潜在的な健康上の危険や特定できない臓器の不必要な消費を回避できる。"国際食品マーケティング（International Food Marketing）"、グリーンピース（Green Peace）、その他が、ＢＳＥの将来の危険に関する論文を出版しており、購買大衆のこの危険に対する自覚が高い。
【００２８】
本発明の化合物は、酒石酸塩では必要であった再処理（粒子の再構築、コンディショニング）を必要としない。よって生産コスト、人手、環境への曝露が低減される。転換者が酒石酸塩を再処理しなければ、酒石酸塩で作られた錠剤は、ゼラチンカプセル中で品質を維持できず、また棚持ちが悪化するであろうから、酒石酸塩を用いる場合、錠剤は再処理されるべきである。
【００２９】
微細な粒子サイズ（２００メッシュ）としたことと親水性及び／又は疎水性のシリカで被覆したことにより、特に、他の微細に粒状化した成分、例えばピコリン酸クロムや補酵素Ｑ１０と組合わせた製剤を調製する場合、混合性が良く、被混合物の均一性が優れているという特性が得られると共に、その固有の低吸湿性によって長い棚持ち期間が実現できる。工具類（パンチ）及びプレスは、シリカによって潤滑性が大きくなるため、酒石酸塩の場合よりも理論上より低温で作動させることができ、ダウンタイムから派生する費用を節約し、コストが削減できる。
【００３０】
本発明に係る超微細Ｌ−カルニチンは、健康的でバランスの良いダイエットを保証するダイエットサプリメントとして特に有用であり、また、体重コントロールのための共因子（コファクター）、及びスポーツにおける栄養補給、菜食主義者の栄養補給、動物の栄養補給のためのダイエットサプリメントとしても有用である。超微細Ｌ−カルニチンは、獣医学に属する栄養補給に於いても有用である。
【００３１】
本発明の他の特徴は、以下に例として掲げる実施例の記述によって明白となるであろう。それら実施例は本発明を例示するものであり、それらに対する限定的意図を有するものではない。
【実施例】
【００３２】
特段の記載のない限り、以下の実施例及び本明細書全体を通して、部とパーセントは全て重量部と重量パーセントであり、温度は全てセルシウス度である。分散物あるいは溶液の固形物含量の記載については、分散物あるいは溶液の全重量に対する固形物重量を表わす。分子量が記載されている場合、この分子量は商業供給者が製品について記載した分子量範囲であり、同定されたものである。一般に、これは重量平均分子量であると信じられている。
【００３３】
Ｌ−カルニチン酸フマレートを粉砕し、最低、１００ＵＳＢＳメッシュの篩を通過するように全体としての粒子サイズを調整する。本発明の効果を評価するために今日まで用いてきた粒子は、実際は１５０〜２００メッシュの篩を通過するものであって、顕著な結果が得られている。粒子を食品グレードの親水性及び／又は疎水性フュームドシリカあるいは沈降シリカとブレンドする。これらシリカはデグッサ社から入手可能なタイプのものであって、粒子の全表面積はグラムあたり１９０〜４７５平方メートルであって、タップ密度はリットルあたり８０〜２７５ｇである。
【００３４】
上記のようにして調製した超微細Ｌ−カルニチン酸フマレートは、以下に記載の分析性状を有する。
性状：      白色結晶性粉末
アッセイ：  カルニチン      ５８．０％  ±  ２％
フマル酸        ４１．５％  ±  １％
含水量：    ≦１％  （カール・フィッシャー）
比旋光度：  ［α］D20＝１７．５°±  １°（水中で１％）
ｐＨ：      ３．０〜４．０  （水中で１％）
溶解性：    水中で５ｇ／１００ｍＬ
篩サイズ：  食品グレードのフュームドシリカで調整後、１５０メッシュを通過する
毒性：      ＬＤ50（経口）＞８，０００ｍｇ／ｋｇ（ラット）
【００３５】
上述の教示に照らし本発明に対する多くの修正や変更が可能であることは明らかである。よって本発明は、添付の特許請求の範囲に入るものである限り、ここに具体的に記載した形態以外でも実施され得ることが理解されるべきである。
【００３６】
本明細書中に言及した全ての特許およびその他の参照文献については、それらの全体を、ここに本明細書の一部を構成するものとして、あたかも最初から終わりまで記載されているかのように援用する。
【００３７】
この出願は、１９９９年９月３日に提出された米国仮出願第６０／１５２，２４０号及び１９９９年１０月８日に提出された仮出願第６０／１５８，２４５号の出願日の利益を主張する出願であって、これらの全体をここに本明細書の一部を構成するものとして援用する。