(57)【要約】【課題】（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の有効成分の効果が持続する、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物を提供することを目的とする。さらに、かゆみ抑制剤及び上記（Ａ）成分の有効性を持続させる方法を提供する。【解決手段】（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。【選択図】図１
2013136527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
【請求項２】
（Ｂ）成分が、グリチルリチン酸、クロモグリク酸、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸、及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
上記（Ａ）成分を、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに保持させ、このソフトコンタクトレンズを装着した眼中で、（Ａ）成分を持続的に放出させるための請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有するかゆみ抑制剤であって、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに接触させ、前記ソフトコンタクトレンズを装着することを特徴とするかゆみ抑制剤。
【請求項５】
（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物に、（Ｂ）アニオン性薬物を配合することを特徴とする、上記（Ａ）成分の有効性を持続させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼のかゆみの改善効果が高い、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物、かゆみ抑制剤、及びクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる成分の有効性を持続させる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズ装用者の悩みとして、目の乾燥感や、かゆみ等が挙げられている。特にかゆみに関しては、眼科用組成物の有効成分として抗ヒスタミン剤が有効である。しかしながら、眼科用組成物、例えば点眼剤は、点眼後に涙液により希釈され容易に洗い流されてしまい、有効成分の効果が持続的に得られないという問題があった。そこで、これまでに眼内での滞留性を向上し、有効性を持続・向上する目的で、眼科用組成物に高分子化合物を配合し、製剤の粘度を高めることにより、眼での滞留性を高める方法が用いられてきた。
【０００３】
しかしながら、高分子化合物を配合する方法は、製剤の粘度増加に伴い、ぼやけやべたつき等の使用上の不快感を伴うことがあった。以上のことから、有効成分の効果が持続する別の手段が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−２０４５９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の有効成分の効果が持続する、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物を提供することを目的とする。さらに、かゆみ抑制剤及び上記（Ａ）成分の有効性を持続させる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する組成物に、（Ｂ）アニオン性薬物を配合した組成物を、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに接触させることによって、（Ａ）成分がソフトコンタクトレンズ表面に保持され、このソフトコンタクトレンズを装着した眼中で、（Ａ）成分がソフトコンタクトレンズから持続的に放出されることで、（Ａ）成分のかゆみ抑制という効果が持続的に発揮され、作用時間を長くすることができることを知見した。
【０００７】
従って、本発明は下記発明を提供する。
［１］．（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
［２］．（Ｂ）成分が、グリチルリチン酸、クロモグリク酸、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸、及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である［１］記載の眼科用組成物。
［３］．上記（Ａ）成分を、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに保持させ、このソフトコンタクトレンズを装着した眼中で、（Ａ）成分を持続的に放出させるための［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有するかゆみ抑制剤であって、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに接触させ、前記ソフトコンタクトレンズを装着することを特徴とするかゆみ抑制剤。
［５］．（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物に、（Ｂ）アニオン性薬物を配合することを特徴とする、上記（Ａ）成分の有効性を持続させる方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上の有効成分の効果が持続する、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物、かゆみ抑制剤、及び上記（Ａ）成分の有効性を持続させる方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の実施例１及び比較例１における、クロルフェニラミンマレイン酸塩の放出総量を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例１及び比較例１における、クロルフェニラミンマレイン酸塩の時間経過後の放出量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物である。
【００１１】
（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上
（Ａ）成分は抗ヒスタミン剤であり、これらの塩としては、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等が挙げられる。これらの成分の組成物中の配合量は、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物中０．０００５〜１．０ｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、より好ましくは、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは、０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％である。また、クロルフェニラミン又はその塩の場合には、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物中０．０００５〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲である。０．０００５ｗ／ｖ％以上とすることで、有効性がより発揮され、１．０ｗ／ｖ％を超えて配合しても、多く配合したことによる効果の向上は望めない。ジフェンヒドラミン又はその塩の場合には、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％の範囲である。０．００１ｗ／ｖ％以上とすることで、有効性がより発揮され、１．０ｗ／ｖ％を超えて配合しても、多く配合したことによる効果の向上は望めない。
【００１２】
（Ｂ）アニオン性薬物
アニオン性薬物としては、例えば、グリチルリチン酸、クロモグリク酸、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸、及びこれらの塩が挙げられる。塩としては、例えば、グリチルリチン酸二カリウム、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ｂ）成分の中では、グリチルリチン酸、クロモグリク酸、アズレンスルホン酸、及びこれらの塩が好ましく、グリチルリチン酸、及びその塩がより好ましい。
【００１３】
（Ｂ）成分の組成物中の配合量は、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物中０．００１〜２．０％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１．０％である。また、グリチルリチン酸又はその塩の場合には、０．００５〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜２．５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．０５〜０．２５ｗ／ｖ％の範囲である。クロモグリク酸又はその塩の場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％が好ましく、より好しくは０．０５〜５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．１〜１ｗ／ｖ％の範囲である。プラノプロフェン又はその塩の場合には、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％の範囲である。アズレンスルホン酸又はその塩の場合には、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１４】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分との組み合わせとしては、（Ａ）成分として、クロルフェニラミン及びその塩、（Ｂ）成分としてグリチルリチン酸、クロモグリク酸、アズレンスルホン酸、及びこれらの塩の組み合わせが好ましい。
【００１５】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合質量比（（Ｂ）／（Ａ））は、０．００１〜４０００が好ましく、０．０２〜１０００がより好ましい。
【００１６】
本発明の組成物は、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物である。ここで、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物とは、ソフトコンタクトレンズ装着中に使用される、ソフトコンタクトレンズ使用者用点眼剤、ソフトコンタクトレンズ装着時に使用されるソフトコンタクトレンズ装着液、ソフトコンタクトレンズを浸漬して取り出しそのまま装着するソフトコンタクトレンズ浸漬液、ソフトコンタクトレンズ保存液、ソフトコンタクトレンズ用ＭＰＳ（洗浄、すすぎ、消毒及び保存）等に使用できる。この中でも、ソフトコンタクトレンズ使用者用点眼剤とすることが好ましい。
【００１７】
対象となるソフトコンタクトレンズは、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズである。ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズでなければ、本発明の効果を得ることができない。ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズとは、ピロリドン基を有するポリマーを含むソフトコンタクトレンズが好ましく、ピロリドン基を有するポリマーとしては、Ｎ−ビニルピロリドンを構成単位として有するポリマーを含むソフトコンタクトレンズがより好ましい。本発明の効果を得るにはピロリドン基を有するポリマーを含んでいればよく、それ以外の構成要素として、アルキルメタクリレート、メタクリル酸、ケイ素又はフッ素を含むモノマー、ポリビニルアルコール等を構成単位として有してもよい。Ｎ−ビニルピロリドンの割合は特に限定されないが、重合性モノマー全量１００質量部に対して１〜９０質量部が好ましい。Ｎ−ビニルピロリドンを構成単位として有するポリマーを含むソフトコンタクトレンズとしては、具体的に、プレシジョンＵＶ：チバビジョン（株）、ボシュロムピュアビジョン：ボシュロムジャパン（株）、メニコンソフトＳ：（株）メニコン、ブレスオー：東レ（株）等が挙げられる。
【００１８】
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上を、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに保持させ、このソフトコンタクトレンズを装着した眼中で、（Ａ）成分を持続的に放出させるための、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物である。つまり、（Ａ）成分と（Ｂ）アニオン性薬物とを配合した組成物を、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに接触させることによって、（Ａ）成分がソフトコンタクトレンズ表面に保持され、このソフトコンタクトレンズを装着した眼中で、（Ａ）成分が持続的に放出されることで、（Ａ）成分のかゆみ抑制という効果が持続的に発揮され、作用時間を長くすることができるものである。
【００１９】
本発明の組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜８．０が好ましく、４．５〜７．５がより好ましい。
【００２０】
本発明の組成物には、眼科用組成物に使用される各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、（Ａ），（Ｂ）成分以外の薬物、安定化剤、粘稠化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤、清涼化剤等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２１】
（Ａ）成分以外の薬物としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、ビタミンＥアセテート、パンテノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等のビタミン類、Ｌ−アミノエチルスルホン酸（タウリン）等のアミノ酸類、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール等の糖類、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の涙液補助成分が挙げられる。コンタクトレンズ装用による眼の疲労、炎症抑制の点から、ビタミン又はその誘導体、涙液補助成分を配合することが好ましい。
【００２２】
（Ａ）成分以外の薬物の配合量は、本発明の効果を阻害しない範囲で、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激、組成物の安定性等の点から、組成物中０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２３】
（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ａ）成分以外の薬物を配合し、眼科用組成物とする場合には、必要に応じて、緩衝剤、安定化剤、粘稠化剤、等張化剤、溶解補助剤、清涼化剤、抗酸化剤等の成分を本発明の効果を阻害しない範囲で、各成分の有効な適性量を選択することができる。
【００２４】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、トロメタモール等が挙げられる。緩衝剤の含有量は、眼科組成物中０．００１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％である。
【００２５】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸等が挙げられる。エデト酸類は、キレート作用により組成物の安定性を維持する効果を有する。安定化剤の配合量は、組成物中０．００３〜２ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２６】
粘稠化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物、流動パラフィン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。粘稠化剤の配合量は、組成物中０．００５〜３ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２７】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の配合量は、組成物中０．００５〜３ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２８】
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール等が挙げられる。溶解補助剤の配合量は、組成物０．００１〜３ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００２９】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。
【００３０】
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の配合量は、組成物中０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３１】
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。また、防腐剤無配合とすることも好ましい。
【００３２】
本発明の組成物は残部を水とし、公知の製造方法で製造することができる。例えば、上記各成分を滅菌精製水、イオン交換水等の水、あるいはエタノール等のアルコールとの混合溶媒等に溶解させた後、必要に応じて、ｐＨや浸透圧等を、ｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。得られた組成物は、公知の点眼容器に充填し、フィルム包装等の包装を施して提供することができる。
【００３３】
本発明は上記作用効果を有し、（Ａ）成分は抗ヒスタミン剤であるため、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）アニオン性薬物とを含有するかゆみ抑制剤であって、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに接触させ、前記ソフトコンタクトレンズを装着することを特徴とするかゆみ抑制剤を提供する。この発明において、（Ａ）、（Ｂ）成分、その配合量等の組成物に記載したことは、上記と同じである。なお、「ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズに接触させ、前記ソフトコンタクトレンズを装着すること」は、ソフトコンタクトレンズ装着中に使用される点眼剤、ソフトコンタクトレンズ装着時に使用されるソフトコンタクトレンズ装着液等の使用方法で達成される。
【００３４】
また、本発明は、（Ａ）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びこれらの塩から選ばれる１種又は２種以上を含有する、ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物に、（Ｂ）アニオン性薬物を配合することを特徴する、上記（Ａ）成分の有効性を持続させる方法を提供する。この発明において、（Ａ）、（Ｂ）成分、その配合量等の組成物に記載したことは、上記と同じである。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３６】
［実施例１〜１０、比較例１〜２］
表中の組成（配合単位ｗ／ｖ％）となるように、表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を調製した。得られた各製剤について、下記評価を実施した。結果を表中に併記する。ソフトコンタクトレンズにはピロリドン基を有するレンズを用いた。具体的にはプレシジョンＵＶ（チバビジョン（株））を用いた。参考として、ピロリドン基を有しないボシュロムメダリストプラスを用いた。
【００３７】
<試験１：クロルフェニラミン又はジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの保持性試験>
眼科組成物５ｍＬを２０ｍＬバイアルに分注し、バイアル１本につき１枚のソフトコンタクトレンズを浸漬した。レンズを浸漬したバイアルを３７℃で１日間振とう攪拌後、溶液中のクロルフェニラミン量又はジフェンヒドラミン量を液体クロマトグラフィーで定量した。レンズを浸漬させずに同様の処理を行ったものをコントロールとし、コントロール溶液中のクロルフェニラミン量又はジフェンヒドラミン量に対する比率から、下記式に基づいて、ソフトコンタクトレンズに対するロルフェニラミン又はジフェンヒドラミンのレンズ保持率（％）を計算した。
［レンズ保持率算出式］
レンズ保持率（％）＝［（コントロールの対象成分量−レンズ浸漬液の対象成分量）／コントロールの対象成分量］×１００
【００３８】
【表１】
2013136527.tif 000003
【００３９】
【表２】
2013136527.tif 000004
【００４０】
ピロリドン基を有するソフトコンタクトレンズ（プレシジョンＵＶ（チバビジョン（株））だと、（Ｂ）成分の有無により、（Ａ）成分のソフトコンタクトレンズ保持量（率）に差が見られ、（Ｂ）成分を加えることで、ソフトコンタクトレンズへの（Ａ）成分の保持量（率）が増加した。これに対して、ピロリドン基を有しないソフトコンタクトレンズ（ボシュロムメダリストプラス）は、（Ｂ）成分の有無により、差が見られなかった。
【００４１】
実施例１及び比較例１の組成について、下記評価を行った。
<試験２：クロルフェニラミンマレイン酸のソフトコンタクトレンズからの放出性評価試験>
眼科組成物５ｍＬを２０ｍＬバイアルに分注し、バイアル１本につき１枚のソフトコンタクトレンズを浸漬した。レンズを浸漬したバイアルを３７℃で１日間振とう攪拌後、ソフトコンタクトレンズを取り出す。
生理食塩液２０ｍＬをスクリュー管に正確に量り、この液に取り出したソフトコンタクトレンズ１枚を浸漬し、３７℃にて所定時間振とうした後、ソフトコンタクトレンズを取り出す。残った液（生理食塩液）と先に同一レンズを浸漬していた保持ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物液を全量混合し、成分量を測定する。ソフトコンタクトレンズを浸漬しないコントロールについても、同様に操作して成分量を測定する。
コントロールとサンプルの成分量の差を放出性試験後のソフトコンタクトレンズへの保持量（レンズ残留量）とし、所定時間後の放出量を算出する。
［レンズ保持率算出式］
レンズ保持率（％）＝（１−レンズ浸漬液（混合液）の対象成分量／コントロール（混合液）の対象成分量）×１００
［レンズ保持量算出式］
レンズ保持量（μｇ／枚）＝コントロール（混合液）の対象成分量−レンズ浸漬液（混合液）の対象成分量
［レンズからの総放出量算出式］
レンズからの総放出量（μｇ／枚）＝０分後のレンズ保持量−各時間後のレンズ保持量表
ソフトコンタクトレンズからの総放出量を表３及び図１、時間経過後の放出量を図２に示す。
【００４２】
【表３】
2013136527.tif 000005
【００４３】
これらの結果から明らかであるように、実施例１ではクロルフェニラミンマレイン酸がソフトコンタクトレンズから持続的に放出されることで、クロルフェニラミンマレイン酸のかゆみ抑制という効果が持続的に発揮され、作用時間を長くすることができる。
【図１】
2013136527.tif 000006
【図２】
2013136527.tif 000007