(57)【要約】      （修正有）【課題】新規の重合体、及び新規の化合物ならびにそれらを製造する方法を提供する。【解決手段】下記式（Ａ）で表わされる構造単位を有する重合体及び下記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物、ならびにそれらの製造方法である。2013234207.tif 000018【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）で表わされる構造単位を有する重合体。
【化１】
2013234207.tif 000012
（式（Ａ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【請求項２】
下記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物を重合することを特徴とする、請求項１に記載の重合体の製造方法。
【化２】
2013234207.tif 000013
（式（Ｂ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【請求項３】
下記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物。
【化３】
2013234207.tif 000014
（式（Ｂ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【請求項４】
下記式（Ｃ）で表わされるアミノ酸カーバメート化合物を環化することを特徴とする、請求項３記載のＮ−カルボキシアミノ酸無水物の製造方法。
【化４】
2013234207.tif 000015
（式（Ｃ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示し、Ｒ4は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示す。）
。）
【請求項５】
下記式（２）で表されるアミノ酸有機塩化合物と、式（３）で表される炭酸ジエステルとを反応させ、式（Ｃ）で表されるアミノ酸カーバメート化合物を得る工程を含む
請求項４記載のＮ−カルボキシアミノ酸無水物の製造方法。
【化５】
2013234207.tif 000016
（式（２）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示し、ＡＸ+は有機オニウムイオンを示す。）
【化６】
2013234207.tif 000017
（式（３）中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規重合体及び新規Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、アミノ酸からポリペプチドを合成するための中間原料として有用である。
当該アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造方法は古くから多くの製造方法が知られているが、最近、本発明者らは、アミノ酸又はそのエステルとジフェニルカーボネートとから得られるアミノ酸カーバメート化合物が、Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の合成原料として有用であることを見出し、特許出願した（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−２２９３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、前記のＮ−カルボキシアミノ酸無水物の重合により得られるポリペプチドは通常のポリペプチドであり、さらに新たなポリペプチド型重合体の開発が望まれていた。
本発明の目的は、新規重合体及び新規Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物、ならびにそれらの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者らは、Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物及びその重合体について種々検討してきたところ、置換カルバモイル基を有するα−アミノ酸誘導体を用いてアミノ酸カーバメート化合物を経由し、Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物とし、これを重合させれば、生分解性、生体適合性等を有するポリアミド系樹脂として有用な置換カルバモイル基を側鎖に有する新規な重合体が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記式（Ａ）で表わされる構造単位を有する重合体を提供するものである。
【０００７】
【化１】
2013234207.tif 000002
【０００８】
（式（Ａ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【０００９】
また、本発明は、下記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物を重合することを特徴とする、前記式（Ａ）で表わされる重合体の製造方法を提供するものである。
【００１０】
【化２】
2013234207.tif 000003
【００１１】
（式（Ｂ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【００１２】
また、本発明は、下記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物を提供するものである。
【００１３】
【化３】
2013234207.tif 000004
【００１４】
（式（Ｂ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【００１５】
また本発明は、下記式（Ｃ）で表わされるアミノ酸カーバメート化合物を環化することを特徴とする、前記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物の製造方法を提供するものである。
【００１６】
【化４】
2013234207.tif 000005
【００１７】
（式（Ｃ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示し、Ｒ4は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示す。）
。）
【００１８】
さらに本発明は、下記式（２）で表されるアミノ酸有機塩化合物と、式（３）で表される炭酸ジエステルとを反応させ、式（Ｃ）で表されるアミノ酸カーバメート化合物を得る工程を含む、前記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物の製造方法を提供するものである。
【００１９】
【化５】
2013234207.tif 000006
【００２０】
（式（２）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示し、ＡＸ+は有機オニウムイオンを示す。）
【化６】
2013234207.tif 000007
【００２１】
（式（３）中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示す。）
【発明の効果】
【００２２】
本発明の重合体は、ポリペプチド型重合体であり、側鎖に置換カルバモイル基を有することから、種々のポリアミド樹脂と同様の特性を有するとともに、生分解性、生体適合性を有し、生体材料等としても応用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
＜本発明の重合体＞
本発明の重合体は、下記式（Ａ）で表わされる構造単位を有する。
【００２４】
【化７】
2013234207.tif 000008
【００２５】
（式（Ａ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基を示す。）
【００２６】
式（Ａ）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい１価の炭化水素基であり、該置換基を有してもよい１価の炭化水素基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい複素環アルキル基等が挙げられる。これらの炭化水素基に置換し得る基としては、例えば、塩素、フッ素等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基及びアラルキルオキシカルボニル基、エポキシ基等が挙げられる。
【００２７】
上記Ｒ1及びＲ2中の置換基を有していてもよいアルキル基とは、アルキル基の任意の一部が置換されていてもよいアルキル基を意味し、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、好適な具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、メチルメルカプトエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、メチルメルカプトエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノカルボニルメチル基、アミノカルボニルエチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）3ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2等が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアルケニル基とは、アルケニル基の一部が置換されていてもよいアルケニル基を意味し、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基が好ましく、好適な具体例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基およびオクテニル基等が挙げられる。
【００２８】
また、置換基を有していてもよいシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の一部が置換されていてもよいシクロアルキル基を意味し、置換基を有していてもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基が好ましく、好適な具体例としては、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。
【００２９】
また、置換基を有していてもよいアリール基とは、アリール基の任意の一部が置換されてもよいアリール基を意味し、好適な具体例としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ベンジルオキシフェニル基、エチルフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基等が挙げられる。
【００３０】
また、置換基を有していてもよいアリールアルキル基とは、アリールアルキル基の一部が置換されていてもよいアリールアルキル基を示し、好適な具体例としては、フルオレニルメチル基、ベンジル基、ニトロベンジル基、アミノベンジル基、ブロモベンジル基、メトキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、ジヒドロキシベンジル基、フェナシル基、メトキシフェナシル基、シンナミル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００３１】
また、置換基を有していてもよい複素環基とは、複素環基の一部が置換されていてもよい複素環基を意味し、好適な具体例としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フルフリル基、テニル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾイル基、インドリル基、イソキノリル基、キノリル基、チアゾリル基等が挙げられる。
また、置換基を有していてもよい複素環アルキル基とは、複素環アルキル基の一部が置換されていてもよい複素環アルキル基を意味し、好適な具体例としては、ピリジルメチル基、イミダゾリルメチル基、インドリルメチル基等が挙げられる。
【００３２】
式（Ａ）中、Ｒ3は、置換基を有してもよい２価の炭化水素基であり、該置換基を有してもよい２価の炭化水素基としては、置換基を有していてもよいアルキレン基が挙げられる。これらの炭化水素基に置換し得る基としては、例えば、塩素、フッ素等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基及びアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
上記Ｒ3中の置換基を有していてもよいアルキレン基とは、アルキレン基の任意の一部が置換されていてもよいアルキレン基を意味し、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキレン基が好ましく、好適な具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、ブチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、トリクロロエチレン基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ1としては、置換基を有していてもよい１価の炭化水素基が好ましく、前に例示されたものが好ましい。Ｒ2としては、水素原子が好ましい。
また、Ｒ3としては、置換基を有していてもよいアルキレン基が好ましい。
【００３５】
また、本発明の重合体には、不斉炭素原子が存在するので、光学異性体が存在するが、本発明の重合体には、Ｌ−体、Ｄ−体及びラセミ体のいずれも含まれる。
【００３６】
本発明の重合体の重量平均分子量は、５００〜５００，０００が好ましく、１，０００〜１００，０００がより好ましい、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．１〜８．０が好ましく、１．３〜３．５がより好ましい。
重量平均分子量は、重合温度、触媒／開始剤の添加量により、また、分子量分布は原料と溶媒の量比、重合温度の段階的変化などにより、容易に調整することができる。
【００３７】
＜本発明の重合体の製造方法＞
本発明の重合体（Ａ）は、下記式（Ｂ）で表わされるＮ−カルボキシアミノ酸無水物を重合することで得ることができる。
【００３８】
【化８】
2013234207.tif 000009
【００３９】
（式（Ｂ）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記式（Ａ）中のＲ1、Ｒ2及びＲ3と同義である。）
【００４０】
本発明の上記式（Ｂ）で表わされる化合物を重合する反応は、溶媒存在下又は非存在下で行うことができるが、通常、溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶剤；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶剤；メチルエチルケトン、アセトンなどのケトン系溶剤；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶剤；アセトニトリルなどのニトリル系溶剤；クロロホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン系溶剤；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテルなどのエーテル系溶剤などが挙げられる
溶媒の使用量は、上記式（Ｂ）で表される化合物１００重量部に対し、２０〜２，０００重量部が好ましく、１００〜１，５００重量部程度がより好ましい。２０重量部未満では、上記式（Ｂ）で表される化合物が十分に溶媒に溶解しない場合があり、一方、２，０００重量部を超えると、反応速度が低下する場合がある。
【００４１】
本発明の上記式（Ｂ）で表わされる化合物を重合する反応は、触媒存在下又は非存在下で行うことができるが、著しい反応速度の上昇及び反応温度の低下が可能となる点で、触媒存在下に行うことが好ましい。触媒としては、塩基性化合物であればなんら制限なく用いられるが、より好ましくは、モレキュラーシーブなどのゼオライト類；炭酸水素ナトリウムなどの塩基性アルカリ金属塩類；１級又は２級アミン化合物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの３級アミン化合物；ピリジンなどの芳香族アミン化合物；メチルピロリドン、ポリビニルピロリドンなどのピロリドン化合物などが用いられる。
１級又は２級アミン化合物としては、炭素数１〜２４の炭化水素基を有する１級又は２級アミン、環状アミン、芳香族アミン等が挙げられ、例えば、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、トリエチレンテトラミン、アニリン、キトサン、末端アミノ基置換ポリエチレングリコール、末端アミノ基置換ポリプロピレングリコール、末端アミノ基置換液状ゴム類などが挙げられる。
上記触媒の添加量は、反応液中０．０１重量％〜１０重量％が好ましく、０．０５重量％〜３重量％がより好ましい。
【００４２】
本発明の上記式（Ｂ）で表わされる化合物を重合する反応の反応温度は、０〜１１０℃が好ましく、１０〜８０℃がより好ましく、２０〜７０℃がさらに好ましい、反応時間は、０．１〜２００時間が好ましく、０．５〜７２時間がより好ましく、１〜４８時間がさらに好ましい。
触媒存在下、反応温度が０℃未満では、反応が十分に進行せず、一方、１１０℃を超えると、原料である上記式（Ｂ）で表わされる化合物が分解する可能性がある。また、反応時間が０．１時間未満では、重合反応が十分に進行せず、一方、２００時間を超えると、好ましくない２次的な反応が進行する場合がある。
【００４３】
＜本発明のＮ−カルボキシアミノ酸無水物の製造方法＞
上記式（Ｂ）で表されるＮ−カルボキシアミノ酸無水物は、下記式（Ｃ）で表されるアミノ酸カーバメート化合物を環化することで得ることができる。具体的には、例えば、下記式（１）で表わされるアミノ酸誘導体から得られる下記式（２）で表されるアミノ酸有機塩化合物と、式（３）で表される炭酸ジエステルとを反応させ、式（Ｃ）で表されるアミノ酸カーバメート化合物を得る工程、及び得られた当該アミノ酸カーバメート化合物を、例えば、上記特開２００７−２２９３２号公報等に記載の公知の方法により環化脱水し、上記式（Ｂ）で表されるＮ−カルボキシアミノ酸無水物を得る方法である。
【００４４】
【化９】
2013234207.tif 000010
【００４５】
（式中、ＡＸ+は有機オニウムイオンを示し、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい、１価の炭化水素を示し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記式（Ａ）中の同義である。）
【００４６】
以下、反応工程毎に説明する。
【００４７】
（第１工程）
第１工程は、式（１）で表わされる置換カルバモイル基（Ｒ1ＮＨＣＯ−）を有するアミノ酸と、ＡＸ・ＯＨで表わされるカチオンのヒドロキシ化合物とを有機溶媒中で反応させて、式（２）で表わされるアミノ酸有機塩化合物を得る工程である。
【００４８】
式（１）で表わされるアミノ酸誘導体は、グルタミン酸等の酸性アミノ酸とアミン（例えばＲ1ＮＨ2）とを反応させる方法等公知の手段により製造することができる。
【００４９】
また、ＡＸ・ＯＨで表わされるカチオンのヒドロキシ化合物としては、市販のヒドロキシ化合物を用いることできる。例えば第４級アンモニウムヒドロキシド、具体的には、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラペンチルアンモニムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムヒドロキシド、テトラオクチルアンモニウムヒドロキシド等のテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、、トリメチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルベンジルアンモニウムヒドロキシドの他、テトラブチルホスホニウムヒドロキシド、トリメチルスルホニウムヒドロキシド等を挙げることができる。従って、ＡＸ+としては、これらのカチオン、例えばテトラアルキルアンモニウム等の第４級アンモニウムイオンが挙げられる。
【００５０】
有機溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶剤；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶剤；２−ブタノン、メチルエチルケトン、アセトンなどのケトン系溶剤；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶剤；アセトニトリルなどのニトリル系溶剤；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテルなどのエーテル系溶剤；メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤などが挙げられる。
【００５１】
なお、反応は、脱水剤の存在下で行うことが好ましい。脱水剤としては、モレキュラーシーブ４Ａ、モレキュラーシーブ３Ａ、又はモレキュラーシーブ５Ａなどの合成ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸カルシウムなどを挙げることができる。反応は、通常、大気下で実施可能であるが、アルゴン、窒素などの不活性気体雰囲気下で実施するのが望ましい。なお、この反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、反応温度としては、通常、−７０℃〜１２０℃、好ましくは−１０〜１００℃の範囲から選択するのがよい。反応時間としては、通常、０．１〜１００時間を要する。
【００５２】
式（２）で表されるアミノ酸有機塩化合物は他にも公知の方法によって製造できる。例えば、特開２００４−２６９４１４号公報に記載の如く、カチオン部のＡＸ+のハロゲン化物を水性溶媒に溶解させ、例えば、陰イオン交換樹脂を通し、ヒドロキシ化合物に交換し、これにアニオン部となるアミノ酸を添加して反応させることにより得られる。より具体的には、ＡＸ+のハロゲン化物１質量部を、水性溶媒に溶解させ、陰イオン交換樹脂を通して、ヒドロキシ化合物に変換し、これに、式（１）で表されるアミノ酸を約１〜１．１質量部、好ましくは約１．０質量部を添加し、得られた混合溶液を氷冷下撹拌し、溶媒を減圧留去し、残渣から適当な方法によって未反応のアミノ酸を除去し、所望のアミノ酸有機塩化合物を製造できる。
【００５３】
（第２工程）
第２工程は、式（２）のアミノ酸有機塩化合物と、式（３）の炭酸ジエステルとを反応させて、式（Ｃ）で表わされるアミノ酸カーバメート化合物を得る工程である。
【００５４】
第２工程に用いられる炭酸ジエステルを示す式（３）中の置換基を有していてもよい１価の炭化水素基としては、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基が挙げられる。
【００５５】
これらの炭化水素基に置換し得る基としては、ニトロ基；塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；パーフルオロアルキル基（ここで、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状、環状の飽和及び不飽和アルキル基などが挙げられる。）；パークロロアルキル基（ここで、アルキル基としては、パーフルオロアルキル基と同じものが挙げられる。）なおのハロゲン化アルキル基；エステル基；アセチル基、ベンゾイル基などの炭素数２〜１５のアシル基；シアノ基等が挙げられ、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基（ここで、アルキル基としては、パーフルオロアルキル基と同じものが挙げられる。）が好ましい。
【００５６】
上記「置換基を有していてもよいアルキル基」において、「アルキル基」としては、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられるが、炭素数１〜１０のアルキル基が特に好ましい。当該アルキル基としては、直鎖状、分岐状アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デカニル基等が挙げられる。
【００５７】
上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」において、「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜２０のシクロアルキル基が挙げられるが、炭素数３〜１０のシクロアルキル基が特に好ましい。具体的には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいアルケニル基」において、「アルケニル基」としては、炭素数２〜１８のアルケニル基が挙げられるが、炭素数２〜１０のアルケニル基が特に好ましい。具体的には、ビニル基、プロペニル基、３−ブテニル等が挙げられる。
【００５８】
上記「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」において、「シクロアルケニル基」としては、炭素数５〜１８のシクロアルケニル基が挙げられるが、炭素数５〜１０シクロアルケニル基が特に好ましい。具体的には、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロドデセニル等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいアリール基」において、「アリール基」としては、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、炭素数６〜１０のアリール基が特に好ましい。具体的には、フェニル、トリル、ナフチル等が挙げられる。
【００５９】
上記「置換基を有していてもよいアリールアルキル基」において、「アリールアルキル基」としては、炭素数７〜１３のアリールアルキル基が挙げられるが、炭素数７〜９のアリールアルキル基が特に好ましい。具体的には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等が挙げられる。
【００６０】
前記炭化水素基としては、置換基を有してもよいアリール基が好適に用いられる。炭酸ジエステルとして具体的には、ジフェニルカーボネート、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、ビス（２−ニトロフェニル）カーボネート、ビス（２，４−ジニトロフェニル）カーボネート、ビス（２，４，６−トリニトロフェニル）カーボネート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート、ビス（４−クロロフェニル）カーボネート、ビス（２，４−ジクロロフェニル）カーボネート、ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）カーボネート等が挙げられ、ジフェニルカーボネートが特に好ましく用いられる。
なお、上述した炭酸ジエステルは、公知の方法により製造でき、市販のものを使用できる。
【００６１】
第２工程において、式（２）で表されるアミノ酸有機塩化合物１モルに対する式（３）で表される炭酸ジエステルの使用量は、１〜１０モルが好ましく、１〜３モルがより好ましい。
【００６２】
第２工程は、触媒存在下又は非存在下で行うことができ、また、通常、溶媒の存在下で行われる。
溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶剤；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶剤；２−ブタノン、メチルエチルケトン、アセトンなどのケトン系溶剤；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶剤；アセトニトリルなどのニトリル系溶剤；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテルなどのエーテル系溶剤；メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤などが挙げられ、２−ブタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールが好ましく、２−ブタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンがより好ましく、２−ブタノン及びアセトニトリルがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、アミノ酸有機塩化合物と炭酸ジエステルの合計量１００重量部に対し、通常、１００〜３０００重量部、好ましくは１０００〜２０００重量部である。
【００６３】
第２工程の反応温度は、−３０℃〜３５℃が好ましく、−２０℃〜２５℃がより好ましい。また、反応時間は、０．０１〜１５時間が好ましく、０．１〜８時間がより好ましい。
なお、式（Ｃ）で表されるアミノ酸カーバメート化合物の製造は、式（２）で表されるアミノ酸有機塩化合物の製造と１ポットで行うこともできる。
【００６４】
（第３工程）
第３工程は、式（Ｃ）のアミノ酸カーバメートを環化して式（Ｂ）のＮ−カルボキシアミノ酸無水物を得る工程である。
【００６５】
第３工程としては、特に限定されないが、Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物（Ｂ）を高収率で得る観点から弱塩基性無機化合物あるいはプロトン酸の存在下で反応させることが好ましい。
【００６６】
用いられる弱塩基性無機化合物としては、結晶性アルミノケイ酸塩、炭酸水素ナトリウム、アルミナ、ゼオライト類、イオン交換樹脂、シリカゲル等の固体塩基化合物が挙げられる。具体例としてはモレキュラーシーブ、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。弱塩基性無機化合物の使用量は、アミノ酸カーバメート類（Ｃ）１００重量部に対して１〜１０００重量部、特に１〜１０重量部が好ましい。
【００６７】
また、用いるプロトン酸としては、フェノール類、リン酸類、スルホン酸類、一般式（１０）で表される化合物等が挙げられる。
Ｒ10（Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12））nＣＯＯＨ      （１０）
【００６８】
（式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ケトン基、エステル基又はカルボキシル基を示し；ｎは０〜１０の数を示す。ただし、ｎ＝０のとき、Ｒ10は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基である。）
【００６９】
このうち、フェノール類及び上記一般式（１０）で表される化合物が好ましい。フェノール類としては、２，４−ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、シアノフェノール、（２−ブタノン）フェノール等の電子吸引性基置換フェノールが挙げられる。
【００７０】
一般式（１０）において、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12で示されるアルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられる。アリール基としては炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、フェニル基、ナフチル基等が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。アルコキシ基としては炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられ、フェノキシ基等が好ましい。アルキル基又はアリール基上に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アルコキシ基等から選ばれる１〜５個が挙げられる。
【００７１】
一般式（１０）で表される化合物において、好ましくはＲ10、Ｒ11、Ｒ12はそれぞれ独立して水素原子及び置換基を有していてもよいアリール基から選択され、ｎは０又は１である。さらに、ｎ＝０の場合にはＲ10は置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎ＝１の場合にはＲ10、Ｒ11、Ｒ12はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基であることが特に好ましい。具体的には安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸、２，４−ジニトロ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸等が好適に用いられる。
【００７２】
リン酸類としてはリン酸、亜リン酸、次亜リン酸などが挙げられる。
スルホン酸類としては、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などが挙げられ、具体的には、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸が好適に用いられる。
【００７３】
プロトン酸の使用量は、アミノ酸カーバメート類（Ｃ）１モルに対して、０．１〜１０モル、特に０．５〜１０モルが好ましい。
本反応において、弱塩基性無機化合物が触媒として作用し、プロトン酸がアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の分解を抑制するものと考えられる。
【００７４】
反応は有機溶媒中で行うのが好ましい。本発明で使用できる有機溶媒を具体的に例示すると、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルカーボネートなどのカーボネート類；ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類などが挙げられる。有機溶媒の使用は必須ではなく、使用量の制限は特に無い。またこれらの溶媒は単一で使用してもよく、２種類以上を混合して使用してもよい。
【００７５】
アミノ酸カーバメートを環化させる工程における反応条件は特に限定されない。反応は、通常、大気下で実施可能であるが、使用する化合物や生成物が水分により分解するため、アルゴン、窒素などの不活性気体雰囲気下で実施するのが望ましい。なお、この反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。反応温度としては、通常、−７０℃〜１２０℃、好ましくは−１０〜１００℃の範囲から選択するのがよい。反応時間は、通常、０．１〜１００時間を要する。
【００７６】
目的化合物は、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、遠心分離、活性炭処理、各種溶媒による抽出、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて、反応系から、単離、精製することで分離することができる。
【実施例】
【００７７】
（合成例１−１）  Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミンの合成
Ｌ−グルタミン酸（１０．０ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１９．４ｇ，１０２ｍｍｏｌ）トリクロロエタノール（１５．２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍL）を加え１４０℃で、１０時間攪拌し、ろ過して、下記式（ａ）で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
得られた下記式（ａ）で表わされる化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩（１８．０３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４．８６ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を加え１０分間撹拌し、ろ過して式（ａ）のグルタメートを得た。これをアニリン（３．７２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン中で４０℃で３時間反応した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ／ＭｅＯＨ＝５／５／１）で反応追跡をおこない、反応終了後濃縮し、生成物１６．８６ｇを回収し、これを再沈で精製し、Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミンを白色固体として得た。（８２％，７．７６ｇ，ｍｐ：２０９−２１１℃（文献値  ｍ．ｐ．：２１０−２１１℃）
【００７８】
【化１０】
2013234207.tif 000011
【００７９】
（合成例１−２）  Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミンテトラブチルアンモニウム塩の合成
Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミン（０．４８９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をイオン交換水１０ｍＬに懸濁させ、これにテトラブチルアンモニウムヒドロキシド３８．７％含有メタノール溶液（１．３３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣの追跡ではアニリンのスポットは確認されなかった。濃縮後、アセトニトリルを加え、析出した過剰分のＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミンを除去した。得られたろ液を濃縮しＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミンのテトラブチルアンモニウム塩を固体として得た。（９４％，０．８７１ｇ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．００（ｔ，１２Ｈ），１．４４（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｍ，８Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，８Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【００８０】
（合成例１−３）  Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミン−Ｎ１−フェニルカーバメートの合成
ジフェニルカーボナート（０．３７０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７．３ｍｌ）にＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミンテトラブチルアンモニウム塩（０．８００ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を加え反応開始した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により反応の進行を確認した。反応開始５分後にジフェニルカーボナートの消失が確認され、１Ｎ  ＨＣｌを加え反応を停止した。濃縮後、抽出、洗浄及び乾燥し、生成物を得た。次にカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことでＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミン−Ｎ１−フェニルカーバメートを得た。単離収量：５２１．２ｍｇ、単離収率：８８％であった。
【００８１】
（合成例１−４）  Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミン−Ｎ１−カルボキシ無水物の合成
窒素雰囲気下、ジムロート冷却管を取り付けた１００ｍＬ容量の二口丸底フラスコにＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミン−Ｎ１−フェニルカーバメート５１４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）とジフェニル酢酸３１３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、２−ブタノン１５ｍＬを入れ、８０℃で２０時間撹拌した。次にカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことでＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミン−Ｎ１−カルボキシ無水物を得た。単離収量：２８３．０ｍｇ、単離収率：７６％であった。
【００８２】
（合成例１−５）  ポリ（Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミン）の合成
窒素雰囲気下、重合管にＮ５−フェニル−Ｌ−グルタミン−Ｎ１−カルボキシ無水物１４０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とジクロロエタン０．５ｍＬを入れ、重合開始剤としてｎ−ブチルアミン（０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、３０℃で３時間撹拌した。反応終了後、メタノールーヘキサンで再沈殿を行うことで白色沈殿としてポリ（Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミン）を得た。得られた生成物のＩＲにより分析したところ、ポリペプチド鎖の主鎖のアミド結合及び側鎖のアミド基の存在を示す吸収がそれぞれ１６６５ｃｍ-1及び１６８３ｃｍ-1に現われ、ポリ（Ｎ５−フェニル−Ｌ−グルタミン）が得られたことを確認した。
得られたポリペプチドはジメチルスルホキシドなどの高極性溶媒にも不溶であり、さらにトリフルオロ酢酸を添加しても溶解しなかったことから、アミド基間の水素結合及びフェニル基のスタッキングによる強固なネットワーク構造の形成が示唆された。