(57)【要約】      （修正有）【課題】環式カルバメートおよびチオカルバメート（１）の製造方法の提供。【解決手段】（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物を、シアノピロール置換アントラニルアルコールまたはそのニトロアルコールに転化する工程；および（ｃ）前記アントラニルニトロアルコールを前記シアノピロール置換アントラニルアルコールに還元する工程；および（ｄ）前記シアノピロール置換アントラニルアルコールを、化合物（１）に転化する工程を含む方法。2013006853.tif 000051【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物
の製造方法であって、
（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；
（ｂ）（ａ）の生成物を、シアノピロール置換アントラニルアルコールまたはそのニト
ロアルコールに転化する工程；および
（ｃ）前記アントラニルニトロアルコールを前記シアノピロール置換アントラニルアル
コールに還元する工程；および
（ｄ）前記シアノピロール置換アントラニルアルコールを、前記６−（シアノピロール
）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールが、（ａ）の生成物とアントラニルア
ルコールとを反応させることによって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールが、
（ｉ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはそのニトロエステルとを反応させて
、シアノピロール置換アントラニレートもしくはそのニトロエステルを形成する工程；お
よび
（ｉｉ）前記シアノピロール置換アントラニレートもしくはそのニトロエステルと有機
金属求核原子とを反応させる工程
によって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アントラニレートが、ブロモアントラニレートである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記シアノピロール置換アントラニルアルコールは、
（ｉ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはそのニトロケトンとを反応させ、
シアノピロール置換アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンを形成する工程；およ
び
（ｉｉ）前記シアノピロール置換アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンと有機
金属求核原子とを反応させる工程
によって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｄ）は、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭
素、または塩基の存在下における二硫化炭素を用いて実施される、請求項１から５のいず
れかに記載の方法。
【請求項７】
前記シアノピロールは、
【化１】
2013006853.tif 000031
（式中：
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル
、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6ア
ルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置
換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである
）
である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記シアノピロールは、１−メチル−２−シアノピロールである、請求項１から７のい
ずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記カップリング剤は、トリアルキルボレートである、請求項１から８のいずれかに記
載の方法。
【請求項１０】
前記トリアルキルボレートは、トリイソプロピルボレートである、請求項１から９のい
ずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ａ）はさらに、リチウムジイソプロピルアミドを含む、請求項１から１０の
いずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記アントラニルアルコールもしくはそのニトロアルコールは、
【化２】
2013006853.tif 000032
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAであり；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ
6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル
、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項２、６から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記アントラニルアルコールは、脱離基で置換されている、請求項２、６から１２のい
ずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記アントラニレートもしくはそのニトロエステルは、
【化３】
2013006853.tif 000033
（式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ
6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル
、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項３または６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記アントラニレートもしくはそのニトロエステルは、脱離基で置換されている、請求
項３または６から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記脱離基は、ハロゲンまたはアルキルスルホネート基である、請求項１２または請求
項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記アントラニレートは、４−ブロモ−メチルアントラニレートである、請求項３また
は６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記アントラニルアルコールは、ブロモアントラニルアルコールである、請求項２、６
から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記アントラニルアルコールは、４−ブロモ−メチルアントラニルアルコールである、
請求項２、６から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記アントラニルケトンもしくはそのニトロケトンは、
【化４】
2013006853.tif 000034
（式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである）
である、請求項５または６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記アントラニルケトンは、１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−エタノンで
ある、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記有機金属求核原子は、有機リチウム剤またはグリニャール剤である、請求項３から
２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）は、触媒の存在下に実施される、請求項１から２２のいずれかに記載の方法
。
【請求項２４】
前記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項２３に
記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）の生成物は、
【化５】
2013006853.tif 000035
（式中、
Ｍ’は、ホウ素、亜鉛、マグネシウム、またはケイ素含有カップリング基であり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル
、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6ア
ルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置
換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである
）
である、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）の生成物は、
【化６】
2013006853.tif 000036
である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）の生成物は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロ
ン酸である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）の生成物は、
【化７】
2013006853.tif 000037
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、および置換ア
リールである）
である、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）の生成物は、
【化８】
2013006853.tif 000038
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである
）
である、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記アントラニルアルコールは、５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである、
請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物は、
【化９】
2013006853.tif 000039
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである
）
である、請求項１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物は、５−（４，４−ジメチル
−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または製薬的に許容しうるその塩である、請求項
１から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物は、
【化１０】
2013006853.tif 000040
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである
）
である、請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物は、５−（４，４−ジメ
チル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または製薬的に許容しうるその塩である、
請求項１から３０または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物
の製造方法であって、
（ａ）シアノピロール、アントラニレートもしくはそのニトロエステル、および有機金
属求核原子を反応させる工程；
（ｂ）アントラニルニトロアルコールをアントラニルアルコールに還元する工程；およ
び
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）のアントラニルを、前記６−（シアノピロール）−シク
ロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程
を含む方法。
【請求項３６】
式：
【化１１】
2013006853.tif 000041
（式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである
）
の６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートもしくはシクロカルバメート化合物
の製造方法であって、
ａ）式：
【化１２】
2013006853.tif 000042
（式中、ＺおよびＱは、上に定義されているものと同じである）のシアノピロールと、カ
ップリング剤Ｍ−Ｍ’とを反応させ、式：
【化１３】
2013006853.tif 000043
（式中、ＺおよびＱは、上に定義されているものと同じであり、Ｍ’は、Ｍに由来する置
換基である）の化合物を生じる工程；および
ｂ）工程ａ）の生成物と、
ｉ）式：
【化１４】
2013006853.tif 000044
のアントラニレートもしくはそのニトロエステル；
ｉｉ）式：
【化１５】
2013006853.tif 000045
のアントラニルアルコールもしくはそのニトロアルコール；または
ｉｉｉ）式：
【化１６】
2013006853.tif 000046
のアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトン
（式中、式ＱおよびＺは、各々上に定義されているものと同じであり、Ｌは、脱離基であ
り、ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−
Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキ
ル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである）
とを反応させて、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ：
【化１７】
2013006853.tif 000047
の対応化合物を生じる工程；および
生成物が、式（Ａ）のアントラニレート、式（Ｂ）のアントラニレートニトロエステル
、式（Ｅ）のアントラニルケトン、および式（Ｆ）のアントラニルニトロケトンである場
合、さらに、式Ａ、Ｂ、（Ｅ）、または（Ｆ）の化合物と、有機金属求核原子、例えばＺ
を含有するグリニャール試薬もしくはリチウム試薬とを反応させて、式（Ｃ）または（Ｄ
）の化合物を生じる工程；および
式Ｄの化合物が得られる場合、ニトロ基を還元して、式（Ｃ）（式中、ＮＨＱ置換基は
、ＮＨ2である）の化合物を生じる工程；および
ｃ）工程ｂ）で調製された式（Ｃ）のアントラニルアルコールを、カルバメートもしく
はチオカルバメート形成試薬、例えばホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’
−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（Ｔ
ＣＤＩ）、二硫化炭素、ポリカーボネート、またはクロロホルメート、例えばトリクロロ
メチルクロロホルメート、またはトリクロロメタンスルフェニルクロライドで環化し、式
（Ｉ）の化合物を生じる工程
を含む方法。
【請求項３７】
工程（ｃ）は、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、二硫化炭
素、塩基の存在下における二硫化炭素を用いて実施される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記シアノピロールが、
【化１８】
2013006853.tif 000048
である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記シアノピロールは、１−メチル−２−シアノピロールである、請求項３８に記載の
方法。
【請求項４０】
前記カップリング剤は、トリアルキルボレートである、請求項３６から３９のいずれか
に記載の方法。
【請求項４１】
前記トリアルキルボレートは、トリイソプロピルボレートである、請求項４０に記載の
方法。
【請求項４２】
前記工程（ａ）はさらに、リチウムジイソプロピルアミドも含む、請求項３６から４１
のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項３６に記
載の方法。
【請求項４４】
ＲCは、メチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項３６また
は４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｌは、ブロモである、請求項３６から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
ＮＨＱは、ＮＨＭｅである、請求項３６から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記有機金属求核原子は、有機リチウム剤またはグリニャール剤である、請求項３６か
ら４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｂ）は、触媒の存在下に実施される、請求項３６から４８のいずれかに記載の方
法。
【請求項５０】
前記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項４９に
記載の方法。
【請求項５１】
工程（ａ）の生成物は、
【化１９】
2013006853.tif 000049
である、請求項３６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
工程（ａ）の生成物は、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロ
ン酸である、請求項３６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
工程（ａ）の生成物は、
【化２０】
2013006853.tif 000050
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、および置換ア
リールである）
である、請求項３６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
請求項１から５３のいずれかに記載の方法によって生成された生成物。
【請求項５５】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メ
チルエステルである化合物。
【請求項５６】
５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである化合物。
【請求項５７】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル
−エタノンである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式カルバメートおよびチオカルバメート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シアノピロール含有環式カルバメートおよびチオカルバメートビアリールの製造方法は
、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；同第６，４３６，９２
９号；同第６，４０７，１０１号；および同第６，５６２，８５７号に記載されている。
このような化合物は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレーターとして有用である。
これらは、次のものを包含する多様な兆候に対して製薬的に有用である。すなわち、避妊
；不正出血、子宮筋層フィブロイド(uterine myometrial fibroids)、子宮平滑筋腫(uter
ine leiomyomata)、子宮内膜症、良性前立腺肥大、多嚢胞性卵巣症候群、癌腫、および腺
癌の治療および／または予防；家畜の発情期の同期化；および食物摂取の刺激である。
【０００３】
臭素置換基で６位が置換されたシクロカルバメート化合物の現在の製造方法は、少なく
とも３工程をともない、１，１−カルボニルジイミダゾールおよび１，１−チオカルボニ
ルジイミダゾールを包含する高価な試薬を使用する。
【０００４】
シクロカルバメートのシクロチオカルバメートへの転化はさらに、チオネート化剤を使
用する第四工程を必要とする。このような方法は典型的には、ピロールチオアミド不純物
を包含する多様な不純物を形成する。これらの方法はまた、多くの工程をともない、高価
であり、面倒である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当分野で必要とされるものは、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合
物のより効率的な製造方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチ
オカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリ
ング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートもしくはこれらの
ニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応
させる工程；および（ｄ）（ｄ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメ
ートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００７】
別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シア
ノピロール）−シクロカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノ
ピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルア
ルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の
生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール
）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００８】
もう１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−
（シアノピロール）−シクロカルバメート化合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）
シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラ
ニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生
成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６−（シアノピロール）
−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む。
【０００９】
さらに別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の
生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工
程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニレートもしくはブロモアントラニレートニ
トロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応さ
せる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバ
メートに転化する工程を含む。
【００１０】
さらにもう１つの態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化
合物の生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応さ
せる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルアルコールもしくはブロモアント
ラニルアルコールニトロアルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を
、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１１】
別の態様において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方
法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（
ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルケトンもしくはブロモアントラニルニトロケト
ンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シク
ロチオカルバメートに転化する工程を含む。
【００１２】
さらにもう１つの態様において、シアノピロールアントラニレートもしくはこれらのニ
トロエステルの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤と
を反応させる工程；および（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレートとを反応させる工程
を含む。
【００１３】
別の態様において、シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロア
ルコールの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反
応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロ
アルコールとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反
応させる工程を含む。
【００１４】
なおもう１つの態様において、シアノピロールアントラニルケトンもしくはこれらのニ
トロケトンの生成方法が提供され、これは、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを
反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケ
トンとを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させ
る工程を含む。
【００１５】
なおもう１つの態様において、次の式の化合物が提供される：
【化２１】
2013006853.tif 000002
【００１６】
本発明のほかの態様および利点は、これらの好ましい実施形態の次の詳細な説明におい
てさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびシアノピ
ロール含有化合物、およびこれらの誘導体の生成方法を提供する。具体的に本発明は、シ
クロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物、およびシアノピロール含有化合
物のより効率的な製造方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法は典型的には、（ａ）場合により置換されたシアノピロールとカップリン
グ剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物と、アントラニレート、アントラニレー
トニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンとを反応させ
る工程；（ｃ）（ｂ）の生成物を、対応アルコールに転化する工程；および（ｄ）シクロ
カルバメートもしくはシクロチオカルバメートを形成する工程を含む。工程（ｃ）は、工
程（ｂ）が、（ａ）の生成物とアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコー
ルとを反応させる工程を含むならば、省くことができる。図式１参照。式中、Ｑ、Ｚ、Ｍ
、Ｍ’、およびＬは、下に定義される。
図式１
【化２２】
2013006853.tif 000003
【００１９】
Ｉ．定義
本明細書において用いられているような「カップリング剤」という用語は、２またはそ
れ以上の化合物（上記図式１においてＭ−Ｍ’として表わされている）のカップリングを
、直接または間接的に促進する化合物のことを言う。多様なカップリング剤が当業者に公
知であり、マグネシウム、亜鉛、ケイ素、錫、またはホウ素化合物を包含する。望ましく
はこのカップリング剤は、トリアルキルボレート例えばトリ−イソプロピルボレート、亜
鉛ハライド例えば亜鉛クロライドもしくは亜鉛ブロマイド、またはマグネシウムハライド
例えばマグネシウムクロライドもしくはマグネシウムブロマイドである。国際特許公報第
ＷＯ０３／１０５８６０号参照。
【００２０】
本明細書において用いられているような「カップリング基」という用語は、カップリン
グ剤から結果として生じ、かつこれに接着されてシアノピロール化合物（上記図式１にお
いてＭ’として表わされている）になる置換基のことを言う。この基は、ほかの試薬、例
えば図式１において上に、およびこれらの説明の下に示されているような、アントラニレ
ートおよびこれらのニトロエステル、およびアントラニルアルコールおよびこれらのニト
ロアルコールとの反応の時に置換(displace)されうる。本発明において使用される特定の
カップリング基は、実施されている特定の反応に応じるものであり、当業者によって容易
に決定されうる。通常のカップリング基は非限定的に、マグネシウム、亜鉛、ケイ素、錫
、またはホウ素置換基を包含する。１つの実施形態において、これらのカップリング基は
、ホウ素部分であり、これは、ボロネート塩、ボリネート塩、ボロン酸、ボリン酸、ボロ
ン酸エステル、ボリン酸エステル、例えば下に記載されているエステル、およびトリハロ
ボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）、亜鉛ハライド、マグネシウム部
分、ジアゾニウム塩（Ｎ2+）、トシレート（ＯＴ）、メシレート（ＯＭ）、および銅部分
を包含する。もう１つの実施形態において、これらのカップリング基は、ホウ素部分であ
り、これは、ボロン酸、ボリン酸、ボロンエステル、ボリン酸、例えば下に記載されたボ
レートエステル、トリハロボレート塩、例えばトリフルオロボレート塩（ＢＦ3-）、亜鉛
ハライド、またはマグネシウム部分を包含する。
【化２３】
2013006853.tif 000004
【００２１】
本明細書において用いられているような「触媒」という用語は、２つの化合物のカップ
リングを促進する化合物のことを言う。典型的にはこの触媒は、遷移金属、およびこれに
付着された１またはそれ以上のリガンドを含有する。多様な遷移金属を、本発明において
用いることができ、これはとりわけＰｄおよびＮｉ金属を包含する。いくつかのリガンド
が、遷移金属に結合されていてもよく、これは非限定的に、アセテート、ヒドロキシル、
ニトリル、ハライド、およびホスフィン置換基を包含する。触媒として用いることができ
るこのようなリガンドを含有する多くの遷移金属錯体は、市販されており、ストレム(Str
em)ウエブサイトに挙げられたものを包含する。１つの実施形態において、この触媒は、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００２２】
本明細書において用いられているような「リガンド」という用語は、遷移金属へ結合さ
れている置換基のことを言う。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書において、１から約１０炭素原子、望ましくは約
１から約８炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基のことを
言うために用いられている。「アルケニル」という用語は、本明細書において、１または
それ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２から約１０炭素原子を含有する直鎖およ
び分岐鎖の両方のアルキル基のことを言うために用いられている。１つの実施形態におい
て、アルケニルという用語は、１または２炭素−炭素二重結合を有し、かつ２から約６炭
素原子を有するアルキル基のことを言う。「アルキニル」基という用語は、本明細書にお
いて、１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２から約８炭素原子を有す
る、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基のことを言うために用いられている。１つの実
施形態において、アルキニルという用語は、１または２炭素−炭素三重結合を有し、かつ
２から約６炭素原子を有するアルキル基のことを言う。
【００２４】
「置換アルキル」という用語は、１またはそれ以上の置換基を有する基のことを言い、
これは非限定的に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環式、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、およびアリール
チオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。これらの置換基は、こ
の接着が安定した化学部分を構成するという条件で、アルキル、アルケニル、またはアル
キニル基のいずれかの炭素に接着されていてもよい。
【００２５】
本明細書において用いられているような「アリール」という用語は、例えば６から１４
炭素原子の芳香族系のことを言う。これは、単一環、または互いに縮合するかまたは連結
された多重芳香族環であって、これらの縮合環または連結環の少なくとも一部が、共役芳
香族系を形成するものを包含しうる。１つの実施形態において、これらのアリール基は、
フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル
、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル、およびカルバゾリルを包含する。
【００２６】
「置換アリール」という用語は、１またはそれ以上の置換基で置換されているアリール
基のことを言うが、これは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、ア
ルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、およびアリールチオを包含し
、これらの基は、場合により置換されていてもよい。１つの実施形態において、置換アリ
ール基は、１から約４置換基で置換されている。
【００２７】
本明細書において用いられているような「ヘテロ環式」という用語は、飽和、一部不飽
和、または完全不飽和である、安定した４から７員単環式または９から１５員多環式ヘテ
ロ環式環のことを言う。このヘテロ環式環は、炭素原子、および１またはそれ以上のヘテ
ロ原子を有し、これは、窒素、酸素、および硫黄原子を包含する。１つの実施形態におい
て、このヘテロ環式環は、この環の主鎖中に１から約４へテロ原子を有する。別の実施形
態において、ヘテロ環式環がこの環の主鎖中に窒素または硫黄原子を含有するとき、これ
らの窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロ環式」という用語はまた、
ヘテロ環式環が例えば９から１５環員のアリール環に縮合されている多環式環のことを言
う。さらに別の実施形態において、このヘテロ環式環は、結果として生じたヘテロ環式環
構造が化学的に安定しているという条件で、ヘテロ原子または炭素原子を通してアリール
環に接着されていてもよい。
【００２８】
多様なヘテロ環式基が当分野において公知であり、これは、非限定的に、酸素含有環、
窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびこれら
の組合わせを包含する。酸素含有環は、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロ
ニル、およびジオキシニル環を包含するが、これらに限定されるわけではない。窒素含有
環は、非限定的に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピ
ペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペ
ラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、およびアゼピニル環を包含する。
硫黄含有環は、非限定的に、チエニルおよびジチオリル環を包含する。混合へテロ原子含
有環は、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリア
ゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチ
アジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピ
ニル、チエピニル、およびジアゼピニル環を包含するが、これらに限定されるわけではな
い。縮合へテロ原子含有環は、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリ
ル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサ
ゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾ
ニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキサジニル、キサ
ンテニル、アクリジニル、およびプリニル環を包含するが、これらに限定されるわけでは
ない。
【００２９】
本明細書において用いられているような「置換ヘテロ環式」という用語は、１またはそ
れ以上の置換基を有するヘテロ環式基のことを言い、これはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ
2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル
、およびアリールチオを包含し、これらの基は、場合により置換されていてもよい。好ま
しくは置換へテロ環式基は、１から約４置換基で置換されている。
【００３０】
本明細書において用いられているような「アミノアルキル」という用語は、第二および
第三の両方のアミンであって、接着点が、窒素原子を通っており、かつこれらのアルキル
基が場合により置換されているアミンのことを言う。これらのアルキル基は、同一または
異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書において用いられているような「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
またはＩ基のことを言う。
【００３２】
本明細書において用いられているような「アルコキシ」という用語は、Ｏ（アルキル）
基であって、接着点が、酸素原子を通っており、かつこのアルキル基が場合により置換さ
れている基のことを言う。
【００３３】
本明細書において用いられているような「アリールオキシ」という用語は、Ｏ（アリー
ル）基であって、接着点が、酸素原子を通っており、かつこのアリール基が場合により置
換されている基のことを言う。
【００３４】
本明細書において用いられているような「アリールチオ」という用語は、Ｓ（アリール
）基であって、接着点が、硫黄原子を通っており、かつこのアリール基が場合により置換
されていてもよい基のことを言う。
【００３５】
本明細書において用いられているような「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ
）（アルキル）基であって、接着点が、カルボニル部分の炭素原子を通っており、かつこ
のアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３６】
本明細書において用いられているような「アルキルカルボキシ」という用語は、Ｃ（Ｏ
）Ｏ（アルキル）基であって、接着点が、カルボニル部分の炭素原子を通っており、かつ
このアルキル基が場合により置換されている基のことを言う。
【００３７】
本明細書において用いられているような「脱離基」という用語は、化合物上に存在し、
かつ置換されていてもよい置換基のことを言う（本明細書において用いられているような
Ｌという用語は、脱離基のことを言う）。本明細書において使用されている特定の脱離基
は、実施されている特定の反応に応じるものであり、当業者によって容易に決定されうる
。通常の脱離基は、非限定的に、ハライドおよびスルホネート（ＯＳＯ2Ｒ1）を包含する
。１つの実施形態において、この脱離基は、ハライド、例えば臭素、塩素、またはヨウ素
であり、より好ましくは臭素である。
【００３８】
本明細書において用いられているような「強非求核塩基」という用語は、分子錯体から
水素原子を取り出す化合物のことを言う。１つの実施形態において、この強非求核塩基は
、分子錯体、もしくはこの反応において用いられている試薬上のほかのどの置換基とも相
互作用しない。別の実施形態において、この強非求核塩基は、リチウムジ−イソプロピル
アミド（ＬＤＡ）である。いくつかの強非求核塩基は、当業者に公知であり、ジイソプロ
ピルアミン塩を包含する。例えばhttp://www.fmclithium.com（ＦＭＣリチウムウエブサ
イト）で市販されている強非求核塩基参照。
【００３９】
本明細書において用いられているような「有機金属求核原子」という用語は、酸性水素
原子を有する化合物と反応する化合物のことを言う。いくつかの有機金属求核原子は、当
分野において公知であり、グリニャール剤およびリチウム剤、例えばアルキルリチウム剤
を包含する。１つの実施形態において、この有機金属求核原子は、グリニャール剤、例え
ばＲ’ＭｇＸであり、式中、Ｒ’は、アルキル、例えばメチル基であるか、またはＲ’は
アリール基、例えばフェノールであり、Ｘはハロゲン、例えば臭素または塩素である。も
う１つの実施形態において、このグリニャール剤は、メチルマグネシウムブロマイドであ
り、これは典型的には、トルエンとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）との混合物中の溶液（
例えば１．４Ｍ溶液）として、低温で使用される。１つの実施形態において、このグリニ
ャール剤は、８０：２０から７０：３０のトルエン：ＴＨＦ混合物であるか、または約７
５：２５のトルエン：ＴＨＦ混合物である。低温は典型的には、−７°から０℃であるが
、より低いかまたは高い温度が、実施されている反応、および反応条件に応じて使用され
うる。別の実施形態において、有機金属求核原子は、アルキルリチウム剤、例えばメチル
リチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、またはブチルリチウムである。
【００４０】
本明細書において用いられているような「精製された」もしくは「純粋な」という用語
は、約１０％未満の不純物を含有する化合物について言う。１つの実施形態において、「
精製された」もしくは「純粋な」という用語は、約５％未満の不純物、約２％未満の不純
物、または約１％未満の不純物を含有する化合物について言う。「精製された」もしくは
「純粋な」という用語はまた、約０％の不純物を含有する化合物についても言うことがで
きる。
【００４１】
「乾燥した」もしくは「乾燥すること」という用語は、有機溶媒、もしくは水、もしく
は揮発性固体を包含する、取り込まれた溶媒が除去される手順を意味する。
【００４２】
本明細書において用いられているような「ボロネート」もしくは「ボロネート塩」とい
う用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）3基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場
合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成し、かつ対
カチオン（本明細書において用いられているようなＣＣ+という用語によって表わされる
）が存在して、安定した化合物を形成する。１つの実施形態において、この対カチオンは
、第Ｉ族または第ＩＩ族アルカリまたはアルカリ土類金属であり、これはとりわけ、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、
またはバリウムを包含する。
【００４３】
本明細書において用いられているような「ボリネート」もしくは「ボリネート塩」とい
う用語は、−Ｂ（Ｏ−置換基）2−基がこれに接着されている化合物のことを言い、この
場合、この置換基は、ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成し、かつ
対カチオン（本明細書において用いられ、かつ上に定義されているようなＣＣ+という用
語によって表わされる）が存在して、安定した化合物を形成する。
【００４４】
本明細書において用いられているような「ボロン酸エステル」という用語は、−Ｂ（Ｏ
−置換基）2基がこれに接着されている化合物ことを言い、この場合、この置換基は、ホ
ウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成する。
【００４５】
本明細書において用いられているような「ボリン酸エステル」という用語は、−Ｂ（Ｏ
−置換基）−基がこれに接着されている化合物のことを言い、この場合、この置換基は、
ホウ素原子に接着されたＯ−原子への安定した結合を形成する。
【００４６】
本明細書において用いられているような「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）2−
基がこれに接着されている化合物のことを言う。
【００４７】
本明細書において用いられているような「ボリン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）−基
がこれに接着されている化合物のことを言う。
【００４８】
ＩＩ．発明の方法
本発明の方法は、好ましくはシアノピロール置換基を含有するシクロカルバメートおよ
びシクロチオカルバメート化合物、およびこれらの誘導体の調製に関する。１つの実施形
態において、シクロカルバメートおよびシクロチオカルバメート化合物を含有する２−シ
アノピロールが、本発明にしたがって調製される。別の実施形態において、次の構造を有
する化合物が、本発明にしたがって調製される：
【化２４】
2013006853.tif 000005
式中：
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAである。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアル
キルから選択される。
【００４９】
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBから選択される。ＲB
は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルから選択され
る。
【００５０】
もう１つの実施形態において、次の式の化合物が、本発明にしたがって調製される。
【化２５】
2013006853.tif 000006
【００５１】
したがって、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
オキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび５−
（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−
イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが、本発明にしたがって調製
されうる。
【００５２】
１つの実施形態において、次の構造のシアノピロールが、上に定義されているようにカ
ップリング剤と反応させられる。次の構造のＣＮ基が、この環の２−、３−、４−、もし
くは５−位を包含する、５員環のいずれかの炭素原子に結合されていてもよい。
【化２６】
2013006853.tif 000007
【００５３】
もう１つの実施形態において、カップリング剤とともに使用されるシアノピロールは、
２−シアノピロール、もしくは次の構造を有する２−シアノピロールである。式中、Ｑお
よびＺは上に定義されている。なお別の実施形態において、このシアノピロールは、１−
メチルピロール−２−カルボニトリルである。
【化２７】
2013006853.tif 000008
【００５４】
このシアノピロールとカップリング剤との反応のとき、次の構造の化合物が形成される
。式中、ＱおよびＺは上に定義されている。
【化２８】
2013006853.tif 000009
【００５５】
１つの実施形態において、次の２−シアノピロールボレート塩、またはこれらの誘導体
は、シアノピロールとカップリング剤との反応の時に調製される。これらの化合物におい
て、ＣＣ+は、塩基分子と相互作用して安定した化合物を形成する強非求核塩基からの対
−カチオン（対カチオン）を表わし、Ｑ、Ｚ、およびＣＣは、上に定義されているものと
同じである。
【化２９】
2013006853.tif 000010
【００５６】
別の実施形態において、次の２−シアノピロールボレート塩、またはこれらの誘導体は
、シアノピロールとカップリング剤との反応の時に調製される。
【化３０】
2013006853.tif 000011
【００５７】
もう１つの実施形態において、次のボロン酸、ボリン酸、シアノピロールボロン酸、お
よびシアノピロールボリン酸が調製される。このようなボロン酸およびボリン酸は典型的
には、現場で単離され、さらなる反応において使用される。ボロン酸およびボリン酸は、
上記のようなボレート塩を用い、このボレート塩を加水分解して調製される。図式２参照
。式中、置換基Ｑ、Ｚ、およびＣＣ+は、上に定義されているものと同じである。別の実
施形態において、加水分解は、鉱酸、例えば塩酸を包含するほかの作用物質を含有しても
よい水を用いて達成される。さらにもう１つの実施形態において、ボロン酸は、（５−シ
アノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ボロン酸である。
図式２
【化３１】
2013006853.tif 000012
【００５８】
なおもう１つの実施形態において、次のシアノピロールボロン酸およびボリン酸が、本
発明にしたがって調製される。式中、ＱおよびＺは、上に定義されている。
【化３２】
2013006853.tif 000013
【００５９】
さらに別の実施形態において、次のシアノピロールボロン酸およびボリン酸が、本発明
にしたがって調製される。
【化３３】
2013006853.tif 000014
【００６０】
さらに別の実施形態において、トリフルオロボレート塩およびシアノピロールトリフル
オロボレート塩は、フルオライド剤と上記のようなボレート塩とを組み合わせることによ
って調製される。いくつかのフルオライド剤が、トリフルオロボレート塩を調製するため
に使用することができ、これは、試薬、例えば水素フルオライド、またはこれらの誘導体
を包含し、これはとりわけ、カリウム水素フルオライドを包含する。当業者であれば、本
発明において使用するのに適したフルオライド剤を容易に決定することができるであろう
。
【００６１】
さらにもう１つの実施形態において、次のトリフルオロボレート塩が、本発明にしたが
って調製されうる。
【化３４】
2013006853.tif 000015
【００６２】
シアノピロールとカップリング剤との間の反応を促進するために、追加の化合物が添加
されてもよく、これはＬＤＡを包含する強非求核塩基を包含する。当業者であれば、この
カップリング反応における使用のためのほかの追加作用物質を容易に選択することができ
るであろう。
【００６３】
シアノピロールとカップリング剤との間の反応に続いて、これらの生成物は、場合によ
り置換されたアントラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルアルコ
ール、アントラニルニトロアルコール、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロ
ケトンと反応させられる。
【００６４】
（ｉ）シアノピロールとアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとのカップ
リング
シアノピロールとカップリング剤との間の反応生成物は、シアノピロール置換アントラ
ニレートを形成するために、場合により置換されたアントラニレートもしくはこれらのニ
トロエステルと反応させることができる。望ましくはこのアントラニレートもしくはこれ
らのニトロエステルは、場合により脱離基（Ｌ）で置換され、次の構造を有しうる。
【化３５】
2013006853.tif 000016
式中、
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ
6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル
、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｌは、ハロゲンまたはＯＳＯ2Ｒ1であり；かつ
Ｒ1は、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００６５】
望ましくはＬは、ハロゲンまたはアルキルスルホネート脱離基であり、このアントラニ
レートはさらに、アミノまたはニトロ基で置換される。
【００６６】
もう１つの実施形態において、このアントラニレートもしくはこれらのニトロエステル
は、次の構造を有する：
【化３６】
2013006853.tif 000017
式中、Ｌ、Ｑ、およびＲCは、上に定義されている。
【００６７】
別の実施形態において、このアントラニレートは、ブロモアントラニレートもしくはメ
チル−２−アミノ−５−ブロモベンゾエートである。
【００６８】
本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらの
ニトロエステルは、典型的には次の構造を有する。
【化３７】
2013006853.tif 000018
式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣＯＲAであり；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；
Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲBであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり
；かつ
ＲCは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ
6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル
、または置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルである。
【００６９】
望ましくは、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニレートもし
くはこれらのニトロエステルは、次の構造の化合物である。
【化３８】
2013006853.tif 000019
【００７０】
もう１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）安息香酸メチルエステルが、本発明にしたがって調製される。
【化３９】
2013006853.tif 000020
【００７１】
シアノピロール置換アントラニレートおよびアントラニレートニトロエステルは、有機
金属求核原子、例えばグリニャール試薬またはリチウム試薬を用いて、シアノピロール置
換アントラニルアルコールもしくはニトロアルコールに転化することができる。理論によ
って縛られたいわけではないが、本発明者らは、本発明において使用された有機金属求核
原子が、シアノピロール置換アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルのエステ
ル基に優先的に加わるのであって、このピロールの望ましくないシアノ基に加わるのでは
ないことを発見した。
【００７２】
（ｉｉ）シアノピロールとアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとのカッ
プリング
あるいはまた、シアノピロールとカップリング剤との間の反応の生成物は、場合により
置換されたアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンと反応させられ、シアノピ
ロール置換アントラニルケトンを形成する。１つの実施形態において、本発明において使
用されたアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは場合により、脱離基（Ｌ）
で置換され、次の構造を有してもよい。
【化４０】
2013006853.tif 000021
【００７３】
もう１つの実施形態において、このアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトン
は、次の構造を有する。
【化４１】
2013006853.tif 000022
【００７４】
別の実施形態において、アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンは、ハロゲ
ンまたはアルキルスルホネート脱離基を含有する。さらに別の実施形態において、このア
ントラニルケトンは、ブロモアントラニルケトンまたは１−（２−アミノ−５−ブロモ−
フェニル）−エタノンである。
【００７５】
典型的には、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニルケトンも
しくはこれらのニトロケトンは、次の構造の化合物である。
【化４２】
2013006853.tif 000023
【００７６】
望ましくは、本発明にしたがって調製されたシアノピロール置換アントラニルケトンも
しくはこれらのニトロケトンは、次の構造の化合物である。
【化４３】
2013006853.tif 000024
【００７７】
もう１つの実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル）−フェニル−エタノンが、本発明にしたがって調製される。
【００７８】
このシアノピロール置換アントラニルケトンおよびこれらのアントラニルニトロケトン
はついで、有機金属求核原子、例えば上記のようなグリニャール試薬もしくはリチウム試
薬を用いて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコ
ールに転化することができる。
【００７９】
（ｉｉｉ）シアノピロールとアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコー
ルとのカップリング
アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、あるいはまた、アント
ラニレート、アントラニレートニトロエステル、アントラニルケトン、またはアントラニ
ルニトロケトンの代わりに使用されて、シアノピロール置換アントラニルアルコールもし
くはこれらのニトロアルコールを形成する。そうすることによって、シアノピロール置換
アントラニレートもしくはこれらのニトロエステルの、対応シアノピロールアントラニル
アルコールもしくはこれらのニトロアルコールへの転化は、回避することができる。
【００８０】
この方法は、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールと、シアノピ
ロールとカップリング剤との間の反応の生成物との反応工程を包含する。アントラニルア
ルコールもしくはこれらのニトロアルコールは、脱離基（Ｌ）、例えばハロゲンまたはア
ルキルスルホネート基で置換され、場合によりほかの置換基、例えばアミノまたはニトロ
基で置換される。１つの実施形態において、この反応は、触媒、例えばとりわけテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に実施される。
【００８１】
もう１つの実施形態において、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコ
ールは、次の構造を有する。式中、ＺおよびＱは、上に定義されている。
【化４４】
2013006853.tif 000025
【００８２】
別の実施形態において、アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールは
、次の構造を有する。式中、ＺおよびＱは、上に定義されている。
【化４５】
2013006853.tif 000026
【００８３】
さらにもう１つの実施形態において、このアントラニルアルコールは、ブロモアントラ
ニルアルコールであり、これは、国際特許公報第ＷＯ００／６６５７０号に詳細に記載さ
れている。
【００８４】
典型的には、次の構造のこのシアノピロール置換アントラニルアルコールもしくはこれ
らのニトロアルコールが、本発明にしたがって調製される。
【化４６】
2013006853.tif 000027
式中、
Ｚは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＣ
ＯＲAから選択される。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6ア
ミノアルキルから選択される。Ｑは、同一または異なって、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハ
ロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6
アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、またはＣ
ＯＲBから選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ6ア
ミノアルキルから選択される。
【００８５】
望ましくは、次の構造のシアノピロール置換アントラニルアルコールまたはこれらのニ
トロアルコールが、本発明にしたがって調製される。
【化４７】
2013006853.tif 000028
【００８６】
もう１つの実施形態において、次のシアノピロール置換アントラニルアルコールは、５
−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである。
【化４８】
2013006853.tif 000029
【００８７】
アントラニレートニトロエステル、アントラニルニトロアルコール、またはアントラニ
ルニトロケトンを環化する前に、これは独立して、還元によってそれぞれ対応アントラニ
レート、アントラニルアルコール、またはアントラニルケトンに転化されなければならな
い。当業者であれば、これらの還元を実施するための適切な還元剤を容易に選択すること
ができるであろう。この目的のために有用ないくつかの還元剤は公知であり、非限定的に
、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)の「包括的な有機変換(Comprehensive Organic Transformat
ions)」、ニューヨーク州ニューヨークのＶＣＨ出版社(VCH Publishers,Inc. )、１９８
９年に示されているものを包含する。これは参照して本明細書に組み込まれる。
【００８８】
このシアノピロール置換アントラニルアルコールは、これによって、シアノピロール置
換シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化することができる。
典型的には、これは環化剤を用いて実施される。多様な環化剤が当業者に公知であり、こ
れは、非限定的に、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール(CDI)、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)、高温、例えば８０
℃における二硫化炭素、または塩基、例えばエタノール性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、イミダゾー
ル、３級塩基、例えばトリエチルアミンもしくはトリフェニルホスフィン、ポリカーボネ
ート、クロロホルメート、例えばトリクロロメチルクロロホルメート、またはトリクロロ
メタンスルフェニルクロライドの存在下における二硫化炭素を包含する。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートも
しくはシクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカッ
プリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物を反応させて、シアノピロール置
換アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールを形成する工程；（ｃ）ア
ントラニルニトロアルコールをアントラニルアルコールに還元する工程；および（ｄ）シ
アノピロール置換アルコールを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは
シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもし
くは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ
）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアント
ラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物
と有機金属求核原子とを反応させる工程；および（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノ
ピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメー
ト化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもし
くは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、（ａ
）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアント
ラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物
と有機金属求核原子とを反応させる工程；（ｄ）場合によりシアノピロールアントラニレ
ートニトロエステルをシアノピロールアントラニレートに還元する工程；および（ｅ）シ
アノピロールアントラニレートを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしく
は６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提
供する。
【００９２】
もう１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメー
トもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって
、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物と
アントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；および
（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シ
アノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９３】
なお別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメート
もしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって、
（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とア
ントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコールとを反応させる工程；（ｃ）シ
アノピロールアントラニルニトロアルコールを、シアノピロールアントラニルアルコール
に還元する工程；および（ｄ）シアノピロールアントラニルアルコールを、６−（シアノ
ピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメー
ト化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９４】
もう１つの実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメー
トもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって
、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物と
アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；および（ｃ）（
ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくは６（シアノピロ
ール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９５】
さらに別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロカルバメー
トもしくは６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物の生成方法であって
、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物と
アントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを反応させる工程；（ｃ）シアノピ
ロールアントラニルニトロケトンを、シアノピロールアントラニルケトンに還元する工程
；および（ｄ）アントラニルケトンを、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートも
しくは６（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法
を提供する。
【００９６】
なお別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメ
ート化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる
工程；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニレートもしくはこれらのニトロエステル
とを反応させる工程；（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程；お
よび（ｄ）（ｃ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合物
に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９７】
さらに別の実施形態において、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート化合
物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；（
ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルアルコールもしくはこれらのニトロアルコール
とを反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロ
チオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、６−（シアノピロール）−シクロチオカルバメート
化合物の生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程
；（ｂ）（ａ）の生成物とブロモアントラニルケトンもしくはこれらのニトロケトンとを
反応させる工程；および（ｃ）（ｂ）の生成物を、６−（シアノピロール）−シクロチオ
カルバメート化合物に転化する工程を含む方法を提供する。
【００９９】
なお別の実施形態において、本発明は、シアノピロールアントラニレートの生成方法で
あって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；および（ｂ）（ａ
）の生成物とアントラニレートもしくはこれらのニトロエステルとを反応させる工程を含
む方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、シアノピロールアントラニルアルコールもしくはこ
れらのニトロアルコールの生成方法であって、（ａ）シアノピロールとカップリング剤と
を反応させる工程；（ｂ）（ａ）の生成物とアントラニレート、アントラニレートニトロ
エステル、アントラニルケトン、またはアントラニルニトロケトンとを反応させる工程；
および（ｃ）（ｂ）の生成物と有機金属求核原子とを反応させる工程を含む方法を提供す
る。
【０１０１】
なお別の実施形態において、本発明は、図式３（式中、置換基ＲおよびＣＣ+は、上に
定義されている）にしたがって、６−（シアノピロール）−シクロカルバメートおよびシ
クロチオカルバメート化合物の生成方法を提供する。
図式３
【化４９】
2013006853.tif 000030
【０１０２】
ＩＩＩ．本発明の化合物
本発明はまた、本発明にしたがって調製することができる新規化合物を提供する。１つ
の実施形態において、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−イル）安息香酸メチルエステル、および５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１
−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは
、上記の方法にしたがって調製することができる。
【０１０３】
このような化合物は、現場で溶液中に用いられ、原料として単離され、それ以上の精製
をともなわずに使用されるか、または単離され、精製されて、純粋化合物を得ることもで
きる。精製は、当業者に公知の技術の使用を包含しうる。これは、クロマトグラフィー、
例えば高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、抽出、再結晶化、洗浄、および乾燥を包含
する薄層クロマトグラフィー(TLC)および液体クロマトグラフィー(LC)を包含する。
【０１０４】
ＩＶ．本発明の化合物の使用方法
それらの中間体も包含するこの発明の化合物は、プロゲステロン受容体(PR)のモジュレ
ーターであり、これは、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；
同第６，４３６，９２９号；同第６，４０７，１０１号；および第６，５６２，８５７号
に記載されているようなアンタゴニストおよびアゴニストを包含する。本発明の化合物は
、機能性モデルにおいてＰＲモジュレーターとして、試験管内および生体内のいずれか／
または試験管内および生体内で作用する。これらの化合物は、避妊のために、およびフィ
ブロイド、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌の治療において、およびこれら
のための薬剤の調製、および閉経周囲および閉経後ホルモン補充療法を包含するホルモン
補充療法において有用である。
【０１０５】
本発明の化合物は、製薬的にまたは生理学的に許容しうる酸および塩基に由来する塩の
形態で用いられる。これらの塩は、次のものを包含するが、これらに限定されるわけでは
ない。すなわち、鉱酸または無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、および有機酸、
例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸、およびマレイン酸との次の塩である。ほかの塩は、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、例えばエステル、カルバメート、およびほ
かの従来の「プロ−ドラッグ」形態におけるナトリウム、カリウム、カルシウム、または
マグネシウムを包含する。これらは、このような形態で投与されたとき、生体内で活性部
分に変わる。
【０１０６】
この発明は、この発明の１またはそれ以上の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤ
ーもしくは賦形剤を含んでいる製薬組成物を包含する。この発明はまた、プロゲステロン
受容体のモジュレーターとして、製薬的有効量の上記のような１またはそれ以上の化合物
を哺乳動物へ投与することを含む治療方法、または上記の状態の治療において有用な薬剤
の調製における本発明の化合物の使用も包含する。
【０１０７】
単独または組み合わせて用いられた本発明の化合物は、避妊方法、および良性および悪
性新生物疾病の治療および／または予防において使用される。本発明の化合物および製薬
組成物の特定の使用は、不正出血、子宮筋層フィブロイド、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、
良性前立腺肥大、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜の癌腫および腺癌、卵巣、乳房、結腸、
前立腺、下垂体、髄膜腫、およびほかのホルモン依存性腫瘍の治療および／または予防、
またはこのために有用な薬剤の調製を包含する。本発明の化合物の追加の用途は、家畜の
発情期の同期化および食物摂取の刺激を包含する。
【０１０８】
これらの化合物が上記の有用性のために用いられるとき、これらは１またはそれ以上の
製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わされ
、例えばタブレット、カプセル、分散性粉末、グラニュール、もしくは例えば約０．０５
から５％の懸濁剤を含有する懸濁液、例えば約１０から５０％の糖を含有するシロップ、
および例えば約２０から５０％エタノールを含有するエリキシルなどの形態で経口的に、
または滅菌の注射可能な溶液もしくは等張性媒質中の約０．０５から５％懸濁剤を含有す
る懸濁液の形態で非経口的に投与される。このような製薬調製物は、例えば、キャリヤー
と組み合わせた約２５から約９０％の活性成分を、より通常は約５％から約６０重量％を
含有する。
【０１０９】
用いられる活性成分の有効投薬量は、用いられる特定の化合物、投与方法、および治療
される状態の重症度に応じて様々である。しかしながら１つの実施形態において、本発明
の化合物が、約０．５から約５００ｍｇ／動物の体重１ｋｇの一日投薬量で投与されるか
、または一日２から４回分割用量で、または徐放性形態で投与されるとき、満足すべき結
果が得られる。大部分の哺乳動物については、総一日投薬量は、約１から１００ｍｇ、ま
たは約２から８０ｍｇである。内服に適した投薬形態は、固体または液体の製薬的に許容
しうるキャリヤーと均質混合して、約０．５から５００ｍｇの活性化合物を含む。この投
薬計画は、最適な治療応答を与えるために調節される。例えば、いくつかの分割用量が毎
日投与されるか、またはこの用量は、治療状況の緊急性によって指示されるように比例し
て低減される。
【０１１０】
これらの活性化合物は、経口的に、ならびに静脈内、筋肉内、または皮下経路によって
投与される。固体キャリヤーは、デンプン、ラクトース、ジカルシウムホスフェート、微
晶質セルロース、スクロース、およびカオリンを包含し、一方で、液体キャリヤーは、活
性成分の性質、および所望の特定の投与形態に適切であるように、滅菌水、ポリエチレン
グリコール、非イオン性界面活性剤、および食用油、例えばコーン、ピーナッツ、および
ゴマ油を包含する。製薬組成物の調製に慣例的に用いられるアジュバントが、有利には含
まれる。例えば香味料、着色料、防腐剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコ
ルビン酸、ＢＨＴ、およびＢＨＡである。
【０１１１】
１つの実施形態において、固体製薬組成物が、調製および投与の容易さのために用いら
れる。もう１つの実施形態において、タブレットおよびハード充填もしくは液体充填カプ
セルが用いられる。さらに別の実施形態において、化合物は経口的に投与される。
【０１１２】
ほかの実施形態において、これらの活性化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され
る。もう１つの実施形態において、遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれ
らの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロー
スと適切に混合された水中で調製される。ほかの実施形態において、例えばグリセロール
、液体ポリエチレングリコール、および油中のこれらの混合物中の分散液が調製される。
通常の貯蔵および使用条件下、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含
有する。
【０１１３】
注射可能な使用に適した製薬形態は、滅菌水溶液もしくは分散液、および滅菌の注射可
能な溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を包含する。すべての場合、この形
態は、無菌であり、容易な注射能力が出る程度まで流体である。これは製造および貯蔵条
件下に安定であり、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護される。キャ
リヤーは、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および
液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒ま
たは分散液媒質である。
【０１１４】
次の実施例は、本発明を例証するために提供され、その範囲を制限するわけではない。
次の実施例において特定の試薬および条件が概要的に示されているが、当業者なら、本発
明の精神および範囲によって包含されることになっている修正を行なうことができること
を理解するであろう。
実施例
【実施例１】
【０１１５】
２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸メ
チルエステル
１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．１０６ｇ、１．０ミリモル）、トリイ
ソプロピルボレート（２７０μＬ、１．２ミリモル）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ−４ｍＬ）が、窒素流入口、磁気攪拌機、および温度制御器を備えた５０−ｍＬフラス
コ中で混合された。この溶液を−３℃に冷却した後、２Ｍ ＬＤＡ溶液（０．６ｍＬ、１
．２ミリモル）が一滴ずつ添加され、この混合物は、周囲温度まで加温されて置かれた。
トルエン（５ｍＬ）が添加され、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（２５ｍｇ）、エタノール（１．６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．３２６ｇ）、水（２ｍ
Ｌ）、およびメチルブロモアントラニレート（０．２２５ｇ、０．９８ミリモル）が添加
された。反応混合物が、７時間緩やかな還流に至るまで加熱され、ついで冷却され、５％
塩酸(HCl)、１０％塩化アンモニウムで急冷された。これは、酢酸エチルで２回抽出され
た。組み合わされた有機相が、食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過
され、蒸発させられると、２−アミノ−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−イル）安息香酸メチルエステルを含有する、黒くて非常に粘性の油状物質（０．３
０７ｇ）を生じた。
【実施例２】
【０１１６】
５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
同様な調製において、１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．１０４ｇ、０．
９８ミリモル）から出発し、ブロモアントラニルアルコール（０．２４５ｇ、１．１ミリ
モル）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ）の存在下にカ
ップリングされた。標準的作業(work up)および蒸発後、シアノピロールアニリンアルコ
ールを含有するガラス状塊体（０．１９８ｇ、約９３％収率）が得られた。
【実施例３】
【０１１７】
６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロベンゾキサジンの調
製
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−プロパン−２−オール（１．０２８ｇ、４
．４ミリモル）が、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解され、ＴＣＤＩ（１．０８７ｇ、６．１
ミリモル）が固体として添加され、濁った溶液が形成された。この混合物を１４０分間攪
拌した後、これは、５％塩酸が入っている分液漏斗の中に移された。これらの相の分離後
、水相が、１：１エチルアセテート／ＴＨＦで２回抽出された。組み合わされた有機抽出
物がブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。濾過および蒸発は、１．０８１ｇ
（８９％収率）の生成物を生じた。
【実施例４】
【０１１８】
（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジ
ン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび（４，４−ジメチル−２−
オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボニトリルの調製
実施例２にしたがって調製された５−［４−アミノ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ル−エチル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが、ＴＨ
Ｆ中に溶解され、ＴＣＤＩまたはＣＤＩが添加された。水性希釈ハイドロクロライド溶液
を用いた抽出が、それぞれ（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ
−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび（
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６
−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルのほぼ定量的収率を生じた。
【実施例５】
【０１１９】
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの存在下における、メチルアントラ
ニレートへのメチルグリニャールの選択的添加
１−メチルピロール−２−カルボニトリル（０．３０２ｇ、２．８５ミリモル）が、Ｔ
ＨＦ中に溶解された。メチルアントラニレート（０．４２５ｇ、２．８１ミリモル）が添
加され、ついで約−７℃でトルエン／ＴＨＦ ７５／２５（４ｍＬ、５．６ミリモル、２
当量）中のメチルマグネシウムブロマイドの１．４Ｍ溶液の添加が行なわれた。標準的作
業および蒸発後、生成物（０．６９５ｇ）が、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ニトリルと２−（２−アミノフェニル）プロパン−２−オールとの１：１混合物として単
離された。
【０１２０】
この明細書において特定されているすべての出版物は、参照して本明細書に組み込まれ
る。本発明は、特定の実施形態を参照して記載されてはいるが、本発明の精神から逸脱す
ることなく、修正を行なうことができることが理解されるであろう。このような修正は、
添付クレームの範囲内に入るものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月30日(2012.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物の製造方法であって、
（ａ）シアノピロールとカップリング剤とを反応させる工程；
（ｂ）（ａ）の生成物を、シアノピロール置換アントラニルアルコールまたはそのニトロアルコールに転化する工程；および
（ｃ）前記アントラニルニトロアルコールを前記シアノピロール置換アントラニルアルコールに還元する工程；および
（ｄ）前記シアノピロール置換アントラニルアルコールを、前記６−（シアノピロール）−シクロカルバメートもしくはシクロチオカルバメート化合物に転化する工程を含む方法。
【外国語明細書】
2013006853000001.pdf