(57)【要約】      （修正有）【課題】医農薬の製造中間体として有用なエステル化合物の製造方法の提供。【解決手段】下記の工程Ａ〜工程Ｇを含む、化合物（１）又はその塩の製造方法：〔工程Ａ〕アルデヒド化合物（２）とニトロメタンとを反応させる工程；〔工程Ｂ〕得られた化合物（３）とアルコールとを反応させる工程；〔工程Ｃ〕得られた化合物（４）を還元する工程；〔工程Ｄ〕得られた化合物（５）のアミノ基を保護する工程；〔工程Ｅ〕得られた化合物（６）を酸で処理し、塩基で処理し、シアノ化剤とを反応させる工程；〔工程Ｆ〕得られた（７）を酸で処理する工程；〔工程Ｇ〕得られた（８）のＲ５の基を水素原子に置換するステップと、カルボキシル基を保護するステップとを有する工程。2013010738.tif 000096【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程Ａ〜工程Ｇを含む、式（１）
【化１】
2013010738.tif 000071
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるエステル化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
ピロリジン化合物の存在下、式（２）
【化２】
2013010738.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程；
〔工程Ｂ〕
工程Ａで得られた式（３）
【化３】
2013010738.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるニトロアルデヒド化合物とアルコールとを反応させる工程；
〔工程Ｃ〕
工程Ｂで得られた式（４）
【化４】
2013010738.tif 000074
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。］
で示されるニトロアセタール化合物を還元する工程；
〔工程Ｄ〕
工程Ｃで得られた式（５）
【化５】
2013010738.tif 000075
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるアミノアセタール化合物又はその塩のアミノ基を保護する工程；
〔工程Ｅ〕
工程Ｄで得られた式（６）
【化６】
2013010738.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。
Ｒ５はアミノ基の保護基を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸で処理し、塩基で処理し、前記処理により得られた生成物とシアノ化剤とを反応させる工程；
〔工程Ｆ〕
工程Ｅで得られた式（７）
【化７】
2013010738.tif 000077
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるニトリル化合物又はその塩を酸で処理する工程；及び
〔工程Ｇ〕
工程Ｆで得られた式（８）
【化８】
2013010738.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノ酸化合物又はその塩に含まれるＲ５で表される基を水素原子に置換するステップと、カルボキシル基を保護するステップとを有する工程。
【請求項２】
工程Ａが、さらに水の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程Ａが、さらにカルボン酸の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
工程Ａにおけるピロリジン化合物が、式（９）
【化９】
2013010738.tif 000079
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｚ１はアルキル基又はトリアルキルシリル基（当該トリアルキルシリル基におけるアルキル基はそれぞれ同一又は異なっていてよい）を表す。］
で示される化合物である請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
Ａｒがフェニルであり、Ｚ１がトリメチルシリル基である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（２）で示されるアルデヒド化合物が１−ホルミルシクロペンテンである請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
工程Ｅが、工程Ｄで得られた式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸で処理して、式（６ａ）
【化１０】
2013010738.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基で処理して、式（６ｂ）
【化１１】
2013010738.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ｂ）で示される保護アミノアルコール化合物とシアノ化剤とを反応させるステップとからなる請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
【請求項８】
塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドである請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物が、式（６ａＸ）
【化１２】
2013010738.tif 000082
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物であり、式（６ｂ）で示される保護アミノアルコール化合物が、式（６ｂＸ）
【化１３】
2013010738.tif 000083
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物であり、式（７）で示されるニトリル化合物が、式（７Ｘ）
【化１４】
2013010738.tif 000084
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物であり、式（８）で示される保護アミノ酸化合物が、式（８Ｘ）
【化１５】
2013010738.tif 000085
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物である請求項７又は８記載の製造方法。
【請求項１０】
式（６Ｘ）
【化１６】
2013010738.tif 000086
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸で処理して、式（６ａＸ）
【化１７】
2013010738.tif 000087
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基で処理するステップとを有する、式（６ｂＸ）
【化１８】
2013010738.tif 000088
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物の製造方法。
【請求項１１】
塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドである請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
式（４）
【化１９】
2013010738.tif 000089
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるニトロアセタール化合物。
【請求項１３】
式（５）
【化２０】
2013010738.tif 000090
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるアミノアセタール化合物又はその塩。
【請求項１４】
式（６）
【化２１】
2013010738.tif 000091
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩。
【請求項１５】
式（７）
【化２２】
2013010738.tif 000092
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるニトリル化合物又はその塩。
【請求項１６】
式（８）
【化２３】
2013010738.tif 000093
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノ酸化合物又はその塩。
【請求項１７】
式（６ａ）
【化２４】
2013010738.tif 000094
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物又はその塩。
【請求項１８】
式（６ｂ）
【化２５】
2013010738.tif 000095
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアルコール化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の製造中間体として有用なエステル化合物の製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【化１】
2013010738.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるエステル化合物は、医薬、農薬等の製造中間体、例えば、Ｃ型肝炎治療薬Telaprevirの製造中間体として知られている。
【０００３】
式（１）で示される化合物の製造方法として、例えば特許文献１および２には、３−アザビシクロ[３．３．０]ノナン塩酸塩から、式（１ａ）
【化２】
2013010738.tif 000003
で示される化合物を得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０２２４５９公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１２６８８１公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、式（１）で示されるエステル化合物等を製造できる新たな方法等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、式（１）で示されるエステル化合物等の製造方法等について鋭意検討した結果、本発明を見出すに至った。本発明は、以下の通りである。
［１］
以下の工程Ａ〜工程Ｇを含む、式（１）
【化３】
2013010738.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるエステル化合物（以下、エステル化合物（１）と記すことがある）又はその塩の製造方法：
【０００７】
〔工程Ａ〕
ピロリジン化合物の存在下、式（２）
【化４】
2013010738.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるアルデヒド化合物（以下、アルデヒド化合物（２）と記すことがある）と、ニトロメタンとを反応させる工程；
【０００８】
〔工程Ｂ〕
工程Ａで得られた式（３）
【化５】
2013010738.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるニトロアルデヒド化合物（以下、ニトロアルデヒド化合物（３）と記すことがある）とアルコールとを反応させる工程；
【０００９】
〔工程Ｃ〕
工程Ｂで得られた式（４）
【化６】
2013010738.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。］
で示されるニトロアセタール化合物（以下、ニトロアセタール化合物（４）と記すことがある）を還元する工程；
【００１０】
〔工程Ｄ〕
工程Ｃで得られた式（５）
【化７】
2013010738.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるアミノアセタール化合物（以下、アミノアセタール化合物（５）と記すことがある）又はその塩のアミノ基を保護する工程；
【００１１】
〔工程Ｅ〕
工程Ｄで得られた式（６）
【化８】
2013010738.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。
Ｒ５はアミノ基の保護基を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物（以下、保護アミノアセタール化合物（６）と記すことがある）又はその塩を酸で処理し、塩基で処理し、前記処理により得られた生成物とシアノ化剤とを反応させる工程；
【００１２】
〔工程Ｆ〕
工程Ｅで得られた式（７）
【化９】
2013010738.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるニトリル化合物又はその塩を加水分解処理する工程；及び
【００１３】
〔工程Ｇ〕
工程Ｆで得られた式（８）
【化１０】
2013010738.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノ酸化合物又はその塩に含まれるＲ５で表される基を水素原子に置換するステップと、カルボキシル基を保護するステップとを有する工程。
【００１４】
［２］  工程Ａが、さらに水の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である［１］記載の製造方法。
［３］  工程Ａが、さらにカルボン酸の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］  工程Ａにおけるピロリジン化合物が、式（９）
【化１１】
2013010738.tif 000012
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｚ１はアルキル基又はトリアルキルシリル基（当該トリアルキルシリル基におけるアルキル基はそれぞれ同一又は異なっていてよい）を表す。］
で示される化合物（以下、触媒（９）と記すことがある）である［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］  Ａｒがフェニルであり、Ｚ１がトリメチルシリル基である［４］記載の製造方法。
［６］  式（２）で示されるアルデヒド化合物が１−ホルミルシクロペンテンである［１］〜［５］のいずれか記載の製造方法。
【００１５】
［７］  工程Ｅが、工程Ｄで得られた式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸で処理して、式（６ａ）
【化１２】
2013010738.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基で処理して、式（６ｂ）
【化１３】
2013010738.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ｂ）で示される保護アミノアルコール化合物とシアノ化剤とを反応させるステップとからなる［１］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
【００１６】
［８］  塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドである［７］記載の製造方法。
【００１７】
［９］  式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物が、式（６ａＸ）
【化１４】
2013010738.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物であり、式（６ｂ）で示される保護アミノアルコール化合物が、式（６ｂＸ）
【化１５】
2013010738.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物であり、式（７）で示されるニトリル化合物が、式（７Ｘ）
【化１６】
2013010738.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物であり、式（８）で示される保護アミノ酸化合物が、式（８Ｘ）
【化１７】
2013010738.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物である［７］又は［８］記載の製造方法。
【００１８】
［１０］  式（６Ｘ）
【化１８】
2013010738.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸で処理して、式（６ａＸ）
【化１９】
2013010738.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基で処理するステップとを有する、式（６ｂＸ）
【化２０】
2013010738.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物の製造方法。
【００１９】
［１１］  塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドである［１０］記載の製造方法。
【００２０】
［１２］  式（４）
【化２１】
2013010738.tif 000022
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるニトロアセタール化合物。
【００２１】
［１３］  式（５）
【化２２】
2013010738.tif 000023
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるアミノアセタール化合物又はその塩。
【００２２】
［１４］  式（６）
【化２３】
2013010738.tif 000024
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩。
【００２３】
［１５］  式（７）
【化２４】
2013010738.tif 000025
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるニトリル化合物又はその塩。
【００２４】
［１６］  式（８）
【化２５】
2013010738.tif 000026
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノ酸化合物又はその塩。
【００２５】
［１７］  式（６ａ）
【化２６】
2013010738.tif 000027
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物又はその塩。
【００２６】
［１８］  式（６ｂ）
【化２７】
2013010738.tif 000028
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアルコール化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によって、式（１）で示されるエステル化合物等を製造できる新たな方法等が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
「アルキル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられ、特に好ましくは、メチル、エチル等が挙げられる。
【００２９】
「アルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられ、特に好ましくは、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。等が挙げられる。
【００３０】
「アルケニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ３〜Ｃ１０アルケニル基が挙げられ、具体的にはアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。好ましくは、アリル、2-ブテニル等が挙げられる。
【００３１】
「アルケニルオキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ３〜Ｃ１０アルケニルオキシ基が挙げられ、具体的にはアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシ等が挙げられる。
【００３４】
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
【００３７】
Ｒ５における「アミノ基の保護基」としては、有機化学の分野で知られたアミノ基の保護基が挙げられ、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）に具体的に挙げられたもの等が挙げられる。同保護基としては、Ｒ３のカルボキシル基の保護基と異なる条件で脱保護できる保護基が好ましく、より好ましくは、ウレタン系保護基、アミド系保護基が挙げられる。特に好ましくは、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、Ｒ１及びＲ２において、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、好ましくは保護基を有していてもよいアミノ基であり、かかる保護基の具体例もここに示したものを挙げることができる。
【００３８】
Ｒ３における「カルボキシル基の保護基」としては、有機化学の分野で知られたカルボキシル基の保護基が挙げられ、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）に具体的に挙げられたもの等が挙げられる。同保護基としては、Ｒ５のアミノの保護基と異なる条件で脱保護できるエステル系保護基が好ましく、より好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基等が挙げられ、さらに好ましくは、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ３〜Ｃ１０アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ４〜Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル、エチル等が挙げられる。
【００３９】
アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基に置換する「置換基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。アミノ基の「置換基」としては、例えば、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アリール基、シクロアルコキシ基等が挙げられる。置換基を複数有する場合は、置換基はそれぞれ同一又は異なってよい。
【００４０】
本発明の工程Ａ〜工程Ｇを含む製造方法によって、エステル化合物（１）又はその塩を製造することができる。
〔工程Ａ〕
【化２８】
2013010738.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
【００４１】
工程Ａは、ピロリジン化合物の存在下、アルデヒド化合物（２）と、ニトロメタンとを反応させる工程である。工程Ａを行うことによって、ニトロアルデヒド化合物（３）が製造される。
アルデヒド化合物（２）は、市販されているか、市販の化合物から容易に調製することができる。
ニトロメタンの使用量としては、例えばアルデヒド化合物（２）１モルに対して、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルが挙げられる。
【００４２】
ピロリジン化合物は、アルデヒド化合物（２）とニトロメタンとの反応を触媒することができる化合物である。好ましくは、式（９）
【化２９】
2013010738.tif 000030
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表す。Ｚ１はアルキル基又はトリアルキルシリル基（当該トリアルキルシリル基におけるアルキル基はそれぞれ同一又は異なっていてよい）を表す。］
で示される化合物が挙げられる。Ａｒとしては、アリールは好ましくはフェニルであり、アリール基の置換基としては例えばアルキル基、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、ニトロ等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル等が挙げられる。好ましいＡｒとしては無置換のフェニルが挙げられる。また、Ｚ１としては、好ましくはメチル、エチル、トリメチルシリル等が挙げられ、さらに好ましくはトリメチルシリル等が挙げられる。触媒（９）は、不斉炭素を有しており、その不斉炭素によって光学活性体として、又はラセミ体として存在しうる。光学活性体の触媒（９）を用いる場合は、ニトロアルデヒド化合物（３）のβ位に極めて高い選択性で不斉誘導を起こすことができる。触媒（９）の使用量としては、多量を用いてもよいが、触媒量を用いることができる。例えば、アルデヒド化合物（２）１モルに対して、０．１％モル〜５０％モル、好ましくは０．５％モル〜３０％モル、より好ましくは１％モル〜５％モルが挙げられる。
【００４３】
反応溶媒としては、例えば、アルコール、エーテル、スルホキシド、アミド、ハロゲン系溶媒、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、sec-ブタノール、t-ブタノール、ペンタノール、ネオペンチルアルコール、sec-ペンタノール、ヘキサノール、エチレングリコール等が挙げられる。エーテルとしては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコール等が挙げられる。スルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられる。反応溶媒としては、アルコールが好ましく、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルコールが挙げられ、さらに好ましくはメタノール及びイソプロパノールが挙げられ、特に好ましくはメタノールが挙げられる。反応溶媒の量としては、例えばアルデヒド化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０．５ｍＬ〜５０ｍＬであり、より好ましくは１ｍＬ〜１０ｍＬであり、さらに好ましくは２ｍＬ〜５ｍＬである。
【００４４】
また、工程Ａにおいて、水を添加することも好ましい。水を添加することにより反応速度を高めることができる。工程Ａにおいて、ピロリジン化合物の使用量を少なくすると反応速度が遅くなる傾向にあるが、その遅れた反応速度を水添加によって速めることができる。すなわち、水を添加するによって、ピロリジン化合物の使用量を削減することもできる。添加する水の量としては、例えばアルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１モル〜２０モルであり、より好ましくは０．１モル〜５モルであり、さらに好ましくは１モル〜３モルである。
【００４５】
また、工程Ａの反応において、カルボン酸を加えることも好ましい。カルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、置換基を有していてもよい安息香酸等が挙げられ、好ましくは酢酸及び安息香酸等が挙げられ、より一層好ましくは酢酸である。カルボン酸の使用量としては、例えばピロリジン化合物１モルに対して０．０５モル〜１モル、好ましくは０．１モル〜０．５モル、より好ましくは０．１モル〜０．３モルが挙げられる。なお、カルボン酸の使用量が多い場合には、アルデヒド化合物（２）が反応溶媒のアルコールと反応したジアルキルアセタールが副生することがある。この副生物の生成を確認しつつ、カルボン酸の使用量を調整することも好ましい。
【００４６】
反応温度としては、例えば−４０℃〜５０℃が挙げられ、好ましくは−２０℃〜４０℃が挙げられ、より好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。低い温度のほうが、副反応を抑えることができるため、好ましい。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜５０時間、好ましくは１時間〜２５時間で選択することができる。反応終了後、常法に従って、後処理を行い、ニトロアルデヒドを単離することができる。
【００４７】
反応の仕込み方法は特に規定されないが、溶媒中にピロリジン化合物、ニトロメタン、並びに必要に応じて水及びカルボン酸を混合させ、その混合物にアルデヒド化合物（２）を滴下する方法が好ましい。
【００４８】
工程Ａに用いられるアルデヒド化合物（２）は例えば、溶媒中、臭化物及びＮ−オキシル化合物の存在下、所望のｎに応じたα，ω−アルカンジオール（例えば、１，６−ヘキサンジオール）と酸化剤とを接触させることにより製造できる。この溶媒としては、非プロトン性溶媒が使用可能であり、中でも、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルムがさらに好ましい。溶媒の使用量は、α，ω−アルカンジオール１ｋｇに対して通常５〜５０Ｌ、好ましくは１０〜３０Ｌである。
【００４９】
臭化物としては、臭化ナトリウムなどの金属臭化物、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモニウムブロミドなどが使用できる。中でも、臭化カリウムが好ましい。臭化物の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
【００５０】
Ｎ−オキシル化合物としては、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンＮ−オキシル（TEMPO）が好ましい。Ｎ−オキシル化合物の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常０．００３〜０．１モル、好ましくは０．００５〜０．０３モルである。
【００５１】
酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウムが好ましく、この次亜塩素酸ナトリウムは水溶液の形態で用いられることが好ましい。酸化剤の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常２〜４モル、好ましくは２〜３モルである。
【００５２】
また、α，ω−アルカンジオールと酸化剤との反応系には、ｐＨ調整剤を添加すると好ましい。ｐＨ調整剤としては、燐酸水素二ナトリウム、燐酸ナトリウム、燐酸水素二カリウム、燐酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。ｐＨ調整剤の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常０．５〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
【００５３】
α，ω−アルカンジオールと酸化剤との反応の反応温度は通常−２０〜４０℃であり、好ましくは０〜２０℃の範囲である。反応時間は通常０．１〜５時間、好ましくは０．５〜２時間の範囲である。
【００５４】
〔工程Ｂ〕
【化３０】
2013010738.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。］
工程Ｂは、工程Ａで得られたニトロアルデヒド化合物（３）とアルコールとを反応させる工程である。工程Ｂを行うことで、ニトロアルデヒド化合物（３）がアセタール化され、ニトロアセタール化合物（４）が製造される。このアセタール化は、常法に従って実施でき、例えば、酸性条件下でニトロアルデヒド化合物（３）とアルコールとを反応させればよい。
【００５５】
アルコールとしては、アルデヒドの保護に通常用いられるものはいかなるものも使用しうるが、例えば、Ｒ４ＯＨで示されるアルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、２，２−ジメチルプロピレングリコール等が挙げられ、エチレングリコールが好ましい。アルコールの使用量としては、ニトロアルデヒド化合物（３）１モルに対して、１モル〜３０モル、好ましくは１．１モル〜１０モル、より好ましくは１．２モル〜５モルが挙げられる。
【００５６】
アセタール化を酸性条件下で行う場合、用いる酸としては、スルホン酸（メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）、無機酸（硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸等）が挙げられ、好ましくはスルホン酸が挙げられる。酸の使用量としては、ニトロアルデヒド化合物（３）１モルに対して、０．０１％モル〜１０％モル、好ましくは０．１％モル〜５％モル、より好ましくは１％モル〜３％モルが挙げられる。
【００５７】
反応を完結させるためには、反応系中から水を取り除くことが好ましく、そのためには水と共沸し、水と混和しない溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン等）を用いてディーン・スターク管等で水を取り除くか、あるいは脱水剤を添加することが好ましく、該脱水剤としては、トリアルコキシメタンが特に好ましい。脱水剤を用いる場合、その使用量はニトロアルデヒド化合物（３）１モルに対して通常、０．５〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【００５８】
反応温度としては、例えば０℃〜１３０℃が挙げられ、好ましくは２０℃〜１２０℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。上記の反応終了後、常法に従って後処理を行うことができる。
【００５９】
〔工程Ｃ〕
【化３１】
2013010738.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
工程Ｃは、工程Ｂで得られたニトロアセタール化合物（４）を還元する工程である。工程Ｃを行うことによって、アミノアセタール化合物（５）又はその塩が製造される。
【００６０】
ニトロ基の還元に使用しうるものであって、アセタールを脱離させないものが本工程に用いられる。例えば、水素添加で還元することができる。その場合は、触媒（Ｐｄ／炭素、水酸化パラジウム、白金等）の存在下、水素雰囲気下、０℃〜５０℃で攪拌することで実施できる。
【００６１】
〔工程Ｄ〕
【化３２】
2013010738.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
工程Ｄは、工程Ｃで得られたアミノアセタール化合物（５）又はその塩のアミノ基を保護する工程である。工程Ｄを行うことによって、保護アセタール化合物（６）又はその塩が製造される。
【００６２】
アミノ基の保護基としては、前述の通り、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）に具体的に挙げられたもの等が挙げられるが、その保護基の導入方法は、同書に記載のもの等、常法に従って実施できる。ウレタン系保護基、アミド系保護基等を用いる場合は、例えば、塩基存在下、その対応する塩化物で反応させる方法や、適当なアルデヒド化合物と反応させてシッフ塩基とした後、該シッフ塩基を還元する（水素化）する方法で実施できる。
【００６３】
〔工程Ｅ〕
【化３３】
2013010738.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
【００６４】
工程Ｅは、工程Ｄで得られた保護アセタール化合物（６）又はその塩を酸で処理し、塩基で処理し、続いてシアノ化剤を反応させる工程である。工程Ｄで得られた保護アセタール化合物（６）のＲ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であると特に好ましい。工程Ｅを行うことによって、ニトリル化合物（７）又はその塩が製造される。
【００６５】
工程Ｅは、工程Ｄで得られた式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸で処理して、式（６ａ）
【化３４】
2013010738.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基で処理して、式（６ｂ）
【化３５】
2013010738.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物とするステップと、該ステップで得られる式（６ｂ）で示される保護アミノアルコール化合物とシアノ化剤とを反応させるステップとからなると好ましい。
【００６６】
さらに、本発明の製造方法においては、式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物が、式（６ａＸ）
【化３６】
2013010738.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物を用いると、式（６ｂＸ）
【化３７】
2013010738.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物を製造することができる。この反応においては、式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物のカルボニルに対してα位において異性化が生じる。かかる異性化を生じさせるうえで、式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を処理する塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドであると特に好ましい。
【００６７】
式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物から式（６ｂＸ）で示される保護アミノアルコール化合物を製造する場合、式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物のホルミル基のα位の立体反転が必要であるが、本発明者の検討の結果、塩基として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドを用いると、効率的に立体反転（異性化）及び環化が進行し、式（６ｂＸ）で示される保護アミノアルコール化合物を、不純物の生成を抑制し、高収率で得られることを見出した。さらには、Ｒ５がベンジルなどのアリールメチルである保護アミノアルデヒド化合物を用いる場合には、塩基として金属アルコキシドを用いることが好ましく、ナトリウムメトキシドを用いることが一層好ましい。
【００６８】
さらに、式（６ｂＸ）で示される保護アミノアルコール化合物にシアノ化剤を反応させると、式（７）で示されるニトリル化合物として、式（７Ｘ）
【化３８】
2013010738.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物が得られ、この式（７Ｘ）で示される化合物からは、式（８）で示される保護アミノ酸化合物又はその塩として、式（８Ｘ）
【化３９】
2013010738.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物又はその塩が得られる。
【００６９】
アセタールの脱保護は、常法に従って、酸で処理することで実施することができる。酸としては、いかなるものも使用しうるが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が好適に使用しうる。
【００７０】
続いて、生成したアルデヒドを塩基で処理を行う。塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム等）、アミン（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等）等を用いることができる。塩基の使用量としては、保護アセタール化合物（６）又はその塩１モルに対して、０．１モル〜２０モル、好ましくは０．５モル〜１０モル、より好ましくは１モル〜５モルが挙げられる。反応溶媒としては、例えば、工程Ａで用いられる溶媒と同じものを用いることができ、具体的にはアルコール、エーテル、スルホキシド、アミド、ハロゲン系溶媒、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。反応温度としては、例えば−２０℃〜６０℃が挙げられ、好ましくは０℃〜４０℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。上記の反応終了後、常法に従って後処理を行うことができる。なお、本反応では、アルデヒドのα位の炭素の立体が必要に応じて反転する。
【００７１】
続いて、生成した化合物のヒドロシキシをシアノに変換する。シアノ化剤としては、通常用いられるものを使用することができる。例えば、ＴＭＳＣＮを用いることもできる。
【００７２】
〔工程Ｆ〕
【化４０】
2013010738.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
【００７３】
工程Ｆは、工程Ｅで得られたニトリル化合物（７）又はその塩を加水分解処理する工程である。工程Ｅにおいて、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基である保護アセタール化合物（６）を用いた場合、ニトリル化合物（７）のＲ５も置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるものとなる。工程Ｆを行うことで、保護アミノ酸化合物（８）又はその塩が製造される。
【００７４】
ニトリル化合物（７）の加水分解処理は例えば、ニトリル化合物（７）の酸処理を挙げることができる。かかる酸処理は、常法に従って実施することができる。用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。反応溶媒としては、アルコール、エーテル、スルホキシド、アミド、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。
【００７５】
〔工程Ｇ〕
【化４１】
2013010738.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
【００７６】
工程Ｇは、工程Ｆで得られた保護アミノ酸化合物（８）又はその塩を脱保護することで、Ｒ５で示される基を水素原子に置換するステップ（以下、脱保護ステップと記すことがある）と、カルボキシルを保護するステップ（以下、保護ステップと記すことがある）とを有する。工程Ｇを行うことで、エステル化合物（１）又はその塩が製造される。工程Ｇにおける２つのステップの順序は特に限定されず、Ｒ５で示される基を水素原子に置換してから、カルボキシル基を保護してもよいし、カルボキシル基を保護してから、Ｒ５で示される基を水素原子に置換してもよい。ただし、Ｒ５がウレタン系保護基又はアシルである場合、工程Ｆでニトリル化合物（７）の酸処理をした際に、ニトリルの加水分解と同時に、Ｒ５の保護基も脱離する（Ｒ５で示される基が水素原子に置換される）こともある。この場合は、ニトリル化合物（７）の酸処理により、ニトリルの加水分解と、Ｒ５の保護基の脱離とが生じることで得られるアミノ酸化合物（８ａ）のカルボキシルを保護することで、エステル化合物（１）又はその塩が製造される。
【００７７】
工程Ｇにおいて、脱保護ステップを先に行った場合、アミノ酸化合物（８ａ）又はその塩が生成する。生成したアミノ酸化合物（８ａ）又はその塩のカルボキシル基を常法に従って、エステル系保護基で保護することができる。例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）を参考にして、保護基を選択し、導入することができる。
【００７８】
上述のエステル系保護基で保護する常法は、保護アミノ酸化合物（８）又はその塩に対して、先に保護ステップを行う場合にも採用される。エステル系保護基で保護された保護アミノ酸化合物（８ｂ）又はその塩は、脱保護ステップにより、Ｒ５の保護基を脱離する（Ｒ５で示される基を水素原子に置換する）ことで、エステル化合物（１）又はその塩が製造される。
【００７９】
ここで、保護アミノ酸化合物（８）又はその塩のカルボキシルをｔ−ブチルで保護する保護ステップの好適例を挙げる。保護アミノ酸化合物（８）又はその塩を３級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと接触させることで、カルボキシルのｔ−ブチル保護が行える。３級アミンの使用量は、保護アミノ酸（８）又はその塩１モルに対して通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０２〜０．１モルであり、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、保護アミノ酸（８）又はその塩１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１．５〜３モルの範囲である。この反応は溶媒の存在下でも不在下でも行えるが、溶媒の存在下であることが好ましい。かかる溶媒としては、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが使用でき、その使用量は、保護アミノ酸（８）又はその塩１ｋｇに対して、通常３〜５０Ｌ、好ましくは５〜２０Ｌである。また、この反応においては、収率や反応速度を上げるためにｔ−ブタノールを混合しておくことが好ましい。その使用量は、保護アミノ酸（８）１モルに対して通常１〜１０モル、好ましくは１．５モル〜５モルである。
この反応の反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃であり、反応時間は通常２〜４８時間、好ましくは８〜３２時間である。
【００８０】
また、必要に応じて、エステル化合物（１）を常法に従って塩にすることができる。塩としては、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）等が挙げられ、好ましくは塩酸塩が挙げられる。
【００８１】
以上、工程Ａ〜工程Ｆの各段階で、必要に応じて、生成物を精製することができる。精製の方法としては、常法に従って実施することができるが、例えば、再結晶、抽出操作、カラムクロマトグラフィー等を用いることができる。
【実施例】
【００８２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００８３】
製造例１（アルデヒド化合物（２）の合成）
クロロホルム１．５Ｌに、１，６−ヘキサンジオール１００．０ｇ（0.846モル）、臭化カリウム４０．３ｇ（0.338モル）、炭酸水素ナトリウム１０６．６ｇ（1.269モル）及び、TEMPO０．４６ｇ（0.0030モル）を加えて攪拌した。この混合物を、１０℃以下まで冷却し、１１．８％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１２２７．５ｇを温度を２〜９℃の範囲を保持したまま、３時間４０分かけて滴下した後、約５℃の温度で１時間攪拌した。この溶液にチオ硫酸ナトリウム５水和物２１．０ｇ（0.0846モル）を添加し、さらに１５分攪拌した後、析出している固体をろ別した。固体をろ別した２層の溶液の有機層を分液し、残った水槽にクロロホルム５００ｍＬを添加して室温にて２０分攪拌後、有機層を分液した。２つの有機層を混合し、この混合した有機層（２８９８．３ｇ）に酢酸０．７２ｇ（0.0118モル）とピペリジン１．０１ｇ（0.0118モル）を添加した。この溶液を４０〜４５℃に加温し、１２ｈ攪拌した。室温付近まで冷却した後、２０％食塩水２２６ｇを添加して２０〜３０℃で１０分攪拌したのち、有機層（２８９０．６ｇ）を分液した。この有機層を減圧濃縮したのち、得られた残さ（２２９．９ｇ）を真空蒸留（減圧度：8〜14Torr、温水バス温４０〜７０℃）することによって、４４．７ｇの１−シクロペンテン‐1−カルボアルデヒドを得た。
【００８４】
実施例１（工程Ａの実施例）
【化４２】
2013010738.tif 000043
ニトロメタン９．５ｇ（156.0mmol）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）−プロリン（ピロリジン化合物）１．７ｇ（5.2 mmol）及び安息香酸０．１３ｇ（1.04mmol）のイソプロパノール（１０４ｍＬ）溶液に、周囲の温度で５時間をかけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）（アルデヒド化合物（２））４．０ｇ（41.6mmol）を添加した。反応混合物を同温度で攪拌した。ガスクロマトグラフィーで反応の終了を確認して、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：８０）で精製することで、化合物（ｂ）（ニトロアルデヒド化合物（３））７．３ｇ（収率８８．９％）を淡黄色油状物として得た。
［ＧＣ反応分析条件］
キャピラリーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｊ＆Ｗ  ＤＢ−ＷＡＸ  ３０ｍ×０．５３ｍｍ，１．００μｍ
キャリアガス：ヘリウム；  流速２０ｍＬ／分；  全量注入／注入量１μＬ
カラム温度：７０℃（５分）→１０℃／分→２００℃（１２分）
気化室温度：２５０℃；  検出器（ＦＩＤ）温度：２５０℃
保持時間
１−ホルミルシクロペンテン（ａ）：６．１分
化合物（ｂ）：１７．４分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：9.67(1H, d, J = 1.7 Hz), 4.47-4.37 (2H, m), 3.06-2.97 (1H, m), 2.67-2.61 (1H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.71-1.60 (1H, m), 1.51-1.41 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：201.2, 78.5, 54.6, 37.8, 30.2, 26.6, 24.3
【００８５】
実施例２（工程Ａの実施例）
ニトロメタン１．９ｇ（31.2mmol，3.0モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）−プロリン０．０６８ｇ（0.21mmol，0.02モル倍率）及び、酢酸０．００３ｇ（0.05mmol，0.005モル倍率）のイソプロパノール（３．０ｍＬ）溶液に、周囲の温度で５分程度かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）１．０ｇ（10.4mmol）を滴下した。周囲の温度で２４時間反応を行い、実施例１のＧＣ反応分析条件で分析を行うと、残原料が６３．７％であった。
［残原料計算式］
残原料％＝［１−ホルミルシクロペンテン（ａ）ＧＣ面積］／（［１−ホルミルシクロペンテン（ａ）ＧＣ面積］＋［化合物（ｂ）ＧＣ面積］）×１００
【００８６】
実施例３（工程Ａの実施例）
ニトロメタン０．６３ｇ（10.4mmol，2.0モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）−プロリン（ピロリジン化合物）０．０３４ｇ（0.10mmol，0.02モル倍率）及び、酢酸０．００１６ｇ（0.03mmol，0.005モル倍率）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に水９．４μＬ（0.52mmol，0.1モル倍率）を添加し、周囲の温度で５分程度かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）０．５ｇ（5.2mmol）を滴下した。周囲の温度で２５時間反応を行い、実施例１のＧＣ反応分析条件で分析を行うと、残原料が１５．８％であった。実施例１のＧＣ反応分析条件でＧＣ収率定量をおこなうと、化合物（ｂ）の収率は７４．８％であった。
【００８７】
実施例４〜８（工程Ａの実施例）
イソプロパノールと水の量を下記の表の通りに変更した以外は、実施例３と同様の条件で反応を行った。
【表１】
2013010738.tif 000044
反応２０〜２５時間目の残原料値と収率定量時の残原料値・化合物（ｂ）のＧＣ定量収率を以下の表にまとめた。
【表２】
2013010738.tif 000045
【００８８】
実施例９〜１２（工程Ａの実施例）
実施例３で用いたイソプロパノールをメタノールに変更し、メタノールと水を下記の表の通り使用した以外は、実施例３と同様の条件で反応を行った。
【表３】
2013010738.tif 000046
反応１８〜２２時間目の残原料値と収率定量時の残原料値・化合物（ｂ）のＧＣ定量収率を以下の表にまとめた。
【表４】
2013010738.tif 000047
【００８９】
実施例１３（工程Ａの実施例）
ニトロメタン３．０５ｇ（49.9mmol，1.2モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）−プロリン（ピロリジン化合物）０．２７ｇ（0.83mmol，0.02モル倍率）及び、酢酸０．０１３ｇ（0.21mmol，0.005モル倍率）のメタノール（８．８ｇ）溶液に水１．２ｇ（66.6mol，1.6モル倍率）を添加し、周囲の温度で２．５時間かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）４．０ｇ（41.6mmol）を滴下した。周囲の温度で６時間反応を行い、実施例１のＧＣ反応分析条件で分析を行うと、残原料が０．８％であった。その後、１４時間静置したあと、実施例１のＧＣ反応分析条件でＧＣ収率定量をおこなうと、化合物（ｂ）の収率が８４．４％であった。
また、化合物（ｂ）を、下記したＧＣ光学分析条件により分析したところ、化合物（ｂ）のエナンチオマーは観測されなかった。
［ＧＣ光学分析条件］
キャピラリーカラム：Ａｓｔｅｃ  ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ  β−ＤＭ  ３０ｍ×０．２５ｍｍ，０．１２μｍ
キャリアガス：ヘリウム；  流速１．１３ｍＬ／分
スプリット比５０：１／注入量1μＬ
カラム温度：１００℃（０分）→３℃／分→２００℃（１０分）
気化室温度：２００℃；  検出器（ＦＩＤ）温度：２５０℃
保持時間
化合物（ｂ）：１６．８分
化合物（ｂ）エナンチオマー：１７．１分。
【００９０】
実施例１４（工程Ａの実施例）
ニトロメタン４．５７ｇ（74.9mmol，1.2モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）−プロリン（ピロリジン化合物）０．３１ｇ（0.94mmol，0.015モル倍率）及び、酢酸０．０１１ｇ（0.19mmol，0.003モル倍率）のメタノール（１２．９ｇ）溶液に水１．８ｇ（99.9mmol，1.6モル倍率）を添加し、周囲の温度で４時間かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）６．０ｇ（62.4mmol）を滴下した。周囲の温度で３時間反応を行い、実施例１のＧＣ反応分析条件で分析を行うと、残原料が１４．８％であった。その後、１４時間静置したあと、実施例１のＧＣ反応分析条件でＧＣ収率定量をおこなうと、残原料が１．０％になっており、化合物（ｂ）の収率が８４．４％であった。
また、化合物（ｂ）を、実験項１３記載のＧＣ光学分析条件により分析したところ、光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．であった。
【００９１】
実施例１５（工程Ｂの実施例）
【化４３】
2013010738.tif 000048
化合物（ｂ）１３．０ｇ（82.7mmol）、エチレングリコール６．０ｇ（95.2mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．２６７ｇのトルエン（３１５ｍＬ）溶液を２時間、ディーン・スターク管で生成する水を除去しながら、還流した。実施例１記載のＧＣ反応分析条件でＧＣ分析を行い、出発物質が完全に消費したことを確認してから、混合物を冷却して、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：８０）で精製することで、ニトロアセタール（ｃ）（ニトロアセタール化合物（４））１５．３ｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：4.78 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 12.2, 4.9 Hz), 4.25 (1H, dd, 12.2, 9.8 Hz), 4.00-3.92 (2H, m), 3.91-3.82 (2H, m), 2.66-2.60 (1H, m) 1.98-1.81 (3H, m), 1.71-1.58 (3H, m), 1.47-1.38 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：106.3, 80.0, 65.1, 64.9, 45.9, 39.2, 32.0, 27.9, 24.4
【００９２】
実施例１６（工程Ｂの実施例）
【化４４】
2013010738.tif 000049
化合物（ｂ）７．０ｇ（44.5mmol）を、トリメトキシメタン９．４ｇ（89mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．１６４ｇを含むメタノール（８９ｍＬ）に溶解し、この溶液を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物にナトリウムメトキシド／メタノールを加えて中和し、中和後の反応混合物から減圧下、メタノールを留去した。残渣を、メチルt-ブチルエーテル（４５ｍＬ）に溶解し、得られたエーテル溶液を水（３５ｍＬ）により、３回分液洗浄した。水洗後のエーテル層を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：８０）で精製することで、ニトロアセタール（ｃ１）（ニトロアセタール化合物（４））７．２ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：4.67 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz), 4.25-4.19 (2H, m) 3.38 (3H, s), 33.32 (3H, s), 2.56-2.47 (1H, m), 2.00-1.86 (2H, m) 1.84-1.75 (1H, m) 1.67-1.60 (2H, m), 1.58-1.48 (1H, m), 1.46-1.37 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：107.7, 79.9, 55.3, 52.4, 45.1, 40.3, 30.9, 27.9, 24.0
【００９３】
実施例１７（工程Ｃの実施例）
【化４５】
2013010738.tif 000050
水素雰囲気（500kPa）下、ニトロアセタール（ｃ）１５．１ｇ（75.0mmol）及び２０％水酸化パラジウム／炭素５．０ｇの混合物を、周囲の温度（約２７℃）でメタノール（７５ｍＬ）中、２時間半攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気下でろ過し、溶媒を留去して乾固させることで、無色の残渣を得た。得られた未精製のアミノアセタール（ｄ）（アミノアセタール化合物（５））１２．３ｇ（収率９６％）は、１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、十分に純粋であると思われた。そこで、そのまま次に工程に処した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：4.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.00-3.94 (2H, m), 3.87-3.82 (2H, m) 2.78 (1H, dd, J = 12.2, 5.9 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 1.96-1.71 (4H, m), 1.61-1.54 (5H, m), 1.35-1.27 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：107.1, 64.9, 64.7, 47.1, 46.4, 44.3, 31.0, 28.1, 24.9
【００９４】
実施例１８（工程Ｃの実施例）
【化４６】
2013010738.tif 000051
ニトロアセタール（ｃ１）６．３ｇ（31.0mmol）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素２．１ｇと、メタノール（３１ｍＬ）とを混合し、得られた混合物を窒素加圧下（500kPa）、室温（〜２７℃）で２．５時間攪拌した。窒素雰囲気で不溶物をろ過し、ろ液から溶媒を減圧留去し、無色の残渣を得た。かくして得られた未精製のアミノアセタール（ｄ１）（アミノアセタール化合物（５））５．２ｇ（収率９６％）は１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、十分に純粋であると思われた。そこで、そのまま次に工程に処した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：4.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J = 12.7, 5.86 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.7, 7.32 Hz), 1.92-1.62 (6H, m), 1.58-1.47 (3H, m), 1.37-1.29 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：107.8, 54.5, 52.1, 46.9, 45.1, 44.8, 30.7, 28.1, 24.5
【００９５】
実施例１９（工程Ｄの実施例）
【化４７】
2013010738.tif 000052
水（２００ｍＬ）及びメチルt-ブチルエーテル（１５０ｍＬ）の混合物中のアミノアセタール（ｄ）１２．３ｇ（71.8mmol：未精製）の溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム３１．１ｇ（225.0mmol）を加えて攪拌した。その中に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド１４．１ｇ（82.5mmol）を１０分かけて加え、その混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。その混合物の攪拌を停止し、分離した有機層を分取した後、水層をメチルt-ブチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。これらの有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的の保護アセタール（ｅ）（保護アミノアセタール化合物（６））２１．２ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.37-7.29 (5H, m), 5.6 (1H, brs), 5.13-5.06 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 3.11-3.04 (1H, m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.87-1.73 (3H, m), 1.61-1.56 (3H, m), 1.35-1.28 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：156.6, 137.0, 128.4, 127.9, 127.8, 106.7, 66.3, 64.9, 64.8, 47.0, 45.9, 40.0, 31.6, 28.9, 24.9
【００９６】
実施例２０（工程Ｄの実施例）
【化４８】
2013010738.tif 000053
水（８０ｍＬ）及びメチルt-ブチルエーテル（６０ｍＬ）の混合物中のアミノアセタール（ｄ１）５．０ｇ（28.9mmol：未精製）の溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム１２．０ｇ（86.7mmol）を加えて攪拌した。その中に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド５．９ｇ（34.7mmol）を１０分かけて加え、その混合物を室温まで昇温し、１８時間攪拌した。その混合物の攪拌を停止し、分離した有機層を分取した後、水層をメチルt-ブチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。これらの有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的の保護アセタール（ｅ１）（保護アミノアセタール化合物（６））８．６ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.36-7.27 (5H, m), 5.67 (1H, s), 5.13-5.06 (2H, m), 4.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.27-3.21 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 182-1.70 (2H, m), 1.58-1.45 (3H, m), 1.34-1.28 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：156.6, 136.9, 128.4, 127.9, 127.8, 107.8, 66.2, 65.1, 55.4, 52.0, 46.0, 40.8, 31.5, 28.8, 24.8
【００９７】
実施例２１（工程Ｄの実施例）
【化４９】
2013010738.tif 000054
ディーン・スターク管を備えたフラスコ中に、アミノアセタール（ｄ）９．９ｇ（57.7mmol）をトルエン（１１５ｍＬ）に溶解した溶液を仕込み、ベンズアルデヒド６．４ｇ（60.6mmol）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２時間、共沸脱水しながら攪拌した。脱水量が理論量になった後、真空下に溶媒を留去し、残渣をメタノール（１１５ｍＬ）に溶解した。続いて、氷浴で冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム３．３ｇ（86.5mmol）を徐々に添加し、添加後、温度を室温まで昇温し、同温度で２時間攪拌した。真空下、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル（８８ｍＬ）で溶解した。この溶液を水（７０ｍＬ）により、３回分液洗浄した。洗浄後の酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的の保護アセタール（ｅ２）（保護アミノアセタール化合物（６））１０．８ｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.33-7.22 (5H, m), 4.76 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.86-3.78 (4H, m), 2.70 (1H, dd, J = 11.2, 6.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 11.2, 7.3 Hz), 2.12-2.03 (1H, m), 1.92-1.69 (4H, m), 1.61-1.52 (3H, m), 1.36-1.25 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：140.8, 128.2, 128.0, 126.6, 107.1, 65.0, 64.8, 54.8, 54.0, 47.1, 40.9, 31.9, 28.0, 25.0
【００９８】
実施例２２（工程Ｄの実施例）
【化５０】
2013010738.tif 000055
ディーン・スターク管を備えたフラスコに、アミノアセタール（ｄ１）１０．０ｇ（57.7mmol）及びトルエン（１１５ｍＬ）を仕込み、ここにベンズアルデヒド６．４ｇ（60.6mmol）を添加した。この混合物を、理論量の水が流出するまで２時間共沸脱水した。その後、真空下で溶媒を留去し、残渣にメタノール（１１５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３．３ｇ（86.6mmol）を少量ずつ添加した。添加終了後、室温まで昇温し、同温度で２時間攪拌した。反応後、真空下でメタノールを留去し、残渣に酢酸エチル（８８ｍＬ）を加え溶解させた。得られた酢酸エチル溶液に対して、水７０ｍＬを用いた水洗を３回行い、水洗後の酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的の保護アセタール（ｅ１）（保護アミノアセタール化合物（６））１０．９ｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同じであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.32-7.21 (5H, m), 4.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.79 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 11.2, 6.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 11.2, 7.3 Hz), 2.01-1.86 (3H, m), 1.82-1.76 (1H, m), 1.72-1.66 (1H, m), 1.57-1.46 (3H, m), 1.34-1.26 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：140.7, 128.1, 127.9, 126.6, 108.0, 54.8, 54.7, 54.0, 52.4, 46.1, 41.7, 31.7, 28.2, 24.8
【００９９】
実施例２３（工程Ｅの実施例）
【化５１】
2013010738.tif 000056
保護アセタール（ｅ）２１．２ｇ（69.4mmol）のＴＨＦ（２７８ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸２７８ｍＬ（1112mmol）を加えて、室温で攪拌した。２０時間後、固体の炭酸カリウムを慎重に加えて、ｐＨを８に調整した。得られた混合物をメチルt-ブチルエーテル７０ｍＬで３回抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的のアルデヒド（ｆ）１４．１ｇ（収率７７．８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：9.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.35-7.28 (5H, m), 5.15-5.05 (2H, m), 5.03 (1H, brs), 3.28-3.14 (2H, m), 2.52-2.46 (1H, m), 2.43-2.35 (1H, m), 1.92-1.80 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.64-1.53 (1H, m), 1.40-1.31 (1H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：203.5, 156.5, 136.5, 128.4, 128.1, 128.0, 66.6, 55.8, 45.0, 40.7, 30.3, 26.7, 24.7
【０１００】
実施例２４（工程Ｅの実施例）
【化５２】
2013010738.tif 000057
保護アセタール（ｅ１）８．０ｇ（26.0mmol）のＴＨＦ（２７８ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸２７８ｍＬ（1112mmol）を加えて、室温で攪拌した。２０時間後、固体の炭酸カリウムを慎重に加えて、ｐＨを８に調整した。得られた混合物をメチルt-ブチルエーテル７０ｍＬで３回抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的のアルデヒド（ｆ）５．１ｇ（収率７５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同じであった。
【０１０１】
実施例２５（工程Ｅの実施例）
【化５３】
2013010738.tif 000058
保護アセタール（ｅ１）２．２ｇ（7.6mmol）のＩＰＡ（７．６ｍＬ）溶液に、水（１５ｍＬ）及び３５％塩酸（１．３ｍＬ，15.2mmol）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応が完結したことを確認した後、トルエン（１５ｍＬ）を加えて０．５時間攪拌した。分液により水層を取り出し、この水層をトルエン１５ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて、真空で濃縮することで、目的のアルデヒドの塩酸塩（ｆ’）１．９ｇ（収率９８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：8.46 (1H, s), 7.35-7.29 (5H, m), 4.94-4.85 (2H, m), 4.12-4.09 (1H, m), 3.80-3.70 (1H, m), 3.62-3.59 (1H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 1.85-1.58 (3H, m), 1.55-1.43 (1H, m), 1.32-1.12 (2H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：183.7, 132.0, 131.6, 131.3, 131.2, 66.8, 59.3, 55.4, 39.5, 34.9, 30.2, 26.7
【０１０２】
実施例２６（工程Ｅの実施例）
【化５４】
2013010738.tif 000059
アルデヒド（ｆ）１３．０８ｇ（50.0 mmol）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ９．１ｇ（60.0mmol）を加えて、２２時間攪拌した。溶媒を減圧下、留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的のヘミアミナール（ｇ）８．１２ｇ（収率６２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.39-7.29 (5H, m), 5.31-5.28 (1H, m), 5.17-5.10 (2H, m), 3.77-3.72 (2H, m), 3.26-3.19 (1H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.57-2.51 (1H, m), 1.93-1.77 (2H, m), 1.68-1.43 (4H, m)
【０１０３】
実施例２７（工程Ｅの実施例）
【化５５】
2013010738.tif 000060
アルデヒドの塩酸塩（ｆ’）１．８ｇ（7.1mmol）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、７０％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１．６ｇ（21.3mmol）を１０分かけて滴下した。この混合物を１２時間攪拌した後、氷水（１５ｍＬ）に加えた。メチルｔ−ブチルエーテル１５ｍｌで３回抽出を行い、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。溶媒を減圧下、留去して、目的のヘミアミナール（ｇ）１．４ｇ（収率９１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同じであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.36-7.21 (5H, m), 3.92-3.73 (3H, m), 3.00-2.96 (1H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.43-2.36 (1H, m), 1.82-1.62 (3H, m) 1.49-1.36 (3H, m)
【０１０４】
実施例２８（工程Ｅの実施例）
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボニトリルの合成
【化５６】
2013010738.tif 000061
窒素雰囲気下、５重量％ヘミアミナール（ｇ）／トルエン溶液１００．０ｇ（19.1mmol）に、−４０℃でＴＭＳＣＮ３．９ｇ（４．９ｍＬ；39.2mmol）を加えた。続いて、ＢＦ３・ＯＥｔ２５．６ｇ（５．０ｍＬ；39.2mmol）のトルエン（２８ｍＬ）溶液を１０分間に亘って、加えた。−４０℃で１時間半攪拌して、０℃までゆっくりと暖めた。水（１０ｍＬ）を加え、３５％水酸化カリウム水溶液（１９．６ｍＬ）を加えて、ｐＨを１２〜１３の間にして３０分間攪拌した。１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１７．８ｇ（１５ｍＬ；28.7mmol）を加えて、０〜５℃の温度を維持しながら、混合物を攪拌した。硫酸ナトリウム１．８ｇの水（１６．２ｍＬ）の溶液を滴下して、濃硫酸でｐＨを７〜８に調整した。有機層を分離し、水５０ｍＬで３回洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）でニトリル（ｈ）（ニトリル化合物（７））のそれぞれの異性体を精製することで、エキソ体３．１５ｇ及びエンド体１．３８ｇ（合わせて、収率８８％）を得た。
エキソ体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.38-7.30 (5H, m), 5.21-5.14 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 32.2 Hz), 3.68-3.63 (1H, m), 3.40-3.36 (1H, m), 2.92-2.89 (2H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1.80-1.70 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.46-1.45 (2H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：154.0, 135.9, 128.4, 128.0, 127.8, 118.5, 67.5, 53.0, 51.8, 49.3, 41.9, 32.0, 31.9, 25.4
【０１０５】
実施例２９（工程Ｆ及び工程Ｇの脱保護ステップの実施例）
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸塩酸塩の合成
【化５７】
2013010738.tif 000062
ニトリル（ｈ）１．２ｇ（4.4 mmol）のメタノール（７．２ｍL）溶液に、４Ｍ塩酸２１．６ｍＬ（86.4mmol）を加えた。混合物を２４時間還流して、その後、約６０℃まで冷却した。溶媒を減圧下、留去して、得られた残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、その後、トルエン３０ｍＬで３回洗浄した。減圧下、水を留去して乾固させることで、アミノ酸（ｉ）の塩酸塩と塩化アンモニウムの混合物１．０１ｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：3.79 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.55-3.51 (1H, m), 2.85-2.81 (3H, m), 1.73-1.39 (6H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：173.3, 67.0, 52.8, 48.7, 43.6, 33.2, 32.8, 26.4
【０１０６】
実施例３０（工程Ｇの保護ステップの実施例）
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸t-ブチルエステルの合成
【化５８】
2013010738.tif 000063
［遊離塩基としての単離］
実施例２６で得られた、アミノ酸（ｉ）の塩酸塩と塩化アンモニウムの混合物１６０ｍｇにクロロホルム０．７ｍＬ及び酢酸t-ブチル１．０ｍLを加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却して、メタンスルホン酸０．１５ｍLを加えた。混合物を２５℃までゆっくりと暖めて、同温度で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を０℃に冷却して、温度が２０℃以下になるようにして、５０％水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍLを慎重に加えた。水１０ｍL及びクロロホルム１０ｍＬを加えて、１５分間攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルム１０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製することで、t-ブチルエステル（ｊ）（エステル化合物（１））０．０２２ｇ（0.103 mmol：ニトリル（ｈ）から全収率１６％）を淡緑色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.33-3.28 (1H, m), 3.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 2.62-2.50 (2H, m), 2.48-2.44 (1H, m), 2.13 (1H, s), 1.80-1.68 (1H, m), 1.66-1.55 (5H, m), 1.47 (9H, s)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：173.7, 80.6, 68.1, 53.9, 49.7, 44.2, 32.3, 32.1, 28.0, 25.3
【０１０７】
［シュウ酸水素塩としての単離］
実施例２６で得られた、アミノ酸（ｉ）の塩酸塩と塩化アンモニウムの混合物２５０ｍｇにクロロホルム４ｍＬ及び酢酸t-ブチル１．７ｍLを加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却して、メタンスルホン酸０．２５ｍLを加えた。混合物を２５℃までゆっくりと暖めて、同温度で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を０℃に冷却して、温度が２０℃以下になるようにして、５０％水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍLを慎重に加えた。水１５ｍL及びクロロホルム１５ｍＬを加えて、１５分間攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルム１５ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。その淡緑色残渣に、酢酸t-ブチル２．５ｍL及びシュウ酸１４６．７ｍｇのイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を７５〜８０℃まで加熱して、３０分間攪拌し、周囲の温度（約２０℃）まで放冷して、１８時間攪拌し、ろ過した。そのケーキをイソプロピルアルコール５ｍＬ及びメチルt-ブチルエーテル５ｍＬでそれぞれ洗浄して、乾燥することで、t-ブチルエステル（ｊ）のシュウ酸水素塩０．０８ｇ（0.27 mmol：ニトリル（ｈ）から全収率２５％）を白色固体として得た。
【０１０８】
実施例３１（工程Ｅの実施例）
【化５９】
2013010738.tif 000064
保護アセタール（ｅ２）１０．８ｇ（41.4mmol）をイソプロピルアルコール（６９ｍＬ）に溶解した溶液に、水（６．９ｍＬ）及び３５％塩酸６．９ｍＬ（82.8mmol）の混合液を添加した。混合物を室温下、４８時間攪拌し、保護アセタール（ｅ２）が転化したことをＨＰＬＣで確認した。ＤＢＵ３１．５ｇ（207mmol）を加え、得られた混合物を室温下、２０時間攪拌した。攪拌後の混合物を０℃まで冷却し、シアン化ナトリウム２．４ｇ（49.7mmol）を水（１３．８ｍＬ）に溶解した溶液を２０分かけて滴下した。同温度で、１時間攪拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液（６９ｍＬ）を添加した。この混合物を、メチルt-ブチルエーテル６９ｍＬで３回抽出した。エーテル層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４０：１）でニトリル（ｈ２）（ニトリル化合物（７））のそれぞれの異性体を精製することで、エキソ体４．８２ｇ及びエンド体２．１８ｇ（合わせて、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.35-7.22 (5H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.43-3.41 (1H, m), 2.81-2.75 (1H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 2.67-2.60 (2H, m) 1.92-1.81 (2H, m), 1.78-1.69 (1H, m), 1.48-1.36 (3H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：137.8, 128.5, 128.4, 127.3, 117.6, 59.6, 58.5, 55.8, 48.3, 41.2, 34.3, 33.5, 27.2
【０１０９】
実施例３２（工程Ｆの実施例）
【化６０】
2013010738.tif 000065
ニトリル（ｈ２）３．８ｇ（16.8mmol）に３５％塩酸（１１４ｍＬ）を加え、得られた混合物を７５℃で１５時間攪拌した後、室温まで冷却した。トルエン（３８ｍＬ）を加えた後、得られた粘調な溶液が分液するまで攪拌した。水層を分離後、この水層をトルエン（３８ｍＬ）で２回抽出した。トルエン層を合一し、減圧下溶媒を留去した。残渣を水（３８ｍＬ）に溶解し、１％水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを約７にした。１−ブタノール（３８ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合一した後、減圧下で溶媒を留去することで、保護アミノ酸（ｋ２）４．０ｇ（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：8.34 (1H, s), 7.46-7.35 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 10.7, 8.3 Hz), 3.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.05-2.97 (1H, m), 2.84-2.78 (1H, m), 2.26 (1H, t, J = 10.2 Hz), 1.98-1.88 (1H, m), 1.76-1.63 (2H, m), 1.62-1.52 (1H, m), 1.47-1.34 (2H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：170.6, 130.6, 129.9, 129.4, 129.1, 73.2, 57.1, 56.4, 47.5, 39.7, 31.9, 30.9, 24.0
【０１１０】
実施例３３（工程Ｇの保護ステップの実施例）
【化６１】
2013010738.tif 000066
保護アミノ酸（ｋ２）０．５ｇ（2.0mmol）及びＭｓＯＨ０．７ｍｇ（7.7mmol）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温下、イソブチレンをバブリングしながら１８時間攪拌した。２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した後、得られた粘調の溶液を１時間攪拌した。分液によりクロロホルム層を分離後、水層をクロロホルム（２５ｍＬ）で２回抽出した。クロロホルム層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１０：１）で精製することで、目的の保護エステル（ｌ２）０．６ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：7.34-7.22 (m, 5H), 3.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：172.7, 138.3, 129.1, 128.1, 127.0, 80.6, 73.2, 59.9, 58.0, 48.6, 41.0, 31.9, 31.8, 28.2, 24.9
【０１１１】
実施例３４（工程Ｇの保護ステップの実施例）
【化６２】
2013010738.tif 000067
保護アミノ酸（ｋ２）２．００ｇ（8.15mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４９．８ｍｇ（0.41mmol）及びｔ−ＢｕＯＨ１．２１ｇ（16.31mmol）をｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した溶液を３５℃に昇温した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（12.23mmol）を滴下し２４時間攪拌した。（反応収率９７％）＊）得られた反応混合溶液を水（４ｇ）で１回、１５％塩化ナトリウム水溶液（４ｇ）で１回洗浄した。得られた有機層の溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２０：１）で精製することで、目的の保護エステル（ｌ２）２．１６ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣＫＣ８ＤＤ，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，５μｍ（資生堂製）
流速：  １．００ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ  ２１０ｎｍ
移動相：Ａ液（０．１％ＴＦＡ）／Ｂ液（アセトニトリル）
グラジエント条件：
時間（分）    ０    ２５    ４５  
Ａ液      ９０    ２０    ２０
Ｂ液      １０    ８０    ８０
カラム温度：３０℃
【０１１２】
実施例３５（工程Ｇの脱保護ステップの実施例）
【化６３】
2013010738.tif 000068
保護エステル（ｌ２）０．５g(1.6mmol)、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素０．２７ｇ及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物を水素加圧下（500kPa）、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトをプレコートしたフィルターでろ過し、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、エステル（ｊ）０．３３ｇ（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.33-3.28 (1H, m), 3.15 (1H, d, J = 5.9 Hz), 2.62-2.50 (2H, m), 2.48-2.44 (1H, m), 2.13 (1H, s), 1.80-1.68 (1H, m), 1.66-1.55 (5H, m), 1.47 (9H, s)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：173.7, 80.6, 68.1, 53.9, 49.7, 44.2, 32.3, 32.1, 28.0, 25.3
【０１１３】
実施例３６（工程Ｇの脱保護ステップの実施例）
【化６４】
2013010738.tif 000069
保護アミノ酸（ｋ２）０．５ｇ（2.0mmol）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素０．３４ｇ及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素加圧下（500kPa）、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトをプレコートしたフィルターでろ過し、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、緑色固体を得た。この固体をメタノール及びメチルt-ブチルエーテル混合溶媒により再結晶し、アミノ酸（ｉ２）の精製品０．２８ｇ（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：3.57 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 3H), 182-1.75 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：175.6, 68.5, 52.1, 48.8, 43.3, 33.4, 32.4, 26.0
【０１１４】
実施例３７（工程Ｇの保護ステップの実施例）
【化６５】
2013010738.tif 000070
アミノ酸（ｉ２）０．１６ｇ（1.0mmol）及びＭｓＯＨ０．３６ｍｇ（3.8mmol）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、イソブチレン３．４ｇを添加・封入し、室温に温度を戻して、同温度で１８時間攪拌したた後、再び、０℃まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ）を慎重に添加した後、２０℃に保温した、水２．０ｍＬを加えて、１５分間攪拌した。分液によりクロロホルム層を分離後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で３回抽出した。クロロホルム層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製することで、目的のエステル（ｊ）０．１８ｇ（収率８５％）を緑色油状物として得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明によって、式（１）で示されるエステル化合物等を製造できる新たな方法等が提供される。