(57)【要約】【課題】ヘミアミナール化合物（１）及びシアノアミン化合物（４）を優れた収率で製造する方法を提供すること。【解決手段】下記の工程Ａを含むヘミアミナール化合物（１）の製造方法、並びに下記の工程Ａ及び工程Ｂを含む、シアノアミン化合物（４）の製造方法：〔工程Ａ〕塩基存在下、アミド化合物（２）と（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍで示される還元剤を反応させる工程；及び〔工程Ｂ〕ヘミアミナール化合物（１）とシアノ化剤とを反応させる工程。2013010733.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程Ａを含む、式（１）
【化１】
2013010733.tif 000025
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいチオアルコキシ基又は置換基を有していてもよいチオアリールオキシ基を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
塩基存在下、式（２）
【化２】
2013010733.tif 000026
［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物と、
式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｍｓ＋は金属イオンを表す。
ｓは金属イオンの価数を表す。
ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤とを反応させる工程。
【請求項２】
下記の工程Ａ及び工程Ｂを含む、式（４）
【化３】
2013010733.tif 000027
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいチオアルコキシ基又は置換基を有していてもよいチオアリールオキシ基を表す。］
で示されるシアノアミン化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
塩基存在下、式（２）
【化４】
2013010733.tif 000028
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物と、
式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｍｓ＋は金属イオンを表す。
ｓは金属イオンの価数を表す。
ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤とを反応させる工程；及び
〔工程Ｂ〕
工程Ａで得られた式（１）
【化５】
2013010733.tif 000029
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩とシアノ化剤とを反応させる工程。
【請求項３】
工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、
式：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６］ｍ
［式中、Ｒ６はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。
ｎは１、２、３又は４を表す。
Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示される化合物である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
工程Ａにおける塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
工程Ａにおける塩基がＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
工程Ｂにおけるシアノ化剤がシアン化金属又はシアン化水素である、請求項２記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜７のいずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【０００３】
【化１】
2013010733.tif 000002
【０００４】
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいチオアルコキシ基又は置換基を有していてもよいチオアリールオキシ基を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩、並びに式（４）
【０００５】
【化２】
2013010733.tif 000003
【０００６】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるシアノアミン化合物又はその塩は、医農薬の製造中間体等として有用である（例えば、特許文献１参照）。
【０００７】
例えば、非特許文献１には、式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩の製造方法として、Ｎ−ベンジル−２−ピロリジノンを水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Red-Al（登録商標））で還元し、続けてそのままシアン化ナトリウム及び酢酸で処理することで、Ｎ−ベンジル−２−シアノピロリジンを収率６６％で得る方法が記載されている。
【０００８】
【化３】
2013010733.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９８／１９９９８号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Tetrahedron, Vol.62 (2006) p.6361-6369
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩並びに式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を優れた収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩の製造方法並びに式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩の製造方法について鋭意検討した結果、本発明に至った。本発明は、以下の通りである。
【００１３】
［１］  下記の工程Ａを含む、式（１）
【００１４】
【化４】
2013010733.tif 000005
【００１５】
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいチオアルコキシ基又は置換基を有していてもよいチオアリールオキシ基を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
塩基存在下、式（２）
【００１６】
【化５】
2013010733.tif 000006
【００１７】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物と、
式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｍｓ＋は金属イオンを表す。
ｓは金属イオンの価数を表す。
ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤とを反応させる工程。
【００１８】
［２］  下記の工程Ａ及び工程Ｂを含む、式（４）
【００１９】
【化６】
2013010733.tif 000007
【００２０】
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいチオアルコキシ基又は置換基を有していてもよいチオアリールオキシ基を表す。］
で示されるシアノアミン化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
塩基存在下、式（２）
【００２１】
【化７】
2013010733.tif 000008
【００２２】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物と、
式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｍｓ＋は金属イオンを表す。
ｓは金属イオンの価数を表す。
ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤とを反応させる工程；及び
〔工程Ｂ〕
工程Ａで得られた式（１）
【００２３】
【化８】
2013010733.tif 000009
【００２４】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩とシアノ化剤とを反応させる工程。
【００２５】
［３］  工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、
式：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６］ｍ
［式中、Ｒ６はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。
ｎは１、２、３又は４を表す。
Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示される化合物である、［１］又は［２］記載の製造方法。
【００２６】
［４］  工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
【００２７】
［５］  工程Ａにおける塩基がアルカリ金属アルコキシドである、［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
【００２８】
［６］  工程Ａにおける塩基がＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである、［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
【００２９】
［７］  工程Ｂにおけるシアノ化剤がシアン化金属又はシアン化水素である、［２］記載の製造方法。
【００３０】
［８］  Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である、［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明によって、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩並びに式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を優れた収率で製造する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
「脂肪族炭化水素基」のうち１価のものとしては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
【００３３】
「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基等が挙げられる。
【００３４】
「芳香族炭化水素基」としては、例えばアリール基等が挙げられる。
「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む単環若しくは二環式の芳香族又は非芳香族の複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基等の５員芳香族複素環基；ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の６員芳香族複素環；ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基等の５員非芳香族複素環基；ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等の６員非芳香族複素環基；インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンズチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等の二環式芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基等の二環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００３５】
「アルキル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。
【００３６】
「アルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられる。
【００３７】
「チオアルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基が挙げられ、具体的にはチオメトキシ基、チオエトキシ基、チオプロポキシ基、チオイソプロポキシ基、チオブトキシ基、sec-チオブトキシ基、tert−チオブトキシ基、チオペンチルオキシ基、チオヘキシルオキシ基、チオヘプチルオキシ基、チオオクチルオキシ基、チオノニルオキシ基、チオデシルオキシ基等が挙げられる。
【００３８】
「アルケニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ２〜Ｃ１０アルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。
【００３９】
「アルキニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ２〜Ｃ１０アルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニル基、デシニル基等が挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。
【００４１】
「シクロアルケニル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基が挙げられ、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等が挙げられる。
【００４２】
「シクロアルキニル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキニル基が挙げられ、具体的にはシクロブチニル基、シクロペンチニル基、シクロヘキシニル基、シクロヘプチニル基、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基等が挙げられる。
【００４３】
「シクロアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。
【００４４】
「アリール基」並びに「アリールオキシ基」及び「チオアリールオキシ基」におけるアリール基としては、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４５】
「環Ｗにおけるヘテロ環」としては、例えば、１〜２個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子を含有する、単環性の５〜７員へテロ環、二環性の６〜１１員ヘテロ環及び三環性の８〜１５員ヘテロ環が挙げられる。具体的には、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、アザビシクロ［３．３．０］オクタン環等が挙げられる。
【００４６】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４７】
脂肪族炭化水素基、アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アルケニル基又はアルキニル基に置換する「置換基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基（概アリール基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００４８】
脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素環基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルコキシ基又は環に置換する「置換基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基（概アリール基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００４９】
アリール基、アリールオキシ基又はチオアリールオキシ基に置換する「置換基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基等が挙げられる。
【００５０】
アミノ基に置換する「置換基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、独立して１つ又は２つ置換することができる。
【００５１】
Ｍｓ＋における「金属イオン」としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）等のイオンが挙げられ、このましくはリチウム、ナトリウム、カリウム等のイオンが挙げられる。
【００５２】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基であり、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基又はフェニル基（当該フェニル基はハロゲン原子又はアルコキシ基を有していてもよい）である。
【００５３】
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基であり、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基（当該フェニル基はハロゲン原子又はアルコキシ基を有していてもよい）である。
【００５４】
環Ｗは、好ましくは、単環性の５〜７員へテロ環（当該へテロ環は置換基を有していてもよい）又は二環性の６〜１１員ヘテロ環（当該へテロ環は置換基を有していてもよい）である。
【００５５】
Ｒ３は、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基又は水素原子であり、より好ましくは、水素原子である。
【００５６】
Ｒ４は、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基又は水素原子であり、より好ましくは、水素原子である。
【００５７】
本発明の製造方法によって、工程Ａを含む工程を経ることで、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩を優れた収率で製造することができる。また、工程Ａ及び工程Ｂを含む２工程を経ることで、式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を優れた収率で製造することができる。以下、工程Ａ及び工程Ｂごとに、詳細に説明をする。
【００５８】
〔工程Ａ〕
【００５９】
【化９】
2013010733.tif 000010
【００６０】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
工程Ａは、塩基存在下、式（２）で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（２）と記すことがある）と、式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ［式中、Ｒ５、Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］で示される還元剤（以下、還元剤（３）と記すことがある）とを反応させる工程である。工程Ａを行うことによって、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩（以下、ヘミアミナール化合物（１）と記すことがある）が製造される。
【００６１】
アミド化合物（２）は、市販の化合物であるか、又は市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、非特許文献Synthetic Communications, 2009, vol.39, p.2297-2303に従って調製することができる。アミド化合物（２）は上記以外の方法で調製されたものでもよい。また、アミド化合物（２）は、不斉炭素を有している場合は、その不斉炭素によって光学活性体として、又はラセミ体として存在しうる。光学活性体のアミド化合物（２）を用いる場合は、工程Ａ及び工程Ｂを通して、その光学純度は維持される。
【００６２】
アミド化合物（２）としては、以下の式（２−１）〜（２−７５）で示される化合物等及び式（２−１）〜（２−７５）で示される化合物等の光学活性体が例示される。
【００６３】
【化１０】
2013010733.tif 000011
【００６４】
【化１１】
2013010733.tif 000012
【００６５】
【化１２】
2013010733.tif 000013
【００６６】
【化１３】
2013010733.tif 000014
【００６７】
工程Ａに用いる還元剤としては、還元剤（３）が挙げられ、好ましくは、式：（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４−ｍＡｌ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６］ｍ［式中、Ｒ６はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎ、Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］で示される化合物が挙げられ、より好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いて、アミド化合物（２）を還元すると、ヘミアミナール化合物（１）の段階で止まらずにさらに還元が進行した過還元体が多量に副生するが、本発明者等は還元剤（３）を用いると、過還元体の副生を良好に防止できることを見出した。
【００６８】
【化１４】
2013010733.tif 000015
【００６９】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
還元剤（３）の使用量としては、分子内にヒドリドを１つ有する還元剤（３）［ｍが３である還元剤（３）］の場合、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．８〜１０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１．２〜４モル、より一層好ましくは１．４〜３．２モルが挙げられる。分子内にヒドリドを２つ有する還元剤（３）［ｍが２である還元剤（３）］の場合、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．４〜５モル、好ましくは０．５〜２．５モル、より好ましくは０．６〜２モル、より一層好ましくは０．７〜１．５モルが挙げられる。分子内にヒドリドを３つ有する還元剤（３）［ｍが１である還元剤（３）］の場合、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．２７〜３．３モル、好ましくは０．３３〜１．７モル、より好ましくは０．４〜１．１モル、より一層好ましくは０．４７〜１．１モルが挙げられる。なお、本発明者らは、これらの還元剤が過還元体の副生を抑制するのは、還元剤のルイス酸性が弱められているためと考え、これら還元剤のルイス酸性の影響をさらに弱めるべく、塩基を添加したところ、過還元体が意外にも極端に減少することを見出した。
【００７０】
従って、工程Ａに用いる塩基としては、例えば、アルキル金属アルコキシド（カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド等）、アルカリ土類金属アルコキシド（カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等）、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）、窒素原子を２つ以上、又は酸素原子を１つ以上有するアミン（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、ビス（２−メトキシエチル）アミン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル等）が挙げられ、好ましくはアルキル金属アルコキシド、窒素原子を２つ以上有するアミン等が挙げられ、さらに好ましくはカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、アミド化合物（２）１モルに対して０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜３モル、より好ましくは０．１〜０．５モルが挙げられる。ただし、工程Ａ用いる塩基がアミンである場合、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである場合、塩基の使用量はアミド化合物（２）１モルに対して、１モル以上であることが好ましい。
【００７１】
溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、少量のアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）を添加することもできる。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素、エーテル等が挙げられ、さらに好ましくはトルエン、エーテルが挙げられ、特に好ましくはトルエン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、アミド化合物（２）の重量に対して１倍〜５０倍の量、好ましくは１．５倍〜２０倍の量、より好ましくは２倍〜１０倍の量が挙げられる。
【００７２】
反応温度としては、例えば−８０℃〜６０℃が挙げられ、好ましくは−４０℃〜４０℃が挙げられ、より好ましくは−２０℃〜３０℃が挙げられ、より一層好ましくは−１０℃〜２０℃が挙げられる。反応温度は低いほうが、過還元体の副生が抑えられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜１０時間で選択することができる。
【００７３】
上記の反応終了後、ヘミアミナール化合物（１）を含む反応混合物が得られる。得られる反応混合物をその状態のまま、続く工程Ｂに付すことが好ましいが、反応混合物を後処理に付し、ヘミアミナール化合物（１）を単離等することもできる。例えば、反応混合物と水とを混合することにより、還元剤を加水分解し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、還元剤が加水分解された無機成分を水層に分配し、ヘミアミナール化合物（１）を有機層に分配することができる。無機成分が析出している場合には、濾過操作により無機成分を除去してもよい。
【００７４】
反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。好ましくは、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、酸水素カリウム等）、アルカリ土類水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基の水溶液が使用される。
【００７５】
また、反応混合物と、水又は塩基性水溶液とを混合する場合は、さらにキレート剤と混合してもよい。キレート剤としては、例えば、グルコン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ三酢酸等が挙げられる。好ましくはグルコン酸ナトリウム等が挙げられる。これらキレート剤と混合することで、分液性がより一層優れたものになる。
【００７６】
酸性水溶液を用いる場合の酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等が挙げられる。
【００７７】
これらの水、塩基、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。還元剤の加水分解により生じた無機物を溶解させるために必要な量を使用することもできるし、還元剤の加水分解に必要なだけの量を使用し、生じた無機成分を濾過操作により除去してもよい。
【００７８】
上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
【００７９】
分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等に付してもよい。水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等は繰り返し行ってもよい。また、水洗浄に用いる水に無機塩等を溶解しておいてもよい。
【００８０】
得られたヘミアミナール化合物（１）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付し、ヘミアミナール化合物（１）を単離・精製することもできる。再結晶において、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸などの無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、ヘミアミナール化合物（１）を酸付加塩として取り出すこともできる。
【００８１】
ヘミアミナール化合物（１）としては、以下の式（１−１）〜（１−７５）で示される化合物等及び式（１−１）〜（１−７５）で示される化合物等の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。
【００８２】
【化１５】
2013010733.tif 000016
【００８３】
【化１６】
2013010733.tif 000017
【００８４】
【化１７】
2013010733.tif 000018
【００８５】
【化１８】
2013010733.tif 000019
【００８６】
〔工程Ｂ〕
【００８７】
【化１９】
2013010733.tif 000020
【００８８】
［式中、環Ｗ及びＲ１〜Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
工程Ｂは、工程Ａで得られたヘミアミナール化合物（１）とシアノ化剤とを反応させる工程である。工程Ｂを行うことによって、式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩（以下、シアノアミン化合物（４）と記すことがある）が製造される。工程Ｂは、工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付すことにより行うことが好ましいが、工程Ａで単離したヘミアミナール化合物（１）を用いることもできる。
【００８９】
工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付す場合は、工程Ａで得られた反応混合物とシアノ化剤とを混合しながら、さらに水、酸又はアルコールと混合してもよい。水、酸又はアルコールは、それぞれを混合して使用することもでき、さらに上述したキレート剤と混合して使用することもできる。
【００９０】
反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。
【００９１】
塩基性水溶液としては、例えばアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基の水溶液が使用される。
【００９２】
酸性水溶液を用いる場合の酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）等が挙げられる。好ましくは、塩酸又は酢酸等が挙げられる。
【００９３】
また、混合するアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等が挙げられる。好ましくは、メタノール等が挙げられる。
【００９４】
これらの水、アルコール、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。
シアノ化剤としては、シアン化金属（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属、シアン化カルシウム、シアン化マグネシウム等のシアン化アルカリ土類金属等）、シアン化水素、シアン化トリメチルシリル等が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。これらのシアノ化剤は水又は有機溶媒に溶解された溶液状態のものを使用してもよい。シアノ化剤の使用量としては、ヘミアミナール化合物（１）の理論量１モルに対して、０．８〜３０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１．２〜３モルが挙げられる。
【００９５】
酸を添加することも好ましい。添加する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）等が挙げられ、好ましくは有機酸が挙げられ、より好ましくは酢酸等が挙げられる。酸の使用量としては、ヘミアミナール化合物（１）の理論量１モルに対して、０．０１〜３０モル、好ましくは０．１〜１０モル、より好ましくは０．２〜５モルが挙げられる。
【００９６】
溶媒としては、工程Ａで用いる溶媒がそのまま使用でき、その使用量も、工程Ａの使用量が好適に用いられる。
【００９７】
反応温度としては、例えば−８０℃〜１００℃が挙げられ、好ましくは−２０℃〜３０℃が挙げられ、より好ましくは０℃〜１０℃が挙げられ、より一層好ましくは０℃〜５℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。
【００９８】
ヘミアミナール化合物（１）とシアノ化剤との反応終了後、シアノアミン化合物（４）を含む反応混合物が得られる。この反応混合物は、常法に従って後処理に付すことができる。
【００９９】
例えば、必要に応じて、水或いは、水及び水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、過剰のシアノ化剤を水層に分配させることができる。また、シアノアミン化合物（４）を有機層に分配させることができる。さらに、後処理時のｐＨがアルカリ性である方が、シアノ化剤、還元剤及びこれらが加水分解された無機成分を効率的に水層に分配することができることから、上記後処理時に反応混合物と水とを混合させた後、塩基を加えてアルカリ性にするか、あるいは、反応混合物と混合する水として塩基性水溶液を使用することが好ましい。後処理操作におけるｐＨの範囲は例えば８〜１４の範囲であり、好ましくは１１〜１３の範囲である。
【０１００】
後処理における塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩のような無機塩基が使用される。
【０１０１】
上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
【０１０２】
得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。また、水洗浄に用いる水に無機塩等を溶解しておいてもよい。
【０１０３】
余剰のシアノ化剤を分解するため、次亜塩素酸ナトリウム又は過酸化水素等を用いて後処理を行ってもよい。
【０１０４】
得られたシアノアミン化合物（４）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、シアノアミン化合物（４）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、シアノアミン化合物（４）を酸付加塩として取り出すこともできる。
【０１０５】
シアノアミン化合物（４）としては、以下の式（４−１）〜（４−７５）で示される化合物等及び式（４−１）〜（４−７５）で示される化合物等の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。
【０１０６】
【化２０】
2013010733.tif 000021
【０１０７】
【化２１】
2013010733.tif 000022
【０１０８】
【化２２】
2013010733.tif 000023
【０１０９】
【化２３】
2013010733.tif 000024
【０１１０】
工程Ｂで得られたシアノアミン化合物（４）は、例えば米国特許第４６９１０２２号明細書に記載される方法に準じて、アミノ酸化合物又はその塩に誘導することもできる。
【実施例】
【０１１１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【０１１２】
実施例１
〔工程Ａ〕：（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（化合物Ａ１）の合成
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｅ）６４．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド６.７０ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）及びトルエン１２９ｇを混合して、−１１℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２４０ｍｍｏｌ）６９．３ｇを１時間２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２時間２０分撹拌した。その後、該反応混合液を２％水酸化ナトリウム水溶液１９５ｇとグルコン酸ナトリウム９．８ｇの混合液に、１０℃で２０分間かけて滴下した。その後、静置、分液し、得られた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｇで２回、２％水酸化ナトリウム水溶液６６ｇで１回、５％塩化ナトリウム水溶液６６ｇで１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム１１ｇで乾燥後、濾過し、得られた濾液を減圧条件下に濃縮して溶媒を留去後、化合物Ａ１ ６１．２ｇ（２８２ｍｍｏｌ：収率９３．９％）＊）を含む白色結晶６２．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３〜７．２６（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７５（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ, ４Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３５〜１．２８（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣ Ｃ１８ ＭＧIII、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，３μｍ（資生堂製）
流速：  １．３５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ  ２２０ｎｍ
移動相：Ａ液（０．１％リン酸）／Ｂ液（アセトニトリル）
グラジエント条件：
時間（分）    ０    ４５    
Ａ液      ９５    ３０
Ｂ液        ５    ７０
カラム温度：３５℃
【０１１３】
実施例２
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １０．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３０．２ｍｍｏｌ）８．７２ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した＊１）。
原料から生成物への転化率＊２）：９９．８％
化合物Ａ１と（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（過還元体）との比：１００．０/０．０
化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９８．９％
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
*２）転化率（％）：（化合物Ａ１＋過還元体）／（化合物Ａ１＋過還元体＋原料）×１００
転化率（％）は他の実施例でも同様に計算される。
【０１１４】
実施例３
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４．７４ｍｍｏｌ）１．３７ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９８．３％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．４／０．６
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９６．６％
*) ［ＧＣ条件］
カラム：ＤＢ−１７０１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
検出方法：ＦＩＤ
流速：  １ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
カラム温度： 
時間（分）      ０      １０      ４６      ５５    
温度（℃）  １００    １００    ２８０    ２８０
インジェクター温度：１５０℃
検出器温度：２８０℃
【０１１５】
実施例４
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びメチルtert-ブチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９９．２％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．８/０．２
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９７．７％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１１６】
実施例５
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から化合物Ａ１への転化率：９８．７％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．６／０．４
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９７．１％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１１７】
実施例６
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、２０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて２０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９８．１％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．７／０．３
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９６．１％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１１８】
実施例７
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、４０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて４０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９８．２％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．０／１．０
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８８．８％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１１９】
実施例８
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド３８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９９．９％
化合物Ａ１と過還元体との比：９７．８/２．２
化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９６．７％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１２０】
実施例９
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド７５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から化合物Ａ１への転化率：９８．４％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．２／０．８
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９２．７％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１２１】
実施例１０
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１５１ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６７ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：１００．０％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．７/０．３
化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９８．５％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１２２】
実施例１１
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド９５ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．７/０．３
化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９８．１％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１２３】
実施例１２
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ ０．４３ｇ（含量９９．３％、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．１７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．７ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２.９８ｍｍｏｌ）０．８６ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２．０４ｍｍｏｌ）０．５９ｇを−１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から化合物Ａ１への転化率：９５．３％
化合物Ａ１と過還元体との比：１００／０
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９５．３％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１２４】
実施例１３
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．０５ｇ（含量９５．６％、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン０．２０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジメチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：８７．９％
化合物Ａ１と過還元体との比：１００．０/０．０
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８７．８％
*) ＧＣを用いて下記条件で定量した。
[ＧＣ条件]
カラム：ＤＢ−１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
検出方法：ＦＩＤ
流速：  １ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
カラム温度： 
時間（分）        ０      １０      ４６      ５５    
温度（℃）    １００    １００    ２８０    ２８０
インジェクター温度：１５０℃
検出器温度：２８０℃
【０１２５】
実施例１４
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．０５ｇ（含量９５．６％、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン６１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジメチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９７．５％
化合物Ａ１と過還元体との比：９６．２/３．８
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９３．８％
*) ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
【０１２６】
実施例１５
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン０．４０g（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９８．３％
化合物Ａ１と過還元体との比：８０／２０
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：７８．３％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１２７】
実施例１６
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン０．４０g（２．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。その後、この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９８．1％
化合物Ａ１と過還元体との比：８２／１８
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：７９．６％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１２８】
実施例１７
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル０．３７g（２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、滴下終了後に同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９７．９％
化合物Ａ１と過還元体との比：８５／１５
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８３．２％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１２９】
実施例１８
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル０．５６g（２．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９７．８％
化合物Ａ１と過還元体との比：８１／１９
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：７７．１％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１３０】
実施例１９
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン０．３１g（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：９７．９％
化合物Ａ１と過還元体との比：９４／６
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８９．０％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１３１】
実施例２０
〔工程Ａ〕：１−ベンジルアゼパン−２−オール（化合物Ａ２）の合成
１−ベンジルアゼパン−２−オン８．０２ｇ（含量９９．８％、３９．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．４３ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２４ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３１．４８ｍｍｏｌ）９．０９ｇを１時間かけて−８〜−５℃の間で滴下した。その後、−１０℃で３時間撹拌し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、０．５２ｍｍｏｌ）０．１５ｇを加え、同温で１７時間攪拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した＊）。なお、化合物Ａ２の構造はＬＣ/ＭＳで確認した。
ＭＳ，ｍ/ｚ：２０６[Ｍ＋Ｈ]＋，１８８[Ｍ-Ｈ２Ｏ]＋
原料から生成物への転化率：１００．０％
化合物Ａ２と１−ベンジル−アゼパン（過還元体）との比：１００．０/０．０
化合物Ａ２のＨＰＬＣ面積百分率：９５．０％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１３２】
実施例２１
〔工程Ａ＋Ｂ〕：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ１）の合成
化合物Ｅ ２０．０ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン４０．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７４．３ｍｍｏｌ）２１．４６ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２１時間撹拌した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム６．３５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム５．４６ｇ（１１１．４ｍｍｏｌ）と水４０ｇの混合液に３０分間かけて５℃で滴下した。この反応混合液に酢酸１．６７ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、同温で１２時間攪拌した後、トルエン１０ｇを加え攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液８９ｇ（２．０％重量濃度）で４回洗浄後、更に食塩水４２ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１ ２１．２ｇ（９３．５ｍｍｏｌ、収率１００％）＊）を含む溶液を２７．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．８３−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＣＮ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（アジレント製）
流速：  １．００ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ  ２２０ｎｍ
移動相：Ａ液（ヘキサン）  ／  Ｂ液（テトラヒドロフラン）
グラジエント条件：
時間（分）      ０      ５      ３０    
Ａ液（％）    ９５    ９５      ７５
Ｂ液（％）      ５      ５      ２５
カラム温度：  ２５℃
【０１３３】
実施例２２
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
化合物Ｅ １００.０ｇ（４６４．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド５．０２ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２００ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７１．６ｍｍｏｌ）１０７．３２ｇを３時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２１時間撹拌した＊１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム３１．８ｇ、シアン化ナトリウム２７．３ｇ及び水２００ｇの混合液に４〜８℃の間を保ちながら滴下し、同温で２１時間攪拌した。得られた反応混合液を同温で、静置、分液した。得られた有機層にトルエン５０ｇを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液４４６ｇ（２．０％重量濃度）で４回洗浄後、更に塩化ナトリウム水溶液２１０ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１ １０２．８ｇ（収率９７．７％）＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．７％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．４/０．６
*１）ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件にて、以下の転化率および化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１３４】
実施例２３
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
化合物Ｅ １０．０ｇ（４６.４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２０ｇを混合して、２０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて２０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した＊１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ及び水２０ｇの混合液に４〜７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１５時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄後、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１ １０．３ｇ（収率９７．６％）＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．３/０．７
*１）ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件にて以下の転化率および化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１３５】
実施例２４
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
化合物Ｅ １０．０ｇ（４６.４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で１６時間撹拌した*１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、酢酸１．３９ｇ、及び水２０ｇの混合液に４〜８℃の間を保ちながら滴下し、同温で２４時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１ ９．９０ｇ（収率９４．３％）＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．２/０．８
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件にて以下の転化率および化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１３６】
実施例２５
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
化合物Ｅ １０．０ｇ（４６.４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で２時間撹拌した*１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、イソプロピルアルコール５．０ｇ、及び水２０ｇの混合液に５〜７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１８時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、更にトルエン１０ｇを加え攪拌した。その後、亜硫酸ナトリウム水溶液１４．６ｇ（１０％重量濃度）を同温で滴下し、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１ １０．００ｇ（収率９６．０％）＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａ１と過還元体との比：９９．３/０．７
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件にて以下の転化率および化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１３７】
実施例２６
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
化合物Ｅ １４．０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１．４６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２８．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５２．０ｍｍｏｌ）１５．０ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２０時間撹拌した。その後、該反応混合液を酢酸のメタノール溶液２．４２ｇ（４８．３％重量濃度）に滴下した。この反応液にシアン化ナトリウム水溶液１７．８ｇ（２１．５％重量濃度、７８．２ｍｍｏｌ）を３５分間かけて５℃で滴下し、同温で１１時間攪拌した。その後、更に酢酸０．７８ｇを５分間かけて５℃で滴下し、同温で１５時間攪拌した。その後、同温で、シアン化ナトリウム０．３２（６．５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し、更に同温でシアン化ナトリウム０．６４ｇ（１３．1ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。得られた反応混合液をグルコン酸ナトリウム４．４４ｇと水酸化ナトリウム水溶液４９．０ｇ（２．８５％重量濃度）の混合液に１０℃で滴下し、同温で攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇ（２．０％重量濃度）で３回洗浄後、更に食塩水２９．４ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１ １３．４４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ、収率９１％）*）を含む溶液１７．８ｇを得た。
*) ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
【０１３８】
実施例２７
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−ベンジルピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ２）の合成
１−ベンジルピロリジン−２−オン ８．００ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド ０．４９ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１６．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３６．５ｍｍｏｌ）１０．５５ｇを３時間かけて−１０℃から−５℃の間で滴下し、−１０℃で１９時間撹拌した*１）。その後、該反応混合液に酢酸０．８２ｇとメタノール０．８８ｇの混合液を、−１０℃で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（２５％重量濃度、５４．９ｍｍｏｌ）１０．６９ｇを３０分かけて−１０℃〜−２℃の間で滴下し、８℃に昇温後、同温で、２時間撹拌し、シアン化ナトリウム４．４８ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。更に、酢酸０．５４ｇを加え、１．５時間攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１２％重量濃度）２７．１ｇを３０分かけて８〜１２℃の間で滴下し、トルエン５０ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３５ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３５ｇで４回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、化合物Ｂ２ ７．５０ｇ（４０．２９ｍｍｏｌ：収率８８．３％）＊２）を含む濾液を８３．９５ｇを得た。
化合物Ｂ２と１−ベンジルピロリジン（過還元体）との比：１００／０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），３．９２（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．９７−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１７Ｈｚ），２．２０−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８６（２Ｈ，ｍ）
*１) この反応混合液を実施例１３と同じＧＣ条件で分析したところ、１−ベンジルピロリジン（過還元体）は生成していなかった。
*２) ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
【０１３９】
実施例２８
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−ベンジルピペリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ３）の合成
１−ベンジルピぺリジン−２−オン ８．００ｇ（４２．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド ０．４６ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１６．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３３．８３ｍｍｏｌ）９．７７ｇを３時間かけて−１０℃から−６℃の間で滴下し、−１０℃で１．５時間撹拌した*１）。その後、該反応混合液に酢酸０．７６ｇとメタノール０．８１ｇの混合液を、−１０℃〜−６℃の間で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（２３．７％重量濃度、５０．８ｍｍｏｌ）１０．５ｇを５分かけて−１℃〜６℃の間で滴下し、１℃で０．６時間撹拌した後、シアン化ナトリウム水溶液（２４％重量濃度、７６．３１ｍｍｏｌ）１５．７４ｇを加え、同温で１時間攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１１％重量濃度）２６．９ｇを５〜１０℃の間で加えた後、トルエン２４ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３６ｇで２回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３６ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）１７ｇで２回洗浄し、化合物Ｂ３ ７．７４ｇ（３８．６３ｍｍｏｌ：収率９１．４％）＊２）を含む有機層を４１．２ｇを得た。
化合物Ｂ３と１−ベンジルピぺリジン（過還元体）との比：１００／０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ, ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．８１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．５４（６Ｈ，ｍ）
*１) この反応混合液を実施例１３と同じＧＣ分析条件で分析したところ、１−ベンジルピぺリジン（過還元体）は生成していなかった。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１４０】
実施例２９
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−エチルピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ４）の合成
１−エチルピロリジン−２−オン１０．００ｇ（８８．３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド ０．９５ｇ（１７．５９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２０．０ｇを混合して、−９℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７０．７１ｍｍｏｌ）２０．４２ｇを３時間かけて−１０℃から−８℃の間で滴下した。その後、テトラヒドロフランを２０ｇ加え、−１０℃で２時間撹拌した*。その後、該反応混合液に酢酸１．５９ｇとメタノール１．７０ｇの混合液を、−１０℃〜−１℃の間で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（３４％重量濃度、１０６．１ｍｍｏｌ）１５．２ｇを５分かけて０℃〜７℃の間で滴下し、５℃で１時間攪拌した。更に、シアン化ナトリウム水溶液（３４％重量濃度、１５９．２ｍｍｏｌ）２２．８ｇを加え、５℃で１時間攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１７％重量濃度）３６ｇを５〜１３℃の間で加えた後、トルエン３０ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）４０ｇで１回、水酸化ナトリウム水溶液（２０％重量濃度）４０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）４０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２１ｇで１回洗浄し、化合物Ｂ４ ７．７３ｇ（６２．３０ｍｍｏｌ：収率７０．５％）＊）を含む有機層を８７．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ），２．９４−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
*) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【０１４１】
実施例３０
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ５）の合成
１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン７．６２ｇ（含量９８．４、５９．９８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド ０．６５ｇ（１２．０３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１５．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４７．９３ｍｍｏｌ）１３．８４ｇを３時間かけて−１０℃から−９℃の間で滴下した。その後、−１０℃で１．５時間撹拌した*１）。該反応混合液に酢酸１．０８ｇとメタノール１．１５ｇの混合液を、−１１℃〜４℃の間で８分かけて滴下した。そしてシアン化ナトリウム水溶液（２５％重量濃度、１７９．８ｍｍｏｌ）３５．２４ｇを２０分かけて−２℃〜７℃の間で滴下し、５℃で１時間２０分撹拌した後、酢酸０．７２ｇを加えた。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１５％重量濃度）２７ｇを６〜１２℃で１０分かけて滴下した後、トルエン２３ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３０ｇで１回、水酸化ナトリウム水溶液（１０％重量濃度）４０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）１５ｇで１回洗浄し、化合物Ｂ５ ７．３０ｇ（５３．６０ｍｍｏｌ：収率８９．４％）＊２）を含む有機層を４２．５７ｇ得た。
化合物Ｂ５と１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン（過還元体）との比：１００／０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９６−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１７Ｈｚ），５．２０−５．１６（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ），３．４０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ），２．９５−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１０Ｈｚ），２．２４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８３（２Ｈ，ｍ）
*１) この反応混合液を下記記載のＧＣ条件で分析したが、１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン（過還元体）は生成していなかった。
［ＧＣ条件］
カラム：ＤＢ−１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
検出方法：ＦＩＤ
流速：  １ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
カラム温度： 
時間（分）      ０      １０      ５６      ６５    
温度（℃）    ５０      ５０    ２８０    ２８０
インジェクター温度：１５０℃
検出器温度：２８０℃
*２) ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
【０１４２】
実施例３１
〔工程Ａ＋Ｂ〕：（５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ６）の合成
（Ｓ）−１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−２−オン ８．１４ｇ（含量９８．３％、２７．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド ０．２９ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１６ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２１．６７ｍｍｏｌ）６．２６ｇを３時間かけて−９℃で滴下した。その後、−１０℃で２．５時間撹拌し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、１．３５ｍｍｏｌ）０．３９ｇを加え、同温で１時間２０分攪拌した*１）。該反応混合液に酢酸０．４９ｇとメタノール０．５２ｇの混合液を、−１０℃〜−４℃の間で３分かけて滴下した。そしてシアン化ナトリウム水溶液（３３％重量濃度、８１．２ｍｍｏｌ）１１．９８ｇを１０分かけて０℃〜６℃の間で滴下し、５℃で１６時間撹拌した。酢酸０．４８ｇを加え、同温で３時間３０分攪拌し、更に酢酸０．４８ｇを加え、同温で1時間２０分攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（７％重量濃度）２６ｇを５〜１３℃の間で５分かけて滴下した後、トルエン２４ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３２ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３２ｇで２回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）１７ｇで１回洗浄し、化合物Ｂ６ ７．０６ｇ（２３．０７ｍｍｏｌ：収率８５．２％）＊２）を含む有機層を３７．２ｇ得た。
化合物Ｂ６と１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（過還元体）との比：１００／０
主異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．１６（１０Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．１２−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ，ｍ/ｚ：３０７[Ｍ＋Ｈ]＋，２８０[Ｍ-ＣＮ]
*１) この反応混合液を実施例１３のＧＣ条件で分析したが、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（過還元体）は生成していなかった。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例２１のＨＰＬＣ条件と同じである。収率は２種のジアステレオマー(８３：１７)を併せた値である。
【０１４３】
参考例１
塩基非存在下での化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４．７４ｍｍｏｌ）１．３７ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した*）。
原料から生成物への転化率：９８．８％
化合物Ａ１と過還元体との比：６９／３１
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：６７．６％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
【０１４４】
参考例２
ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いた化合物Ａ１の合成
化合物Ｅ １．０４ｇ（含量９６．２％，４．６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを混合して、−３５℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘプタン溶液４．３５ｇ（１９％重量濃度，５．８０ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下して、同温度で１９時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した＊）。
原料から生成物への転化率：６３．２％
化合物Ａ１と過還元体との比：３３／６７
化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：１７．３％
*) ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
【０１４５】
参考例３
化合物Ｂ２の合成（塩基非存在下での還元）
１−ベンジルピロリジン−２−オン４．５０ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン９．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、１５．５１ｍｍｏｌ）４．４８ｇを４５分かけて−１０℃から−７℃で滴下し、−１０℃で５時間撹拌した＊１）。
その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．１６ｍｍｏｌ）１．４９ｇを−１０℃で滴下し、同温で１９．５時間攪拌した＊２）。その後、該反応混合液に酢酸０．４５ｇとメタノール０．４９ｇの混合液を、−１０℃〜−７℃の間で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（２５％重量濃度、３０．６５ｍｍｏｌ）６．０１ｇを３０分かけて−１０℃〜−５℃の間で滴下し、８℃に昇温後、同温で１時間撹拌した後、シアン化ナトリウム２．５２ｇ（５１．４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。更に、酢酸０．３０ｇを加え、４時間攪拌した。その後、２５℃に昇温し、同温で１時間攪拌した。該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１２％重量濃度）１５．３ｇを３０分かけて２５℃で滴下した後、トルエン２８ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）２０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２０ｇで４回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、化合物Ｂ２ ３．１０ｇ（１６．６３ｍｍｏｌ：収率６４．８％）＊３）を含む濃縮液を４３．１７ｇを得た。
化合物Ｂ２と１−ベンジルピロリジン（過還元体）との比：８０／２０
*１) *２）この反応混合液を実施例３と同じ分析条件で分析した結果、１−ベンジルピロリジン（過還元体）の生成が確認できた。
*３) ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明によって、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩及び式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を優れた収率で製造する方法が提供される。