(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品や農薬の原料として重要な（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールを、煩雑な操作を行うことなく、入手容易に簡便且つ効率的に製造する方法の提供。【解決手段】光学活性なオキシカルボニル基を有する光学活性３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸またはその塩を溶媒から固体として析出させることによって、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）の向上した光学活性３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸またはその塩の固体とし、続いて環化、還元することにより、高光学純度の光学活性ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールを効率的に製造できる。【選択図】図１
2013103912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（７）：
【化１】
2013103912.tif 000019
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ２０の光学活性残基を表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸、又は下記式（１）：
【化２】
2013103912.tif 000020
（式中、Ｒ1は前記に同じである。Ｘはアルカリ金属、又はアンモニウムを表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を、溶媒から固体として析出させる工程を含むことを特徴とする、下記式（２）：
【化３】
2013103912.tif 000021
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンの製造法。
【請求項２】
Ｘがリチウム、又はジシクロヘキシルアンモニウムである、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記化合物（７）が、下記式（６）：
【化４】
2013103912.tif 000022
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロヘキセンに酸化剤を作用させて製造したものである、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
更に、前記化合物（１）又は前記化合物（７）に酸無水物を作用させて、前記化合物（２）とする工程を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
更に、前記化合物（２）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンを、溶媒から固体として析出させる工程を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
更に、活性化剤の存在下、前記化合物（２）にアルコールを作用させることにより、下記式（３）：
【化５】
2013103912.tif 000023
（式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、又は水素原子を表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンとする工程を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
更に、還元剤を作用させて、下記式（４）：
【化６】
2013103912.tif 000024
（式中、Ｒ2は前記に同じ。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールとする工程を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
下記式（７）：
【化７】
2013103912.tif 000025
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ２０の光学活性残基を表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸。
【請求項９】
Ｒ1が（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基であり、２θ＝６．４゜、１４．１゜、１４．９゜、１６．６゜、１８．８゜、１９．３゜、２１．２゜、及び２８．４゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項８に記載の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸。
【請求項１０】
下記式（１）：
【化８】
2013103912.tif 000026
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ２０の光学活性残基を表す。Ｘはアルカリ金属、又はアンモニウムを表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１１】
Ｒ1が（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基であり、Ｘがリチウムである、請求項１０に記載の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１２】
Ｒ1が（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基であり、Ｘがジシクロヘキシルアンモニウムであり、２θ＝約８．１゜、１４．１゜、１８．１゜、２０．５゜、２１．４゜、及び２５．１゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項１０に記載の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１３】
下記式（２）：
【化９】
2013103912.tif 000027
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ２０の光学活性残基を表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノン。
【請求項１４】
Ｒ1が（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基であり、２θ＝約１５．８゜、１６．３゜、１９．３゜、１９．６゜、及び２０．６゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項１３に記載の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノン。
【請求項１５】
下記式（８）：
【化１０】
2013103912.tif 000028
で表され、２θ＝９．９゜、１２．２゜、１３．５゜、１４．９゜、１６．７゜、１７．９゜、及び２７．４゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬の原料として重要な（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールの製造法に関する。特に、特開２００９−５０２８４５号公報に記載の、Ｃ型肝炎治療薬の中間体として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールの製造法としては、例えば、下記の方法が報告されている。
【０００３】
（１）ブタジエンスルホンとフマル酸ジメチルを環化してジメチル  ｃｉｓ−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレートのラセミ体を製造した後、酸化開裂、環化、酵素的光学分割、還元を順次行い、（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノールを製造する方法（特許文献１、非特許文献１）。
【０００４】
【化１】
2013103912.tif 000003
【０００５】
（２）ジメチル  ｃｉｓ−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレートのラセミ体を酵素的に光学分割して（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−ｃｉｓ−１，２，３，６−テトラヒドロフタレートを得た後、エピメリ化、ｔ−ブチルエステル化、酸化開裂、環化を順次行い、（３Ｒ，４Ｒ）―３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）シクロペンタノンを製造する方法（特許文献２、非特許文献２）。
【０００６】
【化２】
2013103912.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００９−５０２８４５号公報
【特許文献２】特開２００７−５０９０７５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ    ４６，１１２７−２９（２００７）
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，Ｖｏｌ．５４，５１１５−５１２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来技術（１）および（２）では、共に光学分割を利用するため、生産性の低さが課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記に鑑み、本発明者らが鋭意検討した結果、３，４位に光学活性オキシカルボニル基を有する１，６−ヘキサン二酸誘導体を、溶媒から固体として析出させることによって、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）の向上した光学活性３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の固体が効率的に製造でき、更にこれを環化することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本願発明は、下記式（１）:
【００１２】
【化３】
2013103912.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ２０の光学活性残基を表す。Ｘは水素原子、アルカリ金属、又はアンモニウムを表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を、溶媒から固体として析出させる方法に関する。
【００１４】
更に本発明は、上記方法により製造された前記式（１）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の固体を環化して、下記式（２）：
【００１５】
【化４】
2013103912.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンとし、次いで置換基Ｒ1をアルキル基、シクロアルキル基、または水素原子に変換する下記式（３）：
【００１７】
【化５】
2013103912.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、又は水素原子を表す。）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−置換−シクロペンタノンを製造する方法に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明にかかる方法によれば、工業的実施に適した方法で、簡便且つ効率的に（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の実施例２３に係る（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンのＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図２】本発明の実施例２４に係る（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図３】本発明の実施例２５に係る（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（ジシクロヘキシルアミン）塩のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図４】本発明の実施例２８に係る（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノンのＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に、本願発明にかかる方法を詳細に述べる。
【００２２】
本願発明における（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールの製造法を図で表すと以下の通りである。各工程を順に説明する。なお、本願においては、特に記載のない限り、各工程を別個独立に実施することが可能である。
【００２３】
【化６】
2013103912.tif 000008
【００２４】
工程１
本工程では、前記式（５）で表される光学活性１，２−ビス（オキシカルボニル）エチレンに、１，３−ブタジエンを作用させることによって、前記式（６）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロヘキセンを製造する。
【００２５】
ここで、Ｒ1はＣ１〜Ｃ２０の光学活性残基を表す。
【００２６】
前記光学活性残基Ｒ1としては、環状エステル骨格や、環状アルキル骨格、又は分岐状骨格等、一般的に嵩高い骨格を有する置換基であれば特に制限は無いが、例えば、カルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である環状エステル骨格や、カルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である環状アルキル骨格、又はカルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である分岐状骨格が挙げられる。そのような置換基としては、具体的に例えば、
【００２７】
【化７】
2013103912.tif 000009
【００２８】
等のカルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である環状エステル骨格を有する光学活性残基；
【００２９】
【化８】
2013103912.tif 000010
【００３０】
等のカルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である環状アルキル骨格を有する光学活性残基；
【００３１】
【化９】
2013103912.tif 000011
【００３２】
等のカルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である分岐状エステル骨格を有する光学活性残基；又は、
【００３３】
【化１０】
2013103912.tif 000012
【００３４】
等のカルボニルオキシ基と結合する原子が不斉炭素原子である分岐状アミド骨格を有する光学活性残基等が挙げられる。
これらは、１以上の置換基を有していても良い。Ｒ1として好ましくは、
【００３５】
【化１１】
2013103912.tif 000013
【００３６】
で表される（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基、（Ｌ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基、（Ｄ）−メンチル基、（Ｌ）−メンチル基、（Ｌ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル基、又は（Ｄ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル基であり、更に好ましくは、
【００３７】
【化１２】
2013103912.tif 000014
【００３８】
で表される（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基、（Ｌ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基、（Ｄ）−メンチル基、又は（Ｌ）−メンチル基であり、特に好ましくは、
【００３９】
【化１３】
2013103912.tif 000015
【００４０】
で表される（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基、又は（Ｄ）−メンチル基であり、とりわけ好ましくは、
【００４１】
【化１４】
2013103912.tif 000016
【００４２】
で表される（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イル基である。
【００４３】
このような光学活性残基を導入することにより、本工程及び後の晶析工程で、目的とする立体を有する化合物を効率的に得ることができる。
【００４４】
本工程の出発物質である化合物（５）については、例えば、Ｒ1が（Ｄ）−メンチル基である場合は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１，１９７−２０２に記載された方法に従って、マレイン酸無水物に（Ｄ）−メントールを作用させ、更にモルホリンを作用させることにより簡便に製造することができる。
【００４５】
前記１，３−ブタジエンの使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（５）１モルに対して、好ましくは１００モルであり、更に好ましくは５０モルであり、特に好ましくは１０モルである。下限としては化合物（５）１モルに対して、好ましくは０．１モルであり、更に好ましくは０．２モルであり、特に好ましくは０．５モルである。
【００４６】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはヘキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。特に好ましくはトルエン、又は塩化メチレンである。
【００４７】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（５）１重量部に対して、好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（５）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００４８】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは２５０℃であり、更に好ましくは２００℃であり、特に好ましくは１５０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【００４９】
また、本反応における圧力には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限として好ましくは１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．９ＭＰａであり、特に好ましくは０．５ＭＰａである。
【００５０】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
【００５１】
また、本反応においては必要に応じて活性化剤を添加しても良い。
【００５２】
活性化剤としては特に制限は無いが、具体的には、例えば、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化ガリウム（ＩＩＩ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）、塩化スカンジウム（ＩＩＩ）、塩化イットリウム（ＩＩＩ）、塩化カドミニウム（ＩＩ）、塩化マグネシウム（ＩＩ）、臭化マグネシウム（ＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソブチルアルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）、塩化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、イッテルビウムトリフラート、チタンテトラメトキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシド、アルミニウムトリメトキシド、アルミニウムトリエトキシド、アルミニウムトリイソプロポキシド、オキサザボロリジン化合物、ボラン−エーテル錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又はボラントリフルオライド等が挙げられる。好ましくは塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化マグネシウム（ＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）、イッテルビウムトリフラート、チタンテトラメトキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシド、アルミニウムトリメトキシド、アルミニウムトリエトキシド、アルミニウムトリイソプロポキシド、又はボラン−エーテル錯体であり、更に好ましくは塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、又は塩化チタン（ＩＶ）であり、特に好ましくは塩化チタン（ＩＶ）である。
【００５３】
前記活性化剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（５）１モルに対して、好ましくは２０モルであり、更に好ましくは１０モルであり、特に好ましくは５モルである。また、下限としては化合物（５）１モルに対して、好ましくは０．００１モルであり、更に好ましくは０．０１モルであり、特に好ましくは０．０２モルである。
【００５４】
化合物（５）、１，３−ブタジエン、溶媒、活性化剤の混合順序について特に制限はない。
【００５５】
本反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００５６】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄（塩の形成と解塩による化合物の有機層と水層間の移動を利用した洗浄方法）、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。好ましくは、溶媒から固体を析出させる方法である。
【００５７】
本工程の固体の析出に用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００５８】
好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又はヘキサンであり、特に好ましくはメタノール、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００５９】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（６）１重量部に対して、好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（６）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００６０】
本工程の固体を析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）化合物（６）と溶媒を混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｂ）化合物（６）と溶媒を混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（６）と溶媒を混合後、貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）化合物（６）と溶媒を混合後、濃縮と貧溶媒添加の操作を、必要に応じて繰り返し、溶媒を貧溶媒に置き換える事により固体を析出させる方法。
【００６１】
（ａ）〜（ｄ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。また、固体を析出させる際には、種となる固体を添加しても良い。
【００６２】
上記固体を析出させる方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｃ）、（ｄ）の方法で用いる貧溶媒としては、例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。
【００６３】
（ａ）〜（ｄ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されないが、使用する溶媒の種類および目標とする析出量と固体の品質に応じて適宜選択すればよい。好ましくは、使用する溶媒種に、化合物（６）が溶解する温度未満で、目標とする析出量と固体の品質に応じて、適宜設定すればよい。
【００６４】
（ａ）〜（ｄ）の方法により析出させた化合物（６）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００６５】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００６６】
また、充分にジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）が向上しなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｄ）のいずれかの方法に付すか、又は化合物（６）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｄ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【００６７】
なお、本工程で得られる化合物（６）の群のうち、下記式（８）：
【００６８】
【化１５】
2013103912.tif 000017
【００６９】
で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンは文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。
【００７０】
工程２
本工程では、前記式（６）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロヘキセンを酸化開裂することにより、前記式（７）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸を製造する。
【００７１】
ここで、Ｒ1は前記に同じである。
【００７２】
酸化開裂させる方法としては、酸化剤を作用させればよい。前記酸化剤としては、酸化開裂に必要な酸化力を持つ限りにおいては特に制限は無く、具体的には、例えば、塩素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸アンモニウム、塩素酸バリウム、塩素酸カルシウム等の塩素酸塩；過塩素酸カリウム、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸アンモニウム等の過塩素酸塩；過酸化カリウム、過酸化ナトリウム、過酸化カルシウム、過酸化マグネシウム、過酸化バリウム等の無機過酸化物；亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸銅等の亜塩素酸塩；臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸マグネシウム等の臭素酸塩；硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸バリウム、硝酸銀等の硝酸塩；ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カルシウム等のヨウ素酸塩；過マンガン酸カリウム、過マンガン酸アンモニウム等の過マンガン酸塩；重クロム酸ナトリウム、重クロム酸アンモニウム等の重クロム酸塩；過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸、二酸化クロム、二酸化鉛、亜硝酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ペルオキソニ硫酸カリウム、ペルオキソニ硫酸ナトリウム、ペルオキソニ硫酸アンモニウム、ペルオキソほう酸カリウム、ペルオキソほう酸アンモニウム、オゾン、過塩素酸、酸化タングステン、又は過酸化水素等が挙げられる。好ましくは過塩素酸カリウム、過塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化タングステン、又は過酸化水素であり、更に好ましくは過塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化タングステンであり、特に好ましくは過マンガン酸カリウムである。
【００７３】
前記酸化剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは、化合物（６）１モルに対して２０モルであり、更に好ましくは１５モルであり、特に好ましくは１０モルである。下限として好ましくは、化合物（６）１モルに対して０．０１モルであり、更に好ましくは０．１モルであり、特に好ましくは０．２モルである。
【００７４】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、水；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００７５】
これらのうち、好ましくは、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、更に好ましくは水、酢酸エチル、アセトン、又はヘキサンであり、特に好ましくは水、又は酢酸エチルである。
【００７６】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（６）１重量部に対して、好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（６）１重量部に対して、好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００７７】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは２００℃であり、更に好ましくは１５０℃であり、特に好ましくは１００℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【００７８】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【００７９】
また、必要に応じて相間移動触媒を添加してもよい。相間移動触媒としては特に制限は無いが、具体的に例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２４−クラウン−８、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−２４−クラウン−８等のクラウンエーテル類；クリプタンド[２，２]、クリプタンド[２，２，１]、クリプタンド[２，２，２]等のクリプタンド類；、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド[商品名：ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６]、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、メチルトリアルキル（炭素数８から１０）アンモニウムクロリド[商品名：Ａｄｏｇｅｎ  ４６４]、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩等が挙げられる。好ましくはテトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド、又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、更に好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミド、又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、特に好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニウムである。
【００８０】
前記相間移動触媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは化合物（６）１モルに対して１０モルであり、更に好ましくは５モルであり、特に好ましくは３モルである。下限として好ましくは化合物（６）１モルに対して０．００１モルであり、更に好ましくは０．０１モルであり、特に好ましくは０．０２モルである。
【００８１】
化合物（６）、酸化剤、溶媒、相間移動触媒の混合順序について特に制限はな  い。
【００８２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００８３】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄（塩の形成と解塩による化合物の有機層と水層間の移動を利用した洗浄方法）、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００８４】
好ましくは、溶媒から固体を析出させる方法、又は化合物（７）を前記式（１）
で表される光学活性３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体に変換して、溶媒から固体を析出させる方法である。
【００８５】
化合物（７）を溶媒から固体として析出させる方法については下記で説明する。また、化合物（７）を化合物（１）に変換してから、化合物（１）を溶媒から固体として析出させる方法については、工程３で説明する。
【００８６】
まず化合物（７）を溶媒から固体として析出させる方法について説明する。
【００８７】
本工程の固体の析出に用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００８８】
好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは、酢酸エチル、メチルエチルケトン、又はヘキサンであり、特に好ましくは酢酸エチル、又はヘキサンである。
【００８９】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（７）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（７）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００９０】
本工程の固体を析出させる方法は、工程１で記載した方法と同様の方法を用いることができる。
【００９１】
なお、本工程で得られる化合物（７）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。
【００９２】
工程３
本工程では、前記式（７）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸を、前記式（１）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体に変換し、化合物（１）を溶媒から固体として析出させることにより、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）の向上した化合物（１）の固体を製造する。
【００９３】
ここで、Ｒ1は前記に同じである。
【００９４】
Ｘはアルカリ金属、又はアンモニウムを表す。
【００９５】
Ｘとして好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；メチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム等のアンモニウム；（Ｒ）−１−フェネチルアンモニウム、（Ｓ）−１−フェネチルアンモニウム等の光学活性アンモニウムが挙げられる。好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、又はジシクロヘキシルアンモニウムであり、更に好ましくはリチウム、ナトリウム、又はジシクロヘキシルアンモニウムであり、特に好ましくはリチウム、又はジシクロヘキシルアンモニウムである。
【００９６】
化合物（７）から化合物（１）への変換方法については、一般的な手法を用いればよいが、好ましくは化合物（７）に塩基を作用させるとよい。
【００９７】
前記塩基としては、特に制限はないが、具体的には例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ炭酸物；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ炭酸水素物；ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド；アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン等のアミン化合物；（Ｒ）−１−フェネチルアミン、（Ｓ）−１−フェネチルアミン、（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｒ）−２−ナフチルチルアミン、（Ｓ）−２−ナフチルチルアミン等の光学活性アミン化合物が挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又はジシクロヘキシルアミンであり、更に好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又はジシクロヘキシルアミンであり、特に好ましくは水酸化リチウム、又はジシクロヘキシルアミンである。
【００９８】
前記塩基の使用量として、上限としては化合物（７）１モルに対して、好ましくは１０モルであり、更に好ましくは７モルであり、特に好ましくは５モルである。下限としては化合物（７）１モルに対して、好ましくは０．０５モルであり、更に好ましくは０．１モルであり、特に好ましくは０．２モルである。
【００９９】
本工程の固体の析出に用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【０１００】
好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルであり、特に好ましくは水、エタノール、又はイソプロパノールである。
【０１０１】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（７）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（５）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【０１０２】
本工程の固体を析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）化合物（７）と塩基を溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）化合物（７）と塩基を溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（７）と塩基を溶媒中で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）化合物（７）と塩基を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）化合物（７）と塩基を溶媒中で混合後、濃縮と貧溶媒添加の操作を、必要に応じて繰り返し、溶媒を貧溶媒に置き換える事により固体を析出させる方法。
【０１０３】
（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良く、塩基を工程２の反応液中にあらかじめ添加しておき、反応液中で形成された化合物（１）を本工程に供して、固体を析出させても良い。また、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
【０１０４】
上記固体を析出させる方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｄ）、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。
【０１０５】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されないが、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類および目標とする析出量と固体の品質に応じて適宜選択すればよい。好ましくは使用する溶媒種に、化合物（１）が溶解する温度未満で設定すればよい。
【０１０６】
（ａ）〜（ｅ）の方法により析出した化合物（１）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【０１０７】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【０１０８】
また、充分にジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）が向上しなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの方法に付すか、又は化合物（１）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【０１０９】
前記方法によって取得した化合物（１）は、必要に応じて解塩することにより、ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）の向上した化合物（７）として取得することができる。得られた化合物（７）を工程４に用いてもよい。前記解塩する際は例えば、化合物（１）に、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸等の酸水溶液を添加することにより化合物（７）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去することにより行うとよい。
【０１１０】
なお、本工程で得られる化合物（１）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。
【０１１１】
工程４
本工程では、前記式（７）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸を環化して、前記式（２）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンを製造する。
【０１１２】
ここで、Ｒ1は前記に同じである。
【０１１３】
化合物（７）を環化する方法については、特に制限はないが、例えば、化合物（７）に酸無水物を作用させて環化すればよい。
【０１１４】
前記酸無水物としては特に制限は無いが、具体的には、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、トリブロモ酢酸無水物、プロピオン酸無水物、コハク酸無水物、マレイン酸無水物、フタル酸無水物、安息香酸無水物等のカルボン酸無水物；メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が挙げられる。好ましくは無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、又はメタンスルホン酸無水物であり、更に好ましくは無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、又はメタンスルホン酸無水物であり、特に好ましくは無水酢酸である。
【０１１５】
前記酸無水物の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは化合物（７）１モルに対して１００モルであり、更に好ましくは７０モルであり、特に好ましくは５０モルである。下限として好ましくは化合物（７）１モルに対して０．１モルであり、更に好ましくは０．２モルであり、特に好ましくは０．５モルである。
【０１１６】
また、本反応においては必要に応じて活性化剤を添加しても良い。活性化剤としては特に制限は無いが、具体的に例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリブロモ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素塩等が挙げられる。好ましくは酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリブロモ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、又はリン酸水素二カリウムであり、更に好ましくは酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、又はリン酸水素二カリウムであり、特に好ましくは酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸水素二カリウムである。
【０１１７】
前記活性化剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは化合物（７）１モルに対して２０モルであり、更に好ましくは５モルであり、特に好ましくは３モルである。下限として好ましくは化合物（７）１モルに対して０．００１モルであり、更に好ましくは０．０１モルであり、特に好ましくは０．０２モルである。
【０１１８】
本反応においては、反応液の混合が困難である場合、必要に応じて溶媒を添加してもよい。
【０１１９】
前記溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはトルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはトルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましくはトルエンである。
【０１２０】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（７）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（７）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【０１２１】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは２５０℃であり、更に好ましくは２００℃であり、特に好ましくは１５０℃である。下限としては好ましくは−２０℃であり、更に好ましくは０℃であり、特に好ましくは２５℃である。
【０１２２】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【０１２３】
化合物（７）、酸無水物、活性化剤、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【０１２４】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１２５】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄（塩の形成と解塩による化合物の有機層と水層間の移動を利用した洗浄方法）、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。好ましくは、溶媒から固体を析出させる方法である。
【０１２６】
本工程の固体の析出に用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【０１２７】
好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、又はヘキサンであり、特に好ましくはアセトンである。
【０１２８】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（２）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（２）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【０１２９】
本工程の固体を析出させる方法は、工程１で記載した方法と同様の方法を用いることができる。
【０１３０】
なお、本工程で得られる化合物（２）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。
【０１３１】
工程５
本工程では、前記式（１）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を環化して、前記式（２）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンを製造する。
【０１３２】
ここで、Ｒ1は前記に同じである。
【０１３３】
また、本工程は、工程４と同様の方法で実施することができる。
【０１３４】
工程６
本工程では、前記式（２）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンの置換基Ｒ1をＲ2に変換して、前記式（３）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンを製造する。ここで、Ｒ2はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、又は水素原子を表す。
【０１３５】
前記Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基が挙げられる。これらは、１以上の置換基を有していても良い。
【０１３６】
そのうち、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、又は水酸基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、又は水素原子であり、特に好ましくはメチル基である。
【０１３７】
化合物（２）の置換基Ｒ1をＲ2に変換する方法については、特に制限はないが、好ましくは活性化剤の存在下で、化合物（２）に水又はアルコールを作用させるとよい。
【０１３８】
前記アルコールとしては好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、又はシクロヘキサノールであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、又はシクロヘキサノールであり、特に好ましくはメタノールである。
【０１３９】
前記アルコールの使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（２）１モルに対して、好ましくは１０００モルであり、更に好ましくは５００モルであり、特に好ましくは３００モルである。また、上限としては化合物（２）１モルに対して、好ましくは１モルであり、更に好ましくは２モルであり、特に好ましくは５モルである。
【０１４０】
前記活性化剤としては特に制限は無いが、具体的に例えば、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸；塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化ガリウム（ＩＩＩ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）、塩化スカンジウム（ＩＩＩ）、塩化イットリウム（ＩＩＩ）、塩化カドミニウム（ＩＩ）、塩化マグネシウム（ＩＩ）、臭化マグネシウム（ＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、塩化ジイソブチルアルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）、塩化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、イッテルビウムトリフラート、チタンテトラメトキシド、チタンテトラメトキシド、チタンテトライソプロポキシド、アルミニウムテトラメトキシド、アルミニウムテトラメトキシド、アルミニウムテトライソプロポキシド、オキサザボロリジン化合物、ボランエーテル錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又はボラントリフルオライド等が挙げられる。好ましくは塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化マグネシウム（ＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）、イッテルビウムトリフラート、チタンテトラメトキシド、チタンテトラメトキシド、チタンテトライソプロポキシド、アルミニウムテトラメトキシド、アルミニウムテトラメトキシド、アルミニウムテトライソプロポキシド、又はボランエーテル錯体であり、更に好ましくは硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、又は塩化チタン（ＩＶ）であり、特に好ましくは塩化アルミニウム（ＩＩＩ）である。
【０１４１】
前記活性化剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（２）１モルに対して、好ましくは２０モルであり、更に好ましくは１５モルであり、特に好ましくは１０モルである。また、下限としては化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．００１モルであり、更に好ましくは０．０１モルであり、特に好ましくは０．０２モルである。
【０１４２】
なお、本反応ではアルコールを溶媒に用いてもよいが、必要に応じて他の溶媒を用いてもよい。溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはヘキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。特に好ましくはトルエンである。
【０１４３】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（２）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（２）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【０１４４】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは２５０℃であり、更に好ましくは２００℃であり、特に好ましくは１５０℃である。下限としては好ましくは−２０℃であり、更に好ましくは０℃であり、特に好ましくは２５℃である。
【０１４５】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【０１４６】
化合物（２）、メタノール、溶媒、活性化剤の混合順序について特に制限はない。
【０１４７】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１４８】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄（塩の形成と解塩による化合物の有機層と水層間の移動を利用した洗浄方法）、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。好ましくは、分別蒸留、又はカラムクロマトグラフィーである。
【０１４９】
工程７
本工程では、前記式（３）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノンに還元剤を作用させることにより、前記式（４）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールを製造する。
【０１５０】
前記還元剤としては、特に制限は無いが、具体的に例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化アルミニウムナトリウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素カリウムである。
【０１５１】
前記還元剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（３）１モルに対して、好ましくは１５モルであり、更に好ましくは１０モルであり、特に好ましくは５モルである。また、下限としては化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．０１モルであり、更に好ましくは０．０５モルであり、特に好ましくは０．１モルである。
【０１５２】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンであり、特に好ましくはメタノールである。
【０１５３】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（３）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、化合物（３）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【０１５４】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは２００℃であり、更に好ましくは１５０℃であり、特に好ましくは１００℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【０１５５】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【０１５６】
本工程の化合物（３）、溶媒、還元剤の混合順序について特に制限はない。
【０１５７】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【０１５８】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄（塩の形成と解塩による化合物の有機層と水層間の移動を利用した洗浄方法）、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。好ましくは、分別蒸留である。
【０１５９】
なお、本発明において、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールは１，２−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレン、又は１，２−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）エチレンを出発原料に用いて、上記手順に従うことにより製造することができる。
【０１６０】
言うまでもないが、逆の立体化学を有する１，２−ビス（（Ｌ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレン、又は１，２−ビス（（Ｌ）−メンチルオキシカルボニル）エチレンを出発原料に用いれば、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（オキシカルボニル）シクロペンタノールが製造でき、これについても本発明の範囲に含まれる。
【０１６１】
また、本発明で製造される固体とは、結晶、アモルファス、又はそれら混合物を表し、その混合比は任意であり、すべてが本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【０１６２】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【０１６３】
実施例に記載している１，２−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレン、光学活性３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセン、光学活性３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体、又は光学活性３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）シクロヘキセンの純度、及びジアステレオマー純度（＝ジアステレオマー過剰率（％ｄｅ））は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
【０１６４】
光学活性３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の純度、及びジアステレオマー純度は、1Ｈ−ＮＭＲにより分析した。
【０１６５】
光学活性３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノン、光学活性３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノン、又は光学活性３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールの純度は、1Ｈ−ＮＭＲにより分析し、光学活性３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールの光学純度は以下のＧＣ法により分析した。
【０１６６】
尚、純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味し、「ａｒｅａ％」は面積百分率を意味している。
【０１６７】
[化学純度分析法、含量分析法及びジアステレオマー純度分析法（グラジエントＨＰＬＣ法）]
カラム  ナカライ製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：
・１，２−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレン：１５．９分
・（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセン：１８．６分
・（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセン：１８．９分
【０１６８】
[化学純度分析法、含量分析法及びジアステレオマー純度分析法（イソクラテックＨＰＬＣ法）]
カラム  ナカライ製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝７５／２５）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：
・（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸：１４．７分
・（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸：１５．５分
【０１６９】
[化学純度分析法、含量分析法及びジアステレオマー純度分析法（イソクラテックＨＰＬＣ法）]
カラム  ナカライ製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝５／９５）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：
・（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）シクロヘキセン：２２．９分
・（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）シクロヘキセン：２４．０分
【０１７０】
[光学純度分析法（ＧＣ法）]
カラム  ＳＵＰＥＬＣＯ社製  ｛Ｇａｍｍａ  ＤＥＸ２２５  ０．２５ｍｍ×３０ｍ｝、ＲＩ検出、カラム温度：１４０℃、インジェクション温度：１８０℃、検出器温度：１８０℃、キャリアーガス：ヘリウム（１５０ｋＰａ）、検出器使用ガス：水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）、窒素（７５ｋＰａ）
・（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノール：３３．１分
・（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノール：３３．４分
【０１７１】
（実施例１）１，２−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレンの製造
無水マレイン酸４．４１ｇ（４５ｍｍｏｌ）、トルエン９ｍｌ、（Ｄ）−パントラクトン１１．７１ｇ（２．０当量）、メタンスルホン酸１．７３ｇ（０．４当量）からなる溶液を、還流下で２５時間撹拌した。モルホリン２．３５ｇ（０．６当量）を加えて更に還流下で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後に蒸留水１８ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌを添加すると固体が析出した。２５℃で３０分撹拌した後、固体を減圧濾別し、蒸留水１０ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体７．７０ｇとして得た（収率４６％、純度９７．２ａｒｅａ％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．１８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ）
【０１７２】
（実施例２）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンの製造
１，２−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレン５２５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶解して−１０℃に冷却した。塩化チタン（ＩＶ）２８５ｍｇ（１．０当量）と塩化メチレン１ｍｌからなる溶液を滴下して、−１０℃で３０分撹拌した。２０ｗｔ％トルエン性１，３−ブタジエン溶液２．０４ｇ（５．０当量）を滴下して、−１０℃で６５時間撹拌した。１規定塩酸３ｍｌとトルエン５ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出した（目的物のジアステレオマー純度４５．０％ｄｅ）。得られた有機層を蒸留水３ｍｌで２回洗浄して、減圧濃縮した。濃縮物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｍｌを加えて不溶物を濾別して、目的物を含む溶液を得た。この溶液を減圧濃縮してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｍｌを加えると目的物の固体が析出した。このスラリー溶液を６０℃で１４時間撹拌し、更に２５℃で２時間した。固体を減圧濾別し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１９１ｍｇとして得た（収率４３％、ジアステレオマー純度９４．７％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．１５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】
（実施例３）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンの製造
１，２−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）エチレン１４．９４ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５８ｍｌに溶解して−１０℃に冷却した。塩化チタン（ＩＶ）８．２４ｇ（１．０当量）と塩化メチレン２９ｍｌからなる溶液を滴下して、−１０℃で３０分撹拌した。２０ｗｔ％トルエン性１，３−ブタジエン溶液６１．２０ｇ（５．０当量）を滴下して、−１０℃で６２時間撹拌した。１規定塩酸８７ｍｌとトルエン１４５ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を蒸留水８７ｍｌで２回洗浄して、目的物を含むトルエン溶液３０９．５６ｇを得た（純度５．５ｗｔ％、収率１００％、ジアステレオマー純度４５．５％ｄｅ）。
【０１７４】
（実施例４〜８）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンの製造
実施例２の活性化剤を下記で表される活性化剤に置き換えて、活性化剤当量、反応溶媒、反応温度を変更した以外は、同様な反応操作を実施した。
【０１７５】
【表１】
2013103912.tif 000018
【０１７６】
（実施例９）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の製造
実施例３で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンのトルエン溶液３０９．５６ｇ（純度５．５ｗｔ％、４３．３ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度４５．５％ｄｅ）を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル２００ｍｌを加えて減圧濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮物に酢酸エチル５０ｍｌ、蒸留水３００ｍｌ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．４８ｇ（０．１当量）を加えて５℃に冷却した。この溶液に過マンガン酸カリウム２０．６２ｇ（３．０当量）を加えて５℃で１４時間撹拌した。２５℃で４０ｗｔ％グリオキサナール水溶液２６．４５ｇ（４．２当量）、濃塩酸４１．２５ｇ、酢酸エチル１５０ｍｌを滴下して目的物を有機層に抽出した。水層に酢酸エチル１５０ｍｌを加えて目的物を再度抽出して、有機層を合わせた。得られた有機層を蒸留水３０ｍｌで洗浄して３４．６４ｇまで減圧濃縮した（収率６７％）。種となる固体を加えると固体が析出したので、酢酸エチル３１．６８ｇとヘキサン１７．３０ｇを加えて、２５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、酢酸エチル６．６ｍｌとヘキサン３．３ｍｌからなる溶液で洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体８．３９ｇとして得た（収率３８％、純度８８．９ｗｔ％、ジアステレオマー純度６０．９％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．１３（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）
【０１７７】
（実施例１０）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸の製造
実施例９に記載の方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸１００ｍｇ（純度８５．５ｗｔ％、０．２ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度５１．９％ｄｅ）に、メチルエチルケトン１ｍｌとヘキサン１ｍｌからなる溶液を添加して、２５℃で１７時間撹拌した。固体を減圧濾別し、ヘキサン１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１７ｍｇとして得た（収率２０％、純度９７．６ｗｔ％、ジアステレオマー純度６４．３％ｄｅ）。
【０１７８】
（実施例１１）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸二リチウム塩の製造
実施例９で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸３．６１ｇ（純度８８．９ｗｔ％、７．０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度６０．９％ｄｅ）をエタノール２８．４８ｇに溶解した。水酸化リチウム一水和物５８８ｍｇ（２．０当量）を添加すると固体が析出したので、２５℃で７時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール６．４２ｇで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体２．３３ｇとして得た（収率６９％、純度８２．２ｗｔ％、ジアステレオマー純度９１．２％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．１３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）
【０１７９】
（実施例１２）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸二リチウム塩の製造
実施例１１で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二リチウム塩１．４２ｇ（純度８２．２ｗｔ％、２．５ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９１．２％ｄｅ）にエタノール１７．９６ｇを加え、６０℃で３時間、２５℃で３時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール３．９８ｇで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１．３３ｇとして得た（収率９２％、純度８０．６ｗｔ％、ジアステレオマー純度９９．５％ｄｅ）。
【０１８０】
（実施例１３）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸の製造
実施例１１に記載の方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸二リチウム塩３５８ｍｇ（純度５２．７ｗｔ％、０．４ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９８．０％ｄｅ）に酢酸エチル３ｍｌと１規定塩酸２ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を蒸留水２ｍｌで２回洗浄して減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル１ｍｌと加えると固体が析出したので、ヘキサン１ｍｌを加えて２５℃で２時間撹拌した。固体を減圧濾別し、酢酸エチル０．５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１４７ｍｇとして得た（収率７２％、純度９２．５ｗｔ％、ジアステレオマー純度９９．４％ｄｅ）。
【０１８１】
（実施例１４）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸二（ジシクロヘキシルアミン）塩の製造
実施例９に記載の方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸１５７ｍｇ（純度７５．５ｗｔ％、０．２５ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度８２．７％ｄｅ）をイソプロパノール１ｍｌに溶解した。ジシクロヘキシルアミン９０ｍｇ（２．０当量）を添加すると固体が析出したので、２５℃で３０分撹拌した。固体を減圧濾別し、イソプロパノール０．３ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１１３ｍｇとして得た（収率５７％、純度９２．７ｗｔ％、ジアステレオマー純度９４．１％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．１３−１．３７（ｍ，３２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，６Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１８２】
（実施例１５）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸二（ジシクロヘキシルアミン）塩の製造
実施例９に記載の方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸１５７ｍｇ（純度７５．５ｗｔ％、０．２５ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度８２．７％ｄｅ）をエタノール１ｍｌに溶解した。ジシクロヘキシルアミン９０ｍｇ（２．０当量）を添加すると固体が析出したので、２５℃で３０分撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．３ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１１７ｍｇとして得た（収率４４％、純度８８．１ｗｔ％、ジアステレオマー純度９７．１％ｄｅ）。
【０１８３】
（実施例１６）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノンの製造
実施例１２で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二リチウム塩１．０５ｇ（純度８０．６ｗｔ％、２．０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度９９．５％ｄｅ）に酢酸ナトリウム１３１ｍｇ（０．８当量）、酢酸１２０ｍｇ（２．０当量）、無水酢酸５．３０ｇ（２６当量）を加えて、１２０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却して、反応液を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル１５ｍｌを加えて目的物を抽出し、蒸留水１０ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を黒褐色油状物質１．０４ｇとして得た。この粗製物はそのまま実施例１７に用いた。
【０１８４】
（実施例１７）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノンの製造
実施例１６で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノン１．０４ｇをメタノール５．６ｍｌに溶解し、メタノール５．６ｍｌと塩化アルミニウム８００ｍｇ（３．０当量）からなる溶液に滴下した。この溶液を還流下１４時間撹拌した。反応液を２５℃まで冷却し、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル１０ｍｌを加えて目的物を抽出し、蒸留水５ｍｌで２回洗浄、減圧濃縮した。濃縮物にエタノール１０ｍｌを加えて減圧濃縮し、真空乾燥することにより、標題化合物を黒褐色油状物質１．０６ｇとして得た（実施例１６からの通算収率４４％）。
【０１８５】
取得した粗製物をカラムクロマトグラフィー（充填剤シリカゲル、展開溶媒：ヘキサン→酢酸エチル）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色油状物質９２ｍｇとして得た（実施例１６からの通算収率１５％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ）
【０１８６】
（実施例１８）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールの製造
実施例１７で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノン５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をメタノール２．５ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム１１ｍｇ（１．５当量）を加えて、５℃で２時間撹拌した。反応液を２５℃まで昇温した後、１規定塩酸１ｍｌとエタノール２ｍｌを加えて減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル２ｍｌを加えて不溶物を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮した。濃縮物を真空乾燥することにより、標題化合物を橙色油状物質５２ｍｇとして得た（純度３２．０ｗｔ％、収率４１％、光学純度９９．１％ｅｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．１０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ）
【０１８７】
（実施例１９）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノンの製造
実施例９に記載の方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸３０３ｍｇ（純度７５．５ｗｔ％、０．５ｍｍｏｌ）にリン酸水素二カリウム７０ｍｇ（０．８当量）、無水酢酸１．３３ｇ（２６当量）を加えて、５０℃で１４時間撹拌した。反応液を２５℃まで冷却し、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル５ｍｌを加えて目的物を抽出し、蒸留水２ｍｌで２回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を黒褐色油状物質２６０ｍｇとして得た（純度５３．４ｗｔ％、収率７０％）。
【０１８８】
（実施例２０）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）シクロヘキセンの製造
１，２−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）エチレン１３４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をトルエン０．５ｍｌに溶解した。塩化チタン（ＩＶ）７２ｍｇ（１．０当量）とトルエン０．３ｍｌからなる溶液を滴下して、２５℃で３０分撹拌した。２０ｗｔ％トルエン性１，３−ブタジエン溶液０．５１ｇ（５．０当量）を滴下して、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を冷却後、１規定塩酸１ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出した（収率８２％、目的物のジアステレオマー純度６５．８％ｄｅ）。得られた有機層を蒸留水２ｍｌで２回洗浄して、減圧濃縮した。濃縮物にエタノール０．５ｍｌを加えると固体が析出したので、２５℃で１４時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体８７ｍｇとして得た（収率６０％、ジアステレオマー純度７５．２％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）０．７３（ｄ，６Ｈ），０．９０（ｔ，１８Ｈ），０．９８−２．００（ｍ，１２Ｈ），２．１６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
（実施例２１）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の製造
実施例２０に記載の方法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）シクロヘキセン９４２ｍｇ（純度４７．４ｗｔ％、１．０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度６９．３％ｄｅ）に蒸留水３．５ｍｌと酢酸エチル１．０ｍｌ、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム３４ｍｇ（０．１当量）を加えて５℃に冷却した。この溶液に過マンガン酸カリウム４７４ｍｇ（３．０当量）を加えて５℃で１６時間撹拌した。４０ｗｔ％グリオキサナール水溶液０．４９ｇ（３．４当量）、酢酸エチル４ｍｌを添加した後、濃塩酸で水層をｐＨ１に調整して目的物を有機層に抽出した。得られた有機層に蒸留水４ｍｌ、炭酸水素ナトリウム２５２ｍｇ（３．０当量）を加えて目的物を水層に抽出して有機層を廃棄した。水層に酢酸エチル４ｍｌ、濃塩酸３１２ｍｇ（３．０当量）を加えて目的物を有機層に抽出して、得られた有機層を蒸留水２ｍｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮すると不溶物が析出したので、酢酸エチル０．５ｍｌとヘキサン０．５ｍｌならなる溶液を加えて濾別した。濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物５５ｍｇを得た（収率１１％）。この粗製物はそのまま実施例２２に用いた。
【０１９０】
（実施例２２）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二リチウム塩の製造
実施例２１で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−メンチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸５５ｍｇにエタノール０．５ｍｌと水酸化リチウム一水和物を加えて２５℃で３０分撹拌した。この溶液を減圧濃縮して、イソプロパノール０．５ｍｌを加えると固体が析出したので２５℃で３０分撹拌した。固体を減圧濾別し、イソプロパノール０．５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を淡黄色固体２２ｍｇとして得た（収率３８％、ジアステレオマー純度９９．０％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）０．７０（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｍ，１２Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ），１．４０−２．６０（ｍ，１６Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
（実施例２３）
実施例２に記載の製造法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロヘキセンのＸ線解析スペクトルを図１に示す。
【０１９２】
２θが約６．７゜、９．９゜、１２．２゜、１３．３゜、１３．５゜、１４．９゜、１６．７゜、１７．７゜、１７．９゜、１８．６゜、２０．０゜、２０．４゜、２４．９゜、２７．４゜、２７．７゜、及び２９．６゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約６．７゜、９．９゜、１２．２゜、１３．５゜、１４．９゜、１６．７゜、１７．９゜、１８．６゜、２０．０゜、２０．４゜、２４．９゜、２７．４゜、及び２７．７゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約９．９゜、１２．２゜、１３．５゜、１４．９゜、１６．７゜、１７．９゜、及び２７．４゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
【０１９３】
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα1線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【０１９４】
（実施例２４）
実施例１３に記載の製造法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸のＸ線解析スペクトルを図２に示す。
【０１９５】
２θが約６．４゜、１０．７゜、１０．９゜、１３．０゜、１４．１゜、１４．９゜、１６．６゜、１７．９゜、１８．８゜、１９．３゜、２１．２゜、２２．２゜、２２．６゜、２３．３゜、２４．４゜、２４．７゜、２６．３゜、２８．４゜、及び２９．８゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約６．４゜、１０．９゜、１４．１゜、１４．９゜、１６．６゜、１８．８゜、１９．３゜、２１．２゜、２２．２゜、及び２８．４゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約６．４゜、１４．１゜、１４．９゜、１６．６゜、１８．８゜、１９．３゜、２１．２゜、及び２８．４゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
【０１９６】
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα1線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【０１９７】
（実施例２５）
実施例１５に記載の製造法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル））−１，６−ヘキサン二酸二（ジシクロヘキシルアミン）塩のＸ線解析スペクトルを図３に示す。
【０１９８】
２θが約８．１゜、１２．３゜、１２．４゜、１４．１゜、１５．０゜、１６．４゜、１６．８゜、１７．１゜、１７．４゜、１８．１゜、１９．９゜、２０．５゜、２１．４゜、２５．０゜、及び２５．１゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約８．１゜、１２．４゜、１４．１゜、１６．８゜、１７．１゜、１７．４゜、１８．１゜、２０．５゜、２１．４゜、２５．０゜、及び２５．１゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約８．１゜、１４．１゜、１８．１゜、２０．５゜、２１．４゜、及び２５．１゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
【０１９９】
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα1線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【０２００】
（実施例２６）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノンの製造
実施例９に記載の製造法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸３．６０ｇ（純度８６．１ｗｔ％、６．８ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度６０．０％ｄｅ）にリン酸水素二カリウム１１．７６ｇ（１０当量）、無水酢酸１７．９２ｇ（２６当量）を加えて、５０℃で３時間撹拌した。２５℃まで冷却して、蒸留水５６．２５ｇを添加すると固体が析出したので、５０℃で３０分間、更に２５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、蒸留水１１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を淡茶色固体１．４２ｇとして得た（収率４８％、純度３２．４ａｒｅａ％、ジアステレオマー純度６５．５％ｄｅ）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．１１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）
【０２０１】
（実施例２７）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノンの製造
実施例２６で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノン１．３２ｇ（純度３２．４ａｒｅａ％、３．０ｍｍｏｌ、ジアステレオマー純度６５．５％ｄｅ）に、アセトン２．６３ｇを加えて２５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、アセトン１．３２ｇで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体０．７３ｇとして得た（収率５８％、純度９４．７ａｒｅａ％、ジアステレオマー純度９９．８％ｄｅ）。
【０２０２】
（実施例２８）
実施例２７に記載の製造法で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（Ｄ）−２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３α−イルオキシカルボニル）シクロペンタノンのＸ線解析スペクトルを図４に示す。
【０２０３】
２θが約１５．１゜、１５．８゜、１６．３゜、１７．６゜、１７．９゜、１９．３゜、１９．６゜、２０．３゜、２０．６゜、２２．１゜、２３．３゜、２６．５゜、２６．７゜、２７．７゜、及び３２．０゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約１５．１゜、１５．８゜、１６．３゜、１７．６゜、１７．９゜、１９．３゜、１９．６゜、２０．６゜、２２．１゜、２６．５゜、２６．７゜、及び３２．０゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約１５．８゜、１６．３゜、１９．３゜、１９．６゜、及び２０．６゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα1線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【図１】
2013103912.tif 000029
【図２】
2013103912.tif 000030
【図３】
2013103912.tif 000031
【図４】
2013103912.tif 000032