(57)【要約】【課題】粒子が集合した被測定物（例えば、錠剤２など）の硬度または空隙率を測定する。【解決手段】測定装置１が、錠剤２の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器１４と、電磁波検出器１４の検出結果に基づき、錠剤２の内部を進行することにより生じた電磁波の位相の変化を測定する振幅・位相測定部１８と、振幅・位相測定部１８の測定結果φ(ν)に基づき（φ(ν)そのもの、または屈折率導出部２２の導出した錠剤２の屈折率n(ν)に基づき）、錠剤２の硬度または空隙率を導出する硬度・空隙率導出部２４とを備える。【選択図】図１
2013228241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器と、
前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定部と、
前記位相測定部の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出部と、
を備えた測定装置。
【請求項２】
請求項１に記載の測定装置であって、
前記導出部が、前記位相測定部の測定結果に基づき導出された前記被測定物の屈折率に基づき、前記硬度または前記空隙率を導出する測定装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記被測定物を前記電磁波が照射される領域に搬入し、かつ前記領域から搬出する搬送部を備えた測定装置。
【請求項４】
請求項３に記載の測定装置であって、
前記搬送部は、導出された前記硬度または前記空隙率が所定範囲内の値であるか否かによって、前記被測定物の搬出先を変更する測定装置。
【請求項５】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記被測定物が錠剤である測定装置。
【請求項６】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記被測定物が、容器に収容された粒子であり、
前記電磁波が前記容器を透過する測定装置。
【請求項７】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記電磁波検出器が、前記被測定物を透過した前記電磁波を検出する測定装置。
【請求項８】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記被測定物が、前記電磁波を反射する反射面に接しており、
前記電磁波検出器は、前記反射面により反射された前記電磁波を検出する測定装置。
【請求項９】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記電磁波の周波数成分が２種類以上ある測定装置。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記位相測定部が、前記電磁波と、前記被測定物の内部を進行しない参照用電磁波との位相差を測定する測定装置。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の測定装置であって、
前記被測定物の厚さを測定する厚さ測定部を備えた測定装置。
【請求項１２】
粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器を備えた測定装置により測定を行う測定方法であって、
前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定工程と、
前記位相測定工程の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出工程と、
を備えた測定方法。
【請求項１３】
粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器を備えた測定装置により測定を行う測定処理をコンピュータに実行させるためのプログラムであって、
前記測定処理は、
前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定工程と、
前記位相測定工程の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出工程と、
を備えたプログラム。
【請求項１４】
粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器を備えた測定装置により測定を行う測定処理をコンピュータに実行させるためのプログラムを記録したコンピュータによって読み取り可能な記録媒体であって、
前記測定処理は、
前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定工程と、
前記位相測定工程の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出工程と、
を備えた記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子が集合した被測定物（例えば、錠剤など）の硬度または空隙率の測定に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品製剤（錠剤およびそれを形成する製剤粒子）の硬度および空隙率は医薬品の有効性に影響を与える重要な特性の一つである。医薬品の中でも固形製剤は、有効成分である原薬のほかに賦形剤、結合剤および崩壊剤などの原料を混合したものを造粒し、打錠し、そしてコーティングして製造される。
【０００３】
固形製剤の特性は、各原料の結晶形、平均粒子径および粒度分布の影響を受ける。固形製剤の特性は、さらに、製造プロセスの条件による影響も受ける。固形製剤の特性は、例えば、造粒プロセスにおける装置スケール（容量）、攪拌速度、圧力および温度などの影響を受ける。固形製剤の特性は、例えば、打錠プロセスにおける打錠圧の影響を受ける。
【０００４】
このように、固形製剤の特性は、原料および製造プロセスの様々な因子による複雑な影響を受ける。このため、固形製剤の特性の理論的な予測が困難である。よって、経験的なバッチプロセスの設計とバリデーションにより固形製剤の品質が保証されている。
【０００５】
一方、日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)のガイドラインでは、研究開発段階での医薬品品質リスクの十分な検証と、重要度の高い品質リスクと関連づけられる重要品質特性(Critical Quality Attribute: CQA)を製造工程内においてモニタリングすることで多くのデータを取得し、科学的な根拠に基づき特性を理解することが求められている。そして、これらの結果に基づきデザインスペースを決定し、品質を工程内で作り込むQuality by Design(QbD)が提唱されている。そのため、医薬品開発においてCQAをリアルタイムかつ非破壊でモニタリングおよび解析可能とするPAT(Process Analytical Technology)の発展が期待されている。
【０００６】
医薬品製剤の硬度や空隙率はCQAになり得る製剤特性である。硬度の測定は、重量および体積の測定による密度の算出（密度と硬度は相関する）、および、錠剤硬度計を用いた破壊試験による硬度の測定が行われている。また、空隙率の測定には、ヘリウム比重瓶および水銀圧入ポロシメトリが標準的に用いられている。しかし、いずれの方法もリアルタイム性に乏しく、しかも破壊測定となるため、PATツールとして利用するにはふさわしくない。
【０００７】
そこで、近赤外分光(Near InfraRed: NIR)法を用いて、錠剤硬度(Hardness)および空隙率(Porosity)の非破壊解析を行うとが提案されている（非特許文献１を参照）。
【０００８】
なお、非特許文献２には、複素振幅透過率の算出法が記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】M. Donoso et al., “Prediction of Tablet Hardness and Porosity UsingNear-Infrared Diffuse Reflectance Spectroscopy as a Nondestructive Method,”PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY, Vol. 8, No. 4 (2003) pp. 357-366.
【非特許文献２】M. Hangyo et al., Meas. Sci. Technol., Vol. 13 (2002) pp.1727-1738
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、非特許文献１に記載の技術においては拡散反射法が用いられているため、錠剤が被測定物である場合、表層のみの情報しか得られない。そのため、錠剤全体の硬度または空隙率を解析することは困難である。
【００１１】
そこで、本発明は、粒子が集合した被測定物（例えば、錠剤など）の硬度または空隙率を測定することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明にかかる測定装置は、粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器と、前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定部と、前記位相測定部の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出部とを備えるように構成される。
【００１３】
上記のように構成された測定装置によれば、電磁波検出器が、粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する。位相測定部が、前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する。導出部が、前記位相測定部の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する。
【００１４】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記導出部が、前記位相測定部の測定結果に基づき導出された前記被測定物の屈折率に基づき、前記硬度または前記空隙率を導出するようにしてもよい。
【００１５】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記被測定物を前記電磁波が照射される領域に搬入し、かつ前記領域から搬出する搬送部を備えるようにしてもよい。
【００１６】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記搬送部が、導出された前記硬度または前記空隙率が所定範囲内の値であるか否かによって、前記被測定物の搬出先を変更するようにしてもよい。
【００１７】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記被測定物が錠剤であるようにしてもよい。
【００１８】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記被測定物が、容器に収容された粒子であり、前記電磁波が前記容器を透過するようにしてもよい。
【００１９】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記電磁波検出器が、前記被測定物を透過した前記電磁波を検出するようにしてもよい。
【００２０】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記被測定物が、前記電磁波を反射する反射面に接しており、前記電磁波検出器は、前記反射面により反射された前記電磁波を検出するようにしてもよい。
【００２１】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記電磁波の周波数成分が２種類以上あるようにしてもよい。
【００２２】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記位相測定部が、前記電磁波と、前記被測定物の内部を進行しない参照用電磁波との位相差を測定するようにしてもよい。
【００２３】
なお、本発明にかかる測定装置は、前記被測定物の厚さを測定する厚さ測定部を備えるようにしてもよい。
【００２４】
本発明は、粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器を備えた測定装置により測定を行う測定方法であって、前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定工程と、前記位相測定工程の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出工程とを備えた測定方法である。
【００２５】
本発明は、粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器を備えた測定装置により測定を行う測定処理をコンピュータに実行させるためのプログラムであって、前記測定処理は、前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定工程と、前記位相測定工程の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出工程とを備えたプログラムである。
【００２６】
本発明は、粒子が集合した被測定物の内部を進行した0.02THz以上12THz以下の周波数の電磁波を検出する電磁波検出器を備えた測定装置により測定を行う測定処理をコンピュータに実行させるためのプログラムを記録したコンピュータによって読み取り可能な記録媒体であって、前記測定処理は、前記電磁波検出器の検出結果に基づき、前記被測定物の内部を進行することにより生じた前記電磁波の位相の変化を測定する位相測定工程と、前記位相測定工程の測定結果に基づき、前記被測定物の硬度または空隙率を導出する導出工程とを備えた記録媒体である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の実施形態にかかる測定装置１の構成を示す図である。
【図２】原薬API-1またはAPI-2を用いて作成した錠剤２の重量とサイズから計算された密度のプロット（図２（ａ））と、本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率のプロット（図２（ｂ））を示す図である。
【図３】湿度を変えて保存した錠剤２の重量とサイズから計算された密度のプロット（図３（ａ））と、本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率のプロット（図３（ｂ））である。
【図４】本発明の実施形態において、被測定物を、容器６に収容された粒子４とした場合の測定装置１の構成を示す図である。
【図５】本発明の実施形態において、錠剤２が反射面３０ａに接するようにした場合の測定装置１の構成（図５（ａ））および粒子４が反射面３０ａに接するようにした場合の測定装置１の構成（図５（ｂ））を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明の実施形態を図面を参照しながら説明する。
【００２９】
図１は、本発明の実施形態にかかる測定装置１の構成を示す図である。測定装置１は、電磁波出力器１２、電磁波検出器１４、Ａ／Ｄ変換器１６、振幅・位相測定部１８、測長器（厚さ測定部）２０、屈折率導出部２２、硬度・空隙率導出部２４、搬入部２６、搬出部２８を備える。
【００３０】
電磁波出力器１２は、錠剤（被測定物）２に対し、コヒーレントな電磁波を出力する。この電磁波は、パルス状でもよいし、連続波でもよい。なお、錠剤２は、粒子が集合したものであり、その厚さはＬである。
【００３１】
電磁波出力器１２の出力する電磁波の周波数は、0.02THz以上12THz以下であるが、錠剤２に対する電磁波の直進性と透過性が良好な0.02THz以上3THz以下が望ましい。なお、電磁波出力器１２の出力する電磁波の周波数成分が２種類以上あることが好ましい。
【００３２】
電磁波検出器１４は、電磁波出力器１２が出力して錠剤２の内部を進行した電磁波を検出する。図１の例でいえば、電磁波出力器１２が出力して錠剤２を透過した電磁波を検出する。なお、錠剤２の内部を進行した電磁波の周波数は、電磁波出力器１２の出力する電磁波の周波数と変わらない。
【００３３】
Ａ／Ｄ変換器１６は、電磁波検出器１４の検出した電磁波をアナログ信号からデジタル信号に変換する。
【００３４】
振幅・位相測定部１８は、電磁波検出器１４の検出結果を、Ａ／Ｄ変換器１６を介して受ける。振幅・位相測定部１８は、電磁波検出器１４の検出結果に基づき、錠剤２の内部を進行することにより生じた電磁波の振幅の変化A(ν)および電磁波の位相の変化φ(ν)を測定する。
【００３５】
ただし、振幅の変化A(ν)および位相の変化φ(ν)は、複素振幅透過率T(ν)により、以下のように表される。
【００３６】
【数１】
2013228241.tif 000003
ここで、Esam(ν)は、錠剤２を透過した電磁波の電界である。振幅・位相測定部１８は、電磁波検出器１４の検出結果から、Esam(ν)を求める。なお、νは電磁波の周波数である。
【００３７】
また、Eref(ν)は、錠剤２の内部を進行しない参照用電磁波の電界である。電磁波検出器１４が、錠剤２を測定装置１から外した状態で、電磁波出力器１２の出力する電磁波を検出する。その検出結果を、振幅・位相測定部１８が、Ａ／Ｄ変換器１６を介して受け、Eref(ν)を求めることができる。
【００３８】
振幅・位相測定部１８は、Esam(ν)をEref(ν)で割って、振幅の変化A(ν)および位相の変化φ(ν)を求める。位相の変化φ(ν)は、錠剤２を透過した電磁波と、錠剤２の内部を進行しない参照用電磁波との位相差となる。
【００３９】
測長器（厚さ測定部）２０は、レーザー干渉を用いて、錠剤２の厚さＬを測定するものである。ただし、測長器２０は、レーザー干渉を使用しなくても、錠剤２の厚さＬを測定できればよい。例えば、測長器２０は、画像認識によるサイズ計測が可能なカメラであってもよい。
【００４０】
複素振幅透過率T(ν)は、複素屈折率（＝n(ν)+ik(ν)）を用いて以下のように表すことができる。
【００４１】
【数２】
2013228241.tif 000004
ただし、複素屈折率の虚部k(ν)（消衰係数）と実部n(ν)（屈折率）とは以下のようになる。
【００４２】
【数３】
2013228241.tif 000005
【００４３】
【数４】
2013228241.tif 000006
ただし、ｃは光速である。
【００４４】
なお、式（２）、（３）、（４）については多重反射を考慮した解析的な逐次計算法を用いてもよい(M. Hangyo et al., Meas. Sci. Technol., Vol. 13 (2002) pp.1727-1738参照)。
【００４５】
また、式（２）によれば、任意の一つの周波数から式（３）及び式（４）に示す複素屈折率の虚部および実部を求めることが可能である。しかし、現実的な錠剤２の厚さ(1mm〜10mm程度)と、錠剤２を透過する電磁波の波長を考慮すると、錠剤２によっては位相が２π以上変化するため、位相が２π以上変化しない範囲で少なくとも二つ以上の周波数を用いて測定することが望ましい。よって、上述のとおり、電磁波出力器１２の出力する電磁波の周波数成分が２種類以上あることが好ましい。例えば、各周波数成分につき測定された屈折率（式（４）参照）を平均した値を、錠剤２の屈折率とすることが考えられる。
【００４６】
屈折率導出部２２は、振幅・位相測定部１８から位相の変化φ(ν)を受け、測長器２０から錠剤２の厚さＬを受ける。さらに、屈折率導出部２２は、式（４）に、位相の変化φ(ν)および厚さＬを代入し、錠剤２の屈折率n(ν)を導出する。
【００４７】
硬度・空隙率導出部２４は、振幅・位相測定部１８から位相の変化φ(ν)を受けるか、または屈折率導出部２２から錠剤２の屈折率n(ν)を受ける。硬度・空隙率導出部２４は、さらに、位相の変化φ(ν)に基づき（φ(ν)そのもの、または屈折率導出部２２の導出した錠剤２の屈折率n(ν)に基づき）、錠剤２の硬度または空隙率を導出する。ただし、硬度・空隙率導出部２４は、錠剤２の硬度および空隙率を導出するようにしてもよい。
【００４８】
位相の変化φ(ν)および錠剤２の屈折率n(ν)は、錠剤２の硬度と相関関係がある。よって、位相の変化φ(ν)および錠剤２の屈折率n(ν)と、錠剤硬度計等により実測した錠剤２の実際の硬度とに基づき、回帰モデル(PCR, PLS)を構築することができる。この回帰モデルに基づき、位相の変化φ(ν)または錠剤２の屈折率n(ν)から、錠剤２の硬度を導出することができる。
【００４９】
なお、以下に説明するように、錠剤２の屈折率n(ν)と、錠剤２の密度とは正の相関があることが実験的に認められる。また、式（４）から明らかなように、位相の変化φ(ν)と錠剤２の屈折率n(ν)とは相関関係がある。さらに、錠剤２の密度と硬度とは相関関係がある（密度が高いほど、硬度も高くなる）。よって、位相の変化φ(ν)および錠剤２の屈折率n(ν)は、錠剤２の硬度と相関関係がある。
【００５０】
錠剤２の屈折率n(ν)と密度との相関を調べるために、２種類の原薬(API-1またはAPI-2)を用いた錠剤２を作成した。錠剤２は全重量に対して９４％が原薬、５％が高分子からなら結合剤、１％が滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）の重量比でできており、API以外の添加剤は同一のものを使用している。また打錠時に加えた力はすべて7kNとした。表１に、作成した錠剤２と、錠剤２の重量およびサイズから計算された密度とを示す。表１より、API-1を原薬とした錠剤２の密度が、API-2を原薬とした錠剤２の密度よりも高いことがわかる。
【００５１】
【表１】
2013228241.tif 000007
図２は、原薬API-1またはAPI-2を用いて作成した錠剤２の重量とサイズから計算された密度のプロット（図２（ａ））と、本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率のプロット（図２（ｂ））を示す図である。これらのプロットから、錠剤２の密度と屈折率には正の相関が認められる（密度が高いほど、屈折率も高くなる）。
【００５２】
位相の変化φ(ν)および錠剤２の屈折率n(ν)は、錠剤２の空隙率と相関関係がある。よって、位相の変化φ(ν)および錠剤２の屈折率n(ν)と、水銀圧入ポロシメトリ等により実測した錠剤２の実際の空隙率とに基づき、回帰モデル(PCR, PLS)を構築することができる。この回帰モデルに基づき、位相の変化φ(ν)または錠剤２の屈折率n(ν)から、錠剤２の空隙率を導出することができる。
【００５３】
なお、以下に説明するように、錠剤２の屈折率n(ν)と、錠剤２の空隙率とは正の相関があることが実験的に認められる。また、式（４）から明らかなように、位相の変化φ(ν)と錠剤２の屈折率n(ν)とは相関関係がある。よって、位相の変化φ(ν)および錠剤２の屈折率n(ν)は、錠剤２の空隙率と相関関係がある。
【００５４】
API-1を原薬とした錠剤２を１１錠用意し、そのうち５個を湿度２０％かつ常温のままで保存した（表１と同じ錠剤２である）。残りの６個は、湿度９０％で７２時間常温で保存した後、湿度２０％かつ常温で保存した。これら１１個の錠剤２の保存後のサイズと重量およびそれらの値から計算された密度を表２に示す。
【００５５】
【表２】
2013228241.tif 000008
図３は、湿度を変えて保存した錠剤２の重量とサイズから計算された密度のプロット（図３（ａ））と、本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率のプロット（図３（ｂ））である。重量とサイズから計算された密度のデータについてt検定を実施したところ、保存条件の違いによる有意な差が認められなかった（図３（ａ）参照）。一方、本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率のデータについてt検定を実施したところ、保存条件による有意な差が認められ、高湿度で保存したサンプルの屈折率がわずかに低くなっていることが認められた（図３（ｂ）参照）。さらに、水銀圧入ポロシメトリによる空隙率の評価をしたところ、高湿度で保存した錠剤２において空隙率がわずかに低くなる結果が得られた。これにより、本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率と空隙率には正の相関があることが認められた（屈折率が低いほど、空隙率も低くなる）。
【００５６】
本発明の実施形態により導出された錠剤２の屈折率は、錠剤２の光学的な密度を表すパラメータであり、同じ体積の錠剤２において空気が占める割合が小さくなると屈折率が高くなる。一方、錠剤２において空気が占める割合が大きくなると屈折率が低くなると言える。従って、本発明の実施形態により導出された屈折率の変化は、高湿度の保存により錠剤２の空隙率が変化したことによるものと考えられる。
【００５７】
なお、硬度・空隙率導出部２４は、導出した錠剤２の硬度または空隙率が、所定範囲内の値であるか否かを判定し、判定結果を搬出部２８に与える。例えば、錠剤２の硬度が所定の閾値を超えれば良品と判定し、さもなければ不良品と判定する。例えば、錠剤２の空隙率が所定の閾値未満であれば良品と判定し、さもなければ不良品と判定する。
【００５８】
搬入部２６および搬出部２８は、錠剤２を電磁波が照射される領域に搬入し、かつその領域から搬出する搬送部を構成する。
【００５９】
搬入部２６は、錠剤２を電磁波が照射される領域に搬入する。搬出部２８は、電磁波が照射される領域から錠剤２を搬出する。
【００６０】
搬送部の搬出部２８は、硬度・空隙率導出部２４の判定結果が良品であるか不良品であるかによって、錠剤２の搬出先を変更する。例えば、不良品と判定された錠剤２を廃棄するようにする。
【００６１】
次に、本発明の実施形態の動作を説明する。
【００６２】
電磁波出力器１２は、搬入部２６により搬入された錠剤（被測定物）２に対し、コヒーレントな電磁波を出力する。錠剤２を透過した電磁波は、電磁波検出器１４により検出される。検出結果は、Ａ／Ｄ変換器１６によりデジタル信号に変換され、振幅・位相測定部１８に与えられる。振幅・位相測定部１８は、錠剤２を透過した電磁波の電界Esam(ν)を求める。
【００６３】
また、電磁波検出器１４は、錠剤２を測定装置１から外した状態においても、電磁波出力器１２の出力する電磁波を検出する。その検出結果を、振幅・位相測定部１８が、Ａ／Ｄ変換器１６を介して受け、参照用電磁波の電界Eref(ν)を求める。
【００６４】
振幅・位相測定部１８は、Esam(ν)をEref(ν)で割って、振幅の変化A(ν)および位相の変化φ(ν)を求める。位相の変化φ(ν)を、硬度・空隙率導出部２４に与えるか、または屈折率導出部２２に与える。
【００６５】
測長器（厚さ測定部）２０により、錠剤２の厚さＬが測定される。屈折率導出部２２は、錠剤２の厚さＬおよび位相の変化φ(ν)に基づき、錠剤２の屈折率n(ν)を導出する（式（４）参照）。錠剤２の屈折率n(ν)は、硬度・空隙率導出部２４に与えられる。
【００６６】
硬度・空隙率導出部２４は、位相の変化φ(ν)または錠剤２の屈折率n(ν)により、回帰モデル(PCR, PLS)を用いて、錠剤２の硬度または空隙率を導出する。さらに、硬度・空隙率導出部２４は、錠剤２の硬度または空隙率が所定範囲内の値であるか否かということから、錠剤２が良品か不良品かを判定する。
【００６７】
搬送部の搬出部２８は、硬度・空隙率導出部２４の判定結果が良品であるか不良品であるかによって、錠剤２の搬出先を変更する。例えば、不良品と判定された錠剤２を廃棄するようにする。
【００６８】
本発明の実施形態によれば、粒子が集合した被測定物（例えば、錠剤２）の硬度または空隙率を測定することができる。
【００６９】
なお、本発明の実施形態においては、被測定物を錠剤２としたが、被測定物は粒子が集合したものであればよく、錠剤に限定されない。
【００７０】
図４は、本発明の実施形態において、被測定物を、容器６に収容された粒子４とした場合の測定装置１の構成を示す図である。ただし、図４において、測定装置１のうち、電磁波出力器１２、電磁波検出器１４、容器６および粒子４のみを図示し、他の構成要素は図示省略している。
【００７１】
被測定物は、容器６に収容された粒子４であり、電磁波出力器１２から出力された電磁波が容器６を透過する。
【００７２】
また、本発明の実施形態においては、電磁波検出器１４は、電磁波出力器１２が出力して錠剤２を透過した電磁波を検出することとしている。しかし、電磁波検出器１４は、電磁波出力器１２が出力して錠剤２または粒子４の内部を進行した電磁波を検出すればよい。
【００７３】
図５は、本発明の実施形態において、錠剤２が反射面３０ａに接するようにした場合の測定装置１の構成（図５（ａ））および粒子４が反射面３０ａに接するようにした場合の測定装置１の構成（図５（ｂ））を示す図である。ただし、図５において、測定装置１のうち、電磁波出力器１２、電磁波検出器１４、容器６および粒子４のみを図示し、他の構成要素は図示省略している。
【００７４】
図５（ａ）を参照して、錠剤（被測定物）２が、電磁波を反射する反射面３０ａに接している。反射面３０ａは、円筒形の導体３０（例えば、打錠器の金型）の底面である。電磁波出力器１２が出力した電磁波は、錠剤２の内部を進行し、反射面３０ａにより反射され、再び錠剤２の内部を進行して、錠剤２を透過し、電磁波検出器１４により検出される。
【００７５】
導体３０を打錠機の金型とした場合、打錠機に電磁波出力器１２および電磁波検出器１４を組み込んで、製造プロセス中の錠剤２の硬度や空隙率をインライン(in-line)でモニタリングすることが可能である。
【００７６】
図５（ｂ）を参照して、粒子（被測定物）４が、電磁波を反射する反射面３０ａに接している。反射面３０ａは、導体３０のある一つの面である。電磁波出力器１２が出力した電磁波は、粒子４の内部を進行し、反射面３０ａにより反射され、再び粒子４の内部を進行して、粒子４を透過し、電磁波検出器１４により検出される。
【００７７】
また、上記の実施形態は、以下のようにして実現できる。ＣＰＵ、ハードディスク、メディア（フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭなど）読み取り装置を備えたコンピュータに、上記の各部分、例えば振幅・位相測定部１８、屈折率導出部２２および硬度・空隙率導出部２４を実現するプログラムを記録したメディアを読み取らせて、ハードディスクにインストールする。このような方法でも、上記の機能を実現できる。
【符号の説明】
【００７８】
１  測定装置
２  錠剤（被測定物）
Ｌ  錠剤２の厚さ
n(ν)  錠剤２の屈折率
φ(ν)  位相の変化
４  粒子（被測定物）
６  容器
１２  電磁波出力器
１４  電磁波検出器
１６  Ａ／Ｄ変換器
１８  振幅・位相測定部
２０  測長器（厚さ測定部）
２２  屈折率導出部
２４  硬度・空隙率導出部
２６  搬入部
２８  搬出部
３０  導体
３０ａ  反射面
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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