(57)【要約】【課題】  ミチグリニドカルシウム水和物の反応中間体として用いられる（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルを、短工程、短時間で、温和な条件により、収率よく製造する方法を提供する。【解決手段】  Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾールとベンジルアルコールとを強塩基性第３級アミン化合物の存在下に反応させることによって、（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルを製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾールとベンジルアルコールとを強塩基性第３級アミン化合物の存在下に反応させる工程を含むことを特徴とする（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの製造方法。
【請求項２】
Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾールの形成工程として、（Ｓ）−ベンジルコハク酸とイミダゾール化合物とシス−ヘキサヒドロイソインドリンとを反応させる工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ｓ）−ベンジルコハク酸とイミダゾール化合物とシス−ヘキサヒドロイソインドリンとベンジルアルコールと強塩基性第３級アミン化合物とを混合して反応させ、Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾールの形成と（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの形成を逐次的に行うことを特徴とする（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの製造方法。
【請求項４】
前記強塩基性第３級アミン化合物の酸解離定数が、９．０以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記強塩基性第３級アミン化合物が、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン、４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物（化学名称：（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物）の反応中間体として用いられる（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
2013119518.tif 000002
で示されるミチグリニドカルシウム水和物（化学名称：（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物）は、膵β細胞のスルホニルウレア受容体への結合を介して、ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル電流を阻害することによりインスリンの分泌を促進し、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する作用を有する。
【０００４】
このような治療薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物の製造方法に関しては、すでに以下の方法が提案されている。例えば、特許文献１には、下記式（２）
【０００５】
【化２】
2013119518.tif 000003
で示される（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニル酪酸と、下記式（３）
【０００６】
【化３】
2013119518.tif 000004
で示されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを反応させ、次いで接触還元によりベンジルエステル基を除去することにより得られる下記式（４）
【０００７】
【化４】
2013119518.tif 000005
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（以下、プロピオン酸体とも言う。）をカルシウム塩へと誘導し製造する方法が示されている。ところが、上記式（２）で示される化合物は一方のカルボキシル基のみに保護基が導入された化合物であって、その製造には多くの工程を要し収率も低いため、上記方法は工業的生産に適当な方法とは言えないものであった。
【０００８】
また、特許文献２には、この問題を解決する方法として、下記式（５）
【０００９】
【化５】
2013119518.tif 000006
で示される（Ｓ）−ベンジルコハク酸をイミダゾールなどと反応させることにより、下記式（６）
【００１０】
【化６】
2013119518.tif 000007
で示されるＮ，Ｎ’−（Ｓ）−ベンジルスクシニルジイミダゾールを得、次いでシス−ヘキサヒドロイソインドリンと反応させることによって、下記式（７）
【００１１】
【化７】
2013119518.tif 000008
で示されるＮ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾール（以下、プロピオニルイミダゾール体とも言う。）を得、次いで加水分解することによってプロピオン酸体を製造する方法が開示されている。ところが、この製造方法で得られるプロピオン酸体は融点が低く、そのままでは精製が困難であった。そのため、カルシウム塩に誘導した上で精製する方法が試みられているが、これらの塩を再結晶によって精製する場合、精製効率が悪く、医薬品としての品質を確保するためには再結晶操作を繰り返す必要があり、収率の低下を招くという問題点があった。
【００１２】
さらに、特許文献３には、上記問題を解決する方法が開示されている。すなわち、該方法は、下記式（８）
【００１３】
【化８】
2013119518.tif 000009
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（以下、プロピオン酸ベンジル体とも言う。）が再結晶による精製操作に非常に適した結晶性を有しているという特徴を利用したものであり、プロピオン酸体を、一旦、プロピオン酸ベンジル体に誘導し、この段階で再結晶による精製操作を行う方法である。このような精製により、反応混合物中の副生成物を除去した後は、常法に従って脱ベンジル化して再びプロピオン酸体とし、最後にカルシウム塩化することによって、高純度のミチグリニドカルシウム水和物を製造することができる。しかしながら、この方法では（Ｓ）−ベンジルコハク酸から上記式（６）の化合物およびプロピオニルイミダゾール体を経てプロピオン酸体を合成し、続いてベンジルエステル基を導入してプロピオン酸ベンジル体に誘導した上で、ベンジルエステル基を除去してプロピオン酸体に戻すため、製造工程が２工程余計に必要となり、製造日数の延長や収率の低下を引き起こすという点で改善の余地があった。さらに、プロピオン酸ベンジル体の製造方法について、ベンジルブロミドを使用する方法とベンジルアルコールを使用する方法が開示されているところ、ベンジルブロミドを使用する方法は、８０℃という高温を必要とし、また、ベンジルブロミドには強い催涙性があるため工業的生産には不向きであった。一方、ベンジルアルコールを使用する方法は、３日間という反応時間を必要とする点で改善の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許２６８６８６３号公報
【特許文献２】特許３２０７０１８号公報
【特許文献３】ＷＯ９８／３２７３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、短工程、短時間且つ温和な条件で収率よく（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルを製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。具体的には、上記式（７）で示されるＮ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾール（プロピオニルイミダゾール体）から、ベンジルアルコールを用いて、前記式（８）で示される（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（プロピオン酸ベンジル体）へと誘導する反応条件を鋭意検討した。特に反応における添加剤の影響を検討した。その結果、プロピオニルイミダゾール体を含む反応溶液中に、ベンジルアルコールと添加剤として強塩基性第３級アミン化合物を加えた場合には特異的に、温和な条件下、短時間且つ高収率で、目的物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
即ち、第一の本発明は、プロピオニルイミダゾール体とベンジルアルコールとを強塩基性第３級アミン化合物の存在下に反応させる工程を含むことを特徴とするプロピオン酸ベンジル体の製造方法である。
第二の本発明は、プロピオニルイミダゾール体の形成工程として、（Ｓ）−ベンジルコハク酸と、イミダゾール化合物を反応させ、次いでシス−ヘキサヒドロイソインドリンと反応させる工程を含む、プロピオン酸ベンジル体の製造方法である。
さらに、第三の本発明は、（Ｓ）−ベンジルコハク酸と、イミダゾール化合物と、シス−ヘキサヒドロイソインドリンと、ベンジルアルコールと、強塩基性第３級アミン化合物と、を混合して反応させ、プロピオニルイミダゾール体の形成と、プロピオン酸ベンジル体の形成を逐次的に行うことを特徴とするプロピオン酸ベンジル体の製造方法である。
【００１８】
また、本発明において、上記強塩基性第３級アミン化合物の酸解離定数は９．０以上であることが好ましい。また、本発明に係るプロピオン酸ベンジル体の製造方法は、さらに、上記強塩基性第３級アミン化合物が、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン、４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、上記式（７）で示されるＮ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾール（プロピオニルイミダゾール体）から、上記式（８）で示される（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（プロピオン酸ベンジル体）を、温和な条件下、短時間且つ高収率で、直接製造することができる。
さらに、前記第二の本発明によれば、容易に入手可能な出発原料である（Ｓ）―ベンジルコハク酸から（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（プロピオン酸体）を生成・単離することなく、一工程でプロピオン酸ベンジル体を製造することが可能である。
また、このようにして得られたプロピオン酸ベンジル体は再結晶によって容易に精製することが可能であり、脱ベンジル化、カルシウム塩化することにより、高純度なミチグリニドカルシウム水和物を容易に得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾール（プロピオニルイミダゾール体）とベンジルアルコールとを強塩基性第３級アミン化合物の存在下に反応させる工程を含むことを特徴とする（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（プロピオン酸ベンジル体）の製造方法である。
先ず、Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾールについて説明する。
【００２１】
（Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾール（プロピオニルイミダゾール体））
本発明で使用するプロピオニルイミダゾール体は、特に制限されるものではなく、既知の方法、例えば特許文献２に記載の方法で製造することができる。プロピオニルイミダゾール体を単離する場合は、後述する反応溶媒に溶解できればよく、結晶、またはアモルファスであっても、粉末または塊状物であってもよく、これらの混合物であってもよい。また、プロピオニルイミダゾール体の形成とプロピオン酸ベンジル体の形成を逐次的に行う場合には、プロピオニルイミダゾール体は単離される必要はなく、後述する反応溶媒中で生成後、溶解している混合溶液として、そのまま次の反応に利用されても良い。
【００２２】
プロピオニルイミダゾール体の製造方法を例示すれば、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（プロピオン酸体）をイミダゾール化合物と反応させる方法、あるいは、特許文献２に記載の方法、すなわち、（Ｓ）−ベンジルコハク酸をイミダゾール化合物と反応させ、次いでシス−ヘキサヒドロイソインドリンと反応させる方法を挙げることができ、出発物質の入手の容易さより（Ｓ）−ベンジルコハク酸から合成する方法が好ましい。
反応中間体の製造に用いるシス−ヘキサヒドロイソインドリンは、フリー体若しくは無機酸又は有機酸の塩であっても構わない。無機酸又は有機酸塩を用いる場合は、事前にフリー体へと調製して反応に使用しても良いし、反応中に中和剤として無機塩基又は有機塩基を加えて使用しても良い。
また、イミダゾール化合物は、イミダゾール、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−オキザリルジイミダゾール、１，１’−チオニルジイミダゾールまたは１，１’−チオカルボニルジイミダゾールからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物であることが好ましい。
【００２３】
本発明は、上記のプロピオニルイミダゾール体のベンジルエステル化を行う方法であり、具体的には、反応溶媒中、強塩基性第３級アミン化合物存在下にてベンジルアルコールと反応させてベンジルエステル化を行うものである。
次に、強塩基性第３級アミン化合物およびこの反応を実施する具体的方法について説明する。
【００２４】
（強塩基性第３級アミン化合物）
本発明で使用する強塩基性第３級アミン化合物は、プロピオニルイミダゾール体のベンジルアルコールによるベンジルエステル化に対して触媒活性を示す化合物であり、強塩基性第３級アミン化合物の酸解離定数（ｐＫａ）は、触媒活性の強さを考慮すると、９．０以上であることがより好ましく、９．５以上であることがさらに好ましく、１１．０以上であることが特に好ましい。第３級アミン化合物を添加しない場合には、ベンジルエステル化の反応がほとんど進行しない。
上記強塩基性第３級アミン化合物は、一種類の化合物のみを用いてもよく、複数種類の化合物を併用してもよい。また、複数種類の化合物を併用する場合において、それらの混合比や混合方法は、特に限定されるものではない。但し、複数種類の化合物を併用する場合において、各化合物の酸解離定数に大きな差があるときは、触媒として主に作用するのは酸解離定数がより大きい化合物であって、酸解離定数がより小さい化合物は触媒として機能しない。従って、複数種類の化合物を併用する場合には、各化合物の酸解離定数の差が少ない化合物を組み合わせることが望ましい。
【００２５】
上記強塩基性第３級アミン化合物としては、例えば、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−５−エン（ｐＫａ＝１２．７；以下、「ＤＢＮ」とも表記する。）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン（ｐＫａ＝１２．５；以下、「ＤＢＵ」とも表記する。）、４−ジメチルアミノピリジン（ｐＫａ＝９．６５；以下、「ＤＭＡＰ」とも表記する。）等が挙げられる。上記例示のなかでもビシクロ構造を有する第３級アミン化合物がより好適である。強塩基性第３級アミン化合物は、重合反応や縮合反応の触媒等として一般的に使用されており、容易に入手することができる。
本発明において、上記強塩基性第３級アミン化合物の使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応速度（反応時間）を考慮すると、上記反応中間体１モルに対して、強塩基性第３級アミン化合物を０．０１モル当量以上５モル当量以下とすることが好ましく、さらには０．０５モル当量以上３モル当量以下とすることが好ましく、特に０．１モル当量以上２モル当量以下とすることが好ましい。
【００２６】
（ベンジルアルコール）
本発明で使用するベンジルアルコールの使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応収量を考慮すると、上記反応中間体１モルに対して、ベンジルアルコールを１モル当量以上１０モル当量以下とすることが好ましく、さらには１モル当量以上３モル当量以下とすることが好ましく、特に１モル当量以上１．５モル当量以下とすることが好ましい。
【００２７】
（反応溶媒）
本発明において使用する反応溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれば特に制限されるものではないが、酢酸エチル、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の有機溶媒を挙げることができる。これら溶媒は、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合して用いてもよい。
本発明において、上記反応溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応速度（反応時間）を考慮すると、上記反応中間体１ｇに対して、反応溶媒を０．１ｍＬ以上１００ｍＬ以下とすることが好ましく、さらには０．５ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすることが好ましく、特に１．０ｍＬ以上３０ｍＬ以下とすることが好ましい。
【００２８】
（反応条件）
本発明においては、上記プロピオニルイミダゾール体、強塩基性第３級アミン化合物、ベンジルアルコールおよび溶媒の混合順序は、特に制限されるものではない。例えば、プロピオニルイミダゾール体を含んだ溶液中に、強塩基性第３級アミン化合物、ベンジルアルコール、必要に応じて溶媒を加えても良いし、強塩基性第３級アミン化合物、ベンジルアルコールおよび反応溶媒を予め混合して得られる溶液に、プロピオニルイミダゾール体を、固体のままあるいは適宜溶液として加えても良い。
なお、プロピオニルイミダゾール体の形成とプロピオン酸ベンジル体の形成を逐次的に行う場合は、（Ｓ）−ベンジルコハク酸、イミダゾール化合物および溶媒を混合し、次いでシス−ヘキサヒドロイソインドリンおよび必要に応じて溶媒を混合して、プロピオニルイミダゾール体を形成して得られる反応溶液に、強塩基性第３級アミン化合物、ベンジルアルコール、必要に応じて溶媒を加えても良いし、強塩基性第３級アミン化合物、ベンジルアルコールおよび反応溶媒を予め混合して得られる溶液に、上記プロピオニルイミダゾール体を含んだ反応溶液を加えても良い。
【００２９】
反応温度は、−２０〜５０℃がより好ましく、−１０〜２５℃が特に好ましい。反応温度が−２０℃未満であると、反応速度が非常に遅くなるので効率的ではない。一方、反応温度が５０℃を超えると、上記プロピオニルイミダゾール体又はプロピオン酸ベンジル体のラセミ化が起こって光学純度が下がるおそれがある。
反応時間は、反応温度に依存するものの、通常、１時間以上２４時間以下である。反応時間が１時間未満であると、ベンジルエステル化が充分に進行しないおそれがある。一方、反応時間を２４時間より長くしても、反応転化率がそれ以上高くならないので合理的ではない。
【００３０】
こうして生成したプロピオン酸ベンジル体の単離・精製は、有機合成において一般的に用いられる単離・精製方法により行うことができる。例えば、反応混合液に塩酸水溶液と必要に応じて抽出溶媒を加え抽出し、抽出液を濃縮するか、または得られた抽出液をそのまま冷却もしくは得られた抽出液に貧溶媒を添加し、生成物を結晶として析出させ、濾過、デカンテーション、遠心分離などの方法で分離する。これにより、純度９５％以上のプロピオン酸ベンジル体が得られる。
【００３１】
こうして得られたプロピオン酸ベンジル体は既知の方法、例えば特許文献１又は２に記載の方法で、ミチグリニドカルシウム水和物へと導くことができる。プロピオン酸ベンジル体からミチグリニドカルシウム水和物の製造方法を例示すれば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物を用いた加水分解、アルコール等の有機溶媒中パラジウム等の金属触媒を用いた接触還元等の脱ベンジル化によって、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（プロピオン酸体）へと導き、さらに塩化カルシウム等を用いてカルシウム塩化することによりミチグリニドカルシウム水和物を製造することができる。本発明に記載された方法によれば、高純度なミチグリニドカルシウム水和物を短工程且つ高収率で得ることができる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、実施例、比較例で得られた（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（プロピオン酸ベンジル体）、（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（プロピオン酸体）、及びミチグリニドカルシウム水和物の純度測定及び反応転化率の計算は、以下のように行った。
【００３３】
＜ミチグリニドカルシウム水和物などの純度の測定方法＞
装置：ＷＡＴＥＲＳ社製  型式２６９５−２４８９−９９６
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：株式会社和光純薬社製  商品名  Ｗａｋｏｓｉｌ  ５Ｃ１８−２００Ｔ、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ
カラム温度：３０℃  一定温度
サンプル温度：２５℃  一定温度
移動相：アセトニトリル／リン酸水溶液（ｐＨ＝２．０）＝５０／５０
流量：１．０ｍｌ／分
上記条件において、プロピオン酸体及びミチグリニドカルシウム水和物は約５．４分に、プロピオン酸ベンジル体は約２８．０分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、プロピオン酸体、プロピオン酸ベンジル体及びミチグリニドカルシウム水和物の純度は、上記条件で測定したピーク面積％の値である。
【００３４】
＜反応転化率の計算方法＞
反応転化率は、上記ＨＰＬＣの条件で求めたピーク面積を使用して、以下の計算式により算出した。尚、Ｎ−〔（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオニル〕イミダゾール（プロピオニルイミダゾール体）は上記ＨＰＬＣの条件では、正確なピーク面積を測定することは困難なため、前処理として反応液を塩酸によって加水分解し、プロピオン酸体へと誘導して、そのピーク面積を使用して算出した。
【００３５】
【数１】
2013119518.tif 000010
【００３６】
実施例１
（Ｓ）−ベンジルコハク酸２．０８ｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール３．５１ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃へと冷却し、シス−ヘキサヒドロイソインドリン１．５０ｇを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌し、プロピオニルイミダゾール体の溶液を得た。この反応溶液に、ベンジルアルコール１．３０ｇ及びＤＢＵ６１０ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。この時の反応転化率は９７％であった。反応液を０℃へと冷却し、５Ｎ塩酸１０ｍｌをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を５％食塩水、１０％炭酸カリウム水溶液、５％食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物をエタノール８ｍｌを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体３．００ｇ（収率７４％、純度９９．４％）を得た。
【００３７】
実施例２
イミダゾール１３．１ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに加え、−１０℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル３．５ｍｌを徐々に加え０℃で１時間攪拌し、１，１’−チオニルジイミダゾールを調製した。この溶液に（Ｓ）−ベンジルコハク酸５．０ｇを加え、０℃でさらに３時間撹拌し、次いで同温度でシス−ヘキサヒドロイソインドリン３．０１ｇを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応溶液に、ベンジルアルコール３．２５ｇ及びＤＢＵ１．５８ｇを加え、室温で６時間攪拌した。この時の反応転化率は９６％であった。反応液を０℃へと冷却し、５Ｎ塩酸２５ｍｌをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を５％食塩水、１０％炭酸カリウム水溶液、５％食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル１５ｍｌを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体７．０１ｇ（収率７２％、純度９９．２％）を得た。
【００３８】
実施例３
（Ｓ）−ベンジルコハク酸２．０８ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３．５１ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃へと冷却し、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩１．７８ｇ及びトリエチルアミン１．６７ｍｌを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応溶液に、ベンジルアルコール１．６２ｇ及びＤＢＵ１．８２ｇを加え、室温で４時間攪拌した。この時の反応転化率は９８％であった。反応液を０℃へと冷却し、５Ｎ塩酸１２ｍｌをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を５％食塩水、１０％炭酸カリウム水溶液、５％食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル４ｍｌ及びヘプタン１２ｍｌを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体２．９８ｇ（収率７４％、純度９９．２％）を得た。
【００３９】
実施例４
ＤＢＵ６１０ｍｇの代わりにＤＢＮ５００ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の反応を行い、プロピオン酸ベンジル体２．９５ｇ（収率７３％、純度９９．１％）を得た。
【００４０】
実施例５
ＤＢＵ６１０ｍｇの代わりにＤＭＡＰ４９０ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の反応を行い、プロピオン酸ベンジル体２．８４ｇ（収率７０％、純度９９．４％）を得た。
【００４１】
参考例１
実施例１で得られたプロピオン酸ベンジル体２．００ｇをメタノール１８ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解した後、酢酸エチルで洗浄し、水層に２Ｎ塩酸８ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。濃縮物をエタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２．５ｍｌ加えた溶液を、塩化カルシウム１．１０ｇの水１７．５ｍｌ溶液に激しく攪拌させながら滴下した。析出した結晶を濾取した後、エタノール−水から再結晶し、ミチグリニドカルシウム水和物１．３０ｇ（収率７５％、純度９９．９％）を得た。
【００４２】
製造例１
（Ｓ）−ベンジルコハク酸２．０８ｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール３．５１ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃へと冷却し、シス−ヘキサヒドロイソインドリン１．５０ｇを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応液に１Ｎ塩酸５０ｍｌをゆっくり加え、室温で１時間攪拌した後、有機層を分離した。水洗した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した後、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、プロピオン酸体を含む濃縮物３．１６ｇ（純度９３．３％）を得た。
【００４３】
比較例１
製造例１で得られたプロピオン酸体７５．７ｇを酢酸エチル６００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６６．３ｇ及びベンジルブロミド４９．３ｇを加え、８０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、水４８８ｍｌを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水３７５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。濃縮物を酢酸エチル１１２ｍｌより再結晶し、プロピオン酸ベンジル体４５．０ｇ（（Ｓ）−ベンジルコハク酸からの収率４６％、純度９９．３％）を得た。
【００４４】
比較例２
製造例１で得られたプロピオン酸体１．５０ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２．５ｍｌ加えた溶液を、塩化カルシウム１．１０ｇを水１２．５ｍｌに溶かした溶液に激しく攪拌させながら滴下した。析出した結晶を濾取した後、エタノール−水から再結晶し、ミチグリニドカルシウム水和物１．０２ｇ（（Ｓ）−ベンジルコハク酸からの収率６０％、純度９５．８％）を得た。
【００４５】
比較例３
（Ｓ）−ベンジルコハク酸２．０８ｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール３．５１ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃へと冷却し、シス−ヘキサヒドロイソインドリン１．５０ｇを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応溶液に、ベンジルアルコール１．３０ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。この時の反応転化率は５３％であった。反応液を０℃へと冷却し、５Ｎ塩酸１０ｍｌをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を５％食塩水、１０％炭酸カリウム水溶液、５％食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物をエタノール８ｍｌを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体１．２２ｇ（収率３０％、純度９８．８％）を得た。