(57)【要約】【課題】本発明は、フルボキサミンとピルフェニドンまたはＣＹＰ酵素の他の中程度〜強力なインヒビターとの有害な薬物間相互作用を回避することを伴う方法に関する。【解決手段】本発明は、一般的に、ピルフェニドン療法を必要とする患者へピルフェニドンを投与する改善された使用および方法、ならびにピルフェニドンの医薬、容器、パッケージおよびキットを調製または包装する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、フルボキサミン（ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビター）との有害な薬物間相互作用を回避することを伴う、ピルフェニドン療法を施す、改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ピルフェニドンは、１８５．２３ダルトンの分子量を有する小分子であり、その化学名は、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。ピルフェニドンは、抗線維症特性（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有し、種々の線維症状態に罹患した患者に対する治療上の利益について調べられてきた。これは、商標名Ｐｉｒｅｓｐａ（登録商標）の下で、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に関して、日本において認可されている。
【０００３】
ピルフェニドンは、種々のアイソフォームのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質によって代謝されることが示されている［２００８年９月１６日、Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｌａｂｏｕｒ  ａｎｄ  ＷｅｌｆａｒｅのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｂｕｒｅａｕ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｃｅｎｓｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎの審議結果についての報告書を参照のこと］。特に、数種のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６および２Ｅ１）は、ピルフェニドンの酸化代謝の最も初期の段階に関与している。
【０００４】
フルボキサミンは、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）として公知な治療薬のクラスに属する。ＳＳＲＩは、類似した薬理学的な効果を有するが、異なる化学構造を有する抗うつ薬の一群である。フルボキサミンは、社会不安障害（社会恐怖）、強迫性障害（ＯＣＤ）の処置に関して認可されており、大うつ病および他の不安障害（例えば、恐慌性障害および心的外傷後ストレス障害）を処置するために処方されている（非特許文献１）。フルボキサミンに加えて、他の臨床的に利用可能なＳＳＲＩは、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンである。これらの親油性化合物の排除は、肝臓におけるＣＹＰによって触媒される酸化を介して主に進行する。ＳＳＲＩは、ＣＹＰ酵素を阻害する可能性を有する［非特許文献２）。Ｊｅｐｐｅｓｅｎらは、フルボキサミンが、インビボでヒトにおいてＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターであることを報告した（非特許文献３）。フルボキサミンはまた、インビトロにおいてＣＹＰ１Ａ２の非常に強力なインヒビターであることが示されている（非特許文献４、非特許文献５）
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＭｃＣｌｅｌｌａｎら、「Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  Ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」、Ａｄｉｓ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（Ｄｒｕｇｓ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０００）６０（４）：９２５〜９５４
【非特許文献２】Ｂｒｏｓｅｎ、Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（１９９３）７１（１２）：１００２〜１００９
【非特許文献３】Ｊｅｐｐｅｓｅｎら、Ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＹＰ１Ａ２，  ＣＹＰ２Ｃ１９  ａｎｄ  ＣＹＰ２Ｄ６  ｂｙ  ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，  ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９６）５１：７３〜７８
【非特許文献４】Ｂｒｏｓｅｎｒａら、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０１Ａ２．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）４５：１２１１〜１２１４
【非特許文献５】Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ：ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９５）３９：１５１〜１５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の要旨
本明細書に開示される本発明は、ピルフェニドンとフルボキサミンとの間の有害な薬物間相互作用の発見に基づく。
【０００７】
本発明は、一般的に、ピルフェニドン療法を必要とする患者へピルフェニドンを投与する改善された使用および方法、ならびにピルフェニドンの医薬、容器、パッケージおよびキットを調製または包装する方法に関する。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、上記患者は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有し得、そして上記医薬はＩＰＦの処置のためのものである。局面または実施形態のうちのいずれかにおいて、投与されるピルフェニドンの治療上有効な量は、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの１日投薬量（ｄａｉｌｙ  ｄｏｓａｇｅ）であり得る。本発明の局面のいずれかにおいて、上記１日投薬量は、１日３回、または１日２回、分割量で投与され得るか、あるいは代替的に、１日１回、単回用量で投与される。本発明の局面のいずれかにおいて、上記ピルフェニドンは、食物とともに投与され得る。例えば、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇピルフェニドンの１日投薬量は、以下のように投与され得る：食物とともに、１日３回８０１ｍｇを摂取。
【０００８】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、および上記患者がフルボキサミン療法を必要とするのにもかかわらずフルボキサミンの投与を回避する工程を伴う。
【０００９】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するためにフルボキサミンの投与を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。一実施形態において、上記患者は、フルボキサミンを必要としており、したがってフルボキサミンを受容しており、フルボキサミンは、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時に停止される。別の実施形態において、フルボキサミンは、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日〜１ヶ月以内に停止される。この期間は、例えば、有害な影響なく漸次的減少および使用中止に適切な時間を可能にする。一例において、ＩＰＦを有する患者へ治療上有効な量のピルフェニドンを投与する方法において、本発明は、フルボキサミンの投与を回避または停止すること、および治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを含む改善を提供する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、有害な薬物間相互作用としては、ピルフェニドンの低減したクリアランス、ピルフェニドンの低減したクリアランスの可能性、ピルフェニドンへの増大した曝露またはピルフェニドンへの増大した曝露の可能性が挙げられ得る。
【００１１】
したがって、本発明の一局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、この処置することは、フルボキサミンの随伴使用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｕｓｅ）（または共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止することを含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ピルフェニドンの低減したクリアランスまたはピルフェニドンの低減したクリアランスの可能性を回避するために、フルボキサミンの随伴使用を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止する。一部の実施形態において、ピルフェニドンへの増大した曝露またはピルフェニドンへの増大した曝露の可能性を回避するために、フルボキサミンの随伴使用を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止する。フルボキサミンを付随して使用するかまたはそれを投与されている患者におけるピルフェニドンの投与は、ピルフェニドンの曝露において約６倍の増大をもたらす。処置の方法に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者はＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇであり得る。
【００１２】
同様に、本発明のさらなる局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供し、この処置することは、フルボキサミンの随伴使用（または共投与）を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止することを含むことを特徴とする。処置の方法または患者を処置することにおいて「使用するためのピルフェニドン」に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者はＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇであり得る。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「随伴使用」は、同時投与または共投与と交換可能であることが理解される。したがって、上記２つの薬剤が、これらの両方の薬剤が同時に身体に影響することを可能にする様式で与えられる限り、この用語は、同じ経路または異なる経路による、同時での投与または異なる時間での投与を包含することが理解される。例えば、随伴使用は、同じ適応症のためであろうと異なる適応症のためであろうと、同じ医師によって処方されようと異なる医師によって処方されようと、随伴して施される薬物適用（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）をいい得る。
【００１４】
一部の実施形態において、上記患者は、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターでの治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターまたは中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターでの治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、フルボキサミン療法を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、例えば、フルボキサミンとのピルフェニドンの随伴使用が禁忌を示されているので、フルボキサミンの随伴使用を回避している患者である。一部の実施形態において、この患者は、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターまたは中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビター（例えば、フルボキサミン）を投与されていたか、またはそれを投与されている患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの低減したクリアランス（すなわちそれへの増大した曝露）またはピルフェニドンの低減したクリアランス（すなわちそれへの増大した曝露）の可能性を回避するために、ピルフェニドン療法の開始に先立って、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターまたは中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターの使用を停止した患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの低減したクリアランスまたはピルフェニドンの低減したクリアランスの可能性を回避するために、ピルフェニドン療法の開始に先立って、フルボキサミンの使用を停止した患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドンへの増大した曝露またはピルフェニドンへの増大した曝露の可能性を回避するために、ピルフェニドン療法の開始に先立って、フルボキサミンの使用を停止した患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始に先立って１カ月以内もしくは２週間以内に、またはピルフェニドン療法の開始と同時にこの強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターまたは中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビター（例えば、フルボキサミン）の投与を停止した患者である。処置の方法に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、ピルフェニドンで処置されるべき患者の特徴付けを提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。
【００１５】
なお他の局面において、ピルフェニドン療法およびフルボキサミン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、およびフルボキサミンではない代替的な療法を施す工程を包含する。一局面において、このフルボキサミンではない代替的な療法は、シトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の強力なインヒビターでも中程度〜強力なインヒビターでもない薬物である。好ましくは、このような薬物は、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターではない。一部の実施例において、この代替的な薬物は、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ，Ｐｒｏｚａｃ  Ｗｅｅｋｌｙ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ，Ｐａｘｉｌ  ＣＲ，Ｐｅｘｅｖａ）、および／またはセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）からなる群より選択される。
【００１６】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および以下の方法のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上でこの患者に勧告する工程を伴う：
（ａ）フルボキサミンを回避または停止すべきことをこの患者に勧告すること、
（ｂ）ピルフェニドンと、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物との共投与がピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることをこの患者に勧告すること、
（ｃ）ピルフェニドンとフルボキサミンとの共投与がピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることをこの患者に勧告すること、
（ｄ）フルボキサミンで処置されている患者におけるピルフェニドンの使用が禁忌を示されることをこの患者に勧告すること、
（ｅ）ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンへの曝露において平均６倍の増大をもたらしたことをこの患者に勧告すること、ならびに／あるいは
（ｆ）低減したピルフェニドンクリアランスの可能性に起因して、ピルフェニドンを受容している患者において強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターは警告をもって使用されるべきであることをこの患者に勧告すること。
【００１７】
一部の実施形態において、上記方法は、ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）における２倍の増大をもたらしたことを上記患者に勧告する工程をさらに包含する。なおさらなる実施形態において、この方法はまた、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを投与することを回避する工程、または強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターの投与を停止する工程を包含する。
【００１８】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置の毒性を低減する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する（ａｄｖｉｓｅ）工程を包含する。
【００１９】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置の安全性を改善する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する工程を包含する。
【００２０】
一部の実施形態において、患者におけるピルフェニドン処置との有害な薬物間相互作用を低減する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、および上記勧告のいずれかをこの患者に通知する工程を包含する。
【００２１】
したがって、一部の実施形態において、以下のために、フルボキサミンの随伴使用を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止する：
（ａ）ピルフェニドンの治療効果プロファイルを変更することを回避する、および／または
（ｂ）ピルフェニドンの有害反応プロファイルを変更することを回避する、および／または
（ｃ）増大した曝露もしくは増大した曝露の可能性を回避する、および／または
（ｄ）低減したクリアランスもしくは低減したクリアランスの可能性を回避する、および／または
（ｅ）フルボキサミンとの随伴投与の際に、ピルフェニドンへの曝露における平均６倍の増大を回避する、および／または
（ｆ）フルボキサミンとの随伴投与の際に、ピルフェニドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）における平均２倍の増大を回避する、および／または
（ｇ）ピルフェニドン処置の毒性を低減する、および／または
（ｈ）ピルフェニドン処置の安全性を改善する、および／または
（ｉ）ピルフェニドン処置に関連する有害な薬物間相互作用を低減する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、試験日でのＡＵＣ0-∞推定値の対称的なドットブロットを示す−円は喫煙者を示し、三角形は非喫煙者を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の詳細な説明
ピルフェニドンは、経口で活性な抗線維症剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。インビトロ実験の結果は、ピルフェニドンが主にＣＹＰ１Ａ２によって代謝され（約４８％）、複数の他のＣＹＰも同様にそれに寄与している（各々＜１３％）（すなわち、１Ａ１、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１８、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４、３Ａ５、４Ａ１１および４Ｆ２）ことを示した。ピルフェニドンの経口投与は、４種の代謝産物、５ヒドロキシメチル−ピルフェニドン、５カルボキシ−ピルフェニドン、４’−ヒドロキシ−ピルフェニドン、および５カルボキシ−ピルフェニドンの５Ｏ−アシルグルクロニド代謝産物の形成をもたらす。ヒトにおいて、ピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンのみが血漿中に有意な量で存在し；その他の代謝産物のいずれもＰＫ分析を可能にするのに十分な量で生じない。固有なヒト代謝産物は存在しない。
【００２４】
フルボキサミンは、ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｃ１９の強力なインヒビターであり、そしてＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４の中程度のインヒビターである［Ｈｅｍｅｒｙｃｋら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ−４５０  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３（１）：１３〜３７，  ２００２］。
【００２５】
本明細書に開示される本発明は、ピルフェニドンとフルボキサミンとの間の有害な薬物間相互作用の発見に基づく。有害な薬物間相互作用は、予防可能な院内の有害な薬物反応の３〜５％に相当し、救急処置室への収容（ｖｉｓｉｔ）および入院の回数の重要な寄与因子である［Ｌｅａｐｅ  ＬＬら、ＪＡＭＡ  １９９５；２７４（１）：３５〜４３；Ｒａｓｃｈｅｔｔｉ  Ｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９；５４（１２）：９５９〜９６３］。
【００２６】
本明細書で報告されるデータは、ピルフェニドンとフルボキサミンとの共投与が、ピルフェニドンへの曝露（ＡＵＣ、すなわち曲線下面積）において平均６倍の増大をもたらしたことを示す。このデータはまた、Ｃｍａｘ（すなわち、平均最大血漿濃度）において平均２倍の増大をもたらした。この状況に依存して、ＦＤＡの暫定ガイダンスは、単独で与えた場合と比較して、第二の薬物と組み合わせて与えた場合に、比較が薬物への２倍以上の全身曝露を示すときに、薬物−薬物間相互作用が存在することを示唆している。ＦＤＡ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  Ｐａｐｅｒ，“Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ−Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ，”Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，２００４。
【００２７】
定義
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、特定の（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）疾患または状態を処置、改善もしくは予防するか、または検出可能な治療効果、予防効果もしくは阻害効果を示すのに十分な化合物の量をいう。この効果は、例えば、臨床的な状態の改善または症状の低減によって検出され得る。被験体のための正確な有効量は、被験体の体重、大きさおよび健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている場合、「治療上有効な量」とは、特定の疾患または状態の処置に関して、ＦＤＡまたはその対応する外国の機関によって認可された投薬量をいう。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ピルフェニドン療法を必要とする」患者は、ピルフェニドンの投与から利益を受ける患者である。この患者は、ピルフェニドン療法が症状を改善するのに有用であり得る、任意の疾患または状態に罹患し得る。このような疾患または状態としては、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、良性前立腺肥大、冠状梗塞（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症（ｍｙｏｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、筋骨格線維症（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、術後癒着（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）、肝硬変、腎臓線維症性疾患（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、線維症性血管疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、および／または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｅｐｓｉｓ）；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ｍｙｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患および慢性腎臓疾患；腎臓線維症（ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳マラリア；発作（ｓｔｒｏｋｅ）および虚血性傷害；神経性外傷（ｎｅｕｒａｌ  ｔｒａｕｍａ）；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎（ａｃｕｔｅ  ｓｙｎｏｖｉｉｔｉｓ）；筋肉の変性（ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉｉｔｉｓ）；脱出した、破裂したまたは脱した椎間円板の症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ，ｒｕｐｔｕｒｅｄ，ｏｒ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸の癌腫（ｃｏｌｏｒｅｃｔａ���  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）および非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；ならびに多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳならびに帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；ならびに真性糖尿病が挙げられる。さらに、これらの実施形態の方法は、増殖障害（良性の過形成および悪性の過形成の両方を含む）（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移などを含む）；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎の疼痛を含む疼痛障害（ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成および乳児期の血管腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失および疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路およびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症（ｏｒｇａｎ  ｈｙｐｏｘｉａ）；トロンビン誘発性血小板凝集；原虫感染症（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）を処置するために使用され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「フルボキサミン療法」を必要とする患者は、「選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）療法」を必要とする患者であると理解される。このような患者は、社会不安障害（社会恐怖）、強迫性障害（ＯＣＤ）、うつ病、不安障害、恐慌性障害および心的外傷後ストレス障害に罹患した患者を含む。
【００３０】
ＣＹＰ酵素に関して、ＦＤＡは、一般的に「強力なインヒビター」を、臨床的な評価において、血漿ＡＵＣ値において＞５倍の増大またはＣＹＰ基質（感受性のＣＹＰ基質に限定されない）のクリアランスにおいて８０％超の減少を引き起こしたインヒビターとして定義する。ＦＤＡは、一般的に「中程度のインヒビター」を、臨床的な評価において、インヒビターを認可された最も多い用量でかつ最も短い投薬間隔で与えた場合に、ＡＵＣ値において＞２倍だが＜５倍の増大または感受性のＣＹＰ基質のクリアランスにおいて５０％〜８０％の減少を引き起こしたインヒビターとして定義する。
【００３１】
ＣＹＰインヒビターおよび基質
患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドン、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用、ならびに勧告、警告、停止もしくは下方への用量設定（ｄｏｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｄｏｗｎｗａｒｄｓ）を伴う処置方法、パッケージおよびキット、ならびに／あるいはピルフェニドンを調製または包装する方法を提供することを含むが、これらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、このピルフェニドン、使用、方法、パッケージ、キット、勧告、警告、停止または用量設定（ｄｏｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）は、フルボキサミンだけでなく、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである任意の他の薬物（すなわち、他のＣＹＰアイソザイム［２Ｃ９、２Ｃ１９および／または３Ａ４］に対しても阻害効果を有する、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである薬物）（例えば、フルボキサミン）にもあてはまり得る。これらの実施形態は、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである任意の他の薬物にもあてはまり得る。これらの実施形態は、ＣＹＰ１Ａ２と、例えば、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択されるピルフェニドンを代謝する別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである任意の他の薬物にもあてはまり得る。
【００３２】
なお他の代替法として、患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドン、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用、ならびに勧告、警告、停止もしくは下方への用量設定を伴う処置方法、パッケージおよびキット、ならびに／あるいはピルフェニドンを調製または包装する方法を含むが、これらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、このピルフェニドン、使用、方法、パッケージ、キット、勧告、警告、停止または用量設定は、フルボキサミンだけでなく、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターまたはＣＹＰ１Ａ２の基質である任意の他の薬物にもあてはまり得る。
【００３３】
ＣＹＰ１Ａ２は、テオフィリン、イミプラミン、プロプラノロールおよびクロザピンを含む、多くの一般的に使用される薬物を代謝する。これらの薬物は、一般的にＣＹＰ１Ａ２の「基質」と呼ばれる。さらなるＣＹＰ１Ａ２の基質としては、アセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アミトリプチリン、カフェイン、クロルジアゼポキシド、シナカルセト（ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）、クロミプラミン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、シクロベンザプリン、デシプラミン、ジアゼパム、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エストラジオール、フルタミド、ハロペリドール、レボブピバカイン（ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、メタドン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ナプロキセン、ノルトリプチリン、オランザピン、オンダンセトロン、ラメルテオン（ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）、リルゾール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ロピバカイン、タクリン、チザニジン、ベラパミルおよびワルファリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
ＣＹＰ１Ａ２のインヒビターとしては、フルボキサミン、シメチジン、アミオダロン、エキネシア（ｅｃｈｉｎａｃｅａ）、エノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、経口避妊薬、タクリン、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）および多くのフルオロキノロン抗生物質が挙げられる。ＣＹＰ１Ａ２の中程度のインヒビターとしては、シプロフロキサシン、メキシレチン、プロパフェノンおよびジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）が挙げられる。ＣＹＰ１Ａ２のさらなるインヒビターとしては、アタザナビル、シタロプラム、クラリスロマイシン、ジルチアゼム（ｄｉｌｉｔｉａｚｅｍ）、エリスロマイシン、エチニルエストラジオール、イソニアジド、ケトコナゾール、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、ナリジクス酸、ノルエチンドロン、オメプラゾール、パロキセチン、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）およびトロレアンドマイシンが挙げられる。ＣＹＰ１Ａ２の他のインヒビターとしては、アシクロビル、カフェイン、ファモチジン、フルタミド、グレープフルーツジュース、リドカイン、ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、パーフェナジン、フェナセチン、プロパフェノン、ロピニロール、トカイニドおよびベラパミルが挙げられる。
【００３５】
ＣＹＰ３Ａ４のインヒビターとしては、アミオダロン、シメチジン、シプロフロキサシン、デラビルジン、フルボキサミン、ミコナゾールおよびボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ）が挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４の強力なインヒビターとしては、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ），ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）およびテリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）が挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４の中程度のインヒビターとしては、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、グレープフルーツジュースおよびベラパミルが挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４のさらなるインヒビターとしては、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、シクロスポリン、ダナゾール、ジエチルジチオカルバメート、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、イマチニブ、イソニアジド、メトロニダゾール、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）、ミフェプリストン、ニカルジピン、ニフェジピン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、オキシコナゾール、ザクロ（ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ）、プレドニゾン、キニーネ、ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、セルトラリン、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、トロレアンドマイシン、ザフィルルカストおよびジロートンが挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４の他のインヒビターとしては、ドキシサイクリン、エキネシアおよびエノキサシン．が挙げられる。
【００３６】
ＣＹＰ２Ｃ９のインヒビターとしては、シメチジン、デラビルジン、エファビレンツ、フェノフィブラート（Ｔｒｉｃｏｒ）、フルオキセチン、フルバスタチン、フルボキサミン、イソニアジド、ケトコナゾール、レフルノミド、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、セルトラリン、ボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ）およびザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ）が挙げられる。ＣＹＰ２Ｃ９の中程度のインヒビターとしては、アミオダロン、フルコナゾールおよびオキサンドロロンが挙げられる。さらなるＣＹＰ２Ｃ９インヒビターとしては、アタザナビル、クロラムフェニコール、クロピドグレル、コトリモキサゾール（ｃｏｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）、ツルコケモモ、ジスルフィラム、フルオロウラシル、ゲムフィブロジル、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ）、イマチニブ、イトラコナゾール、ロバスタチン、メトロニダゾール、オメプラゾール、パロキセチン、スルホンアミド、チクロピジン（ｔｒｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）およびチプラナビルが挙げられる。ＣＹＰ２Ｃ９の他のインヒビターとしては、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、フェニルブタゾン、スルファメトキサゾール、スルファフェナゾール、タモキシフェン、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、バルプロ酸および５−フルオロウラシルが挙げられる。
【００３７】
ＣＹＰ２Ｄ６のインヒビターとしては、アミオダロン、ブプロピオン、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、クロルフェニラミン、シメチジン、シナカルセト、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジフェンヒドラミン、ハロファントリン（ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ）、ハロペリドール、メタドン、モクロベミド、プロパフェノン、リトナビル、セルトラリンおよびチオリダジンが挙げられる。強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターとしては、フルオキセチン、パロキセチンおよびキニジンが挙げられるが、中程度のＣＹＰ２Ｄ６インヒビターとしては、デュロキセチンおよびテルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）が挙げられる。ＣＹＰ２Ｄ６のさらなるインヒビターとしては、クロロキン、コカイン、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、エスシタロプラム、フルフェナジン、ヒドロキシクロロキン、イマチニブ、レボメプロマジン（ｌｅｖｏｍｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ノルフルオキセチン、パーフェナジン、ザクロ、プロポキシフェン、プロプラノロール、キナクリン、ラニチジン、ラノラジンおよびチプラナビルが挙げられる。ＣＹＰ２Ｄ６の他のインヒビターとしては、アミトリプチリン、クロルプロマジン、ドキセピン、フルボキサミン、ヒドラスチス、ヒドロキシジン、イミプラミン、メトクロプラミド、ピモジドおよびチクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）が挙げられる。
【００３８】
ＣＹＰ２Ｃ１９のインヒビターとしては、デラビルジン、エファビレンツ、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、フェルバメート、フルコナゾール、フルオキセチン、フルボキサミン、インドメタシン、イソニアジド（ＩＮＨ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、チクロピジン、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）およびボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ）が挙げられる。ＣＹＰ２Ｃ１９の強力なインヒビターはオメプラゾールである。ＣＹＰ２Ｃ１９のさらなるインヒビターとしては、シタロプラム、フルバスタチン、ケトコナゾール、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、パロキセチン、セルトラリン、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）およびチプラナビルが挙げられる。ＣＹＰ２Ｃ１９の他のインヒビターとしては、アーテミシニン（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、クロラムフェニコールおよび経口避妊薬が挙げられる。
【００３９】
ＣＹＰ２Ｂ６のインヒビターとしては、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、エファビレンツ、フルオキセチン、フルボキサミン、ケトコナゾール、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ネルフィナビル、経口避妊薬、パロキセチン、リトナビル、チオテパおよびチクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）が挙げられる。
【００４０】
ピルフェニドンとの有害な薬物間相互作用を回避するために、薬物の投与を回避または停止すること
本明細書で使用される場合、用語「回避する（ａｖｏｉｄ）」およびその語形は、代替のもの（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）として、用語控える（ａｂｓｔａｉｎ）、やめる（ｄｅｓｉｓｔ）、自粛する（ｆｏｒｂｅａｒ）および差し控える（ｒｅｆｒａｉｎ）ならびにその語形を有することが意図される。一部の場合において、代替的な用語は、同義のものである。例えば、「回避する（ａｖｏｉｄｉｎｇ）」は、「差し控える（ｒｅｆｒａｉｎｉｎｇ  ｆｒｏｍ）」を意味する。Ｍｅｒｒｉａｍ−Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１１版、２００９年１１月２４日。本明細書で使用される場合、用語「停止する（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅ）」およびその語形は、代替のものとして、用語中止する（ｃｅａｓｅ）、止める（ｓｔｏｐ）、一時停止する（ｓｕｓｐｅｎｄ）およびやめる（ｑｕｉｔ）を有することが意図される。本明細書に記載される方法において、回避する工程および／または停止する工程は、ピルフェニドン療法の前に実行され得る。例えば、今にも起こる（ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ）または差し迫った（ｉｍｍｉｎｅｎｔ）ピルフェニドン投与は、回避する工程および／または停止する工程の直接的な（ｐｒｏｘｉｍａｔｅ）原因であり得る。別の例として、同時でのピルフェニドン投与は、停止する工程および／またはさらなる回避する工程の直接的な原因であり得る。
【００４１】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、およびＣＹＰ１Ａ２インヒビターの投与を回避するか、またはそれに対して禁忌を示す工程を伴う。一部の実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２インヒビターは強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである。一部の実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２インヒビターは中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである。一部の実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２インヒビターは、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物（すなわち、他のＣＹＰアイソザイム［２Ｃ９、２Ｃ１９および／または３Ａ４］に対しても阻害効果を有する、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである薬物）、あるいは、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物である。一部の実施形態において、この薬物はフルボキサミンである。
【００４２】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターの投与を回避するか、またはそれに対して禁忌を示す工程を伴う。
【００４３】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、ならびに強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターの投与を回避するか、またはそれに対して禁忌を示す工程を伴う。
【００４４】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者（例えば、ＩＰＦを有する患者）にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、ならびにＣＹＰ１Ａ２基質の投与を回避するか、またはそれに対して禁忌を示す工程を伴う。
【００４５】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するために、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物（すなわち、他のＣＹＰアイソザイム［２Ｃ９、２Ｃ１９および／または３Ａ４］に対しても阻害効果を有する、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである薬物）の投与を停止する工程、ならびに、治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。一部の実施形態において、この停止される薬物は、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物である。一部の実施形態において、この薬物はフルボキサミンである。
【００４６】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するために、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物の投与を停止する工程、ならびに、治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。
【００４７】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するために、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである薬物の投与を停止する工程、ならびに、治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン（ｐｒｉｆｅｎｉｄｏｎｅ）療法を施す方法を提供し、この方法は、ＣＹＰ１Ａ２インヒビター（例えば、中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビター）である薬物の投与を停止する工程を包含する。
【００４８】
一例において、ＩＰＦを有する患者へ治療上有効な量のピルフェニドンを投与する方法において、本発明は、ＣＹＰインヒビターである薬物の投与を回避するか、それに対して禁忌を示すか、またはそれを停止すること、ならびに、治療上有効な量のピルフェニドンを投与することを包含する改善を提供する。
【００４９】
一部の実施形態において、ＣＹＰインヒビターである上記薬物は、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時に停止される。他の実施形態において、ＣＹＰインヒビターであるこの薬物は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日〜１ヶ月以内に停止される。この期間は、例えば、有害な影響なく漸次的減少および使用中止に適切な時間を可能にする。
【００５０】
したがって、本発明の一局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供し、この処置することは、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビター；あるいは、中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビター；あるいは、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物；あるいは、他のＣＹＰアイソザイム［２Ｃ９、２Ｃ１９および／または３Ａ４］に対しても阻害効果を有する、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである薬物；あるいは、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物；あるいはフルボキサミン（まとめて、「ＣＹＰ１Ａ２インヒビター」と呼ばれる）の随伴使用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｕｓｅ）（または、共投与）を回避するか、それに対して禁忌を示すか、またはそれを停止することを含むことを特徴とする。一部の実施形態において、ピルフェニドンの低減したクリアランスまたはピルフェニドンの低減したクリアランスの可能性を回避するために、このＣＹＰ１Ａ２インヒビターの随伴使用は回避されるか、禁忌を示されるか、または停止される。一部の実施形態において、ピルフェニドンへの増大した曝露またはピルフェニドンへの増大した曝露の可能性を回避するために、このＣＹＰ１Ａ２インヒビターの随伴使用は回避されるか、禁忌を示されるか、または停止される。フルボキサミンを付随して使用するかまたはそれを投与されている患者におけるピルフェニドンの投与は、ピルフェニドンの曝露において約６倍の増大をもたらす。処置の方法に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンを提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者はＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇであり得る。
【００５１】
同様に、本発明のさらなる局面は、ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供し、この処置することは、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターの随伴使用（または、共投与）を回避するか、それに対して禁忌を示すか、またはそれを停止することを含むことを特徴とする。処置の方法または患者を処置することにおいて「使用するためのピルフェニドン」に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、医薬の製造におけるピルフェニドンの使用を提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。例えば、この患者はＩＰＦを有する患者であり得、そして投与される治療上有効な量は、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇであり得る。
【００５２】
一部の実施形態において、上記患者は、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターでの治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターでの治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、中程度〜強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターでの治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物；あるいは、他のＣＹＰアイソザイム［２Ｃ９、２Ｃ１９および／または３Ａ４］に対しても阻害効果を有する、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである薬物での治療を必要とする患者である。一部の実施形態において、この患者は、フルボキサミン療法を必要とする患者である。一部の実施形態において、例えば、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターとのピルフェニドンの随伴使用が禁忌であるか、または警告をもって使用されるべきであるので、この患者は、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターの随伴使用を回避している患者である。一部の実施形態において、この患者は、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターを投与されていたか、またはそれを投与されている患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドンの低減したクリアランス（すなわちそれへの増大した曝露）またはピルフェニドンの低減したクリアランス（すなわちそれへの増大した曝露）の可能性を回避するために、ピルフェニドン療法の開始に先立って、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターの使用を停止している患者である。一部の実施形態において、この患者は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ１カ月以内もしくは２週間以内に、またはピルフェニドン療法の開始と同時にＣＹＰ１Ａ２インヒビターの投与を停止している患者である。処置の方法に関して本明細書に記載される局面または実施形態または実施例のいずれかが、ピルフェニドンで処置されるべき患者の特徴付けを提供する、本発明のこの局面にあてはまることが理解される。
【００５３】
一部の実施形態において、以下のために、このＣＹＰ１Ａ２インヒビターの随伴使用を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止する：
（ａ）ピルフェニドンの治療効果プロファイルを変更することを回避する、および／または
（ｂ）ピルフェニドンの有害反応プロファイルを変更することを回避する、および／または
（ｃ）増大した曝露もしくは増大した曝露の可能性を回避する、および／または
（ｄ）低減したクリアランスもしくは低減したクリアランスの可能性を回避する、および／または
（ｅ）フルボキサミンとの随伴投与の際に、ピルフェニドンへの曝露における平均６倍の増大を回避する、および／または
（ｆ）フルボキサミンとの随伴投与の際に、ピルフェニドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）における平均２倍の増大を回避する、および／または
（ｇ）ピルフェニドン処置の毒性を低減する、および／または
（ｈ）ピルフェニドン処置の安全性を改善する、および／または
（ｉ）ピルフェニドン処置に関連する有害な薬物間相互作用を低減する。
【００５４】
有害な薬物間相互作用を回避するために、フルボキサミンが停止される一部の実施形態において、フルボキサミンは、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、フルボキサミンは、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の、少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、このフルボキサミンは、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に停止される。好ましくは、フルボキサミン療法の漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００５５】
停止される薬物がＣＹＰインヒビターである一部の実施形態において、この薬物は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、ＣＹＰインヒビターである上記薬物は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、ＣＹＰインヒビターである上記薬物は、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に停止される。好ましくは、停止の際にこの薬物の漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００５６】
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、有害な薬物間相互作用を回避するために、ＣＹＰ１Ａ２基質の投与を停止する工程、ならびに、治療上有効な量のピルフェニドンを投与する工程を包含する。一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２基質である上記薬物は、ピルフェニドンの投与を開始するのと同時に停止される。他の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２基質である上記薬物は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日〜１ヶ月以内に停止される。この期間は、例えば、有害反応なしで漸次的減少および使用中止に適切な時間を可能にする。
【００５７】
有害な薬物間相互作用を回避するために、ＣＹＰ１Ａ２基質が停止される一部の実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２基質は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも３日以内に停止される。種々の実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２基質は、ピルフェニドン療法の開始に先立つ、またはピルフェニドン療法の開始後の少なくとも４日以内、または少なくとも５日以内、または少なくとも６日以内、または少なくとも７日（すなわち、１週間）以内、または少なくとも８日以内、または少なくとも９日以内、または少なくとも１０日以内、または少なくとも１１日以内、または少なくとも１２日以内、または少なくとも１３日以内、または少なくとも１４日（すなわち、２週間）以内、または少なくとも１５日以内、または少なくとも１６日以内、または少なくとも１７日以内、または少なくとも１８日以内、または少なくとも１９日以内、または少なくとも２０日以内、または少なくとも２１日（すなわち、３週間）以内、または少なくとも２２日以内、または少なくとも２３日以内、または少なくとも２４日以内、または少なくとも２５日以内、または少なくとも２６日以内、または少なくとも２７日以内、または少なくとも２８日（すなわち、４週間）以内、または少なくとも２９日以内、または少なくとも３０日以内、または少なくとも１ヶ月以内に停止される。一部の実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２基質は、ピルフェニドン療法の開始よりも、１ヶ月前もしくはそれより後に、３週間前もしくはそれより後に、２週間前もしくはそれより後に、または１週間前もしくはそれより後に停止される。好ましくは、ＣＹＰ１Ａ２基質療法の漸次的減少および／または使用中止に十分な時間が可能になる。
【００５８】
ピルフェニドン療法と同時に投与するための代替的な薬物を選択すること
一部の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００６０】
一部の実施形態において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００６１】
他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびに強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、ならびに強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００６２】
なお他の局面において、本発明は、ピルフェニドン療法を必要とするならびにＣＹＰ１Ａ２基質である薬物での治療を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法を提供し、この方法は、治療上有効な量のピルフェニドンをこの患者に投与する工程、ならびにＣＹＰ１Ａ２基質ではない代替的な治療を施す工程を包含する。
【００６３】
患者に勧告する、または患者に警告を与えることによってピルフェニドンの投与を改善すること
ピルフェニドン療法を必要とする患者への、治療上有効な量のピルフェニドンの投与は、改善され得る。一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ピルフェニドンとフルボキサミンとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることがこの患者に勧告される。一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２基質である薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることがこの患者に勧告される。
【００６４】
一部の実施形態において、フルボキサミンで処置されている患者におけるピルフェニドンの使用が禁忌であることが上記患者に勧告される。一部の実施形態において、ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンへの曝露において６倍の増大をもたらしたことがこの患者に勧告される。
【００６５】
一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物で処置されている患者における、ピルフェニドンの使用が禁忌であることが上記患者に勧告される。一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物を摂取している患者において、ピルフェニドンは警告をもって使用されるべきであることがこの患者に勧告される。
【００６６】
一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物で処置されている患者における、ピルフェニドンの使用が禁忌であることが上記患者に勧告される。一部の実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物を摂取している患者において、ピルフェニドンは警告をもって使用されるべきであることがこの患者に勧告される。
【００６７】
投薬および用量改変
種々の実施形態において、ピルフェニドンとフルボキサミンとを同時に投与する方法が提供され、ここで、患者に、治療上有効な量のフルボキサミン、およびフルボキサミンを摂取していない患者と比較して減少した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような減少した投薬量は、２４００ｍｇ／日未満である。例えば、この減少した投薬量は、１日あたり約２１３６ｍｇ、１日あたり約１８６９ｍｇ、１日あたり約１６０２ｍｇ、１日あたり約１３３５ｍｇ、または１日あたり約１０６８ｍｇ（例えば、１日あたり８個、７個、６個、５個、４個または３個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）である。一部の実施形態において、この患者は、既にフルボキサミンを投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、フルボキサミンの投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を減らす。
【００６８】
他の局面において、ピルフェニドン、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物を同時に投与する方法が提供され、ここで、患者に、治療上有効な量のＣＹＰインヒビターである上記薬物、およびＣＹＰインヒビターであるそのような薬物を摂取していない患者と比較して減少した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような減少した投薬量は、２４００ｍｇ／日未満である。例えば、この減少した投薬量は、１日あたり約２１３６ｍｇ、１日あたり約１８６９ｍｇ、１日あたり約１６０２ｍｇ、１日あたり約１３３５ｍｇ、または１日あたり約１０６８ｍｇ（例えば、１日あたり８個、７個、６個、５個、４個または３個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）である。一部の実施形態において、この患者は、既にＣＹＰインヒビターである上記薬物を投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、ＣＹＰインヒビターである上記薬物の投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を減らす。
【００６９】
他の局面において、ピルフェニドン、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物を同時に投与する方法が提供され、ここで、患者に、治療上有効な量のＣＹＰインヒビターである上記薬物、およびＣＹＰインヒビターであるそのような薬物を摂取していない患者と比較して減少した投薬量のピルフェニドンが投与される。関連する局面において、ピルフェニドン、ならびにＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物を同時に投与する方法が提供され、ここで、患者に、治療上有効な量のＣＹＰインヒビターである上記薬物、ならびにＣＹＰインヒビターであるそのような薬物を摂取していない患者と比較して減少した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような減少した投薬量は、２４００ｍｇ／日未満である。例えば、この減少した投薬量は、１日あたり約２１３６ｍｇ、１日あたり約１８６９ｍｇ、１日あたり約１６０２ｍｇ、１日あたり約１３３５ｍｇ、または１日あたり約１０６８ｍｇ（例えば、１日あたり８個、７個、６個、５個、４個または３個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）である。一部の実施形態において、この患者は、既にＣＹＰインヒビターである上記薬物を投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、ＣＹＰインヒビターである上記薬物の投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を減らす。
【００７０】
なお他の局面において、ピルフェニドンと強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターとを同時に投与する方法が提供され、ここで、患者に、治療上有効な量のこの強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビター、ならびにこの強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを摂取していない患者と比較して減少した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような減少した投薬量は、２４００ｍｇ／日未満である。例えば、この減少した投薬量は、１日あたり約２１３６ｍｇ、１日あたり約１８６９ｍｇ、１日あたり約１６０２ｍｇ、１日あたり約１３３５ｍｇ、または１日あたり約１０６８ｍｇ（例えば、１日あたり８個、７個、６個、５個、４個または３個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）である。一部の実施形態において、この患者は、既に強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、この強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターの投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を減らす。
【００７１】
種々の実施形態において、ピルフェニドンとＣＹＰ１Ａ２基質とを同時に投与する方法が提供され、ここで、患者に、治療上有効な量のこのＣＹＰ１Ａ２基質、ならびにこのＣＹＰ１Ａ２基質を摂取していない患者と比較して減少した投薬量のピルフェニドンが投与される。一部の局面において、ピルフェニドンのこのような減少した投薬量は、２４００ｍｇ／日未満である。例えば、この減少した投薬量は、１日あたり約２１３６ｍｇ、１日あたり約１８６９ｍｇ、１日あたり約１６０２ｍｇ、１日あたり約１３３５ｍｇ、または１日あたり約１０６８ｍｇ（例えば、１日あたり８個、７個、６個、５個、４個または３個のカプセル剤で、ここで各カプセル剤は約２６７ｍｇである）である。一部の実施形態において、この患者は、既にこのＣＹＰ１Ａ２基質を投与されている。他の実施形態において、この患者は、既にピルフェニドンを投与されている。関連する実施形態において、このＣＹＰ１Ａ２基質の投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を減らす。
【００７２】
一部の実施形態において、投与されるピルフェニドンの量は、２４００ｍｇ／日または２４０３ｍｇ／日である。ピルフェニドンは、１日あたり約５０ｍｇ〜約２４００ｍｇの総量で投薬され得る。投薬量は、１日にわたって２つまたは３つの用量に分割され得るか、単一の日用量で与えられ得る。開示された方法のために意図される治療薬の毎日の総量（ｔｏｔａｌ  ｄａｉｌｙ  ａｍｏｕｎｔ）についての具体的な量としては、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６７ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５３４ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６８ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３３５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８６９ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１３６ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、および約２４００ｍｇが挙げられる。
【００７３】
あるいは、投薬量のピルフェニドンは、ｍｇ／ｋｇで測定された用量として投与され得る。開示された治療薬の意図されるｍｇ／ｋｇ用量としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。ｍｇ／ｋｇでの用量の具体的な範囲としては、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、および約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【００７４】
一実施形態において、投薬量（ｄｏｓａｇｅ  ａｍｏｕｎｔ）のピルフェニドンは、食物とともに摂取される。別の実施形態において、上記患者は、食物とともに投薬量のピルフェニドンを投与するように指示される。
【００７５】
一部の実施形態において、ＳＳＲＩを必要とする患者にＳＳＲＩを投与する方法が提供され、改善は、例えば、ピルフェニドンの投与の開始と同時にフルボキサミンの投与を停止すること、ならびに必要に応じてＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択されるＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターではないＳＳＲＩを投与することを含む。
【００７６】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）工程を包含し、ここで、この患者へのフルボキサミンの共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日低減される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日（約１６００ｍｇ／日または約１６０２ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、あるいは約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日（約８００ｍｇ／日または約８０１ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、またはそれより多く低減される。
【００７７】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物の共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日低減される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日（約１６００ｍｇ／日または約１６０２ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、あるいは約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日（約８００ｍｇ／日または約８０１ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、またはそれより多く低減される。
【００７８】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ３Ａ４からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物の共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物の共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日低減される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日（約１６００ｍｇ／日または約１６０２ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、あるいは約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日（約８００ｍｇ／日または約８０１ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、またはそれより多く低減される。
【００７９】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者への強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターの共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日低減される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日（約１６００ｍｇ／日または約１６０２ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、あるいは約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日（約８００ｍｇ／日または約８０１ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、またはそれより多く低減される。
【００８０】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのＣＹＰ１Ａ２基質の共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。一部の実施形態において、この用量は、約１００ｍｇ／日低減される。他の実施形態において、この用量は、約１５０ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約２６７ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約４５０ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約５５０ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約６５０ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約７５０ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日（約１６００ｍｇ／日または約１６０２ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、あるいは約８５０ｍｇ／日、または約９００ｍｇ／日、または約９５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日、または約１０５０ｍｇ／日、または約１１００ｍｇ／日、または約１１５０ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１３００ｍｇ／日、または約１３５０ｍｇ／日、または約１４００ｍｇ／日、または約１４５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１６００ｍｇ／日（約８００ｍｇ／日または約８０１ｍｇ／日の総日用量に低減される）低減される、またはそれより多く低減される。
【００８１】
一部の実施形態において、フルボキサミン療法を受容する患者にピルフェニドン療法を施す方法が提供され、この方法は、この患者に治療上有効な量のフルボキサミンを投与する工程、およびこの患者に１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇ未満である１日投薬量（例えば、１日あたり１６００ｍｇまたは１６０２ｍｇ）のピルフェニドンを投与する工程を包含する。一部の実施形態において、フルボキサミンの投与に先立って、ピルフェニドンの投薬量を減らす。同様に、他のＣＹＰインヒビターまたはＣＹＰ基質に関連する上記の実施形態のいずれかにおいて、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇ未満であるピルフェニドンの１日投薬量は、例えば、１日あたり１６００ｍｇまたは１６０２ｍｇであり得る。
【００８２】
一部の実施形態において、ピルフェニドン療法を最適化する方法が提供され、この方法は、患者に投与されるピルフェニドンの投薬量を、この患者に以前に投与された投薬量と比較して下方に用量設定する工程を包含し、ここで、この患者へのフルボキサミンの共投与は、ピルフェニドンへの増大した曝露をもたらさない。下方への用量設定を含むこのような実施形態において、フルボキサミンの停止の際に、この投薬量は、２４００ｍｇ／日以上または２４０３ｍｇ／日以上である用量まで、戻して用量設定される（ｔｉｔｒａｔｅ  ｂａｃｋ）ことが理解される。上記のように、停止または下方への用量設定、パッケージおよびキット、ならびに／あるいはピルフェニドンを調製または包装する方法を含むが、これらに限定されない本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、このピルフェニドン、使用、方法、パッケージ、キット、勧告、警告、停止または用量設定は、フルボキサミンだけでなく、以下にもあてはまり得る：（ａ）ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである任意の他の薬物、あるいは（ｂ）他のＣＹＰアイソザイム［２Ｃ９、２Ｃ１９および／または３Ａ４］）に対しても阻害効果を有する、ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである薬物、あるいは（ｃ）ＣＹＰ１Ａ２と、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである任意の他の薬物、あるいは（ｄ）ＣＹＰ１Ａ２と、例えば、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択されるピルフェニドンを代謝する別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである任意の他の薬物、あるいは（ｅ）ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターである任意の他の薬物、あるいは（ｆ）ＣＹＰ１Ａ２基質である任意の他の薬物。
【００８３】
パッケージ、キット、包装する方法および送達する方法
別の局面において、パッケージまたはキットが提供され、このパッケージまたはキットは、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、および以下の情報または勧告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングを含む：
（ａ）フルボキサミンの使用が回避または停止されるべきである、
（ｂ）ピルフェニドンと、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物との共投与がピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る、
（ｃ）ピルフェニドンとフルボキサミンとの共投与がピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得る、
（ｄ）フルボキサミンで処置されている患者におけるピルフェニドンの使用が禁忌である、
（ｅ）ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンへの曝露において平均６倍の増大をもたらした、ならびに／あるいは
（ｆ）低減したピルフェニドンクリアランスの可能性に起因して、ピルフェニドンを受容している患者において強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターは警告をもって使用されるべきである。
【００８４】
一部の実施形態において、上記情報または勧告は、ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）における２倍の増大をもたらしたことを含み得る。
【００８５】
他の実施形態において、上記情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２  ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１および／またはＣＹＰ４Ｆ２からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２基質である薬物とのピルフェニドンの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることを含み得る。
【００８６】
他の実施形態において、上記情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物が回避もしくは停止されるべきか、またはそれが禁忌であるか、またはそれが警告をもって使用されるべきであることを含み得る。なおさらなる実施形態において、この情報または勧告は、強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを投与することが回避もしくは停止されるべきか、またはそれが禁忌であるか、またはそれが警告をもって使用されるべきであることを含み得る。他の実施形態において、この情報または勧告は、ＣＹＰ１Ａ２基質である薬物が回避もしくは停止されるべきか、またはそれが禁忌であるか、またはそれが警告をもって使用されるべきであることを含み得る。
【００８７】
上記パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングは、例えば、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの投薬量でピルフェニドンを投与することによって、ＩＰＦを処置するための指示をさらに含み得る。
【００８８】
関連する局面において、本発明は、ピルフェニドンの医薬を調製または包装する方法を提供し、この方法は、上記の情報または勧告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物またはパッケージラベルまたは使用説明書と一緒に必要に応じて容器内にあるピルフェニドンを包装する工程を包含する。
【００８９】
一部の実施形態において、ＩＰＦを処置する方法が開示され、この方法は、病院、医師または患者へ、本明細書に開示されたキットのいずれかを提供、販売または送達する工程を包含する。
【００９０】
一部の実施形態において、フルボキサミンおよび以下の警告のうちの任意の１つ、２つ、３つ以上を含むパッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリングを含む、キットが提供される：
（ａ）フルボキサミンおよびピルフェニドンの使用が禁忌である、
（ｂ）フルボキサミンで処置されている患者におけるピルフェニドンの使用が禁忌である、ならびに／あるいは
（ｃ）ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンへの曝露において平均６倍の増大をもたらした、
（ｄ）ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンのピーク血清濃度において平均２倍の増大をもたらした。
【００９１】
一部の実施形態において、フルボキサミンを必要とする患者を処置する方法が提供され、この方法は、病院、医師または患者へ、フルボキサミンを含む本明細書に開示されたキットのいずれかを提供または送達する工程を包含する。
【００９２】
関連する局面において、本発明は、ＳＳＲＩを必要とする患者にＳＳＲＩを投与する方法を提供し、改善は、例えば、ピルフェニドンの投与の開始と同時にフルボキサミンの投与を停止すること、必要に応じて、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９および／またはＣＹＰ２Ｃ１９からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターではないＳＳＲＩを投与することを含む。
【００９３】
本発明は、本発明の例示的な実施形態を詳述する以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。本開示を通しての全ての引用文献は、参考として本明細書に明確に援用される。
【実施例】
【００９４】
実施例１
健康な被験体におけるピルフェニドンの薬物動態および安全性に対するフルボキサミンの影響を決定するために、非盲検の第１相（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  Ｐｈａｓｅ  １）試験を実行した。
【００９５】
試験設計。この試験は、健康な被験体における第１相、非盲検、平行群（ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ）試験であった。５４人の被験体を、喫煙者である２７人の被験体（群１）および非喫煙者である２７人の被験体（群２）からなる２つの群に登録した。喫煙はＣＹＰ１Ａ２活性を誘導する。各群（喫煙者および非喫煙者）は最低９人の女性および９人の男性を含むようにし、各群において等しい数の各々の性が登録されるように試みた。各被験体は、１日目と１１日目に単一の８０１−ｍｇ用量のピルフェニドンを受容するようにした。フルボキサミンの投薬は２日目に開始し、以下のスケジュールにしたがって最終用量まで用量設定した：
・２日目〜４日目：就寝時にフルボキサミン５０ｍｇ
・５日目〜７日目：フルボキサミン５０ｍｇを、１日２回（朝と就寝時に）
・８日目〜１１日目：朝にフルボキサミン５０ｍｇ、および就寝時に１００ｍｇ。
【００９６】
全ての薬物動態（ＰＫ）分析を、オープンソースソフトウェアプログラムのＳ  ＡＤＡＰＴ  １．５．６（Ｂａｕｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ９（１）：Ｅ６０〜８３、２００７）に実装されるＭｏｎｔｅ−Ｃａｒｌｏパラメトリック期待値最大化（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ  ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ）を使用する、集団ＰＫ方法（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ＰＫ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して実行した。この分析についての構造モデルを、予備的な集団ＰＫ分析から取得した。この集団ＰＫモデルを、１日目および１１日目からのピルフェニドンおよび５カルボキシ−ピルフェニドンの血漿濃度−時間データに、別々にフィッティングさせた。一度、最終的な集団ＰＫモデルを規定したら、ＡＵＣ0-∞推定値を、血漿ＰＫプロファイルをシミュレートすることによって生成し、日にちの間（フルボキサミン共投与の影響を検定するため）および群の間（喫煙状態の影響を検定するため）の、統計的に有意な差について比較した。
【００９７】
試験の主要エンドポイントとして、１日目と１１日目との間の、そして喫煙者と非喫煙者との間のピルフェニドンおよび５カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ0-∞推定値における差を、有意性に関して検定した。フルボキサミンの影響の分析（すなわち、１日目  対  １１日目）を、対になったデータの生物学的同等性についてのＦＤＡの基準（ＦＤＡ  ２００３）を使用して分析した。１１日目のＡＵＣ0-∞  対  １日目のＡＵＣ0-∞の比を、喫煙状態とフルボキサミン共投与との間の相互作用について検定するために使用した。他の被験体の特徴（例えば、身体のサイズまたは年齢）もまた１１日目のＡＵＣ0-∞  対  １日目のＡＵＣ0-∞の比と関連する場合、これらの共変量の有意性もまた検定した。喫煙者と非喫煙者との、１日目におけるピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンのＡＵＣ0-∞における差の有意性を、他の有意な共変量の影響を考慮に入れるために、多変数線形回帰を使用して検定した。
【００９８】
薬物動態の結果。この試験に登録した５４人の被験体のうち５１人を、ＰＫ分析に含めた。３人の被験体をＰＫ分析から除いた。なぜなら、彼らが、フルボキサミン投薬レジメンでの適切なコンプライアンスのためのプロトコールによって指定された要件を満たさなかったからである。２人の被験体は、有害事象のために初期にこの試験を中止し、そして１人の被験体は、プロトコールが要求するフルボキサミン用量の７３％しか摂取しなかった。５１人全員の被験体は、分析に利用可能なＰＫサンプルの完全な全数（ｆｕｌｌ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）を有した。各被験体は、各日において２つのプロファイルを有した：１つはピルフェニドンについてのものであり、１つは５−カルボキシピルフェニドンについてのものであった。全部で１２２４個のサンプルが存在した（１日あたり、被験体あたり１２個）；各サンプルについて、全部で２４４８の濃度についてピルフェニドンおよび５−カルボキシ−ピルフェニドンをアッセイした。
【００９９】
集団ＰＫ構造モデルを使用して、上記のデータへのロバストフィット（ｒｏｂｕｓｔ  ｆｉｔ）を取得した。概して、上記データのフィットは優れていた：個々のプロファイルのうちの９８％が０．９超のｒ2値を有し、フィットに系統的偏り（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｂｉａｓ）は存在しなかった。
【０１００】
試験日によって層化したＡＵＣ0-∞のまとめの統計量を、表１に示す。喫煙状態によって特定した、ピルフェニドンおよび５−カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ0-∞値  対  試験日の対称的なドット密度プロットを図１に示す。フルボキサミンの共投与が、ピルフェニドンのＡＵＣ0-∞において有意な増加をもたらした（ｐ＜０．００００１）。５−カルボキシピルフェニドンのＡＵＣ0-∞に対するフルボキサミン共投与の統計的に有意な影響は存在しなかった。
【０１０１】
【表１】
2013116921.tif 000002
フルボキサミン前およびフルボキサミン後のＣmax推定値において大きな見かけの差も存在した；フルボキサミンの投与後にピルフェニドンのＣmaxはより高くなったが、フルボキサミンの投与後に５−カルボキシピルフェニドンのＣmaxはより低くなった。１１日目のＣmax  対  １日目のＣmaxの比についての平均（９５％ＣＩ）は、ピルフェニドンについては２．０９（１．９４〜２．２５）であり、５−カルボキシ−ピルフェニドンについては０．３６９（０．３４９〜０．３９０）であった。
【０１０２】
喫煙状態によって層化した、１１日目のＡＵＣ0-∞  対  １日目のＡＵＣ0-∞の比のまとめの統計量を表２に示す。喫煙者と非喫煙者との両方はフルボキサミンの共投与によって影響を受けたが、１１日目のＡＵＣ  対  １日目のＡＵＣの比がより大きいことによって証明されるように、喫煙者は、ピルフェニドンへの曝露がより顕著に増大したようだった。喫煙者と非喫煙者との間のデモグラフィックスにおける不均衡が存在する（喫煙者は、より若く、より重く、そして主に男性である）ことを考慮すると、１１日目のピルフェニドンのＡＵＣ0-∞  対  １日目のピルフェニドンのＡＵＣ0-∞の比に対する、これらの変数の影響を、多重線形回帰を使用して検定した。逆方向の排除（ｂａｃｋｗａｒｄ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）（除去のためのｐ値＝０．１０）を使用して、喫煙状態は、１１日目のピルフェニドンのＡＵＣ0-∞  対  １日目のピルフェニドンのＡＵＣ0-∞の比についての、唯一の有意な予測因子（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）であり；身体のサイズ、性別および年齢は有意ではなかった。
【０１０３】
【表２】
2013116921.tif 000003
まとめると、この試験の設計および実行は、ピルフェニドンの薬物動態に対するＣＹＰ１Ａ２阻害の影響についての、確固としたかつ有益な分析を可能にした。強力なＣＹＰインヒビターであるフルボキサミンの投与は、有意な薬物間相互作用、そして顕著に増大したピルフェニドンへの曝露をもたらした。喫煙者は、おそらく喫煙の誘発性の影響により、（薬物間相互作用の不在下での）有意により低いピルフェニドンへの曝露を経験する可能性が高かった。
【０１０４】
ピルフェニドンへの曝露（ＡＵＣ0-∞）が、フルボキサミンでの１０日間の投薬の後で、平均で６倍近くになったように、フルボキサミンの共投与は有意な薬物間相互作用をもたらした。被験体はまた、フルボキサミンの投与後にＣmaxにおいて平均で２倍の増大を経験した。
【０１０５】
本発明は、種々の実施形態および実施例によって記載されたが、変形および改善が当業者に想到されることが理解される。
【０１０６】
本発明の実施形態の例は、以下を含む：
１．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、上記処置することは、フルボキサミンの随伴使用を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止することを含むことを特徴とする、ピルフェニドン。
【０１０７】
２．ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、上記処置することは、フルボキサミンの随伴使用を回避するか、またはそれに対して禁忌を示すか、またはそれを停止することを含むことを特徴とする、使用。
【０１０８】
３．上記患者は、フルボキサミンとのピルフェニドンの随伴使用が禁忌を示されているので、フルボキサミンの随伴使用を回避している患者である、パラグラフ１に記載のピルフェニドンまたはパラグラフ２に記載の使用。
【０１０９】
４．上記患者は、ピルフェニドンの低減したクリアランス［すなわちそれへの増大した曝露］を回避するために、ピルフェニドン療法の開始に先立って、フルボキサミンの使用を停止した患者である、パラグラフ１に記載のピルフェニドンまたはパラグラフ２に記載の使用。
【０１１０】
５．ピルフェニドンの低減したクリアランス［すなわちそれへの増大した曝露］を回避するために、上記患者へのフルボキサミンの投与が禁忌を示されるかまたは回避される、パラグラフ１〜３のいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１１】
６．上記患者が、ピルフェニドン療法の開始に先立つ１ヶ月以内にフルボキサミンの投与を停止した、パラグラフ４に記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１２】
７．上記患者が、ピルフェニドン療法の開始に先立つ２週間以内にフルボキサミンの投与を停止した、パラグラフ４に記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１３】
８．上記患者が、肺線維症、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状梗塞もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓線維症性疾患、線維症性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患もしくは慢性腎臓疾患；腎臓線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；発作もしくは虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛もしくは慢性疼痛；アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出した、破裂したまたは脱した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫、結腸直腸の癌腫、悪性黒色腫、胃癌もしくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；または多発性硬化症、狼瘡もしくは線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳあるいは帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；あるいは真性糖尿病、増殖障害（良性の過形成または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛もしくは関節炎の疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成もしくは乳児期の血管腫を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失または疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路もしくはリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集；あるいは原虫感染症から選択される疾患に罹患している、パラグラフ１〜７のいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１４】
９．上記患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する、パラグラフ１〜７のいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１５】
１０．上記ピルフェニドンが、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの総１日投薬量で投与される、パラグラフ１〜９のいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１６】
１１．投与されるピルフェニドンの各用量が８０１ｍｇである、パラグラフ１〜１０のいずれか１つに記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１７】
１２．上記ピルフェニドンが、食物とともに、１日あたり３回、上記患者に投与するためのものである、パラグラフ１１に記載のピルフェニドンまたは使用。
【０１１８】
本発明の実施形態の他の例は、以下を含む：
１Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、およびフルボキサミンの投与を回避する工程を包含する、方法。
【０１１９】
２Ａ．上記患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【０１２０】
３Ａ．上記ピルフェニドンの治療上有効な量が、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの１日投薬量である、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【０１２１】
４Ａ．８００ｍｇまたは８０１ｍｇのピルフェニドンが、食物とともに、１日あたり３回、上記患者に投与される、パラグラフ１Ａに記載の方法。
【０１２２】
５Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、有害な薬物間相互作用を回避するためにフルボキサミンの投与を停止する工程、および治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程を包含する、方法。
【０１２３】
６Ａ．上記患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する、パラグラフ５Ａに記載の方法。
【０１２４】
７Ａ．上記ピルフェニドンの治療上有効な量が、１日あたり２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの１日投薬量である、パラグラフ５Ａに記載の方法。
【０１２５】
８Ａ．８００ｍｇまたは８０１ｍｇのピルフェニドンが、食物とともに、１日あたり３回、上記患者に投与される、パラグラフ５Ａに記載の方法。
【０１２６】
９Ａ．上記フルボキサミンが、ピルフェニドン療法の開始に先立つ１ヶ月以内に停止される、パラグラフ５Ａに記載の方法。
【０１２７】
１０Ａ．上記フルボキサミンが、ピルフェニドン療法の開始に先立つ２週間以内に停止される、パラグラフ５Ａに記載の方法。
【０１２８】
１１Ａ．ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、上記方法は、治療上有効な量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程、ならびに、以下のうちの任意の１つ以上を行う工程を包含する、方法：
（ａ）フルボキサミンを回避または停止すべきことを上記患者に勧告すること、
（ｂ）ピルフェニドンと、ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｃ９とＣＹＰ２Ｃ１９とＣＹＰ３Ａ４とからなる群より選択される別のＣＹＰ酵素の両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物との共投与がピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることを上記患者に勧告すること、
（ｃ）ピルフェニドンとフルボキサミンとの共投与がピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることを上記患者に勧告すること、
（ｄ）フルボキサミンで処置されている患者におけるピルフェニドンの使用が禁忌を示されることを上記患者に勧告すること、
（ｅ）ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンへの曝露において６倍の増大をもたらしたことを上記患者に勧告すること、あるいは
ｆ）低減したピルフェニドンクリアランスの可能性に起因して、ピルフェニドンを受容している患者において強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターは警告をもって使用されるべきであることを上記患者に勧告すること。
【０１２９】
１２Ａ．フルボキサミンが回避または停止されるべきであることが上記患者に勧告される、パラグラフ１１Ａに記載の方法。
【０１３０】
１３Ａ．ピルフェニドンと、ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ２Ｃ９とＣＹＰ２Ｃ１９とＣＹＰ３Ａ４とからなる群より選択される別のＣＹＰ酵素の両方の中程度〜強力なインヒビターである薬物との共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることが上記患者に勧告される、パラグラフ１１Ａに記載の方法。
【０１３１】
１４Ａ．ピルフェニドンとフルボキサミンとの共投与が、ピルフェニドンの治療効果プロファイルまたは有害反応プロファイルを変更し得ることが上記患者に勧告される、パラグラフ１１Ａに記載の方法。
【０１３２】
１５Ａ．フルボキサミンで処置されている患者におけるピルフェニドンの使用が禁忌であることが上記患者に勧告される、パラグラフ１１Ａに記載の方法。
【０１３３】
１６Ａ．ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンへの曝露において６倍の増大をもたらしたことが上記患者に勧告される、パラグラフ１１Ａに記載の方法。
【０１３４】
１７Ａ．ピルフェニドンおよびフルボキサミンの共投与がピルフェニドンの平均ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）における２倍の増大をもたらしたことを上記患者に勧告する工程をさらに含む、パラグラフ１６Ａに記載の方法。
【０１３５】
１８Ａ．低減したピルフェニドンクリアランスの可能性に起因して、ピルフェニドンを受容している患者において強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターは警告をもって使用されるべきであることが上記患者に勧告される、パラグラフ１１Ａに記載の方法。
【０１３６】
１９Ａ．強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを投与することを回避する工程をさらに含む、パラグラフ１８Ａに記載の方法。
【０１３７】
２０Ａ．強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターの投与を停止する工程をさらに含む、パラグラフ１８Ａに記載の方法。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置することにおいて使用するためのピルフェニドンであって、該処置することは、（ａ）（ｉ）シトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）と（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／もしくはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターであるシトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）インヒビターの随伴使用または共投与を回避するか、それに対して禁忌を示すか、それを停止するか、またはそれを警告をもって使用すること、あるいは（ｂ）ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターを受容している患者において警告をもってピルフェニドンを使用すること、あるいは（ｃ）ピルフェニドンを受容している患者において警告をもって強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを使用することを含むことを特徴とする、ピルフェニドン。
２．  ピルフェニドン療法を必要とする患者を処置するための医薬の製造における、ピルフェニドンの使用であって、該処置することは、（ａ）（ｉ）シトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）と（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／もしくはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターであるシトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）インヒビターの随伴使用または共投与を回避するか、それに対して禁忌を示すか、それを停止するか、またはそれを警告をもって使用すること、あるいは（ｂ）ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターを受容している患者において警告をもってピルフェニドンを使用すること、あるいは（ｃ）ピルフェニドンを受容している患者において警告をもって強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを使用することを含むことを特徴とする、使用。
３．  ピルフェニドン療法を必要とする患者にピルフェニドン療法を施す方法であって、該方法は、有効量のピルフェニドンを投与する工程、ならびに（ａ）（ｉ）シトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）と（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／もしくはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターであるシトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）インヒビターを回避するか、それに対して禁忌を示すか、それを停止するか、またはそれを警告をもって使用する工程、あるいは（ｂ）ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターを受容している患者において警告をもってピルフェニドンを使用する工程、あるいは（ｃ）ピルフェニドンを受容している患者において警告をもって強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターを使用する工程を包含する、方法。
４．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが、ＣＹＰ１Ａ２ならびにＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９および／またはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素の中程度〜強力なインヒビターである、上記１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
５．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが強力なＣＹＰ１Ａ２インヒビターである、上記１〜３のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
６．  ピルフェニドンとの有害な薬物間相互作用を回避するため、またはピルフェニドンの低減したクリアランスを回避するために、前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが、ピルフェニドン療法の開始に先立って停止される、上記１〜４のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
７．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが、ピルフェニドン療法の開始前１ヶ月以内に停止される、上記１〜６のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
８．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが、ピルフェニドン療法の開始前２週間以内に停止される、上記１〜７のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
９．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが、ピルフェニドン療法の間、回避される、上記１〜４のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
１０．  前記患者が、ＣＹＰ１Ａ２インヒビターでの治療を必要とする、上記１〜９のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
１１．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターが警告をもって使用される、上記１〜５のいずれか１項に記載のピルフェニドン、使用または方法。
１２．  前記患者が特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する、上記１〜１１のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１３．  前記患者が、特発性肺線維症、肺線維症、特発性間質性肺炎、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状梗塞もしくは心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓線維症性疾患、線維症性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー−パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、または皮膚の病変、ＨＩＶと関連したリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；筋筋膜疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝臓線維症を含む慢性活動性肝炎；急性腎臓疾患もしくは慢性腎臓疾患；腎臓線維症；糖尿病性腎症；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；脳マラリア；発作もしくは虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性疼痛もしくは慢性疼痛；アレルギー性鼻炎もしくはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出した、破裂したまたは脱した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性の乳房の癌腫、結腸直腸の癌腫、悪性黒色腫、胃癌もしくは非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌；対宿主性移植片反応；または多発性硬化症、狼瘡もしくは線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳあるいは帯状疱疹、Ｉ型単純疱疹もしくはＩＩ型単純疱疹、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；あるいは真性糖尿病、増殖障害（良性の過形成または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性の乳房の癌腫を含む乳癌；結腸直腸の癌腫；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移；神経筋の疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛もしくは関節炎の疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍の新脈管形成、眼の新生血管形成もしくは乳児期の血管腫を含む脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（水腫、発熱、痛覚脱失または疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼシグナリング経路もしくはリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する状態；臓器の低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集；あるいは原虫感染症から選択される疾患に罹患している、上記１〜１１のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１４．  前記ピルフェニドンが、少なくとも１８００ｍｇの総１日投薬量で投与される、上記１〜１３のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１５．  前記ピルフェニドンが、約２４００ｍｇまたは２４０３ｍｇの総１日投薬量で投与される、上記１〜１３のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１６．  ８００ｍｇまたは８０１ｍｇのピルフェニドンが、食物とともに、１日あたり３回、前記患者に投与される、上記１〜１３のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１７．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターがフルボキサミンである、上記１〜１６のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１８．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターがシプロフロキサシン、アミオダロンまたはプロパフェノンである、上記１〜１７のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
１９．  前記ＣＹＰ１Ａ２インヒビターがグレープフルーツジュースである、上記１〜１６のいずれか１項に記載のピルフェニドン。
２０．  （ａ）ピルフェニドンであって、必要に応じて容器内にあるピルフェニドン、ならびに  （ｂ）必要に応じて上記１〜１９の実施形態のいずれかにしたがう、（１）ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビター、または（２）（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２と（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／もしくはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターの随伴使用または共投与を回避または停止するか、またはそれに対して禁忌を示すか、あるいは、（１）ＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビター、または（２）（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２と（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６および／もしくはＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される別のＣＹＰ酵素との両方の中程度〜強力なインヒビターを警告をもって使用することを含む、パッケージ挿入物、パッケージラベル、使用説明書または他のラベリング、
を含むパッケージまたはキット。
【図１】
2013116921.tif 000004