(57)【要約】      （修正有）【課題】効率がよく、異性体の生成量の少ない１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの提供。【解決手段】カルボン酸ハライドとジアルキルアミノアクリル酸エステルを有機塩基存在下、溶媒中で反応させ、有機塩基・フッ化水素塩を濾過により分離除去し、塩除去された反応器内容物と置換ヒドラジンによりピラゾール化合物を生成させる製造方法。2013006778.tif 000013（式中、Ｒはそれぞれ独立にアルキル基またはアリール基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含む一般式（５）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
［１］一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを有機塩基存在下で溶媒中において反応させて一般式（１）で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルおよび有機塩基・フッ化水素塩を含む反応器内容物を得るアシル化工程、
［２］反応器内容物から有機塩基・フッ化水素塩を濾過により分離除去する塩除去工程、
［３］塩除去された反応器内容物と一般式（４）で表される置換ヒドラジンを混合して一般式（５）で表されるピラゾール化合物を生成させる環化工程。
【化１】
2013006778.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
カルボン酸ハライドが、ジフルオロ酢酸フルオライドである請求項１に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
下記工程を含む請求項１または２に記載のピラゾール化合物の製造方法。
［１］ジフルオロ酢酸フルオライドと３−Ｎ，Ｎジメチルアミノアクリル酸エチルをトリエチルアミン存在下でトルエン中において反応させて２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルおよびトリエチルアミン・フッ化水素塩を含む反応器内容物を得るアシル化工程、
［２］反応器内容物からトリエチルアミン・フッ化水素塩を濾過により分離除去する塩除去工程、
［３］塩除去された反応器内容物とメチルヒドラジンを混合して３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを生成させる環化工程。
【請求項４】
塩除去工程を−５０〜２５℃で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用なピラゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法としては、アルコキシ基を脱離基とする２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルとヒドラジン類との反応による多数の方法が知られており（例えば、特許文献１、２、３）、特許文献３には、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジン水溶液から３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの異性体混合物の得られることが記載されている。
【０００３】
これに対し、アミノ基を脱離基とする反応も提案され、特許文献４は、２−ペルハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体がヒドラジン類と反応して３−ペルハロ−置換ピラゾール類を与えることを開示している。また、特許文献５は、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルとメチルヒドラジンから３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとその異性体（５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）との８９．２：１０．８の比の混合物が得られることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１２８７６３号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２１６６号公報
【特許文献３】国際公開第０６／０９０７７８号パンフレット
【特許文献４】特表２００５−５１１７８２号公報
【特許文献５】特表２００７−５０９８５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料とするアシル化および環化の二段階の反応による１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法であって、効率がよく、かつ異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）の生成量の少ない製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
アミノ基を脱離基とする１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル（目的生成物、１，３−異性体）の製造方法にかかる反応は、ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料として次の二段階のスキームで示すことができる。
【０００７】
【化１】
2013006778.tif 000002
【０００８】
ここで、第一段のアシル化反応では、トリメシン酸エステルの生成を抑制するためにトリエチルアミン等の有機塩基が加えられることが多いが、トリエチルアミン等の塩基はアシル化反応で副生する酸との間で有機塩基・ハロゲン化水素塩（以下、「塩」ということがある。）を形成する。
【０００９】
本発明者らは、塩が環化反応に及ぼす影響について検討したところ、塩が存在した場合、１，５−異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）の生成が増大すること、および、アシル化反応で得られた反応液から塩を水洗浄、乾燥等の精製手段で除去することにより１，５−異性体の比率を減少させることができることを見出した。しかしながら、これらの精製手段は同時にアシル化反応生成物の収率を低下させ、その結果として目的生成物の収率も低下させることとなった。
【００１０】
ところが、アシル化反応で得られた反応液を低温にすると塩が固体として析出して濾過等の手段で容易に分離除去できることを見出し、この分離後の反応液を用いて環化反応を行うことで、収率がよく、かつ、１，５−異性体の含有量の少ない１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが得られることを見出し、本発明に至った。
【００１１】
本発明は、次の通りである。
【００１２】
［発明１］
下記工程を含む一般式（５）で表されるピラゾール化合物の製造方法。
【００１３】
［１］一般式（２）で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを有機塩基存在下で溶媒中において反応させて一般式（１）で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルおよび有機塩基・フッ化水素塩を含む反応器内容物を得るアシル化工程、
［２］反応器内容物から有機塩基・フッ化水素塩を濾過により分離除去する塩除去工程、
［３］塩除去された反応器内容物と一般式（４）で表される置換ヒドラジンを混合して一般式（５）で表されるピラゾール化合物を生成させる環化工程。
【００１４】
【化２】
2013006778.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）
［発明２］
カルボン酸ハライドが、ジフルオロ酢酸フルオライドである発明１のピラゾール化合物の製造方法。
【００１６】
［発明３］
下記工程を含む発明１または２に記載のピラゾール化合物の製造方法。
【００１７】
［１］ジフルオロ酢酸フルオライドと３−Ｎ，Ｎジメチルアミノアクリル酸エチルをトリエチルアミン存在下でトルエン中において反応させて２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルおよびトリエチルアミン・フッ化水素塩を含む反応器内容物を得るアシル化工程、
［２］反応器内容物からトリエチルアミン・フッ化水素塩を濾過により分離除去する塩除去工程、
［３］塩除去された反応器内容物とメチルヒドラジンを混合して３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを生成させる環化工程。
【００１８】
［発明４］
塩除去工程を−５０〜２５℃で行うことを特徴とする発明１〜３のいずれかのピラゾール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の製造方法は、ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料として、効率がよく、かつ１，５−異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）の含有量の少ない１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等の１，３−位に置換基を有するピラゾール化合物をそれに対応する１，５−位に置換基を有するピラゾール化合物から区別するために１，３−異性体と称し、同様に、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等を１，５−異性体と称するものであり、これらの表示は特定のピラゾール化合物を意味するものではない。
【００２１】
本明細書において、アルキル基は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基を包含するものとする。アルキル基またはアリール基というときは、それぞれは置換基を有してもよい。
【００２２】
＜アシル化工程：２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造＞
一般式（１）
【００２３】
【化３】
2013006778.tif 000004
【００２４】
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルは、一般式（２）
【００２５】
【化４】
2013006778.tif 000005
【００２６】
で表されるカルボン酸ハライドと一般式（３）
【００２７】
【化５】
2013006778.tif 000006
【００２８】
で表されるジアルキルアミノアクリル酸エステルを反応させることで製造できる。
【００２９】
一般式（１）〜（３）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にアルキル基を表す。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。各水素原子はハロゲン原子で置換していてもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素または塩素が好ましい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、および、それらの任意の水素原子がハロゲン原子で置換したものが挙げられる。Ｒ１としては、炭素数１〜４のハロゲン化アルキルが好ましく、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、クロロアルキル基またはクロロフルオロアルキル基がより好ましい。具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基などを挙げることができる。これらのうち、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基などがさらに好ましい。Ｒ２、Ｒ３は、脱離基−ＮＲ２Ｒ３として機能するので、特に限定されることはなく、ハロゲン置換しないものでもよく、前記アルキル基のうち、メチル基またはエチル基が好ましく、Ｒ２、Ｒ３が共にメチル基であるものが特に好ましい。Ｒ４はピラゾール化合物を反応試剤として用いる反応の目的に応じて選択するべきであるが、生成したピラゾール化合物中のＲ４を脱保護してカルボン酸に誘導する場合は、脱離基として機能するので特に限定されず、前記アルキル基のうち、エチル基またはイソプロピル基などが好ましい。
【００３０】
一般式（２）におけるＸはハロゲン原子を表し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。カルボン酸ハライドの製法としては、公知の方法を採用すればよく、例えば、対応するカルボン酸を塩化チオニルなどの塩素化剤で塩素化する方法またはハロゲン化炭化水素を酸化してカルボン酸クロライドとする方法や、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを、触媒の存在下に熱分解してジフルオロ酢酸フルオライドを製造する方法（特開平８−２０５６０公報）などが挙げられる。
【００３１】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は非水溶性溶媒中で行われる。この溶媒としては、脂肪族または芳香族の炭化水素が挙げられる。例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなどが例示できる。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンの使用が好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。これらの溶媒は混合して使用することができる。
【００３２】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は通常は塩基の存在下で行われる。塩基の添加で、発生するＨＦ、ＨＣｌなどのハロゲン化水素を捕捉してトリメシン酸エステルの副生を防ぐことができる。塩基は、第三アミン（三級アミン）、ピリジンまたはピリジン誘導体（併せて、「ピリジン類」ということがある。）などが挙げられる。ピリジンまたはピリジン誘導体などの塩基としては、ピリジン、２−、３−もしくは４−メチルピリジン、２−メチル−５−エチル−ピリジン、４−エチル−２−メチルピリジン、３−エチル−４−メチルピリジン、２，４，６−コリジン、２−もしくは４−ｎ−プロピルピリジン、２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）、４−ジメチルアミノピリジン、キノリンまたはキナルジンなどが挙げられ、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，４，６−コリジン、キノリンまたはキナルジンなどが好ましい。これらのうちピリジンはより好ましい。第三アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−イソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、トリ−イソアミルアミン、トリ−ｓｅｃ−アミルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−アミルアミンなどの対称第三アミン、Ｎ−メチルジ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルジイソブチルアミン、Ｎ−メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、Ｎ−メチルジヘキシルアミンなどの非対称第三アミンなどが挙げられる。沸点、水溶性、入手性の点で対称アミンが好ましく、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。この製造に使用する塩基としては、ピリジンまたはトリエチルアミンが特に好ましい。
【００３３】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は、温度−２０℃〜＋５０℃で行い、好ましくは−１０℃〜＋４５℃で行い、さらに好ましくは０〜４０℃で行う。反応圧力は反応に影響は及ぼさないので特に制限されないが、０．１〜１０ＭＰａ程度の加圧下で行ってもよく、通常、大気圧〜１ＭＰａ程度で行えばよい。反応時間は反応温度や反応試剤の比率に依存するが、通常１０分〜１０時間程度であり、反応を追跡しながら基質の減少または消失を目安に決定する。
【００３４】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造では、カルボン酸ハライド１モルに対してジアルキルアミノアクリル酸エステルを０．５モル〜３モル、好ましくは０．５モル〜１．５モル、より好ましくは０．９モル〜１．１モルとする。塩基は通常、カルボン酸ハライド１モルに対し等モル量程度でよいが、０．５〜５モルであり、０．８〜２モルが好ましく、０．９〜１．５モルがより好ましい。
【００３５】
２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの製造は、ジアルキルアミノアクリル酸エステルと塩基を溶媒に溶解して反応温度上限以下の温度に保持しながら、そこへカルボン酸ハライドを吹き込むことで行えるが、スクラバー形式とすることもできる。塩基は反応の経過に伴って連続的または逐次的に添加することもできる。
【００３６】
このようにして得られた２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルを含む反応液は、トリメシン酸エステルの生成を抑制するために有機塩基を添加してある場合には有機塩基・ハロゲン化水素塩が含まれているが、この塩を含む２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルを次工程の環化反応に用いた場合、好ましくない１，５−異性体の副生が促進される。そのため、水洗浄によりハロゲン化水素を除去して環化工程に供することもできる。しかしながら、２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルは水への溶解性が高いため、水洗浄は回収率が低く、望ましい手段ではない。
【００３７】
＜塩除去工程：２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの精製＞
アシル化工程において反応を完了した反応器には、反応液（反応器内容物）として２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル、有機塩基・ハロゲン化水素塩（塩）、溶媒が含まれ、そのほかに未反応のカルボン酸ハライド、ジアルキルアミノアクリル酸エステル、有機塩基などが含まれることがある。反応器内容物の温度は、反応終了時には反応温度と同じであり、固体の析出はないか、または少量の固体が攪拌により浮遊している状態である。この反応器内容物を冷却することで、塩を容易に析出させることができる。析出温度は、ハロゲン化水素、有機塩基の種類、基質の濃度により異なるが、−５０〜２５℃が好ましく、−３０〜５℃がより好ましく、−２０〜−１０℃がさらに好ましい。２５℃以上では析出量が少なく、塩の析出除去効果が低いため好ましくなく、−５０℃未満とするのは、塩以外の物質が析出することがあり、また、冷却に要するエネルギーを多量に消費するので望ましくない。ろ過性のよい塩を成長させるには−２０〜−１０℃とするのが特に好ましい。冷却は攪拌しながら行うのが好ましい。
【００３８】
反応器内容物から析出した塩は、公知の固液分離方法で分離・除去することができる。固液分離方法としては、濾過、沈降等の公知の方法が挙げられる。濾過方法には、減圧濾過、加圧濾過、自然濾過（重力）、遠心濾過等の任意の濾過方法が挙げられる。天然繊維、プラスチック繊維、ガラス繊維からなる織布または不織布（材料）、セルロース、ガラスからなる多孔質材、フッ素樹脂、セルロースなどのメンブレンフィルタなどの濾過材が使用でき、珪藻土などの濾過助剤を使用してもよい。
【００３９】
濾物の主成分はトリエチルアミン・フッ化水素塩（Et3N・nHF塩）などの有機塩基・ハロゲン化水素塩（塩）であり、反応器内容物の溶液の組成によっては、少量の１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルおよび１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを含むことがある。濾物を5℃以下のトルエン等の溶媒で掛け洗浄して、濾物から１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等を回収することができる。
【００４０】
また、濾物をアルカリ性水溶液に溶解して有機溶媒で抽出することで、有機塩基を回収することができる。アルカリ性水溶液としては、Ca（OH）2水溶液、NaOH水溶液、KOH水溶液などが挙げられ、KOH水溶液が特に好ましい。抽出の溶媒としては、トルエン等のアシル化反応で使用したものと同種の溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。抽出時の水層のpＨはアルカリ性とするが、９以上にするのが有機塩基の抽出効率が上がるので好ましい。得られた有機塩基を含む溶液は、合成ゼオライト、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥することによって、アシル化工程に再利用できる。
【００４１】
濾液には、アシル化反応完了後の反応器内容物から塩を除いた、２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル、溶媒が含まれ、そのほかに未反応のカルボン酸ハライド、ジアルキルアミノアクリル酸エステル、有機塩基なども含まれることがある。この濾液を次の環化工程に供する。
【００４２】
＜環化工程：ピラゾール化合物の製造＞
一般式（１）
【００４３】
【化６】
2013006778.tif 000007
【００４４】
で表される２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルと一般式（４）
【００４５】
【化７】
2013006778.tif 000008
【００４６】
で表されるヒドラジン類を反応させて一般式（５）
【００４７】
【化８】
2013006778.tif 000009
【００４８】
で表されるピラゾール化合物を製造できる。
【００４９】
一般式（１）および一般式（５）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記の意味と同じであるので説明を繰り返さない。
【００５０】
一般式（４）及び一般式（５）におけるＲ５は、アルキル基またはアリール基を表し、これらは置換基を有してもよい。好ましくは、Ｒ５は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基であって、アルキル基およびアルコキシ基の任意の数の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよく、アルコキシ基の酸素原子は硫黄原子で置換されていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。
【００５１】
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基が挙げられ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００５２】
一般式（４）で表されるヒドラジン類は、具体的にはメチルヒドラジン、エチルヒドラジンなどの置換ヒドラジンが好ましい。ヒドラジン類は、無水のものでもよいが水溶液のものが入手が容易で取り扱いやすく好ましい。
【００５３】
本発明のピラゾール化合物への環化反応は、塩基の存在下または非存在下で行う。塩基は、水溶性の無機塩基である。無機塩基としては、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩がより好ましい。アルカリ金属の水酸化物が特に好ましい。塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが好ましく、水酸化カリウムは水性溶媒に対する溶解度が高く反応、精製等での操作性に優れるのでさらに好ましい。使用する塩基は、特に高純度品は要求されず、通常の工業用薬品、試薬等の汎用グレードのものが経済的で好ましい。
【００５４】
環化反応での塩基の添加量は、２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル１モルに対して、１モル以下であり、０．０５〜１モルが好ましく、０．１〜０．８モルが好ましい。塩基の添加は２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルの転化率には大きな影響を及ぼすことはないので添加しなくてもよい。しかしながら、塩基の添加は１，５−異性体の抑制に効果を表すため添加することが好ましい。添加量が１モルよりも多い場合には、原料または生成物が加水分解して目的生成物の収量が低下することがある。
【００５５】
本発明のピラゾール化合物への環化反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。具体的には、水、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンなど、およびハロゲン化された炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンなど、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなど、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノールなど、ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなど、ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノンなど、アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなど、スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドなど、またはスルホン類、例えばスルホランなどが挙げられる。炭化水素およびハロゲン化炭化水素が好ましく、芳香族炭化水素がより好ましい。具体的には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンが好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。また、前段の２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル反応と同じ溶媒を使用することが好ましい。前段の２−アシル−３−アミノアクリル酸エステル合成での反応生成物を分離または精製することなくピラゾール環化反応に供する場合には特に同じ溶媒を選択することが好ましい。溶媒は二種以上の併用することができる。
【００５６】
ピラゾール化合物への環化反応は低温度で行うことが好ましいが、実用上、−７８℃〜＋３０℃で行い、−３０℃〜２０℃が好ましい。低温では選択率は高いが、−７８℃より低温では溶媒の凝固または粘度上昇による操作の困難、冷却コストの上昇、および反応速度の低下などの点から好ましくない。また、３０℃を超えると副反応が起こり選択率に低下が見られるので好ましくない。反応圧力は通常の圧力範囲では反応に影響を及ぼさないので任意であるが、加圧または減圧してもよく、一般的には意識的な加圧または減圧を行わない大気圧下で行えばよい。強い還元剤であるヒドラジン類と空気が接触することは安全上好ましくないので、窒素、アルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。反応時間は、温度等の条件により異なるが１０分〜１０時間である。
【００５７】
ピラゾール化合物への環化反応は、第一工程（アシル化工程）で得られた反応器内容物、ヒドラジン類および必要に応じて無機塩基、溶媒を混合すればよく、反応に関与する基質および副資材を反応系に導入する順序は限定されない。無機塩基は置換ヒドラジンおよび溶媒を含む組成物として取り扱うのが容易であり、この組成物に対し２−アシル−３−アミノアクリル酸エステルを含む組成物とを接触させる手順が好ましいが、当然、この趣旨に沿う方法であれば本発明の目的を達することができる。具体的には、反応器に仕込まれたいずれか一方の組成物へ他方の組成物を徐々に、例えば、滴下またはメータリングポンプによる注入等の方法で導入するのが好ましい。添加は反応器内容物の温度の上昇や成分の変化等の経過を観察しながら前記した反応温度の上限を超えない範囲で徐々に行うのが好ましい。また、反応器内容物は攪拌するのが好ましい。
【００５８】
反応器内容物に含まれるピラゾール化合物の精製は、一般的な精製方法に従って行える。反応器内容物の成分は、アシル化工程と環化工程の中間での精製の方法または環化工程での塩基や溶媒の使用の有無により異なるが、反応器内容物を有機層と水層に二層分離すると、有機層に、ピラゾール化合物が含まれ、そのほかにアシル化工程で用いた有機塩基および有機溶媒（使用した場合に限る）などが含まれることがある。一方、水層には脱離したジメチルアミン等の第二アミンが含まれ、その他にフッ化カリウム等の無機フッ化物、無機水酸化物、ヒドラジン類等が含まれることがある。有機層をフラッシュ蒸留してピラゾール化合物を取得することができ、留去された第三アミン等の有機塩基を含む溶媒は再度アシル化工程に使用することができる。また、有機層を水で洗浄して有機塩基を除去してから溶媒を留去してピラゾール化合物を取得することもできる。これらの方法で精製されたピラゾール化合物は、さらに、加熱または減圧することで乾燥させることもできる。１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルに含まれる異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル）は溶媒を用いた結晶化（晶折）により除去することができる。予め１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルとその異性体を加水分解して１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸とその異性体に変換してから再結晶化することもできる。また、吸着カラム等を用いてさらに精製することもできる。
【００５９】
また、本発明の方法で合成した１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルは、無極性溶媒による洗浄が効果的であり、再結晶処理に代えてこの洗浄で、９９．９％以上の高純度とすることもできる。無極性溶媒としては、特に限定されないが、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素が挙げられる。洗浄の温度は、０〜２５℃が好ましい。０℃未満では、不純物除去効率が低く、２５℃より高い温度では、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが洗浄液に溶出して回収率が低下することがある。洗浄方法は、攪拌洗浄、掛け洗浄、もしくはこれらの組み合わせが例示されるが、攪拌洗浄後に、濾過し、掛け洗浄することが好ましい。
【００６０】
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルと１，５異性体を含む異性体混合物は蒸留によって分離することもできる。低沸点成分である１，５−異性体（融点：約３０℃）を分取するときは凝縮器温度を３０〜４０℃とし、高沸点成分である１，３−異性体（融点：約３０℃）を分取するときは凝縮器温度を７０〜８０℃とするのが好ましい。これらの温度範囲が低温側に外れると凝縮器等の蒸留装置内での固結が起こり安定した蒸留操作ができないので好ましくない。またこれらの温度範囲が高温側に外れると蒸留分離効率が低下し分離の不十分な留分が得られるので好ましくない。
【００６１】
予め１，５異性体を含む１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを加水分解してカルボン酸に変換してから１，３−異性体の純度を高めることもできる。１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を含む１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸は、トルエンで洗浄することで１，５−異性体がトルエンに溶解し、高純度の１，３異性体を不溶解分として得ることができる。またカルボン酸を再結晶して精製することもできる。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例をもって、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。反応液中の有機物の分析はガスクロマトグラフ（ＦＩＤ検出器）で行い、組成を面積％で示した。反応液中のＤＦＡＡＥ含有量は水洗後トルエンを留去して得られた固体の質量から求めた。
【００６３】
［調製例１］２−ジフルオロアセチル−３−Ｎ，Ｎジメチルアミノアクリル酸エチル（以下、ＤＦＡＡＥ）の合成
吹き込み管、温度計、ドライアイスコンデンサーを備え、窒素シールした２０００ｍｌ三口フラスコに、３−Ｎ，Ｎジメチルアミノアクリル酸エチル（ＤＭＡＥ）１４３ｇ、トルエン５７０ｇ、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）１１１ｇを仕込み、攪拌しながら水浴で２０℃に冷却した。そこへ、ジフルオロ酢酸フルオライド（純度９５％）１１１ｇを１ｇ／分の速度で吹き込み管から反応器に導入した。導入後、反応液の温度を３０℃として１時間攪拌を継続し、反応を終了した。
【００６４】
反応後の内容物（反応液）は、９２５ｇであった。反応液をガスクロマトグラフ分析したところ、ＤＦＡＡＥ：８．２１面積％、Ｅｔ３ＮとＥｔ３Ｎ・フッ化水素塩（Ｅｔ３Ｎ・ｎＨＦ塩）の合計：１０．４８面積％（Ｅｔ３Ｎ・ｎＨＦ塩のピークは約１面積％でブロードであった。）、ＤＭＡＥ：０．０７９面積％、トルエン：８０．６４面積％であった。
【００６５】
［調製例２］Ｅｔ３Ｎ・ｎＨＦ塩の除去
調製例１で得られた反応液のうち５２５ｇを−１２℃で３０分間攪拌後に桐山ロート（濾紙NO.５A）で濾過し、析出した固体を−１５℃の冷トルエン８７gで掛け洗浄し、乾燥後、白色結晶２７．５ｇ、濾液５８５ｇを得た。結晶をイオンクロマトグラフィーで分析したところ７．８５ｇのフッ化水素（ＨＦ）が含まれていた。また濾液には４．１５ｇのＨＦが含まれており、これは、調製例１で使用したジフルオロ酢酸フルオライドの量に基づく理論ＨＦ生成量の３５％に相当した。
【００６６】
［実施例１］
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成
【００６７】
【化９】
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【００６８】
滴下ロート、温度計を備え、窒素風船でシールした５００ｍｌ三口フラスコに、ＫＯＨ２．５ｇ、水９．０ｇ、トルエン１００ｍｌ、モノメチルヒドラジン６．０ｇ（０．１３モル）を仕込み、攪拌しながら−１５℃の低温恒温槽で−１０℃以下に冷却した。そこへ、調製例２で得た濾液１１７ｇ（ＤＦＡＡＥ：０．１１モル）を滴下ロートから内温が−１０℃を超えないように徐々に滴下した。滴下終了後−１２℃で１時間攪拌を継続した後、０℃に昇温し水１００ｍｌを添加した。分液ロートで有機層を分取し、水１００ｍｌで水洗してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去後粗ピラゾールを２２．０ｇ得た。アセトンに溶解してガスクロマトグラフ分析したところ全ピラゾール（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを併せたピラゾール化合物をいう。）純度９８．５面積％であり、１，３−異性体９４．７に対して１，５−異性体が５．３の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、９６．６％、１，３−異性体収率は９１．５％であった。結果を表１に示す。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
［実施例２］
ＫＯＨ添加量を２．５ｇから３．５ｇに変更する以外、実施例１と同様の実験を行った。その結果、粗ピラゾール２１．２ｇを得た。ガスクロマトグラフ分析したところ、全ピラゾール純度：９９．１面積％であり、１，３−異性体９９．１に対して１，５−異性体が０．９の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、８５．８％、１，３−異性体収率は８５．０％であった。結果を表１に示す。
【００７１】
［実施例３］
ＫＯＨを添加しないで、実施例１と同様の実験を行った。その結果、粗ピラゾール２２．１ｇを得た。ガスクロマトグラフ分析したところ、全ピラゾール純度：９９．３面積％であり、１，３−異性体９０．８に対して１，５−異性体が９．２の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、９７．８％、１，３−異性体収率は８８．８％であった。結果を表１に示す。
【００７２】
［比較例１］
調製例２の濾液の代わりに、トリエチルアミン・フッ化水素塩（Ｅｔ３Ｎ・ｎＨＦ）を除去していない調整例１で得られた反応液１０２ｇ（ＤＦＡＡＥ：０．１１モル。調製例１の理論収量に基づく値。）を使用して、実施例１と同様の実験を行い粗ピラゾール２１．０ｇを得た。ガスクロマトグラフ分析したところ、全ピラゾール純度：９９．１面積％であり、１，３−異性体３０．４に対して１，５−異性体が６９．６の比率で存在していた。ＤＭＡＥからのピラゾール合成について、全ピラゾール収率は、９２．７％、１，３−異性体収率は２８．２％であった。結果を表１に示す。
【００７３】
［参考例１］）
調製例１で得られた反応液２３１ｇを水１３０ｇで二回洗浄してEt3N・nHF塩を除去し、２５．９質量％のＤＦＡＡＥトルエン溶液１９１ｇ（ＤＦＡＡＥ４９．５g）を得た。原料ＤＭＡＥに基づく理論収量に対し、９４．８％であった。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
医農薬中間体として有用なピラゾール誘導体の製造方法として有用である。