(57)【要約】      （修正有）【課題】角膜炎、特にコンタクトレンズ装用による眼感染症のひとつであるアカントアメーバ角膜炎に対して、有用な抗原虫組成物の提供。【解決手段】カスポファンギン（大環状リポペプチドエキノキャンディンの１種であり、１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１０Ｒ，１２Ｓ−１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］ニューモカンジンＢ０ともいう。）またはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩を含有する抗原虫組成物。該ビグアニド系化合物としては、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、アレキシジンであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩を含有する抗原虫組成物。
【請求項２】
水性組成物である、請求項１に記載の抗原虫組成物。
【請求項３】
カスポファンギンまたはその塩が、カスポファンギン・二酢酸塩である、請求項１または２に記載の抗原虫組成物。
【請求項４】
ビグアニド系化合物またはその塩が、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、アレキシジンおよびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項５】
ビグアニド系化合物またはその塩が、塩酸ポリヘキサニドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項６】
原虫が、アメーバ類および微胞子虫類からなる群より選択される少なくとも１種の原虫である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項７】
原虫が、アメーバ類である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項８】
原虫が、アカントアメーバである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項９】
コンタクトレンズケア用剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項１０】
コンタクトレンズケア用剤が、コンタクトレンズケア多目的溶液である、請求項９に記載の抗原虫組成物。
【請求項１１】
眼科用組成物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。
【請求項１２】
角膜炎の予防および／または治療剤である、請求項１１に記載の抗原虫組成物。
【請求項１３】
角膜炎が、アカントアメーバ角膜炎である、請求項１２に記載の抗原虫組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩を含有する抗原虫組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アカントアメーバは、至るところに存在する自由生活の原生動物であり、栄養体またはシストの二形態で存在する。これらの種としては、Ａ．ｐｏｌｙｐｈａｇａ、Ａ．ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ、Ａ．ｌｅｎｔｉｃｕｌａｔａ、Ａ．ｈａｔｃｈｅｔｔｉ、Ａ．ａｓｔｒｏｎｙｘｉｓ、Ａ．ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎｉ、Ａ．ｒｈｙｓｏｄｅｓなどが挙げられる。アカントアメーバは、生育条件が良い場合は、栄養体として存在する。この栄養体は、薬剤の膜透過性が高いため、薬剤に対して高い感受性を示すが、生育条件が悪化すると二重壁を有するシストとなり、このシスト化したアカントアメーバ(以下、「アカントアメーバシスト」ともいう)は、耐乾性、耐熱性および耐薬品性を示すため、これを死滅させることは非常に困難であった。
【０００３】
近年、コンタクトレンズ装用による眼感染症のひとつとして、アカントアメーバ角膜炎が注目を浴びているが、このアカントアメーバ角膜炎は、アカントアメーバが角膜に感染することで発症する難治性の疾患で、充血、視力障害、強い眼痛などの症状を示し、最悪の場合、失明に至ることがある。アカントアメーバシストに対して明確な臨床効果を示す薬剤は現在、市場に無いため、アカントアメーバ角膜炎の治療は非常に困難である。「感染性角膜炎診療ガイドライン」によれば、少しでも効果があると考えられる方法を組み合わせることが現実的とされており、１）角膜病巣部の掻爬、２）効果があるとされる薬剤の点眼投与や３）それらの全身投与、または４）これらの三者併用療法による治療が行われているのが現状である。
【０００４】
一方、ソフトコンタクトレンズに付着した細菌などの殺菌を目的として、コンタクトレンズケア用多目的溶液(以下、「マルチパーパスソリューション」または「ＭＰＳ」ともいう)を始めとして各種のコンタクトレンズケア用剤が市販されている。ＭＰＳの有効成分としては、主に塩酸ポリヘキサニドが配合されているが、塩酸ポリヘキサニドのアカントアメーバ、特にアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用が弱いことが知られている。
【０００５】
抗アメーバ活性を有するとされる薬物としては、非特許文献１には、カスポファンギンが、高濃度かつ２４時間以上の曝露で、アカントアメーバシストに対して抗アメーバ作用を有することが記載されている。
【０００６】
また、特許文献１には、ビグアニド系化合物である塩酸ポリヘキサニドが、抗アカントアメーバ作用を有すると記載されている。しかしながら、市販のＭＰＳに配合されている塩酸ポリヘキサニドの抗アメーバ作用が弱いことは上述のとおりである。
【０００７】
上記したように、カスポファンギンおよびビグアニド系化合物が、それぞれ、弱い抗アメーバ作用を示すことは知られているが、カスポファンギンおよびビグアニド系化合物を併用した強い抗アメーバ作用を示す組成物は知られていなかった。
また、いずれの先行技術文献においても、カスポファンギンまたはその塩およびビグアニド系化合物を同時に含有するコンタクトレンズケア用剤、角膜炎の予防および／または治療剤などの眼科用組成物は一切開示されておらず、ましてやそのアカントアメーバに対する作用、特にアカントアメーバシストに対する作用については、記載も示唆もされていない。
よって、アカントアメーバシストなどの原虫に対してより高い抗原虫作用を有する組成物、特に、当該作用を有するＭＰＳなどのコンタクトレンズケア用剤や、原虫、特にアカントアメーバに起因するアカントアメーバ角膜炎の予防および／または治療剤として有用な眼科用組成物の開発が強く切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９７／３６４８７号公開パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Sabrina Bouyer et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007, 59, 122-124
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、アカントアメーバなどの原虫、特にアカントアメーバシストに対して、強力な抗原虫作用を示す抗原虫組成物を提供することである。より具体的には、本発明の課題は、強力な抗原虫作用を有する、ＭＰＳなどの新たなコンタクトレンズケア用剤を提供すること、およびアカントアメーバなどの原虫に起因する疾患、例えば角膜炎、特にアカントアメーバ角膜炎の予防および／または治療剤として有用な眼科用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、アカントアメーバなどの原虫、特にアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を向上させるため鋭意研究を行った結果、カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩を併用することにより、それぞれ単剤で使用した場合と比較して、抗アメーバ作用が格段に増強されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩を含有する抗原虫組成物。
（２）水性組成物である、（１）に記載の抗原虫組成物。
（３）カスポファンギンまたはその塩が、カスポファンギン・二酢酸塩である、（１）または（２）に記載の抗原虫組成物。
（４）ビグアニド系化合物またはその塩が、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、アレキシジンおよびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種の化合物である、（１）〜（３）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（５）ビグアニド系化合物またはその塩が、塩酸ポリヘキサニドである、（１）〜（４）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（６）原虫が、アメーバ類（Ａｍｏｅｂｉｄａ）および微胞子虫類（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄａ）からなる群より選択される少なくとも１種の原虫である、（１）〜（５）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（７）原虫が、アメーバ類である、（１）〜（５）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（８）原虫が、アカントアメーバである、（１）〜（５）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（９）コンタクトレンズケア用剤である、（１）〜（８）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（１０）コンタクトレンズケア用剤が、コンタクトレンズケア多目的溶液である、（９）に記載の抗原虫組成物。
（１１）眼科用組成物である、（１）〜（８）のいずれかに記載の抗原虫組成物。
（１２）角膜炎の予防および／または治療剤である、（１１）に記載の抗原虫組成物。
（１３）角膜炎が、アカントアメーバ角膜炎である、（１２）に記載の抗原虫組成物。
【００１３】
本発明は、さらに以下にも関する。
（１４）コンタクトレンズを洗浄、すすぎ、消毒、および／または保存する方法であって、コンタクトレンズを、上記（９）または（１０）のコンタクトレンズケア用剤と接触させる工程を含む方法。
（１５）コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを消毒する方法であって、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを、上記（９）または（１０）のコンタクトレンズケア用剤と接触させる工程を含む方法。
（１６）コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズに付着した原虫を殺減する方法であって、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを、上記（９）または（１０）のコンタクトレンズケア用剤と接触させる工程を含む方法。
（１７）患者における眼科的症状を予防または治療するための方法であって、（１）〜（８）のいずれかに記載の抗原虫組成物を、必要とする患者の目に対して治療上有効量で投与する工程を含む方法。
（１８）眼科的症状が、角膜炎である、（１７）に記載の方法。
（１９）角膜炎が、アカントアメーバ角膜炎である、（１８）に記載の方法。
（２０）コンタクトレンズケア用剤のための（１）〜（８）のいずれかに記載の抗原虫組成物の使用。
（２１）コンタクトレンズケア用剤が、コンタクトレンズケア多目的溶液である、（２０）に記載の使用。
（２２）コンタクトレンズを洗浄、すすぎ、消毒および／または保存するための（１）〜（８）のいずれかに記載の抗原虫組成物の使用。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、アカントアメーバなどの原虫、特にアカントアメーバシストに対して、強力な抗原虫作用を示す抗原虫組成物が提供される。すなわち、カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩の両者を含有することにより、それぞれ単独で使用した場合と比較して、短時間、低濃度で用いることにより、アカントアメーバなどの原虫を殺滅させるとともに、アカントアメーバなどの原虫のコンタクトレンズへの付着を抑制することができるため、使用実態に即したコンタクトレンズケア用多目的溶液などのコンタクトレンズケア用剤を提供することができる。また、カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩をそれぞれ単独で使用した場合と比較して強力な抗原虫活性を有するので、原虫、特にアカントアメーバに起因する疾患、例えば角膜炎、特にアカントアメーバ角膜炎の予防および／または治療剤として有用な眼科用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】薬理試験１において、カスポファンギン、ミカファンギン、アンデュラファンギン、アーテスネート、アーテメター、キニーネおよび塩酸ポリヘキサニドのアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を評価した結果を示す図である。
【図２】薬理試験２において、カスポファンギン、ミカファンギンまたはアンデュラファンギンと塩酸ポリヘキサニドの併用によるアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を評価した結果を示す図である。
【図３】薬理試験３において、カスポファンギンと塩酸ポリヘキサニドとの併用によるアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を各種濃度群で評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１７】
本明細書において、原虫とは、アメーバ類（Ａｍｏｅｂｉｄａ）または微胞子虫類（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄａ）などを意味する。アメーバ類の具体例としては、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）、ネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ）、ハルトマネラ（Ｈａｒｔｍａｎｎｅｌｌａ）、バンネラ（Ｖａｎｎｅｌｌａ）などを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、アカントアメーバとは、Ａ．ａｓｔｒｏｎｙｘｉｓ、Ａ．ｃｏｍａｎｄｏｎｉ、Ａ．ｄｉｖｉｏｎｅｎｓｉｓ、Ａ．ｇｒｉｆｆｉｎｉ、Ａ．ｈａｔｃｈｅｔｔｉ、Ａ．ｈｅａｌｙｉ、Ａ．ｊａｃｏｂｓｉ、Ａ．ｌｅｎｔｉｃｕｌａｔａ、Ａ．ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎｉ、Ａ．ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ａ．ｍａｕｒｉｔａｎｉｅｎｓｉｓ、Ａ．ｐａｌｅｓｔｉｎｅｎｓｉｓ、Ａ．ｐｅａｒｃｅｉ、Ａ．ｐｏｌｙｐｈａｇａ、Ａ．ｐｕｓｔｕｌｏｓａ、Ａ．ｑｕｉｎａ、Ａ．ｒｈｙｓｏｄｅｓ、Ａ．ｒｏｙｒｅｂａ、Ａ．ｔｅｒｒｉｃｏｌａ、Ａ．ｔｒｉａｎｇｕｌａｒｉｓ、Ａ．ｔｕｂｉａｓｈｉ、Ａ．ｐｏｌｙｐｈａｇａ、Ａ．ｃａｓｔｅｌｌａｎｉなどを意味する。
【００１９】
本明細書において、微胞子虫類とは、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ．ｈｅｌｌｅｍ、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ．ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｖｉｔｔａｆｏｒｍａ ｃｏｒｎｅａｅ、Ａｎｎｃａｌｉｉａ  ａｌｇｅｒａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ（Ｍ．ｃｅｙｌｏｎｅｎｓｉｓ及びＭ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｎｏｓｅｍａ  ｓｐ．（Ｎ．ｏｃｕｌａｒｕｍ）、Ａｎｎｃａｌｉｉａ  ｃｏｎｎｏｒｉ、Ｔｒａｃｈｉｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｈｏｍｉｎｉｓなどを意味する。
【００２０】
本明細書において、抗原虫作用とは、原虫の一部もしくは全部を殺滅、除去する作用、または原虫の増殖を抑制する作用を意味する。
【００２１】
本明細書において、抗アメーバ作用とは、アメーバの一部もしくは全部を殺滅、除去する作用、またはアメーバの増殖を抑制する作用をいう。また、「抗アメーバ作用」には、アカントアメーバに対する抗アメーバ作用（「抗アカントアメーバ作用」ともいう。）、アカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用（「抗アカントアメーバシスト作用」ともいう。）、アカントアメーバの栄養体および／またはシストに対する殺滅作用、またはアカントアメーバのシスト形成阻害作用を含む。
【００２２】
本明細書において、抗原虫組成物とは、アメーバ類（Ａｍｏｅｂｉｄａ）および微胞子虫類（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄａ）などに代表される原虫の一部または全部に対して抗原虫作用を及ぼすことができる組成物を意味する。
【００２３】
本明細書において、コンタクトレンズは、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズおよび酸素透過性ハードコンタクトレンズのいずれをも包含する。また、ソフトコンタクトレンズは、イオン性および非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズおよび非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（シリコーンハイドロゲルレンズとは異なるソフトコンタクトレンズ）の双方を包含する。
【００２４】
本明細書において、コンタクトレンズケア用剤とは、コンタクトレンズの手入れに用いる各種組成物、例えば、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ洗浄液、コンタクトレンズすすぎ液、コンタクトレンズ消毒液、コンタクトレンズ保存液およびコンタクトレンズケア用多目的溶液（マルチパーパスソリューションまたはＭＰＳ）などを意味する。
【００２５】
本明細書において、コンタクトレンズケア用多目的溶液（マルチパーパスソリューションまたはＭＰＳ）とは、コンタクトレンズの洗浄、すすぎ、消毒、保存のうち少なくとも２つ以上を１液で行うことができるコンタクトレンズケア用剤を意味する。
【００２６】
本明細書において、眼科用組成物とは、眼科用途の医薬組成物を意味し、例えば、点眼剤（コンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ用洗眼剤を含む）、眼軟膏剤などの眼科用組成物を意味する。
【００２７】
本明細書において、角膜炎（ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）とは、例えば、細菌性角膜炎（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、真菌性角膜炎（ｆｕｎｇａｌ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、アカントアメーバ角膜炎(ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ)、角膜潰瘍（ｃｏｒｎｅａｌ  ｕｌｃｅｒ）、角膜フリクテン（ｃｏｒｎｅａｌ  ｐｈｌｙｃｔｅｎｕｌｅ）、角膜ヘルペス（ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）などを意味する。アカントアメーバ角膜炎は、アカントアメーバに起因する角膜炎である。
【００２８】
本発明の抗原虫組成物は、カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド系化合物またはその塩を含有する任意の組成物である。
本発明の抗原虫組成物は、各種溶媒に溶解した溶液であることができるが、好ましくは水溶液である水性組成物である。
【００２９】
本発明の組成物に含有されるカスポファンギンは、下記式（１）：
【化１】
2013234176.tif 000002
で示される化合物である。
このカスポファンギン（ＣＡＳ登録番号は、「１６２８０８−６２−０」である。）は、大環状リポペプチドエキノキャンディンの１種であり、カスポファンギンないし１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ２−（１０Ｒ，１２Ｓ−１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］ニューモカンジンＢ０ともいう。
【００３０】
本発明の組成物においては、カスポファンギンの塩は、薬理学的または生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸などの無機酸との塩；酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルタミン酸、パモ酸などの有機酸との塩であってもよい。好ましくは酢酸塩、プロピオン酸塩または乳酸塩であり、より好ましくは二酢酸塩である。
これらのカスポファンギンの塩は、単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。
【００３１】
本発明において、カスポファンギンまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３２】
さらには、カスポファンギンに幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
カスポファンギンにプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００３４】
カスポファンギンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程の結晶形全体を意味する。
【００３５】
カスポファンギンもしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することができる。例えば、ＵＳ５３７８８０４、ＵＳ５５５２５２１、ＵＳ５９５２３００、ＵＳ６１３６７８３などに記載された方法に従って製造することができる。また、Ｃａｎｃｉｄａｓ(登録商標)（Merck & CO., Inc.）などの商品名で市販されているものを使用することができる。
【００３６】
本発明の組成物において、カスポファンギンまたはその塩の含有割合は、所望の抗原虫作用を奏するのに充分な濃度であれば特に限定されないが、その種類、併用するビグアニド系化合物またはその塩の種類、組成物の製剤形態などに応じて適宜設定される。一例として、水性組成物の場合、特に、点眼剤の場合、水性組成物の総量に対して、カスポファンギンまたはその塩の含有割合は、総量としての濃度で、カスポファンギン自体の濃度に換算して、通常０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０５〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）である。また、ＭＰＳの場合、水性組成物の総量に対して、カスポファンギンまたはその塩の含有割合は、総量としての濃度で、通常０．０００００５〜０．１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）である。
【００３７】
本発明の組成物に含有されるビグアニド系化合物またはその塩は、少なくとも１つのビグアニド基［−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−］を有する任意の化合物である。
【００３８】
本発明の組成物において、ビグアニド系化合物またはその塩は、薬理学的または生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。ビグアニド系化合物またはその塩としては、例えば、ポリヘキサニドもしくはその塩（以下、「ポリヘキサメチレンビグアニド」または「ＰＨＭＢ」ともいう。）、クロルヘキシジンもしくはその塩、またはアレキシジンもしくはその塩が挙げられ、好ましくはポリヘキサニドまたはその塩、より好ましくは塩酸ポリヘキサニドが挙げられる。
【００３９】
ポリヘキサニドは、下記一般式（２）：
【化２】
2013234176.tif 000003
で示される化合物である。式中、ｎは、（  ）内の単位の繰り返しを示す数で、１〜５００の整数であり、好ましくは、２〜２００の整数、より好ましくは４〜１００の整数、さらに好ましくは４〜２０の整数である。
【００４０】
本発明の組成物において、ポリヘキサニドの塩は、薬理学的または生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸などの無機酸との塩；酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸との塩であり、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩である。これらのポリヘキサニドの塩は、単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。
【００４１】
クロルヘキシジンは、下記式（３）：
【化３】
2013234176.tif 000004
で示される化合物である。
【００４２】
本発明の組成物において、クロルヘキシジンの塩は、薬理学的または生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸などの無機酸との塩；酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、クエン酸塩どの有機酸との塩であり、好ましくは塩酸塩、酢酸塩またはグルコン酸塩、より好ましくはグルコン酸塩である。また、これらのクロルヘキシジンの塩は、単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。
【００４３】
アレキシジンは、下記式（４）：
【化４】
2013234176.tif 000005
で示される化合物である。
【００４４】
本発明の組成物において、アレキシジンの塩は、薬理学的または生理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸などの無機酸との塩；酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸との塩であり、好ましくは塩酸塩、酢酸塩またはグルコン酸塩、より好ましくは塩酸塩、さらに好ましくは二塩酸塩である。また、これらのアレキシジンの塩は、単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。
【００４５】
本発明の組成物において、ビグアニド系化合物またはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４６】
ビグアニド系化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
ビグアニド系化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００４８】
ビグアニド系化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程の結晶形全体を意味する。
【００４９】
本発明の組成物においては、ビグアニド系化合物またはその塩は、それらを単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用することができる。
【００５０】
ビグアニド系化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することができる。また、ビグアニド系化合物は、下記のように市販されているものを使用することができる。
【００５１】
塩酸ポリヘキサニドは、例えば、ゼネカ（株）からＰｒｏｘｅｌ（登録商標）ＩＢの商品名で、ロンザジャパン（株）からＬｏｎｚａｂａｃ（登録商標）ＢＧの商品名で市販されているものを使用することができる。
【００５２】
クロルヘキシジングルコン酸塩は、例えば、大日本住友製薬（株）からヒビテン（登録商標）の商品名で市販されているものを使用することができる。
【００５３】
アレキシジン二塩酸塩は、例えば、シグマアルドリッチ（株）から市販されているものを使用することができる。
【００５４】
本発明の組成物において、ビグアニド系化合物またはその塩の含有割合は、所望の抗原虫作用を奏するのに充分な濃度であれば特に限定されないが、ビグアニド系化合物またはその塩の種類、併用するカスポファンギンもしくはその塩の種類、組成物の製剤形態などに応じて適宜設定される。一例として、水性組成物の場合、特に、点眼剤の場合、水性組成物の総量に対して、ビグアニド系化合物またはその塩の含有割合は、その総量としての濃度で、ビグアニド系化合物自体の濃度に換算して、通常０．００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）である。また、特に、ＭＰＳの場合、水性組成物の総量に対して、ビグアニド系化合物またはその塩の含有割合は、その総量としての濃度で、通常０．０００００５〜０．０１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００００５〜０．００１％（ｗ／ｖ）である。
【００５５】
また、本発明の組成物において、カスポファンギンもしくはその塩に対するビグアニド系化合物もしくはその塩の比率は、所望の抗原虫作用を奏するのに充分な量であれば特に制限されるものではない。一例として、水性組成物の場合、特に、点眼剤の場合、カスポファンギンもしくはその塩の総量１重量部当たり、ビグアニド系化合物もしくはその塩の総量は、通常０．０００５〜５０重量部、好ましくは０．００１〜１０重量部、より好ましくは０．００２〜５重量部である。また、特に、ＭＰＳの場合、カスポファンギンもしくはその塩の総量１重量部当たり、上記ビグアニド系化合物もしくはその塩の総量は、通常０．００００５〜１００重量部、好ましくは０．０００１〜５０重量部、より好ましくは０．００５〜１０重量部である。
【００５６】
また、本発明の組成物において、ビグアニド系化合物またはその塩の代わりに、塩化ポリドロニウム（ＣＡＳ登録番号は、「７５３４５−２７−６」である。）を用いてもよい。
【００５７】
本発明の組成物には、このほかに必要に応じて各種添加剤を含有させることができ、一例として水性組成物の場合、緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、安定化剤、タンパク除去剤などの添加剤を含有させることができる。
【００５８】
緩衝剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものあれば特に制限されないが、例えば、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどのリン酸塩；ホウ酸、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどのホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなどのクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩；ε‐アミノカプロン酸およびトロメタモールなどから選択される少なくとも１種を挙げることができ、好ましくはリン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二カリウムから選択される少なくとも１種、より好ましくはリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを挙げることができる。
【００５９】
水性組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の含有割合は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や含有割合、該水性組成物の製剤形態などに応じて適宜設定できる。本発明の組成物においては、緩衝剤の含有割合は、その総量としての濃度で、通常０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００３〜３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０３〜２％（ｗ／ｖ）である。
【００６０】
界面活性剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０３、ポロクサマー２３７、ポロクサマー１２４などのＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類； ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどのＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤（ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、および括弧内の数字は付加モル数を示す）；アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩（例えば、塩酸塩など）などの両性界面活性剤；アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸などの陰イオン性界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン性界面活性剤などから選択される少なくとも１種、好ましくは非イオン性界面活性剤、より好ましくはＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類、またはＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類から選択される少なくとも１種、さらに好ましくはポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびポロクサマー４０７から選択される少なくとも１種を挙げることができる。
【００６１】
水性組成物に界面活性剤を配合する場合、その含有割合は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や含有割合、該水性組成物の製剤形態などに応じて適宜設定できる。本発明の組成物においては、界面活性剤の含有割合は、その総量の濃度として、通常０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００５〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００５〜３％（ｗ／ｖ）である。
【００６２】
等張化剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコールから選択される少なくとも１種を挙げることができる。
【００６３】
水性組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤の含有割合は、等張化剤の種類、他の配合成分の種類や濃度、該抗原虫組成物の製剤形態などに応じて適宜設定することができる。水性組成物の場合、その浸透圧は、通常２００〜４５０ミリオスモル（ｍＯＳｍ）、好ましくは２５０〜３７０ミリオスモル（ｍＯＳｍ）である。
【００６４】
ｐＨ調整剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムなどから選択される少なくとも１種が挙げられる。水性組成物にｐＨ調整剤を配合する場合、ｐＨ調整剤の含有割合は、ｐＨ調整剤の種類、他の配合成分の種類や配合量、抗原虫組成物の製剤形態などに応じて適宜設定することができる。
【００６５】
本発明の組成物が水性組成物である場合のそのｐＨは、薬理学的または生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、通常４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０、より好ましくは５．０〜８．５、さらに好ましくは５．０〜７．５である。
【００６６】
増粘剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものあれば特に制限されないが、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどから選択される少なくとも１種を挙げることができる。
【００６７】
水性組成物に増粘剤を配合する場合、該増粘剤の含有割合は、該増粘剤の種類、他の配合成分の種類や含有割合、該水性組成物の製剤形態などに応じて適宜設定できる。増粘剤の濃度は、その総量の濃度として、通常０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０５〜３％（ｗ／ｖ）である。
【００６８】
キレート剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものあれば特に制限されないが、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどから選択される少なくとも１種を挙げることができる。
【００６９】
水性組成物にキレート剤を配合する場合、該キレート剤の含有割合は、該キレート剤の種類、他の配合成分の種類や含有割合、該水性組成物の製剤形態などに応じて適宜設定することができる。キレート剤の含有割合は、その総量の濃度として、通常０．００２〜０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）である。
【００７０】
安定化剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、上記の緩衝剤、キレート剤などを適宜、適量配合することができる。
【００７１】
タンパク除去剤としては、タンパク分解酵素を適宜、適量配合することができる。
【００７２】
本発明の組成物が水性組成物である場合、当該組成物は、組成物の総量に対して、水を通常２０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上の割合で含有する。使用する水は、蒸留水、精製水または滅菌精製水であることが好ましい。
【００７３】
本発明の組成物の製剤形態としては、例えば、点眼剤（コンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ用洗眼剤を含む）、眼軟膏剤などの眼科用組成物；コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ洗浄液、コンタクトレンズすすぎ液、コンタクトレンズ消毒液、コンタクトレンズ保存液およびコンタクトレンズケア用多目的溶液（マルチパーパスソリューションまたはＭＰＳ）などのコンタクトレンズケア用剤などを挙げることができる。好ましくは眼科用組成物およびコンタクトレンズケア用剤、より好ましくは点眼剤およびコンタクトレンズケア用剤、さらに好ましくは点眼剤、コンタクトレンズ洗浄液、コンタクトレンズすすぎ液、コンタクトレンズ消毒液、コンタクトレンズ保存液およびコンタクトレンズケア用多目的溶液（マルチパーパスソリューションまたはＭＰＳ）を挙げることができる。
【００７４】
また、本発明の抗原虫組成物は、使用する直前に、水などを用いて再構成する凍結乾燥製剤であってもよい。
【００７５】
本発明の抗原虫組成物は、上記のような各種製剤形態とすることができる。一例として水性組成物の場合、カスポファンギンまたはその塩、およびビグアニド化合物またはその塩、そして必要に応じて上記の緩衝剤、界面活性剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、安定化剤、タンパク除去剤などの添加剤を、溶媒、例えば水に溶解させることによって、製造することができる。
【００７６】
本発明の組成物が、コンタクトレンズケア用剤である場合、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、および酸素透過性ハードコンタクトレンズなどのあらゆるコンタクトレンズのケア用剤として用いることができ、好ましくはソフトコンタクトレンズに用いることができる。
【００７７】
また、本発明は、コンタクトレンズを洗浄、すすぎ、消毒、および／または保存する方法に関する。本発明の方法は、コンタクトレンズを、本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる工程を含む。この場合、コンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる処理時間は、特に制限はないが、通常、５分〜２４時間であり、好ましくは、１〜１２時間である。またコンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる方法は特に制限はないが、例えば、以下の方法で行うことができる。洗浄する場合は、眼から外したコンタクトレンズに、本発明のコンタクトレンズケア用剤を数滴滴下し、かかるコンタクトレンズを親指と人差し指の間で、または手の平の上に保持しながら、数秒から数十秒間こすり洗いをする。すすぐ場合は、コンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤数ｍｌを用いてすすぐ。保存および消毒する場合は、本発明のコンタクトレンズケア用剤を充たしたコンタクトレンズケース中でコンタクトレンズを浸漬する。
【００７８】
また、本発明は、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを消毒する方法に関する。本発明の方法は、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを、本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる工程を含む。この場合、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる処理時間は、特に制限はないが、通常、５分〜２４時間であり、好ましくは、１〜１２時間である。またコンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる方法は特に制限はないが、例えば本発明のコンタクトレンズケア用剤を充たしたコンタクトレンズケース中でコンタクトレンズを浸漬する。
【００７９】
さらに本発明は、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズに付着した原虫を殺減する方法に関する。本発明の方法は、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを、本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる工程を含む。この場合、コンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる処理時間は、特に制限はないが、通常、５分〜２４時間であり、好ましくは、１〜１２時間である。またコンタクトレンズケースまたはコンタクトレンズを本発明のコンタクトレンズケア用剤と接触させる方法は特に制限はないが、例えば本発明のコンタクトレンズケア用剤を充たしたコンタクトレンズケース中でコンタクトレンズを浸漬する。
【００８０】
本発明の組成物が、眼科用組成物である場合、角膜炎の予防および／または治療剤、好ましくは、細菌性角膜炎（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、真菌性角膜炎（ｆｕｎｇａｌ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、アカントアメーバ角膜炎(aｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ)、角膜潰瘍（ｃｏｒｎｅａｌ  ｕｌｃｅｒ）、角膜フリクテン（ｃｏｒｎｅａｌ  ｐｈｌｙｃｔｅｎｕｌｅ）、角膜ヘルペス（ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）の予防および／または治療剤、より好ましくは、アカントアメーバ角膜炎の予防および／または治療剤として用いることができる。
【００８１】
また本発明は、患者における眼科的症状を予防または治療するための方法に関する。本発明の方法は、本発明の抗原虫組成物を、必要とする患者の目に対して治療上有効量で投与することを含む。本発明の抗原虫組成物の投与量および投与回数は、剤型、投与すべき患者の症状、年齢等、によって適宜選択されるが、例えば点眼剤の剤型の場合、１回あたり１〜数滴を、１日あたり１〜数回（例えば１〜６回）点眼することができる。眼科的症状は、好ましくは角膜炎、より好ましくはアカントアメーバ角膜炎である。
【実施例】
【００８２】
以下に薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８３】
[薬理試験１]
カスポファンギン、ミカファンギン、アンデュラファンギン（以上、キャンディン系抗真菌薬）、アーテスネート、アーテメター、キニーネ（以上、抗マラリア薬）および塩酸ポリヘキサニドのアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を評価した。
【００８４】
（被験液調製方法）
ミカファンギンナトリウム（以下、「ＭＣＦＧ」ともいう。；ファンガード（登録商標）点滴用、アステラス製薬株式会社）、カスポファンギン・二酢酸塩（以下、「ＣＰＦＧ」ともいう。；Ｃａｎｃｉｄａｓ（登録商標）、Merck & Co. Inc.）、アンデュラファンギン（以下、「ＡＤＦＧ」ともいう。；Ｅｒａｘｉｓ（登録商標）、Pfizer Inc.）、アーテメター（東京化成工業株式会社）、キニーネ（関東化学株式会社）、塩酸ポリヘキサニド（以下、「ＰＨＭＢ」ともいう。）のそれぞれを１／４リンゲル溶液（和光純薬工業株式会社）に溶解し、アーテメターは最終濃度１００μｇ／ｍｌに、それ以外は５００μｇ／ｍｌとなるように調製して被験液とした。アーテスネート（東京化成工業株式会社）は、ｐＨ７．０リン酸緩衝液を用いて溶解し、最終濃度５００μｇ／ｍｌとなるように調製して被験液とした。
【００８５】
（試験方法）
試験方法は、平成２１年１２月１６日  独立行政法人 国民生活センター  報道発表資料「ソフトコンタクトレンズ用消毒剤のアカントアメーバに対する消毒機能  ―使用実態調査も踏まえて―」に示す方法に従った（http://www.kokusen.go.jp/test/data/s_test/n-20091216_1.html）。
アカントアメーバは、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ ＡＴＣＣ３０３２４株（以下、「Ａ. ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ」ともいう）を用いた。Ａ. ｃａｓｔｅｌｌａｎｉをＰＹＧ液体培地にて、２５℃、１週間培養した後、シスト化培地に交換して２週間培養した。Ａ. ｃａｓｔｅｌｌａｎｉシストを回収し、１／４リンゲル溶液で１．７×１０６／ｍｌの懸濁液を調製した。
被験液９．９ｍｌにＡ. ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ懸濁液を０．１ｍｌ添加（最終シスト量１．７×１０４／ｍｌ）して一定時間曝露させた（ｎ＝３）。また、コントロール群として被験液の代わりに１／４リンゲル液、ｐＨ７．０リン酸緩衝液を用いた。
被験液曝露後の試験液１ｍｌを回収し、Ａ. ｃａｓｔｅｌｌａｎｉシストを遠心分離して被験液を除去した。次に遠心分離されたＡ. ｃａｓｔｅｌｌａｎｉシストに１／４リンゲル液２ｍｌを添加、懸濁した後、再び遠心分離して上清を除去し、１ｍｌのＰＹＧ液体培地に懸濁させた。さらにＰＹＧ液体培地にて１０、１０２、１０３、１０４および１０５倍希釈液を調製した。
各希釈液を９６穴プレートのウェル４つに２００μｌずつ分注して２５℃で、２週間培養した。増殖の有無を顕微鏡下で観察し、Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒｂａｒ式にてアカントアメーバの生存数を算出した。
この結果からＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎを求めた。Ｌｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎとは、初期の接種菌数からどのくらい菌数が減少したかを対数で示した値のことをいう。例えば、Ｌｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ値が１とはアカントアメーバ数が１／１０になったことを、Ｌｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ値が２とはアメーバ数が１／１００になったことを意味する。なお、Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒｂａｒ式は以下の通りである。
Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒｂｅｒ式：ｌｏｇ１０（平均生存数）＝ｘ０−ｄ/２＋ｄ×Σ（ｒｉ/ｎｉ）
ｘ０：ｌｏｇ１０（全てのウェルで増殖が認められた最低希釈段階の逆数）
ｄ：ｌｏｇ１０（希釈係数）；ここではｄ＝１
ｒｉ：各希釈段階で増殖が認められた穴の数。全ての穴で増殖が認められた最低希釈段階をｉ＝０とする。
ｎｉ：各希釈段階のウェルの総数；ここではｎｉ＝４
【００８６】
（試験結果）
結果を図１に示す。
市販コンタクトレンズケア用多目的溶液の成分である塩酸ポリヘキサニドの２４時間曝露条件下におけるＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎは約１程度で、アカントアメーバ数は約１／１０まで減少した。
一方、カスポファンギンの２４時間曝露条件下におけるＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎは、約２．８程度で、アカントアメーバ数は約１／６３０まで減少し、抗アメーバ作用は明確に認められた。一方、カスポファンギンが属するキャンディン系抗真菌薬であるミカファンギンおよびアンデュラファンギン、抗マラリア薬であるアーテスネート、アーテメターまたはキニーネには当該作用はほとんど認められなかった。
【００８７】
[薬理試験２]
カスポファンギン、ミカファンギンまたはアンデュラファンギン（以上、キャンディン系抗真菌薬）と塩酸ポリヘキサニドの併用によるアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を評価した。また、コンタクトレンズケア用多目的溶液などのコンタクトレンズケア用剤の使用実態を考慮した６時間曝露条件下で各薬剤がアカントアメーバシストに対して、抗アメーバ作用を示すか否かを検討した。
【００８８】
（被験液調製方法）
薬理試験１に準じて調製した。
【００８９】
（試験方法）
薬理試験１に準じ、薬剤曝露時間を６時間として実施した。
【００９０】
（試験結果）
結果を図２に示す。
カスポファンギン（３０μｇ／ｍｌ）および塩酸ポリヘキサニド（１μｇ／ｍｌ）の併用により、アカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用の増強が認められた。また、カスポファンギンと塩酸ポリヘキサニドとの併用群は６時間の曝露で当該作用を示した。すなわち、カスポファンギンと塩酸ポリヘキサニドとの併用群は２４時間以上の長時間の曝露を必要とせず、コンタクトレンズケア用多目的溶液などのコンタクトレンズケア用剤の使用実態に即した曝露時間で、当該作用を示した。
一方、ミカファンギンまたはアンデュラファンギンのそれぞれを塩酸ポリヘキサニドと併用しても、アカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用の増強はほとんど認められなかった。このことは、カスポファンギンまたはその塩と、ビグアニド系化合物またはその塩を併用することにより特異的に抗原虫作用が増強されることを示している。
【００９１】
[薬理試験３]
カスポファンギンと塩酸ポリヘキサニドの併用によるアカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用を各種濃度群で評価した。また、コンタクトレンズケア用多目的溶液などのコンタクトレンズケア用剤の使用実態を考慮した６時間曝露条件下でカスポファンギンと塩酸ポリヘキサニドの併用群がアカントアメーバシストに対して、抗アメーバ作用を示すか否かを検討した。
【００９２】
（被験液調製方法）
薬理試験１に準じて調製した。
【００９３】
（試験方法）
薬理試験１に準じ、薬剤曝露時間を６時間として実施した。
【００９４】
（試験結果）
結果を図３に示す。
カスポファンギン（１０μg／ｍｌまたは３０μｇ／ｍｌ）と塩酸ポリヘキサニド（１μｇ／ｍｌ）の併用により、アカントアメーバシストに対する抗アメーバ作用の増強が認められた。また、薬理試験２と同様に、カスポファンギンと塩酸ポリヘキサニドとの併用群は、２４時間以上の長時間の曝露を必要とせず、コンタクトレンズケア用多目的溶液などのコンタクトレンズケア用剤の使用実態に即した曝露時間で、当該作用を示した。
上記薬理試験１〜３の結果、１）カスポファンギンまたはその塩が属するいわゆるキャンディン系抗真菌薬であるミカファンギンまたはアンデュラファンギン、抗マラリア薬であるアーテスネート、アーテメターまたはキニーネをそれぞれ単剤で使用した場合、２）ミカファンギンおよび例えば塩酸ポリヘキサニドのようなビグアニド系化合物を併用した場合、および３）アンデュラファンギンおよび例えば塩酸ポリヘキサニドのようなビグアニド系化合物を併用した場合には、抗原虫作用はほとんど認められず、カスポファンギンまたはその塩および例えば塩酸ポリヘキサニドのようなビグアニド系化合物を併用した場合に特異的に認められることが確認された。
【００９５】
[製剤例]
製剤例を挙げて本発明の抗原虫組成物をさらに具体的に説明する。
【００９６】
処方例１：コンタクトレンズケア用多目的溶液（１００ｍｌ中）
カスポファンギン・二酢酸塩    ３ｍｇ
塩酸ポリヘキサニド            ０．１ｍｇ
エデト酸二ナトリウム          ５０ｍｇ
ホウ酸                        ５００ｍｇ
界面活性剤                    ５００ｍｇ
等張化剤                      適量
ｐＨ調整剤                    適量
滅菌精製水                    適量
【００９７】
滅菌精製水にカスポファンギン・二酢酸塩および／またはそれ以外の塩ならびにそれ以外の添加剤を加え、これらを十分に混合することで上記コンタクトレンズケア用多目的溶液を調製できる。なお、カスポファンギン・二酢酸塩、またはカスポファンギン・二酢酸塩および他の構成成分を含む組成物は、使用直前に、滅菌精製水、またはカスポファンギン・二酢酸塩以外の構成成分の一部もしくは全部を含む滅菌精製水を用いて溶解して、使用してもよい。
【００９８】
処方例２：点眼剤（５ｍｌ中）
カスポファンギン・二酢酸塩    ２５ｍｇ
塩酸ポリヘキサニド            １ｍｇ
塩化ナトリウム                ４５ｍｇ
ベンザルコニウム塩化物        ０．５ｍｇ
水酸化ナトリウム              適量
塩酸                          適量
滅菌精製水                    適量
【００９９】
滅菌精製水にカスポファンギン・二酢酸塩および／またはそれ以外の塩ならびにそれ以外の添加剤を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。なお、カスポファンギン・二酢酸塩、またはカスポファンギン・二酢酸塩および他の構成成分を含む組成物は、使用直前に、滅菌精製水、またはカスポファンギン・二酢酸塩以外の構成成分の一部もしくは全部を含む滅菌精製水を用いて溶解して、使用してもよい。
【図１】
2013234176.tif 000006
【図２】
2013234176.tif 000007
【図３】
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