(57)【要約】      （修正有）【課題】イソキサゾリン化合物を製造する新規な方法およびその製造中間体を提供する。【解決手段】（１）アニリン化合物と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることによりカルバミン酸エステル化合物を製造し、（２）次いで、モノクロラミンとを反応させることにより、カルバジン酸エステル化合物を製造し、(3)次いで、酸塩化物とを反応させることにより、アシルカルバジン酸エステル化合物を製造し、（４）次いで、トリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させることにより、アルドール化合物を製造し、（５）次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸とを反応させることにより、エノン化合物を製造し、（６）次いで、ヒドロキシルアミンとを反応させることにより、下式イソキサゾリン化合物を製造する方法。2013010740.tif 000058【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）
2013010740.tif 000031
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるカルバジン酸エステル化合物。
【請求項２】
式（５）
2013010740.tif 000032
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物。
【請求項３】
式（７）
2013010740.tif 000033
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物。
【請求項４】
式（８）
2013010740.tif 000034
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物。
【請求項５】
５−アセチル−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【請求項６】
式（１）
2013010740.tif 000035
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアニリン化合物と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることを特徴とする、
式（２）
2013010740.tif 000036
〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。〕
で示されるカルバミン酸エステル化合物を製造する方法。
【請求項７】
式（２）
2013010740.tif 000037
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるカルバミン酸エステル化合物と、モノクロラミンとを反応させることを特徴とする、
式（３）
2013010740.tif 000038
〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。〕
で示されるカルバジン酸エステル化合物を製造する方法。
【請求項８】
式（３）
2013010740.tif 000039
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるカルバジン酸エステル化合物と、
式（４）
2013010740.tif 000040
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表す。〕
で示される酸塩化物とを反応させることを特徴とする、
式（５）
2013010740.tif 000041
〔式中、Ｒ1およびＲ3は前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物を製造する方法。
【請求項９】
式（５）
2013010740.tif 000042
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物と、
式（６）
2013010740.tif 000043
〔式中、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させることを特徴とする、
式（７）
2013010740.tif 000044
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルドール化合物を製造する方法。
【請求項１０】
式（７）
2013010740.tif 000045
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸と反応させることを特徴とする、
式（８）
2013010740.tif 000046
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるエノン化合物を製造する方法。
【請求項１１】
式（８）
2013010740.tif 000047
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物と、ヒドロキシルアミンとを反応させることを特徴とする、
式（９）
2013010740.tif 000048
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるイソキサゾリン化合物を製造する方法。
【請求項１２】
式（１）
2013010740.tif 000049
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアニリン化合物と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることにより、式（２）
2013010740.tif 000050
〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。〕
で示されるカルバミン酸エステル化合物を製造し、
得られた前記式（２）で示されるカルバミン酸エステル化合物と、モノクロラミンとを反応させることにより、式（３）
2013010740.tif 000051
〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。〕
で示されるカルバジン酸エステル化合物を製造し、
得られた前記式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物と、式（４）
2013010740.tif 000052
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表す。〕
で示される酸塩化物とを反応させることにより、式（５）
2013010740.tif 000053
〔式中、Ｒ1およびＲ3は前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物を製造し、
得られた前記式（５）で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物と、式（６）
2013010740.tif 000054
〔式中、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させることにより、式（７）
2013010740.tif 000055
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルドール化合物を製造し、
得られた前記式（７）で示されるアルドール化合物と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸とを反応させることにより、式（８）
2013010740.tif 000056
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるエノン化合物を製造し、
得られた前記式（８）で示されるエノン化合物と、ヒドロキシルアミンとを反応させることにより、式（９）
2013010740.tif 000057
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるイソキサゾリン化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキサゾリン化合物を製造する方法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（９）で示されるイソキサゾリン化合物は、例えば、農薬の有効成分として有用であることが知られている。また、例えば特許文献１には、下式（９）で示されるイソキサゾリン化合物を合成する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９０３４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記従来の方法では下式（９）で示されるイソキサゾリン化合物を製造する上で必ずしも満足できるものではない。
そこで、本発明の目的は、下式（９）で示されるイソキサゾリン化合物を製造しうる新たな方法およびその製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、下式（１）で示されるアニリン化合物と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることにより、下式（２）で示されるカルバミン酸エステル化合物を製造し、
得られた下式（２）で示されるカルバミン酸エステル化合物とモノクロラミンとを反応させることにより、下式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物を製造し、
得られた下式（３）で示されるカルバジン酸エステル化合物と下式（４）で示される酸塩化物とを反応させることにより、下式（５）で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物を製造し、
得られた下式（５）で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物と下式（６）で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物（６）とを反応させることにより、下式（７）で示されるアルドール化合物を製造し、
得られた下式（７）で示されるアルドール化合物と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸と反応させることにより、下式（８）で示されるエノン化合物を製造し、
得られた下式（８）で示されるエノン化合物とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、下式（９）で示されるイソキサゾリン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］  式（３）
2013010740.tif 000002
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるカルバジン酸エステル化合物。
［２］  式（５）
2013010740.tif 000003
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物。
［３］  式（７）
2013010740.tif 000004
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物。
［４］  式（８）
2013010740.tif 000005
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物。
［５］  ５−アセチル−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
［６］  式（１）
2013010740.tif 000006
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアニリン化合物（以下、アニリン化合物（１）と記す。）と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることを特徴とする、
式（２）
2013010740.tif 000007
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるカルバミン酸エステル化合物（以下、カルバミン酸エステル化合物（２）と記す。）を製造する方法。
［７］  カルバミン酸エステル化合物（２）と、モノクロラミンとを反応させることを特徴とする、
式（３）
2013010740.tif 000008
〔式中、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるカルバジン酸エステル化合物（以下、カルバジン酸エステル化合物（３）と記す。）を製造する方法。
［８］  カルバジン酸エステル化合物（３）と、
式（４）
2013010740.tif 000009
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表す。〕
で示される酸塩化物（以下、酸塩化物（４）と記す。）とを反応させることを特徴とする、
式（５）
2013010740.tif 000010
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物（以下、アシルカルバジン酸エステル化合物（５）と記す。）を製造する方法。
［９］  アシルカルバジン酸エステル化合物（５）と、
式（６）
2013010740.tif 000011
〔式中、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物（以下、トリフルオロアセトフェノン化合物（６）と記す。）とを反応させることを特徴とする、
式（７）
2013010740.tif 000012
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物（以下、アルドール化合物（７）と記す。）を製造する方法。
［１０］  アルドール化合物（７）と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸と反応させることを特徴とする、
式（８）
2013010740.tif 000013
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物（以下、エノン化合物（８）と記す。）を製造する方法。
［１１］  エノン化合物（８）と、ヒドロキシルアミンとを反応させることを特徴とする、
式（９）
2013010740.tif 000014
〔式中、Ｒ1は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表し、Ｒ2は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ3はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ2は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるイソキサゾリン化合物（以下、イソキサゾリン化合物（９）と記す。）を製造する方法。
［１２］  アニリン化合物（１）と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることにより、カルバミン酸エステル化合物（２）を製造し、
得られたカルバミン酸エステル化合物（２）と、モノクロラミンとを反応させることにより、カルバジン酸エステル化合物（３）を製造し、
得られたカルバジン酸エステル化合物（３）と、酸塩化物（４）とを反応させることにより、アシルカルバジン酸エステル化合物（５）を製造し、
得られたアシルカルバジン酸エステル化合物（５）と、トリフルオロアセトフェノン化合物（６）とを反応させることにより、アルドール化合物（７）を製造し、
得られたアルドール化合物（７）と、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸とを反応させることにより、エノン化合物（８）を製造し、
得られたエノン化合物（８）と、ヒドロキシルアミンとを反応させることにより、イソキサゾリン化合物（９）を製造する方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、イソキサゾリン化合物（９）を製造するための新たな方法およびその製造中間体等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に本発明について詳細に説明する。
Ｒ1で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
Ｒ2で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ2で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ3で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０００８】
アニリン化合物（１）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルからカルバミン酸エステル化合物（２）を製造するには、アニリン化合物（１）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させることによりカルバミン酸エステル化合物（２）を製造する。
【０００９】
該反応で用いられる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量は、アニリン化合物（１）１モルに対して、通常１〜５モルである。
該反応は、塩基の存在下で行うこともできる。
該反応に用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該反応に用いられる塩基の量は、アニリン化合物（１）１モルに対して、通常０．００１〜１０モルである。
【００１０】
該反応は、溶媒中で行うこともできる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該反応の反応温度は、通常、−２０〜２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
該反応の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００１１】
かくして、カルバミン酸エステル化合物（２）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【００１２】
カルバミン酸エステル化合物（２）とモノクロラミンからカルバジン酸エステル化合物（３）を製造するには、カルバミン酸エステル化合物（２）とモノクロラミンとを反応させることによりカルバジン酸エステル化合物（３）を製造する。
【００１３】
該反応は通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、水が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００１４】
該反応は相関移動触媒の存在下で行うこともできる。反応に用いられる相関移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライドが挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該反応で用いられる相関移動触媒の量は、カルバミン酸エステル化合物（２）１モルに対して、通常０．００１〜１モルである。
【００１５】
該反応で用いられるモノクロラミンの量は、カルバミン酸エステル化合物（２）１モルに対して、通常１〜１０モル である。
【００１６】
該反応に用いられるモノクロラミンは、通常、金属水酸化物存在下、次亜塩素酸ナトリウムとアンモニアとの反応によって得る。
【００１７】
該反応に用いられる金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００１８】
該反応の反応温度は、通常、−２０〜１００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
該反応の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００１９】
かくして、カルバジン酸エステル化合物（３）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【００２０】
カルバジン酸エステル化合物（３）と酸塩化物（４）からアシルカルバジン酸エステル化合物（５）を製造するには、カルバジン酸エステル化合物（３）と酸塩化物（４）とを反応させることによりアシルカルバジン酸エステル化合物（５）を製造する。
該反応に用いられる酸塩化物（４）の量は、カルバジン酸エステル化合物（３）１モルに対して、通常１モル〜１０モル である。
【００２１】
該反応は通常塩基の存在下で行われる。
該反応に用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該反応に用いられる塩基の量は、カルバジン酸エステル化合物（３）１モルに対して、通常０．１〜１０モル である。
【００２２】
該反応は通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００２３】
該反応の反応温度は、通常、−２０〜１００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
該反応の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００２４】
かくして、アシルカルバジン酸エステル化合物（５）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【００２５】
アシルカルバジン酸エステル化合物（５）とトリフルオロアセトフェノン化合物（６）からアルドール化合物（７）を製造するには、アシルカルバジン酸エステル化合物（５）とトリフルオロアセトフェノン化合物（６）とを反応させることによりアルドール化合物（７）を製造する。
該反応に用いられるトリフルオロアセトフェノン化合物（６）の量は、アシルカルバジン酸エステル化合物（５）１モルに対して、通常０．１〜１０モル である。
【００２６】
該反応は通常塩基の存在下で行われる。
該反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該反応に用いられる塩基の量は、アシルカルバジン酸エステル化合物（５）１モルに対して、通常０．００１〜１０モル である。
【００２７】
該反応は通常溶媒の存在下で行われる。
該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００２８】
該反応の反応温度は、通常、−２０〜２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
該反応の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００２９】
かくして、アルドール化合物（７）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【００３０】
アルドール化合物（７）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと酸からエノン化合物（８）を製造するには、アルドール化合物（７）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させた後に、酸と反応させることによりエノン化合物（８）を製造する。
該反応に用いられる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量は、アルドール化合物（７）１モルに対して、通常、１〜１０モルである。
【００３１】
本反応では、通常、アルドール化合物（７）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させる工程１と、酸と反応させる工程２とに分けられる。
【００３２】
工程１は通常塩基の存在下で行われる。
該工程に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該工程に用いられる塩基の量は、アルドール化合物（７）１モルに対して、通常０．１〜１０モル である。
【００３３】
該工程は通常溶媒の存在下で行われる。
該工程に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００３４】
該工程の反応温度は、通常、−２０〜２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
該工程の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００３５】
工程１と工程２との間に、反応混合物から溶媒を留去する工程を含むこともできる。
【００３６】
工程２に用いられる酸としては、例えばトリフルオロ酢酸が挙げられる。
該工程に用いられる酸の量は、アルドール化合物（７）１モルに対して、通常１モル〜１００モル である。
【００３７】
該工程の反応温度は、通常、−２０〜１００℃または反応に用いられる溶媒もしくは酸の沸点以下の範囲である。
該工程の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００３８】
かくして、エノン化合物（８）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【００３９】
エノン化合物（８）からイソキサゾリン化合物（９）を製造するには、エノン化合物（８）とヒドロキシルアミンとを反応させることによりイソキサゾリン化合物（９）を製造する。
該反応に用いられるヒドロキシルアミンの量は、エノン化合物（８）１モルに対して、通常１モル〜１０モル である。
【００４０】
該反応は通常塩基の存在下で行われる。
該反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
該反応に用いられる塩基の量は、エノン化合物（８）１モルに対して、通常０．１モル〜１０モル である。
【００４１】
該反応に用いられるヒドロキシルアミンとしては、水溶液、または、ヒドロシキルアミン塩酸塩等の塩の形態のヒドロキシルアミンを用いることができる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００４２】
該反応は通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、水が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００４３】
該反応は相関移動触媒の存在下で行うこともできる。反応に用いられる相関移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
【００４４】
該反応の反応温度は、通常、−２０〜２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
該反応の反応時間は、通常、０．１〜１００時間の範囲である。
【００４５】
かくして、イソキサゾリン化合物（９）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【００４６】
アニリン化合物（１）の一部は市販されており、それ以外の化合物は、Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  ８１巻６４１ページ  （１９６１年）に記載の方法により製造し得る。
酸塩化物（４）の一部は市販されており、それ以外の化合物は、第四版実験化学講座２２巻１１５ページ（丸善）に記載の方法により製造し得る。
トリフルオロアセトフェノン化合物（６）の一部は市販されており、それ以外の化合物は、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５８巻２４９１ページ  （１９８０年）、または、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ３７巻８２０ページ  （１９９８年）に記載の方法により製造し得る。
【００４７】
以下にカルバジン酸エステル化合物（３）の具体例を示す。
式（３）
2013010740.tif 000015
で示されるカルバジン酸エステル化合物。
式中のＲ3は下記の表１に記載の組み合わせを表す。
【００４８】
【表１】
2013010740.tif 000016
【００４９】
以下にアシルカルバジン酸エステル化合物（５）の具体例を示す。
式（５）
2013010740.tif 000017
で示されるアシルカルバジン酸エステル化合物。
式中のＲ1およびＲ3は下記の表２に記載の組み合わせを表す。
【００５０】
【表２】
2013010740.tif 000018
【００５１】
以下にアルドール化合物（７）の具体例を示す。
式（７）
2013010740.tif 000019
で示されるアルドール化合物。
式中のＲ1、（Ｒ2）m、およびＲ3は下記の表３に記載の組み合わせを表す。
【００５２】
【表３】
2013010740.tif 000020
【００５３】
以下にエノン化合物（８）の具体例を示す。
式（８）で示されるエノン化合物。
2013010740.tif 000021
で示されるエノン化合物。
式中のＲ1、（Ｒ2）m、およびＲ3は下記の表４に記載の組み合わせを表す。
【００５４】
【表４】
2013010740.tif 000022
なお、上記表の（Ｒ2）mにおいて、例えば「３−Ｃｌ，５−Ｃｌ」との記載は、（Ｒ2）mが３位および５位の置換基であり、ｍが２であり、Ｒ2が各々塩素原子であることを意味する。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００５６】
実施例１
５−アセチル−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
2013010740.tif 000023
３−アセチル−６−クロロアニリン（１０．００ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３６０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．００ｇ）追加し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（９．８１ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。この反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−アセチル−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．６４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ８．７９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５６  （９Ｈ，  ｓ）．
【００５７】
実施例２
Ｎ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
2013010740.tif 000024
実施例１で製造された５−アセチル−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７２ｇ）をテトラヒドロフラン（３９ｍｌ）に溶かし、２８％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、アンモニア水（１３ｍｌ）、塩化アンモニウム（４．４５ｇ）、及びトリオクチルメチルアンモニウムクロライド（７５８ｍｇ）を加えた。この混合液に室温にて５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３７ｍｌ）を２０分間かけて滴下することにより、反応系内にモノクロラミンを発生させた。同温で１２時間撹拌後、有機層を分離し、水層にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ、表１−番号３の化合物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ７．９０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４０  （９Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【００５８】
実施例３
Ｎ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
2013010740.tif 000025
実施例２により得られたＮ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ）及びトリエチルアミン（１０９７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、ここに氷冷下で、塩化４，４，４−トリフルオロブタノイル（１７４１ｍｇ）を滴下して、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、表２−番号８の化合物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ８．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ２．６１−２．５１  （７Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．４２  （９Ｈ，  ｍ）．
【００５９】
実施例４
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
2013010740.tif 000026
実施例３により得られたＮ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、トリエチルアミン（４９６ｍｇ）及びα，α，α−トリフルオロ−３，５−ジクロロアセトフェノン（８９２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、６０°Ｃで４時間撹拌した。室温まで放冷した反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３７ｍｇ、表３−番号８の化合物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ８．２５−８．２２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ７．９１−７．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．５４−５．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （１Ｈ，  ｄ，），  ２．７５−２．５２  （４Ｈ，  ｍ），１．４９−１．４３  （９Ｈ，  ｍ）．
【００６０】
実施例５
Ｎ’−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］フェニル｝−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ヒドラジドの製造
2013010740.tif 000027
実施例４により得られたＮ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２６ｍｇ）、トリエチルアミン（５１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、ここに室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｍｇ）を滴下した。室温で３０分間撹拌後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードのＮ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］フェニル｝−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ヒドラジド（表４−番号８の化合物）を得た。融点  ８２°Ｃ
得られたクルードのＮ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］フェニル｝−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ヒドラジド及びテトラブチルアンモニウムブロミド（５５ｍｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１ｍｌ）に溶かし、ここに氷冷下でヒドロキシルアミン塩酸塩（６９ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（８５ｍｇ）を水（０．４ｍｌ）に溶かした溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］フェニル｝−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ヒドラジド（１６８ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ７．５２−６．９８  （７Ｈ，  ｍ），  ６．５０−６．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０４−４．００  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６６−３．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．４６  （４Ｈ，  ｍ）．
【００６１】
実施例６
Ｎ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロプロパンカルボニル−カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
2013010740.tif 000028
実施例１で製造された（５-アセチル−２−クロロフェニル）−カルバミン酸−tert−ブチル１５．０ｇをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５８ｍＬに溶かし、２８％水酸化ナトリウム水溶液１６１ｍＬ、アンモニア水５２ｍＬ、塩化アンモニウム１７．９２ｇおよびトリオクチルメチルアンモニウムクロライド３．０６ｇを加えた。この混合液に室温にて５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４９ｍＬを４０分間かけて滴下した。同温で２時間撹拌後、有機層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×４）、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）の順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードのＮ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）カルバジン酸tert−ブチル（表１−番号３の化合物）を得た。
得られたクルードのＮ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）カルバジン酸tert−ブチル及びトリエチルアミン６．７５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、ここに氷冷下でシクロプロパンカルボニルクロリド６．９６ｇを滴下して、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロプロパンカルボニル−カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８７ｇ、表２−番号１６の化合物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ８．２３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５１ (１Ｈ，  ｄ)，  ２．５８  （３Ｈ，  ｓ），  １．４９−１．４３  （１０Ｈ，  ｍ），  １．０５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ０．８６−０．８４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【００６２】
実施例７
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロパンカルボニル−カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
2013010740.tif 000029
実施例６により得られたＮ−（５−アセチル−２−クロロフェニル）−Ｎ’−シクロプロパンカルボニル−カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．０ｇ、トリエチルアミン５．７４ｇ及び３’，５’−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン１０．３３ｇをテトラヒドロフラン５７ｍＬに溶解し、６０℃で８時間撹拌した。室温まで放冷した反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロパンカルボニル−カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６６ｇ、表３−番号１６の化合物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ８．３１−７．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７９−３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．４０  （１０Ｈ，  ｍ），  １．０７−１．０６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ０．８９−０．８７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【００６３】
実施例８
Ｎ’−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−シクロプロパンカルボヒドラジドの製造
2013010740.tif 000030
実施例７により得られたＮ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロパンカルボニル−カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６．６６ｇ、トリエチルアミン２．８６ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン６９０ｍｇをテトラヒドロフラン１１３ｍｌに溶かし、ここに室温で二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．１６ｇを滴下した。室温で１時間撹拌後、さらに室温で二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０．４８ｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にトリフルオロ酢酸５０ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードのＮ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ-２−ブテノイル]フェニル}−シクロプロパンカルボヒドラジド（表４−番号１６の化合物）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９２  （２Ｈ，  ｍ），  １．０６  （２Ｈ，  ｍ），  １．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．４８  （７Ｈ，  ｍ）．
得られたクルードのＮ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ-２−ブテノイル]フェニル}−シクロプロパンカルボヒドラジド及びテトラブチルアンモニウムブロミド３．１０ｇを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、ここに氷冷下でヒドロキシルアミン塩酸塩３．９３ｇ及び水酸化ナトリウム４．７９ｇを水２２．６ｍＬに溶かした溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−シクロプロパンカルボヒドラジド８．４２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９２  （２Ｈ，  ｍ），  １．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９４−７．４９  （７Ｈ，  ｍ）．