(57)【要約】【課題】  製剤表面への薬物の染み出し（油浮き）のない、使用感が良好な塩基性局所麻酔薬の共融混合物から成る膏体自身に粘着性を有する水性貼付剤を提供すること。【解決手段】  （A）リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬からなる室温で油状の共融混合物、（B）遊離のカルボン酸を有するアクリル酸系ポリマー、（C）架橋剤、（D）乳化剤、及び（E）水を含み、前記（B）に含まれる遊離のカルボン酸のモル量と前記（A）室温で油状の共融混合物中のリドカインとのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン）が、0.4〜3.0である、水性貼付剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（A）リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬から成る室温で油状の共融混合物、（B）遊離のカルボン酸を有するアクリル酸系ポリマー、（C）架橋剤、（D）乳化剤、及び（E）水を含み、前記（B）に含まれる遊離のカルボン酸のモル量と前記（A）室温で油状の共融混合物中のリドカインとのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン）が、0.4〜3.0である、水性貼付剤用膏体。
【請求項２】
膏体全体に対して、前記（A）の共融混合物を成すリドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬をそれぞれ3〜20質量％、前記（B）アクリル酸系ポリマーを0.1〜20質量％、前記（C）架橋剤を0.01〜10質量％、前記（D）乳化剤を0.1〜20質量％、及び前記（E）水を10〜90質量％含有する、請求項１に記載の水性貼付剤用膏体。
【請求項３】
更に、（F）親水性高分子を含む、請求項１又は２に記載の水性貼付剤用膏体。
【請求項４】
膏体全体に対して、前記（F）親水性高分子を0.1〜30質量％含有する、請求項３に記載の水性貼付剤用膏体。
【請求項５】
前記（A）の他の塩基性局所麻酔薬が、プロカイン、プリロカイン及びテトラカインから成る群から選択される1種である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体。
【請求項６】
前記（A）の共融混合物を成すリドカインと他の塩基性局所麻酔薬との質量の配合比が2：3〜3：2である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体。
【請求項７】
前記（B）アクリル酸系ポリマーが、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体から選択される1種又は2種以上である、請求項１〜６のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体。
【請求項８】
支持体と、該支持体上に請求項１〜７のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体を展延して成る水性貼付剤。
【請求項９】
膏体層からその表面への共融混合物の染み出しが0.001〜0.9mg/15cm2であり、膏体層が粘着性を有する、請求項８に記載の水性貼付剤。
【請求項１０】
少なくとも、（A）リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬から成る室温で油状の共融混合物、（B）遊離のカルボン酸を有するアクリル酸系ポリマー、（C）架橋剤、（D）乳化剤、及び（E）水を混合して、水性貼付剤用膏体を製造する方法であって、膏体に含まれる前記（B）由来の遊離のカルボン酸のモル量と前記（A）の共融混合物中のリドカインのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン）を0.4〜3.0に調整することを特徴とする、水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１１】
膏体全体に対して、前記（A）の共融混合物を成すリドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬をそれぞれ3〜20質量％に、前記（B）アクリル酸系ポリマーを0.1〜20質量％に、前記（C）架橋剤を0.01〜10質量％に、前記（D）乳化剤を0.1〜20質量％に、及び前記（E）水を10〜90質量％に調整する、請求項１０に記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１２】
更に、（F）親水性高分子を混合する、請求項１０又は１１に記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１３】
膏体全体に対して、前記（F）親水性高分子を0.1〜30質量％に調整する、請求項１２に記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１４】
前記（A）の他の塩基性局所麻酔薬が、プロカイン、プリロカイン及びテトラカインから成る群から選択される1種である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１５】
前記（A）の共融混合物を成すリドカインと他の塩基性局所麻酔薬との質量の配合比を2：3〜3：2に調整する、請求項１０〜１４のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１６】
前記（B）アクリル酸系ポリマーが、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体から選択される1種又は2種以上である、請求項１０〜１５のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【請求項１７】
請求項１０〜１６のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法で製造された水性貼付剤用膏体を支持体上に展延する水性貼付剤の製造方法。  
【請求項１８】
膏体層からその表面への共融混合物の染み出しが0.001〜0.9mg/15cm2であり、膏体層が粘着性を有する水性貼付剤を製造するための、請求項１７に記載の水性貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性局所麻酔薬を含有する水性貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩基性局所麻酔薬は主として表面麻酔のために使用されており、皮膚あるいは粘膜に適用するための外用製剤が種々検討されていて、軟膏剤、液剤及び貼付剤が提案されている。これらの製剤の一つに、２剤以上の塩基性局所麻酔薬の組み合わせから成る室温以下に共融点を持つ共融混合物を利用した外用製剤がある（特許文献１〜２）。共融混合物で投与した場合は、単剤で投与した際と比較して優れた局所麻酔作用を示すことが知られており（非特許文献１〜２）、リドカインとプロカイン、リドカインとプリロカイン、及びリドカインとテトラカインの塩基性局所麻酔薬の組み合せが用いられている。例えば、リドカイン−プリロカイン共融混合物が室温で油状化する性質を利用して水中油型乳剤としたクリーム剤とパッチ剤が知られている。
【０００３】
しかしながら、前記クリーム剤は単純塗布では劇的な効果は得られず、十分な局所麻酔作用を得るためには、まず、皮膚局所上にクリームを厚く盛り上げるように展延し、さらに密封閉鎖法（ODT）を施すことが不可欠であり、その操作は患者だけでなく医療従事者にとって非常に煩雑である。クリーム剤からテープ剤への剤形変更により、より簡便に用いることができるようにして上記課題を解決している報告（特許文献３）もあるが、テープ剤は即効性に問題があると言われている。さらに、テープ剤は粘着力が強く、剥離しにくいという特徴を持つが、高い粘着力は剥離時の角質剥離等の物理的刺激を引き起こし、発赤等の有害事象を惹起する原因となる（非特許文献３）。
【０００４】
一方、前記パッチ剤は、中心部分に薬物を含有する非粘着性の膏体を有し、膏体周囲に粘着面を持つことを特徴とする製剤である。この製剤の膏体部分は接着性が不十分であり、特に凹凸がある部位等では十分な薬効の発現が得られないことがある。また、この膏体周囲の粘着面は疎水性基剤を用いたテープ基剤であるため、粘着性が強く角質層を剥離させる恐れがあり、皮膚障害の発生が懸念される。
【０００５】
ところで、製剤中に水分を含み、膏体自身に粘着性を有する水性貼付剤が知られている（特許文献４〜８）。これらの水性貼付剤はいずれもリドカイン単剤を有効成分とするもので、塩基性局所麻酔薬の共融混合物を有効成分として膏体自身に粘着性を有する水性貼付剤は未だ知られていない。既存の局所麻酔薬含有外用剤では、皮膚透過性が低く十分な薬効を得ることが困難である等、種々の課題を有しており、静脈留置針穿刺時、硬膜又は腰椎又は関節穿刺時、皮膚小手術前の局所麻酔、小児静脈注射時の疼痛軽減等に対して満足な効果を得るには至っていない。医療現場からは、皮膚の弱い高齢者や小児にも使用することができる、十分な局所麻酔作用と安全性とを兼ね備えた既存の外用剤に代わる局所麻酔薬の新たな外用貼付剤が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表平１１−５１００７５
【特許文献２】特開２００３−５１２４０１
【特許文献３】特開２０１０−２２２３１２
【特許文献４】特開平０４−３０５５２３
【特許文献５】特開平１０−３１６５９０
【特許文献６】国際公開第０１／０４７５５９号パンフレット
【特許文献７】特開２００５−１７９３１９
【特許文献８】特開２０１１−０８８８９０
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】S-CaineTM Patch，FDA Application No.(NDA)021623、StudySC-41-03
【非特許文献２】Acta Dermatovener, 59, 556-559(1979)
【非特許文献３】Pharma Medica, 25(2),113-117 (2007)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
十分な局所麻酔作用と安全性とを兼ね備えた局所麻酔薬配合外用貼付剤を得るには、膏体自身に粘着性を有する水性貼付剤であること、及び、配合する有効成分が塩基性局所麻酔薬の共融混合物であることの二点が重要な因子であると考えた。しかし、室温で固体の有効成分を使用する場合と異なり、室温で油状となる塩基性局所麻酔薬の共融混合物での水性貼付剤の製造では、一般的な多くの処方の場合において、油状の共融混合物の膏体中から製剤表面への油浮き（共融混合物の膏体中から製剤表面への染み出し）が生じ、製剤化が困難となり、さらなる工夫が必要であった。このような背景から、本発明は、既存の局所麻酔薬配合外用剤の課題を解決し、且つ上記の製剤課題を克服した、使用感が良好な膏体自身に粘着性を有する水性貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究した結果、十分な局所麻酔作用があり、製剤表面への共融混合物の油浮きを抑制し、膏体自身に粘着性を有する水性貼付剤とするためには、使用する水性貼付剤用膏体中のアクリル酸系ポリマー中の遊離のカルボン酸のモル量とリドカインのモル量の比を特定の範囲にすることが重要であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
本発明の主な構成は次のとおりである。
[１]  （A）リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬から成る室温で油状の共融混合物、（B）遊離のカルボン酸を有するアクリル酸系ポリマー、（C）架橋剤、（D）乳化剤、及び（E）水を含み、前記（B）に含まれる遊離のカルボン酸のモル量と前記（A）室温で油状の共融混合物中のリドカインとのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン）が、0.4〜3.0である、水性貼付剤用膏体。
[２]  膏体全体に対して、前記（A）の共融混合物を成すリドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬をそれぞれ3〜20質量％、前記（B）アクリル酸系ポリマーを0.1〜20質量％、前記（C）架橋剤を0.01〜10質量％、前記（D）乳化剤を0.1〜20質量％、及び前記（E）水を10〜90質量％含有する、[１]に記載の水性貼付剤用膏体。
【００１１】
[３]  更に、（F）親水性高分子を含む、[１]又は[２]に記載の水性貼付剤用膏体。
[４]  膏体全体に対して、前記（F）親水性高分子を0.1〜30質量％含有する、[３]に記載の水性貼付剤用膏体。
[５]  前記（A）の他の塩基性局所麻酔薬が、プロカイン、プリロカイン及びテトラカインから成る群から選択される1種である、[１]〜[４]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体。
【００１２】
[６]  前記（A）の共融混合物を成すリドカインと他の塩基性局所麻酔薬との質量の配合比が2：3〜3：2である、[１]〜[５]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体。
[７]  前記（B）アクリル酸系ポリマーが、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体から選択される1種又は2種以上である、[１]〜[６]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体。
【００１３】
[８]  支持体と、該支持体上に[１]〜[７]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体を展延して成る水性貼付剤。
[９]  膏体層からその表面への共融混合物の染み出しが0.001〜0.9mg/15cm2であり、膏体層が粘着性を有する、[８]に記載の水性貼付剤。
【００１４】
[１０]  少なくとも、（A）リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬から成る室温で油状の共融混合物、（B）遊離のカルボン酸を有するアクリル酸系ポリマー、（C）架橋剤、（D）乳化剤、及び（E）水を混合して、水性貼付剤用膏体を製造する方法であって、膏体に含まれる前記（B）由来の遊離のカルボン酸のモル量と前記（A）の共融混合物中のリドカインのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン）を0.4〜3.0に調整することを特徴とする、水性貼付剤用膏体の製造方法。
【００１５】
[１１]  基剤全体に対して、前記（A）の共融混合物を成すリドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬をそれぞれ3〜20質量％に、前記（B）アクリル酸系ポリマーを0.1〜20質量％に、前記（C）架橋剤を0.01〜10質量％に、前記（D）乳化剤を0.1〜20質量％に、及び前記（E）水を10〜90質量％に調整する、[１０]に記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
[１２]  更に、（F）親水性高分子を混合する、[１０]又は[１１]に記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【００１６】
[１３]  膏体全体に対して、前記（F）親水性高分子を0.1〜30質量％に調整する、[１２]に記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
[１４]  前記（A）の他の塩基性局所麻酔薬が、プロカイン、プリロカイン及びテトラカインから成る群から選択される1種である、[１０]〜[１３]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【００１７】
[１５]  前記（A）の共融混合物を成すリドカインと他の塩基性局所麻酔薬との質量の配合比を2：3〜3：2に調整する、[１０]〜[１４]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
[１６]  前記（B）アクリル酸系ポリマーが、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体から選択される1種又は2種以上である、[１０]〜[１５]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法。
【００１８】
[１７]  [１０]〜[１６]のいずれかに記載の水性貼付剤用膏体の製造方法で製造された水性貼付剤用膏体を支持体上に展延する水性貼付剤の製造方法。  
[１８]  膏体層からその表面への共融混合物の染み出しが0.001〜0.9mg/15cm2であり、膏体層が粘着性を有する水性貼付剤を製造するための、[１７]に記載の水性貼付剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、十分な局所麻酔作用と安全性とを兼ね備え、膏体層が粘着性を有し、使用感が良好である水性貼付剤及びそのための水性貼付剤用膏体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、本発明の局所麻酔作用を有する水性貼付剤について説明する。
本発明の水性貼付剤は、日本薬局方に掲載されている貼付剤及びパップ剤が当てはまる。本発明の水性貼付剤は、本発明の水性貼付剤用膏体を適当な支持体上に展延し、膏体層とすることにより製造される。そのため、以下の含有成分の含量については、水性貼付剤用膏体全体に対する含量比率（質量％）がしばしば記載されるが、これは、膏体全体に対する含量比率（質量％）と略されるとともに、膏体層全体に対する含量比率（質量％）及び製剤全体に対する含量比率（質量％）を意味する。
【００２１】
共融混合物とは、２成分以上の混合により、凝固点降下によって各成分が有する通常の融点よりも低い温度で溶融する混合物をいう。本発明で使用する、（A）リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬からなる室温で油状の共融混合物は、室温（約1〜30℃）で油状（液状）となる。塩基性局所麻酔薬の組合せとしては、リドカインとプロカインとの組合せ、リドカインとプリロカインとの組合せ、リドカインとテトラカインとの組合せ等がある。なかでもリドカインとプリロカインとの組合せ、及びリドカインとテトラカインとの組合せが好ましく、リドカインとテトラカインとの組合せがより好ましい。ただし、リドカインと組み合せる他の塩基性局所麻酔薬は、2種以上であっても構わない。これらの共融混合物はすべて、凝固点降下によって純物質の融点よりも低い温度で溶融し、室温で油状の成分である。
【００２２】
リドカインとプロカインとの配合質量比は、51：49〜58：42であることが好ましい（薬剤学, 50(4), 354-359 (1990)）。リドカインとプリロカインとの配合質量比は、40：60〜60：40であることが好ましく、1：1であることがより好ましい（J.Pharm.Sci., 73(4),
481-484 (1984)）。リドカインとテトラカインとの配合質量比は、45：55〜55：45であることが好ましく、1：1であることがより好ましい（薬剤学, 50(4), 354-359
(1990)）。このように、リドカインと他の塩基性局所麻酔薬との配合比は、2：3〜3：2であることが好ましく、ほぼ1：1であることがより好ましい。
【００２３】
リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬の含量は、水性貼付剤用膏体全体に対し、それぞれ3〜20質量％が好ましく、3〜15質量％がより好ましい。それぞれの塩基性局所麻酔薬の含量が製剤全体の3質量％より少ないと十分な製剤特性を確保することが困難になる可能性がある。
良好な粘着性を有するためには、リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬からなる共融混合物の油浮き（共融混合物の膏体中からその表面への染み出し）量は0.001〜0.9mg/15cm2（枚）が好ましく、0.001〜0.4mg/15cm2（枚）がより好ましく、0.001〜0.2mg/15cm2（枚）がさらに好ましい。共融混合物の油浮き量が0.9mg/15cm2を超えると、粘着面への共融混合物の染み出しにより、良好な粘着性を示さなくなる。
【００２４】
さらに、塩基性局所麻酔薬の共融混合物を有効成分とする水性貼付剤を油浮き等の問題の無い製剤とするためには、水性貼付剤用膏体中のアクリル酸系ポリマーに含まれる遊離のカルボン酸のモル量と水性貼付剤用膏体中に含まれるリドカインのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン  以下、モル量の比という。）が重要である。一般に塩基性薬物とカルボン酸を有する酸性粘着基剤を共存させると、酸塩基相互作用が発生して薬物放出性が低下することが危惧される。しかしながら、本発明においては、塩基性局所麻酔薬の共融混合物が高分子粘着基剤中の遊離のカルボン酸（酸性基）と酸塩基相互作用を介して粘着基剤中に存在し、油浮き（粘着性）と薬物放出性（皮膚透過性）のバランスに優れる特定のモル量の比の範囲があることを見出した。すなわち、上記モル量の比は0.4〜3.0にする必要がある。当該モル量の比は0.5〜2.8が好ましく、0.7〜2.7がより好ましく、0.8〜2.0がさらに好ましい。モル量の比が0.4より小さいと、油浮きが発生し、良好な粘着性が得られない。一方、モル量の比が3.0より大きいと、皮膚透過速度が低下して十分な薬効が得られない。
【００２５】
上記モル量の比は、水性貼付剤用膏体中に水酸化ナトリウム等の塩基性の成分を添加すること、又は、塩酸等の酸性の成分を添加することにより、適宜調整が可能である。例えば、ポリアクリル酸部分中和物及び／又はポリアクリル酸に水酸化ナトリウムを添加することによりモル量の比を調整することができる。又は、ポリアクリル酸部分中和物及び／又はポリアクリル酸ナトリウムに塩酸を添加することによりモル量の比を調整することができる。また、上記モル量の比は、リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬のそれぞれの塩から調製すること、又は、リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬のそれぞれの塩に変換することで調整することが可能である。他にも、上記モル量の比は、塩基性又は酸性の乳化剤及び／又は塩基性又は酸性架橋剤の添加により調整することも可能である。
【００２６】
（B）遊離のカルボン酸を有するアクリル酸系ポリマーとしては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体等が挙げられ、本発明ではこれら1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。  アクリル酸系ポリマーの含有量は、水性貼付剤用膏体全体の0.1〜20質量％が好ましく、0.1〜10質量％がより好ましい。20質量％よりも多いと、支持体上に展延した時の膏体が硬くなり、薬効、貼付性、製造性等が悪化する懸念がある。
【００２７】
前記ポリアクリル酸部分中和物とは、アクリル酸を部分的に中和し重合したものである。これらポリアクリル酸部分中和物は、商業的に入手することができ、例えば、ビスコメート（登録商標；昭和電工株式会社）、アクパーナ（登録商標；住友精化株式会社）及びアロンビス（登録商標；東亜合成株式会社）として販売されている。
ポリアクリル酸部分中和物はまた、ポリアクリル酸に水酸化ナトリウム等の塩基を付加することにより製造することができる。この場合、ポリアクリル酸と塩基とが製剤製造中に混合され、水性貼付剤用膏体中でポリアクリル酸の遊離カルボン酸の一部が中和された状態となっているものもポリアクリル酸部分中和物である。
【００２８】
また、ポリアクリル酸部分中和物は、ポリアクリル酸ナトリウム等の塩に塩酸等の酸を付加することにより製造することができる。この場合、ポリアクリル酸ナトリウム等の塩と酸とが製剤製造中に混合され、水性貼付剤用膏体中でポリアクリル酸部分中和物の状態となっているものもポリアクリル酸部分中和物である。
更に、ポリアクリル酸ナトリウム等の完全中和物と遊離のポリアクリル酸とを混合して、ポリマー全体として中和されたカルボン酸と遊離のカルボン酸が混在した状態になっているものもポリアクリル酸部分中和物である。
【００２９】
（C）架橋剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアセテート、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、乳酸アルミニウム、カオリン、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、硫酸アルミニウムカリウム水和物等が挙げられ、本発明ではこれらの1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。これらの架橋剤はいずれも汎用の成分であり、商業的に入手することができる。なかでも、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアセテート等の塩基性の架橋剤が好ましい。
架橋剤の含有量は、水性貼付剤用膏体全体の0.01〜101質量％が好ましく、0.01〜8質量％がより好ましい。10質量％よりも多いと、架橋が進行しすぎることによる膏体硬化が起こり、薬効、貼付性、製剤特性、製造性等が悪化する懸念がある。
【００３０】
（D）乳化剤としては、イオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤が挙げられ、イオン性界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤及び両性イオン界面活性剤が挙げられる。乳化剤の含有量は水性貼付剤用膏体全体の0.1〜20質量％が好ましく、0.1〜10質量％がより好ましい。20質量％よりも多いと、乳化のバランスが悪くなり、相転移する可能性が懸念される。
【００３１】
乳化剤を例示すると、アニオン界面活性剤としては、N−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル、リン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル、N−アシル−L−グルタミン酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸塩、高級脂肪酸塩、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ステアリン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、中性無水硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３２】
また、カチオン界面活性剤としては、ベンザルコニウム塩化物、塩化セチルピリジニウム、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル硫酸アンモニウム塩等が挙げられる。
更に、両性イオン界面活性剤としては、レシチン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミンオキシド等が挙げられる。
一方、非イオン性界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレンルグリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンモノエステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３３】
本発明では、上記イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選択される1種又は2種以上の乳化剤を組み合わせて用いることができる。これらの乳化剤の中で、本発明においては、好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリエチレンルグリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が使用される。
【００３４】
本発明においてはまた、水性貼付剤の保形性及び／又は粘着性を高める目的で、必要に応じて（F）親水性高分子を加えることができる。このような親水性高分子としては、ゼラチン、プルラン、寒天、デキストラン、アルギン酸ソーダ、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテル、マレイン酸共重合体、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、Ｎ−ビニルアセトアミド等を配合することができる。親水性高分子の含有量は水性貼付剤用膏体全体の0.1〜30質量％が好ましく、0.1〜20質量％がより好ましい。
【００３５】
本発明においては更に、必要に応じて分散剤を加えることができる。分散剤は、油状分と水分とを膏体層中で均一に混合する役割を担っており、多価アルコール、脂肪酸及びそのエステル、動植物油及びテルペン化合物等の油性成分等を使用することができる。例えば、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の多価アルコールを挙げることができる。また、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸グリセリン、モノイソオクタン酸エチレングリコール等の医学的に許容できる脂肪酸及びそのエステルを用いることもできる。更に、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ハッカ油、ダイズ油、ゴマ油、シンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、ユーカリ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆レシチン、スクワレン、ｄｌ又はｌ−メントール、ｌ−メントン、リモネン、ピネン、ピペリトン、テルピネン、テルピノレン、テルピノール、カルベオール、ｄｌ−カンフル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、流動パラフィン等の動植物油、鉱物油及びテルペン化合物等の油性成分を用いることができる。これらの多価アルコール、脂肪酸及びそのエステル、油性成分は1種又は2種以上組み合わせて使用してもよい。分散剤の含有量は水性貼付剤用膏体全体の1〜30質量％が好ましく、3〜20質量％がより好ましい。
【００３６】
本発明の水性貼付剤用膏体は、上記記載の添加剤以外の添加剤であって、外用製剤の製造に一般的に使用される添加剤をさらに加えることもできる。かかる添加剤としては、例えば、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、基剤、抗酸化剤、香料、清涼化剤、着香剤、着色剤、粘着剤、pH調節剤、賦形剤、増量剤、防腐剤、溶解剤、及び溶解補助剤等を例示することができる。尚、本発明の製剤のpHは、皮膚刺激の観点から好ましくは6.0〜9.0であり、さらに好ましくは6.5〜8.0である。
【００３７】
本発明の水性貼付剤用膏体は、例えば、以下のように製造される。リドカイン及び他の塩基性局所麻酔薬を混合し共融混合物を調製後、更に、乳化剤、架橋剤、アクリル酸系ポリマーを混合した薬物含有懸濁液Ａを調製する。尚、ここで、必要に応じてグリセリン等の分散剤を同時に加えることもある。一方、ゼラチン等水溶性高分子を水に溶解及び分散させた混合液Ｂを調製し、この混合液Ｂに、薬物含有懸濁液Ａを添加後十分に混錬する。尚、ゼラチン等の親水性高分子を使用しない場合は、混合液Ｂの代わりに水を使用してもよい。このように含有成分を添加混合する過程で、前記アクリル酸系ポリマーに含まれる遊離のカルボン酸のモル量と前記共融混合物中のリドカインのモル量の比（遊離カルボン酸／リドカイン）を0.4〜3.0に調整することにより、本発明の水性貼付剤用膏体を製造することができる。また、他の含有成分についても、これまでの記載をもとに、それらの含有量等を調整することになる。
【００３８】
このようにして、調製された本発明の水性貼付剤用膏体を適当な支持体上に展延することで、膏体層を形成し、本発明の水性貼付剤として供することができる。
尚、支持体としては、膏体層を支持できるものであれば特に限定されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体が使用できる。具体的には、織布、不織布、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、ポリウレタンフィルム、又はこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。尚、前記支持体の厚みは特に限定されず、適宜決定することができる。
また、剥離シートとしては、膏体層を覆うものであれば特に限定されず、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、ポリウレタンフィルム等が挙げられる。また、剥離シートの剥離を容易とする目的で、シリコン処理を施したシートやエンボス加工したシートを用いることもできる。
【００３９】
本発明の水性貼付剤は、有効成分として局所麻酔作用を有する共融混合物を含み、手術前等の動静脈留置針処理を行う際の麻酔や、硬膜・腰椎穿刺や関節穿刺による疼痛を緩和しレーザー治療時等の皮膚科処置の皮膚表面麻酔、小児静脈注射時の疼痛軽減等に有効である。本発明の水性貼付剤を皮膚に貼付した際、貼付時間（作用発現時間）は、通常は120分間以内であり、好ましくは60分間以内、より好ましくは30分間以内である。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
［実施例1］膏体層中のポリアクリル酸部分中和物中の遊離のカルボン酸のモル量とリドカインのモル量の比が0.76の製剤
リドカイン  11.4g及びテトラカイン  11.4gを混合し、共融混合物を調製後、グリセリン  9.1gを加え、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60  2.7g、乾燥水酸化アルミニウムゲル  0.3g、ジヒドロキシアルミニウムアセテート  0.3g、及びポリアクリル酸部分中和物（ビスコメート(登録商標)  NP-800）  4.5gを混合した薬物含有懸濁液を調製する。一方、ゼラチン  3.6gを水  56.7gに溶解し、溶解液を調製する。この混合液に、薬物含有懸濁液を添加し、十分に混錬し、目標の水性貼付剤用膏体を製造する。得られた水性貼付剤用膏体を、支持体上に展延し、所望の大きさに裁断し、25℃にて2週間静置させて製剤中のアクリル酸ナトリウム中のカルボン酸塩のモル量とリドカインのモル量の比が0.76の共試剤とした。
【００４１】
［実施例2〜7］  
実施例2〜7は、実施例1と同様の方法で処理し、表2及び表4に示すモル量の比の製剤の共試剤を得た。
【００４２】
［比較例1］膏体層中のポリアクリル酸ナトリウム中のカルボン酸塩のモル量とリドカインのモル量の比が0.90の製剤
リドカイン  12.8g及びテトラカイン  12.8gを混合し、共融混合物を調製後、グリセリン  9.1gを加え、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60  2.7g、乾燥水酸化アルミニウムゲル  0.3g、ジヒドロキシアルミニウムアセテート  0.3g、及びポリアクリル酸ナトリウム（ビスコメート(登録商標)  F-480SS）  4.5gを混合した薬物含有懸濁液を調製する。一方、ゼラチン  3.6gを水  53.8gに溶解及び分散させた混合液を調製する。以下、実施例１と同様に処理して、製剤中のアクリル酸ナトリウム中のカルボン酸塩のモル量とリドカインのモル量の比が0.90の製剤の共試剤を得た。
【００４３】
［比較例2〜7］
比較例2〜3は、比較例1と同様の方法で処理し、表2に示すモル量の比の製剤の共試剤を得た。また、比較例4〜7は、実施例1と同様の方法で処理し、表4に示すモル量の比の製剤の共試剤を得た。
【００４４】
＜油浮き試験方法＞
作製した製剤から剥離シートを緩やかに剥離し、その剥離シートをアセトニトリル10mL、精製水20mL及び内標準溶液（安息香酸イソペンチルアセトニトリル溶液  （75→1000)）5mLの混液に加え、15分間振とうさせた。振とう後に0.45μmのフィルターでろ過したろ液を試料溶液とした。当該試料溶液20μLにつき以下の表１の測定条件でHPLCに供した。
【００４５】
【表１】
2013116861.tif 000002
【００４６】
＜粘着力測定試験（ボールタック試験）方法＞
「医薬品製造販売指針2010」の116〜117頁に記載の方法でボールタック試験を行った。斜面30°の板の中央に本製剤の粘着面を上にするように設置し、直径7.9mm且つ重量2.0gのスチールボール（4号球）を斜面の上端より転がして、ボールが中央の粘着面で停止した場合に粘着力が良好であると評価した。
○：スチールボールが停止する
×：スチールボールが停止しない
【００４７】
＜粘着力官能評価試験方法＞
作製した製剤からライナーを緩やかに剥離し、膏体面を前腕部に密着させた。このときの、皮膚への密着性を、以下の基準で評価した。
◎：強い粘着力があり、良好である
○：粘着力があり、許容できる
×：粘着力がなく、許容できない
【００４８】
＜in vitro皮膚透過試験方法＞
ヘアレスマウス（HR-1/Hos）から3cm×3cmとなるように皮膚を摘出し、あらかじめ37℃に保温した縦型の皮膚透過試験用セル（フランツセル）に固定した。透過セルの角質層に製剤を貼付し、真皮層側はレセプター液として精製水を7.5mL加えた。6時間の皮膚透過試験中、適時レセプター液を1.0mLずつ採取した。この試料溶液に、内部標準溶液（安息香酸イソペンチルアセトニトリル溶液  （25→1000））を加え、0.45μmのフィルターでろ過したろ液を試料溶液とし、薬物濃度の測定のためHPLCに供した。HPLCの測定条件は、表１と同様である。なお、レセプター液の採取時に、37℃に保温した薬物を含まない精製水を1.0mL加え、レセプター液の容積を一定に保った。
【００４９】
＜モルモットピンプリック試験方法＞
モルモットの背部を除毛し、脊椎を挟んだ片側に基剤（プラセボ）あるいは試験用製剤を30分貼付後、製剤貼付範囲内と脊椎を挟む対象的な位置を交互に20箇所刺激した。刺激にはNeuropen及びNeurotipを用い、所定の刺激を与えることによって起こる頸部の反射(頸縮反応)を評価した。対照と同等の応答性を示す場合をスコア2、対照より軽微な応答性を示す場合をスコア1、応答性が全く見られなかった場合をスコア0とした。20箇所のスコア合計値を算出し、基剤の合計値と各製剤の合計値の検定を行なった。このときの薬効を、以下の基準で評価した。
○：プラセボの合計値に対して有意に薬効を示す
×：プラセボの合計値に対して有意に薬効を示さない
【００５０】
＜試験1＞
ポリアクリル酸部分中和物及びポリアクリル酸ナトリウムが油浮き、粘着性及び皮膚透過性に及ぼす影響を確認するために、実施例1, 2及び比較例1〜3の水性貼付剤について、前術のような方法で油浮き試験、粘着力測定試験（ボールタック試験）、粘着力官能試験、及びin vitro皮膚透過試験を実施した。尚、表２は実施例1, 2及び比較例1〜3の処方及びモル比を示し、表３は各試験の結果を示す。
【００５１】
【表２】
2013116861.tif 000003
【００５２】
【表３】
2013116861.tif 000004
【００５３】
実施例1, 2及び比較例1〜3の結果から、粘着基剤中のカルボン酸の存在の有無が、製剤の物性等に大きく影響を及ぼすことを見出した。ポリアクリル酸部分中和物を粘着基剤とした実施例1〜2では、油浮きの抑制が良好であった。一方、ポリアクリル酸ナトリウムを用いた比較例1〜3では、ポリアクリル酸ナトリウム中のカルボン酸塩のモル量とリドカインのモル量の比を種々変化させても油浮きを抑制することはできなかった。つまり、粘着基剤としてアクリル酸系ポリマーの遊離のカルボン酸が重要である。
【００５４】
＜試験2＞
膏体層中のポリアクリル酸部分中和物に含まれる遊離のカルボン酸のモル量とリドカインのモル量の比が、油浮き、粘着性、皮膚透過性、及び薬効に及ぼす影響を確認するために、実施例1〜7及び比較例4〜7の水性貼付剤について、前術の方法を用いて、油浮き試験、粘着力測定試験（ボールタック試験）、粘着力官能試験、in vitro皮膚透過試験、及びモルモットピンプリック試験を実施した。尚、表４は実施例1〜7及び比較例4〜7の処方及びモル比を示し、表５は各試験の結果を示す。
【００５５】
【表４】
2013116861.tif 000005
【００５６】
【表５】
2013116861.tif 000006
NT：not tested
【００５７】
実施例1〜7及び比較例4〜7についての結果から、ポリアクリル酸部分中和物中の遊離のカルボン酸のモル量とリドカインのモル量の比が0.4以上のとき、油浮きが著しく低下し、十分な粘着性を有することが確認された。一方、ポリアクリル酸部分中和物中の遊離のカルボン酸のモル量とリドカインのモル量の比が3.0以下のとき、薬効についてプラセボ製剤と有意差が確認され、薬効が有意に発現することが確認された。ここで、実施例3の油浮き量は、アクリル酸のモル量とリドカインのモル量の比が実施例1と実施例2の間にあり、油浮きは抑制されると推測されたため、測定はしていない。
以上の結果より、目的とする使用感が良好な水性貼付剤を調製するためには、ポリアクリル酸部分中和物中の遊離のカルボン酸のモル量とリドカインのモル量の比を0.4以上3.0以下にすることが重要である。