(57)【要約】【課題】化合物ａの良好な溶出性を維持しながら、高速攪拌造粒法により製造可能な化合物ａ含有経口投与用固形製剤を提供する。【解決手段】（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド又はその酸付加塩、（Ｂ）クエン酸、（Ｃ）ワックス成分、及び（Ｄ）界面活性剤を含有する経口投与用固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド又はその酸付加塩、（Ｂ）クエン酸、（Ｃ）ワックス成分、及び（Ｄ）界面活性剤を含有する経口投与用固形製剤。
【請求項２】
（Ｃ）ワックス成分が、硬化油である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
（Ｄ）界面活性剤が、モノステアリン酸グリセリンである請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
高速攪拌造粒工程を含む方法により得られるものである請求項１〜３のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項５】
（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド又はその酸付加塩と（Ｂ）クエン酸を混合した後、（Ｃ）ワックス成分と（Ｄ）界面活性剤を溶解した結合液を加えて高速攪拌造粒を行う工程を含むことを特徴とする成分（Ａ）含有固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性が向上し、さらに製剤の製造性も改善された経口投与用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（以下、化合物ａという）又はその酸付加塩は、優れたアシルコエンザイム  Ａ  コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症及び急性心筋梗塞等の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ１９９８／０５４１５３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０２０９９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、化合物ａは消化管中における医薬組成物からの溶出性が必らずしも十分ではないが、本発明者らによるこれまでの研究から、前記化合物ａはクエン酸と組み合わせると製剤中からの化合物ａの溶出性が一段と向上することが判明した。経口投与用製剤としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤が一般的であり、通常、固形製剤化には直接粉末圧縮法か湿式顆粒圧縮法を用いるのが一般的であるが、化合物ａはその物理化学的性質より直接顆粒圧縮法は適しておらず、湿式顆粒圧縮法を用いることが望ましい。また湿式顆粒圧縮法には高速攪拌造粒法と流動層造粒法があるが、一般的に流動層造粒法では作業時間が延長するため、通常は高速攪拌造粒法を用いる場合が多い。しかしながら、クエン酸は潮解性を有するため、高速攪拌造粒法において結合液と造粒するとアメ状となり、適切な造粒物が得られないとの新たな課題が生じた。
従って本発明の課題は、化合物ａの良好な溶出性を維持しながら、高速攪拌造粒法により製造可能な化合物ａ含有経口投与用固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者らは種々検討した結果、クエン酸と一緒にワックス成分と界面活性剤を配合することで高速攪拌造粒法でも固形製剤が製造可能であり、化合物ａの溶出性も向上することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩、（Ｂ）クエン酸、（Ｃ）ワックス成分、及び（Ｄ）界面活性剤を含有する経口投与用固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ｃ）ワックス成分が、硬化油である上記の固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ｄ）界面活性剤が、モノステアリン酸グリセリンである上記の固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、高速攪拌造粒工程を含む方法により得られるものである上記の固形製剤を提供するものである。
さらに本発明は、（Ａ）化合物ａ又はその酸付加塩と（Ｂ）クエン酸を混合した後、（Ｃ）ワックス成分と（Ｄ）界面活性剤を溶解した結合液を加えて高速攪拌造粒を行う工程を含むことを特徴とする成分（Ａ）含有固形製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の固形製剤は、消化管における化合物ａの溶出性が良好であり、製剤の製造性も改善されていることから、高コレステロール血症及び動脈硬化症等に対する治療のための製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】試験例１の溶出試験の結果を示す。
【図２】試験例２の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の固形製剤の有効成分である（Ａ）化合物ａは、前記特許文献１に記載のように、優れたＡＣＡＴ阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症等の治療薬として有用であることが知られている。化合物ａの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の付加塩や酢酸、乳酸、コハク酸等の有機酸の付加塩が挙げられ、このうち塩酸塩が好ましい。また、化合物ａは、水和物の形態であってもよい。さらに、化合物ａは、前記特許文献１に記載の製造方法により調製することが出来る。
【００１０】
本発明の固形製剤中における化合物ａの含有量は、治療効果の点から、５ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、さらに１０ｍｇ〜２００ｍｇであるのが好ましい。使用する化合物ａの粒子径は、特に限定されないが、溶出性、吸収性などの点から平均粒子径０．１〜２００μｍ、さらに平均粒子径１〜１５０μｍが好ましい。
【００１１】
本発明の固形製剤に含有する（Ｂ）クエン酸は、固形製剤からの化合物ａの溶出性を顕著に改善する作用を有する。クエン酸としては、無水クエン酸、クエン酸水和物のいずれを使用してもよいが、無水クエン酸を使用するのが好ましい。これらの市販品としては、例えば、日本薬局方無水クエン酸（微粉）、日本薬局方クエン酸水和物（小松屋株式会社製）、無水クエン酸（細粒）、クエン酸水和物（クエン酸（結晶））（細粒）（ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社製）等が入手可能である。また、クエン酸の平均粒子径は、化合物ａの溶出性改善効果の点から、１０００μｍ以下、特に５００μｍ以下が好ましい。
【００１２】
クエン酸の配合量は、化合物ａの溶出性の点から、化合物ａ１質量部に対して０．２質量部を超える量であるのが好ましく、さらに０．３質量部以上であるのが好ましい。また、クエン酸の配合量の上限は特に限定されないが、固形製剤の製造上の点から、化合物ａ１質量部に対して２０質量部以下とするのが好ましく、さらに５質量部以下とするのが好ましい。よって、固形製剤中における成分（Ａ）中の化合物ａと（Ｂ）クエン酸の質量比（Ａ／Ｂ）は、５／１〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、さらに１０／３〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、より好ましくは２／１〜１／５の範囲内である。また、固形製剤中におけるクエン酸の含有量は、固形製剤全量に対して、１質量％〜３０質量％（以下、単に％で示す）が好ましく、さらに５％〜１５％であるのが好ましい。
【００１３】
本発明の固形製剤に含有する（Ｃ）ワックス成分は、クエン酸が有する潮解性によって生じる製剤の製造性の欠点を改善する。このようなワックス成分としては、例えば、硬化油、カスターワックス等が挙げられる。このうち、硬化油が特に好ましい。
【００１４】
硬化油とは、魚油等の動物性脂肪油又は植物性脂肪油に水素を添加して得た脂肪である。硬化油の市販品としては、例えば、Ｃ−ＷＡＸ ＃１００（小倉合成工業）、ヒマ硬（伊藤製油）、ラブリワックス−１０１、ラブリワックス−１０３（フロイント産業）、ソフチザン１５４（ミツバ貿易）、硬化油（三栄源エフ・エフ・アイ、新日本理化）等が入手可能である。
【００１５】
カスターワックスとは、ヒマシ油に水素を添加して得た脂肪である。カスターワックスの市販品としては、例えば、カスターワックス（日本油脂）等が入手可能である。
【００１６】
本発明の固形製剤中における（Ｃ）ワックス成分の含有量は、固形製剤全量に対して、０．５％〜１０％が好ましく、さらに０．８％〜３％であるのが好ましい。ワックス成分の含有量が０．５％未満だと、高速攪拌造粒時にアメ状となってしまい好ましくない。また、ワックス成分の含有量が１０％を超えると、化合物ａの溶出性に悪影響を及ぼすため好ましくない。
【００１７】
本発明の固形製剤に含有する（Ｄ）界面活性剤も、クエン酸が有する潮解性によって生じる製剤の製造性の欠点を改善する。このような界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の具体例としては、モノステアリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン及びモノオレイン酸グリセリン等のモノＣ8−Ｃ20脂肪酸グリセリン；モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）及びモノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）等のポリエチレングリコールＣ8−Ｃ20脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン(２１)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(２５)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(９)ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン(４．２)ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンＣ8−Ｃ20アルキルエーテル；モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びモノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタンＣ8−Ｃ20脂肪酸エステル等が挙げられる。このうち、モノＣ8−Ｃ20脂肪酸グリセリンがより好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。モノステアリン酸グリセリンの市販品としては、例えば、ニッコール ＭＧＳ−ＡＭＶ、ニッコール ＭＧＳ−ＢＭＶ、ニッコール ＭＧＳ−Ｆ５０、ニッコール ＭＧＳ−Ｆ７５（日光ケミカルズ）、エキセルＴ−９５、エキセルＶＳ−９５（花王）、ポエムＰ−１００、ポエムＳ−１００、ポエムＶ−１００（理研ビタミン）、モノグリＭ（日本油脂）、モノステアリン酸グリセリンＰ−１００（理研ビタミン）等が入手可能である。
【００１８】
本発明の固形製剤中における（Ｄ）界面活性剤の含有量は、固形製剤全量に対して、０．５％〜１０％が好ましく、さらに１％〜５％であるのが好ましい。界面活性剤の含有量が０．５％未満だと、高速攪拌造粒時にアメ状となってしまい好ましくない。また、界面活性剤の含有量が１０％を超えると、打錠時における圧縮成型や化合物ａの溶出性に悪影響を及ぼすため好ましくない。
【００１９】
本発明の固形製剤は、経口用固形製剤であり、具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、丸剤等が挙げられるが、このうち錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましく、錠剤が服用性の点から特に好ましい。
【００２０】
本発明の固形製剤には、上記した化合物ａ又はその酸付加塩、クエン酸、ワックス成分及び界面活性剤の他に必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００２１】
本発明の固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤の含有量は、化合物ａの溶出性を考慮すると、固形製剤全量に対して、賦形剤５％〜９５％、結合剤０．５％〜１０％、崩壊剤０．５％〜１５％、滑沢剤０．０１％〜５％とするのが好ましい。
【００２２】
本発明の固形製剤の製造方法は、汎用の高速攪拌造粒工程を含むものであり、具体的には、（Ａ）化合物ａ又はその酸付加塩と（Ｂ）クエン酸を混合した後、（Ｃ）ワックス成分と（Ｄ）界面活性剤を溶解した結合液を加えて高速攪拌造粒を行う工程を含むことを特徴とする。得られた造粒物は、乾燥、整粒した後、顆粒剤やカプセル剤とすることができる。また、錠剤は、得られた造粒物を、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等と混合し、打錠することにより製造することができる。
ここで高速攪拌造粒法は、湿式高速攪拌造粒法ともいい、高速で回転する攪拌羽根（メインブレード）やチョッパー（クロススクリュー）により粉体を混合しておき、そこに結合液を加えて混合物を高速で攪拌することによる造粒法である。ここで攪拌羽根の回転数は、例えば５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍが好ましく、７０ｒｐｍ〜４００ｒｐｍがより好ましい。またチョッパーの回転数は、例えば８００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍが好ましく、１０００ｒｐｍ〜２５００ｒｐｍがより好ましい。また、造粒時間は１０分以内が好ましく、５分以内がより好ましい。なお、造粒時間は０．５分以上が好ましい。更に、造粒時における作業温度は４０℃以下が好ましく、室温（１〜３０℃）がさらに好ましい。
結合液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールや、精製水等が挙げられる。
【００２３】
さらに本発明の固形製剤、例えば錠剤は、必要に応じてフィルムコーティング、糖衣、徐放性コーティング等を施すこともできる。この場合、コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が、糖衣剤としては、例えば、アラビアゴム、精製ゼラチン、ゼラチン、精製白糖、白糖、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸二水素カルシウム水和物等が、徐放性コーティング剤としては、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース等が挙げられる。
【実施例】
【００２４】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに制限されるものではない。
【００２５】
以下の実施例では、化合物ａの１塩酸塩（以下、化合物ａ塩酸塩という）を用いて行なった。なお、化合物ａ塩酸塩は、前記特許文献１に記載された方法及び公知の方法を用いて合成した。
【００２６】
参考例１
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩（化合物ａとしては５０ｍｇ）と無水クエン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１（１０３．６５ｍｇ）を得た。
【００２７】
参考例２
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩を乳鉢で粉砕して試料２（５３．６５ｍｇ）を得た。
参考例３
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とサリチル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料３（１０３．６５ｍｇ）を得た。
参考例４
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とソルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料４（１０３．６５ｍｇ）を得た。
参考例５
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水フタル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料５（１０３．６５ｍｇ）を得た。
参考例６
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とホウ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料６（１０３．６５ｍｇ）を得た。
【００２８】
試験例１  溶出試験
試料１〜６の溶出性について、日局一般試験法  溶出試験法第２法（パドル法）に従って確認した。
試料１〜６それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料２のみ５３．６５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入し、温度３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で試験し、５，１０，１５，３０，４５，６０分後の化合物ａの濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのＰＴＦＥ製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ＨＰ）にて濾過し、逆相系カラム（ノムラケミカル製：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し溶出率を算出した。結果を図１に示す。
【００２９】
図１より、化合物ａは単体ではほとんど溶出されず、また、クエン酸以外の有機酸又はホウ酸との配合においても溶出率の改善は見られなかったが、クエン酸との配合のみ溶出率が著しく向上した。
【００３０】
実施例１
エタノール４５ｇに硬化油（小倉合成工業：Ｃ−ＷＡＸ ＃１００）２４ｇ、モノステアリン酸グリセリン３０ｇ(日光ケミカルズ：ニッコール  ＭＧＳ−ＢＭＶ)を溶解し、結合液とした。別途、室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ（化合物ａとしては１５０ｇ）、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、前述の結合液を加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ、造粒時間：３分間）を行った。次に得られた造粒物を真空棚式乾燥機（ＫＳＶ１−１/４、日空工業製）にて乾燥し、整粒機（ニュースピードミル、岡田精工製）にて整粒した。得られた顆粒に乳糖水和物１４８６．０５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ及びクロスポビドン１５０ｇを加え、容器型混合機（ボーレミキサー、コトブキ技研製）にて混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２４ｇを加えて混合した。これを打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ−ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所製）にて１錠が１６０ｍｇとなるように打錠した。
【００３１】
比較例１
室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、結合液としてエタノール４５ｇを加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ）を行ったが、アメ状となり造粒物を得ることができなかった。
【００３２】
比較例２
エタノール４５ｇに硬化油（小倉合成工業：Ｃ−ＷＡＸ ＃１００）２４ｇを溶解し、結合液とした。別途、室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、前述の結合液を加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ）を行ったが、アメ状となり造粒物を得ることができなかった。
【００３３】
比較例３
エタノール４５ｇにモノステアリン酸グリセリン３０ｇ(日光ケミカルズ：ニッコール  ＭＧＳ−ＢＭＶ)を溶解し、結合液とした。別途、室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、前述の結合液を加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ）を行ったが、アメ状となり造粒物を得ることができなかった。
【００３４】
試験例２  溶出試験
実施例１の錠剤の溶出性について、１錠を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入した以外は試験例１に記載の方法と同様に行って確認した。結果を表１及び図２に示す。
【００３５】
【表１】
2013006785.tif 000002
【００３６】
以上より、ワックス成分と界面活性剤を配合することで製剤の製造性も改善され、クエン酸を配合することで化合物ａの溶出性も向上した。
【図１】
2013006785.tif 000003
【図２】
2013006785.tif 000004