(57)【要約】      （修正有）【課題】オクトレオチド皮下注射システムに伴う問題に対処するものであり、“注射器−バイアル”型の製品の場合に心がけるべき、容量の精密かつ正確な取出を確保しながら自己投与を可能とする多数回投与用ペン型注射送達装置の提供。【解決手段】薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸オクトレオチドを含んでなる無菌溶液を貯蔵物として、その一部を１日複数回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている反復投与用ペン型注射装置。【選択図】図１
2013234184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸オクトレオチドを含んでなる無菌溶液であって、前記溶液は多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、前記装置は前記貯蔵物の一部を１日多数回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている無菌溶液。
【請求項２】
請求項１記載の無菌溶液であって、前記溶液が前記溶液１ｍｌ当たり１ｍｇ〜２０ｍｇの酢酸オクトレオチドを含んでなる無菌溶液。
【請求項３】
請求項２記載の無菌溶液であって、酢酸オクトレオチドが前記溶液１ｍｌ当たり５ｍｇの量で存在する無菌溶液。
【請求項４】
請求項３記載の無菌溶液であって、１日総用量６００μｇで投与されると、貯蔵物として存在する前記溶液は酢酸オクトレオチドを２５日間供給する無菌溶液。
【請求項５】
請求項３記載の無菌溶液であって、１日総用量３００μｇで投与されると、貯蔵物として存在する前記溶液は酢酸オクトレオチドを５０日間供給する無菌溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在する酢酸オクトレオチドの無菌溶液に関し、この注射装置は前記貯蔵物の一部を１日数回投与するように構成されている。
【背景技術】
【０００２】
化学的にＬ−システインアミド−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−環状（２＃７）−ジスフフィド；［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］酢酸塩として知られている酢酸オクトレオチドは、天然ホルモンであるソマトスタチンの薬理作用によく似た薬理作用を持つ持続性オクタペプチドである。ＦＤＡにより承認されたこの非経口製品はサンドスタチン(登録商標）という商標名で市販されており、２種の濃度、すなわち２００μｇ／ｍｌと１０００μｇ／ｍｌ、で無菌の５ｍｌ多数回投与用バイアルに充填された保存処理透明水溶液である。この薬剤は、先端巨大症、類癌腫、ＶＩＰ産生腫瘍の治療を適応とする。用量と１日の投与回数は適応症に応じて異なるが、皮下投与が少なくとも１日１回必ず行われる。例えば、投薬は５０μｇ１日３回から開始してよい。有効と最も一般的に認められている投与法は、１００μｇ１日３回であるが、最大の効果を求めて最高５００μｇ１日３回を必要とする患者もいる。類癌腫の場合には、治療の始めの２週間における酢酸オクトレオチドの推奨日用量は１００〜６００μｇ／日を２〜４回に分割投与する（平均日用量は３００μｇである）。ＶＩＰ産生腫瘍の場合には、この病気の症状をコントロールするため、２００〜３００μｇの日用量を２〜４回に分割投与することが治療の始めの２週間では推奨される（範囲：１５０〜７５０μｇ）。少なくとも１日１回以上といった連日投与による治療なので、注射送達システムの注射器と注射針という形態は、注射器から溶液を取り出す際の典型的過誤とは別の患者の側の薬品使用指示違反や、注射針と注射器の使用に対する嫌悪という点で問題があると思われる。さらに、病気に悩む患者は従来の注射器の操作を正確に制御できない恐れがある。したがって、酢酸オクトレオチド溶液の様々な用量を正確に送達できる多数回投与用ペン型注射装置の必要性が存在するのは明らかである。このようなペン型注射装置は、バイアルから溶液を取出す必要がある従来の注射器−注射針注射システムに伴う問題を回避する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
まさに本発明は、従来技術のオクトレオチド皮下注射システムに伴う上記の問題に対処するものである。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、サンドスタチン（登録商標）という商標名で市販されている“注射器−バイアル”型の製品の場合に心がけるべき、容量の精密かつ正確な取出を確保しながら自己投与を可能とする。さらに、本発明の多数回投与用ペン型注射送達装置は、様々なオクトレオチド投与スケジュールに合うように調整される。容量調節に融通が利くので、本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、各種用量が処方される先端巨大症、類癌腫、ＶＩＰ産生腫瘍のような様々な病状についてのオクトレオチドに対する要求に応えることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸オクトレオチドを含んでなる無菌溶液であって、この溶液は多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、この装置は前記貯蔵物の一部を１日多数回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、上記無菌溶液を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、本発明の１態様に係る多数回投与用ペン型注射装置を示す。この図には、予備充填薬物カートリッジを覆うキャップ（１）と、用量ダイヤル機構（２）を示す。この用量ダイヤル機構には、用量設定つまみ（４）と共に各種記号（３）の付いた用量ダイヤルと、用量放出ボタン（５）が備えられ、使用者は用量設定つまみで所望の用量を選択でき、用量放出ボタンを押すと選んだ用量が注射される。図１においては、用量ダイヤルにおいて見える２つの記号は“０”と“５０”を含んでおり、“０”は始めの開始位置を表し、“５０”は酢酸オクトレオチド５０μｇを意味する。
【図２（ａ）】図２（ａ）は、市販品であるサンドスタチン(登録商標）を投与するのに用いられる、従来技術による “従来の注射器−バイアル組立品”を示す。この図においては、ピストン棒と注射針(２)を持つ従来の注射器（１）が示されており、注射針はゴム栓（４）を通してバイアル（３）に挿入されている。図は、従来の注射器を用いてバイアルから薬液を取り出す過程を表している。明らかに、市場で入手できる承認品（サンドスタチン(登録商標））は従来の注射器−バイアル組立品を利用しており、この場合、薬物の投与は従来の注射器に頼ってバイアルから薬液を人力で取り出した後、この注射器を用いて患者に投与することにより行われる。このような薬物送達法は、患者の側の薬品使用指示違反、注射器から溶液を取り出す際の過誤の可能性、注射針と注射器の使用に対する嫌悪、というような幾つかの欠点を伴う。実際に、承認品（サンドスタチン(登録商標））の添付文書は、製品の使用法が決定的に重要であることを示唆している。例えば、添付文書は、薬物液面が低くなったら、薬瓶を上下にまっすぐ保持し、ピストン棒を引き戻す間、注射針の先端を液中に留めるように特に注意する必要がある、と使用者に指示している。薬瓶から最後の１滴まで取り出そうとすると、注射器へ空気を引き入れ、投与量が不正確／不完全になる可能性が増大する。
【図２（ｂ）】図２（ｂ）は、本発明の一態様に係る多数回投与用ペン型注射装置を示しており、初めて使用する前にペン型注射装置の空打ち処理を行う過程を表している。この場合、用量選択つまみを用量ダイヤル中の記号“２００”に合わせ、その後、薬液の流れが注射針からにじみ出て、カートリッジ内部の気泡が確実に除去されるまで放出ボタンを押すことにより空打ち処理を行うのが便利である。この空打ち処理は単に、用量選択つまみを用量ダイヤル中の記号“２００”に合わせ、その後、薬液の流れが注射針からにじみ出て、カートリッジ内部の気泡が確実に除去されるまで放出ボタンを押すことにより、行うことができることを銘記すべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸オクトレオチドを含んでなる無菌溶液であって、この溶液は多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、この装置は前記貯蔵物の一部を１日多数回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、上記無菌溶液を提供するものである。
【０００７】
本明細書中で用いる用語“多数回投与用ペン型注射装置”は、酢酸オクトレオチドの多数回投与用無菌溶液の貯蔵物を収容できる注射用組立品を意味する。この貯蔵物はカートリッジに入っているのが好ましい。さらに、多数回投与用ペン型注射装置は、使用者が酢酸オクトレオチドの所望用量を選択し、注射できるようにする用量ダイヤル機構を含んでいる。この装置は、酢酸オクトレオチドの貯蔵物がカートリッジに入っており、このカートリッジが多数回投与用ペン型注射装置に内蔵されている、注射用組立品を含んでもよい。この装置では、従来の注射器−バイアル組立品の場合のような、個々の貯蔵容器から薬液を取り出すといったことは行わない。すなわち、酢酸オクトレオチドの無菌溶液は、従来の注射器−バイアル組立品の場合のような、個々の貯蔵容器からオクトレオチド溶液を取り出すという必要がないように、ペン型装置から直接投与できる。“多数回投与用ペン型注射装置”は、従来の注射器におけるピストン棒の使用のような、力または吸引を生じる仕組みを持たない。
【０００８】
本発明の無菌溶液は酢酸オクトレオチドを含んでなり、この酢酸オクトレオチドは溶液の複数部分の形態で多数回皮下投与量を供給する貯蔵物として作用する。本発明の溶液内の不活性成分または賦形剤は、溶解された状態または溶解可能な状態にあり、粒状物質が存在しないこと、を認識するのが重要であろう。特に、この溶液は、注射後またはそのままで、酢酸オクトレオチドの放出についてデポーすなわち徐放作用を示すと思われる物質を含まない。そのような物質には、合成または生分解性で、ゲル化力のある又はゲル化力はないと思われる重合体、イオン交換樹脂、現場でまたはその他で埋没物を形成する埋め込み可能な材料が含まれるが、これらに限定されない。本発明の無菌溶液は数ヶ月、例えば６〜１２ヶ月、のような治療期間中に連日多数回投与するのに本質的に適している。
【０００９】
本発明によれば、無菌溶液は、溶液１ｍｌ当たり１ｍｇ〜１ｍｌ当たり５０ｍｇ、好ましくは、１ｍｌ当たり２ｍｇ〜２０ｍｇ、最も好ましくは１ｍｌ当たり５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の量の酢酸オクトレオチドを含んでなる。特定の１態様では、酢酸オクトレオチドは１ｍｌ当たり５ｍｇの濃度で存在する。無菌溶液は、１０μＬ〜４０μＬの容量を持つ用量で投与するのが好適である。他の態様では、本発明は酢酸オクトレオチドをそれを必要とする被験者に“投与する方法”を提供するものであり、この方法は酢酸オクトレオチドの溶液の皮下への注射を含んでなり、前記溶液は多数回投与用ペン型注射装置から直接投与される。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、薬物の様々な用量を選択し、投与する上で融通がきくだけでなく、自己投与の便利さもある。これは、小児への投与の場合に特に重要と思われる。それぞれの小児に応じて調節することが必要であり、用量は体重に基づくからである。したがって、本発明は当業界で得られない、酢酸オクトレオチドの正確で便利な投与法を提供するものである。１つの態様では、酢酸オクトレオチドの無菌溶液は、本発明の多数回投与用ペン型注射装置のカートリッジ内に５ｍｇ／ｍｌの濃度で３．０ｍｌの容積まで充填されている。類癌腫の治療には、この溶液を１００μｇ〜６００μｇで処方した１日総用量を１日当たり２〜４回で投与する。同様に、先端巨大症の治療には、５０μｇの酢酸オクトレオチドを１日２回または３回投与する。１つの態様では、１本の多数回投与用ペン型注射装置を必要な患者に６００μｇを分割した用量で多数回供給でき、これを２５日間用いることができる。先端巨大症の治療では、５０μｇ１日３回から投与を開始し、１００μｇ１日３回まで実施してよい。先端巨大症の治療が３００μｇの１日総用量を分割投与することを含む場合、５ｍｇ／ｍｌ濃度の酢酸オクトレオチドを持つ３．０ｍｌ容量の無菌溶液の貯蔵物は各３００μｇ用量を約５０日間供給できる。
【００１０】
本発明の無菌溶液の薬学的に許容されるビヒクルは、１種以上の緩衝剤または等張化剤、保存剤を含んでなってもよい。１つの態様では、無菌溶液のｐＨは３．９〜４．５の範囲内のｐＨに調節した。ｐＨは、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは塩酸のようなｐＨ調節剤により調節してよい。しかしながら、ｐＨ範囲を維持するために緩衝剤系を用いたり、等張化剤を用いたりすることは可能である。用いてよい好適な緩衝剤には、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、グルコン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸緩衝剤等が含まれるが、これらに限定されない。無菌溶液中に用いることができる典型的等張化剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビット、マンニット、乳糖、ショ糖、麦芽糖、トレハロース、デキストロース、およびこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。典型的には、３００〜４００重量オスモル濃度（ｍＯｓｍ／Ｋｇ）の範囲内のオスモル濃度を持つ溶液は無痛の皮下注射を与える。本発明の１つの側面によると、酢酸オクトレオチドの濃度を従来の皮下注射に比べ５倍増加させると、５ｍｇ／ｍｌという高い量の有効成分濃度の増加にも拘わらず、溶液の重量オスモル濃度は３００〜４００ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲内の数値になることが判った。無菌溶液はＥＤＴＡ二ナトリウム等のようなキレート剤を適宜含んでなってもよい。
【００１１】
無菌溶液は本質的に多数回投与用製剤、すなわち、多数回注射に使用できるものと同様の無菌溶液である。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は多数回投与分を送達するためのものなので、多数回投与用ペン型注射装置の密封の完全性が多数回の使用中に損なわれ、このために、溶液は非無菌環境に曝されて繰り返し影響を受けがちとなる。したがって、この溶液は、緩衝剤や等張化剤のような他の成分以外に、少なくとも１種の適当な保存剤を含む必要がある。適当な保存剤の例には、フェノール、ベンジルアルコール、ｍ−クレゾール、メチルバラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、チメロサール、フェニル第二水銀塩、等が含まれるが、これらに限定されない。１つの好適な態様では、フェノールを保存剤として溶液１ｍｌ当たり約４ｍｇから１ｍｌ当たり５ｍｇまでの量で用いる。１つの特定の態様では、溶液は酢酸オクトレオチドを１ｍｇ／ｍｌ含んでなる。用いるフェノールの量は約４ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌである。他の態様では、溶液は５ｍｇ／ｍｌの酢酸オクトレオチドと約４ｍｇ〜約５ｍｇ／ｍｌのフェノールとを含んでなる。
【００１２】
１つの態様によれば、本発明は、多数回投与用ペン型注射装置内の溶液の貯蔵物から溶液を必要とする被験者に溶液の多数回皮下注射を行う方式において前記貯蔵物の無菌性を維持する方法を提供するものである。特に有効期間を通じての多数回投与用ペン型注射装置内の溶液の無菌性の維持は、保存剤の性能を確認する、保存剤有効性試験（ＰＥＴ）のような公知の方法により確かめる。このような試験は、例えばＵＳＰ３４に記載された米国薬局方のような文献に記載されている。保存剤はその効力を維持し、容器または閉鎖系の構成部品と反応しないことが認められた。ある態様では、酢酸オクトレオチドはサンドスタチン（登録商標）と比べより高濃度、例えば５ｍｇ／ｍｌ、で存在する。ペン型装置を用いている間、４〜５ｍｇ／ｍｌのフェノールは有効期間を通じて溶液の無菌性を維持するのに充分であることが認められた。これは、製品サンドスタチン（登録商標）と比べ１用量当たり著しく少ない量のフェノールが注入されるという点で有益である。このような利点が得られるのは、酢酸オクトレオチドの濃度が例えば５倍に増加されているので、注射の容量が減るからである。この溶液を“使用時安定性・無菌性試験”に付す。使用時有効期間は使用期間を通じて製品の適切な品質を保証することを意図しており、これにより製品が使用されている期間中、物理的・化学的に安定で無菌性を保つことが保証される。この結果、製品の安全性と有効性が保証されるのである。欧州連合の欧州医薬品審査庁はヒト用医薬品の使用時安定性試験についての明確な指針を定めている（ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／２９３４／９９）。さらに、この無菌溶液の貯蔵安定性試験を実施した。この試験において、多数回投与用ペン型注射装置中に充填された溶液を２５℃／６０％相対湿度で６ヶ月間、また、２〜８℃で１２ヶ月間安定性試験に付した。その結果、２〜８℃に保持した、または６ヶ月間２５℃／６０％相対湿度のような加速安定性条件下に保持した、多数回投与用ペン型注射装置内に貯蔵された溶液は、オクトレオチド測定値とフェノール測定値との両方で安定であることが認められた。
【００１３】
本発明の１つの態様において、酢酸オクトレオチドの無菌溶液は、所望の用量ダイヤル機構と、それぞれの用量（μｇ）を示す５０、１００、１５０、２００の適切な記号を持つ、多数回投与用ペン型注射装置内で１０μＬ〜４０μＬの様々な容量の貯蔵物として供給可能である。このように設計された本発明の多数回投与用ペン型注射装置の構成により、様々な適応症に応じて処方された各種用量の投与が可能となり、用量は症状の重症度に基づく。例えば、先端巨大症を治療するために推奨される開始用量は５０μｇであり、これを１日２〜３回投与する。この用量は、本発明の多数回投与用ペン型注射装置を用いて自己投与できる。したがって、本発明の多数回投与用ペン型注射装置には幾つかの利点がある。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、用量送達の正確性と自己注射の使い勝手を向上させるだけでなく、酢酸オクトレオチド２００μｇ／ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌを含有するサンドスタチン（登録商標）に比べ、酢酸オクトレオチドが例えば５ｍｇ／ｍｌのようなより濃縮された形態で存在する態様を実現する。これは、１回の用量につき注射される必要がある溶液がより少量であるという点で有益である。例えば、１つの特定の態様では、５ｍｇ／ｍｌの酢酸オクトレオチドを含む本発明の無菌溶液は好都合なことに、サンドスタチン（登録商標）の０．５ｍＬまたは０．１ｍＬ（それぞれ２００μｇ／ｍＬまたは１０００μｇ／ｍＬの濃度に相当）の代わりに、わずか０．０２ｍＬの溶液で１００μｇの酢酸オクトレオチドを送達する。したがって、１用量当たりの容積は従来の注射型製品に比べ少なくとも５倍減る。さらに、このような濃厚溶液は３５０ｍＯｓｍ／Ｋｇという所望の重量オスモル濃度を示すことが認められた。このような皮下注射剤は高浸透圧溶液に比べ注射部位での苦痛がより少ないので、より有益である。これに加え、多数回投与用注射装置のカートリッジの容積が３．０ｍｌの場合、上述のような溶液貯蔵物は著明に多い回数の投与を行うに充分な多数部分を供給できる。例えば、類癌腫の治療には、１００〜６００μｇの１日総用量を処方し、これを１日に２〜４回で分割投与できる。したがって、６００μｇの最大日用量には、ペン型注射装置に充填された５ｍｇ／ｍＬの酢酸オクトレオチド濃度を持つ無菌溶液は上記用量を２５日間送達するのに充分である。これに対し、承認市販品サンドスタチン（登録商標）は５．０ｍＬの多数回投与用バイアルで入手でき、２種の濃度、２００μｇ／ｍＬと１０００μｇ／ｍＬ、を持つ。したがって、１日総用量６００μｇでは、このバイアルはそれぞれ１．６６日分と８．３３日分に充分であろう。
【００１４】
本発明の無菌溶液は、規制されている市場で入手できる従来技術による既知のオクトレオチド皮下溶液におけるような用量ボリュームを減らす他に、連日注射される本発明の無菌溶液中の保存剤の量が減るので、特に利点がある。酢酸オクトレオチドの量が市販品サンドスタチン（登録商標）に比べより多い態様では、市販品サンドスタチン（登録商標）における保存剤に比べ１用量当たりの保存剤の量が少ない状態でも、本発明の貯蔵物の無菌性が維持できることが判った。例えば、多数回投与用バイアル中に存在するサンドスタチン（登録商標）溶液は２００μｇの酢酸オクトレオチドと５ｍｇのフェノールを含有しているので、（ＶＩＰ産生腫瘍の治療のため）１日当たり酢酸オクトレオチド３００μｇの推奨用量を送達するためには、７．５ｍｇのフェノールを含有する溶液１．５ｍＬを注射する必要がある。他方、酢酸オクトレオチドが１ｍｌ当たり５ｍｇ（５０００μｇ）存在し、フェノールが１ｍｌ当たり５．０ｍｇ存在する本発明の１態様では、（ＶＩＰ産生腫瘍の治療のため）１日当たり３００μｇの酢酸オクトレオチドを投与するためには、０．０６ｍＬの溶液を注射する必要があるであろうが、これは０．３ｍｇのフェノールを含み、このフェノールの量は市販品サンドスタチン（登録商標）内のフェノールの量より著しく少ない。したがって、本発明の無菌溶液は、既存の市販品であるサンドスタチン（登録商標）に比べ１日当たり（１用量当たり）に注射される薬物中の保存剤の量を減らすという利点をもたらす。
【００１５】
１つの態様では、酢酸オクトレオチドと薬学的に許容されるビヒクルとを含んでなる無菌溶液の貯蔵物を含んでなる“多数回投与用ペン型注射装置”であって、前記装置が前記貯蔵物の一部を１日多数回投与で皮下に注射するように構成されており、前記装置はさらに前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、前記装置も提供する。したがって、無菌溶液は本質的に多数回投与用製剤、すなわち、多数回投与する用量を送達するのに使用できる溶液の無菌貯蔵物、であるのが好適である。好ましくは、無菌溶液の貯蔵物は多数回投与用ペン型装置の中に存在し、この貯蔵物の一部は投与のたびに取り出す。この一部は酢酸オクトレオチドの所望用量を含有しているのが好適である。好適には、本発明の一態様に係る多数回投与用ペン型注射装置は、保存処理した無菌のオクトレオチド溶液の貯蔵物を充填したカートリッジを保持するカートリッジホルダーを覆うキャップと；用量窓を通して見える様々な記号を付した用量ダイヤルと、使用者が所望の用量を選択できるようにする用量設定つまみとを備えた用量ダイヤル機構と；を含んでなる。１つの態様では、用量ダイヤルは、始めの開始位置を表す記号“０”と、それぞれ酢酸オクトレオチド５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇおよび２００μｇを投与するための記号５０、１００、１５０、２００を持つことができる。１つの態様では、多数回投与用ペン型注射装置は、最後の充分な用量を送達すると、残りの用量は送達できないといったような、最終用量管理等のためのデザイン構成を含んでよい。この追加的な安全確保策により不十分な最終／残留用量の送達が防止されるので、使用者が不完全な用量を投与されることが防げる。さらに、ペン型注射装置は、注射の終了を使用者に示すようなデザイン構成を適宜含んでもよい。また、用量設定つまみ位置および用量記号がゼロ／開始位置に戻るという可視的構成、またはカチカチ音が注射終了時に止まるという可聴式構成、のような注射の終了を使用者に示すことができるデザイン構成をペン型注射器に取り入れることも可能である。このように、多数回投与用ペン型注射装置は、用量送達の正確性と自己注射の使い勝手を向上させる。有益な特性には、携帯しやすさ、読取やすさ、用量調節のしやすさ、人間工学的デザイン、および頑丈さが含まれる。本発明の１つの特定の態様では、無菌溶液は多数回投与用ペン型注射装置で供給され、このペン型注射装置は特定の寸法、すなわち、６２．３０±０．１５ｍｍの全高、１１．６５±０．１５ｍｍの本体直径、７．１５±０．２ｍｍの頚部外径、３．１５±０．１５ｍｍの内径、２．９０±０．１ｍｍのつば厚さ、を持つ米国薬局方Ｉ型シリコン処理ガラス製のカートリッジからなる。さらに、ペン型注射装置は１０ｍｍのＲｅｄ  Ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ  ４０２３／５０  Ｗｅｓｔｅｒ  ２２２３  Ｓｉｌ  ４  ＲＦＳ  プランジャーストッパーで栓をしてある。プランジャーストッパーは、外径１０．０±０．１５ｍｍ、全高８．１３±０．３ｍｍといった特定の寸法を持つ。さらに、栓をしたガラスカートリッジは、外径７．６６±０．５４ｍｍ、内径７．５＋０．１〜７．５−０、全高５．３＋０．１〜５．３−０．２のような寸��を持つ、ブロモブチルゴム４７８０／４０  Ｃｒａｍ／Ｏｕｔｅｒ  ７７７８／４０  ＧｒａｙのＲＦＳ  Ｗｅｓｔｅｒ  Ｓｅａｌ組立品で密封されている。当該無菌溶液は、プランジャーストッパーと組立シール（ブロモブチルゴム材料で作られている）を持つカートリッジ内で安定であることが判っている。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は以下の工程にしたがって用いることができる：すなわち、使用者は、カートリッジホルダーの先端に新しい針を取り付け、初めて使用する前にペンを空打ち処理し、用量を選び、放出ボタンを押すことにより無菌溶液を注射する必要がある。用量ダイヤル機構は初回使用の前に多数回投与用ペン型注射装置を空打ち処理できるようにする。すなわち、用量設定つまみを用量ダイヤル上の該当する空打ち単位（２００）に設定し、無菌溶液の流れが針からにじみ出るまで放出ボタンを押して、カートリッジ内の気泡を取除くようにする。この空打ち処理を行ったら、投与する用量を用量ダイヤルで選び、放出ボタンを押して、無菌溶液を注射する。
【００１６】
１つの態様では、無菌溶液は以下の方法により調製する：  規定容積の注射用蒸留水を２０℃〜２５℃の温度の好適な容器に取った。これに酢酸オクトレオチドを攪拌下に加えて、透明溶液を作った。透明な溶液が得られるまで、この溶液に規定量の乳酸を攪拌下に溶解した。透明な溶液が得られるまで、この溶液に規定量のマンニットを攪拌下に溶解した。別個に、フェノールを規定量の水に溶解し、上記のバルク溶液に添加した。さらに、充分量の重炭酸ナトリウム溶液で前記溶液のｐＨを約４．１０±０．１０に調節した。この未ろ過バルク溶液を膜ろ過に付す前に窒素層下に貯蔵した。熱に対する感受性が高いため、オクトレオチド溶液は非熱滅菌法により滅菌する。１つの態様では、酢酸オクトレオチドのバルク無菌溶液を０．４５ミクロンのナイロン６６カプセルフィルタと０．２ミクロンのナイロン６６カプセルフィルタを通す膜ろ過により滅菌し、その後カートリッジに充填する。カートリッジはまず予備滅菌し、次に溶液を無菌的に層流下で充填する。カートリッジの構成材料はガラスまたはプラスチックのいずれかでよい。材料に応じて、好都合な滅菌法を適用することができる。しかしながら、多数回投与を意図している本発明の無菌溶液は最終滅菌しない。
【００１７】
以下の実施例は本発明の範囲を例示するが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００１８】
実施例１および実施例２
本発明の無菌溶液は表１に記載した処方にしたがい調製される。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
規定容積の注射用蒸留水を２０℃〜２５℃の温度の好適な容器に取った。これに酢酸オクトレオチドを攪拌下に加えて、透明溶液を作った。透明な溶液が得られるまで、この溶液に規定量の乳酸を攪拌下に溶解した。透明な溶液が得られるまで、この溶液に規定量のマンニットを攪拌下に溶解した。別個に、フェノールを規定量の水に溶解し、上記のバルク溶液に添加した。さらに、充分量の重炭酸ナトリウム溶液で前記溶液のｐＨを約４．１０±０．１０に調節した。この未ろ過バルク溶液を膜ろ過に付す前に窒素層下に貯蔵した。酢酸オクトレオチドのバルク溶液を一組のフィルタ、すなわち０．４５ミクロンのナイロン６６カプセルフィルタと０．２ミクロンのナイロン６６カプセルフィルタ、を通す無菌ろ過により滅菌し、ろ過した溶液を窒素層下に貯蔵した。最後に、予備滅菌したカートリッジにバルク溶液を標準充填容積で無菌的に充填し、カートリッジに栓をした。
【００２１】
米国薬局方に準じて、無菌溶液に保存剤有効性試験（ＰＥＴ）を実施した。５ｍｇ／ｍｌの濃度において、４〜５ｍｇ／ｍｌのフェノールで溶液の保存に充分であることが判った。さらに、酢酸オクトレオチドの無菌溶液の重量オスモル濃度は、酢酸オクトレオチドの濃度が承認品に比べ５倍に増加したにも拘らず、３５０〜３９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの範囲内にあった。４〜５ｍｇ／ｍｌのフェノール濃度が製品の有効期間中溶液を保存するのに充分であった。これは、規制されている市場で入手できる従来技術による既知のオクトレオチド皮下溶液におけるような容量を減らす他に、連日注射される本発明の無菌溶液中の保存剤の量が減るので特に有益である。
【００２２】
実施例３
貯蔵安定性試験  −  多数回投与用ペン型注射装置に収容された実施例２の無菌溶液を２５℃／６０％相対湿度で６ヶ月間、２〜８℃で１２ヶ月間、安定性試験に付した。この貯蔵期間中、本装置は使用しなかった。すなわち、溶液は取出さず、カートリッジは穴あけしなかった。この溶液を分析し、有効成分定量および関連物質定量の分析を行った。フェノールの量も測定した。結果を以下の表２に示す。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
上記の安定性試験の結果から、２〜８℃で１２ヶ月保持された、または２５℃／６０％相対湿度で６ヶ月間保持された、多数回投与用ペン型注射装置中に貯蔵された溶液は、酢酸オクトレオチドの測定値と保存剤フェノールの測定値の両方で安定であることが示され、関連物質／不純物は限界内に留まっていたことが示されたので、多数回投与用ペン型注射装置内の本発明の無菌溶液は製品の有効期間を通じて貯蔵中に安定であることが判った。
【００２５】
実施例４
実施例１および実施例２の無菌溶液を抗菌有効性試験に付して、保存剤であるフェノールの有効性を評価した。この試験は、米国薬局方ＵＳＰ３３ＮＦ２８に準じて行う。これらの溶液を加速安定性条件で貯蔵し、その後に抗菌性試験に付した。試験結果を以下に示す。
【００２６】
【表３】
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【００２７】
フェノールの承認量、すなわち０．５％または０．４％（承認された量の８０％）、は酢酸オクトレオチド濃度が５倍高い本発明の無菌溶液を無菌状態に保つのに充分であることが判った。０．５％と０．４％のフェノール濃度における初期の溶液と加速安定性条件下での溶液はＵＳＰの基準に適合した。
【符号の説明】
【００２８】
１  キャップ
２  用量ダイヤル機構
３  記号
４  用量設定つまみ
５  用量放出ボタン
【図１】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【外国語明細書】
2013234184000001.pdf