(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍性疾患の治療又は／及び予防剤の提供。【解決手段】次式（Ｉ）で表される化合物。2013116863.tif 000020［式（Ｉ）中、R1〜R6は、特定の置換基を示す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現抑制剤。
【請求項２】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１】
2013116863.tif 000011
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項３】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項５】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、PCDH8 mRNAの発現亢進剤。
【請求項６】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化２】
2013116863.tif 000012
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項５に記載の発現亢進剤。
【請求項７】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の発現亢進剤。
【請求項８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の発現亢進剤。
【請求項９】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1の蛋白産生抑制剤。
【請求項１０】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化３】
2013116863.tif 000013
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項９に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項１１】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項９に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項１２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項９に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項１３】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、PCDH8の蛋白産生亢進剤。
【請求項１４】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化４】
2013116863.tif 000014
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１３に記載の蛋白産生亢進剤。
【請求項１５】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１３に記載の蛋白産生亢進剤。
【請求項１６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１３に記載の蛋白産生亢進剤。
【請求項１７】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１８】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化５】
2013116863.tif 000015
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１９】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１７に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１７に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２１】
腫瘍性疾患が、胸部腫瘍、骨腫瘍、消化器腫瘍、神経系腫瘍、神経組織腫瘍、造血器腫瘍、内分泌腺腫瘍、泌尿生殖器腫瘍、肝臓腫瘍、白血病又はリンパ腫である、請求項１７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項２２】
次式（Ｉ）：
【化６】
2013116863.tif 000016
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制剤。
【請求項２３】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項２２に記載の発現抑制剤。
【請求項２４】
次式（Ｉ）：
【化７】
2013116863.tif 000017
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、EMP1 mRNAの発現亢進剤。
【請求項２５】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項２４に記載の発現亢進剤。
【請求項２６】
次式（Ｉ）：
【化８】
2013116863.tif 000018
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、DNMT3L及び／又はMMP11の蛋白産生抑制剤。
【請求項２７】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項２６に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項２８】
次式（Ｉ）：
【化９】
2013116863.tif 000019
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、EMP1 mRNAの蛋白産生亢進剤。
【請求項２９】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項２８に記載の蛋白産生亢進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN 、CYP19A1 DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制剤、PCDH8及び／又はEMP1 mRNAの発現亢進剤、並びに腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍とは生体から比較的に独立している一群の新生細胞のことを指し、遺伝情報の発現が正常に行われないことによって発生し、これを腫瘍性疾患と称する。発生時あるいは転移したばかりの腫瘍は数個の細胞集団であり、これが一定の大きさで成長を止めるものが良性腫瘍、成長を止めないものが悪性腫瘍であり、上皮細胞などに発生する悪性腫瘍を癌、その他の細胞に発生する悪性腫瘍を肉腫と称する。日本における腫瘍による死亡者数は、男子は1950年の32670人が2000年では179140人へと5.5倍に増加し、女子は同様に31758人から116344人へと3.6倍に増加しており、2015年の予想死亡者数は男子20万名，女子13万名とされている(非特許文献１)。胃癌による死亡者数は近年停滞から減少への傾向が示されているが、他の部位の腫瘍による死亡者数は増加傾向にある。また、腫瘍の治療方法のひとつである化学療法薬（以下、抗癌剤と称す）の理想は腫瘍細胞のみを標的として破壊することであるが、現在このような薬物は知られていない。
【０００３】
また、国民の男子2人に1人、女子3人に1人は生涯のうちに癌にかかり、3人に1人は癌で死亡する時代になったといわれており、癌の治療水準としては満足する水準に達しているとは言いがたい状況にある。癌死亡率低下手段としては、生活習慣の改善や早期発見なども有効と思われるが、その有効性が証明されるには相当の時間がかかることが想定され、治療成績向上が癌死亡率低下への近道だと言われており、これら状況より有効な癌治療薬の開発は強く望まれている。
【０００４】
Homeobox A6(HOXA6)は、形態形成と分化に関与するAntp homeoboxファミリーの配列特異的な転写因子であるhomeobox A6をコードする遺伝子である（GenBank登録番号：NM_024014）。造血幹細胞や造血前駆細胞の自己修復はhomeobox遺伝子に依存しており、造血幹細胞でのhomeobox6の過剰発現により異常増殖をきたすものの、分化への影響はごくわずかであったことから、homeobox発現制御に異常を来たすと白血病を発症すると報告されている(非特許文献２)。従って、HOXA6の発現抑制は白血病などの造血器腫瘍の治療効果を持つことが期待される。
【０００５】
Goosecoid （GSC）は、器官形成能を有する蛋白であるグースコイド蛋白をコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_173849)。乳癌でGSCが高発現し、異所性に異常発現すると上皮肝葉移行などの転移能に寄与し、特に肺への転移に関与していることが報告されている(非特許文献３)。従って、GSCの発現抑制は癌転移の抑制に効果をもたらすことが期待される。
【０００６】
Protocadherin 8（PCDH8）は、細胞接着において機能するカルシウム依存性の糖タンパクであるProtocadherin8をコードする遺伝子であり、胎児及び成人脳に発現していることが知られている(GenBank登録番号：NM_002590)。マントル細胞リンパ腫や腎細胞癌において、PCDH8などの遺伝子がメチル化されていることや(非特許文献４)、PCDH8の発現低下がヒトの発癌を促進することが報告されており(非特許文献５)、PCDH8の発現促進が発癌を予防する可能性が期待される。
【０００７】
Gastrin(GAST)は胃粘膜での胃酸の分泌、膵臓では消化酵素の分泌を刺激するホルモンであるガストリンをコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_000805)。また、胃腸粘膜での有糸分裂を起こし、増殖疾患に関与することが知られている。GASTは胃癌、大腸癌、膵臓癌、食道癌で発現している。GASはPKB/Akt活性化を介してアポトーシスを阻害し、食道腺癌を増悪することが報告されている（非特許文献６）。これらを勘案すると、GASTの発現を抑制すれば腫瘍性疾患の治療効果をもたらすことが期待される。
【０００８】
Single-minded homolog 2（SIM2）は脳に分布し神経の異化と発達に関与する転写因子single-minded homolog 2をコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_009586)。SIM2はトリソミーを起こすとダウン症要因のひとつとなる21番染色体に位置する。SIM2蛋白の変異体は、イントロン10の一部でエンコードされた別のC末端を含む最短のアイソフォームをコードし、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌で過剰発現していること、また前立腺癌の発症に関与していることが知られている(非特許文献７)。また、SIM2を標的とするアンチセンスをヒト大腸癌異種移植ヌードマウスに投与すると、癌の成長が抑制されることが報告されている(特許文献１)。これらを勘案すると、SIM2の発現を抑制すれば腫瘍性疾患の治療効果をもたらすことが期待される。
【０００９】
Cyclin D2(CCND2)は癌との関連が良く知られた遺伝子である(GenBank登録番号：NM_001759)。この遺伝子がコードするCCDN2蛋白は白血球細胞のG1/S期推移時のCDK4,6蛋白及び癌抑制蛋白Rbのリン酸化を制御する。CCDN2ノックアウトマウスを用いた研究では妊娠中期から後期にかけて心疾患と貧血により死亡することより、CCDN2は造血幹細胞の展開に必須であり、またCCDN2が低発現の場合は発癌性形質転換を起こしにくくなることが報告されている(非特許文献８)。これらを勘案すると、CCDN2の発現を抑制すれば腫瘍性疾患の治療効果をもたらすことが期待される。
【００１０】
Insulin receptor substrate 4(IRS4)は、チロシンキナーゼ活性及び成長因子間、並びにSH2ドメイン及び細胞内情報伝達分子間を仲介する蛋白IRS4をコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_003604)。インスリン受容体は細胞内基質をリン酸化するチロシンキナーゼであるが、これはインスリンが結合することで活性化する。さらにインスリン受容体の機能としては、IRSファミリーのショウジョウバエホモログの変異動物を観察すると、ヘテロ接合体よりもホモ接合体の方が成長の程度が遅いことがわかり、細胞のサイズと成長を制御することが報告されている(非特許文献９)。さらにT細胞急性リンパ性白血球ではIRS4が過剰発現し、細胞増殖に関与していることが報告されており、IRS4の過剰発現がT細胞急性リンパ性白血球を増悪させている可能性が示唆されている(非特許文献１０)。これらを勘案すると、IRS4の発現抑制がリンパ増殖性疾患の治療効果を持つ可能性が期待できる。
【００１１】
Fibroblast growth factor 7 (FGF7)は、上皮形態形成や創傷治癒、毛髪成長に関与するケラチノサイト成長因子であるFGF7蛋白をコードする遺伝子である(非特許文献２６、GenBank登録番号：NM_002009)。FGF7は上皮組織の分裂促進因子であり、健常人と胃に疾病を持つ人のFGF7発現の様子を観察したところ、胃炎患者及び胃腺癌患者ではFGF7蛋白、FGF7mRNA及びアンチセンスRNAが高発現していることが判明した。これは、転写後に蛋白値が制御されていること、FGF7が癌の進展や転移に関与することを示唆していると報告されている(非特許文献１１)。さらにFGF7蛋白は、鼻ポリープ患者の鼻上皮・実質組織、白血球、マクロファージに発現しており、この疾患の進展に関与していることが示唆されている(非特許文献１２)。これらを勘案すると、FGF7の発現抑制が腫瘍性疾患の治療効果を持つ可能性が期待できる。
【００１２】
Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 2(TRPM2)はTRPスーパーファミリーに含まれるTRPMファミリーの遺伝子であり、アデノシン二リン酸リボース（ADPR）によって特異的に活性化されるCa2+透過性陽イオンチャネルである(非特許文献１３)。TRPM2は膵に分布する温度受容体であり、β細胞において膜の脱分極、Ca2+流入、細胞内貯蔵部位からのCa2+放出を介してCa2+動員を調節する、マルチモーダルなシグナル伝達要素として知られている。また単球・マクロファージにおいては、活性酸素種を認識しCa2+チャネルを開口することで、ケモカイン産生に関与していることが報告されており、TRPM2発現抑制は炎症性疾患の治療効果をもたらすことが示唆されている(非特許文献１４)。また、前立腺癌においてsiRNAでTRPM2をノックダウンすると癌細胞の成長が抑制され、癌増殖に不可欠なことが報告されている(非特許文献１５)。これらを勘案すると、TRPM2の発現抑制が腫瘍性疾患の治療効果を示すことが期待される。
【００１３】
Fatty acid synthase(FASN,FAS)は癌で過剰発現していることが知られている。FAS蛋白はアセチルCoAとマロニルCoAからパルミチン酸を合成する酵素だが、アポトーシスを誘導することが知られている(非特許文献１６)。癌の進行中はFASN発現が減少し、アポトーシス抵抗性に関与している一方で、FASNが完全に失われていることはほとんどなく、in vitroでは多くの癌細胞でFASNに対する感受性が高いことが知られており、癌患者ではFASNリガンドの増加もみられる。最近になって癌細胞の成長には、自身が産生するFASNリガンドによるJNKを介した恒常的なFASN活性化が必要であることが報告され、子宮癌や肝癌モデルマウスにおいてFASN欠損が癌の発症と成長を抑制することが示された(非特許文献１７)。
【００１４】
Cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 1(CYP19A1)はアロマターゼをコードする遺伝子である（GenBank登録番号：NM_000103）。アロマターゼはアンドロゲンからエストロゲンへの変換における律速段階を触媒する酵素であり、筋肉、脂肪組織、血管、中枢、骨、胎盤、卵巣、癌細胞、繊維芽細胞等に分布している（Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 26: 333-369, 1986）。アロマターゼ阻害薬やアロマターゼ拮抗薬は乳癌治療薬として広く用いられているが、最近になって肺腫瘍細胞中にアロマターゼ蛋白及びmRNAが発現しており、その阻害が細胞増殖能低下に効果を示すことが報告され、アロマターゼ阻害剤の肺癌治療への応用も報告されている(非特許文献１８)。従って、CYP19A1の発現抑制は乳癌や肺癌等の腫瘍治療効果を持つことが期待される。
【００１５】
Epithelial membrane protein 1(EMP1)は糖蛋白Epithelial membrane protein 1をコードする遺伝子であり、この蛋白は細胞間相互作用に作用する(GenBank登録番号：NM_001423)。EMP1遺伝子は腎胚細胞より単離され、胚では腎や脳、腸に分布し、成人では脳や肝、膵、白血球以外の臓器に分布していることが知られている(非特許文献１９、非特許文献２０)。EMP1の機能は、そのアミノ酸が39%共通しているPMP22の機能より、細胞間相互作用や細胞の増殖に関与することが報告され(非特許文献１９)、また抗癌剤であるゲフィチニブの耐性マーカーとして報告されている(非特許文献２１)。また、胃癌発症に寄与する因子を特定するために胃癌抑制能を有するTrefoil factor-1 (Tff1)をノックアウトした遺伝子組み換えマウスを用いた実験では、EMP1等が過剰発現していることが報告されており(非特許文献２２)、これらを勘案すればEMP1の発現を上げることは癌を始めとする腫瘍疾患の治療効果を持つことが期待される。
【００１６】
DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3-like, transcript variant 1 (DNMT3L)はCytosine-5-methyltransferase 3-like proteinをコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_013369)。DNMT3LはDNA のメチル化酵素として知られており、胎生期生殖細胞に短期的に発現し将来の精巣機能を決定する胚性因子でもある。DNMT3Lは出生後の細胞や成人の生殖細胞、体細胞、体細胞由来の癌には殆ど存在せず、ヒト胎児性癌（精巣腫瘍）の増殖因子であり、かつ新規マーカーであることが報告されている(非特許文献２３)。精巣腫瘍の病因は精巣発育不全や胎児期の過剰エストロゲンであるとされており、胎児性癌の好適な治療ターゲットとなること及びDNMT3L発現低下を利用した新規精巣腫瘍治療薬の開発への応用が期待できる。
【００１７】
Matrix metalloproteinase 11(MMP11)はMatrix metalloproteinase 11をコードする遺伝子であり(GenBank登録番号：NM_005940)、この蛋白は様々な癌細胞で発現していること、また発現は癌の進行と相関することや、細胞増殖の制御能を有し、胃癌進行を制御することが知られている(非特許文献２４)。MMP11ノックアウトマウスでは新たな血管新生や癌細胞の増殖は見られなかったことが報告されており(非特許文献２５)、MMP11の発現抑制は癌の治療に有効であることは容易に期待できる。
【００１８】
コレステロールエステル転送タンパク（CETP（cholesteryl ester transfer protein））は、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質（VLDL）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、CETPによる転送を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能である。このため、CETP阻害剤は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療剤として期待されている。この様なCETP活性を阻害する化合物としては、例えば、トルセトラビブ（特許文献２）、アナセトラピブ（特許文献３）、ダルセトラピブ（特許文献４）等が知られている。
【００１９】
一方で、CETP阻害活性を有する化合物が、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現を抑制することや、PCDH8 mRNAの発現を亢進すること、腫瘍性疾患の予防、治療に有用であることは知られていない。
【００２０】
一方、特許文献５には、優れたコレステロールエステル転移タンパク阻害活性（ＣＥＴＰ（cholesteryl ester transfer protein）阻害活性）を有し、高脂血症治療剤として有用であるピリミジン化合物が開示されている。しかしながら、これら化合物に、EMP1、DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現に対する作用、EMP1、DNMT3L及び／又はMMP11 蛋白の産生、腫瘍性疾患の治療及び／又は予防に対する作用があることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】特表2004-505637号公報
【特許文献２】国際公開第00/017164号
【特許文献３】国際公開第06/014357号
【特許文献４】国際公開第98/035937号
【特許文献５】国際公開第08/129951号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】東京都健康安全研究センター年報，55巻，347-356 (2004)
【非特許文献２】Experimental Hematology, 37:3, 322-333.e3 (2009)
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(50): 18969 (2006)
【非特許文献４】Oncogene. 2011;30(12):1390-401
【非特許文献５】Oncogene, Aug 7;27(34):4657-65 (2008)
【非特許文献６】Gut, 53(Suppl. 3): Abst 236 (2004)
【非特許文献７】Clin. Cancer Res., 13(3): 892 (2007)
【非特許文献８】Cell, 118: 477-491 (2004)
【非特許文献９】Cell, 97: 865-875 (1999)
【非特許文献１０】Br. J. Haematol., 144(4): 546 (2009)
【非特許文献１１】Biochem. Biophys. Res. Commun., 350(4): 825 (2006)
【非特許文献１２】J. Allergy. Clin. Immunol., 111(2, Part 2): Abst 460 (2003)
【非特許文献１３】Sci. Signal., 19 May, Vol. 2, Issue 71, p. ra23 (2009)
【非特許文献１４】Nature Medicine, 14, 738-747 (2008)
【非特許文献１５】Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 13:2, 195-201 (2010)
【非特許文献１６】the cell, Vol.35, No.14, p4-6 (2003)
【非特許文献１７】Nature, 465:7297, 492-496 (2010)
【非特許文献１８】ファルマシア(0014-8601)42巻7号 Page747(2006.07)
【非特許文献１９】Gene, 183: 69-75 (1996)
【非特許文献２０】Genomics, 41: 40-48, (1997)
【非特許文献２１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(33): 11858 (2005)
【非特許文献２２】American Journal of Pathology, 167:2, 577-584 (2005)
【非特許文献２３】Clin. Cancer Res., 15;16 (10): 2751-9 (2010)
【非特許文献２４】Biochem. Biophys. Res. Commun., Jan 14;326(2):274-81 (2005)
【非特許文献２５】Cancer Res., 61,2189-93 (2001)
【非特許文献２６】Gene Ther., 11(24): 1780 (2004)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の課題は、腫瘍性疾患の予防及び／または治療剤を提供することにある。また、本発明の課題は、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN、CYP19A1、 DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現を抑制し、且つPCDH8 及び／又はEMP1 mRNAの発現を亢進することによる腫瘍性疾患の予防及び／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、CETP阻害剤として知られている、以下の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が PCDH8 mRNAに対し優れた発現亢進作用を有し、且つHOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAに対し優れた発現抑制作用を有していること、並びにこの物質が、PCDH8 mRNA蛋白産生亢進作用を有し、且つHOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1蛋白産生抑制作用を有する事を見出し、その結果としてこの物質が腫瘍性疾患の予防治療にも有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００２５】
【化１】
2013116863.tif 000002
【００２６】
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
【００２７】
すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現抑制剤。
［２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００２８】
【化２】
2013116863.tif 000003
【００２９】
［式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、R1〜R13は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［１］に記載の発現抑制剤。
［３］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１］に記載の発現抑制剤。
［４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１］に記載の発現抑制剤。
【００３０】
［５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、PCDH8 mRNAの発現亢進剤。
［６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［５］に記載の発現亢進剤。
［７］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［５］に記載の発現亢進剤。
［８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［５］に記載の発現亢進剤。
【００３１】
［９］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1の蛋白産生抑制剤。
［１０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［９］に記載の蛋白産生抑制剤。
［１１］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［９］に記載の蛋白産生抑制剤。
［１２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［９］に記載の蛋白産生抑制剤。
【００３２】
［１３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、PCDH8の蛋白産生亢進剤。
［１４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［１３］に記載の蛋白産生亢進剤。
［１５］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１３］に記載の蛋白産生亢進剤。
［１６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１３］に記載の蛋白産生亢進剤。
【００３３】
［１７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
［１８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［１７］に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
［１９］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１７］に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
［２０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１７］に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤。
［２１］腫瘍性疾患が、胸部腫瘍、骨腫瘍、消化器腫瘍、神経系腫瘍、神経組織腫瘍、造血器腫瘍、内分泌腺腫瘍、泌尿生殖器腫瘍、肝臓腫瘍、白血病又はリンパ腫である、［１７］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００３４】
［２２］HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現抑制のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２４］ PCDH8 mRNAの発現亢進のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２４］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２６］HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1の蛋白産生抑制のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２６］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２８］PCDH8の蛋白産生亢進のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２９］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２８］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３０］腫瘍性疾患の予防及び／又は治療のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３０］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３５】
［３２］HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３２］に記載の使用。
［３４］PCDH8 mRNAの発現亢進剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３４］に記載の使用。
［３６］HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1の蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３６］に記載の使用。
［３８］PCDH8の蛋白産生亢進剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３９］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３８］に記載の使用。
［４０］腫瘍性疾患の予防及び／又は治療剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［４１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４０］に記載の使用。
【００３６】
［４２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現抑制方法。
［４３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４２］に記載の発現抑制方法。
［４４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、PCDH8 mRNAの発現亢進方法。
［４５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４４］に記載の発現亢進方法。
［４６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、HOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1の蛋白産生抑制方法。
［４７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４６］に記載の蛋白産生抑制方法。
［４８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、PCDH8の蛋白産生亢進方法。
［４９］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４８］に記載の蛋白産生亢進方法。
［５０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療方法。
［５１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［５０］に記載の腫瘍性疾患の予防及び／又は治療方法。
【００３７】
また、本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物がEMP1 mRNAに対し優れた発現亢進作用を有し、且つDNMT3L及び／又はMMP11 mRNAに対し優れた発現抑制作用を有していること、並びにこの物質がEMP1蛋白産生亢進作用を有し、且つDNMT3L及び／又はMMP11蛋白産生抑制作用を有することを見出した。その結果として一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が腫瘍性疾患の予防治療にも有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００３８】
次式（Ｉ）：
【００３９】
【化３】
2013116863.tif 000004
【００４０】
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
【００４１】
すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次式（Ｉ）：
【００４２】
【化４】
2013116863.tif 000005
【００４３】
［式（Ｉ）中、R1〜R6は前記と同じ。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制剤。
［２］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、(S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１］に記載の発現抑制剤。
［３］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、EMP1 mRNAの発現亢進剤。
［４］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、(S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［３］に記載の発現亢進剤。
［５］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、DNMT3L及び／又はMMP11の蛋白産生抑制剤。
［６］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、(S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［５］に記載の蛋白産生抑制剤。
［７］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、EMP1 mRNAの蛋白産生亢進剤。
［８］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［７］に記載の蛋白産生亢進剤。
【００４４】
［９］DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０］EMP1 mRNAの発現亢進のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１］DNMT3L及び／又はMMP11の蛋白産生抑制のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１２］EMP1 mRNAの蛋白産生亢進のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００４５】
［１３］DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制剤製造のための、前記式（Ｉ）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１４］EMP1 mRNAの発現亢進剤製造のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１５］DNMT3L及び／又はMMP11の蛋白産生抑制剤製造のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１６］EMP1 mRNAの蛋白産生亢進剤製造のための、前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【００４６】
［１７］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、DNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制方法。
［１８］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、EMP1 mRNAの発現亢進方法。
［１９］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、DNMT3L及び／又はMMP11の蛋白産生抑制方法。
［２０］前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、EMP1 mRNAの蛋白産生亢進方法。
【００４７】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される具体的な化合物として、化合物（ＩＩＩ）［trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸］及び（ＩＶ）［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン］がより好ましい。
【００４８】
【化５】
2013116863.tif 000006
【発明の効果】
【００４９】
CETP阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、PCDH8 mRNAに対して強い発現亢進作用を有し、且つHOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、PCDH8 蛋白産生亢進作用を有し、且つHOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1蛋白産生抑制作用を有することにより、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。
【００５０】
前記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、EMP1 mRNAに対して強い発現亢進作用を有し、且つDNMT3L及び／又はMMP11 mRNAに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、EMP1 蛋白産生亢進作用を有し、且つDNMT3L及び／又はMMP11 蛋白産生抑制作用を有することにより、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】化合物２及びアナセトラピブを添加した細胞のCYP19A1 mRNA発現量の相対値を示す図である。
【図２】化合物２及びアナセトラピブを添加した細胞のMMP11 mRNA発現量の相対値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明の医薬の有効成分は、CETPを阻害する活性を有する化合物である。この様な化合物としては、前記した特許文献３〜５に記載した化合物の他、WO99/041237号パンフレット、WO00/018721号パンフレット、WO05/097805号パンフレット、WO06/073973号パンフレット、WO08/079427号パンフレット、WO08/129951号パンフレット、WO08/156718号パンフレット、WO09/007259号パンフレット、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, 1951-1954 (1996)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15, 3611-3614 (2005)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 2608-2613 (2007)等に記載されている化合物を挙げることができる。好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とアナセトラピブを挙げることができる。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、WO08/129951号パンフレット（実施例４５）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。また、アナセトラピブは、WO06/014357号パンフレット（実施例７３）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。
【００５４】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基」における「Ｃ1-6アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキルを意味し、好ましくは「Ｃ1-3アルキル」、より好ましくは「メチル又はエチル」である。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
【００５７】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
【００５８】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００５９】
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル又はエチル基」である。
【００６０】
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ又はエトキシ基」である。
【００６１】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物として、光学的に純粋な異性体又は上記異性体の任意の混合物、ラセミ体、任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物など、任意の立体異性体又はそれらの任意の混合物を使用することができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体の例としては、次の一般式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）で表される化合物が挙げられる。
【００６３】
【化６】
2013116863.tif 000007
【００６４】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じものを示す。）
【００６５】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物のプロドラッグを形成可能な基としては、例えば、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
【００６６】
本発明における好ましい化合物としては、例えば、
trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物１）、
(S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）、
(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物３）、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン（化合物４）
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
【００６７】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
【００６８】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の鏡像体である一般式（Ｉ−１）（例：化合物２）又は（Ｉ−２）（例：化合物３）の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）からキラルカラムを用いる方法、あるいは一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の誘導体より優先晶析法等を用いて分取した後に一般式（Ｉ−１）（例：化合物２）又は（Ｉ−２）（例：化合物３）の化合物に誘導する方法等により製造することができる。
【００７０】
本明細書において、「腫瘍性疾患」としては、眼腫瘍、胸部腫瘍、肛門腺腫瘍、骨腫瘍、骨盤内腫瘍、消化器腫瘍、神経系腫瘍、造血器腫瘍、頭頸部腫瘍、内分泌腺腫瘍、軟部組織腫瘍、乳腺腫瘍、乳房腫瘍、脾臓腫瘍、泌尿生殖器腫瘍、皮膚腫瘍、腹部腫瘍、形質細胞系腫瘍、血管組織腫瘍、結合組織腫瘍、軟部組織腫瘍、神経組織腫瘍、性腺組織腫瘍、腺上皮性腫瘍、白血病、複合腫瘍と混合腫瘍、黒色腫、リンパ腫等が挙げられる。
【００７１】
本発明に係る化合物を適用可能な腫瘍性疾患としては、より好ましくは、胸部腫瘍（乳癌等）、骨腫瘍（骨肉種等）、消化器腫瘍（大腸腫瘍等）、内分泌腺腫瘍（膵臓腫瘍等）、泌尿生殖器腫瘍（腎細胞臓腫瘍、前立腺腫瘍等）、白血病、リンパ腫（マントリルリンパ腫、リンパ増殖性疾患、多発性骨髄腫）等の癌種を挙げることができ、特に好ましくは、リンパ腫（マントリルリンパ腫、リンパ増殖性疾患、多発性骨髄腫）等の癌種を挙げることができる。
【００７２】
本発明の医薬は、上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００７３】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００７４】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり本発明に係る化合物の重量として0.1 〜500 mg程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
【実施例】
【００７５】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
【００７６】
製造例１
化合物１は、国際公開第2008/129951号パンフレットの実施例４５に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物１の両鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。
【００７７】
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ  ２４２ｎｍ
Ｔｅｍｐ．：４０℃
Ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ：（Ｒ）−（＋）−ｆｏｒｍ  ２１．３ｍｉｎ，（Ｓ）−（−）−ｆｏｒｍ  ２３．７ｍｉｎ
【００７８】
化合物２：(S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
［α］D20＝−４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
【００７９】
化合物３：(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：化合物２と同じ
［α］D20＝＋４８．９２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
【００８０】
製造例２：優先晶析法による、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造方法の概略をスキーム１として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程６で得られた（Ｓ）体化合物２（（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、上記製造例１に記載の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
さらに、工程１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
【００８１】
１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−ＲＨ
移動相：エタノール／水＝６０／４０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、 第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
【００８２】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
【００８３】
【化７】
2013116863.tif 000008
【００８４】
工程１：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１−（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１−（ｂ）の方法によっても製造した。
【００８５】
１−（ａ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造  その１
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６oＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率：８８．６％）。
【００８６】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率≧９９％
［α］D25 ＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
【００８７】
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
上記１−（ａ）で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）を得た。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
【００８９】
得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）を加え水素置換し、室温で１時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）
【００９１】
得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］D25 −１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ3）
【００９２】
一方、市販の標準品（（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製：Ｌｏｔ．０１０２０００：光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］D25 −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ3）
【００９３】
比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１−（ａ）で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。
【００９４】
１−（ｂ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造  その２
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９〜２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３〜１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０〜１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率９３．８％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１−（ｂ）で製造した１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１−（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。
【００９５】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９３．９％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率９７．８％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
【００９６】
工程２：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３）（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が−１５℃以下となるように滴下し、−１５℃〜−１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。
【００９７】
水層をトルエン（２０Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール（８Ｌ）に溶解させ、氷冷下２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２４Ｌ、２．４８ｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、ｐＨ５．４になるまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、水（２５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２２Ｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２１ｇ、展開溶媒：ヘプタン／アセトン＝７／１→３／１）で精製することによりｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のセミキラル体（４）を得た（黄色油状物、７４４．１ｇ、収率９６％）。
【００９８】
なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を原料として使用し、アミン（３）による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体（４）は（Ｓ）体が優位である。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ０．８５−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１８−２．２１（５Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）
【０１００】
工程３：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体（４）（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５mol）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（５）を得た（黄色油状物、７４５．８ｇ、収率９０％）。
【０１０１】
なお、得られたセミキラル体（５）は、セミキラル体（４）と同様（Ｓ）体が優位である。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ０．８７−０．９５（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ．ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２‐２．９１（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８‐７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）
【０１０３】
工程４：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（５）（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２−プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（６）を得た（黄色アモルファス、６１９．５ｇ、収率７９％）。
【０１０４】
なお、得られたセミキラル体（６）は、セミキラル体（４）及びセミキラル体（５）と同様、（Ｓ）体が優位である。
【０１０５】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度６７．７％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８７−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）
【０１０６】
工程５：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの製造
工程４で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃〜２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）を得た（黄色アモルファス、６６．３８ｇ、収率５９％）。
なお、得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）は、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。
【０１０７】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］D20−４２.３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ3）
【０１０８】
なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析の結果、２２％ｅｅであった（４３．３９ｇ、収率３９％）。
【０１０９】
工程６：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）を得た（白色アモルファス、３１．７８ｇ、収率１００％）。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステル（７）よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。
【０１１０】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］D20−４６．６８ (ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3)
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ-1：２９２１,１７０６,１４７９,１２７９,１１３４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）
【０１１１】
工程７：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）  実施例４５記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ラセミ体化合物（Ｉ））（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ 塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（２１．１５ｇ、収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。
【０１１２】
得られた白色アモルファスのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７．９ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶（白色結晶性粉末、６．９８ｇ、回収率８８．４％）を得た。
【０１１３】
本製造例２では、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物（約５０〜９０％ｅｅ程度、好ましくは約７０〜９０％ｅｅの光学純度を有する化合物を「セミキラル体」と称している。さらに、当該セミキラル体において、不斉炭素原子がＳ配置の化合物がＲ配置の化合物よりも過剰量存在する場合を、「（Ｓ）体優位のセミキラル体」と称している。
【０１１４】
試験例１
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物を添加し、24時間培養後のCYP19A1 mRNA発現量をリアルタイムRT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に化合物２を0.1mM, 1mM, 10mMになるように、また、アナセトラピブを1mM, 10mM になるように溶解し、培養液に対して1000分の１倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813）を用いてcDNAを合成した。ヒトCYP19A1 mRNA発現量はヒトCYP19A1用のTaqMAn Gene Expression Assay（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号Hs00903413_m1）及びTaqMan Fast Universal PCR Master Mix （アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4367846）を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
【０１１５】
測定値はβ-Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のCYP19A1 mRNA発現量を１とし、化合物２又はアナセトラピブを添加した細胞のCYP19A1 mRNA発現量をその相対値で算出した。結果を図１に示した。
【０１１６】
試験例２
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物を添加し、24時間培養後の遺伝子発現プロファイルをアジレント社のDNAマイクロアレイにより測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に化合物２を1μM, 10μMになるように、アナセトラピブを10μMになるように溶解し、培養液に対して1000分の１倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。RNA 200ngからLow Input Quick Amp Labeling Kit（アジレント社、カタログ番号5190-2308）によりCy3標識cRNAを合成した。合成したCy3標識cRNAをGE Hybridization Buffer HI-RPM (アジレント社、カタログ番号5190-0403)を用いてWhole Human Genome (4 x 44K) (アジレント社、カタログ番号G4110F)にハイブリダイゼーションした。ハイブリダイゼーション後、DNAマイクロアレイをGene Expression Wash Buffer (アジレント社、カタログ番号5188-5327)で洗浄後、スキャナー(アジレント社)でデータを読んだ。
【０１１７】
解析はGeneSpring (アジレント社)を用いて行い、各遺伝子発現量の変化率を算出した。
（変化率）＝（化合物処理細胞中の各遺伝子発現量）÷（化合物未処理細胞中の各遺伝子発現量）
結果を表１に示す。
【０１１８】
【表１】
2013116863.tif 000009
【０１１９】
以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を含むCETP阻害活性を有する化合物は、強力かつ持続的なPCDH8 mRNAの発現亢進作用を有し、且つHOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
【０１２０】
試験例３
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物を添加し、24時間培養後のMMP11 mRNA発現量をリアルタイムRT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に化合物２を0.1μM, 1μM, 10μMになるように、アナセトラピブを1μM, 10μMになるように溶解し、培養液に対して1000分の１倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813）を用いてcDNAを合成した。ヒトMMP11 mRNA発現量はヒトMMP11用のTaqMAn Gene Expression Assay（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号Hs00968295_m1）及びTaqMan Fast Universal PCR Master Mix （アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4367846）を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
【０１２１】
測定値はβ-Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のMMP11 mRNA発現量を１とし、化合物２を添加した細胞のMMP11 mRNA発現量をその相対値で算出した。結果を図２に示す。図２からわかるように、本作用が他のCETP阻害薬アナセトラピブ(Anacetrapib)においては発現しないことから、本作用はCETP阻害作用に起因するものではなく、本発明化合物特有の作用であると考えられる。
【０１２２】
試験例４
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物を添加し、24時間培養後の遺伝子発現プロファイルをアジレント社のDNAマイクロアレイにより測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に化合物２を1μM, 10μMになるように、アナセトラピブを10μMになるように溶解し、培養液に対して1000分の１倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。RNA 200ngからLow Input Quick Amp Labeling Kit（アジレント社、カタログ番号5190-2308）によりCy3標識cRNAを合成した。合成したCy3標識cRNAをGE Hybridization Buffer HI-RPM (アジレント社、カタログ番号5190-0403)を用いてWhole Human Genome (4 x 44K) (アジレント社、カタログ番号G4110F)にハイブリダイゼーションした。ハイブリダイゼーション後、DNAマイクロアレイをGene Expression Wash Buffer (アジレント社、カタログ番号5188-5327)で洗浄後、スキャナー(アジレント社)でデータを読んだ。解析はGeneSpring (アジレント社)を用いて行った。
【０１２３】
解析はGeneSpring (アジレント社)を用いて行い、各遺伝子発現量の変化率を算出した。
（変化率）＝（化合物処理細胞中の各遺伝子発現量）÷（化合物未処理細胞中の各遺伝子発現量）
結果を表２に示す。
【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
本作用が他のCETP阻害薬アナセトラピブ(Anacetrapib)においては発現しないことから、本作用はCETP阻害作用に起因するものではなく、本発明化合物特有の作用であると考えられる。
【０１２６】
以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）の化合物は、強力かつ持続的なEMP1 mRNAの発現亢進作用を有し、且つDNMT3L及び／又はMMP11 mRNAの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
CETP阻害活性を有する化合物は、PCDH8 mRNAに対して強い発現亢進作用を有し、且つHOXA6、GSC、GAST、SIM2、CCND2、IRS4、FGF7、TRPM2、FASN及び／又はCYP19A1 mRNAに対して強い発現抑制作用を有し、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
【０１２８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、EMP1 mRNAに対して強い発現亢進作用を有し、且つDNMT3L及び／又はMMP11 mRNAに対して強い発現抑制作用を有し、腫瘍性疾患の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
【図１】
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【図２】
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