(57)【要約】      （修正有）【課題】生体内で一定期間（少なくとも1ヶ月以上）管腔壁を支持するために必要な力学的強度を有する耐食性に優れた、マグネシウムまたはマグネシウム合金製基材とする医療器具を提供する。【解決手段】マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材７とする生体吸収性医療器具であって、該基材７の表面に、オゾン酸化処理により酸化膜８が被覆され、該酸化膜８が基材７の分解速度を調整するよう構成した生体吸収性医療器具である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具であって、該基材の表面に、オゾン酸化処理により酸化膜が被覆され、該酸化膜が基材の分解速度を調整するよう構成したことを特徴とする生体吸収性医療器具。
【請求項２】
該生体吸収性医療器具がステントである請求項1記載の生体吸収性医療器具。
【請求項３】
該酸化膜の表面が、ポリマーと内皮細胞の増殖を阻害しない治療用薬剤とを含み、該ポリマーと治療用薬剤の重量構成率が、ポリマー８〜３対治療用薬剤２〜７の範囲にある第１ポリマーで被覆され、該第１ポリマーが、ポリマー単独により形成されるか、またはポリマーと治療用薬剤を含み、ポリマー８０重量％に対する治療用薬剤の重量構成比率が２０重量％未満である第２ポリマーで被覆された請求項１または２記載の生体吸収性医療器具
【請求項４】
該ポリマーがポリ（乳酸―グリコール酸）であり、該治療用薬剤がアルガトロバン、シロリムス、タキソール、デコイ及び又はタミバロテンである請求項３記載の生体吸収性医療器具。
【請求項５】
マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具を、温度２０〜１５０℃未満、オゾン含有量２〜1０容量％未満の乾燥酸素ガスに１時間以上接触させて、該基材の表面に酸化膜を形成することを特徴とする生体吸収性医療器具の分解速度調整方法。
【請求項６】
該乾燥酸素ガスのオゾン含有量が３〜１０容量％であり、温度が３０〜１００℃である請求項５記載の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体吸収性医療器具及びその分解速度調整方法、特に、血管再形成を確実にするに十分な時間、当該医療器具の機械的強度を確実に保持させることができる生体吸収性医療器具及びその分解速度調整方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の医療器具としては、ステント、カニューレ、カテーテル、人工血管、ステントグラフト、薬剤搭載癌治療器具等の様々なものが挙げられるが、以下においてはステントを例として挙げ説明する。
【０００３】
生体内留置用ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置する一般的には管状の医療用具である。
ステントは、体外から体内に挿入するため、そのときは直径が小さく、目的の狭窄もしくは閉塞部位で拡張させて直径を大きくし、かつその管腔をそのままで保持する。
【０００４】
ステントとしては、ステンレス、Co-Crなどの金属線材、あるいは金属管を加工した円筒状のものが一般的である。一方カテーテルなどは細くした状態で装着され、生体内に挿入され、目的部位で何らかの方法で拡張させ、その管腔内壁に密着、固定することで管腔形状を維持する。
【０００５】
現在のところ、非吸収性の金属を基材としたステントが医療のスタンダードになっており、多くの成功を収めている。しかし、永続的に埋め込まれたステントは、周囲の組織との間の永続的な相互作用により内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクをもたらすという問題点があった。
【０００６】
最近、上記問題点を解消するステントとして、血管の開路維持および/または薬剤の送達などの機能を果たし終えるまでの期間ステントを体内に存在させ、ステントが役割を果たした後は、生体内に完全に吸収される生体吸収性ステントが提案されている。
【０００７】
かかるステントは、ポリ乳酸やポリグリコール酸などの生体吸収性ポリマーを基材としたステント(特許文献1)や、マグネシウムおよびマグネシウム合金のような生体吸収性金属を基材としたステントがある(特許文献2、特許文献3、特許文献4)。
【０００８】
生体吸収性ポリマーを基材に用いたステントは、血管の開路維持および/または薬剤の送達などの機能を果たすのに必要な力学的特性が得られない場合があり、十分な力学的特性が得られるマグネシウムおよびマグネシウム合金などの生体吸収性金属を基材としたステントが望まれる。
【０００９】
しかし、マグネシウムおよびマグネシウム合金などの生体吸収性金属は生体内で急速に分解する傾向があるため、血管再形成を確実にするのに十分な時間の間、ステントの機械的強度を保持させることは極めて困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第４５５８４５号
【特許文献２】特表２００１−５１１０４９
【特許文献３】特開２００６−１６７０７８
【特許文献４】特開２００４−１６０２３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、マグネシウムまたはマグネシウム合金などの生体吸収性金属からなる生体内留置用ステントの生体内での分解速度を調整して、血管再形成を確実にする期間(例えば少なくとも１か月以上)管腔壁を支持する為に必要な機械的強度を保持する生体吸収性医療器具を提供することである。
本発明の他の目的は、上記生体吸収性医療器具の分解速度調整方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明らは従来のマグネシウムまたはマグネシウム合金などの生体吸収性金属からなる生体吸収性医療器具について徹底的に検討した結果、医療器具の表面をオゾンを含む酸素ガスで処理することに着目し、更に検討した結果、意外にもステント表面にオゾン酸化処理により特定の厚さの酸化膜を形成された該酸化膜が生体吸収性医療器具の分解速度の調整に有効であることを見出し、本発明に到達したものである。
【００１３】
すなわち、本発明は、
(1)マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具であって、該基材の表面に、オゾン酸化処理により酸化膜が被覆され、該酸化膜が基材の分解速度を調整するよう構成したことを特徴とする生体吸収性医療器具である。
(2) 該医療器具がステントである上記(1)記載の生体吸収性医療器具である。
(3) 該酸化膜の表面が、ポリマーと内皮細胞の増殖を阻害しない治療用薬剤とを含み、該ポリマーと治療用薬剤の重量構成率が、ポリマー８〜３対治療用薬剤２〜７の範囲にある第１ポリマーで被覆され、該第１ポリマーが、ポリマー単独により形成されるか、またはポリマーと治療用薬剤を含み、ポリマー８０重量％に対する治療用薬剤の重量構成比率が２０重量％未満である第２ポリマーで被覆された上記(１)または(2)記載の生体吸収性医療器具である。
(4)該ポリマーがポリ（乳酸―グリコール酸）であり、該治療用薬剤がアルガトロバン、シロリムス、タキソール、デコイ及び又はタミバロテンである上記(3)記載の生体吸収性医療器具である。
(5) マグネシウムまたはマグネシウム合金を基材とする生体吸収性医療器具を、温度２０〜１５０℃未満、オゾン含有量２〜1０容量％未満の乾燥酸素ガスに１時間以上接触させて、該基材の表面に酸化膜を形成することを特徴とする生体吸収性医療器具の分解速度調整方法である。
(5)該乾燥酸素ガスのオゾン含有量が３〜１０容量％であり、温度が３０〜１００℃である上記(4)記載の生体吸収性医療器具の分解速度調整方法である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の生体吸収性医療機器具は、基材の表面に分解速度調整用の酸化膜を設けることにより生体内での基材の分解速度が調整できる。また、オゾン酸化法の採用により極めて薄い酸化膜が形成でき、また酸化条件を変えることで酸化膜の組成、言い換えれば厚みの制御が容易である。本発明により、現在問題になっている生体内に留置する医療器具の生体との永続的相互作用による内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクを解決することができる。更に狭窄箇所の状態によって要求されるステントの分解速度が異なる場合があるので、それに対応するステントを提供することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ステントの平面図
【図２】ステントの断面図
【図３】薬剤コートステントの断面図
【図４】実施例１のステントを３７℃の生理食塩水に４８時間浸漬した後の拡大図
【図５】実施例２のステントを３７℃の生理食塩水に４８時間浸漬した後の拡大図
【図６】比較例１のステントを３７℃の生理食塩水に６時間浸漬した後の拡大図
【図７】実施例１のステントと比較例１のステント各５本をウサギ腸骨動脈に留置し、留置後２８日目にステントを採取した時の画像
【図８】比較例１と比較例１のステント採取時の内腔面積を比較したグラフ
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
ステント基材は、生体吸収性に優れたマグネシウムまたはマグネシウムの割合が９０％以上のマグネシウム合金が使用される。また、ステント基材の表面にはオゾン酸化処理法により形成された酸化膜が被覆されている。
【００１７】
マグネシウムまたはマグネシウム合金からなるステント基材は、通常１００〜２００℃の温度でオゾン酸化処理されるが、このような加熱条件に基材を曝すとのマグネシウム合金の結晶構造が変化する恐れがある。結晶構造が変化すると生体内でのマグネシウム合金の分解条件が変化する恐れがある。生体吸収性医療器具には加熱により結晶構造が変化する恐れのない緻密な結晶構造を有する強度の優れたマグネシウム合金を基材に使用することが好ましい。かかる緻密な結晶構造を有する強度の優れたマグネシウム合金としては、例えば特開２００８−６９４１８号などに記載された長周期積層構造又は最密原子面積層欠陥を含む相及びｈｃｐ構造マグネシウム相を有する結晶組織を具備したマグネシウム合金がある。
【００１８】
また、マグネシウム合金のすべての合金化元素は最終的に生体内で分解されるため、生物学的安全性の面から生体適合性は非常に重要である。例えば、マグネシウム合金の合金化元素であるカルシウム、亜鉛、マンガンは人体の必須元素であり、体内に進入した後は代謝されて体外に排出されるため、マグネシウム合金に使用される合金化元素として問題はないが、リチウム、アルミニウム、ジルコニウム元素は腐食により一日に放出される元素量がいずれもmgオーダーであり、許容一日摂取量を上回ることはないが、毒性による影響が比較的深刻であることから、マグネシウム合金に使用される合金化元素とする場合は、含有量を厳しく制御する必要がある。イットリウム及びレアアース元素はマグネシウム合金の力学的性質及び腐食性を改善する上で非常に重要な元素であるが毒性、代謝経路とも明らかでない。
【００１９】
そのため生物学的安全性の面からマグネシウム合金の合金化元素の少ないマグネシウム合金が好ましい。かかる合金化元素の少ないマグネシウム合金としてマグネシウムが９７重量％以上、ニオブが０．１〜３．０重量％のマグネシウム合金がある。ニオブはマグネシウム合金の結晶構造を安定化させるため１００〜２００℃でのオゾン酸化処理においてもマグネシウム合金の結晶構造が変化することがなく生体吸収性医療器具の基材として好ましく使用される。
【００２０】
上述のマグネシウム合金は、通常の鋳造やダイカスト、鋳造塑性加工、鋳造強加工、チップ固化成形、急速凝固、急速凝固粉末冶金などの種々の金属材料製造プロセスによって製造される。前記プロセスにおいて、高強度、高延性、高耐食性を実現するためには、急速凝固粉末治金法が特に重要であることが知られている。
【００２１】
本発明では、マグネシウムまたはマグネシウム合金からなるステント基材のオゾン酸化処理は、オゾン含有量２〜1０容量％未満、好ましくは３〜１０容量％の乾燥酸素ガスを用いて、温度２０〜１５０℃未満、好ましくは３０〜１００℃、処理時間が１時間以上、好ましくは１時間から２時間処理して、ステント基材の表面に酸化膜を形成する。
【００２２】
乾燥ガス中のオゾン含有量が２容量％未満では酸化力が不足し、1０容量％以上では過剰酸化の問題が生じる。また、処理温度が３０℃未満ではオゾンが十分に反応せず、１００℃を超えると、基材の金属結晶への熱影響が生じる恐れがある。処理時間が１時間未満ではオゾンが十分に反応せず、安定した酸化膜が形成されない。通常基材への熱影響を避けるため温度一定の条件で、乾燥ガス中のオゾン含有量と処理時間が調整される。上記オゾン酸化処理により形成される酸化膜の厚みによりステントの分解速度の調整が可能である。酸化膜の厚みは、血管再形成を確実にする期間管腔壁を支持する為に必要な機械的強度を保持する厚さであればよい。例えば、血管再形成を確実にする期間が１〜２か月の場合には酸化膜の厚みを２０〜１５０Åとすることが望ましい。
【００２３】
本発明の生体吸収性医療器具の分解速度調整に用いるオゾン含有乾燥酸素ガスは、反応速度論的にもオゾン濃度が高い方が好ましい。オゾンガスについては、一般に使用されている放電式オゾナイザーで得られるオゾン濃度５
容量％ 程度のオゾンガスを乾燥酸素ガスで希釈して使用してもよく、また、シリカゲル等の吸着剤に吸着させて濃縮して使用してもよい。前記オゾナイザーに供給される原料ガスとしては、高純度酸素ガスボンベを利用するのが一般的であり、反応速度論的には酸素濃度の高い原料ガスが好ましいといえるが、酸素容量が少なくとも９９．９９（５Ｎ）
容量％以上、好ましくは９９．９９９（６Ｎ） 容量％以上であるのがよい。このような高純度酸素ガスボンベを利用すれば、付加的な乾燥処理は必要ない。また、医療器具の分解速度調整の際の加熱方法については、医療器具の全表面が所定の温度にまで均一に加熱される加熱チャンバー等を用いるのがよい。また、医療器具の内面だけを処理する場合には、処理物の外側からの部分加熱でも対応でき、加熱チャンバーを省略することもできる。
【００２４】
次に本発明のステントの一実施例を図面にて説明する。図1に示すようにステントの基材は略管状体に形成され、かつ管状体の内部より半径方向に伸張可能であって、複数のセル(6)を上下に連結し、これらを基材(1)の中心軸(C1)を取り囲むように複数配列することにより環状ユニット(4)を構成し、複数の前記環状ユニット(4)同士は少なくとも一箇所が連結部(5)により連結されてステントを形成している。図２はステントの断面図であり、ステント基材の表面(7)にオゾン酸化処理により酸化膜(8)が設けられている。該酸化膜によりマグネシウムまたはマグネシウム合金の腐食速度の低減が可能となった。
【００２５】
また、薬剤ステントの場合は、図３に示すように、該酸化膜(8)の表面に、更に、ポリマーと内皮細胞の増殖を阻害しない治療用薬剤(10)とを含み、該ポリマーと治療用薬剤(10)の重量構成率が、ポリマー８〜３対治療用薬剤２〜７の範囲(両者合わせて１０)にある第１ポリマー層(9)で被覆され、該第１ポリマー層(9)が、ポリマー単独により形成されるか、またはポリマーと治療用薬剤を含み、ポリマー８０％超に対する治療用薬剤の重量構成比率が２０％未満である第２ポリマー層(11)で被覆される。第１ポリマー層(9)においては、薬剤の割合が２未満ではコート層からの薬剤放出速度が小さすぎ、７超えるとコート層がもろくなり、ステント基材に密着させるのが困難である。第２ポリマー層においては、ポリマー８０％以上、薬剤の重量比率が２０％未満である層が形成されることにより、前記薬剤が適度な放出速度で持続的に放出できるため、内皮細胞の増殖を阻害することなく、薬剤効果を発揮できるステントを得ることができる。とくに、第２ポリマー層は、薬剤を含まないか含んでも少量であることにより、なかでも、第２ポリマー層が薬剤を含まない場合には、第２ポリマー層を構成するポリマー組織が緻密性を維持しているために、第１ポリマー層に含まれる薬剤の放出を抑制し、持続的に放出させる効果が大きい。また、ステント基材の表面に形成された酸化膜の上に生体吸収性のポリマーをコートすることで、ステントの耐食性を向上することができるという利点が挙げられる。さらにポリマー層の厚みを変更することで、酸化膜の厚みと合わせてステントの分解時間を容易に調節することが可能である。
【００２６】
本発明において、前記ポリマーは、生体吸収性であることが好ましい。生体吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸（DL体）、ポリ(乳酸―グリコール酸)およびポリグリコール酸、ポリε―カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシ吉草酸（ＰＨＶ）、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリマロン酸（ＰＭＬ）、ポリ無水物、ポリホスファチジン、ポリアミノ酸、セルロース、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、多糖類（ＰＳＡＣ）およびこれらのコポリマー並びにヒアルロン酸およびその誘導体などがある。好ましくは、ポリ(乳酸―グリコール酸)、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸―ε―カプロラクトン)、ポリε―カプロラクトンである。
【００２７】
また、治療用薬剤としては、シロリムス、バイオリムス、エベロリムスなどの抗増殖薬、ステロイド性抗炎症薬などの抗炎症薬、タキソール、ドセキタキセルなどの抗新生物薬および／または抗分裂薬、ヘパリンナトリウム、ヒルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ダビガトラン・エテキレートなどの抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗トロンビン薬、アンギオペプチン、カプトプリルなどの細胞増殖抑制剤または抗増殖薬、抗生物質、ペルミロラストカリウムなどの抗アレルギー薬、抗酸化薬、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害薬、プラスミドＤＮＡ、遺伝子、デコイ、ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、アプタマーなどの核酸医薬、タミバロテンなどの血管の再狭窄抑制薬剤などがある。
【００２８】
次に本発明のステントの製作工程について説明する。まず、予め設計されたステントの形状データを基に、CAMを用いてレーザ加工におけるツールパスを作成する。ツールパスは、レーザカット後にステント形状が維持できていること、また切り屑が残留しないことなどを考慮しながら設定する。次に金属製薄膜肉チューブに対してレーザ加工を行う。その際、バリの発生を抑制し高速・高品質加工を目標に加工条件を選定する。
【００２９】
レーザ切断加工によって網目形状が形成された後、電解研磨を用いて表面を光沢に仕上げし，エッジ部を滑らかな形状に仕上げる。マグネシウムまたはマグネシウム合金製のステントの加工工程では、レーザ切断加工後の後処理工程が重要である。レーザ切断加工後のステントは、まず金属切断面の酸化物を酸性液で溶解し、次いで電解研磨を行う。電解研磨では電解液中に，ステントならびにステンレス等と金属板を浸責し，両間は直流電源を介して接続される．ステント側を陽極，金属板側を陰極として，電圧を印可し、陽極側であるステントを溶解させることによって研磨効果を得る．適切な研磨効果を得るためには，電解液の組成や電気条件などを詳細に検討する必要がある．
ステントは、次に、オゾン含有量２〜1０容量％未満の乾燥酸素ガスを用いて、温度２０〜１５０℃未満、処理時間が１時間以上オゾン酸化処理される。ステントをガラス管の中に入れた後、前記オゾナイザーによって発生させたオゾン含有酸素ガスをステントに通気接触させることにより、ステント表面のオゾン酸化を実施することができる。この方法の利点として、気相反応によりステント表面に薄い酸化膜を簡便に形成できることが挙げられる。
【実施例１】
【００３０】
以下、実施例および比較例にて、本発明を説明する。
マグネシウム合金ステント(φ１．８ｍｍ×０．２ｍｍ×１８ｍｍＬ)をガラス製円筒管入れ、純酸素(９９．９９９％)を原料として無声放電式オゾナイザーにより発生させたオゾン(４％ｖｏｌ)を{１００℃、１時間}通気接触させることによりオゾン酸化処理を実施した。次いで、マグネシウム合金ステントを３７℃の生理食塩水に４８時間浸漬したが、ステントの形状が保持されていた(図４)。また、７２時間後にステントの一部が溶解し始め、９６時間後にはステントの形状が保持できなかった。  
【実施例２】
【００３１】
実施例１と同じマグネシウム合金ステントをガラス製円筒管入れ、純酸素(９９．９９９％)を原料として無声放電式オゾナイザーにより発生させたオゾン(４％ｖｏｌ)を{２５℃、６．５時間}通気接触させることによりオゾン酸化処理を実施した。次いで、マグネシウム合金ステントを３７℃の生理食塩水に浸漬したが、２４時間後にステントの一部が溶解し始め、４８時間にはステントの形状が保持できなかった（図５)。
(比較例１)
【００３２】
表面未処マグネシウム合金ステント(φ１．８ｍｍ×０．２ｍｍ×１８ｍｍＬ)を実施例１と同様に３７℃の生理食塩水に浸漬した結果、６時間後にステントの一部が溶解し始め（図６）、１８時間後にはステントが完全に溶解した。
【００３３】
上記実施例１,２及び比較例１からオゾン酸化処理によりマグネシウムステントの耐食性が向上する。またオゾン酸化処理条件によりマグネシウムステントの分解速度が調整できる。
【実施例３】
【００３４】
実施例１と同じマグネシウム合金ステントを９本用意し、オゾン濃度４vol％、処理時間1時間の条件で、処理温度を１５〜１７５℃の範囲で変更させてオゾン酸化処理した。次いでオゾン酸化処理した９本のステントを３７℃の生理食塩水に４８時間浸漬して耐食性を調べた結果を(表１)に示す。なお、(表１)の○は「４８時間浸漬後にステントの形状を保持している。」、△は「２４時間浸漬後にはステントの形状を保持しているが、４８時間後には保持できていない。」、×は「２４時間浸漬後にはステントの形状を保持できていない。」を各々表している。
【００３５】
【表１】
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【実施例４】
【００３６】
実施例１のオゾン酸化処理したマグネシウム合金ステントと、比較例１の表面未処理のマグネシウム合金ステント各５本用意し、夫々１本づつ５匹のウサギ腸骨動脈に留置し、留置後２８日目にステントの採取を行った。ステントを留置した５匹のウサギの生存と、全てのステントがフォローアップ時に血管造影等によって開存していることが確認された。
画像を用いて各ステントの血管内腔面積の計測をステントの近位部、中間部、遠位部で行ったところ、オゾン酸化処理したマグネシウムステントが遠隔期に血管内腔面積が有意に広いことが示された(図７及び図８)。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明のオゾン酸化処理したマグネシウムステントは、基材の表面に分解速度調整用の酸化膜を設けることにより生体内での基材の分解速度が調整でき、現在問題になっている生体内に留置するステントの生体との永続的相互作用による内皮細胞の機能不全および後の血栓症のリスクを解決することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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