(57)【要約】【課題】  超音波の衝撃波を用いる医療装置で位相共役系等により超音波の収束をしても、システム全体が超音波の「時間発展」の条件を満足していなければ、収束点が衝撃波面になる保証は全く無い。ここでは、「時間発展」を考慮した収束システムを構成し多数の弱い衝撃波を強くして医療に用いる。【解決手段】超音波には、超音波から非線形超音波、そして衝撃波になる「時間発展」がある。該発展のため音速と衝撃波の速度は異なる。異なり方は「初期条件」で決まる。適切な初期条件を決める事と、波の時間発展に必要な伝播距離の絶対値とる事により、弱い衝撃波の波面を収束点で正確に重ね合わせることが可能となる。その結果、目的点で強い衝撃波が得られ、周辺の組織に損傷を与えることのない、細胞破壊、ドラッグデバリーシステムによる医療手段が提供されることになる。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の超音波源の音源圧電素子から超音波が時間発展して希望する特定の波形をもつ衝撃波になる時間を定めるための時間発展初期条件を決める手段と、生体内の目的点に標的として示性蛍光Ｘ線を放出するナノ粒子群を運び込む手段および該ナノ粒子群をＸ線で励起する手段と、上記音源圧電素子を移動させ、目的点のナノ粒子群の一部を上記非線形超音波の質量輸送流に乗せる手段と、該示性蛍光Ｘ線像を結像解析する手段と、該質量輸送流に乗ったナノ粒子群と上記標的のナノ粒子群を合致させるための制御手段を持つことを特徴とする非線形超音波の衝撃波医療装置
【請求項２】
請求項１の標的として示性蛍光Ｘ線を放出するナノ粒子群と異なる波長の示性蛍光Ｘ線をもつナノ粒子群を非線形超音波の質量輸送流に乗せる手段を持つことを特徴とする非線形超音波の衝撃波医療装置
【請求項３】
請求項１に於いて記述した装置に、請求項１に於ける標的から散乱される非線形超音波を増幅機能をもつ位相共役反射系に入、反射させる手段を付加することを特徴とする非線形超音波の衝撃波医療装置
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は超音波の時間発展現象と衝撃波形成の関係事実を活用あるいは回避して重畳された衝撃波を利用した医療装置に関するものである。
【背景技術】  生体内の内部深くに存在する内臓患部組織に大出力超音波を照射して、力学的振動、エネルギーの吸収発熱により患部組織を破壊する治療法で、出来るだけ患部組織のみを破壊して、その周辺の健常な組織には損傷をあたえないようにするという夢に、世の中は挑戦している。
現在、多数の弱い超音波の波束の衝撃波を、位相共役波を用いるなどの手法で、広い立体角でも波面が正確に揃う収束系を用いて、強い衝撃波をつくる方法が考えられている。
ここで提案されている手法はいずれも、多数の超音波束の衝撃波面の重ね合わせ（重畳）を行う際、伝播する波の波形は変化しないという想定の元に行われているのであるが、伝播する波の波形は変化するのである。超音波は、非線形超音波に変化し、つづいて衝撃波になるという現象がある。この変化現象は、超音波の「時間発展」と呼ばれているが、この現象が無視されている。時間に応じた波形の変化は、後で説明する“時間発展の初期条件”によって決まる。「時間発展」を無視した場合、伝播距離をいくら正確に揃えても、多数の超音波束の衝撃波面の正確な重ね合わせは行われない。
その理由は、後で述べるが、超音波の伝播速度の対し衝撃波は、「時間発展」により遅れる時と、速く進む時があるからである。（図５）
【特許文献】  医用を含む音響インピータンスが均一でない標的に超音波の衝撃波を位相共役系を用いて収束を行う強い衝撃波を得るための研究、開発の報告や特許文献は多い。そのなかで最も注目されるものを記す。［公開番号］特開平３−９４７４３である。ここでは、超音波パルスの反射波形を記憶して波形調整を行い、複数の増幅、位相共役波を標的に収束させている。そのうえ、巧妙に反射率の高い標的を捜す機能をもつなど、優れた発明であるが、超音波、衝撃波の「時間発展」は考慮されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  非線形超音波の衝撃波は非切開、時には非接触医療処置やドラッグデリバリー等医療分野で実用されているか、実用への試みが行われている。しかし、弱い衝撃波を重ねあわせて強い衝撃波を作る技術は実現されていない。非線形超音波が「時間発展」して生じる衝撃波を一点に収束して重ねあわすには、衝撃波面の厚さが微小であることもあり困難である。
本発明は生体内で、多数の弱い非線形超音波の衝撃波面を確実に重ね合わせ、強い衝撃波を作るための収束系を提供することを課題とする。
多数の弱い非線形超音波や衝撃波の波束を重ねて強い衝撃波を作る場合、超音波の「時間発展」に要する発展時間を収束系に対し算用に入れる必要がある。このことは、衝撃波の利用において、波面収差のない収束系で、発振と受振の間の時間（距離）と波の位相差を一致させるという条件の他に、該発展時間にかかわる条件を加えなければならないことを意味する。
発展時間にかかわる条件を加えるために、付随した幾つかの課題が生まれる。課題を列記すると、１）発展時間と後述する時間発展の初期条件の対応関係の把握と初期条件の設定の課題、２）多数の音源と目的点間の発展時間の揃え方の課題、３）目的点における標的の設定法に対する課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  既に述べた通り、超音波は「時間発展」を行うが、これは流体粒子の非線形的なふるまいから生じるものであり、流体力学の基礎方程式を出発点とし扱わなければならない。
流体中の超音波の動きを知るためには基礎方程式としてバーガース方程式を出発点にするのが妥当である。ｕを流体の粒子速度（振動速度。伝播速度とは別）、νを粘性率とすると、同方程式は
∂ｕ／∂ｔ＋ｕ∂ｕ／∂ｘ＝ν∂２ｕ／∂ｘ２
であり簡単な形をしているが、非線形偏微分方程式である。この式の一般解は
ｕ＝ｆ（ｕｔ−ｘ）＝ｆ（ξ）
ξ＝ｕｔ−ｘ
関数ｆは任意である。
この方程式の特解は、解析的に求めることは出来ず、数値解法により解かざるを得ない。
初期条件は、時間原点ｔ＝０でのｆ（ξ）の形である。時間ｔが０の時、位置ｘの関数として、ｕ＝ｆ（ξ）の形、即ち、波の長さ、波形、振幅などを、どのよう形にするかというを、我われが決めてやれば、それらがどのように変化「時間発展」するかは、該方程式の解が教えてくれる。
また衝撃波が生まれた場合、媒質の質量の輸送が起こることが知られており、密度をρとすると、ｘ軸に垂直な単位面積を横切り輸送される質量の時間平均値＜ρｕ＞は
＜ρｕ＞＝（１／２π）∫ＴＴ＋２πρｕｄτ
で与えられる。この量は積分の範囲が衝撃波を含んだ場合のみ零でない。粘性率νも上記のバーガース方程式に従い一定ではない。（ここでの物理量は無次元化している）
衝撃波の波面の厚さは衝撃波の前後の粒子速度ｕの差をΔｕとすると、
ν／Δｕ
で与えられるが、薄いものである。また衝撃波の物理的効力は衝撃波の背部に高温、高圧の層があり、そこで、有機物の分解や細胞の破壊が起こる。【０００５】  このような波束を多数本用意して、多数の波束を生体というインピータンスや非線形係数が一様でない媒質内で衝撃波の波面を発展時間を揃えて重ねるのは容易でない。そこで適合（アダプティブ）収束系の適用が考えられる。
適合収束系を作るには収束目的位置に標的があると具合がよい。標的の位置を見ながら、多数の超音波音源の位置、波の位相および初期条件を制御する方法である。
また、散乱音波を増幅、位相共役反射系に送り増幅再帰させた時に超音波の振幅を大きくしたい場合、在来の増幅、位相共役反射系に対し、波の往復時間に時間発展のための時間、を加えること、適切な初期条件を決めることの追加が必要である。
標的としてはナノ粒子群、標的の観測には該粒子の示性蛍光Ｘ線を用いる。【０００６】    以上を手段として纏めると、生体の中でナノ粒子群の標的をつくり、該ナノ粒子群に励起用のＸ線を照射し、ナノ粒子群から放出される示性蛍光Ｘ線の立体像を複数個のＸ線結像系で立体的に観測し標的位置を決め、その標的に多数の超音波の波束を収束、集中させる。該超音波の波束に於いてまず、初期条件を決め標的の一点を見ながら前記の超音波の、音源の位置、位相の制御により、標的と超音波束の衝撃波面を合致させる。超音波の波束の位置は上記の蛍光Ｘ線と異なる波長の示性Ｘ線を持つナノ粒子を衝撃波の質量輸送流に乗せて上記の蛍光Ｘ線と該異なる波長の示性Ｘ線のＸ線源の位置を合致させるか、あるいは標的のナノ粒子群の一部を衝撃波の質量輸送流に乗せ、蛍光Ｘ線強度が直流あるいは低周波成分を出す標的のＸ線源位置と、流のため、高周波成分を出す衝撃波の質量輸送流のＸ線源位置を合致させる。
また衝撃波と生体組織との作用関係は衝撃波そのもののエネルギーである場合と、薬物を内包したナノあるいはマイクロカプセルを衝撃波で破壊し内包薬物を生体組織に作用させる（ドラッグデリバリ）場合が考えられる。
ナノ粒子の導入はナノ粒子を特定の細胞に集まる性質持つ薬剤、例えば癌細胞の造影剤に入れ静脈注射により行うか、前記、衝撃波の質量輸送によって行う。
【発明の効果】
【０００７】  在来の曲面反射鏡や位相共役反射系からなる超音波収束が「時間発展」の条件を満足していなければ、収束点が衝撃波面になる保証はない。
本発明の非線形超音波の「時間発展」を考慮した超音波収束系は要望に応じ、初期条件で決められた波の時間発展に必要な伝播距離の絶対値をとることにより、弱い衝撃波の波面を収束点で正確に重ね合わせることが可能となり、その結果、目的点で強い衝撃波が得られ、周辺の組織に損傷を与えることのない、細胞破壊、ドラッグデバリーシステムによる医療手段が提供されることになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】    本発明の柱になるものは前記の通り、発展時間とそれを決める初期条件の対応関係の把握と初期条件の設定。多数の音源と目的点間の発展時間の揃え方。目的点における標的の設定である。
それを遂行するためには、非線形超音波の関する技術、適合収束系に関する技術、位相共役反射系に関する技術およびＸ線の結像に関する技術が組み合わされなければならない。
このうち、位相共役反射系はコヒーレント光学の分野での研究開発は１９７０年代から始まり単行本も多い。超音波は元々コヒーレントであるので、位相共役光学の技術が、光ポンピングの項目が２倍周波の励起電圧変化に変わるだけで、ほぼそのまま移行でき、文献も多いのでここでは触れない。
Ｘ線の結像は、すこし前までは出来ないものだとされていたが、ｃｍ径の大きさで外周近傍で刻線間隔１０ｎｍというフレネルゾーンプレートが市場に出ており、結像ができるようになり１０μｍ以下の分解が可能になっている。したがって、フレネルゾーンプレートでＣＣＤ面上に直接、標的その他の像をつくることは容易である。単色計を用いて不要な波長のＸ線を除去するという方途でＸ線の波長分離、色収差の除去も容易である。【０００９】  形態について説明が必要なのは「時間発展」における発展時間と初期条件の対応関係の把握と初期条件の設定の項目である。【００１０】  図１は長い正弦曲線を初期条件とした場合の時間発展の計算結果である。１２ステップ位から衝撃波が現れ始め、２５０ステップでは、何処までも続く弱い衝撃波になっていることが判る。ここでのステップ数とは、数値解を得るため偏微分方程式は差分方程式に書き換え
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位として計られた発展時間である。
現実の超音波パルスの立ち上がり下がりは指数関数で変調された正弦波であるが、近似として、ガウス関数と余弦関数の積を初期条件とした場合の時間発展の計算結果を図２に示す。ガウス関数はロングテールであるため、衝撃波の生成は遅く６０ステップ位から歪曲が始まるが、２５６ステップで成長した衝撃波が見られるようになる。
これらの波形は音の伝播速度で移動する座標系に乗って観測したものに相当する。時間発展の様子をいま少し詳しく説明する。図３は正負の三角波の場合の模式図である。この図は時間発展には右へ進む粒子速度ｕｒと左へ進む粒子速度ｕｌが有ることを示したもので、両者によって衝撃波が形成されるという説明図である。図４は波連が短い正弦波の場合で、直に衝撃波が形成されるという例である。これらの例から、非線形超音波の時間発展の様子は、初期条件、即ち、時間原点ｔ＝０でのｆ（ξ）の形に大きく左右されることが判る。また、図５に示すように、右へ進む粒子速度ｕｒと左へ進む粒子速度ｕｌのうちどちらが支配的になるかも初期条件で決まる。これが［背景技術］で触れた問題点で、位相共役系などで理想的な収束を行っても正確な衝撃波面の重ね合わせにはならないという理由である。
次いで、初期条件ｆ（ξ）の振幅の影響について簡単にふれる。図１のｆ（ξ）が長い正弦関数の場合、振幅が±５０％程変化しても時間発展の様子に変化はみられない。それに対し、
図２のガウス・コサインの場合、本例のおける初期値で波の振幅を半分にすると衝撃波はいつまでも形成されない。大きい方は１．２倍が限度で、１．３倍ではカオスになり、衝撃波は見なれなくなる。（Ｌａｘ−Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｉｓ法の場合）「時間発展」の説明は以上の通りである。【００１２】  系全体の形態としては、処置の目的点に標的をナノ粒子群でつくる。標的のナノ粒子群に示性蛍光Ｘ線を放出させる。フレネルゾーンプレートと単色系で標的の示性蛍光Ｘ線像をＣＣＤ上につくる。この像を見ながら、二次元的に配列された多数個の超音波発生素子（圧電素子）群のそれぞれの素子の位置を独立に、順次に繰り返し制御する。このとき、標的位置と、収束超音波束を合致させるために、超音波束の質量輸送流にナノ粒子を乗せておく。また目的点のナノ粒子の一部を超音波束の質量輸送流で動かしてもよい。以上は準備段階である。該段階の直後に医療処置を行う。【００１３】  衝撃波の形は初期条件すなわち、超音波発生素子の励起電気信号波形で決まるので、
標的と超音波発生素子の距離とか初期条件は目的点の処理方法で大きく異なる。その最たるものは、増幅器付きの位相共役系を用いた強力な衝撃波を必要とするかどうかという場合である。
衝撃波と初期条件の因果関係の学習は各係数を把握して、バーガース方程式の数値解を求めることであるので、典型的な条件の解を学習記憶しておけば、計算デバイスで瞬時に行うことは可能である。
【実施例】
【００１４】  実施例の説明を図面を用いて行う。図６に於いて、生体６内の処置の目的点にある標的ナノ粒子群１０が放出する示性Ｘ線を、複数組のＸ線ＣＣＤカメラ５でとらえ、その像を立体的に求める。ナノ粒子群の蛍光を出すための励起は、Ｘ線源３で行う。Ｘ線ＣＣＤカメラ５の中身を図７に示す。標的からのＸ線は第１のフネレルゾーンプレート１１で平行線束になり、格子と鏡で出来た単色計１３と第２のフネレルゾーンプレートでＣＣＤデバイス１２上に像をつくる。該標的の像を見ながら、超音波の音源である複数の収束超音波を出す姿勢制御機付の圧電素子１に以下のような制御信号を送る。収束超音波は固定焦点を持つもつとして、標的とそれぞれの圧電素子間の距離の制御をそれぞれの圧電素子の移動により行う。収束超音波の通過、収束位置は超音波の質量流に乗せられた前記のナノ粒子と異なる示性蛍光を持つナノ粒子の蛍光で知る。蛍光Ｘ線の像は立体的である。標的点と超音波の収束点の差は３次元のベクトルであるが、該ベクトルの成分をＸ線像誤差検出回路６で整理をして、圧電素子の位置、方位の制御の指令と、初期条件を学習により決定する機能を併せ持つ超音波制御駆動回路２に送る。該回路では該送られた信号により、発進する超音波の方向を前記ベクトルの長さが零になるよう、また、圧電素子のエコー信号を用いて圧電素子と標的間の距離を制御する。該距離は直接衝撃波を標的に集めるか、位相共役系４を利用して集めるかにより変わる。即ち、まず、必要な衝撃波の強度を決める。次いで初期条件、時間発展のための時間が決まり、圧電素子と標的間の距離（時間）が決まる。位相共役系を用いる場合このは時間発展のための時間を大きく見積もらねばならない。
指令はマニュアル制御回路１４を通じて行う。【００１５】  位相共役系４は波面に関する時間は反転してくれるが、この間、時間発展は反転とは無関係に実時間と共に進んでいく。その時間を見込まなければならない。初期条件の設定についても同様である。増幅、位相共役鏡に関する解説記事は多く、特許の出願も前記のものも含めて多い、特開  平５−３００９０９、特開  ２００２−２３３８２２等々がある。ここでは説明を省く。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】長い正弦波の時間発展の計算値
【図２】ガウス・コサイン波の時間発展の計算値
【図３】正負三角波の時間発展の模式図
【図４】短い波連の正弦波の衝撃波衝撃波発展の模式図
【図５】左右粒子速度の模式図
【図６】実施例
【図７】実施例の一部の詳細図
【符号の説明】
【００１７】１    姿勢制御機付の圧電素子
２    超音波制御駆動回路
３    励起Ｘ線源
４    増幅、位相共役系
５    Ｘ線カメラ
６    生体
１０  標的
１１  フレネルゾーンプレート
１２  ＣＣＤデバイス
１３  Ｘ線単色計
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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