(57)【要約】      （修正有）【課題】簡便かつ短時間に粒子を懸濁化でき、攪拌する人によらず均一に懸濁化できる懸濁粒子攪拌器具を提供すること。【解決手段】コネクタ部２と、コネクタ部に接続され、該コネクタ部を介して０°より大きく１８０°より小さい範囲の夾角をなす２本のシリンダ部３と、各シリンダ部に収容され、密閉性を保持したまま該シリンダ部内を往復できるピストン部４と、を備える懸濁粒子攪拌器具１であって、シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管３１に、該流管直径よりも小さな直径の円筒状流管が延設され、かつコネクタ部において、該延設された円筒状流管の直径と概同一直径の円筒状流管または概同一直径からテーパ状に縮径する流管が、各シリンダ部から延設され、かつコネクタ部内の該２本の流管が、同一面において、２本のシリンダ部がなす夾角と概同一夾角をなして接続されている。【選択図】図１
2013252416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コネクタ部と、
コネクタ部に接続され、該コネクタ部を介して０°より大きく１８０°より小さい範囲の夾角をなす２本のシリンダ部と、
各シリンダ部に収容され、密閉性を保持したまま該シリンダ部内を往復できるピストン部と、を備える懸濁粒子攪拌器具であって、
シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径よりも小さな直径の円筒状流管が延設され、
かつコネクタ部において、該延設された円筒状流管の直径と概同一直径の円筒状流管または概同一直径からテーパ状に縮径する流管が、各シリンダ部から延設され、
かつコネクタ部内の該２本の流管が、同一面において、２本のシリンダ部がなす夾角と概同一夾角をなして接続されていること
を特徴とする懸濁粒子攪拌器具。
【請求項２】
前記懸濁粒子攪拌器具において、
シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径から縮径する円錐台状または球帯状流管が延設され、さらに該延設された流管の上底面直径と概同一直径の円筒状流管が延設されていること
を特徴とする請求項１に記載の懸濁粒子攪拌器具。
【請求項３】
前記懸濁粒子攪拌器具において、
シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径よりも小さな直径からテーパ状に縮径する流管が延設されていること
を特徴とする請求項１に記載の懸濁粒子攪拌器具。
【請求項４】
前記懸濁粒子攪拌器具において、
シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径から縮径する円錐台状または球帯状流管が延設され、さらに該延設された流管の上底面直径と概同一直径からテーパ状に縮径する流管が延設されていること
を特徴とする請求項１に記載の懸濁粒子攪拌器具。
【請求項５】
コネクタ部を介して２本のシリンダ部がなす前記夾角が概９０°であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の懸濁粒子攪拌器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、懸濁粒子攪拌器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床や医療現場で用いられる治療剤・標識剤・補助剤等の薬剤には、粉末形状を有しており、使用時に、生理食塩液・指定の各種液体等に溶解・分散や懸濁させるものが多々存在する。と同時に、攪拌等による溶解・分散や懸濁が十分ではなく、均一化されていないことにより、重大な炎症や障害を引き起こすことがあった。
例えば、眼科領域においては以下のような問題が存在した。
【０００３】
硝子体手術時の補助剤である硝子体可視化剤として、トリアムシロノンアセトニド（化１、以下ＴＡと略記する）を有効成分とするケナコルト（Bristol Myers Squibb）が市販されている。しかし、剤形が懸濁液であるため、防腐剤が既に添加されて販売されており、その添加防腐剤が原因の無菌性眼内炎等の眼障害の危険性があった。又、ケナコルトの眼内使用への適応はなく、倫理委員会等での承認に基づく適用外での使用が中心となっていた。
【０００４】
上記問題点を解決する１つの方法として、同じくＴＡを有効成分とするマキュエイド（わかもと製薬）が公知である（非特許文献１）。剤形が粉末のため、ケナコルトのように防腐剤を必要とせず、無菌性眼内炎等の眼障害の危険性を低下するという利点がある。しかし、粉末であるが故に、手術直前に生理食塩液や眼灌流液への懸濁を必要とし、さらにＴＡ製剤は非水溶性であるため、該懸濁化処理は非常に煩雑になっていた。
【０００５】
非特許文献１では、マキュエイドと、生理食塩液または眼灌流液との混合液をシリンジで吸引し、該シリンジをしばらく用手攪拌することによる懸濁と均一化を推奨している。しかし、この攪拌方法では、粒子を均一に懸濁することは非常に困難であり、不均一なマキュエイド粒子が塊を形成することにより、
１）手術時においては、視認性を低下させる
２）手術終了時においては、残存し、白内障・緑内障・眼圧上昇・無菌性眼内炎等を引き起こす
等の問題点があった。さらに、術中使用に適切な均一懸濁化のためには習熟が必要であり、人によって調製した懸濁液の品質が異なったり、同じ人でも時々で懸濁の度合いがばらついたりと、患者だけでなく、手術介助スタッフや研修医にとっても負担となっていた。
非特許文献２には、ケナコルト粒子をさらに細粒子化する手技が開示されているが、その手技は煩雑且つ特殊な機器を用いるものであり、開示内容のままでの臨床使用はできなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】マキュエイド硝子体内注用40mg添付文書; わかもと製薬株式会社,1-2 (2010年12月).
【非特許文献２】岡本紀夫, 大野新一郎, 伊藤吉將ら, 自家調製トリアムシノロン水性懸濁液中の薬物の粒子径について; 眼科臨床紀要, 2, 326-330 (2009).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、簡便かつ短時間に粒子を懸濁化でき、攪拌する人によらず均一に懸濁化できる懸濁粒子攪拌器具を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の懸濁粒子攪拌器具は、臨床医の第一人者である本発明者が、医療現場における上記の課題解決およびリスク回避のために、鋭意開発を重ねることにより想致したものである。すなわち、
＜１＞本発明の第一の態様は、コネクタ部と、コネクタ部に接続され、該コネクタ部を介して０°より大きく１８０°より小さい範囲の夾角をなす２本のシリンダ部と、各シリンダ部に収容され、密閉性を保持したまま該シリンダ部内を往復できるピストン部と、を備える懸濁粒子攪拌器具であって、
シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径よりも小さな直径の円筒状流管が延設され、
かつコネクタ部において、該延設された円筒状流管の直径と概同一直径の円筒状流管または概同一直径からテーパ状に縮径する流管が、各シリンダ部から延設され、
かつコネクタ部内の該２本の流管が、同一面において、２本のシリンダ部がなす夾角と概同一夾角をなして接続されていることを特徴とする。
＜２＞本発明の第二の態様は、上記＜１＞の懸濁粒子攪拌器具において、シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径から縮径する円錐台状または球帯状流管が延設され、さらに該延設された流管の上底面直径と概同一直径の円筒状流管が延設されていることを特徴とする。
＜３＞本発明の第三の態様は、上記＜１＞の懸濁粒子攪拌器具において、シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径よりも小さな直径からテーパ状に縮径する流管が延設されていることを特徴とする。
＜４＞本発明の第四の態様は、上記＜１＞の懸濁粒子攪拌器具において、シリンダ部において、ピストン部が収容される円筒状流管に、該流管直径から縮径する円錐台状または球帯状流管が延設され、さらに該延設された流管の上底面直径と概同一直径からテーパ状に縮径する流管が延設されていることを特徴とする。
後述のボルテックスや超音波洗浄器等による破砕は、いずれも粒子に対して振動を与えることによる破砕である。一方、本発明の懸濁粒子攪拌器具を用いた破砕は、振動による破砕ではない。すなわち、懸濁粒子を含む液状サンプルを、一定時間・複数回往還させることにより、該液状サンプルはピストン部に押され、シリンダ部において、大きい直径の流管から小さい直径の流管へと急激に押し込まれる。また、コネクタ部において、２つの流管の夾角に応じて変角される。これらにより生じる渦や内壁への衝突等により、懸濁粒子が破砕され均一化される。
＜５＞本発明の第五の態様は、上記＜１＞〜＜４＞のいずれか１つの懸濁粒子攪拌器具において、コネクタ部を介して２本のシリンダ部がなす夾角が概９０°であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、簡便かつ短時間に粒子を懸濁化でき、攪拌する人によらず均一に懸濁化できる懸濁粒子攪拌器具を提供することができる。これにより、眼科領域では、ＴＡ粒子を短時間で破砕し、均一化・懸濁化することができ、硝子体手術時の視認性が大幅に向上する。又、手術終了時にＴＡ粒子を除去することが容易にでき、白内障・緑内障・眼圧上昇・無菌性眼内炎等の発症を回避できる。さらに、手術介助スタッフの負担を軽減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】請求項１に係る発明の一実施形態としての懸濁粒子攪拌器具を示す図である。（ａ）は上面図、（ｂ）および（ｃ）は側面図である。
【図２】請求項２に係る発明の一実施形態としての懸濁粒子攪拌器具を示す図である。（ａ）は上面図、（ｂ）および（ｃ）は側面図である。
【図３】請求項３に係る発明の一実施形態としての懸濁粒子攪拌器具を示す図である。（ａ）は上面図、（ｂ）および（ｃ）は側面図である。
【図４】請求項４に係る発明の一実施形態としての懸濁粒子攪拌器具を示す図である。（ａ）は上面図、（ｂ）および（ｃ）は側面図である。
【図５】（ａ）は図１におけるＡ−Ａ線断面図、（ｂ）は図２におけるＢ−Ｂ線断面図、（ｃ）は図３におけるＣ−Ｃ線断面図および（ｄ）は図４におけるＤ−Ｄ線断面図である。いずれも、コネクタ部と、シリンダ部の一部とを拡大したものである。
【図６】請求項１〜請求項５に係る発明の様々な実施形態としての懸濁粒子攪拌器具を示す図である。
【図７】実施例３、比較例１および比較例２におけるマキュエイド粒子の顕微鏡下観察像の比較である。
【図８】単一粒子数による均一懸濁化の比較である。＊；p<0.01, non-repeated ANOVAを表す。
【図９】硝子体手術時の動態の比較である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。又、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶ。
【００１２】
＜懸濁粒子攪拌器具＞
図１〜図６には、本発明の一実施形態としての懸濁粒子攪拌器具１（以下、特に明記する場合を除き、単に「攪拌器具１」という）が示されている。攪拌器具１は、コネクタ部２と、コネクタ部２に接続され、該コネクタ部２を介して０°より大きく１８０°より小さい範囲の夾角を有する２本のシリンダ部３と、各シリンダ部３に収容され、密閉性を保持したまま該シリンダ部３内を往復できるピストン部４とで形成されている。
コネクタ部２、シリンダ部３、ピストン部４の材質は、特に指定されないが、例えば、ステンレス等の金属、ガラス、プラスチック・ポリカーボネイト・ポリエチレン等の合成樹脂等が好適であり、これらの一種類または複数種類を採用することができる。シリンダ部３には、ガラスや合成樹脂等の透明材質を採用し、内部に保持する液体の体積・容積がわかりやすいよう、目盛を表示させても良い。また、コネクタ部２、シリンダ部３、ピストン部４の形状は、特に指定されないが、シリンダ部３は通常円筒形状をしており、ピストン部４はシリンダ部３に収容される形状をしている。
つぎに、攪拌器具１の大きさは、特に限定されないが、両手の人差し指と中指とで２本のシリンダ部３をそれぞれ夾んで支持しながら、両手の親指でピストン部４を押すことができる大きさが好ましい。
さらに、コネクタ部２を介する２本のシリンダ部３の夾角は、０°より大きく１８０°より小さい範囲であれば特に限定されず、粉末・粒子・粒塊の大きさ・濃度・溶媒への溶解性や分散性等に起因する攪拌時間・効率・操作性、望ましい流速等に応じて、任意の角度が選択される。したがって、様々な夾角を有する攪拌器具１を準備しても良いし（図６）、コネクタ部２に、ダイヤル式の角度調節機構を設けても良い。なお、成形の容易さという点からは、概９０°の夾角が好適である。
【００１３】
攪拌器具１のコネクタ部２とシリンダ部３は、一体成型されていても良いし、それぞれを成型しておき、製造時から使用時までの任意の時点で一体化させる形態でも良い。
また、攪拌器具１を医療用途として使用する場合には、製造時から使用時までの任意の時点で、無菌処理、滅菌処理または殺菌処理を施すことが望ましい。
【００１４】
コネクタ部２には、シリンダ部３の流管３３ａの直径（円筒底面の直径）または流管３３ｂの小さい方の直径（円錐台上底面の直径）と概同一直径を有する円筒状流管２１ａまたは概同一直径からテーパ状に縮径する流管２１ｂ（図１〜図５には、流管２１ａが示されている）が２本設けられており、該２本の流管は、同一面において、２本のシリンダ部３の夾角と概同一夾角をなして繋がっている。
【００１５】
シリンダ部３には、コネクタ部２に接続している端とは反対側の端に、人差し指と中指とで支持するためのシリンダ支持片３０が設けられており、また、ピストン部４を収容するために開口している。シリンダ支持片３０の断面積は、シリンダ部３の断面積よりも大きく、その形状は円形・楕円形・四角形・角丸四角形等である。
さらに、シリンダ部３には、収容されたピストン部４が往復する円筒状流管３１と、該流管３１の直径よりも小さい直径の円筒状流管３３ａ（図１、２）または該流管３１の直径よりも小さい直径からテーパ状に縮径する流管３３ｂ（図３、４）が設けられている。流管３１から、流管３３ａまたは流管３３ｂへは、不連続的に縮径しても良いし、連続的に縮径しても良い。前者の場合、流管３１と流管３３ａまたは流管３３ｂとの間には、流管３３ａ底面の直径と概同一直径を有する円筒状の（図１）、または流管３３ｂ下底面の直径と概同一直径からテーパ状に拡径する（図３）流管３２ａが設けられている。後者の場合、流管３１と流管３３ａまたは流管３３ｂとの間には、流管３３ａ底面または流管３３ｂ下底面の直径と概同一直径の上底面かつ流管３１の直径と概同一直径の下底面を有する円錐台状（図２、図４）または球帯状の流管３２ｂが設けられている。
【００１６】
懸濁粒子を含む液状サンプルを、図１〜図４中の矢印の方向に一定時間・複数回往還させることにより、該液状サンプルはピストン部４に押され、シリンダ部３において、大きい直径の流管３１から小さい直径の流管３３ａまたは流管３３ｂへと急激に押し込まれる。また、コネクタ部２において、流管２１ａの夾角に応じて変角される。これらにより生じる渦や内壁への衝突等により、懸濁粒子が破砕され均一化される。
【００１７】
ピストン部４には、シリンダ部３に収容されている端に、パッキン４１が付けられている。該パッキン４１は合成樹脂等からなる弾性体であり、シリンダ部３から液状サンプルが漏れないよう密閉性を保持する。また、ピストン部４がシリンダ部３から抜けないようストッパの役割も有している。一方、反対側の端には、親指で押すためのピストン支持片４０が設けられている。ピストン支持片４０の断面積は、ピストン部４の断面積よりも大きく、その形状は円形・楕円形・四角形・角丸四角形等である。
【００１８】
＜実施例２：ＴＡ粒子等＞
懸濁粒子の一例として、ＴＡ（トリアムシロノンアセトニド、化１）を有効成分とするマキュエイドを採用し、40mg／バイアルのマキュエイド（40mg／バイアル、わかもと製薬）を、4mLのBalanced Salt Solution（参天製薬、以下BSSと略記する）またはオペガード（千寿製薬）に加え、10mg/mLに調製した。
【００１９】
【化１】
2013252416.tif 000003
【００２０】
＜実施例３：本発明の懸濁粒子攪拌器具によるＴＡ粒子塊の破砕・懸濁化＞
実施例２で調製したマキュエイド10mg/mLのBSS液またはオペガード液2mLを、攪拌器具１に採取し、図１〜図４中の矢印の方向に5分間および10分間往還させた。破砕されたマキュエイド懸濁液を回収し、検鏡した。
【００２１】
＜比較例１：ボルテックスミキサーによるＴＡ粒子塊の破砕・懸濁化＞
実施例２で調製したマキュエイド10mg/mLのBSS液またはオペガード液1mLを、eppendorf社製1.5mLチューブに採取し、ボルテックスミキサー (S-50、Taitec社)に、ビニールテープを用いてチューブを固定して、15分間および30分間振盪させた。破砕されたマキュエイド懸濁液を回収し、検鏡した。
【００２２】
＜比較例２：超音波洗浄器によるＴＡ粒子塊の破砕・懸濁化＞
実施例２で調製したマキュエイド10mg/mLのBSS液またはオペガード液1mLを、eppendorf社製1.5mLチューブに採取し、発泡スチロール製の浮きに固定して、水を満たした超音波洗浄器(OY-3N001、AS One)で15分間および30分間振盪させた。破砕されたマキュエイド懸濁液を回収し、検鏡した。
【００２３】
＜実施例４：単一粒子数による均一懸濁化の比較＞
実施例３、比較例１および比較例２の方法により粒子塊を破砕し、均一懸濁化した液を顕微鏡下で観察した（図７）。さらに、破砕により単一化した粒子数を血球計算板を用いて計測した。すなわち、得られた各サンプル15μLを血球計算板上に滴下し、参照格子内の単一粒子数を計測することで均一懸濁化の指標として評価した（図８）。各群間の比較には、non-repeated ANOVAを用いた。
攪拌器具１を用いることにより、5分間という短時間の往還・懸濁化において、単一粒子密度が25.5±3.3×104個／mLとなり、ボルテックスによる30分間の振盪（24.7±3.6×104個／mL）および超音波洗浄器による15分間の振盪（24.9±7.4×104個／mL）よりもマキュエイドが破砕され、統計学的に有意に均一化・懸濁化が促進されることがわかる。また、攪拌器具１を用いた10分間の往還・懸濁化により、単一粒子密度が33.1±5.1×104個／mLとなり、超音波洗浄器による30分間の振盪（35.0±6.4×104個／mL）と同程度にマキュエイドが破砕され、統計学的に有意に均一化・懸濁化が促進されることがわかる。
【００２４】
＜実施例５：硝子体手術時の動態の比較＞
摘出豚眼に対し、超音波水晶体乳化吸引術を行い、硝子体手術を行った。実施例３、比較例１および比較例２の方法により粒子塊を破砕し、均一懸濁化した液各々0.2mLを硝子体腔に投与し、動態を観察した（図９）。
未処理のマキュエイドを投与したところ、図９ａに示すようにマキュエイドは一部で塊を形成し、大きな粒子のまま硝子体腔に散布されていることがわかる。一方、攪拌器具１を用いることにより、5分間という短時間の往還・懸濁化において、既に粒子塊はほぼ消失し、霧状になったＴＡが硝子体腔に散布されていることがわかる（図９ｂ）。10分間の往還・懸濁化によりその傾向はさらに強くなったが、粒子が細かくなりすぎたことにより硝子体可視化は逆に難しくなると考えられる
(図９ｃ)。又、ボルテックスによる振盪（図９ｄ、ｅ）、および超音波洗浄器による振盪（図９ｆ、ｇ）では、時間の経過とともに粒子塊は減少するものの、30分間の振盪後も小さな粒子塊が残存している。
【００２５】
＜結果＞
マキュエイドを調製するのは硝子体手術中の投与直前という限られた時間である。ボルテックスや超音波洗浄器による処理では、ある程度の破砕を行うにしても少なくとも15分以上を要する。又、サンプルを一旦術野から不潔野に移動して調製する必要があるため、調製後にサンプルを清潔術野に戻すこの工程において、雑菌が混入するリスクが生じる。これに比し、攪拌器具１を用いることにより、全ての工程を清潔術野で行うことが可能であり、又、5分という短時間で目的とする破砕が可能となる。
【００２６】
＜実施例６：検者間変動および検者内変動に関する比較＞
従来の攪拌手法（非特許文献１に記載の手法）では、不均一な懸濁塊が形成されることと同時に、調製者によって懸濁状態が毎回異なることも問題であった。これは常に安定した手術操作を行う大きな障害となっていた。
そこで、非特許文献１に記載の手法と、攪拌器具１を用いた手法（５分間攪拌）の２つの間で、均一懸濁がどの程度安定して行われるかを変動係数を用いて評価した。具体的には、
１）３人の検者による懸濁化操作での変動係数（検者間変動係数）
２）同一検者による３回の懸濁化操作での変動係数（検者内変動係数）
それぞれを算出（標準偏差／平均値×100%）した。
【００２７】
＜結果＞
表１に示すように、攪拌器具１を使うことにより、検者間変動係数が約１／４と大幅に改善している。これは、作業歴によらず、誰が調製しても同じ品質の懸濁液を調製できることを意味している。
つぎに、攪拌器具１を使うことにより、検者内変動係数も約１／２と同様に改善している。これは、常に同じ人間が調製しても避けられなかった品質のばらつきを、大幅に改善できたことを意味している。
【００２８】
【表１】
2013252416.tif 000004
【符号の説明】
【００２９】
１  ：懸濁粒子攪拌器具
２  ：コネクタ部
３  ：シリンダ部
４  ：ピストン部
３１：円筒状流管
【図１】
2013252416.tif 000005
【図２】
2013252416.tif 000006
【図３】
2013252416.tif 000007
【図４】
2013252416.tif 000008
【図５】
2013252416.tif 000009
【図６】
2013252416.tif 000010
【図７】
2013252416.tif 000011
【図８】
2013252416.tif 000012
【図９】
2013252416.tif 000013