(57)【要約】【課題】  ピタバスタチンアセトナイド体を原料とした、簡便な方法によるピタバスタチンカルシウムの製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】  ピタバスタチンアセトナイド体を原料とし、ワンポット反応により、アセトナイド保護基の脱保護反応、アルカリ溶液によるエステル加水分解反応を行い、ピタバスタチンの遊離体へ変換した後、ピタバスタチンの遊離体ピタバスタチンの遊離体を含有する反応溶液をそのまま用いて、ピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩の変換した後、カリウム塩への塩交換を行い、更にカルシウム塩への塩交換を行う、ピタバスタチンカルシウムを工業的に製造し得る方法である。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワンポット反応にて、次式（ＩＩ）：
【化１】
2013103884.tif 000013
で示される（４Ｒ，６Ｓ）−Ｅ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６−｛２−［シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル［１，３］ジオキシ−４−イル）アセテートを原料とし、アルコール系溶媒中の酸処理による脱アセトナイド保護反応し、次式（ＩＩＩ）：
【化２】
2013103884.tif 000014
で示されるピタバスタチン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル体への変換、次いで該エステル体をアルカリ加水分解反応に付し、次式（ＩＶ）：
【化３】
2013103884.tif 000015
で示されるピタバスタチン遊離体への変換を行い、ワンポット反応終了後の式（ＩＶ）のピタバスタチン遊離体の反応溶媒を酢酸エチルで抽出し、該抽出液に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを添加し、次式（Ｖ）：
【化４】
2013103884.tif 000016
で示されるピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を得、さらに得られた式（Ｖ）のピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を水酸化カリウム水溶液と処理して、次式（ＶＩ）：
【化５】
2013103884.tif 000017
で示されるピタバスタチンカリウム塩へ変換した後、塩化カルシウム水溶液により塩交換を行い、得られた塩を減圧乾燥に付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化６】
2013103884.tif 000018
で示されるピバタスタチンカルシウム塩の工業的製造方法。
【請求項２】
アルコール系溶媒中の酸処理が、メタノール中の塩酸処理である請求項１に記載の工業的製造方法。
【請求項３】
アルカリ加水分解が水酸化ナトリウム水溶液による加水分解である請求項１に記載の工業的製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩の製造方法に関し、医薬品の原体として提供し得るピタバスタチンカルシウム塩の工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（Ｉ）で示されるピタバスタチンカルシウム塩（以下、「ピタバスタチンカルシウム」と記す場合もある）は、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症治療薬として臨床的に使用されている医薬品である。
【０００３】
【化１】
2013103884.tif 000003
【０００４】
ピタバスタチンカルシウムは、コレステロール合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害し、その結果、肝臓のＬＤＬの取り込みを促進することにより血漿総コレステロールを低下させる。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により、血液中へのＶＬＤＬ分泌が減少して、血漿トリグリセリドを低下させる。
その効能は、用量依存的であり、スタチン系のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチン［販売名：リピトール（登録商標）］と同等であるといわれている。
【０００５】
ピタバスタチンカルシウムの製造方法、特にピタバスタチンの合成方法は、これまで種々の特許文献、或いは非特許文献に開示されているが、これら文献では、ピタバスタチンカルシウムまでの製造法を開示しているものではない。
本発明者等は、臨床的に使用されるピタバスタチンカルシウムの工業的製造方法について検討を加え、特に後記するピタバスタチンアセトナイド体を原料とした工業的な製造方法を開発するべく検討を加え、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
これまでに、ピタバスタチンアセトナイド体を原料としたピタバスタチンの製造方法として、下記反応式１に示した、ピタバスタチンラクトン体を経由する方法が報告されているが（特許文献１、非特許文献１）、工業的な規模での製造方法としては、必ずしも好ましいものとはいえない。
【０００７】
【化２】
2013103884.tif 000004
【０００８】
すなわち、式（ＩＩ）で示される（４Ｒ，６Ｓ）−Ｅ−ｔｅｒｔ−ブチル  （６−｛２−［シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−２，２−ジメチル［１，３］ジオキシ−４−イル）アセテートであるピタバスタチンアセトナイド体をトリフルオロ酢酸と処理し、式（ＶＩＩ）で示されるピタバスタチンラクトン体とした後、アルカリ加水分解により式（ＩＶ）で示されるピタバスタチンを得ているが、ラクトン化反応では高価なトリフルオロ酢酸を使用し、反応溶媒としてハロゲン系溶媒である塩化メチレンを使用しており、地球環境上、好ましいものではない。
また、反応に濃縮乾固の工程が必要であり、この工程は工業的には実施が困難な工程であり、さらにラクトン化自体に長時間の反応時間が必要であり、その結果、不純物の生成が多く、反応溶液としての品質が悪いといった問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平０５−３１０７００号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Drug of the Future, 1998, 23(8):847-859
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は、上記の問題点を解決した、ピタバスタチンアセトナイド体を原料とした、簡便な方法によるピタバスタチンカルシウムの工業的製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
かかる課題を解決するべく本発明者等は鋭意検討した結果、ピタバスタチンアセトナイド体を原料とし、ワンポット反応によりピタバスタチンの遊離体へ変換した後、反応溶液をそのまま用いて、ピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩の変換したのち、塩交換を行い、ピタバスタチンカルシウムを製造し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
ワンポット反応にて、次式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
2013103884.tif 000005
【００１５】
で示されるピタバスタチンアセトナイド体を原料とし、アルコール系溶媒中の酸処理による脱アセトナイド保護反応し、次式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化４】
2013103884.tif 000006
【００１７】
で示されるピタバスタチン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル体への変換、次いで該エステル体をアルカリ加水分解反応に付し、次式（ＩＶ）：
【００１８】
【化５】
2013103884.tif 000007
【００１９】
で示されるピタバスタチン遊離体への変換を行い、ワンポット反応終了後の式（ＩＶ）のピタバスタチン遊離体の反応溶媒を酢酸エチルで抽出し、該抽出液に（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを添加し、次式（Ｖ）：
【００２０】
【化６】
2013103884.tif 000008
【００２１】
で示されるピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を得、さらに得られた式（Ｖ）のピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を水酸化カリウム水溶液と処理して、次式（ＶＩ）：
【００２２】
【化７】
2013103884.tif 000009
【００２３】
で示されるピタバスタチンカリウム塩へ変換した後、さらに塩化カルシウム水溶液により塩交換を行い、得られた塩を減圧乾燥に付すことを特徴とする次式（Ｉ）：
【００２４】
【化８】
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【００２５】
で示されるピバタスタチンカルシウム塩の工業的製造方法である。
【００２６】
具体的には、アルコール系溶媒中の酸処理が、メタノール溶液中塩酸による処理であり、アルカリ加水分解が水酸化ナトリウム水溶液による加水分解である、上記したピバタスタチンカルシウム塩の工業的製造方法である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明が提供するピタバスタチンカルシウムの製造方法は、塩酸、水酸化ナトリウムという安価な工業試薬を使用し、さらに、反応溶媒も安価な工業的に使用しやすいメタノール、酢酸エチル、或いは水といった取り扱いに優れた溶媒を使用する点で、工業的な製造方法として極めて優れたものである。
また、反応時間も、ワンポット反応として１時間程度の短い反応時間で脱アセトナイド保護反応、加水分解反応が完結することから、その結果、不純物の生成も認められず、反応溶液の品質が高く、反応溶液のまま使用して、造塩反応、塩交換反応を行うことができる利点を有している。
したがって、極めて安価な方法により高品質で目的とするピタバスタチンカルシウムを工業的規模で製造できる点で、極めて特異的なものである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例２で得たピタバスタチンカルシウムのＮＭＲチャート図である。
【図２】実施例２で得たピタバスタチンカルシウムのＨＰＬＣ分析チャート図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に、本発明の工業的製造方法を、化学式で示す。
【００３０】
【化９】
2013103884.tif 000011
【００３１】
すなわち、本発明は、第一段階として、ワンポット反応にて、式（ＩＩ）で示されるピタバスタチンアセトナイド体をアルコール系溶媒中酸処理、好ましくはメタノール中塩酸による処理により脱アセトナイド保護反応に付し、式（ＩＩＩ）で示されるピタバスタチン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル体への変換、並びに、該エステル体をアルカリ加水分解、好ましくは水酸化ナトリウムによる加水分解反応に付し、式（ＩＶ）で示されるピタバスタチン遊離体を調製する。
【００３２】
反応が終了後、式（ＩＶ）のピタバスタチン遊離体を含む反応溶液をそのまま酢酸エチルにて抽出を行い、抽出液に式（ＶＩＩＩ）で示される（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを添加し、次式（Ｖ）で示されるピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を得る。
【００３３】
ワンポット反応においては、式（ＩＩ）で示されるピタバスタチンアセトナイド体の仕込み量（ｋｇ量）に対して５倍容量（Ｌ量）程度のメタノールを用い、塩酸を式（ＩＩ）で示されるピタバスタチンアセトナイド体の仕込み量（ｋｇ量）の二分の一程度、及び同容量（Ｌ量）の精製水を添加し、１５〜４０℃、好ましくは２０〜３５℃にて１時間程度攪拌し、ＨＰＬＣにて原料が１％以下となった段階で、式（ＩＩＩ）で示されるピタバスタチン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル体への変換を完了させる。
【００３４】
次いで、反応液中に水酸化ナトリウム水溶液を添加し、反応液をアルカリ性とし、１５〜４０℃、好ましくは２０〜３５℃にて１時間程度攪拌することにより、加水分解反応を行い、ＨＰＬＣにて原料が１％以下となった段階で、ピタバスタチンのナトリウム塩水溶液とする。
加水分解応が終了した段階で、用いたメタノールと同容量（Ｌ量）程度の精製水を添加して、４０℃程度の温度にてメタノールを減圧留去し、メタノールの残存量を５％以下とする。
【００３５】
得られたピタバスタチンのナトリウム塩水溶液を、ｐＨ６〜９に中和し、用いたメタノールと同容量（Ｌ量）程度の酢酸エチルを加え、１５〜３０℃において系内のｐＨを３．５〜４．５程度に調整し、酢酸エチル層に式（ＩＶ）で示されるピタバスタチンの遊離体を抽出する。
酢酸エチル層を静置分液し、分液した水層に同程度の酢酸エチルを加え、抽出操作を行う。
併せた酢酸エチル層を食塩水にて洗浄し、分液して得られたピタバスタチン遊離体の酢酸エチル溶液を、乾燥剤、例えば、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させる。
【００３６】
乾燥剤を濾別後、２５〜３５℃にて攪拌性を維持しながら、式（ＶＩＩＩ）で示される（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを添加し、造塩を行う。
０〜５℃まで冷却し、生成物を濾取し、乾燥を行い、式（Ｖ）で示されるピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を得る。
本発明にあっては、ここまでの工程をワンポット反応、すなわち一つの反応管内で反応操作等を行える特徴を有するものである。
【００３７】
次いで、本発明は、第二段階として、上記の処理で得られた式（Ｖ）で示されるピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を、下記反応式にしたがって塩変換し、目的とするピタバスタチンカルシウム塩を調製する。
【００３８】
【化１０】
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【００３９】
具体的には以下のようにして塩交換が行われる。
すなわち、反応缶に精製水及び水酸化カリウムを加え、溶解し、１０〜３０℃にて上記で得た式（Ｖ）のピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩を加え、攪拌し、一旦式（ＶＩ）で示されるピタバスタチンカリウム塩の水溶液を得る。
用いる水酸化カリウム量は、塩交換させる式（Ｖ）のピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩に対しての計算量であればよい。
このカリウム塩に変換された段階で溶液を濾過して異物を除去し、さらに精製水を加えた後、計算量の塩化カルシウム水溶液を１時間以上かけて添加し、塩交換を行う。この塩交換により目的とする式（Ｉ）で示されるピタバスタチンカルシウム塩が生成する。
カルシウム塩が生成した懸濁液を１５℃程度に調整し、濾取を行い、減圧下に乾燥し、乾燥物を、医薬品原体として使用可能な粒度に粉砕を行い、目的とする式（Ｉ）のピタバスタチンカルシウム塩を得る。
【００４０】
以上の方法により本発明が目的とする式（Ｉ）で示されるピタバスタチンカルシウム塩を工業的な規模で製造することができる。
本発明が提供する上記の製造方法は、極めて簡便な操作で、安価な反応溶媒、試薬を使用し、ワンポット反応として行える点から、反応不純物の副生がなく、高品質で目的とする、医薬品原体として使用可能な式（Ｉ）のピタバスタチンカルシウム塩を工業的に製造し得る、極めて有用な方法である。
【実施例】
【００４１】
以下に本発明を具体的実施例により、説明をする。
【００４２】
実施例１：ピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩［式（Ｖ）］の製造
反応缶に、メタノール（５０Ｌ）、精製水（４Ｌ）及び塩酸（５ｋｇ）を加え、式（ＩＩ）のピタバスタチンアセトナイド体（１０ｋｇ）を添加した。２０〜３５℃にて１時間攪拌を行い、ＨＰＬＣにて原料が１％以下であることを確認し、攪拌を中止し、式（ＩＩＩ）のピタバスタチン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル体含有反応液を得た。
この反応缶中の反応液に、水酸化ナトリウム（４．３ｋｇ）および精製水（１８Ｌ）から調製した水酸化ナトリウム水溶液を添加し、２０〜３５℃にて１時間攪拌を行い、ＨＰＬＣにて原料［式（ＩＩＩ）のエステル体］が１％以下であることを確認し、攪拌を中止した。
この反応液［式（ＩＶ）のピタバスタチンナトリウム塩含有反応液］に精製水（５０Ｌ）を加え、４０℃にてタノールを減圧下留去して、メタノール残存量を５％以下とした。
次いで、残渣のピタバスタチンナトリウム塩含有水溶液をｐＨ６〜９に中和して、酢酸エチル（５０Ｌ）を加え、１５〜３０℃において、さらに反応缶系内のｐＨを３．５〜４．５に調整して、酢酸エチル層に式（ＩＶ）のピタバスタチンの遊離体を抽出した。
反応液を静置し、酢酸エチル層を分液し、分液した水層へ酢酸エチル（４０Ｌ）を加えて、抽出を行い、静置分液をして酢酸エチル層を分取した。
酢酸エチル層を合わせ、食塩（２．５ｋｇ）および精製水（２０Ｌ）から調製した食塩水で洗浄を行い、分液して得られたピタバスタチンの遊離体を含む酢酸エチル溶液を、無水硫酸マグネシウム（６ｋｇ）にて乾燥した。
乾燥剤を濾過により除去して得た酢酸エチル溶液に、２５〜３５℃で攪拌性を維持しながら、式（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２．４ｋｇ）を添加して造塩を行った。
溶液を０〜５℃まで冷却し、生成物を濾取し、乾燥を行い、目的とする式（Ｖ）のピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩（１０ｋｇ）を得た。
【００４３】
実施例２：ピタバスタチンカルシウム塩［式（Ｉ）］の製造
反応缶に、精製水（７５Ｌ）を加え、これに水酸化カリウム（０．６ｋｇ）を加えて溶解した。１０〜３０℃にて上記実施例１で得た式（Ｖ）のピタバスタチン・フェニルエチルアミン塩（５ｋｇ）を加えて攪拌し、式（ＶＩ）のピタバスタチンカリウム塩水溶液とした。
この水溶液を濾過して異物を除去し、さらに精製水（１５Ｌ）を加えた。次いで、この溶液に，塩化カルシウム（０．５９ｋｇ）および精製水（５３Ｌ）から調製される塩化カルシウム水溶液を１時間以上かけて添加し、塩交換を行い、式（Ｉ）のピタバスタチンカルシウム塩に変換させた。塩交換が終了した懸濁液を１０〜１５℃に調整して、生成物を濾取し、減圧下に乾燥を行った後、医薬品原料として使用可能な粒度に粉砕を行い、目的とする式（Ｉ）のピタバスタチンカルシウム塩（４．０ｋｇ）を得た。
【００４４】
図１に、得られた式（Ｉ）のピタバスタチンカルシウム塩のＮＭＲチャート図を示した。また、図２に、そのＨＰＬＣ分析のチャート図を示した。
なお、ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
測定波長：紫外吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
濃度：本品１０ｍｇを移動相１０ｍＬに溶解し、試料溶液とした。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用のオクタデシル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：メタノール６５０ｍＬに希釈した希酢酸（１→１００）３５０ｍＬを加え、さらに塩化ナトリウム約０．２９ｇを加えて溶かした。
流量：１．１４ｍＬ／ｍｉｎ（ピタバスタチンの保持時間が、約１７分になるように調整した。）
面積測定範囲：７０分間
【００４５】
いずれのデータからも、得たれた式（Ｉ）のピタバスタチンカルシウム塩は、純度的に満足するものであった。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明により、簡便で安価な方法により、医薬品の原体として提供し得るピタバスタチンカルシウム塩の工業的製造方法が提供される。
本発明方法は、複雑な操作を必要としないで、原料となるピタバスタチンアセトナイド体から簡便なワンポット反応により目的とするピタバスタチンカルシウムを工業的に製造し得るものであり、その利点は多大なものである。
【図１】
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【図２】
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