(57)【要約】【課題】抗菌性を示し、アパタイト形成能及び保存性に優れた安全性の高い骨修復材料を安価に提供する。【解決手段】カルシウムイオン及び銀イオンを含まずナトリウムイオン及びカリウムイオンのうち１種類以上の陽イオンを含むアルカリ性の水溶液にチタンまたはチタン合金からなる基材を浸漬する工程と、カルシウムイオンを含む水溶液に前記基材を浸漬する工程と、前記基材を乾燥雰囲気中で加熱する工程と、銀イオンを含む水溶液に前記基材を浸漬する工程とを備えることを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
チタンまたはチタン合金からなる基材と、その基材の表面に形成され、カルシウムイオン及び銀イオンを含み、生体内で抗菌性を示すとともにアパタイト形成能を示すチタン酸カルシウム層とを備えることを特徴とする骨修復材料。
【請求項２】
前記チタン酸カルシウム層におけるカルシウム濃度が１〜５原子％、銀濃度が０．１〜１原子％である請求項１に記載の骨修復材料。
【請求項３】
カルシウムイオン及び銀イオンを含まずナトリウムイオン及びカリウムイオンのうち１種類以上の陽イオンを含むアルカリ性の水溶液にチタンまたはチタン合金からなる基材を浸漬する工程と、カルシウムイオンを含む水溶液に前記基材を浸漬する工程と、前記基材を乾燥雰囲気中で加熱する工程と、銀イオンを含む水溶液に前記基材を浸漬する工程とを備えることを特徴とする骨修復材料の製造方法。
【請求項４】
前記銀イオン含有水溶液の銀イオン濃度が０．０１〜２０ｍＭである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記銀イオン含有水溶液に前記基材を浸漬する温度が６０℃以上である請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
前記銀イオン含有水溶液に前記基材を浸漬する時間が１２時間以上である請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
前記銀イオン含有水溶液に含まれる陰イオンが、酢酸イオン、硝酸イオンから選択される１種以上である請求項３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、抗菌性骨修復材料及びその製造方法に関する。この骨修復材料は、大腿骨、股関節、脊椎、歯根等のように大きな荷重の加わる部分における骨修復のために好適に利用され得る。
【背景技術】
【０００２】
表面にアパタイト層を有するチタン金属またはその合金は、大きな破壊靭性を有し、且つ生体内でアパタイトを介して生体骨と結合することから、大きな荷重の加わる部分における骨修復材料として期待されている。そこで、チタン金属またはその合金からなる基材の表面にアパタイト層を形成する方法が種々検討されてきた。このうち、アパタイト形成能を有するチタン酸塩層を表面に形成させたチタン金属またはその合金の骨修復材料は、体内でアパタイトを形成するので、形成されたアパタイトが乾燥や基材との熱膨張差による亀裂を生じない点で優れていると言われている（特許文献１）。
【０００３】
一方、骨修復材料を生体内に埋入すると、しばしばその数％に感染症が発生する。一旦感染すると、抗生物質による治療も困難である。そこで、チタン酸塩層中のアルカリ成分を銀イオンで置換したり（特許文献２）、チタン基材表面にリン酸カルシウムと酸化銀の混合物の被膜を形成したりすることにより（特許文献３）、骨修復材料に抗菌性を付与する技術が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０８７４２７号公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／０８１８６１号公報
【特許文献３】特開２００８−７３０９８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献２に記載の方法は、チタン酸塩層を安定的に基材にコーティングするため高温高圧条件で前記チタン酸塩層を結晶化させなければならず、圧力容器などの高価な装置を要する。
特許文献３に記載の方法で得られる材料は、コーティング部材のリン酸カルシウムを溶解させながら抗菌剤を溶出する。したがって、この間に骨組織と強固に結合することができない。そのため、初期固定能に劣り、骨修復治療に長期間を要する。
それ故、この発明の課題は、抗菌性を示し、アパタイト形成能及び保存性に優れた安全性の高い骨修復材料を安価に提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この発明の骨修復材料は、チタンまたはチタン合金からなる基材と、その基材の表面に形成され、カルシウムイオン及び銀イオンを含み、生体内で抗菌性を示すとともにアパタイト形成能を示すチタン酸カルシウム層とを備えることを特徴とする。
この骨修復材料によれば、チタン酸カルシウム層最上部のカルシウムイオンが生体内で体液中のヒドロニウムイオンと置換し、周囲のアパタイトの活動度積を上昇させるとともに、チタン酸カルシウム層表面にTi-OH基を形成し、アパタイト形成を誘導し、チタン酸カルシウム層中の銀イオンが生体内で溶出して抗菌性を示す。
【０００７】
この発明の骨修復材料を製造する適切な方法は、カルシウムイオン及び銀イオンを含まずナトリウムイオン及びカリウムイオンのうち１種類以上の陽イオンを含むアルカリ性の水溶液にチタンまたはチタン合金からなる基材を浸漬する工程と、カルシウムイオンを含む水溶液に前記基材を浸漬する工程と、前記基材を乾燥雰囲気中で加熱する工程と、銀イオンを含む水溶液に前記基材を浸漬する工程とを備えることを特徴とする。
【０００８】
アルカリ性の水溶液に浸けることにより、基材と水溶液とが反応して基材表面にチタン酸水素ナトリウムあるいはチタン酸水素カリウムの層が形成される。次いでカルシウムイオン含有水溶液に浸けると、チタン酸水素ナトリウムあるいはチタン酸水素カリウム層中のナトリウムイオンあるいはカリウムイオンが、水溶液中のカルシウムイオンと交換される。
【０００９】
このように異なる二種類の水溶液に段階的に基材を浸けることにより、カルシウムを高濃度で含む傾斜組成を有するチタン酸塩層が基材上に形成される。これを乾燥雰囲気中で加熱することにより、脱水して機械的及び化学的に安定な無水のチタン酸カルシウム層が形成され、表面層の引っかき抵抗が著しく向上する。
【００１０】
その後、銀イオン含有水溶液に浸けると、表面層中のカルシウムイオンの一部が、水溶液中の銀イオン及びヒドロニウムイオンに交換され、抗菌性が付与されるとともに、表面が所定のアパタイト形成能を発揮する程度に活性化される。その形成能は、全表面にアパタイトを形成するのに３日で足りるという高いものであり、しかも高湿下で長期保存されても維持される。
【発明の効果】
【００１１】
以上のように、この発明の製造方法によって得られる骨修復材料は、生体内の大きな荷重のかかる部分に埋め込んだ場合、速やかに生体骨と結合して骨欠損部を修復することができ、且つ感染を予防することができる。また、保存性に優れることから、手術の場合に在庫品を利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例及び比較例の試料表面のＳＥＭ画像である。
【図２】オージェ電子分光法によって分析された実施例２の表面付近のイオン分布を示すグラフである。
【図３】実施例２の薄膜Ｘ線回折パターンである。
【図４】実施例２の耐湿試験前後のＳＢＦ浸漬３日後における表面ＳＥＭ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
前記チタン酸塩層は、表面から０．１〜５μｍの深さの範囲において１〜５原子％のカルシウム濃度と０．１〜１原子％の銀濃度を有するのが好ましい。カルシウム濃度が１原子％に満たない場合は、アパタイトを構成するカルシウム成分が表面に乏しすぎてアパタイトを形成しにくい。５原子％を超えると、表面層の化合物が安定になりすぎてアパタイトを形成しにくい。銀濃度が０．１原子％に満たない場合は、銀イオンの溶出量が乏しくなり十分な抗菌性が得られない。１原子％を超えると製造段階で銀粒子が析出する。銀粒子は、生体内で脱落し、生体に悪影響を及ぼすことがあるので、好ましくない。
【００１４】
銀イオン含有水溶液の好ましい銀イオン濃度は０．０１〜２０ｍＭである。下限に満たない場合あるいは上限を超える場合、前記好ましい銀イオン濃度を有するチタン酸塩層が得られにくい。また、上限を超える場合は銀イオンが銀粒子として析出する。
前記基材を銀イオン含有水溶液に浸漬する温度および時間はそれぞれ６０℃以上、１２時間以上であり、好ましくはそれぞれ８０℃以上、２４時間以上である。いずれも下限に満たない場合、銀イオン導入と同時に導入されるべきヒドロニウムイオンの導入量が乏しくなり、その結果、アパタイト形成能も乏しくなる。
銀イオン含有水溶液に含まれる好ましい陰イオンは、酢酸イオン、硝酸イオンから選択される１種以上である。これらの銀塩であれば水に溶けやすく、コロイド化せず濃度を管理しやすいからである。
【実施例】
【００１５】
［製造条件］
−実施例１−
１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの大きさの純チタン金属板を＃４００のダイヤモンドパッドを用いて研磨し、アセトン、２−プロパノール、超純水で各３０分間超音波洗浄した後、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに６０℃で２４時間浸漬し（以下、「水酸化ナトリウム処理」という。）、超純水で３０秒間洗浄した。このチタン金属板を１００ｍＭの塩化カルシウム水溶液１０ｍｌに４０℃で２４時間浸漬し（以下、「塩化カルシウム処理」という。）、超純水により３０秒洗浄した。次いで、チタン金属板を電気炉中で常温から６００℃まで５℃／ｍｉｎの速度で昇温し、６００℃で１時間保持して、炉内で放冷した（以下、「加熱処理」という。）。その後、１０ｍＭの硝酸銀水溶液１０ｍｌに８０℃で２４時間浸漬し（以下、「銀処理」という。）、超純水で３０秒洗浄することにより、骨修復材料の試料を製造した。
【００１６】
−実施例２−
実施例１において、銀処理における硝酸銀水溶液の濃度を１ｍＭとしたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例３−
実施例１において、銀処理における硝酸銀水溶液の濃度を０．０１ｍＭとしたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−実施例４−
実施例２において、銀処理における硝酸銀水溶液の浸漬温度を６０℃としたことを除く他は実施例２と同じ条件で試料を製造した。
−実施例５−
実施例２において、銀処理における硝酸銀水溶液の浸漬時間を１２時間としたことを除く他は実施例２と同じ条件で試料を製造した。
−実施例６−
実施例２において、銀処理における水溶液を１ｍＭ酢酸銀水溶液とし、浸漬時間を４８時間としたことを除く他は実施例２と同じ条件で試料を製造した。
−実施例７−
実施例２において、基材をＴｉ−１５Ｚｒ−４Ｔａ−４Ｎｂ合金とし、加熱処理の温度を７００℃としたことを除く他は実施例２と同じ条件で試料を製造した。
【００１７】
−比較例１−
１０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍの大きさの純チタン金属板を＃４００のダイヤモンドパッドを用いて研磨し、アセトン、２−プロパノール、超純水で各３０分間超音波洗浄した後、実施例１と同一条件で水酸化ナトリウム処理し、超純水で３０秒間洗浄した。次いで、５０ｍＭ酢酸銀水溶液に４０℃で３時間浸漬し、超純水で３０秒間洗浄した。
−比較例２−
実施例１において、銀処理における硝酸銀水溶液の濃度を２５ｍＭとしたことを除く他は実施例１と同じ条件で試料を製造した。
−比較例３−
実施例２において、銀処理における硝酸銀水溶液の浸漬温度を５０℃としたことを除く他は実施例２と同じ条件で試料を製造した。
−比較例４−
実施例２において、銀処理における硝酸銀水溶液の浸漬時間を１０時間としたことを除く他は実施例２と同じ条件で試料を製造した。
【００１８】
以上の実施例及び比較例の骨修復材料試料の製造条件をまとめて表１に略記する。
【表１】
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【００１９】
［表面形状］
実施例及び比較例の試料表面形状をＳＥＭで観察したところ、すべての実施例及び比較例で微細な網目状の表面層が認められた。図１に実施例１〜３、６、７及び比較例１、２のＳＥＭ像を示す。実施例１〜３、６及び７では、銀粒子の析出は認められなかったが、比較例１および２では、表面層上に１００ｎｍ〜数μｍの銀粒子の析出が認められた。
【００２０】
［組成分析］
試料表面の組成を加速電圧９ｋＶでエネルギー分散Ｘ線分析法で分析すると、表２に示すように水酸化ナトリウム処理後、直ちに銀処理した試料（比較例１）では、ナトリウムが消失し、代わりに１５．９４原子％の銀が検出された。水酸化ナトリウム処理後、塩化カルシウム処理し、加熱処理後、０．０１〜１０ｍＭ硝酸銀水溶液で銀処理した試料（実施例１〜３）では、ナトリウムが消失し、２．６０〜３．８０原子％のカルシウムと０．１０〜０．８２原子％の銀が検出された。
【００２１】
一方、２５ｍＭ硝酸銀水溶液で銀処理した試料（比較例２）では、ナトリウムが消失し、４．４６原子％のカルシウムと１．６１原子％の銀が検出された。銀処理に１ｍＭ酢酸銀水溶液を用いた試料（実施例６）では、ナトリウムが消失し、３．８７原子％のカルシウムと０．５４原子％の銀が検出された。基材にＴｉ−１５Ｚｒ−４Ｎｂ−４Ｔａ合金を用いた試料（実施例７）では、ナトリウムが消失し、２．４４原子％のカルシウムと０．２７原子％の銀が検出された。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
オージェ分光分析結果によれば、実施例２の場合には、図２に示すように表面より約１μｍの深さまでカルシウムイオンが入り、表面から約５００ｎｍの深さまで銀イオンが入り、それらの濃度が深さと共に傾斜的に減少していることがわかった。
試料表面の結晶構造を薄膜Ｘ線回折法により調べると、実施例２の場合には、図３に示すようにチタン酸カルシウムとルチル型酸化チタンのみが形成され、銀の析出は認められなかった。
【００２４】
［アパタイト形成能評価］
実施例２、４〜７の試料を３６．５℃に保たれたＩＳＯ規格２３３１７の擬似体液（ＳＢＦ）に浸漬したところ、表３に示すように実施例２、６および７の試料は、擬似体液浸漬３日以内に表面全体にアパタイトを、実施例４および５の試料は、表面の一部にアパタイトを析出した。したがって、これらの試料は生体内で高いアパタイト形成能を示すことが確かめられた。一方、比較例３および４の試料は、擬似体液浸漬３日以内にアパタイトの析出を示さなかった。
【００２５】
【表３】
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【００２６】
［耐湿性評価］
実施例２の試料について、温度８０℃、相対湿度９５％の雰囲気に１週間曝す前後のＳＢＦ中でのアパタイト形成能を調べ、アパタイト形成能の耐湿性を調べた。その結果、図４に示すように同試料は耐湿性試験後も耐湿試験前と同様に擬似体液浸漬３日以内に表面にアパタイトを形成したので、同試料は高温高湿下に長時間置かれても高いアパタイト形成能を失わないことが確かめられた。
【００２７】
［銀イオンの溶出性評価］
実施例１〜３、６および７の試料を３６．５℃に保たれたウシ胎児血清（ＦＢＳ）に１日浸漬し、同溶液中に溶出する銀イオンの量を結合誘導プラズマ発光分析（ＩＣＰ）により測定した。その結果、表４に示すようにＦＢＳ中にそれぞれ０．３４５〜４．０９２ｐｐｍの銀イオンの溶出が認められた。したがって、この試料は生体内で銀イオンを溶出することがわかった。
【００２８】
【表４】
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【００２９】
［抗菌性評価］
ＪＩＳ  Ｚ２８０１にしたがい、実施例２、３および７の試料の抗菌性を評価した。比較のため、実施例の処理を施す前の純チタン金属板についても、同様の方法で抗菌性を評価した。その結果、表５に示すように実施例の試料上では純チタン金属板上に比べ、黄色ブドウ球菌のコロニー形成が著しく抑制された。実施例２、３および７の試料の抗菌活性値Ｒを下式より算出したところ、それぞれ７．２、７．２および７．２となった。したがって、これらの試料は抗菌性を示すことが確かめられた。
Ｒ＝［ｌｏｇ（Ｂ／Ａ）−ｌｏｇ（Ｃ／Ａ）］＝［ｌｏｇ（Ｂ／Ｃ）］
Ｒ：抗菌活性値
Ａ：チタン金属上の接種直後の生菌数の平均値（個）
Ｂ：チタン金属上の２４時間後の生菌数の平均値（個）
Ｃ：実施例上の２４時間後の生菌数の平均値（個）
【００３０】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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