(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な糖尿病治療剤を提供する。【解決手段】ＧＰＲ１１９作動薬として具体例は３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル、３−［２−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシメチル］ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル、３−［２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル等が示される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2013047188.tif 000037
（式中、Ａｒはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６又は結合手を表し、
ここで、ｍは１〜３の整数を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
Ｂは（Ｃ（Ｒ７）Ｈ）ｎ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＲ８又は結合手を表し、
ここで、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ７及びＲ８は水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表す。
但し、ＡがＳ、Ｏ又はＮＲ６のとき、ＢはＳ、Ｏ又はＮＲ８ではない。
Ｕ，Ｖの何れか一つはＮで、他方はＣＲ９であるか、又はＵ及びＶが共にＮであり、
ここで、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一又は異なり、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ又は結合手を表し、
ここでＲ１０及びＲ１１は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
ｐは１又は２を表し、
Ｙは単結合、２重結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＲ１２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｏ、ＮＲ１７又はＳ（Ｏ）ｑを表す。
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
ｑは０〜２の整数を表す。
但し、Ｘ５又はＸ６が結合手のとき、Ｙは２重結合ではなく、そしてＹが２重結合のとき、Ｘ５及びＸ６は、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐを表す。
そして、ＺはＣ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２若しくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、３〜６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）
【請求項２】
Ａｒがシアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択される何れか１つの置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＡｒがＣ１−８アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＡｒがＣ１−８アルキルスルホニル基とＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子の何れか１つの置換基の２個の置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基とＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子の何れか一つの置換基の２個の置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＡがＣＨ２で、Ｂが結合手である請求項１〜６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＡがＯで、ＢがＣＨ２である請求項１〜６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｕ及びＶの何れか一つがＮで、他方がＣＨである請求項１〜８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＵがＮで、ＶがＣＨである請求項１〜８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５及びＸ６がＣＨ２である請求項１〜１０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ３及びＸ４が結合手である請求項１〜１１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙが単結合である請求項１〜１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素原子である請求項１〜１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ１８である請求項１〜１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１８がＣ１−８アルキルである請求項１５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｚが３−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又は５−Ｃ１−８アルキルピリミジン−２−イル基である請求項１〜１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子で、他方が水素原子、Ｃ１−８アルキル又はハロゲン原子である請求項１〜１７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
2013047188.tif 000038
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つはＣ（Ｒ２５）又はＮを表し、残りはＣ（Ｒ２６）を表す。
ここでＲ２５及びＲ２６は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ０３及びＲ０４は同一又は異なり水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
実線と破線とからなる２重線は、単結合または２重結合を表し、
Ａ０１は（ＣＨ２）ｒ、Ｃ（Ｏ）又は結合手を表し、
ここでｒは１〜３の整数を表し、
Ｂ０１は（Ｃ（Ｒ２７）Ｈ）ｓ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＲ２８又は結合手を表し、
ここで、ｓは１〜３の整数を表し、Ｒ２７及びＲ２８は水素原子又はＣ１−８アルキル基を表す。
但し、Ａ０１がＣＨ２又は結合手のとき、Ｂ０１はＳ、Ｏ又はＮＲ２８ではない。
Ｕ０１及びＶ０１の何れか１つはＮで、他方はＣＲ２９であるか、又はＵ０１及びＶ０１が共にＮであり、
ここで、Ｒ２９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ０１及びＲ０２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｚ０１はＣ（Ｏ）ＯＲ３０、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＳＯ２Ｒ３２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５若しくは６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、３〜６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、
そして、ｔは１又は２を表す。）
【請求項２０】
Ｒ２５及びＲ２６が同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５又は６員環のヘテロアリール基である請求項１９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキルスルホニル基）である請求項１９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキルスルホニル基）であり、残りの何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキル基）又はＣ（ハロゲン原子）である請求項１９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（１−テトラゾリル基）又はＣ（１，２，４−トリアゾール−１−イル基）である請求項１９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（１−テトラゾリル基）又はＣ（１，２，４−トリアゾール−１−イル基）であり、残りの何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキル基）又はＣ（ハロゲン原子）である請求項１９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｂ０１が結合手である請求項１９〜２４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａ０１がＣＨ２で、Ｂ０１が結合手である請求項１９〜２４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｕ０１及びＶ０１の何れか一つがＮで、他方がＣＨである請求項１９〜２６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｕ０１がＮで、Ｖ０１がＣＨである請求項１９〜２６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｚ０１がＣ（Ｏ）ＯＲ３０である請求項１９〜２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ３０がＣ１−８アルキルである請求項２９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｚ０１が３−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又は５−Ｃ１−８アルキルピリミジン−２−イル基である請求項１９〜２８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ０１及びＲ０２の何れか一方が水素原子で、他方が水素原子、Ｃ１−８アルキル又はハロゲン原子である請求項１９〜３１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ０３及びＲ０４が水素原子である請求項１９〜３２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｔが１である請求項１９〜３３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
次の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2013047188.tif 000039
（式中、Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９は同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｑは、Ｃ（Ｒ３７）又はＮを表し、
ここで、Ｒ３７は、上記Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９と同じものであり、
Ａ０２は（ＣＨ２）ｕ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３８又は結合手を表し、
ここでｕは１〜３の整数を表し、Ｒ３８は水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｂ０２は（Ｃ（Ｒ３９）Ｈ）ｖ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ４０を表し、
ここで、ｖは１〜３の整数を表し、Ｒ３９及びＲ４０は水素原子又はＣ１−８アルキル基を表す。
但し、Ａ０２がＯ、Ｓ又はＮＲ３８のとき、Ｂ０２はＯ、Ｓ又はＮＲ４０ではない。
Ｕ０２及びＶ０２の何れか１つはＮで、他方はＣＲ４１であるか、又はＵ０及びＶ０が共にＮであり、
ここで、Ｒ４１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ０５及びＲ０６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｚ０２はＣ（Ｏ）ＯＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５若しくは６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、３〜６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、
そして、ｗは１又は２を表す。）
【請求項３６】
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９が同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５又は６員環のヘテロアリール基である請求項３５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つがＣ１−８アルキルスルホニル基である請求項３５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つがＣ１−８アルキルスルホニル基であり、残りの何れか１つがＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子である請求項３５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基である請求項３５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基であり、残りの何れか１つがＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子である請求項３５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ａ０２がＯで、Ｂ０２がＣＨ２である請求項３５〜４０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｕ０２及びＶ０２の何れか一つがＮで、他方がＣＨである請求項３５〜４１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｕ０２がＮで、Ｖ０２がＣＨである請求項３５〜４１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｚ０２がＣ（Ｏ）ＯＲ４２である請求項３５〜４３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ４２がＣ１−８アルキルである請求項４４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｚ０２が３−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又は５−Ｃ１−８アルキルピリミジン−２−イル基である請求項３５〜４３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ０５及びＲ０６の何れか一方が水素原子で、他方が水素原子、Ｃ１−８アルキル又はハロゲン原子である請求項３５〜４６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ｗが１である請求項３５〜４７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
請求項１〜４８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項５０】
請求項１〜４８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧＰＲ１１９作動薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生活習慣病の一つである糖尿病は、世界中でその患者数は増加傾向にある。糖尿病の治療方法としては、食事療法、運動療法そして薬物療法（インスリン注射剤、経口糖尿病薬）に分けられる。経口糖尿病薬としては、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾン）、ビグアナイド系製剤（塩酸メトホルミン）、スルフォニル尿素系製剤（グリベンクラミド、グリメピリド）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニドカルシウム水和物）等が市販されている。
さらに最近では、インスリンの分泌を増強させる消化管ホルモンであるインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）製剤（エクセナチド）やＤＰＰ  ＩＶ阻害剤（シタグリプチン）が開発、販売されており、またＳＧＬＴ阻害剤に関する開発も進められている。
ところで、ＧＰＲ１１９はＮ−Ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅを内因性ｌｉｇａｎｄとするＧ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、膵β細胞からインスリンの分泌を亢進する受容体として報告されている。（非特許文献１）  そしてＧＰＲ１１９作動薬はｉｎ  ｖｉｖｏでの作用においてインクレチンの一つであるＧｌｕｃａｇｏｎ  ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）の血漿中濃度を上げることが認められており（非特許文献２）、間接的にもインスリンの分泌亢進に寄与している可能性がある。さらに、高脂肪食負荷ラットにおいて体重増加を抑制する作用が報告されており（非特許文献１）、エネルギー代謝に関与している可能性も示唆されている。これらのことから、ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病治療薬としての可能性のみならず、肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
ＧＰＲ１１９作動薬としては、たとえば特許文献１には、次の化合物（Ａ）等が記載され、
【０００３】
【化１】
2013047188.tif 000002
【０００４】
また特許文献２には、次の化合物（Ｂ）等が記載され、
【０００５】
【化２】
2013047188.tif 000003
【０００６】
また特許文献３には、次の化合物（Ｃ）等が記載されている。
【０００７】
【化３】
2013047188.tif 000004
【０００８】
しかしながら、後記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される本発明化合物と上記の化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）とは、構造上明確な相違がある。即ち、上記化合物（Ａ）では、アザビシクロ環が５員環のトリアゾール環の窒素原子と結合しているのに対し、本発明化合物では、アザビシクロ環が６員環のピリジン環等の炭素原子と結合している。
また上記化合物（Ｂ）では、アザビシクロ環とピリミジン環が途中に酸素原子を介して結合しているのに対し、本発明化合物では、アザビシクロ環とピリジン環等が直接結合している。
さらに上記化合物（Ｃ）では、ピペリジン環と５員環のチアゾール環が結合しているのに対し、本発明化合物では、アザビシクロ環と６員環のピリジン環等が結合している。
一方、特許文献４には、アザビシクロ環がピリジン環の炭素原子と結合している次の化合物（Ｄ）が記載されている。
【０００９】
【化４】
2013047188.tif 000005
【００１０】
この化合物（Ｄ）と本発明化合物とは、本発明化合物（Ｉ）におけるＡ−Ｂの部分が相違し、しかも特許文献４においては、化合物（Ｄ）がレニン阻害剤の合成中間体である旨の記載はあるが、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する旨の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ  ２００９／０１４９１０
【特許文献２】ＷＯ  ２００９／０５５３３１
【特許文献３】ＷＯ  ２００８／０８３２３８
【特許文献４】ＷＯ  ２００７／０８８５１４
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｏｖｅｒｔｏｎ  ＨＡ他，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，２００６，３，１６７−７５．
【非特許文献２】Ｃｈｕ  ＺＬ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１４９，２０３８−４７.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する糖尿病治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
【化５】
2013047188.tif 000006
【００１６】
（式中、Ａｒはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６又は結合手を表し、
ここで、ｍは１〜３の整数を表し、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
Ｂは（Ｃ（Ｒ７）Ｈ）ｎ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＲ８又は結合手を表し、
ここで、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒ７及びＲ８は水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表す。
但し、ＡがＳ、Ｏ又はＮＲ６のとき、ＢはＳ、Ｏ又はＮＲ８ではない。
Ｕ，Ｖの何れか一つはＮで、他方はＣＲ９であるか、又はＵ及びＶが共にＮであり、
ここで、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一又は異なり、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ又は結合手を表し、
ここでＲ１０及びＲ１１は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
ｐは１又は２を表し、
Ｙは単結合、２重結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＲ１２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｏ、ＮＲ１７又はＳ（Ｏ）ｑを表す。
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は水素原子、Ｃ１−８アルキル基又は３〜６員環のシクロアルキル基を表し、
ｑは０〜２の整数を表す。
但し、Ｘ５又はＸ６が結合手のとき、Ｙは２重結合ではなく、そしてＹが２重結合のとき、Ｘ５及びＸ６は、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐを表す。
そして、ＺはＣ（Ｏ）ＯＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２若しくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、３〜６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
【化６】
2013047188.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つはＣ（Ｒ２５）又はＮを表し、残りはＣ（Ｒ２６）を表す。
ここでＲ２５及びＲ２６は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ０３及びＲ０４は同一又は異なり水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
実線と破線とからなる２重線は、単結合または２重結合を表し、
Ａ０１は（ＣＨ２）ｒ、Ｃ（Ｏ）又は結合手を表し、
ここでｒは１〜３の整数を表し、
Ｂ０１は（Ｃ（Ｒ２７）Ｈ）ｓ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＲ２８又は結合手を表し、
ここで、ｓは１〜３の整数を表し、Ｒ２７及びＲ２８は水素原子又はＣ１−８アルキル基を表す。
但し、Ａ０１がＣＨ２又は結合手のとき、Ｂ０１はＳ、Ｏ又はＮＲ２８ではない。
Ｕ０１及びＶ０１の何れか１つはＮで、他方はＣＲ２９であるか、又はＵ０１及びＶ０１が共にＮであり、
ここで、Ｒ２９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ０１及びＲ０２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｚ０１はＣ（Ｏ）ＯＲ３０、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＳＯ２Ｒ３２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５若しくは６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、３〜６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、
そして、ｔは１又は２を表す。）
また、本発明は、次の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
【化７】
2013047188.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９は同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）、アミノ基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｑは、Ｃ（Ｒ３７）又はＮを表し、
ここで、Ｒ３７は、上記Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９と同じものであり、
Ａ０２は（ＣＨ２）ｕ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３８又は結合手を表し、
ここでｕは１〜３の整数を表し、Ｒ３８は水素原子又はＣ１−８アルキル基を表し、
Ｂ０２は（Ｃ（Ｒ３９）Ｈ）ｖ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ４０を表し、
ここで、ｖは１〜３の整数を表し、Ｒ３９及びＲ４０は水素原子又はＣ１−８アルキル基を表す。
但し、Ａ０２がＯ、Ｓ又はＮＲ３８のとき、Ｂ０２はＯ、Ｓ又はＮＲ４０ではない。
Ｕ０２及びＶ０２の何れか１つはＮで、他方はＣＲ４１であるか、又はＵ０及びＶ０が共にＮであり、
ここで、Ｒ４１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｒ０５及びＲ０６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基を表し、
Ｚ０２はＣ（Ｏ）ＯＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４６又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基及び１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５若しくは６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）を表し、
ここで、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８はＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル基、３〜６員環のシクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、
そして、ｗは１又は２を表す。）
【００２１】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ａｒがシアノ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択される何れか１つの置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２）
ＡｒがＣ１−８アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３）  
ＡｒがＣ１−８アルキルスルホニル基とＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子の何れか１つの置換基の２個の置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４）  
Ａｒが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（５）  
Ａｒが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基とＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子の何れか一つの置換基の２個の置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（６）
ＡがＣＨ２で、Ｂが結合手である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（５）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（７）  
ＡがＯで、ＢがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（５）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（８）  
Ｕ及びＶの何れか一つがＮで、他方がＣＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（９）  
ＵがＮで、ＶがＣＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１０）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５及びＸ６がＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１１）
Ｘ３及びＸ４が結合手である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１２）
Ｙが単結合である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１３）
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１４）
ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ１８である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１５）
Ｒ１８がＣ１−８アルキルである上記（１４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１６）
Ｚが３−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又は５−Ｃ１−８アルキルピリミジン−２−イル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１７）
Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子で、他方が水素原子、Ｃ１−８アルキル又はハロゲン原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１６）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００２３】
上記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１８）
Ｒ２５及びＲ２６が同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５又は６員環のヘテロアリール基である上記一般式（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１９）
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキルスルホニル基）である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２０）  
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキルスルホニル基）であり、残りの何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキル基）又はＣ（ハロゲン原子）である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２１）
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（１−テトラゾリル基）又はＣ（１，２，４−トリアゾール−１−イル基）である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２２）
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４の何れか１つがＣ（１−テトラゾリル基）又はＣ（１，２，４−トリアゾール−１−イル基）であり、残りの何れか１つがＣ（Ｃ１−８アルキル基）又はＣ（ハロゲン原子）である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２３）
Ｂ０１が結合手である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２４）  
Ａ０１がＣＨ２で、Ｂ０１が結合手である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２５）  
Ｕ０１及びＶ０１の何れか一つがＮで、他方がＣＨである上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２４）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２６）  
Ｕ０１がＮで、Ｖ０１がＣＨである上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２７）
Ｚ０１がＣ（Ｏ）ＯＲ３０である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２６）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２８）
Ｒ３０がＣ１−８アルキルである上記（２７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２９）
Ｚ０１が３−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又は５−Ｃ１−８アルキルピリミジン−２−イル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２６）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３０）
Ｒ０１及びＲ０２の何れか一方が水素原子で、他方が水素原子、Ｃ１−８アルキル又はハロゲン原子である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（２９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３１）
Ｒ０３及びＲ０４が水素原子である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（３０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３２）
ｔが１である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１８）〜（３１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００２４】
上記一般式（ＩＩＩ）で表される本発明化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（３３）  
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９が同一又は異なり水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基、スルファモイル基、フェニルスルホニル基、又は５又は６員環のヘテロアリール基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３４）  
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つがＣ１−８アルキルスルホニル基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３５）  
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つがＣ１−８アルキルスルホニル基であり、残りの何れか１つがＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３６）
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３７）
Ｒ０７、Ｒ０８及びＲ０９の何れか１つが１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基であり、残りの何れか１つがＣ１−８アルキル基又はハロゲン原子である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３８）  
Ａ０２がＯで、Ｂ０２がＣＨ２である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（３７）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３９）  
Ｕ０２及びＶ０２の何れか一つがＮで、他方がＣＨである上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（３８）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４０）  
Ｕ０２がＮで、Ｖ０２がＣＨである上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（３８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４１）
Ｚ０２がＣ（Ｏ）ＯＲ４２である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（４０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４２）
Ｒ４２がＣ１−８アルキルである上記（４１）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４３）
Ｚ０２が３−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−Ｃ１−８アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又は５−Ｃ１−８アルキルピリミジン−２−イル基である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（４０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４４）
Ｒ０５及びＲ０６の何れか一方が水素原子で、他方が水素原子、Ｃ１−８アルキル又はハロゲン原子である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（４３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４５）
ｗが１である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又は上記（３３）〜（４４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００２５】
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられ、Ｃ１−８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基若しくはヘキシル基等が挙げられる。
またＣ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｃ１−８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基若しくはプロポキシ基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基としては、フルオロメトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、アセチル基等が挙げられ、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、メチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２〜１２）としては、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１〜８）としては、メトキシカルボニルメチルカルボニル基若しくはエトキシカルボニルメチルカルボニル基等が挙げられる。
また、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、メタンスルホニルメチル基若しくはエタンスルホニルメチル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスルホニルアミノ基若しくはエタンスルホニルアミノ基等が挙げられ、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１〜８）としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｃ１−８アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基若しくはエチルスルフィニル基等が挙げられ、Ｃ１−８アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基等が挙げられ、３〜６員環のシクロアルキルスルホニル基としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
Ｃ１−８アルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基等が挙げられ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノスルホニル基としては、ジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
また、フェニル基で置換されたＣ１−８アルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
またＣ２−８アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基等が挙げられる。
また３〜６員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ａｒのフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基が有していても良い置換基、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物のＲ２５、Ｒ２６並びに上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲ０７、Ｒ０８、Ｒ０９の５又は６員環のヘテロアリール基としては、１−テトラゾリル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基等が挙げられる。
【００２６】
また、上記一般式（Ｉ）でのＺ、上記一般式（ＩＩ）のＺ０１及び上記一般式（ＩＩＩ）のＺ０２の５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介してアザビシクロ環の窒素原子と結合している）としては、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基又はピリミジン−２−イル基等が挙げられる。
なお上記Ｚ、Ｚ０１及びＺ０２の５又は６員環のヘテロアリール基はフッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はｉ−プロピル基等のＣ１−８アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等の３〜７員環のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基等の置換基を有していても良い。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ａｒのフェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基又はピロロピリジル基が有していても良い置換基数は、１〜３個である。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、アザビシクロ環としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン及び２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが好ましい。
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物において、薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、又はフマル酸塩、メシル酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物には、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
本発明には、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
【００２７】
次に、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の製造方法を次に示す。
以下に、Ａ０１がＣＨ２、Ｂ０１が結合手の製造方法を例示するが、他の類似化合物についても同様の方法で製造することができる。
【００２８】
【化８】
2013047188.tif 000009
【００２９】
＜Ａ法＞
【００３０】
【化９】
2013047188.tif 000010
【００３１】
【化１０】
2013047188.tif 000011
【００３２】
【化１１】
2013047188.tif 000012
【００３３】
【化１２】
2013047188.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ０１，Ｒ０２，Ｒ０３，Ｒ０４，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｕ０１，Ｖ０１，Ｚ０１，及びｔは前記と同じ。）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｍ．Ｖ．Ｃｈｅｌｌｉａｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，５１４７，ＷＯ２００６１１４２１３など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、出発原料（ｂ）は、公知の方法（Ｇ．Ｓｈｙａｍａｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００６，８４，５５５，ＷＯ２００７０８１９９５など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ａ）と出発原料（ｂ）の反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体等の触媒を用いて反応させることにより、一般式（ｃ）の化合物を得ることができる。この場合、反応温度は２０℃〜１１０℃である。
３）第２工程
一般式（ｃ）の化合物の一般式（ｄ）の化合物への変換は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム−炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができる。
４）第３工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｅ）の化合物への変換は、トルエン、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、あるいは非存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル等を反応させることにより得ることができる。
５）第４工程
一般式（ｅ）の化合物の一般式（ｇ）の化合物への変換は、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、クラウンエーテル等の添加剤の存在下、あるいは非存在下に一般式（ｆ）の化合物を反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は室温〜１３０℃である。
また、一般式（ｇ）で表される化合物は、下記のＢ法によっても製造することができる。
＜Ｂ法＞
【００３５】
【化１３】
2013047188.tif 000014
【００３６】
【化１４】
2013047188.tif 000015
【００３７】
【化１５】
2013047188.tif 000016
【００３８】
【化１６】
2013047188.tif 000017
【００３９】
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ０１，Ｒ０２，Ｒ０３，Ｒ０４，Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｕ０１，Ｖ０１，Ｚ０１，及びｔは前記と同じ。）
１）第１工程
出発原料（ａ）の一般式（ｈ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
２）第２工程
一般式（ｈ）の化合物の一般式（ｉ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第３工程
一般式（ｉ）の化合物の一般式（ｊ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
４）第４工程
一般式（ｊ）の化合物の一般式（ｇ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
次に、上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の製造方法を次に示す。
以下に、Ａ０２がＯ、Ｂ０２がＣＨ２の製造方法を例示するが、他の類似化合物についても同様の方法で製造することができる。
【００４０】
【化１７】
2013047188.tif 000018
【００４１】
＜Ｃ法＞
【００４２】
【化１８】
2013047188.tif 000019
【００４３】
（式中、Ｒ０５，Ｒ０６，Ｒ０７，Ｒ０８，Ｒ０９，Ｑ，Ｕ０２，Ｖ０２，Ｚ０２，及びｗは前記と同じ。）
１）出発原料（ｋ）は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして合成することができる。
２）第１工程
一般式（ｋ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステルと、トリフェニルホスフィン等の存在下、一般式（ｌ）で表されるフェノール、ヘテロアリールアルコールを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は０℃〜８０℃である。
また、一般式（ｋ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、下記のＤ法によっても行うことができる。
＜Ｄ法＞
【００４４】
【化１９】
2013047188.tif 000020
【００４５】
【化２０】
2013047188.tif 000021
【００４６】
（式中、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ０５，Ｒ０６，Ｒ０７，Ｒ０８，Ｒ０９，Ｑ，Ｕ０２，Ｖ０２，Ｚ０２，及びｗは前記と同じ。）
１）第１工程
一般式（ｋ）の化合物の一般式（ｎ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
２）第２工程
一般式（ｎ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、一般式（ｌ）で表されるフェノール、ヘテロアリールアルコールを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は０℃〜８０℃である。
また、一般式（ｍ）で表される化合物は、下記のＥ法によっても製造することができる。
＜Ｅ法＞
【００４７】
【化２１】
2013047188.tif 000022
【００４８】
【化２２】
2013047188.tif 000023
【００４９】
【化２３】
2013047188.tif 000024
【００５０】
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｒ０５，Ｒ０６，Ｒ０７，Ｒ０８，Ｒ０９，Ｑ，Ｕ０２，Ｖ０２，Ｚ０２，及びｗは前記と同じ。）
１）出発原料（ｏ）は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ｏ）の一般式（ｐ）の化合物への変換は、前記Ｄ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第２工程
一般式（ｐ）の化合物の一般式（ｑ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
４）第３工程
一般式（ｑ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
なお、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は上記の製造方法、後記実施例、並びに前記の特許文献１〜４等を参考にして製造することもできる。
【００５１】
本発明の代表化合物例を次に示す。
（代表化合物例１）
【００５２】
【化２４】
2013047188.tif 000025
【００５３】
（式中、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４，Ｒ４５、Ｒ４６、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｑ及びＲ４１は表１〜３記載の通り。）
【００５４】
【表１】
2013047188.tif 000026
【００５５】
【表２】
2013047188.tif 000027
【００５６】
【表３】
2013047188.tif 000028
【００５７】
（代表化合物例２）
【００５８】
【化２５】
2013047188.tif 000029
【００５９】
（式中、Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４４，Ｒ４５，Ｒ４６、Ａ，Ｂ，Ｕ，Ｖ，Ｑ及びＲ４１は表４〜６記載の通り。）
【００６０】
【表４】
2013047188.tif 000030
【００６１】
【表５】
2013047188.tif 000031
【００６２】
【表６】
2013047188.tif 000032
【００６３】
（代表化合物例３）
【００６４】
【化２６】
2013047188.tif 000033
【００６５】
（式中、Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｘ４０、Ｑ及びＲ４１は表７及び８記載の通り。）
【００６６】
【表７】
2013047188.tif 000034
【００６７】
【表８】
2013047188.tif 000035
【００６８】
次に薬理試験について述べる。
（薬理実験１）
ヒトＧＰＲ１１９を導入した細胞における被検化合物の細胞内ｃＡＭＰ量の上昇作用を測定することにより、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を検討した。以下に試験方法を示す。
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９  遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａ  ＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（プライマー：ｔｃｃｔｇｇａｔｃｃａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ（配列番号１）、ｔｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ（配列番号２））。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ  ポリメラーゼ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ−２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ  にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０−２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ−ｉｎ  Ｔ−Ｒｅｘ−２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。
【００６９】
（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を２５００  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ  ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被検化合物を含むａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ  ＰＢＳ（−））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ  ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｓｓａｙ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被検化合物は１００％  ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
【００７０】
（３）試験結果
後記実施例７の表９から明らかなように実施例記載の化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
【００７１】
従って、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用、並びに血糖低下作用を有することから、糖尿病治療薬として期待され、さらに肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、公知の糖尿病治療薬との併用で用いることもできる。
【００７２】
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の糖尿病治療剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００７３】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００７４】
３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
（１）３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
５−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン（２．６７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２．３０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）に溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．４７ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で一晩加熱攪拌後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１２：１）により精製し、表題化合物（２．０２ｇ，収率６８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．１１（６Ｈ，ｓ），
０．９５（９Ｈ，ｓ），
１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），
２．９−３．２（１Ｈ，ｍ），
４．３−４．６（２Ｈ，ｍ），
４．８１（２Ｈ，ｓ），
６．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（２）３−（２−ヒドロキシメチルピリジン−５−イル）−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
上記で得た３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（８００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（２．７８ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。
得られた残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（４７ｍｇ）を加え、室温１気圧で５時間接触水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（４７３ｍｇ，収率８０％，ジアステレオマー比＝１：２）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．６−２．１（５Ｈ，ｍ），
２．４−３．０（３．３３Ｈ，ｍ），
３．１−３．２（０．６７Ｈ，ｍ），
４．２−４．５（２Ｈ，ｍ），
４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），
７．５８（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．４３（０．６７Ｈ，ｓ），
８．４５（０．３３Ｈ，ｓ）．
（３）３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、上記で得た３−（２−ヒドロキシメチルピリジン−５−イル）−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（２４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。続いてメタンスルホニルクロライド（７μＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌後、水（１ｍＬ）を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、３−［２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルの粗体を得た。
次に、窒素雰囲気下、４−メタンスルホニルフェノール（１６ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌後、再度氷冷下、上記で得られた３−［２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液を加えた。室温で３時間、５０℃で１時間撹拌後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（２１ｍｇ，収率５６％，ジアステレオマー比＝１：２）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３４（９Ｈ，ｓ），
１．６−２．２（７．３３Ｈ，ｍ），
２．４−２．６（０．６７Ｈ，ｍ），
２．６−２．８（０．３３Ｈ，ｍ），
３．０３（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．３（０．６７Ｈ，ｍ），
４．２−４．５（２Ｈ，ｍ），
５．２４（２Ｈ，ｓ），
７．０−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（１Ｈ，ｍ），
７．５４（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．５９（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），
８．４４（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５２（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【実施例２】
【００７５】
３−［２−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシメチル］ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
３−（２−ヒドロキシメチルピリジン−５−イル）−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（４６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）に記載した方法によってメタンスルホニル化物の粗体を得た。
次に、１−（４−ヒドロキシフェニル）テトラゾール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、水酸化カリウム溶液（２０％エタノール溶液，０．２６ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１５分撹拌後、減圧下溶媒を留去し、乾固させた。得られた残留物を窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、粗製のメタンスルホニル化物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加えた。室温で２０時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）により精製し、表題化合物（２１ｍｇ，収率３２％，ジアステレオマー比＝１：２）を微褐色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
ｍ．ｐ．：１５４−１５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．５−２．２（７Ｈ，ｍ），
２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），
２．６−２．８（０．３３Ｈ，ｍ），
３．０−３．２（０．６７Ｈ，ｍ），
４．２−４．５（２Ｈ，ｍ），
５．２４（２Ｈ，ｓ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），
７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），
８．４６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５０（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．９１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３】
【００７６】
３−［２−（５−メタンスルホニルインドール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
３−（２−ヒドロキシメチルピリジン−５−イル）−８−アザビシクロ[３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）に記載した方法によってメタンスルホニル化物の粗体を得た。
上記のメタンスルホニル化物の粗体、５−メタンスルホニルインドール（３１ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３６ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（４１ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．６ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で一晩加熱攪拌した。室温まで放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（１４ｍｇ，収率１９％，ジアステレオマー比＝１：１０）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４９（９Ｈ，ｓ），
１．５−２．１（７．８Ｈ，ｍ），
２．４−２．６（０．２Ｈ，ｍ），
２．６−２．７（０．１Ｈ，ｍ），
３．０−３．２（０．９Ｈ，ｍ），
３．０７（３Ｈ，ｓ），
４．１−４．５（２Ｈ，ｍ），
５．４６（２Ｈ，ｓ），
６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），
７．５−７．６（０．１Ｈ，ｍ），
７．７０（０．９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），
８．４３（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．４７（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【実施例４】
【００７７】
８−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−［６−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１に記載した３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮乾固した。
得られた３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの粗体を無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−エチルピリミジン（２６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１２時間加熱撹拌後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（１０ｍｇ，収率１９％，ジアステレオマー比＝１：７）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１−１．３（３Ｈ，ｍ），
１．６−２．２（７．７４Ｈ，ｍ），
２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），
２．６−２．７（０．３９Ｈ，ｍ），
３．０２（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．４（０．８７Ｈ，ｍ），
４．７−４．９（２Ｈ，ｍ），
５．２１（１．７４Ｈ，ｓ），
５．２３（０．２６Ｈ，ｓ），
７．０−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３４（０．８７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３８（０．１３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
７．４８（０．８７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．６０（０．１３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），
８．１９（０．２６Ｈ，ｓ），
８．２０（１．７４Ｈ，ｓ），
８．４２（０．８７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．４８（０．１３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【実施例５】
【００７８】
８−（５−イソプロピル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１）３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニトリル
実施例４に記載した方法によって得た３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの粗体（０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。氷冷下にて、臭化シアン（２４ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えて３０分間撹拌し、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）により精製し、表題化合物（１２７ｍｇ，収率７８％，ジアステレオマー比＝１：２）を無色透明油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．６−２．３（９．３３Ｈ，ｍ），
２．５０−２．７（０．６７Ｈ，ｍ），
３．０−３．３（１Ｈ，ｍ），
３．０３（３Ｈ，ｍ），
４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），
５．２５（２Ｈ，ｓ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），
７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），
７．８−７．８（２Ｈ，ｍ），
８．４９（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５７（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（２）Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミジン
上記で得た３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニトリル（１２７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．２６ｍＬ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻して、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１１６ｍｇ，収率８４％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）
（３）８−（５−イソプロピル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミジン（１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（５３μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１５５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン（５．４ｍＬ）に懸濁し、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻して、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：４）により精製し、表題化合物（８１ｍｇ，収率６２％，ジアステレオマー比＝１：２）を白色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）
ｍ．ｐ．：１６５−１６７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−３．３（１０Ｈ，ｍ），
３．０２（２．０１Ｈ，ｓ），
３．０３（０．９９Ｈ，ｓ），
４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），
５．２３（１．３４Ｈ，ｓ），
５．２４（０．６６Ｈ，ｓ），
７．０−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（１Ｈ，ｍ），
７．５２（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．６２（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），
８．４５（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５１（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【実施例６】
【００７９】
５−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（１）５−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン
５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（３４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェノール（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチルの２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（１．０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間攪拌後、反応溶液に酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、表題化合物（６３６ｍｇ，収率９３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．０４（３Ｈ，ｓ），
５．２３（２Ｈ，ｓ），
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８−７．９（３Ｈ，ｍ），
８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（２）５−［２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン−５−イル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
上記で得た５−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アザノルボルネン（８６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１３５μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）及びギ酸（４３μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で６時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（４ｍｇ，収率２％）を白色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４８（３．６Ｈ，ｓ）
１．５１（５．４Ｈ，ｓ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），
２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），
３．０−３．１（３．４Ｈ，ｍ），
３．１−３．４（２．６Ｈ，ｍ），
４．１２（０．６Ｈ，ｓ）
４．３４（０．４Ｈ，ｓ）
５．２５（２Ｈ，ｓ），
７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４３（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．５０（１Ｈ，ｓ）．
【実施例７】
【００８０】
薬理実験１
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９  遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（プライマー：ＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ、ＴＣＣＴＧＧＧＣＣＣｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ）。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ  ポリメラーゼ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ−２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ  にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０−２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ−ｉｎ  Ｔ−Ｒｅｘ−２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８００７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。
（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を２５００  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ  ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度２０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被検化合物を含むａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ  ＩＢＭＸ  ＰＢＳ（−））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ  ｃＡＭＰ  ＸＳ＋  Ａｓｓａｙ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被検化合物は１００％  ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
【００８１】
（３）実験結果
試験結果を表９に示す。
【００８２】
【表９】
2013047188.tif 000036
【００８３】
表９から明らかなように実施例記載の化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を示した。
【配列表】
2013047188000001.app