(57)【要約】      （修正有）【課題】AMP-activated protein kinase（AMPK）活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する効果を示す、例えば脂質低下剤、動脈硬化の予防あるいは治療薬、糖尿病薬の予防あるいは治療薬、肥満の予防あるいは治療薬、癌治療薬として使用できる化合物の提供。【解決手段】下記一般式（1）で表されるベンジルパラバン酸誘導体もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。2013047189.tif 000288【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（1）
【化１】
2013047189.tif 000280
［式中、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、XはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
【化２】
2013047189.tif 000281
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し；Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し；Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)p-（pは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR2-（R2は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、-N(R3)SO2-、-SO2N(R3)-（R3は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3）
【化３】
2013047189.tif 000282
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR3-を表し、R3は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
【化４】
2013047189.tif 000283
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R3は前述したものと同意義を表す）を表し、Yは単結合、C1〜C4アルキレン又は-(CH2)h-Q-(CH2)j- (Qは酸素原子、-S(O)q-（qは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR4-（R4は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル其を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０〜２の整数を表す）を表し、Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表し、Ring A及びRing Bは、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、mは0〜2から選ばれる整数を表す］で表されるパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）において、m=1で表される請求項１記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）において、XがC1〜C4アルキレン又は一般式（2a）
【化５】
2013047189.tif 000284
（式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、A1は酸素原子、硫黄原子、-NR2a-、（R2aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、-N(R3a)SO2-、-SO2N(R3a)-（R3aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3a）
【化６】
2013047189.tif 000285
（式中、L1aは単結合又は-NR3a-を表し、R3aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）
【化７】
2013047189.tif 000286
（式中、R3aは前述したものと同意義を表す））で表される請求項１又は請求項２記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）において、Zがハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基で表される請求項１〜３記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される請求項１〜４記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）において、Ring Aが一般式（５）  
【化８】
2013047189.tif 000287
（式中、V1、V2、V3、V4は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R5（R5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表す）を表す）で表される請求項１〜５記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
前記一般式（１）で表される化合物が、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド、
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド、
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド又は
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
である請求項１記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトAMPK活性化薬として、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効なパラバン酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ライフスタイルの変化により、肥満人口が増大し、それに伴って高脂血症、高血糖症（糖尿病）、高血圧に代表される生活習慣病を併せ持つ、いわゆるメタボリックシンドローム（代謝異常症候群）患者の増加が大きな社会問題となっている。その理由は、前述の生活習慣病がいずれも心筋梗塞や狭心症、脳卒中などの原因となる動脈硬化の主要な危険因子であり、これらを複合して発症しているメタボリックシンドローム患者では動脈硬化を発症・進展させやすくするからである。その病気の原因としては内臓脂肪型肥満、脂質代謝異常、糖代謝異常、血圧異常などが考えられている (非特許文献１)。したがって、エネルギー代謝異常を改善することにより、これらの生活習慣病を予防できると期待されている。
【０００３】
このような中で、高脂血症が認められる糖尿病患者及び耐糖能異常患者の薬物治療には、血糖値及び血中脂質濃度をコントロールする薬剤の併用が行われている。血糖値をコントロールする薬剤としては、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤が汎用されている。しかし、これら薬剤の使用においては、低血糖、心肥大、浮腫、乳酸アシドーシス等の副作用が報告されている。また血中脂質濃度をコントロールする薬剤としては、フィブラート系薬剤やスタチン系薬剤が汎用されているが、胃腸障害、肝機能障害、腎機能障害等の副作用が報告されている。更に併用療法においては、それぞれの薬物間相互作用の結果による副作用の問題があり、薬物治療を受けている糖尿病患者における高脂血症治療は、十分に行われているとは言い難い。このため、血糖値及び血中脂質濃度のコントロール効果が高く、且つ安全性に優れた薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、エネルギー代謝や肥満、糖尿病発症機構に関する研究が進み、AMPK（AMP-activated protein kinase）が極めて重要な働きをしていることが明らかになってきた（非特許文献２）。AMPKは、筋肉や肝臓など生体に広く存在するタンパク質であり、細胞内 ATPレベルが低下するような状況下において活性が上昇し、代謝を促進してATP合成を促す“メタボリックセンサー”として機能していることが知られていた。しかし最近の研究によって、AMPKが単に細胞内のエネルギーレベルにより調節されるだけではなく、筋肉運動、レプチン（非特許文献３）、アディポネクチンのような脂肪細胞由来ホルモン（非特許文献４）等によっても活性化され、それらによって惹起される脂肪酸酸化やグルコース利用促進作用の細胞内メディエーターであると考えられるようになってきた。例えば、AMPKはアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）への活性制御を通して、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化に影響を及ぼすことが知られている。
【０００５】
このように、AMPKは細胞内のエネルギー不足下において活性化するだけでなく、生体のエネルギー代謝や栄養代謝に重要な役割を担っていると考えられる。従って、AMPKの活性化は、糖代謝異常、脂質代謝異常の改善に繋がり、肥満予防や糖尿病の治療において格好の分子標的と言える。
【０００６】
AMPKを活性化する化合物としては、前述の脂肪細胞由来ホルモン以外に、糖尿病治療薬であるメトホルミン（非特許文献５）やAICARが知られている。しかし、脂肪細胞由来ホルモンは代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。また、メトホルミンはAMPK活性化作用が弱く、胃腸障害や乳酸アシドーシス等の副作用が報告されており、治療効果や、安全性面に問題がある。
【０００７】
一方、AMPK活性化作用が報告されている化合物として、表1記載の式（A）〜（O）の化合物などが知られているが、いずれもベンジルパラバン酸構造を有さず、本発明化合物とは構造を異にする。
【０００８】
【表１】
2013047189.tif 000002
【０００９】
また、DNP-60502(P)などのイソベンゾフラノン誘導体にAMPK活性化作用が報告されている（非特許文献6）。しかし、これら化合物はベンジルパラバン酸構造を有さず、本発明化合物とは構造を異にする。
【００１０】
【化１】
2013047189.tif 000003
【００１１】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、血糖低下作用が報告されている化合物としては、一般式（Q）
【００１２】
【化２】
2013047189.tif 000004
【００１３】
[式中、Zは一般式（Q-a）  
【００１４】
【化３】
2013047189.tif 000005
【００１５】
(式中、X1は酸素原子又は硫黄原子を表す)
【００１６】
を含む5員環アゾール基を表し、Gは酸素原子又は硫黄原子を表し、Arは適当な芳香族基を表し、n及びmは1〜2の整数を表す]で表される化合物が知られている（特許文献19）。しかし、特許文献19に開示されているこれら化合物は、Ar（例えば、ベンゼン環）上の置換基と-(G)n-1-(CH2)m-1-CH2-Zの置換位置が、例えば一般式（Q-aa）
【００１７】
【化４】
2013047189.tif 000006
【００１８】
で表されるように、パラ位で実施されているもののみであり、本発明化合物とは構造を異にする。また、AMPK活性化作用および脂質合成抑制作用は全く記載されていない。
【００１９】
また、本発明と類似の構造を有する脂質低下薬および血糖低下薬としては、一般式（R）
【００２０】
【化５】
2013047189.tif 000007
【００２１】
[式中、R1、R2は同一又は異なって水素、アルキル基、脂環式炭化水素基又は一般式（R-a）
【００２２】
【化６】
2013047189.tif 000008
【００２３】
（式中R3およびR4は同一又は異なって水素、ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す）を表す]が知られている（特許文献20）。しかし、ベンゼン環の置換基R3及びR4が本発明化合物と全く異なるうえ、AMPK活性化作用についても全く記載されていない。
【００２４】
また、特許文献21には、抗炎症作用を有する一般式（S1）
【００２５】
【化７】
2013047189.tif 000009
【００２６】
[式中、R1は芳香族基又は複素環基を表し、XおよびYはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又はアルキレンなどを表し、Aは芳香族基、複素単環又は複素二環を表し、Dはフェニル基又は6員環もしくは5員環複素環基を表し、Eはフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、Lはカルボニル基又はスルホニル基を表し、ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびtはそれぞれ独立して0もしくは1を表し、Qは一般式(S1-a) 
【００２７】
【化８】
2013047189.tif 000010
【００２８】
（式中、R4は独立して水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族基、アラルキル基、複素環基又は複素環を有するアルキル基を表す）を表す]で表される化合物や、一般式（S2）
【００２９】
【化９】
2013047189.tif 000011
【００３０】
[式中、Yは酸素原子、硫黄原子又はアルキレンなどを表し、Aは芳香族基、複素単環又は複素二環を表し、Dはフェニル基又は6員環もしくは5員環複素環基を表し、Eはフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、Lはカルボニル基又はスルホニル基を表し、Tは酸素原子又はアルキレンなどを表し、n、p、qおよびtはそれぞれ独立して0もしくは1を表し、Qは一般式(S2-a) 
【００３１】
【化１０】
2013047189.tif 000012
【００３２】
（式中、R4は独立して水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族基、アラルキル基、複素環基又は複素環を有するアルキル基を表す）を表す]で表される化合物が開示されている。しかし、Aの置換基は本発明化合物と全く異なるうえ、AMPK活性化作用についても全く記載されていない。
【００３３】
【特許文献１】WO2004/034960号パンフレット
【特許文献２】WO2004/043957号パンフレット
【特許文献３】US2005038068号パンフレット
【特許文献４】WO2006/071095号パンフレット
【特許文献５】WO2007/002461号パンフレット
【特許文献６】WO2007/005785号パンフレット
【特許文献７】WO2007/062568号パンフレット
【特許文献８】EP1754483号パンフレット
【特許文献９】WO2008/006432号パンフレット
【特許文献１０】WO2008/016278号パンフレット
【特許文献１１】WO2008/133441号パンフレット
【特許文献１２】WO2008/083124号パンフレット
【特許文献１３】WO2009/076631号パンフレット
【特許文献１４】WO2009/065131号パンフレット
【特許文献１５】WO2009/019445号パンフレット
【特許文献１６】WO2009/019446号パンフレット
【特許文献１７】WO2009/028891号パンフレット
【特許文献１８】WO2009/100130号パンフレット
【特許文献１９】WO1996/13264号パンフレット
【特許文献２０】特開平7-165581号公報
【特許文献２１】US20050288286号パンフレット
【非特許文献１】The Medical Journal of Australia, Vol.185, No.8, pp445-449,2006.
【非特許文献２】Molecular Medicine, Vol.39, No.4, pp398-407, 2002
【非特許文献３】Nature, Vol.415, pp339-343, 2002
【非特許文献４】Nature, Vol.423, pp762-769, 2003
【非特許文献５】J. Clin. Invest., Vol.108, pp1167-1174, 2001
【非特許文献６】237thAmerican Chemical Society National Meeting (March 22-26, Salt Lake City) 2009,Abstract MEDI 196
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いAMPK活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する有利な効果を示す化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明者らは、II型糖尿病薬としての有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、ヒトAMPKのエネルギー代謝に関する特異な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規なベンジルパラバン酸誘導体とその付加塩が優れたヒトAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示すことを見出した。
すなわち、本発明は以下の(1)〜(14)に関する。
【００３６】
(1)一般式（1）
【００３７】
【化１１】
2013047189.tif 000013
【００３８】
［式中、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
【００３９】
XはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
【００４０】
【化１２】
2013047189.tif 000014
【００４１】
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し；Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し；Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)p-（pは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR2-（R2は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、-N(R3)SO2-、-SO2N(R3)-（R3は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3）
【００４２】
【化１３】
2013047189.tif 000015
【００４３】
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR3-を表し、R3は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
【００４４】
【化１４】
2013047189.tif 000016
【００４５】
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R3は前述したものと同意義を表す）を表し、
【００４６】
Yは単結合、C1〜C4アルキレン又は-(CH2)h-Q-(CH2)j- (Qは酸素原子、-S(O)q-（qは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR4-（R4は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０〜２の整数を表す）を表し、
【００４７】
Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表し、
【００４８】
Ring A及びRing Bは、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
【００４９】
mは0〜2から選ばれる整数を表す］で表されるパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００５０】
(２)前記一般式（１）において、m=1で表される（１）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００５１】
（３）前記一般式（１）において、XがC1〜C4アルキレン又は一般式（2a）
【００５２】
【化１５】
2013047189.tif 000017
【００５３】
（式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、A1は酸素原子、硫黄原子、-NR2a-、（R2aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、-N(R3a)SO2-、-SO2N(R3a)-（R3aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3a）
【００５４】
【化１６】
2013047189.tif 000018
【００５５】
（式中、L1aは単結合又は-NR3a-を表し、R3aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）
【００５６】
【化１７】
2013047189.tif 000019
【００５７】
（式中、R3aは前述したものと同意義を表す））で表される（１）又は（２）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００５８】
（４）前記一般式（１）において、Zがハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基で表される（１）〜（３）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００５９】
（５）前記一般式（１）において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される（１）〜（４）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００６０】
（６）前記一般式（１）において、Ring Aが一般式（５）
【００６１】
【化１８】
2013047189.tif 000020
【００６２】
（式中、V1、V2、V3、V4は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R5（R5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表す）を表す）で表される（１）〜（５）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００６３】
（７）前記一般式（１）で表される化合物が、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド、
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド、
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド又は
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
である（１）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、
【００６４】
（８）（１）〜（７）のいずれか１項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品、
【００６５】
（９）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬、
【００６６】
（10）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤、
【００６７】
（11）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、
【００６８】
（12）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、
【００６９】
（13）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、
【００７０】
（14）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。
【発明の効果】
【００７１】
本発明の新規なパラバン酸誘導体とその付加塩は優れたAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示す。
これら本発明の化合物は、血糖低下薬および脂質低下薬、特に肝臓における血糖取り込み促進薬、脂質の低下薬として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明で表される化合物の式中の定義を以下に説明する。
【００７３】
『ハロゲン原子』とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。  『C1〜C6アルキル基』とは、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基又はn-ヘキシル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6の炭化水素基が挙げられる。  『C3〜C6シクロアルキル基』とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。『C6〜C10アリール基』とは、例えば、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。  『C7〜C12アラルキル基』とは、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基が挙げられる。
【００７４】
『C1〜C6アルコキシ基』とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基又はn-ヘキシルオキシ基が挙げられる。『C3〜C6シクロアルキルオキシ基』とは、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。  『C6〜C10アリールオキシ基』とは、例えば、フェノキシ基又はナフトキシ基が挙げられる。  『C7〜C12アラルキルオキシ基』とは、例えば、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基が挙げられる。
【００７５】
『C2〜C7アルコキシカルボニル基』とは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はt-ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。『C8〜C13アラルキルオキシカルボニル基』とは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００７６】
『C1〜C6アルキルチオ基』とは、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基又はn-ヘキシルチオ基が挙げられる。『C6〜C10アリールチオ基』とは、例えば、ベンゼンチオ基又はナフチルチオ基などが挙げられる。『C7〜C12アラルキルチオ基』とは、例えば、ベンジルチオ基又はフェネチルチオ基などが挙げられる。
【００７７】
『C1〜C6アルキルスルホニル基』とは、例えば、メタンスルホニル基が挙げられる。  『C6〜C10アリールスルホニル基』とは、例えば、ベンゼンスルホニル基又はナフチルスルホニル基が挙げられる。
【００７８】
『C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基』とは、例えば、メタンスルホニルオキシ基が挙げられる。  『C6〜C10アリールスルホニルオキシ基』とは、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００７９】
『C1〜C6脂肪族アシル基』とは、例えば、ホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基が挙げられる。『C7〜C12芳香族アシル基』とは、例えば、ベンゾイル基が挙げられる。
【００８０】
『5員若しくは6員のシクロアミノ基』とは、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基又はチオモルホリル基が挙げられる。『5員若しくは6員の飽和複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１以上含有し得る5員もしくは6員の飽和環基であり、例えば、5員若しくは6員のシクロアミノ基、テトラヒロドフラニル基又はピラニル基などが挙げられる。『5員若しくは6員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１〜3含有し得る5員もしくは6員の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基又はピラチル基が挙げられる。『縮合複素環基』とは、『5員若しくは6員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環、あるいは『5員若しくは6員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基又はイミダゾピリミジル基が挙げられる。
【００８１】
『置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基が挙げられ、例えば、前記C1〜C6アルキル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、t-ブチルオキシカルボニルメチル基又はカルボキシメチル基が挙げられる。  『置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基が挙げられ、例えば、前記C1〜C6アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、t-ブチルオキシカルボニルメトキシ基又はカルボキシメトキシ基が挙げられる。『置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル基が挙げられ、例えば、前記C1〜C6アルキルスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。『置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、前記C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。『置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6脂肪族アシル基が挙げられ、例えば、前記C1〜C6脂肪アシル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
【００８２】
『置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリール基』、『置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基』、『置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基』、『置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいC2〜C7アルコキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいC8〜C13アラルキルオキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基』、『置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールスルホニル基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基』、『置換基を有してもよいC7〜C12芳香族アシル基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基』及び『置換基を有してもよい縮合複素環基』における『置換基』とは、例えば、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、5員若しくは6員のシクロアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基が挙げられる。
【００８３】
『置換基を有してもよいアミノ基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基又はC1〜C6脂肪族アシル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基が挙げられる。
【００８４】
『C1〜C4アルキレン』とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルキレンが挙げられる。『C2〜C4アルケニレン』とは、例えば、ビニレン、プロペニレン、メチルエテニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルケニレンが挙げられる。『C2〜C4アルキニレン』とは、例えば、エチニレン、プロピニレン、3-メチルプロピニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルキニレンが挙げられる。
【００８５】
また、本発明の化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基が好ましく、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はC7〜C12アラルキル基がより好ましく、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又はベンジル基が特に好ましく、Xは-CH2NHCO-又は-CH2OCH2-で表される構造が好ましく、Yは酸素原子が特に好ましく、Zは置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基又は置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基が好ましく、C1〜C6アルコキシ基又はC3〜C6シクロアルキルオキシ基が特に好ましく、
【００８６】
Ring Aは置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基が好ましく、5員若しくは6員の飽和複素環基、C6〜C10アリール基又は5員若しくは6員の芳香族複素環基がより好ましく、C6〜C10アリール基が特に好ましく、Ring Bは置換基を有してもよいC6〜C10アリール基が好ましく、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基又はC1〜C6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基又は5員若しくは6員のシクロアミノ基のいずれかで置換されていてもよいC6〜C10アリール基がより好ましく、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6〜C10アリール基が特に好ましく、mは1が特に好ましい。
【００８７】
本発明の化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸』等との有機酸塩又は『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩基性塩が挙げられる。
【００８８】
また、本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
【００８９】
また、本発明の化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
【００９０】
本発明の医薬は、経口又は皮下、静脈内若しくは筋肉内等の非経口的手段にて投与することができる。
【００９１】
本発明の化合物、薬理上許容されるその塩又はそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理上許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。
【００９２】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物は、製造法１に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。
【００９３】
［製造法1］
【００９４】
【化１９】
2013047189.tif 000021
【００９５】
［式中、R1、X、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述と同意義を表す］
【００９６】
一般式（6）で表される化合物から一般式（7）で表される化合物への変換（工程 1-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（6）で表される化合物とメチルイソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネート又はトリメチルシリルイソシアネートなどのイソシアネートとを0〜150℃で5分〜48時間反応させることで行うことができる。
【００９７】
また、R1が水素原子を表す場合、無溶媒又は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、一般式（6）で表される化合物とイソシアン酸ナトリウム又はイソシアン酸カリウムなどのイソシアン酸塩とを0〜100℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。
【００９８】
一般式（7）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程1-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（7）で表される化合物とシュウ酸ジメチルもしくはシュウ酸ジエチルなどのシュウ酸エステル又はオキザリルクロリド、オキザリルブロミドもしくはメチルクロロシュウ酸などのシュウ酸ハライドとを-15〜150℃で15分〜12時間反応させることで行うことができる。 
【００９９】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物は製造法2に示す合成法によっても合成できる。
【０１００】
［製造法2］
【０１０１】
【化２０】
2013047189.tif 000022
【０１０２】
［式中、R1、X、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述と同意義を表す］
【０１０３】
一般式（6）で表される化合物及び一般式（8）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程2-A）は、無溶媒あるいは、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（8）で表される化合物をアセチルクロリドなどの酸ハライド若しくは無水酢酸などの酸無水物と0〜160℃で1〜12時間反応させた後に、一般式（6）で表される化合物と0〜100℃で8〜48時間反応させることで行うことができる。 
【０１０４】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式（1a）で表される化合物は製造法3又は製造法4に示す合成法によっても合成できる。
【０１０５】
［製造法3］
【０１０６】
【化２１】
2013047189.tif 000023
【０１０７】
［式中、nは1または2を表し、R1、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］
【０１０８】
一般式（9）で表される化合物及び一般式（10）で表される化合物から一般式（7a）で表される化合物への変換（工程3-A）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸あるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩化トリメチルシランなどの反応助剤の存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（9）で表される化合物と一般式（10）で表される化合物とを0〜100℃で0.5〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１０９】
一般式（7a）から一般式（1a）への変換（工程3-B）は、工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
【０１１０】
［製造法4］
【０１１１】
【化２２】
2013047189.tif 000024
【０１１２】
［式中、W1は脱離基又は水酸基を表し、R1、X、Y、Z、Ring A、Ring B、nは前述と同意義を表す］
【０１１３】
ここで、W1で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC1〜C6アルキル基で置換されてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【０１１４】
一般式（8）で表される化合物及び一般式（11）で表される化合物から一般式（1a）で表される化合物への変換（工程4−A）は、W1が脱離基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（8）で表される化合物と一般式（11）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。
【０１１５】
また、W1が水酸基の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（8）で表される化合物と一般式（11）で表される化合物とを0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、一般式（8）で表される化合物と一般式（11）で表される化合物とを室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。 
【０１１６】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式（1b）で表される化合物は製造法5に示す合成法によっても合成できる。
【０１１７】
［製造法5］
【０１１８】
【化２３】
2013047189.tif 000025
【０１１９】
［式中、W2は脱離基を表し、R1、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］
【０１２０】
ここで、W2で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC1〜C6アルキル基で置換されてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【０１２１】
一般式（8）で表される化合物及び一般式（12）で表される化合物から一般式（1b）で表される化合物への変換（工程5-A）は、適当な溶媒、たとえば、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテルあるいはこれらの混液等中、CuI又はCu2Oなどの金属触媒存在下、必要に応じてN,N’-ジメチルエタンジアミン又はシクロヘキサンジアミンなどの反応助剤、必要に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、s-コリジン又はリン酸カリウムなどの塩基存在下、一般式（8）で表される化合物と一般式（12）で表される化合物とを室温〜200℃で5分〜100時間応させることで行うことができる。  
【０１２２】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式(1d)で表される化合物は製造法6に示す合成法によっても合成できる。
【０１２３】
[製造法6]
【０１２４】
【化２４】
2013047189.tif 000026
【０１２５】
[式中、R1aは置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、W3は脱離基、水酸基またはNH2を表し、X、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述と同意義を表す]
【０１２６】
ここで、W3で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【０１２７】
一般式（1c）で表される化合物及び一般式（13）で表される化合物から一般式（1d）で表される化合物への変換（工程6−A）は、W3が脱離基または水酸基を表す場合、工程4-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１２８】
また、W3がNH2を表す場合、無溶媒あるいは、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（1c）で表される化合物をアセチルクロリドなどの酸ハライド若しくは無水酢酸などの酸無水物と0〜160℃で1〜12時間反応させた後に、一般式（13）で表される化合物と0〜100℃で8〜48時間反応させることで行うことができる。
【０１２９】
なお、一般式（1c）で表される化合物は、製造法1のうち、R1が水素原子を表す場合の製造法に従い製造することができる。 
【０１３０】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式(1e)で表される化合物は製造法7に示す合成法によっても合成できる。
【０１３１】
［製造法7］
【０１３２】
【化２５】
2013047189.tif 000027
【０１３３】
［式中、Aaは酸素原子、硫黄原子、-NR2-を表し、PG1は保護基を表し、W4は脱離基を表し、R1a、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１３４】
ここで、W4で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC1〜C6アルキル基で置換されてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基などが挙げられ、PG1で表される保護基としては、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基又はフタルイミド基などが挙げられる。
【０１３５】
一般式（14）で表される化合物及び一般式（15）で表される化合物から一般式（1e）で表される化合物への変換（工程7-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、一般式（14）で表される化合物と一般式（15）で表される化合物とを-15〜120℃で1〜100時間反応させることにより行うことができる。
【０１３６】
一般式（14a）で表される化合物から一般式（16）で表される化合物への変換（工程7-B）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、一般式（14a）で表される化合物を-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、一般式（14a）で表される化合物を-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。
【０１３７】
また、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素あるいはヨウ素を用い、一般式（14a）で表される化合物を-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることによっても行うことができる。
【０１３８】
一般式（16）で表される化合物及び一般式（17）で表される化合物から一般式（1e）で表される化合物への変換 (工程7-C)は、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（16）で表される化合物と一般式（17）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。
【０１３９】
一般式（18）で表される化合物から一般式（14）で表される化合物への変換（工程7-D）は、公知の方法、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。
【０１４０】
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法又は還元法などが挙げられる。 
【０１４１】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1f）で表される化合物は製造法8に示す合成法によっても合成できる。
【０１４２】
［製造法8］
【０１４３】
【化２６】
2013047189.tif 000028
【０１４４】
［式中、Ring A1は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、U、Y、Z、R1a、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１４５】
一般式（14a）で表される化合物及び一般式（17a）で表される化合物から一般式（1f）で表される化合物への変換（工程8-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（14a）で表される化合物と一般式（17a）で表される化合物とを0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、一般式（14a）で表される化合物と一般式（17a）で表される化合物とを室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。 
【０１４６】
本化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法9に示す合成法によっても合成できる。
【０１４７】
［製造法9］
【０１４８】
【化２７】
2013047189.tif 000029
【０１４９】
［式中、Ra及びRbは同一もしくは独立してC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12のアラルキル基を表すかあるいはRaとRbがそれぞれ直接結合している酸素原子と当該酸素原子が直接結合しているRaとRb以外の炭素原子と一緒になって構成される炭素原子数2〜4の環状構造を表し、Taは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン又はC2〜C3アルキニレンを表し、Uaは単結合、C1〜C3アルキレン又はC2〜C3アルケニレンを表し、R1、R2、T、U、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１５０】
一般式（14b）で表される化合物及び一般式（19）で表される化合物から一般式（1g）で表される化合物への変換 (工程9-A)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸もしくは酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウムもしくは塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（14b）で表される化合物と一般式（19）で表される化合物とを0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１５１】
一般式（20）で表される化合物及び一般式（17b）で表される化合物から一般式（1g）で表される化合物への変換 (工程9-B)は、工程9-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１５２】
一般式（21）で表される化合物から一般式（20）で表される化合物への変換 (工程9-C)は、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。
【０１５３】
例えば、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸を用いて、一般式（21）で表される化合物を0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。
【０１５４】
または、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（21）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。 
【０１５５】
本化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1h）で表される化合物は製造法10に示す合成法によっても合成できる。
【０１５６】
［製造法10］
【０１５７】
【化２８】
2013047189.tif 000030
【０１５８】
［式中、Rcは置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基または置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、R1、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１５９】
一般式（22）で表される化合物及び一般式（17bb）で表される化合物から一般式（1h）で表される化合物への変換（工程10-A）は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、 N-ヒドロキシスクシンイミド又は3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド又はカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、一般式（22）で表される化合物と一般式（17bb）で表される化合物とを-15〜120℃で0.5〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１６０】
また、一般式（22）で表される化合物を、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸又はクロロ炭酸エチルなどを用い、一般式（22）で表される化合物を-15〜50℃で5分〜6時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物又は酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下に一般式（17bb）で表される化合物と、-78〜50℃で15分〜12時間反応させることによっても行うことができる。
【０１６１】
一般式（23）で表される化合物から一般式（22）で表される化合物への変換（工程10-B）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（23）で表される化合物を0〜150℃で0.5〜100時間加水分解することで行うことができる。
【０１６２】
また、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（23）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することでも行うことができる。  
【０１６３】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1i）で表される化合物は製造法11に示す合成法によっても合成できる。
【０１６４】
［製造法11］
【０１６５】
【化２９】
2013047189.tif 000031
【０１６６】
［式中、R1、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１６７】
一般式（14b）及び一般式（24）から一般式（1i）への変換 (工程11-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０１６８】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1j）で表される化合物は製造法12に示す合成法によっても合成できる。
【０１６９】
［製造法12］
【０１７０】
【化３０】
2013047189.tif 000032
【０１７１】
［式中、Abは酸素原子又は-NR3-を表し、R1、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１７２】
一般式（14c）で表される化合物及び一般式（17bb）で表される化合物から一般式（1j）で表される化合物への変換（工程12-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて、一般式（14c）で表される化合物と一般式（17bb）で表される化合物とを0〜60℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
【０１７３】
一般式（1j）で表される化合物が、R3が水素原子である化合物である場合、一般式（1j）で表される化合物の製造（工程12-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（14c）で表される化合物と一般式（25）で表される化合物とを0〜60℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。
【０１７４】
一般式（1j）で表される化合物が、Abが-NR3-である化合物である場合、一般式（1j）で表される化合物の製造（工程12-C）は、一般式（22）で表される化合物を適当な溶媒、たとえば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと0〜120℃で0.5〜12時間反応させた後に、一般式（17bb）と0〜80℃で1〜12時間反応させることでも行うことができる。 
【０１７５】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1k）で表される化合物は製造法13に示す合成法によっても合成できる。
【０１７６】
［製造法13］
【０１７７】
【化３１】
2013047189.tif 000033
【０１７８】
［式中、R1、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１７９】
一般式（14d）で表される化合物及び一般式（17c）で表される化合物から一般式（1k）で表される化合物への変換(工程13-A)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０１８０】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1l）及び一般式（1m）で表される化合物は製造法14に示す合成法によっても合成できる。
【０１８１】
［製造法14］
【０１８２】
【化３２】
2013047189.tif 000034
【０１８３】
［式中、W5はハロゲン原子を表し、r、tは同一または相異なって0、1もしくは2であり、且つr+tは0、1もしくは2を表し、kは2、3又は4を表し、R1a、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０１８４】
一般式（16a）で表される化合物及び一般式（19a）で表される化合物から一般式（1l）で表される化合物への変換（工程14-A）は、まず一般式（16a）で表される化合物を無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又は亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、-78〜120℃で1時間〜１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又はカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（19a）で表される化合物と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。
【０１８５】
一般式（20a）で表される化合物及び一般式（26）で表される化合物から一般式（1l）で表される化合物への変換 (工程14-B)は工程14-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１８６】
一般式（1l）で表される化合物から一般式（1m）で表される化合物への変換 (工程14-C)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（1l）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。 
【０１８７】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1n）で表される化合物は製造法15に示す合成法によっても合成できる。
【０１８８】
［製造法15］
【０１８９】
【化３３】
2013047189.tif 000035
【０１９０】
［式中、R1a、W5、Y、Z、Ring A、Ring B、m、r、tは前述したものと同意義を表す］
【０１９１】
一般式（16aa）で表される化合物及び一般式（27）で表される化合物から一般式（1n）で表される化合物への変換（工程15-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムアミド又は炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（I）又はテトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、一般式（16aa）で表される化合物と一般式（27）で表される化合物とを-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。 
【０１９２】
製造法1〜4において、一般式（6）で表される化合物のうち一般式（6a）で表される化合物、一般式（9）で表される化合物ならびに一般式（11）で表される化合物のうち一般式（11a）で表される化合物及び一般式（11b）で表される化合物は製造法16に示す合成法により合成できる。
【０１９３】
［製造法16］
【０１９４】
【化３４】
2013047189.tif 000036
【０１９５】
[式中、Rdは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基または置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、W4、X、Y、Z、Ring A、Ring B、nは前述したものと同意義を表す］
【０１９６】
一般式（28）で表される化合物から一般式（11a）で表される化合物への変換（工程16-A）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4 -ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（28）で表される化合物を-78〜110℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１９７】
一般式（28）で表される化合物から一般式（9）で表される化合物への変換（工程16-B）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（28）で表される化合物を-78〜60℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１９８】
一般式（11a）で表される化合物から一般式（9）で表される化合物への変換（工程16-C）は、適当な溶媒、たとえばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液に、Jones試薬、PCC、PDC、二酸化マンガン又はシュウ酸クロリド（Swern酸化）などの酸化剤で一般式（11a）で表される化合物を‐78〜80℃で1〜48時間反応させることにより行うことができる。
【０１９９】
一般式（9）で表される化合物から一般式（11a）で表される化合物への変換（工程16-D）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（9）で表される化合物を-78〜150℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２００】
一般式（11a）で表される化合物から一般式（11b）で表される化合物への変換（工程16-E）は、工程7-Bと同様の方法により行うことができる。
【０２０１】
一般式（11a）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-F）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（11a）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と0〜60℃で1〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、酸、塩基もしくはヒドラジンなどを用い、0〜100℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２０２】
一般式（9）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-G）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸又は酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウム又は塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（9）で表される化合物をヒドロキシルアミンなどと0〜60℃で0.5〜24時間反応させた後に、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エタノールあるいはこれらの混液等中、鉄、パラジウム又は亜鉛などの金属触媒存在下、必要に応じて、酢酸又は塩酸などの酸存在下、水素気流下0〜80℃で1〜24時間反応させることで行うことができる。
【０２０３】
もしくは、一般式（9）で表される化合物をアセトアミド又はカルバミン酸メチルなどと0〜60℃で1〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、酸又は塩基などと0〜80℃で1〜24時間反応させることでも行うことができる。
【０２０４】
一般式（11b）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-H）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（11b）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と0〜60℃で3〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、酸、塩基もしくはヒドラジンなどを用い、0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２０５】
一般式（29）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-I）は、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、アンモニア水などの存在下、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（29）で表される化合物を-15〜80℃で1〜48時間、水素と反応させることで行うことができる。
【０２０６】
また、適当な溶媒、たとえば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて、塩化アルミニウムもしくは硫酸などの酸又は塩化コバルトなどを添加し、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と0〜80℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。
【０２０７】
一般式（28）で表される化合物において、Rdが置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基または置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す化合物からRdが水素原子を表す化合物への変換は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（28）で表される化合物を0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。
【０２０８】
一般式（30）で表される化合物から一般式（29）で表される化合物への変換（16-J）は、適当な溶媒、たとえば水、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、トルエン、キシレンあるいはこれらの混液中、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル又はジフェニルフォスフィノフェロセンなどの配位子、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下、テトラキストリフェニルホスフィン、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウム又はヨウ化銅などの金属触媒存在下、シアン亜鉛、フェリシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムなどのシアノ化剤を用いて、0〜250℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。 
【０２０９】
製造法2において、一般式（6）で表される化合物のうち一般式（6b）で表される化合物は製造法17に示す合成法により合成できる。
【０２１０】
［製造法17］
【０２１１】
【化３５】
2013047189.tif 000037
【０２１２】
［式中、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２１３】
一般式（28a）で表される化合物から一般式（6b）で表される化合物への変換（工程17-A）は、一般式（28a）で表される化合物を適当な溶媒、たとえば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと0〜120℃で0.5〜12時間反応させイソシアネートとした後、反応液に必要に応じて塩酸もしくは硫酸などの酸又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムなどの塩基を加え、0〜80℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。
【０２１４】
一般式（31）で表される化合物から一般式（6b）で表される化合物への変換（工程17-B）は、適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（31）で表される化合物を水素と0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２１５】
また、無溶媒又は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、還元鉄又は亜鉛などの金属を用い一般式（31）で表される化合物を0〜150℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。  
【０２１６】
製造法3、5、16及び17において一般式（9）、（12）、（28）、（28a）、（29）及び（31）で表される化合物のうち一般式（32）で表される化合物は製造法18に示す合成法により合成できる。
【０２１７】
［製造法18］
【０２１８】
【化３６】
2013047189.tif 000038
【０２１９】
[式中Jaは、ニトロ基、ハロゲン原子、-(CH2)n-1-Q1（Q1はホルミル基、シアノ基、COORcを表す）を表し、Aa、Rc、T、U、W4、Y、Z、Ring A、Ring B 、nは前述したものと同意義を表す］
【０２２０】
一般式（33）で表される化合物及び一般式（15）で表される化合物から一般式（32）で表される化合物への変換(工程18-A)は工程7-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２２１】
一般式（33a）で表される化合物から一般式（34）で表される化合物への変換(工程18-B)は工程7-Bで表される化合物と同様の方法により行うことができる。
【０２２２】
一般式（34）で表される化合物及び一般式（17）で表される化合物から一般式（32）で表される化合物への変換(工程18-C)は工程7-Cと同様の方法により行うことができる。 
【０２２３】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32a）で表される化合物は製造法19に示す合成法によっても合成できる。
【０２２４】
［製造法19］
【０２２５】
【化３７】
2013047189.tif 000039
【０２２６】
［式中、Ja 、U、Y、Z、Ring A1、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２２７】
一般式（17a）で表される化合物及び一般式（33a）で表される化合物から一般式（32a）で表される化合物への変換（工程19-A）は、工程8-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２２８】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32b）で表される化合物は製造法20に示す合成法によっても合成できる。
【０２２９】
［製造法20］
【０２３０】
【化３８】
2013047189.tif 000040
【０２３１】
［式中、Jbはニトロ基、ハロゲン原子、-(CH2)n-1-Q2（Q2はシアノ基、COORcを表す）を表し、R2、Rc、T、 Ta、U、Ua、Y、Z、Ring A、Ring B、nは前述したものと同意義を表す］
【０２３２】
一般式（33b）で表される化合物及び一般式（19）で表される化合物から一般式（32b）で表される化合物への変換 (工程20-A)は、工程9-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２３３】
一般式（35）で表される化合物及び一般式（17b）で表される化合物から一般式（32b）で表される化合物への変換 (工程20-B)は、工程9-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２３４】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32c）で表される化合物は製造法21に示す合成法によっても合成できる。
【０２３５】
［製造法21］
【０２３６】
【化３９】
2013047189.tif 000041
【０２３７】
[式中、Ja、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２３８】
一般式（17bb）で表される化合物及び一般式（36）で表される化合物から一般式（32c）で表される化合物への変換（工程21-A）は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２３９】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32d）で表される化合物は製造法22に示す合成法によっても合成できる。
【０２４０】
［製造法22］
【０２４１】
【化４０】
2013047189.tif 000042
【０２４２】
［式中、Ja、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２４３】
一般式（33b）で表される化合物及び一般式（24）で表される化合物から一般式（32d）で表される化合物への変換 (工程22-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２４４】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32e）で表される化合物は製造法23に示す合成法によっても合成できる。
【０２４５】
［製造法23］
【０２４６】
【化４１】
2013047189.tif 000043
【０２４７】
［式中、Ja、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、Abは前述したものと同意義を表す］
【０２４８】
一般式（17b）で表される化合物及び一般式（33c）で表される化合物から一般式（32e）で表される化合物への変換（工程23-A）は、工程12-Aと同様の方法により行うことができる。  
【０２４９】
一般式（32e）で表される化合物が、R3が水素原子である化合物である場合において、一般式（25）で表される化合物及び一般式（33c）で表される化合物から一般式（32e）で表される化合物への変換（工程23-B）は、工程12-Bと同様の方法により行うことができる。  
【０２５０】
一般式（32e）で表される化合物が、Abが-NR3-である化合物である場合において、一般式（37）で表される化合物及び一般式（17b）で表される化合物から一般式（32e）で表される化合物への変換（工程23-C）は工程12-Cと同様の方法により行うことができる。 
【０２５１】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32f）で表される化合物は製造法24に示す合成法によっても合成できる。
【０２５２】
［製造法24］
【０２５３】
【化４２】
2013047189.tif 000044
【０２５４】
［式中、Ja、R3、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２５５】
一般式（33b）で表される化合物及び一般式（17c）で表される化合物から一般式（32f）で表される化合物への変換(工程24-A)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２５６】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32g）及び一般式（32h）で表される化合物は製造法25に示す合成法によっても合成できる。
【０２５７】
［製造法25］
【０２５８】
【化４３】
2013047189.tif 000045
【０２５９】
［式中、Jb 、W5、Y、Z、Ring A、Ring B、r、t、kは前述したものと同意義を表す］
【０２６０】
一般式（34a）で表される化合物及び一般式（19a）で表される化合物から一般式（32g）で表される化合物への変換（工程25-A）は、工程14-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２６１】
一般式（35a）で表される化合物及び一般式（26）で表される化合物から一般式（32g）で表される化合物への変換 (工程25-B)は工程14-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２６２】
一般式（32g）で表される化合物から一般式（32h）で表される化合物への変換 (工程25-C)は、工程14-Cと同様の方法により行うことができる。 
【０２６３】
一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32i）で表される化合物は製造法26に示す合成法によっても合成できる。
【０２６４】
［製造法26］
【０２６５】
【化４４】
2013047189.tif 000046
【０２６６】
［式中、Ja、W5、Y、Z、Ring A、Ring B、r、tは前述したものと同意義を表す］
【０２６７】
一般式（34b）及び一般式（27）から一般式（32i）への変換（工程26-A）は、工程15-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２６８】
製造法7、9、11、13において、一般式（14）で表される化合物のうち一般式（14b）で表される化合物及び一般式（14d）で表される化合物は製造法27に示す合成法によっても合成できる。
【０２６９】
［製造法27］
【０２７０】
【化４５】
2013047189.tif 000047
【０２７１】
［式中、R1、R2、U、Ua、Z、mは前述したものと同意義を表す］
【０２７２】
一般式（20）で表される化合物及び一般式（38）で表される化合物から一般式（14b）で表される化合物への変換（工程27-A）は、工程9-Aと同様の方法により合成することができる。 
【０２７３】
一般式（14b）で表される化合物のうち、一般式（14e）で表される化合物は製造法28に示す合成法によっても合成できる。
【０２７４】
［製造法28］
【０２７５】
【化４６】
2013047189.tif 000048
【０２７６】
［式中、R1、U、Z、mは前述したものと同意義を表す］
【０２７７】
一般式（39）で表される化合物から一般式（14e）で表される化合物への変換（工程28-A）は、工程17-Bと同様の方法により合成することができる。 
【０２７８】
製造法7、9、10及び28において、一般式（18）、（21）、（28）及び（39）で表される化合物は（42）で表される化合物に包含され、製造法29に示す合成法によっても合成できる。
【０２７９】
［製造法29］
【０２８０】
【化４７】
2013047189.tif 000049
【０２８１】
［式中、Jcは、PG1-Aa-U-、RcOOC-U-、O2N-U-、RaO(RbO)CH-Ua-を表し、Aa、R1、Ra、Rb、Rc、U、Ua、Z、PG1、mは前述したものと同意義を表す］
【０２８２】
一般式（40）で表される化合物から一般式（41）で表される化合物への変換（工程29-A）は、工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２８３】
一般式（42）で表される化合物及び一般式（10）で表される化合物から一般式（41）で表される化合物への変換（工程29-B）は、工程3-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２８４】
一般式（41）で表される化合物から一般式（43）で表される化合物への変換（工程29-C）は、工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
【０２８５】
一般式（40）で表される化合物及び一般式（8）で表される化合物から一般式（43）への変換（工程29-D）は、工程2-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２８６】
本化合物である一般式（7）で表される化合物のうち一般式（7b）で表される化合物は、一般式（41）で表される化合物のうち一般式（41a）で表される化合物を用いて、製造法30に示す合成法によっても合成できる。
【０２８７】
［製造法30］
【０２８８】
【化４８】
2013047189.tif 000050
【０２８９】
［式中、R1、R3、Rc、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］
【０２９０】
一般式（41a）で表される化合物から一般式（44）で表される化合物への変換（工程30-A）は、工程10-Bと同様の方法により行うことができる。
【０２９１】
一般式（44）で表される化合物から一般式（7b）で表される化合物への変換（工程30-B）は、工程10-Aと同様の方法により行うことができる。 
【０２９２】
一般式（1）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法1〜30により合成することができる。
【０２９３】
また一般式（1）で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィ−の手法により分離した後加水分解することによっても合成することができる。
【０２９４】
またキラル支持体を使用するクロマトグラフィ−の手法により製造することもできる。 
【実施例】
【０２９５】
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０２９６】
＜参考例1＞
2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０２９７】
第一工程
2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル
【０２９８】
【化４９】
2013047189.tif 000051
【０２９９】
5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル(50.0 g, 257 mmol)の酢酸溶液(700 mL)に尿素(309
g, 5.14 mol)、塩化トリメチルシラン(32.6 mL, 257 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(81.7 g, 386 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(2 L)に注ぎ、酢酸エチル抽出した(1 L x 5)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(1 L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣を水(2 L)に加え、晶析した結晶をろ取し、得られた結晶をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(48.0 g, 78%)を得た。
【０３００】
無色粉末状晶
融点：177-178 oC
IR
(ATR)：3437, 1690, 1646, 1567 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 5.51 (2H, brs), 6.40 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS
(+) : 238.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 238.0936 (C11H14N2O4として計算値238.0954).
【０３０１】
第二工程
2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【０３０２】
【化５０】
2013047189.tif 000052
【０３０３】
第一工程化合物(102 g, 428 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 L)に氷冷攪拌下塩化オキザリル(43.5 mL, 514 mmol)を加え同条件下30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(1.5 L x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(1 L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(110 g, 88%)を得た。
【０３０４】
無色粉末状晶
融点：183-184 oC
IR
(ATR)：3091, 1725 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6,
400 MHz) δ3.77 (3H, s), 3.79 (3H,
s), 4.58 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.0 (1H, s).
ESIMS
(+) : 293.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 293.07668 (C13H13N2O6として計算値293.07736).
【０３０５】
第三工程
2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０３０６】
【化５１】
2013047189.tif 000053
【０３０７】
第二工程化合物(42.7 g, 146 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液(292 mL)に濃塩酸(73 mL)を加え加熱還流下18.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(1 L x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(1 L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(29.0 g, 71%)を得た。
【０３０８】
無色粉末状晶
融点：224-225 oC
IR
(ATR)：3185.4, 2951.1, 2706.0, 1788.1, 1725.4, 1691.8, 1613.8, 1498.4,
1431.3, 1335.2, cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.78 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.07 (1H,
d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0
(1H, s), 12.7 (1H, s).
ESIMS
(-) : 277.0 [M-H] +.
HRESIMS
(-) : 277.04588 (C12H9N2O6として計算値277.04606).
【０３０９】
＜参考例2＞
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチルメタンアミン
【０３１０】
第一工程
tert-ブチル4-(4フルオロフェノキシ)ベンジルカルバメート
【０３１１】
【化５２】
2013047189.tif 000054
【０３１２】
[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.79 mmol)をエタノール(3.9 mL)に溶解し、常温にてトリエチルアミン(0.12 ml)と二炭酸ジ-tert-ブチル(189 mg, 0.87 mmol)を加え、同じ温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、無色粉末状晶である表題化合物(257 mg, quant.)を得た。
【０３１３】
無色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.46 (9H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.5
Hz), 4.81 (1H, brs), 6.88-7.08 (6H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz).
CIMS
(+) : 318.2 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 318.1509 (C18H21FNO3 として計算値 318.1505).
【０３１４】
第二工程
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチルメタンアミン
【０３１５】
【化５３】
2013047189.tif 000055
【０３１６】
水素化アルミニウムリチムウム(60.0 mg, 1.58 mmol)のテトラヒドロフラン(5.6 mL)懸濁液に、氷冷下にて第一工程化合物(251 mg, 0.79 mmol)のテトラヒドロフラン(2.7 mL)溶液を滴下し、30分間加熱還流した。氷冷下にて飽和ロッシェル塩水溶液(4 mL)と酢酸エチル(8 mL)を加え、常温にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、無色油状物である表題化合物(188 mg, quant.)を得た。
【０３１７】
無色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.46 (3H, s), 3.72 (2H, s),
6.88-7.08 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 231.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 231.1061 (C14H14FNO として計算値 231.1059).
【０３１８】
＜参考例3＞
1-(3-アミノ-4-メトキシベンジル)2,4,5-トリオキソイミダゾリジン
【０３１９】
第一工程
1-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)ウレア
【０３２０】
【化５４】
2013047189.tif 000056
【０３２１】
参考例1の第一工程の方法に従って、4-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(5.05 g, 27.9 mmol)、尿素(33.5 g, 558 mmol)、塩化トリメチルシラン(3.54 mL, 27.9 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(8.88
g, 41.9 mmol)を用いて反応を行い、残渣をトリチュレート(酢酸エチル)し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(4.56 g, 73%)を得た。
【０３２２】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.89 (3H, s), 4.15 and 4.19 (2H, d,
J = 6.1 Hz), 5.57 (2H, brs), 6.49 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
CIMS
(+) : 226.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 226.0823 (C9H12N3O4 として計算値 226.0828).
【０３２３】
第二工程
1-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)2,4,5-トリオキソイミダゾリジン
【０３２４】
【化５５】
2013047189.tif 000057
【０３２５】
参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(4.56 g, 20.2 mmol)、塩化オキザリル(2.05 mL, 24.2 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶である表題化合物(5.23 g, 93%)を得た。
【０３２６】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.90 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.32 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.04
(1H. brs).
EIMS
(+) : 279.0 [M] +.
HREIMS
(+) : 279.0454 (C11H9N3O6 として計算値 279.0491).
【０３２７】
第三工程
1-(3-アミノ-4-メトキシベンジル)2,4,5-トリオキソイミダゾリジン
【０３２８】
【化５６】
2013047189.tif 000058
【０３２９】
第二工程化合物(2.00 g, 7.16 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(71.6 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(200 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて2時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡褐色粉末状晶である表題化合物(1.64 g,
92%)を得た。
【０３３０】
淡褐色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.71 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.72
(2H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.70 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 12.06 (1H. brs).
ESIMS
(+) : 250.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 250.08374 (C11H12N3O4 として計算値 250.08278).
【０３３１】
＜参考例4＞
3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０３３２】
第一工程
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]安息香酸tert-ブチルエステル
【０３３３】
【化５７】
2013047189.tif 000059
【０３３４】
3-(ブロモメチル)安息香酸tert-ブチルエステル(6.00 g, 22.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)溶液に、フタルイミドカリウム(4.10 g, 22.1 mmol)を加え100 oCで1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(150 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(150 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し無色粉末状晶である表題化合物(6.47 g, 87%)を得た。
【０３３５】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：2977.0, 1768.7, 1707.6, 1610.8, 1466.0, 1427.8, 1392.6, 1368.2 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.58 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.37 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.82-7.92 (3H, m),
8.02 (1H, s).
EIMS
(+) : 337.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 337.1299 (C20H19NO4として計算値337.1314).
【０３３６】
第二工程
3-(アミノメチル)安息香酸tert-ブチルエステル
【０３３７】
【化５８】
2013047189.tif 000060
【０３３８】
第一工程化合物 (6.43 g, 19.1 mmol)のエタノール(100 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物 (1.85 mL, 38.1 mmol)を加え1.5時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(150 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(150 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス)、酢酸エチル)で精製し無色粉末状晶である表題化合物(3.90 g, 98%)を得た。
【０３３９】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：2976.8, 2645.4, 2154.7, 1708.2, 1587.4, 1476.3, 1367.0 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.60 (9H, s), 3.92 (2H, s), 7.38 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.87 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.93
(1H, s).
CIMS
(+) : 208.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 208.1307 (C12H18NO2として計算値208.1338).
【０３４０】
第三工程
3-(ウレイドメチル) 安息香酸tert-ブチルエステル
【０３４１】
【化５９】
2013047189.tif 000061
【０３４２】
第二工程化合物 (2.30 g, 11.1 mmol)のテトラヒドロフラン (55 mL)溶液に、トリメチルシリルイソシアネート (2.25 mL, 16.6 mmol)を加え室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(70 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(70 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色油状物である表題化合物(2.53 g, 91%)を得た。
【０３４３】
無色油状物
IR
(ATR)：3343.0, 2977.5, 2931.1, 1708.5, 1653.8, 1546.5, 1443.0, 1367.3 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.58 (9H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.4
Hz), 4.55 (2H, brs), 5.11 (1H, brs), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.83-7.91 (2H, m).
CIMS
(+) : 251.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 251.1408 (C13H19N2O3として計算値251.1396).
【０３４４】
第四工程
3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル] 安息香酸tert-ブチルエステル
【０３４５】
【化６０】
2013047189.tif 000062
【０３４６】
参考例1の第二工程の方法に従って、第三工程化合物(2.52 g, 10.1 mmol)、塩化オキザリル(1.02 mL, 12.1 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(3.07
g, 99%)を得た。
【０３４７】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3222.6, 2978.3, 2730.0, 1789.5, 1735.4, 1708.9, 1609.8, 1477.1,
1436.1, 1407.3, 1296.2 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.59 (9H, s), 4.83 (2H, s), 7.41 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s),
8.72 (1H, brs).
CIMS
(+) : 305.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 305.1108 (C15H17N2O5として計算値305.1137).
【０３４８】
第五工程
3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０３４９】
【化６１】
2013047189.tif 000063
【０３５０】
第四工程化合物 (3.06 g, 10.1 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸 (10 mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶を洗浄(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、無色粉末状晶である表題化合物(2.37 g, 94%)を得た。
【０３５１】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3196.6, 3094.4, 2840.9, 2688.2, 2570.7, 1791.8, 1731.1, 1682.8,
1589.9, 1521.1, 1434.8, 1351.8, 1300.1 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.68 (2H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.6
Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s), 12.1 (1H,
s), 13.0 (1H, brs).
CIMS
(+) : 249.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 249.0516 (C11H9N2O5として計算値249.0511).
【０３５２】
＜参考例5＞
2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]酢酸
【０３５３】
第一工程
2-[2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)フェニル]酢酸メチル
【０３５４】
【化６２】
2013047189.tif 000064
【０３５５】
参考例1の第一工程の方法に従って、2-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)酢酸メチル(2.00
g, 9.61 mmol)、尿素(11.5 g, 192 mmol)、塩化トリメチルシラン(1.22 mL, 9.61 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(3.05
g, 14.4 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、クロロホルム : メタノール = 9 : 1)により精製し、得られた淡黄色粉末状晶をジイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(1.60 g, 70%)を得た。
【０３５６】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.55 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.72 (3H,
s), 4.07 and 4.13 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.46 (2H, s), 6.24-6.35 (1H, m), 6.91
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz).
EIMS
(+) : 252.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 252.1107 (C12H16N2O4 として計算値 252.1110).
【０３５７】
第二工程
2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]酢酸メチル
【０３５８】
【化６３】
2013047189.tif 000065
【０３５９】
参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(1.40 g, 5.55 mmol)、塩化オキザリル(0.56 mL, 6.66 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、クロロホルム : メタノール = 20 : 1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(1.20 g, 71%)を得た。
【０３６０】
無色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.62 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.79
(3H, s), 4.67 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28
(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.44 (1H, brs).
EIMS
(+) : 306.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 306.0836 (C14H14N2O6 として計算値 306.0852).
【０３６１】
第三工程
2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]酢酸
【０３６２】
【化６４】
2013047189.tif 000066
【０３６３】
参考例1の第三工程の方法に従って、第二工程化合物(1.19 g, 3.89 mmol)、濃塩酸(2.17 mL)を用いて反応を行い、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(918 mg, 81%)を得た。
【０３６４】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.54 (2H,
s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 12.06 (1H, s), 12.12 (1H, s).
EIMS
(+) : 292.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 292.0666 (C13H12N2O6 として計算値 292.0695).
【０３６５】
＜参考例6＞
1-[3-(アミノメチル)-4-メトキシベンジル]2,4,5-トリオキソイミダゾリジン
【０３６６】
第一工程
2-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)酢酸
【０３６７】
【化６５】
2013047189.tif 000067
【０３６８】
2-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)酢酸メチル(1.50 g, 7.20 mmol)のメタノール溶液(24.0 mL)に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.8 mL, 10.8 mmol)を加え、常温にて23時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、水と1 mol/L塩酸をpH 4になるまで加え、クロロホルム-メタノール(9 : 1)(40 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、淡黄色粉末状晶である表題化合物(1.33 g, 95%) を得た。
【０３６９】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.00
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
9.88 (1H, s).
EIMS
(+) : 194.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 194.0575 (C10H10O4 として計算値 194.0579).
【０３７０】
第二工程
ベンジル5-ホルミル-2-メトキシベンジルカルバメート
【０３７１】
【化６６】
2013047189.tif 000068
【０３７２】
第一工程化合物(1.20 g, 6.18 mmol)のトルエン懸濁液(19.3 mL)に、常温にてトリエチルアミン(2.16 mL, 15.5 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(2.00 mL,
9.27 mmol)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、ベンジルアルコール(6.41 mL, 61.8 mmol)加え、3時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチル(30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 3 : 1 to 2 : 1)により精製し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(1.69 g, 91%)を得た。
【０３７３】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.93 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.1
Hz), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.44 (5H, m),
7.78-7.88 (2H, m), 9.88 (1H, s).
CIMS
(+) : 300.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 300.1257 (C17H18NO4 として計算値 300.1236).
【０３７４】
第三工程
ベンジル2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンジルカルバメート
【０３７５】
【化６７】
2013047189.tif 000069
【０３７６】
参考例1の第一工程の方法に従って、第二工程化合物(1.67 g, 5.58 mmol)、尿素(6.73 g, 112 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.71 mL, 5.58
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.77 g, 8.37 mmol)を用いて反応を行い、残渣をヘキサン-酢酸エチル(1 : 2)に懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(1.17 g, 61%)を得た。
【０３７７】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.75 (3H, s), 4.06 and 4.11 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.04 (2H, s), 5.45 (1H, s), 6.20-6.33
(1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 1.8
Hz),7.20-7.42 (5H, m), 7.60 (1H, t, J = 6.1 Hz).
CIMS
(+) : 344.2 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 344.1633 (C18H22N3O4として計算値 344.1610).
【０３７８】
第四工程
ベンジル2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジルカルバメート
【０３７９】
【化６８】
2013047189.tif 000070
【０３８０】
参考例1の第二工程の方法に従って、第三工程化合物(1.15 g, 3.35 mmol)、塩化オキザリル(0.34 mL, 4.02 mmol)を用いて反応を行い、残渣をヘキサン-酢酸エチル(1 : 1)に懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(1.20 g,
90%)を得た。
【０３８１】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.76 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.54 and 4.57 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.13 and 7.15 (1H,
s), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.25-7.45 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 6.1
Hz), 12.09 (1H, s).
EIMS
(+) : 397.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 397.1256 (C20H19N3O6 として計算値 397.1274).
【０３８２】
第五工程
1-[3-(アミノメチル)-4-メトキシベンジル]2,4,5-トリオキソイミダゾリジン
【０３８３】
【化６９】
2013047189.tif 000071
【０３８４】
第四工程化合物(1.14 g, 2.87 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(28.7 mL)に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(114 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて6時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミドを加え、反応液をアルゴン下にて加熱し、不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(266 mg)を得た。一方、不溶物をジメチルスルホキシドに懸濁させ、セライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム-メタノール-酢酸 (6 : 3 : 1)に懸濁させ、不溶物をセライトとシリカゲルを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取することで淡黄色粉末状晶である表題化合物(226 mg)を得た。合わせて淡黄色粉末状晶である表題化合物(492 mg, 65%)を得た。
【０３８５】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.31 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 8.56 (1H, t, J =
5.5 Hz), 9.55 (1H, brs).
EIMS
(+) : 263.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 263.0948 (C12H13N3O4 として計算値 263.0906).
【０３８６】
＜参考例7＞
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０３８７】
第一工程
3-[(3-エチルウレイド)メチル] 安息香酸tert-ブチルエステル
【０３８８】
【化７０】
2013047189.tif 000072
【０３８９】
参考例4の第二工程化合物 (1.00 g, 4.82 mmol)の塩化メチレン(24 mL)溶液に、エチルイソシアネート (0.57 mL, 7.24 mmol)を加え室温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム抽出した(50 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(1.35 g, quant.)を得た。
【０３９０】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3344.8, 2980.4, 2882.3, 1711.0, 1621.7, 1576.1, 1452.8, 1370.4,
1304.8 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H,
s), 3.16-3.26 (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.75 (1H, brs), 7.36 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84-7.90 (2H, m).
CIMS
(+) : 279.2 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 279.1734 (C15H23N2O3として計算値279.1709).
【０３９１】
第二工程
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル] 安息香酸tert-ブチルエステル
【０３９２】
【化７１】
2013047189.tif 000073
【０３９３】
参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(1.35 g, 4.82 mmol)、塩化オキザリル(0.52 mL, 5.82 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.57
g, 98%)を得た。
【０３９４】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：2978.8, 2936.4, 1775.2, 1727.4, 1708.2, 1608.7, 1590.8, 1446.1,
1401.5, 1349.8, 1295.2 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H,
s), 3.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.83 (2H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s).
CIMS
(+) : 333.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 333.1401 (C17H21N2O5として計算値333.1450).
【０３９５】
第三工程
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０３９６】
【化７２】
2013047189.tif 000074
【０３９７】
第二工程化合物 (1.43 g, 4.30 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸 (4 mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶を洗浄(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、無色粉末状晶である表題化合物(1.20 g, quant.)を得た。
【０３９８】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：2975.8, 2572.2, 1775.7, 1717.8, 1694.7, 1591.7, 1445.3, 1404.7,
1349.4, 1306.3, 1279.7 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.72 (2H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s), 13.0 (1H, brs).
EIMS
(+) : 276.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 276.0722 (C13H12N2O5として計算値276.0746).
【０３９９】
＜参考例8＞
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン
【０４００】
第一工程
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４０１】
【化７３】
2013047189.tif 000075
【０４０２】
4-ピペリジンエタノール(3.00 g,
23.2 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (5.33 g, 24.4 mmol)を加え1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1／1) にて精製し標題化合物を得た。
【０４０３】
5.60 g（収率：quant）: 無色油状物質
IR (ATR)：3435, 2925, 1667, 1421, 1365, 1243, 1161 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.08-1.18
(2 H, m), 1.30-1.38 (1 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.50-1.56 (2 H, m), 1.64-1.71 (2
H, m), 2.69 (2 H, t, J = 12.1 Hz), 3.68-3.73 (2 H, m), 4.00-4.12 (2 H, m). zHzkk
CI (+)： 230 [M+H] +
HRCIMS (+)：230.1798 (C12H24NO3として計算値230.1756).
【０４０４】
第二工程
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル 
【０４０５】
【化７４】
2013047189.tif 000076
【０４０６】
第一工程化合物(1.00 g, 4.36 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.37 g, 5.23 mmol)、4-フルオロフェノール (0.54 g, 4.80 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液を氷冷下で撹拌させながら、2.2M ジエチルアゾジカルボキシラート・トルエン溶液 (2.38 mL, 5.23 mmol) を加え、成り行き室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて生じた析出物を除き濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【０４０７】
3.41
g（収率：quant.）: 黄色固体
IR
(ATR)：2926, 1687, 1660, 1505, 1422, 1245, 1205, 1165, 1095 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.10-1.24 (2 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.67-1.75 (bs, m),
2.71 (2 H, dd, J =12.2, 12.2 Hz), 3.96 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.02-4.16 (2H, m),
6.82 (2 H, dd, J =9.0, 5.2 Hz), 6.90-6.99 (2 H, m). zHzkk
CIMS
(+)： 324 [M+H] +
【０４０８】
第三工程
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン
【０４０９】
【化７５】
2013047189.tif 000077
【０４１０】
第二工程の粗化合物のジクロロメタン (5 mL) 懸濁液に、氷浴中にてトリフルオロ酢酸
(5 mL) を加え1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、さらにトルエン共沸し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (Biotage) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【０４１１】
578
mg（収率：59%, 2steps）: 無色油状物質
IR (ATR)：2917, 1505, 1473, 1244, 1202, 1097 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.13-1.24
(2 H, m), 1.60-1.76 (6 H, m), 2.61 (2 H, ddd, J = 12.1, 12.1, 2.4 Hz), 3.67 (2
H, d, J = 12.1 Hz), 3.96 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 6.80-6.84 (2 H, m), 6.92-6.99 (2
H, m).
EIMS
(+)： 223 [M] +
HREIMS
(+)：223.1418
(C13H18FNOとして計算値223.1372).
【０４１２】
＜参考例9＞
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン
【０４１３】
第一工程
[1-(4-フルオロフェニルメチル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０４１４】
【化７６】
2013047189.tif 000078
【０４１５】
tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(0.45 g, 1.84 mmol)、4-フルオロベンジルクロリド(0.32 g, 2.21 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.16 mL, 6.54 mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し淡黄色結晶である表題化合物(1.62 g, quant.）を得た。
【０４１６】
淡黄色結晶
IR
(ATR)：3378, 2518, 1717, 1508, 1223, 1148 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.44 (9 H, s), 1.44-1.60 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 11.6
Hz), 2.08-2.20 (2 H, m), 2.76-2.90 (2 H, m), 3.44-3.56 (3 H, m), 4.44 (1 H,
bs), 7.00 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.26-7.33 (2 H, m).zHzkk
EIMS
(+)： 308 [M+H] +
HREIMS
(+)：308.1918
(C17H25FN2O2として計算値308.1900).
【０４１７】
第二工程
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン
【０４１８】
【化７７】
2013047189.tif 000079
【０４１９】
第一工程化合物(0.51 g, 1.65 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液を氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (3 mL) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水、炭酸カリウムを加え塩基性とし、クロロホルムにて抽出、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して黄色油状物質である表題化合物(0.20 g, 70%）を得た。
【０４２０】
黄色油状物質
IR
(ATR)：2926, 1602, 1508, 1337, 1219, 1087 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.32-1.42 (2 H, m), 1.75-1.82 (2 H, m) , 2.01 (2 H, ddd,
J =12.0, 12.0, 2.0 Hz), 2.61-2.70 (1 H, m), 2.80 (2 H, d, J = 12.0 Hz), 3.45 (2
H, s), 6.99 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.39 (2 H, m).zHzkk
EIMS
(+)： 208 [M+H] +
HREIMS
(+)：208.1382
(C12H17FN2として計算値208.1376).
【０４２１】
＜参考例10＞
4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
【０４２２】
【化７８】
2013047189.tif 000080
【０４２３】
tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(0.92 g, 4.58 mmol)、4-シアノベンジルブロミド (0.85 g, 4.36 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (1.16 mL, 6.54 mmol) を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン (3 mL)に溶解後、氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (3 mL) を加え、成り行き室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N 水酸化ナトリウム水、飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して表題化合物(0.44 g, 44%)を得た。
【０４２４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.34-1.45 (4 H, m), 1.80 (2 H, d, J = 12.0 Hz), 2.05 (2
H, ddd, J = 12.0, 12.0, 2,4 Hz), 2.62-2.73 (1 H, m), 2.77 (2 H, d, J = 12.0
Hz), 3.53 (2 H, s), 7.43 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
Rf
: 0.30 (AcOEt/Hexane = 1/1,  NH-TLC)zHzkk
【０４２５】
＜参考例11＞
[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタンアミン
【０４２６】
第一工程
[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタノール
【０４２７】
【化７９】
2013047189.tif 000081
【０４２８】
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド (1) (4.00 g, 18.5 mmol) をメタノール (61.7
mL) に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (700 mg, 18.5 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間、常温で 14 時間攪拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) と塩化メチレン (50 mL) を加え、同じ温度で 20 分間攪拌し、塩化メチレン (40 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、溶媒を減圧留去後、残渣をヘキサン-酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで無色粉末状晶である表題化合物(3.72 g,
92%) を得た。
【０４２９】
無色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.67 (2H, s), 6.90-7.10 (6H, m),
7.28-7.38 (2H, m).
EIMS
(+) : 218.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 218.0768 (C13H11FO2 として計算値 218.0743).
【０４３０】
第二工程
4-ブロモ-2-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-1-メトキシベンゼン
【０４３１】
【化８０】
2013047189.tif 000082
【０４３２】
第一工程化合物(3.71 g, 17.0 mmol) の塩化メチレン (85.0 mL) 溶液に、四臭化炭素 (6.77 g, 20.4 mmol) を加え、続いて氷冷下にてトリフェニルホスフィン
(6.69 g, 25.5 mmol) を加え、常温にて 2 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、塩化メチレン (30 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル = 12 : 1) にて精製し、1-(ブロモメチル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン (4.95 g) を 17% の不純物を含む無色油状物として得た。続いて、5-ブロモ-2-メトキシフェニル)メタノール (2.28 g, 10.5 mmol) の N-メチルピロリジノン (90 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて水素化ナトリウム (632 mg, 15.8 mmol) を加え、常温で 30 分間攪拌した。氷冷下にて
1-(ブロモメチル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン(4.44 g, 15.8 mmol) の N-メチルピロリジノン (30
mL) 溶液を加え、常温にて 70 時間攪拌した。水 (50
mL)、酢酸エチル (200 mL)、ヘキサン (50 mL)
を加え、酢酸エチル (100 mL x 3) で抽出した。得られた水層を更に酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。合わせた有機層を水 (5 mL x 5)、飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡黄色油状物である表題化合物(2.05 g, 47%) を得た。
【０４３３】
淡黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.80 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.56
(2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90-7.10 (6H, m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.53
(1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS
(+) : 416.0 [M] +.
HREIMS
(+) : 416.0404 (C21H18BrFO3 として計算値 416.0423).
【０４３４】
第三工程
3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンゾニトリル
【０４３５】
【化８１】
2013047189.tif 000083
【０４３６】
第二工程化合物(50.6 mg, 0.12 mmol)、シアン化亜鉛 (42.3 mg, 0.36
mmol)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム (8.8 mg, 9.6 μM)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (9.9
mg, 24 μM) の N,N’-ジメチルホルムアミド-水 (99 : 1) (1.2 mL) 溶液を 80 ℃ にて 5 時間攪拌した。放冷後、水 (2 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層にヘキサン (20 mL) を加え、水 (2 mL x 3)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡褐色粉末状晶である表題化合物(22.2 mg, 51%) を得た。
【０４３７】
淡褐色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.88 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.59
(2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93-7.10 (6H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS
(+) : 363.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 363.1308 (C22H18FNO3 として計算値 363.1271).
【０４３８】
第四工程
[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタンアミン
【０４３９】
【化８２】
2013047189.tif 000084
【０４４０】
第三工程化合物(307 mg, 0.85 mmol) のテトラヒドロフラン-水 (2 : 1) (4.3 mL) 溶液に、塩化コバルト六水和物 (404 mg,
1.70 mmol) を加えた。氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (322 mg, 8.50 mmol) を加え、常温にて 2 時間攪拌した。氷冷下、反応液に 3 mol/L 塩酸 (30 mL) を加え、紫色懸濁液になるまで常温で 1 時間攪拌した。氷冷下にて 6 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を pH = 12 になるまで加え、続いて酢酸エチル (50 mL) を加え、常温で 30 分間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を酢酸エチル (100 mL x 3) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (diol(クロマトレックス), クロロホルム : メタノール = 60 : 1) にて精製し、淡黄色油状物である表題化合物(189 mg, 61%) を得た。
【０４４１】
淡黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.81 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.57 (2H,
s), 4.59 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90-7.09 (6H, m), 7.21 (1H, dd, J
= 8.5, 1.8 Hz), 7.30-7.40 (3H, m).
EIMS
(+) : 367 [M] +.
HREIMS
(+) : 367.1564 (C22H22FNO3 として計算値 367.1584).
【０４４２】
＜参考例12＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-(5-ホルミル-2-メトキシベンジル)アセトアミド
【０４４３】
第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-ホルミル-2-メトキシベンズアミド
【０４４４】
【化８３】
2013047189.tif 000085
【０４４５】
5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸(500 mg, 2.78 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(28 mL)に氷冷攪拌下トリエチルアミン(1.55 mL, 11.1 mmol)、クロロギ酸エチル(293 μL, 3.06 mmol)を加え同条件下10分間撹拌した。次いで、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(776
mg, 3.06 mmol)を加え同条件下20分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、晶析した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(861 mg, 89%)を得た。
【０４４６】
無色粉末状晶
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ4.04 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.5
Hz), 6.91-7.06 (6H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.00 (1H, brs), 8.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.99
(1H, s).
ESIMS
(+) : 380.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 380.12954 (C22H19FNO4として計算値380.12981).
【０４４７】
第二工程
[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタノール
【０４４８】
【化８４】
2013047189.tif 000086
【０４４９】
水素化アルミニウムリチウム (1.34 g, 35.3 mmol) の1,4-ジオキサン (60 mL) 懸濁液に、アルゴン雰囲気下、常温にて第一工程の化合物5.35 g,
14.1 mmol) の 1,4-ジオキサン (68 mL) 溶液を滴下し、常温にて 30 分間攪拌し、4 時間加熱還流した。放冷後、氷冷下にて飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸ナトリウムと酢酸エチルを加え、常温にて 1 時間撹拌した。反応混合物濾過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, クロロホルム : メタノール = 9 : 1) にて精製し、淡黄色油状物である表題化合物(3.74 g, 72%) を得た。
【０４５０】
淡黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.76 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.83
(3H, s), 4.61 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89-7.06 (5H, m), 7.20-7.37 (5H,
m).
ESIMS
(+) : 368.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 368.16549 (C22H23FNO3 として計算値 368.16620).
【０４５１】
第三工程
3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド
【０４５２】
【化８５】
2013047189.tif 000087
【０４５３】
第一工程化合物(410 mg, 1.12 mmol) の塩化メチレン (4.5 mL) 溶液に二酸化マンガン (1.72 g, 16.8 mmol) を加え、常温にて 12 時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去して淡褐色粉末状晶である表題化合物(372 mg, 91%) を得た。
【０４５４】
淡褐色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.77 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.93
(3H, s), 6.88-7.06 (7H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.90 (1H, s).
ESIMS
(+) : 365.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 365.1439 (C22H20FNO3 として計算値 365.1427).
【０４５５】
第四工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-(5-ホルミル-2-メトキシベンジル)アセトアミド
【０４５６】
【化８６】
2013047189.tif 000088
【０４５７】
第二工程化合物(700 mg, 1.92 mmol) のピリジン (12.8 mL) 溶液に、氷冷下にて無水酢酸 (0.27 mL, 2.88 mmol) と 4-ジメチルアミノピリジン (23.2 mg, 0.19 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間、常温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 mL) を加え、続いて 3 mol/L 塩酸を pH 2 になるまで滴下した。酢酸エチル (70 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、黄色油状物である表題化合物(807 mg, quant.) を得た。
【０４５８】
黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.20 and 2.25 (3H, s, rotamer),
3.87 and 3.92 (3H, s, rotamer), 4.48 and 4.54 (2H, s, rotamer), 4.58 and 4.65
(2H, s, rotamer), 6.84-6.91 (1H, m), 6.91-7.09 (6H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.6
Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 and 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz, rotamer), 7.80
and 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz, rotamer), 9.88 (1H, s).
EIMS
(+) : 407.2 [M] +.
HREIMS
(+) : 407.1540 (C24H22FNO4 として計算値 407.1533).
【０４５９】
＜参考例13＞
3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド
【０４６０】
第一工程
[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタノール
【０４６１】
【化８７】
2013047189.tif 000089
【０４６２】
参考例12の第二工程化合物(1.00 g, 2.72 mmol) の酢酸 (45 mL) 溶液に、パラホルムアルデヒド (2.00 g) と水素化シアノホウ素ナトリウム (855 mg, 13.6 mmol) を加え、常温で 6 時間攪拌した。酢酸を留去した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) へ注ぎ、酢酸エチル (50 mL x 4) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、無色油状物である表題化合物(964 mg, 93%) を得た。
【０４６３】
無色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.21 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.55
(2H, s), 3.81 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88-7.08 (6H, m),
7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4
Hz).
ESIMS
(+) : 382.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 382.18177 (C23H25FNO3 として計算値 382.18185).
【０４６４】
第二工程
3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド
【０４６５】
【化８８】
2013047189.tif 000090
【０４６６】
第一工程化合物 (950 mg, 2.49 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に二酸化マンガン (4.34 g, 37.4 mmol) を加え、常温にて 16 時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去して淡黄色油状物である表題化合物(887 mg, 94%) を得た。
【０４６７】
淡黄色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.23 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.57
(2H, s), 3.90 (3H, s), 6.85-7.15 (7H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H,
dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.91 (1H, s).
EIMS
(+) : 379.2 [M] +.
HREIMS
(+) : 379.1571 (C23H22FNO3 として計算値 379.1584).
【０４６８】
＜参考例14＞
アリル N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-(5-ホルミル-2-メトキシベンジル)カルバメート
【０４６９】
【化８９】
2013047189.tif 000091
【０４７０】
参考例12の第三工程化合物(979 mg, 2.68 mmol) の塩化メチレン (4.1 mL) 溶液に、ピリジン (0.22 mL, 2.68 mmol) を加え、続いてクロロギ酸アリル (0.94 mL, 8.84 mmol) を加えて常温にて 7 時間攪拌した。反応液に水 (5 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、無色油状物である表題化合物 (1.04 g, 87%) を得た。
【０４７１】
無色油状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.89 (3H, s), 4.40-4.62 (4H, m),
4.62-4.78 (2H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.94 (1H, br s), 6.86-7.10 (7H, m),
7.12-7.25 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 24.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),
9.87 (1H, s).
ESIMS
(+) : 450.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 450.17135 (C26H25FNO5 として計算値 450.17168).
【０４７２】
＜参考例15＞
2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)安息香酸
【０４７３】
第一工程
5-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル
【０４７４】
【化９０】
2013047189.tif 000092
【０４７５】
2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(1.28 g, 6.06 mmol)のメタノール溶液(25 mL)に10%パラジウム-炭素(128 mg)を加え水素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し、淡黄色油状物である表題化合物(1.09
g, 99%)を得た。
【０４７６】
淡黄色油状物
IR
(ATR)：3360.4, 2950.6, 1713.0, 1499.5, 1436.0 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s),
6.81-6.86 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz).
EIMS
(+) : 181.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 181.0717 (C9H11NO3として計算値181.0739).
【０４７７】
第二工程
2-メトキシ-5-ウレイド安息香酸メチル
【０４７８】
【化９１】
2013047189.tif 000093
【０４７９】
第一工程化合物(1.09 g, 6.02 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)にトリメチルシリルイソシアネート(1.41 mL, 9,03 mmol)を加え室温で38時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(620 mg, 46%)を得た。
【０４８０】
無色粉末状晶
融点：213-214 oC
IR
(ATR)：3434.1, 1719.9, 1655.0, 1538.3, 1500.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.78 (2H,
brs), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 8.49 (1H, s).
EIMS
(+) : 224.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 224.0820 (C10H12N2O4として計算値224.0797).
【０４８１】
第三工程
2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)安息香酸メチル
【０４８２】
【化９２】
2013047189.tif 000094
【０４８３】
参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(620 mg, 2.77 mmol)、塩化オキザリル(0.30 mL, 3.32 mmol)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(770 mg, 100%)を得た。
【０４８４】
淡黄色粉末状晶
IR
(ATR)：3124.4, 1739.8, 1709.7, 1501.7 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.29 (1H,
d, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.3
(1H, s).
EIMS
(+) : 278.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 278.0569 (C12H10N2O6として計算値278.0539).
【０４８５】
第四工程
2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)安息香酸
【０４８６】
【化９３】
2013047189.tif 000095
【０４８７】
参考例1の第三工程の方法に従って、第三工程化合物(744 mg, 2.67 mmol)、濃塩酸(4 mL)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(50 mL x
3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(70 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(604 mg, 86%)を得た。
【０４８８】
淡黄色粉末状晶
IR
(ATR)：3069.0, 1725.6, 1688.5, 1500.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.85 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 9.1
Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.2 (1H, s).
EIMS
(+) : 264.0 [M] +.
HREIMS
(+) : 264.0376 (C11H8N2O6として計算値264.0382).
【０４８９】
＜参考例16＞
2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸
【０４９０】
第一工程
5-(シアノメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル
【０４９１】
【化９４】
2013047189.tif 000096
【０４９２】
5-(ブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル(1.00 g, 3.86 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液(16 mL)にシアン化ナトリウム(284
mg, 5.79 mmol)、水(2 mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル =
2:1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(794 mg, quant.)を得た。
【０４９３】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：1701.7, 1615.7, 1502.8 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.72 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4
Hz).
EIMS
(+) : 205.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 205.0727 (C11H11NO3として計算値205.0739).
【０４９４】
第二工程
2-メトキシ-5-(2-ウレイドエチル)安息香酸メチル
【０４９５】
【化９５】
2013047189.tif 000097
【０４９６】
第一工程化合物(2.88 g, 14.0 mmol)のメタノール溶液(70 mL)に濃塩酸(1.17 mL)、10%パラジウム-炭素(288 mg)を加え水素雰囲気下6時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、淡黄色油状物である5-(2-アミノエチル)-2-メトキシ安息香酸メチルを得た。粗製の5-(2-アミノエチル)-2-メトキシ安息香酸メチルのテトラヒドロフラン溶液(70 mL)にトリメチルシリルイソシアネート(3.28 mL, 21.0 mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(50 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をトリチュレート(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(2.35 g, 67%)を得た。
【０４９７】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3448.8, 3297.9, 1721.0, 1650.1, 1566.5, 1497.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.40 (2H, s), 5.88 (1H, t, J = 5.8
Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.2, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J =
2.4 Hz).
EIMS
(+) : 252.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 252.1102 (C12H16N2O4として計算値252.1110).
【０４９８】
第三工程
2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸メチル
【０４９９】
【化９６】
2013047189.tif 000098
【０５００】
参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(100 mg, 0.40 mmol)、塩化オキザリル(42.8 μL, 0.48 mmol)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルム抽出した(10 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(139 mg, quant.)を得た。
【０５０１】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3193.7, 1723.0, 1681.3, 1617.1, 1500.5 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H,
dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s).
EIMS
(+) : 306.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 306.0829 (C14H14N2O6として計算値306.0852).
【０５０２】
第四工程
2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸
【０５０３】
【化９７】
2013047189.tif 000099
【０５０４】
参考例1の第三工程の方法に従って、第三工程化合物(123 mg, 0.40 mmol)、濃塩酸(1 mL)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(20 mL x
3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(117 mg, quant.)を得た。
【０５０５】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3046.1, 1723.2, 1707.5, 1613.7 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5,
2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s), 12.6 (1H, brs).
EIMS
(+) : 292.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 292.0657 (C13H12N2O6として計算値292.0695).
【０５０６】
＜参考例17＞
[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシフェニル]メタンアミン
【０５０７】
第一工程
(E)-4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドオキシム
【０５０８】
【化９８】
2013047189.tif 000100
【０５０９】
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.00 g, 6.57 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、ヒドロキシアミン・塩酸塩
(2.28 g, 32.9 mmol) を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得て、次の反応に付した。
【０５１０】
第二工程
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジルカーバメイト
【０５１１】
【化９９】
2013047189.tif 000101
【０５１２】
第一工程化合物 (6.57
mmol) の酢酸 (20 mL)溶液に亜鉛 (8.59 g,
131 mmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、トルエン共沸した。得られた残渣をエタノール (90 mL)に溶解、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.72 g, 7.88 mmol)、1N 水酸化ナトリウム (30 mL) を加え室温下10分間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、10％クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【０５１３】
1.38 g（収率：83%）: 白色固体
IR
(ATR)：3335, 1669, 1511, 1272, 1197, 1159, 1126, 1037 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.39 (9 H, s), 3.69 (3 H, s), 3.96 (2 H, d, J = 5.8 Hz),
6.28 (1 H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1 H, d, J =
8.2 Hz), 6.95 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 9.26 (1 H, s).
CIMS
(+)： 254 [M+1] +
HRCIMS
(+)：254.1367
(C13H20NO4として計算値254.1392).
【０５１４】
第三工程
tert-ブチル 4-フルオロフェノキシ-2-メトキシベンジルカーバメイト
【０５１５】
【化１００】
2013047189.tif 000102
【０５１６】
第二工程化合物 (1.00 g, 3.95 mmol)、4-フルオロフェニルボラン酸 (1.11 g, 7.90 mmol)、酢酸銅 (0.72 g, 3.95 mmol)、モレキュラーシーブ4A  (3.0 g) のジクロロメタン (30 mL) 懸濁液を室温下で撹拌させながら、トリエチルアミン
(2.00 g, 19.8 mmol) を加え9.5 時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【０５１７】
284
mg（収率：21%）: 白色固体  
IR
(ATR)：1702, 1592, 1493, 1238, 1199, 1163 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.44 (9 H, s), 3.78 (3 H, s), 4.25 (2 H, d, J = 5.5 Hz),
4.99 (1 H, bs), 6.44 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 2.4 Hz),
6.95-7.06 (4 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8.4 Hz).
CIMS
(+)： 348[M+1] +
HRCIMS
(+)：348.1641
(C19H23FNO4として計算値348.1611).
【０５１８】
第四工程
[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシフェニル]メタンアミン
【０５１９】
【化１０１】
2013047189.tif 000103
【０５２０】
第三工程化合物 (280 mg, 0.806 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液を氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【０５２１】
114 mg（収率：57%）: 淡黄色油状物質  
IR
(ATR)：1590, 1492, 1272, 1197, 1141, 1033 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.78 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 8.1, 2.3
Hz), 6.56 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.95-7.06 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz).
EIMS
(+)： 247 [M] +
HREIMS
(+)：247.0995
(C14H14FNO2として計算値247.1009).
【０５２２】
＜参考例18＞
3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸
【０５２３】
第一工程
ジメチル 5-メトキシイソフタレート
【０５２４】
【化１０２】
2013047189.tif 000104
【０５２５】
ジメチル 5-ヒドロキシイソフタレート(2.90 g, 13.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20
mL) 溶液に、炭酸カリウム (2.30 g, 16.6 mmol)、  よう化メチル (3.92 g, 27.6 mmol) を加え65℃にて4時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチル／ヘキサン（1／1）を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た。
【０５２６】
3.50
g（収率：quant）: 白色固体
IR (ATR)：1724, 1590, 1432, 1225, 1056, 1004 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.89 (3 H,
s), 3.94 (6 H, s), 7.75 (2 H, d, J = 1.6 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz).
EIMS (+)： 224 [M] +
【０５２７】
第二工程
3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸
【０５２８】
【化１０３】
2013047189.tif 000105
【０５２９】
第一工程の粗化合物(13.8
mmol) のメタノール (21 mL)、テトラヒドロフラン
(14 mL) 溶液に、水酸化カリウム (0.73 g, 13.0 mmol) を10分間かけて加え、室温で1時間撹拌後、8時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し水を加えジクロロメタン洗浄した。水層に濃塩酸を加えてpＨ1とし析出物を濾取、水洗浄して標題化合物を得た。
【０５３０】
2.50
g（収率：86%, 2steps）: 白色固体
IR (ATR)：1731, 1693, 1595, 1465, 1316, 1272, 1122, 1058
cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.92 (3 H,
s), 3.96 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 (1 H, t, J = 1.2 Hz).
EIMS (+)： 210 [M+H] +
【０５３１】
第三工程
3-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ安息香酸メチル
【０５３２】
【化１０４】
2013047189.tif 000106
【０５３３】
第二工程化合物(2.50 g, 12.0
mmol) のテトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、ボラン・ジメチルスルフィド錯体 (1.09 g, 14.3 mmol) を20分で滴下した。反応液を60℃にて22時間撹拌した後、反応液に水、酢酸（0.5mL, 1.0 mL）を加え減圧濃縮した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1／10−1／4) で精製し標題化合物を得た。
【０５３４】
1.18
g（収率：51%）: 無色油状物質
IR (ATR)：3418, 1717, 1597, 1459, 1432, 1302, 1227, 1150,
1057 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.88 (1 H,
t, J = 6.1 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.71 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 7.14
(1 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.62 (1 H, s).
EIMS (+)： 196 [M] +
HREIMS (+)：196.0751 (C10H12O4として計算値196.0736).
【０５３５】
第四工程
3-ホルミル-5-メトキシ安息香酸メチル
【０５３６】
【化１０５】
2013047189.tif 000107
【０５３７】
第三工程化合物(1.10 g, 5.60 mmol) のジクロロメタン (15 mL) 溶液に二酸化マンガン
(4.38 g, 50.4 mmol) を加え室温で32時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
【０５３８】
1.08
g（収率：99%）: 無色油状物質
IR (ATR)：1717, 1617, 1498, 1436, 1285, 1200, 1084 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.91 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 7.57-7.60 (1 H, m),
7.80-7.83 (1 H, m), 8.10-8.12 (1 H, m), 10.02 (1 H, s).
EIMS
(+)： 194 [M] +
【０５３９】
第五工程
3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル
【０５４０】
【化１０６】
2013047189.tif 000108
【０５４１】
第四工程化合物(1.00 g, 5.15
mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液にウレア (6.19 g,
103 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.69 mL, 5.41 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.63 g, 7.73
mmol)を加え室温にて更に2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣に水を加え析出物を濾取し、得られた固体を酢酸エチルにてトリチレーションし標題化合物を得た。
【０５４２】
0.78
g（収率：63%）: 白色結晶
IR
(ATR)：3170, 1673, 1597, 1430, 1309, 1233, 1137, 1051 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.79 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.20 (2 H, d, J = 6.2 Hz),
5.57 (2 H, s), 6.50 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 7.08 (1 H, bs), 7.32 (1 H, bs), 7.47
(1 H, bs).
EIMS
(+)： 238 [M] +
HREIMS
(+)：238.0933
(C11H14N2O4として計算値238.0954).
【０５４３】
第六工程
3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸
【０５４４】
【化１０７】
2013047189.tif 000109
【０５４５】
第五工程化合物(72 mg, 0.302 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に1N 水酸化ナトリウム (1 mL)を加え、50℃で45分間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加えて中和後、減圧濃縮し次の反応に付した。
【０５４６】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.71 (3 H,
s), 4.11 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 5.52 (2 H, s), 6.60-6.51 (1 H, m), 6.71(1 H,
bs), 7.27 (1 H, bs), 7.36 (1 H, bs).
Rf
: 0.10 (MeOH/CHCl3 = 1/4)
【０５４７】
＜参考例19＞
3-ホルミル-2-メトキシ安息香酸
【０５４８】
第一工程
2-メトキシ-3-メチル安息香酸メチル
【０５４９】
【化１０８】
2013047189.tif 000110
【０５５０】
3-メチルサリチル酸(5.09 g,
32.9 mmol) のアセトン (210 mL) 溶液に炭酸カリウム (24.0 g , 174 mmol)、硫酸ジメチル (12.4 g , 98.7
mmol) を加え8時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、ジエチルエーテル、水を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
【０５５１】
5.93
g（収率：quant.）: 無色油状物質
IR
(ATR)：1725, 1592, 1467, 1292, 1259, 1194, 1136, 1005 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.32 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.05 (1 H,
t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6
Hz).
EIMS
(+)： 180 [M] +
【０５５２】
第二工程
3-(ブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル
【０５５３】
【化１０９】
2013047189.tif 000111
【０５５４】
第一工程化合物(5.92 g,
32.9 mmol) の四塩化炭素 (100 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (6.15 g, 34.5 mmol)、過酸化ベンゾイル (80 mg, 0.33 mmol)、を加え3時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。これ以上精製せず、次の反応に付した。
【０５５５】
第三工程
3-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル
【０５５６】
【化１１０】
2013047189.tif 000112
【０５５７】
第二工程化合物(32.9 mmol) の酢酸 (50 mL)、水 (50 mL) 溶液にヘキサメチレンテトラミン (9.20 g, 65.6 mmol) を加え2 時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄、炭酸カリウム水溶液で中和し、再度飽和食塩水洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【０５５８】
4.11 g（収率：64%）: 淡黄色油状物質
IR
(ATR)：1727, 1687, 1584, 1386, 1244, 1130, 1080 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.96 (3 H,
s), 4.02 (3 H, s), 7.28 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 7.6, 1.8
Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 10.46 (1 H, s).
EIMS
(+)：194
[M] +
【０５５９】
第四工程
3-ホルミル-2-メトキシ安息香酸
【０５６０】
【化１１１】
2013047189.tif 000113
【０５６１】
第三工程化合物(1.00 g, 5.15 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、2N 水酸化ナトリウム (5 mL)を加え、成り行き室温にて8時間撹拌した。反応液に2N 塩酸、酢酸エチルを加えて分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
【０５６２】
0.77 g（収率：83%）: 白色固体
IR
(ATR)：1680, 1584, 1464, 1244, 1233 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.12 (3 H,
s), 7.41 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.11 (1 H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz), 8.34 (1
H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz). 10.4 (1 H, s).
EIMS
(+)：180
[M] +
【０５６３】
＜参考例20＞
2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０５６４】
第一工程
5-ホルミル-2-プロポキシ安息香酸ベンジル
【０５６５】
【化１１２】
2013047189.tif 000114
【０５６６】
5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸ベンジル(1.00 g, 3.90 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(19.5 mL)溶液に、炭酸カリウム(593 mg, 4.29 mmol)、ヨウ化プロピル(0.42 mL, 4.29 mmol)を加え90 oCで40分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し無色油状物である表題化合物(1.17 g, 100%)を得た。
【０５６７】
無色油状物
IR
(ATR)：3034.4, 1966.3, 2878.8, 2731.9, 1690.8, 1599.3, 1497.7, 1455.7,
1375.3 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.78-1.90 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.37 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.33
(1H, d, J = 2.4 Hz), 9.90 (1H, s).
EIMS
(+) : 298.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 298.1224 (C18H18O4として計算値298.1205).
【０５６８】
第二工程
2-プロポキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸ベンジル
【０５６９】
【化１１３】
2013047189.tif 000115
【０５７０】
参考例1の第一工程の方法に従って、第一工程化合物(1.16 g, 3.89 mmol)、尿素(4.67 g, 77.8 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.49 mL, 3.89
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.24 g, 5.84 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.15 g, 86%)を得た。
【０５７１】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3427.0, 3335.7, 3224.1, 3033.5, 2964.3, 2880.0, 1682.8, 1647.5,
1562.0, 1499.8, 1432.5, 1337.6, 1301.5 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.60-1.71 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.28 (2H,
s), 5.51 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.47
(6H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
CIMS
(+) : 343.2 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 343.1675 (C19H23N2O4 として計算値 343.1658).
【０５７２】
第三工程
2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸ベンジル
【０５７３】
【化１１４】
2013047189.tif 000116
【０５７４】
参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(1.00 g, 2.92 mmol)、塩化オキザリル(0.30 mL, 3.50 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.17
g, quant.)を得た。
【０５７５】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3182.8, 2965.3, 2878.1, 1787.4, 1728.8, 1674.2, 1618.8, 1504.8,
1436.9, 1373.2, 1308.5 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.60-1.71 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.58 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.08
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.1 (1H, s).
EIMS
(+) : 396.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 396.1358 (C21H20N2O6 として計算値 396.1321).
【０５７６】
第四工程
2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０５７７】
【化１１５】
2013047189.tif 000117
【０５７８】
第三工程化合物(1.05 g, 2.65 mmol)のエタノール(13 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(105 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて1時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、無色粉末状晶である表題化合物(799 mg, 98%)を得た。
【０５７９】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3226.1, 2970.6, 2882.6, 1789.8, 1727.5, 1614.9, 1499.2, 1407.4,
1343.8, cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.63-1.75 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.57 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s),
12.6 (1H, brs).
EIMS
(+) : 306.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 306.0823 (C14H14N2O6 として計算値 306.0852).
【０５８０】
＜参考例21＞
2-(シクロペンチルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０５８１】
第一工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-ホルミル安息香酸ベンジル
【０５８２】
【化１１６】
2013047189.tif 000118
【０５８３】
参考例20の第一工程の方法に従って、5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸ベンジル(1.00 g, 3.90 mmol)、炭酸カリウム(593 mg, 4.29 mmol)、臭化シクロペンチル(0.46 mL, 4.29 mmol)を用いて反応を行い、無色油状物である表題化合物(1.27 g, quant.)を得た。
【０５８４】
無色油状物
IR
(ATR)：3033.5, 2957.7, 2871.6, 2730.5, 1689.7, 1597.9, 1492.2, 1429.9,
1371.4 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.53-1.66 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m),
1.82-1.98 (4H, m), 4.89-4.96 (1H, m), 5.35 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.31-7.48 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz),
9.89 (1H, s).
CIMS
(+) : 325.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 325.1477 (C20H21O4として計算値325.1440).
【０５８５】
第二工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸ベンジル
【０５８６】
【化１１７】
2013047189.tif 000119
【０５８７】
参考例1の第一工程の方法に従って、第一工程化合物(1.27 g, 3.90 mmol)、尿素(4.68 g, 78.0 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.49 mL, 3.90
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.24 g, 5.85 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.22 g, 85%)を得た。
【０５８８】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3409.0, 3200.8, 2944.5, 2868.4, 1687.3, 1655.4, 1609.9, 1544.5,
1495.5, 1424.5, 1339.7, 1300.3 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.42-1.69 (6H, m), 1.73-1.87 (2H, m),
4.10 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.82-4.88 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.39
(1H, t, J = 6.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.46 (6H, m), 7.51 (1H, d,
J = 2.4 Hz).
CIMS
(+) : 369.2 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 369.1791 (C21H25N2O4 として計算値 369.1814).
【０５８９】
第三工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸ベンジル
【０５９０】
【化１１８】
2013047189.tif 000120
【０５９１】
参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(1.00 g, 2.71 mmol)、塩化オキザリル(0.28 mL, 3.26 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.18
g, quant.)を得た。
【０５９２】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3148.8, 2960.3, 2869.4, 2735.3, 1786.8, 1727.0, 1672.8, 1617.5,
1581.9, 1500.0, 1435.3, 1334.6, 1305.1 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.43-1.67 (6H, m), 1.73-1.87 (2H, m),
4.57 (2H, s), 4.83-4.90 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.48
(6H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s).
CIMS
(+) : 423.2 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 423.1555 (C23H23N2O6 として計算値 423.1556).
【０５９３】
第四工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０５９４】
【化１１９】
2013047189.tif 000121
【０５９５】
参考例20の第四工程の方法に従って、第三工程化合物(1.05 g, 2.49 mmol)、10%パラジウム炭素(105 mg)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(827 mg, quant.)を得た。
【０５９６】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3215.9, 2963.5, 2734.1, 1787.8, 1728.5, 1613.8, 1429.8, 1404.5,
1344.4, cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.45-1.93 (8H, m), 4.56 (2H, s),
4.83-4.90 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s), 12.5 (1H, brs).
CIMS
(+) : 333.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 333.1088 (C16H17N2O6 として計算値 333.1087).
【０５９７】
＜参考例22＞
2-(ベンジルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０５９８】
第一工程
2-(ベンジルオキシ)-5-ホルミル安息香酸メチル
【０５９９】
【化１２０】
2013047189.tif 000122
【０６００】
参考例20の第一工程の方法に従って、5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.00 g, 5.55 mmol)、炭酸カリウム(844 mg, 6.11 mmol)、臭化ベンジル(0.73 mL, 6.11 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色油状物である表題化合物(1.55 g, quant.)を得た。
【０６０１】
淡黄色油状物
IR
(ATR)：3032.5, 2950.6, 2838.1, 2731.8, 1728.0, 1686.3, 1598.2, 1498.7,
1438.8, 1377.0 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.94 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.14 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.92 (1H, s).
EIMS
(+) : 270.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 270.0864 (C16H14O4として計算値270.0892).
【０６０２】
第二工程
2-(ベンジルオキシ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル
【０６０３】
【化１２１】
2013047189.tif 000123
【０６０４】
参考例1の第一工程の方法に従って、第一工程化合物(1.50 g, 5.55 mmol)、尿素(6.67 g, 111 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.70 mL, 5.55
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.76 g, 8.33 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.48 g, 85%)を得た。
【０６０５】
無色粉末状晶
融点：147-150 oC
IR
(ATR)：3424.4, 3317.4, 3030.2, 2947.3, 1689.9, 1647.0, 1566.8, 1503.7,
1441.3, 1337.9, 1305.4 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.1
Hz), 5.18 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.40 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, d, J =
2.4 Hz).
CIMS
(+) : 315.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 315.1334 (C17H19N2O4 として計算値 315.1345).
【０６０６】
第三工程
2-(ベンジルオキシ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸
【０６０７】
【化１２２】
2013047189.tif 000124
【０６０８】
第二工程化合物(981 mg, 3.12 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチル抽出した(70 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(100 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(900 mg, 96%)を得た。
【０６０９】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3419.4, 3328.9, 3215.5, 2906.0, 1731.8, 1650.0, 1596.8, 1570.7,
1498.7, 1429.6, 1339.0, cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ4.11 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.17
(2H, s), 5.50 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.25-7.40 (4H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.6 (1H, s).
ESIMS
(-) : 299.1 [M-H] +.
HRESIMS
(-) : 299.10400 (C16H15N2O4 として計算値 299.10318).
【０６１０】
第四工程
2-(ベンジルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６１１】
【化１２３】
2013047189.tif 000125
【０６１２】
参考例1の第二工程の方法に従って、第三工程化合物(1.04 g, 3.46 mmol)、塩化オキザリル(0.35 mL, 4.15 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶である表題化合物(1.20 g, 98%)を得た。
【０６１３】
淡黄色粉末状晶
IR
(ATR)：3223.2, 1791.2, 1727.4, 1614.9, 1500.2, 1434.8, 1348.2, 1300.3 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ4.57 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.13
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J =
8.6, 2.4 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s), 12.7
(1H, brs).
EIMS
(+) : 354.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 354.0882 (C18H14N2O6 として計算値 354.0852).
【０６１４】
＜参考例23＞
2-フルオロ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６１５】
第一工程
2-フルオロ-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル
【０６１６】
【化１２４】
2013047189.tif 000126
【０６１７】
参考例1の第一工程の方法に従って、2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸メチル(2.00 g, 11.0 mmol)、尿素(13.2 g, 220 mmol)、塩化トリメチルシラン(1.40 mL, 11.0 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(3.50
g, 16.5 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.84 g, 74%)を得た。
【０６１８】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3486.8, 3323.0, 1715.9, 1644.8, 1578.8, 1555.3, 1496.9, 1438.7,
1419.0, cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.84 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 6.1
Hz), 5.57 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 10.9, 8.5 Hz),
7.48-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz).
EIMS
(+) : 226.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 226.0749 (C10H11FN2O3 として計算値 226.0754).
【０６１９】
第二工程
2-フルオロ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【０６２０】
【化１２５】
2013047189.tif 000127
【０６２１】
参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(1.80 g, 7.96 mmol)、塩化オキザリル(0.85 mL, 9.55 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(2.23
g, quant.)を得た。
【０６２２】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3234.8, 1788.5, 1713.1, 1615.4, 1499.5, 1439.4, 1419.0, 1348.5,
1302.0 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.84 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.32
(1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz),
12.1 (1H, brs).
EIMS
(+) : 280.0 [M] +.
HREIMS
(+) : 280.0515 (C12H9FN2O5 として計算値 280.0495).
【０６２３】
第三工程
2-フルオロ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６２４】
【化１２６】
2013047189.tif 000128
【０６２５】
参考例1の第三工程の方法に従って、第二工程化合物(1.91 g, 6.82 mmol)、濃塩酸(7 mL)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.67 g, 92%)を得た。
【０６２６】
無色粉末状晶
融点：190-191 oC
IR
(ATR)：3195.9, 1097.8, 1793.3, 1716.8, 1683.7, 1616.8, 1499.2, 1439.6,
1408.6, 1358.9, 1335.8 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ4.65 (3H, s), 7.27 (1H, dd, J =
10.4, 8.6 Hz), 7.56-7.63 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 12.1 (1H, s),
13.3 (1H, brs).
EIMS
(+) : 266.0 [M] +.
HREIMS
(+) : 266.0324 (C11H7FN2O5 として計算値 266.0339).
【０６２７】
＜参考例24＞
2-エチル-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６２８】
第一工程
5-ホルミル-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)安息香酸メチル
【０６２９】
【化１２７】
2013047189.tif 000129
【０６３０】
5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(957 mg, 5.31 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.89 mL, 6.37 mmol)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.09
g, 5.84 mmol)を加え室温で41時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 mL)を加え、水(10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、10%炭酸カリウム水溶液(10
mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(30
mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色油状物である表題化合物(1.70 g,
100%)を得た。
【０６３１】
無色油状物
IR
(ATR)：2960.5, 1731.7, 1706.2, 1606.6, 1486.0, 1426.8, 1282.4 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ4.02 (3H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.3
Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.1 (1H, s).
CIMS
(+) : 313.0 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 313.0006 (C10H8F3O6Sとして計算値312.9994).
【０６３２】
第二工程
5-ホルミル-2-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル
【０６３３】
【化１２８】
2013047189.tif 000130
【０６３４】
第一工程化合物(1.65 g, 5.28 mmol)のテトラヒドロフラン(21 mL)溶液に、ヨウ化銅(20.1 mg, 0.11 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(74.1 mg, 0.11 mmol)、トリエチルアミン(4.42 mL, 31.7 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.12 mL, 7.92
mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し淡黄色油状物である表題化合物(1.20 g, 87%)を得た。
【０６３５】
淡黄色油状物
IR
(ATR)：2956.0, 2158.7, 1701.0, 1600.0, 1557.8, 1438.6, 1374.0, 1302.8 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ0.30 (9H, s), 3.96 (3H, s), 7.73 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.0
(1H, s).
EIMS
(+) : 260.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 260.0889 (C14H16O3Siとして計算値260.0869).
【０６３６】
第三工程
2-エチニル-5-ホルミル安息香酸メチル
【０６３７】
【化１２９】
2013047189.tif 000131
【０６３８】
第二工程化合物(1.20 g, 4.61 mmol)のメタノール(18 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.27 g, 9.22 mmol)を加え室温で20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル抽出した(50 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、黒色粉末状晶である表題化合物(899 mg, quant.)を得た。
【０６３９】
黒色粉末状晶
IR
(ATR)：3258.6, 2954.9, 2858.0, 2097.9, 1733.9, 1695.6, 1598.1, 1560.8,
1485.8, 1434.4, 1389.0, 1307.4 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.64 (1H, s), 3.98 (3H, s), 7.79 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.1
(1H, s).
EIMS
(+) : 188.0 [M] +.
HREIMS
(+) : 188.0476 (C11H8O3として計算値188.0473).
【０６４０】
第四工程
2-エチル-5-ホルミル安息香酸メチル
【０６４１】
【化１３０】
2013047189.tif 000132
【０６４２】
第三工程化合物(868 mg, 4.61 mmol)の酢酸エチル(18 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(43.4 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて2時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し無色油状物である表題化合物(807 mg, 91%)を得た。
【０６４３】
無色油状物
IR
(ATR)：2977.0, 2537.4, 1692.6, 1609.8, 1569.1, 1422.3, 1299.3 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.0 (1H, s).
CIMS
(+) : 193.1 [M+H] +.
HRCIMS
(+) : 193.0854 (C11H13O3として計算値193.0865).
【０６４４】
第五工程
2-エチル-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル
【０６４５】
【化１３１】
2013047189.tif 000133
【０６４６】
参考例1の第一工程の方法に従って、第四工程化合物(800 mg, 4.16 mmol)、尿素(5.00 g, 83.2 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.53 mL, 4.16
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.32 g, 6.24 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(840 mg, 85%)を得た。
【０６４７】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3451.0, 3289.8, 2953.1, 2870.9, 1715.0, 1650.0, 1561.0, 1437.1,
1380.0, 1271.6 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (2H,
q, J = 7.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.53 (2H, s), 6.44 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63
(1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS
(+) : 236.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 236.1155 (C12H16N2O3 として計算値 236.1161).
【０６４８】
第六工程
2-エチル-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【０６４９】
【化１３２】
2013047189.tif 000134
【０６５０】
参考例1の第二工程の方法に従って、第五工程化合物(814 mg, 3.45 mmol)、塩化オキザリル(0.37 mL, 4.13 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.00
g, quant.)を得た。
【０６５１】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3272.9, 3079.8, 2955.5, 2871.3, 2737.2, 1712.0, 1614.3, 1502.4,
1436.1, 1354.9, 1270.5 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (2H,
q, J = 7.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.1 (1H, s).
EIMS
(+) : 290.1 [M] +.
HREIMS
(+) : 290.0888 (C14H14N2O5 として計算値 290.0903).
【０６５２】
第七工程
2-エチル-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６５３】
【化１３３】
2013047189.tif 000135
【０６５４】
参考例1の第三工程の方法に従って、第六工程化合物(1.00 g, 3.44 mmol)、濃塩酸(4 mL)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(251 mg, 26%)を得た。
【０６５５】
無色粉末状晶
IR
(ATR)：3313.3, 2962.4, 2872.9, 2555.8, 1783.0, 1722.3, 1697.5, 1610.9,
1500.1, 1445.1, 1406.4, 1349.5, 1272.0 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H,
q, J = 7.5 Hz), 4.62 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.1 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
ESIMS
(-) : 275.1 [M-H] +.
HRESIMS
(-) : 275.06649 (C13H11N2O5 として計算値 275.06680).
【０６５６】
＜参考例25＞
2-(ジメチルアミノ)-5-(ウレイドメチル) 安息香酸
【０６５７】
第一工程
2-(ジメチルアミノ)-5-ホルミル安息香酸メチル
【０６５８】
【化１３４】
2013047189.tif 000136
【０６５９】
2-フルオロ-5-メチル安息香酸メチル(2.85 g, 17.0 mmol) の四塩化炭素 (85 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (6.60 g, 37.1 mmol)、過酸化ベンゾイル (0.45 g, 1.87 mmol)、を加え10時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に40% ジメチルアミン水溶液 (80 mL) を加え室温から55℃まで30分かけてゆっくりと昇温した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1：9→1：2) で精製し標題化合物を得た。
【０６６０】
2.30
g（収率：65%）: 黄色油状物質
IR
(ATR)：1711, 1673, 1590, 1520, 1262, 1206, 1068 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.01 (6 H, s), 3.92 (3
H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.13 (1 H,
d, J = 2.2 Hz), 9.78 (1 H, s).
EIMS
(+)：207
[M] +
【０６６１】
第二工程
2-(ジメチルアミノ)-5-(ウレイドメチル) 安息香酸メチル
【０６６２】
【化１３５】
2013047189.tif 000137
【０６６３】
第一工程化合物(1.07 g, 5.16
mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液にウレア (6.19 g,
103 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.69 mL, 5.41 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.63 g, 7.73 mmol)を加え室温にて更に2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して、粗化合物として標題化合物を得た。
【０６６４】
0.81
g（白色結晶）
IR
(ATR)：3439, 3346, 1714, 1594, 1516, 1432, 1259, 1202, 1076 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.72 (6 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.05 (2 H, d, J = 6.1 Hz),
5.47 (2 H, bs), 6.32 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1
H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.4 Hz). 
EIMS
(+)： 251 [M] +
HREIMS
(+)：251.1296
(C12H17N3O3として計算値251.1270). 
【０６６５】
第三工程
2-(ジメチルアミノ)-5-(ウレイドメチル) 安息香酸
【０６６６】
【化１３６】
2013047189.tif 000138
【０６６７】
第二工程化合物(0.33 g, 1.31
mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に2N 水酸化ナトリウム
(2 mL) を加え60℃で1時間撹拌した。反応液を中和した後、減圧濃縮した。残渣にメタノール／クロロホルム（1／3）を加えて目的物を溶解させ、不溶の無機塩を濾去した。濾液を減圧濃縮し標題化合物を得た。
【０６６８】
0.40g（収率：quant）: 白色固体
IR (ATR)：3317, 1611, 1554, 1377, 1331, 1143, 1087 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.68 (6 H,
s), 4.00 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (2 H, d, J = 5.0 Hz), 6.50-6.60 (1 H, m),
6.67 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.04-7.06 (1 H, m). 
ESIMS (+)： 236[M-H] +
HRESIMS (+)：236.10392 (C11H14N3O3として計算値236.10352).
【０６６９】
＜参考例26＞
2-(メチルチオ) -5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６７０】
第一工程
2-フルオロ-5-メチル安息香酸メチル
【０６７１】
【化１３７】
2013047189.tif 000139
【０６７２】
2-フルオロ-5-メチル安息香酸(10.0 g, 64.9 mmol) のメタノール (150 mL) 溶液にチオニルクロリド
(15.4 g, 130 mmol) を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
【０６７３】
10.34
g（収率：95%）: 無色油状物質
IR
(ATR)：1717, 1617, 1498, 1436, 1285, 1200, 1084 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.35 (3 H,
s), 3.93 (3 H, s), 7.02 (1H, dd, J = 11.0, 7.5 Hz), 7.28-7.33 (1 H, m), 7.72 (1
H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz)
EIMS
(+)： 168 [M] +
HREIMS
(+)：168.0571
(C9H9FO2として計算値168.0587).
【０６７４】
第二工程
5-(ブロモメチル)- 2-フルオロ安息香酸メチル
【０６７５】
【化１３８】
2013047189.tif 000140
【０６７６】
第一工程化合物(3.24 g, 19.3
mmol) の四塩化炭素 (80 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (3.61 g, 20.3 mmol)、過酸化ベンゾイル (47 mg, 0.19 mmol)、を加え3.5時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。これ以上精製せず、次の反応に付した。
【０６７７】
第三工程
2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸メチル
【０６７８】
【化１３９】
2013047189.tif 000141
【０６７９】
第二工程化合物(19.3 mmol)、ヘキサメチルテトラミン
(5.41 g, 38.6 mmol) の酢酸 (50 mL)、水 (50 mL) 溶液を1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、1N水酸化ナトリウム、1N 塩酸、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
【０６８０】
2.67
g（収率：76%）: 淡黄色固体
IR
(ATR)：1716, 1610, 1498, 1439, 1284, 1235, 1199, 1083 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.98 (3 H, s), 7.32 (1 H, dd, J = 9.7, 8.3 Hz), 8.02-8.12
(1 H, m), 8.49 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 10.01 (1 H, s).
EIMS
(+)：182
[M] +
【０６８１】
第四工程
5-ホルミル-2-(メチルチオ)安息香酸メチル
【０６８２】
【化１４０】
2013047189.tif 000142
【０６８３】
第三工程化合物(105 mg, 0.58
mmol) のN-メチルピペリドン (3 mL) 溶液に、炭酸カリウム
(228 mg, 1.65 mmol)、ナトリウムメタンチオレート (89
mg, 1.27 mmol) を加え室温にて3時間撹拌した。反応液に1N 水酸化ナトリウム、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1：20→1：4) で精製し標題化合物を得た。
【０６８４】
50
mg（収率：41%）: 白色固体
IR (ATR)：1708, 1676, 1595, 1547, 1431, 1288, 1241, 1191,
1100 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.49 (3 H,
s), 3.96 (3 H, s), 7.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
8.48 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.97 (1 H, s).
EIMS (+)： 210 [M] +
HRESIMS (+)：210.0347 (C10H10O3S
として計算値210.0351).
【０６８５】
第五工程
2-(メチルチオ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル
【０６８６】
【化１４１】
2013047189.tif 000143
【０６８７】
第四工程化合物(1.08 g, 5.15
mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液にウレア (6.19 g,
103 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.69 mL, 5.41 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.63 g, 7.73
mmol)を加え室温にて更に2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにてトリチレーションし標題化合物を得た。
【０６８８】
0.45
g（収率：34%）: 白色結晶
IR
(ATR)：3292, 1700, 1648, 1551, 1433, 1284, 1247, 1208, 1052 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.40 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.15 (2 H, d, J = 6.0 Hz),
5.54 (2 H, bs), 6.45 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1
H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
EIMS
(+)： 254 [M] +
HREIMS
(+)：254.0719
(C11H14N2O3Sとして計算値254.0725). 
【０６８９】
第六工程
2-(メチルチオ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【０６９０】
【化１４２】
2013047189.tif 000144
【０６９１】
第五工程化合物(0.40 g, 1.57 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (0.24 g, 1.89 mmol) を加え、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液し、水層を酢酸エチルで5回抽出、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。
【０６９２】
0.38
g（収率：78%）: 白色結晶
IR
(ATR)：3245, 1743, 1688, 1433, 1305, 1246, 1055 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.40 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 7.34 (1 H,
d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 2.2 Hz),
12.05 (1 H, bs).
EIMS
(+)： 308 [M] +
HREIMS
(+)：308.0459
(C13H12N2O5Sとして計算値308.0467). 
【０６９３】
第七工程
2-(メチルチオ) -5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸
【０６９４】
【化１４３】
2013047189.tif 000145
【０６９５】
第六工程化合物(0.37 g, 1.20 mmol) のジオキサン (5 mL) 懸濁液に濃塩酸 (1 mL) を加え、4日間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
0.42
g（収率：quant.）: 白色固体
IR (ATR)：1721, 1689, 1400, 1343, 1249, 1111, 1051 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.37 (3 H,
s), 4.62 (2 H, s), 7.30 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5
Hz), 7.86 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 12.05 (1 H, bs).
EIMS (+)： 294 [M] +
HREIMS (+)：294.0298 (C12H10N2O5Sとして計算値294.0310).
【０６９６】
＜参考例27＞
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタンアミン
【０６９７】
第一工程
(E)-1-フルオロ-4-[4-(2-ニトロビニル)フェノキシ]ベンゼン
【０６９８】
【化１４４】
2013047189.tif 000146
【０６９９】
4-(フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド(200 mg, 0.925 mmol)のニトロメタン溶液(2.30 mL)に酢酸アンモニウム(79.0 mg, 1.02 mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン：酢酸エチル = 5 :1）にて精製し、淡黄色固体として表題化合物
(229 mg, 96%)を得た。
【０７００】
淡黄色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz),
7.03-7.12 (4H, m), 7.49-7.54 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 13.4 Hz).
EIMS
(+) : 259 [M]+.
【０７０１】
第二工程
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタンアミン
【０７０２】
【化１４５】
2013047189.tif 000147
【０７０３】
水素化アルミニウムリチウム(805 mg, 21.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)に、氷冷下第一工程化合物 (917 mg, 3.54 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)を加え、常温にて6時間撹拌した。反応混合液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス)、ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、白色固体として表題化合物(190 mg, 0.820
mmol)を得た。
【０７０４】
白色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96
(2H, t, J = 7.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94-7.04 (4H, m), 7.15 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
CIMS
(+) : 232 [M+H]+.
【０７０５】
＜参考例28＞
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-アミン
【０７０６】
第一工程
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アクリロニトリル
【０７０７】
【化１４６】
2013047189.tif 000148
【０７０８】
ナトリウムメトキシド(150 mg, 2.78 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.5 mL)に、4-(フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド(300 mg, 1.39 mmol)およびシアノメチルリン酸ジエチル(225 μL, 1.39 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9.5
mL)を加え、常温にて17時間撹拌した。反応混合液に1N塩酸を加え液性をpH7とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(diol-silica(クロマトレックス)、ヘキサン：酢酸エチル = 10:1）にて精製し、無色油状物として表題化合物 (251 mg,
76%)(E/Z = 9:1)を得た。
【０７０９】
無色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 5.37 (0.1H, d, J = 11.6 Hz), 5.77
(0.9H, d, J = 16.5 Hz), 6.93-7.10 (6.1 H, m), 7.35 (0.9H, d, J = 16.5 Hz), 7.41
(1.8H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (0.2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 239 [M]+.
【０７１０】
第二工程
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-アミン
【０７１１】
【化１４７】
2013047189.tif 000149
【０７１２】
第一工程化合物 (233 mg, 0.974 mmol)のエタノール/クロロホルム(20/1)溶液(4.83 mL)に酸化白金(IV)(10% w/w)を加え、水素雰囲気下5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し無色油状物として表題化合物
(85.0 mg, 36%)を得た。
【０７１３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.72-1.80 (2H, m), 2.63 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94-7.03 (4H,
m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 245 [M]+.
【０７１４】
＜参考例29＞
[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メタンアミン
【０７１５】
第一工程
6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-カルボニトリル
【０７１６】
【化１４８】
2013047189.tif 000150
【０７１７】
4-フルオロフェノール(2.26 g, 20.2 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に、カリウムt-ブチルトキシド(2.40 g, 21.4 mmol)、2-クロロ-5-シアノピリジン(2.80 g, 20.2 mmol)を加え室温で0.5時間、60℃で0.5時間、150℃で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し淡黄色結晶である表題化合物を(3.14 g, 73%）を得た。
【０７１８】
淡黄色結晶
IR
(ATR)：2233, 1604, 1504, 1476, 1378, 1286, 1228, 1183 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 7.03 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.11-7.14 (4 H, m), 7,93 (1 H,
dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EIMS
(+)： 214 [M] +
HREIMS
(+)：214.0566
(C12H7FN2Oとして計算値214.0542).
【０７１９】
第二工程
[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メタンアミン
【０７２０】
【化１４９】
2013047189.tif 000151
【０７２１】
第二工程化合物(2.14g, 10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)、エタノール(20 mL)溶液に、28%アンモニア水(0.30 mL)、ラネーニッケル W2(0.20 g)を加え常温常圧の水素雰囲気下、21時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:  酢酸エチル、2:  5%メタノール／酢酸エチル  3:  10-20%  メタノール／クロロホルム)にて精製し淡黄色結晶である表題化合物(1.00 g, 46%）を得た。
【０７２２】
淡黄色結晶
IR
(ATR)：1729, 1639, 1499, 1404, 1248, 1194, 1112 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.84 (2 H, s), 6.88 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.12 (4 H,
m), 7.70 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 2.4 Hz).zHzkk
EIMS
(+)： 218 [M] +
HREIMS
(+)：218.0835
(C12H11FN2Oとして計算値218.0855).
【０７２３】
＜参考例30＞
[5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]メタンアミン
【０７２４】
第一工程
3-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン
【０７２５】
【化１５０】
2013047189.tif 000152
【０７２６】
3-ブロモピリジン(5.98 g, 37.8
mmol)、4-フルオロフェノール (8.49 g, 75.7
mmol) 混合物に炭酸カリウム (9.84 g, 71.2 mmol)、銅粉末 (0.10 g, 1.57 mmol) を加え外温210℃にて3時間撹拌した。反応液を冷却後に30% 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで7回抽出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【０７２７】
5.07
g（収率：71%）: 淡黄色油状物質
IR
(ATR)：1547, 1498, 1473, 1424, 1255, 1212, 1191, 1090 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 7.01 (2 H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 7.07 (2 H, dd, J = 9.1,
9.1 Hz), 7.24-7.27 (2 H, m), 8.36 (1 H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 8.38 (1 H, dd, J
= 1.1, 1.1 Hz).
EIMS
(+)： 189 [M] +
HREIMS
(+)：189.0612
(C11H8FNOとして計算値189.0590).
【０７２８】
第二工程
3-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン1-オキシド
【０７２９】
【化１５１】
2013047189.tif 000153
【０７３０】
第一工程化合物 (2.00 g, 10.6 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながらm-クロロ過安息香酸 (2.19 g, 12.7 mmol) を加え、成り行き室温にて22時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加え10分間撹拌し、ジクロロメタンを加えて分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮しし標題化合物を得た。
【０７３１】
2.15
g（収率：99%）: 黄色油状物質
IR (ATR)：1608, 1557,
1499, 1290, 1143 cm-1.
1H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 6.88-6.92
(1 H, m), 7.04-7.14 (4 H, m), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.96-7.99 (2 H, m).
CIMS
(+)： 206 [M+H] +
HRCIMS
(+)：206.0630
(C11H9FNO2として計算値206.0617).
【０７３２】
第三工程
5-(4-フルオロフェノキシ)ピコリノニトリル
【０７３３】
【化１５２】
2013047189.tif 000154
【０７３４】
第二工程化合物 (10.6 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.14 g, 21.2 mmol)、トリメチルシリルシアニド (3.15 g,
31.8 mmol) を加え、3.5 時間加熱還流した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【０７３５】
60
mg（収率：3%）: 淡黄色結晶
IR (ATR)：2229, 1569, 1500, 1479, 1264, 1186 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 7.07 ( 2
H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.15 (2 H, dd, J = 9.1, 7.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J =
8.6, 2.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EIMS (+)： 214 [M] +
HREIMS (+)：214.0533 (C12H7FN2Oとして計算値214.0542).
【０７３６】
第四工程
[5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]メタンアミン
【０７３７】
【化１５３】
2013047189.tif 000155
【０７３８】
水素化リチウムアルミニウム (71 mg, 1.87 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 懸濁液を氷冷下で撹拌させながら、第三工程化合物 (160 mg, 0.75
mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、成り行き室温にて23時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフランで希釈後、水 (0.1 mL)、15% 水酸化ナトリウム (0.1 mL)、水 (0.3 mL)を順次加えて30分間撹拌後、析出物を濾去した。濾液に1N 塩酸を加え酢酸エチル洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで3回、10%メタノール／酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【０７３９】
40
mg（収率：24%）: 無色油状物質  
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.97 (2 H,
s), 6.96-7.01 (2 H, m), 7.02-7.08 (2 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1
H, s), 8.32 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
Rf
: 0.20 (AcOEt/Hexane = 2/1,  NH-TLC)
【０７４０】
＜参考例31＞
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジニルメチルアミン
【０７４１】
第一工程
2-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０７４２】
【化１５４】
2013047189.tif 000156
【０７４３】
tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.00
g, 9.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.68 g, 10.2 mmol)、フタルイミド (1.50 g, 10.2 mmol) のTHF (20 mL) 懸濁液を氷冷下で撹拌させながら、2.2M ジエチルアゾジカルボキシラート・トルエン溶液 (4.64 mL, 10.2 mmol) を加え、成り行き室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後ジエチルエーテルを加えて、生じた析出物を除き濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し黄色固体である表題化合物(3.41 g, quant.）を得た。
【０７４４】
黄色固体
IR (ATR)：1705, 1687, 1394, 1243, 1157, 1048 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.17-1.27
(2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.60-1.68 (2 H, m), 1.90-2.00 (1 H, m), 2.66 (2 H, dd,
J = 12.2, 12.2 Hz), 3.59 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 4.02-4.16 (2 H, m), 7.71-7.74 (2
H, m), 7.84-7.86 (2 H, m).zHzkk
CIMS
(+)： 345 [M+H] +
HRCIMS
(+)：345.1784
(C19H25N2O4として計算値345.1814).
【０７４５】
第二工程
(フタルイミド-4-アミノメチル)ピペリジン
【０７４６】
【化１５５】
2013047189.tif 000157
【０７４７】
第一工程化合物 (1.00 g, 2.72 mmol)
のジクロロメタン (5 mL) 溶液を氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、成り行き室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N 水酸化ナトリウム水、飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して黄色油状物質である表題化合物(0.45 g, 68%）を得た。
【０７４８】
黄色油状物質
IR
(ATR)：1708, 1614, 1540, 1434, 1397, 1361, 1304 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.17-1.28 (2 H, m), 1.62-1.70 (2 H, m), 1.86-1.98 (1 H,
m), 2.55 (2 H, ddd, J = 12.2, 12.2, 2.7 Hz), 3.07 (2 H, dt, J = 12.2, 2.7 Hz),
3.58 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 7.70-7,73 (2 H, m), 7,83-7.86 (2 H, m).
EIMS
(+)： 244 [M] +
HREIMS
(+)：244.1182
(C14H16N2O2として計算値244.1212).
【０７４９】
第三工程
2-[[1-(4-フルオロフェニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【０７５０】
【化１５６】
2013047189.tif 000158
【０７５１】
第二工程化合物 (0.45 g, 1.84 mmol)、4-フルオロベンジルクロリド (0.32 g, 2.21 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.38 g, 2.76 mmol) を加え、60℃にて16.5時間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し白色結晶である表題化合物(0.35 g, 54%）を得た。
【０７５２】
白色結晶
IR (ATR)：1766, 1699, 1508, 1397, 1363, 1214, 1056 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.30-1.43 (2 H, m), 1.60-1.67 (2 H, m), 1.74-1.84 (1 H,
m), 1.91 (2 H, ddd, J = 12.2, 12.2, 2.0 Hz), 2.84 (2 H, bd, J = 12.0 Hz), 3.42
(2 H, s), 3.59 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 6.97 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.25 (2
H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.69-7.72 (2 H, m),
7.83-7.85 (2 H, m).
ESIMS (+)： 353 [M+H] +
HRESIMS (+)：353.16674 (C21H22FN2O2として計算値353.16653).
【０７５３】
第四工程
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジニルメチルアミン
【０７５４】
【化１５７】
2013047189.tif 000159
【０７５５】
第三工程化合物 (0.34 g, 0.96 mmol)のエタノール
(5 mL) 溶液にヒドラジン1水和物 (93 mg, 2.9 mmol)を加え、２時間加熱還流した。析出物を除き減圧濃縮した後、クロロホルムで希釈し、1N 塩酸で抽出した。水層を炭酸カリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過、減圧濃縮して標題化合物(0.15 g, 70%)を得た。
【０７５６】
IR
(ATR)：2918, 1602, 1508, 1220, 1091 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.17-1.34 (3 H, m), 1.54 (2 H, bs), 1.68 (2 H, d, J =
11.0 Hz), 1.93 (2 H, td, J = 11.0, 2.2 Hz), 2.56 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 2.87 (2
H, bd, J = 12.0 Hz), 3.45 (2 H, s), 6.98 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.26 (2 H,
dd, J = 8.6, 5.5 Hz).
EIMS
(+)： 222 [M] +
HREIMS
(+)：222.1545
(C13H19FN2として計算値222.1532).
【０７５７】
＜参考例32＞
2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エタンアミン
【０７５８】
第一工程
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンエタノール
【０７５９】
【化１５８】
2013047189.tif 000160
【０７６０】
4-ヒドロキエチルピペリジン(2.00 g, 15.5 mmol) 、4-フルオロベンズアルデヒド (2.11 g, 17.0 mmol) のジクロロメタン
(30 mL) 溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (4.93 g,
23.3 mmol) を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、1N 水酸化ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【０７６１】
3.41
g（収率：93%）: 無色透明油状物質
IR (ATR)：2920, 1603, 1508, 1219, 1089 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.21-1.32 (2 H, m), 1.38-1.48 (1 H, m), 1.52 (2 H, dt, J
= 6.8, 6.8 Hz), 1.66 (2 H, d, J = 12.5 Hz), 1.93 (2 H, td, J = 12.5, 2.2 Hz), 2.84
(2 H, d, J = 12.5 ), 3.43 (2 H, s), 3.68 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.01 (2 H,
m), 7.24-7.28 (2 H, m).
EIMS (+)： 237 [M] +
HREIMS (+)：237.1558 (C14H20FNOとして計算値237.1529).
【０７６２】
第二工程
2-[2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エチル]イソインドリン-1,3-ジオン
【０７６３】
【化１５９】
2013047189.tif 000161
【０７６４】
第一工程化合物 (2.40 g, 10.1
mmol)、トリフェニルホスフィン(2.94 g, 11.2 mmol)、フタルイミド(1.62 g, 11.0 mmol)のテトラヒドロフラン (60 mL)溶液を氷冷下で撹拌しながら、2.2 M ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液(5.10 mL, 11.2 mmol)を加え成り行き室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテル-ヘキサンを加えて不溶物を除き濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【０７６５】
4.40
g（収率：quant）: 白色固体
IR
(ATR)：1708, 1509, 1364, 1216, 1061 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.28-1.34 (2 H, m), 1.58-1.65 (2 H, m), 1.73-1.80 (2 H,
m), 1.92 (2 H, t, J = 11.3 Hz), 2.84 (2 H, d, J = 11.3 Hz), 3.44 (2 H, s), 3.71
(2 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.80 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.25 (2 H, dd, J =
8.6, 5.8 Hz), 7.69-7.72 (2 H, m), 7.82-7.85 (2 H, m).
EIMS
(+)： 366 [M] +
【０７６６】
第三工程
2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エタンアミン
【０７６７】
【化１６０】
2013047189.tif 000162
【０７６８】
第二工程化合物(10.1 mmol) のエタノール (60 mL) 溶液にヒドラジン1水和物 (2.02 g, 40.4 mmol) を加え3時間加熱還流した。析出物を濾去後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【０７６９】
1.25
g（収率：52%, 2steps）: 淡黄色油状物質
IR (ATR)：2919, 1602, 1507, 1218, 1154, 1090 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18-1.30 (2 H, m), 1.30-1.45 (3 H, m), 1.67 (2 H, d, J =
12.0 Hz), 1.99 (2 H, td, J = 12.0, 1.8 Hz), 2.64 (2 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz),
2.86 (2 H, d, J = 12.0 Hz), 3.47 (2 H, s), 7.00-7.06 (2 H, m), 7.29-7.35 (2 H,
m).zHzkk
EIMS
(+)： 236[M] +
HREIMS
(+)：236.1673
(C14H21FN2として計算値236.1689).
【０７７０】
＜参考例33＞
4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミン
【０７７１】
第一工程
4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾニトリル
【０７７２】
【化１６１】
2013047189.tif 000163
【０７７３】
4-ヒドロキシベンズニトリル(1.0
g, 8.40 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(84 mL)に炭酸カリウム(3.48 g, 25.2 mmol)および4-フルオロベンジルクロライド(1.20 mL, 12.6 mmol)を加え、常温にて3.5時間、60℃にて1.5時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション(ジイソプロピルエーテル)にて精製し、淡黄色固体として表題化合物 (1.86 g, 8.18 mmol)を得た。
【０７７４】
淡黄色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 5.07 (2H, s), 7.01 (2H, d, J =
9.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 7.60 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 227 [M]+.
【０７７５】
第二工程
4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミン
【０７７６】
【化１６２】
2013047189.tif 000164
【０７７７】
第一工程化合物 (900 mg, 3.96 mmol)のテトラヒドロフラン/水(2/1)溶液(20 mL)に、塩化コバルト六水和物(1.88 g, 7.92 mmol)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(1.50
g, 39.6 mmol)を加え、常温にて3時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸を加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡黄色固体として表題化合物(584 mg, 64%)を得た。
【０７７８】
淡黄色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.81 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.93
(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40
(2H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz).
EIMS
(+) : 231 [M]+.
【０７７９】
＜参考例34＞
4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジルアミン
【０７８０】
第一工程
4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
【０７８１】
【化１６３】
2013047189.tif 000165
【０７８２】
4-フルオロベンズニトリル(200
mg, 1.65 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(8.3 mL)に4-メトキシフェノール(246 mg, 1.98 mmol)および炭酸カリウム(456 mg, 3.30 mmol)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、白色固体として表題化合物(170
mg, 46%)を得た。
【０７８３】
白色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.83 (3H, s), 6.92-6.97 (4H, m),
7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 225 [M]+.
【０７８４】
第二工程
4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジルアミン
【０７８５】
【化１６４】
2013047189.tif 000166
【０７８６】
水素化アルミニウムリチウム(43 mg, 1.13 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.33 mL)に、氷冷下第一工程化合物 (150 mg, 0.666 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.33 mL)を加え、4℃にて1時間、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、白色固体として表題化合物(70 mg, 0.303 mmol)を得た。
【０７８７】
白色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 3.83 (2H, s),
6.87-6.93 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 229 [M]+.
【０７８８】
＜参考例35＞
4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミン
【０７８９】
第一工程
4-(4-クロロフェノキシ)ベンゾニトリル
【０７９０】
【化１６５】
2013047189.tif 000167
【０７９１】
4-フルオロベンズニトリル(1.0
g, 8.27 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(41 mL)に4-クロロフェノール(0.98 mL, 9.98 mmol)および炭酸カリウム(2.29 g, 16.54 mmol)を加え、80℃にて20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで白色固体として表題化合物(1.87 g, 98%)を得た。
【０７９２】
白色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 6.99-7.03 (4H, m), 7.38 (2H,d, J
= 8.6 Hz), 7.62 (2H,d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 229 [M]+.
【０７９３】
第二工程
4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミン
【０７９４】
【化１６６】
2013047189.tif 000168
【０７９５】
第一工程化合物 (300 mg, 1.31 mmol)のテトラヒドロフラン/水(2/1)溶液(6.5 mL)に、塩化コバルト六水和物(623 mg, 2.62 mmol)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(494
mg, 13.1 mmol)を加え、常温にて3時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸を加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色固体として表題化合物(189 mg, 62%)を得た。
【０７９６】
黄色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.86 (2H, s), 6.89-6.99 (4H, m),
7.25-7.31 (4H, m).
EIMS
(+) : 233 [M]+.
【０７９７】
＜参考例36＞
4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアミン
【０７９８】
第一工程
4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンゾニトリル
【０７９９】
【化１６７】
2013047189.tif 000169
【０８００】
4-フルオロベンズニトリル(1.0
g, 8.27 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(41 mL)に4-イソプロピルフェノール(1.35 mL, 9.92 mmol)および炭酸カリウム(2.29 g, 16.54 mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、白色固体として表題化合物(731 mg, 37%)を得た。
【０８０１】
白色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz),
2.90-2.97 (1H, m), 6.97-7.01 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6
Hz).
EIMS
(+) : 237 [M]+.
【０８０２】
第二工程
4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアミン
【０８０３】
【化１６８】
2013047189.tif 000170
【０８０４】
第一工程化合物 (300 mg, 1.26 mmol)のテトラヒドロフラン/水(2/1)溶液(6.3 mL)に、塩化コバルト六水和物(602 mg, 2.53 mmol)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(477
mg, 12.6 mmol)を加え、常温にて2時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸(12 mL)加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、無色油状物として表題化合物
(180 mg, 59%)を得た。
【０８０５】
無色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.25 (6H, d, J = 6.7 Hz),
2.94-2.86 (1H, m), 3.84 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 241 [M]+.
【０８０６】
＜参考例37＞
4-(p-トルイルオキシ)ベンジルアミン
【０８０７】
第一工程
4-(p-トルイルオキシ)ベンゾニトリル
【０８０８】
【化１６９】
2013047189.tif 000171
【０８０９】
参考例33の第一工程の方法に従って、4-フルオロベンズニトリル(1.00 g, 8.26 mmol)、p-クレゾール(1.04 mL, 9.91 mmol)、炭酸カリウム (2.28 g, 16.5
mmol) を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (1.64 g, 95%)を得た。
【０８１０】
白色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.37 (3H, s), 6.94-7.00 (4H, m),
7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 209 [M]+.
【０８１１】
第二工程
4-(p-トルイルオキシ)ベンジルアミン
【０８１２】
【化１７０】
2013047189.tif 000172
【０８１３】
参考例33の第二工程の方法に従って、第一工程化合物 (900 mg, 4.30 mmol)、塩化コバルト六水和物 (2.05 g, 8.60 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (1.63 g,
43.0 mmol) を用いて反応を行い、黄色油状物として表題化合物 (598 mg, 65%)を得た。
【０８１４】
黄色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.51 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.84
(2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 213 [M]+.
【０８１５】
＜参考例38＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]アニリン
【０８１６】
第一工程
4-(4-ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
【０８１７】
【化１７１】
2013047189.tif 000173
【０８１８】
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.5 mL, 14.14 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(41 mL)に4-シアノフェノール(2.01 g, 16.97 mmol)および炭酸カリウム(3.91 g, 28.28 mmol)を加え、80℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(酢酸エチル:ジイソプロピルエーテル =
1:1)し、淡黄色固体として表題化合物 (3.25 g, 96%)を得た。
【０８１９】
淡黄色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.11-7.17 (4H, m), 7.72 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz).
EIMS
(+) : 240 [M]+.
【０８２０】
第二工程
4-(4-アミノフェノキシ)ベンゾニトリル
【０８２１】
【化１７２】
2013047189.tif 000174
【０８２２】
第一工程化合物 (1.00 g, 4.16 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に10%パラジウム-炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下4.5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、白色固体として表題化合物 (803 mg, 92%)を得た。
【０８２３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.71
(2H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.2 Hz).
ESIMS
(+) : 210 [M]+.
【０８２４】
第三工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]アニリン
【０８２５】
【化１７３】
2013047189.tif 000175
【０８２６】
第二工程化合物 (300 mg, 1.31 mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)溶液(8.0 mL)に、塩化コバルト六水和物(792 mg, 3.33 mmol)を加えた後、−15℃にて水素化ホウ素ナトリウム(494 mg, 13.1 mmol)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸を加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡黄色固体として表題化合物
(245 mg, 1.14 mmol)を得た。
【０８２７】
淡黄色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.82 (2H, s), 6.67 (2H, d, J =
8.6 Hz), 6.84-6.91 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 214 [M]+.
【０８２８】
＜参考例39＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]-N,N-ジエチルアニリン
【０８２９】
第一工程
4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０８３０】
【化１７４】
2013047189.tif 000176
【０８３１】
参考例38の第二工程化合物 (243 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン溶液(3.85 mL)にアセトアルデヒド(195 μL, 3.47 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(735mg, 3.47 mmol),および酢酸(200 μL, 3.47 mL)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後に酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色油状物として表題化合物 (262 mg, 0.985 mmol)を得た。
【０８３２】
黄色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.35
(4H, q, J = 7.1 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.90-6.97 (4H, m), 7.55 (2H, d,
J = 9.2 Hz).
EIMS
(+) : 266 [M]+.
【０８３３】
第二工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]-N,N-ジエチルアニリン
【０８３４】
【化１７５】
2013047189.tif 000177
【０８３５】
参考例33の第二工程の方法に従って、第一工程化合物 (356 mg, 1.34 mmol)、塩化コバルト六水和物 (636 mg, 2.67 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (506 mg,
13.4 mmol) を用いて反応を行い、茶色油状物として表題化合物 (175 mg, 48%)を得た。
【０８３６】
茶色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.16 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.33 (4H,
q, J = 7.1 Hz), 3.81 (2H, s), 6.65-6.69 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89-6.94 (4H, m),
7.19-7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 270 [M]+.
【０８３７】
＜参考例40＞
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジルアミン
【０８３８】
第一工程
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０８３９】
【化１７６】
2013047189.tif 000178
【０８４０】
参考例33の第一工程の方法に従って、4-フルオロベンズニトリル(1.00 g, 8.26 mmol)、4-トリフルオロメチルフェノール (1.61 g, 9.91 mmol)、炭酸カリウム (2.28 g, 16.5
mmol) を用いて反応を行い、淡黄色油状物として表題化合物 (0.99 g, 45%)を得た。
【０８４１】
淡黄色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (4H, m).
EIMS
(+) : 263 [M]+.
【０８４２】
第二工程
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジルアミン
【０８４３】
【化１７７】
2013047189.tif 000179
【０８４４】
参考例33の第二工程の方法に従って、第一工程化合物 (593 mg, 2.25 mmol)、塩化コバルト六水和物 (1.23 g, 4.51 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (851 mg,
22.5 mmol) を用いて反応を行い、淡茶色固体として表題化合物 (384 mg, 64%)を得た。
【０８４５】
淡茶色固体
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.89 (2H, s), 7.03 (4H, J = 8.6
Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS
(+) : 267 [M]+.
【０８４６】
＜参考例41＞
N-[4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]フェニル]アセトアミド
【０８４７】
第一工程
N-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]アセトアミド
【０８４８】
【化１７８】
2013047189.tif 000180
【０８４９】
参考例38の第二工程化合物(500 mg, 2.38 mmol)のピリジン溶液(2.38 mL)に、氷冷下塩化アセチル(0.507 mL, 7.14 mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.24 mmol)を加え、常温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色固体として表題化合物 (592 mg, 98%)を得た。
【０８５０】
黄色固体
IR
(ATR) : 3186, 3036, 2224, 1654, 1603 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.20 (s, 3H), 6.99 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz).
EIMS
(+) : 252 [M]+.
【０８５１】
第二工程
N-[4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]フェニル]アセトアミド
【０８５２】
【化１７９】
2013047189.tif 000181
【０８５３】
ラネーニッケル(W-2, 500 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にアンモニアのメタノール溶液(1.8 M, 11.0 mL)と第一工程化合物(490 mg, 1.94 mmol)を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)にて精製し、黄色固体として表題化合物 (486 mg, 97%)を得た。
【０８５４】
黄色固体
IR
(ATR) : 3353, 3177, 3034, 2862, 1664, 1602, 1550, 1500 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.17 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.84
(2H, s), 6.94-6.98 (4H, m), 7.25-7.28 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.2 Hz).
EIMS
(+) : 256 [M]+.
【０８５５】
＜参考例42＞
4-(4-ニトロフェノキシ)ベンジルアミン
【０８５６】
【化１８０】
2013047189.tif 000182
【０８５７】
水素化ホウ素ナトリウム(57 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.25 mL)にトリフルオロ酢酸(0.111 mL,1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(0.75 mL)および参考例38の第一工程化合物 (300 mg, 1.25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、常温にて16時間撹拌した。反応混合液に水を加えた後に、減圧下テトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色油状物として表題化合物 (189 mg, 0.774 mmol)を得た。
【０８５８】
黄色油状物
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.91 (2H, s), 7.00 (2H, d, J =
9.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17-8.22 (2H, d,
J = 9.1 Hz).
EIMS
(+) : 244 [M]+.
【０８５９】
＜参考例43＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０８６０】
第一工程
4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンズニトリル
【０８６１】
【化１８１】
2013047189.tif 000183
【０８６２】
4-フルオロベンズニトリル(2.0
g, 16.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(80.0 mL)に4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.42 g, 19.8 mmol)および炭酸カリウム(4.56 g, 33.0 mmol)を加え、80℃にて23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル=3:1）にて精製し、表題化合物(1.32 g, 5.91 mmol, 36%)を白色固体として得た。
【０８６３】
白色固体
IR
(ATR) : 2844, 2552, 2229, 1673, 1590, 1493 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.99
(s, 1H).
EIMS
(+) : 223 [M]+.
【０８６４】
第二工程
4-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンズニトリル
【０８６５】
【化１８２】
2013047189.tif 000184
【０８６６】
第一工程化合物(1.20 g, 5.38 mmol)のテトラヒドロフラン(13.5 mL)-メタノール(13.5 mL)溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (244 mg, 6.45
mmol)を加え、常温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、メタノールを減圧留去した後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し表題化合物(1.15 g, 5.10 mmol, 95%)を白色固体として得た。
【０８６７】
白色固体
IR
(ATR) : 3415, 3067, 2890, 2224, 1596, 1493 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 225 [M]+.
【０８６８】
第三工程
4-[4-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]フェノキシ]ベンズニトリル
【０８６９】
【化１８３】
2013047189.tif 000185
【０８７０】
第二工程化合物(1.10 g, 4.88 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(32.0 mL)に氷冷下フタルイミド(790 mg, 5.37 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.41 g, 5.47
mmol)を加え、同温にて10分間撹拌した。次いでジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液(2.2 M, 2.44 mL, 5.37 mmol)を1分間滴下し、同温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後に、ヘキサンおよびジエチルエーテルを加え、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル=3:1）にて精製し、表題化合物(1.18 g, 3.32 mmol, 68%)を白色固体として得た。
【０８７１】
白色固体
IR
(ATR) : 2922, 2228, 1766, 1711, 1596 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.86 (2H, s), 6.96-7.02 (4H, m),
7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 3.1, 5.5
Hz), 7.87 (2H, dd, J = 3.1, 5.5 Hz).
EIMS
(+) : 354 [M]+.
【０８７２】
第四工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０８７３】
【化１８４】
2013047189.tif 000186
【０８７４】
第三工程化合物(1.00 g, 2.82 mmol)のメタノール・テトラヒドロフラン溶液(2 : 1,
21.0 mL)にヒドラジン一水和物(244 μL, 5.04 mmol)を加え、55℃にて2.5時間、70度にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフランを加え、不溶物をろ去し、得られたろ液を溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス), 酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=5:1）にて精製し、表題化合物(575 mg,2.56 mmol, 91%)を淡黄色固体として得た。
【０８７５】
淡黄色固体
IR
(ATR) : 3278, 2851, 2618, 2231, 1597, 1495, 1396 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.90 (2H, s), 6.99 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz).
EIMS
(+) : 224 [M]+.
【０８７６】
＜参考例44＞
4-(4-(アミノメチル)フェノキシ)安息香酸メチル
【０８７７】
第一工程
4-(4-シアノフェノキシ)安息香酸メチル
【０８７８】
【化１８５】
2013047189.tif 000187
【０８７９】
4-フルオロベンズニトリル(1.0
g, 8.26 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(80.0 mL)に 4-ヒドロキシ安息香酸メチル (1.51 g, 9.91 mmol)および炭酸カリウム(2.28 g, 16.5 mmol)を加え、80℃にて23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて2N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル=8:1→4:1）にて精製し、表題化合物(1.46 g, 6.18 mmol, 75%)を白色固体として得た。
【０８８０】
白色固体
IR
(ATR) : 1790, 1595, 1497, 1433 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.93 (3H, s), 7.08 (4H, d, J =
8.6 Hz), 7.66 (2H, J = 9.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 253 [M]+.
【０８８１】
第二工程
4-(4-(アミノメチル)フェノキシ)安息香酸メチル
【０８８２】
【化１８６】
2013047189.tif 000188
【０８８３】
ラネーニッケル(W-2, 1.0 g)にアンモニアのメタノール溶液(1.8 M, 28.0 mL)と第一工程化合物 (1.30 g, 5.13 mmol)を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス)、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製し、表題化合物(1.15 mg, 87%)を白色固体として得た。
【０８８４】
白色固体
IR
(ATR) : 2957, 1717, 1598, 1502, 1432 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.97
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.00
(2H, d, J = 8.9 Hz).
EIMS
(+) : 257 [M]+.
【０８８５】
＜参考例45＞
4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンジルアミン
【０８８６】
第一工程
4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンゾニトリル
【０８８７】
【化１８７】
2013047189.tif 000189
【０８８８】
4-フルオロベンズニトリル(1.27
g, 10.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20.0 mL)にtert-ブトキシカリウム(2.36
g, 21.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20.0 mL)を加え、常温にて18時間撹拌した後に、4-ヒドロキシピリジン(1.94 g, 21.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20.0 mL)を加え、160℃にて9.5時間撹拌した。反応混合物に水(150 mL)を加え、酢酸エチルで3回、ジクロロメタンで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン層も同様に洗浄、乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション (酢酸エチル：ジイソプロピルエーテル=3:1）にて精製し、表題化合物 (1.64 g, 8.35 mmol, 80%)を淡黄色固体として得た。
【０８８９】
淡黄色固体
IR
(ATR) :3052, 2229, 1631, 1584, 1503 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 6.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 196 [M]+.
【０８９０】
第二工程
4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンジルアミン
【０８９１】
【化１８８】
2013047189.tif 000190
【０８９２】
ラネーニッケル(W-2, 1.0 g)にアンモニアのメタノール溶液(1.8 M, 28.0 mL)と第一工程化合物
(1.0 mg, 5.10 mmol)を加え、水素雰囲気下20時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, クロロホルム：メタノール= 10:1→5:1, クロロホルム：メタノール：アンモニア水=50:10:1）にて精製し、表題化合物(895 mg, 88%)を淡黄色固体として得た。
【０８９３】
淡黄色固体
IR
(ATR) : 3329, 3030, 2856, 1634, 1573, 1507 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.97 (2H, s), 6.50 (2H, d, J =
7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J =
8.3 Hz).
EIMS
(+) : 200 [M]+.
【０８９４】
＜参考例46＞
4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンジルアミン
【０８９５】
第一工程
4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンズニトリル
【０８９６】
【化１８９】
2013047189.tif 000191
【０８９７】
4-ブロモベンズニトリル(3.64
g, 20.0 mmol)のジオキサン溶液(80 mL)にジイソプロピルエチルアミン(6.97 mL, 40.0 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(916
mg, 1.00 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (1.16 g, 2.00 mmol)、および4-フルオロチオフェノール(2.14 mL, 20.0 mmol)を加え、4.5時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Si60N, ヘキサン：酢酸エチル=20:1）にて精製し、表題化合物(3.40 g, 14.8 mmol, 74%)を白色固体として得た。
【０８９８】
白色固体
IR
(ATR) : 2220, 1590, 1486, 1405 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.10-7.17 (4H, m), 7.48 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.50-7.54 (2H, m). 
EIMS
(+) : 229 [M]+.
【０８９９】
第二工程
4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンジルアミン
【０９００】
【化１９０】
2013047189.tif 000192
【０９０１】
第一工程化合物 (3.00 g, 13.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(62.0 mL)に、氷冷下水素化アルミニウムリチウム(994 mg, 26.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(26.0 mL)を滴下し、常温にて4時間撹拌した。反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)と5M水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(3.09 g, 13.2 mmol, 99%)を黄色油状物として得た。
【０９０２】
黄色油状物
IR
(ATR) : 1587, 1486, 1404 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.85 (2H, s), 7.01 (2H, t, J =
8.9 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.34 (2H, dd, J = 5.2, 8.9 Hz).
EIMS
(+) : 233 [M]+.
【０９０３】
＜実施例1＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【０９０４】
【化１９１】
2013047189.tif 000193
【０９０５】
参考例1の第三工程化合物 (50.0 g, 180 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(500 mL)に氷冷攪拌下トリエチルアミン(25.1 mL, 180 mmol)、クロロギ酸エチル(18.1 mL, 180 mmol)を加え同条件下10分間撹拌した。次いで、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(50.2
g, 198 mmol)、トリエチルアミン(27.6 mL, 198 mmol)を加え同条件下20分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、1 N塩酸を加えてpH4とし、晶析した結晶をろ取した。残渣をトリチュレート(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)し、無色粉末状晶である表題化合物(59.2 g, 69%)を得た。
【０９０６】
無色粉末状晶
融点：162-163 oC
IR
(ATR)：1790, 1730, 1634 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.59 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 478.14172 (C25H21FN3O6として計算値478.14144).
元素分析：実測値 C 62.89%, H 4.36%, N 8.67%, C25H20FN3O6として計算値 C 62.89%, H 4.22%, N 8.80%.
【０９０７】
＜実施例2＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル] N-メチルベンズアミド
【０９０８】
【化１９２】
2013047189.tif 000194
【０９０９】
参考例1の第三工程化合物(202 mg, 0.73 mmol)の塩化メチレン(4.4 mL)溶液に氷冷下にてトリエチルアミン(0.30 mL, 2.18 mmol)
と クロロギ酸エチル (76.5 mL, 0.80 mmol) を滴下し、同じ温度で 15 分間攪拌した。続いて 参考例2の第二工程化合物(185 mg, 0.80 mmol) の塩化メチレン (0.8 mL) 溶液を氷冷下にて滴下し、同じ温度で 30 分間攪拌した。反応液に 0.1 mol/L 塩酸を pH 4 になるまで滴下し、塩化メチレン (20 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、クロロホルム : メタノール = 12 : 1) により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(255 mg, 66%)
を得た。
【０９１０】
無色粉末状晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.64 and 2.83 (3H, s), 3.75 and
3.79 (3H, s), 4.21 (0.7H, s, rotamer), 4.56 and 4.58 (2H, s), 6.92 (0.8H, d, J
= 8.5 Hz, rotamer), 6.96-7.10 (4.2H, m, rotamer), 7.13 (0.8H, d, J = 8.5 Hz,
rotamer), 7.16-7.27 (3H, m, rotamer), 7.28-7.38 (2.2H, m, rotamer), 12.04 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 492.15716 (C26H23FN3O6として計算値492.15709).
【０９１１】
＜実施例3＞
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]ウレア
【０９１２】
【化１９３】
2013047189.tif 000195
【０９１３】
4-(4-フルオロフェノキシ)安息香酸(500 mg, 2.15 mmol) のトルエン (10.8 mL) 懸濁液に、常温にてトリエチルアミン (0.33 mL, 2.37 mmol) と ジフェニルリン酸アジド (0.65
mL, 2.37 mmol) を加え、 100 ℃ にて 1 時間攪拌した。放冷後、参考例3の第三工程化合物(536 mg, 2.15 mmol) の N,N’-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 溶液を加え、常温にて 5 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル (30 mL x 3) にて抽出した。合わせた有機層を 1 mol/L 塩酸 (30 mL) で洗浄し、有機層にヘキサン (30 mL) を加え、水 (5 mL x 3)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 1 : 1) により精製し、淡黄色粉末状晶である表題化合物 (512 mg, 50%) を得た。
【０９１４】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.85 (3H, s), 4.53 (2H, s),
6.88-7.06 (6H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.8
Hz), 8.19 (1H, s), 9.30 (1H, s), 12.10 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 479.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 479.13742 (C24H20FN4O6として計算値479.13669).
元素分析：実測値 C 60.06%, H 3.93%, N 11.57%, C24H19FN4O6として計算値 C 60.25%, H 4.00%, N 11.71%.
【０９１５】
＜実施例4＞
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]ウレア
【０９１６】
【化１９４】
2013047189.tif 000196
【０９１７】
参考例4の第五工程化合物(300 mg, 1.21 mmol)のトルエン(7 mL)懸濁液に、常温にてトリエチルアミン(0.19 mL, 1.33 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(0.29 mL, 1.33 mmol)を加え、 1 時間加熱還流した。放冷後、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(246
mg, 1.21 mmol)の トルエン(3 mL) 溶液を加え、常温にて 5 時間攪拌した後、1 時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチル(30 mL x 3)、クロロホルム(30 mL x 3) にて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(60 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、クロロホルム:メタノール=
20:1)で精製し淡黄色粉末状晶である表題化合物(33.0 g, 6%)を得た。
【０９１８】
融点：226-229 oC
IR
(ATR)：3280.3, 1739.4, 1651.1, 1556.3, 1494.5, 1436.3, 1358.1, 1299.7 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.59 (2H, s), 6.90-7.03 (5H, m),
7.14-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.37-7.48 (3H, m), 8.65 (2H, s), 12.1 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 449.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 449.12535 (C23H18FN4O5として計算値449.12612).
【０９１９】
＜実施例5＞
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]アセトアミド
【０９２０】
【化１９５】
2013047189.tif 000197
【０９２１】
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]酢酸(300 mg, 1.22 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液 (7 mL) にアルゴン雰囲気下、氷冷下にてトリエチルアミン (0.34 mL,
2.44 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.23 mL, 1.34 mmol) を加え、同じ温度で15 分間撹拌した。続いて、氷冷下にて反応溶液に 参考例3の第三工程化合物(334 mg, 1.34 mmol) の N, N’-ジメチルホルムアミド溶液 (4.1
mL) を加え、同じ温度で 3 時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル (30 mL x 3) にて抽出した。合わせた有機層にヘキサン (30 mL) を加え、水 (3 mL x 3)、飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 3 : 1 to 1 : 1) により精製し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(71.0 mg, 12%) を得た。
【０９２２】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.70 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.51 (2H,
s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.33 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.93 (1H, s), 9.25 (1H, s), 12.07 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 478.14189 (C25H21FN3O6として計算値478.14144).
【０９２３】
＜実施例6＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]アセトアミド
【０９２４】
【化１９６】
2013047189.tif 000198
【０９２５】
実施例5の方法に従って、参考例5の第三工程化合物 (500 mg, 1.71 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(382 mg, 1.88 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.29 mL, 1.88 mmol)、トリエチルアミン (0.48 mL, 3.42
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (182 mg, 22%)を得た。
【０９２６】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.58 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.55 (2H,
s), 6.88-6.97 (3H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 7.12-7.28 (4H, m), 7.57 (2H, d, J =
9.2 Hz), 10.03 (1H, s), 12.08 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 478.14096 (C25H21FN3O6として計算値478.14144).
元素分析：実測値 C 62.63%, H 4.33%, N 8.57%, C25H20FN3O6として計算値 C 62.89%, H 4.22%, N 8.80%.
【０９２７】
＜実施例7＞
4-(4-フルオロフェノキシ)-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]ベンズアミド
【０９２８】
【化１９７】
2013047189.tif 000199
【０９２９】
実施例5の方法に従って、参考例6の第五工程化合物 (350 mg, 1.33 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)安息香酸(281 mg, 1.21 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.20 mL, 1.33 mmol)、トリエチルアミン (0.34 mL, 2.42
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (301 mg, 52%)を得た。
【０９３０】
淡黄色粉末状晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.80 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.52 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.10-7.22 (4H, m),
7.22-7.34 (2H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 478.14152 (C25H21FN3O6として計算値478.14144).
元素分析：実測値 C 62.87%, H 4.25%, N 8.64%, C25H20FN3O6として計算値 C 62.89%, H 4.22%, N 8.80%.
【０９３１】
＜実施例8＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【０９３２】
【化１９８】
2013047189.tif 000200
【０９３３】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物(230 mg, 0.83 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(169 mg, 0.83 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.15 mL, 0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.66
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (264 mg, 69%)を得た。
【０９３４】
淡黄色粉末状晶
融点：85-88 oC
IR
(ATR)：3341.1, 3069.6, 2723.8, 1786.9, 1736.2, 1645.8, 1603.8, 1542.7,
1494.1, 1404.4, 1345.4, 1314.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.62 (2H, s),
6.95-7.05 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J
= 8.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.1 (1H, s),
12.0 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 464.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 464.12668 (C24H19FN3O6として計算値464.12579).
元素分析：実測値 C 60.42%, H 4.14%, N 8.89%, C24H18FN3O6.0.8H2Oとして計算値 C 60.33%, H 4.13%, N 8.79%.
【０９３５】
＜実施例9＞
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド
【０９３６】
【化１９９】
2013047189.tif 000201
【０９３７】
実施例8の化合物(100 mg, 0.22 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液(3
mL)に炭酸カリウム(45.6 mg, 0.33 mmol)、ヨードエタン(21.1 μL, 0.26 mmol)を加え室温下2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(74.5 mg, 69%)を得た。
【０９３８】
無色粉末状晶
融点：137-140 oC
IR
(ATR)：3341.7, 2944.4, 1816.2, 1773.5, 1730.0, 1654.2, 1544.0, 1494.3,
1400.5, 1346.7 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.96-7.05 (4H, m), 7.13 (1H, d, J =
9.1 Hz), 7.20 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 492.15711 (C26H23FN3O6として計算値492.15709).
元素分析：実測値 C 63.29%, H 4.50%, N 8.55%, C26H22FN3O6として計算値
C 63.54%, H 4.51%, N 8.55%.
【０９３９】
＜実施例10＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド
【０９４０】
【化２００】
2013047189.tif 000202
【０９４１】
実施例5の方法に従って、参考例4の第五工程化合物 (300 mg, 1.21 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(246 mg, 1.21 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.22 mL, 1.33 mmol)、トリエチルアミン(0.34 mL, 2.42
mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (313 mg, 60%)を得た。
【０９４２】
無色粉末状晶
融点：240-242 oC
IR
(ATR)：3291.1, 2724.1, 1735.3, 1652.9, 1607.1, 1529.8, 1495.5, 1407.3,
1312.5, 1209.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.72 (2H, s), 6.96-7.10 (4H, m),
7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80-7.89 (2H, m), 10.3 (1H, s), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 434.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 434.11527 (C23H17FN3O5として計算値434.11522).
【０９４３】
＜実施例11＞
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド
【０９４４】
【化２０１】
2013047189.tif 000203
【０９４５】
実施例5の方法に従って、参考例7の第三工程化合物(300 mg, 1.09 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(221 mg, 1.09 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.20 mL, 1.20 mmol)、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.18
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (255 mg, 51%)を得た。
【０９４６】
淡黄色粉末状晶
融点：168-169 oC
IR
(ATR)：3267.9, 1069.9, 2982.4, 1772.5, 1728.1, 1648.1, 1601.4, 1532.7,
1495.0, 1405.5, 1349.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, s), 6.97-7.08 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.49
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz),
7.82-7.89 (2H, m), 10.3 (1H, s).
ESIMS
(+) : 462.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 462.14718 (C25H21FN3O5として計算値462.14652).
元素分析：実測値 C 65.00%, H 4.47%, N 9.09%, C25H20FN3O5として計算値 C 65.07%, H 4.37%, N 9.11%.
【０９４７】
＜実施例12＞
1-(3-[4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９４８】
【化２０２】
2013047189.tif 000204
【０９４９】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例8の第三工程化合物 (150 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形結晶として表題化合物 (168 mg, 52%)を得た。
【０９５０】
白色無定形結晶
IR (ATR)：1785, 1736, 1592, 1504, 1404, 1248, 1201, 1099
cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.08-1.18
(0.5 H, m), 1.32-1.40 (1.5 H, m), 1.61-1.84 (5 H, m), 2.76-2.82 (1 H, m),
2.90-2.95 (0.5 H, m), 3.00-3.10 (0.5 H, m), 3.45 (1 H, d, J = 13.1 Hz), 3.79
(1.5 H, s), 3.80 (1.5 H, s), 3.92-4.00 (2 H, m), 4.61 (1 H, s), 4.62 (1 H, s),
4.72 (1 H, d, J = 13.1 Hz), 6.80-6.84 (3 H, m), 6.93-6.99 (2 H, m), 7.25-7.30
(0.5 H, m), 7.30-7.34 (1.5 H, m).
ESIMS (+)： 484 [M+H] +
HRESIMS (+)：484.18819 (C25H27FN3O6として計算値484.18839).
【０９５１】
＜実施例13＞
N-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【０９５２】
【化２０３】
2013047189.tif 000205
【０９５３】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (260 mg, 0.96 mmol)、参考例9の第二工程化合物(200 mg, 0.96 mmol)、シアノリン酸ジエチル (168 mg, 1.04 mmol)、トリエチルアミン
(189 mg, 1.88 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色結晶として表題化合物 (308 mg, 68%)を得た。
【０９５４】
淡黄色結晶
IR (ATR)：1739, 1637, 1510, 1405, 1297, 1248, 1161 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.58-1.70
(2 H, m), 1.95-2.07 (2 H, m), 2.25-2.35 (2 H, m), 2.89-2.92 (2 H, m), 3.58 (2
H, bs), 3.91 (3 H, s), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.72 (2 H, s), 6.91 (1 H, d, J = 8.6
Hz), 7.01 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.30 (2 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7,47 (1
H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 1.8 Hz).zHzkk
ESIMS (+)： 469 [M+H] +
HRESIMS (+)：469.18848(C24H26FN4O5として計算値469.18872).
【０９５５】
＜実施例14＞
N-[1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【０９５６】
【化２０４】
2013047189.tif 000206
【０９５７】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例10の化合物(144 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物 (140 mg, 44%)を得た。
【０９５８】
白色結晶
IR
(ATR)：2944, 2228, 1737, 1638, 1533, 1406, 1299, 1248, 1107 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.53-1.66 (2 H, m), 2.01 (2H, dd, J = 11.5, 3.5 Hz), 2.28
(2 H, t, J = 11.5 Hz), 2.79 (2 H, d, J = 11.5 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.94 (3 H,
s), 4.00-4.09 (1 H, m), 4.71 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2 H, d,
J = 8.4 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1
H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 2.5 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 476 [M+H] +
HRESIMS
(+)：476.19302
(C25H26FN5O5として計算値476.19339)
【０９５９】
＜実施例15＞
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９６０】
第一工程
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]ウレア
【０９６１】
【化２０５】
2013047189.tif 000207
【０９６２】
参考例11の第四工程化合物(184 mg, 0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (2.5 mL) 溶液に、常温にてトリメチルシリルイソシアネート (0.12 mL,
0.75 mmol) を加え、同じ温度で 10 時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール = 50 : 1) にて精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 :
1) し、無色粉末状晶として表題化合物(175 mg, 85%) を得た。
【０９６３】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.67 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.39 (2H, s), 4.44 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.23 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.84 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.9,
2.4 Hz), 7.09-7.21 (3H, m), 7.25-7.33 (2H, m).
ESIMS
(+) : 411.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 411.17207 (C23H24FN2O4 として計算値 411.17201).
【０９６４】
第二工程
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９６５】
【化２０６】
2013047189.tif 000208
【０９６６】
第一工程化合物(175 mg, 0.43 mmol) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液に、塩化オキザリル (44 μL, 0.52 mmol) を滴下し、常温で 3 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 3 : 2) により精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート (ヘキサン-酢酸エチル) し、無色粉末状晶として表題化合物(172 mg, 86%) を得た。 
【０９６７】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.75 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.51 (2H,
s), 4.56 (2H, s), 6.90-7.01 (3H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.17-7.28 (3H, m),
7.30-7.40 (3H, m), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 463.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 463.13010 (C25H20FN2O6 として計算値 463.13054).
【０９６８】
＜実施例16＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]アセトアミド
【０９６９】
第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンジル]アセトアミド
【０９７０】
【化２０７】
2013047189.tif 000209
【０９７１】
参考例12の第四工程化合物(803 mg, 1.97 mmol) の酢酸 (7.6 mL) 溶液に、常温にて尿素 (2.37 g, 39.4 mmol) と塩化トリメチルシラン (0.25 mL, 1.97 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間攪拌した。続いて氷冷下にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (627 mg, 2.96 mmol) を加え、常温にて 4 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (50 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール = 20 : 1) にて精製し、無色粉末状晶として表題化合物(553 mg, 62%) を得た。
【０９７２】
無色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.17 and 2.19 (3H, s, rotamer),
3.75 and 3.80 (3H, s, rotamer), 4.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.38-4.64 (6H, m),
4.97 and 5.09 (1H, m, rotamer), 6.78 and 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz, rotamer),
6.85-7.25 (10H, m).
ESIMS
(+) : 452.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 452.19764 (C25H27FN3O4 として計算値 452.19856).
【０９７３】
第二工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]アセトアミド
【０９７４】
【化２０８】
2013047189.tif 000210
【０９７５】
第一工程化合物(550 mg, 1.22 mmol) のテトラヒドロフラン (5.8 mL) 溶液に、塩化オキザリル (0.12 mL, 1.46 mmol) を滴下し、常温で 2 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 1 : 3) により精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート (ヘキサン-酢酸エチル) し、無色粉末状晶として表題化合物(465 mg, 75%) を得た。 
【０９７６】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ2.10 and 2.12 (3H, s, rotamer),
3.70 and 3.74 (3H, s, rotamer), 4.30-4.65 (6H, m), 6.80-6.97 (3H, m), 6.97-7.10
(3H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 12.08 (1H, s).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 506.17192 (C27H25FN3O6 として計算値 506.17274).
元素分析：実測値 C 64.25%, H 4.99%, N 7.94%, C27H24FN3O6
として計算値 C 64.15%, H 4.79%, N 8.31%.
【０９７７】
＜実施例17＞
1-[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９７８】
第一工程
1-[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]ウレア
【０９７９】
【化２０９】
2013047189.tif 000211
【０９８０】
参考例13の第二工程化合物 (849 mg, 2.24 mmol) の酢酸 (8.6 mL) 溶液に、常温にて尿素 (2.69 g, 44.8 mmol) と塩化トリメチルシラン (0.28 mL, 2.24 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間攪拌した。続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (712 mg, 3.36 mmol) を加え、常温にて 3 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて pH 7-8 とし、酢酸エチル (30 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール = 40 : 1) にて精製し、無色アモルファス状物として表題化合物(505 mg, 53%) を得た。
【０９８１】
無色アモルファス状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.20 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.53
(2H, s), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.73 (1H,
brs), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-7.06 (6H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 2.4
Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS
(+) : 424.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 424.20406 (C24H27FN3O3 として計算値 424.20364).
【０９８２】
第二工程
1-[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９８３】
【化２１０】
2013047189.tif 000212
【０９８４】
第一工程化合物(432 mg, 1.02 mmol) のテトラヒドロフラン (4.9 mL) 溶液に、塩化オキザリル (0.10 mL, 1.22 mmol) を滴下し、常温で 6 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、クロロホルム : メタノール = 15 : 1) により精製し、得られた無色粉末状晶 (313 mg, 64%) をトリチュレート (酢酸エチル) し、無色粉末状晶として表題化合物(78.1 mg, 16%) を得た。 
【０９８５】
無色粉末状晶
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98
(2H, s), 4.00 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J =
8.6 Hz), 6.96-7.10 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.45 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS
(+) : 478.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 478.17785 (C26H25FN3O5 として計算値 478.17782).
【０９８６】
＜実施例18＞
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９８７】
第一工程
アリル N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンジル]カルバメート
【０９８８】
【化２１１】
2013047189.tif 000213
【０９８９】
参考例1の第一工程の方法に従って、参考例14の化合物(1.04 g, 2.31 mmol)、尿素(2.77 g, 46.2 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.29 mL, 2.31 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(735
mg, 3.47 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール =
40 : 1) にて精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート(ヘキサン-酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(723 mg, 63%) を得た。
【０９９０】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.72 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.34 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J =
10.4 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 17.7, 1.8 Hz), 5.38 (2H ,s), 5.47 (2H, s),
5.85-6.00 (1H, m), 6.29 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 6.98-7.08 (3H,
m), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16-7.30 (4H, m).
ESIMS
(+) : 494.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 494.20997 (C27H29FN3O5 として計算値 494.20912).
【０９９１】
第二工程
アリル N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]カルバメート
【０９９２】
【化２１２】
2013047189.tif 000214
【０９９３】
参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(718 mg, 1.45 mmol)、塩化オキザリル(0.17 mL, 2.03 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2) にて精製し、無色アモルファス状物である表題化合物(673 mg, 85%)
を得た。
【０９９４】
無色アモルファス状物
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.76 and 3.78 (3H, s, rotamer),
4.42 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.60-4.75 (4H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.95 (1H, br
s), 6.70-6.84 (1H, m), 6.85-7.08 (6H, m), 7.13-7.38 (4H, m), 8.44 (0.25H, br s,
rotamer), 9.08 (0.25H, br s, rotamer).
ESIMS
(+) : 548.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 548.18347 (C29H27FN3O7 として計算値 548.18330).
【０９９５】
第三工程
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン
【０９９６】
【化２１３】
2013047189.tif 000215
【０９９７】
第三工程化合物 (511 mg, 0.93 mmol) の塩化メチレン (0.93 mL) 溶液に 1,3-ジメチルバルビツール酸 (175 mg, 1.12 mmol) と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (54.3 mg, 47μmol) を加え、常温で 3 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、更に 10% 炭酸カリウム水溶液を不溶物が溶解するまで加えた。反応液をクロロホルム-メタノール (9 : 1) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, クロロホルム : メタノール = 9 : 1) にて精製し、得られた無色粉末状晶 (249 mg, 58 %) をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(224 mg, 52%) を得た。
【０９９８】
無色粉末状晶
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ3.75 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.84 (2H,
s), 4.50 (2H, s), 6.90-7.02 (3H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.39
(2H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS
(+) : 464.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 464.16195 (C25H23FN3O5 として計算値 464.16217).
元素分析：実測値 C 64.80%, H 4.87%, N 8.71%, C25H22FN3O5
として計算値 C 64.79%, H 4.78%, N 9.07%.
【０９９９】
＜実施例19＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンズアミド
【１０００】
【化２１４】
2013047189.tif 000216
【１００１】
実施例5の方法に従って、参考例15の第四工程化合物 (300 mg, 1.14 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(248 mg,
1.14 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.19 mL, 1.25 mmol)、トリエチルアミン
(0.32 mL, 2.28 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (293 mg, 55%)を得た。
【１００２】
無色粉末状晶
融点：243-245 oC
IR
(ATR)：3360.5, 2948.2, 1730.4, 1494.2 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.93 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.1
Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d,
J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.76 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.2 (1H, s).
ESIMS
(+) : 464.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 464.12624 (C24H19FN3O6として計算値464.12579).
元素分析：実測値 C 62.07%, H 3.99%, N 8.93%, C24H18FN3O6として計算値 C 62.20%, H 3.92%, N 9.07%.
【１００３】
＜実施例20＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド
【１００４】
【化２１５】
2013047189.tif 000217
【１００５】
実施例5の方法に従って、参考例16の第四工程化合物 (300 mg, 1.03 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(224 mg,
1.03 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.19 mL, 1.13 mmol)、トリエチルアミン
(0.29 mL, 2.06 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (416 mg, 82%)を得た。
【１００６】
無色粉末状晶
融点：173-175 oC
IR
(ATR)：3385.6, 2947.1, 1783.3, 1732.5, 1639.1, 1535.5, 1494.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.62 (2H,
t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1
Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (3H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.0 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 492.15721 (C26H23FN3O6として計算値492.15709).
元素分析：実測値 C 63.47%, H 4.54%, N 8.53%, C26H22FN3O6として計算値 C 63.54%, H 4.51%, N 8.55%.
【１００７】
＜実施例21＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１００８】
【化２１６】
2013047189.tif 000218
【１００９】
実施例5の方法に従って、参考例4の第五工程化合物 (250 mg, 1.01 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(219 mg,
1.01 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.19 mL, 1.11 mmol)、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.02 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物
(372 mg, 82%)を得た。
【１０１０】
無色粉末状晶
融点：166-167 oC
IR
(ATR)：3269.2, 1793.5, 1731.6, 1636.5, 1536.3, 1497.1, 1411.2, 1354.5, cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.68 (2H,
s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.31 (2H, d,
J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.83 (2H,
m), 9.01 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 448.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 448.13136 (C24H19FN3O5として計算値448.13087).
元素分析：実測値 C 64.35%, H 4.08%, N 9.26%, C24H18FN3O5として計算値 C 64.43%, H 4.06%, N 9.39%.
【１０１１】
＜実施例22＞
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]ベンズアミド
【１０１２】
【化２１７】
2013047189.tif 000219
【１０１３】
実施例5の方法に従って、参考例7の第三工程化合物 (300 mg, 1.09 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(237 mg,
1.09 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.20 mL, 1.20 mmol)、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.18 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物
(321 mg, 62%)を得た。
【１０１４】
無色粉末状晶
融点：59-60 oC
IR
(ATR)：3324.6, 2938.0, 1727.1, 1644.5, 1587.7, 1495.4, 1410.0, 1348.6,
1247.5 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (2H, s), 6.38 (1H, brs),
6.91-7.07 (5H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, s).
ESIMS
(+) : 476.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 476.16241 (C26H23FN3O5として計算値476.16217).
【１０１５】
＜実施例23＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシベンジル)-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾイジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０１６】
【化２１８】
2013047189.tif 000220
【１０１７】
参考例4の第5工程化合物 (210 mg, 0.84 mmol)、トリエチルアミン (346 mg, 2.42 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、シアノ燐酸ジエチル(144 mg, 0.89 mmol) を加え10分間撹拌した。反応液に参考例17の第4工程化合物(200 mg, 0.81
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド
(2 mL) 溶液を加え、同温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、2N 塩酸、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。
【１０１８】
176 mg（収率：46％）: 白色結晶
m.p. 181-182 ℃
IR (ATR)：1725, 1496, 1406, 1343, 1198, 1115 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.82 (3 H,
s), 4.57 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 4.77 (2 H,, s), 6.43 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz),
6.55 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.78-6.84 (1 H, m), 6.95-7.05 (4 H, m), 7.25 (1 H,
d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1
H, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (1 H, s), 10.7-10.8 (1 H, m).
ESIMS (+)：478 [M+H] +
HRESIMS (+)：478.14172 (C25H21FN3O6として計算値478.14144).
【１０１９】
＜実施例24＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０２０】
第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンズアミド
【１０２１】
【化２１９】
2013047189.tif 000221
【１０２２】
実施例5の方法に従って、参考例18の第六工程の粗化合物 (0.30 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(51 mg,
0.183 mmol)、シアノリン酸ジエチル (54 mg, 0.33 mmol)、トリエチルアミン (91 mg, 0.90 mmol)を用いて反応を行い、白色アモルファスとして表題化合物
(10 mg, 8%)を得た。
【１０２３】
白色アモルファス
IR
(ATR)：3278, 1599, 1543, 1497, 1250, 1208, 1147 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.78 (3 H,
s), 4,17 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 5.53 (2 H, s), 6.43
(1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.93-6.97 (3 H, m), 7.00-7.04 (2 H, m), 7.17-7.22 (2 H,
m), 7.28-7.30 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1 H, bs), 8.99 (1 H,
t, J = 6.0 Hz).
ESIMS (-)： 422 [M-H] +
HRESIMS
(-)：422.15085
(C23H21FN3O4として計算値422.15161).
【１０２４】
第二工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０２５】
【化２２０】
2013047189.tif 000222
【１０２６】
第一工程化合物 (10 mg, 0.024 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (18 mg , 0.139 mmol) を加え30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。
【１０２７】
11
mg（収率：97%）: 白色結晶
m.p.
147-148℃
IR (ATR)：3284, 1725, 1638, 1537, 1496, 1410, 1318, 1211,
1190 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.78 (3 H,
s), 4.44 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.62 (2 H, s), 6.94 (2 H, d, J = 8.5 Hz),
7.00-7.04 (2 H, m), 7.08 (1 H, bs), 7.17-7.23 (2 H, m),7.31 (2 H, d, J = 8.5
Hz), 7.34 (1 H, bs), 7.38 (1 H, bs), 9.00 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 12.10 (1 H,
bs).
EIMS (+)： 477 [M+H] +
HREIMS (+)：477.1345 (C25H20FN3O6として計算値477.1336).
【１０２８】
＜実施例25＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０２９】
第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-ホルミル-2-メトキシベンズアミド
【１０３０】
【化２２１】
2013047189.tif 000223
【１０３１】
参考例19の第四工程化合物 (0.76 g, 4.58 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(1.28 g, 5.04 mmol)、1-エチル-3- (3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.05 g, 5.50 mmol) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0.74 g, 5.50 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 懸濁液に、トリエチルアミン (0.93 g, 9.16 mmol) を加え、室温下、12時間攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え分液、飽和重曹水洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン=1／5−1／1)で精製し標題化合物を得た。
【１０３２】
1.37
g（収率：79%）: 淡黄色固体
IR
(ATR)：3283, 1692, 138, 1495, 1243, 1211, 1190 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.88 (3 H, s), 4.65 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 6.92-7.06 (6 H,
m), 7.33 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1 H, bs), 7.97
(1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.36 (1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.35 (1 H, s).
EIMS
(+)： 379 [M] +
HREIMS
(+)：379.1180
(C22H18FNO4として計算値379.1220).
【１０３３】
第二工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-3-(ウレイドメチル)ベンズアミド
【１０３４】
【化２２２】
2013047189.tif 000224
【１０３５】
第一工程化合物(1.36 g, 3.58
mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液にウレア (4.35 g,
71.7 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.39 g, 3.58 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.14 g, 5.37
mmol)を加え室温にて更に3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣に水を加え析出物を濾取し標題化合物を得た。
【１０３６】
1.45
g（収率：95%）: 白色結晶
IR
(ATR)：1632, 1545, 1496, 1458, 1212, 1191, 1087 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.67 (3H,
s), 4.22 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 5.54 (2 H, bs), 6.34
(1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.94 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-7.05 (2 H, m),7.14 (1 H,
t, J = 7.6 Hz), 7.18-7.23 (2 H, m), 7.32-7.35 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J = 8.8
Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.73 (1 H, t, J = 6.0 Hz).
ESIMS
(+)： 424 [M+H] +
HRESIMS
(+)：424.16652
(C23H23FN3O4として計算値424.16726).
【１０３７】
第三工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０３８】
【化２２３】
2013047189.tif 000225
【１０３９】
第二工程化合物 (0.50 g, 1.18 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (0.36 g, 2.84 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：クロロホルム／メタノール)で精製し、酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。
【１０４０】
83 mg（収率：15%）: 白色結晶
m.p.
121-122℃
IR
(ATR)：1731, 1639, 1495, 1340, 1210, 1079, 1001 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.67 (3 H,
s), 4.40 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.65 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J = 8.6 Hz).
6.98-7.04 (2 H, m), 7.10 (1 H, t, M = 7.6 Hz), 7.15-7.22 (2 H, m), 7.35 (2 H, d
J = 8.6 Hz), 7.39-7.43 (2 H, m), 8.77 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 12.10 (1 H, s).
ESIMS
(+)： 478 [M+H] +
HRESIMS
(+)：478.14191
(C25H21FN3O6として計算値478.14144).
【１０４１】
＜実施例26＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０４２】
【化２２４】
2013047189.tif 000226
【１０４３】
実施例1の方法に従って、参考例20の第四工程化合物(400 mg, 1.31 mmol)、トリエチルアミン(0.18 mL, 1.31 mmol)、クロロギ酸エチル(0.13 mL, 1.38 mmol) 、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(366
mg, 1.44 mmol)、トリエチルアミン(0.20 mL, 1.44 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(154 mg, 23%)を得た。
【１０４４】
無色粉末状晶
融点：69-71 oC
IR
(ATR)：3383.2, 2966.1, 2720.3, 1786.0, 1733.4, 1633.2, 1535.4, 1494.6,
1405.3, 1345.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz),
1.62-1.75 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H,
s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.16-7.25 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 506.17271 (C27H25FN3O6として計算値506.17274).
【１０４５】
＜実施例27＞
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０４６】
【化２２５】
2013047189.tif 000227
【１０４７】
実施例1の方法に従って、参考例21の第四工程化合物(752 mg, 2.26 mmol)、トリエチルアミン(0.31 mL, 2.26 mmol)、クロロギ酸エチル(0.23 mL, 2.37 mmol) 、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(631
mg, 2.49 mmol)、トリエチルアミン(0.35 mL, 2.49 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(725 mg, 60%)を得た。
【１０４８】
無色粉末状晶
融点：138-139 oC
IR
(ATR)：3386.9, 2958.9, 2871.0, 2737.6, 1786.9, 1731.4, 1627.8, 1536.1,
1497.6, 1413.1, 1338.5 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.43-1.55 (4H, m), 1.61-1.72 (2H, m),
1.77-1.92 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.90-4.96 (1H, m),
6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.25
(2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 532.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 532.18812 (C29H27FN3O6として計算値532.18839).
元素分析：実測値 C 65.49%, H 4.95%, N 7.69%, C29H26FN3O6として計算値 C 65.53%, H 4.93%, N 7.91%.
【１０４９】
＜実施例28＞
2-(ベンジルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０５０】
【化２２６】
2013047189.tif 000228
【１０５１】
実施例5の方法に従って、参考例22の第四工程化合物 (769 mg, 2.17 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(551
mg, 2.17 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.40 mL, 2.39 mmol)、トリエチルアミン
(0.91 mL, 6.51 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (801 mg, 67%)を得た。
【１０５２】
無色粉末状晶
融点：139-140 oC
IR
(ATR)：3395.2, 3244.7, 3031.1, 2735.1, 1784.7, 1736.1, 1642.2, 1608.7,
1495.2, 1404.2, 1353.1, 1242.2, cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H,
s), 5.20 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.15-7.33 (8H, m),
7.37-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.61 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H,
s).
ESIMS
(+) : 554.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 554.17340 (C31H25FN3O6として計算値554.17274).
元素分析：実測値 C 67.31%, H 4.36%, N 7.46%, C31H24FN3O6として計算値 C 67.26%, H 4.37%, N 7.59%.
【１０５３】
＜実施例29＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-ヒドロキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０５４】
【化２２７】
2013047189.tif 000229
【１０５５】
実施例28の化合物(579 mg, 1.05 mmol)のエタノール/テトラヒドロフラン=1/1(5 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(57.9 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて1時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し無色粉末状晶である表題化合物(333 mg, 68%)を得た。
【１０５６】
無色粉末状晶
融点：183-185 oC
IR
(ATR)：3185.5, 1792.9, 1732.0, 1614.2, 1555.1, 1469.8, 1436.7, 1354.3, cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.55 (2H,
s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.06 (2H, m),
7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.29 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s), 12.4 (1H, s).
ESIMS
(+) : 464.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 464.12615 (C24H19FN3O6として計算値464.12579).
元素分析：実測値 C 62.07%, H 3.98%, N 8.93%, C24H18FN3O6として計算値 C 62.20%, H 3.92%, N 9.07%.
【１０５７】
＜実施例30＞
2-フルオロ-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０５８】
【化２２８】
2013047189.tif 000230
【１０５９】
実施例5の方法に従って、参考例23の第三工程化合物 (400 mg, 1.50 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(381
mg, 1.50 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.28 mL, 1.65 mmol)、トリエチルアミン
(0.63 mL, 4.50 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (225 mg, 32%)を得た。
【１０６０】
無色粉末状晶
融点：154-155 oC
IR
(ATR)：3307.4, 3205.0, 3070.5, 1792.4, 1732.2, 1641.2, 1549.5, 1495.8,
1408.8, 1353.6, 1312.9 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.64 (2H,
s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.17-7.29 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.85 (1H, t, J = 6.1
Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(-) : 464.1 [M-H] +.
HRESIMS
(-) : 464.10605 (C24H16F2N3O5として計算値464.10580).
元素分析：実測値 C 61.83%, H 3.80%, N 9.03%, C24H17F2N3O5として計算値 C 61.94%, H 3.68%, N 9.03%.
【１０６１】
＜実施例31＞
2-エチル-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０６２】
【化２２９】
2013047189.tif 000231
【１０６３】
実施例5の方法に従って、参考例24の第七工程化合物 (247 mg, 0.89 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(226
mg, 0.89 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.17 mL, 0.98 mmol)、トリエチルアミン
(0.27 mL, 1.96 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (227 mg, 54%)を得た。
【１０６４】
無色粉末状晶
融点：202-204 oC
IR
(ATR)：3355.9, 2970.8, 2706.4, 1786.7, 1731.7, 1608.2, 1495.0, 1406.1,
1345.3, 1248.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.61 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.00-7.07 (2H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28-7.37 (3H, m),
8.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(-) : 474.1 [M-H] +.
HRESIMS
(-) : 474.14699 (C26H21FN3O5として計算値474.14652).
元素分析：実測値 C 65.89%, H 4.89%, N 8.67%, C26H22FN3O5として計算値 C 65.68%, H 4.66%, N 8.84%.
【１０６５】
＜実施例32＞
2-(ジメチルアミノ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０６６】
第一工程
2-(ジメチルアミノ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-(ウレイドメチル)ベンズアミド
【１０６７】
【化２３０】
2013047189.tif 000232
【１０６８】
実施例5の方法に従って、参考例25の第三工程化合物 (1.01 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(0.38
g, 1.20 mmol)、シアノリン酸ジエチル (196 mg, 1.20 mmol)、トリエチルアミン (306 mg, 3.03 mmol)を用いて反応を行い、黄色結晶として表題化合物
(0.25 g, 57%)を得た。
【１０６９】
黄色結晶
IR (ATR)：1639, 1531,
1498, 1211 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.61 (6 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.55 (2 H, d, J
= 6.1 Hz), 5.48 (2 H, bs), 6.37 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (2 H, d, J = 8.6
Hz), 7.00-7.04 (2 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6
Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1 H, d,
J = 2.0 Hz), 9.57 (1 H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+)： 437 [M+H] +
HREIMS
(+)：437.19885
(C24H26FN4O3として計算値437.19889).
【１０７０】
第二工程
2-(ジメチルアミノ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０７１】
【化２３１】
2013047189.tif 000233
【１０７２】
第一工程化合物(188 mg, 0.43 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (79 mg, 0.62 mmol) を加え、30分間撹拌した。反応液にメタノールを加え減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。また、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。
【１０７３】
100
mg（収率：47％）: 淡黄色無定形固体
IR (ATR)：1786, 1737, 1641, 1495, 1405, 1210, 1191 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.62 (6 H,
s), 4.43 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 4.56 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.00-7.02 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2 H, dd, J = 8.9, 8.9 Hz),
7.30-7.36 (3 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.33 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 12.08
(1 H, bs).
ESIMS (+)： 491[M] +
HRESIMS (+)：491.17303 (C26H24FN4O5として計算値491.17307).
【１０７４】
＜実施例33＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-(メチルチオ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０７５】
【化２３２】
2013047189.tif 000234
【１０７６】
実施例5の方法に従って、参考例26の第七工程化合物 (420 mg, 6.20 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(335
mg, 1.32 mmol)、シアノリン酸ジエチル (215 mg, 1.32 mmol)、トリエチルアミン (364 mg, 3.60 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物
(88 mg, 15%)を得た。
【１０７７】
白色結晶  
m.p. 
169-170 ℃
IR (ATR)：3354,
1731, 1613, 1495, 1406, 1344, 1212, 1190 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.37 (3 H,
s), 4.39 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.01-7.04 (2 H, m), 7.18-7.23 (2 H, m),7.29 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2 H, d,
J = 8.6 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.40 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.84 (1 H, t, J =
6.1 Hz), 12.10 (1 H, bs).
EIMS (+)： 493 [M] +
HRESIMS (+)：493.1112 (C25H20FN3O5Sとして計算値493.1108).
【１０７８】
＜実施例34＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-メチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０７９】
【化２３３】
2013047189.tif 000235
【１０８０】
実施例1の化合物(300 mg, 0.63 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液(6
mL)に炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、ヨードメタン(47.1 μL, 0.76 mmol)を加え室温下15分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(172 mg, 56%)を得た。
【１０８１】
無色粉末状晶
融点：85-88 oC
IR
(ATR)：3392.6, 1728.2, 1648.3, 1495.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.96 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.63 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd,
J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 492.15704 (C26H23FN3O6として計算値492.15709).
元素分析：実測値 C 62.38%, H 4.55%, N 8.34%, C26H22FN3O6.0.5H2Oとして計算値 C 62.40%, H 4.63%, N 8.40%.
【１０８２】
＜実施例35＞
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド
【１０８３】
【化２３４】
2013047189.tif 000236
【１０８４】
実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、ヨードエタン(60.5 μL, 0.76 mmol) を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(259 mg, 81%)を得た。
【１０８５】
無色粉末状晶
融点：58-59 oC
IR
(ATR)：3397.5, 1727.1, 1649.2, 1609.5, 1528.4, 1494.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.95 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m),
7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4
Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 506.17256 (C27H25FN3O6として計算値506.17274).
元素分析：実測値 C 63.74%, H 4.94%, N 8.13%, C27H24FN3O6.0.2H2Oとして計算値 C 63.70%, H 4.83%, N 8.25%.
【１０８６】
＜実施例36＞
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド
【１０８７】
【化２３５】
2013047189.tif 000237
【１０８８】
実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、ヨードブタン(86.5 μL, 0.76 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(284 mg, 84%)を得た。
【１０８９】
無色粉末状晶
融点：43-44 oC
IR
(ATR)：3399.8, 2957.9, 1728.9, 1649.3, 1528.1, 1494.8 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.22-1.34 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.45
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m),
7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H,
dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 534.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 534.20326 (C29H29FN3O6として計算値534.20404).
元素分析：実測値 C 64.64%, H 5.42%, N 7.73%, C29H28FN3O6.0.3H2Oとして計算値 C 64.63%, H 5.35%, N 7.80%.
【１０９０】
＜実施例37＞
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド
【１０９１】
【化２３６】
2013047189.tif 000238
【１０９２】
実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、臭化ベンジル(90.4 μL, 0.76 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(205 mg, 57%)を得た。
【１０９３】
無色粉末状晶
融点：53-55 oC
IR
(ATR)：3399.0, 1732.1, 1649.3, 1529.9, 1494.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.64 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m),
7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.37 (9H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz),
7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 568.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 568.18755 (C32H27FN3O6として計算値568.18839).
元素分析：実測値 C 66.88%, H 4.69%, N 7.16%, C32H26FN3O6.0.4H2Oとして計算値 C 66.87%, H 4.70%, N 7.31%.
【１０９４】
＜実施例38＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１０９５】
【化２３７】
2013047189.tif 000239
【１０９６】
実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(600
mg, 1.26 mmol)、炭酸カリウム(261 mg, 1.89 mmol)、ブロモ酢酸t-ブチルエステル(0.22 mL, 1.51 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(373 mg, 50%)を得た。
【１０９７】
無色粉末状晶
融点：51-53 oC
IR
(ATR)：3402.2, 1735.1, 1650.0, 1529.4, 1495.5 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H,
s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06
(2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz),
7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1
Hz).
ESIMS
(+) : 592.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 592.20922 (C31H31FN3O8として計算値592.20952).
元素分析：実測値 C 60.74%, H 5.04%, N 6.77%, C31H30FN3O8.1.1H2Oとして計算値 C 60.90%, H 5.31%, N 6.87%.
【１０９８】
＜実施例39＞
2-[3-[3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルカルバモイル]-4-メトキシベンジル]-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸
【１０９９】
【化２３８】
2013047189.tif 000240
【１１００】
実施例38の化合物(250 mg, 0.42 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)に氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え室温下18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトリチュレート(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)し、無色粉末状晶である表題化合物(200 mg, 89%)を得た。
【１１０１】
無色粉末状晶
融点：93-95 oC
IR
(ATR)：3378.9, 2946.6, 1735.1, 1626.9, 1543.3, 1495.2 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.45 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.12
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd,
J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 13.4 (1H,
brs).
ESIMS
(+) : 536.1 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 536.14752 (C27H23FN3O8として計算値536.14692).
元素分析：実測値 C 60.49%, H 4.42%, N 7.52%, C27H22FN3O8.0.1H2Oとして計算値 C 60.36%, H 4.16%, N 7.82%.
【１１０２】
＜実施例40＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-フェニル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１０３】
【化２３９】
2013047189.tif 000241
【１１０４】
実施例1の化合物(300 mg, 0.63 mmol)に無水酢酸(1 mL)を加え3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、N, N-ジメチルホルムアミド(3 mL)、アニリン (57.4 μL, 0.63 mmol) を加え室温で36時間撹拌した。反応混合物に水、1 N塩酸を加えてpH4とし、酢酸エチル抽出した(10 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル =
1:1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(167 mg, 48%)を得た。
【１１０５】
無色粉末状晶
融点：55-57 oC
IR
(ATR)：3395.1, 1732.0, 1647.1, 1531.0, 1494.0 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.87 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.73 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.12 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.47 (3H, m),
7.48-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz).
EIMS
(+) : 553.2 [M] +.
HREIMS
(+) : 553.1635 (C31H24FN3O6として計算値553.1649).
元素分析：実測値 C 66.07%, H 4.49%, N 7.26%, C31H24FN3O6.0.6H2Oとして計算値 C 65.98%, H 4.50%, N 7.45%.
【１１０６】
＜実施例41＞
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド
【１１０７】
【化２４０】
2013047189.tif 000242
【１１０８】
実施例40の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、無水酢酸(1 mL)、t-ブチルアミン(66.2 μL, 0.63 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(194 mg, 58%)を得た。
【１１０９】
無色粉末状晶
融点：168-169 oC
IR
(ATR)：3373.6, 1740.0, 1717.4, 1635.4, 1531.0, 1493.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.51 (9H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd,
J = 8.6, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 534.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 534.20471 (C29H29FN3O6として計算値534.20404).
元素分析：実測値 C 63.72%, H 5.26%, N 7.56%, C29H28FN3O6.0.7H2Oとして計算値 C 63.77%, H 5.43%, N 7.69%.
【１１１０】
＜実施例42＞
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド
【１１１１】
【化２４１】
2013047189.tif 000243
【１１１２】
実施例40の方法に従って、実施例1の化合物(400
mg, 0.84 mmol)、無水酢酸(1 mL)、シクロプロピルアミン(0.12 mL, 1.68 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(179
mg, 41%)を得た。
【１１１３】
無色粉末状晶
融点：47-49 oC
IR
(ATR)：3397.4, 1728.6, 1648.3, 1529.4, 1494.1 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.78-0.90 (4H, m), 2.54-2.63 (1H, m),
3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.60 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz),
6.99-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t,
J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 518.2 [M+H] +.
HRESIMS
(+) : 518.17250 (C28H25FN3O6として計算値518.17274).
元素分析：実測値 C 64.25%, H 4.89%, N 7.90%, C28H24FN3O6.0.3H2Oとして計算値 C 64.31%, H 4.74%, N 8.04%.
【１１１４】
＜実施例43＞
N-[2-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１１５】
【化２４２】
2013047189.tif 000244
【１１１６】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、[2-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(150 mg,
0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン (135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物
(222 mg, 69%)を得た。
【１１１７】
白色結晶
IR
(ATR)：1729, 1639, 1499, 1404, 1248, 1194, 1112 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.75 (3 H, s), 4.70 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.72 (2 H, s),
6.78 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.92-7.02 (4 H, m), 7.06
(1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1 H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.0,
1.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 11.35 (1 H, bs).
ESIMS
(+)： 478 [M+H] +
HRESIMS
(+)：478.14157
(C25H21FN3O6として計算値478.14144).
【１１１８】
＜実施例44＞
N-[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１１９】
【化２４３】
2013047189.tif 000245
【１１２０】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(150 mg,
0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン (135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形固体として表題化合物
(283 mg, 89%)を得た。
【１１２１】
白色無定形固体
IR
(ATR)：1724, 1632, 1498, 1404, 1250, 1195, 1108 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.87 (3 H, s), 4.62 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 4.69 (2 H, s),
6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.90-7.00 (6 H, m), 7.05 (1 H, d, J =8.0 Hz),
7.25 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.13 (1 H, d, J =
2.2 Hz), 8.33 (1 H, t, J = 5.6 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 478 [M+H] +
HRESIMS
(+)：478.14193
(C25H21FN3O6として計算値478.14144).
【１１２２】
＜実施例45＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェネチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１２３】
【化２４４】
2013047189.tif 000246
【１１２４】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (197 mg, 0.71 mmol)、参考例27の第二工程化合物 (180 mg, 0.778 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.12 mL,
0.78 mmol)、トリエチルアミン (0.20 mL, 1.41 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (259 mg, 75%)を得た。
【１１２５】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.48
(2H, dd, J = 6.7, 12.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m),
7.01-7.08 (3H, m), 7.17-7.27 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 492.15664 (C26H23FN3O6として計算値
492.15709).
【１１２６】
＜実施例46＞
N-[3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロピル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１２７】
【化２４５】
2013047189.tif 000247
【１１２８】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (85.0 mg, 0.31 mmol)、参考例28の第二工程化合物 (82.0 mg, 0.34 mmol)、シアノリン酸ジエチル (56.0μL, 0.34 mmol)、トリエチルアミン (128 μL, 0.92 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (106 mg, 68%)を得た。
【１１２９】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.78 (2H, m), 2.60 (2H, t, J =
7.6 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6
Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (4H, m), 7.40 (1H,
dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.06
(1H, s).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 506.17270 (C27H25FN3O6として計算値
506.17274).
【１１３０】
＜実施例47＞
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１３１】
【化２４６】
2013047189.tif 000248
【１１３２】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例29の第二工程化合物(170 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色アモルファスとして表題化合物 (222 mg, 69%)を得た。
【１１３３】
白色アモルファス
IR
(ATR)：1731, 1637, 1502, 1475, 1251, 1189, 1109 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.85 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J =
6.0 Hz), 4.58 (2 H, s), 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.7 H),
7.10-7.15 (2 H, m), 7.15-7.24 (2 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.67  (1
H, t, J = 2.5 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 1.9 Hz),
8,71 (1 H, t, J = 6.0 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 479 [M+H] +
HRESIMS
(+)：479.13623
(C24H20FN4O6として計算値479.13669)
【１１３４】
＜実施例48＞
N-[(5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１３５】
【化２４７】
2013047189.tif 000249
【１１３６】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (40mg, 0.183 mmol)、参考例30の第四工程化合物(51 mg, 0.183 mmol)、シアノリン酸ジエチル (33 mg, 0.202 mmol)、トリエチルアミン
(37 mg, 0.366 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形結晶として表題化合物 (8 mg, 9%)を得た。
【１１３７】
白色無定形結晶
IR (ATR)：1736, 1499, 1404, 1250, 1214, 1186, 1109 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.98 (3 H,
s), 4.74 (2 H, s), 4.75 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.6 Hz),
6.97-7.08 (4 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.6 Hz),
7.51 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J =
2.6 Hz), 9.06 (1 H, t, J = 5.1 Hz).
ESIMS (+)： 479 [M+H] +
HRESIMS (+)：479.13680 (C24H20FN4O6として計算値479.13669).
【１１３８】
＜実施例49＞
N-[[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１３９】
【化２４８】
2013047189.tif 000250
【１１４０】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例31の第四工程化合物(150 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物 (177 mg, 55%)を得た。
【１１４１】
白色結晶
IR (ATR)：3385, 1739, 1634, 1433, 1405, 1299, 1249, 1161
cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.12-1.28
(2 H, m), 1.48-1.60 (1 H, m), 1.65 (2 H, d, J = 11.5 Hz), 2.04 (2 H, t, J =
11.5 Hz), 2.85 (2 H, d, J = 11.5 Hz), 3.14 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.55 (2 H, s),
3.83 (3 H, s), 4.55 (2 H, s), 7.06 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2 H, dd, J =
8.6, 8.6 Hz), 7.30-7.41 (3 H, m), 7.61 (1 H, s), 8.12 (1 H, t, J = 6.0 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 483 [M+H] +
HRESIMS
(+)：483.20433
(C25H28FN4O5として計算値483.20437).
【１１４２】
＜実施例50＞
N-[2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１４３】
【化２４９】
2013047189.tif 000251
【１１４４】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (117 mg, 0.42 mmol)、参考例32の第三工程化合物(110 mg, 0.42 mmol)、シアノリン酸ジエチル (76 mg, 0.46 mmol)、トリエチルアミン
(84 mg, 0.84 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色無定形固体として表題化合物 (51 mg, 24%)を得た。
【１１４５】
淡黄色無定形固体
IR
(ATR)：1740, 1634, 1505, 1435, 1405, 1248, 1162, 1018 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.07-1.18
(2 H, m), 1.20-1.34 (1 H, m), 1.38-1.43 (2 H, m), 1.60-1.67 (2 H, m), 1.84-1.94
(2 H, m), 2.72-2.80 (2 H, m), 3.30-3.40 (4 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.43 (2 H, s),
7.04 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 7.25-7.35 (3 H, m), 7.50
(1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1 H, t, J = 5.5 Hz).zHzkk
【１１４６】
＜実施例51＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１４７】
【化２５０】
2013047189.tif 000252
【１１４８】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (144 mg, 0.52 mmol)、参考例17の第四工程化合物(119 mg, 0.48 mmol)、シアノリン酸ジエチル (85 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン
(145 mg, 1.44 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形固体として表題化合物 (26 mg, 11%)を得た。
【１１４９】
白色無定形固体
IR (ATR)：1786, 1737, 1494, 1199, 1118 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.83 (3 H,
s), 3.92 (3 H, s), 4.59 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.73 (2 H, s), 6.43 (1 H, dd, J =
8.6, 2.2 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-7.03 (4
H, m), 7.26 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.16 (1 H,
d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1 H, t, J = 6.0 Hz).
ESIMS (+)： 508 [M+H] +
HRESIMS (+)：508.15198 (C26H23FN3O7として計算値508.15200).
【１１５０】
＜実施例52＞
N-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１５１】
【化２５１】
2013047189.tif 000253
【１１５２】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (200 mg, 0.72 mmol)、参考例33の第二工程化合物 (183 mg, 0.79 mmol)、シアノリン酸ジエチル (133 μL, 0.79 mmol)、トリエチルアミン (300 μL, 2.15 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (267 mg, 76% mmol)を得た。
【１１５３】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.84 (3H, s), 4.39 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.94-6.96 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6
Hz), 7.17-7.25 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.68
(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.59 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 492.15775 (C26H23FN3O6として計算値 492.157109).
【１１５４】
＜実施例53＞
工程化合物2-メトキシ-N-(4-フェノキシベンジル)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１５５】
【化２５２】
2013047189.tif 000254
【１１５６】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (300 mg, 1.14 mmol)、4-フェノキシベンジルアミン (269 mg, 1.14 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.21 mL,
1.25 mmol)、トリエチルアミン (0.32 mL, 2.28 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (341 mg, 65%)を得た。
【１１５７】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.97 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.32-7.38
(4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz),
12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 460.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 460.15121 (C25H22N3O6として計算値460.15086).
元素分析 : 実測値 C 65.60%, H 4.76%, N 8.91%, C25H21N3O6として計算値C 65.35%, H
4.61%, N 9.15%
【１１５８】
＜実施例54＞
N-[4-(3-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１５９】
【化２５３】
2013047189.tif 000255
【１１６０】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (300 mg, 1.14 mmol)、4-(3-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン (248 mg, 2.28 mmol)、シアノリン酸ジエチル
(0.21 mL, 1.25 mmol)、トリエチルアミン (0.32
mL, 2.28 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (189 mg, 35%)を得た。
【１１６１】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.48 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 6.93 (1H, td, J = 2.4, 8.4 Hz),
7.03-7.11 (3H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J
= 5.8 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 478.14296 (C25H21FN3O6として計算値
478.14144).
元素分析 : 実測値 C 62.75%, H 4.38%, N 8.69%, C25H20FN3O6として計算値C 62.89%, H
4.22%, N 8.80%.
【１１６２】
＜実施例55＞
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１６３】
【化２５４】
2013047189.tif 000256
【１１６４】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (362 mg, 1.30 mmol)、4-(2-フルオロフェニノキシ)ベンジルアミン (311 mg, 1.43 mmol)、シアノリン酸ジエチル
(0.24 mL, 1.43 mmol)、トリエチルアミン (0.36
mL, 2.60 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (416 mg, 67%)を得た。
【１１６５】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11-7.15
(1H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.43
(1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz),
12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 478.14154 (C25H21FN3O6として計算値
478.14144).
元素分析 : 実測値 C 62.89%, H 4.34%, N 8.58%, C25H20FN3O6として計算値C 62.89%, H
4.22%, N 8.80%.
【１１６６】
＜実施例56＞
2-メトキシ-N-[4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１６７】
【化２５５】
2013047189.tif 000257
【１１６８】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (68.7 mg, 0.25 mmol)、参考例34の第二工程化合物 (62.0 mg, 0.27 mmol)、シアノリン酸ジエチル (46.0 μL, 0.27 mmol)、トリエチルアミン (103 μL, 0.74 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (53.0 mg, 43%)を得た。
【１１６９】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.43
(2H, d, J = 5.8 Hz), 4.59 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.92-6.98 (4H, m), 7.09
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz),
7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 490.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 490.16138 (C26H24N3O7として計算値 490.16142).
【１１７０】
＜実施例57＞
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１７１】
【化２５６】
2013047189.tif 000258
【１１７２】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (179 mg, 0.64 mmol)、参考例35の第二工程化合物 (172 mg, 0.71 mmol)、シアノリン酸ジエチル (107 μL, 0.71 mmol)、トリエチルアミン (268 μL, 1.93 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (179 mg, 57%)を得た。
【１１７３】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
5.5 Hz), 4.58 (2H, s), 6.99 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.44 (5H,
m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 494.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 494.11212 (C25H21ClN3O6として計算値 494.11189).
【１１７４】
＜実施例58＞
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１７５】
【化２５７】
2013047189.tif 000259
【１１７６】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (150 mg, 0.54 mmol)、参考例36の第二工程化合物 (143 mg, 0.59 mmol)、シアノリン酸ジエチル (100 μL, 0.59 mmol)、トリエチルアミン (225 μL, 1.61 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (125 mg, 46%)を得た。
【１１７７】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.18 (6H, d, J = 6.7 Hz),
2.83-2.90 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H, s),
6.88-6.92 (2H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.24 (2H,
m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J =
2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 502.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 502.19763 (C28H28N3O6として計算値 502.19781).
【１１７８】
＜実施例59＞
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１７９】
【化２５８】
2013047189.tif 000260
【１１８０】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (200 mg, 0.72 mmol)、参考例37の第二工程化合物 (169 mg, 0.79 mmol)、シアノリン酸ジエチル (133 μL, 0.79 mmol)、トリエチルアミン (300 μL, 2.15 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (169 mg, 49% mmol)を得た。
【１１８１】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.44
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.09
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 5.8 Hz).
ESIMS
(+) : 474.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 474.16691 (C26H24N3O6として計算値 474.16651).
【１１８２】
＜実施例60＞
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１８３】
【化２５９】
2013047189.tif 000261
【１１８４】
参考例1の第三工程化合物 (198 mg, 0.713 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(2.6 mL)に、氷冷下トリエチルアミン(0.1 mL, 0.713 mmol)及びクロロギ酸エチル(68 μL, 0.713 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例38の第三工程化合物 (168 mg, 0.784 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)を滴下した。0℃で1.5時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)およびトリチュレーション（酢酸エチル：エタノール = 1:1）にて精製し、黄色固体として表題化合物 (130 mg,
0.274 mmol)を得た。
【１１８５】
黄色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.85 (3H, s), 4.40 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.70-6.73 (2H, m), 6.78-6.82 (2H, m),
7.08 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6
Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 475.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 475.16228 (C25H23N4O6として計算値 475.16176).
【１１８６】
＜実施例61＞
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１８７】
【化２６０】
2013047189.tif 000262
【１１８８】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (129 mg, 0.46 mmol)、参考例39の第二工程化合物 (138 mg, 0.51 mmol)、シアノリン酸ジエチル (86.0 μL, 0.51 mmol)、トリエチルアミン (194 μL, 1.39 mmol)を用いて反応を行い、黄色固体として表題化合物 (113 mg, 46%)を得た。
【１１８９】
黄色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.05 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.28
(8H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s),
6.65-6.68 (2H, m), 6.82-6.87 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J
= 9.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 531.2[M+H]+.
HRESIMS
(+) : 531.22369 (C29H31N4O6として計算値 531.22436).
【１１９０】
＜実施例62＞
2-メトキシ-N-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１９１】
【化２６１】
2013047189.tif 000263
【１１９２】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (250 mg, 0.90 mmol)、参考例40の第二工程化合物 (264 mg, 0.99 mmol)、シアノリン酸ジエチル (167 μL, 0.99 mmol)、トリエチルアミン (376 μL, 2.70 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (104 mg, 22%)を得た。
【１１９３】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.10 (5H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44
(1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69-7.72 (3H, m), 8.73 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.06
(1H, s).
ESIMS
(+) : 528.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 528.13818 (C26H21F3N3O6として計算値 528.13824).
【１１９４】
＜実施例63＞
N-[4-(4-アセトアミドフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１９５】
【化２６２】
2013047189.tif 000264
【１１９６】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (296 mg, 1.06 mmol)、参考例41の第二工程化合物 (300 mg, 1.17 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.197 mL,
1.17 mmol)、トリエチルアミン (0.443 mL, 3.18 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (220 mg, 40%)を得た。
【１１９７】
白色固体
IR
(ATR) : 3380, 3277, 3062, 2951, 2720, 1783, 1743, 1636, 1547, 1500 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.01 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.44
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.90-6.95 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.2
Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.91 (1H, s), 12.06
(1H, s).
ESIMS
(+) : 517.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 517.17231 (C27H25N4O7として計算値
517.17232).
元素分析 : 実測値 C 62.62%, H 4.82%, N 10.63%, C27H24N4O7として計算値C 62.79%, H
4.68%, N 10.85%
【１１９８】
＜実施例64＞
2-メトキシ-N-[4-(4-ニトロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１１９９】
【化２６３】
2013047189.tif 000265
【１２００】
実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (172 mg, 0.62 mmol)、参考例42の化合物 (166 mg, 0.68 mmol)、シアノリン酸ジエチル (115 μL, 0.68 mmol)、トリエチルアミン (259 μL, 1.86 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (209 mg, 67% mmol)を得た。
【１２０１】
白色固体
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.51 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.10 (3H, m), 7.16 (2H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.71 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.24 (2H, m), 8.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 505.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 505.13571 (C25H21N4O8として計算値 505.13594).
【１２０２】
＜実施例65＞
N-[4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２０３】
【化２６４】
2013047189.tif 000266
【１２０４】
参考例1の第三工程化合物 (565 mg, 2.03 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(15.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.849 mL, 6.09 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.376 mL, 2.23 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例43の第四工程化合物(500 mg, 2.23 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)とトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(744 mg, 76%)を白色固体として得た。
【１２０５】
白色固体
IR
(ATR) : 3358, 3197, 2945, 2733, 2225, 1789, 1782, 1634, 1597 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.50 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.04-7.12 (5H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.70 (1H, d, J =
2.4 Hz), 7.81 ( 2H, d, J = 9.2 Hz), 8.73 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 485.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 485.14659 (C26H21N4O6として計算値
485.14611).
元素分析 : 実測値 C 64.55%, H 4.39%, N 11.26%, C26H20N4O6として計算値C 64.46%, H
4.16%, N 11.56%
【１２０６】
＜実施例66＞
4-[4-[[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸
【１２０７】
第一工程
4-[4-[[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸メチル
【１２０８】
【化２６５】
2013047189.tif 000267
【１２０９】
参考例1の第三工程化合物 (786 mg, 2.83 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(22.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(1.18 mL, 8.49 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.524 mL, 3.11 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例44の第二工程化合物(800 mg, 3.11 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(6.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(1.23 g, 84%)を白色固体として得た。
【１２１０】
白色固体
IR
(ATR) : 3387, 2954, 2723, 1785, 1733, 1709, 1597 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.49
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.07-7.11 (3H, m),
7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.73 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 518.2 [M+H]+.
【１２１１】
第二工程
4-[4-[[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸
【１２１２】
【化２６６】
2013047189.tif 000268
【１２１３】
第二工程化合物(600 mg, 1.16 mmol)のジオキサン溶液(29.0 mL)に濃塩酸(1.50 mL)を加え、24時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Si60N, ヘキサン：酢酸エチル=3:1→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール=5:1）にて精製し、表題化合物(405 mg, 69%)を白色固体として得た。
【１２１４】
白色固体
IR
(ATR) : 3043, 1789, 1730, 1685, 1596, 1497 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.12 (3H, m), 7.39 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92
(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.72 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s), 12.77 (1H, s).
ESIMS
(+) : 504.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 504.14090 (C26H22N3O8として計算値 504.14069).
元素分析 : 実測値 C 61.37%, H 4.15%, N 8.08%, C26H21N3O8・0.2H2Oとして計算値C 61.48%, H 4.27%, N 8.27%
【１２１５】
＜実施例67＞
N-[4-(4-カルバモイルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２１６】
【化２６７】
2013047189.tif 000269
【１２１７】
実施例66の第二工程化合物 (70 mg, 0.139 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(2.78 mL)にトリエチルアミン(0.0426 mL, 0.306 mmol)、塩化アンモニウム(112 mg, 2.09 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(112 mg, 2.09 mmol)を加え、常温で7時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物(40 mg, 57%)を白色固体として得た。
【１２１８】
白色固体
IR
(ATR) : 3397, 3251, 2685, 1778, 1724, 1638, 1600, 1500 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.87(3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.58 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J =
2.4, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (3H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.1 Hz),
12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 503.2 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 503.15678 (C26H23N4O7として計算値 503.15667).
元素分析 : 実測値 C 61.72%, H 4.50%, N 10.83%, C26H22N4O7・0.2H2Oとして計算値C 61.71%, H 4.46%, N 11.07%.
【１２１９】
＜実施例68＞
2-メトキシ-N-[4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２２０】
【化２６８】
2013047189.tif 000270
【１２２１】
参考例1の第三工程化合物(380 mg, 1.37 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(10.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.573 mL, 4.11 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.253 mL, 1.50 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例45の第二工程化合物(300 mg, 1.50 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3.5とし、酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(166 mg, 61%)を白色固体として得た。
【１２２２】
白色固体
IR
(ATR) : 3397, 2516, 1738, 1634, 1508 , 1402 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.88 (3H, s), 4.52 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.42-7.51 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.78
(1H, t, J = 6.1 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 461.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 461.14612 (C24H21N4O6として計算値 461.14611).
【１２２３】
＜実施例69＞
N-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２２４】
【化２６９】
2013047189.tif 000271
【１２２５】
参考例1の第三工程化合物(153 mg, 0.550 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.230 mL, 1.65 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.102 mL, 0.604 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミン(140 mg, 0.604 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(1.5 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)とトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(166 mg, 61%)を白色固体として得た。
【１２２６】
白色固体
IR
(ATR) : 3389, 3021, 2758, 1735, 1634, 1541 , 1499 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.85 (3H, s), 4.44 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.20-7.27
(1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 496.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 496.13136 (C25H20F2N3O6として計算値
496.13202).
元素分析 : 実測値 C 60.73%, H 4.11%, N 8.24%, C25H19F2N3O6として計算値C 60.61%, H 3.87%, N 8.48%
【１２２７】
＜実施例70＞
N-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２２８】
【化２７０】
2013047189.tif 000272
【１２２９】
参考例1の第三工程化合物(500 mg, 1.80 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(14.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.753 mL, 5.40 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.300 mL, 1.98 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミン(466 mg, 1.98 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(743 mg, 83%)を白色固体として得た。
【１２３０】
白色固体
IR
(ATR) : 3400, 3200, 2989, 2734, 1790, 1730, 1634, 1604 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.46 (2H, m),
7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 496.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 496.13219 (C25H20F2N3O6として計算値
496.13202).
元素分析 : 実測値 C 60.66%, H 3.85%, N 8.41%, C25H19F2N3O6として計算値C 60.61%, H
3.87%, N 8.48%
【１２３１】
＜実施例71＞
N-[4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２３２】
【化２７１】
2013047189.tif 000273
【１２３３】
参考例1の第三工程化合物 (1.09 g, 3.90 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(30.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(1.63 mL, 11.7 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.723 mL, 4.29 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例46の第二工程化合物 (1.0 g, 4.29 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(9.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(1.65 g, 86%)を白色固体として得た。
【１２３４】
白色固体
IR
(ATR) : 2987, 1788, 1727, 1634, 1552, 1488 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.26-7.38
(7H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 494.1 [M]+.
HRESIMS
(+) : 494.11924 (C25H21FN3O5Sとして計算値
494.11859).
元素分析 : 実測値 C 60.79%, H 4.15%, N 8.29%, C25H20FN3O5Sとして計算値C 60.84%, H
4.08%, N 8.51%
【１２３５】
＜実施例72＞
N-[4-(4-フルオロフェニルスルフィニル)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２３６】
【化２７２】
2013047189.tif 000274
【１２３７】
実施例71の化合物 (330 mg, 0.669 mmol)のジクロロメタン溶液(6.69 mL)に氷冷下m-クロロ過安息香酸124 mg, 0.602 mmol)を加え、同温にて2.5時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)にて精製し、表題化合物(209 mg, 61%)を白色固体として得た。
【１２３８】
白色固体
IR
(ATR) : 3372, 3039, 2748, 1782, 1737, 1637, 1528 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.85 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.57 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.41-7.47
(3H, m), 7.64-7.68 (3H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 8.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.05
(1H, s).
ESIMS
(+) : 510.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 510. 11285 (C25H21FN3O6Sとして計算値
510.11351).
元素分析 : 実測値 C 58.47%, H 4.02%, N 8.09%, C25H20FN3O6S・0.2H2Oとして計算値C 58.48%, H 4.01%, N 8.18%
【１２３９】
＜実施例73＞
N-[4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
【１２４０】
【化２７３】
2013047189.tif 000275
【１２４１】
実施例71の化合物 (350 mg, 0.709 mmol)のジクロロメタン溶液(7.09 mL)に氷冷下m-クロロ過安息香酸320 mg, 1.56 mmol)を加え、同温にて5時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで4回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(162 mg, 43%)を白色固体として得た。
【１２４２】
白色固体
IR
(ATR) : 3041, 1783, 1742, 1638, 1533, 1494 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.52 (2H, d, J =
5.5 Hz), 4.57 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.45 (3H, m), 7.53 (2H,
d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99-8.03
(2H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 526.1 [M+H]+.
HRESIMS
(+) : 526.10890 (C25H21FN3O7Sとして計算値 526.10842).
【１２４３】
本願化合物の有用性を試験例１〜３に示す。
【１２４４】
試験例 1：De novo 脂質合成能の抑制作用
【１２４５】
12 ウェルプレートにてHepG2 細胞を48 時間培養後、無血清培地 (FCS free/ DMEM)  に置換し、16時間培養した。続いて、試験化合物、[1-14C] ラベル化酢酸および非ラベル化酢酸を含む無血清培地中にHepG2 細胞を置換し、さらに 3 時間インキュベーションした。インキュベーション後、メタノール添加にて、反応を停止させたのち、反応液を回収した。この反応液にクロロホルムを添加し、振とう抽出を行った後、下層 (クロロホルム) を回収し、乾固させた。一連の抽出操作を再度繰り返した後、乾固物をメタノールで溶解し、シンチレーションカウンターにて放射能測定を行った。
【１２４６】
試験結果を表2に示す。なお、表中の「阻害活性」は試験化合物30μMを用いたときのde novo脂質合成阻害活性を表し、阻害割合10％〜20％：A、阻害割合21％〜50％：B、阻害割合50％〜80％：C、阻害割合80％〜100％：Dとする
【１２４７】
【表２】
2013047189.tif 000276
【１２４８】
本試験の結果から、本願化合物にはde novo脂質合成に対する強力な阻害活性が認められた。
【１２４９】
試験例 2：AMPKα
およびACCリン酸化促進作用
【１２５０】
10% 牛血清および 1% ペニシリン・ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地(FCS / DMEM) にて培養したHepG2 細胞 (6 cm2 培養皿) を無血清培地 (FCS free/ DMEM) で16 時間培養後、試験化合物含有培地に置換し、3 時間 (37℃、5% 二酸化炭素) インキュベーションした。3 時間後、細胞溶解液を回収し、Bradford 法にて蛋白質量を定量後、SDS-PAGE、ウエスタンブロット法にてリン酸化AMPKα (pThr172) およびリン酸化ACC1 (pSer79) を検出した。
【１２５１】
AMPK(Thr172)リン酸化の試験結果を表3に示す。なお、表中の「EC50」は試験化合物によるAMPKリン酸化能の最大効果の50％を示すときの試験化合物の濃度を表し、EC50 < 1μM ：A、1μM < EC50
< 5μM：B、5μM < EC50：Cとする
【１２５２】
【表３】
2013047189.tif 000277
【１２５３】
ACC(Ser79)リン酸化の試験結果を表4に示す。なお、表中の「EC50」は試験化合物によるACC(Ser79)リン酸化能の最大効果の50％を示すときの試験化合物の濃度を表し、EC50 < 1μM ：A、1μM < EC50
< 5μM：B、5μM < EC50：Cとする
【１２５４】
【表４】
2013047189.tif 000278
【１２５５】
本試験の結果、本願化合物には良好なAMPKαおよびACCリン酸化促進作用が認められた。
【１２５６】
試験例 3 : マウス血中グルコース及びトリグリセライド低下作用
【１２５７】
B6.V-Lep<ob>/J (ob/ob) 雄性マウス (日本チャールス・リバー) をOA-2 飼料 (日本クレア) で
6 週齢から飼育した後 7週齢から試験を開始した。飽食状態で試験化合物 (30 mg/kg) を 0.1% Tween80 溶液に懸濁して一日一回 7日間連続経口投与した後14日間休薬した。投与期間中および休薬中は飼育と同様の飼料を使用した。7日間後に尾静脈から採血して血中グルコース及びトリグリセライドを酵素法で測定した。
【１２５８】
試験結果を表5に示す。なお、表中の「低下率」はビヒクル対照群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) から試験化合物投与群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) を引いた数値のビヒクル対照群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) に対する低下割合を示し、20% < 低下割合 < 30%：A、10％ < 低下割合 < 20％：Bとする。
【１２５９】
【表５】
2013047189.tif 000279
【１２６０】
本試験の結果、本願化合物には良好なマウス血中グルコース及びトリグリセライド低下作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【１２６１】
本発明に含まれる新規なパラバン酸誘導体とその付加塩は優れたAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示す。したがって、当該パラバン酸誘導体またはその付加塩を有効成分とする医薬は、血糖低下薬および脂質低下薬、特に肝臓における血糖取り込み促進薬、脂質の低下薬として有効である。また、当該医薬は動脈硬化、糖尿病、肥満の予防あるいは治療薬としても有用である。