(57)【要約】      （修正有）【課題】化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤の提供。【解決手段】式（１）及び（２）の化合物を含有する皮膚外用剤。2013032299.tif 000042（１）[Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基。]2013032299.tif 000043（２）[Ｒ４は芳香族基、水素原子、Ｒ５及びＲ６は、芳香族基。Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
2013032299.tif 000030
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【化２】
2013032299.tif 000031
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化３】
2013032299.tif 000032
（３）
[式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１）及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化４】
2013032299.tif 000033
N−（メチル）グリシン（化合物１）
【請求項４】
前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物３）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物４）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物５）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物６）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物７）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物９）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化５】
2013032299.tif 000034
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２）
【化６】
2013032299.tif 000035
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物３）
【化７】
2013032299.tif 000036
１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物４）
【化８】
2013032299.tif 000037
１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物５）
【化９】
2013032299.tif 000038
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物６）
【化１０】
2013032299.tif 000039
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物７）
【化１１】
2013032299.tif 000040
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物８）
【化１２】
2013032299.tif 000041
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物９）
【請求項７】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
2013032299.tif 000002
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【０００３】
【化２】
2013032299.tif 000003
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
【背景技術】
【０００４】
皮膚への多様な刺激の結果生じる色素沈着には、日焼け等の一時的な色素沈着症状のほか、シミ、くすみ、肝斑、老人性色素斑等の慢性的な色素沈着症状が存在する。特に、慢性的な色素沈着症状は、他人の見た目の印象に大きな影響を与えるため、肌に関する調査を実施した場合には、必ず上位に位置付けられる肌トラブルとして認識されている。
【０００５】
色素沈着症状は、様々な情報伝達物質、サイトカイン等が複雑に絡み合うことにより調節され、最終的には色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生が亢進されることにより生じる。また、色素沈着が生じる作用機序に関する研究成果を基に、数多くの美白剤が開発され化粧料等に利用されている。前記の美白剤としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル、エラグ酸、コウジ酸等の美白剤がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに近年では、新たな作用機序を有する美白剤として、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）阻害剤のマメ科クララ（苦参）より得られる植物抽出物（例えば、特許文献１を参照）、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤のスイカズラ科スイカズラより得られる植物抽出物（例えば、特許文献２を参照）、エンドセリン−１産生抑制剤のハヤトウリ果実抽出物（例えば、特許文献３を参照）等の美白剤が見い出されてる。しかしながら、これらの美白剤には、一定の美白効果（色素沈着予防又は改善効果）が認められるものの、使用者が望む様な高い美白効果及び持続性が十分に得られているとは言い難い。一方、現在に至る広範な美白素材探索研究により、新規美白剤の創出が難しい状況となっている。このため、従来の美白剤を複数組み合わせたり、美白剤の効果を増強させる成分を美白剤と組み合わせたり、製剤化技術の改良などにより、高い美白効果を得るための試みが盛んに行われている。しかしながら、この様な試みにおいても、十分に満足のいく美白効果が得られているとは言い難い。
【０００６】
立体的に嵩高い芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）又は芳香族複素環基は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。また、立体的に嵩高い置換基を有する化合物の生理活性も盛んに研究されており、この様な立体的に嵩高い化合物が有する生理活性としては、抗腫瘍活性(例えば、非特許文献５を参照)、抗真菌作用（例えば、特許文献４を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシウム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）などが報告されている。また、本出願人は、前記一般式（２）に表される化合物に、優れたメラニン産生抑制作用が存することを既に報告している（例えば、特許文献５を参照）。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物は、嵩高い置換基を有するために、皮膚外用剤の製造に汎用される基剤等への溶解性が必ずしも高いとは言えず、皮膚外用剤製造における制約が存した。このため、前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤への配合量を向上させる技術、該化合物の含有量を低減しながらも色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させる技術が切望されていた。
【０００７】
一方、必須アミノ酸のグリシン及びその誘導体に付いても、様々な研究がなされている。化粧品分野におけるグリシン誘導体には、N−アシル及びN−長鎖アルキルグリシン誘導体に、ベタイン型両性界面活性作用、又は、半極性界面活性作用（例えば、特許文献６、特許文献７を参照）などの界面活性化作用が知られ、化粧料、洗浄剤、整髪剤、歯磨きなどに界面活性剤として配合されている。また、N−（メチル）グリシンには、シワ改善作用（例えば、特許文献８を参照）、保湿作用（例えば、特許文献９を参照）が報告されているが、当該化合物に美白作用が存することは、発明者の知る限り報告されていない。本発明者は、前記一般式（１）に表される化合物、並びに、前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮することを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−０６７８０４号公報
【特許文献２】特開２００３−０８１７４７号公報
【特許文献３】特開２００８−０９４７３７号公報
【特許文献４】特開平０９−２５５６３４号公報
【特許文献５】WO２０１０−０７４０５２号公報
【特許文献６】特開２００２−３２２４９１号公報
【特許文献７】特開２００１−２６１５３１号公報
【特許文献８】再表２００７−０１３６６２号公報
【特許文献９】特開２０００−１７８１１８号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、  １１８−１２６
【非特許文献３】Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication.：１９８１、 P１７３−１７６ and P２７３-２７４
【非特許文献４】泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験.：丸善株式会社、昭和６０年、P３８
【非特許文献５】Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（１４）、３９２１−３９２４（２００７）
【非特許文献６】Sasse A., et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）
【非特許文献７】Dutta AK. et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）
【非特許文献８】Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【００１２】
【化１】
2013032299.tif 000004
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１３】
【化２】
2013032299.tif 000005
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
【００１４】
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１５】
【化３】
2013032299.tif 000006
（３）
[式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１６】
＜３＞  前記一般式（１）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１）及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１７】
【化４】
2013032299.tif 000007
N−（メチル）グリシン（化合物１）
【００１８】
＜４＞  前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜５＞  前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜６＞  前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物３）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物４）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物５）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物６）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物７）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物９）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００１９】
【化５】
2013032299.tif 000008
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２）
【００２０】
【化６】
2013032299.tif 000009
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物３）
【００２１】
【化７】
2013032299.tif 000010
１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物４）
【００２２】
【化８】
2013032299.tif 000011
１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物５）
【００２３】
【化９】
2013032299.tif 000012
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物６）
【００２４】
【化１０】
2013032299.tif 000013
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物７）
【００２５】
【化１１】
2013032299.tif 000014
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物８）
【００２６】
【化１２】
2013032299.tif 000015
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物９）
【００２７】
＜７＞  前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜８＞  前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜９＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物及び前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（１）に表される化合物が、前記一般式（２）に表される化合物のメラニン産生抑制作用を効率的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善作用が発揮される。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、かかる作用の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【００３０】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強する。また、かかる増強効果により、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら本発明の前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤における配合量を低減することを可能にする。さらに、前記一般式（２）に表される化合物の配合量を低減することは、前記一般式（２）に表される化合物の溶解性等の皮膚外用剤製造上の制約を解消し、多様な製剤の作製を可能とする。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、取り分け、N−（メチル）グリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いては、既に化粧料等の皮膚外用剤への配合実績があり、界面活性化作用、保湿作用、シワ改善作用等の作用を有することが報告されている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、色素沈着予防又は改善作用が存すること、更には、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより色素沈着予防又は改善作用が発揮されることは、発明者の知る限り報告されていない。
【００３１】
ここで前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、前記Ｒ１及びＲ２は、何れか一方が水素原子であることが好ましく、その場合、残りの置換基としては、メチル基、エチル基が、特に好ましい。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。
前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N，N−（ジメチル）グリシン、N−（エチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ｎ−プロピル）グリシン、N−（メチル）−N−（イソプロピル）グリシン、N−（n−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（イソブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（sec−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（tert−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）−N−（メチル）グリシン、N，N−（ジエチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−プロピル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（sec−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（tert−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ヘキシル）グリシン、N，N−（ジ−n−プロピル）グリシン、N，N−（ジイソプロピル）グリシン、N，N−（ジ−n−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−イソブチル）グリシン、N，N−（ジ−sec-ブチル）グリシン、N，N−（ジ−tert−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−ペンチル）グリシン、N，N−（ジヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１）、N−（エチル）グリシン（化合物１０）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させることによる色素沈着予防又は改善作用の増強効果に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより発揮されると考えられる。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
【００３２】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ９は、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、メチル基、エチル基が特に好ましい。前記一般式（３）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１）、N−（エチル）グリシン（化合物１０）、N−（n−プロピル）グリシン、N−（イソプロピルグリシン）、N−（n−ブチル）グリシン、N−（イソブチル）グリシン、N−（sec−ブチル）グリシン、N−（tert−ブチル）グリシン、N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、かかる化合物の内、N−（メチル）グリシン（化合物１）、N−（エチル）グリシン（化合物１０）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が特に好ましい。
【００３３】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている無置換又はtert−ブトキシカルボニル（Boc基）等の保護基を有するグリシン誘導体を出発原料とし、例えば、無水N，N−ジメチルホルムアミド溶媒中にて、水素化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルを用いたアルキル化反応を行い、その後、脱保護反応により保護基を除去することにより製造することが出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物、又は、前記一般式（３）に表される化合物には、市販されている化合物も存在し、かかる化合物に関しては、東京化成工業株式会社等の試薬メ−カ−より購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま皮膚外用剤に含有させることも出来るが、薬理学的に許容される塩と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも出来る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが上げられる。
【００３４】
斯くして得られた前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から１種又は２種以上を選択し皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理作用を奏するには、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対し総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）、前記一般式（３）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるからである。
【００３５】
【化１３】
2013032299.tif 000016
N−（メチル）グリシン（化合物１）
【００３６】
【化１４】
2013032299.tif 000017
N−（エチル）グリシン（化合物１０）
【００３７】
＜製造例１：  化合物１及び化合物１０の製造方法＞
化合物１及び化合物１０は、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社）等に記載の方法に従い合成することが出来る。出発原料としてBoc−Ｇｌｙ（株式会社ペプチド研究所）を用い、無水N，N−ジメチルホルムアミド（和光純薬工業株式会社）に溶解し、水素化ナトリウム及び相当するアルキルハライド（ヨウ化メチル又はヨウ化エチル、和光純薬工業株式会社）を用いアルキル化反応を行った後、塩酸等の酸により脱保護し、更には、イオン交換により遊離塩基体とすることにより目的とする化合物１又は化合物１０を得ることが出来る。また、かかる化合物は、東京化成工業株式会社等の試薬メーカーより市販の試薬として購入することも出来る。本発明の実施例にて使用した化合物は、東京化成工業株式会社より購入した化合物を使用した。
【００３８】
＜化合物１の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ２．４４（２H、s）、３．０９（３H、s）．
【００３９】
＜化合物１０の物理恒数＞
１H−NMR（D２O）：δ  １．３０（３H、ｔ、J＝７．８Hz）、３．１２（２H、q、J＝７．８Hz）、３．６１（２H、s）．
【００４０】
＜本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤であり、優れた色素沈着の予防又は改善効果を有する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強することにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物と前記一般式（２）に表される化合物を共に含有させることにより、色素沈着予防又は改善作用を維持又は向上させながら、前記一般式（２）に表される化合物の配合量を低減することが出来る。さらに、前記一般式（２）に表される化合物の配合量を低減することは、前記一般式（２）に表される化合物の溶解性等の皮膚外用剤製造上の制約を解消し、多様な製剤の作製を可能とする。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、請求項４又は請求項５に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物３）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物４）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物５）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物６）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物７）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物９）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４１】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。前記Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ４に関し好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アセチルフェニル基、カルボキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、フルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、アセチルピリジル基、カルボキシピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ４の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ４のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、Ｒ５又はＲ６が結合する炭素原子が結合するフェニル基の炭素原子に対しパラ位が好ましい。また、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記Ｒ５及びＲ６の内、好ましいものとしては、前記Ｒ４に記載した水素原子を除く、無置換又は置換基を有する芳香族基と同様の無置換又は置換基を有する芳香族基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ５及びＲ６の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ５及びＲ６のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、Ｒ５又はＲ６が結合する炭素原子が結合するフェニル基の炭素原子に対しパラ位が好ましい。また、前記Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。かかる基の内、好ましいものとしては、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族基、若しくは、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基が好適に例示出来る。さらに、前記Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基の内、好ましいものを具体的に挙げれば、エチルイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基、へプタメチレンイミノ基、ピロ−ル基、ピラゾ−ル基、イミダゾ−ル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾ−ル基、チアゾ−ル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物３）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物４）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物５）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物６）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物７）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物９）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、請求項４又は５に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善効果を有し、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（２）に表される化合物は、前記一般式（１）に表される化合��と共に皮膚外用剤に含有させることにより色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を効果的に低減することが出来る。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物が有する薬理学的な効果に対する前記一般式（１）に表される化合物の増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮される。
【００４２】
また、請求項４に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。請求項４に記載の化合物は、前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする化合物である。請求項４に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物と同様の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を有する。また、前記一般式（２）に表される化合物のＲ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とし、かかる複素環状脂肪族炭化水素基としては、エチルイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基、へプタメチレンイミノ基、スクシンイミド基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来る。請求項４に記載の化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピペ���ジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペラジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、N−（ジフェニルメチル）スクシンイミド、N−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（メメトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（エトキシフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（エ��キシフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピペラジン、１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチ���]｝モルホリン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（フロオロフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−（トリフェニルメチル）−３−ヒドロキシピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]−３−ピロリ
ジノ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物２）、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物３）、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物４）、１−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物５）、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物６）、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物７）、１−{[ジフェニル（４−ピリジル）]メチル}ピペリジン、１−{[（４−メトキシフェニル）ジフェニル]メチル}ピペリジン、１−{[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−［トリス（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン、１−{[ジフェニル（４−メチルフェニル）]メチル]ピペリジン、１−{[ビス（４−メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[トリス（４−メチルフェニル）メチル]ピペリジン、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、１−トリフェニルメチル−３−ピロリジノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物２）、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物３）、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物４）、１−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物５）、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物６）、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物７）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４３】
さらに、請求項５に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、請求項５に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物の内、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする。請求項５に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物と同様の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を有する。また、前記一般式（２）に表される化合物の、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とし、かかる複素芳香族炭化水素基としては、ピロ−ル基、ピラゾ−ル基、イミダゾ−ル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾ−ル基、チアゾ−ル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。請求項５に記載の化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物８）、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル（���合物９）、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４４】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、更には、請求項４又は５に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている化合物を出発原料とし、本出願人により出願されたWO２０１００７４０５２号に記載の製造方法に従い合成することも出来るし、一部は、試薬として販売されている化合物を購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などが好適に例示出来る。
【００４５】
斯くして得られた前記一般式（２）に表される化合物、請求項４又は５に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物、請求項４又は５に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、請求項４又は５に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種または２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０５〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）に表される化合物、請求項４又は５に記載の化合物の含有量が０．００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また１０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【００４６】
【化１５】
2013032299.tif 000018
（化合物２）
【００４７】
＜製造例２  ：  化合物２の製造方法＞
ピペリジン（１．５０g、１７．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（５．４０g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（２．６８g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬工業株式会社）及びｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）の混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（収量１．８０g、収率３１％）を得た。
m．p．１５６−１５８℃
1Ｈ−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、１０H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
IR（cm-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８．
【００４８】
【化１６】
2013032299.tif 000019
（化合物３）
【００４９】
＜製造例３  ：  化合物３の製造方法＞
ピロリジン（０．２６ｇ、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．０２g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．５１g, ３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４５g、収率８０％）を得た。
m．p．１２７−１２９℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．５３−１．６５（m、４H）、２．００−２．３０（４H、m）、７．１１−７．２８（m、５H）、７．４８−７．５２（m、１０H）．
IR（cm-1）：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１．
【００５０】
【化１７】
2013032299.tif 000020
（化合物４）
【００５１】
＜製造例４  ：  化合物４の製造方法＞
ピペラジン（１．００g、１１．６mmol）（和光純薬工業株式会社）をジメチルホルムアミド（２５mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、トリフェニルクロロメタン（０．６５g、２．３３mmol）（和光純薬工業株式会社）を少量ずつ加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）=９：１）に付した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量０．７６g、収率９９％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ１．２０−１．９２（m、４H）、２．６８−３．２０（m、４H）、７．１２−７．２９（１０H、m）、７．３２−７．６０（m、５H）
【００５２】
【化１８】
2013032299.tif 000021
（化合物５）
【００５３】
＜製造例５  ：  化合物５の製造方法＞
モルホリン（０．４７g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．５０g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．７５g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）をN，N−ジメチルホルムアミド（５mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４２g、収率７１％）を得た。
m．p．１６８−１７２℃
1H−NMR（CDCl3）：δ１．４５−１．６５（m、４H）、３．８２−３．８３（m、４H）、７．１３−７．２９（m、１０H）、７．４７−７．５０（m、１０H）．
IR(cm-1)：２８４６、１４９０、１４４７、７０９．
【００５４】
【化１９】
2013032299.tif 000022
（化合物６）
＜製造例６  ：  化合物６の製造方法＞
化合物６は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。なお、化合物１９は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することもできる。
【００５５】
【化２０】
2013032299.tif 000023
（化合物７）
【００５６】
＜製造例７  ：  化合物７の製造方法＞
ピペリジン（０．６０g、７．４１mmol）（和光純薬工業株式会社）、クロロジフェニルメタン（０．５０g、２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．３４g, ２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４３g、収率４８％）を得た。
1Ｈ−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、８H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
【００５７】
【化２１】
2013032299.tif 000024
１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物８）
【００５８】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物、及び、前記一般式（２）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が増強され、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【００５９】
また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来るが、特に、水中油乳化剤形、油中水乳化剤形、複合エマルション乳化剤形の様な乳化剤形が好ましい。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【００６０】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示出来る。
【００６１】
前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては非界面活性剤が好適に例示出来る。本発明の皮膚外用剤においては、通常の化粧料などの皮膚外用剤で使用されている非界面活性剤を含有させることが出来る。更に、乳化状態の安定性を向上させ、色素沈着予防又は改善作用を効果的に発揮させるためにアルキル変性カルボキシビニルポリマ−及び／又はその塩を含有させることも好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜０．５質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。かかるアルキル変性カルボキシビニルポリマ−には市販品が存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、日本サ−ファクタント工業株式会社から市販され、炭素数１０〜３０のアルキル基でアルキル変性されている「ペムレン（PEMUREN；登録商標）TR−１」、「ペムレン（PEMUREN；登録商標）TR−２」、BFグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（CARBOPOL；登録商標）１３８２」などがあり、アルキル変性されていないカルボキシビニルポリマ−としては、BFグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（CARBOPOL；登録商標）Ultrez１０」、「カ−ボポ−ル（CARBOPOL；登録商標）９４０」などがある。このような親水性高分子は、唯一種を用いても、二種以上を組み合わせて用いても構わない。本発明の水中油型乳化皮膚外用剤は、このような親水性高分子を、０．０５〜１質量％含有することが好ましく、０．０８〜０．５質量％含有することがより好ましい。これより少ないと乳化系が不安定化するし、これより多いと系の粘度が高くなりすぎて、塗布性が悪くなる。
【００６２】
また、前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては、非イオン界面活性剤であり、中でも、親油性の界面活性剤であって、乳化状態に於いて構造形成性に優れるもの好ましく、かかる非イオン界面活性剤としては、ソルビタンステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステルなどが特に好適に例示できる。かかる成分の好ましい含有量は０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．２〜３質量％である。かかる成分を加えることにより、皮膚との接着性に優れるようになる。
【００６３】
本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善用、抗老化用、シワ形成予防又は改善用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。
【００６４】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【００６５】
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００６６】
＜製造例８：  本発明の皮膚外用剤（乳液）の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）を作製した。即ち、イ及びロの成分を８０℃に加熱し、溶解させた後、イの成分をロの成分に徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した。これに１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が１０００gとなるようにし、攪拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜２）を作製した。同様の操作により表１及び表２に記載の化粧料１の成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「前記一般式（２）に表される化合物」に置換した比較例１、「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」を「前記一般式（１）に表される化合物」に置換した比較例２、「前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
【表２】
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【実施例２】
【００６９】
＜試験例１：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜２）、比較例１〜３の皮膚外用剤（乳液剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜２又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜２は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜２に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜２は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
【００７０】
【表３】
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【実施例３】
【００７１】
＜製造例９：  本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１の表１及び表２に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」の含有量を表４に示した含有量に変更した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料３〜４）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。
【００７２】
【表４】
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【実施例４】
【００７３】
＜試験例２：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例１および実施例３に記載の皮膚外用剤（化粧料１、化粧料３、化粧料４）及び比較例３を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。化粧料１と同様に、本発明の皮膚外用剤である化粧料３〜４は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
【００７４】
【表５】
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【実施例５】
【００７５】
＜製造例１０：  本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
表１及び表２に記載の皮膚外用剤（化粧料１）の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した化粧料５の作製を試みたところ、化粧料５は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明は、美白用の化粧料等（但し、医薬部外品を含む）に応用出来る。