(57)【要約】【課題】自己免疫が関与する疾患、免疫不全症または神経変性疾患の予防薬および／または治療薬、特にセプシスの予防薬および／または治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩［式中、Ａ1は、式（Ａ）または(Ｂ)を表し、Ａ1が式（Ａ）のときＡ2は上記式 (Ｂ）等を表し、2013032290.tif 000057  Ｑ1は、−ＮＲ1Ｒ2等を表し、Ｒ1およびＲ2は、各々水素原子、Ｃ1-10アルキル等を表し、Ａｌｋ3は、単結合等を表し、Ｘは、単結合等を表し、Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル等を表し、Ｑ2は、−ＮＲ4Ｒ5等を表し、Ｒ4およびＲ5は、各々水素原子、Ｃ1-10アルキル等を表し、Ａｌｋ4は、単結合等を表し、Ａｒは、アリレン等を表し、Ｙは、単結合、−Ｏ−等を表し、Ｚは、単結合、−Ｎ（Ｒ10）−等を表し、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、各々メチレン等を表し、ｎ1およびｎ2は、各々１〜３の整数を表し、Ｒ10は、水素原子、Ｃ1-10アルキル等を表す］。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）：
2013032290.tif 000055
［式中、Ａ1およびＡ2は、下記式（Ａ）または(Ｂ)を表し、
2013032290.tif 000056
Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2は上記式 (Ｂ）を表し、
Ａ1が式（Ｂ）のとき、Ａ2は上記式（Ａ）を表し、
Ｑ1は、置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環基を表し、
Ａｌｋ3は、単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、
−Ｘ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ6−、−ＯＣＯＮＲ6−、−ＮＲ6ＣＯ2−、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7−、−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−または−ＮＲ6−を表し、
ここにおいて、Ｑ1が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する炭素原子がＸと結合している）であって、Ａｌｋ3が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンのとき、−Ｘ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−または−ＣＯＣＯ−であり、
Ｑ1が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＸと結合している）または−ＮＲ1Ｒ2であって、Ａｌｋ3がＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ2-8アルキレンのとき、−Ｘ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ6−または−（ＣＲ6Ｒ7）2Ｏ−であり、
Ｑ1が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＸと結合している）または−ＮＲ1Ｒ2であって、Ａｌｋ3が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンのとき、−Ｘ−は、−ＣＯ−または−ＣＯＣＯ−であり、
Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルを表すか、Ｒ1またはＡｌｋ3の１つの炭素原子と一緒になって置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
Ｑ2は、置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ4Ｒ5を表し、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ａｌｋ4は、単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ1-4アルキレンを表し、
Ａｒは、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレンを表し、
−Ｙ−は、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＯＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ2−、−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、−ＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−、−ＮＲ8ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ8−または−Ｓ−を表し、
ここにおいて、Ｑ2が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＡｌｋ4と結合している）または−ＮＲ4Ｒ5であって、Ａｌｋ4がＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ2-4アルキレンであって、Ａｒ（該Ａｒは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、インドリン、テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンまたは1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンである）の環上の窒素原子とＹが結合するとき、−Ｙ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−または−ＮＲ8ＳＯ2−であり、
Ｑ2が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＡｌｋ4と結合している）または−ＮＲ4Ｒ5であって、Ａｌｋ4が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンであって、Ａｒの環上の炭素原子とＹが結合するとき、−Ｙ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＣＯＣＲ8Ｒ9Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−であり、
Ｑ2が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＡｌｋ4と結合している）または−ＮＲ4Ｒ5であって、Ａｌｋ4が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンであって、Ａｒ（該Ａｒは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、インドリン、テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンまたは1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンである）の環上の窒素原子とＹが結合するときは、−Ｙ−は、−ＣＯ−または−ＣＯＣＯ−であり、
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ2−または−Ｎ（Ｒ10）−を表し、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、それぞれ独立して；ハロゲン、水酸基、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよび置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいメチレン；またはカルボニルを表し、
ｍ1およびｍ2は、それぞれ独立して、０〜２の整数を表し、
ｎ1およびｎ2は、それぞれ独立して、１〜３の整数を表し、
Ｒ10は、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14または−ＳＯ2Ｒ13を表し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ1-10アルキルを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキルのそれぞれの基のアルキル部分が、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ、
（４）カルボキシル、
（５）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいアリール、
（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
（８）Ｃ1-5アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ、
（１０）Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（１１）−ＮＲ11Ｒ12、
（１２）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、および
（１３）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく
（ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）カルボキシル、
（ｇ）−ＮＲ15Ｒ16、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、および
（ｉ）Ｃ1-5アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（５）、（９）および（１３）に示す基は、前記
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（１１）に示す基（Ｒ11および／またはＲ12が置換されていてもよいアルキルである）は、前記
（ｃ）  １〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、
（ｉ）  Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（ｊ）  Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｋ）ハロゲンおよびＣ1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキル、
（ｌ）−ＳＯ2Ｒ15、
（ｍ）−ＣＯＲ15、および
（ｎ）−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）；
シクロアルキルおよび飽和複素環基が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｈ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
アリレン、ヘテロアリレン、アリール、ヘテロアリールおよびアリール−Ｃ1-10アルキルが、それぞれの基のアリール部分が、前記（ａ）〜（ｉ）  からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
アミノが、（ｃ）、  （ｈ）、  （ｉ）、  （ｊ）、（ｋ）、  （ｌ）、（ｍ）および  （ｎ）  からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
Ｒ15およびＲ16が、それぞれ独立して、水素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であるか、あるいは、Ｒ15およびＲ16が同一の窒素原子に結合するときは、一緒になって４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑ1が、ハロゲン、水酸基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子；フッ素原子、水酸基および−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；フッ素原子および水酸基からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和複素環であり、
Ａｌｋ3が、単結合またはＣ1-6アルキレンであり、
−Ｘ−が、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−または−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−であり、
Ｒ3が、水素原子、または、フッ素原子および水酸基からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｑ2が、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、水素原子；フッ素原子、水酸基、Ｃ1-5アルコキシ、−ＮＲ15Ｒ16および−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和複素環であり、
Ａｌｋ4が、単結合またはＣ1-2アルキルで置換されていてもよいＣ1-3アルキレンであり、
−Ｙ−が、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、−ＮＲ8−、−ＣＯＣＲ8Ｒ9Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−であり、
Ａｒが、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンまたは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリレンであり、
Ｚが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ10）−であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、それぞれ独立して、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよいメチレンであるか、またはカルボニルであり、
ｍ1が、０または１であり、
ｎ1およびｎ2が、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ10が、水素原子；フッ素原子およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-6アルキル；１〜３個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；フッ素原子および−ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニル；−ＣＯＮＲ13Ｒ14または−ＳＯ2Ｒ13であり、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ1-6アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、それぞれ独立して、メチレンまたはカルボニルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
−Ｘ−が、単結合、−ＣＯ−または−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−であり、Ａｌｋ3が、単結合、Ｃ2-6アルキレンである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
−Ｙ−が、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−または−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが、単結合または−Ｎ（Ｒ10）−である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ10が、水素原子；１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-6アルキル；１〜３個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール；またはハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑ2が、−ＮＲ4Ｒ5である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｑ2が、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｑ1が、−ＮＲ1Ｒ2である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑ1が、ハロゲン、水酸基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項１５】
トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である請求項１４に記載の治療剤および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な縮合ピリミジン誘導体に関する。より詳しくは、トール様受容体（ＴＬＲ）を介したシグナル伝達に関連する疾患の予防および／または治療に有効な縮合ピリミジン誘導体に関する。具体的には、自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬としての縮合ピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内における免疫系の刺激は、宿主に対して保護的な生理学的結果またはそれと相反する有害な生理学的結果をもたらす。近年、これら自然免疫（先天免疫）機構への関心が増大している。特に、最近発見されたＴＬＲは、自然免疫に関係し、病原微生物を認識する受容体であることが報告されている。ＴＬＲは、高度に保存されたパターン認識受容体であり、注目を集めている。現在までにヒトのＴＬＲは１０種類が同定され、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０と命名されている。それぞれのＴＬＲは病原微生物の細胞壁成分やＤＮＡに代表される特有の分子構造（パソジェン・アソシエーテッド・モレキュラー・パターン、ＰＡＭＰｓ）を識別して宿主の免疫反応を誘起し、生体防御を担っている（Nature Reviews Immunology, 2001, 1, 135-145）。例えば、ＴＬＲ２は、微生物細胞壁の構成成分であるペプチドグリカン、酵母のザイモザンなどのシグナルを伝達し、ＴＬＲ４は、グラム陰性菌細胞壁の構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）のシグナルを宿主細胞外から細胞内へと伝達している（Nature Immunology, 2001, 2, 675-680）。また、宿主細胞内のエンドソームに発現しているＴＬＲ９は、病原微生物のＤＮＡやＣｐＧ ＤＮＡを認識することが報告されており、特に注目される（Nature, 2000, 408, 740-745 または Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 9237-9242）。従って、このＴＬＲを介した自然免疫の制御に有用な薬剤および／または組成物は、以下に示す自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）に対する予防薬および／または治療薬と成り得る。
【０００３】
「自己免疫疾患」は、自己の組織を構成する成分に反応する抗体あるいはリンパ球が体内で持続的に産生されることによって組織障害に至る疾患であり、下記に掲げる（１）臓器特異的自己免疫疾患と（２）臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）の２つに大別される。
【０００４】
(1) 臓器特異的自己免疫疾患：橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Good-pasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、突発性血小板減少性紫斑病、間質性肺腺維症および慢性円板状エリテマトーデス。
【０００５】
(2)臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、強皮症および混合結合組織病。
【０００６】
一方、セプシスは、感染症を伴う全身性炎症反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS）と定義されている（Chest, 1992, 101, 1644-1655）。その発症原因は、病原微生物とその毒素によって誘導された炎症性メディエーターの過剰産生であり、その炎症性メディエーターが、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、さらには抗炎症性メディエーターの誘導にも関与すると考えられてきた。
【０００７】
近年、このような背景の基、一酸化窒素（ＮＯ）やサイトカインなどの炎症性メディエーターを抑制する薬剤が開発され、その有効性が動物レベルで示され、重症セプシス患者を対象に炎症性メディエーターを標的とした薬物療法の臨床試験が実施された。しかし、現在までに十分な治療効果は得られておらず、複雑なネットワークを形成する炎症性メディエーターの一部を抑制するだけでは高い効果が期待できないことが示唆される（British Medical Bulletin, 1999, 55, 212-225）。このような結果から、近年は、免疫反応により発現される炎症性メディエーターと抗炎症性メディエーターとの不均衡が、セプシスの重症化、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、２次感染によるセプシスの再発またはセプシスの予後不良に深く関与すると考えられるようになった。従って、自然免疫を司るＴＬＲからの免疫反応の制御が、上記セプシス関連疾患の根本的な予防および／または治療となることが期待できる。特に、ＴＬＲ９に対する阻害剤は、病原微生物から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待できる。また、ＴＬＲ９阻害剤は、単独、ＴＬＲ２阻害剤と併用、ＴＬＲ４阻害剤との併用またはＴＬＲ２阻害剤およびＴＬＲ４との併用でのさらなる効果も期待でき、新しいセプシス治療として根本治療が期待できる。既存の抗菌剤、血液凝固剤等の既存のセプシス治療法との組み合わせによる併用療法により、セプシス関連疾患に対するさらなる効果も期待できる。
【０００８】
本発明は、ＴＬＲを介する自然免疫を制御し、自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）に対する予防薬および／または治療薬として有用な縮合ピリミジン誘導体に関する。
【０００９】
抗マラリア薬として開発されたクロロキン（ａ）は、種々の自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリトマトーデスなど）の治療にも使用されており、抗炎症薬としても有用である。最近、その自己免疫疾患に対するクロロキンおよびその類縁体であるキナクリン（ｂ）の作用機構が、ＴＬＲ９拮抗作用によるものであることが報告されている（European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550）。
【００１０】
【化１】
2013032290.tif 000002
【００１１】
そのほかに、最近ＴＬＲ９阻害剤に関する開示があるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１）。また、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９拮抗作用を有する化合物として、以下の代表化合物（ｃ）も開示されているが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献２）。
【００１２】
【化２】
2013032290.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０００／０７６９８２
【特許文献２】国際公開第２００８／０３０４５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬を提供することである。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が、強いＴＬＲ阻害作用を示し、重症セプシスの予防および／または治療に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（I）で表され縮合ピリミジン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。即ち、本発明は以下の通りである。
【００１６】
［項１］下記式（1）：
【００１７】
【化３】
2013032290.tif 000004
【００１８】
［式中、Ａ1およびＡ2は、下記式（Ａ）または(Ｂ)を表し、
【００１９】
【化４】
2013032290.tif 000005
【００２０】
Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2は上記式 (Ｂ）を表し、
Ａ1が式（Ｂ）のとき、Ａ2は上記式（Ａ）を表し、
Ｑ1は、置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ1Ｒ2を表し、Ｒ1は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環基を表し、
Ａｌｋ3は、単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、
−Ｘ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ6−、−ＯＣＯＮＲ6−、−ＮＲ6ＣＯ2−、−ＮＲ6ＣＯＮＲ7−、−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−または−ＮＲ6−を表し、
ここにおいて、Ｑ1が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する炭素原子がＸと結合している）であって、Ａｌｋ3が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンのとき、−Ｘ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−または−ＣＯＣＯ−であり、
Ｑ1が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＸと結合している）または−ＮＲ1Ｒ2であって、Ａｌｋ3がＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ2-8アルキレンのとき、−Ｘ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ6−または−（ＣＲ6Ｒ7）2Ｏ−であり、
Ｑ1が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＸと結合している）または−ＮＲ1Ｒ2であって、Ａｌｋ3が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンのとき、−Ｘ−は、−ＣＯ−または−ＣＯＣＯ−であり、
Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルを表すか、Ｒ1またはＡｌｋ3の１つの炭素原子と一緒になって置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
Ｑ2は、置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ4Ｒ5を表し、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ａｌｋ4は、単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ1-4アルキレンを表し、
Ａｒは、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレンを表し、
−Ｙ−は、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＯＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ2−、−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、−ＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−、−ＮＲ8ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ8−または−Ｓ−を表し、
ここにおいて、Ｑ2が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＡｌｋ4と結合している）または−ＮＲ4Ｒ5であって、Ａｌｋ4がＣ1-3アルキルで置換されていてもよいＣ2-4アルキレンであって、Ａｒ（該Ａｒは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、インドリン、テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンまたは1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンである）の環上の窒素原子とＹが結合するとき、−Ｙ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−または−ＮＲ8ＳＯ2−であり、
Ｑ2が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＡｌｋ4と結合している）または−ＮＲ4Ｒ5であって、Ａｌｋ4が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンであって、Ａｒの環上の炭素原子とＹが結合するとき、−Ｙ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−であり、
Ｑ2が置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は環を形成する窒素原子がＡｌｋ4と結合している）または−ＮＲ4Ｒ5であって、Ａｌｋ4が単結合またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよいメチレンであって、Ａｒ（該Ａｒは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、インドリン、テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンまたは1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンである）の環上の窒素原子とＹが結合するときは、−Ｙ−は、−ＣＯ−または−ＣＯＣＯ−であり、
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ2−または−Ｎ（Ｒ10）−を表し、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、それぞれ独立して；ハロゲン、水酸基、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよび置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいメチレン；またはカルボニルを表し、
ｍ1およびｍ2は、それぞれ独立して、０〜２の整数を表し、
ｎ1およびｎ2は、それぞれ独立して、１〜３の整数を表し、
Ｒ10は、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14または−ＳＯ2Ｒ13を表し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ1-10アルキルを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項２］置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキルのそれぞれの基のアルキル部分が、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ、
（４）カルボキシル、
（５）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいアリール、
（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
（８）Ｃ1-5アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ、
（１０）Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（１１）−ＮＲ11Ｒ12、
（１２）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、および
（１３）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく
（ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）カルボキシル、
（ｇ）−ＮＲ15Ｒ16、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、および
（ｉ）Ｃ1-5アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（５）、（９）および（１３）に示す基は、前記
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（１１）に示す基（Ｒ11および／またはＲ12が置換されていてもよいアルキルである）は、前記
（ｃ）  １〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、
（ｉ）  Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（ｊ）  Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｋ）ハロゲンおよびＣ1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキル、
（ｌ）−ＳＯ2Ｒ15、
（ｍ）−ＣＯＲ15、および
（ｎ）−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）；
シクロアルキルおよび飽和複素環基が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｈ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
アリレン、ヘテロアリレン、アリール、ヘテロアリールおよびアリール−Ｃ1-10アルキルが、それぞれの基のアリール部分が、前記（ａ）〜（ｉ）  からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
アミノが、（ｃ）、  （ｈ）、  （ｉ）、  （ｊ）、（ｋ）、  （ｌ）、（ｍ）および  （ｎ）  からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり、
Ｒ15およびＲ16が、それぞれ独立して、水素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であるか、あるいは、Ｒ15およびＲ16が同一の窒素原子に結合するときは、一緒になって４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項３］Ｑ1が、ハロゲン、水酸基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子；フッ素原子、水酸基および−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；フッ素原子および水酸基からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和複素環であり、
Ａｌｋ3が、単結合またはＣ1-6アルキレンであり、
−Ｘ−が、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−または−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−であり、
Ｒ3が、水素原子、または、フッ素原子および水酸基からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｑ2が、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環、または−ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、水素原子；フッ素原子、水酸基、Ｃ1-5アルコキシ、−ＮＲ15Ｒ16および−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和複素環であり、
Ａｌｋ4が、単結合またはＣ1-2アルキルで置換されていてもよいＣ1-3アルキレンであり、
−Ｙ−が、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、−ＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−であり、
Ａｒが、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンまたは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリレンであり、
Ｚが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ10）−であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、それぞれ独立して、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよいメチレンであるか、またはカルボニルであり、
ｍ1が、０または１であり、
ｎ1およびｎ2が、それぞれ独立して、１または２であり、
Ｒ10が、水素原子；フッ素原子およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-6アルキル；１〜３個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；フッ素原子および−ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-3アルキルカルボニル；−ＣＯＮＲ13Ｒ14または−ＳＯ2Ｒ13であり、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ1-6アルキルである、
項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項４］Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、それぞれ独立して、メチレンまたはカルボニルである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項５］−Ｘ−が、単結合、−ＣＯ−または−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−であり、Ａｌｋ3が、単結合、Ｃ2-6アルキレンである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項６］−Ｙ−が、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−または−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項７］Ｚが、単結合または−Ｎ（Ｒ10）−である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項８］Ｒ10が、水素原子；１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-6アルキル；１〜３個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール；またはハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項９］Ｒ3が、水素原子、または、１個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項１０］Ａ1が、式（Ａ）であり、Ａ2が、式（Ｂ）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項１１］Ａ1が、式（Ｂ）であり、Ａ2が、式（Ａ）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項１２］Ｑ2が、−ＮＲ4Ｒ5である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［項１３］Ｑ2が、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよび−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項１４］Ａｌｋ1およびＡｌｋ2が、いずれもメチレンである、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
［項１５］Ａｒが、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンである、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項１６］Ａｒが、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリレンである、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
［項１７］Ｑ1が、−ＮＲ1Ｒ2である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
［項１８］Ｑ1が、ハロゲン、水酸基、−ＣＯＮＲ15Ｒ16およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３８】
［項１９］項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３９】
［項２０］項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
【００４０】
［項２１］トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項２０に記載の治療剤および／または予防剤。
【発明の効果】
【００４１】
本発明化合物は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬として有用である。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品としても有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００４３】
以下の記載において、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である。
【００４４】
なお、本明細書において、「置換」された基における置換基の数は、特に記載した場合を除き、置換可能であれば特に制限はなく、１または２以上である。本明細書内の記載において、特段の記載のない基は無置換の基を意味する。また、特に記載した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
（ｉ）「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1-6アルキル」又は「Ｃ1-10アルキル」とは炭素原子数が１〜６又は１〜１０の置換基をそれぞれ意味する。具体例的には、「Ｃ1-6アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が、「Ｃ1-10アルキル」の場合には、前記に加えてヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ1-4アルキル」が挙げられる。
（ｉｉ）「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ3-8シクロアルキル」とは３〜８員の環状の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、５〜７員のシクロアルキル基が挙げられる。
（ｉｉｉ）「アリール」としては、６〜１４員の単環性、２環性、３環性のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数６の単環性又は８〜１０員の二環性のアリール基が挙げられ、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリレン」とは、上記「アリール」の２価基を意味し、上記に挙げられる基が同様に好ましい。また、他の基と結合する際の結合位置としては、アリレン上の１，３置換または１，４置換が好ましく、より好ましくは１，４置換である。
（ｉｖ）「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、５〜７員環の単環性芳香族複素環基、９〜１１員の２環性芳香族複素環基又は１２〜１５員の３環性芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。好ましくは、５員もしくは６員の単環性芳香族複素環基または９員もしくは１０員の単環性芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリルまたはイソキノリルが挙げられる。「ヘテロアリレン」とは、上記「ヘテロアリール」の２価基を意味し、上記に挙げられる基が同様に好ましい。また、他の基と結合する際の結合位置としては、ヘテロアリレン上の１，３置換および１，４置換が好ましい。
（ｖ）「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。好ましくは、フッ素、塩素または臭素の各原子が挙げられる。
（ｖｉ）「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ1-5アルコキシ」とは炭素原子が１〜５のアルコキシを意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソポロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ1-3アルコキシ」が挙げられる。
（ｖｉｉ）「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに直鎖または分枝状のアルキルが直結した基を意味し、例えば、「Ｃ1-5アルキルカルボニル」とは炭素原子の総数が１〜５のアルキルカルボニルを意味する。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル等を挙げることができる。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルカルボニル」が挙げられる。
（ｖｉｉｉ）「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに直鎖状もしくは分枝状のアルコキシが直結した基を意味し、例えば、「Ｃ1-5アルコキシカルボニル」とは炭素原子が１〜５のアルコキシを有するアルコキシカルボニルを意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソポロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、tert-ペントキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ1-3アルコキシカルボニル」が挙げられる。
（ｉｘ）「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和環を意味する。具体例としては、アゼチジン、ピロリジル、ピペリジル、モルホリル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。好ましくは、４〜７員の飽和複素環である。具体的には、アゼチジン、ピロリジル、ピペリジル、モルホリル、ホモピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。「４〜１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）を意味する。好ましくは、４〜７員の含窒素飽和複素環である。
（ｘ）「アルキレン」とは、直鎖状の炭化水素鎖（該基は、環状の炭化水素鎖を形成してもよい）を意味し、例えば、「Ｃ1-4アルキレン」または「Ｃ1-8アルキレン」とは炭素原子数が１〜４または１〜８の炭化水素鎖を意味する。具体例的には、「Ｃ1-4アルキレン」の場合には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられ、「Ｃ1-8アルキレン」の場合には、前記に加えてペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ1-3アルキレン」が挙げられる。
【００４５】
「置換されていてもよいＣ1-10アルキル」、「置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル」および「置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキル」のそれぞれの基のアルキル部分の置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ、
（４）カルボキシル、
（５）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいアリール、
（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
（８）Ｃ1-5アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ、
（１０）Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（１１）−ＮＲ15Ｒ16、
（１２）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、および
（１３）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基が挙げられる
（ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）カルボキシル、
（ｇ）−ＮＲ15Ｒ16、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、および
（ｉ）Ｃ1-5アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（５）、（９）および（１３）に示す基は、前記
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（１１）に示す基（Ｒ11および／またはＲ12が置換されていてもよいアルキルである）は、前記
（ｃ）  １〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｈ）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、
（ｉ）  Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（ｊ）  Ｃ3-8シクロアルキル、
（ｋ）ハロゲンおよびＣ1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキル、
（ｌ）−ＳＯ2Ｒ15、
（ｍ）−ＣＯＲ15、および
（ｎ）−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する。）。中でも好ましくは、（１）、（２）、（８）、（１１）、（１２）または（１３）の置換基であり、より好ましくは、フッ素原子、（２）または無置換の（８）が挙げられる。
【００４６】
「置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル」および「置換されていてもよい４〜１０員の（含窒素）飽和複素環」の置換基としては、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｈ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基が挙げられる。中でも好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｈ）の置換基であり、より好ましくは、（ａ）、フッ素原子または（ｃ）が挙げられる。
【００４７】
「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」および「置換されていてもよいアリール−Ｃ1-10アルキルのアリール部分」の置換基としては、前記（ａ）〜（ｉ）  からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基が挙げられる。中でも好ましくは、（ａ）〜（ｅ）の置換基であり、より好ましくは、フッ素原子、（ｃ）または（ｄ）が挙げられる。
【００４８】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
【００４９】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ1、Ａ2、Ｘ〜Ｚ、Ｑ1、Ｑ2、Ａｒ、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ4およびＲ1〜Ｒ16の各々の基、ｍ1、ｍ2、ｎ1およびｎ2で、好ましい基または数値は以下のとおりであるが、本発明は下記に挙げる化合物に限定されるものではない。
【００５０】
Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｚとして好ましくは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ10）−が挙げられ、より好ましくは、単結合または−Ｎ（Ｒ10）−が挙げられ、もっとも好ましくは、−Ｎ（Ｒ10）−が挙げられる。Ａｌｋ1およびＡｌｋ2として好ましくは、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよいメチレン、またはカルボニルが挙げられる。より好ましくは、メチレン、またはカルボニルが挙げられ、さらに好ましくは、メチレンが挙げられる。
【００５１】
Ｒ10として好ましくは、水素原子；フッ素原子およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ1-6アルキル；１〜３個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい飽和複素環；ハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール；またはハロゲンおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールが挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ1-10アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、アリール−Ｃ1-6アルキルまたはアリールが挙げられ、もっとも好ましくは、アリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。
【００５２】
ｎ1およびｎ2として好ましくは、１または２が挙げられる。
【００５３】
Ｑ1が−ＮＲ1Ｒ2のとき、Ｒ1およびＲ2として好ましくは、水素原子；フッ素原子、水酸基および−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；フッ素原子および水酸基からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和複素環が挙げられる。より好ましくは、水素原子；水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；水酸基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは５〜６員の飽和複素環が挙げられる。もっとも好ましくは、水素原子またはＣ1-6アルキルが挙げられる。Ｃ1-6アルキルの中でも好ましくは、メチル、エチル、プロピルである。
【００５４】
Ｑ1が４〜１０員の含窒素飽和複素環のとき、好ましい環としては、下記の構造の環が挙げられる。
【００５５】
【化５】
2013032290.tif 000006
【００５６】
［式中、Ｒ17は置換されていてもよい飽和複素環の置換基である前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｈ）であり、Ｒ18は（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）または水素原子であり、ｒは０〜５の整数である。］
より好ましくは、ｑ1−ａ、ｑ1−ｃ、ｑ1−ｄ、ｑ1−ｅ、ｑ1−ｆ、ｑ1−ｇ、ｑ1−ｈ、ｑ1−ｉ、ｑ1−ｊ、ｑ1−ｋ、ｑ1−ｌ、ｑ1−ｍ、ｑ1−ｎ、ｑ1−ｏ、ｑ1−ｐ、ｑ1−ｑおよびｑ1−ｔが挙げられ、さらに好ましくは、ｑ1−ａ、ｑ1−ｃ、ｑ1−ｄ、ｑ1−ｅ、ｑ1−ｆ、ｑ1−ｇ、ｑ1−ｈ、ｑ1−ｉ、ｑ1−ｊ、ｑ1−ｋ、ｑ1−ｌ、ｑ1−ｍ、ｑ1−ｎ、ｑ1−ｏおよびｑ1−ｑが挙げられる。
【００５７】
Ａｌｋ3として好ましくは、単結合およびＣ1-6アルキレンが挙げられ、より好ましくは、単結合およびＣ2-6アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ2-5アルキレンが挙げられ、もっとも好ましくは、Ｃ2-4アルキレンが挙げられる。
【００５８】
−Ｘ−として好ましくは、単結合、−ＣＯ−、−ＮＲ6ＣＯ−および−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−が挙げられ、より好ましくは、単結合、−ＣＯ−および−（ＣＲ6Ｒ7）ｍ1Ｏ−が挙げられ、さらに好ましくは、単結合および−Ｏ−が挙げられる。
【００５９】
Ｒ3として好ましくは、水素原子、または、フッ素原子および水酸基からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子、または、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、または、Ｃ1-6アルキルが挙げられる。
【００６０】
また、Ｒ3は、Ｒ1またはＡｌｋ3の１つの炭素原子と一緒になって置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよく、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００６１】
【化６】
2013032290.tif 000007
【００６２】
［式中、Ｒ19は置換されていてもよい飽和複素環の置換基である前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｈ）であり、Ｒ20は（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）または水素原子であり、ｐは０〜５の整数である。］
より好ましくは、ｒ3−ａ、ｒ3−ｂ、ｒ3−ｃ、ｒ3−ｄ、ｒ3−ｅ、ｒ3−ｆ、ｒ3−ｇ、ｒ3−ｈ、ｒ3−ｉ、ｒ3−ｋ、ｒ3−ｎおよびｒ3−ｓが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ3−ａ、ｒ3−ｃ、ｒ3−ｅ、ｒ3−ｆ、ｒ3−ｈ、ｒ3−ｋおよびｒ3−ｓが挙げられる。
【００６３】
Ｑ2が−ＮＲ4Ｒ5のとき、Ｒ4およびＲ5として好ましくは、水素原子；フッ素原子、水酸基、Ｃ1-5アルコキシ、−ＮＲ15Ｒ16および−ＣＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和複素環が挙げられる。より好ましくは、水素原子；水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；水酸基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；またはＣ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは５〜６員の飽和複素環が挙げられ、もっとも好ましくは、水素原子またはＣ1-6アルキルが挙げられる。Ｃ1-6アルキルの中でも好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００６４】
Ｑ2が４〜１０員の含窒素飽和複素環のとき、好ましい環としては、下記の構造の環が挙げられる。
【００６５】
【化７】
2013032290.tif 000008
【００６６】
［式中、Ｒ21は置換されていてもよい飽和複素環の置換基である前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｈ）であり、Ｒ22は（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）または水素原子であり、ｏは０〜５の整数である。］
より好ましくは、ｑ2−ａ、ｑ2−ｃ、ｑ2−ｄ、ｑ2−ｆ、ｑ2−ｇ、ｑ2−ｉ、ｑ2−ｊ、ｑ2−ｋ、ｑ2−ｌ、ｑ2−ｍ、ｑ2−ｎ、ｑ2−ｏ、ｑ2−ｐまたはｑ2−ｑが挙げられ、さらに好ましくは、ｑ2−ａ、ｑ2−ｃ、ｑ2−ｄ、ｑ2−ｆ、ｑ2−ｇ、ｑ2−ｉ、ｑ2−ｊ、ｑ2−ｋまたはｑ2−ｎが挙げられる。
【００６７】
Ａｌｋ4として好ましくは、単結合、メチレン、エチレンまたはプロピレンが挙げられる。
【００６８】
Ａｒとして好ましくは、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、または、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリレンが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、または、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリレンが挙げられる。さらに好ましくは、フェニレンまたはヘテロアリレンが挙げられる。アリレンおよびヘテロアリレンとしては、下記の構造が好ましい構造として例示でき、また、記載の置換位置における結合が好ましい。
【００６９】
【化８】
2013032290.tif 000009
【００７０】
［式中、Ｒ23は置換されていてもよいヘテロアリールの置換基である前記（ａ）〜（ｉ）であり、ｑは０〜４の整数である。］
より好ましくは、ａｒ−ｂ、ａｒ−ｃ、ａｒ−ｄ、ａｒ−ｅ、ａｒ−ｉ、ａｒ−ｎ、ａｒ−ｏ、ａｒ−ｙ、ａｒ−ｚ、ａｒ−ａａ、ａｒ−ａｂ、ａｒ−ａｃ、ａｒ−ａｄ、ａｒ−ａｅ、ａｒ−ａｆ、ａｒ−ａｉ、ａｒ−ａｌ、ａｒ−ａｍ、ａｒ−ａｎまたはａｒ−ａｏが挙げられる。
【００７１】
−Ｙ−として好ましくは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、−ＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−が挙げられる。より好ましくは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−または−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−が挙げられ、さらに好ましくは、単結合または−Ｏ−が挙げられ、もっとも好ましくは、単結合が挙げられる。
【００７２】
ｍ1として好ましくは、０または１が挙げられる。
【００７３】
ｍ2として好ましくは、０または２が挙げられる。さらに好ましくは、０が挙げられる。
【００７４】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16として好ましくは、水素原子またはＣ1-6アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ1-4アルキルが挙げられる。
【００７５】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ、ＯＴｓ：トルエンスルホニルオキシ、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ、s：singlet, d：dublet, t：triplet, m：multiplet,Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＢＩＮＡＰ（登録商標）：２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ（登録商標）：ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ（登録商標）：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン。
【００７６】
本発明の化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）（Ｉｍ）、（Ｉｎ）および（Ｉｏ）は化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。化合物（Ｉ）は、下記の製造法１〜１１で示される方法またはそれに準じた方法により得られる。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
【００７７】
製造法１：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）である化合物（Ｉａ）、およびＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物（Ｉｂ）は、以下に示す製造法によって得ることができる。
【００７８】
【化９】
2013032290.tif 000010
【００７９】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。ＲaおよびＲbは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Halは、塩素原子または臭素原子である。）
〔工程１〕
化合物（ＩＩ）を、溶媒中２〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基の存在下、1〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の尿素と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＩＩ）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of American Chemical Society, 5779 (1958), Journal of Medicinal Chemistry, 40, 2474-2482 (1997), Journal of Organic Chemistry, 60, 1665-1673 (1995), WO2004/26864, EP1552842] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【００８０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ 、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【００８１】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
【００８２】
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃で、通常１〜６０時間行われる。
【００８３】
〔工程２〕
工程１で得られる化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは３〜１０当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００８４】
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
【００８５】
反応は０℃ から溶媒またはハロゲン化剤の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１４０℃で、通常１〜２４時間行われる。
【００８６】
〔工程３〕
工程２で得られる化合物（ＩＶ）を、溶媒中で１〜５当量、好ましくは１．５〜２当量の塩基の存在下、１〜５当量、好ましくは１．２〜３当量の化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＶＩ−ａ）および／または（ＶＩ−ｂ）を得ることができる。
【００８７】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４−ジオキサン、ＮＭＰまたは２-プロパノールが好ましい。
【００８８】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でもトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００８９】
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【００９０】
〔工程４〕
工程３で得られる化合物（ＶＩ−ａ）または化合物（ＶＩ−ｂ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
【００９１】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
【００９２】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【００９３】
製造法２：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、Ａｌｋ4および−Ｙ−が単結合であり、Ｑ2が−ＮＲ4Ｒ5であるかまたはＡｌｋ4と窒素原子で結合する含窒素飽和複素環である化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＶＩ−ａ）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
【００９４】
【化１０】
2013032290.tif 000011
【００９５】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ3、Ｘ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Ｒ’は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌは、塩素原子または臭素原子である。）
【００９６】
〔工程５〕
工程３で得られる化合物（ＶＩ−ａ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
【００９７】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
【００９８】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
【００９９】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。
【０１００】
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０１０１】
〔工程６〕
工程５で得られる化合物（ＩＸ）を、溶媒中１〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィンリガンド、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜２当量の化合物（Ｘ）と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
【０１０２】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンまたは１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１０３】
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t−ブチルホスフィンなどの単座配位型ホスフィン、またはＢＩＮＡＰ、２，２‘−ビス（ジトリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓなどの２座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもＢＩＮＡＰが好ましい。
【０１０４】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
【０１０５】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム   t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはカリウム t-ブトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も工程３で得られる化合物（ＶＩ−ｂ）より得ることができる。
【０１０６】
製造法３：
化合物（I）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式（Ｂ）であり、−Ｙ−が−Ｏ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−である化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＶＩ−ａ）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
【０１０７】
【化１１】
2013032290.tif 000012
【０１０８】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、Ａｌｋ3、Ａｌｋ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Ｒ’は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｌは、−Ｙ−Ｈであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
【０１０９】
〔工程７〕
工程３で得られる化合物（ＶＩ−ａ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（ＸＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
【０１１０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
【０１１１】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
【０１１２】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。
【０１１３】
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０１１４】
〔工程８〕
工程７で得られる化合物（ＸＩＩ）を、Ｌが水酸基の場合、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のホスフィン、およびの１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のアゾ化合物または角田試薬存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の対応するアルコール誘導体と反応させることにより、Ｙが−Ｏ−の化合物（Ｉｄ）を得ることができる。または、工程７で得られる化合物（ＸＩＩ）を、Ｌが水酸基または−ＮＨＲ8の場合、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下または非存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の対応するハロゲン誘導体と反応させることにより、Ｙが−Ｏ−、−ＣＯ2−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8−、−ＣＯ（ＣＲ8Ｒ9）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲ8−である化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
【０１１５】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、ＤＣＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦが好ましい。
【０１１６】
使用するホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等があげられるが、中でもトリフェニルホスフィンが好ましい。
【０１１７】
アゾ化合物としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート等が上げられるが、中でもジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
【０１１８】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはが水素化ナトリウムが好ましい。反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１１９】
製造法４：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）である化合物（Ｉａ）は、以下に示す製造法によっても得ることもできる。
【０１２０】
【化１２】
2013032290.tif 000013
【０１２１】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ4、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Ｒcは、置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌは、塩素原子または臭素原子である。）
【０１２２】
〔工程９〕
１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物  （ＸＩＩＩ）  と、化合物（ＩＩ）とを、溶媒中２〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基の存在下反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。化合物  （ＸＩＩＩ）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ 、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ 、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【０１２３】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ で、通常１〜６０時間行われる。
【０１２４】
〔工程１０〕
工程９で得られる化合物（ＸＩＶ）を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは３〜１０当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
【０１２５】
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リンまたはオキシ臭化リン等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルエミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。反応は０℃ から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１４０℃ で、通常１〜２４時間行われる。
【０１２６】
〔工程１１〕
工程１０で得られる化合物（ＸＶ）を、溶媒中または無溶媒で、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
【０１２７】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１２８】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でもトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１２９】
製造法５：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、Ｑ2−Ａｌｋ4−Ｙ−Ａｒ−のＡｌｋ4およびＹが単結合であり、Ｑ2が−ＮＲ4Ｒ5であるかまたはＡｌｋ4と窒素原子で結合する含窒素飽和複素環である化合物（Ｉｃ）は、例えば化合物（ＩＩ）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
【０１３０】
【化１３】
2013032290.tif 000014
【０１３１】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ3、Ｘ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義であり、Ｈａｌは、塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌ’は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒaは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基である。）
【０１３２】
〔工程１２〕
１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物  （ＸＶＩ）  と、化合物（ＩＩ）とを、溶媒中２〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基の存在下反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。化合物  （ＸＶＩ）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ 、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ 、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
【０１３３】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ で、通常１〜６０時間行われる。
【０１３４】
〔工程１３〕
工程１２で得られる化合物（ＸＶＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは３〜１０当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
【０１３５】
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リンまたはオキシ臭化リン等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば１,２-ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。反応は０℃ から溶媒の沸点、好ましくは５０〜１４０℃ で、通常１〜２４時間行われる。
【０１３６】
〔工程１４〕
工程１３で得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
【０１３７】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１３８】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でもトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１３９】
〔工程１５〕
工程１４で得られる化合物（ＸＩＸ）を、溶媒中１〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィンリガンド、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜２当量の化合物（Ｘ）と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
【０１４０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンまたは１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１４１】
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t−ブチルホスフィンなどの単座配位型ホスフィン、ＢＩＮＡＰ、２，２‘−ビス（ジトリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓなどの２座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもＢＩＮＡＰが好ましい。
【０１４２】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
【０１４３】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム   t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはカリウム t -ブトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１４４】
製造法６：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、−Ｘ−が単結合であり、Ｑ1が−ＮＲ1Ｒ2であるかまたは窒素原子で結合する含窒素飽和複素環であってＡｌｋ3が２個以上の炭素原子である化合物（Ｉｅ）は、例えば化合物（ＩＶ）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
【０１４５】
【化１４】
2013032290.tif 000015
【０１４６】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2、Ａｌｋ4、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Ｒcは、置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基である。Ａｌｋ3’は、置換されていてもよいＣ1-7アルキレンである。）
【０１４７】
〔工程１６〕
工程２で得られる化合物（ＩＶ）を、溶媒中で１〜５当量、好ましくは１．５〜２当量の塩基の存在下、１〜５当量、好ましくは１．２〜３当量の化合物（ＸＸ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。
【０１４８】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４−ジオキサン、ＮＭＰまたは２-プロパノールが好ましい。
【０１４９】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でもトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１５０】
〔工程１７〕
工程１６で得られる化合物（ＸＸＩ）を、溶媒中で０．１〜５当量、好ましくは０．１〜１当量の酸と反応させることにより、化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
【０１５１】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンが好ましい。
【０１５２】
酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸類、塩酸、硫酸などの鉱酸類、スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート、インジウムトリフルオロメタンスルホネートなどのルイス酸類が上げられるが、中でもｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜８０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１５３】
〔工程１８〕
工程１７で得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の酸の存在下、１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の水素化ホウ素化合物、および１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（ＸＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物  （ＸＸＩＶ）を得ることができる。
【０１５４】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２ -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２ -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
【０１５５】
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
【０１５６】
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１５７】
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１５８】
〔工程１９〕
工程１８得られる化合物（ＸＸＩＶ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
【０１５９】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
【０１６０】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
【０１６１】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１６２】
製造法７：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−であり、かつＲ10が水素原子である化合物（Ｉｇ）、および、Ｒ10が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい飽和複素環基または置換されていてもよいアリールアルキルである化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉ）のうち、Ｚが−Ｎ（Ｐｒｏ）−である化合物（Ｉｆ）より以下に示す製造法により得ることができる。
【０１６３】
【化１５】
2013032290.tif 000016
【０１６４】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ4、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Proは、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なアミンの保護基であり、Ｒ110は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい飽和複素環または置換されていてもよいアリールアルキルである。）
【０１６５】
〔工程２０〕
化合物（Ｉｆ）の保護基を脱保護することで化合物（Ｉｇ）を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基であるとき、溶媒中で１〜１０気圧、好ましくは１〜４気圧の水素雰囲気下、０．１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の酸の存在下、０．１〜１０当量、好ましくは０．１から１当量のパラジウム炭素等の触媒で処理することにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。化合物（Ｉｆ）は、製造法１〜６に準じて製造することができる。
【０１６６】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールと水の混合溶媒が好ましい。
【０１６７】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒類、ラネーニッケル等のニッケル触媒類、酸化白金等の白金触媒類を用いることができ、中でもパラジウム炭素が好ましい。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜５０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１６８】
〔工程２１〕
工程２０で得られる化合物（Ｉｇ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の酸の存在下、１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の水素化ホウ素化合物、および１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量の対応するアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させることにより、化合物  （Ｉｈ）を得ることができる。
【０１６９】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２ -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２ -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
【０１７０】
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
【０１７１】
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１７２】
製造法８：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−であり、かつＲ10が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい飽和複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである化合物（Ｉｉ）は、化合物（Ｉｇ）より以下に示す製造法により得ることができる。
【０１７３】
【化１６】
2013032290.tif 000017
【０１７４】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ4、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Halは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ210は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）
【０１７５】
〔工程２２〕
工程２０で得られる化合物（Ｉｇ）を、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下もしくは非存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の化合物（ＸＸＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を得ることができる。
【０１７６】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、ＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＮＭＰが好ましい。
【０１７７】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類が上げられ、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。
【０１７８】
反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１７９】
製造法９：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ10）−であり、かつＲ10が置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｇ）より以下に示す製造法により得ることができる。
【０１８０】
【化１７】
2013032290.tif 000018
【０１８１】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ4、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Hal’は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ310は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である。）
【０１８２】
〔工程２３〕
製造法２０で得られる化合物（Ｉｈ）を、溶媒中１〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィンリガンド、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（ＸＸＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。
【０１８３】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンが好ましい。
【０１８４】
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t−ブチルホスフィンなどの単座配位型ホスフィン、またはＢＩＮＡＰ、２，２‘−ビス（ジトリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓなどの２座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもＢＩＮＡＰが好ましい。
【０１８５】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
【０１８６】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはカリウム t−ブトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１８７】
製造法１０：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式（Ａ）であり、Ａ2が式 (Ｂ）であり、Ａｌｋ4がメチレンであり、Ｙが単結合であり、かつ、Ｑ2が−ＮＲ4Ｒ5であるかまたはＡｌｋ4と窒素原子で結合する含窒素飽和複素環である化合物（Ｉｌ）は、例えば化合物（ＶＩ−ａ）より、以下に示す製造法により得ることができる。
【０１８８】
【化１８】
2013032290.tif 000019
【０１８９】
（式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ3、Ｘ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒdは、水素原子またはＣ1-3アルキルであり、Halは、塩素原子または臭素原子を表す。）
【０１９０】
〔工程２４〕
製造法１で得られる化合物（ＶＩ−ａ）を、溶媒中１〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜１．５当量の化合物（ＸＸＶＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることができる。
【０１９１】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
【０１９２】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
【０１９３】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０１９４】
〔工程２５〕
工程２４で得られる化合物（ＸＸＶＩＩ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の酸の存在下、１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の水素化ホウ素化合物、および１〜１０等量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（Ｘ）と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。
【０１９５】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２ -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２ -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
【０１９６】
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
【０１９７】
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１９８】
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２０時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０１９９】
製造法１１：
化合物（Ｉ）のうち、Ｑ2が−ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素原子である化合物（Ｉｌ）、Ｑ2が４〜１０員の含窒素飽和複素環であり、含窒素飽和複素環の内の少なくとも一つの窒素原子が−ＮＨ−である化合物（Ｉｍ）、Ｑ2が−ＮＲ4Ｒ5である化合物（Ｉｎ）またはＱ2が４〜１０員の含窒素飽和複素環である化合物（Ｉｏ）は、化合物（ＶＩ−ａ）より、以下に示す製造法により得ることができる。
【０２００】
【化１９】
2013032290.tif 000020
【０２０１】
（式中、Ｑ1、Ｒ3〜Ｒ5、Ａｌｋ1〜Ａｌｋ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｎ1およびｎ2は前記と同義である。Ｒaは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Proは例えば文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なのアミンの保護基であり、Ｈｅｔは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、Ｒeは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル等である。）
【０２０２】
〔工程２６〕
製造法１で得られる化合物（ＩＶ−ａ）を、溶媒中１〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜１．５当量の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）または化合物（ＸＸＩＸ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＸ）または化合物（ＸＸＸＩ）を得ることができる。
【０２０３】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
【０２０４】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましい。
【０２０５】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０２０６】
〔工程２７〕
工程２６で得られる化合物（ＸＸＸ）または化合物（ＸＸＸＩ）の保護基を脱保護することで化合物（Ｉｌ）または化合物（Ｉｍ）を得ることができる。例えば、保護基がＢｏｃ基である時、溶媒中で過剰量、好ましくは５〜１０当量の酸と反応させることにより、化合物（Ｉｌ）または化合物（Ｉｍ）を得ることができる。
【０２０７】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＤＣＥ、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはメタノールが好ましい。
【０２０８】
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０２０９】
〔工程２８〕
工程２７で得られる化合物（Ｉｌ）または化合物（Ｉｍ）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の酸の存在下、１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の水素化ホウ素化合物、および１〜１０等量、好ましくは１．１〜２当量の対応するアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｏ）または化合物（Ｉｐ）を得ることができる。
【０２１０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２ -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２ -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
【０２１１】
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
【０２１２】
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ の間の温度で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ｂ）であり、Ａ2が式（Ａ）である化合物も得ることができる。
【０２１３】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
【０２１４】
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【０２１５】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
【０２１６】
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０２１７】
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合は、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）が遊離の形で得られる場合は化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【０２１８】
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、セテアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
【０２１９】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは静脈内投与であり、特に点滴静注で投与するのが好ましい。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは注射剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０２２０】
以下、本発明を実施例および参考例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【０２２１】
下記、実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
1ＨＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００（３００ＭＨｚ）
1ＨＮＭＲ：Ｂｕｒｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ）
ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＡＰＩ法で測定）
以下の実施例および参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）、孔径５μｍ、粒径１２ｎｍ、カラム長５０ｍｍ、カラム内径４．６ｍｍ [商品名 CAPCELL PAK C18 ( S-5μm, 12nm) 50X4.6mm （株式会社 資生堂ファインケミカル）]
流速：2.8ml/min
測定波長：220nm、254nm
移動層：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液；０．０３５％トリフルオロ酢酸メタノール溶液
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）        Ａ液  ：  Ｂ液
１      ０．０−０．５    ９９  ：  １
２      ０．５−５．９    ９９  ：  １  →    １  ：  ９９
３      ５．９−６．４      １  ：  ９９
４      ６．４−６．５      １  ：  ９９  →  ９９  ：    １
５      ６．５−７．５    ９９  ：    １
【０２２２】
（参考例１）
N'-(6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン
【０２２３】
【化２０】
2013032290.tif 000021
【０２２４】
（a) 6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
メチル  1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩 (28.4 g, 0.10mol) のエタノール (360 ml) 溶液に、28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶液 (204 ml, 1.00 mol)および尿素 (30.1 g, 0.50 mol) を加え、加熱還流した。16時間後、反応溶液を減圧濾過した。ろ物を水に加え塩酸水で中和し、減圧濾過することにより表題化合物を得た (16.96 g, 収率 66%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 10.92 (1H, s), 10.76 (1H, s), 7.29 (5H, m), 3.60 (2H, s), 2.98 (2H, s), 2.61 (2H, m), 2.42 (2H, m).
（b) 6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン
上記で得られた化合物 (8.0 g, 0.031 mol) に、オキシ塩化リン (80 ml) を加え、加熱還流した。3時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (7.27 g、収率 79%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.32 (5H, m), 3.75 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.00 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.8 Hz).
（c) N'-(6-ベンジル-2-chloro-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン
上記で得られた化合物 (500 mg, 1.70 mmol) のジオキサン (5 ml) 溶液に、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン (213 μl, 1.70 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (337 μl, 1.87 mmol) を加え、80℃にて攪拌した。3時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (413 mg、収率 68%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.93 (1H, s), 7.31 (5H, m), 3.73 (2H, s), 3.51 (2H, m), 3.08 (2H, s), 2.82 (4H, m), 2.42 (2H, m), 1.99 (6H, s), 1.64 (2H, m).
【０２２５】
参考例２−１６：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０２２６】
【表１】
2013032290.tif 000022
【０２２７】
【表２】
2013032290.tif 000023
【０２２８】
（参考例１７）
7-ベンジル-2-クロロ-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【０２２９】
【化２１】
2013032290.tif 000024
【０２３０】
（a) 7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
エタノール (200 ml)に、金属ナトリウム (7.72 g, 0.336 mol) を少しずつ加え、金属ナトリウムが溶解した後、エチル  1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩 (10 g, 0.0336 mol)および尿素 (10.1 g, 0.168 mol) を加え、加熱還流した。25時間後、反応溶液に水を加え、減圧留去した。得られた残渣を水で希釈し、5mol/L 塩酸水でpH5〜6とした。生じた固体を減圧濾過、水およびエーテルで洗浄することにより表題化合物を得た (4.05 g, 収率 47%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 10.93 (1H, s), 10.61 (1H, s), 7.29 (5H, m), 3.62 (2H, s), 3.13 (2H, s), 2.61 (2H, m), 2.22 (2H, m).
（b) 7-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
参考例１（ｂ）と同様の方法にて合成した。ただし原料として化合物１１Ａを用い、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.34 (5H, m), 3.72 (2H, s), 3.65 (2H, s), 2.83 (4H, m).
（c) 7-ベンジル-2-クロロ-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
参考例１（ｃ）と同様の方法にて合成した。ただしアミンとして1-(3-アミノプロピル)ピロリジンを用い、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.87 (1H, s), 7.32 (5H, m), 3.67 (2H, s), 3.57 (2H, m), 3.44 (2H, s), 2.77 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.31 (2H, m), 1.79 (6H, m).
【０２３１】
（参考例１８）
4-{6-ベンジル-4-[(3-ピロリジン-1-イルプロピル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}ベンズアルデヒド
【０２３２】
【化２２】
2013032290.tif 000025
【０２３３】
６-ベンジル-2-クロロ-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン (116 mg, 0.30 mmol) の ジオキサン (1.2 ml) 溶液に、4-ホルミルフェニルボロン酸 (54.1 mg, 0.36 mmol)、3mol/L 炭酸ナトリウム水溶液 (300 μl, 0.90 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (34.7 mg、0.030 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH10とした。これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジオールシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (119.2 mg、収率 87%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 10.07 (1H, s), 8.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.42 (5H, m), 7.08 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.72 (2H, m), 3.37 (2H, s), 2.89 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.69 (2H, m), 2.54 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.73 (4H, m).
【０２３４】
参考例１９−２１：
対応する原料化合物を用い、参考例１８に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
【０２３５】
【表３】
2013032290.tif 000026
【０２３６】
（参考例２２）
4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-チエノピラノ[4,3-d]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド
【０２３７】
【化２３】
2013032290.tif 000027
【０２３８】
a) 7,8-ジヒドロ-1H-チエノピラノ[4,3-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
テトラヒドロチオピラン−４−オン (5.3 g, 46 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液に、リチウム  ビストリメチルシリルアミドのヘキサン溶液 (1.1 M, 43 ml, 47 mmol)を-70 ℃で加えた。30分後、シアノギ酸メチルエステル（4.67ml、47mmol）を加えた。1時間半後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、エバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール（90ml）に溶かし、このうち50 mlをナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28w/w%、6.36 g、33 mmol）と尿素（1.98 g、33 mmol）の混合物に加えた。60 ℃にて１時間、70 ℃にて２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、得られた懸濁液をろ過し、残渣をメタノールで洗浄した。残渣を水に溶解後、塩酸で酸性にし、生じた懸濁液をろ過し、残渣を水で洗浄することにより表題化合物を得た (0.906 mg、収率 22%) 。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 11.10 (1H, s), 10.69 (1H, s), 3.27 (2H, s), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.57 (2H, t, J = 5.8 Hz).
b) 2-クロロ-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-7,8-ジヒドロ-5H-チエノピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
7,8-ジヒドロ-1H-チエノピラノ[4,3-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン（0.906 g、4.9 mmol）にオキシ塩化リン(15 ml)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（1 ml）を加え、110℃で４時間加熱した。エバポレーターで溶媒を留去し、残渣にトルエンを加え再び溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（30 ml）に溶解し、氷浴で冷却しながら、ジイイソプロピルエチルアミン（2 ml，11.6 mmol）、Ｎ−（３−アミノプロピル）ピロリジン（1.0 g、7.8 mmol）を加えた。ゆっくりと室温に昇温後、一晩攪拌した。反応溶液をエバポレーターで濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒クロロホルム・メタノール）で精製することにより表題化合物を得た（1.09 g、収率 71%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ ppm): 8.19 (1H, s), 3.56-3.50 (2H. m), 3.23 (2H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.73-2.48 (6H, m), 1.85-1.69 (6H, m).
c) 4-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-チエノピラノ[4,3-d]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド
上記で得られたか化合物 (235 mg, 0.73 mmol) の 1,4-ジオキサン (2.0 ml) /水 (1.0 ml) 溶液に、4-ホルミルフェニルボロン酸 (225 mg, 1.5 mmol)、炭酸カリウム (415 mg, 3.0 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (87 mg, 0.07 5mmol) を加え、125 ℃にて加熱攪拌した。2時間後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム/メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (219 mg、収率 76%) 。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ ppm): 10.03 (1H, s), 8.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 3.71-3.63 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.72-2.58 (4H, m), 1.93-1.77 (6H, m).
【０２３９】
参考例２３：
対応する原料化合物を用い、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
【０２４０】
【表４】
2013032290.tif 000028
【０２４１】
（参考例２４）
N1-(6-ベンジル -2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-N3-イソプロピルプロパン-1,3-ジアミン
【０２４２】
【化２４】
2013032290.tif 000029
【０２４３】
a) 6-ベンジル -2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
参考例１（ｂ）で得られた化合物 (500.0 mg, 1.70 mmol) の1,4-ジオキサン(5 ml) 溶液に、1-アミノ-3,3-ジエトキシプロパン (412.5 uL, 2.55 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (613.5 uL, 3.40 mmol) を加えた後、50℃下5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物 (517.0 mg, 収率75%) を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.34-7.22 (5H, m), 5.53 (1H, brs), 4.58 (1H, m), 3.71-3.40 (8H, m), 3.22 (2H, s), 2.76 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.15 (6H, t, J=6.97Hz).
b) 3-(6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリジン-4-イルアミノ)プロパナール
参考例２４（a）で得られた化合物 (120.2 mg, 0.297 mmol) のアセトン-水(4:1)混合溶液 (3 mL) に、p-トルエンスルホン酸 (76.7 mg, 0.446 mmol) を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物 (82.4 mg, 収率84%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm) 9.80 (1H, s), 7.34-7.24 (5H, m), 4.96 (1H, brs), 3.80-3.67 (4H, m), 3.21 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.71 Hz), 2.77-2.73 (4H, m).
c) N1-(6-ベンジル -2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-N3-イソプロピルプロパン-1,3-ジアミン
参考例２４(ｂ)で得られた化合物 (51.6 mg, 0.156 mmol) のメタノール溶液 (1.6 ml) に、0℃下イソプロピルアミン (26.7 uL, 0.312 mmol) 、酢酸 (18.1 uL, 0.312 mmol)、NaBH3CN (19.6 mg, 0.312 mmol) を加えた後、室温下2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物 (43.2 mg, 収率74%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm) δ7.39-7.21 (5H, m), 5.93 (1H, brs), 3.73 (2H, s), 3.64 (2H, m), 3.32 (2H, s), 2.92-2.71 (7H, m), 1.87 (2H, m), 0.96 (6H, d, J=6.42Hz).
【０２４４】
（参考例２５）
7-ベンジル-2-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン および 7-ベンジル-4-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-d]アゼピン-2-アミン
【０２４５】
【化２５】
2013032290.tif 000030
【０２４６】
（a) エチル  1-ベンジル-5-オキソアゼパン-4-カルボキシレート
1-ベンジルピペリジン-4-オン (25.0 g, 0.13 mol) のテトラヒドロフラン (150 ml) 溶液に、-25℃にて、トリフルオロボラン ジエチルエーテル錯体 (40.8 ml, 0.33 mol)およびジアゾ酢酸エチル (16.7 ml, 0.16 mol) を同時に滴下し、滴下終了後0℃までゆっくり昇温した。1時間後、水を加え反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、これを酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (16.74 g、収率 46%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.22 (5H, m), 4.12 (2H, m), 3.53 (2H, m), 2.32-2.92 (6H, m), 2.06 (1H, m).
（b) 7-ベンジル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-2,4(3H,5H)-ジオン
上記で得られた化合物 (16.4 g, 0.060 mol) のエタノール (240 ml) 溶液に、28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶液 (124 ml, 0.60 mol)および尿素 (18.3 g, 0.30 mol) を加え、加熱還流した。9時間後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩酸水で中和した。これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (0.99 g、収率 6.2%) 。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 10.94 (1H, s), 10.67 (1H, s), 7.26 (5H, m), 3.58 (2H, s), 2.61 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.41 (2H, m).
（c) 7-ベンジル-2,4-ジクロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン
上記で得られた化合物 (960 mg, 3.54 mmol) に、オキシ塩化リン (15 ml) を加え、加熱還流した。5時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (941 mg、収率 86%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.32 (5H, m), 3.62 (2H, s), 3.10 (4H, m), 2.67 (4H, m).
（d) 7-ベンジル-2-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン および 7-ベンジル-4-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-d]アゼピン-2-アミン
上記で得られた化合物 (462 mg, 1.50 mmol) のジオキサン (8.0 ml) 溶液に、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン (284 μl, 2.25 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (541 μl, 3.00 mmol) を加え、60℃にて攪拌した。5時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物 7-ベンジル-2-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン (246 mg、収率 41%) および 7-ベンジル-4-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-d]アゼピン-2-アミン を得た (165 mg、収率 28%) 。
7-ベンジル-2-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-4-アミン : 1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 8.05 (1H, m), 7.27 (5H, m), 3.55 (2H, s), 3.46 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.44-2.57 (10H, m), 1.73 (6H, m).
7-ベンジル-4-クロロ-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-d]アゼピン-2-アミン : 1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.24 (5H, m), 5.45 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.84 (4H, m), 2.39-2.57 (10H, m), 1.72 (6H, m).
【０２４７】
（実施例１）
N'-{6-ベンジル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン トリストリフルオロ酢酸塩
【０２４８】
【化２６】
2013032290.tif 000031
【０２４９】
参考例１ (50 mg, 0.139 mmol) の ＤＭＥ (0.8 ml) −水 (0.2 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (63.0 mg, 0.208 mmol)、炭酸ナトリウム (44.2 mg, 0.417 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (16.1 mg、0.0139 mmol) を加え、110℃にて加熱攪拌した。6時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.05%-トリフルオロ酢酸水：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (1.7 mg、収率 1.4%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.57 分，m/z = 500 (M+1)
【０２５０】
（実施例２）
N'-{6-ベンジル-2-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン
【０２５１】
【化２７】
2013032290.tif 000032
【０２５２】
参考例１(50 mg, 0.139 mmol) の ジオキサン (1.0 ml) と水 (0.25 ml) 溶液に、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-ボロン酸 ピナコールエステル (63.2 mg, 0.208 mmol)、炭酸ナトリウム (44.2 mg, 0.417 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (8.0 mg、0.0070 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.05%-トリフルオロ酢酸水：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (9.7 mg、収率 14%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 9.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.36 (5H, m), 6.83 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.65 (6H, m), 3.20 (2H, s), 2.87 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.44 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.06 (6H, s), 1.73 (2H, m).
LC/MS ; 保持時間 3.54 分，m/z = 501 (M+1)
【０２５３】
実施例３−４０：
対応する原料化合物を用いて実施例２と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０２５４】
【表５】
2013032290.tif 000033
【０２５５】
【表６】
2013032290.tif 000034
【０２５６】
【表７】
2013032290.tif 000035
【０２５７】
【表８】
2013032290.tif 000036
【０２５８】
【表９】
2013032290.tif 000037
【０２５９】
【表１０】
2013032290.tif 000038
【０２６０】
（実施例４３）
6-ベンジル-2-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２６１】
【化２８】
2013032290.tif 000039
【０２６２】
参考例１８(50 mg, 0.110 mmol) のメタノール (1.0 ml) 溶液に、1-メチルピペラジン (14.6 μl, 0.132 mmol)、酢酸 (37.7 μl, 0.658 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (27.6 mg, 0.439 mmol) を加え、室温にて攪拌した。終夜反応後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。生じた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (27.2 mg、収率 46%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.63 分，m/z = 540 (M+1)
【０２６３】
実施例４４−５７：
対応する原料化合物を用いて実施例４３と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
【０２６４】
【表１１】
2013032290.tif 000040
【０２６５】
【表１２】
2013032290.tif 000041
【０２６６】
（実施例５８）
2-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２６７】
【化２９】
2013032290.tif 000042
【０２６８】
実施例６で得た 6-ベンジル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
(800 mg, 1.52 mmol) のメタノール (16 ml)−水 (4.0 ml) 溶液に、10%パラジウム−炭素 (320 mg、50%-含水)、4mol/l 塩酸／ジオキサン (4.0 ml) を加え、水素雰囲気下 (0.4 MPa) 、40℃にて攪拌した。7時間後、セライトでろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残査をメタノールに溶解し、トリエチルアミンで中和後、減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、得られた混合物をエーテル・ヘキサンで洗浄することにより表題化合物を得た (476 mg、収率 72%) 。
LC/MS ; 保持時間 2.78 分，m/z = 436 (M+1)
【０２６９】
実施例５９−６１：
対応する原料化合物を用いて実施例５８と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
【０２７０】
【表１３】
2013032290.tif 000043
【０２７１】
（実施例６２）
6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２７２】
【化３０】
2013032290.tif 000044
【０２７３】
実施例５８で得た 2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン (50 mg, 0.115 mmol) のメタノール (1.0 ml) 溶液に、35%ホルマリン水溶液 (27.3 μl, 0.344 mmol)、酢酸 (39.4 μl, 0.689 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (28.9 mg, 0.459 mmol) を加え、室温にて攪拌した。終夜反応後、クロロホルム−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。生じた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル→クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (35.9 mg、収率 70%) 。
LC/MS ; 保持時間 2.61 分，m/z = 450 (M+1)
【０２７４】
実施例６３−７１：
対応する原料化合物を用いて実施例６２と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
【０２７５】
【表１４】
2013032290.tif 000045
【０２７６】
【表１５】
2013032290.tif 000046
【０２７７】
（実施例７２）
7-アセチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【０２７８】
【化３１】
2013032290.tif 000047
【０２７９】
実施例６１で得た 2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン (40 mg, 0.0918 mmol) のジクロロメタン (1.0 ml) 溶液に、0℃にてアセチルクロリド (7.8 μl, 0.110 mmol) を加え、室温にて攪拌した。2時間後、減圧留去し、生じた残査を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.05%-トリフルオロ酢酸水：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (14.4 mg、収率 33%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.51 分，m/z = 478 (M+1)
【０２８０】
実施例７３−７４：
対応する原料化合物を用いて実施例７１と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
【０２８１】
【表１６】
2013032290.tif 000048
【０２８２】
（実施例７５）
6-ベンジル-2-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-N-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２８３】
【化３２】
2013032290.tif 000049
【０２８４】
参考例３ (50 mg, 0.130 mmol) の ジオキサン (1.0 ml) と水 (0.13 ml) 溶液に、tert-ブチル 4−[4−(4,4,5,5,−テトラメチル−１,3,2−ボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン−１−カルボキシレート (70.4 mg, 0.181 mmol)、3mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.13 ml, 0.390 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (15.0 mg、0.0130 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH10とした。反応物を酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより保護体を得た (66.4 mg、収率 84%) 。
【０２８５】
得られた保護体（66.4 mg）に、2mol/L塩酸/メタノール（2.0 ml）を加え、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をメタノールに希釈した。これにトリエチルアミンを加え中和し、再度減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (37.3 mg、収率 67%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.46 分，m/z = 512 (M+1)
【０２８６】
（実施例７６）
6-ベンジル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-[4-(ピペラジン-1-イルオキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２８７】
【化３３】
2013032290.tif 000050
【０２８８】
参考例８ (166 mg, 0.413 mmol) の ジオキサン (4.0 ml)−水 (0.41 ml) 溶液に、WO2006/59778を参考に合成した 4-(4,4,5,5,−テトラメチル−１,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン（200 mg, 0.496 mmol)、3mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.41 ml, 1.23 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (47.8 mg、0.0413 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、酢酸エチル−塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH10とした。反応物を酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより保護体を得た。
【０２８９】
得られた保護体に、2 mol/L塩酸/メタノール（4.0 ml）を加え、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応物を酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た（32.3 mg、収率 14%）。
LC/MS ; 保持時間 3.40 分，m/z = 543 (M+1)
【０２９０】
（実施例７７）
6-ベンジル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-[4-(1-メチルピペラジン-1-イルオキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２９１】
【化３４】
2013032290.tif 000051
【０２９２】
実施例７６で得た 6-ベンジル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-[4-(ピペラジン-1-イルオキシ)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン (24.5 mg, 0.0451 mmol) のメタノール (1.0 ml) 溶液に、35%ホルマリン水溶液 (10.7 μl, 0.135 mmol)、酢酸 (10.3 μl, 0.181 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (8.5 mg, 0.135 mmol) を加え、室温にて攪拌した。終夜反応後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。生じた残査を分取薄層クロマトグラフィー (アミノシリカゲル、展開溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (16.1 mg、収率 64%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.41 分，m/z = 557 (M+1)
（実施例７８）
2-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}-6-(ピリミジン-2-イル)-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０２９３】
【化３５】
2013032290.tif 000052
【０２９４】
実施例５８で得た 2-{4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル}-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-アミン (43.6 mg, 0.10 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 ml) 溶液に、2-クロロピリミジン (13.8 mg, 0.12 mmol)、炭酸カリウム (27.7 mg, 0.20 mmol) を加え、60℃にて攪拌した。3時間後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。生じた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製後、ジエチルエーテルで利パルプ洗浄することにより表題化合物を得た (12.7mg、収率 25%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.82 分，m/z = 514 (M+1)
次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
【０２９５】
試験例１：ヒトＴＬＲ9 レポータージーン試験
ＨＥＫ293細胞安定ヒトＴＬＲ9発現株(ヒトＴＬＲ9-293細胞)を起眠し、細胞の状態が安定するまで継代を繰り返した。細胞の培養は、CO2インキュベーター内(37℃、5% CO2)に放置した。細胞の回収はトリプシン-ＥＤＴＡを用いて細胞を剥離し、遠心後の細胞ペレットを増殖培地に懸濁した。3×105 cells/mLに調製したヒトＴＬＲ9-293細胞を6穴コラーゲンプレートに播種し、一晩培養した。NF-κB-ルシフェラーゼ遺伝子を細胞に導入し、一晩培養した。NF-κB-ルシフェラーゼ遺伝子導入細胞を6.25×105 cells/mLに調製し、96穴ブラックプレートに80 μL/wellで播種した(5×104 cells/well)。被験物質(最終濃度：1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)及び、CpG2006(最終濃度150 nM)を各々10 μLずつ添加後、6時間培養した。Bright-Glo調製液を100 μL/well添加し、遮光下で1分間放置した。ルミノメーターを用いて発光を測定し、各被験物質の50%阻害率(IC50値)を算出し、表９に示した。
【０２９６】
【表１７】
2013032290.tif 000053
【０２９７】
表9に示すように、本発明の化合物はNF-kB阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例16、20、21、36、41、62、63、64、66、67、70および78の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
【０２９８】
試験例２：マウス脾臓細胞を用いたCpG誘発IL-6産生阻害試験
マウス脾臓細胞を以下の通り調製した。C57BL/6マウス(♀)から摘出した脾臓を外科用はさみで分割し、スライドガラスのすり部分ですりつぶした。遠心後、ACKを用いて溶血処理を行った。培地を加えてACKの反応を止め、遠心を行った。細胞を1×107 cells/mLに調製し、96穴プレートに100 μL/wellで播種した(1×106 cells/well)。被験物質(最終濃度：1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)及びCpG1826(最終濃度100 nM)を各々50 μLずつ添加し、CO2インキュベーター(37℃、5% CO2)内で24時間培養した。ELISA kitを用いて培養上清中のIL-6産生量を測定し、各被験物質の50%阻害率(IC50値)を算出し、表１０に示した。
【０２９９】
【表１８】
2013032290.tif 000054
【０３００】
表１０に示すように、本発明の化合物はIL-6産生阻害試験において強い阻害作用を示した。また、表9に示したNF-kB阻害試験で高い活性値を示した化合物も上記実施例16、64および67と同様に強いIL-6産生阻害作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０３０１】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫疾が関与する患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬として利用しうる。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品として利用しうる。