(57)【要約】  【課題】ＭＲＳＡが産生する黄色色素の産生を抑え、ＭＲＳＡ感染症の予防または治療薬となる新規化合物の提供。  【解決手段】式［Ｉ］で表される化合物であるタイロピルシンＡ物質ならびに関連するタイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質。【化１０】2013023448.tif 000012【選択図】    図１
2013023448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］で表される化合物であるタイロピルシンＡ物質。
【化７】
2013023448.tif 000009
【請求項２】
下記式［ＩＩ］で表される化合物であるタイロピルシンＢ物質。
【化８】
2013023448.tif 000010
【請求項３】
下記式［ＩＩＩ］で表される化合物であるタイロピルシンＣ物質。
【化９】
2013023448.tif 000011
【請求項４】
イグチ科タイロピラス（Tylopilus）属キノコに属するウラグロニガイグチ子実体からタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質またはタイロピルシンＣ物質を採取することを特徴とする請求項１、２または３に記載のタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質またはタイロピルシンＣ物質の製造方法。
【請求項５】
請求項１、２または３記載の物質を有効成分とする、スタフィロキサンチン生合成阻害剤。
【請求項６】
請求項１、２または３記載の物質を有効成分とする、ＭＲＳＡ感染症の感染予防薬または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチシリン耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）が産生する黄色色素の生成を特異的に阻害することでＭＲＳＡ感染の予防や治療に有用な新規芳香族化合物であるタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）による院内感染は世界規模で蔓延し、さらには市中感染としても確認され、大きな社会問題となっている。加えて、最近多くの抗生物質が効かない多剤耐性菌（大腸菌、緑膿菌やアシネトバクター）による死亡者の報道が相次ぎ、将来的に「効く抗生物質が無い」という事態が危惧される。このような耐性菌問題が起こった背景として、抗菌薬剤の乱用が挙げられるが、それ以外にも免疫力の低下した患者の増加や高齢化社会等が考えられ、細菌感染症は今後ますます増えることが予想される。
【０００３】
一般的にＭＲＳＡ感染症の治療には、グリコペプチド系のバンコマイシンやアミノグリコシド系のアルベカシンといった抗生物質が使用されている。またこの他に、β−ラクタム抗生物質同士、もしくはβラクタム抗生物質と他の作用点の異なる抗生物質との併用療法が行なわれている（非特許文献１）。バンコマイシンやアルベカシンについても、既にこれら薬剤に対する耐性菌が出現している。このような状況に対処すべく、現在、新しい抗ＭＲＳＡ薬の探索研究が進められている。
【０００４】
２００６年に医薬品大手メルク社の研究チームが、南アフリカの土中より分離した放線菌ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyces platensis）から、ＭＲＳＡにも効果を示す新しい抗生物質プラテンシマイシン（platensimycin）を報告した（非特許文献２）。しかし、このような菌に直接作用して殺菌を行う薬剤の開発、即ち従来の抗生物質の考え方では、いずれ菌の薬剤耐性が誘導され、その結果再び「薬剤と菌とのいたちごっこ」が始まると予想される。
【０００５】
そこでＭＲＳＡに直接抗菌活性を示すのではない、全く新しい発想による抗感染症薬へのアプローチが求められている。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）は人体に感染した後、人が持つ免疫力から自身を守るために黄色色素を産生することが知られている。主なる黄色色素はスタフィロキサンチン（staphyloxanthin）であり、この色素が宿主の好中球等による殺菌的酸化作用から免れて感染を成立させるのに必須であることが、遺伝子レベルの実験で既に報告されている（非特許文献３）。
【０００６】
よって、上記黄色色素の産生を阻害する化合物は、黄色ブドウ球菌のみならず、ＭＲＳＡの好中球等による殺菌的酸化作用から逃れるための防御機構を阻害することが予想され、ＭＲＳＡの生育には影響を与えずに宿主への感染力を減弱すること、また新たな耐性菌出現の可能性も低いことが期待される。同時に、上記黄色色素の産生を阻害する化合物は、ＭＲＳＡが有する薬剤耐性機構とは無関係であることから、様々な薬剤耐性菌にも同様な作用をもたらすことが期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】長谷川裕美ら、薬剤投与の科学、p264-273、1998年。
【非特許文献２】Wang J. 等, Nature, 441巻, p358-361, 2006年。
【非特許文献３】Liu G.Y.等, J. Exp. Med., 202巻, p209-215, 2005年。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＭＲＳＡの感染力を減弱させる物質を提供すること、特にＭＲＳＡが産生する黄色色素の産生を抑えることで、抗殺菌的酸化作用を無くし、宿主への感染を防止することにより、新たな耐性菌出現の可能性の少ない、安全で効果的な医薬品となる新規化合物を提供すること、およびそれらの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、微生物の産生する代謝産物を対象にＭＲＳＡが産生する黄色色素（以下、単に黄色色素ともいう）の生成阻害活性を有する物質の探索を行った結果、長野県上伊那郡南箕輪村にて採取したイグチ科タイロピラス（Tylopilus）属キノコ子実体のメタノール抽出液中に目的の活性を有する物質が産生されていることを見いだした。次いで、該抽出液から黄色色素生成阻害物質を分離、精製した結果、後述の化学構造を有する新規な物質であることを見いだし、本物質を新たに、タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質、およびタイロピルシンＣ物質とそれぞれ命名した。
【００１０】
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであって、下記式［Ｉ］で表される化合物であるタイロピルシンＡ物質、下記式［II］で表される化合物であるタイロピルシンＢ物質、および下記式［III］で表される化合物であるタイロピルシンＣ物質に関する。
【００１１】
【化１】
2013023448.tif 000003
【００１２】
【化２】
2013023448.tif 000004
【００１３】
【化３】
2013023448.tif 000005
【００１４】
本発明はまた、イグチ科タイロピラス（Tylopilus）属キノコ子実体を有機溶媒で抽出し、抽出液からタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質を分離することからなるタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質の製造方法に関する。
【００１５】
上記製造方法において、キノコ子実体は、タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質を産生するタイロピラス・エキシミウス（Tylopilus eximius）（和名：ウラグロニガイグチ）であることが好ましい。
【００１６】
さらに本発明は、タイロピルシンＡ物質を有効成分とするＭＲＳＡ感染予防剤、タイロピルシンＢ物質を有効成分とするＭＲＳＡ感染予防剤、タイロピルシンＣ物質を有効成分とするＭＲＳＡ感染予防剤を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ＭＲＳＡ感染予防作用を有する新規物質タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質が提供される。また、これらの物質を有効成分とする医薬組成物は、ＭＲＳＡ感染予防剤として使用できる。
【００１８】
本発明に係るタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質は、ＭＲＳＡが産生する黄色色素の産生を抑えることで宿主への感染を防止することにより、新たな耐性菌出現の可能性の少ない、安全で効果的な医薬品となる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明に係るタイロピルシンＡ物質の紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液中）を示す図である。
【図２】本発明に係るタイロピルシンＡ物質の赤外部吸収スペクトル（臭化カリウム法）を示す図である。
【図３】本発明に係るタイロピルシンＡ物質のプロトン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキサイド中）を示す図である。
【図４】本発明に係るタイロピルシンＡ物質のカーボン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキサイド中）を示す図である。
【図５】本発明に係るタイロピルシンＢ物質の紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液中）を示す図である。
【図６】本発明に係るタイロピルシンＢ物質の赤外部吸収スペクトル（臭化カリウム法）を示す図である。
【図７】本発明に係るタイロピルシンＢ物質のプロトン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキサイド中）を示す図である。
【図８】本発明に係るタイロピルシンＢ物質のカーボン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキサイド中）を示す図である。
【図９】本発明に係るタイロピルシンＣ物質の紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液中）を示す図である。
【図１０】本発明に係るタイロピルシンＣ物質の赤外部吸収スペクトル（臭化カリウム法）を示す図である。
【図１１】本発明に係るタイロピルシンＣ物質のプロトン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキサイド中）を示す図である。
【図１２】本発明に係るタイロピルシンＣ物質のカーボン核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキサイド中）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質は、イグチ科タイロピルス（Tylopilus）属キノコに属するタイロピラス・エキシミウス（Tylopilus eximius）（和名：ウラグロニガイグチ）の子実体を採集し、有機溶媒で抽出することにより、抽出液中にタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質を蓄積させ、該抽出液からタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質を分離することにより製造することができる。
【００２１】
抽出物に蓄積された本発明の新規物質を分離するには、微生物培養物から代謝産物を採取するのに通常使用される方法を用いることができる。例えば、子実体の抽出に用いた有機溶媒とは混和性のない別の有機溶媒による抽出、濃縮、乾燥、吸着、濾過、遠心分離、クロマトグラフィーなどから選んだ１種または２種以上の方法により目的物質を分離し、精製することができる。
【００２２】
具体的には、イグチ科タイロピルス（Tylopilus）属キノコに属するタイロピラス・エキシミウス（ウラグロニガイグチ）子実体の抽出に用いる有機溶媒としては、この子実体から目的化合物を溶解させることができれば、特にその種類は選ばない。適当な溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類といった水混和性有機溶媒と、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステルといった水不混和性有機溶媒を挙げることができるが、これらに制限されるものではない。現時点で好ましいのは、メタノール、エタノールなどのアルコール類である。抽出は、例えば、常温で数日〜数カ月かけて行うことができる。抽出を加速するために加温してもよい。その場合の温度としては４０℃以下とすることが適当である。
【００２３】
得られた抽出液には、タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質の３種類の新規物質がすべて溶解している。この抽出液からこれら３種類の新規物質を分離するには、例えば、抽出液を減圧濃縮し、得られた濃縮液を、子実体の抽出に用いた有機溶媒と混和性のない別の有機溶媒（例えば、子実体の抽出にアルコールなどの水混和性有機溶媒を用いた場合には、酢酸エチル等の水不混和性有機溶媒）で抽出して、精製された抽出液を得る。この精製された抽出液から、脂溶性物質の採取に用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心向流分配クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、または繰り返すことによって、タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質を分離し、精製することができる。
【００２４】
こうして得られた、本発明のタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質の理化学的性状について以下に説明する。
タイロピルシンＡ物質の理化学的性状は次の通りである。
（１）性状：淡黄色固体
（２）分子式：Ｃ20Ｈ18Ｏ8
HRESI-MS (m/z) [M+Na]＋ 計算値４０９.０８９９４，実測値４０９.０８９２２
（３）分子量：３８６
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図１に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 227 (8028) nm、278 (2414) nmおよび339 (6195) nmの吸収を示す。
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図２に示すとおりであり、νmax 3391, 1698 cm-1等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）旋光度： [α]Ｄ27.6  −３.０°（ｃ＝０.３６、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドに可溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重ジメチルスルホキサイド中で、バリアン社製400M 核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm）及び炭素の化学シフト（ppm）はそれぞれ図３および４に示すとおりであり、
δH : 2.99 (3H), 3.05 (3H), 5.90 (1H), 6.70 (2H), 6.75 (2H), 7.12 (2H), 7.82 (2H), 9.48 (1H), 9.85 (1H), 10.37 (1H) ppm;
δC : 51.7, 52.4, 80.9, 84.2, 114.3, 115.1, 123.3, 123.4, 129.9, 130.7, 135.7, 149.1, 157.1, 158.1, 171.8, 194.9 ppm。
【００２５】
以上のように、タイロピルシンＡ物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、タイロピルシンＡ物質は下記の式［Ｉ］で表される化学構造であることが決定された。
【００２６】
【化４】
2013023448.tif 000006
【００２７】
次に、本発明のタイロピルシンＢ物質の理化学的性状について以下に説明する。
（１）性状：淡黄色針状結晶
（２）分子式：Ｃ19Ｈ16Ｏ8
HRESI-MS (m/z) [M+Na]＋ 計算値３９５.０７４２９， 実測値３９５.０７４６４
（３）分子量：372
（４）融点：185〜187℃
（５）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図５に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 227 (13001), 337 (16089) nmの吸収を示す。
（６）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図６に示すとおりであり、νmax 3357, 1696 cm-1等に特徴的な吸収極大を示す。
（７）比旋光度： [α]Ｄ27.6  −２.９°（ｃ＝０.２３、メタノール）
（８）溶剤に対する溶解性：メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドに可溶。
（９）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重ジメチルスルホキサイド中で、バリアン社製400M 核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm）及び炭素の化学シフト（ppm）はそれぞれ図７および８に示すとおりであり、
δH : 2.93 (3H), 5.89 (1H), 6.51 (1H), 6.63 (2H), 6.75 (2H), 7.00 (2H), 7.79 (2H), 9.36 (1H), 9.84 (1H), 10.38 (1H) ppm;
δC : 51.4, 77.3, 83.3, 113.8, 115.1, 123.8, 128.69, 128.72, 130.5, 136.2, 149.2, 156.6, 158.0, 172.1, 198.8 ppm。
【００２８】
以上のように、タイロピルシンＢ物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、タイロピルシンＢ物質は下記の式［II］で表される化学構造であることが決定された。
【００２９】
【化５】
2013023448.tif 000007
【００３０】
次に、本発明のタイロピルシンＣ物質の理化学的性状について以下に説明する。
（１）性状：淡褐色固体
（２）分子式：Ｃ18Ｈ12Ｏ7
HRESI-MS (m/z) [M+H]＋ 計算値３４１.０６６１， 実測値３４１.０６５９
（３）分子量：340
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図９に示すとおりであり、λmax (MeOH,ε): 247 (5253), 278 (4216), 336 (2601) nmの吸収を示す。
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図10に示すとおりであり、νmax 3259, 1685 cm-1等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）溶剤に対する溶解性：メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドに可溶。
（７）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重ジメチルスルホキサイド中で、バリアン社製400M 核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm）及び炭素の化学シフト（ppm）はそれぞれ図11および12に示すとおりであり、
δH : 6.75 (2H), 6.92 (2H), 7.06 (2H), 7.93 (2H), 9.50 (2H), 10.07 (1H) ppm;
δC :114.7, 115.6, 121.4, 121.7, 125.5, 128.8, 131.0, 145.0, 157.3, 159.0, 162.2, 173.3, 196.0 ppm。
【００３１】
以上のように、タイロピルシンＣ物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、タイロピルシンＣ物質は下記の式［III］で表される化学構造であることが決定された。
【００３２】
【化６】
2013023448.tif 000008
【００３３】
本発明のタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質は、後述の試験例に示すように、ＭＲＳＡが産生する黄色色素生成阻害活性を有する。従って、これらの物質はＭＲＳＡの感染および進展を抑えることができ、ＭＲＳＡ感染症の予防薬または治療薬として有用である。
【００３４】
本発明のタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質は、それぞれ単独で或いは組み合わせて、ＭＲＳＡが産生する黄色色素産生阻害剤、またはＭＲＳＡの感染症の予防薬または治療薬として使用できる。製剤化は常法によればよい。例えば、本発明物質を有効成分とし、慣用の担体や賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、懸濁化剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、着色剤、矯味剤、香料などを添加し、溶液、懸濁液、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などに製剤化することができる。
【００３５】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、実施例は本発明を制限するものではなく、例示にすぎない。
【実施例１】
【００３６】
タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質の製造
長野県上伊那郡南箕輪村にて採集したイロピラス・エキシミウス（和名：ウラグロニガイグチ）300 gのキノコ子実体を、採集後、速やかにメタノールに１ヶ月間浸積した。得られたメタノール抽出液 (700 mL) を綿濾過した後、減圧下でメタノールを留去した。この濃縮液より酢酸エチル (500 mL) で活性成分を抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固し、褐色活性粗物質（1.1 g）を得た。
【００３７】
この粗物質をシリカゲルカラム（シリカゲル 60、0.040-0.063 mm MERCK）にて粗精製を行った。クロロホルム（100％）、クロロホルム：メタノール＝20：1、クロロホルム：メタノール＝10：1、クロロホルム：メタノール＝5：1、クロロホルム：メタノール＝1：1 およびメタノール（100％）の各溶媒200 mlを展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い分画した。タイロピルシンＡ物質およびタイロピルシンＢ物質を含む画分（クロロホルム：メタノール＝10：1溶出画分）を濃縮することで、褐色物質118.6 mgを得た。これを少量のメタノールに溶解し、分取HPLC (カラム：PEGASIL ODS、20φ×250 mm、株式会社センシュー) により最終精製を行った。0.05％トリフルオロ酢酸を含む10％アセトニトリル水溶液から40分後に40％アセトニトリル水溶液になるようなグラジエント条件を設定し、8 ml/minの流速において、UV 340 nmの吸収をモニターした。保持時間24 minおよび32 minに活性を示すピークを観察し、このピークを分取して、分取液を減圧下濃縮し、タイロピルシンＡ物質およびタイロピルシンＢ物質をそれぞれ5.0 mgおよび4.3 mgの量で単離した。
【００３８】
得られたタイロピルシンＡ物質およびタイロピルシンＢ物質の各種理化学性状やスペクトルデータは上述した通りである。
【実施例２】
【００３９】
タイロピルシンＣ物質の製造方法
実施例１で得られたタイロピルシンＣ物質を含む画分（クロロホルム：メタノール＝1：1溶出画分）を濃縮することで、褐色物質85.1 mgを得た。これを少量のメタノールに溶解し、分取HPLC (カラム：PEGASIL ODS、20φ× 250 mm、株式会社センシュー) により最終精製を行った。0.05％トリフルオロ酢酸を含む20％アセトニトリル水溶液から30分後に40％アセトニトリル水溶液になるようなグラジエント条件を設定し、8 ml/minの流速において、UV 340 nmの吸収をモニターした。保持時間20 minに活性を示すピークを観察し、このピークを分取して、分取液を減圧下濃縮し、タイロピルシンＣ物質を6.0 mg単離した。得られたタイロピルシンＣ物質の各種理化学性状やスペクトルデータは上述した通りである。
【００４０】
（試験例１）
ＭＲＳＡは抗酸化活性を有する黄色色素（スタフィロキサンチン）を産生することで宿主の免疫系に抵抗を示すことが報告されている (Liu G Y. 等、J. Exp. Med., 202 巻、p 209-215, 2005年)。そこで、本発明のタイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質およびタイロピルシンＣ物質について黄色色素（スタフィロキサンチン）産生阻害活性を評価した。
【００４１】
臨床分離株であるMRSA K-24 株をMueller Hinton Broth (BD) 10 mlに白金耳を用いて植菌し、37℃で18時間培養した。その後、培養液1 mlにMHB 5 mlを加え、0.5番マクファーランドに調整したものを、MRSA菌液として使用した。
【００４２】
次に、TYB 培地（Marshall J H.等 J. Bacteriol., 147 巻，p 900-913, 1982 年）(Bacto Tryptone (BD) 1.7％, Yeast extract (DIFCO) 1.0％, NaCl (Wako) 0.5％, K2HPO4 (Wako) 0.25％, Bacto agar (DIFCO) 1.5％) を調製し、121℃で15分間滅菌処理した。滅菌フィルター（Minisart 0.20μm, Sartorius Stedim）にて滅菌したモノ酢酸グリセロール (Wako) 溶液を、終濃度1.5％になるようにTYB培地に加え、２号角シャーレ（栄研）に25 ml撒いた。寒天培地が固まったことを確認後、先ほど調製したMRSA菌液を、滅菌綿棒を用いて寒天表面に塗布し、37℃で4時間培養した。その後、試験化合物を含んだペーパーディスク（50μg/6 mm disk）を寒天培地上に置き、37℃で68時間培養した。活性はペーパーディスクの周りにできる白い円（黄色色素を作れなくなったMRSAの生育円）の直径を測定し評価した。
【００４３】
その結果、タイロピルシンＡ物質、タイロピルシンＢ物質および タイロピルシンＣ物質は、それぞれ12 mm, 18 mm および 7 mmの白い円を形成した。
以上の結果から、本発明に係る新規物質は、抗菌活性を示さずに黄色色素（スタフィロキサンチン）の生合成を阻害することから、ＭＲＳＡの宿主への感染予防に有用であると考えられる。
【００４４】
なお、ここで用いたＭＲＳＡが産生する黄色色素の産生阻害活性の評価方法は、本発明者らが新たに開発したものである。この評価方法では、バンコマイシンやアルベカシンなどの抗菌剤の抗菌活性を出現させずに、目的とする黄色色素阻害活性のみを選択的に評価できることを確認している。より具体的には、上記MRSA菌液塗布後に４時間以上培養してから薬剤を含ませたペーパーディスクを寒天培地上に置くことにより、薬剤が抗菌剤である場合には抗菌剤の抗菌活性の指標である阻止円が出現せず、薬剤が上記黄色色素の阻害活性を有する化合物 (例、本発明に係る化合物、或いはファルネソール) である場合には、この阻害活性の指標である白い円が現れるようになる。
【図１】
2013023448.tif 000013
【図２】
2013023448.tif 000014
【図３】
2013023448.tif 000015
【図４】
2013023448.tif 000016
【図５】
2013023448.tif 000017
【図６】
2013023448.tif 000018
【図７】
2013023448.tif 000019
【図８】
2013023448.tif 000020
【図９】
2013023448.tif 000021
【図１０】
2013023448.tif 000022
【図１１】
2013023448.tif 000023
【図１２】
2013023448.tif 000024