(57)【要約】      （修正有）【課題】血小板凝集抑制作用を有する、下記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性の改善された医薬組成物の提供。【解決手段】（Ａ）下記一般式（Ｉ）2013032289.tif 000014を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）融点４０〜１５０℃の硬化油、植物性若しくは動物性油脂、高級アルコール、高級脂肪酸、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上のワックス状物質を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記式（Ｉ）
【化１】
2013032289.tif 000005
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を含有する医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）下記式（Ｉ）
【化２】
2013032289.tif 000006
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を溶融混合した医薬組成物。
【請求項３】
（Ａ）下記式（Ｉ）
【化２】
2013032289.tif 000007
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を溶融造粒した医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
【化４】
2013032289.tif 000008
を有する化合物である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ワックス状物質が、融点４０〜１５０℃のワックス状物質である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ワックス状物質が、硬化油、植物性若しくは動物性油脂、高級アルコール、高級脂肪酸、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ワックス状物質が、高級アルコール又はグリセリン脂肪酸エステルである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ワックス状物質が、ステアリルアルコール又はモノステアリン酸グリセリンである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医薬組成物及び薬理上許容される添加物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、錠剤である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ワックス状物質の配合量が、医薬組成物全量に対して０．２〜５２重量％である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ワックス状物質の配合量が、医薬組成物全量に対して０．５〜１６重量％である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、
【請求項１４】
下記式（Ｉ）
【化５】
2013032289.tif 000009
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、請求項２又は請求項４乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
下記式（Ｉ）
【化６】
2013032289.tif 000010
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、請求項３乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
下記式（Ｉ）
【化７】
2013032289.tif 000011
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を含有することを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の安定化方法。
【請求項１７】
下記式（Ｉ）
【化７】
2013032289.tif 000012
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、請求項２又は請求項９乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の安定化方法。
【請求項１８】
下記式（Ｉ）
【化８】
2013032289.tif 000013
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、請求項３乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
（Ａ）下記式（Ｉ）
【化１】
2013032289.tif 000002
【０００２】
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を含有する医薬組成物、並びに、当該医薬組成物及び薬理上許容される添加物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有する化合物として知られている（特許文献１又は２）。
【０００４】
特許文献２乃至１２に、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製剤に使用しうる添加剤が多数例示されており、その一つとしてビーズワックス、ゲイ蝋、ステアリン酸及びショ糖脂肪酸エステルが一行記載されているが、多数の使用しうる添加剤の中の一つとして例示されているにすぎず、具体的に製剤例において使用されていない。さらに当該特許文献には、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物にワックス状物質を含有することにより貯蔵安定性が改善されることは、記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平６−４１１３９号公報
【特許文献２】特開２００２−１４５８８３号公報
【特許文献３】特開平１０−３１０５８６号公報
【特許文献４】特開２００２−２５５８１４号公報
【特許文献５】特開２００４−５１６３９号公報
【特許文献６】国際公開番号ＷＯ２００７／１１４５２６号パンフレット
【特許文献７】国際公開番号ＷＯ２００８／０６９２６２号パンフレット
【特許文献８】国際公開番号ＷＯ２００８／０７２５３２号パンフレット
【特許文献９】国際公開番号ＷＯ２００８／０７２５３３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開番号ＷＯ２００８／０７２５３４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開番号ＷＯ２００８／０７２５３５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開番号ＷＯ２００８／１０８２９１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ワックス状物質を含有することにより、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物が優れた貯蔵安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）  （Ａ）上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）ワックス状物質を含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）  （Ａ）上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）ワックス状物質を溶融混合した医薬組成物、
（３）  （Ａ）上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）ワックス状物質を溶融造粒した医薬組成物、
（４）  式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
【０００９】
【化３】
2013032289.tif 000003
【００１０】
を有する化合物である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（５）  ワックス状物質が、融点４０〜１５０℃のワックス状物質である、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（６）  ワックス状物質が、硬化油、植物性若しくは動物性油脂、高級アルコール、高級脂肪酸、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）  ワックス状物質が、高級アルコール又はグリセリン脂肪酸エステルである（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（８）  ワックス状物質が、ステアリルアルコール又はモノステアリン酸グリセリンである（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（９）  （１）〜（８）のいずれか１つに記載の医薬組成物及び薬理上許容される添加物を含有する医薬組成物、
（１０）  医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（１）〜（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１１）  医薬組成物が、錠剤である（１）〜（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１２）  ワックス状物質の配合量が、医薬組成物全量に対して０．２〜５２重量％である、（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１３）  ワックス状物質の配合量が、医薬組成物全量に対して０．５〜１６重量％である、（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１４）  上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、（２）又は（４）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法、
（１５）  上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、（３）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法、
（１６）  上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を含有することを特徴とする、（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の安定化方法、
（１７）  上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、（２）又は（４）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の安定化方法、及び、
（１８）  上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、（３）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の安定化方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供することが可能となる。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治療及び／又は予防（好適には、血栓症の治療薬及び／又は予防薬である）に有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の医薬組成物の有効成分である、上記式（Ｉ）を有する化合物、すなわち２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はその薬理上許容される塩は、特開平６−４１１３９号公報又は特開２００２−１４５８８３号公報に記載されており、製造することができる。
【００１４】
本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物において、ベンジル基のα位は不斉炭素であり、それに基づく光学活性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。同様に、式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩（例えば塩酸塩）の異性体及びそれらの混合物も、本発明の化合物の薬理上許容される塩（例えば塩酸塩）に包含される。
【００１６】
本発明のワックス状物質は、融点４０〜１５０℃のものが好ましい。本発明の「ワックス状物質」としては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化綿実油のような硬化油；カルナウバロウ、サラシミツロウ、牛脂のような植物性若しくは動物性油脂；ステアリルアルコール、セタノールのような高級アルコール；ステアリン酸、パルミチン酸のような高級脂肪酸；モノステアリン酸グリセリン等のモノ脂肪酸グリセリン、トリ脂肪酸グリセリンのようなグリセリン脂肪酸エステル；又は、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができ、好適には高級アルコール又はグリセリン脂肪酸エステルであり、より好適にはステアリルアルコール又はモノステアリン酸グリセリンである。本発明においては、１種のワックス状物質を用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。また、薬物の安定化効果の点から、ワックス状物質の融点は、薬物の融点よりも低いものが好ましい。
【００１７】
使用するワックス状物質の配合量は、式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩とワックス状物質の重量比は、好適には１：０．２〜１：５、より好適には１：０．４〜１：３の範囲である。
【００１８】
また、使用するワックス状物質の配合量は、医薬組成物全重量に対して、好適には０．２〜５２重量％であり、より好適には０．５〜１６重量％である。
【００１９】
本発明における溶融混合とは、ワックス状物質を加温融解し、そこに目的の化合物を分散又は溶解させた後、当該分散液又は溶液を用いて一次造粒する方法であり、一次造粒手段としては、噴霧造粒、溶融造粒及び分散液若しくは溶液を冷却固化後粉砕する方法が挙げられる。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、更に必要に応じて、適宜の薬理学的に許容されるワックス状物質以外の、賦形剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は崩壊剤等の添加剤を含むことができる。
【００２１】
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム若しくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、セルロース誘導体及び糖誘導体から選択される一つ以上の賦形剤であり、更に好適には、乳糖、マンニトールの他の結晶及び結晶セルロースから選択される一つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖及び／又は結晶セルロースである。
【００２２】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸若しくはケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は、上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。また、ビーズワックス、ゲイ蝋又はステアリン酸を滑沢剤として使用することもできる。
【００２３】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができ、好適にはヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースである。
【００２４】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
【００２５】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。
【００２６】
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
【００２７】
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された水溶性高分子類等を挙げることができる。
【００２８】
医薬組成物中の上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して１．０〜３０．０重量％（好適には、１．３〜２０．０重量％）配合することが好ましい。
【００２９】
また、医薬組成物全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して、賦形剤を１０．０〜９３．５重量％（好適には、４４．０〜９０．０重量％）、滑沢剤を０．５〜５．０重量％（好適には、０．５〜３．０重量％）、結合剤を０．０〜１５．０重量％（好適には、２．５〜１０．０重量％）、崩壊剤を２．５〜４０．０重量％（好適には、５．０〜３０．０重量％）配合することが好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等の固形製剤；注射剤；懸濁剤；液剤などが挙げられ、好適には、固形製剤であり、より好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。
【００３１】
本発明における製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  （Ｄ．  Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂ  Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １，  １９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよい。
【００３２】
本発明の医薬組成物をコーティングする場合は、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。
【００３３】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、更に、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００３４】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。
【００３５】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。
【００３６】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。
【００３７】
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。
【００３８】
本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。
【００３９】
本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
【００４０】
本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。
【００４１】
本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物の有効成分である上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例、比較例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
なお、実施例及び比較例において使用されている「化合物Ａ」は、下記構造式（Ｉａ）
【化４】
2013032289.tif 000004
【００４５】
を有し、特開２００２−１４５８８３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
【００４６】
（実施例１）
約８０℃で融解したステアリルアルコール（３２２ｇ）に化合物Ａ（１３８ｇ）を加え、１時間撹拌した。これを室温に冷却することで得られた溶融混合物を粉砕し、溶融粉砕品を得た。溶融粉砕品（２２．８７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）、乳糖水和物（３０９．６ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
【００４７】
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
【００４８】
（実施例２）
約７０℃で融解したモノステアリン酸グリセリン（９０ｇ）に化合物Ａ（４５ｇ）及びタルク（１５ｇ）を加え、１時間撹拌した。これを室温に冷却することで得られた溶融混合物を粉砕し、溶融粉砕品を得た。溶融粉砕品（２２．８７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）、乳糖水和物（３０９．６ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
【００４９】
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
【００５０】
（実施例３）
化合物Ａ（７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３０ｇ）及びタルク（４５ｇ）の混合物を約６５−７０℃で流動層造粒機を用いて溶融造粒した後、目開き３００μmの篩で篩過し、溶融造粒品を得た。溶融造粒品（１３．７２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）、乳糖水和物（３２２．９ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
【００５１】
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
【００５２】
（比較例１）
化合物Ａ（１３．７２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１５０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、乳糖水和物（６５１．３ｇ）及び結晶セルロース（１００ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
【００５３】
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。
【００５４】
（試験例１）安定性試験
実施例１〜３及び比較例１で得られた錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態４０℃／７５％相対湿度下で静置し、６ヶ月経過後に、試験錠剤中の化合物Ａの類縁物質を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、得られたピークの面積（％）から、類縁物質の総含量（％）を得た。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ（４．６  ｍｍＩＤ×１５０  ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
移動相Ａ：２５  ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸緩衝液（ｐＨ  ４．０）／アセトニトリル混液（９：１）（Ｖ／Ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（９：１）（Ｖ／Ｖ）
グラジエント：
時間（分）    ０      ２    ３０    ３７    ３８    ４５
移動相Ａ：１００  １００      ０      ０  １００  １００
移動相Ｂ：    ０      ０  １００  １００      ０      ０
カラム温度：４５℃付近の一定温度
検出波長：２１０  ｎｍ
流量：１．５０  ｍＬ／分
【００５５】
（表１）４０℃、７５％相対湿度下、６ヶ月経過後の類縁物質の総含量
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試験錠剤    測定時の化合物Ａに対する類縁物質の総含量（％）
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実施例１                    ２．１６
実施例２                    ２．５０
実施例３                    ２．３６
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比較例１                    ４．９６
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【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、及びワックス状物質を含有する貯蔵安定性の改善された医薬組成物が得られる。