(57)【要約】【課題】非イオン性界面活性剤が配合された泡立ちし易い眼科用水性組成物において、発生した泡の消える速度が速い眼科用水性組成物を提供する。【解決手段】眼科用水性組成物に、非イオン性界面活性剤、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、塩化亜鉛を同時に含有させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）非イオン性界面活性剤、 
（Ｂ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに
（Ｃ）塩化亜鉛 
を含有する眼科用水性組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分が、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも一種である請求項１に記載の眼科用水性組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分がヒアルロン酸ナトリウムである請求項１又は２に記載の眼科用水性組成物。
【請求項４】
（Ａ）成分の総量１重量部に対して、（B）成分を0.00002〜10000重量部、（Ｃ）成分を0.000002〜500重量部含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
【請求項５】
眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用水性組成物、眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法、及び眼科用水性組成物にヒスタミン遊離抑制能を付与する方法、眼科用水性組成物における粘度低下を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科用水性組成物においては、水溶性の低い成分の溶解の補助を目的に、様々な溶解補助剤が配合されている。眼科分野において用いられる溶解補助剤の一つとして、界面活性剤が挙げられる。界面活性剤を配合した眼科用水性組成物は泡立ちやすいことが知られており、製造時や流通時において、振動や衝撃を与えることにより泡が発生する。一般に、眼科用水性組成物は、眼に対して安全に適用するために、製造時の溶解確認が重要である。また、眼科用水性組成物の中でも点眼剤や洗眼剤などの医薬品においては、製造工程での異物検査が必須である。しかしながら、眼科用水性組成物の製造時において泡が発生した場合、配合成分や異物と泡との見分けがつき難いために、溶解確認や異物検査などが困難となり、溶解確認や異物検査の工程などで長時間を要し、製造が効率的に行えないという問題がある(特許文献1)。
【０００３】
一方、ヒアルロン酸又はその塩は、眼粘膜や鼻粘膜、口腔内粘膜等に適用される粘膜適用組成物において、成分の生物学的利用能を高めることを目的として、粘膜への組成物の滞留性を向上するために使用されている。(特許文献2)
また、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛などの亜鉛塩は、収斂作用や抗炎症作用を有し、収斂剤や抗炎症剤として、点眼薬に広く使用されており、更に、塩化亜鉛、硫酸亜鉛は、殺菌剤としても知られている。
【０００４】
しかしながら、これらの成分が界面活性剤を含有する眼科用水性組成物に及ぼす影響については明らかにされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開２００７／１４５３４４
【特許文献２】特開２００６−１１７６５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な課題は、眼科用水性組成物、特に、界面活性剤が配合された泡立ちし易い眼科用水性組成物において、泡の消える速度が速い眼科用水性組成物を提供することである。
【０００７】
また、眼科用水性組成物には、様々な薬理活性成分、生理活性成分などが配合されており、これらの成分の中には加熱した状態で保存した場合や、光に晒された場合に変質するものがあり、その結果、眼科用水性組成物の粘度低下を生じることがある。このため、粘度の低下を抑制して、長期に亘り品質や使用感に優れた眼科用水性組成物を提供することは重要な課題である。
【０００８】
更に、本発明の課題は、その他のより改善された作用を有する眼科用水性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、非イオン性界面活性剤を含有する眼科用水性組成物に、ヒアルロン酸又はその塩と、塩化亜鉛を同時に配合する場合に、泡の消える速度が顕著に促進されることを見出した。更に、上記成分を含む眼科用水性組成物は、熱や光に曝された場合にも粘度低下が生じ難く、更に、ヒスタミンの遊離抑制作用を顕著に増強するという予期できない作用を有することも見出した。
【００１０】
本発明は、これらの知見に基づいて、更に研究を重ねた結果完成されたものである。
【００１１】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の眼科用水性組成物を提供するものである。
項1-1．（Ａ）非イオン性界面活性剤、 
（Ｂ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに
（Ｃ）塩化亜鉛
を含有する眼科用水性組成物。
項1-2.    (Ａ)成分が、 ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも一種である請求項１に記載の眼科用水性組成物。
項1-3．  （Ｂ）成分が、ヒアルロン酸ナトリウムである上記項1-1又は項1-2に記載の眼科用水性組成物。
項1-4．  （Ａ）成分を総量として0.0001〜5ｗ／ｖ％含有する、項1-1〜項1-3のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-5．  （Ｂ）成分を総量として0.0001〜1ｗ／ｖ％含有する、項1-1〜項1-4のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-6．  （Ｃ）成分を総量として0.00001〜0.05ｗ／ｖ％含有する、項1-1〜項1-5のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-7．  （Ａ）成分の総量１重量部に対して、（B）成分を0.00002〜10000重量部含有する、項1-1〜項1-6のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-8．  （Ａ）成分の総量１重量部に対して、（Ｃ）塩化亜鉛を0.000002〜500重量部含有する、項1-1〜項1-7のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-9．  （Ｂ）成分の総量１重量部に対して、（Ｃ）塩化亜鉛を0.00001〜500重量部含有する、項1-1〜項1-8のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
項1-10．  点眼剤、人工涙液、洗眼剤又はコンタクトレンズ装着液である、項1-1〜項1-9のいずれかに記載の眼科用水性組成物。
【００１２】
また、本発明は、下記に掲げる態様の、眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法を提供する。
項２．  眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法。
項３．  非イオン性界面活性剤を含有する眼科用水性組成物中に、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法。
【００１３】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の眼科用水性組成物のヒスタミン遊離抑制作用を増強する方法、眼科用水性組成物に目のかゆみを抑制する作用を付与する方法、又は眼科用水性組成物の粘度低下を抑制する方法をも提供する。
項４．  眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物のヒスタミン遊離抑制作用を増強する方法。
項５．  眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物に目のかゆみを抑制する作用を付与する方法。
項６．  眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物の粘度低下を抑制する方法。
項７．  ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤 と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することを特徴とする、該眼科用水性組成物の粘度低下を抑制する方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、以下に示す顕著な効果が奏される。
（１）非イオン性界面活性剤を含有する眼科用水性組成物において、泡の発生が抑制され、また、発生した泡の消える時間が短縮される。このため、製造時における成分の溶解確認や異物検査を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することが出来る。
【００１５】
（２）  本発明の眼科用水性組成物は、ヒスタミンの遊離を抑制する作用を有するものであり、抗アレルギー効果が期待できる。また、ヒスタミン遊離を抑制する作用を有する結果、抗ヒスタミン作用が増強されており、該眼科用水性組成物には、目のかゆみを抑制する作用が付与されている。このために、本発明の眼科用水性組成物を点眼剤、洗眼剤などとして用いて、点眼、洗眼などの方法で角膜及び／又は結膜に接触させることによって、目のかゆみを抑制又は治療することができる。
【００１６】
（３）  本発明の眼科用水性組成物は、光に晒された場合や加熱状態（高温）で保存した場合においても、粘度低下が抑制されたものである。このため、安定性が高く、長期に亘り優れた品質や良好な使用感を維持できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１．眼科用水性組成物
本発明の眼科用水性組成物は、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を含有する水性組成物である。
【００１８】
本明細書において、「水性組成物」とは、水を含有する組成物である。本発明の眼科用水性組成物における水の含有量は、例えば、10〜99.8 w/v％、好ましくは55〜99.0 w/v％、より好ましくは70〜98.0 w/v％である。
【００１９】
また、該眼科用水性組成物の粘度は特に限定はないが、例えば、回転粘度計（ＲＥ550型粘度計、東機産業社製、ローター：1°34‘ｘ24）で測定した２５℃における粘度が０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．０５〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは０．１〜２０ｍＰａ・ｓである。
【００２０】
以下、本発明の眼科用水性組成物について具体的に説明する。
【００２１】
（Ａ）非イオン性界面活性剤
本発明の眼科用水性組成物は、（Ａ）成分として非イオン性界面活性剤を含有する。本発明の組成物に含有可能な非イオン性界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの成分は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよく市販品として入手することもできる。また、これらの非イオン性界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。
【００２２】
本発明で用いられる（Ａ）非イオン性界面活性剤としては、本発明の効果を顕著に得られるという観点から、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも一種が好ましい。
【００２３】
本発明で用いられる、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（以下、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックポコリマーとも表記する。）としては、例えば、ポロクサマー407（ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール）、ポロクサマー235、ポロクサマー188などのポロクサマーが挙げられる。
【００２４】
本発明で用いられるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート65）などが挙げられる。
【００２５】
本発明で用いられるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ４０）などが挙げられる。  本発明で用いられるポリオキシエチレンヒマシ油としては、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油３、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油７０などが挙げられる。
【００２６】
本発明で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル10、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸ポリオキシル45、ステアリン酸ポリオキシル55等が挙げられる。
【００２７】
本発明で用いられる（Ａ）非イオン性界面活性剤の内で、ポロクサマー407、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレンヒマシ油３、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、及びステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも一種が、本発明の効果が顕著に得られるという観点から特に好ましい。
【００２８】
本発明の水性眼科組成物において、（Ａ）成分である非イオン性界面活性剤の含有量は、使用する（Ａ）成分の種類、眼科用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法などに応じて適宜設定される。例えば、本発明の眼科用水性組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量として、0.0001〜5w/v%、好ましくは0.001〜2w/v%、更に好ましくは0.005〜0.5w/v％である。
【００２９】
（Ｂ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種：
本発明で用いられるヒアルロン酸は、グルクロン酸（GlcUA）とN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）が結合したGlcUA-GlcNAcの基本構造（繰り返し単位）から構成されているポリマーである。
【００３０】
本発明で用いられるヒアルロン酸は、天然物、合成品のいずれであってもよい。
【００３１】
本発明で用いられるヒアルロン酸及びその塩は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよく、市販品として入手することもできる。ヒアルロン酸及びその塩は、1種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。
【００３２】
本発明で用いられるヒアルロン酸の分子量については、特に限定されないが、重量平均分子量で、通常、０．０１万〜５００万、好ましくは０．１万〜４００万、更に好ましくは１万〜３００万、より更に好ましくは１０万〜２５０万、特に好ましくは５０万〜２００万である。
【００３３】
本発明で用いられるヒアルロン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩の形態のものであれば特に制限されない。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示され、好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウムである。ヒアルロン酸の塩は、１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。
【００３４】
本発明の眼科用水性組成物において、（Ｂ）成分であるヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量については、使用するヒアルロン酸の種類、眼科用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法などに応じて適宜設定される。例えば、本発明の眼科用水性組成物の総量を基準として、（Ｂ）成分の総含有量として、0.0001〜1ｗ／ｖ％、好ましくは0.0005〜0.3ｗ／ｖ％、更に好ましくは0.001〜0.1ｗ／ｖ％である。
【００３５】
本発明の眼科用水性組成物における（Ａ）非イオン性界面活性剤の含有量に対する（Ｂ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種の含有量の比率は、特に限定されないが、該眼科用水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総量１重量部に対して、例えば、（Ｂ）成分の総量で0.00002〜10000重量部であり、好ましくは0.0002〜300重量部であり、更に好ましくは0.002〜20重量部である。
【００３６】
（Ｃ）塩化亜鉛
本発明で用いられる塩化亜鉛は、眼科用水性組成物に使用することが可能なものであれば特に制限はない。例えば、第十六改正日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方に記載されている塩化亜鉛が挙げられる。
【００３７】
本発明の眼科用水性組成物における（Ｃ）塩化亜鉛の含有量は特に限定はなく、眼科用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法などに応じて適宜設定される。例えば、眼科用水性組成物の総量を基準として、塩化亜鉛の含有量は0.00001〜0.05ｗ／ｖ％、好ましくは0.00005〜0.02ｗ／ｖ％、更に好ましくは0.0001〜0.01ｗ／ｖ％である。
【００３８】
本発明の眼科用水性組成物における（Ａ）非イオン性界面活性剤の含有量に対する（Ｃ）塩化亜鉛の含有量の比率については特に限定されないが、該眼科用水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総量１重量部に対して、例えば、0.000002〜500重量部であり、好ましくは0.00002〜20重量部であり、更に好ましくは0.0002〜2重量部、特に好ましくは0.002〜0.2重量部である。
【００３９】
また、本発明の眼科用水性組成物における（Ｂ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群から選ばれる選択される少なくとも一種の含有量に対する（Ｃ）塩化亜鉛の含有量の比率については特に限定されないが、該眼科用水性組成物に含まれる（Ｂ）成分の総量１重量部に対して、例えば、0.00001〜500重量部であり、好ましくは0.0002〜50重量部であり、更に好ましくは0.001〜10重量部である。
【００４０】
その他の成分：
本発明の眼科用水性組成物は、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を含有するものであるが、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、種々の薬理活性成分や生理活性成分を適宜選択して、含有することができる。それらの薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。
【００４１】
薬理活性成分又は生理活性成分としては、具体的には、次のような成分が挙げられる。
【００４２】
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
【００４３】
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
【００４４】
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
【００４５】
ビタミン類：例えば、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
【００４６】
アミノ酸類：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
【００４７】
消炎剤：例えば、グリチルリチン酸ニカリウム、アズレンスルホン酸、アラントイン、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム等。
【００４８】
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
【００４９】
その他：例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、プラノプロフェン等。
【００５０】
本発明の眼科用水性組成物において、上記した薬理活性成分や生理活性成分の含有量は、具体的な眼科用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法、活性物質の種類などに応じて適宜選択することができ、使用する成分の種類、用途等に応じて、当該技術分野において公知の範囲から適宜選択することができる。
【００５１】
また、本発明の眼科用水性組成物は、更に、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択して、含有することができる。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
【００５２】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等。
【００５３】
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
【００５４】
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５５】
テルペノイド類：メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、これらの誘導体等を用いることができ、これらの化合物はｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。また、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等の精油を使用してもよい。
【００５６】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製  商品名）、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）等。
【００５７】
等張化剤：リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等。  
【００５８】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
【００５９】
安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
【００６０】
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
【００６１】
本発明の眼科用水性組成物において、上記した添加物の含有量については、具体的な眼科用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法などに応じて当該技術分野において、公知の範囲から適宜選択することができる。
【００６２】
眼科用水性組成物のｐＨ
本発明の眼科用水性組成物によれば、(Ａ）非イオン性界面活性剤を含有する眼科用水性組成物中に、ヒアルロン酸又はその塩と共に塩化亜鉛を配合することによって、広いｐＨ範囲において、泡立ちを抑制することができ、更に、粘度低下及びヒスタミン遊離を抑制することができる。従って、本発明の眼科用水性組成物のｐＨ値については、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではなく、具体的な眼科用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法などに応じて適宜決めることができる。本発明の眼科用水性組成物のｐＨの一例として、3.5〜9.5、好ましくは3.8〜9.0、より好ましくは4.2〜8.8、更に好ましくは4.5〜8.5となる範囲が挙げられ、特に好ましくは、例えば、5.0〜8.0である。尚、本願明細書において、ｐＨ値は２５℃で測定した値である。
【００６３】
本発明の眼科用水性組成物において、ｐＨの調整は、前記したｐＨ調整剤、緩衝剤などを用いて行うことができる。
【００６４】
ここで、緩衝剤としては、目的とするｐＨ値に応じて、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される公知の緩衝剤から適宜選択して用いることができる。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示される。発明の効果を顕著に得られるという観点から、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、クエン酸緩衝剤は使用しないことが好ましい。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用しても良い。
【００６５】
本発明の眼科用水性組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤の含有量については、特に限定はなく、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、眼科用水性組成物の用途、使用方法などに応じて適宜設定することができる。例えば、眼科用水性組成物の総量を基準として、緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜３w/v％である。
【００６６】
２．眼科用水性組成物の調製方法及び用途
本発明の眼科用水性組成物は、（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物であれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、各成分を適量の精製水に溶解した後に、所定のｐＨ値に調節し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整することにより製造することができる。また、必要に応じて、濾過及び滅菌処理をし、容器に充填することもできる。
【００６７】
本発明の眼科用水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、点眼剤［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、人工涙液［但し、人工涙液にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な人工涙液を含む］、洗眼剤［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］等が含まれる。本発明の眼科用水性組成物の好適な一例として、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液が挙げられ、特に好適な例として点眼剤、人工涙液が挙げられる。なお、コンタクトレンズ用組成物として用いる場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。
【００６８】
本発明の眼科用水性組成物は、任意の容器に収容して提供することができる。本発明の眼科用水性組成物を収容する容器については特に制限されず、当該分野で一般的な容器に使用することができる素材を用いたものであればよく、例えば、ガラス素材及びプラスチック素材(例えば、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリエチレンナフタレート樹脂)など、目的、用途に応じて適宜選択して用いることができる。また、本発明の眼科用水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。眼科用水性組成物の溶液量の確認及び、製造工程での異物検査等が容易であることから、特に透明容器が好ましい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。更に、本発明の眼科用水性組成物は、１回使いきりタイプの包装形態だけでなく、複数回にわたり投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用するマルチドーズの眼科用水性組成物としても、有用である。
【００６９】
３．泡の消える速度を促進させる方法
前述した通り、眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも一種と共に、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによって、該眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させることができ、眼科用水性組成物の製造時の成分の溶解確認や、製造工程における異物検査が容易となる。
【００７０】
従って、本発明は、別の観点から、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによる、該眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法を提供する。
【００７１】
また、本発明は、（Ａ）非イオン性界面活性剤を含有する眼科用水性組成物中に、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによる、該眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させる方法も提供する。
【００７２】
上記した方法において、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、これらの方法において、使用する（Ａ）〜（Ｃ）成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に配合される成分の種類や含有量（または配合量）、眼科用水性組成物の製剤形態、容器の種類や組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」及び「２．眼科用水性組成物の調製方法及び用途」と同様である。
【００７３】
なお、本明細書において、眼科用水性組成物における泡の消える速度が促進されているか否かは、後述の実施例（試験例１及び２）に記載の方法によって判定することが可能である。
【００７４】
４．ヒスタミン遊離抑制作用を増強する方法及び目のかゆみ抑制作用を付与する方法
更に、前述した通り、眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤と共に、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによって、該眼科用水性組成物中のヒスタミン遊離抑制作用を増強することができる。
【００７５】
よって、本発明は、別の観点から、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによる、該眼科用水性組成物中のヒスタミン遊離抑制作用を増強する方法を提供するものである。
【００７６】
また、本発明の眼科用水性組成物は、ヒスタミン遊離を抑制する作用を有する結果、抗ヒスタミン作用が増強されており、該眼科用水性組成物には、目のかゆみを抑制する作用が付与されている。
【００７７】
よって、本発明は、更に別の観点から、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによる、該眼科用水性組成物に目のかゆみを抑制する作用を付与する方法を提供するものである。
【００７８】
上記した各方法において、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、この方法において、使用する（Ａ）〜（Ｃ）成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に配合される成分の種類や含有量（または配合量）、眼科用水性組成物の製剤形態、容器の種類や組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」及び「２．眼科用水性組成物の調製方法及び用途」と同様である。
【００７９】
なお、本明細書において、眼科用水性組成物におけるヒスタミン遊離抑制作用が増強されているか否かは、後述の実施例（試験例３及び４）に記載の方法によって判定することが可能である。
【００８０】
５．粘度低下を抑制する方法
更に、前述した通り、眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤と共に、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによって、該眼科用水性組成物における粘度低下を抑制することができ、安定性を高めることができるので、品質や使用感に優れた組成物の提供が可能となる。
【００８１】
従って、本発明は、別の観点から、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによる、該眼科用水性組成物の粘度低下を抑制する方法を提供する。
【００８２】
また、本発明は、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種を含有する眼科用水性組成物中に、（Ａ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）塩化亜鉛を配合することによる、該眼科用水性組成物の粘度低下を抑制する方法も提供する。
【００８３】
上記した方法において、眼科用水性組成物中に（Ａ）非イオン性界面活性剤、 (Ｂ)ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに（Ｃ）塩化亜鉛が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、これらの方法において、使用する（Ａ）〜（Ｃ）成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に配合される成分の種類や含有量（または配合量）、眼科用水性組成物の製剤形態、容器の種類や組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」及び「２．眼科用水性組成物の調製方法及び用途」と同様である。
【００８４】
なお、本明細書において、眼科用水性組成物における粘度低下が抑制されているか否かは、後述の実施例（試験例５）に記載の方法によって判定することが可能である。
【実施例】
【００８５】
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
【００８６】
試験例１(消泡試験１)
表１及び２に示す比較例１〜１１及び実施例１〜４の眼科用水性組成物を、常法によりそれぞれ調製した。具体的には、表１及び２に記載した含有量に従って、塩化亜鉛、ヒアルロン酸ナトリウム、ポロクサマー407、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60及びポリオキシエチレンヒマシ油35に精製水(60mL)を加えて溶解した後に、ホウ酸又はホウ砂を加えてそれぞれpHを6.5に調製し、精製水を加えて、全量を100mLとして、眼科用水性組成物を得た。
【００８７】
なお、塩化亜鉛は和光純薬製(試薬)を用いた。ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものであり、ポロクサマー407は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールであり、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものである。ポリソルベート80は第十六改正日本薬局方の規格に適合するものである。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものであり、ポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は35である。
【００８８】
各眼科用水性組成物を50mL容量のガラス製遠沈管にを30ｍＬずつ充填して各試験液とした。各試験液をＲＥＣＩＰＡＤ  ＳＨＡＫＥＲ  ＳＲ−２ｗ（ＴＡＩＴＥＣ）を用いて、1500回振とうした。振とう終了直後、各試験液の泡部分と水溶液部分を目視にて確認した上で、泡部分の容積を目視により測定した。次いで、各試験液を静置した後に、経時的に泡部分の容積を測定し、泡部分の容積が、振とう終了直後の泡部分の容積の半量になるまでの所要時間を泡容積の半減期として求めた。
【００８９】
また、実施例１〜４と比較例２、３、５、６、８、１０及び１１については、各眼科用水性組成物に含まれる界面活性剤のみを含有する眼科用水性組成物を、対応する比較例として、下記式（１）に従って“消泡時間短縮率(%) (対界面活性剤のみ含有)”を算出した。具体的に対応する比較例とは、実施例１、比較例２及び３については比較例１であり、実施例２、比較例５及び６については比較例４であり、実施例３、比較例８については比較例7であり、実施例４、比較例１０及び１１については比較例９である。
【００９０】
同様に、実施例１〜４については、それぞれの眼科用水性組成物に含まれる界面活性剤及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物を、対応する比較例として、下記式（１）に従って“消泡時間短縮率(%) (対界面活性剤+ヒアルロン酸Na含有)”を算出した。具体的に対応する比較例とは、実施例１については比較例３であり、実施例２については比較例６であり、実施例３については比較例８であり、実施例４については比較例１１である。結果を表１及び２に併せて示す。
【００９１】
消泡時間短縮率(%) =
（対応する比較例の泡容積の半減期−各試験液の泡容積の半減期）／（対応する比較例の泡容積の半減期）ｘ100      …  式（１）  
【００９２】
【表１】
2013144671.tif 000002
【００９３】
【表２】
2013144671.tif 000003
【００９４】
ポロクサマー４０７と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物(実施例１)の泡容積の半減期は、ポロクサマー４０７のみを含有する眼科用水性組成物（比較例１）、及びポロクサマー４０７と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例３）に比べて短縮され、消泡時間短縮率は顕著に増加した。一方で、ポロクサマー４０７と共に、塩化亜鉛又はヒアルロン酸ナトリウムを単独で含有する眼科用水性組成物（比較例２及び３)の泡容積の半減期は、ポロクサマー４０７のみを含有する眼科用水性組成物（比較例１）の泡容積の半減期に比べて、僅かな短縮に留まるかもしくは短縮せず、消泡時間短縮率は顕著には増加しなかった。
【００９５】
ポリソルベート８０と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（実施例２）の泡容積の半減期は、ポリソルベート８０のみを含有する眼科用水性組成物（比較例４）、及びポリソルベート８０と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例６）に比べて短縮され、消泡時間短縮率は顕著に増加した。一方で、ポリソルベート８０と共に、塩化亜鉛又はヒアルロン酸ナトリウムを単独で含有する眼科用水性組成物（比較例５及び６)の泡容積の半減期は、ポリソルベート８０のみを含有する眼科用水性組成物（比較例４）の泡容積の半減期に比べて、僅かな短縮に留まるかもしくは延長し、消泡時間短縮率は顕著には増加しなかった。
【００９６】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（実施例３）の泡容積の半減期は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のみを含有する眼科用水性組成物（比較例７）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例８)に比べて短縮され、消泡時間短縮率は顕著に増加した。一方で、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０と共に、ヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例８)の泡容積の半減期は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のみを含有する眼科用水性組成物（比較例７）の泡容積の半減期に比べて延長し、消泡時間短縮率はむしろ減少した。
【００９７】
また、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（実施例４）の泡容積の半減期は、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例１１)に比べて短縮され 、消泡時間短縮率は顕著に増加した。一方で、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、塩化亜鉛又はヒアルロン酸ナトリウムを単独で含有する眼科用水性組成物（比較例１０及び１１)の泡容積の半減期は、ポリオキシエチレンヒマシ油３５のみを含有する眼科用水性組成物（比較例９）の泡容積の半減期に比べて延長し、消泡時間短縮率はむしろ減少した。
【００９８】
以上の結果から、眼科用水性組成物に、ポロクサマー４０７、ポリソルベート８０又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有させることによって、眼科用水性組成物の泡容積の半減期が顕著に短縮されることが明らかとなった。
【００９９】
また、ポリオキシエチレンヒマシ油35を含有する眼科用水性組成物においては、ポリオキシエチレンヒマシ油35とヒアルロン酸ナトリウムを含有させることによって生じる泡容積の半減期の延長が、ポリオキシエチレンヒマシ油35とヒアルロン酸ナトリウムと共に、塩化亜鉛を含有させることによって、顕著に抑制されることが明らかとなった。
【０１００】
以上より、眼科用水性組成物に非イオン性界面活性剤、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに塩化亜鉛を含有させることにより、眼科用水性組成物における泡の消える速度を促進させることが明らかとなった。
【０１０１】
試験例２ (消泡試験２)
表３に示す組成を有する比較例1、４及び１１〜１４、実施例１、２及び４の眼科用水性組成物をそれぞれ常法により調製し、試験例1と同様の方法で、泡の消える速度に関する試験を実施した。なお、塩化亜鉛及び硫酸亜鉛は和光純薬製（試薬）を用いた。ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものであり、ポロクサマー407は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールであり、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものである。ポリソルベート80は第十六改正日本薬局方の規格に適合するものである。ポリオキシエチレンヒマシ油３５は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであり、酸化エチレンの平均付加モル数は35である。
【０１０２】
また、実施例１〜2と比較例１２〜１３については、それぞれの眼科用水性組成物に含まれる界面活性剤のみを含有する眼科用水性組成物を、対応する比較例として、上記式（１）に従って“消泡時間短縮率(%) (対界面活性剤のみ含有)”を算出した。具体的に対応する比較例とは、実施例１及び比較例１２については比較例１であり、実施例２及び比較例１３については比較例4である。
【０１０３】
同様に、実施例４及び比較例１４については、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例１１）を、対応する比較例として、上記式（１）に従って“消泡時間短縮率(%) (対界面活性剤+ヒアルロン酸Na含有)”を算出した。結果を表３及び表４に併せて示す。
【０１０４】
【表３】
2013144671.tif 000004
【０１０５】
【表４】
2013144671.tif 000005
【０１０６】
ポロクサマー４０７又はポリソルベート８０と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物(実施例１及び２)の泡容積の半減期は、ポロクサマー４０７又はポリソルベート８０のみを含有する眼科用水性組成物（比較例１）の泡容積の半減期に比べて短縮して、消泡時間短縮率は顕著に増加した。一方で、ポロクサマー４０７又はポリソルベート８０と共に、硫酸亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例１２及び１３）の泡容積の半減期は、ポロクサマー４０７又はポリソルベート８０のみを含有する眼科用水性組成物（比較例４）の泡容積の半減期に比べ延長し、消泡時間短縮率はむしろ減少した。
【０１０７】
また、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、塩化亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（実施例４）の泡容積の半減期は、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例１１）の泡容積の半減期に比べ、顕著に短縮し、消泡時間短縮率は顕著に増加した。一方で、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、硫酸亜鉛及びヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物（比較例１４）の泡容積の半減期は、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物の泡容積の半減期に比べて延長し、消泡時間短縮率はむしろ減少した。
【０１０８】
以上より、眼科用水性組成物に非イオン性界面活性剤、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに塩化亜鉛を含有させることによる泡の消える速度の促進効果は、亜鉛化合物として塩化亜鉛を用いる場合の特異的な効果であることが明らかとなった。
【０１０９】
試験例3(ヒスタミン遊離抑制試験１)
10容量％ウシ胎児血清（インビトロジェン社製）を添加したDMEM培地（インビトロジェン社製）に懸濁したラット好塩基球細胞株（RBL-2H3）を1.4×105cells/ｃm2の密度で96ウェルマイクロタイタープレート（コーニング社製）に播種し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。その後、培養上清を吸引除去し、表５に示す濃度となるよう被験物質を溶解したPIPES緩衝液（pH7.2、組成：0.1w/v％ウシ血清アルブミン（シグマ社製）、CaCl2・2H2O 3.0ｍM、MgCl2・6H2O 0.40ｍM、KCl 7.38mM、NaCl 118.93mM、Ｄ(+)-Glucose 5.60mM、25mM PIPES（Piperazine-1,4-bis(2-ethanesulfonic acid)、同仁化学研究所製）を1ウェル当たり0.1mlずつ添加し、1.5時間、37℃、5%CO2下でインキュベートした。その後培養上清を吸引除去し、被験物質を含むPIPES緩衝液中にさらに、10μMとなるようにA23187（試薬：シグマ社製）を加えたPIPES緩衝液を1ウェル当たり0.2mlずつ添加し、更に30分間、37℃、5%CO2下でインキュベートした。
【０１１０】
各ウェルの上清を回収し、ヒスタミンの濃度をELISAキット（Oxford Biochemical Research社製）を用いて定量した。得られた各試験液のヒスタミン濃度を用いて、下記式（2）にしたがって、ヒスタミン遊離抑制率(％)を算出した。結果を表5に併せて示す。
ヒスタミン遊離抑制率(%)=
（比較例15のヒスタミン濃度−各試験液のヒスタミン濃度）／（比較例15のヒスタミン濃度）ｘ100                                        ……  式（２）
なお、塩化亜鉛は和光純薬製（試薬）を用いた。ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものであり、ポロクサマー407は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールであり、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものである。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものである。
【０１１１】
【表５】
2013144671.tif 000006
【０１１２】
ヒアルロン酸ナトリウム、ポロクサマー４０７又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を単独で含有する試験液(比較例１６−１８)におけるヒスタミン濃度は、塩化亜鉛のみを含有する試験液（比較例１５）におけるヒスタミン濃度と比較して増加しており、ヒスタミン遊離抑制率は低下し、却ってヒスタミン遊離を促進した。また、塩化亜鉛と共にヒアルロン酸ナトリウムを含有する試験液(比較例１９)におけるヒスタミン濃度も、塩化亜鉛のみを含有する試験液（比較例１５）におけるヒスタミン濃度に比べ増加しており、ヒスタミン遊離抑制率は低下し、却ってヒスタミン遊離を促進した。
【０１１３】
これに対して、塩化亜鉛、ヒアルロン酸ナトリウムと共に、ポロクサマー４０７又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含有する試験液(実施例５及び６)におけるヒスタミン濃度は、塩化亜鉛のみを含有する試験液（比較例１５）におけるヒスタミン濃度に比べて減少しており、ヒスタミンの遊離抑制が顕著に増強されることが明らかとなった。
【０１１４】
試験例４(ヒスタミン遊離抑制試験２)
試験例３と同様の方法で、表６に示す濃度となるよう被験物質を溶解したPIPES緩衝液を添加し、ヒスタミン遊離抑制試験を実施した。得られた各試験液のヒスタミン濃度を用いて、下記式（３）にしたがって、ヒスタミン遊離抑制率(％)を算出した。  結果を表６に併せて示す。
ヒスタミン遊離抑制率(%)=
（比較例２０のヒスタミン濃度−各試験液のヒスタミン濃度）／（比較例２０のヒスタミン濃度）ｘ１００                        ……  式（３）
なお、塩化亜鉛は和光純薬製（試薬）を用いた。ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものであり、ステアリン酸ポリオキシル４０は医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものである。
【０１１５】
【表６】
2013144671.tif 000007
【０１１６】
ヒアルロン酸ナトリウム若しくはステアリン酸ポリオキシル４０を単独で、又はヒアルロン酸ナトリウム及びステアリン酸ポリオキシル４０を含有する試験液(比較例２１、２２及び２５)におけるヒスタミン濃度は、塩化亜鉛のみを含有する試験液（比較例２０）におけるヒスタミン濃度と比較して増加しており、ヒスタミン遊離抑制率は低下し、却ってヒスタミン遊離を促進した。また、塩化亜鉛と共に、ヒアルロン酸ナトリウム又ステアリン酸ポリオキシル４０を単独で含有する試験液(比較例２３及び２４)におけるヒスタミン濃度も、塩化亜鉛のみを含有する試験液（比較例２０）におけるヒスタミン濃度に比べ増加しており、ヒスタミン遊離抑制率は低下し、却ってヒスタミン遊離を促進した。
【０１１７】
これに対して、塩化亜鉛、ヒアルロン酸ナトリウムと共に、ステアリン酸ポリオキシル４０を含有する試験液(実施例７)におけるヒスタミン濃度は、塩化亜鉛のみを含有する試験液（比較例２０）におけるヒスタミン濃度に比べて減少しており、ヒスタミンの遊離抑制が顕著に増強されることが明らかとなった。
【０１１８】
試験例３及び４の結果から、眼科用水性組成物に非イオン性界面活性剤、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに塩化亜鉛を含有させることにより、ヒスタミンの遊離抑制が顕著に増強されることが明らかとなった。
【０１１９】
試験例５(粘度安定性試験)
表７に示す比較例２６、２７及び実施例８の眼科用水性組成物を、常法によりそれぞれ調製した。具体的には、表７に記載した含有量に従って、塩化亜鉛、ヒアルロン酸ナトリウム、及びポロクサマー４０７に精製水(６０mL)を加えて溶解した後に、ホウ酸又はホウ砂を加えてそれぞれpHを７．０に調製し、精製水を加えて、全量を１００mLとして、眼科用水性組成物を得た。
【０１２０】
なお、塩化亜鉛は和光純薬製(試薬)を用いた。ヒアルロン酸ナトリウムは第十六改正日本薬局方の精製ヒアルロン酸ナトリウムの規格に適合するものであり、ポロクサマー４０７は医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコールであり、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものである。
【０１２１】
各眼科用水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアル及び１３ｍＬ容量ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製点眼容器に10ｍＬずつ充填して各試験液とした。ガラスバイアルには、光安定性試験装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ  ＬＴ−１２０  Ｄ３ＣＪ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５ランプを光源として、室温の下、５０００ｌｘの光を約１２０時間連続照射し、試験液に対して積算照射量６０万ｌｘ・ｈｒの光を照射（曝光）した。また、PET製容器は、５０℃の恒温器内に遮光下にて７日間保存（熱保存）した。各試験液を静置した後に、粘度を測定した。粘度の測定は第１6改正日本薬局方  一般試験法  粘度測定法  第２法回転粘度計法に記載されている「（２）円すい−平板回転粘度計（コーンプレート型粘度計）」の試験法に準拠して、ＲＥ85（東機産業）を用いて実施した。
【０１２２】
また、比較例２６、２７及び実施例８については、曝光又は熱保存する前の試験液調製直後における粘度を測定し、下記式（４）に従って粘度残存率を算出した。結果を表７に併せて示す。
【０１２３】
粘度残存率(%) =
（曝光又は熱保存後の粘度）／（調製直後における粘度）ｘ100  
…  式（４）
【０１２４】
【表７】
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【０１２５】
曝光後の粘度残存率においては、ヒアルロン酸ナトリウムのみを含有する眼科用水性組成物（比較例２６）の粘度残存率が低下し、ヒアルロン酸ナトリウムと共に塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物（比較例２７）においては粘度残存率低下が一層促進された。これに対して、ヒアルロン酸ナトリウム、塩化亜鉛と共にポロクサマー４０７を含有する眼科用水性組成物（実施例８）の粘度残存率は、ヒアルロン酸ナトリウムのみを含有する眼科用水性組成物（比較例２６）及び、ヒアルロン酸ナトリウムと塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物（比較例２７）に比べ、顕著に増加した。
【０１２６】
熱保存後の粘度残存率においては、ヒアルロン酸ナトリウムのみを含有する眼科用水性組成物（比較例２６）の粘度残存率が低下し、ヒアルロン酸ナトリウムと共に塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物（比較例２７）の粘度残存率低下が一層促進された。これに対して、ヒアルロン酸ナトリウムと共に、塩化亜鉛及びポロクサマー４０７を含有する眼科用水性組成物（実施例８）の粘度残存率は、ヒアルロン酸ナトリウムのみを含有する眼科用水性組成物（比較例２６）並びに、ヒアルロン酸ナトリウム及び塩化亜鉛を含有する眼科用水性組成物（比較例２７）に比べ、顕著に増加した。
【０１２７】
以上より、眼科用水性組成物に非イオン性界面活性剤、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種、並びに塩化亜鉛を含有させることにより、眼科用水性組成物の粘度低下が顕著に抑制されることが明らかとなった。
【０１２８】
製剤例
表８及び表９に記載の処方で、常法により点眼剤を調製する。尚、浸透圧比は対生理食塩水浸透圧比である。
【０１２９】
【表８−１】
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【０１３０】
【表８−２】
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【０１３１】
【表９−１】
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【０１３２】
【表９−２】
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