(57)【要約】【課題】水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する薬物について、製剤操作上簡便な方法により、溶出性が改善された固形製剤を提供すること。【解決手段】水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成する生理活性物質粒子に水溶性添加剤微粒子又は不溶性添加剤微粒子を分散懸濁した水溶性高分子溶液を単層もしくは複数層被覆することにより、溶出性が改善された固形製剤の製造方法を提供する。【選択図】図１
2013023463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成する生理活性物質粒子に水溶性添加剤微粒子又は不溶性添加剤微粒子を分散懸濁した水溶性高分子溶液を単層もしくは複数層被覆することを特長とする、溶出性が改善された固形製剤の製造方法。
【請求項２】
生理活性物質がバルサルタン、もしくは薬学的に許容されるその塩である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
水溶性添加剤微粒子が糖類または糖アルコールである請求項１及び２に記載の固形製剤。
【請求項４】
不溶性添加剤微粒子がタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油又はフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１及び２に記載の固形製剤。
【請求項５】
水溶性高分子がセルロース誘導体、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルアルコールグラフトコポリマーからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１及び２に記載の固形製剤。
【請求項６】
固形製剤が口腔内崩壊錠である請求項１〜５に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する薬物を含有する製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物によっては、固形製剤化が困難な物性を示すものがある。たとえば、バルサルタン（日本医薬品一般名称）、もしくは薬学的に許容されるその塩は、水に難溶性であり、平均粒子径が５μm程度で見掛比重が０．０１ｇ／ｍｌ〜０．２ｇ／ｍｌと嵩高く、流動性は極めて悪い。さらに、水を添加することでその粒子表面に粘着性ゲル膜を形成し、粒子内部への水の浸透が阻害され、結果において、薬物の溶出が遅延する。
【０００３】
従来技術の具体例として、特許文献１では、崩壊剤と結合剤の配合比率を最適化し、バルサルタン錠の小型化が図られている。特許文献２ではバルサルタンと添加剤を６０μm〜６００μmに粉砕・篩過したのち、崩壊剤と充填剤の配合比率を最適化し、バルサルタンカプセルに比べて１．２倍高いバイオアベイラビリティを示す組成物が示されている。特許文献３では充填剤、微結晶セルロースと崩壊剤、クロスポビドンの比率がバイオアベイラビリティ特性に影響を与えることが示されている。これらの製造法は非水下で打錠用粒子加工がなされているため（特許文献1〜３）、生産性が極めて悪い。また、湿式造粒法による製造が下記の２つの特許に記載されている。特許文献４ではバルサルタンの粒子径と結合剤、滑沢剤の比率がスティッキング、錠剤硬度、溶出性に影響を与えることを見出し、適切な比率を特定している。特許文献５では、乳糖を含まず、コアの水分を３％以下とすることで、溶出性が低下しないバルサルタン製剤を提供している。
しかしながら、湿式造粒法を用いた製造では、生産性、操作性の面から、未だ満足すべきものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２３８６３７号公報
【特許文献２】特開２００７−９１７５８号公報
【特許文献３】特開２０１０−９０１６９号公報
【特許文献４】WO ２００６／０６６９６１号公報
【特許文献５】特表２０１０−５３５７５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する薬物について、製剤操作上簡便な方法により、溶出性が改善された固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
通常の流動層造粒操作で、バルサルタン及びＤ-マンニトールにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体〔大同化成工業社製POVACOAT（登録商標）の5％水溶液を用いて試作造粒を行ったところ、バルサルタンがやや撥水性であるため造粒の進行が緩慢であり、得られた造粒物は見掛比重が０．２以下と嵩高く、流動性が極めて悪い粒子であった。この粒子に崩壊剤及び滑沢剤を混合して打錠した錠剤の溶出試験を行った結果、バルサルタンの溶出率は１５分で約５％と極めて低い値であった。崩壊状況を観察すると、粒子表面に形成されたバルサルタンに由来するゲル状膜を介して薬物粒子の相互付着により綿状の凝集粒子塊となり単位粒子に分散崩壊していない状態が観察された。このため塊状物内部からの溶出が緩慢で溶出率が低下していると推察された。そこで、バルサルタンを含有する造粒物に、不溶性添加剤微粒子を分散懸濁した水溶性高分子をスプレーして被覆し、得られた粒子に崩壊剤及び滑沢剤を混合して打錠した錠剤を製造した。この錠剤の溶出試験を行ったところ、バルサルタンに由来する綿状の凝集塊は解消され、１５分後の溶出率は著しく改善される傾向が認められた。この知見に基づき、さらに改良を加え、本発明を完成することができた。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（６）の発明を提供することができる。
（１）水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成する生理活性物質粒子に水溶性添加剤微粒子又は不溶性添加剤微粒子を分散懸濁した水溶性高分子溶液を単層もしくは複数層被覆することを特長とする、溶出性が改善された固形製剤の製造方法。
（２）生理活性物質がバルサルタン、もしくは薬学的に許容されるその塩である（１）に記載の固形製剤。
（３）水溶性添加剤微粒子が糖類または糖アルコールである（１）及び（２）に記載の固形製剤。
（４）不溶性添加剤微粒子がタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油又はフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選ばれる１種または２種以上である（１）及び（２）に記載の固形製剤。
（５）水溶性高分子がセルロース誘導体、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルアルコールグラフトコポリマーからなる群より選ばれる１種または２種以上である（１）及び（２）に記載の固形製剤。
（６）固形製剤が口腔内崩壊錠である（１）〜（５）に記載の固形製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、水との接触により粒子表層にゲル層膜を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質に、水溶性添加剤微粒子又は不溶性添加剤微粒子を分散懸濁した水溶性高分子溶液を被覆することにより、製剤操作上簡便な方法で、ゲル層膜の形成による綿状の凝集塊を生じることなく、生理活性物質の溶出性を改善することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例３及び比較例１で得た錠剤について溶出試験（試験液：水、パドル回転数：５０ｒｐｍ）によりバルサルタンの溶出量を測定し、その結果を溶出率として示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の実施に当たり、流動層装置に仕込まれた粒子の粒子径や粒子物性に応じた適正な流動状態（特に過大風量は避ける）を確認しながら、粉体物性（粒子径・形状・溶解度等）に応じたスプレーミスト径・液の粘度等を選定する。
すなわち、流動する粒子サイズに対して、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある粒子と付着するが、このことは、粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで決まる。すなわち、分離力が結合力より勝る場合では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力＜結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与しても、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果粒度分布のシャープな造粒物が得られる。
【００１１】
本発明において、液に配合する水溶性添加剤微粒子又は不溶性添加剤微粒子の平均粒子径は、造粒物の平均粒子径の約５．０μｍ程度以下が好ましい。これにより、バルサルタン粒子の表面がゲル化する速度を抑制し、分散性の良い粒子集合体に造粒すると、操作風量を増加させることで、粒子表面の付着凝集力も抑制され、流動化による分離力が強くなりさらなる造粒は抑制される。
【００１２】
本発明において使用される賦形剤としては、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤溶液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。また、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン及びクロスカルメロースナトリウム等の通常に固形製剤用として用いられる崩壊剤が挙げられるが、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
【００１３】
本発明において使用される糖類又は糖アルコールとしては、乳糖、トレハロース、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、還元パラチノース、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、これらは単品あるいは複数種を組み合わせて使用することも可能である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。さらに、これらの添加剤の表面を安定化剤等を用いて被覆して使用して良い。
【実施例】
【００１４】
実施例１
バルサルタン２００ｇ及びＤ−マンニトール１００ｇを混合し均一分散した後、噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８．８ｇを精製水４８０ｇに溶解させた後、タルク１０１．３ｇを添加し、均一分散させた溶液をスプレー添加した。得られた造粒物１６８ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６９．６ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．４ｇを混合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン                                ８０．０
Ｄ−マンニトール                            ４０．０
タルク                                      ４０．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸
・メタクリル酸メチル共重合体                  ７．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ６９．６
ステアリン酸マグネシウム                      ２．４
【００１５】
実施例２
バルサルタン２００ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８．８ｇ及びＤ−マンニトール５０ｇを精製水４８０ｇに溶解させた液をスプレー添加した。得られた造粒物１０７．５ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４６．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン                                ８０．０
Ｄ−マンニトール                            ２０．０
ポリビニルアルコール・アクリル酸
・メタクリル酸メチル共重合体                  ７．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ４６．５
ステアリン酸マグネシウム                      １．０
【００１６】
実施例３
バルサルタン２００ｇ及びＤ−マンニトール５０ｇを混合し均一分散した後、噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８．８ｇを精製水４８０ｇに溶解させた後、タルク８２．５ｇを添加し、均一分散させた溶液をスプレー添加した。得られた造粒物１４０．５ｇにクロスカルメロースナトリウム５８．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン                                ８０．０
Ｄ−マンニトール                            ２０．０
タルク                                      ３３．０
ポリビニルアルコール・アクリル酸
・メタクリル酸メチル共重合体                  ７．５
クロスカルメロースナトリウム                ５８．５
ステアリン酸マグネシウム                      １．０
【００１７】
実施例４
バルサルタン２００ｇ及びＤ−マンニトール５０ｇを混合し均一分散した後、噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８．８ｇを精製水４８０ｇに溶解させた後、ステアリン酸マグネシウム８２．５ｇを添加し、均一分散させた溶液をスプレー添加した。得られた造粒物１４０．５ｇにクロスカルメロースナトリウム５８．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン                                ８０．０
Ｄ−マンニトール                            ２０．０
ポリビニルアルコール・アクリル酸
・メタクリル酸メチル共重合体                  ７．５
クロスカルメロースナトリウム                ５８．５
ステアリン酸マグネシウム                    ３４．０
【００１８】
比較例１
バルサルタン２００ｇ及びＤ−マンニトール１００ｇを混合し均一分散した後、噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体１８．８ｇを精製水４８０ｇに溶解させた溶液をスプレー添加した。得られた造粒物１２７．５ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５１．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン                                ８０．０
Ｄ−マンニトール                            ４０．０
ポリビニルアルコール・アクリル酸
・メタクリル酸メチル共重合体                  ７．５
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ５１．０
ステアリン酸マグネシウム                      １．５
【００１９】
試験例１
実施例１〜４及び比較例１で得た錠剤について溶出試験（試験液水、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりバルサルタンの溶出率を測定し、表１の結果を得た。
【表１】
2013023463.tif 000003
表１の結果から、本発明に係る実施例１〜４の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、バルサルタンの溶出率を極めて効果的に改善し得ることが判った。 
【産業上の利用可能性】
【００２０】
水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質粒子に水溶性添加剤微粒子又は不溶性添加剤微粒子を分散懸濁した水溶性高分子溶液を被覆することで、製剤操作上簡便な方法により、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性が改善された固形製剤を提供することができる。
【図１】
2013023463.tif 000004