(57)【要約】【課題】第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法【解決手段】発明者らは簡便に，高効率に第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を製造する方法を開発した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される第三級α-トリフルオロメチルケトンに誘導体。
【化１】
2013043831.tif 000008
（式中，Ｒ１及びＲ２は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
【請求項２】
下記一般式（２）で示されるα‐トリフルオロメチル‐β‐ケトエステルをPd/C触媒存在下，水素添加反応による脱炭酸反応により前記一般式（１）で示される第三級α-トリフルオロメチルケトン誘導体を製造する方法。
【化２】
2013043831.tif 000009
（式中，Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
α-トリフルオロメチルカルボニル化合物は特徴的な物理的，生物学的性質を有するため興味が持たれ，特にケトンへの直接的なα-トリフルオロメチル化反応は古くから研究がなされている。しかし，α‐トリフルオロメチルケトン誘導体の合成は，反応に用いる出発原料のエノラートや塩基により容易に脱フッ素化反応が進行し，合成的に難がある。そのためα‐トリフルオロメチルケトン誘導体の合成は古くから研究がすすめられているものの，収率の低さや副反応などの問題点が存在する。(非特許文献１，２，３)そのためより簡便に，かつ高効率に第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を合成する手法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Itoh, Y.; Mikami, K. Org. Lett., 2005, 7, 649.
【非特許文献２】Itoh, Y.; Mikami, K. Org. Lett., 2005, 7, 4883.
【非特許文献３】Kirij, N. V.; Pasenok, S. V.; Yagupolskii, Y. L.; Tyrra, W.; Naumann, D. J. Fluorine Chem. 2000, 106, 217.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記点に鑑みて，簡便に，かつ高収率に第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体の製造方法を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため，発明者らは下記一般式（２）で示されるα‐トリフルオロメチル‐β‐ケトエステルをPd/C触媒存在下，水素添加反応による脱炭酸反応により下記一般式（１）で示される第三級α-トリフルオロメチルケトンに誘導することに成功した。すなわち請求項１に記載の発明は，下記一般式（１）で表される第三級α-トリフルオロメチルケトン誘導体にある。
【０００６】
【化１】
2013043831.tif 000002
【０００７】
（式中，Ｒ１及びＲ２は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
また、本発明の第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体の製造方法は請求項２に示すとおり上記一般式（１）で表される第三級α-トリフルオロメチルケトン誘導体の合成法であって，下記一般式（２）で表されるα‐トリフルオロメチル‐β‐ケトエステルをPd/C触媒存在下，水素添加反応による脱炭酸反応を行う工程を備えることを特徴とする製造方法にある。
【０００８】
【化２】
2013043831.tif 000003
【０００９】
（式中，Ｒ１及びＲ２は式（１）記載の通りである。）
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において，Ｒ１，及びＲ２が示すアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１，及びＲ２が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，及びＲ２が示すアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１，及びＲ２が示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
Ｒ１，及びＲ２が示すアリールオキシ基としては，ヘテロアリールオキシ基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニルオキシ基，ナフチルオキシ基，アンスラニルオキシ基，ピレニルオキシ基，ビフェニルオキシ基，インデニルオキシ基，テトラヒドロナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，ピリミジニルオキシ基，ピラジニルオキシ基，ピリダニジルオキシ基，ピペラジニルオキシ基，ピラゾリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，キニリルオキシ基，ピロリルオキシ基，インドリルオキシ基，フリルオキシ基などが挙げることができる。
Ｒ１，及びＲ２を組み合わせて形成されうる前記環状構造の例としては，３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。これらの環状構造はヘテロ原子を有してもよい。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子有していてもよく，２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよく２個以上の置換基が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１，及びＲ２はそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。
本発明の化合物の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。
本発明の第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法は特に限定されないが，前記式（２）で表されるα‐トリフルオロメチル‐β‐ケトエステルに対して，水素雰囲気下，Pd/C触媒をもちいて，溶媒中で反応させることによって前記式（１）の第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を製造することができる。
前記式（２）で表されるα‐トリフルオロメチル‐β‐ケトエステルは特に限定されないが，非特許文献４，５などによって合成されるα‐トリフルオロメチル‐β‐ケトエステルなどを用いることができる。
【非特許文献４】Noritake, S.; Shibata, N.; Nakamura, S.; Toru, T.; Shiro，M. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465.
【非特許文献５】Matsnev, A.; Noritake, S.; Nomura, Y.; Tokunaga, E.; Nakamura, S.; Shibata, N. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 572.溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル，ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；水，超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられるが，アセトニトリルが最も好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。前記式（１）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは−２０℃乃至室温付近である。反応後、前記式（１）で示される第三級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。以下，実施形態により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
【００１１】
（第１実施形態）
前記式（１）の一般的な製造方法 
非特許文献４もしくは５によって合成したα-トリフルオロメチル-β-ケトエステル2a (30 mg, 0.0897 mmol)のアセトニトリル 5.0 ml溶液に10 wt% Pd/C (9.5 mg, 0.00897 mmol)を加え，アスピレーターを用いて反応系中を十分窒素置換した後，アスピレーターを用いて反応系中を水素置換した。室温下20時間撹拌し，反応溶液をセライトろ過した後，減圧下，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のトリフルオロメチル化体 1a (17.0 mg, 95%)を白色固体として得た。
【００１２】
2013043831.tif 000004
【００１３】
Compound １a: ２−(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 3.53-3.23 (m, 3H) ppm; 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ -67.7 (d, J=8.9 Hz, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 197.18, 152.42, 139.66, 136.16, 128.55, 126.86, 125.29 (q, J=278 Hz), 125.10, 50.11 (q, J=27 Hz), 27.96 (q, 2.6 Hz) ppm;
（第２実施形態）
非特許文献４もしくは５によって合成したα-トリフルオロメチル-β-ケトエステル2b (32.7 mg, 0.0830 mmol)のアセトニトリル 5.0 ml溶液に10 wt% Pd/C (8.8 mg, 0.00830 mmol)を加え，アスピレーターを用いて反応系中を十分窒素置換した後，アスピレーターを用いて反応系中を水素置換した。室温下20時間撹拌し，反応溶液をセライトろ過した後，減圧下，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, benzene:ethyl acetate=7:3)にて精製し，目的のトリフルオロメチル化体 1b (21.6 mg, 99%)を白色固体として得た。
【００１４】
2013043831.tif 000005
【００１５】
Compound １b: ２−(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.47-3.14 (m, 3H) ppm; 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ -67.9 (d, J=8.9 Hz, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3) δ 195.68, 156.80, 150.44, 148.14, 129.13, 125.45 (q, J=279 Hz), 107.55, 105.15, 56.79, 56.58, 50.39 (q, J=27 Hz), 27.71 ppm ;
（第３実施形態）
非特許文献４もしくは５によって合成したα-トリフルオロメチル-β-ケトエステル2c (30.0 mg, 0.0860 mmol)のアセトニトリル 5.0 ml溶液に10 wt% Pd/C (9.2 mg, 0.00860 mmol)を加え，アスピレーターを用いて反応系中を十分窒素置換した後，アスピレーターを用いて反応系中を水素置換した。室温下20時間撹拌し，反応溶液をセライトろ過した後，減圧下，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のトリフルオロメチル化体 1c (15.7 mg, 85%)を黄色油状物として得た。
【００１６】
2013043831.tif 000006
【００１７】
Compound １c: ２−(トリフルオロメチル)−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 3.38-3.16 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 1H) ppm; 19F NMR (181 MHz, CDCl3): δ -67.5 (d, J=8.9 Hz, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 190.57, 143.41, 134.54, 132.31, 129.12, 128.25, 127.48, 125.41 (q, J=280 Hz), 51.25 (q, J=26 Hz), 27.89, 23.79 ppm ;
（第４実施形態）
非特許文献４もしくは５によって合成したα-トリフルオロメチル-β-ケトエステル2d (35.5 mg, 0.106 mmol)のアセトニトリル 6.0 ml溶液に10 wt% Pd/C (11.3 mg, 0.0106 mmol)を加え，アスピレーターを用いて反応系中を十分窒素置換した後，アスピレーターを用いて反応系中を水素置換した。室温下20時間撹拌し，反応溶液をセライトろ過した後，減圧下，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g,benzene: hexane=5:5)にて精製し，目的のトリフルオロメチル化体 1d (13.7 mg, 64%)を油状物として得た。
【００１８】
2013043831.tif 000007
【００１９】
Compound １d: ２−(トリフルオロメチル)−１−フェニルプロパ−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -68.8 (d, J=7.9 Hz, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3) δ 194.77, 136.04, 134.35, 129.27, 128.96, 125.66 (q, J=279 Hz), 44.64 (q, J=27 Hz), 12.04 (q, J=2.9 Hz) ppm ;