(57)【要約】【課題】短い時間で、体液中の特定物質の濃度を測定することができるセンサ素子を安価に製造することができない。【解決手段】表面増強ラマン散乱効果を利用することで、雑多な物質を有する体液中から特定物質を抽出し、散乱光の強度から、特定物質の濃度を測定することができるセンサ素子であって、センサ素子の基板材料にポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を用いることで生体適合性を確保し、熱成形によりＰＥＥＫ樹脂表面に凹凸パターンを形成する製造方法を採用することで高い生産性を得ることができる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定物質の濃度を、表面増強ラマン散乱効果を利用することで検出するセンサであって、
センサ基板材料にポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を用い、
ＰＥＥＫ樹脂基板表面には凹凸パターンが形成され、
凹凸パターン上には金属膜が形成されていることを特徴とするセンサ基板。
【請求項２】
請求項１に記載のセンサ基板であって、
ＰＥＥＫ樹脂基板表面に形成される凹凸パターンの凸部の最も長さが大きい方向のサイズが１μｍ以下であることを特徴とするセンサ基板。
【請求項３】
請求項１に記載のセンサ基板であって、
ＰＥＥＫ樹脂基板表面に形成される凸部の間隔が２００ｎｍ以下であることを特徴とするセンサ基板。
【請求項４】
請求項１に記載のセンサ基板であって、
凹凸パターン上に形成される金属膜の材料が金、銀、白金、銅のいずれかの材料を主成分とすることを特徴とするセンサ基板。
【請求項５】
特定物質の濃度を、表面増強ラマン散乱効果を利用することで検出するセンサであって、
センサ基板材料にポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を用い、
射出成形法で、ＰＥＥＫ樹脂基板表面に凹凸パターンを形成することを特徴とするセンサ基板の製造方法。
【請求項６】
特定物質の濃度を、表面増強ラマン散乱効果を利用することで検出するセンサであって、
センサ基板材料にポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を用い、
ＰＥＥＫ樹脂に、熱した金型を押し付けることによって、ＰＥＥＫ樹脂基板表面に凹凸パターンを形成することを特徴とするセンサ基板の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載のセンサ基板であって、
金属膜を形成する方法が、蒸着法、メッキ法、マグネトロンスパッタリング法のいずれかであることを特徴とするセンサ基板の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内にセンサ素子を埋め込んで生体液または血液内に含まれる特定物質の濃度を計測する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
複数の成分が入り混じった検体中から、特定成分の濃度を測定する技術として、ラマン分光法がある（特許文献１）。この分光法は、分子や結晶がその構造に応じた特有の振動エネルギーを持つため、物質に光を入射したときに散乱された光が入射された光の波長と異なる波長を有するという現象を応用したものであるため、特定物質の選択性に優れており、様々な応用に用いられている。たとえば、貴金属コロイドの表面に表面増強ラマン散乱を発生させ、対象物の選択性を向上させている技術もそのひとつである（特許文献２）。
【０００３】
また、表面増強ラマン散乱光の光強度が非常に弱いという点を補う技術も多数提案されている。このひとつに、局在表面プラズモン共鳴を利用する方法がある（特許文献３）。表面プラズモン共鳴は金属表面で発生する現象であり、金属表面の自由電子の振動が、光などの外部電場と共鳴する現象である。局在表面プラズモン共鳴は、金属表面をナノ構造体にまで微細化することで、電子の分極が起こり、ナノ構造体の近傍に局在化したプラズモンが発生する現象であり、金属の材質、形状を変えることで発生する波長が変化する。特許文献３では、特性物質により発生するラマン散乱光の波長と局在表面プラズモン共鳴波長を同一にすることにより、検出感度を改善させている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平９−０７９９８２号公報
【特許文献２】特開２００４−２０５４３５号公報
【特許文献３】特開２０１０−１６００４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの検出原理を利用し、体液内に含有する特定物質を測定するセンサを工業的に生産する場合には、いくつかの課題がある。
【０００６】
体液には、汗、尿、血液、唾液などが挙げられるが、糖尿病患者が血糖値を測定するように測定頻度が高い場合、生体内にセンサ素子を埋込み、瞬時に時々の応答を読みとる方法が、効率が良い。本発明では、筋肉中や皮下である体内に埋め込んで使用するセンサ素子の製造方法についての課題を抽出する。
【０００７】
まず、センサ素子を体内に埋めこんだ場合、被験者に健康上の障害が発生するという危険性がある。生体内に異物を挿入した場合には、拒絶反応が起こり、挿入した材料によっては、アレルギー反応を引き起こされることがある。また、材料によっては血液や体液を凝固させてしまう場合があり、健康状態に著しい危害を及ぼす場合もある。よって、センサ素子の材料の選択は極めて重要である。
【０００８】
次に、センサ素子を埋めこんだ後、局在表面プラズモン共鳴を発生させるために、センサ素子表面に形成したナノ構造体が変形してしまうという課題がある。皮下では、体温に近い温度で保持され、常に体液に接触しているため、高温かつ高湿度という、厳しい環境下に晒される。このため、センサ素子基板が、給水し膨張することにより、所望の形状に形成したナノ構造体が変形してしまう。また、材料によっては、血液や体液と化学反応を起こし腐食を発生させ、ナノ構造体がつぶれてしまうこともある。
【０００９】
次に、通常のナノ構造体を形成するプロセスには、たとえば、金属ピラーを基板上に塗布することで形成する方法や、半導体プロセスで用いられるリフトオフを流用する方法が提案されているが、それぞれ、金属ピラーの間隔を制御することができない、エッチングプロセスが含まれているためセンサ素子形成プロセスに長い時間と手間がかかる、等の課題があり、大量生産に向いていない。
【００１０】
本発明は、前記従来の課題を解決するもので、体内でも化学的安定性に優れた材料を基板材料に用い、かつ、このセンサ素子表面に高速にナノ構造体を形成することを目的としたセンサ用基板とその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記従来の課題を解決するために、本発明では、センサ素子の材料に生体適合性が実証されているＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）樹脂を使用する。また、ラマン散乱と局在表面プラズモン共鳴を利用して、体液の特定物質濃度を定量的に測定するため、ＰＥＥＫ樹脂の表面には、ピラーを形成する。ＰＥＥＫ樹脂基板上に凹凸パターンを形成した後に、金属膜を蒸着法、メッキ法、もしくはスパッタリング法で形成する。これを所望の大きさに切断し、体内に埋め込んで使用するセンサ素子とすることが好ましい。
【００１２】
また、ＰＥＥＫ樹脂の表面に凹凸パターンを形成する方法が熱成形であることが好ましい。
【００１３】
また、ＰＥＥＫ樹脂を射出成形に製作し、生産性を高めることが好ましい。
【００１４】
また、ＰＥＥＫ樹脂の表面に形成するピラーの長手方向の長さが１マイクロメートル以下にすることで、センサ素子の検出感度を向上させることができる。
【００１５】
また、ＰＥＥＫ樹脂の表面に形成するピラーの間隔は２００ナノメートル以下にすることで、センサ素子の検出感度を向上させることができる。
【００１６】
また、形成する金属膜の材料は、金、白金、銀、銅のいずれかを主成分とすることが好ましい。
【００１７】
また、金属膜の表面には、特定物質と特異的結合を形成する物質が形成されていることが好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のセンサ素子、及び製造方法によれば、生体適合性樹脂の表面に微細な凹凸パターンを基板上に形成することができ、確実に特定物質の濃度を測定することができる。このセンサ素子は体内に埋め込んで使用することができるため、常に、体液と接した状態にあり、ラマン散乱と局在表面プラズモン共鳴効果を利用することにより、体液の特定物質濃度を瞬時に測定することができる。また、短時間で高価な設備を用いずに、センサ素子を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の実施の形態における原盤作成工程を示す断面図
【図２】本発明の実施の形態におけるＰＥＥＫ樹脂基板の作成工程を示す図
【図３】本発明の実施の形態における金蒸着工程を示す模式図
【図４】本発明の実施の形態における検出方式を示す模式図
【図５】本発明の実施の形態における特定物質の濃度計測装置の構成図
【図６】本発明の実施の形態における受光信号強度の時間変化
【図７】本発明の実施の形態における原盤作成の工程図
【図８】本発明の実施の形態における電鋳工程の概念図
【図９】本発明の実施の形態における特定物質の濃度計測装置の構成図
【図１０】本発明の実施の形態におけるロール式インプリント装置の概要図
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。本実施の形態はセンサ素子基板の構造、及びその製造方法の例について説明するが、生産される商品としては、体内に埋め込んで使用するセンサ素子に限定されるものではなく、ＰＥＥＫ樹脂基板に、高速、かつ均一にナノオーダーの凹凸パターンを形成し、特定物質濃度を検出できる装置を提案するものである。
【００２１】
本発明では、センサ素子の構造とセンサ基板の製造方法を提案している。必要なセンサ素子の構造は、特定物質の濃度を測定する原理に基づいて規定されるため、まずは、表面増強ラマン散乱と表面プラズモン共鳴について説明する。次に、これらのセンサ基板を大量に生産する製造方法を、実施の形態１〜３で詳細に説明する。
【００２２】
まず、体内にセンサ素子を埋め込み、血液、もしくは、間質液の中から、特定物質の濃度を測定するためには、特定物質のみを抽出する必要がある。本発明では、この抽出にラマン散乱効果を用いている。また、このラマン散乱光の強度が微弱で、検出するのが困難なため、局在表面プラズモン共鳴による増強電場を利用して、その強度を増やすことができる。
【００２３】
局在表面プラズモン共鳴は、金属表面をナノメートルサイズにまで微細化することで、電子の分極が起こり、ナノ構造体の近傍に局在化したプラズモンが発生する現象である。このため、ナノ構造体は小さいほどその効果が出やすいとされている。ただし、この局在表面プラズモン共鳴を発生する波長は、特定物質により変化するため、特定物質が起こすラマン散乱光の波長とあわせる必要がある。本発明では、体液中に多数含まれる物質の中で、どの物質の濃度を測定するかを限定するものではない。ただし、プラズモン共鳴を発生するナノ構造体は１μｍ以下であり、本発明では、プラズモン共鳴を発生させることが必須のため、基板上に形成するナノ構造体の長手方向の長さが１μｍ以下であることが好ましい。
【００２４】
また、プラズモン共鳴が発生する場所は、近接する２個の粒子間での増強効果が著しく、この粒子間の距離がプラズモン共鳴の強度や増強する波長に依存する。これも増強すべき波長に合わせる必要があるが、ピラーの間隔が２００ｎｍ以上離れるとプラズモン共鳴が発生しないため、本発明でのセンサ基板では、ピラーの間隔が２００ｎｍ以下であることが望ましい。
【００２５】
さらに、プラズモン共鳴を決定する要件として、金属材料にも特異性がある。プラズモン共鳴を発生しやすい金属材料としては、金、銀、白金、銅が挙げられるので、これらの材料を主成分とする金属材料を選択することが好ましい。
【００２６】
なお、体内に埋め込んだ場合の金属腐食を防ぐ目的で、これらの金属の中に、添加元素を含んでも良い。
【００２７】
また、本発明のセンサ素子は、体内に埋め込んで使用することを前提としているため、基板材料は生体適合性に優れたものが好ましい。医療分野では、骨、関節が欠損、粉砕した場合に、これに代わる材料をインプラント手術により埋め込み、代替機能を果たしている。このような生体適合性材料には、金属や樹脂などの材料が既に実用化されており、体内でも化学的に安定で、ものによっては、一生涯体内で安定に存在し続けることが可能な材料もある。その材料のひとつに、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）がある。
【００２８】
ＰＥＥＫは熱可塑性樹脂のひとつであり、化学的安定性に大変優れた材料である。また、加温によって、固体から液体への状態変化を起こすことができ、樹脂表面に凹凸加工の形成も可能である。本発明のセンサ基板表面には、ナノオーダーで凹凸パターンを形成する必要があるが、ＰＥＥＫ材料は、以下の実施例の条件で熱成形することで、安定したナノオーダーの凹凸パターンを形成することができる。
【００２９】
（実施の形態１）
本実施の形態では、原盤作成、センサ基板の凹凸形成、センサ基板への成膜、センサ素子からの信号再生の４つの工程を詳細に説明する。
【００３０】
図１には、原盤作成の工程図を示す。厚み０．７ｍｍのシリコン基板１０１上にポジ型電子線レジスト１０２をスピンコートにより塗布する。この工程を経た原盤の断面図を図１（Ａ）に示す。次に、電子線露光を行って、レジスト露光部１０３を形成する。電子線露光工程が終了した原盤の断面図を図１（Ｂ）に示す。このときに、センサ基板上で凸部としたい領域に電子線露光を実施すればよい。ただし、原盤作成工程の中で、レジスト露光部１０３とセンサ基板上の凸部の面積が異なることが予想されるため、予め、工程中で生じる面積変化を見積もり、逆算することで、レジスト露光部１０３領域を定める必要がある。次に、現像を実施し、レジスト露光部１０３を現像液テトラメチルアンモニウムハイドロオキサイド（図示せず）に溶解させ除去する。現像工程を経た後の原盤の断面図を図１（Ｃ）に示す。次に、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）処理を実施する。この工程では、レジスト残存部１０４をマスクにして、シリコン基板１０１をエッチングすることができる。これは、エッチングに使用するガスに対するレジスト残存部１０４とシリコン基板１０１のエッチングレートの差を利用している。シリコン基板１０１をエッチングするには、フッ素系ガスを用いることが好ましい。本実施例では、現像後の図１（Ｃ）原盤をエッチング装置にいれ、真空雰囲気に保持した。その後、ＣＦ４ガスを流し、チャンバー内の圧力が１．０Ｐａになるように流量計でＣＦ４流量を調整した。このあと、プラズマを発生させ、ＣＦ４ガス雰囲気でエッチングを実施した。この工程を経た原盤の断面図を図１（Ｄ）に示す。これで、シリコン基板１０１に凹凸パターンを形成することができたが、レジスト残存部１０４が付着している。これを除去するため、再度エッチング装置にいれ、真空に保ったのちに、Ｏ２ガスを流入した。チャンバー内の圧力が１．０Ｐａになるように流量計でＯ２流量を調整した。このあと、プラズマを発生させ、Ｏ２ガス雰囲気エッチングを実施し、レジスト残存部１０４を除去した。このプロセスを経た原盤の断面図を図１（Ｅ）に示す。これで、センサ基板上に凹凸を形成するための原盤１０５が作成できた。なお、本実施例で形成したパターンは、凹部の形状が楕円形で長径２００ｎｍ、短径５０ｎｍ、長径の方向での間隔が３０ｎｍ、短径方向の間隔が１００ｎｍであった。また、ピラーの高さは１００ｎｍであった。
【００３１】
図２には、センサ基板の凹凸形成工程を示す。本実施の形態では、プレス機を用いる。図２（Ａ）には、プレス前の状態の装置断面及び、原盤断面図を示す。２０１はプレス機の上テーブル、２０２はプレス機の下テーブルを表しており、それぞれ、テーブルの内部に複数の温度センサ、圧力センサ及びヒーターを有しており、外部制御板（図示せず）を通じて、適時、温度調整が可能である。また、上テーブルは上下に稼働させることができて、下テーブル２０２に対して５００００Ｎまでの加圧が可能である。センサ基板材料には厚み１ｍｍのＰＥＥＫ樹脂２０３を用意し、シリコン基板２０４上に設置した。その上に、先の工程で作成した原盤２０５を凹凸パターンがＰＥＥＫ樹脂２０３に接するように、下向けに設置する。その上に、厚み１００μｍのポリイミドシート２０６を設置する。この工程では、ＰＥＥＫ樹脂に原盤２０５の凹凸パターンを転写することが目的であるが、ＰＥＥＫ樹脂２０３の原盤に接していない側にも転写ができる。本実施例では、ＰＥＥＫ２０３の裏側には何も転写する必要がないため、ダミーとしてシリコン基板２０４を設置している。また、転写後に原盤２０５と上テーブル２０１が付着してとれなくなることを防ぐ目的で、ポリイミドシート２０６を間に挟んだ構成を採用した。次に、図２（Ｂ）に示すように上テーブル２０１を降下させ、１ＭＰａの圧力になるまで加圧した。次に、加圧したままの状態で、上テーブル２０１と下テーブル２０２の温度を上げて３２０℃になるまで昇温させた。次に、この温度を維持したままで、上テーブル２０１を降下させ、２０ＭＰａになるまで加圧し、この状態で５分保持した。次に、２０ＭＰａの圧力を維持したままで、上テーブル２０１と下テーブル２０２の温度を下げて、室温に戻した。次に、上テーブル２０１を上げて元の位置まで戻し、原盤２０５を剥離すると、図２（Ｃ）に示すように、原盤２０５と凹凸の反転したＰＥＥＫ樹脂２０３を得ることができる。これらの工程により、ＰＥＥＫ樹脂表面には、楕円形の凸部を形成することができた。
【００３２】
図３（Ａ）には、センサ基板への金の蒸着装置の模式図を示す。上記の工程で得られたＰＥＥＫ樹脂基板３０１を基板ホルダー３０２にとりつける。基板ホルダー３０２には基板を冷却する機構が備わっている（図示せず）。ＰＥＥＫ樹脂基板３０１に対面する位置に蒸発源３０４があり、これに蒸着したい膜材料を設置する。本実施例では、金を設置する。蒸発源３０４にはヒーター３０５が設置されており、昇温させることが可能である。なお、蒸発源３０４とＰＥＥＫ樹脂基板３０１の間にはシャッター３０６がある。これらの構成を真空チャンバー３０３内に準備し、密閉した後、真空ポンプ３０７を稼働させ、真空弁３０８を開いて、真空チャンバー３０３内を真空に保持する。高真空に保持した後で、ヒーター３０５で蒸発源３０４を加熱する。蒸発源３０４からの蒸発が安定すれば、シャッター３０６を開いて、金蒸着膜をＰＥＥＫ樹脂基板３０１に成膜する。金蒸着膜の厚みはシャッターを開いている時間に比例するため、所望の厚みになるようにシャッターを解放する時間を制御する。本実施例では、５０ｎｍの厚みで金蒸着膜を形成した。
【００３３】
図３（Ｂ）には、得られたセンサ素子の表面を上部から見た模式拡大図を示す。図中で３０９はセンサ素子表面の凸部を表し、３１０は凸部の長手方向を表す。また、３１１は凸部の長さを表し、３１２は凸部の間隔を表す。表面増強ラマン散乱は凸部の間隔３１２部で発生するため、凸部の間隔３１２は小さいほうが好ましい。本実施例では、凸部の形状が楕円形で長径１９０ｎｍ、短径４０ｎｍ、長径の方向での間隔が２７ｎｍ、短径方向の間隔が９０ｎｍであった。また、ピラーの高さは９０ｎｍであった。実際に得られたセンサ素子は、硬化収縮などの関係で、原盤よりもわずかに小さくなっていた。なお、本実施例では、センサ素子上部からみて、凸部が楕円形だが、この形は表面増強ラマン散乱を発生させる上で、限定するものではない。表面増強ラマン散乱は、凸部の間隔に発生するものであるため、凸部の形状は、長方形でも三角形でも、凸部であれば、その形を限定しない。
【００３４】
上記センサを用いて特定物質の濃度を検出する方法について、図４から６を用いて説明する。本発明のセンサ素子は体内に埋め込んで使用することを目的に設計を行なっているが、センサ素子の性能を見極めるために、簡易的な試料容器を使用して検証をおこなった。
【００３５】
まず、図４を用いて、センサ素子の凹凸形状と入射光の偏光方向の関係を説明する。図４はセンサ素子表面を真上から見た絵であり、４０１はセンサ素子表面の凸部をあらわす。また、４０２は凸部の長軸方向を表し、これを図面上のｘ軸とする。また、ｘ軸に垂直な軸として、ｙ軸、ｚ軸と定義し、センサ素子表面はｘｙ平面に平行とする。４０３入射光の偏光方向はｘ軸とΘだけ傾いているとする。
【００３６】
次に、図５を用いて、本実施例で作成したセンサ素子を用い、特定物質の濃度を測定する工程を説明する。図５は特定物質の濃度計測装置の構成を表す。図中でのｘｙｚ軸は図４のそれと同方向を表し、図５はｘｚ平面を表す。５０１は試料容器を表し、この中に、特定物質を含んだ溶液５０２とセンサ素子５０３をいれる。なお、センサ素子５０３の表面に形成した凹凸形状が直線偏光５０４に当たるように設置する。直線偏光５０４は、５０５を光源とし、偏光変調器５０６によって、偏光方向を任意に可変できるものとする。なお、光源５０５から発せられる光の波長によって、発生する表面増強ラマン散乱波長がかわることから、特定物質に適した光源を選択することが好ましい。直線偏光５０４は、センサ素子５０３に入射され、表面増強ラマン散乱光５０７を発する。センサ素子５０３から発せられる光の中には、表面増強ラマン散乱光以外にも、拡散光、散乱光なども含まれるが、それらはフィルタ５０８によって除去される。なお、フィルタ５０８は特定物質に特有の表面増強ラマン散乱光のみを透過させる光学フィルタを選択することが好ましい。表面増強ラマン散乱光５０７は、光学系５０９によって、光センサ５１０に集光される。なお、光学系５０９はレンズから構成される。光センサ５１０からは、光を電気信号に変換し、光強度に応じた信号が発せられ、この信号はロックインアンプ５１１に入力される。なお、ロックインアンプ５１１は変調信号を参照信号として用いて、光センサ５１０からの出力信号を位相を検知する。また、コンピュータ５１２は、偏光変調器５０６を制御する信号発生器５１３を制御し、かつ、ロックインアンプ５１１からの信号も受けることで、センサ素子５０３から出力される信号強度データを保存することができる。これにより、偏光方向と信号強度の相関データを取得することができる。
【００３７】
図６（Ａ）は、光センサ５１０の受光信号強度の時間変化を示す。縦軸は受光信号で、横軸は時間である。受光信号は、センサ素子の凸部の長手方向に対して偏光方向が平行に近い場合に大きくなり、Θ＝０°での最大値６０２をとる。一方、凸部の長手方向に対して垂直な方向では、表面増強ラマン散乱が発生しにくいため、Θ＝９０°で最小値６０３をとる。また、この受光信号強度の振幅６０１とする。特定物質の濃度が高いと、より広い面積、より高い確率で、表面増強ラマン散乱が発生するため、Θ＝０での最大値６０２が大きくなる。一方、Θ＝９０°での最小値６０３は、特定物質の濃度により変化しない。このため、受光信号強度の振幅６０１は、特定物質の濃度に依存する。
【００３８】
図６（Ｂ）は、特定物質としてグルコースを選択し、生理的食塩水の中に様々な濃度のグルコースを注入した場合の受光信号強度の振幅６０１とグルコースの濃度の関係を示す。グラフ中では、縦軸に受光信号強度の振幅６０１を、横軸にグルコースの濃度を表す。図のように、グルコースの濃度は、受光信号強度の振幅６０１に対してほぼ比例関係にあるため、受光信号強度の振幅６０１を測定することで、特定物質の濃度を類推することが可能である。
【００３９】
なお、特定物質の検出の際には、センサ素子の表面に特定物質を吸着し得る状態にして行うことが好ましい。たとえば、センサ素子の表面には、特定物質と特異的結合し得る物質を塗布しておく、特定物質と特異的結合し得る物質は、特定物質を抗原とした時の抗体であり、例えば、ストレプトアビジンとビオチンの組み合わせなどがこれに相当する。
【００４０】
（実施の形態２）
本実施の形態では、原盤作成、スタンパ作成、基板の射出成形、センサ基板への成膜、センサ素子からの信号再生の５つの工程を詳細に説明する。
【００４１】
図７には、原盤作成の工程図を示す。厚み０．７ｍｍのシリコン基板７０１上にネガ型電子線レジスト７０２をスピンコートにより塗布する。この工程を経た原盤の断面図を図７（Ａ）に示す。次に、電子線露光を行って、レジスト露光部７０３を形成する。電子線露光工程が終了した原盤の断面図を図７（Ｂ）に示す。このときに、センサ基板上で凸部としたい領域に電子線露光を実施すればよい。ただし、原盤作成工程の中で、レジスト露光部７０３とセンサ基板上の凹部の面積が異なることが予想されるため、予め、工程中で生じる面積変化を見積もり、逆算することで、レジスト露光部７０３領域を定める必要がある。次に、現像を実施し、レジスト未露光部７０４を溶解させ除去する。現像工程を経た後の原盤の断面図を図７（Ｃ）に示す。次に、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）処理を実施する。この工程では、レジスト露光部７０３をマスクにして、シリコン基板７０１をエッチングすることができる。これは、エッチングに使用するガスに対するレジスト露光部７０３とシリコン基板７０１のエッチングレートの差を利用している。シリコン基板７０１をエッチングするには、フッ素系ガスを用いることが好ましい。本実施例では、現像後の図７（Ｃ）原盤をエッチング装置にいれ、真空雰囲気に保持した。その後、ＣＦ４ガスを流し、チャンバー内の圧力が１．０Ｐａになるように流量計でＣＦ４流量を調整した。このあと、プラズマを発生させ、ＣＦ４ガス雰囲気でエッチングを実施した。この工程を経た原盤の断面図を図７（Ｄ）に示す。これで、シリコン基板７０１に凹凸パターンを形成することができたが、レジスト露光部７０３が付着している。これを除去するため、再度エッチング装置にいれ、真空に保ったのちに、Ｏ２ガスを流入した。チャンバー内の圧力が１．０Ｐａになるように流量計でＯ２流量を調整した。このあと、プラズマを発生させ、Ｏ２ガス雰囲気エッチングを実施し、レジスト露光部７０３を除去した。このプロセスを経た原盤の断面図を図７（Ｅ）に示す。これで、原盤７０５が作成できた。なお、本実施例で形成したパターンは、凸部の形状が直方体で長径１００ｎｍ、短径４０ｎｍ、長径の方向での間隔が２０ｎｍ、短径方向の間隔が５０ｎｍであった。また、ピラーの高さは４０ｎｍであり、凹凸パターンを形成した領域は直径１．５ｍｍの円の範囲であった。
【００４２】
図８を用いて原盤からスタンパを作成する工程を説明する。図８（Ａ）で、原盤８０１上にマグネトロンスパッタリング装置によって、ニッケル膜８０２が３０ｎｍを形成した後の模式図を示す。次に、図８（Ｂ）に電鋳概念図を示す。ニッケル膜付き原盤８０３を電解浴８０４にいれて、整流器８０５の陰極側に設置する。また、反対の陽極８０６にはニッケルを設置し、整流器８０５を用いて電流を流す。電流を流すことで、電解浴８０４中をニッケルイオン８０７が陽極８０６側から陰極側に移動する。陰極側には厚いニッケル板が形成できる。整流器８０５により電流を流す時間を制御することで、陰極側に形成するニッケル板の厚みを調整することができる。本実施の形態では、５Ａ／ｄｍ３の電流で２時間通電させ、厚み０．３ｍｍのニッケルスタンパ８０８を原盤上に得ることができた。これを電解浴８０４からとりだし、整流器の陰極とも切り離す。この状態を図８（Ｃ）に示す。これを原盤８０１から分離し、ニッケルスタンパ８０８を得る。なお、この工程により、表面の凹凸は原盤と反転する。
【００４３】
次に、ニッケルスタンパを射出成形機の金型に取り付け、ペレット形状のＰＥＥＫ樹脂を用いて射出成形を実施した。これにより、表面に凹凸パターンが形成されたＰＥＥＫ基板を得ることができる。なお、この工程でもＰＥＥＫ基板表面上に形成された凹凸パターンは、ニッケルスタンパ８０８のそれとは凹凸形状が反転する。凹凸パターンを形成した範囲は直径１．５ｍｍのため、この領域を含む直径２ｍｍの基板にして打ち抜いて成形加工を行った。なお、このときの射出成形でひとつの基板に要する時間は１０秒と大変短く、生産性に優れている。
【００４４】
次に、このＰＥＥＫ基板表面の凸パターンを形成した面にマグネトロンスパッタリング装置を用いて、Ｐｔ膜を形成した。Ｐｔの膜厚は３０ｎｍに調整した。このとき、得られた凸部の形状は直方体で長径９７ｎｍ、短径３９ｎｍ、長径の方向での間隔が１８ｎｍ、短径方向の間隔が４７ｎｍであった。また、ピラーの高さは３５ｎｍだった。
【００４５】
上記の工程を経てセンサ素子を皮下に埋め込んで信号評価を実施した。
【００４６】
図９を用いて、本実施例で作成したセンサ素子を用い、特定物質の濃度を測定する工程を説明する。図９（Ａ）は光を照射された皮膚の断面を示す。９０１は生体の表面にある表皮組織を示し０．２から０．５ｍｍの厚みを有する、９０２は真皮組織を示し、０．５から２ｍｍの厚みを有する。９０４は更に奥の皮下組織を表す。９０３はセンサ素子を表し、真皮組織９０２の中に埋め込まれている。また、この真皮組織９０２内では細胞間質液に浸されている。９０５は直線偏光を表し波長は７８０ｎｍを有する。この光は表皮組織９０１を透過し、センサ素子９０３に照射される。
【００４７】
図９（Ｂ）は特定物質の濃度計測装置の構成を表す。直線偏光９０５は、９０６を光源とし、偏光変調器９０７によって、偏光方向を任意に可変できるものとする。なお、光源９０６から発せられる光の波長によって、発生する表面増強ラマン散乱波長がかわることから、特定物質に適した光源を選択することが好ましい。直線偏光９０５は、センサ素子９０３に入射され、表面増強ラマン散乱光９０８を発する。センサ素子９０３から発せられる光の中には、表面増強ラマン散乱光以外にも、拡散光、散乱光なども含まれるが、それらはフィルタ９０９によって除去される。なお、フィルタ９０９は特定物質に特有の表面増強ラマン散乱光のみを透過させる光学フィルタを選択することが好ましい。表面増強ラマン散乱光９０８は、光学系９１０によって、光センサ９１１に集光される。なお、光学系９１０はレンズから構成される。光センサ９１１からは、光を電気信号に変換し、光強度に応じた信号が発せられ、この信号はロックインアンプ９１２に入力される。なお、ロックインアンプ９１２は変調信号を参照信号として用いて、光センサ９１１からの出力信号を位相を検知する。また、コンピュータ９１３は、偏光変調器９０７を制御する信号発生器９１４を制御し、かつ、ロックインアンプ９１２からの信号も受けることで、センサ素子９０３から出力される信号強度データを保存することができる。これにより、偏光方向と信号強度の相関データを取得することができる。
【００４８】
実施の形態１と同じように、直線偏光９０５とセンサ素子９０３表面の凸部が成す角度を偏光変調器９０７によって変化させることにより、受光信号強度は振幅を有する。また、これらの振幅の大きさが間質液内に含有されるグルコース濃度と比例関係にあるため、体内のグルコース濃度を類推することができる。
【００４９】
（実施の形態３）
本実施の形態では、実施の形態２と同様にネガ型の電子線用レジストを用いて原盤を作成した。なお、本実施例で形成したパターンは、凸部の形状が円形で直径１２０ｎｍ、間隔が５０ｎｍであった。また、ピラーの高さは１２０ｎｍであり、凹凸パターンを形成した領域は直径１００ｍｍ角の正方領域であった。
【００５０】
この原盤にニッケル膜をマグネトロンスパッタリング装置で形成し、ニッケルメッキを施して、スタンパを作成する。ただし、電解浴に電流を流す時間を制御して、０．１ｍｍのニッケルスタンパを作成する。ニッケルは固い金属であるが、０．１ｍｍの薄さでは、容易に折り曲げて変形させることができる。
【００５１】
図１０を用いてロール式インプリント工程を説明する。図１０はロール式インプリント装置の概要図である。まず、円筒１００１にニッケルスタンパ１００２を巻きつけて固定し、円筒状金型１００３を作成する。この円筒状金型１００３の内部にヒーター１００４を取り付け、円筒状金型１００３の表面温度が３３０℃になるようにヒーター１００４を加熱する。次に、厚み０．１ｍｍのＰＥＥＫシート１００５を準備し、繰り出しローラー１００６に巻きつける。このＰＥＥＫシート１００５の一端は巻きとりローラー１００７にとりつける。繰り出しローラー１００６と巻きとりローラー１００７の間に、図の通りヒーター付きローラー１００８とヒーター付きローラー１００９をとりつけ、ヒーター付きローラー１００９は円筒状金型１００３とＰＥＥＫシート１００５を介して接するように設置する。なお、ヒーター付きローラー１００８はＰＥＥＫシート１００５の予備加熱として機能を果たし、ヒーター付きローラー１００８の表面が３００℃になるようにヒーターを加熱する。また、ヒーター付きローラー１００９は表面温度が３３０℃になるように、ヒーターを加熱する。この状態で、巻きとりローラー１００７が巻き取りを始めると、円筒状金型１００３を通ったＰＥＥＫシート１００５の表面には凹凸パターンが転写され、ニッケルスタンパ１００２とその凹凸が反転する。上記のような工程を経ることのよって、短時間で広い面積に微細凹凸パターンを形成することができる。
【００５２】
また、このようにして得られたシートに金属膜を形成することによりセンサ素子としての機能を有することが可能になる。
【００５３】
また、このＰＥＥＫシート１００５はカッターやハサミ等を使用し、容易に切断が可能であり、短時間で皮膚に挿入可能な小さなシートにカットする場合は、ダイシング装置などを利用することが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明にかかるセンサ用基板の製造方法は、微細凹凸パターンを容易に複製することができ、作成に要する時間も短く、大量生産が可能である。また、工業的に汎用性が高く、実績のある一般的な設備を用いていることから、生産設備を準備することも容易である。
【符号の説明】
【００５５】
１０１    シリコン基板
１０２    電子線レジスト
１０３    レジスト露光部
１０４    レジスト残存部
１０５    原盤
２０１    上テーブル
２０２    下テーブル
２０３    ＰＥＥＫ樹脂
２０４    シリコン基板
２０５    原盤
３０１    ＰＥＥＫ樹脂
３０２    基板ホルダー
３０３    真空チャンバー
３０４    蒸発源
３０５    ヒーター
３０６    シャッター
３０７    真空ポンプ
３０８    真空弁
３０９    センサ素子表面の凸部
３１０    凸部の長手方向
３１１    凸部の長さ
３１２    凸部の間隔
４０１    センサ素子表面の凸部
４０２    凸部の長軸方向
４０３    入射光の偏光方向
５０１    試料容器
５０２    特定物質を含んだ溶液
５０３    センサ素子
５０４    直線偏光
５０５    光源
５０６    偏光変換器
５０７    表面増強ラマン散乱光
５０８    フィルタ
５０９    光学系
５１０    光センサ
５１１    ロックインアンプ
５１２    コンピュータ
５１３    信号発生器
６０１    受光信号の振幅
６０２    Θ＝０での最大値
６０３    Θ＝９０での最小値
７０１    シリコン基板
７０２    ネガ型電子線レジスト
７０３    露光部
７０４    未露光部
８０１    原盤
８０２    ニッケル膜
８０３    ニッケル膜付き原盤
８０４    電解浴
８０５    整流器
８０６    陽極
８０７    ニッケルイオン
９０１    表皮組織
９０２    真皮組織
９０３    センサ素子
９０４    皮下組織
９０５    直線偏光
９０６    光源
９０７    偏光変換器
９０８    表面増強ラマン散乱光
９０９    フィルタ
９１０    光学系
９１１    光センサ
９１２    ロックインアンプ
９１３    コンピュータ
９１４    信号発生器
１００１    円筒
１００２    ニッケルスタンパ
１００３    円筒状金型
１００４    ヒーター付きローラー
１００５    ＰＥＥＫシート
１００６    繰り出しローラー
１００７    巻きとりローラー
１００８    ヒーター付きローラー
１００９    ヒーター付きローラー
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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