(57)【要約】【課題】取扱い及び清浄化操作が容易で、且つ費用効率の高いポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造を可能にする。【解決手段】本発明は、（ａ）一つ以上の膜ろ過ユニットであって、加圧容器に組み込まれた膜ろ過ユニット；（ｂ）膜ろ過ユニットに接続した供給パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定された供給パイプ；（ｃ）膜ろ過ユニットに接続した濃縮出口パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定され、且つ継続ユニットによって供給パイプにそのもう一端が接続された濃縮出口パイプ；（ｄ）膜ろ過ユニットに取り囲まれた、前記加圧容器から流出するろ過液体を回収するためのろ液タンク；（ｅ）前記ろ過タンクに結合させたろ液出口パイプであって、ろ液タンクからのろ液の除去を引き起こすろ液出口パイプ；及び（ｆ）膜ろ過ユニットに接続したポンプシステムであって、圧力を提供して膜ろ過ユニットに供給液体を押し付けるポンプシステムを含む、異なる分子量を有するポリマー性液体を分離するための膜ろ過システムを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）一つ以上の膜ろ過ユニットであって、加圧容器に組み込まれた膜ろ過ユニット；
（ｂ）膜ろ過ユニットに接続した供給パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定された供給パイプ；
（ｃ）膜ろ過ユニットに接続した濃縮出口パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定され、且つ継続ユニットによって供給パイプにそのもう一端が接続された濃縮出口パイプ；
（ｄ）膜ろ過ユニットに取り囲まれた、前記加圧容器から流出するろ過液体を回収するためのろ液タンク；
（ｅ）前記ろ過タンクに接続したろ液出口パイプであって、ろ液タンクからのろ液の除去を引き起こすろ液出口パイプ；及び
（ｆ）膜ろ過ユニットに接続したポンプシステムであって、圧力を提供して膜ろ過ユニットに供給液体を押し付けるポンプシステム；
を含む、異なる分子量を有するポリマー性液体を分離するための膜ろ過システム。
【請求項２】
膜ろ過ユニットが二つ以上の膜ろ過部品を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
膜ろ過部品が、公称孔径を有する半透膜である、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
ろ液が、低い平均分子量を有するポリマー性液体である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
ポンプシステムが、濃縮液体を供給パイプに戻すことによって連続動作で膜ろ過システムを稼働させる、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
（ａ）アリルアミン塩酸塩の水溶液を重合剤と反応させて粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩を製造する工程；及び
（ｂ）粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩を、膜ろ過システムを使用することによって処理し、2,000ダルトン超の平均分子量を有するポリ（アリルアミン）塩酸塩を調製する工程；
を含む、ポリ（アリルアミン）塩酸塩の調製方法。
【請求項７】
重合剤が、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)塩酸塩（AAPH）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、工程（ｂ）の前に中和及び蒸留により処理される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、検出できないかまたは100ppm未満のアリルアミン含量を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）含水セベラマー塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水セベラマー塩酸塩を達成する工程；
（ｃ）含水セベラマー塩酸塩を圧縮過程で圧縮する工程；
（ｄ）圧縮セベラマー塩酸塩を乾燥する工程；
を含む、無水セベラマー塩酸塩の製造方法。
【請求項１１】
無水セベラマー塩酸塩を粉砕してセベラマー塩酸塩粉末を製造する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
セベラマー塩酸塩の粉末が、1.22g/cm3超の比重を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
セベラマー塩酸の粉末が、1.240g/cm3の比重を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
セベラマー塩酸塩の粉末が、検出できないかまたは1ppm未満のアリルアミン含量を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
含水セベラマー塩酸塩が、ポリ（アリルアミン）塩酸塩を架橋剤とアルカリ溶液中で反応させることにより調製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
架橋剤が、エピクロロヒドリン（ECH）、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2-エタンジオールジグリシジルエーテル、1,3-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロエタン、1,3-ジブロモプロパン、1,2-ジブロモエタン、スクシニルジクロライド、ジメチルスクシネート、トルエンジイソシアネート、アクリロイルクロライド、またはピロメリット酸二無水物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩から膜ろ過システムを使用することによって調製される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、ECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留によって処理される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、100ppm以下のアリルアミン含量を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
圧縮過程が、ローラー圧縮機で行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーを金属炭酸塩または二酸化炭素で中和して、含水セベラマー炭酸塩を製造する工程；
（ｃ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水セベラマー炭酸塩を達成する工程；
（ｄ）含水セベラマー炭酸塩を圧縮過程で圧縮する工程；及び
（ｅ）圧縮セベラマー炭酸塩を乾燥する工程；
を含む、無水セベラマー炭酸塩の製造方法。
【請求項２２】
無水セベラマー炭酸塩を粉砕してセベラマー炭酸塩粉末を製造する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
セベラマー炭酸塩の粉末が、1.240g/cm3超の比重を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
セベラマー炭酸塩の粉末が、検出できないかまたは1ppm未満のアリルアミン含量を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
中和過程が、アニオン交換のために炭酸カリウムを加えることによって行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーが、ポリ（アリルアミン）塩酸塩を架橋剤とアルカリ溶液中で反応させることによって調製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩から膜ろ過システムを使用して調製される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、ECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留によって処理されてポリマーのヒドロゲルをもたらす、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
圧縮過程が、ローラー圧縮機で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩をアルカリ溶液で中和する工程；
（ｃ）架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーを1-ブロモデカン及び(6-ブロモヘキシル)トリメチルアンモニウムブロマイド（BHTAB）でアルカリ化して、粗製コレセベラムを製造する工程；
（ｄ）粗製コレセベラムを塩化ナトリウムと反応させる工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られる混合物にアニオン交換を適用して、含水コレセベラム塩酸塩を製造する工程；
（ｆ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水コレセベラム塩酸塩を達成する工程；及び
（ｇ）含水コレセベラム塩酸塩を乾燥させる工程；
を含む、無水コレセベラム塩酸塩の製造方法。
【請求項３１】
無水コレセベラム塩酸塩を粉砕してコレセベラム塩酸塩粉末を製造する工程をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
コレセベラム塩酸塩の粉末が、1.240g/cm3超の比重を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
コレセベラム塩酸塩の粉末が、検出できないかまたは1ppm未満のアリルアミン含量を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーが、ポリ（アリルアミン）塩酸塩を架橋剤とアルカリ溶液中で反応させることによって調製される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩から膜ろ過システムを使用して調製される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩が、ECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留によって処理されてポリマーのヒドロゲルをもたらす、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（アリルアミン）塩酸塩、セベラマー塩酸塩、セベラマー炭酸塩、及びコレセベラム塩酸塩の調製方法に関する。本発明はまた、ポリ（アリルアミン）塩酸塩、セベラマー塩酸塩、セベラマー炭酸塩、及びコレセベラム塩酸塩の、低アリルアミン含量及び高比重の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、アリルアミンの重合によって調製されるカチオン性高分子電解質である。これは、ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）等のアニオン性高分子電解質と組み合わせて使用されて、正及び負に帯電したポリマーの多層吸着フィルムを形成しうる。
【０００３】
セベラマーは、慢性腎不全の患者における高リン血症の予防に使用されるリン酸塩結合薬である。食事と共に摂取した場合、セベラマーは食事由来のリン酸塩と結合してその吸収を妨げる。セベラマーは、2-(クロロメチル)オキシラン(エピクロロヒドリン)とプロプ-2-エン-1-アミンとのコポリマーである。セベラマーのアミン基は、腸内で部分的にプロトン化され、イオン結合及び水素結合を介してリン分子と相互作用する。セベラマー塩酸塩は、エピクロロヒドリンと架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩であって、アミンの40%がプロトン化されたものである。これは、化学的に、ポリ(アリルアミン-コ-N,N’-ジアリル-1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン)塩酸塩として知られる。セベラマー塩酸塩は、親水性であるが水に不溶性である。市販形態のセベラマー塩酸塩は、およそ40％のアミン塩酸塩と60％のセベラマー塩基として存在する、部分塩酸塩である。セベラマー炭酸塩は、化学的に、ポリ(アリルアミン-コ-N,N’-ジアリル-1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン)炭酸塩として知られる。セベラマー炭酸塩は、吸湿性であるが水に不溶性である。セベラマー炭酸塩は、セベラマー炭酸塩  塩酸塩と同じ活性部分を含む。
【０００４】
コレセベラム塩酸塩は、LDLコレステロールを低下させることが示されたコレステロール降下薬である。コレセベラム塩酸塩は、米国特許第5,607,669号、第5,624,963号、第5,679,717号、第5,693,675号、第5,917,007号、及び第5,919,832号に記載されている。
【０００５】
リン酸塩結合性ポリマーは、ポリアリルアミンを、エピクロロヒドリン等の架橋剤を使用して架橋させることにより調製される、第一級及び第二級アミンを含むカチオン性ポリマー化合物として文献公知である。リン酸塩結合性ポリマーには、RenaGel(登録商標)（Genzyme）の下で市販のセベラマー塩酸塩、及び米国特許第5,667,775号に開示された方法を利用して調製されるポリマーが含まれる。米国特許第7,014,846号には、胃腸管からのリン酸塩の除去をもたらし、且つ経口投与のために使用される、リン酸結合性ポリマーが開示されている。
【０００６】
ポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造方法は既知である。例えば、Dimitri R. et al., J. Applied Polymer Science, Vol. 80, 2073-2083 (2001)には、エピクロロヒドリン（ECH）と化学的に架橋させることによって合成されるポリ（アリルアミン）塩酸塩（PAA-HCl）ヒドロゲルが記載されている。米国特許第6,180,754号B1、第6,362,266号、及びPCT国際出願公開公報WO01/180721A1には、架橋ポリアリルアミンポリマーの製造方法が記載されている。米国特許第5,496,545号には、メタノール溶液中の沈降反応による粗製PAA-HCl反応混合物からのポリ（アリルアミン）塩酸塩（PAA-HCl）の精製方法が開示されている。低分子量ポリ（アリルアミン）オリゴマーはメタノールに溶解しうるが、高分子量ポリマーはこれに溶解しないことが観察された。化学反応において生成する固形PAA-HCl（沈降物質）はろ過によって分離することができ、メタノールでの沈降のために上述の操作が繰り返される。この方法は、各バッチについて少なくとも三回反復され、沈降を引き起こすためには大量の有機溶媒（試料体積の約15-20倍）を要する。優れた品質のPAA-HClの製造方法は非常に困難であり、費用効率が悪く、且つ環境に優しくもないことが明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第5,607,669号
【特許文献２】米国特許第5,624,963号
【特許文献３】米国特許第5,679,717号
【特許文献４】米国特許第5,693,675号
【特許文献５】米国特許第5,917,007号
【特許文献６】米国特許第5,919,832号
【特許文献７】米国特許第5,667,775号
【特許文献８】米国特許第7,014,846号
【特許文献９】米国特許第6,180,754号B1
【特許文献１０】米国特許第6,362,266号
【特許文献１１】PCT国際出願公開公報WO01/180721A1
【特許文献１２】米国特許第5,496,545号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Dimitri R. et al., J. Applied Polymer Science, Vol. 80, 2073-2083 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
既存のポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造方法は、特に工業生産法においては、困難かつ費用の嵩む取扱い及び清浄化操作を設定している。本発明は、これらの問題に対処して、これらにより実用的な解決策をもたらす。
【００１０】
本発明は、
（ａ）一つ以上の膜ろ過ユニットであって、加圧容器に組み込まれた膜ろ過ユニット；
（ｂ）膜ろ過ユニットに接続した供給パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定された供給パイプ；
（ｃ）膜ろ過ユニットに接続した濃縮出口パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定され、且つ継続ユニットによって供給パイプにそのもう一端が接続された濃縮出口パイプ；
（ｄ）膜ろ過ユニットに取り囲まれた、前記加圧容器から流出するろ過液体を回収するためのろ液タンク；
（ｅ）前記ろ過タンクに結合させたろ液出口パイプであって、ろ液タンクからのろ液の除去を引き起こすろ液出口パイプ；及び
（ｆ）膜ろ過ユニットに接続したポンプシステムであって、圧力を提供して膜ろ過ユニットに供給液体を押し付けるポンプシステム；
を含む、異なる分子量を有するポリマー性液体を分離するための膜ろ過システムを提供する。
【００１１】
本発明は、
（ａ）アリルアミン塩酸塩の水溶液を重合剤と反応させて粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩を製造する工程；及び
（ｂ）粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩を、膜ろ過システムを使用することによって処理し、2,000ダルトン超の平均分子量を有するポリ（アリルアミン）塩酸塩を調製する工程；
を含む、ポリ（アリルアミン）塩酸塩の調製方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、
（ａ）含水セベラマー塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水セベラマー塩酸塩を達成する工程；
（ｃ）含水セベラマー塩酸塩を圧縮過程で圧縮する工程；
（ｄ）圧縮セベラマー塩酸塩を乾燥する工程；
を含む、無水セベラマー塩酸塩の製造方法を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、
（ａ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーを金属炭酸塩または二酸化炭素で中和して、含水セベラマー炭酸塩を製造する工程；
（ｃ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水セベラマー炭酸塩を達成する工程；
（ｄ）含水セベラマー炭酸塩を圧縮過程で圧縮する工程；及び
（ｅ）圧縮セベラマー炭酸塩を乾燥する工程；
を含む、無水セベラマー炭酸塩の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、
（ａ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩をアルカリ溶液で中和する工程；
（ｃ）架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーを1-ブロモデカン及び(6-ブロモヘキシル)トリメチルアンモニウムブロマイド（BHTAB）でアルカリ化して、粗製コレセベラムを製造する工程；
（ｄ）粗製コレセベラムを塩化ナトリウムと反応させる工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られる混合物にアニオン交換を適用して、含水コレセベラム塩酸塩を製造する工程；
（ｆ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水コレセベラム塩酸塩を達成する工程；及び
（ｇ）含水コレセベラム塩酸塩を乾燥させる工程；
を含む、無水コレセベラム塩酸塩の製造方法を提供する。  
【００１５】
本発明は、
（ａ）一つ以上の膜ろ過ユニットであって、加圧容器に組み込まれた膜ろ過ユニット；
（ｂ）膜ろ過ユニットに接続した供給パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定された供給パイプ；
（ｃ）膜ろ過ユニットに接続した濃縮出口パイプであって、前記加圧容器の一端にその一端が固定され、且つ継続ユニットによって供給パイプにそのもう一端が接続された濃縮出口パイプ；
（ｄ）膜ろ過ユニットに取り囲まれた、前記加圧容器から流出するろ過液体を回収するためのろ液タンク；
（ｅ）前記ろ過タンクに結合させたろ液出口パイプであって、ろ液タンクからのろ液の除去を引き起こすろ液出口パイプ；及び
（ｆ）膜ろ過ユニットに接続したポンプシステムであって、圧力を提供して膜ろ過ユニットに供給液体を押し付けるポンプシステム；
を含む、異なる分子量を有するポリマー性液体を分離するための膜ろ過システムを提供する。
【００１６】
本発明においては、膜ろ過ユニットは二つ以上の膜ろ過部品を含み、各膜ろ過部品は公称孔径を有する半透膜である。
【００１７】
好ましい実施態様では、ろ液は、低い平均分子量を有するポリマー液体である。
【００１８】
好ましい実施態様では、膜ろ過システムは連続システムであり、ポンプシステムが濃縮液体を供給パイプに戻すことにより、連続動作で膜ろ過システムを稼働させる。本発明においては、膜ろ過システムは連続システムであり、ここで、PAA-HCl水溶液を精製方法を中断させることなく絶えず追加してよい。前述の有機溶媒の使用では一つの精製サイクルが完了するまで有機溶媒に粗製PAA-HClを添加できないことと比較すると、サイズ排除方法では、精製システム全体を停止させる必要はない。連続膜ろ過システムによれば、当業者は、所望のポリマーを回収するために様々な孔径の異なる膜の並行及び／または連続した接続を容易に利用することができる。連続システムには、自動システムで供給を行ってよく、これは、セベラマー塩酸塩、セベラマー炭酸塩、及びコレセベラム塩酸塩を含むポリ（アリルアミン）塩酸塩及びその誘導体の製造等の特定の工業もしくは製造過程の実施に有用である。
【００１９】
本発明は、
（ａ）アリルアミン塩酸塩の水溶液を重合剤と反応させて粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩を製造する工程；及び
（ｂ）粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩を、膜ろ過システムを使用することによって処理し、2,000ダルトン超の平均分子量を有するポリ（アリルアミン）塩酸塩を調製する工程；
を含む、ポリ（アリルアミン）塩酸塩の調製方法を提供する。
【００２０】
好ましい実施態様では、膜ろ過システムは低分子量オリゴマーをろ過して取り除くことができ、高分子量ポリマーを反応タンク中に維持する。本発明の方法では、ポリ（アリルアミン）誘導体の精製に4-6時間しかかからず、ここで使用される溶媒は水である。膜ろ過システムは、このシステムにおける膜の孔径によって様々な分子量を有するオリゴマーをろ過して除去することができる。一実施態様では、ポリ（アリルアミン）塩酸塩の平均分子量は、2,000乃至5,000ダルトン、好ましくは10,000乃至30,000ダルトンの範囲である。
【００２１】
本発明においては、アリルアミンの重合のための開始剤には、以下に限定されるものではないが、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)塩酸塩（AAPH）が含まれる。
【００２２】
従来技術である米国特許第5,496,545号には、粗製試料（ポリ（アリルアミン）塩酸塩（PAA-HCl）水溶液）を15-20倍体積のメタノールに添加して、生成物をろ過もしくは遠心分離の困難な粘性且つ吸湿性の沈殿物とすることによる、低分子量ポリ（アリルアミン）オリゴマーの除去方法が示される。しかしながら、望ましからぬ低分子量不純物を除去し、所望の純度レベルに達するためには、標準的方法を完了するまでに通常は数日かかり、精製方法において大量の有機溶媒が使用される。有機溶媒がしばしば有害であり、揮発性であって高価である一方で、本発明において使用される膜ろ過システムは、非常に容易に操作することができ、清浄化して何度も再利用することができる。然るに、本発明と比較して、米国特許第5,496,545号に記載の方法は、時間がかかるのみならず、費用が嵩み、且つ環境に対して有害である。
【００２３】
最終生成物中のアリルアミン汚染を防ぐために、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩をECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留してポリマーのヒドロゲルを得ることができる。アリルアミンの含量は検出されないかまたはポリ（アリルアミン）塩酸塩中100ppm未満である。
【００２４】
本発明はまた、
（ａ）含水セベラマー塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水セベラマー塩酸塩を達成する工程；
（ｃ）含水セベラマー塩酸塩を圧縮過程で圧縮する工程；
（ｄ）圧縮セベラマー塩酸塩を乾燥する工程；
を含む、無水セベラマー塩酸塩の製造方法を提供する。
【００２５】
セベラマー塩酸塩の調製では、含水セベラマー塩酸塩が、ポリ（アリルアミン）塩酸塩を架橋剤とアルカリ溶液中で反応させることにより調製される。架橋剤には、以下に限定されるものではないが、エピクロロヒドリン（ECH）、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2-エタンジオールジグリシジルエーテル、1,3-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロエタン、1,3-ジブロモプロパン、1,2-ジブロモエタン、スクシニルジクロライド、ジメチルスクシネート、トルエンジイソシアネート、アクリロイルクロライド、またはピロメリット酸二無水物が含まれる。好ましい実施態様では、架橋剤はエピクロロヒドリン（ECH）である。
【００２６】
好ましい実施態様では、ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、膜ろ過システムによって粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩から調製される。さらに好ましい実施態様では、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、ECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留されてポリマーのヒドロゲルをもたらす。
【００２７】
好ましい実施態様では、セベラマー塩酸塩は、圧縮過程により圧縮されるが、この圧縮過程は、圧迫、押出、またはローリングを含むあらゆる方法によって達成することができる。本発明の好ましい実施態様では、圧縮過程は、ローラー圧縮機によって行われる。圧縮過程を経て、セベラマー塩酸塩の比重は、どれほど強い圧縮力が適用されるかによって最大1.22g/cm3となってよく、好ましくは1.240g/cm3超となってよい。
【００２８】
乾燥及び粉砕過程が、圧縮セベラマー塩酸塩にさらに適用される。乾燥及び粉砕過程は、当業者に知られたあらゆる方法で行われてよい。本発明の好ましい実施態様では、それぞれ、使用される乾燥機は、トレイ乾燥機、コーン乾燥機、流動床乾燥機、Nauta乾燥機、及びチョッパーを装備した造粒機であり、使用される粉砕機は、Fitzミル、Turboミル、Pinミル、及びJetミルである。
【００２９】
本発明は、さらに、
（ａ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を金属炭酸塩または二酸化炭素で中和して、含水セベラマー炭酸塩を製造する工程；
（ｃ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水セベラマー炭酸塩を達成する工程；
（ｄ）含水セベラマー炭酸塩を圧縮過程で圧縮する工程；及び
（ｅ）圧縮セベラマー炭酸塩を乾燥する工程；
を含む、無水セベラマー炭酸塩の製造方法を提供する。
【００３０】
好ましい実施態様では、架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、ポリ（アリルアミン）塩酸塩をアルカリ溶液中で架橋剤と反応させることにより調製される。ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩から膜ろ過システムを使用して調製される。ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、ECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留により処理されてポリマーのヒドロゲルをもたらす。好ましい実施態様では、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、炭酸カリウムを加えることによって中和処理された後、アニオン交換に処される。
【００３１】
本発明の方法では、セベラマー炭酸塩は圧縮過程によって圧縮されるが、この圧縮過程は圧迫、押出、またはローリングを含むあらゆる方法によって達成することができる。好ましい実施態様では、圧縮過程は、ローラー圧縮機によって行われる。圧縮過程を経て、セベラマー炭酸塩の比重は、少なくとも1.22g/cm3であり、好ましくは1.240g/cm3超である。本発明の方法は、乾燥セベラマー炭酸塩を粉砕してセベラマー炭酸塩粉末を製造する工程をさらに含む。
【００３２】
本発明はまた、
（ａ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩を提供する工程；
（ｂ）架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩をアルカリ溶液で中和する工程；
（ｃ）架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーを1-ブロモデカン及び(6-ブロモヘキシル)トリメチルアンモニウムブロマイド（BHTAB）でアルカリ化して、粗製コレセベラムを製造する工程；
（ｄ）粗製コレセベラムを塩化ナトリウムと反応させる工程；
（ｅ）工程（ｄ）で得られる混合物にアニオン交換を適用して、含水コレセベラム塩酸塩を製造する工程；
（ｆ）水での洗浄操作を実施して、優れた品質の含水コレセベラム塩酸塩を達成する工程；及び
（ｇ）含水コレセベラム塩酸塩を乾燥させる工程；
を含む、無水コレセベラム塩酸塩の製造方法を提供する。  
【００３３】
好ましい実施態様では、架橋ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、ポリ（アリルアミン）塩酸塩を架橋剤とアルカリ溶液中で反応させることによって調製される。ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩から膜ろ過システムを使用することによって調製される。さらに好ましい実施態様では、粗製ポリ（アリルアミン）塩酸塩は、ECHとの架橋反応の前に中和及び蒸留により処理されてポリマーのヒドロゲルをもたらす。
【００３４】
好ましい実施態様では、本発明の方法は、無水コレセベラム塩酸塩を粉砕してコレセベラム塩酸塩粉末を製造する工程をさらに含み、ここで、コレセベラム塩酸塩の比重は、少なくとも1.22g/cm3であり、好ましくは1.240g/cm3超である。
【００３５】
したがって、アリルアミンは、セベラマー塩酸塩、セベラマー炭酸塩、及びコレセベラム塩酸塩の最終生成物中にもはや存在しないか（もしくは検出されないか）、または最終生成物中に1ppm未満である。
【００３６】
本明細書中で使用される「圧縮」なる語は、ゲル様生成物を圧縮することのできるあらゆる方法を意味する。圧縮方法には、圧縮、押出、またはローリング等が含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用される「膜ろ過」なる語は、物質を、液体から、精製の目的で分離するために使用される技術を意味する。この方法は、溶液中の分子をそのサイズ（より正確にはその流体力学的容積）に基づいて分離するために使用される。これは、通常は、巨大分子または高分子複合体、例えばタンパク質及び工業用高分子材料を分離するために応用された。代替膜及び別の部品及び器具と共に、ろ過生成物に特化した多数の異なるタイプのシステムが入手可能である。膜ろ過システムでは、溶媒に半透膜を通過させる。膜の透過性は膜中の孔径によって決定され、これは前記孔よりも大きな物質に対しては障壁として作用する一方で、溶媒の残りはこの膜を自由に通過することができる。サイズ排除を行うためには幾つかの方法が利用可能であるが、それには、以下に限定されるものではないが、クロマトグラフィー及び限外ろ過が含まれる。ナノろ過、限外ろ過、マイクロろ過、及び逆浸透は、全て膜ろ過技術である。いずれの場合でも、孔径は、望ましからぬ物質を排除するために注意深く算出されねばならず、膜のサイズは、最適な操作有効性のために設計されねばならない。本発明の好ましい実施態様では、膜ろ過システムが使用される。
【００３８】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるであろうが、当業者であれば、詳説される具体的な実験が、特許請求の範囲により完全に記載された本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は、非限定的であり、本発明の様々な態様及び特徴の代表例に過ぎない。
【００４０】
（実施例１：ポリ（アリルアミン）塩酸塩の調製）
アリルアミン（120kg）、32％のHCl（252kg）、及び2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)塩酸塩（AAPH）溶液（2.41kgのAAPHを5.4kgの水で希釈したもの）を準備した。アリルアミンを、32%のHClで中和した。まず、HCl（32%、252kg）を反応器に加え、温度を10℃以下に冷却した。アリルアミン（120kg）を加え入れ、混合物を、40℃以下でチャージポンプにより攪拌した。この混合物を、真空下、30torr以下の圧力で蒸留した。濃縮アリルアミン塩酸塩水溶液を反応器中に維持して攪拌した。AAPH溶液を反応混合物に加え入れ、49-52℃で約24時間攪拌した。AAPHの別の一部を再度添加し、さらに20-24時間攪拌した。その後、得られる混合物を48kgの水で希釈し、室温で緩やかに攪拌した。ポリ（アリルアミン）塩酸塩（349.4kg）である混合物を、高密度ポリエチレン（HDPE）バレルに注いだ。水（610kg）を反応器に加えた後、前記のように合成したポリ（アリルアミン）塩酸塩（115kg）も添加した。得られるポリ（アリルアミン）塩酸塩を膜ろ過システムによって濃縮し、平均分子量が10,000ダルトン未満の不純物を除去した。濃縮過程の流速は、3.0 m3/時であった。粘度の分析のために試料を採取した。
【００４１】
（実施例２：セベラマー塩酸塩の調製）
PAA-HCl（59.75g）、NaOH（14.81g）、及びECH（エピクロロヒドリン）（2.21g）を準備する。PAA-HCl（59.75g）及びNaOH（14.81g）をビーカーに加えた。反応混合物を25℃に冷却した。続いて、ECH（2.21ｇ）を加えたところ、ゲル様PAA-HCl架橋ポリマー（セベラマー塩酸塩）が約35分後に生成した。架橋ポリマーのヒドロゲルを、室温にて約16時間に亘って攪拌し続けた。その後、このゲルをスラリー状にし、水で何度も洗浄し、ろ過してセベラマー塩酸塩の含水ケークを得た（表１）。
【００４２】
【表１】
2013104061.tif 000002
【００４３】
洗浄操作の後、セベラマー塩酸塩の含水ケークをローラー圧縮機で圧縮した。その後、圧縮セベラマー塩酸塩を乾燥させ、粉砕してセベラマー塩酸塩粉末を得たが、ここで、セベラマー塩酸塩の比重は少なくとも1.22g/cm3である。
【００４４】
（実施例３：セベラマー炭酸塩の調製）
PAA-HCl（450g）、NaOH（111.65g）、及びエピクロロヒドリン（ECH、16.63g）を準備する。PAA-HCl（450g）及びNaOH（111.65g）をビーカーに移した。反応物を25℃に冷却した。続いて、ECH（16.63ｇ）を加えたところ、ゲル様PAA-HCl架橋ポリマーが25分後に生成した。架橋ポリマーのヒドロゲルを、室温にて約16時間に亘って攪拌し続けた。K2CO3（75.84g/900mL）を前記ヒドロゲルと混合してアニオン交換反応を進行させた。この固体を40-45℃以下で1.5時間に亘って攪拌し、ろ過して粗製セベラマー炭酸塩を得た。最後に、ポリマーのヒドロゲルを40-45℃の水で洗浄し、これを9-10回繰り返して望ましからぬ不純物を除去した。含水ケークをローラー圧縮機で圧縮した。ポリマーの圧縮ヒドロゲルを乾燥させ、粉砕して、白色から乳白色のセベラマー炭酸塩粉末を得た。
【００４５】
（実施例４：コレセベラム塩酸塩の調製）
MeOH（250mL）及びNaOH（7.38g）、5.1gのPAA-HCl架橋ポリマーを、メカニカルスターラーを取り付けた反応フラスコに仕込み、その後(6-ブロモヘキシル)トリメチルアンモニウムブロマイド（BHTAB）（30g）を加えた。反応混合物を約20-30分間攪拌した後、（ECH：6%）をこの混合物に加えた。反応混合物を加熱し、70℃にて約18時間に亘って還流させた。反応物を室温に冷却し、ろ過して144gの含水ケークを得た。このケークを200gのMeOHで3回、それぞれ15分間に亘って洗浄し、その後200mLの水中でスラリー化することによって3回、それぞれ15分間に亘って洗浄し、ろ過して159ｇの含水ケークを得た。この含水ケークをビーカーに写し、200mLの水及び6.5ｇの32％HClを加えてpHを4-5に調節した。これをろ過して、約181gの含水ケークを得た。このケークを、200gの水で、それぞれ10分間に亘って2回洗浄した。最後に、含水ケークを200gのMeOHで10分間に亘って2回洗浄し、ろ過して219gのコレセベラム塩酸塩の含水ケークを得た。このケークを乾燥させ、粉砕し、最終コレセベラム塩酸塩生成物を得た。
【００４６】
（実施例５：アリルアミンが検出されないかまたは100ppm未満であるポリ（アリルアミン）塩酸塩の調製）
40%のPAA-HCl（133.8g）、45%のNaOH（33.2g）を反応フラスコに加えた、この混合物を110℃に加熱して共沸蒸留し、未反応のアリルアミンを除去した。加熱後、蒸留物が約24g得られた。少量の試料を採取してアリルアミン含量を測定したが、これはその最終生成物であるポリ（アリルアミン）塩酸塩中、100ppm未満である。
【００４７】
（実施例６：アリルアミンが検出されないかまたは1ppm未満であるセベラマー塩酸塩の調製）
40%のPAA-HCl（133.8g）、45%のNaOH（33.2g）を反応フラスコに加えた、この混合物を110℃に加熱して共沸蒸留し、未反応のアリルアミンを除去した。加熱後、蒸留物が約24g得られた。少量の試料を採取してアリルアミン含量を測定したが、これはその最終生成物であるポリ（アリルアミン）塩酸塩中、100ppm未満である。反応がIPC基準の要件に見合う場合に、42gの水及び4.5gのエピクロロヒドリン（ECH）を加えて架橋反応を行ったところ、ゲル様PAA-HCl架橋ポリマー（セベラマー塩酸塩）が約25分後に生成した。このゲルを、IPC基準の要件に見合うまで水で何度も洗浄した。得られるケークを乾燥させ、粉砕して最終生成物であるセベラマー塩酸塩を得た。最終生成物であるセベラマー塩酸塩中のアリルアミンの存在は、検出されないかまたは1ppm未満である。
【００４８】
本発明が、当業者がこれを製造して使用するために十分詳細に記載され、また例示されている一方で、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更、改変、及び改善が容易に理解されるべきである。当業者であれば、本発明が目的を遂行して、既述の目的及び利点並びに内在する利点を得るために十分に適合するものであることを容易に理解する。その改変及び別の使用は当業者には当然理解される。これらの改変は、本発明の精神の範疇に含まれ、特許請求の範囲の記載によって定義される。
【外国語明細書】
2013104061000001.pdf