(57)【要約】      （修正有）【課題】化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、皮膚外用剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）に表される化合物及び下記一般式（２）に表される化合物を含有する皮膚外用剤。2013001657.tif 000072（１）2013001657.tif 000073（２）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2013001657.tif 000051
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【化２】
2013001657.tif 000052
（２）
[式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化３】
2013001657.tif 000053
（３）
[式中、Ｒ７は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化４】
2013001657.tif 000054
（４）
[式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化５】
2013001657.tif 000055
（５）
[式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化６】
2013001657.tif 000056
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【化７】
2013001657.tif 000057
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【化８】
2013001657.tif 000058
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【化９】
2013001657.tif 000059
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【化１０】
2013001657.tif 000060
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【化１１】
2013001657.tif 000061
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）
【化１２】
2013001657.tif 000062
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）
【化１３】
2013001657.tif 000063
N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
【化１４】
2013001657.tif 000064
N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）
【化１５】
2013001657.tif 000065
N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）
【化１６】
2013001657.tif 000066
N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）
【化１７】
2013001657.tif 000067
N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）
【化１８】
2013001657.tif 000068
N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）
【化１９】
2013001657.tif 000069
N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）
【請求項６】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化２０】
2013001657.tif 000070
（６）
[式中、Ｒ１２は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項７】
前記一般式（６）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１５）及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化２１】
2013001657.tif 000071
N−メチルグリシン（化合物１５）
【請求項８】
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料等に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。尚、本発明における化粧料との用語は、医薬部外品を含むものとする。
【０００２】
【化１】
2013001657.tif 000002
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【０００３】
【化２】
2013001657.tif 000003
（２）
[式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【背景技術】
【０００４】
一般的に、しみ、くすみと呼ばれる色素沈着症状としては、老人性色素斑、肝斑、雀卵斑（そばかす）等があり、色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生亢進、皮膚のタ−ンオ−バ−遅延等が深く関与することが知られている。また、この様な色素沈着症状は、加齢や紫外線暴露等の要因により悪化し、手の甲、腕などの露出部のほか、顔にも現れる。このため、皮膚色素沈着症状は、他人による認識が容易であり、見た目の印象にも大きな影響を与えることとなり、肌の美観を美しく維持することに関心を寄せる人々には、大きな悩み事となり得る。
【０００５】
色素沈着による皮膚症状の悪化を防ぐために多様な美白剤の開発が進められてきた。この様な美白剤としては、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル類等が知られ、皮膚外用剤などに含有され、化粧料として広く利用されてきた（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに、前記美白剤のほかにも、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナ−ゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナ−ゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤（例えば、特許文献４を参照）、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤（例えば、特許文献５を参照）、メラノサイトのケラチノサイトへのメラノソ−ム受け渡し阻害剤等の美白剤が開発されている。しかしながら、前述の美白剤により得られる美白効果は、必ずしも満足のいくものではなかった。更に、前記の美白剤には、安定性又は安全性に課題を有するものも存在する。このため、新規美白素材に関する探索研究が引き続き行われている。同時に、従来の美白剤を複数組み合わせたり、美白剤の効果を増強させる成分を含有させることにより、従来の美白剤の効果を効率的に高める技術開発が行われている。かかる技術としては、美白有効成分の組み合わせ（例えば、特許文献６参照）、製剤技術の改良等がなされている。しかしながら、この様な美白剤の作用増強を目的とした技術開発においても、十分な美白効果が得られているとは言い難い。このため、高い美白効果を得るために、様々な技術開発が今尚盛んに行われている。
【０００６】
生体を構成する必須アミノ酸には、様々な生理活性が報告されている。この様な必須アミノ酸のひとつであるセリンには、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献７を参照）、美白作用（例えば、特許文献８を参照）等の生理活性が報告されている。さらに、セリンの化学構造を基に生物活性及び安全性の向上等を目的とし、その化学構造を種々変換したセリン誘導体が報告されている。かかるセリン誘導体が示す生理活性としては、例えば、N−メチル−Ｌ−セリンに、真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献９を参照）、O−アシルセリンに消臭作用（例えば、特許文献１０を参照）、N−（ベンゾイル）セリンに抗老化作用（例えば、特許文献１１を参照）が知られている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物が、色素沈着予防又は改善効果を有すること、更には、色素沈着予防又は改善効果の増強作用は、発明者の知る限り報告されていない。
【０００７】
一方、必須アミノ酸のグリシン及びその誘導体に付いても、様々な研究がなされている。化粧品分野におけるグリシン誘導体には、N−アシル及びN−長鎖アルキルグリシン誘導体に、ベタイン型両性界面活性作用、又は、半極性界面活性作用（例えば、特許文献１２、特許文献１３を参照）などの界面活性化作用が知られ、化粧料、洗浄剤、整髪剤、歯磨きなどに界面活性剤として配合されている。また、N−メチルグリシンには、シワ改善作用（例えば、特許文献１４を参照）、保湿作用（例えば、特許文献１５を参照）が報告されているが、当該化合物に美白作用（色素沈着予防又は改善作用）が存することは、発明者の知る限り報告されていない。本発明者は、色素沈着予防又は改善作用を有することが知られていない前記一般式（１）に表される化合物、及び、前記一般式（２）に表される化合物、取り分け、N−メチルグリシン及び／又はその薬理学的に許容される塩を共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する発揮することを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平１０−１９４９５１号公報
【特許文献２】特開平１０−２６５３６３号公報
【特許文献３】特開２００９−０６７８０４号公報
【特許文献４】特開２００４−１０７２６２号公報
【特許文献５】特開２００４−２５０３５４号公報
【特許文献６】特開２００４−３５２６２７号公報
【特許文献７】特開平１１−０６０４３５号公報
【特許文献８】特開平１１−０４９６３０号公報
【特許文献９】特開平０６−１８９７８０号公報
【特許文献１０】特表平０９−５０２４４２号公報
【特許文献１１】再表２００７−０１３６６２号公報
【特許文献１２】特開２００２−３２２４９１号公報
【特許文献１３】特開２００１−２６１５３１号公報
【特許文献１４】再表２００７−０１３６６２号公報
【特許文献１５】特開２０００−１７８１１８号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、  １１８−１２６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００１２】
【化１】
2013001657.tif 000004
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１３】
【化２】
2013001657.tif 000005
（２）
[式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１４】
【化３】
2013001657.tif 000006
（３）
[式中、Ｒ７は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【００１５】
＜３＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１６】
【化４】
2013001657.tif 000007
（４）
[式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１７】
＜４＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００１８】
【化５】
2013001657.tif 000008
（５）
[式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【００１９】
＜５＞  前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００２０】
【化６】
2013001657.tif 000009
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【００２１】
【化７】
2013001657.tif 000010
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【００２２】
【化８】
2013001657.tif 000011
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【００２３】
【化９】
2013001657.tif 000012
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【００２４】
【化１０】
2013001657.tif 000013
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【００２５】
【化１１】
2013001657.tif 000014
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）
【００２６】
【化１２】
2013001657.tif 000015
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）
【００２７】
【化１３】
2013001657.tif 000016
N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
【００２８】
【化１４】
2013001657.tif 000017
N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）
【００２９】
【化１５】
2013001657.tif 000018
N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）
【００３０】
【化１６】
2013001657.tif 000019
N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）
【００３１】
【化１７】
2013001657.tif 000020
N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）
【００３２】
【化１８】
2013001657.tif 000021
N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）
【００３３】
【化１９】
2013001657.tif 000022
N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）
【００３４】
＜６＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００３５】
【化２０】
2013001657.tif 000023
（６）
[式中、Ｒ１２は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００３６】
＜７＞  前記一般式（６）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１５）及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００３７】
【化２１】
2013001657.tif 000024
N−メチルグリシン（化合物１５）
【００３８】
＜８＞  前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜９＞  前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３９】
本発明によれば、色素沈着予防又は改善用に好適な、皮膚外用剤を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善作用を有する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着症状に対する予防又は改善作用を意味し、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含する。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、例えば、後述する実施例２にて説明する「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【００４１】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞  
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記一般式（１）に表される化合物、及び、前記一般式（２）に表される化合物に関しては、発明者の知る限り、色素沈着予防又は改善作用を有することは報告されておらず、両成分を共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）又は（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、（Ｌ）体、（Ｄ）体又はラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、（Ｄ）体、（Ｌ）体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式（１）に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、（Ｌ）体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００４２】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、���チルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ１が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ３が水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）又は（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−DL−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる効果は、両成分を皮膚外用剤に含有させたことによる薬理学的な効果に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより生じると考えられる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高く、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
【００４３】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ７は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ７は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ７が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ８が水素原子、メチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（ナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る���前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４４】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ９が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ１０が水素原子、メチル基、エチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
【００４５】
前記一般式（４）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエス���ル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、
N−（ベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（ナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、このましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、Ｎ−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物８）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４６】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、前記Ｒ１１が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。
【００４７】
前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（プロピルベンゾイル）セリン、N−（ブチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（エトキシベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン、N−（ブチルオキシベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン、N−（アミノベンゾイル）セリン、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）セリン、N−（クロロベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ピリジンカルボニル）セリン、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルピリジンカルボニル）セリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルオキシピリジンカルボニル）セリン、N−（ヒドロキシピリジンカルボニル）セリン、N−（アミノピリジンカルボニル）セリン、N−（クロロピリジンカルボニル）セリン、N−（フルオロピリジンカルボニル）セリン、N−（トリフルオロメチルピリジンカルボニル）セリン、
N−（ナフトイル）セリン、N−（メチルナフトイル）セリン、N−（エチルナフトイル）セリン、N−（プロピルナフトイル）セリン、N−（メトキシナフトイル）セリン、N−（エトキシナフトイル）セリン、N−（プロピルオキシナフトイル）セリン、N−（ヒドロキシナフトイル）セリン、N−（アミノナフトイル）セリン、N−（クロロナフトイル）セリン、N−（フルオロナフトイル）セリン、N−（トリフルオロメチルナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルフェニルベンゾイル）セリン、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（アミノフェニルベンゾイル）セリン、N−（クロロフェニルベンゾイル）セリン、N−（フルオロフェニルベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルフェニルベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４８】
前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００４９】
斯くして得られた前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述した前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の作用を奏するには、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向にあるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【００５０】
【化２２】
2013001657.tif 000025
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物１のＬ体）
【００５１】
＜製造例１：  N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法＞
[工程１]  p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、  １．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２]   N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。
【００５２】
＜化合物１のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．
【００５３】
【化２３】
2013001657.tif 000026
N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン  （化合物１のラセミ体）
【００５４】
＜製造例２：  N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン（化合物１のラセミ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のラセミ体を合成した。
【００５５】
＜化合物１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．６８（２Ｈ、m）、４．１９（1H、m）、７．２６（２H、d）、７．７６（２Ｈ、d）、８．０７（１Ｈ、d）．
【００５６】
【化２４】
2013001657.tif 000027
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン  （化合物１のＤ体）
【００５７】
＜製造例３：  N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン（化合物１のD体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のＤ体を合成した。
【００５８】
＜化合物１のＤ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．
【００５９】
【化２５】
2013001657.tif 000028
N−（４−エチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物２のＬ体）
【００６０】
＜製造例４：  化合物２のＬ体の製造方法＞
p−エチルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物２のＬ体を合成した。
【００６１】
＜化合物２のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(CD３OD)：δ  １．２７（３H、ｔ)、２．７３（３H、q）、４．０２（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．３４（２H、d）、７．８２（２H、d）．
【００６２】
【化２６】
2013001657.tif 000029
N−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物３のＬ体）
【００６３】
＜製造例５：  化合物３のＬ体の製造方法＞
p−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物３のＬ体を合成した。
【００６４】
＜化合物３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ３．８７（３H、s）、４．００（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．０２（２H、d）、７．８８（２H、d）．
【００６５】
【化２７】
2013001657.tif 000030
N−（４−フルオロベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物４のＬ体）
【００６６】
＜製造例６：  化合物４のＬ体の製造方法＞
p−フルオロベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物４のＬ体を合成した。
【００６７】
＜化合物４のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０１（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．２２（２H、m）、７．９６（２H、m）．
【００６８】
【化２８】
2013001657.tif 000031
N−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物５のＬ体）
【００６９】
＜製造例７：  化合物５のＬ体の製造方法＞
p−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物５のＬ体を合成した。
【００７０】
＜化合物５のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD）：δ  ４．０２（２H、m）、４．７４（１H、m）、７．８１（２H、d）、８．０７（２H、d）．
【００７１】
【化２９】
2013001657.tif 000032
N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン（化合物６のＬ体）
【００７２】
＜製造例８：  化合物６のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２-ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物６のＬ体を２．９２g（収率 ５９．２％）で得た。
【００７３】
＜化合物６のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０４（２H、m）、４．７７（１H、m）、７．５９（２H、m）、７．９４（４H、m）、８．４６（１H、s）．
【００７４】
【化３０】
2013001657.tif 000033
N−（４−フェニルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物７のＬ体）
【００７５】
＜製造例９：  化合物７のＬ体の製造方法＞
４−フェニルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物７のＬ体を合成した。
【００７６】
＜化合物７のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０３（２H、m）、４．７５（１H、m）、７．４５（３H、m）、７．７３（４H、m）、７．９９（２H、s）、８．３７（１H、d）．
【００７７】
【化３１】
2013001657.tif 000034
N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
【００７８】
＜製造例１０：  化合物８の合成＞
ＤＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）及びベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）を用い、化合物１のＬ体と同様の方法に従い化合物８を合成した。
【００７９】
【化３２】
2013001657.tif 000035
N−（４−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  メチルエステル（化合物９のＬ体）
【００８０】
＜製造例１１：  化合物９のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５g、９．９６mmol）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５g、２２．２mmol）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド（１．７８g、１１．５mmol）（東京化成工業株式会社）／ジクロロメタン（５mL）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００mL）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０mL）、１Ｎ塩酸（５０mL）及び飽和食塩水（３０mL、６０mL×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物９のＬ体を１．８８g（収率 ７９．５％）で得た。
【００８１】
＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CDCｌ３)：δ  ２．４１（３H、s）、２．５８（１H、brs）、３．８３（３H、s）、４．０７（２H、m）、４．８８（１H、m）、７．０６（１H、d）、７．２５（２H、d）、７．７３（２H、d）．
【００８２】
【化３３】
2013001657.tif 000036
N−（２−ナフトイル）−L−セリン  メチルエステル（化合物１０のＬ体）
【００８３】
＜製造例１２：  化合物１０のＬ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン  メチルエステル塩酸塩（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物９のＬ体と同様の方法に従い、化合物１０のＬ体を合成した。
【００８４】
＜化合物１０のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ３．６７（３H、s）、３．８４（２H、m）、４．６１（１H、m）、５．１２（１H、ｔ）、７．６２（２H、m）、８．０２（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７５（１H、d）．
【００８５】
【化３４】
2013001657.tif 000037
N−ベンゾイル−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１１のラセミ体）
【００８６】
＜製造例１３：  化合物１１のラセミ体の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。
【００８７】
＜化合物１１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ３．２８（３H、s）、３．７２（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．６２（２Ｈ、m）、７．５１（３H、m）、７．８８（２H、s）、８．５８（１H、d）．
【００８８】
【化３５】
2013001657.tif 000038
N−（４−メチルベンゾイル）−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１２のラセミ体）
【００８９】
＜製造例１４：  化合物１２のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のラセミ体を合成した。
【００９０】
＜化合物１２のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ２．３６（３H、s）、３．２８（３H、s）、３．７１（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．２８（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．４９（１H、d）．
【００９１】
【化３６】
2013001657.tif 000039
N−（ｐ−メチルベンゾイル）−０−アセチル−Ｌ−セリン  （化合物１３のＬ体）
【００９２】
＜製造例１５：  化合物１３のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びO−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のＬ体を合成した。
【００９３】
＜化合物１３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  １．９１（３H、s）、２．３６（３H、s）、４．２８（１H、dd）、４．４６（１H、dd）、４．７１（１H、m）、７．２９（２H、q）、７．７８（２H、q）、８．６８（１H、d）．
【００９４】
【化３７】
2013001657.tif 000040
N−（２−ナフトイル）−DL−O−メチルセリン  （化合物１４のラセミ体）
【００９５】
＜製造例１６：  化合物１４のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１４のラセミ体を合成した。
【００９６】
＜化合物１４のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ３．３１（３H、s）、３．７８（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．６２（２H、m）、８．０１（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７８（１H、d）．
【００９７】
＜前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものを具体的に挙げれば、N−メチルグリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、取り分け、N−メチルグリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いては、既に化粧料等の皮膚外用剤への配合実績があり、界面活性化作用、保湿作用、シワ改善作用等の作用を有することが報告されている。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、色素沈着予防又は改善作用が存すること、更には、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより色素沈着予防又は改善作用が発揮されることは、発明者の知る限り報告されていない。
【００９８】
ここで前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。
前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、前記Ｒ４及びＲ５は、何れか一方が水素原子であることが好ましく、その場合、残りの置換基としては、メチル基、エチル基が、特に好ましい。
前記Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。
前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N，N−（ジメチル）グリシン、N−（エチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ｎ−プロピル）グリシン、N−（メチル）−N−（イソプロピル）グリシン、N−（n−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（イソブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（sec−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（tert−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）−N−（メチル）グリシン、N，N−（ジエチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−プロピル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（sec−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（tert−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ヘキシル）グリシン、N，N−（ジ−n−プロピル）グリシン、N，N−（ジイソプロピル）グリシン、N，N−（ジ−n−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−イソブチル）グリシン、N，N−（ジ−sec-ブチル）グリシン、N，N−（ジ−tert−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−ペンチル）グリシン、N，N−（ジヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１５）、N−（エチル）グリシン（化合物１６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させることによる色素沈着予防又は改善作用の発現に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより発揮されると考えられる。また、本発明の前記一般式（２）に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。さらに、かかる成分を皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。加えて、かかる化合物は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。
【００９９】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１２は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１２は、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、メチル基、エチル基が特に好ましい。
前記一般式（６）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１５）、N−（エチル）グリシン（化合物１６）、N−（n−プロピル）グリシン、N−（イソプロピルグリシン）、N−（n−ブチル）グリシン、N−（イソブチル）グリシン、N−（sec−ブチル）グリシン、N−（tert−ブチル）グリシン、N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、かかる化合物の内、N−（メチル）グリシン（化合物１５）、N−（エチル）グリシン（化合物１６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が特に好ましい。
【０１００】
本発明の前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている無置換又はtert−ブトキシカルボニル（Boc基）等の保護基を有するグリシン誘導体を出発原料とし、例えば、無水N，N−ジメチルホルムアミド溶媒中にて、水素化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルを用いたアルキル化反応を行い、その後、脱保護反応により保護基を除去することにより製造することが出来る。また、前記一般式（２）に表される化合物、又は、前記一般式（６）に表される化合物には、市販されている化合物も存在し、かかる化合物に関しては、東京化成工業株式会社等の試薬メ−カ−より購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま皮膚外用剤に含有させることも出来るが、薬理学的に許容される塩と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも出来る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが上げられる。
【０１０１】
斯くして得られた前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理作用を奏するには、前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対し総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）、前記一般式（６に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるからである。
【０１０２】
【化３８】
2013001657.tif 000041
N−（メチル）グリシン（化合物１５）
【０１０３】
【化３９】
2013001657.tif 000042
N−（エチル）グリシン（化合物１６）
【０１０４】
＜製造例１７：  化合物１５及び化合物１６の製造方法＞
化合物１５及び化合物１６は、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社）等に記載の方法に従い合成することが出来る。出発原料としてBoc−Ｇｌｙ（株式会社ペプチド研究所）を用い、無水N，N−ジメチルホルムアミド（和光純薬工業株式会社）に溶解し、水素化ナトリウム及び相当するアルキルハライド（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、和光純薬工業株式会社）を用いアルキル化反応を行った後、塩酸等の酸により脱保護反応、更には、イオン交換により遊離塩基体とすることにより目的とする化合物１５又は化合物１６を得ることが出来る。また、かかる化合物は、東京化成工業株式会社等の試薬メーカーより市販の試薬として購入することも出来る。本発明の実施例においては、東京化成工業株式会社より購入した化合物を使用した。
【０１０５】
＜化合物１５の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ２．４４（２H、s）、３．０９（３H、s）．
【０１０６】
＜化合物１６の物理恒数＞
１H−NMR（D２O）：δ  １．３０（３H、ｔ、J＝７．８Hz）、３．１２（２H、q、J＝７．８Hz）、３．６１（２H、s）．
【０１０７】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着症状に対する予防又は改善作用を意味し、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含する。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、例えば、後述する実施例２にて説明する「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【０１０８】
また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。本発明の皮膚外用剤（化粧料）としては、皮膚外用剤の形態で使用出来るものであれば特段の限定なく適用することが出来、かかる形態としては、、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示できる。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【０１０９】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。
【０１１０】
本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化作用、シワ形成予防又は改善作用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。これは、本発明の皮膚外用剤には、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が有するシワ形成予防又は改善作用による抗老化、保湿作用の増強効果が、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩との併用により増強効果が期待出来るためである。
【０１１１】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【０１１２】
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【０１１３】
＜製造例１８：  本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜４）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加して総重量を１０００ｇとし、皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜４）を得た。同様の操作により表１の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例１、化粧料１に含まれる「前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例２、化粧料１に含まれる「前記一般式（２）に表される化合物」を「水」に置換した比較例３を作製した。    
【０１１４】
【表１】
2013001657.tif 000043
【０１１５】
【表２】
2013001657.tif 000044
【実施例２】
【０１１６】
＜試験例１：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価１＞
【０１１７】
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜４）、比較例１〜３の皮膚外用剤（ロ−ション剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１６又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例２及び比較例３も、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜４に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
【０１１８】
【表３】
2013001657.tif 000045
【実施例３】
【０１１９】
＜製造例１９：  本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物１のＬ光学異性体）」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物（化合物１５）」を表４に記載の含有量に変更した皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料５〜６）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。
【０１２０】
【表４】
2013001657.tif 000046
【実施例４】
【０１２１】
＜試験例２：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例３に記載の皮膚外用剤（化粧料５〜６）及び実施例１に記載の比較例１を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料５〜６は、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
【０１２２】
【表５】
2013001657.tif 000047
【実施例５】
【０１２３】
＜製造例２０：  本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料７）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が５２４．５gとなるようにした（混合物Aとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Bとする）。８０℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料７）を作製した。同様の操作により表６の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例４を作製した。
【０１２４】
【表６】
2013001657.tif 000048
【実施例６】
【０１２５】
＜製造例２１：  本発明の皮膚外用剤の製造方法４＞
以下の表７に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料８）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が８７９gとなるようにした（混合物Cとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Dとする）。８０℃に加熱した混合物Cを混合物Dに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料８）を作製した。同様の操作により表８の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例５を作製した。
【０１２６】
【表７】
2013001657.tif 000049
【実施例７】
【０１２７】
＜試験例３：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価３＞
実施例５に記載の皮膚外用剤（化粧料７）及び比較例４、実施例６に記載の皮膚外用剤（化粧料８）及び比較例５を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表８に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料７は、比較例４と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、本発明の皮膚外用剤である化粧料８は、比較例５と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
【０１２８】
【表８】
2013001657.tif 000050
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に応用出来る。