(57)【要約】【課題】ピタバスタチンの口腔内崩壊錠を提供すること。【解決手段】本発明のピタバスタチンの口腔内崩壊錠は、該ピタバスタチンを含有する粒子を含み、該粒子は該ピタバスタチンを被覆する被覆層を有し、該被覆層はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチンの口腔内崩壊錠であって、該ピタバスタチンを含有する粒子を含み、該粒子が該ピタバスタチンを被覆する被覆層を有し、該被覆層がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記ピタバスタチンを含有する粒子に含有される前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量が、１〜５０質量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記口腔内崩壊錠に含有される前記ピタバスタチンの含量が、０．１〜１０質量％である、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチンの口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピタバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する高脂血症用剤として公知である（非特許文献１）。
【０００３】
患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる観点から、高齢者、小児などの嚥下困難な患者でも水なしで服用することが可能な口腔内崩壊錠が求められているが、ピタバスタチンは非常に強い苦味を有することから、錠剤のコーティングなどによる苦味マスキングおよび普通錠と同等の薬剤溶出性を両立させる口腔内崩壊錠の提供は困難であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「リバロ（登録商標）錠」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、口腔内での苦味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れたピタバスタチンの口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ピタバスタチンの錠剤に含まれるピタバスタチンを含有する粒子にピタバスタチンを被覆する被覆層を配し、かつ被覆層にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を配合することによって、上記錠剤が、苦味マスキングとともに上市されている普通錠と同等の薬剤溶出性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
本発明は、ピタバスタチンの口腔内崩壊錠を提供し、該口腔内崩壊錠は該ピタバスタチンを含有する粒子を含み、該粒子は該ピタバスタチンを被覆する被覆層を有し、該被覆層はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する。
【０００８】
１つの実施態様では、上記ピタバスタチンを含有する粒子に含有される上記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量は、１〜５０質量％である。
【０００９】
１つの実施態様では、上記口腔内崩壊錠に含有される上記ピタバスタチンの含量は、０．１〜１０質量％である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、口腔内での苦味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れたピタバスタチンの口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ピタバスタチンの口腔内崩壊錠に関する。
【００１２】
本発明で口腔内崩壊錠とは、服用時に水なしまたは少量の水で口腔内で崩壊するように調製された錠剤をいい、錠剤とは、圧縮形成などの方法により一定の形に成型した固形の製剤をいう。
【００１３】
ピタバスタチンは、薬学的に許容される塩も包含する。薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、低級アルキルアミン塩が挙げられる。
【００１４】
本発明の口腔内崩壊錠に含有されるピタバスタチンの含量は、特に限定されず、例えば、０．１〜１０質量％、好ましくは０．５〜５質量％である。
【００１５】
本発明の口腔内崩壊錠はピタバスタチンを含有する粒子を含む。ピタバスタチンを含有する粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、細粒、顆粒が挙げられる。ピタバスタチンを含有する粒子の大きさ（平均粒径）は、特に限定されず、例えば、１０〜５００μｍ、好ましくは５０〜２００μｍである。
【００１６】
ピタバスタチンを含有する粒子は、ピタバスタチンを被覆する被覆層を有する。被覆層を形成するコーティング剤は主としてアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。共重合体の数平均分子量は、特に限定されないが、好ましくは４０万〜１２０万、より好ましくは７０万〜９０万である。共重合体のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの質量比は、特に限定されないが、好ましくは１．５：１〜２．５：１、より好ましくは１．９：１〜２．１：１である。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体は、例えば、水分散体として入手することができる。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の水分散体としては、特に限定されず、例えば、エボニックデグサ社のオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄが挙げられる。ピタバスタチンを含有する粒子に含有されるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量は、特に限定されないが、好ましくは１〜５０質量％、より好ましくは５〜２０質量％である。
【００１７】
上記被覆層は他のコーティング剤を含有していてもよい。他のコーティング剤としては、特に限定されず、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、酸化チタンが挙げられる。糖としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールが挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１８】
ピタバスタチンは、ピタバスタチンの薬効を阻害しない範囲の任意の量の賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤などの添加剤とともに上記被覆層によって被覆され、粒子を形成する。
【００１９】
ピタバスタチンを含有する粒子は、さらにピタバスタチンの薬効を阻害しない範囲の任意の量の賦形剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤、滑沢剤、香料などの添加剤とともに口腔内崩壊錠を形成する。
【００２０】
上記賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、Ｄ−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、デンプンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２１】
上記崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２２】
上記安定化剤としては、特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。好ましくは、炭酸マグネシウムである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２３】
上記流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。好ましくは、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸である。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２４】
上記結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２５】
上記着色剤としては、特に限定されず、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、食用黄色５号が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２６】
上記矯味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。好ましくは、アルパルテーム、ソーマチン、アセスルファムカリウムである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２７】
上記滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２８】
上記香料としては、特に限定されず、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ−メントールが挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状が挙げられる。大きさは、小型である方が好ましく、好ましくは直径が５〜１２ｍｍ程度、厚みが２〜５ｍｍ程度である。質量は、好ましくは５０〜５００ｍｇ程度である。硬度は、特に限定されないが、好ましくは４０〜１００Ｎ程度である。崩壊時間は、特に限定されず、例えば、水なしで服用した場合、口腔内において１０〜６０秒程度である。
【００３０】
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、例えば、ピタバスタチンを含有する粒子を形成する造粒工程、および該粒子から錠剤を形成する打錠工程を含む。
【００３１】
造粒工程では、ピタバスタチンに、賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤などの添加剤を混合して造粒する。混合量、混合方法は、適宜選択される。混合方法としては、特に限定されず、例えば、粉末で混合する方法、水などの溶媒に溶解した上で混合し、溶媒を蒸発させる方法が挙げられる。造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法のいずれでもよい。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。乾式造粒法としては、特に限定されず、例えば、ローラーコンパクターなどを用いる方法が挙げられる。ピタバスタチンを含有する粒子は、適宜整粒されてもよい。整粒方法としては、特に限定されず、例えば、整粒機、分級機を用いる方法が挙げられる。
【００３２】
造粒工程の途中で、形成途上のピタバスタチンを含有する粒子にコーティング剤をコーティングする。コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤などを水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、ピタバスタチンを含有する粒子にコーティング液を噴霧するスプレーコーティング法が挙げられる。コーティング液は、コーティング剤以外にも賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤などの添加剤を適宜含有していてもよい。さらに、複数のコーティング液を調製して用いてもよい。ほかにも、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが挙げられる。コーティングにより得られる被覆層の厚みは特に限定されない。
【００３３】
打錠工程では、ピタバスタチンを含有する粒子に、さらに賦形剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤、滑沢剤、香料などの添加剤を混合して打錠する。混合量、混合方法は、適宜選択される。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整される。例えば、２０〜２０００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２である。
【００３４】
本発明の口腔内崩壊錠は、ピタバスタチンを含有する粒子がピタバスタチンを被覆する被覆層を有するため、服用時に口腔内で崩壊しても、ピタバスタチンが直接舌に触れることなく嚥下できる。そして、消化管ではピタバスタチンを被覆する被覆層が溶解するため、ピタバスタチンが普通錠と同等に溶出して薬効を発揮する。このため、ヒトによる官能評価ではほとんど苦味が感知されず、溶出試験による溶出性も良好である。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３６】
（実施例１）
ピタバスタチンカルシウム２ｍｇを含有する総質量２００ｍｇの錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。
【００３７】
まず、ヒドロキシプロピルセルロース１，２００ｇを精製水７，７８０ｇに溶解させた水溶液と、酸化チタン６，３００ｇ、黄色三二酸化鉄６０ｇおよび三二酸化鉄６０ｇを精製水１０，０００ｇに分散させた分散液とを混合し、第１のコーティング液を得た。
【００３８】
次に、ヒプロメロース４５０ｇを精製水６，１２０ｇに溶解させた水溶液と、酸化チタン９６０ｇ、黄色三二酸化鉄６０ｇおよび三二酸化鉄６０ｇを精製水５，０００ｇに分散させた分散液とを混合した。さらに、得られた混合液に、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（エボニックデグサ社）４，０００ｇを添加し、混合した。さらに、得られた混合液に、タルク６００ｇおよび炭酸マグネシウム１５０ｇを添加し、混合し、第２のコーティング液を得た。
【００３９】
次に、ピタバスタチンカルシウム６００ｇ、クロスポピドン３００ｇ、炭酸マグネシウム６００ｇおよびＤ−マンニトール５，４００ｇを混合し、流動層造粒機（株式会社パウレック社製：ＦＤ−ＧＰＣＧ−１５−ＳＰＣ型）に投入して造粒を開始した。造粒開始直後、上記第１のコーティング液を造粒機内に噴霧することによって中間微粒子を得た。さらに、上記第２のコーティング液を造粒機内に噴霧し、得られた微粒子を造粒機内で乾燥することによって、ピタバスタチンのコーティング微粒子１，８００ｇを得た。
【００４０】
ピタバスタチンのコーティング微粒子１，８００ｇに、Ｄ−マンニトール２，２８０ｇ、アセスルファムカリウム１２０ｇ、結晶セルロース１，５００ｇ、クロスポピドン１８０ｇ、炭酸マグネシウム６０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６０ｇおよびｌ−メントール６ｇを添加し、混合機（株式会社徳寿工作所製：ＴＣＶ−３０）に投入して混合し、打錠用の顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径約８．５ｍｍ、質量約２００ｍｇ、硬度４０Ｎ以上の錠剤を得た。
【００４１】
【表１】
2013237651.tif 000002
【００４２】
（比較例１）
オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄに代えて、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（エボニックデグサ社）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。すなわち、以下の表２に記載の処方の錠剤を製造した。
【００４３】
【表２】
2013237651.tif 000003
【００４４】
（比較例２）
オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄに代えて、ヒプロメロースを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。すなわち、以下の表３に記載の処方の錠剤を製造した。
【００４５】
【表３】
2013237651.tif 000004
【００４６】
（試験例１：溶出試験）
実施例１ならびに比較例１および２で得られた錠剤および「リバロ（登録商標）錠２ｍｇ」（興和株式会社製）（参考例１）について、ピタバスタチンカルシウムの溶出試験を行った。試験液は水９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、３０分間の溶出率（％）の経時変化を測定した。なお、「リバロ（登録商標）錠２ｍｇ」は、ピタバスタチンの普通錠である。試験はそれぞれ３回実施した。結果を表４に示す。
【００４７】
【表４】
2013237651.tif 000005
【００４８】
表４より明らかなように、実施例１の錠剤は参考例１の錠剤と同等の溶出性を示し、比較例１および２の錠剤は実施例１の錠剤および参考例１の錠剤よりも溶出性が悪かった。したがって、普通錠と同等の溶出性のために、ピタバスタチンを被覆する被覆層にはオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを配合することが有効であった。
【００４９】
（試験例２：苦味試験）
実施例１ならびに比較例１および２で得られた錠剤について、苦味試験を行った。苦味試験は、被験者５名が実施例１ならびに比較例１および２の錠剤を口腔内で崩壊させるように服用し、苦味の評価を行った。結果を表５に示す。
【００５０】
【表５】
2013237651.tif 000006
【００５１】
表５より明らかなように、実施例１の錠剤は被験者全員が苦味を感じなかったが、比較例１の錠剤は３名が苦味を感じ、比較例２の錠剤は被験者全員が苦味を感じた。したがって、服用時の苦味マスキングのために、ピタバスタチンを被覆する被覆層にはオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを配合することが有効であった。
【００５２】
以上のように、ピタバスタチンを被覆する被覆層にオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを配合することによって、服用時の苦味マスキングとともに普通錠と同等の溶出性を達成することができた。すなわち、口腔内での苦味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れたピタバスタチンの口腔内崩壊錠を提供することができた。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明によれば、口腔内での苦味マスキングに優れ、かつ溶出性に優れたピタバスタチンの口腔内崩壊錠を提供することができる。