(57)【要約】【課題】光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン類の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】本発明は、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体のアミノ基をニトロベンゼンスルホニル基で保護するアミノ基保護工程、前記工程で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させる脱ヒドロキシフッ素化工程、および前記工程で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のニトロベンゼンスルホニル保護基を選択的に脱保護する選択的脱保護工程を含む、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の製造方法である（Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｎｓはニトロベンゼンスルホニル基を表す）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
【化１】
2013126970.tif 000030
［式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｎｓはニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］：
【化２】
2013126970.tif 000031
［式中、ＣｂｚおよびＮｓは前記一般式［１］と同じである。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程を含む、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体の製造方法。
【請求項２】
一般式［３］：
【化３】
2013126970.tif 000032
［式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体のアミノ基をニトロベンゼンスルホニル基で保護することにより、一般式［１］：
【化４】
2013126970.tif 000033
［式中、Ｃｂｚは前記一般式［３］と同じであり、Ｎｓはニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程、
該光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］：
【化５】
2013126970.tif 000034
［式中、ＣｂｚおよびＮｓは前記一般式［１］と同じである。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程、および
該光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のニトロベンゼンスルホニル保護基を選択的に脱保護することにより、一般式［４］：
【化６】
2013126970.tif 000035
［式中、Ｃｂｚは前記一般式［２］と同じである。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を得る工程を含む、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の製造方法。
【請求項３】
前記スルフリルフルオリドとの反応を、有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体の存在下に行うことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン類の製造方法は、特許文献１〜３に開示されている。その中でも特許文献３に記載の方法は、工業的な製造方法を踏まえた改良法である。
【０００３】
一方、特許文献４には、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と有機塩基との組み合わせ（必要に応じて「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」の存在下に行う）によるアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７８４３９号
【特許文献２】特開２００５−２３９６１７号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１０２５６７号
【特許文献４】特開２００６−２９０８７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献３では、大量規模での入手が比較的困難なパーフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリドや比較的高価な１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる必要がある。さらに、環境毒性が指摘されているパーフルオロ−１−オクタンスルホン酸のＤＢＵ塩を量論的に副生し、その除去にはカラムクロマトグラフィーによる精製が必要である。よって、工業的に実施容易な製造方法ではなかった。
【０００６】
一方、特許文献４によるアミノアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応では、アミノ保護基の選択が重要である（特開２００９−２２７５９６号公報および特開２００９−２８６７７９号公報を参照）。特許文献３の類似反応においても、３−シクロプロピルアミノメチル部位のアミノ保護基の種類により、目的とするフッ素化物の収率が大きく影響されることが開示されている［高収率／ベンジル基（実施例７、１６） ｖｓ．低収率／ベンジルオキシカルボニル基（実施例２０）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（実施例２２）］。
【０００７】
この様な状況の下、工業的に実施容易な製造方法であって、且つ光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン類が高収率で得られる、好適なアミノ保護基を見出す必要がある。さらに、１位ベンジルオキシカルボニル保護基に対して選択的な脱保護が可能なアミノ保護基であれば、医農薬中間体としての用途が広がる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体［Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｎｓはニトロベンゼンスルホニル基を表す（以下同様）。］を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより（脱ヒドロキシフッ素化工程）、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体が製造できることを見出した。３−シクロプロピルアミノメチル部位のアミノ保護基としてニトロベンゼンスルホニル基を選択することにより、目的とするフッ素化物を高収率で得ることができる。
【０００９】
また、原料基質である光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体は、前駆体として光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体から好適に変換することができる。該前駆体は分子内にヒドロキシル基とアミノ基を有するが、アミノ基を選択的に保護することができる。さらに、脱ヒドロキシフッ素化工程で得られる光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体は、ニトロベンゼンスルホニル保護基を選択的に脱保護することができる。よって、該前駆体から選択的脱保護までの一連の製造は、本発明の好ましい態様である。
【００１０】
さらに、脱ヒドロキシフッ素化工程を、有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体の存在下に行うことにより、所望の反応が良好に進行することも見出した。
【００１１】
また、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体および光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体は、本発明の製造方法における極めて重要な中間体である。
【００１２】
すなわち、本発明は［発明１］〜［発明３］を含み、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン類の工業的な製造方法を提供する。
【００１３】
［発明１］
一般式［１］：
【化１】
2013126970.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｎｓはニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］：
【化２】
2013126970.tif 000003
【００１５】
［式中、ＣｂｚおよびＮｓは前記一般式［１］と同じである。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程（脱ヒドロキシフッ素化工程）を含む、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体の製造方法。
【００１６】
［発明２］
一般式［３］：
【化３】
2013126970.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表す。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体のアミノ基をニトロベンゼンスルホニル基で保護することにより、一般式［１］：
【化４】
2013126970.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｃｂｚは前記一般式［３］と同じであり、Ｎｓはニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程（アミノ基保護工程）、
該光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］：
【化５】
2013126970.tif 000006
【００１９】
［式中、ＣｂｚおよびＮｓは前記一般式［１］と同じである。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程（脱ヒドロキシフッ素化工程）、および
該光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のニトロベンゼンスルホニル保護基を選択的に脱保護することにより、一般式［４］：
【化６】
2013126970.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｃｂｚは前記一般式［２］と同じである。］
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を得る工程（選択的脱保護工程）を含む、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の製造方法。
【００２１】
［発明３］
脱ヒドロキシフッ素化工程における前記スルフリルフルオリドとの反応を、有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体の存在下に行うことを特徴とする、発明１または２に記載の方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の脱ヒドロキシフッ素化工程で用いるスルフリルフルオリドは燻蒸剤として広く使われており、さらに量論的に副生するフルオロ硫酸も環境負荷が少なく、その有機塩基との塩も水洗等の簡便な後処理操作で除去することができる。また、本発明の脱ヒドロキシフッ素化工程で用いる有機塩基は比較的安価なものも利用することができる。よって、工業的に実施容易な製造方法である。
【００２３】
また、３−シクロプロピルアミノメチル部位の好適なアミノ保護基として、本発明で見出したニトロベンゼンスルホニル保護基は、特許文献３において一切開示されておらず、目的とするフッ素化物が高収率で得られるだけでなく、１位ベンジルオキシカルボニル保護基に対する選択的な脱保護も可能である。
【００２４】
さらに、選択的脱保護工程で得られる光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体は、塩化水素等の無機酸との塩に誘導して再結晶精製することにより、高純度品を得ることができる。
【００２５】
この様に、本発明は従来技術の問題点を一挙に解決する有用な製造方法である。
【００２６】
ちなみに、光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のニトロベンゼンスルホニル基を、それぞれベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に置換した化合物を原料基質に用いて本発明の製造条件を適用しても、目的とするフッ素化物の収率は本発明（ニトロベンゼンスルホニル基）に比べて格段に低いものであった。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本発明の好ましい態様である発明２の製造方法は、「１．アミノ基保護工程」、「２．脱ヒドロキシフッ素化工程」および「３．選択的脱保護工程」の３工程を含む。発明１は、発明２の「２．脱ヒドロキシフッ素化工程」に対応し、発明３は、発明１または２の「脱ヒドロキシフッ素化工程」における好ましい態様に対応する。
【００２９】
以下、発明２の製造方法について詳細に説明する。
【００３０】
１．アミノ基保護工程
本工程は、一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体のアミノ基をニトロベンゼンスルホニル基で保護することにより、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程である。
【００３１】
一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体のＣｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表す。
【００３２】
一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体は、特許文献３を参考にして同様に製造することができる。
【００３３】
一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体は、その鏡像異性体（３Ｒ，４Ｓ）でも良い。
【００３４】
一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体は、塩化水素、臭化水素および硫酸等の無機酸またはシュウ酸、フタル酸およびパラトルエンスルホン酸等の有機酸との塩の形で用いることもできる。
【００３５】
よって、請求項における一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体には、これらの鏡像異性体や塩も含まれるものとして扱う。
【００３６】
アミノ基保護工程は、有機合成における一般的な方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、日本化学会編第５版実験化学講座（丸善）等］を採用することにより行うことができる。具体例として以下の方法が挙げられるが、当然これに限定されるものではない。
【００３７】
一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体を塩基の存在下に、一般式［５］：
【化７】
2013126970.tif 000008
【００３８】
［式中、ニトロ基はオルト、メタまたはパラ位に置換し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類と反応させることにより、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する（具体例）。
【００３９】
一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類のニトロ基は、オルト、メタまたはパラ位に置換する。その中でもオルトおよびパラ位が好ましく、オルト位が特に好ましい。
【００４０】
一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類のＸは、ハロゲン原子を表す。該ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。その中でも塩素および臭素が好ましく、塩素が特に好ましい。
【００４１】
一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類の中でも、オルトおよびパラ−ニトロベンゼンスルホニルフルオリド、もしくは、オルトおよびパラ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましく、オルトおよびパラ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが特に好ましい。オルトおよびパラ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドは、これらが市販されており、入手が容易である。
【００４２】
この中でも、より安価であり、大量規模での製造に好適であることから、オルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが極めて好ましい。なお、本発明では、オルトおよびパラ−ニトロベンゼンスルホニルフルオリドについても好適に用いることができる。
【００４３】
一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類の使用量は、一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．８〜５ｍｏｌが好ましく、０．９〜３ｍｏｌが特に好ましい。
【００４４】
塩基は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化セシウム等の無機塩基、ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基である。その中でも炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが好ましく、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが特に好ましい。これらの塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４５】
塩基の使用量は、一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体１ｍｏｌに対して０．３５ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．４〜２０ｍｏｌが好ましく、０．４５〜１５ｍｏｌが特に好ましい。一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体を無機酸または有機酸との塩の形で用いる場合は、酸の中和に必要な塩基の使用量を加味して加えて、酸の中和とアミノ基の保護を１つの反応として連続的に行うことが簡便である。酸の中和に用いる塩基は、本工程に記載した塩基と同じである。
【００４６】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフランおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチルおよび酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、ならびに水等である。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよび水が好ましく、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよび水が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。また、本工程は不均一系、または「水と混和しない反応溶媒」と水との２相系で行うこともできる。
【００４７】
反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体１ｍｏｌに対して０．０５Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．１〜２０Ｌが好ましく、０．１５〜１０Ｌが特に好ましい。本工程は反応溶媒を用いずに無溶媒混合物の状態で行うこともできる。
【００４８】
添加順序は、特に制限はなく、反応溶媒に一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体と一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類を加え、後から塩基を徐々に加える場合や、反応溶媒に該光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体と塩基を加え、後から該ニトロベンゼンスルホニルハライド類と所定量の残りの塩基を分割して加える場合が、好結果をもたらすことがある。
【００４９】
反応温度は、−８０〜＋２００℃の範囲で行えば良く、−６０〜＋１５０℃が好ましく、−４０〜＋１００℃が特に好ましい。
【００５０】
反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００５１】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。特に、一般式［３］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体の無機酸との塩（例えば、塩化水素塩、臭化水素塩）や一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類に由来するハロゲン化物イオンが、脱ヒドロキシフッ素化工程における不純物の副生原因になる場合がある（特開２０１０−１６３４２２号公報を参照）。この様な場合は、目的物を含む有機層の水洗（硫酸ナトリウム等のハロゲン化物イオンを含まない無機塩の水溶液による洗浄も含む）やショートカラム等によるハロゲン化物イオンの除去が効果的である。さらに、未反応の一般式［５］で示されるニトロベンゼンスルホニルハライド類が残留する場合は、目的物と該ニトロベンゼンスルホニルハライド類を含む有機層を、アンモニアやメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等の炭素数１〜６の第１もしくは第２アミン、アンモニアあるいは該アミン等の水溶液またはアンモニアあるいは該アミン等の炭素数１〜６の低級アルコール溶液（例えば、メチルアミンのメタノール溶液、エチルアミンのメタノール溶液、ジメチルアミンのメタノール溶液、ジエチルアミンのメタノール溶液、メチルアミンのエタノール溶液、エチルアミンのエタノール溶液、ジメチルアミンのエタノール溶液、ジエチルアミンのエタノール溶液、ピロリジンのメタノール溶液、ピロリジンのエタノール溶液等）と接触させることが効果的であり、好ましい態様である（ニトロベンゼンスルホニルハライド類をアミノリシスまたは加水分解して、遊離するハロゲン化物イオンを水層へ除去することができる）。
【００５２】
なお、上記アンモニアや上記第１もしくは第２アミンの使用量は、未反応のニトロベンゼンスルホニルハライド類１ｍｏｌに対して０．１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．２〜２０００ｍｏｌが好ましく、０．３〜１０００ｍｏｌが特に好ましい。
【００５３】
２．脱ヒドロキシフッ素化工程
本工程は、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体に変換する工程である。
【００５４】
一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のＣｂｚは、前記一般式［３］と同じである。
【００５５】
一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のＮｓは、ニトロベンゼンスルホニル基を表す。
【００５６】
一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体は、その鏡像異性体（３Ｓ，４Ｓ）でも良い。
【００５７】
よって、請求項における一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体には、この鏡像異性体も含まれるものとして扱う。
【００５８】
スルフリルフルオリドの使用量は、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．８〜２０ｍｏｌが好ましく、０．９〜１５ｍｏｌが特に好ましい。
【００５９】
有機塩基は、「１．アミノ基保護工程」の塩基に記載した有機塩基と同じである。但し、これらに限定されず、有機合成において一般的に用いられる有機塩基も採用することができる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジンおよび２，６−ルチジンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６０】
有機塩基の使用量は、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．８〜２０ｍｏｌが好ましく、０．９〜１５ｍｏｌが特に好ましい。
【００６１】
脱ヒドロキシフッ素化工程においては、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体とスルフリルフルオリドとの反応を、「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」の存在下に行うことがより好ましい。
【００６２】
ここで、「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」における有機塩基は、本工程に記載した有機塩基と同じである。“好ましい”および“特に好ましい有機塩基”も同じである。これらの「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」の有機塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６３】
「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のｍｏｌ比は、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００９−２０１０カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１ｍｏｌとフッ化水素３ｍｏｌからなる錯体」または「ピリジン〜３０％（〜１０ｍｏｌ％）とフッ化水素〜７０％（〜９０ｍｏｌ％）からなる錯体」を用いるのが便利である。
【００６４】
「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」を用いる場合の使用量は、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して、フッ化物イオン（Ｆ−）として０．０５ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．０７〜３０ｍｏｌが好ましく、０．０９〜１５ｍｏｌが特に好ましい。
【００６５】
反応溶媒は、「１．アミノ基保護工程」に記載した反応溶媒と同じである。但し、水を除く。“好ましい”および“特に好ましい反応溶媒”も同じである。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６６】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１〜２０Ｌが好ましく、０．１５〜１０Ｌが特に好ましい。本工程は反応溶媒を用いずに無溶媒混合物の状態で行うこともできる。
【００６７】
反応温度は、−５０〜＋２００℃の範囲で行えば良く、−４０〜＋１５０℃が好ましく、−３０〜＋１００℃が特に好ましい。
【００６８】
反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００６９】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。本工程は、ＳＮ２反応で進行するため、前記一般式［１］の４位不斉炭素の立体化学は反転する。
【００７０】
３．選択的脱保護工程
本工程は、一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のニトロベンゼンスルホニル保護基を選択的に脱保護することにより、一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を得る工程である。
【００７１】
一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体のＣｂｚおよびＮｓは、前記一般式［１］と同じである。
【００７２】
一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体は、その鏡像異性体（３Ｓ，４Ｒ）でも良い。
【００７３】
よって、請求項における一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体には、この鏡像異性体も含まれるものとして扱う。
【００７４】
選択的脱保護工程は、有機合成における一般的な方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、日本化学会編第５版実験化学講座（丸善）等］を採用することにより行うことができる。具体例として以下の方法が挙げられるが、当然これに限定されるものではない。
【００７５】
一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を塩基の存在下に、一般式［６］：
【化８】
2013126970.tif 000009
【００７６】
［式中、Ｒはアルキル基、置換アルキル基、フェニル基または置換フェニル基を表す。］
で示されるチオール類と反応させることにより、一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を製造する（具体例）。
【００７７】
一般式［６］で示されるチオール類のＲは、アルキル基、置換アルキル基、フェニル基または置換フェニル基を表す。該アルキル基は、炭素数１〜１２の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のものである。該置換アルキル基および置換フェニル基は、それぞれ該アルキル基およびフェニル基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基等である。その中でも炭素数１〜８のアルキル基、２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基およびフェニル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。チオフェノール（Ｒがフェニル基）は、反応性が高く、工業薬品として市販されている。
【００７８】
一般式［６］で示されるチオール類の使用量は、一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．８〜２０ｍｏｌが好ましく、０．９〜１５ｍｏｌが特に好ましい。
【００７９】
塩基は、「１．アミノ基保護工程」に列挙した塩基と同じものの中から選択できる。その中でも無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび水酸化リチウムが特に好ましい。これらの塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。アミノ基のニトロベンゼンスルホニル保護基の脱保護では、塩基として有機塩基の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが多用されている。しかしながら、本発明の選択的脱保護工程では、無機塩基を用いる方が温和な反応条件を採用することができ、副反応を伴わずに収率良く、１位ベンジルオキシカルボニル保護基に対して選択的な脱保護を行うことができる（本発明の好ましい態様）。当然、本工程において有機塩基を用いることを制限するものではない。
【００８０】
塩基の使用量は、一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して０．３５ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．４〜２０ｍｏｌが好ましく、０．４５〜１５ｍｏｌが特に好ましい。
【００８１】
反応溶媒は、「１．アミノ基保護工程」に記載した反応溶媒と同じである。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。
【００８２】
反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体１ｍｏｌに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１〜２０Ｌが好ましく、０．１５〜１０Ｌが特に好ましい。本工程は反応溶媒を用いずに無溶媒混合物の状態で行うこともできる。
【００８３】
反応温度は、−５０〜＋１００℃の範囲で行えば良く、−４０〜＋９０℃が好ましく、−３０〜＋８０℃が特に好ましい。
【００８４】
反応時間は、３６時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００８５】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。
【００８６】
一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体のＣｂｚは、前記一般式［２］と同じである。
【００８７】
一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体は、その鏡像異性体（３Ｒ，４Ｒ）でも良い。
【００８８】
一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体は、塩化水素、臭化水素および硫酸等の無機酸またはシュウ酸、フタル酸およびパラトルエンスルホン酸等の有機酸との塩に誘導して再結晶精製することにより、高純度品を得ることができる（本発明の好ましい態様）。
【００８９】
よって、請求項における一般式［４］で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体には、これらの鏡像異性体や塩も含まれるものとして扱う。
【００９０】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００９１】
ガラス製反応容器に、下記式：
【化９】
2013126970.tif 000010
【００９２】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩２５．０ｇ（７６．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１２５ｍＬ（１．６３Ｌ／ｍｏｌ）とオルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１７．１ｇ（７７．２ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、−１０℃の冷媒浴に浸し、トリエチルアミン１６．３ｇ（１６１ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）を徐々に加え、同温度で３５分間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液をトルエン２５０ｍＬで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２５ｍＬで洗浄し、回収水層をトルエン６３．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて水６３．０ｍＬで洗浄し、１０％硫酸ナトリウム水溶液６３．０ｍＬで洗浄し、回収有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル１２５ｍＬとトルエン１２５ｍＬに溶解し、１０％硫酸ナトリウム水溶液６３．０ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮することにより、下記式：
【化１０】
2013126970.tif 000011
【００９３】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を４０．１ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量３６．４ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；０．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．６３（Ａｒ、９Ｈ）。
【００９５】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量４０．１ｇ（７６．５ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル７５．０ｍＬ（０．９８０Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン３１．０ｇ（３０６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素１２．３ｇ（７６．３ｍｍｏｌ、０．９９７ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド１７．０ｇ（１６７ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑ）をボンベより吹き込み、同温度で４時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液２３０ｍＬを加え、酢酸エチル２３０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル７５．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて２Ｎ塩酸９０．０ｍＬで洗浄し、１０％食塩水７５．０ｍＬで３回洗浄し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２３０ｍＬに溶解し、濾過し、減圧濃縮し、アセトニトリル７５．０ｍＬで共沸することにより、下記式：
【化１１】
2013126970.tif 000012
【００９６】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を３９．４ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量３６．５ｇ）。１Ｈと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；０．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、６Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．６３（Ａｒ、９Ｈ）。
【００９８】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；−３０．９７（ｍ、１Ｆ）。
【００９９】
ガラス製反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量３９．４ｇ（７６．５ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ（１．９６Ｌ／ｍｏｌ）と炭酸カリウム３１．７ｇ（２２９ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ）を加え、−５℃の冷媒浴に浸し、チオフェノール２１．８ｇ（１９８ｍｍｏｌ、２．５９ｅｑ）を加え、０℃で３時間３０分攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に水６００ｍＬを加え、酢酸エチル６００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて１０％食塩水７５．０ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチル７５．０ｍＬで共沸することにより、下記式：
【化１２】
2013126970.tif 000013
【０１００】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を５３．７ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量２２．４ｇ）。液体クロマトグラフィー純度は９６．５％であった（但し、脱保護されたＮｓ基に由来するピークを除く）。
【０１０１】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体全量５３．７ｇ（７６．５ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル２３０ｍＬに溶解し、濾過し、０℃の冷媒浴に浸し、ｐＨが３になるまで塩化水素−メタノール試薬（５−１０％、東京化成工業株式会社製）を加え（６２．０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル６９０ｍＬを徐々に加え、同温度で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩を２４．３ｇ得た。「１．アミノ基保護工程」からのトータル収率は９６％であった。液体クロマトグラフィー純度は９６．５％であった。
【０１０２】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩全量２４．３ｇをメタノール１２０ｍＬとイソプロパノール９６．０ｍＬに加温下（４６℃以下）で溶解し、ジイソプロピルエーテル１２０ｍＬを加え、３０℃で１時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル９６．０ｍＬを加え、同温度で３０分間、０℃で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）を２１．３ｇ得た。回収率は８８％であった。液体クロマトグラフィー純度は９８．４％であった。１Ｈと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（Ａｒ、５Ｈ）、９．８６（ｂｒ、２Ｈ）。
【０１０４】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；−３１．５７（ｍ、１Ｆ）。
【実施例２】
【０１０５】
ガラス製反応容器に、下記式：
【化１３】
2013126970.tif 000014
【０１０６】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩１５０ｇ（４５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル６７５ｍＬ（１．４７Ｌ／ｍｏｌ）とオルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１０３ｇ（４６５ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、トリエチルアミン９８．２ｇ（９７０ｍｍｏｌ、２．１１ｅｑ）を徐々に加え、同温度で３時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より９９％であった。反応終了液をトルエン１．３５Ｌで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液６７５ｍＬで洗浄し、回収水層をトルエン３００ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて水３００ｍＬで洗浄し、１０％硫酸ナトリウム水溶液３００ｍＬで洗浄し、回収有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬとトルエン３００ｍＬで共沸することにより、下記式：
【化１４】
2013126970.tif 000015
【０１０７】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を２３７ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量２１８ｇ）。
【０１０８】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量２３７ｇ（４５９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、酢酸エチル４６０ｍＬ（１．００Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン１４９ｇ（１．４７ｍｏｌ、３．２０ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素７４．０ｇ（４５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド６０．０ｇ（５８８ｍｍｏｌ、１．２８ｅｑ）をボンベより吹き込み、同温度で３時間、室温で１時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液１．１５Ｌを加え、酢酸エチル９２０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて２Ｎ塩酸（食塩５％含有）４６０ｍＬで洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（食塩５％含有）４６０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬとトルエン３００ｍＬで共沸することにより、下記式：
【化１５】
2013126970.tif 000016
【０１０９】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を２３４ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量２１９ｇ）。
【０１１０】
ガラス製反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量２３４ｇ（４５９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６９０ｍＬ（１．５０Ｌ／ｍｏｌ）と炭酸カリウム１９０ｇ（１．３７ｍｏｌ、２．９８ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、チオフェノール１４２ｇ（１．２９ｍｏｌ、２．８１ｅｑ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に水１．７３Ｌを加え、酢酸エチル１．３８Ｌで抽出し、回収水層を酢酸エチル４６０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて１０％食塩水４６０ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬとトルエン３００ｍＬで共沸することにより、下記式：
【化１６】
2013126970.tif 000017
【０１１１】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を３０８ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量１３４ｇ）。液体クロマトグラフィー純度は９５．２％であった（但し、脱保護されたＮｓ基に由来するピークを除く）。
【０１１２】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体全量３０８ｇ（４５９ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル１．３７Ｌに溶解し、濾過し、０℃の冷媒浴に浸し、ｐＨが３になるまで塩化水素−メタノール試薬（５−１０％、東京化成工業株式会社製）を加え（３８０ｍＬ）、ｎ−ヘプタン４．１１Ｌを徐々に加え、同温度で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン２００ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩を１３７ｇ得た。「１．アミノ基保護工程」からのトータル収率は９１％であった。液体クロマトグラフィー純度は９５．６％であった。
【０１１３】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩全量１３７ｇをメタノール６８０ｍＬとイソプロパノール５５０ｍＬに加温下（５０℃以下）で溶解し、ジイソプロピルエーテル６８０ｍＬを加え、３５℃で２時間攪拌し、ジイソプロピルエーテル５５０ｍＬを加え、同温度で１時間、０℃で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、ジイソプロピルエーテル２００ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）を１２７ｇ得た。回収率は９３％であった。液体クロマトグラフィー純度は９８．５％であった。
【実施例３】
【０１１４】
ガラス製反応容器に、下記式：
【化１７】
2013126970.tif 000018
【０１１５】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩１０．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、酢酸エチル４５．０ｍＬ（１．４７Ｌ／ｍｏｌ）と１５％炭酸カリウム水溶液３４．０ｇ（炭酸カリウム３６．９ｍｍｏｌ、１．２１ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、オルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリド６．８７ｇ（３１．０ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）と１５％炭酸カリウム水溶液２５．０ｇ（炭酸カリウム２７．１ｍｍｏｌ、０．８８６ｅｑ）を５回に分けて加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より９９％であった。反応終了液を酢酸エチル１５．０ｍＬで希釈し、分液し、回収水層を酢酸エチル１５．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて５％硫酸ナトリウム水溶液１０．０ｍＬで２回洗浄し、１０％硫酸ナトリウム水溶液１０．０ｍＬで洗浄し、回収有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル１０．０ｍＬとトルエン１０．０ｍＬで２回共沸することにより、下記式：
【化１８】
2013126970.tif 000019
【０１１６】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を得た。
【０１１７】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量（３０．６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、酢酸エチル３０．０ｍＬ（０．９８０Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン９．９０ｇ（９７．８ｍｍｏｌ、３．２０ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素４．９３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、過剰量のスルフリルフルオリドをボンベより吹き込み、同温度で４時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より９９％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液７５．０ｍＬを加え、酢酸エチル３０．０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて２Ｎ塩酸（食塩５％含有）３０．０ｍＬで洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（食塩５％含有）３０．０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチルで共沸することにより、下記式：
【化１９】
2013126970.tif 000020
【０１１８】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を１９．５ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量１４．６ｇ）。
【０１１９】
ガラス製反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量１９．５ｇ（３０．６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５．０ｍＬ（１．４７Ｌ／ｍｏｌ）と炭酸カリウム１３．８ｇ（９９．８ｍｍｏｌ、３．２６ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、チオフェノール９．４４ｇ（８５．７ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に水１１３ｍＬを加え、酢酸エチル９０．０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル４５．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて５％食塩水４５．０ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチル１０．０ｍＬとトルエン１０．０ｍＬで共沸することにより、下記式：
【化２０】
2013126970.tif 000021
【０１２０】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を得た。
【０１２１】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体全量（３０．６ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル６０．０ｍＬとｎ−ヘプタン２０．０ｍＬに溶解し、０℃の冷媒浴に浸し、ｐＨが３になるまで塩化水素−メタノール試薬（５−１０％、東京化成工業株式会社製）を加え（２５．０ｍＬ）、ｎ−ヘプタン１６０ｍＬを徐々に加え、同温度で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩を８．８５ｇ得た。「１．アミノ基保護工程」からのトータル収率は８８％であった。液体クロマトグラフィー純度は９６．３％であった。
【０１２２】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩全量８．８５ｇをメタノール２６．５ｍＬと酢酸エチル１７．７ｍＬに加温下（５０℃以下）で溶解し、ｎ−ヘプタン３５．４ｍＬを加え、３５℃で２時間攪拌し、ｎ−ヘプタン１７．７ｍＬを加え、同温度で１時間、０℃で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）を７．６５ｇ得た。回収率は８６％であった。液体クロマトグラフィー純度は９９．４％であった。
【実施例４】
【０１２３】
ガラス製反応容器に、下記式：
【化２１】
2013126970.tif 000022
【０１２４】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩１０．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル４５．０ｍＬ（１．４７Ｌ／ｍｏｌ）とオルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリド６．８５ｇ（３０．９ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、トリエチルアミン６．５０ｇ（６４．２ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）を徐々に加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液をトルエン９０．０ｍＬで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４５．０ｍＬで洗浄し、回収水層をトルエン２０．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて３％アンモニア水１０．０ｍＬで洗浄し（３０分間攪拌）、水１０．０ｍＬで洗浄し、１０％硫酸ナトリウム水溶液２０．０ｍＬで２回洗浄し、回収有機層を減圧濃縮し、酢酸エチルとトルエンで共沸することにより、下記式：
【化２２】
2013126970.tif 000023
【０１２５】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を得た。オルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリドは液体クロマトグラフィー分析より全く検出されなかった。
【０１２６】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量（３０．６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、酢酸エチル３０．０ｍＬ（０．９８０Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン９．９０ｇ（９７．８ｍｍｏｌ、３．２０ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素４．９３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、過剰量のスルフリルフルオリドをボンベより吹き込み、同温度で３時間、室温で１時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液７５．０ｍＬを加え、酢酸エチル３０．０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて２Ｎ塩酸（食塩５％含有）３０．０ｍＬで洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（食塩５％含有）３０．０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチルで共沸することにより、下記式：
【化２３】
2013126970.tif 000024
【０１２７】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体を得た。
【０１２８】
ガラス製反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量（３０．６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５．０ｍＬ（１．４７Ｌ／ｍｏｌ）と炭酸カリウム１２．７ｇ（９１．９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、チオフェノール９．４４ｇ（８５．７ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に水１１３ｍＬを加え、酢酸エチル９０．０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル４５．０ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて１０％食塩水３０．０ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式：
【化２４】
2013126970.tif 000025
【０１２９】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を得た。
【０１３０】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体全量（３０．６ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル９０．０ｍＬとｎ−ヘプタン２７０ｍＬに溶解し、０℃の冷媒浴に浸し、ｐＨが３になるまで塩化水素−メタノール試薬（５−１０％、東京化成工業株式会社製）を加え（２５．０ｍＬ）、同温度で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩を８．８９ｇ得た。「１．アミノ基保護工程」からのトータル収率は８８％であった。液体クロマトグラフィー純度は９６．７％であった。
【０１３１】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩全量８．８９ｇをメタノール（５ｍＬ／ｇ）−イソプロパノール（４ｍＬ／ｇ）−ジイソプロピルエーテル（９ｍＬ／ｇ）から再結晶することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）を８．０６ｇ得た。回収率は９１％であった。液体クロマトグラフィー純度は９８．４％であった。
【０１３２】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）全量８．０６ｇをメタノール（５ｍＬ／ｇ）−イソプロパノール（４ｍＬ／ｇ）−ジイソプロピルエーテル（９ｍＬ／ｇ）から再結晶することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再々結晶品）を７．５４ｇ得た。回収率は９４％であった。液体クロマトグラフィー純度は９９．６％であった。
【実施例５】
【０１３３】
３％アンモニア水１０．０ｍＬによる洗浄を４０％メチルアミン／メタノール溶液０．５ｍＬによる３０分間攪拌接触にした他は、条件、操作等を実施例４と同様に反応を行った。その結果、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）を同様の収率及び回収率で得た。
【実施例６】
【０１３４】
ガラス製反応容器に、下記式：
【化２５】
2013126970.tif 000026
【０１３５】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩５０．０ｇ（１５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、酢酸エチル１５０ｍＬ、１５％炭酸カリウム水溶液１５５ｇ（１６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、オルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリド３４．２ｇ（１５４ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）および１５％炭酸カリウム水溶液１４１ｇ（１５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、５回に分けて加え、同温度で４時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液をトルエン１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬを加えて抽出した。回収水層をトルエン２５ｍＬと酢酸エチル２５ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて１０％硫酸ナトリウム水５０ｍＬにて洗浄した。有機層を１５〜２０℃に冷却した後に４０％メチルアミン／メタノール溶液５ｍＬを加え２時間反応させた後に、有機層をイオン交換水及び高純度硫酸ナトリウム（例えばアルドリッチ社製ＡＣＳグレード）から調整した１０％硫酸ナトリウム水５０ｍＬで３回洗浄した。回収有機層を減圧濃縮し、酢酸エチルとトルエンで共沸することにより、下記式：
【化２６】
2013126970.tif 000027
【０１３６】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体８７．２ｇを得た。オルト−ニトロベンゼンスルホニルクロリドは液体クロマトグラフィー分析より全く検出されなかった。
【０１３７】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンＣｂｚＮｓ保護体全量（１５３ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、酢酸エチル１５３ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン７６．４ｇ（７５３ｍｍｏｌ、４．９ｅｑ）を加え、−１０℃の冷媒浴に浸した。無水フッ化水素１１．４ｇ（５７０ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ）をボンベより吹き込んだ後に、０℃の冷媒浴に浸し、過剰量のスルフリルフルオリドをボンベより吹き込み、同温度で３時間、２０〜２５℃で１時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液３７５ｍＬを加え、酢酸エチル１５０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル７５ｍＬで抽出した。回収有機層を合わせて２Ｎ塩酸（食塩５％含有）１２５ｍＬで洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（食塩５％含有）１００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチルで共沸することにより、下記式：
【化２７】
2013126970.tif 000028
【０１３８】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体８５．８ｇを得た。
【０１３９】
ガラス製反応容器に、上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚＮｓ保護体７６．９ｇ（１３７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７０ｍＬ（０．８ｍｏｌ／Ｌ）と炭酸カリウム５７．０ｇ（４１２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、０℃の冷媒浴に浸し、チオフェノール４２．４ｇ（３８５ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ）を加え、４０℃に加熱し、同温度で６時間攪拌した。反応終了液の変換率は液体クロマトグラフィー分析より１００％であった。反応終了液を室温に冷却後水５０６ｍＬを加え、酢酸エチル２０３ｍＬで抽出した。回収水層を酢酸エチル１０２ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて１０％硫酸ナトリウム水１３７ｍＬで２回洗浄し、１Ｎ塩酸１８０ｍＬ、さらに０．１Ｎ塩酸４５ｍＬで逆抽出した。回収水層を合わせてトルエン４５ｍＬで洗浄し、２０％炭酸カリウム水１３７ｍＬを加えた後に酢酸エチル１３７ｍＬで抽出した。回収水層を酢酸エチル６９ｍＬで抽出し、回収有機層を合わせて１０％硫酸ナトリウム水４５ｍＬで洗浄した後に減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式：
【化２８】
2013126970.tif 000029
【０１４０】
で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体を３８．１ｇ得た。
【０１４１】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体全量（１３７ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル２７０ｍＬに溶解し、０℃の冷媒浴に浸し、ｐＨが３になるまで塩化水素−メタノール試薬（５−１０％、東京化成工業株式会社製）を加え（１１９ｍＬ）、さらにヘプタン４５０ｍＬを加えた。同温度で１時間攪拌し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩を３６．４ｇ得た。「１．アミノ基保護工程」からのトータル収率は８１％であった。液体クロマトグラフィー純度は９９．００％であった。
【０１４２】
上記で得られた光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩全量をメタノール（３ｍＬ／ｇ）−酢酸エチル（５ｍＬ／ｇ）−ヘプタン（５ｍＬ／ｇ）から再結晶することにより、上記式で示される光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンＣｂｚ保護体の塩化水素（ＨＣｌ）塩（再結晶品）を３３．３ｇ得た。回収率は９１％であった。液体クロマトグラフィー純度は９９．３５％であった。
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明で対象とする光学活性３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン類は医農薬中間体として利用できる。