(57)【要約】【課題】うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患において良好な体内動態を示す治療又は予防剤を提供すること。【解決手段】アルギニン−バソプレッシン１ｂ受容体拮抗作用を有する、一般式（１）で表されるキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩。2013075830.tif 000138【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2013075830.tif 000136
［式（１）中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ5は、式（２）〜式（６）のいずれかを示し；
【化２】
2013075830.tif 000137
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−を示し；
ｍ１は、０−２の整数を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-5アルキルを示し；
ｍ２は、０−２の整数を示し；
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成してもよく；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−を示し；
ｍ３は、０−２の整数を示し；
ｍ４は、０−３の整数を示し；
ｍ５は、０−２の整数を示し；
Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ10及びＲ11は、一緒になってＣ1-5アルキレンを形成してもよく；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5アルカノイル、フッ素原子で置換されたＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又は、Ｒ10及びＲ12は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環）を形成してもよく、
Ｒ13は、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示し；
ｐは、０−３の整数を示し；
Ｒ14及びＲ15は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
Ｒ16は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ17及びＲ18は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
ｍ６は、１−３の整数を示し；
ｍ７は、１−３の整数を示し；
ｍ８は、０又は１を示し；
Ｒ19は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ20は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又はＲ19及びＲ20は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成し、
ｍ９は、１又は２である。］
で表されるキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素であり；
Ｒ2がＣ1-5アルキルであり；
Ｒ3がフェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい）である、請求項１に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ5が式（２）である、請求項１又は２に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ5が式（２）であり；
ｍ１及びｍ２が１であり；
Ｒ6及びＲ7が水素原子である、請求項３に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ5が式（３）である、請求項１又は２に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ5が式（３）であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
ｍ３及びｍ４の和が２である、請求項５に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ4がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギニン−バソプレッシン（ＡＶＰ）は９個のアミノ酸よりなるペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。
【０００３】
ＡＶＰ受容体は、これまでＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、全て７回膜貫通型受容体であることが知られている。Ｖ２受容体は、Ｇｓと共役しｃＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体は、Ｇｑ／11と共役してＰＩ応答を促進し、細胞内Ｃａを増加させる。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、Ｖ１ｂ受容体も、Ｖ１ａ受容体と同様にＧｑ／11と共役し、ＰＩ応答を促進する（非特許文献１及び非特許文献２参照）。 Ｖ１ｂ受容体は、下垂体に最も多く存在し（前葉のＡＣＴＨ分泌細胞の９０％以上に発現）、ＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関与すると推測されている。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、嗅内皮質（entorhinal cortex）などの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００４】
近年、Ｖ１ｂ受容体とうつ病、不安障害との関連が示唆されており、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質の有用性が研究されている。Ｖ１ｂ受容体ＫＯマウスでは攻撃的な振る舞い（aggressive behavior）が減少することが示された（非特許文献５参照）。また、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質を中隔野へ注入することにより、高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること（抗不安様作用）が報告された（非特許文献６参照）。近年、末梢投与可能な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物であるＶ１ｂ受容体特異的拮抗物質が創出された（特許文献１〜３参照）。さらに、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物は、種々動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献７及び非特許文献８参照）。特許文献１で開示された化合物は、Ｖ１ｂ受容体に高親和性（１×10-9ｍｏｌ／Ｌ〜４×10-9ｍｏｌ／Ｌ）かつ選択的に作用する化合物であるが、ＡＶＰ、ＡＶＰ+ＣＲＦおよび拘束ストレス誘発ＡＣＴＨ増加に何れも拮抗する。
【０００５】
最近、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物とは異なる構造を有するＶ１ｂ受容体拮抗物質として、キナゾリン−４−オン誘導体（特許文献４および１０参照）、β−ラクタム誘導体（特許文献５及び７参照）、アジノン・ジアジノン誘導体（特許文献６参照）、ベンズイミダゾロン誘導体（特許文献８）、イソキノリノン誘導体（特許文献９及び１０参照）、ピリドピリミジン−４−オン誘導体（特許文献１１参照）、ピロロ［１，２−Ａ］ピラジン誘導体（特許文献１２参照）、ピラゾロ［１，２−Ａ］ピラジン誘導体（特許文献１３参照）およびテトラヒドロキノリンスルホンアミド誘導体（非特許文献９参照）が報告されている。しかし、本発明に開示されたキノリン骨格を有する化合物についての報告はない。
【０００６】
【非特許文献１】Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.
【非特許文献２】Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.
【非特許文献３】Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.
【非特許文献４】Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.
【非特許文献５】Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.
【非特許文献６】Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.
【非特許文献７】Gal CS, Le Fur G, 300, 1122-1130, 2002.
【非特許文献８】Griebel G, Soubrie P, 99, 6370a-6375, 2002.
【非特許文献９】Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19,21, 6018-6022, 2009.
【特許文献１】ＷＯ２００１／０５５１３０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００５／０２１５３４号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５／０３０７５５号公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０９５０１４号公報
【特許文献５】ＷＯ２００６／１０２３０８号公報
【特許文献６】ＷＯ２００６／１３３２４２号公報
【特許文献７】ＷＯ２００７／１０９０９８号公報
【特許文献８】ＷＯ２００８／０２５７３６号公報
【特許文献９】ＷＯ２００８／０３３７５７号公報
【特許文献１０】ＷＯ２００８／０３３７６４号公報
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０１７２３６号公報
【特許文献１２】ＷＯ２００９／１３０２３１号公報
【特許文献１３】ＷＯ２００９／１３０２３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などの疾患の治療又は予防剤を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＶ１ｂ受容体拮抗作用と共に良好な標的臓器への薬物の移行性及び優れた安全性を示す新規化合物を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規キノリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（Ｉ）式（１）
【０００９】
【化１】
2013075830.tif 000002
【００１０】
［式（１）中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ3は、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ5は、式（２）〜式（６）のいずれかを示し；
【００１１】
【化２】
2013075830.tif 000003
【００１２】
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−を示し；
ｍ１は、０−２の整数を示し；
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-5アルキルを示し；
ｍ２は、０−２の整数を示し；
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示すか、
又はＲ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル、オキソ、アミノカルボニル、モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、さらに該４〜８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成してもよく；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−を示し；
ｍ３は、０−２の整数を示し；
ｍ４は、０−３の整数を示し；
ｍ５は、０−２の整数を示し；
Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ10及びＲ11は、一緒になってＣ1-5アルキレンを形成してもよく；
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5アルカノイル、フッ素原子で置換されたＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、又は環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又は、Ｒ10及びＲ12は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環）を形成してもよく、
Ｒ13は、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを示し；
ｐは、０−３の整数を示し；
Ｒ14及びＲ15は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
Ｒ16は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル又はシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ17及びＲ18は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成してもよく；
ｍ６は、１−３の整数を示し；
ｍ７は、１−３の整数を示し；
ｍ８は、０又は１を示し；
Ｒ19は、水素原子又はＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ20は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シアノＣ1-5アルキル、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
又はＲ19及びＲ20は、隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-5アルカノイル及びトリフルオロメチルから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成し、
ｍ９は、１又は２である。］
で表されるキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
【００１３】
（II）Ｒ1が水素であり；
Ｒ2がＣ1-5アルキルであり；
Ｒ3がフェニル又はピリジル（該フェニル又はピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい）である、（Ｉ）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
【００１４】
（III）Ｒ5が式（２）である、（Ｉ）又は（II）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
【００１５】
（IV）Ｒ5が式（２）であり；
ｍ１及びｍ２が１であり；
Ｒ6及びＲ7が水素原子である、（III）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
【００１６】
（V）Ｒ5が式（３）である、（Ｉ）又は（II）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
【００１７】
（VI）Ｒ5が式（３）であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
ｍ３及びｍ４の和が２である、（V）に記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
【００１８】
（VII）Ｒ4がメチルである、（Ｉ）〜（VI）のいずれかに記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
【００１９】
（VIII）（Ｉ）〜（VII）のいずれかに記載のキノリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の新規キノリン誘導体は、Ｖ１ｂ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００２２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００２３】
「Ｃ1-5アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜５のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等の基を挙げることができる。
【００２４】
「フッ素原子で置換されたＣ1-5のアルキル」とは、１〜１１個のフッ素原子を有するＣ1-5のアルキルを意味し、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基等を挙げることができる。
【００２５】
「Ｃ3-7シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等の基を挙げることができる。
【００２６】
「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル」とは、Ｃ1-5アルキルにＣ3-7シクロアルキルが結合した基を意味し、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロへキシルエチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロヘプチルエチル等の基を挙げることができる。
【００２７】
「シアノＣ1-5アルキル」とは、Ｃ1-5アルキルにシアノが結合した基を意味し、シアノメチル、２−シアノエチル等の基を挙げることができる。
【００２８】
「Ｃ1-5アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜５のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ等の基を挙げることができる。
【００２９】
「Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル」とは、Ｃ1-5アルキルにＣ1-5アルコキシが結合した基を意味し、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、２−ｎ−プロポキシエチル、ｉ−プロポキシメチル、２−ｉ−プロポキシエチル、ｎ−ブトキシメチル、２−ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシメチル、２−イソブトキシエチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、ｎ−ペントキシメチル、２−ｎ−ペントキシエチル、イソペントキシメチル、２−イソペントキシエチル、ネオペントキシメチル、２−ネオペントキエチル、ｔｅｒｔ−ペントキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ペントキシエチル等の基を挙げることができる。
【００３０】
「Ｃ2-5アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜５のアルカノイル基を意味し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等の基を挙げることができる。
【００３１】
「アミノカルボニル」とは、カルボニル基にアミノ基が結合した基を意味する。
【００３２】
「モノＣ1-5アルキルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニル基のアミノ基の１つの水素原子が、Ｃ1-5アルキルで置換された基を意味し、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル等の基を挙げることができる。
【００３３】
「ジＣ1-5アルキルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニル基のアミノ基の２つの水素原子が、同一若しくは異なって、それぞれＣ1-5アルキルで置換された基を意味し、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルイソプロピルアミノカルボニル等の基を挙げることができる。
【００３４】
「アリール」とは、単環式又は２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の基を挙げることができる。
【００３５】
「５−１０員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、１ないし２環からなる炭素数２−９の芳香族基であり、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル等の基が挙げられる。
【００３６】
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、オキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３-ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１、４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル、５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００３７】
上記「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環」において、さらに「環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい」例として８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル（トロピニル）等の基を挙げることができる。
【００３８】
「環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、オキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３-ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１、４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル、５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００３９】
「隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和複素環」とは、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１、４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００４０】
「隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和複素環」とは、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１、４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００４１】
本発明における好ましいＲ1は、水素原子である。
【００４２】
本発明における好ましいＲ2は、Ｃ1-5アルキルである。さらに好ましくは、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４３】
本発明における好ましいＲ3は、フェニル（該フェニルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）若しくはピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）である。さらに好ましくは、フェニル（該フェニルはＣ1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、若しくはピリジル（該ピリジルはＣ1-5アルコキシで置換されてもよい。）である。さらに好ましくは、下記式（７）、（８）、（９）、（１０）又は（１１）で表される基である。
【００４４】
【化３】
2013075830.tif 000004
【００４５】
本発明における好ましいＲ4は、水素原子若しくはメチルである。
【００４６】
本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（２）で表される基である化合物である。
【００４７】
ここで、好ましくは、ｍ１が１であり、ｍ２が１であり、Ｒ6及びＲ7が水素原子である。
【００４８】
さらに好ましくは、式（２）が下記式（１２）、（１３）で表される基である。
【００４９】
【化４】
2013075830.tif 000005
ここで、Ｒ8及びＲ9は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ2-５アルカノイル、又はトリフルオロメチルで置換されてもよく、さらに該４〜８員の飽和又は不飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ1-5アルキレンで架橋されてもよい。）を形成する基である。
【００５０】
本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（３）で表される基である化合物である。
【００５１】
ここで、好ましくは、ｍ３及びｍ４の和が１−４の整数であり、ｍ３及びｍ５の和が０−２の整数である。さらに好ましくは、ｍ３及びｍ４の和が２である。特に好ましくは、ｍ３が０、ｍ４が２及びｍ５が１であるか、又はｍ３が１、ｍ４が１、ｍ５が２である。
【００５２】
好ましくは、Ｙが−Ｏ−である。
【００５３】
好ましくは、Ｒ10及びＲ11が水素原子である。
【００５４】
好ましくは、Ｒ12がＣ3-7シクロアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ12がシクロペンチルである。
【００５５】
さらに好ましくは、式（３）が下記式（１４）で表される基である。
【００５６】
【化５】
2013075830.tif 000006
【００５７】
ここでＲ12は上記のとおりである。
【００５８】
本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（４）で表される基である化合物である。
【００５９】
ここで、好ましくは、Ｒ13がハロゲン原子若しくはＣ1-5アルコキシである。さらに好ましくは、Ｒ13が塩素原子、メトキシである。
【００６０】
好ましくは、ｐが１であり、好ましいＲ13の置換位置は、下記式（１５）若しくは（１６）で表される。さらに好ましいＲ13の置換位置は、下記式（１６）で表される（下式において、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は上記の通りである。）。
【００６１】
【化６】
2013075830.tif 000007
【００６２】
式（１５）又は式（１６）において、
好ましくは、Ｒ14及びＲ15が同一若しくは異なって、それぞれ水素原子又はＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ14及びＲ15は、隣接する窒素原子と一緒になって、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、Ｃ1-5アルキル及びシアノから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成する基である。
【００６３】
さらに好ましくは、Ｒ14及びＲ15がＣ1-5アルキルである。
【００６４】
好ましいＲ16は、水素原子である。
【００６５】
本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（５）で表される基である化合物である。
【００６６】
ここで、好ましくは、ｍ６及びｍ８の和が１−３の整数であり、ｍ７及びｍ８の和が１−３の整数である。さらに好ましくは、ｍ６が２、ｍ７が２及びｍ８が０であるか、又はｍ６が１、ｍ７が１、ｍ８が１である。
【００６７】
本発明における好ましい１つの態様は、Ｒ5が式（６）で表される基である化合物である。
【００６８】
ここで、好ましくは、ｍ９が２である。
【００６９】
「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
【００７０】
なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【００７１】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
【００７２】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
【００７３】
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
【００７４】
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
【００７６】
式（１）で表される化合物のうち、式（１９）で表される化合物は、スキーム１に示す合成法で製造することができる。
【００７７】
【化７】
2013075830.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ１及びｍ２は上記と同じである。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）
式（１９）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、アルコール誘導体（１８）を、パラジウム触媒を用いたエーテル化反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程１−１）。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応に関する包括的概観は、M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149.に見出され得る。
【００７８】
式（１）で表される化合物のうち、式（１９）で表される化合物は、スキーム２に示す合成法でも製造することができる。
【００７９】
【化８】
2013075830.tif 000009
【００８０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ１、ｍ２及びＨａｌは上記と同じである。Ｌ1およびＬ2は脱離基を示す。脱離基とは、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（２０）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物をボロン酸誘導体とした後、過酸を用いてヒドロキシ化することにより得ることができる（工程２−１）。本工程は、ＷＯ２００６／０２１８８６号公報記載の方法に従って実施することができる。式（２２）で表される化合物は、式（２０）で表される化合物と、式（２１）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程２−２）。工程２−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。式（１９）で表される化合物は、式（２２）で表される化合物と、アミン類である式（２３）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる（工程２−３）。工程２−３における反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。
【００８１】
式（１９）で表される化合物は、式（２０）で示される化合物と式（１８）で表される化合物を光延反応の条件下反応させても得ることができる（工程２−４）。光延反応に関する包括的概観はSynthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476に見出される。
【００８２】
式（１）で表される化合物のうち、式（３０）で表される化合物は、スキーム３に示す合成法で製造することができる。
【００８３】
【化９】
2013075830.tif 000010
【００８４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ２及びＨａｌは上記と同じである。Ｌは脱離基を示す。脱離基とは、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（２５）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物を、溝呂木-Heck反応の条件下、対応するアルケン（２４）と反応させることにより得ることができる（工程３−１）。溝呂木-Heck反応の包括的概念は、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.、J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.に見出される。得られた式（２５）で表される化合物から、一般的な水素添加反応により式（２６）で表される化合物を得ることができる（工程３−２）。工程３−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム−炭素触媒、パラジウム−白金触媒、水酸化パラジウム触媒などの存在下、０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下、水素ガス雰囲気下にて進行する。水素ガスの代わりに、ギ酸アンモニウムを利用することもできる。
【００８５】
また、式（２６）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物を、園頭−荻原クロスカップリング反応の条件下、対応するアルキン（２７）と反応させ（工程３−３）、得られた式（２８）で表される化合物を一般的な水素添加反応に付すことにより得ることができる（工程３−４）。園頭−荻原クロスカップリング反応の包括的概念は、Tetrahedron lett. 1975, 50, 4467.、Comprehensive Organic Synthesis 1991, 3, 521.に見出される。
【００８６】
得られた式（２６）で表される化合物のヒドロキシ基を一般的な脱離基に変換し（工程３−５）、対応するアミン（２３）と反応させることにより式（３０）で表される化合物を得ることができる（工程３−６）。工程３−５における反応（脱離基への変換）としては例えばクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等が挙げられる。
クロル化反応の例としては、例えば四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等が挙げられる。これらの反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。
【００８７】
ブロム化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８８】
ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。この反応は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃の温度条件下行うことができる。
【００８９】
メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれ例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は−５０〜５０℃の温度条件下行うことができる。
【００９０】
工程３−６の反応は、工程２−３と同じ条件で進行する。
【００９１】
式（１）で表される化合物のうち、式（３４）で表される化合物は、スキーム４に示す合成法で製造することができる。
【００９２】
【化１０】
2013075830.tif 000011
【００９３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ３、ｍ４及びｍ５上記と同じである。Ａは、脱離基及びヒドロキシを示す。Ｐｒは、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。）
式（３２）で表される化合物は、スキーム２、工程２−１で得られる式（２０）で表される化合物と、式（３１）で表される化合物を反応させることにより得ることができる（工程４−１）。Ａが脱離基の場合、工程４−１における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、Ａがヒドロキシの場合、工程４−１における反応は、工程２−４と同じ光延反応の条件下進行する。得られた式（３２）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより式（３３）で表される化合物に誘導（工程４−２）した後、対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式（３４）で表される化合物を得ることができる（工程４−３）。
【００９４】
式（３１）で表される化合物のアミノ基の保護基（Ｐｒ）としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。これらの保護基の導入は、対応するアミンに対し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルクロロフォルメート等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。本反応に用いる塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水等の溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの反応は−５０℃〜５０℃で行うことができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基で保護した場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際使用する酸は、有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０℃〜５０℃の温度条件下行うことができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９５】
更に、ベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される保護基である場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。また、本反応に水素ガスを用いることもでき、他にギ酸−ギ酸アンモニウム等の組み合わせを用いて行うこともできる。
【００９６】
工程４−３における還元的アミノ化反応の条件とは、アミンとカルボニル化合物とを、酸の存在下又は非存在下、還元剤を加えて溶媒中で縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の条件を示し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件等が挙げられる。工程４−３で用いられる酸としては、酢酸、ギ酸等の有機酸類；塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類が挙げられる。工程４−３で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、工程４−３の別法として、式（３３）で表される化合物を、脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル若しくはシアノアルキルと、工程２−３と同じ反応条件化反応させる方法がある。加えて、Ｒ１２が、アリール又は５−１０員ヘテロアリール（該アリール又は５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）の場合、式（３３）で表される化合物を、対応するハロゲン置換アリール又はハロゲン置換５−１０員ヘテロアリールと、Buchwald-Hartwig aminationの条件下反応させる方法がある。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew. Chem., Int Ed. Engl., 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem., Int. Ed.,Engl., 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, H.Tomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
【００９７】
式（１）で表される化合物のうち、式（３６）で表される化合物は、スキーム５に示す合成法で製造することができる。
【００９８】
【化１１】
2013075830.tif 000012
【００９９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、ｐ及びＨａｌは、上記と同じである。）
式（３６）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、ボロン酸誘導体（３５）を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる（工程５−１）。また、式（３６）で表される化合物は、式（３８）で表される化合物を介しても得ることができる。まず、式（３８）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、ボロン酸誘導体（３７）を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる（工程５−２）。鈴木−宮浦カップリング反応に関する包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。引き続き、得られた式（３８）で表される化合物と、対応する有機アミンを、還元的アミノ化反応に付すことにより所望する式（３６）で表される化合物を得ることができる（工程５−３）。工程５−３における還元的アミノ化反応の条件は、上記工程４−３と同じである。
【０１００】
式（１）で表される化合物のうち、式（４０）で表される化合物は、スキーム６に示す合成法で製造することができる。
【０１０１】
【化１２】
2013075830.tif 000013
【０１０２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ17、Ｒ18、ｍ６、ｍ７、ｍ８及びＨａｌは上記と同じである。）
式（４０）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、アミン誘導体（３９）をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる（工程６−１）。本工程の反応条件は、上記工程４−３と同じである。
【０１０３】
式（１）で表される化合物のうち、式（４４）で表される化合物は、スキーム７に示す合成法で製造することができる。
【０１０４】
【化１３】
2013075830.tif 000014
【０１０５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ19、Ｒ20、ｍ９及びＰｒは上記と同じである。）
式（４２）で表される化合物は、式（１７）で表される化合物と、アミン誘導体（４１）をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる（工程７−１）。工程７−１の反応条件は、上記工程４−３と同じである。式（４２）で表される化合物の保護基を一般的手法にて脱保護することにより式（４３）で表される化合物を得ることができる（工程７−２）。式（４３）で表される化合物と対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式（４４）で表される化合物を得ることができる（工程７−３）。工程７−３の還元的アミノ化の条件は、上記工程４−３と同じである。
【０１０６】
あるいは、式（４３）で表される化合物と脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル若しくはシアノアルキルと、工程２−３と同じ反応条件下反応させる方法がある。
【０１０７】
式（１）で表される化合物のうち、式（４８）で表される化合物は、スキーム８に示す合成法でも製造することができる。
【０１０８】
【化１４】
2013075830.tif 000015
【０１０９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｍ１、ｍ２、Ｌ及びＬ2は上記と同じである。Ｒ21はＣ1-5アルキルを示す。）
式（４６）で表される化合物は、スキーム２、工程２−２で得られる式（２２）で表される化合物と、ノルトロピン（４５）を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程８−１）。工程８−１の反応条件は、工程２−３の反応条件と同じである。式（４８）で表される化合物は、式（４６）で表される化合物に、対応する式（４７）で表される化合物を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程８−２）。工程８−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム等の無機塩基、メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジド類又は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムアミド類の存在下、０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
【０１１０】
式（１７）で表される化合物は、スキーム９に示す合成法で製造することができる。
【０１１１】
【化１５】
2013075830.tif 000016
【０１１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＨａｌは上記と同じである。ＲLは、Ｃ1-5アルコキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸の一般的な保護基又はヒドロキシ基を示す。）
式（５１）で表される化合物は、式（４９）及び式（５０）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程９−１）。工程９−１における反応は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。上記で得られた式（５１）で表される化合物に、アミン（５２）を作用させることにより、式（１７）で表される化合物を得ることができる（工程９−２）。工程９−２で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
【０１１３】
式（５０）で表される化合物の内、Ｒ4が水素原子である式（５５）で表される化合物は、市販されているか、あるいは下記スキーム１０に示す合成法で得ることができる。
【０１１４】
【化１６】
2013075830.tif 000017
【０１１５】
（式中、Ｈａｌ及びＲLは、上記と同じである。）
式（５４）で表される化合物は、式（５３）で表される化合物を一般的な還元反応により式（４９）で表される化合物とし（工程１０−１）、引き続き一般的な酸化反応に付すことにより得ることができる（工程１０−２）。工程１０−１における還元反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、−７８℃〜室温付近の温度条件下進行する。工程１０−２における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
【０１１６】
式（５０）で表される化合物の内、Ｒ4がＣ1-5アルキルである式（５７）で表される化合物は、下記スキ−ム１１に示す合成法で得ることができる。
【０１１７】
【化１７】
2013075830.tif 000018
【０１１８】
（式中、Ｒ22は、Ｃ1-5アルキルを示す。Ｈａｌは、上記と同じである。）
式（５７）で表される化合物は、式（５６）で表される化合物を、臭素化などのハロゲン化反応条件下反応させて得ることができる（工程１１−１）。この場合のハロゲン化は臭素化が一般的である。臭素化は、酸、酢酸等の有機酸存在下、臭素を作用させることにより達成される。本反応は、無溶媒、又はクロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等の溶媒中、−５０℃〜５０℃の温度条件下進行する。臭素化反応の別の条件としては、酢酸中、−５０℃〜５０℃の温度条件下、過ほう酸ナトリウム・４水和物と臭化カリウム及び触媒量の七モリブデン酸六アンモニウム四水和物を作用させる条件が挙げられる。反応後処理によって、式（５７）で表される化合物は臭化水素酸塩として得られることがあり、その場合には、水酸化ナトリウム等の無機塩基を作用させることによりフリー体の式（５７）で表される化合物を得ることができる。
【０１１９】
式（４９）で表される化合物は、下記スキーム１２に示す合成法で得ることができる。
【０１２０】
【化１８】
2013075830.tif 000019
【０１２１】
（式中、Ｒ3及びＲLは上記と同じである。Ｍｇはマグネシウムを示す。）
式（４９）で表される化合物は、無水コハク酸（５８）と、別途調製したグリニア試薬（５９）を作用させることにより得ることができる（工程１２−１）。工程１２−１における反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、−５０℃から５０℃の温度条件下進行する。
また、式（６０）で表されるアルデヒド化合物と、式（６１）で表されるアクリル酸誘導体を、Stetter反応の条件下反応させることでも得ることができる（工程１２−２）。Stetter反応に関する包括的概観は、Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1976, 15, 639.に見出され得る。
【０１２２】
式（１８）で表される化合物は、下記スキーム１３に示す合成法で得ることができる。
【０１２３】
【化１９】
2013075830.tif 000020
【０１２４】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ１、ｍ２、Ｐｒ及びＬは上記と同じである。）
式（６３）で表される化合物は、式（６２）で表される化合物に、アミン（２３）を塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程１３−１）。工程１３−１の反応条件は、工程２−３の反応条件と同じである。式（１８）で表される化合物は、式（６３）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより得ることができる（工程１３−２）。
【０１２５】
式（１８）で表される化合物の内、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール、３−ジエチルアミノ−１−プロパノール、３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オール、３−（ジブチルアミノ）−１−プロパノール、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール、１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン、１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジンは市販されている。
【０１２６】
式（３１）で表される化合物の内、式（６５）及び式（６７）で表される化合物は、スキーム１４に示す合成法で製造することができる。
【０１２７】
【化２０】
2013075830.tif 000021
【０１２８】
（式中、Ｌ、Ｐｒは上記と同じである。環Ａは環中に表記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環を示す。）
式（６５）及び式（６７）で表される化合物は、式（６４）及び式（６６）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる（工程１４−１及び工程１４−２）。工程１４−１及び工程１４−２における反応は、上記工程３−５と同じである。
【０１２９】
式（３１）で表される化合物の内、４−（トルエン−４−スルホニルキシ）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヨード−ピペリジン、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ブロモピペリジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−クロロ−ピペリジンは市販されている。
【０１３０】
式（６４）で表される化合物の内、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジンカルボキシレートのラセミ体及び光学異性体、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステルのラセミ体及びフルオレニルオキシカルボニル−２−（２−ピペリジル）エタノールのラセミ体は市販されている。
【０１３１】
式（６６）で表される化合物の内、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボキシリックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジン各々のラセミ体及び光学異性体は市販されている。
【０１３２】
式（３５）で表される化合物のうち、Ｒ13およびＲ16が水素原子、Ｒ14及びＲ15がメチル基である化合物は、市販されているか、あるいはＷＯ２００６／０９５０１４号記載の方法で製造することができる。
【０１３３】
式（３７）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995)記載の方法に準じて製造することができる。
【０１３４】
式（３７）で表される化合物は、スキーム１５に示す合成法でも製造することができる。
【０１３５】
【化２１】
2013075830.tif 000022
【０１３６】
（式中、Ｒ13、Ｒ16及びｐは、上記と同じである。）
式（６９）で表される化合物は、式（６８）で表される化合物からTetradedron Letters, 42, 4841-4844(2001)記載の方法に準じて製造することができる。式（３７）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる。
【０１３７】
式（３９）で表される化合物の内、ｍ８が０である式（７３）で表される化合物は、市販されているか、あるいは下記スキーム１６に示す合成法で製造することができる。
【０１３８】
【化２２】
2013075830.tif 000023
【０１３９】
（式中、Ｒ17、Ｒ18、ｍ６、ｍ７及びＰｒは、上記と同じである。）
式（７０）で表される化合物に対し、対応する有機アミン（７１）との一般的な還元的アミノ化反応により、式（７２）で表される化合物を得ることができる（工程１６−１）。工程１６−１における反応条件は、上記工程４−３と同じである。得られた式（７２）で表される化合物の保護基を一般的な方法にて脱保護し、所望する式（７３）で表される化合物を得ることができる（工程１６−２）。
【０１４０】
式（３９）で表される化合物の内、ｍ８が１である式（７７）で表される化合物は、下記スキーム１７に示す合成法で製造することができる。
【０１４１】
【化２３】
2013075830.tif 000024
【０１４２】
（式中、Ｒ17、Ｒ18、ｍ６、ｍ７及びＰｒは、上記と同じである。）
式（７５）で表される化合物は、式（７４）で表される化合物と、対応する有機アミン（７１）を、一般的アミド化反応に付すことにより得ることができる（工程１７−１）。得られた式（７５）で表される化合物のアミド基の還元反応（工程１７−２）を行い、式（７６）で表される化合物を得ることができる。工程１７−２におけるアミド基の還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸共存下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、室温〜反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。得られた化合物（７６）の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより式（７７）で表される化合物を得ることができる（工程１７−３）。
【０１４３】
式（４１）で表される化合物の内、１−Ｂｏｃ−ピペラジン、１−Ｂｏｃ−ホモピペラジン、１−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン、１−Ｂｏｃ−２−エチルピペラジン、１−Ｂｏｃ−２−ｎ−プロピルピペラジン、１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジン、１−Ｂｏｃ−２−ｎ−ブチルピペラジン、１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンは市販されている。
【実施例】
【０１４４】
以下、合成例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、実施例においてシリカゲル６０、シリカゲル６０Ｎとは、関東化学（株）から市販されているシリカゲルである。クロマトレックスＮＨとは、富士シリシア（株）から市販されているシリカゲルである。ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨとは、バイオタージ・ジャパン（株）から市販されているシリカゲルカラムカートリッジである。また、反応の進行を、０．２５ｍｍシリカゲル６０Ｆ254プレート（メルク社製）、又はＴＬＣプレートＮＨ（富士シリシア社製）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ（２５４ｎｍ）、もしくは２０％リンモリブデン酸ナトリウム／エタノール溶液を用いた呈色によって観察した。化合物は、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ：１２．００，ＡＣＤ／ＬＡＢＳ）を用いて命名した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準とし、化学シフトはｐｐｍで表記した。
【０１４５】
本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＡｃＯＫ（酢酸カリウム）、ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＮＨ4ＯＨ（２５〜２８％アンモニア水）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、Ｐｄ2（ｄｂａ）3［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2｛［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）｝、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］。
【０１４６】
参考例
参考例Ｐ−１
［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］酢酸の合成
【０１４７】
【化２４】
2013075830.tif 000025
【０１４８】
２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ、ＣＡＳ：２９１２４−５７−０）、４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（１．３０ｇ、ＣＡＳ：３８１０２−６７−９）に２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷し、反応液に水（１０ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．４９ｇ）を得た。  
MS (ESI pos.) m/z : 372, 374([M+H]+).
【０１４９】
参考例Ｐ−２
２−［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１５０】
【化２５】
2013075830.tif 000026
【０１５１】
窒素気流下、参考例Ｐ−１で得られた化合物（１．００ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（６１６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下ＥＤＣ・ＨＣｌ（７７１ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。再度氷冷却し、イソプロピルアミン（２３８ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１．１１ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 413, 415 ([M+H]+).
【０１５２】
参考例Ｐ−３
２−［６−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１５３】
【化２６】
2013075830.tif 000027
【０１５４】
窒素雰囲気下、参考例Ｐ−２で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２６０ｍｇ）、４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２７３ｍｇ、ＣＡＳ：１１１２２０８−８２−８）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８４ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を放冷し、ＣＨＣｌ3、Ｈ2Ｏを加えた後に分液した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０⇒２５／７５；ｖ／ｖ）で精製し、粗精製物をＩＰＥ，ｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１９０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 457([M+H]+).
【０１５５】
参考例Ｐ−４
［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］酢酸の合成
【０１５６】
【化２７】
2013075830.tif 000028
【０１５７】
参考例Ｐ−１と同様の手法により、４−（３−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸（１．７８ｇ、ＣＡＳ：６２９０３−１４−４）及び２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（１．５３ｇ）を原料として、標題化合物（２．１３ｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 376, 378 ([M+H]+).
【０１５８】
参考例Ｐ−５
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１５９】
【化２８】
2013075830.tif 000029
【０１６０】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−４で得られた［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］酢酸（１．０５ｇ）を原料として、標題化合物（９６２ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 417, 419 ([M+H]+).
【０１６１】
参考例Ｐ−６
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成  
【０１６２】
【化２９】
2013075830.tif 000030
【０１６３】
窒素気流下、３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（２．７０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５４ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（５０１ｍｇ）及びＡｃＯＫ（３．６２ｇ）のＤＭＳＯ（２７ｍｌ）溶液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（６０ｍｌ）を加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌで２回）抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌで３回）、ｂｒｉｎｅ（５０ｍｌ）洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／１０〜１／５；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（３．６１ｇ、緑色固体）を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266, 268 ([M]+).
【０１６４】
参考例Ｐ−７
２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１６５】
【化３０】
2013075830.tif 000031
【０１６６】
参考例Ｐ−３と同様の手法により、参考例Ｐ−５で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及び参考例Ｐ−６で得られた３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１６６ｍｇ）を原料として、標題化合物（１４３ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477 ([M+H]+).
【０１６７】
参考例Ｐ−８
３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドの合成
【０１６８】
【化３１】
2013075830.tif 000032
【０１６９】
窒素雰囲気下、トルエン（２４ｍｌ）に２．６６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液（１６．０ｍｌ）を加え氷−塩浴冷却下に２Ｍ  ｎ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ溶液（１０．７ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（１８．９ｇ）のトルエン（１４０ｍｌ）溶液を滴下した。３時間攪拌後、ＤＭＦ（６．７６ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を加え２０分間攪拌した。クエン酸（２７．３ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を加えた後に分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ｎ−Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８５／１５；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（８．４３ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 214, 216 ([M]+).
【０１７０】
参考例Ｐ−９
３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
【０１７１】
【化３２】
2013075830.tif 000033
【０１７２】
参考例Ｐ−６と同手法により、工程Ｐ−８で得られた３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（７.００ｇ）を原料として、表題化合物（６.６４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 ([M+H]+).
【０１７３】
参考例Ｐ−１０
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１７４】
【化３３】
2013075830.tif 000034
【０１７５】
参考例Ｐ−３と同様の手法により、参考例Ｐ−５で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１７０ｍｇ）及び参考例Ｐ−９で得られた３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ）を原料として、標題化合物（１６１ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.6 Hz), 3.64 (2 H, s), 3.88 - 4.12 (4 H, m), 5.07 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.41 - 7.49 (3 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.79 - 7.85 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.08 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 10.09 (1 H, s).
【０１７６】
参考例Ｐ−１１
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１７７】
【化３４】
2013075830.tif 000035
【０１７８】
窒素気流下、参考例Ｐ−５で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（５．００ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０８ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（０．９８ｇ）及びＡｃＯＫ（３．５２ｇ）のＤＭＳＯ（７５ｍｌ）懸濁液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、反応溶媒に水を加え生じた固体をろ取、洗浄（水、ｎ−ヘキサン）、乾燥した。得られた固体をＴＨＦ（４０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶解しＮａＨＣＯ3水溶液（８．０５ｇ／水  ４０ｍｌ）を加えた後に氷冷し、反応液温度８℃以下を保ちながら３０％過酸化水素水（０．８１４ｇ）を加え２時間攪拌し、さらに３０％過酸化水素水（０．４１ｇ）を追加し１時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４．５３ｇ／水  ５０ｍｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。析出した固体を濾取、水、ＩＰＥで順次洗浄し、表題化合物  （４．５７ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 355([M+H]+).
【０１７９】
参考例Ｐ−１２
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１８０】
【化３５】
2013075830.tif 000036
【０１８１】
参考例Ｐ−１１で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２．５０ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０９ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．８７ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温に戻した後に、水（１００ｍｌ）を加え氷冷下で３０分撹拌した。析出した固体を濾取、洗浄（水、ＩＰＥ）し、表題化合物（１．９９ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431([M+H]+).
【０１８２】
参考例Ｐ−１３
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］酢酸の合成
【０１８３】
【化３６】
2013075830.tif 000037
【０１８４】
参考例Ｐ−１と同様の手法により、エチル  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノアート（１．６２ｇ、ＣＡＳ：９５１８９０−０３−２）及び２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ）を原料とし、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を溶媒に用いて、標題化合物（１．７２ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 394, 396 ([M+H]+).
【０１８５】
参考例Ｐ−１４
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１８６】
【化３７】
2013075830.tif 000038
【０１８７】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−１３で得られた［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］酢酸（１．７１ｇ）を原料として、標題化合物（１．７３ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 435, 437 ([M+H]+).
【０１８８】
参考例Ｐ−１５
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１８９】
【化３８】
2013075830.tif 000039
【０１９０】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−１４で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１．２ｇ）を原料として、標題化合物（１．０４ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 373 ([M+H]+).
【０１９１】
参考例Ｐ−１６
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１９２】
【化３９】
2013075830.tif 000040
【０１９３】
参考例Ｐ−１２と同様の手法により、参考例Ｐ−１５で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（７００ｍｇ）を原料として、標題化合物（６３７ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 ([M+H]+).
【０１９４】
参考例Ｐ−１７
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１９５】
【化４０】
2013075830.tif 000041
【０１９６】
参考例Ｐ−１４で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．２５ｇ）、３−ブチン−１−オール（０．０５６ｍｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物（０．０２０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ）及びトリエチルアミン（９．５４ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れ窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物（０．０２０ｇ）及び３−ブチン−１−オール（０．０５６ｍｌ）を追加し室温で２４時間攪拌し更にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 二塩化物（０．０２０ｇ）及び３−ブチン−１−オール（０．０５６ｍｌ）を追加し室温で２４時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え分液後、有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ−Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８３／１７；ｖ／ｖ）にて精製し表題化合物（０．１８２ｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+).
【０１９７】
参考例Ｐ−１８
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０１９８】
【化４１】
2013075830.tif 000042
【０１９９】
参考例Ｐ−１７で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．１８０ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し１０％パラジウム−炭素（０．０７８ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。セライトにて不溶物をろ別後、母液を減圧下で濃縮し表題化合物（０．１６３ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 429 ([M+H]+).
【０２００】
参考例Ｐ−１９
４−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝ブチル  メタンスルホナートの合成
【０２０１】
【化４２】
2013075830.tif 000043
【０２０２】
参考例Ｐ−１８で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．１６０ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解しメタンスルホニルクロライド（０．０４３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１５５ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。クロロホルム（２０ｍｌ）に希釈後、飽和重曹水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し表題化合物（０．１６６ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 507 ([M+H]+).
【０２０３】
参考例Ｐ−２０
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２０４】
【化４３】
2013075830.tif 000044
【０２０５】
参考例Ｐ−４で得られた［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］酢酸（２．００ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．１７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルアミン（５．３７ｍｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４６ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．１７ｇ）及びｔ−ブチルアミン（５．３７ｍｌ）を追加し室温で３３時間攪拌した。ＨＡＴＵ（２．８９ｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、生じた固体をろ取、洗浄（水、ｎ−ヘキサン）、乾燥し表題化合物（２．６５ｇ、ベージュ色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449, 451([M+H]+).
【０２０６】
参考例Ｐ−２１
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２０７】
【化４４】
2013075830.tif 000045
【０２０８】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−２０で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミド（１．６５ｇ）を原料として、表題化合物（１．１６ｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
【０２０９】
参考例Ｐ−２２
２−メチル−２−プロパニル  ４−（｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートの合成
【０２１０】
【化４５】
2013075830.tif 000046
【０２１１】
参考例Ｐ−１５で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（４００ｍｇ）、２−メチル−２−プロパニル  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（５９９ｍｇ、ＣＡＳ：１４１６９９−５９−４）、炭酸セシウム（６９９ｍｇ）のアセトニトリル（８．０ｍｌ）懸濁液を８０℃にて３時間加熱攪拌した。放冷し、反応液にＣＨＣｌ3及び水を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝１／１〜９／１（ｖ／ｖ））にて精製し、表題化合物（１７７ｍｇ、淡茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 556([M+H]+).
【０２１２】
参考例Ｐ−２３
２−メチル−２−プロパニル  ３−（４−モルホリニルカルボニル）−１−アゼチジンカルボキシラートの合成
【０２１３】
【化４６】
2013075830.tif 000047
【０２１４】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、１−｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝−３−アゼチジンカルボン酸（２．０ｇ）及びモルホリン（１．３０ｇ）を原料とし、表題化合物（２．７２ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 293 ([M+Na]+).
【０２１５】
参考例Ｐ−２４
２−メチル−２−プロパニル  ３−（４−モルホリニルメチル）−１−アゼチジンカルボキシラートの合成
【０２１６】
【化４７】
2013075830.tif 000048
【０２１７】
参考例Ｐ−２３で得られた２−メチル−２−プロパニル  ３−（４−モルホリニルカルボニル）−１−アゼチジンカルボキシラート（２．７１ｇ）をＴＨＦ（５４ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ4（１．２６ｇ）を加えた後に氷冷下でＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（３．７０ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。放冷後、氷冷下でＥｔＯＨ（１００ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下で濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を加えＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１１とした。分液後、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後に、乾燥剤をろ別し得られた母液を減圧下で濃縮し標題化合物を（２．５１ｇ、無色透明油状物）得た。
MS (ESI pos.) m/z : 257 ([M+H]+).
【０２１８】
参考例Ｐ−２５
４−（３−アゼチジニルメチル）モルホリン  ２塩酸塩の合成
【０２１９】
【化４８】
2013075830.tif 000049
【０２２０】
参考例Ｐ−２４で得られた２−メチル−２−プロパニル  ３−（４−モルホリニルメチル）−１−アゼチジンカルボキシラート（０．６６ｇ）を１，４−ジオキサン（６．４ｍｌ）に溶解し、４Ｍ−ＨＣｌ−ジオキサン溶液（６．４ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮し得られた残渣にＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を加え生じた固体をろ取、乾燥し標題化合物を（０．５２ｇ、無色固体）得た。
MS (ESI pos.) m/z : 157 ([M+H]+).
【０２２１】
参考例Ｐ−２６
エチル  ４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソブタノアートの合成
【０２２２】
【化４９】
2013075830.tif 000050
【０２２３】
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５０.０ｇ）、アクリル酸エチル（３５３ｍｌ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（４３．８ｇ）及びトリエチルアミン（６７．４ｍｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）懸濁液を室温で２日間攪拌した。反応溶媒を半分程度まで減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に希釈後、１ＭＨＣｌ水溶液（５００ｍｌ×２回）、飽和重曹水（５００ｍｌ）及び飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4乾燥、ろ過、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜２０／８０；ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物（４８．７ｇ、褐色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 255 ([M+H]+).
【０２２４】
参考例Ｐ−２７
［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］酢酸の合成
【０２２５】
【化５０】
2013075830.tif 000051
【０２２６】
参考例Ｐ−１と同様の手法により、参考例Ｐ−２６で得られたエチル  ４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソブタノアート（６２２ｍｇ）及び２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を原料として、標題化合物（７０７ｍｇ、黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 390 ([M+H]+).
【０２２７】
参考例Ｐ−２８
２−［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２２８】
【化５１】
2013075830.tif 000052
【０２２９】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−２７で得られた［［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］酢酸（７００ｍｇ）を原料として、標題化合物（７１５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431 ([M+H]+).
【０２３０】
参考例Ｐ−２９
２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２３１】
【化５２】
2013075830.tif 000053
【０２３２】
参考例Ｐ−３と同様の手法により、参考例Ｐ−２８で得られた２−［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及び参考例Ｐ−６で得られた３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１８５ｍｇ）を原料として、標題化合物（１７５ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]+).
【０２３３】
参考例Ｐ−３０
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２３４】
【化５３】
2013075830.tif 000054
【０２３５】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−２８で得られた２−［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８．００ｇ）を原料として、標題化合物（７．２８ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+).
【０２３６】
参考例Ｐ−３１
２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２３７】
【化５４】
2013075830.tif 000055
【０２３８】
参考例Ｐ−１２と同様の手法により、参考例Ｐ−３０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２．００ｇ）を原料として、標題化合物（１．７８ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445([M+H]+).
【０２３９】
参考例Ｐ−３２
２−メチル−２−プロパニル  ４−（｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートの合成
【０２４０】
【化５５】
2013075830.tif 000056
【０２４１】
参考例Ｐ−２２と同様の手法により、参考例Ｐ−３０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２．００ｇ）を原料として、標題化合物（３．４０ｇ、淡茶色ガム状物質）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 552([M+H]+).
【０２４２】
参考例Ｐ−３３
エチル  ４−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソブタノアートの合成
【０２４３】
【化５６】
2013075830.tif 000057
【０２４４】
参考例Ｐ−２６と同様の手法により、６−メトキシ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（２５．０ｇ）を原料として、標題化合物（２６．３ｇ、黄色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 238 ([M+H]+).
【０２４５】
参考例Ｐ−３４
［６−ブロモ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］酢酸の合成
【０２４６】
【化５７】
2013075830.tif 000058
【０２４７】
参考例Ｐ−１と同様の手法により、参考例Ｐ−３３で得られたエチル  ４−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−オキソブタノアート（２０.０ｇ）及び２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（１６．９ｇ）を原料として、標題化合物（２６．６ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 373, 375 ([M+H]+).
【０２４８】
参考例Ｐ−３５
２−［６−ブロモ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２４９】
【化５８】
2013075830.tif 000059
【０２５０】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−３４で得られた［６−ブロモ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］酢酸（１５.０ｇ）を原料として、標題化合物（１５．８ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 414, 416 ([M+H]+).
【０２５１】
参考例Ｐ−３６
２−［６−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２５２】
【化５９】
2013075830.tif 000060
【０２５３】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−３５で得られた２−［６−ブロモ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１０.０ｇ）を原料として、標題化合物（７．６６ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 352 ([M+H]+).
【０２５４】
参考例Ｐ−３７
２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２５５】
【化６０】
2013075830.tif 000061
【０２５６】
参考例Ｐ−１２と同様の手法により、参考例Ｐ−３６で得られた２−［６−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（５．００ｇ）を原料として、標題化合物（４．５７ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 428 ([M+H]+).
【０２５７】
参考例Ｐ−３８
［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］酢酸の合成
【０２５８】
【化６１】
2013075830.tif 000062
【０２５９】
４−（３−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸（０．４２５ｇ）、１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エタノン（０．４２８ｇ、ＣＡＳ：２９１２４−５６−９）、ＴＭＳＣｌ（１．０１ｍｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）をシールドチューブに入れ１００℃で８時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え分液後、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤をろ別し母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９０／１０；ｖ／ｖ）で精製し、標題化合物（０．６５３ｇ、褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 390, 392 ([M+H]+).
【０２６０】
参考例Ｐ−３９
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２６１】
【化６２】
2013075830.tif 000063
【０２６２】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−３８で得られた［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］酢酸（０.６５ｇ）を原料として、標題化合物（０．５５ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 431, 433 ([M+H]+).
【０２６３】
参考例Ｐ−４０
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２６４】
【化６３】
2013075830.tif 000064
【０２６５】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−３９で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．５５ｇ）を原料として、標題化合物（０．２１ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369 ([M+H]+).
【０２６６】
参考例Ｐ−４１
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２６７】
【化６４】
2013075830.tif 000065
【０２６８】
参考例Ｐ−１２と同様の手法により、参考例Ｐ−４０で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１２０ｍｇ）を原料として、標題化合物（１１０ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445 ([M+H]+).
【０２６９】
参考例Ｐ−４２
エチル  ［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］アセタートの合成
【０２７０】
【化６５】
2013075830.tif 000066
【０２７１】
参考例Ｐ−３８と同様の手法にてエチル  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノアート（３．００ｇ）を原料とし、標題化合物（１．９４ｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 436 ([M+H]+).
【０２７２】
参考例Ｐ−４３
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］酢酸の合成
【０２７３】
【化６６】
2013075830.tif 000067
【０２７４】
エチル  ［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］アセタート（１３．０ｇ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（７３．０ｍｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。放冷後、氷冷下反応液に酢酸を加えおよそｐＨ＝３とした後、減圧下濃縮した。得られた残渣にＩＰＥを加え、３０分間攪拌させた後、析出した固体を濾取、ＩＰＥで順次洗浄し、表題化合物  （１２．６ｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 408 ([M+H]+).
【０２７５】
参考例Ｐ−４４
２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２７６】
【化６７】
2013075830.tif 000068
【０２７７】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−４３で得られた［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］酢酸（１．２０ｇ）を原料として、標題化合物（１．０４ｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 449 ([M+H]+).
【０２７８】
参考例Ｐ−４５
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２７９】
【化６８】
2013075830.tif 000069
【０２８０】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−４４で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１．００ｇ）を原料として、標題化合物（８４５ｍｇ、灰色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 387 ([M+H]+).
【０２８１】
参考例Ｐ−４６
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２８２】
【化６９】
2013075830.tif 000070
【０２８３】
参考例Ｐ−１２と同様の手法により、参考例Ｐ−４５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１．０３ｇ）を原料として、標題化合物（１．０２ｇ、ベージュ色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 463 ([M+H]+).
【０２８４】
参考例Ｐ−４７
エチル  ［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］アセタートの合成
【０２８５】
【化７０】
2013075830.tif 000071
【０２８６】
参考例Ｐ−３８と同様の手法にて参考例Ｐ−２６で合成したエチル  ４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソブタノアート（１．００ｇ）を原料とし、標題化合物（０．５４４ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 432, 434 ([M+H]+).
【０２８７】
参考例Ｐ−４８
［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］酢酸の合成
【０２８８】
【化７１】
2013075830.tif 000072
【０２８９】
参考例Ｐ−４３と同様の手法にて参考例Ｐ−４７で合成したエチル  ［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］アセタート（０．５４ｇ）を原料とし、標題化合物（０．８８ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 404, 406 ([M+H]+).
【０２９０】
参考例Ｐ−４９
２−［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２９１】
【化７２】
2013075830.tif 000073
【０２９２】
参考例Ｐ−２と同様の手法により、参考例Ｐ−４８で得られた［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］酢酸（０.８８ｇ）を原料として、標題化合物（０．６６ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 445, 447 ([M+H]+).
【０２９３】
参考例Ｐ−５０
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミドの合成
【０２９４】
【化７３】
2013075830.tif 000074
【０２９５】
参考例Ｐ−１１と同様の手法により、参考例Ｐ−４９で得られた２−［６−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．５２ｇ）を原料として、標題化合物（０．４４ｇ、灰色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+).
【０２９６】
参考例Ｐ−５１
２−メチル−２−プロパニル  ４−（｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラートの合成
【０２９７】
【化７４】
2013075830.tif 000075
【０２９８】
参考例Ｐ−２２と同様の手法により、参考例Ｐ−５０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．１３１ｇ）を原料として、標題化合物（０．１４１ｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 566([M+H]+).
【０２９９】
参考例Ｐ−５２
１−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−フルオロピペリジンの合成
【０３００】
【化７５】
2013075830.tif 000076
【０３０１】
ベンジル 3-ブロモプロピル エーテル（１０.０ｇ）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（６．７１ｇ）及び炭酸カリウム（１８．１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液を９時間加熱還流した。放冷後に不溶物をろ別により除去し母液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１−９５／５（ｖ／ｖ）にて精製し、標題化合物（１１．０ｇ、黄色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 252([M+H]+).
【０３０２】
参考例Ｐ−５３
３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールの合成
【０３０３】
【化７６】
2013075830.tif 000077
【０３０４】
参考例Ｐ−５２で合成した１−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−フルオロピペリジン（１１.０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液にギ酸（３.０ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（８.０ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２時間、６０℃で３時間攪拌し室温で１６時間攪拌した。セライトにより不溶物をろ別し、母液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）に希釈し、氷浴下で飽和重曹水（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。分液後、水層をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）×６回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤をろ別後、母液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７．０５ｇ、無色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 162([M+H]+).
【０３０５】
参考例Ｐ−５４
２−メチル−２−プロパニル  ４−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの合成
【０３０６】
【化７７】
2013075830.tif 000078
【０３０７】
実施例Ｃａ−１５と同手法により、参考例Ｐ−１４で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（４００ｍｇ）及び２−メチル−２−プロパニル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２０２ｍｇ）を原料として、表題化合物（２００ｍｇ、黄色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 555([M+H]+).
【０３０８】
実施例Ａａ−１
２−［６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３０９】
【化７８】
2013075830.tif 000079
【０３１０】
窒素雰囲気下、参考例Ｐ−２で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１５９ｍｇ、ＣＡＳ：９０９３９１−５６−６）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５６ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（６ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を放冷し、ＣＨＣｌ3、Ｈ2Ｏを加えた後に分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ別後、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９５／５；ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１１１ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.21 (s, 6 H), 3.51 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.78 - 3.86 (m, 4 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
【０３１１】
実施例Ａａ−２
２−｛６−［２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１２】
【化７９】
2013075830.tif 000080
【０３１３】
参考例Ｐ−３で得られた２−［６−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）、ピペリジン（０．０４０ｍｌ）及び酢酸（０．０４０ｍｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ）を加え、室温下５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９７／３−９５／５（ｖ／ｖ））にて精製した後、ｎ−ヘキサン、ＩＰＥで攪拌洗浄することにより、表題化合物（９５．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d), 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.47 - 1.54 (4 H, m), 2.30 - 2.42 (4 H, m), 3.50 (2 H, s), 3.61 (2 H, s), 3.78 - 3.85 (4 H, m), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 7.10 - 7.14 (2 H, m), 7.32 (1 H, dd, J=10.8, 8.5 Hz), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.56 - 7.59 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.89 - 7.93 (1 H, m), 8.08 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.33 (1 H, s).
【０３１４】
実施例Ａａ−３
２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１５】
【化８０】
2013075830.tif 000081
【０３１６】
参考例Ｐ−２で得られる２−［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（３００ｍｇ）、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール（２０８ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（１６ｍｇ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（４１ｍｇ）、無水炭酸セシウム（７１０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）の混合物を８５℃で２１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、不要物を濾別した後に、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＡＯｃ／ＭｅＯＨ＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９５／５；ｖ／ｖ／ｖ）、（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／８Ｍ−ＮＨ3−ＭｅＯＨ＝９５／５／０〜９１／０／９；ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、Ｅｔ2Ｏ−ｎ−ヘキサン混液で洗浄し表題化合物（４１.０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 476([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.02 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.47 - 1.53 (4 H, m), 1.91 - 1.97 (2 H, m), 2.29 - 2.39 (4 H, m), 2.43 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.55 (2 H, s), 3.77 - 3.84 (4 H, m), 4.15 (2 H, t, J=6.4 Hz), 6.99 - 7.03 (1 H, m), 7.06 - 7.09 (2 H, m), 7.33 - 7.39 (3 H, m), 7.81 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.11 (1 H, s).
【０３１７】
実施例Ｂａ−１
２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−クロロフェニル）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１８】
【化８１】
2013075830.tif 000082
【０３１９】
実施例Ａａ−２と同様の手法にて、参考例Ｐ−７で得られた２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）を原料として表題化合物（２０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.31 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.64 (2 H, s), 4.00 - 4.07 (1 H, m), 5.06 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.36 - 7.38 (1 H, m), 7.42 - 7.48 (3 H, m), 7.56 - 7.59 (2 H, m), 7.60 - 7.62 (1 H, m), 7.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (1 H, s).
【０３２０】
実施例Ｂａ−２
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシフェニル｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２１】
【化８２】
2013075830.tif 000083
【０３２２】
実施例Ａａ−２と同様の手法にて、参考例Ｐ−１０で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１５０ｍｇ）を原料として表題化合物（４７ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, d), 2.32 (6 H, br. s.), 3.52 (2 H, br. s.), 3.61 - 3.66 (2 H, m), 3.86 - 3.93 (3 H, m), 3.99 - 4.07 (1 H, m), 5.05 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.95 (1 H, br. s.), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.29 (1 H, s), 7.40 - 7.49 (3 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.99 - 8.03 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (1 H, s).
【０３２３】
実施例Ｂａ−３
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２４】
【化８３】
2013075830.tif 000084
【０３２５】
参考例Ｐ−１２で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）、ピペリジン（１１５μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９７μｌ）、ヨウ化カリウム（３８ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１.０ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、不溶物をろ別し分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８  ５μｍ、φ１９×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製した。得られた粗精製物をＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）で洗浄し表題化合物（３２．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 480([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 - 1.83 (8 H, m), 2.07 - 2.22 (2 H, m), 2.39 - 2.81 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 3.98 - 4.07 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.05 - 7.15 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.39 - 7.46 (3 H, m), 7.50 - 7.57 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.08 (1 H, s).
【０３２６】
実施例Ｂａ−４
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２７】
【化８４】
2013075830.tif 000085
【０３２８】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１２で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びモルホリン（１０１μｌ）を原料として、表題化合物（３５．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 482([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.02 - 2.11 (2 H, m), 2.46 - 2.55 (4 H, m), 2.55 - 2.63 (2 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.75 (4 H, br. s.), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.03 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.47 (3 H, m), 7.51 - 7.55 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.09 (1 H, s).
【０３２９】
実施例Ｂａ−５
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３３０】
【化８５】
2013075830.tif 000086
【０３３１】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１２で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩（２５９ｍｇ）を原料として、表題化合物（２２.０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.86 - 1.99 (4 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.39 - 2.48 (2 H, m), 2.56 - 2.68 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.98 - 4.05 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.64 - 4.76 (1 H, m), 5.02 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.44 (3 H, m), 7.52 - 7.54 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.08 (1 H, s).
【０３３２】
実施例Ｃａ−１
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３３３】
【化８６】
2013075830.tif 000087
【０３３４】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１６で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０ｍｇ）及びピペリジン（５３μｌ）を原料として、表題化合物（４４．２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.42 - 1.48 (2 H, m), 1.59 - 1.64 (4 H, m), 2.03 - 2.10 (2 H, m), 2.38 - 2.49 (4 H, m), 2.50 - 2.57 (2 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 4.14 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.07 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.22 - 7.25 (1 H, m), 7.37 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.05 (1 H, s).
【０３３５】
実施例Ｃａ−２
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
実施例Ｃａ−１で得られた２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（９５．０ｍｇ）のＩＰＡ（１．９ｍｌ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ＩＰＡ溶液（０．２３８ｍｌ）を室温下加え、同条件下１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）を加え、室温下１時間攪拌した。析出物を濾取し、５０℃にて５時間真空乾燥することにより、表題化合物（１０２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 3 H), 1.79 - 1.86 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.49 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H).
【０３３６】
実施例Ｃａ−３
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３３７】
【化８７】
2013075830.tif 000088
【０３３８】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１６で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及びモルホリン（１１７μｌ）を原料として、表題化合物（３９．６ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 500([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.03 - 2.09 (2 H, m), 2.47 - 2.54 (4 H, m), 2.58 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.72 - 3.77 (4 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.07 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.23 - 7.25 (1 H, m), 7.37 - 7.39 (1 H, m), 7.41 - 7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.07 (1 H, s).
【０３３９】
実施例Ｃａ−４
２−｛６−［３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３４０】
【化８８】
2013075830.tif 000089
【０３４１】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１６で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）及びヘキサメチレンイミン（６０．２μｌ）を原料として、表題化合物（３２．８ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.60 - 1.74 (8 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.68 - 2.78 (6 H, m), 3.59 (2 H, s), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.08 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.22 - 7.25 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.41 - 7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.06 (1 H, s).
【０３４２】
実施例Ｃａ−５
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３４３】
【化８９】
2013075830.tif 000090
【０３４４】
参考例Ｐ−１５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（０．１２９ｇ）と参考例Ｐ−５３で得られた３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．１６７ｇ）のＴＨＦ（０．３２ｍｌ）及びトルエン（０．９７ｍｌ）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（０．２７２ｍｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。放冷後、反応溶媒を減圧下で濃縮し不溶物をろ別後、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８  ５μｍ、φ１９×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製し表題化合物（６２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.66 - 1.75 (2 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 1.93 - 1.99 (2 H, m), 2.28 - 2.36 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (4 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.61 - 4.75 (1 H, m), 7.36 - 7.37 (1 H, m), 7.37 - 7.39 (1 H, m), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1 H, s).
【０３４５】
実施例Ｃａ−６
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
実施例Ｃａ−２と同様の手法にて、実施例Ｃａ−５で得られた２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（６１ｍｇ）を原料とし、表題化合物（６７ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.5 Hz), 2.11 - 2.15 (2 H, m), 2.22 - 2.32 (4 H, m), 3.04 - 3.37 (6 H, m), 3.59 - 3.60 (2 H, m), 3.73 - 3.81 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.96 - 5.08 (1 H, m), 7.39 - 7.42 (2 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=7.2, 2.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.92 - 7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, s), 9.96 - 10.14 (1 H, m).
【０３４６】
実施例Ｃａ−７
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３４７】
【化９０】
2013075830.tif 000091
【０３４８】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１９で得られた４−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝ブチル  メタンスルホナート（８０ｍｇ）及びピペリジン（５６μｌ）を原料として、表題化合物（３１ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.32 - 1.41 (2 H, m), 1.42 - 1.51 (6 H, m), 1.64 - 1.72 (2 H, m), 2.28 (4 H, d, J=8.7 Hz), 2.51 - 2.52 (2 H, m), 2.80 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.73 - 3.80 (1 H, m), 7.50 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.73 - 7.75 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.20 (1 H, s).
【０３４９】
実施例Ｃａ−８
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３５０】
【化９１】
2013075830.tif 000092
【０３５１】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−１９で得られた４−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝ブチル  メタンスルホナート（８０ｍｇ）及びモルホリン（４９μｌ）を原料として、表題化合物（３２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.41 - 1.52 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (6 H, m), 2.81 (2 H, t, J=7.6 Hz), 3.52 - 3.58 (4 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.73 - 3.80 (1 H, m), 7.50 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.59 (1 H, m), 7.61 - 7.64 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.74 - 7.75 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, s).
【０３５２】
実施例Ｃａ−９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝アセトアミドの合成
【０３５３】
【化９２】
2013075830.tif 000093
【０３５４】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−２１で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）アセトアミド（０．３００ｇ）及び１−ピペリジンプロパノール（０．３５４ｍｌ）を原料として、表題化合物（０．１４６ｇ、茶褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.20 (9 H, s), 1.35 - 1.42 (2 H, m), 1.45 - 1.56 (4 H, m), 1.92 - 1.99 (2 H, m), 2.23 - 2.48 (6 H, m), 3.58 (2 H, s), 4.16 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.35 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 - 7.40 (1 H, m), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 7.56 - 7.60 (1 H, m), 7.61 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.14 (1 H, s).
【０３５５】
実施例Ｃａ−１０
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３５６】
【化９３】
2013075830.tif 000094
【０３５７】
窒素気流下、参考例Ｐ−２２で得られた２−メチル−２−プロパニル  ４−（｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１７０ｍｇ）の２ｍｏｌ  ＨＣｌ／ＩＰＡ溶液（２．０ｍｌ）溶液を室温下、３．５時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物（１０５ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 456([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 5.07 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０３５８】
実施例Ｃａ−１１
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３５９】
【化９４】
2013075830.tif 000095
【０３６０】
実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（３５．０ｍｇ）、シクロペンタノン（１２．９ｍｇ）、酢酸（２３．０ｍｇ）のクロロホルム（アミレン；１．８ｍｌ）溶液を氷冷却下１時間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリド（３５．８ｍｇ）を加え、室温下１７時間攪拌した。反応液にＣＨＣｌ３、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１−９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ））にて精製した後、ジエチルエーテル中攪拌洗浄することにより、表題化合物（２７．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.36 - 1.63 (m, 4 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.92 (br. s., 4 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 2.32 - 2.63 (m, 3 H), 2.87 (br. s., 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 5.06 (br. s., 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０３６１】
実施例Ｃａ−１２
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
実施例Ｃａ−２と同手法により、実施例Ｃａ−１１で得られた２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（６４ｍｇ）を原料として、表題化合物（６４ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 524([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.97 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.48 - 1.59 (2 H, m), 1.66 - 1.77 (4 H, m), 1.88 - 1.97 (1 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 2.10 - 2.21 (2 H, m), 3.03 - 3.23 (2 H, m), 3.52 - 3.62 (4 H, m), 3.68 - 3.79 (1 H, m), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 4.94 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.35 - 7.58 (4 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=15.6, 9.2 Hz), 8.14 (1 H, s), 10.04 - 10.18 (1 H, m).
【０３６２】
実施例Ｃａ−１３
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成 
【０３６３】
【化９５】
2013075830.tif 000096
【０３６４】
実施例Ｃａ−１１と同様の手法にて、実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（３０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（８．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 498([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.03 - 1.17 (m, 12 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H), 2.49 (br. s., 2 H), 2.85 (br. s., 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.49 (br. s., 1 H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
【０３６５】
実施例Ｃａ−１４
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３６６】
【化９６】
2013075830.tif 000097
【０３６７】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（３０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（１７．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.10 - 0.18 (m, 2 H), 0.55 (br. s., 2 H), 0.85 - 0.95 (m, 1 H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.95 (br. s., 2 H), 2.12 (br. s., 2 H), 2.26 - 2.50 (m, 4 H), 2.88 (br. s., 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 5.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J=8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０３６８】
実施例Ｃａ−１５
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３６９】
【化９７】
2013075830.tif 000098
【０３７０】
参考例Ｐ−１４で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）を原料とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩（６０ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３４ｍｇ）、および炭酸セシウム（３１４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を６時間９５℃にて過熱攪拌後１９時間室温にて攪拌した。放冷後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８  ５μｍ、φ１９×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製し、表題化合物（４８．０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.10 (6 H, m), 1.66 - 1.76 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.36 (6 H, s), 2.38 - 2.46 (1 H, m), 2.87 (2 H, td, J=12.3, 2.5 Hz), 3.56 - 3.60 (2 H, m), 3.91 (2 H, d, J=12.8 Hz), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 5.04 - 5.11 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.21 - 7.25 (1 H, m), 7.42 (1 H, m, J=8.4, 4.4, 2.1, 2.1 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.99 (1 H, s).
【０３７１】
実施例Ｃａ−１６
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（モルホリノメチル）アゼチジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３７２】
【化９８】
2013075830.tif 000099
【０３７３】
実施例Ｃａ−１５と同様の手法にて、参考例Ｐ−１４で得られた２−［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び参考例Ｐ−２５で得られた４−（３−アゼチジニルメチル）モルホリン・２塩酸塩（６８．２ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３２．０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.09 (6 H, m), 2.43 - 2.51 (4 H, m), 2.70 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.91 - 3.09 (1 H, m), 3.50 - 3.58 (2 H, m), 3.62 - 3.79 (6 H, m), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 4.11 - 4.17 (2 H, m), 5.02 - 5.07 (1 H, m), 6.54 - 6.56 (1 H, m), 6.99 - 7.03 (1 H, m), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.39 - 7.44 (1 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 7.91 - 7.95 (2 H, m).
【０３７４】
実施例Ｃａ−１７
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３７５】
【化９９】
2013075830.tif 000100
【０３７６】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−１５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（２００ｍｇ）及びトロピン（２１９ｍｇ）を原料として、表題化合物（４６．９ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.01 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.66 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 1.95 - 2.07 (4 H, m), 2.24 (3 H, s), 3.15 - 3.20 (2 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.72 - 4.79 (1 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.18 (1 H, s).
【０３７７】
実施例Ｃａ−１８
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３７８】
【化１００】
2013075830.tif 000101
【０３７９】
実施例Ｃａ−１１と同手法により、実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び３−オキセタノン（４７．０ｍｇ）を原料として、表題化合物（３２．６ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.70 - 1.77 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.12 - 2.19 (2 H, m), 2.57 - 2.60 (2 H, m), 3.42 - 3.47 (1 H, m), 3.57 (2 H, s), 3.74 - 3.80 (1 H, m), 4.45 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.55 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.59 - 4.64 (1 H, m), 7.39 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=7.1, 2.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.14 (1 H, s).
【０３８０】
実施例Ｃａ−１９
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３８１】
【化１０１】
2013075830.tif 000102
【０３８２】
実施例Ｃａ−１０と同手法により、参考例Ｐ−５４で得られた２−メチル−２−プロパニル  ４−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）を原料として、表題化合物の塩酸塩（１３０ｍｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 455([M+H]+).
【０３８３】
実施例Ｃａ−２０
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３８４】
【化１０２】
2013075830.tif 000103
【０３８５】
実施例Ｃａ−１１と同手法により、実施例Ｃａ−１９で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ）及びアセトン（０．１０ｍｌ）を原料として、表題化合物（１０ｍｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.81 - 1.89 (2 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 2.70 - 2.79 (2 H, m), 2.81 - 2.91 (1 H, m), 3.52 (2 H, s), 3.58 - 3.67 (4 H, m), 3.71 - 3.83 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.38 - 7.45 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.52 - 7.57 (1 H, m), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.76 - 7.85 (2 H, m), 7.89 - 7.95 (1 H, m).
【０３８６】
実施例Ｃａ−２１
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３８７】
【化１０３】
2013075830.tif 000104
【０３８８】
実施例Ｃａ−１５と同手法により、実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びヨードベンゼン（４５ｍｇ）を原料として、表題化合物（１ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 532([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 2.17 - 2.28 (2 H, m), 3.13 - 3.24 (2 H, m), 3.53 - 3.63 (4 H, m), 4.02 - 4.09 (1 H, m), 4.62 - 4.71 (1 H, m), 5.06 - 5.12 (1 H, m), 6.84 - 6.93 (1 H, m), 6.96 - 7.05 (2 H, m), 7.17 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.23 - 7.34 (3 H, m), 7.39 - 7.47 (2 H, m), 7.62 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.09 (1 H, s).
【０３８９】
実施例Ｃａ−２２
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３９０】
【化１０４】
2013075830.tif 000105
【０３９１】
実施例Ｃａ−１５と同手法により、実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び２−ブロモピリジン（３５．０ｍｇ）を原料として、表題化合物（１０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 533([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.66 - 1.73 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (2 H, m), 3.33 - 3.40 (2 H, m), 3.58 (2 H, s), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 4.00 - 4.06 (2 H, m), 4.82 - 4.88 (1 H, m), 6.61 - 6.64 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.40 - 7.43 (1 H, m), 7.49 - 7.59 (4 H, m), 7.69 - 7.72 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.11 - 8.13 (1 H, m), 8.16 (1 H, s).
【０３９２】
実施例Ｃａ−２３
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３９３】
【化１０５】
2013075830.tif 000106
【０３９４】
実施例Ｃａ−１０で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（０．１００ｇ）、ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（０．４３３ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）をマイクロウェーブ反応装置で１５０℃に加熱し、１．５時間攪拌を行なった。反応液を放冷後、反応溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（資生堂ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ  ５μｍ、φ２０×１５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル／水＝１０／９０⇒９０／１０））で精製し、表題化合物（２．５ｍｇ、淡褐色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 538([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.90 - 1.98 (2 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 2.68 (2 H, ddd, J=11.5, 8.0, 3.4 Hz), 2.91 - 2.99 (2 H, m), 3.04 (2 H, q, J=9.6 Hz), 3.58 (2 H, s), 3.98 - 4.08 (1 H, m), 4.48 - 4.56 (1 H, m), 5.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.21 - 7.26 (1 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.06 (1 H, s).
【０３９５】
実施例Ｄａ−１
２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３９６】
【化１０６】
2013075830.tif 000107
【０３９７】
実施例Ａａ−２と同様の手法にて、参考例Ｐ−２９で得られた２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１７０ｍｇ）を原料として表題化合物（５０ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.04 - 1.13 (6 H, m), 2.32 (6 H, s), 3.43 - 3.57 (2 H, m), 3.66 (2 H, s), 3.91 - 3.97 (3 H, m), 3.99 - 4.09 (1 H, m), 5.09 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.09 (1 H, ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz), 7.15 - 7.25 (2 H, m), 7.37 (1 H, s), 7.59 (1 H, br. s.), 7.62 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (1 H, s).
【０３９８】
実施例Ｄａ−２
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０３９９】
【化１０７】
2013075830.tif 000108
【０４００】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、参考例Ｐ−３１で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（６７．５ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ;1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.42 - 1.76 (m, 6 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 2.42 - 2.68 (m, 6 H), 3.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.1, 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
【０４０１】
実施例Ｄａ−３
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４０２】
【化１０８】
2013075830.tif 000109
【０４０３】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、参考例Ｐ−３１で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４７．９ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 496([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.06 (quin, J=6.8 Hz, 2 H), 2.50 (br. s., 4 H), 2.58 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.74 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０４０４】
実施例Ｄａ−４
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４０５】
【化１０９】
2013075830.tif 000110
【０４０６】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、参考例Ｐ−３１で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（５５．６ｍｇ、茶色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.01 - 2.28 (m, 4 H), 2.93 (br. s., 6 H), 3.62 (s, 2 H), 3.81 - 3.89 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.07 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.1, 4.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
【０４０７】
実施例Ｄａ−５
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４０８】
【化１１０】
2013075830.tif 000111
【０４０９】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、参考例Ｐ−３１で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（６７．２ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.40 - 1.71 (m, 2 H), 1.88 - 2.33 (m, 6 H), 2.60 (br. s., 2 H), 2.85 (br. s., 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０４１０】
実施例Ｄａ−６
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４１１】
【化１１１】
2013075830.tif 000112
【０４１２】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、参考例Ｐ−３１で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（５８．０ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.90 (br. s., 3 H), 2.05 (s, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 2 H), 2.59 (br. s., 4 H), 3.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 5.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０４１３】
実施例Ｄａ−７
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４１４】
【化１１２】
2013075830.tif 000113
【０４１５】
実施例Ｂａ−３と同様の手法にて、参考例Ｐ−３１で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４２．０ｍｇ、淡橙色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.97 - 2.57 (m, 12 H), 1.04 - 1.09 (m, 6 H), 3.07 (br. s., 1 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.02 (dq, J=13.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 5.06 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
【０４１６】
実施例Ｄａ−８
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４１７】
【化１１３】
2013075830.tif 000114
【０４１８】
実施例Ｃａ−１０と同様の手法にて、参考例Ｐ−３２で得られた２−メチル−２−プロパニル  ４−（｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（３．４０ｇ）を原料とし、表題化合物（１．７９ｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 452([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.72 - 1.80 (m, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.20 (dt, J=12.5, 4.5 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 5.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H).
【０４１９】
実施例Ｄａ−９
２−｛６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４２０】
【化１１４】
2013075830.tif 000115
【０４２１】
実施例Ｃａ−１１と同様の手法にて、実施例Ｄａ−８で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３５．６ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 520([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.45 (br. s., 2 H), 1.52 - 1.76 (m, 4 H), 1.86 - 1.97 (m, 4 H), 2.10 (br. s., 2 H), 2.40 (br. s., 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.86 (br. s., 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.49 (br. s., 1 H), 5.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
【０４２２】
実施例Ｄａ−１０
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４２３】
【化１１５】
2013075830.tif 000116
【０４２４】
実施例Ｃａ−１１と同様の手法にて、実施例Ｄａ−８で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（８０．０ｍｇ）を原料とし、表題化合物（１３．７ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.02 - 1.15 (m, 12 H), 1.91 (br. s., 2 H), 2.10 (br. s., 2 H), 2.45 (br. s., 2 H), 2.84 (br. s., 3 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.47 (br. s., 1 H), 5.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, 1 H), 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H).
【０４２５】
実施例Ｅａ−１
２−｛２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４２６】
【化１１６】
2013075830.tif 000117
【０４２７】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−３７で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びピペリジン（１１６μｌ）を原料として、表題化合物（１５ｍｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.45 - 1.78 (8 H, m), 2.08 - 2.24 (2 H, m), 2.39 - 2.77 (4 H, m), 3.93 - 4.00 (4 H, m), 4.04 (2 H, s), 4.17 (2 H, t, J=6.2 Hz), 6.43 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.3, 6.9 Hz), 8.01 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1 H, s).
【０４２８】
実施例Ｅａ−２
２−｛２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４２９】
【化１１７】
2013075830.tif 000118
【０４３０】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−３７で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及びモルホリン（１０２μｌ）を原料として、表題化合物（６８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 479([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 2.46 - 2.54 (4 H, m), 2.55 - 2.62 (2 H, m), 3.71 - 3.79 (4 H, m), 3.93 - 4.00 (4 H, m), 4.03 (2 H, s), 4.17 (2 H, t, J=6.4 Hz), 6.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.81 (1 H, dd, J=8.3, 6.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1 H, s).
【０４３１】
実施例Ｅａ−３
２−｛６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４３２】
【化１１８】
2013075830.tif 000119
【０４３３】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−３７で得られた２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩（２６１ｍｇ）を原料として、表題化合物（５２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 0.98 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.85 - 1.99 (4 H, m), 2.00 - 2.12 (2 H, m), 2.37 - 2.48 (2 H, m), 2.53 - 2.71 (4 H, m), 3.93 - 4.00 (4 H, m), 4.03 (2 H, s), 4.16 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.63 - 4.76 (1 H, m), 6.48 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.08 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.71 - 7.73 (1 H, m), 7.79 - 7.82 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1 H, s).
【０４３４】
実施例Ｂｂ−１
２−｛２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４３５】
【化１１９】
2013075830.tif 000120
【０４３６】
実施例Ｂａ−３と同手法により、参考例Ｐ−４１で得られた２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及びピペリジン（３８μｌ）を原料として、表題化合物（２５ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 494([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.07 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.36 - 1.41 (2 H, m), 1.47 - 1.55 (4 H, m), 1.92 - 1.98 (2 H, m), 2.33 - 2.38 (4 H, m), 2.44 (2 H, t, J=7.1 Hz), 2.57 (3 H, s), 3.57 (2 H, s), 3.84 - 3.91 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.38 - 7.41 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (4 H, m), 7.86 - 7.91 (2 H, m).
【０４３７】
実施例Ｃｂ−１
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４３８】
【化１２０】
2013075830.tif 000121
【０４３９】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−４５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び１−モルホリンプロパノール（８４μｌ）を原料とし、表題化合物（２４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 514([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.12 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.04 - 2.14 (2 H, m), 2.46 - 2.56 (4 H, m), 2.55 - 2.64 (2 H, m), 2.67 (3 H, s), 3.63 - 3.70 (2 H, m), 3.70 - 3.82 (4 H, m), 4.05 - 4.16 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=5.7 Hz), 5.10 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.21 - 7.30 (2 H, m), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.55 - 7.65 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０４４０】
実施例Ｃｂ−２
２−｛６−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４４１】
【化１２１】
2013075830.tif 000122
【０４４２】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−４５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１０１ｍｇ）を原料とし、表題化合物（２１ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 555([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.05 - 1.17 (6 H, m), 1.96 - 2.17 (5 H, m), 2.38 - 2.56 (4 H, m), 2.62 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.66 (3 H, s), 3.41 - 3.56 (2 H, m), 3.58 - 3.71 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.11 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.19 - 7.29 (2 H, m), 7.35 - 7.43 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 8.00 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０４４３】
実施例Ｃｂ−３
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４４４】
【化１２２】
2013075830.tif 000123
【０４４５】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−４５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（７０ｍｇ）及び参考例Ｐ−５３で得られた３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（８８ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 530([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.07 - 1.17 (6 H, m), 1.77 - 2.19 (5 H, m), 2.37 - 2.50 (2 H, m), 2.54 - 2.79 (5 H, m), 2.69 (3 H, s), 3.62 - 3.75 (2 H, m), 4.00 - 4.15 (1 H, m), 4.15 - 4.31 (2 H, m), 4.59 - 4.82 (1 H, m), 5.10 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.17 - 7.31 (2 H, m), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz), 7.93 - 8.07 (1 H, m).
【０４４６】
実施例Ｃｂ−４
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４４７】
【化１２３】
2013075830.tif 000124
【０４４８】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−４５で得られた２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１９０ｍｇ）及び１−ピペリジンプロパノール（０．２１５ｍｌ）を原料とし、表題化合物（１２４ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.13 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.37 - 1.55 (1 H, m), 1.74 - 2.09 (3 H, m), 2.16 - 2.78 (6 H, m), 2.68 (3 H, s), 3.02 - 3.39 (2 H, m), 3.43 - 3.74 (2 H, m), 3.62 - 3.72 (2 H, m), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 4.18 - 4.35 (2 H, m), 5.13 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.20 - 7.29 (2 H, m), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.59 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０４４９】
実施例Ｃｂ−５
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
実施例Ｃａ−２と同手法により、実施例Ｃｂ−４で得られた２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）を原料として、表題化合物（９３ｍｇ、無色粉体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 512([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.14 - 1.25 (6 H, m), 1.40 - 1.54 (1 H, m), 1.84 - 2.03 (3 H, m), 2.27 - 2.42 (2 H, m), 2.53 - 2.64 (2 H, m), 2.67 - 2.77 (2 H, m), 2.77 - 2.83 (3 H, m), 3.26 (2 H, br. s.), 3.64 (2 H, d, J=11.0 Hz), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.10 (1 H, dq, J=13.6, 6.9 Hz), 4.40 (2 H, br. s.), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.31 - 7.42 (2 H, m), 7.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.61 - 7.69 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=6.0 Hz), 12.09 - 12.28 (1 H, m).
【０４５０】
以下に示す実施例Ｃｂ−６からＣｂ−１６の化合物は参考例Ｐ−４６で得られた化合物を原料とし実施例Ｂａ−３に記載した方法に準じて合成した。又、Ｃｂ−１７、Ｃｂ−１８の化合物は参考例Ｐ−４５で得られた化合物を原料とし実施例Ｃａ−５に記載した方法に準じて合成を行なった。
【０４５１】
実施例Ｃｂ−６：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−７：１−［３−（｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］キノリン−６−イル｝オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例Ｃｂ−８：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−９：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１０：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１１：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロポキシ］−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１２：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−シアノピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１３：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロポキシ｝−４−メチルキノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１４：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１５：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１６：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１７：２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
実施例Ｃｂ−１８：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１−イルメトキシ）キノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
【０４５２】
実施例Ｃｂ−６からＣｂ−１８の1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表１〜表３に示す。
【０４５３】
【表１】
2013075830.tif 000125
【０４５４】
【表２】
2013075830.tif 000126
【０４５５】
【表３】
2013075830.tif 000127
【０４５６】
実施例Ｄｂ−１
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
【０４５７】
【化１２４】
2013075830.tif 000128
【０４５８】
実施例Ｃａ−５と同手法により、参考例Ｐ−５０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（１００ｍｇ）及び１−ピペリジンプロパノール（０．１１９ｍｌ）を原料として得られた２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドにアセトニトリル、１ＭＨＣｌ水溶液（０．５２２ｍｌ）及び水を加え凍結乾燥を行い表題化合物（４８．８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 508([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.65 - 1.85 (6 H, m), 2.22 - 2.33 (2 H, m), 2.64 - 2.74 (2 H, m), 2.84 - 2.96 (2 H, m), 3.19 - 3.29 (2 H, m), 3.46 - 3.52 (3 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.77 - 3.91 (4 H, m), 4.32 (2 H, t, J=5.7 Hz), 7.07 - 7.64 (5 H, m), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.02 - 8.13 (1 H, m), 9.85 - 10.07 (1 H, m).
【０４５９】
実施例Ｄｂ−２
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
【０４６０】
【化１２５】
2013075830.tif 000129
【０４６１】
実施例Ｄｂ−１と同手法により、参考例Ｐ−５０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及び１−モルホリンプロパノール（５４μｌ）を原料とし、表題化合物（４０．３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 510([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.27 - 2.35 (2 H, m), 2.65 - 2.76 (2 H, m), 3.06 - 3.16 (2 H, m), 3.29 - 3.37 (2 H, m), 3.48 - 3.53 (3 H, m), 3.66 (2 H, br. s.), 3.79 - 3.89 (6 H, m), 3.95 - 4.03 (2 H, m), 4.35 (2 H, t, J=5.7 Hz), 7.10 - 7.20 (1 H, m), 7.34 - 7.66 (4 H, m), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.04 - 8.16 (1 H, m), 10.84 - 11.02 (1 H, m).
【０４６２】
実施例Ｄｂ−３
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
【０４６３】
【化１２６】
2013075830.tif 000130
【０４６４】
実施例Ｄｂ−１と同手法により、参考例Ｐ−５０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及び参考例Ｐ−５３で得られた３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール（６３ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４２．７ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 526([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.06 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.93 - 2.34 (6 H, m), 2.63 - 2.73 (2 H, m), 3.03 - 3.20 (2 H, m), 3.25 - 3.36 (2 H, m), 3.47 - 3.51 (3 H, m), 3.64 (2 H, br. s.), 3.80 - 3.88 (4 H, m), 4.32 (2 H, br. s.), 4.95 - 5.08 (1 H, m), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 7.33 - 7.47 (2 H, m), 7.47 - 7.61 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.00 - 8.10 (1 H, m), 10.22 - 10.39 (1 H, m).
【０４６５】
実施例Ｄｂ−４
２−｛６−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド  塩酸塩の合成
【０４６６】
【化１２７】
2013075830.tif 000131
【０４６７】
実施例Ｄｂ−１と同手法により、参考例Ｐ−５０で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３−キノリニル］−Ｎ−（２−プロパニル）アセトアミド（５０ｍｇ）及び１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７３ｍｇ）を原料とし、表題化合物（４５．８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 551([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)  ; 1.06 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.06 (3 H, s), 2.25 - 2.32 (2 H, m), 2.62 - 2.71 (2 H, m), 2.92 - 3.15 (2 H, m), 3.29 - 3.35 (2 H, m), 3.53 - 3.58 (5 H, m), 3.63 (2 H, s), 3.80 - 3.88 (4 H, m), 4.02 (1 H, d, J=14.2 Hz), 4.33 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.45 (1 H, d, J=14.2 Hz), 7.08 - 7.15 (1 H, m), 7.32 - 7.45 (2 H, m), 7.46 - 7.58 (2 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.99 - 8.08 (1 H, m), 10.60 (1 H, br. s.).
【０４６８】
実施例Ｄｂ−５
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチルキノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４６９】
【化１２８】
2013075830.tif 000132
【０４７０】
実施例Ｃａ−１０と同様の手法にて、参考例Ｐ−５１で得られた２−メチル−２−プロパニル  ４−（｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−３−［２−オキソ−２−（２−プロパニルアミノ）エチル］−６−キノリニル｝オキシ）−１−ピペリジンカルボキシラート（１４３ｍｇ）を原料とし、表題化合物（３６．２ｍｇ、淡褐色アモルファス）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 466([M+H]+).
【０４７１】
実施例Ｄｂ−６
２−｛６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチルキノリン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミドの合成
【０４７２】
【化１２９】
2013075830.tif 000133
【０４７３】
実施例Ｃａ−１１と同手法により、実施例Ｄｂ−５で得られた２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−メチルキノリン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（３０ｍｇ）を原料として、表題化合物（３．６ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 534([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm)  ; 1.10 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.38 - 1.50 (2 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 2.18 (6 H, m), 2.36 - 2.61 (5 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.79 - 2.91 (2 H, m), 3.70 (2 H, s), 3.87 - 3.92 (3 H, m), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.50 - 4.59 (1 H, m), 5.11 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.99 - 7.05 (1 H, m), 7.13 - 7.19 (2 H, m), 7.34 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.39 - 7.43 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=9.2 Hz).
【０４７４】
試験例１
１）Ｖ１ｂ受容体結合試験
ヒトＶ１ｂ受容体発現細胞粗膜標品の調製とそれを用いた受容体結合実験は、Br. J. Pharmacol. (1998) 125, 1463-1470.の方法に準じて行った。方法の概略を以下に示す。
ヒトＶ１ｂ受容体を発現する２９３ＦＴ細胞を、５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，  含１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈査を５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，  含１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．１％ウシ血清アルブミン）に再懸濁して、粗膜標品とした。この粗膜標品に［3Ｈ］（Ａｒｇ8）−バソプレッシン（最終濃度０．４ｎｍｏｌ／Ｌ）及び各被検化合物（最終濃度０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、室温で６０分間反応させた。反応終了後、反応溶液を０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸透させたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを用いて吸引濾過した。このＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを十分に乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射活性を測定した。５μｍｏｌ／Ｌの（Ａｒｇ8）−バソプレッシン存在下における［3Ｈ］（Ａｒｇ8）−バソプレッシンの結合を非特異的結合とし、（Ａｒｇ8）−バソプレッシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。各化合物の結合阻害曲線を元に、被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表４に示す。
【０４７５】
【表４】
2013075830.tif 000134
【０４７６】
試験例２
１）Ｖ１ｂ受容体拮抗作用測定
ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅコーティングプレートで培養したヒトＶ１ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞より培地を除いた後、ＨＢＳＳ溶液（ｐＨ  ７．４、含１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０２％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、１．５μｍｏｌ／Ｌ  Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ）を添加し、ＣＯ2インキュベーター内で１時間保温した。上記のＨＢＳＳ溶液を除いた後、各濃度の被検化合物を含むＨＢＳＳ溶液（ｐＨ  ７．４、含１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．２５ｇ／Ｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ）を加え、ＣＯ2インキュベーター内で３０分間反応させた。反応終了後、２．５ｎｍｏｌ／Ｌの（Ａｒｇ8）−バソプレッシン刺激により得られる蛍光の最大反応値をＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（浜松ホトニクス社）を用いて測定した。被検化合物および（Ａｒｇ8）−バソプレッシン刺激を加えなかったときの反応値を０％、被検化合物を加えず（Ａｒｇ8）−バソプレッシン刺激のみを加えたときの反応値を１００％として各化合物の反応阻害曲線を作成し、それを元に被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表５に示す。
【０４７７】
【表５】
2013075830.tif 000135
【産業上の利用可能性】
【０４７８】
本発明により、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。