(57)【要約】【課題】頻回使用（繰り返し点眼）による眼刺激が緩和された、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）配合の眼科組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）薬物と、（Ｂ）プロピオンアルデヒド含有量が２００ｐｐｍ以下であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含有する眼科組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）薬物と、（Ｂ）プロピオンアルデヒド含有量が２００ｐｐｍ以下であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含有する眼科組成物。
【請求項２】
（Ｂ）成分の含有量が、０．００５〜５Ｗ／Ｖ％である請求項１記載の眼科組成物。
【請求項３】
さらに、（Ｃ）水溶性高分子化合物を含有する請求項１又は２記載の眼科組成物。
【請求項４】
疲れ目用、ドライアイ用又はアレルギー用である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科組成物。
【請求項５】
コンタクトレンズ用である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有する眼科組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
製剤や薬物の安定化、コンタクトレンズへの濡れ性向上等のため、眼科用製剤にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）を用いた製剤が用いられている（特許文献１：特開２０１１−６３４８号公報）。眼科用組成物に配合するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）は市販されており、これら市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）が用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１１−６３４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したように、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）の眼科用組成物への配合は、非常に有用である。しかしながら、市販されているポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）を用いた眼科用組成物を評価したところ、単回の使用（点眼）では眼刺激は問題なかったが、使用（点眼）を繰り返すと眼刺激を生じるという、新規な課題を知見した。
【０００５】
眼刺激の緩和は眼科用組成物の重要な課題であるが、従来、単回の評価により行われていた。一方、近年、疲れ目、ドライアイやアレルギー（花粉、ダスト等）用の眼科用組成物、特にコンタクトレンズ装着者が使用するような上記眼科用組成物は、繰り返し点眼等の頻回使用を連日行う傾向が高いものであり、本発明者らは、上記のような使用に対する眼刺激をも考慮する必要を認めた。そして、このような頻回使用が必要又はそのような傾向のある眼科用組成物において、市販されているポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）を眼科用組成物に配合するにあたり、新たに眼刺激のケアが必要であるとの課題を知見した。特に上記患者は眼に傷等を生じているケースも多いことから刺激を感じやすいため、本課題は重要な課題である。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、繰り返し点眼等の頻回使用による眼刺激が緩和された、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）配合の眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）配合の眼科組成物における、繰り返し点眼等の頻回使用による眼刺激の原因は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）そのものではなく、市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）中に含まれる、プロピオンアルデヒド、ホルムアルデヒト等のアルデヒドであり、特にプロピオンアルデヒドであることを特定した。
【０００８】
そして、市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）から、プロピオンアルデヒドを予め取り除き、プロピオンアルデヒド量を一定量以下にし、このような特定のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）を用いることにより、頻回使用（点眼）による眼刺激を緩和できることを見出した。
【０００９】
従って、本発明は下記眼科組成物を提供する。
［１］．（Ａ）薬物と、（Ｂ）プロピオンアルデヒド含有量が２００ｐｐｍ以下であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含有する眼科組成物。
［２］．（Ｂ）成分の含有量が、０．００５〜５Ｗ／Ｖ％である［１］記載の眼科組成物。
［３］．さらに、（Ｃ）水溶性高分子化合物を含有する［１］又は［２］記載の眼科組成物。
［４］．疲れ目用、ドライアイ用又はアレルギー用である［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科組成物。
［５］．コンタクトレンズ用である［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、繰り返し点眼等の頻回使用による眼刺激が緩和された、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）配合の眼科組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の眼科組成物は、（Ａ）薬物と、（Ｂ）プロピオンアルデヒド含有量が２００ｐｐｍ以下であるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含有するものである。なお、以下本明細書において「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）」は、純粋な化合物そのものではなく、製造されて得られた製造物を意味し、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）」は、化合物そのものをいう。
【００１２】
（Ａ）薬物（薬学的有効成分）
薬物はその用途に応じて、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。薬物としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、フマル酸クレマスチン、メキタジン等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6（ピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ12等）、脂溶性ビタミン（レチノール、レチノール脂肪酸エステル、レチノイン酸、レチノイド、ビタミンＡ油等のビタミンＡ；ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−β−トコフェロール、酢酸ｄｌ−γ−トコフェロール、酢酸ｄｌ−δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、タウリン等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、レボカバスチン塩酸塩、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン等）、ムコ多糖（コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等）を適宜配合することができる。
【００１３】
疲れ目に使用される有効成分としては、上記水溶性ビタミン、上記脂溶性ビタミン、上記アミノ酸、上記ムコ多糖等が用いられる。
【００１４】
抗アレルギーに使用される有効成分としては、上記抗ヒスタミン薬、上記抗アレルギー薬等が挙げられる。
【００１５】
ドライアイ（乾き目）に使用される有効成分としては、上記ビタミンＡ、ムコ多糖（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、油性成分（ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、アルモンド油、小麦胚芽油、コーン油、ナタネ油、ヒマワリ油等の植物油、精製ラノリン及びゲル化炭化水素）、ジクアホソルナトリウム、レバミピド等が挙げられる。ビタミンＡは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン（株）製「パルミチン酸レチノール」（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等が挙げられる。
【００１６】
（Ａ）薬物の眼科組成物全量に対する含有量は、薬物によって適宜選定されるが、例えば、眼科組成物全量に対して０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。中でも、ドライアイ（乾き目）効果を目的として、ビタミンＡは高濃度（眼科組成物中１０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬ、Ｗ（質量）／Ｖ（体積）％（ｇ／１００ｍＬ）で表すと、配合するビタミンＡの単位にもよるが、上記ビタミンＡを含む成分として０．００６〜０．３Ｗ／Ｖ％程度）で配合することが好ましい。
【００１７】
また、（Ａ）成分として、テルペノイド化合物や植物精油を配合することもでき、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール、ユーカリ油等が挙げられる。テルペノイド化合物や植物精油は眼科用製剤に清涼感を付与する清涼化剤やその他良好な使用感を付与する使用感向上剤として機能し、眼科組成物全量に対する含有量は、０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
【００１８】
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）は非イオン界面活性剤であり、薬物の可溶化、薬物及び製剤の安定化、コンタクトレンズへの濡れ性向上、コンタクトレンズへの成分吸着抑制、乾き目改善等の効果がある。
【００１９】
ポリオキエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）は特に限定されるものではなく、眼科用で使用できるものを用いることができる。通常、エチレンオキシドの平均重合度は４〜２００が好ましく、２０〜２００がより好ましい。また、プロピレンオキシドの平均重合度は５〜１００が好ましく、２０〜７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２０】
上記ＥＯＰＯ化合物は、通常、製造されたポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）として使用されるが、前記製造物は、通常、本発明で特定された刺激成分であるプロピオンアルデヒドを１０００ｐｐｍ以上含有している。本発明においては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）中の、頻回使用による眼刺激の原因であるプロピオンアルデヒドの含有量が２００ｐｐｍ（質量比）以下、好ましくは１００ｐｐｍ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは３０ｐｐｍ以下のものを用いる。このようなポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）を用いることで、頻回使用による眼刺激を緩和できる。
【００２１】
製造されて得られた製造物で現在市販されているポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）には、約１２００〜２２００ｐｐｍ程度のプロピオンアルデヒドが含まれるものと予想される。本発明で使用するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）は、例えば、市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）から、プロピオンアルデヒドを予め取り除き、プロピオンアルデヒド量を一定量以下にして、得ることができる。
【００２２】
市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）としては、具体的には、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７、別名ポロクサマー４０７）：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７（ＢＡＳＦジャパン（株）製）、プロノン＃４０７Ｐ（日本油脂（株））等、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（２００Ｅ．Ｏ．，７０Ｐ．Ｏ．）：ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（プルロニックＦ−８７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ−６８、別名ポロクサマー１８８）：プロノン＃１８８Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３、別名ポロクサマー４０３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）：プロノン＃２３５Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）、テトロニック等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールが好ましい。
【００２３】
市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）から、プロピオンアルデヒドを予め取り除き、プロピオンアルデヒド量を一定量以下に精製する方法としては、例えば下記の方法が好ましく挙げられる。
市販のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）溶液を、樹脂で処理することにより、プロピオンアルデヒドを樹脂に吸着させ、その上澄みを回収する方法等が挙げられる。樹脂としてはフェノール−ホルムアルデヒド系樹脂が挙げられ、特に多孔性フェノール・ホルムアルデヒド系吸着樹脂、例えば「ホクエツＨＳ」（味の素ファインテクノ（株）製）等を好ましく用いることができる。使用する樹脂の量は、ＥＯＰＯの５Ｗ／Ｖ％溶液１００ｇに対して、樹脂３ｇ以上、好ましくは８ｇ以上、より好ましくは１０ｇ以上、特に好ましくは１５ｇ以上を使用する。上限は特に限定されないが、ＥＯＰＯの５Ｗ／Ｖ％溶液１００ｇに対して５０ｇ以下程度とすることが好ましい。処理方法は、ＥＯＰＯ溶液に樹脂を添加して攪拌し（例えば室温にて一晩）、上澄みをエバポレーション又は凍結乾燥等により乾燥する。
【００２４】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）の眼科組成物全量に対する含有量は、下限としては０．００５（Ｗ（質量）／Ｖ（容積）％（ｇ／１００ｍＬ）、以下同様）以上が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以上がより好ましく、０．０５Ｗ／Ｖ％以上、０．１Ｗ／Ｖ％以上、０．２Ｗ／Ｖ％以上がさらに好ましい。上限としては、５Ｗ／Ｖ％以下であれば本発明の効果は得られるが、３Ｗ／Ｖ％以下、２Ｗ／Ｖ％以下、１Ｗ／Ｖ％以下としても好ましい。本発明のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）配合の眼科組成物における、頻回使用による眼刺激という課題は、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）を高濃度で配合する場合に顕著になる。例えば、ビタミンＡを高濃度で配合する場合等は、ビタミンＡの可溶化、ビタミンＡ及び製剤の安定化、さらにビタミンＡの有効性の点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）を、例えば０．１〜５Ｗ／Ｖ％、さらには０．２〜５Ｗ／Ｖ％、０．５〜５Ｗ／Ｖ％等の高濃度で配合することが好ましい。また、ビタミンＥやヒマシ油等の油性成分可溶化の点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）を高濃度で配合することが好ましい。本発明によれば、このようなポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール化合物（ＥＯＰＯ化合物）を高濃度で配合する場合においても、頻回使用による眼刺激を緩和することができる。
【００２５】
（Ｂ）成分以外の界面活性剤を併用してもよく、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの含有量は、眼科組成物全量に対して０．００１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００２６】
なお、眼科組成物中のプロピオンアルデヒド量は１ｐｐｍ以下が好ましく、０．５ｐｐｍ以下がより好ましく、０ｐｐｍであってもよい。
【００２７】
（Ｃ）水溶性高分子化合物
本発明の眼科組成物には、粘度調整、薬物の滞留性向上やドライアイ（乾き目）改善等の有効性向上や、コンタクトレンズ装着性向上を目的として、（Ｃ）水溶性高分子化合物を配合することが好ましい。水溶性高分子化合物を配合すると、プロピオンアルデヒドを比較的多く含む従来のＥＯＰＯでは、頻回使用や連続使用による刺激がより強くなるが、本発明のＥＯＰＯを使用することにより、水溶性高分子化合物を配合しても、前記課題は十分解消される。
【００２８】
（Ｃ）成分としては、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物が好ましく使用される。１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。特に、コンタクトレンズ装着液とする場合は、装着性の面からポリビニル系高分子化合物と、セルロース系高分子化合物とを組み合わせて用いることが好ましい。
【００２９】
ポリビニル系高分子化合物としては、通常、眼科用として使用されるものであれば特に制限はされず、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、その塩、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルメチルエーテル等が挙げられる。本発明においては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンが好適である。ポリビニル系高分子化合物の重量平均分子量は２〜１００万である。
【００３０】
セルロース系高分子化合物としては、特に制限されるものではなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが特に好適である。セルロース系高分子化合物の重量平均分子量は６〜５０万である。この重量平均分子量が６万未満であると異物感を感じてしまい、５０万を超えると眼刺激低減効果が十分に発揮されない場合がある。
【００３１】
なお、本発明において、重量平均分子量はＧＰＣ−ＭＡＬＬＳシステムにより測定したものである。
【００３２】
（Ｃ）成分の眼科組成物全量に対する含有量は、０．００５〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、下限は０．０５Ｗ／Ｖ％以上がより好ましく、上限は１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。
【００３３】
本発明の眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科組成物に配合される、以下の任意成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適宜用いることができる。これらの任意成分としては、抗酸化剤、多価アルコール、緩衝剤、糖類、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、薬物、水等が挙げられる。
【００３４】
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、眼科組成物全量に対して０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００３５】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）等が挙げられる。中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。なお、本発明においては、ホウ酸、トロメタモール、クエン酸又はその塩を配合すると、さらにビタミンＡ類の安定性が向上する。緩衝剤の含有量は、眼科組成物全量に対して０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。
【００３６】
糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の眼科組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００３７】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸等が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の眼科組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の眼科組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００３８】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等が挙げられる。防腐剤の眼科組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００３９】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤の眼科組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００４０】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。なお、本発明においては、安定化剤を配合すると、さらにビタミンＡ類の安定性が向上する。安定化剤の眼科組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００４１】
眼科組成物の粘度は、特に制限されないが、通常、２０℃でのＥ型回転粘度計による測定による粘度は１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜２０ｍＰａ・ｓがより好ましい。
【００４２】
本発明の眼科組成物の剤型は特に限定されず、液剤、懸濁剤、ゲル剤等に調製することができる。具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズを外した後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられる。特に、頻回使用（例えば、１日複数回、例えば２回以上、３回以上、特に４〜６回の点眼や、連日点眼、例えば２日以上、３日以上、４日以上、特に７日以上連続して点眼する使用等）の用途に適用することで、その効果がより発揮される。特に、疲れ目用眼科組成物、ドライアイ用眼科組成物、アレルギー用眼科組成物等である。
【００４３】
また、疲れ目、ドライアイ、アレルギー等の症状が出やすい、コンタクトレンズ装着者用、つまりコンタクトレンズ用の眼科組成物とすることで、その効果がより発揮される。なお、コンタクトレンズの種類としては特に限定されず、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。
【実施例】
【００４４】
以下、調製例、試験例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４５】
[調製例：処理ＥＯＰＯ１〜８：プロピオンアルデヒドを除去]
市販のポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＢＡＳＦ，Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール化合物、プロピオンアルデヒド量：２０００ｐｐｍ）の５Ｗ／Ｖ％水溶液１００ｍＬに吸着剤（多孔性球状樹脂（フェノール・ホルムアルデヒド系樹脂）；ホクエツＨＳ（味の素ファインテクノ（株））を表１に記載の量を添加し、１晩攪拌した。その上澄みをエバポレーション又は凍結乾燥等により乾燥し、処理ＥＯＰＯ−１〜８を得た。プロピオンアルデヒド量を下記方法で測定した。結果を表中に併記する。
【００４６】
[調製例：処理ＥＯＰＯ−９：プロピオンアルデヒドを除去]
原料を、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ＢＡＳＦ，Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール化合物、プロピオンアルデヒド量：１７００ｐｐｍ）の５Ｗ／Ｖ％水溶液に変更した以外は、上記調製例と同様の方法で調製し、処理ＥＯＰＯ−９を得た。
【００４７】
[プロピオンアルデヒドの定量方法]
処理ＥＯＰＯ２ｍＬに、ジニトロフェニルヒドラジン（ＤＮＰＨ）試液（ＤＮＰＨ０．１ｇを１Ｎ・ＨＣｌに溶かし、１００ｍＬにしたもの）２ｍＬ及びアセトニトリル２ｍＬを加え、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過したものを試料溶液とする。
別に、定量用プロピオンアルデヒド１１ｇをとり、水に溶かして１００ｍＬとする（標準原液）。標準原液を適宜希釈した液２ｍＬに、ＤＮＰＨ試液２ｍＬ及びアセトニトリル２ｍＬを加え検量線検液とする。
試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき，次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、プロピオンアルデヒドのピーク面積を求めた。
【００４８】
[液体クロマトグラフィーの測定条件]
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３４５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水（３：２）
流量：プロピオンアルデヒドの保持時間が約５分になるように調整する。
【００４９】
【表１】
2013237638.tif 000002
なお、処理ＥＯＰＯのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＥＯＰＯ）化合物の量はほぼ１００％である。
【００５０】
[試験例１]
＜点眼による眼刺激性評価試験１＞
表２に示す組成に従って常法により点眼剤を調製した。１５名の専門パネラー（裸眼、ソフトコンタクトレンズ装用者、酸素透過性ハードコンタクトレンズ装用者各５名）による点眼試験を下記のように実施した。結果を以下の評価基準に従って表中に併記する。
試験条件：１回１〜２滴、１日４〜６回点眼、７日間連続して点眼
（評価基準）
評価期間（１〜７日間）中、点眼２回目以降に、１回以上眼刺激を感じたパネラーの数により、以下で眼刺激性を評価した。
４点：眼刺激を感じたパネラーが０人
３点：眼刺激を感じたパネラーが１〜２人
２点：眼刺激を感じたパネラーが３〜４人
１点：眼刺激を感じたパネラーが５人
【００５１】
【表２】
2013237638.tif 000003
【００５２】
＜点眼による眼刺激性評価試験２＞
［実施例１〜１１、比較例１，２］
表３〜５に示す組成に従い常法により点眼剤を調製した。１５名の専門パネラー（裸眼、ソフトコンタクトレンズ装用者、酸素透過性ハードコンタクトレンズ装用者各５名）による点眼試験を下記のように実施した。結果を以下の評価基準に従って表中に併記する。
試験条件：１回１〜２滴、１日４〜６回点眼、７日間連続して点眼
（評価基準）
４点：眼刺激を感じたパネラーが０人
３点：眼刺激を感じたパネラーが１〜２人
２点：眼刺激を感じたパネラーが３〜４人
１点：眼刺激を感じたパネラーが５人
【００５３】
【表３】
2013237638.tif 000004
【００５４】
【表４】
2013237638.tif 000005
【００５５】
【表５】
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【００５６】
上記実施例の点眼剤は、疲れ目改善、ドライアイ改善、抗アレルギー改善等のそれぞれの薬物の効果が発揮され、疲れ目、ドライアイ又はアレルギー用点眼剤として、効果が得られた。
【００５７】
＜コンタクトレンズ装着液における眼刺激性評価試験＞
［実施例１２〜１８］
表６に示す組成に従い、常法によりコンタクトレンズ装着液を調製した。１０名の専門パネラー（ソフトコンタクトレンズ使用者、酸素透過性ハードコンタクトレンズ使用者各５名）による試験を下記のように実施した。結果を以下の評価基準に従って表中に併記する。
試験条件：ソフトコンタクトレンズまたは酸素透過性ハードコンタクトレンズにコンタクトレンズ装着液を３滴つけ、レンズを装着して眼刺激を評価した。
（評価基準）
４点：眼刺激を感じたパネラーが０人
３点：眼刺激を感じたパネラーが１〜２人
２点：眼刺激を感じたパネラーが３〜４人
１点：眼刺激を感じたパネラーが５人
【００５８】
【表６】
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