(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の処置のための療法の提供。【解決手段】イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４）およびテムシロリムスの組合わせ。この併用療法の増強された抗腫瘍性は、イノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムス療法に対して抵抗性であってイノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムスで処置した後に再発する患者集団に特に有用であり、その際、増強された抗腫瘍効果はイノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムスを用いる処置に付随する毒性を低減する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；
ｂ．ある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩；および
ｃ．医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項２】
イノツズマブオゾガマイシンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
テムシロリムスを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果の和より大きく、第２医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項５】
癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果の和より大きく、第２医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果より大きく、第２医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果より大きく、第２医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
抗癌効果が、血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：濾胞性ＮＨＬもしくは進行性ＮＨＬ（主に、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃癌、乳癌、婦人科癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、大腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、小児期充実性腫瘍、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせから選択される癌に対して達成される、請求項４、５、６または７に記載の第１および第２医薬組成物。
【請求項９】
ａ．第１単位剤形の、療法有効量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤；
ｂ．第２単位剤形の、療法有効量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤；ならびに
ｃ．第１および第２剤形を収容するための容器手段
を含む、哺乳動物において療法効果を達成するためのキット。
【請求項１０】
療法効果が癌の処置である、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
癌が、血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：濾胞性ＮＨＬもしくは進行性ＮＨＬ（主に、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃癌、乳癌、婦人科癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、大腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、小児期充実性腫瘍、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせから選択される、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
ａ．療法有効量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；
ｂ．療法有効量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩；および
ｃ．１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤
を含む、哺乳動物において療法効果を達成するための剤形。
【請求項１３】
療法効果が癌の処置である、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
癌が、血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：濾胞性ＮＨＬもしくは進行性ＮＨＬ（主に、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃癌、乳癌、婦人科癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、大腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、小児期充実性腫瘍、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせから選択される、請求項１３に記載の剤形。癌の処置方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量のイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与または逐次投与する段階を含む方法。
【請求項１５】
癌の処置方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量のイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与または逐次投与する段階を含む方法。
【請求項１６】
療法処置を必要とする哺乳動物を処置する方法であって、その哺乳動物に：
ａ．ある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；および
ｂ．ある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩
を投与し、その際、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスをそれぞれ独立して、場合により１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と一緒に投与することを含む方法。
【請求項１７】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを共投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスをいずれかの順序で逐次投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
療法処置が癌の処置を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
対象がヒト患者である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
イノツズマブオゾガマイシンを０．４ｍｇ／ｍ２〜１．８ｍｇ／ｍ２の用量で４週毎に６サイクル投与し、かつテムシロリムスを５〜１７５ｍｇ／週の用量で疾患進行まで投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを最高２４週間投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
イノツズマブオゾガマイシンの用量が０．４〜１．８ｍｇ／ｍ２／回である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
テムシロリムスの用量が５〜１７５ｍｇ／週である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
テムシロリムスの用量が５ｍｇ／週である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
癌がＮＨＬである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
患者に医薬的に許容できるイノツズマブオゾガマイシン配合物を約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．８ｍｇ／ｍ２の単回量で投与し、かつその患者にテムシロリムスを約５ｍｇ／週〜約１７５ｍｇ／週の単回量で共投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
癌の処置に適切な医薬組成物であって、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルと合わせて含み、その際、癌はイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの組合わせに対して感受性であり、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの組合わせを用いて、イノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムスのいずれかを単独で用いて達成される効果より大きな、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの効果の和を超える抗癌効果が達成される、医薬組成物。
【請求項３０】
癌の処置に適切な医薬組成物であって、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルと合わせて含み、その際、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスは単一剤形中に組合わせまたは共配合されている医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、U.S. Provisional Application No. 61/576,831、2011年12月16日出願に基づく優先権を主張し、それの全体を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、イノツズマブオゾガマイシン(inotuzumab ozogamicin)（ＣＭＣ−５４４）およびテムシロリムス(temsirolimus)（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン(rapamycin)４２−エステル；ＣＣＩ−７７９）の組合わせを投与することにより、癌などの異常な細胞増殖を処置する方法に関する。特定の態様において、本発明は、増殖性疾患、特に癌の予防、進行遅延、および／または治療に同時、個別または逐次使用するための、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを含む製品に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂ細胞は抗体産生（体液性免疫）に関与する細胞であるので、哺乳動物の免疫応答の重要な構成要素である。Ｂ細胞はきわめて多様であり、この多様性が免疫系にとって重要である。ホスト内で各Ｂ細胞は異なる抗体を発現する−たとえば、１種類のＢ細胞は１種類の抗原に対して特異的な抗体を発現し、一方、他のＢ細胞は異なる抗原に対して特異的な抗体を発現するであろう。ヒトにおいて、各Ｂ細胞はきわめて多数の抗体分子（すなわち、約１０７〜１０８）を産生することができる。外来抗原が中和されると、Ｂ細胞の成熟（したがって、抗体産生）は最も一般的には停止し、または実質的に低減する。しかし、時には特定のＢ細胞または形質細胞の増殖は衰えることなく継続するであろう；そのような増殖は“Ｂ細胞性リンパ腫または多発性骨髄腫”と呼ばれる癌を生じる可能性がある。
【０００４】
Ｂ細胞性リンパ腫にはホジキンリンパ腫および広域クラスの非ホジキンリンパ腫の両方が含まれる。細胞性リンパ腫、たとえばＢ細胞亜型の非ホジキンリンパ腫は、癌による死亡率に対する重大な関連因子である。多様な形の処置に対するＢ細胞性悪性疾患の応答はさまざまである。たとえば、非ホジキンリンパ腫の適切な臨床病期判定ができる症例では、周囲放射線療法が満足すべき処置を提供できる。それでもなお、ほぼ半数の患者がその疾患のため死亡する。Devesa et al., J. Nat'l Cancer Inst. 79:701 (1987)。
【０００５】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は成人において最も一般的な血液学的悪性疾患であり、北米および欧州で６番目に最も多く診断される癌である。約８５％のＮＨＬはＢ細胞起源であり、増殖が遅く遅進性で通常は不治である疾患から、より進行性ではあるが根治可能性のあるリンパ腫にまで及ぶ、不均一な悪性疾患グループを構成する。ＣＤ２２は、大部分のＢ細胞起源ＮＨＬのＢリンパ球様悪性疾患のうち約６０％〜＞９０％に発現する。
【０００６】
この２０年にわたって、ＮＨＬの管理において大きな前進が達成された。Ｂ細胞表面抗原ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体であるリツキシマブ(rituximab)の導入は、大部分のＮＨＬ患者において治療結果を著しく改善した。標準的な化学療法と組み合わせたリツキシマブは、遅進性および進行性の両方のリンパ腫において、応答率、非進行および全般的生存率を改善した。
【０００７】
療法の前進にもかかわらず、多くのリンパ腫患者にとって治療はなお困難である。化学療法および放射線療法を含めてＢ細胞性悪性疾患を治療するための伝統的な方法は、有毒な副作用のため有用性が制限される。大部分のリンパ腫は、現在の化学療法剤のいずれか１つに初期には応答するが、腫瘍は一般に再発し、最終的には治療抵抗性になる。患者が受ける治療計画の回数が増すのに伴って、その疾患は化学療法に対してより抵抗性になる。第１選択療法に対する平均応答率はほぼ７５％、第２選択療法に対しては６０％、第３選択療法に対しては５０％、第４選択療法に対しては３５〜４０％である。多数回再発状況で単剤による応答率が２０％に近いものはプラスとみなされ、以後の試験が認められる。
【０００８】
さらに、各治療後の寛解期間が短かくなる。遅進性リンパ腫を伴う患者は再発を避けられず、多くは追加処置が必要になり、一方、進行性リンパ腫を伴う患者の半数以上が標準治療によって治癒しないであろう。事実、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫（最も一般的な亜型の進行性リンパ腫）を伴う多くの患者は標準的な化学療法および／または化学免疫療法計画に対して治療抵抗性であり、治療に対して初期には応答を達成する患者ですら再発の頻度が高い。
【０００９】
リンパ腫患者の生存率は依然として低いので、これらの疾患に罹患した者は予後不良である。幹細胞移植を伴う高投与量化学療法に基づくサルベージ法は選ばれた患者についてのみ有益であり、大部分の患者はそれらの疾患または集中治療の合併症に屈する。これらの疾患を処置するための新たな方法が必要である。
【００１０】
したがって、毒性がより低く、より特異的に腫瘍細胞を標的とする新規な薬剤および処置計画の開発が求められている。標的療法は、標準的な細胞毒化学療法に代わる有望な方法を提供する。伝統的な化学療法と異なり、それらはリンパ腫細胞に存在する特異的標的に作用し、正常組織には害を及ぼさないので、毒性が最小限に抑えられる。リンパ腫発生に関係する経路の特異的構成要素を標的とする薬剤と、新規モノクローナル抗体との組合わせは、新たに診断された患者、再発した患者、またはリツキシマブおよび標準化学療法に対して抵抗性である患者における、新たな処置戦略を開発するための新規方法となる。
【００１１】
有効な抗細菌性および抗腫瘍性薬剤ファミリーのメンバーを含むイムノコンジュゲートであって、まとめてカリケアマイシン(calicheamicin)類またはＬＬ−Ｅ３３２８８コンプレックスとして知られるもの(参照：U.S. Pat. No. 4,970,198 (1990))が、骨髄腫の治療に使用するために開発された。カリケアマイシン類のうち最も有効なものはγ１と表示され、これを本明細書中では単にガンマと呼ぶ。これらの化合物はメチルトリスルフィドを含み、これは適宜なチオール類と反応してジスルフィド類を形成し、同時にヒドラジドなどの官能基またはカリケアマイシン誘導体をキャリヤーに結合させる際に有用な他の官能基を導入することができる(参照：U.S. Pat. No. 5,053,394)。多種多様な癌の療法を開発する際のモノマーカリケアマイシン誘導体／キャリヤーコンジュゲート療法の使用は、特異的ターゲッティング剤（キャリヤー）の入手性と、キャリヤーにコンジュゲートさせるカリケアマイシン誘導体の量（すなわち、薬物装填量）を増加させればタンパク質凝集物の形成が起きるコンジュゲーション方法との両方によって制限されてきた。イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ５４４）はＣＤ２２特異的なカリケアマイシンのイムノコンジュゲートであり、この場合はヒト化ＩｇＧ４抗ＣＤ２２  ｍＡｂであるＧ５／４４が酸不安定ＡｃＢｕｔリンカーを介してＣａｌｉｃｈＤＭＨに共有結合している(Blood 2004; 103: 1807-1814)。ＣａｌｉｃｈＤＭＨ（Ｎ−アセチル  ガンマカリケアマイシンジメチルヒドラジド）は、ガンマカリケアマイシンの誘導体であって、ＤＮＡに損傷を与えるエネジイン(enediyne)系抗生物質である(Bioconj Chem 2002; 13: 40-46)。ガンマカリケアマイシンはＤＮＡの副溝内に結合し、細胞性チオール類の補助により二本鎖ＤＮＡ破断を引き起こし(Science 1988; 240: 1198-1201)、細胞アポトーシスおよび細胞死を導く。抗体標的化学療法は、細胞毒と腫瘍関連抗原に結合するモノクローナル抗体とをコンジュゲートさせることにより、細胞毒を特異的に腫瘍細胞へ送達するのを可能にする。この戦略は、細胞毒を優先的に腫瘍細胞へ送達して、正常組織（標的となる作用物質を含まない）が細胞毒に曝露されるのを最小限に抑え、その結果、著しく改善された治療指数が得られる。
【００１２】
テムシロリムスは、細胞の成長および増殖を調節する酵素である哺乳動物ラパマイシン標的(mammalian target of rapamycin)（ｍＴＯＲ）の特異的阻害薬である。テムシロリムスは、ｍＴＯＲの阻害により細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を阻止する。ｍＴＯＲは増殖因子経路によりシグナルを伝播するキナーゼであり、腫瘍が過酷な微小環境に適応するのを可能にする代謝経路を調節する。したがって、ｍＴＯＲの阻害薬は少なくとも２つのレベルで腫瘍細胞の増殖を阻害する効力をもつ：変異した増殖因子シグナル伝達経路に対する直接的阻害効果、およびｍＴＯＲが調節する腫瘍生存因子の阻害による間接的効果。
【００１３】
テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９；３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン(rapamycin)４２−エステル）は、種々の悪性疾患の治療のために静脈内または経口投与用として配合されているシロリムス（ラパマイシン）の構造類似体である。テムシロリムスは抗新生物薬である。ラパマイシンはストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)が産生する大環状トリエン系抗生物質であり、特にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)に対してインビトロおよびインビボの両方で抗真菌活性をもつことが見出された[C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); U.S. Pat. No. 3,929,992; およびU.S. Pat. No. 3,993,749]。さらに、ラパマイシンは単独で(U.S. Pat. No. 4,885,171)、またはピシバニル(picibanil)との組合わせで(U.S. Pat. 4,401,653)、抗腫瘍活性をもつことが示された。
【００１４】
ラパマイシンは、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫[European Patent Application 525,960 A1]および悪性癌[U.S. Pat. No. 5,206,018]の予防または治療に有用である。ＣＣＩ−７７９を含めてラパマイシンのヒドロキシエステルの調製および使用は、U.S. Pat. No. 5,362,718に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】U.S. Pat. No. 4,970,198
【特許文献２】U.S. Pat. No. 5,053,394
【特許文献３】U.S. Pat. No. 3,929,992
【特許文献４】U.S. Pat. No. 3,993,749
【特許文献５】U.S. Pat. No. 4,885,171
【特許文献６】U.S. Pat. 4,401,653
【特許文献７】European Patent Application 525,960 A1
【特許文献８】U.S. Pat. No. 5,206,018
【特許文献９】U.S. Pat. No. 5,362,718
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Devesa et al., J. Nat'l Cancer Inst. 79: 701 (1987)
【非特許文献２】Blood 2004; 103: 1807-1814
【非特許文献３】Bioconj Chem 2002; 13: 40-46
【非特許文献４】Science 1988; 240: 1198-1201
【非特許文献５】C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975)
【非特許文献６】S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975)
【非特許文献７】H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
再発性または標準化学療法に対して抵抗性であるリンパ腫を伴う患者について、結果の改善は、毒性がより少なく、リンパ腫細胞の標的化がより良好な別の治療戦略の開発から得ることができる。研究室での基礎研究および前臨床試験により、リンパ腫において異常発現する幾つかの経路を同定することができ、これらの経路の特異的構成要素を標的とする薬剤が近年、臨床評価に入った。これらの薬剤のうち幾つかは有効であって標準化学療法より良好な毒性プロフィールを伴うことが証明されたが、抵抗性がしばしばみられ、それらの臨床使用を制限している。
【００１８】
個々の薬剤を単独で用いた際の毒性を低減するために、またいずれかの薬剤を単独で用いる場合より組合わせの方が大きな有効性をもつという理由で、既知の抗腫瘍性化合物を１種類以上の異なる抗腫瘍薬と組み合わせて投与することによりそれの抗腫瘍効果を高めることが、抗癌療法の分野で強く求められている。さらに、抗癌療法の改善には、満たされていない多大な医療要望が含まれ、すべてのタイプのＢ細胞性悪性疾患を標的とすることにより処置結果を改善するためには新規な全身療法および組合わせ計画の同定が要求される。特に、免疫応答を誘導することなく非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの造血系悪性疾患を含めた多様な悪性疾患を処置するために、イムノコンジュゲートと小分子の組合わせを用いることにより現在の処置計画の短所を克服できる療法が求められている。そのような改善された療法は、異なる作用機序を備えた２種類の薬剤を用いることによって広域グループのＢ細胞性悪性疾患を標的にするという利点をもつ。さらに、非ホジキンリンパ腫は白血球の１タイプであるリンパ球に由来する広域グループの血液細胞癌である。したがって、種々のタイプのＢ細胞性非ホジキンリンパ腫を伴う患者が本発明の療法によって恩恵を受けるであろう。
【００１９】
さらに、本発明の併用療法は潜在的に、より有効かつより低毒性である；したがって、異なるタイプのＢ細胞性悪性疾患を標的とする２種類以上の薬剤を相対的に低い用量レベルでより長い処置期間、反復投与できる。
【００２０】
ＡＤＣ類などの標的薬と細胞毒の組合わせを用いる新規な併用療法は、新たに診断された患者を処置するほかに、処置に対して発現する可能性のある抵抗性を克服することができる方法である。さらに、併用療法の増強した抗腫瘍活性は、イノツズマブオゾガマイシンもしくはテムシロリムス単独で処置した後に再発する患者集団に、または増強した抗腫瘍活性がイノツズマブオゾガマイシンもしくはテムシロリムスを単独で用いる処置に伴う毒性を低減させる場合に、特に有用である。したがって本発明は、新規な組合わせおよび逐次療法計画によりイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの抗腫瘍活性を増強するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、ある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；ある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２２】
１態様において、本発明は癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果の和より大きく、第２医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果の和より大きく、第２医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに他の態様において、本発明は、癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果より大きく、第２医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、癌に罹患している哺乳動物において抗癌効果を達成するための、第２医薬組成物と共に使用する第１医薬組成物であって、その抗癌効果が第１および第２医薬組成物を個別に投与することにより達成される抗癌効果より大きく、第２医薬組成物はある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含み、第１医薬組成物はある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２６】
その必要がある患者に有効量のイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの組合わせを投与することを含む、癌の処置方法。
他の態様において、本発明の第１および第２医薬組成物による抗癌効果は下記から選択される癌に対して達成される：血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：濾胞性ＮＨＬもしくは進行性ＮＨＬ（主に、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、乳癌、婦人科癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、大腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄(spinal axis)腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、小児期充実性腫瘍、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。
【００２７】
さらに他の態様において、本発明は、第１単位剤形の、療法有効量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤；第２単位剤形の、療法有効量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤；ならびに第１および第２剤形を収容するための容器手段を含む、哺乳動物において療法効果を達成するためのキットを提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、療法有効量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；療法有効量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩；および１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、哺乳動物において療法効果を達成するための剤形を提供する。
【００２９】
さらに他の態様において、キットおよび剤形は癌の処置のためのものであり、その際、癌は下記のものから選択される：血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：濾胞性ＮＨＬもしくは進行性ＮＨＬ（主に、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃癌、乳癌、婦人科癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、大腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、小児期充実性腫瘍、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。癌の処置方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量のイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与または逐次投与する段階を含む方法。
【００３０】
他の態様において、本発明は、癌の処置方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量のイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与または逐次投与する段階を含む方法を提供する。
【００３１】
さらに他の態様において、本発明は、療法処置を必要とする哺乳動物を処置する方法であって、その哺乳動物に、ある量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；およびある量のテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩を投与し、その際、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスをそれぞれ独立して、場合により１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と一緒に投与することを含む方法を提供する。さらに他の態様において、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与する。さらに他の態様において、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを共投与する。
【００３２】
１態様において、本発明は、イノツズマブオゾガマイシンを０．４ｍｇ／ｍ２〜１．８ｍｇ／ｍ２の用量で４週毎に６サイクル投与し、かつテムシロリムスを５〜１７５ｍｇ／週の用量で疾患進行まで投与する、癌の処置方法を提供する。１態様において、本発明は、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを最高２４週間投与する、癌の処置方法を提供する。他の態様において、本発明は、イノツズマブオゾガマイシンの用量が０．４〜１．８ｍｇ／ｍ２／回である、癌の処置方法を提供する。他の態様において、本発明は、テムシロリムスの用量が１０〜１７５ｍｇ／回である、癌の処置方法を提供する。他の態様において、本発明は、イノツズマブの用量が０．４〜０．８ｍｇ／ｍ２で４週毎である、癌の処置方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、テムシロリムスの用量が毎週５ｍｇ〜２５ｍｇである、癌の処置方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、テムシロリムスの投与を処置計画の８日目に開始する、癌の処置方法を提供する。
【００３３】
１態様において、本発明は、癌がＮＨＬまたはＡＬＬである、癌を処置するための医薬組成物を提供する。
１態様において、本発明は、癌の処置に適切な医薬組成物であって、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルと合わせて含み、その際、癌はイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの組合わせに対して感受性であり、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの組合わせを用いて、イノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムスのいずれかを単独で用いて達成される効果より大きな、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの効果の和を超える抗癌効果が達成される、医薬組成物を提供する。
【００３４】
１態様において、本発明は、癌の処置に適切な医薬組成物であって、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたはビヒクルと合わせて含み、その際、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスは単一剤形中に組合わせまたは共配合されている医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４）およびテムシロリムス（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン(rapamycin)４２−エステル；ＣＣＩ−７７９）の組合わせ、ならびに癌の処置におけるそれらの使用に関する。さらに本発明はまた、イノツズマブオゾガマイシンおよびシロリムス（ラパマイシン）の組合わせに関する。特定の態様において、本発明は、特にＢ細胞性悪性疾患の処置に同時、個別または逐次使用するための、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスならびに場合により少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物；Ｂ細胞性悪性疾患などの増殖性疾患の進行遅延または処置に用いる医薬の調製のためのそのような組合わせの使用；そのような組合わせを含む市販用のパッケージまたは製品；ならびに温血動物、特にヒトを処置する方法に関する。
【００３６】
特に、本発明は、Ｂ細胞性悪性疾患の処置のための異なる作用機序をもつ２種類の薬剤の組合わせに関連する方法および組成物を提供する。本発明においては、ｍＴＯＲ阻害薬であるテムシロリムスを抗体標的化−化学療法薬であるイノツズマブオゾガマイシンと組み合わせて投与する。両薬剤とも、幾つかの標準選択療法後に進行した再発性／治療抵抗性リンパ腫を伴う患者において著しい臨床活性を示した。
【００３７】
特定の態様において、併用療法はイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの投与を伴う。
イノツズマブオゾガマイシン：
【００３８】
【化１】
2013126979.tif 000002
【００３９】
は、U.S. Patent Application No. 10/428894に記載されている。
テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）：
【００４０】
【化２】
2013126979.tif 000003
【００４１】
は、US Patent No. 5,362,718に記載されており、これらを本明細書に援用する。
用語“療法有効量”は、疾患を処置し；特定の疾患の１以上の症状を改善、減弱もしくは排除し；または疾患の１以上の症状の発症を予防もしくは遅延する、化合物量または化合物の組合わせの量を意味する。
【００４２】
本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、化合物または化合物の組合わせが配合物の他の成分と適合性であり、患者に対して有害でなく、あるいは許容できる損益比をもつことを意味する。
【００４３】
本明細書中で用いる用語“処置すること”は、別に指示しない限り、その用語を適用した障害もしくは状態を、またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を、反転、軽減、進行阻止、または予防することを意味する。本明細書中で用いる用語“処置”は、別に指示しない限り、“処置すること”についてすぐ上に定義したように、処置する行為を表わす。
【００４４】
“処置する方法”という句またはそれと同等な句は、たとえば癌に適用した場合、患者における癌細胞の数を減少させもしくは排除するために、および／または癌の症状を軽減するために計画される措置または行動経過を表わす。癌または他の増殖性障害を“処置する方法”は、癌細胞もしくは他の障害が実際に排除されること、癌細胞数もしくは障害が実際に低減すること、または癌もしくは他の障害の症状が実際に軽減することを、必ずしも意味しない。しばしば、癌を処置する方法は、成功の可能性が低くても、ただしそれにもかかわらず患者の病歴および推定余命からみて全般的に有益な行動経過が予想されるならば、実施されるであろう。
【００４５】
本明細書中で用いる用語“抗癌療法”は、白血病、リンパ腫、黒色腫、肝臓、胸部、卵巣、前立腺、胃、膵臓、肺、腎臓、結腸および中枢神経系の腫瘍を含めて、ヒトを含む哺乳動物にみられる癌または新生物または悪性腫瘍を処置するためのあらゆるタイプの療法を表わす。
【００４６】
本発明は、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを用いる新規な併用療法であって、個々の薬物と比較して毒性プロフィールを増大させることなく癌細胞の増殖を低減させる療法に関する。イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスは、療法用量で単独使用した場合、癌化学療法の標準的な副作用を生じる。本発明の新規な併用療法は、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスをより低い用量で投与して、同等な効力を備えた、より頻繁に投薬できる方法を提供する。さらに、本発明の併用療法は、副作用の重症度もしくは発生率を低下させることができ、および／または薬物抵抗性の機会を減らすことができる。
【００４７】
“併用療法”または１種類以上の他の療法薬“との組合わせ”投与には、同時(simultaneous)投与、共(concurrent)投与、および任意順序での連続(consecutive)投与が含まれる。本発明の併用製剤の成分の投与は、同時に、個別に(separately)、または逐次に(sequentially)行なうことができる。
【００４８】
本発明によれば、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの同時投与、共投与または連続投与を含む、癌の処置方法が提供される。たとえば、イノツズマブオゾガマイシンをテムシロリムスの前または後または同時に投与できる。
【００４９】
医薬の投与に関して本明細書中で用いる同時投与という用語は、個々の医薬が対象内に同時に存在するような医薬投与を表わす。同時投与には、医薬を併存(concomitant)投与する（同一経路または別経路により）ほか、異なる時点での医薬の投与（同一経路または別経路により）を含めることができる。
【００５０】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの同時投与は治療または予防の期間全体を通して維持してもよいが、一方の化合物を分離して後続投与することによっても抗癌活性を達成できる（たとえば、組合わせ処置に続いてイノツズマブオゾガマイシンを含まないテムシロリムス、あるいは組合わせ処置に続いてテムシロリムスを含まないイノツズマブオゾガマイシン）。
【００５１】
したがって、下記を含む、癌の処置のための方法である本発明のさらに他の態様が提供される：（ａ）イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの同時投与を含む初期処置期；および（ｂ）テムシロリムスを含まないイノツズマブオゾガマイシンの投与を含む後続処置期。さらに、下記を含む、癌の処置のための方法が提供される：（ａ）イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの同時投与を含む初期処置期；および（ｂ）イノツズマブオゾガマイシンを含まないテムシロリムスの投与を含む後続処置期。
【００５２】
１態様において、投与計画を具体的な患者の状態、応答および付随処置に合わせる；これはいずれかの療法について慣用される方法で行なわれ、状態の変化に応じて、および／または他の臨床状態を考慮して、調整する必要がある。
【００５３】
患者は、Ｂ細胞性悪性疾患に罹患しているいずれの哺乳動物患者であってもよい。好ましくは、患者はヒトまたはヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、またはげっ歯類（たとえば、マウスまたはラット）である。癌に罹患しており処置する必要がある個々の患者を、医薬の分野の当業者は容易に確認できる。
【００５４】
この方法の１態様において、異常な細胞増殖は癌であり、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、中皮腫、肝胆管（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化器（胃、結腸直腸、および十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、睾丸癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。
【００５５】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、その哺乳動物に異常な細胞増殖を処置するのに有効な量のイノツズマブオゾガマイシンまたはその塩類もしくは溶媒和物をテムシロリムスと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００５６】
効果ＡおよびＢをもつ２種類の単一化合物についてのＢｌｉｓｓ独立(Bliss independence)組合わせ応答値Ｃは、Ｃ＝Ａ＋Ｂ−Ａ＊Ｂであり、ここで各効果は０〜１の阻害定数(fractional inhibition)で表わされる(参考: Bliss (1939) Annals of Applied Biology)。応答実験値とＢｌｉｓｓ独立計算値の差として定義されたＢｌｉｓｓ値は、組み合わせた２成分が相加的であるか、相乗的であるかの指標となる。
【００５７】
Ｂｌｉｓｓ値ゼロ（０）は相加的であるとみなされる。用語“相加的”は、２種類の標的薬を組み合わせた結果が各薬物個別の和であることを意味する。
用語“相乗効果”または“相乗的”は、２種類の薬剤の組合わせの応答が各薬物個別の応答の和より大きいことを意味するために用いられる。より具体的には、インビトロ設定で、相乗効果の１尺度は“Ｂｌｉｓｓ相乗効果”として知られている。Ｂｌｉｓｓ相乗効果は、上記に定義したＢｌｉｓｓ値により決定される“Ｂｌｉｓｓ独立値を超える”ことを表わす。Ｂｌｉｓｓ値がゼロ（０）より大きいか、またはより好ましくは０．２より大きい場合、それは相乗効果の指標とみなされる。もちろん、本明細書中での“相乗効果”の使用は、追加方法および／または別法により測定したインビトロ相乗効果をも包含する。
【００５８】
本明細書中で、組合わせのインビトロ生物学的効果（抗癌効果を含むが、それに限定されない）がその組合わせの個々の成分の和より大きいかまたはそれと等しいという表現は、Ｂｌｉｓｓ値と相関させることができる。この場合も、本明細書中での“相乗効果”の使用は、成分の組合わせが個々の成分の和と等しい活性またはそれより大きい活性のいずれを示す場合も含めて、追加方法および／または別法により測定できる。
【００５９】
インビボまたは療法における相乗効果を測定する場合、相乗効果の１尺度は“最高単一薬剤を超える(Excess over Highest Single Agent)”相乗効果として知られる。最高単一薬剤を超える相乗効果は、固定用量の組合わせがそれの成分用量の両方より優れ、したがって“最高単一薬剤を超える”と呼ばれる場合に生じる(参照：FDA’s policy at 21 CFR 300.50；そのような方法を組合わせ製剤の承認に採用；およびBorisy et al. (2003) Proceedings of the National Academy of Science)。もちろん、本明細書中での“相乗効果”の使用は、追加方法および／または別法により測定したインビボ相乗効果をも包含する。
【００６０】
インビボ相乗効果を測定する場合、相乗効果の１尺度は“最高単一薬剤を超える”相乗効果として知られる。最高単一薬剤を超える相乗効果は、固定用量の組合わせがそれの成分用量の両方より優れ、したがって“最高単一薬剤を超える”と呼ばれる場合に生じる(参照：FDA’s policy at 21 CFR 300.50；そのような方法を組合わせ製剤の承認に採用；およびBorisy et al. (2003) Proceedings of the National Academy of Science)。もちろん、本明細書中での“相乗効果”の使用は、追加方法および／または別法により測定したインビボ相乗効果をも包含する。
【００６１】
１態様において、本発明の方法は癌を処置する方法であって、その必要がある患者に有効量の（ｉ）イノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に有効な塩、誘導体または代謝産物を、有効量のテムシロリムスまたはその医薬的に有効な塩と組み合わせて、相乗効果を達成するのに有効な量で投与することを含む。この態様において、本発明の方法は、標的療法薬であるイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの相乗的組合わせに関する。
【００６２】
本発明のある観点は、イノツズマブオゾガマイシンまたはその医薬的に許容できる塩；およびテムシロリムスまたはその医薬的に許容できる塩の投与に関する。本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる塩”は、別に指示しない限り、本発明の化合物中に存在する可能性のある酸性基または塩基性基の塩類を含む。代表的な塩類には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオ酸塩およびラウリル硫酸塩などが含まれる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むことができ、これにはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない（たとえば、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19を参照（これを本明細書に援用する）; およびHandbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Published jointly by VHCA (Zurich, Switzerland) & Wiley-VCH (Weinheim, Germany) 2002を参照）。
【００６３】
さらに、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスならびにその医薬的に許容できる酸付加塩は、水和物または溶媒和物として生成する場合があり、酸水和物および溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
イノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムスの有効量または投与量は、本発明の組合わせにおいて腫瘍細胞の増殖または癌転移の進行を阻止または阻害するのに十分な量を含むと理解できる。投与量および投与計画の療法上または薬理学的な有効性は、特定の腫瘍に罹患している患者において寛解を誘導、強化、維持または持続させる能力として特性づけることもできる。
【００６５】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスは固定用量の組合わせ製剤として使用できる。イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを単一剤形中に組み合わせまたは共配合したそのような固定用量の組合わせ製剤は、処置計画の簡略化、臨床有効性の改善、患者の遵守性の向上、および投与経費の削減をもたらす。本発明の固定用量の組合わせは、追加薬剤、たとえば化学療法剤および／または抗ＣＤ−２０抗体を含有してもよい。たとえばリツキサン(Rituxan)を、固定用量の組合わせ製剤としてのイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスと単一剤形中で組み合わせまたは共配合することができる。
【００６６】
癌薬物の臨床有用性は、患者に対して許容できるリスクプロフィール下でのその薬物の有益性に基づく。癌療法において、生存率は一般に有益性の次に最も求められているが、延命のほかに十分に認識されている他の多数の有益性がある。処置が生存率に有害な作用を及ぼさない場合、これら他の有益性には、症状寛解、有害事象に対する保護、再発までの期間または無病生存期間の延長、および進行までの期間の延長が含まれる。これらの基準は一般に受け入れられており、規制当局、たとえば米国食品医薬品庁(U.S. Food and Drug Administration)（Ｆ．Ｄ．Ａ．）はこれらの有益性を生じる医薬品を承認する(Hirschfeld et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 42: 137-143 2002)。
【００６７】
継続的な適格性は、継続的な許容できる損益比および疾患進行の徴候に基づいて処置全体を通して評価される。許容できる損益比は、主任研究員(Principal Investigator)（ＰＩ）が判定し、監視医(Medical Monitor)および／または指導医(Medical Advisor)が確認する。終結を警告する可能性のある状態には、治験に参加している被験者に予想外の著しいもしくは許容できないリスクが見出された場合、または許容できる割合の被験者を参加させられない場合が含まれる。
【００６８】
患者に投与するための本発明の組合わせに用いる各化合物の適切な有効量または投与量は、年齢、体重、全般的健康状態、投与する化合物、投与経路、処置を要する癌の性質および進行状態、ならびに他の薬物療法の存在などの要因を考慮に入れる。
【００６９】
本発明の組合わせの化合物の投与は、それらの化合物を作用部位へ送達できるいずれかの方法で行なうことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注射を含む）、鼻腔／吸入、局所、および直腸投与が含まれる。
【００７０】
本発明の方法または組合わせの化合物を、投与前に配合してもよい。配合物を好ましくは個々の投与様式に適合させる。これらの化合物に、当技術分野で既知の医薬的に許容できるキャリヤーを配合し、当技術分野で既知の広範な剤形で投与することができる。本発明の医薬組成物を調製する際、通常は有効成分を医薬的に許容できるキャリヤーと混合し、キャリヤーにより複合体形成もしくは希釈し、またはキャリヤー内に収容する。そのようなキャリヤーには固体状の希釈剤または増量剤、賦形剤、無菌水性媒体、および種々の無毒性有機溶剤が含まれるが、これらに限定されない。単位剤形または医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、たとえばゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口液剤および懸濁液剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンデー、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤、および非経口液剤を、個別用量に小分けするのに適した容器にパッケージしたものが含まれる。
【００７１】
非経口配合物には、医薬的に許容できる水性または非水性の液剤、分散液剤、懸濁液剤、乳剤、およびそれらを調製するための無菌散剤が含まれる。キャリヤーの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが含まれる。コーティング、たとえばレシチン、界面活性剤の使用、または適切な粒度の維持により、流動性を維持することができる。非経口投与剤形の例には、無菌水溶液、たとえば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中における本発明化合物の液剤または懸濁液剤が含まれる。そのような剤形を、所望により、適切に緩衝化することができる。
【００７２】
さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造の目的にしばしば有用である。同様なタイプの固体組成物を充填ゼラチン軟および硬カプセル内にも使用できる。そのために好ましい物質には乳糖(lactoseまたはmilk sugar)および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性の懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、それに含まれる有効化合物を、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはその組合わせと一緒に混和することができる。
【００７３】
特定量の有効化合物を含む種々の医薬組成物を調製する方法は既知であるか、あるいは当業者に自明であろう。たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照。
【００７４】
本明細書中で用いる“医薬的に許容できるキャリヤー”は、医薬の投与に適合するありとあらゆる物質を含むものとし、これには溶剤、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤、ならびに医薬の投与に適合する他の物質および化合物が含まれる。慣用されるいずれかの媒体または作用剤が有効化合物と不適合である場合以外は、本発明の組成物にそれらを用いることが考慮される。補助的な有効化合物も組成物に含有させることができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物を調製する際、通常は有効成分を医薬的に許容できるキャリヤーと混合または複合体形成し、あるいはキャリヤーで希釈し、あるいはキャリヤー内に収容する。そのようなキャリヤーには固体状の希釈剤または増量剤、賦形剤、無菌水性媒体、および種々の無毒性有機溶剤が含まれるが、これらに限定されない。単位剤形または医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、たとえばゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口液剤および懸濁液剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンデー、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤、および非経口液剤を、個別用量に小分けするのに適した容器にパッケージしたものが含まれる。
【００７６】
特に、療法有効量のイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを同時投与または任意順序で逐次投与することができ、成分を個別にまたは固定された組合わせで投与できる。たとえば、本発明に従って増殖性疾患の進行を遅延させ、または処置する方法は、同時または任意順序で逐次の、併用療法に有効な量、好ましくは相乗作用量、たとえば本明細書に記載する量に対応する日用量または週用量での、（ａ）遊離または医薬的に許容できる塩の形のイノツズマブオゾガマイシンの投与；および（ｂ）遊離または医薬的に許容できる塩の形のテムシロリムスの投与を含むことができる。
【００７７】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを、個別に療法の経過中の異なる時点で投与し、または分割剤形、単一の組合わせ剤形もしくは固定用量の組合わせで併存投与することができる。したがって本発明は、そのような同時処置または交互処置の計画すべてを含むと理解すべきであり、用語“投与する”はそれに従って解釈すべきである。
【００７８】
イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの有効量は、使用する医薬組成物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重症度に応じて異なる可能性がある。したがって、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスを用いる併用療法の投与計画は、投与経路、ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含めたさまざまな要因に従って選択される。通常の技術をもつ医師、臨床医または獣医は、その状態の進行の阻止、対抗または停止に必要な単一有効成分の有効量を容易に決定および処方できる。毒性なしに有効性が得られる範囲内の有効成分の濃度を達成するのに最適な精度には、標的部位への有効成分の到達可能性の動態に基づく計画が要求される。これは、有効成分の分布、平衡、および排出の考慮を伴う。
【００７９】
投与単位はｍｇ／ｋｇ（すなわち、ｍｇ／体重ｋｇ）、ｍｇ／週、またはｍｇ／ｍ２で表記することができる。ｍｇ／ｍ２の投与単位は、体表面積の平方メートル当たりのミリグラム数を表わす。ＤＬＴは用量制限毒性(dose limiting toxicity)を表わす。
【００８０】
本発明による方法は、イノツズマブオゾガマイシンまたはテムシロリムスを単独で含む一般的な抗癌処置と比較して、改善されたレベルの抗癌活性抑制をもたらすことができる。したがって、本発明の抗癌剤は他方の抗癌剤の不存在下では不十分（すなわち、療法量に満たない）であろう用量で使用でき、一方では、より少ない副作用で同じまたは適切なレベルの抗癌活性を維持する。
【００８１】
本発明の方法では、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約５ｍｇの用量で１日１回（“ＱＤ”）、経口（“ＰＯ”）投与できる。たとえば、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約３ｍｇの用量で１日１回（“ＱＤ”）、経口（“ＰＯ”）投与できる。ある態様において、イノツズマブオゾガマイシンは約０．８〜約１．８ｍｇを１日１回（“ＱＤ”）、たとえば０．８、１．３および１．８ｍｇを１日１回の用量で、経口（“ＰＯ”）投与できる。他の態様において、イノツズマブオゾガマイシンを静脈内注入により投与できる。
【００８２】
本発明の方法では、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約５ｍｇ／ｍ２の用量で１〜８週毎に１回、静脈内注入により投与できる。特に、本発明の方法では、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約１．８ｍｇ／ｍ２の用量で１〜４週毎に１回、静脈内注入により約６０分かけて投与できる。たとえば、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約１．８ｍｇ／ｍ２の用量で１〜４週毎に、静脈内注入により投与できる。ある態様において、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で投与できる。他の態様において、イノツズマブオゾガマイシンを約０．４〜約０．８ｍｇ／ｍ２の用量で４週毎に投与できる。
【００８３】
本発明の方法では、テムシロリムスを約５〜約１７５ｍｇ／週の用量で静脈内投与できる。たとえば、テムシロリムスを約５〜約７５ｍｇ／週の用量で経口（“ＰＯ”）投与できる。ある態様において、テムシロリムスを５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、および１７５ｍｇ／週で静脈内投与できる。他の態様において、テムシロリムスを約５または２５ｍｇ／週の用量で経口（“ＰＯ”）投与できる。さらに他の態様において、テムシロリムスを約５または２５ｍｇの用量で毎週、経口（“ＰＯ”）投与できる。
【００８４】
イノツズマブオゾガマイシンはテムシロリムスの投与前、投与中または投与後に投与できる。ある態様において、イノツズマブオゾガマイシンとテムシロリムスを個別の剤形で共投与(co-administer)する。
【００８５】
ある場合には、当業者による判断に従って前記範囲の下限より低い投与レベルの方が適切な可能性があり、一方、他の症例ではさらに多量を使用できる。
ある場合には、イノツズマブオゾガマイシンとテムシロリムスを単一剤形中に組合わせまたは共配合する。
【００８６】
本発明方法の実施は多様な投与計画により達成できる。１側面において、これらの化合物を１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週サイクルで投与できる。ある態様において、これらの化合物を３週サイクルで投与できる。希望する癌細胞減少または減弱を達成するために、必要に応じて投与計画の反復を行なうことができる。特定の態様において、テムシロリムスを毎週投与し、イノツズマブオゾガマイシンを４週毎に投与する。
【００８７】
本発明はまた、１種類以上のイムノコンジュゲートおよび１種類以上の化学療法剤を含む本発明の医薬配合物および／または組成物の１種類以上の成分を満たした１以上の容器を収容した、医薬キットを提供する。そのようなキットは、たとえば他の配合物および／または組成物、それらの配合物および／または組成物を投与するための器具（単数または複数）、ならびに医薬または生物製剤の製造、使用または販売を規制する政府当局により指示された形態の指示書をも収容することができる。特に、本発明はイノツズマブオゾガマイシン、テムシロリムス、およびこれらの療法剤を投与するための指示書を収容したキットに関する。１態様において、たとえば本発明の療法剤を同時投与または逐次投与するために、指示書はこれらの療法剤を投与する様式を詳述および限定する。他の態様において、キットは下記を含めた癌（ただし、それらに限定されない）を処置するためのものである：血液学的悪性疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）：濾胞性ＮＨＬもしくは進行性ＮＨＬ（主に、びまん性大Ｂ細胞性リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）を含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞性悪性疾患、および脊髄形成異常症候群、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、脊髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、肺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃癌、乳癌、婦人科癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、大腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（“ＣＮＳ”）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、小児期充実性腫瘍、またはこれらの癌のうち１以上の組合わせ。
【００８８】
１態様において、本発明は、ＣＤ２２陽性の再発性／治療抵抗性ＮＨＬを伴う患者における、テムシロリムスと組み合わせたイノツズマブオゾガマイシンの非ランダム化非盲検第Ｉ相試験を提供する。他の態様において、本発明は、用量増加部分からなる試験を提供し、その際、いずれかのタイプのＣＤ２２陽性ＮＨＬを伴う患者を参加させて、組合わせ投与できるイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの最高用量を見出す。この組合わせの推奨第ＩＩ相用量(Recommended Phase II Dose)（ＲＰ２Ｄ）が確立すると、いずれかのタイプのＣＤ２２陽性ＮＨＬを伴うさらに４人の患者を、ＲＰ２Ｄで、用量をそれ以上は漸増させずに処置する（拡張コホート(expansion cohort)）。
【００８９】
以上の記載および例からの結果は、広範な臨床有用性がみられると期待される、癌療法の改良法を提供する。特に、これらの結果は、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスの組合わせが、多数の経路の調節に寄与することにより腫瘍組織における多数のシグナルを増強することを示唆する。そのような新規な併用療法は、著しい臨床抗腫瘍効果をもたらす。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例は以上に記載した本発明を説明する；ただし、それらは決して本発明の範囲を限定するためのものではない。併用療法の使用による有益な効果は、関連分野の当業者に既知である他の試験モデルによっても判定できる。
【００９１】
実施例１
患者の選定
患者は、組織学的、および分子的、および／または細胞学的に確認されたＣＤ２２陽性Ｂ細胞性ＮＨＬを伴ない、それは再発したもの、または標準治療に対して抵抗性のものであり、それについて標準的な治癒尺度もしくは寛解尺度は存在せず、またはもはや有効でない。患者は下記のように定義される測定可能な疾患を伴う：イメージングスキャン上で少なくとも２つの直角方向寸法において明確に計測可能（すなわち、明確な境界がある）；リンパ結節または結節塊の二次元計測値が最長横径において＞１．５ｃｍ。
【００９２】
事前療法に関しては制限がない。患者は新たに診断された癌患者であってもよく、本発明の処置を第１選択療法として受けることができる。患者は不応答であってもよく、あるいは化学療法に対して抵抗性を発現し、次いで疾患再発が生じていてもよい。さらに本発明の方法は、いずれかの抗癌剤によるいずれかの療法を停止した後に再発／進行した患者を処置するために使用できる。
【００９３】
ただし、患者は、放射線療法を含めたいずれかの事前の抗癌療法および治験療法を被験薬の少なくとも２１日前に停止しており、かつ被験薬の開始前にそのような処置の副作用から完全に回復している。ただし、対症寛解療法のための低線量の非−骨髄抑制放射線療法については例外とする。患者は１８歳以上である。
【００９４】
ｍＴＯＲ阻害薬による事前療法またはカリケアマイシンによる事前処置を受けた患者はこの処置から除外する。
実施例２
処置計画
外来患者基準で処置を施した。イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスについての適宜な用量変更を実施例３に記載する。以下に記載するもの以外の治験薬もしくは市販薬または療法を、患者のリンパ腫を処置する目的で施さない。
【００９５】
【表１】
2013126979.tif 000004
【００９６】
イノツズマブオゾガマイシンを静脈内注入として２８日サイクルの１日目に投与する。再構成および希釈した薬物混合溶液を、１ｍｇ／バイアルの剤形については再構成して４時間以内、３ｍｇ／バイアルおよび４ｍｇ／バイアルの剤形については再構成して８時間以内に投与する。混合溶液（総量）を、静脈内注入により定速で１時間（±１５分）かけてプログラミング可能注入ポンプを用いて患者に投与する。各サイクルの１日目に、テムシロリムスの投与前にイノツズマブオゾガマイシンを投与する。
【００９７】
患者内での用量漸増は許容されない。
テムシロリムスを静脈内注入として２８日サイクルの１、８、１５および２２日目に投与する。患者に静脈内ジフェンヒドラミン２５〜５０ｍｇ（または均等物）を各回のテムシロリムス注入開始の約３０分前に予防的に投薬する。テムシロリムス注入中に過敏／注入反応が発生すれば、注入を停止する。適切に解消した時点で医師の自由裁量により、テムシロリムス注入の再開の約３０分前に、Ｈ１受容体アンタゴニスト（または均等物）（事前に投与していなければ）、および／またはＨ２受容体アンタゴニスト（たとえば、静脈内ファモチジン(famotidine)２０ｍｇまたは静脈内ラニチジン(ranitidine)５０ｍｇ）の投与で処置を再開する。次いで、より低速（最高で６０分）で注入を再開する。濃厚希釈剤混合物を塩化ナトリウム注射用液に添加した時点から６時間以内に最終希釈注入液の投与を完了する。濃厚テムシロリムス−注射用希釈剤混合物を３０〜６０分間かけて週１回注入する。好ましくは、正確な薬物送達を確実にするために注入ポンプを投与に用いる。
【００９８】
各サイクルの１日目に、イノツズマブオゾガマイシンの注入が終了して約１時間後にテムシロリムスを投与する。患者内での用量漸増は許容されない。
実施例３
被験者の用量漸増
用量レベル１で試験を開始し、表２に報告するように両薬物の用量漸増を行なう。用量レベル１が推奨第ＩＩ相用量（ＲＰＴＤ）を超えれば、用量レベル１で試験を進める。
【００９９】
【表２】
2013126979.tif 000005
【０１００】
あるいは、１日目のテムシロリムス投与を行なわないようにプロトコルを訂正する。
【０１０１】
【表２Ｂ】
2013126979.tif 000006
【０１０２】
試験中にみられた毒性に基づいて、表３に報告するように追加用量レベルを探査する。
【０１０３】
【表３】
2013126979.tif 000007
【０１０４】
現在の知識に基づいて、また累積毒性のリスクがあるため、患者にはイノツズマブオゾガマイシンを最大で６サイクルまで投与する。ただし、患者が追加のイノツズマブオゾガマイシン処置による有益性を受ける可能性があると認められれば、試験の途中で処置方法を再評価する。
【０１０５】
テムシロリムスについては処置サイクルの最大回数に対する制限の計画はない。用量漸増を下記の法則に従って進める。
【０１０６】
【表４】
2013126979.tif 000008
【０１０７】
患者をＤＬＴについて最初の２８日間のサイクル中に評価する。ある用量レベルで処置した３人の患者すべてを少なくとも２８日間（１サイクル）、何らかの毒性について観察して何らかのＤＬＴを評価した後に、他の３人の患者を同じ用量レベルまたは次の用量レベルで参加させる。ＲＰ２Ｄは、≦１／６がＤＬＴに遭遇する用量である。ＲＰ２Ｄが確立すると、さらに４人の患者（最大で１０人の患者まで）をそのＲＰ２Ｄで拡張コホートにおいて処置する。患者内での用量漸増は許容されない。
【０１０８】
実施例４
療法継続期間
有害事象による処置の遅れがない場合は、下記の基準のうち１以上が当てはまるまで処置を継続する：疾患進行、それ以後の処置を施すのを妨げる介入疾患、許容できない有害事象（単数または複数）、患者が試験からの脱退を決断、または治験者の判断で患者の状態の全般的もしくは特定の変化により患者が以後の処置を受け入れられなくなる。現在の知識に基づいて、また累積毒性のリスクがあるため、患者にはイノツズマブオゾガマイシンを最大で６サイクルまで投与する。ただし、患者が追加のイノツズマブオゾガマイシン処置による有益性を受ける可能性があると認められれば、試験の途中で処置方法を再評価する。
【０１０９】
実施例５
投薬遅延および用量変更
患者が各サイクルの１日目に下記の基準を満たす限り、追加サイクルの療法を施す：
・絶対好中球数(absolute neutrophil count)（ＡＮＣ）≧１×１０９／Ｌ
・血小板（ＰＬＴ）≧１００×１０９／Ｌ
・非血液毒性が≦グレード（Ｇｒ）１（または許容グレード２）に回復
・進行性疾患の証拠がない
用量レベル(dose level)（ＤＬ）１（表２）で試験を開始する。用量レベル１がＲＰ２Ｄを超えれば、用量レベル−１で試験を進める。試験中に患者が用量低下を要求した場合、イノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスについてそれぞれ表５ａおよび５ｂに従った用量レベルを適用する。
【０１１０】
【表５Ａ】
2013126979.tif 000009
【０１１１】
【表５Ｂ】
2013126979.tif 000010
【０１１２】
１日目の用量変更：新たなサイクルの１日目に患者がＡＮＣ＜１．０および／または血小板＜１００および／または非血液毒性グレード２以上を伴えば、回復するまで処置を１週間間隔で遅らせ（最大で２週間の遅れが許容される）、次いで好中球減少グレード３またはグレード４が≦７日間、血小板減少グレード３またはグレード４が≦７日間、および非血液学的有害事象グレード≦２については、前サイクルの１日目と同じ用量で処置する。前サイクル内での熱性好中球減少症、＞７日間持続するグレード４の血液学的有害事象、血小板減少症に関連する出血、およびグレード≧３の非血液毒性の場合には、両方の薬物を１用量レベル低下させる。
【０１１３】
ＣＭＣ−５４４および／またはＣＣＩ−７７９の１日目の用量を低下させた場合、残りの試験について用量の再漸増は許容されない。１日目に最高２用量の低下が許容される。
８、１５、２２日目の用量低下：８、１５および２２日目のテムシロリムス投与について、下記の法則を適用する：
【０１１４】
【表５Ｃ】
2013126979.tif 000011
【０１１５】
用量低下の必要がある患者は、以後の処置で用量の再漸増を行なうべきでない。ただし、ＡＮＣ、血小板および非血液学的有害事象がその前のサイクルの１日前のレベルまで回復していれば、テムシロリムスの用量を８、１５、２２日目の用量低下後に再漸増してもよい。
【０１１６】
患者が数種類の毒性を生じ、対立する推奨用量がある場合、用量を最低用量レベルに低下させる推奨用量調整を採用してほしい。有害事象がセクション６．２に含まれない場合、被験者の安全のために治験者の自由裁量で用量を低下または維持する。支持療法で管理できる毒性を伴う被験者は用量低下の必要がない（たとえば、吐き気／嘔吐は制吐薬で処置できる）。被験者が処置関連の毒性から一般毒性基準(common toxicity criteria)（ＣＴＣ）グレード０〜１または許容グレード２（または既存の検査室異常値に関する出発値の１グレード以内）まで１４日以内に回復しなければ、あるいは許容用量低下回数（すなわち、表５ａおよび５ｂ）にもかかわらず用量変更を必要とする処置関連有害事象を被験者が生じれば、その患者が試験処置継続によって依然として有益性を受ける／可能性があるという証拠を理由に試験に留まるべきであると治験者が同意しない限り、被験者を試験から脱退させる。
【０１１７】
有害事象に基づくテムシロリムスの用量の低下および変更のための具体的指針を表６Ａ、６Ｂおよび６Ｃにおいて考察する。
【０１１８】
【表６Ａ】
2013126979.tif 000012
【０１１９】
【表６Ｂ】
2013126979.tif 000013
【０１２０】
【表６Ｃ】
2013126979.tif 000014
【０１２１】
実施例６
処置カレンダー
ベースライン（試験前）評価はプロトコル療法の開始前７日以内に実施すべきである。スキャンは療法開始前≦４週に行なう。患者の状態が悪化しつつある場合は、次の療法サイクル開始前４８時間以内に検査室評価を反復する。１サイクルは２８日間である。
【０１２２】
【表７】
2013126979.tif 000015
【０１２３】
ａ：患者は登録の前４週間に２方式の避妊を用いる必要があるので、試験参加（登録）の少なくとも４週間前に同意しなければならない；
ｂ：試験療法の１回目の投薬前７日以内に１回の血清妊娠検査（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感度）；
ｃ：登録前３０日間について記録した併存投薬；
ｄ：アルブミン、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、炭酸水素塩、ＢＵＮ、カルシウム、クロリド、クレアチニン、グルコース、ＬＤＨ、マグネシウム、リン、カリウム、総タンパク質、ＳＧＯＴ［ＡＳＴ］、ＳＧＰＴ［ＡＬＴ］、ナトリウム、コレステロール、トリグリセリド；
ｅ：Ｃ１においてのみ、８、１５および２２日目に血清化学的検査；
ｆ：ＣＴスキャンをベースライン時点およびその後２サイクル毎に実施すべきである。骨髄性リンパ腫を伴うことが分かっている患者のみにおいて、骨髄を吸引し、生検を実施すべきである。
【０１２４】
実施例７
効果の測定
抗腫瘍効果：この試験の目的のために、患者を応答について２サイクル毎に再評価する。この試験において新たな悪性リンパ腫に関する応答の改変基準を用いて応答および進行を評価する。すべての患者を、彼らのイノツズマブオゾガマイシンおよびテムシロリムスによる初回処置の時点から、毒性について評価する。ベースライン時点で測定可能な疾患が存在し、少なくとも１サイクルの療法を受け、そして彼らの疾患が再評価された患者のみを、応答について評価可能とみなす。これらの患者の応答を下記の定義に従って分類する（注釈：サイクル１が終了する前に客観的な疾患進行を示した患者も評価可能とみなす）。
【０１２５】
疾患パラメーター：最高６つの最大優位結節または腫瘍塊を、下記のすべてに従って選定する：
１．ベースライン時点で少なくとも２つの直角方向寸法において明確に計測可能。すべての結節病変部が下記のように計測される：短軸計測値に関係なく最大横径（ＧＴＤ）が＞１．５ｃｍ、またはＧＴＤ計測値に関係なく短軸が＞１．０ｃｍ；
２．すべての結節外病変部がＧＴＤにおいて≧１０ｍｍおよびスキャン再構築間隔の２倍と計測される；
３．可能ならば、それらは身体の離れた領域に由来する；
４．それらは、縦隔および後腹膜領域の疾患が関係する場合は常にこれらの部位を含む；
５．肝臓または脾臓内の結節外病変部は、２つの直角方向寸法において少なくとも１．０ｃｍである。
【０１２６】
非標的病変部をそれぞれの後続時点で定性評価する。ベースライン時点で存在する疾患部位であって標的病変部として分類されなかったすべてを非標的病変部として分類し、これには標的病変部として選定されなかった計測可能な病変部がいずれも含まれる。非標的病変部の例には下記のものが含まれる：評価するために用いた様式に関係なくすべての骨病変部；皮膚または肺のリンパ管炎；嚢胞性病変部；脾腫大および肝腫大；放射線照射病変部；最大数６を超える計測可能な病変部；小さな多数の一群の病変部；ならびに胸膜／心外膜滲出液および／または腹水。
【０１２７】
本発明の試験について、既存の胸膜滲出液、腹水または他の体液採集物の有意の増加を進行の十分な証拠とみなし、悪性疾患の細胞学的証明を必要としない。滲出液、腹水または他の体液採集物を非標的病変として追跡する。
【０１２８】
さらに、既存の滲出液／腹水、たとえば滲出液、腹水または他の体液採集物を非標的病変として追跡する。各時点で、放射線専門医が滲出液／腹水の存否を検査する。良性病因の不存在下で有意の体積増大があれば、進行と評価する。Ｘ線撮影法で悪性疾患を示唆する有意の新たな滲出液、腹水または他の体液採集物を、新たな病変として記録する。
【０１２９】
下記の理由で評価不可能とみなされる標的および非標的病変について、評価不可能(Unable to Evaluate)（ＵＥ）病変カテゴリーを指定する：１）後続（ベースライン後）検査を実施しなかった、２）Ｘ線撮影技術不良または境界不明瞭のため病変部を評価できなかった、あるいは３）ベースライン時点で確認された病変部が後続時点で確認されなかった。ＵＥ病変部の例は、気管支を閉塞して肺葉拡張不全を引き起こしている肺門の肺病変部、または脂肪性浸潤物で囲まれた低密度(hypodense)肝病変部である。両例とも、病変部の境界が識別困難な可能性がある。より縮小するため境界がより不明瞭になる病変部に計測値を割り当てるために、あらゆる努力をする。他の例は、病変部がイメージングされないのが完全消散という理由でない限り、ベースライン時点で確認された病変部が後続時点でイメージングされなかった場合である。計測または評価できない病変部を、その時点でＵＥと分類する。標的病変部がベースライン後ＵＥと分類されれば、標的病変部のＳＰＤ／面積（どちらか適用されるもの）をその時点で正確に決定することができず、その時点についてＣＲ、ＰＲまたはＳＤの応答を割り当てることができないので、非標的もしくは新たな病変部または評価可能な病変部に基づいて不定進行(unequivocal progression)と判定されない限り、その応答評価はＵＥであろう。ＰＤは、すべての疾患部位を評価しなくても、標的病変部のＧＴＤ、面積もしくはＳＰＤ、非標的病変部における不定進行の評価、または入手可能なＸ線撮影評価もしくは臨床評価内での新たな病変部の所見に基づいて決定できる。
【０１３０】
ベースラインイメージに確認され、後続時点でいずれかの寸法が＜５ｍｍのサイズに縮小しているいずれかの標的病変部所見は、小さすぎて計測できない(Too Small To Measure)（ＴＳＴＭ）として分類される。その病変部、結節または結節塊に、ソースドキュメント(Source Document)上に面積計算の目的で５ｍｍ×５ｍｍ（ＧＴＤおよび短軸について）の計測値を割り当てる。その後、病変部のサイズがいずれかの寸法において≧５ｍｍに拡大した場合、それの真のサイズ（ＧＴＤおよび短軸）を記録すべきである。計測値を割り当てる目的は、小さな所見は正確には計測されないことの認識である。
【０１３１】
実施例８
応答基準および標的病変の評価
完全応答(Complete Response)（ＣＲ）：疾患の検出可能な臨床証拠および疾患関連症状が療法前に存在した場合、すべてが完全に消失。さらに、身体検査またはＣＴスキャンに基づいて脾臓および肝臓が療法前に肥大しているとみなされた場合、身体検査で触知可能であってはならず、イメージング試験で正常サイズとみなされなければならず、かつリンパ腫に関係する結節が消失していなくてはならない。ただし、脾臓サイズが正常とみなされてもなおリンパ腫を含む場合があり、これに対し肥大した脾臓が解剖学的変動、血液量、造血性増殖因子の使用、またはリンパ腫以外の原因を反映している場合があるので、脾臓関連の測定値は必ずしも常に信頼できるわけではない。処置前のリンパ腫に骨髄が関連していた場合、反復骨髄生検に際して浸潤物が消失していなくてはならない。この判定を行なう生検試料は適切でなければならない（＞２０ｍｍの片側コア）。試料が形態検査によって不確定の場合、免疫組織化学的検査によって陰性でなければならない。免疫組織化学的検査によれば陰性であるけれどもフローサイトメトリーによってクローン性リンパ球の小集団を示す試料は、患者の予後に明らかな差を立証するデータが得られるようになるまでＣＲとみなされるであろう。
【０１３２】
部分的応答(Partial Response)（ＰＲ）：１．最高６つの最大優位結節または結節塊の直径の積の和(sum of the product of the diameters)（ＳＰＤ）の≧５０％の低下。これらの結節または結節塊は下記に従って選定すべきである：（ａ）それらは少なくとも２つの直角方向寸法において明確に計測可能でなければならない；（ｂ）可能ならば、それらは身体の本質的に異なる領域に由来すべきである；（ｃ）それらは、疾患の縦隔および後腹膜領域が関係する場合は常にこれらの部位を含むべきである。２．他の結節、肝臓または脾臓のサイズの増大がない。３．脾臓および肝臓の結節のＳＰＤ、または単一結節について、最大横径が≧５０％退縮すべきである。４．脾臓および肝臓の結節を除いて、他の臓器の関与は通常は評価可能であり、測定可能な疾患が存在すべきでない。骨髄の評価は、試料が処置前に陽性であればＰＲの判定とは無関係である。ただし、可能ならば、細胞タイプ（たとえば、大細胞性リンパ腫または新生物性小Ｂ細胞）を特定すべきである。前記の基準による完全寛解を達成したけれども形態学的な骨髄波及が持続する患者は、部分的レスポンダーとみなされるであろう。６．新たな疾患部位（たとえば、いずれかの軸において＞１．５ｃｍの結節）が観察されてはならない。濾胞性リンパ腫を伴う患者においては、ＣＴで５０％を超えて退縮した１つまたは最大で２つの残存塊についてのみＦＤＧ−ＰＥＴスキャンが適用される；２つを超える残存病変部を伴うものはＦＤＧ−ＰＥＴ陰性ではない可能性があるので、部分的レスポンダーとみなすべきである。ベースライン直径の和を基準として用いて、標的病変部の直径の和が少なくとも３０％低下。
【０１３３】
安定疾患(Stable Disease)（ＳＤ）：１．ＣＲまたはＰＲに必要な基準を達成できないが、進行性疾患の基準（下記を参照）を満たさない。
進行性疾患(Progressive Disease)（ＰＤ）：リンパ節が異常とみなされる：短軸に関係なく長軸が＞１．５ｃｍ。リンパ節が１．１〜１．５ｃｍの長軸をもつ場合、それの単軸が＞１．０である場合のみ異常とみなすべきである。再発性または進行性疾患について、≦１．０ｃｍ×≦１．０ｃｍのリンパ節は異常とはみなされないであろう。１．他の病変部のサイズが縮小しつつあるとしても、いずれかの軸が１．５ｃｍを超えるいずれかの新たな病変部が療法の途中または終了時に出現。２．以前のいずれかの関連結節の直径の積の和（ＳＰＤ）において、もしくは単一の関連結節において、または他の病変部（たとえば、脾臓または肝臓の結節）のサイズが、最下点から少なくとも５０％増大。進行性疾患とみなされるためには、１．０ｃｍ未満の短軸直径をもつリンパ節が≧５０％拡張して１．５×１．５ｃｍのサイズになるか、または長軸が１．５ｃｍを超えなければならない。３．以前に確認された短軸１．０ｃｍを超えるいずれか単一の結節の最長直径が少なくとも５０％増大。測定可能な結節外疾患を、結節性疾患の場合と同様に評価すべきである。これらの推奨事項について、脾臓は結節性疾患とみなされる。試験中の直径最小和を基準として、ＰＲと定性づけるのに十分な縮小もＰＤと定性づけるのに十分な増大もない。
【外国語明細書】
2013126979000001.pdf