(57)【要約】【課題】本発明は、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動して効果を発現するとともにその他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用が低減された縮環イミダゾロン誘導体を提供する。【解決手段】本発明は、式（１）：2013237634.tif 000060（上記式中の各記号は明細書に記載の通りである。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、それらを有効成分とする医薬組成物、およびそれらを含有するムスカリン受容体仲介疾患の治療薬に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2013237634.tif 000057
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよい３〜７員の複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基または置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基であり、
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基およびエトキシ基からなる群より選択される１もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり、
Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいアシル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ニトロ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
a、ｂ、ｃおよびｄは、同一または異なって、窒素原子またはＣＲ４であり、
ｅおよびｆは、同一または異なって、それぞれ１または２であり、
ｇは、１または２であり、
Ａは、単環または二環の含窒素飽和複素環基であり、
ＹおよびＺは、同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子である。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＹおよびＺが、いずれも酸素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基およびエトキシ基からなる群より選択される１もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよい、メチル基またはエチル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、同一または異なって、ＣＲ４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、ニトロ基、エチニル基、プロピニル基、アセチル基、メタンスルホニル基、メチルスルファニル基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記式（１ａ）で表される式（１）の部分構造が、
【化２】
2013237634.tif 000058
下記式（２）：
【化３】
2013237634.tif 000059
で表される構造である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−メチル−４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−メチル−４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル、
４−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
４−メチル−４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル、
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−｛［（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル、
４−｛［（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−｛［４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、
４−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル、および
４−｛［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
中枢性疾患の治療薬である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
中枢性疾患がアルツハイマー病および／または統合失調症である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するムスカリン受容体作動薬。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体作動性を有する新規な置換イミダゾロン誘導体に関する。また本発明は、それらを有効成分として含有するムスカリン受容体仲介疾患の治療薬または予防薬も提供する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリン受容体にはニコチン受容体およびムスカリン受容体の２タイプのコリン作動性受容体が知られている。ムスカリン受容体は細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、現在５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が知られている。これらＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は中枢および末梢組織に興奮性または抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、運動制御などを含む多くの生理的機能に関与する。
【０００３】
ムスカリン受容体作動薬は鎮痛作用、記憶改善作用、抗精神病作用、認知障害改善作用など種々の薬理作用を有しており、それらの作用が関係する中枢性疾患の治療薬として使用できる可能性がある（非特許文献１）。しかしながら、カルバコールやピロカルピンのような従来のムスカリン受容体作動薬は、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が低く、その結果副作用が多く見られたため臨床への応用は限られている。
【０００４】
近年、ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のサブタイプの生理学的役割の同定によって選択的ムスカリン受容体リガンドが新しい治療薬となりうる可能性が提示され、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルが研究されてきた。ザノメリン(xanomeline)は、ヒト統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知障害のすべてに優れた臨床効果を示したことが報告されているが、Ｍ１およびＭ４ノックアウトマウスを用いた研究により、ザノメリンの抗精神病作用は主としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を介していることが報告されている（非特許文献２）。
【０００５】
以上の理由から、特に中枢疾患治療剤としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体に選択的に作動する薬剤の創出が、効果の増強および副作用の低減の観点から期待されている。
【０００６】
特許文献１には、例えば、下記式で示されるベンズイミダゾロン化合物が開示されているが、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性およびムスカリン受容体選択性に関しては何ら開示も示唆もされていない。
【０００７】
【化１】
2013237634.tif 000002
【０００８】
特許文献２には、例えば、下記式で示されるベンズイミダゾロン化合物が開示されているが、ムスカリンＭ１受容体作動性およびムスカリン受容体選択性に関しては何ら開示も示唆もされていない。
【０００９】
【化２】
2013237634.tif 000003
【００１０】
特許文献３には、例えば、下記式で示されるベンズイミダゾロン化合物が開示されている。
【００１１】
【化３】
2013237634.tif 000004
【００１２】
また、特許文献４には、例えば、下記式で示されるベンズイミダゾロン化合物が開示されている。当該特許文献３および４には、これらの化合物が、ムスカリンＭ４受容体への作動性が弱く、ムスカリンＭ１受容体選択的であることが記載されているが、ムスカリンＭ１およびＭ４の両受容体を選択的に作動するベンズイミダゾロン化合物に関しては何ら開示も示唆もされていない。
【００１３】
【化４】
2013237634.tif 000005
【００１４】
特許文献５には、例えば、下記式で示されるベンズイミダゾロン化合物が開示されているが、当該化合物はムスカリン受容体拮抗薬であり、ムスカリン受容体作動薬に関しては何ら記載されていない。
【００１５】
【化５】
2013237634.tif 000006
【００１６】
特許文献１〜５に記載の上記化合物は、ベンズイミダゾロン環に置換するピペリジン環が、ピペリジン環またはピロリジン環と直結しており、二つの環構造の間にメチレン鎖を介している本発明化合物とは構造が相違する。また、上記のいずれの特許文献にも、ムスカリンＭ１およびＭ４両受容体の選択的作動薬については何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第99/32481号パンフレット
【特許文献２】国際公開第01/27104号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007/142585号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2009/110844号パンフレット
【特許文献５】国際公開第1996/13262号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry、４３巻、４３３３−４３５３頁（２０００年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、６０３巻、１４７−１４９頁（２００９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動して、中枢性疾患の改善効果を発現するとともに、その他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用が低減された縮環イミダゾロン化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の縮環イミダゾロン構造を有する化合物が、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動して、抗精神病作用、認知障害改善作用などを含む優れた中枢性疾患の改善効果を有すると共に、その他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用を低減することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
【００２１】
［１］  下記式（１）：
【００２２】
【化６】
2013237634.tif 000007
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよい３〜７員の複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基または置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基であり、
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基およびエトキシ基からなる群より選択される１もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり、
Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいアシル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ニトロ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
a、ｂ、ｃおよびｄは、同一または異なって、窒素原子またはＣＲ４であり、
ｅおよびｆは、同一または異なって、それぞれ１または２であり、
ｇは、１または２であり、
Ａは、単環または二環の含窒素飽和複素環基であり、
ＹおよびＺは、同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子である。］で表される化合物（以下、この化合物を「化合物（１）」または「式（１）の化合物」と称することもある。）またはその薬学的に許容される塩。（以下、これらを総称して「本発明の化合物」と称することもある。）；
［２］  ＹおよびＺが、いずれも酸素原子である、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［３］  Ｒ２が、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基およびエトキシ基からなる群より選択される１もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよい、メチル基またはエチル基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［４］  ａ、ｂ、ｃおよびｄが、同一または異なって、ＣＲ４である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［５］  Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［６］  Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、ニトロ基、エチニル基、プロピニル基、アセチル基、メタンスルホニル基、メチルスルファニル基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［７］：下記式（１ａ）で表される式（１）の部分構造が、
【００２３】
【化７】
2013237634.tif 000008
下記式（２）：
【００２４】
【化８】
2013237634.tif 000009
で表される構造である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［８］  ４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；および
４−｛［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［９］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬；
［１０］  中枢性疾患の治療薬である上記［９］に記載の医薬；
［１１］  中枢性疾患がアルツハイマー病および／または統合失調症である、上記［１０］に記載の医薬；
［１２］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するムスカリン受容体作動薬；
［１３］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物；
［１４］  上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００２５】
本発明化合物は、抗精神病作用、認知障害改善作用などを含む優れた中枢性疾患の改善効果を示すため、新規な中枢性疾患の治療薬および／または予防薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例２の化合物のヒト型ムスカリン受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２８】
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry
and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic
Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., : Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照することができる。
【００２９】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語「ムスカリン受容体」は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００３０】
ムスカリン受容体に結合してムスカリン活性を増強する化合物は作動薬またはアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させる化合物は拮抗薬またはアンタゴニストと称される。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)を内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００３１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。当該「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基およびｎ−ヘキシル基、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキル基」の中でも、Ｃ１−３アルキル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましい。
【００３２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、１個以上の二重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。当該「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、クロチル基、ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。当該「Ｃ２−６アルケニル基」の二重結合の位置は、化学的に安定であれば炭素鎖上のどの位置であってもよい。当該「Ｃ２−６アルケニル基」の中でも、Ｃ２−３アルケニル基が好ましい。
【００３３】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、１個以上の三重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。当該「Ｃ２−６アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ２−６アルキニル基」の三重結合の位置は、化学的に安定であれば炭素鎖上のどの位置であってもよい。当該「Ｃ２−６アルキニル基」の中でも、Ｃ２−３アルキニル基が好ましい。
【００３４】
「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」とは、炭素原子のみで環を構成している３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環基を意味する。また、当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」は、芳香族π電子系が生じない限り、任意に1個以上の不飽和結合を有していてもよく、また、Ｃ３−７脂肪族炭素環、３〜７員の複素環、Ｃ６−１４アレーンまたは５〜１０員のヘテロアレーンと縮合していてもよい。
【００３５】
当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１，４−シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプテニル基、１，２−シクロヘプタジエニル基、１，３−シクロヘプタジエニル基および１，４−シクロヘプタジエニル基が挙げられる。当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」の中でも、Ｃ３−６脂肪族炭素環基が好ましい。
【００３６】
「Ｃ３−７脂肪族炭素環」とは、上記「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」に対応する環を意味し、炭素原子のみで環を構成している３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環を意味する。当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環」の具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、１，２−シクロヘプタジエン、１，３−シクロヘプタジエンおよび１，４−シクロヘプタジエンが挙げられる。当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環」の中でも、Ｃ３−６脂肪族炭素環が好ましい。
【００３７】
「３〜７員の複素環基」とは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族環基を意味し、当該「３〜７員の複素環基」は、芳香族π電子系が生じない限り、任意に１個以上の不飽和結合を有していてもよく、また、Ｃ３−７脂肪族炭素環、３〜７員の複素環、Ｃ６−１４アレーンまたは５〜１０員のヘテロアレーンと縮合していてもよい。さらに、環構成メンバーとして、１個以上のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメートなどの環状基も当該複素環基に含まれる。当該「３〜７員の複素環基」上の結合位置は、ヘテロ原子上でも炭素原子上でもよい。
【００３８】
当該「３〜７員の複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロチオピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、１−エトキシカルボニルピペリジル基、１−エトキシカルボニルピペリジニリデニル基、１，３−ジオキシニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキシニル基、１，４−ジオキサニル基、ピペラジニル基、１，３−オキサチアニル基、１，４−オキサチイニル基、１，４−オキサチアニル基、テトラヒドロ−１，４−チアジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基、マレイミド基、スクシンイミド基、ジオキソピペラジニル基、ヒダントイン基、ジヒドロウラシル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、オキセタニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基、ピロリジオニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、１，３−ジオキソリル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチオリル基、１，３−ジチオラニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基および１，３−オキサチオラニル基が挙げられる。
【００３９】
「３〜７員の複素環」とは、上記「３〜７員の複素環基」に対応する環を意味し、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族環を意味する。当該「３〜７員の複素環」の具体例としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数が６〜１４の芳香族炭素環基を意味する。当該「Ｃ６−１４アリール基」は、少なくとも１つのＣ３−７脂肪族炭素環、３〜７員の複素環または５〜１０員のヘテロアレーンと縮合していてもよい。当該「Ｃ６−１４アリール基」の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基およびインダニル基が挙げられ、中でも、フェニル基およびナフチル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
【００４１】
「Ｃ６−１４アレーン」とは、Ｃ６−１４アリール基に対応する芳香族炭素環を意味する。当該「Ｃ６−１４アレーン」の具体例としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンが挙げられ、中でも、ベンゼンおよびナフタレンが好ましく、ベンゼンが特に好ましい。
【００４２】
「Ｃ６−１４アリールアルキル基」とは、１個以上の前記Ｃ６−１４アリール基で置換された前記Ｃ１−６アルキル基（すなわち、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基）を意味する。当該「Ｃ６−１４アリールアルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−ナフチルメチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基などが挙げられる。当該「Ｃ６−１４アリールアルキル基」の中でも、好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、より好ましくは、（Ｃ６またはＣ１０アリール）−Ｃ１−４アルキル基、特に好ましくは、ベンジル基である。
【００４３】
「５〜１０員のヘテロアリール基」とは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族環基を意味する。当該「５〜１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、ピラジニル基、プテリジニル基、フェノキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基およびキノキサリニル基が挙げられる。当該「５〜１０員のヘテロアリール基」の中でも、５員および６員のヘテロアリール基が好ましい。当該「５〜１０員のヘテロアリール基」は、少なくとも１つのＣ３−７脂肪族炭素環、３〜７員の複素環、Ｃ６−１４アレーンまたは５〜１０員のヘテロアレーンと縮合していてもよい。
【００４４】
「５〜１０員のヘテロアレーン」とは、上記「５〜１０員のヘテロアリール基」に対応する環を意味し、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族環基を意味する。当該「５〜１０員のヘテロアレーン」の具体例としては、例えば、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、プテリジン、ベンゾピラゾール、キノリジンが挙げられる。当該「５〜１０員のヘテロアレーン」の中でも、５員および６員のヘテロアレーンが好ましい。
【００４５】
「５〜１０員のヘテロアリールアルキル基」とは、上記５〜１０員のヘテロアリール基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。当該「５〜１０員のヘテロアリールアルキル基」の具体例としては、（２−フリル）メチル基、（３−フリル）メチル基、（２−チエニル）メチル基、（１−ピロリル）メチル基、（２−ピロリル）メチル基、（３−ピロリル）メチル基、（２−ピリジル）メチル基、（３−ピリジル）メチル基、（４−ピリジル）メチル基、（２−インドリル）メチル基、（３−インドリル）メチル基、（２−オキサゾリル）メチル基、（２−ベンゾオキサゾリル）メチル基、（３−イソオキサゾリル）メチル基、（３−ベンゾイソオキサゾリル）メチル基、（２−チアゾリル）メチル基、（２−ベンゾチアゾリル）メチル基、（２−イミダゾリル）メチル基が挙げられ、中でも（２−ピロリル）メチル基、（３−ピロリル）メチル基、（２−インドリル）メチル基、（３−インドリル）メチル基が好ましい。
【００４６】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−Ｏ−を意味する。当該「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルコキシ基」の中でも、Ｃ１−３アルコキシ基が好ましく、メトキシ基およびエトキシ基が特に好ましい。
【００４７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。当該「ハロゲン原子」の中でも、フッ素原子、臭素原子および塩素原子が好ましい。
【００４８】
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−Ｓ−を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル（すなわち、アミルスルファニル）基、ヘキシルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基およびｔｅｒｔ−ペンチルスルファニル基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」の中でも、Ｃ１−３アルキルスルファニル基が好ましく、メチルスルファニル基およびエチルスルファニル基が特に好ましい。
【００４９】
「アシル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−Ｃ(=Ｏ)−（すなわち、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基）、Ｃ１−６アルコキシ基が結合した−Ｃ(=Ｏ)−（すなわち、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）、Ｃ６−１４アリール基が結合した−Ｃ(=Ｏ)−（すなわち、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基）およびＣ６−１４アリールアルキル基が結合した−Ｃ(=Ｏ)−（すなわち、Ｃ６−１４アリールアルキル−カルボニル基）を意味する。
【００５０】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」の具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基が挙げられる。
【００５３】
「Ｃ６−１４アリールアルキル−カルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基、３−フェニルプロピルカルボニル基が挙げられる。
【００５４】
当該「アシル基」の中でも、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびベンゾイル基が好ましい。
【００５５】
「置換されていてもよいアシル基」において、アシル基が置換される場合には、上記Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基に含まれるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基や、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールアルキル−カルボニル基に含まれるＣ６−１４アリール基が置換されることを意味する。アシル基に含まれるＣ１−６アルキル基やＣ１−６アルコキシ基が置換される場合の置換基としては、後記置換基（α）の群から選択される１または２個以上の置換基が挙げられ、アシル基に含まれるＣ６−１４アリール基が置換される場合の置換基としては、後記置換基（β）から選択される１または２個以上の置換基が挙げられ、これらの置換基はそれぞれ置換可能な任意の位置に置換することができる。
【００５６】
「アミノ基」とは、特に断りのない限り１級のアミノ基（−ＮＨ２）を意味する。
「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基を意味する。当該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。当該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」の中でも、モノまたはジ−Ｃ１−３アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基およびジメチルアミノ基が特に好ましい。
【００５７】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−ＳＯ２−を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基およびイソプロピルスルホニル基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の中でも、Ｃ１−３アルキルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基およびエチルスルホニル基が特に好ましい。
【００５８】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−ＳＯ−を意味する。当該「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基およびイソプロピルスルフィニル基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」の中でも、Ｃ１−３アルキルスルフィニル基が好ましい。
【００５９】
「スルファモイル基」とは、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基」とは、上記スルファモイル基の窒素原子上の１または２個の水素原子が、１または２個のＣ１−６アルキル基と置換した基を意味する。当該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基」としては、例えば、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基が挙げられる。当該「モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基」の中でも、モノまたはジ−Ｃ１−３アルキルスルファモイル基が好ましく、メチルスルファモイル基およびジメチルスルファモイル基が特に好ましい。
【００６０】
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基の置換基としては、下記の置換基（α）の群から選択される置換基が挙げられ、これら置換基はそれぞれ置換可能な任意の位置に１または２個以上置換することができる。
【００６１】
置換基（α）：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−７脂肪族炭素環基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、アシル基、スルファモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基。
【００６２】
置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよい３〜７員の複素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールアルキル基におけるＣ３−７脂肪族炭素環基、３〜７員の複素環基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基の置換基としては、下記の置換基（β）の群から選択される置換基が挙げられ、これら置換基はそれぞれ置換可能な任意の位置に１または２個以上置換することができる。
【００６３】
置換基（β）：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７脂肪族炭素環基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリールアルキル基、５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、アシル基、スルファモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基。
【００６４】
「含窒素飽和複素環基」とは、環構成原子として１個の窒素原子を含む５ないし７員の単環の飽和脂肪族複素環基を意味するか、あるいは下記式（３）で表される二環の飽和脂肪族複素環基を意味する。
【００６５】
【化９】
2013237634.tif 000010
【００６６】
上記式（３）において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、ｐ、ｑ、ｒおよびｓの総和は４以下であり、好ましくは２、３または４である。また上記式（３）において、Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、好ましくは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である。
【００６７】
当該「含窒素飽和複素環基」の具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、および下記式（４）で表される環状基が挙げられる。
【００６８】
【化１０】
2013237634.tif 000011
【００６９】
また下記式（１ａ）で表される上記式（１）の部分構造が、
【００７０】
【化１１】
2013237634.tif 000012
下記式（２）：
【００７１】
【化１２】
2013237634.tif 000013
で表される構造である場合が好ましい。
【００７２】
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩とは、式（１）の化合物に含まれるアミンなどの官能基の塩基型を、薬学的に許容される適当な酸で処理することによって得られる酸付加塩を意味する。上記の薬学的に許容される酸としては、例えば無機酸［例：ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸）、または硫酸、硝酸、リン酸など］や、有機酸［例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic acid）、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の有機酸］が挙げられる。
【００７３】
本発明には、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物およびエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【００７４】
結晶として得られる式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００７５】
さらに本発明の式（１）の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の式（１）の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。また、化合物を構成する原子を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も本発明に包含される。
【００７６】
前記一般式（１）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（１）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００７７】
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、同一または異なって窒素原子またはＣＲ４であり、好ましくは、ａ、ｂ、ｃおよびｄがそれぞれＣＲ４であり、より好ましくは、ｄがＣＨである。
【００７８】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいアシル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ニトロ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基およびメトキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアシル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基およびメトキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ジフルオロメチル基またはメトキシ基であり、最も好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基である。
【００７９】
前記式（１）において、Ｒ４が２個以上存在する場合には、Ｒ４はそれぞれ独立して選択される。
【００８０】
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていてもよい３〜７員の複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基または置換されていてもよいモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基であり、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはジフルオロメチル基であり、最も好ましくは、水素原子である。
【００８１】
ｅおよびｆは、同一または異なって、それぞれ１または２である。
【００８２】
Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、より好ましくは水素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基、フッ素原子またはジフルオロメチル基であり、最も好ましくは水素原子、メチル基またはメトキシ基である。
【００８３】
ｇは、1または2である。ｇが2であるとき、すなわち前記式（１）のＲ３が２個存在する場合には、Ｒ３はそれぞれ独立して選択される。
【００８４】
前記式（１）において、Ａは、単環または二環の含窒素飽和複素環基であり、当該Ａ上の窒素原子には、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｚ−Ｒ２が置換される（各記号は前述のものと同義である。）。当該Ａ上のその他の置換基の位置は化学的に安定であれば特に制限されない。
【００８５】
Ａにおける単環の含窒素飽和複素環基としては、好ましくはピペリジニル基である。当該二環の含窒素飽和複素環基としては、下記式（３）：
【００８６】
【化１３】
2013237634.tif 000014
［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、好ましくは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、好ましくは同一または異なって、それぞれ０または１であり、かつｐ、ｑ、ｒおよびｓの総和は２、３または４であり、好ましくは２である。］で表される含窒素飽和複素環基である。
【００８７】
Ａとして、より好ましくは下記式（５）：
【００８８】
【化１４】
2013237634.tif 000015
で表される含窒素飽和複素環基である。
【００８９】
ＹおよびＺは、同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、好ましくは、酸素原子である。
Ｚは、好ましくは、酸素原子である。
【００９０】
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基およびエトキシ基からなる群より選択される１もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシ基およびエトキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはフッ素原子およびメトキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよい直鎖のＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくはフッ素原子およびメトキシ基からなる群より選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよい、メチル基またはエチル基である。
【００９１】
本発明化合物において、好ましい化合物としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
ａがＣＲ４であり、
ｂがＣＲ４であり、
ｃがＣＲ４であり、
ｄがＣＨであり、
Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基であり、
Ｒ１が、水素原子またはメチル基であり、
ｅおよびｆが、同一または異なって、それぞれ１または２であり、
Ｒ３が、水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、
ｇが１であり、
Ａが下記式（５）：
【００９２】
【化１５】
2013237634.tif 000016
で表される含窒素飽和複素環基であり、
ＹおよびＺが、ともに酸素原子であり、
Ｒ２が、メチル基またはエチル基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００９３】
本発明化合物において、さらに好ましい化合物としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。
［化合物Ｂ］
ａがＣＨであり、
ｂがＣＲ４であり、
ｃがＣＲ４であり、
ｄがＣＨであり、
Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基であり、
Ｒ１が水素原子であり、
ｅおよびｆが、それぞれ２であり、
Ｒ３が水素原子であり、
ｇが１であり、
Ａが下記式（５）：
【００９４】
【化１６】
2013237634.tif 000017
で表される含窒素飽和複素環基であり、
ＹおよびＺが、ともに酸素原子であり、
Ｒ２が、メチル基またはエチル基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００９５】
本発明の化合物としては、
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−メチル−４−｛［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（３−ｅｘｏ）−３−｛［（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−｛［（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−｛［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
等が好ましい。
【００９６】
化合物（１）の製造方法：
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は以下の製法により製造することができる。
製法１：
下記式（６）：
【００９７】
【化１７】
2013237634.tif 000018
で表される化合物またはその塩と、下記式（７）：
【００９８】
【化１８】
2013237634.tif 000019
で表される化合物を用いて、還元的アミノ化反応を行うことで前記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法（上記式中の記号は前記と同義である。）。
【００９９】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボラン酸ナトリウム、ピリジンボラン、２−ピコリンボランなどが挙げられる。また、反応は無溶媒または適当な溶媒中で行うことができ、使用する溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。また、必要に応じて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、チタンテトライソプロポキシドや塩化亜鉛などの酸を用いてもよい。反応温度は通常−２０℃から１２０℃であり、好ましくは０℃から８０℃である。
【０１００】
前記式（６）で表される化合物またはその塩は、例えば、下記スキーム１に従って製造することができる。
【０１０１】
【化１９】
2013237634.tif 000020
【０１０２】
（上記式中、Ｐは保護基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
上記保護基の具体例としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのカルバメート類を形成する基や、ベンジル基、トリチル基などのベンジルアミン類を形成する基などが挙げられる。
【０１０３】
工程１：
式（１−３）の化合物は、入手可能な式（１−１）の化合物と、入手可能な式（１−２）の化合物を塩基存在下、溶媒中、または無溶媒で反応させることで製造することができる。本反応において用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−２０℃から１７０℃であり、好ましくは０℃から１００℃である。
【０１０４】
工程２：
式（１−４）の化合物は、式（１−３）の化合物のニトロ基を、金属触媒存在下、水素添加により還元することで製造することができる。本反応において用いる金属触媒としては、パラジウム炭素、ロジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金などが挙げられる。使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンなどが挙げられ、これらの溶媒を単独または２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−２０℃から１５０℃であり、好ましくは０℃から８０℃である。また水素源として、例えば、ギ酸アンモニウムなどを加えてもよい。
【０１０５】
工程３：
式（１−５）の化合物は、式（１−４）の化合物にカルボニル基を導入し、つづいて環化することにより製造することができる。カルボニル基を導入する試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンなどが挙げられる。反応時に使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。この反応は必要に応じて塩基を加えることができるが、加える塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応は通常−２０℃から１４０℃であり、好ましくは２０℃から８０℃である。
【０１０６】
工程４：
式（１−６）の化合物は、式（１−５）の化合物に、脱離基（例えば、ハロゲン原子）を有するＲ１に対応する化合物（例えば、Ｒ１−Ｘａ; Ｘａはハロゲン原子を意味する。）を、塩基存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることで製造することができる。本反応において用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−２０℃から１７０℃であり、好ましくは０℃から１２０℃である。
【０１０７】
工程５：
式（６）の化合物は、式（１−６）の化合物の保護基Ｐを、常法に従って脱保護することで製造することができる。
【０１０８】
式（７）の化合物の製造方法：
前記式（７）の化合物は、例えば、下記スキーム２または３に従って製造することができる。
【０１０９】
【化２０】
2013237634.tif 000021
（上記式中の記号は前記と同義である。但し、上記式（７）中において、Ｒ３はホルミル基のα位には置換しないものとする。）
【０１１０】
工程１：
式（２−２）の化合物は、入手可能な式（２−１）の化合物を、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの塩基存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中でヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させることで製造することができる。反応温度は通常−２０℃から６０℃であり、好ましくは−１０℃から３０℃である。
【０１１１】
工程２：
式（７）の化合物は、式（２−２）の化合物に、ボラントリフルオリド錯体などのルイス酸を反応させることで製造することができる。使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノールなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−２０℃から６０℃であり、好ましくは−１０℃から２０℃である。
【０１１２】
前記式（７）のうち、ホルミル基のα位に１個のＲ３を導入した化合物である式（７ａ）の化合物は、スキーム３に従って製造することができる。
【０１１３】
【化２１】
2013237634.tif 000022
（上記式中、Ｒ３ａは、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、ほかの記号は前記と同義である。但し、上記式（７ａ）においてＲ３aはホルミル基のα位に置換しているものとする。）
【０１１４】
工程１：
式（３−２）の化合物において、Ｒ３ａが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である化合物は、入手可能な式（３−１）の化合物に対し、脱離基（例えばハロゲン原子）を有するＲ３aに対応する化合物（例えば、Ｒ３a−Ｘａ; Ｘａはハロゲン原子を意味する。）を、塩基存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることで製造することができ、またＲ３ａが水酸基である化合物は、水酸基を導入する化合物（例えば（２Ｒ，８Ｓ）−（＋）−（カンファースルホニル）オキサジリジンなど）を、塩基存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることで製造することができる。これらの反応において用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−７８℃から１００℃であり、好ましくは−７８℃から４０℃である。
【０１１５】
式（３−２）の化合物において、Ｒ３ａが置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である化合物は、Ｒ３ａが水酸基である式（３−２）の化合物に、塩基存在下、溶媒中、例えばハロゲン化アルキルなどを反応させることにより製造することができ、また、Ｒ３ａがハロゲン原子である化合物は、Ｒ３ａが水酸基である式（３−２）の化合物を、溶媒中、ハロゲン化する（例えば塩素化ならば塩化チオニルなどと反応させる）ことにより製造することができる。本反応において用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−７８℃から１００℃であり、好ましくは−２０℃から４０℃である。
【０１１６】
工程２：
式（３−３）の化合物は、式（３−２）の化合物のエステル部分を還元剤で還元することにより製造することができる。本工程において用いられる還元剤としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−７８℃から１００℃であり、好ましくは−２０℃から４０℃である。
【０１１７】
工程３：
式（３−４）の化合物は、式（３−３）の化合物の保護基Ｐを常法により除去した後、例えば、適当なハロゲン化合物を塩基存在下反応させることで製造することができる。本反応において用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して用いてもよい。反応温度は通常−７８℃から１００℃であり、好ましくは−２０℃から６０℃である。
【０１１８】
工程４：
式（７ａ）の化合物は、式（３−４）の化合物の水酸基をホルミル基へと酸化することにより製造することができる。酸化の方法としては、公知の方法、例えば、新実験化学講座１５巻（丸善、１９７８年）に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法を用いることができる。
【０１１９】
また、上記式（３−１）の化合物を用いて、上記スキーム３の工程２−４に記載の方法と同様にして、Ｒ３が水素原子である式（７）の化合物を製造することができる。
【０１２０】
上記で示す製造方法で得られた式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用い、展開溶媒として、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を用いて行うことができる。
【０１２１】
式（１）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。
【０１２２】
水酸基を有する式（１）の化合物は、上記製造方法において、常法に従った水酸基の保護工程と脱保護工程を適宜挿入することにより製造される。
【０１２３】
式（１）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（１）の化合物に変換することができる。一方、式（１）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１２４】
式（１）の化合物の各エナンチオマーへの分離は、例えば光学活性酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物はムスカリンＭ２、Ｍ３およびＭ５受容体サブタイプと比較して、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に対して高い選択性および親和性を持ち、選択的なムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動薬として有用である。また本発明の化合物は少なくとも部分的にＭ１およびＭ４作動薬として作用する。
【０１２６】
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体が仲介する疾患に対して効果を示し、中枢疾患の治療薬および／または予防薬、特に優れた抗精神病作用を発現する抗精神病薬として有用である。さらに本発明の化合物はムスカリン受容体選択性およびその他の受容体に対する選択性を有することから、先行剤と比べて副作用が少ない安全な中枢疾患の治療薬および／または予防薬として使用することが期待できる。
【０１２７】
ムスカリンＭ１受容体に関係する障害は、典型的には、精神障害であり、例えば、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病などが挙げられる。
【０１２８】
また、ムスカリンＭ１受容体に関係する障害は精神障害であるとは限らず、例えば、眼内圧上昇もムスカリンＭ１受容体に関係している。したがって本発明の対象となる障害には非精神障害も含まれる。
【０１２９】
ムスカリンＭ４受容体に関係する障害は、典型的には精神障害であり、例えば、錯乱、注意欠陥、疼痛、睡眠障害、統合失調症などが挙げられる。
【０１３０】
従って、本発明の化合物または医薬組成物が対象とする障害としては、例えば、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、トゥレット症候群、ダウン症候群、疼痛、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、緑内障、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、視覚欠陥、うつ、睡眠障害、精神病などが挙げられ、好ましくは神経変性疾患、注意欠陥障害、疼痛、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害であり、特に好ましくは統合失調症、アルツハイマー病、認知障害である。
【０１３１】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与または非経口投与のどちらでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。ここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
【０１３２】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１３３】
本発明の医薬、治療薬、医薬組成物等における医薬製剤の剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤（例：蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等）、等張化剤（例：ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例：ヒト血清アルブミン等）、防腐剤（例：ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール等）、緩衝剤（例：リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例：塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）を適宜配合することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
【０１３４】
本発明の医薬製剤は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.０１〜５０％（w／w）である。当該医薬製剤の製造方法の具体例を以下に示す。
【０１３５】
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
（２）注射剤：本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として調製することにより製造することができる。
（３）座剤：本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０１３６】
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時調整されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【０１３７】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、リスペリドン、ハロペリドール、オランザピンのような統合失調症治療薬と組み合わせて用いることができる。また、抗うつ薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癇癪薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬、昇圧剤などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせる併用薬剤の種類などにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００倍重量部用いればよい。
【実施例】
【０１３８】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。なお、参考例および実施例におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノシリカゲルカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下記表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
【０１３９】
【表１】
2013237634.tif 000023
【０１４０】
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。  
【０１４１】
また、明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例および表中において次に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｔｅｒｔは第３級、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｍｉｎは分を意味する。
【０１４２】
ＮＭＲに用いられる略号としては、ｓは単一線、ｄは二重線、ｄｄは二個の二重線、ｄｑは二個の四重線、ｔは三重線、ｔｄは三個の二重線、ｔｔは三個の三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒｓは幅広い単一線およびＪは結合定数を意味する。
【０１４３】
参考例１
４−［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４４】
【化２２】
2013237634.tif 000024
【０１４５】
２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン (７９５ｍｇ) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１０ｍＬ) 溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ）を加え、８０ ℃ で３ 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（１．４６ｇ、８７％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.48 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H).
【０１４６】
参考例２
４−［（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４７】
【化２３】
2013237634.tif 000025
【０１４８】
参考例１の化合物（１．４６ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム-炭素（３００ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（１．２１ｇ、９１％）。
LC-MS: 条件Ｃ  R.T. 1.38 min, m/z 310 (M+1).
【０１４９】
参考例３
４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５０】
【化２４】
2013237634.tif 000026
【０１５１】
参考例２の化合物（１．２６ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ）を加え、０℃で攪拌した。この反応液にトリホスゲン（５９３ｍｇ）を少しずつ加えた後、２５℃で２４時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（１．１９ｇ、９１％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.52 (s, 9H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.29 (dq, J = 4.4, 12.7 Hz, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 4.24-4.50 (m, 3H), 6.77-6.91 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 10.12 (brs, 1H).
LC-MS: 条件Ｃ  R.T. 1.60 min, m/z 358 (M+23).
【０１５２】
参考例４
６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０１５３】
【化２５】
2013237634.tif 000027
【０１５４】
参考例３の化合物（１．１９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、２５℃で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（５４２ｍｇ、６５％）。
LC-MS: 条件Ｃ  R.T. 0.386 min, m/z 236 (M+1).
【０１５５】
参考例５−１９
【０１５６】
対応する市販の原料を用いて、参考例１−４に記載の方法と同様にして、表２および３に示すとおり参考例５−１９の化合物を得た。
【０１５７】
【表２】
2013237634.tif 000028
【０１５８】
【表３】
2013237634.tif 000029
【０１５９】
参考例２０
１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタン−６−カルボン酸エチル
【０１６０】
【化２６】
2013237634.tif 000030
【０１６１】
エトキシカルボニルピペリドン（５１３ｍｇ）にヨウ化トリメチルスルホニウム（６６０ｍｇ）を加えたジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３６ｍｇ）を加え、加熱還流下で１８時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（２８８ｍｇ、５２％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.75-2.82 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
【０１６２】
参考例２１
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０１６３】
【化２７】
2013237634.tif 000031
【０１６４】
参考例２０の化合物（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴下ボラントリフルオリドジエチルエーテル錯体（１４０μＬ）を加え、室温に昇温後１０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（１８０ｍｇ、４５％）。
【０１６５】
参考例２２−２４
対応する市販の原料を用いて、参考例２０および２１に記載の方法と同様にして、表４に示すとおり、参考例２２−２４の化合物を得た。
【０１６６】
【表４】
2013237634.tif 000032
【０１６７】
参考例２５
４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル，４−エチル
【０１６８】
【化２８】
2013237634.tif 000033
【０１６９】
ジイソプロピルアミン（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌しているところに、ｎ−ブチルリチウム  ２．５  ｍｏｌ／Ｌ  ヘキサン溶液（４．５ｍＬ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。つづいてこの反応液に１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した後、−７８℃で３０分間攪拌した。その後、反応溶液にヨウ化メチル（１．５６ｇ）を滴下した後、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（２．１４ｇ、７９％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.20 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 2H), 3.67-3.86 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H).
【０１７０】
参考例２６
４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７１】
【化２９】
2013237634.tif 000034
【０１７２】
リチウムアルミニウムヒドリド（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０℃で冷却した。この溶液に参考例２５の化合物（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、２５℃で９０分間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（０．１６５ｍＬ）をゆっくりと加えた後、４ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１６５ｍＬ）、つづいて水（０．５ｍＬ）を加えた。反応液をセライトろ過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（０．８ｇ、９４％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ0.99 (s, 3H), 1.27-1.33 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H).
【０１７３】
参考例２７
４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７４】
【化３０】
2013237634.tif 000035
【０１７５】
ジメチルスルホキシド（０．６３ｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．５ｇ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。この反応液に参考例２６で得た化合物（０．８ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃でさらに２時間攪拌した後、トリエチルアミン（３ｍＬ）を滴下した。つづいて反応温度を２５℃に昇温し、１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（０．６９ｇ、８８％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ１.08 (s, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.88-1.94 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 9.47 (s, 1H).
【０１７６】
参考例２８
４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０１７７】
【化３１】
2013237634.tif 000036
【０１７８】
参考例２７の化合物を用いて、クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチルを用いて、後記実施例１に記載の方法と同様にして、標記化合物を得た。
【０１７９】
参考例２９
４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０１８０】
【化３２】
2013237634.tif 000037
【０１８１】
参考例２７の化合物を用いて、後記実施例１に記載の方法と同様にして標記化合物を得た。
【０１８２】
参考例３０
４−ヒドロキシピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル，４−エチル
【０１８３】
【化３３】
2013237634.tif 000038
【０１８４】
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（５．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に、−２０℃で、２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１９．８ｍＬ）を滴下し、４５分間攪拌した。混合物を−６５℃に冷却し、エチル  １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシレート（１０．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４８ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。この反応液に（２Ｒ，８Ｓ）−（＋）−（カンファスルフォニル）オキシアジリジン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍＬ）を滴下した後、ゆっくりと室温まで昇温し、２１時間攪拌した。この反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（９．２ｇ，８５％）。
【０１８５】
参考例３１
４−メトキシピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル，４−エチル
【０１８６】
【化３４】
2013237634.tif 000039
【０１８７】
参考例３０で得られた化合物（９．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１６８ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％，１．７５ｇ）とヨウ化メチル（６．２１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（６．２ｇ，６４％）。
【０１８８】
参考例３２
４−ホルミル−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０１８９】
【化３５】
2013237634.tif 000040
【０１９０】
参考例３１の化合物を用いて、参考例２６、２７および２９に記載の方法と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.63-1.84 (m, 4H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 9.57 (s, 1H).
【０１９１】
参考例３３
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９２】
【化３６】
2013237634.tif 000041
【０１９３】
参考例４の化合物（１１７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ）を加え、２５℃で１０分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（１０２ｍｇ）を加え２５℃で１９時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（２２５ｍｇ、１００％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.05-1.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 4H), 2.11 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (dq, J = 3.7, 12.4 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 4.31 (tt, J = 3.9, 12.4 Hz, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 9.32 (brs, 1H).
LC-MS: 条件Ｃ  R.T. 0.395 min, m/z 433 (M+1).
【０１９４】
実施例１
４−｛［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０１９５】
【化３７】
2013237634.tif 000042
【０１９６】
参考例３３の化合物（２２５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素−１，４−ジオキサン溶液(５ｍＬ)を加え、２５℃で１７時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ）を加え、２５℃で１０分間攪拌後、さらにクロロギ酸メチル（４７ｍｇ）を加え２５℃で３０分間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（１５４ｍｇ、７９％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.06-1.17 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 4H), 2.12 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (dq, J = 3.4, 12.2 Hz, 2H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.07-4.24 (m, 2H), 4.31 (tt, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 9.09 (brs, 1H).
LC-MS: 条件Ｃ  R.T. 0.44 min, m/z 391 (M+1).
【０１９７】
実施例２−３４
【０１９８】
参考例５−１９の化合物と、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに参考例２２−２４、２８、２９および３２の化合物を用いて、参考例３３に記載の方法と同様にして、表５−１１に示すとおり、実施例２−３５の化合物を得た。
【０１９９】
【表５】
2013237634.tif 000043
【０２００】
【表６】
2013237634.tif 000044
【０２０１】
【表７】
2013237634.tif 000045
【０２０２】
【表８】
2013237634.tif 000046
【０２０３】
【表９】
2013237634.tif 000047
【０２０４】
【表１０】
2013237634.tif 000048
【０２０５】
【表１１】
2013237634.tif 000049
Ｎ．Ｄ．：データなし（Ｎｏ  Ｄａｔａ）
【０２０６】
本発明の化合物の医薬品としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、安全性を確認できる安全性試験などにより証明される。これらの試験は、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性に基づく生理活性およびムスカリン受容体サブタイプ選択性を向上させることによる安全性向上を確認できるものであれば特に限定されないが、例えば以下の試験により証明される。薬理試験としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのムスカリン受容体作動性測定試験、抗精神病作用や認知機能障害改善作用を確認するｉｎ  ｖｉｖｏ試験が挙げられ、具体的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験としては、例えばアポモルフィン誘発クライミング試験、メタンフェタミン誘発運動量亢進試験、プレパルス抑制試験、マイクロダイアリシス試験、受動的回避試験、Ｙ迷路型試験などが挙げられる。薬物動態試験としては、例えば血中濃度評価試験、脳移行性評価試験、Ｐ−糖タンパク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験などが挙げられる。安全性試験としては、例えばｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、Ａｍｅｓなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、ラット味覚嫌悪条件付け試験、唾液分泌量測定試験、体温測定試験、消化器症状評価試験、共有結合試験、錐体外路症状評価試験、一般症状観察、一般毒性試験などが挙げられる。これらの試験は、一般にマウス、ラット、イヌおよびサルで行うことができる。また、必要に応じて覚醒または麻酔下で実施することができる。
下記試験例により、本発明の化合物の医薬としての有用性を説明する。
【０２０７】
試験例１：  ヒト型ムスカリンＭ１−Ｍ５受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験
各受容体に対する作動性は、各受容体安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変化を、蛍光強度を指標として評価した。ヒトｍ１受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ１）あるいはヒトｍ３受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ３）をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、限界希釈法にてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ２受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ２）、ヒトｍ４受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ４）およびヒトｍ５受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ５）は、それぞれＧα１６遺伝子をコードするｃＤＮＡとともにＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、選択薬剤ＺｅｏｃｉｎおよびＨｙｇｒｏＧｏｌｄ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ１およびヒトｍ３受容体安定発現細胞は４×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で、ヒトｍ２、ヒトｍ４およびヒトｍ５受容体安定発現細胞は２×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに播き込み、ＣＯ２インキュベーターにて一晩培養した。各受容体安定発現細胞が１００％コンフルエントになればＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用い、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にて、被検化合物添加により一過性に上昇した蛍光強度（ＲＦＵ（ｍａｘ−ｍｉｎ））を測定した。コントロール薬剤アセチルコリン（３μＭ）による蛍光強度を１００％としたとき、各被検化合物の蛍光強度の相対値を求め、これをアゴニスト活性（％）とした。
【０２０８】
各実施例化合物に対する、ヒト型ムスカリン受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理試験の結果を表１２および１３に示す（各表中、Ｎ．Ｔ．とあるのは、試験未実施であることを意味する。）。
【０２０９】
【表１２】
2013237634.tif 000050
【０２１０】
【表１３】
2013237634.tif 000051
【０２１１】
実施例２の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理試験結果を、ムスカリン各受容体（Ｍ１−Ｍ４）のそれぞれについてシグモイドカーブとして表し、図１に示した。この図より、本化合物はＭ１受容体およびＭ４受容体について、低濃度から高選択的に作動していることが明らかである。
【０２１２】
試験例２：  ラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用評価
ラットにおけるメタンフェタミン誘発の運動量亢進は、統合失調症の陽性症状の病態を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を単独で、もしくは抗精神病薬と併用投与した際の、メタンフェタミン誘発運動量亢進に対する抑制の作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価した。７週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を単独で、もしくは抗精神病薬と併用で皮下、腹腔内または経口投与し、３０分後（経口投与の場合は６０分後）にメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。メタンフェタミン投与直後にラットをテストケージ（無色透明プラスチック製：３３５×３８５×１７３ｍｍ）に移し、１０分後から８０分間の運動量を測定した。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いた。８０分間の総運動量はメタンフェタミン単独投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。実施例１および２の化合物の抑制率を表１４に示す。
【０２１３】
【表１４】
2013237634.tif 000052
【０２１４】
試験例３：  ラット抗スコポラミン誘発健忘作用評価
本試験では認知障害改善作用を評価できると考えられている。実験には明箱（２００×２５０×２００ｍｍ）と暗箱（２００×１５０×２００ｍｍ）からなるラット受動回避反応試験装置（小原医科産業製）を用いた。７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに対して、本発明化合物を皮下、腹腔内または経口投与し、１５分後（経口投与の場合は３０分後）にスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。その３０分後に、訓練試行としてラットを明箱へ入れ、ラットが暗箱へ移動すると０．３ｍＡのフットショックを３秒間与えた。翌日にテスト試行として、ラットを再び明箱へ入れて、暗箱へ移動するまでの潜時を最長３００秒まで測定した。テスト試行における移動潜時を記憶の指標として、溶媒投与群の潜時を１００、スコポラミン単独群の潜時を０として改善率（％）を数値で表した。
【０２１５】
試験例４：  ラットカタレプシー誘発作用評価
本試験では錐体外路症状カタレプシーを評価できると考えられている。本発明化合物単独もしくは精神病薬と併用した場合のカタレプシー誘発作用を評価した。８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を単独で、もしくは精神病薬リスペリドンと併用で投与した。化合物の皮下、腹腔内または経口投与は、カタレプシー評価の６０分前に行った。カタレプシー評価では、ラットの前肢を９ｃｍの高さに水平に設置した直径１ｃｍの金属製バー上に置き、立位の姿勢保持時間を最長１８０秒まで連続３回計測した。３回の測定の中で最長の姿勢保持時間を各個体の値として採用した。
【０２１６】
試験例５：  マウス一般症状観察
本試験では被験化合物によって引き起こされる行動変化、神経症状、自律神経症状および中毒症状などを多角的・定量的に評価することができる。４〜８週齢の雄性ddYマウスに対して、過剰量の本発明化合物を皮下投与した後、個別観察ケージ内に移し、１５分後、４５分後にＩｒｗｉｎの多次元観察法に従って症状観察・スコア付けを行った。投与後６０分後まで観察を継続し、痙攣が認められた場合には投与からの経過時間について記録した。
【０２１７】
試験例６：  ｈＥＲＧ阻害試験
自動パッチクランプ装置  ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ  （Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用いて、ホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）遺伝子を安定発現させたＣＨＯ細胞におけるｈＥＲＧカリウム電流を記録した。ｈＥＲＧ電流は、ボルテージクランプモードで膜電位を−８０ｍＶに保持し、２０ミリ秒間−５０ｍＶにした後５秒間＋２０ｍＶに脱分極させ、続いて５秒間−５０ｍＶに再分極させた時のテール電流の振幅を評価した。刺激は１５秒おきに繰り返し行い、実験は室温（２２±２℃）で行った。化合物は１細胞あたり４濃度を各濃度５分間累積投与し、各濃度における化合物適応前の電流の大きさと較べて阻害された電流の阻害率を算出し、Ｈｉｌｌ式により５０％阻害濃度を計算した（ＩＣ５０［μＭ］）。試験溶液は以下のものを用いた：細胞外溶液（ｍＭ）：２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、４  ＫＣｌ、１４５  ＮａＣｌ、１０グルコース、細胞内溶液（ｍＭ）：５．４  ＣａＣｌ２、１．８  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、３１  ＫＯＨ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＫＣｌ、４  ＡＴＰ
【０２１８】
試験例７：  ラットＰＫ試験
本試験では本発明化合物の薬物動態を評価できる。７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与またはメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブをもとに薬物動態パラメータを算出した。
【０２１９】
比較例
上記試験例１に記載の方法を用いて、前記特許文献１および２に記載の公知の化合物のムスカリンＭ１−Ｍ４受容体に対する作動性を測定し、本願の実施例化合物との比較を行った。
【０２２０】
比較例１：
実施例３２の化合物と特許文献１に開示されている下記化合物（比較例１の化合物）との比較を行った。その結果を下記表１５に示す。
【０２２１】
【化３８】
2013237634.tif 000053
【０２２２】
【表１５】
2013237634.tif 000054
【０２２３】
表１５より、比較例１の化合物はムスカリン受容体選択性が無く、二つの含窒素飽和複素環の間にメチレン炭素が挿入されている本発明化合物が、ムスカリン受容体選択性の面で優れていることは明らかである。
【０２２４】
比較例２：
実施例２の化合物と特許文献２に開示されている下記化合物（比較例２の化合物）との比較を行った。その結果を下記表１6に示す。
【０２２５】
【化３９】
2013237634.tif 000055
【０２２６】
【表１６】
2013237634.tif 000056
【０２２７】
表１６より、比較例２の化合物は薬効の発現に重要なＭ１およびＭ４受容体作動性が非常に弱く、本発明化合物が、Ｍ１およびＭ４受容体作動性の面で優れていることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【０２２８】
本発明の化合物は、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動するので、抗精神病作用、認知障害改善作用などを含む優れた中枢性疾患の改善効果を有すると共に、その他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用を低減することができる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。
【図１】
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