(57)【要約】【課題】本発明は、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する新規な尿路感染症の治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明は、優れた１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害作用を発現し、ＵＰＥＣ等の尿路感染に起因する尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等の尿路感染症の予防、進展阻止または治療薬として有用な１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項２】
１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2013075895.tif 000017
式中、
Ｒ１は水素原子、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
ＱおよびＴはどちらか一方が
【化２】
2013075895.tif 000018
から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ（式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基、-Ｚ-Ａｒ〔式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＹ−（式中のＹは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）である〕、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基、又は下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり；
Ｒは下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基である。
〔置換基群（Ａ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
〔置換基群（Ｂ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｇ３ＯＧ４、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
（上記置換基群（Ａ）及び／又は（Ｂ）中、
Ｇ１は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２は水素原子、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
Ｇ４は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
〔置換基群（Ｃ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
〔置換基群（Ｄ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
（置換基群（Ｃ）及び／又は（Ｄ）中、
Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
（但し、ここでプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表される化合物における、グルコピラノシルオキシ、マンノピラノシルオキシおよび２−デオキシグルコピラノシルオキシの糖部分の水酸基、並びに場合によりＲ、Ｒ１、ＱおよびＴに存在する水酸基から選択される１以上の任意の水酸基が、Ｃ２−２０アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基または１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基で置換されたものである。）
である、請求項１記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｑが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｔが
【化３】
2013075895.tif 000019
であり；
Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；置換基群（Ａ）がハロゲン原子、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２及び-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２（式中のＧ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）であり；
置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は前記と同じ意味をもつ）である、請求項２記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項４】
ＱおよびＴはどちらか一方が
【化４】
2013075895.tif 000020
から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒまたはＣ１−６アルキル基である、請求項２記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項５】
Ｑが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｔが
【化５】
2013075895.tif 000021
から選択される基であり；
Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である、請求項４記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項６】
Ｔが
【化６】
2013075895.tif 000022
であり；
置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）である、請求項５記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項７】
成分ａ：請求項１〜６の何れかに記載の１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬と、成分ｂ：抗菌薬およびマンノースからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項８】
成分ｂが抗菌薬である、請求項７記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項９】
成分ｂがマンノースである、請求項７記載の尿路感染症の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
尿路感染症の治療用医薬組成物の製造のための１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬の使用。
【請求項１１】
１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬の有効量を投与することからなる尿路感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿路感染症の治療用医薬組成物に関するものである。さらに詳しく述べれば、１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体（以下、「ＳＧＬＴ４」と称することがある）阻害薬を有効成分として含有する尿路感染症の治療用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
尿路感染症は、尿路に進入した病原微生物が、下部尿路では尿道、膀胱や前立腺に、上部尿路では尿管や腎臓に感染し、炎症を呈する疾患である。尿路病原微生物の進入経路は、血行性と尿道開口部からの上行性の経路とがあるが、大多数は上行性であることが知られている。全尿路感染症の５％程度は、上行性の経路により、尿路病原微生物が腎臓にまで至り、腎盂腎炎を発症する。尿路病原微生物の大部分は細菌であり、例えば単純性尿路感染症の７０％〜９５％は尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）によるものであることが知られている。従って、これらの治療には一般的に抗菌薬が用いられるが、抗菌薬には、耐性菌の出現、バイオフィルムが形成されると効力が発揮されない等の諸問題がある（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
近年、ＵＰＥＣによる尿路感染症に対して、マンノースまたはその誘導体が有効とする考えが示されている（例えば、非特許文献２参照）。これは、マンノース感受性凝集を示すＵＰＥＣ群が、尿路上皮細胞上のマンノース受容体を介して感染することを競合的に抑制可能とするものである。実際にマンノースは、ヒト膀胱上皮細胞株へのＵＰＥＣの接着を阻害し、またマンノース誘導体は、マウス膀胱へのＵＰＥＣの接着および浸潤を抑制し、更にはバイオフィルム形成を阻害する（例えば、非特許文献３参照）。
【０００４】
従って、尿中のマンノース濃度の上昇により、ＵＰＥＣ等の尿路感染に起因する尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等の尿路感染症の予防または治療が期待される。しかし、ヒトを含む哺乳類において、マンノースは腎尿細管における再吸収を受けるため（例えば、非特許文献４参照）、尿中マンノース濃度を高めるためには、マンノースの大量投与が必要となる。
【０００５】
一方でマンノースは、糖尿病ラットの腎糸球体に蓄積することが知られており、糖尿病性腎症との関連も指摘されている（例えば、非特許文献５参照）。また、糖尿病性合併症の一因とされるタンパク質の糖化反応において、マンノースはグルコースの５倍以上のタンパク質糖化能を持つことが示されている（例えば、非特許文献６参照）。更にヒトにおいて、マンノースの大量経口摂取によって、下痢、膨満感、めまい等を呈することも報告されている（例えば、非特許文献７参照）。
【０００６】
一方、ヒトＳＧＬＴ４であるタンパク質が、特許文献１に報告されており、更に、ＳＧＬＴ４阻害薬は、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症を始めとする、グルコース、フルクトースやマンノースの過剰取り込みに起因する各種疾患の予防、進展阻止又は治療に有用となり得ることが特許文献２及び３に報告されている。しかし、ＳＧＬＴ４阻害薬が、尿中マンノース濃度を上昇させることも尿路感染症に有効であることも報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】A. Moura、外３名、「Journal of Applied Microbiology」、２００９年、第１０６号、ｐ．１７７９−１７９１
【非特許文献２】Kathleen A. Head、「Alternative Medicine Review」、２００８年、第１３巻、ｐ．２２７−２４４
【非特許文献３】Adinda Wellens，外１０名、「PLoS ONE」、２００８年、第３巻、ｐ．２０４０
【非特許文献４】Gordon Alton，外６名、「Glycobiology」、１９９８年、第８巻、ｐ．２８５−２９５
【非特許文献５】王  力寧、外３名、「日本腎臓学会誌」、１９９０年、第３２巻、第４号、p．４０１−４０８
【非特許文献６】H. Franklin Bunn、外１名、「 Science 」、１９８１年７月、第２１３巻、p．２２２−２２４
【非特許文献７】GORDON ALTON、外４名、「BIOCHEMICAL AND MOLECULAR MEDICINE」、１９９７年、第６０巻、p．１２７−１３３
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−０００１７７号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０３１２０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１１３３５９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等の尿路感染症の治療用の新たな医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意研究した結果、ＳＧＬＴ４阻害薬が、尿中マンノース濃度を上昇させるという知見を得、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は、
【００１１】
［１］１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、尿路感染症の治療用医薬組成物；
［２］１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2013075895.tif 000002
式中、
Ｒ１は水素原子、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
ＱおよびＴはどちらか一方が
【化２】
2013075895.tif 000003
から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ（式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基、-Ｚ-Ａｒ〔式中のＡｒは下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＹ−（式中のＹは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）である〕、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基、又は下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい芳香族環状アミノ基であり；
Ｒは下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基である；
〔置換基群（Ａ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
〔置換基群（Ｂ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｇ３ＯＧ４、-Ｇ３Ｎ（Ｇ４）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ２、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ１、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ１
（上記置換基群（Ａ）及び／又は（Ｂ）中、
Ｇ１は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ２は水素原子、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ２が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく；
Ｇ３はＣ１−６アルキル基であり；
Ｇ４は下記置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、但し、Ｇ４が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）
〔置換基群（Ｃ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
〔置換基群（Ｄ）〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ５、-ＯＧ６、-ＳＧ６、-Ｎ（Ｇ６）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｇ６、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ６、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｇ６、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ６、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ６）２、-Ｓ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ５、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ６）２、-ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｇ６、-ＯＳ（＝Ｏ）２Ｇ５、-ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５及び-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｇ５
（置換基群（Ｃ）及び／又は（Ｄ）中、
Ｇ５はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり；
Ｇ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基またはＣ１−９ヘテロアリール基であり、但し、Ｇ６が置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよい。）；
（但し、ここでプロドラッグは、一般式（Ｉ）で表される化合物における、グルコピラノシルオキシ、マンノピラノシルオキシおよび２−デオキシグルコピラノシルオキシの糖部分の水酸基、並びに場合によりＲ、Ｒ１、ＱおよびＴに存在する水酸基から選択される１以上の任意の水酸基が、Ｃ２−２０アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基または１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基で置換されたものである。）である、前記［１］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；  
［３］Ｒ１が水素原子、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｑが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｔが
【化３】
2013075895.tif 000004
であり；
Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；置換基群（Ａ）がハロゲン原子、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２及び-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２（式中のＧ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）であり；
置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｇ２は前記と同じ意味をもつ）である、前記［２］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物； 
［４］ＱおよびＴはどちらか一方が
【化４】
2013075895.tif 000005
から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-ＡｒまたはＣ１−６アルキル基である、前記［２］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
［５］Ｑが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｔが
【化５】
2013075895.tif 000006
から選択される基であり；Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である、前記［４］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物； 
［６］Ｔが
【化６】
2013075895.tif 000007
であり；置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）である、前記［５］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
【００１２】
［７］成分ａ：前記［１］〜［６］の何れかに記載の１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬と、成分ｂ：抗菌薬およびマンノースからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる尿路感染症の治療用医薬組成物；
［８］成分ｂが抗菌薬である、前記［７］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
［９］成分ｂがマンノースである、前記［７］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
［１０］尿路感染症の治療用医薬組成物の製造のための１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬の使用；および
［１１］１，５−アンヒドログルシトール／フルクトース／マンノース輸送担体阻害薬の有効量を投与することからなる尿路感染症の治療方法；等に関するものである。
また、本発明は、
［１２］ＱおよびＴはどちらか一方が
【００１３】
【化７】
2013075895.tif 000008
から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒ（式中のＡｒは置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基、または置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基であり；ｎは０〜２の整数である）、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、または置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよい、複素環が縮合したフェニル基である、前記［２］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
［１３］Ｒ１が水素原子、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群（Ａ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｑが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｔが
【化８】
2013075895.tif 000009
であり；
Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；置換基群（Ａ）がハロゲン原子、-ＯＧ２、-ＳＧ２、-Ｎ（Ｇ２）２、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｇ２）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＧ２及び-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｇ２）２（式中のＧ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）であり；
置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は前記と同じ意味をもつ）である、前記［２］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
［１４］ＱおよびＴはどちらか一方が
【化９】
2013075895.tif 000010
から選択される基であり、他方が-(ＣＨ２)ｎ-Ａｒである、前期［２］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；
［１５］Ｑが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｔが
【化１０】
2013075895.tif 000011
から選択される基であり；
Ｒが置換基群（Ｂ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である、前記［１４］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；および
［１６］Ｔが
【化１１】
2013075895.tif 000012
であり；
置換基群（Ｂ）がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、-Ｇ１、-ＯＧ２、-ＳＧ２及び-Ｃ（＝Ｏ）ＯＧ２（式中のＧ１は置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｇ２は水素原子、置換基群（Ｃ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基群（Ｄ）から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である）である、前記［１５］記載の尿路感染症の治療用医薬組成物；等に関するものである。
【００１４】
本発明において、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換或いは同種又は異種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されていてもよいアミノ基をいう。Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基をいう。Ｃ６−１０アリール基とは、フェニル基またはナフチル基をいう。Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基とは、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基、又はシクロヘキサン環、ベンゼン環、ピリジン環等の脂肪族又は芳香族の炭素環又は複素環が縮合した５又は６員環の上記ヘテロシクロアルキル基をいう。Ｃ１−９ヘテロアリール基とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環のヘテロアリール基、又はベンゼン環、ピラゾール環、ピリジン環等の５又は６員環の芳香族の炭素環又は複素環が縮合した上記ヘテロアリール基をいう。複素環が縮合したフェニル基とは、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環状の脂肪族ヘテロ環が縮合したフェニル基、又はチアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個環内に含む５又は６員芳香族複素環が縮合したフェニル基をいう。脂環式アミノ基とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよく、不飽和結合を１又は２個有していてもよい、３〜８員環の脂肪族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ基とは、１−イミダゾリル基、１−ピロリル基、ピラゾリル基、１−テトラゾリル基、２−ピリドン−１−イル基、４−ピリドン−１−イル基、２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル基、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル基、２−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル基、６−オキソ−６Ｈ−〔１，２，４，５〕−テトラジン−１−イル基等の、結合部位の窒素原子の他に窒素原子を１〜３個環内に有していてもよく、置換基としてオキソ基を有する場合のある、５又は６員環の芳香族環状アミノ基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００１５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、特許文献２、特許文献３、国際公開２００２／０３６６０２号パンフレットおよび国際公開２００２／０５３５７３号パンフレット記載の方法に従い製造することができる。また、β−マンノシド誘導体は以下の文献(a)に記載の方法に従い対応するβ−ガラクトシド誘導体から製造することができる。
(a) Ken-ichi Sato、外２名、「Bull. Chem. Soc. Jpn」、１９９７年、７０巻、p．８８５−８９０
【００１６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基（グルコピラノシルオキシ、マンノピラノシルオキシ及び２−デオキシグルコピラノシルオキシの糖部分の水酸基、場合によりＲ、Ｒ１、ＱやＴに存在する水酸基）、環状アミノ基（Ｒ１が水素原子の場合）、Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいアミノ基（Ｒ、Ｒ１、ＱやＴがアミノ基又はＣ１−６アルキル基でモノ置換されたアミノ基を有する置換基である場合）、チオール基およびスルホンアミド基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−２０アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、各種アミノ酸、リン酸誘導体又はケイ皮酸誘導体と縮合したエステル基等を挙げることができる。グルコピラノシルオキシ、マンノピラノシルオキシおよび２−デオキシグルコピラノシルオキシの糖部分の水酸基にプロドラッグ化する場合、６位の水酸基に導入するのが好ましい。アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、各種アミノ酸と縮合したアミド基等を挙げることができる。環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。チオール基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−２０アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ベンゾイル基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基、各種アミノ酸、リン酸誘導体又はケイ皮酸誘導体と縮合したエステル基等を挙げることができる。スルホンアミド基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基等を挙げることができる。Ｃ２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいい、Ｃ２−２０アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基等の炭素数２〜２０の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基、及びシクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等の３〜６員環のシクロアルキル基を有する環状のアルコキシカルボニル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基とは、上記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基とは、上記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいい、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。また、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基とは、前記Ｃ３−７シクロアルキル基を有するエステル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基とは、前記Ｃ３−７シクロアルキル基を有するエステル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。更には、プロドラッグを構成する基として、グルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基等の糖残基を挙げることができ、例えば、グルコピラノシルオキシ基等の糖部分の４位又は６位の水酸基に導入するのが好ましい。
【００１７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記ヒトＳＧＬＴ４阻害活性確認試験において、ＳＧＬＴ４阻害作用を示した。また、国際公開第２００２／０５３７３８号パンフレット（以下、特許文献４と称する）に記載されているラットのＳＧＬＴホモログの基質特異性を確認し、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記ラットＳＧＬＴ４阻害活性確認試験において、ＳＧＬＴ４阻害作用を示すことを確認し、更に、ラット尿中マンノース濃度の上昇を示すことを見出した。よって、ＳＧＬＴ４阻害薬は、腎臓のＳＧＬＴ４に対して優れた阻害作用を発現し、腎臓におけるマンノースの再吸収又は細胞内取り込みを抑制し、尿中マンノース濃度を上昇させることができるため、ＵＰＥＣ等の尿路感染に起因する尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等の尿路感染症の予防または治療剤として有用である。
【００１８】
本発明におけるＳＧＬＴ４阻害薬とは、ＳＧＬＴ４阻害活性を発揮する化合物を意味する。具体的には、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグが挙げることができるが、本発明には、ＳＧＬＴ４阻害活性を有するその他の化合物も含まれる。
【００１９】
本発明における尿路感染症とは、細菌の尿路感染に起因する尿路感染症を意味する。具体的には、尿路感染に起因する尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等が挙げられる。尿路感染症を起こす細菌としては、尿路病原性大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、サルモネラ菌等が知られている。本発明の医薬組成物は、尿路病原性大腸菌の尿路感染に起因する尿路感染症に対して好適である。
【００２０】
また、ＳＧＬＴ４阻害薬は、少なくとも１種の抗菌薬と適宜組み合わせて使用することもできる。ＳＧＬＴ４阻害薬と組み合わせて使用できる抗菌薬としては、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン等のニューキノロン系抗菌薬、アンピシリン、アモキシシリン等のペニシリン系抗菌薬、セフジニル、セフィキシム等のセフェム系抗菌薬、スルファメチゾ−ル等のサルファ剤系抗菌薬等が挙げられる。また、ＳＧＬＴ４阻害薬は、マンノースと組み合わせて使用することもできる。
【００２１】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、外用剤（例えば、経皮吸収製剤）、注射剤、座剤、液剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、本発明の医薬組成物は、徐放性製剤や腸溶性製剤であっても構わない。
【００２２】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収剤、粘着化剤、弾性剤、可塑剤、コーティング剤、徐放化剤、抗酸化剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、甘味剤、香味剤、着色剤、無痛化剤などの医薬品添加物を用いて適宜混合、希釈又は溶解した後、更には被膜等を施し、常法に従い製剤化することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ４阻害薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
【００２３】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ４阻害薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ４阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。また、本発明の医薬組成物は、尿路感染症の予防にも使用することができる。
【００２４】
本発明における組み合わせてなる尿路感染症の治療用医薬組成物とは、ＳＧＬＴ４阻害薬と、抗菌薬およびマンノースからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなるものである。組み合わせて使用する場合、本発明の有効成分と他の有効成分を同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、各有効成分を別個に含有する医薬組成物を、同時にまたは間隔をずらして併用してもよい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の医薬組成物は、尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等の尿路感染症の優れた治療効果を有するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の内容を以下の試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００２７】
試験例１
ヒトＳＧＬＴ４阻害活性確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ４のクローニングおよび発現ベクターの調製
Oligo-cap リンカー（配列番号１）、Oligo dT プライマー（配列番号２）、5' PCRプライマー (配列番号３)および3' PCRプライマー (配列番号４）を用いて、特許文献１記載の実施例１に準じて実施した。得られたDNAの塩基配列は、特許文献１記載のSMINT2010324の塩基配列（配列番号５）と完全に一致した。
２）ヒトＳＧＬＴ４発現細胞の調製
培養したＣＯＳ−７細胞（ＲＩＫＥＮ  ＣＥＬＬ  ＢＡＮＫ）を５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるようにＤ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁し、これを９６ウエルコラーゲンコートプレート（ＩＷＡＫＩ）の１ウエルあたり１００μＬずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時間培養した。その後、ヒトＳＧＬＴ４発現ベクターをリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＣＯＳ−７細胞に導入した。ヒトＳＧＬＴ４発現ベクターを０．２μｇ／２５μＬ／ウエルになるようにＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００を０．４μＬ／２５μＬ／ウエルとなるようにＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍに希釈し、室温で５分間インキュベートした。インキュベート後、ヒトＳＧＬＴ４発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体形成のため、希釈したヒトＳＧＬＴ４発現ベクターと希釈したリポフェクタミン２０００を混合し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベート後、ヒトＳＧＬＴ４発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体を上記のＣＯＳ−７細胞に５０μＬ／ウエルずつ分注し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２日間培養して、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和し添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＯＳ−７細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み測定用緩衝液）を１ウエルあたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み測定用緩衝液を１ウエル当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液又は基礎取り込み測定用緩衝液を除去し、１ウエル当たり２００μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非放射ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み測定用緩衝液）で洗浄した。１ウエル当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その溶液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるα−ＭＧの取り込み量を算出した。試験化合物がα−ＭＧの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。
その結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
2013075895.tif 000013
【００２９】
試験例２
ラットＳＧＬＴ４阻害活性確認試験
１）ラットＳＧＬＴ４をコードするｃＤＮＡのクローニングおよび発現ベクターへの組換え
ラット腎臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型として、5' PCRプライマー (配列番号６)および3' PCRプライマー (配列番号７）を用いてＰＣＲ反応を行った。得られたＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１（＋）発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、特許文献４記載のラットＳＧＬＴホモログタンパク質の塩基配列（配列番号８）と完全に一致していた。
２）ラットＳＧＬＴ４発現細胞の調製
特許文献１記載の実施例８の１）に準じて、発現プラスミドを本試験例２の１）に変更して実施した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み活性の測定
特許文献１記載の実施例６に準じて実施した。
結果を図１に示す。図１はラットＳＧＬＴ４がナトリウム依存性のα−ＭＧ取り込み活性を有していることを示している。
４）α−ＭＧ取り込み活性基質特異性の確認
特許文献１記載の実施例８の２）に準じて実施した。
結果を図２に示す。図２はラットＳＧＬＴ４によるナトリウム依存性のα−ＭＧ取り込み活性が、マンノース、グルコースおよびフルクトースによって阻害され、またガラクトースによってはほとんど阻害されないことを示している。このことは、ラットＳＧＬＴ４がマンノース、グルコースおよびフルクトースを取り込み基質としていることを示唆している。
５）α−ＭＧ取り込み阻害活性の測定
特許文献２記載の試験例３の２）に準じて実施した。試験化合物の阻害活性は、α−ＭＧの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。
結果を表２および表３に示す。
【００３０】
【表２】
2013075895.tif 000014
【表３】
2013075895.tif 000015
【００３１】
試験例３
ラット尿中マンノース排泄試験
６週齢のスプラーグ−ドーリー系雄性ラット（日本チャールスリバー）を本試験に用いた。ラットは試験前日より個別代謝ケージ内で飼育し、終夜絶食とした。試験化合物を、ジメチルアセトアミド（DMA）または３０％のウェルソルブ（セレステ）を含む生理食塩水に１５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、必要に応じて５ｍｇ／ｍＬの濃度となるよう生理食塩水で希釈し、試験化合物溶液とした。マンノースを５ｍｇ／ｍＬとなるよう蒸留水に溶解させて調製し、マンノース溶液とした。DMA０．５ｍLと生理食塩水４．５ｍLを混合し、比較溶液とした。試験当日、ラットを代謝ケージより取り出し、マンノース溶液を容量として２０ｍＬ／ｋｇ（マンノース量として０．１ｇ／ｋｇ）を経口投与した。その１０分後に、容量として２ｍＬ／ｋｇの比較溶液または試験化合物溶液（試験化合物量として１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈より投与した。その後ラットを代謝ケージ内に戻し、２時間にわたって尿を回収した。尿中のマンノース濃度は以下の文献(b)に記載の方法に従って測定し、尿量から排泄量を算出した。
(b) James R. Etchison、外４名、「Clinical Chemistry」、１９９７年、第４３巻、ｐ．５３３−５３８
代表的な例として、化合物１の結果を表４に示す。尿中マンノース排泄量は化合物１の投与量依存的に増加した。
【００３２】
【表４】
2013075895.tif 000016
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、優れたＵＰＥＣ等の尿路感染に起因する尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、尿管炎および急性腎盂腎炎等の尿路感染症の治療用医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ラットＳＧＬＴ４輸送担体におけるナトリウム依存性マンノース取り込み活性を示すグラフである。縦軸はメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み活性（cpm/ウェル）を示す。横軸は、左からナトリウム非存在下（Na-）、ナトリウム存在下（Na+）での値をそれぞれ示す。
【図２】ラットＳＧＬＴ４に対する基質特異性を示すグラフである。縦軸はメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み活性（％）を、横軸は濃度（ｍｏｌ／Ｌ）をそれぞれ示す。尚、グラフ中、−△−はグルコースを、−〇−はフルクトースを、−●−はガラクトースを、−□−はマンノースをそれぞれ示す。
【配列表フリーテキスト】
【００３５】
＜配列番号１＞
試験例１で用いられたOligo-cap リンカーの塩基配列
＜配列番号２＞
試験例１で用いられたOligo dT プライマーの塩基配列
＜配列番号３＞
試験例１で用いられた5' PCRプライマーの塩基配列
＜配列番号４＞
試験例１で用いられた3' PCRプライマーの塩基配列
＜配列番号５＞
試験例１で得られたSMINT2010324の塩基配列
＜配列番号６＞
試験例２で用いられた5' PCRプライマーの塩基配列
＜配列番号７＞
試験例２で用いられた3' PCRプライマーの塩基配列
＜配列番号８＞
試験例２で得られたラットSGLTホモログタンパク質の塩基配列
【図１】
2013075895.tif 000023
【図２】
2013075895.tif 000024
【配列表】
2013075895000001.app