(57)【要約】【課題】整粒された結晶を高い効率で得ることができる有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法を提供する。【解決手段】内部に導入された有機化合物を含有する液状物から前記有機化合物の結晶を析出させる晶析槽１０に、前記液状物を当該晶析槽１０の外部に導いて当該晶析槽１０に戻すための循環流路２０を接続する。この循環流路２０には、前記液状物を循環流路２０を通して循環させながら当該液状物中の結晶を破砕して整粒するポンプ３０を設ける。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部に導入された有機化合物を含有する液状物から前記有機化合物の結晶を析出させるための晶析槽と、
前記晶析槽の内部の液状物を当該晶析槽の外部に導いて当該晶析槽に戻すための循環流路と、
前記液状物を、前記循環流路を通して循環させながら当該液状物中の結晶を破砕して整粒するためのポンプと、
を備えていることを特徴とする有機化合物の精製装置。
【請求項２】
前記ポンプよりも下流側の循環流路から分岐し、整粒された結晶を含む液状物を排出するための排出流路をさらに備える請求項１に記載の精製装置。
【請求項３】
前記排出流路が、循環流路と排出流路とに液状物を同時に分配調整可能な三方弁を介して前記循環流路に接続されている請求項２に記載の精製装置。
【請求項４】
晶析槽の内部に導入された有機化合物を含有する液状物から、前記有機化合物の結晶を析出させる析出工程と、前記結晶を析出させた液状物を晶析槽の内部から排出する排出工程とを含む有機化合物の精製方法であって、
前記析出工程において、前記晶析槽の内部の液状物を、ポンプによって当該晶析槽の外部に設けられた循環流路を通して循環させながら、析出させた結晶を前記ポンプによって破砕して整粒することを特徴とする有機化合物の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品などの有効成分として用いられる有機化合物は、一般的に、晶析槽内で、有機化合物を過飽和度で含有する液状物から結晶を析出させ、濾過機で分離する方法（晶析）により精製されている。この場合、有機化合物の結晶の直径（以下、「結晶径」という）は、撹拌速度、結晶化温度、時間などの晶析条件を設定して結晶の成長速度を制御することにより、ある程度制御することができる。
【０００３】
しかしながら、有機化合物の種類によっては、どのような晶析条件で晶析を行なっても結晶の成長速度を制御することができず、結晶径が大きくなりすぎることがある。この場合、撹拌しても、結晶が晶析槽の底部に沈降しやすく、晶析槽から濾過機への流路の閉塞や、濾過機の稼働時の異常振動を招くことがある。
【０００４】
そこで、晶析槽に接続された排出配管の液状物導入口側の端部に結晶を破砕する破砕羽根を設け、この破砕羽根で晶析槽内の結晶を破砕することによって前記排出配管の閉塞を抑制する方法（例えば、特許文献１を参照）や、撹拌翼の回転数を制御しながら結晶を含むスラリーを撹拌することにより、結晶の沈降を抑制して配管の閉塞を抑制する方法（例えば、特許文献２を参照）などが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１０３９０２号公報
【特許文献２】特開２００４−３５１２７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、結晶の破砕効率が低く、効率よく結晶を整粒することができないという欠点がある。また、特許文献２に記載の方法は、大きい結晶の場合、結晶の沈降を効果的に抑制することができないという欠点がある。
【０００７】
本発明は、このような問題点に鑑みてなされたものであり、整粒された有機化合物の結晶を高い効率で得ることができる有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の有機化合物の精製装置は、内部に導入された有機化合物を含有する液状物から前記有機化合物の結晶を析出させるための晶析槽と、前記晶析槽の内部の液状物を当該晶析槽の外部に導いて当該晶析槽に戻すための循環流路と、前記液状物を、前記循環流路を通して循環させながら当該液状物中の結晶を破砕して整粒するためのポンプとを備えていることを特徴としている。
【０００９】
かかる構成が採用された有機化合物の精製装置によれば、晶析槽の内部の液状物をポンプによって循環流路を通して循環させながら、当該ポンプによって前記液状物中の結晶を容易にかつ効率よく破砕することができるので、結晶の沈降を効果的に抑制することができる。したがって、本発明の有機化合物の精製装置によれば、整粒された有機化合物の結晶を高い効率で得ることができる。
【００１０】
本発明の有機化合物の精製装置では、前記ポンプよりも下流側の循環流路から分岐し、整粒された結晶を含む液状物を排出するための排出流路をさらに備えることが好ましい。この場合、液状物を排出流路に導く際に、ポンプによって破砕された結晶を含む液状物をそのままの状態で排出流路に導くことができるので、排出流路が閉塞するのを抑制することができる。
【００１１】
また、本発明の有機化合物の精製装置では、前記排出流路が、循環流路と排出流路とに液状物を同時に分配調整可能な三方弁を介して前記循環流路に接続されていることが好ましい。この場合、循環流路と排出流路との分岐部分において、液状物の排出の要否にかかわらず、液状物が常時流れている状態とすることができることから、前記分岐部分における結晶の蓄積を効果的に抑制することができる。
【００１２】
本発明の有機化合物の精製方法は、晶析槽の内部に導入された有機化合物を含有する液状物から、前記有機化合物の結晶を析出させる析出工程と、前記結晶を析出させた液状物を晶析槽の内部から排出する排出工程とを含む有機化合物の精製方法であって、
前記析出工程において、前記晶析槽の内部の液状物を、ポンプによって当該晶析槽の外部に設けられた循環流路を通して循環させながら、析出させた結晶を前記ポンプによって破砕して整粒することを特徴としている。
【００１３】
本発明の有機化合物の精製方法では、晶析槽に導入された液状物をポンプによって当該晶析槽の外部の循環流路を通して循環させながら、晶析槽内で有機化合物の結晶を析出させ、かつ前記ポンプによって前記結晶を破砕して整粒することにより、上述した本発明の有機化合物の精製装置と同様の作用効果を得ることができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法によれば、整粒された有機化合物の結晶を高い効率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の一実施形態に係る有機化合物の精製装置の要部構成を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
まず、添付図面を参照しつつ、本発明の一実施形態に係る有機化合物の精製装置を詳細に説明する。図１は、本発明の一実施形態に係る有機化合物の精製装置の要部構成を示す模式図である。
図１に示される精製装置１は、内部に導入された有機化合物を含有する液状物から有機化合物の結晶を析出させるための晶析槽１０と、晶析槽１０の内部の液状物を晶析槽１０の外部に導いて晶析槽１０に戻すための循環流路２０と、液状物を、循環流路２０を通して循環させながら当該液状物中の結晶を破砕して整粒するためのポンプ３０と、整粒された結晶を図示しない濾過機に排出するための排出流路４０とを備えている。
【００１７】
晶析槽１０は、液状物を導入するための槽本体１１と、槽本体１１を閉じるための上蓋１２と、槽本体１１の内部の液状物の温度を所定の温度に調節するためのジャケット１３と、槽本体１１の内部の液状物を撹拌するための撹拌機１４とを備えている。
【００１８】
槽本体１１の底部には、槽本体１１の内部の液状物を槽本体１１の外部に排出するための排出口１１ａが設けられている。排出口１１ａには、循環流路２０の上流端が接続されている。排出口１１ａは、バルブＶ１が設けられており、このバルブＶ１の開閉により、槽本体１１の外部の循環流路２０への液状物の排出が制御される。なお、排出口１１ａにおけるバルブＶ１は、種々のバルブを使用することができる。
槽本体１１は、有機化合物を含有する液状物に対する耐食性を有する容器である。
【００１９】
上蓋１２には、原料としての有機化合物を含有する液状物を貯留する図示しない原料貯留槽から当該液状物を槽本体１１内に導入するための第１導入口１２ａと、循環流路２０を介して返送された液状物を槽本体１１内に導入する第２導入口１２ｂとが設けられている。また、上蓋１２には、撹拌機１４の回転軸１４ｂが挿通されており、この回転軸１４ｂの下端部に、撹拌機１４の撹拌翼１４ａが配置されている。
撹拌翼１４ａは、回転軸１４ｂに対して一体回転可能に取り付けられている。回転軸１４ｂは、駆動手段１４ｃにより回転駆動される。これにより、撹拌翼１４ａは、槽本体１１の内部の液状物を撹拌する。
第１導入口１２ａには、有機化合物を含有する液状物を槽本体１１内に供給する供給流路６０が接続されている。
供給流路６０は、前記原料貯留槽に接続されている。これにより、原料としての有機化合物を含有する液状物が、供給流路６０を介して原料貯留槽から晶析槽１０に供給されるようになっている。
また、第２導入口１２ｂには、循環流路２０の下流端が接続されている。
【００２０】
ジャケット１３は、槽本体１１の外周から底部にかけて設けられている。
ジャケット１３は、その内部に、液状物を加熱または冷却するための温度調節用媒体を流通させることができる。このジャケット１３は、図示しない熱源と接続されており、内部を流通する温度調節用媒体を加熱または冷却することができる。
これにより、槽本体１１の内部の液状物の温度を有機化合物の結晶を析出させるのに適した温度に調節することができる。
【００２１】
循環流路２０の途中部には、ポンプ３０が介在している。
ポンプ３０は、晶析槽１０の槽本体１１内から液状物を循環流路２０内に吸入し、この吸入した液状物を循環流路２０の下流端に圧送するとともに、当該液状物中の結晶を破砕し整粒する。ポンプ３０は、液状物の搬送と結晶の破砕とを効率よく行なう観点から、遠心式ポンプが好ましく、なかでも、渦巻きポンプがより好ましい。また、ポンプ３０は、液状物の液性の如何を問わず使用することができ、汎用性が高いことから、酸、アルカリ、有機溶媒などに対する耐食性を示すセラミックス製のポンプが好ましい。
【００２２】
循環流路２０におけるポンプ３０の下流側の途中部には、槽本体１１内の液状物を図示しない濾過機へ排出するための排出流路４０が、循環流路２０と排出流路４０とに液状物を同時に分配調整可能な三方弁５０を介して接続されている。このように、循環流路２０におけるポンプ３０の下流側に排出流路４０を設けることにより、ポンプ３０によって破砕された結晶を含む液状物を排出流路４０に導くことができるので、排出流路４０が閉塞するのを抑制することができる。また、三方弁５０によって、液状物の流路を、循環流路２０側と排出流路４０側に切換えることができる。この三方弁５０は、循環流路と排出流路との分岐部分において、液状物の排出の要否にかかわらず、液状物が常時流れている状態とすることができるので、循環流路２０と排出流路４０との分岐部分における結晶の蓄積を抑制することができる。このような三方弁としては、手動三方ボール弁を例示することができる。
排出流路４０の下流端は、図示しない濾過機に接続されており、整粒された結晶を含む液状物が、排出流路４０を通して当該濾過機に供給される。
【００２３】
なお、槽本体１１または上蓋１２には、有機化合物の析出を促進する薬剤や有機化合物の析出温度を調節する薬剤を槽本体１１内に投入する薬剤投入流路が接続されていてもよい。
また、槽本体１１内には、槽本体１１の内部の液状物の温度を測定する温度センサが設けられていてもよい。
【００２４】
つぎに、本発明の有機化合物の精製方法について、前述した精製装置１を用いる場合を例として挙げて説明する。なお、本発明において用いられる精製装置は、前述した精製装置１のみに限定されない。
【００２５】
本実施形態に係る有機化合物の精製方法では、まず、有機化合物を含有する液状物を、精製装置１の供給流路６０を介して第１導入口１２ａから槽本体１１内に供給する。このとき、排出口１１ａは、閉じた状態とされている。また、撹拌機１４を稼動させて槽本体１１の内部の液状物を撹拌翼１４ａによって撹拌する。
【００２６】
前記有機化合物は、結晶化させる対象となる化合物であればよく、特に限定されるものではない。前記液状物は、槽本体１１への供給前の温度下では、前記有機化合物が溶媒に溶解している溶液である。
【００２７】
槽本体１１内における液状物の量が一定量に達した後、槽本体１１の内部の液状物を撹拌翼１４ａによって撹拌しながら、排出口１１ａを開き、かつポンプ３０を稼動させる。このとき、三方弁５０の排出流路４０側の弁は、閉じた状態とされている。これにより、ポンプ３０によって、晶析槽１０の槽本体１１内から当該晶析槽１０の外部の循環流路２０に液状物を送出し、当該循環流路２０を介して液状物を晶析槽１０に戻すことができる。このように、有機化合物の結晶を析出させる前に、液状物を、循環流路２０を介して循環させておくことにより、有機化合物の結晶が循環流路２０に詰まるのをより効果的に抑制することができる。
【００２８】
撹拌翼１４ａの撹拌速度は、液状物が均一に混合できる速度であればよい。通常、前記撹拌速度は、５〜１１０ｍｉｎ-1である。
また、循環流路２０の内部の液状物の流量（以下、「循環速度」という）は、０．０１〜１．０ｍ3／ｍｉｎの範囲で、液状物が循環できる速度であればよい。
【００２９】
つぎに、槽本体１１の内部の液状物の撹拌および液状物の循環を行ないながら、ジャケット１３内に温度調節用媒体を流通させ、槽本体１１の内部の液状物の温度を、有機化合物の結晶を析出させるのに適した温度に調節する。これにより、槽本体１１内では、有機化合物の結晶が析出しはじめる。
このとき、ポンプ３０を稼動させ、循環流路２０を介して液状物を循環させるだけで、ポンプ３０によって液状物中の結晶を破砕することができる。そのため、容易にかつ高い効率で結晶を整粒することができる。ポンプ３０の回転数は、破砕に要する時間を低減する観点から、１０００ｍｉｎ-1以上、好ましくは１５００ｍｉｎ-1以上であり、省エネルギーを図る観点から、４０００ｍｉｎ-1以下、好ましくは２０００ｍｉｎ-1以下である。
また、結晶の破砕と液状物の循環とがあいまって結晶の沈降がおこりにくくなる。したがって、結晶の沈降による排出流路４０の閉塞や、結晶の沈降により引き起こされる濾過機の重心の偏りによる濾過機の稼働時の異常振動を抑制することができる。
かかるポンプ３０を流通した液状物中には、例えば、１０〜２００μｍ程度の結晶径の結晶が含まれる。なお、かかる結晶径は、ポンプ３０の種類や液状物の循環速度などにより変動しうる。
【００３０】
槽本体１１の内部の液状物の温度は、有機化合物の結晶が析出する温度に応じて、適宜設定されることが望ましい。また、前記温度調節用媒体は、内部温度とジャケット温度との温度差、液状物の物性、工程許容時間などに応じて適宜選択することができる。かかる温度調節用媒体としては、蒸気、熱水、熱媒用オイル、水、ブライン、空気などが挙げられる。
かかる撹拌翼１４ａの撹拌速度は、バブルＶ１に結晶が閉塞しない速度であればよく、結晶化させる対象となる有機化合物の種類、目的とする結晶の大きさなどに応じて、適宜設定されることが望ましい。通常、前記攪拌速度は、５〜１１０ｍｉｎ-1である。
また、液状物の循環速度は、０．０１〜１．０ｍ3／ｍｉｎの範囲で、ポンプ３０に結晶が閉塞しない速度であればよく、結晶化させる対象となる有機化合物の種類、目的とする結晶の大きさなどに応じて、適宜設定されることが望ましい。
精製装置１において、液状物を循環させる時間（以下、「循環時間」という）は、有機化合物の種類、結晶の物性、液体の物性などに応じて、適宜設定されることが望ましい。通常、１〜２４時間程度、液状物を循環させればよい。
【００３１】
その後、三方弁５０によって循環流路２０側の弁の開放度を小さくし、排出流路４０側の弁の開放度を大きくすることにより、整粒された有機化合物の結晶を含む液状物を、排出流路４０を介して図示しない濾過機に搬送する。整粒された有機化合物の結晶を含む液状物を濾過機に通すことにより、整粒された有機化合物の結晶を得ることができる。
このとき、三方弁５０により、循環流路２０と排出流路４０との分岐部分において、液状物の排出の要否にかかわらず、液状物が常時流れている状態とすることができるので、循環流路２０と排出流路４０との分岐部分における結晶の蓄積を抑制することができる。
【００３２】
なお、原料として用いられる有機化合物を含有する液状物が純度の低い粗結晶を含む場合、かかる液状物を槽本体１１内に導入した後、ジャケット１３を加熱して槽本体１１の内部の液状物の温度を前記結晶が溶解する温度に調節することにより、前記粗結晶を予め溶解させてもよい。
【００３３】
以上のように、本発明の有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法によれば、例えば、結晶径が１０〜２００μｍ程度の整粒された有機化合物の結晶を容易にかつ高い効率で得ることができる。しかも、本発明の有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法によれば、結晶の沈降が抑制されることから、晶析槽から濾過機への流路の閉塞や、濾過機の稼働時の異常振動を抑制することができる。晶析は、有機化合物の精製に汎用される技術であり、医薬、農薬などの有効成分となる有機化合物の精製などにも利用されている。したがって、本発明の有機化合物の精製装置および有機化合物の精製方法は、医薬分野、農薬分野などをはじめとして、有機化合物の精製を要する種々の分野において非常に有用である。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例などを挙げ、本発明を詳細に説明する。しかしながら、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
図１に示される精製装置１の晶析槽１０（容積６ｍ3）内に、ベンゾイソチアゾール類とトルエンとｎ−ヘプタンとを、質量比（ベンゾイソチアゾール類：トルエン：ｎ−ヘプタン）が９００：１６５０：１６５０となるように仕込んだ。槽本体１１内を撹拌翼１４ａによって撹拌しながら、晶析槽１０内の混合物（液状物）を６０℃に加熱し、当該混合物中のベンゾチアゾール類の粗結晶を溶解させた。
【００３６】
その後、晶析槽１０の槽本体１１内を撹拌翼１４ａによって撹拌速度６０ｍｉｎ-1で撹拌しながら、排出口１１ａを開くとともに、セラミックス製ポンプであるポンプ３０〔ＮＧＫケミテック（株）製、商品名：ＥＴ−１６２１〕を回転数：１７５０ｍｉｎ-1で稼動させた。このとき、三方弁５０の循環流路２０側の弁は、開いた状態とし、三方弁５０の排出流路４０側の弁は、閉じた状態とした。これにより、循環流路２０（内径５０ｍｍ）を介して液状物を０．３３ｍ3／ｍｉｎの循環速度で循環させた。
【００３７】
循環を継続しながら、晶析槽１０内の混合物（液状物）を０℃まで冷却し、結晶を析出させた。ここでは、液状物の循環時間を１０時間に設定した。
【００３８】
その後、三方弁５０の循環流路２０側の弁の開放度を小さくし、三方弁５０の排出流路４０（内径５０ｍｍ）側の弁の開放度を大きくして循環速度が０．１６５ｍ3／ｍｉｎとなり、排出流路４０における液状物の流量（排出速度）を０．１６５ｍ3／ｍｉｎとなるようにした。これにより、液状物を循環させ続けることで、結晶の析出および結晶の破砕を継続させながら、液状物を遠心式濾過機に搬送して結晶を濾過した。ここでは、濾過中における液状物の循環時間を８時間に設定した。
【００３９】
遠心式濾過機での濾過の際、循環流路２０および排出流路４０それぞれの閉塞および異常振動の発生はなかった。得られた結晶を電子顕微鏡にて観察することにより、結晶径を測定した。その結果、結晶径は、１０〜１００μｍであることがわかった。
【００４０】
（比較例１）
以下、晶析槽とこの晶析槽に排出流路を介して接続された遠心式濾過機とを備えた従来の晶析装置を用いた。前記晶析装置の晶析槽に、ベンゾイソチアゾール類とトルエンとｎ−ヘプタンとを、質量比（ベンゾイソチアゾール類：トルエン：ｎ−ヘプタン）が９００：１６５０：１６５０となるように仕込んだ。その後、晶析槽内の混合物（液状物）を６０℃に加熱し、当該混合物中のベンゾチアゾール類（粗結晶）を溶解させた。
【００４１】
つぎに、晶析槽内の混合物を０℃まで冷却し、結晶を析出させた。その後、結晶を含む液状物を遠心式濾過機に搬送し、結晶を濾過した。
【００４２】
遠心式濾過機での濾過の際、循環流路２０および排出流路４０が閉塞し、かつ異常振動が発生した。得られた結晶を電子顕微鏡にて観察することにより、結晶径を測定した。その結果、結晶径は、３００〜５００μｍであることがわかった。
【００４３】
以上の結果から、晶析槽に導入された有機化合物を含有する液状物をポンプによって当該晶析槽の外部の循環流路に送出して当該晶析槽に戻すことにより、前記液状物を、前記循環流路を通して循環させながら、当該ポンプによって前記液状物中の結晶を破砕して整粒するので、整粒された有機化合物の結晶を高い効率で得ることができることがわかる。また、前記構成を備えた精製装置１によれば、結晶の沈降が抑制されることから、晶析槽１０から濾過機への流路の閉塞や、濾過機の稼働時の異常振動を抑制することができることが示唆される。
【符号の説明】
【００４４】
１  精製装置
１０  晶析槽
２０  循環流路
３０  ポンプ
４０  排出流路
５０  三方弁
【図１】
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