(57)【要約】      （修正有）【課題】３−シアノキノリン類の効率的な製造方法を提供すること。【解決手段】アニリン類と、一般式（２）：2013237647.tif 000009（式中、Ｙ−はハロゲン化物イオン、オキソアニオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはヘキサフルオロリン酸イオンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は各々一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す）で表されるビナミジニウム塩類とを反応させて、３−シアノキノリン類を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化５】
2013237647.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）
で表されるアニリン類と、
一般式（２）：
【化６】
2013237647.tif 000007
（式中、Ｙ−はハロゲン化物イオン、オキソアニオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはヘキサフルオロリン酸イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は各々一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す）
で表されるビナミジニウム塩類とを反応させることを特徴とする、
一般式（３）：
【化７】
2013237647.tif 000008
（式中、Ｘおよびｎは前記と同義である）
で表される３−シアノキノリン類の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ｎが０である、請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−シアノキノリン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−シアノキノリン類は、医農薬合成中間体などで用いられる重要な化合物である（例えば、特許文献１）。３−シアノキノリン類の製造方法に関する従来技術を調査すると、（Ｉ）３−ブロモキノリンとシアン化銅を２５０℃で反応する方法（例えば、非特許文献１）；（ＩＩ）２−ジメトキシメチルアクリロニトリルとアニリンを反応させた後に塩化アルミニウムにて変換する方法（例えば、非特許文献２）；（ＩＩＩ）４−ニトロキノリン−１−オキシドとシアン化カリウムを反応させた後に、オキシ塩化リンにて塩素化し、さらにパラジウムを触媒として接触水素化を行う方法（例えば、非特許文献３）；（ＩＶ）３−ブロモキノリン、シアン化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化銅およびジメチルエチレンジアミンをトルエン中２４時間反応させて変換する方法（例えば、特許文献２）などが挙げられる。
【０００３】
しかし（Ｉ）は毒性が高く廃棄上問題となるシアン化銅を使用する；（ＩＩ）は合計収率が約４％であり生産性が悪い（非特許文献２参照）；（ＩＩＩ）は毒性の高いシアン化カリウムを使用する上、高価なパラジウム触媒を使用する接触水素化を要する（非特許文献３参照）；（ＩＶ）は廃棄上問題となる遷移金属や毒性の高いシアン化ナトリウムを使用する上、反応時間も長く効率的な方法とは言い難い。以上から判るように、従来技術では、毒性の高い原料、高価な貴金属触媒または環境負荷の高い遷移金属等を使用する点、および生産性が低い等の問題点を抱えているために、それらを克服する効率的な３−シアノキノリン類の製造方法が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／７０９１７号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／１３０９４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）、第６３巻、１５５３−１５５６頁（１９４１）
【非特許文献２】ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）、第２６巻、５号、１５５８−１５６９頁（１９７８）
【非特許文献３】ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）、第２６巻、１２号、３８５６−３８６２頁（１９７８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、３−シアノキノリン類の効率的な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を克服すべく鋭意検討を行った結果、シアノ基を有するビナミジニウム塩類とアニリン類を出発原料にして反応を行うことにより、３−シアノキノリン類が簡便かつ効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、以下［１］−［３］のとおりである。
［１］一般式（１）：
【化１】
2013237647.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）
で表されるアニリン類と、
一般式（２）：
【化２】
2013237647.tif 000003
（式中、Ｙ−はハロゲン化物イオン、オキソアニオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはヘキサフルオロリン酸イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は各々一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す）
で表されるビナミジニウム塩類とを反応させることを特徴とする、
一般式（３）：
【化３】
2013237647.tif 000004
（式中、Ｘおよびｎは前記と同義である）
で表される３−シアノキノリン類の製造方法。
【０００９】
［２］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基である、［１］に記載の製造方法。
【００１０】
［３］ｎが０である、［２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、医農薬中間体として有用な３−シアノキノリン類の製造方法に関する。本発明により、環境負荷を低減した、簡便で効率の良い工業的な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、反応試剤として、一般式（１）で表されるアニリン類と一般式（２）で表されるビナミジニウム塩類とを反応させることにより、一工程で、一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を製造するものである。
【００１３】
以下に先ず、一般式（１）で表されるアニリン類の説明をする。
一般式（１）で表されるアニリン類は、市販されているものか、または当業者に公知の方法に従い調製したものを使用することができる。
【００１４】
一般式（１）中のＸは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。
【００１５】
一般式（１）中のＸにおける「置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味するか、またはハロゲン原子および炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１６】
本発明において、炭素数１〜６のアルキル基は、他に記載のない限り、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基のような直鎖または分岐のアルキル基を表す。
【００１７】
本発明において、ハロゲン原子は、他に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１８】
本発明において、炭素数１〜６のアルコキシ基は、他に記載のない限り、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブチロキシ基、２，２−ジメチルブチロキシ基、１，１−ジメチルブチロキシ基、１，２−ジメチルブチロキシ基、１，３−ジメチルブチロキシ基、２，３−ジメチルブチロキシ基、２−エチルブチロキシ基のような直鎖または分岐のアルコキシ基を表す。
【００１９】
一般式（１）中のＸにおける「炭素数１〜６のアルキル基」は、好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基またはエチル基である。「炭素数１〜６のアルキル基」の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。置換基の数は、その化学構造において矛盾のない限り特に限定されることはなく、２個以上の置換基は、同一もしくは異なっていてもよい。したがって「ハロゲン原子および炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基」としては、好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基などが挙げられる。
【００２０】
一般式（１）中のＸにおける「置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数１〜６のアルコキシ基を意味するか、またはハロゲン原子から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。
【００２１】
ここで、「炭素数１〜６のアルコキシ基」および「ハロゲン原子」は、前記と同義であるが、一般式（１）中のＸにおける「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。「炭素数１〜６のアルコキシ基」の置換基は、好ましくは、フッ素または塩素である。置換基の数は、その化学構造において矛盾のない限り特に限定されることはなく、２個以上の置換基は、同一もしくは異なっていてもよい。したがって「ハロゲン原子から選択される１個以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、好ましくは、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００２２】
一般式（１）中のｎは０〜４の整数である。一般式（１）中のｎが２以上のときは、Ｘは同一もしくは異なっていてもよい。また、ｎが２以上のとき、Ｘは、アミノ基が結合する炭素原子の２つの隣接炭素原子の少なくとも一方には存在しない。ｎが０のとき、一般式（１）で表わされる化合物はアニリンである。好ましくは、ｎが０、１または２であり、さらに好ましくはｎが０である。
【００２３】
次いで、以下、一般式（２）で表されるビナミジニウム塩類の説明をする。
一般式（２）で表されるビナミジニウム塩類は、当業者に公知の方法に従い調製することができる。例えば、シュウ酸［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アリリデン］ジメチルアンモニウムについては、特開平７−２０６８１６に記載の方法に従い合成することが可能である。
【００２４】
一般式（２）中のＹ−は、ハロゲン化物イオン、オキソアニオン、テトラフルオロホウ酸イオン（ＢＦ４−）もしくはヘキサフルオロリン酸イオン（ＰＦ６−）を表わす。ここで、「ハロゲン化物イオン」とは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンである。
【００２５】
また「オキソアニオン」とは、過塩素酸イオン、過臭素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、シュウ酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、４−クロロベンゼンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、１０−カンファースルホン酸イオンなどである。
【００２６】
一般式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基であるか、またはＲ１とＲ２、およびＲ３とＲ４が各々一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立している場合、それらは同一もしくは異なっていてもよい。
【００２７】
一般式（２）中の「炭素数１〜４のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基を表す。好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００２８】
一般式（２）中の「Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４が各々一緒になって、構造：−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表わす」とは、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４が各々、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンのような５もしくは６員環を形成していることを意味する。
【００２９】
一般式（３）中、Ｘおよびｎは、一般式（１）中のＸおよびｎと同義である。
【００３０】
以下、一般式（１）で表されるアニリン類と一般式（２）で表されるビナミジニウム塩類を反応させて、一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を得る方法について説明する。
【００３１】
反応に使用する一般式（２）で表されるビナミジニウム塩類の量は、一般式（１）で表されるアニリン類に対して１当量以上あればよく、目的とする反応が進行する限りにおいて、特に制限されることはない。好ましくは、１当量以上３当量以下である。
【００３２】
反応に使用する溶媒は、反応が進行する限りにおいて限定されることはないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒や、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のウレア系溶媒、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン系溶媒およびエーテル系溶媒である。単独、もしくは２種類以上を任意の割合で混合することが可能である。
【００３３】
反応に使用する溶媒量は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常、一般式（１）で表されるアニリン類に対して３重量倍以上５０重量倍以下である。
【００３４】
反応温度は、反応が進行する限りにおいて限定されることはないが、通常、１４０℃以上２６０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。
【００３５】
反応の後処理について記載する。
反応終了後は、例えば、適切な有機溶媒、および水もしくはアルカリ水溶液を加えて、分液操作をすることが可能である。加える溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒や、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等が例示される。使用するアルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を水に溶解したものである。また、分液操作を円滑にするために、溶媒を追加することも可能である。追加する溶媒としては、前記した溶媒等が例示される。こうして得られた一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を含む溶液は、必要に応じて、前記したアルカリ水溶液や水を用いて、分液操作を繰り返すことも可能である。分液の回数は特に制限を設けるものではない。分液後に溶媒を留去して、目的とする一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を得ることができる。溶媒を留去する際には、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム等の乾燥剤で水を除くことが可能であるが、必須ではない。一般式（３）で表される３−シアノキノリン類が、これらの操作の際に析出した場合は、適宜、濾取することができる。
【００３６】
一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を抽出した溶液は、溶媒を留去した後に、前記の方法と同様に分液操作により、または洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの当業者に周知の方法にて精製して、一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を単離することができる。
【００３７】
一般式（１）で表されるアニリン類と一般式（２）で表されるビナミジニウム塩類を反応させて、一般式（３）で表される３−シアノキノリン類を得る製造方法は新規であり、毒性の高いシアン化物や、環境負荷の高い遷移金属を使用しない点から、その有用性も明らかである。
以上に示した本発明によって、一般式（３）で表される３−シアノキノリン類の製造方法を提供することが可能になった。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。高速液体クロマトグラフィーをＨＰＬＣと称する。
【００３９】
［実施例］３−シアノキノリンの合成
【化４】
2013237647.tif 000005
アニリン１４５．８μｌにジフェニルエーテル３ｍｌを加えた溶液に、シュウ酸［２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）アリリデン］ジメチルアンモニウム３８６ｍｇを加えた後、オイルバスで内温２４５℃まで昇温した。内温２４５−２４７℃で４時間撹拌後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えた。分液した水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、３．３４ｇの褐色オイルを得た。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて分析すると３−シアノキノリンが反応収率８９％で得られた。本反応混合物の一部を取ってカラムクロマトグラフィーにより３−シアノキノリンを単離、精製し、以下の物質データを得た。
【００４０】
３−シアノキノリンの物質データ
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91-7.90 (2H, m), 7.71 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz).
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明によると、産業廃棄物として問題となる試剤や遷移金属、高価な貴金属触媒等を使用することなく３−シアノキノリン類を提供することができる。本法は簡便な操作で行えるため、工業的規模での生産が可能になり、産業上の利用価値は高い。