(57)【要約】      （修正有）【課題】一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的で大量合成を可能とする製造方法として、一般式（２）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルジカルボン酸誘導体から製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、単離することなく行う。2013216580.tif 000026（式中Ｒ1はアルキル基等を表す。)【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2013216580.tif 000019
[式中Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、（工程1）一般式（２）：
【化２】
2013216580.tif 000020
[式中Ｒ１は、前記定義と同じ]
で表させる化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させる、またはＤＰＰＡと反応させる工程、
（工程２）工程１で得られた生成物を単離することなく、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解する、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化を行う、一般式（１）で表される化合物を得る工程、
からなる製造方法。
【請求項２】
工程１において、クロロギ酸エチルを用いて混合酸無水物を製造する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程２において、再度エステル化を行う際、一般式（３）：
【化３】
2013216580.tif 000021
［式中Ｒ１は、前記定義と同一］
で表される化合物の存在下、チオニルクロライドを作用させる、請求項１から３の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（１ａ）：
【化４】
2013216580.tif 000022
[式中Ｒ２は、置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、（工程1）式（２ａ）：
【化５】
2013216580.tif 000023
で表させる化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させる、またはＤＰＰＡと反応させる工程、
（工程２）工程１で得られた生成物を単離することなく、酸を触媒として加水分解して式（１ｂ）：
【化６】
2013216580.tif 000024
で表される化合物を得る工程、 
（工程３）工程２で得られた化合物（１ｂ）を、一般式（４）：
【化７】
2013216580.tif 000025
[式中Ｒ２は、前記定義と同じ]
で表される化合物と反応させる工程、
からなる製造方法。
【請求項６】
工程１において、クロロギ酸エチルを用いて混合酸無水物を製造する、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
工程３における一般式（４）で表される化合物が、ナトリウムエトキシドである、請求項５から７の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１から８の何れか一項に記載の製造方法により一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を得た後、更に酸を加える工程（工程４）を経由する、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の塩を製造する方法。
【請求項１０】
工程４において加える酸が塩酸である、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の塩酸塩を製造する、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的かつ大量合成可能な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（１）：
【０００３】
【化１】
2013216580.tif 000002
【０００４】
[式中Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩は、医薬品等の原料として重要である（特許文献１から３）。ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法としては、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造する方法が知られており（非特許文献１）、特許文献１から３においても同様の方法が用いられている。
【０００５】
一方ビシクロ[２．２．２]オクタン環を構築することにより直接ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法としては、特許文献４に記載された方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０７５４２１パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００５／０７７９００パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／０８２８４７パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２０１０／０１６５８４パンフレット
【非特許文献１】Australian J. Chem. (1985), 38(11), 1705-1718
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の解決すべき課題は、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的で大量合成を可能とする製造方法について鋭意研究を行った。その結果、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、単離することなく行うことができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］一般式（１）：
【０００９】
【化２】
2013216580.tif 000003
【００１０】
[式中Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、
（工程1）一般式（２）：
【００１１】
【化３】
2013216580.tif 000004
【００１２】
[式中Ｒ１は、前記定義と同じ]
で表させる化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させる、またはＤＰＰＡと反応させる工程、
（工程２）工程１で得られた生成物を単離することなく、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解する、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化を行う、一般式（１）で表される化合物を得る工程、
からなる製造方法。
［２］
工程１において、クロロギ酸エチルを用いて混合酸無水物を製造する、［１］に記載の製造方法。
［３］
工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］
工程２において、再度エステル化を行う際、一般式（３）：
【００１３】
【化４】
2013216580.tif 000005
【００１４】
［式中Ｒ１は、前記定義と同一］
で表される化合物の存在下、チオニルクロライドを作用させる、［１］から［３］の何れか一に記載の製造方法。
［５］一般式（１ａ）：
【００１５】
【化５】
2013216580.tif 000006
【００１６】
[式中Ｒ２は、置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、
（工程1）式（２ａ）：
【００１７】
【化６】
2013216580.tif 000007
【００１８】
で表させる化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させる、またはＤＰＰＡと反応させる工程、
（工程２）工程１で得られた生成物を単離することなく、酸を触媒として加水分解して式（１ｂ）：
【００１９】
【化７】
2013216580.tif 000008
【００２０】
で表される化合物を得る工程、
（工程３）工程２で得られた化合物（１ｂ）を、一般式（４）：
【００２１】
【化８】
2013216580.tif 000009
【００２２】
[式中Ｒ２は、前記定義と同じ]
で表される化合物と反応させる工程、
からなる製造方法。
［６］
工程１において、クロロギ酸エチルを用いて混合酸無水物を製造する、［５］に記載の製造方法。
［７］
工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、［５］または［６］に記載の製造方法。
［８］
工程３における一般式（３）で表される化合物が、ナトリウムエトキシドである、［５］から［７］の何れか一に記載の製造方法。
［９］
［１］から［８］の何れか一に記載の製造方法により一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を得た後、更に酸を加える工程（工程４）を経由する、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の塩を製造する方法。
［１０］
工程４において加える酸が塩酸である、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の塩酸塩を製造する、［９］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、単離することなく行うことができる。そのため、非特許文献１に記載の方法と比較して、精製工程が少なく、極めて効率的であり、かつ製造コストの低減も達成できる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」の「炭素数１から６のアルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００２６】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアリールメチル基」の「アリールメチル基」とは、アリール基が置換したメチル基を意味し、ここで「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられる。したがって「アリールメチル基」としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。また「置換基を有してもよいアリールエチル基」の「アリールエチル基」とは、アリール基が置換したエチル基を意味し、例えばフェネチル基、１−フェニルエチル基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基」の「炭素数２から６のアルキル基」とは、炭素数２から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００２７】
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」、「置換基を有してもよいアリールメチル基」、「置換基を有してもよいアリールエチル基」、「置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１から６のアルキル）アミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、モノまたはジ置換の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基が挙げられる。
本明細書において「酸ハライド」とは、一般式（Ａ）：
【００２８】
【化９】
2013216580.tif 000010
【００２９】
［式中、Xはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前記定義と同じ］
で表される化合物を意味する。
本明細書において「混合酸無水物」とは、一般式（Ｂ）：
【００３０】
【化１０】
2013216580.tif 000011
【００３１】
［式中  Ｒ３はメトキシキ基、エトキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、またはトリクロロメチル基を表し、Ｒ１は前記定義と同じ］
で表される化合物を意味する。
本発明の製造方法をスキーム１に示す。
スキーム１
【００３２】
【化１１】
2013216580.tif 000012
【００３３】
［スキーム中R１は、前記定義と同じ］
（工程１）
工程１は、一般式（２）で表される化合物を出発原料とし、転位反応さて、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程である。
本工程では、一般式（２）で表される化合物を対応する酸ハライドまたは混合酸無水物に変換して、更にアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドと反応させた後、転位反応することにより、一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
本工程において酸ハライドを経由する場合には、一般式（２）で表される化合物にチオニルクロリド、チオニルブロミド、オキザリルクロリド、トリクロロイソシアヌル酸、またはオキシ塩化リン、好ましくはチオニルクロリドと反応させ、酸ハライドを得ることができる。また本反応において、溶媒は、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンを用いることができる。また、過剰量のチオニルクロリドまたはチオニルブロミドを用いてその他の溶媒を使用することなく反応させることもできる。好ましくは、チオニルクロリドまたはテトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、０〜１００℃が好ましい。
【００３４】
本工程において混合酸無水物を経由する場合には、一般式（２）で表される化合物とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸オクチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、無水酢酸、無水トリメチル酢酸、無水イソ酪酸、無水トリクロロ酢酸、塩化(臭化)アセチル、塩化ピバロイル、塩化イソブチリル、または塩化トリクロロ酢酸、好ましくはクロロギ酸エチルとを反応させ、混合酸無水物を得ることができる。
【００３５】
本反応においては塩基を用いることが好ましく、塩基としてはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ジメチルアミノピリジン、若しくはピリジンなどの有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、若しくは炭酸セシウムなどの無機塩基を使用することができ、好ましくはトリエチルアミンを用いることができる。また本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、アセトン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジエトキシエタン、２−プロパノール、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはジメトキシエタンを用いることができ、好ましくはアセトンを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、−２０〜５０℃が好ましく、更に好ましくは０〜２０℃である。
【００３６】
得られた酸ハライドまたは混合酸無水物を単離精製することなく、その反応液にアジ化ナトリウムを加えることにより、転位反応を行い、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を製造することができる。本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、または１,２−ジメトキシエタンを用いることができ、好ましくは、アセトンまたはトルエンを用いることができる。本店に反応において反応温度は適宜選択できるが、５０℃〜１１０℃が好ましく、更に好ましくは８０〜８５℃である。
【００３７】
本工程においては、一般式（２）で表される化合物にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を作用させることにより、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得ることもできる。溶媒として、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン等芳香族炭化水素径、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはジメトキシエタン等のエーテル系、または、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン，若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒を用いることができる。塩基はなくてもよいが、塩基を用いる場合は有機アミン系の塩基を用いるのが好ましい。具体的には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ジメチルアミノピリジン、またはピリジン等を用いることができる。反応温度も適宜選択できるが、好ましくは室温から溶媒還流条件の間で設定できる。効率的に転位させるという観点からは、加熱が必要となり、好ましくは ７０℃以上、より好ましくは溶媒加熱還流条件である。
（工程２）
工程２は、一般式（４）で表されるイソシアネート誘導体を、酸を用いて加水分解し、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得る工程である。
【００３８】
工程（２）は、工程（１）で得られた一般式（５）の化合物を単離することなく、触媒である酸を反応液に添加して、行うことができる。
本工程においては、酸により加水分解する時点で、エステル基を温存させる方法とエステル基も加水分解し、再度エステル化する方法を選択することができる。
（工程２−１）
工程２−１は、酸による加水分解の時点で、エステル基を温存させる方法である。
本反応で用いる酸は、エステル基が加水分解されなければどのようなものでも良い。例えば、塩酸、硫酸、若しくはリン酸などの無機酸、または酢酸、クエン酸、マレイン酸、若しくはトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いることができ、希塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。また本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、2-プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、または水を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、−２０~１００℃で反応させることが好ましく、さらに好ましくは２０~４０℃である。
（工程２−２）
工程２−２は、酸による加水分解の時点で、エステル基も同時に加水分解する方法である。本方法を採用した場合、一般式（２）であらわされる化合物を加水分解し、一旦、式（５）：
【００３９】
【化１２】
2013216580.tif 000013
【００４０】
で表される化合物を得た後、一般式（３）：
【００４１】
【化１３】
2013216580.tif 000014
【００４２】
［Ｒ１は前記定義と同じ］
で表される化合物の存在下、チオニルクロライド、チオニルブロミド、オキザリルクロリド、オキザリルブロミド、またはオキシ塩化リン、好ましくはチオニルクロライドを作用させることにより、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
本反応は、過剰のＲ１−ＯＨを溶媒として用いて反応を行うことができる。Ｒ１−ＯＨを溶媒としない場合は、反応に影響を与えない溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、若しくはクロロベンゼン等芳香族炭化水素溶媒を用いることができる。好ましくはＲ１−ＯＨを溶媒として用いて反応させる。
（工程３）
一般式（２）で表される化合物が、式（２ａ）：
【００４３】
【化１４】
2013216580.tif 000015
【００４４】
で表される化合物であり、且つ、一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）：
【００４５】
【化１５】
2013216580.tif 000016
【００４６】
［式中Ｒ２は、前記定義と同じ］
の場合、スキーム１に従って、式（１ｂ）：
【００４７】
【化１６】
2013216580.tif 000017
【００４８】
で表される化合物を得た後、一般式（４）：
【００４９】
【化１７】
2013216580.tif 000018
【００５０】
［式中Ｒ２は、前記定義と同じ］
で表される化合物を反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物を得ることができる（工程３）。本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばエタノール、ブタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、または１，２−ジメトキシエタンを用いることができる。Ｒ２がエチル基の場合、エタノールを用いることが好ましい。
反応温度は適宜選択できるが、０℃~１００℃が好ましく、 溶媒としてエタノールを用いた場合には、加熱還流条件下で行うことが好ましい。
（工程４）
一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を、より取扱容易な塩に変換することができる（工程４）。本工程において添加する酸は、一般式（１）または（１ａ）で表される化合物の塩の取り扱いやすさにより、適宜選択できるが、塩酸が好ましい。
【００５１】
本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばエタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、またはトルエンを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、０~５０℃が好ましく、更に好ましくは３０~４０℃である。
【００５２】
非特許文献１等に記載されたビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得る方法では、転位反応の後、一般式（４）で表されるイソシアネート誘導体を、ベンジルカーバメートへ変換後に精製し、その後ベンジルカーバメートを脱保護し、目的のビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得ていた（特許文献１から３、非特許文献１）。この従来法においてはカラム精製が必要であり、ベンジルアルコール及びＤＭＦの除去のため高真空度での減圧濃縮が必要であった。更にはパラジウム触媒等をもちいた水素雰囲気下での接触還元が必要であった。そのため、製造コストや安全性の面で実用的ではなかった。また接触還元時に金属触媒を用いるため、一般式（１）の化合物に金属が残留する懸念もあった。
【００５３】
本発明の方法によれば、シリカゲルカラムを使用する必要が無く、また水素雰囲気下での接触還元も不要であり、効率的で且つ大量合成可能であり、製造コストの低減や安全性の向上が達成できる。
（実施例）
以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５４】
本発明の製造方法の原料となる、一般式（２）で表される化合物は、非特許文献１に記載の方法より製造することができる（参考例）。
（参考例）
２aの合成
テトラヒドロフラン(４．００ L)にジイソプロピルアミン(６７２ ｍＬ、 ４．７９ ｍｏｌ)を加えた。アルゴン雰囲気下、内温−７８〜−５７℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１．５８ ｍｏｌ／Ｌ、 ２．７８ Ｌ、 ４．３９ ｍｏｌ)を加え、内温−７８〜−５１℃で３２分撹拌した。内温−５６〜−５１℃でヘキサメチルリン酸トリアミド（２．０９ Ｌ、 １２．０ ｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。内温−６５〜−５５℃で１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（８００ ｇ、 ４．００ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８００ ｍＬ）を加え、１時間３０分撹拌した。内温−６０〜−５１℃で１−ブロモ−２−クロロエタン（３９７ ｍＬ、 ４．７９ ｍｏｌ）を加えた。内温２０℃まで昇温し、一晩放置した。冷却し、内温３〜９℃で塩化アンモニウム水(塩化アンモニウム８００ ｇと水２．４０ Ｌの混合液)を加えた。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水（４．８０ Ｌ）を加え、酢酸エチル（３．２０ Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合一し、０．５ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．００ Ｌ）、ついで炭酸水素ナトリウム水（炭酸水素ナトリウム３２０ ｇと水４．００ Ｌの混合液）、飽和食塩水（３．２０ Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム(800 g)を加え、1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチル（１．６０ Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、茶褐色油状物（１．０１ ｋｇ）を得た。
【００５５】
テトラヒドロフラン（２．８０ Ｌ）にジイソプロピルアミン（６７２ ｍＬ、 ４．７９ ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、内温−６３〜−５０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８ ｍｏｌ／Ｌ、 ２．７８ Ｌ、 ４．３９ ｍｏｌ）を加え、内温−６０〜−５２℃で２０分撹拌した(反応液１)。
【００５６】
テトラヒドロフラン（５．６０ Ｌ）に先の茶褐色油状物（１．１０ Ｌ）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（２．０９ Ｌ、 １２．０ ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、−７７〜−６７℃で反応液１を加え、内温−６７〜−５３℃で３５分撹拌した。内温２１℃まで昇温し、一晩放置した。冷却し、内温２〜１０℃で塩化アンモニウム水(塩化アンモニウム８００ｇと水２．４０ Ｌの混合液)を加えた。反応液を減圧濃縮し、水（５．６０ Ｌ）を加え、酢酸エチル（３．２０ Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合一し、０．５ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．００ Ｌ）、ついで炭酸水素ナトリウム水(炭酸水素ナトリウム３２０ ｇと水４．００ Ｌの混合液)、飽和食塩水（３．２０ Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム（８００ ｇ）を加え、３０分撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチル（１．６０ Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール（４００ ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール（８００ ｍＬ）を加え、加熱溶解した。冷却し、内温０〜１０℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ取し、冷却したメタノール（４００ ｍＬ）で洗浄した。４０℃で送風乾燥し、ジメチル１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸２２７ ｇ（２６％）を得た。
【００５７】
テトラヒドロフラン（３．３９ Ｌ）及びメタノール（６７８ ｍＬ）の混合液に、水酸化ナトリウム（５９．９ ｇ、 １．５０ ｍｏｌ）及びジメチル１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸（２２６ ｇ、 ９９９ ｍｍｏｌ）を加え、内温２０〜２５℃で１８時間撹拌した。析出結晶をろ取し、テトラヒドロフラン（６７８ ｍＬ）で洗浄した。水（２．２６ Ｌ）に結晶を溶解し、ジイソプロピルエーテル（１．１３ Ｌ）で洗浄した。水層に内温１０〜１３℃で６ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７５ ｍＬ）を加え、内温１２〜１５℃で３０分撹拌した。析出結晶をろ取し、水（１．１３ Ｌ）で洗浄した。４０℃で送風乾燥し、化合物２ａを１６５ ｇ（７８％）得た。
【実施例１】
【００５８】
１ａの合成(混合酸無水物法)
アセトン（１．４６ Ｌ）に化合物２ａ（２０９ ｇ、 ９８５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４０ ｇ、 １．３８ ｍｏｌ）を加えて、溶解した。内温４〜１９℃でクロロギ酸エチル（１２８ ｇ、 １．１８ ｍｏｌ）を加え、内温４〜１９℃で２０分撹拌した。内温４〜１５℃でアジ化ナトリウム（７６．８ ｇ、 １．１８ ｍｏｌ）と水（３７６ ｍＬ）の混合液を加えた。内温６〜１５℃で３０分撹拌した。反応液に、水（２．０９ Ｌ）を加え、トルエン（１．６７ Ｌ）で抽出した。トルエン層を水（８３６ ｍＬ）で２回、飽和食塩水（８３６ ｍＬ）で洗浄した。トルエン層に無水硫酸ナトリウム（２０９ ｇ）を加え、３０分撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、トルエン（４１８ ｍＬ）で洗浄した。トルエン（６２７ ｍＬ）を加熱し、内温６０〜７５℃で先のトルエン層を加え、内温８０〜８２℃で１時間撹拌した。冷却し、減圧濃縮し、褐色油状物を１５６ ｇ得た。
【００５９】
得られた油状物をテトラヒドロフラン（４１８ ｍＬ）に溶解した。内温１５〜２４℃で１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２８ Ｌ）を加え、内温２５〜３２℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８３６ ｍＬ）で洗浄し、水層に内温２〜９℃で３ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液（４４３ ｍＬ）を加え、内温２〜９℃で３０分撹拌した。結晶をろ取し、水（３１４ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（１．０５ Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層に先の結晶を加え、溶解し、飽和食塩水（８３６ ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、エタノール（１．０５ Ｌ）を加え、再度減圧濃縮した。
【００６０】
残留物にエタノール（２．０９ Ｌ）及びナトリウムエトキシド（６．７０ ｇ、 ９８．５ ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（２．０９ Ｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２．０９ Ｌ）に溶解し、飽和食塩水（４１８ ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、エタノール（１．０５ Ｌ）を加え、減圧濃縮した。残留物をエタノール（５２３ ｍＬ）に溶解し、内温３０〜４３℃で塩酸（７４．５ ｍＬ、 ８９４ ｍｍｏｌ）を加え、内温３０〜３５℃でジイソプロピルエーテル（２．０９ Ｌ）を加えた。内温２〜１０℃で３０分撹拌後、結晶をろ取し、エタノール（２０９ ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（１．０５ Ｌ）の混合液で洗浄した。４０℃で１時間３０分送風乾燥し、化合物（１）の塩酸塩を８４．６ ｇ（３７％）得た。
【実施例２】
【００６１】
１ａの合成（ＤＰＰＡ法）
トルエン（６．００ Ｌ）に化合物２ａ（３００ ｇ、 １．４１ ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５７ ｇ、 １．５５ ｍｏｌ）を加えた。ＤＰＰＡ（４２８ ｇ、 １．５６ ｍｏｌ）を加え、内温２０〜２５℃で３０分撹拌した。内温６０〜６５℃で１時間撹拌後、内温６５〜７５℃で２時間撹拌した。冷却し、０．５ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５０ Ｌ）、水（６００ ｍＬ）及び酢酸エチル（９００ ｍＬ）を加え、有機層を分取した。有機層に10%炭酸水素ナトリウム水溶液（３．００ Ｌ）を加え、不溶物をろ別後、酢酸エチル（６００ ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取した。有機層を水（３．００ Ｌ）で２回及び飽和食塩水（３．００ Ｌ）で洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウム（６００ ｇ）を加え、１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、トルエン（９００ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。
【００６２】
６ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．４８ Ｌ）に濃縮残留物を加え、内温２４〜３９℃で１時間撹拌後、内温８０〜８６℃で５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル（８８８ ｍＬ）を加え、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５９２ ｍＬ）で洗浄した。結晶にジイソプロピルエーテル（１．４８ Ｌ）を加え、１時間還流した。冷却し、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５９２ ｍＬ）次いで、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液（５：１、 ５９２ ｍＬ）で洗浄した。風乾し、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を２６３ ｇ（１．２８ ｍｏｌ、 ９０％）を得た。
【００６３】
エタノール（３．９３ Ｌ）に内温３〜１５℃でチオニルクロリド（３０３ ｇ、 ２．５５ ｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌後、内温１５〜１６℃で、先の微黄白色粉末（２６２ ｇ）を加え、３時間還流した。冷却後、減圧濃縮した。濃縮残留物にジイソプロピルエーテル（７８６ ｍＬ）を加え、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５２４ ｍＬ）で洗浄し、風乾し粗結晶（２７４ ｇ）を得た。エタノール（８２２ ｍＬ）に粗結晶を加え、加熱溶解（内温６４℃）した。内温４１〜４５℃でジイソプロピルエーテル（３１０ ｍＬ）を加え、晶析後１０分撹拌した。内温４１〜４５℃でジイソプロピルエーテル（２．１６ Ｌ）を加え、内温４０〜４３℃で１０分撹拌後、冷却し、内温３〜１０℃で３０分撹拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液（５：１、 ８２２ ｍＬ）で洗浄した。６０℃で送風乾燥し、化合物（１）の塩酸塩を２６０ ｇ（８７％）得た。
（比較例）
非特許文献１に記載の方法に基づく製造例
トルエン（２．００ Ｌ）に１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸水素メチル（１２０ ｇ、 ５６５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９．０ ｍＬ、 ５６８ ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（１５６ ｇ、 ５６７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、１時間還流した。ベンジルアルコール（３０７ ｇ、 ２．８４ ｍｏｌ）を加え、９時間還流した。冷却し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（１．５０ Ｌ）を加え、水（７５０ ｍＬ）で２回、１０％クエン酸（７５０ ｍＬ）で２回、水（７５０ ｍＬ）で２回及び飽和食塩水（７５０ ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残留物にジイソプロピルエーテル（５００ ｍＬ）を加え、加熱溶解し、冷却して析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾しメチル  ４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１３９ ｇ（７７％）を得た。
【００６４】
エタノール（１．１０ Ｌ）にメチル  ４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（６４．３ ｇ、 ２０３ ｍｍｏｌ）及び１ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水（１．００ Ｌ）を加え、内温５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄後、塩酸を加え、酸性とした。析出結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥を行い、４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸５６．１ ｇ（９１％）を得た。
【００６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ Ｌ）に４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（５６．０ ｇ、 １８５ ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４６．６ ｇ、 ５５５ ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化エチル（２２．２ ｍＬ、 ２７８ ｍｍｏｌ）を加え、内温５０〜６０℃で５時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム（４６．６ ｇ、 ５５５ ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２２．２ ｍＬ、 ２７８ ｍｍｏｌ）を加え、内温５０〜６０℃で３時間撹拌した。不溶物をろ別後、減圧濃縮し、酢酸エチル(700 mL)に溶解した。水洗し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム精製し、４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステルを５６．８ ｇ（９３％）得た。
【００６６】
エタノール（４００ ｍＬ）に４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（４０．０ ｇ、 １２１ ｍｍｏｌ）を溶解した。１０％パラジウム炭素（４．００ ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。触媒をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステルを２３．９ ｇ（溶媒含む）得た。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の、効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することができ、産業上有用である。