(57)【要約】【課題】新規なアレルギー疾患治療又は予防剤を提供する。【解決手段】シンナミックアルデヒド類、イソチオシアナート類（但し、ω−メチルチオアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフォニルアルキルイソチオシアナート及びω−アルケニルイソチオシアナートを除く）、アルキル又はアルケニルトリスルフィド類及びフェノール類からなる群より選ばれた少なくとも１つの揮発性化合物を有効成分として含有する、アレルギー性疾患予防又は治療剤。この化合物を、0.01-100 mg/日の用量で患者に吸引等の方法で投与し、該投与を3日以上継続する。特に、I型アレルギー性疾患の予防又は治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンナミックアルデヒド類、イソチオシアナート類（但し、ω−メチルチオアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフォニルアルキルイソチオシアナート及びω−アルケニルイソチオシアナートを除く）、アルキル又はアルケニルトリスルフィド類及びフェノール類からなる群より選ばれた少なくとも１つの揮発性化合物を有効成分として含有する、アレルギー性疾患予防又は治療剤。
【請求項２】
シンナミックアルデヒド類が下記一般式（１）で示される化合物の少なくとも１つである、請求項１に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【化１】
2013209314.tif 000021
（式（１）中、R1, R2, R3, R4, R5 及び R6は、それぞれ独立に、H、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜１２のアルキル基若しくはアルコキシ基、置換若しくは非置換の炭素数２〜１２のアルケニル基、及び、置換若しくは非置換の炭素数３〜８の単環式シクロアルキル基からなる群より選ばれた基であるか、または、R2, R3, R4, R5 及びR6のうち隣り合う２つが互いに結合して、炭素数５〜８の飽和若しくは不飽和の炭化水素基の環を形成する。）
【請求項３】
シンナミックアルデヒド類が、
シンナミックアルデヒド（ケイ皮アルデヒド；cinnamaldehyde）、
α-メチルシンナミックアルデヒド(α-methyl cinnamic aldehyde)、
α-ブチルシンナミックアルデヒド(α-butyl cinnamic aldehyde)、
α-アミルシンナミックアルデヒド(α-amyl cinnamic aldehyde)、
α-ヘキシルシンナミックアルデヒド(α-n-hexyl cinnamic aldehyde)及び
2-メトキシシンナミックアルデヒド(2-methoxy cinnamic aldehyde)
からなる群より選ばれた少なくとも１つである、請求項２に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【請求項４】
イソチオシアナート類が、下記一般式（２）で示される脂肪族イソチオシアナート類（但し、ω-アルケニルイソチオシアナートを除く）、及び、下記一般式（３）〜（５）で示される芳香族イソチオシアナート類からなる群より選ばれた少なくとも１つである、請求項１に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【化２】
2013209314.tif 000022
（式（２）中、Rは、置換若しくは非置換の炭素数１〜２０の飽和若しくは不飽和の鎖式炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数３〜２０の飽和若しくは不飽和の環式炭化水素基である。）
【化３】
2013209314.tif 000023
（式（３）中、Rは、置換又は非置換の炭素数１〜１２の飽和又は不飽和鎖式炭化水素基、R1, R2, R3, R4及びR5 は、それぞれ独立に 、H、又は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基及び-OHからなる群より選ばれた基である。）
【化４】
2013209314.tif 000024
（式（４）中、R1, R2, R3, R4及びR5 は、それぞれ独立に 、H、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、-OH、-COOH、-Ph及び-COOPhからなる群より選ばれた基である。但し、Phはフェニル基を示す。）
【化５】
2013209314.tif 000025
（式（５）中、R1, R2, R3, R4, R５, R６及びR７ は、それぞれ独立に 、H、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、-OH、-COOH及び-COOPhからなる群より選ばれた基である。但し、Phはフェニル基を示す。）
【請求項５】
上記一般式（２）で示される脂肪族イソチオシアナート類が、
メチルイソチオシアナート(methyl ITC)、
エチルイソチオシアナート(ethyl ITC)、
n-プロピルイソチオシアナート(n-propyl ITC)、
イソプロピルイソチオシアナート(isopropyl ITC)、
n-ブチルイソチオシアナート(n-butyl ITC)、
sec-ブチルイソチオシアナート(sec-butyl ITC)、
イソブチルイソチオシアナート(isobutyl ITC)、
n-アミルイソチオシアナート(n-amyl ITC)、
2-メチルブチルイソチオシアナート(2-methylbutyl ITC)、
3-メチルブチルイソチオシアナート(3-methylbuthyl ITC)、
3-メチル-2-ブチルイソチオシアナート(3-methyl-2- butyl ITC)、
n-ヘキシルイソチオシアナート(n-hexyl ITC)、
2-ヘキシルイソチオシアナート(2-hexyl ITC)、
2-エチルブチルイソチオシアナート(2-ethylbuthyl ITC)、
n-ヘプチルイソチオシアナート(heptyl ITC)、
2-ヘプチルイソチオシアナート(2-heptyl ITC)、
n-オクチルイソチオシアナート(n-octyl ITC)、
tert-オクチルイソチオシアナート(tert-octyl ITC)、
n-ノニルイソチオシアナート(n-nonyl ITC)、
2-ノニルイソチオシアナート(2-nonyl ITC)、
2-メチルオクチルイソチオシアナート(2-methyloctyl ITC)、
デシルイソチオシアナート(decyl ITC)、
n-ウンデシルイソチオシアナート(n-undecyl ITC)、
n-ドデシルイソチオシアナート(n-dodecyl ITC)、
シクロヘキシルイソチオシアナート(Cyclohexyl ITC)、
2-ベンジルオキシシクロペンチルイソチオシアナート(2-benzyloxycyclopentyl ITC)、
1-シクロヘキシルエチルイソチオシアナート(1-cyclohexylethyl ITC)、
1-インダニルイソチオシアナート(1-indanyl ITC)及び
3-ピナンメチル(3-pinanemethyl ITC)
からなる群より選ばれたものであり、
上記一般式（３）で示される芳香族イソチオシアナート類が、
ベンジルイソチオシアナート(benzyl ITC)、
1-フェニルエチルイソチオシアナート(1-phenylethyl ITC)、
2-フェニルエチルイソチオシアナート(2-phenylethyl ITC)、
1-フェニルプロピルイソチオシアナート(1-phenylpropyl ITC)、
2-フェニルプロピルイソチオシアナート(2-phenpropyl ITC)、
3-フェニルプロピルイソチオシアナート(3-phenylpropyl ITC)、
4-フェニルブチルイソチオシアナート(4-phenylbutyl ITC)、
5-フェニルペンチルイソチオシアナート(5-phenylpenthyl ITC)、
6-フェニルヘキシルイソチオシアナート(6-phenylhexyl ITC)、
7-フェニルヘプチルイソチオシアナート(7-phenylheptyl ITC)、
8-フェニルオクチルイソチオシアナート(8-phenyloctyl ITC)、
9-フェニルノニルイソチオシアナート(9-phenylnonyl ITC)、
10-フェニルデシルイソチオシアナート(10-phenyldecyl ITC) 、
11-フェニルンデシルイソチオシアナート(11-phenylundecyl ITC)、
12-フェニルドデシルイソチオシアナート(12-phenyldodecyl ITC)、
4‐ヒドロキシベンジルイソチオシアナート(4-hydroxybenzyl ITC)、
2-メトキシベンジルイソチオシアナート(2-methoxybenzyl ITC)、
3-メトキシベンジルイソチオシアナート(3-methoxybenzyl ITC)、
4-メトキシベンジルイソチオシアナート(4-methoxybenzyl ITC)、
1-(3-メトキシフェニル)エチルイソチオシアナート(1-(3-methoxyphenyl)ethyl ITC)、
1-(4-メトキシフェニル)エチルイソチオシアナート(1-(4-methoxyphenyl)ethyl ITC)、
1,2-ジフェニルエチルイソチオシアナート(1,2-diphenylethyl ITC)及び
2,2-ジフェニルエチルイソチオシアナート(2,2-diphenylethyl ITC)
からなる群より選ばれたものであり、
上記一般式（４）で示される芳香族イソチオシアナート類が、
フェニルイソチオシアナート(phenyl ITC)、
2-メチルフェニルイソチオシアナート(2-Methylphenyl ITC)、
3-メチルフェニルイソチオシアナート(3-Methylphenyl ITC)、
4-メチルフェニルイソチオシアナート(4-Methylphenyl ITC)、
2,6-ジメチルフェニルイソチオシアナート(2,6-dimethylphenyl ITC)、
2,6-ジイソプロピルフェニルイソチオシアナート(2,6-Diisopropylphenyl ITC)、
4-ビニルフェニルイソチオシアナート(4-vinylphenyl ITC)、
3-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(3-Hydroxyphenyl ITC)、
4-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(4-Hydroxyphenyl ITC)、
3-ヒドロキシ-4-メチルフェニルイソチオシアナート(3-Hydroxy-4-methylphenyl ITC)、
4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルイソチオシアナート(4-Hydroxy-2-methylphenyl ITC)、
3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(3-carboxy-4-hydroxyphenyl ITC)、
4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(4-carboxy-3-hydroxyphenyl ITC)、
フェニル(4-イソチオシアナート)サリシレート(phenyl (4-isothiocyanato) salicylate)、
2-メトキシフェニルイソチオシアナート(2-methoxyphenyl ITC)、
3-メトキシフェニルイソチオシアナート(3-methoxyphenyl ITC)、
4-メトキシフェニルイソチオシアナート(4-methoxyphenyl ITC)、
(2-メトキシ-5-フェニル)フェニルイソチオシアナート(2-methoxy-5-phenyl)phenyl ITC)、3-エトキシフェニルイソチオシアナート(3-ethoxyphenyl ITC)、
(3-ヒドロキシメチル)フェニルイソチオシアナート((3-hydroxymethyl)phenyl ITC)、
(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルイソチオシアナート(3-(1-hydroxyethyl)phenyl ITC)及び
(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルイソチオシアナート(4-(2-hydroxyethyl)phenyl ITC)
からなる群より選ばれたものであり、
上記一般式（５）で示される芳香族イソチオシアナート類 (naphthyl alkyl ITCs)が、
1-(1-ナフチル)エチルイソチオシアナート(1-(1-naphthyl)ethyl ITC)である、
請求項４に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【請求項６】
アルキル又はアルケニルトリスルフィド類が、下記一般式（６）で示される化合物の少なくとも１つである、請求項１に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【化６】
2013209314.tif 000026
（式（６）中、R1及びR2 は、それぞれ独立に、炭素数２〜５のアルキル基又はアルケニル基である。）
【請求項７】
上記一般式（６）のアルキル又はアルケニルトリスルフィド類が、
ジエチルトリスルフィド(diethyl trisulfide; DETS）、
ジプロピルトリスルフィド(dipropyl trisulfide; DPTS）、
ジブチルトリスルフィド(dibutyl trisulfide; DBTS）、
ジペンチルトリスルフィド（dipentyl trisulfide; DPeTS)、
ジアリルトリスフフィド（diallyl trisulfide; DATS）
ジ-3-ブテニルトリスフフィド（di-3-butenyl trisulfide; DBtTS）、
ジ-3-ペンテニルトリスフフィド（di-3-pentenyl trisulfide; DPnTS）及び
アリルメチルトリスルフィド(allyl methyl trisulfide; AMTS)
からなる群より選ばれたものである、請求項６に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【請求項８】
フェノール類が、下記一般式（７）で示される化合物の少なくとも１つである、請求項１に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【化７】
2013209314.tif 000027
（式（７）中、R1, R2, R3, R4はR5 は、それぞれ独立に、H、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基であり、R1及び R5 の少なくとも１つは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基である。）
【請求項９】
上記一般式（７）で示されるフェノール類が、
チモール(thymol)、
2-t-ブチル-5-メチルフェノール(2-t-buthyl-5-methylphenol)、
2,6-ジイソプロピルフェノール (2,6-diisopropylphenol; propofol) 及び
カルバクロール(carvacrol)からなる群より選ばれたものである、
請求項８に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤を含有する調合香料、調味料、加工食品、飲料、嗜好品、化粧品、化粧水、乳液、石鹸、洗顔料、香粧品、芳香剤、消臭剤、洗浄剤、浴剤、雑貨類、吸引剤、医薬部外品、医薬品、外用組成物、又は繊維。
【請求項１１】
請求項１〜９の何れか１項に記載のアレルギー性疾患予防又は治療剤を、0.01-100 mg/日の用量で患者に投与し、該投与を3日以上継続することを特徴とするアレルギー性疾患の予防又は治療方法。
【請求項１２】
請求項１１記載のアレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹、好酸球性肺炎（PIE症候群）及びアナフィラキシーショックからなる群より選ばれたI型アレルギー性疾患である、請求項１１に記載のアレルギー性疾患の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性疾患、特に、I型アレルギー性疾患、より具体的には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹、好酸球性肺炎（PIE症候群）及びアナフィラキシーショックの諸症状を抑制又は改善するアレルギー性疾患の予防又は治療剤及び予防又は治療方法、並びに、この予防又は治療剤を含有する製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型アレルギー性疾患は、ＩｇＥ抗体がマスト細胞や白血球の一種である好塩基球に結合し、そこに抗原が結合した場合、これらの細胞からヒスタミン、セロトニンなどの炎症性メディエーターが放出されることによって発症する。この炎症性メディエーターは、血管拡張や血管透過性亢進などを引き起こし、浮腫、掻痒などの症状を生じさせる。この抗原抗体反応は抗原が体内に入ると即座に生じるので、即時型過敏と呼ばれ、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、花粉症、気管支喘息、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の症状として現れることが多く、反応が激しく、全身性のものはアナフィラキシーと呼ばれ、急速な血圧低下を伴うショック状態を呈するものはアナフィラキシーショックと呼ばれる。これらの症状のうち、花粉症は羅患率が高く、日本人のうち１０％が花粉症を患っていると言われている。花粉症では、マスト細胞表面に結合したＩｇＥ抗体に花粉の抗原が結合すると、脱顆粒によりヒスタミンやプロスタグランジンなどが放出され、目のかゆみやくしゃみ・鼻水などの症状として現れる。
【０００３】
Ｉ型アレルギー性疾患を抑制及び緩和するには、ＩｇＥの産生を抑制する薬剤を服用することが有用であるが、現在知られている抗炎症剤の多くは、医師の処方が必要な医薬品がほとんどであり、副作用や薬剤相互作用の問題もあり、日常的に継続的に摂取することができない。
【０００４】
一方、アレルギー性鼻炎の治療法として、43℃の水蒸気を30分間鼻に吸入させるステップを数時間おきに繰り返す局所温熱療法が、通年性アレルギー性鼻炎の有効な治癒法であることが報告されている（非特許文献１参照）。しかし、この治療法は、患者に水蒸気の吸引装置の購入や時間的拘束などの負担を強いるという欠点がある。
【０００５】
また、ラットの鼻粘膜にカプサイシンを局所塗布すると、p物質とカルシトニン遺伝子関連ペプチドを枯渇させ、アレルギー性鼻炎様の兆候が誘発されなくなったことが報告されている（非特許文献２参照）。しかし、この方法は、カプサイシン投与による痛みを伴う欠点がある。
【０００６】
また、６−メチルチオヘキシルイソチオシアナート（6-methylthiohexyl isothiocyanate）の香りが花粉症の症状の抑制に有効であることが既に報告されている（特許文献１及び特許文献２参照）。しかし、この化合物は、鼻かみ（鼻汁）や鼻閉のみに改善効果があるだけで、くしゃみや鼻の痒みには効果が無い。
【０００７】
そこで、上記のような欠点がなく、簡単に実施できるＩ型アレルギー性疾患の予防法又は治療法、及び、該予防法及び治療法に有用で日常的に継続的に摂取することができる薬剤、および、該薬剤を含有する各種製品の開発が強く望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−２９２７３５号公報
【特許文献２】特開２００８−１１５１３３号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Yerushalmi A, Karman S, Lwoff A, “Treatment of perennial allergic rhinitis by local hyperthermia”, Proc Natl Acad Sci USA 79(15), 4766-4769(1982)
【非特許文献２】Yerushalmi A, Karman S, Lwoff A, “Treatment of perennial allergic rhinitis by local hyperthermia”, Proc Natl Acad Sci USA 79(15), 4766-4769(1982)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、従来とは異なるアレルギー性疾患を抑制する物質を見出すことにより、新たなアレルギー性疾患治療又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記の課題を解決するために、各種香気成分に着目して鋭意検討した結果、特定の揮発性化合物が花粉症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息といったＩ型アレルギー性疾患の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明によれば、シンナミックアルデヒド類、イソチオシアナート類（但し、ω−メチルチオアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフォニルアルキルイソチオシアナート及びω−アルケニルイソチオシアナートを除く）、アルキル又はアルケニルトリスルフィド類及びフェノール類からなる群より選ばれた少なくとも１つの揮発性化合物を有効成分として含有する、アレルギー性疾患予防又は治療剤が提供される。
【００１３】
上記本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤の有効成分である上記揮発性化合物は何れも独特の香気を伴うものであり、各種製品に配合して使用することができ、これらの製品から揮発する有効成分を患者に吸引等の方法で投与することで、アレルギー性疾患予防又は治療を行うことができる。
【００１４】
したがって、本発明の他の局面によれば、上記本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤を含有する調合香料、調味料、加工食品、飲料、嗜好品、化粧品、化粧水、乳液、石鹸、洗顔料、香粧品、芳香剤、消臭剤、洗浄剤、浴剤、雑貨類、吸引剤、医薬部外品、医薬品、外用組成物、又は繊維が提供される。この場合、上記有効成分は、アレルギー性疾患の症状を抑制又は緩和するに十分な量だけ上記製品に配合されればよい。
【００１５】
また、上記本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤の揮発性化合物を患者に吸引等の方法で投与することにより、アレルギー性疾患予防又は治療を行うことができる。
【００１６】
したがって、本発明の更に他の局面によれば、上記本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤を、0.01-100 mg/日の用量で患者に投与し、該投与を3日以上継続することを特徴とするアレルギー性疾患の予防又は治療方法が提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、アレルギー性鼻炎等のI型アレルギー性疾患の諸症状を抑制する揮発性化合物を見出したので、優れたアレルギー性疾患の予防又は治療効果を発揮する薬剤を構成することができ、また、該揮発性化合物は香気を有することから、アレルギー性疾患の予防又は治療効果を有する各種製品に配合して使用することができ、また、各種製品にアレルギー性疾患の予防又は治療機能を付与するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（ａ）は実施例で用いた暴露実験用ケージの底面図、（ｂ）は該容器の一側面図、（ｃ）は該容器の上面図である。
【図２】実施例のくしゃみ回数の結果を示すグラフである。
【図３】実施例の鼻かき回数の結果を示すグラフである。
【図４】実施例のサブスタンスP（SP）濃度の結果を示すグラフである。
【図５】実施例のカルシトニン遺伝子関連ペプチド濃度の結果を示すグラフである。
【図６】実施例のNGF濃度の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明において、アレルギー性疾患の予防又は治療に有効成分として用いられる揮発性化合物は、シンナミックアルデヒド類、イソチオシアナート類（但し、ω−メチルチオアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフィニルアルキルイソチオシアナート、ω−メチルスルフォニルアルキルイソチオシアナート及びω−アルケニルイソチオシアナートを除く）、アルキル又はアルケニルトリスルフィド類及びフェノール類からなる群より選ばれた少なくとも１つである。
【００２０】
シンナミックアルデヒド類としては、例えば、下記一般式（１）で示される化合物の少なくとも１つを使用できる。
【００２１】
【化１】
2013209314.tif 000002
【００２２】
式（１）中、R1, R2, R3, R4, R5 及び R6は、それぞれ独立に、H、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜１２のアルキル基若しくはアルコキシ基、置換若しくは非置換の炭素数２〜１２のアルケニル基、及び、置換若しくは非置換の炭素数３〜８の単環式シクロアルキル基からなる群より選ばれた基であるか、または、R2, R3, R4, R5 及びR6のうち隣り合う２つが互いに結合して、炭素数５〜８の飽和若しくは不飽和の炭化水素基の環を形成する。なお、この炭素数５〜８は、R2, R3, R4, R5 及びR6のうち隣り合う２つが形成する環の全炭素数であり、換言すれば、ベンゼン環側の炭素の数も含むものである。式（１）の化合物中、R1がH、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基若しくはアルコキシ基であるものが好ましい。
【００２３】
シンナミックアルデヒド類の具体例としては、
シンナミックアルデヒド（ケイ皮アルデヒド；cinnamaldehyde）、
α-メチルシンナミックアルデヒド(α-methyl cinnamic aldehyde)、
α-ブチルシンナミックアルデヒド(α-butyl cinnamic aldehyde)、
α-アミルシンナミックアルデヒド(α-amyl cinnamic aldehyde)、
α-ヘキシルシンナミックアルデヒド(α-n-hexyl cinnamic aldehyde)、
2-メトキシシンナミックアルデヒド(2-methoxy cinnamic aldehyde)
などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００２４】
イソチオシアナート（イソチオシアネート（isothiocyanate）と同義）類としては、例えば、下記一般式（２）で示される脂肪族イソチオシアナート類（但し、ω-アルケニルイソチオシアナートを除く）、及び、下記一般式（３）〜（５）で示される芳香族イソチオシアナート類からなる群より選ばれた少なくとも１つを使用できる。
【００２５】
【化２】
2013209314.tif 000003
【００２６】
式（２）中、Rは、置換若しくは非置換の炭素数１〜２０の飽和若しくは不飽和の鎖式炭化水素基、又は、置換若しくは非置換の炭素数３〜２０の飽和若しくは不飽和の環式炭化水素基である。上記鎖式炭化水素基の炭素数は１〜１２であることが好ましい。上記環式炭化水素基の炭素数は３〜１２であることが好ましい。上記鎖式炭化水素基及び環式炭化水素基が不飽和である場合の不飽和基の数は１分子中に１〜６個であることが好ましく、１又は２個であることが更に好ましく、１個であることが特に好ましい。
【００２７】
【化３】
2013209314.tif 000004
【００２８】
式（３）中、Rは、置換又は非置換の炭素数１〜１２の飽和又は不飽和鎖式炭化水素基、R1, R2, R3, R4及びR5 は、それぞれ独立に 、H、又は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基及び-OHからなる群より選ばれた基である。Rの上記鎖式炭化水素基が不飽和である場合の不飽和基の数は１分子中に１〜６個であることが好ましく、１又は２個であることが更に好ましく、１個であることが特に好ましい。Rの上記鎖式炭化水素基は、炭素数１〜１２の飽和鎖式炭化水素基であることが好ましい。R1, R2, R3, R4及びR5の上記アルコキシ基は-OCH3、-0C2H5 又は -OC3H7であることが好ましい。
【００２９】
【化４】
2013209314.tif 000005
【００３０】
（式（４）中、R1, R2, R3, R4及びR5 は、それぞれ独立に 、H、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、-OH、-COOH、-Ph及び-COOPhからなる群より選ばれた基である。但し、Phはフェニル基を示す。上記アルキル基が置換されている場合、その置換基は-OHであることが好ましい。上記アルコキシ基は、-OCH3、-0C2H5 又は -OC3H7であることが好ましい。
【００３１】
【化５】
2013209314.tif 000006
【００３２】
式（５）中、R1, R2, R3, R4, R５, R６及びR７ は、それぞれ独立に 、H、又は、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換若しくは非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、-OH、-COOH及び-COOPhからなる群より選ばれた基である。但し、Phはフェニル基を示す。上記アルキル基が置換されている場合、その置換基は-OHであることが好ましい。上記アルコキシ基は、-OCH3、-0C2H5 又は -OC3H7であることが好ましい。R1, R2, R3, R4, R５, R６及びR７ は、それぞれ独立に 、H、又は、非置換の炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。
【００３３】
上記一般式（２）で示される脂肪族イソチオシアナート類の具体例としては、
メチルイソチオシアナート(methyl ITC)、
エチルイソチオシアナート(ethyl ITC)、
n-プロピルイソチオシアナート(n-propyl ITC)、
イソプロピルイソチオシアナート(isopropyl ITC)、
n-ブチルイソチオシアナート(n-butyl ITC)、
sec-ブチルイソチオシアナート(sec-butyl ITC)、
イソブチルイソチオシアナート(isobutyl ITC)、
n-アミルイソチオシアナート(n-amyl ITC)、
2-メチルブチルイソチオシアナート(2-methylbutyl ITC)、
3-メチルブチルイソチオシアナート(3-methylbuthyl ITC)、
3-メチル-2-ブチルイソチオシアナート(3-methyl-2- butyl ITC)、
n-ヘキシルイソチオシアナート(n-hexyl ITC)、
2-ヘキシルイソチオシアナート(2-hexyl ITC)、
2-エチルブチルイソチオシアナート(2-ethylbuthyl ITC)、
n-ヘプチルイソチオシアナート(heptyl ITC)、
2-ヘプチルイソチオシアナート(2-heptyl ITC)、
n-オクチルイソチオシアナート(n-octyl ITC)、
tert-オクチルイソチオシアナート(tert-octyl ITC)、
n-ノニルイソチオシアナート(n-nonyl ITC)、
2-ノニルイソチオシアナート(2-nonyl ITC)、
2-メチルオクチルイソチオシアナート(2-methyloctyl ITC)、
デシルイソチオシアナート(decyl ITC)、
n-ウンデシルイソチオシアナート(n-undecyl ITC)、
n-ドデシルイソチオシアナート(n-dodecyl ITC)、
シクロヘキシルイソチオシアナート(Cyclohexyl ITC)、
2-ベンジルオキシシクロペンチルイソチオシアナート(2-benzyloxycyclopentyl ITC)、
1-シクロヘキシルエチルイソチオシアナート(1-cyclohexylethyl ITC)、
1-インダニルイソチオシアナート(1-indanyl ITC)、
3-ピナンメチル(3-pinanemethyl ITC) などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００３４】
上記一般式（３）で示される芳香族イソチオシアナート類の具体例としては、
ベンジルイソチオシアナート(benzyl ITC)、
1-フェニルエチルイソチオシアナート(1-phenylethyl ITC)、
2-フェニルエチルイソチオシアナート(2-phenylethyl ITC)、
1-フェニルプロピルイソチオシアナート(1-phenylpropyl ITC)、
2-フェニルプロピルイソチオシアナート(2-phenpropyl ITC)、
3-フェニルプロピルイソチオシアナート(3-phenylpropyl ITC)、
4-フェニルブチルイソチオシアナート(4-phenylbutyl ITC)、
5-フェニルペンチルイソチオシアナート(5-phenylpenthyl ITC)、
6-フェニルヘキシルイソチオシアナート(6-phenylhexyl ITC)、
7-フェニルヘプチルイソチオシアナート(7-phenylheptyl ITC)、
8-フェニルオクチルイソチオシアナート(8-phenyloctyl ITC)、
9-フェニルノニルイソチオシアナート(9-phenylnonyl ITC)、
10-フェニルデシルイソチオシアナート(10-phenyldecyl ITC) 、
11-フェニルンデシルイソチオシアナート(11-phenylundecyl ITC)、
12-フェニルドデシルイソチオシアナート(12-phenyldodecyl ITC)、
4‐ヒドロキシベンジルイソチオシアナート(4-hydroxybenzyl ITC)、
2-メトキシベンジルイソチオシアナート(2-methoxybenzyl ITC)、
3-メトキシベンジルイソチオシアナート(3-methoxybenzyl ITC)、
4-メトキシベンジルイソチオシアナート(4-methoxybenzyl ITC)、
1-(3-メトキシフェニル)エチルイソチオシアナート(1-(3-methoxyphenyl)ethyl ITC)、
1-(4-メトキシフェニル)エチルイソチオシアナート(1-(4-methoxyphenyl)ethyl ITC)、
1,2-ジフェニルエチルイソチオシアナート(1,2-diphenylethyl ITC)、
2,2-ジフェニルエチルイソチオシアナート(2,2-diphenylethyl ITC)
などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００３５】
上記一般式（４）で示される芳香族イソチオシアナート類の具体例としては、
フェニルイソチオシアナート(phenyl ITC)、
2-メチルフェニルイソチオシアナート(2-Methylphenyl ITC)、
3-メチルフェニルイソチオシアナート(3-Methylphenyl ITC)、
4-メチルフェニルイソチオシアナート(4-Methylphenyl ITC)、
2,6-ジメチルフェニルイソチオシアナート(2,6-dimethylphenyl ITC)、
2,6-ジイソプロピルフェニルイソチオシアナート(2,6-Diisopropylphenyl ITC)、
4-ビニルフェニルイソチオシアナート(4-vinylphenyl ITC)、
3-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(3-Hydroxyphenyl ITC)、
4-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(4-Hydroxyphenyl ITC)、
3-ヒドロキシ-4-メチルフェニルイソチオシアナート(3-Hydroxy-4-methylphenyl ITC)、
4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルイソチオシアナート(4-Hydroxy-2-methylphenyl ITC)、
3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(3-carboxy-4-hydroxyphenyl ITC)、
4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(4-carboxy-3-hydroxyphenyl ITC)、
フェニル(4-イソチオシアナート)サリシレート(phenyl (4-isothiocyanato) salicylate)、
2-メトキシフェニルイソチオシアナート(2-methoxyphenyl ITC)、
3-メトキシフェニルイソチオシアナート(3-methoxyphenyl ITC)、
4-メトキシフェニルイソチオシアナート(4-methoxyphenyl ITC)、
(2-メトキシ-5-フェニル)フェニルイソチオシアナート(2-methoxy-5-phenyl)phenyl ITC)、3-エトキシフェニルイソチオシアナート(3-ethoxyphenyl ITC)、
(3-ヒドロキシメチル)フェニルイソチオシアナート((3-hydroxymethyl)phenyl ITC)、
(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルイソチオシアナート(3-(1-hydroxyethyl)phenyl ITC)、
(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルイソチオシアナート(4-(2-hydroxyethyl)phenyl ITC)
などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００３６】
上記一般式（５）で示される芳香族イソチオシアナート類 (naphthyl alkyl ITCs) の具体例としては、
1-(1-ナフチル)エチルイソチオシアナート(1-(1-naphthyl)ethyl ITC)などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００３７】
アルキル又はアルケニルトリスルフィド類としては、例えば、下記一般式（６）で示される化合物の少なくとも１つを使用できる。
【００３８】
【化６】
2013209314.tif 000007
【００３９】
式（６）中、R1及びR2 は、それぞれ独立に、炭素数２〜５のアルキル基又はアルケニル基である。
【００４０】
上記一般式（６）のアルキル又はアルケニルトリスルフィド類の具体例としては、
ジエチルトリスルフィド(diethyl trisulfide; DETS）、
ジプロピルトリスルフィド(dipropyl trisulfide; DPTS）、
ジブチルトリスルフィド(dibutyl trisulfide; DBTS）、
ジペンチルトリスルフィド（dipentyl trisulfide; DPeTS)、
ジアリルトリスフフィド（diallyl trisulfide; DATS）
ジ-3-ブテニルトリスフフィド（di-3-butenyl trisulfide; DBtTS）、
ジ-3-ペンテニルトリスフフィド（di-3-pentenyl trisulfide; DPnTS）、
アリルメチルトリスルフィド(allyl methyl trisulfide; AMTS)
などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００４１】
フェノール類としては、例えば、下記一般式（７）で示される化合物の少なくとも１つを使用できる。
【００４２】
【化７】
2013209314.tif 000008
【００４３】
式（７）中、R1, R2, R3, R4はR5 は、それぞれ独立に、H、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基であり、R1及び R5 の少なくとも１つは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基である。
【００４４】
上記一般式（７）で示されるフェノール類の好ましい例としては、logP値が２．５以上、好ましく３〜７のフェノール類が挙げられ、その具体例としては、例えば、
チモール(thymol)、
2-t-ブチル-5-メチルフェノール(2-t-buthyl-5-methylphenol)、
2,6-ジイソプロピルフェノール (2,6-diisopropylphenol; propofol)、
カルバクロール(carvacrol) などが挙げられる。これらは単独で又は２つ以上組み合わせて使用できる。
【００４５】
本発明の有効成分として使用される上記各種化合物は、それぞれ、合成されたものまたは天然物から精製したもののいずれであってもよい。これらの有効成分は、単独で使用してもよく、または、任意の２種以上を混合して使用してもよい。
【００４６】
本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤は、香気を有する揮発性化合物を有効成分とするので、例えば、上記式（１）〜（７）で示される化合物を単独で又は組み合わせて使用したり、他の香料を組み合わせたりすることにより、調合香料；調味料；菓子、米飯類、パン類等の加工食品；清涼飲料水、茶飲料、ドリンク剤、アルコール飲料などの飲料；嗜好品；化粧品；化粧水；乳液；石鹸；洗顔料；香水等の香粧品；芳香剤；消臭剤；洗浄剤；浴剤；オムツやマスク等の雑貨類；上気道（鼻）からの吸入及び／又は下気道への吸入により使用する吸引剤；医薬部外品；粉末状、顆粒状、カプセル状、錠剤、パップ剤、軟膏、クリーム状（鼻の入り口や胸にクリームを塗るなど）等の医薬品；外用組成物；繊維等の各種製品中に含有させることができる。
【００４７】
このような製品を構成するために上記式（１）〜（７）の化合物と組み合わせることができる成分としては、これらの製品に通常配合される油性成分、防腐剤、酸化防止剤、保湿剤、保留剤、粉体、染料、顔料、乳化剤、可溶化剤、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤、香料、樹脂、溶剤等が挙げられる。非イオン界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベートポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリプロピレンアルキルエーテル等が挙げられる。アニオン界面活性剤としては、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、スルホン酸塩等が挙げられる。溶剤としては、クエン酸トリエチル、エチルアルコール、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、３−メチル−３−メトキシブタノール、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、トリグリセライド、パラフィン、イソパラフィン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。ただし、上記他の成分は、上記例示のものに限定されるものではない。
【００４８】
本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤は、鼻又は口から吸引、鼻内又は口内への塗布、注射、経口投与等の方法で患者に投与することができる。これらの投与経路に応じて、本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤は、種々の製剤とすることができる。例えば、鼻又は口から吸引や経口投与の場合は、水又は上記有機溶剤に０．０１〜１０％程度の濃度で溶解した状態で使用される。但し、イソチオシアナート類は、水中で容易に加水分解することが知られているので、有機溶剤に溶解して使うことが好ましい。そして、この溶液から揮発する有効成分を患者に鼻又は口から吸引させることにより、本発明の有効成分である揮発性化合物を患者に投与することができる。また、本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤を、塗り薬の形態にして、鼻内や口内に塗布して粘膜から吸収されるようにしてもよい。通常は、0.01-100 mg/日の用量で患者に投与し、該投与を３日以上継続することが好ましい。有効成分を患者に鼻又は口から吸引させて投与する場合、10分/日以上かけて投与することが好ましい。本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤の投与を３日以上、好ましくは５日以上継続することにより、TRAP1等の多刺激痛覚受容体が本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤によって脱感作され、アレルギー症状が抑制又は緩和されるものと思われる。
【００４９】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
【００５０】
下記（１）乃至（６）の手順に従い、本発明のアレルギー性疾患予防又は治療剤の暴露によるラットのアレルギー症状の発症について確認実験を行った。
【００５１】
（１）実験動物の作成
5週齢の雄性F344系ラットの両鼻内に、エーテル麻酔下、10%トルエン-2,4-ジイソシアナート（トルエン-2,4-ジイソシアネート、toluene-2,4-diisocyanate:TDI）溶液5μlを1日1回、5日間点鼻した。そして、3日間の休止後、この点鼻処置を再度繰り返すことによってTDI感作鼻炎ラットを作製した。
なお、ラットの飼育は、温度25±2℃、湿度50±5%、12時間の明暗サイクルの条件下で行い、飼育中、水と飼料は自由摂取とした。
【００５２】
（２）暴露実験
図１に示すように、２３ｃｍ四方のアクリル樹脂製の透明板１を５枚用い、４つの側壁と１つの開閉可能な上蓋とを備え、底部に直径３．０ｍｍの銅パイプ３を１０ｍｍの間隔を空けて配置して開放系とした透明なケージを作成し、ケージの上蓋内面及び側壁内面の計５面に幅２ｃｍ，長さ２３ｃｍの濾紙２を底面から１５ｃｍの高さ（上蓋は対角線上）に貼り付けた。
【００５３】
このケージに、TDI最終点鼻から5日目のラットを5匹収容した。そして、下記香り成分（揮発性成分）の0.1 %-クエン酸トリエチル(triethyl citrate)溶液をケージの上記５面に貼り付けた濾紙に、それぞれ0.5 ml塗布し、該揮発性瀬成分の全塗布重量を2.5mg/日とした。該揮発性成分の放散時間は１日当り4時間(10:00-14:00)とし、放散期間を５日間とした。その間、ケージを流しに設置し、常に少量の水道水でケージ底面が洗浄されるようにした。実験中は、ラットを絶食とし、水道水を満たしたシャーレをケージ内に置き、水のみはラットが自由に摂取できるようにした。
【００５４】
（３）鼻洗浄液の採取
TDI感作終了11日（暴露実験終了から24時間後）のラットに10% TDI溶液5μlを点鼻し、その6時間後に，ペントバルビタールの腹腔内注射（25〜35 mg/ kg）により麻酔後，気管を切開した。気管から直径約1ｍｍのプラスチック製チューブを挿入し、生理食塩水1mlを注入し、鼻腔から排出された洗浄液を採取した。鼻洗浄液は４℃，3000回転で10分間遠心し、上清を採取した（回収率  約80%）。採取した鼻洗浄液（鼻汁）は、測定時まで、-20℃で保存した。
【００５５】
（４）鼻症状の評価
上記（３）で10%TDI溶液を点鼻した直後10分間、ラットのくしゃみと鼻を掻く回数を測定した。その結果を図２及び図３に示す。
【００５６】
（５）各種因子の測定
上記（３）で得られた鼻洗浄液中のサブスタンスP(substance P；SP)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide；CGRP）及び神経成長因子（nerve growth factor；NGF）の濃度を、それぞれ、市販のラットSP測定用ELISAキット、CGRP測定用EIAキット及びNGF Emax immunoassay systemを用いて測定した。これらの結果を、図３〜図６に示す。
【００５７】
（６）統計学的検討
得られた結果の統計学的有意差の検定にはANOVAとFisherのPLSD testを用い、危険率5% 以下をもって統計学的に有意と判定した。図２〜６中、符号＊は、「TDIのみとの間に有意差あり」を示す。
【００５８】
なお、本実験では、香り成分（揮発性成分）として下記化合物を用いた。
【００５９】
【化８】
2013209314.tif 000009
【００６０】
【化９】
2013209314.tif 000010
【００６１】
【化１０】
2013209314.tif 000011
【００６２】
【化１１】
2013209314.tif 000012
【００６３】
【化１２】
2013209314.tif 000013
【００６４】
【化１３】
2013209314.tif 000014
【００６５】
【化１４】
2013209314.tif 000015
【００６６】
【化１５】
2013209314.tif 000016
【００６７】
【化１６】
2013209314.tif 000017
【００６８】
【化１７】
2013209314.tif 000018
【００６９】
【化１８】
2013209314.tif 000019
【００７０】
【化１９】
2013209314.tif 000020
【００７１】
図２から、α-ヘキシルシンナミックアルデヒド (α-n-hexyl cinnamic aldehyde: HCA)（化合物１）、4-methoxyphenyl ITC (4-MTITC)（化合物２）、2-phenethyl ITC(2-PITC)（化合物３）、n-butyl ITC(n-ITC)（化合物４）、benzyl ITC (b-ITC)（化合物５）、dipropyl trisulfide(DPTS）（化合物６）及びthymol（化合物７）にTDI感作鼻炎ラットを暴露することによって、ラットのくしゃみ回数が、統計学的に有意に抑制されたことがわかる。また、図３に示されるように、鼻かき回数についても、くしゃみ回数と同様の結果が得られた。
【００７２】
更に、図４〜図６から、アレルギー性鼻炎の発現・憎悪に寄与するとされる、鼻汁中のSP（図５）、CGRP（図６）及びNGF(図７)の濃度などの各種因子も、くしゃみ回数及び鼻かき回数などの鼻過敏症状と同様に有意に抑制されたことがわかる。
【００７３】
これに対し、amyl salicylate(AS)（化合物８）、methyl jasmonate(MJ)（化合物９）、citral(geranial, neral)（化合物１０）、β-caryophyllene(b-car)（化合物１１）、muscone(mus)（化合物１２）に暴露させても、鼻過敏症状や各種因子は有意に抑制されなかった（図２〜図６）。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の治療又は予防剤は、ヒト及び動物のアレルギー性疾患、特に、I型アレルギー性疾患の諸症状を抑制又は改善するために有用である。
【符号の説明】
【００７５】
１  透明板
２  濾紙
３  銅パイプ
【図１】
2013209314.tif 000028
【図２】
2013209314.tif 000029
【図３】
2013209314.tif 000030
【図４】
2013209314.tif 000031
【図５】
2013209314.tif 000032
【図６】
2013209314.tif 000033