(57)【要約】      （修正有）【課題】４，４−ジフルオロ-３，４-ジヒドロイソキノリン類を高収率で製造する簡便な方法の提供。【解決手段】一般式（II）2013121923.tif 000010で表されるジブロモ化合物に、少なくとも一種の活性化剤の存在下、フッ化カリウムを反応させる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化８】
2013121923.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なっていてもよく、
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子；
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；又は
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し、
ｎは、０〜４の整数を表し、
ｎが２〜４の場合、Ｘは、同一若しくは異なっていてもよく、
Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基を表し、
ｍは、０〜６の整数を表す）
で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造方法であって、
下記一般式（II）
【化９】
2013121923.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは、上記と同様の意味を表す）
で表されるジブロモ化合物に、少なくとも一種の活性化剤の存在下、フッ化カリウムを反応させる方法。
【請求項２】
前記活性化剤が、ヘキサフルオロリン酸カリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の簡便かつ高収率な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
農園芸用の作物の病害を防除する目的で、多数の薬剤が提案されている。例えば、特許文献１および特許文献２には、下記一般式（Ｉ）で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類が開示され、それらが農園芸用殺菌剤として有用であることが知られている。
【化１】
2013121923.tif 000002
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なっていてもよく、
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子；
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；又は
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し、
ｎは、０〜４の整数を表し、
ｎが２〜４の場合、Ｘは、同一若しくは異なっていてもよく、
Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基を表し、
ｍは、０〜６の整数を表す。）
【０００３】
しかしながら上記特許文献１及び２には、上記一般式（Ｉ）で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の具体的な合成法は記載されていない。
【０００４】
フルオロ化合物を製造するには、ハロゲン交換反応を利用してフッ素原子を導入する一般的な方法が知られている。ハロゲン交換反応に利用できるフッ素化剤として、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム、フッ化カリウム等のフッ化アルカリ金属類が一般的であり、入手性や取り扱いの容易さの点でフッ化カリウムが最も広く用いられている。フッ素化剤として使用されるフッ素化能力の高いフッ化カリウムは、通常、スプレードライ法（特許文献３および特許文献４）により調製される。しかし、反応性の低いハロゲン化物を原料とする場合には、スプレードライ・フッ化カリウムであっても単独では目的とするハロゲン交換反応がほとんど進行しない場合も多い。実際、後述の比較例に示したように、上記一般式（II）で示されるジブロモイソキノリン類とスプレードライ・フッ化カリウムとの反応では、反応の進行は遅い上に収率も０．２％と非常に乏しいものであった。
【０００５】
こうした背景で、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類を簡便かつ高収率で合成することが可能であり、かつ工業的規模での生産を実施できるような製造方法を開発することが切望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／７０９１７号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／７７５１４号公報
【特許文献３】特開昭５８−６５２２６号公報
【特許文献４】特開昭５８−８９４１７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類を簡便かつ高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、安価で取り扱いの容易なフッ化カリウムと少なくとも一種の活性化剤を用いるハロゲン交換反応によって、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類を良好な収率で得られることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成するに至ったものである。
【０００９】
すなわち、本発明は下記の製造方法に関するものである。
【００１０】
＜１＞一般式（Ｉ）
【化３】
2013121923.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なっていてもよく、
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子；
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；又は
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し、
ｎは、０〜４の整数を表し、
ｎが２〜４の場合、Ｘは、同一若しくは異なっていてもよく、
Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基を表し、
ｍは、０〜６の整数を表す）
で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造法であって、
【００１１】
下記一般式（II）
【化４】
2013121923.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは、上記と同様の意味を表す）
で表されるジブロモ化合物に、少なくとも一種の活性化剤の存在下、フッ化カリウムを反応させる方法。
【００１２】
＜２＞
前記活性化剤が、ヘキサフルオロリン酸カリウムであることを特徴とする、上記１に記載の４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法によれば、農園芸用殺菌剤として有用な４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類を簡便かつ高収率で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
下記一般式（Ｉ）で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造方法は、下記一般式（II）で表される４，４−ジブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン類に、安価で取り扱いの容易なフッ化カリウムと、少なくとも一種の活性化剤を加えてハロゲン交換反応を利用することを特徴とする。
【化５】
2013121923.tif 000005
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なっていてもよく、
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
Ｘは、ハロゲン原子；
ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基；又は
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；
を表す。
ｎは、０〜４の整数を表し、ｎが２〜４の場合、Ｘは、同一若しくは異なっていてもよい。
Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基を表す。
ｍは、０〜６の整数を表す。
【００１５】
前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、へキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数１乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１〜Ｃ５アルキル基）であり、より好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）であり、更により好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）であり、特に好適には、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、最も好適には、メチル基又はエチル基である。
前記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、最も好適には、フッ素原子である。
前記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、へキシルオキシ基、（４−メチルペンチル）オキシ基、（３−メチルペンチル）オキシ基、（２−メチルペンチル）オキシ基、（１−メチルペンチル）オキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００１６】
前記「ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」、「ハロゲン原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」及び「ハロゲン原子からなる群及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の両方から選ばれる同一若しくは異なった２〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」を意味する。
「ハロゲン原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨ−ドメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、３−クロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、３−フルオロ−２−メチルプロピル基、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル基、６，６，６−トリクロロヘキシル基のような同一若しくは異なった１〜３個の前記「ハロゲン原子」により置換された前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」であり、好適には、同一若しくは異なった１〜３個の前記「ハロゲン原子」により置換された前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」であり、より好適には、同一若しくは異なった１〜３個の「フッ素原子又は塩素原子」により置換された前記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」であり、更により好適には、クロロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、同一若しくは異なった１〜３個の前記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」で置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」であり、好ましくは同一若しくは異なった１〜３個の前記「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」で置換された「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」であり、より好ましくは同一若しくは異なった１〜３個の前記「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」で置換された「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」であり、最も好ましくはメトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたメチル基又はエチル基である。
「ハロゲン原子からなる群及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の両方から選ばれる同一若しくは異なった２〜３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、１−クロロ−２−メトキシエチル基、２−クロロ−１−メトキシエチル基、１−フルオロ−２−メトキシエチル基、２−フルオロ−１−メトキシエチル基、１−ブロモ−２−メトキシエチル基、１−クロロ−２−エトキシエチル基、２−クロロ−１−エトキシエチル基、１−フルオロ−２−エトキシエチル基、２−フルオロ−１−エトキシエチル基、１−クロロ−３−メトキシプロピル基、１−フルオロ−３−メトキシプロピル基、１，１−ジフルオロ−３−メトキシプロピル基、１−クロロ−４−メトキシブチル基、１，１−ジフルオロ−４−メトキシブチル基、１−クロロ−５−メトキシペンチル基など、前記ハロゲン原子からなる群、及び前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の両方からから選ばれる２〜３個の置換基により置換された前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」であり、より好ましくは前記ハロゲン原子からなる群、及び前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の両方から選ばれる２〜３個の置換基により置換された前記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」である。
【００１７】
ｎは、０〜４の整数を表すから、Ｘは、イソキノリン環上に存在しないか、イソキノリン環上の置換可能な任意の位置に１個ないし４個存在することができ、Ｘが２個以上存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ｎは、好ましくは０〜２であり、より好ましくは０〜１である。
ｍは、０〜６の整数を表すから、Ｙは、キノリン環上に存在しないか、キノリン環上の置換可能な任意の位置に１個ないし６個存在することができ、Ｙが２個以上存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ｍは、好ましくは０〜２であり、より好ましくは０〜１である。
【００１８】
以下、一般式（II）から一般式（Ｉ）を製造する方法について説明する。
【００１９】
本発明に使用するフッ化カリウムとしては、任意の市販のフッ化カリウムやフッ素化能力が高められたスプレードライ・フッ化カリウムやフリーズドライ・フッ化カリウムを用いることができる。市販のフッ化カリウムを用いても高収率で目的化合物を製造できるが、市販されているフッ化カリウムを反応の直前に公知の方法[例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５１巻６３６３〜６３７６頁（１９９５年）に記載されたようにメタノールに溶解させた後に３０℃以下で減圧濃縮し析出した粉末を１００℃で減圧乾燥させる方法、アドバンスト・シンセシス・アンド・キャタリシス（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．）３４８巻１１４９〜１１５３頁（２００６年）に記載されたように反応に使用する溶媒中で減圧下高温処理する方法等｝で前処理したものを利用することもできる。
本発明に使用するフッ化カリウムの当量は、一般式（II）で表される化合物に対して２当量以上あれば特に限定されないが、２．０〜３．０当量であることが好ましい。
【００２０】
本発明に使用する活性化剤とは、フッ化カリウムによるハロゲン交換反応を促進する反応剤を意味し、臭化テトラフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウム等のホスホニウム塩；ヘキサフルオロリン酸カリウム等のリン酸塩；フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等のアンモニウム塩；クラウンエーテル等が例示でき、好適にはリン酸塩、特にヘキサフルオロリン酸カリウムである。
本発明に使用する活性化剤の当量は、一般式（II）で表される化合物に対して０．０１当量以上あれば特に限定されないが、０．１〜１．０当量であることが好ましい。
本発明の製造方法において溶媒を用いることが好ましく、この場合、用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン、ジメチルスルホン等のスルホン類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンウレア、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア等の尿素類；又は、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類であり得、好適には、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンウレアであり、更に好適には、スルホランである。
本発明において溶媒を用いる場合、用いられる溶媒量は、反応が進行する限り特に制限されないが、一般式（II）で表される化合物に対して０．１重量倍〜５０重量倍であることが好ましい。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒などにより異なるが、通常、２０℃〜２００℃であり、好適には、８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度などにより異なるが、通常、１〜１２０時間であり、好適には、２〜４８時間である。
【００２１】
反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルまたはトルエンのような混和しない有機溶媒とを加え、有機溶媒相を水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、溶媒洗浄又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
再結晶、再沈殿、溶媒洗浄を行う際に使用する溶媒は、一般式（Ｉ）で表される化合物が分解されない限りにおいて特に限定されることはない。
再結晶、再沈殿、溶媒洗浄を行う際に使用する溶媒の具体例としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類；水等が挙げられる。これらの溶媒は単独、あるいは２種類以上を任意の割合で混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、目的とする収量、純度にあわせて設定すればよく、特に限定されることはない。
【００２２】
上記一般式（II）で表される４，４−ジブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン類は、たとえば国際公開第２００５／７０９１７号公報記載の下記一般式（III）で表される化合物を、臭素化剤と反応させることによって製造できる。
【化６】
2013121923.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは、上記と同様の意味を表す）
【００２３】
臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインやＮ−ブロモスクシンイミド等が例示できる。
臭素化剤の使用量は、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはなく、臭素原子換算で２当量以上あればよい。経済的観点から、臭素原子換算で、２当量以上４当量以下が好ましい。
一般式（III）で表される化合物を臭素化剤にて一般式（II）で表される化合物に変換する際には、過酸やアゾ化合物等のラジカル開始剤もしくは光照射を必要とする。
ラジカル開始剤としては、目的とする臭素化が進行する限りにおいて、特に制限されることはない。
ラジカル開始剤の過酸として、ジイソブチリルペルオキシド、クミルペルオキシネオデカノエート、ジ−ｎ−プロピルペルオキシジカルボナート、ジイソプロピルペルオキシジカルボナート、ジ−ｓｅｃ−ブチルペルオキシジカルボナート、１，１，３，３−テトラメチルブチルペルオキシネオデカノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボナート、ジ（２−エチルヘキシル）ペルオキシジカルボナート、ｔ−ヘキシルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシネオヘプタノエート、ｔ−ヘキシルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ジ（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）ペルオキシド、ジラウリルペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ペルオキシジコハク酸、２，５−ジメチル−２，５−ジ（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）ヘキサン、ｔ−ヘキシルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジ（４−メチルベンゾイル）ペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジ（３−メチルベンゾイル）ペルオキシドとベンゾイル（３−メチルベンゾイル）ペルオキシドとジベンゾイルペルオキシドの混合物、ジベンゾイルペルオキシド、１，１−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）−２−メチルシクロヘキサン、１，１−ジ（ｔ−ヘキシルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン等が例示される。
ラジカル開始剤のアゾ化合物として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２．４−ジメチルバレノニトリル）、２，２’−アゾビス（２．４−ジメチルバレノニトリル）、ジメチル  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）  、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）等が例示される。
ラジカル開始剤の使用量は、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはない。経済的観点から、０．００１当量以上０．３０当量以下が好ましい。
臭素化剤との反応を行う際には、溶媒を使用することができる。溶媒の例としては、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類が挙げられる。
臭素化剤との反応に使用する溶媒の量は、反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、一般式（III）で表される化合物に対して３重量倍以上３０重量倍以下が好ましい。
臭素化剤との反応温度は、ラジカル開始剤に合わせて設定すればよく、３０℃以上１５０℃もしくは溶媒の沸点以下である。
臭素化剤との反応の後処理としては、臭素化剤から生じる副生成物（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの場合は、５，５−ジメチルヒダントイン）が析出している場合は、濾過操作を行うことにより副生成物を除去することができる。
一般式（II）で表される化合物を含む反応混合物は、適当な溶媒にて、洗浄、再沈殿あるいは再結晶することができる。この際に使用する溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素類等が例示される。また、これらの溶媒は、単独、もしくは２種類以上の溶媒を任意の割合で混合することができる。その他、カラムクロマトグラフィーにて精製することも可能である。目的とする純度に合わせて適宜実施すればよい。
【００２４】
一般式（III）で表される化合物を臭素化剤にて変換して得た一般式（II）で表される化合物は、少なくとも一種の活性化剤の存在下、フッ化カリウムを反応させることによって、一般式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。
以上によって、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類を効率よく簡便に製造することが可能になった。
【実施例】
【００２５】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
参考例（一般式（II）で表されるジブロモ化合物：３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロテトラヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン  （以下、「化合物II−１」と略記）の製造）
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１７６．８３ｇ、６１７ミリモル）、３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロテトラヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン（１６６．０１ｇ，  純度８８．９％，  ５１５ミリモル）及び四塩化炭素（１，５００ｍＬ）の混合物中に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（４．２３ｇ，  ２５．８ミリモル）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、析出した不溶物をろ別し、四塩化炭素で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（２０６．２２ｇ，  ４６４ミリモル）を得た。収率９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：１．３８  （３Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１３  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＡＳＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ４４４（Ｍ＋），  ３６３，  ３１６，  ２８３，  ２６９．
【００２７】
実施例１（一般式（Ｉ）で表される３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン（以下、化合物「Ｉ−１」と略記）の製造）
【化７】
2013121923.tif 000007
【００２８】
反応容器にフッ化カリウム（２．６２ｇ，  ４５．０ミリモル）およびヘキサフルオロリン酸カリウム（２．０７ｇ，  １１．３ミリモル）を装入し、減圧下加熱し乾燥した。この混合物に、予めモレキュラーシーブスで乾燥させたスルホラン（１０ｍＬ）を加え、１００℃で１時間激しく攪拌した。いったん攪拌をやめ、化合物II−１（１０．０ｇ，  ２２．５ミリモル）を一気に加え、再び１００℃で２時間半攪拌した。反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｉ−１（５．６６ｇ，  １７．６ミリモル）を得た。収率７８．０％
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：１．４６  （６Ｈ，  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１４  （１Ｈ，  ｓ）．
【００２９】
実施例２（一般式（Ｉ）で表される３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン（化合物Ｉ−１）の製造）
反応容器に化合物II−１（１００．０ｇ，  ２２５．１ミリモル）、フッ化カリウム（２６．５１ｇ，  ４５０ミリモル）およびヘキサフルオロリン酸カリウム（２１．０ｇ，  １１４ミリモル）を装入し、減圧下加熱し乾燥した。この混合物に、予めモレキュラーシーブスで乾燥させたスルホラン（１００ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応終了後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｉ−１（５９．２１ｇ，  １８３．７ミリモル）を得た。収率８１．６％
【００３０】
比較例１（ヘキサフルオロリン酸カリウムを用いない一般式（Ｉ）で表される３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン（化合物Ｉ−１）の製造）
反応容器に化合物II−１（５０１．７ｍｇ，  １．１３ミリモル）及びスプレードライ・フッ化カリウム（１３０．８ｍｇ，  ２．２５ミリモル）を装入し、減圧下加熱し乾燥した。この混合物に、予めモレキュラーシーブスで乾燥させたスルホラン（０．５ｍＬ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。反応終了後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物Ｉ−１（０．６ｍｇ，  ０．００２ミリモル）を得た。収率０．２％
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明によれば、農園芸用殺菌剤として有用な４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類を効率よく製造できる。