(57)【要約】      （修正有）【課題】癌を治療、予防又は管理するための化合物及び組成物の提供。【解決手段】97重量%から99.99重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と0.01重量%から約3重量%までのN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含み、該百分率はいずれも該2つの成分の全重量に基づく組成物。【選択図】図１
2013209398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約97重量%から約99.99重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルア
ミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と
、約0.01重量%から約3重量%までのN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキ
シ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3
-カルボン酸とを含み、該百分率はいずれも該2つの成分の全重量に基づく組成物。
【請求項２】
約0.8重量%のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ
)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む
、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
約1.5重量%のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ
)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む
、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
約98.5重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリ
ジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、請求項1記
載の組成物。
【請求項５】
約99.2重量%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリ
ジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、請求項1記
載の組成物。
【請求項６】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、約8.2度2θに
ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、前記水和物。
【請求項７】
約6.9、11.1及び18.8度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す、請求項6
記載の水和物。
【請求項８】
約16.4、17.5、20.8及び24.9度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す、
請求項7記載の水和物。
【請求項９】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、約10℃/分で約
25℃から約350℃まで加熱した場合の立上り温度が約126.5℃である吸熱事象を含む示差走
査熱量測定温度記録図を示す、前記水和物。
【請求項１０】
立上り温度が約273.3℃である吸熱事象をさらに含む示差走査熱量測定温度記録図を示
す、請求項9記載の水和物。
【請求項１１】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、約10℃/分で約
25℃から約200℃まで加熱した場合の重量減少が約4.4%であることを含む熱重量分析温度
記録図を示す、前記水和物。
【請求項１２】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、(+)-1,4-ジヒ
ドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾ
リル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.8から1.2モル当量の水を含む、
前記水和物。
【請求項１３】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.9から1.1モル当
量の水を含む、請求項12記載の水和物。
【請求項１４】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.95から1.05モル
当量の水を含む、請求項12記載の水和物。
【請求項１５】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり約0.98から1.02モル
当量の水を含む、請求項12記載の水和物。
【請求項１６】
請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は補
助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項6〜15のいずれか１項記載の水和物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は
補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
癌の治療方法であって、請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を、それを必要とする
哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
癌の治療方法であって、請求項6〜15のいずれか１項記載の水和物を、それを必要とす
る哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記組成物を、それを必要とする哺乳動物に約1mg/m2〜150mg/m2の用量で投与する、請
求項18又は19記載の方法。
【請求項２１】
癌の治療方法であって、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メ
チルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボ
ン酸を、それを必要とする哺乳動物に約1mg/m2〜150mg/m2の用量で投与することを含む、
前記方法。
【請求項２２】
前記用量が約15mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記用量が約48mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
【請求項２４】
前記用量が約60mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
【請求項２５】
前記用量が約75mg/m2である、請求項18、19、20又は21記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項18〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、頭部及び首部癌、肝臓癌、肺癌
、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞種、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、
胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌又は血液悪性腫瘍である、請求項18〜25のいずれか記載
の方法。
【請求項２８】
前記癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、
上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、白血病又は紡錘体細
胞癌である、請求項18〜25のいずれか記載の方法。
【請求項２９】
治療有効用量の第2の薬剤を投与することをさらに含む、請求項18〜25のいずれか１項
記載の方法。
【請求項３０】
i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を哺乳動物に投
与すること;
ii)前記哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜150mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。
【請求項３１】
i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を哺乳動物に投
与すること;
ii)前記哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜150mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること;
を含む、癌の治療方法。
【請求項３２】
前記組成物の用量が1mg/m2〜75mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物の用量が10mg/m2〜60mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物の用量が1mg/m2〜48mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物の用量が75mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物の用量が60mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物の用量が48mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物の用量が15mg/m2である、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３９】
i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ
-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-
カルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜150mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メ
トキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジ
ン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項４０】
前記用量が約1mg/m2から75mg/m2である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
前記用量が約75mg/m2である、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
前記用量が約60mg/m2である、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
前記用量が約48mg/m2である、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
前記用量が約15mg/m2である、請求項39記載の方法。
【請求項４５】
約15mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を1週間に1回哺乳動物に投
与することを含み、該1週間が治療サイクルを含み、該治療サイクルが少なくとも2回繰り
返される、癌の治療方法。
【請求項４６】
約48mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間に1回哺乳動物に投
与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療方法。
【請求項４７】
約60mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間に1回哺乳動物に投
与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療方法。
【請求項４８】
約15mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を1週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該1週間が治療サイクルを含み、該治療サ
イクルが少なくとも2回繰り返される、癌の治療方法。
【請求項４９】
約48mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を3週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療
方法。
【請求項５０】
約60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を3週間に1回哺乳動物に投与することを含み、該3週間が治療サイクルを含む、癌の治療
方法。
【請求項５１】
i)1mg/m2〜75mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-
(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カル
ボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜75mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メ
トキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジ
ン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項５２】
i)約3mg/m2〜24mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-
4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カ
ルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及び
iii)さらに3mg/m2〜24mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メ
トキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジ
ン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項５３】
前記用量が15mg/m2、48mg/m2、60mg/m2又は75mg/m2である、請求項51又は52記載の方法
。
【請求項５４】
i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ
-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-
カルボン酸を哺乳動物に投与すること;
ii)前記哺乳動物にN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチル
アミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸
を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及び
iii)さらに10mg/m2〜60mg/m2の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メ
トキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジ
ン-3-カルボン酸を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項５５】
前記用量が15mg/m2であり、前記待機期間が14日間である、請求項39又は51〜54記載の
方法。
【請求項５６】
前記待機期間が28日間である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
i)1mg/m2〜75mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間にわたって
1週間に1回哺乳動物に投与すること;
ii)哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに1mg/m2〜75mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項５８】
前記用量が15mg/m2、48mg/m2、60mg/m2又は75mg/m2である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
i)3mg/m2〜24mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間にわたって
1週間に1回哺乳動物に投与すること;
ii)哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに3mg/m2〜24mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項６０】
i)10mg/m2〜60mg/m2の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間にわたっ
て1週間に1回哺乳動物に投与すること;
ii)哺乳動物に前記組成物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及び
iii)さらに10mg/m2〜60mg/m2の用量の前記組成物を前記哺乳動物に投与すること；
を含む、癌の治療方法。
【請求項６１】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、3mg/m2〜24mg/m2の用
量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投
与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の期間を含む、前記方法。
【請求項６２】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、10mg/m2〜60mg/m2の用
量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間にわたって1週間に1回哺乳動物に投
与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の期間を含む、前記方法。
【請求項６３】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、3mg/m2〜24mg/m2の用
量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を1日目、4日目、8日目及び11日目に哺乳動
物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも28日間の期間を含む、前記
方法。
【請求項６４】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、10mg/m2〜60mg/m2の用
量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリ
ジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間にわたって
1週間に1回哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の
期間を含む、前記方法。
【請求項６５】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、3mg/m2〜24mg/m2の用
量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリ
ジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間にわたって
1週間に1回哺乳動物に投与した後、該哺乳動物に組成物を投与しない少なくとも2週間の
期間を含む、前記方法。
【請求項６６】
前記サイクルを複数回繰り返す、請求項45〜50のいずれか１項記載の方法。
【請求項６７】
前記用量が15mg/m2である、請求項59〜66のいずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、約48mg/m2又は60mg/m2
の用量のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピ
ロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を3週間毎に1
回哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項６９】
治療サイクルを含む癌の治療方法であって、該治療サイクルが、約48mg/m2又は60mg/m2
の用量の請求項1〜5のいずれか１項記載の組成物を3週間毎に1回哺乳動物に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項７０】
前記化合物をIV注射として投与する、請求項18〜69の一項記載の方法。
【請求項７１】
前記組成物をIV注射として投与する、請求項18〜69の一項記載の方法。
【請求項７２】
前記癌が難治性である、請求項18〜69の一項記載の方法。
【請求項７３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項18〜69の一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.  関連出願)
本出願は、「癌の治療のための化合物及び組成物(Compounds And Compositions For Tr
eatment Of Cancer)」という題名の2006年6月12日に出願の米国特許仮出願第60/812,835
号の優先権を主張するものである。以上に引用した出願の開示内容は、その全体が参照に
より本明細書に組み込まれている。
(2.  分野)
癌の治療のための化合物、組成物及びそれらの使用方法を本明細書で提供する。本明細
書で提供する組成物は、例えば、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルア
ミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と
、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジ
ニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含む。
【背景技術】
【０００２】
(3.  背景)
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸は、腫瘍活性を有することが知ら
れている(Tsuzukiら、J.Med.Chem.、47:2097〜2106、2004及びTomitaら、J.Med.Chem.、4
5:5564〜5575、2002参照)。この文献において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキ
シ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3
-カルボン酸による膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、頭部及び首部癌、肝臓癌
、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞種、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮
膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌及び子宮癌の治療が提案された。この化合物を使用する様
々な投薬法が報告されている(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれてい
る米国特許出願公開第2005-0203120号;同第2005-0215583号及び2006-0025437号並びに国
際出願第PCT/US2006/034699号参照)。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
(4.  要旨)
一部の実施態様において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ
)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、N-
デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル
]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含む組成物を本明細
書で提供する。一部の実施態様において、本明細書で提供する組成物は、組成物の全重量
の少なくとも約97%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピ
ロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、約0.01%か
ら約3%までのN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-
1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含み、
該百分率はいずれも該2つの成分の全重量に基づく。
【０００４】
一部の実施態様において、組成物は、医薬組成物である。一部の実施態様において、本
明細書で提供する組成物を製造規模で合成することができる。一部の実施態様において、
組成物は、哺乳動物における1種以上の癌を治療、予防又は管理する方法に有用である。
【０００５】
一部の実施態様において、O-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(
メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カル
ボン酸、及び(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニ
ル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のグルコラニドから選
択される化合物を本明細書で提供する。一実施態様において、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒ
ドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾ
リル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、O-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-
メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリ
ジン-3-カルボン酸、及び(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1
-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のグルコラ
ニドから選択される化合物を含む医薬組成物、並びに1種以上の癌を治療、予防又は管理
するためにそれらを使用する方法を本明細書で提供する。
【０００６】
一部の実施態様において、本明細書に記載する方法は、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ
-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル
)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を、本明細書に記載の組成物又は用量で投与して、1種
以上の癌を治療、予防及び管理することを含む。
【０００７】
本明細書に記載する方法を用いて治療、予防又は管理することができる癌の種類として
は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施態様
において、癌は、膀胱の癌、骨若しくは血液の癌、脳の癌、乳房の癌、頚部の癌、胸の癌
、結腸の癌、子宮内膜の癌、食道の癌、眼の癌、頭の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、
口の癌、首の癌、子宮の癌、膵臓の癌、前立腺の癌、直腸の癌、胃の癌、睾丸の癌、喉の
癌及び子宮の癌を含むが、それらに限定されない皮膚組織、臓器、血液及び血管の癌であ
り得る。一部の実施態様において、癌は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジ
キン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)及び骨髄腫などの血液悪性腫瘍である。一部の実
施態様において、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血
病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病である。一部の実施態様において、癌は
、固形腫瘍を含む。一部の実施態様において、癌は、従来の治療に対して再発性、難治性
又は抵抗性であり得る。一部の実施態様において、癌は、転移性であり得る。
【０００８】
本明細書に記載の組成物及び化合物の製造方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
(5.  図の簡単な説明)
【図１】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(正方形)、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(逆三角形)、及びO-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(三角形)を使用した比較細胞生存率アッセイの結果を示す図である。
【００１０】
【図２】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を合成するためのスキームを示す図である。
【００１１】
【図３】肝臓ミクロソームにおけるインキュベーション後に生成したN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(ペインA)、及びインキュベーション終了後にスパイクした真正のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸標準を用いた同じインキュベーションによる個別のアリコット(ペインB)のクロマトグラムを示す図である。
【００１２】
【図４】2種のデスメチル生成物、即ちN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、及びO-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を示す、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とヒト肝臓ミクロソームのインビトロ反応との反応生成物のHPLCクロマトグラムを示す図である。クロマトグラムは、100μMの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を用いた60分のインキュベーションを表す(大ピークは、NADPHを用いた反応で得られた生成物を示し、小ピークは、NADPHを用いない反応で得られた生成物を示す)。
【００１３】
【図５】大きいm/zフラグメントに対応づけられた構造を有する、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の生成物イオンスキャンを示す図である。
【００１４】
【図６】大きいm/zフラグメントに対応づけられた構造を有する、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の生成物イオンスキャンを示す図である。
【００１５】
【図７】約99.2%の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、約0.6%のN-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とを含む、代表的な組成物のHPLCクロマトグラムを示す図である。
【００１６】
【図８】SNS-595の水和物の(CuKα放射線を使用して測定された)粉末X線回折(XRPD)パターンを示す図である。
【００１７】
【図９】SNS-595の水和物の示差走査熱分析(DSC)及び熱重量分析(TGA)を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
(6.  詳細な説明)
(6.1  定義)
特に指定する場合を除いて、本明細書に用いられているすべての技術用語及び科学用語
は、当業者に広く理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているすべ
ての特許、出願、公開出願及び他の文献は、そのすべてが参照により組み込まれている。
本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合は、特に指定する場合を除いて
本セクションにおける定義が優先される。
【００１９】
本明細書に用いられているように、「SNS-595」は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-
メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリ
ジン-3-カルボン酸を指す。化合物は、AG-7352としても知られる。化合物の化学構造を本
明細書で提供する。特に指定する場合を除いて、SNS-595又は(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4
S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナ
フチリジン-3-カルボン酸は、化合物の異性体として純粋な形態を指す。
【００２０】
本明細書に用いられているように、異性体として純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-
3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチ
リジン-3-カルボン酸は、(-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1
-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が実質的に
ない(即ち、異性体過剰である)。換言すれば、1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(
メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カル
ボン酸の「(+)」形態は、化合物の「(-)」形態が実質的にないため、「(-)」の形に対し
て異性体過剰である。「異性体として純粋」又は「純粋な異性体」という用語は、化合物
が75重量%を超える、80重量%を超える、85重量%を超える、90重量%を超える、91重量%を
超える、92重量%を超える、93重量%を超える、94重量%を超える、95重量%を超える、96重
量%を超える、又は97重量%を超える異性体を含むことを意味する。
【００２１】
本明細書に用いられているように、「N-デスメチル-SNS-595」又は「N-デスメチル(+)-
1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(
2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸」は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-
メトキシ-4-アミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-
カルボン酸を指す。化合物の化学構造を本明細書の他の箇所で提供する。
【００２２】
本明細書に用いられているように、「O-デスメチル-SNS-595」又は「O-デスメチル(+)-
1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(
2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸」は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-
ヒドロキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリ
ジン-3-カルボン酸を指す。化合物の化学構造を本明細書の他の箇所で提供する。
【００２３】
本明細書に用いられているように、特に指定する場合を除いて、「化合物」又は「本明
細書で提供する化合物」は、N-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4
-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カル
ボン酸、O-デスメチル(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチルアミノ-1-ピ
ロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、又は本明細
書で提供する(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニ
ル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のグルクロニドを指す
。
【００２４】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「治療する」、「
治療すること」及び「治療」という用語は、疾患又は治療される疾患若しくは状態に伴う
症状の重度を改善又は軽減することを指す。
【００２５】
「予防」という用語は、疾患又は障害或いは特定の疾患若しくは障害の症状の抑制を含
む。いくつかの実施態様において、癌の家族病歴を有する患者は、予防的投薬の候補であ
る。一般に、「予防すること」という用語は、特に癌のリスクのある患者に対して、症状
の発症前に薬物を投与することを指す。
【００２６】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「管理すること」
という用語は、特定の疾患又は障害にかかった患者におけるその再発を予防し、疾患又は
障害にかかった患者が緩解を維持する時間を延ばし、患者の死亡率を低減し、且つ/又は
管理される疾患又は障害に伴う症状の重度の軽減又は回避を維持することを包括する。
【００２７】
本明細書に用いられているように、「対象」は動物、典型的には、患者などのヒトを含
む哺乳動物である。
【００２８】
本明細書に用いられているように、「癌」という用語は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を
含むが、それらに限定されない。一部の実施態様において、癌は、膀胱の癌、骨若しくは
血液の癌、脳の癌、乳房の癌、頚部の癌、胸の癌、結腸の癌、子宮内膜の癌、食道の癌、
眼の癌、頭の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、口の癌、首の癌、子宮の癌、膵臓の癌、
前立腺の癌、直腸の癌、胃の癌、睾丸の癌、喉の癌及び子宮の癌を含むが、それらに限定
されない皮膚組織、臓器、血液及び血管の癌であり得る。一部の実施態様において、癌は
、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)
及び骨髄腫などの血液悪性腫瘍である。一部の実施態様において、白血病は、慢性リンパ
性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球
性白血病である。一部の実施態様において、癌は、固形腫瘍を含む。一部の実施態様にお
いて、従来の治療に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。一部の実施態様におい
て、癌は、転移性であり得る。
【００２９】
「再発した」という用語は、治療後に癌が既に緩解した患者における癌細胞又は症状の
復帰を指す。
【００３０】
「難治性」又は「抵抗性」という用語は、治療又は長時間治療後でさえも、患者の身体
に残留する癌細胞を有する患者を指す。
【００３１】
本明細書に用いられているように、IC50は、最大応答の50%の阻害を、応答を測定する
アッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量を指す。
【００３２】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有
効量」及び「有効量」は、疾患の治療、予防及び/又は管理において治療有益性を提供す
る、或いは治療すべき疾患若しくは障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に
抑えるのに十分な量を指す。「治療有効量」及び「有効量」という用語は、全体的な治療
を向上させる、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を軽減又は回避する、或いは別の治
療薬の治療効果を向上させる量を包括し得る。
【００３３】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「医薬として許容
し得る塩」という用語は、本明細書で提供する化合物に存在し得る酸又は塩基の基の塩を
含むが、それらに限定されない。一定の酸性条件下において、化合物は、様々な無機及び
有機酸と広範な塩を形成することができる。塩基化合物の医薬として許容し得る塩を調製
するのに使用できる酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒
石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、クエン酸、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フ
マル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩
、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトン酸塩、イセチオン酸塩、
乳酸塩、ラクトビンオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
メチル硫酸塩、ムスク酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タ
ンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイド及びパモ酸塩を含むが、それら
に限定されない医薬として許容し得るアニオンを含む塩を形成する酸である。一定の塩基
性条件下において、化合物は、様々な医薬として許容し得るカチオンと塩基塩を形成する
ことができる。そのような塩の非限定的な例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類
金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カ
リウム塩及び鉄塩が挙げられる。
【００３４】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「水和物」という
用語は、本明細書で提供する化合物又はその塩若しくは分子錯体を含み、化学量論又は非
化学量論量の水をさらに含む固体又は半固体を指す。
【００３５】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」とい
う用語は、本明細書で提供する化合物又はその塩若しくは分子錯体を含み、化学量論又は
非化学量論量の1種以上の溶媒をさらに含む固体又は半固体を指す。「溶媒和物」という
用語は、水和物(例えば、半水和物、一水和物、半二水和物、二水和物、三水和物及び四
水和物等)を含む。
【００３６】
「共投与」及び「と組み合わせて」という用語は、2つの治療薬(例えば、SNS-595又は
本明細書で提供する化合物と別の抗癌薬又は第2の薬剤)を、特定の時間制限を設けずに同
時に、並行して、又は順次投与することを含む。一実施態様において、両薬剤は、細胞又
は患者の体内に同時に存在し、それらの生物的効果又は治療効果を同時に発揮する。一実
施態様において、それら2つの治療薬は、同一の組成物又は単位剤形に存在する。別の実
施態様において、それら2つの治療薬は、別個の組成物又は単位剤形に存在する。
【００３７】
「支持療法薬」という用語は、SNS-595治療の有害作用又は望ましくない作用を治療、
予防、管理、軽減又は回避する任意の物質を指す。
【００３８】
(6.2  化合物及び組成物)
SNS-595は、AG-7352又はSP-9595としても知られる、異性体として純粋な(+)-1,4-ジヒ
ドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾ
リル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸である。SNS-595は、以下の化学構造を有する。
【化１】
2013209398.tif 000003
【００３９】
一実施態様において、SNS-595を含む水和物を本明細書で提供する。一部の実施態様に
おいて、水和物は、約8.2度2θにピークを含む粉末X線回折パターンを示す。別の実施態
様において、水和物は、約6.9、11.1及び18.8度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パ
ターンを示す。さらなる実施態様において、水和物は、約16.4、17.5、20.8及び24.9度2
θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す。
【００４０】
一実施態様において、水和物は、約10℃/分で約25℃から約350℃まで加熱した場合の立
上り温度が約126.5℃である吸熱事象を含む示差走査熱量測定温度記録図を示す。別の実
施態様において、水和物は、立上り温度が約273.3℃である吸熱事象をさらに含む示差走
査熱量測定温度記録図を示す。さらなる実施態様において、水和物は、約10℃/分で約25
℃から約200℃まで加熱した場合の重量減少が約4.4%であることを含む熱重量分析温度記
録図を示す。
【００４１】
一部の実施態様において、水和物は、SNS-595の1モル当たり約0.8から1.2モル当量の水
を含む。別の実施態様において、水和物は、SNS-595の1モル当たり約0.9から1.1モル当量
の水を含む。別の実施態様において、水和物は、SNS-595の1モル当たり約0.95から1.05モ
ル当量の水を含む。別の実施態様において、水和物は、SNS-595の1モル当たり約0.98から
1.02モル当量の水を含む。
【００４２】
一実施態様において、1種以上の癌を治療、予防又は改善する方法であって、N-デスメ
チル-SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を本明細書に記載の
組成物及び用量で投与することを含む、前記方法を本明細書で提供する。N-デスメチル-S
NS-595は、以下の化学構造を有する。
【化２】
2013209398.tif 000004
【００４３】
一実施態様において、O-デスメチル-SNS-595、及びSNS-595のグルクロニドから選択さ
れる化合物、並びに該化合物の塩、溶媒和物又は水和物などの医薬として許容し得る誘導
体を本明細書で提供する。一実施態様において、O-デスメチル-SNS-595又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び1種以上の癌を治療、予防又は改善する
ためのその使用方法を本明細書で提供する。O-デスメチル-SNS-595は、以下の化学構造を
有する。
【化３】
2013209398.tif 000005
【００４４】
一実施態様において、SNS-595のグルクロニド又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物若しくは水和物、及び1種以上の癌を治療、予防又は改善するためのその使用方法を
本明細書で提供する。SNS-595のグルクロニドは、以下の化学構造を有する。
【化４】
2013209398.tif 000006
【００４５】
一実施態様において、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む組成物を本明細書で提
供する。一部の実施態様において、本明細書で提供する組成物は、活性成分の重量の少な
くとも97重量%のSNS-595を含む。一実施態様において、組成物は、活性成分の重量の少な
くとも98%、少なくとも98.3%、少なくとも98.5%、少なくとも98.7%、少なくとも98.9%、
少なくとも99%、少なくとも99.1%、少なくとも99.2%、少なくとも99.3%、少なくとも99.4
%、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%、少なくと
も99.9%、少なくとも99.95%又は少なくとも99.99%のSNS-595を含む。一部の実施態様にお
いて、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595の百分率は、それら2つの成分の全重量に基づく
。
【００４６】
一部の実施態様において、SNS-595、及び約0.01重量%から約3重量%までのN-デスメチル
-SNS-595を含む組成物を本明細書で提供する。一実施態様において、組成物は、約0.1重
量%から約2.5重量%まで、約0.2重量%から約2.3重量%まで、約0.3重量%から約2重量%まで
、約0.4重量%から約2重量%まで、約0.5重量%から約2重量%まで、約0.6重量%から約2重量%
まで、約0.7重量%から約2重量%まで又は約0.8重量%から約2重量%までのN-デスメチル-SNS
-595を含む。別の実施態様において、組成物は、約0.3重量%から約1.8重量%まで、約0.4
重量%から約1.5重量%まで又は約0.6重量%から約1.5重量%までのN-デスメチル-SNS-595を
含む。他の実施態様において、組成物は、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595の全重量に
対して約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.
3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%又は2%のN-デスメチル-SNS-595を含む。
【００４７】
一部の実施態様において、組成物は、N-デスメチル-SNS-595、及び約99.99重量%から約
97重量%のSNS-595を含む。一実施態様において、組成物は、約99.95重量%から約97.5%、
約99.9重量%から約98重量%、約99.7重量%から約98.5重量%又は約99.5重量%から約99重量%
のSNS-595を含む。別の実施態様において、組成物は、約99.7重量%から約98.2重量%のSNS
-595を含む。他の実施態様において、組成物は、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595の全
重量に対して約99.9重量%、99.8重量%、99.7重量%、99.6重量%、99.5重量%、99.4重量%、
99.3重量%、99.2重量%、99.1重量%、99重量%、98.9重量%、98.8重量%、98.7重量%、98.6
重量%、98.5重量%、98.4重量%、98.3重量%、98.2重量%、98.1重量%又は98重量%のSNS-595
を含む。
【００４８】
一部の実施態様において、約99.99重量%から約97重量%のSNS-595、及び約0.01重量%か
ら約3重量%までのN-デスメチル-SNS-595を含む組成物であって、該百分率はいずれも該2
つの成分の全重量に基づく組成物を本明細書で提供する。別の実施態様において、組成物
は、約99.95重量%から約98重量%のSNS-595、及び約0.05重量%から約2重量%までのN-デス
メチル-SNS-595を含む。一実施態様において、組成物は、約99.5重量%から約98重量%のSN
S-595、及び約0.5重量%から約2重量%までのN-デスメチル-SNS-595を含む。他の実施態様
において、組成物は、約99.9重量%のSNS-595及び約0.1重量%のN-デスメチル-SNS-595、約
99.8重量%のSNS-595及び約0.2重量%のN-デスメチル-SNS-595、約99.7重量%のSNS-595及び
約0.3重量%のN-デスメチル-SNS-595、約99.6重量%のSNS-595及び約0.4重量%のN-デスメチ
ル-SNS-595、約99.5重量%のSNS-595及び約0.5重量%のN-デスメチル-SNS-595、約99.4重量
%のSNS-595及び約0.6重量%のN-デスメチル-SNS-595、約99.3重量%のSNS-595及び約0.7重
量%のN-デスメチル-SNS-595、約99.2重量%のSNS-595及び約0.8重量%のN-デスメチル-SNS-
595、約99.1重量%のSNS-595及び約0.9重量%のN-デスメチル-SNS-595、約99重量%のSNS-59
5及び約1重量%のN-デスメチル-SNS-595、約98.9重量%のSNS-595及び約1.1重量%のN-デス
メチル-SNS-595、約98.8重量%のSNS-595及び約1.2重量%のN-デスメチル-SNS-595、約98.7
重量%のSNS-595及び約1.3重量%のN-デスメチル-SNS-595、約98.6重量%のSNS-595及び約1.
4重量%のN-デスメチル-SNS-595、約98.5重量%のSNS-595及び約1.5重量%のN-デスメチル-S
NS-595、約98.4重量%のSNS-595及び約1.6重量%のN-デスメチル-SNS-595、約98.3重量%のS
NS-595及び約1.7重量%のN-デスメチル-SNS-595、約98.2重量%のSNS-595及び約1.8重量%の
N-デスメチル-SNS-595、約98.1重量%のSNS-595及び約1.9重量%のN-デスメチル-SNS-595、
又は約98重量%のSNS-595及び約2重量%のN-デスメチル-SNS-595を含む。上記はいずれも、
活性成分の重量に対するものである。
【００４９】
一部の実施態様において、約97重量%から約99.99重量%のSNS-595の水和物と、約0.01重
量%から約3重量%までのN-デスメチル-SNS-595とを含み、該百分率はいずれも該2つの成分
の全重量に基づく組成物を本明細書で提供する。一実施態様において、組成物は、約0.8
重量%のN-デスメチル-SNS-595を含む。一実施態様において、組成物は、約1.5重量%のN-
デスメチル-SNS-595を含む。一実施態様において、組成物は、約98.5重量%のSNS-595の水
和物を含む。一実施態様において、組成物は、約99.2重量%のSNS-595の水和物を含む。
【００５０】
一部の実施態様において、組成物又は生体サンプルにおけるN-デスメチル-SNS-595の量
を分析するための方法を本明細書で提供する。一部の実施態様において、組成物は、約99
.99%から約97%のSNS-595、及び約0.01重量%から約3重量%までのN-デスメチル-SNS-595を
含む。HPLC分析などの当業者に知られている技術及び本明細書に記載の技術によって当該
方法を遂行することができる。
【００５１】
また、本明細書に開示される化合物及び組成物を、医薬として許容し得る担体、賦形剤
又は補助剤とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。一実施態様において、医薬組
成物は、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む組成物を含む。別の実施態様において
、医薬組成物は、N-デスメチル-SNS-595、O-デスメチル-SNS-595、SNS-595のグルクロニ
ド、及びそれらの医薬として許容し得る塩から選択される化合物とを含む。一実施態様に
おいて、医薬組成物は、SNS-595の水和物、N-デスメチル-SNS-595、及び医薬として許容
し得る担体、賦形剤又は補助剤を含む。
【００５２】
(5.3  製造方法)
本明細書で提供する組成物を、本明細書に記載の技術及び当業者に知られている技術、
例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている1998年10月6日発行の「化合
物、その製造方法及び抗腫瘍薬(Compounds,processes for the preparation thereof and
anti-tumor agents)」という題名の米国特許第5,817,669号の実施例C-1、並びにChikugi
らの日本国特許出願平10-173986号の技術を用いて製造することができる。SNS-595を含む
一部の代表的な医薬組成物及びその使用方法は、その全体が参照により本明細書に組み込
まれている米国特許出願公開第2005-0203120号;同第2005-0215583号及び同第2006-002543
7号に記載されている。
【００５３】
代表的な製造方法において、本明細書で提供する組成物は、以下のスキームに例示され
るように、2,6-ジクロロニコチン酸及び2-ピロリン又は1,4-ジクロロ-2-ブテンから製造
される(Tsuzukiら、J.Med.Chem.、47:2097〜2106、2004及びTomitaら、J.Med Chem.、45:
5564〜5575、2002)。
【化５】
2013209398.tif 000007
【００５４】
代表的な合成方法が、実施例のセクションに記載され、図2に例示されている。
【００５５】
(5.4  用量)
一部の代表的な実施態様において、本明細書で提供する癌の治療、予防又は管理方法は
、体表面積を基準にして、約1mg/m2〜150mg/m2又は約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明細書
で提供する化合物又は組成物を患者に投与することを含む。別の実施態様において、本方
法は、約1mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態
様において、本方法は、約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを
含む。別の実施態様において、本方法は、約1mg/m2〜50mg/m2の用量の化合物又は組成物
を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約1mg/m2〜48mg/m2の用量の
化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本方法は、約10mg/m2
〜48mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施態様において、本
方法は、約1mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を投与することを含む。別の実施
態様において、本方法は、体表面積を基準にして、約3mg/m2〜27mg/m2の用量の本明細書
で提供する化合物又は組成物を患者に投与することを含む。
【００５６】
1投与用量における化合物又は組成物の重量は、それぞれ活性化合物又は組成物の全重
量、例えば、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595の全重量、又はN-デスメチル-SNS-595の
全重量に基づく。
【００５７】
体表面積の計算を、例えば、Mostellerの式：BSA(m2)=[高さ(cm)×重量(kg)/3600]の平
方根、で計算することができる。
【００５８】
別の実施態様において、用量は、体表面積を基準にして、約10mg/m2〜60mg/m2又は約10
mg/m2〜48mg/m2の化合物又は組成物である。別の実施態様において、用量は、体表面積を
基準にして、約3mg/m2〜24mg/m2の化合物又は組成物である。別の実施態様において、用
量は、体表面積を基準にして、約3mg/m2〜18mg/m2の化合物又は組成物である。別の実施
態様において、用量は、約3mg/m2〜15mg/m2の化合物又は組成物である。別の実施態様に
おいて、用量は、体表面積を基準にして、約1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、
6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15m
g/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24
mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、30mg/m2、45mg/m2、48mg/m2、60mg/m2又
は75mg/m2の化合物又は組成物である。別の実施態様において、用量は、体表面積を基準
にして、約40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2
、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m
2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、62mg/m2、65mg/m2、68mg/m2、70mg/m2、72mg/
m2、75mg/m2、80mg/m2、84mg/m2、85mg/m2又は90mg/m2の化合物又は組成物である。別の
実施態様において、用量は、約3mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2、48mg/m2又は60mg/m
2の化合物又は組成物である。別の実施態様において、用量は、体表面積を基準にして、
本明細書で提供する化合物又は組成物の約15mg/m2である。
【００５９】
本明細書で提供する化合物又は組成物の用量をmg/m2以外の単位で表すことができる。
例えば、用量をmg/kgで表すことができる。対象の身長若しくは体重又はその両方が与え
られた場合にどのようにmg/m2からmg/kgに変換するかを当業者なら容易に把握するであろ
う(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm参照)。例えば、65kgのヒトに対する1mg/m
2〜30mg/m2の用量は、0.026mg/kg〜0.79mg/kgにほぼ匹敵する。別の実施例において、65k
gのヒトに対する3mg/m2の用量は、0.078mg/kgにほぼ匹敵する。
【００６０】
一部の実施態様において、本明細書で提供する化合物又は組成物の用量を単一用量(例
えば、単一ボーラスIV注射)として、又は24時間にわたって(例えば、ある時間にわたる連
続注入又はある時間にわたる分割ボーラス投与)送達することが可能であり、患者が疾患
の安定又は退行を経験するまで、或いは患者が疾患の進行又は許容できない毒性を経験す
るまで繰り返す。疾患の安定又はその欠如は、患者の症状の評価、身体検査又は他の広く
許容されている評価方式などの当技術分野で知られている方法によって判断される。
【００６１】
本明細書で提供する方法に従って投与される医薬組成物の量は、治療される哺乳動物、
障害の重度又は障害の症状、存在する有効成分、投与方式、投与頻度及び処方医の判断な
どの様々な要因に応じて決まることになる。量は、医師によって経験的に決定され得る。
【００６２】
いくつかの実施態様において、投与頻度は、1日に約1回の投与から1月に約1回の投与の
範囲である。一部の実施態様において、投与は、1日に1回から隔日に1回、或いは1週間に
2回から、毎週1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、又は4週間毎に1回である。一実施態様
において、本明細書で提供する医薬組成物を1週間に1回投与する。
【００６３】
一部の実施態様において、本明細書で提供する化合物又は組成物を患者に対して循環的
に投与する。周期的治療は、化合物又は組成物を一定時間投与した後、一定時間休止し、
この逐次投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、治療薬の1つ以上に対する抵抗の発
生を抑え、治療薬の1つ以上の副作用を回避又は軽減し、且つ/又は治療の効果を向上させ
ることができる。
【００６４】
その結果、一実施態様において、本明細書で提供する化合物又は組成物を、休止期間を
約1日間から約30日間とする3から6週間のサイクルで、単一又は分割用量により1週間に1
回投与する。別の実施態様において、本明細書で提供する化合物又は組成物を、休止期間
を1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、21、22、24、26、28、29又は30日として、1週間
、2週間、3週間、4週間、5週間又は6週間にわたって単一又は分割用量で投与する。いく
つかの実施態様において、待機期間は、14日である。いくつかの実施態様において、待機
期間は、28日である。投与サイクルの頻度、回数及び長さを増減することができる。した
がって、別の実施態様は、本明細書で提供する化合物又は組成物を、化合物又は組成物を
単独で投与するときに典型的なサイクルより多いサイクルで投与することを包括する。
【００６５】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜150mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも1日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜150mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００６６】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも1日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００６７】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも2日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。さらに別の実施態様において、方法は、工程i
)及びiii)において約1mg/m2〜50mg/m2、1mg/m2〜60mg/m2、10mg/m2〜60mg/m2又は約1mg/m
2〜48mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を投与することを含む。さらに
別の実施態様において、方法は、工程i)及びiii)において約15mg/m2、48mg/m2、50mg/m2
、60mg/m2又は75mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を投与することを含
む。
【００６８】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。さらに別の実施態様において、方法は、工程i
)及びiii)において約1mg/m2〜50mg/m2又は約1mg/m2〜48mg/m2の用量の本明細書で提供す
る化合物又は組成物を投与することを含む。さらに別の実施態様において、方法は、工程
i)及びiii)において約15mg/m2、48mg/m2、50mg/m2、60mg/m2又は75mg/m2の用量の本明細
書で提供する化合物又は組成物を投与することを含む。
【００６９】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも14日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００７０】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも1日間待機すること;及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００７１】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも7日間待機すること;及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００７２】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも14日間待機すること;及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用
量の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様
において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００７３】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜48mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも1日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜48mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００７４】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜24mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺乳動物に化合物又は組成
物を投与せずに少なくとも1日間待機すること;及びiii)さらに約1mg/m2〜24mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を該患者に投与すること；を含む。一実施態様に
おいて、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００７５】
別の実施態様において、方法は、工程i)及びiii)において約3mg/m2〜24mg/m2の用量の
化合物又は組成物を投与することを含む。さらに別の実施態様において、方法は、工程i)
及びiii)において約15mg/m2の用量を投与することを含む。さらに別の実施態様において
、方法は、工程i)及びiii)において約1mg/m2〜40mg/m2、約1.5mg/m2〜30mg/m2、約2mg/m2
〜25mg/m2又は約3mg/m2〜24mg/m2の本明細書で提供する化合物又は組成物を投与すること
を含む。
【００７６】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜60mg/m2又は約10mg/m2
〜60mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を患者に投与すること;ii)該哺
乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なくとも1日間待機すること;及びiii)さらに約
1mg/m2〜60mg/m2又は10mg/m2〜60mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を
該患者に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す
。一実施態様において、待機期間は、6日間である。一実施態様において、工程ii)〜iii)
を複数回繰り返す。一実施態様において、待機期間は、7日間である。一実施態様におい
て、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。一実施態様において、待機期間は、14日間である
。一実施態様において、待機期間は、18日間である。一実施態様において、待機期間は、
21日間である。
【００７７】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、及びii
)14日間待機すること；を含む。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1
mg/m2〜60mg/m2又は約10mg/m2〜60mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を
3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、及びii)14日間待機することを含む。一実
施態様において、工程i)〜ii)を複数回繰り返す。
【００７８】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜48mg/m2の用量の本明
細書で提供する化合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、及びii
)14日間待機することを含む。一実施態様において、工程ii)〜ii)を複数回繰り返す。
【００７９】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約15mg/m2の用量の本明細書で提
供する化合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、ii)7日間待機す
ること、及びiii)さらに約15mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を3週間
にわたって毎週1回患者に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を
複数回繰り返す。
【００８０】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約15mg/m2の用量の本明細書で提
供する化合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、ii)14日間待機
すること、及びiii)さらに約15mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を3週
間にわたって毎週1回患者に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)
を複数回繰り返す。
【００８１】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、約60mg/m2の用量の本明細書で提供
する化合物又は組成物を3週間毎に1回患者に投与することを含む。一実施態様において、
本明細書で提供する方法は、約48mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は組成物を3
週間毎に1回患者に投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供する方法
は、固形腫瘍の治療に向けられる。一実施態様において、方法は、平滑筋線維腫、黒色腫
、中皮腫、上咽頭癌、腎細胞癌、唾液腺癌、肺癌、腺癌(起源不明)、卵巣癌、結腸癌、神
経内分泌腫瘍又はミュラー腫瘍の治療に向けられる。
【００８２】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化
合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、8日目及
び15日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なくとも28
日間待機すること；及びiii)さらに約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を3週間
にわたって毎週1回該哺乳動物に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)〜
iii)を複数回繰り返す。
【００８３】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化
合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、8日目及
び15日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なくとも28
日間待機すること；及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を3週
間にわたって毎週1回該哺乳動物に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)
〜iii)を複数回繰り返す。
【００８４】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化
合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、8日目及
び15日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに28日間待機す
ること；及びiii)さらに約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を3週間にわたって
毎週1回該哺乳動物に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数
回繰り返す。
【００８５】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化
合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、8日目及
び15日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに28日間待機す
ること；及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を3週間にわたっ
て毎週1回該哺乳動物に投与すること；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複
数回繰り返す。
【００８６】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なく
とも7日間待機すること；及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化合物又は組成物を
2週間にわたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日目
に投与する)こと；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００８７】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なく
とも14日間待機すること；及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化合物又は組成物
を2週間にわたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日
目に投与する)こと；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００８８】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なく
とも28日間待機すること；及びiii)さらに約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物
を2週間にわたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日
目に投与する)こと；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００８９】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なく
とも28日間待機すること；及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化合物又は組成物
を2週間にわたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日
目に投与する)こと；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００９０】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なく
とも14日間待機すること；及びiii)さらに約1mg/m2〜75mg/m2の用量の化合物又は組成物
を2週間にわたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日
目に投与する)こと；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００９１】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに少なく
とも28日間待機すること；及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物
を2週間にわたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日
目に投与する)ことを含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００９２】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに28日間
待機すること；及びiii)さらに約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を2週間にわ
たって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日目に投与す
る)ことを含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００９３】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、i)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化
合物又は組成物を2週間にわたって毎週2回哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8
日目及び11日目に投与する)こと;ii)該哺乳動物に化合物又は組成物を投与せずに28日間
待機すること；及びiii)さらに約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を2週間に
わたって毎週2回該哺乳動物に投与する(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日目に投与
する)こと；を含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返す。
【００９４】
一実施態様において、本明細書で提供する固形腫瘍の治療方法は、i)約15mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、
及びii)14日間待機することを含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返
す。
【００９５】
一実施態様において、本明細書で提供する固形腫瘍の治療方法は、i)約15mg/m2の用量
の本明細書で提供する化合物又は組成物を3週間にわたって毎週1回患者に投与すること、
及びii)7日間待機することを含む。一実施態様において、工程ii)〜iii)を複数回繰り返
す。
【００９６】
別の実施態様において、約48mg/m2、60mg/m2又は75mg/m2の用量の本明細書で提供する
化合物又は組成物を3週間毎に1回患者に投与することを含む、固形腫瘍の治療方法を本明
細書で提供する。
【００９７】
別の実施態様において、約50mg/m2、60mg/m2又は72mg/m2の用量の本明細書で提供する
化合物又は組成物を3週間毎に1回患者に投与することを含む、白血病の治療方法を本明細
書で提供する。
【００９８】
別の実施態様において、約40mg/m2又は50mg/m2の用量の本明細書で提供する化合物又は
組成物を3週間毎に1回患者に投与することを含む、白血病の治療方法を本明細書で提供す
る。
【００９９】
一実施態様において、白血病は、急性白血病である。一実施態様において、白血病は、
再発性及び/又は難治性急性白血病である。一実施態様において、白血病は、再発性急性
白血病である。一実施態様において、白血病は、難治性急性白血病である。
【０１００】
別の実施態様において、投与方法は、ある用量の化合物又は組成物を1週間に2回(1日目
、4日目、8日目及び11日目)哺乳動物に投与することを含む。別の実施態様において、投
与方法は、1週間に1回の用量の化合物又は組成物を哺乳動物に投与することを含む。別の
実施態様において、投与方法は、ある用量の化合物又は組成物を2週間毎に1回哺乳動物に
投与することを含む。別の実施態様において、投与方法は、ある用量の化合物又は組成物
を3週間毎に1回哺乳動物に投与することを含む。別の実施態様において、投与方法は、あ
る用量の化合物又は組成物を4週間毎に1回哺乳動物に投与することを含む。
【０１０１】
別の実施態様において、投与方法は、サイクルが、ある用量の化合物又は組成物を3週
間にわたって毎週1回哺乳動物に投与した後、化合物又は組成物を哺乳動物に投与せずに
少なくとも14日間待機することを含むサイクルを含み、該サイクルは複数回繰り返される
。別の実施態様において、化合物又は組成物を投与しない期間は、18日である。別の実施
態様において、化合物又は組成物を投与しない期間は、21日である。別の実施態様におい
て、化合物又は組成物を投与しない期間は、28日である。
【０１０２】
上記の方法において、待機期間が6日間である場合は、初期用量の化合物又は組成物を1
日目に投与し(工程i);待機期間が6日間であり(工程ii);続く用量の化合物又は組成物を8
日目に投与する(工程iii)。他の代表的な期間としては、2日間、3日間、5日間、7日間、1
0日間、12日間、13日間、14日間、15日間、17日間、20日間、21日間及び28日間が挙げら
れる。一実施態様において、待機期間は、骨髄が十分に回復するまでである。別の実施態
様において、待機期間は、少なくとも2日間であり、工程ii)からiii)を少なくとも3回繰
り返す。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも2日間であり、工程ii)からiii)
を少なくとも5回繰り返す。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも3日間であり
、工程ii)からiii)を少なくとも3回繰り返す。別の実施態様において、待機期間は、少な
くとも3日間であり、工程ii)からiii)を少なくとも5回繰り返す。別の実施態様において
、待機期間は、少なくとも6日間であり、工程ii)からiii)を少なくとも3回繰り返す。別
の実施態様において、待機期間は、少なくとも6日間であり、工程ii)からiii)を少なくと
も5回繰り返す。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも14日間であり、工程ii)
からiii)を少なくとも3回繰り返す。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも14
日間であり、工程ii)からiii)を少なくとも5回繰り返す。別の実施態様において、待機期
間は、少なくとも20日間であり、工程ii)からiii)を少なくとも3回繰り返す。別の実施態
様において、待機期間は、少なくとも20日間であり、工程ii)からiii)を少なくとも5回繰
り返す。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも28日間であり、工程ii)からiii
)を少なくとも3回繰り返す。別の実施態様において、待機期間は、少なくとも28日間であ
り、工程ii)からiii)を少なくとも5回繰り返す。
【０１０３】
別の実施態様において、方法は、1mg/m2〜75mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に
1回患者に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少な
くとも3回繰り返す。別の実施態様において、方法は、1mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又
は組成物を1週間に1回患者に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該
治療サイクルを少なくとも3回繰り返す。別の実施態様において、方法は、1mg/m2〜48mg/
m2の用量の化合物又は組成物を1週間に1回患者に投与することを含み、該1週間は、治療
サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返す。別の実施態様において、方
法は、1mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に1回患者に投与することを含
み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返す。別の実
施態様において、用量は、約2mg/m2〜40mg/m2の化合物又は組成物を1週間に1回であり、
該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返す。別の実施態
様において、用量は、約3mg/m2〜24mg/m2の化合物又は組成物を1週間に1回であり、該1週
間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返す。別の実施態様に
おいて、用量は、約15mg/m2の化合物又は組成物を1週間に1回であり、該1週間は、治療サ
イクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返す。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、方法は、約10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物
を1週間に1回(例えば、1日目、8日目及び15日目に)患者に投与することを含み、該1週間
は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返した後、少なくとも28
日間待機する。いくつかの実施態様において、方法は、約10mg/m2〜48mg/m2の用量の化合
物又は組成物を1週間に1回(例えば、1日目、8日目及び15日目に)患者に投与することを含
み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返した後、少
なくとも28日間待機する。いくつかの実施態様において、方法は、約10mg/m2〜48mg/m2の
用量の化合物又は組成物を1週間に2回(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日目に)患者
に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3
回繰り返した後、少なくとも28日間待機する。いくつかの実施態様において、方法は、約
10mg/m2〜60mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に1回(例えば、1日目、8日目及び15
日目に)患者に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを
少なくとも3回繰り返した後、少なくとも28日間待機する。いくつかの実施態様において
、方法は、約10mg/m2〜48mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に1回(例えば、1日目、
8日目及び15日目に)患者に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治
療サイクルを少なくとも3回繰り返した後、少なくとも28日間待機する。いくつかの実施
態様において、方法は、約10mg/m2〜48mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に2回(例
えば、1日目、4日目、8日目及び11日目に)患者に投与することを含み、該1週間は、治療
サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返した後、少なくとも28日間待機
する。いくつかの実施態様において、方法は、約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組
成物を1週間に1回(例えば、1日目、8日目及び15日目に)患者に投与することを含み、該1
週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り返した後、少なくと
も28日間待機する。いくつかの実施態様において、方法は、約3mg/m2〜24mg/m2の用量の
化合物又は組成物を1週間に2回(例えば、1日目、4日目、8日目及び11日目に)患者に投与
することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なくとも3回繰り
返した後、少なくとも28日間待機する。いくつかの実施態様において、方法は、約3mg/m2
〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に1回(例えば、1日目、8日目及び15日目に)
患者に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治療サイクルを少なく
とも3回繰り返した後、少なくとも28日間待機する。いくつかの実施態様において、方法
は、約3mg/m2〜24mg/m2の用量の化合物又は組成物を1週間に2回(例えば、1日目、4日目、
8日目及び11日目に)患者に投与することを含み、該1週間は、治療サイクルを含み、該治
療サイクルを少なくとも3回繰り返した後、少なくとも28日間待機する。本明細書に記載
のすべての方法及び用量は、癌の治療又は予防に適用される。
【０１０５】
一部の実施態様において、本明細書で提供する方法は、SNS-595を含む医薬組成物が投
与された対象におけるN-デスメチルSNS-595の量を監視することを含む。対象は、監視が
有用である任意の対象であり得る。例えば、インビトロで生成したN-デスメチルSNS-595
を検出するための代表的な方法を実施例のセクションに記載する。当業者に知られている
他の方法を使用することが可能である。
【０１０６】
(5.5  第2の活性薬)
本明細書で提供する方法及び医薬組成物において、本明細書で提供する化合物又は組成
物を他の薬理活性化合物(「第2の活性薬」)と併用又は組み合わせることができる。特定
の組合せは、特定の種類の癌の治療において相乗的に働くと考えられる。本明細書で提供
する化合物又は組成物は、特定の第2の活性薬に伴う有害作用を軽減するように働くこと
も可能であり、いくつかの第2の活性薬を使用して、本明細書で提供する化合物又は組成
物に伴う有害作用を軽減することが可能である。
【０１０７】
本明細書で提供する化合物又は組成物とともに1つ以上の第2の有効成分又は薬剤を本明
細書で提供する方法及び医薬組成物に使用することができる。第2の活性薬は、大分子(例
えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子)であ
り得る。
【０１０８】
大分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及び
ポリクロナル抗体、特に癌抗原に対する治療抗体が挙げられるが、それらに限定されない
。典型的な大分子活性薬は、天然タンパク質又は人造タンパク質などの生体分子である。
本明細書で提供する方法及び組成物に特に有用なタンパク質としては、造血前駆体細胞及
び免疫活性造血細胞の生存及び/又は増殖をインビトロ又はインビボで刺激するタンパク
質が挙げられる。他は、細胞における委任赤血球前駆体の分裂及び分化をインビトロ又は
インビボで刺激する。特定のタンパク質としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナ
リア痘IL-2)、IL-10、IL-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルフ
ァ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロ
ンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ibなどのイン
ターフェロン;G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)及びGM-CSF(顆粒球-マクロファージコロニ
ー刺激因子);並びにEPO(エリトロポイエチン)；が挙げられるが、それらに限定されない
。
【０１０９】
本方法及び組成物に使用できる特定のタンパク質としては、Neupogen(登録商標)(Amgen
(CA(カリフォルニア)州Thousand Oaks))の商品名にて米国で市販されているフィルグラス
チム;Leukine(登録商標)(Immunex(WA(ワシントン)州Seattle)の商品名にて米国で市販さ
れているサルグラモスチム;及びEpogen(登録商標)(Amgen(CA(カリフォルニア)州Thousand
Oaks))の商品名にて米国で市販されている組換えEPO；が挙げられるが、それらに限定さ
れない。
【０１１０】
いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,391,485号;同第5,393,87
0号;及び同第5,229,496号に記載されているようにGM-CSFの組換え型及び変異型を製造す
ることができる。いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第4,810,643
号;同第4,999,291号;同第5,528,823号;及び同第5,580,755号に記載されているようにG-CS
Fの組換え型及び変異型を製造することができる。
【０１１１】
原生タンパク質、天然タンパク質及び組換えタンパク質も本明細書で提供する化合物及
び組成物との併用に提供される。それらのベースとなるタンパク質の薬理活性の少なくと
も一部をインビボで発揮する天然タンパク質の変異体及び誘導体(例えば改質形)がさらに
包括される。変異体の例としては、天然形のタンパク質における対応する残基と異なる1
つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。「変
異体」という用語には、それらの天然形(例えば、非グリコシル化形)に通常存在する炭水
化物成分が欠如したタンパク質も包括される。誘導体の例としては、ペジル化誘導体、及
びIgG1又はIgG3をタンパク質又は対象のタンパク質の活性部分に融合することによって形
成されるタンパク質などの融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない(例え
ば、Penichet,M.L.及びMorrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91〜101(2001)参照)。
【０１１２】
SNS-595と併用できる抗体としては、モノクローナル抗体及びポリクロナル抗体が挙げ
られる。抗体の例としては、トラツズマブ(Herceptin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxa
n(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、ペルツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツ
モマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250が挙げられる
が、それらに限定されない。SNS-595を抗TNF-α抗体と組み合わせる、又は併用すること
ができる。
【０１１３】
大分子活性薬を抗癌ワクチンの形で投与することができる。例えば、IL-2、G-CSF及びG
M-CSFなどのサイトカインを分泌する、又は分泌させるワクチンを、提供する方法及び医
薬組成物に使用することができる(例えば、Emens,L.A.ら、Curr.Opinion Mol.Ther.3(l):
77〜84(2001))。
【０１１４】
小分子である第2の活性薬を使用して、本明細書で提供する化合物又は組成物の投与に
伴う有害作用を軽減することもできる。しかし、いくつかの大分子のように、多くは、本
明細書で提供する化合物又は組成物とともに(例えば、前、後又は同時に)投与されると、
相乗効果を提供することが可能であると考えられる。小分子の第2の活性薬の例としては
、抗癌薬、抗生物質、免疫抑制薬及びステロイドが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１５】
抗癌薬の例としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：アシビシン;
アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルト
レタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アント
ラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バ
チマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼ
レシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カク
チノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩
酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;セレコキシブ(COX-2阻害薬);クロラムブ
シル;シロレミシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスフ
ァミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノクルビシン;デシタビン;
デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;
ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン:クエン酸ドロロキシフェン;プロ
ピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エル
サミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エル
ブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エ
タニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラ
ビン;フェンレチニド;フロクスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシ
タビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロ
キシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカ
ン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾ
ール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;
マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストール;メルファ
ラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メ
トプリン;メツレデパ;ミチンドミデ;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシ
ン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコ
ダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタクセル;ペガスパルガ
ーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;パーホスファミド;ピポブロ
マン;ピポスルファン;塩酸ピポキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルファイ
マーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシ
ン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セ
ムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲル
マニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロ
フェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサン
トロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグ
アニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;
リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレ
リン;塩酸ツブロゾール;ウラシルムスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;
硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;
硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸
ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンである。
【０１１６】
他の抗癌薬としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：20-エピ-1,25
ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフル
ベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレ
タミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビジン;ア
ムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害薬;アン
タゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンド
ロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗ネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;
グリシン酸アフィジコリン;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシス調節剤;アプ
リン酸;アラ-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリ
ムスチン;アキシナスタチン1; アキシナスタチン2; アキシナスタチン3;アザセトロン;ア
ザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタト;BCR/ABLアン
タゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ
-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビ
サジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピ
リミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カン
プトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミ
ドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻
害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルルン;クロロキノキ
サリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類
似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コン
ブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトール;クリプトフィ
シン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;
シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ
;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;
デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノ
ルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジ
フェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフリジン;ド
キソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エ
コムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピ
ルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲ
ンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;
ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フ
レゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメ
ックス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸
ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオ
ン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イ
バンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタ
ット;イマチニブ(例えば、Gleevec(登録商標));イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュ
リン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インタ
ーロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;
イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラ
キノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチ
ン;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファ
インターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミ
ソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性プラチナ化合
物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキ
サントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞
溶解性ペプチド;マイタンシン;マノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン
;マトリリシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン
;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストン;ミルテホ
シン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミトナフィド;ミ
トトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテネ;モルグラモス
チン;エルビタックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリ
ア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞
壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレス
チプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン
;ネモブリシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素モジュレー
タ;酸化窒素抗酸化剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグ
アニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセト
ロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;
オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタ
キセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール
;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペン
トサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;
ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニ
ル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリテキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノ
ゲン活性体阻害薬;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナ-トリアミン錯体;ポルファイ
マーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビスアクリドン;プロスタグ
ランジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質Aベースの免疫モジュレータ;タンパク質キナ
ーゼC阻害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、ミクロアルガル(microalgal);タンパク質チロ
シンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラ
ゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニ
スト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻
害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186;リ
ゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノ
ンB1;ルボキシル:サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サクロフィトールA;サルグラモ
スチン;Sdi1模倣薬;セムスチン;セネセンス由来阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグ
ナル伝達阻害薬;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;酢酸フェニルナ
トリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピ
カマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチ
ピラミド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管活性腸ペプチドアンタゴニ
スト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タ
ウロムスチン;タザロテン;タコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラ
ーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;サリ
ブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣薬;チマルファシ
ン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリアナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチ
オプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬:
トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシルビン;トレメトレキサート;トリプトレリン
;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベ
ニメックス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチ
ド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキ
サルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ；及びジノス
タチンスチマラマーである。
【０１１７】
具体的な第2の活性薬としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：リ
ツキシマブ;オブリメルセン(Genasense(登録商標));レミケード;ドセタキセル;セレコキ
シブ;メルファラン;デキサメタソン(Decadron(登録商標));ステロイド;ゲムシタビン;シ
スプラチン;テモゾロミド;エトポシド;スクロホスファミド;テモダール;カルボプラチン;
プロカルバジン;グリアデル;タモキシフェン;トポテカン;メトトレキサート;Arisa(登録
商標);タキソール;タキソテレ;フルオロウラシル;ロイコボリン;イリノテカン;キセロダ;
CPT-11;インターフェロンアルファ;ペジル化インターフェロンアルファ(例えば、PEG INT
RON-A);カパセイタビン;シスプラチン;チオテパ;フルダラビン;カルボプラチン;リポソー
ムダウノルビシン;シタラビン;ドキセタキソール;パシリタキセル;ビンブラスチン;IL-2;
GM-CSF;ダカルバジン;ビノレルビン;ゾレドロン酸;パルミトロナート;ビアキシン;ブスル
ファン;プレドニソン;ビスホスホン酸塩;三酸化砒素;ビンクリスチン;ドキソルビシン(Do
xil(登録商標));パクリタキセル;ガンシクロビル;アドリアマイシン;エストラムスチンリ
ン酸ナトリウム(Emcyt(登録商標));スルニド；及びエトポシドである。
【０１１８】
一部の実施態様において、第2の活性薬は、エトポシド;ダウノマイシン;アクチノマイ
シンD;マイトマイシンC;シスプラチン;カルボプラチン;プレメトレキセド;メトトレキサ
ート;Ara-C;5-Fu;ウォルトマニン;ゲムシタビン;ゲルダナマイシン又はそれらの組合せで
ある。
【０１１９】
(5.6  第2の活性薬との組合せ治療)
一部の実施態様において、本明細書で提供する方法は、本明細書で提供する化合物又は
組成物を1つ以上の第2の活性薬と組み合わせて、且つ/又は放射線治療又は外科手術と組
み合わせて投与することを含む。化合物又は組成物及び第2の活性薬を同一又は異なる投
与経路によって同時に又は順次患者に投与することができる。採用される特定の投与経路
の特定の活性薬に対する適性は、活性薬そのもの(例えば、血液流に入る前に分解せずに
経口投与できるかどうか)及び治療される疾患に依存することになる。第2の活性薬につい
ての推奨投与経路は、当業者に知られている(例えば、Physicians' Desk Reference、175
5〜1760(第56版、2002)参照)。
【０１２０】
一実施態様において、第2の活性薬を約1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約37
5mg又は約50から約200mgの量で毎日1回又は2回静脈内又は皮下投与する。一実施態様にお
いて、第2の活性薬は、リツキシマブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、GM-CSF、
G-CSF、EPO、タキソテレ、イリノテカン、デカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテ
カン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、ビンクリスチン、ド
キソルビシン、COX-2阻害薬、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン又はそれらの
組合せである。一部の実施態様において、第2の活性薬は、エトポシド、ダウノマイシン
、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレキ
セド、メトトレキセート、Ara-C(シタラビン)、5-FU(フルオロウラシル)、ウォルトマニ
ン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン又はそれらの組合せである。
【０１２１】
別の実施態様において、血液悪性腫瘍を治療、予防及び/又は管理する方法であって、
外科手術、免疫治療、生物学的治療、放射線治療、或いは癌を治療、予防又は管理するの
に用いられる他の非薬物ベースの治療を含むがこれらに限定されないものを含む、従来の
治療と併用して(例えば、治療の前、最中又は後に)、本明細書で提供する化合物又は組成
物を投与することを含む、前記方法を本明細書で提供する。
【０１２２】
一部の実施態様において、第2の活性薬を本明細書で提供する化合物又は組成物と共投
与するか、或いは1〜50時間遅れて投与する。一部の実施態様において、本明細書で提供
する化合物又は組成物を最初に投与した後、第2の活性薬を1〜50時間遅れて投与する。別
の実施態様において、第2の活性薬を最初に投与した後、本明細書で提供する化合物又は
組成物を1〜50時間遅れて投与する。いくつかの実施態様において、遅延時間は、24時間
である。
【０１２３】
一実施態様において、本明細書で提供する化合物又は組成物を、従来の治療の使用の前
、最中又は後に、単独で、又は本明細書に開示する第2の活性薬(例えば、セクション5.6
参照)と組み合わせて、約1から約150mg/m2、1から約75mg/m2、1から約60mg/m2、1から約4
8mg/m2、1から約24mg/m2、1から約50mg/m2、約1から約40mg/m2、約1から約30mg/m2、約3
から約30mg/m2、約3から約24mg/m2の量で投与することができる。
【０１２４】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、a)約1mg/m2〜75mg/m2の用量の本
明細書で提供する化合物又は組成物を、それを必要とする患者に投与すること、及びb)治
療有効量の支持療法薬を投与することを含む。
【０１２５】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は、a)約10mg/m2〜60mg/m2の用量の本
明細書で提供する化合物又は組成物を、それを必要とする患者に投与すること、及びb)治
療有効量の支持療法薬を投与することを含む。
【０１２６】
支持療法薬は、本明細書で提供する化合物又は組成物による治療の有害作用又は望まし
くない作用を治療、予防、管理、軽減又は回避する任意の物質であり、その物質に対する
適切な投薬法に従って投与される。例えば、吐き気を治療するための異なる支持療法薬は
、異なる投薬法を有する。予防的に投与されるものもあれば、本明細書で提供する化合物
又は組成物と共投与されるものもあり、さらには本明細書で提供する化合物又は組成物の
投与後に投与されるものもある。支持療法薬、それらの用量及び投薬法の実例は、医師用
卓上参考書(The Physician's Desk Reference)に見いだされる。いくつかの代表的な支持
療法薬は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国出願公開第2006-00254
37号に開示されている。
【０１２７】
(5.7  医薬組成物及び剤形)
本明細書で提供する方法は、本明細書で提供する化合物若しくは組成物と、希釈剤又は
補助剤などの医薬として許容し得る担体とを含む組成物、又は別の抗癌薬などの他の有効
成分との併用を使用する。臨床的応用において、経口、非経口、直腸又は吸入(例えば、
エアロゾル剤の形)を含むが、それらに限定されない任意の経路によって化合物又は組成
物を投与することができる。一実施態様において、化合物又は組成物をIV注射によって投
与する。
【０１２８】
非経口投与用医薬組成物は、エマルジョン剤又は均一液剤であり得る。溶媒又は媒体と
して、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油又は注
射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することができる。これらの医薬組
成物は、補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含有することが
できる。放射線又は加熱によって、例えば0.2μのフィルタを使用するなどのいくつかの
方法で滅菌を行うことができる(Remington's Pharmaceutical Sciences、第21版、Mack P
ublishing、Easton PA(2005)参照)。それらを、使用時に無菌水又は任意の他の無菌媒体
に溶解させることができる無菌固体医薬組成物の形態で製造することもできる。
【０１２９】
医薬組成物は、また、エアロゾル剤であり得る。液体エアロゾル剤の形態での使用では
、医薬組成物は、無菌溶液、又は使用時に非発熱性無菌水、食塩水若しくは任意の他の医
薬として許容し得る媒体に溶解させる固体医薬組成物であり得る。直接吸入することを目
的とする乾燥エアロゾル剤の形態での使用では、有効成分を微粉砕し、水溶性固体希釈剤
又は媒体、例えば、デキストラン、マンニトール又はラクトースと組み合わせる。
【０１３０】
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。医薬組成物及び剤形
は、化合物及び1つ以上の賦形剤を含む。
【０１３１】
医薬組成物及び剤形は、1つ以上のさらなる有効成分を含むこともできる。随意の第2の
有効成分又は追加的な有効成分が本明細書に開示されている。
【０１３２】
一部の実施態様において、本明細書で提供する医薬組成物は、単一単位剤形である。本
明細書で提供する医薬組成物及び単一単位剤形は、予防又は治療有効量の化合物又は組成
物と、典型的には1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤とを含む。「担体」と
いう用語は、治療薬とともに投与される希釈剤、補助剤(例えば、フロイドのアジュバン
ト(完全及び不完全))、賦形剤又は媒体を指す。医薬担体は、水、並びに落花生油、大豆
油、鉱油及びゴマ油等の石油、動物油、植物油又は合成起源の油を含む油などの無菌液体
であり得る。一部の実施態様において、水は、医薬組成物を静脈内投与する場合の担体で
ある。食塩水溶液、ブドウ糖水溶液及びグリセロール水溶液を特に注射可能溶液に採用す
ることもできる。好適な医薬担体の例が、E.W.Martinによる「レミントンの薬学(Remingt
on's Pharmaceutical Sciences)」に記載されている。
【０１３３】
典型的な組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、医薬の当業者
に良く知られており、好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラ
クトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナ
トリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク
、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール等が挙げられる。医薬組成
物又は剤形に組み込むのに特定の賦形剤が好適であるかどうかは、剤形を対象に投与する
方法及び剤形における具体的な有効成分を含むが、それらに限定されない当技術分野で良
く知られている様々な要因に左右される。医薬組成物又は単一単位剤形は、要望に応じて
、少量の湿潤剤若しくは乳化剤又はpH緩衝剤を含有することもできる。
【０１３４】
有効成分が分解する速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を本
明細書でさらに提供する。本明細書において「安定剤」とも称する化合物としては、アス
コルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定され
ない。
【０１３５】
医薬組成物及び単一単位剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤及び粉剤などの形態をとることが
できる。組成物及び剤形は、対象に対する適正な投与のための形を提供するように好適な
量の担体とともに予防又は治療有効量の予防又は治療薬を一部の実施態様において純粋な
形態で含有することになる。製剤は、投与方式に適合したものである必要がある。一実施
態様において、医薬組成物又は単一単位剤形は、無菌であり、動物対象又はヒト対象など
の哺乳動物対象などの対象への投与に好適な形態である。
【０１３６】
本明細書で提供する医薬組成物を意図する投与経路に適合するように処方する。投与経
路の例としては、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、
吸入投与、鼻内投与、経皮投与、局部投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、髄液内投与及び直
腸投与が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、組成物を、人
間に対する静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻内投与又は局部投与に合わせて構成さ
れた医薬組成物として、慣例の手順に従って処方する。一部の実施態様において、医薬組
成物を人間に対する皮下投与のための慣例の手順に従って処方する。一実施態様において
、静脈内投与のための医薬組成物は、無菌等張性水性緩衝液の溶液である。必要な場合は
、医薬組成物は、可溶化剤、及び注射の部位における痛みを和らげるためのリグノカイン
などの局部麻酔剤を含むこともできる。
【０１３７】
剤形の例としては、対象に対する非経口投与に好適な液体剤形、及び凍結乾燥固体を含
む、対象に対する非経口投与に好適な液体剤形を与えるように再構成できる無菌固体(例
えば、結晶固体又は非晶質固体)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で提供する剤形の医薬組成物、形状及びタイプは、典型的には、それらの使用
に応じて異なることになる。例えば、疾患の初期治療に使用される剤形は、同じ感染の維
持治療に使用される剤形より多くの量の1つ以上の有効成分を含有することができる。同
様に、非経口剤形は、同じ疾患又は障害の治療に使用される経口剤形より少量の1つ以上
の有効成分を含有することができる。本明細書に包括される具体的な剤形が互いに異なる
これら及び他の様式を当業者なら容易に理解するであろう(例えば、レミントンの薬学(Re
mington's Pharmaceutical Sciences)、第21版、Mack Publishing、Easton PA(2005)参照
)。
【０１３９】
一般に、本明細書で提供する医薬組成物の成分を個別に供給するか、又は活性薬の量を
表示したアンプル又はサシェなどの気密密閉容器中で、例えば凍結乾燥粉末又は無水濃縮
物のような単位剤形において混ぜ合わせる。医薬組成物を注入によって投与する場合には
、無菌医薬グレード水又は食塩水を含む注入ボトルで分配することができる。医薬組成物
を注射によって投与する場合には、成分を投与前に混合できるように注射用無菌水又は食
塩水のアンプルを提供することができる。
【０１４０】
一実施態様において、本明細書で提供する剤形は、朝における1日1回の単一用量として
、又は食物とともに1日を通じて服用される分割用量として、1日当たり又は1週間当たり
約1mg/m2から約150mg/m2又は約1mg/m2から約75mg/m2の範囲内の化合物又は組成物を含む
。本明細書で提供する特定の剤形は、約1、3、6、9、12、15、18、21、24、27又は30mg/m
2の化合物又は組成物を有する。
【０１４１】
(5.7.1  非経口剤形)
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それ
らに限定されない様々な経路で患者に投与することができる。それらの投与は、典型的に
は、汚染物質に対する患者の自然防御をバイパスするため、非経口剤形は、無菌であるか
、又は患者に投与される前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、注射
可能な溶液、注射のために医薬として許容し得る媒体に溶解又は懸濁することが可能な乾
燥製品、注射可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４２】
非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者に良く知られている。例と
しては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ
糖及び塩化ナトリウム注射液並びに乳酸加リンガー注射液などの(但し、それらに限定さ
れない)水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコ
ールなどの(但し、それらに限定されない)水和性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、
落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル
などの(但し、それらに限定されない)非水性媒体；が挙げられるが、それらに限定されな
い。
【０１４３】
本明細書に開示する1つ以上の有効成分の溶解度を向上させる化合物を非経口剤形に組
み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、有効成分
の溶解度を向上させることができる(例えば、参照により本明細書に組み込まれている米
国特許第5,134,127号参照)。
【０１４４】
(5.7.2  局部剤形及び粘膜剤形)
一部の実施態様において、経皮剤形、局部剤形及び粘膜剤形を本明細書で提供する。本
明細書で提供する経皮剤形、局部剤形及び粘膜剤形としては、眼液剤、噴霧剤、エアロゾ
ル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に
知られている他の剤形が挙げられるが、それらに限定されない(例えば、レミントンの薬
学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第21版、Mack Publishing、Easton PA(2005
);及び医薬剤形への手引き(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第5版、Le
a & Febiger、Philadelphia(1990)参照)。口腔内の粘膜素性基を治療するのに好適な剤形
を洗口液又は経口ゲルとして処方することができる。さらに、経皮剤形としては、所望量
の有効成分の浸透を可能にするための特定期間にわたって皮膚に塗布したり、装着するこ
とができる「レザバー型」又は「マトリックス型」貼付剤が挙げられる。
【０１４５】
本明細書に包括される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例え
ば、担体及び希釈剤)及び他の材料は、医薬技術分野の当業者に良く知られており、所与
の医薬組成物又は剤形が塗布される特定の組織に依存することになる。その事実を念頭に
置くと、典型的な賦形剤としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル、鉱油、及び無毒性で医薬として許容し得る液剤、乳剤又はゲル剤を形成す
るためのそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。要望に応じて、加湿剤
又は保湿剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。追加的な成分の例は、当業者
に良く知られている(レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第21版
、Mack Publishing、Easton PA(2005)参照)。
【０１４６】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の有効成分の送達を向上させることもで
きる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は浸透圧を調整して、送達を向上させ
ることができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を
向上させるように1つ以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させることができ
る。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤
として、送達向上剤又は浸透向上剤として働くことができる。有効成分の異なる塩、水和
物又は溶媒和物を使用して、得られる医薬組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１４７】
(5.8  分析方法)
(5.8.1  本明細書で提供する組成物の分析)
本明細書で提供する組成物を含めて、SNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む組成物
におけるN-デスメチル-SNS-595の量を、HPLC分析などの当業者に知られている方法によっ
て推定することができる。代表的なHPLC法において、移動相は水/アセトニトリル(0.1%TF
A)勾配であり、10%から80%アセトニトリルで30分間溶離し、勾配保持時間を7から13分間(
26%アセトニトリル)とする。検出を逆相カラム(C8)により275nmで行う。
【０１４８】
図7は、約99.2%のSNS-595及び約0.6%のN-デスメチル-SNS-595を含む代表的な組成物のH
PLCクロマトグラムを示す。
【実施例】
【０１４９】
(6.  実施例)
特許請求する主題の一部の実施態様を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【０１５０】
(実施例1:代表的な組成物の製造)
SNS 595及びN-デスメチル-SNS-595を含む組成物を(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ
ピロリジンジ-p-トルエンスルホン酸及びエチル-7-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-
チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラートから調製した。出発材料を調製する
ための代表的な方法を図2に示す。(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノピロリジンジ-p-
トルエンスルホン酸の調製に使用するトランス-3-ベンジルアミノ-1-tert-ブチルオキシ
カルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを以下のように調製した。
【０１５１】
トランス-3-ベンジルアミノ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン
の調製:
【化６】
2013209398.tif 000008
【０１５２】
市販のジアルキルアミンをヘプタン中、ジ-t-ブチルジカルボナートと反応させた。水
処理後、有機層をヘプタン(10vol)でさらに希釈し、共沸蒸留して、共沸蒸留した残留水
を既知の容量まで除去し、グルブ触媒(二塩化ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベン
ジリジンルテニウム(IV))を2時間毎に少しずつ(それぞれ0.1mol%ずつ、2〜3回)添加する
ことによって、閉環置換(ring closing metathesis(RCM))反応を行った。反応の進行をHP
LC分析によって監視した。混合物を0.02NのHCL(2×5vol)で失活させた。層を重炭酸塩及
び水でさらに洗浄した。
【０１５３】
ルテニウム触媒をシリカ結合金属清浄剤(Si-Thiol)によって不活性化した。置換生成物
7を含有するヘプタン溶液を濃縮して、溶媒の大半を除去し、アセトニトリル(ACN)との溶
媒交換を実施した。中間体7を3容量のACNに溶解させて、3容量のACN及び1容量の水におけ
るジブロモジメチルヒダントイン(DBH)の低温スラリー(0℃)とした。反応完了後、混合物
を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(3容量)で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃
縮して、溶媒の大半を除去した。得られたブロモヒドリンを2NのNaOH(8容量)で処理して
、雰囲気温度でエポキシドを形成した。
【０１５４】
14時間にわたって65℃まで加熱しながらベンジルアミン(2.5当量)で処理することによ
ってエポキシドをラセミ体9に変換した。ラセミ中間体9を形成時に溶液から析出させ、濾
過によって単離した。粗製物を低温MTBE(10℃)で再スラリー化させた。得られた生成物は
、99%を超える純度を有していた。
【０１５５】
エチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキ
ソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラートの調製
【０１５６】
銀箔で被覆され、オーバーヘッド攪拌機が装備されたガラス反応器に(3S,4S)-3-メトキ
シ-4-メチルアミノピロリジンジ-p-トルエンスルホン酸(1190g)及びアセトニトリル(9.0L
)を添加し、混合物を攪拌した。溶液を冷却し、バッチ温度を5℃未満に維持しながらトリ
エチルアミン(TEA)(1560mL)を添加した。エチル-7-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-
チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(750g)を添加し、氷浴を除去し、反
応温度を上昇させ、次いでさらに48時間攪拌した。反応物を濾過し、フィルタケーキをア
セトニトリル(3×800mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として936gの表題の化
合物を得た(97.6%)。
【０１５７】
反応物を処理する前に、(セクション5.4.1に記載するように)反応混合物のHPLC分析を
実施して、中間体のエチル-7-クロロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナ
フチリジン-3-カルボキシラートが0.7%未満であったことを保証した。
【０１５８】
1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(
2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート及びN-デスメチル1,4-ジヒドロ-7-
[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8
-ナフチリジン-3-カルボキシラートを含む組成物の調製
銀箔で被覆され、オーバーヘッド攪拌機及び加熱マントルが装備されたガラス反応器に
エチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ
-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(936g)、1NのNaOH水溶液(3463
mL)及びEtOH(112mL)を添加し、懸濁物を攪拌した。反応物を25%酢酸(660mL)でpH7.5に調
整し、約2時間にわたって60℃まで加熱し、次いで冷却させた。得られた固体を濾過し、
水(2×1498mL)及びEtOH(3×1498mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物をオーバーヘ
ッド攪拌機、加熱マントル及び水充填凝縮器が装備されたガラス反応器に移し、次いでEt
OH(無水、16.8L)で希釈した。懸濁物を約3時間にわたって80℃まで加熱し、冷却させ、固
体を濾過し、EtOH(無水、3×1498mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、99.2%の1,4-ジヒド
ロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル
)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(SNS 595)及び0.8%のN-デスメチル1,4-ジヒドロ
-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-
1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(N-デスメチル-SNS-595)を含む726gの組成物を白
色固体として得た(86.3%)。
【０１５９】
(実施例2:SNS-595の水和物の製造及び特性決定)
製造方法
出発材料のエチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-1-ピロリジニ
ル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラートを図2に示す反応
スキームに従って調製した。銀箔で被覆され、オーバーヘッド攪拌機及び加熱マントルが
装備されたガラス反応器にエチル1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-
1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシラート(26
85g)、1NのNaOH(9935mL)水溶液及びEtOH(180mL)を添加し、得られた懸濁物を攪拌した。
反応物を25%酢酸(660mL)でpH7.5に調整し、約2時間にわたって60℃まで加熱し、次いで冷
却させた。得られた固体を濾過し、水(2×4296mL)及びEtOH(3×4296mL)で洗浄し、真空中
にて大気温度で乾燥させて、SNS-595水和物(2054g)を得た。
【０１６０】
代替的な製造方法
このSNS-595の水和物の他の製造方法としては、例えば、SNS-595を水又は有機/水溶媒
系に溶解させた後、このSNS-595の水和物を析出させること;固形のSNS-595を水又は有機/
水溶媒系でスラリー化した後、このSNS-595の水和物に変換すること;並びに固形のSNS-59
5を湿気、熱及び/又は減圧に曝露することによって、このSNS-595の水和物を形成するこ
と；を挙げることができる。
【０１６１】
特性決定方法
粉末X線回折(X-ray powder diffraction)(XRPD)分析
熱ARLペルチェ冷却固体検出器を使用して、45kV及び40mAにおいて銅放射線で動作するS
cintag X2θ/θ回折計でXRPDパターンを得た。2及び4mmの放射線源スリット、並びに0.5
及び0.3mm検出器スリットをデータ収集に使用した。未粉化材料をステンレス鋼のサンプ
ルホルダに配置し、ガラスの顕微鏡スライドを使用して平らにし、6位置自動サンプラー
で走査した。サンプルの粉末回折パターンを1°/分にて2°から42°2θで得た。シリコン
粉末標準を使用して、回折計の較正を検証した。生データファイルをACSIIフォーマット
に変換し、コンピュータに転送し、WindowsのOrigin(登録商標)6.1で表示した。
示差走査熱(differential scanning calorimetry)(DSC)分析
【０１６２】
Intracooler 2P冷凍装置が装備されたPerkinElmer Pyris 1 DSCシステムを使用してDSC
測定値を収集した、Pyris 1 DSCを窒素で浄化した。10℃/分の加熱速度でインジウム標準
を使用して分析前に較正を行った。蓋に穴が空いた風袋測定済のPerkinElmer 25μL汎用
アルミニウムパンに約2mgのサンプルを個々に配置した。サンプルをザルトリウス微量天
秤で秤量し、PerkinElmerパンクリンパプレスを使用して密封した。サンプルを約10℃/分
で約25℃から約350℃まで加熱した。
【０１６３】
熱重量分析(Thermogravimetric analysis)(TGA)
窒素でパージしたPerkinElmer TGA 7を使用してTGA測定値を収集した。100mgの標準分
銅及びニッケルサンプルを使用して、それぞれ天秤較正及び温度較正を検証した。サンプ
ルを約10℃/分で約25℃から約350℃まで加熱した。
【０１６４】
含水量分析
当技術分野で理解されているいくつかの技術を用いて水和物における水の量を分析する
ことができる。例えば、TGA温度記録図で確認された重量低下に基づいて水の量を測定す
ることができる。加えて、TGA加熱炉からの排気を質量分光測定装置又は赤外分光測定装
置などの化学分析装置に接続して、加熱により発生する水蒸気の化学純度を確認すること
ができる。さらに、カールフィッシャ(Karl Fischer)(KF)分析を用いて、水和物サンプル
の含水量を分析することができる。Mettler Toledo DL39 Karl Fischer滴定器を使用して
、水測定用電量KF分析を行うことができる。電量KF滴定用Coulomat AD試薬であるHYDRANA
L(登録商標)を含むKF滴定容器に14〜32mgのサンプルを配置し、60秒間混合して、溶解を
確実にする。次いで、電気化学酸化によってヨウ素を生成する発生電極によってサンプル
を滴定する。分析を繰り返して、測定の再現性を確認する。
【０１６５】
特性決定
上記の方法を用いて、粉末X線回折(XRPD)によってSNS-595の水和物の特性決定を行った
。このSNS-595の水和物の代表的なXRPDパターンを図8に示す。このSNS-595の水和物の特
定のXRPDピークの角度2θ(Cu Kα放射)、D間隔値及び相対強度を表1に示す。
【表１】
2013209398.tif 000009
【０１６６】
上記方法を用いて、熱重量分析及び示差走査熱測定によってもSNS-595の水和物の特性
決定を行った。代表的なTGA及びDSC温度記録図を図9に示す。TGA温度記録図は、約25℃の
温度と約200℃の温度の間に約4.44%の重量減少を示した。DSC温度記録図は、立上り温度
が約126.5℃、ピーク温度が約138.8℃、融解熱が約85.1J/gの吸熱事象を示した。DSC温度
記録図も立上り温度が273.3℃の吸熱事象を示した。
【０１６７】
このSNS-595の水和物の特定のサンプルにおける含水量は、1モルのSNS-595に対して0.8
から1.2モル当量の水;1モルのSNS-595に対して0.9から1.1モル当量の水;1モルのSNS-595
に対して0.95から1.05モル当量の水;及び1モルのSNS-595に対して0.98から1.02モル当量
の水；の範囲の値を含む。
【０１６８】
(実施例3:注射又は静脈内注入に好適な医薬組成物)
好適な医薬組成物の実例は、メタンスルホン酸でpH2.5に調整された4.5%ソルビトール
の水溶液1mL当たり合計10mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む。溶液を製造する
ための1つのプロトコルは、100mg/10mL溶液を製造するための以下のものを含む。合計100
mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595(約99.2mgのSNS-595及び約0.8mgのN-デスメチル-S
NS-595)並びに450mgのD-ソルビトールを蒸留水に添加し;容量を10mLとし;得られた溶液の
pHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。得られた組成物は、凍結乾燥にも好適である。
次いで、凍結乾燥形を使用前に無菌水で適切な濃度まで再構成する。
【０１６９】
(実施例4:注射又は静脈内注入に好適な医薬組成物)
好適な医薬組成物の実例は、メタンスルホン酸でpH2.5に調整された4.5%ソルビトール
の水溶液1mL当たり合計10mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595を含む。溶液を製造する
ための1つのプロトコルは、100mg/10mL溶液を製造するための以下のものを含む。合計100
mgのSNS-595及びN-デスメチル-SNS-595(約98.5mgのSNS-595及び約1.5mgのN-デスメチル-S
NS-595)並びに450mgのD-ソルビトールを蒸留水に添加し;容量を10mLとし;得られた溶液の
pHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。得られた組成物は、凍結乾燥にも好適である。
次いで、凍結乾燥形を使用前に無菌水で適切な濃度まで再構成する。
(実施例5:MTTアッセイにおけるSNS-595、N-デスメチル-SNS-595及びO-デスメチル-SNS-59
5の比較細胞毒性、サンプルの調製、原液)
【０１７０】
MTT染料溶液:無菌PBS中5mg/mLのMTT染料(Sigma #M2128)、濾過滅菌し、1ヶ月以内の時
間にわたって暗色ボトル中4℃で保管。
【０１７１】
溶解緩衝剤:dH2O中50%N,N-ジメチルホルムアミド(Aldich #31,993-7)、20%w/vラウリル
硫酸(37℃で攪拌しながら添加)(Sigma #L4509)、2.5%の80%酢酸(Fisher #A490-212)及び2
.5%の1N HCL(Spectrum #HY105)でpHを4.7に調整。
【０１７２】
補足RPMI培地:500mLのRPMI(Cellgro #10-040-CV)、10%FBS(Cellgro #35-011CV)及び1%
重炭酸ナトリウム溶液(Cellgro @35-035-CI)、1%抗生物質溶液(100×原液;Cellgro #30-0
04CI)。
【０１７３】
トリプシン(Cellgro #25-053-CL)
【０１７４】
細胞
HCT-116細胞をATTC(#CCL-247)から購入した。
【０１７５】
対照
背景:無細胞、トータル:DMSOのみで処理した細胞
【０１７６】
方法
96ウェルの組織培養処理された平底プレート(Costar #3595)に、4000個のトリプシン処
理細胞を100μL/ウェルで接種し、一晩インキュベートした。化合物の100x原液濃縮物をD
MSOで調製し、96ウェルのポリプロピレンv底プレート(Costar #3363)中DMSOで2倍に希釈
した。次いで、5μLのDMSO希釈液を45μLの補足RPMIに添加し、HCT-116細胞を含むプレー
トに10μL/ウェルのこの混合物を添加した。化合物の最大濃度は、5μMであった。プレー
トをインキュベータ(5%CO2)にて37℃で72時間インキュベートした。
【０１７７】
インキュベーション後、20μLのMTT溶液を各ウェルに添加し、37℃で1.5時間インキュ
ベートした。次いで、100μLの溶解緩衝剤を添加し、プレートを37℃で48時間インキュベ
ートした。次いで、Biorad Benchmark Microplate Readerを使用して、595nmにおける吸
光度により細胞生存率を記録した。死細胞の割合を：死細胞の割合=サンプルウエルの吸
光度-Avg(無細胞対照)/Avg(DMSOのみの対照の吸光度)-Avg(無細胞対照)；によって測定し
た。
【０１７８】
細胞生存率アッセイの結果を図1に示す。このアッセイにおいて、SNS-595は、IC50=425
nMで細胞生存率を低下させた。N-デスメチル-SNS-595は、IC50=507nMである。O-デスメチ
ル-SNS-595は、IC50＞＞5μMである。
【０１７９】
(実施例7:N-デスメチル-SNS-595の識別)
N-デスメチル-SNS-595のSNS-595からのインビトロ生成を本明細書に記載するように監
視した。プールされたヒト肝臓ミクロソームをBD Gentestから入手し、NADPHをSigmaから
入手した。
【０１８０】
インビトロ反応を(a)共因子としてのNADPHの存在下及び(b)NADPHの不在下で実施して、
共因子独立メカニズムによって生成されたあらゆるSNS-595誘導体を識別した。
【０１８１】
反応混合物は、NADPHとの反応のための3.3mMのMgCl2、1mg/mL肝臓ミクロソームタンパ
ク質、10又は100μMのSNS-595、及び1mMのNADPHを含む100mMのリン酸ナトリウム緩衝剤(p
H7.4)を構成した。NADPHプラス及びマイナス反応の両方において、SNS-595を反応混合物
に添加し、10分間にわたって37℃まで平衡させてから、NADPH又は同等の容量の緩衝剤を
添加することによって反応を開始した。2mLの96ウェルポリプロピレンアッセイブロック
中1mLの容量で反応を実施した。反応を開始してから0分後及び60分後に同等容量のアセト
ニトリルを添加することによって反応を停止させた。10分間にわたって4100gで遠心分離
して、後の分析のためにタンパク質を除去するまでサンプルを氷に配置した。
【０１８２】
分析
SNS-595及び反応生成物をターボ電気スプレー電離源に接続されたAPI4000質量分光計で
識別した。MS分析に先立って、クロマトグラフィーを実施して、反応プレカットの分離を
達成した(N-デスメチル-SNS-595はSNS-595と同じ滞留時間を有していた)。HPLCシステム
は、検出器としてのAgilent 1100バイナリーポンプ、及び単一波長UV/Vis並びにPhenomen
ex Synergi Hydro-RPカラム(150×2mm、4ミクロン、粒径80Å)で構成された。カラム分離
に続いて、UVスペクトルを350nmで収集してから質量分光分析を行った。一連の3つの実験
、即ちMS全走査、MS全走査分析で識別されたすべての反応生成物に対する生成物イオンス
キャン、並びに理論的に可能な反応生成物に対する多重反応監視(MRM)又は生成物イオン
スキャンを用いて反応生成物の質量スペクトル識別を行った。SNS-595及び反応生成物の5
0ボルトの衝突エネルギーで生成物イオンスキャンを実施した。
【０１８３】
N-デスメチルSNS-595及びO-デスメチル-SNS-595を合成した。真正標準の滞留時間及び
断片化パターンを反応生成物ピークのそれと比較し、インビトロ反応の生成物の識別を検
証するのに用いた。
【０１８４】
結果
N-デスメチルSNS-595の識別は、化学合成したN-デスメチル対照標準との滞留時間及び
断片化パターンの比較に基づいていた。図3に示すように、N-デスメチル-SNS-595(ピーク
2)は、形成された主生成物である。10μMのインキュベーション濃度において、N-デスメ
チル-SNS-595は、検出可能な唯一の生成物である。高濃度のSNS-595のインキュベーショ
ン後に形成された第2の生成物をO-デスメチル-SNS-595として識別した(図3のピーク1)。N
-デスメチルSNS-595は、5.33分の滞留時間を有し、図3における両クロマトグラムにおい
てピーク1からクロマトグラフ分離される(4.79分;示されるスケールにおいてペインAで見
られ、ペインBでは見られない小さなピーク)。
【０１８５】
N-デスメチルSNS-595としてのピーク2のクロマトグラフ識別(識別時間5.33分)を図4に
示す。ピーク2に対応する化合物の滞留時間は、ペインBに示される化学的に合成されたN-
デスメチルSNS-595と同じである。ピーク2は、また、4.79分の滞留時間を有するO-デスメ
チルSNS-595から分解する。化学的に合成された対照化合物との比較を通じてO-デスメチ
ルSNS-595を確認した。
【０１８６】
SNS-595の脱メチル化生成物としてのピーク1及び2の質量スペクトル識別を、SNS-595と
ピーク1及び2の生成物イオンスペクトルの比較によって行った。図5は、構造を主要m/zフ
ラグメントに対応づけたSNS-595の生成物イオンスペクトルを示す。図5において、構造A
は、SNS-595であり、構造B及びCは、質量放出がそれぞれ18amu及び70amuの分子のカルボ
ン酸領域上の断片化に対応づけられる。構造Dは、ピロリジニル環の3-メトキシ又は4-メ
チルアミノ成分を含まないm/z269フラグメントに対応づけられる。構造Eは、また、3-メ
トキシ及び4メチルアミノ部分が欠如し、m/z243に対応づけられる。
【０１８７】
図6は、構造A〜Eが、主要フラグメントに対応づけられたピーク2からのスペクトルであ
る(真正対照N-デスメチルSNS-595標準からのスペクトルは同一である)。構造A並びにフラ
グメントB及びCは、SNS-595スペクトルにおけるフラグメントB及びCと同じ質量放出を示
し、ピーク2がSNS-595と構造的に類似することを示す。加えて、構造A、B及びCは、SNS-5
95スペクトルからの対応するフラグメントより14amu小さい質量を有し、メチル基の欠如
を示す。構造D及びEは、ピーク2及びSNS-595に対する両スペクトルにおいて同じ質量フラ
グメントを共有し、14amuの欠如がN-脱メチル化に起因することを示す。
【０１８８】
上記の特許請求対象事項の実施態様は、単に例示であることを意図し、当業者なら、慣
例の実験を用いるだけで具体的な化合物、材料及び手順の多くの均等物を認識する、又は
確認することができるであろう。すべてのそのような均等物は、特許請求対象事項の範囲
内に含まれ、添付の特許請求の範囲に包括されるものとみなされる。
【図１】
2013209398.tif 000010
【図２】
2013209398.tif 000011
【図３Ａ】
2013209398.tif 000012
【図３Ｂ】
2013209398.tif 000013
【図４】
2013209398.tif 000014
【図５】
2013209398.tif 000015
【図６】
2013209398.tif 000016
【図７】
2013209398.tif 000017
【図８】
2013209398.tif 000018
【図９】
2013209398.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月14日(2013.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、8.2度2θにピークを含む粉末X線回折パターンを示す、前記水和物。
【請求項２】
6.9、11.1及び18.8度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の水和物。
【請求項３】
16.4、17.5、20.8及び24.9度2θにピークをさらに含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の水和物。
【請求項４】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、10℃/分で25℃から350℃まで加熱した場合の立上り温度が126.5℃である吸熱事象を含む示差走査熱量測定温度記録図を示す、前記水和物。
【請求項５】
立上り温度が273.3℃である吸熱事象をさらに含む示差走査熱量測定温度記録図を示す、請求項4記載の水和物。
【請求項６】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、10℃/分で25℃から200℃まで加熱した場合の重量減少が4.4%であることを含む熱重量分析温度記録図を示す、前記水和物。
【請求項７】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり0.8から1.2モル当量の水を含む、前記水和物。
【請求項８】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり0.9から1.1モル当量の水を含む、請求項7記載の水和物。
【請求項９】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり0.95から1.05モル当量の水を含む、請求項7記載の水和物。
【請求項１０】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の1モル当たり0.98から1.02モル当量の水を含む、請求項7記載の水和物。
【請求項１１】
図8によって特徴付けられる粉末X線回折パターンを有する、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物。
【請求項１２】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の水和物であって、6.89、8.16、
11.13、16.36、17.52、18.85、20.77、24.91度2θにピークを含む粉末X線回折パターンを示す、前記水和物。
【請求項１３】
請求項1〜10のいずれか１項記載の水和物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1〜10のいずれか１項記載の水和物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
97重量%〜99.99重量%の請求項1〜10のいずれか1項記載の水和物と、0.01重量%〜3重量%のN-デスメチル-SNS-595とを含む組成物であって、該百分率の各々が該2つの成分の全重量に基づく、前記組成物。
【請求項１６】
癌の治療用医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか１項記載の水和物の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、1mg/m2〜150mg/m2の用量で前記水和物を投与するように製造される、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記用量が、15mg/m2、40mg/m2、48mg/m2、60mg/m2、62mg/m2、72mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、又は90mg/m2である、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項16〜18のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、頭部及び首部癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞種、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌若しくは血液悪性腫瘍であるか、又は、前記癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、白血病若しくは紡錘体細胞癌である、請求項16〜18のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬が、第2の薬剤と組み合わせて投与されるように製造される、請求項16〜20のいずれか１項記載の使用。
【請求項２２】
前記医薬が、IV注射として投与されるように製造される、請求項16〜21のいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
前記癌が難治性である、請求項16〜22のいずれか１項記載の使用。
【外国語明細書】
2013209398000001.pdf