(57)【要約】【課題】  課題は、痛みを治療するための化合物又はその薬理上許容される塩を提供すること。【解決手段】  解決手段は、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。【化１】2013245217.tif 000013［式中、Ｒ１は、水素原子等を示し、Ｘは、酸素原子等を示し、Ｙは、メチレン基等を示す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【化１】
2013245217.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、
置換基群ａより選択される基で１−２個置換されているメチレン基、
置換基群ａより選択される基で１−４個置換されているジメチレン基、又は、
置換基群ａより選択される基で１−４個置換されているトリメチレン基を示す。
置換基群ａ：水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基］
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
置換基群ａが、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｙが、メチル基又はエチル基で２個置換されているジメチレン基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
以下に記載の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
【化２】
2013245217.tif 000011
【化３】
2013245217.tif 000012
【請求項６】
請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
痛みを治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
急性痛、慢性痛、軟組織または末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節または肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫または外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄または脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛または子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経または根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫または血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（または、糖尿病性抹消神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節または肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛、ＡＩＤＳ関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん（部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、全般性不安障害および下肢静止不能症候群からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物を製造するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
【請求項１１】
請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、痛みを治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含硫黄原子又は含酸素原子アミノ酸誘導体又はその薬理上許容される塩、特に、α2δ-1リガンドとして活性を有し、電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-1サブユニットに対して親和性がある化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
さらに本発明は、係る化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。ここで、神経因性疼痛とは、神経組織の損傷などによって引き起こされる慢性疼痛であり、疼痛発作が激しいと患者の生活の質（Quality of Life）を著しく損なうことがある。
【０００３】
かかる神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかん及び神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１及び特許文献２）。また、出願人は、これまでに神経因性疼痛の治療に有用な化合物を報告している（例えば、特許文献３−６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】US 4024175
【特許文献２】WO 92/09560
【特許文献３】WO 2009/041453
【特許文献４】WO 2010/079668
【特許文献５】WO 2010/084797
【特許文献６】WO 2010/084798
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996
【非特許文献２】J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来治療に使用されているα2δリガンドとして活性を有する化合物よりも、さらに治療効果を高める化合物を提供することは、その治療において大きな意義を持つと考えられる。
【０００７】
そこで、本発明は、α2δリガンドとして優れた活性を有する化合物又はその薬理上許容される塩、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する医薬組成物等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明を以下に説明する。
（１）
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【０００９】
【化１】
2013245217.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、
置換基群ａより選択される基で１−２個置換されているメチレン基、
置換基群ａより選択される基で１−４個置換されているジメチレン基、又は、
置換基群ａより選択される基で１−４個置換されているトリメチレン基を示す。
置換基群ａ：水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基］
本発明の態様として、好適なものを以下に示す。
（２）
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基である、（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）
置換基群ａが、水素原子、メチル基及びエチル基からなる群である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）
Ｙが、メチル基又はエチル基で２個置換されているジメチレン基である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
以下に記載の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１１】
【化２】
2013245217.tif 000003
【００１２】
【化３】
2013245217.tif 000004
【００１３】
（６）
（１）−（５）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（７）
痛みを治療するための、（６）に記載の医薬組成物。
（８）
急性痛、慢性痛、軟組織または末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節または肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫または外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄または脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛または子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経または根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫または血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（または、糖尿病性抹消神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節または肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛、ＡＩＤＳ関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん（部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、全般性不安障害および下肢静止不能症候群からなる群から選択される疾患を治療するための、（６）に記載の医薬組成物。
（９）
糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療するための、（６）に記載の医薬組成物。
（１０）
医薬組成物を製造するための、（１）−（５）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
（１１）
（１）−（５）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、痛みを治療するための方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、α2δリガンドとして優れた活性を有する化合物又はその薬理上許容される塩、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する医薬組成物等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基などがあり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基である。
【００１６】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３−６個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあり、好適には、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１７】
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
【００１８】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【００１９】
本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
【００２０】
また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物として、好適には、以下の化合物である。
【００２２】
【化４】
2013245217.tif 000005
【００２３】
【化５】
2013245217.tif 000006
【００２４】
（製造方法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【００２５】
（Ａ法）
【化６】
2013245217.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ１は、上記と同意義を示し、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は置換アリール基を示す。）
【００２７】
［Ａ−１工程］
Ａ−１工程は、化合物（１）からイミン化合物（２）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エチル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはエチル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
使用される副原料としては、例えば、ｔ−ブチルスルフィン酸アミド、p−トルエンスルホン酸アミドなどのスルフィン酸アミド誘導体である。
使用される試薬としては、無機酸、有機酸などの酸性脱水剤であり、好ましくは硫酸銅、もしくはチタンアルコキシドなどである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
【００２８】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、必要に応じて、過剰な試薬を分解し反応を停止させ、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水などで洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿などの通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製される。
また、以後、通常各工程の反応終了後、各反応の目的化合物は、Ａ−１工程の後処理と同様にして反応混合物から採取される。
【００２９】
［Ａ−２工程］
Ａ−２工程は、イミン化合物（２）に酢酸エノラートを付加し化合物（３）を製造する工程である。（参考文献：J. A. Ellman、et. al., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995）
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エチル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはエチル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
使用される副原料としては、例えば、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エチルなどの酢酸誘導体である。
使用される試薬としては、酢酸エノラートを発生させるために、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用いる。
また、反応を促進させるために、ボラントリフルオライド、チタンアルコキシド、塩化チタントリイソプロピルなどのルイス酸を用いることもある。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、-100−室温であり、好ましくは-78℃−室温である。
【００３０】
［Ａ−３工程］
Ａ−３工程は、化合物（３）より化合物（４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エチル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、カルボン酸系などの溶媒があり、好ましくはカルボン酸溶媒であり、より好ましくはトリフルオロ酢酸である。または、トリフルオロ酢酸とアルコール系の混合溶媒である。
試薬としては、たとえば、無機酸、有機酸であり、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、-100−室温であり、好ましくは0℃−室温である。
また、酸のみで反応が終了しない場合、塩基による処理を施すことがある。
その場合、使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エチル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水などの溶媒があり、好ましくはアルコール系もしくはアルコール系、水の混合溶媒である。
使用される試薬としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基有機酸である。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
【００３１】
（Ｂ法）
【化７】
2013245217.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒ１は、上記と同意義を示し、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は置換アリール基を示す。）
Ｂ法は、Ａ製法と同様の方法によって、化合物（５）より化合物（８）を製造する方法である。
【００３３】
上記方法で得られる本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、及びその他の障害の治療及び／又は予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
【００３４】
「痛み」としては、例えば、急性痛、慢性痛、軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節又は肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫又は外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄又は脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経又は根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫又は血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（又は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節又は肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、高脂血症に伴う腱痛、線維筋肉痛、線維筋痛症などある。
【００３５】
「中枢神経性障害」としては、例えば、失神発作、てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、窒息、一般的な無酸素症、低酸素症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、頭部外傷、大脳虚血、発作、大脳血管障害、神経心臓性失神、神経性失神、過敏性頸動脈洞、神経血管症候群、不整脈、気分障害（うつ病など）、処置抵抗性うつ病、季節性感情障害、小児うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、ホットフラッシュ、二極性障害、躁うつ病、行為障害、破壊的行動障害、ストレス関連身体的障害、不安障害、境界型人格障害、統合失調症、分裂感情障害、妄想性障害、簡易精神病性障害、共有精神病障害、基質誘導性精神病性障害、精神病に関連する不安、精神病性気分障害、統合失調症に関連する気分障害、精神遅滞に関連する行動障害、不眠症（原発性不眠、二次性不眠症、一過性不眠症など）、夢遊病、睡眠遮断、レム睡眠障害、睡眠時無呼吸、過眠症、錯眠、睡眠覚醒サイクル障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、全般性不安障害などがある。
【００３６】
「その他の障害」としては、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、成人型呼吸窮迫症候群、気管支痙攣、咳、百日咳、アレルギー、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、そう痒、血液透析に関連するそう痒、炎症性腸疾患、乾癬、骨関節炎、軟骨損傷、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、日焼け、過敏症障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、せん妄、痴呆、健忘症障害、自閉症、注意欠陥多動障害、ライター症候群、ダウン症候群、シェーグレン症候群、高血圧症、造血、術後性神経腫、良性前立腺肥大、歯周病、痔疾、肛門裂創、不妊、反射性交感神経性ジストロフィー、肝炎、血管拡張、線維形成性疾患、膠原病、狭心症、片頭痛、レイノー病、眼球乾燥症候群、結膜炎、春季カタル、増殖性硝子体網膜症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、広汎性発達障害、ヒト免疫不全ウイルス感染症、HIV脳症、解離性障害、摂食障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、慢性膵炎、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、原発性運動障害、無動症、ジスキネジー、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺、錐体外路性運動障害、下肢静止不能症候群、乳房痛症候群、動揺病、紅斑性狼瘡、免疫不全、炎症性胃腸管障害、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、嘔吐、乳癌、胃癌、胃リンパ腫、神経節細胞芽腫、小細胞癌などがある。
【００３７】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与される。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【００３９】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などがある。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って行われる。
【００４０】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などがある。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って行われる。
【００４１】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、１日１−数回、成人（体重約６０Ｋｇとして）一人一回当たり、化合物換算量で1−2000mg、好ましくは10−600mgであり、非経口投与の場合には、１日１−数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.1−1000mg、好ましくは1−300mgである。
【実施例】
【００４２】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−４−メチルヘキサン酸
（１−ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸メチル
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸メチル（２２．６５ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、 氷冷下で塩化ｐ−トルエンスルホニル（４０．１３ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出を行い、有機層を１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色油状物質として得た（３２．５１ｇ、５４％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δppm: 1.14 (3H, d, J=7.5Hz), 1.27 (3H, d, J=6.5Hz), 2.45 (3H, s), 3.59 (3H, s), 2.75-2.82 (1H, m), 4.92 (1H, dt, J=12.5, 6.5Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1Hz), 7.79 (1H, d,J=8.1Hz).
【００４３】
（１−ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−３、３−ジメトキシ−１，２−ジメチルプロピル  ４−メチルベンゼンスルホン酸
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸メチル（３２．５１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に、 −７８度冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．９９モル、１１５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間半攪拌した。メタノール（２４０ｍＬ）を加えた後、反応液を徐々に室温まで昇温させ、そのまま一時間攪拌した。さらにトルエンスルホン酸１水和物（４６．７１ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（６０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液をセライトろ過した後、食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をロッシェル塩水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製、標記化合物を無色固体として得た（１５．８９ｇ、４９％）。
1H-NMR(500MHz、CDCl3) :δppm: 0.89 (3H, d, J=7.1Hz), 1.16 (3H, d, J=6.3Hz), 2.07-2.15 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3.26 (3H, s), 4.07 (1H, d, J=6.3Hz), 4.73-4.79 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m).
【００４４】
（１−ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルスルファニル）−１，１−ジメトキシ−２−メチルブタン
（１Ｒ，２Ｒ）−３、３−ジメトキシ−１，２−ジメチルプロピル  ４−メチルベンゼンスルホン酸（１５．８９ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオエトキシド（＞８０％、７．２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。食塩水と水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物を得た（約１０％のジアステレオマー混合物、１１．３０ｇ、７５％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δppm: 0.93 (3H, d, J=7.2Hz), 1.26 (3H, t, J=7.4Hz), 1.32 (3H, d, J=7.1Hz), 2.49-2.59 (2H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.28 (3H, s), 4.41 (1H, d, J=7.9Hz).
【００４５】
（１−ｄ）(Ｓ）−Ｎ−［ (２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルスルファニル）−２−メチルブタジエン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルスルファニル）−１，１−ジメトキシ−２−メチルブタン（８．３０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（２２．５ｍＬ）に溶解させ、５５−６０度で３時間半撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、（Ｓ）−トルエンスルフィンアミド（５．０１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、チタニウムテトライソプロポキシド（７．８１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に食塩水を加えしばらく攪拌した後、セライトろ過し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を淡黄色油状物質として得た（５．７４ｇ、６８％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δppm: 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.23 (3H, t, J=7.4Hz), 1.29 (3H, d, J=7.0Hz), 2.40 (3H, s), 2.50-2.58 (2H, m), 2.74-2.81 (1H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=7.8Hz), 7.56 (2H, d, J=7.8Hz), 8.27 (1H, d, J=5.2Hz).
【００４６】
（１−ｅ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（エチルスルファニル)−４−メチル−３−｛［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝ヘキサン酸  tert−ブチル
ジイソプロピルアミン（１１．０ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に−７８度冷却下、ノルマルブチルリチウム  ヘキサン溶液（１．５７モル、４６．５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。酢酸  ｔ−ブチル（８．２ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、塩化チタントリイソプロピル（６２．９ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液に −７８度冷却下、(Ｓ）−Ｎ−［ (２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルスルファニル）−２−メチルブタジエン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（５．７４ｇ、２３２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、４時間攪拌した。反応液に飽和リン酸二水素カリウム水溶液、食塩水を順次加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を淡黄色油状物質として得た（４．３０ｇ、５３％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δppm: 0.93 (3H, d, J=7.2Hz), 1.27 (3H, t, J=8.5Hz), 1.34 (3H, d, J=7.3Hz), 1.43 (9H, s), 1.87-1.95 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.56-2.66 (3H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=5.1Hz), 7,30 (2H, d, J=8.9Hz), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz).
【００４７】
（１−ｆ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル)−４−メチルヘキサン酸
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（エチルスルファニル)−４−メチル−３−｛［（Ｓ）−（4−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝ヘキサン酸  tert−ブチル（４．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、そのまま２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、さらにトルエン共沸を行った。残留物にジクロロメタンを加え、トリエチルアミンを滴下し、室温で攪拌後に生じた固体を濾取した。固体をジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（１．１０ｇ、５０％）。
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25 (3H, d, J=7.3Hz),  1.38 (3H, d, J=6.8Hz), 1.84-1.90 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J=9.5, 16.8Hz),  2.56-2.64 (3H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.34-3.48 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2966, 2934, 2875, 2653, 2159, 1572, 1544, 1428, 1408, 1385, 1351, 1307, 1271, 1238, 1144, 1012, 594.
MS (FAB+) : m/z : 206(M+H)+.
Anal. calcd for C9H19NO2S: C, 52.65; H, 9.33; N, 6.82; S, 15.82  Found C, 52.91; H, 9.69; N, 6.95; S, 15.73.
実施例１と同様の方法により、以下の実施例２−１３の化合物を製造した。
【００４８】
（実施例２）
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル)−４−メチルヘキサン酸  
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25 (3H, d, J=7.3Hz),  1.37 (3H, d, J=6.8Hz), 1.87-1.94 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J=10.5, 13.6Hz),  2.52-2.64 (3H, m), 2.96-3.92 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2974, 2926, 2747, 2635, 2526, 2117, 1739, 1648, 1618, 1557, 1541, 1514, 1417, 1398, 1383, 1312, 1137, 717.
MS (FAB+) : m/z : 206(M+H)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C91H2014N16O232S 206.1215; found 206.0975.
【００４９】
（実施例３）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル)−４−メチルヘキサン酸  
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25 (3H, d, J=7.3Hz),  1.37 (3H, d, J=6.8Hz), 1.87-1.94 (1H, m), 2.29 (1H, dd, J=10.5, 13.6Hz),  2.52-2.64 (3H, m), 2.96-3.92 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2966, 2934, 2875, 2653, 2159, 1572, 1544, 1428, 1408, 1385, 1351, 1307, 1271, 1238, 1144, 1012, 594.
IR (KBr) : cm-1: 2974, 2926, 2747, 2635, 2526, 2117, 1739, 1648, 1618, 1557, 1541, 1514, 1417, 1398, 1383, 1312, 1137, 717.
MS (FAB+) : m/z : 206(M+H)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C91H2014N16O232S 206.1215; found 206.1192.
【００５０】
（実施例４）
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル)−４−メチルヘキサン酸  
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25 (3H, d, J=7.3Hz),  1.38 (3H, d, J=6.8Hz), 1.84-1.90 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J=9.5, 16.8Hz),  2.56-2.64 (3H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.34-3.48 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2966, 2934, 2875, 2653, 2159, 1572, 1544, 1428, 1408, 1385, 1351, 1307, 1271, 1238, 1144, 1012, 594.
MS (FAB+) : m/z : 206(M+H)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C91H2014N16O232S 206.1215; found 206.1215.
【００５１】
（実施例５）
（３Ｒ、５Ｓ）ー３−アミノー５−エチルスルファニルーヘキサン酸
1H-NMR(400MHz、D2O) :δ ppm: 1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.33(3H, d, J=6.7Hz), 1.72-1.82(2H, m), 2.52-2.63(4H, m), 2.82-2.91(2H, m), 3.63-3.80(1H, m).
MS (FAB) : m/z : 192 (M+H)+.
【００５２】
（実施例６）
（３Ｓ、５Ｓ）−３−アミノー５−エチルスルファニルーヘキサン酸
1H-NMR(400MHz、D2O) :δ ppm: 1.26-1.40(6H, m), 1.75-1.96(2H, m), 2.42-3.05(4H, m), 2.49(2H, m), 3.63-3.80(2H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2953, 2896, 2840, 1635, 1573, 1504, 1395, 1174, 724.
MS (FAB) : m/z : 192 (M+H)+.
【００５３】
（実施例７）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−５−（メチルスルファニル)ヘキサン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.34 (3H, d, J=6.6Hz), 1.38 (3H, d, J=6.9Hz),  1.86-1.95 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.33-2.40 (1H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.44-3.49 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2983, 2965, 2936, 2876, 2656, 2160, 1574, 1542, 1427, 1409, 1374, 1352, 1306, 1272, 1236, 1145, 1015, 593.
MS (FAB+) : m/z : 192(M+H)+, 214(M+Na)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C91H2014N23Na16O232S 214.0878; found 214.0878.
【００５４】
（実施例８）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−５−（プロピルスルファニル)ヘキサン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.00 (3H, t, J=6.8Hz),1.05 (3H, d, J=6.8Hz), 1.39 (3H, d, J=6.3Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.51-2.59 (3H, m), 2.72-2.77 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 3182, 2963, 2923, 2603, 1713, 1605, 1532, 1450, 1429, 1410, 1378, 1338, 1306, 1247, 1209, 1175, 1133, 1051, 982, 620.
MS (FAB+) : m/z : 220(M+H)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C101H2213N16O232S 220.1371; found 220.1369.
【００５５】
（実施例９）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−５−（イソプロピルスルファニル)ヘキサン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.03 (3H, d, J=7.2Hz), 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.84-1.92 (1H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 3182, 2963, 2923, 2603, 1713, 1605, 1532, 1450, 1429, 1410, 1378, 1338, 1306, 1247, 1209, 1175, 1133, 1051, 982, 620.
MS (FAB+) : m/z : 220(M+H)+.
Anal. calcd for C10H21NO2S: C, 54.76; H, 9.65; N, 6.39; S, 14.62  Found C, 54.35; H, 10.28; N, 6.41; S, 14.60.
【００５６】
（実施例１０）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−エチル−５−（エチルスルファニル)ヘキサン酸  塩酸塩
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.04 (3H, t, J=7.4Hz),1.26 (3H, t, J=7.4Hz), 1.37 (3H, d, J=7.3Hz), 1.43-1.54 (1H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=8.5, 18.2Hz), 2.85 (1H, dd, J=4.0, 18.2Hz), 2.99-3.05 (1H, m), 3.72-3.77 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2965, 2930, 2591, 1726, 1610, 1565, 1500, 1459, 1409, 1280, 1207, 1174, 1079, 824, 673.
MS (FAB+) : m/z : 220(M+H)+.
Anal. calcd for C10H21NO2S.HCl: C, 46.95; H, 8.67; N, 5.48; Cl, 13.86; S, 12.53 Found C, 46.07; H, 8.47; N, 5.50; Cl, 13.68; S, 12.29.
【００５７】
（実施例１１）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル) −４−メチルペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.09 (3H, d, J=7.4Hz),1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.91-2.10 (1H, m), 2.34 (1H, dd, -J=10.2, 16.8Hz), 2.45-2.59 (4H, m), 2.69 (1H, dd, -J=5.5, 13.0Hz), 3.44-3.48 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2964, 2926, 2643, 2155, 1642, 1619, 1564, 1528, 1396, 1354, 1308, 1262, 1128, 712, 593.
MS (FAB+) : m/z : 192(M+H)+.
Anal. calcd for C8H17NO2S: C, 50.23; H, 8.96; N, 7.32; S, 16.76 Found C, 48.81; H, 8.71; N, 7.35; S, 16.19.
【００５８】
（実施例１２）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−５−（メチルスルファニル)ペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.09 (3H, d, J=7.4Hz), 1.95-2.04 (1H, m), 2.34 (1H, dd, -J=10.1, 16.5Hz), 2.43-2.52 (2H, m), 2.65 (1H, dd, -J=5.6, 13.2Hz), 3.45-3.50 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 3417, 2970, 2914, 2120, 1620, 1555, 1526, 1411, 1397, 1329, 1266, 712.
MS (FAB+) : m/z : 178(M+H)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C71H1614N16O232S 178.0902; found 178.0902.
【００５９】
（実施例１３）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルスルファニル) −４−メチルペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.06 (3H, d, J=6.9Hz),1.25 (3H, t, J=7.4Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.26 (1H, dd, -J=10.4, 16.7Hz), 2.40-2.66 (5H, m), 3.50-3.54 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2970, 2926, 2630, 2133, 1623, 1539, 1450, 1417, 1399, 1356, 1321, 1263, 1248, 716.
MS (FAB+) : m/z : 192(M+H)+.
Anal. calcd for C8H17NO2S: C, 50.23; H, 8.96; N, 7.32; S, 16.76 Found C, 49.60; H, 8.82; N, 7.22; S, 16.14.
【００６０】
（実施例１４）
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−４−メチルヘプタン酸
（１４−ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペンタン−３−オール
（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルペンタン−１，３−ジオール（０．７４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．９７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．５１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加え、２６時間撹拌した。０．２規定塩酸で処理し、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（１．３６ｇ、９３％）。
【００６１】
（１４−ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチル−２−メチルプロピル  メタンスルホン酸
０℃に冷却した（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペンタン−３−オール（１．３６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１．３４ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、１．５時間撹拌した。水で処理し、ジクロロメタンにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（１．４１ｇ、７８％）。
【００６２】
（１４−ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンチル］オキシ｝ジメチルシラン
０℃に冷却した（１Ｒ，２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−エチル−２−メチルプロピル  メタンスルホン酸（１．４１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオエトキシド（０．５７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６５時間撹拌した。水で処理し、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．９０ｇ、７２％）。
【００６３】
（１４−ｄ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンタン−１−オール
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンチル］オキシ｝ジメチルシラン（０．９０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（３．９１ｍＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．４９ｇ、９３％）。
【００６４】
（１４−ｅ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンタナール
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンタン−１−オール（０．４９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄−ピリジン（１．０８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。氷水にて処理し、ジクロロメタンにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を含む混合物として得た。
【００６５】
（１４−ｆ）Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンチリデン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンタナール（０．４８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（０．９６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（１ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。水で処理し、発生した固体を吸引ろ過で除いた溶液を、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．４５ｇ、５０％）。
【００６６】
（１４−ｇ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−４−メチル−３−｛［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝ヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃に冷却した酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍヘキサメチルジシラザンリチウム−テトラヒドロフラン溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した後、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エチルチオ）−２−メチルペンチリデン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（０．４８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。４．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．５６ｇ、８４％）。
【００６７】
（１４−ｈ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−４−メチルヘプタン酸
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−４−メチル−３−｛［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝ヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（７．６８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０３ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。揮発分を減圧留去した後、ジクロロメタン（３．８４ｍＬ）および、トリフルオロ酢酸（５．８７ｇ、５１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ベンゼンを添加し、減圧下で揮発分を留去し、得られた混合物をジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミンを添加し、発生した固体を吸引ろ過することにより、目的物を白色固体（０．１３ｇ、４４％）として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm : 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (1H, sep, J = 7.3 Hz), 1.80 (1H, sep, J = 7.3 Hz), 2.15 (1H, ddq, J = 2.9, 7.3, 6.8 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 8.3, 16.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 4.4, 16.6 Hz), 2.76 (1H, dt, J = 2.9, 7.3 Hz), 3.64 (1H, ddd, J = 4.4, 7.3, 8.3 Hz).
MS (ESI+) m/z 220 [M + H]+, 242 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 220.13652 [M + H]+ (-0.61mmu).
実施例１４と同様の方法により、以下の実施例１５−１８の化合物を製造した。
【００６８】
（実施例１５）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（イソプロピルスルファニル）ペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.27 (3H, d, J=6.7Hz), 1.30 (3H, d, J=6.1Hz),  1.32 (3H, d, J=6.5Hz), 2.34-2.42 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 3.51-3.56 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2976, 2958, 2926, 2868, 2167, 1647, 1618, 1560, 1525, 1417, 1406, 1313, 1244, 1128, 597.
MS (EI+) : m/z : 191(M)+.
Anal. calcd for C8H17NO2S: C, 50.23; H, 8.96; N, 7.32; S, 16.76; Found C, 49.99; H, 8.95; N, 7.30; S, 16.93.
【００６９】
（実施例１６）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ｓｅｃ−ブチルスルファニル）ペンタン酸  
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 0.98−1.02 (3H,m), 1.27-1.34 (6H, m),  1.53-1.65 (2H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.56 (1H, d, J=5.3, 15.9Hz), 2.80-2.88 (1H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 3.50-3.56 (1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2964, 2923, 2875, 2659, 1647, 1615, 1562, 1526, 1460, 1407, 1313, 1253, 1128, 599.
MS (ESI+) : m/z : 206(M+H)+.
HRMS (ESI+): m/z : anal. calcd for 12C91H2014N16O232S 206.1215; found 206.1215.
【００７０】
（実施例１７）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（エチルスルファニル）ペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.27 (3H,t, J=7.4Hz), 1.32 (3H, d, J=7.0Hz),  2.39 (1H, dd, J=10.2, 16.4Hz), 2.56 (1H, dd, J=3.9, 16.4Hz), 2.59-2.68 (2H, m), 3.06 (1H, dq, J=4.7, 7.4Hz), 3.55 (1H, ddd, J=3.9, 4.7, 10.2Hz).
IR (KBr) : cm-1: 2963, 2925, 2872, 2655, 1642, 1615, 1562, 1525, 1461, 1407, 1312, 1252, 1127, 598.
MS (FAB+) : m/z : 178(M+H)+.
Anal. calcd for C7H15NO2S: C, 47.43; H, 8.53; N, 7.90; S, 18.09; Found C, 47.02; H, 8.33; N, 7.82; S, 17.25.
【００７１】
（実施例１８）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（イソブチルスルファニル）ペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.01 (6H, d, J=6.7Hz), 1.32 (3H, d, J=7.0Hz),  1.76-1.86 (1H,m), 2.40 (1H, dd, J=10.2, 16.6Hz), 2.50 (1H, d, J=6.7Hz), 2.51 (1H, d, J=6.7Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.3, 16.6Hz), 3.00 (1H, dq, J=4.3, 7.0Hz), 3.54 (1H, dt, J=10.2, 4.3Hz).
IR (KBr) : cm-1: 2958, 2927, 2870, 2656, 1648, 1616, 1564, 1527, 1461, 1406, 1311, 1243, 1128, 591.
MS (FAB+) : m/z : 206(M+H)+.
Anal. calcd for C9H19NO2S: C, 52.65; H, 9.33; N, 6.82; S, 15.62; Found C, 52.44; H, 9.24; N, 6.79; S, 15.47.
【００７２】
（実施例１９）
（３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−５−メチルヘキサン酸
（１９−ａ）Ｎ−［３−（エチルチオ）−３−メチルブチリデン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
３−（エチルチオ）−３−メチルブチルアルデヒド（０．６９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（１．４９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、チタンテトラエトキシド（１．１８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、水で処理し、発生した固体をろ過で除去した後に、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．８４ｇ、６３％）。
【００７３】
（１９−ｂ）（３Ｒ）−５−（エチルチオ）−５−メチル−３−｛［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝ヘキサン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃に冷却した、酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウム−テトラヒドロフラン溶液（１．６２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１．５時間撹拌した後、Ｎ−［３−（エチルチオ）−３−メチルブチリデン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（０．４６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。−７８℃で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．４５ｇ、６９％）。
【００７４】
（１９−ｃ）（３Ｒ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−５−メチルヘキサン酸
０℃に冷却した、（３Ｒ）−５−（エチルチオ）−５−メチル−３−｛［（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝ヘキサン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（６．３９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．６８ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下で揮発分を除去した。得られた残渣に、ジクロロメタン（３．１９ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４．８８ｇ、４２．７９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、ベンゼンを加えて減圧下で揮発分を除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンを添加することにより発生した固体を吸引ろ過にて集め、減圧下乾燥させることにより目的物を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.89 (1H, dd, J = 4.9, 15.6 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 7.8, 15.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 7.8, 16.6 Hz), 2.62 (2H, J = 7.3 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 4.9, 16.6 Hz), 3.73 (1H, ddt, J = 6.8, 7.8, 4.9 Hz).
MS (FAB+) m/z 206 [M + H]+, 228 [M + Na]+, 411 [2M + H]+.
MS (ESI+) m/z 206 [M + H]+, 228 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 206.1074 [M + H]+ (-0.74mmu).
【００７５】
（実施例２０）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−５−メチルヘキサン酸
（２０−ａ）Ｎ−［３−（エチルチオ）−３−メチルブチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−（エチルチオ）−３−メチルブチルアルデヒド（０．６９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、チタンテトラエトキシド（１．１８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、水で処理し、発生した固体をろ過で除去した後に、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．７１ｇ、６０％）。
【００７６】
（２０−ｂ）（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（エチルチオ）−５−メチルヘキサン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃に冷却した、酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウム−テトラヒドロフラン溶液（１．６２ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１．５時間撹拌した後、Ｎ−［３−（エチルチオ）−３−メチルブチリデン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（０．４０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。−７８℃で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．３７ｇ、６２％）。
【００７７】
（２０−ｃ）（３Ｓ）−３−アミノ−５−（エチルチオ）−５−メチルヘキサン酸
０℃に冷却した、（３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（エチルチオ）−５−メチルヘキサン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．７４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．００ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下で揮発分を除去した。得られた残渣に、ジクロロメタン（２．８７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４．３９ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、ベンゼンを加えて減圧下で揮発分を除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンを添加することにより発生した固体を吸引ろ過にて集め、減圧下乾燥させることにより目的物を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.89 (1H, dd, J = 4.9, 15.6 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 7.8, 15.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 7.8, 16.6 Hz), 2.62 (2H, J = 7.3 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 4.9, 16.6 Hz), 3.73 (1H, ddt, J = 6.8, 7.8, 4.9 Hz).MS (FAB+) m/z 206 [M + H]+, 228 [M + Na]+, 411 [2M + H]+.
【００７８】
（実施例２１）
（３Ｒ，６Ｓ）−２−アミノー４−メチルー６−（メチルチオ）ヘプタン酸  ジアステレオマー混合物
（２１−ａ）（４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルチオ）ペンチルアルデヒド  ジアステレオマー混合物
（４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−１−オール（０．３０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄―ピリジン（０．７２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、氷水で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して目的物を含む淡黄色油状物質として得た。
【００７９】
（２１−ｂ）４−メチル−Ｎ−［（４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルチオ）ペンチリデン］ベンゼンスルフィンアミド  ジアステレオマー混合物
（４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルチオ）ペンチルアルデヒド  ジアステレオマー混合物（０．３０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（０．６４ｇ、４，０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（０．４７ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。水で処理し、発生した固体を吸引ろ過で除いた溶液を、酢酸エチルにより抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．４０ｇ、７０％）。
【００８０】
（２１−ｃ）（３Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−｛「（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝−６−（メチルチオ）ヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ジアステレオマー混合物
−７８℃に冷却した、酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウム−テトラヒドロフラン溶液（１．４１ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１．５時間撹拌した後４−メチルーＮ−［（４Ｓ）−２−メチル−４−（メチルチオ）ペンチリデン］ベンゼンスルフィンアミド  ジアステレオマー混合物（０．４０ｇ、１．４１ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。−７８℃で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を含む淡黄色油状物質として得た。
【００８１】
（２１−ｄ）（３Ｒ，６Ｓ）−２−アミノー４−メチルー６−（メチルチオ）ヘプタン酸  ジアステレオマー混合物
（３Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−｛「（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフィニル］アミノ｝−６−（メチルチオ）ヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  ジアステレオマー混合物（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、４規定塩化水素−酢酸エチル（６ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え希釈し、０℃に冷却し、さらにヘキサンを追加することで固体を発生させた。固体を吸引ろ過し、加熱した酢酸エチルで洗浄することにより、目的物を白色固体として得た（０．０３ｇ、１８％）。
MS (ESI+) m/z 206 [M + H]+, 228 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 206.12067 [M + H]+ (-0.80mmu).
【００８２】
（実施例２２）
（３Ｒ）−３−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン酸 
（２２−ａ）Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピリデン）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン  オキシド
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド（１０．３９ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）および、［（１Ｓ）−１−ニトロソエチル］ベンゼン（１０．９１ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．４０ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を白色固体として得た（１４．５０ｇ、８０％）。
【００８３】
（２２−ｂ）（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン
０℃に冷却した、Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピリデン）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン  オキシド（１４．５０ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）および亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル「（１−メトキシビニル）オキシ］ジメチルシラン（１６．２８ｇ、８６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、水で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行い、次いで溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）および２規定塩酸水溶液（１４０ｍＬ）を加えた。６０℃で１００分間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ろ過することにより、目的物を白色固体として得た（３．５８ｇ、３２％）。また、液体部分については、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物のジアステレオマーである（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オンとして得た。
【００８４】
（２２−ｃ）２−メチル−２−｛（３Ｒ）−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−３−イル｝プロピオンアルデヒド
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン（０．４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（０．７７ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄−ピリジン（０．６１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、氷冷した１規定塩酸水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を白色固体として得た（０．４９ｇ、＞９９％）。
【００８５】
（２２−ｄ）（３Ｒ）−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン
２−メチル−２−｛（３Ｒ）−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−３−イル｝プロピオンアルデヒド（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、メトキシトリメチルシラン（０．２７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．５２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．３５ｇ、７３％）。
【００８６】
（２２−ｅ）（３Ｒ）−３−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン酸 
（３Ｒ）−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン（０．３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（ウエット）（０．２１ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２４時間撹拌した。セライトを用いたろ過を行った後、揮発分を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、メンブレンフィルターによるろ過を行い、揮発分を減圧留去することにより、目的物を白色固体（０．１０ｇ、４５％）として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm : 0.99 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J = 10.7, 16.6 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 3.4, 10.7 Hz).
MS (FAB+) m/z 176 [M + H]+, 198 [M + Na]+.
MS (ESI+) m/z 176 [M + H]+, 198 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 176.12881 [M + H]+(-0.14mmu).
【００８７】
（実施例２３）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン酸
（２３−ａ）２−メチル−２−｛（３Ｓ）−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−３−イル｝プロピオンアルデヒド
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン（５．００ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）および、トリエチルアミン（８．５４ｇ、８３．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄−ピリジン（６．７８ｇ、４１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、氷冷した１規定塩酸水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を白色固体として得た（３．５０ｇ、７１％）。
【００８８】
（２３−ｂ）（３Ｓ）−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン
２−メチル−２−｛（３Ｓ）−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−３−イル｝プロピオンアルデヒド（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、メトキシトリメチルシラン（０．２７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．５２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．４８ｇ、＞９９％）。
【００８９】
（２３−ｃ）（３Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン酸
（３Ｓ）−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン（０．４８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（ウエット）（０．３０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２４時間撹拌した。セライトを用いたろ過を行った後、揮発分を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、メンブレンフィルターによるろ過を行い、揮発分を減圧留去することにより、目的物を白色固体（０．１２ｇ、４０％）として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm : 0.99 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J = 10.7, 16.6 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 3.4, 10.7 Hz).
MS (FAB+) m/z 176 [M + H]+, 198 [M + Na]+.
MS (ESI+) m/z 176 [M + H]+, 198 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 176.12929 [M + H]+ (-0.62mmu).
【００９０】
（実施例２４）（３Ｓ）−３−アミノ−５−エトキシ−４，４−ジメチルペンタン酸
（２４−ａ）（３Ｓ）−３−（２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン
２−メチル−２−｛（３Ｓ）−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−３−イル｝プロピオンアルデヒド（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、エトキシトリメチルシラン（０．３１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．５２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．４０ｇ、８０％）。
【００９１】
（２４−ｂ）（３Ｓ）−３−アミノ−５−エトキシ−４，４−ジメチルペンタン酸
（３Ｓ）−３−（２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン（０．４０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（ウエット）（０．３０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２４時間撹拌した。セライトを用いたろ過を行った後、揮発分を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、メンブレンフィルターによるろ過を行い、揮発分を減圧留去することにより、目的物を白色固体（０．０５ｇ、１９％）として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm : 1.00 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 10.7, 16.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 3.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 3.4, 10.7 Hz), 3.58 (2H, q, 6.8 Hz).
MS (FAB+) m/z 190 [M + H]+, 212 [M + Na]+.
MS (ESI+) m/z 190 [M + H]+, 212 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 190.14431 [M + H]+ (0.00mmu).
【００９２】
（実施例２５）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−イソプロポキシ−４，４−ジメチルペンタン酸
（２５−ａ）（３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン
２−メチル−２−｛（３Ｓ）−５−オキソ−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−３−イル｝プロピオンアルデヒド（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、イソプロポキシトリメチルシラン（０．３５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．５２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．３０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物質として得た（０．５０ｇ、９５％）。
【００９３】
（２５−ｂ）（３Ｓ）−３−アミノ−５−イソプロポキシ−４，４−ジメチルペンタン酸
（３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イソオキサゾリジン−５−オン（０．４５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（ウエット）（０．３０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２４時間撹拌した。セライトを用いたろ過を行った後、揮発分を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、メンブレンフィルターによるろ過を行い、揮発分を減圧留去することにより、目的物を白色固体（０．０２ｇ、６％）として得た。
1H-NMR(500MHz, D2O) :δ ppm : 1.00 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.18 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 10.7, 16.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 3.4, 10.7 Hz), 3.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.69 (1H, sep, J = 5.9 Hz).
MS (FAB+) m/z 204 [M + H]+, 226 [M + Na]+.
MS (ESI+) m/z 204 [M + H]+, 226 [M + Na]+.
HRMS (ESI+) m/z 204.15971 [M + H]+ (-0.26mmu).
【００９４】
（実施例２６）
実施例２５と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（イソプロポキシ）ペンタン酸
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δppm: 1.42-1.75 (9H,m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, m), 3.72-3.78 (2H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2940, 1785, 1486, 1177, 1158, 972.
MS (FAB+) : m/z : 176(M+H)+.
HRMS (FAB+): m/z : anal. calcd for 12C81H1814N16O3176.1287; found 176.1296.
【００９５】
（実施例２７）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（イソプロポキシ）ペンタン酸
（２７−ａ）（２Ｓ）−２−イソプロポキシプロパン酸エチル
（Ｌ）−２−酪酸エチル（５．２０ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、 ２−ヨウ化プロパン（８．４０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、酸化銀（８．４０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を無色油状物質として得た（１．５９ｇ、２７％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δppm: 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 1.20 (3H, d, J=6.2Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 3.63 (1H, hept, J=6.2Hz), 4.04 (1H, q, J=6.6Hz), 4.15-4.25 (2H, m).
【００９６】
（２７−ｂ）（Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（イソプロポキシプロピリデン）｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（２Ｓ）−２−イソプロポキシプロパン酸エチル（１．５８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に、 −７８度冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．９９モル  １１５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間半攪拌した。メタノール（２４０ｍＬ）を加えた後、反応液を徐々に室温まで昇温させ、そのまま一時間攪拌した。反応液にロッシェル塩水溶液を加え分液後、有機層をロッシェル塩水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濾液の半量に（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミド（８４７．１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、チタニウムテトライソプロポキシド（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（５１５．３ｍｇ、４８％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δppm: 1.18 (6H, d, J=6.0Hz), 1.20 (9H, s), 3.68  (1H, hept, J=6.0Hz), 4.31-4.37 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=4.7Hz).
【００９７】
（２７−ｃ）３−｛（tert−ブチルスルフィニル）アミノ｝−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−スレオペンタン酸  tert−ブチル
酢酸  ｔ−ブチル（２７８．２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８度冷却下、リチウム  ヘキサメチレンジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０モル、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え一時間攪拌した。反応液に −７８度冷却下、（Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（イソプロポキシプロピリデン）｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１４．２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（３８６．４ｍｇ、４９％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm : 1.12 (3H, d, J=6.3Hz), 1.13 (3H, d, J=6.3Hz), 1.17 (3H, d, J=6.0Hz), 1.20 (9H, s), 3.60-3.73 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 3.99 (1H, d, J=8.8Hz).
【００９８】
（２７−ｄ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（イソプロポキシ）ペンタン酸
３−｛（tert−ブチルスルフィニル）アミノ｝−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−スレオペンタン酸  tert−ブチル（３８６．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ  塩酸  ジオキサン溶液（２．８８ｍＬ）を加え室温で8時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加え再び溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え上澄みを除去した後、残留物を減圧乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（９２．８ｍｇ、４５％）。
1H-NMR(500MHz、CD3OD) :δ ppm : 1.14-1.17 (9H,m), 2.34 (1H, dd, J=10.1, 16.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=4.0, 16.8Hz), 3.42 (1H, dt, J=10.1, 4.0Hz), 3.72-3.79 (2H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2940, 1785, 1486, 1177, 1158, 972.
MS (FAB+) : m/z : 176(M+H)+.
HRMS (FAB+): m/z : anal. calcd for 12C81H1814N16O3176.1287; found 176.1287.
【００９９】
製剤例１（散剤）
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇ及びトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
製剤例２（顆粒剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
製剤例３（錠剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
【０１００】
（試験例）Cacna2d1/GBP結合反応阻害活性の検出
ａ）Cacna2d1とGBPの結合反応の検出系構築
ヒトCacna2d1発現細胞膜画分及び放射性同位体3Hにより標識されたGBP（以下3H-GBPとする：Tocris Cookson）をBinding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）で、全タンパク質量終濃度2.5mg/ml、3H-GBP終濃度4.5nMとなるように希釈して、反応液120μlを調製し、4℃にて3時間静置した。この反応物をフィルタープレート（UniFilter350 GF/B（Whatman））のウェルに添加してフィルター濾過を行った。その後350μlのBinding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）を添加してフィルター濾過を行う洗浄作業を３回繰り返した。フィルタープレートを十分に乾燥させ、底面をシールし、Microscint 20（PerkinElmer）を50μl添加後、上面もシールし、フィルターに残る放射性同位体3H由来の放射線をTopCount（PerkinElmer）でカウントした。得られた値から、本アッセイに終濃度20μMの非標識GBP（SIGMA-ALDRICH）を添加した際の値を非特異的吸着由来として差し引き、Cacna2d1に対する3H-GBPの特異的な結合量（単位は「count」）とした。
【０１０１】
ｂ）被検化合物によるCacna2d1/GBP結合反応阻害活性の検出
ａ）で構築したCacna2d1/GBP結合反応の検出アッセイに被検化合物を様々な濃度で添加し、結合量をａ）に記載の方法で測定した。その後、化合物をx nM添加した際のCacna2d1/GBP特異的結合量を「結合量[x]」、そのときのCacna2d1/GBP結合阻害率を「阻害率[x]」とし、下記式：
阻害率[x]（％）＝（1-（結合量[x]/結合量[0]））×100
（式中、結合量[0]とは、化合物を添加しない場合の3H-GBPの結合量を表す）
に基づいて阻害率（％）を求め、濃度に対し阻害率をプロットした。この結果からCacna2d1/GBP結合を50％阻害するのに必要な被検化合物の濃度、「IC50値」を算出した。被検化合物の試験結果を表１に示す。
【０１０２】
【表１】
2013245217.tif 000009