(57)【要約】【課題】レイヤリング用核粒子の新規な製造方法であって、十分な強度を有しており破損に強い粒子が得られる方法を提供する。【解決手段】非活性成分からなり、表面に活性成分が被覆されるためのレイヤリング用核粒子の製造方法であって、親水性高分子ゲル化剤を含有する溶液を噴霧し、冷却固化する工程を有することを特徴とするレイヤリング用核粒子の製造方法。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非活性成分からなり、表面に活性成分が被覆されるためのレイヤリング用核粒子の製造方法であって、親水性高分子ゲル化剤を含有する溶液を噴霧し、冷却固化する工程を有することを特徴とするレイヤリング用核粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レイヤリング用核粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の製造では、活性成分の放出制御、腸溶化、安定性改善または味のマスキング手段として、活性成分（薬物）を含有しない成分からなるレイヤリング用核粒子の表面に活性成分を被覆する工程（レイヤリング）の後、目的に応じたフィルム基材をさらにコーティングする等の方法が従来行われている。
【０００３】
このレイヤリング用核粒子としては、白糖やマンニトール等の糖の結晶が用いられる他、球形に調整されたセルフィア（登録商標）、ノンパレル（登録商標）といった市販品が使用されることが多い。
【０００４】
後者のタイプのレイヤリング用核粒子は、通常、転動造粒法により製造されている。具体的には、この方法は、中心核となる粒子（中心核粒子）を造粒装置内で転動もしくは流動させておき、そこへレイヤリング用核粒子の主成分となる粉末を供給するとともに、中心核粒子や粉末を湿潤させるための液体を噴霧して造粒し、ついで、造粒された粒子を乾燥させることにより核粒子を得る（特許文献１〜３参照）。即ち、転動造粒法は、粉体同士を結着させながら球形の粒子を調製するものである。
【０００５】
しかし、この方法で得られたレイヤリング用核粒子を用いて医薬品を製造すると、上記レイヤリングやコーティング時に掛かる負荷により粉体同士の結着が壊れるなどして、粒子の割れ・はがれが発生するという問題がある。このため、転動造粒法に替わり得る新規な球形のレイヤリング用核粒子の製造方法であって、十分な強度を有する粒子が得られる方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９−１５５２１５号公報
【特許文献２】特開２００８−００７４５８号公報
【特許文献３】特開２００８−０５０２８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、レイヤリング用核粒子の新規な製造方法であって、十分な強度を有しており破損に強い粒子が得られる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、親水性高分子ゲル化剤を含有する溶液を噴霧し、冷却固化する工程により得られるレイヤリング用核粒子は、基本的特性（例えば、平均粒子径、円形度、真球度、かさ密度等）を十分に備えながら、十分な強度を併せ持つものであることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、非活性成分からなり、表面に活性成分が被覆されるためのレイヤリング用核粒子の製造方法であって、親水性高分子ゲル化剤を含有する溶液を噴霧し、冷却固化する工程を有することを特徴とするレイヤリング用核粒子の製造方法、を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法により得られるレイヤリング用核粒子は、摩損度が低いため、医薬品の製造において、レイヤリングやコーティング時の破損や磨耗を改善するために好適に利用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に係るレイヤリング用核粒子は、医薬品の製造において表面に活性成分（薬物）が被覆されるためのものであって、例えば、徐放性製剤等の製造に好適に使用される。また、レイヤリング用核粒子自体は活性成分を含まない成分（非活性成分）からなる。
【００１１】
本発明のレイヤリング用核粒子の製造方法は、親水性高分子ゲル化剤を含有する溶液を噴霧し、冷却固化する工程を有することを特徴とする。
【００１２】
本発明に用いられる親水性高分子ゲル化剤としては、例えば、ゼラチン、コラーゲン等のタンパク質、寒天、カラギーナン、グルコマンナン、スクレログルカン、シゾフィランジェランガム、アルギン酸、カードラン、ペクチン、ヒアルロン酸、グアーガム等の多糖類が挙げられ、好ましくはゼラチンまたは寒天である。
【００１３】
本発明に係る核粒子の製造方法は特に制限されないが、例えば以下の工程（１）〜（３）を実施することにより製造することができる。
【００１４】
工程（１）：親水性高分子ゲル化剤および必要に応じて乳化剤を水に加え、これを約４０〜９０℃に加温して溶解し、核粒子原液を得る。該核粒子原液には、必要に応じて賦形剤を加えて撹拌し、均一に分散あるいは溶解させることができる。
工程（２）：（１）で作製した核粒子原液を液体窒素の充填された塔内に噴霧する。噴霧された分散液は冷却（例えば、−１９６〜１５℃の温度条件下での冷却）されて落下し、塔下部で凍結状態の微細粒子となる。
工程（３）：（２）で作製した微細粒子を捕集し、例えば棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機等により目的とする水分量まで乾燥し、本発明に係る核粒子を得る。
【００１５】
上記工程（１）の乳化剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。本発明においては、これらの乳化剤を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。上記グリセリン脂肪酸エステルには、グリセリン脂肪酸エステル、グリセリン酢酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリグリセリン縮合リシノール酸エステル等が含まれる。乳化剤は、後述する賦形剤としてタルクを用いる場合に核粒子原液中におけるタルクの分散性を付与する目的で好ましく使用することができる。
【００１６】
また、核粒子原液には、賦形剤を加えて撹拌し、均一に分散あるいは溶解させることができる。これにより、核粒子原液の粘度を低下させたり、核粒子の円形度を高めるといった調整が可能となる。
【００１７】
賦形剤としては、例えばタルク、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。本発明においては、これらの賦形剤を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。
【００１８】
また、核粒子原液に賦形剤を加える場合、攪拌には、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）、クレアミックス（エムテクニック社製）等の高速回転式分散・乳化機が用いられる。攪拌条件としては、回転数を約３０００〜１００００ｒｐｍ、攪拌時間を約５〜６０分間とするのが好ましい。
【００１９】
また、核粒子原液１００質量％中の親水性高分子ゲル化剤の含有量に特に制限はないが、通常約５〜５０質量％となるように調製することが好ましい。また、核粒子原液に乳化剤および賦形剤を添加する場合、核粒子原液１００質量％中、乳化剤が通常約０．０１〜２質量％、賦形剤が通常約１〜３３質量％となるように調製することが好ましい。
【００２０】
上記工程（２）の噴霧には、例えば加圧式噴霧ノズル、回転式噴霧ノズル、回転円盤等が用いられ、好ましくは回転式噴霧ノズルあるいは回転円盤である。回転式噴霧ノズルを噴霧に用いる場合、該回転式噴霧ノズルの好ましい回転数として約３００〜３０００を例示できる。回転円盤を噴霧に用いる場合、該回転円盤の好ましい回転数として約４０００〜２００００ｒｐｍを例示できる。また、核粒子原液を回転式噴霧ノズル等に送液するには、ギアポンプ、ロータリーポンプ、チューブポンプ、ダイアフラムポンプ等が用いられ、好ましくはギアポンプである。ギアポンプを用いる場合、好ましい送液速度として約２０〜２５００ｇ／分を例示できる。
【００２１】
上記工程（３）の乾燥に流動層乾燥機を用いる場合、乾燥前に予め微細粒子１００質量部にタルク約０．１〜６質量部を加えて混合することが好ましく行われる。本発明に係る核粒子は、乾燥減量が１０．０質量％以下、好ましくは７．０質量％以下（１ｇ，１０５℃，２時間）である。尚、乾燥減量は「日局方 一般試験法１０．乾燥減量試験法」に準じて測定される。
【００２２】
本発明に係る核粒子の平均粒子径は、常法に従い適宜調整することができる。例えば、平均粒子径が約１２０〜１０００μｍの核粒子を得るには、上記工程（２）の噴霧において回転式噴霧ノズルを用いることが好ましく、平均粒子径が約５０〜１５０μｍの核粒子を得るには、上記工程（２）の噴霧において回転円盤を用いることが好ましい。また、回転式噴霧ノズルや回転円盤等の回転速度が高い程、平均粒子径が小さな核粒子が得られる。また、核粒子原液を回転式噴霧ノズル等に送液する速度が小さい程、平均粒子径が小さな核粒子が得られる。
【００２３】
本発明に係る核粒子は、平均粒子径、フェレ径比、かさ密度といった球形の核粒子の基本的な特性を十分に備えている他、従来の製造方法により製造される球形の核粒子と同等以上の強度を有する（後述する摩損度が低い）ものである。
【００２４】
ここで、上記特性は、下記方法により測定または評価することができる。
【００２５】
［平均粒子径］
第１６改正日本薬局方の粒度測定法（第二法：ふるい分け法）に準じ、適当な目開きのふるいを用いて粒度分布を測定した後、累積５０％粒子径を算出することにより求められる。また、粒子径のバラつきを評価するために、同様にして累積１０％粒子径（Ｄ１０）、累積９０％粒子径（Ｄ９０）を求めることもできる。
【００２６】
［円形度］
無作為にサンプリングした５０個の粒子の画像に基づき周囲長Ｌと面積Ｓを各々読み取り、式：４πＳ／Ｌ２より算出される値の平均値を円形度とする。画像の撮影には、デジタルマイクロスコープ（製品名：ＶＨＸ−５００Ｆ；キーエンス社製）を用いることができる。ここで円形度は、核粒子表面の凹凸状態を表す指標となる。
【００２７】
［フェレ径比］
無作為にサンプリングした５０個の粒子の画像に基づき、最小フェレ径Ｄと最大フェレ径Ｌを読み取り、式：Ｄ／Ｌにより求められる値の平均値をフェレ径比とする。画像の撮影には、デジタルマイクロスコープ（製品名：ＶＨＸ−５００Ｆ；キーエンス社製）を用いることができる。ここで、フェレ径比は、粒子の外接長方形の短辺／長辺の比であり、粒子の真球度を表す指標となる。
【００２８】
［かさ密度（粗・密）］
１００ｍＬ容メスシリンダーに５０ｇの核粒子を入れ、体積Ｖｉｎｉ（ｍＬ）を読み取り、式：５０／Ｖｉｎｉにより求められる値をかさ密度（粗）とする。
一方、１００ｍＬ容メスシリンダーに５０ｇの核粒子を入れ、１００回のタッピングを行い、タッピング体積Ｖｔａｐ（ｍＬ）を読み取り、式：５０／Ｖｔａｐにより求められる値をかさ密度（密）とする。
【００２９】
［摩損度］
スクリーン未装着の超遠心粉砕機（製品名：ＺＭ  １００；レッチェ社製）を用いて、１２０００ｒｐｍにて核粒子１０ｇを処理し、得られた処理品を２００号篩（目開き７５μｍ）で篩い、得られた篩過物の重量Ｗ（ｇ）を秤量し、式：Ｗ／１０×１００により求められる値を摩損度（％）とする。
【００３０】
本発明に係る核粒子は、非活性成分である親水性高分子ゲル化剤を主成分とするものであり、医薬品の製造において、表面に活性成分をレイヤリングして使用することができる。活性成分としては、例えば、催眠・鎮静剤、解熱鎮痛消炎剤、精神神経用剤、自律神経用剤、抗パーキンソン剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、動脈硬化用剤、鎮咳去痰剤、ビタミン剤、滋養強壮薬、抗生物質、胃腸薬等が挙げられる。
【００３１】
以下に本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３２】
［実施例１］
寒天（製品名：ウルトラ寒天ＲＢ；伊那食品工業社製）２００ｇ、ソルビタン脂肪酸エステル（製品名：Ｌ−３００；理研ビタミン社製）１ｇを精製水２５００ｇに加え、８０℃に加熱して溶解した。得られた溶解液を８０℃に保ち、該溶解液に賦形剤としてタルク（製品名：ミクロエース  Ｐ−３；日本タルク社製）７２９ｇを加え、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）で１００００ｒｐｍにて均一に分散するまで撹拌し、核粒子原液３４３０ｇを得た。
次に、核粒子原液３４３０ｇを、塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機；回転式噴霧ノズルとギアポンプを装着）に２４０ｇ／分の速度で送液し、回転数２５００ｒｐｍの回転式噴霧ノズルから霧状に噴霧した。噴霧された原液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた微細粒子のうち９８０ｇに、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）２０ｇを加えて混合した後、流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で２時間、３０℃で３０分間、６０℃で１時間の順に乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）で篩い、通過物として、乾燥状態の核粒子２７１ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１４０μｍであった。
【００３３】
［実施例２］
ゼラチン（製品名：ゼラチンＲＧＢ；新田ゼラチン社製）４００ｇ、ソルビタン脂肪酸エステル（製品名：Ｌ−３００；理研ビタミン社製）１ｇを精製水１５００ｇに加え、６０℃に加熱して溶解した。得られた溶解液を６０℃に保ち、該溶解液に賦形剤としてタルク（製品名：ミクロエース  Ｐ−３；日本タルク社製）５２９ｇを加え、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）で１００００ｒｐｍにて均一に分散するまで撹拌し、核粒子原液２４３０ｇを得た。
次に、核粒子原液２４３０ｇを、塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機；回転式噴霧ノズルとギアポンプを装着）に２４０ｇ／分の速度で送液し、回転数２５００ｒｐｍの回転式噴霧ノズルをから霧状に噴霧した。噴霧された原液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた微細粒子のうち９７２ｇに、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）２８ｇを加えて混合した後、流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で２時間、３０℃で３０分間、６０℃で１時間の順に乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）で篩い、通過物として、乾燥状態の核粒子３７４ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１８６μｍであった。
【００３４】
［実施例３］
実施例２の回転式噴霧ノズルに替えて回転円盤を用い、該回転円盤の回転数を７０００ｒｐｍとしたことと、篩い分けに６０号篩（目開き２５０μｍ）と２００号篩（目開き７５μｍ）を用いたこと以外は実施例２と同様に実施し、乾燥状態の核粒子３５２ｇを得た。得られた核粒子の平均粒子径は１０５μｍであった。
【００３５】
［実施例４］
ゼラチン（製品名：ゼラチンＲＧＢ；新田ゼラチン社製）５００ｇを精製水１５００ｇに加え、６０℃に加熱して溶解した。得られた溶解液を６０℃に保ち、該溶解液に賦形剤として白糖（製品名：グラニュー糖ＧＮ；三井製糖社製）４００ｇを加え、ＴＫホモミクサー（プライミクス社製）で５０００ｒｐｍにて均一に溶解するまで撹拌し、核粒子原液２４００ｇを得た。
次に核粒子原液２４００ｇを、塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機；回転式噴霧ノズルとギアポンプを装着）に２４０ｇ／分の速度で送液し、回転数２５００ｒｐｍの回転式噴霧ノズルから霧状に噴霧した。噴霧された原液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた微細粒子のうちの９６０ｇに、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）４０ｇを加えて混合した後、流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で２時間、３０℃で３０分間、６０℃で1時間の順に乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）で篩い、通過物として、乾燥状態の核粒子３７０ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１４９μｍであった。
【００３６】
［実施例５］
白糖４００ｇの替わりにマンニトール（物産フードサイエンス社製）４００ｇを用いた以外は実施例４と同様に実施し、乾燥状態の核粒子３７８ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１５１μｍであった。
【００３７】
［実施例６］
核粒子原液の送液速度を１２０ｇ／分にしたこと以外は実施例５と同様に実施し、乾燥状態の核粒子３６８ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１２２μｍであった。
【００３８】
［実施例７］
ゼラチン（製品名：ゼラチンＲＧＢ；新田ゼラチン社製）９００ｇを精製水２５００ｇに加え、６０℃に加熱して溶解し、核粒子原液３４００ｇを得た。
次に核粒子原液３４００ｇを、塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置（試験機；回転式噴霧ノズルとギアポンプを装着）に２４０ｇ／分の速度で送液し、回転数２５００ｒｐｍの回転式噴霧ノズルから霧状に噴霧した。噴霧された原液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた微細粒子のうちの９７１ｇに、タルク（製品名：ミクロエースＰ−３；日本タルク社製）２９ｇを加えて混合した後、流動層乾燥機（型式：ＬＡＢ−１；パウレック社製）を用いて２０℃で２時間、３０℃で３０分間、６０℃で１時間の順に乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）で篩い、通過物として、乾燥状態の核粒子２６０ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１６１μｍであった。
【００３９】
［参考例１：転動造粒法による核粒子の製造］
マンニトール（物産フードサイエンス社製）３０００ｇを遠心転動型流動層装置（製品名：ＦＬＯ−５；フロイント産業社製）へ投入し、ローター回転数３００ｒｐｍで４０〜５０℃のエアーを供給しながら、６０℃に保った５質量％のゼラチン（製品名：ゼラチンＲＧＢ；新田ゼラチン社製）水溶液を、スプレー空気圧０．４ＭＰａ、スプレー速度３０ｇ／ｍｉｎでタンジェンシャルスプレー方式で噴霧した。ここでスプレー噴霧の量は、得られる核粒子に含有されるマンニトールとゼラチンの質量比（マンニトール：ゼラチン）が９：１となるようにした。その後、同装置にて６０℃で１時間乾燥した。得られた乾燥物を６０号篩（目開き２５０μｍ）と２００号篩（目開き７５μｍ）で篩い、６０号篩通過、２００号篩残留物である核粒子３００ｇを得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１３２μｍであった。
【００４０】
［参考例２：フラクトース結晶を核粒子とする例］
フラクトース（製品名：純果糖；加藤化学社製）１０００ｇを６０号篩（目開き２５０μｍ）と２００号篩（目開き７５μｍ）で篩い、６０号篩通過、２００号篩残留物を１５０ｇ得た。得られた核粒子は、平均粒子径が１４８μｍであった。
【００４１】
［原材料処方］
上記実施例１〜７並びに参考例１および２で製造した核粒子を１００質量％としたときの各原材料の含有量を表１に示す。
【００４２】
【表１】
2013159587.tif 000002
【００４３】
［核粒子の特性評価］
上記実施例１〜７並びに参考例１および２で製造した核粒子について、平均粒子径（Ｄ５０）、累積１０％粒子径（Ｄ１０）、累積９０％粒子径（Ｄ９０）、円形度、フェレ径比、かさ密度（粗・密）、摩損度をそれぞれ評価した。結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
2013159587.tif 000003
【００４５】
表２の結果から明らかなように、本発明の製造方法（実施例１〜７）により得られた核粒子は、参考例１および２の方法により得られた核粒子と比較して、同等以上の特性を備えたものであった。特に、摩損度については、本発明の製造方法により得られた核粒子は、参考例のものに比べて十分優れていた。