(57)【要約】【課題】  本発明は、イマチニブまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「イマチニブ」と記載する。）を含有する経口製剤に関する。本発明の目的は、安定性の向上したイマチニブ経口製剤を提供することである。すなわち、製剤の経時的安定性がよく、製剤中に分解物を生じることなく、さらに、医薬品として優れた製剤であることを提供することである。【解決手段】  本発明のイマチニブ経口製剤は、イマチニブ経口製剤に特定の抗酸化剤を含有させたイマチニブ経口製剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化剤として抗酸化剤を含有することを特徴とするイマチニブメシル酸塩経口投与製剤。
【請求項２】
イマチニブメシル酸塩がα型結晶であることを特徴とする請求項１記載のイマチニブメシル酸塩経口投与製剤。
【請求項３】
抗酸化剤がアスコルビン酸または亜硫酸塩であることを特徴とする請求項１乃至２記載のイマチニブメシル酸塩経口投与製剤。
【請求項４】
抗酸化剤を、イマチニブメシル酸塩に対して０．００１重量％〜１０重量％使用する請求項１乃至３のいずれかの安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、イマチニブメシル酸塩（以下、単に「イマチニブ」と記載することもある。）を含有する経口投与製剤に関する。詳しくは、保管期間の長期化および治療方法の改善を可能とする安定なイマチニブ経口投与製剤に関する。より具体的には、本発明は、安定化剤として抗酸化剤を用いて、経口投与製剤とすることにより、より安定したイマチニブ経口投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  イマチニブは、米国特許第５５２１１８４号により公知な４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミドである化学構造を有する、例えば欧州特許出願第０５６４４０９号に開示されている化合物であり、慢性骨髄性白血病、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）陽性消化管間質腫瘍ならびにフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に使用されている医薬品である。
イマチニブは通常、適切な塩の形で、例えばイマチニブメシル酸塩（モノメタンスルホン酸塩）の形で経口投与され、多くの国で、商標名ＧＬＩＶＥＣまたはＧＬＥＥＶＥＣとして市販されている。
イマチニブメシル酸塩には、数種類の結晶多形が知られている。例えば、ＷＯ９９／０３８５４には、αおよびβ結晶形の２種類の結晶形が記載されている。また、ＷＯ２００５／７７９３３には、α２型の結晶形の記載がされている。ＷＯ９９／０３８５４には、β型と命名された結晶形が、錠剤およびカプセル投与形のような固体経口医薬投与形の製造のために有利な物理的特性を有すると記載されている。
【背景技術】
【０００３】  イマチニブはその強力な薬理作用から医療上よく使われている薬剤である。しかし、上述の通り、イマチニブメシル酸塩のα型はβ型に比べて不安定であることが知られている。本発明者らによっても、α型はβ型に比べて酸化されやすい実験結果が得られている。
α型は不安定であることから、医薬品製剤として用いる場合、β型に比べて不利な点を有するという実用上の問題があった。【０００４】  これまでイマチニブを含有する製剤について幾つか知られている。
イマチニブを３０〜８０％重量部含有する錠剤（特許文献１・特開２０１０−３１０１９）。
放出遅延剤を含むイマチニブ医薬組成物（特許文献２・特表２００８−５４０５３１）。
イマチニブに表面安定化剤を含む安定なナノ粒子組成物（特許文献３・特表２００８−５４２３９７）などがある。
しかしながら、特許文献１は、結晶セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等を用いて錠剤の小型化を実現したものであるが、安定化剤に関する記載はない。明細書の記載からα型結晶の検討はされていないと考えられる。
特許文献２は、ポリマーによる放出遅延を図った医薬用製剤であるが、安定化剤を含むことができるとの記載があるものの、用いられている結晶形や安定化剤についての記載はない。
特許文献３は、イマチニブメシル酸塩の接触／絶食吸収性の変動を克服することを目的としている組成物に関するものであり、用いられるイマチニブメシル酸塩の有効平均粒度が２０００ｎｍ未満に限定されており、また、用いられている結晶形や表面安定化剤はイオン性表面安定剤に限定されており、さらに、結晶形の記載はない。
よって、抗酸化剤を添加することにより、安定なイマチニブ経口投与製剤が得られるという知見は、従来報告されていない。
【先行技術文献】
【０００５】
【特許文献１】  特開２０１０−３１０１９号公報
【特許文献２】  特表２００８−５４０５３１号公報
【特許文献３】  特表２００８−５４２３９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  一般に、医薬品を臨床に供する場合には、製剤中における医薬品が長期間に亘って安定であること、更に、過酷な条件下においても安定であることが望ましい。イマチニブ経口投与製剤についても、製剤中においても安定化されていることが好ましいが、特に安定化についての詳細な研究は未だなされていないのが実情である。従って、本発明の課題は、イマチニブ経口投与製剤の安定化方法を提供することにある。更に本発明の他の目的は、イマチニブ経口投与製剤が安定化された経口投与用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明者らは、イマチニブ経口投与製剤を検討したところ、意外にも、イマチニブを医薬品製剤に用いた場合、抗酸化剤を添加することにより、安定なイマチニブ経口投与製剤が得られること、特に、イマチニブの結晶形のうち、不安定であるα型結晶に抗酸化剤を添加することにより、安定なイマチニブ経口投与製剤が得られることを見出した。また、本発明者らは、抗酸化剤の添加による安定化効果を見出したことのみならず、中でも特定の抗酸化剤を選択することにより予想し得る範囲を大きく超えた安定化効果をも見出した。これにより、類縁物質の生成がさらに良好に抑制でき、したがって、イマチニブ経口投与製剤の安定化が充分に図れることをも見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
１）安定化剤として抗酸化剤を含有することを特徴とするイマチニブメシル酸塩経口投与製剤。
２）イマチニブメシル酸塩がα型結晶であることを特徴とする１）記載のイマチニブメシル酸塩経口投与製剤。
３）抗酸化剤がアスコルビン酸または亜硫酸塩であることを特徴とする１）乃至２）記載のイマチニブメシル酸塩経口投与製剤。
４）抗酸化剤を、イマチニブメシル酸塩に対して０．００１重量％〜１０重量％使用する１）乃至３）のいずれかの安定化方法。
【発明の効果】
【０００８】  イマチニブメシル酸塩の類縁物質の生成が抑制され、それによって、イマチニブメシル酸塩の長期間に亘る安定化が達成され、また、過酷な条件下においても安定化が達成される。従って、本発明により、長時間にわたって保存可能な安定性の向上したイマチニブ経口投与製剤を得ることができる。すなわち、本発明の経口製剤によれば、イマチニブ経口投与製剤の経時的安定性がよく、製剤中に分解物を生じることのないイマチニブメシル酸塩経口投与製剤を得ることができ、医薬品として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】  以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いるイマチニブメシル酸塩としては、いずれの結晶形も用いることができるが、特に安定性が劣るα型結晶のイマチニブメシル酸塩を用いた場合に、本発明の効果が最大限に発揮される。本発明によるイマチニブ経口投与製剤は、少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも約１年間、より好ましくは少なくとも約１８か月間、そして最も好ましくは少なくとも約２年間、所定の条件下に保管した後で活性成分を分析したときに、ゼロ時の組成物中に当初存在していた活性成分の約９５％以上が残存しているイマチニブ経口投与製剤である。【００１０】  本発明で用いる抗酸化剤としては、ピロ亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩；エリソルビン酸もしくはその塩；エデト酸（ＥＤＴＡ）もしくはその塩；塩酸システイン；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸プロピル；アスコルビン酸もしくはその塩；パルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸エステル類；アルファチオグリセリン；クエン酸もしくはその塩；α−トコフェロール、天然トコフェロール等のトコフェロール類；トコフェロールエステル類；フェニル−α−ナフチルアミン；レシチン；チオグリコール酸もしくはその塩；およびチオリンゴ酸もしくはその塩から選ばれる１種もしくは２種以上の抗酸化剤を用いることができる。特に、本発明においては、アスコルビン酸または亜硫酸塩が望ましい。【００１１】  本発明で用いる抗酸化剤の量は、それぞれの抗酸化剤として薬理学的に許容される量であればよいが、医薬組成物全体に対して、０．００１重量％〜１０重量％が好ましく、０．００５重量％〜５重量％がより好ましく、更には、０．０１重量％〜１重量％が好ましい。配合量が０．００１重量％未満であると、充分な安定化効果が得られず、１０重量％を超えても、安定化効果に差がないことから増量する意義がない。【００１２】  本発明で用いる抗酸化剤の量は、それぞれの抗酸化剤として薬理学的に許容される量であればよいが、イマチニブメシル酸塩に対して、０．００１重量％〜５０重量％が好ましく、０．０１重量％〜３０重量％がより好ましく、更には、０．０１重量％〜１０重量％が好ましい。配合量が０．００１重量％未満であると、充分な安定化効果が得られず、５０重量％を超えても、安定化効果に差がないことから増量する意義がない。【００１３】  本発明者らは、イマチニブメシル酸塩が医薬品添加物の種類によっては配合変化を起こすことを確認している。何の工夫も施さない場合は、これらの配合変化を起こす医薬品添加物は、イマチニブメシル酸塩製剤に用いることができない。しかしながら、本発明を用いることにより、イマチニブメシル酸塩の医薬組成物を製造するに当たり、このような影響を排除することができることから、種々の医薬品添加物を利用することができ、したがって、種々の医薬品剤形に用いることができる利点を有することになる。【００１４】  本発明によれば、このような医薬組成物を通常採用される環境下で、あるいは過酷な条件下で長期間保存した場合にも、イマチニブメシル酸塩が安定に維持される。このような医薬組成物としては、以後において、詳細に説明する経口投与用医薬組成物が好ましい。経口投��製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤などの経口投与に適した形態にあるのが好ましい。これらの製剤は、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤などを用いて、通常の周知慣用の方法により容易に調製することができる。
本発明のイマチニブ経口投与製剤は、錠剤、顆粒剤の形態にあるのが好ましく、特に、フィルムコーティング錠の形態にあるのが好ましい。【００１５】  本発明のイマチニブ経口投与製剤は、抗酸化剤以外に、その他の医薬品添加物を含有してもよい。
その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が挙げられる。【００１６】  本発明に含まれる錠剤、フィルムコーティング錠、顆粒剤などの形態にある経口投与用医薬組成物を製造するには通常の方法を利用することができる。また、抗酸化剤は、製造途中の何時でも添加することができるが、錠剤の場合はイマチニブメシル酸塩と充分に混合されうるように添加されることが望ましい。【００１７】  本発明は、上述のようにして得られる錠剤を、更に必要によりフィルムコーティングすることでフィルムコーティング錠を製造することができる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基材と、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤とを組み合わせたもの等が挙げられる。必要に応じて酸化チタン、マンニトール等の添加剤を加えてもよい。また、コーティング剤のプレミックス品を用いてフィルムコーティング液を調製することもできる。この場合、例えば商品名オパドライとして、カラコン社から入手することができる。コーティング装置としては、例えばドリアコーター（（株）パウレック社製）等が挙げられる。【００１８】  コーティングに用いる液体には、静電気防止剤、可塑剤、界面活性剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香味料およびこれらの混合物からなる群より選択される一以上の成分をさらに含むことができる。
可塑剤は、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリブチルシトレート、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノアセチル化グリセリド、ジアセチル化グリセリド、またはこれらの混合物からなる群より選択される。可塑剤は、コーティングポリマーの多くとも約４０重量％、好ましくは１５から３０重量％の割合で用いられる。
界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤からなる群より選択される。界面活性剤は、コーティングポリマーの多くとも約２０重量％、好ましくは５から１５重量％の割合で用いられる。
静電気防止剤は、微粉または非微粉タルク、コロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）、加工シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２）、沈降シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ  ＦＰ２４４）、およびこれらの混合物からなる群より選択される。静電気防止剤は、コーティングポリマーの多くとも約１０重量％、好ましくは０から３重量％、さらに好ましくは１重量％未満の割合で用いられる。
滑沢剤は、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、微粉ポリオキシエチレングリコール、ナトリウムベンゾエートおよびこれらの混合物からなる群より選択される。滑沢剤は、コーティングポリマーの多くとも約１０重量％、好ましくは０から３重量％、さらに好ましくは１重量％未満の割合で用いられる。
【実施例】
【００１９】  以下に実施例及び比較例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００２０】  実施例１
イマチニブメシル酸塩、結晶セルロース、その他添加物および亜硫酸ナトリウムから成る錠剤を、造粒・打錠工程を経ることにより得た。
2013216644.tif 000002
【００２１】  比較例１（抗酸化剤無添加錠剤）
実施例１で用いた亜硫酸ナトリウムを除き、その他添加物を増量した他は、実施例１同様の操作で錠剤を得た。
【試験例】
【００２２】  試験例１
安定性試験
イマチニブ塩酸塩経口投与製剤の安定性試験を行った。即ち、実施例１記載の製剤および比較例１記載の製剤を、それぞれシャーレ開放状態で、６０℃、７５％で保管した。保存開始時および２週間後における、イマチニブ塩酸塩の類縁物質（イマチニブ酸化物）の量を測定した。
測定方法
本品を粉末とし、表示量に従いイマチニブ塩酸塩２５ｍｇに対応する量をとり、ｐＨ２．０のリン酸水溶液／アセトニトリル混液（１：１）を加えて５０ｍＬとし、振り混ぜる。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、Ｈ２．０のリン酸水溶液／アセトニトリル混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６７ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを水１０００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１０ｍＬを加え、薄めたリン酸（１→５）を加えてｐＨ７．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定時間：６０分
グラジエント条件（移動相Ａの割合）：７５％（０〜３５分）、７５→６０％（３５〜４０分）、６０％（４０〜５０分）、６０→７５％（５０〜５５分）、７５％（５５〜６０分）
【００２３】    結果
【表１】
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表１から明らかなように、本発明品は安定であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００２４】  本発明により、安定性が向上したイマチニブ経口投与製剤を提供することができる。