(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性γ-ジシアノニトロ化合物、および、その製造方法を提供する。【解決手段】ビスイミダゾリジン骨格を有するピンサーパラジウム錯体の存在下、ニトロアルケンとマロノニトリルを反応させることで得られる、下記式（３）に示されるニトリル化合物。2013147460.tif 000022（ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アシル基または芳香族である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）もしくは下記式（２）で示される触媒を用いた下記式（３）で示される光学活性γ−ジシアノニトロ化合物の製造方法。
【化１】
2013147460.tif 000018
【化２】
2013147460.tif 000019
【化３】
2013147460.tif 000020
（ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アシル基または芳香族である。）
【請求項２】
下記式（３）で示される光学活性γ−ジシアノニトロ化合物。
【化４】
2013147460.tif 000021
（ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アシル基または芳香族である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性γ−ジシアノニトロ化合物とその製造方法に関し、より具体的には、ニトロアルケンへのマロノニトリル共役付加を用いた光学活性γ−ジシアノニトロ化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
ニトロアルケンの１，４付加反応は生成物の合成的有用性が高く、ニトロアルカン等への容易な合成ステップであり、触媒的不斉合成も含め数多くの報告がなされている。今回報告するニトロアルケンとマロノニトリルの１，４付加反応の例は下記非特許文献１及び２に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｏｋｉｎｏ，Ｔ；Ｈｏａｓｈｉ，Ｙ；Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｔ；Ｘｕ，Ｘ；Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、２００５、１２７、１１９
【非特許文献２】Ｓｒｉｈａｒｉ，Ｇ；Ｍａｒｔｈａｎｄａ，Ｍ．Ｍ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．、２００９、３９、８９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ニトロアルケンとマロノニトリルの１，４付加反応において、高いエナンチオ選択性で生成物を得た報告は未だなく、効率的な触媒的不斉合成法の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒による、ニトロアルケンとマロノニトリルの１，４−付加反応およびそれにより得られるニトリル化合物合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行っていたところ、ビスイミダゾリジン骨格を有するピンサーパラジウム錯体の存在下、ニトロアルケンとマロノニトリルを反応させることで、不斉１，４−付加反応が進行し下記式で示されるニトリル化合物を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【化１】
2013147460.tif 000002
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係る光学活性γ−ジシアノニトロ化合物を製造する方法は、下記式（１）もしくは（２）で示される触媒の存在下で、ニトロスチレンとマロノニトリルを反応させる。
【化２】
2013147460.tif 000003
【化３】
2013147460.tif 000004
【０００９】
この結果、下記式（３）で示される光学活性γ−ジシアノニトロ化合物を得ることができる。
【化４】
2013147460.tif 000005
【００１０】
なお上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してアルキル基、アシル基または芳香族である。
【発明の効果】
【００１１】
以上、本発明により、ニトロアルケンへのマロノニトリル共役付加による光学活性γ−ジシアノニトロ化合物とその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１３】
（実施形態１）
本実施形態に係るニトリル化合物の製造方法は、下記式（１）もしくは（２）で示される触媒の存在下で、ニトロアルケンとマロノニトリルを反応させる。
【化５】
2013147460.tif 000006
【化６】
2013147460.tif 000007
【００１４】
本実施形態において用いられるピンサー錯体は、下記式（２）で示されるカチオン錯体で触媒活性を発現するだけでなく、中間体である下記式（１）で示される中性錯体においても高い触媒活性を発現する。
【００１５】
本実施形態に係る触媒は、ニトロアルケンとマロノニトリルの１，４−付加反応を行うために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、ニトロアルケンとマロノニトリルを反応させて光学活性γ−ジシアノニトロ化合物を合成することができる。
【化７】
2013147460.tif 000008
【００１６】
ここにおいて限定されるわけではないが、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してアルキル基、アシル基または芳香族を用いることができる。アルキル基の場合、限定されるわけではないが、例えばメチル基、エチル基、又はベンジル基を挙げることができ、アシル基の場合、限定されるわけではないが、アセチル基、またはベンゾイル基を挙げることができる。また、芳香族の場合も限定されるわけではないが、例えばフェニル基、ピリジン、インドール、またはピロールを挙げることができる。
【００１７】
上記反応は、溶媒が制限されるわけではないが、特にテトラヒドロフラン中において行うことが好ましい。
【００１８】
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（４）で示される。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量を１モルとした場合、マロノニトリルの量は１．５モル前後であることが好ましい。
【化８】
2013147460.tif 000009
【００１９】
また、上記反応において、マロノニトリルは下記式（５）で示される。
【化９】
2013147460.tif 000010
【００２０】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（３）で示すニトリル化合物を得ることができる。
【化１０】
2013147460.tif 000011
【００２１】
（触媒の合成）
本実施形態において、触媒の合成は、合成できる限りにおいて限定されるわけではないが、例えばジアミンと（２，６−ジホルミルフェニル）ビス（トリフェニルホスフィン）金属種のクロライド体とを酸素雰囲気下で反応させることで構築することができる。具体的に説明すると、本実施形態に係る錯体は、以下の方法により合成できる。
【化１１】
2013147460.tif 000012
【００２２】
なお上記式中、ＭはＰｄを、Ｒ１、Ｒ２はＰｈを、Ｒ３はＢｎを、Ｒ４はｔ−Ｂｕを、ＸはＣｌ又はＯＴｆを表す。
【００２３】
以上、本実施形態に係る金属触媒により、ニトロアルケンとマロノニトリルを用いた１，４−付加反応およびそれにより得られるニトリル化合物を提供することが可能となり、反応基質の拡大を行うことができる。また、本発明によると高い化学収率、高い光学純度で目的化合物を得ることができる。
【実施例】
【００２４】
ここで、上記実施形態に係る光学活性γ−ジシアノニトロ化合物及びその製造方法について実際に作成を行い、効果を確認した。以下具体的に説明する。
【００２５】
以上の実施形態により得られる下記式（１）で示される錯体を０．００８９ｇ、もしくは下記式（２）で示される錯体を０．０１０１ｇ用い、触媒として不斉１，４−付加反応を行った。以下に具体例を説明する。
【化１２】
2013147460.tif 000013
【化１３】
2013147460.tif 000014
【００２６】
（実施例１）
本実施例は、無水テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解しｔａｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン２９．８ｍｇ、マロノニトリル１９．８１ｍｇを上記触媒（１）の存在下、０℃、４８時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（３−１）を０．０３５ｇ得ることができた。また（３−１）の収率は８２％、エナンチオ過剰率は８０％ｅｅであった。
【化１４】
2013147460.tif 000015
【００２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），５．０２−４．９６（ｑ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｑ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ）
【００２８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １３１．８，１３０．３，１２９．９，１２７．７，１１０．５，１１０．４，７４．９，４３．６，２７．５；
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈｃｏｌｕｍｎ  （８：２  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）
【００２９】
ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  ９．９  ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝１１．２  ｍｉｎ，  ８０％  ｅｅ）
【００３０】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２２５８，  １５５４  ｃｍ−１
【００３１】
（実施例２）
本実施例は、無水テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した（Ｅ）‐１‐シクロヘキシル‐２‐ニトロエテン３１．０４ｍｇ、マロノニトリル１９．８１ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１６．８０ｍｇを上記触媒（１）の存在下、０℃、４８時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（３−２）を０．０３６ｇ得ることができた。また（３−２）の収率は８２％、エナンチオ過剰率は８７％ｅｅであった。
【化１５】
2013147460.tif 000016
【００３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７１−４．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｄｄ，  １Ｈ），４．２４（ｄ，  １Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ）
【００３３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１１．１，１１１．０，７３．５，４３．３，３８．８，３０．８，２８．８，２５．９，２５．８，２５．６，２４．２；
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９７：３  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，  １．０  ｍＬ／ｍｉｎ，  ２２０  ｎｍ）
【００３４】
ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝３５．５  ｍｉｎ，ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  ４２．５  ｍｉｎ，  ８７％  ｅｅ
【００３５】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２２５８，  １５５４ｃｍ−１
【００３６】
（実施例３）
本実施例は、無水テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した（Ｅ）‐１‐シクロヘキシル‐２‐ニトロエテン３１．０４ｍｇ、マロノニトリル１９．８１ｍｇを上記触媒（２）の存在下、０℃、４８時間反応させることで行った。この結果、下記に示す化合物（３−２）を０．０３５ｇ得ることができた。また（３−２）の収率は８０％、エナンチオ過剰率は８８％ｅｅであった。
【化１６】
2013147460.tif 000017
【００３７】
以上の通り、本実施例によると、不斉１，４−付加反応を行うことができる有用な触媒が実現できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、光学活性γ‐ジシアノニトロ化合物を高い光学純度で供給できることから、医薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。