(57)【要約】【課題】  顆粒剤の付着凝集を抑制し流動性を向上させる方法として、主薬とケイ酸類とを混合し、造粒する方法が知られている。しかし、発明者らにより、クエチアピンフマル酸塩はケイ酸類との配合性が悪く、混合により類縁物質が増加することが明らかにされた。そこで、本発明は、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、付着凝集が抑制され、さらに類縁物質の増加を抑制しうる、新規の顆粒剤を提供することを目的とする。【解決手段】  クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒が、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクとを含有するコーティング層に内包されており、かつ、コーティング層の外側にケイ酸類を備えた顆粒剤を提供することによって、前記の課題を解決した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒が、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクとを含有するコーティング層に内包されており、かつ、前記コーティング層の外側にケイ酸類を備えた顆粒剤。
【請求項２】
クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、
（ａ）湿式造粒法により、クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒を製造する工程、
（ｂ）前記コア顆粒に、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクを含有する溶液を噴霧することにより、コーティング層を形成し、コーティング顆粒を得る工程、及び
（ｃ）前記コーティング顆粒とケイ酸類とを混合することにより、コーティング層の外側にケイ酸類を備える工程、
により製造される顆粒剤。
【請求項３】
前記コア顆粒が押し出し造粒法によって製造される、請求項１〜２の何れかに記載の顆粒剤。
【請求項４】
前記ケイ酸類が、軽質無水ケイ酸及び／または含水二酸化ケイ素である請求項１〜３の何れかに記載の顆粒剤。
【請求項５】
前記コーティング層が、甘味剤を含有する、請求項１〜４の何れかに記載の顆粒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、付着凝集が抑制された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエチアピンフマル酸塩は、統合失調症治療薬として知られている。統合失調症治療薬は年齢や症状により適宜増減が必要であり、正確な用量を投与することは重要である。
【０００３】
正確な用量で治療薬を投与するために適切な剤形としては顆粒剤が挙げられる。しかし、付着凝集を呈し流動性が低い顆粒剤は、正確に秤量及び分包することが難しい。また、このような顆粒剤は、患者が分包袋より顆粒を完全に取り出す際に困難を生じる。
【０００４】
そのため、統合失調症治療用の顆粒剤の製造には、付着凝集を抑制するための工夫が必要となる。顆粒剤の付着凝集を抑制する方法としては、例えば、特許文献１には、活性成分と軽質無水ケイ酸及び／または含水二酸化ケイ素とを混合し、流動層造粒する方法が記載されている。また、特許文献２には、適切な溶媒に活性成分と含水二酸化ケイ素とを分散又は溶解し、噴霧造粒する方法が記載されている。活性成分とケイ酸類とを混合し造粒した場合、ケイ酸類は造粒物の流動性を高める効果を持つ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−２１１００５号  公報
【特許文献２】ＷＯ０２／０２４１６７号  パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、発明者らの検討から、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とは配合性が悪いことが明らかとなった。試験例で記述するが、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを混合した場合、クエチアピンフマル酸塩のみの場合と比べて、一定期間の保存後にクエチアピンフマル酸塩の類縁物が有意に増加していた。
【０００７】
そこで、本発明は、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、付着凝集が抑制され、さらに類縁物質の増加を抑制しうる、新規の顆粒剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討した結果、クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒が、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクとを含有するコーティング層に内包されており、かつ、前記コーティング層の外側にケイ酸類を備えた顆粒剤が前記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明が提供するのは、以下の通りである。
【００１０】
（１）クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒が、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクとを含有するコーティング層に内包されており、かつ、前記コーティング層の外側にケイ酸類を備えた顆粒剤。
【００１１】
（２）クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、
（ａ）湿式造粒法により、クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒を製造する工程、
（ｂ）前記コア顆粒に、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクを含有する溶液を噴霧することにより、コーティング層を形成し、コーティング顆粒を得る工程、及び
（ｃ）前記コーティング顆粒とケイ酸類とを混合することにより、コーティング層の外側にケイ酸類を備える工程、
により製造される顆粒剤。
【００１２】
（３）前記コア顆粒が押し出し造粒法によって製造される、（１）〜（２）の何れかに記載の顆粒剤。
【００１３】
（４）前記ケイ酸類が、軽質無水ケイ酸及び／または含水二酸化ケイ素である、（１）〜（３）の何れかに記載の顆粒剤。
【００１４】
（５）前記コーティング層が、甘味剤を含有する、（１）〜（４）の何れかに記載の顆粒剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、付着凝集が抑制され、さらに類縁物質の増加を抑制しうる、新規の顆粒剤である。
【００１６】
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、色調の変化が少ない、新規の顆粒剤である。
【００１７】
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩とケイ酸類とを含有する顆粒剤であって、苦味が抑制され味の改善された、新規の顆粒剤である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩を含有しケイ酸類を含有しないコア顆粒が、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクとを含有するコーティング層に内包されており、かつ、前記コーティング層の外側にケイ酸類を備える。
【００１９】
本発明の顆粒剤は、コーティング層の外側にケイ酸類を備えることで、顆粒剤の付着凝集を抑制することができる。また、コーティング層がケイ酸類とクエチアピンフマル酸塩との接触を最小限にするため、クエチアピンフマル酸塩の類縁物の生成を効率よく抑制することができる。
【００２０】
以下、本発明を詳細に記述する。
【００２１】
本明細書で用いられる用語『クエチアピンフマル酸塩』は、Bis{2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol}monofumarateを意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語『ケイ酸類』とは、二酸化ケイ素およびその水和物を意味し、その水和数は限定されない。例えば、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素が挙げられる。
【００２３】
［コア顆粒］  
本明細書で用いられる用語『コア顆粒』とは、クエチアピンフマル酸塩を含む造粒物であって、ケイ酸類を含有しない。コア顆粒は、通常、賦形剤、結合剤、滑沢剤を含有する。
【００２４】
前記コア顆粒に含有される賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、乳糖等の糖類等が挙げられる。結合剤としては、例えば、部分α化デンプン等のデンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。Ｄ−マンニトールと部分α化デンプンとヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムとの組み合わせが、好ましい組み合わせの例である。
【００２５】
前記コア顆粒は、クエチアピンフマル酸塩と賦形剤等その他の構成成分とを混合し、造粒することにより得られる。
混合および造粒は、例えば以下の方法により行うことができる。クエチアピンフマル酸塩とその他の構成成分とを撹拌混合機にて混合する。その混合物に溶媒を添加し、撹拌造粒する。撹拌造粒により得られた造粒物を押出し造粒機に移して押し出し造粒する。押し出し造粒により得られた造粒物は、必要に応じて乾燥する。さらに、適宜整粒および分級することで、本発明のコア顆粒が得られる。
造粒に用いる溶媒としては、精製水またはエタノール水溶液等が挙げられる。エタノール水溶液のエタノールと水の混合比は１：１０〜１：１の範囲から適宜選択される。
【００２６】
［コーティング層・コーティング顆粒］
本明細書で用いられる用語『コーティング層』は、コア顆粒の外側表面全体を覆い、ヒドロキシプロピルセルロースとタルクを含有する層を意味する。また、コーティングを施したコア顆粒を『コーティング顆粒』という。コーティング層の重量は特に制限されないが、コア顆粒の重量に対して１．０〜３．０重量％の範囲から選択することができる。コーティング層の重量が前記範囲未満であると、コア顆粒を十分に覆うことができない場合があり好ましくない。また、コーティング層の重量が前記範囲より多いと、速やかに溶解することができないため、顆粒剤の溶出性に悪影響を及ぼす場合があり、好ましくない。
【００２７】
前記コーティング層は、例えば、以下の方法により形成される。溶媒にヒドロキシプロピルセルロースを溶解しさらにタルクを分散させて分散液を得る。流動層造粒機を用いて、得られた分散液をコア顆粒に噴霧する。得られたコーティング顆粒を、適宜整粒および分級する。
分散液に用いる溶媒としては、精製水等が挙げられる。
【００２８】
前記コーティング層は、ヒドロキシプロピルセルロース及びタルクのみから成ってもよいが、味を改善するために、甘味剤が含まれていることが好ましい。甘味剤としては、例えば、スクラロース、ソルビトール、デキストリン、アセスルファムカリウム等が挙げられる。使用する甘味剤は１種でもよく、また２種以上でもよい。スクラロースとアセスルファムカリウムとの組み合わせは、甘味剤の好ましい組み合わせの例である。
【００２９】
ケイ酸類は、コーティング顆粒とケイ酸類とを混合し、コーティング層の外表面にケイ酸類を付着させることによってコーティング層の外側に備えられる。混合は、慣用の方法により行う。容器回転型混合機等を用いるとよい。
ケイ酸類は、コーティング層の外表面を完全に覆っていても一部分を覆っていてもよいが、コーティング層の外表面をほぼ均一に覆っていることが好ましい。
【００３０】
ケイ酸類の重量は特に制限されないが、顆粒剤の総重量に対して０．１〜１．０％の範囲から選択することができる。ケイ酸類の重量が前記範囲未満であると、顆粒剤の付着を十分に抑制することができない場合があり好ましくない。ケイ酸類の重量が前記範囲より多いと、ケイ酸類がすべてコーティング顆粒に付着せず紛体として残存し、顆粒剤の服用者に不快感を与える場合がある。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３２】
（試験例１）
クエチアピンフマル酸塩と配合試料との配合試験を、以下に示す方法によって行った。配合試料として、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素を用いた。
クエチアピンフマル酸塩２３ｍｇと配合試料７．７ｍｇ（重量比として３：１）を秤量し、混合した。秤量し混合した試料を、ガラスサンプル瓶に入れ、開放条件で、５５℃、湿度７５％にて４週間保存した。同時に、クエチアピンフマル酸塩のみに関しても、同じ条件で保存した。保存後、それら試料をそれぞれ、メタノールと水を４：１で混合した希釈液に溶解して２０ｍｌとし、試料溶液とした。別に、定量用クエチアピンフマル酸塩２３ｍｇを精密に量り、メタノールに溶解して２０ｍｌとし、定量用溶液とした。この定量用溶液１ｍｌに、希釈液を加えて１００ｍｌとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μｌにつき、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。
類縁物質量は、定量用クエチアピンフマル酸塩のピーク面積を１００倍したものに対する、類縁物質のピーク面積の割合（％）として表１に示した。
表１から明らかなように、クエチアピンフマル酸塩のみ（配合試料なし）では、類縁物質は検出されなかったが、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素をクエチアピンフマル酸塩と配合した場合には、類縁物質が検出された。
【００３３】
【表１】
2013159590.tif 000002
【００３４】
（実施例１）
表２に示される処方に従い、クエチアピンフマル酸塩、Ｄ―マンニトール、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを秤取し混合撹拌機で混合後、エタノール水溶液を添加し造粒し、造粒物を得た。この造粒物を押し出し造粒機に移し、スクリーン径φ０．４５ｍｍにて押し出し顆粒を作製した。この押し出し顆粒を棚式乾燥機で、５０℃で１２時間乾燥後、スクリーン径φ０．８ｍｍ、スクリーン径φ０．５ｍｍ及びスクリーン径φ０．１ｍｍで整粒し、コア顆粒を得た。
次に、表２に示された処方に従い、精製水に、スクラロース、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させ、さらにタルクを分散させ、コーティング液を得た。流動層造粒乾燥機で、コア顆粒にコーティング液を噴霧し、乾燥を行い、コーティング顆粒を得た。その後、コーティング顆粒に表２に示された処方に従い軽質無水ケイ酸を加え、容器回転型混合機で混合し、顆粒剤を得た。
【００３５】
【表２】
2013159590.tif 000003
【００３６】
（実施例２）
実施例１で得られた顆粒剤について、開始時、保存１か月目、保存３か月目、保存６か月目におけるクエチアピンフマル酸塩の定量測定を行った。試料としては、保存開始前の顆粒剤、または、顆粒剤５００ｇをポリエチレンビンに入れ、乾燥剤を付与したポリプロピレンキャップで施栓し、４０±１℃、湿度７５±５％の条件にて、１か月、３か月、または６か月保存したものを使用した。
保存期間終了後の試料を粉末にし、処方どおりの含量が維持されていると仮定した場合にクエチアピンとして１２５ｍｇとなる量を秤量し、水２０ｍｌを加え、よく振り混ぜた。この溶液に、メタノールを加えて１００ｍｌとし、遠心分離した。遠心分離した上澄液を４ｍｌ量り取り、内標準液５ｍｌを加え、さらにメタノールと水の混合液（メタノール：水＝４：１）を加えて１００ｍｌとした後、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
別に、定量用クエチアピンフマル酸塩を約２８．７ｍｇ秤量し、メタノールに溶解して２５ｍｌとした。この液５ｍｌに内標準溶液５ｍｌを加え、さらにメタノールと水の混合液（メタノール：水＝４：１）を加えて１００ｍｌとした後、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液について、液体クロマトグラフィーにより、内標準物質のピーク面積に対するクエチアピンのピーク面積の比を求め、試料溶液中のクエチアピン量を定量した。内標準物質としては、パラオキシ安息香酸プロピルのメタノールと水の混合液（メタノール：水＝４：１）を使用した。
３ロットの顆粒剤に対しＮ＝３で試験を行ったところ、いずれの試料も、クエチアピンフマル酸塩の定量値は、処方どおりの含量が維持されていると仮定した場合の９５％〜１０５％の範囲内であった。このことから、得られた顆粒剤は、一般に流通する製剤として品質及び安全性に問題のない安定性であることが示された。
【００３７】
（実施例３）
実施例１で得られた顆粒剤について、開始時、保存１か月目、保存３か月目、保存６か月目における類縁物質に関して測定を行った。試料としては、保存開始前の顆粒剤、または、顆粒剤５００ｇをポリエチレンビンに入れ、乾燥剤を付与したポリプロピレンキャップで施栓し、４０±１℃、湿度７５±５％の条件にて、１か月、３か月、または６か月保存したものを使用した。
保存期間終了後、試料を粉末とし、処方どおりの含量が維持されていると仮定した場合にクエチアピンとして２００ｍｇとなる量を秤量し、水２０ｍｌを加え、よく振り混ぜた。この溶液に、メタノールを加えて１００ｍｌとし、遠心分離した後、孔径０・４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。
別に、定量用としてクエチアピンフマル酸塩を約２３ｍｇ秤量し、メタノールに溶解して２０ｍｌとした。この液２ｍｌにメタノールと水の混合液（メタノール：水＝４：１）を加えて１００ｍｌとして標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液１０μｌについて、液体クロマトグラフィーにより試験を行い、検出されたピーク面積を自動積算法により測定した。
３ロットの顆粒剤に対し、Ｎ＝３で試験を行ったところ、いずれの試料も、類縁物質による定量限界以上のピークは検出されなかった。また、「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改正について」（平成１５年６月２４日医薬審第０６２４００１号）で規定されている閾値を超えた類縁物質は検出されなかった。このことから、得られた顆粒剤は、類縁物質に関しても、一般に流通する製剤として品質及び安全性に問題ないものであることが示された。
【００３８】
（実施例４）
実施例１で得られた顆粒剤について、開始時、保存１か月目、保存３か月目、保存６か月目に、第１６改正日本薬局方、製剤の粒度の試験法に従い粒度測定を行った。試料としては、保存開始前の顆粒剤、または、顆粒剤５００ｇをポリエチレンビンに入れ、乾燥剤を付与したポリプロピレンキャップで施栓し、４０±１℃、湿度７５±５％の条件にて、１か月、３か月、または６か月保存したものを使用した。
顆粒剤のなかでも、１８メッシュ（８５０μｍ）のふるいを全量通過し、３０メッシュ（５００μｍ）のふるいに残留するものが全量の１０％以下のものを細粒剤と称することができる。
３ロットの顆粒剤に対しＮ＝３で粒度測定を行ったところ、いずれの試料も、１８メッシュのふるいを全量通過し、３０メッシュのふるいに残留するものは全量の１０％以下であった。このことから、得られた顆粒剤は、保存後も凝集が起こらず粒度が維持されていることが示された。
【００３９】
（実施例５）
表２に示される処方に従い、クエチアピンフマル酸塩、Ｄ―マンニトール、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを秤取し、スクリーン径φ０．５ｍｍのサンプルミルにて粉砕し、ハイスピードミキサーで混合後、エタノール溶液を添加し造粒し、造粒物を得た。この造粒物を押し出し造粒機に移し、スクリーン径φ０．４５ｍｍにて押し出し顆粒を作製した。この押し出し顆粒を、棚式乾燥機で、５０℃で１２時間乾燥後、スクリーン径φ０．８ｍｍのパワーミルで整粒し、３０メッシュ（５００μｍ）のふるいを通過するもので、かつ、６０メッシュ（２５０μｍ）のふるいに残留するものを、コア顆粒とした。次に、表２に示された処方に従い、精製水に、スクラロース、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させ、さらにタルクを分散し、コーティング液を得た。流動層造粒乾燥機で、コア顆粒にコーティング液を噴霧し、乾燥を行い、コーティング顆粒を得た。３０メッシュ（５００μｍ）のふるいを通過するもので、かつ、６０メッシュ（２５０μｍ）のふるいに残留するコーティング顆粒に、表２に示された処方に従い軽質無水ケイ酸を加え、容器回転型混合機で混合し、顆粒剤を得た。
【００４０】
（実施例６）
実施例５で得られた顆粒剤について、２週間または４週間の保存による変色の有無を、色差測定装置Ｓｐｅｃｔｒｏ  Ｃｏｌｏｒ  Ｍｅｔｅｒ  ＳＥ２０００（日本電色工業株式会社）を用いて確認した。試料としては、保存開始前の顆粒剤、または、顆粒剤を５５℃、湿度７５％で、開放状態または密栓状態で２週間または４週間保存したものを使用した。比較例として、市販のクエチアピンフマル酸塩の細粒剤であるセロクエル細粒５０％を用い、同様に保存した。実施例５及び比較例で得られた顆粒剤の色差ΔＥ及び黄変度ΔＹＩをそれぞれ表３及び表４に示す。ΔＥ、ΔＹＩは、白色校正版と顆粒剤の間の色差値、黄色度の差をそれぞれ示す。
セロクエル細粒５０％では、２週間の開放条件の保存で変色が大きく、４週間の保存では目視でも判断できる明らかな色調の変化があった。一方、実施例５で得られた顆粒剤は、２週間の開放または密栓状態の保存で色の変化はほとんどなく、４週間の保存でΔＥとΔＹＩのわずかな増加が見られたが、目視では判別できない程度であった。このことから、実施例５で得られた顆粒剤は、色調の変化が抑制された顆粒剤であることが示された。
【００４１】
【表３】
2013159590.tif 000004
【００４２】
【表４】
2013159590.tif 000005
【００４３】
（実施例７）
実施例５で得られた顆粒剤と、比較例としてセロクエル細粒５０％について、味認識装置ＴＳ−５０００Ｚ（株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー）を用いて味覚試験を行った。クエチアピンフマル酸塩の味覚をゼロとした場合の、それぞれの味覚項目での測定値を表５に示す。
測定味覚項目としては、医薬品の苦味に相当する、塩酸塩苦味、塩基性苦味１及び塩基性苦味２と、甘味及び苦味雑味とを対象とした。本味認識装置では、人工甘味料の甘味は、苦味雑味として表される傾向があり、実際アセスルファムカリウムの増加に伴い苦味雑味の増加が見られている。
表５から、実施例５で得られた顆粒剤は、セロクエル細粒５０％と比べて、塩基性苦味１は若干増加しているが、塩基性苦味２は大きく低下し、塩酸塩苦味も低下した。また、甘味は若干低下しているが、人工甘味料の甘味を示す苦味雑味は大幅に上昇した。このことから、実施例５で得られた顆粒剤は、医薬品の苦味が抑制され、人工甘味料による甘味を強く感じる、味のよい顆粒剤となっていることが示された。
【００４４】
【表５】
2013159590.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明によると、付着凝集が抑制された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤を簡便に製造することができる。