(57)【要約】【課題】新規なマトリックス製剤用基剤を提供すること。【解決手段】ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、一般式［１］       Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体からなるマトリックス製剤用基剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、
一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を
重合又は共重合した重合体又は共重合体
からなるマトリックス製剤用基剤。
【請求項２】
薬効成分及び請求項１に記載のマトリックス製剤用基剤を含む、経口徐放性製剤。
【請求項３】
前記薬効成分１０質量部に対して該マトリックス製剤用基剤が４〜５０００質量部含まれる、請求項２に記載の経口徐放性製剤。
【請求項４】
前記マトリックス製剤用基剤が製剤全体に対して１５質量％以上含まれる、請求項２又は３に記載の経口徐放性製剤。
【請求項５】
錠剤である、請求項２〜４のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項６】
前記錠剤が、直打法により製造された錠剤である、請求項５に記載の経口徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックス製剤用基剤、及び該基剤を用いた徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤は、投与後、長時間にわたって薬物が体内で利用されるような放出性を示す製剤である。投与回数を減らすことができ、結果コンプライアンスの向上が期待できるため、広く用いられている。
【０００３】
マトリックス製剤用基剤（「マトリックス系」などと呼ばれることもある）は、特に経口徐放性製剤のマトリックスとして広く利用されている製剤基剤であり、例えばヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などは、代表的な親水性マトリックス製剤用基剤として挙げられる。また、特定のワックスは疎水性マトリックス製剤用基剤として用いられ、このようなマトリックス製剤用基剤を用いた製剤は、ワックスマトリックス製剤とも呼ばれる。
【０００４】
マトリックス製剤用基剤として用いられる基剤は、それほど多くは知られておらず、新たなマトリックス製剤用基剤が求められている。特に、容易に薬物の徐放性を制御可能なマトリックス製剤用基剤が待ち望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０２／１７８４８
【特許文献２】ＷＯ０８／１３３１０２
【特許文献３】特開２０１２−５６９５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規なマトリックス製剤用基剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、驚くべき事に、
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、
一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を
重合又は共重合した重合体又は共重合体
をマトリックス製剤用基剤として用いることができること、及び当該マトリックス製剤用基剤を用いることで、製剤の徐放性の調整を容易に行うことができること、を見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、
一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を
重合又は共重合した重合体又は共重合体
からなるマトリックス製剤用基剤。
項２．
薬効成分及び項１に記載のマトリックス製剤用基剤を含む、経口徐放性製剤。
項３．
前記薬効成分１０質量部に対して前記マトリックス製剤用基剤が４〜５０００質量部含まれる、項２に記載の経口徐放性製剤。
項４．
前記マトリックス製剤用基剤が製剤全体に対して１５質量％以上含まれる、項２又は３に記載の経口徐放性製剤。
項５．
錠剤である、項２〜４のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
項６．
前記錠剤が、直打法により製造された錠剤である、項５に記載の経口徐放性製剤。
項７．
賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分を含む、項２〜６のいずれかに記載の製剤。
項８．
ワックスを含む、項２〜７のいずれかに記載の製剤。
項９．
前記経口徐放性製剤から薬効成分を除いた質量を１００質量部としたとき、前記マトリックス製剤用基剤が１５質量部以上含まれる、項２〜８のいずれかに記載の製剤。 
【発明の効果】
【０００９】
本発明は新規なマトリックス製剤用基剤を提供する。当該基剤であれば、製剤の徐放性の調整を容易に行うことができる。 
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】結晶セルロースを用いて製造されたニフェジピン錠剤（比較例１）及びＰＶＡ共重合体を用いて製造されたニフェジピン錠剤（実施例１）の溶出試験の結果を示す。
【図２】ＰＶＡ共重合体及びその他の成分を用いて製造されたニフェジピン錠剤（実施例１〜８）の溶出試験の結果を示す。
【図３】ＰＶＡ共重合体及びその他の成分を用いて製造されたニフェジピン錠剤（実施例１〜８）の長時間の溶出試験の結果を示す。
【図４】ＰＶＡ共重合体及び／又はその他の成分を用いて製造されたカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム錠剤（実施例Ａ、Ｃ；比較例Ａ、Ｆ）の溶出試験の結果を示す。
【図５】ＰＶＡ共重合体及び／又はその他の成分を用いて製造されたカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム錠剤（実施例Ｂ、Ｇ；比較例Ｂ）の溶出試験の結果を示す。
【図６】ＰＶＡ共重合体及びその他の成分を用いて製造されたカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム錠剤（実施例Ｂ、Ｄ、Ｅ）の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
【００１２】
本発明のマトリックス製剤用基剤は、
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、
一般式［１］
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２    [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される少なくとも１種の重合性ビニル単量体を
重合又は共重合した重合体又は共重合体
からなる。
【００１３】
当該重合体又は共重合体について説明する。
【００１４】
用いるポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」ともいう）としては、特に制限はされず、例えば完全けん化物、中間けん化物、部分けん化物等を用いることができる。また、ＰＶＡの誘導体としては、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡを用いることができる。
【００１５】
ＰＶＡは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られたポリ酢酸ビニルを適宜けん化することによって得ることができる。よって、通常ＰＶＡには酢酸ビニル由来の−ＯＣＯＣＨ３基が存在する。ＰＶＡは、けん化度の違いにより、完全けん化物、中間けん化物、部分けん化物等に分類され得る。本発明に用いるＰＶＡのけん化度は約７０モル％以上であることが好ましく、約８０モル％以上であることがより好ましく、約８５モル％以上であることがさらに好ましい。なかでも、けん化度約８５〜９０モル％、特に約８６〜８９モル％程度のＰＶＡけん化物が好適である。なお、当該分野でよく知られているように、ＰＶＡの完全けん化物とは通常けん化度約９８モル％以上のＰＶＡのことであって、必ずしも１００モル％けん化されたものではない。
【００１６】
また、ＰＶＡの誘導体として例示される、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡなどの各種変性ＰＶＡは、例えば当該分野で公知の方法で製造することができる。
【００１７】
なお、ＰＶＡ及びその誘導体は、市販品を購入して用いることもできる。例えば日本合成化学工業株式会社、日本酢ビ・ポバール株式会社等から購入することができる。
【００１８】
ＰＶＡ及びその誘導体は、種々の重合度のものが知られているが、その平均重合度は特に限定されない。例えば、平均重合度約２００〜５０００、好ましくは約３００〜３８００、より好ましくは約３００〜３０００のものを本発明に用いることができる。当該平均重合度はＧＰＣ（Ｇｅｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）法で求められる。
【００１９】
ＰＶＡ及びその誘導体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。例えば、けん化度の異なるＰＶＡ及び各種変性ＰＶＡを、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２０】
本発明において使用される重合性ビニル単量体は、
一般式[１]
Ｈ２Ｃ＝Ｃ(Ｒ１)−ＣＯＯＲ２          [１]
〔式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。〕
で表される化合物である。
【００２１】
具体的には、アクリル酸、メタクリル酸、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレートが挙げられる。また、アクリル酸及びメタクリル酸は、これらの塩を用いることもできる。例えば、これらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、又はアルキルアミン塩等を用いてもよい。
【００２２】
また、重合性ビニル単量体は１種単独で用いてもよく、２種以上用いてもよい。
【００２３】
重合性ビニル単量体としては、アクリル酸及びメタクリル酸（又はこれらの塩でもよい）の少なくとも１種と、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、及びイソブチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用するのがより好ましく、アクリル酸又はメタクリル酸並びにメチルメタクリレートを使用するのがさらに好ましい。
【００２４】
ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、少なくとも１種の上記の重合性ビニル単量体を重合又は共重合した重合体又は共重合体（以下単に「ＰＶＡ共重合体」ともいう）における、ＰＶＡ及び／又はその誘導体と重合性ビニル単量体との割合は、特に制限されないが、好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が２０から９５質量％、重合性ビニル単量体が５から８０質量％である。さらに好ましくは、ＰＶＡ及び／又はその誘導体が５０から９０質量％、重合性ビニル単量体が１０から５０質量％である。
【００２５】
また、２種以上の重合性ビニル単量体を組み合わせて用いる場合、その組み合わせの割合は、特に制限されないが、（Ｉ）アクリル酸、メタクリル酸、これらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、及びアルキルアミン塩からなる群より選択される少なくとも１種と（ＩＩ）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、及びイソブチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１種とを組み合わせて使用する場合には、重合性ビニル単量体合計量に対し、（Ｉ）の質量比は好ましくは５から５０質量％、より好ましくは１０から４０質量％であり、（ＩＩ）の質量比は好ましくは５０から９５質量％、より好ましくは６０から９０質量％である。
【００２６】
共重合の方法は、公知の方法を使用できる。例えば、水にＰＶＡ及び／又はその誘導体を添加し、加温して溶解し、次いで少なくとも１種の重合性ビニル単量体、及び重合開始剤とを添加し、共重合させて共重合体を得ることができる。例えば、イオン交換水へＰＶＡ及び／又はその誘導体を分散させ、９０〜１００℃で完全溶解させた後、少なくとも１種の重合性ビニル単量体を加えて窒素置換し、重合開始剤を加えて２〜５時間程度反応させて共重合体を得ることができる。水に添加するＰＶＡ及び／又はその誘導体、並びに重合性ビニル単量体の質量比によって、上述のＰＶＡ共重合体におけるＰＶＡ及び／又はその誘導体、並びに重合性ビニル単量体の質量比が決定される。よって、水に添加するこれらの質量比は上述のＰＶＡ共重合体におけるＰＶＡ及び／又はその誘導体並びに重合性ビニル単量体の質量比と同様であることが好ましい。
【００２７】
重合開始剤は、従来使用されているものを用いることができる。例えば、２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）などのアゾ化合物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酸化水素−酒石酸、過酸化水素−酒石酸ナトリウムなどのレドックス開始剤等を使用することができる。
【００２８】
限定的な解釈を望むものではないが、本発明において、ポリビニルアルコール及び／又はその誘導体の存在下、少なくとも１種の上記特定の重合性ビニル単量体を重合又は共重合させる際の反応機構は、次のようなものであると考えられる。すなわち、まず、重合開始剤により、ＰＶＡに存在する−ＯＣＯＣＨ３基の末端のメチル基の水素が引き抜かれ、ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、当該重合性ビニル単量体の二重結合が切断され、再度ラジカルが発生する。当該ラジカルに重合性ビニル単量体が結合し、同様に反応が繰り返される。
【００２９】
本発明において、ＰＶＡ共重合体は、ＰＶＡの側鎖として存在する−ＯＣＯＣＨ３基に前述の少なくとも１種の重合性ビニル単量体がグラフト重合した構造を有する。なお、このグラフト重合において、少なくとも１種の重合性ビニル単量体が重合又は共重合した重合体を介してＰＶＡ同士が結合していてもよい。すなわち、本発明において、ＰＶＡ共重合体は、少なくとも１種の重合性ビニル単量体が重合してＰＶＡ同士を架橋した構造を有してもよい。
【００３０】
例えば、重合性ビニル単量体としてアクリル酸及びメチルメタクリレートを用いた場合は、ＰＶＡ共重合体は、アクリル酸及びメチルメタクリレートの共重合体が、ＰＶＡの−ＯＣＯＣＨ３基を介してＰＶＡに結合した構造を有する。
【００３１】
このようなＰＶＡ共重合体（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）として、具体的には、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）Ｔｙｐｅ  Ｆ、Ｔｙｐｅ  Ｒ、及びＴｙｐｅ  ＭＰ（いずれも大同化成工業株式会社製）等を例示できる。 
【００３２】
本発明のマトリックス製剤用基剤は、経口徐放性製剤のための基剤として好適である。本発明は、当該マトリックス製剤用基剤を用いた経口徐放性製剤も包含する。すなわち、本発明は、当該マトリックス製剤用基剤を含む経口徐放性製剤も包含する。
【００３３】
当該経口徐放性製剤には少なくとも薬物（薬効成分）及び当該マトリックス製剤用基剤が含まれる。薬効成分は、特にその種類は限定されず、公知の薬効成分を用いることができる。薬効成分は、水溶性であっても難水溶性であってもよい。なお、薬効成分の水への溶けやすさは、第十六改正日本薬局方に定められるように、（薬効成分が固体の場合は粉末とした後）溶媒である水に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合（下記表参照）をいう。
【００３４】
【表１】
2013241341.tif 000002
【００３５】
ここでの“水溶性”の薬効成分は上記表で「極めて溶けやすい」「溶けやすい」「やや溶けやすい」とされる薬効成分であり、“難水溶性”の薬効成分は上記表で「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」とされる薬効成分である。なお、一般に、難水溶性の薬効成分を含む経口製剤を徐放性製剤とすることは比較的難しいところ、本発明の基剤を用いることで難水溶性の薬効成分を含む経口徐放性製剤を容易に製造することができるので、特に制限はされないが、本発明の経口徐放性製剤には難水溶性薬効成分が含まれることが好ましい。
【００３６】
水溶性薬効成分の具体例としては、例えば各種ペプチド、各種アミノ酸、各種低分子化合物又はこれらの塩等が挙げられるが、特に限定はされない。
【００３７】
難溶性薬効成分の具体例としては、例えばアグリジン、アジマリン、アモバルビタール、クロルジアゼポキシド、酢酸クロマジノン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジルチアゼム、キタサマイシン、ジクマロール、スルファチアゾール、メダゼパム、メナジオン、ミデカマイシン、ピロキシカム、ナイスタチン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェノチアジン、フルニトラゼパム、プレドニゾロン、ニセルゴリイン、フェニトイン、プロブコール、ニフェジピン、レセルピン、フロセミド、グリベンクラミド、インドメタシン、グリセオフルビン、ニトラゼパム、アルベンダゾール、カルバマゼピン、フェニルブタゾン等が挙げられるが、特に限定はされない。
【００３８】
また、用いる薬効成分は、用途（薬効）によって特に制限されない。例えば、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤等が挙げられる。
【００３９】
なお、薬効成分は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 
【００４０】
当該マトリックス製剤用基剤は、薬効成分を１０質量部としたとき、好ましくは４〜５０００質量部程度、より好ましくは１０〜３０００質量部程度、さらに好ましくは３０〜２０００質量部程度、よりさらに好ましくは４０〜１５００質量部程度、特に好ましくは５０〜１０００質量部程度、含まれ得る。 
【００４１】
また、当該マトリックス製剤用基剤は、製剤（経口徐放性製剤）を基準として、好ましくは、１０質量％以上、１５質量％以上、２０質量％以上、２５質量％以上、３０質量％以上、３５質量％以上、４０質量％以上、４５質量％以上、５０質量％以上、５５質量％以上、６０質量％以上、６５質量％以上、７０質量％以上、７５質量％以上、８０質量％以上、８５質量％以上、９０質量％以上、又は９５質量％以上含まれ得る。なかでも、１５質量％以上含まれることがより好ましく、４０質量％以上含まれることがさらに好ましい。
【００４２】
また、当該マトリックス製剤用基剤は、製剤（経口徐放性製剤）から薬効成分（有効成分）を除いた質量を１００質量部としたとき、好ましくは１５質量部以上、２０質量部以上、２５質量部以上、３０質量部以上、３５質量部以上、４０質量部以上、４５質量部以上、５０質量部以上、５５質量部以上、６０質量部以上、６５質量部以上、７０質量部以上、７５質量部以上、８０質量部以上、８５質量部以上、９０質量部以上、９５質量部以上、又は１００質量部含まれ得る。特に４０質量部以上含まれることが、より好ましい。
【００４３】
本発明の経口徐放性製剤は、錠剤であることが好ましい。特に、直打法（直接粉末圧縮法）により得られる錠剤であることが好ましい。直打法は、原材料の混合粉末を直接圧縮して錠剤を得る方法である。ここでの原材料には、上記マトリックス製剤用基剤及び薬効成分が含まれる。また、その他の成分が含まれてもよい。
【００４４】
直打法により錠剤を製造するためには、公知の装置を用いることができる。例えば、打錠機（VELA 5：株式会社菊水製作所）が挙げられる。このような装置を用いて、打錠することで本発明の経口徐放性製剤（錠剤）を製造することができる。
【００４５】
本発明の経口徐放性製剤は、上記マトリックス製剤用基剤及び薬効成分以外にも、本発明の効果を損なわない限り、その他の成分が含まれてもよい。このような成分としては、製剤学分野において錠剤に用いられる成分であれば特に制限されない。なお、ここでの“その他の成分”には、上記マトリックス製剤用基剤として用いる上記の重合体又は共重合体は含まれない。
【００４６】
例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。賦形剤としては、結晶セルロース、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、乳糖、バレイショデンプン、マンニトール等が例示される。結合剤としては、結晶セルロース、ゼラチン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポビドン等が例示される。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が例示される。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等が例示される。このような成分は、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
また例えば、ワックスを用いることもできる。ワックスとしては、カルナウバロウ、ミツロウ、サラシミツロウ等の天然ワックス類；ステアリン酸等の高級脂肪酸類；パラフィンワックス、マイクロワックス、マイクロクリスタリンワックス等のパラフィン類；牛脂硬化油、硬化ヒマシ油、大豆硬化油、硬化菜種油等の各種硬化油；セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類；等が例示される。ワックスは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４８】
なお、例えば、打錠時に、このような他の成分を薬効成分や上記マトリックス製剤用基剤と一緒に打錠することによって経口徐放性製剤を製造することができる。
【００４９】
本発明の経口徐放性製剤にその他の成分が含まれる場合、その他の成分の含有量は、本願発明の効果を損なわない限り、特に制限はされない。賦形剤や結合剤は、例えば２５〜７５質量％程度（より好ましくは４５〜７０質量％程度）含まれ得る。なお、賦形剤や結合剤として特に結晶セルロースを用いる場合、特に制限されないが、上記マトリックス製剤用基剤と結晶セルロースの含有比率は、質量比で、（マトリックス製剤用基剤：結晶セルロース）が好ましくは１：０．２〜２程度、より好ましくは１：０．３〜１．５程度、さらに好ましくは１：０．５〜１．３程度、よりさらに好ましくは１：０．９〜１．３程度である。この含有比率であると、本発明の経口徐放性製剤の徐放性がより高まる（すなわち、薬効成分の溶出速度をより遅くすることができる）。また、滑沢剤は、例えば０．５〜２質量％程度含まれ得る。また、ワックスは、２〜１５質量％程度（より好ましくは３〜１２質量％程度）含まれ得る。 
【実施例】
【００５０】
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。 
【００５１】
ＰＶＡ共重合体の製造
冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び攪拌装置を取り付けたセパラブルフラスコにＰＶＡ（品種ＥＧ０５、平均重合度５００、けん化度８８％、日本合成化学工業(株)製)３８．１ｇ、ＰＶＡ（品種ＥＧ２５、平均重合度１７００、けん化度８８％、日本合成化学工業(株)製)８９．０ｇ、イオン交換水６４１ｇを仕込み、常温で分散させた後９５℃で完全溶解させた。次いでアクリル酸４．０ｇ、メチルメタクリレート２７．８ｇを添加し、窒素置換後５０℃まで昇温した後、ターシャリーブチルハイドロパーオキサイド８．５ｇ、エリソルビン酸ナトリウム８．５ｇを添加し４時間で反応を終了しＰＶＡ共重合体を得た。これを乾燥・粉砕してＰＶＡ共重合体粉末を得た。当該ＰＶＡ共重合体粉末を、以下、製剤基剤として用いた。 
【００５２】
錠剤の製造及び評価１
以下のようにして錠剤を製造した。上記ＰＶＡ共重合体の他、薬効成分として難水溶性であるニフェジピン（上記第十六改正日本薬局方に記載の検討法で水への溶解度が約１０μg／ｍL）、賦形剤として結晶セルロース（セオラス  ＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ株式会社）を使用した。これらの薬効成分及び添加剤を混合し、打錠機（ＶＥＬＡ  ５：株式会社菊水製作所）を用いて直打法により製錠した（径８ｍｍ、１錠剤の重量は２００ｍｇ）。なお、いずれの錠剤も硬度が５０Ｎ程度になるよう打錠圧を調節した。
【００５３】
より具体的には、下記のようにして製錠を行った。 
〔実施例１〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を９５.０質量％の比率で混合し直打製錠（直打法による錠剤製造）を行った。得られた錠剤を実施例１とした。
〔比較例１〕
ニフェジピンを５．０質量％、結晶セルロースを９５.０質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を比較例１とした。 
【００５４】
上記実施例１及び比較例１について溶出試験を行った。溶出試験は、第十六改正日本薬局方の「６．１０溶出試験法」の「３．１．２徐放性製剤」に記載されるパドル法に従って行った。より具体的には、次の条件にて行った。 
【００５５】
〔溶出試験測定条件〕
日本薬局方第二法パドル法にて測定
攪拌速度；５０ｒｐｍ
試験液；精製水、９００ｍＬ
測定温度；３７±０．５℃
試料量；１錠（ニフェジピン含量１０ｍｇ相当量） 
【００５６】
なお、溶出したニフェジピン量は、分光光度計（Ｖ−６３０：日本分光株式会社）によりニフェジピンが溶出した溶液の３５０ｎｍの吸光度（Ａ）を測定し、検討前に作成しておいたニフェジピン濃度と３５０ｎｍ吸光度との関係を表す検量線を用いて、算出した。 
【００５７】
結果を図１に示す。図１に示されるように、結晶セルロースを用いて製造された錠剤（比較例１）では、比較的早期にニフェジピンが溶出し、プラトーに達しているのに対し、上記ＰＶＡ共重合体を用いて製造された錠剤（実施例１）では、徐々にニフェジピンが溶出し、プラトーに達するのも遅くなることがわかった。このことから、上記ＰＶＡ共重合体は、徐放性製剤を製造するためのマトリックス製剤用基剤として使用できることがわかった。 
【００５８】
錠剤の製造及び評価２
以下のようにして錠剤を製造した。上記ＰＶＡ共重合体の他、薬効成分として難水溶性であるニフェジピン、賦形剤として結晶セルロース（セオラス  ＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ株式会社）、ワックスとして硬化ヒマシ油（Ｋ−３  ＷＡＸ：川研ファインケミカル株式会社）、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用した。これらの薬効成分及び添加剤を様々な比率で混合し、打錠機（ＶＥＬＡ  ５：株式会社菊水製作所）を用いて直打法により製錠した（径８ｍｍ、１錠剤の重量は２００ｍｇ）。なお、いずれの錠剤も硬度が５０Ｎ程度になるよう打錠圧を調節した。
【００５９】
より具体的には、下記のようにして製錠を行った。 
〔実施例２〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を７１．７質量％、結晶セルロースを２３．３質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例２とした。
〔実施例３〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を４７．５質量％、結晶セルロースを４７．５質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例３とした。
〔実施例４〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を７０．０質量％、結晶セルロースを２３．３質量％、ステアリン酸マグネシウムを１．６７質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例４とした。
〔実施例５〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を４５．０質量％、結晶セルロースを４５．０質量％、硬化ヒマシ油を５．０質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例５とした。
〔実施例６〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を１８．０質量％、結晶セルロースを７２．０質量％、硬化ヒマシ油を５．０質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例６とした。
〔実施例７〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を１６．７質量％、結晶セルロースを６６．７質量％、硬化ヒマシ油を１０．０質量％、ステアリン酸マグネシウムを１．６７質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例７とした。
〔実施例８〕
ニフェジピンを５．０質量％、上記ＰＶＡ共重合体 を４１．７質量％、結晶セルロースを質量４１．７％、硬化ヒマシ油を１０．０質量％、ステアリン酸マグネシウムを１．６７質量％の比率で混合し直打製錠を行った。得られた錠剤を実施例８とした。 
【００６０】
そして、上記「錠剤の製造及び評価１」に記載するのと同様にして溶出試験を行った。結果を図２に示す。なお、図２には、実施例１の結果も併せて示す。
【００６１】
図２に示されるように、上記ＰＶＡ共重合体以外に、賦形剤（結晶セルロース）やワックス（硬化ヒマシ油）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を混ぜて打錠することで、ニフェジピンの溶出速度を変化させ得ることが分かった。
【００６２】
特に、錠剤において、上記ＰＶＡ共重合体が含まれれば（特に４０質量％以上程度含まれれば）、賦形剤や滑沢剤が含まれていても、溶出速度に大きな変化は見られないこと（実施例１〜４）、上記ＰＶＡ共重合体（及びその他の成分）に加えて、ワックスを含む場合には、溶出速度をより遅くさせ得ること（実施例５〜８）、このときＰＶＡ共重合体量が少ないほど（実施例５と６の比較、実施例７と８の比較）、又はワックス量が多いほど（実施例５と８の比較、実施例６と７の比較）、溶出速度は遅くなること、がわかった。
【００６３】
また、実施例１〜８について、上記と同様にして、より長時間溶出試験を行った結果を図３に示す。（よって、図２は、図３の「時間（分）」が０〜４００の部分を拡大した図に相当する。） 
【００６４】
錠剤の製造及び評価３
以下のようにして錠剤を製造した。上記ＰＶＡ共重合体の他、薬効成分として水溶性であるカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（ＣＣＳＳ）、賦形剤として結晶セルロース（セオラス  ＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ株式会社）、ワックスとして硬化ヒマシ油（Ｋ−３  ＷＡＸ：川研ファインケミカル株式会社）、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用した。これらの成分を、下記表２に記載する組成で混合し、直打法により製錠して（径８ｍｍ、１錠剤の重量は２００ｍｇ）、各例の錠剤を得た。なお、いずれの錠剤も硬度が５０Ｎ程度になるよう打錠圧を調節した。
【００６５】
【表２】
2013241341.tif 000003
【００６６】
上記実施例Ａ〜Ｇ及び比較例Ａ、Ｂについて溶出試験を行った。溶出試験は、第十六改正日本薬局方の「６．１０溶出試験法」の「３．１．２徐放性製剤」に記載されるパドル法に従って行った。より具体的には、次の条件にて行った。
【００６７】
〔溶出試験測定条件〕
日本薬局方第二法パドル法にて測定
攪拌速度；５０ｒｐｍ
試験液；精製水、９００ｍＬ
測定温度；３７±０．５℃
試料量；１錠（ＣＣＳＳ含量４０ｍｇ相当量） 
【００６８】
なお、溶出したカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（ＣＣＳＳ）量は、分光光度計（Ｖ−６３０：日本分光株式会社）によりカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが溶出した溶液の３６３ｎｍの吸光度（Ａ）を測定し、検討前に作成しておいたカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム濃度と３６３ｎｍ吸光度との関係を表す検量線を用いて、算出した。 
【００６９】
結果を図４〜６に示す。当該結果から、錠剤がＰＶＡ共重合体を含むことで徐放性を示すこと等がわかった。また、図５及び図６から、ワックスの含有量が多くなると溶出速度がやや遅くなることがわかった。
【図１】
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【図２】
2013241341.tif 000005
【図３】
2013241341.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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