(57)【要約】      （修正有）【課題】癌を患っている患者、特に乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、直腸癌もしくは胃癌、または上気道消化管の癌を患っている患者に投与される白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイドおよびボルテゾミブから選択される１以上の化合物、特にパクリタキセル、ドセタキセル、またはオキサプラチンを含む少なくとも１種の癌化学療法物質に起因する神経障害性の疼痛（複数の疼痛）を予防および／または治療するための吸引などによるための薬剤の提供。【解決手段】キセノンまたはＮ2Ｏを５〜７０％の有効体積比率で含有するガス状吸引性薬剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を患う患者に投与される少なくとも１種の癌化学療法物質により誘発される少なくとも神経障害性の疼痛を予防することおよび／または治療するための吸引による使用のための活性成分としてキセノンまたはＮ2Ｏを含有するガス状の吸引可能な薬剤であって、前記癌化学療法物質は、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択される薬剤。
【請求項２】
請求項１に記載の薬剤であって、前記癌化学療法物質は、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択されるいくつかの化合物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の薬剤であって、前記癌化学療法物質は、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンから選択される１以上の白金塩を含有することを特徴とする薬剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤であって、前記癌化学療法物質は、オキサリプラチンを含有することを特徴とする薬剤。
【請求項５】
請求項１および２のいずれかに記載の薬剤であって、前記癌化学療法物質は、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される少なくとも１種のタキサンを含有することを特徴とする薬剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤であって、亜酸化窒素またはキセノンの有効体積比率は、５〜７０％、好ましくは６０％未満であることを特徴とする薬剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤であって、それは少なくとも２１％の容量比率の酸素（Ｏ2）もまた含むことを特徴とする薬剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤であって、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、ＮＯ、ＣＯ，硫化水素（Ｈ2Ｓ）、および窒素から選択される付加的なガスもまた含有することを特徴とする薬剤。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬剤であって、それは癌化学療法物質と併用されることを特徴とする薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤であって、前記患者はヒトであることを特徴とする薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬剤であって、それは１０〜５０％、好ましくは３０％未満の有効体積比率の亜酸化窒素またはキセノンを含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬剤であって、前記患者は、結腸癌または直腸癌を患っていることを特徴とする薬剤。
【請求項１３】
請求項１，２，または５〜１１の１項に記載の薬剤であって、前記患者は、乳癌、肺癌（非小細胞）、卵巣癌もしくは前立腺癌を患っている、または胃癌もしくは上気道消化管の癌を患っていることを特徴とする薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤であって、それは１日当たり少なくとも１５分間、好ましくは１日当たり少なくとも３０分間の吸引により投与されることを特徴とする薬剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、癌を患っている患者に投与される癌化学療法物質に起因する神経障害性の疼痛を、予防する、すなわち発生を阻止する、または治療する、すなわち完全にもしくは部分的に回復させるため、または少なくとも低減することを目的とした、キセノンに基づくまたはＮＯ2に基づくガス状の吸引可能な組成物または薬剤に関する。
【０００２】
癌を治療するための化学療法の開発は、患者生存において著しい向上をもたらし、しばしば通常のまたは事実上通常の生活への復帰に導く。
【０００３】
しかしながら、癌化学療法は一般的に神経毒であり、しばしば少なからぬ合併症を引き起こす。
【０００４】
より具体的には、神経毒性副作用は、神経細胞体、軸索、ミエリン鞘および／またはグリア細胞を標的にすることによって、周辺の神経系に影響を及ぼす。これは、C. Sioka et al., Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents; Cancer Chemother. Pharmacol.; 2009; 63; p. 761-767)により再現されたように、通常、化学療法に起因した末梢神経障害を引き起こす。
【０００５】
より一般的には、化学療法誘発の感覚性ニューロパシーは、薬剤に依存して１０％から８０％まで変化する。
【０００６】
このタイプの神経毒性を引き起こす癌化学治療剤または癌化学療法物質は、特に、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金塩；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；およびアルカロイド、特に、ビンクリスチン、サリドマイド、およびボルテゾミブである。
【０００７】
神経障害性の疼痛は、その結果として、多くの患者に重大な副作用であり、それは治療の初期に起こり得るが、治療の後期の結果としても起こり得るものであり、次いで、慢性の痛みをもたらす。
【０００８】
それゆえ、文献S. Couraud et al.; Hypersensibilite aux sels de platine [Hypersensitivity to platinum salts]; Revue de Pneumo. Clinique; Vol. 64, No. 1; p. 20-26; February 2008には、白金塩への過敏性反応は、しばしば、たびたび深刻であることが再現される。これらの影響は、治療の４から８サイクル後に起こり得る。さらに、治療の２単位の間の長い間隔は、抗原抗体反応のリスクを増加させる。薬物療法は、その後、単純事例においては脱感作プロトコールにしたがって、活性成分、すなわち用いられる白金塩の注意深い再導入から、または重度の患者においては、これが可能な場合にはもう１つの塩での塩の注意深い置き換えからなるべきである。
【０００９】
いずれにしても、白金塩へのこれらの過敏症反応は現実問題であり、軽くみられるべきではないことが理解される。
【００１０】
M. Stengel et al.; Oxaliplatin-induced painful neuropathy - Flicker of hope or hopeless pain?; Pain 2009; 144; p. 225-226)に示されるように、特にオキサリプラチンでの治療の場合には、ときどき、ニューロパシーは、単剤適用の後でさえ生じ得る。
【００１１】
同様にタキサンは、望ましくない副作用、特に無感覚または疼き、主として患者の手および足の感覚に反映されるニューロパシーを生じることが知られている。
【００１２】
しかしながら、これまで、癌化学療法治療に起因する神経障害性の疼痛を防止するおよび／または回復させるための真に有効な薬剤または製品は、全く提案されていない。
【００１３】
さらに、文献ＦＲ−Ａ−２９４４９６９は、ヒトにおける慢性疼痛、特に機能不全の、炎症の、神経病もしくは医原性に起因するもの、特に、帯状疱疹後の疼痛（post-shingles pain）、糖尿病（diabetic）の疼痛、中心性疼痛（central pain）、脳卒中後の疼痛（post-stroke pain）、多発性硬化症に関連する疼痛（multiple sclerosis-related pain）、脊髄損傷関連の疼痛（pain related to spinal cord injury）、エイズ関連または癌関連の疼痛（aids-related or cancer-related pain）、化学療法関連の疼痛（chemotherapy-related pain）または術後起因の疼痛（pain of post-operative origin）から選択される神経障害性の疼痛を治療するために、５〜４５体積％の含有量で亜酸化窒素を用いることが提案されている。
【００１４】
しかしながら、この文献は、１以上の白金塩、タキサン、またはアルカロイド、サリドマイドもしくはボルテゾミブタイプの別の類似物質での治療に起因した疼痛に関しては、全く言及していない。
【００１５】
それゆえに、生じる課題は、患者、典型的にヒト患者が受ける癌化学療法治療、特にシスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなど、特にオキサリプラチンなどの１以上の白金塩、またはタキサン、アルカロイド、サリドマイドもしくはボルテゾミブを含有する物質の投与による治療に起因した神経障害性の疼痛（複数の疼痛）を、予防および／または完全もしくは部分的に回復させる（すなわち弱める）ことができる効果的な薬剤を提供することが可能となることである。
【００１６】
本発明による解決手段は、癌を患った患者に投与される少なくとも１種の癌化学療法物質に起因する少なくとも１種の神経障害性の疼痛を予防および／または治療することを目的とした吸引による使用のための活性成分として、キセノン（Ｘｅ）または亜酸化窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス状の吸引可能薬剤に関し、前記癌化学療法物質は、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択される１以上の化合物を含有する。
【００１７】
本発明の文脈において、次のように規定される：
・用語「予防」は、発生を阻止することを意味することが意図され；
・用語「治療」は、完全にまたは部分的に回復させることを意味することが意図され、減少させること、最小限にすること、弱めることを含み；
・用語「患者」は、癌を患った特定の人を意味することが意図され；
・用語「吸引可能」は、吸引により投与が可能であることを意味することが意図され；および
・用語「％」は、特に示さない限り、体積百分率、すなわち体積％を意味することが意図される。
【００１８】
必要に応じて、本発明の吸引可能な薬剤、すなわち本発明のガス状の薬剤組成物は、以下の技術特性の１以上を含むことができる：
・癌化学療法物質は、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択される１種の化合物を含有する；
・癌化学療法物質は、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択されるいくつかの化合物を含有する；
・癌化学療法物質は、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンなどの白金塩；タキサン、特にパクリタキセルおよびドセタキセル；アルカロイド、特にビンクリスチンなど；サリドマイド；およびボルテゾミブから選択される；
・癌化学療法物質は、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンから選択される１以上の白金塩を含有する；
・癌化学療法物質はオキサプラチンを含有し、これは、特にステージ３の結腸癌（臨床末期）などの結腸または大腸の癌の治療、および転移性結腸直腸癌の治療に通常用いられる；
・患者は、結腸癌または大腸癌を患っている；
・癌化学療法物質は、パクリタキセル（タクソール（登録商標））およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））から選択される少なくとも１種のタキサンを含む。タキサンは、細胞分裂に必須の微小管の機能を阻害することにより作用する化学療法剤の類である。タキサンは、それゆえ、癌細胞の正常な分裂を妨害する；
・患者は、乳癌、肺癌（非小細胞）、卵巣癌もしくは前立腺癌を患っている、または、胃癌もしくは上気道消化管の癌を患っている；
・亜酸化窒素またはキセノンの有効体積比率は、５〜７０％、好ましくは６０％未満である；
・亜酸化窒素またはキセノンの有効体積比率は、５０％以下、さらには４０％未満である；
・それは、１０〜５０％の有効体積比率の亜酸化窒素またはキセノンを含有する；
・それは、１０〜３０％の有効体積比率の亜酸化窒素またはキセノンを含有する；
・それは、少なくとも２１％、典型的には２１％〜５０％の体積比率の酸素（Ｏ2）を含有する；
・それは、１日に少なくとも１５分間、好ましくは少なくとも３０分／日、より好ましくは１時間／日の間、吸引によって投与される；
・それは、吸引によるその投与の後、１日または数日のうちに目に見える効果を得るのに十分な期間の間、吸引によって投与される：
・それは、継続的にまたは断続的に、すなわち、数回または数回の試みによって投与される；
・それは、癌化学療法物質、すなわち、特に、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択される１以上の化合物を含有する癌化学療法物質と併用することができる；
・それは、患者が癌化学療法物質で治療される少なくとも全期間の間、吸引により投与される。したがって、患者が、癌化学療法物質を例えば６ヶ月間服用する必要がある場合、そのとき、薬剤もまた、この同じ６ヶ月の間に、あるいは、任意の起こり得る後遺症を和らげるために、ほんの少し長く投与される；
・それは、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、ＮＯ、ＣＯ、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、および窒素、空気を含めて選択される付加的なガスもまた含有する；
・それは、癌化学療法物質と併用、すなわち、癌化学療法物質の投与の前、最中、および／または後に投与される；
・患者はヒト、すなわち、男性または女性であり、子供、若者または特定のヒトの任意の他の群、例えば新生児または初老のヒトである；
・それは使用するのが容易である；
・それは、ガスボンベ内にパッケージ化される。
【００１９】
言い換えると、本発明によると、長続きするやり方で、すなわち、１日以上、数種間または数ヶ月の間、１（または１以上）の癌化学療法物質、すなわち、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択される抗癌剤、特にオキサリプラチンなどの物質に起因する神経障害性の疼痛を予防または治療するために、亜酸化窒素またはキセノンを吸引することが提案される。
【００２０】
本発明は、それゆえ、化学療法誘発の神経障害性の疼痛を予防または治療するために、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイドおよびボルテゾミブから選択される癌化学療法物質と、亜酸化窒素またはキセノンを含有するガス混合物との併用に基づく。
【００２１】
定められた患者に最も適切な投与の濃度および／または継続期間は、例えば、患者の健康状態または体調に、疼痛の重症度に、患者の性別および年齢に、癌の種類に、併用される抗癌剤の種類などに応じて、介護職員によって経験的に選択され得る。
【００２２】
本発明のガス混合物または薬剤は、処置治療法に照らして用いることができ、これにおいては、ガス混合物は、例えば所定濃度のＮ2Ｏまたはキセノンのガス源、例えばそのままの状態ですぐ使えるガスボンベに、あるいは所望の混合物を得るために、いくつかのガス源（Ｏ2、Ｎ2ＯまたはＸｅなど）により供給されるガス混合器の出口に直接接続された；または所望のガス（複数のガス）が供給される呼吸器のベンチレーター（respiratory ventilator）に接続された呼吸マスクを用いて、吸引により投与される。
【００２３】
言い換えると、本発明は、それゆえ、有効比率の活性成分としてＮ2Ｏまたはキセノンを含有する治療用ガス混合物の使用に基づき、治癒的なまたは予防の効果を有する吸引可能な薬剤を作り出すために、癌化学治療に照らして用いられ癌を患った患者に投与される物質に起因した神経障害性の疼痛を治療することを対象とし、前記物質は、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブから選択され、特にオキサリプラチンタイプの物質である。
【００２４】
亜酸化窒素（Ｎ2Ｏ）またはキセノンは、それゆえ、本発明において、処置治療方法に照らして用いられ、これにおいては、患者に投与される癌化学治療物質として用いられる抗癌性物質に起因する神経障害性の疼痛を予防または治療するために、Ｎ2Ｏまたはキセノンは哺乳類、特にヒト患者に吸引によって投与される。
【００２５】
本発明は、以下の説明および実施例によって、より完全に理解されるであろう。それらは、添付の図面を参照して単に例示のために与えられる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、オキサリプラチン分子の略図を示す；および
【図２】図２は、ラットにおけるオキサリプラチンに起因する神経障害性の疼痛に対するＮ2Ｏおよびキセノンの効果を示す。
【００２７】
例
図１は、以下の試験において抗癌性物質として用いられたオキサリプラチン分子の略図を示す。
【００２８】
オキサリプラチンは、隣接したグアニン間での鎖内の架橋を形成することによって、ＤＮＡの合成および複製の抑止を許すので、癌、特に直腸および結腸の癌を治療するために通常用いられ、これは、このタイプの癌の治療に最適な治療法である。残念なことに、この分子は、それが投与される癌患者に神経障害性の疼痛を引き起こすという欠点を有する。
【００２９】
結果として、オキサリプラチンに起因するこのタイプの神経障害性の疼痛を治療することにおいて、本発明によるＮＯ2に基づくまたはキセノンに基づくガスの有効性を示すために、以下の条件の下で比較試験を行なった。
【００３０】
ラットにおける前臨床試験を行なった。
【００３１】
可能な限り綿密に臨床用途を模倣するために、オキサリプラチンの一連の８回の腹腔内注射を、図２に示されるように３〜４日毎に行なった。このモデルは文献によく知られており、化学療法により引き起こされる神経障害性の疼痛の説明を与える。
【００３２】
痛覚閾値は、動物が鳴き声を出すまで、増加する圧力をラットの前脚に適用することによる、ランドール−セリット装置（Randall-Selitto device）によって評価した。対応グラム量は、そのとき書きとめた（図２におけるＹ軸）。したがって、動物がより早く大声を上げると、低い重さでより強い痛みがある。
【００３３】
オキサリプラチンに起因する神経障害性の疼痛への５０％亜酸化窒素および５０％キセノン（体積％）の効果を評価するために、１グループあたり８ラットの割合で、動物の４つのグループを用いた（図２参照）：
・グループＡ、すなわち対照グループ（白三角形）：動物は、オキサリプラチンの代わりに５％グルコースの対照溶液を与えられ、投与は、Ｎ2／Ｏ2（５０％−５０％）対照ガス混合物と１時間併用した；
・グループＢ、すなわちオキサリプラチン＋空気グループ（黒ひし形）：動物は、オキサリプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）を与えられ、投与はＮ2／Ｏ2（５０％−５０％）対照ガス混合物と１時間併用した；
・グループＣ、すなわちオキサリプラチン＋Ｎ2Ｏグループ（灰色正方形）：動物は、オキサリプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）を含有する溶液を与えられ、投与はＮ2Ｏ／Ｏ2（５０％−５０％）を含有するガス混合物と１時間併用した；および
・グループＤ、すなわちオキサリプラチン＋キセノングループ（灰色円形）：動物は、オキサリプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）を含有する溶液を与えられ、投与はＸｅ／Ｏ2（５０％−５０％）を含有するガス混合物と１時間併用した。
【００３４】
グループＡおよびＢは、比較の目的で与えられ、一方、グループＣおよびＤは本発明による。
【００３５】
オキサリプラチンの投与に続いて、グループＢ（オキサリプラチン＋空気）の痛覚閾値は著しく減少し、すなわち、グループＡにおける２００ｇと比べると約１５０ｇに減少し、オキサリプラチンを受けなかったグループＢのラットにおける痛みに対する過敏性すなわち痛覚過敏を示す。これは、この分子が神経障害性の疼痛を誘発するという欠点を有することを裏付ける。
【００３６】
結果の重要性は、黒ひし形の近くの星印によって図２に示される。
【００３７】
興味深いことに、痛みに対するこの過敏性は、オキサリプラチンの最終投与を過ぎてもはっきりと持続する。確かに、図２にみることができるように、最終投与はＤ２５で行なわれ、痛みに対する過敏性は、２週間を超えた後（Ｄ４２）にもまだ存在する。
【００３８】
反対に、オキサリプラチンの投与の後にＮ2Ｏまたはキセノンを吸引したラットのグループＣおよびＤは、痛みに対する過敏性の兆候を示さない。
【００３９】
したがって、グループＣおよびＤについてのそれぞれの曲線（灰色正方形および灰色円形）は、対照グループとして作用するグループＡ（白三角形）の曲線とは異ならない。
【００４０】
言い換えると、Ｎ2Ｏまたはキセノンを含有するガス混合物の投与は、驚くべきことに、オキサリプラチンの継続的な投与に起因する痛みに対する過敏性を予防または治療することができた。
【００４１】
ヒト患者に適用されるこれらのＮ2Ｏまたはキセノンの吸引は、オキサリプラチンまたは他の抗癌性物質に基づく化学療法を受ける癌患者が経験する疼痛を最終的に取り除くので、これは医療の観点から著しい進歩を構成する。
【００４２】
さらに、より驚くべきことに、オキサリプラチンの最終投与の後でさえ、長期にわたる痛みの過敏性は完全に予防されるので、キセノンまたはＮ2Ｏの効果は長い時間にわたって存続する。実際には、これらの試験は、Ｎ2Ｏまたはキセノンの予防効果が、２週間を超えて存続することを示す。
【００４３】
これらの試験は、吸引により投与されたキセノンおよびＮ2Ｏは、オキサリプラチンなどの癌化学療法物質に起因する神経障害性の疼痛を予防または治療できることを明確に示す。
【００４４】
酸素または空気と混合されたキセノンまたはＮ2Ｏガスは、例えば、その結果として、白金塩、タキサン、アルカロイド、サリドマイド、およびボルテゾミブなどの、単独でまたは数種類の物質の“カクテル”の状態で投与されるいくつかの抗癌性物質の使用のマイナスの副作用である神経障害性の疼痛を、治療する、予防する、最小にするなどの目的で使用することができる。
【００４５】
言い換えると、本発明は、前述の抗癌性物質により誘発される神経障害性の疼痛を和らげるため、すなわち、長続きするやり方で、前述の疼痛を減少させるまたは完全に取り除くために、癌を患う患者が、神経障害性の疼痛をもたらして、この患者にマイナスの副作用となる抗癌性物質を投与され、また、キセノン、Ｎ2Ｏまたはこれら２つのガスの混合物が吸引により前記患者に併用される処置治療方法を包含することにも向けられる。
【図１】
2013121943.tif 000003
【図２】
2013121943.tif 000004
【外国語明細書】
2013121943000001.pdf