(57)【要約】【課題】HTLV-I関連脊髄症又はぶどう膜炎などのHTLV-I関連疾患の治療薬を提供する。【解決手段】HTLV-I関連脊髄症又はぶどう膜炎などのHTLV-I関連疾患の治療薬であって、式(I)〔R1〜R5は水素原子、アルキル基、又はアルキル置換シリル基、Xは-CO-NH-、-NH-CO-、又は-CO-CH=CH-、Aはカルボン酸置換芳香族基又はトロポロニル基〕で表されるRARアゴニストを有効成分として含む医薬：2013147427.tif 000004【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
HTLV-I関連脊髄症の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の一般式(I)：
【化１】
2013147427.tif 000003
〔式中、R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキル置換シリル基を示し、R1、R2、R3、R4、及びR5のうち隣接するいずれか2つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環を形成してもよく（該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）、Xは-CO-NH-、-NH-CO-、又は-CO-CH=CH-を示し、Aは置換基を有していてもよいカルボン酸置換芳香族基又は置換基を有していてもよいトロポロニル基を示す〕で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
HTLV-Iキャリアにおけるシェーグレン症候群、関節症、関節障害、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、角膜実質炎、網膜綿花様白斑、網膜血管炎、網脈絡膜変性、皮膚紅斑、多発筋炎、偽性副甲状腺機能低下症、及びベーチェット病からなる群から選ばれるHTLV-I関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求項１に記載の一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項３】
HTLV-I関連疾患がHTLV-I関連脊髄症の合併症である請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
R1及びR5が水素原子であり、Aが4-カルボン酸置換フェニル基であり、(a)R2及びR3がそれぞれ独立に低級アルキル基であり、それらの低級アルキル基が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環（該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）を形成し、R4が水素原子であり、かつXが-NH-CO-であるか、(b)R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル基であり、R3が水素原子であり、かつXが-CO-CH=CH-であるか、又は(c)R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル置換シリル基であり、R3が水素原子であり、かつXが-CO-NH-である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
レチノイン酸レセプターアゴニストが4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸(Am80)、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸(Tac101)、又は(E)-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-オキソ-1- プロペニル] 安息香酸(Ch55)である請求項４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HTLV-I関連脊髄症の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
HTLV-I関連脊髄症（以下、本明細書において「HAM」と呼ぶ場合がある。）は慢性脊髄炎の病理像を呈するウイルス性の難治性神経疾患である。この疾患の原因となるウイルスはレトロウイルスの一種であるHTLV-I（ヒトT細胞白血病ウイルスI型）であり、垂直感染、特に、授乳感染、血液感染、性感染などによって感染する。HTLV-Iのキャリアは全国で約120万人、世界で1000万人〜2000万人と言われており、多くの感染者は特に病気を発症することなく一生を終えるが、一部の感染者においては感染細胞が白血病細胞であるATL細胞に変わり、成人T細胞白血病（以下、「ATL」）を引き起こす。
【０００３】
また、他の一部の感染者では末梢血中のHTLV-I感染T細胞が脊髄の中に浸潤してHAMが引き起こされ、胸髄の側索を走行する錐体路が侵されることにより慢性的な歩行障害、排尿障害などが進行する。HAMはATLと同じ原因ウイルス（HTLV-I）の感染により惹起される疾患であるが、HAMの発症及び進行においては白血病細胞（ATL細胞）は全く関与しておらず、ATLとHAMとは臨床的に明確に区別される疾患である。HAMの患者はカリブ海諸国、西アフリカ、東南アジアなどに多く、日本では特に九州地区に多い。現在、その患者数は日本で1500人程度、世界で5000人程度と考えられている。
【０００４】
HAMの病態の特徴として、末梢血及び脳脊髄液中においてHTLV-I感染細胞の数が非常に多くなり、その量に比例して過剰な免疫応答が誘発されて、HTLV-I特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（cytotoxic T lymphocyte）が異常に増加することが挙げられる。HAMの脊髄病変では神経組織へのウイルス感染は観察されないが、HTLV-I感染CD4+T細胞及びそれを取り囲むCD8+細胞傷害性Ｔリンパ球の細胞浸潤、並びに炎症性サイトカインの過剰産生が観察される。これらのことから、HAMの病態は感染細胞に起因した過剰な免疫応答による神経組織障害であると考えられている。
【０００５】
これらの病態をふまえたHAMの治療戦略として、(1)HTLV-I感染細胞の排除、(2)過剰免疫応答（脊髄炎症）の沈静化、及び(3)損傷した脊髄の再生が挙げられる。従来、HAMの治療法としては、(2)の過剰免疫応答の沈静化を実現する目的でプレドニゾロンやインターフェロン−αの投与のほか、血液浄化方法などが利用されてきた（非特許文献1〜3参照）。これらのうち、ステロイドによる治療は効果が高く、ステロイド長期内服を行っている患者も多いが、副作用のために長期投与が難しいという問題がある。インターフェロンαはステロイドを補完する薬剤としてHAMに対して唯一医療保険適応となっている薬剤である。しかしながら、インターフェロンαの効果は十分とはいえず、副作用にも注意する必要がある。
【０００６】
また、これらの従来の治療方法はいずれも免疫抑制剤により炎症の抑制を図る対症療法であり、短期的な効果は期待できるものの、長期的には副作用や治療効果の減弱が認められ、病気の進行を十分に抑制することができないという問題がある。また、これらの治療法は病気の主原因である感染細胞を減少させる効果にも乏しいことから、HAMの根治療法ではない。このような背景から、HAMに対して有効性の高い治療法の開発が切望されている。
【０００７】
また、HAM患者においては、間質性肺炎、肺胞炎、シェーグレン症候群、関節症、関節障害、眼病変（ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、角膜実質炎、網膜綿花様白斑、網膜血管炎、網脈絡膜変性など）が高頻度に合併することが知られており、HAMとの関連性が指摘されている（渡邊俊樹 他 編「HTLVと疾患」文光堂2007年発行）。また、頻度は低いもののHAMとの合併が認められる疾患として、皮膚紅斑、多発筋炎、偽性副甲状腺機能低下症、ベーチェット病などが挙げられる（納光弘「HAMの病態と治療」第100回日本内科学会総会(平成15年4月3日福岡)講演）。さらに、これらの疾患はHTLV-IのキャリアにおいてHAMとの合併なしにも起こりうることがわかっており（例えばHAM未発症のHTLV-Iキャリアにおいてはぶどう膜炎を発病している例が多く、現在ではHTLV-I関連ぶどう膜炎と呼ばれている）、HTLV-Iキャリアにおいて発症する上記疾患を有効に治療することも臨床上極めて重要である（本明細書において間質性肺炎、肺胞炎、シェーグレン症候群、関節症、関節障害、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、角膜実質炎、網膜綿花様白斑、網膜血管炎、網脈絡膜変性、皮膚紅斑、多発筋炎、偽性副甲状腺機能低下症、及びベーチェット病をHTLV-I関連疾患と呼ぶ）。
【０００８】
一方、細胞核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR）は、リガンドとの結合を介して、動物細胞の増殖・分化あるいは細胞死等を制御することが明らかにされている(Petkovich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。このRARに対して生体内に天然に存在するリガンドは、ビタミンＡの活性代謝産物であるオール・トランス(all-trans)・レチノイン酸（ビタミンA酸）である。
【０００９】
レチノイン酸様の生物活性を有する化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸など。上記の化合物を本明細書においてAm80又は「タミバロテン」と呼ぶ場合がある。）も、レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell Struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、動物実験又は臨床的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。また、オールトランスレチノイン酸などのレチノイドはATLの治療に用いられているが、レチノイドがATL細胞を減少させることによりATLに付随する全身症状を軽減させることを目的とするものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ann. Neurol., 21, pp.117-122, 1987
【非特許文献２】J. Neurol. Sci., 106, pp.186-192, 1991
【非特許文献３】Lancet, ii, pp.1109-1113, 1988
【非特許文献４】渡邊俊樹他編「HTLVと疾患」文光堂2007年発行
【非特許文献５】納光弘「HAMの病態と治療」第100回日本内科学会総会(平成15年4月3日福岡)講演http://www5f.biglobe.ne.jp/~osame/kouenn-koukaikouza/ham-kouenn/9-other-diseases/9-other-diseases.html
【非特許文献６】Science, 240, p.889, 1988
【非特許文献７】Nature, 330, pp.444-450, 1987
【非特許文献８】Cell Struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991
【非特許文献９】Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990
【非特許文献１０】J. Clin. Invest., 115, pp.1361-1368, 2005
【非特許文献１１】PLoS, ONE, 4, e6517, 2009,
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、HTLV-I関連脊髄症の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。また、本発明の別の課題は、HTLV-IキャリアにおけるHTLV-I関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、HAMに対する有効な根治療法を見出すべく、HTLV-I感染細胞に着目して研究を進めてきた。その結果、HAM患者においてはHTLV-IがCD4+CD25+T細胞に選択的に感染しており、さらにこの感染細胞が免疫応答を過剰に刺激していることを見出した（非特許文献10参照）。CD4+CD25+T細胞は、自己免疫疾患の発症を抑制する制御性T細胞（regulatory T cell）を含むことが知られている。本発明者は、さらに研究を進めた結果、HAM患者のCD4+CD25+T細胞において制御性T細胞の量的及び機能的減少が認められること、及びHTLV-Iのtax遺伝子の発現により制御性T細胞のマーカー転写因子であるFoxP3の発現が抑制されることを見出した（非特許文献11参照）。これは、同じHTLV-Iが引き起こすATLとは異なる表現型であり、HTLV-I感染細胞の相違が、同一のウイルスによって引き起こされる二つの全く異なる疾患（自己免疫疾患（HAM）と白血病（ATL））の表現型を決定していると考えられる。
【００１３】
これらの知見を基にして本発明者はさらに研究を進めた結果、Am80などのRARレセプターアゴニストがHAM患者においてHTLV-Iに感染したCD4+CD25+T細胞を減少させる作用を有しており、HAMの原因細胞を減少させることによりHAMに対して根本的な治療を行うことができることを見出した。また、HTLV-Iキャリアーにおいて発症するHTLV-I関連疾患に対してもRARレセプターアゴニストが高い有効性を発揮することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【００１４】
すなわち、本発明により、HTLV-I関連脊髄症の予防及び／又は治療のための医薬であって、下記の一般式(I)：
【化１】
2013147427.tif 000002
〔式中、R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、又は低級アルキル置換シリル基を示し、R1、R2、R3、R4、及びR5のうち隣接するいずれか2つの基が低級アルキル基である場合には、それらが一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環を形成してもよく（該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）、Xは-CO-NH-、-NH-CO-、又は-CO-CH=CH-を示し、Aは置換基を有していてもよいカルボン酸置換芳香族基又は置換基を有していてもよいトロポロニル基を示す〕で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩を有効成分として含む医薬が提供される。
【００１５】
また、別の観点からは、HTLV-Iキャリアにおけるシェーグレン症候群、関節症、関節障害、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、角膜実質炎、網膜綿花様白斑、網膜血管炎、網脈絡膜変性、皮膚紅斑、多発筋炎、偽性副甲状腺機能低下症、及びベーチェット病からなる群から選ばれるHTLV-I関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、上記の一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この発明の好ましい態様によれば、HTLV-I関連疾患がHTLV-I関連脊髄症の合併症である上記の医薬が提供される。
【００１６】
上記の各医薬の好ましい態様によれば、上記一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニストにおいて、R1及びR5が水素原子であり、Aが4-カルボン酸置換フェニル基である上記の医薬；R2及びR3がそれぞれ独立に低級アルキル基（それらの低級アルキル基は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環を形成してもよく、該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）であり、かつR4が水素原子である上記の医薬；R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル基又は低級アルキル置換シリル基を示し、かつR3が水素原子である上記の医薬が提供される。
【００１７】
上記の各医薬のさらに好ましい態様によれば、上記一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニストにおいて、R1及びR5が水素原子であり、Aが4-カルボン酸置換フェニル基であり、(a)R2及びR3がそれぞれ独立に低級アルキル基であり、それらの低級アルキル基が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環（該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）を形成し、R4が水素原子であり、かつXが-NH-CO-であるか、(b)R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル基であり、R3が水素原子であり、かつXが-CO-CH=CH-であるか、又は(c)R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル置換シリル基であり、R3が水素原子であり、かつXが-CO-NH-である上記の医薬が提供される。特に好ましい態様として、上記一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニストが4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸(Am80)、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸(Tac101)、又は(E)-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-オキソ-1- プロペニル] 安息香酸(Ch55)である上記の医薬が提供される。
【００１８】
さらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記の一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩の使用；HTLV-I関連脊髄症の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；上記のHTLV-I関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩の有効量をHTLV-Iに感染したヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の医薬は、従来有効な治療方法が知られていないHTLV-I関連脊髄症に対して、HAMの原因細胞であるHTLV-I感染CD4+CD25+T細胞を減少させることにより根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬として極めて有用である。また、本発明の医薬はHTLV-Iキャリアにおいて発症するシェーグレン症候群やぶどう膜炎などのHTLV-I関連疾患に対して高い有効性を発揮する医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】HAM患者由来T細胞株HCT-4及びHTLV-I非感染T細胞株Jurkat細胞に対するAm80による増殖抑制効果を示した図である。
【図２】Am80及びCh55によるHAM患者PBMC自発的増殖応答の増殖抑制効果を測定した結果を示した図である。図中、HD：健常者由来PBMC；HAM：HAM患者由来PBMCを示す。
【図３】Am80存在下又は非存在下におけるHAM患者PBMCのプロウイルスのコピー数を測定した結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の医薬は、HTLV-I関連脊髄症（HAM）の予防及び／又は治療のための医薬、又はHTLV-IキャリアにおけるHTLV-I関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、上記一般式(I)で表されるレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩を有効成分として含むことを特徴としている。本発明の医薬は、HAMの原因細胞であるHTLV-I感染CD4+CD25+T細胞を減少させる作用を有しており、HTLV-I関連脊髄症に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする。
【００２２】
HTLV-I関連脊髄症はレトロウイルスの一種であるHTLV-Iにより引き起こされる疾患であり、その病態及び診断については、例えば渡邊俊樹 他 編「HTLVと疾患」文光堂2007年発行などに具体的に記載されているので、当業者は上記刊行物の教示を基にして本発明の医薬を適用すべきHTLV-I関連脊髄症を正確に診断することが可能である。
【００２３】
また、本明細書においてHTLV-IキャリアにおけるHTLV-I関連疾患には間質性肺炎、肺胞炎（Ｔリンパ球肺胞炎）、シェーグレン症候群、関節症、関節障害、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、角膜実質炎、網膜綿花様白斑、網膜血管炎、網脈絡膜変性、皮膚紅斑、多発筋炎、偽性副甲状腺機能低下症、及びベーチェット病からなる群から選ばれる疾患が包含される。本発明の医薬は、HTLV-Iキャリアにおいて上記のHTLV-I関連疾患から選ばれる１種又は２種以上の疾患の予防及び／又は治療のために用いることができる。本発明の医薬は、好ましくはHTLV-I関連脊髄症をすでに発症しているHTLV-Iキャリアにおいて上記のHTLV-I関連疾患の予防及び／又は治療のために用いることができる。これらのうち、本発明の医薬の適用対象として特に好ましい疾患はぶどう膜炎である。
【００２４】
本明細書において「予防及び／又は治療」の用語はHTLV-I関連脊髄症又はHTLV-I関連疾患の発症を完全に阻止する場合や、すでに発症しているHTLV-I関連脊髄症又はHTLV-I関連疾患の臨床症状の進行を阻止するための予防的療法のほか、すでに発症しているHTLV-I関連脊髄症又はHTLV-I関連疾患の臨床症状を軽減又は消失させるための治療的療法を包含する。予防及び／又は治療の効果としては医師の判定による所見の改善のほか、自覚症状の改善等も含めて最も広義に解釈する必要がある。
【００２５】
本発明の医薬の有効成分である一般式(I)で表される化合物はレチノイン酸レセプター(RAR)アゴニストとして作用する化合物である。レチノイドはオールトランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid (atRA))または9-シス-レチノイン酸が生理作用を発現するために必要な受容体であるレチノイン酸レセプター(場合によりレチノイン酸Xレセプターにも)に結合してレチノイン酸に類似する作用又はその一部の作用を発揮する化合物であり、少なくとも１種以上のレチノイド様作用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用などの１種以上の作用を有している化合物を意味している。本明細書においてレチノイン酸レセプターアゴニストとは、レチノイン酸レセプターに結合して上記の作用のうちの少なくとも1つを発揮する生理活性化合物を意味する。レチノイドであるか否かは、H. de The, A. Dejean: 「Retinoids: 10 years on.」, Basel, Karger, 1991, pp.2-9に記載された方法により容易に判定できる。レチノイン酸レセプターとしてはサブタイプα及びサブタイプβの存在が知られているが、本発明の医薬の有効成分として用いられるレチノイン酸レセプターアゴニストはいずれかのサブタイプに選択的に結合するもの又は両方に結合するものであってもよい。
【００２６】
上記一般式(I)において、R1、R2、R3、R4、及びR5が示す低級アルキル基としては、炭素数1ないし6個程度、好ましくは炭素数1ないし4個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、又はtert- ブチル基等を用いることができる。上記の低級アルキル基上には1個又は2個以上の任意の置換基が存在していてもよい。置換基としては、例えば、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等を例示することができる。R1、R2、R3、R4、及びR5が示す低級アルキル置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基等を挙げることができる。
【００２７】
R1、R2、R3、R4、及びR5からなる群から選ばれる隣接する2つの低級アルキル基が一緒になって、それらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに1個の6員環を形成してもよい。このようにして形成される環は飽和、部分飽和、又は芳香族のいずれであってもよく、環上には1又は2以上のアルキル基を有していてもよい。環上に置換可能なアルキル基としては、炭素数1ないし6個程度、好ましくは炭素数1ないし4個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることができる。例えば、メチル基、エチル基等を用いることができ、好ましくは2〜4個のメチル基、さらに好ましくは4個のメチル基が置換していてもよい。例えば、R2及びR3が互いに結合して、それらが置換するベンゼン環とともに5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環や5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環等を形成することが好ましい。
【００２８】
Aで表されるカルボン酸置換芳香族基としてはカルボン酸置換フェニル基又はカルボン酸置換複素環基等を用いることができるが、カルボン酸置換フェニル基が好ましく、4-カルボキシフェニル基がより好ましい。Aが示すカルボン酸置換複素環基を構成する複素環カルボン酸の例として、例えばピリミジン-5-カルボン酸等を挙げることができる。また、Aで表されるトロポロニル基としてはトロポロン-5-イル基が好ましい。これらのカルボン酸置換芳香族基又はトロポロニル基の環上には１以上の他の置換基が存在していてもよい。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基等を例示することができる。これらのうち、Aが4-カルボキシフェニル基であることが特に好ましい。
【００２９】
上記一般式(I)において、R1及びR5は共に水素原子であることが好ましく、この場合にAがp-カルボン酸置換フェニル基であることがより好ましい。また、R1及びR5が共に水素原子であり、かつAがp-カルボン酸置換フェニル基である好ましい態様において、R2及びR3がそれぞれ独立に低級アルキル基（それらの低級アルキル基は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環を形成してもよく、該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）であり、かつR4が水素原子であることがさらに好ましい。この場合にはXが-NH-CO-であることが好ましい（Xが-NH-CO-である場合にはR1〜R5が置換するベンゼン環に対してXの窒素原子が結合する）。また、R1及びR5が共に水素原子であり、かつAがp-カルボン酸置換フェニル基である好ましい態様において、R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル基又は低級アルキル置換シリル基を示し、かつR3が水素原子である場合もさらに好ましい。この場合にはXが-CO-NH-であるか、又は-CO-CH=CH-であることが好ましい。
【００３０】
R1及びR5が共に水素原子であり、かつAがp-カルボン酸置換フェニル基である場合における特に好ましい態様として、(a)R2及びR3がそれぞれ独立に低級アルキル基であり、それらの低級アルキル基が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに6員環（該環は1又は2以上のアルキル基を有していてもよい）を形成し、R4が水素原子であり、かつXが-NH-CO-である場合、(b)R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル基であり、R3が水素原子であり、かつXが-CO-CH=CH-である場合、又は(c)R2及びR4がそれぞれ独立に低級アルキル置換シリル基であり、R3が水素原子であり、かつXが-CO-NH-である場合を挙げることができる。
【００３１】
特に好ましいレチノイン酸レセプターアゴニストとして4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸(Am80: Cell Struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991)、4-[3,5-ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸(Tac101: J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990: この文献中では「Tac101」は「Am55S」と標記されている)、又は(E)-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-3-オキソ-1- プロペニル] 安息香酸(Ch55: J. Med. Chem., 33, pp.1430-1437, 1990)を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００３２】
本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイン酸レセプターアゴニストの塩を用いてもよい。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩等の有機アミン塩等の生理学的に許容される塩を本発明の医薬の有効成分として用いることができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記のレチノイン酸レセプターアゴニストのプロドラッグを用いてもよい。プロドラッグとは、哺乳類動物に経口的又は非経口的に投与した後に生体内、好ましくは血中で加水分解等の変化を受けてレチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩を生成する化合物又はその塩のことである。例えば、カルボキシル基、アミノ基、又は水酸基等を有する薬剤をプロドラッグ化する手段は多数知られており、当業者は適宜の手段を選択可能である。レチノイン酸レセプターアゴニスト又はその塩のプロドラッグの種類は特に限定されないが、例えば、レチノイン酸レセプターアゴニストがカルボキシル基を有する場合には、該カルボキシル基をアルコキシカルボニル基に変換したプロドラッグが例示される。好ましい例としては、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基等のエステル化合物が挙げられる。
【００３３】
上記のレチノイン酸レセプターアゴニストは、置換基の種類に応じて1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物等は、いずれも本発明の医薬の有効成分として利用可能である。さらに、二重結合のシス又はトランス結合に基づく幾何異性体、及び幾何異性体の任意の混合物や、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の医薬の有効成分として用いることができる。
【００３４】
本発明の医薬は、上記のレチノイン酸レセプターアゴニスト及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の1種又は2種以上を有効成分として含む。2種以上の異なる有効成分を組み合わせて投与することにより好ましい有効性が得られることがある。本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用又は非経口用の医薬組成物として投与することができる。
【００３５】
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、及び経皮吸収製剤等を挙げることができる。非経口投与の一例として、例えば、脊髄液中に局所投与する態様などを挙げることができるが、投与方法はこの特定の態様に限定されることはない。
【００３６】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる1種又は2種以上の製剤用添加物を加えて製造することができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるがこれらに限定されることはない。
【００３７】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用医薬組成物の製造には、乳糖や結晶セルロース、デンプン等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、力ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤等を必要に応じて用いることができる。
【００３８】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の症状、年齢、体重等の条件や投与方法及び有効成分の種類等に応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合には１日あたり0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜50 mg、より好ましくは0.1〜10 mgを１回又は数回に分けて投与すればよい。もっとも、上記の投与量は例示のためのものであり、適宜増減することができる。
【００３９】
投与時期は特に限定されず、例えばHAM及び／又はHTLV-I関連疾患の臨床症状の発生が自覚的又は他覚的に認められた後、好ましくは症状の発生直後に投与を開始する方法、又は臨床症状が発生して慢性化している状態において治療的に投与する方法のほか、HTLV-Iへの感染が証明されたキャリアーに対してHAM及び／又はHTLV-I関連疾患の臨床症状が出現する前に発症を阻止するために予防的な投与を行うことも可能である。例えば、上記の時期のうちの2以上の時期に投与することもできる。望ましくは症状発生直後から慢性期まで継続的に投与する方法を挙げることができる。本発明の医薬は他の治療法、例えばステロイド剤やαインターフェロンなどによる抗炎症療法と併用することもできる。
【実施例】
【００４０】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1：Am80によるHAM患者由来T細胞株への増殖抑制効果
＜方法＞
HTLV-I感染T細胞株としてHAM患者由来HCT-4を使用し、HTLV-I非感染T細胞株としてJurkat細胞を使用した。各種細胞株を2×105cells/mlの濃度で、種々の濃度のAm80存在下で24時間培養後、Tritium Thymidineの取り込みを測定した。
＜結果＞
濃度ゼロのときの値に対しての相対的な増殖抑制効果を図1に示した。Am80は濃度依存的にHAM患者由来T細胞株のHCT-4の増殖を抑制したが、非感染T細胞株であるJurkatの増殖抑制はしなかった。
【００４１】
例2：レチノイドによるHAM患者PBMC自発的増殖応答の増殖抑制効果
＜方法＞
1．PBMCsの調製と細胞の分離
健常人及びHAM患者の血液からフイコール遠心比重法により末梢血単核球（PBMCs）を分離した。
2．細胞の培養
丸底の96ウエルマイクロプレートの各ウエルにRPMI培地（5%ヒト血清、1%ペニシリン、1%ストレプトマイシンを添加）を分注した。健常人及びHAM患者のPBMCsをRPMI培地を分注したウエルにそれぞれ5×104個播き、次いで、Am80又はCh55をそれぞれ最終濃度が10-8、10-6Mになるように添加し、37℃、5%CO2雰囲気下で6日間培養した。
3．細胞増殖活性の測定
培養後のPBMCsについて、3H-チミジンを16時間取り込ませて細胞増殖活性を測定した。
【００４２】
＜結果＞
Am80及びCh55が健常人のPBMC及びHAM患者のPBMCの増殖能に与える影響を図2に示した。健常者の末梢血単核球細胞は、刺激が無ければ試験管内で自発的に増殖することはほとんど無いが、HAM患者の末梢血単核球細胞は、刺激が無くても試験管内で自発的に増殖することが知られている。この自発的な増殖は、HAM患者におけるHTLV-I感染細胞（病因細胞）の増殖と、病因細胞により引き起こされた過剰免疫応答を反映しているものと考えられている。Am80及びCh55はこのHAMにおける末梢血単核球細胞の自発的な増殖を抑制しており、HAMの病因細胞のみ特異的に増殖抑制するという特異的な作用を有することが証明された。
【００４３】
例3：Am80によるHAM患者PBMCのウイルス量変化
＜方法＞
1．PBMCsの調製と細胞の分離
HAM患者の血液からフイコール遠心比重法によりPBMCsを分離した。
2．細胞の培養
丸底の96ウエルマイクロプレートの各ウエルにRPMI培地（5%ヒト血清、1%ペニシリン、1%ストレプトマイシンを添加）を分注した。RPMI培地を分注したウェルに5×104個のPBMCsを播き、Am80を最終濃度が5μMになるように添加したものと無添加のものを37℃、5%CO2雰囲気下で7日間培養した。
3．HTLV-Iウイルス量の測定
各細胞集団について、リアルタイムPCR法により100細胞あたりのプロウイルスのコピー数を測定した。
【００４４】
＜結果＞
図3は各細胞集団についてのプロウイルスのコピー数を測定した結果を示すグラフ（n=8）である。このグラフに示されるように、Am80投与により、非投与群に比べて有意にウイルス量の減少がみられた。この結果はAm80を用いてHTLV-I感染PBMCを減少させうること、及びその結果として体内のHTLV-1ウイルス量を減少させることができることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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