(57)【要約】【課題】新規な微粒子化澱粉の提供。【解決手段】５μm未満の平均粒子サイズ及び100より大きい重合度を有し、ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す微粒子化澱粉。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５μm未満の平均粒子サイズ及び100より大きい重合度を有し、ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す微粒子化澱粉。
【請求項２】
前記ベース粒状澱粉が穀類澱粉である、請求項１の微粒子化澱粉。
【請求項３】
前記ベース粒状澱粉がコーンスターチである、請求項２の微粒子化澱粉。
【請求項４】
請求項１の微粒子化澱粉及び少なくとも１つの他の医薬として許容される成分を含んでなる錠剤。
【請求項５】
澱粉の粒子サイズを減少させる方法において、
ａ）ベース粒状澱粉を、重量／重量ベースで５％未満の水分含量に脱水し、そして
ｂ）前記脱水されたベース粒状澱粉を、体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む環境中で微粒子化して微粒子化澱粉を生じさせる、
工程を含んでなり、ここで
前記微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の重量／重量ベースで５％を超えない水分含量を有し；
前記微粒子化澱粉は、５μm未満の平均粒子サイズを有し；
前記微粒子化澱粉の重合度は、100より大であり；そして
前記微粒子化澱粉は、前記ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す；
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５μm未満の平均粒子サイズ及び100より大きい重合度を有する微粒子化澱粉に関し、ここで当該微粒子化澱粉は、基礎粒状澱粉の少なくとも20％の結晶化度（crystallinity）を示す。
【背景技術】
【０００２】
澱粉は、２種類のタイプのポリサッカライド分子：（１）アミロース、α−1，4−Ｄ−グルコシド結合により連結されたＤ−アンヒドログルコース単位の殆ど直鎖状で且つ柔軟なポリマー；及び（２）アミロペクチン、α−1,6−Ｄ−グルコシド結合により連結された直鎖の分岐したポリマー、から構成される複雑な炭水化物である。澱粉は、由来に依存して通常の大気条件で、10％〜20％の平衡湿分含量を有する。穀類澱粉は通常、約10％〜14％の湿度を有し、他方、ポテトスターチは通常、約15％〜20％の湿度を有する。
【０００３】
生来の（native）澱粉は、工業的理由について多くの欠点、例えば、冷水中での不溶性、粘度の喪失、及び調理後の粘着力、を有する。澱粉は、水溶性を改良するため及び粒子サイズを変更するために物理的に修飾することができる。物理的修飾方法は、異なる温度／湿度の組合せ、圧力、せん断、照射の下での生来の澱粉粒の処理を含む。物理的修飾はまた、澱粉粒の物理的サイズを変更するための機械的磨砕を含む。
【０００４】
澱粉粒はすべての形状及びサイズ（球状、長円形、多角形、小板状、不規則チューブ状）で存在する。これらの澱粉粒の長さ寸法は、植物源に依存して、0.1μｍから少なくとも200μｍに亘る、Gallant et al. Eur. J. Clinical Nutr. 1992, 46, S3。通常のトウモロコシ穀粒の湿式磨砕によって製造された澱粉は、５〜30μｍの粒子サイズを有し、報告されている平均サイズは9.2μｍである、「Corn Starch, 3rd edition」 Washington, DC: Corn Industries Research Foundation; 1964。より大きなワクシーコーンスターチ粒子はＡ−型のＸ−線回折パターンを有する、Franco et al. 1998 Starch/Staerke, 50, 193-198。澱粉粒は、100nm及び400nmの厚さの間の異なる非晶質及び結晶性の殻を有する。Ｘ−線回折は粒子内の９〜10nmの周期性を示す。この周期性は、粒子内の結晶性の及び非晶質の薄い板のためであり、そして植物源とは独立である。
【０００５】
生来の澱粉は、15％から45％に亘って異なる結晶性を有する、Zobel  Starch/Staerke, 1988, 40, 44。澱粉の結晶性のレベルから、粒子中の殆どの澱粉ポリマーが非晶質であることが明らかである、Oostergetel et al. Carbohydrate Polymers, 1993, 21, 7。殆どの生来の澱粉粒は、偏光の下で観察される場合、マルテーゼクロス（Maltese cross）を示す。このような構造内のアミロペクチン分子の半径構成（radial organization）は、偏光を生じさせる。しかしながら、この複屈折は、延長された澱粉粒子の極断面及び赤道断面の両方において変化しないで残る、Gallent et al. Eur. J. Clinical Nutr., 1992, 46, S3、このことは、結晶性が極端に小さく且つ多配向性であることを示す。
【０００６】
生来の澱粉粒子は、シャープなピークを欠くＸ−線パターンを示す。これらのＸ−線パターンは、結晶性澱粉に存在する幾つかの異形態（allomorph）を同定するために使用される、Buleon et al. Int. J. Biol. Macromol., 1998, 23, 85。大きい方のＡ−型澱粉粒子はディスク形を有し、他方小さい方のＢ−型澱粉粒子は球形を有する。穀類澱粉はＡ−型多形を有し、アミロースに富む穀類澱粉及び塊茎澱粉（例えばポテト）はＢ−型多形を含み、そしてマメ科植物の澱粉はＣ−型多形を有する。
【０００７】
Ａ−型澱粉結晶は、ユニットセル中に12個のグルコシルユニット及び４個の水分子を有する単斜晶スペース群B2（ａ＝2.124nm、ｂ＝1.172nm、ｃ＝1.069nm、γ＝123.5°）に属する。これは、不斉ユニットがマルトトリオースユニットを含むこと、及びパッキングがユニットセルの隅及び中心に１個の二重螺旋を含むことを意味する。この二重螺旋は、左巻きであり、二重鎖であり、2.138nmの反復距離を有し、そして２倍の回転軸線により他方の鎖と関連している。二重螺旋は非常に密であり、そして螺旋の中心に水のためのスペースは存在しない。ユニットセル中で、直接に又は４個の水分子を介して、前記の螺旋間に水素結合が存在する。
【０００８】
Ｂ−型澱粉結晶は六方晶スペース群P61（ａ＝ｂ＝1.85nm、ｃ＝1.04nm）に属する。Ｂ−型澱粉中の鎖もまた二重螺旋に組織化されているが、しかし結晶パッキング及び水含量の点でＡ−型澱粉とは異なり、後者は10％〜50％の範囲にある。二重螺旋は、水素結合のネットワークを介して連結されており、６個の二重螺旋の六角配置の内側にチャンネルを形成する。このチャンネルは水で満たされており、その半分は水素結合によりアミロースに結合しており、他の半分は他の水分子に結合している。したがって、27％の水和をもって、36個の水分子がユニットセル中６個の二重螺旋間に位置し、六角ネットワークに囲まれた水の柱を形成している。
【０００９】
Jane et al. Cereal Chem. 1990, 69, 280 が報告するところによれば、ボールミル（おそらく、何らの溶剤も加えることなく）中にて12時間後の通常のトウモロコシ澱粉は、「一体性を維持しており、そして破片（broken pieces）を示さなかった」。トウモロコシ澱粉が、先ず種々の条件下で酸加水分解にかけられ、そして次に100％のエタノールの存在下ボールミル中で８時間破砕された場合、66％〜80％の収量の小粒澱粉が得られた。この小粒澱粉は、生来の澱粉における17.2±7.9μmに比べて、5.2±2.4μmと8.6±4.7μmとの間の嵩密度サイズを有していた。
【００１０】
小粒子澱粉は、強い複屈折を示したが、しかし生来の澱粉粒中に見出される対称及び球形の喪失の結果として、マルテーゼクロス（Maltese cross）を失った。小粒子澱粉は、生来の澱粉に見られるより高い強度をもって、Ａ−型形状のＸ−線回折パターンを生成した。このことは、酸処理が澱粉粒子の非晶質部分を優先的に除去したことを示唆する。Jane et al. Cereal Chem. 1990, 69, 280の小粒子澱粉は、48.9〜56.3の平均重合度（DP）をもって解重合される。
【００１１】
Wu et al. Carbohydrate Polymers, 2008, 72, 398-402は、ボールミルにより異なる粒子サイズを有するトウモロコシ粉サンプルを調製した。273.6μmのサイズを有する商業的トウモロコシ粉を、20分間、１時間、２時間、３時間及び５時間の湿式磨砕することにより、それぞれ17.5μm、15.4μm、14.6μm、13.3μm及び9.8μmのメジアン直径に微粒子化することができた。顕微鏡観察及びＸ−線回折は、トウモロコシ粉の澱粉結晶構造が３時間より長い湿式磨砕により破壊されることを明らかにした。
【００１２】
Herceg et al. Carbohydrate Polymers 2010, 80, 1072が報告するところによれば、20,000rpmの速度で回転する２個の密接に配置された平行ディスクのよる固体の処理方法である、摩擦機械的粉砕及び活性化により、トウモロコシ澱粉は、約14μmの平均粒子サイズから約12.5μmに小さくされる。これらの微粒子化された澱粉粒子は、水に対してより浸透性であり、増加した水溶性を有し、増加した膨潤力を示し、低下した糊化開始温度を有し、そして糊化エンタルピーの低下を示す。著者は、「トウモロコシ澱粉の結晶分子構造は破戒される」と結論した。
【発明の概要】
【００１３】
１つの観点において、本発明は、５μm未満の平均粒子サイズ及び100より大きい重合度を有する微粒子化澱粉を提供し、ここで当該微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の少なくとも20％の結晶化度を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】図1Aは、微粒子化前のAMIOCA（商標）澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【図１Ｂ】図1Bは、微粒子化に先立って（1B）粒子が脱水された場合の、微粒子化後のAMIOCA（商標）澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【図１Ｃ】図1Cは、微粒子化後のAMIOCA（商標）澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【００１５】
【図２Ａ】図2Aは、微粒子化前のHYLON（商標）VII澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【図２Ｂ】図2Bは、微粒子化に先立って（1B）粒子が脱水された場合の、微粒子化後のHYLON（商標）VII澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【図２Ｃ】図2Cは、微粒子化後のHYLON（商標）VII澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【００１６】
【図３Ａ】図3Aは、微粒子化前のMELOJEL（商標）澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【図３Ｂ】図3Bは、微粒子化に先立って粒子が任意に脱水された場合の、微粒子化後のMELOJEL（商標）澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【図３Ｃ】図3Cは、微粒子化後のMELOJEL（商標）澱粉粒子の走査電子顕微鏡像を示す。
【００１７】
【図４】図４は、ベース粒状澱粉及び微粒子化AMIOCA（商標）澱粉の結晶化度のＸ−線回折分析を示す。
【図５】図５は、ベース粒状澱粉及び微粒子化MELOJEL（商標）澱粉の結晶化度のＸ−線回折分析を示す。
【図６】図６は、ベース粒状澱粉及び微粒子化HYLON（商標）VII澱粉の結晶化度のＸ−線回折分析を示す。
【００１８】
【図７Ａ】図7Aは、ベース粒状AMIOCA（商標）澱粉の偏光光学顕微鏡（400×）写真を示す。
【図７Ｂ】図7Bは、微粒子化AMIOCA（商標）澱粉の偏光光学顕微鏡（400×）写真を示す。
【図８Ａ】図8Aは、ベース粒状HYLON（商標）VII澱粉の偏光光学顕微鏡（400×）写真を示す。
【図８Ｂ】図8Bは、微粒子化HYLON（商標）VII澱粉の偏光光学顕微鏡（400×）写真を示す。
【図９Ａ】図9Aは、ベース粒状MELOJEL（商標）澱粉の偏光光学顕微鏡（400×）写真を示す。
【図９Ｂ】図9Bは、微粒子化MELOJEL（商標）デントコーンスターチの偏光光学顕微鏡（400×）写真を示す。
【００１９】
【図１０】図10は、微粒子化AMIOCA（商標）澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）と比較してのAMIOCA（商標）ベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）を示す。
【図１１】図11は、微粒子化HYLON（商標）VII澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）と比較してのHYLON（商標）VIIベース澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）を示す。
【図１２】図12は、微粒子化MELOJEL（商標）澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）と比較してのMELOJEL（商標）ベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）を示す。
【００２０】
【図１３】図13は、ベース粒状及び微粒子化AMIOCA（商標）澱粉及びMELOJEL（商標）澱粉並びに米及びサポニンから得られたブラベンダー（Brabender）粘度曲線結果を示す。
【図１４Ａ】図14Aは、種々の工業標準成分（ミクロクリスタリンセルロース、等）並びにベースAMIOCA（商標）澱粉を用いて製造された錠剤及び微粒子化AMIOCA（商標）澱粉を用いて製造された錠剤の破砕強さ（crushing strength）（KPa）の比較を示す。
【００２１】
【図１４Ｂ】図14Bは、種々の工業標準成分（ミクロクリスタリンセルロース、等）並びにベースHYLON（商標）VII澱粉を用いて製造された錠剤及び微粒子化HYLON（商標）VII澱粉を用いて製造された錠剤の破砕強さ（crushing strength）（KPa）の比較を示す。
【図１４Ｃ】図14Cは、種々の工業標準成分（ミクロクリスタリンセルロース、等）並びにベース澱粉を用いて製造された錠剤及び微粒子化粒状澱粉（AMIOCA（商標）澱粉、HYLON（商標）VII澱粉、MELOJEL（商標）澱粉）を用いて製造された錠剤の破砕強さ（crushing strength）（KPa）の比較を示す。
【００２２】
【図１５Ａ】図15Aは、微粒子化前のAMIOCA（商標）澱粉の粒子サイズ分析を示す。
【図１５Ｂ】図15Bは、微粒子化後のAMIOCA（商標）澱粉の粒子サイズ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
１の観点において、本発明は、５μm未満の平均粒子サイズ及び100より大きい重合度を有する微粒子化澱粉を提供し、ここで当該微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の少なくとも20％の結晶化度を有する。
１つの態様において、前記微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉を、ベース粒子澱粉の平均粒子サイズの少なくとも20％少ない平均粒子サイズを有する微粒子化澱粉が得られるように処理することにより製造される。
【００２４】
１つの態様において、前記微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも40％を示す。
１つの態様において、前記微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の結晶化度の最大90％を示す。
１つの態様において、ベース粒状澱粉は穀類澱粉である。
１つの態様において、ベース粒状澱粉はトウモロコシ澱粉である。
【００２５】
１つの態様において、微粒子化澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）は、ベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（melting enthalpy）の少なくとも50％である。
１つの態様において、微粒子化澱粉の糊化温度は、ベース粒状澱粉の糊化温度に比べて16℃以下異なる。
１つの態様において、微粒子化澱粉のピーク粘度は、ベース粒状澱粉のピーク粘度の90％より大きくない。
１つの態様において、微粒子化澱粉の重合度は1,000より大きい。
１つの態様において、微粒子化澱粉の重合度は10,000より大きい。
【００２６】
１つの観点において、本発明は、５μm未満の平均粒子サイズを有する微粒子化澱粉及び少なくとも１つの他の医薬として許容される成分を含む錠剤を提供し、ここで当該微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す。
１つの態様において、前記錠剤は、澱粉のみから成る錠剤における3000 PSIの圧縮圧力において少なくとも20 PKaの破砕強さ（crushing strength）により特徴付けられる。
【００２７】
１つの観点において、本発明は、澱粉の粒子サイズを減少させる方法において、
ａ）ベース粒状澱粉を、重量／重量ベースで５％未満の含水率に脱水し、そして
ｂ）前記脱水されたベース粒状澱粉を、体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む環境中で微粒子化して微粒子化澱粉を得る、
工程を含んでなる方法を提供し、ここで、
前記微粒子化澱粉は、重量／重量ベースで、ベース粒状澱粉の５％以下の含水率を有し；
前記微粒子化澱粉は、５μm未満の平均粒子サイズを有し；
前記微粒子化澱粉の重合度は100より大きく；そして
前記微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す。
【００２８】
１つの態様において、体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む前記の環境は不活性気体により構成される。
【００２９】
本発明の澱粉は、本発明の生成物が得られるように微粒子化される。微粒子化は、粒子サイズの減少の分野における当業者に知られているいずれかの方法（例えば、そして限定的ではないが、ボール微粒子化（ball micronizing）、メディア微粒子化（media micronizing）、流動床ジェット微粒子化、スパイラルジェット微粒子化、風力分級微粒子化、自在ピン（universal pin）微粒子化、ハンマー及びスクリーン微粉砕、磨砕（attrition）微粒子化、コーン（cone）微粒子化、及び／又は造粒）により達成することができる。微粒子化工程の１例は流動床ジェットミル法である。このような流動床ジェットミルの１例は、Hosokawa（商標）100 AFG Fluidized Bed Jet Millである。
【００３０】
１つの態様において、ベース粒状澱粉は、当該ベース粒状澱粉中の残留水分が澱粉の糊化に不十分であるようにするのに十分な条件下で、脱水されそして微粒子化される。他の態様において、ベース粒状澱粉は、当該ベース粒状澱粉中の残留水分が微粒子化中の澱粉を糊化するのに不十分であるように、微粒子化工程の前又は微粒子化工程中に脱水される。他の態様において、ベース粒状澱粉は、当該ベース粒状澱粉中の残留水分が澱粉を糊化するのに不十分であるように、部分的に脱水され、そして次に微粒子化工程の間に更に脱水される。
【００３１】
他の態様において、ベース粒状澱粉は、当該ベース粒状澱粉中の残留水分が澱粉を糊化するのに不十分であるようにするのに十分な条件下で、ベース粒状澱粉中に含まれる水分を追い出すために不活性ガスの「パージ」（purge）を用いて微粒子化工程の間に脱水される。他の態様において、ベース粒状澱粉は、当該ベース粒状澱粉中の残留水分が澱粉を糊化するのに不十分であるようにするのに十分な条件下で、部分的に脱水され、そして次に微細化工程の間にベース粒状澱粉中に含まれる水分を追い出すために不活性ガスの「パージ」を用いて更に脱水される。他の態様において、ベース粒状澱粉は、当該ベース粒状澱粉を予め脱水することなく、ベース粒状澱粉中に含まれる水分を追い出すために不活性ガスの「パージ」を用いて微粒子化される。
【００３２】
１つの態様において、不活性ガスのパージは、体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む環境を作り出しそして維持するために、微粒子化の間に用いられる。他の態様において、任意のタイプのガスを微粒子化の間に使用することができる。このような不活性ガスには、窒素、二酸化炭素、アルゴン又はヘリウムが含まれるが、これらに限定されない。他の態様において、乾燥ガスは、約−45℃の水露点（water dew-pint）を有する。他の態様において、乾燥ガスは、約−65℃の水露点（water dew-pint）を有する。他の態様において、乾燥ガスは６ppm未満の水分含量を有する。他の態様において、乾燥ガスは１ppm未満の水分含量を有する。
【００３３】
１つの態様において、ベース粒状澱粉は、体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む環境下で、流動床ジェットミル中で微粒子化される。他の態様において、澱粉中に含まれる水分の実質的な部分を除去するように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。他の態様においては、微粒子化の直後に約６％より多くない含水率を有する微粒子化澱粉が得られるように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。他の態様においては、周囲水分の吸収前に重量／重量ベースで約５％より多くない含水率を有する微粒子化澱粉が得られるように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。
【００３４】
他の態様においては、周囲水分の吸収前に約４％より多くない含水率を有する微粒子化澱粉が得られるように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。他の態様においては、周囲水分の吸収前に約３％より多くない含水率を有する微粒子化澱粉が得られるように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。他の態様においては、周囲水分の吸収前に約２％より多くない含水率を有する微粒子化澱粉が得られるように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。他の態様においては、周囲水分の吸収前に約１％より多くない含水率を有する微粒子化澱粉が得られるように、微粒子化の前に及び／又は微粒子化中に、脱水及び／又は不活性ガスのパージが用いられる。
【００３５】
図1A、図1B及び図1C（AMIOCA（商標）澱粉）、図2A、図2B及び図2C（HYLON（商標）VII澱粉）並びに図3A、図3B及び図3C（MELOJEL（商標）澱粉）、並びに実施例１及び13は、ベース粒状澱粉、及び上記の微粒子化手順に従って調製された微粒子化澱粉を示しそして記載する。
【００３６】
１つの態様において、任意の澱粉が、本明細書に記載するベース粒状澱粉として使用するのに適当であり、そして任意の生来の澱粉源に由来することができる。本明細書で使用する場合、生来の澱粉は天然に見出されるままの澱粉である。交配、転位、逆位、形質転換又は遺伝子若しくは染色体操作の他の任意の方法を含めて標準的育種技法により得られる植物に由来する澱粉も、それらの誘導体も含めて適当である。更に、変異育種の既知の標準的方法により生産されうる、上記の遺伝的組成物の人工的変異又は変更から成長した植物に由来する澱粉も含まれる。典型的な澱粉源は、穀類、塊茎、根、豆類又は果物である。生来の澱粉源は、トウモロコシ、エンドウマメ、ポテト、甘薯、バナナ、大麦、小麦、米、サゴ（sago）、オート麦、アマランス（amaranth）、タピオカ、アロールート（arrowroot）、カンナ（canna）、ソルガム（sorgum）を含むがこれらには限定されない任意の種類、及びこれらのワクシー（waxy）種類又は高アミロース種類に由来することができる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「ワクシー」（waxy）は、少なくとも約90重量％、１つの態様において少なくとも95重量％、１つの態様においては少なくとも約98重量％、１つの態様においては少なくとも99重量％のアミロペクチンを含有する澱粉を包含することが意図され、そして用語「高アミロース」は、少なくとも約40重量％、１つの態様においては少なくとも50重量％、１つの態様においては少なくとも70重量％、１つの態様においては少なくとも80重量％のアミロースを含有する澱粉を包含することが意図される。本発明の１つの観点において、穀類、例えばトウモロコシから抽出されるアミロース含有澱粉が使用される。本発明の１つの観点において、澱粉のブレンド、例えばトウモロコシ澱粉と高アミローストウモロコシ澱粉とのブレンドが使用される。
【００３８】
ベース澱粉は生来の澱粉であることができ、又は任意の処理により修飾された生来の澱粉であることができる。このようなベース澱粉の１例はAMIOCA（商標）澱粉である。このようなベース澱粉の他の例はMELOJEL（商標）澱粉である。このようなベース澱粉の他の例はHYLON（商標）VII澱粉である。
【００３９】
１つの態様において、微粒子化澱粉は任意の数の可能な処理により修飾される。本発明の１つの態様において、澱粉は転化（conversion）により修飾される。転化の方法は当業界においてよく知られており、例えば、Handbook of Water-Soluble Gums and Resins, R.L. Dacvidson 編集、McGraw Hill, Inc. New York, New York, 1980, p.22-36のM.W. Rutenberg, 「Starch and Its Modifications」を参照のこと。本発明の他の態様において、澱粉は化学的に修飾される。化学的に修飾された澱粉は、架橋された澱粉、アセチル化された澱粉、有機的にエステル化された澱粉、ヒドロキシエチル化された澱粉、ヒドロキシプロピル化された澱粉、リン酸化された澱粉、無機的にエステル化された澱粉、カチオン性澱粉、アニオン性澱粉、ノニオン性澱粉、シリコン化澱粉、両性イオン性澱粉、並びに澱粉のコハク酸誘導体及び無水コハク酸誘導体を包含するが、これらに限定されないことが意図される。このような修飾は当業界において知られており、例えば「Modified Starches: Properties and Uses」O.B. Wurzburg 編、CRC Press, Boca Raton, FL, 1986を参照のこと。
【００４０】
本発明の他の態様において、澱粉は物理的に修飾される。物理的に修飾された澱粉、例えばChiu et al. WO 95/04082（A2）に記載されているような熱的に阻害された澱粉もまた、本発明の使用のために適切である。物理的に修飾された澱粉はまた、より高い比率のアミロースが存在する分画された澱粉を包含することも意図される。本発明の他の態様において、澱粉はまた、酵素、例えば当業界において知られている１又は複数の酵素、例えばα−アミラーゼ、β−アミラーゼ、グルコアミラーゼ、マルトゲナーゼ、イソアミラーゼ、又はプルラナーゼを含むがこれらに限定されない酵素により修飾される。
【００４１】
１つの態様において、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズは約５μmと約200μmとの間である。他の態様において、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズは少なくとも約５μmである。他の態様において、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズは少なくとも約10μmである。他の態様において、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズは約５μmと約20μmとの間である。他の態様において、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズは約５μmと約100μmとの間である。他の態様において、微粒子化澱粉粒子の平均粒子サイズは約２μmと約４μmとの間である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは約３μm未満である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは約２μm未満である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは約１μm未満である。
【００４２】
１つの態様において、微粒子化澱粉の重合度は100より大である。他の態様において、微粒子化澱粉の重合度は500より大である。他の態様において、微粒子化澱粉の重合度は1,000より大である。他の態様において、微粒子化澱粉の重合度は5,000より大である。他の態様において、微粒子化澱粉の重合度は10,000より大である。他の態様において、微粒子化澱粉の重合度は50,000より大である。
【００４３】
１つの態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約10％と約90％との間である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約20％と約80％との間である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約30％と約70％との間である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約40％と約60％との間である。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約90％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約80％より大きくない。
【００４４】
他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約70％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約60％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約50％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約40％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約30％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約20％より大きくない。他の態様において、微粒子化澱粉の平均粒子サイズは、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズの約10％より大きくない。
【００４５】
１つの態様において、微粒子化澱粉はベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも90％を示す。他の態様において、微粒子化澱粉はベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも80％を示す。他の態様において、微粒子化澱粉はベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも70％を示す。１つの態様において、微粒子化澱粉はベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも60％を示す。１つの態様において、微粒子化澱粉はベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも50％を示す。１つの態様において、ベース粒状澱粉の結晶化度の50％〜90％が微粒子化澱粉中に維持される。１つの態様において、ベース粒状澱粉の結晶化度の70％〜90％が微粒子化澱粉中に維持される。１つの態様において、ベース粒状澱粉の結晶化度の50％〜80％が微粒子化澱粉中に維持される。
【００４６】
１つの態様において、微粒子化澱粉におけるベース粒状澱粉の結晶化度の維持は、Ｘ−線回折を介して測定される。他の態様において、微粒子化澱粉の糊化温度は、ベース粒状澱粉の糊化温度に比べて15℃以上低い。
【００４７】
１つの態様において、微粒子化澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）はベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）の約50％より低くない。他の態様において、微粒子化澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）はベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）の約70％より低くない。他の態様において、微粒子化澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）はベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）の約80％より低くない。他の態様において、微粒子化澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）はベース粒状澱粉の溶融エンタルピー（ΔＨ）の約90％より低くない。
【００４８】
澱粉組成物は、限定的ではないが、カプセル、カプレット（caplet）、及び錠剤を含めての固体投与形における賦形剤として使用することができる。微粒子化澱粉組成物の粒子サイズ及び水分含量は、流動性、密度、圧縮性、結合性及び砕壊性に影響を与えるであろう。澱粉組成物は、当業界において知られている方法により、固体投与形に導入することができる。
【００４９】
１つの態様において、澱粉組成物は、活性剤と混合され、そしてカプセルに充填される。他の態様において、微粒子化澱粉組成物は、直接圧縮を用いて導入される。
【００５０】
微粒子化澱粉組成物は、医薬賦形剤として、例えば結合剤、崩壊剤、フィラーとして、或いはこれらの機能剤の任意の組合せの多目的（例えば、結合剤−崩壊剤）として役立てるために使用することができる。１つの態様において、本発明の微粒子化澱粉は、臨床栄養製品の製造において、及び同じ目的のための富化された繊維源として使用される。他の態様において、本発明の微粒子化澱粉は、臨床栄養製品の製造のために使用され、そして本発明の材料は、粒子サイズが１μmと５μmとの間にある微粒子化澱粉粒子の優位性により特徴付けられる。他の態様において、本発明の微粒子化澱粉は、臨床栄養製品の滑らかな口当たり及び望ましいキメを提供するために使用されうる。
【００５１】
他の態様において、本発明の微粒子化澱粉は、沈澱することなく数時間にわたり臨床栄養製品のコロイド（クリーミー）系を形成するために使用することができる。他の態様において、本発明の微粒子化澱粉は、沈澱することなく一晩中コロイド（クリーミー）系を形成するために使用することができる。他の態様において、本発明の微粒子化澱粉は、脂肪代替物として使用することができる。１つの態様において、本発明の微粒子化澱粉は、増粘剤として使用することができる。１つの態様において、本発明の微粒子化澱粉は、流動性（レオロジー）調整剤として使用することができる。１つの態様において、本発明の微粒子化澱粉は、コロイド系の成分として使用することができる。１つの態様において、本発明の微粒子化澱粉は、ミクロクリスタリンセルロース（MCC）代替物として、又は結合剤として、或いは医薬賦形剤として使用することができる。
【００５２】
定義
本発明に関し、特に断らない限り、下記の定義が使用される。すべての「部」及び「パーセント」は重量により、そして全ての温度は特に断らない限り摂氏（℃）による。使用されるすべてのパーセントは重量／重量基準による。特に断らない限り、本明細書で使用されるパーセントは重量／重量による。ドライライト（Drierite）（商標）は、非晶質硫酸カルシウム（ギブス）から作られる乾燥剤である。幾つかの変形物は３％の塩化コバルト（II）、すなわち材料の活性が枯渇した時を示す感湿変色指示体を含む。ドライライト（Drierite）（商標）は、W.A. Hammond drierite Co., Ltd., Xenia, Ohioの登録商標である。
【００５３】
用語「平均粒子サイズ」（average particle size）は、本明細書の実施例８に従って、Polarization Intensity Differential Plus Electric Light Scattingにより評価される場合の、複数の粒子の組成物の平均粒子サイズ（mean particle size）を意味する。
用語「ベース澱粉」（base starch）は、対応する微粒子化澱粉と同じ植物源から得られる澱粉であって、同様に処理されているが平均粒子サイズが減少していないものを意味する。
【００５４】
用語「圧縮強さ」（crushing strength）は、本明細書の実施例10に従う、投与形を破砕するのに必要な力を意味する。
用語「微粉砕（する）」（comminuting）は、材料の平均粒子サイズを減少させる方法を意味する。
用語「圧縮圧力」（compression pressure）は、サンプルを錠剤形に圧縮するために使用されるニュートン（Newton）で表示される圧力を意味する。
【００５５】
用語「結晶化度」（crystallinity）は、固体における構造の規則性の程度を意味する。多くの材料は、結晶性領域及び非晶質領域の混合物を生成するように調製することができる。このような場合において、結晶化度は、通常、材料の結晶である体積のパーセントとして特定される。結晶化度は、Ｘ−線回折を用いて測定することができる。結晶化度のパーセントはＸ−線回折により、そして本明細書の実施例３に従って評価される。
【００５６】
用語「重合度」（degree of polymerization）又は「DP」は、澱粉分子中のＤ−無水グルコース単位の数を意味する。
用語「水分含量への澱粉の脱水」（dehydrating starch to a moisture content）は、澱粉中の水分含量の減少を意味する。
用語「糊化される」（gelatinized）は、澱粉がもはや本明細書に定義される粒状澱粉でないことを意味する。
用語「糊化温度」（gelatinization temperature）は、本明細書の実施例６に従って測定されるゲル化の開始温度を意味する。
【００５７】
用語「粒状澱粉」は、クッキングされていない澱粉、すなわち穀草類（cereal）、塊茎、又は穀粒（grain）に見出される天然型の澱粉を意味する。澱粉は、水に不溶性の硬い粒状物として植物中に見出される。これらの粒状物は、初期糊化温度より低い温度において澱粉中に貯蔵される。冷水中に置かれた場合、穀粒は少量の液体を吸収するであろう。50℃〜70℃において、膨潤は可逆的であり、可逆性の程度は特定の澱粉に依存する。より高い温度において、糊化と称される不可逆的膨潤が始まる。
【００５８】
用語「溶融エンタルピー」（melting enthalpy）（ΔＨ）は、本明細書の実施例６に従って示差走査熱量計を用いて評価した場合の、融点において固体である単位質量を、温度の上昇を伴わないで液体に転換するのに必要な熱の量を意味する。
【００５９】
用語「微粒子化」（micronized）は、固体材料の粒子の平均サイズを微細化する（comminute）することを意味する。通常、用語「微粒子化」は、製造された粒子が僅か数マイクロメーター（μm）の直径を有する場合に使用される。微粒子化は、ジェットミル（jet milling）、パール−ボールミル（pearl-ball milling）、高圧均質化、RESS法（Rapid Expansion of Supercritical Solutions）、SAS法（Supercritical Anti-Solvent）、又はPGSS法（Particles from Gas Solutions）を含む方法により達成することができるがこれらに限定されない。
【００６０】
用語「水分含量」（moisture content）は、本明細書の実施例２に従って測定した水分含量を意味する。
用語「実質的に酸素を含まない環境」（substantially oxygen-free environment）は、約５体積％より少ない酸素を含む周囲環境を意味する。
本発明の幾つかの観点及び態様を、下記の実施例に言及しながら更に詳細に説明する。これらは単に例示的なものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解すべきでない。
【実施例】
【００６１】
実施例１Ａ． 乾燥粉砕した微粒子化澱粉の製造
ベース粒状澱粉に微粒子化に先立ち、ベース粒状澱粉を、重量／重量ベースで約５％未満の水分に脱水した。ベース粒状澱粉を手作業でホッパーに充填した。このホッパーはスクリューフィーダーにより材料を粉砕チャンバーに運ぶ。ベース粒状澱粉を、微粒子化工程の間に過剰の水分を追出すための粉砕機の不活性ガス「パージ」を用いて生じさせた実質的に酸素を含まない条件下で粉砕した。ベース粒状澱粉を、Hosokawa（商標）100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）を用いて粉砕し、微粒子化ベース粒状澱粉を得た。
【００６２】
実施例１Ｂ． ベース粒状澱粉を脱水及び微粒子化して、ベース粒状澱粉中の残留水分を澱粉の糊化に不充分のようにする
微粒子化に先立ち、ベース粒状澱粉を、重量／重量ベースで約５％の水分に脱水した。次に、脱水したベース粒状澱粉を、Hosokawa（商標）100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）を用いて、微粒子化工程の間に過剰の水分を追出すために粉砕機中に実質的に酸素を含まない条件を形成するように窒素ガスを使用しながら粉砕した。
【００６３】
実施例１Ｃ． 微粒子化工程の間にベース粒状澱粉を脱水して、ベース粒状澱粉中の残留水分を澱粉の糊化に不充分のようにする
ベース粒状澱粉を、Hosokawa（商標）100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）を用いて粉砕して、微粒子化ベース粒状澱粉を得た。微粒子化工程に先立ち、ベース粒状澱粉を脱水しない。
実施例１Ｄ． ベース粒状澱粉の部分的脱水及びそれに続く微粒子化工程の間の更なる脱水により、ベース粒状澱粉中の残留水分を澱粉の糊化に不充分のようにする
ベース粒状澱粉の微粒子化に先立ち、ベース粒状澱粉を、重量／重量ベースで約５％未満の水分に部分的脱水した。次に、脱水したベース粒状澱粉を、100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）を用いて粉砕して、微粒子化ベース粒状澱粉を得た。微粒子化工程の間に過剰の水分を追出すために粉砕機中に実質的に酸素を含まない条件を形成するように窒素ガスを使用した。
【００６４】
実施例１Ｅ． ベース粒状澱粉内に含まれる水分を追出すために不活性ガスのパージを用いての微粒子化工程の間のベース粒状澱粉の脱水により、ベース粒状澱粉中の残留水分を、微粒子化工程の間の澱粉の加熱（摩擦及び／又は他の手段を介しての）の結果としての澱粉の糊化に不充分のようにする
微粒子化工程の間に過剰の水分を追出すため、Hosokawa（商標）100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）中に実質的に酸素を含まない条件を形成するように窒素ガスを使用した。
【００６５】
実施例１Ｆ． 微粒子化に先立つベース粒状澱粉のオーブン乾燥、これに続く、ベース粒状澱粉内に含まれる水分を追出すための不活性ガスのパージを使用しない
ベース粒状澱粉の微粒子化に先立ち、ベース粒状澱粉を、重量／重量ベースで約５％未満の水分に脱水した。次に、脱水した低水分のベース粒状澱粉を、Hosokawa（商標）100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）を用いて粉砕し、ベース微粒子化澱粉を得た。
【００６６】
実施例２． 微粒子化澱粉の水分の決定及び測定
澱粉又はデキストリンサンプル中の水分は、既知量のサンプルを重力対流オーブン中で130±２℃にて４〜６時間加熱することにより決定する。オーブンによる水分の決定は、殆どの澱粉及びデキストリン製品に対して実施することができる。この方法は、加熱後に失われた揮発性物質の量を測定する。試験目的のため、これらの揮発性物質は水と考える。この方法はまた、乾燥減量（Loss on Drying）とも称される。必要とされる装置は、（１）0.0001ｇの精度が可能な分析用天秤；（２）約×15mmの、蓋付きアルミニウム水分皿（Fisher Scientific ＃08-722又はこれと同等なもの）；（３）130±２℃に維持される重力対流式オーブン；（４）ドライライト（Drierite）（商標）（無水CaSO4）又は他の適当な乾燥剤を含むデシケータ；（５）坩堝鋏、一般用、約９”；（６）実験室用小型スパテル又はスポヌラ、を含む。
【００６７】
幾つかのアルミニウム秤量皿を130±２℃のオーブン中で２〜３時間条件調節する（条件調節の前に、各秤量皿の上部と底部に番号を付す）。次に、１対の鋏を用いて、条件調節されたアルミニウム秤量皿をオーブンから取り出し、そして適当な乾燥剤を含むデシケータに入れる。条件調節されたアルミニウム秤量皿を30〜60分間放冷する。分析用天秤を用いて、オーブン乾燥されたアルミニウム秤量皿及び蓋の重量を重複測定し、そして「Ａ」として記録する。サンプルの４〜５ｇを秤量皿に移す。この皿にすぐに蓋をし、秤量する。この重量を「Ｂ」として記録する。この皿を、蓋をはずして、130±２℃のオーブン中に４〜６時間置く。皿をオーブンから取り出し、即座に上部に蓋をし、そしてデシケータに入れる。皿を15〜30分間放冷する。皿をデシケータから取り出し、そして正確に秤量する。この重量を「Ｃ」として記録する。
【００６８】
下記の等式に従って水分含量を計算し、そして小数点以下１位までを報告する。
水分（％）＝（100−（Ｃ−Ａ）×100）／（Ｂ−Ａ）
（Ｂ−Ａ）＝乾燥前のサンプル重量
（Ｃ−Ａ）＝４時間乾燥後の残留残渣重量
【００６９】
あるいは、不活性ガスの「パージ」を微粒子化工程に導入してベース粒状澱粉中に含まれる水分を追出し、ベース粒状澱粉中の残留水分が澱粉の糊化のために不充分であるようにすることができる。微粒子化装置への不活性ガスの導入の前及び後における不活性ガスの水分を比較することにより、微粒子化澱粉の製造において微粒子化澱粉の水分が減少した程度を決定することができる。
【００７０】
実施例３． Ｘ−線回折による微粒子化澱粉の結晶化の測定
澱粉を粉末Ｘ−線回折により測定する。Cu Ｋα放射（Ａ＝1.5418Å）を有するシールされたＸ−線チューブを装着したＸ−線回折メーター（Rigaku Miniflex）を用いてＸ−線回折パターンを得る。回折メーターは15mA及び30kVで運転され、そしてスペクトルが、10°〜40°の回折角（２θ）範囲にわたり、0.1°のステップサイズ及び0.5秒のカウント時間において走査される。結晶性が、合計回折面積に対するピーク面積のパーセントとして計算される。
【００７１】
実施例４． 複屈折の維持による微粒子化澱粉の結晶化の測定
この部分的に前糊化された澱粉組成物の形態は、走査電子顕微鏡（SEM）（図１Ａ〜３Ｃ）、及びＸ−線回折（図４〜６）により観察される。顕微鏡解析のため、約0.5％の澱粉末が水中に均一に分散され、そして光及び偏光の下で顕微鏡を用いて観察される。SEM分析のため、サンプルが載置されそして金により真空塗布される。SEM分析は、２×10-10Ａのビーム電流を伴って15ｋVにおいて実施される。良好な像質を達成するため、サンプルとの距離は15mmに設定される。
【００７２】
実施例５． 微粒子化澱粉の糊化温度の測定
澱粉の小粒子がスライドとカバースリップとの間に置かれ、そして結晶構造について試験しながらサンプルが加熱されそして冷却される。少量の澱粉が脱イオン水に分散され、ガラススライド上に置かれ、そしてカバースリップにより覆われる。次に、このサンプルが、長距離対物レンズを有するオリンパス偏光顕微鏡の使用と組み合わせたMettler Hot Stageを用いて、５℃／分の速度で室温から100℃に加熱される。サンプルが加熱されるに従って澱粉粒への変化を証拠に残すため、実験中特定の間隔で像が集められる。澱粉粒の膨潤を観察することにより、糊化温度が決定される。これが、粒子の膨潤が初めて観察される糊化の開始及び粒子の膨潤がもはや観察されない糊化の完結の温度範囲をもたらす。
【００７３】
実施例６． 微粒子化澱粉の（熱エンタルピー）温度の測定
パーキン−エルマーDSC-7（Norwalk, Conn., 米国）での示差走査熱量計（DSC）測定が行われる。装置はインジウムにより検量された。1:3の澱粉：水比率での約10mgの澱粉のサンプルが調製され、そして10℃／分にて50℃から160℃に加熱される。参照として空のステンレススティールパンが使用された。
【００７４】
実施例７． 中性pHにてブラベンダー粘度計を用いての澱粉のピーク粘度の測定
本発明の澱粉のピーク粘度は、ブラベンダー（Brabender）ビスコアミログラフを用いて決定される。97.4ｇの澱粉が389.6ｇの蒸留水と混合され、そしてブラベンダービスコアミログラフのボウルに加えられる。このスラリーは、４℃／分の速度で25℃から92℃に加熱され、そして92℃にて20分間保持される。次に、スラリーは1.5℃／分の速度で25℃に冷却される。結果が図13に示される。
【００７５】
実施例８． 微粒子化澱粉の粒子サイズ及び分布の測定
ベックマンコールター（Beckmann Coulter）（Indianapolis, IN）により製造されたLS 13 230を用いて、そして0.04μm〜2000μmの粒子サイズ測定能力を有するダイナミック範囲を提供するソフトウエアーパッケージと共に偏光強度示差スクリーニング（Polarization Intensity Differential Screening；PIDS）技術を導入して、粒子サイズが測定される。ソフトウエアーのプルダウンマニュアルからサンプルIDが入れられ、測定されるべき系のために使用される適当な光学モジュールが選択される。
【００７６】
工程の連続が自動的に進む：オフセット測定；アラインメント；バックグラウンド測定；及び測定負荷。サンプルの受け入れの用意ができれば、装置がベルを鳴し、測定負荷を表示する。希釈された（約１％の固体）サンプルを滴下によりサンプル貯めに導入され、そして測定負荷の変化が観察される。この機能が、粒子によりビームから散乱された光の量を測定し、サンプルの適当な濃度を決定する。PIDSを用いないで粒子のサイズ決定を行う場合、８％〜12％の曇りレベルが適当である。PIDSが使用される場合、40％〜60％のPIDS曇りが推奨される。1.5の回折のインデックスの実部分が使用された。
【００７７】
実施例９． 微粒子化澱粉を含む錠剤の製造
活性成分を含む製剤を直接圧縮のために調製した。活性成分、澱粉組成物、及び他の成分（滑剤を除く）を、ツルブラ（Turbula）（Willy A. Bachofen AG Maschininfabrik, スイス, タイプT2F）ミキサー中で、15分間混合した。混合物を、40メッシュ（425μm）の篩を通して篩別し、そしてスクリーンを通過した画分を使用する。次に、滑剤を添加し、そしてブレンドを更に１〜約２分混合した。混合の後、粉末を空密容器に、錠剤にするまで貯蔵した。単一パンチ錠剤プレス（Globe Pharma Model MTCM-1）。プラシーボ澱粉錠剤（100％の澱粉を含む）をこの方法により製造した。単一ステーション錠剤プレスは、1.11cm（7/16”）標準凹パンチ及び対応するダイに適合した。500mgの粉末を秤量（１％の精度）し、ダイキャビティーに供給し、そして13kNの圧縮力で圧縮した。圧縮時間は約２〜３秒であった。
【００７８】
実施例10． 破砕強さの測定
錠剤破砕強さとして示される錠剤の硬さを、ファルマトロン（Pharmatoron）（モデル6D）錠剤試験機を用いて調製した10個の錠剤について、決定した。すべての錠剤は、単一ステーション錠剤プレス、モデルMTCM-I（Globe Pharma, Inc.）上600mgの粉末を用い、13.7MPaの圧縮力において、そして1/2インチのダイキャビティーを用いて調製した。錠剤プレスは、1.27cmの粒子サイズのパンチダイに適合した。錠剤破砕強さを、Dr. Scheuniger Pharmatron モデル6D錠剤試験機（Pharmatron AG、スイス）上で測定した。３つの錠剤は各サンプルから試験された。
【００７９】
実施例11． 微粒子化澱粉によるコロイドの調製
撹拌棒を用いて撹拌しながら５〜15分にわたり、微粒子化澱粉（約５ｇ）を水（100ｇ）に徐々に加えた。微粒子化澱粉の粉末が十分に分散した後、ミルク状でキメが滑らかなコロイド系が形成された。これをコロイドストックと称する。次に、約10mＬのコロイドストックをヨープレイ（Yoplait）（商標）ヨーグルト（100mL、General Mills、ミネアポリス、MN）と混合してコロイド分散体を形成した。
【００８０】
実施例12． コロイドの安定性の評価
撹拌棒を使用して撹拌しながら５〜15分間にわたり、微粒子化澱粉（約５ｇ）を水（100ｇ）に徐々に加える。微粒子化澱粉の粉末が十分に分散した後、コロイドストックと称するミルク状でキメが滑らかなコロイド系が形成された。次に、約10mＬのコロイドストックをヨープレイ（Yoplait）（商標）ヨーグルト（100mL、General Mills、ミネアポリス、MN）と混合してコロイド分散体を形成した。微粒子化ハイ−メイズ（Hi‐maize）（商標）澱粉、微粒子化ベーズ（NOVELOSE）（商標）330澱粉、又は微粒子化べーズ（NOVELOSE）（商標）480HA澱粉を用いて、可能性ある栄養繊維製剤を得た。製剤を評価し、そして４℃の冷蔵庫に貯蔵した。結果が示すところによれば、キメが滑らかであり、そして安定で５日後に分離することなく結着性及びキメを維持したが、他方、微粒子化しない澱粉を含む対照製剤は一晩で分離した。
【００８１】
実施例13． 微粒子化アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、微粒子化ハイロン（HYLON）（商標）VII市販高アミロースコーンスターチ、又は微粒子化メロジェル（MELOJEL）（商標）デント（dent）コーンスターチの調製
100 AFG Fluidized Bed Jet Mill（20 lbs. 容量）を用いる乾燥粉砕を、Pharmaceutical and Food Division, Hosokawa Micron Powder Systems, Summit, NJにて実施した。アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉（FHI 0363）のサンプルを調達した。各サンプルを更に「オーブン乾燥」サンプルと「そのまま」サンプルとに分けた。アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉の「オーブン乾燥」サンプルは、微粒子化に先立ち脱水した。アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉の「そのまま」サンプルは、微粒子化に先立ち脱水しなかった。
【００８２】
次に、６個のサンプル（アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉の「オーブン乾燥」サンプル及び「そのまま」サンプル）の各々をジェット−ミル粉砕した。ジェット−ミル粉砕工程の間に実質的に酸素を含まない環境を維持するため、及びジェット−ミル粉砕工程自体の間に遊離する過剰な水分を追出し、そしてそれによりジェット−ミル粉砕工程の間の澱粉サンプルの糊化を実質的に回避するため、の両方の目的で、ジェット−ミル粉砕工程の間十分な量の乾燥窒素ガスを用いた。下記の表１は、（ａ）ベースアミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉；（ｂ）「そのまま」ジェット−ミル粉砕したアミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉；並びに（ｃ）「オーブン乾燥した」アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉、ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉、及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉の、サイズ及び結晶化度の要約を示す。
【００８３】
【表１】
2013216887.tif 000002
【００８４】
実施例14． Ｘ−線回折分析により測定した場合の、微粒子化澱粉における結晶化度の維持
実施例３の分析手順を用いて、微粒子化アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉（図４）、微粒子化ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉（図５）、及び微粒子化メロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉（図６）は、それらが由来する粒状澱粉の結晶化度の殆どを維持する。使用した微粒子化澱粉は実施例13に従って製造されたものである。結晶化度分析を要約するデータを下記の表２に示す。
【００８５】
【表２】
2013216887.tif 000003
【００８６】
実施例15． 複屈折の維持により測定した場合の、微粒子化澱粉における結晶化度の維持
図7A（ベース粒状アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉）対図7B（微粒子化アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉）；図8A（ベース粒状ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉）対図8B（微粒子化ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉）；及び図9A（ベース粒状メロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉）対図9B（微粒子化メロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉）は、実施例４の手順に従って分析した場合に、微粒子化澱粉が、それらが由来する粒状澱粉の結晶化度の殆どを維持することを示す。
【００８７】
実施例16． 微粒子化澱粉の糊化温度
実施例５の手順を用いて、微粒子化澱粉の糊化温度を決定した。微粒子化アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉の糊化は、ベース粒状アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉の糊化温度65℃に近い約65℃で始まった。微粒子化ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉の糊化は、ベース粒状ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉の糊化温度88℃より低い72℃で始まった。微粒子化メロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉の糊化は、ベース粒状メロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉の糊化温度65℃に近い約65℃で始まった。
【００８８】
【表３】
2013216887.tif 000004
【００８９】
実施例17． 微粉粒子化澱粉の熱エンタルピー
上記実施例６に概説したプロトコールを用いて、微粒子化澱粉の熱エンタルピーを測定した。これらのデータはまた、図10（アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉）、図11（ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉）、及び図12（メロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉）にも示す。下記の表４は、実施例13に従って製造された微粒子化澱粉が、ベース粒状澱粉に比べて低下した熱エンタルピーを示すことを示している。
【００９０】
【表４】
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【００９１】
実施例18． 微粒子化澱粉のピーク粘度の測定
前記実施例７に記載の実験手順を用いて、そして実施例13に従って製造された微粒子化澱粉を使用して、図13に示すようにピーク粘度を決定した。これは、微粒子化アミオカ（AMIOCA）（商標）澱粉及びメロジェル（MELOJEL）（商標）澱粉が、ベース粒状澱粉に比べて低下したピーク粘度を示すことを示している。
【００９２】
実施例19． 微粒子化澱粉の粒子サイズ及び粒子サイズ分布
前記実施例８に概説した粒子サイズ分析を用いて、実施例13で調製された微粒子化澱粉を測定した。結果を、表１並びに図15A、15B及び15Cに示す。澱粉粉末（約0.1ｇ）を１オンスのジャーに加え、そして次に撹拌により蒸留水中に分散した。次に、澱粉懸濁液をすぐに測定のためのLS 13 320の試験チャンバーに導入した。ベース粒状澱粉粉末のサイズも測定した。下記の表５は、種々のベース粒状澱粉粉末の粒子サイズの平均、メジアン及び分布を示す。
【００９３】
【表５】
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【００９４】
実施例20． 微粒子化澱粉を含む錠剤の破砕強さの測定
下記の表６は、前記実施例10及び11に概説した手順に従って行われた錠剤の調製及び破砕強さ分析の結果を示す。実施例13に従って調製された微粒子化澱粉を、種々の工業的標準錠剤材料（MCC AVICEL（商標）；UNI‐PURE（商標）澱粉；など）と比較した。結果を、1000〜3000 psiの圧縮強さを用いて調製された錠剤について、下記に示し、更に図14A、図14B及び図14Cにも示す。
【００９５】
【表６】
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【００９６】
実施例21． コロイドの安定性分析
実施例11及び12の手順を用いて、実施例13の微粒子化澱粉からコロイドを作った。微粒子化ハイロン（HYLON）（商標）VII澱粉は、アボットからのENSURE（商標）において非常に改良された安定性を示し、他方、ベース粒状対照は８時間後にENSURE（商標）から沈澱した。
【００９７】
実施例22． 微粒子化澱粉の重合度（DP）の測定
澱粉溶液の極限粘度［η］を、23℃において、Ｕ−形毛管粘度計（CANNON Instrument Co.200W298）を用いて、水中90％DMSOにおいて測定した。計算のためにSolomon-Ciutaの等式［η］：
［η］＝［２（ηsp−In  ηr）］0.5/c
を用いた。Mark-Houwinkの等式は、極限粘度［η］と分子量Mwとの間の関連：
［η］＝K(Mw)α
を与えた。
【００９８】
Mark-HouwinkパラメータＫの値0.59は、Millard et al. Cereal Chemistry, 1997, 74(5), 687-691から採用され、これはMwを決定するために光散乱法を用いている。Mark-Houwinkパラメータαの値0.31は、圧縮流体力学澱粉コンホーメーション（compact hydrodynamic starch conformation）のそれである。各澱粉の重合度（DP）は：
DP＝（Mw−18）／162
として計算した。下記の表７は、この手順に従って行われたMw及びDPの結果を示す。微粒子化澱粉は実施例13に従って調製した。
【００９９】
【表７】
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【０１００】
本明細書の開示の要約
〔項１〕  ５μm未満の平均粒子サイズ及び100より大きい重合度を有し、ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す微粒子化澱粉。
〔項２〕  前記微粒子化澱粉が、ベース粒状澱粉の平均粒子サイズより少なくとも20％小さい平均粒子サイズを有する微粒子化澱粉が生ずるようにベース粒状澱粉を処理することにより製造される、項１の微粒子化澱粉。
〔項３〕  前記微粒子化澱粉がベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも40％を示す、項１の微粒子化澱粉。
【０１０１】
〔項４〕  前記微粒子化澱粉がベース粒状澱粉の結晶化度の最大90％を示す、項１の微粒子化澱粉。
〔項５〕  前記ベース粒状澱粉が穀類澱粉である、項１の微粒子化澱粉。
〔項６〕  前記ベース粒状澱粉がコーンスターチである、項５の微粒子化澱粉。
〔項７〕  前記微粒子化澱粉の溶融エンタルピーが、前記ベース粒状澱粉の溶融エンタルピーの少なくとも50％である、項１の微粒子化澱粉。
〔項８〕  前記微粒子化澱粉の糊化温度が、前記ベース粒状澱粉の糊化温度と16℃より多く異ならない、項１の微粒子化澱粉。
【０１０２】
〔項９〕  前記微粒子化澱粉のピーク粘度が、前記ベース粒状澱粉のピーク粘度の90％より高くない、項１の微粒子化澱粉。
〔項10〕  前記微粒子化澱粉の重合度が1,000より大である、項１の微粒子化澱粉。
〔項11〕  前記微粒子化澱粉の重合度が10,000より大である、項１の微粒子化澱粉。
〔項12〕  項１の微粒子化澱粉及び少なくとも１つの他の医薬として許容される成分を含んでなる錠剤。
〔項13〕  前記錠剤が、澱粉のみから成る錠剤における3000 PSIの圧縮圧力において、少なくとも20 PKaの破砕強さにより特徴付けられる、項12の錠剤。
【０１０３】
〔項14〕  澱粉の粒子サイズを減少させる方法において、
ａ）ベース粒状澱粉を重量／重量ベースで５％未満の水分含量に脱水し、そして
ｂ）前記脱水されたベース粒状澱粉を、体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む環境中で微粒子化して微粒子化澱粉を生じさせる、
工程を含んでなり、ここで
前記微粒子化澱粉は、ベース粒状澱粉の重量／重量ベースで５％を超えない水分含量を有し；
前記微粒子化澱粉は、５μm未満の平均粒子サイズを有し；
前記微粒子化澱粉の重合度は、100より大であり；そして
前記微粒子化澱粉は、前記ベース粒状澱粉の結晶化度の少なくとも20％を示す；
ことを特徴とする方法。
〔項15〕  体積／体積ベースで５％未満の酸素を含む前記環境が不活性ガスを含む、項14の方法。
【０１０４】
本願を通してさまざまな文献が参照されている。これらの文献の開示は、本明細書において記載および請求されている出願の日付における当業者に公知の技術分野の状況をさらに十分に記載するために、参照してその全体が本願に組み込まれる。
【０１０５】
本願の特定の実施形態が例示され、記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の様々な変更および修正を実施できることが、当業者には明白であろう。したがって、本願の範囲内にあるそのようなすべての変更および修正を、本願で扱うものとする。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図７Ａ】
2013216887.tif 000030
【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【外国語明細書】
2013216887000001.pdf