(57)【要約】【課題】  クロピドグレル硫酸塩の結晶多形型Ｉ（以下、フォームＩ結晶と記載する場合もある。）について、工業的な製造方法を提供すること。【解決手段】  遊離のクロピドグレルを溶解する溶液中で硫酸塩に変換すると共に、変換された該クロピドグレル硫酸塩を含む溶液中に、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、特定量加えることで、短時間で、かつ高い晶出率で再現性よくフォームＩ結晶を得る方法であり、具体的には、クロピドグレルの遊離体を含む２−ブタノール溶液中に濃硫酸を加え、溶液中でクロピドグレル硫酸塩に変換させ、次いで、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、コントロールした量加えて晶析を行うことを特徴とする、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（以下、「クロピドグレル」という。）の遊離体を含む２−ブタノール溶液中に濃硫酸を加え、溶液中でクロピドグレル硫酸塩に変換させ、次いで、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、コントロールした量加えて晶析を行うことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化１】
2013241381.tif 000004
で示されるクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【請求項２】
添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が８０μｍ〜３００μｍであり、当該粉末結晶種を１０〜２５ｗ／ｗ％添加することからなる請求項１に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【請求項３】
添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が１５μｍ〜４０μｍであり、当該粉末結晶種を１〜２５ｗ／ｗ％添加することからなる請求項１に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【請求項４】
添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が１μｍ〜１０μｍであり、当該粉末結晶種を０．１〜５ｗ／ｗ％添加することからなる請求項１に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【請求項５】
添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の結晶種が、機械式粉砕を行った粉砕結晶である請求項１〜４のいずれかに記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【請求項６】
晶析して得られたクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を固液分離して乾燥し、粉砕後に再度乾燥することにより安定な状態にあるクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶とする請求項１〜５のいずれかに記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【請求項７】
クロピドグレルの遊離体が、クロピドグレルの（−）カンファースルホン酸塩をアルカリと処理して得たクロピドグレルの遊離体である請求項１に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレル硫酸塩の結晶、特に、結晶多形型Ｉ（フォームＩ結晶）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2013241381.tif 000002
【０００４】
で示される、（Ｓ）−（＋）−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸  メチルエステル・硫酸塩（以下、「クロピドグレル硫酸塩」と記載する場合もある。）は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、或いは、虚血性心疾患に対する治療薬として、臨床的に使用されている血小板凝集抑制剤である。
【０００５】
これまでにクロピドグレル硫酸塩に関する特許文献は種々存在しており、特許文献１には、遊離塩基であるラセミ体のクロピドグレル並びにその薬理学的に許容し得る塩について記載されている。また、特許文献２には、右旋性（ｄ−体）のクロピドグレル並びにその薬理学的に許容し得る塩について記載されているが、その結晶形に関する記載は一切されていない。
その後の研究により、クロピドグレル硫酸塩が臨床的に使用されるようになり、このものには、数種類の結晶多形および溶媒和物などの擬多形が存在することが明らかにされている（特許文献３、４）。
【０００６】
クロピドグレル硫酸塩の結晶多形に関しては、結晶多形型Ｉ（フォームＩ結晶）の製造について数多くの特許文献（例えば、特許文献５〜７）が存在するが、フォームＩ結晶を工業的、かつ安定的に製造し得る方法は確立していない。一方、結晶多形型ＩＩ（フォームＩＩ結晶）は容易に、かつ再現性よく得られる。
これは、フォームＩ結晶がフォームＩＩ結晶と比べて熱力学的に不安定なため得られにくいものである。また、フォームＩ結晶が得られたとしても再現性が乏しく、これらの理由が工業的、かつ安定的な製造を困難にしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公昭６４−９５５号公報
【特許文献２】特公平６−４５６２２号公報
【特許文献３】特許第３６４１５８４号公報
【特許文献４】特表２００５−５１４３８７号公報
【特許文献５】特表２００６−５０２２３８号公報
【特許文献６】特表２００７−５１６１６７号公報
【特許文献７】特表２００７−５１６９３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は、上記の現状を鑑み、クロピドグレル硫酸塩の結晶多形型Ｉ（以下、「フォームＩ結晶」と記載する場合もある。）について、工業的な製造方法を提供することを課題とする。
かかる課題を解決するべく、本発明者等は鋭意検討した結果、遊離のクロピドグレルを溶解する溶液中で硫酸塩に変換すると共に、変換された該クロピドグレル硫酸塩を含む溶液中に、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、特定量加えることで、短時間で、かつ高い晶出率で再現性よくフォームＩ結晶を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって本発明は、その基本的態様として、
（１）クロピドグレルの遊離体を含む２−ブタノール溶液中に濃硫酸を加え、溶液中でクロピドグレル硫酸塩に変換させ、次いで、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、コントロールした量加えて晶析を行うことを特徴とする、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法である。
【００１０】
より具体的に、本発明は以下の態様を包含する。
（２）添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が８０μｍ〜３００μｍであり、当該粉末結晶種を１０〜２５ｗ／ｗ％添加することからなる上記（１）に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法；
（３）添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が１５μｍ〜４０μｍであり、当該粉末結晶種を１〜２５ｗ／ｗ％添加することからなる上記の（１）に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法；
（４）添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が１μｍ〜１０μｍであり、当該粉末結晶種を０．１〜５ｗ／ｗ％添加することからなる上記の（１）に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法；
（５）添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の結晶種が、機械式粉砕を行った粉砕結晶である上記の（１）〜（４）のいずれかに記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法；
（６）晶析して得られたクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を固液分離して乾燥し、粉砕後に再度乾燥することにより安定な状態にあるクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶とする上記（１）〜（５）のいずれかに記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法；
（７）クロピドグレルの遊離体が、クロピドグレルの（−）カンファースルホン酸塩をアルカリと処理して得たクロピドグレルの遊離体である上記（１）に記載のクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法；
である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、これまで工業的な製造が困難であったクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶について、高収率で、安定的に製造することが可能となった。
通常、晶析では種結晶が用いられるが、そこに用いられる種結晶の粒度を調整される例は少ない。今回のクロピドグレル硫酸塩の製造においても、粒度の調整を行わない、平均粒子径が８０μｍ〜３００μｍの種結晶の、一般的な種結晶の量として０．５ｗ／ｗ％を接種する方法では、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の結晶化速度が極めて遅いものであり、種晶接種から晶出開始まで５〜６時間程度を要し、晶出時間も合計で１３〜１６時間も要しており、工業的な製法として極めて不利であった。また、得られるクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶はフォームＩＩ結晶が混在する場合があり、再現性よく製造することができなかった。
これに対して、種晶として、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、コントロールした量加える本発明方法により、晶出時間を大幅に短縮することができ、且つ、高い晶出率で目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を安定して得ることが可能となった。
【００１２】
特に、粒度が微細なフォームＩ結晶の粉末結晶種を少量使用することで、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を、工業的に安定して得ることができ、種結晶量を削減することができる点で、本発明方法は、極めて特異的なものである
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上記したように、本発明は、その基本的態様は、クロピドグレルの遊離体を含む２−ブタノール溶液中に濃硫酸を加え、溶液中でクロピドグレル硫酸塩に変換させ、次いで、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、コントロールした量加えて晶析を行うことを特徴とする、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造方法である。
【００１４】
クロピドグレルの遊離体は、特許文献１、或いは特許文献２に記載の方法に従って、例えば、下記化学反応式に従って調製することができる。
【００１５】
【化２】
2013241381.tif 000003
【００１６】
すなわち、上記化学反応式に従って、α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸（１）より、例えば、メタノール中で塩化チオニルとの反応により、α−クロロ−（２−クロロフェニル）酢酸  メチルエステル（２）へ誘導した後、得られた式（２）の化合物と、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩（３）とを、炭酸カリウム／テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）の存在下に縮合させ、（±）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル（４）を得る。
【００１７】
次いで、この化合物（４）を、（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸［以下、（−）−ＣＳＡと略記する。］により造塩を行い、対応する（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸  メチルエステル・（−）−ＣＳＡ塩の粗結晶、すなわち、クロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩［（５）−１］へ誘導する。
【００１８】
この段階で、得られたクロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩の粗結晶［（５）−１］をメタノール／酢酸イソプロピルの混液により再結晶し、精製クロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］とし、この精製したクロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］をアルカリ処理し、目的とする遊離のクロピドグレル（６）を得ることができる（その詳細は、後記する製造例を参照）。
【００１９】
本発明にあっては、特にクロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩（５）をアルカリ処理して遊離のクロピドグレル（６）を２−ブタノール溶液中に溶解させ、かかる溶液に濃硫酸を加え、溶液中でクロピドグレル硫酸塩に変換させ、次いで、粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種を、コントロールした量加えて晶析を行うことを特徴とする。
【００２０】
以下、本発明の基本的な製造方法となる上記化学反応式における、クロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］から、アルカリ処理による遊離のクロピドグレル（６）への変換、さらに遊離のクロピドグレル（６）からクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶（Ｉ）の製造について、詳細に説明する。
【００２１】
上記で説明した公知の製造方法（後記する製造例を参照）に従って製造された精製クロピドグレル・（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］を、適当な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに懸濁させ、アルカリ水溶液、好ましくは炭酸カリウム水溶液を加えて攪拌し結晶の溶解を確認した後、水層を除き、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別し、そこに２−ブタノールを加え、減圧留去して酢酸エチルを留去する。
【００２２】
この段階で、２−ブタノール溶液中に、遊離のクロピドグレル（６）が溶解して存在している。このクロピドグレル遊離体の２−ブタノール溶液に、２０〜４０℃、好ましくは２５〜３０℃の温度下で、遊離のクロピドグレル（６）に対応する量の濃硫酸を加え、均一な溶液とし、そこに粒度を調整したクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶を種晶として添加し、同温度下で溶液を攪拌し、必要により溶液を冷却することにより、目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を析出させる。
【００２３】
本発明の製造方法においては、この種晶として添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶について、その粒度を調整した粉末結晶を用いること、その粒度により結晶種の添加量を調整する点に特徴がある。
【００２４】
種晶として添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粒度の調整は、その平均粒子径（メジアン径）により調整され、粒度の大きさにより、添加する種晶の添加量が異なることが判明した。
例えば、添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が８０μｍ〜３００μｍである場合には、当該結晶種を１０〜２５ｗ／ｗ％添加することが良く、平均粒子径が１５μｍ〜４０μｍである場合には、当該粉末結晶種を１〜２５ｗ／ｗ％添加することが良く、さらに、平均粒子径が１μｍ〜１０μｍである場合には、当該粉末結晶種を０．１〜５ｗ／ｗ％添加することが良いことが判明した。
すなわち、結晶種として添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種については、その粒子径が微細なほど添加量を少なくし得るものであることが判明した。
【００２５】
この粒子径の大きさの程度による種晶の添加量は、またクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の晶出時間、それに基づく晶出率にも影響を与えることが判明した。
例えば、添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が８０μｍ〜３００μｍである場合には、結晶の晶出時間として６時間程度で目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を安定的に得ることができる。
【００２６】
また、添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が１５μｍ〜４０μｍである場合には、結晶の晶出時間として５時間程度で目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を安定的に得ることができる。
【００２７】
さらに、添加するクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶種が、平均粒子径が１μｍ〜１０μｍの場合には、結晶の晶出時間として２〜５時間程度で目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶を安定的に得ることができる。
【００２８】
添加する種晶としてのクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の粉末結晶を得るには、機械式の粉砕を行って得られた粉末結晶を用いるのがよい。そのような機械式の粉砕としては、例えば、ジェットミル粉砕、バンダムミル粉砕等により行うことができる。
この機械式粉砕による粉末結晶にあっても、その粉砕手段により得られる粉末結晶の粒子径が異なることから、目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の析出の速度、晶出率等に影響を与え、本発明者らの検討の結果、工業的に最も優れた方法としては、バンダムミル粉砕によって得られた平均粒子径が１５μｍ〜４０μｍの結晶種を１〜２５ｗ／ｗ％添加し、５時間程度の晶出時間で、晶出率を５０〜９０％程度とするのがよい。
【００２９】
本発明にあっては、添加する結晶種の粒子径、添加量を適宜コントロールする点に特徴があり、目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造にあっては、これらの要素を適宜組み合わせ、工業的製造条件を最適化することができる。
【００３０】
従来の結晶の晶出に当たっては、１３〜１６時間の晶出時間が必要であり、更にフォームＩ結晶並びにフォームＩＩ結晶が混在する点から考えると、本発明の製造方法は、時間の短縮、製造の安定化等を図れるものであり、格別に優れたものであることが判明する。
【実施例】
【００３１】
以下に本発明を、具体的実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、適宜変形が可能であることはいうまでもない。
【００３２】
製造例：（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル  （−）−カンファースルホン酸塩［クロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩（５）］の合成
【００３３】
（１）α−クロロ−（２−クロロフェニル）酢酸  メチルエステル（２）の合成
α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸（１）２．０ｋｇをメタノール６．０Ｌに溶解し、室温で塩化チオニル１．２Ｌを添加し、６５℃にて２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、トルエン（８．０Ｌ）を加え、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とした。水層を分離し、トルエン層を精製水（４．０Ｌ）で洗浄し、表題化合物のトルエン溶液を得た。
【００３４】
（２）（±）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル（４）の合成
上記（１）で得たα−クロロ−２−（２−クロロフェニル）酢酸  メチルエステル（２）のトルエン溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（３）の１．４ｋｇ、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）０．１５ｋｇ、及び炭酸カリウム水溶液を添加し、８５℃にて３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、メタノール（２．０Ｌ）を加えて撹拌した後、水層を分離した。得られた有機層を１Ｎ−塩酸でｐＨ３に調整して水層を分離した。続いて有機層を、炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物（４）のトルエン溶液を得た。
【００３５】
（３）（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル（−）−ＣＳＡ塩（５）の合成
上記（２）で得た（±）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル（４）のトルエン溶液に、トルエン（２．９Ｌ）、アセトン（２．０Ｌ）及び（Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸［（−）−ＣＳＡ］１．２ｋｇを加えた。種結晶を接種し、得られた結晶を濾別し、乾燥することにより表題化合物の粗結晶［（５）−１］を１．６ｋｇ、既知の結晶形態として得た。
総収率は、工程（１）〜（３）の３段階で、３６．６％であった。
【００３６】
（４）（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル（−）−ＣＳＡ塩（５）の再結晶
上記（３）で得た粗結晶［（５）−１］を、酢酸イソプロピル（４．９Ｌ）及びメタノール（２．１Ｌ）に懸濁させ、４５℃で溶解させた。
得られた溶液に、同温度で酢酸イソプロピル１１．４Ｌを添加して２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。生成した結晶を濾別し、乾燥することにより、（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸  メチルエステル  （−）−ＣＳＡ塩、すなわち、クロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］を１．２ｋｇ得た。
再結晶収率は、７６．１％であった。
【００３７】
以下に、上記で得られたクロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］からクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の具体的製造について、比較例並びに実施例にて、詳細に説明する。
なお、以下の実施例による粒度分布測定、及びＸＲＤ（Ｘ線回折）の測定条件は、以下のとおりである。
【００３８】
粒度分布測定条件：
使用機器：Microtrac MT3000 II（日機装株式会社製）
測定法：レーザー回折散乱法
溶媒：ジイソプロピルエーテル
【００３９】
ＸＲＤ（Ｘ線回折、X-ray Diffraction）の測定条件
使用機器：Ultima IV（株式会社リガク製）
Ｘ線光源：Ｃｕ
モノクロメータ使用
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３０ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：２〜４０°
走査軸：２θ／θ
ステップ幅：０．０２°
スキャンスピード：２°／分
【００４０】
比較例：種晶の添加量の相違によるクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造
前記製造例で得られたクロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］の９０．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を酢酸エチル３６０ｍＬに懸濁させ、そこに炭酸カリウム水溶液を加えて攪拌した。結晶の溶解を確認後、水層を廃棄した。得られた有機層を精製水（１８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、２−ブタノールを加えて減圧留去し、酢酸エチルを除去した。
得られたクロピドグレルの遊離体の２−ブタノール溶液に、２５〜３０℃にて濃硫酸１６．１ｇ（０．１６ｍｏｌ）を滴下した。得られた均一な溶液に、種結晶としてクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶０．０５ｇ（遊離体の０．５ｗ／ｗ％、平均粒子径１００〜２００μｍ）を添加し、２５〜３０℃で６．５時間攪拌した後、生成物を濾取した。得られた結晶を３０℃で減圧乾燥し、クロピドグレル硫酸塩の４４．８ｇ（収率：６５．７％）を得た。
得られたクロピドグレル硫酸塩は、ＸＲＤにより、フォームＩ結晶とフォームＩＩ結晶の混合物であることが判明した。
【００４１】
実施例１：クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造（その１）
前記製造例で得られたクロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］の１０３７．１ｇ（１．８７ｍｏｌ）を酢酸エチル４．２Ｌに懸濁させ、そこに炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム２５８．７ｇを精製水５．２Ｌに溶解して得た）を加えて攪拌した。結晶の溶解を確認後、水層を廃棄した。得られた有機層を精製水（２．１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、２−ブタノールを加えて減圧留去し、酢酸エチルを除去した。
得られたクロピドグレルの遊離体の２−ブタノール溶液に、２５〜３０℃で濃硫酸１７４．１ｇ（１．７５ｍｏｌ）を滴下した。
得られた均一な溶液に、種結晶として、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶１１２．７ｇ（遊離体の２０ｗ／ｗ％、平均粒子径１００〜２００μｍ）を添加し、２５〜３０℃で６時間攪拌した。ＨＰＬＣにより晶出率を確認し、晶出率５６．８％で生成物を遠心分離した。得られた結晶を３０℃で減圧乾燥し、粉砕後、６０〜８０℃で減圧乾燥させ、クロピドグレル硫酸塩を得た。
得られたクロピドグレル硫酸塩は、ＸＲＤにより、フォームＩ結晶であることを確認した。
【００４２】
実施例２：クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造（その２）
前記製造例で得られたクロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］の１０００．３ｇ（１．８１ｍｏｌ）を酢酸エチル４．０Ｌに懸濁させ、そこに炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム２４９．５ｇを精製水５．０Ｌに溶解して得た）を加えて攪拌した。結晶の溶解を確認後、水層を廃棄した。得られた有機層を精製水（２．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、２−ブタノールを加えて減圧留去し、酢酸エチルを除去した。
得られたクロピドグレルの遊離体の２−ブタノール溶液に、２５〜３０℃で濃硫酸１８０．７ｇ（１．８１ｍｏｌ）を滴下した。
得られた均一な溶液に、種結晶として、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶１４．５ｇ（遊離体の２．５ｗ／ｗ％、平均粒子径３０μｍ）を添加し、２５〜３０℃で４．５時間攪拌した。ＨＰＬＣにより晶出率を確認し、晶出率６０．０％で生成物を遠心分離した。得られた結晶を３０℃で減圧乾燥した後、６０〜８０℃で減圧乾燥させ、クロピドグレル硫酸塩を得た。
得られたクロピドグレル硫酸塩は、ＸＲＤにより、フォームＩ結晶であることを確認した。
【００４３】
実施例３：クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造（その３）
前記製造例で得られたクロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］の１７．２ｇ（３１．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６９ｍＬに懸濁させ、そこに炭酸カリウム水溶液を加えて攪拌した。結晶の溶解を確認後、水層を廃棄した。得られた有機層を精製水（３４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、２−ブタノールを加えて減圧留去し、酢酸エチルを除去した。
得られたクロピドグレルの遊離体の２−ブタノール溶液に、２５〜３０℃で濃硫酸３．１ｇ（３１．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。
得られた均一な溶液に、種結晶として、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶０．５０ｇ（遊離体の５．０ｗ／ｗ％、平均粒子径３０μｍ）を添加し、２５〜３０℃で４時間攪拌し、その後溶液を１０℃以下に冷却して合計で９時間攪拌した。ＨＰＬＣにより晶出率を確認し、晶出率８６．３％で生成物を遠心分離した。得られた結晶を３０℃で減圧乾燥した後、６０〜８０℃で減圧乾燥させ、クロピドグレル硫酸塩を得た。
得られたクロピドグレル硫酸塩は、ＸＲＤにより、フォームＩ結晶であることを確認した。
【００４４】
実施例４：クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶の製造（その４）
上記製造例で得られたクロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩［（５）−２］の１７．０ｇ（３０．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル６８ｍＬに懸濁させ、そこに炭酸カリウム水溶液を加えて攪拌した。結晶の溶解を確認後、水層を廃棄した。得られた有機層を精製水（３４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、２−ブタノールを加えて減圧留去し、酢酸エチルを除去した。
得られたクロピドグレルの遊離体の２−ブタノール溶液に、２５〜３０℃で濃硫酸３．０ｇ（２９．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。
得られた均一な溶液に、種結晶として、クロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶０．１９ｇ（遊離体の２．０ｗ／ｗ％、平均粒子径３〜８μｍ）を添加し、２５〜３０℃で４．５時間攪拌した。ＨＰＬＣにより晶出率を確認し、晶出率８５．６％でクロピドグレル硫酸塩フォームＩ結晶を得た。
【００４５】
以上の実施例から判明するように、クロピドグレル（−）−ＣＳＡ塩からクロピドグレル硫酸塩の調製において、種晶を多量に使用することで、フォームＩ結晶の晶出時間の大幅な短縮による工業的製造方法が確立し、また、使用する種晶として微粉砕状物を用いることで、またフォームＩ結晶の晶出時間の大幅な短縮による工業的製造方法が確立することができた。
このような点は、従来のクロピドグレル硫酸塩フォームＩ結晶の製造方法には、一切記載されていない、極めて特異的なものである。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
以上記載したように、本発明によりクロピドグレル硫酸塩フォームＩ結晶を工業的な規模で製造することが可能となった。
本発明は、これまで工業的な製造が困難であったクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ結晶について、晶出時間を大幅に短縮することができ、且つ、高い晶出率で目的とするクロピドグレル硫酸塩のフォームＩ
結晶を安定して得ることが可能とするものであり、その工業的な利用性は多大なものである。