(57)【要約】【課題】本発明は新規なＰＤＥ２阻害剤を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明のＰＤＥ２阻害剤は、黒ショウガの抽出物を有効成分とすることを特徴とする。また、本発明のＰＤＥ２阻害剤は、医薬品、飲食品に含有することができる。【選択図】  無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
黒ショウガの抽出物を有効成分とするホスホジエステラーゼ２阻害剤。
【請求項２】
5,7-ジメトキシフラボンを有効成分とするホスホジエステラーゼ２阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規成分のホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
大多数の組織の機能は、ホルモン、神経伝達物質などのような内因性物質、又は外因性物質により調節される。これらの物質の幾つかの生物学的作用は、アデニル酸シクラーゼ又はグアニル酸シクラーゼのような酵素エフェクターにより細胞の内部で伝達される。前記酵素の刺激により、多くの細胞活性の制御に関与する二次メッセンジャーである、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）又はサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の細胞内レベルが上昇する。これらのサイクリックヌクレオチドは、酵素のファミリー−少なくとも７つのグループを含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解される。
【０００３】
それらのうちの１つである、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解し、ｃＧＭＰで活性化されうる。生理学的条件において、ＰＤＥ２は、ｃＡＭＰの加水分解を増強することにより、高濃度のｃＧＭＰに応答する。このグループは、多くの組織（脂肪細胞、副腎、脳、心臓、肝臓、肺、血管など）に存在する。ＰＤＥ２阻害剤は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方の細胞内レベルを増加する、又は維持することができ、それ自体、種々の病状の処置における使用が見出される。
【０００４】
さらに、ＰＤＥ２阻害剤は、重要な中枢効果（抗痙攣、抗不安、鎮痛、抗うつ）又は末梢効果（抗リウマチ性、自己炎症性疾患に対する、年齢関連肝不全に対する）を有する。 
【０００５】
したがって、神経系（中枢及び末梢）、特に中枢の病理を処置する医薬組成物の調製のためにＰＤＥ２阻害剤を使用することができる。
【０００６】
より詳細には、神経伝達物質の機能の調節解除又は神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ルエピネフリン、アセチルコリンなど）、特にドーパミンの放出における欠損に起因するもの、より詳細には、うつ病、統合失調症、不安、双極性障害、注意欠陥障害、睡眠障害、強迫性障害、線維筋痛症、トゥーレット症候群、薬物依存症（薬物、薬剤、アルコールなど）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満症及びレビー小体型痴呆からなる群より選択される病状にＰＤＥ２阻害剤を使用することができる。
【０００７】
また、ＰＤＥ２阻害剤は、一般に末梢神経系及び末梢器官に関連する他の障害、特に、とりわけ年齢に起因する、ナトリウム排泄（natriuria）の減少、急性腎不全、肝機能障害、急性肝不全の種類の病状、並びにプロラクチン分泌の機能障害に起因するか、又は関連する病状、例えば、不穏下肢症候群、リウマチ性、アレルギー性又は自己炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチ、鼻炎及び喘息を処置することにも使用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このような背景の下、本発明者は、黒ショウガ抽出物及びその主要成分である5,7-ジメトキシフラボンにＰＤＥ２阻害作用を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、新規なＰＤＥ２阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための本発明の技術的特徴は以下のとおりである。
１．黒ショウガの抽出物を有効成分とするＰＤＥ２阻害剤。
２．5,7-ジメトキシフラボンを有効成分とするＰＤＥ２阻害剤。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】黒ショウガ抽出物（実施例１）のPDE2阻害作用を示すグラフである。
【図２】5,7-ジメトキシフラボンのPDE2阻害作用を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる「黒ショウガ」とは、ケンフェリア・パルビフローラ（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａ
ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）という学名をもつ植物で、東南アジアに分布しておりショウガ科ケンフェリア属に属する。 
【００１２】
タイやラオスなどの伝承医学において、精力増進、滋養強壮、血糖値の低下、体力回復、消化器系の改善、膣帯下、痔核、痔疾、むかつき、口内炎、関節痛、胃痛の改善などに利用されている。
【００１３】
ＰＤＥ２阻害剤に使用される黒ショウガは根茎を用いる。黒ショウガの形態は、特に限定するものではなく、未熟根茎、完熟根茎、乾燥根茎等のいずれでもよい。なお、根茎を絞って得られる搾汁液の使用も同様に好ましい。搾汁液の形態は、特に限定するものではなく液状でも濃縮乾燥した粉末状のいずれでもよい。
【００１４】
しかしながら、生の根茎や搾汁液の場合は保管に注意が必要なため、根茎をスライスして乾燥させたものがもっとも好ましい。
【００１５】
スライスした乾燥根茎を使用する場合には、抽出効率を高めるために、あらかじめ根茎を粉砕機等で４０メッシュ程度に粉砕しておくことが好ましい。
【００１６】
抽出に使用する溶媒や温度条件等については、特に限定されるものではなく、任意に選択、設定することができる。抽出溶媒としては、水、酸、塩基等といった非有機溶媒や、親水性溶媒、アセトン等といった有機溶媒を選択することができる。親水性溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール及びブチルアルコールからなる低級アルコール群から選択される１種類以上が、操作性、抽出効率の点から好ましい。ただし、有機溶媒による抽出よりもむしろ非有機溶媒による抽出が好ましく、なかでも水、温水や熱水、及びわずかに酸を添加した水、エタノールのいずれかの選択がよい。
【００１７】
このとき使用する酸としては、特に限定するものではなく、大部分の酸を使うことができる。ただし、入手のしやすさ及び安全性、後処理の観点から、酢酸の使用が好ましい。
【００１８】
さらに、上記の抽出において、抽出残渣に対して再度抽出工程を１回またはそれ以上繰り返すことが好ましく、この方法によれば抽出効率を向上させることができる。この場合の抽出に用いる溶媒は、同じものであっても異なるものであってもよい。
【００１９】
上記の抽出物は、そのままでも使用できるが、濾過、遠心分離及び分留といった処理を行って、不溶性物質及び溶媒を取り除くことがより好ましい。このような処理を行うことで、より純度が高くなり、応用範囲も広くなる。
【００２０】
抽出物及びその画分はこのままで使用することも可能であるが、必要に応じて噴霧乾燥や凍結乾燥等の手段により乾燥粉末化させて使用することも可能である。
【００２１】
また、本発明のＰＤＥ２阻害剤は、5,7-ジメトキシフラボンを有効成分とすることを特徴とする。
【００２２】
5,7-ジメトキシフラボンは下記化学式（１）にて示される化合物である。
【化１】
2013241354.tif 000002
【００２３】
5,7-ジメトキシフラボンを得る方法は特に限定されないが、植物からの抽出したものを用いても良いし、化学的に合成したものを用いても良い。更に市販品（たとえばINDOFINE Chemical Company製）を用いても良い。植物から抽出する場合は黒ショウガから抽出精製することが好ましい。高濃度の5,7-ジメトキシフラボンを含有しているからである。
【００２４】
本発明のＰＤＥ２阻害剤は、各種飲食品の素材として使用することができる。飲食品としては、例えば、食用油（サラダ油）、菓子類（ガム、キャンディー、キャラメル、チョコレート、クッキー、スナック、ゼリー、グミ、錠菓等）、麺類（そば、うどん、ラーメン等）、乳製品（ミルク、アイスクリーム、ヨーグルト等）、調味料（味噌、醤油等）、スープ類、飲料（ジュース、コーヒー、紅茶、茶、炭酸飲料、スポーツ飲料等）をはじめとする一般食品や、健康食品（錠剤、カプセル等）、栄養補助食品（栄養ドリンク等）が挙げられる。これらの飲食品に本発明のＰＤＥ２阻害剤を適宜配合するとよい。
これら飲食品には、その種類に応じて種々の成分を配合することができ、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等の食品素材を使用することができる。
さらに、健康維持機能をもった本ＰＤＥ２阻害剤には、他の抗酸化物質や健康食品素材などの配剤、例えば、抗酸化物質（還元型アスコルビン酸（ビタミンC）、ビタミンE、還元型グルタチン、トコトリエノール、ビタミンＡ誘導体、リコピン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、フコキサンチン、尿酸、ユビキノン、コエンザイムＱ10、葉酸、ニンニクエキス、アリシン、セサミン、リグナン類、カテキン、イソフラボン、カルコン、タンニン類、フラボノイド類、クマリン、イソクマリン類、ブルーベリーエキス）、健康食品素材（V.（ビタミン）A、V.B1、V.B2、V.B6、V.B1２、V.C、V.D、V.E、V.P、コリン、ナイアシン、パントテン酸、葉酸カルシウム、EPA、オリゴ糖、食物繊維、スクアレン、大豆レシチン、タウリン、ドナリエラ、プロテイン、オクタコサノール、DHA、卵黄レシチン、リノール酸、ラクトフェリン、マグネシウム、亜鉛、クロム、セレン、カリウム、ヘム鉄、カキ肉エキス、キトサン、キチンオリゴ糖、コラーゲン、コンドロイチン、ウコン、カンゾウ、シジミエキス、スッポン、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、サンザシ、霊芝、オオバコ、カミツレ、カモミール、セイヨウタンポポ、ハイビスカス、ハチミツ、ボーレン、ローヤルゼリー、ライム、ラベンダー、ローズヒップ、ローズマリー、セージ、ビフィズス菌、フェーカリス菌、ラクリス、小麦胚芽油、ゴマ油、シソ油、大豆油、中鎖脂肪酸、アガリクス、イチョウ葉エキス、ウコン、コンドロイチン、玄米胚芽エキス、レイシ、タマネギ、DHA、EPA、DPA、甜茶、冬虫夏草、ニンニク、蜂の子、パパイヤ、プーアル、プロポリス、メグスリの木、ヤブシタケ、ロイヤルゼリー、ノコギリヤシ、ヒアルロン酸、コラーゲン、ギャバ、ハープシールオイル、サメ軟骨、グルコサミン、レシチン、ホスファチジルセリン、田七ニンジン、桑葉、大豆抽出物、エキナセア、エゾウコギ、大麦抽出物、オリーブ葉、オリーブ実、ギムネマ、バナバ、サラシア、ガルシニア、キトサン、セントジョーンズワート、ナツメ、ニンジン、パッションフラワー、ブロッコリー、プラセンタ、ハトムギ、ブドウ種子、ピーナッツ種皮、ブラックコホシュ、マリアアザミ、月桂樹、セージ、ローズマリー、ラフマ、黒酢、ゴーヤー、マカ、紅花、亜麻、ウーロン茶、花棘、カフェイン、カプサイシン、キシロオリゴ糖、グルコサミン、ソバ、シトラス、食物繊維、プロテイン、プルーン、スピルリナ、大麦若葉、核酸、酵母、椎茸、梅肉、アミノ酸、深海鮫抽出物、ノニ、カキ肉、スッポン、シャンピニオン、オオバコ、アセロラ、パイナップル、バナナ、モモ、アンズ、メロン、イチゴ、ラズベリー、オレンジ、フコイダン、メシマコブ、クランベリー、コンドロイチン硫酸、亜鉛、鉄、セラミド、シルクペプチド、グリシン、ナイアシン、チェストツリー、L-システイン、赤ワイン葉、ミレット、ホーステール、ビオチン、センテラアジアティカ、ハスカップ、ピクノジェノール、フキ、ルバーブ、クローブ、ローズマリー、カテキン、プーアル、クエン酸、ビール酵母、メリロート、ブラックジンガー、ショウガ、ガジュツ、ナットウキナーゼ、ベニコウジ、トコトリエノール、ラクトフェリン、シナモン、韃靼ソバ、ココア、ユズ種子エキス、シソの実エキス、α−リポ酸）なども配合することができる。尚、これらは１種のみを配合しても良いし、２種類以上併用しても良い。
【００２５】
具体的な製法としては、本発明のＰＤＥ２阻害剤を粉末セルロースとともにスプレードライまたは凍結乾燥し、これを粉末、顆粒、打錠または溶液にすることで容易に飲食品（インスタント食品等）に含有させることができる。また、本発明のＰＤＥ２阻害剤を、例えば、油脂、エタノール、グリセリンあるいはこれらの混合物に溶解して液状にし、飲料に添加するか、固形食品に添加することが可能である。必要に応じてアラビアガム、デキストリン等のバインダーと混合して粉末状あるいは顆粒状にし、飲料に添加するか固形食品に添加することも可能である。
【００２６】
本発明のＰＤＥ２阻害剤を飲食品に適用する場合の添加量としては、健康を維持することが主な目的であるので、飲食品に対して有効成分の含量が合計０．００１〜２０wt％であるのが好ましい。
【００２７】
本発明のＰＤＥ２阻害剤は薬品（医薬品および医薬部外品を含む。）の素材として用いてもよい。薬品製剤用の原料に、本発明のＰＤＥ２阻害剤を適宜配合して製造することができる。
本発明を薬品として本発明のＰＤＥ２阻害剤に配合しうる製剤原料としては、例えば、賦形剤（ブドウ糖、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等）、結合剤（蒸留水、生理食塩水、エタノール水、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（アルギン酸ナトリウム、カンテン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖、アラビアゴム末、ゼラチン、エタノール等）、崩壊抑制剤（白糖、ステアリン、カカオ脂、水素添加油等）、吸収促進剤（第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等）、吸着剤（グリセリン、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、硅酸等）、滑沢剤（精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等）などが挙げられる。
【００２８】
上記薬品の投与方法は、一般的には、錠剤、丸剤、軟・硬カプセル剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、液剤等の形態で経口投与することができるが、非経口投与であってもよい。非経口剤として投与する場合は、溶液の状態、または分散剤、懸濁剤、安定剤などを添加した状態で、ハップ剤、ローション剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤などの剤形で適用することができる。
投与量は、投与方法、病状、患者の年齢等によって変化し得るが、大人では、通常、１日当たり有効成分として０．５〜１０００ｍｇ、子供では通常０．５〜５００ｍｇ程度投与することができる。
ＰＤＥ２阻害剤の配合比は、剤型によって適宜変更することが可能であるが、通常、経口または粘膜吸収により投与される場合は約０．３〜１５．０wt％、非経口投与による場合は、０．０１〜１０wt％程度にするとよい。なお、投与量は種々の条件で異なるので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【実施例】
【００２９】
以下に、本発明を具体化した実施例について説明する。尚、本発明は下記実施例に限定されない。
実施例１：黒ショウガ抽出物の調製
黒ショウガをスライスして乾燥させ、乾燥物１００ｋｇを得た。この乾燥物１０ｋｇを破砕し、エタノール濃度７０wt％の含水エタノール８０℃で２時間抽出し、エタノール抽出液を乾固させて黒ショウガ抽出物（実施例１）１．１５ｋｇを得た。
なお、黒ショウガ抽出物（実施例１）の含有成分をＨＰＬＣ分析したところ、5,7-ジメトキシフラボン2.5ｗｔ％以上、総フラボノイド10ｗｔ％以上含有されていた。
【００３０】
実施例２：5,7-ジメトキシフラボンについて
実施例２として5,7-ジメトキシフラボン（INDOFINE Chemical Company製）のものを用いた。
【００３１】
試験例：PDE2阻害作用の評価
方法：PDE
assay kit (BPS Bioscience)を用いて行った。即ち，PDE2 (150 pg/ul)と基質であるcAMPおよび各サンプルを混合し1時間反応後，蛍光結合剤を加えさらに1時間反応させた。蛍光は，488 nm/530 nmの励起/蛍光波長を測定し，阻害率を算出した。その結果を図１に示す。尚、本試験においてはサンプルとして実施例１の黒ショウガ抽出物１及び１０μｇ／ｍｌ、並びに比較例として、ヒハツエキスパウダーMF（丸善製薬）１００μｇ／ｍｌ及びショウガオイリーエキス（日本粉末薬品，6-ジンゲロール：15.6%）１００μｇ／ｍｌを用いた。
更に、サンプルとして、実施例２の5,7-ジメトキシフラボン３及び３０μＭを用いて上記と同じ試験を行った。その結果を図２に示す。
【００３２】
結果及び実施例の効果
黒ショウガ抽出物（実施例１）にPDE2阻害作用が認められた（図１）。また，主成分である5,7-ジメトキシフラボンにも濃度依存的なPDE2阻害作用が認められた（図２）。ヒハツエキスおよびショウガエキスと比較した結果，黒ショウガ抽出物に強いPDE2阻害作用が認められた（図１）。以上の事より，黒ショウガエキスはPDE２阻害による記憶機能改善を有し、更に、うつ病、統合失調症、不安、双極性障害、注意欠陥障害、睡眠障害、ＯＣＤ−強迫性障害、線維筋痛症、トゥーレット症候群、薬物依存症（薬物、薬剤、アルコールなど）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満症及びレビー小体型痴呆からなる群より選択される病状の治療に期待できる。
【００３３】
以下に本発明のＰＤＥ２阻害剤の配合例を挙げるが、下記配合例は本発明を限定するものではない。
【００３４】
配合例１：錠剤
乳糖                                  ５４．０ｗｔ％
結晶セルロース                        ３０．０
澱粉分解物                            １０．０
グリセリン脂肪酸エステル                ５．０
ＰＤＥ２阻害剤                          １．０    
１００．０ｗｔ％
【００３５】
配合例２：錠菓
砂糖                                  ７６．４ｗｔ％
グルコース                            １９．０
ショ糖脂肪酸エステル                    ０．２
ＰＤＥ２阻害剤                          ０．５
精製水                                  ３．９      
１００．０ｗｔ％
【００３６】
配合例３：顆粒内服剤（医薬品）
ＰＤＥ２阻害剤                                １．０ｗｔ％
乳糖                                        ３０．０
コーンスターチ                              ６０．０
結晶セルロース                                ８．０
ポリビニールピロリドン                        １．０
１００．０ｗｔ％
配合例４：チューインガム
砂糖                                  ５３．０ｗｔ％
ガムベース                            ２０．０
グルコース                            １０．０
水飴                                  １６．０
香料                                    ０．５
ＰＤＥ２阻害剤                          ０．５    
１００．０ｗｔ％
【００３７】
配合例５：グミ
還元水飴                              ４０．０ｗｔ％
グラニュー糖                          ２０．０
ブドウ糖                              ２０．０
ゼラチン                                ４．７
水                                      ９．６８
キウイ果汁                              ４．０
キウイフレーバー                        ０．６
色素                                    ０．０２
ＰＤＥ２阻害剤                          １．０    
１００．０ｗｔ％
【００３８】
配合例６：キャンディー
砂糖                                  ５０．０ｗｔ％
水飴                                  ３３．０
水                                    １４．４
有機酸                                  ２．０
香料                                    ０．２
ＰＤＥ２阻害剤                          ０．４    
１００．０ｗｔ％
【００３９】
配合例７：ヨーグルト（ハード・ソフト）
牛乳                                  ４１．５ｗｔ％
脱脂粉乳                                ５．８
砂糖                                    ８．０
寒天                                    ０．１５
ゼラチン                                ０．１
乳酸菌                                  ０．００５
ＰＤＥ２阻害剤                          ０．４    
香料                                    微量
水                                      残余      
１００．０ｗｔ％
【００４０】
配合例８：ソフトカプセル
米胚芽油                              ８７．０ｗｔ％
乳化剤                                １２．０
ＰＤＥ２阻害剤                          １．０    
１００．０ｗｔ％
【００４１】
配合例９：清涼飲料
果糖ブドウ糖液糖                      ３０．０ｗｔ％
乳化剤                                  ０．５
ＰＤＥ２阻害剤                          ０．０５
香料                                    適量
精製水                                  残余      
１００．０ｗｔ％
【産業上の利用可能性】
【００４２】
以上説明したように、本発明は新規なＰＤＥ２阻害剤を提供することができる。
【図１】
2013241354.tif 000003
【図２】
2013241354.tif 000004