(57)【要約】      （修正有）【課題】含窒素複素環化合物、アミド系化合物又はこれらの誘導体を含有する抗菌剤を提供する。【解決手段】下式（I）で示される化合物又はＮ−メチル−５−アセトキシドデカン酸アミド、Ｎ−メチル−５−アセトキシトリデカン酸アミド等のアミド系化合物、それらの製薬上許容される塩若しくはそれらの水和物を含有する抗菌剤。2013147447.tif 000047［式中、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等を表し、R2は、アミノ基、水酸基等を表し、nは、１〜３の整数を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化４０】
2013147447.tif 000042
［式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
nは、１〜３の整数を表す。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有する抗菌剤。
【請求項２】
式（I）において、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基又は置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、R2は-NH2であり、nは１又は２の整数である、請求項１に記載の抗菌剤。
【請求項３】
式（I）で示される化合物が下記式で示されるものである、請求項１に記載の抗菌剤。
【化４１】
2013147447.tif 000043
【請求項４】
式（II）：
【化４２】
2013147447.tif 000044
［式中、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-12アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
nは、１〜５の整数を表す。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有する抗菌剤。
【請求項５】
式（II）において、R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基であり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基又は-OHであり、nは１〜３の整数である、請求項４に記載の抗菌剤。
【請求項６】
式（II）で示される化合物が下記式で示されるものである、請求項４に記載の抗菌剤。
【化４３】
2013147447.tif 000045
【化４４】
2013147447.tif 000046
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素複素環化合物、アミド系化合物又はこれらの誘導体を含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾチアゼピン系化合物は、末梢動脈血流増加剤（特許文献１）、抗動脈硬化剤（特許文献２）、狭心症治療薬（特許文献３）などとして知られており、特に、ジルチアゼム塩酸塩は、血管拡張薬として市販されている。
他方、アミド系化合物については、ある特定の構造を有するアミド系化合物が、抗菌活性（特許文献４、５）を有することが知られている。
しかしながら、ベンゾチアゼピン系化合物が抗菌活性を有することは知られていない。
また、現在感染症の治療には抗生物質が使用されているが、抗生物質に対して耐性を有する細菌の存在が知られており、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などの多剤耐性菌に対して有効な新たな抗菌剤が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平6-206819号公報
【特許文献２】特開平6-172180号公報
【特許文献３】特開平5-201865号公報
【特許文献４】特表2002-541197号公報
【特許文献５】特開平3-163051号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決すべき課題は、含窒素複素環化合物、アミド系化合物又はこれらの誘導体を含有する抗菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、ベンゾチアゼピン系化合物及びアミド系化合物が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を含む様々な細菌に対して抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【０００６】
（１）式（I）：
【化１】
2013147447.tif 000002
［式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
nは、１〜３の整数を表す。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有する抗菌剤。
【０００７】
（２）式（I）において、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基又は置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、R2は-NH2であり、nは１又は２の整数である、上記（１）に記載の抗菌剤。
【０００８】
（３）式（I）で示される化合物が下記式で示されるものである、上記（１）に記載の抗菌剤。
【化２】
2013147447.tif 000003
【０００９】
（４）式（II）：
【化３】
2013147447.tif 000004
［式中、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-12アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2又は-NH2を表し、
nは、１〜５の整数を表す。］
で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有する抗菌剤。
【００１０】
（５）式（II）において、R5は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基であり、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基又は-OHであり、nは１〜３の整数である、上記（４）に記載の抗菌剤。
【００１１】
（６）式（II）で示される化合物が下記式で示されるものである、上記（４）に記載の抗菌剤。
【化４】
2013147447.tif 000005
【化５】
2013147447.tif 000006
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ベンゾチアゼピン系化合物等の含窒素複素環化合物、アミド系化合物又はこれらの誘導体を含有する抗菌剤が提供される。また、本発明により、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を含む様々な細菌（特にグラム陽性細菌）に対して抗菌活性を有する抗菌剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態のみに限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形態で実施をすることができる。
【００１４】
１．化合物
本発明の抗菌剤に含まれる化合物は、以下の式（I）又は（II）で示されるものである。（１）式（I）で示される化合物
本発明の抗菌剤に含まれる化合物は、以下の式（I）で示される。
式（I）：
【化６】
2013147447.tif 000007
式（I）において、
R1a及びR1bで表される置換基としては、例えば、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2、-NH2などが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基又は置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基である。
【００１５】
また、R2で表される置換基としては、例えば、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2、-NH2などが挙げられるが、好ましくは、-NH2である。
nは１〜３の整数を表すが、好ましくは1又は２の整数である。
【００１６】
本発明において、「C1-6アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１７】
「C2-6アルケニル基」とは、炭素数が２〜６個のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基などが含まれる。
「C2-6アルキニル基」とは、炭素数が２〜６個のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などが挙げられる。
「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、iso-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ヘキソキシ基などが含まれる。
【００１８】
「C3-12シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１２のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基などが挙げられる。
「C6-12アリール基」とは、炭素数が6〜12個の芳香族炭化水素環式基を意味し、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基などが含まれる。
「C7-13アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、1-フェニルプロピル基、2-フェニルプロピル基などが挙げられるが、好ましくはベンジル基である。
【００１９】
「C2-7アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられるが、好ましくはアセチル基である。
「C2-7アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。
「C7-13アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが含まれるが、好ましくはベンゾイル基である。
「C2-7アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基などが挙げられるが、好ましくはアセチルオキシ基である。
「C7-13アリールカルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが挙げられるが、好ましくはベンゾイルオキシ基である。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００２０】
なお、「置換基を有していてもよい」とは、置換基の置換可能な位置にさらに置換基を有していてもよいことを意味し、その置換基は、例えば、水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C7-13アラルキル基、C2-7アルキルカルボニル基、C2-7アルコキシカルボニル基、C7-13アリールカルボニル基、C2-7アルキルカルボニルオキシ基、C7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NH2及び-NO2からなる群から選択されるものである。各置換基の定義は上記と同じである。置換基の数は例えば１〜３個である。
【００２１】
式（I）で示される化合物には、下記式で示される化合物：
【化７】
2013147447.tif 000008
が含まれる。
【００２２】
（２）式（II）で示される化合物
本発明の抗菌剤に含まれる化合物は、以下の式（II）で示される。
式（II）：
【化８】
2013147447.tif 000009
式（II）において、R5で表される置換基としては、例えば、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2、-NH2などが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基である。
また、R6及びR7で表される置換基としては、例えば、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキニル基、置換基を有していてもよいC1-12アルコキシ基、置換基を有していてもよいC3-12シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6-12アリール基、置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-7アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基、-OH、-NO2、-NH2などが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-12アルキル基、置換基を有していてもよいC2-12アルケニル基、置換基を有していてもよいC2-12アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC7-13アリールカルボニルオキシ基又は-OHである。
nは、１〜５の整数を表すが、好ましくは１〜３の整数である。
【００２３】
本発明において、「C1-12アルキル基」とは、炭素数が１〜１２個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、上記「C1-6アルキル基」に定義したもののほか、例えば、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが挙げられる。
「C2-12アルケニル基」とは、炭素数が２〜１２個のアルケニル基を意味し、上記「C1-6アルケニル基」の定義に記載したもののほか、例えば、ヘプテニル基、オクテニル基などが含まれる。
「C2-12アルキニル基」とは、炭素数が２〜１２個のアルキニル基を意味し、上記「C1-6アルキニル基」に定義したもののほか、例えば、ヘプチニル基、オクチニル基などが挙げられる。
「C1-12アルコキシ基」とは、炭素数１〜１２のアルコキシ基を意味し、上記「C1-6アルコキシ基」に定義したもののほか、例えば、ヘプトキシ基、オクトキシ基などが含まれる。
その他の置換基の定義及び「置換基を有していてもよい」の定義は上記と同じである。
【００２４】
式（II）で示される化合物には、下記式で示される化合物が含まれる。
【化９】
2013147447.tif 000010
【化１０】
2013147447.tif 000011
【００２５】
また、式（II）で示される化合物には、光学異性体及びそのラセミ体が含まれる。本発明の化合物に含まれる光学異性体としては、限定されるものではないが、例えば下記式で示される化合物が挙げられる。
【化１１】
2013147447.tif 000012
【００２６】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩や水和物を形成してもよい。
製薬上許容される塩は、本発明の効果を有する限り特に限定されるものではなく、酸との塩を形成しても塩基との塩を形成してもよい。
酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩などが挙げられるが、好ましくは塩酸塩である。
塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩（有機アミン塩）、あるいはアンモニウム塩などを挙げることができる。
また、本発明の化合物は、その投与形態によっては、塩を形成しない、いわゆるフリー体を選択することもできる。
【００２７】
２．化合物の製造方法
本発明の化合物は、例えば以下の方法を用いて製造することができるが、これらの方法に限定されるものではない。
（１）ベンゾチアゼピン系化合物の製造方法
（１−１）前駆体の製造方法
式（I）で示される化合物の前駆体（化合物１）は、例えば以下の方法により製造することができる。
［反応式１］
【化１２】
2013147447.tif 000013
【００２８】
＜工程A-1＞
本工程は、2-アミノベンゾチアゾール類から、式（I）で示される化合物の前駆体（化合物１）を製造する工程である。上記反応式１中の化合物におけるR1a及びR1bの定義は上記と同じである。
まず、約9.1〜36.5 mmol（例えば18.2 mmol）の2-アミノベンゾチアゾール類を、例えば、約168.0〜672.0 mmol（例えば336.0 mmol）の水酸化カリウム及び約15〜50 ml（例えば30 ml）のエチレングリコールを含む水溶液に加え、撹拌し、数時間（例えば3〜48時間）還流させる。還流中の温度は、130〜150℃(例えば140℃)である。当該反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニターすることができる。反応の完了後、溶液の温度を室温（例えば20℃）まで低下させ、反応溶液を水で希釈し、酸性溶液（例えば酢酸など）で中和する。その後36.6〜73.0 mmol（例えば18.3 mmol）で酸化する。有機溶媒（例えば、クロロホルム、酢酸エチルなど）を溶液に加え、10〜40分（例えば30分）撹拌し、溶液を分離させる。クロロホルム層は飽和食塩水（ブライン）で数回（例えば3〜5回）洗浄し、乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）で乾燥させ、化合物１の粗生成物を得る。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製し、純粋な化合物１を得ることができる。
【００２９】
（１−２）式（I）で示される化合物の製造方法
本発明の式（I）で示される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。以下の方法では、式（I）で示される化合物の代表例として式（I）中のR2が-NH2である化合物の製造方法を示すが、当業者であればR2が他の置換基である化合物についてもこの方法を応用して製造することができる。
［反応式２］
【化１３】
2013147447.tif 000014
【００３０】
＜工程A-2＞
本工程は、上記＜工程A-1＞において作製した化合物１（ビス（2−アミノフェニル）ジスルフィド類）から、one-pot Michael付加反応及びピナー（Pinner）反応を利用して、式（I）で示される化合物の前駆体である化合物２（（2-アミノ-フェニルスルファニル）プロピオニトリル類）を製造する工程である。
まず、窒素気流下、0.10〜3.00 g（例えば0.10 g）の化合物１を4〜20 ml（例えば4 ml）のDMFに溶解し、25〜50℃（例えば50℃）にて3〜10分間（例えば10分間）撹拌する。次に、0.11〜3.33 g（例えば0.11 g）のチオグリコール酸をDMF (1 ml) に溶解し、アンモニア水(約1 ml)を加え、pH=11とした調製液を作製する。この調製液を上記化合物１のDMF溶液に加え、5〜10分間（例えば10分間）撹拌する。さらに0.06〜1.93 g（例えば0.06 g）のアクリロニトリルを加えて60〜90分間（例えば90分間）攪拌する。反応終了後、脱イオン水 (100 ml) を加え、有機溶媒（例えばジエチルエーテル (50 ml)）で数回（例えば3〜5回）抽出する。その有機層を飽和食塩水で数回洗浄し、乾燥剤（例えば無水硫酸ナトリウム）を用いて脱水する。脱水後濾過し、エバポレーターにて溶媒留去を行うことにより、粗製の化合物２を得ることができる。
さらに、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、展開溶媒にて単離精製し、減圧下で濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行うことにより、純粋な化合物２を得ることができる。展開溶媒は、n-ヘキサン及び酢酸エチルを用いる場合、n-ヘキサンと酢酸エチルとの比が、例えば3：1〜9：1のものを使用することができる。
【００３１】
＜工程A-3＞
本工程は、上記＜工程A-2＞において製造した化合物２（（2-アミノ-フェニルスルファニル）プロピオニトリル類）から、式（I）で示される化合物の代表例として、化合物３（1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン類）を製造する工程である。
まず、0.10〜2.00 g（例えば0.10 g）の化合物２が入った100 mlナスフラスコに、5〜20 ml（例えば5 ml）の5wt% HCl-EtOH溶液を加え、3〜4時間（例えば3時間）加熱還流を行う。還流時の温度は、80〜90℃（例えば90℃）である。反応終了後、室温（例えば20℃）まで冷却し、減圧式エバポレーターにて濃縮することにより、1,5-ベンゾチアゼピン類の塩酸塩を得ることができる。この固体を水で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH8-9にした後、有機溶媒（例えば酢酸エチル）を用いて数回（例えば3〜5回）抽出する。その有機層を飽和食塩水で数回洗浄し、乾燥剤（例えば無水硫酸ナトリウム）にて脱水する。脱水後濾過し、エバポレーターにて溶媒留去を行うことにより、粗製の化合物３を得ることができる。
さらに、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、展開溶媒にて単離精製し、減圧下で濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行うことにより、純粋な化合物３（式（I）で示される化合物）を得ることができる。展開溶媒は、酢酸エチル及びエタノールを用いる場合、酢酸エチルとエタノールとの比が、例えば14：1〜7：1のものを使用することができる。
【００３２】
（２）アミド系化合物の製造方法
（２−１）式（II）で示される化合物の製造方法
本発明の式（II）で示される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。以下の方法では、式（II）で示される化合物の代表例として、R5がメチル基であり、R6が-OH又は-OCOCH3である化合物の製造方法を示すが、当業者であればR5又はR6が他の置換基である化合物についてもこの方法を応用して製造することができる。
［反応式３］
【化１４】
2013147447.tif 000015
【００３３】
＜工程B-1＞＜工程B-2＞
工程B-1は、ラクトン（化合物４及び５）から、式（II）で示される化合物（化合物６及び７）を製造する工程である。上記反応式３において、nが1を表す場合の各化合物は、それぞれ化合物４、６及び８とし、nが２を表す場合の各化合物は、それぞれ化合物５、７及び９とした。化合物中のR7の定義は上記と同じである。
まず、ラクトン（化合物４又は５）を酢酸カリウム及びメチルアミン塩酸塩を含むテトラヒドロフラン（THF）に加え、室温で数日間攪拌する。当該反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニターする。この反応に使用する化合物４及び５の量は、約2〜200 mmol（例えば10.0 mmol）であり、酢酸カリウムの量は、約1〜100 mmol（例えば20.0 mmol）であり、メチルアミン塩酸塩の量は、約2〜200 mmol（例えば20.0 mmol）であり、THFの量は10〜1000 ml（例えば100 ml）である。反応の完了後、反応溶液を蒸発させてTHFを除去する。水で希釈し、有機溶媒（例えばクロロホルム）を溶液に加え、分離する。クロロホルム層はブラインで数回（例えば3〜5回）洗浄し、乾燥剤（例えば無水硫酸マグネシウム）で乾燥させる。得られた粗生成物についてn-ヘキサンから再結晶を行って精製し、純粋な化合物６及び７を得る。
【００３４】
工程B-2は、上記＜工程B-1＞において製造した化合物６及び７から、さらに式（II）で示される化合物（化合物８及び９）を製造する工程である。
まず、化合物６又は７を、無水酢酸及び4-アミノピリジンを含むジクロロメタン（CH2Cl2）に加え、室温で24時間攪拌する。当該反応はTLCによりモニターする。この反応に使用する化合物６及び７の量は、約1〜100 mmol（例えば5.0 mmol）であり、無水酢酸の量は2〜200 mmol（例えば10.0 mmol）であり、4-アミノピリジンの量は0.1〜10 mmol（例えば0.5 mmol）であり、CH2Cl2の量は、10〜1000 ml（例えば50 ml）である。反応完了後、反応溶液を蒸発させてCH2Cl2を除去する。水で希釈し、炭酸カリウム（K2CO3）で中和する。有機溶媒（例えば酢酸エチル（EtOAc））を溶液に加え分離する。EtOAc層はブラインで数回（例えば3〜5回）洗浄し、乾燥剤（例えば無水硫酸マグネシウム）で乾燥させる。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物８及び９を得る。
【００３５】
（２−２）光学異性体の製造方法
本発明の式（II）で示される化合物には、光学異性体及びそのラセミ体が含まれる。
光学異性体は、例えば以下の方法により製造することができる。以下の方法では、式（II）中のR5がメチル基であり、R6が-OH又は-OCOCH3である化合物の光学異性体の製造方法を示すが、当業者であればR5又はR6が他の置換基である化合物についてもこの方法を応用して製造することができる。
［反応式４］
【化１５】
2013147447.tif 000016
【００３６】
＜工程B-3＞
本工程は、上記＜工程B-1＞で製造した化合物６及び７から、リパーゼによる立体選択的アセチル化反応により、光学異性体を製造する工程である。上記反応式４において、各記号の定義は反応式３と同様である。
まず、化合物６又は７を、酢酸ビニル及びNovozym 435を含むジエチルエーテル（Et2O）に加え、20〜40℃（例えば40℃）で攪拌する。この反応はガスクロマトグラフィーでモニターし、およそ50%の転化率のときに反応を終了する。この反応に使用する化合物６及び７の量は1〜100 mmol(例えば1.0 mmol)であり、酢酸ビニルの量は2〜200mmol(例えば2.0 mmol)であり、Novozym 435の量は0.2〜20 g(例えば0.4 g)であり、Et2Oの量は、20〜2000 ml(例えば20 ml)である。
反応終了後、Novozym 435を濾別し、反応溶液を蒸発させてEt2Oを除去する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物(R)-６及び(R)-７並びに化合物(S)-８及び(S)-９を得る。
【００３７】
＜工程B-4＞
本工程は、上記＜工程B-3＞で製造した化合物(R)-６及び(R)-７から、化合物(R)-８及び(R)-９を製造する工程である。
まず、化合物(R)-６及び(R)-７を、無水酢酸及び4-アミノピリジンを含むジクロロメタン（CH2Cl2)に加え、室温で24時間攪拌する。この反応はTLCによりモニターする。この反応に使用する化合物(R)-６及び(R)-７の量は0.1〜100 mmol(例えば0.5 mmol)であり、無水酢酸の量は0.2〜200 mmol(例えば1.0 mmol)であり、4-アミノピリジンの量は0.01〜10 mmol(例えば0.05 mmol)であり、CH2Cl2の量は1〜1000 ml(例えば5 ml)である。反応完了後、反応溶液を蒸発させてCH2Cl2を除去する。水で希釈し、炭酸カリウム（K2CO3)で中和する。有機溶媒（例えば酢酸エチル（EtOAc））を溶液に加えて分離する。EtOAc層はブラインで数回（例えば3〜5回）洗浄し、乾燥剤（例えば無水硫酸マグネシウム）で乾燥させる。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物(R)-８及び(R)-９を得る。
【００３８】
＜工程B-5＞
本工程は、上記＜工程B-3＞で製造した化合物(S)-８及び(S)-９から、化合物(S)-６及び(S)-７を製造する工程である。
まず、0.1〜100 mmol(例えば0.5 mmol)の化合物(S)-８及び(S)-９に10%の炭酸カリウムメタノール溶液を加え、室温で24時間攪拌する。この反応はTLCによりモニターする。反応完了後、反応溶液を蒸発させてメタノールを除去する。水で希釈し、有機溶媒（例えば酢酸エチル（EtOAc））を溶液に加えて分離する。EtOAc層はブラインで数回（例えば3〜5回）洗浄し、乾燥剤（例えば無水硫酸マグネシウム）で乾燥させる。粗生成物はｎ-ヘキサンから再結晶により精製し、純粋な化合物(S)-６及び(S)-７を得る。
得られた化合物の構造についてはIR及びNMRで分析することができる。
【００３９】
３．抗菌剤
本発明の式（I）又は（II）で示される化合物は、抗菌活性を有するため、抗菌剤として使用することができる。本発明の化合物は、細菌の生存や増殖に必要な機構、例えば細胞壁合成、核酸合成、タンパク質合成等の機構を阻害している可能性がある。
【００４０】
また、本発明の抗菌剤の抗菌活性は、例えば以下の方法を用いて測定することができる。
まず、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) が抗菌試験用として定める菌株を培養し、菌体懸濁液を調製する。CLSIが抗菌試験用として定める菌株としては、例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus ATCC29213)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus ATCC43300)、肺炎球菌（Streptococcus pnumoniae ATCC49619）、大腸菌 (Escherichia coli ATCC25922)、緑膿菌 (Pseudomonas aeruginosa ATCC27853)などが挙げられる。また、菌体の懸濁液は、例えばトリプチケース・ソイ寒天平板培地（ベクトン・ディッキンソン社製）などの公知の寒天培地で培養した菌株の１〜数コロニーを生理食塩水に懸濁することにより調製することができる。菌体懸濁液の菌体の濃度は、当業者であれば適宜調整することができるが、公知の方法、例えばマクファーランド比濁法を用いて適当濃度（例えば約105〜108 cells/ml）の菌体が含まれるように調製することができる。
調製した菌体懸濁液は、適当濃度の被検化合物を添加した培地（例えばミューラー・ヒントン培地（ベクトン・ディッキンソン社製））に加え、菌の特性に応じて、好気または炭酸ガス存在下（5%）で37℃、20時間培養する。
培養後の生菌数の測定は、公知の方法、例えばミスラ法に準じて行うことができる。例えば、生理食塩水で適当倍数に段階希釈した培養菌液をトリプチケース・ソイ寒天平板培地上に滴下し、好気または炭酸ガス存在下で37℃、20時間培養する。培地上に形成されたコロニー数によって被験化合物を含む培地における生菌数を算出する。その結果、被験化合物を含まない培地（陰性対照）における生菌数に対し、例えば100倍以上の低減がみられた場合を抗菌活性ありと判定する。
【００４１】
本発明の抗菌剤の対象となる細菌には、グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌のいずれも含まれる。このような細菌としては、例えば、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、腸球菌、化膿レンサ球菌、口腔レンサ球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、アシネトバクター属菌、サルモネラ属菌などが挙げられる。
また、本発明の抗菌剤の対象となる細菌には、抗生物質に対して耐性を有する多剤耐性菌も含まれる。このような多剤耐性菌としては、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA）、多剤耐性緑膿菌（MDRP）、多剤耐性アシネトバクター（MDRAB）などが挙げられるが、好ましくはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）である。
【００４２】
本発明の抗菌剤は、添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤などが挙げられる。これらを単独又は適宜組み合わせ、定法により本発明の抗菌剤を製造することができる。
【００４３】
本発明の抗菌剤は、上記の細菌による感染症の治療又は予防のために使用することができ、哺乳動物に対して投与することができる。投与形態としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤などの経口剤、坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの外用剤又は注射剤を挙げることができる。また、投与対象となる哺乳動物としては、例えば、ヒト、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、ハムスター、ネコ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、サルなどが挙げられる。
【００４４】
本発明の抗菌剤の投与経路としては、経口投与、組織内投与（皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与など）、皮内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。本発明の医薬組成物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与される。
【００４５】
本発明の化合物の有効投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、投与期間、又は調剤の種類などにより異なるが、当業者であれば、適宜設定することができる。例えば、成人（体重60 kg）に週に１回〜21回 (1日3回経口投与の場合)、好ましくは1〜7回投与することができ、その投与量は、１回当たり下限は20 mgであり、上限は1200 mgである。好ましくは、１回あたり下限は20 mgであり、上限は600 mgである。より好ましくは100 mg〜500 mg、さらに好ましくは100 mg〜300 mgである。投与時期は、症状に応じて適宜定めることができ、複数回分を同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【００４６】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４７】
１．化合物の製造
（１）ベンゾチアゼピン系化合物の製造
本発明のベンゾチアゼピン系化合物は、以下のスキーム１及び２により製造した。
［スキーム１］
【化１６】
2013147447.tif 000017
【００４８】
スキーム１では、本発明の化合物の前駆体である化合物１を作製した。上記スキーム１において、「1a-f」は、化合物１（化合物1a〜化合物1f）を表す。また、R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、塩素原子又はフッ素原子を表す。
化合物１(化合物1a〜化合物1f)の合成では、まず、9.3 mmolの2-アミノベンゾチアゾールを1680.0 mmol水酸化カリウム、過酸化水素水及び15 m1エチレングリコールを含む水溶液に加え、撹拌し、140℃で数時間還流させた。当該反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニターした。反応の完了後、反応溶液を水で希釈し、酢酸で中和した。溶液の温度が室温まで低下した後、CHCl3を溶液に加え、室温で30分撹拌し、分離させた。CHCl3層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物１（化合物1a〜化合物1f）を得た。
【００４９】
［スキーム２］
【化１７】
2013147447.tif 000018
【００５０】
スキーム２では、スキーム１で作製した化合物１（ビス（2-アミノフェニル）ジスルフィド類）に対してマイケル付加反応（one-pot Michael付加反応）を実施し、本発明のベンゾチアゼピン系化合物（化合物２及び３）を作製した。スキーム２において、化合物２（化合物2a〜化合物2f）は「2a-f」と表記し、他の化合物３、１０〜１４についても同様に表記した。R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、塩素原子又はフッ素原子を表す。また、当業者であれば、化合物1a-ｆから常法により化合物10a-f〜化合物14a-fを合成すること、化合物13a-fにおける=Sを=NHに置換した化合物を合成すること、並びにR1a及びR1bの位置を任意に変更した化合物を合成することも可能である。
以下、これらの化合物の合成結果を示す。
【００５１】
（１−２）化合物２（化合物2a〜化合物2f）の合成
【化１８】
2013147447.tif 000019
【００５２】
（i）(2-アミノ-フェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2a）の合成
[試薬]
ビス-2-アミノフェニルジスルフィド（化合物1a）       0.100 g (0.403 mmol)
チオグリコール酸                                     0.111 g (1.21 mmol)
アンモニア                                           1 ml
アクリロニトリル                                     0.0642 g (1.21 mmol)
DMF                                                  5 ml
【００５３】
[操作]
窒素気流下、ビス-2-アミノフェニルジスルフィド（化合物1a）をDMF (4 ml) に溶解し、50℃にて10分間攪拌した。そこにチオグリコール酸のDMF (1 ml) 溶液にアンモニア水を加えてpH = 11 とした調製液を加えて10分攪拌した後、アクリロニトリルを加えて90分間攪拌した。反応終了後、脱イオン水 (100 ml) を加えてジエチルエーテル (50 ml) で3回抽出した。その有機層を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。脱水後濾過し、エバポレーターにて溶媒留去を行うことで粗製の(2-アミノ-フェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2a）を得た。
【００５４】
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い、固体物質（化合物2a） 0.136 g (0.765 mmol, 95 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化１９】
2013147447.tif 000020
95 mol%. mp: 47.2-47.6. Rf：0.2 (eluent: n-hexane-EtOAc = 5:1, v/v ). IR (NaCl, cm-1): 3458.71, 3359.15, 1609.31, 855.757. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ =2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-8),2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-7), 2.47 (br, 2H,NH2), 6.74(m, J = 7.2 Hz, 2H, H-3, H-5), 7.16 (m, 1H, H-4), 7.12 (dd, J = 2.5, 5.0 Hz, 1H, H-6). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ =18.2 (C-8), 29.8 (C-7), 114.4 (C-1), 115.2 (C-3), 118.23(C-9), 118.6 (C-5), 130.8 (C-4), 136.7 (C-6), 148.9 (C-2).
【００５５】
（ii）(2-アミノ-5-メチルフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2b）
[試薬]
ビス(2-アミノ-5-メチルフェニル)ジスルフィド（化合物1b）  0.100 g (0.362 mmol) 
チオグリコール酸                                          0.100 g (1.09 mmol) 
アンモニア水                                              1.0 ml 
アクリロニトリル                                          0.0578 g (1.09 mmol) 
DMF                                                       5 ml 
[操作]
化合物1aに代えてビス(2-アミノ-5-メチルフェニル)ジスルフィド（化合物1b）を使用した以外は上記化合物2aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い、固体物質（化合物2b） 0.136 g (0.709 mmol, 98 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２０】
2013147447.tif 000021
Yield: 98 %. mp 47.2-47.6. Rf 0.30 (eluent: n-hexane-EtOAc, 3:1, v/v), IR (KBr, cm-1):3464.39, 3185.83, 22498.56, 1617.98, 821.527. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 2.22 (s, 3H, H-7), 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-2), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-8), 4.14 (br, 2H, NH2), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-3), 6.98 (dd, J = 2.0, 80 Hz, 1H, H-4), 7.19 (d, J = 1.0, 1H, H-6). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ=18.2 (C-9), 20.1 (C-7), 30.0 (C-8), 114.4 (C-1), 115.3 (C-3), 118.3 (C-10), 128.0(C-5), 131.6 (C-4), 136.8 (C-6), 146.2 (C-2). HRMS (ESI) calcd. C10H12NS (M+ H)+, 193.0710; found: (M+ H)+, 193.0741.
【００５６】
（iii）(2-アミノ-5-エトキシフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2c）
[試薬]
ビス(2-アミノ-5-エトキシフェニル)ジスルフィド（化合物1c）  0.100 g (0.297 mmol) 
チオグリコール酸                                          0.0821 g (0.892 mmol) 
アンモニア水                                              1 ml 
アクリロニトリル                                          0.0473 g (0.892 mmol) 
DMF                                                       5 ml
[操作]
化合物1aに代えてビス(2-アミノ-5-エトキシフェニル)ジスルフィド（化合物1c）を使用した以外は上記化合物2aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝9：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い、液体物質（化合物2c） 0.131 g (0.0588 mmol, 99 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２１】
2013147447.tif 000022
Yield: 99 %. Rf 0.40 (eluent: n-hexane-EtOAc, 3:2, v/v). IR (NaCl, cm-1):3433.64, 3351.68, 2244.74, 1618.95, 1231.33, 1088.62, 858.168. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 1.37 (t, J = 7.3, 3H, H-8), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H-10), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-9), 3.95 (quart, J=6.8 Hz, 2H, H-7), 4.01 (br, 2H, NH2), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3), 6,74 (dd, J = 3.0,8.5 Hz, 1H, H-4), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H, H-6). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 4.8 (C-8), 18.2 (C-10), 29.8 (C-9), 64.2 (C-7), 115.3 (C-1), 116.4 (C-3), 118.2 (C-11), 118.3 (C-4), 121.7 (C-6), 142.7 (C-2), 151.5 (C-5). HRMS (ESI) calcd. C11H14N2S (M+ H)+, 223.0905; found: (M+ H)+, 223.0858.
【００５７】
（iv）(2-アミノ-5-クロロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2d）
[試薬]
ビス(2-アミノ-5-クロロフェニル)ジスルフィド（化合物1d）  0.100 g (0.315 mmol)
チオグリコール酸                                          0.0867 g (0.945mmol)
アンモニア水                                              1 ml
アクロニトリル                                            0.0947 g (1.58 mmol)
DMF                                                       5 ml
[操作]
化合物1aに代えてビス(2-アミノ-5-クロロフェニル)ジスルフィド（化合物1d）を使用した以外は上記化合物2aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物2d） 0.133 g (0.624 mmol, 99 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２２】
2013147447.tif 000023
Yield: 99 % [5 eq.]. mp 79.4-82.1. Rf 0.40 (eluent: n-hexane-EtOAc, 3:2, v/v). IR (KBr, cm-1): 3360.35, 3184.86, 2249.56, 1618.95, 1112.73, 854.311. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 2.55(t, J = 7.0 Hz, 2H, H-8), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-7), 4.41 (s, 2H, NH2), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3), 7.13 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H, H-4), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-6). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 18.3 (C-8), 30.1 (C-7), 115.9 (C-1), 116.1 (C-3), 118.0 (C-9), 122.5 (C-5), 130.8 (C-6), 135.6 (C-4), 147.5 (C-2). HRMS (ESI) calcd. C9H9ClN2S (M+ H)+, 213.0253; found: (M+ H)+, 213.0251. 
【００５８】
（v）(2-アミノ-5-フルオロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2e）
[試薬] 
ビス(2-アミノ-5-フルオロフェニル)ジスルフィド（化合物1e） 0.100 g (0.352 mmol)
チオグリコール酸                                          0.0974 g (1.06 mmol)
アンモニア水                                              1 ml
アクリロニトリル                                          0.0937 g (1.76 mmol)
DMF                                                       5 ml
[操作]
化合物1aに代えてビス(2-アミノ-5-フルオロフェニル)ジスルフィド（化合物1e）を使用した以外は上記化合物2aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物2e） 0.137 g (0.696 mmol, 99 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２３】
2013147447.tif 000024
99 mol%, mp: 63-64. Rf：0.15 (eluent: n-hexane-EtOAc = 2: 1, v/v ). IR (KBr, cm-1): 3358.43, 3191.61, 2253.41, 1622.8, 1249.65, 866.846. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H, H-8), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-7), 4.17 (br, 2H, NH2), 6.63 (quart, J = 4.2 Hz, 1H, H-3), 6.84 (m, 1H, H-4), 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, H-6). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 8.3 (C-8), 29.9 (C-7), 76.7 (C-1), 115.3 (C-3), 117.8 (C-9), 122.0 (C-6), 145.2 (C-2), 154.2 (C-5). HRMS (ESI) calcd. C9H9FN2S (M+ H)+, 197.0549; found: (M+ H)+, 197.0546 
【００５９】
（vi）(2-アミノ-4-フルオロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2f）
[試薬]
ビス(2-アミノ-4-フルオロフェニル)ジスルフィド（化合物1f） 0.100 g (0.352 mmol)
チオグリコール酸                                           0.0974 g (1.06 mmol)
アンモニア                                                 1 ml
アクリロニトリル                                           0.0937 g (1.76 mmol)
DMF                                                        5 ml
[操作]
化合物1aに代えてビス(2-アミノ-4-フルオロフェニル)ジスルフィド（化合物1f）を使用した以外は上記化合物2aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物2f） 0.124 g (0.633 mmol, 95 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２４】
2013147447.tif 000025
Yield:95 mol% [5 eq.]. mp: 81.1-81.9. Rf：0.30 (eluent: n-hexane-EtOAc = 3 : 1, v/v ). IR (KBr, cm-1): 3462.56, 3357.46, 3191.61, 2252.45, 1261.22, 1622.80, 851.48. 1H-NMR (500 MHz CDCl3): 22.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-8), 2.89 (t, J = 7.3Hz, 2H, H-7), 4.56 (s, 2H, NH2), 6.40 (dt, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H, H-3), 6.45 (dd, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H, H-5), 7.35 (quart, J = 4.8 Hz, 1H, H-6). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 18.1 (C-8), 30.1 (C-7), 101.8 (C-5), 105.6 (C-3), 190.7 (C-1), 118.2 (C-9), 138.6 (C-6), 150.7 (C-2), 163.7 (C-4). HRMS (ESI) calcd. C9H9FN2S (M+ H)+, 197.0549; found: (M+ H)+, 197.0518.
【００６０】
（１−３）化合物３（化合物3a〜化合物3f）の合成
【化２５】
2013147447.tif 000026
【００６１】
（i）2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3a）の合成
[試薬]
(2-アミノ-フェニルスルファニル)プロピオニトリル(化合物2a)  0.100 g (0.561 mmol)
5wt% HCl-EtOH溶液                                          5 ml
[操作]
(2-アミノ-フェニルスルファニル)プロピオニトリル(化合物2a)の入った100 mlナスフラスコに、5wt% HCl-EtOH溶液を加え、3時間加熱還流を行った。反応終了後、室温まで冷却し減圧式エバポレーターにて濃縮し、2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン塩酸塩を得た。この固体を水で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH8-9にしたのち、酢酸エチルを用いて3回抽出した。その有機層を飽和食塩水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。脱水後濾過し、エバポレーターにて溶媒留去を行うことで粗製の2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3a）を得た。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (酢酸エチル：エタノール＝14：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物3a） 0.080 g (0.449 mmol, 80 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２６】
2013147447.tif 000027
Yield: 80 %. Mp 117.9-118.2. Rf 0.125 (eluent: ethyl acetate-EtOH, 7:1, v/v). IR (KBr, cm-1):34593.67, 1656.07, 1453.58, 1033.18, 763.191. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 2.41 (t, J=6.9 Hz, 2H, H-3), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-2), 6.87 (m ,2H, H-6,H-8), 7.25 (m, 1H, H-7), 7.39 (dt, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H, H-8), 7.03 (br, 2H, NH2). 13C-NMR (500 MHz CDCl3): δ = 29.6 (C-3), 38.6 (C-2), 122.1, 124.5 (C-6, C-8), 123.8 (C-1a), 129.4 (C-7), 134.3 (C-9), 152.4 (C-5a), 164.2 (C-9). HRMS (ESI) calcd. C9H10N2S (M+ H)+, found: 179.0655 (M+ H)+, 179.0637.
【００６２】
（ii）8-メチル-2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3b）の合成
[試薬]
(2-アミノ-5-メチルフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2b） 0.100 g (0.520 mmol)
5wt% HCl-EtOH溶液                                                 5 ml
[操作]
化合物2aに代えて(2-アミノ-5-メチルフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2b）を使用した以外は上記化合物3aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (酢酸エチル：エタノール＝14：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物3b） 0.079 g (0.411 mmol, 79 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２７】
2013147447.tif 000028
Yield: 79 %. Rf 0.125 (eluent: ethyl acetate-EtOH, 7:1, v/v) Mp 137-138. IR (KBr, cm-1):3852.1, 3094.2, 1588.1, 1477.2, 763.7. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 3H, H-10), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-3), 3.44 (t , J = 6.9 Hz, 2H, H-2), 6.55 (br, 2H, NH2), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-6), 7.02 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H, H-7), 7.18 (s, 1H, H-9). 13C-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 20.0 (C-10), 29.6 (C-3), 38.9 (C-2), 123.2 (C-1a), 124.3 (C-6), 129.9 (C-7), 130.2 (C-8), 134.4 (C-9), 151.4 (C-5a), 163.5 (C-4). HRMS (ESI) calcd. C10H12N2S (M+ H)+, 193.0800; found: (M+ H)+, 193.0794.
【００６３】
（iii）8-エトキシ-2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3c）の合成
[試薬]
(2-アミノ-5-エトキシフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2c） 0.100 g (0.450 mmol)
5wt% HCl-EtOH溶液                                                        5 ml
[操作]
化合物2aに代えて(2-アミノ-5-エトキシフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2c）を使用した以外は上記化合物3aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (酢酸エチル：エタノール＝14：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物3c）0.052 g (0.234 mmol, 52 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２８】
2013147447.tif 000029
Yield: 52 %. Rf 0.125 (eluent: ethyl acetate-EtOH, 7:1, v/v). Mp 151-152. IR (KBr, cm-1): 3433.2, 3082.7, 2977.1, 1601.6, 1457.4, 1266.0, 1058.73, 699.6. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3H,H-11), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-3), 3.45 (t ,J = 6.9 Hz, 2H, H-2), 3.94 (quart, J = 6.9 Hz, 2H, H-10), 6.40 (s, 2H, NH2), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-6), 6.80 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H, H-7), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H-9). 13C-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 14.7 (C-11), 29.5 (C-3), 38.8 (C-2), 63.2 (C-10), 116.0 (C-7), 119.0 (C-9), 124.0 (C-1a), 125.1 (C-6), 147.3 (C-5a), 152.7 (C-8), 163.1 (C-4). HRMS (ESI) calcd. C11H14N2OS (M+ H)+, 223.0905; found: (M+ H)+,223.0925.
【００６４】
（iv）8-クロロ-2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3d）の合成
[試薬]
(2-アミノ-5-クロロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2d） 0.100 g (0.480 mmol)
5wt% HCl-EtOH溶液                                                  5 ml
[操作]
化合物2aに代えて(2-アミノ-5-クロロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2d）を使用した以外は上記化合物3aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (酢酸エチル：エタノール＝14：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物3d） 0.079 g (0.371 mmol, 79 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化２９】
2013147447.tif 000030
Yield: 79 %. Rf 0.125 (eluent: ethyl acetate-EtOH, 7:1, v/v). Mp 146-147. IR (KBr, cm-1): 3443.8, 1597.3, 1415.6, 1099.7, 793.1. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H,H-3), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-2), 6.73 (br , 2H, NH2), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H-6), 7.24 (dd, J = 2.9, 8.0 Hz, 1H, H-7), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H-9). 13C-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 29.7 (C-3), 39.2 (C-2), 124.0 (C-8), 125.4 (C-1a), 125.9 (C-6), 129.0 (C-7), 133.0 (C-9), 153.3 (C-5a), 164.2 (C-4). HRMS (ESI) calcd. C9H9ClN2S (M+ H)+, 213.0253; found: (M+ H)+, 213.0248.
【００６５】
（v）8-フルオロ-2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3e）の合成
[試薬]
(2-アミノ-8-フルオロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2e） 0.100 g (0.510 mmol)
5wt% HCl-EtOH溶液                                                       5 ml
[操作]
化合物2aに代えて(2-アミノ-8-フルオロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2e）を使用した以外は上記化合物3aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (酢酸エチル：エタノール＝14：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物3e） 0.075 g (0.382 mmol, 75 mol%)を得た。
[スペクトルデータ] 
【化３０】
2013147447.tif 000031
Yield: 75 %. Rf 0.125 (eluent: ethyl acetate-EtOH, 7:1, v/v). Mp 139-140. IR (KBr, cm-1): 3405.7, 1591.5, 1456.5, 1243.9, 1196.1. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ= 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-3), 3.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-2), 7.04 (d ,J = 10.0 Hz, 1H, H-7), 7.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H-8), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-10), 8.01 (br, 1H, 5H (NH)). 13C-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 33.4 (C-3), 34.2 (C-2), 124.2 (C-7), 128.8 (C-11), 129.8 (C-8),131.4 (C-9), 135.0 (C-10), 140.0 (C-6),173.2 (C-4). HRMS (ESI) calcd. C9H9FN2S (M+ H)+, 197.0549; found: (M+ H)+, 197.05487.
【００６６】
（vi）7-フルオロ-2,3H-1,5-ベンゾチアゼピン-4-アミン（化合物3f）の合成
[試薬]
(2-アミノ-4-フルオロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2f） 0.100 g (0.510 mmol)
5wt% HCl-EtOH溶液                                                        5 ml
[操作]
化合物2aに代えて(2-アミノ-4-フルオロフェニルスルファニル)プロピオニトリル（化合物2f）を使用した以外は上記化合物3aの合成と同様の操作を行った。
[精製]
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、展開溶媒 (酢酸エチル：エタノール＝14：1) にて単離精製し、減圧下濃縮後、真空ポンプによる乾燥を行い固体物質（化合物3f） 0.094 g (0.479 mmol, 94 mol%)を得た。
[スペクトルデータ]
【化３１】
2013147447.tif 000032
Yield: 94 %. Rf 0.125 (eluent: ethyl acetate-EtOH, 7:1, v/v). Mp 152-153. IR (KBr, cm-1):3476.5, 1580.0, 1450.7, 1257.4, 1060.2, 754.5. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-3), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H-2), 6.60 (dd ,J = 2.3, 11.5 Hz, 1H, H-6), 6.63 (dd, J = 8.0, 10.9 Hz, 1H, H-8), 6.79 (br, 2H, NH2), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-9). 13C-NMR (500 MHz DMSO-d6): δ = 29.9 (C-3), 39.1 (C-2), 108.0 (C-8), 110.6 (C-6), 119.3 (C-1a), 135.5 (C-9), 156.5 (C-5a), 163.2 (C-7), 164.5 (C-4). HRMS (ESI) calcd. C9H9FN2S (M+ H)+, 197.0594; found: (M+ H)+, 197.05487.
【００６７】
（２）アミド系化合物の製造
本発明のアミド系化合物は、以下のスキーム３及び４により製造した。
[スキーム３]
【化３２】
2013147447.tif 000033
スキーム３では、本発明の式（II）で示される化合物の代表例として、化合物６及び７、並びに化合物８及び９を作製した。上記スキーム３では、化合物６，７，８，９の代表例として、それぞれ化合物6b、化合物7a-c（化合物7a〜化合物7c）、化合物8b、化合物9a-c（化合物9a〜化合物9c）を表記した。
まず、10.0 mmolのラクトンを20.0 mmolのメチルアミン塩酸塩及び20.0 mmolの酢酸カリウムを含む100 mlのTHFに加え、室温で数日間攪拌させた。当該反応は薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニターした。反応の完了後、反応溶液を蒸発させてTHFを除去した。水で希釈し、CHCl3を溶液に加え分離させた。CHCl3層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はn-ヘキサンから再結晶を行い精製し、純粋な化合物６及び７を得た。
さらに、5.0 mmolの化合物６及び７を10.0 mmolの無水酢酸及び0.5 mmolの4-アミノピリジンを含む50 mlのCH2Cl2に加え、室温で24時間攪拌させた。当該反応はTLCによりモニターした。反応完了後、反応溶液を蒸発させてCH2Cl2を除去した。水で希釈し、K2CO3で中和した。EtOAcを溶液に加え分離させた。EtOAc層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物８及び９を得た。
【００６８】
［スキーム４］
【化３３】
2013147447.tif 000034
スキーム４では、スキーム３で作製した化合物７についてリパーゼによる立体選択的アセチル化反応を実施し、本発明の光学活性アミド化合物を作製した。上記スキーム４では、化合物７、化合物(R)-７、化合物(S)-７、化合物(R)-９、化合物(S)-９の代表例として、それぞれ化合物7a、化合物(R)-7a、化合物(S)-7a、化合物(R)-9a、化合物(S)-9aを表記した。
まず、1.0 mmolの化合物７を2.0 mmolの酢酸ビニル及び0.4 gのNovozym 435を含む20 mlのEt2Oに加え、40℃で攪拌させた。この反応はガスクロマトグラフィーでモニターし、およそ50%の転化率のときに反応を終了した。
Novozym 435を濾別し、反応溶液を蒸発させてEt2Oを除去した。この粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物(R)-７と化合物(S)-９を得た。
さらに、0.5 mmolの化合物(R)-７を1.0 mmolの無水酢酸及び0.05 mmolの4-アミノピリジンを含む5 mlのCH2Cl2に加え、室温で24時間攪拌させた。この反応はTLCによりモニターした。反応完了後、反応溶液を蒸発させてCH2Cl2を除去した。水で希釈し、K2CO3で中和した。EtOAcを溶液に加え分離させた。EtOAc層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物(R)-９を得た。
また、0.5 mmolの化合物(S)-９に10%の炭酸カリウムメタノール溶液を加え、室温で24時間攪拌させた。この反応はTLCによりモニターした。反応完了後、反応溶液を蒸発させてメタノールを除去した。水で希釈し、EtOAcを溶液に加え分離させた。EtOAc層はブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物はｎ-ヘキサンから再結晶により精製し、純粋な化合物(S)-７を得た。
【００６９】
化合物６、７、８及び９の構造はすべてIR、NMRで分析した。これらの化合物の代表例である化合物6b,7a,7b,7cの詳細なデータを以下に示す。
【００７０】
(i) rac-N-メチル-4-アセトキシドデカンアミド（化合物6b）
【化３４】
2013147447.tif 000035
Yield: 99%. Rf = 0.48 (eluent: MeOH-CHCl3 = 1:10, v/v) IR (NaCl, cm-1): 3295 (N-H), 2926 (-CH2-), 1737 (C=O). 1H NMR (500 MHz CDCl3): δ 0.88 (t, J= 6.9 Hz,3H, H-12), 1.20-1.35 (m, 12H, H-6, H-7, H-8, H-9, H-10, H-11), 1.55 (m, 2H, H-5), 1.80-1.88, 1.90-1.98 (m・m, 2H, H-3), 2.05 (s, 3H, H-2″), 2.10-2.24 (m, 2H, H-2), 2.81 (d, J= 4.6 Hz, 3H, H-1′), 4.86 (m, 1H, H-4), 5.70 (br, 1H, NH). 13C NMR (126 MHz CDCl3): δ 14.1(C-12), 21.2 (C-2″), 22.6 (C-6), 25.3 (C-7), 26.3 (C-1′), 29.2 (C-8), 29.4 (C-9, C-10), 30.3 (C-2), 31.8 (C-3), 32.6 (C-11), 34.3 (C-5), 73.9 (C-4), 171.4 (C-1″), 172.8 (C-1).
【００７１】
(ii) rac-N-メチル-5-アセトキシドデカンアミド（化合物7a）
【化３５】
2013147447.tif 000036
Yield: 99%. Rf = 0.47 (eluent: EtOAc). IR (NaCl, cm-1): 3301 3093 (N-H), 2955 (-CH3), 2930 (-CH2-), 2871 (-CH3), 2858 (-CH2-), 1737 (C=O), 1652 (C(=O)-N-H), 1242 (C-O). 1H NMR (500 MHz CDCl3): δ 0.88 (t, J= 7.5 Hz,3H, H-14), 1.20-1.32 (m, 10H, H-7, H-8, H-9, H-10, H-11), 1.46-1.58 (m, 4H, H-4, H-6), 1.58-1.73 (m, 2H, H-3), 2.04 (s, 3H, H-2″), 2.12-2.24 (m, 2H, H-2), 2.80 (d, J= 4.5 Hz, 3H, H-1′), 4.86 (m, 1H, H-5), 5.54 (br, 1H, NH). 13C NMR (126 MHz CDCl3): δ 14.1(C-12), 21.2 (C-2″), 21.5 (C-3), 22.6 (C-7), 25.3 (C-8), 26.2 (C-9), 29.2 (C-10), 29.4 (C-11),  31.8 (C-1′), 33.6 (C-6), 34.0 (C-4), 36.1 (C-2), 73.7 (C-5), 171.0 (C-1″), 173.2 (C-1). 
【００７２】
(iii) rac-N-メチル-5-アセトキシトリデカンアミド（化合物7b）
【化３６】
2013147447.tif 000037
Yield: 99%. Rf = 0.48 (eluent: EtOAc). IR (NaCl, cm-1): 3300, 3091 (N-H), 2952 (-CH3), 2925 (-CH2-), 2872 (-CH3), 2857 (-CH2-), 1738 (C=O), 1652 (C(=O)-N-H), 1242 (C-O). 1H NMR (500 MHz CDCl3): δ 0.88 (t, J= 7.2 Hz,3H, H-13), 1.20-1.34 (m, 12H, H-7, H-8, H-9, H-10, H-11, H-12), 1.46-1.58 (m, 4H, H-4, H-6), 1.58-1.72 (m, 2H, H-3), 2.04 (s, 3H, H-2″), 2.10-2.22 (m, 2H, H-2), 2.80 (d, J= 4.4 Hz, 3H, H-1′), 4.86 (m, 1H, H-5), 5.59 (br, 1H, NH). 13C NMR (126 MHz CDCl3): δ 13.9 (C-13), 21.1 (C-2″), 21.3 (C-3), 22.5 (C-7), 25.2 (C-8), 26.1 (C-9), 29.0(C-10), 29.2 (C-11), 29.3 (C-12), 31.7 (C-1′), 33.4 (C-6), 33.9 (C-4), 35.8 (C-2), 73.7 (C-5), 171.0 (C-1), 173.5 (C-1). 
【００７３】
(iv) rac-N-メチル-5-アセトキシテトラデカンアミド（化合物7c）
【化３７】
2013147447.tif 000038
Yield: 99%. Rf = 0.48 (eluent: EtOAc). IR (KBr, cm-1): 3271, 3091 (N-H), 2952 (-CH3), 2925 (-CH2-), 2872 (-CH3), 2857 (-CH2-), 1738 (C=O), 1652 (C(=O)-N-H), 1242 (C-O). 1H NMR (500 MHz CDCl3): δ 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H, H-14), 1.22-1.34 (m, 14H, H-7, H-8, H-9, H-10, H-11, H-12, H-13), 1.46-1.58 (m, 4H, H-4, H-6), 1.58-1.72 (m, 2H, H-3), 2.04 (s, 3H, H-2″), 2.10-2.24 (m, 2H, H-2), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H, H-1′), 4.86 (m, 1H, H-5), 5.54 (br, 1H, NH). 13C NMR (126 MHz CDCl3): δ 14.1(C-14), 21.2 (C-2″), 21.5 (C-3), 22.6 (C-7), 25.3 (C-8), 26.2 (C-9), 29.3(C-10), 29.4 (C-11), 29.5 (C-12, C-13), 31.8 (C-1′), 33.6 (C-6), 34.0 (C-4), 36.1 (C-2), 73.7 (C-5), 171.0 (C-1″), 173.5 (C-1).
【実施例２】
【００７４】
２．抗菌活性試験
（１）使用菌株
本抗菌活性試験ではClinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) が抗菌試験用として定める以下の菌株を用いた。
黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus ATCC29213)
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus ATCC43300)
肺炎球菌（Streptococcus pnumoniae ATCC49619）
大腸菌 (Escherichia coli ATCC25922)
緑膿菌 (Pseudomonas aeruginosa ATCC27853)
【００７５】
（２）被検化合物
上記の方法により製造した化合物のうち、被検化合物として抗菌活性試験に供した式（I）又は（II）で示される化合物の代表例を以下に示す。
【化３８】
2013147447.tif 000039
【化３９】
2013147447.tif 000040
【００７６】
（２）菌体懸濁液の調製
トリプチケース・ソイ寒天平板培地（ベクトン・ディッキンソン社製）で培養した使用菌株の１〜数コロニーを生理食塩水に懸濁し、マクファーランド比濁法により、濁度をマクファーランド0.5に調製した。この生理食塩水には約108cells/mlの菌体が含まれている。これを生理食塩水で10倍に希釈して接種菌液とした。
【００７７】
（３）菌接種と培養
接種菌液10μlを適当濃度の被験化合物を添加したミューラー・ヒントン培地（ベクトン・ディッキンソン社製）1 mlに加えた。培養開始時の菌数は約105 cells/mlであった。菌の特性に応じて、好気または炭酸ガス存在下（5%）で37℃、20時間培養した。
【００７８】
（４）抗菌活性判定
培養後の生菌数の測定はミスラ法に準じて行った。すなわち、生理食塩水で適当倍数に段階希釈した培養菌液10μlをトリプチケース・ソイ寒天平板培地上に滴下し、好気または炭酸ガス存在下で37℃、20時間培養した。培地上に形成されたコロニー数によって被験化合物を含む培地における生菌数を算出した。同様に操作した被験化合物を含まない培地（陰性対照）における生菌数に対して100倍以上の低減がみられた場合を抗菌活性ありと判定した。
【００７９】
抗菌活性の試験結果を表１に示す。
【表１】
2013147447.tif 000041
上記抗菌活性試験の結果、本発明の化合物はMRSAを含む種々の細菌、特に黄色ブドウ球菌及び肺炎球菌などのグラム陽性菌に対して顕著な抗菌活性を示した。この結果により、本発明の化合物は抗菌剤として極めて有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明により、ベンゾチアゼピン系化合物若しくはベンゾチアジン系化合物等の含窒素複素環化合物、アミド系化合物又はこれらの誘導体を含有する抗菌剤が提供される。