(57)【要約】【課題】より長期にわたってサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を維持できるシート状製剤を提供すること。【解決手段】本発明は、サイクリックＡＭＰ誘導体と、セルロース類と、を含む単層のシート状製剤を提供する。上記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される２種以上を含んでいてもよい。また、本発明は、サイクリックＡＭＰ誘導体と、セルロース類と、を含み、上記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むシート状製剤を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクリックＡＭＰ誘導体と、
セルロース類と、を含む単層のシート状製剤。
【請求項２】
前記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される２種以上を含む請求項１に記載のシート状製剤。
【請求項３】
サイクリックＡＭＰ誘導体と、
セルロース類と、を含み、
前記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを少なくとも含むシート状製剤。
【請求項４】
前記サイクリックＡＭＰ誘導体はブクラデシンナトリウムである請求項１から３のいずれか１項に記載のシート状製剤。
【請求項５】
前記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又は、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む請求項１から４のいずれか１項に記載のシート状製剤。
【請求項６】
さらに、乾燥水酸化アルミニウムゲルを含む請求項１から５のいずれか１項に記載のシート状製剤。
【請求項７】
さらに、リン酸二水素カリウム及び／又はリン酸二水素ナトリウムを含む請求項６に記載のシート状製剤。
【請求項８】
実質的に粘着性を有さない製剤表面を有する請求項１から７のいずれか１項に記載のシート状製剤。
【請求項９】
さらに、親水性化合物を含む請求項１から８のいずれか１項に記載のシート状製剤。
【請求項１０】
前記親水性化合物が、ポリエチレングリコール、Ｄ−マンニトール、キサンタンガム、及びプルランからなる群から選択される１種以上である請求項９に記載のシート状製剤。
【請求項１１】
褥瘡、皮膚潰瘍又は創傷の治療に使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載のシート状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シート状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ブクラデシンナトリウム等のサイクリックＡＭＰ誘導体を含む軟膏剤（例えば、商品名「アクトシン（登録商標）軟膏」）が販売されている。サイクリックＡＭＰ誘導体は、細胞内でサイクリックＡＭＰとなり、血流障害を改善するため、サイクリックＡＭＰ誘導体を含む軟膏剤は、褥瘡・皮膚潰瘍等の治療薬として使用されている。
【０００３】
しかし、軟膏剤は、保存時の安定性や、取り扱いの利便性において改善の余地がある剤型である。そのため、これらの点を改善すべく、サイクリックＡＭＰ誘導体を含むシート状製剤も開発されている（例えば、特許文献１乃至４）。
【０００４】
しかし、より長期にわたってサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を維持できる製剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平０５−２４６８４１号公報
【特許文献２】特開平０６−２５４１５０号公報
【特許文献３】特開平０９−６６０９７号公報
【特許文献４】国際公開第０１／０５３８１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、より長期にわたってサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を維持できるシート状製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、サイクリックＡＭＰ誘導体を含むシート状製剤の成分としてセルロース類を配合することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は、以下のようなものを提供する。
【０００８】
（１）  サイクリックＡＭＰ誘導体と、
セルロース類と、を含む単層のシート状製剤。
【０００９】
（２）  上記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される２種以上を含む（１）に記載のシート状製剤。
【００１０】
（３）  サイクリックＡＭＰ誘導体と、
セルロース類と、を含み、
上記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを少なくとも含むシート状製剤。
【００１１】
（４）  上記サイクリックＡＭＰ誘導体はブクラデシンナトリウムである（１）から（３）のいずれかに記載のシート状製剤。
【００１２】
（５）  上記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又は、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、を含む（１）から（４）のいずれかに記載のシート状製剤。
【００１３】
（６）  さらに、乾燥水酸化アルミニウムゲルを含む（１）から（５）のいずれかに記載のシート状製剤。
【００１４】
（７）  さらに、リン酸二水素カリウム及び／又はリン酸二水素ナトリウムを含む（６）に記載のシート状製剤。
【００１５】
（８）  実質的に粘着性を有さない製剤表面を有する（１）から（７）のいずれかに記載のシート状製剤。
【００１６】
（９）  さらに、親水性化合物を含む（１）から（８）のいずれかに記載のシート状製剤。
【００１７】
（１０）  上記親水性化合物が、ポリエチレングリコール、Ｄ−マンニトール、キサンタンガム、及びプルランからなる群から選択される１種以上である（９）に記載のシート状製剤。
【００１８】
（１１）  褥瘡、皮膚潰瘍又は創傷の治療に使用するための（１）から（１０）のいずれかに記載のシート状製剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、より長期にわたってサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を維持できるシート状製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明のシート状製剤の安定性を示す図である。
【図２】本発明のシート状製剤の安定性を示す図である。
【図３】本発明のシート状製剤の安定性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施形態について具体的に説明する。
【００２２】
［第一の態様］
本発明は、第一の態様として、サイクリックＡＭＰ誘導体と、セルロース類と、を含む単層のシート状製剤を提供する。本発明の第一の態様のシート状製剤は、単層であるため、支持体等が不要である。このシート状製剤における各成分について以下説明する。
【００２３】
（サイクリックＡＭＰ誘導体）
本発明におけるサイクリックＡＭＰ誘導体としては、細胞内でサイクリックＡＭＰとなる公知のサイクリックＡＭＰ誘導体を使用できる。例えば、ブクラデシンナトリウム（Ｎ６，２’−Ｏ−ジブチリルアデノシン−３’，５’−環状リン酸ナトリウムとも呼ばれる）、ナトリウム２’−Ｏ−ブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、ナトリウム  Ｎ６−ブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、ナトリウムアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、８−ベンジルチオ−Ｎ６−ブチリルアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、８−ベンジルチオアデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート、サイクリックＡＭＰナトリウム（アデノシン一リン酸二ナトリウム）等が挙げられる。後述のセルロース類との相溶性が良好である点でブクラデシンナトリウムが好ましい。
【００２４】
シート状製剤中のサイクリックＡＭＰ誘導体の含有量は、特に限定されないが、シート状製剤中に０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、さらに好ましくは３〜２０％重量％含まれていてもよい。得ようとする治療効果に応じて、シート状製剤中のサイクリックＡＭＰ誘導体の含有量は適宜調整できる。
【００２５】
（セルロース類）
本発明におけるセルロース類は、上記のサイクリックＡＭＰ誘導体の基剤となり、サイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を維持する成分である。また、セルロース類を基剤として使用することにより、透明性が良好であり、外観の経時変化（結晶析出等）が抑制されたシート状製剤を得ることができる。また、強度も良好となるため、割れ性が抑制され、厚みを適宜調整できる単層のシート状製剤が得られる。また、本発明のシート状製剤はセルロース類を含むため、洗い流すことが可能である。
【００２６】
セルロース類の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」とも言う）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」とも言う）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、「ＣＭＣＮａ」とも言う）等を挙げることができる。これらのセルロース類のうち、ＨＰＭＣが好ましい。これらのセルロース類は単独でも使用できるが、２種以上を組み合わせて使用することが、サイクリックＡＭＰ誘導体の安定性をより向上できる点で好ましい。セルロース類の組み合わせのうち、強度が良好であり、かつ柔軟性が高いシート状製剤が得られる点で、ＨＰＭＣ及びＨＰＣ、ならびに、ＨＰＭＣ及びＣＭＣＮａの組み合わせが好ましく、ＨＰＭＣ及びＣＭＣＮａの組み合わせが特に好ましい。ＨＰＭＣ、ＨＰＣ及びＣＭＣＮａを全て含むシート状製剤も好適に使用できる。
【００２７】
シート状製剤中のセルロース類の含有量は、特に限定されないが、シート状製剤中に、セルロース類の総量が、１〜９９．９重量％、好ましくは３０〜９５重量％、さらに好ましくは５０〜８０重量％含まれていてもよい。セルロース類を２種以上組み合わせて使用する場合は、ＨＰＭＣを他のセルロース類よりも多く配合することが好ましく、例えば、ＨＰＭＣを４０〜７０重量％、かつ、ＨＰＣ及び／又はＣＭＣＮａを１〜３５重量％配合してもよい。
【００２８】
セルロース類の物性は特に限定されないが、粘度が高いものの方がサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性をより向上できるため好ましい。例えば、粘度が１０〜５００００ｍＰａ、好ましくは４０００〜５００００ｍＰａ、より好ましくは５０００〜２００００ｍＰａのセルロース類を使用できる。また、粘度が高いセルロース類を使用することで、シート状製剤の強度を高めることができる。
【００２９】
（安定化剤）
本発明のシート状製剤には安定化剤が含まれていてもよい。本発明における安定化剤は、セルロース類によってもたらされるサイクリックＡＭＰ誘導体の安定性をさらに高める成分である。
【００３０】
本発明の安定化剤としては、特に限定されないが、乾燥水酸化アルミニウムゲル、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びこれらの組み合わせ等を挙げることができる。これらの安定化剤のうち、乾燥水酸化アルミニウムゲルが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル及びリン酸二水素カリウムの組み合わせ、又は、乾燥水酸化アルミニウムゲル及びリン酸二水素ナトリウムの組み合わせがさらに好ましい。
【００３１】
シート状製剤中の安定化剤の含有量は、特に限定されないが、シート状製剤中に、安定化剤の総量が、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０５〜３重量％含まれていてもよい。安定化剤を２種以上組み合わせて使用する場合は、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲルを０．０１〜０．５重量％、かつ、リン酸二水素カリウム及び／又はリン酸二水素ナトリウムを０．１〜０．５質量％配合してもよい。
【００３２】
（親水性化合物）
本発明のシート状製剤には親水性化合物が含まれていてもよい。本発明における親水性化合物は、シート状製剤に柔軟性を与え、割れ性を低減させる成分である。従って、本発明のシート状製剤に親水性化合物を配合することで、柔軟性が高められ、割れ性が抑制された、しなやかな単層のシート状製剤が得られる。また、本発明のシート状製剤に親水性化合物を配合することで、より洗い流しやすいシート状製剤を得ることができる。
【００３３】
親水性化合物の例としては、特に限定されないが、ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」とも言う）、Ｄ−マンニトール、キサンタンガム、プルラン、キシリトール、ソルビトール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン又はプルラン等が挙げられ、好ましくは、ポリエチレングリコール、Ｄ−マンニトール、キサンタンガム又はプルラン等が挙げられる。これらの親水性化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。上記の親水性化合物のうち、シート状製剤に適度な柔軟性を与えることができるという点でＰＥＧが好ましい。
【００３４】
親水性化合物の分子量は、特に限定されないが、例えば、分子量が７０〜５００００、好ましくは３００〜５００００の親水性化合物を使用できる。
【００３５】
シート状製剤中の親水性化合物の含有量は、特に限定されないが、シート状製剤中に、親水性化合物の総量が、０．１〜３０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１５重量％含まれていてもよい。親水性化合物を２種以上組み合わせて使用する場合は、ＰＥＧを他の親水性化合物よりも多く配合することが好ましく、例えば、ＰＥＧを１〜２０重量％、かつ、プルランを０．１〜１質量％及び／又はキサンタンガムを０．１〜１質量％配合してもよい。
【００３６】
（その他）
本発明のシート状製剤は、目的に応じて公知の成分を含んでいてもよい。このような成分として、例えば、防腐剤（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン等）、抗酸化剤（亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸等）、有機酸（クエン酸、酒石酸、乳酸等）、油脂（中鎖脂肪酸トリグリセリド等）、界面活性剤等が挙げられる。シート状製剤中のその他の成分の含有量は、特に限定されないが、シート状製剤中に、その他の成分の総量が、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜３重量％含まれていてもよい。
【００３７】
また、本発明のシート状製剤は、粘着剤層、支持体、及び剥離ライナーを積層した、皮膚に貼付する製剤である貼付剤等とは異なり、実質的に粘着性を有さない製剤表面を有していてもよい。「実質的に粘着性を有さない」とは、ボールタック法（ＪＩＳ  Ｚ  ０２３７）による評価方法に基づいて測定し、スチールボール（ボール）を初速０で転がし、シート製剤表面上で停止する最大のボールナンバーがＮｏ．４以下であること、すなわちボールタック法粘着力試験でＮｏ．４以下であることをいう。実質的に粘着性を有さない製剤表面を有するシート状製剤は、べたつきにくいため扱いやすい。
【００３８】
本発明のシート状製剤は、水含有量が１０重量％以下の非水系の製剤であってもよく、５重量％以下の非水系の製剤が好ましい。シート状製剤を非水系とすることで、長期間の保存時における劣化を抑制できる。
【００３９】
［第二の態様］
本発明は、第二の態様として、サイクリックＡＭＰ誘導体と、セルロース類と、を含み、上記セルロース類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを少なくとも含むシート状製剤を提供する。このシート状製剤におけるサイクリックＡＭＰ誘導体は上記の通りである。また、第二の態様においても、シート状製剤中に上記の親水性化合物、安定化剤、その他の成分が含まれていてもよい。また、第二の態様においても、第一の態様と同様に、実質的に粘着性を有さない製剤表面を有する製剤であってもよく、非水系の製剤であってもよい。
【００４０】
第二の態様におけるセルロース類は、ＨＰＭＣを少なくとも含む。シート状製剤にＨＰＭＣが少なくとも含まれることにより、サイクリックＡＭＰ誘導体の安定性を向上できる。ＨＰＭＣに加えて、他のセルロース類がシート状製剤中に含まれていてもよく、他のセルロース類としては、ＨＰＣ、ＣＭＣＮａ等が挙げられる。セルロース類としては、ＨＰＭＣを単独で使用してもよいが、強度が良好であり、かつ柔軟性が高いシート状製剤が得られる点で、ＨＰＭＣ及びＨＰＣ、ならびに、ＨＰＭＣ及びＣＭＣＮａの組み合わせが好ましく、ＨＰＭＣ及びＣＭＣＮａの組み合わせが特に好ましい。ＨＰＭＣ、ＨＰＣ及びＣＭＣＮａを全て含むシート状製剤も好適に使用できる。
【００４１】
シート状製剤中のセルロース類の含有量は、特に限定されないが、シート状製剤中に、セルロース類の総量が、１〜９９．９重量％、好ましくは３０〜９５重量％、さらに好ましくは５０〜８０重量％含まれていてもよい。複数のセルロース類を用いる場合は、ＨＰＭＣを他のセルロース類よりも多く配合することが好ましく、例えば、ＨＰＭＣを４０〜７０重量％、かつ、ＨＰＣ及び／又はＣＭＣＮａを総量で１〜３５重量％配合してもよい。
【００４２】
第二の態様におけるシート状製剤は、単層であってもよく、積層していてもよい。積層させる場合は、公知の方法により、水溶性の支持体上に本発明のシート状製剤（１枚でもよく、複数枚でもよい）を積層させ、シート状製剤を調製できる。
【００４３】
［シート状製剤の調製方法］
本発明のシート状製剤の調製方法は特に限定されず、公知のシート状製剤の調製方法によって調製できる。例えば、上記の各成分を、溶解液（エタノール溶液等）中に均一に溶解させ、塗工機を用いて、得られた溶液を塗工乾燥し、本発明のシート状製剤を得ることができる。
【００４４】
本発明のシート状製剤は、ボールタック法粘着力試験（ＪＩＳ  Ｚ  ０２３７）に基づいて測定した、シート状製剤表面のボールナンバー値がＮｏ．４以下であるように調整し、実質的に粘着性を有さない製剤表面を有する製剤とすることができる。実質的に粘着性を有さない製剤表面を有するシート状製剤は、べたつきにくいため扱いやすい。
【００４５】
本発明のシート状製剤の調製においては、製剤中の水分含有量を１０重量％以下、好ましくは５重量％以下に調整し、非水系の製剤とすることができる。非水系のシート状製剤によれば、製剤の劣化を遅延させることができ、長期にわたって室温等で保存できる。
【００４６】
本発明のシート状製剤は、目的に応じて所望の形状に調製でき、例えば、厚み２５〜２００μｍ、かつ、大きさ１０〜２００ｃｍ２／枚等に調製してもよい。
【００４７】
［シート状製剤の使用方法］
本発明のシート状製剤は、症状及び病巣の大きさに応じて、所望の形や大きさに調整して使用できる。例えば、患部を覆うことができる大きさに切られたシート状製剤を、患部（例えば、潰瘍面）の清拭後、所望の回数（例えば、１日１〜２回）患部に直接塗布し、その上からガーゼで覆う等して使用できる。塗布の際には、患部又は本発明のシート状製剤をぬらすことで、本発明のシート状製剤を患部に密着させることができる。また、密着後には、本発明のシート状製剤を患部から洗い流すこともできる。
【００４８】
本発明のシート状製剤は、軟膏剤のように塗り伸ばす手間や周囲へのべたつきがないため、使用者（例えば、看護師、医療従事者、消費者等）の塗布時の負担を軽減できる。また、本発明のシート状製剤は、ほぼ透明であるため、患部と製剤との密着の状態を確認しやすく、患部（瘡等）の状態を観察しやすい。また、本発明のシート状製剤は、外観の経時変化（結晶析出等）が抑制されており、長期にわたって室温等で保存でき、適度な強度及び柔軟性を有する。
【００４９】
患部に塗布されたシート状製剤中のサイクリックＡＭＰ誘導体は、細胞内でサイクリックＡＭＰとなり、局所血流作用、血管新生促進作用、肉芽形成促進作用等によって肉芽を形成する。本発明のシート状製剤は、肉芽形成の段階で、適度な水分量を有する創傷（例えば、滲出液が少ない瘡）の治癒に利用できる。また、患部に塗布されたシート状製剤中のサイクリックＡＭＰ誘導体は、細胞内でサイクリックＡＭＰとなり、表皮形成促進作用等によって上皮化が促進される。本発明のシート状製剤は、上皮化が進む段階で、適度な水分量を有する創傷の治癒に利用できる。他方、水分量が多い創傷（例えば、滲出液が多い瘡）においても、適宜吸水可能な成分等を配合することによって好適に利用できる。
【００５０】
本発明のシート状製剤は、サイクリックＡＭＰ誘導体による治療効果が期待できる用途に好適に使用できる。このような用途としては、褥瘡、皮膚潰瘍又は創傷の治療、化粧品（シワ予防等を目的とするもの）への配合、瘡の保護等が挙げられる。本発明のシート状製剤は、滲出液の多寡に関わらず患部に塗布できるため、褥瘡・皮膚潰瘍の治療のために使用することが好ましい。
【００５１】
［シート状製剤の安定性の評価方法］
本発明のシート状製剤の安定性は、下記のように判定する。まず、シート状製剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋（ＰＡＮ（ポリアクリロニトリル）、Ａｌ（アルミニウム）、及びＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）を積層させたフィルムを使用した袋）に入れ、６０℃（湿度７５％）にて、暗所で保存する。次いで、保存２週間後のブクラデシンナトリウム含有量を測定する。
【００５２】
なお、上記同様の安定性の評価を、ブクラデシンナトリウム原薬、又は、ブクラデシンナトリウム軟膏（アクトシン（登録商標）軟膏等）について行うと、製剤中のブクラデシンナトリウム含有量は、それぞれ９３．９％、８１．３％であった。本発明のシート状製剤においては、保存２週間後であっても、製剤中のブクラデシンナトリウム含有量が８０重量％以上であり、ブクラデシンナトリウム軟膏と同等以上の安定性を有する。
【実施例】
【００５３】
本発明について、以下の実施例により詳説するが、この実施例は本発明について例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
＜実施例１＞
［シート状製剤の製造］
以下、実施例におけるシート状製剤は、下記の方法に従って製造した。
表１記載のＳＪ（９０Ｌ）等のセルロース類（７３．５重量％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｆ１０ＨＣ；日本製紙ケミカル株式会社製、２３．５重量％）、ブクラデシンナトリウム（３重量％）を溶解液中に均一に溶解させた。次いで、得られた溶液を超音波処理によって脱気した後、実験用塗工機を用いて、溶液を塗工乾燥し、単層のシート状製剤を得た。
【００５５】
なお、表１中の略称は下記の化合物を示す。
ＳＪ；疏水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＥＣ；ヒドロキシエチルセルロース
ＨＰＣ＊；軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＣ；ヒドロキシプロピルセルロース
【００５６】
表１中、「ＳＪ（９０Ｌ）」（大同化成工業株式会社製）は、メトキシ基が１９．０〜２４．０％、ヒドロキシプロピル基が７．０〜１２．０％であり、かつ、「２００ｍｍ２／ｓ（動粘度）」の粘度を有するＳＪである。
【００５７】
表１中、「ＨＰＭＣ（６０ＳＨ−１００００）」（信越化学工業株式会社製）は、メトキシ基が２８．０〜３０．０％であり、ヒドロキシプロピル基が７．０〜１２．０％であり、かつ、「１００００ｍＰａ・ｓ」の粘度を有するＨＰＭＣである。
【００５８】
表１中、「ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ）」（信越化学工業株式会社製）は、粘度が５ｍＰａであるＨＰＭＣである。
【００５９】
表１中、「ＨＥＣ（ＨＸ  Ｐｈａｒｍ）」（ＡＳＨＬＡＮＤ社製）は、粘度（１％水溶液）が１５００〜２５００ｍＰａ・ｓであるＨＥＣである。
【００６０】
表１中、「ＨＰＣ＊（ＬＦＰＨ）」（ＡＳＨＬＡＮＤ社製）は、粘度（５％水溶液）７５〜１５０ｍＰａ・ｓであるＨＰＣである。
【００６１】
表１中、「ＨＰＣ（ＥＮＡＦ  ＰＨＡＲＭ）」（ＡＳＨＬＡＮＤ社製）は、粘度（２％水溶液）が６〜１０ｍＰａ・ｓであるＨＰＣである。
【００６２】
［シート状製剤の評価］
下記の方法で、シート状製剤の物性等を評価した。各評価結果を表１に示す。なお、以下、表中、「％」は重量％を示す。
【００６３】
（外観）
シート状製剤を肉眼観察し、透明性、均一性、及びムラ・模様の有無を評価した。
評価基準は下記の通りである。
○；透明性又は均一性が特に良好、ムラ・模様がない
△；透明性又は均一性が良好、ムラ・模様がほとんどない
×；透明性又は均一性が不良、ムラ・模様が目立つ
【００６４】
（シート状製剤の厚み）
シート状製剤の厚みをデジマティックマイクロメータで測定した。
【００６５】
（シート状製剤の強度）
引張試験によってシート状製剤の強度を測定した。シート状製剤を打ち抜き、３．５×５．８ｃｍの試験片を得た。得られた試験片を、万能試験機（株式会社島津製作所製）を用いて、３００ｍｍ／分（５ｍｍ／ｓ）の速度で引っ張り、最大の凸点の引張荷重（ｇｆ）を測定した。
【００６６】
（シート状製剤中のブクラデシンナトリウムの含有量）
シート状製剤中のブクラデシンナトリウムの含有量を、シート状製剤の保存前（表中、「保存前」）、６０℃で保存１週間後（表中、「６０℃１Ｗ」）、６０℃で保存２週間後（表中、「６０℃２Ｗ」）の時点で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。
【００６７】
（シート状製剤の安定性試験）
シート状製剤を、ＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に入れ、６０℃（湿度７５％）にて、暗所で保存した。保存後、１週間又は２週間後のブクラデシンナトリウム含有量を測定した。
【００６８】
【表１】
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【００６９】
表１に示される通り、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースと、を含むシート状製剤は、強度及び安定性に優れていた。
【００７０】
また、図１に示される通り、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースと、を含むシート状製剤は、安定性（６０℃２Ｗ）に優れており、その水準は軟膏剤の水準（図中の破線部）よりも高かった。
【００７１】
＜実施例２＞
表２記載のＨＰＭＣ（６０ＳＨ−５０）等のセルロース類（７３重量％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２３．７重量％）、ブクラデシンナトリウム（３重量％）及びキサンタンガム（０．３重量％）を用いて、実施例１と同様の方法でシート状製剤を得た。
【００７２】
表２中、「ＨＰＭＣ（６０ＳＨ−５０）」（信越化学工業株式会社製）は、粘度が５０ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣである。
【００７３】
表２中、「ＨＰＭＣ（６０ＳＨ−４０００）」（信越化学工業株式会社製）は、粘度が４０００ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣである。
【００７４】
表２中、「ＨＰＭＣ（６０ＳＨ−１００００）」（信越化学工業株式会社製）は、粘度が１００００ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣである。
【００７５】
表２中、「ＨＰＣ（ＥＮＡＦ）」（ＡＳＨＬＡＮＤ社製）は、粘度（２％水溶液）が６〜１０ｍＰａ・ｓであるＨＰＣである。
【００７６】
表２中、「ＨＰＣ（Ｌ）」（日本曹達株式会社製）は、粘度（２％水溶液）が６〜１０ｍＰａ・ｓであるＨＰＣである。
【００７７】
得られたシート状製剤について、実施例１同様に評価を行った。各評価結果を表２に示す。
【００７８】
【表２】
2013245199.tif 000004
【００７９】
表２に示される通り、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースと、を含むシート状製剤は、強度及び安定性に優れていた。特に、粘度の高いセルロース類（ＨＰＭＣ（６０ＳＨ−１００００）、ＨＰＣ（Ｌ））を使用することで、シート状製剤の強度を高めつつ、安定性を維持することができた。
【００８０】
また、図２に示される通り、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースと、を含むシート状製剤は、安定性（６０℃２Ｗ）に優れており、その水準は軟膏剤の水準（図中の破線部）よりも高かった。また、特にＨＰＭＣ（６０ＳＨ−１００００）、又はＨＰＣ（Ｌ）を用いた場合の安定性が良好であった。
【００８１】
＜実施例３＞
２種のセルロース類の組み合わせ（「ＨＰＣ及びＨＰＭＣ」又は「ＣＭＣＮａ及びＨＰＭＣ」）で、実施例１と同様にシート状製剤を得た。シート状製剤の配合を表３に示す。
【００８２】
なお、表３中の略称は下記の化合物を示す。
ＣＭＣＮａ；カルボキシメチルセルロースナトリウム
ＰＥＧ；ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」の後に続く数字は重合度を指す）
【００８３】
得られたシート状製剤について、実施例１同様に評価を行った。各評価結果を表４に示す。
【００８４】
【表３】
2013245199.tif 000005
【００８５】
【表４】
2013245199.tif 000006
【００８６】
実施例３における処方２及び処方５から得られたシート状製剤ついての評価を表５にまとめた。
【００８７】
【表５】
2013245199.tif 000007
【００８８】
表４及び５に示される通り、２種のセルロース類の組み合わせを含むシート状製剤は、安定化剤として乾燥水酸化アルミニウムゲルを含むことで安定性が高まり、乾燥水酸化アルミニウムゲル及びリン酸二水素カリウムを含むことで特に安定性が高まった。特に、ＨＰＣ及びＨＰＭＣ、ならびにＣＭＣＮａ及びＨＰＭＣを組み合わせることで、安定性及び強度を高めることができ、特にＣＭＣＮａ及びＨＰＭＣの組み合わせによる効果が顕著であった。
【００８９】
図３に示される通り、２種のセルロース類の組み合わせを含むシート状製剤は、安定化剤を含むことで、安定性（６０℃２Ｗ）が高まり、その水準は軟膏剤の水準（図中の破線部）よりも高かった
【００９０】
＜実施例４＞
２種のセルロース類の組み合わせ（「ＨＰＣ及びＨＰＭＣ」又は「ＣＭＣＮａ及びＨＰＭＣ」）で、実施例１と同様にシート状製剤を得た。シート状製剤の配合を表６に示す。
【００９１】
得られたシート状製剤の評価結果を表７に示す。なお、「割れ性」は、シート状製剤を官能評価することで評価した。
【００９２】
【表６】
2013245199.tif 000008
【００９３】
【表７】
2013245199.tif 000009
【００９４】
表７に示される通り、いずれのシート状製剤も良好な物性を有し、割れ性が抑制されていた。
【図１】
2013245199.tif 000010
【図２】
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【図３】
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