(57)【要約】【課題】４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの改善された調製方法、ブロナンセリンへのさらなる変換、ブロナンセリン塩酸塩の調製およびブロナンセリン塩酸塩の純粋なブロナンセリンへのさらなる変換のための方法を提供すること。【解決手段】４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの改善された調製方法は、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを酸の存在下で加水分解する工程と、シクロオクタノンと反応させる工程と、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを単離する工程とを含む。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの改善された調製方法において、前記方法は、
ａ）４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを酸の存在下で加水分解して、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミドを与える工程であって、前記酸はメタンスルホン酸、イートン試薬、または有機酸のうちから選択される工程と、
ｂ）シクロオクタノンと反応させる工程と、
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを単離する工程と、を含む、方法。
【請求項２】
得られた４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンはさらにブロナンセリンに変換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンからブロナンセリンを調製するためのさらなる方法は、
ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する工程であって、
【化１】
2013216655.tif 000004
前記式中、Ｘはハロゲンである、工程と、
ｂ）式ＩＩＩの化合物をＮ−エチルピペラジンと縮合させる工程と、
【化２】
2013216655.tif 000005
ｃ）ブロナンセリンを単離する工程と、を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物は、ハロゲン化剤の存在下で式ＩＩＩの化合物に変換される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化剤はフェニルホスホン酸ジクロリドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような有機溶媒の存在下において、Ｎ−エチルピペラジンと縮合される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ブロナンセリン塩酸塩の調製方法であって、前記方法は、
ａ）ブロナンセリンを水、水混和性有機溶媒、またはそれらの混合物中に溶解する工程と、
ｂ）ＨＣｌ供給源を添加する工程と、
ｃ）ブロナンセリン塩酸塩を単離する工程と、を含む、方法。
【請求項８】
ブロナンセリンは、水と、アルコール性溶媒から選択される水混和性有機溶媒との混合物中に溶解される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ブロナンセリンは水とメタノールとの混合物中に溶解される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ブロナンセリン塩酸塩から純粋なブロナンセリンを調製する方法であって、前記方法は、
ａ）ブロナンセリン塩酸塩を溶媒または溶媒の混合物中に入れる工程と、
ｂ）塩基によってｐＨを塩基性に調整する工程と、
ｃ）ブロナンセリンを単離する工程と、を含む、方法。
【請求項１１】
ブロナンセリン塩酸塩は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水、またはそれらの混合物のうちから選択される溶媒中に入れられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒混合物はメタノールおよび水から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ブロナンセリン塩酸塩から純粋なブロナンセリンを調製する方法であって、前記方法は、
ａ）ブロナンセリン塩酸塩を水および水不混和性有機溶媒の混合物中に入れる工程と、
ｂ）塩基によってｐＨを塩基性に調整する工程と、
ｃ）有機層を分離する工程と、
ｄ）任意で水層からブロナンセリンを抽出する工程と、
ｅ）有機層から純粋なブロナンセリンを単離する工程とを含む、方法。
【請求項１４】
水不混和性有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、または酢酸イソプロピルのうちから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される、請求項１０および１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロナンセリン（Ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）中間体の調製およびブロナンセリンへのさらなる変換のための改善された方法に関する。本発明は、さらにブロナンセリンの精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブロナンセリン、すなわち式−Ｉを有する２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンは抗精神病薬として用いられている。ブロナンセリンは日本ではロナセン（登録商標）として大日本製薬株式会社によって市販されている。
【０００３】
【化１】
2013216655.tif 000002
特許文献１はブロナンセリンおよび関連化合物をブロナンセリンの合成と共に開示している。特許文献１は、ポリリン酸の存在下における４−フルオロベンゾイルアセトニトリルの加水分解、およびシクロオクタノンとのさらなる反応、並びにＮ−エチルピペラジンとの縮合による、式ＩＩの４−（４−フルオロフェニル）５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの調製方法を開示している。
【０００４】
特許文献２は、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを硫酸で加水分解して中間化合物の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミドを得ることによって、式ＩＩの４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを調製する方法を開示している。この化合物は、シクロオクタノンとの反応において、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを与える。特許文献３はまた、４−（４−フルオロフェニル）５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの同様の調製方法を開示している。
【０００５】
従来技術の特許文献１では、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルの加水分解はポリリン酸の存在下において行なわれる。ポリリン酸の取り扱いは大規模な合成においては非常に困難であり、また反応物質（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）の色は反応温度で黒色に変化するであろう。従来技術の方法によって得られる収量は低い。当該技術分野において、改善された収量および品質を有するブロナンセリンを調製する必要がある。
【０００６】
非特許文献１は、ブロナンセリン塩酸塩一水和物と、ブロナンセリン塩酸塩を熱ニトロメタン中で溶解させることによってブロナンセリンを調製する方法と、を開示している。ブロナンセリンの調製におけるブロナンセリン塩酸塩一水和物の単離は、ブロナンセリンの純度を高めるであろう。したがって、本発明は、ブロナンセリン塩酸塩の調製およびブロナンセリンへのさらなる変換のための改善された工業上実行可能な方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，０２１，４２１号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開第１０２０３０７０７号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１０２０９３２８９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ、２０１２年、第１４巻、第２３６７〜２３７２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の基本的な目的は、ブロナンセリンの改善された調製方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、ブロナンセリンの中間体である式ＩＩＩの２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンの改善された調製方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、ブロナンセリン塩酸塩の調製のための改善された工業上実行可能な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの調製方法を提供することであり、前記方法は、
ａ）４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを酸の存在下で加水分解して、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミドを与える工程と、
ｂ）シクロオクタノンと反応させる工程と、
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを単離する工程と、を含み、
酸は、メタンスルホン酸、イートン試薬（Ｅａｔｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）、または有機酸のうちから選択される。
【００１２】
本発明のもう１つの態様は、２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンの改善された調製方法を提供することであり、前記方法は、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンをハロゲン化剤と反応させて、対応するハロゲン化物化合物を与えることを含む。
【００１３】
本発明のもう１つの態様は、ブロナンセリンの改善された調製方法を提供することであり、前記方法は、２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンを有機溶媒中でＮ−エチルピペラジンと反応させることを含む。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、ブロナンセリン塩酸塩の調製方法を提供することであり、前記方法は、
ａ）ブロナンセリンを、水、水混和性有機溶媒またはそれらの混合物中に溶解させる工程と、
ｂ）ＨＣｌ供給源を添加する工程と、
ｃ）ブロナンセリン塩酸塩を単離する工程と、を含む。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）ブロナンセリン塩酸塩を溶媒または溶媒の混合物中に入れる工程と、
ｂ）塩基によってｐＨを塩基性に調整する工程と、
ｃ）ブロナンセリンを単離する工程と、
ｄ）任意でその医薬として許容される塩に変換する工程とを含む、ブロナンセリン塩酸塩から純粋なブロナンセリンを提供することである。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）ブロナンセリン塩酸塩を水および水不混和性有機溶媒の混合物中に入れる工程と、
ｂ）塩基によってｐＨを塩基性に調整する工程と、
ｃ）有機層を分離する工程と、
ｄ）任意で水層からブロナンセリンを抽出する工程と、
ｅ）有機層から純粋なブロナンセリンを単離する工程とを含む、ブロナンセリン塩酸塩から純粋なブロナンセリンを提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの改善された調製方法に関する。前記方法は、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを酸の存在下で加水分解する工程と、シクロオクタノンと反応させる工程と、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを単離する工程とを含む。本発明はまた、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンのブロナンセリンへのさらなる変換にも関する。本発明はまた、ブロナンセリン塩酸塩の調製、およびブロナンセリン塩酸塩の純粋なブロナンセリンへのさらなる変換のための方法も提供する。
【００１８】
本発明の主な態様は、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの改善された調製方法を提供することであり、前記方法は、
ａ）４−フルオロベンゾイルアセトニトリルを酸の存在下で加水分解して、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミドを与える工程と、酸は、メタンスルホン酸、イートン試薬、または有機酸のうちから選択されることと、
ｂ）シクロオクタノンと反応させる工程と、
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを単離する工程と、を含む。
【００１９】
本発明の一実施形態において、イートン試薬は、メタンスルホン酸中、５．３〜９．５重量％の五酸化リンの溶液である。
本発明の別の実施形態において、有機酸はトリフルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸から選択され、好ましくはトリフルオロ酢酸から選択される。
【００２０】
従来技術の特許文献１では、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルの加水分解はポリリン酸の存在下において行なわれる。ポリリン酸の取り扱いは大規模な合成においては非常に困難であり、また反応物質の色は反応温度で黒色に変化するであろう。従来技術の方法によって得られる収量は低い。メタンスルホン酸またはイートン試薬の取り扱いは、大規模な合成において容易であり、また反応に用いられるメタンスルホン酸およびイートン試薬の量はポリリン酸に比べて非常に少量である。
【００２１】
本発明によると、４−フルオロベンゾイルアセトニトリルは酸に入れられる。酸は、メタンスルホン酸、イートン試薬、または有機酸から選択され、好ましくはメタンスルホン酸またはイートン試薬から選択される。反応温度は５０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃に上げられ、１〜５時間、好ましくは２〜３時間にわたって維持される。次に、シクロオクタノンが添加され、温度は９０〜１２０℃、好ましくは１１０℃に上げられ、１〜４時間、好ましくは２〜４時間にわたって維持される。その反応物質に、水不混和性有機溶媒が添加される。水不混和性有機溶媒は、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、トルエンのような炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒から選択される。これに水が添加され、層が分離される。
【００２２】
有機層は水で洗浄され、蒸留されて除去される（ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｏｕｔ）。生成物は、アセトン、ＩＰＡ、酢酸エチルまたはシクロヘキサンから選択される溶媒から結晶化される。
【００２３】
本発明の別の態様は、スキームＩに示したような４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンのブロナンセリンへの変換をさらに提供する。前記変換は、
ａ）４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンを２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）５，６，７，８，９，１０ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンに変換する工程と、
ｂ）２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）５，６，７，８，９，１０ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンをＮ−エチルピペラジンと縮合して、ブロナンセリンを得る工程とを含む。
【００２４】
【化２】
2013216655.tif 000003
本発明によると、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンは、ハロゲン化剤と反応して対応するハロゲン化物化合物を与えることによって、２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンに変換される。
【００２５】
一実施形態において、ハロゲン化に用いられるハロゲン化剤は、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒の存在下において、フェニルホスホン酸ジクロリドから選択される。
【００２６】
従来技術の方法は、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンの調製において溶媒の使用を伴わない。ニート（ｎｅａｔ）反応の取り扱いは大規模合成においては非常に困難であり、また前記反応は発熱性である。試料採取および工程内分析はニート反応に合致しない。したがって、有機溶媒の使用は大規模合成において容易である。
【００２７】
本発明の一実施形態では、２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンをＮ−エチルピペラジンと反応させて、ブロナンセリンを得る。
【００２８】
本発明によると、２−ハロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン化合物、好ましくは、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンは、適当な溶媒の不在下／存在下において、Ｎ−エチルピペラジンと反応させられる。この反応において用いられる適当な溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択され、好ましくはＮ−メチルピロリドンから選択される。
【００２９】
従来技術の方法は、ブロナンセリンの調製において溶媒の使用を伴わない。ニート反応の取り扱いは大規模合成においては非常に困難であり、前記反応は発熱性である。試料採取および工程内分析はニート反応に合致しない。したがって、有機溶媒の使用は大規模合成において容易である。
【００３０】
本発明の別の態様は、ブロナンセリン塩酸塩の改善された調製方法を提供することであり、前記方法は、
ａ）ブロナンセリンを水、水混和性有機溶媒、またはそれらの混合物中に溶解する工程と、
ｂ）ＨＣｌ供給源を添加する工程と、
ｃ）ブロナンセリン塩酸塩を単離する工程と、を含む。
【００３１】
本発明によると、ブロナンセリンは、水、水混和性有機溶媒、またはそれらの混合物中に溶解される。水混和性有機溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなアルコール溶媒から選択され、好ましくはメタノールおよびエタノール、より好ましくはメタノールから選択される。ブロナンセリンを溶解するために用いられる最も望ましい溶媒混合物は、メタノールと水との混合物である。これにＨＣｌ供給源が添加される。ＨＣｌ供給源はＨＣｌガス、濃ＨＣｌ、アルコール性ＨＣｌから選択され、好ましくは濃ＨＣｌから選択される。その反応物質は、任意で、７０〜１００℃、好ましくは８０〜８５℃に加熱される。その反応物質は、２０〜４０℃、好ましくは２５〜３０℃に冷却される。結果として生じた固形物をろ過して、メタノールと精製水との混合物中で結晶化させて、純粋なブロナンセリン塩酸塩を得る。得られたブロナンセリン塩酸塩は、水和物の形態、好ましくはブロナンセリン塩酸塩一水和物の形態にあり得る。
【００３２】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）ブロナンセリン塩酸塩を溶媒中、または溶媒の混合物中に入れる工程と、
ｂ）塩基によってｐＨを塩基性に調整する工程と、
ｃ）ブロナンセリンを単離する工程と、
ｄ）任意でその医薬として許容される塩に変換する工程と、を含む、ブロナンセリン塩酸塩から純粋なブロナンセリンを提供することである。
【００３３】
一実施形態において、この反応で用いられる溶媒は、水混和性溶媒、水不混和性溶媒、またはそれらの混合物から選択される。水混和性溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなアルコール溶媒から選択される。水不混和性溶媒は、クロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、並びに酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのような酢酸アルキルから選択される。適当な溶媒の混合物は、メタノールおよび水、または酢酸エチルおよび水である。
【００３４】
別の実施形態において、ｐＨを塩基性に調整するために用いられる塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、および炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、並びに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物から選択され、好ましくは水酸化ナトリウムから選択される。
【００３５】
本発明によると、ブロナンセリン塩酸塩、好ましくはブロナンセリン塩酸塩一水和物は、溶媒または溶媒の混合物中に入れられる。溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールのようなアルコール溶媒である水混和性溶媒と、クロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒並びに酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのような酢酸アルキルである水不混和性溶媒と、から選択され、溶媒の混合物は、メタノールおよび水、または酢酸エチルおよび水から選択され、好ましくはメタノールおよび水から選択される。反応温度は４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃に上げられ、ｐＨは、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのような塩基、好ましくは水酸化ナトリウムによって、７．５〜１１、好ましくは８〜８．５に調整される。その反応物質は、２０〜４０℃、好ましくは２５〜３０℃に冷却される。得られた固形物をろ過し、任意で水およびメタノールの混合物中で結晶化させて、純粋なブロナンセリンを得る。
【００３６】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）水および水不混和性有機溶媒の混合物中にブロナンセリン塩酸塩を入れる工程と、
ｂ）塩基によってｐＨを塩基性に調整する工程と、
ｃ）有機層を分離する工程と、
ｄ）任意で水層からブロナンセリンを抽出する工程と、
ｅ）有機層から純粋なブロナンセリンを単離する工程とを含む、ブロナンセリン塩酸塩から純粋なブロナンセリンを提供することである。
【００３７】
一実施形態において、この反応において用いられる水不混和性有機溶媒は、クロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、並びに酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸エチルのような酢酸アルキルから選択される。
【００３８】
別の実施形態において、ｐＨを塩基性に調整するために用いられる塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物から選択され、好ましくは水酸化ナトリウムから選択される。
【００３９】
本発明によると、ブロナンセリン塩酸塩、好ましくはブロナンセリン塩酸塩一水和物は、水および水不混和性有機溶媒の混合物中に入れられる。水不混和性有機溶媒は、クロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、並びに酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸エチルのような酢酸アルキルである。その反応物質のｐＨは、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのような塩基、好ましくは水酸化ナトリウムによって、７．５〜１１、好ましくは８．５〜９に調整される。層が分離され、水層は水不混和性有機溶媒によって抽出される。合わせた有機層を、真空下において、３０〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃で蒸留して除去し、残留物を得る。この残留物はイソプロピルアルコールのようなアルコール溶媒に溶解される。その反応物質は０〜１０℃、好ましくは０〜５℃に冷却される。結果として生じた固形物をろ過して、乾燥させ、純粋なブロナンセリンを得る。
【００４０】
以下の実施例は本発明の方法を例示するために提供される。しかしながら、それらの実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、これらの実施例のいくつかの別例は当業者には明らかであろう。
【００４１】
実験手順：
【実施例１】
【００４２】
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの調製方法
４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（１０ｇ）、メタンスルホン酸（２３．６ｇ）および水（１．４２ｍＬ）の混合物を丸底フラスコに入れ、７０℃の温度で３時間にわたって加熱した。メタンスルホン酸（０．７ｇ）および水（０．０４２ｍＬ）を添加し、７０℃で２〜４時間にわたって維持した。これにシクロオクタノン（８．５ｇ）を添加し、温度を１１０℃に上昇させた。その反応物質を１１０℃で２時間にわたって維持した。その反応物質を３０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加した。その反応混合物を冷水に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層同士を合わせた。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを真空下において４０℃で完全に蒸留して除去した（ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｏｕｔ）。その生成物をアセトンから結晶化させて、表題化合物（１０〜１１ｇ）を得た。
【実施例２】
【００４３】
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトンの調製方法
４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（１０ｇ）およびイートン試薬（１８ｍＬ）の混合物を丸底フラスコに入れ、７０℃の温度で４時間にわたって加熱した。これにシクロオクタノン（８．５ｇ）を添加し、温度を１１０℃に上昇させた。その反応物質を１１０℃で２〜４時間にわたって維持した。その反応物質を３０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加した。その反応混合物を冷水に注いで、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層同士を合わせた。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを真空下において４０℃で完全に蒸留して除去した。その生成物をアセトンから結晶化させて、表題化合物（１０〜１１ｇ）を得た。
【実施例３】
【００４４】
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミドの調製方法
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（５ｇ）の混合物を丸底フラスコに入れ、温度を７５℃に上昇させた。その反応物質を前記と同じ温度で４時間にわたって維持した。反応の完了後、その反応物質を３５℃に冷却し、冷水に注いだ。固形物をろ過によって収集し、水で洗浄した。残留物を乾燥させて、表題化合物（１４〜１６ｇ）を得た。
【実施例４】
【００４５】
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンの調製方法
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトン（１０ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を丸底フラスコに入れ、これにフェニルホスホン酸ジクロリド（１４．３２ｇ）を添加した。その反応物質の温度を１７０℃に上げ、４時間にわたって維持した。その反応物質を３０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加した。その反応混合物を冷水に注ぎ、反応物質のｐＨをアンモニア溶液で８〜８．５に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンの半分を真空下において蒸留して除去した。これにエタノールを添加し、溶媒を完全に蒸留して除去した。その残留物をアセトニトリルから結晶化させて、表題化合物を得た。これに代わって、前記生成物をエタノールから結晶化させて、表題化合物（８．５〜９．２ｇ）を得た。
【実施例５】
【００４６】
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジンの調製方法
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン−（１Ｈ）−ケトン（１００ｇ）の混合物を丸底フラスコに入れこれにフェニルホスホン酸ジクロリド（１４４．４ｇ）を添加した。その反応物質の温度を１６５℃に上げ、２時間にわたって維持した。その反応物質を３０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加した。その反応混合物を冷水に注ぎ、その反応物質のｐＨをアンモニア溶液で８〜８．５に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層に活性炭を添加し、室温で２０〜３０分間にわたって維持した。その反応物質をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンを真空下で蒸留して除去し、残留物を得た。これに、微量のジクロロメタンを除去するために、アセトン（２００ｍＬ）が添加され、真空下で蒸留して除去された。前記残留物をアセトンから結晶化させて、表題化合物（８０〜９０ｇ）を得た。
【実施例６】
【００４７】
ブロナンセリンの調製方法
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン（１０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）、ヨウ化カリウム（５．５ｇ）、およびＮ−エチルピペラジン（１２．３６ｇ）の混合物を丸底フラスコに入れ、温度を１７０℃に上昇させた。その反応物質を前記と同じ温度で１４時間にわたって維持した。その反応物質を３０℃に冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物を添加した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水で洗浄し、塩酸を添加した。その有機層を塩酸で抽出し、水層同士を合わせて、酢酸エチルを添加した。反応物質のｐＨをアンモニア溶液で８に調整した。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、酢酸エチルを真空下において完全に蒸留して除去した。その残留物をエタノールから結晶化させて、表題化合物（８．５〜９．５ｇ）を得た。
【実施例７】
【００４８】
ブロナンセリン塩酸塩一水和物の調製
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタン［ｂ］ピリジン（５０ｇ、０．１７３モル）、ヨウ化カリウム（２７．５ｇ、０．１６５モル）、およびＮ−エチルピペラジン（６０．１ｇ、０．５２モル）の混合物を、周囲温度において丸底フラスコに入れた。その反応物質の温度を１７０℃に上げ、１６時間にわたって維持した。その反応物質を５５〜６０℃に冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）および精製水（２００ｍＬ）の混合物を添加し、２０分間にわたって維持して、２５〜３０℃に徐冷した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を精製水（２５０ｍＬ×２回）で洗浄した。前記有機層に、希塩酸溶液（５５ｍＬの濃ＨＣｌおよび２５０ｍＬの水）を添加して、２０分間にわたって維持した。層を分離した。その有機層を希塩酸溶液（５５ｍＬの濃ＨＣｌおよび２５０ｍＬの水）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを水層に添加し、ｐＨを３０％の水酸化ナトリウム溶液で８〜８．５に調整した。層を分離した。その水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。双方の酢酸エチル層を合わせて、精製水（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下において４５℃で完全に蒸留して除去した。残った残留物に、メタノール（１２５ｍＬ）および精製水（３７５ｍＬ）の混合物を添加した。これに、濃塩酸溶液（１７ｇ）を添加し、温度を８０〜８５℃に上昇させて均一な溶液を得て、前記と同じ温度で３０分間にわたって維持した。その反応物質を２５〜３０℃に冷却し、２５〜３０℃で２時間にわたって維持した。その固形物をろ過し、メタノール（１２．５ｍＬ）および精製水（３７．５ｍＬ）の混合物で洗浄した。得られた固形物を、メタノール（１２５ｍＬ）および精製水（３７５ｍＬ）の混合物中で結晶化させた。得られた固形物を４０〜４５℃で１０時間にわたって乾燥させて、ＨＰＬＣ純度＞９９．８％を有する表題化合物（４２〜５０ｇ）を得た。
【実施例８】
【００４９】
ブロナンセリンの調製
メタノール（７５ｍＬ）および精製水（２２５ｍＬ）の混合物をブロナンセリン塩酸塩一水和物（３０ｇ）に添加した。その反応物質の温度を８０〜８５℃に上昇させて、１５〜２０分間にわたって維持した。反応物質が透明でない場合には、０．５ｍＬの濃塩酸を添加して、透明な溶液を得る。その熱い反応物質をろ過し、ろ液を加えて、温度を５０〜５５℃に上昇させた。ｐＨを３０％の水酸化ナトリウム溶液で８〜８．５に調整した。その反応物質を２５〜３０℃に冷却して、２５〜３０℃で２時間にわたって維持した。固形物をろ過し、濾液が塩化物について陰性試験を示すまで、精製水で洗浄した。その反応物質を、メタノール（７．５ｍＬ）および精製水（２２．５ｍＬ）の混合物で再び洗浄した。得られた固形物を４０〜４５℃で１０時間にわたって乾燥させて、ＨＰＬＣ純度＞９９．９％を有するブロナンセリン（２０〜２３ｇ）を得た。
【実施例９】
【００５０】
ブロナンセリンの調製
精製水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物をブロナンセリン塩酸塩一水和物（３０ｇ）に添加した。２５〜３０℃において、３０％の水酸化ナトリウム溶液によってｐＨを８．５〜９に調整した。層を分離して、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を精製水（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をろ過して、該有機層が粒子を含まないようにした。酢酸エチルを真空下において４０〜４５℃で完全に蒸留して除去した。その残留物にイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を添加し、温度を８０〜８５℃に上昇させ、１５〜２０分間にわたって維持して、透明溶液を得た。その反応物質を０〜５℃に冷却した。固形物をろ過して、イソプロピルアルコールで洗浄した。得られた固形物を４０〜４５℃で１０時間にわたって乾燥させて、ＨＰＬＣ純度＞９９．８％を有するブロナンセリン（２０〜２５ｇ）を得た。
【外国語明細書】
2013216655000001.pdf