(57)【要約】【課題】既存の美白剤に比して優れた効果を有するメラニン生成抑制剤を提供することにある。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。2013209321.tif 000012（式中、Ｒ1は炭素数２〜８の炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数２〜２０のアシル基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
【化１】
2013209321.tif 000010
（式中、Ｒ1は炭素数２〜８の炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数２〜２０のアシル基を示す。）
【請求項２】
一般式（１）中のＲ2、Ｒ3がいずれも水素原子である請求項１記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項３】
一般式（１）中のＲ1が炭素数３〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である請求項２記載のメラニン生成抑制剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤
【化２】
2013209321.tif 000011
（式中、Ｒ1は炭素数２〜８の炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数２〜２０のアシル基を示す。）
【請求項５】
一般式（１）中のＲ2、Ｒ3がいずれも水素原子である請求項４記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
一般式（１）中のＲ1が炭素数３〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である請求項５記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
美白化粧料である請求項４〜６いずれか１項記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン生成抑制及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
しみ、そばかすは、メラニンの生成と排泄のバランスが崩れ、表皮細胞にメラニンが過剰に蓄積したものである。これらの原因は、炎症、ホルモンのバランス、遺伝的要因等、様々であるが紫外線の影響により助長される。増加した色素沈着を緩和するのが美白剤である。  このうち、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つための美白化粧料に応用されているものとしては、コウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等が知られている（例えば、特許文献１、２等）。しかしながら、これらの美白剤を配合すると、若干、色黒の肌を淡色化する効果はあるものの、美白化粧料として十分満足すべき効果が得られておらず、更に紫外線による炎症抑制効果はなく、安全性の面でも問題を残すものが多かった。また、紫外線による炎症を抑制する美白剤としては、ビタミンＣ及びその誘導体が知られている（例えば、特許文献３等）。しかしながら、これらは美白効果の程度、及び製剤中での安定性の面で問題を残していた。以上のように、これまでに提案されている美白剤は必ずしも満足に足りるものではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平５−２１３７３０号公報
【特許文献２】特開平９−０２０６１０号公報
【特許文献３】特開昭６１−０５０９０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、既存の美白剤に比して優れた効果を有するメラニン生成抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される化合物が、既存の美白剤よりも優れたメラニン生成抑制効果及び美白作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
即ち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤を提供するものである。
【０００７】
【化１】
2013209321.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1は炭素数２〜８の炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数２〜２０のアシル基を示す。）
【０００９】
また、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１０】
【化２】
2013209321.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1は炭素数２〜８の炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数２〜２０のアシル基を示す。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明に用いる化合物（１）は、既存の美白剤と比して優れた美白作用を有し、メラニン生成抑制剤として有用であり、良好な美白作用を有する皮膚外用剤を提供することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。
【００１４】
本発明で用いられる一般式（１）で表される化合物において、その式中Ｒ1は炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、またアミノ基や水酸基等の官能基を有するものであってもよい。このうち、炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましく、炭素数２〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がさらに好ましく、炭素数３〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がさらに好ましい。
具体的な炭素数２〜８の炭化水素基としては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。また、アミノ基や水酸基を有するものの例として、１、３−プロパンジオールやプロピレングリコール、グリセリン、セリノール、１，３−ブチレングリコール等が挙げられる。このうちエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が好ましく、さらにｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が好ましく、この範囲内であれば、特にメラニン生成抑制効果に優れる。
【００１５】
本発明で用いられる一般式（１）で表される化合物において、その式中Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数２〜２０のアシル基を示す。アシル基は、飽和であっても不飽和であってもいずれでもよく、またアミノ基や水酸基等の官能基を有するものであってもよい。このうち飽和のアルカノイル基がより好ましい。これらのうち、本発明では水素原子又はアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等の炭素数２〜４のアシル基が、化粧料製剤への応用がしやすいことから好ましく、効果の面から特に水素原子が好ましい。
【００１６】
本発明で用いられる一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ2、Ｒ3が水素原子のものは、公知の合成方法により得られる４―ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として用い、公知の有機合成反応により製造することができる。例えば、アルカリ存在下で４―ヒドロキシベンズアルデヒドと任意の鎖長のメチルアルキルケトンを縮合させてエノン体を得た後、オレフィンの水素化、次いでケトン基を還元する方法等がある。また、植物抽出物を適当な方法により処理した後、目的とする化合物を分離精製することにより得ることもできる。さらに、公知のアシル化反応を利用することにより、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ2及び／又はＲ3がアシル基のものを製造することができる。例えば、ピリジン溶媒中において、酸クロライド又は酸無水物と反応させる方法等がある。
【００１７】
上記方法等により得られる一般式（１）の化合物には、光学異性体が存在するが、（＋）体、（−）体いずれか単独でも、またそれらの混合物を用いることもできる。
【００１８】
また、本発明では、一般式（１）で表される化合物のうち、いずれか１種類を単独で用いてもよいし、又はそれらの２種類以上を混合物として用いてもよい。
【００１９】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、後記実施例に示すように従来の美白剤と比較して優れたメラニン生成抑制作用を有しており、メラニン生成抑制剤として有用である。そして、皮膚外用剤として様々な製剤、特に美白を目的とする美白化粧料に効果的に配合することが可能である。
【００２０】
本発明の一般式（１）で表される化合物の皮膚外用剤中の含有量は、その美白作用の点から、皮膚外用剤の総量を基準として、０．０００１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤には、一般式（１）で表される化合物の他に、既に公知であるハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、ビタミンＣ又はその誘導体（例えば、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等）、ビフェニル誘導体（例えば、デヒドロジクレオソール、２，２'−ジヒドロキシ−５，５'−ジプロピルビフェニル等）、特許第３３４０９３５号に記載の４―（４−ヒドロキシフェニル−）−２−ブタノン又はその誘導体、４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノール、４−（３−ヒドロキシブチル）フェニルアセテート等のメラニン生成抑制剤、火棘エキス、ジオスコレアコンポジータエキス、岩白菜エキス、カミツレ抽出物、アデノシン５'−１リン酸又はその塩、リノール酸誘導体、ビタミンＢ3又はその誘導体、トラネキサム酸又はトラネキサム酸塩、トラネキサム酸誘導体等の美白剤を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、上記の他、ヒアルロン酸、多価アルコール、糖アルコール等の保湿剤、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸石けん、アルキル硫酸塩等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、ドラガカントガム、クインスシードガム、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル又はそれらのコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンタンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤は、好ましくは一般式（１）の化合物を０．０００１〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１０質量％、さらの好ましくは０．１〜５質量％含有する外用剤として、成人に対し、１日１回〜３回皮膚に塗布して使用するのが好ましい。適用部位としては、顔、腕、手、足等が挙げられ、特に顔が好ましい。
【実施例】
【００２４】
以下、製造例、試験例、及び実施例に基いて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下に記載の各試薬類は一般流通品を用いた。またＮＭＲは、ＣＤＣｌ3を測定溶媒とし、日本電子社製のＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ４００を用いて測定した。
【００２５】
製造例：一般式（１）で示される各種化合物の合成
合成中間体である１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−アルキレン−３−オンの合成はＬｏｃｋｓｌｅｙらの方法に従って行った（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ１、ｐｐ．３００１−３００６、１９７２）。ピロリジン０．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸０．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の混液に氷冷下で各メチルアルキルケトン（１０ｍｍｏl）を滴下した。次いで、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン−テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル溶液（１：１：１、２０ｍＬ）を滴下し、室温で１日間攪拌した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液で弱酸性とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウム水で数回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル溶媒系) で精製し、各合成中間体を得た。上記合成中間体は、エタノール（１００ｍＬ）に溶解した後、触媒量のパラジウムカーボン存在下で水素と反応させた。反応液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル溶媒系) で精製し、目的とする４−（３−ヒドロキシアルキル）フェノール化合物を合成した。
【００２６】
４−（３−ヒドロキシヘキシル）フェノール：白色粉末
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）:１５３．９、１３４．２、１２９．５、１１５．４、７１．４、３９．８、３９．３、３１．２、１８．９、１４．２
【００２７】
４−（３−ヒドロキシオクチル）フェノール：白色粉末
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）:１５３．９、１３３．９、１２９．４、１１５．３、７１．７、３９．１、３７．４、３１．８、３１．１、２５．２、２２．６、１４．９
【００２８】
４−（３−ヒドロキシデシル）フェノール：白色粉末
13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）:１５３．６、１３４．２、１２９．４、１１５．２、７１．５、３９．２、３７．６、３１．９、３１．１、２９．７、２９．２、２５．６、２２．６、１４．１
【００２９】
試験例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏメラニン生成抑制試験
上記製造例で得られた各種化合物について、下記に示すメラニン生成抑制試験を行った。尚、比較対照として、メラニン生成抑制作用が公知であるアルブチン、アスコルビン酸、コウジ酸、リノール酸を用いた。
【００３０】
（試験方法）
Ｂ１６メラノーマ細胞を、１０ｖｏｌ％牛胎児血清含有ＭＥＭ培地で、１２穴培養プレートに１×１０4個／ｗｅｌｌとなるように播種し、常法にて２４時間前培養した。前培養後、各評価試料を各種濃度で添加した試験培地と培地交換し、７２時間培養を行った。試験培地としては、上記の前培養用培地にテオフィリンを２ｍｍｏｌ／Ｌとなるように添加したものを使用した。培養後、細胞を回収し、１０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、溶解液のＯＤ４７５値を測定しメラニン量の指標とした。また同時に、Ｃｏｏｍａｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて、溶解液の総タンパク質量を定量し、タンパク質量当たりのメラニン量を算出した。
【００３１】
（ＩＣ50）
算出したタンパク質量当たりのメラニン量に基づき、下式により各種添加濃度毎にメラニン生成抑制率を求めた。
メラニン生成抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
（但し、Ａ：試料無添加時のタンパク質量当たりのメラニン量、Ｂ：試料添加時のタンパク質量当たりのメラニン量）
次に、横軸に試料添加濃度、縦軸にメラニン生成抑制率をプロットしたグラフを作成し、このグラフから各評価試料がメラニン生成を５０％抑制する濃度（ＩＣ50）を決定した。結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
2013209321.tif 000004
【００３３】
表１の結果から、本発明の４−（３−ヒドロキシアルキル）フェノール化合物は、美白効果が公知の各種化合物（アルブチン、アスコルビン酸、コウジ酸、リノール酸）と比較して、より低い濃度でメラニン生成を抑制し、メラニン生成抑制効果に優れていることが示された。
【００３４】
試験例２：美白実用試験
上記製造例で得られた４−（３−ヒドロキシアルキル）フェノール化合物を用いて、下記に示す美白実用試験を行った。尚、比較対照として、美白作用が公知であるアルブチンを配合したスキンクリーム（比較例１）を用いた。
【００３５】
（試験方法）
被験者２０名の前腕屈側部皮膚に、夏季の太陽光を３時間（１日１．５時間で連続２日間）曝露した。曝露後より被験者の左前腕屈側部皮膚には、下記表２の実施例１のスキンクリームを１日朝夕１回ずつ１３週間連続で塗布した。また被験者の右前腕屈側部皮膚には、下記表２の比較例１のスキンクリームを同様の条件で塗布した。  最終塗布終了時に、左右の前腕屈側部皮膚の連用前後における美白の程度に関し、専門判定員により評価した。尚、評価結果は、美白効果が確認された被験者を「美白効果あり」として、その人数で示した。
【００３６】
【表２】
2013209321.tif 000005
【００３７】
結果を下記表３に示す。この結果から、本発明の製造例の化合物を配合したスキンクリーム（実施例１）は、比較例１のアルブチンを配合したスキンクリームと比較して、美白化粧料として非常に優れていることが分かる。なお、試験期間中、実施例１のスキンクリームを塗布した部位に、皮膚刺激反応及び皮膚感作反応が認められた被験者はおらず、本発明品が製剤の形態において安全であることが確認できた。
【００３８】
【表３】
2013209321.tif 000006
【００３９】
次に、製造例の各種化合物を用いて、下記の配合成分に従い、常法により各化粧料を製造した。
【００４０】
実施例２（スキンローション）
【００４１】
【表４】
2013209321.tif 000007
【００４２】
実施例３（スキンクリーム）
【００４３】
【表５】
2013209321.tif 000008
【００４４】
本発明の実施例２のスキンローションに用いた香料を表４に示す。
【００４５】
【表６】
2013209321.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明の一般式（１）で示される化合物は優れたメラニン生成抑制効果を有し、これらを有効成分として化粧料製剤のような皮膚外用剤、例えばローション類、乳液類、クリーム類等に応用することが可能であり、これらを使用することで優れた美白効果を発揮させることが可能となる。