(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、光学活性な二環性化合物を効率的に製造することである。【解決手段】  不斉環化反応により光学活性な二環性化合物を効率的に製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
【化１】
2013245215.tif 000011
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、又は一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物の混合物を、脱水剤及び塩基の存在下、溶媒中で反応させ、
（２）次いで、その反応溶液に水を加えて加熱することにより、
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【化２】
2013245215.tif 000012
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ａ＊：光学活性４−５環状アミノ基]
【請求項２】
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
【化３】
2013245215.tif 000013
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、又は一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物の混合物を、脱水剤及び塩基の存在下、溶媒中で反応させ、
（２）次いで、その反応溶液に水を加えて加熱することにより、
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【化４】
2013245215.tif 000014
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ａ＊：光学活性４−５環状アミノ基]
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ａ＊が、以下に示す置換基群Ａから選択される１又は２の置換基で置換されているアゼチジニル基又はピロリジニル基である、請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の方法。
置換基群Ａ：
置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群Ｂ：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、ピロリジニル基
【請求項５】
Ａ＊が、以下に示す置換基から選択される基である、請求項２−４から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2013245215.tif 000015
【請求項６】
（１）における脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（１）における塩基が2,6-ジ‐t‐ブチル‐4‐メチルピリジン又は2,6-ルチジンである、請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
（１）における溶媒がハロゲン化炭化水素又はエーテル系の溶媒である、請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
（１）において添加剤としてカリウム塩を添加することを特徴とする、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
カリウム塩が、フッ化カリウム又はトリフルオロメタンスルホン酸カリウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項２−１０から選択されるいずれか１項により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩を製造する方法。
【化６】
2013245215.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。
【０００３】
現在、神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている
出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
【０００４】
これまでに、二環性化合物の製造方法は報告があるが（非特許文献３）、不斉合成による製造例は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】US 2006/154929
【特許文献２】US 2003/220397
【特許文献３】US 2004/152779
【特許文献４】US 2003/78300
【特許文献５】US 2010/249229
【特許文献６】WO 2010/110361
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996
【非特許文献２】J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
【非特許文献３】J Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2192
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
特許文献５又は特許文献６には、Ｓｃｈｅｍｅ１に記載のような化合物６の製造方法が報告されている。
本出願の発明者らは、化合物６の製造方法における不斉炭素の立体制御の方法に着目して、その効率的な方法を開発するために鋭意研究を続けてきた。これまでの製法では、最終工程の一つ前の工程（Step 4）で光学分割を行っているが、光学分割を早期の工程で実施することに、又は、不斉合成により片方のエナンチオマーのみを選択的に製造することができれば、より効率的な製造が可能であろうと考えた。
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、化合物６の製造の早期の工程において、その中間体を光学活性化合物とするような製造方法を開発することである。本出願の発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
【００１０】
【化１】
2013245215.tif 000002
【００１１】
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１ａ：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明を以下に説明する。
［１］  一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
【００１３】
【化２】
2013245215.tif 000003
【００１４】
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、又は一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物の混合物を、脱水剤及び塩基の存在下、溶媒中で反応させ、
（２）次いで、その反応溶液に水を加えて加熱することにより、
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【００１５】
【化３】
2013245215.tif 000004
【００１６】
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ａ＊：光学活性４−５環状アミノ基]
本発明の好適な態様としては、以下の発明である。
【００１７】
［２］  一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
【００１８】
【化４】
2013245215.tif 000005
【００１９】
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、又は一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ’）を有する化合物の混合物を、脱水剤及び塩基の存在下、溶媒中で反応させ、
（２）次いで、その反応溶液に水を加えて加熱することにより、
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【００２０】
【化５】
2013245215.tif 000006
【００２１】
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ａ＊：光学活性４−５環状アミノ基]
【００２２】
［３］  Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である、［１］又は［２］に記載の方法。
【００２３】
［４］  Ａ＊が、以下に示す置換基群Ａから選択される１又は２の置換基で置換されているアゼチジニル基又はピロリジニル基である、［１］−［３］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【００２４】
置換基群Ａ：
置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群Ｂ：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、ピロリジニル基
【００２５】
［５］  Ａ＊が、以下に示す置換基から選択される基である、［２］−［４］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【００２６】
【化６】
2013245215.tif 000007
【００２７】
［６］  （１）における脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸である、［１］−［５］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【００２８】
［７］  （１）における塩基が2,6-ジ‐t‐ブチル‐4‐メチルピリジン又は2,6-ルチジンである、［１］−［６］から選択されるいずれか１項にに記載の方法。
【００２９】
［８］  （１）における溶媒がハロゲン化炭化水素又はエーテル系の溶媒である、［１］−［７］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【００３０】
［９］  （１）において添加剤としてカリウム塩を添加することを特徴とする、［１］−［８］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【００３１】
［１０］  カリウム塩が、フッ化カリウム又はトリフルオロメタンスルホン酸カリウムである、［９］に記載の方法。
【００３２】
［１１］  ［２］−［１０］から選択されるいずれか１項により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩を製造する方法。
【００３３】
【化７】
2013245215.tif 000008
【発明の効果】
【００３４】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造するために有用である。
【００３５】
本発明は、その製造の早期の工程において、その中間体を立体選択的に製造する方法であることから効率的である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数が１−６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基である。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等があり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基である。
【００３８】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子であり、好適には、塩素原子である
光学活性４−５環状アミノ基とは、アゼチニル基、ピロリジニル基のような４又は５員環の環状アルキルアミノ基であって、例えば、その環上の以下に示すような置換基Ａが置換して不斉点を有する置換基である。
置換基群Ａ：
置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群Ｂ：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、ピロリジニル基
【００３９】
好適には、以下に示すような置換基である。
【００４０】
【化８】
2013245215.tif 000009
【００４１】
（１）について
脱水剤とは、一般的に水分子を取り除くために用いられる試薬を示し、好適には、無水トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００４２】
塩基とは、一般的に有機合成反応で用いられる塩基を示すが、好適には、有機アミン類であり、更に好適には、2,6-ジ‐t‐ブチル‐4‐メチルピリジン又は2,6-ルチジンである。
【００４３】
本発明に使用される溶媒は、好適には、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素又はシクロペンチルメチルエーテル（CPME）のようなエーテル系の溶媒である。
【００４４】
添加剤とは、反応を円滑に進行させるために添加される試薬であり、好適には、フッ化カリウム又はトリフルオロメタンスルホン酸カリウムである。
【００４５】
反応温度は、０−２５℃程度が好適であり、反応時間は、１−７２時間程度が好適である。
【００４６】
（２）について
（１）の工程の後に、水を加えて加水分解を行う工程であり、反応温度は、５０−８０℃程度が好適であり、反応時間は、１−５時間が好適である。
【００４７】
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物の有用性について
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献６（WO 2010/110361）に記載の方法と同様に製造を行うことにより、一般式（ＩＶ）又は一般式（ＩＶ’）を有する化合物を製造することができる。
【００４８】
【化９】
2013245215.tif 000010
【００４９】
本発明における「塩」とは、一般式（ＩＶ）で表される化合物等において、その構造中にアミノ基及びカルボキシル基を有することにより酸または塩基とを反応させることにより塩を形成するので、その塩をいう。
【００５０】
一般式（ＩＶ）を有する化合物等は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００５１】
一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および／または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
1-[(2R,5R)-2,5-ビス(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-2,6-ジエン-1-オン及び
1-[(2R,5R)-2,5-ビス(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-3,6-ジエン-1-オンの混合物
4-ethylhepta-2,6-dienoic acid及び4-ethylhepta-3,6-dienoic acidの混合物（101.4 mg, 0.658 mmol, 1.0 eq.）のアセトニトリル溶液（1.4 mL）に対して、2,5-ジメトキシメチルピロリジン（103.7 mg, 0.651 mmol）、カルボニルジイミダゾール（116.9 mg, 0.721 mmol, 1.1 eq.）を室温で作用させた。60 °Cで5.5時間加熱撹拌した後、1 M HCl水溶液（6 mL）で反応を停止し、塩化メチレン（6 mL）で3回抽出した。溶媒留去後、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）で精製を行い、標題の生成物を得た（49.2 mg, 収率25.3%）。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ ppm : 0.76-0.90 (1.5H, m), 0.90-1.06 (1.5H, m), 1.24-1.40 (0.5H, m), 1.40-1.58 (0.5H, m), 1.75-2.25 (7H, m), 2.67-2.85 (1H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.22-3.42 (7.5H, m), 3.48-3.65 (1H, m), 3.89-4.09 (1H, m), 4.09-4.34 (1H, m), 4.90-5.12 (2H, m), 5.26-5.47 (0.5H, m), 5.60-5.83 (1H, m), 6.01-6.16 (0.5H, m), 6.60-6.78 (0.5H, m).
【００５３】
（実施例２）
1-[(2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-3,6-ジエン-1-オン及び
1-[(2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-2,6-ジエン-1-オンの混合物
4-ethylhepta-2,6-dienoic acid及び4-ethylhepta-3,6-dienoic acidの混合物（282.0 mg, 1.83 mmol）の塩化メチレン溶液（3.6 mL）に対して、塩化オキサリル（235 μL, 2.74 mmol, 1.5 eq.）を室温で作用させた。室温のまま3時間撹拌した後、減圧下溶媒留去した。塩化メチレン（3.6 mL）、ピリジン（500 μL, 6.18 mmol, 3.4 eq.）を加え、続いて2,5-ジメチルピロリジン（206.5 mg, 2.08 mmol, 1.1 eq.）を添加した。室温で14時間撹拌した後、1 M HCl水溶液（8 mL）で反応を停止し、塩化メチレン（8 mL）で3回抽出した。得られた塩化メチレン層を合わせて、1 M NaOH水溶液（8 mL）で洗浄し、溶媒留去後、PTLC（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）で精製を行い、標題の生成物を得た（262.8 mg, 収率61.1%）。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ ppm : 0.77-0.91 (2.4H, m), 0.91-1.05 (0.6H, m), 1.12-1.23 (6H, m), 1.26-1.70 (4.8H, m), 1.94-2.28 (2.8H, m), 2.73-2.85 (0.4H, m), 3.00-3.14 (0.4H, m), 3.96-4.38 (2H, m), 4.90-5.08 (2.8H, m), 5.33-5.53 (0.2H, m), 5.61-5.85 (0.8H, m), 5.97-6.12 (0.8H, m), 6.63-6.77 (0.8H, m), 6.77-6.88 (0.2H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ ppm : 11.4, 11.49, 11.52, 11.53, 19.1, 19.2, 22.0, 26.4, 26.6, 26.7, 28.8, 28.9, 30.6, 30.7, 30.8, 38.4, 38.5, 40.9, 44.06, 44.07, 53.0, 53.18, 53.20, 53.23, 53.6, 53.8, 76.9, 77.2, 115.1, 116.08, 116.12, 121.9, 122.48, 122.55, 135.9, 136.3, 136.4, 148.19, 148.21, 164.39, 164.40.
【００５４】
（実施例３）
(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-オン
（2,5-ジメトキシメチルピロリジン由来のキラルアミドを用いる不斉[2+2]付加環化反応）
実施例１で得られた1-[(2R,5R)-2,5-ビス(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-2,6-ジエン-1-オン及び1-[(2R,5R)-2,5-ビス(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-3,6-ジエン-1-オンの混合物（49.2 mg, 0.167 mmol）のジクロロエタン溶液（2.7 mL）に対して、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン（86.0 mg, 0.419 mmol, 2.5 eq.）を添加した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（56 μL, 0.333 mmol, 2.0 eq.）を室温で作用させた。室温で終夜撹拌した後、水（2.5 ml）を添加して75‐80 °Cで2時間加熱した。1 M HCl水溶液（6 mL）で反応を停止し、塩化メチレン（6 mL）で3回抽出した。得られた有機層をHPLCで定量及び光学純度を測定した（収率20%, 94.6% ee）。
【００５５】
（実施例４）
(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-オン
（2,5-ジメチルピロリジン由来のキラルアミドを用いる不斉[2+2]付加環化反応）
実施例２で得られた1-[(2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-3,6-ジエン-1-オン及び1-[(2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]-4-エチルヘプタ-2,6-ジエン-1-オンの混合物（61.9 mg, 0.263 mmol）のジクロロエタン溶液（4.4 mL）に対して、フッ化カリウム（30.8 mg, 0.530 mmol, 2.0 eq.）、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン（135.3 mg, 0.659 mmol, 2.5 eq.）を添加した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（89 μL, 0.529 mmol, 2.0 eq.）を室温で作用させた。室温で終夜撹拌した後、水（4.4 mL）を添加して75‐80 °Cで2時間加熱した。1 M HCl水溶液（8 mL）で反応を停止し、塩化メチレン（6 mL）で3回抽出した。得られた有機層をHPLCで定量及び光学純度を測定した（収率40%, 95.2% ee）。
【００５６】
HPLC測定条件（光学純度測定方法）
カラム：ダイセル製、CHIRALPAK AS-RH（5 μm, 4.6 mm×150 mm）
カラム温度：40℃
検出：ＵＶ  220nm
移動相：MeCN：5 mMリン酸バッファー（pH 7） ＝ 25：75‐70：30 (gradient)
0‐25 min  MeCN 25%
25‐30min  MeCN 25→70%
30‐60min  MeCN 70%
測定時間：60分
流量：1.0ｍL/min
ｅｅ％：{［（(1R,5S)-体area）−（(1S,5R)-体area）］ / ［（(1R,5S)-体area）＋（(1S,5R)-体area）］}×100
保持時間：(1S,5R)-体 21.6 min, (1R,5S)-体 24.4 min