(57)【要約】【課題】  ５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の水素還元を行うことにより、血糖および血中脂質低下作用を有する生理活性化合物である５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体を温和な条件下、高収率で得ること。【解決手段】  パラジウム触媒を用いて５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を水素還元することにより５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を製造するに際し、前記水素還元開始前に、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の非存在下に水素雰囲気中でパラジウム触媒の懸濁液を加熱処理する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒を用いて５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を水素還元することにより５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を製造する方法において、前記水素還元開始前に、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の非存在下に水素雰囲気中でパラジウム触媒の懸濁液を加熱処理することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
パラジウム触媒として活性炭担持パラジウム触媒を使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
５０℃以上９０℃以下の温度で前記加熱処理を行い、前記水素還元を当該加熱処理の温度より低い温度で行うことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラジウム触媒の懸濁液における分散媒として、エーテル又はカルボン酸を用いることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体として５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２．４−チアゾリジンジオンを使用し、５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体として５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンを製造することを特徴とする請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖および血中脂質低下作用を有する生理活性化合物である５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体は、血糖および血中脂質低下作用を有する原薬として極めて重要な化合物である。その中でも特に５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン）（一般名：ピオグリタゾン）及び５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルアミノ）エトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（一般名：ロシグリタゾン）は、優れた薬効を示すことが知られている。
【０００３】
従来、５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法としては、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を還元する方法が一般的であり、その還元方法として水素化ホウ酸リチウム（非特許文献１参照）や水素化ホウ酸ナトリウム（非特許文献２参照）などの水素化ホウ素還元試薬を用いる方法、固体触媒を用いて水素還元をする方法（特許文献１、２参照）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６３−１３９１８２号公報
【特許文献２】特表２００５−５１４３９０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】テトラヘドロン  ５６巻  ４５３１−４５３７頁  ２０００年  ｛Tetrahedron, 56, 4531-4537 (2000)｝
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー  ３９巻  ５０５３−５０６３頁  １９９６年  ｛Journal of Medicinal Chemistry, 39, 5053-5063(1996)｝
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、還元剤として水素化ホウ素還元試薬を用いた場合は、例えばテトラヒドロホウ酸リチウムが水と反応して極めて容易に発火する危険性があるため、その取扱いには注意が必要である。また、テトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用する方法は、助触媒として塩化コバルトを使用しなければならないため、反応終了後に生成するコバルト廃液を別途処理しなければならず、還元工程としては極めて煩雑な操作となる。これに対して、固体触媒を用いて水素還元を用いる方法は、反応後の精製が容易でコスト的に優れている、という特徴がある。特にパラジウム触媒は、比較的安価で汎用性が高いため工業的には有用な触媒系ではあるが、２，４−チアゾリジンジオン骨格を有する誘導体の場合には、硫黄原子を骨格に含むため触媒被毒が生じ、特許文献１にあるように５０〜１００気圧のような高圧を要したり、または高温で長時間を要するため分解により純度が低下したりするという問題点があった。これは、通常のパラジウム触媒では初期活性が低いことによると考えられる。また特許文献２にあるようにピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の中間体の低い溶解性を克服するため、溶媒としてギ酸を用い、２〜３気圧、５０〜６０℃という比較的温和な条件下で反応をすることが提案されている。しかしながら、上記反応には加圧装置が必要であるばかりでなく、発明者らが検討したところによると再現性が低いという問題があることが判明した。
【０００７】
そこで、本発明は、パラジウム触媒を用いた５−ベンジリデン−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の水素還元反応において、より穏和な条件で再現性よく高収率で目的物（水素付加体）を製造することができる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、水素還元触媒の活性を向上することが出来れば上記課題を解決することができると考え、高活性水素還元触媒或いは水素還元触媒の前処理による高活性化技術について鋭意検討を行った。その結果、５−ベンジル−２，４−チアゾジジンジオン誘導体の製造方法とは直接的な関係はないものの、固体触媒を用いた水素還元に関しては、特定の前処理を行うと触媒活性が向上することが知られていることが判明した。すなわち、シンコニジン修飾した活性炭担持パラジウム触媒を用いて（Ｅ）−２，３−ジ（４−メトキシフェニル）プロピオン酸をキラル水素還元する反応系において、シンコニジン修飾の又は当該修飾と同時に活性炭担持パラジウム触媒の懸濁液を水素雰囲気中で攪拌しながら加熱処理することによって触媒活性が向上することが知られていることが判明した〔非特許文献３：ジャーナル  オブ  カタリシス  ２３６巻  １６４−１６７頁  ２００５年｛Journal of Catalyst, 236, 164-167(2005)｝参照〕。
【０００９】
しかしながら、非特許文献３に開示されている前処理条件を一般的なパラジウム触媒に適用し、前処理後の触媒を、触媒被毒を生じる硫黄原子を分子中に含むラセミ体の水素還元に適用した場合にどの様な効果が得られるのかは全く不明であった。
【００１０】
そこで、本発明者等は、パラジウム触媒を分散媒に分散させて懸濁液とし、当該懸濁液を水素雰囲気中で加熱処理を行い、得られた触媒を用いて５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の水素還元を行った場合にどのような効果が得られるのかを確認すべく、種々検討を行った。その結果、上記加熱処理中における触媒の懸濁液に反応原料である５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が存在しない場合には、所期の効果を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、パラジウム触媒を用いて５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を水素還元することにより５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を製造する方法において、前記水素還元開始前に、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の非存在下に水素雰囲気中でパラジウム触媒の懸濁液を加熱処理することを特徴とする前記方法である。
【００１２】
上記本発明の方法においては、パラジウム触媒として活性炭担持パラジウム触媒を使用することが好ましい。また、５０℃以上９０℃以下の温度で前記加熱処理を行い、前記水素還元を当該加熱処理の温度より低い温度で行うことが好ましい。さらに、パラジウム触媒の懸濁液において、分散媒としてエーテル又はカルボン酸を用いることが好ましく、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体として５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２．４−チアゾリジンジオンを使用し、５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体として５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンを製造することが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば血糖および血中脂質低下作用を有する生理活性化合物として重要な５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を、公知の方法と比べて簡便な操作にて高純度、高収率で得ることが出来る。したがって、本発明の方法は、工業的に極めて有用な方法であるといえる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法では、パラジウム触媒を用いて５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を水素還元することにより５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を製造するに際し、前記水素還元開始前に、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の非存在下に水素雰囲気中でパラジウム触媒の懸濁液を加熱処理することを特徴とする。
【００１５】
パラジウム触媒としては、水素還元反応に対して触媒能を有するものを特に限定なく使用することができるが、工業的に入手し易く、加熱処理の効果も高いという理由から、活性炭担持パラジウムを使用することが好ましい。ここで、活性炭担持パラジウムとは活性炭を担体としてその上にゼロ価のパラジウムを分散、担持させた触媒のことであり、パラジウムカーボンとも呼ばれる。典型的な調製法として、塩化パラジウム(II)の濃塩酸溶液と、硝酸で洗浄した活性炭とをよく混合し、還元剤として水素あるいはホルムアルデヒドを作用させた後にろ取、乾燥する方法が知られている。用いる活性炭担持パラジウムとしては、熱処理の効果が高いことから高分散型のものが好ましい。また活性炭担持パラジウム中のパラジウム含量としては、特に限定はないが入手のしやすさから通常１〜１０質量％のものが用いられる。
【００１６】
また、このような活性炭担持パラジウムとしては、一般にユニフォーム型、エッグシェル型が知られているがいずれのタイプでも良い。市販品としては、エヌイーケムキャット社製１質量％Ｐｄ／ＳＴＤ型、１０質量％Ｐｄ／ＳＴＤ型及びＰｄ／ＡＥＲ型、キシダ社製１０質量％Ｐｄ／ＳＴＤ型等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の方法では、前記パラジウム触媒を分散媒に分散させた懸濁液として加熱処理を行う。このとき使用する分散媒としては、一般に水素還元反応に溶媒として用いる有機溶媒及び水が特に限定なく使用できる。そのような有機溶媒を例示すれば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類を挙げることが出来る。またこれらの分散媒は、複数の種類のものを混合して用いても良い。これらの溶媒の中でも、高純度の５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体を得やすいことから、ジオキサン等のエーテル類、ギ酸等のカルボン酸類を使用するのが特に好適である。
【００１８】
使用する分散媒の量については特に限定はなく、用いる活性炭担持パラジウムが分散可能な量であれば構わないが、一般的な使用量は、パラジウム触媒の含有量が１ｇ／リットル〜１００ｇ／リットルとなる量である。
【００１９】
前記加熱処理は、水素雰囲気下で行う必要がある。上記懸濁液を水素雰囲気中に置くことで雰囲気中の水素が分散媒中に取り込まれ、パラジウム触媒と加熱下に接触することにより、高活性な状態となる。なお、水素雰囲気を構成する気相成分は、前処理効果の観点から１００vol.％水素ガスであることが好ましいが、５０vol.％以上、特に８０vol.％以上が水素ガスであれば不活性ガスとの混合ガスであってもよい。また、水素雰囲気の圧力は常圧または加圧下いずれでもよいが、通常常圧で十分である。なお、加熱処理に際しては、分散媒中に取り込まれる水素の量を増やすために攪拌を行うことが好ましい。
【００２０】
前記加熱処理における前記懸濁液の温度は、効果の点から５０℃以上９０℃以下、特に６０℃以上８０℃以下とすることが好ましい。処理時間は特に制限はないが、通例１０分〜５時間行えば十分である。
【００２１】
前記加熱処理は、前記懸濁液中に５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が存在しない状態で行う必要がある。前記懸濁液中に５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が存在する場合には、水素化反応（還元反応）が起るためと思われるが、触媒が十分に活性化されない。
【００２２】
本発明の方法では、この様にして加熱処理を行ったパラジウム触媒と５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体とを混合し、水素ガスと接触されることにより水素還元（水添反応又は水素化反応）を行う。
【００２３】
前記したように前記懸濁液の分散媒は、反応溶媒として使用することができるので、上記水素還元を行う場合は、加熱処理後のパラジウム触媒の懸濁液の温度を反応温度となるように調整してから当該懸濁液と５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体とを混合し、反応を行うことが好ましい。なお、原料である５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が溶解しにくい場合には、当該誘導体が完全に溶解するように溶媒を追加しても良い。この際用いる溶媒としては、前記分散媒を使用することが好ましい。また、反応は水素雰囲気下で反応液を攪拌することにより行うことができる。
【００２４】
水素還元反応の条件は、加熱処理後のパラジウム触媒を用いる以外は従来の方法と特に変わる点はない。たとえば、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の使用量は、活性炭担持パラジウム実重量１ｇあたり、通常０．０１〜１モルであり、反応の効率化の点から好ましくは０．１〜０．４モルの範囲である。反応温度は、反応速度及び５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の分解を抑える観点から、２０〜５０℃とすることが好ましい。反応時の水素圧としては特に制限はないが、反応速度の点から通常は１〜５気圧で十分である。
【００２５】
以上の反応条件で、５−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が還元され、５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体が製造される。該化合物を単離する方法としては、特に制限はなく、一般的な分離方法が何ら制限なく使用できる。一例を挙げると、反応液をろ過し活性炭担持パラジウムを除いた後、ろ液を濃縮することによって単離することが出来る。このようにして単離された５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体は、シリカゲルクロマトグラフィーあるいは再結晶によって精製することが出来る。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明をより詳細に実施例を挙げて説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
（液体クロマトグラフィーの測定）
各実施例において、純度の測定は、液体クロマトグラフィーによって行った。条件を以下に示す。
使用カラム：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−Ａ（内径４．３ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）
展開液：アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／酢酸＝２５：２５：１
流液量：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２６９ｎｍ。
【００２８】
実施例１
５０ｍＬの平底フラスコに活性炭担持パラジウム１０９ｍｇ（エヌイーケムキャット社製STD型、湿体率５３．６１％、実重５８ｍｇ）に１，４−ジオキサン５ｍＬを加え、水素（Ｈ２ガス）に脱気置換した。得られた触媒の懸濁液を８０度にて３０分間攪拌し、その後速やかに室温（２３度）に冷却した。５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２．４−チアゾリジンジオン（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬに溶かし、触媒の懸濁液に加え、２３℃に温度調節した水槽中で、水素下１２００rpm以上の十分な撹拌を行った。ＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率が１００％であった。このときの純度は９９％であった。
【００２９】
実施例２
活性炭担持パラジウムの熱処理時に用いる溶媒としてジオキサン１０ｍＬを用い、５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２．４−チアゾリジンジオンをジオキサン５ｍＬを加えず直接触媒の懸濁液に加えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。水添反応をＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率が１００％であった。このときの純度は９９％であった。
【００３０】
実施例３〜１０
表１に示した以外は、実施例１と実施例１と同様な方法により熱処理及び水添反応を行った。その際、ＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルアミノ）エトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率及び純度（未反応原料を除く）を併せて表１に示した。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
比較例１
５０ｍＬの平底フラスコに活性炭担持パラジウム１０９ｍｇ（エヌイーケムキャット社製STD型、湿体率５３．６１％、実重５８ｍｇ）に１，４−ジオキサン５ｍＬを加え、空気存在下。得られた触媒の懸濁液を８０度にて３０分間攪拌し、その後速やかに室温（２３度）に冷却した。５−｛４−［２−（５−エチル−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−２．４−チアゾリジンジオン（３２．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬに溶かし、触媒の懸濁液に加え、２３℃に温度調節した水槽中で、水素下１２００rpm以上の十分な撹拌を行った。ＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率が３０％であった。このときの未反応原料を除いた純度は９５％であった。
【００３３】
比較例２
熱処理工程で窒素（Ｎ２ガス）に脱気置換を行ったこと以外は、比較例１と同様な方法により熱処理及び水添反応を行った。ＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率は３０％となった。このときの純度（未反応原料を除く）は９５％であった。
【００３４】
比較例３
溶媒としてギ酸を用いたこと以外は、比較例１と同様な方法により大気中で加熱処理を行い、その後水添反応を行った。ＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率は２５％となった。このときの純度（未反応原料を除く）は９５％であった。
【００３５】
比較例４
水素還元反応における反応温度を６０℃とした以外は、比較例１と同様な方法により大気中で加熱処理及を行い、その後水添反応を行った。ＨＰＬＣで反応追跡を行った結果、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオンへの１２時間後の転換率は３０％となった。このときの純度（未反応原料を除く）は９０％であった。