(57)【要約】【課題】  安全性や使用感を損ねることなく薬効成分の経皮吸収性を向上させる、経皮吸収促進剤の提供。【解決手段】  次の（Ａ）〜（Ｃ）を有効成分とする経皮吸収促進剤。  （Ａ）一般式（１）：【化１】2013121934.tif 000013〔式中、Ｒは炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基を示す。〕で表されるα‐モノグリセリルエーテル  （Ｂ）エタノール  （Ｃ）ノニオン性界面活性剤【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の（Ａ）〜（Ｃ）を有効成分とする経皮吸収促進剤。
（Ａ）一般式（１）：
【化１】
2013121934.tif 000011
〔式中、Ｒは炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基を示す。〕
で表されるα‐モノグリセリルエーテル
（Ｂ）エタノール
（Ｃ）ノニオン性界面活性剤
【請求項２】
（Ｃ）ノニオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル及びシリコーンオイルから選ばれる１種以上である請求項１記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】
成分（Ａ）１質量部に対して、成分（Ｂ）を１５〜５０質量部、成分（Ｃ）を０．１〜１０質量部含有する請求項１又は２記載の経皮吸収促進剤。
【請求項４】
薬効成分と共に、下記の成分（Ａ）〜（Ｃ）を用いることを特徴とする当該薬効成分の経皮吸収促進方法。
（Ａ）一般式（１）：
【化２】
2013121934.tif 000012
〔式中、Ｒは炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基を示す。〕
で表されるα‐モノグリセリルエーテル
（Ｂ）エタノール
（Ｃ）ノニオン性界面活性剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分の経皮吸収を促進する経皮吸収促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を皮膚や粘膜を透過して投与する経皮吸収製剤は、投与の簡便さや、比較的安全性が高いことから、近年広く利用されている。
【０００３】
しかし、薬剤を経皮的に投与する場合、薬効成分が皮膚や粘膜を透過し難く充分な薬理効果が得られないという欠点がある。特に、皮膚表面には角質層が存在し、この角質層は外部から異物の侵入を防ぐバリアー機能を有しているので薬物が吸収され難く、分子量が大きいものや、水溶性が高いものは、皮膚への透過性が低下し易いと考えられている。
【０００４】
したがって、経皮吸収製剤には、薬物の吸収を促進させる経皮吸収促進剤を配合することが一般的に行われ、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド等のアミド化合物；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等のアザシクロアルカン−２−オン誘導体；イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ジイソプロピルアジペート等のアルコールとカルボン酸のエステル；あるいはクロトニル−Ｏ−トルイジンなどが用いられている。
また、特定のアルキルグリセリルエーテル類にも薬物の経皮吸収を促進する作用があることが報告されている（特許文献１及び２）。また、一般にエタノールやプロピレングリコール等の溶剤も薬物の経皮吸収を促進することが知られている。
【０００５】
しかしながら、斯かる経皮吸収促進剤の効果は必ずしも十分ではなく、また経皮吸収促進効果を示しても、においやべたつき等の使用感を損ねたり、皮膚への刺激を与えるものもあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平９−１５７１２９号公報
【特許文献２】特開平８−１４３４７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、安全性や使用感を損ねることなく薬効成分の経皮吸収性を向上させる、経皮吸収促進剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、下記の一般式（１）で表されるα‐モノグリセリルエーテルと、エタノール及び非イオン性界面活性剤を組み合わせて用いた場合に、薬効成分の経皮吸収量が著しく増大することを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
１）下記の（Ａ）〜（Ｃ）を有効成分とする経皮吸収促進剤。
（Ａ）一般式（１）：
【００１０】
【化１】
2013121934.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｒは炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基を示す。〕
で表されるα‐モノグリセリルエーテル
（Ｂ）エタノール
（Ｃ）ノニオン性界面活性剤
２）（Ｃ）ノニオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル及びシリコーンオイルから選ばれる１種以上である上記１）の経皮吸収促進剤。
３）成分（Ａ）１質量部に対して、成分（Ｂ）を１５〜５０質量部、成分（Ｃ）を０．１〜１０質量部含有する上記１）又は２）の経皮吸収促進剤。
４）薬効成分と共に、下記の成分（Ａ）〜（Ｃ）を用いることを特徴とする当該薬効成分の経皮吸収促進方法。
（Ａ）一般式（１）：
【００１２】
【化２】
2013121934.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒは炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基を示す。〕
で表されるα‐モノグリセリルエーテル
（Ｂ）エタノール
（Ｃ）ノニオン性界面活性剤
【発明の効果】
【００１４】
本発明の経皮吸収促進剤によれば、薬効成分の経皮吸収性を向上させることができる。また、成分（Ａ）〜（Ｃ）は、何れも医薬品や化粧品の基材等として汎用されている成分であることから、安全性や使用感を損ねることがない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の経皮吸収促進剤は、下記に示す（Ａ）〜（Ｃ）を有効成分とするものである。  （Ａ）一般式（１）：
【００１６】
【化３】
2013121934.tif 000004
【００１７】
〔式中、Ｒは炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基を示す。〕
で表されるα‐モノグリセリルエーテル
（Ｂ）エタノール
（Ｃ）ノニオン性界面活性剤
【００１８】
後記実施例に示すように、成分（Ａ）と（Ｂ）を薬効成分と共に使用した場合、薬効成分に対する経皮吸収促進作用は、成分（Ａ）と成分（Ｂ）を其々薬効成分と組み合わせた場合の相加効果以上の相乗効果を発揮するが、さらに成分（Ｃ）を共に使用した場合には、格段に優れた相乗効果を発揮する。
【００１９】
一般式（１）で表されるα‐モノグリセリルエーテルにおいて、Ｒで示される炭素数８〜３６のアルキル基又はアルケニル基としては、直鎖又は分岐鎖の何れでもよく、このうち、炭素数８〜２４のアルキル基又はアルケニル基が好ましく、炭素数９〜２３のアルキル基がより好ましく、炭素数１０〜１８のアルキル基が更に好ましい。
【００２０】
Ｒで示されるアルキル基の好適な例としては、例えば、デシル基、ウンデシル基、ドデシル（ラウリル）基、トリデシル基、テトラデシル（ミリスチル）基、ペンタデシル基、ヘキサデシル（パルミチル）基、ヘプタデシル基、オクタデシル（ステアリル）基、ノナデシル基等の直鎖アルキル基、及び２−ヘキシルデシル基、２−ヘプチルウンデシル基、２−オクチルドデシル基、５，７，７−トリメチル−２−(１，３，３−トリメチルブチル)−オクチル基、イソトリデシル基、イソパルミチル基、イソステアリル基等の分岐アルキル基が挙げられる。
【００２１】
また、アルケニル基の好適な例としては、例えば、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ドコセニル基、オクタジエニル基等の直鎖アルケニル基、及び２−ヘキシルデセニル基、２−ヘプチルウンデセニル基、２−オクチルドデセニル基、イソトリデセニル基、イソヘキサデセニル基、イソオクタデセニル基等の分岐鎖アルケニル基を挙げることができる。
このうち分岐アルキル基が好ましく、モノメチル分岐アルキル基がより好ましく、モノイソステアリル基が更に好ましい。
【００２２】
成分（Ｃ）として使用されるノニオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、シリコーンオイルなどが挙げられる。
このうち、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(花王株式会社製、レオドールTW−S120V、レオドールTW-L106))等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40E.O.)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(25E.O.)(花王株式会社製、エマノーンCH40,エマノーンCH25)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ジグリセリン モノステアレート、ジグリセリンモノミリステート(理研ビタミン株式会社製、ポエムDM-100,ポエムDL-100) 等のグリセリン脂肪酸エステル；ポリ(オキシエチレン・オキシプロピレン)・メチルポリシロキサン・共重合体、PEG-12ジメチコン(東レ・ダウコーニング株式会社製、BY11-030、SH3775M)等のシリコーンオイルが好ましい。これらは1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２３】
本発明の経皮吸収促進剤は、成分（Ａ）〜（Ｃ）を有効成分とするが、（Ａ）〜（Ｃ）の他に、１５〜９８．８％質量の水を含むことができる。
【００２４】
本発明の経皮吸収促進剤における各成分の含有量は、成分（Ａ）α‐モノグリセリルエーテルは、０．０１〜１５質量％、好ましくは０．０５〜５質量％、より好ましくは０．１〜３質量％であり、（Ｂ）エタノールは０．１〜７０質量％、好ましくは１〜６０質量％、より好ましくは５〜５０質量％であり、（Ｃ）非イオン系界面活性剤は０．０１〜１０質量％、好ましくは０．０５〜５質量％、より好ましくは０．１〜３質量％である。
また、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の含有割合は、成分（Ａ）１質量部に対して、成分（Ｂ）は１５〜５０質量部、好ましくは１５〜３０質量部、より好ましくは１７〜２５質量部であり、成分（Ｃ）は０．１〜１０質量部、好ましくは０．３〜５質量部、より好ましくは０．５〜１質量部が挙げられる。
【００２５】
本発明の経皮吸収促進剤は、成分（Ａ）〜（Ｃ）の他に水を含む場合、その状態が１相となるときに高い経皮吸収促進効果を示す。したがって、この場合には成分（Ａ）〜（Ｃ）の含有量は、上記範囲内において液相が１相となるように調節することが好ましい。
【００２６】
また、本発明の経皮吸収促進剤には、必要に応じて抗酸化剤、防腐剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、保湿剤、増粘剤、pH調整剤、含量、粉体、香料等の他の賦形剤を適宜配合することができる。
【００２７】
本発明の経皮吸収促進剤と併用する薬効成分としては、通常の皮膚外用剤に使用されるものであれば特に制限されず、水溶性成分及び脂溶性成分の何れでもよい。特にその吸収が促進され薬効の増大が期待されるものとしては、例えば、鎮痛消炎剤、副腎皮質ホルモン等のホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、ビタミン剤、収斂剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、催眠・鎮静剤、抗精神病・抗癲癇剤、抗パーキンソン病剤、強心剤、抗不整脈剤、抗狭心症剤、抗高血圧剤、鎮痛剤、引赤発泡剤、皮膚軟化剤、発汗防止・防臭剤、頭髪用剤、プロスタグランジン類、美白剤等が挙げられる。
【００２８】
本発明の経皮吸収促進剤は、薬効成分と共に使用される。この場合、経皮吸収促進剤と薬効成分を混合することにより使用できるが、使用感触や適用のしやすさ、安全性などを勘案して、一般的には、皮膚外用製剤（経皮吸収製剤）、例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に両者を配合して用いるのが好ましい。その場合の皮膚外用製剤は、本発明の経皮吸収促進剤及び薬効成分の他、通常、化粧料、医薬部外品、医薬品などに配合される油性物質、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、保湿剤、増粘剤、pH調整剤、顔料、粉体、植物抽出物、抗酸化剤、防腐剤、香料などを適宜配合し、常法に従って製造することができる。
【００２９】
本発明の経皮吸収促進剤を、上記の皮膚外用製剤中に配合する場合の配合量は、併用する薬効成分の種類などにより適宜変更し得るが、成分（Ａ）としては、皮膚外用製剤全量中０．０１〜１５質量％とするのが好ましく、０．１〜５質量％とするのが経皮吸収促進効果を高める点から好ましい。また、成分（Ｂ）としては、皮膚外用製剤全量中０．１〜７０質量％とするのが好ましく、経皮吸収促進効果及び安定分散の観点から１〜６０質量％とするのがより好ましい。また、成分（Ｃ）としては、皮膚外用製剤全量中０．０１〜１０質量％とするのが好ましく、経皮吸収促進効果及び安定分散の観点から０．１〜５質量％とするのがより好ましい。
【実施例】
【００３０】
実施例１  経皮吸収促進効果１
表１に示す製剤を調製し、薬効成分としてローマカミツレエキスの活性成分であるアピゲニン（１５ｐｐｍ）、化粧品用色素であるウラニン（１０μＭ）、ローダミンＢ（１０μＭ）を用い、以下に示す方法により、本発明の経皮吸収促進剤の経皮吸収促進効果を調べた。尚、アピゲニンは、５，７−ジヒドロキシ−４’−ヒドロキシフラボンであり、美白作用があることが知られている（特開２０１１−１２８３号公報）。結果を表１に併せて示す。
＜経皮吸収性試験＞
皮膚サンプルとして食用豚耳介部皮膚を用いた。レシーバー溶液はＰＢＳを用い、表１の製剤を一定量ドナーセルにアプライし、３５℃のヒートブロック上で放置した。一定時間後、レシーバー溶液を回収し、ＨＰＬＣにてアピゲニンの経皮吸収量を、蛍光プレートリーダーにてウラニン、ローダミンＢの経皮吸収量を測定した。
【００３１】
【表１】
2013121934.tif 000005
【００３２】
表１より明らかなように、薬効成分の経皮吸収性は成分（Ａ）、成分（Ｂ）、成分（Ｃ）を併用することで相乗的に大きく向上した。
【００３３】
実施例２  経皮吸収促進効果２
薬効成分としてアピゲニン（１５ｐｐｍ）を用い、実施例１と同様に表２に示す製剤を調製し、実施例１と同様の方法で経皮吸収促進性を調べた。結果を表２に併せて示す。
【００３４】
【表２】
2013121934.tif 000006
【００３５】
表2より明らかなように、本発明品２、３は、本発明品１と同様に、経皮吸収促進効果は有意に高いものであった。
【００３６】
実施例３  経皮吸収促進による薬効評価
表３に示す製剤を調製し、経皮吸収促進によるアピゲニンの美白効果の改善効果を調べた。方法はヒト３次元培養皮膚を用い、メラニン産生促進物質であるＳＣＦ及びエンドセリンを添加した培地で培養し（３７℃、５％ＣＯ2、１４日間）、培養後、メラニンを定量することで美白効果を調べた。その結果を表４に示す。
また、製剤は細胞毒性を考慮しエタノール、活性剤の濃度を低減した製剤を用い、培養皮膚の角層上に添加した。陰性対照として、培地中にメラニン産生促進物質を添加しない培養皮膚を用い、陽性対照と共に製剤の代わりにＰＢＳを添加した。製剤中のアピゲニンの濃度は１５ｐｐｍとした。
【００３７】
【表３】
2013121934.tif 000007
【００３８】
【表４】
2013121934.tif 000008
【００３９】
表３、表４より明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤によりアピゲニンの経皮吸収性が促進されると共にメラニン量が、陰性対照と同等にまで抑制され優れた美白効果が発揮されていた。
【００４０】
実施例４  経皮吸収促進による薬効評価２
表５に示す製剤を調製し、経皮吸収促進によるローマカミツレエキスの美白効果の改善効果をヒト皮膚において調べた。方法は、健常男子９名の上腕内測部にＵＶ‐Ｂ領域の紫外線を最小紅斑量の２倍量照射し、誘導した色素班に１日３回、３週間被験部位に試料を連続塗布することによる美白効果を調べた。評価は、色差計を用いてＬ*値を測定し、その回復を表すΔΔＬ*値を用いた。尚、ΔΔＬ*値は以下のように定義した。試料塗布開始前の試料塗布被験部位及び試料未塗布被験部位のＬ*値をそれぞれＬ0、Ｌ0'、連続塗布３週間後の各々の部位のＬ*値をそれぞれＬ3、Ｌ3'としてΔΔＬ*値を以下の式で表した。ΔΔＬ*値が低いほうが美白効果が高いといえる。
【００４１】
（数１）
ΔΔＬ*＝(Ｌ3−Ｌ0)−(Ｌ3'−Ｌ0'）
【００４２】
【表５】
2013121934.tif 000009
【００４３】
表５から明らかなように、本発明の経皮吸収促進剤によりローマカミツレエキスの経皮吸収性が促進されると共にＵＶ−Ｂによる黒化に対して優れた美白効果が発揮されていた。
【００４４】
実施例５  非イオン性活性剤の検討
実施例１と同様に表６に示す製剤を調製し、成分(Ｃ)について様々な非イオン性活性剤におけるアピゲニン（１５ｐｐｍ）の経皮吸収促進効果を調べた。
【００４５】
【表６】
2013121934.tif 000010
【００４６】
表６より明らかなように、検討したすべての非イオン性活性剤において経皮吸収性が相乗的に向上した。