(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた活性及び安全性を有する糖尿病等の治療薬及び／又は予防薬を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2013147443.tif 000048[式中、Aは置換可フェニル基、置換可4-10員複素環基、Xは=CH-、=N-、Yは-C(R4)H-、R1はC1-C3アルキル基、C3-C10シクロアルキル基等、R2及びR3は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基、R4は水素原子又はR2のC1-C6アルキル基等と結合して5-6員炭素環若しくは酸素原子を１個含む5-6員複素環を形成していてもよく、ｎは1〜3を示す。ただし、Aが窒素、置換可4-10員複素環基であり、かつR4が水素原子である場合、R3はハロゲン原子を示す。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
2013147443.tif 000047
［式中、
Aは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基（該複素環基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）、
Xは、=CH- 又は =N- を示し、
Yは、-C(R4)H- を示し、
R1は、C1-C3アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基を示し、
R4は、水素原子又はR2のC1-C6アルキル基若しくはC1-C6アルコキシ基と結合して5-6員炭素環若しくは酸素原子を１個含む5-6員複素環を形成していてもよく、
nは、1乃至3から選択される整数を示す。
ただし、Aが窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基（該複素環基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）であり、かつR4が水素原子である場合、R3は、ハロゲン原子を示す。
（置換基群α）
ハロゲン原子、
C1-C6アルキル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6脂肪族アシルオキシC1-C6アルキル基又はメチルスルホニルC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい）、
C1-C6アルキルアミノ基
C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該脂肪族アシルアミノ基は、水酸基で1又は2個置換されていても良い）、
スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていても良い）、
C1-C6ハロアルキル基（該ハロアルキル基は、水酸基で1又は2個置換されていてもよい）、
C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、水酸基で1又は2個置換されていてもよい）、
C1-C6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、メチルスルホニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルスルホニルアミノ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1若しくは2個置換されていてもよい）、
アミノ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、
シアノ基］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Yが -CH2- である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aがフェニル基（該フェニル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）又はピリジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がC1-3アルキル基である請求項１乃至３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素原子である請求項１乃至４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
R3がハロゲン原子又は水素原子である請求項１乃至５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
R4が水素原子である請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
nが１又は２である請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
置換基群αがC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基（該アルコキシ基は、水酸基、メチルスルホニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルスルホニルアミノ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、脂肪族アシルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1若しくは2個置換されていてもよい）又はC1-C6脂肪族アシルアミノ基（該脂肪族アシルアミノ基は、水酸基で1又は2個置換されていても良い）である請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸又は
(3S)-3-{6-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-エトキシプロピオン酸。
【請求項１１】
請求項２乃至１０のいずれか一つに記載の化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖低下等の作用を有する新規な化合物及びその薬理上許容される塩に関する。
【０００２】
更に本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌等の治療薬及び／又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及び／又は予防薬である）に関する。
【０００３】
更に、本発明は、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を哺乳動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）に大別される。2型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。
【０００５】
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られており、より安全で効果の高い薬剤が求められている。
【０００６】
特許文献１〜３には、本発明の化合物と一部共通する部分構造を有し、糖尿病等の治療薬として有用であるとの記載のある化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2009/157418号パンフレット（対応する米国特許出願の公開番号：US 2011/53974）
【特許文献２】国際公開第2005/95338号パンフレット（対応する米国特許出願の公開番号：US 2007/213364）
【特許文献３】国際公開第2010/123016号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、非常に優れた血糖低下等の作用活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、血糖降下作用、インスリン分泌促進作用等を有し、糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等）、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌などの疾患、特に、2型糖尿病、食後過血糖症などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
（１）
下記一般式（I）
【００１１】
【化１】
2013147443.tif 000002
【００１２】
［式中、
Aは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基（該複素環基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）、
Xは、=CH- 又は =N- を示し、
Yは、-C(R4)H- を示し、
R1は、C1-C3アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、
R2及びR3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基を示し、
R4は、水素原子又はR2のC1-C6アルキル基若しくはC1-C6アルコキシ基と結合して5-6員炭素環若しくは酸素原子を１個含む5-6員複素環を形成していてもよく、
nは、1乃至3から選択される整数を示す。
ただし、Aが窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基（該複素環基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）であり、かつR4が水素原子である場合、R3は、ハロゲン原子を示す。
（置換基群α）
ハロゲン原子、
C1-C6アルキル基、
アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、C1-C6アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6脂肪族アシルオキシC1-C6アルキル基又はメチルスルホニルC1-C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい）、
C1-C6アルキルアミノ基
C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該脂肪族アシルアミノ基は、水酸基で1又は2個置換されていても良い）、
スルホニルアミノ基（該スルホニルアミノ基は、C1-C6アルキル基で1又は2個置換されていても良い）、
C1-C6ハロアルキル基（該ハロアルキル基は、水酸基で1又は2個置換されていてもよい）、
C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、水酸基で1又は2個置換されていてもよい）、
C1-C6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、メチルスルホニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルスルホニルアミノ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1若しくは2個置換されていてもよい）、
アミノ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、
シアノ基］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Yが -CH2- である上記（１）に記載の化合物、
（３）Aがフェニル基（該フェニル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）又はピリジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）である上記（１）又は（２）に記載の化合物、
（４）R1がC1-C3アルキル基である上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の化合物、
（５）R2が水素原子である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の化合物、
（６）R3がハロゲン原子又は水素原子である上記（１）乃至（５）のいずれか一つに記載の化合物、
（７）R4が水素原子である上記（１）乃至（６）のいずれか一つに記載の化合物、
（８）nが１又は２である上記（１）乃至（７）のいずれか一つに記載の化合物、
（９）置換基群αがC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基（該アルコキシ基は、水酸基、メチルスルホニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルスルホニルアミノ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、脂肪族アシルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1若しくは2個置換されていてもよい）又はC1-C6脂肪族アシルアミノ基（該脂肪族アシルアミノ基は、水酸基で1又は2個置換されていても良い）である上記（１）乃至（８）のいずれか一つに記載の化合物、
（１０）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸、
(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸又は
(3S)-3-{6-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-エトキシプロピオン酸。
（１１）上記（２）乃至（１０）のいずれか一つに記載の化合物の薬理上許容される塩、
（１２）上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
【００１３】
本発明において、「C1-C3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル若しくはイソプロピル基を挙げることができる。R1においては、好適にはエチル基である。
【００１４】
本発明において、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1-C3アルキル基」の例として挙げた基又は、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル若しくは2-エチルブチル基を挙げることができる。R2、R3、置換基群α、置換基群αのアミノカルボニル基の置換基及び置換基群αのスルホニルアミノ基の置換基においては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基又はエチル基である。
【００１５】
本発明において、「C3-C10シクロアルキル基」とは、縮環していてもよい3乃至10員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、2,3-ジヒドロインデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル基を挙げることができる。R1においては、好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１６】
本発明において、「C1-C6ハロアルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、3-クロロプロピル、2,2-ジブロモエチル、4-フルオロブチル、6-ヨードヘキシル、2,2-ジブロモエチル基を挙げることができる。R1においては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロエチル基であり、R1及び置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。
【００１７】
本発明において、「C1-C6ヒドロキシアルキル基」とは前記「C1-C6アルキル基」に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができ、置換基群α、置換基群αのアミノカルボニル基の置換基及び置換基群αのC1-C6アルコキシ基の置換基においては、好適にはヒドロキシメチル基又は1-ヒドロキシエチル基である。
【００１８】
本発明において、「C1-C6アルコキシ基」とは、前記「C1-C6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R2、R3、R4及び置換基群αにおいては、好適にはメトキシ、エトキシ又はn-プロポキシ基である。
【００１９】
本発明において、「C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基」とは、前記「C1-C6アルコキシ基」が前記「C1-C6アルキル基」に結合した基であり、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、n-プロポキシメチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、s-ブトキシメチル、t-ブトキシメチル、n-ペントキシメチル、イソペントキシメチル、2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、n-ヘキシルオキシメチル、4-メチルペントキシメチル、3-メチルペントキシメチル、2-メチルペントキシメチル、3,3-ジメチルブトキシメチル、2,2-ジメチルブトキシメチル、1,1-ジメチルブトキシメチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R1においては、好適にはメトキシメチル基である。
【００２０】
本発明において、「C2-C6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-エチル-2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、1-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル基を挙げることができる。R1においては、好適には、炭素数2乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、更に好適には1-プロペニル基である。
【００２１】
本発明において、「C2-C6アルキニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-メチル-2-プロピニル、2-エチル-2-プロピニル、2-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、2-メチル-2-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、2-メチル-2-ペンチニル、3-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル基を挙げることができる。R1においては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基である。
【００２２】
本発明において、「C6-C10アリール基」とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、R1においては好適にはフェニル基である。
【００２３】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至3個含む4乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記「4乃至10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。A及び置換基群αのC1-C6アルコキシ基の置換基においては、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至10員複素環基であり、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキソピロリジニル、、オキサゾリジノイル、チアゾリジノイル、ヒドロキシテトラヒドロチオミラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、オキソピロリジニル基である。
【００２４】
本発明において、「酸素原子を１個含む5-6員複素環」とは、酸素原子を1個含む5又は6員複素環であり、例えば、2,5-ジヒドロフラン、3,6-ジヒドロ-2H-ピランを挙げることができる。R4とR2のC1-C6アルキル基若しくはC1-C6アルコキシC1-C6アルキル基とが結合し形成する場合、好適には、2,5-ジヒドロフランである。
【００２５】
本発明において、「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1-6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシカルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチルペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブトキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群αのC1-C6アルコキシ基の置換基においては、好適にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基である。
【００２６】
本発明において、「C1-C6脂肪族アシル基」とは、炭素数1乃至6個の脂肪族炭化水素基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル基のようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等が挙げられる。R1及び置換基群αにおいて、好適にはホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基である。
【００２７】
本発明において、「C1-C6アルキルアミノ基」とは、前記「C1-6アルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2-メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1-エチルプロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4-メチルペンチルアミノ、3-メチルペンチルアミノ、2-メチルペンチルアミノ、1-メチルペンチルアミノ、3,3-ジメチルブチルアミノ、2,2-ジメチルブチルアミノ、1,1-ジメチルブチルアミノ、1,2-ジメチルブチルアミノ、1,3-ジメチルブチルアミノ、2,3-ジメチルブチルアミノ、若しくは2-エチルブチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基である。
【００２８】
本発明においてC1-C6脂肪族アシルオキシC1-C6アルキル基とは、前記「C1-C6脂肪族アシル基」が酸素原子を介して、上記「C1-C6アルキル基」に結合した基であり、例えば、ホルミルオキシメチル、アセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ペンタノイルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル基のようなアルキルカルボニルオキシメチル基、クロロアセチルオキシメチル、ジクロロアセチルオキシメチル、トリクロロアセチルオキシメチル、トリフルオロアセチルオキシメチルのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシメチル基、メトキシアセチルオキシメチルのような低級アルコキシアルキルカルボニルオキシメチル基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニルオキシメチル基等が挙げられる。置換基群αのアミノカルボニル基の置換基において、好適にはホルミルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基、トリフルオロアセチルオキシメチル基である。
【００２９】
本発明において、「メチルスルホニルC1-C6アルキル基」とは、「メチルスルホニル基」が前記「C1-C6アルキル基」に結合した基であり、例えば、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルn-プロピル、メチルスルホニルイソプロピル、メチルスルホニルn-ブチル、メチルスルホニルイソブチル、メチルスルホニルs-ブチル、メチルスルホニルt-ブチル、メチルスルホニルn-ペンチル、メチルスルホニルイソペンチル、メチルスルホニル2-メチルブチル、メチルスルホニルネオペンチル、メチルスルホニル1-エチルプロピル、メチルスルホニルn-ヘキシル、メチルスルホニルイソヘキシル、メチルスルホニル4-メチルペンチル、メチルスルホニル3-メチルペンチル、メチルスルホニル2-メチルペンチル、メチルスルホニル1-メチルペンチル、メチルスルホニル3,3-ジメチルブチル、メチルスルホニル2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、メチルスルホニル1,3-ジメチルブチル、メチルスルホニル2,3-ジメチルブチル、若しくはメチルスルホニル2-エチルブチル基を挙げることができ、置換基群αのアミノカルボニル基の置換基において、好適にはメチルスルホニルメチル基、メチルスルホニルエチル基、メチルスルホニルイソプロピル基である。
【００３０】
本発明において、「C1-C6脂肪族アシルアミノ基」とは、炭素数1乃至6個の脂肪族炭化水素基又は水素原子がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ基のようなアルキルカルボニルアミノ基、クロロアセチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノのような低級アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシアセチルアミノ基のようなヒドロキシアルキルカルボニルアミノ基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルアミノのような不飽和アルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。置換基群αにおいて、好適にはアセチルアミノ基又はヒドロキシアセチルアミノ基である。
【００３１】
本発明において、「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1-6アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n-ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s-ブタンスルホニル、t-ブタンスルホニル、n-ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2-メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、4-メチルペンタンスルホニル、3-メチルペンタンスルホニル、2-メチルペンタンスルホニル、3,3-ジメチルブタンスルホニル、2,2-ジメチルブタンスルホニル、1,1-ジメチルブタンスルホニル、1,2-ジメチルブタンスルホニル、1,3-ジメチルブタンスルホニル、2,3-ジメチルブタンスルホニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、最も好適にはメタンスルホニル基である。
【００３２】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、R2、R3、置換基群α及び置換基群αのC1-C6アルコキシ基においては、好適には、塩素原子又は弗素原子である。
【００３３】
本発明において、「薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００３４】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩である。
【００３５】
一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３６】
なお、前記一般式(I)を有するβ置換カルボン酸誘導体は、種々の異性体を有することがある。前記一般式(I)においては、これら異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。また、本発明は、種々の放射性同位体[トリチウム（3H）、ヨウ素−125（125I）、炭素−14（14C）等]又は非放射性同位体[重水素（2H）等]でラベルされた化合物も含む。
【００３７】
また本発明は、前記一般式(I)を有するβ置換カルボン酸誘導体及びその塩が溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【００３８】
更に本発明は、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有するβ置換カルボン酸誘導体又はその塩に変換される化合物（例えば、前記一般式(I)のカルボン酸部分がエステル化された誘導体等）もすべて含むものである。
【００３９】
Xは、好適には=CH-である。
Yは、好適には-CH2-である。
【００４０】
Aは、好適にはフェニル基（該フェニル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）又はピリジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選択される同一若しくは異なった1乃至5個の基で置換されていても良い）である。
【００４１】
R1は、好適にはC1-C3アルキル基であり、特に好適にはエチル基である。
R2は、好適には水素原子である。
R3は、好適にはハロゲン原子又は水素原子である。
R4は、好適には水素原子である。
【００４２】
R4がR2のC1-C6アルキル基若しくはC1-C6アルコキシ基と結合している場合、好適には、5-6員炭素環である。
【００４３】
nは、好適には１又は２である。
【００４４】
置換基群αは、Aのフェニル基を置換する場合、好適にはC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシ基（該アルコキシ基は、水酸基、メチルスルホニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルスルホニルアミノ基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C1-C6アルキルアミノカルボニル基、脂肪族アシルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基で1若しくは2個置換されていてもよい）である。
【００４５】
本発明の、下記一般式 (I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる
【００４６】
【化２】
2013147443.tif 000003
【００４７】
上記式中及び以下の記載において、A、X、Y、n、R1、R2、及びR3は、前述したものと同意義を示す。
Ａ法
【００４８】
【化３】
2013147443.tif 000004
【００４９】
Ｂ法
【化４】
2013147443.tif 000005
【００５０】
Ｃ法
【化５】
2013147443.tif 000006
【００５１】
Ｄ法
【化６】
2013147443.tif 000007
【００５２】
上記工程中及び以下の記載において、L1、L2a、L2b、L3c及びL3dは同一又は異なってハロゲン原子、P1a及びP1bは同一又は異なってアルキル基又は／及びアリール基で置換されたシリル基を示す。
【００５３】
上記工程中及び以下の記載において、P1a及びP1bの定義における「アルキル基又は／及びアリール基で置換されたシリル基」とは、有機合成化学の分野で使用される基であれば特に限定はされないが、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の水酸基の保護に適当な各種シリル基を挙げることができる。好適には、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル又はt-ブチルジフェニルシリル基である。
【００５４】
上記工程中及び以下の記載において、L1、L2a、L2b、L3c及びL3dの定義における「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を挙げることができる。L1において好適には、弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、L2a、L2b、L3c及びL3dにおいて好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
【００５５】
本発明の化合物(I)を製造する工程は、所望する化合物に応じて上記のA法乃至D法から適宜選択できる。
【００５６】
以下、各工程につき、説明する。
【００５７】
(A法)
(第A-1工程)
本工程は、公知の方法に準じて調製できる化合物(1)に、アセトアルデヒドとのアルドール反応で相当する置換基を導入する工程である。
【００５８】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。
触媒としては、通常、アルドール反応に用いる有機触媒であれば特に限定はないが、例えば、ジアリールプロリノール類などの不斉有機触媒が挙げられ、好適には、ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）プロリノールである。
反応温度は、0℃乃至50℃であり、好適には室温である。
反応時間は、1時間乃至72時間であり、好適には48時間である。
【００５９】
(第A-2工程)
本工程は、(A1)工程で生じたカルボニル基を還元し、水酸基とする工程である。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、好適には、テトラヒドロフランである。
試薬としては、カルボニル基の還元反応に用いるものであれば特に限定はないが、水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ素水素化物が好適である
反応温度は、-50℃乃至20℃であり、好適には-40℃である。
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間である。
【００６０】
(第A-3工程)
本工程は、１級水酸基に選択的に保護基を導入し、化合物(2a)を製造する工程である。
水酸基の保護の方法は、使用溶媒や酸の種類は保護基によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。
【００６１】
(第A-4工程)
本工程は、化合物(2a)の２級水酸基にR1基に相当する基を導入し、化合物(3a)とする工程である。
使用溶媒や試薬の種類は導入する基によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により行うことができる。
【００６２】
例えば、アルキル基を導入する場合には、溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。
試薬としては、水酸基のアルキル化に用いるものであれば特に限定はないが、水素化ナトリウムのようなアルキル金属水素化物や金属アルコキシド類存在下、ヨウ化エチルのようなハロゲン化アルキルを用いるのが好適である。
反応温度は、0℃乃至50℃であり、好適には0℃乃至室温である。
反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には15時間である。
【００６３】
(第A-5工程)
本工程は、塩基存在下、化合物(3a)と化合物(4a)でカップリング反応を行い、化合物(5a)とする工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が挙げられ、好適には、トルエンである。
【００６４】
塩基としては、通常、カップリング反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物が挙げられ、好適には水素化ナトリウムである。
必要に応じて、18-C-6等のクラウンエーテルを加えて用いても良い。
反応温度は、20℃乃至120℃であり、好適には110℃である。
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には3時間である。
【００６５】
(B法)
(第B-1工程)
本工程は、化合物(2b)の２級水酸基にR1基に相当する基を導入する工程である。
使用溶媒や試薬の種類は導入する基によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により行うことができる。
例えば、アルキル基を導入する場合には、溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。
試薬としては、水酸基のアルキル化に用いるものであれば特に限定はないが、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物や金属アルコキシド類存在下、ヨウ化エチルのようなハロゲン化アルキルを用いるのが好適である。
反応温度は、0℃乃至50℃であり、好適には0℃乃至室温である。
反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には15時間である。
【００６６】
(第B-2工程)
本工程は、フェノール性水酸基の保護基を脱保護し、化合物(3b)を製造する工程である。
水酸基の脱保護の方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。
【００６７】
(第B-3工程)
本工程は、化合物(3b)に化合物(4b)を光延反応により付加し、化合物(5b)を製造する工程である。
光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又はN,N’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリn-ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せ、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランのようなホスホラン系試薬であり、更に好適には、N,N’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリn-ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、0℃乃至50℃で行なわれるが、好適には、0℃乃至室温である。
反応時間は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間である。
【００６８】
(C法)
(第C1工程)
本工程は、次工程のカップリング反応に用いる原料とするために、化合物(5)に触媒及び塩基存在下、ボラン基を導入する工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジオキサンである。
ボラン試薬としては、ビス(ピナコラート)ジボロンが好適である。
触媒としては、[1,1-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体のようなパラジウム触媒が好適である。
塩基としては、酢酸カリウムのような無機塩基が好適である。
反応温度は、20℃乃至120℃であり、好適には100℃である。
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には6時間である。
【００６９】
(第C2工程)
本工程は、触媒及び塩基存在下、第C1工程で製造したボラン化合物と化合物(6c)でカップリング反応を行い、化合物(7)とする工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、t-ブタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶媒である。好適には、ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、水又はこれらの混合溶媒である。
触媒としては、通常、カップリング反応に用いる触媒であれば特に限定はないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒が好適である。
塩基としては、通常、カップリング反応に用いる塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類が挙げられる。
反応温度は、20℃乃至120℃であり、好適には90℃である。
反応時間は、0.5時間乃至48時間であり、好適には3時間である。
【００７０】
(第C3工程)
本工程は、次工程で酸化反応を行なう原料とするために、１級水酸基の保護基を脱保護する工程である。
水酸基の脱保護の方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis)」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。
【００７１】
(第C4工程)
本工程は、触媒下、水酸基を酸化し、目的化合物(I)を製造する工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられる。
酸化反応において使用される触媒は、通常、アルコールからカルボン酸への酸化反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、2,2,6,6‐テトラメチルピペリジン‐N‐オキシル、2‐アザアダマンタン‐N‐オキシル又は1‐メチル‐2‐アザアダマンタン‐N‐オキシル等の酸化触媒が挙げられる。
試薬としては、通常、アルコールからカルボン酸への酸化反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、次亜塩素酸ナトリウム又は酢酸ヨードソベンゼンと亜塩素酸ナトリウムを組み合わせて用いることが出来る。
必要に応じて、りん酸緩衝液(pH6.9)を加えることができる。
反応温度は、-10℃乃至50℃であり、好適には-10℃乃至室温である。
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には3時間である。
【００７２】
(D法)
(第D1工程)
本工程は、塩基存在下、化合物(6d)と化合物(8)でカップリング反応を行い、化合物(9)とする工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、t-ブタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶媒である。好適には、トルエン、エタノール、水又はこれらの混合溶媒である。
触媒としては、通常、カップリング反応に用いる触媒であれば特に限定はないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒が好適である。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類が挙げられる。
反応温度は、20℃乃至120℃であり、好適には100℃である。
反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には8時間である。
【００７３】
(第D2工程)
本工程は、アルコール存在下、化合物(9)のアルデヒド基を還元し、水酸基とする工程である。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、t-ブタノール、イソプロパノールのようなアルコール類又はこれらの混合溶媒である。好適には、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合溶媒である。
試薬としては、アルデヒド基の還元反応に用いるものであれば特に限定はないが、水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ素水素化物が好適である
反応温度は、-78℃乃至20℃であり、好適には0℃である。
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間である。
【００７４】
(第D-3工程)
化合物(10)に化合物(11)を光延反応により付加する工程である。ただし、Xが=N-を示す場合は、別法にて製造することが好ましい。  光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又はN,N’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリn-ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せ、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランのようなホスホラン系試薬であり、更に好適には、N,N’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリn-ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、0℃乃至50℃で行なわれるが、好適には、0℃乃至室温である。
反応時間は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間である。
【００７５】
(第D-4工程)
本工程は、目的化合物(I)を製造する工程であり、第D-3工程により得られた付加体のカルボン酸のエステルを加水分解することにより達成される。
エステルの加水分解の方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。
【００７６】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００７７】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００７８】
さらに、必要に応じて、キラルカラムにより光学活性体の分離、精製を行なうこともできる。
【００７９】
本発明の前記一般式(I)を有するβ置換カルボン酸誘導体、その薬理上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【００８０】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００８１】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００８２】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００８３】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００８４】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００８５】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００８６】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００８７】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg/kg（好ましくは0.01mg/kg、更に好ましくは0.1mg/kg）であり、上限として200mg/kg（好ましくは20mg/kg、更に好ましくは10mg/kg）を1回ないし数回投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【発明の効果】
【００８９】
本発明の化合物である、β置換カルボン酸誘導体及びその薬理上許容される塩は、優れた血糖降下作用、インスリン分泌促進作用等を有し、糖尿病（特に2型糖尿病）、食後過血糖症、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌等の治療薬または予防薬として有用である。
【００９０】
また、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用であるといえる。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００９２】
＜実施例１＞(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
【００９３】
【化７】
2013147443.tif 000008
【００９４】
（１Ａ）(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸メチル
公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(100 mg, 0.446 mmol)と公知化合物である{2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノmmol)とアゾジカルボン酸ジエチル(0.084 mL, 0.54 mmol)を室温で順次加え、窒素雰囲気下、室温で73時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0‐50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(211 mg, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.37 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.09-7.06 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.64 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.71-4.66 (1H, m), 4.16-4.09 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.38-3.25 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J= 15.2, 4.9 Hz), 2.39-2.31 (2H, m), 1.98 (6H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【００９５】
（１Ｂ）(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 
実施例１（１Ａ）で製造した(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸メチル(205 mg, 0.370 mmol)をテトラヒドロフラン-エタノール(1:1, v/v, 4 mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、1規定塩酸で中和した後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物 (104 mg, 収率52％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.41 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.09-7.06 (1H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 6.64 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.5, 4.1 Hz), 4.15-4.11 (2H, m), 3.45-3.33 (2H, m), 3.29-3.24 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=15.7, 9.5 Hz), 2.61 (1H, dd, J=15.7, 4.1 Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 1.98 (6H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【００９６】
（１Ｃ）(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１（１Ｂ）で製造した(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸(92 mg, 0.17 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.170 mL, 0.170 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(94 mg, 収率98％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.47-7.39 (2H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 7.07-7.04 (1H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.70 (2H, s), 5.12 (2H, s), 4.60 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.09 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.32-3.13 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.32 (1H, dd, J= 14.7, 7.1 Hz), 2.17-2.10 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J= 14.7, 6.2 Hz), 1.91 (6H, s), 1.01 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【００９７】
＜実施例２＞(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 
【００９８】
【化８】
2013147443.tif 000009
【００９９】
（２Ａ）(4R)-4-[(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホネート(31.5 g, 110 mmol)と4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(17.0 g, 84.6 mmol)をジメチルホルムアミド(300 mL)に溶解し、炭酸セシウム(55.1 g, 169 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(27.5 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ6.66 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 4.01 (1H, dd, J= 9.4, 5.5 Hz), 3.90-3.87 (2H, m), 2.37 (6H, s), 1.46 (3H, s), 1.40 (3H, s).
【０１００】
（２Ｂ）4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
実施例２（２Ａ）で製造した(4R)-4-[(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(26.0 g, 82.5 mmol)と3-ホルミルフェニルボロン酸(16.3 g, 107 mmol)をトルエン(300 mL)、エタノール(100 mL)及び水(100 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(17.5 g, 165 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.8 g, 4.1 mmol)を加え、加熱還流下、9時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(21.7 g, 収率77％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ10.05 (1H, s), 7.87-7.86 (1H, m), 7.66-7.66 (1H, m), 7.59 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.42-7.41 (1H, m), 6.70 (2H, s), 4.53-4.47 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J= 8.6, 6.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J= 9.6, 5.3 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 1.99 (6H, s), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s).
【０１０１】
（２Ｃ）(4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
実施例２（２Ｂ）で製造した4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(21.7 g, 63.8 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)とメタノール(150 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(2.41 g, 63.8 mmol)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(21.5 g, 収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.41 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 7.07-7.04 (1H, m), 6.68 (2H, s), 4.73 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.53-4.47 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 4.08 (1H, dd, J= 9.6, 5.7 Hz), 3.97-3.90 (2H, m), 2.00 (6H, s), 1.67 (1H, t, J= 6.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.42 (3H, s).
【０１０２】
（２Ｄ)(3S)-3-{4-[(4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例２（２Ｃ）で製造した(4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール(3.00 g, 8.76 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(1.96 g, 8.76 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(3.46 mL, 14.2 mmol)と1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.32 g, 13.1 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.54 g, 収率94％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.37 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.09-7.06 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.67 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.0, 4.7 Hz), 4.52-4.46 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J= 8.6, 6.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J= 9.4, 5.5 Hz), 3.97-3.90 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.38-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 1.98 (6H, s), 1.48 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１０３】
（２Ｅ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例２（２Ｄ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(4.54 g, 8.27 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)、エチレングリコール(20 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(624 mg, 2.48 mmol)を加え、70℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:90-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(3.73 g, 収率89％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.38 (2H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.68 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.0, 4.7 Hz), 4.15-4.04 (3H, m), 3.89-3.82 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.39-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.61-2.53 (2H, m), 2.02 (1H, t, J= 6.1 Hz), 1.98 (6H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１０４】
（２Ｆ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例２（２Ｅ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(6.12 g, 12.0 mmol)をメタノール(40 mL)とテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(25 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝93:7, v/v)で精製し、標記目的化合物(5.76 g, 収率97％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.38 (2H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 7.17-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 6.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.15-4.04 (3H, m), 3.86 (1H, dd, J= 11.5, 3.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 11.3, 5.1 Hz), 3.43-3.35 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J= 15.8, 9.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J= 15.8, 4.1 Hz), 1.98 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１０５】
（２Ｇ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２（２Ｆ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸(5.76 g, 11.7 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液(117 mL, 11.7 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(5.65 g, 収率94％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.47-7.38 (2H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 7.07-7.04 (1H, m), 6.93-6.90 (2H, m), 6.68 (2H, s), 5.12 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J= 9.8, 4.7 Hz), 3.85 (1H, dd, J= 9.8, 6.3 Hz), 3.81-3.75 (1H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.7, 7.2 Hz), 2.07 (1H, dd, J= 14.7, 6.1 Hz), 1.90 (6H, s), 1.01 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１０６】
＜実施例３＞(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
【０１０７】
【化９】
2013147443.tif 000010
【０１０８】
（３Ａ）(4S)-4-[(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホネート(46.3 g, 162 mmol)と4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(25.0 g, 124 mmol)をジメチルホルムアミド(400 mL)に溶解し、炭酸セシウム(81.0 g, 249 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(40.7 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ6.66 (2H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 4.01 (1H, dd, J= 9.4, 5.5 Hz), 3.91-3.86 (2H, m), 2.37 (6H, s), 1.46 (3H, s), 1.40 (3H, s).
【０１０９】
（３Ｂ）4’-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
実施例３（３Ａ）で製造した(4S)-4-[(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(39.7 g, 126 mmol)と3-ホルミルフェニルボロン酸(24.9 g, 164 mmol)をトルエン(450 mL)、エタノール(150 mL)及び水(150 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(26.7 g, 252 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(7.28 g, 6.30 mmol)を加え、加熱還流下、8時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(24.1 g, 収率56％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ10.05 (1H, s), 7.87-7.85 (1H, m), 7.66-7.65 (1H, m), 7.59 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 6.70 (2H, s), 4.53-4.47 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 4.09 (1H, dd, J= 9.4, 5.5 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 1.99 (6H, s), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s).
【０１１０】
（３Ｃ）(4’-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
実施例３（３Ｂ）で製造した4’-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(24.1 g, 70.8 mmol)をテトラヒドロフラン(400 mL)とメタノール(200 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(2.68 g, 70.1 mmol)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(23.6 g, 収率97％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.41 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.07-7.04 (1H, m), 6.68 (2H, s), 4.73 (2H, d, J= 6.3 Hz), 4.52-4.46 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 4.08 (1H, dd, J= 9.6, 5.3 Hz), 3.97-3.90 (2H, m), 2.00 (6H, s), 1.69 (1H, t, J= 5.9 Hz), 1.48 (3H, s), 1.42 (3H, s).
【０１１１】
（３Ｄ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例３（３Ｃ）で製造した(4’-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール(570 mg, 1.66 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(392 mg, 1.75 mmol)をテトラヒドロフラン(9 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.660 mL, 2.66 mmol)と1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(630 mg, 2.50 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(677 mg, 収率74％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.38 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.09-7.06 (1H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.67 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.0, 4.7 Hz), 4.52-4.46 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 4.08 (1H, dd, J= 9.4, 5.5 Hz), 3.97-3.90 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.40-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.2, 9.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J= 15.2, 4.7 Hz), 1.98 (6H, s), 1.48 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１１２】
（３Ｅ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例３（３Ｄ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(4.00 g, 7.29 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)、エチレングリコール(20 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(550 mg, 2.19 mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:90-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.97 g, 収率80％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.38 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.09-7.07 (1H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.68 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.2, 4.9 Hz), 4.15-4.04 (3H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.40-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.61-2.52 (2H, m), 2.02 (1H, t, J= 6.1 Hz), 1.98 (6H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１１３】
（３Ｆ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例３（３Ｅ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(2.97 g, 5.84 mmol)をメタノール(20 mL)とテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(13 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝93:7, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.45 g, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.38 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.6, 4.1 Hz), 4.15-4.04 (3H, m), 3.86 (1H, dd, J= 11.5, 3.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 11.3, 5.5 Hz), 3.44-3.35 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J= 15.8, 9.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J= 15.8, 4.1 Hz), 1.98 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１１４】
（３Ｇ）(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３（３Ｆ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸(4.90 g, 9.91 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液(99 mL, 9.9 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(5.10 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.47-7.38 (2H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 7.07-7.04 (1H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.68 (2H, s), 5.12 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J= 9.8, 4.7 Hz), 3.85 (1H, dd, J= 9.8, 5.9 Hz), 3.81-3.75 (1H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 3.28-3.11 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.03 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.90 (6H, s), 1.01 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１１５】
＜実施例４＞(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸
【０１１６】
【化１０】
2013147443.tif 000011
【０１１７】
（４Ａ）4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(50.0 g, 249 mmol)をトルエン(300 mL)、エタノール(100 mL)及び水(300 mL)に溶解し、3-ホルミルフェニルボロン酸(38.0 g, 253 mmol)、炭酸ナトリウム(80.0 g, 755 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(11.5 g, 9.95 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20, v/v)で粗く精製した。得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１８】
（４Ｂ）4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
実施例４（４Ａ）で製造した4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドをジメチルホルムアミド(150 mL)、ジクロロメタン(15 mL)に溶解し、イミダゾール(19.5 g, 286 mmol)と塩化t-ブチルジメチルシリル(41.3 g, 274 mmol)を室温で順次加え、窒素雰囲気下、8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１１９】
（４Ｃ）(4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール
実施例４（４Ｂ）で製造した4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒドをテトラヒドロフラン(250 mL)、メタノール(50 mL)に溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(5.60 g, 148 mmol)を加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(57.2 g, 収率67％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.40 (1H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.33 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.58 (2H, s), 4.73 (2H, d, J= 5.9 Hz), 1.97 (6H, s), 1.65 (1H, t, J= 5.9 Hz), 1.00 (9H, s), 0.23 (6H, s).
【０１２０】
（４Ｄ)(3S)-3-{4-[(4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(2.66 g, 11.9 mmol)、実施例４（４Ｃ）で製造した(4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール(5.89 g, 17.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(4.51 g, 17.2 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液, 7.82 mL, 17.2 mmol)を室温で滴下し、窒素雰囲気下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20, v/v)で粗く精製した。得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１２１】
（４Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル
実施例４（４Ｄ）で製造した(3S)-3-{4-[(4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチルをテトラヒドロフラン(25 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 12.0 mL, 12.0 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.90 g, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.43 (1H, dd, J= 7.8, 7.4 Hz), 7.39 (1H, ddd, J= 7.8, 1.6, 1.6 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 1.6, 1.6 Hz), 7.08 (1H, ddd, J= 7.4, 1.6, 1.6 Hz), 6.94 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.59 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4.69 (1H, dd, J= 9.0, 4.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.40-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.3, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.3, 4.7 Hz), 1.96 (6H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１２２】
（４Ｆ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルエステル
実施例４（４Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル(148 mg, 0.341 mmol)と2-(フルオロメチル)オキシラン(100 mg, 1.31 mmol)をt-ブチルメチルエーテル(0.5 mL)に溶解した後、モレキュラーシーブ3A(粉末、100 mg)を加え室温で15分間攪拌した。懸濁液に(1S,2S)-N,N’-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノ-コバルト-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オレート(25 mg, 0.029 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(127 mg, 収率73％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ7.43 (1H, dd, J= 7.8, 7.3 Hz), 7.39 (1H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.94 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.68 (2H, s), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 8.8, 4.9 Hz), 4.62 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 4.4 Hz), 4.59 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 5.4 Hz), 4.26 (1H, m), 4.12-4.06 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.39-3.29 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.1, 8.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J= 15.1, 4.9 Hz), 2.44 (1H, d, J= 5.9 Hz), 1.98 (6H, s), 1.13 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１２３】
（４Ｇ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸
実施例４（４Ｆ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル(127 mg, 0.249 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)とエタノール(1 mL)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.50 mL, 1.0 mmol)を室温で加え、10時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60:40-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(106 mg, 収率86％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ7.44 (1H, dd, J= 7.8, 7.3 Hz), 7.39 (1H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.96 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 4.62 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 4.4 Hz), 4.59 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 5.4 Hz), 4.26 (1H, m), 4.11-4.06 (2H, m), 3.46-3.34 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J= 16.1, 9.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J= 16.1, 3.9 Hz), 1.98 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１２４】
＜実施例５＞(3S)-3-{4-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
【０１２５】
【化１１】
2013147443.tif 000012
【０１２６】
（５Ａ）(3S)-3-{4-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例４（４Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル(200 mg, 0.460 mmol)、(5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(80 mg, 0.69 mmol)、トリフェニルホスフィン(178 mg, 0.679 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)、ジクロロメタン(3 mL)に懸濁させ、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液, 0.31 mL, 0.68 mmol)を室温で加えた。窒素雰囲気下、50℃で24時間撹拌した後、(5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(80 mg, 0.69 mmol)、トリフェニルホスフィン(178 mg, 0.679 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液, 0.31 mL, 0.68 mmol)を追加し、さらに50℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(161 mg, 収率66％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.37 (2H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.94 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.64 (2H, s), 6.02 (1H, brs), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.0, 5.1 Hz), 4.08 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J= 9.4, 3.9 Hz), 3.84 (1H, dd, J= 9.4, 8.2 Hz), 3.67 (3H, s), 3.40-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.3, 9.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J= 15.3, 5.1 Hz), 2.47-2.29 (3H, m), 1.98 (6H, s), 1.92 (1H, m), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１２７】
（５Ｂ）(3S)-3-{4-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例５（５Ａ）で製造した(3S)-3-{4-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(161 mg, 0.303 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)とエタノール(1 mL)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.60 mL, 1.2 mmol)を室温で加え、6時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100:0-88:12, v/v)で精製し、標記目的化合物(85 mg, 収率54％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.43 (1H, dd, J= 7.4, 7.0 Hz), 7.37 (1H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.11 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.93 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.63 (2H, s), 6.53 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.0, 4.7 Hz), 4.12-4.01 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J= 9.0, 7.4 Hz), 3.44-3.31 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J= 15.6, 9.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J= 15.6, 4.7 Hz), 2.47-2.27 (3H, m), 1.97 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１２８】
＜実施例６＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({4’-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
【０１２９】
【化１２】
2013147443.tif 000013
【０１３０】
（６Ａ）t-ブチル({3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)ジメチルシラン
公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(1.75 g, 4.96 mmol)、実施例４（４Ｃ）で製造した(4’-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール(2.55 g, 7.44 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.95 g, 7.43 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液, 3.38 mL, 7.44 mmol)を室温で滴下し、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で粗く精製した。
【０１３１】
（６Ｂ）3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール
実施例６（６Ａ）で製造したt-ブチル({3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)ジメチルシランをテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 4.50 mL, 4.50 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.37 g, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.35-7.28 (2H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.08 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6.84 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.49 (2H, s), 5.00 (2H, s), 4.55 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J= 8.6, 5.5 Hz), 3.73 (1H, ddd, J= 9.8, 7.8, 5.1 Hz), 3.52 (1H, m), 3.30-3.14 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.86 (6H, s), 1.66 (1H, m), 1.05 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.02-0.91 (21H, m).
【０１３２】
（６Ｃ）4-[({3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール
実施例６（６Ｂ）で製造した3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-オール(100 mg, 0.178 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、1-オキサ-6-チアスピロ[2.5]オクタン(33 mg, 0.25 mmol)と炭酸セシウム(115 mg, 0.353 mmol)を加え、加熱還流下、8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(100 mg, 収率81％)を得た。得られた生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１３３】
（６Ｄ）4-[({3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール 1,1-ジオキシド
実施例６（６Ｃ）で製造した4-[({3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール(100 mg, 0.144 mmol)をエタノール(3 mL)と水(0.5 mL)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(45 mg, 0.036 mmol)を加えた。得られた懸濁液に過酸化水素水(31%, 0.050 mL, 0.46 mmol)を室温で加え、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【０１３４】
（６Ｅ）4-({[3’-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール 1,1-ジオキシド
実施例６（６Ｄ）で製造した4-[({3’-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール 1,1-ジオキシドをテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.18 mL, 0.18 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60:40-5:95, v/v)で精製し、標記目的化合物(72 mg, 収率88％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ7.44 (1H, dd, J= 7.8, 7.3 Hz), 7.40 (1H, m), 7.22 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.95 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J= 8.8, 3.9 Hz), 3.88 (2H, s), 3.81-3.73 (2H, m), 3.54-3.46 (2H, m), 3.41-3.28 (2H, m), 2.98-2.92 (2H, m), 2.85 (1H, brs), 2.53 (1H, br), 2.31-2.21 (4H, m), 2.01 (1H, m), 1.99 (6H, s), 1.82 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１３５】
（６Ｆ）(3S)-3-エトキシ-3-[4-({4’-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
実施例６（６Ｅ）で製造した4-({[3’-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール 1,1-ジオキシド(70.2 mg, 0.123 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 1 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(5.0 mg, 0.032 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(80％含有, 80 mg, 0.71 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.05 mL)を0℃で順次加え、15℃で8時間撹拌した。反応液に0℃で1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。1規定塩酸でpH3-4とした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60:40-5:95, v/v)で精製し、標記目的化合物(24.8 mg, 収率35％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ7.44 (1H, dd, J= 7.8, 7.3 Hz), 7.40 (1H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.16 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.96 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 3.88 (2H, s), 3.53-3.46 (2H, m), 3.45-3.34 (2H, m), 2.99-2.92 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J= 15.6, 9.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J= 15.6, 3.9 Hz), 2.31-2.20 (4H, m), 1.99 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１３６】
＜実施例７＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 
【０１３７】
【化１３】
2013147443.tif 000014
【０１３８】
（７Ａ）4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)安息香酸メチル
[2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(300 mg, 1.40 mmol)と3-ブロモ-2-ピコリン(0.160 mL, 1.40 mmol)をジメチルホルムアミド(7 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(290 mg, 2.80 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80.8 mg, 0.0700 mmol)を加え、100℃で30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(260 mg, 収率71％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.58 (1H, dd, J= 5.1, 1.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 7.6, 5.1 Hz), 3.93 (3H, s), 2.36 (3H, s).
【０１３９】
（７Ｂ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキプロピオン酸メチル
実施例７（７Ａ）で製造した4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)安息香酸メチル(260 mg, 0.994 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02Mヘキサン溶液, 3.00 mL, 3.06 mmol)を0℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応液にメタノール(1 mL)、セライト(2 g)及び硫酸ナトリウム10水和物(2 g)を加え、ジクロロメタンで希釈して室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応へ用いた。
粗生成物と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(124 mg, 0.556 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.206 mL, 0.834 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(210 mg, 0.834 mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(139 mg, 収率32％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.56-8.54 (1H, m), 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.30-7.26 (3H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.71-4.67 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.40-3.29 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.3, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.3, 5.1 Hz), 2.35 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１４０】
（７Ｃ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例７（７Ｂ）で製造した(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキプロピオン酸メチル(139 mg, 0.316 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加え、6時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(1.5 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(120 mg, 収率89％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.57-8.54 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.29-7.25 (3H, m), 7.24-7.20 (1H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.72-4.66 (1H, m), 3.45-3.34 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 15.7, 9.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 15.7, 4.7 Hz), 2.32 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１４１】
（７Ｄ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 塩酸塩
実施例７（７Ｃ）で製造した(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(120 mg, 0.282 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解し、4規定塩酸酢酸エチル溶液(0.075 mL, 0.30 mmol)を加えて室温で17時間攪拌した。析出固体をろ取し、標記目的化合物(70.0 mg, 収率54％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.81-8.77 (1H, m), 8.26-8.22 (1H, m), 7.86-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.55-7.53 (1H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.30-3.18 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J= 15.5, 8.8 Hz), 2.49-2.43 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.03 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１４２】
＜実施例８＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０１４３】
【化１４】
2013147443.tif 000015
【０１４４】
（８Ａ）4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)安息香酸メチル
[2-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(300 mg, 1.52 mmol)と3-ブロモ-4-ピコリン(0.168 mL, 1.52 mmol)をジメチルホルムアミド(7 mL)及び水(0.7 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(321 mg, 3.03 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(87.6 mg, 0.0758 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(150 mg, 収率40％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.52 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.43 (1H, s), 8.14-8.10 (1H, m), 8.02-7.98 (1H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.23 (3H, s).
【０１４５】
（８Ｂ）[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル]メタノール
実施例８（８Ａ）で製造した4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)安息香酸メチル(210 mg, 0.856 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02Mヘキサン溶液, 3.00 mL, 3.06 mmol)を0℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応液にメタノール(1 mL)、セライト(4 g)及び硫酸ナトリウム10水和物(4 g)を加え、ジクロロメタンで希釈して室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(182 mg, 収率98％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.48 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.39 (1H, s), 7.43-7.39 (1H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 7.21 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 4.73 (2H, s), 2.23 (3H, s).
【０１４６】
（８Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例８（８Ｂ）で製造した[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル]メタノール(204 mg, 1.00 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(247 mg, 1.10 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.396 mL, 1.61 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(380 mg, 1.51 mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝65:35, v/v)で精製し、標記目的化合物(304 mg, 収率72％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.43 (1H, s), 7.50-7.46 (1H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.73-4.68 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.39-3.31 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.57 (1H, dd, J= 15.2, 4.7 Hz), 2.23 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１４７】
（８Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例８（８Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル(304 mg, 0.718 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)を室温で加え、6時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(1.6 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(290 mg, 収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.42 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 7.46-7.42 (1H, m), 7.31-7.27 (3H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 6.92-6.88 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.70-4.65 (1H, m), 3.43-3.36 (2H, m), 2.94 (1H, dd, J= 15.2, 7.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J= 15.2, 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１４８】
（８Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 塩酸塩
実施例８（８Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(290 mg, 0.708 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、4規定塩酸酢酸エチル溶液(0.185 mL, 0.740 mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。析出固体をろ取し、標記目的化合物(230 mg, 収率72％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.77-8.74 (2H, m), 7.87 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J= 9.8, 8.6 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 5.14 (2H, s), 4.62-4.58 (1H, m), 3.30-3.18 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J= 15.3, 8.6 Hz), 2.50-2.45 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１４９】
＜実施例９＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-4-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
【０１５０】
【化１５】
2013147443.tif 000016
【０１５１】
（９Ａ）4-クロロ-3-ピリジン-4-イル安息香酸メチル
[2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(200 mg, 0.933 mmol)と4-ブロモピリジン塩酸塩(217 mg, 1.12 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)及び水(0.5 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(290 mg, 2.80 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(53.9 mg, 0.0466 mmol)を加え、100℃で30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(97.5 mg, 収率42％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.72-8.70 (2H, m), 8.03-8.00 (2H, m), 7.59 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.41-7.38 (2H, m), 3.94 (3H, s).
【０１５２】
（９Ｂ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-4-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例９（９Ａ）で製造した4-クロロ-3-ピリジン-4-イル安息香酸メチル(167 mg, 0.674 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02Mヘキサン溶液, 2.00 mL, 2.04 mmol)を0℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応液にメタノール(1 mL)、セライト(2.5 g)及び硫酸ナトリウム10水和物(2.5 g)を加え、ジクロロメタンで希釈して室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応へ用いた。
粗生成物と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(181 mg, 0.808 mmol)をテトラヒドロフラン(7 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.265 mL, 1.08 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(254 mg, 1.01 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(257 mg, 収率90％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.70-8.68 (2H, m), 7.52 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.43-7.38 (4H, m), 7.30-7.24 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.73-4.67 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.41-3.29 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.3, 8.8 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.3, 5.1 Hz), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１５３】
（９Ｃ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-4-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例９（９Ｂ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-4-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(257 mg, 0.603 mmol)をメタノール(6 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加え、室温で6時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(2 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(210 mg, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.70-8.68 (2H, m), 7.53 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m), 3.46-3.37 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J= 15.7, 9.4 Hz), 2.64 (1H, dd, J= 15.7, 4.7 Hz), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１５４】
（９Ｄ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-4-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 塩酸塩
実施例９（９Ｃ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-4-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸(210 mg, 0.510 mmol)を酢酸エチル(4 mL)に溶解し、4規定塩酸酢酸エチル溶液(0.13 mL, 0.52 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。析出固体をろ取し、標記目的化合物(110 mg, 収率48％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.85-8.83 (2H, m), 7.83-7.80 (2H, m), 7.71-7.68 (1H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.63-4.58 (1H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J= 15.3, 8.6 Hz), 2.52-2.43 (1H, m), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１５５】
＜実施例１０＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
【０１５６】
【化１６】
2013147443.tif 000017
【０１５７】
（１０Ａ）2-ブロモ-5-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ピリジン
メチオノール(0.890 mL, 8.62 mmol)と6-ブロモピリジン-3-オール(1.00 g, 5.75 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(2.26 g, 8.62 mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.36 mL, 8.62 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.50 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.06 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 4.10 (2H, t, J= 6.1 Hz), 2.69 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.12-2.05 (2H, m).
【０１５８】
（１０Ｂ）2-ブロモ-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン
実施例１０（１０Ａ）で製造した2-ブロモ-5-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ピリジン(500 mg, 1.91 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)、メタノール(4 mL)及び水(4 mL)に溶解し0℃に冷却した。反応液にオキソン(登録商標)(2.58 g, 4.20 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物にジイソプロピルエーテルを加えて析出物をろ取し、標記目的化合物(504 mg, 収率90％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.06 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 4.16 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.28-3.23 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.42-2.35 (2H, m).
【０１５９】
（１０Ｃ）(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}フェニル)メタノール
実施例１０（１０Ｂ）で製造した2-ブロモ-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(241 mg, 0.819 mmol)と[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(138 mg, 0.740 mmol)をジメチルホルムアミド(4 mL)及び水(0.4 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(158 mg, 1.49 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(43.0 mg, 0.0372 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で45分間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝96:4, v/v)で精製し、標記目的化合物(270 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.39 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.58-7.57 (1H, m), 7.45 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 4.71 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.24 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.32-3.28 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.45-2.39 (2H, m), 2.02-1.97 (1H, m).
【０１６０】
（１０Ｄ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１０（１０Ｃ）で製造した(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}フェニル)メタノール(300 mg, 0.843 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(189 mg, 0.843 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.330 mL, 1.35 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(319 mg, 1.26 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40:60-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(270 mg, 収率57％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.40 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.66-7.63 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.41-7.37 (1H, m), 7.30-7.24 (3H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.71-4.67 (1H, m), 4.24 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.40-3.28 (4H, m), 2.99 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 4.7 Hz), 2.46-2.39 (2H, m), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１６１】
（１０Ｅ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例１０（１０Ｄ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(270 mg, 0.480 mmol)をメタノール(2 mL)とテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(1.6 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(259 mg, 収率98％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.43 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.58-7.57 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.68-4.64 (1H, m), 4.24 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.47-3.34 (2H, m), 3.31-3.27 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J= 15.2, 4.7 Hz), 2.45-2.38 (2H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１６２】
（１０Ｆ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１０（１０Ｅ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-2-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸(259 mg, 0.473 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.470 mL, 0.470 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(260 mg, 収率97％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.43-8.41 (1H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 4.24 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.35-3.12 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.24-2.15 (2H, m), 2.06 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.01 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１６３】
＜実施例１１＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０１６４】
【化１７】
2013147443.tif 000018
【０１６５】
（１１Ａ）(5R)-5-{[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン
水素化ナトリウム(60%, 212 mg, 4.86 mmol)をジメチルアセトアミド(15 mL)に溶解し、(5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(606 mg, 5.27 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチルピリジン(770 mg, 4.05 mmol)を加えて60℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝94:6, v/v)で精製し、標記目的化合物(930 mg, 収率81％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.64 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.47 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.87 (1H, brs), 4.39 (1H, dd, J= 10.4, 3.3 Hz), 4.11 (1H, dd, J= 10.4, 7.8 Hz), 4.08-4.01 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.44-2.27 (3H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【０１６６】
（１１Ｂ）(5R)-5-[({5-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
実施例１１（１１Ａ）で製造した(5R)-5-{[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(220 mg, 0.772 mmol)と[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(170 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)及び水(1 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(163 mg, 1.54 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(44.6 mg, 0.0386 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝93:7, v/v)で精製し、標記目的化合物(235 mg, 収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.43 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 6.63 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.98 (1H, brs), 4.71 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.46 (1H, dd, J= 10.9, 3.5 Hz), 4.19 (1H, dd, J= 10.9, 7.8 Hz), 4.14-4.05 (1H, m), 2.49-2.29 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.02-1.86 (2H, m).
【０１６７】
（１１Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例１１（１１Ｂ）で製造した(5R)-5-[({5-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(235 mg, 0.711 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(159 mg, 0.711 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.280 mL, 1.14 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg, 1.07 mmol)を室温で加え、室温で1.5時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(300 mg, 収率79％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.40 (2H, m), 7.31-7.26 (3H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.93 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J= 10.6, 3.5 Hz), 4.19 (1H, dd, J= 10.6, 8.0 Hz), 4.15-4.06 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.41-3.30 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 2.49-2.33 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１６８】
（１１Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例１１（１１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル(300 mg, 0.559 mmol)をメタノール(2 mL)とテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(1 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝94:6, v/v)で精製し、標記目的化合物(255 mg, 収率87％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.44-7.36 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.09 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J= 8.2, 5.9 Hz), 4.56 (1H, dd, J= 11.2, 3.3 Hz), 4.19-4.04 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J= 15.7, 8.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J= 15.7, 5.5 Hz), 2.49-2.23 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.03-1.93 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１６９】
（１１Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１１（１１Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(214 mg, 0.410 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.40 mL, 0.40 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(220 mg, 収率97％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.88 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.75 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.09 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.29-3.11 (2H, m), 2.36-2.01 (8H, m), 1.90-1.82 (1H, m), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１７０】
＜実施例１２＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(グリコロイルアミノ)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
【０１７１】
【化１８】
2013147443.tif 000019
【０１７２】
（１２Ａ）t-ブチル{5-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}カルバメート
[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(5.12 g, 27.5 mmol)とt-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(5.00 g, 18.3 mmol)を1,4-ジオキサン(180 mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液(18.0 mL, 36.6 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.06 g, 0.915 mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物(6.02 g, 収率98％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.33-8.31 (1H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.87-7.85 (1H, m), 7.80-7.77 (1H, m), 7.47 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.34-7.30 (2H, m), 4.73 (2H, d, J= 5.5 Hz), 1.94-1.90 (1H, m), 1.54 (9H, s).
【０１７３】
（１２Ｂ）(3S)-3-{4-[(3-{6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}-4-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１２（１２Ａ）で製造したt-ブチル{5-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}カルバメート(3.00 g, 8.96 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(2.21 g, 9.86 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(3.45 mL, 14.3 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.39 g, 13.4 mmol)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.04 g, 収率83％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.34-8.33 (1H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.81-7.78 (1H, m), 7.64-7.62 (1H, m), 7.50 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.40-7.36 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.72-4.67 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.40-3.28 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 1.54 (9H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１７４】
（１２Ｃ）(3S)-3-(4-{[3-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-クロロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１２（１２Ｂ）で製造した(3S)-3-{4-[(3-{6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}-4-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(2.00 g, 3.70 mmol)を1,2-ジクロロエタン(20 mL)に溶解し、モンモリナイトK10(6 g)を加え、20時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水およびジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.10 g, 収率68％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.16 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.39-7.37 (1H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.97-6.92 (2H, m), 6.58-6.55 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.72-4.67 (1H, m), 4.57 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.39-3.28 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１７５】
（１２Ｄ）(3S)-3-{4-[(3-{6-[(アセトキシアセチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-4-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１２（１２Ｃ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-クロロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸メチル(270 mg, 0.612 mmol)をピリジン(0.8 mL)に溶解し、塩化アセトキシアセチル(0.098 mL, 0.92 mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(250 mg, 収率76％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.57 (1H, brs), 8.41-8.39 (1H, m), 8.34-8.30 (1H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.73-4.67 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.39-3.29 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 2.26 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１７６】
（１２Ｅ）(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(グリコロイルアミノ)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
実施例１２（１２Ｄ）で製造した(3S)-3-{4-[(3-{6-[(アセトキシアセチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-4-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(250 mg, 0.462 mmol)をメタノール(4.5 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(1.8 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(110 mg, 収率49％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 500MHz) :δ8.38-8.35 (1H, m), 8.27 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.93-7.90 (1H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.01-6.98 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.70-4.65 (1H, m), 4.17 (2H, s), 3.36-3.31 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J= 15.4, 9.0 Hz), 2.52 (1H, dd, J= 15.4, 4.9 Hz), 1.11 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１７７】
＜実施例１３＞(3S)-3-{4-[(3-{6-[(アセトキシアセチル)アミノ]-2-メチルピリジン-3-イル}-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
【０１７８】
【化１９】
2013147443.tif 000020
【０１７９】
（１３Ａ）[3-(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェニル]メタノール
[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(236 mg, 1.39 mmol)と5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-アミン(200 mg, 1.07 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)及び水(1 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(227 mg, 2.14 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(61.8 mg, 0.0535 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝97:3, v/v)で精製し、標記目的化合物(177 mg, 収率71％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ7.37-7.32 (1H, m), 7.29 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 7.15-7.10 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.60 (2H, s), 2.19 (3H, s).
【０１８０】
（１３Ｂ）2-({5-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アミノ)-2-オキソエチル酢酸
実施例１３（１３Ａ）で製造した[3-(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロフェニル]メタノール(147 mg, 0.633 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)、炭酸水素ナトリウム(532 mg, 6.33 mmol)、塩化アセトキシアセチル(0.476 mL, 4.43 mmol)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物(162 mg, 収率77％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.47 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.41-7.36 (1H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 4.73 (4H, s), 2.35 (3H, s), 2.27 (3H, s).
【０１８１】
（１３Ｃ）(3S)-3-{4-[(3-{6-[(アセトキシアセチル)アミノ]-2-メチルピリジン-3-イル}-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１３（１３Ｂ）で製造した2-({5-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アミノ)-2-オキソエチル酢酸(162 mg, 0.487 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(109 mg, 0.487 mmol)をテトラヒドロフラン(3.5 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.192 mL, 0.780 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(184 mg, 0.731 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(185 mg, 収率71％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.41 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.39-3.32 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 2.36 (3H, d, J= 0.8 Hz), 2.27 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１８２】
（１３Ｄ）(3S)-3-{4-[(3-{6-[(アセトキシアセチル)アミノ]-2-メチルピリジン-3-イル}-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例１３（１３Ｃ）で製造した(3S)-3-{4-[(3-{6-[(アセトキシアセチル)アミノ]-2-メチルピリジン-3-イル}-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(185 mg, 0.344 mmol)をメタノール(2 mL)とテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(1.2 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(110 mg, 収率66％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ9.80 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 7.31-7.26 (3H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.43-3.36 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J= 15.8, 8.8 Hz), 2.64 (2H, dd, J= 15.8, 4.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１８３】
＜実施例１４＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
【０１８４】
【化２０】
2013147443.tif 000021
【０１８５】
（１４Ａ）3-ブロモ-2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン
水素化ナトリウム(60％, 104 mg, 2.39 mmol)をジメチルアセトアミド(7 mL)に溶解し、(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メタノール(503 mg, 2.59 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(500 mg, 1.99 mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝93:7, v/v)で精製し、得られた粗物質をジエチルエーテルでろ取し、標記目的化合物(330 mg, 収率46％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.63 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.52-7.48 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.48 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.47 (1H, s), 4.40-4.35 (2H, m), 4.14 (2H, d, J= 6.3 Hz), 3.83 (2H, t, J= 11.5 Hz), 2.73-2.62 (1H, m), 2.53 (3H, s).
【０１８６】
（１４Ｂ）(4-クロロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール
実施例１４（１４Ａ）で製造した3-ブロモ-2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン(200 mg, 0.549 mmol)と[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(133 mg, 0.714 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)及び水(0.5 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(116 mg, 1.10 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(32.0 mg, 0.0275 mmol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(82.0 mg, 収率35％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.54-7.44 (3H, m), 7.41-7.28 (5H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 6.66-6.62 (1H, m), 5.50 (1H, s), 4.75-4.70 (2H, m), 4.44-4.40 (2H, m), 4.23-4.21 (2H, m), 3.88 (2H, t, J= 11.3 Hz), 2.77-2.70 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.81-1.75 (1H, m).
【０１８７】
（１４Ｃ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１４（１４Ｂ）で製造した(4-クロロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール(82.0 mg, 0.222 mmol)と公知化合物である(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(49.7 mg, 0.222 mmol)をテトラヒドロフラン(1.2 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.087 mL, 0.35 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(83.9 mg, 0.333 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(92.5 mg, 収率66％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.50 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.48-7.24 (10H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 6.65 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.48 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.71-4.67 (1H, m), 4.44-4.36 (2H, m), 4.30-4.20 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.92-3.80 (2H, m), 3.39-3.28 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.85-2.68 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 2.26 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１８８】
（１４Ｄ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例１４（１４Ｃ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(95.0 mg, 0.150 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)、エチレングリコール(1 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(11.3 mg, 0.0451 mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40:60-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(60.6 mg, 収率74％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.50 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.29-7.26 (3H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.05 (2H, s), 4.71-4.59 (3H, m), 3.85-3.79 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.38-3.29 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 15.2, 5.1 Hz), 2.25 (3H, s), 2.15-2.09 (1H, m), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１８９】
（１４Ｅ）(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例１４（１４Ｄ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル(60.6 mg, 0.111 mmol)をメタノール(0.8 mL)とテトラヒドロフラン(0.8 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(0.5 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5:95, v/v)で精製し、標記目的化合物(60.0 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.52-7.48 (1H, m), 7.44-7.41 (1H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 6.68-6.65 (1H, m), 5.19-5.08 (2H, m), 4.83-4.74 (1H, m), 4.67-4.60 (1H, m), 4.58-4.48 (1H, m), 3.83-3.71 (4H, m), 3.41-3.32 (2H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 2.14-2.09 (1H, m), 2.08-2.04 (3H, m), 1.19-1.15 (3H, m).
【０１９０】
（１４Ｆ） (3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１４（１４Ｅ）で製造した(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸(60.0 mg, 0.113 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.120 mL, 0.120 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(57.5 mg, 収率91％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ7.52 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.35-7.33 (1H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.71 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.10 (2H, s), 4.74-4.67 (1H, m), 4.39 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.76-3.71 (4H, m), 3.38-3.32 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J= 14.3, 8.4 Hz), 2.38 (1H, dd, J= 14.3, 5.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.18-2.13 (1H, m), 1.11 (2H, t, J= 7.0 Hz).
【０１９１】
＜実施例１５＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
【０１９２】
【化２１】
2013147443.tif 000022
【０１９３】
（１５Ａ）5-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸メチル
[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(902 mg, 4.84 mmol)と5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル(1.00 g, 3.72 mmol)をジメチルホルムアミド(20 mL)及び水(2 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(790 mg, 7.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(220 mg, 0.186 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(820 mg, 収率79％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.81 (1H, dd, J= 2.3, 0.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J= 8.2, 0.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.69-7.63 (2H, m), 7.37 (1H, s), 4.76 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.05 (3H, s).
【０１９４】
（１５Ｂ）5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸メチル
実施例１５（１５Ａ）で製造した5-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸メチル(820 mg, 2.95 mmol)と公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(1.04 g, 2.95 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(1.17 mL, 4.72 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.12 g, 4.43 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(900 mg, 収率50％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.83 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.24-8.22 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.47-7.44 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.47-4.43 (1H, m), 4.05 (3H, s), 3.87-3.80 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.39-3.25 (2H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.11-1.00 (21H, m).
【０１９５】
（１５Ｃ）5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
実施例１５（１５Ｂ）で製造した5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸メチル(900 mg, 1.47 mmol)をメタノール(7 mL)とテトラヒドロフラン(7 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に1規定塩酸(5 mL)を加え、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して標記目的化合物(848 mg, 収率96％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.73-8.72 (1H, m), 8.33-8.31 (1H, m), 8.08-8.05 (1H, m), 7.57 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.48-4.43 (1H, m), 3.87-3.80 (1H, m), 3.65-3.58 (1H, m), 3.40-3.24 (2H, m), 2.04-1.95 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-0.98 (21H, m).
【０１９６】
（１５Ｄ）5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１５（１５Ｃ）で製造した5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸(200 mg, 0.334 mmol)をジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(67.7 mg, 1.00 mmol)、トリエチルアミン(0.186 mL, 1.34 mmol)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(120 mg, 0.434 mmol)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(186 mg, 収率91％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.63 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.07-8.02 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.56-7.52 (1H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.47-4.44 (1H, m), 3.87-3.80 (1H, m), 3.64-3.59 (1H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 3.07 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.04-1.96 (1H, m), 1.82-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-0.99 (21H, m).
【０１９７】
（１５Ｅ）5-[2-クロロ-5-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例１５（１５Ｄ）で製造した5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(186 mg, 0.304 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.40 mL, 0.40 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(132 mg, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.63 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.07-8.02 (1H, m), 7.97-7.93 (1H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.50-4.45 (1H, m), 3.82-3.73 (2H, m), 3.42-3.28 (2H, m), 3.07 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.88-2.83 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０１９８】
（１５Ｆ）(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
実施例１５（１５Ｅ）で製造した5-[2-クロロ-5-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)フェニル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(132 mg, 0.290 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 1.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(4.5 mg, 0.029 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(52.5 mg, 0.580 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％, 0.130 mL)を0℃で順次加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記目的化合物(120 mg, 収率88％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.58-8.57 (1H, m), 8.28 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.07-8.01 (1H, m), 7.97-7.94 (1H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.70-4.66 (1H, m), 3.47-3.35 (2H, m), 3.08-3.05 (3H, m), 2.85 (1H, dd, J= 15.7, 9.4 Hz), 2.65 (1H, dd, J= 15.7, 4.5 Hz), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０１９９】
（１５Ｇ）(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１５（１５Ｆ）で製造した(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸(120 mg, 0.256 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.260 mL, 0.260 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(123 mg, 収率98％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.92-8.87 (1H, m), 8.72-8.70 (1H, m), 8.14-8.09 (2H, m), 7.68-7.66 (1H, m), 7.62-7.61 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.14 (2H, s), 4.62-4.57 (1H, m), 3.29-3.12 (2H, m), 2.85 (3H, d, J= 4.7 Hz), 2.33 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.05 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０２００】
＜実施例１６＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
【０２０１】
【化２２】
2013147443.tif 000023
【０２０２】
（１６Ａ)2-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
水素化ナトリウム(60％, 1.11 g, 25.3 mmol)をジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミド(4.84 g, 25.3 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、2,5-ジブロモピリジン(3.00 g, 12.7 mmol)を加えて室温で1時間、70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.47 g, 収率33％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.09 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.87-7.83 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 6.61 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.56 (2H, t, J= 5.5 Hz), 4.09 (2H, t, J= 5.5 Hz).
【０２０３】
（１６Ｂ）2-[2-({5-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例１６（１６Ａ）で製造した2-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(800 mg, 2.30 mmol)と[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(559 mg, 3.00 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)及び水(1 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(488 mg, 4.61 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(84.3 mg, 0.115 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物(681 mg, 収率72％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.09 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.70 (2H, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.44 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.30-7.27 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.73-4.70 (2H, m), 4.65 (2H, t, J= 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J= 5.5 Hz), 1.79-1.76 (1H, m).
【０２０４】
（１６Ｃ）2-{2-[(5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例１６（１６Ｂ）で製造した2-[2-({5-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(681 mg, 1.67 mmol)と公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(587 mg, 1.67 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.657 mL, 2.67 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(630 mg, 2.50 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(768 mg, 収率62％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.10 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.73-7.69 (2H, m), 7.68-7.65 (1H, m), 7.47 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.04 (2H, s), 4.66 (2H, t, J= 5.5 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 4.14 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.86-3.80 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.39-3.24 (2H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.08-1.02 (21H, m).
【０２０５】
（１６Ｄ）N-{2-[(5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}メタンスルホンアミド
実施例１６（１６Ｃ）で製造した2-{2-[(5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(768 mg, 1.03 mmol)をエタノール(7 mL)、テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(0.250 mL, 5.17 mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物(700 mg)を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応へ用いた。
粗生成物(350 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(0.048 mL, 0.62 mmol)とトリエチルアミン(0.108 mL, 0.775 mmol)を0℃で加えて30分間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(297 mg, 収率83％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.21 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.77-7.74 (1H, m), 7.51 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.41-7.38 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.09-5.04 (3H, m), 4.53 (2H, t, J= 4.9 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 3.87-3.80 (1H, m), 3.65-3.57 (3H, m), 3.39-3.25 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.00 (21H, m).
【０２０６】
（１６Ｅ）N-[2-({5-[2-クロロ-5-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エチル]メタンスルホンアミド
実施例１６（１６Ｄ）で製造したN-{2-[(5-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}メタンスルホンアミド(297 mg, 0.430 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.56 mL, 0.56 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記目的化合物(215 mg, 収率94％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.20 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.77-7.74 (1H, m), 7.52-7.50 (1H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.08-5.05 (3H, m), 4.55-4.52 (2H, m), 4.49-4.45 (1H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.61-3.56 (2H, m), 3.42-3.29 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.88-2.83 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２０７】
（１６Ｆ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例１６（１６Ｅ）で製造したN-[2-({5-[2-クロロ-5-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エチル]メタンスルホンアミド(110 mg, 0.206 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、デスマーチン試薬(113 mg, 0.267 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水およびジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応へ用いた。
粗生成物をt-ブタノール(2 mL)及び水(1 mL)に溶解し、2-メチル-2-ブテン(0.065 mL, 0.62 mmol)とリン酸二水素ナトリウム(49.3 mg, 0.411 mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(27.9 mg, 0.308 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(70.0 mg, 収率62％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.06 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80-7.77 (1H, m), 7.51 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.38-7.35 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.11-5.05 (3H, m), 4.69-4.66 (1H, m), 4.53-4.50 (2H, m), 3.60-3.55 (2H, m), 3.46-3.36 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J= 15.6, 9.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 15.6, 5.1 Hz), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２０８】
（１６Ｇ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１６（１６Ｆ）で製造した(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(70.0 mg, 0.127 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.130 mL, 0.130 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(69.0 mg, 収率95％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.23 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.61 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 6.95-6.91 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.59 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.38-3.34 (2H, m), 3.29-3.13 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.07 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２０９】
＜実施例１７＞(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
【０２１０】
【化２３】
2013147443.tif 000024
【０２１１】
（１７Ａ）3-ブロモ-2-メチル-6-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ピリジン
水素化ナトリウム(60%, 210 mg, 4.78 mmol)をジメチルアセトアミド(15 mL)に溶解し、メチオノール(0.530 mL, 5.18 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(1.00 g, 3.99 mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝93:7, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.01 g, 収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.61 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.45 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.34 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.65 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.09-2.02 (2H, m).
【０２１２】
（１７Ｂ)3-ブロモ-2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン
実施例１７（１７Ａ）で製造した3-ブロモ-2-メチル-6-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ピリジン(1.01 g, 3.66 mmol)をテトラヒドロフラン(16 mL)、メタノール(8 mL)及び水(8 mL)に溶解し0℃に冷却した。反応液にオキソン(登録商標)(4.95 g, 8.05 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(900 mg, 収率80％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.63 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.45 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.41 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.23-3.19 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.36-2.29 (2H, m).
【０２１３】
（１７Ｃ）4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}安息香酸メチル
実施例１７（１７Ｂ）で製造した3-ブロモ-2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(200 mg, 0.649 mmol)と[2-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(132 mg, 0.779 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)及び水(0.5 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(137 mg, 1.30 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(37.5 mg, 0.0324 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(212 mg, 収率86％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.08-8.05 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J= 7.0, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.21 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.50 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.93 (3H, s), 3.28-3.24 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.40-2.33 (2H, m), 2.31 (3H, d, J= 1.2 Hz).
【０２１４】
（１７Ｄ）(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール
実施例１７（１７Ｃ）で製造した4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}安息香酸メチル(212 mg, 0.556 mmol)をジクロロメタン(7 mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02Mヘキサン溶液, 1.40 mL, 1.43 mmol)を0℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応液にメタノール(1 mL)、セライト(2 g)及び硫酸ナトリウム10水和物(2 g)を加え、ジクロロメタンで希釈して室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(203 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.43 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.38-7.34 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 6.62 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.72 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.49 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.28-3.23 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.39-2.34 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.73 (1H, t, J= 5.9 Hz).
【０２１５】
（１７Ｅ）3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン
実施例１７（１７Ｄ）で製造した(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール(203 mg, 0.574 mmol)と公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(202 mg, 0.574 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.226 mL, 0.919 mmol)とN,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(217 mg, 0.862 mmol)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝65:35, v/v)で精製し、標記目的化合物(273 mg, 収率69％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.16 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.96-6.92 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.05 (2H, s), 4.50-4.43 (3H, m), 3.86-3.81 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.38-3.24 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.40-2.33 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.02-1.95 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.02 (21H, m).
【０２１６】
（１７Ｆ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロパン-1-オール
実施例１７（１７Ｅ）で製造した3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(273 mg, 0.397 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.52 mL, 0.52 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記目的化合物(200 mg, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.05 (2H, s), 4.50-4.45 (3H, m), 3.80-3.76 (2H, m), 3.42-3.24 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.88-2.85 (1H, m), 2.39-2.32 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.08-1.99 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２１７】
（１７Ｇ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
実施例１７（１７Ｆ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロパン-1-オール(200 mg, 0.376 mmol)をアセトニトリル(2.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 2.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(5.9 mg, 0.038 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(102 mg, 1.13 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％, 0.25 mL)を0℃で順次加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30:70-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(188 mg, 収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (2H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 7.17 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.98-6.95 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.06 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.49 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.46-3.34 (2H, m), 3.28-3.24 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 15.6, 4.3 Hz), 2.39-2.32 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２１８】
（１７Ｈ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１７（１７Ｇ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸(252 mg, 0.462 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.46 mL, 0.46 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(248 mg, 収率95％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.58 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.55-7.51 (1H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.20 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.09 (2H, s), 4.60 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.39 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.31-3.13 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.35 (1H, dd, J= 14.7, 7.2 Hz), 2.24 (3H, s), 2.21-2.14 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J= 14.7, 6.5 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２１９】
＜実施例１８＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
【０２２０】
【化２４】
2013147443.tif 000025
【０２２１】
（１８Ａ）4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)安息香酸メチル
3-ブロモ-4-クロロ安息香酸メチル(500 mg, 2.00 mmol)と5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(507 mg, 2.00 mmol)をジメチルホルムアミド(4 mL)及び水(0.4 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(424 mg, 4.01 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(73.3 mg, 0.100 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(215 mg, 収率36％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.10-8.09 (1H, m), 8.06-8.03 (1H, m), 8.01-7.99 (1H, m), 7.58 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.71 (1H, d, J= 5.1 Hz), 3.96 (3H, s), 3.93 (3H, s).
【０２２２】
（１８Ｂ）4-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}-5-フルオロ-2-メトキシピリジン
実施例１８（１８Ａ）で製造した4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)安息香酸メチル(215 mg, 0.727 mmol)をジクロロメタン(7 mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02Mヘキサン溶液, 2.20 mL, 2.24 mmol)を0℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応液にメタノール(1 mL)、セライト(5 g)及び硫酸ナトリウム10水和物(5 g)を加え、ジクロロメタンで希釈して室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応へ用いた。
粗生成物と公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(256 mg, 0.728 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、トリノルマルブチルホスフィン(0.287 mL, 1.17 mmol)と1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(275 mg, 1.09 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ過で除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(362 mg, 収率83％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.09-8.07 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.46-7.43 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.71 (1H, d, J= 5.1 Hz), 5.06 (2H, s), 4.47-4.43 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.86-3.81 (1H, m), 3.64-3.59 (1H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 2.04-1.95 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.01 (21H, m).
【０２２３】
（１８Ｃ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例１８（１８Ｂ）で製造した4-{2-クロロ-5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]フェニル}-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(362 mg, 0.601 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.78 mL, 0.78 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(252 mg, 収率94％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.08 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.39-7.38 (1H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.71 (1H, d, J= 4.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.47 (1H, dd, J= 9.0, 3.9 Hz), 3.95 (3H, s), 3.80-3.74 (2H, m), 3.42-3.28 (2H, m), 2.87-2.84 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２２４】
（１８Ｄ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例１８（１８Ｃ）で製造した(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール(252 mg, 0.565 mmol)をアセトニトリル(2.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 2.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(8.8 mg, 0.057 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(153 mg, 1.70 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％, 0.25 mL)を0℃で順次加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(211 mg, 収率81％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.08 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.45-7.43 (1H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.71-6.69 (1H, m), 5.07 (2H, s), 4.70-4.66 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.45-3.34 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 15.6, 9.5 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 15.6, 4.4 Hz), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０２２５】
（１８Ｅ）(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例（１８Ｄ）で製造した(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(211 mg, 0.459 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.46 mL, 0.46 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(219 mg, 収率99％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.28 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.56-7.54 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.95-6.90 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.60 (1H, t, J= 6.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.28-3.12 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.04 (1H, dd, J= 14.5, 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２２６】
＜実施例１９＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０２２７】
【化２５】
2013147443.tif 000026
【０２２８】
（１９Ａ）(1S)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)インダン-1-オール
公知化合物である(1S)-4-ブロモインダン-1-オール(378 mg, 1.77 mmol)と2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(501 mg, 2.13 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 5 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(564 mg, 5.32 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(103 mg, 0.0890 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で1時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(420 mg, 収率98％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.23 (1H, dd, J= 2.5, 0.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.5, 2.5 Hz), 7.44 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.5, 0.9 Hz), 5.31 (1H, t, J= 6.1 Hz), 3.99 (3H, s), 3.12-3.04 (1H, m), 2.91-2.83 (1H, m), 2.54-2.45 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.87 (1H, brs).
【０２２９】
（１９Ｂ）5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-2-メトキシピリジン
実施例１９（１９Ａ）で製造した(1S)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)インダン-1-オール(2.81 g, 11.6 mmol)、公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(4.52 g, 12.8 mmol)及びトリノルマルブチルホスフィン(3.48 mL, 14.0 mmol)をテトラヒドロフラン(70 mL)に溶解し、N,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.53 g, 14.0 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物(5.17 g, 収率77％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.27 (1H, dd, J= 2.5, 0.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.5, 2.5 Hz), 7.45 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.33-7.29 (1H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 7.03-6.98 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.5, 0.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J= 6.5, 4.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J= 8.3, 5.2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.90-3.82 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.45-3.27 (2H, m), 3.23-3.13 (1H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.61-2.51 (1H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.04 (21H, m).
【０２３０】
（１９Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
実施例１９（１９Ｂ）で製造した5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-2-メトキシピリジン(5.16 g, 8.96 mmol)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 11.6 mL, 11.6 mmol)を加え、室温で63時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(3.72 g, 収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.27 (1H, dd, J= 2.5, 0.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.5, 2.5 Hz), 7.45 (1H, d, J= 7.1 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J= 8.5, 0.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J= 6.5, 4.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J= 9.1, 3.9 Hz), 3.99 (3H, s), 3.86-3.74 (2H, m), 3.47-3.30 (2H, m), 3.23-3.13 (1H, m), 3.01-2.91 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J= 6.2, 4.6 Hz), 2.62-2.51 (1H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２３１】
（１９Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例１９（１９Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール(3.71 g, 8.84 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 110 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(2.40 g, 26.5 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム溶液(有効塩素濃度5％, 5.50 mL)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(138 mg, 0.884 mmol)を順次加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(8.78 g, 35.4 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.18 g)を得た。
【０２３２】
（１９Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例１９（１９Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(2.18 g, 5.03 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.03 mL, 5.03 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(2.29 g, 収率57％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.31 (1H, dd, J= 2.5, 0.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.6, 2.5 Hz), 7.44-7.33 (3H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J= 8.6, 0.6 Hz), 5.84 (1H, dd, J= 6.5, 4.3 Hz), 4.62 (1H, t, J= 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.32-3.16 (2H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 2.98-2.88 (1H, m), 2.59-2.49 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.4, 6.9 Hz), 2.11-1.98 (2H, m), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２３３】
＜実施例２０＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０２３４】
【化２６】
2013147443.tif 000027
【０２３５】
（２０Ａ）3-ブロモ-2-メチル-6-[(2R)-オキシラン-2-イルメトキシ]ピリジン
(2S)-オキシラン-2-イルメタノール(14.6 g, 197 mmol)をジメチルホルムアミド(125 mL)に溶解し、カリウムt-ブトキシド(20.1 g, 184 mmol)のテトラヒドロフラン(125 mL)溶液を-10℃で滴下し、30分間攪拌した。続いて3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチルピリジン(25.0 g, 132 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液を滴下し、-10℃で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して標記目的化合物(32.0 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.63 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J= 8.6, 0.8 Hz), 4.59 (1H, dd, J= 12.1, 3.1 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 12.1, 6.3 Hz), 3.38-3.34 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J= 4.9, 4.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J= 4.9, 2.5 Hz), 2.52 (3H, s).
【０２３６】
（２０Ｂ）(2S)-1-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロプロパン-2-オール
実施例２０（２０Ａ）で製造した3-ブロモ-2-メチル-6-[(2R)-オキシラン-2-イルメトキシ]ピリジン(32.0 g, 131 mmol)をトルエン(500 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド水和物(102 g)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(13.5 g, 収率39％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.56 (1H, d, J= 5.1 Hz), 4.51-4.38 (4H, m), 4.23-4.15 (1H, m), 2.54 (3H, s).
【０２３７】
（２０Ｃ）{[(3S)-3-{4-[(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール(38.5 g, 188 mmol)、公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(72.9 g, 207 mmol)及びトリノルマルブチルホスフィン(56.2 mL, 225 mmol)をテトラヒドロフラン(1160 mL)に溶解し、N,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(56.9 g, 225 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-96:4, v/v)で精製し、標記目的化合物(93.6 g, 収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.65 (1H, dd, J= 6.5, 2.1 Hz), 7.37-7.32 (1H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 7.13 (1H, t, J= 8.4 Hz), 6.94-6.89 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J= 8.3, 5.2 Hz), 3.87-3.80 (1H, m), 3.66-3.59 (1H, m), 3.41-3.25 (2H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.09-1.02 (21H, m).
【０２３８】
（２０Ｄ）{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
実施例２０（２０Ｃ）で製造した{[(3S)-3-{4-[(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(93.6 g, 173 mmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(57.2 g, 225 mmol)を1,4-ジオキサン(800 mL)に溶解し、酢酸カリウム(51.1 g, 520 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(7.08 g, 8.67 mmol)を加え、100℃で6時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-96:4, v/v)で精製し、標記目的化合物(88.9 g, 収率87％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.79 (1H, dd, J= 5.5, 2.4 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 7.05 (1H, t, J= 8.8 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 5.00 (2H, s), 4.44 (1H, dd, J= 8.2, 5.3 Hz), 3.87-3.80 (1H, m), 3.66-3.59 (1H, m), 3.41-3.25 (2H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.37 (12H, s), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.02 (21H, m).
【０２３９】
（２０Ｅ）(2S)-1-[(5-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロプロパン-2-オール
実施例２０（２０Ｂ）で製造した(2S)-1-[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロプロパン-2-オール(4.02 g, 15.2 mmol)と実施例２０（２０Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(10.7 g, 18.3 mmol)をジメチルホルムアミド(70 mL)及び水(15 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(3.23 g, 30.4 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(880 mg, 0.761 mmol)を加え、90℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15-80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(9.25 g, 収率94％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.46-7.42 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.48-5.45 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.61-4.50 (3H, m), 4.47-4.43 (2H, m), 4.26-4.18 (1H, m), 3.87-3.80 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-0.99 (21H, m).
【０２４０】
（２０Ｆ）(1S)-2-[(5-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-(フルオロメチル)エチル酢酸
実施例２０（２０Ｅ）で製造した(2S)-1-[(5-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロプロパン-2-オール(9.25 g, 14.4 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、無水酢酸(1.77 mL, 18.7 mmol)、トリエチルアミン(3.00 mL, 21.6 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(320 mg, 2.87 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(9.55 g, 収率97％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.47-5.39 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.75 (1H, d, J= 4.3 Hz), 4.64-4.58 (2H, m), 4.53-4.43 (2H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.41-3.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.03-1.96 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.11-1.01 (21H, m).
【０２４１】
（２０Ｇ）(1S)-2-({5-[5-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル酢酸
実施例２０（２０Ｆ）で製造した(1S)-2-[(5-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-1-(フルオロメチル)エチル酢酸(9.55 g, 13.9 mmol)をテトラヒドロフラン(140 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 18.0 mL, 18.0 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝65:35, v/v)で精製し、標記目的化合物(5.32 g, 収率72％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.47-5.38 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.75 (1H, d, J= 4.3 Hz), 4.64-4.58 (2H, m), 4.54-4.45 (2H, m), 3.81-3.75 (2H, m), 3.42-3.28 (2H, m), 2.89-2.86 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.07-1.99 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０２４２】
（２０Ｈ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2S)-2-アセトキシ-3-フルオロプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２０（２０Ｇ）で製造した(1S)-2-({5-[5-({4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}メチル)-2-フルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル酢酸(5.32 g, 10.1 mmol)をアセトニトリル(60 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 60 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(157 mg, 1.00 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(2.73 g, 30.1 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％、6 mL)を0℃で順次加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60:40-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.71 g, 収率86％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.39 (2H, m), 7.30-7.24 (3H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.47-5.38 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.75 (1H, d, J= 4.3 Hz), 4.70-4.59 (3H, m), 4.54-4.47 (1H, m), 3.45-3.32 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J=15.6, 4.3 Hz), 2.30 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２４３】
（２０Ｉ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例２０（２０Ｈ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2S)-2-アセトキシ-3-フルオロプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(4.61 g, 8.48 mmol)をメタノール(40 mL)とテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に1規定塩酸(10 mL)を加え、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.10 g, 収率96％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.44-7.40 (1H, m), 7.29-7.25 (3H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 4.70-4.66 (1H, m), 4.60-4.50 (3H, m), 4.46 (1H, d, J= 5.5 Hz), 4.25-4.16 (1H, m), 3.45-3.34 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J= 15.8, 9.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 15.8, 4.5 Hz), 2.30 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２４４】
（２０Ｊ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２０（２０Ｉ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(2.29 g, 4.59 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液(46.0 mL, 4.60 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(2.20 g, 収率92％)を得た。
1H NMR(CD3OD, 400MHz) :δ7.52-7.47 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.23-7.17 (1H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.09 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.40-4.37 (2H, m), 4.23-4.14 (1H, m), 3.39-3.32 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J= 14.3, 8.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J= 14.3, 5.7 Hz), 2.27 (3H, s), 1.11 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２４５】
＜実施例２１＞(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{6-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシ)エトキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 
【０２４６】
【化２７】
2013147443.tif 000028
【０２４７】
（２１Ａ）3-ブロモ-2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン
水素化ナトリウム(60％, 104 mg, 2.39 mmol)をジメチルアセトアミド(7 mL)に溶解し、2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-オール(467 mg, 2.59 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(500 mg, 1.99 mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=93:7, v/v)で精製し、標記目的化合物(606 mg, 収率87％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.64 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.56-7.53 (2H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 6.65 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.63 (1H, s), 5.07-5.05 (1H, m), 4.48-4.44 (2H, m), 4.27-4.22 (2H, m), 2.51 (3H, s).
【０２４８】
（２１Ｂ）3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン
実施例２０（２０Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(500 mg, 0.852 mmol)と実施例２１（２１Ａ）で製造した3-ブロモ-2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン(271 mg, 0.775 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 6 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(246 mg, 2.32 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(45 mg, 0.039 mmol)を加え、100℃で1.5時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(437 mg, 収率77％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.59-7.54 (2H, m), 7.46-7.33 (5H, m), 7.30 (1H, dd, J= 7.1, 2.2 Hz), 7.26-7.22 (2H, m), 7.16 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.2, 0.5 Hz), 5.65 (1H, s), 5.19-5.16 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.53 (2H, dd, J= 12.8, 1.3 Hz), 4.45 (1H, dd, J= 8.2, 5.3 Hz), 4.28 (2H, dd, J= 12.8, 1.7 Hz), 3.87-3.80 (1H, m), 3.66-3.59 (1H, m), 3.41-3.25 (2H, m), 2.30-2.28 (3H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.82-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.02 (21H, m).
【０２４９】
（２１Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロパン-1-オール
実施例２１（２１Ｂ）で製造した3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン(430 mg, 0.589 mmol)をテトラヒドロフラン(6 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.766 mL, 0.766 mmol)を加え、室温で62時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(323 mg, 収率96％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.58-7.55 (2H, m), 7.46-7.33 (5H, m), 7.29 (1H, dd, J= 7.1, 2.3 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.16 (1H, t, J= 8.9 Hz), 6.98-6.94 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.2, 0.6 Hz), 5.65 (1H, s), 5.19-5.16 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.53 (2H, dd, J= 12.8, 1.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J= 9.1, 4.0 Hz), 4.28 (2H, dd, J= 12.8, 1.7 Hz), 3.83-3.73 (2H, m), 3.42-3.29 (2H, m), 2.86-2.82 (1H, m), 2.30-2.28 (3H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.86-1.80 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０２５０】
（２１Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
実施例２１（２１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロパン-1-オール(316 mg, 0.551 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 7 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(149 mg, 1.65 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム溶液(有効塩素濃度5％, 0.35 mL)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(9 mg, 0.06 mmol)を順次加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(547 mg, 2.20 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(293 mg, 収率91％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.58-7.54 (2H, m), 7.46-7.32 (5H, m), 7.31-7.24 (3H, m), 7.16 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.99-6.94 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.4, 0.5 Hz), 5.65 (1H, s), 5.18-5.16 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J= 9.4, 4.1 Hz), 4.52 (2H, dd, J= 12.8, 1.3 Hz), 4.27 (2H, dd, J= 12.8, 1.6 Hz), 3.47-3.33 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 15.7, 9.5 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 15.7, 4.2 Hz), 2.30-2.27 (3H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２５１】
（２１Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{6-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシ)エトキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 
実施例２１（２１Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{2-メチル-6-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸(286 mg, 0.487 mmol)をテトラヒドロフラン-エチレングリコール(1:1, v/v, 3 mL)の混合溶媒に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(37 mg, 0.15 mmol)を加え、70℃で6時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物 (154 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :7.48 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.44-7.39 (1H, m), 7.31-7.25 (3H, m), 7.16 (1H, t, J=9.0 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.77-6.68 (1H, m), 6.13 (2H,br s), 5.06-5.00 (1H, m), 5.05 (2H, s), 4.70 (1H, dd, J=8.6, 4.9 Hz), 4.49 (1H, d, J=4.7 Hz), 4.10-4.03 (1H, m), 3.96-3.86 (1.5H, m), 3.81-3.67 (1.5H, m), 3.41-3.32 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 15.6, 8.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J= 15.4, 4.9 Hz), 2.29 (3H, s), 1.14 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０２５２】
（２１Ｆ）(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{6-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシ)エトキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２１（２１Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{6-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシ)エトキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸(154 mg, 0.308 mmol)を少量の1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.277 mL, 0.277 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(151 mg, 収率60％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.56-7.50 (2H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.74-6.68 (1H, m), 5.16 (1H, brs), 5.15-5.11 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.94 (1H, brs), 4.61 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.29 (0.5H, dd, J= 10.9, 4.5 Hz), 4.18 (0.5H, dd, J= 10.9, 6.4 Hz), 3.84-3.78 (0.5H, m), 3.69-3.59 (1.5H, m), 3.48-3.42 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J= 14.6, 6.9 Hz), 2.24-2.21 (3H, m), 2.06 (1H, dd, J= 14.6, 6.5 Hz), 1.02 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０２５３】
＜実施例２２＞(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
【０２５４】
【化２８】
2013147443.tif 000029
【０２５５】
（２２Ａ）3-ブロモ-6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン
水素化ナトリウム(60%, 4.80 g, 110 mmol)をジメチルアセトアミド(300 mL)に溶解し、[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メタノール(15.8 mL, 119 mmol)を加え、60℃で45分間攪拌した。室温に冷却後、3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(23.0 g, 91.6 mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(21.6 g, 収率78％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.62 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.50-4.45 (1H, m), 4.33 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 3.85 (1H, dd, J= 8.4, 6.3 Hz), 2.52 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.40 (3H, s).
【０２５６】
（２２Ｂ）6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルピリジン
実施例２２（２２Ａ）で製造した3-ブロモ-6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン(18.5 g, 61.4 mmol)と実施例２０（２０Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(30.0 g, 51.1 mmol)をジメチルホルムアミド(250 mL)及び水(50 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(10.8 g, 102 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.95 g, 2.56 mmol)を加え、100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝93:7, v/v)で精製し、標記目的化合物(31.7 g, 収率91％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.44-7.40 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.05 (2H, s), 4.56-4.49 (1H, m), 4.47-4.40 (3H, m), 4.20-4.14 (1H, m), 3.92-3.81 (2H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.04-1.94 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.12-1.01 (21H, m).
【０２５７】
（２２Ｃ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例２２（２２Ｂ）で製造した6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2-メチルピリジン(31.7 g, 46.5 mmol)をテトラヒドロフラン(350 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 60.0 mL, 60.0 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(23.0 g, 収率94％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.44-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J= 7.0, 2.3 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.16 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.98-6.94 (2H, m), 6.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.05 (2H, s), 4.56-4.49 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J= 9.4, 3.9 Hz), 4.41 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.17 (1H, dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J= 8.4, 6.1 Hz), 3.80-3.76 (2H, m), 3.42-3.28 (2H, m), 2.89 (1H, t, J= 5.3 Hz), 2.31 (3H, s), 2.08-1.99 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２５８】
（２２Ｄ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２２（２２Ｃ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール(23.0 g, 43.8 mmol)をアセトニトリル(250 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 250 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(680 mg, 4.38 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(11.9 g, 131 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％, 25 mL)を0℃で順次加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(22.5 g, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.44-7.39 (2H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 7.16 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.98-6.94 (2H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.05 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 4.41 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.17 (1H, dd, J= 8.6, 6.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J= 8.6, 6.3 Hz), 3.46-3.34 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 15.6, 4.3 Hz), 2.31 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２５９】
（２２Ｅ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２２（２２Ｄ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(22.5 g, 41.7 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)、エチレングリコール(150 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(3.14 g, 12.5 mmol)を加え、70℃で2.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝97:3, v/v)で精製し、標記目的化合物(19.0 g, 収率91％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.43-7.39 (1H, m), 7.29-7.22 (3H, m), 7.18 (1H, t, J= 9.0 Hz), 6.96-6.93 (2H, m), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.09 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 8.6, 5.1 Hz), 4.56-4.49 (2H, m), 4.05-4.00 (1H, m), 3.73-3.65 (2H, m), 3.44-3.33 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J= 15.8, 8.8 Hz), 2.65 (1H, dd, J= 15.8, 5.3 Hz), 2.24 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２６０】
（２２Ｆ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２２（２２Ｅ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(2.10 g, 4.20 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液(42.0 mL, 4.20 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(2.10 g, 収率96％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.55 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J= 7.4, 2.0 Hz), 7.36-7.31 (1H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.73 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.16-5.04 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.92-4.80 (1H, m), 4.60 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.29 (1H, dd, J= 10.9, 4.7 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 10.9, 6.6 Hz), 3.84-3.78 (1H, m), 3.48-3.39 (2H, m), 3.28-3.12 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.05 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０２６１】
＜実施例２３＞(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 
【０２６２】
【化２９】
2013147443.tif 000030
【０２６３】
（２３Ａ)3-ブロモ-6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,4-ジメチルピリジン
水素化ナトリウム(60％、0.82 g, 21 mmol)のジメチルアセトアミド(50 mL)懸濁液に、[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メタノール(2.74 mL, 22.2 mmol)を加え、60℃で30分間攪拌した。室温に冷却後、3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン(3.76 g, 17.1 mmol)のジメチルアセトアミド(10 mL)溶液を加え、室温で1時間、更に60℃で2時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-98:2, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.23 g, 収率79％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) :δ6.52-6.50 (1H, m), 4.49-4.43 (1H, m), 4.36-4.28 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J= 8.4, 6.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J= 8.4, 6.2 Hz), 2.56-2.54 (3H, m), 2.34-2.32 (3H, m), 1.47-1.45 (3H, m), 1.40-1.39 (3H, m).
【０２６４】
（２３Ｂ）6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2,4-ジメチルピリジン
実施例２３（２３Ａ）で製造した3-ブロモ-6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,4-ジメチルピリジン(647 mg, 2.05 mmol)と実施例２０（２０Ｄ)で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(1.00 g, 1.70 mmol)をトルエン-エタノール-水(10:5:3, v/v, 9.7 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(361 mg, 3.41 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(98 mg, 0.085 mmol)を加え、100℃で3時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-92:8, v/v)で精製し、標記目的化合物(830 mg, 収率70％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (1H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 6.56-6.54 (1H, m), 5.06 (2H, s), 4.54-4.34 (4H, m), 4.16 (1H, dd, J= 8.3, 6.5 Hz), 3.91-3.80 (2H, m), 3.65-3.58 (1H, m), 3.40-3.24 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.04-1.94 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.81-1.71 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.15 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.02 (21H, m).
【０２６５】
（２３Ｃ） (3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例２３（２３Ｂ）で製造した6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-{5-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-2-フルオロフェニル}-2,4-ジメチルピリジン(822 mg, 1.18 mmol)をテトラヒドロフラン(11 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 1.54 mL, 1.54 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-60:40, v/v)で精製し、標記目的化合物(578 mg, 収率91％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) :δ7.45-7.40 (1H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.55 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.54-4.44 (2H, m), 4.42-4.34 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J= 8.4, 6.4 Hz), 3.91-3.86 (1H, m), 3.81-3.73 (2H, m), 3.41-3.28 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J= 6.2, 4.5 Hz), 2.15 (3H, s), 2.07-1.99 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.85-1.79 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０２６６】
（２３Ｄ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２３（２３Ｃ）で製造した((3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール(572 mg, 1.06 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 13 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(288 mg, 3.18 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム溶液(有効塩素濃度5％, 0.65 mL)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(17 mg, 0.11 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(1.05 g, 4.24 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(562 mg, 収率96％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.40 (1H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.56-6.54 (1H, m), 5.07 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.5, 4.2 Hz), 4.54-4.47 (1H, m), 4.42-4.34 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J= 8.2, 6.6 Hz), 3.92-3.86 (1H, m), 3.46-3.33 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J= 15.8, 9.5 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 15.8, 4.2 Hz), 2.15 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２６７】
（２３Ｅ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２３（２３Ｄ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(557 mg, 1.01 mmol)をテトラヒドロフラン-エチレングリコール(1:1, v/v, 7.2 mL)の混合溶媒に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(76 mg, 0.30 mmol)を加え、70℃で2.5時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(425 mg)を得た。
【０２６８】
（２３Ｆ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２３（２３Ｅ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸(425 mg, 0.828 mmol)を少量の1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.745 mL, 0.745 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(435 mg, 収率81％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.56-7.50 (1H, m), 7.37-7.28 (2H, m), 7.18 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.62 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.97 (1H, brs), 4.60 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J= 10.8, 4.6 Hz), 4.15 (1H, dd, J= 10.8, 6.5 Hz), 3.83-3.75 (1H, m), 3.49-3.39 (2H, m), 3.34 (1H, brs), 3.29-3.12 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J= 14.5, 7.1 Hz), 2.10-2.03 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２６９】
＜実施例２４＞(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 
【０２７０】
【化３０】
2013147443.tif 000031
【０２７１】
（２４Ａ）(3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)メタノール
3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-安息香酸(2.78 g, 11.9 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、クロロギ酸イソブチル(1.70 mL, 13.1 mmol)、トリエチルアミン(1.84 mL, 13.1 mmol)を0℃にて加え1.5時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム(1.80 g, 47.7 mmol)を0℃にて加え、続いて水(2 mL)を徐々に加えて20時間撹拌した。反応液に、0℃にて水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-70:30, v/v)で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、標記目的化合物(1.40 g, 収率54％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.31-7.27 (1H, m), 6.97 (1H, t, J= 8.2 Hz), 4.71 (2H, d, J= 5.5 Hz), 2.47 (3H, s), 1.61 (1H, t, J= 5.5 Hz).
【０２７２】
（２４Ｂ）{[(3S)-3-{4-[(3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピルl)シラン
実施例２４（２４Ａ）で製造した(3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)メタノール(1.36 g, 6.21 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ］プロピル｝フェノール(2.41 g, 6.83 mmol)、トリノルマルブチルホスフィン(2.45 mL, 9.93 mmol)、1,1’-(アゾジカルボニル)ピペリジン(2.35 g, 9.31 mmol)を室温にて順次加えて1時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出物をろ過してろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=98:2-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.20 g, 収率64％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.34 (1H, dd, J= 8.6, 5.5 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.99 (1H, t, J= 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.01 (2H, s), 4.46 (1H, dd, J= 8.2, 5.1 Hz), 3.87-3.81 (1H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 3.41-3.26 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.05-1.96 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.02 (21H, m).
【０２７３】
（２４Ｃ）{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
実施例２４（２４Ｂ）で製造した{[(3S)-3-{4-[(3-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピルl)シラン(1.17 g, 2.11 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(698 mg, 2.75 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(87 mg, 0.11 mmol)、酢酸カリウム(622 mg, 6.34 mmol)を室温にて加え、19時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝98:2-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(502 mg, 収率40％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.38 (1H, dd, J= 8.6, 6.3 Hz), 7.23 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.85 (1H, t, J= 8.6 Hz), 4.97 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J= 8.2, 5.1 Hz), 3.87-3.81 (1H, m), 3.63 (1H, td, J= 9.8, 5.9 Hz), 3.41-3.25 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.96 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.40 (12H, s), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.08-1.05 (21H, m).
【０２７４】
（２４Ｄ)6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-{3-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-6-フルオロ-2-メチルフェニル}-2-メチルピリジン
実施例２４（２４Ｃ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(500 mg, 0.832 mmol)をトルエン-エタノール-水(3:1:3, v/v, 7 mL)の混合溶媒に溶解し、実施例２２（２２Ａ）で製造した3-ブロモ-6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン(277 mg, 0.916 mmol)、炭酸ナトリウム(176 mg, 1.66 mmol)テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(48 mg, 0.042 mmol)を室温にて順次加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝98:2-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(86 mg, 収率15％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.39 (1H, dd, J= 8.6, 5.7 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.23-7.20 (2H, m), 6.99-6.92 (3H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.99 (2H, dd, J= 16.0, 11.7 Hz), 4.53-4.47 (1H, m), 4.44-4.37 (3H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.90-3.78 (2H, m), 3.62-3.57 (1H, m), 3.38-3.23 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.01-1.93 (1H, m), 1.78-1.70 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.05-1.00 (21H, m).
【０２７５】
（２４Ｅ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンジル]オキシ})-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例２４（２４Ｄ）で製造した6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-{3-[(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)メチル]-6-フルオロ-2-メチルフェニル}-2-メチルピリジン(700 mg, 1.24 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン, 0.160 mL, 0.160 mmol)を室温にて加え20時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:20-30:70, v/v)で精製し、標記目的化合物(70 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.40 (1H, dd, J= 8.6, 5.7 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 7.01-6.96 (3H, m), 6.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.00 (2H, dd, J= 15.6, 11.3 Hz), 4.55-4.43 (2H, m), 4.40 (2H, d, J= 5.1 Hz), 4.18-4.14 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.80-3.74 (2H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.85 (1H, t, J= 5.5 Hz), 2.18 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.03-1.98 (1H, m), 1.85-1.78 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０２７６】
（２４Ｆ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２４（２４Ｅ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンジル]オキシ})-3-エトキシプロパン-1-オール(70 mg, 0.12 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 1.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(2.0 mg, 0.012 mg)、亜塩素酸ナトリウム(22 mg, 0.25 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.024 mL)を0℃で順次加え室温にて2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(77 mg, 0.31 mmol)を0℃にて加え30分間撹拌した。これに水、1規定塩酸を加えpH4にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:2-30:70, v/v)で精製した。
これをテトラヒドロフラン-エチレングリコール(1:1, v/v, 2 mL)の混合溶媒に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(9.0 mg, 0.036 mmol)を室温にて加えて70℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を得た。
【０２７７】
（２４Ｇ）(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２４（２４Ｆ）で製造した(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロ-2-メチルベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸を1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.10 mL)を加えて凍結乾燥し、標記目的化合物(67 mg, 100％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ7.48 (1H, dd, J= 8.2, 5.7 Hz), 7.41 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.03 (1H, t, J= 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.08 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J= 8.2, 5.5 Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 4.37-4.32 (1H, m), 4.04-3.98 (1H, m), 3.72-3.63 (2H, m), 3.39-3.32 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J= 14.1, 8.2 Hz), 2.39 (1H, dd, J= 14.1, 5.5 Hz), 2.16 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.11 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２７８】
＜実施例２５＞
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０２７９】
【化３１】
2013147443.tif 000032
【０２８０】
（２５Ａ）5-ブロモ-2-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ピリジン
水素化ナトリウム(60％, 5.82 g, 145 mmol)のジメチルスルホキシド(500 mL)懸濁液に、3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(17.3 mL, 168 mmol)を加え、70℃で30分間攪拌した。室温に冷却後、2,5-ジブロモピリジン(26.5 g, 112 mmol)を加え、70℃で1時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物(24.9 g, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.17 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.36 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.65 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.09-2.02 (2H, m).
【０２８１】
（２５Ｂ）5-ブロモ-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン
実施例２５（２５Ａ）で製造した5-ブロモ-2-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ピリジン(24.9 g, 95.1 mmol)をテトラヒドロフラン-メタノール-水(2:1:1, v/v, 800 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、オキソン(登録商標)(129 g, 209 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(94.4 g, 380 mmol)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：酢酸エチル＝100:0-80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(26.5 g, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.17 (1H, dd, J= 2.6, 0.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.8, 2.6 Hz), 6.65 (1H, td, J= 4.4, 0.7 Hz), 4.42 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.24-3.17 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.37-2.29 (2H, m).
【０２８２】
（２５Ｃ）{[(3S)-3-(4-{[(1R)-4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
公知化合物である(1S)-4-ブロモインダン-1-オール(25.7 g, 121 mmol)、公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(46.9 g, 133 mmol)及びトリノルマルブチルホスフィン(36.1 mL, 145 mmol)をテトラヒドロフラン(750 mL)に溶解し、氷冷下、N,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(36.6 g, 145 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物(61.7 g, 収率93％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.47 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 7.13 (1H, t, J= 7.7 Hz), 6.98-6.93 (2H, m), 5.80 (1H, dd, J= 6.8, 4.6 Hz), 4.46 (1H, dd, J= 8.3, 5.2 Hz), 3.89-3.81 (1H, m), 3.69-3.60 (1H, m), 3.45-3.26 (2H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.99-2.88 (1H, m), 2.65-2.54 (1H, m), 2.29-2.18 (1H, m), 2.06-1.96 (1H, m), 1.84-1.74 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.03 (21H, m).
【０２８３】
（２５Ｄ）{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
実施例２５（２５Ｃ）で製造した{[(3S)-3-(4-{[(1R)-4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(35.0 g, 63.9 mmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(21.1 g, 83.1 mmol)をジメチルホルムアミド(290 mL)に溶解し、酢酸カリウム(18.8 g, 192 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)，ジクロロメタン付加体(2.61 g, 3.20 mmol)を加え、100℃で2時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物(27.0 g, 収率71％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.77 (1H, dd, J= 7.3, 0.9 Hz), 7.51 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.28-7.22 (3H, m), 7.00-6.95 (2H, m), 5.73 (1H, dd, J= 6.7, 4.5 Hz), 4.46 (1H, dd, J= 8.3, 5.2 Hz), 3.89-3.80 (1H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 3.45-3.25 (3H, m), 3.18-3.08 (1H, m), 2.59-2.49 (1H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.34 (12H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.04 (21H, m).
【０２８４】
（２５Ｅ）5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン
実施例２５（２５Ｂ）で製造した5-ブロモ-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(16.4 g, 55.6 mmol)と実施例２５（２５Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(25.5 g, 42.8 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 350 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(13.6 g, 128 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.47 g, 2.14 mmol)を加え、130℃で1時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(24.8 g, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.23 (1H, dd, J= 2.5, 0.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.5, 2.5 Hz), 7.46 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.33-7.29 (1H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J= 8.5, 0.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J= 6.5, 4.5 Hz), 4.53-4.44 (3H, m), 3.90-3.81 (1H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 3.46-3.12 (5H, m), 3.00-2.89 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.62-2.50 (1H, m), 2.43-2.33 (2H, m), 2.29-2.18 (1H, m), 2.07-1.96 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.04 (21H, m).
【０２８５】
（２５Ｆ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
実施例２５（２５Ｅ）で製造した5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(24.7 g, 36.3 mmol)をテトラヒドロフラン(360 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 47.2 mL, 47.2 mmol)を加え、室温で67時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(18.4 g, 収率97％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.23 (1H, dd, J= 2.5, 0.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.5, 2.5 Hz), 7.46 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.33-7.29 (1H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J= 8.5, 0.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J= 6.4, 4.4 Hz), 4.53-4.46 (3H, m), 3.86-3.74 (2H, m), 3.47-3.30 (2H, m), 3.29-3.22 (2H, m), 3.22-3.12 (1H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.89-2.84 (1H, m), 2.62-2.51 (1H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.28-2.18 (1H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２８６】
（２５Ｇ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例２５（２５Ｆ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール(18.4 g, 35.0 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 440 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(9.49 g, 105 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム溶液(有効塩素濃度5％, 22.0 mL)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(547 mg, 3.50 mmol)を順次加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(34.7 g, 140 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(18.1 g)を得た。
【０２８７】
（２５Ｈ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２５（２５Ｇ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(18.1 g, 33.5 mmol)を少量の1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(31.8 mL, 31.8 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(18.1 g, 収率92％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.30 (1H, dd, J= 2.6, 0.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 7.45-7.33 (3H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 6.99-6.89 (3H, m), 5.84 (1H, dd, J= 6.3, 4.3 Hz), 4.62 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.35-3.16 (4H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.98-2.88 (1H, m), 2.59-2.50 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.4, 6.9 Hz), 2.23-2.13 (2H, m), 2.11-1.98 (2H, m), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２８８】
＜実施例２６＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【化３２】
2013147443.tif 000033
【０２８９】
（２６Ａ）5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-2-フルオロピリジン
実施例（２５Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(600 mg, 1.01 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 10 mL)の混合溶媒に溶解し、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(211 mg, 1.21 mmol)、炭酸ナトリウム(214 mg, 2.02 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58 mg, 0.050 mmol)を順次室温にて加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え10％食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(440 mg, 収率77％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.33-8.31 (1H, m), 7.87 (1H, td, J= 8.0, 2.3 Hz), 7.50 (1H, t, J= 5.3 Hz), 7.39 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.33 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.28-7.26 (2H, m), 7.04-6.98 (3H, m), 5.81 (1H, dd, J= 6.6, 4.3 Hz), 4.47 (1H, dd, J= 8.4, 5.3 Hz), 3.86 (1H, ddd, J= 9.8, 7.8, 5.1 Hz), 3.65 (1H, dt, J= 10.9, 5.9 Hz), 3.44-3.28 (2H, m), 3.17 (1H, ddd, J= 16.4, 8.6, 5.5 Hz), 2.93 (1H, ddd, J= 16.0, 8.2, 5.5 Hz), 2.61-2.53 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.14-1.03 (21H, m).
【０２９０】
（２６Ｂ）(2S)-1-({5-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール
実施例２６（２６Ａ）で製造した5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-2-フルオロピリジン(300 mg, 0.532 mmol)をジメチルホルムアミド(6 mL)に溶解し、0℃にて(2S)-3-フルオロプロパン-1,2-ジオール(65.0 mg, 0.692 mmol)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、水素化ナトリウム(60％, 29.0 mg, 0.726 mmol)を順次加え2時間撹拌した。室温まで昇温し、さらに16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10％食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(109 mg, 収率32％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.21 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.32-7.26 (3H, m), 7.00 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.80 (1H, dd, J= 6.6, 5.1 Hz), 4.61 (1H, d, J= 5.1 Hz), 4.58-4.45 (4H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.86 (1H, ddd, J= 9.4, 7.8, 4.7 Hz), 3.65 (1H, dt, J= 10.6, 5.1 Hz), 3.44-3.28 (2H, m), 3.21-3.13 (1H, m), 2.98-2.90 (1H, m), 2.61-2.52 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.13-1.03 (21H, m).
【０２９１】
（２６Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
実施例２６（２６Ｂ）で製造した(2S)-1-({5-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール(244 mg, 0.383 mmol)をテトラヒドロフラン(7 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.497 mL, 0.497 mmol)を室温にて加え22時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(103 mg, 収率56％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.21 (1H, dd, J= 2.3, 0.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.32-7.26 (3H, m), 7.01 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.80 (1H, dd, J= 6.5, 4.5 Hz), 4.61 (1H, d, J= 5.5 Hz), 4.58-4.52 (2H, m), 4.49 (2H, dd, J= 9.2, 3.7 Hz), 4.29-4.20 (1H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 3.46-3.31 (2H, m), 3.17 (1H, ddd, J= 16.1, 8.5, 5.6 Hz), 2.94 (1H, ddd, J= 16.0, 8.2, 5.5 Hz), 2.61-2.53 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２９２】
（２６Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例２６（２６Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール(103 mg, 0.214 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 1 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(3.3 mg, 0.021 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(39 mg, 0.43 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.042 mL)を0℃で順次加え1.5時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(132 mg, 0.535 mmol)を0℃にて加え30分間撹拌した。これに水と1規定塩酸加えてpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(90 mg, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.20 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.38 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.32-7.26 (3H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.81 (1H, dd, J= 6.3, 4.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J= 9.6, 4.1 Hz), 4.61 (1H, d, J= 5.1 Hz), 4.57 (1H, dd, J= 3.1, 1.2 Hz), 4.53 (1H, ddd, J= 12.1, 5.5, 1.2 Hz), 4.49 (1H, d, J= 5.5 Hz), 4.29-4.20 (1H, m), 3.51-3.37 (2H, m), 3.16 (1H, ddd, J= 16.4, 8.4, 5.7 Hz), 2.94 (1H, ddd, J= 16.2, 8.6, 5.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 15.6, 4.3 Hz), 2.61-2.52 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２９３】
＜実施例２７＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０２９４】
【化３３】
2013147443.tif 000034
【０２９５】
（２７Ａ）(5R)-5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2オン
水素化ナトリウム(60％, 2.37 g, 62.2 mmol)をジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、(5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(19.5 g, 170 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を0℃にて滴下し、室温にて40分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(24.3 g, 131 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液を加えて室温にて1.5時間、50℃に昇温して4時間撹拌した、室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、更にヘキサンを加えて析出物をろ過することで、標記目的化合物(12.6 g, 収率78％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.17-8.16 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J= 9.0, 2.5 Hz), 6.68 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.03 (1H, brs), 4.39 (1H, dd, J= 10.4, 3.3 Hz), 4.14-4.02 (2H, m), 2.47-2.28 (3H, m), 1.96-1.87 (1H, m).
【０２９６】
（２７Ｂ）(5R)-5-[({5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
実施例２５（２５Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(27.7 g, 46.5 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 100 mL)の混合溶媒に溶解し、実施例２７（２７Ａ）で製造した(5R)-5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(12.6 g, 46.5 mmol)、炭酸ナトリウム(9.86 g, 93.0 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.68 g, 2.32 mmol)を室温にて順次加え、110℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、10％食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を(26.7 g, 収率87％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.23-8.22 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J= 7.4, 2.5 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.28-7.26 (2H, m), 7.00 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J= 7.4 Hz), 5.94 (1H, brs), 5.80 (1H, dd, J= 6.5, 4.5 Hz), 4.48 (2H, dt, J= 9.8, 3.5 Hz), 4.20 (1H, dd, J= 10.6, 8.2 Hz), 4.15-4.08 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.65 (1H, dt, J= 10.6, 5.5 Hz), 3.44-3.28 (2H, m), 3.22-3.14 (1H, m), 2.98-2.91 (1H, m), 2.60-2.31 (4H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.06-1.91 (2H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.13-1.03 (21H, m).
【０２９７】
（２７Ｃ）(5R)-5-[({5-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
実施例２７（２７Ｂ）で製造した(5R)-5-[({5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(26.7 g, 40.5 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 52.7 mL, 52.7 mmol)を室温にて加え2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝100:0-95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物(20.0 g, 収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.23 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.28-7.27 (2H, m), 7.02 (2H, d, J= 8.2 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.93 (1H, brs), 5.80 (1H, dd, J= 6.6, 4.3 Hz), 4.48 (2H, td, J= 7.1, 3.1 Hz), 4.20 (1H, dd, J= 10.6, 8.2 Hz), 4.15-4.08 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 3.46-3.31 (2H, m), 3.22-3.14 (1H, m), 2.99-2.86 (2H, m), 2.61-2.52 (1H, m), 2.48-2.31 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０２９８】
（２７Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例２７（２７Ｃ）で製造した(5R)-5-[({5-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(4.02 g, 8.00 mmol)をアセトニトリル(80 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 80 mL)、1-メチル-2-アザアダマンタン-N-オキシル(133 mg、 0.800 mg)、亜塩素酸ナトリウム(1.45 g, 16.0 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 1.55 mL)を0℃で順次加え室温で1.5時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(4.96 g、 20.0 mmol)を0℃で加え、室温にて30分間撹拌した。水、1規定塩酸を加えてpH4にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝99:1-95:5, v/v)で精製し標記目的化合物を得た。
【０２９９】
（２７Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２７（２７Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸を1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.93 mL)を加えて凍結乾燥し、標記目的化合物(4.28 g, 収率99％)を得た。
1H NMR (CD3OD , 400MHz) :δ8.22 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 6.3, 2.3 Hz), 7.35-7.30 (4H, m), 7.00 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.84 (1H, dd, J= 6.3, 4.7 Hz), 4.73 (1H, dd, J= 8.2, 5.9 Hz), 4.42 (1H, dd, J= 10.8, 3.5 Hz), 4.26 (1H, dd, J= 10.6, 6.3 Hz), 4.13-4.08 (1H, m), 3.41-3.32 (2H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 2.98-2.91 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J= 14.1, 8.6 Hz), 2.60-2.30 (5H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 2.05-1.98 (1H, m), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３００】
＜実施例２８＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０３０１】
【化３４】
2013147443.tif 000035
【０３０２】
（２８Ａ）(5R)-5-[({5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
実施例１１（１１Ａ）で製造した(5R)-5-{[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(4.68 g, 16.4 mmol)と実施例２５（２５Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(10.7 g, 18.0 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 140 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(5.22 g, 49.2 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.95 g, 0.82 mmol)を加え、100℃で1時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝100:0:0-0:97.5:2.5, v/v)で精製し、標記目的化合物(11.1 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45 (2H, d, J= 7.1 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.32 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J= 7.5, 0.7 Hz), 7.02-6.97 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J= 8.4, 0.5 Hz), 5.97 (1H, s), 5.81 (1H, dd, J= 6.3, 4.9 Hz), 4.50-4.43 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J= 10.7, 8.0 Hz), 4.14-4.05 (1H, m), 3.89-3.81 (1H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 3.45-3.36 (1H, m), 3.36-3.27 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.72-2.51 (2H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 2.07-1.91 (2H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.04 (21H, m).
【０３０３】
（２８Ｂ）(5R)-5-[({5-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
実施例２８（２８Ａ）で製造した(5R)-5-[({5-[(1R)-1-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(11.0 g, 16.4 mmol)をテトラヒドロフラン(160 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 21.3 mL, 21.3 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝100:0:0-0:95:5, v/v)で精製し、標記目的化合物(8.01 g, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.33 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J= 7.5, 0.9 Hz), 7.04-6.99 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J= 8.4, 0.5 Hz), 5.98 (1H, s), 5.82 (1H, dd, J= 6.4, 4.8 Hz), 4.52-4.43 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J= 10.7, 8.0 Hz), 4.14-4.05 (1H, m), 3.85-3.74 (2H, m), 3.47-3.29 (2H, m), 2.92-2.80 (2H, m), 2.71-2.51 (2H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 2.37-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.24-2.13 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３０４】
（２８Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例２８（２８Ｂ）で製造した(5R)-5-[({5-[(1R)-1-{4-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]フェノキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル]-6-メチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(8.00 g, 15.5 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 190 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(4.20 g, 46.5 mmol)、二酢酸ヨードベンゼン(5.99 g, 18.6 mmol)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(242 mg, 1.55 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(19.2 g, 77.4 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(6.86 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :7.44 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.34-7.27 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J= 7.5, 0.9 Hz), 7.03-6.99 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.3, 0.6 Hz), 6.50 (1H, s), 5.83-5.79 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J= 9.2, 4.4 Hz), 4.46 (1H, dd, J= 10.8, 3.7 Hz), 4.23-4.16 (1H, m), 4.15-4.07 (1H, m), 3.49-3.35 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J= 15.7, 9.2 Hz), 2.70-2.27 (5H, m), 2.64 (1H, dd, J= 15.7, 4.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３０５】
（２８Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２８（２８Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチル-6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(6.86 g, 12.9 mmol)を少量の1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(11.6 mL, 11.6 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(6.70 g, 収率78％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.86 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.33 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 7.4, 0.9 Hz), 6.96 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.71 (1H, dd, J= 8.5, 0.6 Hz), 5.86 (1H, t, J= 5.5 Hz), 4.62 (1H, t, J= 6.5 Hz), 4.26-4.18 (2H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.32-3.17 (2H, m), 2.80-2.70 (1H, m), 2.66-2.51 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.3, 6.9 Hz), 2.30-2.04 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.03-1.95 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.04 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０３０６】
＜実施例２９＞(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸
【０３０７】
【化３５】
2013147443.tif 000036
【０３０８】
（２９Ａ）6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-3-{(1R)-1-[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-2-メチルピリジン
実施例２５（２５Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(39.3 g, 66.1 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 400 mL)の混合溶媒に溶解し、実施例２２（２２Ａ）で製造した3-ブロモ-6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン(20.0 g, 66.1 mmol)、炭酸ナトリウム(14.0 g, 132 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(3.82 g, 3.31 mmol)を順次室温にて加え、100℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え10％食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95:5-85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(37.6 g, 収率82％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.32 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.28-7.26 (2H, m), 7.14 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.83-5.80 (1H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J= 8.4, 5.3 Hz), 4.41 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 8.2, 6.3 Hz), 3.91 (1H, dd, J= 8.2, 6.3 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.44-3.29 (2H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.22-2.14 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.84-1.75 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.13-1.03 (21H, m).
【０３０９】
（２９Ｂ）(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例２９（２９Ａ）で製造した6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-3-{(1R)-1-[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル}-2-メチルピリジン(37.6 g, 54.6 mmol)をテトラヒドロフラン(380 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 71.0 mL, 71.0 mmol)を室温にて加え2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(30.6 g, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.33 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.02 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.67 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.84-5.80 (1H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J= 9.2, 4.1 Hz), 4.41 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 8.2, 6.3 Hz), 3.91 (1H, dd, J= 8.2, 6.3 Hz), 3.85-3.76 (2H, m), 3.47-3.31 (2H, m), 2.91-2.82 (2H, m), 2.70-2.53 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.22-2.14 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３１０】
（２９Ｃ）(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２９（２９Ｂ）で製造した(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロパン-1-オール(30.0 g, 54.6 mmol)をアセトニトリル(500 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 500 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(853 mg, 5.46 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(9.86 g, 109 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 10.6 mL)を0℃で順次加え室温にて2.5時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(40.6 g, 164 mmol)を0℃にて加え30分間撹拌した。これに水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(17.5 g, 収率59％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.44 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.38-7.26 (4H, m), 7.15 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.03 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.82 (1H, dd, J= 6.6, 5.1 Hz), 4.70 (1H, dd, J= 9.6, 4.1 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 4.41 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 8.2, 6.6 Hz), 3.91 (1H, dd, J= 8.2, 6.3 Hz), 3.51-3.37 (2H, m), 2.90-2.82 (2H, m), 2.70-2.52 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.21-2.13 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３１１】
（２９Ｄ）(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例２９（２９Ｃ）で製造した(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸(17.5 g, 32.0 mmol)をテトラヒドロフラン-エチレングリコール(1:1, v/v, 240 mL)の混合溶媒に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(2.40 g, 9.59 mmol)を室温にて加えて70℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に10％食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物を得た。
【０３１２】
（２９Ｅ）(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２９（２９Ｄ）で製造した(3S)-3-(6-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸を1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を加えて凍結乾燥し、標記目的化合物(11.0 g, 収率65％)を得た。
1H NMR (CD3OD , 400MHz) :δ7.47 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 7.14 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.01-6.97 (2H, m), 6.73 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.87-5.84 (1H, m), 4.73 (1H, dd, J= 8.4, 5.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J= 11.1, 4.5 Hz), 4.33 (1H, dd, J= 11.1, 6.1 Hz), 4.02-3.97 (1H, m), 3.71-3.62 (2H, m), 3.41-3.26 (2H, m), 2.85-2.78 (1H, m), 2.69-2.51 (3H, m), 2.42 (1H, dd, J= 14.3, 5.7 Hz), 2.24 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.13 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３１３】
＜実施例３０＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０３１４】
【化３６】
2013147443.tif 000037
【０３１５】
（３０Ａ）7-ブロモ-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
1-(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(5.00 g, 23.3 mmol)を酢酸エチル-クロロホルム(1:1, v/v, 50 mL)の混合溶媒に溶解し、臭化銅(II)(7.79 g, 34.9 mmol)を加え、80℃で9時間加熱攪拌した。冷却後、反応液をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。次いで、得られた残渣をジメチルホルムアミド(25 mL)に溶解し、フッ化カリウム(2.70 g, 46.5 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.25 g, 収率86％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.80 (1H, dd, J= 7.7, 1.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 7.7, 1.3 Hz), 7.02 (1H, t, J= 7.7 Hz), 4.74 (2H, s).
【０３１６】
（３０Ｂ）(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール
トリエチルアミン(8.30 mL, 59.6 mmol)にギ酸(2.62 mL, 69.5 mmol)を0℃にて加え、5分間攪拌した。次いで、実施例３０（３０Ａ）で製造した7-ブロモ-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(4.23 g, 19.9 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を加え、35℃で15分間撹拌して均一な溶液とした。更にクロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)(309 mg, 0.496 mmol)を加え、35℃で8時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.02 g, 収率47％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.42 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J= 8.0, 7.4 Hz), 5.46 (1H, dd, J= 6.7, 2.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J= 10.8, 6.7 Hz), 4.54 (1H, dd, J= 10.8, 2.7 Hz), 1.93 (1H, brs).
【０３１７】
（３０Ｃ）{[(3S)-3-(4-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
実施例３０（３０Ｂ）で製造した(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール(600 mg, 2.79 mmol)、公知化合物である4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール(1.08 g, 3.07 mmol)及びトリノルマルブチルホスフィン(0.83 mL, 3.4 mmol)をテトラヒドロフラン(18 mL)に溶解し、N,N-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(845 mg, 3.35 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ過により除去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-96:4, v/v)で精製し、標記目的化合物(623 mg, 収率41％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.47 (1H, dd, J= 8.0, 1.2 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 6.90-6.85 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J= 8.0, 7.5 Hz), 5.97 (1H, dd, J= 6.5, 2.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J= 10.9, 6.5 Hz), 4.72 (1H, dd, J= 10.9, 2.8 Hz), 4.47 (1H, dd, J= 8.3, 5.2 Hz), 3.88-3.81 (1H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 3.43-3.26 (2H, m), 2.06-1.95 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.09-1.04 (21H, m).
【０３１８】
（３０Ｄ）5-[(3S)-3-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]-2-メトキシピリジン
実施例３０（３０Ｃ）で製造した{[(3S)-3-(4-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(300 mg, 0.546 mmol)と2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(154 mg, 0.655 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 2 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(174 mg, 1.64 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(32 mg, 0.027 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で1時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(301 mg, 収率95％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.51 (1H, dd, J= 2.4, 0.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J= 8.6, 2.4 Hz), 7.45-7.37 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.05 (1H, t, J= 7.6 Hz), 6.94-6.88 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.6, 0.7 Hz), 5.94 (1H, dd, J= 6.2, 2.7 Hz), 4.78-4.66 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J= 8.3, 5.2 Hz), 3.98 (3H, s), 3.89-3.81 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3.44-3.27 (2H, m), 2.06-1.96 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.03 (21H, m).
【０３１９】
（３０Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
実施例３０（３０Ｄ）で製造した5-[(3S)-3-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]-2-メトキシピリジン(294 mg, 0.509 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.66 mL, 0.66 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(213 mg, 収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.51 (1H, dd, J= 2.4, 0.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 8.6, 2.4 Hz), 7.46-7.38 (2H, m), 7.30-7.24 (2H, m), 7.05 (1H, t, J= 7.6 Hz), 6.95-6.90 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J= 8.6, 0.7 Hz), 5.94 (1H, dd, J= 6.2, 2.7 Hz), 4.75 (1H, dd, J= 10.9, 6.3 Hz), 4.68 (2H, dd, J= 10.9, 2.8 Hz), 4.49 (1H, dd, J= 9.2, 4.0 Hz), 3.98 (3H, s), 3.84-3.75 (2H, m), 3.46-3.30 (2H, m), 2.81 (1H, t, J= 5.2 Hz), 2.10-2.00 (1H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３２０】
（３０Ｆ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例３０（３０Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール(208 mg, 0.493 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 6 mL)の混合溶媒に溶解し、亜塩素酸ナトリウム(134 mg, 1.48 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム溶液(有効塩素濃度5％, 0.30 mL)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(8 mg, 0.05 mmol)を0℃にて順次加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(490 mg, 1.90 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(198 mg)を得た。
【０３２１】
（３０Ｇ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３０（３０Ｆ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(198 mg, 0.455 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.455 mL, 0.455 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(203 mg, 収率90％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.52 (1H, dd, J= 2.6, 0.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 8.6, 2.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 7.8, 1.3 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.06 (1H, t, J= 7.7 Hz), 6.96-6.92 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J= 8.6, 0.7 Hz), 6.08 (1H, dd, J= 6.2, 2.1 Hz), 4.81 (1H, dd, J= 10.9, 6.2 Hz), 4.63 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.58 (1H, dd, J= 10.9, 2.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.32-3.17 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.5, 7.1 Hz), 2.07 (1H, dd, J= 14.5, 6.4 Hz), 1.04 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０３２２】
＜実施例３１＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
【０３２３】
【化３７】
2013147443.tif 000038
【０３２４】
（３１Ａ）2-[3-(メチルスルホニル) プロポキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
実施例２５（２５Ｂ）で製造した5-ブロモ-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(2.00 g, 6.80 mmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(2.59 g, 10.2 mmol)をジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、酢酸カリウム(2.00 g, 20.4 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(249 mg, 0.340 mmol)を加え、130℃で1.5時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：酢酸エチル＝100:0-80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.32 g, 収率57％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.51 (1H, dd, J= 2.0, 0.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J= 8.2, 0.7 Hz), 4.48 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.25-3.18 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.38-2.29 (2H, m), 1.34 (12H, s).
【０３２５】
（３１Ｂ）5-[(3S)-3-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン
実施例３０（３０Ｃ）で製造した{[(3S)-3-(4-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン(314 mg, 0.571 mmol)と実施例３１（３１Ａ）で製造した2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(253 mg, 0.743 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 5 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(182 mg, 1.71 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(33 mg, 0.029 mmol)を加え、130℃で1時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(317 mg, 収率81％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.48 (1H, dd, J= 2.6, 0.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 8.6, 2.6 Hz), 7.41 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.05 (1H, t, J= 7.6 Hz), 6.94-6.89 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J= 8.6, 0.6 Hz), 5.94 (1H, dd, J= 6.1, 2.8 Hz), 4.77-4.67 (2H, m), 4.52-4.45 (3H, m), 3.89-3.81 (1H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 3.44-3.21 (4H, m), 2.95 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.03 (21H, m).
【０３２６】
（３１Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
実施例３１（３１Ｂ）で製造した5-[(3S)-3-(4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル]-2-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン(309 mg, 0.452 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.587 mL, 0.587 mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0‐0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(220 mg, 収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.48 (1H, dd, J= 2.6, 0.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 8.6, 2.6 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, t, J= 7.7 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J= 8.6, 0.7 Hz), 5.95 (1H, dd, J= 6.4, 2.7 Hz), 4.75 (1H, dd, J= 10.9, 6.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J= 10.9, 2.7 Hz), 4.52-4.47 (3H, m), 3.83-3.75 (2H, m), 3.45-3.31 (2H, m), 3.27-3.22 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.83-2.79 (1H, m), 2.40-2.33 (2H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０３２７】
（３１Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例３１（３１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール(213 mg, 0.404 mmol)をアセトニトリル-りん酸緩衝液(pH6.9)(1:1, v/v, 5 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(110 mg, 1.21 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム溶液(有効塩素濃度5％, 0.25 mL)及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(6 mg, 0.04 mmol)を順次加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(401 mg, 1.61 mmol)を加えた後、水を加え、1規定塩酸で中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(174 mg)を得た。
【０３２８】
（３１Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３１（３１Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸(174 mg, 0.321 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.321 mL, 0.321 mmol)を加え、水で希釈した後、凍結乾燥し、標記目的化合物(181 mg, 収率80％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 8.51 (1H, dd, J= 2.6, 0.7 Hz), 8.07 (1H, dd, J= 8.6, 2.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 7.8, 1.2 Hz), 7.48-7.43 (1H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 7.06 (1H, t, J= 7.5 Hz), 6.96-6.90 (3H, m), 6.08 (1H, dd, J= 6.2, 2.2 Hz), 4.81 (1H, dd, J= 11.0, 6.2 Hz), 4.63 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.58 (2H, dd, J= 11.0, 2.2 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.34-3.16 (4H, m), 3.02 (3H, s), 2.35 (1H, dd, J= 14.5, 6.8 Hz), 2.21-2.13 (2H, m), 2.07 (1H, dd, J= 14.5, 6.8 Hz), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３２９】
＜実施例３２＞(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸
【０３３０】
【化３８】
2013147443.tif 000039
【０３３１】
（３２Ａ）2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ベンゼン
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(10.8 g, 53.7 mmol)、メチオノール(7.42 g, 69.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(18.3 g, 69.8 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液, 31.7 mL, 69.7 mmol)を室温で徐々に滴下し、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(14.3 g, 収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ6.65 (2H, s), 4.02 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.67 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.38 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.05 (2H, tt, J= 7.0, 6.3 Hz).
【０３３２】
（３２Ｂ）2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゼン
実施例３２（３２Ａ）で製造した2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-[3-(メチルチオ)プロポキシ]ベンゼン(1.00 g, 3.46 mmol）をエタノール(6 mL)と水(3 mL)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(215 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られた懸濁液に過酸化水素水(31%, 0.950 mL, 8.66 mmol)を室温で徐々に滴下した後、そのままの温度で30分間撹拌した。反応液を冷却した後に水を加え、生じた固体をろ取した。得られた個体を減圧下乾燥し、標記目的化合物(1.03 g, 収率93％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ6.63 (2H, s), 4.07 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.26-3.22 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.36-2.30 (2H, m).
【０３３３】
（３２Ｃ）(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)プロパン-1,3-ジオール
6-クロロニコチンアルデヒド(12.0 g, 84.8 mmol)をジメチルホルムアミド(90 mL)に溶解し、ビス[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル][(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール(4.45 g, 8.47 mmol)とアセトアルデヒド(19.0 mL, 339 mmol)を加えた。反応容器を密閉し、窒素雰囲気下、室温で24時間撹拌した後、アセトアルデヒド(19.0 mL, 339 mmol)を追加してさらに室温で24時間撹拌した。反応溶液を冷却し、-20℃でジエチルエーテルに注いだ後、水を加えて抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解した。反応溶液を-40℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(3.30 g, 87.2 mmol)を加えた。メタノール(30 mL)を-40℃で徐々に滴下した後、同じ温度で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(5.25 g, 収率33％)を得た。
光学純度は分析用高速液体クロマトグラフィーにより決定した。カラム：CHIRALPAK IC(0.46cm×25.0cm)、流速:1 mL/min、溶媒：ヘキサン/イソプロパノール＝75/25(v/v)、検出波長:220nm、保持時間：(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)プロパン-1,3-ジオール(6.39分)、(1R)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)プロパン-1,3-ジオール(6.79分)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.37 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.3 Hz), 5.04 (1H, ddd, J= 8.8, 3.4, 2.9 Hz), 3.97-3.88 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.04-1.90 (2H, m).
【０３３４】
（３２Ｄ）(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパン-1-オール
実施例３２（３２Ｃ）で製造した(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)プロパン-1,3-ジオール(5.00 g, 26.6 mmol)をジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、イミダゾール(2.36 g, 34.7 mmol)を加えた。反応溶液を0℃に冷却し、塩化トリイソプロピルシリル(6.00 mL, 28.0 mmol)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(7.60 g, 収率83％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.37 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.05 (1H, ddd, J= 8.6, 3.1, 2.3 Hz), 4.38 (1H, d, J= 2.3 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 2.02-1.87 (2H, m), 1.20-1.04 (21H, m).
【０３３５】
（３２Ｅ）2-クロロ-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン
実施例３２（３２Ｄ）で製造した(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロパン-1-オール(7.60 g, 22.1 mmol)をジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、ヨウ化エチル(3.60 mL, 45.0 mmol)を加えた。反応溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％, 1.36 g, 34.0 mmol)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(7.96 g, 収率97％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.32 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.55 (1H, dd, J= 8.3, 4.9 Hz), 3.87 (1H, ddd, J= 10.3, 7.8, 4.4 Hz), 3.62 (1H, m), 3.35 (2H, q, J= 6.8 Hz), 2.00 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.12-1.04 (21H, m).
【０３３６】
（３２Ｆ）2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン
実施例３２（３２Ｅ）で製造した2-クロロ-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(1.62 g, 4.35 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、(3-ブロモフェニル)メタノール(1.22 g, 6.52 mmol)、水酸化カリウム(735 mg, 13.1 mmol)、18-クラウン-6(345 mg, 1.31 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.86 g, 収率81％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.35 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J= 7.8, 4.9 Hz), 3.86 (1H, ddd, J= 10.3, 7.8, 4.9 Hz), 3.63 (1H, m), 3.40-3.29 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.12-1.03 (21H, m).
【０３３７】
（３２Ｇ）5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン
実施例３２（３２Ｆ）で製造した2-[(3-ブロモベンジル)オキシ]-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(7.80 g, 14.9 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.93 g, 19.4 mmol)、酢酸カリウム(2.95 g, 30.1 mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(0.61 g, 0.75 mmol)を順次加えた。窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後にセライトでろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(7.11 g, 収率84％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.08 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.91 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J= 7.8, 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.3 Hz), 5.36 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J= 8.3, 5.4 Hz), 3.85 (1H, ddd, J= 10.3, 7.8, 4.9 Hz), 3.63 (1H, m), 3.40-3.28 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.35 (12H, s), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.11-1.04 (21H, m).
【０３３８】
（３２Ｈ）2-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン
実施例３２（３２Ｇ）で製造した5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン(10.0 g, 17.6 mmol)をトルエン(30 mL)、エタノール(10 mL)、水(30 mL)に溶解し、実施例３２（３２Ｂ）で製造した2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゼン(6.20 g, 19.3 mmol)、炭酸ナトリウム(5.60 g, 52.8 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.63 g, 1.41 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、90℃で9時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(10.8 g, 収率89％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.07 (1H, m), 6.80 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.65 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J= 8.3, 5.4 Hz), 4.13 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.85 (1H, ddd, J= 9.8, 7.8, 4.4 Hz), 3.63 (1H, m), 3.39-3.28 (2H, m), 3.30-3.25 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.38-2.32 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.00 (6H, s), 1.76 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.12-1.03 (21H, m).
【０３３９】
（３２Ｉ）(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例３２（３２Ｈ）で製造した2-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(14.6 g, 21.4 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 28.0 mL, 28.0 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50-5:95, v/v)で精製し、標記目的化合物(9.24 g, 収率82％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.65 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 4.13 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.81-3.77 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 3.30-3.25 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.67 (1H, t, J= 5.4 Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.00 (6H, s), 1.82 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３４０】
（３２Ｊ）(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸
実施例３２（３２Ｉ）で製造した(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロパン-1-オール(300 mg, 0.569 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 2 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(10.0 mg, 0.0640 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(80％含有, 129 mg, 1.14 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.025 mL)を室温で順次加え、そのままの温度で24時間撹拌した。反応液に0℃で1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間攪拌した後、1規定塩酸でpH3-4とし、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60:40-5:95, v/v)で精製し、標記目的化合物(290 mg, 収率94％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.11 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.43-7.40 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.65 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J= 8.8, 4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.40 (2H, q, J= 6.8 Hz), 3.29-3.25 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J= 15.6, 8.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 15.6, 4.9 Hz), 2.38-2.32 (2H, m), 2.00 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３４１】
（３２Ｋ）(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３２（３２Ｊ）で製造した(3S)-3-[6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸(290 mg, 0.535 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.535 mL, 0.535 mmol)を加えた。溶液を凍結乾燥し、標記目的化合物(296 mg, 収率98％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 500MHz) :δ8.09 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.03 (1H, m), 6.84 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.68 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.73 (1H, dd, J= 8.3, 6.3 Hz), 4.12 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.45-3.28 (4H, m), 3.01 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J= 14.1, 8.3 Hz), 2.40 (1H, dd, J= 14.1, 6.3 Hz), 2.31-2.24 (2H, m), 1.94 (6H, s), 1.12 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３４２】
＜実施例３３＞(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸
【０３４３】
【化３９】
2013147443.tif 000040
【０３４４】
（３３Ａ）(2S)-1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(1.00 g, 4.97 mmol)と2-(フルオロメチル)オキシラン(1.13 g, 14.9 mmol)をt-ブチルメチルエーテル(1 mL)に溶解した後、モレキュラーシーブ3A(粉末, 1.13 g)を加えて、室温で15分間攪拌した。懸濁液に(1S,2S)-N,N’-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノ-コバルト-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オレート(0.17 g, 0.20 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝100:0-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.46 g, 定量的)を得た。
光学純度は分析用高速液体クロマトグラフィーにより決定した。カラム：CHIRALCEL OD-H(0.46cm×15.0cm)、流速：1 mL/min、溶媒：ヘキサン/イソプロパノール＝80/20(v/v)、検出波長：220nm、保持時間：(2S)-1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール(3.43分)、(2R)-1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール(3.96分)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ6.67 (2H, s), 4.59 (1H, ddd, J= 47.0, 9.8, 4.3 Hz), 4.56 (1H, ddd, J= 47.0, 9.8, 5.1 Hz), 4.23 (1H, m), 4.05-4.00 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.38 (6H, s).
【０３４５】
（３３Ｂ）(2S)-1-[(3’-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-3-フルオロプロパン-2-オール
実施例３２（３２Ｅ）で製造した5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン(1.81 g, 3.18 mmol)を1,4-ジオキサン(9 mL)に溶解し、実施例３３（３３Ａ）で製造した(2S)-1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール(1.10 g, 3.97 mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.60 mL, 9.20 mmol)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(110 mg, 0.215 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、60℃で8時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.07 g, 収率53％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.07 (1H, m), 6.81 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.68 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.62 (1H, ddd, J= 46.9, 9.8, 4.4 Hz), 4.59 (1H, ddd, J= 46.9, 9.8, 5.4 Hz), 4.48 (1H, dd, J= 8.3, 5.4 Hz), 4.26 (1H, m), 4.11-4.08 (2H, m), 3.85 (1H, ddd, J= 10.3, 7.8, 4.9 Hz), 3.63 (1H, m), 3.39-3.28 (2H, m), 2.44 (1H, d, J= 5.9 Hz), 2.02 (1H, m), 2.01 (6H, s), 1.76 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.12-1.03 (21H, m).
【０３４６】
（３３Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパン-1-オール
実施例３３（３３Ｂ）で製造した(2S)-1-[(3’-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-3-フルオロプロパン-2-オール(4.00 g, 6.25 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 8.20 mL, 8.20 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-40:60, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.75 g, 収率91％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.69 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.62 (1H, ddd, J= 46.9, 9.8, 4.4 Hz), 4.59 (1H, ddd, J= 46.9, 9.8, 5.4 Hz), 4.49 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 4.26 (1H, m), 4.13-4.07 (2H, m), 3.82-3.77 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 2.67 (1H, t, J= 5.4 Hz), 2.45 (1H, d, J= 5.9 Hz), 2.05 (1H, m), 2.01 (6H, s), 1.82 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３４７】
（３３Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸
実施例３３（３３Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパン-1-オール(2.75 g, 5.69 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 20 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(100 mg, 0.640 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(80％含有, 1.45 g, 12.8 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.70 mL)を0℃で順次加え、10℃で8時間撹拌した。反応液に0℃で1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間攪拌した後、1規定塩酸でpH3-4とし、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-20:80, v/v)で精製し、標記目的化合物(2.58 g, 収率91％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.11 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.44-7.40 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.68 (2H, s), 5.41 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J= 9.3, 4.9 Hz), 4.62 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 4.4 Hz), 4.59 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 5.4 Hz), 4.26 (1H, m), 4.12-4.06 (2H, m), 3.40 (2H, q, J= 6.8 Hz), 2.87 (1H, dd, J= 16.1, 9.3 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 16.1, 4.9 Hz), 2.00 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３４８】
（３３Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３３（３３Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{6-[(4’-{[(2S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸(8.26 g, 16.6 mmol)を1,4-ジオキサン(25 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(16.6 mL, 16.6 mmol)を加えた。溶液を凍結乾燥し、標記目的化合物(8.51 g, 収率99％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 500MHz) :δ8.09 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.45-7.37 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.03 (1H, m), 6.84 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.69 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.73 (1H, dd, J= 8.3, 5.9 Hz), 4.56 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 3.9 Hz), 4.53 (1H, ddd, J= 47.4, 9.8, 5.4 Hz), 4.13 (1H, m), 4.07-3.99 (2H, m), 3.44-3.28 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J= 14.2, 8.3 Hz), 2.40 (1H, dd, J= 14.2, 5.9 Hz), 1.94 (6H, s), 1.12 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３４９】
＜実施例３４＞(3S)-3-{6-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-エトキシプロピオン酸
【０３５０】
【化４０】
2013147443.tif 000041
【０３５１】
（３４Ａ）(5R)-5-[(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(75.4 g, 375 mmol)と4-メチルベンゼンスルホン酸[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メチルエステル(101 g, 375 mmol)をジメチルホルムアミド(240 mL)に溶解し、炭酸セシウム(183 g, 562 mmol)を加え、窒素雰囲気下、70℃で2時間撹拌した。反応液を冷却した後に水を加え、生じた固体をろ取した。得られた個体を減圧下乾燥した後、ヘキサン：ジエチルエーテル＝8:1に再び懸濁させた。固体をろ取、減圧下乾燥し、標記目的化合物(88.2 g, 収率79％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ6.63 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 4.05 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 9.3, 8.3 Hz), 2.44-2.29 (3H, m), 2.38 (6H, s), 1.89 (1H, m).
【０３５２】
（３４Ｂ）(5R)-5-{[(3’-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン
実施例３２（３２Ｅ）で製造した5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン(1.00 g, 1.76 mmol)をトルエン(3 mL)、エタノール(1 mL)、水(3 mL)に溶解し、実施例３４（３４Ａ）で製造した(5R)-5-[(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(523 mg, 1.75 mmol)、炭酸ナトリウム(470 mg, 4.43 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(100 mg, 0.0865 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100:0-90:10, v/v)で精製し、標記目的化合物(877 mg, 収率75％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.07 (1H, m), 6.81 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.64 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 5.41 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J= 8.3, 5.4 Hz), 4.08 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 3.88-3.82 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.39-3.28 (2H, m), 2.49-2.30 (3H, m), 2.02 (1H, m), 2.00 (6H, s), 1.91 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.12-1.03 (21H, m).
【０３５３】
（３４Ｃ）(5R)-5-[({3’-[({5-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン
実施例３４（３４Ｂ）で製造した(5R)-5-{[(3’-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(6.61 g, 10.0 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 13.0 mL, 13.0 mmol)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝99:1-88:12, v/v)で精製し、標記目的化合物(5.13 g, 収率97％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.43-7.41 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.64 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 5.41 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J= 8.8, 4.4 Hz), 4.09 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 3.84 (1H, dd, J= 9.3, 8.3 Hz), 3.81-3.77 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 2.68 (1H, t, J= 5.4 Hz), 2.46-2.31 (3H, m), 2.05 (1H, m), 2.00 (6H, s), 1.92 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３５４】
（３４Ｄ）(3S)-3-{6-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-エトキシプロピオン酸
実施例３４（３４Ｃ）で製造した(5R)-5-[({3’-[({5-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-2-オン(5.13 g, 10.2 mmol)をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 30 mL)、1-メチル-2-アザアダマンタン-N-オキシル(170 mg, 1.02 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(80％含有, 2.31 g, 20.4 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 1.15 mL)を0℃で順次加え、15℃で5時間撹拌した。反応液に0℃で1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間攪拌した後、1規定塩酸でpH3-4とし、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝99:1-88:12, v/v)で精製し、標記目的化合物(4.75 g, 収率90％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.12 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.43-7.39 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.06 (1H, m), 6.81 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.64 (2H, s), 6.49 (1H, brs), 5.46 (1H, d, J= 12.7 Hz), 5.41 (1H, d, J= 12.7 Hz), 4.71 (1H, dd, J= 8.3, 5.9 Hz), 4.09-4.05 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.38 (2H, q, J= 6.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J= 15.6, 8.3 Hz), 2.60 (1H, dd, J= 15.6, 5.9 Hz), 2.50-2.29 (3H, m), 1.99 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.93 (3H, s), 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３５５】
＜実施例３５＞(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
【０３５６】
【化４１】
2013147443.tif 000042
【０３５７】
（３５Ａ）5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン
実施例８（８Ｂ）で製造した[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル]メタノール(180 mg, 0.829 mmol)と実施例３２（３２Ｅ）で製造した2-クロロ-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(308 mg, 0.829 mmol)をトルエン(6 mL)に溶解し、水酸化カリウム(216 mg, 3.31 mmol)及び18-クラウン-6(43.8 mg, 0.166 mmol)を加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝75:25, v/v)で精製し、標記目的化合物(160 mg, 収率35％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.09-8.07 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.39-7.35 (1H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.51-4.47 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 3.39-3.29 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.01 (21H, m).
【０３５８】
（３５Ｂ）(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール
実施例３５（３５Ａ）で製造した5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン(160 mg, 0.289 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.40 mL, 0.40 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(113 mg, 収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.42 (1H, s), 8.08-8.06 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 4.52-4.47 (1H, m), 3.82-3.76 (2H, m), 3.41-3.32 (2H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.11-2.02 (1H, m), 1.87-1.79 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３５９】
（３５Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
実施例３５（３５Ｂ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(113 mg, 0.285 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 1.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(4.5 mg, 0.029 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(77.3 mg, 0.855 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％、0.11 mL)を0℃で順次加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記目的化合物(100 mg, 収率86％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.40 (1H, d, J= 5.5 Hz), 8.12-8.11 (1H, m), 8.02 (1H, s), 7.69-7.66 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.73 (1H, d, J= 12.1 Hz), 5.23 (1H, d, J= 12.1 Hz), 4.75-4.69 (1H, m), 3.43-3.34 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J= 15.3, 6.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 15.3, 8.2 Hz), 2.28 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３６０】
（３５Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３５（３５Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[4-フルオロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸(100 mg, 0.243 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.24 mL, 0.24 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(106 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.38 (1H, s), 8.06-8.05 (1H, m), 7.64-7.57 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.36 (2H, s), 4.65-4.60 (1H, m), 3.33-3.14 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J= 14.7, 6.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.07 (1H, dd, J= 14.7, 7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３６１】
＜実施例３６＞(3S)-3-[6-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸
【０３６２】
【化４２】
2013147443.tif 000043
【０３６３】
（３６Ａ）5-ブロモ-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(4.10 g, 21.8 mmol)を、ジクロロメタン(60 mL)に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.94 mL, 43.6 mmol)とp-トルエンスルホン酸(3.76 g, 21.8 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(1.57 g, 収率27％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.63-8.60 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 4.85 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.78-4.75 (1H, m), 4.59 (1H, d, J= 13.7 Hz), 3.93-3.84 (1H, m), 3.60-3.51 (1H, m), 1.90-1.55 (6H, m).
【０３６４】
（３６Ｂ）(4-クロロ-3-{6-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール
実施例３６（３６Ａ）で製造した5-ブロモ-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン(500 mg, 1.84 mmol)と、[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(445 mg, 2.39 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)及び水(1 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(389 mg, 3.67 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(106 mg, 0.0919 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(615 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.60 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.69-7.64 (1H, m), 7.56 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.50-7.34 (2H, m), 4.96 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.84-4.82 (1H, m), 4.75-4.68 (3H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 2.09-1.56 (6H, m).
【０３６５】
（３６Ｃ）5-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン
実施例３６（３６Ｂ）で製造した(4-クロロ-3-{6-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール(417 mg, 1.25 mmol)と実施例３２（３２Ｅ）で製造した2-クロロ-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(310 mg, 0.833 mmol)をトルエン(8 mL)に溶解し、水酸化カリウム(217 mg, 3.33 mmol)及び18-クラウン-6(44.1 mg, 0.167 mmol)を加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20, v/v)で精製し、標記目的化合物(355 mg, 収率64％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.65-8.63 (1H, m), 8.07-8.06 (1H, m), 7.84-7.81 (1H, m), 7.61-7.54 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 4.97 (1H, d, J= 13.3 Hz), 4.84-4.82 (1H, m), 4.70 (1H, d, J= 13.3 Hz), 4.50-4.46 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.66-3.56 (2H, m), 3.38-3.29 (2H, m), 2.05-1.55 (8H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.01 (21H, m).
【０３６６】
（３６Ｄ）[5-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)ピリジン-2-イル]メタノール
実施例３６（３６Ｃ）で製造した5-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]ピリジン(355 mg, 0.530 mmol)をエタノール(2 mL)及びテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(66.6 mg, 0.265 mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(271 mg, 収率87％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.66-8.64 (1H, m), 8.07-8.06 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.46-7.43 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 4.84 (2H, d, J= 5.1 Hz), 4.51-4.46 (1H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.65-3.60 (2H, m), 3.38-3.27 (2H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.02 (21H, m).
【０３６７】
（３６Ｅ）5-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例３６（３６Ｄ）で製造した[5-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)ピリジン-2-イル]メタノール(271 mg, 0.463 mmol)をアセトニトリル(2.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 2.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(7.2 mg, 0.046 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(125 mg, 1.39 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％、0.25 mL)を0℃で順次加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応へ用いた。
得られた粗生成物をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(62.5 mg, 0.926 mmol)、トリエチルアミン(0.190 mL, 1.39 mmol)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(256 mg, 0.926 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70:30, v/v)で精製し、標記目的化合物(152 mg, 収率54％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.64-8.63 (1H, m), 8.28 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.08-8.02 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 8.4, 2.5 Hz), 7.54-7.51 (1H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 4.51-4.47 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.39-3.28 (2H, m), 3.07 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.06-1.98 (1H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12-1.02 (21H, m).
【０３６８】
（３６Ｆ）5-{2-クロロ-5-[({5-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例３６（３６Ｅ）で製造した5-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(250 mg, 0.408 mmol)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.53 mL, 0.53 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記目的化合物(189 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.65-8.62 (1H, m), 8.30-8.27 (1H, m), 8.08-8.02 (2H, m), 7.97-7.93 (1H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.41 (2H, s), 4.52-4.47 (1H, m), 3.82-3.77 (2H, m), 3.41-3.31 (2H, m), 3.07 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.69-2.65 (1H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３６９】
（３６Ｇ）(3S)-3-[6-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸
実施例３６（３６Ｆ）で製造した5-{2-クロロ-5-[({5-[(1S)-1-エトキシ-3-ヒドロキシプロピル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(189 mg, 0.415 mmol)をアセトニトリル(2.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 2.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(6.5 mg, 0.041 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(112 mg, 1.24 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(有効塩素濃度5％、0.250 mL)を0℃で順次加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、水および酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40:60-0:100, v/v)で精製し、標記目的化合物(165 mg, 収率85％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.58-8.57 (1H, m), 8.27 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.12-8.10 (1H, m), 8.09-8.03 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.54-7.51 (1H, m), 7.46-7.43 (2H, m), 6.84 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.45 (1H, d, J= 12.5 Hz), 5.38 (1H, d, J= 12.5 Hz), 4.74-4.69 (1H, m), 3.42-3.37 (2H, m), 3.07 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J= 15.6, 8.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J= 15.6, 5.5 Hz), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３７０】
（３６Ｈ）(3S)-3-[6-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３６（３６Ｇ）で製造した(3S)-3-[6-({4-クロロ-3-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸(165 mg, 0.351 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL, 0.35 mmol)を加えた。反応液を凍結乾燥し、標記目的化合物(166 mg, 収率96％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.92-8.86 (1H, m), 8.71-8.70 (1H, m), 8.14-8.08 (2H, m), 8.06-8.04 (1H, m), 7.67-7.61 (3H, m), 7.58-7.55 (1H, m), 6.84 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.64-4.60 (1H, m), 3.34-3.14 (2H, m), 2.84 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 2.09 (1H, dd, J= 14.5, 7.6 Hz), 1.03 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３７１】
＜実施例３７＞(3S)-3-(6-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸
【０３７２】
【化４３】
2013147443.tif 000044
【０３７３】
（３７Ａ）[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル]メタノール
実施例１８（１８Ａ）で製造した4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)安息香酸メチル(251 mg, 0.849 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.00Mヘキサン溶液, 2.55 mL, 2.55 mmol)を滴下し、-20℃に昇温して1時間撹拌した。-20℃にてメタノールを加え、さらにセライト、硫酸ナトリウム10水和物を加えて室温にて18時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(220 mg, 収率97％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.09 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.72 (1H, d, J= 4.7 Hz), 4.75 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.97 (3H, s).
【０３７４】
（３７Ｂ）4-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン
実施例３７（３７Ａ）で製造した[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル]メタノール(220 mg, 0.822 mmol)をトルエン(6 mL)に溶解し、実施例３２（３２Ｅ）で製造した2-クロロ-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(306 mg, 0.822 mmol)、18-クラウン-6(43.0 mg, 0.164 mmol)、水酸化カリウム(85％, 206 mg, 3.12 mmol)を加えて90℃にて9時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100:0-50:50, v/v)で精製し、標記目的化合物(286 mg, 収率58％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.08-8.06 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.41-7.41 (1H, m), 6.80 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.72 (1H, d, J= 4.7 Hz), 5.39 (2H, s), 4.48 (1H, dd, J= 8.2, 5.1 Hz), 3.95 (3H, s), 3.88-3.83 (1H, m), 3.65-3.60 (1H, m), 3.40-3.28 (2H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.80-1.72 (1H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10-1.04 (21H, m).
【０３７５】
（３７Ｃ）(3S)-3-(6-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロパン-1-オール
実施例３７（３７Ｂ）で製造した4-(2-クロロ-5-{[(5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン-2-イル)オキシ]メチル}フェニル)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(286 mg, 0.474 mmol)をテトラヒドロフラン(9 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.616 mL, 0.616 mmol)を室温にて加え、そのまま1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-40:60, v/v)で精製し、標記目的化合物(191 mg, 収率91％)として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.08-8.06 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.52-7.45 (2H, m), 7.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J= 5.1 Hz), 5.39 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J= 9.2, 4.1 Hz), 3.95 (3H, s), 3.79 (2H, q, J= 5.3 Hz), 3.40-3.32 (2H, m), 2.65 (1H, t, J= 5.5 Hz), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３７６】
（３７Ｄ）(3S)-3-(6-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸
実施例３７（３７Ｃ）で製造した(3S)-3-(6-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロパン-1-オール(191 mg, 0.427 mmol)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 4 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(6.7 mg, 0.043 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(77 mg, 0.86 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.083 mL)を0℃で順次加えそのまま2時間撹拌した。反応液に水、クエン酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50:50-0:100, v/v)で精製し標記目的化合物を得た。
【０３７７】
（３７Ｅ）(3S)-3-(6-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３７（３７Ｄ）で製造した(3S)-3-(6-{[4-クロロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-エトキシプロピオン酸を1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.422 mL)を加えて凍結乾燥し、標記目的化合物(213 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ8.10-8.07 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.54-7.53 (2H, m), 7.46 (1H, s), 6.85 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.75 (1H, d, J= 4.7 Hz), 5.38 (2H, s), 4.73 (1H, t, J= 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.44-3.29 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J= 14.1, 7.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J= 14.1, 6.3 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３７８】
＜実施例３８＞(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
【０３７９】
【化４４】
2013147443.tif 000045
【０３８０】
（３８Ａ）(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)インダン-1-オール
(1R)-4-ブロモインダン-1-オール(760 mg, 3.57 mmol)をジメチルホルムアミド-水(4:1, v/v, 10 mL)の混合溶媒に溶解し、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.00 g, 4.28 mmol)、炭酸ナトリウム(1.13 g, 10.7 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(206 mg, 0.179 mmol)を室温にて順次加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加え10％食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95:5-65:35, v/v)で精製し、標記目的化合物(867 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.25-8.24 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.35 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.31 (1H, dt, J= 6.7, 6.7 Hz), 3.99 (3H, s), 3.09 (1H, ddd, J= 16.0, 8.6, 4.3 Hz), 2.87 (1H, dt, J= 16.0, 8.2 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.80 (1H, d, J= 6.7 Hz).
【０３８１】
（３８Ｂ）5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン
実施例３８（３８Ａ）で製造した(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)インダン-1-オール(388 mg, 1.61 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、実施例３２（３２Ｅ）で製造した2-クロロ-5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}ピリジン(500 mg, 1.34 mmol)、18-クラウン-6(71 mg, 0.27 mmol)、水酸化カリウム(354 mg, 5.36 mmol)を室温で加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95:5-85:15, v/v)で精製し、標記目的化合物(316 mg, 収率41％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.28 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.35-7.28 (2H, m), 6.84-6.81 (1H, m), 6.76 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.56 (1H, dd, J= 6.7, 4.7 Hz), 4.50 (1H, dd, J= 8.2, 5.5 Hz), 3.99 (3H, s), 3.87 (1H, ddd, J= 9.8, 7.4, 4.7 Hz), 3.68-3.63 (1H, m), 3.43-3.30 (2H, m), 3.18 (1H, ddd, J= 16.0, 8.6, 5.9 Hz), 2.95 (1H, ddd, J= 16.0, 8.2, 5.5 Hz), 2.68-2.59 (1H, m), 2.23-2.15 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.17 (3H, t, J= 6.7 Hz), 1.11-1.05 (21H, m).
【０３８２】
（３８Ｃ）(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール
実施例３８（３８Ｂ）で製造した5-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}-2-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン(316 mg, 0.548 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、テトラノルマルブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.712 mL, 0.712 mmol)を室温にて加え2時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80:20-25:75, v/v)で精製し、標記目的化合物(208 mg, 収率90％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.30-8.29 (1H, m), 8.14 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.4, 2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 8.4, 2.5 Hz), 7.51 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.38-7.31 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J= 8.6, 0.8 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J= 6.8, 4.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J= 9.4, 3.9 Hz), 4.01 (3H, s), 3.86-3.82 (2H, m), 3.47-3.35 (2H, m), 3.20 (1H, ddd, J= 16.0, 8.4, 5.7 Hz), 2.97 (1H, ddd, J= 16.0, 8.2, 5.5 Hz), 2.73 (1H, t, J= 5.5 Hz), 2.70-2.62 (1H, m), 2.25-2.17 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.22 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３８３】
（３８Ｄ）(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
実施例３８（３８Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(208 mg, 0.495 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解し、りん酸緩衝液(pH6.9, 1.5 mL)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(2.0 mg, 0.012 mmol)、亜塩素酸ナトリウム(22 mg, 0.25 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5％, 0.024 mL)を0℃で順次加えて2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物(368 mg, 1.48 mmol)を0℃にて加え30分間攪拌した。反応液に水、クエン酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒留去し標記目的化合物の粗精製物を得た。
（３８Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例３８（３８Ｄ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸を1,4-ジオキサンに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.495 mL)を加えて凍結乾燥し、標記目的化合物(245 mg, 収率100％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ8.22 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.83-7.81 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.43 (1H, t, J= 4.4 Hz), 7.32-7.29 (2H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.50 (1H, t, J= 5.4 Hz), 4.75 (1H, dd, J= 8.3, 5.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.44-3.35 (2H, m), 3.18-3.12 (1H, m), 2.98-2.92 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.4, 8.5 Hz), 2.62-2.58 (2H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.15 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０３８４】
上記実施例１〜３８の方法に準じて、以下に示す実施例３９の化合物を製造した。
【０３８５】
＜実施例３９−１＞(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[(4-オキソペンチル)オキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.45-7.36 (2H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.96 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.64 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 3.99 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.45-3.32 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.67 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 15.6, 4.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.10-2.03 (2H, m), 1.97 (6H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３８６】
＜実施例３９−２＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({4’-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.37 (2H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.09 (1H, m), 6.96 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.74 (2H, s), 5.12 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.48 (1H, p, J= 4.7 Hz), 3.95 (2H, dd, J= 11.7, 4.7 Hz), 3.92 (2H, dd, J= 11.7, 4.7 Hz), 3.46-3.33 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 15.6, 4.3 Hz), 1.97 (6H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３８７】
＜実施例３９−３＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({4’-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.46-7.37 (2H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.95 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.13 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.95 (4H, d, J= 5.1 Hz), 3.45-3.31 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J= 15.6, 4.3 Hz), 2.25 (1H, m), 1.97 (6H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３８８】
＜実施例３９−４＞(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.43-7.34 (2H, m), 7.22 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.14 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.93 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.63 (2H, s), 6.24 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 4.65 (1H, dd, J= 9.2, 4.3 Hz), 4.01-3.90 (2H, m), 3.60 (1H, dd, J= 9.8, 7.9 Hz), 3.40-3.31 (3H, m), 2.96 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.9, 9.2 Hz), 2.61-2.51 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J= 17.1, 6.1 Hz), 1.95 (6H, s), 1.15 (3H, t, J= 7.3 Hz).
【０３８９】
＜実施例３９−５＞(3S)-3-{4-[(2’,6’-ジメチル-4’-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.40 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.91 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.65 (1H, brs), 6.62 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.65 (1H, dd, J= 9.2, 4.3 Hz), 4.07 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J= 9.2, 3.7 Hz), 3.83 (1H, dd, J= 9.2, 7.3 Hz), 3.41-3.29 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.3, 9.2 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 15.3, 4.3 Hz), 2.49-2.27 (3H, m), 1.95 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.3 Hz).
【０３９０】
＜実施例３９−６＞(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.33-7.27 (2H, m), 7.14 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.10 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.79 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.66 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J= 10.4, 3.1 Hz), 4.61 (2H, d, J= 6.1Hz), 4.44 (2H, d, J= 6.1 Hz), 3.99 (2H, s), 3.29-3.18 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J= 14.6, 10.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J= 14.6, 3.1 Hz), 1.93 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.02 (3H, t, J= 7.3 Hz).
【０３９１】
＜実施例３９−７＞(3S)-3-(4-{[4’-(2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.40 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.20 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.13 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.65 (2H, s), 5.08 (2H, s), 4.63 (1H, dd, J= 9.4, 3.9 Hz), 4.13 (1H, dd, J= 9.8, 3.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J= 9.8, 7.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 7.4, 3.1 Hz), 3.99 (2H, s), 3.43-3.21 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 15.6, 3.9 Hz), 1.95 (6H, s), 1.31 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.15 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３９２】
＜実施例３９−８＞(3S)-3-[4-({2’,6’-ジメチル-4’-[(メチルスルホニル)メトキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ7.47-7.42 (2H, m), 7.25 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.15 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.94 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.86 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.14 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 8.6, 5.5 Hz), 3.33-3.27 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.62 (1H, dd, J= 14.5, 8.6 Hz), 2.39 (1H, dd, J= 14.5, 5.5 Hz), 1.96 (6H, s), 1.10 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３９３】
＜実施例３９−９＞(3S)-3-[4-({4’-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.44 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.24 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.96 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.64 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 9.4, 3.9 Hz), 3.90-3.86 (2H, m), 3.47-3.34 (2H, m), 3.18-3.11 (2H, m), 3.09-3.00 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J= 16.0, 9.4 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 16.0, 3.9 Hz), 2.34-2.26 (2H, m), 2.09-2.01 (3H, m), 1.98 (6H, s), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３９４】
＜実施例３９−１０＞(3S)-3-[4-({4’-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.42 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.22 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.15 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.94 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.65 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.67-4.63 (2H, m), 3.47-3.33 (4H, m), 2.96-2.89 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.9, 9.2 Hz), 2.60 (1H, dd, J= 15.9, 3.7 Hz), 2.52-2.45 (2H, m), 2.39-2.31 (2H, m), 1.96 (6H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.3 Hz).
【０３９５】
＜実施例３９−１１＞(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.59-8.56 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.95-7.91 (1H, m), 7.44-7.36 (3H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J= 10.2, 8.2 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 8.6, 5.9 Hz), 3.45-3.35 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J= 15.5, 8.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J= 15.5, 5.7 Hz), 1.18 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０３９６】
＜実施例３９−１２＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 塩酸塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.87-8.85 (1H, m), 8.80-8.77 (1H, m), 8.29-8.25 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J= 7.6, 5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.64-7.62 (1H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.60 (1H, dd, J= 8.8, 5.1 Hz), 3.28-3.19 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J= 15.5, 8.8 Hz), 2.49-2.43 (1H, m), 1.03 (3H, t, J=6.8 Hz).
【０３９７】
＜実施例３９−１３＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 塩酸塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.76 (1H, d, J= 5.9 Hz), 8.72 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 5.9 Hz), 7.71 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.28-7.24 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.60 (1H, dd, J= 8.6, 5.1 Hz), 3.29-3.18 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J= 15.3, 8.6 Hz), 2.50-2.43 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.03 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３９８】
＜実施例３９−１４＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.57-8.55 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 7.48-7.43 (1H, m), 7.31-7.17 (5H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.07 (2H, s), 4.73-4.68 (1H, m), 3.44-3.34 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J= 15.6, 9.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J= 15.6, 4.7 Hz), 2.41 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０３９９】
＜実施例３９−１５＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR(DMSO-D6, 400MHz) :δ8.24 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.91 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.27-3.13 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J= 14.3, 6.6 Hz), 2.02 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.01 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０４００】
＜実施例３９−１６＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.22-8.20 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.90 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.94 (1H, brs), 4.62-4.56 (1H, m), 4.32 (2H, t, J= 5.1 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.29-3.12 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J= 14.3, 6.6 Hz), 2.03 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４０１】
＜実施例３９−１７＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.24-8.22 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.91 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.42 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.31-3.13 (4H, m), 2.31 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.23-2.14 (2H, m), 2.03 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４０２】
＜実施例３９−１８＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.23-8.21 (1H, m), 7.84-7.80 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.90 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 4.28 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.39-3.30 (4H, m), 3.27-3.14 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.24-2.19 (2H, m), 2.01 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.96-1.88 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０４０３】
＜実施例３９−１９＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.19 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.98 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.28-3.13 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J= 14.4, 6.8 Hz), 2.04 (1H, dd, J= 14.4, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４０４】
＜実施例３９−２０＞(3S)-3-[4-({3-[6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ12.17 (1H, brs), 8.22-8.18 (1H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.55-7.47 (3H, m), 7.29-7.23 (3H, m), 7.02-6.98 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.64-4.57 (1H, m), 3.29-3.17 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J= 15.2, 9.0 Hz), 2.50-2.42 (1H, m), 1.03 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４０５】
＜実施例３９−２１＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ12.15 (1H, brs), 8.21-8.20 (1H, m), 8.05-8.00 (1H, m), 7.90-7.87 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.54-7.48 (2H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 7.03-6.98 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.62-4.57 (1H, m), 3.29-3.17 (2H, m), 2.67-2.58 (4H, m), 2.51-2.43 (1H, m), 1.03 (3H, t, J= 6.6 Hz).
【０４０６】
＜実施例３９−２２＞(3S)-3-[4-({3-[6-(3-アセトアミドプロポキシ)ピリジン-3-イル]-4-クロロベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.22 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.99-7.95 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 4.31 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.26-3.14 (4H, m), 2.31 (1H, dd, J=14.5, 6.6 Hz), 2.02 (1H, dd, J=14.5, 6.3 Hz), 1.90-1.82 (2H, m), 1.80 (3H, s), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４０７】
＜実施例３９−２３＞(3S)-3-[4-({3-[6-(2-アセトアミドエトキシ)ピリジン-3-イル]-4-クロロベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 500MHz) :δ8.21 (1H, s), 8.15-8.12 (1H, m), 7.84-7.81 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.52-7.47 (2H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 4.31 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.46-3.40 (2H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J=14.2, 6.8 Hz), 2.04 (1H, dd, J=14.2, 6.8 Hz), 1.83 (3H, s), 1.02 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０４０８】
＜実施例３９−２４＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.60 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.52-7.48 (2H, m), 7.39 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.11 (2H, s), 4.62-4.56 (1H, m), 4.39 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.32-3.13 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.31 (1H, dd, J= 14.7, 6.5 Hz), 2.21-2.11 (5H, m), 2.02 (1H, dd, J= 14.7, 6.1 Hz), 1.01 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４０９】
＜実施例３９−２５＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{4-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.91 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.40 (1H, s), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 6.82 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.59 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.38 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.32-3.13 (4H, m), 3.02 (3H, s), 2.32 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.21-2.12 (2H, m), 2.07-2.00 (4H, m), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１０】
＜実施例３９−２６＞(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{4-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.75 (1H, s), 7.45-7.40 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 6.66 (1H, s), 5.11 (2H, s), 4.67 (1H, dd, J= 8.8, 5.5 Hz), 4.47-4.42 (2H, m), 3.45-3.37 (2H, m), 3.25-3.21 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J=15.7, 8.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J=15.7, 5.5 Hz), 2.39-2.32 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.19 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１１】
＜実施例３９−２７＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.20 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.90 (3H, m), 5.14-5.08 (3H, m), 4.83 (1H, brs), 4.61-4.56 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=10.9, 4.3 Hz), 4.20 (1H, dd, J=10.9, 6.3 Hz), 3.85-3.80 (1H, m), 3.47-3.42 (2H, m), 3.28-3.13 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.02 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.01 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１２】
＜実施例３９−２８＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチルピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.88 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 8.2, 2.3 Hz), 7.39-7.37 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 6.80 (1H, s), 5.13-5.06 (3H, m), 4.78 (1H, brs), 4.61-4.56 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J= 10.9, 4.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J= 10.9, 6.3 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.47-3.42 (2H, m), 3.28-3.12 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.07-1.99 (4H, m), 1.01 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０４１３】
＜実施例３９−２９＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-メチルピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.60 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 6.71 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.13-5.07 (3H, m), 4.83 (1H, brs), 4.61-4.57 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J= 10.6, 4.1 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 10.6, 6.3 Hz), 3.85-3.78 (1H, m), 3.45 (2H, d, J= 5.5 Hz), 3.28-3.12 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.13 (3H, s), 2.03 (1H, dd, J= 14.3, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１４】
＜実施例３９−３０＞(3S)-3-[4-({3-[6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-メチルピリジン-3-イル]-4-フルオロベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.95 (1H, s), 7.56-7.52 (1H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.80 (1H, s), 5.11-5.03 (3H, m), 4.80 (1H, brs), 4.61-4.57 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J= 10.9, 4.3 Hz), 4.17 (1H, dd, J= 10.9, 6.3 Hz), 3.83-3.78 (1H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 3.28-3.13 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J= 14.5, 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 2.03 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１５】
＜実施例３９−３１＞(3S)-3-(4-{[3-(6-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.73 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.19-5.05 (3H, m), 4.96-4.82 (1H, brs), 4.62-4.58 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J= 10.9, 4.5 Hz), 4.18 (1H, dd, J= 10.9, 6.3 Hz), 3.84-3.78 (1H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 3.29-3.13 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.07 (1H, dd, J= 14.5, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０４１６】
＜実施例３９−３２＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エトキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ7.53-7.50 (1H, m), 7.48-7.40 (2H, m), 7.35-7.33 (1H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.21-5.17 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.73-4.67 (1H, m), 3.86-3.81 (3H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.36-3.28 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J= 14.3, 8.4 Hz), 2.38 (1H, dd, J= 14.3, 5.5 Hz), 2.19-2.16 (3H, m), 1.11 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１７】
＜実施例３９−３３＞(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-3-{6-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロポキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6) :δ7.56-7.50 (2H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.73-6.70 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.64 (1H, brs), 4.60 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.26 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.56-3.48 (5H, m), 3.28-3.14 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J=14.5, 6.8 Hz), 2.23 (3H, s), 2.04 (1H, dd, J= 14.5, 6.2 Hz), 2.02-1.95 (1H, m), 1.02 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０４１８】
＜実施例３９−３４＞(3S)-3-{4-[(3-{6-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2-メチルピリジン-3-イル}-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 6.81-6.78 (1H, m), 5.39-5.33 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.60 (1H, t, J= 6.6 Hz), 3.29-3.13 (6H, m), 2.35-2.22 (5H, m), 2.24 (3H, s), 2.03 (1H, dd, J= 14.3, 6.4 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４１９】
＜実施例３９−３５＞(3S)-3-(4-{[3-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)-4-クロロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.73-8.71 (1H, m), 8.23 (1H, brs), 8.15-8.09 (2H, m), 7.74 (1H, brs), 7.68-7.65 (1H, m), 7.62-7.56 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.14 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J= 14.5, 6.8 Hz), 2.01 (1H, dd, J= 14.5, 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２０】
＜実施例３９−３６＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ8.53 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 6.97-6.92 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.70-4.65 (1H, m), 3.46-3.35 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J=15.7, 8.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J=15.7, 5.1 Hz), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２１】
＜実施例３９−３７＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.81 (1H, t, J= 5.9 Hz), 8.69-8.68 (1H, m), 8.15-8.09 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 4.61-4.57 (1H, m), 3.57-3.52 (2H, m), 3.44-3.38 (2H, m), 3.29-3.12 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 2.03 (1H, dd, J=14.5, 6.7 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２２】
＜実施例３９−３８＞(3S)-3-{4-[(3-{6-[(2-アセトキシエチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-4-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.61 (1H, dd, J= 2.2, 0.8 Hz), 8.32-8.26 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J= 8.0, 2.2 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.2, 4.5 Hz), 4.29 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.81-3.75 (2H, m), 3.46-3.34 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J= 15.7, 9.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J= 15.7, 4.7 Hz), 2.11 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２３】
＜実施例３９−３９＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-{[2-(メチルスルホニル)エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.66-8.58 (2H, m), 8.24 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J= 8.2, 1.9 Hz), 7.54 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 8.2, 1.9 Hz), 7.39 (1H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.03 (2H, dd, J= 12.1, 6.3 Hz), 3.47-3.37 (4H, m), 3.01 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J= 16.0, 9.4 Hz), 2.65 (1H, dd, J= 16.0, 4.3 Hz), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２４】
＜実施例３９−４０＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[2-(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CD3OD, 500MHz) :δ8.59 (1H, d, J= 4.9 Hz), 8.16-8.09 (2H, m), 7.58-7.55 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.29-7.24 (2H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.70-4.64 (1H, m), 3.45-3.34 (2H, m), 3.31-3.28 (3H, m), 2.88 (1H, dd, J= 15.4, 8.5 Hz), 2.64 (1H, dd, J= 15.4, 5.6 Hz), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０４２５】
＜実施例３９−４１＞(3S)-3-(4-{[3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4-クロロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ9.58 (1H, brs), 8.35 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.74-4.69 (1H, m), 3.44-3.36 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J= 15.4, 8.8 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 15.4, 5.3 Hz), 2.25 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２６】
＜実施例３９−４２＞(3S)-3-(4-{[3-(6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.39-7.34 (2H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.19-7.11 (2H, m), 6.91-6.87 (2H, m), 6.43 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.08 (2H, s), 4.75-4.68 (1H, m), 3.46-3.30 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J= 15.2, 7.8 Hz), 2.64 (1H, dd, J= 15.2, 6.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２７】
＜実施例３９−４３＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CD3OD, 500MHz) :δ8.27 (1H, s), 7.85-7.82 (1H, m), 7.56-7.52 (1H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.00-6.97 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.69-4.65 (1H, m), 3.36-3.29 (5H, m), 2.71 (1H, dd, J= 15.4, 9.0 Hz), 2.52 (1H, dd, J= 15.4, 4.9 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０４２８】
＜実施例３９−４４＞(3S)-3-[4-({4-クロロ-3-[6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.77 (1H, dd, J= 2.0, 0.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 8.2, 0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.69 (1H, dd, J= 9.2, 4.7 Hz), 3.46-3.36 (2H, m), 3.30 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J= 15.8, 9.2 Hz), 2.64 (1H, dd, J= 15.8, 4.7 Hz), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４２９】
＜実施例３９−４５＞(3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-ピラジン-2-イルベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 500MHz) :δ8.99-8.97 (1H, m), 8.82-8.79 (1H, m), 8.72-8.70 (1H, m), 7.74-7.72 (1H, m), 7.66 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.22-7.18 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 3.27-3.14 (2H, m), 2.32 (1H, dd, J= 14.6, 6.8 Hz), 2.03 (1H, dd, J= 14.6, 6.6 Hz), 1.01 (4H, t, J= 6.8 Hz).
【０４３０】
＜実施例３９−４６＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 500MHz) :δ7.92 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.26-3.15 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.01 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.01 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０４３１】
＜実施例３９−４７＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.18-8.16 (1H, m), 7.77-7.76 (1H, m), 7.69 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.67-7.65 (1H, m), 7.57-7.53 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.55-6.53 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.03 (1H, dd, J= 14.3, 6.5 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４３２】
＜実施例３９−４８＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.19 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.22-7.17 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.61-4.57 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.28-3.13 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.06 (1H, dd, J= 14.3, 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４３３】
＜実施例３９−４９＞(3S)-3-(4-{[4-クロロ-3-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.56 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.20-7.17 (2H, m), 6.93-6.90 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.61-4.56 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.27-3.13 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J= 14.7, 7.2 Hz), 2.06-2.00 (4H, m), 1.95 (3H, s), 1.01 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４３４】
＜実施例３９−５０＞(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.41-7.32 (2H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.18-7.10 (3H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J= 6.9, 4.3 Hz), 4.63 (1H, t, J= 6.7 Hz), 3.32-3.17 (2H, m), 2.60-2.50 (2H, m), 2.47-2.36 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 14.5, 6.4 Hz), 2.02-1.93 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０４３５】
＜実施例３９−５１＞(3S)-3-(4-{[(1R)-4-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.39-7.36 (1H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.74-6.71 (2H, m), 5.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.62 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.09 (2H, t, J= 6.2 Hz), 3.33-3.17 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.59-2.51 (2H, m), 2.46-2.38 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.5, 7.1 Hz), 2.18-2.11 (2H, m), 2.07 (1H, dd, J=14.5, 6.5 Hz), 2.01-1.92 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.04 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０４３６】
＜実施例３９−５２＞(3S)-3-[4-({(1R)-4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.45-7.40 (2H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 5.82 (1H, dd, J= 6.3, 4.5 Hz), 5.21 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 4.63 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J=9.9, 4.4 Hz), 3.90 (1H, dd, J=9.9, 6.0 Hz), 3.84-3.77 (1H, m), 3.50-3.42 (2H, m), 3.32-3.17 (2H, m), 3.12-3.03 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J= 14.4, 6.9 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 14.4, 6.5 Hz), 2.06-1.96 (1H, m), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４３７】
＜実施例３９−５３＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.73-8.71 (1H, m), 8.60-8.57 (1H, m), 7.97-7.93 (1H, m), 7.52-7.38 (4H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 5.86 (1H, dd, J= 6.5, 4.5 Hz), 4.63 (1H, t, J= 6.7 Hz), 3.31-3.18 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.59-2.51 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J=14.5, 7.1 Hz), 2.09 (2H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 2.08-2.00 (1H, m), 1.04 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０４３８】
＜実施例３９−５４＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.71-8.67 (1H, m), 7.93-7.87 (1H, m), 7.76-7.68 (2H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.42-7.34 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 5.85 (1H, dd, J= 6.5, 4.3 Hz), 4.63 (1H, t, J= 6.7 Hz), 3.32-3.17 (3H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 2.59-2.50 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.5, 6.9 Hz), 2.09-1.99 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J=14.5, 6.4 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０４３９】
＜実施例３９−５５＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ12.19 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.33 (1H, s), 7.47-7.44 (1H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 5.91 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J= 8.6, 5.2 Hz), 3.32-3.23 (4H, m), 2.80-2.68 (1H, m), 2.67-2.47 (3H, m), 2.13 (3H, s), 1.05 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０４４０】
＜実施例３９−５６＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メチルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.50-8.46 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 7.36 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.31-7.26 (1H, m), 7.25-7.19 (3H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 5.87 (1H, t, J= 5.4 Hz), 4.63 (1H, t, J=6.7 Hz), 3.31-3.17 (2H, m), 2.79-2.67 (1H, m), 2.65-2.51 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 2.09 (1H, dd, J= 14.5, 6.4 Hz), 2.02-1.95 (1H, m), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０４４１】
＜実施例３９−５７＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.30-8.27 (1H, m), 8.07-8.01 (1H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.34 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 7.00-6.94 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J= 6.4, 4.4 Hz), 4.63 (1H, t, J= 6.7 Hz), 3.33-3.15 (2H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.82-2.73 (1H, m), 2.61-2.52 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J=14.5, 7.0 Hz), 2.10 (1H, dd, J=14.5, 6.4 Hz), 2.07-1.97 (1H, m), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４４２】
＜実施例３９−５８＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ12.18 (1H, br s), 8.40-8.38 (1H, m), 8.19-8.14 (1H, m), 7.49-7.37 (3H, m), 7.31-7.26 (3H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 5.89 (1H, dd, J=6.4, 4.2 Hz), 4.62 (1H, dd, J=8.6, 5.1 Hz), 3.32-3.21 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.68-2.46 (3H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４４３】
＜実施例３９−５９＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({(1R)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.96-8.92 (1H, m), 8.28-8.24 (1H, m), 8.02-7.97 (1H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.00-6.95 (2H, m), 5.87 (1H, dd, J= 6.4, 4.4 Hz), 4.63 (1H, t, J= 6.6 Hz), 3.32-3.10 (3H, m), 3.03-2.93 (1H, m), 2.61-2.51 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J= 14.5, 6.9 Hz), 2.11-2.01 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J=14.5, 6.4 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０４４４】
＜実施例３９−６０＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 500MHz) :δ8.20 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.35 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.32-7.26 (4H, m), 7.03 (2H, d, J= 7.8 Hz), 6.99-6.96 (1H, m), 5.82 (1H, t, J= 5.4 Hz), 4.71 (1H, dd, J= 9.3, 3.9 Hz), 3.95 (3H, s), 3.50-3.38 (2H, m), 3.00-2.94 (1H, m), 2.89-2.78 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J= 16.1, 3.9 Hz), 2.60-2.54 (1H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.21 (3H, t, J= 6.8 Hz).
【０４４５】
＜実施例３９−６１＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({(1R)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.80 (1H, d, J= 4.7 Hz), 8.01-7.93 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J= 7.8, 4.7 Hz), 7.51-7.47 (1H, m), 7.36 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.25-7.20 (3H, m), 6.98 (2H, d, J= 8.2 Hz), 5.93-5.85 (1H, m), 4.62 (1H, t, J= 6.7 Hz), 3.31-3.17 (2H, m), 2.84-2.38 (4H, m), 2.15 (1H, dd, J= 14.5, 6.7 Hz), 2.05-1.93 (1H, m), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４４６】
＜実施例３９−６２＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.41 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 7.43 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.85 (1H, dd, J= 6.7, 4.7 Hz), 4.62 (1H, dd, J= 7.8, 5.9 Hz), 3.88 (3H, s), 3.32-3.20 (3H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.58-2.44 (2H, m), 2.29-2.22 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.05 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４４７】
＜実施例３９−６３＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({(1R)-4-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.28 (1H, dd, J= 2.6, 0.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.6, 2.6 Hz), 7.43-7.33 (3H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J= 6.4, 4.4 Hz), 4.91 (1H, brs), 4.63 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J= 5.1 Hz), 3.76-3.70 (2H, m), 3.33-3.16 (2H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 2.97-2.88 (1H, m), 2.59-2.50 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J= 14.4, 6.9 Hz), 2.09-1.98 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J=14.4, 6.5 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz).
【０４４８】
＜実施例３９−６４＞(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(6-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 500MHz) :δ8.28 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 6.4, 2.0 Hz), 7.39-7.33 (2H, m), 7.25 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.97 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.8 Hz), 5.84 (1H, m), 5.40 (1H, brs), 5.14 (1H, brs), 4.66 (1H, t, J= 6.4 Hz), 4.32 (1H, dd, J= 10.7, 4.9 Hz), 4.21 (1H, dd, J=10.7, 6.4 Hz), 3.84 (1H, m), 3.51-3.44 (2H, m), 3.32-3.18 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J= 14.7, 7.3 Hz), 2.14 (1H, dd, J= 14.7, 6.4 Hz), 2.02 (1H, m), 1.05 (3H, t, 6.8 Hz).
【０４４９】
＜実施例３９−６５＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-{4-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ7.92 (1H, s), 7.44-7.40 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.80 (1H, s), 5.86 (1H, t, J= 5.5 Hz), 4.62 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.32-3.17 (4H, m), 3.02 (3H, s), 2.81-2.69 (1H, m), 2.68-2.50 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J= 14.5, 7.0 Hz), 2.21-2.11 (2H, m), 2.11-1.94 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５０】
＜実施例３９−６６＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(2-フルオロ-6-{[(2R)-5オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.70 (1H, dd, J= 9.4, 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.36 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.31-7.26 (3H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 6.73 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.12 (1H, brs), 5.82 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 4.46 (1H, dd, J= 10.6, 3.1 Hz), 4.20-4.08 (2H, m), 3.51-3.37 (2H, m), 3.02 (1H, m), 2.86 (1H, d, J= 15.6, 9.4 Hz), 2.65 (1H, d, J= 15.6, 4.3 Hz), 2.57 (1H, m), 2.47-2.31 (2H, m), 2.21 (1H, m), 1.06 (1H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５１】
＜実施例３９−６７＞(3S)-3-エトキシ-3-[4-({(1R)-4-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}オキシ)フェニル]プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.64 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.06 (1H, q, J= 5.1 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 8.2, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.44-7.37 (2H, m), 7.31 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.82 (1H, dd, J= 6.7, 4.3 Hz), 4.72 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 3.50-3.37 (2H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 3.08 (3H, d, J= 5.1 Hz), 3.00-2.95 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J= 15.7, 9.4 Hz), 2.66 (1H, dd, J= 15.7, 4.3 Hz), 2.62-2.54 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５２】
＜実施例３９−６８＞(3S)-3-(4-{[(1R)-4-(6-シアノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.84 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 7.8, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.37 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.30 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.82 (1H, dd, J= 6.3, 4.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J= 9.4, 4.3 Hz), 3.51-3.38 (2H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 3.00-2.94 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J= 15.7, 9.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J= 15.7, 4.3 Hz), 2.62-2.55 (1H, m), 2.30-2.22 (1H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５３】
＜実施例３９−６９＞(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) :δ8.94-8.91 (1H, m), 8.55 (1H, dd, J= 4.7, 1.6 Hz), 8.14-8.10 (1H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.10 (1H, t, J= 7.7 Hz), 6.97-6.93 (2H, m), 6.10 (1H, dd, J=6.2, 2.0 Hz), 4.83 (1H, dd, J=11.1, 6.2 Hz), 4.66-4.58 (2H, m), 3.31-3.17 (2H, m), 2.36 (1H, dd, J= 14.5, 6.8 Hz), 2.08 (1H, dd, J= 14.5, 6.5 Hz), 1.04 (3H, t, J= 6.9 Hz).
【０４５４】
＜実施例３９−７０＞(3S)-3-{6-[(4-クロロ-3-ピリジン-3-イルベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}-3-エトキシプロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.57-8.55 (1H, m), 8.33-8.31 (1H, m), 8.14-8.11 (1H, m), 7.97-7.94 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J= 8.4, 2.5 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.41-7.37 (3H, m), 6.83 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.68 (1H, d, J= 12.9 Hz), 5.28 (1H, d, J= 12.9 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 3.44-3.36 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J= 15.1, 7.2 Hz), 2.67 (1H, dd, J= 15.1, 7.6 Hz), 1.18 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５５】
＜実施例３９−７１＞(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (CD3OD, 400MHz) :δ8.24-8.22 (1H, m), 8.16 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.97-7.93 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.52-7.50 (1H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.36-7.29 (2H, m), 6.82 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J= 6.7, 4.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J= 8.6, 5.5 Hz), 3.44-3.36 (2H, m), 3.05-2.97 (1H, m), 2.85-2.77 (2H, m), 2.66-2.57 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.15 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５６】
＜実施例３９−７２＞(3S)-3-エトキシ-3-[6-({[(1R)-4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸 ナトリウム塩
1H NMR (CD3OD, 500MHz) :δ8.84 (1H, s), 8.18-8.16 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.3, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.44-7.37 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.55-6.53 (1H, m), 4.75 (1H, dd, J= 8.8, 5.4 Hz), 3.44-3.36 (2H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 3.02-2.97 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J= 15.4, 8.5 Hz), 2.67-2.58 (2H, m), 2.21-2.15 (1H, m), 1.15 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０４５７】
＜実施例３９−７３＞(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-{2-メチル-6-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.17 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.14-7.08 (2H, m), 6.82-6.74 (3H, m), 6.57-6.55 (1H, m), 4.74 (1H, dd, J= 9.2, 4.5 Hz), 4.15 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.47-3.40 (2H, m), 3.31-3.27 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.94-2.83 (2H, m), 2.69-2.58 (3H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 2.14-2.09 (4H, m), 1.20 (3H, t, J= 7.0 Hz).
【０４５８】
＜実施例３９−７４＞(3S)-3-エトキシ-3-(6-{[(1R)-4-(4-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ8.16 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.5, 1.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.38 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 6.93 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.73 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.51 (1H, dd, J= 6.7, 4.3 Hz), 6.13 (1H, brs), 4.75 (1H, dd, J= 7.9, 6.1 Hz), 4.10 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J= 9.2, 3.7 Hz), 3.85 (1H, dd, J= 9.2, 7.9 Hz), 3.44-3.34 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J= 14.7, 7.9 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 14.7, 6.1 Hz), 2.46-1.83 (6H, m), 1.14 (3H, t, J= 7.3 Hz).
【０４５９】
＜試験例１＞  経口糖負荷試験
（1）使用動物
市販の遺伝性肥満耐糖能不全ラット（Crlj:ZUC-Leprfa/Leprfa ラット、雄、使用時10〜13週齡、日本チャールス・リバー(株)販売）
【０４６０】
（２）実験方法・結果
ラットに飼料（FR-2、株式会社船橋農場）を1週間以上自由摂取させ予備飼育した後、一晩絶食し、供試動物として用いた。被験化合物を0.075mg/mLの濃度になるように0.5%メチルセルロース（和光純薬工業(株)）溶液を用いて懸濁液を調製し、各群5〜6匹のラットに0.3 mg/kgの用量で強制経口投与した。対照群は、0.5%メチルセルロース溶液を4 mL/kg経口投与した。経口糖負荷は、被験化合物投与30分後にグルコース溶液（大塚糖液50%:(株)大塚製薬工業）を2 g/kgの用量で経口投与して行った。
採血はラットの尾静脈より行い、血糖値は経口糖負荷30分後に全自動血糖測定器（グルコローダー GXT：(株)エイアンドティー）を用いて測定し、下記式より、血糖低下率（％）を算出し、表１に示した。なお、表中、「Na塩」とは、ナトリウム塩を示す。
血糖低下率（％）＝[１−(被験化合物投与群血糖値／対照群血糖値)]×100
【０４６１】
【表１】
2013147443.tif 000046
【０４６２】
さらに、採血した血液の遠心分離を行い、血漿を分離する。血漿は除蛋白処理を行い、液体クロマトグラフィー・質量分析機に供し化合物濃度を算出する。得られた化合物濃度をもとに Win Nonlin （Pharsight社)等の解析ソフトを使用して、被検化合物の最高血漿中濃度、濃度曲線下面積（AUC）、半減期等を算出することができる。
【０４６３】
＜試験例２＞
インスリン分泌促進作用の評価試験
経口糖負荷試験時の採血サンプルをについて、血漿インスリン値を測定する。インスリン値は、ラジオイムノアッセイ法で測定し、Rat Insulin RIA kit (Millipore corporation) を使用する。
以上の試験より、本発明の化合物がインスリン分泌促進作用を有することがわかる。
【０４６４】
上記の試験より、本発明化合物は、優れた血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、食後血糖抑制作用、耐糖能不全改善作用等を有することがわかる。従って、本発明の化合物は、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。
【０４６５】
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
実施例化合物２８（Ｎａ塩）  10 mg
ラクトース                 110 mg
コーン・スターチ            57 mg
ステアリン酸マグネシウム     3 mg
---------------------------------------
合計                     180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
【０４６６】
（２）錠剤
実施例化合物３２（Ｎａ塩）    10 mg
ラクトース                    86 mg
コーン・スターチ              42 mg
微結晶セルロース               6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース   5 mg
ステアリン酸マグネシウム       1 mg
---------------------------------------
合計                       150 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150 mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムコーティングしてもよい。
【０４６７】
（３）顆粒剤
実施例化合物２０（Ｎａ塩）    10 mg
ラクトース                   710 mg
コーン・スターチ             210 mg
微結晶セルロース              40 mg
ヒドロキシプロピルセルロース  30 mg
---------------------------------------
合計                      1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を顆粒とした後、乾燥した顆粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。