(57)【要約】      （修正有）【課題】強いTyrosyl DNA Phosphodiesterase阻害活性を持ち、医薬品として利用可能な化合物の提供。【解決手段】下記に例示される環状エノン化合物、並びにそれを利用した癌の治療薬、及び癌の治療方法。2013121930.tif 0000332013121930.tif 000034【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）又は（II）
【化１】
2013121930.tif 000032
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールカルボニルオキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は同一又は異なって、単結合又は−ＣＨ２−を表す。〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＲ１及びＲ３が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ２及びＲ４が水素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）においてＲ５が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいピリジニル基、置換基を有してもよいピリミジニル基、置換基を有してもよいフラニル基、置換基を有してもよいチエニル基、又は置換基を有してもよいキノリニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）においてＲ５が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、フェノキシ基、ピリジン−３−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、又はキノリン−３−イル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＸ１及びＸ２が単結合であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする癌の治療薬。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、非ヒト動物に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、TDP1阻害活性を有する環状エノン化合物、並びにそれを利用した医薬組成物、癌の治療薬、及び癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの増殖細胞においては、細胞分裂に伴う内在性のDNA傷害や環境要因によるDNA傷害を修復することにより正常な染色体構造を維持している。正常細胞では、DNA傷害が発生した場合、DNA傷害を認識する機構により細胞周期停止、様々な修復酵素によるDNA傷害の修復を行う。また、修復できない傷害がある場合は速やかにアポトーシスにより細胞死を誘導し、異常な細胞を除去している。一方、癌細胞においては、DNA傷害を認識する機構に変異が起きていることが知られおり、DNA傷害の蓄積やアポトーシスの抑制が起き、無秩序な細胞増殖を行っている。その過程において、癌細胞は、DNA傷害を乗り越え生存するために、正常細胞よりDNA修復酵素へ高い依存性を示すことが報告されている。Tyrosyl DNA Phosphodiesterase (TDP1)は、ホスホリパーゼD サブファミリーに属し、トポイソメラーゼIのチロシン部位とDNAの3’末端リン酸間のホスホジエステル結合の加水分解を行うことにより、DNA修復を担う重要な修復酵素である。また、種々の癌細胞で高発現していることが知られている。そこで、TDP1阻害剤は、DNA修復酵素へ高い依存性を示す癌細胞に細胞死を誘導できると考えられる。さらに、TDP1はトポイソメラーゼIによるDNA修復の過程に作用することから、現在、臨床で使用されているトポイソメラーゼI阻害剤であるカンプトテシンなどの抗癌剤との高い併用効果が期待できる。
【０００３】
これまでに報告されているTDP1阻害剤としては、例えば、ATAやmethyl-3,4-dephostatinなどがある（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Marchand C, et al, Mol. Cancer Ther., 2009, 8 (1) 240-248
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、強いTDP1阻害活性を持ち、医薬品として利用可能な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
生理活性天然物のように三次元的に多様な構造を持つ化合物は標的生体高分子に対して、特異的に強く作用する化合物が多い。そこで、本発明者らは、ここ数十年、製薬会社でのスクリーニングで主に用いられていた平面性の高い分子では、優れた阻害剤の同定は困難であり、天然物ライブラリーの中からのリード探索とこれを基盤とする類縁体ライブラリー構築が最も強力な手段となると考えた。
【０００７】
その結果、下記の一般式で表されるスピロママコンが、TDP1に対して強い阻害活性をもつことを見出した。
【０００８】
【化１】
2013121930.tif 000002
【０００９】
スピロママコンのTDP1に対するIC50は10μM程度であったが、同アッセイ条件で既知のTDP1阻害剤であるATA及びMethyl-3,4-dephostatinのIC50は活性が弱すぎて算出できなかった。スピロママコンについては、マウス白血病細胞に対する弱い細胞毒性を示すことが報告されているが（Org. Lett., 2006, 8, (10) 2059）、TDP1阻害活性を持つという報告はない。
【００１０】
このように強いTDP1阻害活性を持つスピロママコンであるが、構造が複雑で多様な類縁体を創出するのは困難であった。そこで、本発明者らは、スピロママコン類似化合物の中から、TDP1阻害活性が強く、構造改変が容易な母核を持つ化合物の探索を行った。その結果、後述する一般式（Ｉ）で表される化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、以下の（１）〜（８）を提供するものである。
（１）下記の一般式（Ｉ）又は（II）
【００１２】
【化２】
2013121930.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールカルボニルオキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は同一又は異なって、単結合又は−ＣＨ２−を表す。〕
で表される化合物又はその塩。
（２）一般式（Ｉ）及び（II）においてＲ１及びＲ３が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ２及びＲ４が水素原子であることを特徴とする（１）に記載の化合物又はその塩。
（３）一般式（Ｉ）においてＲ５が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいピリジニル基、置換基を有してもよいピリミジニル基、置換基を有してもよいフラニル基、置換基を有してもよいチエニル基、又は置換基を有してもよいキノリニル基であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
（４）一般式（Ｉ）においてＲ５が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、フェノキシ基、ピリジン−３−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、又はキノリン−３−イル基であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
（５）一般式（Ｉ）及び（II）においてＸ１及びＸ２が単結合であることを特徴とする（１）乃至（４）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（６）（１）乃至（５）のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
（７）（１）乃至（５）のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする癌の治療薬。
（８）（１）乃至（５）のいずれかに記載の化合物又はその塩を、非ヒト動物に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物は、これまでに同定されたTDP1阻害剤と比べて顕著に強い阻害活性を有しており、また、構造改変が容易な母核を持つことから類縁体合成展開が極めて容易である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】マウスに移植された腫瘍の体積の推移を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１８】
本発明において、「低級アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
【００１９】
本発明において、「アリール基」とは、例えば、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、ナフタレン−２−イル基である。
【００２０】
本発明において、「ヘテロアリール基」とは、例えば、ピリジニル基（ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基）、ピリミジニル基（ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基）、フラニル基（フラン−２−イル基、フラン−３−イル基）、チエニル基（チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基）、キノリニル基（キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基）である。
【００２１】
本発明において、「アリールオキシ基」とは、例えば、前記「アリール基」が酸素原子と結合した基である。
【００２２】
本発明において、「アリールカルボニルオキシ基」とは、例えば、前記「アリール基」がカルボニルオキシ基と結合した基である。
【００２３】
本発明において、「ヘテロアリールカルボニルオキシ基」とは、例えば、前記「ヘテロアリール基」がカルボニルオキシ基と結合した基である。
【００２４】
本発明において、「置換基を有してもよいアリール基」とは、例えば、ハロゲン原子、ハロアルキル基、カルボキシル基、エステル基、スルホン酸エステル基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、ボロニル基、及びボロナートエステル基からなる群より選択される１又は複数の置換基を有してもよいアリール基である。ここで、「ハロアルキル基」とは、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基であり、「エステル基」とは、例えば、メチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基であり、「置換基を有してもよいアミノ基」とは、例えば、アセチルアミノ基、トシルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基であり、「スルホン酸エステル基」とは、例えば、メチルスルホニルエステル基、エチルスルホニルエステル基、プロピルスルホニルエステル基であり、「ボロナートエステル基」とは、例えば、２−ジメチル−１、３−プロパンジオールボロナートエステル基である。
【００２５】
本発明において、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」とは、例えば、１又は複数のハロゲン原子を有してもよいアリールオキシ基である。
【００２６】
本発明において、「置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基」とは、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より選択される１又は複数の置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基である。ここで、「アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、「アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
【００２７】
本発明において、「置換基を有してもよいヘテロアリール基」とは、例えば、１又は複数のハロゲン原子を有してもよいヘテロアリール基である。
【００２８】
本発明において、「置換基を有してもよいヘテロアリールカルボニルオキシ基」とは、例えば、１又は複数のアルキル基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基である。ここで、「アルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
【００２９】
一般式（Ｉ）におけるＲ５の結合位置は、一般式（Ｉ）のフェニル基上のオルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよいが、好適には、パラ位である。
【００３０】
一般式（II）におけるフェニル基同士の結合位置は特に限定されないが、好適には、メタ位同士の結合又はパラ位同士の結合である。
【００３１】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＲ１は、好適には、水素原子又はハロゲン原子であり、より好適には、水素原子又は塩素原子である。
【００３２】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＲ２は、好適には、水素原子である。
【００３３】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＲ３は、好適には、水素原子又はハロゲン原子であり、より好適には、水素原子又は塩素原子である。
【００３４】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＲ４は、好適には、水素原子である。
【００３５】
一般式（Ｉ）においてＲ５は、好適には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいピリジニル基、置換基を有してもよいピリミジニル基、置換基を有してもよいフラニル基、置換基を有してもよいチエニル基、又は置換基を有してもよいキノリニル基であり、より好適には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、フェノキシ基、ピリジン−３−イル基、４−クロロピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、又はキノリン−３−イル基である。
【００３６】
一般式（Ｉ）及び（II）においてＸ１は、好適には、単結合である。
【００３７】
一般式（II）においてＸ２は、好適には、単結合である。
【００３８】
なお、ここで「単結合」とは、一般式（Ｉ）及び（II）においてＸ１又はＸ２に隣接する酸素原子と炭素原子が直接結合していることをいう。
【００３９】
一般式（Ｉ）におけるＸ１が単結合であり、Ｒ１及びＲ２の一方がハロゲン原子で他方が水素原子である場合、一般式（Ｉ）で表される化合物には、ハロゲン原子とフェニル基が同じ側に位置するジアステレオマーとハロゲン原子とフェニル基が逆側に位置するジアステレオマーが存在する。この二種類のジアステレオマーでは、ハロゲン原子とフェニル基が逆側に位置するジアステレオマーの方が好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち代表的なものを下表に示す。
【００４１】
【表１】
2013121930.tif 000004
【００４２】
【表２】
2013121930.tif 000005
【００４３】
上記化合物のうちで、好ましい化合物としてI-6（化合物4e）、I-22（化合物3i）、I-42（化合物3a）、I-45（化合物4c）、I-49（化合物6）、I-54（化合物4g）、I-55（化合物4i）、I-58（化合物4m）、I-59（化合物4k）、I-60（化合物4q）、I-61（化合物3g）、I-62（化合物3h）、I-63（化合物3j）、I-76（化合物4f）、I-77（化合物4h）を挙げることができ、より好ましい化合物としてI-63を挙げることができる。
【００４４】
一般式（II）で表される化合物のうち代表的なものを下表に示す。
【００４５】
【表３】
2013121930.tif 000006
【００４６】
上記化合物のうちで、好ましい化合物としてII-1（化合物5b）、II-2（化合物5a）を挙げることができる。
【００４７】
一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物の代わりに、これらの化合物の塩を使用することもできる。このような塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩などを例示できる。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ１が単結合でＲ５がハロゲン原子である化合物は、例えば、以下の工程１及び工程２によって製造することができる。
【００４９】
【化３】
2013121930.tif 000007
【００５０】
【化４】
2013121930.tif 000008
【００５１】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００５２】
工程１は、４−メトキシフェノール誘導体（化合物１）をジメチルアセタール誘導体（化合物２）に変換する工程である。この工程は、例えば、以下のように行うことができる（参考文献：Chem. Eur. J., 2001, 7, 2349-2369）。
【００５３】
化合物１(2.77 mmol)のメタノール(10.0 ml)溶液に炭酸カリウム(5.54 mmol)を添加し、続いてPhI(OCOCF3)2 (2.77 mmol)のアセトニトリル(10.0 ml)溶液を0 ℃で加える。その後反応溶液を室温で19時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水を注ぎ、反応を停止する。生成物を塩化メチレンを用いて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させて、ろ過し、減圧下濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物の化合物２を得る。
【００５４】
工程２は、ジメチルアセタール誘導体（化合物２）からハロゲン原子を有する環状エノン化合物（化合物３）を合成する工程である。この工程は、例えば、以下のように行うことができる。
【００５５】
化合物２(3.24 mmol)のトルエン (15.0 ml)溶液にジオール(4.87 mmol) (Org. Lett., 2005, 7, 5071-5074記載の方法で合成)とPPTS (81.0 mg, 0.324 mmol)のトルエン(5.00 ml)溶液を40 ℃で加える。反応溶液を18時間撹拌後、飽和重曹水中に注ぎ、反応を停止する。生成物を酢酸エチルを用いて三回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させて、ろ過し、減圧下濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物の化合物３を得る。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ１が単結合でＲ５がアリール基又はヘテロアリール基である化合物は、例えば、以下の工程３によって製造することができる。
【００５７】
【化５】
2013121930.tif 000009
【００５８】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａｒはアリール基又はヘテロアリール基を表す。
【００５９】
工程３は、ハロゲン原子を有する環状エノン化合物（化合物３）からアリール基等を有する環状エノン化合物（化合物４）を合成する工程である。この工程は、例えば、以下のように行うことができる。
【００６０】
化合物３ (56.5 μmol)のDMF (2.0 ml)溶液にPdCl2(PPh3)2 (5.7 μmol)と炭酸セシウム (84.8 μmol)とアリールボロン酸(113 μmol)の水(0.5 ml)溶液を80 ℃で加える。反応溶液を18時間撹拌後、水に注ぎ、反応を停止する。生成物をジエチルエーテルを用いて三回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させて、ろ過し、減圧下濃縮する。得られた粗生成物をPTLCにより精製し、目的物の化合物４を得る。
【００６１】
一般式（II）で表される化合物のうち、Ｘ１及びＸ２が単結合である化合物は、例えば、以下の工程４によって製造することができる。
【００６２】
【化６】
2013121930.tif 000010
【００６３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００６４】
工程４は、ハロゲン原子を有する環状エノン化合物（化合物３）から、その二量体（化合物５）を得る工程である。この工程は、例えば、以下のように行うことができる（参考文献：WO 2005/030731）。
【００６５】
化合物３ (270 μmol)とビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン(290 μmol)の DMSO (2.7 ml)溶液にPdCl2(PPh3)2 (27 μmol)と酢酸カリウム(520 μmol)を加え、60 ℃で20時間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、反応を停止する。生成物を酢酸エチルを用いて三回抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水と食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムにより有機層を乾燥させて、ろ過し、減圧下濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびGPCにより精製し、目的物の化合物5を得る。
【００６６】
一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物は、TDP1阻害活性及び癌細胞に対する細胞毒性を示すので、癌の治療に有効である。治療対象とする癌は、ヒトの癌でもよく、ヒト以外の動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）の癌であってもよい。
【００６７】
一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物は単独で癌の治療に用いてもよいが、トポイソメラーゼI阻害剤である抗癌剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ノギテカン）と併用してもよい。
【００６８】
一般式（Ｉ）及び（II）で表される化合物を癌の治療に使用する場合、これらの化合物は公知の方法に従い薬学的に許容される担体あるいは希釈剤と混合することにより製剤化することができる。剤型は特に限定されず、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができる。投与方法も特に限定されず、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与）に投与することができる。投与量は、投与対象、投与方法、疾患の種類などにより異なるが、例えば、成人に対して、経口的に投与する場合、１回当たり、一般式（Ｉ）又は（II）で表される化合物の量が50〜500 ｍｇとなるように１日１〜数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００６９】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
〔合成例１〕  4-メトキシフェノール誘導体（化合物1）のジメチルアセタール誘導体（化合物2）への変換
（１）化合物2aの合成
【化７】
2013121930.tif 000011
上記構造式で表される化合物2aを前述した工程１に従って合成した。収率は68%であった。1H NMRスペクトルデータは文献(例えばEur. J. Org. Chem., 2008, 3014-3020) と一致した。
【００７０】
（２）化合物2bの合成
【化８】
2013121930.tif 000012
上記構造式で表される化合物2bを前述した工程１に従って合成した。収率は52%であった。1H NMRスペクトルデータは、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 3.0, 10.3 Hz), 6.37 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.39 (6H, s).
【００７１】
〔合成例２〕  アセタール交換反応による環状エノン化合物（化合物3）の合成
（１）化合物3aの合成
【化９】
2013121930.tif 000013
上記構造式で表される化合物3aを前述した工程２に従って合成した。収率は46%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.69-6.79 (2H, m), 6.19-6.26 (2H, m), 5.25 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.51 (1H, dd, J = 5.4, 8.1Hz), 3.87 (1H, t, J = 8.1 Hz).
13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 185.1, 143.2, 142.7, 136.1, 132.0, 129.4, 128.9, 127.8, 122.6, 99.3, 72.0, 78.4.
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C14H11BrO3+H]+ 306.99, found 306.98.
【００７２】
（２）化合物3g-a及び化合物3g-bの合成
【化１０】
2013121930.tif 000014
上記構造式で表され、ジアステレオマーである化合物3g-aと化合物3g-bを前述した工程２に従って合成した。
化合物3g-aの収率は29%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.7, 10.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.52 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.89 (1H, t, J = 8.1 Hz).
13C NMR (100 Hz, CDCl3) δ 178.0, 143.9, 139.0, 135.3, 134.8, 133.5, 129.2, 128.5, 127.6, 100.8, 72.1, 78.6. 
化合物3g-bの収率は17%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.7, 10.8 Hz), 6.31 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.52 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.86 (1H, t, J = 8.1 Hz). 
13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 178.0, 143.3, 139.4, 135.0, 134.8, 133.8, 129.1, 127.8, 127.5, 100.7, 78.7, 72.0.
【００７３】
（３）化合物3h-a及び化合物3h-bの合成
【化１１】
2013121930.tif 000015
上記構造式で表され、ジアステレオマーである化合物3h-aと化合物3h-bを前述した工程２に従って合成した。
化合物3h-aの収率は20%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.7, 10.8 Hz), 6.31 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.52 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.86 (1H, t, J = 8.1 Hz).
13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 178.4, 143.8, 139.8, 136.6, 134.3, 132.5, 128.2, 128.2, 123.3, 101.2, 79.2, 72.4. 
化合物3h-bの収率は19%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.7, 10.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.52 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.88 (1H, t, J = 8.1 Hz).
13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 178.4, 144.2, 139.4, 136.2, 133.9, 132.5, 128.8, 128.2, 123.3, 101.21, 79.00, 72.5. 
【００７４】
（４）化合物3i-a及び化合物3i-bの合成
【化１２】
2013121930.tif 000016
上記構造式で表され、ジアステレオマーである化合物3i-aと化合物3i-bを前述した工程２に従って合成した。
化合物3i-aの収率は29%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, s), 7.49-7.53 (1H, m), 7.26-7.29 (2H, m) 6.95 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.9, 10.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 3.90 (1H, t, J = 8.3 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.9, 143.7, 139.1, 138.8, 133.4, 131.9 130.4, 129.1, 128.4, 124.7, 123.0, 100.8, 77.3, 72.0;
FT-IR (neat) 1686, 1653, 1615, 1477, 1334, 1277, 1213, 1131, 1020, 968, 824, 787, 698;
HRMS (ESI-TOF): calcd for [C14H10O3ClBr+H]+ 340.9580, found 340.9579.
化合物3i-bの収率は39%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, s), 7.49-7.53 (2H, m), 7.29-7.30 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.9, 10.2 Hz), 6.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.89 (1H, t, J = 8.3 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.9, 143.2, 139.3, 138.8, 133.8, 131.9 130.4, 129.1, 127.8, 124.6, 123.0, 100.7, 78.4, 72.0;
FT-IR (neat) 1685, 1653, 1615, 1477, 1431, 1332, 1277, 1214, 1131, 1020, 969, 823, 786, 697; HRMS (ESI-TOF): calcd for [C14H10O3ClBr+H]+ 340.9580, found 340.9580.
【００７５】
（５）化合物3j-a及びの化合物3j-bの合成
【化１３】
2013121930.tif 000017
上記構造式で表され、ジアステレオマーである化合物3j-aと化合物3j-bを前述した工程２に従って合成した。
化合物3j-aの収率は20%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
なお、相対立体化学はX線結晶構造解析により決定した。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.52 (1H, dd, J = 5.4, 8.1Hz), 3.86 (1H, t, J = 8.1 Hz). 
13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 177.9, 143.3, 139.3, 138.0, 136.2, 133.8, 127.9, 127.8, 100.7, 94.4, 78.7, 71.9. 
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C14H10ClO3+H]+ 388.94, found 388.91.
化合物3j-bの収率は13%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 3.88 (1H, t, J = 8.1 Hz); 13C NMR (67.5 Hz, CDCl3): δ 177.9, 143.7, 138.9, 138.0, 136.4, 133.4, 128.3, 127.9, 100.7, 94.4, 78.6, 71.9; LRMS (ESI-TOF): calcd. for [C14H10ClO3+H]+ 388.94, found 388.91.
【００７６】
〔合成例３〕  鈴木-宮浦カップリング反応によるアリール基又はヘテロアリール基を有する環状エノン化合物（化合物４）の合成
（１）化合物4cの合成
【化１４】
2013121930.tif 000018
上記構造式で表される化合物4cを前述した工程３に従って合成した。収率は12%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.63 (8H, m), 6.75-6.83 (2H, m), 6.21-6.27 (2H, m), 5.25 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.56 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.96 (1H, t, J = 8.1 Hz). 13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 72.1, 78.8, 99.2, 125.3, 126.7, 127.3, 127.5, 127.6, 128.9, 129.4, 130.1, 134.8, 136.6, 142.9, 143.4.
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C20H15ClO3+H]+ 339.07, found 339.07.
【００７７】
（２）化合物4eの合成
【化１５】
2013121930.tif 000019
上記構造式で表される化合物4eを前述した工程３に従って合成した。収率は43%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.55 (8H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 6.21-6.26 (2H, m), 5.35 (1H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 3.96 (1H, t, J = 8.3 Hz);
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 185.1, 143.4, 142.9, 140.7, 139.1, 137.8, 133.8, 129.4, 129.0, 128.9, 128.4, 127.3, 125.2, 124.7, 99.2, 79.0, 72.1; 
FT-IR (neat) 3053, 2886, 1693, 1677, 1637, 1614, 1499, 1480, 1440, 1384, 1306, 1238, 1179, 1119, 1092, 1071, 1013, 975, 853, 834, 767, 761, 704; 
HRMS (ESI-TOF): calcd for [C20H15O3Cl+H]+ 339.0788, found 339.0789.
【００７８】
（３）化合物4fの合成
【化１６】
2013121930.tif 000020
上記構造式で表される化合物4fを前述した工程３に従って合成した。収率は43%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.97 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 6.2, 8.4 Hz), 5.36 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 3.0, 10.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.4 Hz).
【００７９】
（４）化合物4gの合成
【化１７】
2013121930.tif 000021
上記構造式で表される化合物4gを前述した工程３に従って合成した。収率は41%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.96 (1H, dd, J = 7.8, 8.6 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 5.9, 7.8 Hz), 6.15-6.30 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 4.9, 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C19H15NO3+H]+ 306.11, found 306.09.
【００８０】
（５）化合物4hの合成
【化１８】
2013121930.tif 000022
上記構造式で表される化合物4hを前述した工程３に従って合成した。収率は44%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.97 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 6.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 3.0, 9.7 Hz ), 6.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.96 (2H, s), 9.23 (1H, s).
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C18H13ClN2O3+H]+ 341.06, found 341.07.
【００８１】
（６）化合物4iの合成
【化１９】
2013121930.tif 000023
上記構造式で表される化合物4iを前述した工程３に従って合成した。収率は34%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 ( 1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.74-6.83 (2H, m), 6.21-6.28 (2H, m), 5.35 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz ), 4.57 (1H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.1 Hz).
13C NMR (67.5 Hz, CDCl3) δ 185.2, 148.0, 143.3, 142.8, 137.5, 137.0, 134.9, 129.5, 129.0, 127.5, 127.0, 124.3, 99.3, 78.7, 72.1. 
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C19H14ClNO3+H]+ 340.07, found 340.05.
【００８２】
（７）化合物4kの合成
【化２０】
2013121930.tif 000024
上記構造式で表される化合物4kを前述した工程３に従って合成した。収率は32%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.94 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 5.9, 8.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 5.9, 8.4 Hz), 6.19-6.26 (2H, m), 6.75-6.83 (2H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62-7.65 (2H, m).
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C18H14O3S+H]+ 311.07, found 311.08.
【００８３】
（８）化合物4mの合成
【化２１】
2013121930.tif 000025
上記構造式で表される化合物4mを前述した工程３に従って合成した。収率は14%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 5.9, 8.4 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 5.9, 8.4 Hz), 6.20-6.26 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 1.9, 3.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 0.5, 3.2 Hz), 6.74-6.82 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, brd, J= 0.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz).
【００８４】
（９）化合物4qの合成
【化２２】
2013121930.tif 000026
上記構造式で表される化合物4qを前述した工程３に従って合成した。収率は16%であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.99 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 5.9, 8.4 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 5.9, 8.4 Hz), 6.22-6.29(2H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.9 Hz)
LRMS (ESI-TOF): calcd for [C23H17NO3+H]+ 356.12, found 356.10.
【００８５】
〔合成例４〕  パラジウムカップリング反応による環状エノン化合物の二量体（化合物5）の合成
（１）化合物5aの合成
【化２３】
2013121930.tif 000027
上記構造式で表される化合物5aを前述した工程４に従って合成した。収率は9%であり、融点は188-190℃であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (4H, d, J = 8.3 Hz), 6.76-6.83 (4H, m), 6.21-6.26 (4H, m), 5.34 (2H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 4.56 (2H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 3.97 (2H, t, J = 8.3 Hz)
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 185.2, 143.4, 142.9, 140.9, 136.3, 129.4, 128.9, 127.5, 126.7, 99.2, 78.9, 72.1;
FT-IR (neat) 2922, 1675, 1637, 1615, 1500, 1306, 1239, 1177, 1118, 1071, 1014, 974, 855, 820, 763; 
HRMS (ESI-TOF): calcd for [C28H22O3+H]+ 455.1495, found 455.1496.
【００８６】
（２）化合物5bの合成
【化２４】
2013121930.tif 000028
上記構造式で表される化合物5bを前述した工程４に従って合成した。収率は9%であり、融点は62-64℃であった。1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.58 (4H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.75-6.83 (4H, m), 6.22-6.26 (4H, m), 5.37 (2H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 4.57 (2H, dd, J = 6.1, 8.3 Hz), 3.98 (2H, m); 
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 185.1, 143.4, 142.9, 141.4, 137.8, 129.4, 128.9, 127.6, 125.3, 125.0, 99.2, 79.0, 72.2; 
FT-IR (neat) 2889, 1693,1677, 1637, 1615, 1476, 1384, 1306, 1239, 1179, 1120, 1071, 1014, 973, 853, 820, 793, 754, 707;
HRMS (ESI-TOF): calcd for [C28H22O3+H]+ 455.1495, found 455.1495.
【００８７】
〔合成例５〕  Buchwaldカップリング反応によるフェノキシ基を有する環状エノン化合物（化合物6）の合成
【化２５】
2013121930.tif 000029
J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4369-4378記載の方法を参考に、以下のBuchwaldカップリング反応により化合物6を合成した。
化合物3c (10 mg, 28.2 μmol)のトルエン(1.0 ml)溶液にPd(OAc)2 (1.3 mg, 5.6 μmol)とJohnPhos(1.7 mg, 5.6 μmol)、K3PO4(12 mg, 56.4 μmol)、フェノール(3.2 mg, 33.8 μmol)を添加し、100 ℃で反応溶液を15時間撹拌後、ジエチルエーテルを加えて希釈し、1 M NaOHと飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させて、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的物の化合物6を得た。
化合物6の1H NMRスペクトルデータ等は、以下の通りであった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.45 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.95-7.08 (4H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.17-6.25 (2H, m), 5.27 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.4 Hz).
【００８８】
〔試験例１〕  TDP-1酵素阻害試験
（１）方法
ヒトTDP1たんぱく質とその蛍光基質については下記の論文の従って調製した。TDP1たんぱく質溶液 (30 μg/mL, in 50 mM Trs-HCl pH 8.0 containing 80 mM KCl, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 40 μg/mL BSA)を、384-wellプレートに7.5 μlずつ分注し、次にDMSOに溶解した各化合物を0.5 μl添加した。さらに、100 μMの基質溶液を2 μl添加し、3時間、室温で反応した。反応終了後、酵素反応により生じる蛍光を励起波長340 nm、蛍光波長450 nmで測定した。
Rideout, M. C.; Raymond, A. C.; Burgin, A. B., Jr. Nucleic Acids Res. 2004, 32, 4657-4664.
Raymond, A. C.; Rideout, M. C.; Staker, B.; Hjerrild, K.; Burgin, A. B. Jr. J. Mol. Biol. 2004, 338, 895-906.
（２）結果
スピロママコンの阻害活性を100とし、各化合物のTDP1阻害活性を相対値で表した（表４）。
【００８９】
【表４】
2013121930.tif 000030
【００９０】
表４に示すように、ほとんどの化合物がスピロママコンよりも強いTDP1阻害活性を示した。特に化合物4cは強い活性を示した。
【００９１】
〔試験例２〕  細胞毒性試験
（１）方法
Hela細胞をウシ胎児血清（10％）、ペニシリン（100 U/ml）、ストレプトマイシン（100 μg/mL）を含むRPMI-1640培地を用いて、37度、5％二酸化炭素内で培養した。384-wellプレートに、1x103 cells/mlに調製した細胞溶液を20 μlずつ分注して一晩培養した。DMSOに溶解した各化合物を添加後、さらに48時間培養した。その後、細胞増殖アッセイキットCell Counting Kit-8（同仁化学）を用いて細胞数を測定した。キットの試薬を添加後、37度で1時間処理し、吸光度を450nmで測定した。
（２）結果
化合物で処理していない場合の値を100%とし、各化合物のIC50値（μM）を算出した（表５）。
【００９２】
【表５】
2013121930.tif 000031
【００９３】
表５に示すように、多くの化合物がスピロママコンよりも強い細胞毒性を示した。特に化合物3jはスピロママコンの10倍ほどの強い毒性を示した。
【００９４】
〔試験例３〕  マウスモデルを用いた抗腫瘍試験
（１）方法
マウスは雌性KSN/Slc ヌードマウス（生後5-6週齢)を使用した。HT-29（大腸癌）細胞（5×10６個／0.1mlりん酸緩衝生理食塩水）をヌードマウス（6-7週齡）の背部に皮下移植を行い、皮下移植後7日目から、2 mg/kgになるように各化合物を、1日におきに、10回、腹腔内に投与した。腫瘍体積はノギスによって測定した。楕円体の腫瘍体積を推定するための式は、L×W2／2とした。ここでLは腫瘍の長径であり、Wは短径である。
（２）結果
腫瘍体積の推移を図１に示す。図１に示すように化合物3jはスピロママコンとほぼ同等の抗腫瘍活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の化合物は、癌の治療薬などに使用できるので、本発明は、製薬産業などに利用可能である。
【図１】
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