(57)【要約】【課題】粒径が変化しても外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さい温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子、及びそれを用いた温熱療法用薬物結合複合体を提供する。【解決手段】Ｎｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４（０．２≦ｉ≦０．６）磁気ナノ微粒子からなるコアと、該コアを覆うアモルファスSiO2からなるシェルと、を有し、平均粒径が１０〜２０ｎｍであって、交流磁場周波数を１５ｋＨｚとし、交流磁場強度を２１０  Ｏｅとした外部磁場印加時の上昇温度が４〜１５℃である温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４（０．２≦ｉ≦０．６）磁気ナノ微粒子からなるコアと、
該コアを覆うアモルファスSiO2からなるシェルと、を有し、
平均粒径が１０〜２０ｎｍであって、
交流磁場周波数を１５ｋＨｚとし、交流磁場強度を２１０  Ｏｅとした外部磁場印加時の上昇温度が４〜１５℃である温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子。
【請求項２】
前記平均粒径を一定とした場合に、前記外部磁場印加時の前記上昇温度の最大値を最小値で除した値が３．０以下である請求項１記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子。
【請求項３】
さらに、前記シェルの表面に共有結合的に導入された官能基を有する請求項１又は２記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子。
【請求項４】
前記官能基がアミノ基、イソシアネート基、メルカプト基、ビニル基、エポキシ基、メタクリロキシ基、ウレイド基、クロロプロピル基、スルフィド基からなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項１〜３のいずれかに記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子と、薬物とを有し、前記官能基と前記薬物が結合している、温熱療法用薬物結合複合体。
【請求項６】
請求項３又は４に記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子と、所望の物質と特異的に相互作用するリガンドとを有し、前記官能基と前記リガンドが結合している、温熱療法用薬物結合複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェライト磁気ナノ微粒子、及びそれを用いた薬物結合複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノメートルスケールの超微粒子は、従来にない新たな特異な物性をもたらし、機能材料としての高性能化が期待できることから、種々の物質について検討がされている。特に、磁性材料を微粒子化すると、磁壁を持たない単磁区粒子が生じ、抗磁力が大きくなることが期待される。
このような微粒子として、本発明者らは、飽和磁気モーメントの高いＺｎ系フェライト磁気ナノ微粒子を報告している（特許文献１参照）。又、本発明者らは、マグネタイト磁気ナノ微粒子表面をSiO2で被覆し、SiO2を介して官能基を導入した技術を報告している（特許文献２参照）。この官能基により、磁気微粒子への薬剤等の修飾や、細胞、組織内へ磁気微粒子を容易に取り込むことが可能である。
さらに、本発明者らは、Ｃｏ-Ｔｉ系フェライト磁気ナノ微粒子に外部磁場を印加したとき、２０℃近くの温度上昇が得られ、これら微粒子を癌の温熱療法（ハイパーサーミア）に応用可能であることを報告している（非特許文献１参照）。ここで、ハイパーサーミアは、健康な細胞に悪影響を与えることなく癌細胞を局所的に加温して死滅させる治療法であり、一般に癌細胞は４２〜４３℃以上で死滅するといわれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開2006-069830号公報
【特許文献２】特開2007−269770号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Y. Ichiyanagi et al., Thermochimica Acta, 532(2012)123-126.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記した非特許文献１、２に記載のフェライト磁気ナノ微粒子の場合、外部磁場印加時の上昇温度が粒径によって大きく変化するという問題がある。そして、フェライト磁気ナノ微粒子は粒径を狭い範囲に制御するのが難しいため、ある程度の粒径分布を持った微粒子が得られるが、粒径が変化すると外部磁場印加時の上昇温度が変化し、患部を加温し過ぎて健康な細胞に害を与える可能性がある。
従って、本発明の目的は、粒径が変化しても外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さい温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子、及びそれを用いた温熱療法用薬物結合複合体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の組成及び粒径範囲のＮｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子は、粒径が変化しても外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さく、温熱療法用途に適することを見出した。
すなわち本発明の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子は、Ｎｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４（０．２≦ｉ≦０．６）磁気ナノ微粒子からなるコアと、該コアを覆うアモルファスSiO2からなるシェルと、を有し、平均粒径が１０〜２０ｎｍであって、交流磁場周波数を１５ｋＨｚとし、交流磁場強度を２１０  Ｏｅとした外部磁場印加時の上昇温度が４〜１５℃である。
【０００７】
前記平均粒径を一定とした場合に、前記外部磁場印加時の前記上昇温度の最大値を最小値で除した値が３．０以下であることが好ましい。
さらに、前記シェルの表面に共有結合的に導入された官能基を有することが好ましい。
前記官能基がアミノ基、イソシアネート基、メルカプト基、ビニル基、エポキシ基、メタクリロキシ基、ウレイド基、クロロプロピル基、スルフィド基からなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましい。
【０００８】
本発明の温熱療法用薬物結合複合体は、請求項３又は４に記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子と、薬物とを有し、前記官能基と前記薬物が結合している。
本発明の温熱療法用薬物結合複合体は、請求項３又は４に記載の温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子と、所望の物質と特異的に相互作用するリガンドとを有し、前記官能基と前記リガンドが結合している。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、粒径が変化しても外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さい、温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子、及びそれを用いた温熱療法用薬物結合複合体が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】外部磁場印加時のＮｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の温度上昇を示す図である。
【図２】Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の構造を示す模式図である。
【図３】Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の交流磁化率虚数部の温度変化を示す図である。
【図４】外部磁場印加時のＮｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の温度上昇を示す別の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の実施形態に係る温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子は、平均粒径１０〜２０ｎｍのＮｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４（０．２≦ｉ≦０．６）磁気ナノ微粒子からなるコアと、該コアを覆うアモルファスSiO2からなるシェルと、を有する。
【００１２】
＜磁気ナノ微粒子のコア＞
コアとなる磁気ナノ微粒子の組成をＮｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４（０．２≦ｉ≦０．６）とする。ｉが０．２未満である場合、及びｉが０．６を超える場合、図１に示すように、外部磁場印加時の上昇温度が４℃未満となり、温熱療法に適さない。ここで、外部磁場は、交流磁場周波数を１５ｋＨｚとし、交流磁場強度を２１０  Ｏｅとする。又、上昇温度は、コアをシェルで覆った状態での値とする。
特に、０．２≦ｉ≦０．４である場合、外部磁場印加時の上昇温度が５〜１５℃であり、体温が３７℃の場合に局所的温度が４２℃以上に昇温するので、温熱療法に適する。なお、本発明においては、外部磁場印加時の上昇温度の絶対値が必ずしも重要ではなく、磁気ナノ微粒子の粒径が上記範囲で変動したときの上昇温度の変化が小さいことが重要である。これは、上昇温度の絶対値自体は、外部磁場の条件を変えることで変化させることができるからである。
後述する表１に示すように、本発明の磁気ナノ微粒子は、粒径が上記範囲で変動しても、外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さく、上昇温度の最大値を最小値で除した値がいずれの組成でも３．０以下になっている。このため、磁気ナノ微粒子が所定の幅の粒径分布を持ち、粒径が変化しても、外部磁場印加時に上昇温度が過度に高くならず、患部を加温し過ぎて健康な細胞に害を与えることを抑制できる。
【００１３】
＜アモルファスSiO2からなるシェル＞
シェルは、コアを覆うアモルファスシリカネットワーク（網状膜）であり、例えば上記特許う文献１に記載されているように、以下の湿式法で形成することができる。
つまり、Ｎｉのハロゲン化物の水和物を含む溶液と、Ｚｎのハロゲン化物の水和物を含む溶液と、Ｆｅのハロゲン化物の水和物を含む溶液と、Ｎａ２ＳｉＯ３の水和物を含む溶液とを均一混合することで生成する沈殿物を焼成すると、図２に示すように、アモルファスＳｉＯ２の網状膜（シェル）によって分離された状態で磁気ナノ微粒子が保持された構造が得られる。ここで「網状膜」とは、図２に示すように、アモルファスＳｉＯ２が個々の磁気ナノ微粒子の周囲を取り囲み、かつアモルファスＳｉＯ２が連なっているものが例示されるが、これに限られない。
具体的には、上記シェル（コアを含む構造）は、Ｎｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４の組成に対し、例えば以下のように製造することができる。まず、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ水溶液、ＺｎＣｌ２水溶液、ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ水溶液、及びＮａ２ＳｉＯ３・９Ｈ２Ｏ水溶液を、モル比として（１−ｉ）：ｉ：２：３で添加し、上記混合及び静置する。湿式混合し、得られた上記沈殿物を繰り返し洗浄した後、約３５０Ｋの恒温槽にて乾燥させる。さらに空気雰囲気中の電気炉で８７３〜１３７３Ｋの間の温度領域で、沈殿物を１０時間焼成する。
ここで、得られた沈殿物は洗浄してから乾燥することにより、ガラス状塊になる。これを粉砕した後、空気雰囲気下で焼成することにより、金属水酸化物｛Ｎｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ｝ｘ（ＯＨ）ｘの磁気ナノ微粒子を金属酸化物Ｎｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４の磁気ナノ微粒子に変化させる。この際の焼成温度を最適化することで、個々の磁気ナノ微粒子がアモルファスＳｉＯ２網状膜によって分離された状態で保持された磁気ナノ微粒子分散体とする。なお、焼成時間は３時間以上とすることが好ましい。
【００１４】
なお、このように、１つのＮｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子は、シェルの内部に１個以上のコアを包摂した状態になっており、この包摂構造全体の平均粒径をＮｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の平均粒径とする。
又、Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の平均粒径は、例えば、粉末Ｘ線回折ピークの半値回折角度幅よりデバイシェラーの式を用いて算出することができる。さらに、本発明者は、透過電子顕微鏡像にて複数個の微粒子の直径を測定して、上記算出値と高い精度で一致することを確認した。
又、上記磁気ナノ微粒子を上述の湿式法で得られた沈殿物を焼成して製造する場合、焼成温度が高くなるほど、又焼成時間が長いほど、磁気ナノ微粒子が成長して粒径が大きくなるので、焼成温度又は焼成時間を調整することで、磁気ナノ微粒子の粒径を制御できる。
【００１５】
Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の平均粒径を１０〜２０ｎｍとする理由は、平均粒径が１０ｎｍ未満のものは実用上製造が困難であり、外部磁場の印加による昇温効果も劣る。又、平均粒径が２０ｎｍを超えるものも実用上製造が困難であると共に、アモルファスSiO2が結晶化してしまい、SiO2に包含された状態の磁気ナノ微粒子を得ることが困難であるからである。
【００１６】
本発明の実施形態に係る温熱療法用Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子は、コアをシェルで覆った粉体の状態、又は官能基をシェルの表面に導入された状態の中間体として製造、保管され、温熱療法の対象に応じて官能基に薬物又はリガンドを結合させて医薬となる。
【００１７】
＜官能基＞
上記官能基としては、アミノ基、イソシアネート基、メルカプト基、ビニル基、エポキシ基、メタクリロキシ基、ウレイド基、クロロプロピル基、スルフィド基からなる群から選ばれる少なくとも１つが挙げられる。これらの官能基は、例えばシランカップリング剤を介して共有結合的に導入できる。
シランカップリング剤は、上記するように、薬物やリガンドと複合体を形成できるような反応性または親和性を有する官能基を有しているのが好ましい。例えば、アミノ基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、３−アミノプロピルトリエトキシシラン(γ−APTES)、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン, Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン, Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリエトキシシラン, ３−アミノプロピルトリメトキシシラン, ３−トリエトキシシリル−Ｎ−(１,３−ジメチル-ブチリデン)プロピルアミン, Ｎ−フェニル−３−アミノプロピルトリメトキシシランを挙げることができる。特に、γ−APTESが好ましく用いられる。
【００１８】
イソシアネート基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、３−イソシアネートプロピルトリエトキシシランを挙げることができる。
メルカプト基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、３−メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン, ３−メルカプトプロピルトリメトキシシランを挙げることができる。
また、ビニル基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、ビニルトリクロルシラン, ビニルトリメトキシシラン, ビニルトリエトキシシランを挙げることができる。
さらに、エポキシ基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、２−(３,４−エポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン, ３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン, ３−グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン, ３−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン, スチリルｐ−スチリルトリメトキシシランを挙げることができる。
【００１９】
その他、メタクリロキシ基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、３−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン, ３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン, ３−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン, ３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン, アクリロキシ３−アクリロキシプロピルトリメトキシシランを挙げることができる。
ウレイド基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、３−ウレイドプロピルトリエトキシシランを挙げることができる。
クロロプロピル基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、３−クロロプロピルトリメトキシシランを挙げることができる。
スルフィド基を導入するために用いるシランカップリング剤としては、この官能基を有する化合物であればいかなるものでも良いが、具体的には、ビス（トリエトキシシリルプロピル）テトラスルフィドを挙げることができる。
【００２０】
以下、上記のようなシランカップリング剤を介した官能基の導入を、「シラン化」または「シラン化処理」と称することがある。
シラン化処理を施す前に、磁気超ナノ微粒子の表面を洗浄することにより、有機物を除去し、シランカップリング剤と反応しうる水酸基を微粒子表面に多数露出しておくことが好ましい。具体的には、エタノールなどの有機溶媒による洗浄、ＵＶ洗浄（特開平１−１４６３３０号公報）、プラズマ処理等が挙げられる。
【００２１】
＜温熱療法用薬物結合複合体＞
本発明の実施形態に係る温熱療法用薬物結合複合体は、Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子と薬物とを有し、官能基を介して薬物又はリガンドが結合されている。ここで、官能基を介した磁気ナノ微粒子と薬物又はリガンドとの結合は、共有結合、イオン結合、水素結合等のいかなる結合であってもよい。
薬物としては、温熱療法の対象となる、癌細胞、体内の細胞や組織の治療用の薬物が挙げられる。薬物の種類としては、複合体の形成および安定性を損ねない限り特に制限されないが、核酸、ポリヌクレオチド、遺伝子およびその類縁体、グリコサミノグリカンおよびその誘導体、オリゴ糖、多糖およびそれらの誘導体、ビタミンおよびその誘導体、タンパク質およびペプチドなどの生理活性物質や薬理活性を有する低分子化合物等が挙げられ、より具体的には、抗癌剤、抗生物質、酵素剤、抗酸化剤、脂質取り組み阻害剤、ホルモン剤、抗炎症剤、ステロイド剤、血管拡張剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の増殖・遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、血管内皮細胞の増殖または抑制剤、アルドース還元酵素阻害剤、メサンギウム細胞増殖阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗ウィルス剤、メイラード反応抑制剤、アミロイドーシス阻害剤、ＮＯＳ阻害剤、ＡＧＥｓ（Advanced glycation endproducts）阻害剤およびラジカルスカベンジャー等の薬物が挙げられる。
【００２２】
リガンドとしては、所望の物質と特異的な相互作用を有するものであれば、その種類は特に限定されないが、例えば、トランスフェリン、ＣＥＡ，ＥＧＦ、ＡＦＰ等の蛋白質；インシュリン等のペプチド；モノクロナール抗体等の抗体；腫瘍抗原などの抗原；ホルモン；伝達物質；ルイスＸ、ガングリオシド等の糖質；アミノ酸やその誘導体；葉酸などのビタミンやその誘導体のような低分子化合物を用いることができる。上記に例示したリガンドはその全体を用いてもよいが、酵素処理等によって得られるそのフラグメントを用いてもよい。また、人工的に合成されたペプチドやペプチド誘導体であってもよい。リガンドとしては抗体が好ましく、ヒトに用いる場合は、マウス−ヒトのキメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体などがより好ましい。
【００２３】
上記温熱療法用薬物結合複合体を、ヒト又は非ヒト被検体に投与後、所定の組織または細胞が存在する部位に体外から磁気を集中し、前記部位に複合体を集積または滞留させる。このようにして温熱療法用薬物結合複合体が取り込まれた組織または細胞へ、さらに体外から所定の外部磁場を印加すると、温熱療法用薬物結合複合体が組織または細胞内で昇温し、上記部位にて温熱治療が行われる。
例えば、ガン細胞には葉酸受容体が過剰に存在するため、リガンドとして葉酸を結合させた温熱療法用薬物結合複合体を投与し、磁気にてガン組織に集積させると、ガン細胞に温熱療法用薬物結合複合体が選択的に取り込まれることになる。
最後に、温熱治療後の温熱療法用薬物結合複合体を、組織また該細胞から磁気的に吸着して回収すると、細胞や組織に損傷を与えない。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２５】
＜Ｎｉ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子の製造＞
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ水溶液、ＺｎＣｌ２水溶液、ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ水溶液、及びＮａ２ＳｉＯ３・９Ｈ２Ｏ水溶液を、モル比として（１−ｉ）：ｉ：２：３の割合で室温にて容器中でスターラーにより攪拌しながら混合し、５〜１０時間均一混合した後、２４〜４８時間静置するか、或いは遠心分離機を使用して１０〜３０分間遠心分離することにより、容器中に沈殿物を生成させた。この沈殿物を純水で洗浄した。この洗浄操作を、洗浄水に含まれる不純物濃度が当初の１／１０００以下になるまで行った、その後、約３５０Ｋの恒温槽にて乾燥させたところ、ガラス状の塊が得られた。このガラス状の塊を乳鉢に入れ、粉砕して粉末とした。
【００２６】
得られた粉末を、８７３〜１３７３Ｋの温度範囲で１０時間、空気中で電気炉を用いて焼成することにより、個々のＮｉ（１−ｉ）ＺｎｉＦｅ２Ｏ４磁気ナノ微粒子がアモルファスＳｉＯ２網状膜によって分離された状態で保持されている磁気ナノ微粒子分散体を得た。
個々の磁気ナノ微粒子がアモルファスＳｉＯ２網状膜によって分離された状態で保持されていることの確認は、磁気ナノ微粒子分散体の粉末Ｘ線回折パターンの測定による上記組成の磁気ナノ微粒子とアモルファスＳｉＯ２とが共存していることの確認、透過電子顕微鏡像による上記磁気ナノ微粒子同士の間にアモルファスＳｉＯ２層が存在することの確認、及びＸ線吸収微細構造測定による上記磁気ナノ微粒子中のＦｅ原子の隣接領域にＳｉ原子が存在しないこと、即ち、アモルファスＳｉＯ２が上記磁気ナノ微粒子の外側に存在することの確認から行った。Ｘ線回折ピークの半値回折角度幅よりデバイシェラーの式を用いて磁気ナノ微粒子の平均粒径を算出したところ、表１に示す値であった。また、透過電子顕微鏡像より磁気ナノ微粒子の粒径最大値を測定したところ、上記平均粒径より大きかった。
試料（上記磁気ナノ微粒子）の粒径は、焼成温度を上記範囲でコントロールすることにより調整した。なお、焼成温度が高いほど、粒径は大きくなる。
【００２７】
又、SQUID磁束計を用い、1233Ｋの温度で焼成して得られ、平均粒径が約１３ｎｍで、それぞれ組成（ｉの値）が異なる磁気ナノ微粒子の磁気測定(交流磁化率)を行った。磁化の測定は、磁気ナノ微粒子の粉末サンプルにつき、ＳＱＵＩＤ磁束計（超伝導量子干渉装置：Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｅｓｉｇｎ社製のＭＰＭＳ）で、交流周波数f= 100 Hz, 交流磁場H=1 Oe、温度範囲５Ｋ〜３００Ｋで測定した。なお、粉末サンプルをアクリル製の内径4mmのサンプルケースに入れ、（アピエゾングリス）キムワイプで固定したのち、ＳＱＵＩＤのサンプルホルダーに取りつけた。
【００２８】
得られた結果を図３に示す。図３に示すように、ｉ＝０から０．４に増えるに従い、最大磁化（交流磁化率虚数部）が増加し、さらにｉが増えると最大磁化が低下することがわかった。又、ナノ微粒子の保持力がほとんどなく、超常磁性的であることがわかった。
さらに、図３より、室温では、ｉ＝０．４のときに交流磁化率の虚数部の値が最も高くなった。ここで、磁気緩和損失による発熱機構は、式：Ｐ＝π×μ０×χ"×ｆ×Ｈ２（但し、Ｐ：熱散逸量(W)、μ０：真空の透磁率(H/m）、χ"：交流磁化率虚数部(emu/g)、ｆ：交流磁場の周波数(Hz)、Ｈ：交流磁場強度(Oe)）で表される。従って、交流磁場中では、ｉ＝０．４のときに磁気緩和損失による発熱量が最大になる。
なお、交流磁場と位相が９０度遅れた成分における虚部（すなわちχ"：交流磁化率虚数部）がネール緩和に関係するパラメータであるので、χ"が最大となる温度が最も熱をリリースする点を示すことになる。
【００２９】
次に、各磁気ナノ微粒子に外部磁場を印加したときの発熱量を測定した。まず、筒状の交流磁場発生装置内に磁気ナノ微粒子の粉末サンプル（初期温度１５℃）を設置し、ｆ＝15kHz、Ｈ＝210 Oeとした外部磁場を５分印加したとき、磁場印加前のサンプル温度からの上昇温度を測定した。温度計としては、磁場の影響を受けない光ファイバ温度計を用いた。又、上記筒体の外側に巻回されたコイルにて交流磁場を印加したが、コイルの冷却と断熱を十分に行い、コイルからの発熱量を温度測定と区別した。
【００３０】
得られた結果を図１、図４及び表１に示す。なお、図４は、磁気ナノ微粒子の平均粒径が約１３ｎｍのときの結果を示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
０．２≦ｉ≦０．６である実施例１〜３の場合、外部磁場印加時の上昇温度が４〜１５℃であり、粒径が変化しても外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さく、温熱療法用途に適するものとなった。特に、０．２≦ｉ≦０．４である実施例１，２の場合、外部磁場印加時の上昇温度が５〜１５℃であり、体温が３７℃の場合に局所的温度が４２℃以上に確実に昇温するので、温熱療法にさらに適する。
又、表１に示すように、各実施例の場合、粒径が上記範囲で変動しても、外部磁場印加時の上昇温度の変化が小さく、上昇温度の最大値を最小値で除した値がいずれの組成でも３．０以下になっている。このため、磁気ナノ微粒子が所定の幅の粒径分布を持ち、粒径が変化しても、外部磁場印加時に上昇温度が過度に高くならず、患部を加温し過ぎて健康な細胞に害を与えることを抑制できる。
【００３３】
一方、ｉが０．２未満である比較例１の場合、及びｉが０．６を超える比較例２の場合、外部磁場印加時の上昇温度が４℃未満となり、温熱療法に適さないことがわかった。
又、Ｃｏ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子を用いた比較例３，４、及びＦｅ-Ｚｎ系フェライト磁気ナノ微粒子を用いた比較例５の場合、粒径によっては外部磁場印加時の上昇温度が１５℃を超えた。このため、比較例３〜５の場合、粒径が変化すると、外部磁場印加時に上昇温度が過度に高くなり、患部を加温し過ぎて健康な細胞に害を与える可能性がある。又、比較例３〜５の場合、上昇温度の最大値を最小値で除した値が３．０を大幅に超えた。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図２】
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