(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン等の所定の環状ケトン構造を有する有効成分の安定性に優れた含水系貼付剤を提供すること。【解決手段】支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤において、粘着剤層は、所定の環状ケトン構造を有する化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、２−メルカプトベンズイミダゾールと、水と、を含有する。粘着剤層は、亜硫酸塩を配合されてなることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤であって、
前記粘着剤層は、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、２−メルカプトベンズイミダゾールと、水と、を含有する含水系貼付剤。
【化１】
2013216636.tif 000014
・・・・・・一般式１
（式中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【請求項２】
前記化合物は、ロキソプロフェンである請求項１記載の含水系貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤層は、亜硫酸塩を配合されてなる請求項１又は２記載の含水系貼付剤。
【請求項４】
前記亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウムである請求項３記載の含水系貼付剤。
【請求項５】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに、２−メルカプトベンズイミダゾールを配合することで、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制する方法。
【化２】
2013216636.tif 000015
・・・・・・一般式１
【化３】
2013216636.tif 000016
・・・・・・一般式２
【化４】
2013216636.tif 000017
・・・・・・一般式３
（一般式１〜３中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【請求項６】
支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに配合され、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制するために用いられ、
２−メルカプトベンズイミダゾールを含む製剤。
【化５】
2013216636.tif 000018
・・・・・・一般式１
【化６】
2013216636.tif 000019
・・・・・・一般式２
【化７】
2013216636.tif 000020
・・・・・・一般式３
（一般式１〜３中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含水系貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の経口投与、注射による静脈投与等に代わり、経皮投与のため、粘着剤に有効成分を配合した粘着剤層が支持体上に位置する貼付剤がさかんに開発されている。貼付剤は、皮膚に貼付してから剥がすまでの間、長時間に亘って略一定量の有効成分を経皮吸収させることができる点で有用である。
【０００３】
一方、貼付剤の粘着剤層には、有効成分の他にも、粘着剤を始めとする種々の成分が含まれており、これにより、貼付剤中の有効成分は経時的に劣化しやすく、その安定性を向上することが重要である。
【０００４】
貼付剤には、水を含有する含水系貼付剤（パップ剤）、及び非水系貼付剤（テープ剤、プラスター剤等）の二つのタイプがある。このうち、非水系貼付剤については、２−メルカプトベンズイミダゾール等の抗酸化剤を用いることで、有効成分の安定性を向上しうることが示唆されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−７９９８０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、含水系貼付剤では、粘着剤層に更に水が含まれていることから、非水系貼付剤とは異なる観点からの有効成分の安定性向上が必要と考えられる。また、有効成分の分解は、その有効成分によって異なるため、安定性向上に必要な対策も有効成分ごとに検討する必要がある。
【０００７】
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、ロキソプロフェン等の所定の環状ケトン構造を有する有効成分（薬物）の安定性に優れた含水系貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、所定の環状ケトン構造を有する有効成分の水系での反応性が、２−メルカプトベンズイミダゾール（別名：メルカプトベンズイミダゾール）によって抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的に、本発明は以下のものを提供する。
【０００９】
（１）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤であって、
前記粘着剤層は、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、２−メルカプトベンズイミダゾールと、水と、を含有する含水系貼付剤。
【化１】
2013216636.tif 000002
・・・・・・一般式１
（式中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【００１０】
（２）  前記化合物は、ロキソプロフェンである（１）記載の含水系貼付剤。
【００１１】
（３）  前記粘着剤層は、亜硫酸塩を配合されてなる（１）又は（２）記載の含水系貼付剤。
【００１２】
（４）  前記亜硫酸塩は、亜硫酸ナトリウムである（３）記載の含水系貼付剤。
【００１３】
（５）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに、２−メルカプトベンズイミダゾールを配合することで、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制する方法。
【化２】
2013216636.tif 000003
・・・・・・一般式１
【化３】
2013216636.tif 000004
・・・・・・一般式２
【化４】
2013216636.tif 000005
・・・・・・一般式３
（一般式１〜３中、ｎは０、１、又は２であり、Ｒは有機基である。）
【００１４】
（６）  支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層と、を備える含水系貼付剤について、
前記粘着剤層に、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分と、水とともに配合され、前記化合物が一般式２又は一般式３で示される化合物へと変化することを抑制するために用いられ、
２−メルカプトベンズイミダゾールを含む製剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、所定の環状ケトン構造を有する有効成分の水系での反応性が、２−メルカプトベンズイミダゾールによって抑制されるため、含水系貼付剤におけるロキソプロフェン等の所定の環状ケトン構造を有する有効成分の安定性を向上することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明を限定する趣旨ではない。
【００１７】
本発明に係る貼付剤は、支持体と、この支持体上に位置する粘着剤層とを備え、この粘着剤層は、一般式１で示される化合物、その薬理学的に許容される塩又は溶媒和物からなる有効成分（薬物）と、２−メルカプトベンズイミダゾールと、水と、を少なくとも含有する。
【００１８】
［粘着剤層］
２−メルカプトベンズイミダゾールは脂溶性物質であるため、従来、非水系貼付剤における抗酸化剤として使用されてきたが、水系貼付剤において有用であることは想定されなかった。本発明者は、驚くべきことに、２−メルカプトベンズイミダゾールが水系貼付剤において所定の環状ケトン構造を有する有効成分の反応性（分解性）を抑制することを見出した。具体的に、２−メルカプトベンズイミダゾールは、水系貼付剤において、一般式１に示される化合物が、一般式２又は３で示される化合物へと変化することを抑制する。なお、当該反応は、有効成分のエステル化（特にメントール等とのエステル体の生成）とは全く異なる（詳細は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ、２００８年、１２０８、ｐ．１６４−１７４参照）。
【００１９】
一般式１から一般式２への変化は、ケトンの炭素と、そのα位の炭素との間の結合が開裂することで生じ、一般式１から一般式３への変化は、α位の炭素がヒドロキシル化されることで生じる。いずれの反応にも、環式構造の炭素数及びＲは寄与しないと考えられるため、ｎは０、１、又は２のいずれかであってよく、Ｒは任意の有機基であってよい。なお、本発明における有効成分の安定性は、一般式１の化合物から生成される一般式２及び３の化合物の総和が低減することを指し、好ましくは一般式２及び３の化合物の双方の生成量が低減することを指すが、少なくとも一方の生成量が低減すればよい。
【００２０】
従って、一般式１で示される化合物は、特に限定されず、ロキソプロフェン等であってよい。また、薬理学的に許容される塩は、上記化合物及び／又はその溶媒和物の塩であり、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の１種又は２種以上であってよい。また、溶媒和物は、上記化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩の溶媒和物であり、特に限定されないが、一般的には水和物である。なお、有効成分（薬物）は、塩、遊離体、溶媒和物（例えば水和物）、非溶媒和物（例えば非水和物）等の任意の形態で配合されてよい。
【００２１】
具体的に、ロキソプロフェンは、次の化学式１に示されるナトリウム塩・二水和物の形態で配合されることが一般的であるが、特に限定されず、他の塩、遊離体、非水和物のいずれの形態で配合されてもよい。
【化５】
2013216636.tif 000006
・・・・化学式１
【００２２】
そして、２−メルカプトベンズイミダゾールは、水系中において、以下の化学式２又は３に示される化合物の生成を抑制する。
【化６】
2013216636.tif 000007
・・・・化学式２
【化７】
2013216636.tif 000008
・・・・化学式３
【００２３】
２−メルカプトベンズイミダゾールの配合量は、特に限定されないが、有効成分の配合量に対し、１０〜１００質量％であることが好ましい。２−メルカプトベンズイミダゾールの配合量は、一般的には、粘着剤層に対し３質量％以下の範囲から選ばれてよく、好ましくは０．６２質量％以下の範囲から選ばれる。
【００２４】
粘着剤層には、２−メルカプトベンズイミダゾールの他に、亜硫酸塩を配合することが好ましい。これにより、一般式２又は３に示される化合物の生成を更に抑制することができる。
【００２５】
亜硫酸塩は、亜硫酸のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等であってよい。中でも、亜硫酸ナトリウムである。これにより、一般式２又は３に示される化合物の生成を、更に長時間に亘り抑制することができる。また、水和物か無水和物は何れでもよく、例えば亜硫酸ナトリウム（７水塩：Ｎａ２ＳＯ３・７Ｈ２Ｏ）、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）のいずれでも使用できる。なお、一般的に、亜硫酸ナトリウムの配合量は粘着剤層に対し３質量％以下の範囲から選択されてよく、好ましくは０．２質量％以下の範囲から選択されてよい。
【００２６】
本発明に係る含水系貼付剤における粘着剤層は、水を含有する。水の配合量は、特に限定されないが、粘着剤層に対し、３０〜７０質量％程度であってよい。
【００２７】
粘着剤層は、上記成分の他に、必要に応じてポリアクリル酸及び／又はその塩等の賦形剤、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、保湿剤、薬物の溶解助剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、無機粉体、酸化防止剤、防腐剤、色素等の任意成分を含んでよい。
【００２８】
ポリアクリル酸及び／又はその塩としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物「ＮＰ−８００（商品名）」及び「ＮＰ−７００（商品名）」（昭和電工社製）等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよい。
【００２９】
界面活性剤としては、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルサルフェート塩、２−エチルヘキシルアルキル硫酸エステルナトリウム塩、ノルマルドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ポリオキシエチレンドデシルモノメチルアンモニウムクロライド等の陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミネート、ソルビタンセスキオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、グリセロールモノステアレート、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンオクタデシルアミン等の非イオン界面活性剤；が添加されてもよい。
【００３０】
架橋剤としては、多価金属塩が挙げられ、その中でもアルミニウム化合物が好ましい。アルミニウム化合物としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウムのような水酸化物、あるいは塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウムのような無機酸又は有機酸の塩、アルミニウム明ばんのような複塩、アルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩、無機性アルミニウム錯塩及び有機性アルミニウムキレート化合物等が挙げられる。これらのアルミニウム化合物は水溶性であっても、難溶性であってもよい。
【００３１】
また、架橋剤として水酸化アルミニウムゲルを用いてもよいが、この場合にはｐＨが４．５以上６．０以下であることが好ましい。ｐＨが６．０を超えると、水酸化アルミニウムゲルのアルミニウムが溶出しにくく、粘着剤の架橋反応が不充分で保型性が悪化しやすい。これに対し、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、粘着剤層のｐＨは６．０超であってよい。
【００３２】
なお、ｐＨはｐＨ調整剤を用いて設定することができ、かかるｐＨ調整剤としては、酒石酸、リン酸、リンゴ酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよいが、酒石酸が好ましい。
【００３３】
粘着増強剤としては、メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体、ポリブテン、エステルガム、テルペン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。その配合量は、粘着剤層に対し１質量％以上３０質量％以下であってよく、好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。
【００３４】
架橋コントロール剤としては、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、クエン酸等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて含まれてよいが、エデト酸ナトリウムが好ましい。
【００３５】
保湿剤としては、濃グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、流動パラフィン、１，３−プロパンジオール、１，３−ブチレングリコール、マルチトール、キシリトール等の多価アルコール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよいが、中でも、濃グリセリンが好ましい。なお、グリセリンの配合量は、製造コストやブリーディングの生じやすさ等を考慮して適宜設定されてよい。
【００３６】
薬物の溶解助剤としては、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体、ハッカ油、１，３−ブチレングリコール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３７】
清涼化剤としては、カンフル、チモールの他、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、２−メチル−３−（ｌ−メンチルオキシ）プロパン−１，２−ジオール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、５−メチル−２−（ｌ−メチルエチル）−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオネート等のメントール誘導体等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３８】
水溶性高分子化合物としては、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレンカーボネート、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体、カラギーナン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００３９】
無機粉体としては、例えばカオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４０】
２−メルカプトベンズイミダゾールは、酸化防止剤としての機能も有するが、他の酸化防止剤を更に配合してもよい。このような酸化防止剤としては、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸及び／又はその誘導体、亜硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４１】
防腐剤としては、メチルパラベン、ブチルバラベン、プロピルパラベン、チモール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて含まれてよい。
【００４２】
色素としては、その種類は特に限定されず、法定色素ハンドブック記載の色素が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００４３】
［支持体］
支持体は、従来から知られている貼付剤に用いられる織布、不織布、編布等の布帛、樹脂フィルム、紙及び、それらの積層体で構成されてよい。支持体の材質は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レイヨン、綿、ポリウレタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上であってよく、特に限定されないが、ポリエチレンテレフタレートであることが好ましい。コストの面からは、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布で構成された支持体が好ましく用いられる。また、樹脂フィルムを用いる場合には、白色、肌色等の塗料を印刷し又は練り込んで着色を施したり、文字等を記入したりした支持体を用いてもよく、粘着剤の投錨性を向上するために、ポリウレタン処理や、艶消し処理等を施した支持体を使用することもできる。
【００４４】
［剥離ライナ］
本発明に係る貼付剤は、粘着剤層を被覆する剥離ライナを更に備えてもよい。かかる剥離ライナとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロリピレン等の樹脂フィルムが好ましく、シリコン等の剥離処理をしたもの、エンボス加工を施したものを用いてもよい。また、白色等の塗料を印刷し又は練り込んだものを剥離ライナとして用いることもできる。
【００４５】
（調製方法）
本発明の貼付剤は、従来の方法で調製することができ、上記必須成分及び必要に応じて上記任意成分を適宜配合して公知の方法で均一になるまで練合し、貼付剤単位面積当りにおける粘着剤質量が０．０３〜０．１５ｇ／ｃｍ２になるように剥離ライナに展延した後、その粘着剤層の表面に更に支持体を積層し、次いで１００ｍｍ×１４０ｍｍの矩形状に裁断して調製することができる。また、支持体上に先に粘着剤を展延した後、剥離ライナをその上に積層することによって調製することもできる。
【００４６】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明が実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４７】
［試験例１］
表１に示す各成分を一定時間に亘って撹拌し混合した後、剥離ライナ上に、貼付剤１枚当り（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）の粘着剤質量が約１０ｇになるように均一に展延した。その後、粘着剤層の表面にポリエチレンテレフタレート製不織布を貼り合わせることで、貼付剤を調製した。
【００４８】
【表１】
2013216636.tif 000009
【００４９】
表１における他成分を表２に示す組成とし、貼付剤を調製した。各貼付剤を４０℃又は６０℃で放置した後、表面積１０ｃｍ２の断片を切り取り、その質量を精密に量った。その後、剥離ライナフィルムを剥がし、５０ｍＬの遠沈管に入れ、そこにメタノールを添加し、３０分間振盪して薬物を抽出した。抽出液を高速遠心分離し、ろ過処理した液を試料溶液として、ＨＰＬＣにて、化学式１〜３、ロキソプロフェンのグリセロールエステル（「ＧＥ」という）、メントールエステル（「ＭＥ」という）の質量を測定した。この結果を表３に示す。
【００５０】
【表２】
2013216636.tif 000010
【００５１】
【表３】
2013216636.tif 000011
【００５２】
表２及び３に示されるように、単にロキソプロフェンを含水貼付剤に配合した例１では、化学式２の化合物が多量に生成してしまう課題（大きな問題点）があることが理解できる。そして、例２及び３は、例１、４及び５に比べ、化学式２及び３の合計生成量、特に化学式２の生成量が小さかった。これにより、２−メルカプトベンズイミダゾールが、水系における化学式２及び３の生成を抑制することが分かった。一方、ロキソプロフェンのエステル体の生成量は各貼付剤間で有意な差は確認できなかった。これにより、２−メルカプトベンズイミダゾールは、水系での化学式１から化学式２及び３への変化を特異的に抑制することが分かった。
【００５３】
［試験例２］
表４に示す組成を含む成分を用いた点を除き、試験例２と同様の手順で、各化合物の質量を測定した。この結果を表５に示す。
【００５４】
【表４】
2013216636.tif 000012
【００５５】
【表５】
2013216636.tif 000013
【００５６】
表４及び５の、例８に示されるように、亜硫酸ナトリウムのみを配合しても、先の例１同様に、化学式２が多量に生成してしまう課題（大きな問題点）があることが理解できる。これに対し、２−メルカプトベンズイミダゾールを配合した各例は、水系における特に化学式２の生成を顕著に抑制することが分かった。ここで、表３によると、２−メルカプトベンズイミダゾール単独では化学式３の生成を必ずしも抑制できなかったが、表４及び５によれば、２−メルカプトベンズイミダゾールとともに、亜硫酸ナトリウムを配合することで、水系における化学式２及び３の双方の生成が抑制されることが分かった。一方、亜硫酸ナトリウムのみ、あるいはこれとブチルヒドロキシトルエンとの組合せでは、水系における化学式２及び３の合計生成量が低くはならなかった。また、ロキソプロフェンのエステル体の生成量は各溶媒間で有意な差は確認できなかった。これにより、２−メルカプトベンズイミダゾールと、亜硫酸ナトリウムとの組合せは、水系での化学式１から化学式２及び３への変化を特異的に抑制することが分かった。