(57)【要約】      （修正有）【課題】６−メチルフェニルアセタート誘導体の安価且つ安定的な製造方法を提供する。【解決手段】化合物（５）を、ラジカル開始剤の存在下または光照射下、臭素化剤と反応させて得ることができる、化合物（１）、化合物（２）又はそれらの混合物を、金属、金属塩又は有機金属化合物Ｍ（３）と反応させることにより、下記一般式（４）で表される６−メチルフェニルアセタート誘導体を製造する。2013194011.tif 000026［式（４）中、Ｒ１はシクロプロピル基を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１５】
2013194011.tif 000016
の化合物、又は式（１）の化合物と式（２）：
【化１６】
2013194011.tif 000017
の化合物との混合物を、金属、金属塩又は有機金属化合物（３）と反応させることを含む下記一般式（４）：
【化１７】
2013194011.tif 000018
［一般式（４）中、Ｒ１はシクロプロピル基を表す。］で表される６−メチルフェニルアセタート誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（１）の化合物、又は式（１）の化合物と式（２）の化合物との混合物を、式（５）：
【化１８】
2013194011.tif 000019
の化合物を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させることにより得る請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（５）：
【化１９】
2013194011.tif 000020
の化合物を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させて式（２）：
【化２０】
2013194011.tif 000021
の化合物を得、得られた式（２）の化合物を、金属、金属塩又は有機金属化合物（３）と反応させることを含む下記一般式（４）：
【化２１】
2013194011.tif 000022
［一般式（４）中、Ｒ１はシクロプロピル基を表す。］で表される６−メチルフェニルアセタート誘導体の製造方法。
【請求項４】
金属、金属塩又は有機金属化合物（３）における金属が亜鉛、亜鉛合金類及びマグネシウムから選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（５）：
【化２２】
2013194011.tif 000023
の化合物を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させることを含む式（１）：
【化２３】
2013194011.tif 000024
の化合物、式（２）：
【化２４】
2013194011.tif 000025
の化合物、又はそれらの混合物の製造方法。
【請求項６】
式（１）の２−（ブロモメチル）−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−メチルフェニルアセタート誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−メチルフェニルアセタート誘導体は農薬中間体として重要である。例えば、除草活性を有する３−フェノキシピリダジノール誘導体は、２−シクロプロピル−６−メチルフェニルアセタートを加水分解した２−シクロプロピル６−メチルフェノールを中間体として製造されている（特許文献１）。
２−シクロプロピル−６−メチルフェニルアセタートは以下に示す方法で製造されることが既に知られている。例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドより２工程で２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタートを得、金属もしくは有機金属と反応させることにより２−シクロプロピル−６−メチルフェニルアセタートを合成できることが開示されている（特許文献２）。しかしながら、この方法では２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタートは、気体原料である塩化ビニルより調製する特殊なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が必要な点や、中間体の物理化学的性状、反応制御の観点から化学工学的安全性の確保が難しく、工業化に際して問題がある。
【０００３】
その他の製造例では、シンナミルアルコール誘導体と臭化アセチルとの反応により、４−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート誘導体を合成し、その後、亜鉛による分子内閉環反応を経て、４−シクロプロピルフェニルアセタート誘導体が製造できる方法が記載されている（非特許文献１）。しかしながら、２−シクロアルキル−６−メチルフェニルアセタート誘導体の製造例はなく、また分子内閉環反応とブロモメチル基の還元反応が同時に進行する例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００３／０１６２８６  Ａ１
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／１０６９０６  Ａ１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９年）１９８１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、公知反応により容易に合成可能な２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタートを原料とすることができ、６−メチルフェニルアセタート誘導体を効率よく、安価且つ安定的に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決するために、原料としての２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート（５）から得ることができる、２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート（１）、２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート（２）又はこれらの混合物を、金属、金属塩又は有機金属（３）と反応させることで、分子内環化反応とブロモメチル基の還元反応が一挙に進行し、高選択的に６−メチルフェニルアセタート誘導体（４）が得られることを見出し、これを製造方法に応用することで、農薬中間体として有用な６−メチルフェニルアセタート誘導体（４）の安価且つ安定的な工業化可能な製造方法として本発明を完成させた。すなわち、本発明は次の［１］〜［６］に関する。
【０００８】
［１］  式（１）：
【化１】
2013194011.tif 000002
の化合物、又は式（１）の化合物と式（２）：
【化２】
2013194011.tif 000003
の化合物との混合物を、金属、金属塩又は有機金属化合物（３）と反応させることを含む下記一般式（４）：
【化３】
2013194011.tif 000004
［一般式（４）中、Ｒ１はシクロプロピル基を表す。］で表される６−メチルフェニルアセタート誘導体の製造方法。
【０００９】
［２］  式（１）の化合物、又は式（１）の化合物と式（２）の化合物との混合物を、式（５）：
【化４】
2013194011.tif 000005
の化合物を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させることにより得る［１］に記載の製造方法。
【００１０】
［３］  式（５）：
【化５】
2013194011.tif 000006
の化合物を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させて式（２）：
【化６】
2013194011.tif 000007
の化合物を得、得られた式（２）の化合物を、金属、金属塩又は有機金属化合物（３）と反応させることを含む下記一般式（４）：
【化７】
2013194011.tif 000008
［一般式（４）中、Ｒ１はシクロプロピル基を表す。］で表される６−メチルフェニルアセタート誘導体の製造方法。
【００１１】
［４］  金属、金属塩又は有機金属化合物（３）における金属が亜鉛、亜鉛合金類及びマグネシウムから選択される［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
【００１２】
［５］  式（５）：
【化８】
2013194011.tif 000009
の化合物を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させることを含む式（１）：
【化９】
2013194011.tif 000010
の化合物、式（２）：
【化１０】
2013194011.tif 000011
の化合物、又はそれらの混合物の製造方法。
【００１３】
［６］  式（１）の２−（ブロモメチル）−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、農薬中間体として有用な６−メチルフェニルアセタート誘導体（４）を工業的に応用可能な方法で安価、かつ安定的に製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の６−メチルフェニルアセタート誘導体（４）の製造法は、２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート（５）を、ラジカル開始剤の存在下又は光照射下、臭素化剤と反応させて得ることができる２−（ブロモメチル）−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート（１）、２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート（２）又はこれらの混合物を金属、金属塩又は有機金属化合物Ｍ（３）と反応させることを含む。これにより、安定的且つより安価に６−メチルフェニルアセタート誘導体（４）を製造することが可能となる。
【００１６】
【化１１】
2013194011.tif 000012
【００１７】
本発明においては、前記（１）、（２）又はそれらの混合物を有機溶剤又は有機溶剤と水の混合溶媒中で金属、金属塩又は有機金属化合物Ｍ（３）を作用させることにより、分子内３員環形成反応を行い前記一般式（４）で表される６−メチルフェニルアセタート誘導体を製造する。
【００１８】
前記有機溶剤とは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類を挙げることができる。好適な有機溶剤は、エーテル類およびアルコール類である。
【００１９】
これらの溶媒はそれぞれ単独で用いてもよいが、２種類以上を任意の割合で組み合わせて使用することも出来る。
また、水と混和する有機溶剤においては、水と任意の割合の混合溶剤として使用することもできる。有機溶剤と水の混合割合としては、特に制限はないが、反応収率の観点から４０重量％以上７０重量％以下が好適である。
【００２０】
有機溶剤の使用量は、用いる原料に対して０．５倍重量以上であることが好ましい。また上限は特に設けないが、反応収率および操作性の観点から５倍重量以上であることが好適であり、また経済的観点から２０倍重量以下とするのがより好適である。
【００２１】
前記金属、金属塩又は有機金属化合物とは、ハロゲン化物をハロゲン−金属交換反応により有機金属化合物に変換できるものであれば特に限定は無いが、例えば、リチウム、リチウム合金、ナトリウム、マグネシウム、マグネシウム塩、カリウム、ニッケル、ニッケル塩、銅、銅塩、亜鉛、亜鉛塩、亜鉛合金類（亜鉛−銅合金、亜鉛−銀合金など）、クロム、クロム塩、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。好適な金属は、亜鉛、亜鉛合金類、又はマグネシウムである。
【００２２】
金属、金属塩もしくは有機金属化合物は反応基質に対して０．５〜１０当量用いられ、好適には１〜５当量である。
【００２３】
反応温度は、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常０℃〜２００℃であり、反応速度および経済性の観点から４０℃〜８０℃が好適である。
【００２４】
本発明における前記（１）、（２）又はそれらの混合物は、前記（５）を有機溶剤又は無溶媒中、臭素化剤を用い、ラジカル開始剤存在下又は光照射下でベンジル位の臭素化を行うことにより製造できる。
【００２５】
前記有機溶剤とは、例えば、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素類を挙げることができる。好適にはハロゲン化芳香族炭化水素類および脂環式炭化水素類である。これらの溶剤はそれぞれ単独で用いてもよいが、２種類以上を任意の割合で組み合わせて使用することも出来る。
【００２６】
有機溶剤の使用量は、用いる原料に対して０．５倍重量以上であることが好ましい。また上限は特に設けないが、反応収率の観点から１０倍重量以上であることが好適であり、また経済的観点から２０倍重量以下とするのがより好適である。
【００２７】
前記ラジカル開始剤とは、例えば、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドなどのペルオキシド化合物、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、パーロイルＴＣＰなどの有機過酸化物、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの窒素化合物、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、２，２’−アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、アゾビスイソ酪酸メチル、アゾビスシアノ吉草酸などのアゾ化合物類などを挙げることができる。好適には過酸化ベンゾイルおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリルである。これらのラジカル開始剤は単独で用いてもよいが、２種類以上を任意の割合で組み合わせて使用することもできる。
【００２８】
ラジカル開始剤は、熱または光により反応を開始させることができる。好適には熱による反応の開始であるが、熱および光を組み合わせて使用することもできる。ラジカル開始剤は反応基質に対して０．００５〜１当量用いられ、好適には０．００５〜０．３当量である。
【００２９】
前記光照射は、反応試薬及び溶媒等により異なるが、照射する光の波長が通常１〜１０００ｎｍ程度であり、好適には２００〜６００ｎｍ程度である。
【００３０】
前記臭素化剤とは、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモマレイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスルホンアミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどが挙げられる。好適には１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよび臭素である。
【００３１】
臭素化剤はラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で使用することができる。好適にはラジカル開始剤との組み合わせであるが、光照射と組み合わせて使用することもできる。臭素化剤は反応基質に対して０．５〜５当量用いられ、好適には１〜３当量である。
【００３２】
反応温度は、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常０℃〜２００℃であり、反応速度および経済性の観点から５０℃〜１００℃が好適である。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３４】
［実施例１］
【化１２】
2013194011.tif 000013
エタノール２０．０ｇに室温下、２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート２．００ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）を溶解させ、攪拌しながら７０℃まで加温し、８５％亜鉛−銅合金１．０８ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと水を加えて攪拌し、セライトを通じて不溶物を濾別した。分液後有機相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した。生じた白色沈殿を桐山漏斗を通じて濾別し、濾液を分液して得られた有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、２−シクロプロピル−６−メチルフェニルアセタート０．２７ｇ（収率：３０．７％）が生成していることを確認した。
【００３５】
［実施例２］
亜鉛粉末に３．３％塩酸水溶液を装入し、室温で１０分攪拌した後、桐山漏斗を通じて亜鉛粉末を濾取した。得られた亜鉛粉末を純水、エタノール、テトラヒドロフランの順に洗浄後、乾燥し活性化亜鉛粉末を得た。
得られた活性化亜鉛粉末０．８８５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート１．９３ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１５．５ｍｌと水７．７４ｍｌを加え攪拌した。反応液を６５℃まで加温したのち、４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１，２−ジクロロエタンと水を加え、桐山漏斗を通じて不溶物を濾別した。濾液を分液して得られた有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、２−シクロプロピル−６−メチルフェニルアセタート０．６６ｇ（収率：７６．８％）が生成していることを確認した。
【００３６】
［実施例３］
【化１３】
2013194011.tif 000014
【００３７】
シクロヘキサン１６９ｇに室温下、２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート１６．９ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル２０２ｍｇ（２５％含水品、０．６２ｍｍｏｌ）を溶解させ、攪拌しながら５０℃まで加温し、臭素１２．０ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した後、６．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル７．００ｇを加え希釈し７％炭酸水素ナトリウム水溶液１０２ｇを滴下し攪拌後、分液して得られた有機相を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液８５．０ｇ、水８５．０ｇで洗浄した。得られた有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート１４．７ｇ（収率：６７．３％）及び２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート１．９９ｇ（収率：７．４３％）が生成していることを確認した。減圧下有機相の溶媒を留去し、得られた２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート１４．７ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート１．９９ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ブチルアルコール１２５ｇと水８０．２ｇを加え攪拌した。亜鉛粉末に３．３％塩酸水溶液を装入し、室温で１０分攪拌した後、桐山漏斗を通じて亜鉛粉末を濾取し、純水、エタノール、テトラヒドロフランの順に洗浄後、乾燥して得られた活性化亜鉛粉末１１．３ｇ（１７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃まで加温したのち、６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１，２−ジクロロエタンと水を加え、桐山漏斗を通じて不溶物を濾別した。濾液を分液して得られた有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、２−シクロプロピル−６−メチルフェニルアセタート７．９８ｇ（収率：８９．９％）が生成していることを確認した。
【００３８】
［実施例４］
【化１４】
2013194011.tif 000015
【００３９】
クロロベンゼン３７．０ｇに室温下、２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート３．７０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を溶解させた後、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）１１２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）と１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン６．０４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加温し３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液３７．０ｇを滴下し攪拌後、分液して得られた有機相を、５％亜硫酸ナトリウム水溶液３７．０ｇ、及び水３７．０ｇで洗浄した。得られた有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート０．４０ｇ（収率：８．２７％）及び２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート３．９７ｇ（収率：６７．７％）が生成していることを確認した。
【００４０】
有機相を減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣を桐山漏斗で濾取し、酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４０−２．５１  （１Ｈ，ｍ），２．４６  （３Ｈ，ｓ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０、４．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）．
【００４１】
［実施例５］
クロロベンゼン５０．０ｇに室温下、２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート５．９１ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル５９．４ｍｇ（２５％含水品、０．１８ｍｍｏｌ）を溶解させ、攪拌しながら５０℃まで加温し、臭素５．４０ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液３０．０ｇを滴下し攪拌後、分液して得られた有機相を、５％亜硫酸ナトリウム水溶液５０．０ｇ、水５０．０ｇで洗浄した。得られた有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析することにより、２−（１，３−ジブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタート３．７４ｇ（収率：５７．９％）及び２−ブロモメチル−６−（１，３−ジブロモプロピル）フェニルアセタート１．７１ｇ（収率：２１．６％）が生成していることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
以上から、本発明の製造方法によって、６−メチルフェニルアセタート誘導体（４）を効率よく、安価且つ安定的に製造することができ、出発物質の原料を公知反応により容易に合成可能な２−（３−ブロモプロピル）−６−メチルフェニルアセタートとすることができる。