(57)【要約】      （修正有）【課題】ドネペジルの新規製造方法の提供。特に、反応時間の短縮、コスト低減、安全性向上を図る。【解決手段】Ｅ２Ｍ、有機溶媒、弱塩基、亜ジチオン酸ナトリウム、及び相間移動触媒を混合して、Ｅ２Ｍ混合溶液を得る工程；Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱し、水を加えて、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る工程；及び、加熱Ｅ２Ｍ水溶液から有機層を抽出し、有機層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程を有する。還元剤として亜ジチオン酸ナトリウムを用いることによって、従来法で用いる水素ガスの安全性を向上させ、非常に高価な従来の貴金属触媒とは対照的に、コストを低下させる。さらに、本方法は、８５％を超える有望な収率のドネペジルを合成するのにわずか６０分の反応時間しか必要とせず、ドネペジルの生産効率及び経済的価値を大いに上げる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチレン）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（以下、”Ｅ２Ｍ”と表す）、有機溶媒、弱塩基、亜ジチオン酸ナトリウム、及び相間移動触媒を混合して、Ｅ２Ｍ混合溶液を得る工程；
該Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱し、水を加えて、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る工程；及び、
該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から有機層を抽出し、該有機層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程
を含む、ドネペジルの製造方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、メチルベンゼン、酢酸エチル、及びイソブタノールからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記弱塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒がメチルベンゼンであり、前記弱塩基が炭酸水素ナトリウムであり、前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムであり、かつ、Ｅ２Ｍ：炭酸水素ナトリウム：亜ジチオン酸ナトリウム：臭化テトラブチルアンモニウムのモル比が、１：１８：９：０．５である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が酢酸エチルであり、前記弱塩基が炭酸水素ナトリウムであり、前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムであり、かつ、Ｅ２Ｍ：炭酸水素ナトリウム：亜ジチオン酸ナトリウム：臭化テトラブチルアンモニウムのモル比が、１：６：２：０．５である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒がイソブタノールであり、前記弱塩基が炭酸水素ナトリウムであり、前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウムであり、かつ、Ｅ２Ｍ：炭酸水素ナトリウム：亜ジチオン酸ナトリウム：臭化テトラブチルアンモニウムのモル比が、１：１２：２：０．５である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱し、水を加えて、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る工程において、該Ｅ２Ｍ混合溶液を６５〜７０℃まで加熱し、水を加えて、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得るように、３０〜６０分間反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記加熱Ｅ２Ｍ水溶液から有機層を抽出し、該有機層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程が、
該有機層を抽出し、該有機層を洗浄して、洗浄有機層を得る工程；及び、
該洗浄有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、該有機層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程
を含む、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドネペジルの製造方法であって、特に、反応時間を短縮し、安全性を向上させるために、低コストの還元剤である亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）を用いる、ドネペジルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドネペジルは、アルツハイマー病を治療するための最も重要な薬剤のうちの一つであり、Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）で１９９６年にＦＤＡによって承認された。
【０００３】
従来のドネペジルの製造方法は、前駆体として（Ｅ）−２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチレン）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（以下、”Ｅ２Ｍ”と表す）を用いる還元反応によって開始する。その構造は、一般式１に示す。
一般式１
【０００４】
【化１】
2013040150.tif 000002
【０００５】
ドネペジル、２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンは、一般式２に示す構造を有する。
一般式２
【０００６】
【化２】
2013040150.tif 000003
【０００７】
米国特許出願公開第２００７／００８８０５５号及び第２００９／０２５３７４６号に関して、これらの方法では、Ｅ２Ｍの“炭素＝炭素”二重結合は、触媒によってドネペジルの炭素‐炭素単結合に還元される。該引用文献で用いる触媒はそれぞれ、水素ガス（Ｈ２）とパラジウム（Ｐｄ）／酸化アルミニウム（ＩＩＩ）（Ａｌ２Ｏ３）、及び水素ガスと白金（Ｐｔ）／炭素（Ｃ）であり、これらは共に、貴金属（パラジウム又は白金）表面の水素が、Ｅ２Ｍの“炭素＝炭素”二重結合を“炭素−炭素”単結合に還元して、ドネペジルを生成することを可能にする。
【０００８】
従来法を利用することによって、還元に水素を用いることによる安全性の懸念を急激に高めるだけでなく、パラジウム又は白金等の貴金属の使用により、コストを上げる。さらに、前述の引用文献で示すような非効率的な触媒反応の反応時間はそれぞれ、３時間及び７時間である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００８８０５５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００９／０２５３７４６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
短所を克服するために、本発明は、前述した問題を緩和するか、又は回避するためのドネペジルの製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の主な目的は、ドネペジルの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の方法は、Ｅ２Ｍ、有機溶媒、弱塩基、亜ジチオン酸ナトリウム、及び相間移動触媒を混合して、Ｅ２Ｍ混合溶液を得る工程；該Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱し、水を加えて、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る工程；及び、該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から該有機層を抽出し、該有機層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程を含む。
【発明の効果】
【００１３】
還元剤として亜ジチオン酸ナトリウムを用いることによって、従来法で用いる水素ガスの安全性を向上させ、非常に高価な従来の貴金属触媒とは対照的に、コストを低下させる。さらに、本発明の方法は、８５％を超える有望な収率のドネペジルを合成するのにわずか６０分の反応時間しか必要とせず、ドネペジルの生産効率及び経済的価値を大いに上げる。
【００１４】
添付図面と共に利用する場合、本発明の他の目的、利点、及び新たな特徴は、次の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例１のＥ２Ｍの水素１ＮＭＲ（プロトンＮＭＲ）スペクトルである。
【図２】図２は、実施例２のドネペジルの水素１ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（実施例１）
本実施例では、ドネペジルを製造するための前駆体Ｅ２Ｍの調製方法を示す。該Ｅ２Ｍの調製方法は、次の工程を含む：
１．  水酸化ナトリウムを水に溶解することによって水酸化カリウム水溶液を得る工程；
２．  １）臭化テトラブチルアンモニウム、２）５，６−ジメトキシ−１−インダノン、３）ジクロロメタン、及び４）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを、前述の水酸化カリウム水溶液に加え、水酸化カリウム混合溶液を得る工程；
３．  該水酸化カリウム混合溶液を撹拌しながら加熱し、有機層を有する加熱水酸化カリウム混合溶液を得る反応を可能にする工程；及び、
４．  メチルベンゼン（トルエン）によって該加熱水酸化カリウム混合溶液の該有機層を抽出して、生成物を得、該生成物を結晶化及びろ過してＥ２Ｍを得る工程。
【００１７】
本実施例において、具体的には前述の工程を次のように行う。
【００１８】
１．  １１．１１グラム又は０．０５３５ｍｏｌの一般式３に示す構造を有するＮ−ベンジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド、及び１０グラム又は０．０５１ｍｏｌの一般式４に示す構造を有する５，６−ジメトキシ−１−インダノンを調製した。
一般式３
【００１９】
【化３】
2013040150.tif 000004
【００２０】
一般式４
【００２１】
【化４】
2013040150.tif 000005
【００２２】
１３．４６グラム又は０．２０３９ｍｏｌの水酸化カリウム（ＫＯＨ）、１００ｍｌの水、８．３９グラム又は０．０２５５ｍｏｌの臭化テトラブチルアンモニウム、及び８０ｍｌのジクロロメタンを調製した。なお、前述の化合物のモル比は、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド：５，６−ジメトキシ−１−インダノン：水酸化カリウム：臭化テトラブチルアンモニウム＝１．０５：１：４：０．５であった。
【００２３】
容器中で水酸化カリウムを水に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム、ジクロロメタン、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド、及び５，６−ジメトキシ−１−インダノンを加えて、混合物を生成した。次いで、該混合物を撹拌及び加熱して、３８℃、１．５時間反応させて、加熱水酸化カリウム混合溶液を得た。なお、臭化テトラブチルアンモニウムは、相間移動触媒として用いた。
【００２４】
２．  有機層は、該加熱水酸化カリウム混合溶液の水層から分離し、８０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮及び乾燥した。
【００２５】
３．  １００ｍｌのメチルベンゼンを該有機層に加えて、混合物を得た。該混合物を撹拌し、７８℃まで加熱し、溶解及び浄化させた。徐々に温度を６８℃まで下げ、結晶を形成させた。該混合物の撹拌を３０分間続け、温度を更に室温まで下げた。該混合物を２時間氷浴し、ろ過し、粉末を得た。
【００２６】
図１に関して、水素１ＮＭＲ分析によって、該粉末はＥ２Ｍと同定される。本実施例に示す方法では、Ｅ２Ｍの分子量は３７７．５であり、Ｅ２Ｍの収率は９０％より多く、その純度は、９８．５５１％に達する。
【００２７】
本実施例で行う反応を反応１に示す。
反応１
【００２８】
【化５】
2013040150.tif 000006
【００２９】
（実施例２）
本実施例では、Ｅ２Ｍによるドネペジルの製造方法を示す。ドネペジルの製造方法は、次の工程を含む：
１．  メチルベンゼン、Ｅ２Ｍ、炭酸水素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、及び臭化テトラブチルアンモニウムを混合して、Ｅ２Ｍ混合溶液を得る工程；
２．  該Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱し、水を加え、メチルベンゼン層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る反応を可能にする工程；及び、
３．  該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から該メチルベンゼン層を抽出し、該メチルベンゼン層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程。
【００３０】
本実施例において、具体的には前述の工程を次のように行う。
【００３１】
１．  室温で、１グラム又は０．００２６ｍｏｌのＥ２Ｍ粉末と１０ｍｌのメチルベンゼンを容器に入れ、４．０１グラム又は０．０４７２ｍｏｌの炭酸水素ナトリウム、４．８３グラム又は０．０２３６ｍｏｌの亜ジチオン酸ナトリウム、及び０．４３グラム又は０．００１３ｍｏｌの臭化テトラブチルアンモニウムを更に加えた。なお、Ｅ２Ｍ：炭酸水素ナトリウム：亜ジチオン酸ナトリウム：臭化テトラブチルアンモニウムのモル比は、１：１８：９：０．５であった。
【００３２】
メチルベンゼン、Ｅ２Ｍ、炭酸水素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、及び臭化テトラブチルアンモニウムを容器に加え、温度を７０℃まで上げ、２０ｍｌの水を５  ｍｌ／分の速度で加えて６０分間反応させた。次いで、加熱を止めて、反応を停止し、加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得た。
【００３３】
２．  該加熱Ｅ２Ｍ水溶液からメチルベンゼン層をとり、１０ｍｌの水で洗浄し、濃縮及び乾燥した。
【００３４】
３．  濃縮及び乾燥したメチルベンゼン層から粉末を得た。
【００３５】
図２に関して、水素１ＮＭＲ分析によって、該粉末はＥ２Ｍと同定される。本実施例に示す方法では、ドネペジルの分子量は３７９．５であり、ドネペジルの収率は８５％より多く、生成したドネペジルの純度は、９９．７５６％に達する。
【００３６】
本実施例で行う反応を反応２に示す。
反応２
【００３７】
【化６】
2013040150.tif 000007
【００３８】
本実施例は、亜ジチオン酸ナトリウムが、水素ガスより安全な還元剤であることを示す。さらに、亜ジチオン酸ナトリウムは、弱塩基性環境で非常に安定し、反応を促進するための炭酸水素ナトリウムの添加と共に、加熱Ｅ２Ｍ水溶液に提供することができる。合成反応は、亜ジチオン酸ナトリウムが、有機相（メチルベンゼン）に代わって、水相のみで溶解する、二相性の反応である。しかしながら、Ｅ２Ｍは有機化合物であり、有機相でしか溶解しないので、相間移動触媒である臭化テトラブチルアンモニウムを加えて、反応させる。要約すると、本実施例で示すように、本発明で用いる還元剤亜ジチオン酸ナトリウムは、低コストで、安全である。また、それとの合成は、わずか６０分の短い反応時間しか必要としない。
【００３９】
（実施例３）
本実施例は、他のＥ２Ｍによるドネペジルの製造方法を示す。該方法は、次の工程を含む：
１．  酢酸エチル、Ｅ２Ｍ、炭酸水素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、及び水を混合して、Ｅ２Ｍ混合溶液を得る工程；
２．  該Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱して、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る工程；及び、
３．  該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から該有機層を抽出し、該有機層を濃縮及び乾燥して、ドネペジルを得る工程。
【００４０】
本実施例において、具体的には前述の工程を次のように行う。
【００４１】
１．  室温で、１グラム又は０．００２６ｍｏｌのＥ２Ｍ粉末と１５ｍｌの酢酸エチルを容器に入れ、１．３５グラム又は０．０１５９ｍｏｌの炭酸水素ナトリウム、１．０９グラム又は０．００５３ｍｏｌの亜ジチオン酸ナトリウム、及び０．４４グラム又は０．００１３ｍｏｌの臭化テトラブチルアンモニウムを更に加えた。なお、Ｅ２Ｍ：炭酸水素ナトリウム：亜ジチオン酸ナトリウム：臭化テトラブチルアンモニウムのモル比は、１：６：２：０．５であった。
【００４２】
酢酸エチル、Ｅ２Ｍ、炭酸水素ナトリウム、及び臭化テトラブチルアンモニウムを容器に加え、１５ｍｌの水を更に加え、温度を６５℃まで上げ、亜ジチオン酸ナトリウムを加えて３０分間反応させた。次いで、加熱を止めて、反応を停止し、加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得た。
【００４３】
２．  該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から有機層をとり、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濃縮及び乾燥し、濃縮及び乾燥した有機層から粉末を得た。
【００４４】
本実施例に示す方法では、ドネペジルの分子量は３７９．５であり、ドネペジルの収率は８８％より多く、生成したドネペジルの純度は、９９．８０２％に達する。
【００４５】
本実施例で行う反応を反応３に示す。
反応３
【００４６】
【化７】
2013040150.tif 000008
【００４７】
（実施例４）
本実施例は、他のＥ２Ｍによるドネペジルの製造方法を示す。該方法は、次の工程を含む：１．  イソブタノール（イソブチルアルコール又は２−メチルプロパン−１−オール）、Ｅ２Ｍ、炭酸水素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、及び水を混合して、Ｅ２Ｍ混合溶液を得る工程；２．  該Ｅ２Ｍ混合溶液を加熱して、有機層を有する加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得る工程；及び、３．  該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から該有機層を抽出し、該有機層を結晶化及びろ過して、ドネペジルを得る工程。
【００４８】
本実施例において、具体的には前述の工程を次のように行う。
【００４９】
１．  室温で、１グラム又は０．００２６ｍｏｌのＥ２Ｍ粉末と１５ｍｌのイソブタノールを容器に入れ、２．７グラム又は０．０３１８ｍｏｌの炭酸水素ナトリウム、１．０９グラム又は０．００５３ｍｏｌの亜ジチオン酸ナトリウム、及び０．４４グラム又は０．００１３ｍｏｌの臭化テトラブチルアンモニウムを更に加えた。なお、Ｅ２Ｍ：炭酸水素ナトリウム：亜ジチオン酸ナトリウム：臭化テトラブチルアンモニウムのモル比は、１：１２：２：０．５であった。
【００５０】
イソブタノール、Ｅ２Ｍ、炭酸水素ナトリウム、及び臭化テトラブチルアンモニウムを容器に加え、１５ｍｌの水を更に加え、温度を６５℃まで上げ、亜ジチオン酸ナトリウムを加えて３０分間反応させた。次いで、加熱を止めて、反応を停止し、加熱Ｅ２Ｍ水溶液を得た。
【００５１】
２．  該加熱Ｅ２Ｍ水溶液から有機層をとり、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濃縮及び乾燥し、濃縮及び乾燥した有機層から粉末を得た。
【００５２】
本実施例に示す方法では、ドネペジルの分子量は３７９．５であり、ドネペジルの収率は８４．９３％であり、生成したドネペジルの純度は、９１．１７８％に達する。
【００５３】
本実施例で行う反応を反応４に示す。
反応４
【００５４】
【化８】
2013040150.tif 000009
【００５５】
次の表１は、複数の先行技術文献に開示された従来法との比較における本発明の利点を示す。
【００５６】
【表１】
2013040150.tif 000010
【００５７】
（実施例５）
本実施例は、本発明の方法によって製造されたドネペジルによる誘導体（例えば、塩酸ドネペジル）の製造方法を示す。塩酸ドネペジルの製造方法は、次の工程を含む：
１．  実施例２〜４に記載の方法のうちのいずれかによって、ドネペジルを調製する工程；
２．  ドネペジルをメタノールに加えて、ドネペジルメタノール溶液を得る工程；
３．  該ドネペジルメタノール溶液を加熱し、濃塩酸を加えて、塩酸ドネペジルメタノール溶液を得る工程；及び、
４．  該塩酸ドネペジルメタノール溶液にジイソプロピルエーテルを加え、該溶液の温度を下げて結晶の形成を促進し、該溶液を氷浴した後、該溶液をろ過及び減圧乾燥して、塩酸ドネペジルを得る工程。
【００５８】
本実施例において、具体的には前述の工程を次のように行う。
【００５９】
１．  １．６７グラム又は０．００４４ｍｏｌのドネペジルを１．９８ｍｌのメタノールに加えて、混合物を得た。該混合物を４０℃まで加熱して、ドネペジルメタノール溶液を得るためにドネペジルを溶解した。
【００６０】
２．  該ドネペジルメタノール溶液に、０．６ｍｌ又は０．００５３ｍｏｌの濃塩酸を０．５  ｍＬ／分の速度で加えて、混合物を得た。該混合物のろ過を行い、ろ過混合物を得た。
【００６１】
３．  該ろ過混合物に３２．８９ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えて、第２混合物を得た。該第２混合物の結晶の形成を可能にするように、温度を１５分当たり３℃の速度で下げた。そして、温度が室温に低下するまで、該第２混合物の撹拌を３０分間続けた。
【００６２】
４．  該第２混合物を５〜１０℃、２時間氷浴し、ろ過を行い、ろ過ケーキを得た。該ろ過ケーキを、容積測定的に等しい量のメタノール及びジイソプロピルエーテルの冷却溶液で洗浄し、真空乾燥を行い、塩酸ドネペジルの白色粉末を得た。その分子量は４１６であった。
【００６３】
本実施例に示す方法では、塩酸ドネペジルの収率は９０％であり、その純度は、９９．６３７％である。
【００６４】
本実施例で行う反応を反応５に示す。
反応５
【００６５】
【化９】
2013040150.tif 000011
【００６６】
還元剤として亜ジチオン酸ナトリウムを用いることによって、従来法で用いる水素ガスの安全性を向上させ、非常に高価な従来の貴金属触媒とは対照的に、コストを低下させる。さらに、本発明の方法は、８５％を超える有望な収率のドネペジルを合成するのにわずか６０分の反応時間しか必要とせず、ドネペジルの生産効率及び経済的価値を大いに上げる。
【００６７】
上述したとおり、本発明によるドネペジルの製造方法は、短所を克服し、先行技術の問題を緩和するか、又は回避することができる。
【図１】
2013040150.tif 000012
【図２】
2013040150.tif 000013