(57)【要約】      （修正有）【課題】苦味が防止され、ＱＯＬの十分な向上を図ることが可能な、高血圧治療剤バルサルタンを有効成分とする有核剤の提供。【解決手段】バルサルタン（下式）又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核１０と、該内核を被覆する、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層２０とを備える有核剤１００。該ｐＨ調整剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸二水素ナトリウム及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。2013133292.tif 000007【選択図】図１
2013133292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層と、を備える、有核剤。
【請求項２】
前記ｐＨ調整剤が、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸二水素ナトリウム及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の有核剤。
【請求項３】
前記被覆組成物が甘味剤をさらに含有する、請求項１又は２に記載の有核剤。
【請求項４】
前記甘味剤が、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア及びソーマチンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項３に記載の有核剤。
【請求項５】
前記甘味剤が即効性甘味剤であり、
前記医薬組成物が遅効性甘味剤をさらに含有する、請求項３に記載の有核剤。
【請求項６】
前記即効性甘味剤が、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項５に記載の有核剤。
【請求項７】
前記遅効性甘味剤が、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウムである、請求項５又は６に記載の有核剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する有核剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニスト−バルサルタンは、鬱血性心不全処置に効果的であること、また、年齢、性別、人種に関係なく血圧を降下させることができることが知られており、例えば、特許文献１〜３には、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と、圧縮法により形成された固体経口剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０００−５０６５４０号公報
【特許文献２】特開２００３−２３１６３４号公報
【特許文献３】特開２００７−２３８６３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、近年、錠剤の自己投与が容易となり、生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上を図ることができることから、口腔内崩壊錠（「ＯＤ錠」ともいう。）の利用が広がっている。
【０００５】
しかしながら、バルサルタンは苦味を呈する薬物であることから、従来の固体経口剤をそのまま口腔内崩壊錠としても、十分にＱＯＬが向上しないという問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一つの態様において、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなる外層と、を備える、有核剤を提供する。
【０００７】
このような有核剤によれば、口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いた場合であっても苦味が十分に防止されるため、ＱＯＬの向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【０００８】
上記有核剤は、外層を構成する被覆組成物が口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有しているため、上記有核剤を口腔内で崩壊させると口腔内がわずかに酸性化する。そして、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）は、酸性薬物であるため、口腔内の酸性度が高いほど即溶性が低下すると考えられる。
【０００９】
すなわち、上記有核剤によれば、内核のバルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）が放出される前に、口腔内で崩壊した外層により口腔内が酸性化されることにより、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の口腔内での溶解が抑制され、苦味が防止されると考えられる。
【００１０】
上記ｐＨ調整剤は、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸二水素ナトリウム及びクエン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであってもよい。
【００１１】
本発明の他の態様では、上記被覆組成物は甘味剤をさらに含有していてもよい。このような有核剤によれば、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）が放出される前に口腔内に甘味剤が拡散するため、バルサルタンによる苦味が一層抑制され、ＱＯＬを一層向上させることができる。
【００１２】
上記甘味剤は、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア及びソーマチンからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであってもよい。
【００１３】
また、本発明の他の態様では、上記被覆組成物が即効性甘味剤を含有し、上記医薬組成物が遅効性甘味剤を含有していてもよい。このような有核剤によれば、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）が放出される前に口腔内に即効性甘味剤が拡散することで初期の苦味を抑制することができ、有核剤が口腔内で完全に崩壊した後に内核に含まれる遅延性甘味剤が拡散することで、投与後に残存する苦味を緩和することができる。
【００１４】
上記即効性甘味剤は、アスパルテーム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含むものであってもよい。
【００１５】
また、上記遅効性甘味剤は、サッカリン及び／又はサッカリンナトリウムであってもよい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、苦味が防止され、ＱＯＬの十分な向上を図ることが可能な、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする有核剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】（ａ）は本発明の有核剤の第一実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【図２】（ａ）は本発明の有核剤の第二実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の有核剤の好適な実施形態について以下に説明する。
【００１９】
図１は、本発明の有核剤の第一実施形態を示す図である。有核剤１００は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物からなる内核１０と、内核１０を被覆する外層２０と、を備える有核剤である。
【００２０】
バルサルタンは、アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニストであり、高血圧の処置等に利用されるアシル化合物であり、例えば特許第２７４９４５８号公報、米国特許５３９９５７８号明細書に記載されている化合物であり、下記式（１）で表される化合物である。
【００２１】
【化１】
2013133292.tif 000003
【００２２】
バルサルタンは不斉炭素を一つ有するが、本実施形態において、バルサルタンはラセミ体であっても一方の光学異性体であってもよい。バルサルタンは、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表される光学異性体があり、少なくとも式（１ａ）で表される光学異性体を含むことが好ましい。
【００２３】
【化２】
2013133292.tif 000004
【００２４】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の投与量は、通常、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであり、好ましくは４０〜１６０ｍｇである。したがって、内核１０におけるバルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合量は、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであることが好ましく、４０〜１６０ｍｇであることがより好ましい。
【００２５】
また、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合割合（バルサルタンとしての配合割合）は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、３０〜７０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。
【００２６】
内核１０は、例えば、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、流動化剤と、滑沢剤と、を含有する医薬組成物で構成することができる。バルサルタンは、疎水性で溶解性が低く、かさ高く付着性が強いため、十分な崩壊性及び溶出性を有する口腔内崩壊錠とすることが難しい。しかし、上記医薬組成物で構成される内核１０によれば、薬物の十分な溶出プロファイルが得られるとともに、十分な崩壊性が得られる。そのため、このような内核１０を備える有核剤は、口腔内で崩壊させて経口投与される口腔内崩壊錠として特に好適である。以下、医薬組成物が含有する各成分について詳述する。
【００２７】
上記崩壊剤によれば、内核１０に口腔内で容易に崩壊するだけの十分な崩壊性及びバルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の十分な溶出性が付与される。
【００２８】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等が挙げられる。崩壊剤は、これらのうち一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
内核１０は、崩壊剤として少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。また、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含むことがより好ましい。
【００３０】
崩壊剤の好適な配合例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース単独、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムとの組み合わせ、などが挙げられる。
【００３１】
なお、本明細書中、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、グルコース単位あたりのヒドロキシプロポキシ基の置換度が５〜１６％、好ましくは７〜１３％であるヒドロキシプロピルセルロースを示す。
【００３２】
内核１０における崩壊剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１５〜６０質量％であることが好ましく、２０〜４０質量％であることがより好ましい。崩壊剤の配合割合を上記範囲内とすることで、バルサルタンの溶出性を低下させることなく口腔内での崩壊性を一層向上させることができ、口腔内崩壊錠として一層好適な有核剤となる。なお、崩壊剤を二種以上組み合わせて用いる場合、崩壊剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００３３】
なお、上記の配合割合で崩壊剤を配合する場合に、内核１０を独立して成形した後に外層２０を被覆しようとすると、内核１０の崩壊性が高いことから内核１０の移送過程及び外層２０を被覆する過程において内核１０の欠損が生じるおそれがあるが、この点、後述するＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機を用いた方法によれば、内核１０の欠損を生じさせることなく上記の配合割合で崩壊剤が内核１０に配合された有核剤を容易に得ることができる。
【００３４】
上記流動化剤によれば、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の付着性が抑制される。すなわち、内核１０では、崩壊剤と流動化剤とを組み合わせることにより、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）を有効成分としつつも高い崩壊性が得られる。
【００３５】
流動化剤としては、無機ケイ酸化合物、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられ、無機ケイ酸化合物としては、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム化合物等が挙げられる。流動化剤は、これらのうち一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３６】
内核１０は、流動化剤として、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含むことが好ましい。
【００３７】
内核１０における流動化剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜１０質量％であることが好ましく、１〜６質量％であることがより好ましい。なお、流動化剤を二種以上組み合わせて用いる場合、流動化剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００３８】
上記滑沢剤によれば、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の口腔内での分散性が確保され、高い溶出性が得られる。
【００３９】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００〜８０００）、タルク等が挙げられる。滑沢剤は、これらのうち一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
内核１０は、滑沢剤として、少なくともステアリン酸塩を含むことが好ましく、少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことがより好ましい。
【００４１】
内核１０における滑沢剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜７質量％であることが好ましく、２〜５質量％であることがより好ましい。なお滑沢剤を二種以上組み合わせて用いる場合、滑沢剤の総量が上記配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００４２】
内核１０を構成する医薬組成物は、上記以外の成分を含有していてもよい。例えば、内核１０を構成する医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、アムロジピン、アリスキレン等をさらに含有していてもよい。このような内核１０を備える有核剤１００は、高血圧の処置に有効に用いられる。また、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンやアリスキレンを、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与すると、降圧作用がより効果的に得られる。
【００４３】
ヒドロクロロチアジドは、バルサルタン１０〜２５０ｍｇに対して６〜６０ｍｇ配合することができ、また、バルサルタン５０〜１６０ｍｇに対して５〜２５ｍｇ配合することもできる。アムロジピンは、バルサルタン４０〜３２０ｍｇに対して２．５〜１０ｍｇ配合することができる。また、アリスキレンは、バルサルタン５０〜３５０ｍｇに対して１００〜３５０ｍｇ配合することができる。ヒドロクロロアジド、バルサルタン、アムロジピン、三者を配合することもでき、それぞれ、１０〜２５ｍｇ、４０〜３２０ｍｇ、５〜１０ｍｇの範囲で配合することができる。このような用量範囲によれば、高血圧を正常レベルに下げる効果が一層顕著に奏される。
【００４４】
配合例としては、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド、及び約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド、及び約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド、及び約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ等が挙げられる。
【００４５】
内核１０を構成する医薬組成物は、遅効性甘味剤を含有していてもよい。遅効性甘味剤を含有する内核１０と即効性甘味剤を含有する外層２０との組み合せによれば、薬物が放出される前に口腔内に即効性甘味剤が拡散することで初期の苦味を抑制することができ、有核剤が口腔内で完全に崩壊した後に内核に含まれる遅延性甘味剤が拡散することで、投与後に残存する苦味を緩和することができる。
【００４６】
遅効性甘味剤としては、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらのうちサッカリンナトリウムが好ましい。遅効性甘味剤は、一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
遅効性甘味剤の配合割合は、その甘味度に応じて調整することができ、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、ショ糖１００〜５０００質量部に相当する量を配合することが好ましく、ショ糖５００〜２０００質量部に相当する量を配合することがより好ましい。なお、サッカリンはショ糖の３００倍の甘味度であり、サッカリンナトリウムはショ糖の５００倍の甘味度である。
【００４８】
遅効性甘味剤としてサッカリンナトリウムを用いる場合、その配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、０．５〜５．０質量部であることが好ましく、１．５〜２．５質量部であることがより好ましい。
【００４９】
内核１０を構成する医薬組成物はまた、上記以外の成分として、賦形剤、結合剤等を含有していてもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。
【００５０】
外層２０は、口腔内を弱酸性にするｐＨ調整剤を含有する被覆組成物からなり、内核１０を被覆して有核剤１００に十分な剤強度を付与する。
【００５１】
外層２０を構成する被覆組成物にｐＨ調整剤を配合することで、有核剤１００を口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いた場合であっても苦味が十分に防止され、ＱＯＬの向上を図ることができる。
【００５２】
有核剤１００が口腔内で崩壊すると、ｐＨ調整剤により口腔内がわずかに酸性化する。そして、バルサルタンは酸性薬物であるため、口腔内の酸性度が高いほうど即溶性が低下すると考えらる。すなわち、内核１０のバルサルタンが放出される前に、口腔内で崩壊した外層２０により口腔内が酸性化されることにより、バルサルタンの口腔内での溶解が抑制され、苦味が防止されると考えられる。
【００５３】
ｐＨ調整剤としては、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸二水素ナトリウム等のクエン酸塩、リン酸二水素ナトリウム等のリン酸塩等が挙げられ、これらのうち無水クエン酸、クエン酸水和物が好ましい。ｐＨ調整剤は、一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５４】
ｐＨ調整剤は、ｐＨ調整剤を精製水５ｍＬに溶かしたときにｐＨが２．０〜５．０となる量を配合することが好ましく、ｐＨが３．０〜４．０となる量を配合することがより好ましい。
【００５５】
外層２０を構成する被覆組成物は、甘味剤を含有することが好ましい。外層２０は、内核１０が崩壊してバルサルタンが放出される前に、口腔内で崩壊する。そのため、外層２０が甘味剤を配合することで、バルサルタンが放出される前に口腔内に甘味剤が拡散され、バルサルタンにより呈される苦味を一層抑制することができる。
【００５６】
甘味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【００５７】
また外層２０を構成する被覆組成物は、上記の甘味剤のうち、即効性甘味剤を含有することが好ましい。即効性甘味剤によれば、上述した甘味剤による苦味抑制効果を一層有効に得ることができる。
【００５８】
また、遅効性甘味剤を含有する内核１０と即効性甘味剤を含有する外層２０との組み合せによれば、薬物が放出される前に口腔内に即効性甘味剤が拡散することで初期の苦味を抑制することができ、有核剤が口腔内で完全に崩壊した後に内核に含まれる遅延性甘味剤が拡散することで、投与後に残存する苦味を緩和することができる。
【００５９】
即効性甘味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム等が挙げられる。
【００６０】
外層における甘味剤の配合割合は、その甘味度に応じて調整することができ、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、ショ糖１００〜５０００質量％に相当する量を配合することが好ましく、ショ糖１０００〜３０００質量％に相当する量を配合することがより好ましい。なお、アスパルテーム及びアセスルファムカリウムは、ショ糖の２００倍の甘味度であり、スクラロースはショ糖の６００倍の甘味度である。
【００６１】
即効性甘味剤としてアスパルテームを用いる場合、その配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物中のバルサルタン１００質量部に対して、１〜２０質量部であることが好ましく、５〜１０質量部であることがより好ましい。
【００６２】
外層２０を構成する被覆組成物の上記以外の成分は、特に限定されず、公知の錠剤に用いられる成分を適宜組み合わせた組成とすることができ、口腔内崩壊錠に適した速崩壊性が得られる組成とすることが好ましい。
【００６３】
外層２０を構成する被覆組成物は、例えば、上記以外の成分として、上述の崩壊剤と、上述の滑沢剤と、結晶セルロース（より好ましくは微結晶セルロース）とを含有することができる。このような組成の被覆組成物によれば、十分な速崩壊性と剤強度とを容易に両立することができる。
【００６４】
外層２０を構成する被覆組成物は、崩壊剤としてクロスポビドンを含有することが好ましい。また、外層２０を構成する被覆組成物は、滑沢剤としてステアリン酸塩を含有することが好ましく、ステアリン酸マグネシウムを含有することがより好ましい。
【００６５】
また、外層２０を構成する被覆組成物は、上記以外の成分として、上述の結合剤、上述の流動化剤、発泡剤等の賦形剤；香料等の添加剤；などを含有していてもよい。これらは、一種又は二種以上を適量加えることができ、後述する錠剤製造過程において、適宜、粉体、液体、顆粒等の状態で加えることができる。
【００６６】
発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。また、香料としては、例えば、メントール、レモン、レモンライム、オレンジ等が挙げられる。
【００６７】
有核剤１００は、例えば、二重構造の杵を有するＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機で、外層用粉体及び内核用粉体を打錠して製造することができる。
【００６８】
具体的には、下中心杵を下外杵より低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に、外層用粉体を供給し、下外杵面上（臼面上）で擦り切りし、余剰の粉体を排除する。次に、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で外層底面部を仮成型する。
【００６９】
次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先に仮成型した外層底面部上の空間に内核用粉体を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で内核を仮成型する。
【００７０】
最後に、下杵（下中心杵及び下外杵）を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの外層用粉体を供給して、仮成型した内核が仮成型した外層底面部と供給された外層用粉体とで完全に覆われた状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、規定した圧縮圧で成型する。
【００７１】
このような製造方法によれば、内核を杵内から移動させることなく外層で被覆することができるため、内核１０が高い崩壊性を有していても、容易且つ確実に有核剤１００を成型することができる。
【００７２】
本発明の有核剤は、例えば、２つの内核を有する有核剤であってもよい。図２は、本発明の有核剤の第二実施形態を示す図である。図２に示す有核剤１１０は、２つの内核１１と、２つの内核１１を被覆する外層２１と、を備える。有核剤１１０には、有核剤１１０を、外層２１で被覆された内核１１を１つ備える、独立した２つの有核剤に容易に分割できるように、溝３０が設けられている。有核剤１１０は、必要な投与量に応じてそのまま投与されてもよく、２つに分割してその一方のみが投与されてもよい。
【００７３】
内核１１及び外層２１は、それぞれ上記内核１０及び外層２０を構成する医薬組成物及び被覆組成物と同様の組成の組成物により構成することができる。
【００７４】
なお、本明細書における「十分な崩壊性」とは、一般的な錠剤における崩壊とは異なり、口腔内に含んだ際の舌の動き等自然な口の動きに任せた場合、個人差もあるので一概に規定することはできないが、例えば、１〜６０秒程度、好ましくは１〜３０秒程度で崩壊又は溶解することを意味する。すなわち、本実施形態に係る有核剤と一般的な錠剤とは、一般的な錠剤を口腔内に含んだとしても咀嚼等をしない限り容易には崩壊や溶解しない点で、相違する。
【００７５】
本実施形態に係る有核剤からのバルサルタンの溶出性は、バルサルタンを含有する一般的な錠剤、例えば、ディオバン錠（ノバルティス社製）の溶出性と同等であることが望ましい。当該溶出性を確認する試験方法は、種々存在するが、一例を挙げるならば、試験液としてｐＨ３．０の緩衝液を採用し、日本薬局方のパドル法５０ｒｐｍで試験した場合、試験開始から１２０分で７５％以上のバルサルタンを溶出することが好ましい。また、１２０分で８０％以上のバルサルタンを溶出することが更に好ましい。
【００７６】
本実施形態に係る有核剤は、収縮期、拡張期又はその両方において、血圧を下げるのに有用である。また、本実施形態に係る有核剤は、高血圧（悪性、本態性、腎−血管性、糖尿病性、単独収縮期又は他の２次型）、鬱血性心不全、狭心症（安定性又は不安定性）、心筋梗塞、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎機能不全、末梢性血管疾患、左心室肥大、認識機能不全（例えばアルツハイマー）、脳卒中等の病状に有用である。
【００７７】
以上、本発明の好適な実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【実施例】
【００７８】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００７９】
（比較例１）
バルサルタン５５．１部、軽質無水ケイ酸４．６部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２３．３部及びステアリン酸マグネシウム３．０部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、スクラロース４．０部及びクロスポビドン１０．０部を添加した後、混合した。この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉体１０−Ａとした。
【００８０】
次いで、乳糖１水和物４６．９部、結晶セルロース４０．０部、クロスポビドン１０．０部、アスパルテーム１．４部、サッカリンナトリウム１．０部及び香料０．５部を混合し、ステアリン酸マグネシウム０．２部を添加した後、さらに混合し、外層用粉体２０−Ａとした。
【００８１】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ａ及び外層用粉体２０−Ａを打錠し、内核用粉体１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００８２】
（実施例１）
比較例１と同様にして内核用粉体１０−Ａを得た。また、ステアリン酸マグネシウムを添加する際に併せて無水クエン酸０．７部を添加したこと以外は、比較例１と同様にして、外層用粉体２０−Ｂを得た。
【００８３】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ａ及び外層用粉体２０−Ｂを打錠し、内核用粉体１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｂを圧縮してなる被覆組成物（１７６．１ｍｇ）を外層とする有核錠（３２１．３ｍｇ）を製造した。
【００８４】
（苦味評価１）
比較例１及び実施例１の有核錠について官能試験を行ったところ、実施例１の有核剤は、比較例１の有核錠と比較して苦味の程度が低いという結果が得られた。
【００８５】
（実施例２）
バルサルタン５５．２部、軽質無水ケイ酸４．６部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７．２部及びステアリン酸マグネシウム３．０部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン１０．０部を添加した後、さらに混合した。この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉体１０−Ｂとした。
【００８６】
次いで、実施例１と同様にして、外層用粉体２０−Ｂを得た。
【００８７】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｂ及び外層用粉体２０−Ｂを打錠し、内核用粉体１０−Ｂを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｂを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００８８】
（実施例３）
クロスポビドンの添加に際してクロスポビドンの添加量を９．０部とし、サッカリンナトリウム１．０部をさらに添加したこと以外は、実施例２と同様に内核用粉体を作製し、内核用粉体１０−Ｃを得た。次いで、実施例１と同様にして外層用粉体２０−Ｂを得た。
【００８９】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｃ及び外層用粉体２０−Ｂを打錠し、内核用粉体１０−Ｃを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｂを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００９０】
（比較例２）
クロスポビドンの添加に際してクロスポビドンの添加量を８．０部とし、サッカリンナトリウム２．０部をさらに添加したこと以外は、実施例２と同様に内核用粉体を作製し、内核用粉体１０−Ｄを得た。次いで、比較例１と同様にして外層用粉体２０−Ａを得た。
【００９１】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｄ及び外層用粉体２０−Ａを打錠し、内核用粉体１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００９２】
（比較例３）
クロスポビドンの添加に際してクロスポビドンの添加量を６．９部とし、サッカリンナトリウム３．１部をさらに添加したこと以外は、実施例２と同様に内核用粉体を作製し、内核用粉体１０−Ｅを得た。次いで、比較例１と同様にして外層用粉体２０−Ａを得た。
【００９３】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｅ及び外層用粉体２０−Ａを打錠し、内核用粉体１０−Ｅを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００９４】
（苦味評価２）
被験者４名で、実施例２及び３の有核錠並びに比較例２及び３の有核錠について、官能試験を行った。苦味の程度が低いものから順位をつけ、４名の順位の和で評価した。結果は表１に示すとおりであった。
【００９５】
【表１】
2013133292.tif 000005
【００９６】
（実施例４）
バルサルタン５５．２部、軽質無水ケイ酸５．０部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８．８部及びステアリン酸マグネシウム３．０部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン６．９部及びサッカリンナトリウム１．０部を添加した後、混合した。この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉体１０−Ｇとした。
【００９７】
ついで、乳糖１水和物４６．９部、結晶セルロース４０．０部、クロスポビドン１０．０部、アスパルテーム１．４部、サッカリンナトリウム１．０部、無水クエン酸０．７部及び香料０．５部を混合し、ステアリン酸マグネシウム０．２部を添加した後、さらに混合して、外層用粉体２０−Ｃを得た。
【００９８】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｃを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｃを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００９９】
（実施例５）
実施例４と同様にして内核用粉体１０−Ｇを得た。次いで、乳糖１水和物の配合量を４６．３部とし、アスパルテームの配合量を２．０部としたこと以外は、実施例４と同様にして外層用粉体２０−Ｄを得た。
【０１００】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｄを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｄを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０１０１】
（実施例６）
実施例４と同様にして内核用粉体１０−Ｇを得た。次いで、乳糖１水和物の配合量を４４．３部とし、アスパルテームの配合量を４．０部としたこと以外は、実施例４と同様にして外層用粉体２０−Ｅを得た。
【０１０２】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｅを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｅを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０１０３】
（実施例７）
実施例４と同様にして内核用粉体１０−Ｇを得た。次いで、乳糖１水和物の配合量を４２．３部とし、アスパルテームの配合量を６．０部としたこと以外は、実施例４と同様にして外層用粉体２０−Ｆを得た。
【０１０４】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉体１０−Ｇ及び外層用粉体２０−Ｆを打錠し、内核用粉体１０−Ｇを圧縮してなる医薬組成物（１４５．２ｍｇ）を内核、外層用粉体２０−Ｆを圧縮してなる被覆組成物（１７４．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【０１０５】
（苦味評価２）
被験者４名で、実施例４〜７の有核錠について、官能試験を行った。苦味の程度が低いものから順位をつけ、４名の順位の和で評価した。結果は表２に示すとおりであった。
【０１０６】
【表２】
2013133292.tif 000006
【符号の説明】
【０１０７】
１００，１１０…有核剤、１０，１１…内核、２０，２１…外層。
【図１】
2013133292.tif 000008
【図２】
2013133292.tif 000009