(57)【要約】【課題】膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】次の一般式（１）：2013253019.tif 000015［式中、Ａ及びＢは、一方が窒素原子を示し、他方が窒素原子又はＣＲ8を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ（Ｒ11）−又は−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ（Ｒ12）−を示し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子のとき、Ｚは窒素原子を示し、Ｙが窒素原子のとき、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1〜Ｒ7は水素原子、その他の置換基を示す］で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2013253019.tif 000013
［式中、
Ａ及びＢは、一方が窒素原子を示し、他方が窒素原子又はＣＲ8（ここで、Ｒ8は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示す）を示し；
Ｄは、窒素原子又はＣＲ9（ここで、Ｒ9は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示す）を示し；
Ｅは、窒素原子又はＣＲ10（ここで、Ｒ10は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示す）を示し；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ（Ｒ11）−又は−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ（Ｒ12）−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、ｎは、０又は１を示す）を示し；
Ｙが酸素原子又は硫黄原子のとき、Ｚは窒素原子を示し；
Ｙが窒素原子のとき、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ1及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示すか、
あるいは、Ｒ1とＲ11又はＲ1とＲ12が一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、−Ｓ(Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ15 又は−ＣＯＮＲ16Ｒ17、アリール基、ヘテロアリール基（ここで、Ｒ13及びＲ14は、それぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、アミノ基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を示し、Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基を示す）を示し；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基又はアミノ基を示し；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(Ｓ)Ｒ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基（ここで、Ｒ18は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基、置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基又はモノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を示し、Ｒ19及びＲ20は、それぞれＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基を示す）を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1とＲ11又はＲ1とＲ12が一緒になって形成されるヘテロ環が、次式：
【化２】
2013253019.tif 000014
［式中、
Ｒ21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ22又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ23（ここで、Ｒ22及びＲ23はそれぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基を示す）を示し、波線部はＤ及びＥによって構成されている芳香環を示す］
から選ばれる、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
下記の化合物群：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、及び３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
から選ばれる請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖低下剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
インスリンを分泌促進するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
血糖を低下するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
糖尿病を予防及び／又は治療するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
インスリン分泌促進剤、血糖低下剤又は糖尿病予防及び／又は治療剤製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防及び／又は治療する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓は内胚葉由来の内分泌・外分泌腺組織で、内分泌細胞・腺房細胞・導管細胞から構成される。内分泌細胞である膵ランゲルハンス氏島（膵ラ氏島）は膵臓全体の１％を構成し、主に４つの細胞に分類される。即ち、グルカゴンを分泌するα細胞、インスリンを分泌するβ細胞、ソマトスタチンを合成・分泌するδ細胞、膵性ポリペプチドを合成・分泌するＦ細胞である。このうち、β細胞から分泌されるインスリンは主な生理機能として血糖を低下させる作用を有し、血糖降下作用を示す唯一のホルモンでもある。インスリンは、膵臓β細胞において血糖の上昇を感知することにより分泌され、門脈内に放出される。放出されたインスリンは、肝臓においては糖新生や糖放出を抑制し、末梢組織である脂肪・筋肉組織では糖取り込みを促進することにより生体の血糖レベルを保つ作用をする。
【０００３】
糖尿病は、インスリン欠乏、あるいは、その作用不足により引き起こされる持続的高血糖状態である。糖尿病は主に、自己免疫疾患などにより膵インスリン分泌異常によって生じるインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）と、インスリン作用不足（インスリン抵抗性）により持続的高インスリン状態を招き、それに伴う膵疲弊によるインスリン分泌能低下が原因となるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の二つの種類に分けられる。糖尿病による持続的高血糖は、血管障害を引き起こし、多臓器に合併症を引き起こす。代表的な合併症として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症などがあげられ、生活の質（ＱＯＬ）の低下、医療費の増大、生存率の低下などが問題視されている。
【０００４】
糖尿病の治療には、運動療法、食事療法、薬物療法が行われる。薬物療法に用いられる薬剤としては、例えば、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤、インスリン抵抗性を改善する薬剤、糖の吸収を抑制する薬剤、糖の利用を促進する薬剤などがある。中でもインスリン分泌促進剤は、血中インスリン濃度を上昇させ、血糖を低下させる効果が期待出来ることから、高血糖を抑制し、糖尿病を改善させることが期待されており、スルホニルウレア製剤（ＳＵ薬）、速攻型インスリン分泌促進薬、ＤＰＰIV阻害薬（非特許文献１参照）、ＧＬＰ−１アナログ（非特許文献２参照）などが糖尿病治療の現場で実際に用いられている。しかしながら、日本において最も繁用されているＳＵ薬は、膵臓β細胞を刺激し内因性インスリン分泌を促進するが（非特許文献３参照）、副作用として低血糖を呈する場合があり、特に高齢者、腎機能低下者や食事が不規則な場合の使用においては注意が必要となる。また、体重増加等の副作用も報告されている。さらに、初期投与時から効果が見られない一次無効や、投与期間中に臨床効果がなくなる二次無効が起こることがあり（非特許文献４参照）、これらの副作用を軽減し、またインスリン分泌能力を損なわないよう膵臓β細胞に対する負担の少ないインスリン分泌促進剤の開発が望まれている。
【０００５】
縮合型複素環を４位に有するピペリジン誘導体としては、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗作用を有する化合物（特許文献１、２、３、４、５）、細胞増殖抑制活性等を有する化合物（特許文献６）等が報告されている。また、ＧＰＲ１１９に関与する縮合環化合物（特許文献７）が報告されているが、本発明化合物とは構造が異なる。一方、縮合ピリジン又は縮合ピリミジン骨格を有する化合物としては、ＦＸＲ（Farnesoid X receptor）阻害作用を有する化合物（特許文献８）、代謝性疾患の治療剤として有用な化合物（特許文献９及び１０）、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物（特許文献１１及び１２）、薬物耐性の治療剤として有用な化合物（特許文献１３）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＥＰ１１４９５８３公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０５８４８９号パンフレット
【特許文献３】ＥＰ１０９７７０９公報
【特許文献４】特開２００１−５１４２６０号公報
【特許文献５】特開２０００−１０９４３１号公報
【特許文献６】ＷＯ２０００／０４３３９４号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ２０１０／０８８５１８号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ２００９／１２７３２１号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ２００７／１１５８２２号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０７７４０１号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ２００５／１１３５６０号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ２００９／０７０５２４号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ２００４／０６５３８９号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ, Ｍａｙ ２００４, ８９（５）：２０７８−２０８４
【非特許文献２】Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ, ２００４, １１７（２）：７７−８８
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ, Ａｕｇ  ３１, １９８５, ２：４７４−４７５
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ, Ｓｅｐ  １２, １９９８, ３５２：８３７−８５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防治療薬として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、インスリン分泌促進活性を有する化合物を見出す研究の一環として、ハムスター膵臓β細胞株ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を用いて、インスリン分泌を促進する化合物の探索を行ったところ、一般式（１）で示されるピペリジン誘導体が、優れた膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、糖尿病予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（１）：
【００１１】
【化１】
2013253019.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ａ及びＢは、一方が窒素原子を示し、他方が窒素原子又はＣＲ8（ここで、Ｒ8は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示す）を示し；
Ｄは、窒素原子又はＣＲ9（ここで、Ｒ9は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示す）を示し；
Ｅは、窒素原子又はＣＲ10（ここで、Ｒ10は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示す）を示し；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ（Ｒ11）−又は−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ（Ｒ12）−（ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、ｎは、０又は１を示す）を示し；
Ｙが酸素原子又は硫黄原子のとき、Ｚは窒素原子を示し；
Ｙが窒素原子のとき、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ1及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又はニトロ基を示すか、
あるいは、Ｒ1とＲ11又はＲ1とＲ12が一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ2は、水素原子、−Ｓ(Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ15 又は−ＣＯＮＲ16Ｒ17、アリール基、ヘテロアリール基（ここで、Ｒ13及びＲ14は、それぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、アミノ基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を示し、Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基を示す）を示し；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基又はアミノ基を示し；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(Ｓ)Ｒ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基（ここで、Ｒ18は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基、置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基又はモノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を示し、Ｒ19及びＲ20は、それぞれＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基を示す）を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００１３】
［２］Ｒ1とＲ11又はＲ1とＲ12が一緒になって形成されるヘテロ環が、次式：
【００１４】
【化２】
2013253019.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ22又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ23（ここで、Ｒ22及びＲ23はそれぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基を示す）を示し、波線部はＤ及びＥによって構成されている芳香環を示す］
から選ばれる、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００１６】
［３］下記の化合物群：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、及び３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから選ばれる［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００１７】
［４］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
【００１８】
［５］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、インスリン分泌促進剤。
【００１９】
［６］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血糖低下剤。
【００２０】
［７］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、糖尿病の予防及び／又は治療剤。
【００２１】
［８］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
【００２２】
［９］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
【００２３】
［１０］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病の予防及び／又は治療方法。
【００２４】
［１１］インスリンを分泌促進するための、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２５】
［１２］血糖を低下するための、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２６】
［１３］糖尿病を予防及び／又は治療するための、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２７】
［１４］インスリン分泌促進剤、血糖低下剤又は糖尿病予防及び／又は治療剤製造のための、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のピペリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、膵臓β細胞からインスリン分泌を強力に促進する作用を有する経口投与可能な低分子化合物であり、ヒトを含む哺乳類の高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、同一若しくは異なった１個〜置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル基であり、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「Ｃ3-8シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、「Ｃ2-6アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基（プロペニル基）、プロパ−２−エン−１−イル基（アリル基）、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基（クロチル基）、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００３４】
本明細書において、「Ｃ2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基（プロパルギル基）、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、「モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、前記アルキル基が窒素原子に１つ結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なって前記アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書において、「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「置換スルホニル基」とは、アルキル基がスルホニル（−ＳＯ2−）を介して結合した「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」、ハロアルキル基がスルホニル基を介して結合した「ハロＣ1-6アルキルスルホニル基」、Ｃ3-8シクロアルキル基がスルホニルを介して結合した「Ｃ3-8シクロアルキルスルホニル基」、Ｃ2-6アルケニル基がスルホニルを介して結合した「Ｃ2-6アルケニルスルホニル基」、Ｃ2-6アルキニル基がスルホニルを介して結合した「Ｃ2-6アルキニルスルホニル基」、アミノ基がスルホニルを介して結合した「スルファモイル基」、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基がスルホニルを介して結合した「モノ（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基」又は「ジ（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基」、アリール基がスルホニルを介して結合した「Ｃ6-10アリールスルホニル基」等を意味する。
【００４１】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、「ハロＣ1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、フルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、ブロモメチルスルホニル基、ヨードメチルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書において、「Ｃ3-8シクロアルキルスルホニル基」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロへプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４４】
本明細書において、「Ｃ2-6アルケニルスルホニル基」としては、例えば、ビニルスルホニル基、プロペニルスルホニル基、アリルスルホニル基、クロチルスルホニル基等が挙げられる。
【００４５】
本明細書において、「Ｃ2-6アルキニルスルホニル基」としては、例えば、エチニルスルホニル基、プロパルギルスルホニル基等が挙げられる。
【００４６】
本明細書において、「モノ（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基」としては、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、ヘキシルスルファモイル基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書において、「ジ（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル基」としては、例えば、ジメチルスルファモイル基、メチルエチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジブチルスルファモイル基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書において、「Ｃ6-10アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アズレニルスルホニル基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「ヘテロ環」とは、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を有していてもよい、５員又は６員の飽和又は不飽和のヘテロ環を意味し、例えば、ピロリジン、ピロリン、ピロール、ピロリジノン、ピロリノン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペリジノン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリジノン、ピリジン、モルホリン、ピリミジン、チオフェン、フラン等が挙げられる。
【００５０】
本明細書において、「５−１０員ヘテロアリール基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書において、「Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基」としては、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等に前記Ｃ1-6アルコキシ基が結合した基を意味する。例えばフェニル−Ｃ1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ1-6アルコキシ基、アズレニル−Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。より具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書において、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基における、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ2-6アルケニル）アミノ基、モノ（Ｃ3-8シクロアルキル）アミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、水酸基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は１〜４個有していてもよい。なお、アルコキシカルボニル基の炭素数（Ｃ2-7）は、カルボニル炭素を含んだ数字を示す。
【００５３】
本明細書において、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基及び置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基における、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ2-6アルケニル）アミノ基、モノ（Ｃ3-8シクロアルキル）アミノ基、ジオキサボラニル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、オキサジアゾリル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、水酸基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は１〜４個有していてもよい。また、これらの置換基はさらに置換基を有していてもよい。
【００５４】
Ｒ1及びＲ3としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、特に水素原子、ハロゲン原子又はＣ1-4アルキル基が好ましい。このうち、Ｒ1はハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基がより好ましく、Ｒ3は水素原子がより好ましい。
【００５５】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ3におけるハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
【００５６】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ3におけるＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００５７】
一般式（１）中、Ｒ2としては、水素原子、−Ｓ(Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ15 又は−ＣＯＮＲ16Ｒ17が好ましく、水素原子、−Ｓ(Ｏ)Ｒ13、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ14がより好ましい。
【００５８】
一般式（１）中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6としては水素原子が好ましい。
【００５９】
一般式（１）中、Ｒ7としては、−Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(Ｓ)Ｒ19、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ20、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基が好ましく、−Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ20又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基がより好ましい。
【００６０】
一般式（１）中、Ｒ7における−Ｃ(Ｏ)Ｒ18におけるＲ18としては、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基又はモノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基が好ましく、Ｃ1-6アルコキシ基がより好ましい。
【００６１】
一般式（１）中、Ｒ7における−Ｃ(Ｓ)Ｒ19におけるＲ19としては、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基又はモノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基が好ましく、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基がより好ましい。
【００６２】
一般式（１）中、Ｒ7における−Ｓ(Ｏ)2Ｒ20におけるＲ20としては、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基が好ましい。
【００６３】
一般式（１）中、Ｒ7における置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基における５−１０員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジニル基、オキサジアゾール基が好ましい。また、置換基部分としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基が好ましく、塩素原子、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基がより好ましく、塩素原子、エチル基がさらに好ましい。
【００６４】
一般式（１）中、Ｒ1とＲ11又はＲ1とＲ12が一緒になって形成されるヘテロ環としては、次式：
【００６５】
【化３】
2013253019.tif 000004
【００６６】
［式中、
Ｒ21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ22又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ23（ここで、Ｒ22及びＲ23はそれぞれＣ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基を示す）を示し、波線部はＤ及びＥを含む芳香環を示す］
【００６７】
から選択されるヘテロ環が好ましく、
【００６８】
【化４】
2013253019.tif 000005
【００６９】
がより好ましく、
【００７０】
【化５】
2013253019.tif 000006
【００７１】
がさらに好ましい。
【００７２】
一般式（１）中、Ｒ11又はＲ12としては、水素原子が好ましい。
【００７３】
一般式（１）中、Ｒ13又はＲ14におけるＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００７４】
一般式（１）中、Ｒ13又はＲ14における置換基を有してもよいＣ6-10アリール基としては、フェニル基又はトルイル基が好ましく、ｐ−トルイル基がより好ましい。
【００７５】
一般式（１）中、Ｒ18におけるＣ1-6アルコキシ基としては、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシ基がさらに好ましい。
【００７６】
一般式（１）中、Ｒ18におけるＣ6-10アリールＣ1-6アルコキシ基としては、フェニルＣ1-6アルコキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基がより好ましい。
【００７７】
一般式（１）中、Ｒ18における置換基を有してもよい５−１０員ヘテロアリール基としては、ピリジル基が好ましい。
【００７８】
一般式（１）中、Ｒ18におけるモノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基としては、モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基がより好ましい。
【００７９】
一般式（１）中、Ｒ19におけるモノ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基としては、モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基がより好ましい。
【００８０】
一般式（１）中、Ｒ20におけるＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、ｎ−ブチル基がより好ましい。
【００８１】
一般式（１）中、Ｒ20におけるハロＣ1-6アルキル基としては、ハロＣ1-4アルキル基が好ましく、トリクロロメチル基がより好ましい。
【００８２】
一般式（１）中、Ｒ20におけるＣ3-8シクロアルキル基としては、Ｃ3-6シクロアルキル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００８３】
一般式（１）中、Ｒ20における置換基を有してもよいＣ6-10アリール基としては、置換基を有してもよいフェニル基が好ましい。置換基部分としては、ハロＣ1-6アルキル基（トリフルオロメチル基等）、Ｃ1-6アルコキシ基（メトキシ基等）が好ましい。
【００８４】
一般式（１）中、Ｒ20における置換基を有してもよいＣ6-10ヘテロアリール基としては、チエニル基が好ましい。
【００８５】
一般式（１）中、Ａ及びＢとしては、Ａ及びＢが窒素原子である場合、Ａが窒素原子でＢがＣＨである場合、ＡがＣＨでＢが窒素原子である場合がより好ましく、Ａ及びＢが窒素原子であるのがさらに好ましい。
【００８６】
一般式（１）中、Ｄとしては、窒素原子、ＣＨ又はＣ−ハロゲンが好ましく、ＣＨがより好ましい。
【００８７】
一般式（１）中、Ｅとしては、窒素原子、ＣＨ又はＣ−ハロゲンが好ましく、ＣＨがより好ましい。
【００８８】
一般式（１）中、Ｘとしては、窒素原子又は酸素原子が好ましく、窒素原子がより好ましい。
【００８９】
一般式（１）中、Ｙとしては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子が好ましく、酸素原子又は窒素原子がより好ましく、酸素原子がさらに好ましい。
【００９０】
一般式（１）中、Ｚとしては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子が好ましく、酸素原子又は窒素原子がより好ましく、窒素原子がさらに好ましい。
【００９１】
一般式（１）で表される縮合ピリジン又は縮合ピリミジン誘導体のより好ましい化合物としては、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（実施例１）、
３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
（実施例２）、及び
３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
（実施例３）
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００９２】
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
【００９３】
一般式（１）で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００９４】
一般式（１）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９５】
なお、生体内において代謝されて一般式（１）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００９６】
上記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999 に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999 に記載された方法)で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
（一般式（１）で表される化合物の製造方法）
本発明の一般式（１）で表される化合物は、下記反応経路図１に記載の方法により製造することができる。
［反応経路図１］
【００９７】
【化６】
2013253019.tif 000007
【００９８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、前記の一般式（１）におけるものと同義であり、Ｗ1は脱離基を示す。）
【００９９】
（Ａ−１）Ａ−１工程は、化合物（２）を、溶媒中、塩基存在下にヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（PyBOP）のような脱水縮合剤や塩化メタンスルホニルのようなスルホニル化剤と反応させて化合物（３）を製造する工程である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基等を使用することができる。好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、クロロホルム、塩化メチレン等であり、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン単独か又はテトラヒドロフランと塩化メチレンの混合溶媒である。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは１０分〜２時間である。
【０１００】
（Ａ−２）Ａ−２工程は、化合物（３）を、溶媒中、塩基存在下に化合物（４）と反応させて化合物（１）を製造する工程である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。好ましくは、水素化ナトリウムである。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等であり、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は５分〜４８時間が好ましく、より好ましくは１０分〜４時間である。
【０１０１】
上記した方法とは別に、本発明の一般式（１）で表される化合物は、下記反応経路図２に記載の方法によっても製造することができる。
［反応経路図２］
【０１０２】
【化７】
2013253019.tif 000008
【０１０３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、前記の一般式（１）におけるものと同義であり、Ｗ2は脱離基を示す。）
【０１０４】
（Ｂ−１）Ｂ−１工程は、化合物（２）を溶媒存在下、又は非存在下、塩基存在下、又は非存在下にオキシ塩化リン（POCl3）のようなハロゲン化剤と反応させて化合物（５）を製造する工程である。使用されるハロゲン化剤としては特に制限は無いが、例えば、オキシ塩化リン、オキシ塩化リン／五塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化オギザリル等を使用することができる。好ましくはオキシ塩化リンである。塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を使用することができる。溶媒としては、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン等を使用することができる。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは８０〜１２０℃である。反応時間は１０分間〜４８時間が好ましく、より好ましくは３〜６時間である。
【０１０５】
（Ｂ−２）Ｂ−２工程は、化合物（５）を、金属触媒を用いたアミノ化反応により化合物（４）と反応させて一般式（１）で表される化合物を製造する工程である。金属触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常アミノ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばA. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem., 219, 131-209, (2002) などに記載されている方法を用いることができる。Ｂ−２工程においては、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアミノ化反応の手法を適用することもできる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３−ビス（フェニルホスホノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０〜２００℃が好ましく、より好ましくは１００℃〜１５０℃である。反応時間は、１分〜５日間が好ましく、より好ましくは３０分間〜６時間である。
【０１０６】
（一般式（２）で表されるピペリジン誘導体の製造方法）
次に、上記反応で用いる一般式（２）で表される化合物のうちＡ及びＢが共に窒素原子である化合物（２ａ-ｄ）は、下記反応経路図３に記載の方法により製造することができる。
［反応経路図３］
【０１０７】
【化８】
2013253019.tif 000009
【０１０８】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、前記の一般式（１）におけるものと同義であり、Ｒ24は、Ｃ1-6アルキル基又はＣ6-10アリールＣ1-6アルキル基を示す。）
【０１０９】
（Ｃ−１）Ｃ−１工程は、化合物（６）をアミジン誘導体（７）又はその塩と反応させて化合物（２）を製造する工程である。溶媒としては特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等を使用することができる。好ましくは、エタノールである。反応温度は、４０〜１２０℃が好ましく、より好ましくは８０℃〜１００℃である。反応時間は、１時間〜５日間が好ましく、より好ましくは１２時間〜２日間である。また、化合物（２a-d）は、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3900.、WO2001/047934号パンフレット、Liebigs Ann. Chem., 1979, 10, 1534.、Indian J. Chem, Sec B., 1994, 33B, 436.、WO2006/047516パンフレットを参照にしても製造することができる。上記反応で用いる化合物（７）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１１０】
（一般式（２）で表されるピペリジン誘導体の製造方法）
次に、上記反応で用いる一般式（２）で表される化合物のうちＡ又はＢどちらか一方が窒素原子である化合物（２e-j）は、下記反応経路図４に記載の方法により製造することができる。
［反応経路図４］
【０１１１】
【化９】
2013253019.tif 000010
【０１１２】
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、前記の一般式（１）におけるものと同義であり、Ｒ24は、Ｃ1-6アルキル基又はＣ6-10アリールＣ1-6アルキル基、Ｗ3は、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を示す。）
【０１１３】
（Ｄ−１）上記に示す化合物(２e−h)はUS2001/0007867パンフレットを参考に合成できる。また、原料（６）はWO2006/047516パンフレット、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5543.、Liebigs Ann. Chem., 1979, 10, 1534.を参照にして製造することができる。
また、化合物（２e, f）と（２i, j）はそれぞれWO2005/007658（Ｅ−１）、EP0778277（Ｆ−１）の方法によっても製造することができる。上記反応で用いる化合物（６）、（７）、（８）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【０１１４】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１１５】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１１６】
得られた化合物（１）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
【０１１７】
本発明の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬としては、この有効成分を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して医薬組成物の形態で使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
【０１１８】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１１９】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１２０】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１２１】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【０１２２】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１２３】
一般式（１）で表される化合物は、上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【０１２４】
後記実施例に示すとおり、一般式（１）で表わされる化合物は、ハムスター膵臓β細胞株ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌を有意に促進する作用を有する。従って、一般式（１）で表わされる化合物、若しくはその酸付加塩又はこれらの溶媒和物は、血糖低下剤として、また、ヒトを含む哺乳類の高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用である。ここで、糖尿病としては、より詳細にはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）が挙げられる。
【０１２５】
本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で表される化合物として一日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜３００ｍｇを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１２６】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎｔ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
【０１２７】
実施例１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
４−ピペリジンメタノール（4.6 g, 40 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）及び水（40 mL）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（9.6 g, 44 mmol）及び炭酸ナトリウム（5.1 g, 48 mmol）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し表題化合物（12.9 g）を粗生成物として得た。
【０１２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（10.0g, 46.4 mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル  フリーラジカル（360 mg, 2.32 mmol）をクロロホルム（230 mL）に溶解させ、次亜塩素酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1／1, 94 mL）を内温が１℃を越えないように1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮をし、表題化合物（11.1 g, 粗生成物）を褐色油成物として得た。
【０１２９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.83-1.94 (2H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.93-4.03 (2H, m), 9.66 (1H, s).
【０１３０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（11.1 g, 粗生成物）及びフッ化カリウム（540 mg, 9.28 mmol）をイソプロパノール（50 mL）に溶解させ、ニトロメタン（14.2 g, 232 mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮をし、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、懸濁溶液をろ過し、表題化合物（7.70 g, 61%  ３工程）を白色粉末として得た。
【０１３１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.39 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 2.57-2.62 (1H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 4.09-4.24 (3H, m), 4.44 (1H, dd, J = 8.5, 13.4 Hz), 4.50 (2H, dd, J = 2.9, 13.2 Hz).
【０１３２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ニトロアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（7.70 g, 28.1 mmol）を塩化メチレン（140 mL）に溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン（14.3 g, 33.7 mmol）を加え、室温で４０分攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮をし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1 → 2：1）を用いて精製し、表題化合物（6.83 g, 89%）を黄色固体として得た。
【０１３３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.60-1.64 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 2.61-2.67 (1H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 4.07-4.30 (2H, m), 5.36 (2H, s).
【０１３４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ニトロアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（2.00 g, 7.34 mmol）及び硫酸ヒドロキシアミン（1.81 g, 11.0 mmol）をエタノール／トルエン＝１／１（36 mL）に溶解させ、4時間半加熱還流を行った。減圧濃縮をし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｅ/Ｚ混合物の表題化合物（945 mg, 45%）を黄色固体として得た。
【０１３５】
工程６：エチル  ３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−ニトロイソオキサゾール−５−カルボキシレートの製造
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（ヒドロキシイミノ）−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（100 mg, 0.348 mmol）を無水テトラヒドロフラン（3.5 mL）に溶解させ、クロログリオキシル酸エチル（95 mg, 0.696 mmol）を加え、６０℃で6時間加熱した。０℃に冷却し、トリエチルアミン（0.1 mL）をゆっくり加えた。水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1）を用いて精製し、表題化合物（38.6 mg, 30%）を無色油状物として得た。
【０１３６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.76 (1H, dd, J = 4.1, 12.0 Hz), 1.82 (1H, dd, J = 4.4, 11.7 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.27 (1H,dddd, J = 4.0, 4.0, 11.6, 11.6 Hz), 4.14-4.26 (2H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz).
【０１３７】
工程７：エチル  ４−アミノ−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキシレートの製造
エチル  ３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−ニトロイソオキサゾール−５−カルボキシレート（78.8 mg, 0.213 mmol）をエタノール／水＝１／１（2 mL）に溶解させ、亜鉛（140 mg, 2.13 mmol）及び塩化アンモニウム（280 mg, 5.33 mmol）を０℃で加え、４時間室温で攪拌した。減圧濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物（64.5 mg, 89%）を黄色油状物として得た。
【０１３８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.74-1.87 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.79 (1H, dddd, J = 4.0, 4.0, 11.6, 11.6 Hz), 2.84-2.96 (2H, m), 4.11-4.24 (4H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz).
【０１３９】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ヒドロキシイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
エチル  ４−アミノ−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキシレート（32.5 mg, 0.081 mmol）及びホルムアミジン酢酸塩（26.0 mg, 0.243 mmol）をエタノールに溶解させ、２４時間加熱還流を行った。減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2：1→クロロホルム：メタノール ＝ 9：1）を用いて精製し、表題化合物（17.9 mg, 69%）を黄色固体として得た。
【０１４０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.94 (1H, dd, J = 3.9, 12.2 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 4.1, 12.2 Hz), 2.07-2.16 (2H, m), 2.88-3.03 (2H, m), 3.28 (1H, J = 4.0, 4.0, 11.6, 11.6 Hz, dddd), 4.11-4.29 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 14.1 Hz).
【０１４１】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−ヒドロキシイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（14.1 mg. 0.044 mmol）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート（27.0 mg, 0.053 mmol）を無水テトラヒドロフラン（0.5 mL）に懸濁させ、トリエチルアミン（10 μL）を加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2：1）を用いて精製し、表題化合物（7.1 mg, 37%）を白濁油状物として得た。
【０１４２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.98-2.12 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 3.44 (1H, dddd, J = 4.0, 4.0, 11.2, 11.2 Hz), 4.14-4.33 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 8.64 (1H, s).
【０１４３】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
アルゴン雰囲気下、５−（メチルスルホニル）インドリン（2.5 mg, 0.013 mmol）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（7.1 mg, 0.016 mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.3 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（1.0 mg, 0.020 mmol）を加え、７０℃で１０分攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 50：1）にて精製し、表題化合物（1.6 mg, 25%）を褐色固体として得た。
【０１４４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.98 (1H, dd, J = 3.9, 12.2 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 3.9, 11.7 Hz), 2.13-2.23 (2H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.33-3.49 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.16-4.31 (2H, m), 4.83 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.78 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０１４５】
実施例２  ３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの製造
工程１：７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（5.8 mg, 0.012 mmol）を酢酸エチル（0.5 mL）に溶解させ、氷冷下、４規定塩酸酢酸エチル（1.3 mL）を加え、室温で２時間半攪拌した。減圧濃縮し、表題化合物（5.8 mg, 粗生成物）を橙色固体として得た。
【０１４６】
工程２：３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの製造
７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン塩酸塩（5.3 mg, 粗体）及び２，５−ジクロロピリミジン（2.7 mg, 0.018 mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.3 mL）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（7 μL, 0.036 mmol）を加え、８０℃で４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 80：1）にて精製し、表題化合物（2.8 mg, 46%）を黄色固体として得た。
【０１４７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.13 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.79-4.86 (4H, m), 7.83 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.24 (2H, s), 8.78 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０１４８】
実施例３  ３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（５−（メチルスルホニル）インドリン−１−イル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの製造
２，５−ジクロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を橙色油状物として得た。
【０１４９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.06-2.12 (2H, m), 2.27-2.30 (2H, m), 2.48 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.07 (3H, s), 3.15-3.18 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 4.77-4.89 (2H, m), 4.82 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (2H, s), 8.78 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０１５０】
上記実施例によって得られた化合物を表１に示す。
【０１５１】
【表１】
2013253019.tif 000011
【０１５２】
試験例１  インスリン分泌促進作用
ハムスター膵臓β細胞株ＨＩＴ−Ｔ１５細胞をペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及び１０％胎児ウシ血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２Ｋ培地を用いて継代培養した。２４穴培養プレートに細胞を播種し、４８時間３７℃で培養後、０．１％アルブミン含有ＫＲＢＨバッファーにて洗浄した。次いで、同バッファーにて１時間、３７℃で静置した。これに、ブドウ糖を最終濃度で２ｍＭになるように添加し、さらに各濃度（０．０００１μＭから公比１０にて１０μＭまで）の１０００倍の濃度でジメチルスルホキシドにて溶解した本発明化合物を、バッファー中０．１体積％含有となる条件で添加した。本発明化合物添加後、１時間、３７℃で静置した後、上清に含まれるインスリン濃度をインスリンキット（セティ・メディカル株式会社）で測定した。標準溶液にはハムスターインスリン標準溶液（株式会社シバヤギ）を使用した。コントロールとしてジメチルスルホキシドのみを添加したものを用いた。結果を各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ50値、50% effect concentration))として表２に示す。なお、ＥＣ50値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
【０１５３】
【表２】
2013253019.tif 000012
【０１５４】
以上より、本発明化合物は強いインスリン分泌促進効果を有していることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
本発明の一般式（１）で表されるピペリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖尿病の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。