(57)【要約】      （修正有）【課題】点眼時に違和感や不快感を感じさせるなど、使用性が満足できない場合があるヒアルロン酸等の増粘系の高分子保湿剤を用いなくとも、ドライアイ症状の予防や改善に有用な眼科用組成物の提供。【解決手段】（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）抗炎症成分、（Ｃ）角膜保護成分、（Ｄ）ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上の緩衝剤、（Ｅ）抗酸化剤を含有し、かつｐＨを５．０〜７．５であることを特徴とする眼科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ビタミンＡ
（Ｂ）抗炎症成分、
（Ｃ）角膜保護成分、
（Ｄ）ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上の緩衝剤、
（Ｅ）抗酸化剤
を含有し、かつｐＨを５．０〜７．５であることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、（Ｆ）アミノ酸及び／またはその塩を含有する、請求項１に記載の眼科用組成物
【請求項３】
（Ｇ）さらに界面活性剤を含有する、請求項１〜２に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ症状の予防及び改善効果に優れた眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エアコンによる室内の乾燥やパソコン作業、テレビゲーム等が原因となって、眼が乾く、眼が疲れる等の症状を訴えるドライアイ患者が増加している。また、装用性の良好なコンタクトレンズの普及に伴いコンタクトの長時間装用が可能となり、眼の乾燥感を訴えることも多くなっている。
ドライアイの症状としては、眼の乾き、眼の疲れという主症状以外にも、眼の掻痒感（かゆみ）、結膜充血、異物感・違和感等があり、患者自身がドライアイとは認識していなことも多い。
このようなドライアイの治療法としては、無機成分のみを配合した人工涙液や、ヒアルロン酸などの保湿効果を奏する成分を配合した点眼剤を用いる方法があるが、いずれも満足のいくものではなかった。また、ヒアルロン酸等の増粘系の高分子化合物を配合した点眼剤は、点眼時に違和感や不快感を感じるなど、使用性が満足できない場合がある。そこで、ドライアイ症状の予防や改善に優れ、かつ使用性も良好な眼科用組成物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６０−８４２２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ドライアイ症状の予防や改善に有用な眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、ビタミンＡ、抗炎症成分、角膜保護成分、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上の緩衝剤、抗酸化剤を含有し、かつｐＨを５．０〜７．５とする眼科用組成物を配合した点眼剤が、ヒアルロン酸等の増粘系の高分子保湿剤を用いなくともドライアイ症状の改善効果に優れた効果が得られることを見いいだし、本発明を完成した。
従って、本発明は下記ドライアイ症状改善眼科用組成物を提供する。
［１］（Ａ）ビタミンＡ
（Ｂ）抗炎症成分、
（Ｃ）角膜保護成分、
（Ｄ）ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上の緩衝剤、
（Ｅ）抗酸化剤
を含有し、かつｐＨが５．０〜７．５であることを特徴とする眼科用組成物。
［２］さらに（Ｆ）アミノ酸及び／またはその塩を含有する、［１］に記載の眼科用組成物。
［３］（Ｇ）さらに界面活性剤を含有する、［１］［２］記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、ドライアイ症状の予防や改善に有用な眼科用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ａ）ビタミンＡ
本発明で使用するビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体のほかに、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられる。具体的には、レチノール、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチナール、レチノイド、レチノイン酸等の化合物やビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物等が使用できる。中でも特に好ましいものはレチノールパルミチン酸エステルである。レチノールパルミチン酸エステルは、通常1ｇ中に100〜180万国際単位のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社製「レチノールパルミチン酸エステル」（174万国際単位/ｇ）等が挙げられる。
【０００８】
本発明のビタミンＡは、眼科用組成物中に０．００１〜０．３ｗ／ｖ％配合することが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。配合量が少なすぎると、配合による効果が十分に得られない場合があり、多すぎると使用感が損なわれる場合がある。
【０００９】
（Ｂ）抗炎症成分
本発明の抗炎症成分としては、イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸及び／またはその塩、アラントイン、ベルベリン及び／又はその塩、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アズレンスルホン酸及び／又はその塩、塩化リゾチーム、プラノプロフェン等が挙げられる。
【００１０】
イプシロン−アミノカプロン酸の含有量は、本発明の組成物中、０．５〜５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは１〜２ｇ／１００ｍＬの範囲である。なお、イプシロン−アミノカプロン酸は、市販品として、積水メディカル株式会社製ε−アミノ−ｎ−カプロン酸などを入手することができる。
グリチルリチン酸及び／またはその塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が挙げられる。グリチルリチン酸及び／またはその塩の含有量は、本発明の組成物中、０．０１〜１．０ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０５〜０．５ｇ／１００ｍＬの範囲である。
アラントインの含有量は、本発明の組成物中、０．０１〜０．５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０５〜０．３ｇ／１００ｍＬの範囲である。
ベルベリン及び／またはその塩としては、ベルベリン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等が挙げられる。ベルベリンの含有量は、本発明の組成物中、０．００１〜０．０５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．００５〜０．０２５ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００１１】
硫酸亜鉛、乳酸亜鉛の含有量は、本発明の組成物中、０．０１〜０．５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０５〜０．２５ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００１２】
アズレンスルホン酸及び／またはその塩としては、アズレンスルホン酸ナトリウムが挙げられる。アズレンスルホン酸及び／またはその塩の含有量は、本発明の組成物中、０．００１〜０．０５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．００４〜０．０２ｇ／１００ｍＬの範囲である。
塩化リゾチームの含有量は、本発明の組成物中、０．０５〜１．０ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．１〜０．５ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００１３】
（Ｃ）角膜保護成分
本発明の角膜保護成分としては、コンドロイチン硫酸エステル及び／またはその塩が好ましく使用され、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムが特に好ましい。コンドロイチン硫酸エステル及び／またはその塩の含有量は、本発明の組成物中、０．０１〜１．０ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０５〜０．５ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００１４】
（Ｄ）ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上の緩衝剤
本発明の眼科用組成物は、緩衝剤としてホウ酸、ホウ砂、トロメタモールから選ばれる１種または２種以上を使用する。これらは単独で使用してもよいが、ホウ酸及びトロメタモールを併用した緩衝系とすると、組成物の防腐力が向上するため、より好ましい。
【００１５】
ホウ酸、ホウ砂の含有量は、本発明の組成物中、０．０１〜２．５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．１〜２ｇ／１００ｍＬの範囲である。使用するホウ酸及びホウ砂は、眼科用組成物に配合できるものであれば特に制限されず、具体的には、例えば小堺製薬株式会社製日本薬局方ホウ酸、小堺製薬株式会社製日本薬局方ホウ砂が挙げられる。
【００１６】
トロメタモールの含有量は、本発明の組成物中、０．０５〜５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．１〜３ｇ／１００ｍＬの範囲である。トロメタモールは、市販品として、関東化学株式会社製２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１、３−プロパンジオールなどが入手可能である。
【００１７】
（Ｅ）抗酸化剤
本発明に用いられる抗酸化剤は、トコフェロール及び／又はその誘導体（トコフェロール、トコフェロール誘導体：酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールなどのトコフェロールエステル）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システイン、グルタチオンなどの水溶性抗酸化剤がある。好ましくは、脂溶性抗酸化剤を使用する。具体的には、市販品として、例えばトコフェロールは理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα、ブチルヒドロキシトルエンは和光純薬工業株式会社製ＢＨＴＦなどを入手できる。
【００１８】
ビタミンＥの含有量は、本発明の組成物中、０．００１〜０．５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０１〜０．１ｇ／１００ｍＬの範囲である。
ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールの含有量は、本発明の組成物中、０．０００１〜０．０５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．００１〜０．０１ｇ／１００ｍＬの範囲である。この範囲とすると、ビタミンＡの安定性が特に良好である。
【００１９】
（Ｆ）アミノ酸及び／又はその塩
本発明に用いられるアミノ酸及び／又はその塩は、アミノ酸としては、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸などが挙げられる。アミノ酸塩としては、アミノ酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩の使用が、安定性上好ましい。アミノ酸及び／又はその塩は、例えばアスパラギン酸塩は協和発酵工業株式会社製Ｌ−アスパラギン酸カリウムなど、アミノエチルスルホン酸は、相互薬工株式会社製アミノエチルスルホン酸などが市販されており、入手可能である。
アミノ酸及び／又はその塩の含有量は、本発明の組成物中、０．０５〜２ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．１〜１．５ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００２０】
（Ｇ）界面活性剤
本発明の眼科用組成物には、組成物の安定性を向上させる目的で、界面活性剤を配合することが好ましい。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤が好ましく使用される。好ましい非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである。
具体的には、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は日光ケミカルズ株式会社製ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−６０などが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートは日光ケミカルズ株式会社製ＴＯ−１０、ＴＯ−１０ＭＶが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールはＢＡＳＦ製Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７などが挙げられる。
【００２１】
界面活性剤の含有量は、本発明の組成物中、０．０１〜５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０２〜３ｇ／１００ｍＬ、さらに好ましくは０．０５〜３ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００２２】
詳細には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートは、本発明の眼科用組成物中に０．０１〜１ｇ／１００ｍＬ配合すると安定性の点で好適である。安定性の点から、下限は０．０２ｇ／１００ｍＬ以上とすることがより好ましく、特に０．０５ｇ／１００ｍＬ以上とすることが好ましい。また、眼刺激など眼への安全性やビタミンＡ類の安定性を考慮すれば、上限は好ましくは０．２ｇ／１００ｍＬ以下とすることが好ましい。
【００２３】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、本発明の眼科用組成物中に０．４〜５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、０．５〜３ｇ／１００ｍＬの範囲がより好ましい。
【００２４】
本発明において、界面活性剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、特に２種以上を用いることにより、ビタミンＡの安定性と製剤の外観安定性の点で好ましい。
【００２５】
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、安定化剤、清涼化剤、滞留性向上剤、色素、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、防腐剤などが挙げられる。
【００２６】
薬物としては、例えば、
・充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンなど）、
・ピント調節剤（メチル硫酸ネオスチグミン）、
・抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、
・水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンなど）、
・サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムなど) 
・殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、
・局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、
・抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェンなど）
などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２７】
本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、各薬物の有効量とする他、本発明の効果を損なわない範囲で設定される。これらの薬物の含有量は、通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｇ／１００ｍＬの範囲で配合され、好ましくは０．００３〜５ｇ／１００ｍＬ、より好ましくは０．００５〜４ｇ／１００ｍＬである。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリンが挙げられる。安定化剤の含有量は、本発明の組成物中、０．００１〜５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．００１〜２ｇ／１００ｍＬ、さらに好ましくは０．００５〜１ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００２８】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、エタノールなどが挙げられる。清涼化剤の含有量は、本発明の組成物中、０．０００１〜１ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．００１〜０．１ｇ／１００ｍＬ、さらに好ましくは０．００１〜０．０１ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００２９】
滞留性向上剤としては、水溶性高分子が好ましく使用することができる。例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。これらの含有量は、本発明の組成物中、０．００１〜２０ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、より好ましくは０．０１〜１０ｇ／１００ｍＬの範囲である。
【００３０】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖、マンニトール、などが挙げられる。
【００３１】
溶解補助剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコールなどの多価アルコールがあげられ、好ましくはグリセリン、プロピレングリコールを使用する。多価アルコールの好ましい含有量は、組成物中、０．０１〜５ｇ／１００ｍＬである。
【００３２】
ｐＨ調整剤としては、酸成分として塩酸、クエン酸などが好ましくあげら、塩基成分として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記の中でも、無機酸または無機アルカリ剤を使用することが好ましく、特に好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムを用いる。
【００３３】
防腐剤は本発明では配合しないことがより好ましいが、本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできる。配合する場合は、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどが挙げられる。
【００３４】
本発明の眼科用組成物は、上記成分を用いて、以下のｐＨ、浸透圧、粘度に調整されることが好ましい。
・ｐＨ：５．０〜７．５、
・浸透圧：０．１〜５圧比
・粘度（２０℃）：１〜２００ｍＰａ・ｓ
【００３５】
本発明の眼科用組成物は、公知の方法、即ち、油相成分を水相に添加して可溶化することにより、製造することができる。本発明の眼科用組成物の好ましい製造方法は、例えば、ビタミンＡとトコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤と混合し、ついで水に添加して可溶化する。その後、ホウ酸および／またはトロメタモール、ＥＤＴＡナトリウムなどの安定化剤、抗炎症剤、角膜保護剤、アスパラギン酸カリウムやアミノエチルスルホン酸などのアミノ酸類を溶解し、さらに必要に応じて各種薬物、清涼化剤、滞留性向上剤、色素、等張化剤などを加えて溶解後、希塩酸または水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５．０〜７．５に調製し、本発明の眼科用組成物とすることができる。
【実施例】
【００３６】
以下、表１、表３〜表５に実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、下記実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３７】
［実施例１、２、３及び比較例１］
表１に示す組成に従って常法に準じて点眼剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填した。眼の乾燥感や違和感などの症状をもつドライアイの被験者５名について、表1に示した処方の点眼剤を1回２〜３滴、１日６回点眼し、それぞれの処方について眼の乾燥感・違和間の改善度合いを調べ、下記評価基準に従って評価した。結果を表２に示す。
【００３８】
＜評価基準＞
５点：乾燥感・違和感が改善した
４点：乾燥感・違和感がやや改善した
３点：乾燥感・違和感がかわらない
２点：乾燥感・違和感がややひどくなった
１点：乾燥感・違和感がひどくなった
【００３９】
【表１】
2013181020.tif 000002
【００４０】
【表２】
2013181020.tif 000003
【００４１】
【表３】
2013181020.tif 000004
【００４２】
【表４】
2013181020.tif 000005
【００４３】
【表５】
2013181020.tif 000006