(57)【要約】【課題】チオフェン等の標準酸化還元電位が小さく、酸化されやすい置換基を有する化合物に利用可能なベンゾチアゾール誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】原料化合物たるチオアミド誘導体を、溶媒中、酸化剤を用いて閉環させることにより、ベンゾチアゾール誘導体を得る。【選択図】図１
2013194006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の一般式（１）によって示される、チオフェン、オリゴチオフェン、または芳香族系化合物と共役したベンゾチアゾール誘導体。
【化１】
2013194006.tif 000012
（式中、ｎは、０〜１０の整数であり；
Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素、更に、フッ化アルキル官能基を含むアルキル基、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基であり；該Ｒ１〜Ｒ３は、全てが同じでも、一部が異なっていてもよく；
Ａｒは、芳香族系化合物、または二重しくは三重結合を有する共役系分子の基であり；それらの芳香族系化合物または共役系分子の基に炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、チオエーテル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素が置換していてもよく；
前記芳香族系化合物または共役系分子の基には、更に、ハロゲン、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アジド基、ニトロ基、ケトン基、アルデヒド基、アセタール基、アミナール基、ヘミアミナール基、チオアセタール基が置換していても良い）。
【請求項２】
前記芳香族系化合物、または二重しくは三重結合を有する共役系分子が、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ビフェニル、ターフェニルピリジン、ビピリジンからなる群から選ばれる分子である請求項１に記載のベンゾチアゾール誘導体。
【請求項３】
下式の一般式（２）によって示される、ハロチオフェンと共役したベンゾチアゾール誘導体。
【化２】
2013194006.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素；フッ化アルキル官能基を含むアルキル基、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基からなる群から選ばれる基であり；該Ｒ１〜Ｒ３は、全てが同じでも、一部が異なっていてもよく；
Ｘはフッ素、臭素、塩素、ヨウ素のいずれかである）。
【請求項４】
原料化合物たるチオアミド誘導体（３）を、溶媒中、酸化剤を用いて閉環させることにより、ベンゾチアゾール誘導体（４）を得ることを特徴とするベンゾチアゾール誘導体の製造方法。
チオアミド誘導体（３）
【化３】
2013194006.tif 000014
ベンゾチアゾール誘導体（１）
【化４】
2013194006.tif 000015
（上記式中、ｎは、０〜１０の整数であり；
Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素、更に、フッ化アルキル官能基を含むアルキル基、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基から選ばれる基であり；該Ｒ１〜Ｒ３は、全てが同じでも、一部が異なっていてもよく；
Ａｒは、芳香族系化合物、または二重もしくは三重結合を有する共役系分子の基であり；それらの芳香族系化合物または共役系分子の基に炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、チオエーテル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素が置換していてもよく；
前記芳香族系化合物または共役系分子の基には、更に、ハロゲン、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アジド基、ニトロ基、ケトン基、アルデヒド基、アセタール基、アミナール基、ヘミアミナール基、チオアセタール基が置換していても良い）。
【請求項５】
前記芳香族系化合物が、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ビフェニル、ターフェニルピリジン、ビピリジンからなる群から選ばれる分子である請求項４に記載のベンゾチアゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
原料化合物たるチオアミド誘導体（４）を、溶媒中、酸化剤を用いて閉環させることにより、ベンゾチアゾール誘導体（２）を得ることを特徴とするベンゾチアゾール誘導体の製造方法。
チオアミド誘導体（４）
【化５】
2013194006.tif 000016
ベンゾチアゾール誘導体（２）
【化６】
2013194006.tif 000017
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素、更に、フッ化アルキル官能基を含むアルキル基、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基であり；該Ｒ１〜Ｒ３は、全てが同じでも、一部が異なっていてもよく；
Ｘはフッ素、臭素、塩素、ヨウ素のいずれかである）。
【請求項７】
前記酸化剤が、ジアセトキシヨードベンゼンまたはビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンである請求項６に記載のベンゾチアゾール誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒が、プロトン性（protic）溶媒である請求項６または７に記載のベンゾチアゾール誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、１、１、１、３、３、３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、水からなる群から選ばれるプロトン性溶媒、またはこれらのうちの２以上の溶媒を含む混合溶媒、または、該プロトン性溶媒の１種以上と、他の溶媒の１種以上を含む混合溶媒である請求項５〜８のいずれか１項に記載のベンゾチアゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオフェンおよび官能基と共役したベンゾチアゾール誘導体に関する。本発明のベンゾチアゾール誘導体は、医薬、色素、機能材料等の用途に（ないしは、これらの材料を与えるべき「中間体」として）に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾチアゾール誘導体は、抗腫瘍活性や薬理活性を有する化合物群を包含し、また、プラスチックやインクの蛍光染料、ダイレーザー、有機ＥＬや生体染色に使用可能な化合物群を包含をも包含する、重要な化合物群である。
【０００３】
これらのベンゾチアゾールの合成経路は、大きく３つ（すなわち、下記経路１〜３）に分類することができる（非特許文献１〜５）。
【０００４】
経路１）チオアミドの酸化的な閉環反応により合成する方法
【０００５】
【化１】
2013194006.tif 000003
【０００６】
【化２】
2013194006.tif 000004
（上記反応式中、「ＤＤＱ」は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを示す。）
【０００７】
経路２）アミノベンゼンチオールを用いる環形成反応により合成する方法
【０００８】
【化３】
2013194006.tif 000005
【０００９】
経路３）ハロアニリドの遷移金属を触媒とした分子内カップリング反応もしくは分子内芳香族求核置換反応により合成する方法
【００１０】
【化４】
2013194006.tif 000006
【００１１】
これらのベンゾチアゾール合成経路を総括すると、下図のようになる。
【化５】
2013194006.tif 000007
【００１２】
ベンゼン環に置換基を有するベンゾチアゾールを合成する場合、経路２（アミノベンゼンチオールから環形成）および経路３（ハロアニリドの求核置換）は、原料の調製が困難である等、汎用性に欠ける面がある。これに対して、経路１（チオアミドの酸化的な閉環）は原料調達が比較的容易であるという利点を有する。この反面、この「経路１」は、「酸化的な閉環反応」を利用するため、チオフェン等の標準酸化還元電位が小さく、酸化されやすい置換基を有する化合物に利用できなかった。本発明者は、チオフェニル基を有する化合物から、「経路１」により前記したＤＤＱや臭素分子、また種々の超原子価ヨウ素酸化剤を用いてベンゾチアゾールの合成を試みたが、複雑な混合物を与えるのみであり、目的とする化合物を得ることが出来なかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Tetrahedron，第６３巻第１０２７６頁〜１０２８１頁（２００７）］
【非特許文献２】Tetrahedron Letters，第４８巻第６６９頁〜６７２頁（２００７）］
【非特許文献３】Dyes Pigments，第１２巻第２４３頁〜２４８頁（１９９０）］
【非特許文献４】Synthetic Communications，第２１巻第６２５頁〜６３３頁（１９９１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、上記した従来技術の欠点を解消することができる合成法、およびそれによって得られる新規な化合物群を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、鋭意研究の結果、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンに代表される反応剤（酸化剤）をプロトン性溶媒中において用いることにより、目的とするベンゾチアゾールを好適に取得可能であることを見出した。
【００１６】
すなわち、本発明によれば、従来知られていないチオフェン類等の酸化されやすい置換基と共役し、且つ溶解性置換基を有するベンゾチアゾール誘導体を提供することができる。ここに、「酸化されやすい置換基」とは、標準酸化還元電位が小さい置換基を言う。
【００１７】
本発明者の知見によれば、本発明においてこのような効果が得られる理由は、以下のように推定される。
【００１８】
すなわち、従来技術において、アミノベンゼンチオール誘導体の酸化に使用されていた酸化剤（例えば、上述したＤＤＱや臭素分子）の場合には、アミノベンゼンチオール誘導体の置換基の「電子豊富な部分」をダイレクトに酸化してしまっていたものと推定される。
【００１９】
これに対して、本発明においてアミノベンゼンチオール誘導体の酸化に使用すべき酸化剤（例えば、前述したビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン）においては、該酸化剤が、アミノベンゼンチオール誘導体の置換基の「電子豊富な部分」をダイレクトに酸化するよりは、該酸化剤が高いルイス塩基性を有するカルボニル基に配位することが優位となっているものと推定される。すなわち、本発明においては、酸化剤が先ず高いルイス塩基性を有するカルボニル基と錯形成（もしくは相互作用）した後に、酸化反応が進行したことにより、本発明におけるアミノベンゼンチオール誘導体の環化反応に寄与したものと推定される。
【発明の効果】
【００２０】
上述したように本発明によれば、例えば、以下のような効果を得ることができる。
（１）良好な特性を発揮可能な、チオフェン類等の酸化されやすい置換基を有する有機化合物を提供することができる。
（２）高機能を付与された有機化合物、例えばレーザー発振に応用可能な、高効率発光色素に利用可能な有機化合物を提供することができる。
（３）非線形光学効果を有する材料に利用可能な有機化合物を提供することができる。
（４）生理活性を有する医薬品（ないしは、その中間体）として利用可能な有機化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１で得られたベンゾチアゾール誘導体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、必要に応じて図面を参照しつつ本発明を更に具体的に説明する。
【００２３】
（ベンゾチアゾール誘導体）
本発明の好ましい一態様において、ベンゾチアゾール誘導体（すなわち、本発明の方法により得ることができる好適なベンゾチアゾール誘導体）は、下式の一般式（１）によって示されるような、チオフェンまたはオリゴチオフェンと共役したベンゾチアゾール誘導体である。すなわち、このような態様においては、前記一般式（Ａ）における「置換基Ｂ」が、「チオフェンまたはオリゴチオフェン」に対応している。
【化６】
2013194006.tif 000008
【００２４】
上記式（１）中、各記号は以下の意味を有する。
【００２５】
ｎは、０〜１０の整数である。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素、更に、フッ化アルキル官能基を含むアルキル基、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基である。これらのＲ１〜Ｒ３は、全てが同じでも、一部が異なっていてもよい。
【００２７】
Ａｒは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ビフェニル、ターフェニルピリジン、ビピリジン等の芳香族系化合物または二重および三重結合を有する共役系分子の基である。必要に応じて、それらの「芳香族系化合物または共役系分子」の基に、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、チオエーテル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素が置換していても良い。
【００２８】
更に、ハロゲン、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アジド基、ニトロ基、ケトン基、アルデヒド基、アセタール基、アミナール基、ヘミアミナール基、チオアセタール基が、前記「芳香族系化合物または共役系分子」の基に置換していても良い。
【００２９】
（好適な態様）
本発明における、式（１）の化合物の好適な態様の一例は、以下のとおりである。
【００３０】
一般式（１）において、特に限定されないが、ｎは０〜５であることが好ましく、より好ましくは０〜３である。
【００３１】
Ｒ１は、特に限定されないが、アルキル基またはアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくはアルコキシ基である。
【００３２】
Ｒ２、Ｒ３は、特に限定されないが、水素、アルキル基またはアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは水素、アルコキシ基である。
【００３３】
Ａｒは、芳香族系化合物または二重および三重結合を有する共役系分子の基であり、特に限定されないが、ベンゼン誘導体、ビフェニル誘導体、ピリジン誘導体であることが好ましく、より好ましくはベンゼン誘導体、ビフェニル誘導体である。
【００３４】
前記Ａｒの置換基は、特に限定されないが、水素、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、チオエーテル基、ハロゲン、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、ニトロ基、ケトン基、アルデヒド基、アセタール基が好ましく、より好ましくは、水素、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基である。
【００３５】
本発明の他の好ましい一態様において、ベンゾチアゾール誘導体は、下式の一般式（２）によって示される、ハロチオフェンと共役したベンゾチアゾール誘導体である。
【化７】
2013194006.tif 000009
【００３６】
上記式（２）中、各記号は以下の意味を有する。
【００３７】
Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ベンジル基またはフェニル基およびそれらの炭化水素置換基を有する誘導体、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基、水素、更に、フッ化アルキル官能基を含むアルキル基、アルキルエーテル基、アルキルエステル基、芳香族エステル基、アルキレンエーテル基である。これらのＲ１〜Ｒ３は、全てが同じでも、一部が異なっていてもよい。
【００３８】
Ｘは、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のいずれかである。
（好適な態様）
本発明における、式（２）の化合物の好適な態様の一例は、以下のとおりである。
【００３９】
Ｒ１は、特に限定されないが、アルキル基またはアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくはアルコキシ基である。
【００４０】
Ｒ２、Ｒ３は、特に限定されないが、水素、アルキル基またはアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは水素、アルコキシ基である。
【００４１】
Ｘは、ハロゲンであり特に限定されないが、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【００４２】
（好適な合成方法）
本発明のベンゾチアゾール誘導体の合成方法は、特に制限されない。多くの官能基を備えている原料化合物を容易に調製することができる点からは、本発明のベンゾチアゾール誘導体を、下記に示す方法により合成することが好ましい。
（具体的な合成方法の例）
本発明のベンゾチアゾール誘導体の合成は、下記の化学反応式１または２に示す方法で行うことが好ましい。
【００４３】
（化学反応式１）
【化８】
2013194006.tif 000010
【００４４】
（化学反応式２）
【化９】
2013194006.tif 000011
【００４５】
（好ましい態様）
本発明のベンゾチアゾール誘導体の合成方法における、好ましい態様の例を以下に示す。
【００４６】
（酸化剤）
上記化学反応式１において、適切な酸化剤として、特に限定されないが、ジアセトキシヨードベンゼン、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンに代表される超原子価ヨウ素酸化剤が好ましく、より好ましくはジアセトキシヨードベンゼンである。
【００４７】
（反応溶媒）
反応溶媒は、特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、１、１、１、３、３、３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等のプロトン性溶媒さらには上記のいずれか、もしくは複数を含む混合溶媒、（必要に応じて、プロトン性溶媒でない溶媒の１種以上を含んでいても良い）が好ましく、より好ましくはトリフルオロエタノールである。
【００４８】
（反応温度）
反応温度は、特に限定されないが、−１００℃から１００℃の間が好ましく、特に好ましくは１０〜３０℃である。
【実施例】
【００４９】
（機器分析）
１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ社製のＬＮＭ−ＥＸ４００を用い、ＴＭＳを基準物質として測定した。
【００５０】
赤外スペクトル（ＩＲ）は、日本分光（株）製ＦＴ−ＩＲ４６０  Pulse Spectrometerを用いて、紫外可視スペクトルはベックマンＤＵ７００を用いて、蛍光スペクトルは日本分光ＦＰ−６５００を用いて、蛍光寿命は浜松ホトニクスＯＢ９２０を用いて、それぞれ測定した。
【００５１】
実施例１
３．４３ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）のチオアミド誘導体（すなわち、N-（4-（2’-ethyl-1-hexyloxy）phenyl）-5-bromo-thiophene-2-carbothioamide）（東京化成工業株式会社）から既知の方法（ヨーロッパ特許公報（ＥＰ−Ｂ１）  ０  ００３  ８３５号）に記載の方法）に準じて、アルキルエーテル化、ニトロ基の還元、アミド化の３工程により調製したもの）および２、２、２−トリフルオロエタノール５０ｍＬを丸底フラスコに入れ、得られた混合物を、マグネティックスターラーを用いて、室温で激しく２〜３分間攪拌した。前記丸底フラスコ内に、２．６３ｇのヨードベンゼンアセタート（８．１６ｍｍｏｌ）を更に加え、４８時間室温で激しく攪拌した後に、反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより反応を中止して、有機溶媒（クロロホルム；５００ｍｌ程度）ｍｌを用いて、分液処理を行った（３回繰り返した）。
【００５２】
該分液処理により得られた有機層を、ロータリーエバポレータを用いて、３０℃（水浴温度）で、１０Ｔｏｒｒ程度の気圧で定常状態になるまで（乾固するまで）濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体のベンゾチアゾール２．３１ｇ（収率６８％）を得た。
【００５３】
（カラムクロマトグラフィー条件）
この精製の際に用いたカラムクロマトグラフィー条件は、以下のとおりであった。
カラム固定相：シリカゲル６０Ｎ（関東化学株式会社製）
カラムのサイズ：内径  ５０ｍｍ、長さ  ３００ｍｍ
移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１
カラム槽温度：室温
検出器：フラクションで分取した後にＴＬＣとＵＶランプ（２５４ｎｍ）を用いて検出
【００５４】
なお、ここで用いたカラムクロマトグラフィー操作等の詳細に関しては、必要に応じて、文献（J. Org. Chem.,１９７８，４３（１４），ｐｐ２９２３-２９２５、Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution）を参照することができる。
【００５５】
（１Ｈ  ＮＭＲデータ）
上記精製後のベンゾチアゾール誘導体の１Ｈ  ＮＭＲデータは以下のとおりであった。このＮＭＲチャートを、図１に示した。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：０．８９−０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．３１−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０６−７．０８（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；
実施例２
実施例１で使用した３．４３ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）の「ブロモ基置換チオフェニルアニリド」に代えて、２．８０ｇのブロモ基が置換していないチオアミド誘導体（すなわち、N-（4-（2’-ethyl-1-hexyloxy）phenyl）-thiophene-2-carbothioamide）（東京化成工業株式会社）から、既知の方法（ヨーロッパ特許公報（ＥＰ−Ｂ１）  ０  ００３  ８３５号）に記載の方法）に準じて、アルキルエーテル化、ニトロ基の還元、アミド化の３工程により調製したもの）を使用した以外は、実施例１と同様の手順に従って操作を行い、の化合物（１７３ｍｇ，収率：５２％）を得た。
【図１】
2013194006.tif 000018