(57)【要約】【課題】ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用なキナゾリン化合物を提供する。【解決手段】一般式［Ｉ］：2013177316.tif 000319〔式中、Ｒ１は水素又はハロゲン、環Ａは窒素原子を含有していてもよい６員芳香族環式基、Ｒ０１は水素、ハロゲン、アルキルチオ等、Ｒ０２は水酸基等、Ｒ２は（ａ）シアノ、又は（ｂ）酸素及び窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル等で置換されていてもよい５〜６員へテロアリールを表す。〕で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］：
【化１】
2013177316.tif 000313
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａはヘテロ原子として窒素原子を含有していてもよい６員芳香族環式基、
Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基またはアルキルチオ基、
Ｒ０２は
１）水酸基；
２）式：Ｒ０４−（ＣＨＲ０３）−で示される基
［ここで、
Ｒ０３は水素原子又は式：ＲａＲｂＮ−で示される基（Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子又はアルキル基）、
Ｒ０４は
ａ）シアノ基、
ｂ）水酸基、
ｃ）ヒドロキシメチル基、
ｄ）カルボキシル基、
ｅ）式：Ｒｃ−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−で示される基（Ｒｃは水酸基及び式：ＲｄＲｅＮＣＯ−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｍは０〜２の整数、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す；但し、Ｒ０３が水素原子である場合、Ｒｃがアルキルスルホニル基となることはない）、
ｆ）式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基（Ａｌｋはアルキレン基を表す）、
ｇ）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基（Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基（該基は水酸基又はカルバモイル基で置換されていてもよい）を形成することを表す）、
ｈ）式：ＲｈＲｉＮ−で示される基（Ｒｈ及びＲｉは同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイルオキシアルカノイル基を表す）；又は
ｉ）５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基、アルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）
であることを表す］；
３）水酸基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
４）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基（Ｒｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されたアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
５）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒｍ及びＲｎは、（ａ）一方が水素原子又はアルキル基で、他方がシクロアルキル基（該基はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルベンジル基、カルボキシフェニルアルキル基又は５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該基は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）であるか、或いは（ｂ）Ｒｍ及びＲｎの両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換された４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；
６）アルカノイルオキシアルカノイル基及びヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基；
７）へテロ原子として１〜４個の窒素原子を含有し、かつ水酸基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で更に置換されていてもよい）；または
８）下式：
【化２】
2013177316.tif 000314
（式中、環Ｂはオキソ基で置換されていてもよい含窒素５員脂肪族複素環を表す。）
で示される基、
Ｒ２は（ａ）シアノ基、又は（ｂ）酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜６員へテロアリール基
を表す〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
式［Ｉ］における下式：
【化３】
2013177316.tif 000315
で示される部分構造が、下記式：
【化４】
2013177316.tif 000316
〔式中、ａ及びｂは一方が炭素原子で、他方が炭素原子又は窒素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する〕
で示される置換された６員芳香族環式基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがベンゼン環、
Ｒ０１がハロゲン原子、シアノ基又はアルキル基、
Ｒ０２が
１）式：Ｒ０４−（ＣＨＲ０３）−で示される基
［ここで、Ｒ０３は水素原子、Ｒ０４はａ）ヒドロキシメチル基又はｂ）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基（但し、Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子又はアルキル基（該アルキル基は水酸基で置換されていてもよい）を表すか、或いは両者が互いに結合して、水酸基及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環を形成する）］；
２）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基
［ここで、Ｒｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されたアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す］；
３）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基
［ここで、Ｒｍ及びＲｎは、両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す］；又は
４）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基
［ここで、該環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、アルキル基、カルバモイルアルキル基又はジアルキルカルバモイルアルキル基で更に置換されていてもよい］であり、かつ
Ｒ２が酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基又はアルカノイルオキシアルキル基で置換された５員へテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがベンゼン環、
Ｒ０１がハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基、
Ｒ０２が
１）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子又はＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環を形成することを表す）；
２）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−で示される基（Ｒｋは水酸基及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる基で置換されたＣ１−４アルキル基を表す）；
３）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒｍ及びＲｎは、両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；又は
４）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基及びヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該環式基は、ヘテロ原子として酸素原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基で更に置換されていてもよい）であり、かつ
Ｒ２が酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基
である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがベンゼン環、
Ｒ０２が
１）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒｆは水素原子、ＲｇはＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基で置換されたピロリジニル基を形成することを表す）、
２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、
３）下式：
【化５】
2013177316.tif 000317
（式中、Ｒａ３及びＲａ４は、一方が水素原子又は水酸基であり、他方がシアノ基又はカルバモイル基を表す）
で示される基；もしくは
４）下式：
【化６】
2013177316.tif 000318
（式中、Ｒａ１は水素原子、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒａ２はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基を表す）
で示される環式基であって；かつ
Ｒ２が酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］−モルホリン−３−オン；
１−（２−フルオロ−４−{６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−５−オン；
３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン；
２−［１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−メチル−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；及び
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項８】
ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規キナゾリン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
更に、下式で示される選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
【０００４】
【化１】
2013177316.tif 000002
【０００５】
加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
【０００６】
現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）等が知られているが、本発明の如き化合物（キナゾリン環４位にピペリジン又はピペラジンが結合した構造を有する化合物）がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７６２４３
【特許文献２】ＷＯ２００５／００７６５８
【特許文献３】ＷＯ２００８／００８８９５
【特許文献４】ＷＯ２００８／１３７４３５
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３：１６７−１７５（２００６）
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９（５）：2035−2037（２００８）
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９（５）：2038−2047（２００８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規キナゾリン化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記一般式［Ｉ］：
【００１０】
【化２】
2013177316.tif 000003
【００１１】
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａはヘテロ原子として窒素原子を含有していてもよい６員芳香族環式基、
Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基またはアルキルチオ基、
Ｒ０２は
１）水酸基；
２）式：Ｒ０４−（ＣＨＲ０３）−で示される基
［ここで、
Ｒ０３は水素原子又は式：ＲａＲｂＮ−で示される基（Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子又はアルキル基）、
Ｒ０４はａ）シアノ基、ｂ）水酸基、ｃ）ヒドロキシメチル基、ｄ）カルボキシル基、ｅ）式：Ｒｃ−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−で示される基（Ｒｃは水酸基及び式：ＲｄＲｅＮＣＯ−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｍは０〜２の整数、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す；但し、Ｒ０３が水素原子である場合、Ｒｃがアルキルスルホニル基となることはない）、ｆ）式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基（Ａｌｋはアルキレン基を表す）、ｇ）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基（Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基（該基は水酸基又はカルバモイル基で置換されていてもよい）を形成することを表す）、ｈ）式：ＲｈＲｉＮ−で示される基（Ｒｈ及びＲｉは同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイルオキシアルカノイル基を表す）；又はｉ）５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基、アルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）であることを表す］；
３）水酸基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されたアルコキシ基；
４）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基（Ｒｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されたアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
５）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒｍ及びＲｎは、（ａ）一方が水素原子又はアルキル基で、他方がシクロアルキル基（該基はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルベンジル基、カルボキシフェニルアルキル基又は５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該基は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）であるか、或いは（ｂ）Ｒｍ及びＲｎの両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換された４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；
６）アルカノイルオキシアルカノイル基及びヒドロキシアルカノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基；
７）へテロ原子として１〜４個の窒素原子を含有し、かつ水酸基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で更に置換されていてもよい）；または
８）下式：
【００１２】
【化３】
2013177316.tif 000004
【００１３】
〔式中、環Ｂはオキソ基で置換されていてもよい含窒素５員脂肪族複素環を表す。〕
で示される基、
Ｒ２は（ａ）シアノ基、又は（ｂ）酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜６員へテロアリール基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【００１４】
また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。更に、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤（とりわけ、ＧＰＲ１１９アゴニスト）に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９活性に対する優れた調節作用（アゴニスト作用等）を奏する化合物であり、また副作用が少なく、医薬としての安全性も高いという特長を有する。例えば、後記実験例に示した通り、本発明の化合物は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞を用いたアッセイ系において、同細胞に対して優れたｃＡＭＰ産生増強作用を示したことから、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物［Ｉ］において、環Ａはヘテロ原子として窒素原子を含有していてもよい６員芳香環であり、このような芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等があげられ、このうち、ベンゼン環又はピリジン環が好ましい。
【００１７】
Ｒ０４が式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基であって、Ｒｆ及びＲｇが互いに結合して５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成する場合、このような含窒素複素環式基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、ピぺラジニル基等があげあられ、該複素環式基は水酸基又はカルバモイル基で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ０４が５〜６員脂肪族含窒素複素環式基である場合、このような複素環式基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、イミダゾリジニル基、ピぺラジニル基等があげあられ、該複素環式基は水酸基、オキソ基及びアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ０２が５〜６員脂肪族含硫複素環式基を含む基である場合、このような複素環式基としては、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基等があげられ、該複素環式基は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ０２が式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基であって、Ｒｍ及びＲｎの両者が互いに結合して、水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換された４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成する場合、このような複素環式基としては、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等があげられる。
【００２１】
Ｒ０２がヘテロ原子として１〜４個の窒素原子を含有し、かつ水酸基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該カルバモイル基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基である場合、当該含窒素複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよい。このような含窒素複素環式基としては、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロ−１，３−オキサジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等があげられる。これら複素環式基は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で更に置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ０２が式：
【００２３】
【化４】
2013177316.tif 000005
【００２４】
で示される基である場合、環Ｂ（５員含窒素脂肪族複素環）としては、例えば、ピロリジン環、イミダゾリジン環等があげられ、また当該脂肪族複素環はオキソ基で置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ２における５〜６員へテロアリール基は、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有するへテロアリール基であり、このようなヘテロアリール基の具体例としては、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基等があげられる。また、当該飽和もしくは不飽和５〜６員複素単環式基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００２６】
本発明は、一つの実施態様として、上記式［Ｉ］における下式：
【００２７】
【化５】
2013177316.tif 000006
【００２８】
で示される部分構造が、下記式：
【００２９】
【化６】
2013177316.tif 000007
【００３０】
〔式中、ａ及びｂは一方が炭素原子で、他方が炭素原子又は窒素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する〕
で示される置換された６員芳香族環式基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−ａ］：
【００３１】
【化７】
2013177316.tif 000008
【００３２】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３３】
本発明の化合物の内、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］又は［Ｉ−ａ］において、
環Ａがベンゼン環、
Ｒ０１がハロゲン原子、シアノ基又はアルキル基、
Ｒ０２が
１）式：Ｒ０４−（ＣＨＲ０３）−で示される基
［ここで、Ｒ０３は水素原子、Ｒ０４はａ）ヒドロキシメチル基又はｂ）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基（但し、Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子又はアルキル基（該アルキル基は水酸基で置換されていてもよい）を表すか、或いは両者が互いに結合して、水酸基及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環を形成する）］；
２）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基
［ここで、Ｒｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されたアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す］；
３）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基
［ここで、Ｒｍ及びＲｎは、両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す］；又は
４）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基
［ここで、該環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、アルキル基、カルバモイルアルキル基又はジアルキルカルバモイルアルキル基で更に置換されていてもよい］であり、かつ
Ｒ２が酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基又はアルカノイルオキシアルキル基で置換された５員へテロアリール基
である化合物があげられる。
【００３４】
本発明の化合物の内、より好ましい化合物としては、例えば、前記一般式［Ｉ］又は［Ｉ−ａ］において、
環Ａがベンゼン環、
Ｒ０１がハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基、
Ｒ０２が
１）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子又はＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環を形成することを表す）；
２）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）２−で示される基（Ｒｋは水酸基及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる基で置換されたＣ１−４アルキル基を表す）；
３）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒｍ及びＲｎは、両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；又は
４）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基及びヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該環式基は、ヘテロ原子として酸素原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基で更に置換されていてもよい）であり、かつ
Ｒ２が酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基
である化合物があげられる。
【００３５】
本発明の化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］又は［Ｉ−ａ］において、
環Ａがベンゼン環であり、
Ｒ０２が
１）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒｆは水素原子、ＲｇはＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基で置換されたピロリジニル基を形成することを表す）、
２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、
３）下式：
【００３６】
【化８】
2013177316.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒａ３及びＲａ４は、一方が水素原子又は水酸基であり、他方がシアノ基又はカルバモイル基を表す）
で示される基；もしくは
４）下式：
【００３８】
【化９】
2013177316.tif 000010
【００３９】
（式中、Ｒａ１は水素原子、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒａ２はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基を表す）
で示される環式基であって；かつ
Ｒ２が酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基である化合物があげられる。
【００４０】
本発明の化合物の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロー４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−[４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］モルホリン−３−オン；
１−（２−フルオロ−４−{６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−５−オン；
３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン；
２−［１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−メチル−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；及び
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００４１】
本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００４２】
本発明の化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【００４３】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４４】
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００４６】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００４７】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４８】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
【００４９】
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
【００５０】
本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
【００５１】
本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、下記合成法１（反応スキームＡ）に従って製することができる。
合成法１（反応スキームＡ）：
【００５２】
【化１０】
2013177316.tif 000011
【００５３】
〔上記スキーム中、Ｘ１は脱離基、Ｒ’及びＲ”は水素原子もしくはアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記反応スキームＡにおける化合物［１ａ］とボロン酸化合物［２ａ］との反応は、溶媒中、遷移金属触媒及び塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、水等があげられる。遷移金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの如きパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン  ニッケル（ＩＩ）ジクロリド又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドの如きニッケル触媒等があげられる。塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、塩化リチウム等があげられる。本反応におけるボロン酸化合物［２ａ］の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物［１ａ］に対して０．０１〜０．3当量、好ましくは０．０３〜０．０６当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。
【００５４】
尚、目的化合物［Ｉ］におけるＲ０２が水酸基を含む基である場合、上記本反応は、化合物［２ａ］として、対応する置換基における水酸基に適当な保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如きアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル基等）が導入された化合物を用いることもできる。また、目的化合物［Ｉ］におけるＲ０２がアミノ（もしくはイミノ）基を含む基である場合、上記本反応は、化合物［２ａ］として、対応する置換基におけるアミノ（もしくはイミノ）基に適当な保護基（ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基の如きアラルキル基等）が導入された化合物を用いることもできる。
（合成法２）
本発明の化合物［Ｉ］の内、Ｒ０２が式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基である化合物、即ち下式［Ｉ−ａ］：
【００５５】
【化１１】
2013177316.tif 000012
【００５６】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［１ｂ］：
【００５７】
【化１２】
2013177316.tif 000013
【００５８】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｉ］：
ＲｎＲｍＮＨ      ［ＩＩＩ−ｉ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミン化合物又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）を溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｉ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。縮合剤及び活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対してそれぞれ１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。本反応は、０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
（合成法３）
本発明の化合物［Ｉ］の内、Ｒ０２が水酸基（又は水酸基を含む基）又はアミノ基を含む基である化合物は、例えば、Ｒ０２に対応する置換基が保護された水酸基（又は保護された水酸基を含む基）又は保護されたアミノ基を含む基である対応化合物を、当該保護基（アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）の種類に応じて、慣用の脱保護反応に付すことにより製することができる。保護基がアセチル基である場合、当該保護基は水酸化ナトリウム等を用いた塩基処理により除去することができる。保護基がテトラヒドロピラニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、当該保護基は、塩酸等を用いた酸処理により除去することができる。保護基がベンジル基の場合、当該保護基は、臭化水素酸／酢酸等を用いた酸処理により除去することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、当該保護基は、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理することにより除去することができる。
（合成法４）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基としてアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を含む基を有する化合物は、置換基としてアルキルチオ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］を、溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセトンの如きケトン類、水等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することによっても製することができる。
（合成法５）
Ｒ０２がアルコキシカルボニルアルコキシ基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基が水酸基である対応化合物と下式：
Ｘ１−Ａｌｋ１−ＣＯＯＲａａ      ［１ａａ］
〔式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ａｌｋ１はアルキレン基、Ｒａａはアルキル基を表す。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。
（合成法６）
Ｒ０２がアルカノイルオキシアルカノイル基で置換されたアミノ基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がアミノ基である対応化合物と下式：
Ｒｂｂ−Ｘ２      ［１ｂｂ］
〔式中、Ｘ２はハロゲン原子、Ｒｂｂはアルカノイルオキシアルカノイル基又はヒドロキシアルカノイル基を表す。〕
で示される化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。
（合成法７）
Ｒ０２がカルバモイルメチルオキシ基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がアルコキシカルボニルメチルオキシ基である対応化合物とアンモニアを溶媒（メタノールの如きアルコール類、ジオキサンの如きエーテル類等）中で反応させることにより製することができる。
（合成法８）
Ｒ０２がカルボキシル基およびヒドロキシアルカノイル基を含む化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物を溶媒（メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、或いはこれらの混合物等）中、塩基（水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等）又は酸（塩酸等）で処理することにより製することができる。
（合成法９）
Ｒ０２がヒドロキシエチル基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がビニル基である対応化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）と反応させた後、反応生成物を塩基（水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等）の存在下、過酸化水素で処理することにより製することができる。
（合成法１０）
Ｒ０２が下式：
【００５９】
【化１３】
2013177316.tif 000014
【００６０】
〔式中、環Ｂ１はオキソ基で置換された５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（当該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を更に含んでいてもよい）を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がアミノ基である対応化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、ピリジン等）の存在下、下式：
Ｘａ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｘｂ      ［１ｃｃ］  又は
Ｘａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＣＯ−Ｘｂ  ［１ｄｄ］
〔式中、Ｘａ及びＸｂはハロゲン原子、ｐは３〜４の整数、ｑは２〜３の整数を表す。〕
で示される化合物と反応させた後、反応生成物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）で処理することにより製することができる。
（合成法１１）
Ｒ０２が下式：
【００６１】
【化１４】
2013177316.tif 000015
【００６２】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がアミノ基である対応化合物を下式：
Ｘａａ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｘｂｂ      ［１ｉｉ］
〔式中、Ｘａａ及びＸｂｂはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物と反応させた後、当該反応生成物と下式：
ＨＯ−(ＣＨ２)２−Ｘｃｃ      ［１ｊｊ］
〔式中、Ｘｃｃはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させることにより製することができる。
（合成法１２）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｂ］：
【００６３】
【化１５】
2013177316.tif 000016
【００６４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［１ｃ］：
【００６５】
【化１６】
2013177316.tif 000017
【００６６】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［１ｅｅ］：
Ｘｃ−（ＣＨ２）２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ［１ｅｅ］
〔式中、Ｘｃはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下又は非存在下で反応させた後、反応生成物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）で処理することにより製することができる。
（合成法１３）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｃ］：
【００６７】
【化１７】
2013177316.tif 000018
【００６８】
〔式中、Ｒｄｄはアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｆｆ］：
Ｒｄ１−Ｘｄ      ［１ｆｆ］
〔式中、Ｒｄ１はアルキル基又はヒドロキシアルキル基（当該基の水酸基部分は保護されていてもよい）、Ｘｄはハロゲン原子を表す。〕
で示されるアルキル化剤（ヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキル等）を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させ、次いで要すれば、当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。尚、上記の水酸基の保護基は、本反応の進行に支障のない限り、特に限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如きアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル基等が好ましい。
（合成法１４）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｄ］：
【００６９】
【化１８】
2013177316.tif 000019
【００７０】
〔式中、Ｒｅｅはヒドロキシアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｇｇ］：
ＺＯ−Ａｌｋ２−Ｘｅ      ［１ｇｇ］
〔式中、ＺＯは保護された水酸基、Ａｌｋ２はＣ１−６アルキレン基、Ｘｅはハロゲン原子を表する。〕
で示される化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させた後、反応生成物から保護基（Ｚ）を除去することにより製することができる。水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等の基があげられる。保護基の除去はその種類に応じた慣用の方法で実施することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）で保護された水酸基を有する化合物からの当該保護基の除去は、該化合物を溶媒（テトラヒドロフランンの如きエーテル類）中、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の如き４級アンモニウム塩で処理することにより実施することができる。
（合成法１５）
Ｒ０２が水酸基で置換されたアルコキシ基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がハロゲン原子（フッ素原子等）である対応化合物を溶媒（ジメチルアセトアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下、下式［１ｈｈ］：
ＨＯ−Ａｌｋ３−ＯＨ      ［１ｈｈ］
〔式中、Ａｌｋ３はアルキレン基を表す〕
で示されるアルカンジオール化合物と反応させることにより製することができる。
（合成法１６）
Ｒ０２が下式：
【００７１】
【化１９】
2013177316.tif 000020
【００７２】
〔式中、環Ｂ２は水酸基、オキソ基及びアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよい５〜６員脂肪族含窒素複素環式基置換式基を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がハロゲノメチル基（クロロメチル基等）である対応化合物を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中もしくは無溶媒で、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下、下式［１ｆｆ］：
【００７３】
【化２０】
2013177316.tif 000021
【００７４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物と反応させることにより製することができる。
（合成法１７）
Ｒ０２が下式：
【００７５】
【化２１】
2013177316.tif 000022
【００７６】
〔式中、環Ｂ２は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がハロゲン原子（フッ素原子等）である対応化合物と前記環状アミン化合物［１ｆｆ］を溶媒（ジメチルアセトアミドの如きアミド類等）中、もしくは無溶媒下、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。
【００７７】
本発明における中間体化合物［１ａ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【００７８】
【化２２】
2013177316.tif 000023
【００７９】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１１ａ］から化合物［１２ａ］への変換は、例えば、化合物［１１ａ］を硫酸アルカリ金属（硫酸ナトリウム等）、抱水クロラール及び酸（濃塩酸等）で処理した後、該反応生成物とヒドロキシルアミン又はその塩（硫酸塩等）を反応させることにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、エタノールの如きアルコール類或いはこれと水との混合物があげられる。本反応は５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは８０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【００８０】
化合物［１２ａ］から化合物［１３ａ］への変換は、例えば、化合物［１２ａ］を濃硫酸で処理することにより実施することができる。本反応は４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で実施することができる。
【００８１】
化合物［１３ａ］から化合物［１４ａ］への変換は、例えば、化合物［１３ａ］を溶媒（水等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）存在下、過酸化水素で処理することにより実施することができる。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃で実施することができる。
【００８２】
化合物［１４ａ］から化合物［１５ａ］への変換は、例えば、化合物［１４ａ］をメタンアミド（ホルムアミド）で処理することにより実施することができる。本反応は１００℃〜溶媒（メタンアミド）の還流温度、好ましくは１５０℃〜１９０℃で実施することができる。
【００８３】
化合物［１５ａ］から化合物［１６ａ］への変換は、例えば、化合物［１５ａ］を溶媒中、又は無溶媒中ジメチルホルムアミド存在下、塩化チオニルで処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【００８４】
化合物［１６ａ］と化合物［２ｂ］の反応は、前記した化合物［１ｂ］と化合物［２ｂ］との反応（合成法２）と同様にして実施することができる。
【００８５】
本発明における中間体化合物の内、下記一般式［１ｂ］：
【００８６】
【化２３】
2013177316.tif 000024
【００８７】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１ａ］と下記一般式［２ａ−１］：
【００８８】
【化２４】
2013177316.tif 000025
【００８９】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるボロン酸化合物を反応させることにより製することができる。本反応は、前記した合成法１（反応スキームＡ）と同様にして実施することができる。
【００９０】
本発明における原料化合物［２ａ］又は［２ｂ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは商業的に入手可能な公知化合物から、本願参考例に記載した方法の如き有機化学の常法を用いて製造することができる。
【００９１】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
【００９２】
尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
【００９３】
Ｂｏｃ  ：    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ  ：    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
Ｍｅ    ：    メチル
Ｅｔ    ：    エチル
ｉ−Ｐｒ：    イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：    イソブチル
Ｐｈ    ：    フェニル
Ａｃ    ：    アセチル
ＴＢＳ（又はＴＢＤＭＳ）  ：    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＰ  ：    テトラヒドロピラン−２−イル
ＴＦＡ  ：    トリフルオロ酢酸
ＣＤＩ  ：    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ：    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ：    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄｐｐｆ：    ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ３ ：    トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ：    高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【００９４】
実施例１
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【００９５】
【化２５】
2013177316.tif 000026
【００９６】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）１００ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に水１ｍＬ、２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（参考例１９で得られた化合物）１４８．６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７．５ｍｇおよび炭酸セシウム１５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製することで標題化合物６２．７ｍｇを無色固体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの製造
【００９８】
【化２６】
2013177316.tif 000027
【００９９】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸（参考例２９で得られた化合物）４５ｍｇ及び（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール９．８ｍｇを、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１９ｍｇのクロロホルム溶液０．９ｍＬに加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）およびゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ：日本分析工業株式会社製、２０ｍｍｘ６００ｍｍ、移動相：クロロホルム、流速４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、標題化合物４１ｍｇを無色固体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例３
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０１０１】
【化２７】
2013177316.tif 000028
【０１０２】
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例３８で得られた化合物）１０９ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物８６ｍｇを無色固体として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例４
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０１０４】
【化２８】
2013177316.tif 000029
【０１０５】
実施例３で得られた化合物７５ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液に氷冷下、メタンスルホン酸５７μＬおよびｍ−クロロ過安息香酸１０１ｍｇを加え、該混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物３９ｍｇを無色粉末として得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例５
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）キナゾリンの製造
【０１０７】
【化２９】
2013177316.tif 000030
【０１０８】
参考例１２で得られた化合物（２５２ｍｇ）と参考例２６で得られた化合物（２０３ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物１７９ｍｇを粘性油状物として得た（収率：５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例６
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチルスルフィニルメチル−３−メチルスルファニルフェニル）キナゾリンの製造
【０１１０】
【化３０】
2013177316.tif 000031
【０１１１】
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）キナゾリン（実施例５で得られた化合物）１４９ｍｇのトリフルオロ酢酸６ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（水２５％含有）８８ｍｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物６２．９ｍｇを黄色固体として得た（収率：３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例７
２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝フェノール臭化水素酸塩の製造
【０１１３】
【化３１】
2013177316.tif 000032
【０１１４】
８−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（実施例２３で得られた化合物）５５ｍｇに２５％臭酸−酢酸溶液２ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより、標題化合物３０ｍｇを固体として得た（収率：５６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例８
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノキシ］酢酸エチルエステルの製造
【０１１６】
【化３２】
2013177316.tif 000033
【０１１７】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノール（実施例７で得られた化合物）５３２ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液にブロモ酢酸エチル２５０．５ｍｇおよび炭酸カリウム１３８２．１ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製することにより、標題化合物３８０ｍｇを無色固体として得た（収率：７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例９
Ｎ−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）−２−アセトキシアセトアミドの製造
【０１１９】
【化３３】
2013177316.tif 000034
【０１２０】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン（参考例４９で得られた化合物のフリー体）１１０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液にアセトキシアセチルクロリド０．６８ｍｇおよびトリエチルアミン０．０７ｍＬを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物８３ｍｇを無色固体として得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例１０
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノキシ］アセトアミドの製造
【０１２２】
【化３４】
2013177316.tif 000035
【０１２３】
実施例８で得られた化合物１０８ｍｇの２規定アンモニア−メタノール４ｍＬ溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４７ｍｇを無色粉末として得た（収率：４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例１１
Ｎ−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドの製造
【０１２５】
【化３５】
2013177316.tif 000036
【０１２６】
Ｎ−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）−２−アセトキシアセトアミド（実施例９で得られた化合物）７５ｍｇの２Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍＬ及びメタノール２ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物にリン酸二水素カリウム１．３６ｇの水溶液１０ｍLを加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物５５ｍｇを粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例１２
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸の製造
【０１２８】
【化３６】
2013177316.tif 000037
【０１２９】
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸エチルエステル（参考例５５で得られた化合物）７５０ｍｇの２N水酸化ナトリウム２０ｍL、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬ溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液及びリン酸二水素カリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、標題化合物７００ｍｇを粉末として得た（収率：９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例１３
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］エタノールの製造
【０１３１】
【化３７】
2013177316.tif 000038
【０１３２】
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例５１で得られた化合物）９５ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）のテトラヒドロフラン０．５ｍｏｌ／Ｌ溶液０．８２ｍＬを加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、２規定水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．１ｍＬを加え、該混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物３０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例１４
３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１３４】
【化３８】
2013177316.tif 000039
【０１３５】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩（参考例４９で得られた化合物）８０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液にクロロ蟻酸２−クロロエチル３２μＬおよびトリエチルアミン１０７μＬを加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にクロロ蟻酸２−クロロエチル３２μＬを加え、該混合物を更に室温で１日間撹拌した後、更に５０度で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、該溶液に水素化ナトリウム１０ｍｇを加えた後、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物６８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例１５
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０１３７】
【化３９】
2013177316.tif 000040
【０１３８】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩（参考例４９で得られた化合物）１６０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液にイソシアン酸２−クロロエチル５３μＬおよびトリエチルアミン２１４μＬを加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にイソシアン酸２−クロロエチル５３μＬを加え、該混合物を室温で１日間撹拌した後、更に５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解後、該溶液に水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物１４６．５ｍｇを無色粉末として得た（収率：９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例１６
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの製造
【０１４０】
【化４０】
2013177316.tif 000041
【０１４１】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（実施例１５で得られた化合物）４５ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム４ｍｇを加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル１１μＬを加え、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物２４．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１７
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０１４３】
【化４１】
2013177316.tif 000042
【０１４４】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例５２で得られた化合物）３８ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム３５ｍｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）により、精製することにより、標題化合物２６．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例１８
２−［５−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ピリジン−２−イルオキシ］エタノールの製造
【０１４６】
【化４２】
2013177316.tif 000043
【０１４７】
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例５４で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルアセトアミド０．５ｍＬおよびエチレングリコール１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム６ｍｇを加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物に水素化ナトリウム６ｍｇを加え、該混合物を室温で３０分間撹拌後、更にマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１００℃で１時間過熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、標題化合物１３．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例１９
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］ピロリジン−２−オンの製造
【０１４９】
【化４３】
2013177316.tif 000044
【０１５０】
８−（４−クロロメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例５３で得られた化合物）９５ｍｇのピロリドン１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム１２ｍｇを加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物７８．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例２０〜２７
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１〜２表記載の化合物を得た。
【０１５２】
【表１】
2013177316.tif 000045
【０１５３】
【表２】
2013177316.tif 000046
【０１５４】
実施例２８〜６６
対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、下記第３〜９表記載の化合物を得た。
【０１５５】
【表３】
2013177316.tif 000047
【０１５６】
【表４】
2013177316.tif 000048
【０１５７】
【表５】
2013177316.tif 000049
【０１５８】
【表６】
2013177316.tif 000050
【０１５９】
【表７】
2013177316.tif 000051
【０１６０】
【表８】
2013177316.tif 000052
【０１６１】
【表９】
2013177316.tif 000053
【０１６２】
実施例６７〜７４
対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
【０１６３】
【表１０】
2013177316.tif 000054
【０１６４】
実施例７５〜８３
対応原料化合物を実施例４と同様に処理することにより、下記第１１〜１２表記載の化合物を得た。
【０１６５】
【表１１】
2013177316.tif 000055
【０１６６】
【表１２】
2013177316.tif 000056
【０１６７】
実施例８４
５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチルスルフィニルメチル−３−メチルスルファニルフェニル）キナゾリンの製造
【０１６８】
【化４４】
2013177316.tif 000057
【０１６９】
対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより、標題化合物を固体として得た（収率：３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例８５
対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得た。
【０１７１】
【表１３】
2013177316.tif 000058
【０１７２】
実施例８６
４−［［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゾイル］アミノメチル］安息香酸の製造
【０１７３】
【化４５】
2013177316.tif 000059
【０１７４】
対応原料化合物を実施例１２と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：６５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例８７
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
【０１７６】
【化４６】
2013177316.tif 000060
【０１７７】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩（参考例４９で得られた化合物）８０ｍｇおよび４−クロロ酪酸クロリド４２μＬを実施例１４と同様に処理することにより、標題化合物５０．４ｍｇを無色粉体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例８８
６−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］キナゾリンの製造
【０１７９】
【化４７】
2013177316.tif 000061
【０１８０】
対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することにより、標題化合物（５４．１ｍｇ）を粉末として得た（収率：９０．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例８９
（Ｒ）−１−［５−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−オールの製造
【０１８２】
【化４８】
2013177316.tif 000062
【０１８３】
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例５４で得られた化合物）８０ｍｇ及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３２ｍｇのジメチルアセトアミド２ｍＬ溶液に炭酸セシウム１７９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、標題化合物５７．６ｍｇを黄色粉末として得た（収率：６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例９０
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］モルホリン−３−オンの製造
【０１８５】
【化４９】
2013177316.tif 000063
【０１８６】
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルアニリンの2塩酸塩（参考例５８で得られた化合物）１００ｍｇとブロモ酢酸クロリド３２μLを実施例９と同様に処理した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン４ｍL溶液に、−７８℃で２−クロロエタノール３９μLと水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で２回精製することにより、標題化合物３３．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例９１
４−エチル−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１８８】
【化５０】
2013177316.tif 000064
【０１８９】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン（実施例９４で得られた化合物）の２塩酸塩８０ｍｇのアセトニトリル２ｍL懸濁液にヨードエタン４３μLとエチルジイソプロピルアミン１１５μLを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）、およびＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で順次精製することにより、標題化合物７．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：１０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０１９０】
【化５１】
2013177316.tif 000065
【０１９１】
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例６０で得られた化合物）１００ｍｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１２５μＬを実施例１６と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を実施例１７と同様に処理することにより、標題化合物２７．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０１９２】
【化５２】
2013177316.tif 000066
【０１９３】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（実施例１５で得られた化合物）１００ｍｇと２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン９８μＬを実施例１６と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を実施例３と同様に処理することにより、標題化合物４６．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例９４
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１９５】
【化５３】
2013177316.tif 000067
【０１９６】
４−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例５７で得られた化合物）４２０ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍLを加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン３ｍLとエタノール３ｍLに溶解し、これに４規定塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物（２塩酸塩）を３５０．７ｍｇ得た。該化合物（２塩酸塩）８０ｍｇにジクロロメタン２ｍL、トリエチルアミン０．５ｍLを加え、該混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）、およびＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で順次精製することにより、標題化合物７．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例９５
（Ｒ）−１−（４−{４−[４−（５−シクロプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン−８−イル}−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンの製造
【０１９８】
【化５４】
2013177316.tif 000068
【０１９９】
８―ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン（参考例１２２で得られた化合物）９６．２ｍｇ、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（参考例８９で得られた化合物）１２０．６ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体９．４ｍｇおよび炭酸セシウム１８７ｍｇの１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜５５／４５）で精製した。得られた粗生成物を実施例１７と同様に処理することにより、標題化合物８３．２ｍｇを無色固体として得た（収率：６７．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例９６
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０２０１】
【化５５】
2013177316.tif 000069
【０２０２】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）１５０ｍｇと１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン１９０ｍｇを実施例１と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を実施例３と同様に処理することにより、標題化合物１５３．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例９７
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０２０４】
【化５６】
2013177316.tif 000070
【０２０５】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）２１０ｍｇ、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン（参考例１４９で得られた化合物）３４２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２０．４ｍｇおよび炭酸セシウム４０７ｍｇの１，４−ジオキサン／水（９ｍＬ／１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６８／３２〜４１／５９）で精製した。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、該混合物をろ過することにより、標題化合物７７．２ｍｇを無色固体として得た（収率５９．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例９８
１−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０２０７】
【化５７】
2013177316.tif 000071
【０２０８】
酢酸１−｛３−[１−（８―ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−4−イル]−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルエチルエステル（参考例１１３で得られた化合物）９５．７ｍｇ、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例８５で得られた化合物）１１２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体８．２ｍｇおよび炭酸セシウム１６３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７２／２８〜５０／５０）で精製した。得られた粗生成物を実施例１１と同様に処理することにより、１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]−３−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]イミダゾリジン−２−オン８１．４ｍｇ（収率：５８．７％）と標題化合物１８．３ｍｇを無色固体として得た（収率：１５．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例９９
１−（４−{４−[４−（５−シクロプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル}−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの製造
【０２１０】
【化５８】
2013177316.tif 000072
【０２１１】
４−{４−[４−（５−シクロプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル}−２−フルオロフェニルアミン（参考例１３４で得られた化合物）６７ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍＬ懸濁液に４−クロロブチリルクロリド５１μＬおよびトリエチルアミン８４μＬを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムヨージド３ｍｇ、６N水酸化ナトリウム１ｍＬを加え、室温で２２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物６１．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１００
１−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
【０２１３】
【化５９】
2013177316.tif 000073
【０２１４】
１−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（実施例８８で得られた化合物）６７ｍｇの塩化メチレン０．７ｍＬ溶液に氷冷下で（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオリド（ＤＡＳＴ）１８．５μＬを加え、０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６７／３３〜３３／６７）および逆相ＨＰＬＣ〔カラム：CAPCELL PAK C18 ＭＧ、５μｍ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、資生堂；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液、流速４０ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→７５％／５分〕で順次精製することにより、標題化合物１５．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：４０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１０１
１−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
【０２１６】
【化６０】
2013177316.tif 000074
【０２１７】
１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]−３−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]イミダゾリジン−２−オン８１．４ｍｇ（実施例９８で得られた化合物）８１ｍｇの塩化メチレン１．２ｍＬ溶液に氷冷下で（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオリド（ＤＡＳＴ）３０．８μＬを加え、該混合物を０〜５℃で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７６／２４〜５５／４５）にて精製した。得られた粗生成物を実施例１７と同様に処理し、逆相ＨＰＬＣ〔カラム：CAPCELL PAK C18 ＭＧ、５μｍ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、資生堂；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液、流速４０ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→７５％／５分〕で精製することにより、標題化合物３４ｍｇを無色粉末として得た（収率：５０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例１０２
１−エチル−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０２１９】
【化６１】
2013177316.tif 000075
【０２２０】
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オン８１．４ｍｇ（実施例９７で得られた化合物）３６．４ｍｇのジクロロエタン１．４ｍｇ溶液に室温でアセトアルデヒド７．９μＬ、酢酸６μＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９．７ｍｇを加え、該混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に更にアセトアルデヒド７．９μＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９．７ｍｇを加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９７／３）で精製することにより、標題化合物２１．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：５５．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例１０３
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０２２２】
【化６２】
2013177316.tif 000076
【０２２３】
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オン８１．４ｍｇ（実施例９７で得られた化合物）４７．５ｍｇのジクロロエタン１．８ｍｇ溶液に室温で（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド６９μＬ、酢酸１１μＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５８ｍｇを加え、該混合物を室温で１８．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９７／３）で精製した。得られた粗生成物を実施例１７と同様に処理することにより、標題化合物１４．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：２７．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１０４
１−エチル−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）テトラヒドロ−ピリミジン−４−オンの製造
【０２２５】
【化６３】
2013177316.tif 000077
【０２２６】
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）テトラヒドロピリミジン−４−オン（参考例１６１で得られた化合物）２７８．８ｍｇにトリフルオロ酢酸１４ｍＬを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９６／４）にて精製した。得られた粗生成物を実施例１０２と同様に処理することにより、標題化合物１２．８ｍｇを無色粉末として得た（収率：５．６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１０５〜１３８
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１４表〜第１８表記載の化合物を得た。
【０２２８】
【表１４】
2013177316.tif 000078
【０２２９】
【表１５】
2013177316.tif 000079
【０２３０】
【表１６】
2013177316.tif 000080
【０２３１】
【表１７】
2013177316.tif 000081
【０２３２】
【表１８】
2013177316.tif 000082
【０２３３】
実施例１３９〜１７６
対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、下記第１９表〜第２４表記載の化合物を得た。
【０２３４】
【表１９】
2013177316.tif 000083
【０２３５】
【表２０】
2013177316.tif 000084
【０２３６】
【表２１】
2013177316.tif 000085
【０２３７】
【表２２】
2013177316.tif 000086
【０２３８】
【表２３】
2013177316.tif 000087
【０２３９】
【表２４】
2013177316.tif 000088
【０２４０】
実施例１７７〜２５１
対応原料化合物を実施例９５と同様に処理することにより、下記第２５表〜第３４表記載の化合物を得た。
【０２４１】
【表２５】
2013177316.tif 000089
【０２４２】
【表２６】
2013177316.tif 000090
【０２４３】
【表２７】
2013177316.tif 000091
【０２４４】
【表２８】
2013177316.tif 000092
【０２４５】
【表２９】
2013177316.tif 000093
【０２４６】
【表３０】
2013177316.tif 000094
【０２４７】
【表３１】
2013177316.tif 000095
【０２４８】
【表３２】
2013177316.tif 000096
【０２４９】
【表３３】
2013177316.tif 000097
【０２５０】
【表３４】
2013177316.tif 000098
【０２５１】
実施例２５２
対応原料化合物を実施例１７と同様に処理することにより、下記第３５表記載の化合物（１５．４ｍｇ）を得た（収率：６５％）。
【０２５２】
【表３５】
2013177316.tif 000099
【０２５３】
実施例２５３〜２６０
対応原料化合物を実施例９６と同様に処理することにより、下記第３６表記載の化合物を得た。
【０２５４】
【表３６】
2013177316.tif 000100
【０２５５】
実施例２６１〜２６２
対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、下記第３７表記載の化合物を得た。
【０２５６】
【表３７】
2013177316.tif 000101
【０２５７】
実施例２６３〜２６５
対応原料化合物を実施例９と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。
【０２５８】
【表３８】
2013177316.tif 000102
【０２５９】
実施例２６６〜２７２
対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。
【０２６０】
【表３９】
2013177316.tif 000103
【０２６１】
実施例２７３〜２７６
対応原料化合物を実施例１４と同様に処理することにより、下記第４０表記載の化合物を得た。
【０２６２】
【表４０】
2013177316.tif 000104
【０２６３】
実施例２７７〜２７８
対応原料化合物を実施例１５と同様に処理することにより、下記第４１表記載の化合物を得た。
【０２６４】
【表４１】
2013177316.tif 000105
【０２６５】
実施例２７９〜２８０
対応原料化合物を実施例１６と同様に処理することにより、下記第４２表記載の化合物を得た。
【０２６６】
【表４２】
2013177316.tif 000106
【０２６７】
実施例２８１
対応原料化合物を実施例８９と同様に処理することにより、下記第４３表記載の化合物を得た。
【０２６８】
【表４３】
2013177316.tif 000107
【０２６９】
実施例２８２〜２８４
対応原料化合物を実施例８９と同様に処理することにより、下記第４４表記載の化合物を得た。
【０２７０】
【表４４】
2013177316.tif 000108
【０２７１】
実施例２８５
対応原料化合物を実施例９０と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。
【０２７２】
【表４５】
2013177316.tif 000109
【０２７３】
実施例２８６
対応原料化合物を実施例９１と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。
【０２７４】
【表４６】
2013177316.tif 000110
【０２７５】
実施例２８７〜２８９
対応原料化合物を実施例９２と同様に処理することにより、下記第４７表記載の化合物を得た。
【０２７６】
【表４７】
2013177316.tif 000111
【０２７７】
実施例２９０
対応原料化合物を実施例９８と同様に処理することにより、下記第４８表記載の化合物を得た。
【０２７８】
【表４８】
2013177316.tif 000112
【０２７９】
実施例２９１〜２９５
対応原料化合物を実施例９９と同様に処理することにより、下記第４９表記載の化合物を得た。
【０２８０】
【表４９】
2013177316.tif 000113
【０２８１】
実施例２９６
対応原料化合物を実施例１０３と同様に処理することにより、下記第５０表記載の化合物を得た。
【０２８２】
【表５０】
2013177316.tif 000114
【０２８３】
実施例２９７
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノールの製造
【０２８４】
【化６４】
2013177316.tif 000115
【０２８５】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）２１０ｍｇの１，４−ジオキサン１０ｍL溶液に水２．５ｍL、酢酸  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルエステル（参考例１８８で得られた化合物）２９４ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体４１ｍｇ及び炭酸セシウム６５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例２９８〜２９９
対応原料化合物を実施例２９７と同様に処理することにより、下記第５１表記載の化合物を得た。
【０２８７】
【表５１】
2013177316.tif 000116
【０２８８】
参考例１
８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０２８９】
【化６５】
2013177316.tif 000117
【０２９０】
（１）硫酸ナトリウム１８．７ｇの水５００ｍＬ溶液に抱水クロラール２６．１ｇ、濃塩酸５．６ｍＬ及び２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２５ｇ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。反応混合物にヒドロキシルアミン２硫酸塩３２．４ｇ及びエタノール１９０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水２０００ｍＬを加え、該混合物を１時間攪拌した。析出物を濾取して水洗することにより、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド２８．０ｇを得た。（収率：８１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
（２）前記（１）で得られた化合物２８．０ｇに濃硫酸１６３ｍＬを加え、７５℃で１時間攪拌した。反応液を氷中（約０．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２４．９ｇを得た。（収率：９５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
（３）前記（２）で得られた化合物２４．９ｇを水酸化ナトリウム２４．５ｇの水１９５ｍＬ溶液に加え、該溶液に氷冷下３０％過酸化水素水２４ｍＬを滴下し、該混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水３００ｍＬを加えた後、該混合物に氷冷下６Ｎ塩酸１０４ｍＬを加えて析出物を濾取し、乾燥することにより、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸２３．０ｇを得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（４）前記（３）で得られた化合物２３．０ｇにホルムアミド１１５ｍＬを加え、該混合物を１５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水６４０ｍＬを加え、析出物を濾取して水洗後、５０℃で乾燥することにより、８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１３．０ｇを得た（収率：５４．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
参考例２
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
【０２９５】
【化６６】
2013177316.tif 000118
【０２９６】
５−フルオロイサチン２０．６ｇのエタノール２４０ｍＬ溶液を８０℃に加温し、臭素１４ｍＬを２０分間かけて滴下した後、１時間撹拌した。臭素３ｍＬを加え、さらに２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム２００ｍＬを加え析出物を濾取することにより、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２３．１ｇを得た。（収率：７５．７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
参考例３
８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０２９８】
【化６７】
2013177316.tif 000119
【０２９９】
対応原料化合物５５．４ｇを参考例１（３）〜（４）と同様に処理することにより、８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン４９．２ｇを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
参考例４
８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキナゾリンの製造
【０３０１】
【化６８】
2013177316.tif 000120
【０３０２】
８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１０．１ｇの塩化チオニル１００ｍＬ溶液にジメチルホルムアミド１滴加え、該混合物を８０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル、塩化メチレンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンにてトリチュレーションすることにより標題化合物１０．１ｇを得た。（収率９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
参考例５
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０３０４】
【化６９】
2013177316.tif 000121
【０３０５】
（１）イソブチロニトリル６１．１７ｇのエタノール４４０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２４５ｍＬを加え、該混合物を還流下７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン３００ｍＬを加えて共沸脱水後、減圧濃縮することにより、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド８２．９８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸５６．９ｇのジメチルホルムアミド５００ｍＬ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのジメチルホルムアミド２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物３２．４ｇのジメチルホルムアミド５００ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのジメチルホルムアミド２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下後、該混合物を１００〜１０５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．７５ｇを油状物として得た（収率：２９．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
（３）前記（２）で得られた化合物１０．４４ｇの酢酸エチル５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル４４ｍＬを加え、該混合物を６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出物を集めてエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物７．６２ｇを得た（収率：９３．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
参考例６〜７
対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例６）  ４−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩
【０３０９】
【化７０】
2013177316.tif 000122
【０３１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例７）  ４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン塩酸塩
【０３１１】
【化７１】
2013177316.tif 000123
【０３１２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
参考例８
４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０３１４】
【化７２】
2013177316.tif 000124
【０３１５】
（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２７ｇの２−プロパノール６．０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液４００ｍｇを滴下し、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３４ｇを無色固体として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（２）イソ酪酸１．０１ｍＬ、トリエチルアミン１．５２ｍＬ及びトルエン６６ｍＬの混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．４１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物２．６５ｇを加え、該混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜８０：２０）で精製することにより、４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇを無色固体として得た（収率：６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（３）前記（２）で得られた化合物２．５０ｇの１，４−ジオキサン１３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１．７１ｇを無色固体として得た（収率：８７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
参考例９〜１１
対応原料化合物を参考例８と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例９）  ４−（５−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０３１９】
【化７３】
2013177316.tif 000125
【０３２０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１０）  ４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０３２１】
【化７４】
2013177316.tif 000126
【０３２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１）  ４−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０３２３】
【化７５】
2013177316.tif 000127
【０３２４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
参考例１２
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０３２６】
【化７６】
2013177316.tif 000128
【０３２７】
４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（参考例８で得られた化合物）１．７８ｇのジクロロメタン溶液３０ｍＬに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬと８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−キナゾリン（参考例４で得られた化合物）１．８０ｇを順次加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液は有機層及び水層に分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。得られた２つの有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜７５／２５）にて精製することにより淡黄色固体を得た。さらにヘキサンを用いて粗結晶を洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物２．７５ｇを無色粉末として得た（収率：９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
参考例１３〜１８
対応原料化合物を参考例１２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１３）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３２９】
【化７７】
2013177316.tif 000129
【０３３０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１４）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３３１】
【化７８】
2013177316.tif 000130
【０３３２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３３３】
【化７９】
2013177316.tif 000131
【０３３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１６）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３３５】
【化８０】
2013177316.tif 000132
【０３３６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１７）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３３７】
【化８１】
2013177316.tif 000133
【０３３８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
参考例１８
８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル｝キナゾリンの製造
【０３４０】
【化８２】
2013177316.tif 000134
【０３４１】
８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（参考例１で得られた化合物）２．４３ｇの塩化チオニル２５ｍＬ溶液にジメチルホルムアミド１滴加え、該混合物を還流しながら４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン３２ｍｌに懸濁させた溶液を、４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（参考例８で得られた化合物）２３１７ｍｇと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌを撹拌した反応液に室温でゆっくり加えた。更に、室温で５０分間撹拌した後、水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜６５／３５）にて精製することにより、標題化合物４．０ｇを淡黄色固体として得た（収率：９５．２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
参考例１９
２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０３４３】
【化８３】
2013177316.tif 000135
【０３４４】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンチオール１．００ｇのＮ−メチルピロリドン１０ｍＬ溶液に臭化２−メトキシエタン０．６８ｍＬ、炭酸カリウム１．３４ｇを加え、８５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９５／５）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシエチルスルファニル）ベンゼン１．１３ｇを無色液体として得た（収率８８％）。
【０３４５】
（２）前記（１）で得られた化合物１．１３ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン１．４０ｇ、酢酸カリウム１．３７ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体１７３ｍｇ及びジメチルスルホキシド１５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物１．１４ｇを無色液体として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：イオン検出しない。←削除？
参考例２０〜２４
対応原料化合物を参考例１９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例２０）  ２−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３４６】
【化８４】
2013177316.tif 000136
【０３４７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例２１）  ２−［３−フルオロ−４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３４８】
【化８５】
2013177316.tif 000137
【０３４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例２２）  ２−［２−フルオロ−４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３５０】
【化８６】
2013177316.tif 000138
【０３５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例２３）  ２−［４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３５２】
【化８７】
2013177316.tif 000139
【０３５３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例２４）  ２−［２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシエチル）オキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３５４】
【化８８】
2013177316.tif 000140
【０３５５】
参考例２５
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリルの製造
【０３５６】
【化８９】
2013177316.tif 000141
【０３５７】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド８．０４ｇのジメチルスルホキシド５０ｍＬ溶液にシアン化ナトリウム１．６８ｇを室温にて加え、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製することにより（4−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル３．６１ｇを黄色液体として得た（収率：５６％）。
【０３５８】
（２）前記（１）で得られた化合物１．８４ｇにビス（ピナコラート）ジボロン２．６２ｇ、酢酸カリウム１．６８ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体３５１ｍｇ及びジメチルスルホキシド１０ｍＬと水１ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物２．３０ｇを無色粘性油状物として得た（収率：９９％）。
【０３５９】
参考例２６
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−[１，３，２]ジオキサボロランの製造
【０３６０】
【化９０】
2013177316.tif 000142
【０３６１】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１３．４０ｇのジメチルスルホキシド１００ｍＬ溶液にナトリウムメタンチオラート１４．２１ｇを室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより4−ブロモ−２−メチルスルファニル−１−メチルスルファニルメチル−ベンゼン１２．３２ｇを黄色液体として得た（収率：９４％）。
【０３６２】
（２）前記（１）で得られた化合物２．３５ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン３．０５ｇ、酢酸カリウム１．９６ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体４０８ｍｇ及びジメチルスルホキシド５ｍＬと水０．５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物３．３２ｇを無色粘性油状物として得た（収率：９９％）。
【０３６３】
参考例２７
１−［４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］エタノンの製造
【０３６４】
【化９１】
2013177316.tif 000143
【０３６５】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇとアセチルピペラジン１．２８ｇのジメチルスルホキシド４０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１．５ｍＬを室温にて加え、１時間撹拌した。この反応液にビス（ピナコラ−ト）ジボロン３．８０ｇ、酢酸カリウム２．００ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体４１０ｍｇを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物２６２ｍｇを粘性油状物として得た（収率：７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６３
参考例２８
２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドの製造
【０３６６】
【化９２】
2013177316.tif 000144
【０３６７】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン１．９０ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液にピリジン２ｍＬ、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド１．７７ｇのジクロロメタン１０ｍL溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を１規定塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド１．２７ｇを暗紫色粉体として得た（収率：４３％）。
【０３６８】
（２）前記（１）で得られた化合物１．２０ｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４０ｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋NＨ４］＋。
【０３６９】
参考例２９
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造  
【０３７０】
【化９３】
2013177316.tif 000145
【０３７１】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）１．３６ｇ、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸０．９６１ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．３７４ｇ、炭酸セシウム２．１１ｇを１，４−ジオキサン５４ｍＬ及び水１３ｍＬに溶解し、該混合物を窒素雰囲気下９０℃で７時間加熱撹拌した。反応混合液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８６／１４〜７５／２５、及び溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９１／９〜７５／２５）で２回精製することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸メチルエステル０．７６７ｇを無色結晶として得た（収率：４８％）。
【０３７２】
（２）前項（１）で得られた化合物７６０ｍｇをテトラヒドロフラン１３ｍＬ及びメタノール１３ｍＬの混合溶液に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．１ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後に、水を加えて３０分撹拌した。析出晶をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物６９５ｍｇを無色固体として得た（収率：９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
参考例３０〜３５
対応原料化合物を参考例２９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例３０）  ２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸
【０３７４】
【化９４】
2013177316.tif 000146
【０３７５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例３１）  ４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル」−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸
【０３７６】
【化９５】
2013177316.tif 000147
【０３７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例３２）  ２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸
【０３７８】
【化９６】
2013177316.tif 000148
【０３７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例３３）  ２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸
【０３８０】
【化９７】
2013177316.tif 000149
【０３８１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例３４）  （２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸
【０３８２】
【化９８】
2013177316.tif 000150
【０３８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例３５）  （２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）キナゾリン−８−イル］ベンジルスルファニル］酢酸
【０３８４】
【化９９】
2013177316.tif 000151
【０３８５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
参考例３６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造
【０３８７】
【化１００】
2013177316.tif 000152
【０３８８】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１７で得られた化合物）１．００ｇおよび４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸７９８ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物２６５ｍｇを無色粉末として得た（収率：２４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
参考例３７
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］酢酸  メチルエステルの製造
【０３９０】
【化１０１】
2013177316.tif 000153
【０３９１】
（１）チオグリコール酸メチル２．７ｇのＤＭＦ溶液５０ｍL炭酸カリウム１３．８ｇ及び４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド６．７ｇを加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）酢酸  メチルエステル７．５ｇを無色粘性油状物として得た（収率：＞９９％）。
【０３９２】
（２）前項（１）で得られた化合物３．０ｇを参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物を無色粘性油状物として得た（収率：３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５８［M＋ＮＨ４］＋。
【０３９３】
参考例３８
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０３９４】
【化１０２】
2013177316.tif 000154
【０３９５】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）２００ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物１０９ｍｇを無色粉末として得た（収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
参考例３９〜４４
対応原料化合物を参考例３８と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例３９）  ６−フルオロ−８−［４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３９７】
【化１０３】
2013177316.tif 000155
【０３９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例４０）  ６−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０３９９】
【化１０４】
2013177316.tif 000156
【０４００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例４１）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０４０１】
【化１０５】
2013177316.tif 000157
【０４０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例４２）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０４０３】
【化１０６】
2013177316.tif 000158
【０４０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例４３）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０４０５】
【化１０７】
2013177316.tif 000159
【０４０６】
（参考例４４）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０４０７】
【化１０８】
2013177316.tif 000160
【０４０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
参考例４５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
【０４１０】
【化１０９】
2013177316.tif 000161
【０４１１】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）７８０ｍｇを参考例２９と同様に処理することにより、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸４５０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
（２）前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇを実施例２と同様に処理することにより、標題化合物９６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
参考例４６
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−４−［４−５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０４１４】
【化１１０】
2013177316.tif 000162
【０４１５】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）４２０ｍｇおよび４−シアノ−３−フルオロフェニルホウ酸２５０ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゾニトリル３３４ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
（２）上記（１）で得られた化合物１３８ｍｇのトルエン６ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム２００ｍｇ、トリエチルアミン塩酸塩４００ｍｇを加え、１００℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、析出物をろ取した。ろ液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）により精製することにより、６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２Ｈテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン１１３ｍｇを無色固体として得た（収率：７４％）。
【０４１７】
（３）上記（２）で得られた化合物９０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム８ｍｇ、２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロピラン３３ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム１３８ｍｇを加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物５６ｍｇを無色固体として得た（収率：４９％）。
【０４１８】
参考例４７
２−［２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］エトキシ］テトラヒドロピランの製造
【０４１９】
【化１１１】
2013177316.tif 000163
【０４２０】
（１）臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル５．３４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液にチオ酢酸カリウム２．２８ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣５．５ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３．２９ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）エトキシ］−テトラヒドロピラン３．６２ｇを無色固体として得た（収率：５０％）。
【０４２１】
（２）前記（１）で得られた化合物３．５ｇを、参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物２．６ｇを油状物として得た（収率：６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０４２２】
参考例４８
２−［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］プロポキシ］テトラヒドロピランの製造
【０４２３】
【化１１２】
2013177316.tif 000164
【０４２４】
対応原料化合物を参考例４７と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
【０４２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０４２６】
参考例４９
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩の製造
【０４２７】
【化１１３】
2013177316.tif 000165
【０４２８】
（１）８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）２ｇと４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニルボロン酸１．４５６ｇを実施例１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９８４５ｇを無色粉末として得た。（収率：７６％）
（２）前記（１）で得られた化合物１．９８ｇのジクロロメタン１５ｍＬ、エタノール１５ｍL溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間３０分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノー及び酢酸エチルで結晶化し、析出物を濾取することにより、標題化合物１．７４ｇを淡黄色粉末として得た。（収率：９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
参考例５０
酢酸２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ］エチルエステルの製造
【０４３０】
【化１１４】
2013177316.tif 000166
【０４３１】
（１）水素化ナトリウム０．８ｇのジメチルホルムアミド１００ｍL溶液に０℃で酢酸２−ヒドロキシエチルエステル２．１ｇを加えた後、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン５．３６ｇのジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製することにより、酢酸２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）エチルエステル１．５０ｇを無色液体として得た（収率：２８％）。
【０４３２】
（２）前記（１）で得られた化合物１．５０ｇを、参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物０．８６ｇを無色粘性油状物体として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋NＨ４］＋。
【０４３３】
参考例５１
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０４３４】
【化１１５】
2013177316.tif 000167
【０４３５】
（１）８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１５）で得られた化合物）０．５ｇと３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を実施例１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンズアルデヒド０．３４ｇを得た。（収率：６２％）
（２）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１７４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン１．５４ｍｏｌ／Ｌ溶液０．３２ｍＬを滴下し、該混合物を−７８℃で１０分撹拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物９６ｍｇを無色固体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
参考例５２
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０４３７】
【化１１６】
2013177316.tif 000168
【０４３８】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（実施例１５で得られた化合物）８４８ｍｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル７００μＬを実施例１６と同様に処理することにより、標題化合物５５０．７ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
参考例５３
８−（４−クロロメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０４４０】
【化１１７】
2013177316.tif 000169
【０４４１】
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノール（実施例２９７で得られた化合物）１３０ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に塩化チオニル９８μＬ、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で２時間２０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物１１８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８４／４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
参考例５４
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０４４３】
【化１１８】
2013177316.tif 000170
【０４４４】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）５００ｍｇ及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン３４５ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物４２６ｍｇを無色固体として得た（収率：８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
参考例５５
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸エチルエステルの製造
【０４４６】
【化１１９】
2013177316.tif 000171
【０４４７】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２（Ａ−１）で得られた化合物）４２０ｍｇおよび［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］酢酸エチルエステル（参考例５６で得られた化合物６１０ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物７５０ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
参考例５６
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステルの製造
【０４４９】
【化１２０】
2013177316.tif 000172
【０４５０】
（１）（4−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（参考例２５（２）で得られた化合物）１５．０ｇのエタノール１５０ｍＬ、水４５ｍＬの溶液に水酸化カリウム２３．５９ｇを室温にて加え、８５℃で９時間３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６規定塩酸水溶液でｐＨ３〜４に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮することにより、（4−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸１５．４１ｇを褐色固体として得た（収率：９４％）。
【０４５１】
（２）前記（１）で得られた化合物１６．９４ｇのエタノール３５０ｍＬ溶液に硫酸２ｍＬを加え終夜加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化することにより、（4−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルエステル１４．０３ｇを無色固体として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
（３）前記（２）で得られた化合物２．００ｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物を無色固体として得た（収率：６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
参考例５７
４−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０４５４】
【化１２１】
2013177316.tif 000173
【０４５５】
対応原料化合物を参考例３８と同様に処理することにより、標題化合物（４２３．３ｍｇ）を無色固体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
参考例５８
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルアニリンの２塩酸塩
【０４５７】
【化１２２】
2013177316.tif 000174
【０４５８】
対応原料化合物を参考例４９と同様に処理することにより、標題化合物（８１９．８ｍｇ）を無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
参考例５９
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルアニリン
【０４６０】
【化１２３】
2013177316.tif 000175
【０４６１】
対応原料化合物を参考例４９と同様に処理した後、当該反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、標題化合物（４５８．７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
参考例６０
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０４６３】
【化１２４】
2013177316.tif 000176
【０４６４】
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルアニリン（参考例５９で得られた化合物）３００ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍL溶液に室温でイソシアン酸２−クロロエチル１７２μLを加え、１９時間撹拌した。反応混合物にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム１２．４ｍｇ、６規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍLを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、標題化合物２７２．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
参考例６１
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オン
【０４６６】
【化１２５】
2013177316.tif 000177
【０４６７】
対応原料化合物を参考例６０と同様に処理することにより、標題化合物（１３６．６ｍｇ）を無色粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
参考例６２
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−２−オンの製造
【０４６９】
【化１２６】
2013177316.tif 000178
【０４７０】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン（実施例９４で得られた化合物）の２塩酸塩８０ｍｇとアセトキシアセチルクロリド２９μLを実施例９と同様に処理することにより、標題化合物８９．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
参考例６３〜６４
対応原料化合物を参考例１２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例６３）  ８−ブロモ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０４７２】
【化１２７】
2013177316.tif 000179
【０４７３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例６４）  ８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０４７４】
【化１２８】
2013177316.tif 000180
【０４７５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
参考例６５
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０４７７】
【化１２９】
2013177316.tif 000181
【０４７８】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン１０ｇを参考例６０と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン１３．５７ｇを無色粉末として得た。（収率９９％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（２）前記（１）で得られた化合物７ｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１１．６ｍＬを実施例１６と同様に処理することにより、標題化合物５．８０ｇを無色粘性油状物として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
参考例６６〜６８
対応原料化合物を参考例６５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例６６）  １−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン
【０４８１】
【化１３０】
2013177316.tif 000182
【０４８２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例６７）  １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン
【０４８３】
【化１３１】
2013177316.tif 000183
【０４８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例６８）  １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０４８５】
【化１３２】
2013177316.tif 000184
【０４８６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
参考例６９
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの製造
【０４８８】
【化１３３】
2013177316.tif 000185
【０４８９】
（Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン２．０２ｇ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン３．１６ｇ及びイミダゾール２．０４ｇのジメチルホルムアミド２０ｍL懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合液に０℃で水を加え、析出固体を濾取し、乾燥することにより、標題化合物３．９０ｇを無色粉末として得た。（収率：９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
参考例７０〜７１
対応原料化合物を参考例６９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例７０）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０４９１】
【化１３４】
2013177316.tif 000186
【０４９２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例７１）  （Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン
【０４９３】
【化１３５】
2013177316.tif 000187
【０４９４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
参考例７２
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの製造
【０４９６】
【化１３６】
2013177316.tif 000188
【０４９７】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（参考例６９で得られた化合物）８５９ｍｇ、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン１ｇ、塩化銅３２ｍｇ、N、N’−ジメチルエチレンジアミン３６μLおよびリン酸カリウム１．４１ｇのトルエン１５ｍL懸濁液を、窒素雰囲気下８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物１．０６ｇを無色固体として得た（収率：８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
参考例７３〜７６
対応原料化合物を参考例７２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例７３）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０４９９】
【化１３７】
2013177316.tif 000189
【０５００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例７４）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０５０１】
【化１３８】
2013177316.tif 000190
【０５０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例７５）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０５０３】
【化１３９】
2013177316.tif 000191
【０５０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例７６）  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０５】
【化１４０】
2013177316.tif 000192
【０５０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
参考例７７
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オンの製造
【０５０８】
【化１４１】
2013177316.tif 000193
【０５０９】
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（参考例７１で得られた化合物）８ｇ、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン１０ｇ、塩化銅３１６ｍｇ、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン７５８ｍｇ及びリン酸カリウム１７．６ｇのトルエン１５０ｍL懸濁液を、窒素雰囲気下１１０℃で１１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物６．０９ｇを黄色粘性油状物として得た（収率：４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
参考例７８
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５１１】
【化１４２】
2013177316.tif 000194
【０５１２】
４−ブロモ−３−メチルアニリン４ｇ、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．７ｇのメタノール１６０ｍL溶液にトリエチルアミン６ｍLを加え、該混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．７ｇ及びトリエチルアミン６ｍLを更に加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．７ｇ、トリエチルアミン６ｍLを更に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４．５７ｇを無色粉末として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
参考例７９
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５１４】
【化１４３】
2013177316.tif 000195
【０５１５】
対応原料化合物を参考例７８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
参考例８０
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０５１７】
【化１４４】
2013177316.tif 000196
【０５１８】
（１）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（参考例６５（１）で得られた化合物）１ｇとブロモ酢酸エチル２３２ｍｇを実施例１６と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−エトキシカルボニルメチルイミダゾリジン−２−オン８１４．３ｍｇを無色固体として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
（２）前記（１）で得られた化合物８１０ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍL溶液に窒素雰囲気下、−４０℃で臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）７．６ｍLを５分かけて滴下し、該混合物を室温で１００分間撹拌した。反応混合物に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）７．６ｍLを滴下し、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜３５／６５）で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタン５ｍLに溶解し、これに３，４−ジヒドロ−２H−ピラン４３０μL及びトルエン−４−スルホン酸ピリジン塩５９ｍｇを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に３，４−ジヒドロ−２H−ピラン４３０μL及びトルエン−４−スルホン酸ピリジン塩５９ｍｇを更に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物２０６．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
参考例８１
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【０５２１】
【化１４５】
2013177316.tif 000197
【０５２２】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン５ｇのアセトン１００ｍL溶液に、室温で水２０ｍL及び炭酸水素ナトリウム４．６６ｇを加え、これにクロロ蟻酸ベンジルの３０％トルエン溶液１６．５ｇを滴下し、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣に冷ヘキサン（０℃）を加え、析出固体を濾取して乾燥することにより、４−ブロモ−２−フルオロカルバミン酸ベンジルエステル８．０６ｇを無色粉末として得た。（収率９４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
（２）前記（１）で得られた化合物３ｇのテトラヒドロフラン７０ｍL溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４ｍｏｌ／Ｌ）６．６ｍLを１５分かけて滴下し、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に−７８℃でブタン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチルエステル１．５７ｍLを滴下し、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜２５／７５）で精製することにより、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン１．２７ｇを無色固体として得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
（３）前記（２）で得られた化合物１．２６ｇのジメチルホルムアミド１２ｍL溶液にイミダゾール４４３ｍｇ及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０．７２ｇを加え、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、標題化合物１．４２ｇを無色固体として得た（収率：８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
参考例８２
５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの製造
【０５２６】
【化１４６】
2013177316.tif 000198
【０５２７】
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル２ｇと塩化４−クロロブタン酸１．３６ｇを実施例１４と同様に処理することにより、標題化合物１．１４ｇを黄色固体として得た。（収率４２％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
参考例８３
４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソイミダゾリジン］−１−イル］−３−フルオロフェニルボロン酸の製造
【０５２９】
【化１４７】
2013177316.tif 000199
【０５３０】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（参考例６５で得られた化合物）２ｇのテトラヒドロフラン／トルエン（１５ｍL／１５ｍL）溶液に−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９ｍｏｌ／Ｌ）３．９２ｍLを１０分かけて滴下し、該混合物を９０分間撹拌した。反応混合物にトリメトキシボラン７５２μＬを加え、該混合物を２時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍL、水１ｍL及び８５％リン酸水溶液０．５ｍLを加え、該混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜３５／６５）で精製することにより、標題化合物２０６．２ｍｇを無色粉末として得た（収率：１１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
参考例８４
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０５３２】
【化１４８】
2013177316.tif 000200
【０５３３】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（参考例６５で得られた化合物）２ｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．１０ｇを淡赤色固体として得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
参考例８５〜９８
対応原料化合物を参考例８４と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例８５）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
【０５３５】
【化１４９】
2013177316.tif 000201
【０５３６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例８６）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
【０５３７】
【化１５０】
2013177316.tif 000202
【０５３８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例８７）  １−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０５３９】
【化１５１】
2013177316.tif 000203
【０５４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例８８）  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０５４１】
【化１５２】
2013177316.tif 000204
【０５４２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例８９）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０５４３】
【化１５３】
2013177316.tif 000205
【０５４４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９０）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０５４５】
【化１５４】
2013177316.tif 000206
【０５４６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９１）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０５４７】
【化１５５】
2013177316.tif 000207
【０５４８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９２）  ４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４９】
【化１５６】
2013177316.tif 000208
【０５５０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９３）  （Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０５５１】
【化１５７】
2013177316.tif 000209
【０５５２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９４）  ［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５３】
【化１５８】
2013177316.tif 000210
【０５５４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９５）  ［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５５】
【化１５９】
2013177316.tif 000211
【０５５６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９６）  １−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０５５７】
【化１６０】
2013177316.tif 000212
【０５５８】
（参考例９７）  （Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０５５９】
【化１６１】
2013177316.tif 000213
【０５６０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例９８）  ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０５６１】
【化１６２】
2013177316.tif 000214
【０５６２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
参考例９９
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０５６４】
【化１６３】
2013177316.tif 000215
【０５６５】
（１）硫酸ナトリウム２５．４ｇの水６８０ｍＬ溶液に、抱水クロラール３５．５ｇ及び２−ヨードアニリン３９．２ｇ、ヒドロキシルアミン硫酸塩４４．０６ｇ、濃塩酸７．６ｍＬ、エタノール２６０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、更に氷冷下で攪拌し、析出晶をろ取し、水洗後、乾燥することにより、２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド２７．７ｇを黄褐色粉末として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物２７．７ｇの濃硫酸１５０ｍＬ溶液を７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、氷冷下で１時間撹拌し、析出晶をろ取し、水洗後、乾燥することにより、７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの粗生成物２７．１ｇを赤褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、３０６［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物２７．１ｇを水酸化ナトリウム２２．９ｇの水１８０ｍＬ溶液に加え、該混合物に氷冷下で３０％過酸化水素水２２．５ｍＬをゆっくり滴下後、室温で１時間撹拌した。反応混合液に氷冷下で６Ｎ塩酸９７ｍＬをゆっくり加えた後、１時間撹拌した。該混合液に水１５０ｍＬを加え、室温で撹拌し、析出晶をろ取して水洗後、５０℃で乾燥することにより、２−アミノ−３−ヨード−安息香酸２０．８ｇを淡褐色粉末として得た（収率８３％（（２）より２段階通算））。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物２０．７ｇにホルムアミド１００ｍＬを加え、該混合物を１５０℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水４００ｍＬを加えて３０分間撹拌後、析出晶をろ取し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄することにより、８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８．２ｇを褐色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
参考例１００
８−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０５６７】
【化１６４】
2013177316.tif 000216
【０５６８】
対応原料化合物２０．１３ｇを参考例１（４）と同様に処理することにより、８−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８．９７ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２５／２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
参考例１０１
４−クロロ−８−ヨード−キナゾリンの製造
【０５７０】
【化１６５】
2013177316.tif 000217
【０５７１】
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（参考例９９で得られた化合物）４５０ｍｇの塩化チオニル溶液４．５ｍＬにＤＭＦ１滴を加え、該混合物を８０℃で終夜還流した。反応混合液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、標題化合物３２９ｍｇを淡褐色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
参考例１０２
８−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンの製造
【０５７３】
【化１６６】
2013177316.tif 000218
【０５７４】
対応原料化合物５ｇを参考例４と同様に処理することにより、８−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン４．８５ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
参考例１０３
４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５７６】
【化１６７】
2013177316.tif 000219
【０５７７】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例８（１）で得られた化合物）９７３ｍｇ、ジフルオロ酢酸エチルエステル４ｍｌを１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）にて精製することにより、標題化合物７５７ｍｇを無色油状物として得た（収率：６２．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０５７８】
参考例１０４
４−［５−（１−アセチル−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５７９】
【化１６８】
2013177316.tif 000220
【０５８０】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例８（１）で得られた化合物）９７３ｍｇ、トリエチルアミン６６９μＬのトルエン１０ｍｌ溶液に氷冷下で２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸６３０μＬのトルエン２ｍｌ溶液をゆっくりと滴下した。該混合物を室温で２０分間撹拌した後、１２０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物１１８３ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：８３．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
参考例１０５
４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５８２】
【化１６９】
2013177316.tif 000221
【０５８３】
２，２−ジフルオロプロピオン酸５００ｍｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１７１１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３１ｍＬを順次加え、該混合物を２５分間撹拌した。反応混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例８−（１）で得られた化合物）７３０ｍｇを加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物５９２．５ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：６２．２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
参考例１０６
４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５８５】
【化１７０】
2013177316.tif 000222
【０５８６】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例８（１）で得られた化合物）９２０ｍｇの塩化メチレン２３ｍＬ溶液に、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１７２５ｍｇ，２，２−ジフルオロ−プロピオン酸５００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３２ｍＬを順次加え、室温で２６．５時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９５／５〜４０／６０）で精製することにより、４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｒ１０６Ａ）１９３ｍｇ（収率：１６．１％）を無色油状物として、４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｒ１０６Ｂ）４８９ｍｇ（収率：４３．６％）を淡黄色固体として得た。
（化合物Ｒ１０６Ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（化合物Ｒ１０６Ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
参考例１０７〜１１０
対応原料化合物を参考例８（３）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１０７）  ４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０５８８】
【化１７１】
2013177316.tif 000223
【０５８９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１０８）  ４−［５−（１−アセチル−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩
【０５９０】
【化１７２】
2013177316.tif 000224
【０５９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１０９）  ４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩
【０５９２】
【化１７３】
2013177316.tif 000225
【０５９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１０）  ４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン二塩酸塩
【０５９４】
【化１７４】
2013177316.tif 000226
【０５９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
参考例１１１〜１１９
対応原料化合物を参考例１２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１１１）  ８−ブロモ−４−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン
【０５９７】
【化１７５】
2013177316.tif 000227
【０５９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１２）  酢酸１−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−１−メチルエチルエステル
【０５９９】
【化１７６】
2013177316.tif 000228
【０６００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１３）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６０１】
【化１７７】
2013177316.tif 000229
【０６０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１４）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６０３】
【化１７８】
2013177316.tif 000230
【０６０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１５）  ８−ヨード−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６０５】
【化１７９】
2013177316.tif 000231
【０６０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１６）  ８−ブロモ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６０７】
【化１８０】
2013177316.tif 000232
【０６０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１７）  ８−ブロモ−４−｛４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝キナゾリン
【０６０９】
【化１８１】
2013177316.tif 000233
【０６１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２４／４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１８）
｛３−［１−（８−ブロモ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝ジメチルアミン
【０６１１】
【化１８２】
2013177316.tif 000234
【０６１２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１１９）  ８−ヨード−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６１３】
【化１８３】
2013177316.tif 000235
【０６１４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
参考例１２０
８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０６１６】
【化１８４】
2013177316.tif 000236
【０６１７】
対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物（２６６２ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率：７７％）。
【０６１８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
参考例１２１〜１２４
対応原料化合物を参考例２５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１２１）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６２０】
【化１８５】
2013177316.tif 000237
【０６２１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１２２）  ８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン
【０６２２】
【化１８６】
2013177316.tif 000238
【０６２３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１２３）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６２４】
【化１８７】
2013177316.tif 000239
【０６２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１２４）  ８−ブロモ−４−｛４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロキナゾリン
【０６２６】
【化１８８】
2013177316.tif 000240
【０６２７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
参考例１２５
２−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−オールの製造
【０６２９】
【化１８９】
2013177316.tif 000241
【０６３０】
酢酸１−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−１−メチルエチルエステル（参考例１１２で得られた化合物）３４５ｍｇを実施例１１と同様に処理することにより、標題化合物２８２ｍｇを無色固体として得た（収率：８９．６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
参考例１２６
８−ブロモ−６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝キナゾリンの製造
【０６３２】
【化１９０】
2013177316.tif 000242
【０６３３】
２−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−オール（参考例１２５で得られた化合物）２０１ｍｇを実施例１００と同様に処理することにより、標題化合物１２５ｍｇを無色固体として得た（収率：６１．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
参考例１２７
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６３５】
【化１９１】
2013177316.tif 000243
【０６３６】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸５．００ｇの塩化メチレン８０ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール８．７５ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン４１８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５．２５ｇ加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇを無色液体として得た（収率３２％）。
【０６３７】
（２）前記（１）で得られた化合物２．００ｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより標題化合物１．７１ｇを無色液体として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
参考例１２８
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸・塩酸塩の製造
【０６３９】
【化１９２】
2013177316.tif 000244
【０６４０】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１６５で得られた化合物）６８０ｍｇ、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２７で得られた化合物）６３８ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１２５ｍｇおよび炭酸セシウム２９９３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（２４ｍＬ／６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４５ｍｇを得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
（２）前記（１）で得られた化合物５４５ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１４ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、標題化合物５３０ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
参考例１２９〜１３２
対応原料化合物を参考例１２８と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１２９）  ２−フルオロ−４−｛５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸塩酸塩
【０６４３】
【化１９３】
2013177316.tif 000245
【０６４４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１３０）  ２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸塩酸塩
【０６４５】
【化１９４】
2013177316.tif 000246
【０６４６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１３１）  ４−（４−｛４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸塩酸塩
【０６４７】
【化１９５】
2013177316.tif 000247
【０６４８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１３２）  ４−［５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチル安息香酸塩酸塩
【０６４９】
【化１９６】
2013177316.tif 000248
【０６５０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
参考例１３３〜１３４
対応原料化合物を参考例４９と同様に処理して得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１３３）  ４−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル｝−２−フルオロフェニルアミン
【０６５２】
【化１９７】
2013177316.tif 000249
【０６５３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１３４）  ３−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝フェニルアミン
【０６５４】
【化１９８】
2013177316.tif 000250
【０６５５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
参考例１３５
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン−４−オン
【０６５７】
【化１９９】
2013177316.tif 000251
【０６５８】
（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン３．８ｇの塩化メチレン１２ｍＬ溶液に室温でアクリル酸クロリド１．７ｍＬを加えた後、塩化メチレン１２ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。更に、反応液に塩化メチレン１２ｍＬを加えて室温で１６時間撹拌した後、これにアクリル酸クロリド３２５μＬを加え、室温で２３．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、５分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミド３７９７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７７．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
（２）前記（１）で得られた化合物２４４ｍｇ、２，４−ジメトキシベンジルアミン４５１μＬのトルエン１ｍＬ溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピオンアミド４１３ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
（３）前記（２）で得られた化合物３９３ｍｇ、３７％ホルマリン水溶液２ｍＬ及びテトラヒドロフラン３ｍＬの混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５〜４３／５７）で精製することにより、標題化合物３５１．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８６．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２３／４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
参考例１３６
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０６６２】
【化２００】
2013177316.tif 000252
【０６６３】
（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン３．８ｇ、トリエチルアミン４．１８ｍＬのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に、氷冷下でブロモ酢酸クロリド２．１６ｍＬを加えた後、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を更に室温で３日間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に０．５Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン２００ｍＬ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン５．２４ｍＬ、２，４−ジメトキシベンジルアミン６．０ｍＬを順次加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム３００ｍｇを加え、室温で２１時間撹拌後、還流下、５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５〜２５／７５）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）アセトアミド５．６８ｇを褐色油状物として得た（収率：７１．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
（２）前記（１）で得られた化合物１．５３ｇ、３７％ホルマリン水溶液６．２ｍＬ、及びテトラヒドロフラン１１．８ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．２１ｇを無色粉末として得た（収率：７６．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
参考例１３７
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−４−オンの製造
【０６６６】
【化２０１】
2013177316.tif 000253
【０６６７】
（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン３．８ｇ、トリエチルアミン４．１８ｍｌのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に、氷冷下でブロモ酢酸クロリド２．１６ｍＬを加え、該混合物を氷冷下で１時間撹拌後、更に室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に０．５Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン６０ｍＬ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン６．９９ｍＬ、２−アミノエタノール３．６２ｍＬ、ヨウ化ナトリウム３００ｍｇを加え、加熱還流下で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜８５／１５）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミド２．０２ｇを褐色固体として得た（収率：６９．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１／２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
（２）前記（１）で得られた化合物１．７５ｇを参考例１３５（３）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシエチル］イミダゾリジン−４−オン１．７５ｇを黄色油状物として得た（収率：９５．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
（３）前記（２）で得られた化合物１．８２ｇを参考例６９と同様に処理することにより、標題化合物２．３ｇを淡黄色油状物として得た（収率：９２．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
参考例１３８〜１３９
対応原料化合物を参考例６９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１３８）  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０６７１】
【化２０２】
2013177316.tif 000254
【０６７２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１３９）  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０６７３】
【化２０３】
2013177316.tif 000255
【０６７４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
参考例１４０〜１４２
対応原料化合物を参考例７２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１４０）  （Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０６７６】
【化２０４】
2013177316.tif 000256
【０６７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１４１）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０６７８】
【化２０５】
2013177316.tif 000257
【０６７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１４２）  （Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０６８０】
【化２０６】
2013177316.tif 000258
【０６８１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
参考例１４３
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］テトラヒドロピリミジン−２−オンの製造
【０６８３】
【化２０７】
2013177316.tif 000259
【０６８４】
対応原料化合物を参考例６５と同様に処理することにより、標題化合物（２３５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率：３８．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
参考例１４４〜１４５
対応原料化合物を実施例９９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１４４）  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
【０６８６】
【化２０８】
2013177316.tif 000260
【０６８７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１４５）  １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【０６８８】
【化２０９】
2013177316.tif 000261
【０６８９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
参考例１４６
４−ブロモ−２−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６９１】
【化２１０】
2013177316.tif 000262
【０６９２】
対応原料化合物を参考例１２７（１）と同様に処理することにより、標題化合物（５５８５ｍｇ）を淡黄色粘性油状物として得た（収率：５１．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
参考例１４７
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０６９４】
【化２１１】
2013177316.tif 000263
【０６９５】
対応原料化合物を参考例７８と同様に処理することにより、標題化合物（１２．１９ｇ）を無色固体として得た（収率：７３．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
参考例１４８〜１５９
対応原料化合物を参考例１９（２）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１４８）  １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−ピリミジン−４−オン
【０６９７】
【化２１２】
2013177316.tif 000264
【０６９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１４９）  １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン
【０６９９】
【化２１３】
2013177316.tif 000265
【０７００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５０）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン
【０７０１】
【化２１４】
2013177316.tif 000266
【０７０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５１）  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０７０３】
【化２１５】
2013177316.tif 000267
【０７０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５２）  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０７０５】
【化２１６】
2013177316.tif 000268
【０７０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５３）  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０７０７】
【化２１７】
2013177316.tif 000269
【０７０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５４）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【０７０９】
【化２１８】
2013177316.tif 000270
【０７１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５５）  １−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０７１１】
【化２１９】
2013177316.tif 000271
【０７１２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５６）  １−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０７１３】
【化２２０】
2013177316.tif 000272
【０７１４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１５７）  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７１５】
【化２２１】
2013177316.tif 000273
【０７１６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例１５８）  ［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７１７】
【化２２２】
2013177316.tif 000274
【０７１８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
参考例１５９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造
【０７２０】
【化２２３】
2013177316.tif 000275
【０７２１】
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１、２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇのテトラヒドロフラン１７ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン６６３μＬ、クロロギ酸エチル４５５μＬを加え、該混合物を３０分撹拌した。反応混合物に同温で２８％アンモニア水を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５→８０／２０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１６ｍｇを得た（収率２２％）。
【０７２２】
（２）前記（１）で得られた化合物１．１５ｇのピリジン１２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸無水物１．７７ｍＬを−２０℃で加え、該混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、２規定塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。該化合物のジクロロメタン９ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液８．９ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、析出晶をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物４６０ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
参考例１６０
１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの製造
【０７２４】
【化２２４】
2013177316.tif 000276
【０７２５】
対応原料化合物を参考例１２と同様に処理することにより、標題化合物（２３９６ｍｇ）を無色固体として得た（収率：８９．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３５／３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
参考例１６１
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）テトラヒドロピリミジン−４−オンの製造
【０７２７】
【化２２５】
2013177316.tif 000277
【０７２８】
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物（３０１．７ｍｇ）を褐色固体として得た（収率：９５．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
参考例１６２〜１６３
対応原料化合物を参考例３８と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１６２）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７３０】
【化２２６】
2013177316.tif 000278
【０７３１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例１６３）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７３２】
【化２２７】
2013177316.tif 000279
【０７３３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
参考例１６４
２−［３−フルオロ−４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０７３５】
【化２２８】
2013177316.tif 000280
【０７３６】
対応原料化合物を参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物（１．０２ｇ）を油状物として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
参考例１６５
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７３８】
【化２２９】
2013177316.tif 000281
【０７３９】
対応原料化合物を参考例１２と同様に処理することにより、標題化合物（２．２６ｇ）を粉末として得た（収率：９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
参考例１６６
４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０７４１】
【化２３０】
2013177316.tif 000282
【０７４２】
（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸５．００ｇのジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム３．８６ｇ、塩化アンモニウム３．４５ｇを加え、該混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜８０／２０）で精製することにより、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７５ｇを無色粉末として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
（２）前記（１）で得られた化合物２．２０ｇのジメチルホルムアミド２２ｍＬ溶液に、炭酸カリウム２．４０ｇ、ヨウ化プロピル１．２７ｍＬを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜３５／６５）で精製することにより、４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０４ｇを無色液体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
（３）前記（２）で得られた化合物２．０４ｇを参考例５（３）と同様に処理することにより標題化合物１．５５ｇを無色粉末として得た（収率：９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
参考例１６７
１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］−ピロリジン−２−オンの製造
【０７４６】
【化２３１】
2013177316.tif 000283
【０７４７】
（１）４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン３．００ｇと４−クロロブチリルクロリド（２．７１ｍＬ）を実施例９９と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン３．７５ｇを無色固体として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４，２５６［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物２．７０ｇを参考例１９（２）と同様に処理することいより、標題化合物１．２１ｇを無色固体として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２［M＋Ｈ］＋
参考例１６８
１−［２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オンの製造
【０７４８】
【化２３２】
2013177316.tif 000284
【０７４９】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン１．５０ｇのジクロロメタン／メタノール（２／１）９０ｍＬ溶液にテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド３．３３ｇを加え、該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で生成することにより、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン１．８８ｇを粗生成物として得た。
【０７５０】
（２）前記（１）で得られた化合物４００ｍｇと２−メトキシ−１−ピロリン１４７ｍｇのDMF溶液４ｍLを６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン２８１ｍｇを無色固体として得た（工程（１）からの通算収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３００／３０２［M＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物２８０ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することで標題化合物２２２ｍｇを褐色油状物として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］＋
参考例１６９
（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−２−カルボン酸アミドの製造
【０７５１】
【化２３３】
2013177316.tif 000285
【０７５２】
（１）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド５０２ｍｇのアセトニトリル溶液１８ｍLに、４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１．０７ｇとトリエチルアミン６１３μLを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）で精製することにより、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド９９５ｍｇを無色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物９９０ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物２８５ｍｇを無色固体として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４９［M＋Ｈ］＋
参考例１７０
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０７５３】
【化２３４】
2013177316.tif 000286
【０７５４】
（１）ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル７．７ｇのジクロロメタン溶液１２０ｍＬに４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン６ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１０．２ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．３２ｇを無色固体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４，３０６［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物１０００ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物８５２ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２［M＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋
参考例１７１
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０７５５】
【化２３５】
2013177316.tif 000287
【０７５６】
（１）水素化ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液１５ｍＬを０℃に冷却し、これに（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７０（１）で得られた化合物）１．５ｇを加え、該混合物を１５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル０．３４ｍＬを滴下し、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝０／１００〜１／９９）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−エステル１．４６ｇを無色粘性油状物として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８，３２０［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物１０００ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物６４９ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６６［M＋Ｈ］＋
参考例１７２
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステルの製造
【０７５７】
【化２３６】
2013177316.tif 000288
【０７５８】
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル２．００ｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．５６ｇを無色固体として得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０９［M＋Ｈ］＋
参考例１７３
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０７５９】
【化２３７】
2013177316.tif 000289
【０７６０】
（１）硫酸マグネシウム３１．５ｇのジクロロメタン溶液２００ｍＬに濃硫酸３．５ｍＬを加え、該混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸１５．２ｇのジクロロメタン溶液６０ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール３１．２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５分間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／９）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇを無色固体として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８９，２９１［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物５８０ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物３５８．７ｍｇを無色固体として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［M＋Ｈ］＋
参考例１７４
［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０７６１】
【化２３８】
2013177316.tif 000290
【０７６２】
（１）４−ブロモ−３−フルオロフェニル酢酸６００ｍｇ及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）８５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール１２ｍＬにＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）３４０μＬを加え、該混合物を５０℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０９ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た（収率６８％）。
【０７６３】
（２）前項（１）で得られた化合物５００ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物１４６ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［M＋Ｈ］＋
参考例１７５
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸の製造
【０７６４】
【化２３９】
2013177316.tif 000291
【０７６５】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１３で得られた化合物）４５０ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステル（参考例１７２で得られた化合物）３９６ｍｇを実施例２９（１）と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸エチル４７６ｍｇを無色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例２９（２）と同様に処理することにより、標題化合物３６１ｍｇを無色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［M＋Ｈ］＋
参考例１７６
（３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸の製造
【０７６６】
【化２４０】
2013177316.tif 000292
【０７６７】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１３で得られた化合物）１５０ｍｇと［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７４で得られた化合物）１４４ｍｇを実施例２９（１）と同様に処理することにより、３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１１５ｍｇを無色固体として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５０［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物１００ｍｇを（参考例１２８（２）と同様に処理することにより、標題化合物９５ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［M＋Ｈ］＋
参考例１７７
（４−［４［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル）酢酸の製造
【０７６８】
【化２４１】
2013177316.tif 000293
【０７６９】
（１）８−ブロモ−４−［４−４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン（参考例１４で得られた化合物）５００ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステル（参考例１７２で得られた化合物）５５３ｍｇを参考例２９（１）と同様に処理することにより、（４−［４［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル）酢酸エチル２７６ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物２２０ｍｇを参考例２９（２）と同様に処理することで標題化合物１９８ｍｇを無色固体として得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［M＋Ｈ］＋
参考例１７８
［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］酢酸の製造
【０７７０】
【化２４２】
2013177316.tif 000294
【０７７１】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１７で得られた化合物）３３０ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７３で得られた化合物）５５３ｍｇを参考例１２８（１）と同様に処理することで［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３３６ｍｇを無色固体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物を参考例１２８（２）と同様に処理することで標題化合物７７ｍｇを無色固体として得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［M＋Ｈ］＋
参考例１７９
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７７２】
【化２４３】
2013177316.tif 000295
【０７７３】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１３で得られた化合物）６００ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７１で得られた化合物）６２６ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物６８２ｍｇを無色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［M＋Ｈ］＋
参考例１８０
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルアミンの製造
【０７７４】
【化２４４】
2013177316.tif 000296
【０７７５】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３３で得られた化合物）６１０ｍｇのジクロロメタン溶液１２．２ｍＬにトリフルオロ酢酸６．１ｍＬを加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水、ジクロロメタン、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア；ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜０／１００）で精製することにより、標題化合物４１０ｍｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［M＋Ｈ］＋
参考例１８１
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミンの製造
【０７７６】
【化２４５】
2013177316.tif 000297
【０７７７】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１７９で得られた化合物）６５０ｍｇを参考例１８０と同様に処理することにより、標題化合物３４３ｍｇを無色固体として得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［M＋Ｈ］＋
参考例１８２
酢酸１−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルカルバモイル）−１−メチルエチルエステルの製造
【０７７８】
【化２４６】
2013177316.tif 000298
【０７７９】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルアミン（参考例１８０で得られた化合物）８０ｍｇと酢酸１−クロロカルバモイル−１−メチルエチルエステル２７．１μＬを実施例９と同様に処理することにより、標題化合物７８．１ｍｇを無色固体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９３［M＋Ｈ］＋
参考例１８３
酢酸［（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルカルバモイル］メチルエステルの製造
【０７８０】
【化２４７】
2013177316.tif 000299
【０７８１】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミン８０ｍｇ（参考例１８１で得られた化合物）を実施例９と同様に処理することにより、標題化合物８３ｍｇを無色固体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［M＋Ｈ］＋
参考例１８４
酢酸１−［（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−8−イル］ベンジル）メチルカルバモイル］−１−メチルエチルエステルの製造
【０７８２】
【化２４８】
2013177316.tif 000300
【０７８３】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミン８０ｍｇ（参考例１８１で得られた化合物）を実施例９と同様に処理することで標題化合物８０ｍｇを無色固体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０７［M＋Ｈ］＋
参考例１８５
８−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７８４】
【化２４９】
2013177316.tif 000301
【０７８５】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１３で得られた化合物）６００ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物４４２ｍｇを無色固体として得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６７，４６９［M＋Ｈ］＋
参考例１８６
１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］ピロリジン−２−オンの製造
【０７８６】
【化２５０】
2013177316.tif 000302
【０７８７】
（１）アミノ酢酸エチルエステル１．２９ｇのジクロロメタン溶液４０ｍＬに、室温でイソシアン酸４−ブロモ−２−フルオロフェニルエステル２．００ｇ及びトリエチルアミン１．２９ｍＬを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール２０ｍＬに溶解し、これにナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．５２ｇを加え、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に更にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．５２ｇを加え、該混合物を８０℃で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸３２ｍＬを加え、該混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を少量のジクロロメタン及びメタノール混合溶液に溶解し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン１．１９ｇを無色固体として得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７３，２７５［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物５００ｍｇを参考例６５（２）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン４６６ｍｇを無色固体として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１，４３３［M＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物４６０ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物２６６ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［M＋Ｈ］＋
参考例１８７
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０７８８】
【化２５１】
2013177316.tif 000303
【０７８９】
参考例１６で得られた化合物７０ｍｇ及び参考例１８６で得られた化合物９５．６ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物７０．９ｍｇを無色固体として得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６９２［M＋Ｈ］＋
参考例１８８
酢酸  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルエステルの製造
【０７９０】
【化２５２】
2013177316.tif 000304
【０７９１】
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１．５０ｇ及び酢酸カリウム２．７４ｇのジメチルスルホキシド溶液２２．５ｍＬを終夜室温で撹拌した。反応混合物にビス（ピナコラト）ジボロン１．７１ｇ、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２２９ｍｇを加え、該混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８３／１７）で精製することにより、標題化合物４１７ｍｇを淡緑色固体として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］＋
参考例１８９
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾロ−３−イル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
【０７９２】
【化２５３】
2013177316.tif 000305
【０７９３】
（１）参考例１６で得られた化合物６００ｍｇ、および参考例１８８で得られた化合物５０４ｍｇを参考例１９（２）と同様に処理することにより、酢酸２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル５９５ｍｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物５９０ｍｇを実施例１１と同様に処理することにより、（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）メタノール５２８ｍｇを無色固体として得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［M＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物５２５ｍｇ及び三臭化リン１５３ｍｇのジクロロメタン溶液１０．５ｍＬを室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）にて精製することにより、８−（４−ブロモメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（5−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン４２７ｍｇを無色固体として得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２８／５３０［M＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物８０ｍｇを実施例１９と同様に処理することにより、標題化合物３０．８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６３［M＋Ｈ］＋
参考例１９０〜１９２
対応原料化合物を参考例１７７と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例１９０）  （３−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−8イル）フェニル］酢酸
【０７９４】
【化２５４】
2013177316.tif 000306
【０７９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］＋
（参考例１９１）  （３−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（６−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］酢酸
【０７９６】
【化２５５】
2013177316.tif 000307
【０７９７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］＋。
【０７９８】
参考例１９２
４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン塩酸塩の製造
【０７９９】
【化２５６】
2013177316.tif 000308
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
参考例１９３
１−（２−アセトキシエトキシ）−［３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゼン臭化水素塩の製造
2013177316.tif 000309
【０８０１】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１２で得られた化合物）１６８ｍｇの１，４−ジオキサン８ｍL溶液に水２ｍL、酢酸  ２−［２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシエチル）オキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（参考例２４で得られた化合物）３７３ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体３５ｍｇ及び炭酸セシウム６５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、飽和食塩水を加えた後、該混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜７０／３０）で精製した。粗生成物に臭化水素の２５％酢酸溶液２ｍLを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、減圧濃縮することで標題化合物４３ｍｇを粘性油状物として得た（収率：１７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947に記載の公知の手法に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ119（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
（試験方法）
凍結保存したＬ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて０．７５ ×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液 ５μｌを添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／Ｗｅｌｌ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２、Ａｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ  ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｍａｘ  ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ジメチルスルホキシド添加群の値を０％とし、ＡＲ２３１４５３の最大反応値（１μＭ添加時のｃＡＭＰ濃度)を１００％として算出した。
【０８０３】
（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第５２表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：  ３μＭ＞ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
【０８０４】
【表５２】
2013177316.tif 000310
【０８０５】
実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてＳＡＳ 9．1．3（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、ＳＡＳ 9．1．3（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-Testで検定した。
【０８０６】
結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第５３表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：P  ＜０．０５  
＊＊：P  ＜０．０１
【０８０７】
【表５３】
2013177316.tif 000311
【０８０８】
実験例3
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用その２）
実験方法：
Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ雄性ラットを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてＳＡＳ ９.１．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝７）。当該ラットにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後に混合糖液負荷（３．５ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、ＳＡＳ ９.１．３（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-ｔｅｓｔで検定した。
【０８０９】
結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（−６０ｍｉｎ値を基準としたＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）について対照群を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第５４表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：P  ＜０．０５  
＊＊：P  ＜０．０１
【０８１０】
【表５４】
2013177316.tif 000312
【産業上の利用可能性】
【０８１１】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。