(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病及び糖尿病性合併症に関連する疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式Ｉで表される、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド誘導体。2013060370.tif 000163（式中、Ｒ1は、ヘテロ原子で置換されていてもよいアラルキル基などを、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、水素原子またはハロゲン原子、ヘテロ原子で置換されていてもよいアルキル基などから選択される基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉ
【化１】
2013060370.tif 000148
〔式中、
Ｒ1は、
ａ）式Ｉａ
【化２】
2013060370.tif 000149
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは、非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されており；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＣＮ、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル−２−オン、１−ピペリジニル−２−オン、若しくは４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＣＮ、ＯＨ、Ｏ−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピロリジニル、若しくはＣＯ−４−モルホリニルであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されており；又は
Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている］
の残基；
ｂ）エチレン−フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
ｃ）２−フェニルシクロプロピル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
ｄ）エチレン−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；
であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ4は、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イルであり、それらは非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル（それは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されている）によって一置換されており；
Ｒ5はＨであるか；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらを担持している窒素と一緒になって
ａ）式Ｉｂ
【化３】
2013060370.tif 000150
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されており；
Ｒ12は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロ−（Ｃ3−Ｃ6）−アルキルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ18は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）窒素原子を介して結合される、２個の窒素原子を含む９〜１１員スピロ−ヘテロシクロアルキル；
を表す〕
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が
ａ）式Ｉａ
【化４】
2013060370.tif 000151
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されており；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＣＮ、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、１−ピペリジニル、若しくは４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＯＨ、Ｏ−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ7及びＲ8は、一緒になって
【化５】
2013060370.tif 000152
である］
の残基；
ｂ）エチレン−フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１〜２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている；であり；
Ｒ2がＨ、Ｆ、ＣＨ3であり；
Ｒ3がＨ、Ｏ−ＣＨ3であり；
Ｒ4がピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イルであり、それらは非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル（それは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されている）によって一置換されており；好ましくは４−メチル−ピペリジン−４−イルであり、そして
Ｒ5がＨであり；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって
ａ）式Ｉｂ
【化６】
2013060370.tif 000153
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキルであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロ−（Ｃ3−Ｃ6）−アルキル；好ましくは１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）窒素原子を介して結合される、２個の窒素原子を含む９〜１１員スピロ−ヘテロシクロアルキル；
を表す、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
ａ）式Ｉａ
【化７】
2013060370.tif 000154
［式中
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、又は１−ピロリジニル−２−オンであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＯ−１−ピペリジニルであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ6及びＲ7は、一緒になって
【化８】
2013060370.tif 000155
であり；又は
Ｒ7及びＲ8は、一緒になって
【化９】
2013060370.tif 000156
である］
の残基；
ｂ）フェネチル；
ｃ）２−フェニルシクロプロピル；
ｄ）２−シクロヘキシルエチル；
であり、
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、Ｆ、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ4が、４−メチル−ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ5が、Ｈであり；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって
ａ）式Ｉｂ
【化１０】
2013060370.tif 000157
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、（ＣＨ2）3−ＣＨ3、又はＣＨ2−ＯＨであり；
Ｒ12は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−ＯＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、又はＣＯ−３−ピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）
を表す、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
ａ）式Ｉａ
【化１１】
2013060370.tif 000158
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、又は４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、又はＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ7及びＲ8は、一緒になって
【化１２】
2013060370.tif 000159
である］
の残基；
ｂ）フェネチル；
であり；
Ｒ2が、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ4が、４−メチル−ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ5が、Ｈであり；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって
ａ）式Ｉｂ
【化１３】
2013060370.tif 000160
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、又は（ＣＨ2）3−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と共に１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−ＯＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、又は
３−ピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ11及びＲ12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）
を表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1が式Ｉａ
【化１４】
2013060370.tif 000161
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、又は４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、又はＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈである］
の残基であり；
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって式Ｉｂ
【化１５】
2013060370.tif 000162
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、又は（ＣＨ2）3−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈであり；
Ｒ16は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ11及びＲ12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基を表す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
１
［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３
（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
４
（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
５
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
７
［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
８
（（２Ｓ，５Ｒ）−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
９
［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１０
（（Ｓ）−２−エチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
１１
［６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１２
［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１３
［６−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１４
［３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１５
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
１６
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
１７
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１８
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１９
（６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
２０
１−（３−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
２１
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２３
［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２４
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２５
３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリル
２６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２７
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２９
４−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
３０
［３−［２−（３−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３１
３−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３２
５−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
３３
［３−［２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３４
３−｛２−［４−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３５
６−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
３６
［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３７
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３８
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｍ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３９
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４０
［３−［（Ｅ）−２−（３,５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４１
［３−［（Ｅ）−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４３
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４４
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４５
［３−［（Ｅ）−２−（３,４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４７
［３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４８
［３−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４９
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５０
［３−［（Ｅ）−２−（２,５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５１
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１
−イル−メタノン
５２
［３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５３
［３−［（Ｅ）−２−（４−エチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５４
［３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５５
［３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５７
１−（４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−エタノン
５８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５９
［３−［（Ｅ）−２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６０
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６１
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６３
［３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６４
［３−［（Ｅ）−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６５
［３−（（Ｅ）−２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−ビニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６６
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
６７
［３−［（Ｅ）−２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６９
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｏ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７０
［３−［２−（３,５−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７１
［３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７２
［３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７３
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
７４
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
７５
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
７６
（（Ｓ）−２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７７
（（Ｒ）−２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７８
（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７９
（６,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−９−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
８０
２−エチル−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
８１
１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イルエタノン
８２
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
８３
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
８４
２−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
８５
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
８６
２−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
８７
３−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２,２−ジメチル−プロパン−１−オン
８８
１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項９】
糖尿病及び糖尿病性合併症に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。
【請求項１０】
腎症、神経障害、網膜症、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患及びがんを予防及び治療する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ＰＫＣ受容体に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2013060370.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は下記のように定義される）のピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン化合物に関する。式Ｉの化合物は、キナーゼ阻害剤であり、そして例えば糖尿病及び糖尿病性合併症に関連する疾患、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症の治療に有用である。さらに、本発明は、特に薬剤中の活性成分としての式Ｉの化合物、及びそれを含む薬学的組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、セリン／トレオニンキナーゼとして機能するいくつかの関連アイソエンザイムのファミリーを含む。ＰＫＣは、細胞間及び細胞内シグナル伝達、遺伝子発現、並びに細胞分化及び増殖の制御において重要な役割を果たしている。現在、少なくとも１０個のＰＫＣアイソフォームが知られており、それらは調節、組織分布、及び酵素特異性において異なる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。アイソエンザイムのＰＫＣファミリーは、調節部分のドメイン組成に基づいて３つのサブクラス：（１）慣用のＰＫＣ（アルファ、ベータ−ＩＩ、及びベータ−Ｉ）、（２）新規なＰＫＣ（デルタ、イプシロン、ガンマ、エータ及びシータ）及び（３）非定型ＰＫＣ（ゼータ及びイオタ／ラムダ）に分類される（非特許文献１；非特許文献５）。ＰＫＣは、膜リン脂質、カルシウム、及び膜脂質、例えばジアシルグリセロールのようないくつかの明確な要因によって調節される膜関連酵素である（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。全てのＰＫＣアイソフォームは、Ｃ１ドメインに対してＮ末端となる自己抑制的な偽基質配列を有し、これはジアシルグリセロールセンサとして機能する。非定型ＰＫＣは、ジアシルグリセロール非反応性Ｃ１ドメインを有する。慣用のＰＫＣは、Ｃａ2+調節性のリン脂質−結合モジュールとして作用するＣ２ドメインを有する。新規なＰＫＣ中のＣ２ドメインは、Ｃａ2+又は膜リン脂質のいずれにも結合しない。構造的な違いに基づいて、慣用のＰＫＣは、完全活性化のためには膜リン脂質、カルシウム及びジアシルグリセロールが必要である。新規なＰＫＣは、活性化のためカルシウムを必要としないが、ジアシルグリセロールを必要とする。ＰＫＣのゼータ及びイオタ／ラムダ形態は、それらの活性化についてカルシウム及びジアシルグリセロールのどちらにも影響されない（非特許文献１；非特許文献８）。
【０００３】
ＰＫＣは、平滑筋の収縮性の調節に関与している。刺激により、ＰＫＣは調節性ミオシン軽鎖（ＭＬＣ20）をリン酸化し、そしてミオシン関連のホスファターゼ（ＭＹＰＴ）を阻害する。ＭＬＣ20のリン酸化、及びＭＹＰＴの阻害によりアクトミオシン複合体の活性が高められ、そして種々の血管床で血管収縮し、例えば網膜、大脳、冠状動脈、導管動脈、及び静脈が抵抗を生じる大きさになる（resistance-sized）（非特許文献９；非特許文献１０）。過剰発現された又は過剰活性化されたＰＫＣは、心機能に有害な影響を及ぼす。活性化により、ＰＫＣは細胞内カルシウムホメオスタシスに影響を及ぼし、これは心筋の収縮性を低下させ、心筋を弛緩させる。全体として、この効果は心筋の収縮不全につながる（非特許文献１１）。さらに、活性化されたＰＫＣは、末端器官損傷の際に、例えば心臓（非特許文献１１；非特許文献１２）又は腎臓（非特許文献１３；非特許文献１４）における虚血の際に器官損傷をもたらす。ＰＫＣ及び特にＰＫＣ−ベータＩＩアイソフォームは、糖尿病において種々の異なるタイプの組織中で過剰発現又は過剰活性化され、そして細胞、組織及び末端器官、例えば腎臓（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）、心臓（非特許文献１１；非特許文献１７）、若しくは網膜のような組織中（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０）若しくはニューロン組織（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）若しくは血小板中（非特許文献２５；非特許文献２６；特許文献２０；非特許文献２７）にその有害作用を及ぼすか又は内皮機能不全を誘発する（非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１）。さらにまた、ＰＫＣシグナル伝達は、腫瘍形成（非特許文献３２；非特許文献３３）、例えば血液学的腫瘍（非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６）、神経膠腫形成（非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９）、胃及び腸がん（非特許文献４０；非特許文献４１）、皮膚がん（非特許文献４２；非特許文献４３）、肺がん（非特許文献４４；非特許文献４５）及びその他に関与することが示唆されている。ＰＫＣは、自己免疫反応、例えば自己免疫性シグナル伝達に関連するＴ細胞（非特許文献４６；非特許文献４７）又はＢ−細胞（非特許文献４８；非特許文献４９）における、及び炎症プロセスにおけるイベントの重要なシグナルトランスデューサーである。ＰＫＣが介在するシグナル伝達の上記効果は、喘息進行の誘発又は促進（非特許文献５０）、慢性閉塞性肺疾患（非特許文献５１；非特許文献５２；非特許文献５３；非特許文献５４；非特許文献５５）、肺高血圧（非特許文献５６；非特許文献５７）、網膜症、網膜虚血など及び新生血管形成（非特許文献５８；非特許文献５９）、高血圧誘発性を含む腎症（非特許文献６０；非特許文献６１；非特許文献６２）、非高血圧誘発性、及び糖尿病性腎症（非特許文献６３；非特許文献６４）、腎不全（非特許文献６５；非特許文献６６）及び心筋梗塞（非特許文献６７；非特許文献６８；非特許文献６９；非特許文献７０）心肥大及び不全（非特許文献７１；非特許文献７２）、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再���窄（非特許文献７３；非特許文献７４）、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース利用及び代謝的症候群（非特許文献７５；非特許文献７６；非特許文献７７）、免疫疾患（非特許文献７８；非特許文献７９；非特許文献８０；非特許文献８１）、乾癬など（非特許文献８２；非特許文献８３；非特許文献８４）、関節リウマチ（非特許文献８５；非特許文献８６；非特許文献８７）、又は他の自己免疫性障害（非特許文献８８）、中枢神経系障害（非特許文献８９；非特許文献９０）、大脳虚血若しくは脳血管攣縮（非特許文献９１）、神経障害及び疼痛、例えば神経因性疼痛（非特許文献９２；非特許文献９３）、がん発生及び進行、プロテインキナーゼＣの阻害が腫瘍細胞増殖及び転移を阻害することがわかっている新形成（非特許文献９４；非特許文献９５；非特許文献９６）、血管形成（非特許文献９７；非特許文献９８；非特許文献９９；非特許文献１００）、血栓症に至る血小板障害（非特許文献１０１；非特許文献１０２；非特許文献１０３；非特許文献１０４；非特許文献１０５；非特許文献１０６；非特許文献１０７）、並びに白血球凝集（非特許文献１０８；非特許文献１０９；非特許文献１１０）に至る。
【０００４】
これまで、主としてスタウロスポリン誘導体は、先行技術においてＰＫＣ阻害剤、例えばルボキシスタウリン（例えば特許文献１）、エンザスタウリン（例えば特許文献２）、ミドスタウリン（例えば特許文献３）又はソトラスタウリン（例えば特許文献４）として記載されている。特許文献５中の３―アミド―ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）カルバルデヒドのような、スタウロスポリンから誘導されないＰＫＣβ阻害剤は、ごく僅かに記載されているだけである。しかし、特に安全性及び選択性からみてさらなる有効な低分子量ＰＫＣβ阻害剤が引き続き必要とされている。本発明は、式Ｉのピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン化合物を提供することによってこの要求を満たす。薬学的用途に有用なピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン誘導体は、例えば特許文献６（Neurogen Corp.及びAventis Pharmaceuticals Inc.）、特許文献７（Exelixis Inc.）又は特許文献８（Neurogen Corp.）にすでに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＥＰ ６５７４５８
【特許文献２】ＷＯ ９５１７１８２
【特許文献３】ＥＰ ２９６１１０
【特許文献４】ＷＯ ２００２０３８５６１
【特許文献５】ＷＯ ２００８１２５９４５
【特許文献６】ＷＯ ２００５０２８４８０
【特許文献７】ＷＯ ２００５００９３８９
【特許文献８】ＷＯ ２００００５８３０７
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Newton AC. Regulation of the ABC kinases by phosphorylation: protein kinase C as a paradigm. Biochem J 2003; 370(Pt 2):361-371
【非特許文献２】Newton AC. Protein kinase C: poised to signal. Am J Physiol Endocrinol Metab 2010; 298(3):E395-E402
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【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明の主題は、その立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉ
【化２】
2013060370.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、
【０００８】
ａ）式Ｉａ
【化３】
2013060370.tif 000004
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは、非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されており；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＣＮ、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル−２−オン、１−ピペリジニル−２−オン、若しくは４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＣＮ、ＯＨ、Ｏ−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピロリジニル、若しくはＣＯ−４−モルホリニルであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されており；又は
Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている］
の残基；
【０００９】
ｂ）エチレン−フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
ｃ）２−フェニルシクロプロピル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており；
ｄ）エチレン−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；
であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ4は、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イルであり、それらは非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル（それは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されている）によって一置換されており；
Ｒ5はＨであるか；又は
Ｒ4及びＲ5は、それらを担持している窒素と一緒になって
【００１０】
ａ）式Ｉｂ
【化４】
2013060370.tif 000005
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されており；
Ｒ12は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロ−（Ｃ3−Ｃ6）−アルキルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ18は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）窒素原子を介して結合される、２個の窒素原子を含む９〜１１員スピロ−ヘテロシクロアルキル；
を表す〕
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物である。
【００１１】
実施態様の別の群は、
Ｒ1が
ａ）式Ｉａ
【化５】
2013060370.tif 000006
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか又は１〜５個のＦによって置換されており；又はＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、若しくはＯ−ＣＨ3であり；又はＲ6は、Ｈであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＣＮ、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、１−ピペリジニル、若しくは４−モルホリニルであり；又はＲ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、若しくは４−モルホリニルであり；又はＲ7は、Ｈであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルであり、ここにおいて（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルは非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換されており、又はＯＨ、Ｏ−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2であり；又はＲ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、若しくはＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2であり；又はＲ8は、Ｈであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3であり；又はＲ9は、Ｈであり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ7及びＲ8は、一緒になって
【化６】
2013060370.tif 000007
である］
の残基；
ｂ）エチレン−フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１〜２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている；であるか又はＲ1がフェネチルである、
式Ｉの化合物である。
【００１２】
実施態様の別の群は、
Ｒ2がＨ、Ｆ、ＣＨ3であるか又はＲ2がＨ、ＣＨ3であるか又はＲ2がＨ、Ｆであるか、又はＲ2がＨである、
式Ｉの化合物である。
【００１３】
実施態様の別の群は、
Ｒ3がＨ、Ｏ−ＣＨ3であるか又はＲ3がＨである、
式Ｉの化合物である。
【００１４】
実施態様の別の群は、
Ｒ4がピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピロリジン−３−イルであり、それらは非置換であるか又は非置換であるか若しくは１〜５個のＦによって置換された（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルによって一置換されており；又はＲ4が４−メチル−ピペリジン−４−イルであり、そして
Ｒ5がＨである、
式Ｉの化合物である。
【００１５】
実施態様の別の群は、
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって
ａ）式Ｉｂ
【化７】
2013060370.tif 000008
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、（Ｃ3−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキルであり；又はＲ11は、ＣＨ3、若しくは（ＣＨ2）3−ＣＨ3であり；又はＲ11は、Ｈであり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキルであり；又はＲ13は、Ｈ、ＣＨ3、若しくはＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；又はＲ13は、Ｈ若しくはＣＨ3であり；又はＲ13はＨであり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又はＲ14はＨであり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロ−（Ｃ3−Ｃ6）−アルキル；好ましくは１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はピリジルであり；又はＲ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）２−ＯＨ、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−ＯＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、若しくは３−ピリジルであり；又はＲ15は、Ｈであり；
Ｒ16は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；又はＲ16は、Ｈ、若しくはＣＨ3であり；又はＲ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）窒素原子を介して結合された、２個の窒素原子を含む９〜１１員スピロ−ヘテロシクロアルキルを表わすか、又はＲ1が（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）である、
式Ｉの化合物である。
【００１６】
実施態様の別の群は、
Ｒ1が、
ａ）式Ｉａ
【化８】
2013060370.tif 000009
［式中
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、又は１−ピロリジニル−２−オンであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、又はＣＯ−１−ピペリジニルであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ6及びＲ7は、一緒になって
【化９】
2013060370.tif 000010
であり；又は
Ｒ7及びＲ8は、一緒になって
【化１０】
2013060370.tif 000011
である］
の残基；
【００１７】
ｂ）フェネチル；
ｃ）２−フェニルシクロプロピル；
ｄ）２−シクロヘキシルエチル；
であり、又は
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ3が、Ｈ、Ｆ、又はＯ−ＣＨ3であり；又は
Ｒ4が、４−メチル−ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ5が、Ｈであり；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって
【００１８】
ａ）式Ｉｂ
【化１１】
2013060370.tif 000012
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、（ＣＨ2）3−ＣＨ3、又はＣＨ2−ＯＨであり；
Ｒ12は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−ＯＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、又はＣＯ−３−ピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）（＝Ｂｓｐ６０）
を表す、
式Ｉの化合物である。
【００１９】
実施態様の別の群は、
Ｒ1が、
ａ）式Ｉａ
【化１２】
2013060370.tif 000013
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、又は４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、又はＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈであり；又は
Ｒ7及びＲ8は、一緒になって
【化１３】
2013060370.tif 000014
である］
の残基；
【００２０】
ｂ）フェネチル；
であり；
Ｒ2が、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ4が、４−メチル−ピペリジン−４−イルであり；
Ｒ5が、Ｈであり；又は
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって
【００２１】
ａ）式Ｉｂ
【化１４】
2013060370.tif 000015
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、又は（ＣＨ2）3−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と共に１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨ、ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ2−４−モルホリニル、ＣＯ−ＯＣＨ3、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、又は３−ピリジルであり；
Ｒ16は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ11及びＲ12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基；
ｂ）（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）
を表す、
式Ｉの化合物である。
【００２２】
実施態様の別の群は、
Ｒ1が式Ｉａ
【化１５】
2013060370.tif 000016
［式中、
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、Ｏ−ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピペリジニル、又は４−モルホリニルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ2Ｈ5、Ｏ−ＣＨＦ2、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−フェニル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、又はＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、又はＯ−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、Ｈである）
の残基であり；
【００２３】
Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ4及びＲ5が、それらを担持している窒素と一緒になって式Ｉｂ
【化１６】
2013060370.tif 000017
［式中、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、又は（ＣＨ2）3−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、Ｈであり；
Ｒ13は、Ｈ、ＣＨ3、又はＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ14は、Ｈ、又はＣＨ3であり；又は
Ｒ13及びＲ14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；そして
Ｒ15は、Ｈであり；
Ｒ16は、Ｈ、又はＣＨ3であり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ11及びＲ12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって１'−スピロ−シクロペンチルであり；
Ｒ18は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈである］
の残基を表す、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
実施態様の別の群は、
１
［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３
（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
４
（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
５
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
７
［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
８
（（２Ｓ，５Ｒ）−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
９
［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１０
（（Ｓ）−２−エチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
【００２５】
１１
［６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１２
［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１３
［６−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１４
［３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１５
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−
１−イル−メタノン
１６
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
１７
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１８
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１９
（６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
２０
１−（３−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【００２６】
２１
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２３
［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２４
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２５
３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリル
２６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２７
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２９
４−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
３０
［３−［２−（３−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００２７】
３１
３−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３２
５−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
３３
［３−［２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３４
３−｛２−［４−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３５
６−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
３６
［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３７
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３８
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｍ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３９
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４０
［３−［（Ｅ）−２−（３,５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００２８】
４１
［３−［（Ｅ）−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４３
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４４
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４５
［３−［（Ｅ）−２−（３,４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４７
［３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４８
［３−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４９
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５０
［３−［（Ｅ）−２−（２,５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００２９】
５１
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５２
［３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５３
［３−［（Ｅ）−２−（４−エチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５４
［３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５５
［３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５７
１−（４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−エタノン
５８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５９
［３−［（Ｅ）−２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６０
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００３０】
６１
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６３
［３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６４
［３−［（Ｅ）−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６５
［３−（（Ｅ）−２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−ビニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６６
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
６７
［３−［（Ｅ）−２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６９
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｏ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７０
［３−［２−（３,５−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００３１】
７１
［３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７２
［３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７３
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
７４
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
７５
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
７６
（（Ｓ）−２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７７
（（Ｒ）−２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７８
（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７９
（６,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−９−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
８０
２−エチル−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
【００３２】
８１
１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イルエタノン
８２
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
８３
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
８４
２−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
８５
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
８６
２−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
８７
３−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２,２−ジメチル−プロパン−１−オン
８８
１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン
からなる群より選ばれる化合物である。
【００３３】
実施態様の別の群は、
［６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］（４−メチル−１−ピペラジニル）−メタノン（４,７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
からなる群より選ばれる化合物である。
【００３４】
実施態様の別の群は、
１
［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４
（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
５
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−３−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
７
［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
８
（（２Ｓ，５Ｒ）−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
９
［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１７
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２１
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｐ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
２２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２３
［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００３５】
２４
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２５
３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−ベンゾニトリル
【００３６】
２６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２７
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
３７
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３８
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｍ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３９
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４０
［３−［（Ｅ）−２−（３,５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４１
［３−［（Ｅ）−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４３
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００３７】
４４
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４５
［３−［（Ｅ）−２−（３,４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
４７
［３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４８
［３−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
４９
［３−［（Ｅ）−２−（２,４−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５０
［３−［（Ｅ）−２−（２,５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００３８】
５１
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５２
［３−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５３
［３−［（Ｅ）−２−（４−エチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００３９】
５４
［３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５５
［３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
５６
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５７
１−（４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−エタノン
５８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
５９
［３−［（Ｅ）−２−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６０
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６１
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６２
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６３
［３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【００４０】
６４
［３−［（Ｅ）−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６５
［３−（（Ｅ）−２−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−ビニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６６
４−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
６７
［３−［（Ｅ）−２−（４−エトキシ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
６８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
６９
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−２−ｏ−トリル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７１
［３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７２
［３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７３
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
７４
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
７５
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【００４１】
７６
（（Ｓ）−２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７７
（（Ｒ）−２−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７８
（２,７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
７９
（６,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカ−９−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
８０
２−エチル−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
８１
１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン
８２
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
８３
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
８４
２−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
８５
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
８６
２−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
８７
３−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２,２−ジメチル−プロパン−１−オン
８８
１−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン
からなる群より選ばれる化合物である。
【００４２】
実施態様の別の群は、
３
（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
１０
（（Ｓ）−２−エチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
１１
［６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１２
［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１３
［６−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１４
［３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１５
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
１６
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
１８
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
１９
（６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
２０
１−（３−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【００４３】
２８
｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
２９
４−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
３０
［３−［２−（３−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３１
３−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３２
５−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
３３
［３−［２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
３４
３−｛２−［４−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３５
６−｛２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
３６
［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
７０
［３−［２−（３,５−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
からなる系列から選ばれる化合物である。
【００４４】
構成要素、例えば基、置換基、ヘテロ環員、数又は他の特徴、例えばアルキル基、式Ｉの化合物中で数回存在することができるＲ1、Ｒ2、Ｒ3などのような基は、全て互いに独立して記載された意味のいずれかを有することができ、そして各場合、互いに同一又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なることができる。
【００４５】
本明細書に使用されるように、「含む（including）」及び「含む（comprising）」という用語は、開かれた非限定的な意味で使用される。本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ8）」又は「（Ｃ5−Ｃ8）」などの用語は、それぞれ１〜８個又は５〜８個の炭素原子を有する部分のことである。「（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル」又は「（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン」のような用語において、「Ｃ0−アルキル」又は「（Ｃ0）−アルキレン」は、結合のことであり、又は非置換の「（Ｃ0）−アルキル」の場合、水素のことである。
【００４６】
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基のことである。本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む一価の炭化水素基のことであり、その際、それぞれの二重結合は、Ｅ又はＺ配置を有することができる。本明細書に使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む一価の炭化水素基のことである。アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、線状、すなわち直鎖、又は分枝状であることができる。また、これは、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、Ｏ−アルキル基）、アルキルオキシカルボニル基又はアルキル置換されたアミノ基の一部であるとき、又はそれらが置換されるときにも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、４、５、６、７若しくは８個、又は１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、ヘプチル並びにオクチルである。アルケニル基及びアルキニル基中の二重結合及び三重結合は、あらゆる位置に存在することができる。本発明の一実施態様において、アルケニル基は１つの二重結合を含み、そしてアルキニル基は１つの三重結合を含む。本発明の一実施態様において、アルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重の結合の部分でない炭素原子を介して分子の残りに結合する。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、個々の化合物が十分に安定であり、そして薬物物質としての使用といったような所望の目的に適切であれば、あらゆる位置で置換されることができる。特定の基及び式Ｉの化合物が薬物物質としての使用といったような所望の目的に十分に安定及び適切である必要条件は、式Ｉの化合物における全ての基の定義に関して一般に適用される。
【００４７】
互いに独立して、そして他のすべての置換基と独立して、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、あらゆる位置にあることができる１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち、前記基は、フッ素置換基によって非置換であるか、又はフッ素置換基によって、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３個の、若しくは１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個の、若しくは１、２、３、４、５、６若しくは７個の、若しくは１、２、３、４若しくは５個の、若しくは１、２若しくは３の、若しくは１若しくは２個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換された前記基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−、ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。アルキル部分がフッ素置換されたアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３,３,３−トリフルオロプロポキシである。
【００４８】
本明細書に使用される「アルカンジイル」又は「アルキレン」という用語は、二価の飽和炭化水素基のことである。本明細書に使用される「アルケンジイル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価の炭化水素基のことであり、その際、各二重結合はＥ又はＺ配置を有することができる。本明細書に使用される「アルキンジイル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の炭化水素基のことである。適用できる限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基に関する前記説明は、アルカンジイル、アルケンジイル及びアルキンジイル基に対応して適用され、従って、それらは同様に線状及び分枝状であることができる。二価のアルキル基の例は、−ＣＨ2−（＝メチレン）、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。本明細書に使用される「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、飽和又は部分的に飽和した炭化水素環系の一価基のことであり、これは単環式、二環式又は三環式であることができ、すなわち、１、２又は３個の環を含むことができる。二環式又は三環式環系は、２つの隣接する環が２個の隣接する炭素原子を共有する縮合環系であることができる。二環式又は三環環系は、２つの隣接する環が１個の炭素原子を共有する、スピロ環構造又はジ−スピロ環構造であることができる。また、三環式環系は、二環式スピロ環構造に別の環が縮合したものであることができ、それは、後者の環及びそれが結合しているスピロ環構造中の環が、２個の隣接する炭素原子を共有することを意味し；ここでは、後者の環は、芳香族の飽和又は部分的に飽和した環であることができる。また、二環式又は三環式系は、２つの隣接する環が２個の非隣接炭素原子を共有する非縮合又は架橋された環系であることもできる。二環式又は三環式環は、スピロ−又は橋頭原子を除くすべての環原子によって結合することができる。
【００４９】
単環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、３、４、５、６、７又は８個であることができる。本発明の一実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、他のすべてのシクロアルキル基中の環炭素原子の数と独立して３、４、５又は６個、別の実施態様において３、４又は５個、別の実施態様において３又は４個、別の実施態様において３個、別の実施態様において５、６又は７個、別の実施態様において５又は６個、別の実施態様において６又は７個、別の実施態様において５個、別の実施態様において６個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
【００５０】
二環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることができる。本発明の一実施態様において、二環式シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、７、８、９、１０又は１１個、別の実施態様において８、９又は１０個であることができる。三環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個であることができる。本発明の一実施態様において、三環式シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、１０、１１又は１２個であることができる。典型的な二環式又は三環式縮合環シクロアルキルは、以下の環系：ビシクロ［３.１.０］ヘキサン、ビシクロ［４.１.０］ヘプタン、ビシクル［５.１.０］オクタン、ビシクロ［３.２.０］ヘプタン、ビシクロ［４.２.０］オクタン、オクタヒドロ−ペンタレン、オクタヒドロ−インデン、デカヒドロ−アズレン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロ−ヘプタレン、１,２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン、１,２,３,４−テトラヒドロ−ペンタレン、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、インダン、１,２,３,４,４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン、１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン、１,２,４ａ,５,８,８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン、１,４,４ａ,５,８,８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン、２,３,４,４ａ,５,６,９,９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、２,３,４,４ａ,５,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、４,４ａ,５,６,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、１,２,３,４,５,５ａ,６,７,８,１０ａ−デカヒドロ−ヘプタレン、ドデカヒドロ−ａｓ−インダセン及び２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン：
【化１７】
2013060370.tif 000018
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００５１】
典型的な二環式又は三環式スピロ環シクロアルキルは、以下の環系：スピロ［２.４］ヘプタン、スピロ［２.５］オクタン、スピロ［２.６］ノナン、スピロ［３.３］ヘプタン、スピロ［３.４］オクタン、スピロ［３.５］ノナン、スピロ［３.６］デカン、スピロ［４.４］ノナン、スピロ［４.５］デカン、スピロ［４.６］ウンデカン、スピロ［５.５］ウンデカン、スピロ［５.６］ドデカン、スピロ［６.６］トリデカン、ジスピロ［２.２.４.２］ドデカン、ジスピロ［２.２.３.２］ウンデカン、ジスピロ［２.１.４.２］ウンデカン及びスピロ［５.５］ウンデカ−２−エン：
【化１８】
2013060370.tif 000019
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００５２】
環が二環式スピロ系の１つの環に縮合した典型的なシクロアルキルは、以下の環系：
【化１９】
2013060370.tif 000020
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００５３】
典型的な非縮合又は架橋された二環式又は三環式環シクロアルキルは、以下の環系：ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、ビシクロ［２.２.２］オクタン、ビシクロ［３.２.１］オクタン、ビシクロ［３.２.２］ノナン及びアダマンタン
【化２０】
2013060370.tif 000021
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００５４】
本明細書に使用される「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、スピロ原子が常に炭素原子であり、橋頭原子が炭素又は窒素原子のいずれかであれば、そしてヘテロシクロアルキル系が薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定及び適切であれば、１、２、３又は４個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子によって置き換えられた上記定義されたシクロアルキルのことである。それぞれの複素環式基の定義に応じて、本発明の一実施態様において、複素環式基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、他のすべての複素環式基中の環ヘテロ原子の数と独立して１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において２個、別の実施態様において１個であり、その際、環ヘテロ原子は同一又は異なることができる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ又は橋頭原子を除く任意の環炭素原子又は飽和環窒素原子によって結合することができる。ヘテロシクロアルキル基中の環硫黄原子は、０、１又は２個のオキソ基を担持することができ、オキソ基を全く担持しない場合、それは非酸化型の硫黄原子Ｓであり、又は１個のオキソ基を担持する場合、Ｓ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓ−オキシド基）であり、又は２個のオキソ基を担持する場合、Ｓ（Ｏ）2基（＝スルホン基、Ｓ,Ｓ−ジオキシド基）である。
【００５５】
典型的な単環式ヘテロシクロアルキルは、以下の環系：アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、４,５−ジヒドロチアゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、アゼパン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２,７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１,４−ジアゼパン、１,４−オキサゼパン、１,４−チアゼパン及び１,４−ジオキセパン：
【化２１】
2013060370.tif 000022
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００５６】
一実施態様において、単環式ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又は１,４−ジアゼパン：
【化２２】
2013060370.tif 000023
から誘導される。
【００５７】
典型的な二環式縮合環ヘテロシクロアルキルは、以下の環系：３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［５.１.０］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３.２.０］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［４.２.０］オクタン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−チエノ［３,４−ｂ］ピラジン、オクタヒドロ−フロ［３,４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−シクロペンタ［１,４］オキサジン、オクタヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピリミジン、オクタヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１,４］オキサゼピン、デカヒドロ−キノキサリン、デカヒドロ−［１,６］ナフチリジン、オクタヒドロ−ベンゾ［１,４］オキサジン、オクタヒドロ−ベンゾ［１,４］チアジン、オクタヒドロ−ピリド［１,２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピラノ［３,２−ｂ］ピリジン、デカヒドロ−１−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン、１,２,３,３ａ,６,６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、２,３,４,４ａ,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジン、２,４ａ,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリンジン、２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾ［１,３］ジオキソール、３,４,４ａ,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン、１,２,３,４,４ａ,５,８、８ａ−オクタヒドロ−キノキサリン、４ａ,５,８,８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［３,２−ｂ］ピリジン及び１,２,３,４−テトラヒドロ−［１,５］ナフチリジン：
【化２３】
2013060370.tif 000024
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００５８】
一実施態様において、二環式縮合環ヘテロシクロアルキルは、３−アザ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３,４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−チエノ［３,４−ｂ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［１,２−ａ］ピラジン、デカヒドロ−キノキサリン、オクタヒドロ−ピリド［１,２−ａ］ピラジン又はデカヒドロ−［１,６］ナフチリジン：
【化２４】
2013060370.tif 000025
から誘導される。
【００５９】
典型的な二環式又は三環式スピロ環ヘテロシクロアルキルは、以下の環系：４−アザ−スピロ［２.４］ヘプタン、５−アザ−スピロ［３.４］オクタン、１−アザ−スピロ［４.４］ノナン、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４.４］ノナン、７−チア−１−アザ−スピロ［４.４］ノナン、４−アザ−スピロ［２.５］オクタン、５−アザ−スピロ［２.５］オクタン、６−アザ−スピロ［２.５］オクタン、５−アザ−スピロ［３.５］ノナン、６−アザ−スピロ［３.５］ノナン、７−アザ−スピロ［３.５］ノナン、４,７−ジアザ−スピロ［２.５］オクタン、５,８−ジアザ−スピロ［３.５］ノナン、６,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、１,４−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、２−オキサ−６,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４.５］デカン、２,７−ジアザ−スピロ［３.５］ノナン、３,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、１−オキサ−４,８−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、１−チア−４,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、１−チア−４,８−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、４,８−ジアザ−スピロ［２.６］ノナン、５,８−ジアザ−スピロ［３.６］デカン、２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカ−７−エン、６,９−ジアザ−スピロ［４.６］ウンデカン、４−アザジスピロ［２.１.４.２］ウンデカン、４,１０−ジアザ−ジスピロ［２.２.３.２］ウンデカン及び４,１１−ジアザ−ジスピロ［２.２.４.２］ドデカン：
【化２５】
2013060370.tif 000026
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００６０】
一実施態様において二環式又は三環スピロ環ヘテロシクロアルキルは、４,７−ジアザ−スピロ［２.５］オクタン、６−アザ−スピロ［３.５］ノナン、５,８−ジアザ−スピロ［３.５］ノナン、６,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,７−ジアザ−スピロ［
３.５］ノナン、２,７−ジアザ−スピロ［４.４］ノナン、２,７−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、６−オキサ−２,９−ジアザ−スピロ［４.５］デカン、３,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン、１−オキサ−４,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン又は１−オキサ−４,８−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン：
【化２６】
2013060370.tif 000027
から誘導される。
【００６１】
環が二環式スピロ系の一方の環に縮合した典型的なヘテロシクロアルキルは、以下の環系：オクタヒドロ−スピロ［シクロペンタン−１,２'（３'Ｈ）−キノキサリン］、１',４'−ジヒドロ−スピロ［シクロペンタン−１,２'（３'Ｈ）−キノキサリン］、１',２',４,５−テトラヒドロ−スピロ［フラン−３（２Ｈ）,３'−［３Ｈ］インドール］、１,３−ジヒドロ−スピロ［インデン−２,２'−ピペラジン］、２,３−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン］及び１,２−ジヒドロ−５−スピロ［３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン］：
【化２７】
2013060370.tif 000028
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００６２】
一実施態様において、環が二環式スピロ系の一方の環に縮合したヘテロシクロアルキルは、３−ジヒドロ−スピロ［インデン−２,２'−ピペラジン］、２,３−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン］又は１,２−ジヒドロ−５−スピロ［３Ｈ−インドール−３,４'−ピペリジン］：
【化２８】
2013060370.tif 000029
から誘導される。
【００６３】
典型的な非縮合又は架橋された二環式又は三環式環ヘテロシクロアルキルは、以下の環系：２−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノナン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.２］オクタン、３,８−ジアザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン及び３,７−ジアザ−ビシクロ［３.３.１］ノナン：
【化２９】
2013060370.tif 000030
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００６４】
本明細書に使用される「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル（＝ナフタレニル）のような芳香族炭化水素から１個の水素を除去することによって誘導される基のことである。本明細書に使用される「ヘテロアリール」又は「ｈｅｔアリール」という用語は、１、２、３、４又は５個の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた芳香族単環式又は二環式環系から誘導される基のことである。環ヘテロ原子は、一般にＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、その際、Ｎには、水素原子又は置換基を担持する環窒素原子と同様に水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子が含まれる。複素環系が、薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定及び適切であれば、環ヘテロ原子は、あらゆる位置にあることができる。ヘテロアリール基は、５員若しくは６員単環式環又は８員、９員若しくは１０員二環式環、別の実施態様において５員若しくは６員単環式環又は９員若しくは１０員二環式環、別の実施態様において５員又は６員単環式環から誘導される。
【００６５】
典型的なヘテロアリール系は、以下の環系：ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（＝［１,３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１,２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１,３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１,２］チアゾール）、［１,２,３］トリアゾール、［１,２,４］トリアゾール、［１,２,４］オキサジアゾール、［１,３,４］オキサジアゾール、［１,２,４］チアジアゾール、［１,３,４］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１,２,３］トリアジン、［１,２,４］トリアジン、［１,３,５］トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン［１,３］ベンゾオキサゾール、［１,３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、種々のナフチリジン、例えば［１,８］ナフチリジン、種々のチエノピリジン、例えばチエノ［２,３−ｂ］ピリジン及びプリン：
【化３０】
2013060370.tif 000031
から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。
【００６６】
フェニル、ナフチル（＝ナフタレニル）及び１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換された芳香族複素環の残基のような基は、非置換であるか又は例えば任意の位置にあることができる１、２、３、４若しくは５個、若しくは１、２、３若しくは４個、若しくは１、２若しくは３個、若しくは１若しくは２個、若しくは１個の同一又は異なる置換基によって置換されることができる。ピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール環のような５員環中、親環系において環窒素原子上に水素原子を担持する芳香族窒素複素環は、例えば、環炭素原子上で及び／又はこのような環窒素原子上で置換され得る。本発明の一実施態様において、このような環窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基から選ばれ、すなわち芳香族複素環中のこのような環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持する。水素原子又は置換基を担持することができる芳香族複素環及び他のすべての複素環中の環窒素原子に関して記載するとき、このような環窒素原子は、水素原子若しくは置換基のいずれかを担持するか又は水素原子若しくは置換基を担持しない。水素原子又は置換基を担持する環窒素原子は、例えばピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール中、そして飽和環を含む非芳香環中に存在するように窒素含有芳香族５員環中に見出される。水素原子又は置換基を担持する環窒素原子に加えての任意のさらなる環窒素原子を含め、正に荷電した形態で存在していない限り水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子は、例えばチアゾール、イミダゾール、ピリジン又はベンゾイミダゾールに存在するように芳香環中に、そして中でそれらが二重結合の一部である非芳香環中に見出され、そしてそれらは、それらを介して環が結合する環窒素原子として見出される。ピリジン環又はキノリン環中の環窒素原子のような式Ｉの化合物中の芳香族複素環中の適切な環窒素原子は、一般にＮ−オキシド又は第四級塩として、例えばＮ−メチル塩のようなＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル塩として存在することもでき、その際、本発明の一実施態様において、このような第四級塩中のカウンターアニオンは、生理学的に許容しうる塩を形成する酸から誘導された生理学的に許容しうるアニオンである。
【００６７】
一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は、２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位又は３,４,５位にあることができる。ナフチルは、１−ナフチル（＝ナフタレン−１−イル）又は２−ナフチル（＝ナフタレン−２−イル）であることができる。一置換された１−ナフチル基において、置換基は、２、３、４、５、６、７又は８位にあることができる。一置換された２−ナフチル基において、置換基は、１、３、４、５、６、７又は８位にあることができる。二置換されたナフチル基において、置換基は、同様に、ナフチル基が結合している環及び／又は別の環の両方の任意の位置にあることができる。
【００６８】
複素環式系が当分野で知られており、そして薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定及び適切であれば、環ヘテロ原子はあらゆる位置にあることができる。本発明の一実施態様において、２個の環酸素原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができず、別の実施態様において酸素及び硫黄から選ばれる２個の環ヘテロ原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができない。複素環式基において置換基は、あらゆる位置にあることができる。例えば、ピリジン−２−イル基において、置換基は、３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位にあることができ、ピリジン−３−イル基において置換基は、２位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位にあることができ、ピリジン−４−イル基において、置換基は、２位及び／又は３位及び／又は５位及び／又は６位にあることができる。
【００６９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のすべてのハロゲンは、互いに独立してフッ素、塩素及び臭素から、別の実施態様において、フッ素及び塩素から選ばれるハロゲンであり、そしてさらに別の実施態様において、それはフッ素である。
【００７０】
オキソ基が炭素原子に結合しているとき、それは、親系の炭素原子上で２個の水素原子と置き換わる。従って、鎖又は環中ＣＨ2基がオキソによって、すなわち二重結合の酸素原子によって置換される場合、それはＣＯ基になる。オキソ基が、例えばフェニル基中のような芳香環中の炭素原子上で置換基として存在することができないことは、明らかである。複素環式基中の環硫黄原子が１又は２個のオキソ基を担持することができるとき、オキソ基を全く担持しない場合、それは非酸化型の硫黄原子Ｓであり、又は１個のオキソ基を担持する場合、それはＳ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓ−オキシド基）であり、又は２個のオキソ基を担持する場合、それはＳ（Ｏ）2基（＝スルホン基、Ｓ,Ｓ−ジオキシド基）である。
【００７１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性形態並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。各キラル中心に関して、他のすべてのキラル中心と独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ配置若しくは実質的にＳ配置で、又はＲ配置若しくは実質的にＲ配置で、又は任意の比率のＳ異性体及びＲ異性体の混合物として存在することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー及び２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば全ての比率のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在することができる本発明による化合物は、左旋性及び右旋性対掌体の両方として鏡像異性的に純粋な形態で、並びにラセミ体を含む全ての比率における２つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合又はシクロアルキル環のような環におけるＥ／Ｚ異性、又はシス−トランス異性の場合、本発明は、Ｅ型及びＺ型、又はシス型及びトランス型、並びに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施態様において、２つ又はそれ以上の立体異性形態で存在することができる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋なそれぞれの立体異性体である。それぞれの立体異性体の製造は、例えば、慣用の方法による、例えばクロマトグラフィ若しくは結晶化による異性体の混合物の分離によって、合成において立体化学的に一様な出発物質を使用することによって、又は立体選択的合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で又は出発物質若しくは合成中の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態並びにその塩及び溶媒和物を含む。
【００７２】
また、式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の酸性及び／又は塩基性基、すなわち造塩基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００７３】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノールのようなアルコール付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、並びにまたインビトロでは必ずしも薬理学的活性を示さなくてもよいが、インビボで薬理学的活性化合物に転換される、式Ｉの化合物のプロドラッグ及び誘導体、例えばカルボン酸基のエステル又はアミドを含む。
【００７４】
本発明の化合物、ＰＫＣ阻害剤は、他の薬理学的活性化合物、例えば、Rote Liste 2011に記載された全ての抗高血圧薬及び腎臓保護薬、Rote Liste 2011, 第12章に記載された抗糖尿病薬；Rote Liste 2011, 第1章に記載された全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2011, 第36章に記載された全ての利尿薬；Rote Liste 2011, 第58章に記載された全ての脂質低下薬と広く組み合わせることができる。それらは、特に作用の相乗的改善のため式Ｉの発明化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与することによって又は複数の活性成分が１つ薬学的製剤中に存在する合剤の形態で投与することができる。活性成分を別々に投与することによって活性成分を投与するとき、これは、同時に又は逐次的に行うことができる。以下に記載されたほとんどの活性成分は、ＵＳＡＮのＵＳＰ辞書及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006に記載されている。
【００７５】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLuntus(R)（（www.lantus.com参照）又はHMR 1964若しくはLevemir(R)（インスリンデテミル）、Humalog(R)（インスリンリスプロ）、インスリンデグルデク、インスリンアスパルト、ＷＯ２００９１５２１２８に記載されたようなポリエチレングリコール化された（polyethylene glycosidized）（ペグ化された）インスリンリスプロ、Humulin(R)、VIAject TM、SuliXen(R)、VIAject TM又はＷＯ２００５００５４７７に記載されたもの（Novo Nordisk）、速効性インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、吸入式インスリン、例えばExubera(R)、Nasulin TM、又は経口インスリン、例えばIN-105 (Nobex)又はOral-lyn TM (Generex Biotechnology）、又はTechnosphere (R)インスリン（MannKind）又はCobalaminTM経口インスリン若しくはORMD-0801又はＷＯ２００７１２８８１５、ＷＯ２００７１２８８１７、ＷＯ２００８０３４８８１、ＷＯ２００８０４９７１１、ＷＯ２００８１４５７２１、ＷＯ２００９０３４１１７、ＷＯ２００９０６００７１、ＷＯ２００９１３３０９９に記載されたようなインスリン若しくはインスリン前駆体、又は経皮的に投与することができるインスリンが含まれ；また、さらに含まれるのが、例えばＷＯ２００９１２１８８４に記載されたような二官能性リンカーによってアルブミンに結合したそれらのインスリン誘導体；
ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１アゴニスト、例えば例えばＷＯ２００８０６１３５５、ＷＯ２００９０８００２４、ＷＯ２００９０８００３２に記載されたようなエクセナチド又はその特定の製剤、リラグルチド、タスポグルチド（Ｒ−１５８３）、アルビグルチド、リキシセナチド又はNovo Nordisk A/SによってＷＯ ９８／０８８７１、ＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１、ＷＯ２００６０３７８１０中、ZealandによってＷＯ ０１／０４１５６中若しくはBeaufour-IpsenによってＷＯ ００／３４３３１中に記載されたもの、プラムリンチド酢酸塩（シムリン；Amylin Pharmaceuticals）、吸入式ＧＬＰ−１（MannKindからのＭＫＣ−２５３）ＡＶＥ−００１０、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３、ＩＴＭ−０７７）、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンディン−４（組換え型ヒトアルブミンに共有結合したエキセンディン−４類似体）、ビオチン化エキセンディン（ＷＯ２００９１０７９００）、ＵＳ２００９２３８８７９に記載されたようなエキセンディン−４の特定の製剤、ＣＶＸ−７３、ＣＶＸ−９８及びＣＶｘ−９６（ＧＬＰ−１ペプチドに特異的な結合部位を有するモノクローナル抗体に共有結合したＧＬＰ−１類似体）、ＣＮＴＯ−７３６（抗体のＦｃ部分を含むドメインに結合したＧＬＰ−１類似体）、ＰＧＣ−ＧＬＰ−１（ナノキャリアに結合したＧＬＰ−１）、例えばD. Chen 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943中に記載されたようなアゴニスト又はモジュレーター、ＷＯ２００６１２４５２９、ＷＯ２００７１２４４６１、ＷＯ２００８０６２４５７、ＷＯ２００８０８２２７４、ＷＯ２００８１０１０１７、ＷＯ２００８０８１４１８、ＷＯ２００８１１２９３９、ＷＯ２００８１１２９４１、ＷＯ２００８１１３６０１、ＷＯ２００８１１６２９４、ＷＯ２００８１１６６４８、ＷＯ２００８１１９２３８、ＷＯ２００８１４８８３９、ＵＳ２００８２９９０９６、ＷＯ２００８１５２４０３、ＷＯ２００９０３０７３８、ＷＯ２００９０３０７７１、ＷＯ２００９０３０７７４、ＷＯ２００９０３５５４０、ＷＯ２００９０５８７３４、ＷＯ２００９１１１７００、ＷＯ２００９１２５４２４、ＷＯ２００９１２９６９６、ＷＯ２００９１４９１４８中に記載されたもの、ペプチド、例えばオビネピチド（obinepitide）（ＴＭ−３０３３８）、経口活性ＧＬＰ−１類似体（例えばNovo NordiskからのＮＮ９９２４）、例えば、ＷＯ２００７１０４７８９、ＷＯ２００９０３４１１９中に記載されたようなアミリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００７１２０８９９、ＷＯ２００８０２２０１５、ＷＯ２００８０５６７２６中に記載されたようなヒトＧＬＰ−１の類似体、例えばＷＯ２００８１０１０１７、ＷＯ２００９１５５２５７、ＷＯ２００９１５５２５８中に記載されたようなＧＬＰ−１及びグルカゴン残基の両方を含むキメラペグ化ペプチド、ＷＯ２００９１５３９６０中に記載されたようなグリコシル化ＧＬＰ−１誘導体、並びに経口活性な血糖低下成分である。
【００７６】
また、抗糖尿病薬には、ガストリン類似体、例えばＴＴ−２２３が含まれる。
【００７７】
さらに抗糖尿病薬には、例えばインターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）に対するポリ又はモノクローナル抗体、例えばＸＯＭＡ０５２が含まれる。
【００７８】
さらに抗糖尿病薬には、例えば、ＷＯ２００９０４９２２２中に記載されたようなヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）受容体に結合することができるペプチドが含まれる。
【００７９】
さらに抗糖尿病薬には、例えば、ＷＯ２００６１２１８６０中に記載されたようなグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体のアゴニストが含まれる。
【００８０】
また、抗糖尿病薬には、グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）、そしてまた例えば、ＷＯ２００８０２１５６０、ＷＯ２０１００１６９３５、ＷＯ２０１００１６９３６、ＷＯ２０１００１６９３８、ＷＯ２０１００１６９４０、ＷＯ２０１００１６９４４中に記載されたような類似化合物が含まれる。
【００８１】
さらに、例えば、ＷＯ２００９００７７１４中に記載されたようなヒト膵ポリペプチドの類似体及び誘導体（theivatives）が含まれる。
【００８２】
さらに抗糖尿病薬には、被包性インスリン産生性ブタ細胞（encapsulated insulin-producing porcine cells）、例えばDiabeCell(R)が含まれる。
【００８３】
また、抗糖尿病薬には、例えば、ＷＯ２００９１４９１７１、ＷＯ２０１０００６２１４中に記載されたような線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）の類似体及び誘導体が含まれる。
【００８４】
経口活性な血糖低下成分としては、好ましくはスルホニル尿素、
ビグアニジン、
メグリチニド、
オキサジアゾリンジオン、
チアゾリジンジオン、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲモジュレーター、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴン受容体アンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化物質、
フルクトース１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミンの阻害剤：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）、
ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネル開口剤、例えばピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド、ジアゾキシドコリン塩、又はR. D. Carr 等, Diabetes 52, 2003, 2513.2518中、J. B. Hansen 等, Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615中、T. M. Tagmose 等, J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211中若しくはM. J. Coghlan 等, J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653中に記載されたもの、又はNovo Nordisk A/SによってＷＯ ９７／２６２６５及びＷＯ ９９／０３８６１中に記載されたもの、
ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネルにおいて作用する活性成分、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン増感剤、
糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤、
ニコチン酸受容体アゴニスト、
ホルモン感受性又は内皮リパーゼの阻害剤、
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）の阻害剤又は
ＧＳＫ−３ベータの阻害剤
が含まれる。
【００８５】
また、含まれるのは、脂質代謝を改良する化合物、例えば活性抗高脂血症成分及び活性抗脂血症成分、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、
フィブラート、
コレステロール再吸収阻害剤、
ＣＥＴＰ阻害剤、
胆汁酸吸収阻害剤、
ＭＴＰ阻害剤、
エストロゲン受容体ガンマアゴニスト（ＥＲＲγアゴニスト）、
シグマ−１受容体アンタゴニスト、
ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）のアンタゴニスト；
食物摂取を低減する化合物、及び
熱産生を高める化合物である。
【００８６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン増感剤（例えばＰＮ−２０３４又はＩＳＩ−１１３７１５と組み合わせて投与される。
【００８８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャネルにおいて作用する活性成分、例えばスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド若しくはグリメピリド、又は例えばＥＰ２１０３３０２中に記載されたそれらの製剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、急速に放出されるグリメピリド、及びより長期間にわたって放出されるメトホルミンの両方を含む錠剤と組み合わせて投与される（例えば、ＵＳ２００７２６４３３１、ＷＯ２００８０５０９８７、ＷＯ２００８０６２２７３中に記載されている）。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミン又はその塩の１つと組み合わせて投与される。
【００９１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、グアニジン、例えばベンジルグアニジン若しくはその塩の１つ、又はＷＯ２００９０８７３９５中に記載されたそれらのグアニジンと組み合わせて投与される。
【００９２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、
メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドと組み合わせて投与される。
【００９３】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えばピオグリタゾン塩酸塩との合剤（combination）と共に投与される。
【００９４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との合剤と共に投与される。
【００９５】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７０９５４６２ＷＯ２００７１０１０６０、ＷＯ２００７１０５６５０中に記載されたような抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与される。
【００９６】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７１３７００８、ＷＯ２００８０２０６０７中に記載されたような抗低血糖性化合物と組み合わせて投与される。
【００９７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによってＷＯ ９７／４１０９７中に記載された化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１（リボグリタゾン）、ＤＲＬ−１７５６４、ＤＲＦ−２５９３（バラグリタゾン）、ＩＮＴ−１３１、Ｔ−２３８４、又はＷＯ２００５０８６９０４、ＷＯ２００７０６０９９２、ＷＯ２００７１０００２７、ＷＯ２００７１０３２５２、ＷＯ２００７１２２９７０、ＷＯ２００７１３８４８５、ＷＯ２００８００６３１９、ＷＯ２００８００６９６９、ＷＯ２００８０１０２３８、ＷＯ２００８０１７３９８、ＷＯ２００８０２８１８８、ＷＯ２００８０６６３５６、ＷＯ２００８０８４３０３、ＷＯ２００８０８９４６１−ＷＯ２００８０８９４６４、ＷＯ２００８０９３６３９、ＷＯ２００８０９６７６９、ＷＯ２００８０９６８２０、ＷＯ２００８０９６８２９、ＵＳ２００８１９４６１７、ＷＯ２００８０９９９４４、ＷＯ２００８１０８６０２、ＷＯ２００８１０９３３４、ＷＯ２００８１１００６２、ＷＯ２００８１２６７３１、ＷＯ２００８１２６７３２、ＷＯ２００８１３７１０５、ＷＯ２００９００５６７２、ＷＯ２００９０３８６８１、ＷＯ２００９０４６６０６、ＷＯ２００９０８０８２１、ＷＯ２００９０８３５２６、ＷＯ２００９１０２２２６、ＷＯ２００９１２８５５８、ＷＯ２００９１３９３４０中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの固形合剤（solid combination）、Competact TMと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリドとの固形合剤、Tandemact TMと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンとアンギオテンシンＩＩアゴニスト、例えばＴＡＫ−５３６との固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニスト又は混合型ＰＰＡＲアルファ／ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４、ＣＰ−９００６９１、ＢＭＳ−６８７４５３、ＢＭＳ−７１１９３９、又はＷＯ２００１０４０２０７、ＷＯ２００２０９６８９４、ＷＯ２００５０９７０７６、ＷＯ２００７０５６７７１、ＷＯ２００７０８７４４８、ＷＯ２００７０８９６６７、ＷＯ２００７０８９５５７、ＷＯ２００７１０２５１５、ＷＯ２００７１０３２５２、ＪＰ２００７２４６４７４、ＷＯ２００７１１８９６３、ＷＯ２００７１１８９６４、ＷＯ２００７１２６０４３、ＷＯ２００８００６０４３、ＷＯ２００８００６０４４、ＷＯ２００８０１２４７０、ＷＯ２００８０３５３５９、ＷＯ２００８０８７３６５、ＷＯ２００８０８７３６６、ＷＯ２００８０８７３６７、ＷＯ２００８１１７９８２、ＪＰ２００９０２３９７５、ＷＯ２００９０３３５６１、ＷＯ２００９０４７２４０、ＷＯ２００９０７２５８１、ＷＯ２００９０８０２４８、ＷＯ２００９０８０２４２、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、ＷＯ２００９１４７１２１、ＷＯ２００９１５３４９６、ＷＯ２０１０００８２９９、ＷＯ２０１００１４７７１中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばナベグリタザール、アレグリタザール（aleglitazar）、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＡＶＥ ０８９７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾン硫酸塩）、ＭＢＸ−２１３、ＫＹ−２０１、ＢＭＳ−７５９５０９、又はＷＯ ００／６４８８８、ＷＯ ００／６４８７６、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ２００４０２４７２６、ＷＯ２００７０９９５５３、ＵＳ２００７２７６０４１、ＷＯ２００７０８５１３５、ＷＯ２００７０８５１３６、ＷＯ２００７１４１４２３、ＷＯ２００８０１６１７５、ＷＯ２００８０５３３３１、ＷＯ２００８１０９６９７、ＷＯ２００８１０９７００、ＷＯ２００８１０８７３５、ＷＯ２００９０２６６５７、ＷＯ２００９０２６６５８、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０若しくはJ.P.Berger 等, TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＧＷ−５０１５１６、又はＷＯ２００６０５９７４４、ＷＯ２００６０８４１７６、ＷＯ２００６０２９６９９、ＷＯ２００７０３９１７２−ＷＯ２００７０３９１７８、ＷＯ２００７０７１７６６、ＷＯ２００７１０１８６４、ＵＳ２００７２４４０９４、ＷＯ２００７１１９８８７、ＷＯ２００７１４１４２３、ＵＳ２００８００４２８１、ＷＯ２００８０１６１７５、ＷＯ２００８０６６３５６、ＷＯ２００８０７１３１１、ＷＯ２００８０８４９６２、ＵＳ２００８１７６８６１、ＷＯ２００９０１２６５０、ＵＳ２００９１３７６７１、ＷＯ２００９０８０２２３、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、ＷＯ２０１００００３５３中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ｐａｎ−ＳＰＰＡＲＭ（選択的ＰＰＡＲモジュレーターアルファ、ガンマ、デルタ）、例えばＧＦＴ−５０５、インデグリタザール（indeglitazar）、又はＷＯ２００８０３５３５９、ＷＯ２００９０７２５８１中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール若しくはアカルボーズ、又は例えばＷＯ２００７１１４５３２、ＷＯ２００７１４０２３０、ＵＳ２００７２８７６７４、ＵＳ２００８１０３２０１、ＷＯ２００８０６５７９６、ＷＯ２００８０８２０１７、ＵＳ２００９０７６１２９中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えばＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００、又はＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１、ＷＯ２００５０６７９３２、ＷＯ２００８０６２７３９、ＷＯ２００８０９９０００、ＷＯ２００８１１３７６０、ＷＯ２００９０１６１１８、ＷＯ２００９０１６１１９、ＷＯ２００９０３０７１５、ＷＯ２００９０４５８３０、ＷＯ２００９０４５８３１、ＷＯ２００９１２７７２３中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００９０３０７１５中に記載されたような肝グリコーゲンホスホリラーゼとタンパク質ＰＰＰ１Ｒ３（グリコーゲン関連のタンパク質ホスファターゼ１（ＰＰ１）のＧＬサブユニット）との相互作用の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＡ−７７００７７若しくはＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ２００４１００８７５、ＷＯ２００５０６５６８０、ＷＯ２００６０８６４８８、ＷＯ２００７０４７１７７、ＷＯ２００７１０６１８１、ＷＯ２００７１１１８６４、ＷＯ２００７１２０２７０、ＷＯ２００７１２０２８４、ＷＯ２００７１２３５８１、ＷＯ２００７１３６５７７、ＷＯ２００８０４２２２３、ＷＯ２００８０９８２４４、ＷＯ２００９０５７７８４、ＷＯ２００９０５８６６２、ＷＯ２００９０５８７３４、ＷＯ２００９１１０５２０、ＷＯ２００９１２０５３０、ＷＯ２００９１４０３４２、ＷＯ２０１００１９８２８中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１１１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えばＩＳＩＳ−３２５５６８と組み合わせて投与される。
【０１１２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化物質、例えばＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は例えばＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３、ＷＯ２００６１１２５４９、ＷＯ２００６１２５９７２、ＷＯ２００７０１７５４９、ＷＯ２００７０１７６４９、ＷＯ２００７００７９１０、ＷＯ２００７００７０４０−４２、ＷＯ２００７００６７６０−６１、ＷＯ２００７００６８１４、ＷＯ２００７００７８８６、ＷＯ２００７０２８１３５、ＷＯ２００７０３１７３９、ＷＯ２００７０４１３６５、ＷＯ２００７０４１３６６、ＷＯ２００７０３７５３４、ＷＯ２００７０４３６３８、ＷＯ２００７０５３３４５、ＷＯ２００７０５１８４６、ＷＯ２００７０５１８４５、ＷＯ２００７０５３７６５、ＷＯ２００７０５１８４７、ＷＯ２００７０６１９２３、ＷＯ２００７０７５８４７、ＷＯ２００７０８９５１２、ＷＯ２００７１０４０３４、ＷＯ２００７１１７３８１、ＷＯ２００７１２２４８２、ＷＯ２００７１２５１０３、ＷＯ２００７１２５１０５、ＵＳ２００７２８１９４２、ＷＯ２００８００５９１４、ＷＯ２００８００５９６４、ＷＯ２００８０４３７０１、ＷＯ２００８０４４７７７、ＷＯ２００８０４７８２１、ＵＳ２００８０９６８７７、ＷＯ２００８０５０１１７、ＷＯ２００８０５０１０１、ＷＯ２００８０５９６２５、ＵＳ２００８１４６６２５、ＷＯ２００８０７８６７４、ＷＯ２００８０７９７８７、ＷＯ２００８０８４０４３、ＷＯ２００８０８４０４４、ＷＯ２００８０８４８７２、ＷＯ２００８０８９８９２、ＷＯ２００８０９１７７０、ＷＯ２００８０７５０７３、ＷＯ２００８０８４０４３、ＷＯ２００８０８４０４４、ＷＯ２００８０８４８７２、ＷＯ２００８０８４８７３、ＷＯ２００８０８９８９２、ＷＯ２００８０９１７７０、ＪＰ２００８１８９６５９、ＷＯ２００８１０４９９４、ＷＯ２００８１１１４７３、ＷＯ２００８１１６１０７、ＷＯ２００８１１８７１８、ＷＯ２００８１２０７５４、ＵＳ２００８２８０８７５、ＷＯ２００８１３６４２８、ＷＯ２００８１３６４４４、ＷＯ２００８１４９３８２、ＷＯ２００８１５４５６３、ＷＯ２００８１５６１７４、ＷＯ２００８１５６７５７、ＵＳ２００９０３００４６、ＷＯ２００９０１８０６５、ＷＯ２００９０２３７１８、ＷＯ２００９０３９９４４、ＷＯ２００９０４２４３５、ＷＯ２００９０４６７８４、ＷＯ２００９０４６８０２、ＷＯ２００９０４７７９８、ＷＯ２００９０６３８２１、ＷＯ２００９０８１７８２、ＷＯ２００９０８２１５２、ＷＯ２００９０８３５５３、ＷＯ２００９０９１０１４、ＵＳ２００９１８１９８１、ＷＯ２００９０９２４３２、ＷＯ２００９０９９０８０、ＷＯ２００９１０６２０３、ＷＯ２００９１０６２０９、ＷＯ２００９１０９２７０、ＷＯ２００９１２５８７３、ＷＯ２００９１２７５４４、ＷＯ２００９１２７５４６、ＷＯ２００９１２８４８１、ＷＯ２００９１３３６８７、ＷＯ２００９１４０６２４、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２０１００１５８４９、ＷＯ２０１００１８８００中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１１３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４、ＷＯ２００８０５３４４６中に記載されたような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、フルクトース１,６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤、例えばＭＢ−０７７２９、ＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）若しくはＭＢ−０７８０３、又はＷＯ２００６０２３５１５、ＷＯ２００６１０４０３０、ＷＯ２００７０１４６１９、ＷＯ２００７１３７９６２、ＷＯ２００８０１９３０９、ＷＯ２００８０３７６２８、ＷＯ２００９０１２０３９、ＥＰ２０５８３０８、ＷＯ２００９０６８４６７、ＷＯ２００９０６８４６８中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１１５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、例えばＫＳＴ−４８（D.-O. Lee 等: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)）と組み合わせて投与される。
【０１１６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４１０１５２８中に記載されたようなグルタミンの阻害剤：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）と組み合わせて投与される。
【０１１７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）ジペプチジルの阻害剤、例えばビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチンリン酸、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００（メログリプチン（melogliptin））、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９若しくはその別の塩、Ｓ−４００１０、Ｓ−４０７５５、ＰＦ−００７３４２００、ＢＩ−１３５６、ＰＨＸ−１１４９、ＤＳＰ−７２３８、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチン（linagliptin）、メログリプチン、カルメグリプチン、又はＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４０３７１６９、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０３７８２８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＷＯ２００６０１５６９１、ＷＯ２００６０１５７０１、ＷＯ２００６０１５６９９、ＷＯ２００６０１５７００、ＷＯ２００６０１８１１７、ＷＯ２００６０９９９４３、ＷＯ２００６０９９９４１、ＪＰ２００６１６０７３３、ＷＯ２００６０７１７５２、ＷＯ２００６０６５８２６、ＷＯ２００６０７８６７６、ＷＯ２００６０７３１６７、ＷＯ２００６０６８１６３、ＷＯ２００６０８５６８５、ＷＯ２００６０９０９１５、ＷＯ２００６１０４３５６、ＷＯ２００６１２７５３０、ＷＯ２００６１１１２６１、ＵＳ２００６８９０８９８、ＵＳ２００６８０３３５７、ＵＳ２００６３０３６６１、ＷＯ２００７０１５７６７（ＬＹ−２４６３６６５）、ＷＯ２００７０２４９９３、ＷＯ２００７０２９０８６、ＷＯ２００７０６３９２８、ＷＯ２００７０７０４３４、ＷＯ２００７０７１７３８、ＷＯ２００７０７１５７６、ＷＯ２００７０７７５０８、ＷＯ２００７０８７２３１、ＷＯ２００７０９７９３１、ＷＯ２００７０９９３８５、ＷＯ２００７１００３７４、ＷＯ２００７１１２３４７、ＷＯ２００７１１２６６９、ＷＯ２００７１１３２２６、ＷＯ２００７１１３６３４、ＷＯ２００７１１５８２１、ＷＯ２００７１１６０９２、ＵＳ２００７２５９９００、ＥＰ１８５２１０８、ＵＳ２００７２７０４９２、ＷＯ２００７１２６７４５、ＷＯ２００７１３６６０３、ＷＯ２００７１４２２５３、ＷＯ２００７１４８１８５、ＷＯ２００８０１７６７０、ＵＳ２００８０５１４５２、ＷＯ２００８０２７２７３、ＷＯ２００８０２８６６２、ＷＯ２００８０２９２１７、ＪＰ２００８０３１０６４、ＪＰ２００８０６３２５６、ＷＯ２００８０３３８５１、ＷＯ２００８０４０９７４、ＷＯ２００８０４０９９５、ＷＯ２００８０６０４８８、ＷＯ２００８０６４１０７、ＷＯ２００８０６６０７０、ＷＯ２００８０７７５９７、ＪＰ２００８１５６３１８、ＷＯ２００８０８７５６０、ＷＯ２００８０８９６３６、ＷＯ２００８０９３９６０、ＷＯ２００８０９６８４１、ＷＯ２００８１０１９５３、ＷＯ２００８１１８８４８、ＷＯ２００８１１９００５、Ｗ��２００８１１９２０８、ＷＯ２００８１２０８１３、ＷＯ２００８１２１５０６、ＷＯ２００８１３０１５１、ＷＯ２００８１３１１４９、ＷＯ２００９００３６８１、ＷＯ２００９０１４６７６、ＷＯ２００９０２５７８４、ＷＯ２００９０２７２７６、ＷＯ２００９０３７７１９、ＷＯ２００９０６８５３１、ＷＯ２００９０７０３１４、ＷＯ２００９０６５２９８、ＷＯ２００９０８２１３４、ＷＯ２００９０８２８８１、ＷＯ２００９０８４４９７、ＷＯ２００９０９３２６９、ＷＯ２００９０９９１７１、ＷＯ２００９０９９１７２、ＷＯ２００９１１１２３９、ＷＯ２００９１１３４２３、ＷＯ２００９１１６０６７、ＵＳ２００９２４７５３２、ＷＯ２０１００００４６９、ＷＯ２０１００１５６６４中に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【０１１８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、シタグリプチンリン酸塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤、Janumet TMと組み合わせて投与される。
【０１１９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビルダグリプチンと塩酸メトホルミンとの固形合剤、Eucreas(R)と組み合わせて投与される。
【０１２０】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、アログリプチン安息香酸塩とピオグリタゾンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１２１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１２２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１２８８０１中に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とオメガ−３脂肪酸又はオメガ−３脂肪酸エステルとの合剤と組み合わせて投与される。
【０１２３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１２１９４５中に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と塩酸メトホルミンとの合剤と組み合わせて投与される。
【０１２４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１２３９９２中に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とＧＰＲ−１１９アゴニストとの合剤と組み合わせて投与される。
【０１２５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１３９３６２中に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とミグリトールとの合剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、アロプリプチン安息香酸塩と塩酸ピオグリタゾンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１２８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を強化する物質、例えばＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）、又はＷＯ２００７０２６７６１、ＷＯ２００８０４５４８４、ＵＳ２００８１９４６１７、ＷＯ２００９１０９２５９、ＷＯ２００９１０９３４１中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１２９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性（insulinotropic）受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニスト、例えばＡＰＤ−６６８と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
【０１３１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体１及び／又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、例えばＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８、ＳＡＲ ７２２６、ＳＧＬ−５０８３、ＳＧＬ−５０８５、ＳＧＬ−５０９４、ＩＳＩ−３８８６２６、セルグリフロジン、ダパグリフロジン（dapagliflozin）若しくはレモグリフロジンエタボネート（remogliflozin etabonate）、カナグリフロジン、又は例えばＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７、ＷＯ２００６０７３１９７、ＷＯ２００６０８０５７７、ＷＯ２００６０８７９９７、ＷＯ２００６１０８８４２、ＷＯ２００７０００４４５、ＷＯ２００７０１４８９５、ＷＯ２００７０８０１７０、ＷＯ２００７０９３６１０、ＷＯ２００７１２６１１７、ＷＯ２００７１２８４８０、ＷＯ２００７１２９６６８、ＵＳ２００７２７５９０７、ＷＯ２００７１３６１１６、ＷＯ２００７１４３３１６、ＷＯ２００７１４７４７８、ＷＯ２００８００１８６４、ＷＯ２００８００２８２４、ＷＯ２００８０１３２７７、ＷＯ２００８０１３２８０、ＷＯ２００８０１３３２１、ＷＯ２００８０１３３２２、ＷＯ２００８０１６１３２、ＷＯ２００８０２００１１、ＪＰ２００８０３１１６１、ＷＯ２００８０３４８５９、ＷＯ２００８０４２６８８、ＷＯ２００８０４４７６２、ＷＯ２００８０４６４９７、ＷＯ２００８０４９９２３、ＷＯ２００８０５５８７０、ＷＯ２００８０５５９４０、ＷＯ２００８０６９３２７、ＷＯ２００８０７０６０９、ＷＯ２００８０７１２８８、ＷＯ２００８０７２７２６、ＷＯ２００８０８３２００、ＷＯ２００８０９０２０９、ＷＯ２００８０９０２１０、ＷＯ２００８１０１５８６、ＷＯ２００８１０１９３９、ＷＯ２００８１１６１７９、ＷＯ２００８１１６１９５、ＵＳ２００８２４２５９６、ＵＳ２００８２８７５２９、ＷＯ２００９０２６５３７、ＷＯ２００９０４９７３１、ＷＯ２００９０７６５５０、ＷＯ２００９０８４５３１、ＷＯ２００９０９６５０３、ＷＯ２００９１００９３６、ＷＯ２００９１２１９３９、ＷＯ２００９１２４６３８、ＷＯ２００９１２８４２１、ＷＯ２００９１３５６７３、ＷＯ２０１０００９１９７、ＷＯ２０１００１８４３５、ＷＯ２０１００１８４３８中に若しくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540によって記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９０９１０８２中に記載されたようなＳＧＬＴ阻害剤とＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８１３６３９２、ＷＯ２００８１３６３９３中に記載されたようなグルコース輸送の刺激物質と組み合わせて投与される。
【０１３４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、例えばＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７、ＤＩＯ−９２（（−）−ケトコナゾール）又は例えばＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０６３２４７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９、ＷＯ２００６０７４２４４、ＷＯ２００６０７８００６、ＷＯ２００６１０６４２３、ＷＯ２００６１３２４３６、ＷＯ２００６１３４４８１、ＷＯ２００６１３４４６７、ＷＯ２００６１３５７９５、ＷＯ２００６１３６５０２、ＷＯ２００６１３８５０８、ＷＯ２００６１３８６９５、ＷＯ２００６１３３９２６、ＷＯ２００７００３５２１、ＷＯ２００７００７６８８、ＵＳ２００７０６６５８４、ＷＯ２００７０２９０２１、ＷＯ２００７０４７６２５、ＷＯ２００７０５１８１１、ＷＯ２００７０５１８１０、ＷＯ２００７０５７７６８、ＷＯ２００７０５８３４６、ＷＯ２００７０６１６６１、ＷＯ２００７０６８３３０、ＷＯ２００７０７０５０６、ＷＯ２００７０８７１５０、ＷＯ２００７０９２４３５、ＷＯ２００７０８９６８３、ＷＯ２００７１０１２７０、ＷＯ２００７１０５７５３、ＷＯ２００７１０７４７０、ＷＯ２００７１０７５５０、ＷＯ２００７１１１９２１、ＵＳ２００７２０７９８５、ＵＳ２００７２０８００１、ＷＯ２００７１１５９３５、ＷＯ２００７１１８１８５、ＷＯ２００７１２２４１１、ＷＯ２００７１２４３２９、ＷＯ２００７１２４３３７、ＷＯ２００７１２４２５４、ＷＯ２００７１２７６８８、ＷＯ２００７１２７６９３、ＷＯ２００７１２７７０４、ＷＯ２００７１２７７２６、ＷＯ２００７１２７７６３、ＷＯ２００７１２７７６５、ＷＯ２００７１２７９０１、ＵＳ２００７２７０４２４、ＪＰ２００７２９１０７５、ＷＯ２００７１３０８９８、ＷＯ２００７１３５４２７、ＷＯ２００７１３９９９２、ＷＯ２００７１４４３９４、ＷＯ２００７１４５８３４、ＷＯ２００７１４５８３５、Ｗ���２００７１４６７６１、ＷＯ２００８０００９５０、ＷＯ２００８０００９５１、ＷＯ２００８００３６１１、ＷＯ２００８００５９１０、ＷＯ２００８００６７０２、ＷＯ２００８００６７０３、ＷＯ２００８０１１４５３、ＷＯ２００８０１２５３２、ＷＯ２００８０２４４９７、ＷＯ２００８０２４８９２、ＷＯ２００８０３２１６４、ＷＯ２００８０３４０３２、ＷＯ２００８０４３５４４、ＷＯ２００８０４４６５６、ＷＯ２００８０４６７５８、ＷＯ２００８０５２６３８、ＷＯ２００８０５３１９４、ＷＯ２００８０７１１６９、ＷＯ２００８０７４３８４、ＷＯ２００８０７６３３６、ＷＯ２００８０７６８６２、ＷＯ２００８０７８７２５、ＷＯ２００８０８７６５４、ＷＯ２００８０８８５４０、ＷＯ２００８０９９１４５、ＷＯ２００８１０１８８５、ＷＯ２００８１０１８８６、ＷＯ２００８１０１９０７、ＷＯ２００８１０１９１４、ＷＯ２００８１０６１２８、ＷＯ２００８１１０１９６、ＷＯ２００８１１９０１７、ＷＯ２００８１２０６５５、ＷＯ２００８１２７９２４、ＷＯ２００８１３０９５１、ＷＯ２００８１３４２２１、ＷＯ２００８１４２８５９、ＷＯ２００８１４２９８６、ＷＯ２００８１５７７５２、ＷＯ２００９００１８１７、ＷＯ２００９０１０４１６、ＷＯ２００９０１７６６４、ＷＯ２００９０２０１４０、ＷＯ２００９０２３１８０、ＷＯ２００９０２３１８１、ＷＯ２００９０２３６６４、ＷＯ２００９０２６４２２、ＷＯ２００９０３８０６４、ＷＯ２００９０４５７５３、ＷＯ２００９０５６８８１、ＷＯ２００９０５９６６６、ＷＯ２００９０６１４９８、ＷＯ２００９０６３０６１、ＷＯ２００９０７０４９７、ＷＯ２００９０７４７８９、ＷＯ２００９０７５８３５、ＷＯ２００９０８８９９７、ＷＯ２００９０９０２３９、ＷＯ２００９０９４１６９、ＷＯ２００９０９８５０１、ＷＯ２００９１００８７２、ＷＯ２００９１０２４２８、ＷＯ２００９１０２４６０、ＷＯ２００９１０２７６１、ＷＯ２００９１０６８１７、ＷＯ２００９１０８３３２、ＷＯ２００９１１２６９１、ＷＯ２００９１１２８４５、ＷＯ２００９１１４１７３、ＷＯ２００９１１７１０９、ＵＳ２００９２６４４０１、ＷＯ２００９１１８４７３、ＷＯ２００９１３１６６９、ＷＯ２００９１３２９８６、ＷＯ２００９１３４３８４、ＷＯ２００９１３４３８７、ＷＯ２００９１３４３９２、ＷＯ２００９１３４４００、ＷＯ２００９１３５５８１、ＷＯ２００９１３８３８６、ＷＯ２０１０００６９４０、ＷＯ２０１００１０１５７、ＷＯ２０１００１０１７４、ＷＯ２０１００１１９１７中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１３５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１１９８３０−３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００６００７９５９、ＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２.４、ＷＯ２００７００９９１１、ＷＯ２００７０２８１４５、ＷＯ２００７０６７６１２−６１５、ＷＯ２００７０８１７５５、ＷＯ２００７１１５０５８、ＵＳ２００８００４３２５、ＷＯ２００８０３３４５５、ＷＯ２００８０３３９３１、ＷＯ２００８０３３９３２、ＷＯ２００８０３３９３４、ＷＯ２００８０８９５８１、ＷＯ２００８１４８７４４、ＷＯ２００９０３２３２１、ＷＯ２００９１０９９９９、ＷＯ２００９１０９９９８中に記載されたようなチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２０１００１４６１３中に記載されたようなチロシンキナーゼＢ（Ｔｒｋ−Ｂ）の刺激薬と組み合わせて投与される。
【０１３７】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Physiol. Behav. 2004年9月15日;82(2-3):489-96, J Clin Invest (1998) 101: 2387-93, Curr. Pharma. Des.2001 Sep;7(14):1433-49., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第14巻, 第13号, 7月5日, 2004年, 第3525-3529頁 (BMS-201620)中に記載されたようなベータ３アゴニスト（ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとも称する）と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト））、例えばＭＫ０５２４Ａ（ラロピプラント）若しくはＭＫ０５２４と併用するニコチン酸若しくは徐放性ナイアシン、又はＷＯ２００４０４１２７４、ＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、ＷＯ２００６０６９２４２、ＷＯ２００６０８５１０８、ＷＯ２００６０８５１１２、ＷＯ２００６０８５１１３、ＷＯ２００６１２４４９０、ＷＯ２００６１１３１５０、ＷＯ２００７００２５５７、ＷＯ２００７０１７２６１、ＷＯ２００７０１７２６２、ＷＯ２００７０１７２６５、ＷＯ２００７０１５７４４、ＷＯ２００７０２７５３２、ＷＯ２００７０９２３６４、ＷＯ２００７１２０５７５、ＷＯ２００７１３４９８６、ＷＯ２００７１５００２５、ＷＯ２００７１５００２６、ＷＯ２００８０１６９６８、ＷＯ２００８０５１４０３、ＷＯ２００８０８６９４９、ＷＯ２００８０９１３３８、ＷＯ２００８０９７５３５、ＷＯ２００８０９９４４８、ＵＳ２００８２３４２７７、ＷＯ２００８１２７５９１中に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ナイアシンとシンバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）と併用するニコチン酸又は「徐放性ナイアシン」と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）及びシンバスタチンと併用するニコチン酸又は「徐放性ナイアシン」と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニスト及びプロスタグランジンＤＰ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ２００８０３９８８２中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１４９０５６中に記載されたようなナイアシンとメロキシカムとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２中に記載されたようなＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０１３６８９、ＷＯ２００７０３３００２、ＷＯ２００７１０６４６９、ＵＳ２００７２６５３３２、ＷＯ２００７１２３２２５、ＷＯ２００７１３１６１９、ＷＯ２００７１３１６２０、ＷＯ２００７１３１６２１、ＵＳ２００７２６５３３２、ＷＯ２００７１３１６２２、ＷＯ２００７１３６５７２、ＷＯ２００８００１９３１、ＷＯ２００８０３０５２０、ＷＯ２００８０３０６１８、ＷＯ２００８０５４６７４、ＷＯ２００８０５４６７５、ＷＯ２００８０６６０９７、ＵＳ２００８１７６９１２、ＷＯ２００８１３０５１４、ＷＯ２００９０３８２０４、ＷＯ２００９０３９９４２、ＷＯ２００９０３９９４３、ＷＯ２００９０４８５２７、ＷＯ２００９０５４４７９、ＷＯ２００９０５８２３７、ＷＯ２００９１１１０５６、ＷＯ２０１００１２６５０中に記載されたようなＧＰＲ４０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１４６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９（Ｇタンパク質共役グルコース依存性インシュリン分泌性受容体）のモジュレーター、例えばＰＳＮ−１１９−１、ＰＳＮ−８２１、ＰＳＮ−１１９−２、ＭＢＸ−２９８２又は例えばＷＯ２００４０６５３８０、ＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ２００６０８３４９１、ＷＯ２００７００３９６０−６２及びＷＯ２００７００３９６４、ＷＯ２００７０３５３５５、ＷＯ２００７１１６２２９、ＷＯ２００７１１６２３０、ＷＯ２００８００５５６９、ＷＯ２００８００５５７６、ＷＯ２００８００８８８７、ＷＯ２００８００８８９５、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０２５７９９、ＷＯ２００８０２５８００、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２００８０７６２４３、ＷＯ２００８０７６９２、ＷＯ２００８０８１２０４、ＷＯ２００８０８１２０５、ＷＯ２００８０８１２０６、ＷＯ２００８０８１２０７、ＷＯ２００８０８１２０８、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０８５３１６、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２００８１３０５８１、ＷＯ２００８１３０５８４、ＷＯ２００８１３０６１５、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２００９０１２２７７、ＷＯ２００９０１４９１０、ＷＯ２００９０３４３８８、ＷＯ２００９０３８９７４、ＷＯ２００９０５０５２２、ＷＯ２００９０５０５２３、ＷＯ２００９０５５３３１、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２００９１２５４３４、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１２９０３６、ＵＳ２００９２８６８１２、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２００９１５０１４４、ＷＯ２０１０００１１６６、ＷＯ２０１０００４３４３、ＷＯ２０１０００４３４４、ＷＯ２０１０００４３４５、ＷＯ２０１０００４３４６、ＷＯ２０１０００４３４７、ＷＯ２０１０００４３４８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１０００９１９５、ＷＯ２０１０００９２０７、ＷＯ２０１０００９２０８、ＷＯ２０１００１４５９３中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１４７】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＥＰ１６８８１３８、ＷＯ２００８０６６１３１、ＷＯ２００８０６６１３１、ＷＯ２００８１０３５００、ＷＯ２００８１０３５０１、ＷＯ２００８１３９８７９、ＷＯ２００９０３８２０４、ＷＯ２００９１４７９９０、ＷＯ２０１０００８８３１中に記載されたようなＧＰＲ１２０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１４８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９００００８７、ＷＯ２００９０７０８７３中に記載されたようなＧＰＲ１０５のアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４９】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４３のアゴニスト、例えばＥＳＮ−２８２と組み合わせて投与される。
【０１５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０７３１９９、ＷＯ２００６０７４９５７、ＷＯ２００６０８７３０９、ＷＯ２００６１１１３２１、ＷＯ２００７０４２１７８、ＷＯ２００７１１９８３７、ＷＯ２００８１２２３５２、ＷＯ２００８１２２３５７、ＷＯ２００９００９２８７中に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び／又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７１１０２１６中に記載されたような内皮リパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、例えばダラプラジブ若しくはＡ−００２、又はＷＯ２００８０４８８６６、ＷＯ２００８０４８８８６７、ＵＳ２００９０６２３６９中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１５３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミリシトリン、リパーゼ阻害剤（ＷＯ２００７１１９８２７）と組み合わせて投与される。
【０１５４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＷＯ２００５１１１０１８、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７、ＷＯ２００７０７３１１７、ＷＯ２００７０８３９７８、ＷＯ２００７１２０１０２、ＷＯ２００７１２２６３４、ＷＯ２００７１２５１０９、ＷＯ２００７１２５１１０、ＵＳ２００７２８１９４９、ＷＯ２００８００２２４４、ＷＯ２００８００２２４５、ＷＯ２００８０１６１２３、ＷＯ２００８０２３２３９、ＷＯ２００８０４４７００、ＷＯ２００８０５６２６６、ＷＯ２００８０５７９４０、ＷＯ２００８０７７１３８、ＥＰ１９３９１９１、ＥＰ１９３９１９２、ＷＯ２００８０７８１９６、ＷＯ２００８０９４９９２、ＷＯ２００８１１２６４２、ＷＯ２００８１１２６５１、ＷＯ２００８１１３４６９、ＷＯ２００８１２１０６３、ＷＯ２００８１２１０６４、ＥＰ−１９９２６２０、ＥＰ−１９９２６２１、ＥＰ１９９２６２４、ＥＰ−１９９２６２５、ＷＯ２００８１３０３１２、ＷＯ２００９００７０２９、ＥＰ２０２０２３２、ＷＯ２００９０１７４５２、ＷＯ２００９０３５６３４、ＷＯ２００９０３５６８４、ＷＯ２００９０３８３８５、ＷＯ２００９０９５７８７、ＷＯ２００９０９５７８８、ＷＯ２００９０９５７８９、ＷＯ２００９０９５７９２、ＷＯ２００９１４５８１４、ＵＳ２００９２９１９８２、ＷＯ２００９１５４６９７、ＷＯ２００９１５６８５７、ＷＯ２００９１５６８５９、ＷＯ２００９１５６８６０、ＷＯ２００９１５６８６１、ＷＯ２００９１５６８６３、ＷＯ２００９１５６８６４、ＷＯ２００９１５６８６５、ＷＯ２０１００１３１６８、ＷＯ２０１００１４７９４中に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１５６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホイノシチドキナーゼ−３（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、例えばＷＯ２００８０２７５８４、ＷＯ２００８０７０１５０、ＷＯ２００８１２５８３３、ＷＯ２００８１２５８３５、ＷＯ２００８１２５８３９、ＷＯ２００９０１０５３０、ＷＯ２００９０２６３４５、ＷＯ２００９０７１８８８、ＷＯ２００９０７１８９０、ＷＯ２００９０７１８９５中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１５７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０７２３５４、ＷＯ２００７０９３２６４、ＷＯ２００８００９３３５、ＷＯ２００８０８６８５４、ＷＯ２００８１３８４４８中に記載されたような血清／グルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８０５７８５５、ＷＯ２００８０５７８５６、ＷＯ２００８０５７８５７、ＷＯ２００８０５７８５９、ＷＯ２００８０５７８６２、ＷＯ２００８０５９８６７、ＷＯ２００８０５９８６６、ＷＯ２００８０５９８６５、ＷＯ２００８０７０５０７、ＷＯ２００８１２４６６５、ＷＯ２００８１２４７４５、ＷＯ２００８１４６８７１、ＷＯ２００９０１５０６７、ＷＯ２００９０４０２８８、ＷＯ２００９０６９７３６、ＷＯ２００９１４９１３９中に記載されたようなグ
ルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１５９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）のモジュレーター、例えばドロスピレノン、又はＷＯ２００８１０４３０６、ＷＯ２００８１１９９１８中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤、例えばルボキシスタウリン、又はＷＯ２００８０９６２６０、ＷＯ２００８１２５９４５中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１６１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＤの阻害剤、例えばドキサゾシン（ＷＯ２００８０８８００６）と組み合わせて投与される。
【０１６２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０６２５６８、ＷＯ２００８００６４３２、ＷＯ２００８０１６２７８、ＷＯ２００８０１６７３０、ＷＯ２００８０２０６０７、ＷＯ２００８０８３１２４、ＷＯ２００８１３６６４２、ＷＯ２００９０１９４４５、ＷＯ２００９０１９４４６、ＷＯ２００９０１９６００、ＷＯ２００９０２８８９１、ＷＯ２００９０６５１３１、ＷＯ２００９０７６６３１、ＷＯ２００９０７９９２１、ＷＯ２００９１００１３０、ＷＯ２００９１２４６３６、ＷＯ２００９１３５５８０、ＷＯ２００９１５２９０９中に記載されたようなＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１６３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１２９１４、ＷＯ２００７１４９８６５中に記載されたようなセラミドキナーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１０４０５３、ＷＯ２００７１１５８２２、ＷＯ２００８００８５４７、ＷＯ２００８０７５７４１中に記載されたようなＭＡＰＫ−相互作用キナーゼ１又は２（ＭＮＫ１又は２）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２０５７、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９、ＷＯ２００５１１３５４４、ＵＳ２００７２４４１４０、ＷＯ２００８０９９０７２、ＷＯ２００８０９９０７３、ＷＯ２００８０９９０７３、ＷＯ２００８０９９０７４、ＷＯ２００８０９９０７５、ＷＯ２００９０５６６９３、ＷＯ２００９０７５２７７、ＷＯ２００９０８９０４２、ＷＯ２００９１２０８０１中に記載されたような「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１６６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化の阻害剤、例えばサルサラートと組み合わせて投与される。
【０１６７】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０１６１３１、ＷＯ２００９１２３９８６中に記載されたようなＡＳＫ−１の阻害剤（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）と組み合わせて投与される。
【０１６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、Ｌ−６５９６９９、ＢＭＳ−６４４９５０、ＮＣＸ−６５６０、又はＵＳ２００７２４９５８３、ＷＯ２００８０８３５５１、ＷＯ２００９０５４６８２中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、例えばＷＡＹ−３６２４５０又はＷＯ２００３０９９８２１、ＷＯ２００５０５６５５４、ＷＯ２００７０５２８４３、ＷＯ２００７０７０７９６、ＷＯ２００７０９２７５１、ＪＰ２００７２３０９０９、ＷＯ２００７０９５１７４、ＷＯ２００７１４０１７４、ＷＯ２００７１４０１８３、ＷＯ２００８０００６４３、ＷＯ２００８００２５７３、ＷＯ２００８０２５５３９、ＷＯ２００８０２５５４０、ＪＰ２００８２１４２２２、ＪＰ２００８２７３８４７、ＷＯ２００８１５７２７０、ＵＳ２００８２９９１１８、ＵＳ２００８３００２３５、ＷＯ２００９００５９９８、ＷＯ２００９０１２１２５、ＷＯ２００９０２７２６４、ＷＯ２００９０６２８７４、ＵＳ２００９１３１４０９、ＵＳ２００９１３７５５４、ＵＳ２００９１６３５５２、ＷＯ２００９１２７３２１、ＥＰ２１２８１５８中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０９２９６５、ＷＯ２００８０４１００３、ＷＯ２００８０４９０４７、ＷＯ２００８０６５７５４、ＷＯ２００８０７３８２５、ＵＳ２００８２４２６７７、ＷＯ２００９０２０６８３、ＵＳ２００９０３００８２、ＷＯ２００９０２１８６８、ＵＳ２００９０６９３７３、ＷＯ２００９０２４５５０、ＷＯ２００９０４０２８９、ＷＯ２００９０８６１２３、ＷＯ２００９０８６１２９、ＷＯ２００９０８６１３０、ＷＯ２００９０８６１３８、ＷＯ２００９１０７３８７、ＵＳ２００９２４７５８７、ＷＯ２００９１３３６９２、ＷＯ２００８１３８４３８、ＷＯ２００９１４４９６１、ＷＯ２００９１５０１０９中に記載されたような肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のリガンドと組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、又はＷＯ２００８０９３６５５中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１７２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラートのコリン塩（ＳＬＶ−３４８；Trilipix TM）と組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラートのコリン塩（Trilipix TM）及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロスバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１７４】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ベザフィブラート及びジフルニサルと組み合わせて投与される。
【０１７５】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラート又はその塩とシンバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン又はアトロバスタチンでとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１７６】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの固形合剤、Synordia(R)と組み合わせて投与される。
【０１７７】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９０９０２１０中に記載されたようなメトホルミンとＭＴＰ阻害剤の固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１７８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コレステロール再吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアルコルビルリン酸；Forbes Medi-Tech、ＷＯ２００５０４２６９２、ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）又はＷＯ２００２０６６４６４、ＷＯ２００５０００３５３（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）若しくはＷＯ２００５０４４２５６若しくはＷＯ２００５０６２８２４（Merck & Co.）若しくはＷＯ２００５０６１４５１及びＷＯ２００５０６１４５２（AstraZeneca AB）及びＷＯ２００６０１７２５７（Phenomix）若しくはＷＯ２００５０３３１００（Lipideon Biotechnology AG）中に記載されたような、若しくはＷＯ２００２０５００６０、ＷＯ２００２０５００６８、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００４０００８０４、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０８７６５５、ＷＯ２００４０９７６５５、ＷＯ２００５０４７２４８、ＷＯ２００６０８６５６２、ＷＯ２００６１０２６７４、ＷＯ２００６１１６４９９、ＷＯ２００６１２１８６１、ＷＯ２００６１２２１８６、ＷＯ２００６１２２２１６、ＷＯ２００６１２７８９３、ＷＯ２００６１３７７９４、ＷＯ２００６１３７７９６、ＷＯ２００６１３７７８２、ＷＯ２００６１３７７９３、ＷＯ２００６１３７７９７、ＷＯ２００６１３７７９５、ＷＯ２００６１３７７９２、ＷＯ２００６１３８１６３、ＷＯ２００７０５９８７１、ＵＳ２００７２３２６８８、ＷＯ２００７１２６３５８、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８０３３４６５、ＷＯ２００８０５２６５８、ＷＯ２００８０５７３３６、ＷＯ２００８０８５３００、ＷＯ２００８１０４８７５、ＵＳ２００８２８０８３６、ＷＯ２００８１０８４８６中に記載されたような化合物と組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えばＷＯ２００８０３３４６４、ＷＯ２００８０３３４６５中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１８０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの固形合剤、Vytorin TMと組み合わせて投与される。
【０１８１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトロバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１８２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１８３】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＵＳ ６，９９２，０６７又はＵＳ ７，２０５，２９０中に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。
【０１８４】
本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、スタチン、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、アトロバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンと組み合わせた、例えばＵＳ ６，９９２，０６７又はＵＳ ７，２０５，２９０中に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。
【０１８５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ラパキスタット、スクアレンシンターゼ阻害剤とアトロバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。
【０１８６】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤アトロバスタチンとレニン阻害剤アリスキレン（ＷＯ２００９０９０１５８）とからなる接合体（conjugate）と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ若しくはＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ（dalcetrapib））、又はＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３、ＷＯ２００６０７３９７３、ＷＯ２００６０７２３６２、ＷＯ２００７０８８９９６、ＷＯ２００７０８８９９９、ＵＳ２００７１８５０５８、ＵＳ２００７１８５１１３、ＵＳ２００７１８５１５４、ＵＳ２００７１８５１８２、ＷＯ２００６０９７１６９、ＷＯ２００７０４１４９４、ＷＯ２００７０９０７５２、ＷＯ２００７１０７２４３、ＷＯ２００７１２０６２１、ＵＳ２００７２６５２５２、ＵＳ２００７２６５３０４、ＷＯ２００７１２８５６８、ＷＯ２００７１３２９０６、ＷＯ２００８００６２５７、ＷＯ２００８００９４３５、ＷＯ２００８０１８５２９、ＷＯ２００８０５８９６１、ＷＯ２００８０５８９６７、ＷＯ２００８０５９５１３、ＷＯ２００８０７０４９６、ＷＯ２００８１１５４４２、ＷＯ２００８１１１６０４、ＷＯ２００８１２９９５１、ＷＯ２００８１４１０７７、ＵＳ２００９１１８２８７、ＷＯ２００９０６２３７１、ＷＯ２００９０７１５０９中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１８８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤（腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）の阻害剤）（例えば、ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７又はＷＯ００／６１５６８参照）、例えばＨＭＲ １７４１、又はＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９.１及びＤＥ １０ ２００５ ０３３１００.９、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３５、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３７、ＷＯ２００７００９６５５−５６、ＷＯ２００８０５８６２８、ＷＯ２００８０５８６２９、ＷＯ２００８０５８６３０、ＷＯ２００８０５８６３１中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１のアゴニスト（Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１；ＴＧＲ５）、例えばＩＮＴ−７７７又は例えばＵＳ２００６０１９９７９５、ＷＯ２００７１１０２３７、ＷＯ２００７１２７５０５、ＷＯ２００８００９４０７、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００８０６７２２２、ＦＲ２９０８３１０、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２００８０９７９７６、ＵＳ２００９０５４３０４、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２００９１４６７７２、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１００１４８３６中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ヒストンデアセチラーゼのモジュレーター、例えばＷＯ２００９０１１４２０中に記載されたようなウルソデオキシコール酸と組み合わせて投与される。
【０１９１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８０９７５０４、ＷＯ２００９０３８７２２中に記載されたようなＴＲＰＭ５チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＭ５）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１９２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ２００９１７６８８３、ＷＯ２００９０８９０８３、ＷＯ２００９１４４５４８中に記載されたようなＴＲＰＡ１チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＡ１）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００９０８４０３４、ＷＯ２００９１３０５６０中に記載されたようなＴＲＰＶ３チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＶ３）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１９４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム塩酸塩と組み合わせて投与される。
【０１９５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コレセベラム塩酸塩及びメトホルミン又はスルホニル尿素又はインスリンと組み合わせて投与される。
【０１９６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、トコトリエノール及びインスリン又はインスリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１９７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィトステロールを含むチューインガム（Reductol TM）と組み合わせて投与される。
【０１９８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパクの阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３、ＳＬｘ−４０９０、ＡＥＧＲ−７３３、ＪＴＴ−１３０、又はＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３、ＷＯ２００６１１３９１０、ＷＯ２００７１４３１６４、ＷＯ２００８０４９８０６、ＷＯ２００８０４９８０８、ＷＯ２００８０９０１９８、ＷＯ２００８１００４２３、ＷＯ２００９０１４６７４中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１９９】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００８０３０３８２又はＷＯ２００８０７９３９８中に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、及びトリグリセリド転送タンパク質の阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）、例えばインプリタピドの合剤と組み合わせて投与される。
【０２００】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、活性抗高トリグリセリド血症成分、例えばＷＯ２００８０３２９８０中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２０１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）のアンタゴニスト、例えばＷＯ２００６０９４６８２中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２０２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ、ＳＭＰ−７９７若しくはＫＹ−３８２、又はＷＯ２００８０８７０２９、ＷＯ２００８０８７０３０、ＷＯ２００８０９５１８９、ＷＯ２００９０３０７４６、ＷＯ２００９０３０７４７、ＷＯ２００９０３０７５０、ＷＯ２００９０３０７５２、ＷＯ２００９０７０１３０、ＷＯ２００９０８１９５７、ＷＯ２００９０８１９５７中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２０３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０６３０１２、ＷＯ２００７０９６２５１（ＳＴ−３４７３）、ＷＯ２００８０１５０８１、ＵＳ２００８１０３１８２、ＷＯ２００８０７４６９２、ＷＯ２００８１４５５９６、ＷＯ２００９０１９１９９、ＷＯ２００９１５６４７９、ＷＯ２０１０００８４７３中に記載されたような肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（Ｌ−ＣＰＴ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２０４】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＵＳ２００９２７０５００、ＵＳ２００９２７０５０５、ＷＯ２００９１３２９７８、ＷＯ２００９１３２９７９中に記載されたようなカルニチンＯ−パルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ２）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２０５】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０３１０３２、ＷＯ２００８０４６０７１、ＷＯ２００８０８３２８０、ＷＯ２００８０８４３００中に記載されたようなセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２０６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ−４７５（ラパキスタット酢酸エステル）、又はＷＯ２００５０７７９０７、ＪＰ２００７０２２９４３、ＷＯ２００８００３４２４、ＷＯ２００８１３２８４６、ＷＯ２００８１３３２８８、ＷＯ２００９１３６３９６中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２０７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＩＳＩＳ−３０１０１２（ミポメルセン）、アポリポタンパクＢ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わせて投与される。
【０２０８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク（ＡｐｏＢ）ＳＮＡＬＰ、ｓｉＲＮＡ（ＡｐｏＢ遺伝子に対する）を含む治療生成物と組み合わせて投与される。
【０２０９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８０９２２３１中に記載されたようなＡｐｏＡ−１遺伝子の刺激薬と組み合わせて投与される。
【０２１０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アポリポタンパクＣ−ＩＩＩ合成のモジュレーター、例えばＩＳＩＳ−ＡＰＯＣＩＩＩＲｘと組み合わせて投与される。
【０２１１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体誘導物質（inducer）（ＵＳ ６，３４２，５１２参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６、又はＷＯ２００５０９７７３８、ＷＯ２００８０２０６０７中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２１２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤（cholesterol-elevating agent）、例えばＷＯ２００８０４０６５１、ＷＯ２００８０９９２７８、ＷＯ２００９０７１０９９、ＷＯ２００９０８６０９６、ＵＳ２００９２４７５５０中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２１３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０７２３９３、ＷＯ２００８０６２８３０、ＷＯ２００９１００３２６中に記載されたようなＡＢＣＡ１発現増強剤と組み合わせて投与される。
【０２１４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパクリパーゼモジュレーター、例えばイブロリピム（ＮＯ−１８８６）と組み合わせて投与される。
【０２１５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク（ａ）アンタゴニスト、例えばゲムカベン（ＣＩ−１０２７）と組み合わせて投与される。
【０２１６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）と組み合わせて投与される。
【０２１７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ１受容体アゴニスト（アデノシンＡ１ Ｒ）、例えばＣＶＴ−３６１９又は例えばＥＰ１２５８２４７、ＥＰ１３７５５０８、ＷＯ２００８０２８５９０、ＷＯ２００８０７７０５０、ＷＯ２００９０５０１９９、ＷＯ２００９０８０１９７、ＷＯ２００９１００８２７、ＷＯ２００９１１２１５５中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２１８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）、例えばＡＴＬ−８０１と組み合わせて投与される。
【０２１９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７１１１９５４、ＷＯ２００７１２１９１８、ＷＯ２００７１２１９２１、ＷＯ２００７１２１９２３、ＷＯ２００８０７０６６１、ＷＯ２００９０１０８７１中に記載されたようなアデノシンＡ２Ａ及び／又はアデノシンＡ３受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２２０】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８０６４７８８、ＷＯ２００８０６４７８９、ＷＯ２００９０８０１９８、ＷＯ２００９１００８２７、ＷＯ２００９１４３９９２中に記載されたようなアデノシンＡ１／Ａ２Ｂ受容体のリガンドと組み合わせて投与される。
【０２２１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＵＳ２００７２７０４３３、ＷＯ２００８０２７５８５、ＷＯ２００８０８０４６１、ＷＯ２００９０３７４６３、ＷＯ２００９０３７４６７、ＷＯ２００９０３７４６８、ＷＯ２００９１１８７５９中に記載されたようなアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）と組み合わせて投与される。
【０２２２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）の阻害剤、例えばＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９、ＷＯ２００７０１１８０９、ＷＯ２００７０１１８１１、ＷＯ２００７０１３６９１、ＷＯ２００７０９５６０１−６０３、ＷＯ２００７１１９８３３、ＷＯ２００８０６５５０８、ＷＯ２００８０６９５００、ＷＯ２００８０７０６０９、ＷＯ２００８０７２８５０、ＷＯ２００８０７９６１０、ＷＯ２００８０８８６８８、ＷＯ２００８０８８６８９、ＷＯ２００８０８８６９２、ＵＳ２００８１７１７６１、ＷＯ２００８０９０９４４、ＪＰ２００８１７９６２１、ＵＳ２００８２００４６１、ＷＯ２００８１０２７４９、ＷＯ２００８１０３３８２、ＷＯ２００８１２１５９２、ＷＯ２００９０８２３４６、ＵＳ２００９２５３７２５、ＪＰ２００９１９６９６６、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００９１４４５５５、ＷＯ２０１０００３６２４、ＷＯ２０１０００２０１０中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２２３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ミクロソームのアシル−ＣｏＡのモジュレーター：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ３（ＧＰＡＴ３、ＷＯ２００７１００７８９中に記載）又はミクロソームのアシル−ＣｏＡのモジュレーター：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ４（ＧＰＡＴ４、ＷＯ２００７１００８３３中に記載）又はＷＯ２０１０００５９２２中に記載されたミトコンドリアグリセロール−３−リン酸Ｏ−アシルトランスフェラーゼのモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２２４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、キサンチンオキシドレダクターゼ（ＸＯＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２２５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８０５１８７３、ＷＯ２００８０５１８７５、ＷＯ２００８０７３６２３、ＷＯ２００８０９４８６９、ＷＯ２００８１１２０２２、ＷＯ２００９０１１８７２、ＷＯ２００９０４９１５４、ＷＯ２００９０４９１５７、ＷＯ２００９０４９１６５、ＷＯ２００９０７３７７２、ＷＯ２００９０９７４７６、ＷＯ２００９１１１２０７、ＷＯ２００９１２９５０８、ＷＯ２００９１５１８００中に記載されたような可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２２６】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. 等: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹアンタゴニスト、例えば４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチルナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）若しくはベルネペリト又はＷＯ２００９１１０５１０中に記載されたもの；
ＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト／受容体モジュレーター、例えばＬ−１５２８０４若しくはBanyuからの化合物「ＮＰＹ−５−ＢＹ」、又は例えばＷＯ２００６００１３１８、ＷＯ２００７１０３２９５、ＷＯ２００７１２５９５２、ＷＯ２００８０２６５６３、ＷＯ２００８０２６５６４、ＷＯ２００８０５２７６９、ＷＯ２００８０９２８８７、ＷＯ２００８０９２８８８、ＷＯ２００８０９２８９１、ＷＯ２００８１２９００７、ＷＯ２００８１３４２２８、ＷＯ２００９０５４４３４、ＷＯ２００９０９５３７７、ＷＯ２００９１３１０９６中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００７０３８９４２中に記載されたようなＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；
例えばＷＯ２００７０３８９４３、ＷＯ２００９００６１８５、ＵＳ２００９０９９１９９、ＵＳ２００９０９９２４３、ＵＳ２００９０９９２４４、ＷＯ２００９０７９５９３、ＷＯ２００９０７９５９７中に記載されたようなＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト／モジュレーター；
ペプチドＹＹ ３−３６（ＰＹＹ３−３６）若しくは類似化合物、例えばＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合したＰＹＹ３−３６）若しくはＣＪＣ−１６４３（インビボで血清アルブミンに結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）、又はＷＯ２００５０８０４２４、ＷＯ２００６０９５１６６、ＷＯ２００８００３９４７、ＷＯ２００９０８０６０８中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００９０８０６０８中に記載されたようなＮＰＹ−２受容体アゴニスト；
ＷＯ２００６０９６８４７によって記載されたようなペプチドオベスタチン（obestatin）の誘導体；
【０２２７】
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばリモナバント、スリナバント（ＳＲ１４７７７８）、ＳＬＶ−３１９（イビピナバント）、ＡＶＥ−１６２５、タラナバント（ＭＫ−０３６４）若しくはそれらの塩、オテナバント（ＣＰ−９４５，５９８）、ロソナバント（rosonabant）、Ｖ−２４３４３又は例えばＥＰ ０６５６３５４、ＷＯ ００／１５６０９、ＷＯ２００１／６４６３２−６４６３４、ＷＯ ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０１８６６２、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３、ＷＯ２００６０８７４８０、ＷＯ２００６０８７４７６、ＷＯ２００６１００２０８、ＷＯ２００６１０６０５４、ＷＯ２００６１１１８４９、ＷＯ２００６１１３７０４、ＷＯ２００７００９７０５、ＷＯ２００７０１７１２４、ＷＯ２００７０１７１２６、ＷＯ２００７０１８４５９、ＷＯ２００７０１８４６０、ＷＯ２００７０１６４６０、ＷＯ２００７０２０５０２、ＷＯ２００７０２６２１５、ＷＯ２００７０２８８４９、ＷＯ２００７０３１７２０、ＷＯ２００７０３１７２１、ＷＯ２００７０３６９４５、ＷＯ２００７０３８０４５、ＷＯ２００７０３９７４０、ＵＳ２００７００１５８１０、ＷＯ２００７０４６５４８、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０５７６８７、ＷＯ２００７０６２１９３、ＷＯ２００７０６４２７２、ＷＯ２００７０７９６８１、ＷＯ２００７０８４３１９、ＷＯ２００７０８４４５０、ＷＯ２００７０８６０��０、ＥＰ１８１６１２５、ＵＳ２００７２１３３０２、ＷＯ２００７０９５５１３、ＷＯ２００７０９６７６４、ＵＳ２００７２５４８６３、ＷＯ２００７１１９００１、ＷＯ２００７１２０４５４、ＷＯ２００７１２１６８７、ＷＯ２００７１２３９４９、ＵＳ２００７２５９９３４、ＷＯ２００７１３１２１９、ＷＯ２００７１３３８２０、ＷＯ２００７１３６５７１、ＷＯ２００７１３６６０７、ＷＯ２００７１３６５７１、ＵＳ７２９７７１０、ＷＯ２００７１３８０５０、ＷＯ２００７１３９４６４、ＷＯ２００７１４０３８５、ＷＯ２００７１４０４３９、ＷＯ２００７１４６７６１、ＷＯ２００７１４８０６１、ＷＯ２００７１４８０６２、ＵＳ２００７２９３５０９、ＷＯ２００８００４６９８、ＷＯ２００８０１７３８１、ＵＳ２００８０２１０３１、ＷＯ２００８０２４２８４、ＷＯ２００８０３１７３４、ＷＯ２００８０３２１６４、ＷＯ２００８０３４０３２、ＷＯ２００８０３５３５６、ＷＯ２００８０３６０２１、ＷＯ２００８０３６０２２、ＷＯ２００８０３９０２３、ＷＯ２９９８０４３５４４、ＷＯ２００８０４４１１１、ＷＯ２００８０４８６４８、ＥＰ１９２１０７２−Ａ１、ＷＯ２００８０５３３４１、ＷＯ２００８０５６３７７、ＷＯ２００８０５９２０７、ＷＯ２００８０５９３３５、ＷＯ２００８０６２４２４、ＷＯ２００８０６８４２３、ＷＯ２００８０６８４２４、ＷＯ２００８０７０３０５、ＷＯ２００８０７０３０６、ＷＯ２００８０７４８１６、ＷＯ２００８０７４９８２、ＷＯ２００８０７５０１２、ＷＯ２００８０７５０１３、ＷＯ２００８０７５０１９、ＷＯ２００８０７５１１８、ＷＯ２００８０７６７５４、ＷＯ２００８０８１００９、ＷＯ２００８０８４０５７、ＥＰ１９４４２９５、ＵＳ２００８０９０８０９、ＵＳ２００８０９０８１０、ＷＯ２００８０９２８１６、ＷＯ２００８０９４４７３、ＷＯ２００８０９４４７６、ＷＯ２００８０９９０７６、ＷＯ２００８０９９１３９、ＷＯ２００８１０１９９５、ＵＳ２００８２０７７０４、ＷＯ２００８１０７１７９、ＷＯ２００８１０９０２７、ＷＯ２００８１１２６７４、ＷＯ２００８１１５７０５、ＷＯ２００８１１８４１４、ＷＯ２００８１１９９９９、ＷＯ２００８１２０００、ＷＯ２００８１２１２５７、ＷＯ２００８１２７５８５、ＷＯ２００８１２９１５７、ＷＯ２００８１３０６１６、ＷＯ２００８１３４３００、ＵＳ２００８２６２０６６、ＵＳ２００８２８７５０５、ＷＯ２００９００５６４５、ＷＯ２００９００５６４６、ＷＯ２００９００５６７１、ＷＯ２００９０２３２９２、ＷＯ２００９０２３６５３、ＷＯ２００９０２４８１９、ＷＯ２００９０３３１２５、ＥＰ２０４２１７５、ＷＯ２００９０５３５４８−ＷＯ２００９０５３５５３、ＷＯ２００９０５４９２３、ＷＯ２００９０５４９２９、ＷＯ２００９０５９２６４、ＷＯ２００９０７３１３８、ＷＯ２００９０７
４７８２、ＷＯ２００９０７５６９１、ＷＯ２００９０７８４９８、ＷＯ２００９０８７２８５、ＷＯ２００９０７４７８２、ＷＯ２００９０９７５９０、ＷＯ２００９０９７９９５、ＷＯ２００９０９７９９６、ＷＯ２００９０９７９９８、ＷＯ２００９０９７９９９、ＷＯ２００９０９８０００、ＷＯ２００９１０６７０８、ＵＳ２００９２３９９０９、ＷＯ２００９１１８４７３、ＵＳ２００９２６４４３６、ＵＳ２００９２６４４７６、ＷＯ２００９１３０２３４、ＷＯ２００９１３１８１４、ＷＯ２００９１３１８１５、ＵＳ２００９２８６７５８、ＷＯ２００９１４１５３２、ＷＯ２００９１４１５３３、ＷＯ２００９１５３５６９、ＷＯ２０１０００３７６０、ＷＯ２０１００１２４３７、ＷＯ２０１００１９７６２中に記載されたそれらの化合物；
【０２２８】
カンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１、／ＣＢ２）調節化合物、例えばデルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン、又は例えばＷＯ２００７００１９３９、ＷＯ２００７０４４２１５、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０９５５１３、ＷＯ２００７０９６７６４、ＷＯ２００７１１２３９９、ＷＯ２００７１１２４０２、ＷＯ２００８１２２６１８、ＷＯ２００９００７６９７、ＷＯ２００９０１２２２７、ＷＯ２００９０８７５６４、ＷＯ２００９０９３０１８、ＷＯ２００９０９５７５２、ＷＯ２００９１２０６６０、ＷＯ２０１００１２９６４中に記載されたもの；
カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）調節化合物、例えばＷＯ２００８０６３６２５、ＷＯ２００８１５７５００、ＷＯ２００９００４１７１、ＷＯ２００９０３２７５４、ＷＯ２００９０５５３５７、ＷＯ２００９０６１６５２、ＷＯ２００９０６３４９５、ＷＯ２００９０６７６１３、ＷＯ２００９１１４５６６中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００７１４０００５、ＷＯ２００８０１９３５７、ＷＯ２００８０２１６２５、ＷＯ２００８０２３７２０、ＷＯ２００８０３０５３２、ＷＯ２００８１２９１２９、ＷＯ２００８１４５８３９、ＷＯ２００８１４５８４３、ＷＯ２００８１４７５５３、ＷＯ２００８１５３７５２、ＷＯ２００９０１１９０４、ＷＯ２００９０４８１０１、ＷＯ２００９０８４９７０、ＷＯ２００９１０５２２０、ＷＯ２００９１０９５０４、ＷＯ２００９１０９７４３、ＷＯ２００９１１７４４４、ＷＯ２００９１２７９４４、ＷＯ２００９１３８４１６、ＷＯ２００９１５１９９１、ＷＯ２００９１５２０２５、ＷＯ２００９１５４７８５、ＷＯ２０１０００５５７２、ＷＯ２０１００１７０７９中に記載されたようなＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）のモジュレーター；
【０２２９】
例えばＷＯ２００８０５７５８５、ＷＯ２００８０５９２１４、ＷＯ２００８０７５０６４、ＷＯ２００８０７５０７０、ＷＯ２００８０７５０７７、ＷＯ２００９０７９８６０中に記載されたような脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；
例えばＷＯ２００８１２０６５３、ＷＯ２００９０３８０２１、ＷＯ２００９０４４７８８、ＷＯ２００９０８１７８９、ＷＯ２００９０９９０８６中に記載されたようなＬＣＥ（長鎖脂肪酸エロンガーゼ）／長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼの阻害剤；
例えばＷＯ２００７０９１９４８、ＷＯ２００７１２９１８８、ＷＯ２００７１３３６３７、ＷＯ２００８００７７８０、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８００７２１１、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８０１５３３５、ＷＯ２００８０１８８２７、ＷＯ２００８０２４４３３、ＷＯ２００８０２４４３８、ＷＯ２００８０３２２０４、ＷＯ２００８０５０１９９、ＷＯ２００８０５９３３９、ＷＯ２００８０５９３７０、ＷＯ２００８０６６６６４、ＷＯ２００８０７５１５０、ＷＯ２００８０９０３８２、ＷＯ２００８０９０４３４、ＷＯ２００８０９３０２４、ＷＯ２００８１０７５４３、ＷＯ２００８１０７５４４、ＷＯ２００８１１０８６３、ＷＯ２００８１２５２９５、ＷＯ２００８１２５２９６、ＷＯ２００８１２５３３７、ＷＯ２００８１２５３４２、ＷＯ２００８１３２６００、ＷＯ２００８１３３９７３、ＷＯ２００９０１０５２９、ＷＯ２００９０１０８２４、ＷＯ２００９０１６２４１、ＷＯ２００９０２３５３９、ＷＯ２００９０３８８１２、ＷＯ２００９０５０３４８、ＷＯ２００９０５５６２９、ＷＯ２００９０５５７４９、ＷＯ２００９０６４４４９、ＷＯ２００９０８１２２２、ＷＯ２００９０８９０５７、ＷＯ２００９１０９７１０ＷＯ２００９１１２６７７、ＷＯ２００９１１２６７８、ＷＯ２００９１１２６７９、ＷＯ２００９１２１０３６、ＷＯ２００９１２４５５１、ＷＯ２００９１３６６２５、ＷＯ２０１０００２２０９中に記載されたようなバニロイド−１受容体モジュレーター（ＴＲＰＶ１のモジュレーター）；
【０２３０】
オピオイド受容体のモジュレーター、リガンド、アンタゴニスト若しくはインバースアゴニスト、例えばＧＳＫ−９８２又は例えばＷＯ２００７０４７３９７、ＷＯ２００８０２１８４９、ＷＯ２００８０２１８５１、ＷＯ２００８０３２１５６、ＷＯ２００８０５９３３５、ＷＯ２００８１２５３４８、ＷＯ２００８１２５３４９、ＷＯ２００８１４２４５４、ＷＯ２００９０３０９６２、ＷＯ２００９１０３５５２、ＷＯ２００９１１５２５７中に記載されたもの；
例えばＵＳ２００８２４９１２２、ＷＯ２００８０８９２０１中に記載されたような「オーファンオピオイド（ＯＲＬ−１）受容体」のモジュレーター；
プロスタグランジン受容体のアゴニスト、例えばビマトプロスト又はＷＯ２００７１１１８０６中に記載されたそれらの化合物；
ＭＣ４受容体アゴニスト（メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えばＮ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））若しくはＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、ＭＫ−０４９３、又はＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００４０８９３０７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＷＯ２００５１１８５７３、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７、ＷＯ２００６０２１６５５−５７、ＷＯ２００７００９８９４、ＷＯ２００７０１５１６２、ＷＯ２００７０４１０６１、ＷＯ２００７０４１０５２、ＪＰ２００７１３１５７０、ＥＰ−１８４２８４６、ＷＯ２００７０９６１８６、ＷＯ２００７０９６７６３、ＷＯ２００７１４１３４３、ＷＯ２００８００７９３０、ＷＯ２００８０１７８５２、ＷＯ２００８０３９４１８、ＷＯ２００８０８７１８６、ＷＯ２００８０８７１８７、ＷＯ２００８０８７１８９、ＷＯ２００８０８７１８６−ＷＯ２００８０８７１９０、ＷＯ２００８０９０３５７、ＷＯ２００８１４２３１９、ＷＯ２００９０１５８６７、ＷＯ２００９０６１４１１、ＵＳ２００９０７６０２９、ＵＳ２００９１３１４６５、ＷＯ２００９０７１１０１、ＵＳ２００９３０５９６０、ＷＯ２００９１４４４３２、ＷＯ２００９１５１３８３、ＷＯ２０１００１５９７２中に記載されたもの；
【０２３１】
例えばＷＯ２００９０１０２９９、ＷＯ２００９０７４１５７中に記載されたようなＭＣ４受容体モジュレーター（メラノコルチン−４受容体モジュレーター）；
オレキシン受容体１アンタゴニスト（ＯＸ１Ｒアンタゴニスト）、オレキシン受容体２アンタゴニスト（ＯＸ２Ｒアンタゴニスト）若しくは混合型ＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は例えばＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８、ＷＯ２００６０６７２２４、ＷＯ２００７０８５７１８、ＷＯ２００７０８８２７６、ＷＯ２００７１１６３７４、ＷＯ２００７１２２５９１、ＷＯ２００７１２６９３４、ＷＯ２００７１２６９３５、ＷＯ２００８００８５１７、ＷＯ２００８００８５１８、ＷＯ２００８００８５５１、ＷＯ２００８０２０４０５、ＷＯ２００８０２６１４９、ＷＯ２００８０３８２５１、ＵＳ２００８１３２４９０、ＷＯ２００８０６５６２６、ＷＯ２００８０７８２９１、ＷＯ２００８０８７６１１、ＷＯ２００８０８１３９９、ＷＯ２００８１０８９９１、ＷＯ２００８１０７３３５、ＵＳ２００８２４９１２５、ＷＯ２００８１４７５１８、ＷＯ２００８１５０３６４、ＷＯ２００９００３９９３、ＷＯ２００９００３９９７、ＷＯ２００９０１１７７５、ＷＯ２００９０１６０８７、ＷＯ２００９０２０６４２、ＷＯ２００９０５８２３８、ＵＳ２００９１８６９２０、ＵＳ２００９２０３７３６、ＷＯ２００９０９２６４２、ＷＯ２００９１００９９４、ＷＯ２００９１０４１５５、ＷＯ２００９１２４９５６、ＷＯ２００９１３３５２２、ＷＯ２００９１５６９５１、ＷＯ２０１００１７２６０）中に記載されたもの；
【０２３２】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８）、又はＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３、ＷＯ２００５１２３７１６、ＵＳ２００５１７１１８１（例えばＰＦ−００３８９０２７）、ＷＯ２００６１０７６６１、ＷＯ２００７００３８０４、ＷＯ２００７０１６４９６、ＷＯ２００７０２０２１３、ＷＯ２００７０４９７９８、ＷＯ２００７０５５４１８、ＷＯ２００７０５７３２９、ＷＯ２００７０６２９９９、ＷＯ２００７０６５８２０、ＷＯ２００７０６８６２０、ＷＯ２００７０６８６４１、ＷＯ２００７０７５６２９、ＷＯ２００７０８０１４０、ＷＯ２００７０８２８４０、ＷＯ２００７０８８４５０、ＷＯ２００７０８８４６２、ＷＯ２００７０９４９６２、ＷＯ２００７０９９４２３、ＷＯ２００７１００９９０、ＷＯ２００７１０５０５３、ＷＯ２００７１０６３４９、ＷＯ２００７１１０３６４、ＷＯ２００７１１５９３８、ＷＯ２００７１３１９０７、ＷＯ２００７１３３５６１、ＵＳ２００７２７０４４０、ＷＯ２００７１３５１１１、ＷＯ２００７１３７９５５、ＵＳ２００７２８１９２３、ＷＯ２００７１３７９６８、ＷＯ２００７１３８４３１、ＷＯ２００７１４６１２２、ＷＯ２００８００５３３８、ＷＯ２００８０１２０１０、ＷＯ２００８０１５１２５、ＷＯ２００８０４５３７１、ＥＰ１７５７５９４、ＷＯ２００８０６８１７３、ＷＯ２００８０６８１７４、ＵＳ２００８０１７１７５３、ＷＯ２００８０７２７０３、ＷＯ２００８０７２７２４、ＵＳ２００８１８８４８４、ＵＳ２００８１８８４８６、ＵＳ２００８１８８４８７、ＷＯ２００８１０９３３３、ＷＯ２００８１０９３３６、ＷＯ２００８１２６８８６、ＷＯ２００８１５４１２６、ＷＯ２００８１５１９５７、ＵＳ２００８３１８９５２、ＷＯ２００９００３００３、ＷＯ２００９０１３１９５、ＷＯ２００９０３６１３２、ＷＯ２００９０３９４３１、ＷＯ２００９０４５３１３、ＷＯ２００９０５８３００、ＷＯ２００９０６３９５３、ＷＯ２００９０６７４０１、ＷＯ２００９０６７４０５、ＷＯ２００９０６７４０６、ＵＳ２００９１６３４６４、ＷＯ２００９１００１２０、ＷＯ２００９１０５２０６、ＷＯ２００９１２１８１２、ＷＯ２００９１２６７８２、ＷＯ２０１００１１６５３、ＷＯ２０１００１１６５７中に記載されたもの）；
【０２３３】
ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３モジュレーター、例えばベタヒスチン又はその二塩酸塩；
例えばＷＯ２００８００２８１６、ＷＯ２００８００２８１７、ＷＯ２００８００２８１８、ＷＯ２００８００２８２０中に記載されたようなヒスタミンＨ３輸送体の又はヒスタミンＨ３／セロトニン輸送体のモジュレーター；
例えばＷＯ２００９１２６３０５中に記載されたような小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）のモジュレーター；
例えば、ＷＯ２００７１１７３９９、ＵＳ２００９１５６６１３中に記載されたようなヒスタミンＨ４モジュレーター；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５）又はＷＯ２００７１０５１１３、ＷＯ２００７１３３７５６、ＷＯ２００８０３６５４１、ＷＯ２００８０３６５７９、ＷＯ２００８０８３０７０、ＷＯ２０１００１５６２８、ＷＯ２０１００１５６５５中に記載されたそれらのＣＲＦ１アンタゴニスト）；
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
ベータ−３アドレナリン受容体のモジュレーター、例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）若しくはソラベグロン（ＧＷ−４２７３５３）若しくはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、又はＪＰ２００６１１１５５３、ＷＯ２００２０３８５４３、ＷＯ２００２０３８５４４、ＷＯ２００７０４８８４０−８４３、ＷＯ２００８０１５５５８、ＥＰ１９４７１０３、ＷＯ２００８１３２１６２中に記載されたもの；
【０２３４】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えばＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１（ＡＭＧ−０７１、ＡＭＧ−０７６）、ＧＷ−８５６４６４、ＮＧＤ−４７１５、ＡＴＣ−０４５３、ＡＴＣ−０７５９、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００４０９２１８１、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４、ＪＰ２００６１７６４４３、ＷＯ２００６０１８２８０、ＷＯ２００６０１８２７９、ＷＯ２００６１１８３２０、ＷＯ２００６１３００７５、ＷＯ２００７０１８２４８、ＷＯ２００７０１２６６１、ＷＯ２００７０２９８４７、ＷＯ２００７０２４００４、ＷＯ２００７０３９４６２、ＷＯ２００７０４２６６０、ＷＯ２００７０４２６６８、ＷＯ２００７０４２６６９、ＵＳ２００７０９３５０８、ＵＳ２００７０９３５０９、ＷＯ２００７０４８８０２、ＪＰ２００７０９１６４９、ＷＯ２００７０９２４１６；ＷＯ２００７０９３３６３−３６６、ＷＯ２００７１１４９０２、ＷＯ２００７１１４９１６、ＷＯ２００７１４１２００、ＷＯ２００７１４２２１７、ＵＳ２００７２９９０６２、ＷＯ２００７１４６７５８、ＷＯ２００７１４６７５９、ＷＯ２００８００１１６０、ＷＯ２００８０１６８１１、ＷＯ２００８０２０７９９、ＷＯ２００８０２２９７９、ＷＯ２００８０３８６９２、ＷＯ２００８０４１０９０、ＷＯ２００８０４４６３２、ＷＯ２００８０４７５４４、ＷＯ２００８０６１１０９、ＷＯ２００８０６５０２１、ＷＯ２００８０６８２６５、ＷＯ２００８０７１６４６、ＷＯ２００８０７６５６２、ＪＰ２００８０８８１２０、ＷＯ２００８０８６４０４、ＷＯ２００８０８６４０９、ＵＳ２００８２６９１１０、ＷＯ２００８１４０２３９、ＷＯ２００９０２１７４０、ＵＳ２００９０１１９９４、ＵＳ２００９０８２３５９、ＷＯ２００９０４１５６７、ＷＯ２００９０７６３８７、ＷＯ２００９０８９４８２、ＷＯ２００９１０３４７８、ＷＯ２００９１１９７２６、ＷＯ２００９１２０６５５、ＷＯ２００９１２３１９４、ＷＯ２００９１３７２７０、ＷＯ２００９１４６３６５、ＷＯ２００９１５４１３２）中に記載されたそれらの化合物；
【０２３５】
ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）モジュレーター（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５）若しくはＳＲ−１４６１３１（ＷＯ ０２４４１５０）若しくはＳＳＲ−１２５１８０）又はＷＯ２００５１１６０３４、ＷＯ２００７１２０６５５、ＷＯ２００７１２０６８８、ＷＯ２００７１２０７１８、ＷＯ２００８０９１６３１中に記載されたもの；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、又はＷＯ２００７１４８３４１、ＷＯ２００８０３４１４２、ＷＯ２００８０８１４７７、ＷＯ２００８１２０７６１、ＷＯ２００８１４１０８１、ＷＯ２００８１４１０８２、ＷＯ２００８１４５１３５、ＷＯ２００８１５０８４８、ＷＯ２００９０４３８３４、ＷＯ２００９０７７８５８中に記載されたもの；
混合型セロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えばブプロピオン）、又はＷＯ２００８０６３６７３中に記載されたもの、又はブプロピオンとナルトレキソンとの若しくはブプロピオンとゾニサミドとの固形合剤；
混合型再取り込み阻害剤、例えばＤＯＶ−２１９４７又はＷＯ２００９０１６２１４、ＷＯ２００９０１６２１５、ＷＯ２００９０７７５８４、ＷＯ２００９０９８２０８、ＷＯ２００９０９８２０９、ＷＯ２００９１０６７６９、ＷＯ２００９１０９５１７、ＷＯ２００９１０９５１８、ＷＯ２００９１０９５１９、ＷＯ２００９１０９６０８、ＷＯ２００９１４５３５７、ＷＯ２００９１４９２５８中に記載されたもの；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ  ００／７１５４９）；
【０２３６】
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）；
混合型ドーパミン／ノルエピネフリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えばテソフェンシン）、又は例えばＷＯ２００６０８５１１８、ＷＯ２００８１５０４８０中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００８０７９８３８、ＷＯ２００８０７９８３９、ＷＯ２００８０７９８４７、ＷＯ２００８０７９８４８中に記載されたようなドーパミンアンタゴニスト；
例えばＵＳ２００８０７６７２４、ＷＯ２００９０６２３１８中に記載されたようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤；
例えばＷＯ２００９００６２２７、ＷＯ２００９１３７６７９、ＷＯ２００９１３７７３２中に記載されたような５−ＨＴ１Ａ受容体モジュレーター；
例えばＷＯ２００７１３８３４３中に記載されたような５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えばロルカセリン（lorcaserine）塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）若しくはＢＶＴ−９３３、又はＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２０００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４、ＷＯ２００５０３５５３３、ＷＯ２００５０８２８５９、ＷＯ２００６００４９３７、ＵＳ２００６０２５６０１、ＷＯ２００６０２８９６１、ＷＯ２００６０７７０２５、ＷＯ２００６１０３５１１、ＷＯ２００７０２８１３２、ＷＯ２００７０８４６２２、ＵＳ２００７２４９７０９；ＷＯ２００７１３２８４１、ＷＯ２００７１４０２１３、ＷＯ２００８００７６６１、ＷＯ２００８００７６６４、ＷＯ２００８００９１２５、ＷＯ２００８０１００７３、ＷＯ２００８１０８４４５、ＷＯ２００９０６３９９１、ＷＯ２００９０６３９９２、ＷＯ２００９０６３９９３、ＷＯ２００９０７９７６５中に記載されたもの）；
５−ＨＴ６受容体モジュレーター、例えばＥ−６８３７、ＢＶＴ−７４３１６、ＰＦ−３２４６７９９若しくはＰＲＸ−０７０３４、又は例えばＷＯ２００５０５８８５８、ＷＯ２００７０５４２５７、ＷＯ２００７１０７３７３、ＷＯ２００７１０８５６９、ＷＯ２００７１０８７４２−７４４、ＷＯ２００８００３７０３、ＷＯ２００８０２７０７３、ＷＯ２００８０３４８１５、ＷＯ２００８０５４２８８、ＥＰ１９４７０８５、ＷＯ２００８０８４４９１、ＷＯ２００８０８４４９２、ＷＯ２００８０９２６６５、ＷＯ２００８０９２６６６、ＷＯ２００８１０１２４７、ＷＯ２００８１１０５９８、ＷＯ２００８１１６８３１、ＷＯ２００８１１６８３３、ＷＯ２００８１１７１６９、ＷＯ２００８１３６０１７、ＷＯ２００８１４７８１２、ＥＰ２０３６８８８、ＷＯ２００９０１３０１０、ＷＯ２００９０３４５８１、ＷＯ２００９０５３９９７、ＷＯ２００９０５６６３２、ＷＯ２００９０７３１１８、ＷＯ２００９１１５５１５、ＷＯ２００９１３５９２５、ＷＯ２００９１３５９２７、ＷＯ２０１００００４５６、ＷＯ２０１００１２８０６、ＥＰ２１４５８８７中に記載されたもの；
【０２３７】
例えばＷＯ２００７１３１００５、ＷＯ２００８０５２７０９中に記載されたようなエストロゲン受容体ガンマ（ＥＲＲγアゴニスト）のアゴニスト；
例えばＷＯ２００８１０９７２７中に記載されたようなエストロゲン受容体アルファのアゴニスト（ＥＲＲα／ＥＲＲ１アゴニスト）；
例えばＷＯ２００９０５５７３４、ＷＯ２００９１００３３５、ＷＯ２００９１２７６８６中に記載されたようなエストロゲン受容体ベータのアゴニスト（ＥＲＲβアゴニスト）；
例えばＷＯ２００７０９８９５３、ＷＯ２００７０９８９６１、ＷＯ２００８０１５２６６、ＷＯ２００８０５５９３２、ＷＯ２００８０５５９３３、ＷＯ２００９０７１６５７中に記載されたようなシグマ−１受容体アンタゴニスト；
例えばＷＯ２００７１１０７８２、ＷＯ２００８０４１１８４中に記載されたようなムスカリン３受容体（Ｍ３Ｒ）アンタゴニスト；
例えばＷＯ２００８０５１４０４、ＷＯ２００８０５１４０５、ＷＯ２００８０５１４０６、ＷＯ２００８０７３３１１中に記載されたようなボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ ０１／８５６９５））；
成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えばＡ−７７８１９３、又はＷＯ２００５０３０７３４、ＷＯ２００７１２７４５７、ＷＯ２００８００８２８６、ＷＯ２００９０５６７０７中に記載されたもの；
成長ホルモン分泌促進物質受容体モジュレーター（グレリンモジュレーター）、例えばＪＭＶ−２９５９、ＪＭＶ−３００２、ＪＭＶ−２８１０、ＪＭＶ−２９５１、又はＷＯ２００６０１２５７７（例えばＹＩＬ−７８１又はＹＩＬ−８７０）、ＷＯ２００７０７９２３９、ＷＯ２００８０９２６８１、ＷＯ２００８１４５７４９、ＷＯ２００８１４８８５３、ＷＯ２００８１４８８５４、ＷＯ２００８１４８８５６、ＷＯ２００９０４７５５８、ＷＯ２００９０７１２８３、ＷＯ２００９１１５５０３中に記載されたもの；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）；
デカップリングタンパク質２又は３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００９１２８５８３中に記載）；
化学的デカップラー（chemical decouplers）（例えばＷＯ２００８０５９０２３、ＷＯ２００８０５９０２４、ＷＯ２００８０５９０２５、ＷＯ２００８０５９０２６）；
レプチン受容体アゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照）；
【０２３８】
例えばＷＯ２００９０１９４２７、ＷＯ２００９０７１６５８、ＷＯ２００９０７１６６８、ＷＯ２００９０７１６７７、ＷＯ２００９０７１６７８、ＷＯ２００９１４７２１１、ＷＯ２００９１４７２１６、ＷＯ２００９１４７２１９、ＷＯ２００９１４７２２１中に記載されたようなレプチン受容体モジュレーター；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ブロモクリプチンメシラート、ドオプレキシン）又はＵＳ２００９１４３３９０中に記載されたもの；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９、ＷＯ２００８１０７１８４、ＷＯ２００９０４９４２８、ＷＯ２００９１２５８１９）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えばＢＡＹ−７４−４１１３又は例えばＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９、ＷＯ２００６０８２９５２、ＷＯ２００６１２０１２５、ＷＯ２００６１１３９１９、ＷＯ２００６１３４３１７、ＷＯ２００７０１６５３８、ＷＯ２００７０６０１４０、ＪＰ２００７１３１５８４、ＷＯ２００７０７１９６６、ＷＯ２００７１２６９５７、ＷＯ２００７１３７１０３、ＷＯ２００７１３７１０７、ＷＯ２００７１３８３０４、ＷＯ２００７１３８３１１、ＷＯ２００７１４１５０２、ＷＯ２００７１４１５１７、ＷＯ２００７１４１５３８、ＷＯ２００７１４１５４５、ＷＯ２００７１４４５７１、ＷＯ２００８０１１１３０、ＷＯ２００８０１１１３１、ＷＯ２００８０３９００７、ＷＯ２００８０４８９９１、ＷＯ２００８０６７２５７、ＷＯ２００８０９９２２１、ＷＯ２００８１２９３１９、ＷＯ２００８１４１９７６、ＷＯ２００８１４８８４０、ＷＯ２００８１４８８４９、ＷＯ２００８１４８８５１、ＷＯ２００８１４８８６８、ＷＯ２００９０１１２８５、ＷＯ２００９０１６４６２、ＷＯ２００９０２４８２１、ＵＳ２００９０７６２７５、ＷＯ２００９０４０４１０、ＷＯ２００９０７１４８３、ＷＯ２００９０８１１９５、ＷＯ２００９１１９５３４、ＷＯ２００９１２６６２４、ＷＯ２００９１２６８６１、ＷＯ２０１０００７０４６、ＷＯ２０１００１７０４０中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００８０３８７６８中に記載されたようなモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（２−アシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ；ＭＧＡＴ）の阻害剤；
【０２３９】
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤、例えばＣ７５、又はＷＯ２００４００５２７７、ＷＯ２００８００６１１３中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００７００９２３６、ＷＯ２００７０４４０８５、ＷＯ２００７０４６８６７、ＷＯ２００７０４６８６８、ＷＯ２００７０５０１１２４、ＷＯ２００７０５６８４６、ＷＯ２００７０７１０２３、ＷＯ２００７１３００７５、ＷＯ２００７１３４４５７、ＷＯ２００７１３６７４６、ＷＯ２００７１４３５９７、ＷＯ２００７１４３８２３、ＷＯ２００７１４３８２４、ＷＯ２００８００３７５３、ＷＯ２００８０１７１６１、ＷＯ２００８０２４３９０、ＷＯ２００８０２９２６６、ＷＯ２００８０３６７１５、ＷＯ２００８０４３０８７、ＷＯ２００８０４４７６７、ＷＯ２００８０４６２２６、ＷＯ２００８０５６６８７、ＷＯ２００８０６２２７６、ＷＯ２００８０６４４７４、ＷＯ２００８０７４８２４、ＷＯ２００８０７４８３２、ＷＯ２００８０７４８３３、ＷＯ２００８０７４８３４、ＷＯ２００８０７４８３５、ＷＯ２００８０８９５８０、ＷＯ２００８０９６７４６、ＷＯ２００８１０４５２４、ＷＯ２００８１１６８９８、ＵＳ２００８２４９１００、ＷＯ２００８１２０７４４、ＷＯ２００８１２０７５９、ＷＯ２００８１２３４６９、ＷＯ２００８１２７３４９、ＷＯ２００８１２８３３５、ＷＯ２００８１３５１４１、ＷＯ２００８１３９８４５、ＷＯ２００８１４１４５５、ＵＳ２００８０２５５１３０、ＵＳ２００８２５５１６１、ＷＯ２００８１４１４５５、ＷＯ２００９０１０５６０、ＷＯ２００９０１６２１６、ＷＯ２００９０１２５７３、ＷＯ２００９０２４２８７、ＪＰ２００９０１９０１３、ＷＯ２００９０３７５４２、ＷＯ２００９０５６５５６、ＷＯ２００９０６００５３、ＷＯ２００９０６００５４、ＷＯ２００９０７０５３３、ＷＯ２００９０７３９７３、ＷＯ２００９１０３７３９、ＷＯ２００９１１７６５９、ＷＯ２００９１１７６７６、ＵＳ２００９２５３６９３、ＵＳ２００９２５３７３８、ＷＯ
２００９１２４２５９、ＷＯ２００９１２６１２３、ＷＯ２００９１２６５２７、ＷＯ２００９１２９６２５、ＷＯ２００９１３７２０１、ＷＯ２００９１５０１９６、ＷＯ２００９１５６４８４、ＷＯ２０１０００６９６２、ＷＯ２０１０００７４８２中に記載されたようなステアロイル−ＣｏＡデルタ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤；
【０２４０】
例えばＷＯ２００８０８９３１０中に記載されたような脂肪酸デサチュラーゼ１（デルタ５デサチュラーゼ）の阻害剤；
ＷＯ２００８１４５８４２中に記載されたようなモノグリセリドリパーゼ（ＭＧＬ）の阻害剤；
ＷＯ２００８０３９０８７、ＷＯ２００９０５１１１９中に記載されたような低血糖／高トリグリセリド血症の（hypoglycemic/hypertriglyceridemic ）インドリン化合物；
「脂肪細胞脂肪酸結合タンパクａＰ２」の阻害剤、例えばＢＭＳ−３０９４０３又はＷＯ２００９０２８２４８中に記載されたもの；
例えばＷＯ２００６０８２９７８、ＷＯ２００８１０５５３３、ＷＯ２００８１３６１７３中に記載されたようなアディポネクチン分泌の活性化剤；
例えばＷＯ２００７１２５９４６、ＷＯ２００８０３８７１２中に記載されたようなアディポネクチン産生の促進剤；
例えばＷＯ２００８１２１００９中に記載されたような改質アディポネクチン（modified
adiponectins）；
オキシントモジュリン若しくはその類似体（例えば、ＴＫ−１２２５）；
オレオイル−エストロン又は甲状腺ホルモン受容体のアゴニスト又は部分アゴニスト（甲状腺ホルモン受容体アゴニスト）、例えば：ＫＢ−２１１５（エピロチローム）、ＱＲＸ−４３１（ソベチローム（sobetirome））若しくはＤＩＴＰＡ、又はＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１、ＷＯ２００５０９２３１６、ＷＯ２００７００３４１９、ＷＯ２００７００９９１３、ＷＯ２００７０３９１２５、ＷＯ２００７１１０２２５、ＷＯ２００７１１０２２６、ＷＯ２００７１２８４９２、ＷＯ２００７１３２４７５、ＷＯ２００７１３４８６４、ＷＯ２００８００１９５９、ＷＯ２００８１０６２１３、ＪＰ２００９１５５２６１中に記載されたもの；又は
甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲ−ベータ）のアゴニスト、例えばＭＢ−０７８１１若しくはＭＢ−０７３４４、又はＷＯ２００８０６２４６９中に記載されたもの
と組み合わせて投与される。
【０２４１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エピロチロームとエゼチミブとの合剤と組み合わせて投与される。
【０２４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、site-1プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の阻害剤、例えばＰＦ−４２９２４２と組み合わせて投与される。
【０２４３】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００８１４６５２３、ＷＯ２００８０９２７８５中に記載されたような「微量アミン関連受容体１」（ＴＡＡＲ１）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０６７２７０中に記載されたような成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２４５】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパクコンベルターゼサブチリシン／ケキシンタイプ９）に対するＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡ）治療剤と組み合わせて投与される。
【０２４６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、Omacor(R)又はLovaza TM（オメガ−３脂肪酸エステル；エイコサペンタエン酸の及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【０２４７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、リコペンと組み合わせて投与される。
【０２４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７、ＡＧＩ−１０６７（サクシノブコール）、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン若しくはセレニウム又はＷＯ２００９１３５９１８中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２４９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばビタミンＢ６又はビタミンＢ１２と組み合わせて投与される。
【０２５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１つを超える上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン（PrandiMet (TM)）、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【０２５１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９０３２２４９中に記載されたような可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化剤と組み合わせて投与される。
【０２５２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、カルボアンヒドラーゼ（carboanhydrase）タイプ２（炭酸脱水酵素タイプ２）の阻害剤、例えばＷＯ２００７０６５９４８、ＷＯ２００９０５０２５２中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２５３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００８０２７５５７、ＵＳ２００９３０４７８９中に記載されたようなトピラマート又はその誘導体と組み合  わせて投与される。
【０２５４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、トピラマートとフェンテルミンとの固形合剤（QnexaTM）と組み合わせて投与される。
【０２５５】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えばＩＳＩＳ−３７７１３１と組み合わせて投与される。
【０２５６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＥＰ１８８６６９５、ＷＯ２００８１１９７４４中に記載されたようなアルドステロン合成酵素阻害剤及びグルココルチコイド受容体のアンタゴニスト、コルチゾール合成阻害剤及び／又はコルチコトロピン放出因子のアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２５７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０３５３５５、ＷＯ２００８００５５７６中に記載されたようなＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０２５８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼをコード化する遺伝子の活性化剤、例えばクロロキンと組み合わせて投与される。
【０２５９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１９４６３、ＷＯ２００９０３５１５９、ＷＯ２００９０３５１６２中に記載されたようなタウタンパクキナーゼ１阻害剤（ＴＰＫ１阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０２６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、「ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ」阻害剤（ＪＮＫ阻害剤）、例えばＢ１−７８Ｄ３又は例えばＷＯ２００７１２５４０５、ＷＯ２００８０２８８６０、ＷＯ２００８１１８６２６中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２６１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン（ＳＰＰ−３０１）と組み合わせて投与される。
【０２６２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１３８１２２、ＷＯ２００９１３５５２６中に記載されたような中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０２６３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーター、例えばＫＢ−３３０５又は例えばＷＯ２００５０９０３３６、ＷＯ２００６０７１６０９、ＷＯ２００６１３５８２６、ＷＯ２００７１０５７６６、ＷＯ２００８１２０６６１、ＷＯ２００９０４０２８８、ＷＯ２００９０５８９４４、ＷＯ２００９１０８５２５、ＷＯ２００９１１１２１４中に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【０２６４】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
【０２６５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９０１８５５１、ＷＯ２００９０７１５１９、ＷＯ２００９０７１５７６、ＷＯ２００９０７１５７７中に記載されたようなアルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。
【０２６６】
一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミンである。
【０２６７】
一実施態様において、さらなる活性成分は、酵素ＳＩＲＴ１及び／又はＳＩＲＴ３（ＮＡＤ＋依存性タンパク質脱アセチル化酵素）のモジュレーターであり；この活性成分は、例えば適切な製剤中のレズベラトロル又はＷＯ２００７０１９４１６（例えばＳＲＴ−１７２０）、ＷＯ２００８０７３４５１、ＷＯ２００８１５６８６６、ＷＯ２００８１５６８６９、ＷＯ２００９０２６７０１、ＷＯ２００９０４９０１８、ＷＯ２００９０５８３４８、ＷＯ２００９０６１４５３、ＷＯ２００９１３４９７３、ＷＯ２００９１４６３５８、ＷＯ２０１０００３０４８中に明記されたそれらの化合物であってよい。
【０２６８】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、ＤＭ−７１（ベタネコール入りのＮ−アセチル−Ｌ−システイン）である。
【０２６９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００６０００８０４、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０８７６５５、ＷＯ２００５１１３４９６、ＷＯ２００７０５９８７１、ＷＯ２００７１０７５８７、ＷＯ２００７１１１９９４、ＷＯ２００８０５２６５８、ＷＯ２００８１０６６００、ＷＯ２００８１１３７９６、ＵＳ２００８２８０８３６、ＷＯ２００９１１３９５２、ＵＳ２００９３１２
３０２中に記載されたような抗高コレステロール血症化合物と組み合わせて投与される。
【０２７０】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＳＲＥＢＰ（ステロール調節エレメント結合タンパク質）の阻害剤、例えばファトスタチン、又は例えばＷＯ２００８０９７８３５中に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０２７１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７１０１１４６、ＷＯ２００７１３３８２８中に記載されたようなＶＰＡＣ２受容体の環式ペプチドアゴニストと組み合わせて投与される。
【０２７２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７１１２０６９中に記載されたようなエンドセリン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０２７３】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＫＰ−０２０（ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ））と組み合わせて投与される。
【０２７４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０９９２００、ＷＯ２００７１３７８７４中に記載されたような組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と組み合わせて投与される。
【０２７５】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＰ２００８０２４６７３中に記載されたようなＡＧＥ（糖化最終産物）阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２７６】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンであり；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【０２７７】
本発明の別の実施態様において、さらなる活性成分は、プラムリンチドと組み合わせたメトレレプチン（組換え型メチオニル−レプチン）である。
【０２７８】
本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、テトラペプチドＩＳＦ−４０２である。
【０２７９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０２８０】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０２８１】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミン又はＷＯ２００８０３４１４２中に記載されるそれらの誘導体である。
【０２８２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０２８３】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ゲニポシド酸（ＷＯ２００７１００１０４）又はその誘導体（ＪＰ２００８１０６００８）である。
【０２８４】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９０３８０１２中に記載されたようなニューロペプチドＦＦ２アゴニストである。
【０２８５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、経鼻カルシウムチャネル遮断薬、例えばジルチアゼム、又はＵＳ ７，１３８，１０７中に記載されたものである。
【０２８６】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ナトリウム−カルシウムイオン交換の阻害剤、例えばＷＯ２００８０２８９５８、ＷＯ２００８０８５７１１中に記載されたものである。
【０２８７】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８０３３４４７、ＷＯ２００８０３３３５６、ＷＯ２００８０３３４６０、ＷＯ２００８０３３４６４、ＷＯ２００８０３３４６５、ＷＯ２００８０３３４６８、ＷＯ２００８０７３４６１中に記載されたようなカルシウムチャネル、例えばＣａＶ３.２又はＣａＶ２.２の遮断薬である。
【０２８８】
一実施態様において、さらなる活性成分は、カルシウムチャネルのモジュレーター、例えばＷＯ２００８０７３９３４、ＷＯ２００８０７３９３６、ＷＯ２００９１０７６６０中に記載されたものである。
【０２８９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、カルシウム代謝の阻害剤、例えば、ＵＳ２００９１２４６８０中に記載されたものである。
【０２９０】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８１１０００８、ＵＳ２００８２８０９００、ＷＯ２００８１４１４４６、ＵＳ２００９２７０３３８、ＷＯ２００９１４６５４０、ＵＳ２００９３２５９７９、ＷＯ２００９１４６５３９中に記載されたような「Ｔ型カルシウムチャネル」の遮断薬である。
【０２９１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ＫＣＮＱカリウムチャネル２又は３の阻害剤、例えば、ＵＳ２００８０２７０４９、ＵＳ２００８０２７０９０中に記載されたものである。
【０２９２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ＫＣＮＮカリウムチャネル１、２又は３のモジュレーター（ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルのモジュレーター）、例えばＵＳ２００９０３６４７５中に記載されたものである。
【０２９３】
一実施態様において、さらなる活性成分は、カリウムＫｖ１.３イオンチャネルの阻害剤、例えば、ＷＯ２００８０４００５７、ＷＯ２００８０４００５８、ＷＯ２００８０４６０６５、ＷＯ２００９０４３１１７中に記載されたものである。
【０２９４】
一実施態様において、さらなる活性成分は、カリウムチャネルモジュレーター、例えばＷＯ２００８１３５４４７、ＷＯ２００８１３５４４８、ＷＯ２００８１３５５９１、ＷＯ２００９０９９８２０中に記載されたものである。
【０２９５】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、過分極活性化環式ヌクレオチド依存性（ＨＣＮ）カリウム−ナトリウムチャネル阻害剤、例えばＵＳ２００９０６９２９６中に記載されたものである。
【０２９６】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、ナトリウム−カリウム−２クロリド（ＮＫＣＣｌ）共輸送体の阻害剤、例えば、ＷＯ２００９１３０７３５中に記載されたものである。
【０２９７】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤、例えば、ＷＯ２００９０４９１８０、ＷＯ２００９０４９１８１中に記載されたものである。
【０２９８】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＭＣＰ−１受容体（単球化学走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））のモジュレーター、例えばＷＯ２００８０１４３６０、ＷＯ２００８０１４３８１中に記載されたものである。
【０２９９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体３（ＳＳＴＲ３）のモジュレーター、例えばＷＯ２００９０１１８３６中に記載されたものである。
【０３００】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、例えばＷＯ２００８０１９９６７、ＵＳ２００８０６４６９７、ＵＳ２００８２４９１０１、ＷＯ２００８０００６９２、ＵＳ２００８２９３７５６、ＷＯ２００８１４８７１０中に記載されたものである。
【０３０１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）のモジュレーター、例えばＷＯ２００８０５１２７２中に記載されたものである。
【０３０２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、レチノール結合タンパク４（ＲＢＰ４）の量を減らすことができる化合物、例えばＷＯ２００９０５１２４４、ＷＯ２００９１４５２８６中に記載されたものである。
【０３０３】
一実施態様において、さらなる活性成分は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）受容体アゴニストとして作用するエリトロポエチン模倣ペプチドである。このような分子は、例えばＷＯ２００８０４２８００中に記載されている。
【０３０４】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、食欲抑制／低血糖性化合物、例えばＷＯ２００８０３５３０５、ＷＯ２００８０３５３０６、ＷＯ２００８０３５６８６中に記載されたものである。
【０３０５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、リポ酸合成酵素の誘導物質、例えばＷＯ２００８０３６９６６、ＷＯ２００８０３６９６７中に記載されたものである。
【０３０６】
一実施態様において、さらなる活性成分は、内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の刺激薬、例えばＷＯ２００８０５８６４１、ＷＯ２００８０７４４１３中に記載されたものである。
【０３０７】
一実施態様において、さらなる活性成分は、炭水化物及び／又は脂質代謝のモジュレーター、例えばＷＯ２００８０５９０２３、ＷＯ２００８０５９０２４、ＷＯ２００８０５９０２５、ＷＯ２００８０５９０２６中に記載されたものである。
【０３０８】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ２００８０６２９０５、ＷＯ２００８０６７３７８、ＷＯ２００８０６２９０５中に記載されたものである。
【０３０９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、スフィンゴシン１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）のアゴニスト、例えばＷＯ２００８０６４３１５、ＷＯ２００８０７４８２０、ＷＯ２００８０７４８２１、ＷＯ２００８１３５５２２、ＷＯ２００９０１９１６７、ＷＯ２００９０４３０１３、ＷＯ２００９０８０６６３、ＷＯ２００９０８５８４７、ＷＯ２００９１５１５２９、ＷＯ２００９１５１６２１、ＷＯ２００９１５１６２６、ＷＯ２００９１５４７３７中に記載されたものであ  る。
【０３１０】
一実施態様において、さらなる活性成分は、胃排出を遅らせる薬剤、例えば４−ヒドロキシイソロイシン（ＷＯ２００８０４４７７０）である。
【０３１１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９０１４９７２中に記載されたような消化管運動性を調節するトリトファン−５−ヒドロキシラーゼ阻害剤−１（ＴＰＨ１阻害剤）である。
【０３１２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００８０９０２００中に記載されたような筋弛緩性物質である。
【０３１３】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害剤、例えばＷＯ２００８０９２０９１、ＷＯ２００９０６６１５２中に記載されたものである。
【０３１４】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）の阻害剤、例えばＷＯ２００９０３０９６８中に記載されたものである。
【０３１５】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＳＣＰ−２タンパク質（ステロールキャリアタンパク質−２）へのコレステロール及び／又はトリグリセリドの結合の阻害剤、例えばＵＳ２００８１９４６５８中に記載されたものである。
【０３１６】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、三量体ＧＴＰ結合タンパク質のβ−サブユニットに結合する化合物、例えばＷＯ２００８１２６９２０中に記載されたものである。
【０３１７】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９０７０７４０中に記載されたような尿酸陰イオン交換体阻害剤１である。
【０３１８】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９１０８６５７中に記載されたようなＡＴＰ輸送体のモジュレーターである。
【０３１９】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、インスリン産生細胞への自己免疫性損傷を予防するリソフィリンである。
【０３２０】
さらに別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＥＰ１９５５７０１中に記載されたような成分サイトピロイン入りのコセンダングサ（Bidens pilosa）からの抽出物である。
【０３２１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００８１５０４８６中に記載されたようなグルコシルセラミド合成酵素の阻害剤である。
【０３２２】
本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９１１７８２９、ＷＯ２００９１５５７５３中に記載されたようなグリコシダーゼ阻害剤である。
【０３２３】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＵＳ２００９０４２８１３、ＥＰ２０４４８５２中に記載されたような植物ホーディアゴルドニー（Hoodia Gordonii）からの成分である。
【０３２４】
一実施態様において、さらなる活性成分は、抗糖尿病薬、例えばＤ−タガトースである。
【０３２５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００９０７９９０２中に記載されたようなクルクミンの亜鉛錯体である。
【０３２６】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００９１４３３９１中に記載されたような「ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質」（ＣＲＥＢ）の阻害剤である。
【０３２７】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００９１２４７４６中に記載されたようなブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストである。
【０３２８】
さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）を調節することができる化合物である。
【０３２９】
このようなモジュレーターは、例えばＦＫ−１７０６若しくはＳＢ−５０９、又はＷＯ１９８９００５３０４、ＷＯ２００９０９２１２９、ＷＯ２０１０００２９５６中に記載されたものである。
【０３３０】
一実施態様において、さらなる活性成分は、糖尿病性腎症を調節することができる化合物である。このような化合物は、例えば、ＷＯ２００９０８９５４５、ＷＯ２００９１５３２６１中に記載されている。
【０３３１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ＵＳ２００９１９６８２５中に記載されたようなＣＤ３８の阻害剤（例えば抗ＣＤ３８抗体）である。
【０３３２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０４６１４１中に記載されたようなヒト線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の阻害剤である。
【０３３３】
本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ベータ細胞を保護する化合物、例えば１４−アルファ−リポリル−アンドログラホリド（ＡＬ−１）である。
【０３３４】
本発明のさらに別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＩＮＧＡＰ（膵島新生関連タンパク質）ペプチド、真性糖尿病の患者においてインスリン産生を回復するペプチドである。
【０３３５】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＵＳ２００９２４６１３７、ＵＳ２００９２６４４３３、ＵＳ２００９２６４４４１、ＵＳ２００９２６４４７１、ＵＳ２００９２６４４８１、ＵＳ２００９２６４４８６、ＷＯ２０１００１９２３９中に記載されたようなＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）のモジュレーターである。
【０３３６】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、インスリン放出を刺激／調節する化合物、例えばＷＯ２００９１０９２５８、ＷＯ２００９１３２７３９、ＵＳ２００９２８１０５７、ＷＯ２００９１５７４１８中に記載されたものである。
【０３３７】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９１２５０７１中に記載されたようなスナヂグミからの抽出物である。
【０３３８】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＷＯ２００９１３３４５８中に記載されたような黄蓮（Huanglian）及び苦丁茶（Ku Ding Cha）からである。
【０３３９】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＵＳ２００９２３８９００中に記載されたようなCipadessa bacciferaからの根抽出物である。
【０３４０】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＵＳ２０１００１６２１３中に記載されたような植物ＳＤＨ−Ｖ、イボツヅラフジ（Tinospora crispa）種から単離することができるボラペトシドＡ及び／又はボラペトシドＣである。
【０３４１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤と組み合わせて投与される（例えば、Carob/Caromax(R) (Zunft H J; 等, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001年9-10月), 18(5), 230-6) Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main）参照）。カロマックス(R)との組み合わせは、１つの製剤中で又は式Ｉの化合物及びカロマックスを別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックス(R)は、例えばベーカリー製品又はムースリバー（muesli bars）のような食料製品の形態で投与することもできる。
【０３４２】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明がもたらす保護範囲内に包含されるとみなすことが理解される。
【０３４３】
【化３１】
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【０３４４】
【化３２】
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【０３４５】
【化３３】
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【０３４６】
【化３４】
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【０３４７】
【化３５】
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【０３４８】
【化３６】
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【０３４９】
【化３７】
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【０３５０】
【化３８】
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【０３５１】
【化３９】
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【０３５２】
【化４０】
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【０３５３】
【化４１】
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【０３５４】
【化４２】
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【０３５５】
【化４３】
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【０３５６】
【化４４】
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【０３５７】
【化４５】
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【０３５８】
【化４６】
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【０３５９】
【化４７】
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【０３６０】
【化４８】
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【０３６１】
【化４９】
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【０３６２】
また、合剤について以下の活性成分が適切である：
Rote Liste 2011, 第15章に明記された全ての抗てんかん薬；
Rote Liste 2011, 第17章に明記された全ての抗高血圧薬；
Rote Liste 2011, 第19章に明記された全ての低張剤（hypotonics）；
Rote Liste 2011, 第20章に明記された全ての抗凝固剤；
Rote Liste 2011, 第25章に明記された全ての動脈硬化症薬；
Rote Liste 2011, 第27章に明記された全てのベータ受容体、カルシウムチャネル遮断薬及びレニンアンギオテンシン系の阻害剤；
Rote Liste 2011, 第36章及び第37章に明記された全ての利尿薬及び灌流促進薬；
Rote Liste 2011, 第39章に明記された全ての離脱薬（withdrawal drugs）／嗜癖障害を治療するための薬物；
Rote Liste 2011, 第55章及び第60章に明記された全ての冠状動脈薬及び胃腸薬；
Rote Liste 2011, 第61章, 第66章及び第70章に明記された全ての片頭痛薬、神経障害製剤及びパーキンソン薬。
【０３６３】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明がもたらす保護範囲内に包含されるとみなすことが理解される。
【０３６４】
ＰＫＣ阻害剤は、薬剤として単独で、他のものとの混合物で、又は薬学的組成物の形態で動物、特にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。投与は、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性及び油性液剤を含む液剤、ジュース、点滴剤、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は例えば皮下、筋肉内若しくは静脈内注射若しくは注入のための溶液、特に水溶液の形態で非経口的に実施することができる。
【０３６５】
経口投与に適した薬学的化合物は、個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤（lozenges）又は錠剤であってもよく、それらは、それぞれ散剤若しくは顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油若しくは油中水型エマルションとして所定量の式Ｉの化合物を含む。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分及び担体（それは、１つ又は以上のさらなる成分からなってもよい）を接触させる工程を含むなんらかの適切な薬学的方法によって製造される。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉固体担体と一様及び均一に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を必要に応じて適切な装置中で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあって不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成形することによって製造することができる。
【０３６６】
経口（舌下）投与に適した薬学的組成物には、矯味矯臭剤、典型的にショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントと共に式Ｉの化合物を含むロゼンジ剤、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むパステル剤（pastilles）が含まれる。
【０３６７】
また、コーティング製剤及びコーティングされた遅延放出製剤、特に酸及び胃液抵抗性の製剤も、本発明の構成内に属する。胃液に対して抵抗性である適切なコーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【０３６８】
直腸投与に適した薬学的組成物は、好ましくは一回量の坐剤の形態である。これは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造することができる。
【０３６９】
非経口投与に適した薬学的組成物としては、好ましくは式Ｉの化合物の無菌水性製剤が含まれ、それは対象となるレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。この製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によっても投与することができる。これらの製造は、好ましくは化合物を水と混合し、そして生成した溶液を無菌及び血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、０．１〜５質量％の活性化合物を含む。
【０３７０】
他の適切な投与形態は、例えば、例えば軟膏剤、乳剤、チンキ剤、スプレー、パウダー若しくは経皮治療システムの形態で経皮若しくは局所投与、又は例えば鼻腔用スプレー若しくはエアロゾル混合物の形態、若しくはマイクロカプセル、インプラント若しくはロッドのような形態で吸入投与である。
【０３７１】
皮膚上での局所使用に適した薬学的組成物は、好ましくは軟膏剤、乳剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態である。使用される担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２つ又はそれ以上の組み合わせであってもよい。活性成分は、一般に組成物の０．１〜１５質量％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【０３７２】
また、経皮投与も可能である。経皮的使用に適した薬学的組成物は、患者の表皮と長期的に密接に接触するのに適した単一パッチ形態であってもよい。このようなパッチは、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解及び／又は分散された又はポリマー中に分散された水溶液中の活性成分を適切に含む。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは３％〜１５％である。特定の選択肢として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)中に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される活性成分がある。
【０３７３】
さらにＰＫＣ阻害剤は、局所的薬物送達システムにおいて、例えばステント内再狭窄を予防若しくは低減するためのコーティングされたステント中に又はカテーテルによって局所的にそれを適用することによって使用することができる。適切な投与形態は、とりわけ、治療する疾患及びその重症度に左右される。
【０３７４】
望ましい治療効果を達成するためのＰＫＣ阻害剤の投薬は、多くの要因、例えば選択された具体的化合物、意図する使用、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり、そして体重１キログラム当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的に３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内用量は、例えば０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、これは、１キログラム当たり、そして１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。これらの目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ、典型的に１ｎｇ〜１００ｍｇを含んでもよい。一回量は、例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含んでもよい。従って、注射用のアンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含んでもよく、そして経口投与可能な一回量製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的に１０〜６００ｍｇを含んでもよい。前記状態を治療するため、式Ｉの化合物それ自体を化合物として使用してもよいが、それは薬学的組成物の形態で適合しうる担体と共に存在することが好ましい。当然、担体は、組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康にとって有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又は両方であってもよく、そして化合物と共に一回量として、例えば活性成分０．０５％〜９５質量％を含みうる錠剤として処方されるのが好ましい。他の式Ｉの化合物を含む他の薬学的活性物質は、同様に存在してもよい。本発明の薬学的組成物は、成分を薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤で混合することから本質的になる知られている薬学的方法の１つによって製造することができる。
【０３７５】
本発明は、新規な及び強力なＰＫＣ阻害剤を提供する。本発明の化合物は、他のキナーゼよりもＰＫＣに選択的であり、そしてアイソザイム選択的である。選択的ＰＫＣ阻害剤は、糖尿病及び糖尿病性合併症に関連する疾患（例えば糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、糖尿病性微小血管及び大血管合併症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症、好ましくは糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症）、心臓血管疾患、高血圧及び非高血圧関連の及び虚血性及び非虚血性の末端器官損傷に関連する疾患（例えば心筋梗塞、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓及び腎臓肥大、脳卒中）、炎症及び線維形成に関連する疾患、中枢神経系障害（例えば神経因性疼痛）、皮膚疾患、自己免疫疾患（例えば乾癬、Ｉ型糖尿病）並びにがん（例えば血液学的腫瘍、神経膠腫、胃及び腸がん、皮膚がん及び肺がん）の予防及び治療に有用である。
【０３７６】
本発明の別の主題は、式Ｉの化合物並びにその塩及び溶媒和物の製造方法であり、それによって化合物を入手することができ、そしてそれを以下に説明する。
【０３７７】
スキーム１は、式Ｉの化合物の第１の製造方法を示し、
【０３７８】
【化５０】
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【０３７９】
ここにおいて、Ｒ1は、式Ｉａ
【化５１】
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の残基であり、そして式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物中の基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 Ｒ9及びＲ10は、式Ｉの化合物において上記定義された通りである。式ＩＸ、Ｘ及びＸＩＩの化合物中の基Ｒ4a及びＲ5aは、互いに独立して、式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5として定義されるか又は式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基Ｒ4及びＲ5を得ることが
できる官能基を含むことができるかのいずれかである。式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩＩの化合物中の基Ｇ1は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩＩの化合物中の基Ｇ2は、例えば、２−テトラヒドロピラニル−基、トリメチルシリルエトキシメチル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル、２,５−ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式ＶＩの化合物中の基Ｇ3は、水素、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステル、例えば
【化５２】
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である。式ＸＩ及びＸＩＩの化合物中の基Ｇ4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式ＸＩの化合物中の基Ｇ5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は上記のような環式ボロン酸エステルである。
【０３８０】
当業者に知られているように、本発明に使用される保護基は、その後の全ての工程にとって望しい反応条件と適合しうるように選択しなければならない。上記及び下記の全ての変換に使用される全ての保護及び脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして、文献中、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 又はT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。
【０３８１】
式ＩＩの化合物は、酸、例えば水性塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在下、約２０℃〜約１２０℃の温度で３−アミノピラゾールを式ＩＩａの２−オキソコハク酸誘導体（又はその互変異性体及び／又は塩）と共に加熱することによって得ることができる。反応は、ニート条件（neat conditions）で又は適切な不活性溶媒中で実施することができる。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に３０分から４８時間まで、好ましくは３０分から１６時間までである。溶媒及び適用される条件に応じて式ＩＩの好ましい位置異性体は、反応混合物から沈殿によって容易に単離することができる。
【０３８２】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物をオキシ塩化リンのような塩素化剤と反応させることによって得られる。この反応は、ニート条件で又は適切な不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエン、若しくは塩素化炭化水素、例えば１，２−ジクロロエタン中で５０℃〜１１０℃の間の温度で加熱することによって実施することができる。
【０３８３】
続いて式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物のヨウ素化は、水又は不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジオキサン又は溶媒の混合物中、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ｔＢｕＯＫの存在下でヨウ素により処理することによって実施することができる。好ましくは、このヨウ素化反応は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中、室温で１〜３日間ヨウ素を用いて実施して式ＩＶの化合物を得、これを、当業者によく知られている慣用の化学を用いて適切なＧ2によりピラゾール環窒素上で保護して式Ｖの化合物を得ることができる。Ｇ2が環式エーテル
保護基（例えば、テトラヒドロピラン基）である場合、知られている条件下でこのような基を適用し、その後、除去してもよい。このような環式エーテルは、適切な酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物又はメタンスルホン酸）、及び溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でそのエノールエーテル（例えば、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン）を介して窒素部分及びヒドロキシル基に結合してもよい。ヨウ素でＣ−３位を官能基化し、そしてピラゾール環窒素を適切な保護基Ｇ2で保護した後、適切な触媒、リガンド、及びビニルアリール種を用いてスズキ−タイプ又はヘック−タイプの反応を通してピラゾール環のＣ−３位を所望のビニル性Ｒ1基に合成して式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０３８４】
Ｇ3がボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間のスズキ−タイプの反応は、不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができるパラジウム（ＩＩ）塩、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくは塩化パラジウム（ＩＩ）、又はパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（０）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、そして都合良くは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約８０℃から約１１０℃までの温度で実施される。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて、一般に３０分から２４時間まで、好ましくは３０分から１６時間までである。
【０３８５】
スズキ−タイプのカップリング反応を実施するために選ばれた反応条件に応じて、式ＶＩＩの化合物のカルボン酸基をその場で脱保護して式ＶＩＩＩの化合物を直接得ることができる。選ばれたスズキ条件でＧ1保護基が維持される場合、続いて好ましくは塩基性媒体（例えば、水性水酸化ナトリウム）中でカルボン酸基を脱保護して式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。
【０３８６】
別法として、ビニル結合は、ヘック−タイプの反応を通して触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、リガンド、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒、例えばアセトニトリル又はＤＭＦの存在下で式Ｖの化合物をＧ3が水素である式ＶＩの化合物と共に加熱して式ＶＩＩの化合物を得ることによって導入することができる。続いて上記のＧ1保護基を除去して式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【０３８７】
式Ｘのアミドを形成するための式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸのアミンとの反応は、適切な不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、又はエステル、例えば酢酸エチル若しくは酪酸エチル又はアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−ピロリジノン中、又は溶媒の混合物中、活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ又はそれらの組み合わせ、及び場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの存在下で一般に実施される。
【０３８８】
この場合の反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式ＶＩＩＩの酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。また、アミンとのカップリング前に、標準変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物又は酸無水物に変換することもできる。式ＩＸのアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩又はトリフラート塩として反応にかけることができ、その場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。
【０３８９】
式ＸＩＩの化合物への式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物との反応は、スズキ−タイプの反応であり、そしてすでに上記したように不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができるパラジウム（ＩＩ）塩、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくは塩化パラジウム（ＩＩ）、又はパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（０）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、そして都合良くは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、例えば約２０℃から約２００℃までの温度で、約８０℃から約１２０℃までの温度で一般に実施される。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に３０分から４８時間まで、好ましくは３０分から１６時間までである。
【０３９０】
式ＸＩＩの化合物は、基Ｇ2、Ｇ4、Ｒ4a及びＲ5aの意味に応じて１つの工程で又はいくつかの工程で式Ｉの化合物に変換することができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが水素化によって切断することができる保護基、例えばベンジル基若しくは４−メトキシベンジル基を含む場合又は基Ｇ2及び／又はＧ4がそれらの保護基からなる場合、式Ｉａの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、接触水素化又は移動水素化であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが酸による処理によって切断することができる保護基、例えば２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル−基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を含む場合又は基Ｇ2及び／又はＧ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、酸脱保護であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが適切なフッ化物供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、例えば２−トリメチルシリルエトキシメチル−基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基による処理によって切断することができる保護基を含む場合又は基Ｇ2及び／又はＧ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、適切なフッ化物供給源による脱保護であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが保護基を含む又は基Ｇ2及び／又はＧ4が保護基からなる式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への上記変換において使用される全ての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 又はT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。
【０３９１】
また、基Ｒ4a及び／又はＲ5aが基Ｒ4及び／又はＲ5への前駆体である式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換は、標準方法による、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩への転換、及びその他による官能基化又は含まれる官能基の修飾を含むこともできる。例えば、保護されたヒドロキシ基から脱保護によって得ることができるヒドロキシ基は、エステル化してカルボン酸エステル若しくはスルホン酸エステルを得るか、又はエーテル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド若しくはＮ−メチルピロリジノン若しくはアセトンのようなケトン若しくはブタン−２−オン中、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムの存在下で個々のハロゲン化合物、例えば臭化物若しくはヨウ化物を用いた又は上記引用したミツノブ反応条件下で個々のアルコールを用いたアルキル化によって都合良く実施することができる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤による処理によってハロゲン化物に転換することができる。ハロゲン原子は、置換反応においてさまざまな基で置き換えることができ、また、それは遷移金属触媒化反応であってもよい。ニトロ基は、例えば接触水素化によってアミノ基に還元することができる。保護されたヒドロキシ基から脱保護によって得ることができるアミノ基は、アルキル化のための標準条件下で、例えばハロゲン化合物との反応によって若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、又はアシル化若しくはスルホニル化のための標準条件下で、例えば酸塩化物若しくは無水物若しくはスルホン酸塩化物のような反応性カルボン酸誘導体との反応若しくは活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ若しくはそれらの組み合わせの存在下でカルボン酸との反応によって又はカルバモイル化のための標準条件下で、例えばイソシアネートとの反応によって修飾することができる。カルボン酸エステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、上記のような反応性誘導体に活性化又は変換し、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応させてエステル又はアミドを得ることができる。第一級アミドを脱水してニトリルを得ることができる。例えばアルキル−Ｓ−基中又は複素環式環中の硫黄原子は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物を用いて酸化してスルホキシド部分Ｓ（Ｏ）又はスルホン部分Ｓ（Ｏ）2を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば複合水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムによってアルコールに還元することができる。式Ｉの化合物の上記合成に用いられる全ての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 又は Organic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに従って又は同様に標準条件下で実施することができる。
【０３９２】
スキーム２は、式Ｖの化合物から出発する式Ｉの化合物の第２の製造方法を示し、
【０３９３】
【化５３】
2013060370.tif 000054
【０３９４】
ここにおいて、Ｒ1は、式Ｉａ
【化５４】
2013060370.tif 000055
の残基であり、そして式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物中の基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 Ｒ9及びＲ10は、式Ｉの化合物において上記定義された通りである。式ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩＩの化合物中の基Ｒ4a及びＲ5aは、互いに独立して、式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5として定義された通りであるか、又は式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基Ｒ4及びＲ5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式Ｖの化合物中の基Ｇ1は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式Ｖ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩＩの化合物中の基Ｇ2は、例えば、２−テトラヒドロピラニル−
基、トリメチルシリルエトキシメチル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル、２,５−ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式ＸＩ及びＸＩＩの化合物中の基Ｇ4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式ＸＩの化合物中の基Ｇ5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである。式ＸＶＩの化合物中の基Ｇ6は、例えばヨウ化物、臭化物若しくは塩化物のようなハロゲン化物又はスルホナート、例えばトリフルオロメタンスルホナートのようなヘック−タイプの反応で置き換えることができる脱離基である。
【０３９５】
式ＸＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を例えば水性水酸化ナトリウム中でカルボン酸脱保護にかけることによって得られる。続いて式ＸＩＶのアミドを形成するための式ＸＩＩＩの化合物と式ＩＸのアミンとの反応は、適切な不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、又はエステル、例えば酢酸エチル若しくは酪酸エチル又はアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−ピロリジノン中又は溶媒の混合物中、活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ又はそれらの組み合わせ、及び場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの存在下で一般に実施される。この場合の反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式ＸＩＩＩの酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。また、それは、アミンとのカップリング前に標準変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物又は酸無水物に変換することもできる。式ＩＸのアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩又はトリフラート塩として反応にかけることができ、この場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。
【０３９６】
続いて、ピラゾール環のＣ−３位は、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又は溶媒の混合物中、適切なＣＨ2＝ＣＨ−有機金属試薬、例えばＣＨ2＝ＣＨ−スズ試薬、例えばトリブチル（ビニル）スタナン又はＣＨ2＝ＣＨ−ホウ素試薬、例えばカリウムビニルトリフルオロボレート、及び適切な触媒、例えばパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、若しくは（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを用いてＣＨ2＝ＣＨ−ホウ素試薬、例えばカリウムビニルトリフルオロボレート、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを使用するときは、好ましくは塩基の存在下で、約２０℃から約１２０℃までの温度で式ＸＩＶの化合物を処理することによって式ＸＶの化合物に至る所望のビニル基に合成することができる。ヘック−タイプの反応は、触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、リガンド、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び溶媒、例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドの存在下で式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物と共に加熱して式ＸＩＩの化合物を得ることによって実施される。式ＸＩＩの化合物への式ＸＶＩＩの化合物と式ＸＩの化合物との反応は、スズキ−タイプの反応であり、そして一般にすでに上記したように、不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができるパラジウム（ＩＩ）塩、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくは塩化パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（０）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、そして都合良くは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で実施される。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に３０分から４８時間まで、好ましくは３０分から１６時間までである。式ＸＩＩの化合物は、本発明の第１の方法においてすでに上記したような１つ又はいくつかの工程で式Ｉの化合物に変換することができる。
【０３９７】
さらに、スキーム３及び４は、本発明の一部でもある別法の２つの例を示し、ここでは、スキーム２に示した種々の合成工程の順序を変更して式Ｉの化合物を製造しており、
【０３９８】
【化５５】
2013060370.tif 000056
【０３９９】
【化５６】
2013060370.tif 000057
【０４００】
ここにおいて、スキーム３中及びスキーム４中、Ｒ1は、式Ｉａ
【化５７】
2013060370.tif 000058
の残基であり、そして式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物中の基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 Ｒ9及びＲ10は、式Ｉの化合物において上記定義された通りである。式ＩＸ、ＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物中の基Ｒ4a及びＲ5aは、互いに独立して、式Ｉにおいて基Ｒ4及びＲ5として定義された通りであるか又は式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基Ｒ4及びＲ5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式Ｖ、ＸＶＩＩＩ，ＸＩＸ、ＸＸ及びＸＸＩＩの化合物中の基Ｇ1は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式Ｖ、ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物中の基Ｇ2は、例えば、２−テトラヒドロピラニル−基、トリメチルシリルエトキシメチル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル、２,５−ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物中の基Ｇ4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式ＸＩの化合物中の基Ｇ5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである。式ＸＶＩの化合物中の基Ｇ6は、例えばヨウ化物、臭化物若しくは塩化物のようなハロゲン化物又はスルホナート、例えばトリフルオロメタンスルホナートのようなヘック−タイプの反応で置き換えることができる脱離基である。
【０４０１】
スキーム３に示したように、そして以前の方法に記載されたものと同様の方法を用いて、式Ｖの化合物をＣ−３位で直接ビニル化して式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、続いて式ＸＶＩの適切な化合物を用いたヘック−タイプの反応により式ＸＩＸの化合物となる。本発明において以前に示した方法を用いて、式ＸＩの適切な化合物を用いたスズキ−タイプの反応により式ＸＸの化合物を得、カルボン酸基を脱保護して式ＸＸＩの化合物を得、それを式ＩＸのアミンとのカップリングによって式ＸＩＩのアミドに変換する。式ＸＩＩの化合物は、本発明の第１の方法（スキーム１参照）においてすでに上記したような１つ又はいくつかの工程で式Ｉの化合物に変換することができる。
【０４０２】
スキーム４に示したように、そして本発明において以前に記載された方法を用いて、Ｖのビニル化を通して得られた式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＩの化合物を用いたスズキ−タイプの反応にかけて式ＸＸＩＩの化合物を得ることができる。続いてＧ２保護基を切断して式ＸＸＩＩＩの化合物を得た後、式ＩＸのアミンとのカップリングによって式ＸＸＩＶのアミドを得る。続いて式ＸＶＩの化合物を用いたヘック−タイプの反応により式ＸＩＩの化合物を得、その後、これを本発明の第１の方法（スキーム１参照）に記載された１つ又はいくつかの工程で式Ｉの所望の化合物に変換する。
【０４０３】
本発明の別の部分として、Ｒ1がエチレン−フェニルであり、ここにおいて、フェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている式Ｉの化合物は、式Ｉの対応するビニル化合物の還元によって、例えば接触水素化によって１つの工程で得ることができ、それはスキーム１、２、３及び４に説明した合成順序に従って製造することができる。
【０４０４】
本発明の別の部分として、スキーム５は、式Ｉの化合物の製造方法を示し、
【化５８】
2013060370.tif 000059
【０４０５】
ここにおいて、Ｒ1は２−フェニルシクロプロピルであり、ここにおいて、フェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ3、ＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ−ＣＨ3、及びＣＯ−Ｎ（（ＣＨ3）2から選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており、そして式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物中の基Ｒ2、Ｒ3は、式Ｉの化合物に定義された通りである。式ＩＸ及びＸＸＶＩＩＩの化合物中の基Ｒ4a及びＲ5aは、互いに独立して、式Ｉにおいて基Ｒ4及びＲ5として定義された通りであるか、又は式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基Ｒ4及びＲ5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物中の基Ｇ4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。
【０４０６】
式ＸＸＶのアミノピラゾール化合物（ＷＯ２００８０２１９２４に記載の通り製造）と式ＸＸＶＩのベンズアルデヒド及びピルビン酸との反応は、酸の存在下で、好ましくは氷酢酸中で還流させて実施される。溶媒及び適用される条件に応じて式ＸＸＶＩＩの好ましい位置異性体は、反応混合物からの沈殿によって容易に単離することができる。式ＸＸＶＩＩの化合物は、スキーム１において以前に記載したカップリング方法を用いて式ＩＸのアミンとのカップリングによって式ＸＸＶＩＩＩのアミドに変換され、式ＶＩＩＩの化合物は式ＸＩＩの化合物に変換される。
【０４０７】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｇ4がＨである場合、そしてＲ4aがＲ4であり、そしてＲ5aがＲ5である場合、すでに式Ｉの化合物であることができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物がまだ式Ｉの化合物でない場合、基Ｇ4、Ｒ4a及びＲ5aの意味に応じて１つの工程で又はいくつかの工程で式Ｉの化合物に変換することができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが水素化によって切断することができる保護基、例えばベンジル基若しくは４−メトキシベンジル基を含む場合又は基Ｇ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＸＶＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、接触水素化又は移動水素化であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが酸による処理によって切断することができる保護基、例えば２−テトラヒドロピラニル基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を含む場合又は基Ｇ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＸＶＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、酸脱保護であることができる。基Ｒ４ａ及び／又はＲ５ａが適切なフロリド供給源による処理によって切断することができる保護基、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、例えばトリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を含む場合又は基Ｇ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＸＶＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、適切なフッ化物供給源による脱保護であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが保護基を含む又は基Ｇ4が保護基からなる式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への上記変換に用いられる全ての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 又はT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。
【０４０８】
本発明の別の部分として、スキーム６は、式Ｉの化合物の製造方法を示し、
【化５９】
2013060370.tif 000060
【０４０９】
ここにおいて、Ｒ1はエチレン−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルであり、そして式ＸＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶの化合物中の基Ｒ2及びＲ3は、式Ｉの化合物において上記定義された通りである。式ＩＸ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶの化合物中の基Ｒ4a及びＲ5aは、互いに独立して、式Ｉにおいて基Ｒ4及びＲ5として定義された通りであるか、又は式Ｉ中の基Ｒ4及びＲ5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基Ｒ4及びＲ5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式Ｖ及びＸＸＸの化合物中の基Ｇ1は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式Ｖ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶの化合物中の基Ｇ2は、例えば、２−テトラヒドロピラニル−基、トリメチルシリルエトキシメチル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル、２,５−ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式ＸＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶの化合物中の基Ｇ4は、水素又は例えば、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル−基、ベンジル基、４−メトキシベンジル若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式ＸＩの化合物中の基Ｇ5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである。式ＸＸＸの化合物のアルキン結合は、典型的なソノガシラ反応条件下、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、そして都合良くは塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、そして都合良くは銅（Ｉ）ハロゲン化物、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約２０℃から約１１０℃までの温度で式Ｖの化合物を式ＸＸＩＸのω−アルキン誘導体と共を加熱することによって導入することができる。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に３０分から２４時間まで、好ましくは３０分から１６時間までである。続いて好ましくは塩基性条件（例えば、水性水酸化ナトリウム）下でＧ1保護基を除去して式ＸＸＸＩの化合物を得、これを式ＩＸのアミンとのカップリングによって式ＸＸＸＩＩのアミドに転換し、その後、本発明の第１の方法（スキーム１参照）において式Ｘの化合物から式ＸＩＩの化合物へ変換するために上記された条件を用いることによって、式ＸＩの化合物を用いた典型的なスズキ−タイプの反応により式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得る。式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、還元、例えばパラジウム化合物の存在下で接触水素化により式ＸＸＸＩＶの化合物に変換する。式ＸＸＸＩＶの化合物は、基Ｇ2、Ｇ4、Ｒ4a及びＲ5aの意味に応じて１つの工程で又はいくつかの工程で式Ｉの化合物に変換することができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが水素化によって切断することができる保護基、例えばベンジル基若しくは４−メトキシベンジル基を含む場合又は基Ｇ2及び／又はＧ4がそれらの保護基からなる場合、式Ｉａの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、接触水素化又は移動水素化であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが酸による処理によって切断することができる保護基、例えば２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル−基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を含む場合又は基Ｇ2及び／又はＧ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、酸脱保護であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが適切なフロリド供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、例えば２−トリメチルシリルエトキシメチル−基、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基による処理によって切断することができる保護基を含む場合又は基Ｇ2及び／又はＧ4がそれらの保護基からなる場合、式ＸＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換における１つの工程は、適切なフッ化物供給源による脱保護であることができる。基Ｒ4a及び／又はＲ5aが保護基を含む又は基Ｇ2及び／又はＧ4が保護基からなる式ＸＸＸＩＶの化合物から式Ｉの化合物への上記変換中に用いられる全ての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 又はT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。
【０４１０】
本発明の別の部分として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物は、２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン誘導体として別の互変異性形態で存在してもよく、その際、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩ中でピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン環系の１位において環窒素原子に結合している移動水素原子は、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン環系の２位において環窒素原子に結合している。適用できる限り、式Ｉの化合物の製造において生じている全ての化合物がそれらの式中に表されたものとは別のいずれかの互変異性形態で存在することができることは、それらの全ての化合物に適用される。適用できる限り、そして特に明記しない限り、式Ｉの化合物の製造において生じる全ての酸性又は塩基性化合物がそれらの塩の形態で存在することができることは、それらの全ての化合物に適用される。
【０４１１】
式Ｉの化合物の上記合成に用いた全ての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 又は Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。必要に応じて、得られた式Ｉの化合物と同様にすべての中間体化合物は、慣用の精製方法によって、例えば再結晶又はクロマトグラフィによって精製することができる。すでに記載したように、酸性又は塩基性の基を含む、上記合成に使用される全ての出発化合物及び中間体は、塩の形態で使用することもでき、そして全ての中間体及び最終的な目標化合物は、塩の形態で得ることもできる。上記と同様に、特定の場合の状況に応じて、化合物の合成中の反応又は副反応の望ましくない経過を回避するために保護基を導入することによって一時的に官能基をブロックし、その後の合成段階でそれを脱保護するか、又は後で所望の官能基に転換される前駆体基の形態で官能基を導入することは、一般に必要であるか又は有益でありうる。保護基の例としてアミノ保護基を挙げることができ、それはアシル基又はアルキルオキシカルボニル基、例えばトリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）による処理によって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（＝Ｂｏｃ）、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、又はピペリジンによる処理によって除去することができるフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基、及びエステル基として保護することができるカルボン酸基の保護基、例えばトリフルオロ酢酸による処理によって脱保護することができるｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステルであることができる。前駆体の例としてニトロ基の群を挙げることができ、それは還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に転換することができる。このような合成戦略並びに特定の場合に適した保護基及び前駆体基は、当業者に知られている。
【０４１２】
本発明の別の主題は、それらの立体異性形態のすべてにおける式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5及びＧ6は、上記定義された通りである）の化合物又はすべての比率の立体異性形態の混合物、及びそれらの塩、及びそれらのすべての溶媒和物を含む、式Ｉの化合物の合成において生じる新規な出発化合物及び中間体、並びに中間体としてのそれらの使用である。また、本発明は、前記中間体及び出発化合物の全ての互変異性形態を含む。上記の全ての説明、そして式Ｉの化合物に関して上に明記された実施態様は、前記中間体及び出発化合物に対応して適用される。本発明の別の主題は、特に、本明細書に記載された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として記載されているかどうかにかかわらず、遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態、そして特定の塩が記載される場合、さらにこの特定の塩の形態の両方、そしてそれらのすべての溶媒和物の形態におけるそれらは、本発明の主題である。
【０４１３】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明を説明する。塩基性基を含む実施例化合物を逆相（ＲＰ）カラム物質上で分取高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって精製し、そして、慣用のとおり、溶離液がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水及びアセトニトリルの勾配混合物であるとき、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的にトリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式においてこのように含まれるトリフルオロ酢酸は、なんら明記されていない。塩基性を含む実施例化合物が酸脱保護工程の後に得られるとき、それらは、塩基を用いた洗浄工程又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的に塩酸とそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式においてこのように含まれる塩酸は、明記されることもあるし、又はなんら明記されないこともある。製造された化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフデータ、特に質量スペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）によって特徴付けし、それらは、複合分析ＨＰＬＣ／ＭＳ特性評価（ＬＣ／ＭＳ）、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得た。ＮＭＲ特性評価では、ピークの化学シフトδ（ｐｐｍ）、水素原子の数及び多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード）を得た。ＭＳ特性評価では、一般に使用したイオン化方法に応じて形成された分子イオンＭ、例えばＭ+、又は関連イオン、例えばイオンＭ＋１、例えば［Ｍ＋１］+、すなわちプロトン化された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］+のピーク質量数（ｍ／ｚ）を得た。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）であった。使用したＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。
【０４１４】
方法ＬＣ１：
カラム：Waters Xbridge C18 ４．６ｍｍ×５０ｍｍ，２．５μＭ；流量：１．７ｍｌ／分；溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配０．２分間９５％Ａ＋５％Ｂ、そして２．２分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂから５％Ａ＋９５％Ｂへ、そして１．１分間５％Ａ＋９５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ２：
カラムWaters Xbridge C18 ４．６ｍｍ×５０ｍｍ，２．５μＭ；流量：１．３ｍｌ／分；溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配３．５分のうちに９７％Ａ＋３％Ｂから４０％Ａ＋６０％Ｂへ、そして０．５分のうちに２％Ａ＋９８％Ｂへ；そして１．０分間２％Ａ＋９８％Ｂ；そして０．２分のうちに９７％Ａ＋３％Ｂへ、そして１．３分間９７％Ａ＋３％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ３：
カラム：BEH C18 ２．１×５０ｍｍ；１．７μｍ；流量：０．９ｍｌ；溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸；勾配１．１分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂから５％Ａ＋９５％Ｂへ；そして０．６分間５％Ａ＋９５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ８：
機器：Waters Acquity UPLC/SQD；カラム：BEH C18（２．１*５０ｍｍ，１．７μｍ）；５０℃；０．８ｍＬ／分；溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ：勾配：ｔ＝０：５％Ｂ；ｔ＝０．０５分：６％Ｂ；ｔ＝２．５分：１００％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ＋又はＥＳＩ−
方法ＬＣ９：
UPLC / TOF−カラムAcquity BEH C18（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）；４０℃；勾配３分；；１．０ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；勾配：Ｔ０：９８％Ａ−Ｔ１．６〜Ｔ２．１分：１００％Ｂ−Ｔ２．５〜Ｔ３分：９８％Ａ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ＋又はＥＳＩ−
方法ＬＣ１０：
機器：HPLC/ZQ；カラムKromasil C18（５０*２，１ｍｍ；３,５μｍ）；４０℃；０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4  ５ｍＭ＋３％ＡＣＮ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；勾配：Ｔ０：１００％Ａ − Ｔ５，５〜Ｔ７分：１００％Ｂ − Ｔ７，１〜Ｔ１０分：１００％Ａ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ＋又はＥＳＩ−
方法ＬＣ１１
機器：HPLC/ZMD；カラムXBridge ４．６×３０ｍｍ，３μｍ，１ｍｌ／分；勾配１０分；１．０ｍｌ／分；勾配Ａ（０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ）／Ｂ（０．１％ＨＣＯ2Ｈ〜ＡＣＮ）：ｔ＝０：５％Ｂ；ｔ＝５．５分：１００％Ｂ；ｔ＝７分：１００％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ＋又はＥＳＩ−
【０４１５】
略語のリスト
ＢＥＰ      ２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル
ＣＤＩ      Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ      １,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡ      ジエチルアミン
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
exp.No.     実施例番号
ｈ          時間
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィ
ＬＣ        液体クロマトグラフィ
ＭｅＯＨ    メタノール
Ｍｉｎ      分
ＭＳ        質量分析
Ｒｔ        保持時間
ｒ．ｔ．    室温
ｓｅｐ．    分離
ＴＢＴＵ    ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノメチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ    Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【０４１６】
実施例１：
［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化６０】
2013060370.tif 000061
【０４１７】
１．１：６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６１】
2013060370.tif 000062
水（１Ｌ）中の３−アミノピラゾール（２２４ｇ，２．７ｍｏｌ）の溶液に水（１．３Ｌ）中のオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（５６７ｇ，２．７ｍｏｌ）の溶液、次いで酢酸を４つに分けて（０．８Ｌ）加えた。反応混合物を８５℃で１５時間加熱してから室温に冷却し、そして濾過した。沈殿を水で洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を橙色固形物（１５９ｇ，２８％）として得た。
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.35 (t, 3H), 4.36 (q, 2H,), 6.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)
【０４１８】
１．２：６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６２】
2013060370.tif 000063
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１６．４ｇ，０．５６２ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５００ｍＬ）の混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した後、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして沈殿を濾過した。トリエチルアミン（５００ｍＬ）を用いて濾液を中和し、そして生成した塩を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そしてトルエン／ＥｔＯＡｃの９／１混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物をかけて表題化合物を黄色固形物（２６．３ｇ，２１％）として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 1.4 (t, 3H), 4.43 (q, 2H,), 7.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)
【０４１９】
１．３：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６３】
2013060370.tif 000064
１Ｌの一つ口フラスコ中に６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４００ｍｌ）を入れた。この生成した懸濁液に炭酸水素ナトリウム（０．５Ｍ，２６０ｍｌ）及びヨウ素（１１．２ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の飽和溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでヨウ素（２５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を４８時間続けた。次に脱色（decolouration）が完了するまでチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．９Ｍ）を加え、そしてｐＨ＝２で氷及びＨＣｌの溶液中に注いだ。混合物を濾過して表題化合物を黄色固形物（１４．７ｇ，９５％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．５３分；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+
【０４２０】
１．４：６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６４】
2013060370.tif 000065
０℃の無水クロロホルム（２００ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１４ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．４５ｍｌ，５９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温まるのにまかせ、一夜撹拌し、そして減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル（０−２０％）の段階的勾配を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物を黄色固形物（９．４ｇ，５４％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．０８分；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］+
【０４２１】
１．５：６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
【化６５】
2013060370.tif 000066
ジオキサン（５１ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）の溶液にトランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸（０．８３ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウムの水溶液（０．３Ｍ，８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、塩化メチレン及び水を加え、そして混合物をｐＨ＝２に酸性化した。有機層を水で洗浄し、そして塩化メチレンを用いて水相を抽出した。生成した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色の泡状物（foam）として表題化合物（２ｇ）を得、それをさらになんら精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．１０分；ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］+
【０４２２】
１．６：４−［６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2013060370.tif 000067
無水テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）の混合物中の６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．９８ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９１ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水及びジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル（０−４５％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物（１．５１ｇ，５４％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］+
【０４２３】
１．７：４−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2013060370.tif 000068
ジオキサン（３８ｍｌ）中の４−［６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．３９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３Ｍ，４．６ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。生成した粗混合物を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０−４５％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて白色固形物として表題化合物（１．３２ｇ，８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］+
【０４２４】
１．８：［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化６８】
2013060370.tif 000069
乾燥メタノール（２０ｍｌ）中の４−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５．１ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流に加熱してから室温に冷却し、そして濾過した。沈殿を単離し、そして乾燥して表題化合物の塩酸塩を橙色固形物（０．９ｇ，９０％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝３．４７分；ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−Ｈ］+
【０４２５】
以下の実施例は、すぐ上に記載された［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンの合成と同様のやり方で製造した。第５の工程では、トランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸の代わりにトランス−スチリルボロン酸を用いて６−クロロ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を得た（ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．８８分；ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］+）。これを第６の工程でそれぞれのピペラジンとそして第７の工程でそれぞれのフェニルボロン酸と反応させ、そして第８の工程で脱保護した：
【０４２６】
【表１】
2013060370.tif 000070
【０４２７】
【表２】
2013060370.tif 000071
【０４２８】
【表３】
2013060370.tif 000072
【０４２９】
実施例１４：［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化６９】
2013060370.tif 000073
【０４３０】
１４．１：６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
【化７０】
2013060370.tif 000074
１,４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２５ｇ，５７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ）を注意深く加えた。水（１４０ｍＬ）を加え、そして５分撹拌した後、沈殿を濾過し、水、シクロヘキサンで洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を黄色固形物（１７．１ｇ，７３％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．４８分；ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］+
【０４３１】
１４．２：４−［６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2013060370.tif 000075
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）の混合物中の６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（１７ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に１−ｂｏｃ−ピペラジン（８．６ｇ，４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．０３ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでＴＨＦを真空下で蒸発させた。次いで炭酸水素塩（２００ｍＬ）の水溶液を加え、そして混合物を１時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を黄色固形物（２４ｇ，１００％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．７５分；ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ−ｔＢｕ］+
【０４３２】
１４．３：４−［６−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2013060370.tif 000076
１Ｌの一つ口フラスコ中に４−［６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．３ｇ，３７ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（３７０ｍｌ）及びトリブチル（ビニル）スタナン（１１．９ｍｌ，４０．７ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンを用いて混合物を１５分間脱気し、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液をアルゴン下８０℃で一夜加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び５％フッ化カリウム水溶液を残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を回収し、そして二層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル（０−４０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗生成物を精製して表題化合物を茶色の泡状物（１２．３ｇ，７０％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．７４分；ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４３３】
１４．４：（３−ヨードベンジル）−ジメチル−アミン
【化７３】
2013060370.tif 000077
無水ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中３−ヨード−ベンズアルデヒド（３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に酢酸（１．９ｍｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えた。黄色溶液を０℃で１０分間撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．８５ｇ，３２．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生成した混合物を室温で９０分間撹拌し、そして減圧下で蒸発乾固した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素水溶液を残留物に加え、そして二層を分離した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して茶色の油として（３−ヨードベンジル）−ジメチルアミン（３．０５ｇ，９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+
【０４３４】
１４．５：４−［６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2013060370.tif 000078
２５０ｍｌの丸底フラスコに４−［６−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、（３−ヨード−ベンジル）−ジメチル−アミン（１．６４ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルホルムアミド（４２ｍｌ）を入れた。アルゴンを用いて混合物を１０分間脱気し、次いで酢酸パラジウム（０．０５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液をアルゴン下１００℃で一夜加熱した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、ジクロロメタン及び水を残留物に加え、有機層を抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ジクロロメタン中のメタノール（０−５％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上でさらに精製して表題化合物を茶色の固形物（０．４４ｇ，２９％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０４３５】
１４．６：４−［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2013060370.tif 000079
４−［６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−［６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例１．７に記載された方法を用いて、４−［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物（０．２５ｇ，５２％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］+
【０４３６】
１４．７：［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化７６】
2013060370.tif 000080
乾燥メタノール（５ｍｌ）中の４−［３−［（Ｅ）−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に６Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）水溶液を滴加した。反応混合物を室温に温まるのにまかせ、そして撹拌を２時間続けた後、減圧下で濃縮した。水性６Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）を粗混合物に加え、そしてさらに１時間撹拌を続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、メタノール及びジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そして乾燥して表題化合物の塩酸塩を橙色固形物（０．２１ｇ；９５％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］+
【０４３７】
実施例１５：｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化７７】
2013060370.tif 000081
（３−ヨード−ベンジル）−ジメチル−アミンを１−ヨード−３−［（メチルスルホニル）メチル］−ベンゼン（ＷＯ００１５６０９に記載のとおり製造）で置き換えることを除いて実施例１４の記載と同じ合成順序を用いて、｛６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノンを塩酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．８分；ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］+
【０４３８】
実施例１６
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
【化７８】
2013060370.tif 000082
【０４３９】
１６．１：６−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化７９】
2013060370.tif 000083
無水テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリブチル（ビニル）スタナン（３．５２ｍｌ，１２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを用いて混合物を１５分間脱気し、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液をアルゴン下８０℃で一夜加熱し、そして減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び５％フッ化カリウム水溶液を残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を回収し、そして二層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル（０−１０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗生成物を精製して表題化合物を黄色固形物（３．２４ｇ，８４％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．９７分；ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］+
【０４４０】
１６．２：６−クロロ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化８０】
2013060370.tif 000084
４−［６−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを６−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルで、そして（３−ヨードベンジル）−ジメチルアミンをヨードベンゼンで置き換えることを除いて実施例１４．５に記載された方法を用いて、６−クロロ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルを黄色固形物（２．８ｇ，６５％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４１】
１６．３：６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
【化８１】
2013060370.tif 000085
ジオキサン（６０ｍｌ）中の６−クロロ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．０３ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウムの水溶液（０．４Ｍ，３０ｍＬ）を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、塩化メチレン及び水を加え、そして混合物をｐＨ＝２に酸性化した。有機層を水で洗浄し、そして塩化メチレンを用いて水相を抽出した。生成した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色固形物として表題化合物（２．３７ｇ，７９％）を得、それをさらになんら精製することなく使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．９２分；ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４２】
１６．４：（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2013060370.tif 000086
６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸で、そして１−ｂｏｃ−ピペラジンを（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例１．６に記載された方法を用いて（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ，２８％）を黄色固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４３】
１６．５：（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノン
【化８３】
2013060370.tif 000087
４−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例１．８に記載された方法を用いて、（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−メタノンの塩酸塩を赤色固形物（０．１２ｇ，９１％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．８分；ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４４】
実施例１７：
［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化８４】
2013060370.tif 000088
【０４４５】
１７．１：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2013060370.tif 000089
トランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸をトランス−２−フェニルビニルボロン酸で置き換えることを除いて第７の工程まで実施例１に記載された方法を用いて、（４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．９９分；ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４６】
１７．２：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2013060370.tif 000090
乾燥メタノール（４０ｍｌ）中の４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を乾燥メタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を１バールの水素圧にかけ、そして１時間撹拌し、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物（０．７２ｇ，９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．１０分；ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４７】
１７．３：［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化８７】
2013060370.tif 000091
４−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例１．８に記載された方法を用いて、［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンの塩酸塩を黄色固形物（０．５ｇ，定量的）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．７３分；ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+
【０４４８】
実施例１８：（±）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化８８】
2013060370.tif 000092
【０４４９】
１８．１：（±）−３−オキソ−３トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−プロピオニトリル
【化８９】
2013060370.tif 000093
乾燥ジオキサン（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％，２．０３ｇ，５０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にアセトニトリル（２．６５ｍＬ，５０．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中の（±）−エチルトランス−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（８．０５ｇ，４２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加した。懸濁液を１００℃で３時間加熱し、０℃に冷却した後、水及びジクロロメタンを加えた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて混合物をｐＨ＝５に酸性化した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−３０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して無色の油として表題化合物（３．１７ｇ，４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５０】
１８．２：（±）−５−トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化９０】
2013060370.tif 000094
エタノール（７０ｍＬ）中の（±）−３−オキソ−３−トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−プロピオニトリル（３．１５ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（０．８２ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で２．５時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して黄色の油として表題化合物（３．２５ｇ，９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５１】
１８．３：（±）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
【化９１】
2013060370.tif 000095
（±）−５−トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．２４ｇ，１６．２６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．９８ｇ，１６．２６ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（１．１３ｍｌ，１６．２６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２５ｍｌ）を窒素下で還流に１．５時間加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して茶色の固形物として粗表題化合物（４ｇ，６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．５３分；ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５２】
１８．４：（±）−４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2013060370.tif 000096
テトラヒドロフラン（２９ｍＬ）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の混合物中の（±）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（１．２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．７２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７４ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及びクエン酸の水溶液を加えた。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０−６０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色のロウ（０．０９ｇ，９％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．６８分；ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５３】
１８．５：（±）−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（ＳＡＲ２４０５０１Ａ）
【化９３】
2013060370.tif 000097
メタノール（３．３ｍｌ）中の（±）−４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−トランス−（２−フェニル−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．３ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで１回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩（０．０９ｇ，８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５４】
実施例１９：（６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化９４】
2013060370.tif 000098
【０４５５】
１９．１：（４−ヨードフェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化９５】
2013060370.tif 000099
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−ヨードベンゾイルクロリド（２．００ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液にピペリジン（１．８５ｍＬ，１８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。有機層を水性１Ｍ ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して白色固形物として表題化合物（２．３７ｇ，１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.65 (m, 6H), 3.18-3.68 (m, 4H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H)
【０４５６】
１９．２：６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
【化９６】
2013060370.tif 000100
ジオキサン（５４ｍＬ）中の実施例１６．１に記載された６−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．９０ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４Ｍ，２７ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、水を加え、次いで混合物をｐＨ＝２に酸性化した。水相をテトラヒドロフラン及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して茶色の泡状物として表題化合物（３．１３ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５７】
１９．３：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９７】
2013060370.tif 000101
テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）中の６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３．１２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．３５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２７ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．２４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１時間後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水及びジクロロメタンを加えた。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０−５％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物（３．１７ｇ，９０％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．７７分；ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５８】
１９．４：４−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2013060370.tif 000102
ジクロロメタン（２２ｍｌ）中の４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１５ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（０．９６ｇ，１４．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．０７ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンを加えた。水層を分離し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−３０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物（２．０５ｇ，５３％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．４１分；ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］+
【０４５９】
１９．５：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2013060370.tif 000103
ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の４−［６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（０．１７５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２８ｍｇ．０．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いで酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２５℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水中に溶解し、次いでｐＨ＝１に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。ジクロロメタン中のメタノール（０−３％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を薄茶色の固形物（０．２５ｇ，６５％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．９２分；ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ＋Ｈ］+
【０４６０】
１９．６：（６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１００】
2013060370.tif 000104
メタノール（５ｍｌ）中の４−［４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ビニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．９ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで１回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩（０．１７５ｇ，８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］+
【０４６１】
実施例２０：１−（３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化１０１】
2013060370.tif 000105
【０４６２】
２０．１：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）−ブチルアミド
【化１０２】
2013060370.tif 000106
０℃のジクロロメタン（２８ｍＬ）中の３−ヨードアニリン（１．５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ，９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモブチリルクロリド（０．９９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮してシクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−１５％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して粘着性の固形物を得た。シクロヘキサン及びエーテルの混合物中で摩砕し、次いで濾過して表題化合物を固形物（１．６１ｇ，６４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.17-2.33 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.68 (t, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.32-7.51 (m, 3H), 7.96 (s, 1H).
【０４６３】
２０．２：１−（３−ヨード−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化１０３】
2013060370.tif 000107
０℃の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（３−ヨード−フェニル）−ブチルアミド（１．６０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％，０．２０ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで０℃で１５分後、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が不完全であるとＴＬＣによって判断されたため、水素化ナトリウム（油中６０％，４５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（４０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−３０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色固形物（０．９４ｇ，７５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.14-2.23 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.96 (t, 1H)
【０４６４】
２０．３：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2013060370.tif 000108
ＤＭＦ（２．５５ｍＬ）中の４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に１−（３−ヨード−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．１９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５５ｍＬ）を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いで酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１２５℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水中に溶解し、次いでｐＨ＝１に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−１００％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して表題化合物を淡褐色の固形物（０．２６ｇ，６６％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．８９分；ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ＋Ｈ］+
【０４６５】
２０．４：１−（３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化１０５】
2013060370.tif 000109
メタノール（５ｍｌ）中の４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．９ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで１回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩（０．１９ｇ，９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝２．９８分；ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］+
【０４６６】
以下の実施例は、すぐ上に記載された１−（３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オンの合成と同様のやり方で製造した。第３の工程では、４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをそれぞれのハロゲン化アリールと反応させ、そして第４の工程で脱保護した：
【０４６７】
【表４】
2013060370.tif 000110
【０４６８】
【表５】
2013060370.tif 000111
【０４６９】
【表６】
2013060370.tif 000112
【０４７０】
【表７】
2013060370.tif 000113
【０４７１】
実施例３４：
３−｛（Ｅ）−２−［４−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１０６】
2013060370.tif 000114
【０４７２】
３４．１：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2013060370.tif 000115
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３,３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様のやり方で４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０４７３】
３４．２：３−｛（Ｅ）−２−［４−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化１０８】
2013060370.tif 000116
１−（３−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−フェニル）−ピロリジン−２−オンの合成と同様のやり方で３−｛（Ｅ）−２−［４−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを製造した。第３の工程では、４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドと反応させ、そして第４の工程で脱保護した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝０．７８分；ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４７４】
実施例３５：
６−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１０９】
2013060370.tif 000117
【０４７５】
３５．１：６−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化１１０】
2013060370.tif 000118
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（２Ｍ，８．１２ｍＬ，１６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して黄色固形物として表題化合物（０．７３ｇ，１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.19 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H)
【０４７６】
３５．２：４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2013060370.tif 000119
１−（３−ヨード−フェニル）−ピロリジン−２−オンを６−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オンで置き換えることを除いて実施例２０．３に記載された方法を用いて黄色固形物として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］+
【０４７７】
３５．３：６−｛（Ｅ）−２−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１２】
2013060370.tif 000120
メタノール（４ｍｌ）中の４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（Ｅ）−２−（２−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．７ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで１回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩（０．１５ｇ，９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］+
【０４７８】
実施例３６：［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１１３】
2013060370.tif 000121
【０４７９】
３６．１：６−クロロ−３−シクロヘキシルエチニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１１４】
2013060370.tif 000122
ＴＨＦ（７．６５ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて３分間脱気した。次いで、シクロヘキシルアセチレン（０．４５ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてシクロヘキサン中の酢酸エチル（０−５％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で残留物を精製して表題化合物を淡褐色の固形物（０．９３ｇ，９７％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．２７分；ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０４８０】
３６．２：３−シクロヘキシルエチニル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボ
ン酸
【化１１５】
2013060370.tif 000123
６−クロロ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルを６−クロロ−３−シクロヘキシルエチニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルで置き換えることを除いて実施例１６．３に記載された方法を用いて３−シクロヘキシルエチニル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０．９３ｇ，９７％）を淡褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝１．９１分；ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+
【０４８１】
３６．３：４−［３−シクロヘキシルエチニル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2013060370.tif 000124
６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を３−シクロヘキシルエチニル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸で置き換えることを除いて実施例１．６に記載された方法を用いて４−［３−シクロヘキシルエチニル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ，９６％）を黄色固形物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．０６分；ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］+
【０４８２】
３６．４：４−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2013060370.tif 000125
メタノール（１５ｍｌ）中の４−［３−シクロヘキシルエチニル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％，１２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４バールで１８時間水素化し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらに８時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して灰色の固形物として表題化合物（０．３３ｇ，９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］+
【０４８３】
３６．５：［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１１８】
2013060370.tif 000126
４−［３−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−
ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例１．８に記載された方法を用いて［３−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンの塩酸塩を黄色固形物（０．１５ｇ，５８％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝３．４７分；ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０４８４】
実施例３７：
［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１１９】
2013060370.tif 000127
１−フルオロ−４ヨード−ベンゼン０．２５ｍｍｏｌを反応管に計り込んだ。炭酸水素ナトリウム２．５ｍｍｏｌを固形物として、続いてＤＭＦ０．５ｍｌ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド０．２５ｍｍｏｌ及びＤＭＦ１ｍｌ中の４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１ｍｍｏｌを加えた。管をアルゴンでパージした。ＤＭＦ０．２５ｍｍｏｌ中の酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０１ｍｍｏｌを加え、管をスクリューキャップで閉じ、そして８０℃で８時間撹拌した。新たな酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１時間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、そして水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をＴＨＦ５ｍｌ及びメタノール１ｍｌ中に溶解し、そしてシリカ結合したプロパンチオールスカベンジャー１００ｍｇと共に室温で４時間振盪した。混合物を濾過し、フィルターをＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発させ、そして残留物をＳＦＣ精製にかけた。精製した生成物をジオキサン中のメタノール３ｍｌ及び４Ｎ ＨＣｌ０．５ｍｌ中に溶解した。混合物を６５℃で３０分間撹拌した。冷却した溶液をジエチルエーテル１０ｍｌでゆっくり希釈して生成物を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテル１ｍｌで洗浄し、そして真空で乾燥して［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１８ｍｇ，３７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１，７４分；ｍ／ｚ＝４４４．１７［Ｍ＋Ｈ］+
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 2,72-3,27 (bm, 4H), 3,4-3,5 (bm, 3H), 4,22-4,44 (bm, 1H) 6,92 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.2 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H)
【０４８５】
以下の実施例は、４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びそれぞれのアリールヨウ化物又は臭化物を用いてすぐ上に記載された［３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンの合成と同様のやり方で製造した：
【０４８６】
【表８】
2013060370.tif 000128
【０４８７】
【表９】
2013060370.tif 000129
【０４８８】
【表１０】
2013060370.tif 000130
【０４８９】
【表１１】
2013060370.tif 000131
【０４９０】
【表１２】
2013060370.tif 000132
【０４９１】
【表１３】
2013060370.tif 000133
【０４９２】
【表１４】
2013060370.tif 000134
【０４９３】
【表１５】
2013060370.tif 000135
【０４９４】
【表１６】
2013060370.tif 000136
【０４９５】
実施例７４：
４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【化１２０】
2013060370.tif 000137
ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド０．２４ｍｍｏｌを反応管に計り込み、そしてＴＨＦ１ｍｌ中に溶解／懸濁した。６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸０．２４ｍｍｏｌを含むＤＭＦ保存溶液１ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン１ｍｍｏｌ、４−ジメチルアミノピリジン０．０１ｍｍｏｌ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３ｍｍｏｌ、続いてＥＤＣ０．３ｍｍｏｌを加えた。管を閉じ、そして５０℃で一夜振盪した。ＴＨＦを蒸発させたままにし、ＴＦＡ０．１ｍｌを加え、ＤＭＦを用いて体積を２ｍｌに調節した。溶液を濾過し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ精製にかけて４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを得た。トリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に変換するため、そして他の例については、酸不安定な保護基を切断するため、上で得た生成物をメタノール３ｍｌ及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ０．５ｍｌと共に６５℃で３０分間振盪した。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを冷却した溶液にゆっくり加え、そして形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテル１ｍｌで洗浄し、そして真空で乾燥して４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド０．０８５ｍｍｏｌ（３５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝３，８２分；ｍ／ｚ＝４９７．２６［Ｍ＋Ｈ］+
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 2,70 (s, 6H), 2,14-2,34 (m, 1H), 2,90-3,40 (bm, 4H), 3,30-4,0 (bm, 4H), 6,91 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,29-7,42 (m, 4H), 7,56 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 10 (bs, 1H)
【０４９６】
以下の実施例は、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸及びそれぞれのアミンを用いてすぐ上に記載された４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの合成と同様のやり方で製造した：
【０４９７】
【表１７】
2013060370.tif 000138
【０４９８】
【表１８】
2013060370.tif 000139
【０４９９】
【表１９】
2013060370.tif 000140
【０５００】
【表２０】
2013060370.tif 000141
【０５０１】
【表２１】
2013060370.tif 000142
【０５０２】
【表２２】
2013060370.tif 000143
【０５０３】
ＰＫＣ βＩＩ阻害の測定
以下のプロトコールに従ってＰＫＣ βＩＩ阻害を測定した：
活性ヒト完全長組換え型ＰＫＣ βＩＩ及びペプチド基質、フルオレセイン−ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶを、インビトロゲン社，ダルムシュタット，ドイツ（Invitrogen GmbH, Darmstadt, Germany）から購入した。アデノシン−５'−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、トライトンＸ−１００、１,２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ）、Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（ＰＳ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、及びプルロニックＦ−６８は、シグマ・アルドリッチ，ミュンヘン，ドイツ（Sigma-Aldrich, Munich, Germany）から購入した。塩化マグネシウム、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸溶液及びＥＤＴＡは、メルクバイオサイエンス，ダルムシュタット，ドイツ（Merck Biosciences, Darmstadt, Germany）から入手した。試験化合物を緩衝液１（３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４，０．０１％プルロニックＦ−６８及び３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）中で試験濃度の３倍に希釈した。ＰＫＣ βＩＩ酵素を緩衝液２（３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４，１５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１５０μＭ ＣａＣｌ2，１５０μｇ／ｍｌ ＰＳ，６０μｇ／ｍｌ ＤＡＧ，及び０．０４５％（ｗ／ｖ）トライトンＸ−１００）中で３０ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中でそれぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。化合物溶液２μｌを３８４ウェル小容量マイクロタイタープレート（グライナー，バイオ・ワン，フリッケンハウゼン，ドイツ（Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany））中の希釈された酵素２μｌと混合し、そしてペプチド基質及びＡＴＰを含む溶液２μｌを添加することによってキナーゼ反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、０．０１９５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、６．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１３％チップコーティング試薬３（キャリパーライフサイエンス社，ホプキントン，ＭＡ（Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA））及び６．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含む溶液２０μｌを添加することによって反応を停止した。次いで、本質的にPommereau 等 (J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416)によって記載されたCaliper 3000機器において基質ペプチドのリン酸化を検出した。分離条件は以下のとおりであった：圧力−０．８ｐｓｉ、上流電位−３０００Ｖ、下流電位−８００Ｖ。陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１、そしてキナーゼ溶液の代わりに緩衝液２）を各プレート上でパラレルに実施した。リン酸化ペプチド生成物のピーク高さを非リン酸化基質及びリン酸化生成物ピーク高さの合計で割ったものとして代謝回転率（fractional turnover）（Ｒ）を測定した。試験化合物についてのパーセント−阻害値は、
式％阻害＝１００*（１−（Ｒ化合物−Ｒ陰性対照）／（Ｒ陽性対照−Ｒ陰性対照）
を用いて測定した。
【０５０４】
以下の表では、１．１４μＭ（±０．１５μＭ）の最終濃度で実施例化合物により観察された％阻害値を記載する：
【０５０５】
【表２３】
2013060370.tif 000144
【０５０６】
【表２４】
2013060370.tif 000145
【０５０７】
【表２５】
2013060370.tif 000146
【０５０８】
【表２６】
2013060370.tif 000147
【外国語明細書】
2013060370000001.pdf