(57)【要約】      （修正有）【課題】ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用なキナゾリン化合物の提供。【解決手段】一般式［Ｉ］：2013177320.tif 000110〔式中、Ｒ１は水素又はハロゲンを、環Ａは５〜６員アリール環を、環Ｂは下式：2013177320.tif 000111で示される脂肪族６員含窒素複素環を、Ｒ２はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基等で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基を、Ｒ２０は水素又はアルキルを、Ｒ３はアルキル等を、ＷはＯ、Ｓ又は−ＣＯ−、Ｒ４はアルキル等を表す。〕で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2013177320.tif 000102
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａは５〜６員アリール基［該アリール基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）シアノ基；３）ハロゲン原子、アルキルスルホニル基及び５〜６員含窒素ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；４）アルコキシ基；５）アルキルチオ基；６）アルカノイル基；７）アルキルスルホニル基；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノもしくはジハロゲノアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１０）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；及び１１）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい］、
環Ｂは下式： 
【化２】
2013177320.tif 000103
で示される脂肪族６員含窒素複素環式基、
Ｒ２は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基、アルコキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基、
Ｒ２０は水素原子またはアルキル基、
Ｒ３はａ）アルキル基（該アルキル基はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；ｂ）シクロアルキル基；或いはｃ）５〜６員単環式アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基、
Ｒ４はアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアルコキシカルボニル基
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）シアノ基；３）１〜２個のハロゲン原子、アルキルスルホニル基又は含窒素５員へテロアリール基で置換されていてもよいアルキル基；４）アルコキシ基；５）アルキルチオ基；６）アルカノイル基；７）アルキルスルホニル基；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジハロゲノアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基；１０）１〜２個のアルキル基で置換されたスルファモイル基；及び１１）酸素原子および窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）シアノ基；３）１〜３個のハロゲン原子、アルキルスルホニル基又は含窒素５員へテロアリール基で置換されていてもよいアルキル基；４）アルコキシ基；５）アルキルチオ基；６）アルカノイル基；７）アルキルスルホニル基；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジハロゲノアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基；１０）ジアルキルスルファモイル基；及び１１）酸素原子および窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕
であり、環Ｂが下式： 
【化３】
2013177320.tif 000104
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）アルキルチオ基；３）アルキルスルホニル基；及び４）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子又はアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕であり、環Ｂが下式： 
【化４】
2013177320.tif 000105
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）アルキルチオ基；３）アルキルスルホニル基；及び４）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を表す）からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕であり、環Ｂが下式： 
【化５】
2013177320.tif 000106
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
一般式［Ｉ−ａ］：
【化６】
2013177320.tif 000107
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａ１はベンゼン環又はピリジン環、
ＲＡは１）シアノ基；２）アルコキシ基；３）アルキルチオ基；４）アルキルスルホニル基；５）アルキルスルホニルアルキル基；６）ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員へテロアリール基で置換されたアルキル基；７）アルコキシカルボニルアルキル基；８）式：ＲａａＲｂｂＮ（Ｃ＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａａ及びＲｂｂは同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はジハロゲノアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；１０）アルカノイル基；１１）アルコキシカルボニルアミノ基；１２）アルカノイルアミノ基；１３）アルキルスルホニルアミノ基；又は１４）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基、
ＲＢは水素原子、ハロゲン原子又はトリハロゲノアルキル基、
Ｒ２Ａは窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５員複素環式基（該複素環式基はアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい）及び
Ｒ２１は水素原子又はアルキル基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
下記一般式［Ｉ−ｂ］：
【化７】
2013177320.tif 000108
〔式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、環Ａ２はベンゼン環、ＲＣは１）アルキルスルホニル基；２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又は３）モルホリノカルボニル基、ＲＤは水素原子又はハロゲン原子、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ３１はアルキル基（該アルキル基はアルコキシフェニル基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアミノ基（該アミノ基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、或いは含窒素もしくは含硫５〜６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項８】
下記一般式［Ｉ−ｃ］：
【化８】
2013177320.tif 000109
〔式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、環Ａ３はベンゼン環、ＲＥはアルキルスルホニル基、ＲＦは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ４１はアルコキシカルボニル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子、環Ａ１がベンゼン環、ＲＡが１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基又はピロリジノカルボニル基、ＲＢが水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２Ａが窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５員複素環式基（該複素環式基はアルキル基で置換されていてもよい）及びＲ２１が水素原子である請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−フルオロ−４−［４−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン、
４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−４− [６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン、
２−フルオロ−４− [６−フルオロ−４−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
６−フルオロ−４−［４−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン、
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン、及び
４−［４− [４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドからなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１２】
ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規キナゾリン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
更に、選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
【０００４】
加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
【０００５】
現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）等が知られているが、本発明の如き化合物（キナゾリン環４位にピペリジン又はピペラジンが結合した構造を有する化合物）がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７６２４３
【特許文献２】ＷＯ２００５／００７６５８
【特許文献３】ＷＯ２００８／００８８９５
【特許文献４】ＷＯ２００８／１３７４３５
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３：１６７−１７５（２００６）
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９（５）：２０３５−２０３７（２００８）
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９（５）：２０３８−２０４７（２００８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規キナゾリン化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化１】
2013177320.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａは５〜６員アリール基［該アリール基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）シアノ基；３）ハロゲン原子、アルキルスルホニル基及び５〜６員含窒素ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；４）アルコキシ基；５）アルキルチオ基；６）アルカノイル基；７）アルキルスルホニル基；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノもしくはジハロゲノアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基；１０）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；及び１１）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい］、
環Ｂは下式： 
【００１１】
【化２】
2013177320.tif 000003
【００１２】
で示される脂肪族６員含窒素複素環式基、
Ｒ２は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基、アルコキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基、
Ｒ２０は水素原子またはアルキル基、
Ｒ３はａ）アルキル基（該アルキル基はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；ｂ）シクロアルキル基；或いはｃ）５〜６員単環式アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基、
Ｒ４はアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアルコキシカルボニル基
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
【００１３】
また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。更に、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤（とりわけ、ＧＰＲ１１９アゴニスト）に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の化合物［Ｉ］において、環Ａは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員アリール基であり、このようなアリール基としては、例えば、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。また、当該５〜６員アリール基は、１）ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）；２）シアノ基；３）ハロゲン原子、アルキルスルホニル基及び５〜６員含窒素ヘテロアリール基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、メチルスルホニルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基等）；４）アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基等）；５）アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基又はイソプロピルチオ基等）；６）アルカノイル基（例えば、アセチル基又はプロピオニル基等）；７）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基等）；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（ジフルオロエチル）カルバモイル基、Ｎ−（エトキシカルボニルエチル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基等）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基等）；１０）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基（例えば、スルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基等）；および１１）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（例えば、モルホリノ基、メチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基、イソプロピルオキサジアゾリル基等）からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００１５】
環Ａにおける置換基が１）５〜６員へテロアリール基又は２）５〜６員へテロアリール基を含む基である場合、当該ヘテロアリール基としては、例えば、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基の如き５〜６員へテロアリール基があげられる。また、当該へテロアリール基は１〜２個のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよい。
【００１６】
環Ａにおける置換基が飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基である場合、当該複素環式基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基の如き、酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基があげられる。また、当該複素環式基は、１〜２個のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよい。
【００１７】
環Ａにおける置換基が５〜６員含窒素ヘテロアリール基を含む基である場合、当該含窒素ヘテロアリール基としては、例えば、トリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基の如き、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基があげられる。
【００１８】
環Ａ上の置換基が５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を含む基である場合、当該脂肪族含窒素複素環式基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基又はモルホリノ基の如き５〜６員脂肪族含窒素複素環式基があげられる。尚、当該脂肪族含窒素複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子（例えば、酸素原子等）を含有していてもよい
Ｒ２における飽和もしくは不飽和５〜６員複素単環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５〜６員複素単環式基であり、このような複素単環式基の具体例としては、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。また、当該飽和もしくは不飽和５〜６員複素単環式基はアルキル基、アルコキシアルキル基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ３が５〜６員単環式アリール基である場合、当該５〜６員単環式アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい。このようなアリール基の具体例としては、フェニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。また、該５〜６員単環式アリール基は、１）ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、２）アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、３）アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等）、４）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の化合物［Ｉ］の内、好ましい化合物としては、例えば、環Ａが６員アリール基〔該アリール基は酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）シアノ基；３）１〜２個のハロゲン原子、アルキルスルホニル基又は含窒素５員へテロアリール基で置換されていてもよいアルキル基；４）アルコキシ基；５）アルキルチオ基；６）アルカノイル基；７）アルキルスルホニル基；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジハロゲノアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基；１０）１〜２個のアルキル基で置換されたスルファモイル基；及び１１）酸素原子および窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕
である化合物があげられる。
【００２１】
上記本発明の化合物［Ｉ］の内、より好ましい化合物としては、例えば、環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）シアノ基；３）１〜３個のハロゲン原子、アルキルスルホニル基又は含窒素５員へテロアリール基で置換されていてもよいアルキル基；４）アルコキシ基；５）アルキルチオ基；６）アルカノイル基；７）アルキルスルホニル基；８）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジハロゲノアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基；１０）ジアルキルスルファモイル基；及び１１）酸素原子および窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕
であり、環Ｂが下式： 
【００２２】
【化３】
2013177320.tif 000004
【００２３】
で示される基である化合物があげられる。
【００２４】
他のより好ましい化合物［Ｉ］としては、例えば、環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）アルキルチオ基；３）アルキルスルホニル基；及び４）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子又はアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕であり、環Ｂが下式： 
【００２５】
【化４】
2013177320.tif 000005
【００２６】
で示される基である化合物があげられる。
【００２７】
また別のより好ましい化合物［Ｉ］としては、例えば、環Ａが６員アリール基〔該アリール基は、１〜２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子；２）アルキルチオ基；３）アルキルスルホニル基；及び４）式：ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を表す）からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい〕であり、環Ｂが下式： 
【００２８】
【化５】
2013177320.tif 000006
【００２９】
で示される基である化合物があげられる。
【００３０】
上記本発明の化合物［Ｉ］の内、更に好ましい化合物としては、例えば、下記一般式［Ｉ−ａ］：
【００３１】
【化６】
2013177320.tif 000007
【００３２】
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａ１はベンゼン環又はピリジン環、
ＲＡは１）シアノ基；２）アルコキシ基；３）アルキルチオ基；４）アルキルスルホニル基；５）アルキルスルホニルアルキル基；６）ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員へテロアリール基で置換されたアルキル基；７）アルコキシカルボニルアルキル基；８）式：ＲａａＲｂｂＮ（Ｃ＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒａａ及びＲｂｂは同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はジハロゲノアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；９）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；１０）アルカノイル基；１１）アルコキシカルボニルアミノ基；１２）アルカノイルアミノ基；１３）アルキルスルホニルアミノ基；又は１４）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基、
ＲＢは水素原子、ハロゲン原子又はトリハロゲノアルキル基、
Ｒ２Ａは窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５員複素環式基（該複素環式基はアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい）及び
Ｒ２１は水素原子又はアルキル基
を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００３３】
他の更に好ましい化合物［Ｉ］としては、例えば、下記一般式［Ｉ−ｂ］：
【００３４】
【化７】
2013177320.tif 000008
【００３５】
〔式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、環Ａ２はベンゼン環、ＲＣは１）アルキルスルホニル基；２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又は３）モルホリノカルボニル基、ＲＤは水素原子又はハロゲン原子、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ３１はアルキル基（該アルキル基はアルコキシフェニル基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアミノ基（該アミノ基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、或いは含窒素もしくは含硫５〜６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００３６】
上記以外の更に好ましい化合物［Ｉ］としては、例えば、下記一般式［Ｉ−ｃ］：
【００３７】
【化８】
2013177320.tif 000009
【００３８】
〔式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、環Ａ３はベンゼン環、ＲＥはアルキルスルホニル基、ＲＦは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ４１はアルコキシカルボニル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００３９】
上記本発明の化合物［Ｉ］の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、前記一般式［Ｉ−ａ］において、Ｒ１が水素原子又はハロゲン原子、環Ａ１がベンゼン環、ＲＡが１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又はピロリジノカルボニル基、ＲＢが水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２Ａが窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５員複素環式基（該複素環式基はアルキル基で置換されていてもよい）及びＲ２１が水素原子である化合物等があげられる。
【００４０】
上記したとりわけ好ましい化合物としては、より具体的には、
４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−フルオロ−４−［４−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン、
４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］ベンズアミド、
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン、
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
６−フルオロ−４−［４−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン、
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン、及び
４−［４−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドからなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００４１】
本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００４２】
本発明の化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【００４３】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００４４】
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００４６】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００４７】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４８】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
【００４９】
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
【００５０】
本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
【００５１】
本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、下記の反応スキームＡ又はＢに従って製することができる。
反応スキームＡ：
【００５２】
【化９】
2013177320.tif 000010
【００５３】
〔上記スキーム中、Ｘ１は脱離基、Ｒ’及びＲ”は水素原子もしくはアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
反応スキームＢ：
【００５４】
【化１０】
2013177320.tif 000011
【００５５】
〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記反応スキームＡにおける化合物［１ａ］とボロン酸化合物［２ａ］との反応は、溶媒中、遷移金属触媒及び塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、水等があげられる。遷移金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの如きパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン  ニッケル（ＩＩ）ジクロリド又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドの如きニッケル触媒等があげられる。塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、塩化リチウム等があげられる。本反応におけるボロン酸化合物［２ａ］の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物［１ａ］に対して０．０１〜０．3当量、好ましくは０．０３〜０．０６当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。
【００５６】
上記反応スキームＢにおける化合物［１ｂ］と環状アミン化合物［２ｂ］との反応は溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは―１０〜４０℃で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの如きアミド類、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）等があげられる。上記本反応において、化合物［２ｂ］の使用量は、化合物［１ｂ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｂ］又は化合物［２ｂ］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００５７】
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基としてアルキルスルホニル基（又はアルキルスルホニル基を含む基）を有する化合物は、置換基としてアルキルチオ基を有する対応化合物［Ｉ］を、溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセトンの如きケトン類、水等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することによっても製することができる。
【００５８】
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｃ］：
【００５９】
【化１１】
2013177320.tif 000012
【００６０】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｃ］：
【００６１】
【化１２】
2013177320.tif 000013
【００６２】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［２ｃ］：
Ｒ３−ＯＨ  ［２ｃ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、アゾジカルボン酸ジアルキルエステル（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）及びトリ置換ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの如きアミド類、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。本反応において、化合物［２ｃ］の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。アゾジカルボン酸ジアルキルエステルの使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。トリ置換ホスフィン類の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
【００６３】
更に、本発明の化合物［Ｉ−Ｃ］の内、下記式：
【００６４】
【化１３】
2013177320.tif 000014
【００６５】
〔式中、Ｒ３１はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基を表す。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［１ｃ］と下記式：
Ｒ３１−Ｘ１１  ［ａ］
〔式中、Ｘ１１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルキルハライドを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミド如きアミド類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム等）存在下、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。Ｘ１１で示されるハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。本反応において、化合物［ａ］の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｃ］又は化合物［ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。
【００６６】
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｄ］：
【００６７】
【化１４】
2013177320.tif 000015
【００６８】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｄ］：
【００６９】
【化１５】
2013177320.tif 000016
【００７０】
〔式中、Ｘ３は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［２ｄ］：
Ｒ３−ＳＨ  ［２ｄ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても製することができる。Ｘ３で示される脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等があげられる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属等があげられる。本反応における化合物［２ｄ］の使用量は、化合物［１ｄ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｄ］又は化合物［２ｄ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００７１】
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｅ］：
【００７２】
【化１６】
2013177320.tif 000017
【００７３】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｅ］：
【００７４】
【化１７】
2013177320.tif 000018
【００７５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下記一般式［２ｅ］：
Ｒ４１−Ｘ４  ［２ｅ］
〔式中、Ｒ４１はアルキル基又はシクロアルキル基、Ｘ４はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を反応させるか、或いは前記化合物［１ｅ］と下記一般式［２ｅ−２］：
Ｒ４２−ＣＯＯＨ  ［２ｅ−２］
〔式中、Ｒ４２はアルコキシ基を表す。〕
で示される化合物の反応性誘導体を反応させることにより製することができる。
【００７６】
化合物［１ｅ］と化合物［２ｅ］との反応は溶媒中、塩基および活性化剤（触媒量のヨウ化カリウム等）存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサンの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等があげられる。本反応における化合物［２ｅ］の使用量は、化合物［１ｅ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｅ］又は化合物［２ｅ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
【００７７】
化合物［１ｅ］の反応性誘導体（対応酸クロリド）と化合物［２ｅ−２］との反応は、溶媒（ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン等）存在下、０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
【００７８】
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｆ］：
【００７９】
【化１８】
2013177320.tif 000019
【００８０】
〔式中、Ａ４はベンゼン環（該ベンゼン環はハロゲン原子又はアルキル基で置換されていてもよい）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下記一般式［１ｆ］：
【００８１】
【化１９】
2013177320.tif 000020
【００８２】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物と下記一般式
ＲａＲｂＮＨ    ［２ｆ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミン化合物を溶媒中、縮合剤（水溶性カルボジイミド、１，１’−ジシクロへキシルカルボジイミド等）及び添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等）存在下、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。本反応における化合物［２ｆ］の使用量は、化合物［１ｆ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［２ｆ］又は化合物［１ｆ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
【００８３】
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｇ］：
【００８４】
【化２０】
2013177320.tif 000021
【００８５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば下記一般式［１ｇ］：
【００８６】
【化２１】
2013177320.tif 000022
【００８７】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を対応酸クロリドへ変換した後、該酸クロリドと下式［２ｇ］：
【００８８】
【化２２】
2013177320.tif 000023
【００８９】
で示される化合物を溶媒（クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度で反応させ、次いで当該反応生成物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、アゾジカルボン酸エステル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等）及びトリ置換ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）で処理することによっても製することができる。
【００９０】
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｈ］：
【００９１】
【化２３】
2013177320.tif 000024
【００９２】
〔式中、Ｒ００はアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１ｇ］を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、クロロギ酸エステル（クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロピル等）で処理して対応混合酸無水物に変換した後、該混合酸無水物と下記一般式［１ｈ］：
【００９３】
【化２４】
2013177320.tif 000025
【００９４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても製することができる。
【００９５】
本発明における中間体化合物［１ａ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【００９６】
【化２５】
2013177320.tif 000026
【００９７】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１１ａ］から化合物［１２ａ］への変換は、例えば、化合物［１１ａ］を硫酸アルカリ金属（硫酸ナトリウム等）、抱水クロラール及び酸（濃塩酸等）で処理した後、該反応生成物とヒドロキシルアミン又はその塩（硫酸塩等）を反応させることにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、エタノールの如きアルコール類或いはこれと水との混合物があげられる。本反応は５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは８０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【００９８】
化合物［１２ａ］から化合物［１３ａ］への変換は、例えば、化合物［１２ａ］を濃硫酸で処理することにより実施することができる。本反応は４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で実施することができる。
【００９９】
化合物［１３ａ］から化合物［１４ａ］への変換は、例えば、化合物［１３ａ］を溶媒（水等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）存在下、過酸化水素で処理することにより実施することができる。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃で実施することができる。
【０１００】
化合物［１４ａ］から化合物［１５ａ］への変換は、例えば、化合物［１４ａ］をメタンアミド（ホルムアミド）で処理することにより実施することができる。本反応は１００℃〜溶媒（メタンアミド）の還流温度、好ましくは１５０℃〜１９０℃で実施することができる。
【０１０１】
化合物［１５ａ］から化合物［１６ａ］への変換は、例えば、化合物［１５ａ］を溶媒中、又は無溶媒中ジメチルホルムアミド存在下、塩化チオニルで処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１０２】
化合物［１６ａ］と化合物［２ｂ］の反応は、前記した化合物［１ｂ］と化合物［２ｂ］との反応（反応スキームＢ）と同様にして実施することができる。
【０１０３】
本発明における中間体化合物［１ｂ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【０１０４】
【化２６】
2013177320.tif 000027
【０１０５】
〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１１ｂ］と化合物［２ａ］との反応は、前記した化合物［１ａ］と化合物［２ａ］との反応（反応スキームＡ）と同様にして実施することができる。
【０１０６】
化合物［１３ｂ］から化合物［１ｂ］への変換は、溶媒中、化合物［１３ｂ］をハロゲン化剤（塩化チオニル／ジメチルホルムアミド等）で処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は、４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１０７】
本発明における中間体化合物［１ｃ］は、例えば、前記化合物［１ｂ］と４−ヒドロキシピペリジンを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン等）存在下で反応させることにより製することができる。
【０１０８】
本発明における中間体化合物［１ｄ］は、例えば、前記化合物［１ｃ］におけるヒドロキシル基を所望の脱離基に変換することにより製することができる。例えば、Ｘ３がメタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基である化合物［１ｄ］は、化合物［１ｃ］を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミン等）存在下、下式：
Ｘ３１−Ｃｌ    ［ｂ］
〔式中、Ｘ３１はメタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基をあらわす。〕
で示される化合物と反応させることにより製することができる。本反応は−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。
【０１０９】
本発明における中間体化合物［１ｅ］は、例えば、下式［Ｉ−Ｅ１］：
【０１１０】
【化２７】
2013177320.tif 000028
【０１１１】
〔式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、酸処理することにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさないものであればよく、このような溶媒としては、ジクロロメタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチルの如きエステル類、ジオキサンの如きエーテル類或いはこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。本反応は、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１１２】
本発明における原料化合物［２ａ］又は［２ｂ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは商業的に入手可能な公知化合物から、本願参考例に記載した方法の如き有機化学の常法を用いて製造することができる。
【０１１３】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
【０１１４】
尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
【０１１５】
Ｂｏｃ  ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ  ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
Ｍｅ    ：  メチル
Ｅｔ    ：  エチル
ｉ−Ｐｒ：  イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：  イソブチル
Ｐｈ    ：  フェニル
Ａｃ    ：  アセチル
ＴＦＡ  ：  トリフルオロ酢酸
ＣＤＩ  ：  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ：  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄｐｐｆ：  ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ３：  トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１１６】
実施例１
２−フルオロ−４−｛５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の製造
【０１１７】
【化２８】
2013177320.tif 000029
【０１１８】
８―ブロモ−５−フルオロ−４−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン２００ｍｇに２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１５０ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．６６ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３０ｍｇ及びジオキサン３０ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中、１１０℃で３０分間反応させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解後、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した〔カラム：Ｃａｐｃｅｌｐａｃｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、資生堂、５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水、移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％〕。反応生成物を含むフラクションを集めて濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。該溶液をＭＴ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）で処理してトリフルオロ酢酸を除去後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／エチルエーテル混液に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５０μＬ）を加えた後、析出物を濾取し、４０℃で減圧乾燥することにより、標題化合物５７．９ｍｇを得た（収率２２．６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２４−１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８３（３Ｈ，ｍ）、３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−４．３５（６Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ）、８．３３−８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
実施例２
２−フルオロ−４−{４−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造
【０１２０】
【化２９】
2013177320.tif 000030
【０１２１】
（１）２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミド２７３．１ｍｇに塩化チオニル１．８ｍＬ、ジメチルホルムアミド０．１ｍＬを加え、該混合物を還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。該溶液を氷水に注ぎ、水洗後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、４−（４−クロロキナゾリン−８−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２６０ｍｇを得た。該化合物４６．２ｍｇにテトラヒドロフラン３ｍＬを加え、該混合物を室温で攪拌後、該溶液に４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン２７．４ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で精製することにより、２−フルオロ−４−{４−[４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド４１．５ｍｇを油状物として得た（収率６０．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５−１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２０−２．３４（４Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１７（７Ｈ，ｍ）、３．３１−３．４１（３Ｈ，ｍ）、４．３２−４．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ，）、７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、７．９３−７．９５（１Ｈ，ｔ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
（２）前記（１）で得られた化合物（４１．５ｍｇ）のエチルエーテル３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル０．０５ｍＬを加えて終夜攪拌した。析出物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後、６０℃で減圧乾燥することにより、標題化合物３６．８ｍｇを得た（収率８２．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５−１．３６（６Ｈ，ｄ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９４−３．９８（２Ｈ，ｔ）、４．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８−７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ）、７．３０−７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ）、７．６１−７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２２）、７．７１−７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８６）、７．８５−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０６）、７．９７−７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４）、８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例３
６−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メシルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０１２４】
【化３０】
2013177320.tif 000031
【０１２５】
６−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（後記実施例３１で得られた化合物）２７．０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にメタンスルホン酸２２μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸２９ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、該溶液にメタンスルホン酸４４μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸５８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製することにより、標題化合物５．２ｍｇを粉末として得た（収率１８．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−{４−［４−（３−メチルブチルスルファニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}ベンズアミドの製造
【０１２７】
【化３１】
2013177320.tif 000032
【０１２８】
メタンスルホン酸１−[８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）キナゾリン−４−イル]ピペリジン−４−イルエステル５０ｍｇに３−メチルブタン−１−チオール４２μＬ及び５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液７０μＬを加えた後、マイクロウェーブ反応装置（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｃａｐｃｅｌｐａｃｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、５μｍ、２０ｍｍ×１００ｍｍ、資生堂製；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％）〕。反応生成物を含むフラクションを集めて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２５．４ｍｇを得た（収率４９．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例５
２−フルオロ−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１３０】
【化３２】
2013177320.tif 000033
【０１３１】
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１００ｍｇ、４−フルオロフェノール３２．６ｍｇ及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）７６．３ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍＬ溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）６２μＬを加え、該混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド２．４ｍＬに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→９０％／６分〕。反応生成物を含むフラクション（ＲＴ＝３．９２〜４．２３分）を集めて濃縮することにより、標題化合物５９．０ｍｇを得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
実施例６
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（４−メチルペンチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝ベンズアミドの製造
【０１３３】
【化３３】
2013177320.tif 000034
【０１３４】
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（ピペラジン−1−イル）キナゾリン−８−イル］ベンズアミド２塩酸塩１００ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に炭酸カリウム１２２ｍｇ、触媒量のヨウ化カリウム及び１−ブロモ−４−メチルペンタン３８μＬを加え、該混合物を５０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を９０℃に加熱後、さらに６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を珪藻土カラムおよび硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ、Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ製；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→９０％／６分）〕。反応生成物を含むフラクション（ＲＴ＝３．８４〜４．３８分）を濃縮することにより、標題化合物３３．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９−０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６４（３Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．９１−７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
実施例７
４−［４−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１３６】
【化３４】
2013177320.tif 000035
【０１３７】
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩１００ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に炭酸カリウム１１７ｍｇ、ヨウ化カリウム３．５ｍｇ及びブロモメチルシクロヘキサン４５μＬを加え、該混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物にヨウ化カリウム及びブロモメチルシクロヘキサン１３５μＬを加えた後、９０℃で更に１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた後、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を珪藻土カラムおよび硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＳカラム、Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ８０％→１００％／６分）〕。反応生成物を含むフラクション（ＲＴ＝３．６０〜４．２１分）を集めて濃縮することにより、標題化合物１５．３ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ）、１．１９−１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．８３（６Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５４−２．５７（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．１１−７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１３８】
実施例８
４−{４−[４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル}−Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０１３９】
【化３５】
2013177320.tif 000036
【０１４０】
４−[４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド３０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に６０％水素化ナトリウム６．４ｍｇを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に４−メトキシベンジルクロリド２２μＬを加え、更に１５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｃａｐｃｅｌｐａｃｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、５μｍ、２０ｍｍ×１００ｍｍ、資生堂製；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％）〕。反応生成物を含むフラクションを集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１８．７ｍｇを得た（収率３８．３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例９〜１４７
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１〜１８表記載の化合物を得た。
【０１４２】
【表１】
2013177320.tif 000037
【０１４３】
【表２】
2013177320.tif 000038
【０１４４】
【表３】
2013177320.tif 000039
【０１４５】
【表４】
2013177320.tif 000040
【０１４６】
【表５】
2013177320.tif 000041
【０１４７】
【表６】
2013177320.tif 000042
【０１４８】
【表７】
2013177320.tif 000043
【０１４９】
【表８】
2013177320.tif 000044
【０１５０】
【表９】
2013177320.tif 000045
【０１５１】
【表１０】
2013177320.tif 000046
【０１５２】
【表１１】
2013177320.tif 000047
【０１５３】
【表１２】
2013177320.tif 000048
【０１５４】
【表１３】
2013177320.tif 000049
【０１５５】
【表１４】
2013177320.tif 000050
【０１５６】
【表１５】
2013177320.tif 000051
【０１５７】
【表１６】
2013177320.tif 000052
【０１５８】
【表１７】
2013177320.tif 000053
【０１５９】
【表１８】
2013177320.tif 000054
【０１６０】
実施例１４８〜１６６
対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、下記第１９〜２１表記載の化合物を得た。
【０１６１】
【表１９】
2013177320.tif 000055
【０１６２】
【表２０】
2013177320.tif 000056
【０１６３】
【表２１】
2013177320.tif 000057
【０１６４】
実施例１６７〜１７４
対応原料化合物を実施例４と同様に処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得た。
【０１６５】
【表２２】
2013177320.tif 000058
【０１６６】
実施例１７５〜１８７
対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第２３〜２４表記載の化合物を得た。
【０１６７】
【表２３】
2013177320.tif 000059
【０１６８】
【表２４】
2013177320.tif 000060
【０１６９】
実施例１８８
対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０１７０】
【表２５】
2013177320.tif 000061
【０１７１】
実施例１８９
対応原料化合物を実施例７と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０１７２】
【表２６】
2013177320.tif 000062
【０１７３】
実施例１９０
２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０１７４】
【化３６】
2013177320.tif 000063
【０１７５】
(１)８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例１１で得られた化合物）５００ｍｇと４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸３２８ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝安息香酸２８０ｍｇを無色固体として得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（２）上記（１）で得られた化合物５０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４７．４ｍｇ及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３．４ｍｇのクロロホルム溶液１．３ｍＬに３−（メチルアミノ）−１−プロパノール２３．４μＬを滴下し、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→１０／９０）で精製することにより、標題化合物３９．６ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１９１
３−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１７８】
【化３７】
2013177320.tif 000064
【０１７９】
（１）１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）］ピペリジン−４−カルボン酸９０ｍｇのクロロホルム溶液９００μＬに塩化チオニル２９．８μＬを滴下し、該混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより、対応酸クロリドを黄色固体として得た。該酸クロリドのクロロホルム９００μＬ溶液に０℃でＬ−バリノール５２．７ｍｇのクロロホルム溶液４ｍＬを２０分かけて滴下した。該混合物を２時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製することにより、Ｎ−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル−１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド４７．８ｍｇを無色固体として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
（２）上記（１）で得られた化合物４７．０ｍｇ及びトリフェニルホスフィン５８．６ｍｇのジクロロメタン溶液５．６ｍＬにアゾジカルボン酸ジイソプロピル３５．５μＬを滴下し、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、標題化合物４６ｍｇを無色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１９２
３−フルオロ−４−［６−フルオロ―４−［４−［３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０１８２】
【化３８】
2013177320.tif 000065
【０１８３】
（１）１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）]ピペリジン−４−カルボン酸（参考例４８で得られた化合物）８０ｍｇとトリエチルアミン２５．３μＬのトルエン（１．６ｍＬ）溶液に０℃でクロロ蟻酸イソブチル２３．６μＬを滴下し、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にＮ−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド２１．５ｍｇを滴下し、該混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２５／７５）で精製することにより、表題化合物６７．７ｍｇを無色固体として得た（収率７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１９３〜１９６
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０１８５】
【表２７】
2013177320.tif 000066
【０１８６】
実施例１９７〜１９８
対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得た。
【０１８７】
【表２８】
2013177320.tif 000067
【０１８８】
実施例１９９〜２０２
対応原料化合物を実施例１９０と同様に処理することにより、下記第２９表記載の化合物を得た。
【０１８９】
【表２９】
2013177320.tif 000068
【０１９０】
参考例１
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０１９１】
【化３９】
2013177320.tif 000069
【０１９２】
（１）イソブチロニトリル６１．１７ｇのエタノール４４０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２４５ｍＬを加え、該混合物を還流下７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン３００ｍＬを加えて共沸脱水後、減圧濃縮することにより、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド８２．９８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｑ）、４．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１９３】
（２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸５６．９ｇのジメチルホルムアミド５００ｍＬ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのジメチルホルムアミド２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物３２．４ｇのジメチルホルムアミド５００ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのジメチルホルムアミド２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下後、該混合物を１００〜１０５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．７５ｇを油状物として得た（収率２９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．３４（６Ｈ、ｄ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７９−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）、３．０３−３．１０（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１３（２Ｈ、ｍ）。
【０１９４】
（３）前記（２）で得られた化合物１０．４４ｇの酢酸エチル５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル４４ｍＬを加え、該混合物を６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出物を集めてエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物７．６２ｇを得た（収率９３．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．２６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ）、１．９０−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０８（３Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．４２（１Ｈ、ｍ）、９．０１−９．１５（２Ｈ、ｂｒｂ）。
【０１９５】
参考例２〜５
対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、下記第３０表記載の化合物を得た。
【０１９６】
【表３０】
2013177320.tif 000070
【０１９７】
参考例６
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサゾール−５−イル）ピペリジンの製造
【０１９８】
【化４０】
2013177320.tif 000071
【０１９９】
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．９４ｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、該混合物を４０℃で４時間攪拌後、更に室温で一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。該溶液に３０％炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２．７３ｇを得た（収率６９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８６−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３０（２Ｈ、ｍ）。
【０２００】
参考例７
８−ブロモ−４−[４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリンの製造
【０２０１】
【化４１】
2013177320.tif 000072
【０２０２】
（１）硫酸ナトリウム１５１ｇの水３７５ｍＬ溶液に抱水クロラール１５ｍＬ、濃塩酸３．４１ｍＬ及び２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２５ｇ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。反応混合物にヒドロキシルアミン２硫酸塩３１．３ｇ及びエタノール１２５ｍＬを加え、該混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水２０００ｍＬを加え、該混合物を１時間攪拌した。析出物を濾取して水洗後、酢酸エチルに溶解し、該溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド２９．５ｇを得た。当該化合物に濃硫酸１６２ｍＬを加え、７５℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷中（約１．５Ｌ）に注ぎ、析出物を濾取して水洗することにより、７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２７．０ｇを得た。該化合物を水酸化ナトリウム２４ｇの水４７０ｍＬ溶液に加え、該溶液に氷冷下３０％過酸化水素水２５ｍＬの水２０６ｍＬ溶液を約１時間かけて滴下し、該混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水１０００ｍＬを加えた後、該混合物に氷冷下６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄後、析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸１５．８ｇを得た（収率５１．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．３６−６．４１（１Ｈ，ｍ）、６．４８−６．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８−７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６７，５．４６Ｈｚ）、１３．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０２０３】
（２）前記（１）で得られた化合物１５．８ｇにホルムアミド８８ｍＬを加え、該混合物を１７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水３００ｍＬを加え、析出物を濾取して水洗後、９０℃で減圧乾燥することにより、８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１４．６２ｇを得た（収率８９．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２３−７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５９、８．６７）、８．１２−８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６７，５．１４）、１２．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０２０４】
（３）前記（２）で得られた化合物２．０ｇに塩化チオニル８ｍＬとジメチルホルムアミド０．７３３ｍＬを加え、還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣のジクロロメタンに溶液を氷冷下、４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩２．８４ｇ、炭酸カリウム１２ｇ、水３０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬの混液中に滴下した。該混合物を室温で終夜攪拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標題化合物２．４９ｇを得た（収率７２．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．０２−１．０７（４Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１３（３Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．１７−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．２９−３．３５（２Ｈ、ｍ）、４．１４−４．１８（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０６
（１Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０１（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、５．２９Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）。
【０２０５】
参考例８〜１９
対応原料化合物を参考例７と同様に処理することにより、下記第３１〜３２表記載の化合物を得た。
【０２０６】
【表３１】
2013177320.tif 000073
【０２０７】
【表３２】
2013177320.tif 000074
【０２０８】
参考例２０
８−ブロモ−５−フルオロ−４−（４−イソブチルスルファニルピペリジン−１−イル）キナゾリンの製造
【０２０９】
【化４２】
2013177320.tif 000075
【０２１０】
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン６．０４ｇのジクロロメタン１００ｍＬ溶液に室温下トリエチルアミン８．４ｍＬを加えた後、メタンスルホニルクロリド２．８ｍＬを滴下し、該混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、析出物をエーテル／ヘキサンで洗浄後、濾取し、減圧乾燥することにより、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン８．３３ｇを得た（収率９９．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．８７−４．９０（１Ｈ、ｍ）。
【０２１１】
（２）前記（１）で得られた化合物２．２６ｇのジメチルホルムアミド２５ｍＬの溶液に室温下ナトリウムメトキシド１．３ｇ及び２−メチルプロパン−１−チオール２．６ｍＬを加え、該混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、４−イソプロピルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．００（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６１−２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．７８−４．０４（２Ｈ、ｍ）。
【０２１２】
（３）前記（２）で得られた化合物１．２４ｇに４Ｍ塩酸／酢酸エチル１２．４ｍＬを加え、該混合物を室温で４時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成した白色沈殿をエーテル洗浄後、濾取し、減圧乾燥することにより、４−イソプロピルスルファニルピペリジン塩酸塩（８５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−０．９５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５３−１．８１（３Ｈ、ｍ）、１．９５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８１−２．９７（３Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ、ｍ）、８．９３（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０２１３】
（４）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．７ｇ、ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ及び塩化チオニル２０ｍＬの混合物を４時間還流後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、８−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（８３８ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０２１４】
（５）前記（４）で得られた化合物５８０ｍｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液に４−イソプロピルスルファニルピペリジン塩酸塩５１２ｍｇ及びトリエチルアミン０．９２ｍＬを加え、該混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  Ｃ１８、５μｍ、２８ｍｍ×１００ｍｍ、野村化学；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０６％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速３０ｍＬ／分（移動相Ｂ４０％→７０％／６分〕。反応生成物を含むフラクション（ＲＴ＝３．６６〜４．９０分）を集めて濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物４３８．６ｍｇを得た（収率４９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．０２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７１−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８０−３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３２（２Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１３（２Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１０．７Ｈｚ）、７．９４−８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）。
【０２１５】
参考例２１
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（１−ピロリジニル）メタノンの製造
【０２１６】
【化４３】
2013177320.tif 000076
【０２１７】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸３．０ｇにジクロロメタン５０ｍＬを加え、ついで室温下オキザリルクロリド１．２２ｍＬ及びジメチルホルムアミド０．２ｍＬを加え、該混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を氷冷下、ピロリジン３．４４ｍＬ、ジクロロメタン５０ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム２ｇの懸濁液に滴下した。該混合物を室温で２時間攪拌後、水１００ｍＬを加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（１−ピロリジニル）メタノン４．０２ｇを油状物として得た（収率１０８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８４−１．９９３（４Ｈ、ｍ）、３．２８８−３．３２１（２Ｈ、ｔ）、３．６２２−３．６５７（２Ｈ、ｔ）、７．２８５−７．３６７（３Ｈ、ｍ）。
【０２１８】
（２）前記（１）で得られた化合物１．７７ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン１．８２ｇ、酢酸カリウム１．９２ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体１６０ｍｇ及びジメチルスルホキシド１５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標題化合物１．７８ｇを淡褐色粉末として得た（収率９３．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４７（１２Ｈ，ｓ）、１．８６２−１．９８１（４Ｈ，ｍ）、３．２６４−３．３００（２Ｈ，ｔ）、３．６３１−３．６６６（２Ｈ、ｔ）、７．３８４−７．４１９（１Ｈ、ｔ）、７．５００−７．５２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８４Ｈｚ）、７．６１６−７．５９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ）。
【０２１９】
参考例２２〜２８
対応原料化合物を参考例２１と同様に処理して下記第３３表記載の化合物を得た。
【０２２０】
【表３３】
2013177320.tif 000077
【０２２１】
参考例２９
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミドの製造
【０２２２】
【化４４】
2013177320.tif 000078
【０２２３】
（１）８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン３ｇに４−カルボキシル−３−フルオロフェニルボロン酸２．２４ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液６４ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ及びジオキサン１６０ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素置換し、還流下１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物に希塩酸を加えてｐＨ１に調整した。析出物を濾取して水洗後、８０℃で減圧乾燥することにより、２−フルオロ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）安息香酸３．２１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（２）前記（１）で得られた化合物１．０ｇにジクロロメタン２０ｍＬ、オキザリルクロリド０．３１ｍＬ及びジメチルホルムアミド０．１ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下５０％ジメチルアミン水溶液１．６ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム１．０ｇを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンで洗浄することにより、標題化合物２７３．１ｍｇを得た（収率２４．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
参考例３０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミドの製造
対応原料化合物を参考例２９と同様に処理して下記化合物を得た。
【０２２６】
【化４５】
2013177320.tif 000079
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
参考例３１
８−（４−メシルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０２２９】
【化４６】
2013177320.tif 000080
【０２３０】
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５．４ｇに４−メシルフェニルボロン酸４．３８ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液７１ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９８３ｍｇ及びジオキサン１９０ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素置換し、還流下４０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に注ぎ、濃塩酸で酸性にした後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、標題化合物３．３０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
参考例３２
５−フルオロ−８−（４−メシルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０２３２】
【化４７】
2013177320.tif 000081
【０２３３】
対応原料化合物を参考例３１と同様に処理して標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
参考例３３
４−シクロヘキシルスルファニルピペリジンの製造
【０２３５】
【化４８】
2013177320.tif 000082
【０２３６】
（１）４−ヒドロキシピペリジン１５．０ｇのメタノール１５０ｍＬ溶液に氷冷下ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル３６ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、析出物を濾取してヘキサンで洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．４８ｇを得た（収率７５．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（３Ｈ，ｍ）
（２）前記（１）で得られた化合物２２．４ｇをジクロロメタン２２０ｍＬとトリエチルアミン２４ｍＬの混合液に加え、該混合物を氷冷下攪拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド１３．３ｍＬを１５分かけて滴下後、室温で５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取してヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．７５ｇを得た（収率９８．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
（３）シクロヘキシルメルカプタン３．３２ｍＬとジメチルホルムアミド１００ｍＬの混合物を氷冷下攪拌後、該混合物に６０％水素化ナトリウム１．２ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、前記（１）で得られた化合物７．３５ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０）で精製することにより、４−シクロヘキシルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．８０ｇを得た（収率７３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．６３（１３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｔ），３．８８−３．９４（３Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
（４）４−シクロヘキシルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．２２ｇにジクロロメタン８０ｍＬ、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に３０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２．５８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｂｓ），２．６３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
参考例３４
４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンの製造
【０２４０】
【化４９】
2013177320.tif 000083
【０２４１】
参考例３３（２）で得られた化合物および４−メトキシベンジルチオアルコールを参考例３３（３）〜（４）と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３。８０（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
参考例３５
メタンスルホン酸１−［８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−イルエステルの製造
【０２４３】
【化５０】
2013177320.tif 000084
【０２４４】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミド２．５９ｇに塩化チオニル１８．２ｍＬおよびジメチルホルムアミド０．９６ｍＬを加え、還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解後、氷水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−（４−クロロキナゾリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２．９６ｇを得た。該化合物にテトラヒドロフラン１００ｍＬ、４−ヒドロキシピペリジン１．１５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン３．８ｍＬを加え、該混合物を還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、４−[４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２．５３ｇを無定形粉末として得た（収率７０．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１５（６Ｈ，ｄ）、４．２２−４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８１−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
（２）前記（１）で得られた化合物２．５３ｇ、ジクロロメタン２５ｍＬ及びトリエチルアミン１．４ｍＬの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．７８ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル）により精製することにより、標題化合物２．４１ｇを得た（収率７８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１５（９Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．０６−５．０８（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９０−７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．７９５（１Ｈ、ｓ）。
【０２４６】
参考例３６
１−［８−（４−メタンスルホニルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０２４７】
【化５１】
2013177320.tif 000085
【０２４８】
（１）８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５４４ｍｇ、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４４０ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２５ｍｇのジオキサン２０ｍL溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍLを加え、該混合物を還流下１３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、８−（４−メタンスルホニルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５１３．３ｍｇを得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
（２）前記（１）で得られた化合物５１３．３ｍｇにジメチルホルムアミド１８０μLおよび塩化チオニル３．５ｍLを加え、該混合物を還流下４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２０ｍLに溶解し、該溶液にトリエチルアミン４７７μLおよび４−ヒドロキシピペリジン１７３ｍｇを加え、該混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（溶媒；５％メタノール／クロロホルム）で精製することにより、標題化合物２９７．６ｍｇを白色粉末として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ）、４．０７−４．１９（３Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．８６−７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３−７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．０４−８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
参考例３７
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２５１】
【化５２】
2013177320.tif 000086
【０２５２】
（１）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．５ｇにジメチルホルムアミド０．５ｍＬおよび塩化チオニル２５ｍＬを加え、該混合物を還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解後、該溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、８−ブロモ−４−クロロ−5−フルオロキナゾリンを粗生成物として得た。該化合物をテトラヒドロフラン４０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬの混液に溶解し、該溶液にトリエチルアミン２．６ｍＬおよび４−ヒドロキシピペリジン８７４ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、１−（８−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−オール１．８０ｇを得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．８／３２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０３（３Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）、７．９５−８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
（２）前記（１）で得られた化合物１．７９ｇ、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１．９３ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６３２ｍｇのジオキサン３９ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３ｍＬを加え、該混合物を還流下6時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ７に調整した後、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標題化合物１．４４ｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
参考例３８
２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２５５】
【化５３】
2013177320.tif 000087
【０２５６】
（１）４−クロロ−８−ヨードキナゾリン２．９０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬの混液に溶解し、該溶液にトリエチルアミン４．２ｍＬおよび４−ヒドロキシピペリジン１．４２ｇを加えた後、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより、１−（８−ヨードキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−オール２．３４ｇを得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８３（２Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ）、４．０４−４．１６（３Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、７．８４−７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３１−８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．５３ｇ）と２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．５２ｇ）を参考例３７（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．５２ｇ）を無定形粉末として得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
参考例３９
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩の製造
【０２５９】
【化５４】
2013177320.tif 000088
【０２６０】
（１）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．６６ｇに塩化チオニル８ｍＬとジメチルホルムアミド０．７３３ｍＬを加え、該混合物を還流下４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、該溶液を氷冷下、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９１ｇ、炭酸カリウム２．８３ｇ、水２０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬの混合物中に滴下した。該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、４−（８−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１２ｇを得た（収率７５．５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（２）前記（１）で得られた化合物（２．１２ｇ）と２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．８１ｇ）を参考例３７（２）と同様に処理することにより、４−［８−［３−フルオロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９ｇ）を得た（収率６９．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（３）前記（３）で得られた化合物（１．７９ｇ）を参考例２０（３）と同様に処理することにより、標題化合物（１．６９ｇ）を２塩酸塩として得た（収率９９．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
参考例４０
４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルピペリジン塩酸塩の製造
【０２６４】
【化５５】
2013177320.tif 000089
【０２６５】
（１）トルエン５０ｍＬに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸２ｇ及びトリエチルアミン１．１５ｍＬを加え、該混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．０７ｍＬを滴下後、室温で２時間撹拌した。反応混合物にＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（参考例１（１）で得られた化合物）８３７ｍｇ及びモレキュラーシーブス４Ａ（４ｇ）を加え、該混合物を１２０℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９→８０／２０）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルピペリジン−1−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９１ｇを無色液体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（２）上記（１）で得られた化合物１．９１ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．４４ｇを無色固体として得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
参考例４１
４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０２６８】
【化５６】
2013177320.tif 000090
【０２６９】
（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２７ｇの２−プロパノール６．０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液４００ｍｇを滴下し、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３４ｇを無色固体として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（２）イソ酪酸１．０１ｍＬ、トリエチルアミン１．５２ｍＬ及びトルエン６６ｍＬの混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．４１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に上記（１）で得られた化合物２．６５ｇを加え、該混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→８０：２０）で精製することにより、４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇを無色固体として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（３）上記（２）で得られた化合物２．５０ｇの１，４−ジオキサン１３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１．７１ｇを無色固体として得た（収率８７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
参考例４２
５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジンの製造
【０２７３】
【化５７】
2013177320.tif 000091
【０２７４】
（１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２３．３ｇのｔｅｒｔ−ブタノール２５０ｍＬ縣濁液にＮ−ベンジル−４−ピペリドン５．０ｇのジメトキシエタン５０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物にトシルメチルイソシアニド１０．３２ｇのジメトキシエタン１００ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５→４５／５５）で精製することにより、１−ベンジル−４−シアノピペリジン４．２０ｇを淡褐色液体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（２）窒素雰囲気下、塩化アンモニウム２．４７ｇのトルエン４０ｍＬ溶液に氷冷下２Ｍトリメチルアルミニウム−トルエン溶液２１ｍＬを滴下し、該混合物を同温で１０分間撹拌後、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物に上記（１）で得られた化合物４．１９ｇのトルエン５ｍＬ溶液を加え、該混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、シリカゲル８０ｍＬを加えた後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム／メタノール（４／１）を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加え、析出物を濾取することにより、４−アミジノ−１−ベンジルピペリジン塩酸塩３．２０ｇを淡褐色粉末として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（３）上記（２）で得られた化合物５００ｍｇ及び３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナール４４６ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液を加え、該混合物を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製することにより、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン３０２ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（４）上記（３）で得られた化合物３００ｍｇのエタノール溶液に２０％水酸化パラジウム４０ｍｇを加え、該混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を更に、５０℃で６時間撹拌後、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物２１５ｍｇを黄色固体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
参考例４３
４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０２７９】
【化５８】
2013177320.tif 000092
【０２８０】
（１）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ及びトリエチルアミン６．３ｍＬの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、イソブチリルクロリド２．６ｍＬのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、Ｎ’−イソブチリルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６３ｇを無色固体として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
（２）上記（１）で得られた化合物２．６３ｇの１，４−ジオキサン２０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈後、析出物を濾取することにより、イソブチリルヒドラジン塩酸塩１．５９ｇを無色粉末として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
（３）上記（２）で得られた化合物１．５９ｇ及びトリエチルアミン２．６６ｍＬの塩化メチレン４０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸２．１９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２．１９ｇ及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩２．７３ｇを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニル）ピペリジン２．２８ｇを無色固体として得た（収率７６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
（４）上記（３）で得られた化合物２．２８ｇ及びトリエチルアミン４．０５ｍＬの塩化メチレン６０ｍＬ溶液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド２．４６ｇを加え、該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→３５／６５）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン６８８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（５）上記（４）で得られた化合物６８８ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン６ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、析出物を濾取することにより、標題化合物５５０ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
参考例４４
２−（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの製造
【０２８６】
【化５９】
2013177320.tif 000093
【０２８７】
（１）２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液３.２５ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬで希釈し、これに氷冷下４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド１．３７ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加えた後、濾過した。濾液にＮＨシリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、富士シリシア化学）を加えた後、該混合物をろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテル／ヘキサン（１／１）の混合溶媒を加え、析出物を濾取することにより、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド６２４ｍｇを白色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（２）上記（１）で得られた化合物６２０ｍｇおよびビス（ピナコラ−ト）ジボロン８３８ｍｇを参考例２１（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０２ｍｇを白色固体として得た（収率３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
参考例４５
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの製造
【０２９０】
【化６０】
2013177320.tif 000094
【０２９１】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に室温下１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液７．００ｇを滴下後、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→１０：９０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニルメチルベンゼン１．３９ｇを無色液体として得た（収率５９％）。
【０２９２】
（２）上記（１）で得られた化合物１．３９ｍｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に室温下メタクロロ過安息香酸２．２４ｇを加え、該混合物を同温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝８０／２０→５０／５０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニルメチルベンゼン７０２ｍｇを白色固体として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（３）上記（２）で得られた化合物（５３４ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例２１（２）と同様に処理することにより、標題化合物５８５ｍｇを白色固体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
参考例４６
１−[２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの製造
【０２９５】
【化６１】
2013177320.tif 000095
【０２９６】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇ及びトリアゾール１．３８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に室温下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→６０／４０）で精製することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール１．９３ｇを白色固体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（２）上記（１）で得られた化合物（５１２ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例２１（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０３ｍｇを無色液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
参考例４７
１−[２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]−１Ｈ−テトラゾールの製造
【０２９９】
【化６２】
2013177320.tif 000096
【０３００】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇ及びトリアゾール１．４８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に室温下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→６０／４０）で精製することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−テトラゾール０．９５ｇを白色固体として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（２）上記（３）で得られた化合物（５１４ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例２１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７８５ｍｇを無色液体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
参考例４８
１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）]ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【０３０３】
【化６３】
2013177320.tif 000097
【０３０４】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン８５０ｍｇ及びイソニペコチン酸エチルエステル６０５ｍｇを参考例７（３）と同様に処理することにより、１−（８−ブロモ−６−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３０ｇを無色固体として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２，３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（２）上記（１）で得られた化合物１．２９ｇ及び２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４８ｇを実施例１と同様に処理することにより、１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）]ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３５ｇを無色固体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（３）上記（２）で得られた化合物４５０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール混液９ｍＬ（１：１）に溶解し、該溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５７６μＬを滴下後、５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物４０８ｍｇを無色固体として得た（収率９６％）。なお、本化合物はこれ以上精製することなく、次工程の反応に用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
参考例４９
２−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
【０３０８】
【化６４】
2013177320.tif 000098
【０３０９】
（１）４−ブロモ−２−フルオロチオフェノール１．００ｇのＮ−メチルピロリドン１０ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．６７ｇ、ヨウ化メチル０．６０ｍＬを加え、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１→９０／１０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロチオアニソール１．０２ｇを淡褐色液体として得た（収率９６％）。
【０３１０】
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．４９ｇ）を参考例２１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６４６ｍｇを淡緑色液体として得た（収率５３％）。
【０３１１】
参考例５０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル安息香酸アミドの製造
【０３１２】
【化６５】
2013177320.tif 000099
【０３１３】
（１）４−クロロ−２−トリフルオロメチル安息香酸１．００ｇのジクロロメタン１０ｍＬ懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール０．７９ｇを室温下で加え、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液３．３４ｍＬを室温下で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチル安息香酸アミド１．０７ｇを無色液体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２／２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）及びビス（ピナコラ−ト）ジボロン（１．２２ｇ）を参考例２１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７１１ｍｇを淡緑色液体として得た（収率５２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、公知の方法（The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947）に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ１１９（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
【０３１６】
（試験方法）
凍結保存したＬ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて０．７５ ×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液（２５μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２、Ａｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ  ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｍａｘ  ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ジメチルスルホキシド添加群の値を０％とし、ＡＲ２３１４５３の最大反応値（１μＭ添加時のｃＡＭＰ濃度)を１００％として算出した。
【０３１７】
（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第３４表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：  ３μＭ＞ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
【０３１８】
【表３４】
2013177320.tif 000100
【０３１９】
実験例２
（本発明化合物の血糖降下作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウス（ｎ＝８）を２１時間絶食後、体重にもとづいてＥＸＳＡＳ  Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ  Ｓｙｓｔｅｘ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。上記被検マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）又は当該ベヒクルに溶解した検体化合物（３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、検体化合物投与６０分前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値は、グルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、ベヒクル投与群及び検体化合物投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出した。検体化合物の血糖低下作用は、ベヒクル投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の比の値で評価し、ＥＸＳＡＳ  Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ  Ｓｙｓｔｅｘ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用い、経時型分散分析及びＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ法で検定した。
【０３２０】
結果：
各検体化合物の血糖効果作用を下記第３５表に示した。
【０３２１】
【表３５】
2013177320.tif 000101
【産業上の利用可能性】
【０３２２】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。