(57)【要約】【課題】画像撮影法に用いるための、高濃度造影剤を含む造影剤組成物に関するものであって、造影作用を行うヨードの量を従来用いられていた濃度より高濃度で用いて、ＣＴ画像で造影増強効果に優れ、鮮明度及び識別力に優れた画像を得ることである。【課題を解決するための手段】本開示の造影剤組成物は、造影作用を行うヨードの量を、従来用いられていた濃度より高濃度で用い、特に、肝ＣＴに用いる場合、動脈相及び門脈相においていずれも従来の濃度の造影剤を用いる場合よりも向上した造影増強効果を示すため、鮮明度及び識別力に優れた画像を得ることができる。【選択図】図５
2013133336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオペントール（Iopentol）、イオパミドール（Iopamidol）、イオトロラン（Iotrolan）、イオヘキソール（Iohexol）、イオベルソール（Ioversol）、イオキシラン（Ioxilan）、イオプロミド（Iopromide）、イオジキサノール（Iodixanol）、またはイオビトリドール（Iobitridol）のうちから選択される水性造影剤を３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬ含むことを特徴とする造影剤組成物。
【請求項２】
前記水溶性造影剤がイオヘキソールであることを特徴とする請求項１に記載の造影剤組成物。
【請求項３】
前記水溶性造影剤の濃度が３８０ｍｇＩ／ｍＬ〜４２０ｍｇＩ／ｍＬであることを特徴とする請求項２に記載の造影剤組成物。
【請求項４】
前記水溶性造影剤の濃度が３８０ｍｇＩ／ｍＬであることを特徴とする請求項２に記載の造影剤組成物。
【請求項５】
前記水溶性造影剤の濃度が４００ｍｇＩ／ｍＬであることを特徴とする請求項２に記載の造影剤組成物。
【請求項６】
前記水溶性造影剤の濃度が４２０ｍｇＩ／ｍＬであることを特徴とする請求項２に記載の造影剤組成物。
【請求項７】
水溶性緩衝液、注射用滅菌水、キレート化剤、及びpH調整剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の造影剤組成物。
【請求項８】
前記水溶性緩衝液は、トロメタミンであることを特徴とする請求項７に記載の造影剤組成物。
【請求項９】
前記キレート化剤は、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムから選択される少なくとも一つであることを特徴とする請求項７に記載の造影剤組成物。
【請求項１０】
pHが７〜８である請求項２に記載の造影剤組成物。
【請求項１１】
前記造影剤組成物を３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ及びＣＥＰは、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする請求項３に記載の造影剤組成物。
ＣＥＡ＞ＣＥＡ３５０、ＣＥＰ＞ＣＥＰ３５０
【請求項１２】
前記造影剤組成物を３８０ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ３８０及びＣＥＰ３８０は、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする請求項４に記載の造影剤組成物。
１．７≧ＣＥＡ３８０／ＣＥＡ３５０≧１．１
１．７≧ＣＥＰ３８０／ＣＥＰ３５０≧１．１
【請求項１３】
前記造影剤組成物を４００ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ４００及びＣＥＰ４００は、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする請求項５に記載の造影剤組成物。
１．７≧ＣＥＡ４００／ＣＥＡ３５０≧１．１
１．７≧ＣＥＰ４００／ＣＥＰ３５０≧１．１
【請求項１４】
前記造影剤組成物を４２０ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ４２０及びＣＥＰ４２０は、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする請求項６に記載の造影剤組成物。
１．７≧ＣＥＡ４２０／ＣＥＡ３５０≧１．１
１．７≧ＣＥＰ４２０／ＣＥＰ３５０≧１．０５
【請求項１５】
前記造影剤組成物は、肝ＣＴ画像の撮影のために用いられることを特徴とする請求項１に記載の造影剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、画像法に用いるための造影剤組成物に関するものであって、さらに詳細には、高濃度の造影剤を含み高造影増強効果を示す造影剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＣＴ（computedtomography、コンピュータ断層撮影）とは、人体の目的部位を様々な方向から照射して透過したＸ線を検出器で収集し、その部位に対するＸ線の吸収差をコンピュータが数学的技法を用いて再構成する撮影技法をいう。ＣＴの基本的な原理は、Ｘ線管が人体のある断面周囲を回りながらＸ線ビームを照射してそれぞれの強度を検出器が収集し、そのデータによってコンピュータが部位別の吸収強度を計算して、計算された資料に応じて画像を再構成し、モニタ上に示すものである。
【０００３】
ＣＴは、従来のＸ線写真上に比べて、血液、脳脊髄液、白質、灰白質及び腫瘍等を区分するのに優れた分解能と対照度とを有し、微細な部分の吸収差を表現することができ、画像診断分野において非常に重要な領域を占めている。
【０００４】
ＣＴの最も大きな特徴は、Ｘ線を用いることであるが、似たような密度を有する構造はＸ線検査のみで区別するのが難しい。短波長のＸ線は、骨のように密度のある構造物を画像化するには効果的であるが、柔らかい組織を画像化するには鮮明度が大きく減少するため、Ｘ線検査のみでは組織と周辺部位とを区別するのに限界がある。従って、検査する器官と周囲の組織との間に人為的な対比を与えるために造影剤が必要である。すなわち、胃腸管の放射線診断とは異なり、尿路造影法及び血管造影法のＸ線造影検査は安全且つ水溶性で、放射線の非透過性である造影剤を血管内に投与することを要する。
【０００５】
現在、ヨードを基盤とした造影剤が最も広範囲に用いられており、具体的に、トリヨードベンゼンに基づいたＸ線造影剤の分野において、イオパミドール、イオヘキソール、及びイオベルソールのような非イオン性トリヨード安息香酸誘導体を開発して、著しく発展した。
【０００６】
イオメプロール｛Ｃ１７Ｈ２２Ｉ３Ｎ３Ｏ８；Ｎ，Ｎ’-ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）５-［（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ］-２，４，６-トリヨード-１，３-ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［７８６４９-４１-９］｝、、
2013133336.tif 000003
【０００７】
イオプロアミド｛Ｃ１８Ｈ２４Ｉ３Ｎ３Ｏ８；Ｎ，Ｎ’-ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）-２，４，６-トリヨード-５-［（メトキシアセチル）アミノ］-Ｎ-メチル-１，３-ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［７３３３４-０７-３］｝、
2013133336.tif 000004
【０００８】
イオベルソール｛Ｃ１８Ｈ２４Ｉ３Ｎ３Ｏ９；Ｎ，Ｎ’-ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）-５-［（ヒドロキシアセチル）（２-ヒドロキシエチル）アミノ］-２，４，６-トリヨード-１，３-ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［８７７７１-４０-２］｝、
2013133336.tif 000005
【０００９】
イオヘキソール｛Ｃ１９Ｈ２６Ｉ３Ｎ３Ｏ９；５-[アセチル（２，３-ジヒドロキシプロピル）アミノ］-Ｎ，Ｎ’-ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）-２，４，６-トリヨード-１，３-ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［６６１０８-９５-０］｝、
2013133336.tif 000006
【００１０】
イオペントール｛Ｃ２０Ｈ２８Ｉ３Ｎ３Ｏ９；５-[アセチル（２-ヒドロキシ-３-メトキシプロピル）アミノ］-Ｎ，Ｎ’-ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）-２，４，６-トリヨード-１，３-ベンゼンジカルボキサミド，ＣＡＳ［ＲＮ］［８９７９７-００-２］｝、
2013133336.tif 000007
【００１１】
イオパミドール｛Ｃ１７Ｈ２２Ｉ３Ｎ３Ｏ８；５-[(２-ヒドロキシ-１-オキソプロピル）アミノ］-Ｎ，Ｎ’-ビス（２-ヒドロキシ-１-（ヒドロキシメチル）エチル）２，４，６-トリヨード-１，３-ベンゼンジカルボキサミド，ＣＡＳ［ＲＮ］［６０１６６-９３-０］｝、
2013133336.tif 000008
【００１２】
イオビトリドール｛Ｃ２０Ｈ２８Ｉ３Ｎ３Ｏ９；Ｎ，Ｎ’-ビス（２，３-ジヒドロキシプロピル）-５-[[３-ヒドロキシ-２-（ヒドロキシメチル）-１-オキソプロピル］アミノ］-２，４，６-トリヨード-Ｎ，Ｎ’-ジメチル-１，３-ベンゼンジカルボキサミド；ＣＡＳ［ＲＮ］［１３６９４９-５８-１］｝
2013133336.tif 000009
【００１３】
このように造影剤としてヨードを用いる理由は、ヨードの密度が大きく、Ｘ線に対する吸収度が大きいため、優れた造影増強効果を示すからである。すなわち、造影剤に含まれているヨードにＸ線が触れるようになると、Ｘ線が吸収されてＣＴ上で白色に見えることになり、従って、診断しようとする器官は明るく見える。
【００１４】
造影剤の注入速度及び造影剤のヨード濃度は、検査目的に応じて様々な種類で選択される。特に、イオヘキソールの場合、従来は、ＣＴ造影増強用として１４０ｍｇＩ／ｍＬ、１８０ｍｇＩ／ｍＬ、２４０ｍｇＩ／ｍＬ、３００ｍｇＩ／ｍＬ、最大３５０ｍｇＩ／ｍＬまで使用できるように臨床学的に認可されていた。
【００１５】
しかし、医療技術の発達と診断に対する医療市場の爆発的な需要及び期待（初期診断及び精密診断）に対して、従来認可されていた造影剤の組成物では画像診断に対するより精密且つ正確な診断に対する要求を満たし難く、より高品質の画像化を達成するためには、造影増強効果を示す高濃度の造影剤を含む新たな造影剤組成物が必要となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、上記のような従来技術の問題点を解決するために、高濃度の造影剤及び／または低いハンスフィールド値（Hounsfield Unit）を有する新たな造影剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、上記のような課題を解決するために、イオペントール（Iopentol）、イオトロラン（Iotrolan）、イオヘキソール（Iohexol）、イオベルソール（Ioversol）、イオキシラン（Ioxilan）、イオジキサノール（Iodixanol）、またはイオビトリドール（Iobitridol）のうちで選択される水溶性造影剤を３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬ、好ましくは３８０ｍｇＩ／ｍＬ〜４２０ｍｇＩ／ｍＬ含有することを特徴とする造影剤組成物を提供する。
【００１８】
本発明において、前記水溶性造影剤を３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬの濃度で含有する造影剤組成物とは、造影剤組成物１ｍＬ 当たりのヨード原子が３６０ｍｇ〜４５０ｍｇ含有されるものを指す。
【００１９】
本発明において、前記水溶性造影剤は、イオヘキソールであることを特徴とする。イオヘキソールは、分子内の-ＯＨ基を６個含有して、高い親水性を示し、他の非イオン性造影剤に比べて化学毒性及び神経毒性が全般に低いことが知られている。イオプロミドは神経毒性が高く脊髄造影に使用できず、イオベルソールは体腔造影及び脊髄造影の適応症がないのに比べ、イオヘキソールは適用領域が非常に広く、このような理由でイオヘキソールは造影剤の中で世界的に最も多く販売されている。
【００２０】
本発明においては、造影剤組成物のうち、前記水溶性造影剤であるイオヘキソールの濃度が従来用いられていた濃度である３５０ｍｇＩ／ｍＬより高濃度の３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬであること、好ましくは３８０ｍｇＩ／ｍＬ、４００ｍｇＩ／ｍＬまたは４２０ｍｇＩ／ｍＬであることを特徴とする。
【００２１】
本発明において、前記造影剤組成物の前記イオヘキソールの濃度が３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬである場合、前記造影剤組成物を肝ＣＴ画像の撮影のために使用する際、門脈相と動脈相とでいずれも造影増強効果を得ることができる。
【００２２】
本発明において、前記造影剤組成物は、水溶性緩衝液、注射用滅菌水、キレート化剤、及びpH調整剤をさらに含むことを特徴とする。
【００２３】
本発明において、前記水溶性緩衝液は、トロメタミンであることを特徴とする。
【００２４】
本発明において、前記水溶性緩衝液は、トロメタミンとしても公知の２-アミノ-２-（ヒドロキシメチル）１，３-プロパンジオールを含む。トロメタミンは、毒性学的に許容可能であり、米国薬局方ＸＸＩ, Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，ロックビル，ＭＤ１９８５（Ｕ．Ｓ．Ｐ ＸＸＩ）の１１０２に記述されている。トリメタミン（化学名は、２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１，３-プロパンジオール）は、またマークインデックス（１１版，Merck Co. Inc.ラウェイ，ニュージャージー（１９８９））に記載の通り、トリメチルをアミノメタン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；トリスアミン；トリス緩衝剤；トロメタモール；トロメタン；ＴＨＡＭ；ＴＲＩＳ；タラトロール；トリスアミノ；トリス-ストリル；トリズマという名前で公知となっている。トロメタミン及びその塩はpH６〜９の範囲で緩衝剤として作用する。
【００２５】
本発明において、前記キレート化剤は、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムから選択される少なくとも一つであることを特徴とする。
【００２６】
添加されるキレート化剤としては、薬剤学的に許容可能なキレート化剤であれば本発明のキレート化剤として用いることができるが、エチレンジアミン、エデト酸カルシウム二ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウムが好ましい。このうち、エデト酸二ナトリウムがさらに好ましい。キレート化剤の濃度は、好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ、特に０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬである。キレート化剤の量が前記記述した範囲未満の場合、前記イオヘキソール等を含む造影剤の安定化作用は十分でない。キレート化剤の量が前記範囲を超える場合には、キレート化剤による安定化作用はその上限に至ることになり、さらにそのような量は安全性に関して好ましくない。
【００２７】
本発明の造影剤組成物のpHは、イオヘキソール等を含む造影剤の安定性に関して、塩酸またはその塩、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩等のような注射剤用の薬剤学的に許容可能な緩衝液を用いて、好ましくは７．０〜８．０に調整される。
【００２８】
その他、必要な薬剤学的に許容可能な等張化剤、保存剤等を加えて、本発明の注射剤を製造することができる。
【００２９】
本発明において、前記造影剤組成物を３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ、及びＣＥＰは、水性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする。
【００３０】
ＣＥＡ＞ＣＥＡ３５０、ＣＥＰ＞ＣＥＰ３５０
前記ＣＥＡ（contrastenhancement value in arterial phase）は、肝ＣＴ撮影において動脈相で腹腔動脈（Celiac artery）が見えるレベルでの腹大動脈（abdominal aorta）のハンスフィールド値（Hounsfield value、ＨＵ）を測定した結果を示し、前記ＣＥＰ（contrast enhancement value in portal phase）は、肝門脈（Main portal vein）が見えるレベルで静脈（portal vein）のハンスフィールド値を測定した結果を示す。
【００３１】
すなわち、本発明の場合、前記イオヘキソールを従来臨床学的に用いられる３６０ｍｇＩ／ｍＬより高濃度で用いることで、肝ＣＴ撮影において動脈相と門脈相とでＣＥＡ及びＣＥＰが改善する効果を示している。
【００３２】
本発明において、前記造影剤組成物を３８０ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ３８０、及びＣＥＰ３８０は、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３5０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする。
１．７≧ＣＥＡ３８０／ＣＥＡ３５０≧１．１
１．７≧ＣＥＰ３８０／ＣＥＰ３５０≧１．１
本発明において、前記造影剤組成物を４００ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ４００、及びＣＥＰ４００は、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする。
１．７≧ＣＥＡ４００／ＣＥＡ３５０≧１．１
１．７≧ＣＥＰ４００／ＣＥＰ３５０≧１．１
本発明において、前記造影剤組成物を４２０ｍｇＩ／ｍＬ用いた場合のＣＥＡ４２０、及びＣＥＰ４２０は、水溶性造影剤を３５０ｍｇＩ／ｍＬを用いた場合のＣＥＡ３５０及びＣＥＰ３５０と次の関係を満たすことを特徴とする。
１．７≧ＣＥＡ４２０／ＣＥＡ３５０≧１．１
１．７≧ＣＥＰ４２０／ＣＥＰ３５０≧１．０５
本発明において、前記造影剤組成物は、一般に肝ＣＴ画像の撮影のために用いられることを特徴とする。
【発明の効果】
【００３３】
本発明による造影剤組成物は、造影作用を行うヨードの量を従来用いられていた濃度より高濃度で用いて、ＣＴ画像で造影増強効果に優れ、鮮明度及び識別力に優れた画像を得ることができる。特に、肝ＣＴ撮影において、動脈相と門脈相でいずれも造影増強効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明の一実施例によって製造された３８０ｍｇＩ／ｍＬ のイオヘキソール注射用剤を兎に投与した後、肝ＣＴ画像を撮影した結果を示す図である。
【図２】図２は、本発明の一実施例によって製造された４００ｍｇＩ／ｍＬ のイオヘキソール注射用剤を兎に投与した後、肝ＣＴ画像を撮影した結果を示す図である。
【図３】図３は、本発明の一実施例によって製造された４２０ｍｇＩ／ｍＬ のイオヘキソール注射用剤を兎に投与した後、肝ＣＴ画像を撮影した結果を示す図である。
【図４】図４は、本発明の比較例によって製造された３５０ｍｇＩ／ｍＬ のイオヘキソール注射用剤を兎に投与した後、肝ＣＴ画像を撮影した結果を示す図である。
【図５】図５は、本発明の実施例でヨード使用量による造影増強効果であるＣＥＡ、ＣＥＰの値の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下では、本発明を下記の実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、本発明の権利範囲が下記実施例によって制限されるのではない。
【００３６】
＜実施例１＞３８０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤
イオヘキソールの濃度を３８０ｍｇＩ／ｍＬにするために、室温（ＲＴ）で８１９．７１ｇのイオヘキソール、１．３１ｇのトロメタミン、０．１１ｇのエデト酸カルシウム二ナトリウムを７５ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で完全に溶解するまで混合させた。ＩＮ塩酸溶液を用いてpHを７．７９に調節し、ＷＦＩを用いて剤形の最終容量が１Ｌとなるようにした。次いで、マイクロフィルタを介して無菌濾過した。そのようにして取得した溶液を１００ｍＬのバイアルに充填させた。その後、ゴム栓及びアルミカップでバイアルを密封し、注射剤を取得した。
【００３７】
＜実施例２＞３６０ｍｇＩ／ｍｌのイオヘキソール注射用剤
イオヘキソールの濃度を３６０ｍｇＩ／ｍＬにするために、イオヘキソールの量を７７６．６２ｇ、１．２４ｇのトロメタミンを用いたことを除いては、前記実施例１と類似する方法によって注射剤を取得した。
【００３８】
＜実施例３＞４００ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤
イオヘキソールの濃度を４００ｍｇＩ／ｍＬにするために、イオヘキソールの量を８６２．８０ｇ、１．３８ｇのトロメタミンを用いたことを除いては、前記実施例１と類似する方法によって注射剤を取得した。
【００３９】
＜実施例４＞４２０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤
イオヘキソールの濃度を４２０ｍｇＩ／ｍＬにするために、イオヘキソールの量を９０５．８８ｇ、１．４５ｇのトロメタミンを用いたことを除いては、前記実施例１と類似する方法によって注射剤を取得した。
【００４０】
＜実施例５＞４５０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤
イオヘキソールの濃度を４５０ｍｇＩ／ｍＬにするために、イオヘキソールの量を９７０．５ｇ、１．５５ｇのトロメタミンを用いたことを除いては、前記実施例１と類似する方法によって注射剤を取得した。
【００４１】
＜比較例１＞３５０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤
イオヘキソールに対して既存に許可された容量の３５０ｍｇＩ／ｍＬに製造するために、イオヘキソールの量を７５５．０ｇ、１．２１ｇのトロメタミンを用いたことを除いては、前記実施例１と類似する方法によって注射剤を取得した。
【００４２】
＜試験例１＞粘度、浸透圧及びpH測定
前記実施例１〜３及び比較例１の注射剤組成物に対して、粘度、浸透圧及びpHを調節する前後でpHを測定し、その結果は次の表１のとおりである。
【００４３】
【表１】
2013133336.tif 000010
【００４４】
粘度と浸透圧の場合、ヨードの濃度が増加するほど徐々に増加することが分かる。pHの場合、７．５〜８．０の範囲に調整した。
【００４５】
＜試験例２＞実施例１の３８０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いた肝組織における画像測定及びＨＵ測定
前記実施例１で製造された３８０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を７匹の兎に投与し、肝ＣＴ画像を撮影し、その結果を図１に示した。
【００４６】
ＣＴ撮影方法：対象動物の麻酔施行後、デフィニション（６４ＭＤＣＴ，Siemens,ドイツ）を用いて、兎の耳介静脈（auricular vein）に２２  Ｇ  ＩＶカテーテルを設置し、コネクターを用いて自動注入器（power injector）と連結した後、造影剤（６．４ｍL〜６．５ｍL）を１．４ｍＬ／ｓｅｃの速度で注入し、時間差をおいてＣＴ画像を獲得した。ＣＴスキャンのパラメータは次のように設定した。（１００ｍＡｓ；８０ｋＶｐ table speed）
図１の画像で、左側は動脈相（arterial phase）における画像であって、腹腔動脈（Celiac artery）が見えるlevelでの腹大動脈（abdominal aorta）のハンスフィールド値を測定した結果を示し、このときのハンスフィールド値を動脈相でのハンスフィールド値、すなわちＣＥＡ３８０（contrast enhancement value in arterial phase）とした。
【００４７】
図１の画像で、右側は静脈相（portal phase）での画像であって、肝門脈（Main portal vein）が見えるlevelでportal veinのハンスフィールド値（Hounsfield Unit、ＨＵ）を測定した結果を示し、このときのコントラスト強調値（contrast enhancement value）を静脈相でのハンスフィールド値、すなわちＣＥＰ３８０（contrast enhancement value in portal phase）として、前記ＣＥＡ３８０のようにその結果を次の表２に示した。
【００４８】
【表２】
2013133336.tif 000011
【００４９】
＜試験例３＞実施例３の４００ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いた肝組織における画像測定及びＨＵ（ハンスフィールド値）測定
実施例３で製造された４００ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いて、兎３匹に対して前記試験例２と同じ方法で画像を撮影し、その結果を図２に示した。図２の画像に対するＣＥＡ４００とＣＥＰ４００を測定した結果は、下記表３のとおりである。
【００５０】
【表３】
2013133336.tif 000012
【００５１】
＜試験例４＞実施例４の４２０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いた肝組織における画像測定及びＨＵ測定
実施例４で製造された４２０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いて、前記試験例２と同じ方法で画像を撮影し、その結果を図３に示した。図３の画像に対するＣＥＡ４２０とＣＥＰ４２０を測定した結果は、下記表４のとおりである。
【００５２】
【表４】
2013133336.tif 000013
【００５３】
＜試験例５＞比較例の３５０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いた肝組織における画像測定及びＨＵ測定
比較例で製造された３５０ｍｇＩ／ｍＬのイオヘキソール注射用剤を用いて、前記試験例２と同じ方法で画像を撮影し、その結果を図４に示した。図４の画像に対するＣＥＡ３５０とＣＥＰ３５０を測定した結果は、下記表５のとおりである。
【００５４】
【表５】
2013133336.tif 000014
【００５５】
前記試験例２〜５で測定された実施例と比較例のＣＥＡとＣＥＰをそれぞれのヨード濃度によって図５に示した。
【００５６】
図５において、ヨードの濃度が３６０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬの範囲で、ＣＥＡ値は増加して動脈相（Arterial phase）で造影増強効果を示し、ＣＥＰ値は増加した後減少して、門脈相（Portal phase）では造影増強効果が増加した後減少することが分かる。
【００５７】
また、ヨードの濃度が４６０ｍｇＩ／ｍＬ以上の場合、ＣＥＡ値が減少し、ＣＥＰ値は比較例のヨード濃度３５０ｍｇＩ／ｍＬよりも減少することが分かる。
【００５８】
従って、本願発明による造影剤組成物において、ヨード濃度は、肝のＣＴ撮影時に動脈相で造影増強効果が示される３５０ｍｇＩ／ｍＬ〜４５０ｍｇＩ／ｍＬの範囲が可能であり、動脈相と門脈相でいずれも造影増強効果が示される３８０ｍｇ／ｍＬ〜４２０ｍｇＩ／ｍＬがさらに好ましいということが分かる。
【００５９】
さらに、ヨードの濃度を３８０ｍｇＩ／ｍＬ、４００ｍｇＩ／ｍＬ、４２０ｍｇＩ／ｍＬとして肝のＣＴ撮影を行うときの動脈相、門脈相でのハンスフィールド値と、ヨード濃度を３５０ｍｇＩ／ｍＬとして肝のＣＴ撮影を行うときの動脈相、門脈相でのハンスフィールド値とを比較して、次の表６に示した。
【００６０】
【表６】
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【００６１】
前記表６で分かるように、ヨード濃度が高くなるほど従来用いられていた３５０ｍｇＩ／ｍＬのときより動脈相でのハンスフィールド値の比が増加し、静脈相でのハンスフィールド値の比は減少し、ヨード濃度が３８０ｍｇＩ／ｍＬ〜４２０ｍｇＩ／ｍＬのときは動脈相と門脈相でいずれも従来用いられていたヨード濃度３５０ｍｇＩ／ｍＬでのハンスフィールド値より増加した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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