(57)【要約】      （修正有）【課題】ｐＨ、金属イオン、特定の官能基を有する分子に応答し、ゲル化能又はゲルの構造を変化させることのできるシッフ塩基を分子内に有する低分子ゲル化剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で示されることを特徴とするシッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤。2013194038.tif 000012【選択図】図３
2013194038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されることを特徴とするシッフ塩基誘導体。
Ａ-Ｂ-Ｃ・・・・・・（１）
［式中、Ａが、下記の式（２）で示される基を表し、
Ｂが、不飽和結合を有していてもよい炭素数１２〜２０の炭化水素を表し、
Ｃが、水素原子又は下記の式（２）で示される基を表す。］
【化１】
2013194038.tif 000011
【請求項２】
前記Ｂが炭素数１２個から２０個で不飽和結合を1個以上有してもよい炭化水素である
ことを特徴とする請求項１に記載のシッフ塩基誘導体。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載のシッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤。
【請求項４】
溶媒中で、請求項１又は請求項２に記載のシッフ塩基誘導体が自己集合して形成された超分子集合体。
【請求項５】
請求項４に記載の超分子集合体及び溶媒を含むゲル。
【請求項６】
請求項１又は請求項２に記載のシッフ塩基誘導体を含有する溶媒のｐＨを酸性条件にすることにより、超分子集合体を形成することを特徴とするゲルの形成方法。
【請求項７】
請求項１又は請求項２に記載のシッフ塩基誘導体を含有する溶媒中に、２価又は３価の金属イオンを存在させることにより、超分子集合体を形成することを特徴とするゲルの形成方法。
【請求項８】
請求項１又は請求項２に記載のシッフ塩基誘導体を含有する溶媒中に、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子を存在させることにより、ゲルの形成を制御する方法。
【請求項９】
請求項５に記載のゲルに、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子を添加することにより、ゲル中の溶媒を放出する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シッフ塩基誘導体、及び該シッフ塩基誘導体を用いた低分子ゲル化剤、特に、分子量の比較的小さな分子同士を水素結合や疎水性相互作用などの分子間力によって自己組織化させ、複雑な３次元ネットワークを形成することによって溶媒分子を捕捉する刺激応答性低分子ゲル化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ゲル化剤は、農業、水産業、化粧品、医薬品で用いられる、塗料、潤滑油、繊維、樹脂、高分子等の流動性を制御し、多様化した使用目的に合った形態に加工することができる産業上重要な技術である。特に近年、外界からの刺激に応答するゲルの報告が盛んになされている（例えば、特許文献１〜３）。
【０００３】
一方、ピリドキサールリン酸とアルキルアミンからなるシッフ塩基は、平衡状態で存在しているため、ｐＨ等の反応条件によってシッフ塩基形成を制御できる。このような、ピリドキサールリン酸とアルキルアミンを反応させシッフ塩基を形成させた例は、非特許文献１、２をはじめ多数あるが、使用濃度がゲル化に至らない低い濃度であったり、構造がゲル化に至らないアルキルアミンの炭素鎖長１０以下の分子であったり、ゲル化を妨げると考えられる界面活性剤を添加した系であり、いずれもゲル化に言及したものではない。
そのほか、類似の構造を持つ分子を用いた例として非特許文献３があるが、単独でゲル化能を有する分子からなる超分子ファイバー上に、ピリドキサノールリン酸を、シッフ塩基を用いて結合させたものであり、シッフ塩基誘導体の超分子構造形成に由来するゲル化能に言及したものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−４７５３４号公報
【特許文献２】特開２００９−２６１３３４号公報
【特許文献３】特開２００４−３５７９１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】M. A. Vazquez,et al.,“Spectroscopic study of the Schiff bases of dodecylamine with pyridoxal 5'-phosphate and 5'-deoxypyridoxal. A model for the Schiff bases of pyridoxal 5'-phosphate in biological systems.”Biochem J., 279, 759−767 (1991).
【非特許文献２】G. R. Echevarria, et al.,“Photophysical Study of Pyridoxal5'-Phosphate and Its Schiff Base with n-Hexylamine”Photochemistry and Photobiology, 6, 810-816 (1997)
【非特許文献３】N. Sreenivasachary, et al.,“Gelation-driven component selection in the generation of constitutional dynamic hydrogels based on guanine-quartet formation”PNAS, 102, 5938-5943 (2005).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまで、溶媒中でゲル構造の鍵となる化学結合の形成と解離の化学平衡が存在する分子のゲル化能に着目した例は知られていない。
本発明は、こうした現状を鑑みて行われたものであり、簡単な分子構造で、その分子構
造中にゲル構造の鍵となる化学結合の形成と解離の化学平衡が存在し、かつ製造コストがかからずに得ることが出来る、低分子ゲル化剤を提供することを１つの目的とするものである。また、本発明のもう１つの目的は、ｐＨ、金属イオン、特定の官能基を有する分子、等の外界からの刺激に対して応答性を示す低分子ゲル化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、さまざまな外部刺激に応答する分子を設計するにあたって、溶液状態で結合形成と解離の平衡状態として存在する、アルデヒド基とアミノ基の結合によってできるシッフ塩基に着目し、ビタミンＢ6と
して知られるピリドキサノールとアルキルアミンもしくはアルキルジアミンをシッフ塩基により連結したシッフ塩基誘導体が、ｐＨ、金属イオン、特定の官能基を有する分子等の外界からの刺激に対して応答し、ゲル化能が変化する低分子ゲル化剤であり、同低分子ゲル化剤により得られるゲルは刺激に対して応答し、構造を変化させ得るゲルであることを見出した。
【０００８】
本発明はこれらの知見に基づいて完成に至ったものであり、すなわち、本研究の第一の主題は、下記一般式（１）で示されることを特徴とするシッフ塩基誘導体である。
Ａ-Ｂ-Ｃ・・・・・・（１）
［式中、Ａが、下記の式（２）で示される基を表し、Ｂが、炭素数１２以上の、不飽和結合を有していてもよい炭化水素を表し、Ｃが、水素原子又は下記の式（２）で示される基を表す。］
【０００９】
【化１】
2013194038.tif 000003
【００１０】
本発明の第二の主題は上記一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体においてＢが炭素数１２個から２０個で不飽和結合を1個以上有してもよい炭化水素であることを特徴とす
るシッフ塩基誘導体である。
また、本発明の第三の主題は上記一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤である。
さらに、本発明の第四の主題は、前記シッフ塩基誘導体が自己集合して形成される超分子自己集合体であり、そして、第五の主題は前記シッフ塩基誘導体由来の超分子自己集合体及び溶媒を含むゲルである。
本発明の第六の主題は、前記シッフ塩基誘導体を含有する溶媒のｐＨを酸性条件にすることにより、超分子集合体を形成することを特徴とするゲルの形成方法である。
本発明の第七の主題は、前記シッフ塩基誘導体を含有する溶媒中に、２価又は３価の金属イオンを存在させることにより、超分子集合体を形成することを特徴とするゲルの形成方法である。
本発明の第八の主題は、前記シッフ塩基誘導体を含有する溶媒中に、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子を存在させることにより、ゲルの形成を制御する方法である。
本発明の第九の主題は、前記シッフ塩基誘導体由来の超分子自己集合体及び溶媒を含むゲルに、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子を添加することにより、ゲル中の溶媒を放出する方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシッフ塩基誘導体は、簡単な分子構造で、その分子構造中にゲル構造の鍵となる化学結合の形成と解離の化学平衡が存在し、多額の製造コストがかからずに低分子ゲル化剤を提供することができる。また、本発明のシッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤は、溶媒環境等の外的要因により、シッフ塩基結合形成反応が進行するか分解するかを制御することができるため、例えば、外部刺激として、シッフ塩基を安定化させる酸、その添加によってシッフ塩基ダイマー構造を形成する金属イオン、又は、ピリドキサールリン酸と競合してシッフ塩基を形成する低分子ゲル化剤を分解する糖類、アルデヒド類等を用いてゲル化能を制御できる。また、本発明のシッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤より形成されるゲルは、例えば、外部刺激として、ピリドキサールリン酸と競合してシッフ塩基を形成する低分子ゲル化剤を分解する糖類、アルデヒド類等を用いてゲル状態を制御できる。また、本ゲル化剤は、低分子が繊維状に自己組織化してゲルを形成するものであり、疎水性で水に溶解し難い生理活性物質、香料、染料を自己組織化体の包接により水溶液に分散させることができるものである。更に、本発明のシッフ塩基誘導体は、ビタミンＢ6誘導体と長鎖アルキルアミンからできているので、土中で易分解性
であるため生体や環境に安全なゲル化剤であり、社会的にも有用性が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の低分子ゲル化剤の分子設計を示す模式図である。
【図２】本発明のシッフ塩基誘導体の超分子ファイバー形成のメカニズムを示す模式図である。
【図３】本発明のシッフ塩基誘導体形成に伴うゲル化を示す図（写真）であり、ａ）ピリドキサールリン酸塩酸水溶液、ｂ）アルキルアミン塩酸水溶液、ｃ）合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）の塩酸水溶液から形成されたゲルである。各写真右下の図は、各サンプルの瓶中の位置を簡易図化したもの。
【図４】ピリドキサールリン酸塩酸水溶液（実線）と合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）の塩酸水溶液（破線）の吸収スペクトルを示す図である。縦軸は、吸光度（任意単位）、横軸は、紫外可視波長（単位ｎｍ）を示す。
【図５】合成例１−１のシッフ塩基誘導体（６）より得られたゲルの図（位相差顕微鏡写真）である。
【図６】中性条件下ａ）及び、酸性条件下ｂ）でのゲル化試験の結果を示す図（写真）であり、各写真右下の図はサンプルの瓶中の位置を簡易図化したもの。
【図７】シッフ塩基誘導体（７）−中性条件下Ｃｏ2+イオン添加によるゲル化を示す図（写真）である。写真右下の図は、サンプルの瓶中の位置を簡易図化したもの。
【図８】シッフ塩基誘導体（７）／Ｃｏ2+ゲルの図（ＦＥ-ＳＥＭ写真）である。
【図９】ピリドキサールリン酸（実線）及びｂ）シッフ塩基誘導体（７）／Ｚｎ2+から形成されたゲル（破線）の蛍光スペクトルを示す図である。縦軸は、蛍光強度（任意単位）、横軸は、蛍光波長（単位ｎｍ）を示す。
【図１０】合成例２−１のシッフ塩基誘導体（７）及び（９）塩酸水溶液の図（写真）である。サンプル瓶を倒置し、ゲル化しないことを確認した写真であり、写真右下の図はサンプルの瓶中の位置を簡易図化したもの。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（１）ゲル化剤及び超分子集合体
本明細書において、「低分子ゲル化剤」、「刺激応答性ゲル化剤」を、単に「ゲル化剤」ということがある。
本発明は、下記一般式（１）で示されることを特徴とするシッフ塩基誘導体、および該シッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤を提供するものである。
Ａ-Ｂ-Ｃ・・・・・・（１）
［式中、Ａが、下記の式（２）で示される基を表し、Ｂが、不飽和結合を有していてもよい炭素数１２〜２０の炭化水素を表し、Ｃが、水素原子又は下記の式（２）で示される基を表す。］
【００１４】
【化２】
2013194038.tif 000004
【００１５】
本発明にかかる低分子ゲル化剤は次のような観点から設計を行った。
さまざまな刺激に応答する低分子ゲル化剤を設計するにあたって、溶液状態で結合形成と解離の平衡状態として存在する、シッフ塩基に着目した。このような、化学平衡を持つ分子は官能基選択的に反応が進行するほか、溶媒環境等の外部因子により反応の平衡状態を制御できる。また、低分子ゲル化剤においては、一般的に親水部と疎水部の両方を持つ分子が有用であるため、アルデヒド部位を有する親水的な分子とアミノ基を有する疎水的な分子からなるシッフ塩基を持つ分子を設計した。
図１は、本発明の低分子ゲル化剤の上記の分子設計を示す模式図である。
【００１６】
具体的には、アルデヒド部位を有する親水的な分子としてビタミンＢ6として知られる
ピリドキサールリン酸、アミノ基を有する疎水的な分子としてアルキルアミンもしくはアルキルジアミンを用いた。
また、ゲル化において超分子構造（超分子集合体（supra molecular assembly））の形成が重要になるが、本発明の一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体は、図２に模式的に示すとおり、アルキル鎖部分の疎水的な相互作用、ピリドキサール環部分のπ-π相互
作用及びリン酸基とピリドキサール部位間の静電相互作用などによりファイバー（繊維）状の超分子構造を形成する。
【００１７】
上記一般式（１）において、Ａは、式（２）で示される基を表し、Ｃは、水素原子又は式（２）で示される基を表す。
Ｂは不飽和結合を有してもよい炭素数１２〜２０の炭化水素であれば特に限定されるものではなく、例えば、Ｃの水素原子と共に、炭素数１２〜２０の直鎖アルキル基、炭素数１２〜２０の直鎖アルケニル基、炭素数１２〜２０の直鎖アルキニル基又はこれらの基から水素原子を除いた基等を意味する。Ｂは、好ましくは炭素数１２〜１８、より好ましくは炭素数１５〜１６の炭化水素である。
具体的には、例えば、炭素数１２〜２０の直鎖アルキル基としては、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル基等が挙げられる。また、炭素数１２〜２０の直鎖アルケニル基又は炭素数１２〜２０の直鎖アルキニル基としては、例えば、９−オクタデセニル等の上記直鎖アルキル基に対応する直鎖アルケニル基又は直鎖アルキニル基が挙げられる。Ｂは、好ましくは炭素数１２〜２０の直鎖アルキル基、又は炭素数１２〜２０の不飽和結合を１個有する直鎖アルケニル基若しくはアルキニル基である。これらのうち、特に、炭素数１５〜１６の直鎖アルキル基であることがより好ましい。
【００１８】
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体を化学名で示すとすれば、例えば、Ａが式（２）であらわされる構造、Ｂがドデシレン基、ヘキサデシレン基、又はオクタデシレン基、Ｃが水素原子であった場合、それぞれ、４−ドデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸、４−ヘキサデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸、又は４−オクタデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸となる。
また、ＡおよびＣが式（２）であらわされる構造、Ｂがドデシレン基、ヘキサデシレン基、又はオクタデシレン基であった場合、それぞれ、４−ドデシルジイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸、４−ヘキサデシルジイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸、４−オクタデシルジイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸となる。
【００１９】
なお、本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体は、ある種の条件下で加水分解され、また、脱水反応が起こる条件では結合する。したがって、本発明においては、便宜上一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体についてのみ記載するが、本発明の一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体を有効成分とする低分子ゲル化剤は、そのピリドキサールリン酸及びアルキルアミンとの混合物、あるいはシッフ塩基誘導体、ピリドキサールリン酸及びアルキルアミンの混合物であってもよい。
【００２０】
本発明の、上記一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体を有効成分とするゲル化剤は、１種又は２種以上のシッフ塩基誘導体を含むものであってよい。
【００２１】
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体は、公知の合成反応を用いて製造することが出来、以下にその代表的な合成方法の例を示す。以下の合成方法において特に明記しない限り、Ｂ、Ｃ、は上記一般式（１）の定義の通りである。
【００２２】
【化３】
2013194038.tif 000005
【００２３】
本発明にかかる一般式（５）で示されるシッフ塩基誘導体は、上記一般式（３）で示されるピリドキサールリン酸と、上記一般式（４）で示されるアルキルアミンを用い、公知のイミノ化反応により合成することができる。
イミノ化反応としては、特に問題の無い限り、メタノールやエタノール中で脱水反応を行うことでイミンを形成する等の公知の方法を用いることができる。
【００２４】
（２）ゲル、ゲル形成方法及び溶媒放出方法
本明細書において、「ヒドロゲル及び／又はオルガノゲル」を、単に「ゲル」ということがある。
本発明の、上記一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体を有効成分とするゲル化剤は、溶媒中で、超分子集合体を形成し、超分子集合体が溶媒を内包し、ヒドロゲル又はオルガノゲルとすることができる。
すなわち、本発明のゲルは、本発明の超分子集合体及び溶媒を含むゲルである。
かかる溶媒としては、水だけでなく、緩衝溶液や、電解質溶液等の水を溶媒とする溶液や、アルコール類（例えばメタノール）等の有機溶媒、水と少なくとも1種の親水性有機
溶媒からなる混合溶媒等が挙げられる。
本発明のゲル化剤の含有量は、溶媒にもよるが、溶液中に０．０１ｇ／ｍｌ〜０．１ｇ／ｍｌ含まれ、好ましくは０．０５ｇ／ｍｌ〜０．１ｇ／ｍｌ程度含まれるゲルである。
一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体を有効成分とするゲル化剤を、溶媒中で、例えば室温、０．５〜１２時間程度、反応させることによって超分子集合体を形成し、超分子集合体が溶媒を内包し、ゲルとすることができる。
【００２５】
本発明のゲル化剤は、ｐＨ、金属イオン、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して応答性を有するゲル化剤である。すなわち、本発明のゲル化剤は、ｐＨ、金属イオン、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して応答性を有し、ゲル化能を変化させ得るゲル化剤である。
本発明のゲル化剤は、ｐＨ、金属イオン、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して、応答性を有するゲル化剤であるため、本発明のシッフ塩基誘導体を含有する溶媒のｐＨを調整すること、２価又は３価の金属イオン濃度を調整すること又はシッフ塩基を形成しうる基を有する分子濃度を調整することにより、超分子集合体を形成又は形成を制御（抑制）し、ゲルを形成又は形成を制御（抑制）することが可能である。
【００２６】
また、本発明のゲルは、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して応答性を有するゲルである。すなわち、本発明のゲル化剤により形成されたゲルは、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して応答性を有し、ゲル状態を変化させ得るゲルである。換言すれば、本発明のゲル化剤は、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して応答性を有し、ゲル状態を変化させ得るゲルを形成可能なゲル化剤である。
本発明のゲルは、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等の外部刺激に対して応答性を有するゲルであるため、本発明のゲルに対して、存在させるシッフ塩基を形成しうる基を有する分子を調整することにより、ゲルの分解を促進又は制御（抑制）し、ゲル中の溶媒を放出又は放出を制御（抑制）することが可能である。
外部刺激に対する評価としては、酸性条件、金属イオン又はプロトン添加によるゲルの形成、及び1級アミノ基又はアルデヒド基を有する分子の添加によるゲルの崩壊に伴う溶
媒の放出から確認できる。制御に用いた分子については下記に詳しく記述する。
【００２７】
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体のゲル化に用いる溶媒の酸性条件は、用いるシッフ塩基誘導体等にもよるが、通常ｐＨ１〜６、好ましくはｐＨ１〜４程度である。
【００２８】
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体のゲル化に用いるイオン種は、プロトンまたは金属イオンであればよく、金属イオンは、２価もしくは３価の金属イオンで、かつシッフ塩基と配位結合能を有する金属イオンであればよく、例えば、アルミニウム、クロム、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、ガリウム、モリブデン、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、カドミニウム、インジウム、スズ、オスミウム、鉛
、ランタン、セレン等各種イオンが挙げられる。好ましくは、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、スズ、鉛である。より好ましくは、銅、ニッケル、亜鉛、コバルトである。
金属イオンは、上記一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体と錯体を形成することで、シッフ塩基誘導体を安定化していると考えられ、金属イオンの電荷が２価の場合、シッフ塩基誘導体２分子と錯体を形成する。この場合、同錯体におけるシッフ塩基誘導体及び金属イオンのモル比は、２：１となる。金属イオンの電荷が２を超える場合、電荷数に応じた比になる。本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体のゲル化に用いる、溶媒における金属イオン濃度は、用いるシッフ塩基誘導体、金属イオン等にもよるが、通常５〜１０００ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは５〜５０ｍｍｏｌ／ｌ程度である。
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体のゲル化に用いるイオン種は、１種又は２種以上のプロトンまたは金属イオンを用いてもよい。
また、金属イオンの対イオンとしては、いずれの対イオンを用いても、ナトリウムから２価及又は３価の金属への置換に影響するものでなく。また、その金属と置換後に、ナトリウムイオンと対イオンが対になりナトリウム塩が生じるが、その後のゲル化試験へも影響を及ぼすこともないので、そのため後述する実施例においては、便宜上、塩化物イオンのみ記述するが、これらに限定されるものではない。例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、リン酸イオン等の各種イオンが挙げられる。好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンである。より好ましくは、塩化物イオンである。
【００２９】
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体からなるゲルの溶媒の放出を制御する分子としては、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子であって、シッフ塩基を形成しうる基とは、例えば一級アミノ基及びアルデヒド基を意味する。具体的には、グルコース等の還元糖、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等のアルデヒド基を有する分子、タウリン、アミノ酸等の1級アミノ基を有する分子があり、好まし
くは、水溶性の高い、グルコース等の還元糖、ホルムアルデヒド、タウリン、アミノ酸（アスパラギン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、トレオニン、アルギニン、ヒスチジン等）である。さらに好ましくは、グルコースである。本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体のゲル化抑制及びゲルの溶媒の放出に用いる、溶媒におけるシッフ塩基を形成しうる基を有する分子の濃度は、用いるシッフ塩基誘導体、シッフ塩基を形成しうる基を有する分子等にもよるが、通常５〜１０００ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは５〜５０ｍｍｏｌ／ｌ程度である。
本発明にかかる一般式（１）で示されるシッフ塩基誘導体からなるゲルの溶媒の放出を制御する分子としては、１種又は２種以上のシッフ塩基を形成しうる基を有する分子を用いてもよい。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明について、合成例及び実施例を用いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
（合成例１−１）
次式（６）に示す、４−ヘキサデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸の合成
【００３２】
【化４】
2013194038.tif 000006
【００３３】
１００ｍＬナスフラスコに攪拌子、ピリドキサール−５-リン酸０．６０ｇ（和光純薬
社製）、ヘキサデシルアミン０．５３ｇ（東京化成社製）、エタノール５０ｍｌおよび、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて室温で１２時間攪拌した。反応溶液から溶媒を除去し４−ヘキサデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸を１．１ｇ得た。
得られた４−ヘキサデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸の化学分析値は以下の通りである。
【００３４】
1H-NMR(400MHz, d4-Methanol)
δ=9.18(m, 1H), 7.81(s, 1H), 3.79(dt, J=3.8Hz, J=0.83Hz, 2H), 1.77(qui, J=7.8, 2H), 1.44-1.28(m, 26H), 0.91(t, J=7.0, 3H)
【００３５】
（合成例１−２）
次式（７）に示す、４−ドデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸の合成
【００３６】
【化５】
2013194038.tif 000007
【００３７】
１００ｍＬナスフラスコに攪拌子、ピリドキサール−５−リン酸０．６０ｇ（和光純薬社製）、ドデシルアミン０．４０ｇ（東京化成社製）、エタノール５０ｍｌおよび、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて室温で１２時間攪拌した。反応溶液から溶媒を除去し４−ドデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン-３-イルメチルリン酸を１ｇ得た。
得られた４−ドデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸の化学分析値は以下の通りである。
【００３８】
1H-NMR(400MHz, d4-Methanol)
δ=9.18(m, 1H), 7.81(s, 1H), 3.79(dt, J=3.8 Hz J=0.83Hz, 2H), 1.77(qui, J=7.8, 2H), 1.44-1.28(m, 18H), 0.91(t, J= 7.0, 3H)
【００３９】
（合成例２−１）
次式（８）に示す、４−ドデシルジイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸の合成
【００４０】
【化６】
2013194038.tif 000008
【００４１】
１００ｍＬナスフラスコに攪拌子、ピリドキサール−５−リン酸１．２０ｇ（和光純薬社製）、ドデシルジアミン０．４１ｇ（東京化成社製）、エタノール５０ｍｌおよび、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を４ｍｌ加えて室温で１２時間攪拌した。反応溶液から溶媒を除去し４−ドデシルジイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸を１．６ｇ得た。
得られた４−ドデシルイミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イルメチルリン酸の化学分析値は以下の通りである。
【００４２】
1H-NMR(400MHz, d4-Methanol)
δ=9.18(m, 2H), 7.81(s, 2H), 3.79(dt, J=3.8 Hz J=0.83Hz, 4H), 1.77(qui, J=7.8, 4H), 1.44-1.28(m, 16H)
【００４３】
（合成例３−１）
次式（９）に示す、ドデシルイミノグルコースの合成
【００４４】
【化７】
2013194038.tif 000009
【００４５】
１００ｍＬナスフラスコに攪拌子、グルコース１．２０ｇ（和光純薬社製）、ドデシルアミン０．４１ｇ（東京化成社製）、エタノール５０ｍｌおよび、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を４ｍｌ加えて室温で１２時間攪拌した。反応溶液から溶媒を除去しドデシルイミノグルコースを１．６ｇ得た。
得られたドデシルイミノグルコースの化学分析値は以下の通りである。
【００４６】
1H-NMR(400MHz, d4-Methanol)
δ=3.90-3.57(m, 4H), 3.16-2.86(m, 2H), 2.83-2.54(m, 2 H), 1.52(m, 2H), 1.44-1.28(m, 26H), 0.92(t, J=7.0, 3H)
【００４７】
（実施例１）
＜水中でのシッフ塩基の形成によるゲル化の評価＞
上記のようにシッフ塩基は加水分解性であるため、ピリドキサールリン酸もしくはアルキルアミン単独ではゲル化せず、ピリドキサールリン酸とアルキルアミンの形成するシッフ塩基を有するシッフ塩基誘導体が低分子ゲル化剤として働くことを、本実施例では確かめた。なお、試験内容は以下の通りである。
【００４８】
サンプルとして、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）、ピリドキサールリン酸、ドデカンアミンの３種類各々に純水を加え、０．１０ｇ／ｍｌとし攪拌した。その後、各々に対して１Ｍ塩酸を純水と同量入れ０．０５ｇ／ｍｌとし３０分間静置し、各々の溶
液の状態について調べた。
ゲル化を確認するため、各サンプルを収納した瓶を倒置した後も、シッフ塩基誘導体（７）からなるサンプルは溶媒が落下しておらずゲル化が確認された（図３ｃ）。一方、ピリドキサールリン酸は溶液状態（図３ａ）、ドデカンアミンは懸濁液（図３ｂ）であり、ともに溶媒が落下しゲル化は確認されなかった。このことは、ピリドキサールリン酸とドデカンアミンが相互作用したものがゲル化に関与していることを指し示す。
【００４９】
次にこのピリドキサールリン酸とドデカンアミンが反応したものがシッフ塩基であることを確認するために吸収スペクトルから確認を行った。なお、試験内容は以下の通りである。
まず、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）１ｍｇ／ｍｌの水溶液を調整し攪拌した後、１Ｍ塩酸を水と同量入れ０．５ｍｇ／ｍｌとした。これを光路長１ｍｍのセルに入れ紫外可視吸収スペクトルを分光光度計（Ｕ-３３００：日立ハイテクフィールディン
グ社製）で測定した。
その結果、ピリドキサールリン酸塩酸水溶液が図４に示されるスペクトル（実線）を示すのに対し上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）塩酸水溶液では４２０ｎｍ付近にもピークが観測された（波線）。これは、ピリドキサールリン酸のシッフ塩基が酸性条件下で示す吸収と一致する。このことから、ゲル化に関与するピリドキサールリン酸とドデカンアミンが反応した生成物は、ピリドキサールリン酸とドデカンアミンからなるシッフ塩基誘導体であるといえる。
【００５０】
つづいて、本発明者らは、上記合成例１−１のシッフ塩基誘導体（６）により水をゲル化したもの（以下、シッフ塩基誘導体（６）ゲルという）について、光学顕微鏡写真を撮影し、ゲルの構造についての検討を行った。顕微鏡写真を図５に示す。なお、撮影条件は以下の通りである。
光学顕微鏡（ＩＸ７１：オリンパス社製）を用いて、スライドガラスとカバーガラスによりシッフ塩基誘導体（６）ゲルを挟み、光学顕微鏡写真の位相差モードにて撮影した。
図５より、シッフ塩基誘導体（６）ゲルにおいては、繊維状の構造が複雑に絡み合った三次元ランダムネットワーク構造が形成されていることが確認された。
【００５１】
（実施例２）
＜ｐＨ応答性の評価＞
シッフ塩基は溶液のｐＨによって化学平衡が変化し、シッフ塩基の安定性が大きく変化することが知られている。このため、本発明の低分子ゲル化剤はｐＨ応答性を持つと考えられるため、本実施例では、これを確認した。なお、試験内容は以下の通りである。
【００５２】
上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）に水を加え０．１０ｇ／ｍｌとし攪拌した。これを２つ用意し、サンプルａ）およびサンプルｂ）とした。
その後、サンプルｂ）には１Ｍ塩酸を水と同量入れ０．０５ｇ／ｍｌ（ｐＨ  １．２）とし、サンプルａ）には水を入れ０．０５ｇ／ｍｌとし、３０分間静置し溶液の状態について調べた。
ゲル化を確認するため図６ｂ）に示すサンプル瓶を倒置した後も溶媒は落下せずゲル化が確認された。一方、図６ａ）では水溶液として存在しており溶媒が落下しゲル化は観測されなかった。このことから、シッフ塩基形成に有利な酸性条件下でゲルの形成が確認された。
【００５３】
（実施例３）
＜金属イオン応答性の評価＞
本実施例においては、上記合成例１−１、合成例１−２、合成例２−１のシッフ塩基誘導体（６，７，８）について、中性条件下における金属イオン添加に対するゲル形成能及
びオルガノゲル形成能について検討を行った。なお、試験内容は以下の通りである。
【００５４】
（実施例３−１）シッフ塩基誘導体（６）について
上記合成例１−１のシッフ塩基誘導体（６）（４０ｍｇ）に水（０．８ｍｌ）を加え０．０５ｇ／ｍｌに調製して攪拌した。この状態では、シッフ塩基誘導体（６）が懸濁液として水中に分散した。これを０．２ｍｌずつ４つ用意し、サンプルａ）、サンプルｂ）、サンプルｃ）およびサンプルｄ）とした。サンプルａ）には塩化銅水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、サンプルｂ）には塩化ニッケル水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、サンプルｃ）には塩化亜鉛水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、サンプルｄ）には塩化コバルト水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、各々４８ｍｍｏｌ／ｌの濃度とし攪拌し、その後３０分間静置し溶液の状態について目視で調べた。
また、上記合成例１−１のシッフ塩基誘導体（６）（４０ｍｇ）にメタノール０．８ｍｌを加え０．０５ｇ／ｍｌに調製して攪拌した。この状態では、シッフ塩基誘導体（６）がメタノール中に溶解した。これを４つ０．２ｍｌずつ用意し、サンプルｅ）、サンプルｆ）、サンプルｇ）およびサンプルｈ）とした。サンプルｅ）には塩化銅水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、サンプルｆ）には塩化ニッケル水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、サンプルｇ）には塩化亜鉛水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、サンプルｈ）には塩化コバルト水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１０μｌ加え、各々４８ｍｍｏｌ／ｌの濃度とし攪拌し、その後３０分間静置し溶液の状態について目視で調べた。
【００５５】
（実施例３−２）シッフ塩基誘導体（７）について
上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）（４０ｍｇ）に水（０．８ｍｌ）を加え０．０５ｇ／ｍｌに調製して攪拌した。この状態では、シッフ塩基誘導体（７）が懸濁液として水中に分散した。これを０．２ｍｌずつ４つ用意し、サンプルａ）、サンプルｂ）、サンプルｃ）およびサンプルｄ）とした。サンプルａ）には塩化銅水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、サンプルｂ）には塩化ニッケル水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、サンプルｃ）には塩化亜鉛水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、サンプルｄ）には塩化コバルト水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、各々５７ｍｍｏｌ／ｌの濃度とし攪拌し、その後３０分間静置し溶液の状態について目視で調べた。
また、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）（４０ｍｇ）にメタノール０．８ｍｌを加え０．０５ｇ／ｍｌに調製して攪拌した。この状態では、シッフ塩基誘導体（７）が懸濁液としてメタノール中に分散した。これを０．２ｍｌずつ４つ用意し、サンプルｅ）、サンプルｆ）、サンプルｇ）およびサンプルｈ）とした。サンプルｅ）には塩化銅水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、サンプルｆ）には塩化ニッケル水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、サンプルｇ）には塩化亜鉛水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、サンプルｈ）には塩化コバルト水溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１２μｌ加え、各々５７ｍｍｏｌ／ｌの濃度とし攪拌し、その後３０分間静置し溶液の状態について目視で調べた。
【００５６】
（実施例３−３）シッフ塩基誘導体（８）について
上記合成例２−１のシッフ塩基誘導体（８）（４０ｍｇ）に水（０．８ｍｌ）を加え０．０５ｇ／ｍｌに調製して攪拌した。この状態では、シッフ塩基誘導体（８）が懸濁液として水中に分散した。これを０．２ｍｌずつ４つ用意し、サンプルａ）、サンプルｂ）、サンプルｃ）およびサンプルｄ）とした。サンプルａ）には塩化銅水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、サンプルｂ）には塩化ニッケル水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、サンプルｃ）には塩化亜鉛水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、サンプルｄ）には塩化コバルト水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、各々７０ｍｍｍｏｌ／ｌの濃度とし攪拌し、その後３０分間静置し溶液の状態について目視で調べた。
また、上記合成例２−１のシッフ塩基誘導体（８）（４０ｍｇ）にメタノールを０．８ｍｌ加え０．０５ｇ／ｍｌに調製して攪拌した。この状態では、シッフ塩基誘導体（８）がメタノール中に溶解した。これを０．２ｍｌずつ４つ用意し、サンプルｅ）、サンプルｆ
）、サンプルｇ）およびサンプルｈ）とした。サンプルｅ）には塩化銅水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、サンプルｆ）には塩化ニッケル水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、サンプルｇ）には塩化亜鉛水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、サンプルｈ）には塩化コバルト水溶液（ｍｏｌ／ｌ）を１５μｌ加え、各々７０ｍｍｏｌ／ｌの濃度とし攪拌し、その後３０分間静置し溶液の状態について目視で調べた。
【００５７】
結果を、表１に示す。表中の、Ｇ、ＰＧ，Ｓ、及びＳＳは、以下のとおりである。
Ｇ：シッフ塩基誘導体がサンプル容器を倒置しても落下してこない固形物（ゲル）を形成した。
ＰＧ：シッフ塩基誘導体が溶媒中で部分的に落下してこない固形物（ゲル）を形成した。Ｓ：シッフ塩基誘導体が溶媒中に溶解した。
ＳＳ：シッフ塩基誘導体が懸濁液として溶媒中に分散した。
Ｉ：シッフ塩基誘導体が溶媒中に溶解せず沈殿として溶け残った。
【００５８】
【表１】
2013194038.tif 000010
【００５９】
上記表１より、合成例１−１、合成例１−２、合成例２−１のシッフ塩基誘導体（６,
７，８）は、いずれも水及びメタノール中で金属イオン種に依存したゲル化能を示すことが明らかとなった。
上記表１より、ゲル化したものの一例として、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）及びＣｏ2+イオン添加により水をゲル化したもの（以下、シッフ塩基誘導体（７）ゲルという）のサンプル瓶を倒置し、ゲル化を確認したものを図７に示す。倒置した後も溶媒は落下せずゲル化が確認された。
【００６０】
つづいて、本発明者らは、シッフ塩基誘導体（７）／Ｃｏ2+ゲルについて、電子顕微鏡写真を撮影しゲルの構造についての検討を行った。顕微鏡写真図を図８に示す。なお、撮影条件は以下の通りである。
シッフ塩基誘導体（７）／Ｃｏ2+ゲルのゾル状態の溶液をキャストし、しばらく室温で放置して溶媒をゲル化させた。これを自然乾燥させた後、真空乾燥させてから、ＦＥ-Ｓ
ＥＭ（Ｓ-４８００：日立製作所製）を用い、ＦＥ-ＳＥＭ写真を撮影した。
その結果、シッフ塩基誘導体（７）／Ｃｏ2+ゲルにおいては、図８に示すような繊維状の構造が複雑に絡み合った三次元ランダムネットワーク構造が形成されていることが確認された。
【００６１】
また、金属イオン添加によりシッフ塩基が安定に存在していることを確認するために、シッフ塩基との金属イオン錯体形成により特徴的な蛍光を発する亜鉛イオンを用いて、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）水溶液に亜鉛イオンを添加した系で蛍光を測定した。
なお、試験内容は以下の通りである。
まず、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）に亜鉛イオンを添加した水溶液を調整し、励起波長３９０ｎｍで４００ｎｍ〜６００ｎｍスペクトルを蛍光分光光度計（ＦＰ-６５００：日本分光株式会社製）にて測定を行った。
その結果、上記合成例１−２のシッフ塩基誘導体（７）のみの系（図９実線）に比べ亜鉛を添加した系（図９破線）では４７０ｎｍ付近の蛍光に大きな増大が観測された。これは、ピリドキサールリン酸とアルキルアミンのシッフ塩基と亜鉛イオンの作る典型的な蛍光のスペクトルと一致し、金属イオン添加によりシッフ塩基と金属イオンが錯体を作ることが確認された。このことは、亜鉛イオンを添加する前の溶液は中性であり、シッフ塩基形成には不利な条件であるのに対し、亜鉛イオン添加によりシッフ塩基の構造が安定化され、その結果ゲルができることが確認された。
【００６２】
（実施例４）
＜化学刺激による溶媒の放出の評価＞
上記合成例１−１及び１−２のシッフ塩基誘導体（６，７）のようにシッフ塩基は化学平衡として存在する。これは、溶媒中にて本発明のシッフ塩基誘導体は、ピリドキサールリン酸とアルキルアミンのシッフ塩基の形成及び分解の反応が同時に存在しているためである。したがって、ピリドキサールリン酸とアルキルアミン以外にシッフ塩基を形成しうるアミノ基もしくはアルデヒド基を有する第３の化合物が系中に存在するとき、目的とするピリドキサールリン酸とアルキルアミンのシッフ塩基以外の化合物が形成され、このとき、形成された化合物が作るシッフ塩基がゲル化能を示さない化合物であるならば化学刺激によってゲルからの溶媒の放出を制御できる。
このことを確認するために、本実施例では、第３成分としてアルデヒド基を有するグルコースとアルキルアミンからなるシッフ塩基である合成例３−１のシッフ塩基誘導体（９）を合成しそのゲル化能を確認した。
なお、試験内容は以下の通りである。
【００６３】
シッフ塩基誘導体（９）及びシッフ塩基誘導体（７）を同量取り混合し、それに純水を加え０．１０ｇ／ｍｌとし攪拌した。その後サンプルに１Ｍ塩酸を純水と同量入れ０．０５ｇ／ｍｌとし溶液の状態について調べた。
その結果、シッフ塩基誘導体（９）及びシッフ塩基誘導体（７）はサンプル瓶に水溶液として存在しておりサンプル瓶の倒置によりサンプル溶液は落下しゲル化は観測されなかった（図１０）。
このことは、糖であるグルコースにより生成される合成例３−１のシッフ塩基誘導体（９）は、ゲル化能がないことを示し、これは、開環したグルコースがアルデヒド基を有するため、同じくアルデヒド基を有するピリドキサールリン酸がシッフ塩基を形成するためにアルキルアミンを奪いあうためである。したがって、第３成分として、このようなシッフ塩基を形成するための分子をお互いに奪い合う化合物を用いることで、ゲル化能を制御できる。また、ゲルの構造が崩壊に伴うゲル中の溶媒の放出を制御できるといえる。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の低分子ゲル化剤は、ｐＨや特定の官能基を持った化学物質、金属イオンなど、様々な刺激に応答し、溶媒のゲル化能を制御できる低分子ゲル化剤である。このような、低分子ゲル化剤は、農業、水産業、化粧品、医薬品で用いられる、塗料、潤滑油、繊維、樹脂、高分子等の流動性を外部の刺激によって制御することができるため、周囲の環境に応じてその物性が制御された材料を提供できる。その一例として、砂漠農業用の保水剤、水産物の食品加工、薬剤の放出速度を制御する目的等にとして用いられる。また、本発明の低分子ゲル化剤による超分子集合体により、各種生理活性物質、香料、染料と言った機能性低分子を担持させることができる。さらにゲル化は流動性といった物性の変化を高価な機材を用いずに目視で確認することができるため、本発明の低分子ゲル化剤又はゲルは、ｐＨ変化、金属イオン添加や特定の分子などを識別する指示薬として使うことができる。
【図２】
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【図４】
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【図９】
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【図１】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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