(57)【要約】【課題】体内持続性の高い経口用アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。【解決手段】アスコルビン酸とナトリウム塩を含有する製剤であって、アスコルビン酸100重量部に対してナトリウム塩由来のナトリウム量が0.001〜5重量部である経口用製剤【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸とナトリウム塩を含有する製剤であって、アスコルビン酸100重量部に対してナトリウム塩由来のナトリウム量が0.001〜5重量部である経口用製剤。
【請求項２】
アスコルビン酸とナトリウム塩を含有する製剤であって、アスコルビン酸100重量部に対してナトリウム塩由来のナトリウム量が0.1〜5重量部である経口用製剤。
【請求項３】
ナトリウム塩がカルボキシメチルセルロースナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウムである請求項１〜２記載の製剤。
【請求項４】
アスコルビン酸1重量部に対してカルボキシルメチルセルロースナトリウムを0.01〜0.1重量部含有する製剤。
【請求項５】
アスコルビン酸1重量部に対してアスコルビン酸ナトリウムを0.0１〜0.15重量部含有する製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスコルビン酸含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスコルビン酸もしくはその塩は（以下アスコルビン酸）、生体内の酵素の働きを活発にし、また副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、コリン等の働きを賦活する。さらには、血管壁を緻密にして強化し、血小板の生成を促し、またトロンビン作用を賦活し、出血防止や止血にあずかる等の生体ホメオスタシスの維持をし、メラニンの生成を抑制して色素の沈着を防ぐなどさまざまな効果を有している。
【０００３】
一方、アスコルビン酸が様々な原因により生体内に不足すると、例えば、壊血病、小児におけるメルレルバロー病、アジソン病のようなホルモン失調、栄養低下、脱力などの疾病が起こる。また、血管壁の脆弱化、骨、歯牙の発育の遅延、更には免疫、抗体産生能力や感染に対する抵抗力、傷創の治癒能力の低下を引き起こす。
【０００４】
具体的な症状としては、口内炎、歯齦炎、腎炎、腎出血、胃出血、腸出血等の炎症及び出血時、肺結核、肺炎、風邪、脳炎、リウマチ、癌等の疾患時、更にはアレルギー中毒、軽微感染症等の疾患時等、多方面にまたがる。
【０００５】
しかし、ヒトにあってはアスコルビン酸を生体内で合成することができないため、これらの疾患を予防するためには日常的にアスコルビン酸を食物や製剤として摂取しなければならない。
一方、アスコルビン酸は、体内に高濃度に長くとどまることがなく、一定濃度以上に投与しても吸収されずに体外へ排泄される。特に、注射による投与は、速効性を期待する場合以外は、経口投与より更に体内残留時間が短く、投与方法が煩雑である等のため、アスコルビン酸の投与は経口投与が一般的とされている。しかし、経口投与の場合も投与量がある一定の濃度に達すると、それ以上の吸収は望めなくなり、その生物学的利用価値は低下する。このため、適当量を少量ずつ分割投与することがアスコルビン酸の生物学的利用価値（バイオアベイラビリティー）を高めるのに有効であるが、従来のアスコルビン酸製剤は、速放性のものが殆んどであり、血中濃度の持続性は低く、このために投与回数を増やさなければならなかった。
【０００６】
近年アスコルビン酸の吸収にかかわる腸管内のトランスポーターが発見され、この結果に基づいてアスコルビン酸トランスポーターの産生を促進する物質とアスコルビン酸を同時投与して吸収性を改善する提案がなされている（特許文献１：国際公開第２００７／０９４３１２号、特許文献２：特表２００８−５３３０７８号公報参照）。
また植物油またはショ糖脂肪酸エステルとトウモロコシタンパク質の組み合わせでアスコルビン酸の持続性を改善する提案（特許文献３：特開平６−２７１４６５公報）がある。
これらの提案や製剤学的な処方でアスコルビン酸のバイオアベイラビリティーを改善する試みは必ずしも有効ではない。特に摂取したアスコルビン酸の生体内半減期を延長するための技術が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／０９４３１２号
【特許文献２】特表２００８−５３３０７８号公報
【特許文献３】特開平０６−２７１４６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
体内持続性の高い経口用アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は以下の構成である。
（１）アスコルビン酸とナトリウム塩を含有する製剤であって、アスコルビン酸100重量部に対してナトリウム塩由来のナトリウム量が0.001〜5重量部である経口用製剤。
（２）アスコルビン酸とナトリウム塩を含有する製剤であって、アスコルビン酸100重量部に対してナトリウム塩由来のナトリウム量が0.1〜5重量部である経口用製剤。
（３）ナトリウム塩がカルボキシメチルセルロースナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウムである（１）〜（２）記載の製剤。
（４）アスコルビン酸1重量部に対してカルボキシルメチルセルロースナトリウムを0.01〜0.1重量部含有する製剤。
（５）アスコルビン酸1重量部に対してアスコルビン酸ナトリウムを0.0１〜0.5重量部含有する製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により体内持続性が高く、吸収性の良いアスコルビン酸製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の構成のアスコルビン酸を投与した動物（試験例１）の血中アスコルビン酸濃度の経時変化を示す。
【図２】本発明の構成の各種濃度のナトリウム塩を含有するアスコルビン酸を投与したときの、投与動物の血中アスコルビン酸濃度の経時変化を示す。本図は、試験例１と試験例２の動物データを合算して表示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下本発明の実施形態を更に詳細に説明する。
本発明はいわゆる天然型のＬアスコルビン酸に適用することができる。いわゆるビタミンＣ（Vitamin C、VC）は、水溶性ビタミンの1種であるが種々の塩や誘導体も含む幅広い概念である。そのなかで、天然のアスコルビン酸は生体の活動においてさまざまな局面で重要な役割を果たしている。本発明においてアスコルビン酸とは、天然型のアスコルビン酸であるL体のみをさす。
【００１３】
アスコルビン酸の生体内持続性を高めるためにはアスコルビン酸100重量部に対して、ナトリウム塩由来のナトリウムを0.001〜5重量部を含有させることで生体内持続性がアスコルビン酸単独に比して大幅に上昇する。さらに好ましくは、アスコルビン酸100重量に対してナトリウム塩由来のナトリウムを0.1〜5重量部含有させることである。特に好ましくは、アスコルビン酸100重量部に対してナトリウム塩由来のナトリウムを0.1〜1重量部含有させることである。ナトリウム塩としては有機塩、無機塩いずれでも使用可能であるが、製剤設計上は有機塩が好ましい。具体的にはアスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。特にカルボキシルメチルセルロースナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムが製剤設計上好ましい。
カルボキシメチルセルロースナトリウム（Sodium Carboxymethyl Cellose）は、別名CMC-Na、繊維素グリコール酸ナトリウムとも言われ、一般にはCMCと呼ばれている。
セルロースとカセイソーダ・モノクロル酢酸を反応させ、セルロースの水酸基を部分的にカルボキシメチル基でエーテル化して得られるアニオン系高分子電解質で、増粘剤、分散安定剤、粘着剤、保護コロイド剤などとして用いられる。ナトリウムはカルボキシルメチルセルロースナトリウムに対して10重量％含有している。カルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる場合は、製剤中のアスコルビン酸あたり0.01〜0.1重量％配合すればよい。
アスコルビン酸ナトリウムは、アスコルビン酸のナトリウム塩であり、アスコルビン酸の供給源としても有用であり、高濃度のアスコルビン酸製剤を調製する場合には、アスコルビン酸の吸収を向上させるとともに、アスコルビン酸の製剤あたり相対濃度を高めることができるため、1錠あたり、あるいは分包あたりの容量を小さくできるため、製剤摂取に有利であり、他の成分を配合したりする場合には、処方設計上も有利である。アスコルビン酸ナトリウムをナトリウム塩として用いる場合には、製剤中のアスコルビン酸あたり0.01〜15重量％、好ましくは0.01〜40重量％、特に好ましくは0.01〜10重量％が好ましい。
【００１４】
本発明のアスコルビン酸の製剤を調製する場合には、通常はアスコルビン酸とカルボキシメチルセルロースナトリウム、あるいはアスコルビン酸ナトリウムを均質に混合し、常法に従って目的とする剤型とすればよい。アスコルビン酸1重量部に対してカルボキシメチルセルロースナトリウムを0.01重量部〜0.1重量部（1〜10重量％）、アスコルビン酸1重量部あたりアスコルビン酸ナトリウムを0.01重量部〜0.5重量部（1〜15重量％）配合することで生体内持続性が改善されたバイオアベイラビリティーの向上した経口製剤を得ることができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムが0.01重量部以下である場合は所望の効果を得ることができず、0.1重量部を越えても効果は特に上昇せず、製剤化に当たって障害になる場合ある。経口製剤を製造するために必要な乳糖やステアリン酸カルシウムなどの賦型剤や滑沢剤などは製剤設計に応じて適宜配合することができる。また錠剤や顆粒剤、散剤、液剤など目的に応じた剤型を選択することができる。
【００１５】
また必要に応じて香料や甘味料、酸味料、果汁などを配合して飲料の形態とすることもできる。
【実施例】
【００１６】
以下に、試験例、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１７】
＜試験例１＞
アスコルビン酸を経口投与したモルモットの投与後24時間までの血中濃度推移を測定し、生体内持続性を評価した。
【００１８】
実験動物・投与群
・実験動物 モルモット、6週齢（体重約300〜400g）
・群設定 各群n=6
（１）アスコルビン酸200mg投与群（水溶解）−アスコルビン酸／水群：AA/水
（２）アスコルビン酸200mg投与群（0.25％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液4ml）−アスコルビン酸／CMC群：VC
実験操作
前日処理
後肢部の露出、断食（24時間となるように）、チューブ準備、試薬準備等
検体投与
※アスコルビン酸の安定性を考慮し、投与懸濁液は直前に調製する。
ゾンデにて4mlを投与する。※投与後の動物の様子等は詳細に記録する。
経時採血
（１）0時の採血を投与前に行う。
（２）ゾンデを使用し、各投与物質を投与する。ここから時間をスタートする。
（３）採血は後肢部静脈から投与後1,2,4,8,12,24時間後に実施する。
（４）得られた血液は随時、検体調製を行う。
【００１９】
検体調製
（１）得られた血液は遠心し（5000rpm, 10min, 4℃）血漿を採取する。
（２）血漿に4倍量の20%メタリン酸を加え攪拌後、遠心（10000g, 15min, 4℃）する。（タンパク除去）
血中アスコルビン酸の測定
コスモバイオ社の販売するビタミンＣ測定キットを用いて総アスコルビン酸を定量する。
還元型のアスコルビン酸と酸化型のデヒドロアスコルビン酸があり、これを合計した総アスコルビン酸として定量する。
【００２０】
測定結果を図１に示す。また吸収の指標と体内持続性の指標としてグラフから求めた血中濃度曲線下面積（AUC）、最高血中濃度到達時間（TMAX）を下記表１に示す。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
＜試験例２＞
試験例１と同様に、アスコルビン酸を経口投与したモルモットの投与後24時間までの血中濃度推移を測定し、生体内持続性を評価した。
【００２３】
実験動物・投与群
・実験動物 モルモット、6週齢（体重約300〜400g）
・群設定 各群n=6
（１）アスコルビン酸198.48mg、アスコルビン酸ナトリウム1.72mg投与群（水溶解）−（アスコルビン酸200mg、Na 0.2mgアスコルビン酸／水群：Na 0.2mg）
（２）アスコルビン酸184.76mg、アスコルビン酸ナトリウム17.24mg投与群（水溶解）−（アスコルビン酸200mg、Na 2mgアスコルビン酸／水群：Na 2mg）
（３）アスコルビン酸123.9mg、アスコルビン酸ナトリウム86.1mg投与群（水溶解）−（アスコルビン酸200mg、Na 10mgアスコルビン酸／水群：Na 10mg）
（４）アスコルビン酸ナトリウム226.1mg投与群（水溶解）−（アスコルビン酸200mg、Na 26.2mgアスコルビン酸／水群：Na 26.2mg）
実験操作
実験操作は試験例２と同様とした。
【００２４】
測定結果を図２に示す。なお図２は、本発明の理解をしやすくするため試験例１、試験例２の結果を同一グラフに示したものである。また吸収の指標と体内持続性の指標としてグラフから求めた血中濃度曲線下面積（AUC）を下記表２に示す。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
以上の試験結果から、血中のアスコルビン酸濃度は、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウムと天然型アスコルビン酸を同時投与することで吸収性と持続性を改善することがわかった。すなわちカルボキシメチルセルロースナトリウム又はアスコルビン酸ナトリウム由来のナトリウムは経口投与によるアスコルビン酸のバイオアベイラビリティーを改善する。
【００２７】
以下に試験結果に基づく製剤の製造例を示す。
実施例１
アスコルビン酸3840g、カルボキシメチルセルロースナトリウム1.51g（ナトリウム含有量0.15g）、結晶セルロース251.1gを流動層造粒機（FD-5S、パウレック）にて、6％ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液2700gを噴霧することにより、流動層造粒する。
流動層造粒後、給気温度70℃で、排気温度48℃まで乾燥を行い、造粒末を得た。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末3512g、Ｌ−システイン640g、結晶セルロース336g、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース240g、特殊ケイ酸カルシウム（フローライトRE） 24g、ステアリン酸マグネシウム48gを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径8.8mmの臼、曲率半径7.0mmのＲ面杵にて、1錠当たりの重量300mg、厚み5.2mmとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠3240gに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5MW）120gを精製水1080gに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター DRC-500、パウレック）にて、給気温度70℃、給気風量4m3/min、注液速度10g/minのコーティング条件にて、素錠重量に対して2％量コーティングし、更にその上に、エリスリトール918.5g、タルク485.3g、酸化チタン34.7g、結晶セルロース（アビセルPH-F20）86.6g、アラビアゴム末207.9gを精製水2827gに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター DRC-500、パウレック）にて、給気温度60℃、給気風量4m3/min、注液速度20g/minのコーティング条件にて、素錠重量に対して38％量コーティングする。
更にその上に、エリスリトール540g、マクロゴール6000 60gを精製水980gに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター DRC-500、パウレック）にて、給気温度55℃、給気風量4m3/min、注液速度17g/minのコーティング条件にて、素錠重量に対して5％量コーティングし、薄層糖衣錠を得た。なお、薄層糖衣錠に、艶出し液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させた エタノール-n-ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶出しを行った。
【００２８】
実施例２
Ｌ−アスコルビン酸（BASFジャパン）2870g、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（Northeast General Pharmaceutical）100gをV型混合器（V-20、徳寿工作所）にて5分混合し、さらにショ糖脂肪酸エステル（S-370FU、三菱化学フーズ）を混合末にて倍散後、3分間混合し充填顆粒を得た。上記の充填顆粒はカプセル充填機（GKF-400、BOSCH）を用いることで、ハードカプセル製剤を得た。また、上記顆粒は必要に応じてセルロース、澱粉、デキストリンなどの賦形剤を加え、得られた混合末をロータリー式打錠機で打錠することで錠剤を得ることも可能であった。
【図１】
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【図２】
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