(57)【要約】      （修正有）【課題】脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患に必要な神経成長因子（ＮＧＦ）様作用を有し，且つ食品として使用されている安全な植物を利用して通常の食事形態をとりながら摂取・服用が可能である神経性疾患の予防及び治療に有用な化合物を提供する。【解決手段】インドネシア産のショウガ科植物ジャワショウガに含まれる安全で神経細胞突起伸展作用および一酸化窒素合成酵素阻害作用を有する下記式（１）の新規テトラヒドロビフェニルを製造し，それを有効成分として含有する食品素材，組成物及び飲食品に利用する。2013194052.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されることを特徴とする新規テトラヒドロビフェニル
【化１】
2013194052.tif 000004
【請求項２】
下記式（１）で表される新規テトラヒドロビフェニルを含有してなることを特徴とする食品素材
【化２】
2013194052.tif 000005
【請求項３】
下記式（１）で表される新規テトラヒドロビフェニルを含有してなることを特徴とする組成物
【化３】
2013194052.tif 000006
【請求項４】
下記式（１）で表される新規テトラヒドロビフェニルを含有してなることを特徴とする飲食品
【化４】
2013194052.tif 000007
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は，神経細胞突起伸展作用および一酸化窒素合成酵素阻害作用を併せ持つ新規テトラヒドロビフェニルに関する。即ち，神経細胞突起伸展作用だけでなく一酸化窒素合成酵素阻害作用による脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患の予防及び／又は治療が期待できる新規テトラヒドロビフェニルに関する。
【背景技術】
【０００２】高齢化社会の進行に伴って老人性認知症（痴呆）が増加傾向にあり，社会問題となってきている。老人性認知症としてはアルツハイマー病や脳血管性認知症が知られているが，アルツハイマー病はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などによる治療が試みられているものの限定的であり，病因が不明で進行性のために未だ有効な治療法がない。そこで，神経細胞の成長，突起形成や活動維持には神経細胞栄養・神経成長因子（以下ＮＧＦと記す）が必要なことから，認知症の予防，改善及び治療のためにＮＧＦ産生促進物質又はＮＧＦ様作用物質の開発が強く望まれている。更に一酸化窒素の過剰産生によるニトロチロシン含有蛋白の生成に基づく蓄積に起因するアルツハイマー病やパーキンソン病の予防，改善及び治療のために一酸化窒素合成酵素阻害剤の開発も望まれている。【０００３】このＮＧＦは，特にアルツハイマー病において顕著な脱落を起こすニューロン群として前脳基底野のマイネルト基底核コリン作動性ニューロンに作用する神経栄養因子であることから，アルツハイマー病の治療に直接用いる試みがなされているが（非特許文献１），高分子のタンパクであるために血液脳関門を通過できないので，脳室内投与となり，問題が多い。それ故，神経細胞賦活作用に関しての出願が種々されている。食品に使用される植物由来の例としては，大豆イソフラボン（特許文献１），ヨモギ，クマザサ（特許文献２），ミカン科植物由来のポリアルコキシフラボノイド（特許文献３），きのこ抽出物（特許文献４），雙參に含まれるトリテルペノイド（特許文献５），シキミ科植物に含まれるトリシクロイリシノン（特許文献６）並びにローズマリー及びセージ由来のカフェ酸及びカルノシン酸（特許文献７），柑橘果皮麹菌発酵組成物（特許文献８），スギナなどの植物（特許文献９）が開示されている。【０００４】脳血管障害，パーキンソン病，痛み及び肥満症等の疾患や症状を改善する神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤としてピリド［２，３−ｃ］フラザン−１−オキシド誘導体が開示されている（特許文献１０）。また，中枢神経系の疾患，アルツハイマーのような痴呆症，ＨＩＶ−痴呆症，筋萎縮性側索硬化症及び同様の硬化性疾患，脳虚血及び他の神経変性疾患の治療用として選択的な一酸化窒素合成酵素（以下ＮＯＳと記す）阻害剤のイミダゾール誘導体も開示されている（特許文献１１）。【０００５】パーキンソン病は，神経細胞における神経型ＮＯＳの過剰発現による一酸化窒素（以下ＮＯと記す）の産生増加によって生じるニトロチロシン含有蛋白の蓄積が一因であるが，ＮＯＳ阻害剤は神経保護作用を示すので治療に有用であると報告されている（非特許文献２及び３）。アルツハイマー患者では海馬および嗅内皮質に沈積したベータアミロイドフィブリル（神経細胞線維濃縮体）の周囲にｎＮＯＳの活性化した多数の星状細胞が見られることからＮＯ生成の増加がアルツハイマー病の発症に関与している可能性が報告されている（非特許文献４）。【０００６】日本でよく使用されているショウガ科植物の成分としては，ジンゲロール，クルクミン，クルクメンなどが知られているが（非特許文献５），インドネシア産のショウガ属植物には血小板活性化因子拮抗作用（特許文献１２）及びケモカイン発現阻害作用（特許文献１３及び１４）を示す置換シクロヘキセン化合物が含まれていることが開示されている。しかし，これら先行技術には神経細胞に関しての記載はなされておらず，特許文献１５及び１６にはジャワショウガの成分である置換シクロヘキセン化合物による神経性疾患の予防及び治療について開示されているが，ＮＯＳに関しての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−５１１１１７号公報
【特許文献２】特開平１０−２７６７１９号公報
【特許文献３】特開２００２−６０３４０号公報
【特許文献４】特開２００５−１５３６２号公報
【特許文献５】特開平９−１００２９５号公報
【特許文献６】特開２００５−１３９１５３号公報
【特許文献７】特開２００７−２３０９４５号公報
【特許文献８】特開２０１１−１２０４８号公報
【特許文献９】特開２０１１−２０７８１４号公報
【特許文献１０】特開平１０−８１６２２号公報
【特許文献１１】特表平１１−５１５００８号公報
【特許文献１２】特開２００１−１９２３３９号公報
【特許文献１３】特開２００３−３０６４３８号公報
【特許文献１４】特開２００４−２６９４５０号公報
【特許文献１５】特開２０１０−９００５３号公報
【特許文献１６】特開２０１１−６３２４号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】生化学辞典第３版（今堀和友，山川民夫監修），７１１頁，東京化学同人（１９９８）
【非特許文献２】Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４４巻，Ｓ１１０−Ｓ１１４頁（１９９８）
【非特許文献３】Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，４巻，５３４−５３９頁（２０００）
【非特許文献４】Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１６５巻，１２−２６頁（２０００）
【非特許文献５】食品薬学ハンドブック（北川勲，吉川雅之編），５４，１２２頁，講談社（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】本発明は，上記問題に鑑み，食品として使用されている安全な植物成分を利用することにより，通常の食事形態をとりながら摂取または服用もしくは塗布または貼付が可能であって脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患の予防，改善および治療に有用な新規テトラヒドロビフェニルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】本発明者らは，上記課題を解決するために鋭意研究を続けた結果，インドネシア産のショウガ科ショウガ属のインドネシア名Ｂａｎｇｌｅ（学名Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｐｕｒｐｕｒｅｕｍ  Ｒｏｘｂ．，以下ジャワショウガと記す）の成分である新規テトラヒドロビフェニルが神経細胞突起伸展作用だけでなくＮＯ産生抑制作用も示すことを見出し，本発明を完成するに至った。即ち，本発明は，神経細胞突起伸展作用および神経細胞死保護作用並びにＮＯＳ阻害作用による脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患の予防，改善および治療に有効な新規テトラヒドロビフェニル並びに新規テトラヒドロビフェニルを有効成分とする食品素材，組成物および飲食品に関する。
【発明の効果】
【００１１】本発明によると，東南アジアでよく食されているジャワショウガに含有する新規テトラヒドロビフェニルは，安全であり，優れた神経細胞突起伸展作用およびＮＯＳ阻害作用を併せ持つので，神経細胞の成長，突起形成や活動を賦活するだけでなく，過剰なＮＯレベルの調節によりニトロチロシン含有蛋白の蓄積を抑えて神経細胞を保護して脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患の予防，改善および治療に貢献できる。また，このような作用を有する新規テトラヒドロビフェニルを含有する食品素材，組成物及び飲食品，更にはジャワショウガを利用した飲食品および植物エキス並びに神経疾患の予防，改善および治療剤を包含する健康組成物を摂取または服用もしくは塗布または貼付して日常生活の中で神経性疾患の予防，改善或いは治療に貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は対照，ＮＧＦ（２ｎｇ／ｍＬ）および新規テトラヒドロビフェニル１Ａ（１，１０μＭ）の神経細胞突起伸展作用を示した写真である。（実施例４）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】本発明で言う下記式（１）で表される新規テトラヒドロビフェニル（以下新規テトラヒドロビフェニル（１）と記す）は，抽料を溶媒抽出して得られる抽出物を分離精製することにより製造することができる物質である。抽料にはジャワショウガの根茎が好適であるが，ショウガ科の植物だけでなく新規テトラヒドロビフェニル（１）を含有する植物が使用できる。抽料は乾燥或いは未乾燥の何れでも使用することができる。分離精製にはシリカゲル，ポーラスポリマー，逆相カラムクロマトグラフ法又はゲル濾過クロマトグラフ法などが利用できる。
【化５】
2013194052.tif 000002
【００１４】新規テトラヒドロビフェニル（１）は，構造式中のテトラヒドロビフェニル環の２位にある置換基側鎖の２重結合がいずれもＥ型である。【００１５】本発明で使用する好適なジャワショウガは，ショウガ科ショウガ属に属し，熱帯・亜熱帯地方に生える植物のことであり，その中のバングレ（別名ベングル，学名Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｐｕｒｐｕｒｅｕｍ  Ｒｏｘｂ．，インドネシア名Ｂａｎｇｌｅ，Ｂｅｎｇｌｅ）及び／又はポンツクショウガ（学名Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｃａｓｓｕｍｕｎａｒ  Ｒｏｘｂ．，インドネシア名Ｂａｎｇｌｅ，Ｂｅｎｇｌｅ）は，東南アジアで広く栽培され，インドネシアではジャムー（民間薬）として食されている。本発明においては全草を利用することができるが，根茎を使用することが好ましく，乾燥或いは未乾燥の何れでも使用することができる。【００１６】本発明で言う食品素材とは，種々の食品素材を使用して加工食品を製造するときに配合する材料のことであり，新規テトラヒドロビフェニル（１）を含有するジャワショウガ自体及び抽出物（エキス）を指し，抽出液，濃縮液，半固形状の濃縮物，固形状の濃縮物などが挙げられ，必要に応じてそれら以外の食品素材や食品添加物などを配合することができる。【００１７】本発明における組成物とは，新規テトラヒドロビフェニル（１）を有効成分として含有し，食品の加工に使いやすい加工食品用製剤並びに神経性疾患の予防，改善および治療用の健康組成物および医療組成物のことを言い，健康組成物は健康食品および特定保健用食品，医療組成物は医薬品および医薬部外品とすることもできる。新規テトラヒドロビフェニル（１）の配合量は０．００１〜１０％の範囲，好ましくは，０．００５〜５％の範囲であり，加工食品用製剤の使用にあっては含有量を換算して配合する。製剤は，使用目的に応じて散剤（粉末），顆粒剤，錠剤，カプセル剤，液剤，半固形剤，経皮吸収剤などの剤形とすることができ，目的とする剤形に応じて賦形剤，結合剤，懸濁化剤，増粘ゲル化剤，崩壊剤，滑沢剤，包接剤，界面活性剤，乳化剤，半固形剤用基剤，甘味料，酸味料，強化剤，調味料，品質改良剤などを配合することができる。【００１８】賦形剤としては，ブドウ糖，乳糖，デキストリン，オリゴ糖などの水溶性糖類，澱粉，穀粉，結晶セルロースなどの多糖類，メタノール，エタノール，２−プロパノール，プロピレングリコール，ブチレングリコール，アセトンなどの有機溶剤，塩化ナトリウム，硫酸カルシウム，炭酸カルシウム，りん酸カルシウム，りん酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，水などの無機物などが挙げられる。結合剤としては，α化澱粉，アラビアゴム，ゼラチン，メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロース，ポリビニールピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸ナトリウムなどが挙げられ，懸濁化剤，増粘ゲル化剤及び湖料としては，α化澱粉，アラビアゴム，ゼラチン，メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロース，ポリビニールピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては寒天，澱粉，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウムなど，滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム，水素添加植物油，タルク，二酸化ケイ素などが挙げられる。溶解補助，体内（消化管・粘膜・皮膚など）吸収促進及び矯味のために，α−，β−及びγ−シクロデキストリン，分岐（又は分枝）シクロデキストリンなどの包接剤，グリセリン脂肪酸エステル，ポリグリセリン脂肪酸エステル，プロピレングリコール脂肪酸エステル，アルキル硫酸ナトリウム，ショ糖脂肪酸エステル，ソルビタン脂肪酸エステル，レシチン，サポニン，ユッカ抽出物，グネモノシドＡ，メリンジョエキスなどの界面活性剤（乳化剤）などを使用することができる。半固形剤においては植物油，動物油，硬化油，ミツロウ，マクロゴール，流動パラフィン，カルボキシメチルセルロースナトリウム，マクロゴール脂肪酸エステル，ステアリン酸，ゼラチン，ステアリルアルコール，加水ラノリン，セタノールなどの基剤を用いることができる。必要に応じてアラビアゴム，グリセリン，Ｄ−ソルビトール，プロピレングリコール，単シロップなどの保湿剤・品質改良剤を配合することもできる。【００１９】化粧品を含む医薬部外品にあっては上記材料を組み合わせ，必要に応じて香料を配合することによって調製することができる。貼付経皮吸収剤にあっては，基材として布，不織布，ポリウレタン，ポリエステル，ポリ酢酸ビニル，ポリ塩化ビニリデン，ポリエチレン，ポリエチレンテレフタレート，ポリアミド，アルミニウムシートなどが挙げられ，粘着剤として酢酸ビニル，シリコーン樹脂，ポリイソプレンゴム，ポリイソブチレンゴム，アクリルゴム，天然ゴム，オリーブ油，流動パラフィン，ポリブテン，ロジン，ステアリン酸カルシウム，かぶれ防止剤などが挙げられ，剥離材としてポリエチレン，ポリプロピレン，ポリ塩化ビニル，ポリエステル，ポリ塩化ビニリデン，シリコーン樹脂，フッ素樹脂などが挙げられる。【００２０】健康組成物である飲食品の味を整えるために，ブドウ糖，果糖，ショ糖，乳糖，マルトース，エリスリトール，ソルビトール，マルチトール，キシリトール，ステビオサイド，ルブソサイド，コーンシロップ，乳糖などの甘味料，クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，コハク酸，乳酸などの酸味料，アミノ酸などの調味料などを配合することができ，ビタミン類，ニコチン酸アミド，パントテン酸カルシウムなどの強化剤，カルシウム塩類，着色料，膨張剤，着香料，保存料など，一般的飲食品原料として使用されているものを適宜配合して製造することができる。【００２１】神経性疾患の予防，改善および治療のための飲食品の例としては，清涼飲料，ジュース，コーヒー，紅茶，リキュール，牛乳，乳清飲料，乳酸菌飲料，ヨーグルト，飴（キャンデー），キャラメル，チューインガム，チョコレート，グミ，アイスクリーム，プディング，卵製品，羊羹，水羊羹，おかき，餅，団子，煎餅，クレープ，お好み焼き，パン，クッキー，麺類，ハンバーグ，水練製品，てんぷら，ふりかけ，発酵食品などが挙げられる。【００２２】必要ならば，トマト，玉葱，人参，ブロッコリー，キャベツ，インゲン豆，カボチャ，レタス，赤ピーマン，セロリ，ホウレンソウ，リンゴ，レモン，アセロラ，ミカンなどの野菜・果実及びそのエキスなどだけでなく明日葉，甘茶，アマチャヅル，アロエ，イチョウ葉，ウーロン茶，ウコン，ウラジロガシ，エゾウコギ，エゾウコギ，オオバコ，カキオドシ，柿，カミツレ，カモミール，カリン，ガルシニア，河原決明，菊花，クチナシ，桑，クコ，月桂樹，紅茶，紅豆杉，コンフリー，昆布，桜，サフラン，シイタケ，シソ，ショウガ，しょうが，スギナ，スワンギ，セキショウ，センダングサ，センブリ，ソバ，タマリン度，タラノキ，タンポポ，チコリ，杜仲，ナタマメ，ニワトコ，ネズミモチ，ハトムギ，ハブ，バングレ，松葉，マテ，麦茶，メグスリノキ，ユーカリ，ヨモギ，羅漢果，緑茶，ルイボス，霊芝，ガランガル，ギムネマ，グァバ葉，ゲンノショウコ，玄米，ゴボウ，ドクダミ，バナバ，ビワの葉，紅花などのいわゆる生薬・健康茶及びそれらの抽出物などを添加配合してもよい。更には牛乳，クリームなどの乳製品，豆乳，豆腐などの大豆製品などを添加することもできる。【００２３】本発明の健康組成物を，神経細胞突起伸展作用および神経細胞死保護作用並びにＮＯＳ阻害作用による脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患の予防及あるいは改善のために飲食品として用いる場合の服用（投与）量は，服用の目的や服用者の状況（性別，年齢，体重，肥満度，総合的健康度合いなど）により異なるが，通常，１日の服用量として，新規テトラヒドロビフェニル（１）を重量換算で，０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で服用することができる。原料の植物は常食にされているので１００ｍｇ／体重ｋｇを超える服用も何ら問題はない。また，動物にあっても同様に適用することができる。【００２４】本発明で言う飲食品は，前記食品素材を配合及び新規テトラヒドロビフェニル（１）含有食品用製剤を使用して製造した飲食品のことである。【００２５】必要ならば，新規テトラヒドロビフェニル（１）を含有する未乾燥植物をカットして得られる固形状物，未乾燥植物を湿式粉砕機で粉砕して得られるペースト状物，これを凍結乾燥機又は乾燥機で乾燥して得られる固形状物，更にこれを粉砕するか或いは乾燥植物を破砕機又は粉砕機で粉砕して得られる破砕状又は粉末状物，乾燥又は未乾燥植物を裁断機やスライサーで裁断して得られるスライス状物などをそのまま或いは加熱加工やエキス化などして健康組成物に利用することができる。【００２６】また，目的に応じて通常動物飼料に用いられている各種成分を適宜配合して粉末，顆粒，ペースト，カプセル，シロップ，固形状，ゲル状，液状，懸濁液，乳液などの形態とすることにより家畜用飼料やキャットフード，ドッグフードやウサギ用フードなどのペットフードなどの動物飼料とすることができる。
【実施例】
【００２７】以下，本発明を実施例により詳細に説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００２８】実施例１（粉末の製造）ジャワショウガの乾燥物５ｋｇを粉砕機で粉砕してジャワショウガ粉末４．７ｋｇを得た。【００２９】実施礼２（エキスの製造）
ジャワショウガ５ｋｇの裁断物をメタノール４０Ｌに２週間浸漬し、抽出液を減圧濃縮乾固してジャワショウガエキスを３５０ｇ得た。【００３０】実施礼３（新規テトラヒドロビフェニル（１）の製造）
実施礼２のジャワショウガエキ２５ｇを酢酸エチルと水で分配し、酢酸エチル層を減圧下溶媒留去して２４．７８ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で１１個のフラクションに分画した。フラクション１０（１．３３３４５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）で７個のフラクションに分画し，フラクション５（１９０．９ｍｇ）をｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０（メタノール）を用いて４個のフラクションに分画した。フラクション１（９０．１ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：メタノール＝１９：１）で６個のフラクションに分画し，フラクション２（３４．３ｍｇ）をＨＰＬＣ（コスモシールπＮＡＰ，メタノール：水＝９：１）で精製して固形物の新規テトラヒドロビフェニル（１）を１７．５ｍｇ得た。本新規テトラヒドロビフェニルの構造は下記機器分析データを解析して（Ｒ）−２，２−ビス〔（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕−３’，４’−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１’−ビフェニルと決めた。【００３１】新規テトラヒドロビフェニル（１）の機器分析データ，［α］Ｄ＋７１．３（ｃ０．１，２８℃，メタノール）；ＩＲ（ＡＴＲ，  ｃｍ−１），３３８９（ＯＨ），１６５８（Ｃ＝Ｏ），１５７９（芳香環）；ＨＲ−ＥＩＭＳ実験値ｍ／ｚ：６０９．１８１９［Ｍ＋Ｋ］＋，計算値：６０９．１８１９（Ｃ３４Ｈ３４Ｏ８Ｋ
2013194052.tif 000003
３９）；ＰＭＲ（６００ＭＨｚ，重ベンゼン，δ）：２．０７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．３，５．６，２．７Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１８，１，５．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．６Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１２．３，５．６Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；ＣＭＲ（１５０ＭＨｚ，重ベンゼン，δ）：２２．８，２３．２，４３．８，５５．１，５５．２，５５．３，５５．４，６９．７，１１０．６，１１１．１，１１１．９，１１５．２，１１９．１，１２１．１，１２２．８，１２２．９，１２３．８，１２５．３，１２７．１，１２７．２，１２９．９，１３２．５，１４３．４，１４４．７，１４６．９，１４８．９，１４９．０，１４９．３，１９５．２，１９６．１【００３２】実施例４（神経細胞突起伸展作用）
ラット副腎髄質褐色細胞ＰＣ１２を，ラット尾由来コラーゲンでコーティングされた培養フラスコ内の１０％ＨＳ，５％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマシン含有ＤＭＥＭ培地中，湿度９５％，二酸化炭素５％，３７℃環境下のインキュベーター内で培養後，ＰＣ１２細胞を単離した。この細胞（８０００細胞／ｍＬ）をコラーゲンコーティング２４ウエルプレートの各ウエルに播種し，１０％ＨＳ，５％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマシン含有ＤＭＥＭ培地中２４時間同環境下のインキュベーター内で培養した後，試料を含む２％ＨＳ，１％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマシン含有ＤＭＥＭ培地に交換した。同環境下９６時間培養後，４％パラホルムアルデヒドで固定し，０．５％メチレンブルーで染色し，細胞形態を顕微鏡観察して突起の伸展を確認及び写真撮影した。実施例３の新規テトラヒドロビフェニル（１）を５０％エタノールに溶解後，培地で１００倍希釈して行った。陽性対照にはＮＧＦ２ｎｇ／ｍＬを使用した。【００３３】試験の結果を図１に示す。図に示す通り，対照では神経突起伸展が全く認められなかったのに対し，本発明の新規テトラヒドロビフェニル（１）は陽性対照に比べ１μＭより明らかに神経突起伸展が現れ，１０μＭでは突起が長く伸びて顕著な神経突起伸展活性が認められた。【００３４】実施例５（ＮＯ産生抑制作用）
ラット脳を５倍量の１ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（１Ｍ塩酸でｐＨ７．４に調整）に加えてホモジナイズ後，１，０００×ｇで１０分間遠心して得られた上清を１００，０００×ｇで６０分間遠心した。得られた上清をＮＯＳ粗酵素液とした。本酵素液，１ｍＭのＬ−アルギニン，３ｍＭのＤＴＴ，０．３ｍＭのＮＡＤＰＨ，４μＭテトラヒドロビオプテリン，０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル，５μｇ／ｍＬアプロチニン，５μｇ／ｍＬキモスタチン，４μｇ／ｍＬロイペプチン，５μｇ／ｍＬプペスタチンを含む２０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（１Ｍ塩酸でｐＨ７．４に調整）に実施例３の新規テトラヒドロビフェニル（１）又は陽性対照化合物のＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニンのＤＭＳＯ溶液を加えて３７℃でインキュベーションし，産生したＮＯをＧｒｉｅｓ試薬キットにより反応させた後，５４０ｎｍの吸光度を測定して定量した。その結果，陽性対照化合物のＩＣ５０（５０％阻害濃度）が５７μＭであったのに対し本発明の新規テトラヒドロビフェニル（１）は１１μＭと良好な活性を示した。【００３５】実施例６（粉末の製造）
実施例３の新規テトラヒドロビフェニル（１）０．０１５ｇをエタノール０．２ｍＬに溶かし，アビセル（旭化成製）０．８５ｇ及びデキストリン（マックス１０００，松谷化学製）２ｇを乳鉢でよく混合して粉末３ｇを製造した。【００３６】実施例７（硬カプセルの製造）
実施例６の粉末３ｇにステアリン酸マグネシウム０．０１ｇを混合した後，ゼラチンカプセルに充填して硬カプセルを製造した。【００３７】実施例８（錠剤の製造）
実施例２のジャワショウガエキス１００ｇ，デキストリン（マックス１０００，松谷化学製）１００ｇ，乳糖２００ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合し，本混合物を単発式打錠機で打錠し，直径８ｍｍ，重量２００ｍｇの錠剤（バングレエキス９９ｍｇ含有）を製造した。【００３８】実施例９（硬カプセルの製造）
実施例２のジャワショウガエキス１００ｇ，コーンスターチ３０ｇ，アビセル２０ｇ及びりん酸一水素カルシウム１０ｇを混合し，本混合物をゼラチンカプセルに充填して硬カプセルを製造した。【００３９】実施例１０（キャンディーの製造）
実施例２のジャワショウガエキス１部，グラニュー糖２８０部，水飴２１０部，クエン酸５部，香料１部及び色素１部を配合してキャンディーを製造した。本キャンディーの味は良好であった。【００４０】実施例１１（ジュースの製造）
実施例２のジャワショウガエキス１部，冷凍濃縮温州みかん果汁２５部，果糖ブドウ糖液糖５５部，クエン酸１部，Ｌ−アスコルビン酸０．１部，香料１部，色素０．５部及び水４００部を配合してジュースを製造した。本ジュースはみかんの風味や色に変化がなかった。【００４１】実施例１２（チューインガムの製造）
実施例２のジャワショウガエキス１部，チューインガムベース３００部，ショ糖８００部，水飴３００部，軟化剤６０，香料１３部及び色素１部を配合してチューインガムを製造した。本チューインガムの味は良好であった。【００４２】実施例１３（チョコレートの製造）
実施例２のジャワショウガエキス１部，チョコレート２２０部，ショ糖７５，カカオバター１００部及び全脂粉乳１００部を配合してチョコレートを製造した。配合されたバングレエキスがチョコレートの風味や色に影響を与えることはなく，美味しいものであった。【００４３】実施例１４（クッキーの製造）
実施例１のジャワショウガ粉末１部，薄力粉２．３部，全卵１．６部，マーガリン１．９部，上白糖２．５部，ベーキングパウダー０．０２及び水０．７３部を配合してクッキーを製造した。本クッキーは風味がよく，味は良好であった。【００４４】実施例１５（おかきの製造）
実施例１のジャワショウガ粉末１部，餅粉５部，食塩０．１部及び水６部を配合しておかきを製造した。本おかきは風味が良く，良好な味であった。【００４５】実施例１６（クレープの製造）
実施例１のジャワショウガ粉末１部，薄力粉２部，全卵１部，牛乳１部，食塩０．０５部，バニラエッセンス適量及び水２部を配合してクレープを製造した。本クレープは良好な風味と味を有していた。【００４６】実施例１７（ペーストの製造）
ジャワショウガ８ｋｇに水２ｋｇを加えながら粉砕機で粉砕後，更に超音波破砕機で微粉末状にしてジャワショウガペースト１０ｋｇを得た。【００４７】実施例１８（ジュースの製造）
実施例１７のジャワショウガペースト１部に水２部を加えて混合してジュースを製造した。本ジュースは風味がよく，美味しいものであった。【００４８】実施例１９（ふりかけの製造）
実施例２のジャワショウガエキス１部をエタノール３部に溶かした溶液，ショ糖５部，食塩５部，α化澱粉２９部，乾燥全卵粉１０部および上新粉５０部を混合しながら水１７ｍＬを加えて練合物とし，押し出し顆粒器で細粒とした後，乾燥し，適量の粉海苔および炒り胡麻を加えてふりかけを製造した。本ふりかけは良好な風味と味を有していた。【００４９】実施例２０（経皮吸収製剤の製造）
実施例３と同様に操作して得られた新規テトラヒドロビフェニル（１）０．０１５ｇをエタノール０．１ｍＬに溶かした液およびミリスチン酸イソプロピル０．４ｇを，ポリイソブチレン０．４８ｇおよび脂環族系石油樹脂０．１２ｇのヘキサン０．５ｍＬ溶液に添加してよく撹拌混合後，離型ライナー上で乾燥して膏体層を形成させた。ポリエステルフィルムと積層になっているポリエステル製不織布側にこの膏体層を貼り合わせて経皮吸収製剤を製造した。【００５０】実施例２１（固形ドッグフードの製造）
実施例１のジャワショウガ粉末１部，ミートミール２．４部，チキンエキス０．３５部，植物油脂０．３部，炭水化物１．２部，炭酸カルシウム０．０３部，食塩０．０１部，複合ビタミン剤０．０５部及び水０．６部を配合してドッグフードを製造した。
【産業上の利用可能性】
【００５１】本発明によると，東南アジアでよく食されているジャワショウガから得られる本発明の新規テトラヒドロビフェニル（１）は，安全で神経細胞突起伸展作用および一酸化窒素合成酵素阻害作用を併せ持つので，神経細胞の成長，突起形成や活動が賦活されるだけでなく，過剰なＮＯレベルの調節によりニトロチロシン含有蛋白の蓄積を抑えて神経細胞を保護して脳虚血，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経性疾患の予防，改善及び治療に有用である。また，このような作用を有する新規テトラヒドロビフェニル（１）を有効成分として含有する本発明の食品素材，組成物及び食品，更にはジャワショウガを利用した飲食品及び植物エキス並びにそれらからなる健康組成物は，このような神経疾患の予防，改善及び治療剤として日常生活の中で通常の食事形態をとりながら摂取又は服用もしくは塗布または貼付することができて有用である。近年ペットの高齢化により増加傾向にある神経症に対しても本発明の新規テトラヒドロビフェニル（１）を含有する健康組成物をペットや家畜などの動物の飼料として使用することは，飼育者にとって負担が軽減されて便利である。
【図１】
2013194052.tif 000009