(57)【要約】【課題】糖質としてショ糖を用いることなく、また、結合剤にゼラチンを使用することなしで、安定な糖衣錠を製造することができる方法を提供することである。【解決手段】素錠にトウモロコシから抽出した非水溶性のタンパク質で被覆した後、糖衣の糖質に結晶マルチトール、粉末マルチトールおよび還元水飴を用い、結合剤にプルランを使用して、下掛け（サブコーティング）、中掛け（スムースィング）、上掛け（フィニッシング）、艶出し（ポリッシング）から成る糖衣工程で、安定したシュガーレス・ノンゼラチンの糖衣錠を得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
素錠に少なくともゼインを含むフィルム液を用いてコーティングを施し、該フィルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後、
該防湿膜の上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した下掛け液、および粉末マルチトール，無機粉剤からなる下掛け粉のそれぞれを交互に塗布することによって下掛けを施し、
次に、前記下掛けの上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴，無機粉剤を水に懸濁した中掛け液にて被覆して中掛けを施し、
さらに、前記中掛けの上に、結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した上掛け液を被覆して上掛けを施し、
該上掛けの上に、艶出しを施したことを特徴とする糖衣錠の製造方法。
【請求項２】
素錠にゼインおよび大豆油をエタノールに溶解したフィルム液を用いて、コーティングを施して該フィルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後、
該防湿膜の上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した下掛け液、および粉末マルチトール，無機粉剤として炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，硫酸カルシウム，卵殻カルシウムのうち少なくとも１種からなる下掛け粉のそれぞれを交互に塗布することによって下掛けを施し、
次に、前記下掛けの上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴，無機粉剤として炭酸カルシウム，りン酸カルシウム，硫酸カルシウム，卵殻カルシウムのうち少なくとも１種を水に懸濁した中掛け液を被覆して中掛けを施し、
さらに、前記中掛けの上に、結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した上掛け液を被覆して上掛けを施し、
該上掛けの上に、微量のカルナバロウを散布して、艶出しを施したことを特徴とする糖衣錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は安定な糖衣錠の製造方法に関する。さらに詳しくは、糖衣の糖質としてショ糖を使用しない、また、糖衣の結合剤にゼラチンを使用しないシュガーレス・ノンゼラチンの糖衣錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在行われている多くの素錠等に対するコーティング技術の源は、１９世紀に起こり、糖衣錠、ゼラチン皮膜錠、あるいはＥｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ錠などがつくられた（非特許文献１）。
【０００３】
医薬品製剤のコーティングは、薬物の不快な味やにおいのマスキング、光安定性をはじめとする安定性や服用性、識別性の向上のために施される。糖衣錠は、不快臭や外観のマスキング能、艶がある美しい外観の点等、フィルム錠に比べて優れている（非特許文献２）。
【０００４】
糖衣錠の製造方法は、基本的には素錠の上にフィルム、サブコーティング、スムースィング、フィニッシング、光沢を与えるポリッシング等、複数の工程を経てつくられる。サブコーティングおよびスムースィングでは、結合剤にゼラチン、アラビアゴム、糖質にショ糖が古くから使われ、現在に至っている。ところが、糖衣の糖質として用いられているショ糖は、高カロリー，う蝕性，血糖値上昇など健康に悪影響を及ぼすことから、最近では糖衣錠に用いる糖質にショ糖の代替として、糖アルコールを用いたシュガーレス糖衣錠の製造方法が特開２００２−１７９５５９号公報（武田薬品工業）（特許文献１）、特開２００３−１５５２２６号公報（東和化成工業）（特許文献２）において、開示されている。前者の特許は、糖質として、ショ糖や糖アルコールと記載されており、必ずしも糖アルコールに特化した糖衣錠の製造方法ではない。後者は、糖質に結晶性マルチトールにキシリトールなどを用いたシュガーレス糖衣錠の製造方法であるが、糖衣錠は食品としての評価で、医薬用途として重要な崩壊時間、経時的な外観、硬度などの変化についての記載がない。また、糖衣に主として使用されている結合剤は、ゼラチンやアラビアゴムである。ゼラチンは結合性はよいが、経時的に崩壊時間が遅延すること。また、ゼラチンが主として牛骨を原料として製造されていることからＢＳＥに対する安全性の観点からゼラチン以外の結合剤を用いることが望まれている。ゼラチン以外の結合剤を用いた糖衣錠の製造方法として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した特開平０９−０２５２４５号公報（三菱化学）（特許文献３）、特開平０９−１７５９９７号公報（信越化学工業）（特許文献４）および特開２００４−１３７２２４号公報（日研化学）（特許文献５）が開示されている。特開平０９−０２５２４５号公報（特許文献３）は、糖質として、エリスリトールが用いられている。糖衣錠の評価は、糖衣錠の肌理、素錠への糖衣の付着性、嗜好性および変色性を観察している。しかしながら、医薬用途として重要な崩壊時間、経時的な外観、硬度などの変化についての記載がない。特開平０９−１７５９９７号公報（特許文献４）では、糖質にショ糖が用いら、シュガーレス糖衣錠ではない。特開２００４−１３７２２４号公報（特許文献５）は、糖質にエリスリトールが用いられている。糖衣錠の評価は、錠剤硬度、糖衣回数に対する糖衣層の厚さでサイクル効率などを評価している。しかし、医薬用途として重要な崩壊時間、経時的な外観、硬度などの変化についての記載がない。糖質にマルチトールを単独で用いた糖衣錠の製造方法として、前記した特開２００３−１５５２２６号公報（特許文献２）が開示されている。糖衣工程は糖質、結合剤アラビアゴム、色素等から成る一工程である。また、マルチトール糖衣に還元水飴を添加することで、糖衣層の強度が向上することに関して発表されている（第２１回製剤と粒子設計シンポジウム（２００４年１０月２７日）東和化成工業）。特開２００５−００６６３０（山田養蜂場）（特許文献６）は、糖質に還元麦芽糖水飴を用い卵殻カルシウム、ゼインなどが配合されているが、糖衣工程の詳細および糖衣錠の評価についての記載はない。特開２００４−１５５７７５号公報（エーザイ）（特許文献７）では、糖衣液にプルランを含有しているが、プルラン以外にポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよび／又はコポリビドンを併用する必要がある。糖衣錠の評価は、錠剤の光沢と滑りに限っていて、錠剤の崩壊時間および錠剤硬度についての記載はない。また、結合剤にプルランを用いた製造法として、特開昭６２−１７８５２５号公報（塩野義製薬）（特許文献８）が開示されているが、糖衣の糖質として、ショ糖が用いられていて、シュガーレス化の糖衣錠を供すものではない。マルチトールとプルランを糖衣材料に用いた特公平０７−０５５８９８号公報（林原生物化学研究所）（特許文献９）が糖衣錠のひび割れおよび経時的な変化を防止する方法として開示されている。糖衣工程は下掛けと糖質のみから成る上掛けの工程である。糖衣錠の評価は、錠剤の対衝撃性試験として、高さ２０ｃｍからの落下試験と外観の経時変化試験が記載されている。しかしながら、医薬用途として重要な崩壊時間、また錠剤硬度に関する記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献２】特開２００３−１５５２２６号公報
【特許文献３】特開平０９−０２５２４５号公報
【特許文献４】特開平０９−１７５９９７号公報
【特許文献５】特開２００４−１３７２２４号公報
【特許文献６】特開２００５−００６６３０号公報
【特許文献７】特開２００４−１５５７７５公報
【特許文献８】特開昭６２−１７８５２５号公報
【特許文献９】特公平０７−０５５８９８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】津田恭介ら編集代表、医薬品開発基礎講座１８製剤工学（地人書館）２４４ページ、１９７１年
【非特許文献２】大森真冶「シュガーレス薄層糖衣錠の開発」薬剤学、第６４巻、第３号、１４６〜１４９ページ、２００４年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする問題点は、糖衣にショ糖以外の糖質を使用し、また、ゼラチン以外の結合剤を用いて、安定な糖衣錠を製造することが出来ないという点である。したがって、本発明の目的は、糖質としてショ糖を用いることなく、また、結合剤にゼラチンを使用することなしで、安定な糖衣錠を製造することができる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、素錠にトウモロコシから抽出した非水溶性のタンパク質で被覆した後、糖衣の糖質に結晶マルチトール、粉末マルチトールおよび還元水飴を用い、結合剤にプルランを使用して、下掛け（サブコーティング）、中掛け（スムースィング）、上掛け（フィニッシング）、艶出し（ポリッシング）から成る糖衣工程で安定なシュガーレス・ノンゼラチン糖衣錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の請求項１に記載の糖衣錠の製造方法は、素錠に少なくともゼインを含むフィルム液を用いてコーティングを施し、該フィルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後、
該防湿膜の上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した下掛け液、および粉末マルチトール，無機粉剤からなる下掛け粉のそれぞれを交互に塗布することによって下掛けを施し、
次に、前記下掛けの上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴，無機粉剤を水に懸濁した中掛け液にて被覆して中掛けを施し、
さらに、前記中掛けの上に、結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した上掛け液を被覆して上掛けを施し、
該上掛けの上に、艶出しを施したことを特徴とする。
【００１０】
また、本発明の請求項２に記載の糖衣錠の製造方法は、素錠にゼインおよび大豆油をエタノールに溶解したフィルム液を用いて、コーティングを施して該フィルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後、
該防湿膜の上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した下掛け液、および粉末マルチトール，無機粉剤として炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，硫酸カルシウム，卵殻カルシウムのうち少なくとも１種からなる下掛け粉のそれぞれを交互に塗布することによって下掛けを施し、
次に、前記下掛けの上に、プルラン，結晶マルチトール，還元水飴，無機粉剤として炭酸カルシウム，りン酸カルシウム，硫酸カルシウム，卵殻カルシウムのうち少なくとも１種を水に懸濁した中掛け液を被覆して中掛けを施し、
さらに、前記中掛けの上に、結晶マルチトール，還元水飴を水に溶解した上掛け液を被覆して上掛けを施し、
該上掛けの上に、微量のカルナバロウを散布して、艶出しを施したことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明による糖衣錠の製造方法によれば、防湿膜を素錠にフィルムコーティングした後、糖衣の糖質をマルチトールおよび還元水飴、結合剤をプルランとして、サブコーティング，スムースィングを施し、すなわち、糖衣に用いる糖質としてショ糖を使用することなく、また、糖衣の結合剤にゼラチンを用いることなしで、外観に優れ、十分な硬度を持ち、速やかな崩壊性を有し、錠剤水分の低下が見られない、安定したシュガーレス・ノンゼラチンの糖衣錠を製造することができる。
このことから、食品や医薬部外品に限らず、医薬品分野にも適用可能な糖衣錠を製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の製造方法で得られる糖衣錠は、素錠に対して、フィルム成分が１〜１０％、糖衣成分が１０〜９０％からなる糖衣錠とされる。前記フィルム成分としては、素錠に対して、ゼインが０．１〜１０％、大豆油０．０５〜５％とされる。また、前記糖衣成分は、固形濃度が糖衣液全体の４０〜９０％で、好ましくは、５０〜８０％である。そしてこの糖衣成分は、固形分全体に対して結晶マルチトール４０〜９０％で、好ましくは、５０〜８０％とされ、粉末マルチトール０．１〜１０％で、好ましくは０. ５〜５％とされ、プルラン０. １〜１０％で、好ましくは０. ５〜５％とされ、無機粉剤は５〜５０％で、好ましくは１０〜４０％とされ、還元水飴０. １〜１０％で、好ましくは０. ５〜５％とされる。
【００１３】
本発明の糖衣錠を構成する素錠にコーティングされ形成される防湿膜は、上記フィルム成分であり、本実施の形態では、トウモロコシから抽出した非水溶性のタンパク質であるゼイン及び大豆油をエタノールに溶解した液体であるフィルム液よりなる。
【００１４】
本発明の糖衣の糖質とは、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、粉末還元麦芽糖水飴、還元乳糖などの糖アルコールである。
【００１５】
また、本発明に用いられる糖衣の結合剤には、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アラビアゴム末、トラガント末、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、トラガント末などが挙げられる。
【００１６】
糖衣に用いられる賦形剤としては、沈降炭酸カルシウム、卵殻粉末、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【００１７】
さらに、上記した糖衣に、安定剤、香料、甘味剤なども添加することが出来る。
【００１８】
本発明でコーティングされる素錠には、用途に応じて種々の成分を配合される素錠とすることが出来る。この素錠は、例えば菓子などの食品や、栄養補助食品や健康補助食品などの所謂サプリメントや、医薬部外品、医薬品などである。
医薬品分野においては、例えば、医薬品成分として、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンなどの抗ヒスタミン剤や、臭化水素酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、テオフィリンなどの鎮咳去痰剤や、カプトリル、メチルドーパ、塩酸ラベタロールなどの血圧降下剤や、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミドなどの不整脈用剤や、イソソルビド、フロセミドなどの利尿剤や、臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリンなどの鎮痙薬や、ロートエキス、ジアスターゼ、ケイヒ油などの健胃消化剤や、塩化ベルベリン、乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤や、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、スクラルファートなどの制酸剤や、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどのＨ2 −受容体拮抗剤や、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミドなどの解熱鎮痛消炎薬や、ジアゼパム、ニトラゼパム、フェノバルビタールナトリウムなどの催眠鎮静剤や、アンフェタミン、イミプラミンなどの抗うつ薬や、滋養強壮保健薬として例えば、生薬、漢方薬などの天然由来物質、タンパク、アミノ酸、鉄，カルシウム，マグネシウムなどのミネラル、ビタミンＡ，ビタミンＢ１，ビタミンＢ２，ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２，ビタミンＣ，ビタミンＥなどのビタミンなどが含まれる。
【００１９】
本発明の糖衣錠の製造方法は、先ず、素錠にゼインおよび大豆油をエタノールに溶解したフィルム液を用いて、コーティングを施し、フィルム液を乾燥させて防湿膜を形成する。次に、プルラン、結晶マルチトール、還元水飴を水に溶解した下掛け液と、粉末マルチトール、無機粉剤として炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，硫酸カルシウム，卵殻カルシウムの少なくとも１種からなる下掛け粉とを用い、これら下掛け液と下掛け粉のそれぞれを交互に防湿膜の上に塗布することによって、複数層のサブコーティングである下掛けを施す。次に、プルラン、結晶マルチトール、還元水飴、無機粉剤として炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，硫酸カルシウム，卵殻カルシウムの少なくとも１種を水に懸濁した中掛け液を、下掛けの上に被覆して中掛けを施す。次に、この中掛けの上に、結晶マルチトール、還元水飴を水に溶解した上掛け液を被覆してフィニッシングである上掛けを施す。そして、この上掛けの上に、微量のカルナバロウを散布し、艶出し（ポリッシング）を施す工程を経て糖衣錠が得られる。
【００２０】
この糖衣錠の製造方法によれば、防湿膜を素錠にフィルムコーティングした後、糖衣の糖質を結晶マルチトール，粉末マルチトールおよび還元水飴、結合剤をプルランとして、サブコーティング，スムースィングを施し、すなわち、糖衣に用いる糖質としてショ糖を使用することがなく、また、糖衣の結合剤にゼラチンを用いることがなく、さらに還元水飴により緻密な糖衣層が形成され、外観が優れ、十分な硬度を持ち、速やかな崩壊性を有し、錠剤水分の低下が見られない、安定したシュガーレス・ノンゼラチンの糖衣錠を製造することができる。このことから、本発明による糖衣錠は、医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができるものである。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定されるものではない。
【００２２】
［実施例１］
素錠はリボフラビン１０重量％、造粒乳糖（メグレ社、商品名：タブレトース）８９．４重量％、軽質無水ケイ酸０．１重量％およびステアリン酸マグネシウム０．５％からなる組成で、混合粉末を直径７ｍｍＣＲで重量１５０ｍｇの錠剤とした。
この素錠を小型糖衣パンに約１０００錠投入し、ここにゼイン１０重量％、大豆油１重量％をエタノール８９重量％に溶解したフィルム液を用いて、コーティングを施した。
フィルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後に、プルラン４重量％、結晶マルチトール（三菱商事フードテック社、商品名：レシス）５４重量％、還元水飴１重量％を、水４１重量％に溶解した下掛け液、および粉末マルチトール（三菱商事フードテック社、商品名：アマルティＭＲ）１５重量％、卵殻カルシウム８５重量％からなる下掛け粉のそれぞれを交互に防湿膜の上に塗布することによって、複数層からなる下掛けを施した。
次に、プルラン１重量％、結晶マルチトール（三菱商事フードテック社、商品名：レシス）４８重量％、還元水飴１重量％、卵殻カルシウム２０重量％を、水３０重量％に懸濁した中掛け液を下掛けの上に被覆し、中掛けを施した。
さらに、結晶マルチトール（三菱商事フードテック社、商品名：レシス）６５重量％、還元水飴１重量％を、水３４重量％に溶解した上掛け液を中掛けの上に被覆し、上掛けを施した。
そして、上掛けの上に微量のカルナバロウを散布して、艶出しを施し、重量約２６０mgの糖衣錠を得た。
【００２３】
［比較例１］
実施例１と同様の素錠を小型糖衣パンに約１０００錠投入し、ここにゼイン１０重量％、大豆油１重量％をエタノール８９重量％に溶解したフィルム液を用いて、コーティングを施した。
フイルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後に、プルラン４重量％、結晶マルチトール５５重量％を、水４１重量％に溶解した下掛け液、および結晶マルチトール１５重量％、卵殻カルシウム８５重量％からなる下掛け粉のそれぞれを交互に防湿膜の上に塗布することによって、下掛けを施した。
次に、プルラン１重量％、結晶マルチトール４９重量％、卵殻カルシウム２０重量％を水３０重量％に懸濁した中掛け液を下掛けの上に被覆し、中掛けを施した。
さらに、結晶マルチトール６６重量％を水３４重量％に溶解した上掛け液を中掛けの上に被覆し、上掛けを施した。
そして、この上掛けの上に微量のカルナバロウを散布して、艶出しを施し、重量約２６０ｍｇの糖衣錠を得た。
【００２４】
［比較例２］
実施例１と同様の素錠を小型糖衣パンに約１０００錠投入し、ここにゼイン１０重量％、大豆油１重量％をエタノール８９重量％に溶解したフィルム液を用いて、コーティングを施した。
フイルム液を乾燥させ防湿膜を形成した後に、結晶マルチトール５５重量％、還元水飴１重量％、アラビアゴム３重量％、を水４１重量％に溶解した下掛け液および結晶マルチトール１５重量％、卵殻カルシウム８５重量％からなる下掛け粉のそれぞれを交互に防湿膜の上に塗布することによって、下掛けを施した。
次に、結晶マルチトール４８重量％、還元水飴１重量％、アラビアゴム１重量％、卵殻カルシウム２０重量％を、水３０重量％に懸濁した中掛け液を下掛けの上に被覆し、中掛けを施した。
さらに、結晶マルチトール６５重量％、還元水飴１重量％を、水３４重量％に溶解した上掛け液を中掛けの上に被覆し、上掛けを施した。
そして、この上掛けの上に微量のカルナバロウを散布して、艶出しを施し、重量約２６０ｍｇの糖衣錠を得た。
【００２５】
［試験方法］
実施例１、比較例１、および比較例２の各糖衣錠について、それぞれをビンに充填し、４０℃、７５％ＲＨの環境で２ヶ月間保管し、保管後の各糖衣錠を試験開始時と外観、錠剤硬度、崩壊時間および錠剤水分を比較した。
外観は、色差計（日本電色工業製・ＺＥ２０００）を用いて、試験開始時との色差を測定し、評価した。錠剤硬度は、錠剤硬度計（エルベェッカ社製・ＴＢＨ２００）を用い、各錠剤１０錠の平均値で評価した。崩壊時間は、日本薬局方崩壊試験法に従い、水を試験液として行い、６錠の平均値で評価した。錠剤水分は、赤外水分計（ケット科学研究所製・ＦＤ−６００）６０℃・２０分（試料質量１０ｇ）で測定し、評価した。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
−：試験開始時と比較して変化なし
＋（※１）：外観は実施例１の試験開始時との色差に比べて、５５〜６０％大きな変化がみられた。
＋（※２）：錠剤硬度では試験開始時に比べて、１０〜１５％の錠剤硬度の低下がみられた。
＋（※３）：崩壊時間は試験開始時に比べて、５〜１０％の崩壊遅延がみられた。
＋（※４）：錠剤水分では試験開始時に比べて、４０％の錠剤水分の減少がみられた。
【００２８】
試験結果から保管後の各糖衣錠は、比較例１および比較例２においては、外観の変化、崩壊時間の遅延、錠剤水分の減少がみられた。また、比較例２では、さらなる錠剤硬度の低下もみられた。これに対し本発明の製造方法による実施例１では、外観、錠剤硬度、崩壊時間および錠剤水分に関して、ほとんど変化はみられず、安定した糖衣錠を得ることができた。