(57)【要約】【課題】  容易に経口投与することが可能な、バルサルタンを有効成分とする錠剤を提供すること。【解決手段】  唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いられることを特徴とする、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いられることを特徴とする、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤。
【請求項２】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する外層と、を備える口腔内崩壊性の錠剤。
【請求項３】
前記外層が、結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を含有する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記崩壊剤が、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
前記流動化剤が、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム化合物、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
前記流動化剤が、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール及びタルクからなる群より選択される少なくとも一種を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記滑沢剤が、少なくともステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、ヒドロクロロチアジド及び／又はアムロジピン若しくはその薬学的に許容される塩をさらに含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、アリスキレン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニストであるバルサルタンは、鬱血性心不全処置に効果的であること、また、年齢、性別、人種に関係なく血圧を降下させることができることが知られており、例えば、特許文献１〜３には、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と、圧縮法により形成された固体経口剤が開示されている。
【０００３】
ところで、近年、口腔内崩壊錠（「ＯＤ錠」ともいう。）は服用のしやすさから用途が広がっている。ＯＤ錠としては、例えば特許文献４には、薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して得られる口腔内溶解型錠剤が記載され、特許文献５には、成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなる、口腔内において速やかな崩壊性、溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０００−５０６５４０号公報
【特許文献２】特開２００３−２３１６３４号公報
【特許文献３】特開２００７−２３８６３７号公報
【特許文献４】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献５】国際公開第９５／２０３８０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、本発明者らが検討したところ、バルサルタンを有効成分とした場合、特許文献４及び５を含む公知の方法では、ＯＤ錠を製造したとしても使用に適するものにならないことが明らかとなった。
【０００６】
具体的には、バルサルタンが疎水性で溶解性が低いこと、かさ高く付着性が強いこと等の影響により、十分な崩壊性及び溶出性を有するＯＤ錠を製造しようとすると、十分量のバルサルタンを得るために錠剤のサイズを大きくする必要が生じ、服用や取扱いが困難となる。
【０００７】
また、ＯＤ錠とするためには口腔内で容易に崩壊するだけの十分な崩壊性及び溶出性と、錠剤としての十分な硬度と、を両立する必要があるが、従来の方法では、これらを両立したバルサルタンを有効成分とするＯＤ錠の製造が困難であった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一つの態様において、唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いられることを特徴とする、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤を提供する。
【０００９】
このような錠剤は、十分な崩壊性、溶出性及び錠剤硬度を有し、ＯＤ錠としての使用に適する錠剤である。
【００１０】
すなわち、上記錠剤は、上記特定の組成を有することにより口腔内崩壊錠としての使用に適するものである。そのため、上記錠剤を、唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与するという用法で用いることで、バルサルタンを有効成分とする錠剤の自己投与が容易となり、生活の質（ＱＯＬ）の向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００１１】
本発明は、他の態様において、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる内核と、該内核を被覆する外層と、を備える口腔内崩壊性の錠剤を提供する。
【００１２】
このような錠剤は、十分な崩壊性、溶出性及び錠剤強度を有し、ＯＤ錠としての使用に適する。そして、上記錠剤によれば、バルサルタンを有効成分とする自己投与が容易となり、ＱＯＬの向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００１３】
上記外層は、結晶セルロース、崩壊剤及び滑沢剤を含有する層であることが好ましい。このような外層によれば、十分な崩壊性及び溶出性を維持しつつ、より高い錠剤強度を達成することができる。
【００１４】
上記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガムからなる群より選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【００１５】
また、上記崩壊剤は、少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましく、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを含んでいてもよい。
【００１６】
上記流動化剤は、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム化合物、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【００１７】
また、上記流動化剤は、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含むことが好ましい。
【００１８】
上記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール及びタルクからなる群より選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
【００１９】
また、上記滑沢剤は、少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。
【００２０】
上記医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド及び／又はアムロジピン若しくはその薬学的に許容される塩をさらに含有していてもよい。
【００２１】
また、上記医薬組成物は、アリスキレン又はその薬学的に許容される塩をさらに含有していてもよい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、十分な崩壊性、溶出性及び錠剤硬度を有し、ＯＤ錠としての使用に適する、バルサルタンを有効成分とする錠剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】（ａ）は本発明の錠剤の第一実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【図２】（ａ）は本発明の錠剤の第二実施形態を示す斜視図であり、（ｂ）はその断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の実施形態について以下に説明する。本実施形態に係る錠剤は、唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いられることを特徴とする、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなる錠剤である。
【００２５】
本実施形態に係る錠剤は、上記特定の組成を有することにより口腔内崩壊錠としての使用に適するものとなる。そのため、本実施形態に係る錠剤を、唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与するという用法で用いることで、バルサルタンを有効成分とする錠剤の自己投与が容易となり、ＱＯＬの向上、コンプライアンスの改善、ひいてはアドヒアランスの改善を図ることができる。
【００２６】
本実施形態に係る錠剤は、収縮期、拡張期又はその両方において、血圧を下げるのに有用である。また、本実施形態に係る錠剤は、高血圧（悪性、本態性、腎−血管性、糖尿病性、単独収縮期又は他の２次型）、鬱血性心不全、狭心症（安定性又は不安定性）、心筋梗塞、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎機能不全、末梢性血管疾患、左心室肥大、認識機能不全（例えばアルツハイマー）、脳卒中等の病状に有用である。
【００２７】
なお、本明細書における「唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊」とは、一般的な錠剤における崩壊とは異なり、口腔内に含んだ際の舌の動き等自然な口の動きに任せた場合、個人差もあるので一概に規定することはできないが、例えば、１〜６０秒程度、好ましくは１〜３０秒程度で崩壊又は溶解することを意味する。また、「十分な崩壊性」とは、上記のとおり唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊し得る崩壊性を意味する。すなわち、本実施形態に係る錠剤と一般的な錠剤とは、一般的な錠剤を口腔内に含んだとしても咀嚼等をしない限り容易には崩壊や溶解しない点で、相違する。
【００２８】
本実施形態に係る錠剤からのバルサルタンの溶出性は、バルサルタンを含有する一般的な錠剤、例えば、ディオバン錠（ノバルティス社製）の溶出性と同等であることが望ましい。当該溶出性を確認する試験方法は、種々存在するが、一例を挙げるならば、試験液としてｐＨ３．０の緩衝液を採用し、日本薬局方のパドル法５０ｒｐｍで試験した場合、試験開始から１２０分で７５％以上のバルサルタンを溶出することが好ましい。また、１２０分で８０％以上のバルサルタンを溶出することが更に好ましい。
【００２９】
なお、バルサルタンは、アンジオテンシン  ＩＩ  レセプターアンタゴニストであり、高血圧の処置等に利用されるアシル化合物である。バルサルタンは、例えば特許第２７４９４５８号公報、米国特許５３９９５７８号明細書に記載され、下記式（１）で表される。
【００３０】
【化１】
2013133291.tif 000003
【００３１】
バルサルタンは不斉炭素を一つ有するが、本実施形態において、バルサルタンはラセミ体であっても一方の光学異性体であってもよい。バルサルタンは、下記式（１ａ）及び（１ｂ）で表される光学異性体があり、少なくとも式（１ａ）で表される光学異性体を含むことが好ましい。
【００３２】
【化２】
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【００３３】
以下、上記の用法に用いることができる錠剤の好適な実施形態を説明する。
【００３４】
図１は、本発明の錠剤の第一実施形態を示す図である。錠剤１００は、内核１０と、内核１０を被覆する外層２０と、を備える口腔内崩壊性の錠剤である。
【００３５】
内核１０は、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を含有する医薬組成物からなり、このような特定の組成の医薬組成物によれば、十分な崩壊性を有する内核１０を成型することができる。内核１０を十分な崩壊性を有するものとすることで、錠剤１００は、唾液又は唾液程度の水で口腔内で崩壊させて経口投与されるように用いられる口腔内崩壊錠として、好適に用いることができる。
【００３６】
バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の投与量は、通常、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであり、好ましくは４０〜１６０ｍｇである。したがって、内核１０におけるバルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合量は、バルサルタンとして１０〜２５０ｍｇであることが好ましく、４０〜１６０ｍｇであることがより好ましい。
【００３７】
また、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩の配合割合（バルサルタンとしての配合割合）は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、３０〜７０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。
【００３８】
内核１０においては、崩壊剤により、口腔内で容易に崩壊するだけの十分な崩壊性及びバルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の十分な溶出性が付与される。
【００３９】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、デンプン、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等が挙げられる。崩壊剤は、これらのうち一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
内核１０は、崩壊剤として少なくとも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。また、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも一種と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、を含むことがより好ましい。
【００４１】
崩壊剤の好適な配合例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース単独、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルスターチナトリウムとの組み合わせ、などが挙げられる。
【００４２】
なお、本明細書中、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、グルコース単位あたりのヒドロキシプロポキシ基の置換度が５〜１６％、好ましくは７〜１３％であるヒドロキシプロピルセルロースを示す。
【００４３】
内核１０における崩壊剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１５〜６０質量％であることが好ましく、２０〜４０質量％であることがより好ましい。崩壊剤の配合割合を上記範囲内とすることで、バルサルタンの溶出性を低下させることなく口腔内での崩壊性を一層向上させることができ、口腔内崩壊錠として一層好適な錠剤となる。なお、崩壊剤を二種以上組み合わせて用いる場合、崩壊剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００４４】
なお、上記の配合割合で崩壊剤を配合する場合に、内核１０を独立して成形した後に外層２０を被覆しようとすると、内核１０の崩壊性が高いことから内核１０の移送過程及び外層２０を被覆する過程において内核１０の欠損が生じるおそれがあるが、この点、後述するＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機を用いた方法によれば、内核１０の欠損を生じさせることなく上記の配合割合で崩壊剤が内核１０に配合された錠剤を容易に得ることができる。
【００４５】
また、内核１０においては、流動化剤により、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の付着性が抑制される。すなわち内核１０では、崩壊剤と流動化剤とを組み合わせることにより、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）を有効成分としつつも十分な崩壊性が得られる。
【００４６】
流動化剤としては、無機ケイ酸化合物、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられ、無機ケイ酸化合物としては、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム化合物等が挙げられる。流動化剤は、これらのうち一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
内核１０は、流動化剤として、軽質無水ケイ酸及び／又は合成ケイ酸アルミニウムを含むことが好ましい。
【００４８】
内核１０における流動化剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜１０質量％であることが好ましく、１〜６質量％であることがより好ましい。なお、流動化剤を二種以上組み合わせて用いる場合、流動化剤の総量が上記の配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００４９】
また、内核１０においては、滑沢剤により、バルサルタン（又はその薬学的に許容される塩）の口腔内での分散性が確保され、十分な溶出性が得られる。
【００５０】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００〜８０００）、タルク等が挙げられる。滑沢剤は、これらのうち一種を単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００５１】
内核１０は、滑沢剤として、少なくともステアリン酸塩を含むことが好ましく、少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことがより好ましい。
【００５２】
内核１０における滑沢剤の配合割合は、内核１０を構成する医薬組成物の総量基準で、１〜７質量％であることが好ましく、２〜５質量％であることがより好ましい。なお滑沢剤を二種以上組み合わせて用いる場合、滑沢剤の総量が上記配合割合の範囲内となるように用いることが好ましい。
【００５３】
内核１０を構成する医薬組成物は、上記以外の成分を含有していてもよい。例えば、内核１０を構成する医薬組成物は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、アムロジピン、アリスキレン等をさらに含有していてもよい。このような内核１０を備える錠剤は、高血圧の処置に有効に用いられる。また、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンやアリスキレンを、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与すると、降圧作用がより効果的に得られる。
【００５４】
ヒドロクロロチアジドは、バルサルタン１０〜２５０ｍｇに対して６〜６０ｍｇ配合することができ、また、バルサルタン５０〜１６０ｍｇに対して５〜２５ｍｇ配合することもできる。アムロジピンは、バルサルタン４０〜３２０ｍｇに対して２．５〜１０ｍｇ配合することができる。また、アリスキレンは、バルサルタン５０〜３５０ｍｇに対して１００〜３５０ｍｇ配合することができる。ヒドロクロロアジド、バルサルタン、アムロジピン、三者を配合することもでき、それぞれ、１０〜２５０ｍｇ、４０〜３２０ｍｇ、５〜１０ｍｇの範囲で配合することができる。このような用量範囲によれば、高血圧を正常レベルに下げる効果が一層顕著に奏される。
【００５５】
配合例としては、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド、及び約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド、及び約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのヒドロクロロチアジド、及び約２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンとの組み合わせ、約８０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約１６０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ、約３２０ｍｇのバルサルタンと約１５０ｍｇ又は３００ｍｇのアリスキレンとの組み合わせ等が挙げられる。
【００５６】
内核１０を構成する医薬組成物はまた、上記以外の成分として、賦形剤、甘味剤、結合剤等を含有していてもよい。
【００５７】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【００５８】
また、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子、アラビアゴム粉末、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。
【００５９】
外層２０は、内核１０を被覆するように設けられており、錠剤１００に十分な錠剤硬度を付与する。外層２０の組成は、錠剤としての十分な硬度が得られ、口腔内崩壊錠に適した速崩壊性が得られる組成であれば、特に限定されず、公知の錠剤に用いられる成分を適宜組み合わせた組成とすることができる。
【００６０】
外層２０は、例えば、上述の崩壊剤と、上述の滑沢剤と、結晶セルロース（より好ましくは微結晶セルロース）とを含有する被覆組成物を成型して形成することができる。このような組成によれば、十分な速崩壊性と錠剤硬度とを容易に両立することができる。
【００６１】
外層２０を構成する被覆組成物は、崩壊剤としてクロスポビドンを含有することが好ましい。また、外層２０を構成する被覆組成物は、滑沢剤としてステアリン酸塩を含有することが好ましく、ステアリン酸マグネシウムを含有することがより好ましい。
【００６２】
また、外層２０を構成する被覆組成物は、上記以外の成分として、上述の結合剤、上述の流動化剤、発泡剤等の賦形剤；上述の甘味剤、香料、ｐＨ調整剤等の添加剤；などを含有していてもよい。これらは、一種又は二種以上を適量加えることができ、後述する錠剤製造過程において、適宜、粉体、液体、顆粒等の状態で加えることができる。
【００６３】
発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。また、香料としては、例えば、メントール、レモン、レモンライム、オレンジ等が挙げられる。また、ｐH調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
【００６４】
錠剤１００は、例えば、二重構造の杵を有するＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機で、外層用粉体及び内核用粉体を打錠して製造することができる。
【００６５】
具体的には、下中心杵を下外杵より低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に、外層用粉体を供給し、下外杵面上（臼面上）で擦り切りし、余剰の粉体を排除する。次に、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で外層底面部を仮成型する。
【００６６】
次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先に仮成型した外層底面部上の空間に内核用粉体を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動させ、規定した圧縮圧で内核を仮成型する。
【００６７】
最後に、下杵（下中心杵及び下外杵）を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及びその回りの空間に、残りの外層用粉体を供給して、仮成型した内核が仮成型した外層底面部と供給された外層用粉体とで完全に覆われた状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、規定した圧縮圧で成型する。
【００６８】
このような製造方法によれば、内核を杵内から移動させることなく外層で被覆することができるため、内核１０が高い崩壊性を有していても、容易且つ確実に錠剤１００を成型することができる。
【００６９】
以上のように、錠剤１００は多層錠であるが、単層で提供され得る錠剤を内核１０とし、その表面に外層２０を設けたとしても、口腔内崩壊錠とすることはできない。単層で提供され得る錠剤が口腔内崩壊性を有するのであれば、多層にして口腔内崩壊錠にする必要はないことから、錠剤の強度や形状保持性能の点で単層では実用上口腔内崩壊錠となり得ない成分について、多層とすることで口腔内崩壊性を付与させている点に、本実施形態に係る錠剤１００の特徴がある。
【００７０】
すなわち、内核１０と同一成分で単層の錠剤を形成しようとするとき、例えば崩壊剤の配合割合を上述の好適な範囲内として口腔内崩壊性を付与させようとすると、錠剤の強度が満足に得られず実用困難となる。本実施形態の錠剤１００は、単層の錠剤としては口腔内崩壊錠となり得ない配合を用いながら、口腔内崩壊性を付与できるという有利な効果が得られる。
【００７１】
本発明の錠剤は、例えば、２つの内核を有する錠剤であってもよい。図２は、本発明の錠剤の第二実施形態を示す図である。図２に示す錠剤１１０は、２つの内核１１と、２つの内核１１を被覆する外層２１と、を備える口腔内崩壊性の錠剤である。錠剤１１０には、錠剤１１０を、外層２１で被覆された内核１１を１つ備える、独立した２つの錠剤に容易に分割できるように、溝３０が設けられている。錠剤１１０は、必要な投与量に応じてそのまま投与されてもよく、２つに分割してその一方のみが投与されてもよい。
【００７２】
内核１１及び外層２１は、それぞれ上記内核１０及び外層２０を構成する医薬組成物及び被覆組成物と同様の組成の組成物により構成することができる。
【００７３】
以上、本発明の好適な実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００７５】
（実施例１）
バルサルタン５５．７部、軽質無水ケイ酸５．１部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２９．１部及びステアリン酸マグネシウム２．０部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン７．０部及びサッカリンナトリウム１．０部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ａとした。
【００７６】
次いで、乳糖１水和物４４．０部、結晶セルロース４０．０部、クロスポビドン１０．０部、アスパルテーム４．０部、香料０．５部、無水クエン酸０．７部及び軽質無水ケイ酸０．５部を混合し、ステアリン酸マグネシウム０．３部を添加した後、さらに混合し、外層用粉末２０−Ａとした。
【００７７】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（１４３．５ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７６．５ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００７８】
（実施例２）
バルサルタン５５．５部、軽質無水ケイ酸５．１部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２９．０部及びステアリン酸マグネシウム２．０部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン６．９部、サッカリンナトリウム１．０部及びステアリン酸マグネシウム０．５部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ｂを得た。
【００７９】
次いで、実施例１と同様にして外層用粉末２０−Ａを得た。
【００８０】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｂ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｂを圧縮してなる医薬組成物（１４４．２ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７５．８ｍｇ）を外層とする有核錠（３２０．０ｍｇ）を製造した。
【００８１】
（実施例３）
バルサルタン６０．０部、軽質無水ケイ酸５．５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２３．２部及びステアリン酸マグネシウム２．２部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン７．５部、サッカリンナトリウム１．１部及びステアリン酸マグネシウム０．５部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ｃを得た。
【００８２】
次いで、実施例１と同様にして外層用粉末２０−Ａを得た。
【００８３】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｃ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｃを圧縮してなる医薬組成物（１３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７５．０ｍｇ）を外層とする有核錠（３０８．３ｍｇ）を製造した。
【００８４】
（実施例４）
バルサルタン６０．０部、軽質無水ケイ酸５．５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．８部及びステアリン酸マグネシウム２．２部を混合し、混合した材料を篩にかけ、さらに一定時間混合した。この混合した材料をローラーコンパクターにより圧密化した。次いで、圧密化した材料を目的の粒度になるように粉砕し、クロスポビドン７．５部、サッカリンナトリウム１．１部、ステアリン酸マグネシウム１．１部及び結晶セルロース３．８部を添加した後、混合し、この混合した材料を再度ローラーコンパクターにより圧密化した。圧密化した材料を目的の粒度となるように整粒し、顆粒を得た。圧密化と整粒とを繰り返し、得られた顆粒を混合して内核用粉末１０−Ｄを得た。
【００８５】
次いで、実施例１と同様にして外層用粉末２０−Ａを得た。
【００８６】
外杵９．５ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（１３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（１７５．０ｍｇ）を外層とする有核錠（３０８．３ｍｇ）を製造した。
【００８７】
（実施例５）
実施例１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（３５．９ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（４４．１ｍｇ）を外層とする有核錠（８０．０ｍｇ）を製造した。
【００８８】
（実施例６）
実施例１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（３５．９ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（６０．６ｍｇ）を外層とする有核錠（９６．５ｍｇ）を製造した。
【００８９】
（実施例７）
実施例４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（４３．８ｍｇ）を外層とする有核錠（７７．１ｍｇ）を製造した。
【００９０】
（実施例８）
実施例４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵６．０ｍｍΦ、中心杵４．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（３３．３ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（６２．７ｍｇ）を外層とする有核錠（９６．０ｍｇ）を製造した。
【００９１】
（実施例９）
実施例１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵８．０ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（７１．７５ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（８８．２５ｍｇ）を外層とする有核錠（１６０．０ｍｇ）を製造した。
【００９２】
（実施例１０）
実施例４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。外杵８．０ｍｍΦ、中心杵７．５ｍｍΦの２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（６６．６５ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（８７．５５ｍｇ）を外層とする有核錠（１５４．２ｍｇ）を製造した。
【００９３】
（実施例１１）
実施例１と同様にして内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを得た。長径１５ｍｍで短径８ｍｍの異型外杵と、長径１３ｍｍで短径６ｍｍの異型中心杵と、の２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ａを圧縮してなる医薬組成物（２８７．０ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（３０３．０ｍｇ）を外層とする有核錠（５９０．０ｍｇ）を製造した。
【００９４】
（実施例１２）
実施例４と同様にして内核用粉末１０−Ｄ及び外層用粉末２０−Ａを得た。長径１５ｍｍで短径８ｍｍの異型外杵と、長径１３ｍｍで短径６ｍｍの異型中心杵と、の２重構造の杵を用いたＯＳＤｒＣ（登録商標）ロータリー打錠機により、内核用粉末１０−Ａ及び外層用粉末２０−Ａを打錠し、内核用粉末１０−Ｄを圧縮してなる医薬組成物（２６６．６ｍｇ）を内核、外層用粉末２０−Ａを圧縮してなる被覆組成物（３１３．４ｍｇ）を外層とする有核錠（５８０．０ｍｇ）を製造した。
【００９５】
＜硬度の測定＞
実施例で得られた有核錠について、錠剤硬度計（ＰＣ−３０、岡田精工(株)製）を用いて直径方向の硬度を測定した。測定結果は表１に示すとおりであった。
【００９６】
＜摩損度の測定＞
実施例で得られた有核錠の摩損度を、日局参考情報、錠剤の摩損度試験法に従い測定した。測定結果は表１に示すとおりであった。
【００９７】
＜口腔内崩壊時間の測定＞
実施例で得られた有核錠について、成人男性による口腔内崩壊時間を評価した。具体的には、有核錠を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。測定結果は表１に示すとおりであった。
【００９８】
【表１】
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【符号の説明】
【００９９】
１００，１１０…錠剤、１０，１１…内核、２０，２１…外層。
【図１】
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【図２】
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