(57)【要約】【課題】ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用なキナゾリン化合物を提供する。【解決手段】一般式［Ｉ］：2013177321.tif 000514〔式中、Ｒ１は水素又はハロゲン、環Ａは５〜６員アリール環（該アリール環はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい）、ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、ハロゲン原子、シアノ基等、環Ｂは６〜７員脂肪族含窒素複素環式基、ＲＢ１は水素又はアルキル、ＲＢ２は水素又は水酸基、ＲＢ３は水酸基、シアノ基等を表す。〕で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2013177321.tif 000494
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員アリール基、
ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、
１）ハロゲン原子；
２）シアノ基；
３）水酸基；
４）アルキル基（当該アルキル基は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）水酸基、ｃ）シアノ基、ｄ）５〜６員含窒素ヘテロアリール基、ｅ）式：ＲａＲｂＮ−で示される基（Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す）、ｆ）カルボキシル基、ｇ）式：Ｒｃ−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−で示される基（ここでＲｃは水酸基及び式：ＲｄＲｅＮＣＯ−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｍは０〜２の整数、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す）、ｈ）式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基（ここでＡｌｋはアルキレン基を表す）、ｉ）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基（Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基（当該環式基は水酸基又はカルバモイル基で置換されていてもよい）を形成することを表す）、ｊ）式：ＲｈＲｉＮ−で示される基（Ｒｈ及びＲｉは同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイルオキシアルカノイル基を表す）；及びｋ）５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基、アルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
５）アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；
６）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基（ここで、Ｒｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
７）アルカノイル基；
８）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒｍ及びＲｎは同一又は異なって、ａ）水素原子、アルキル基、モノもしくはジヒドロキシアルキル基、モノもしくはジハロゲノアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基（該基はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルフェニルアルキル基、カルボキシフェニルアルキル基又は５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該複素基は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）であるか、或いはｂ）Ｒｍ及びＲｎの両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該カルバモイル基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；
９）アミノ基（当該アミノ基は、アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基及びヒドロキシアルカノイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；
１０）スルファモイル基（当該基のアミノ部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）；
１１）下式：
【化２】
2013177321.tif 000495
（ここで、環Ａ０はオキソ基で置換されていてもよい含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１２）飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（当該複素環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ水酸基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基及びジアルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、
環Ｂは６〜７員脂肪族含窒素複素環式基、
ＲＢ１は水素原子又はアルキル基、
ＲＢ２は、水素原子又は水酸基、
ＲＢ３は、
１）水酸基、
２）シアノ基；
３）アルキル基；
４）シクロアルキルアルキル基；
５）アルコキシカルボニル基；
６）飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基（当該複素環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基（当該アルコキシアルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；カルボキシアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；アミノアルキル基（当該アミノアルキル基のアミノ部分はアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；又は
７）式：−Ｗ−Ｒ３で示される基（ここで、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ３はａ）フェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）シクロアルキル基又はｃ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜６員単環式アリール基を表す）
であることを表す〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
環Ａが
（Ａ）下式：
【化３】
2013177321.tif 000496
（式中、
ＲＡ１が
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、
（４）アルコキシ基、
（５）アルカノイル基、
（６）アルカノイル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）アルコキシカルボニル基であって、
ＲＡ２が
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）アルキル基、
（５）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基で置換されたアルキル基、
（６）アルキルチオ基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（７）アルキルスルホニル基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（８）アルキルチオアルキル基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（９）アルキルスルホニルアルキル基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（１０）ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）モノヒドロキシアルキル基及びｃ）水酸基及びアルコキシ基で置換されたアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（１１）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（１２）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）アルカノイル基、
（１４）アルコキシ基、
（１５）ニトロ基、
（１６）アルコキシカルボニル基、
（１７）式：Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（＝）Ｏ−で示される基（ここでＲ１１及びＲ１２は（ａ）独立して水素原子、アルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合し、隣接窒素原子とともに水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい含窒素５〜６員脂肪族複素環式基（該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成することを表す）、
（１８）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和６員複素環式基を表す）
で示される置換フェニル基、或いは
（Ｂ）下式：
【化４】
2013177321.tif 000497
〔式中、ＲＡ１１が（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）アルキル基、（４）アルコキシ基、（５）モルホリノ基、（６）アルキル基又は（７）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基）、ＲＡ１２が水素原子又はハロゲン原子、ＲＡ１３は水素原子又はアルコキシ基、ＲＡ１４及びＲＡ１５は独立して水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される置換５員又は６員へテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、
（Ａ）下式（ｉ）：
【化５】
2013177321.tif 000498
（ここで、Ｒ２は（ａ）シアノ基、又は（ｂ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基，１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基を表し、
Ｒ２０は水素原子又はアルキル基を表す）
で示される基；又は
（Ｂ）下式（ｉｉ）：
【化６】
2013177321.tif 000499
（ここで、Ｗ１は酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ３１はａ）アルキル基（該アルキル基はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；ｂ）シクロアルキル基；又はｃ）５〜６員単環式アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）を表す）
で示される基；又は
（Ｃ）下式（ｉｉｉ）：
【化７】
2013177321.tif 000500
（ここで、Ｒ４はアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基又は含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ４０は水素原子又はアルキル基を表す）
で示される基；又は
（Ｄ）下式（ｉｖ）：
【化８】
2013177321.tif 000501
（ここで、Ｒ４は前記と同一意味を有する）
で示される基；又は
（Ｅ）下式（ｖ）：
【化９】
2013177321.tif 000502
（ここで、Ｒ４Ａは含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す）
で示される置換６員又は７員脂肪族含窒素複素環式基
である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが下式：
【化１０】
2013177321.tif 000503
〔式中、
環Ａ１はベンゼン環又はピリジン環、
ＲＡは
１）シアノ基；
２）モノもしくはジヒドロキシアルキル基；
３）（ａ）水酸基、（ｂ）式：ＲｐＲｑＮＣ（＝Ｏ）−で示される基及び（ｃ）アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基（ここで、Ｒｐ及びＲｑは独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すか、両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
４）アルコキシ基；
５）式：Ｒｒ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基（ここで、Ｒｒは水酸基又はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
６）ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員へテロアリール基で置換されたアルキル基；
７）アルコキシカルボニルアルキル基；
８）式：ＲｓＲｔＮ（Ｃ＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒｓ及びＲｔは独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はジハロゲノアルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共にハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい４〜６員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
９）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
１０）アルカノイル基；
１１）アルコキシカルボニルアミノ基；
１２）アルカノイルアミノ基；
１３）アルキルスルホニルアミノ基；
１４）下式：
【化１１】
2013177321.tif 000504
（ここで、環Ａ０１はオキソ基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１５）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつオキソ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノアルキルカルバモイルアルキル基及びジアルキルカルバモイルアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基、
ＲＢが水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基であることを表す〕
で示される基であり、
環Ｂが下式：
【化１２】
2013177321.tif 000505
〔式中、Ｒ２Ａは窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルカノイルオキシアルキル基で置換された飽和もしくは不飽和５員複素環式基及びＲ２１は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａ１がベンゼン環、
ＲＡが
１）式：ＲｕＲｖＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒｕ及びＲｖは同一又は異なって水素原子又はＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環を形成することを表す）；
２）式：Ｒｗ−Ｓ（＝Ｏ）２−で示される基（Ｒｗは水酸基及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す）；
３）式：ＲｘＲｙＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒｘ及びＲｙは、独立してアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；
４）Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル基；又は
５）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基、水酸基及びヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該環式基は、ヘテロ原子として酸素原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基で更に置換されていてもよい）、
ＲＢがハロゲン原子、シアノ基又はＣ１−４アルキル基、
Ｒ２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された飽和又は不飽和５員複素環式基、および
Ｒ２１が水素原子
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
環Ａ１がベンゼン環、
ＲＡが
１）式：ＲａａＲｂｂＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒａａは水素原子、ＲｂｂはＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基を形成することを表す）；
２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルスルホニル基；
３）１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
４）下式：
【化１３】
2013177321.tif 000506
（式中、Ｒａ３及びＲａ４は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シアノ基又はカルバモイル基を表す）
で示される基；又は
５）下式：
【化１４】
2013177321.tif 000507
（式中、Ｒａ１は水素原子、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒａ２はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基を表す）
で示される環式基、
Ｒ２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基であり、かつ
Ｒ２１が水素原子
である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが下式：
【化１５】
2013177321.tif 000508
（ここで、環Ａ２はベンゼン環、ＲＣは１）アルキルスルホニル基；２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又は３）モルホリノカルボニル基、ＲＤは水素原子又はハロゲン原子を表す）
で示される基であり、環Ｂが下式：
【化１６】
2013177321.tif 000509
（ここで、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ３１はアルキル基（該アルキル基はアルコキシフェニル基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアミノ基（該アミノ基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、或いは含窒素もしくは含硫５〜６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す）
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが下式：
【化１７】
2013177321.tif 000510
〔式中、環Ａ３はベンゼン環、ＲＥは（ａ）アルキルスルホニル基、（ｂ）アルキルスルホニルアルキル基、（ｃ）カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ部分はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｄ）オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された含窒素５員脂肪族複素環式基又は（ｅ）下式：
【化１８】
2013177321.tif 000511
（ここで、環Ａ０２は水酸基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基、及びＲＦは水素原子又はハロゲン原子を表す〕
で示される基であり、環Ｂが下式：
【化１９】
2013177321.tif 000512
〔式中、Ｒ４１は（ａ）アルコキシカルボニル基又は（ｂ）酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５員ヘテロアリール基、Ｒ４２は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲＥがＣ１−４アルキルスルホニルメチル基、カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）又は下式：
【化２０】
2013177321.tif 000513
（ここで、環Ａ０２は水酸基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す。）
で示される基であり、かつＲ４２が水素原子である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩が、
４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４− [６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−［４− [４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メシルフェニル）キナゾリン；及び
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩が、２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］−モルホリン−３−オン；
１−（２−フルオロ−４−{６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−５−オン；
３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン；
２−［１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−メチル−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン、
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−シアノフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；及び
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］（２−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１３】
ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規キナゾリン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
更に、選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
【０００４】
加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
【０００５】
現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）等が知られているが、本発明の如き化合物（キナゾリン環４位にピペリジン又はピペラジンが結合した構造を有する化合物）がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７６２４３
【特許文献２】ＷＯ２００５／００７６５８
【特許文献３】ＷＯ２００８／００８８９５
【特許文献４】ＷＯ２００８／１３７４３５
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３：167−175（2006）
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９（５）：2035−2037（2008）
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４９（５）：2038−2047（2008）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規キナゾリン化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化１】
2013177321.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員アリール基、
ＲＡ１及びＲＡ２は独立して、
１）ハロゲン原子；
２）シアノ基；
３）水酸基；
４）アルキル基（当該アルキル基は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）水酸基、ｃ）シアノ基、ｄ）５〜６員含窒素ヘテロアリール基、ｅ）式：ＲａＲｂＮ−で示される基（Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す）、ｆ）カルボキシル基、ｇ）式：Ｒｃ−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−で示される基（ここでＲｃは水酸基及び式：ＲｄＲｅＮＣＯ−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｍは０〜２の整数、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す）、ｈ）式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基（ここでＡｌｋはアルキレン基を表す）、ｉ）式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基（Ｒｆ及びＲｇは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基（当該環式基は水酸基又はカルバモイル基で置換されていてもよい）を形成することを表す）、ｊ）式：ＲｈＲｉＮ−で示される基（Ｒｈ及びＲｉは同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイルオキシアルカノイル基を表す）；及びｋ）５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基、アルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
５）アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；
６）式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基（ここで、Ｒｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
７）アルカノイル基；
８）式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒｍ及びＲｎは同一又は異なって、ａ）水素原子、アルキル基、モノもしくはジヒドロキシアルキル基、モノもしくはジハロゲノアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基（該基はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルフェニルアルキル基、カルボキシフェニルアルキル基又は５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該複素基は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）であるか、或いはｂ）Ｒｍ及びＲｎの両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基及びカルバモイル基（該カルバモイル基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；
９）アミノ基（当該アミノ基は、アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基及びヒドロキシアルカノイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；
１０）スルファモイル基（当該基のアミノ部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）；
１１）下式：
【００１１】
【化２】
2013177321.tif 000003
【００１２】
（ここで、環Ａ０はオキソ基で置換されていてもよい含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１２）飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（当該複素環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ水酸基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基及びジアルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、
環Ｂは６〜７員脂肪族含窒素複素環式基、
ＲＢ１は水素原子又はアルキル基、
ＲＢ２は、水素原子又は水酸基、
ＲＢ３は、
１）水酸基；
２）シアノ基；
３）アルキル基；
４）シクロアルキルアルキル基；
５）アルコキシカルボニル基；
６）飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基（当該複素環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基（当該アルコキシアルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；カルボキシアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；アミノアルキル基（当該アミノアルキル基のアミノ部分はアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；又は
７）式：−Ｗ−Ｒ３で示される基（ここで、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ３はａ）フェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）シクロアルキル基又はｃ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜６員単環式アリール基を表す）
であることを表す〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【００１３】
また、本発明は上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。更に、本発明は上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤（とりわけ、ＧＰＲ１１９アゴニスト）に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の化合物［Ｉ］において、環Ａは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員アリール基であり、このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。
【００１５】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が非置換アルキル基である場合、このようなアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基又はｎ−ブチル基の如き非置換Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００１６】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基又はトリフルオロエチル基の如きモノ、ジもしくはトリハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００１７】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が水酸基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基又はヒドロキシプロピル基の如きヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００１８】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）がシアノ基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばシアノメチル基の如きシアノ−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００１９】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が含窒素５員へテロアリール基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばトリアゾリルメチル基又はテトラゾリルメチル基の如き含窒素５員へテロアリールで置換されたＣ１−６アルキル基があげられる。
【００２０】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が式：Ｒｃ−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）ヒドロキシエチルチオメチル基又はヒドロキシプロピルチオメチル基の如きヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル基；（ｂ）ジメチルカルバモイルメチルチオメチル基の如きジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル基；（ｃ）メチルスルフィニルメチル基の如きＣ１−６アルキルスルフィニル−Ｃ１−６アルキル基；（ｄ）メチルスルホニルメチル基の如きＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル基；（ｅ）ヒドロキシエチルスルホニルメチル基又はヒドロキシプロピルスルホニルメチル基の如きヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル基；又は（ｆ）ジメチルカルバモイルメチルスルホニルメチル基の如きジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００２１】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）がカルボキシル基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばカルボキシメチル基の如きカルボキシ−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００２２】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が置換もしくは非置換５〜６員脂肪族含窒素複素環式基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）ピペラジニル基又はアセチルピペラジニル基の如き非置換もしくはアルカノイル置換５〜６員脂肪族含窒素複素環置換−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００２３】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が式：ＲｆＲｇＮＣＯ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）Ｎ−メチルカルバモイルメチル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基の如きＮ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキル基もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基；（ｂ）Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイルメチル基又はＮ−ヒドロキシプロピルカルバモイルメチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基；（ｃ）Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル−メチル基の如きＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基；（ｄ）Ｎ−ジヒドロキシプロピルカルバモイルメチル基の如きＮ−（ジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基；（ｅ）（アミノ）（ジメチルカルバモイル）メチル基の如きアミノ基及びジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基で置換されたＣ１−６アルキル基；又は（ｇ）ピロリジニルカルボニルメチル基、ヒドロキシピロリジニルカルボニルメチル基又はカルバモイルピロリジニルカルボニルメチル基の如き非置換、ヒドロキシ置換もしくはカルバモイル置換ピロリジニルカルボニル−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００２４】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このようなアルキル基としては、例えばヒドロキシエトキシメチル基の如きヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００２５】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が式：ＲｈＲｉＮ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）メトキシカルボニルアミノメチル基の如きＮ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基；（ｂ）Ｎ−アセトキシアセチルアミノメチル基又はＮ−（２−ヒドロキシイソブチリル）アミノメチル基の如きＮ−Ｃ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ２−７アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル基；（ｃ）Ｎ−ヒドロキシアセチルアミノメチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２−７アルカノイル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基；又は（ｄ）Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノメチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２−７アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル基があげられる。
【００２６】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）ピロリジニルメチル基、オキソピロリジニルメチル基又はカルバモイルピロリジニルメチル基の如き非置換、ヒドロキシ置換、オキソ置換、カルバモイル置換もしくはヒドロキシ及びオキソ置換ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル基；又は（ｂ）ピペラジニル基又はアセチルピペラジニル基の如き非置換もしくはＣ２−７アルカノイル置換ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル基等があげられる。
【００２７】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が非置換もしくは置換アルコキシ基である場合、このような非置換又は置換アルコキシ基としては、例えば、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基があげられる。より具体的には、当該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、カルバモイルメトキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等があげられる。
【００２８】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が式：Ｒｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基である場合、このような置換基としては、例えば（ａ）メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基又はイソプロピルチオ基の如きＣ１−６アルキルチオ基；（ｂ）ヒドロキシエチルチオ基の如きヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルチオ基；（ｃ）メトキシエチルチオ基又はメトキシプロピルチオ基の如きＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルチオ基；（ｄ）メチルスルフィニル基又はエチルスルフィニル基の如きＣ１−６アルキルスルフィニル基；（ｅ）メチルスルホニル基の如きＣ１−６アルキルスルホニル基；（ｆ）ヒドロキシエチルスルホニル基の如きヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル基；又は（ｇ）メトキシエチルスルホニル基又はメトキシプロピルスルホニル基の如きＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル基等があげられる。
【００２９】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）がアルカノイル基である場合、当該置換基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基又はプロピオニル基の如きＣ２−７アルカノイル基があげられる。
【００３０】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が式：ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基である場合、当該置換基としては、例えば（ａ）カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシブチル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基の如き非置換、モノＣ１−６アルキル置換又はジＣ１−６アルキル置換カルバモイル基；（ｂ）Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）カルバモイル基又はＮ−（ジヒドロキシプロピル）カルバモイル基の如きＮ−（モノもしくはジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基；（ｃ）Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル基又はＮ−（ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基の如きＮ−（モノもしくはジヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基；（ｄ）Ｎ−（ジフルオロエチル）カルバモイル基の如きＮ−（モノもしくはジハロゲノＣ１−６アルキル）カルバモイル基；（ｅ）Ｎ−（エトキシカルボニルエチル）カルバモイル基の如きＮ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基；（ｆ）Ｎ−（非置換もしくは１−ヒドロキシメチル置換シクロペンチル）カルバモイル基の如きＮ−（非置換もしくはヒドロキシＣ１−６アルキル置換−Ｃ３−８シクロアルキル）カルバモイル基；（ｇ）非置換もしくはオキソ（もしくはジオキソ）置換テトラヒドロチオピラニル−カルバモイル基；（ｈ）１−ピロリジニルカルボニル基、ヒドロキシ置換１−ピロリジニルカルボニル基、ヒドロキシメチル置換１−ピロリジニルカルボニル基又はカルバモイル置換１−ピロリジニルカルボニル基の如き非置換又は置換ピロリジニルカルボニル基；（ｉ）ピペリジノカルボニル基又はヒドロキシ置換ピペリジノカルボニル基の如き非置換又はヒドロキシ置換ピペリジノカルボニル基；（ｊ）モルホリノカルボニル基；（ｋ）Ｎ−メトキシカルボニルベンジルカルバモイル基の如きＮ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−ベンジル）カルバモイル基；又は（ｌ）Ｎ−カルボキシベンジルカルバモイル基の如きＮ−（カルボキシベンジル）カルバモイル基等があげられる。
【００３１】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が置換アミノ基である場合、：当該置換アミノ基としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基があげられる。より具体的には、（ａ）Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きモノＣ１−６アルキル又はジＣ１−６アルキルアミノ基；（ｂ）Ｎ−アセチルアミノ基の如きＮ−Ｃ２−７アルカノイルアミノ基；（ｃ）Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルアミノ基又はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の如きＮ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；（ｃ）Ｎ−メチルスルホニルアミノ基の如きＮ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；（ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基の如きＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基；（ｅ）Ｎ−ヒドロキシアセチルアミノ基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２−７アルカノイル）アミノ基；（ｆ）Ｎ−アセトキシアセチルアミノ基の如きＮ−（Ｃ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ２−７アルカノイル）アミノ基；（ｇ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きＮ−（Ｃ２−７アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；（ｈ）Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きＮ−（ヒドロキシＣ２−７アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；（ｉ）Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きＮ−（Ｃ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ２−７アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ミノ基等があげられる。
【００３２】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が１〜２個のアルキル基で置換されたスルファモイル基である場合、当該置換基としては、例えばＮ−メチルスルファモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基の如きモノもしくはジＣ１−６アルキルスルファモイル基があげられる。
【００３３】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が下式：
【００３４】
【化３】
2013177321.tif 000004
【００３５】
で示される基である場合、このような置換基としては、例えばピロリジニルアセチル基又はオキソピロリジニルアセチル基等があげられる。
【００３６】
環Ａ上の置換基（ＲＡ１又はＲＡ２）が飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基である場合、当該複素環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ２−７アルカノイル基、カルバモイル基及びモノもしくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。このような置換基として、より具体的には、例えば、ａ）ヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（ヒドロキシメチル基等）、ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基（モノフルオロメチル基等）及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピロリジニル基、ｂ）オキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、ｃ）オキソ基、Ｃ１−６アルキル基（メチル基等）、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等）、ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基（モノフルオロエチル基等）、Ｃ２−７アルカノイル基（アセチル基等）、非置換カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基（カルバモイルメチル基等）及びモノもしくはジＣ１−６アルキル置換カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基（ジメチルカルバモイルメチル基等）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基、ｄ）１〜２個のオキソ基で置換されていてもよいチアゾリジニル基、ｅ）オキサゾリル基、ｆ）オキソ基及びヒドロキシＣ１−６アルキル基（ヒドロキシメチル基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、ｇ）Ｃ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、ｈ）トリアゾリル基、ｉ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基（ヒドロキシエチル基等）で置換されていてもよいテトラゾリル基、ｊ）オキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、ｋ）Ｃ１−６アルキル基（メチル基、エチル基等）、オキソ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基（ヒドロキシエチル基等）及びヒドロキシＣ２−７アルカノイル基（ヒドロキシアセチル基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピペラジニル基、ｌ）オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ｍ）ピリジル基、ｎ）ピリミジニル基、ｏ）オキソ基、Ｃ１−６アルキル基（メチル基、エチル基等）及びヒドロキシＣ１−６アルキル基（ヒドロキシエチル基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されたテトラヒドロピリミジニル基、又はｐ）オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，３−オキサジニル基等があげられる。
【００３７】
環Ａ（置換基ＲＡ１及びＲＡ２を含む）の好ましい例としては、
（Ａ）下式：
【００３８】
【化４】
2013177321.tif 000005
【００３９】
〔式中、
ＲＡ１が
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、
（４）アルコキシ基、
（５）アルカノイル基、
（６）アルカノイル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）アルコキシカルボニル基であり、かつ
ＲＡ２が
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）アルキル基、
（５）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基で置換されたアルキル基、
（６）アルキルチオ基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（７）アルキルスルホニル基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（８）アルキルチオアルキル基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（９）アルキルスルホニルアルキル基（アルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（１０）ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）モノヒドロキシアルキル基及びｃ）水酸基及びアルコキシ基で置換されたアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（１１）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（１２）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）アルカノイル基、
（１４）アルコキシ基、
（１５）ニトロ基、
（１６）アルコキシカルボニル基、
（１７）式：Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（＝）Ｏ−で示される基（ここでＲ１１及びＲ１２は（ａ）独立して水素原子、アルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合し、隣接窒素原子とともに水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい含窒素５〜６員脂肪族複素環式基（該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成することを表す）、
（１８）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和６員複素環式基であることを表す〕
で示される置換フェニル基、或いは
（Ｂ）下式：
【００４０】
【化５】
2013177321.tif 000006
【００４１】
（式中、ＲＡ１１が（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）アルキル基、（４）アルコキシ基、（５）モルホリノ基、（６）アルキル基又は（７）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ＲＡ１２が水素原子又はハロゲン原子、ＲＡ１３は水素原子又はアルコキシ基、ＲＡ１４及びＲＡ１５は独立して水素原子又はアルキル基を表す）
で示される置換５員又は６員へテロアリール基があげられる。
【００４２】
環Ｂで示される６〜７員脂肪族含窒素複素環としては、例えばピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環（１，４−ジアザシクロヘプタン環）等があげられる。
【００４３】
環Ｂ上の置換基（ＲＢ３）が飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基である場合、このような複素環式基としては、例えば、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基の如き不飽和含酸素、含硫もしくは含窒素５員単環式複素環式基、またはピリジル基、ピリミジニル基の如き不飽和含窒素６員複素環式基等があげられる。また、当該飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基上の置換基としては、例えば、ａ）メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基の如きアルキル基、ｂ）シクロペンチル基又はシクロブチル基の如きシクロアルキル基、ｃ）ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基又はモノフルオロプロピル基の如き１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、ｄ）ヒドロキシプロピル基の如きヒドロキシアルキル基、ｅ）メトキシエチル基の如きアルコキシアルキル基、ｆ）トリフルオロエトキシエチル基の如き１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシアルキル基、ｇ）アセトキシメチル基又はアセトキシプロピル基の如きアルカノイルオキシアルキル基、ｈ）ジメチルアミノ基の如き置換又はモノもしくはジアルキル置換アミノ基、ｉ）アミノメチル基又はアミノエチル基の如きアミノアルキル基（当該基のアミノ部分はアルキル基（メチル基等）及びｊ）アルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基があげられる。
【００４４】
環Ｂ上の置換基（ＲＢ３）が式：−Ｗ−Ｒ３で示される基であって、Ｒ３が５〜６員単環式アリール基である場合、当該５〜６員単環式アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、このような５〜６員単環式アリール基の具体例としては、フェニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。また、上記５〜６員単環式アリール（もしくはヘテロアリール）基は、１）ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、２）アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、３）アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等）、４）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
環Ｂ（ＲＢ１、ＲＢ２及びＲＢ３を含む）の好ましい例としては、
（Ａ）下式（ｉ）：
【００４６】
【化６】
2013177321.tif 000007
【００４７】
〔式中、Ｒ２は（ａ）シアノ基、又は（ｂ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基，１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基を表し、
Ｒ２０は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基；又は
（Ｂ）下式（ｉｉ）：
【００４８】
【化７】
2013177321.tif 000008
【００４９】
〔式中、Ｗ１は酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ３１はａ）アルキル基（該アルキル基はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；ｂ）シクロアルキル基；又はｃ）５〜６員単環式アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される基；又は
（Ｃ）下式（ｉｉｉ）：
【００５０】
【化８】
2013177321.tif 000009
【００５１】
〔式中、Ｒ４はアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基又は含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ４０は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基；又は
（Ｄ）下式（ｉｖ）：
【００５２】
【化９】
2013177321.tif 000010
【００５３】
〔式中、Ｒ４は前記と同一意味を有する〕
で示される基；又は
（Ｅ）下式（ｖ）：
【００５４】
【化１０】
2013177321.tif 000011
【００５５】
〔式中、Ｒ４Ａは含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される置換６員又は７員脂肪族含窒素複素環式基があげられる。
【００５６】
本発明の化合物［Ｉ］の内、好ましい化合物としては、例えば、
環Ａが下式：
【００５７】
【化１１】
2013177321.tif 000012
【００５８】
〔式中、
環Ａ１はベンゼン環又はピリジン環、
ＲＡは
１）シアノ基；
２）モノもしくはジヒドロキシアルキル基；
３）（ａ）水酸基、（ｂ）式：ＲｐＲｑＮＣ（＝Ｏ）−で示される基及び（ｃ）アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基（ここで、Ｒｐ及びＲｑは独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すか、両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
４）アルコキシ基；
５）式：Ｒｒ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−で示される基（ここで、Ｒｒは水酸基又はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
６）ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員へテロアリール基で置換されたアルキル基；
７）アルコキシカルボニルアルキル基；
８）式：ＲｓＲｔＮ（Ｃ＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒｓ及びＲｔは独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はジハロゲノアルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共にハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい４〜６員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
９）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
１０）アルカノイル基；
１１）アルコキシカルボニルアミノ基；
１２）アルカノイルアミノ基；
１３）アルキルスルホニルアミノ基；
１４）下式：
【００５９】
【化１２】
2013177321.tif 000013
【００６０】
（ここで、環Ａ０１はオキソ基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１５）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつオキソ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノアルキルカルバモイルアルキル基及びジアルキルカルバモイルアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基、
ＲＢが水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基であることを表す〕
で示される基であり、
環Ｂが下式：
【００６１】
【化１３】
2013177321.tif 000014
【００６２】
〔式中、Ｒ２Ａは窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルカノイルオキシアルキル基で置換された飽和もしくは不飽和５員複素環式基及びＲ２１は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である化合物があげられる。
【００６３】
上記した化合物の内、より好ましい化合物としては、例えば、
環Ａ１がベンゼン環、
ＲＡが
１）式：ＲｕＲｖＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒｕ及びＲｖは同一又は異なって水素原子又はＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環を形成することを表す）；
２）式：Ｒｗ−Ｓ（＝Ｏ）２−で示される基（Ｒｗは水酸基及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す）；
３）式：ＲｘＲｙＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒｘ及びＲｙは、独立してアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員脂肪族含窒素複素環式基を形成することを表す）；
４）Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル基；又は
５）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基、水酸基及びヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該環式基は、ヘテロ原子として酸素原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基で更に置換されていてもよい）、
ＲＢがハロゲン原子、シアノ基又はＣ１−４アルキル基、
Ｒ２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された飽和又は不飽和５員複素環式基、および
Ｒ２１が水素原子
である化合物があげられる。
【００６４】
上記した化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、
環Ａ１がベンゼン環、
ＲＡが
１）式：ＲａａＲｂｂＮＣＯ−ＣＨ２−で示される基（ここで、Ｒａａは水素原子、ＲｂｂはＣ１−４アルキル基を表すか、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基を形成することを表す）；
２）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルスルホニル基；
３）１〜２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
４）下式：
【００６５】
【化１４】
2013177321.tif 000015
【００６６】
〔式中、Ｒａ３及びＲａ４は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シアノ基又はカルバモイル基を表す〕
で示される基；又は
５）下式：
【００６７】
【化１５】
2013177321.tif 000016
【００６８】
〔式中、Ｒａ１は水素原子、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｒａ２はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基又はジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−４アルキル基を表す〕
で示される環式基、
Ｒ２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基であり、かつ
Ｒ２１が水素原子
である化合物があげられる。
【００６９】
本発明の化合物［Ｉ］の内、他の好ましい化合物としては、例えば、
環Ａが下式：
【００７０】
【化１６】
2013177321.tif 000017
【００７１】
〔式中、環Ａ２はベンゼン環、ＲＣは１）アルキルスルホニル基；２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又は３）モルホリノカルボニル基、ＲＤは水素原子又はハロゲン原子を表す〕
で示される基であり、環Ｂが下式：
【００７２】
【化１７】
2013177321.tif 000018
【００７３】
〔式中、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ３１はアルキル基（該アルキル基はアルコキシフェニル基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアミノ基（該アミノ基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、或いは含窒素もしくは含硫５〜６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される基である化合物があげられる。
【００７４】
本発明の化合物［Ｉ］の内、上記以外の他の好ましい化合物としては、例えば、
環Ａが下式：
【００７５】
【化１８】
2013177321.tif 000019
【００７６】
〔式中、環Ａ３はベンゼン環、ＲＥは（ａ）アルキルスルホニル基、（ｂ）アルキルスルホニルアルキル基、（ｃ）カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ部分はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｄ）オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された含窒素５員脂肪族複素環式基又は（ｅ）下式：
【００７７】
【化１９】
2013177321.tif 000020
【００７８】
（ここで、環Ａ０２は水酸基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基、及びＲＦは水素原子又はハロゲン原子を表す〕
で示される基であり、環Ｂが下式：
【００７９】
【化２０】
2013177321.tif 000021
【００８０】
〔式中、Ｒ４１は（ａ）アルコキシカルボニル基又は（ｂ）酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５員ヘテロアリール基、Ｒ４２は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である化合物があげられ、この内、より好ましい化合物としては、ＲＥがＣ１−４アルキルスルホニルメチル基、カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）又は下式：
【００８１】
【化２１】
2013177321.tif 000022
【００８２】
（ここで、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基であり、かつＲ４２が水素原子である化合物があげられる。
【００８３】
上記本発明の化合物［Ｉ］の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４− [６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−［４− [４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メシルフェニル）キナゾリン；及び
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００８４】
上記本発明の化合物［Ｉ］の内、他のとりわけ好ましい化合物としては、例えば、
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］−モルホリン−３−オン；
１−（２−フルオロ−４−{６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−５−オン；
３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン；
２−［１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−メチル−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン、
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−シアノフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；及び
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］（２−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
【００８５】
本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体又はその混合物を共に包含する。
【００８６】
本発明の化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
【００８７】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００８８】
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００９０】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００９１】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤であれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤であれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度が好ましい。
【００９２】
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
【００９３】
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Naチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）;
Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
【００９４】
本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
【００９５】
本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、下記合成法１〜２８に従って製することができる。
合成法１）（反応スキームＡ）：
【００９６】
【化２２】
2013177321.tif 000023
【００９７】
〔上記スキーム中、Ｘ１は脱離基、Ｒ’及びＲ”は水素原子もしくはアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
合成法２）（反応スキームＢ）：
【００９８】
【化２３】
2013177321.tif 000024
【００９９】
〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子、環Ｂａは６員含窒素脂肪族複素環を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記反応スキームＡにおける化合物［１ａ］とボロン酸化合物［２ａ］との反応は、溶媒中、遷移金属触媒及び塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。溶媒は反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、水等があげられる。遷移金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの如きパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン  ニッケル（ＩＩ）ジクロリド又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドの如きニッケル触媒等があげられる。塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、塩化リチウム等があげられる。本反応におけるボロン酸化合物［２ａ］の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物［１ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０３〜０．０６当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。
【０１００】
上記反応スキームＢにおける化合物［１ｂ］と環状アミン化合物［２ｂ］との反応は溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは―１０〜４０℃で実施することができる。Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの如きアミド類、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）等があげられる。上記本反応において、化合物［２ｂ］の使用量は、化合物［１ｂ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｂ］又は化合物［２ｂ］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【０１０１】
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基としてアルキルスルホニル基（又はアルキルスルホニル基を含む基）を有する化合物は、置換基としてアルキルチオ基を有する対応化合物［Ｉ］を、溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセトンの如きケトン類、水等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することによっても製することができる。
合成法３−１）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｃ］：
【０１０２】
【化２４】
2013177321.tif 000025
【０１０３】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｃ］：
【０１０４】
【化２５】
2013177321.tif 000026
【０１０５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［２ｃ］：
Ｒ３−ＯＨ  ［２ｃ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、アゾジカルボン酸ジアルキルエステル（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）及びトリ置換ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの如きアミド類、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。本反応において、化合物［２ｃ］の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。アゾジカルボン酸ジアルキルエステルの使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。トリ置換ホスフィン類の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
合成法３−２）
更に、本発明の化合物［Ｉ−Ｃ］の内、下記式：
【０１０６】
【化２６】
2013177321.tif 000027
【０１０７】
〔式中、Ｒ３２はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基を表す。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［１ｃ］と下記式：
Ｒ３２−Ｘ１１  ［ａ］
〔式中、Ｘ１１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルキルハライドを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミド如きアミド類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム等）存在下、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。Ｘ１１で示されるハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。本反応において、化合物［ａ］の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｃ］又は化合物［ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。
合成法４）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｄ］：
【０１０８】
【化２７】
2013177321.tif 000028
【０１０９】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｄ］：
【０１１０】
【化２８】
2013177321.tif 000029
【０１１１】
〔式中、Ｘ３は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［２ｄ］：
Ｒ３−ＳＨ  ［２ｄ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても製することができる。Ｘ３で示される脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等があげられる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属等があげられる。本反応における化合物［２ｄ］の使用量は、化合物［１ｄ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｄ］又は化合物［２ｄ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
合成法５）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｅ］：
【０１１２】
【化２９】
2013177321.tif 000030
【０１１３】
〔式中、環Ｂｂは６員又は７員含窒素脂肪族複素環を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｅ］：
【０１１４】
【化３０】
2013177321.tif 000031
【０１１５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下記一般式［２ｅ］：
Ｒ４１−Ｘ４  ［２ｅ］
〔式中、Ｒ４１はアルキル基、シクロアルキル基又は含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（当該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）、Ｘ４はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を反応させるか、或いは前記化合物［１ｅ］と下記一般式［２ｅ−２］：
Ｒ４２−ＣＯＯＨ  ［２ｅ−２］
〔式中、Ｒ４２はアルコキシ基を表す。〕
で示される化合物の反応性誘導体を反応させることにより製することができる。
【０１１６】
化合物［１ｅ］と化合物［２ｅ］との反応は溶媒中、塩基および活性化剤（触媒量のヨウ化カリウム等）存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサンの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等があげられる。本反応における化合物［２ｅ］の使用量は、化合物［１ｅ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｅ］又は化合物［２ｅ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。
【０１１７】
化合物［１ｅ］の反応性誘導体（対応酸クロリド）と化合物［２ｅ−２］との反応は、溶媒（ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン等）存在下、０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
合成法６）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｆ］：
【０１１８】
【化３１】
2013177321.tif 000032
【０１１９】
〔式中、Ａａはベンゼン環又はピリジン環（該ベンゼン環又はピリジン環はハロゲン原子又はアルキル基で置換されていてもよい）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下記一般式［１ｆ］：
【０１２０】
【化３２】
2013177321.tif 000033
【０１２１】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物と下記一般式
ＲａＲｂＮＨ    ［２ｆ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミン化合物又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）を溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。本反応における化合物［２ｆ］の使用量は、化合物［１ｆ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［２ｆ］又は化合物［１ｆ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。
合成法７）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｇ］：
【０１２２】
【化３３】
2013177321.tif 000034
【０１２３】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば下記一般式［１ｇ］：
【０１２４】
【化３４】
2013177321.tif 000035
【０１２５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を対応酸クロリドへ変換した後、該酸クロリドと下式［２ｇ］：
【０１２６】
【化３５】
2013177321.tif 000036
【０１２７】
で示される化合物を溶媒（クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度で反応させ、次いで当該反応生成物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、アゾジカルボン酸エステル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等）及びトリ置換ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）で処理することによっても製することができる。
合成法８）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｈ］：
【０１２８】
【化３６】
2013177321.tif 000037
【０１２９】
〔式中、Ｒ００はアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１ｇ］を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、クロロギ酸エステル（クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロピル等）で処理して対応混合酸無水物に変換した後、該混合酸無水物と下記一般式［１ｈ］：
【０１３０】
【化３７】
2013177321.tif 000038
【０１３１】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても製することができる。
合成法９）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基が水酸基（又は水酸基を含む基）又はアミノ基（又はアミノ基を含む基）である化合物は、例えば、対応する置換基が保護された水酸基（又は保護された水酸基を含む基）又は保護されたアミノ基（又は保護されたアミノ基を含む基）である対応化合物［Ｉ］を、当該保護基（アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）の種類に応じて、慣用の脱保護反応に付すことにより製することができる。保護基がアセチル基である場合、当該保護基は水酸化ナトリウム等を用いた塩基処理により除去することができる。保護基がテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は２，４−ジメトキシベンジル基の場合、当該保護基は、塩酸又はトリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により除去することができる。保護基がベンジル基の場合、当該保護基は、臭化水素酸／酢酸等を用いた酸処理により除去することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、当該保護基は、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）又は水酸化ナトリウムで処理することにより除去することができる。
合成法１０）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基としてアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を含む基を有する化合物は、置換基としてアルキルチオ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］を、溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセトンの如きケトン類、水等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することによっても製することができる。
合成法１１）
環Ａ上の置換基がアルコキシカルボニルアルコキシ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が水酸基である対応化合物［Ｉ］と下式：
Ｘ１−Ａｌｋ１−ＣＯＯＲａａ      ［１ａａ］
〔式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ａｌｋ１はアルキレン基、Ｒａａはアルキル基を表す。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。
合成法１２）
環Ａ上の置換基がアルカノイルオキシアルカノイル基で置換されたアミノ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と下式：
Ｒｂｂ−Ｘ２      ［１ｂｂ］
〔式中、Ｘ２はハロゲン原子、Ｒｂｂはアルカノイルオキシアルカノイル基又はヒドロキシアルカノイル基を表す。〕
で示される化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。
合成法１３）
環Ａ上の置換基がカルバモイルメチルオキシ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアルコキシカルボニルメチルオキシ基である対応化合物［Ｉ］とアンモニアを溶媒（メタノールの如きアルコール類、ジオキサンの如きエーテル類等）中で反応させることにより製することができる。
合成法１４）
環Ａ上の置換基がカルボキシル基およびヒドロキシアルキル基を含む化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物［Ｉ］を溶媒（メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、或いはこれらの混合物等）中、塩基（水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等）又は酸（塩酸等）で処理することにより製することができる。
合成法１５）
環Ａ上の置換基がヒドロキシエチル基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がビニル基である対応化合物［Ｉ］を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）と反応させた後、反応生成物を塩基（水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等）の存在下、過酸化水素で処理することにより製することができる。
合成法１６）
環Ａ上の置換基が下式：
【０１３２】
【化３８】
2013177321.tif 000039
【０１３３】
〔式中、環Ａｂはオキソ基で置換された５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（当該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を更に含んでいてもよい）を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、ピリジン等）の存在下、下式：
Ｘａ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｘｂ      ［１ｃｃ］  又は
Ｘａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＣＯ−Ｘｂ  ［１ｄｄ］
〔式中、Ｘａ及びＸｂは同一又は異なるハロゲン原子、ｐは３〜４の整数、ｑは２〜３の整数を表す。〕
で示される化合物と反応させた後、反応生成物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）で処理することにより製することができる。
合成法１７）
環Ａ上の置換基が下式：
【０１３４】
【化３９】
2013177321.tif 000040
【０１３５】
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］を下式：
Ｘａａ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｘｂｂ      ［１ｉｉ］
〔式中、Ｘａａ及びＸｂｂはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物と反応させた後、当該反応生成物と下式：
ＨＯ−(ＣＨ２)２−Ｘｃｃ      ［１ｊｊ］
〔式中、Ｘｃｃはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させることにより製することもできる。
合成法１８）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｂ］：
【０１３６】
【化４０】
2013177321.tif 000041
【０１３７】
〔式中、環Ａｃはベンゼン環又はピリジン環を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［１ｃ］：
【０１３８】
【化４１】
2013177321.tif 000042
【０１３９】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［１ｅｅ］：
Ｘｃ−（ＣＨ２）２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ［１ｅｅ］
〔式中、Ｘｃはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在又は非存在下で反応させた後、反応生成物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）で処理して製することができる。
合成法１９）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｃ］：
【０１４０】
【化４２】
2013177321.tif 000043
【０１４１】
〔式中、Ｒｄｄはアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、（ａ）上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｆｆ］：
Ｒｄ１−Ｘｄ      ［１ｆｆ］
〔式中、Ｒｄ１はアルキル基又はヒドロキシアルキル基（当該基の水酸基部分は保護されていてもよい）、Ｘｄはハロゲン原子を表す。〕
で示されるアルキル化剤（ヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキル等）を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させるか、或いは（ｂ）上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｆｆ−２］：
ＺｂＯ−Ａｌｋｂ−ＣＨＯ  ［１ｆｆ−２］
〔式中、ＺｂＯは保護された水酸基、Ａｌｋｂは炭素数４〜５の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表す〕
で示されるアルデヒド化合物を適当な溶媒（ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類）中、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属類）存在下で反応させ、次いで要すれば、当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。尚、上記の水酸基の保護基は、本反応の進行に支障のない限り、特に限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如きアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル基等が好ましい。
合成法２０）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｄ］：
【０１４２】
【化４３】
2013177321.tif 000044
【０１４３】
〔式中、Ｒｅｅはヒドロキシアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｇｇ］：
ＺＯ−Ａｌｋ２−Ｘｅ      ［１ｇｇ］
〔式中、ＺＯは保護された水酸基、Ａｌｋ２はＣ１−６アルキレン基、Ｘｅはハロゲン原子を表する。〕
で示される化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させた後、反応生成物から保護基（Ｚ）を除去することにより製することができる。水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基等の基があげられる。保護基の除去はその種類に応じた慣用の方法で実施することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）で保護された水酸基を有する化合物からの当該保護基の除去は、該化合物を溶媒（テトラヒドロフランンの如きエーテル類）中、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の如き４級アンモニウム塩で処理することにより実施することができる。
合成法２１）
環Ａ上の置換基が水酸基で置換されたアルコキシ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がハロゲン原子（フッ素原子等）である対応化合物［Ｉ］を溶媒（ジメチルアセトアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下、下式［１ｈｈ］：
ＨＯ−Ａｌｋ３−ＯＨ      ［１ｈｈ］
〔式中、Ａｌｋ３はアルキレン基を表す〕
で示されるアルカンジオール化合物と反応させることにより製することができる。
合成法２２）
環Ａ上の置換基が下式：
【０１４４】
【化４４】
2013177321.tif 000045
【０１４５】
〔式中、環Ａｄは水酸基、オキソ基及びアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよい５〜６員脂肪族含窒素複素環式基置換式基を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がハロゲノメチル基（クロロメチル基等）である対応化合物［Ｉ］を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中もしくは無溶媒で、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下、下式［１ｆｆ］：
【０１４６】
【化４５】
2013177321.tif 000046
【０１４７】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物と反応させることにより製することができる。
合成法２３）
環Ａ上の置換基が下式：
【０１４８】
【化４６】
2013177321.tif 000047
【０１４９】
〔式中、環Ｂ２は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ０２に対応する置換基がハロゲン原子（フッ素原子等）である対応化合物［Ｉ］と前記環状アミン化合物［１ｆｆ］を溶媒（ジメチルアセトアミドの如きアミド類等）中、もしくは無溶媒下、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。
合成法２４）
環Ａ上の置換基がアルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシである化合物［Ｉ］は、対応する置換基が水酸基である化合物［Ｉ］を適当な溶媒（ピリジン等）中、次式：
ＲｊｊＲｋｋＮ−ＣＯＯＨ
（式中、Ｒｊｊ及びＲｋｋは同一又は異なるアルキル基を表す。）
で示されるカルバミン酸化合物又はその反応性誘導体（対応酸ハライド等）と反応させることにより製することができる。
合成法２５）
環Ａ上の置換基が下式：
【０１５０】
【化４７】
2013177321.tif 000048
【０１５１】
〔式中、環Ａｅは水酸基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５又は６員脂肪族複素単環式基、Ｒｍｍはアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が下式：
【０１５２】
【化４８】
2013177321.tif 000049
【０１５３】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］とアルキル化剤（ヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキル等）を適当な溶媒（アセトニトリルの如きニトリル類）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下で反応させることにより製することができる。
合成法２６）
環Ａ上の置換基が下式：
【０１５４】
【化４９】
2013177321.tif 000050
【０１５５】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が下式：
【０１５６】
【化５０】
2013177321.tif 000051
【０１５７】
〔式中、Ｒｎｎはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等があげられ、当該保護基の除去は、適当な溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類）中、保護基含有化合物［Ｉ］を酸処理（トリフルオロ酢酸処理等）することにより実施することができる。
合成法２７）
環Ｂ上の置換基が下式：
【０１５８】
【化５１】
2013177321.tif 000052
【０１５９】
〔式中、Ｒｆｆは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、
（Ａ）対応する環Ｂ上の置換基が下式：
【０１６０】
【化５２】
2013177321.tif 000053
【０１６１】
で示される基である化合物［Ｉ］と下式［１ｇｇ］：
Ｒｆｆ−ＣＯＸ６      ［１ｇｇ］
〔式中、Ｘ６はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を適当な溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）反応させるか、或いは
（Ｂ）対応する環Ｂ上の置換基がシアノ基である化合物［Ｉ］とヒドロキシルアミンを適当な溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類等）中で反応させ、次いで当該反応生成物と前記化合物［１ｇｇ］を適当な溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下で反応させて製することができる。
合成法２８）
環Ａ上の置換基又は環Ｂ上の置換基がハロゲノアルキル基を含む基である化合物［Ｉ］は、例えば、対応する置換基がヒドロキシアルキル基を含む基である化合物［Ｉ］を適当な溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類）中、ハロゲン化剤（ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）等）で処理することにより製することができる。
【０１６２】
本発明における中間体化合物［１ａ］の内、下記一般式［１ａ−１］：
【０１６３】
【化５３】
2013177321.tif 000054
【０１６４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【０１６５】
【化５４】
2013177321.tif 000055
【０１６６】
〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１１ａ］から化合物［１２ａ］への変換は、例えば、化合物［１１ａ］を硫酸アルカリ金属（硫酸ナトリウム等）、抱水クロラール及び酸（濃塩酸等）で処理した後、該反応生成物とヒドロキシルアミン又はその塩（硫酸塩等）を反応させることにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、エタノールの如きアルコール類或いはこれと水との混合物があげられる。本反応は５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは８０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１６７】
化合物［１２ａ］から化合物［１３ａ］への変換は、例えば、化合物［１２ａ］を濃硫酸で処理することにより実施することができる。本反応は４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で実施することができる。
【０１６８】
化合物［１３ａ］から化合物［１４ａ］への変換は、例えば、化合物［１３ａ］を溶媒（水等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）存在下、過酸化水素で処理することにより実施することができる。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃で実施することができる。
【０１６９】
化合物［１４ａ］から化合物［１５ａ］への変換は、例えば、化合物［１４ａ］をメタンアミド（ホルムアミド）で処理することにより実施することができる。本反応は１００℃〜溶媒（メタンアミド）の還流温度、好ましくは１５０℃〜１９０℃で実施することができる。
【０１７０】
化合物［１５ａ］から化合物［１６ａ］への変換は、例えば、化合物［１５ａ］を溶媒中、又は無溶媒中ジメチルホルムアミド存在下、塩化チオニルで処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１７１】
化合物［１６ａ］と化合物［２ｂ］の反応は、前記した化合物［１ｂ］と化合物［２ｂ］との反応（反応スキームＢ）と同様にして実施することができる。
【０１７２】
本発明における中間体化合物［１ａ］の内、下記一般式［１ａ−２］：
【０１７３】
【化５５】
2013177321.tif 000056
【０１７４】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１６ａ］と下式：
【０１７５】
【化５６】
2013177321.tif 000057
【０１７６】
〔式中、Ｍｅはメチル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるジオキサボロラン化合物を適当な溶媒（１，４−ジオキサンの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させ、次いで当該反応生成物を触媒（パラジウム−炭素等）の存在下で還元することにより製することができる。
【０１７７】
本発明における中間体化合物［１ｂ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
【０１７８】
【化５７】
2013177321.tif 000058
【０１７９】
〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１１ｂ］と化合物［２ａ］との反応は、前記した化合物［１ａ］と化合物［２ａ］との反応（反応スキームＡ）と同様にして実施することができる。
【０１８０】
化合物［１３ｂ］から化合物［１ｂ］への変換は、溶媒中、化合物［１３ｂ］をハロゲン化剤（塩化チオニル／ジメチルホルムアミド等）で処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は、４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１８１】
本発明における中間体化合物［１ｃ］は、例えば、前記化合物［１ｂ］と４−ヒドロキシピペリジンを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン等）存在下で反応させることにより製することができる。
【０１８２】
本発明における中間体化合物［１ｄ］は、例えば、前記化合物［１ｃ］におけるヒドロキシル基を所望の脱離基に変換することにより製することができる。例えば、Ｘ３がメタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基である化合物［１ｄ］は、化合物［１ｃ］を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミン等）存在下、下式：
Ｘ３１−Ｃｌ    ［ｂ］
〔式中、Ｘ３１はメタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基をあらわす。〕
で示される化合物と反応させることにより製することができる。本反応は−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。
【０１８３】
本発明における中間体化合物［１ｅ］は、例えば、下式［Ｉ−Ｅ１］：
【０１８４】
【化５８】
2013177321.tif 000059
【０１８５】
〔式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、酸処理することにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさないものであればよく、このような溶媒としては、ジクロロメタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチルの如きエステル類、ジオキサンの如きエーテル類或いはこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。本反応は、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で実施することができる。
【０１８６】
本発明における中間体化合物の内、下記一般式［１ｆ］：
は、例えば、下式［Ｉ−Ｆ１］：
【０１８７】
【化５９】
2013177321.tif 000060
【０１８８】
〔式中、環Ａｂはハロゲン原子、シアノ基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい５〜６員アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１ａ］と下記一般式［２ａ−１］：
【０１８９】
【化６０】
2013177321.tif 000061
【０１９０】
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるボロン酸化合物を反応させることにより製することができる。本反応は、前記した合成法１（反応スキームＡ）と同様にして実施することができる。
【０１９１】
本発明における原料化合物［２ａ］又は［２ｂ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは商業的に入手可能な公知化合物から、本願参考例に記載した方法の如き有機化学の常法を用いて製造することができる。
【０１９２】
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
【０１９３】
尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
【０１９４】
Ｂｏｃ  ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｅ    ：  メチル
Ｅｔ    ：  エチル
ｉ−Ｐｒ：  イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：  イソブチル
Ｐｈ    ：  フェニル
Ａｃ    ：  アセチル
ＴＢＤＭＳ（又はＴＢＤＳ）：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ  ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  ：  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  ：  トリフルオロ酢酸
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオリド
ＣＤＩ  ：  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ：  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＢＯＰ  ：  ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｄｐｐｆ：  ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ３：  トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１９５】
実施例Ａ１
２−フルオロ−４−｛５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の製造
【０１９６】
【化６１】
2013177321.tif 000062
【０１９７】
８―ブロモ−５−フルオロ−４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン２００ｍｇに２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１５０ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．６６ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３０ｍｇ及びジオキサン３０ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中、１１０℃で３０分間反応させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｃａｐｃｅｌｐａｃｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、資生堂、５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水、移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％〕。反応生成物を含む画分を集めて濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。該溶液をＭＴ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）で処理してトリフルオロ酢酸を除去後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／エチルエーテル混液に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５０μＬ）を加えた後、析出物を濾取し、４０℃で減圧乾燥することにより、標題化合物５７．９ｍｇを得た（収率２２．６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８３（３Ｈ，ｍ）、３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−４．３５（６Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ）、８．３３−８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
実施例Ａ２
２−フルオロ−４−{４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造
【０１９９】
【化６２】
2013177321.tif 000063
【０２００】
（１）２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミド２７３．１ｍｇに塩化チオニル１．８ｍＬ、ＤＭＦ０．１ｍＬを加え、該混合物を還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。該溶液を氷水に注ぎ、水洗後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、４−（４−クロロキナゾリン−８−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２６０ｍｇを得た。該化合物４６．２ｍｇにＴＨＦ３ｍＬを加え、該混合物を室温で攪拌後、該溶液に４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン２７．４ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で精製することにより、２−フルオロ−４−{４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド４１．５ｍｇを油状物として得た（収率６０．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２０−２．３４（４Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１７（７Ｈ，ｍ）、３．３１−３．４１（３Ｈ，ｍ）、４．３２−４．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ，）、７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、７．９３−７．９５（１Ｈ，ｔ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０２０１】
（２）前記（１）で得られた化合物（４１．５ｍｇ）のエチルエーテル３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル０．０５ｍＬを加えて終夜攪拌した。析出物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後、６０℃で減圧乾燥することにより、標題化合物３６．８ｍｇを得た（収率８２．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．３６（６Ｈ，ｄ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９４−３．９８（２Ｈ，ｔ）、４．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８−７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ）、７．３０−７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ）、７．６１−７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２２）、７．７１−７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８６）、７．８５−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０６）、７．９７−７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４）、８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例Ａ３
６−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メシルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０２０３】
【化６３】
2013177321.tif 000064
【０２０４】
６−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（実施例Ａ３１で得られた化合物）２７．０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にメタンスルホン酸２２μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸２９ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、該溶液にメタンスルホン酸４４μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸５８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製することにより、標題化合物５．２ｍｇを粉末として得た（収率１８．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例Ａ４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−{４−［４−（３−メチルブチルスルファニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}ベンズアミドの製造
【０２０６】
【化６４】
2013177321.tif 000065
【０２０７】
メタンスルホン酸１−[８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）キナゾリン−４−イル]ピペリジン−４−イルエステル５０ｍｇに３−メチルブタン−１−チオール４２μＬ及び５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液７０μＬを加えた後、マイクロウェーブ反応装置（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｃａｐｃｅｌｐａｃｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、５μｍ、２０ｍｍ×１００ｍｍ、資生堂製；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％）〕。反応生成物を含む画分を集めて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２５．４ｍｇを得た（収率４９．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例Ａ５
２−フルオロ−４−｛５−フルオロ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２０９】
【化６５】
2013177321.tif 000066
【０２１０】
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１００ｍｇ、４−フルオロフェノール３２．６ｍｇ及びトリフェニルホスフィン７６．３ｍｇのＴＨＦ２．５ｍＬ溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル６２μＬを加え、該混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド２．４ｍＬに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→９０％／６分〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．９２〜４．２３分）を集めて濃縮することにより、標題化合物５９．０ｍｇを得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０２１１】
実施例Ａ６
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛４−［４−（４−メチルペンチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝ベンズアミドの製造
【０２１２】
【化６６】
2013177321.tif 000067
【０２１３】
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（ピペラジン−1−イル）キナゾリン−８−イル］ベンズアミド２塩酸塩１００ｍｇのＤＭＦ３ｍＬ溶液に炭酸カリウム１２２ｍｇ、触媒量のヨウ化カリウム及び１−ブロモ−４−メチルペンタン３８μＬを加え、該混合物を５０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を９０℃に加熱後、さらに６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を珪藻土カラム及び硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ、Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ製；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→９０％／６分）〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．８４〜４．３８分）を濃縮することにより、標題化合物３３．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６４（３Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．９１−７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
実施例Ａ７
４−［４−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２１５】
【化６７】
2013177321.tif 000068
【０２１６】
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩１００ｍｇのＤＭＦ２ｍＬ溶液に炭酸カリウム１１７ｍｇ、ヨウ化カリウム３．５ｍｇ及びブロモメチルシクロヘキサン４５μＬを加え、該混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物にヨウ化カリウム及びブロモメチルシクロヘキサン１３５μＬを加えた後、９０℃で更に１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた後、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を珪藻土カラム及び硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＤＳカラム、Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ８０％→１００％／６分）〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．６０〜４．２１分）を集めて濃縮することにより、標題化合物１５．３ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ）、１．１９−１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．８３（６Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５４−２．５７（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．１１−７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０２１７】
実施例Ａ８
４−{４−[４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル}−Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩の製造
【０２１８】
【化６８】
2013177321.tif 000069
【０２１９】
４−[４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド３０ｍｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液に６０％水素化ナトリウム６．４ｍｇを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に４−メトキシベンジルクロリド２２μＬを加え、更に１５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｃａｐｃｅｌｐａｃｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０、５μｍ、２０ｍｍ×１００ｍｍ、資生堂製；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％）〕。反応生成物を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１８．７ｍｇを得た（収率３８．３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例Ａ９〜Ａ１４７
対応原料化合物を実施例Ａ１と同様に処理することにより、下記第１〜１６表記載の化合物を得た。
【０２２１】
【表１】
2013177321.tif 000070
【０２２２】
【表２】
2013177321.tif 000071
【０２２３】
【表３】
2013177321.tif 000072
【０２２４】
【表４】
2013177321.tif 000073
【０２２５】
【表５】
2013177321.tif 000074
【０２２６】
【表６】
2013177321.tif 000075
【０２２７】
【表７】
2013177321.tif 000076
【０２２８】
【表８】
2013177321.tif 000077
【０２２９】
【表９】
2013177321.tif 000078
【０２３０】
【表１０】
2013177321.tif 000079
【０２３１】
【表１１】
2013177321.tif 000080
【０２３２】
【表１２】
2013177321.tif 000081
【０２３３】
【表１３】
2013177321.tif 000082
【０２３４】
【表１４】
2013177321.tif 000083
【０２３５】
【表１５】
2013177321.tif 000084
【０２３６】
【表１６】
2013177321.tif 000085
【０２３７】
実施例Ａ１４８〜Ａ１６６
対応原料化合物を実施例Ａ２と同様に処理することにより、下記第１７〜１９表記載の化合物を得た。
【０２３８】
【表１７】
2013177321.tif 000086
【０２３９】
【表１８】
2013177321.tif 000087
【０２４０】
【表１９】
2013177321.tif 000088
【０２４１】
実施例Ａ１６７〜Ａ１７４
対応原料化合物を実施例Ａ４と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。
【０２４２】
【表２０】
2013177321.tif 000089
【０２４３】
実施例Ａ１７５〜Ａ１８７
対応原料化合物を実施例Ａ５と同様に処理することにより、下記第２１〜２２表記載の化合物を得た。
【０２４４】
【表２１】
2013177321.tif 000090
【０２４５】
【表２２】
2013177321.tif 000091
【０２４６】
実施例Ａ１８８
対応原料化合物を実施例Ａ６と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得た。
【０２４７】
【表２３】
2013177321.tif 000092
【０２４８】
実施例Ａ１８９
対応原料化合物を実施例Ａ７と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。
【０２４９】
【表２４】
2013177321.tif 000093
【０２５０】
実施例Ａ１９０
２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０２５１】
【化６９】
2013177321.tif 000094
【０２５２】
(１)８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１２で得られた化合物）５００ｍｇと４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸３２８ｍｇを実施例Ａ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝安息香酸２８０ｍｇを無色固体として得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（２）上記（１）で得られた化合物５０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４７．４ｍｇ及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３．４ｍｇのクロロホルム溶液１．３ｍＬに３−（メチルアミノ）−１−プロパノール２３．４μＬを滴下し、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→１０／９０）で精製することにより、標題化合物３９．６ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例Ａ１９１
３−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２５５】
【化７０】
2013177321.tif 000095
【０２５６】
（１）１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）］ピペリジン−４−カルボン酸９０ｍｇのクロロホルム溶液９００μＬに塩化チオニル２９．８μＬを滴下し、該混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより、対応酸クロリドを黄色固体として得た。該酸クロリドのクロロホルム９００μＬ溶液に０℃でＬ−バリノール５２．７ｍｇのクロロホルム溶液４ｍＬを２０分かけて滴下した。該混合物を２時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製することにより、Ｎ−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル−１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド４７．８ｍｇを無色固体として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（２）上記（１）で得られた化合物４７．０ｍｇ及びトリフェニルホスフィン５８．６ｍｇのジクロロメタン溶液５．６ｍＬにアゾジカルボン酸ジイソプロピル３５．５μＬを滴下し、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、標題化合物４６ｍｇを無色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例Ａ１９２
３−フルオロ−４−［６−フルオロ―４−［４−［３−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０２５９】
【化７１】
2013177321.tif 000096
【０２６０】
（１）１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）]ピペリジン−４−カルボン酸（参考例Ａ４３で得られた化合物）８０ｍｇとトリエチルアミン２５．３μＬのトルエン（１．６ｍＬ）溶液に０℃でクロロ蟻酸イソブチル２３．６μＬを滴下し、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にＮ−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド２１．５ｍｇを滴下し、該混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２５／７５）で精製することにより、表題化合物６７．７ｍｇを無色固体として得た（収率７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例Ａ１９３〜Ａ１９６
対応原料化合物を実施例Ａ１と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。
【０２６２】
【表２５】
2013177321.tif 000097
【０２６３】
実施例Ａ１９７〜Ａ１９８
対応原料化合物を実施例Ａ３と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。
【０２６４】
【表２６】
2013177321.tif 000098
【０２６５】
実施例Ａ１９９〜Ａ２０２
対応原料化合物を実施例Ａ１９０と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。
【０２６６】
【表２７】
2013177321.tif 000099
【０２６７】
実施例Ｂ１
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０２６８】
【化７２】
2013177321.tif 000100
【０２６９】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１００ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に水１ｍＬ、２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（参考例Ｂ１６で得られた化合物）１４８．６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７．５ｍｇ及び炭酸セシウム１５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製することで標題化合物６２．７ｍｇを無色固体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例Ｂ２
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの製造
【０２７１】
【化７３】
2013177321.tif 000101
【０２７２】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸（参考例Ｂ２６で得られた化合物）４５ｍｇ及び（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール９．８ｍｇを、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１９ｍｇのクロロホルム溶液０．９ｍＬに加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）およびゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ：日本分析工業株式会社製、２０ｍｍｘ６００ｍｍ、移動相：クロロホルム、流速４ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、標題化合物４１ｍｇを無色固体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例Ｂ３
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０２７４】
【化７４】
2013177321.tif 000102
【０２７５】
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ３５で得られた化合物）１０９ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物８６ｍｇを無色固体として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例Ｂ４
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０２７７】
【化７５】
2013177321.tif 000103
【０２７８】
実施例Ｂ３で得られた化合物７５ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液に氷冷下、メタンスルホン酸５７μＬおよびｍ−クロロ過安息香酸１０１ｍｇを加え、該混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物３９ｍｇを無色粉末として得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例Ｂ５
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）キナゾリンの製造
【０２８０】
【化７６】
2013177321.tif 000104
【０２８１】
参考例Ｂ９で得られた化合物（２５２ｍｇ）と参考例Ｂ２３で得られた化合物（２０３ｍｇ）を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物１７９ｍｇを粘性油状物として得た（収率：５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例Ｂ６
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチルスルフィニルメチル−３−メチルスルファニルフェニル）キナゾリンの製造
【０２８３】
【化７７】
2013177321.tif 000105
【０２８４】
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）キナゾリン（実施例Ｂ５で得られた化合物）１４９ｍｇのトリフルオロ酢酸６ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（水２５％含有）８８ｍｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物６２．９ｍｇを黄色固体として得た（収率：３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例Ｂ７
２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝フェノール臭化水素酸塩の製造
【０２８６】
【化７８】
2013177321.tif 000106
【０２８７】
８−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（実施例Ｂ２３で得られた化合物）５５ｍｇに２５％臭酸−酢酸溶液２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸後、残渣を酢酸エチルで洗浄後、濾過することにより、標題化合物３０ｍｇを固体として得た（収率：５６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例Ｂ８
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノキシ］酢酸エチルエステルの製造
【０２８９】
【化７９】
2013177321.tif 000107
【０２９０】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノール（実施例Ｂ７で得られた化合物）５３２ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液にブロモ酢酸エチル２５０．５ｍｇ及び炭酸カリウム１３８２．１ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製することにより、標題化合物３８０ｍｇを無色固体として得た（収率：７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例Ｂ９
Ｎ−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）−２−アセトキシアセトアミドの製造
【０２９２】
【化８０】
2013177321.tif 000108
【０２９３】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン（参考例Ｂ４６で得られた化合物のフリー体）１１０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液にアセトキシアセチルクロリド０．６８ｍｇ及びトリエチルアミン０．０７ｍＬを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物８３ｍｇを無色固体として得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例Ｂ１０
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノキシ］アセトアミドの製造
【０２９５】
【化８１】
2013177321.tif 000109
【０２９６】
実施例Ｂ８で得られた化合物１０８ｍｇの２規定アンモニア−メタノール４ｍＬ溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４７ｍｇを無色粉末として得た（収率：４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例Ｂ１１
Ｎ−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドの製造
【０２９８】
【化８２】
2013177321.tif 000110
【０２９９】
Ｎ−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）−２−アセトキシアセトアミド（実施例Ｂ９で得られた化合物）７５ｍｇの２Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬ及びメタノール２ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物にリン酸二水素カリウム１．３６ｇの水溶液１０ｍＬを加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物５５ｍｇを粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例Ｂ１２
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸の製造
【０３０１】
【化８３】
2013177321.tif 000111
【０３０２】
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸エチルエステル（参考例Ｂ５２で得られた化合物）７５０ｍｇの２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬ、ＴＨＦ１０ｍＬ及びメタノール１０ｍＬ溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液及びリン酸二水素カリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、標題化合物７００ｍｇを粉末として得た（収率：９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例Ｂ１３
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］エタノールの製造
【０３０４】
【化８４】
2013177321.tif 000112
【０３０５】
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ４８で得られた化合物）９５ｍｇのＴＨＦ２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）のＴＨＦ０．５ｍｏｌ／Ｌ溶液０．８２ｍＬを加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、２規定水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬ及び３０％過酸化水素水０．１ｍＬを加え、該混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物３０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例Ｂ１４
３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］オキサゾリジン−２−オンの製造
【０３０７】
【化８５】
2013177321.tif 000113
【０３０８】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩（参考例Ｂ４６で得られた化合物）８０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液にクロロ蟻酸２−クロロエチル３２μＬ及びトリエチルアミン１０７μＬを加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にクロロ蟻酸２−クロロエチル３２μＬを加え、該混合物を更に室温で１日間撹拌した後、更に５０度で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ３ｍＬに溶解し、該溶液に水素化ナトリウム１０ｍｇを加えた後、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物６８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例Ｂ１５
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０３１０】
【化８６】
2013177321.tif 000114
【０３１１】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩（参考例Ｂ４６で得られた化合物）１６０ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ懸濁液にイソシアン酸２−クロロエチル５３μＬ及びトリエチルアミン２１４μＬを加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にイソシアン酸２−クロロエチル５３μＬを加え、該混合物を室温で１日間撹拌した後、更に５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ３ｍＬに溶解後、該溶液に水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物１４６．５ｍｇを無色粉末として得た（収率：９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例Ｂ１６
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの製造
【０３１３】
【化８７】
2013177321.tif 000115
【０３１４】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（実施例Ｂ１５で得られた化合物）４５ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム４ｍｇを加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル１１μＬを加え、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物２４．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例Ｂ１７
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０３１６】
【化８８】
2013177321.tif 000116
【０３１７】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ４９で得られた化合物）３８ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム３５ｍｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）により、精製することにより、標題化合物２６．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例Ｂ１８
２−［５−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ピリジン−２−イルオキシ］エタノールの製造
【０３１９】
【化８９】
2013177321.tif 000117
【０３２０】
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ５１で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルアセトアミド０．５ｍＬ及びエチレングリコール１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム６ｍｇを加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物に水素化ナトリウム６ｍｇを加え、該混合物を室温で３０分間撹拌後、更に同マイクロ波反応装置中、１００℃で１時間過熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、標題化合物１３．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例Ｂ１９
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］ピロリジン−２−オンの製造
【０３２２】
【化９０】
2013177321.tif 000118
【０３２３】
８−（４−クロロメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ５０で得られた化合物）９５ｍｇのピロリドン１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム１２ｍｇを加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物７８．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例Ｂ２０〜Ｂ２７
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得た。
【０３２５】
【表２８】
2013177321.tif 000119
【０３２６】
実施例Ｂ２８〜Ｂ６６
対応原料化合物を実施例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第２９〜３４表記載の化合物を得た。
【０３２７】
【表２９】
2013177321.tif 000120
【０３２８】
【表３０】
2013177321.tif 000121
【０３２９】
【表３１】
2013177321.tif 000122
【０３３０】
【表３２】
2013177321.tif 000123
【０３３１】
【表３３】
2013177321.tif 000124
【０３３２】
【表３４】
2013177321.tif 000125
【０３３３】
実施例Ｂ６７〜Ｂ７４
対応原料化合物を実施例Ｂ３と同様に処理することにより、下記第３５表記載の化合物を得た。
【０３３４】
【表３５】
2013177321.tif 000126
【０３３５】
実施例Ｂ７５〜Ｂ８３
対応原料化合物を実施例Ｂ４と同様に処理することにより、下記第３６〜３７表記載の化合物を得た。
【０３３６】
【表３６】
2013177321.tif 000127
【０３３７】
【表３７】
2013177321.tif 000128
【０３３８】
実施例Ｂ８４
５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチルスルフィニルメチル−３−メチルスルファニルフェニル）キナゾリンの製造
【０３３９】
【化９１】
2013177321.tif 000129
【０３４０】
対応原料化合物を実施例Ｂ６と同様に処理することにより、標題化合物を固体として得た（収率：３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例Ｂ８５
対応原料化合物を実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。
【０３４２】
【表３８】
2013177321.tif 000130
【０３４３】
実施例Ｂ８６
４−［［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゾイル］アミノメチル］安息香酸の製造
【０３４４】
【化９２】
2013177321.tif 000131
【０３４５】
対応原料化合物を実施例Ｂ１２と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：６５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例Ｂ８７
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
【０３４７】
【化９３】
2013177321.tif 000132
【０３４８】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩（参考例Ｂ４６で得られた化合物）８０ｍｇ及び４−クロロ酪酸クロリド４２μＬを実施例Ｂ１４と同様に処理することにより、標題化合物５０．４ｍｇを無色粉体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例Ｂ８８
６−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］キナゾリンの製造
【０３５０】
【化９４】
2013177321.tif 000133
【０３５１】
対応原料化合物を実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、標題化合物（５４．１ｍｇ）を粉末として得た（収率：９０．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例Ｂ８９
（Ｒ）−１−［５−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−オールの製造
【０３５３】
【化９５】
2013177321.tif 000134
【０３５４】
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ５１で得られた化合物）８０ｍｇ及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３２ｍｇのジメチルアセトアミド２ｍＬ溶液に炭酸セシウム１７９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、標題化合物５７．６ｍｇを黄色粉末として得た（収率：６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例Ｂ９０
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］モルホリン−３−オンの製造
【０３５６】
【化９６】
2013177321.tif 000135
【０３５７】
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルアニリンの2塩酸塩（参考例Ｂ５５で得られた化合物）１００ｍｇとブロモ酢酸クロリド３２μＬを実施例Ｂ９と同様に処理した。得られた粗生成物のＴＨＦ４ｍＬ溶液に、−７８℃で２−クロロエタノール３９μＬと水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で２回精製することにより、標題化合物３３．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例Ｂ９１
４−エチル−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オンの製造
【０３５９】
【化９７】
2013177321.tif 000136
【０３６０】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン（実施例Ｂ９４で得られた化合物）の２塩酸塩８０ｍｇのアセトニトリル２ｍＬ懸濁液にヨードエタン４３μＬとエチルジイソプロピルアミン１１５μＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）、及びＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で順次精製することにより、標題化合物７．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：１０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｂ９２
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０３６１】
【化９８】
2013177321.tif 000137
【０３６２】
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ５７で得られた化合物）１００ｍｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１２５μＬを実施例Ｂ１６と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を実施例Ｂ１７と同様に処理することにより、標題化合物２７．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｂ９３
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０３６３】
【化９９】
2013177321.tif 000138
【０３６４】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（実施例Ｂ１５で得られた化合物）１００ｍｇと２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン９８μＬを実施例Ｂ１６と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を実施例Ｂ３と同様に処理することにより、標題化合物４６．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例Ｂ９４
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オンの製造
【０３６６】
【化１００】
2013177321.tif 000139
【０３６７】
４−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ５４で得られた化合物）４２０ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン３ｍＬとエタノール３ｍＬに溶解し、これに４規定塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物（２塩酸塩）を３５０．７ｍｇ得た。該化合物（２塩酸塩）８０ｍｇにジクロロメタン２ｍＬ、トリエチルアミン０．５ｍＬを加え、該混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）、およびＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で順次精製することにより、標題化合物７．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例Ｂ９５
（Ｒ）−１−（４−{４−[４−（５−シクロプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン−８−イル}−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンの製造
【０３６９】
【化１０１】
2013177321.tif 000140
【０３７０】
８―ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ１１９で得られた化合物）９６．２ｍｇ、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（参考例Ｂ８６で得られた化合物）１２０．６ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体９．４ｍｇおよび炭酸セシウム１８７ｍｇの１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜５５／４５）で精製した。得られた粗生成物を実施例Ｂ１７と同様に処理することにより、標題化合物８３．２ｍｇを無色固体として得た（収率：６７．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例Ｂ９６
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０３７２】
【化１０２】
2013177321.tif 000141
【０３７３】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１５０ｍｇと１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン１９０ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を実施例Ｂ３と同様に処理することにより、標題化合物１５３．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例Ｂ９７
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０３７５】
【化１０３】
2013177321.tif 000142
【０３７６】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２１０ｍｇ、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン（参考例Ｂ１４６で得られた化合物）３４２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２０．４ｍｇおよび炭酸セシウム４０７ｍｇの１，４−ジオキサン／水（９ｍＬ／１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６８／３２〜４１／５９）で精製した。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、該混合物をろ過することにより、標題化合物７７．２ｍｇを無色固体として得た（収率５９．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例Ｂ９８
１−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造
【０３７８】
【化１０４】
2013177321.tif 000143
【０３７９】
酢酸１−｛３−[１−（８―ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−4−イル]−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルエチルエステル（参考例Ｂ１０９で得られた化合物）９５．７ｍｇ、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ８１で得られた化合物）１１２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体８．２ｍｇ及び炭酸セシウム１６３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７２／２８〜５０／５０）で精製した。得られた粗生成物を実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]−３−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]イミダゾリジン−２−オン８１．４ｍｇ（収率：５８．７％）と標題化合物１８．３ｍｇを無色固体として得た（収率：１５．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例Ｂ９９
１−（４−{４−[４−（５−シクロプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル}−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの製造
【０３８１】
【化１０５】
2013177321.tif 000144
【０３８２】
４−{４−[４−（５−シクロプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル}−２−フルオロフェニルアミン（参考例Ｂ１３０で得られた化合物）６７ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍＬ懸濁液に４−クロロブチリルクロリド５１μＬ及びトリエチルアミン８４μＬを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムヨージド３ｍｇ、６N水酸化ナトリウム１ｍＬを加え、室温で２２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物６１．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例Ｂ１００
１−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
【０３８４】
【化１０６】
2013177321.tif 000145
【０３８５】
１−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（実施例Ｂ８８で得られた化合物）６７ｍｇのジクロロメタン０．７ｍＬ溶液に氷冷下でＤＡＳＴ１８．５μＬを加え、０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６７／３３〜３３／６７）および逆相ＨＰＬＣ〔カラム：CAPCELL PAK C18 ＭＧ、５μｍ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、資生堂；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液、流速４０ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→７５％／５分〕で順次精製することにより、標題化合物１５．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：４０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例Ｂ１０１
１−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
【０３８７】
【化１０７】
2013177321.tif 000146
【０３８８】
１−[２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]−３−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]イミダゾリジン−２−オン８１．４ｍｇ（実施例Ｂ９８で得られた化合物）８１ｍｇのジクロロメタン１．２ｍＬ溶液に氷冷下でＤＡＳＴ３０．８μＬを加え、該混合物を０〜５℃で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７６／２４〜５５／４５）にて精製した。得られた粗生成物を実施例Ｂ１７と同様に処理し、逆相ＨＰＬＣ〔カラム：CAPCELL PAK C18 ＭＧ、５μｍ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、資生堂；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液、流速４０ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→７５％／５分〕で精製することにより、標題化合物３４ｍｇを無色粉末として得た（収率：５０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例Ｂ１０２
１−エチル−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０３９０】
【化１０８】
2013177321.tif 000147
【０３９１】
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オン８１．４ｍｇ（実施例Ｂ９７で得られた化合物）３６．４ｍｇのジクロロエタン１．４ｍｇ溶液に室温でアセトアルデヒド７．９μＬ、酢酸６μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９．７ｍｇを加え、該混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に更にアセトアルデヒド７．９μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９．７ｍｇを加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９７／３）で精製することにより、標題化合物２１．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：５５．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例Ｂ１０３
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【０３９３】
【化１０９】
2013177321.tif 000148
【０３９４】
３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−４−オン８１．４ｍｇ（実施例Ｂ９７で得られた化合物）４７．５ｍｇのジクロロエタン１．８ｍｇ溶液に室温で（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド６９μＬ、酢酸１１μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５８ｍｇを加え、該混合物を室温で１８．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９７／３）で精製した。得られた粗生成物を実施例Ｂ１７と同様に処理することにより、標題化合物１４．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：２７．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例Ｂ１０４
１−エチル−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）テトラヒドロ−ピリミジン−４−オンの製造
【０３９６】
【化１１０】
2013177321.tif 000149
【０３９７】
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）テトラヒドロピリミジン−４−オン（参考例Ｂ１５８で得られた化合物）２７８．８ｍｇにトリフルオロ酢酸１４ｍＬを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９６／４）にて精製した。得られた粗生成物を実施例Ｂ１０２と同様に処理することにより、標題化合物１２．８ｍｇを無色粉末として得た（収率：５．６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例Ｂ１０５〜１３８
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、下記第３９表〜第４３表記載の化合物を得た。
【０３９９】
【表３９】
2013177321.tif 000150
【０４００】
【表４０】
2013177321.tif 000151
【０４０１】
【表４１】
2013177321.tif 000152
【０４０２】
【表４２】
2013177321.tif 000153
【０４０３】
【表４３】
2013177321.tif 000154
【０４０４】
実施例Ｂ１３９〜Ｂ１７６
対応原料化合物を実施例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第４４表〜第４８表記載の化合物を得た。
【０４０５】
【表４４】
2013177321.tif 000155
【０４０６】
【表４５】
2013177321.tif 000156
【０４０７】
【表４６】
2013177321.tif 000157
【０４０８】
【表４７】
2013177321.tif 000158
【０４０９】
【表４８】
2013177321.tif 000159
【０４１０】
実施例Ｂ１７７〜Ｂ２５１
対応原料化合物を実施例Ｂ９５と同様に処理することにより、下記第４９表〜第５８表記載の化合物を得た。
【０４１１】
【表４９】
2013177321.tif 000160
【０４１２】
【表５０】
2013177321.tif 000161
【０４１３】
【表５１】
2013177321.tif 000162
【０４１４】
【表５２】
2013177321.tif 000163
【０４１５】
【表５３】
2013177321.tif 000164
【０４１６】
【表５４】
2013177321.tif 000165
【０４１７】
【表５５】
2013177321.tif 000166
【０４１８】
【表５６】
2013177321.tif 000167
【０４１９】
【表５７】
2013177321.tif 000168
【０４２０】
【表５８】
2013177321.tif 000169
【０４２１】
実施例Ｂ２５２
対応原料化合物を実施例Ｂ１７と同様に処理することにより、下記第５９表記載の化合物（１５．４ｍｇ）を得た（収率：６５％）。
【０４２２】
【表５９】
2013177321.tif 000170
【０４２３】
実施例Ｂ２５３〜Ｂ２６０
対応原料化合物を実施例Ｂ９６と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。
【０４２４】
【表６０】
2013177321.tif 000171
【０４２５】
実施例Ｂ２６１〜Ｂ２６２
対応原料化合物を実施例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第６１表記載の化合物を得た。
【０４２６】
【表６１】
2013177321.tif 000172
【０４２７】
実施例Ｂ２６３〜Ｂ２６５
対応原料化合物を実施例Ｂ９と同様に処理することにより、下記第６２表記載の化合物を得た。
【０４２８】
【表６２】
2013177321.tif 000173
【０４２９】
実施例Ｂ２６６〜Ｂ２７２
対応原料化合物を実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、下記第６３表記載の化合物を得た。
【０４３０】
【表６３】
2013177321.tif 000174
【０４３１】
実施例Ｂ２７３〜Ｂ２７６
対応原料化合物を実施例Ｂ１４と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。
【０４３２】
【表６４】
2013177321.tif 000175
【０４３３】
実施例Ｂ２７７〜Ｂ２７８
対応原料化合物を実施例Ｂ１５と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。
【０４３４】
【表６５】
2013177321.tif 000176
【０４３５】
実施例Ｂ２７９〜Ｂ２８０
対応原料化合物を実施例Ｂ１６と同様に処理することにより、下記第６６表記載の化合物を得た。
【０４３６】
【表６６】
2013177321.tif 000177
【０４３７】
実施例Ｂ２８１
対応原料化合物を実施例Ｂ８９と同様に処理することにより、下記第６７表記載の化合物を得た。
【０４３８】
【表６７】
2013177321.tif 000178
【０４３９】
実施例Ｂ２８２〜Ｂ２８４
対応原料化合物を実施例Ｂ８９と同様に処理することにより、下記第６８表記載の化合物を得た。
【０４４０】
【表６８】
2013177321.tif 000179
【０４４１】
実施例Ｂ２８５
対応原料化合物を実施例Ｂ９０と同様に処理することにより、下記第６９表記載の化合物を得た。
【０４４２】
【表６９】
2013177321.tif 000180
【０４４３】
実施例Ｂ２８６
対応原料化合物を実施例Ｂ９１と同様に処理することにより、下記第７０表記載の化合物を得た。
【０４４４】
【表７０】
2013177321.tif 000181
【０４４５】
実施例Ｂ２８７〜Ｂ２８９
対応原料化合物を実施例Ｂ９２と同様に処理することにより、下記第７１表記載の化合物を得た。
【０４４６】
【表７１】
2013177321.tif 000182
【０４４７】
実施例Ｂ２９０
対応原料化合物を実施例Ｂ９８と同様に処理することにより、下記第７２表記載の化合物を得た。
【０４４８】
【表７２】
2013177321.tif 000183
【０４４９】
実施例Ｂ２９１〜Ｂ２９５
対応原料化合物を実施例Ｂ９９と同様に処理することにより、下記第７３表記載の化合物を得た。
【０４５０】
【表７３】
2013177321.tif 000184
【０４５１】
実施例Ｂ２９６
対応原料化合物を実施例Ｂ１０３と同様に処理することにより、下記第７４表記載の化合物を得た。
【０４５２】
【表７４】
2013177321.tif 000185
【０４５３】
実施例Ｂ２９７
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノールの製造
【０４５４】
【化１１１】
2013177321.tif 000186
【０４５５】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２１０ｍｇの１，４−ジオキサン１０ｍL溶液に水２．５ｍL、酢酸  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルエステル（参考例Ｂ１８５で得られた化合物）２９４ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４１ｍｇ及び炭酸セシウム６５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例Ｂ２９８〜Ｂ２９９
対応原料化合物を実施例Ｂ２９７と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。
【０４５７】
【表７５】
2013177321.tif 000187
【０４５８】
実施例Ｂ３００
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４５９】
【化１１２】
2013177321.tif 000188
【０４６０】
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−（４−メチルペンチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンズアミド２塩酸塩（参考例Ａ３４で得られた化合物）５０ｍｇ及び２−クロロ−５−メチルピリミジン２０．５ｍｇのＤＭＳＯ溶液１ｍＬを８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物１５．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：６２）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ｂ３０１
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４６１】
【化１１３】
2013177321.tif 000189
【０４６２】
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［１−（N−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例Ｂ１９１で得られた化合物）８７ｍｇのトルエン１．５ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン２７μＬ、イソ酪酸クロリド２０μＬを加え、該混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、次いでゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、標題化合物２６ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例Ｂ３０２
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０４６４】
【化１１４】
2013177321.tif 000190
【０４６５】
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例Ｂ１９２で得られた化合物）９０ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシアミン水溶液２８μLを加え、該混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン１ｍＬを加えた後、氷冷下でトリエチルアミン３６μＬ及び３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド３５ｍｇを加え、該混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物２７ｍｇを無色粉末として得た（収率：２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例Ｂ３０３
６−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの製造
【０４６７】
【化１１５】
2013177321.tif 000191
【０４６８】
６−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸  エチルエステル（参考例Ｂ２２５で得られた化合物）４５ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を２規定塩酸で中和後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物とジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，６９μＬ）の混合物にジメチルホルムアミド２ｍＬおよびＢＯＰ７３ｍｇを加えた後、ジイソプロピルエチルアミン４８μＬを加え室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、標題化合物２６ｍｇを無色固体として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例Ｂ３０４
（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル−３−ジメチルカルバモイルオキシピロリジン−２−オンの製造
【０４７０】
【化１１６】
2013177321.tif 000192
【０４７１】
（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（実施例Ｂ１９１で得られた化合物）５０ｍｇのピリジン２ｍＬ溶液にジメチルカルバモイルクロリド９０μＬを加え、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物にジメチルカルバモイルクロリド９０μＬを加えた後、８０℃で９時間撹拌した。反応混合物に更にジメチルカルバモイルクロリド９０μＬを加えた後、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で２回精製することにより、標題化合物２５．２ｍｇを無色粉末として得た（収率：４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例Ｂ３０５〜Ｂ３３８
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、下記第７６表〜第７９表記載の化合物を得た。
【０４７３】
【表７６】
2013177321.tif 000193
【０４７４】
【表７７】
2013177321.tif 000194
【０４７５】
【表７８】
2013177321.tif 000195
【０４７６】
【表７９】
2013177321.tif 000196
【０４７７】
実施例Ｂ３３９〜Ｂ３８０
対応原料化合物を実施例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第８０表〜第８５表記載の化合物を得た。
【０４７８】
【表８０】
2013177321.tif 000197
【０４７９】
【表８１】
2013177321.tif 000198
【０４８０】
【表８２】
2013177321.tif 000199
【０４８１】
【表８３】
2013177321.tif 000200
【０４８２】
【表８４】
2013177321.tif 000201
【０４８３】
【表８５】
2013177321.tif 000202
【０４８４】
実施例Ｂ３８１
対応原料化合物を実施例Ｂ３と同様に処理することにより、下記第８６表記載の化合物を得た。
【０４８５】
【表８６】
2013177321.tif 000203
【０４８６】
実施例Ｂ３８２〜Ｂ３９１
対応原料化合物を実施例Ｂ４と同様に処理することにより、下記第８７表〜第８８表記載の化合物を得た。
【０４８７】
【表８７】
2013177321.tif 000204
【０４８８】
【表８８】
2013177321.tif 000205
【０４８９】
実施例Ｂ３９２〜Ｂ３９５
対応原料化合物を実施例Ｂ９と同様に処理することにより、下記第８９表記載の化合物を得た。
【０４９０】
【表８９】
2013177321.tif 000206
【０４９１】
実施例Ｂ３９６〜Ｂ３９７
対応原料化合物を実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、下記第９０表記載の化合物を得た。
【０４９２】
【表９０】
2013177321.tif 000207
【０４９３】
実施例Ｂ３９８〜Ｂ４０２
対応原料化合物を実施例Ｂ１６と同様に処理することにより、下記第９１表記載の化合物を得た。
【０４９４】
【表９１】
2013177321.tif 000208
【０４９５】
実施例Ｂ４０３
対応原料化合物を実施例Ｂ１７と同様に処理することにより、下記第９２表記載の化合物を得た。
【０４９６】
【表９２】
2013177321.tif 000209
【０４９７】
実施例Ｂ４０４
対応原料化合物を実施例Ｂ９４と同様に処理することにより、下記第９３表記載の化合物を得た。
【０４９８】
【表９３】
2013177321.tif 000210
【０４９９】
実施例Ｂ４０５〜Ｂ４３６
対応原料化合物を実施例Ｂ９５と同様に処理することにより、下記第９４表〜第９７表記載の化合物を得た。
【０５００】
【表９４】
2013177321.tif 000211
【０５０１】
【表９５】
2013177321.tif 000212
【０５０２】
【表９６】
2013177321.tif 000213
【０５０３】
【表９７】
2013177321.tif 000214
【０５０４】
実施例Ｂ４３７
対応原料化合物を実施例Ｂ９６と同様に処理することにより、下記第９８表記載の化合物を得た。
【０５０５】
【表９８】
2013177321.tif 000215
【０５０６】
実施例Ｂ４３８〜Ｂ４４１
対応原料化合物を実施例Ｂ１００と同様に処理することにより、下記第９９表記載の化合物を得た。
【０５０７】
【表９９】
2013177321.tif 000216
【０５０８】
実施例Ｂ４４２〜Ｂ４４３
対応原料化合物を実施例Ｂ３０１と同様に処理することにより、下記第１００表記載の化合物を得た。
【０５０９】
【表１００】
2013177321.tif 000217
【０５１０】
実施例Ｂ４４４〜Ｂ４４７
対応原料化合物を実施例Ａ１９２と同様に処理することにより、下記第１０１表記載の化合物を得た。
【０５１１】
【表１０１】
2013177321.tif 000218
【０５１２】
実施例Ｂ４４８〜Ｂ４５０
対応原料化合物を実施例Ａ１９２と同様に処理することにより、下記第１０２表記載の化合物を得た。
【０５１３】
【表１０２】
2013177321.tif 000219
【０５１４】
実施例Ｂ４５１
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−４−［（Ｒ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０５１５】
【化１１７】
2013177321.tif 000220
【０５１６】
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例Ｂ４５２
５−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０５１８】
【化１１８】
2013177321.tif 000221
【０５１９】
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
実施例Ｂ４５３
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０５２１】
【化１１９】
2013177321.tif 000222
【０５２２】
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
参考例Ａ１
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０５２４】
【化１２０】
2013177321.tif 000223
【０５２５】
（１）イソブチロニトリル６１．１７ｇのエタノール４４０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２４５ｍＬを加え、該混合物を還流下７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン３００ｍＬを加えて共沸脱水後、減圧濃縮することにより、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド８２．９８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｑ）、４．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５２６】
（２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸５６．９ｇのＤＭＦ５００ｍＬ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのＤＭＦ２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物３２．４ｇのＤＭＦ５００ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのＤＭＦ２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下後、該混合物を１００〜１０５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．７５ｇを油状物として得た（収率２９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．３４（６Ｈ、ｄ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７９−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）、３．０３−３．１０（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１３（２Ｈ、ｍ）。
【０５２７】
（３）前記（２）で得られた化合物１０．４４ｇの酢酸エチル５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル４４ｍＬを加え、該混合物を６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出物を集めてエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物７．６２ｇを得た（収率９３．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．２６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ）、１．９０−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０８（３Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．４２（１Ｈ、ｍ）、９．０１−９．１５（２Ｈ、ｂｒｂ）。
【０５２８】
参考例Ａ２〜Ａ４
対応原料化合物を参考例Ａ１と同様に処理することにより、下記第１０３表記載の化合物を得た。
【０５２９】
【表１０３】
2013177321.tif 000224
【０５３０】
参考例Ａ５
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの製造
【０５３１】
【化１２１】
2013177321.tif 000225
【０５３２】
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．９４ｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、該混合物を４０℃で４時間攪拌後、更に室温で一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。該溶液に３０％炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２．７３ｇを得た（収率６９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８６−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３０（２Ｈ、ｍ）。
【０５３３】
参考例Ａ６
８−ブロモ−４−[４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリンの製造
【０５３４】
【化１２２】
2013177321.tif 000226
【０５３５】
（１）硫酸ナトリウム１８．７ｇの水５００ｍＬ溶液に抱水クロラール２６．１ｇ、濃塩酸５．６ｍＬ及び２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２５ｇ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。反応混合物にヒドロキシルアミン２硫酸塩３２．４ｇ及びエタノール１９０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水２０００ｍＬを加え、該混合物を１時間攪拌した。析出物を濾取して水洗することにより、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド２８．０ｇを得た。（収率：８１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
（２）前記（１）で得られた化合物２８．０ｇに濃硫酸１６３ｍＬを加え、７５℃で１時間攪拌した。反応液を氷中（約０．５Ｌ）に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２４．９ｇを得た。（収率：９５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
（３）前記（２）で得られた化合物２４．９ｇを水酸化ナトリウム２４．５ｇの水１９５ｍＬ溶液に加え、該溶液に氷冷下３０％過酸化水素水２４ｍＬを滴下し、該混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水３００ｍＬを加えた後、該混合物に氷冷下６Ｎ塩酸１０４ｍＬを加えて析出物を濾取し、乾燥することにより、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸２３．０ｇを得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
（４）前記（３）で得られた化合物２３．０ｇにホルムアミド１１５ｍＬを加え、該混合物を１５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水６４０ｍＬを加え、析出物を濾取して水洗後、５０℃で乾燥することにより、８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１３．０ｇを得た（収率：５４．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
（５）上記（４）で得られた化合物２．０ｇに塩化チオニル８ｍＬとジメチルホルムアミド０．７３３ｍＬを加え、還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣のジクロロメタンに溶液を氷冷下、４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩２．８４ｇ、炭酸カリウム１２ｇ、水３０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬの混液中に滴下した。該混合物を室温で終夜攪拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標題化合物２．４９ｇを得た（収率７２．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．０７（４Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１３（３Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．１７−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．２９−３．３５（２Ｈ、ｍ）、４．１４−４．１８（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０１（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、５．２９Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）。
【０５４０】
参考例Ａ７〜Ａ１４
対応原料化合物を参考例Ａ６と同様に処理することにより、下記第１０４表記載の化合物を得た。
【０５４１】
【表１０４】
2013177321.tif 000227
【０５４２】
参考例Ａ１５
８−ブロモ−５−フルオロ−４−（４−イソブチルスルファニルピペリジン−１−イル）キナゾリンの製造
【０５４３】
【化１２３】
2013177321.tif 000228
【０５４４】
（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン６．０４ｇのジクロロメタン１００ｍＬ溶液に室温下トリエチルアミン８．４ｍＬを加えた後、メタンスルホニルクロリド２．８ｍＬを滴下し、該混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、析出物をエーテル／ヘキサンで洗浄後、濾取し、減圧乾燥することにより、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン８．３３ｇを得た（収率９９．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．８７−４．９０（１Ｈ、ｍ）。
【０５４５】
（２）前記（１）で得られた化合物２．２６ｇのジメチルホルムアミド２５ｍＬの溶液に室温下ナトリウムメトキシド１．３ｇ及び２−メチルプロパン−１−チオール２．６ｍＬを加え、該混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、４−イソプロピルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．００（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６１−２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．７８−４．０４（２Ｈ、ｍ）。
【０５４６】
（３）前記（２）で得られた化合物１．２４ｇに４Ｍ塩酸／酢酸エチル１２．４ｍＬを加え、該混合物を室温で４時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成した白色沈殿をエーテル洗浄後、濾取し、減圧乾燥することにより、４−イソプロピルスルファニルピペリジン塩酸塩（８５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−０．９５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５３−１．８１（３Ｈ、ｍ）、１．９５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８１−２．９７（３Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ、ｍ）、８．９３（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０５４７】
（４）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．７ｇ、ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ及び塩化チオニル２０ｍＬの混合物を４時間還流後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、８−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（８３８ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０５４８】
（５）前記（４）で得られた化合物５８０ｍｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液に４−イソプロピルスルファニルピペリジン塩酸塩５１２ｍｇ及びトリエチルアミン０．９２ｍＬを加え、該混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  Ｃ１８、５μｍ、２８ｍｍ×１００ｍｍ、野村化学；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０６％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速３０ｍＬ／分（移動相Ｂ４０％→７０％／６分〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．６６〜４．９０分）を集めて濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物４３８．６ｍｇを得た（収率４９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．０２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７１−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８０−３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３２（２Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１３（２Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１０．７Ｈｚ）、７．９４−８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）。
【０５４９】
参考例Ａ１６
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（１−ピロリジニル）メタノンの製造
【０５５０】
【化１２４】
2013177321.tif 000229
【０５５１】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸３．０ｇにジクロロメタン５０ｍＬを加え、ついで室温下オキザリルクロリド１．２２ｍＬ及びＤＭＦ０．２ｍＬを加え、該混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を氷冷下、ピロリジン３．４４ｍＬ、ジクロロメタン５０ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム２ｇの懸濁液に滴下した。該混合物を室温で２時間攪拌後、水１００ｍＬを加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（１−ピロリジニル）メタノン４．０２ｇを油状物として得た（収率１０８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８４−１．９９３（４Ｈ、ｍ）、３．２８８−３．３２１（２Ｈ、ｔ）、３．６２２−３．６５７（２Ｈ、ｔ）、７．２８５−７．３６７（３Ｈ、ｍ）。
【０５５２】
（２）前記（１）で得られた化合物１．７７ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン１．８２ｇ、酢酸カリウム１．９２ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１６０ｍｇ及びＤＭＳＯ１５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標題化合物１．７８ｇを淡褐色粉末として得た（収率９３．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４７（１２Ｈ，ｓ）、１．８６２−１．９８１（４Ｈ，ｍ）、３．２６４−３．３００（２Ｈ，ｔ）、３．６３１−３．６６６（２Ｈ、ｔ）、７．３８４−７．４１９（１Ｈ、ｔ）、７．５００−７．５２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８４Ｈｚ）、７．６１６−７．５９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ）。
【０５５３】
参考例Ａ１７〜Ａ２３
対応原料化合物を参考例Ａ１６と同様に処理して下記第１０５表記載の化合物を得た。
【０５５４】
【表１０５】
2013177321.tif 000230
【０５５５】
参考例Ａ２４
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミドの製造
【０５５６】
【化１２５】
2013177321.tif 000231
【０５５７】
（１）８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン３ｇに４−カルボキシル−３−フルオロフェニルボロン酸２．２４ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液６４ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ及びジオキサン１６０ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素置換し、還流下１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物に希塩酸を加えてｐＨ１に調整した。析出物を濾取して水洗後、８０℃で減圧乾燥することにより、２−フルオロ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）安息香酸３．２１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
（２）前記（１）で得られた化合物１．０ｇにジクロロメタン２０ｍＬ、オキザリルクロリド０．３１ｍＬ及びＤＭＦ０．１ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下５０％ジメチルアミン水溶液１．６ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム１．０ｇを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンで洗浄することにより、標題化合物２７３．１ｍｇを得た（収率２４．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
参考例Ａ２５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミドの製造
対応原料化合物を参考例Ａ２４と同様に処理して下記化合物を得た。
【０５６０】
【化１２６】
2013177321.tif 000232
【０５６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
参考例Ａ２６
８−（４−メシルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０５６３】
【化１２７】
2013177321.tif 000233
【０５６４】
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５．４ｇに４−メシルフェニルボロン酸４．３８ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液７１ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９８３ｍｇ及びジオキサン１９０ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素置換し、還流下４０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に注ぎ、濃塩酸で酸性にした後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、標題化合物３．３０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
参考例Ａ２７
５−フルオロ−８−（４−メシルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０５６６】
【化１２８】
2013177321.tif 000234
【０５６７】
対応原料化合物を参考例Ａ２６と同様に処理して標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
参考例Ａ２８
４−シクロヘキシルスルファニルピペリジンの製造
【０５６９】
【化１２９】
2013177321.tif 000235
【０５７０】
（１）４−ヒドロキシピペリジン１５．０ｇのメタノール１５０ｍＬ溶液に氷冷下ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル３６ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、析出物を濾取してヘキサンで洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．４８ｇを得た（収率７５．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（３Ｈ，ｍ）
（２）前記（１）で得られた化合物２２．４ｇをジクロロメタン２２０ｍＬとトリエチルアミン２４ｍＬの混合液に加え、該混合物を氷冷下攪拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド１３．３ｍＬを１５分かけて滴下後、室温で５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取してヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．７５ｇを得た（収率９８．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０５７１】
（３）シクロヘキシルメルカプタン３．３２ｍＬとＤＭＦ１００ｍＬの混合物を氷冷下攪拌後、該混合物に６０％水素化ナトリウム１．２ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、前記（１）で得られた化合物７．３５ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０）で精製することにより、４−シクロヘキシルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．８０ｇを得た（収率７３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．６３（１３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｔ），３．８８−３．９４（３Ｈ，ｍ）。
【０５７２】
（４）４−シクロヘキシルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．２２ｇにジクロロメタン８０ｍＬ、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に３０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２．５８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｂｓ），２．６３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０５７３】
参考例Ａ２９
４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンの製造
【０５７４】
【化１３０】
2013177321.tif 000236
【０５７５】
参考例Ａ２８（２）で得られた化合物および４−メトキシベンジルチオアルコールを参考例Ａ２８（３）〜（４）と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３。８０（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
参考例Ａ３０
メタンスルホン酸１−［８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−イルエステルの製造
【０５７７】
【化１３１】
2013177321.tif 000237
【０５７８】
（１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ベンズアミド２．５９ｇに塩化チオニル１８．２ｍＬおよびＤＭＦ０．９６ｍＬを加え、還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解後、氷水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−（４−クロロキナゾリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２．９６ｇを得た。該化合物にＴＨＦ１００ｍＬ、４−ヒドロキシピペリジン１．１５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン３．８ｍＬを加え、該混合物を還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、４−[４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２．５３ｇを無定形粉末として得た（収率７０．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１５（６Ｈ，ｄ）、４．２２−４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８１−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６０３（１Ｈ，ｓ）。
【０５７９】
（２）前記（１）で得られた化合物２．５３ｇ、ジクロロメタン２５ｍＬ及びトリエチルアミン１．４ｍＬの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．７８ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル）により精製することにより、標題化合物２．４１ｇを得た（収率７８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１５（９Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．０６−５．０８（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９０−７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．７９５（１Ｈ、ｓ）。
【０５８０】
参考例Ａ３１
１−［８−（４−メタンスルホニルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０５８１】
【化１３２】
2013177321.tif 000238
【０５８２】
（１）８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５４４ｍｇ、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン４４０ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２５ｍｇのジオキサン２０ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、該混合物を還流下１３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、８−（４−メタンスルホニルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５１３．３ｍｇを得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
（２）前記（１）で得られた化合物５１３．３ｍｇにＤＭＦ１８０μＬ及び塩化チオニル３．５ｍLを加え、該混合物を還流下４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、該溶液にトリエチルアミン４７７μＬ及び４−ヒドロキシピペリジン１７３ｍｇを加え、該混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（溶媒；５％メタノール／クロロホルム）で精製することにより、標題化合物２９７．６ｍｇを白色粉末として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ）、４．０７−４．１９（３Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．８６−７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３−７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．０４−８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０５８４】
参考例Ａ３２
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０５８５】
【化１３３】
2013177321.tif 000239
【０５８６】
（１）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．５ｇにＤＭＦ０．５ｍＬおよび塩化チオニル２５ｍＬを加え、該混合物を還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解後、該溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、８−ブロモ−４−クロロ−5−フルオロキナゾリンを粗生成物として得た。該化合物をテトラヒドロフラン４０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬの混液に溶解し、該溶液にトリエチルアミン２．６ｍＬ及び４−ヒドロキシピペリジン８７４ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、１−（８−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−オール１．８０ｇを得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．８／３２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０３（３Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）、７．９５−８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０５８７】
（２）前記（１）で得られた化合物１．７９ｇ、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１．９３ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６３２ｍｇのジオキサン３９ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３ｍＬを加え、該混合物を還流下6時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ７に調整した後、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標題化合物１．４４ｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
参考例Ａ３３
２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【０５８９】
【化１３４】
2013177321.tif 000240
【０５９０】
（１）４−クロロ−８−ヨードキナゾリン２．９０ｇをＴＨＦ５０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬの混液に溶解し、該溶液にトリエチルアミン４．２ｍＬ及び４−ヒドロキシピペリジン１．４２ｇを加えた後、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより、１−（８−ヨードキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−オール２．３４ｇを得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８３（２Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ）、４．０４−４．１６（３Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、７．８４−７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３１−８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０５９１】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．５３ｇ）と２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．５２ｇ）を参考例Ａ３２（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．５２ｇ）を無定形粉末として得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
参考例Ａ３４
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩の製造
【０５９３】
【化１３５】
2013177321.tif 000241
【０５９４】
（１）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．６６ｇに塩化チオニル８ｍＬとジメチルホルムアミド０．７３３ｍＬを加え、該混合物を還流下４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、該溶液を氷冷下、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９１ｇ、炭酸カリウム２．８３ｇ、水２０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬの混合物中に滴下した。該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、４−（８−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１２ｇを得た（収率７５．５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
（２）前記（１）で得られた化合物（２．１２ｇ）と２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．８１ｇ）を参考例Ａ３２（２）と同様に処理することにより、４−［８−［３−フルオロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９ｇ）を得た（収率６９．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
（３）前記（３）で得られた化合物（１．７９ｇ）を参考例Ａ１５（３）と同様に処理することにより、標題化合物（１．６９ｇ）を２塩酸塩として得た（収率９９．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
参考例Ａ３５
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルピペリジン塩酸塩の製造
【０５９８】
【化１３６】
2013177321.tif 000242
【０５９９】
（１）トルエン５０ｍＬに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸２ｇ及びトリエチルアミン１．１５ｍＬを加え、該混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．０７ｍＬを滴下後、室温で２時間撹拌した。反応混合物にＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（参考例Ａ１（１）で得られた化合物）８３７ｍｇ及びモレキュラーシーブス４Ａ（４ｇ）を加え、該混合物を１２０℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９→８０／２０）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルピペリジン−1−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９１ｇを無色液体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
（２）上記（１）で得られた化合物１．９１ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．４４ｇを無色固体として得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
参考例Ａ３６
４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０６０２】
【化１３７】
2013177321.tif 000243
【０６０３】
（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２７ｇの２−プロパノール６．０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液４００ｍｇを滴下し、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３４ｇを無色固体として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
（２）イソ酪酸１．０１ｍＬ、トリエチルアミン１．５２ｍＬ及びトルエン６６ｍＬの混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．４１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に上記（１）で得られた化合物２．６５ｇを加え、該混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→８０：２０）で精製することにより、４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇを無色固体として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
（３）上記（２）で得られた化合物２．５０ｇの１，４−ジオキサン１３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１．７１ｇを無色固体として得た（収率８７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
参考例Ａ３７
５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジンの製造
【０６０７】
【化１３８】
2013177321.tif 000244
【０６０８】
（１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２３．３ｇのｔｅｒｔ−ブタノール２５０ｍＬ縣濁液にＮ−ベンジル−４−ピペリドン５．０ｇのジメトキシエタン５０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物にトシルメチルイソシアニド１０．３２ｇのジメトキシエタン１００ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５→４５／５５）で精製することにより、１−ベンジル−４−シアノピペリジン４．２０ｇを淡褐色液体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
（２）窒素雰囲気下、塩化アンモニウム２．４７ｇのトルエン４０ｍＬ溶液に氷冷下２Ｍトリメチルアルミニウム−トルエン溶液２１ｍＬを滴下し、該混合物を同温で１０分間撹拌後、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物に上記（１）で得られた化合物４．１９ｇのトルエン５ｍＬ溶液を加え、該混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、シリカゲル８０ｍＬを加えた後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム／メタノール（４／１）を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加え、析出物を濾取することにより、４−アミジノ−１−ベンジルピペリジン塩酸塩３．２０ｇを淡褐色粉末として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
（３）上記（２）で得られた化合物５００ｍｇ及び３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナール４４６ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液を加え、該混合物を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製することにより、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン３０２ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
（４）上記（３）で得られた化合物３００ｍｇのエタノール溶液に２０％水酸化パラジウム４０ｍｇを加え、該混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を更に、５０℃で６時間撹拌後、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物２１５ｍｇを黄色固体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
参考例Ａ３８
４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【０６１３】
【化１３９】
2013177321.tif 000245
【０６１４】
（１）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ及びトリエチルアミン６．３ｍＬのジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、イソブチリルクロリド２．６ｍＬのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、Ｎ’−イソブチリルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６３ｇを無色固体として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
（２）上記（１）で得られた化合物２．６３ｇの１，４−ジオキサン２０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈後、析出物を濾取することにより、イソブチリルヒドラジン塩酸塩１．５９ｇを無色粉末として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
（３）上記（２）で得られた化合物１．５９ｇ及びトリエチルアミン２．６６ｍＬのジクロロメタン４０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸２．１９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２．１９ｇ及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩２．７３ｇを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニル）ピペリジン２．２８ｇを無色固体として得た（収率７６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
（４）上記（３）で得られた化合物２．２８ｇ及びトリエチルアミン４．０５ｍＬのジクロロメタン６０ｍＬ溶液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド２．４６ｇを加え、該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→３５／６５）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン６８８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
（５）上記（４）で得られた化合物６８８ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン６ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、析出物を濾取することにより、標題化合物５５０ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
参考例Ａ３９
２−（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル−４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０６２０】
【化１４０】
2013177321.tif 000246
【０６２１】
（１）２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液３.２５ｍＬをＴＨＦ２０ｍＬで希釈し、これに氷冷下４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド１．３７ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加えた後、濾過した。濾液にＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）を加えた後、該混合物をろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテル／ヘキサン（１／１）の混合溶媒を加え、析出物を濾取することにより、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド６２４ｍｇを白色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
（２）上記（１）で得られた化合物６２０ｍｇおよびビス（ピナコラ−ト）ジボロン８３８ｍｇを参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０２ｍｇを白色固体として得た（収率３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
参考例Ａ４０
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０６２４】
【化１４１】
2013177321.tif 000247
【０６２５】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に室温下１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液７．００ｇを滴下後、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→１０：９０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニルメチルベンゼン１．３９ｇを無色液体として得た（収率５９％）。
【０６２６】
（２）上記（１）で得られた化合物１．３９ｍｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に室温下メタクロロ過安息香酸２．２４ｇを加え、該混合物を同温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝８０／２０→５０／５０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニルメチルベンゼン７０２ｍｇを白色固体として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
（３）上記（２）で得られた化合物（５３４ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物５８５ｍｇを白色固体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
参考例Ａ４１
１−[２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの製造
【０６２９】
【化１４２】
2013177321.tif 000248
【０６３０】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇ及びトリアゾール１．３８ｇのＤＭＦ１０ｍＬ溶液に室温下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→６０／４０）で精製することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール１．９３ｇを白色固体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
（２）上記（１）で得られた化合物（５１２ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０３ｍｇを無色液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
参考例Ａ４２
１−[２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]−１Ｈ−テトラゾールの製造
【０６３３】
【化１４３】
2013177321.tif 000249
【０６３４】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇ及びトリアゾール１．４８ｇのＤＭＦ１０ｍＬ溶液に室温下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→６０／４０）で精製することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−テトラゾール０．９５ｇを白色固体として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
（２）上記（３）で得られた化合物（５１４ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物７８５ｍｇを無色液体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
参考例Ａ４３
１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）]ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【０６３７】
【化１４４】
2013177321.tif 000250
【０６３８】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン８５０ｍｇ及びイソニペコチン酸エチルエステル６０５ｍｇを参考例Ａ６（５）と同様に処理することにより、１−（８−ブロモ−６−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３０ｇを無色固体として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２，３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
（２）上記（１）で得られた化合物１．２９ｇ及び２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１．４８ｇを実施例Ａ１と同様に処理することにより、１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）]ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３５ｇを無色固体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
（３）上記（２）で得られた化合物４５０ｍｇをＴＨＦ／メタノール９ｍＬ（１：１）に溶解し、該溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５７６μＬを滴下後、５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物４０８ｍｇを無色固体として得た（収率９６％）。なお、本化合物はこれ以上精製することなく、次工程の反応に用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
参考例Ａ４４
２−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０６４２】
【化１４５】
2013177321.tif 000251
【０６４３】
（１）４−ブロモ−２−フルオロチオフェノール１．００ｇのＮ−メチルピロリドン１０ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．６７ｇ、ヨウ化メチル０．６０ｍＬを加え、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１→９０／１０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロチオアニソール１．０２ｇを淡褐色液体として得た（収率９６％）。
【０６４４】
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．４９ｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物６４６ｍｇを淡緑色液体として得た（収率５３％）。
【０６４５】
参考例Ａ４５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル安息香酸アミドの製造
【０６４６】
【化１４６】
2013177321.tif 000252
【０６４７】
（１）４−クロロ−２−トリフルオロメチル安息香酸１．００ｇのジクロロメタン１０ｍＬ懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール０．７９ｇを室温下で加え、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液３．３４ｍＬを室温下で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチル安息香酸アミド１．０７ｇを無色液体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２／２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）及びビス（ピナコラ−ト）ジボロン（１．２２ｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物７１１ｍｇを淡緑色液体として得た（収率５２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
参考例Ｂ１
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
【０６５０】
【化１４７】
2013177321.tif 000253
【０６５１】
５−フルオロイサチン２０．６ｇのエタノール２４０ｍＬ溶液を８０℃に加温し、臭素１４ｍＬを２０分間かけて滴下後、１時間撹拌した。反応混合物に臭素３ｍＬを加えた後、２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム２００ｍＬを加え、析出物を濾取することにより、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２３．１ｇを得た。（収率：７５．７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
参考例Ｂ２
８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０６５３】
【化１４８】
2013177321.tif 000254
【０６５４】
対応原料化合物５５．４ｇを参考例Ａ６（３）〜（４）と同様に処理することにより、８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン４９．２ｇを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
参考例Ｂ３
８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキナゾリンの製造
【０６５６】
【化１４９】
2013177321.tif 000255
【０６５７】
８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１０．１ｇの塩化チオニル１００ｍＬ溶液にジメチルホルムアミド１滴加え、該混合物を８０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで粉末化することにより標題化合物１０．１ｇを得た。（収率９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
参考例Ｂ４〜Ｂ５
対応原料化合物を参考例Ａ１と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ４）  ４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩
【０６５９】
【化１５０】
2013177321.tif 000256
【０６６０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ５）  ４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン塩酸塩
【０６６１】
【化１５１】
2013177321.tif 000257
【０６６２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
参考例Ｂ６〜Ｂ８
対応原料化合物を参考例Ａ３６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ６）  ４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０６６４】
【化１５２】
2013177321.tif 000258
【０６６５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ７）  ４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０６６６】
【化１５３】
2013177321.tif 000259
【０６６７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８）  ４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０６６８】
【化１５４】
2013177321.tif 000260
【０６６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
参考例Ｂ９
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０６７１】
【化１５５】
2013177321.tif 000261
【０６７２】
４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（参考例Ａ３６で得られた化合物）１．７８ｇのジクロロメタン溶液３０ｍＬに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬと８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−キナゾリン（参考例Ｂ３で得られた化合物）１．８０ｇを順次加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液から水層を分取後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜７５／２５）にて精製することにより淡黄色固体を得た。さらにヘキサンを用いて粗結晶を洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物２．７５ｇを無色粉末として得た（収率：９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
参考例Ｂ１０〜Ｂ１４
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１０）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６７４】
【化１５６】
2013177321.tif 000262
【０６７５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６７６】
【化１５７】
2013177321.tif 000263
【０６７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１２）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６７８】
【化１５８】
2013177321.tif 000264
【０６７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１３）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６８０】
【化１５９】
2013177321.tif 000265
【０６８１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１４）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０６８２】
【化１６０】
2013177321.tif 000266
【０６８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
参考例Ｂ１５
８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル｝キナゾリンの製造
【０６８５】
【化１６１】
2013177321.tif 000267
【０６８６】
８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（参考例Ａ６（１）〜（４）で得られた化合物）２．４３ｇの塩化チオニル２５ｍＬ溶液にジメチルホルムアミド１滴加え、該混合物を還流しながら４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン３２ｍｌに懸濁させた溶液を、４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（参考例Ａ３６で得られた化合物）２３１７ｍｇと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌを撹拌した反応液に室温でゆっくり加えた。更に、室温で５０分間撹拌した後、水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜６５／３５）にて精製することにより、標題化合物４．０ｇを淡黄色固体として得た（収率：９５．２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
参考例Ｂ１６
２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０６８８】
【化１６２】
2013177321.tif 000268
【０６８９】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンチオール１．００ｇのＮ−メチルピロリドン１０ｍＬ溶液に臭化２−メトキシエタン０．６８ｍＬ、炭酸カリウム１．３４ｇを加え、８５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９５／５）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシエチルスルファニル）ベンゼン１．１３ｇを無色液体として得た（収率８８％）。
【０６９０】
（２）前記（１）で得られた化合物１．１３ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン１．４０ｇ、酢酸カリウム１．３７ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１７３ｍｇ及びジメチルスルホキシド１５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物１．１４ｇを無色液体として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：イオン検出しない。←削除？
参考例Ｂ１７〜Ｂ２１
対応原料化合物を参考例Ｂ１６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１７）  ２−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０６９１】
【化１６３】
2013177321.tif 000269
【０６９２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１８）  ２−［３−フルオロ−４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０６９３】
【化１６４】
2013177321.tif 000270
【０６９４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例Ｂ１９）  ２−［２−フルオロ−４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０６９５】
【化１６５】
2013177321.tif 000271
【０６９６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例Ｂ２０）  ２−［４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０６９７】
【化１６６】
2013177321.tif 000272
【０６９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例Ｂ２１）  ２−［２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシエチル）オキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０６９９】
【化１６７】
2013177321.tif 000273
【０７００】
参考例Ｂ２２
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリルの製造
【０７０１】
【化１６８】
2013177321.tif 000274
【０７０２】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド８．０４ｇのジメチルスルホキシド５０ｍＬ溶液にシアン化ナトリウム１．６８ｇを室温にて加え、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製することにより（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル３．６１ｇを黄色液体として得た（収率：５６％）。
【０７０３】
（２）前記（１）で得られた化合物１．８４ｇにビス（ピナコラート）ジボロン２．６２ｇ、酢酸カリウム１．６８ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体３５１ｍｇ及びジメチルスルホキシド１０ｍＬと水１ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物２．３０ｇを無色粘性油状物として得た（収率：９９％）。
【０７０４】
参考例Ｂ２３
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【０７０５】
【化１６９】
2013177321.tif 000275
【０７０６】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１３．４０ｇのジメチルスルホキシド１００ｍＬ溶液にナトリウムメタンチオラート１４．２１ｇを室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより4−ブロモ−２−メチルスルファニル−１−メチルスルファニルメチル−ベンゼン１２．３２ｇを黄色液体として得た（収率：９４％）。
【０７０７】
（２）前記（１）で得られた化合物２．３５ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン３．０５ｇ、酢酸カリウム１．９６ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４０８ｍｇ及びＤＭＳＯ５ｍＬと水０．５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物３．３２ｇを無色粘性油状物として得た（収率：９９％）。
【０７０８】
参考例Ｂ２４
１−［４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］エタノンの製造
【０７０９】
【化１７０】
2013177321.tif 000276
【０７１０】
（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇとアセチルピペラジン１．２８ｇのジメチルスルホキシド４０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１．５ｍＬを室温にて加え、１時間撹拌した。この反応液にビス（ピナコラ−ト）ジボロン３．８０ｇ、酢酸カリウム２．００ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４１０ｍｇを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物２６２ｍｇを粘性油状物として得た（収率：７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６３
参考例Ｂ２５
２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドの製造
【０７１１】
【化１７１】
2013177321.tif 000277
【０７１２】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン１．９０ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液にピリジン２ｍＬ、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド１．７７ｇのジクロロメタン１０ｍL溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を１規定塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド１．２７ｇを暗紫色粉体として得た（収率：４３％）。
【０７１３】
（２）前記（１）で得られた化合物１．２０ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４０ｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋NＨ４］＋。
【０７１４】
参考例Ｂ２６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造  
【０７１５】
【化１７２】
2013177321.tif 000278
【０７１６】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１．３６ｇ、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸０．９６１ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．３７４ｇ、炭酸セシウム２．１１ｇを１，４−ジオキサン５４ｍＬ及び水１３ｍＬに溶解し、該混合物を窒素雰囲気下９０℃で７時間加熱撹拌した。反応混合液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８６／１４〜７５／２５、及び溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９１／９〜７５／２５）で２回精製することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸メチルエステル０．７６７ｇを無色結晶として得た（収率：４８％）。
【０７１７】
（２）前項（１）で得られた化合物７６０ｍｇをＴＨＦ１３ｍＬ及びメタノール１３ｍＬの混合溶液に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．１ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後に、水を加えて３０分撹拌した。析出晶をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物６９５ｍｇを無色固体として得た（収率：９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
参考例Ｂ２７〜Ｂ３２
対応原料化合物を参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ２７）  ２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸
【０７１９】
【化１７３】
2013177321.tif 000279
【０７２０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２８）  ４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル」−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸
【０７２１】
【化１７４】
2013177321.tif 000280
【０７２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２９）  ２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸
【０７２３】
【化１７５】
2013177321.tif 000281
【０７２４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ３０）  ２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸
【０７２５】
【化１７６】
2013177321.tif 000282
【０７２６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ３１）  （２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸
【０７２７】
【化１７７】
2013177321.tif 000283
【０７２８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ３２）  （２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）キナゾリン−８−イル］ベンジルスルファニル］酢酸
【０７２９】
【化１７８】
2013177321.tif 000284
【０７３０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
参考例Ｂ３３
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造
【０７３２】
【化１７９】
2013177321.tif 000285
【０７３３】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１４で得られた化合物）１．００ｇおよび４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸７９８ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物２６５ｍｇを無色粉末として得た（収率：２４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
参考例Ｂ３４
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］酢酸  メチルエステルの製造
【０７３５】
【化１８０】
2013177321.tif 000286
【０７３６】
（１）チオグリコール酸メチル２．７ｇのＤＭＦ溶液５０ｍL炭酸カリウム１３．８ｇ及び４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド６．７ｇを加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）酢酸  メチルエステル７．５ｇを無色粘性油状物として得た（収率：＞９９％）。
【０７３７】
（２）前項（１）で得られた化合物３．０ｇを参考例Ｂ１６と同様に処理することにより、標題化合物を無色粘性油状物として得た（収率：３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５８［M＋ＮＨ４］＋。
【０７３８】
参考例Ｂ３５
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７３９】
【化１８１】
2013177321.tif 000287
【０７４０】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２００ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物１０９ｍｇを無色粉末として得た（収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
参考例Ｂ３６〜Ｂ４１
対応原料化合物を参考例Ｂ３５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ３６）  ６−フルオロ−８−［４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０７４２】
【化１８２】
2013177321.tif 000288
【０７４３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ３７）  ６−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０７４４】
【化１８３】
2013177321.tif 000289
【０７４５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ３８）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０７４６】
【化１８４】
2013177321.tif 000290
【０７４７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ３９）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０７４８】
【化１８５】
2013177321.tif 000291
【０７４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ４０）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０７５０】
【化１８６】
2013177321.tif 000292
【０７５１】
（参考例Ｂ４１）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０７５２】
【化１８７】
2013177321.tif 000293
【０７５３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
参考例Ｂ４２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
【０７５５】
【化１８８】
2013177321.tif 000294
【０７５６】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）７８０ｍｇを参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸４５０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
（２）前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物９６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
参考例Ｂ４３
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−４−［４−５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７５９】
【化１８９】
2013177321.tif 000295
【０７６０】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）４２０ｍｇ及び４−シアノ−３−フルオロフェニルホウ酸２５０ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゾニトリル３３４ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
（２）上記（１）で得られた化合物１３８ｍｇのトルエン６ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム２００ｍｇ、トリエチルアミン塩酸塩４００ｍｇを加え、１００℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、析出物をろ取した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）により精製することにより、６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２Ｈテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン１１３ｍｇを無色固体として得た（収率：７４％）。
【０７６２】
（３）上記（２）で得られた化合物９０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム８ｍｇ、２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロピラン３３ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム１３８ｍｇを加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物５６ｍｇを無色固体として得た（収率：４９％）。
【０７６３】
参考例Ｂ４４
２−［２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］エトキシ］テトラヒドロピランの製造
【０７６４】
【化１９０】
2013177321.tif 000296
【０７６５】
（１）臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル５．３４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液にチオ酢酸カリウム２．２８ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣５．５ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３．２９ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）エトキシ］テトラヒドロピラン３．６２ｇを無色固体として得た（収率：５０％）。
【０７６６】
（２）前記（１）で得られた化合物３．５ｇを、参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物２．６ｇを油状物として得た（収率：６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０７６７】
参考例Ｂ４５
２−［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］プロポキシ］テトラヒドロピランの製造
【０７６８】
【化１９１】
2013177321.tif 000297
【０７６９】
対応原料化合物を参考例Ｂ４４と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
【０７７０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０７７１】
参考例Ｂ４６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルアミン２塩酸塩の製造
【０７７２】
【化１９２】
2013177321.tif 000298
【０７７３】
（１）８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２ｇと４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニルボロン酸１．４５６ｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９８４５ｇを無色粉末として得た。（収率：７６％）
（２）前記（１）で得られた化合物１．９８ｇのジクロロメタン１５ｍＬ、エタノール１５ｍL溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間３０分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノー及び酢酸エチルで結晶化し、析出物を濾取することにより、標題化合物１．７４ｇを淡黄色粉末として得た。（収率：９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
参考例Ｂ４７
酢酸２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ］エチルエステルの製造
【０７７５】
【化１９３】
2013177321.tif 000299
【０７７６】
（１）水素化ナトリウム０．８ｇのジメチルホルムアミド１００ｍL溶液に０℃で酢酸２−ヒドロキシエチルエステル２．１ｇを加えた後、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン５．３６ｇのＤＭＦ１００ｍＬ溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製することにより、酢酸２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）エチルエステル１．５０ｇを無色液体として得た（収率：２８％）。
【０７７７】
（２）前記（１）で得られた化合物１．５０ｇを、参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物０．８６ｇを無色粘性油状物体として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋NＨ４］＋。
【０７７８】
参考例Ｂ４８
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７７９】
【化１９４】
2013177321.tif 000300
【０７８０】
（１）８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１２）で得られた化合物）０．５ｇと３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンズアルデヒド０．３４ｇを得た。（収率：６２％）
（２）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１７４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン１．５４ｍｏｌ／Ｌ溶液０．３２ｍＬを滴下し、該混合物を−７８℃で１０分撹拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物９６ｍｇを無色固体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
参考例Ｂ４９
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０７８２】
【化１９５】
2013177321.tif 000301
【０７８３】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（実施例Ｂ１５で得られた化合物）８４８ｍｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル７００μＬを実施例Ｂ１６と同様に処理することにより、標題化合物５５０．７ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
参考例Ｂ５０
８−（４−クロロメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７８５】
【化１９６】
2013177321.tif 000302
【０７８６】
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノール（実施例Ｂ２９７で得られた化合物）１３０ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に塩化チオニル９８μＬ、ＤＭＦ１滴を加え、室温で２時間２０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物１１８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８４／４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
参考例Ｂ５１
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０７８８】
【化１９７】
2013177321.tif 000303
【０７８９】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）５００ｍｇ及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン３４５ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物４２６ｍｇを無色固体として得た（収率：８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
参考例Ｂ５２
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸エチルエステルの製造
【０７９１】
【化１９８】
2013177321.tif 000304
【０７９２】
８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）４２０ｍｇ及び［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］酢酸エチルエステル（参考例Ｂ５３で得られた化合物６１０ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物７５０ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
参考例Ｂ５３
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステルの製造
【０７９４】
【化１９９】
2013177321.tif 000305
【０７９５】
（１）（4−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（参考例Ｂ２２（２）で得られた化合物）１５．０ｇのエタノール１５０ｍＬ／水４５ｍＬ溶液に水酸化カリウム２３．５９ｇを室温で加え、該混合物を８５℃で９．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６規定塩酸水溶液でｐＨ３〜４に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（4−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸１５．４１ｇを褐色固体として得た（収率：９４％）。
【０７９６】
（２）前記（１）で得られた化合物１６．９４ｇのエタノール３５０ｍＬ溶液に硫酸２ｍＬを加え終夜加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチルエステル１４．０３ｇを無色固体として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
（３）前記（２）で得られた化合物２．００ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物を無色固体として得た（収率：６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
参考例Ｂ５４
４−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０７９９】
【化２００】
2013177321.tif 000306
【０８００】
対応原料化合物を参考例Ｂ３５と同様に処理することにより、標題化合物（４２３．３ｍｇ）を無色固体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
参考例Ｂ５５
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルアニリンの２塩酸塩
【０８０２】
【化２０１】
2013177321.tif 000307
【０８０３】
対応原料化合物を参考例Ｂ４６と同様に処理することにより、標題化合物（８１９．８ｍｇ）を無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
参考例Ｂ５６
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルアニリン
【０８０５】
【化２０２】
2013177321.tif 000308
【０８０６】
対応原料化合物を参考例Ｂ４６と同様に処理した後、当該反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、標題化合物（４５８．７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
参考例Ｂ５７
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０８０８】
【化２０３】
2013177321.tif 000309
【０８０９】
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルアニリン（参考例Ｂ５６で得られた化合物）３００ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に室温でイソシアン酸２−クロロエチル１７２μＬを加え、１９時間撹拌した。反応混合物にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム１２．４ｍｇ、６規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、標題化合物２７２．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
参考例Ｂ５８
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オン
【０８１１】
【化２０４】
2013177321.tif 000310
【０８１２】
対応原料化合物を参考例Ｂ５７と同様に処理することにより、標題化合物（１３６．６ｍｇ）を無色粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
参考例Ｂ５９
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−２−オンの製造
【０８１４】
【化２０５】
2013177321.tif 000311
【０８１５】
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン（実施例Ｂ９４で得られた化合物）の２塩酸塩８０ｍｇとアセトキシアセチルクロリド２９μLを実施例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物８９．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
参考例Ｂ６０〜６１
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ６３）  ８−ブロモ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０８１７】
【化２０６】
2013177321.tif 000312
【０８１８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ６４）  ８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０８１９】
【化２０７】
2013177321.tif 000313
【０８２０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２１】
参考例Ｂ６２
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０８２２】
【化２０８】
2013177321.tif 000314
【０８２３】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン１０ｇを参考例Ｂ５７と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン１３．５７ｇを無色粉末として得た。（収率９９％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
（２）前記（１）で得られた化合物７ｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１１．６ｍＬを実施例Ｂ１６と同様に処理することにより、標題化合物５．８０ｇを無色粘性油状物として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２５】
参考例Ｂ６３〜Ｂ６５
対応原料化合物を参考例Ｂ６２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ６３）  １−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン
【０８２６】
【化２０９】
2013177321.tif 000315
【０８２７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ６４）  １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン
【０８２８】
【化２１０】
2013177321.tif 000316
【０８２９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ６５）  １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０８３０】
【化２１１】
2013177321.tif 000317
【０８３１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
参考例Ｂ６６
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの製造
【０８３３】
【化２１２】
2013177321.tif 000318
【０８３４】
（Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン２．０２ｇ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン３．１６ｇ及びイミダゾール２．０４ｇのジメチルホルムアミド２０ｍＬ懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合液に０℃で水を加え、析出固体を濾取し、乾燥することにより、標題化合物３．９０ｇを無色粉末として得た。（収率：９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
参考例Ｂ６７〜Ｂ６８
対応原料化合物を参考例Ｂ６６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ６７）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０８３６】
【化２１３】
2013177321.tif 000319
【０８３７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ６８）  （Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン
【０８３８】
【化２１４】
2013177321.tif 000320
【０８３９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
参考例Ｂ６９
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの製造
【０８４１】
【化２１５】
2013177321.tif 000321
【０８４２】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（参考例Ｂ６６で得られた化合物）８５９ｍｇ、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン１ｇ、塩化銅３２ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン３６μＬおよびリン酸カリウム１．４１ｇのトルエン１５ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物１．０６ｇを無色固体として得た（収率：８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
参考例Ｂ７０〜Ｂ７３
対応原料化合物を参考例Ｂ６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ７０）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０８４４】
【化２１６】
2013177321.tif 000322
【０８４５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ７１）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０８４６】
【化２１７】
2013177321.tif 000323
【０８４７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ７２）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【０８４８】
【化２１８】
2013177321.tif 000324
【０８４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ７３）  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８５０】
【化２１９】
2013177321.tif 000325
【０８５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５２】
参考例Ｂ７４
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オンの製造
【０８５３】
【化２２０】
2013177321.tif 000326
【０８５４】
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（参考例Ｂ６８で得られた化合物）８ｇ、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン１０ｇ、塩化銅３１６ｍｇ、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン７５８ｍｇ及びリン酸カリウム１７．６ｇのトルエン１５０ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下１１０℃で１１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物６．０９ｇを黄色粘性油状物として得た（収率：４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
参考例Ｂ７５
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０８５６】
【化２２１】
2013177321.tif 000327
【０８５７】
４−ブロモ−３−メチルアニリン４ｇ、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．７ｇのメタノール１６０ｍL溶液にトリエチルアミン６ｍＬを加え、該混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．７ｇ及びトリエチルアミン６ｍLを更に加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．７ｇ、トリエチルアミン６ｍLを更に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４．５７ｇを無色粉末として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
参考例Ｂ７６
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０８５９】
【化２２２】
2013177321.tif 000328
【０８６０】
対応原料化合物を参考例Ｂ７５と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
参考例Ｂ７７
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０８６２】
【化２２３】
2013177321.tif 000329
【０８６３】
（１）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２（１）で得られた化合物）１ｇとブロモ酢酸エチル２３２ｍｇを実施例Ｂ１６と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−エトキシカルボニルメチルイミダゾリジン−２−オン８１４．３ｍｇを無色固体として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６４】
（２）前記（１）で得られた化合物８１０ｍｇのＴＨＦ２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、−４０℃で臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）７．６ｍＬを５分かけて滴下し、該混合物を室温で１００分間撹拌した。反応混合物に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）７．６ｍLを滴下し、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜３５／６５）で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタン５ｍLに溶解し、これに３，４−ジヒドロ−２H−ピラン４３０μＬ及びトルエン−４−スルホン酸ピリジン塩５９ｍｇを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に３，４−ジヒドロ−２H−ピラン４３０μＬ及びトルエン−４−スルホン酸ピリジン塩５９ｍｇを更に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物２０６．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６５】
参考例Ｂ７８
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造
【０８６６】
【化２２４】
2013177321.tif 000330
【０８６７】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン５ｇのアセトン１００ｍL溶液に、室温で水２０ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム４．６６ｇを加え、これにクロロ蟻酸ベンジルの３０％トルエン溶液１６．５ｇを滴下し、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣に冷ヘキサン（０℃）を加え、析出固体を濾取して乾燥することにより、４−ブロモ−２−フルオロカルバミン酸ベンジルエステル８．０６ｇを無色粉末として得た。（収率９４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６８】
（２）前記（１）で得られた化合物３ｇのテトラヒドロフラン７０ｍL溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４ｍｏｌ／Ｌ）６．６ｍＬを１５分かけて滴下し、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に−７８℃でブタン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチルエステル１．５７ｍＬを滴下し、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜２５／７５）で精製することにより、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン１．２７ｇを無色固体として得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
（３）前記（２）で得られた化合物１．２６ｇのジメチルホルムアミド１２ｍＬ溶液にイミダゾール４４３ｍｇ及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０．７２ｇを加え、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、標題化合物１．４２ｇを無色固体として得た（収率：８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
参考例Ｂ７９
５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの製造
【０８７１】
【化２２５】
2013177321.tif 000331
【０８７２】
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル２ｇと塩化４−クロロブタン酸１．３６ｇを実施例Ｂ１４と同様に処理することにより、標題化合物１．１４ｇを黄色固体として得た。（収率４２％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
参考例Ｂ８０
４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソイミダゾリジン］−１−イル］−３−フルオロフェニルボロン酸の製造
【０８７４】
【化２２６】
2013177321.tif 000332
【０８７５】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２で得られた化合物）２ｇのテトラヒドロフラン／トルエン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）溶液に−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９ｍｏｌ／Ｌ）３．９２ｍＬを１０分かけて滴下し、該混合物を９０分間撹拌した。反応混合物にトリメトキシボラン７５２μＬを加え、該混合物を２時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍL、水１ｍL及び８５％リン酸水溶液０．５ｍLを加え、該混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜３５／６５）で精製することにより、標題化合物２０６．２ｍｇを無色粉末として得た（収率：１１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７６】
参考例Ｂ８１
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造
【０８７７】
【化２２７】
2013177321.tif 000333
【０８７８】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２で得られた化合物）２ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．１０ｇを淡赤色固体として得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
参考例Ｂ８２〜Ｂ９５
対応原料化合物を参考例Ｂ８１と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ８２）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
【０８８０】
【化２２８】
2013177321.tif 000334
【０８８１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８３）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
【０８８２】
【化２２９】
2013177321.tif 000335
【０８８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８４）  １−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０８８４】
【化２３０】
2013177321.tif 000336
【０８８５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８５）  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０８８６】
【化２３１】
2013177321.tif 000337
【０８８７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８６）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０８８８】
【化２３２】
2013177321.tif 000338
【０８８９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８７）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０８９０】
【化２３３】
2013177321.tif 000339
【０８９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８８）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０８９２】
【化２３４】
2013177321.tif 000340
【０８９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ８９）  ４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８９４】
【化２３５】
2013177321.tif 000341
【０８９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ９０）  （Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【０８９６】
【化２３６】
2013177321.tif 000342
【０８９７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ９１）  ［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８９８】
【化２３７】
2013177321.tif 000343
【０８９９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ９２）  ［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９００】
【化２３８】
2013177321.tif 000344
【０９０１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ９３）  １−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０９０２】
【化２３９】
2013177321.tif 000345
【０９０３】
（参考例Ｂ９４）  （Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０９０４】
【化２４０】
2013177321.tif 000346
【０９０５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ９５）  ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０９０６】
【化２４１】
2013177321.tif 000347
【０９０７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
参考例Ｂ９６
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０９０９】
【化２４２】
2013177321.tif 000348
【０９１０】
（１）硫酸ナトリウム２５．４ｇの水６８０ｍＬ溶液に、抱水クロラール３５．５ｇ及び２−ヨードアニリン３９．２ｇ、ヒドロキシルアミン硫酸塩４４．０６ｇ、濃塩酸７．６ｍＬ、エタノール２６０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、更に氷冷下で攪拌し、析出晶をろ取し、水洗後、乾燥することにより、２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド２７．７ｇを黄褐色粉末として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物２７．７ｇの濃硫酸１５０ｍＬ溶液を７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、氷冷下で１時間撹拌し、析出晶をろ取し、水洗後、乾燥することにより、７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの粗生成物２７．１ｇを赤褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、３０６［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物２７．１ｇを水酸化ナトリウム２２．９ｇの水１８０ｍＬ溶液に加え、該混合物に氷冷下で３０％過酸化水素水２２．５ｍＬをゆっくり滴下後、室温で１時間撹拌した。反応混合液に氷冷下で６Ｎ塩酸９７ｍＬをゆっくり加えた後、１時間撹拌した。該混合液に水１５０ｍＬを加え、室温で撹拌し、析出晶をろ取して水洗後、５０℃で乾燥することにより、２−アミノ−３−ヨード安息香酸２０．８ｇを淡褐色粉末として得た（収率８３％（（２）より２段階通算））。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物２０．７ｇにホルムアミド１００ｍＬを加え、該混合物を１５０℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水４００ｍＬを加えて３０分間撹拌後、析出晶をろ取し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄することにより、８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８．２ｇを褐色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１１】
参考例Ｂ９７
８−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【０９１２】
【化２４３】
2013177321.tif 000349
【０９１３】
対応原料化合物２０．１３ｇを参考例Ａ６（４）と同様に処理することにより、８−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８．９７ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２５／２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
参考例Ｂ９８
４−クロロ−８−ヨード−キナゾリンの製造
【０９１５】
【化２４４】
2013177321.tif 000350
【０９１６】
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（参考例Ｂ９６で得られた化合物）４５０ｍｇの塩化チオニル溶液４．５ｍＬにＤＭＦ１滴を加え、該混合物を８０℃で終夜還流した。反応混合液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、標題化合物３２９ｍｇを淡褐色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１７】
参考例Ｂ９９
８−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンの製造
【０９１８】
【化２４５】
2013177321.tif 000351
【０９１９】
対応原料化合物５ｇを参考例Ｂ３と同様に処理することにより、８−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン４．８５ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２０】
参考例Ｂ１００
４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９２１】
【化２４６】
2013177321.tif 000352
【０９２２】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）９７３ｍｇ、ジフルオロ酢酸エチルエステル４ｍｌを１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）にて精製することにより、標題化合物７５７ｍｇを無色油状物として得た（収率：６２．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０９２３】
参考例Ｂ１０１
４−［５−（１−アセチル−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９２４】
【化２４７】
2013177321.tif 000353
【０９２５】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）９７３ｍｇ、トリエチルアミン６６９μＬのトルエン１０ｍｌ溶液に氷冷下で２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸６３０μＬのトルエン２ｍＬ溶液をゆっくりと滴下した。該混合物を室温で２０分間撹拌した後、１２０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物１１８３ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：８３．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
参考例Ｂ１０２
４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９２７】
【化２４８】
2013177321.tif 000354
【０９２８】
２，２−ジフルオロプロピオン酸５００ｍｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１７１１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３１ｍＬを順次加え、該混合物を２５分間撹拌した。反応混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）７３０ｍｇを加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物５９２．５ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：６２．２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２９】
参考例Ｂ１０３
４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９３０】
【化２４９】
2013177321.tif 000355
【０９３１】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）９２０ｍｇのジクロロメタン２３ｍＬ溶液に、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１７２５ｍｇ，２，２−ジフルオロ−プロピオン酸５００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３２ｍＬを順次加え、室温で２６．５時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９５／５〜４０／６０）で精製することにより、４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｒ１０６Ａ）１９３ｍｇ（収率：１６．１％）を無色油状物として、４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｒ１０６Ｂ）４８９ｍｇ（収率：４３．６％）を淡黄色固体として得た。
（化合物Ｒ１０６Ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（化合物Ｒ１０６Ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
参考例Ｂ１０４〜Ｂ１０７
対応原料化合物を参考例Ａ３６８（３）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１０４）  ４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０９３３】
【化２５０】
2013177321.tif 000356
【０９３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１０５）  ４−［５−（１−アセチル−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩
【０９３５】
【化２５１】
2013177321.tif 000357
【０９３６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１０６）  ４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩
【０９３７】
【化２５２】
2013177321.tif 000358
【０９３８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１０７）  ４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン二塩酸塩
【０９３９】
【化２５３】
2013177321.tif 000359
【０９４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４１】
参考例Ｂ１０８〜Ｂ１１６
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１０８）  ８−ブロモ−４−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン
【０９４２】
【化２５４】
2013177321.tif 000360
【０９４３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１０９）  酢酸１−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−１−メチルエチルエステル
【０９４４】
【化２５５】
2013177321.tif 000361
【０９４５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１０）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９４６】
【化２５６】
2013177321.tif 000362
【０９４７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１１）  ８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９４８】
【化２５７】
2013177321.tif 000363
【０９４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１２）  ８−ヨード−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９５０】
【化２５８】
2013177321.tif 000364
【０９５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１３）  ８−ブロモ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９５２】
【化２５９】
2013177321.tif 000365
【０９５３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１４）  ８−ブロモ−４−｛４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝キナゾリン
【０９５４】
【化２６０】
2013177321.tif 000366
【０９５５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２４／４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１５）
｛３−［１−（８−ブロモ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝ジメチルアミン
【０９５６】
【化２６１】
2013177321.tif 000367
【０９５７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１６）  ８−ヨード−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９５８】
【化２６２】
2013177321.tif 000368
【０９５９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６０】
参考例Ｂ１１７
８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【０９６１】
【化２６３】
2013177321.tif 000369
【０９６２】
対応原料化合物を参考例Ｂ１５と同様に処理することにより、標題化合物（２６６２ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率：７７％）。
【０９６３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
参考例Ｂ１１８〜Ｂ１２１
対応原料化合物を参考例Ｂ２２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１１８）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９６５】
【化２６４】
2013177321.tif 000370
【０９６６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１１９）  ８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン
【０９６７】
【化２６５】
2013177321.tif 000371
【０９６８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１２０）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン
【０９６９】
【化２６６】
2013177321.tif 000372
【０９７０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１２１）  ８−ブロモ−４−｛４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロキナゾリン
【０９７１】
【化２６７】
2013177321.tif 000373
【０９７２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７３】
参考例Ｂ１２２
２−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−オールの製造
【０９７４】
【化２６８】
2013177321.tif 000374
【０９７５】
酢酸１−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−１−メチルエチルエステル（参考例Ｂ１０９で得られた化合物）３４５ｍｇを実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、標題化合物２８２ｍｇを無色固体として得た（収率：８９．６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７６】
参考例Ｂ１２３
８−ブロモ−６−フルオロ−４−｛４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝キナゾリンの製造
【０９７７】
【化２６９】
2013177321.tif 000375
【０９７８】
２−｛３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−オール（参考例Ｂ１２２で得られた化合物）２０１ｍｇを実施例Ｂ１００と同様に処理することにより、標題化合物１２５ｍｇを無色固体として得た（収率：６１．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７９】
参考例Ｂ１２４
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０９８０】
【化２７０】
2013177321.tif 000376
【０９８１】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸５．００ｇのジクロロメタン８０ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール８．７５ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン４１８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５．２５ｇ加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇを無色液体として得た（収率３２％）。
【０９８２】
（２）前記（１）で得られた化合物２．００ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物１．７１ｇを無色液体として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８３】
参考例Ｂ１２５
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸・塩酸塩の製造
【０９８４】
【化２７１】
2013177321.tif 000377
【０９８５】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１６２で得られた化合物）６８０ｍｇ、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１２４で得られた化合物）６３８ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１２５ｍｇおよび炭酸セシウム２９９３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（２４ｍＬ／６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４５ｍｇを得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８６】
（２）前記（１）で得られた化合物５４５ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１４ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化することにより、標題化合物５３０ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８７】
参考例Ｂ１２６〜Ｂ１２９
対応原料化合物を参考例Ｂ１２５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１２６）  ２−フルオロ−４−｛５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸塩酸塩
【０９８８】
【化２７２】
2013177321.tif 000378
【０９８９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１２７）  ２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸塩酸塩
【０９９０】
【化２７３】
2013177321.tif 000379
【０９９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１２８）  ４−（４−｛４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸塩酸塩
【０９９２】
【化２７４】
2013177321.tif 000380
【０９９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１２９）  ４−［５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチル安息香酸塩酸塩
【０９９４】
【化２７５】
2013177321.tif 000381
【０９９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９６】
参考例Ｂ１３０〜Ｂ１３１
対応原料化合物を参考例Ｂ４６と同様に処理して得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１３０）  ４−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル｝−２−フルオロフェニルアミン
【０９９７】
【化２７６】
2013177321.tif 000382
【０９９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１３１）  ３−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル｝フェニルアミン
【０９９９】
【化２７７】
2013177321.tif 000383
【１０００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００１】
参考例Ｂ１３２
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン−４−オン
【１００２】
【化２７８】
2013177321.tif 000384
【１００３】
（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン３．８ｇのジクロロメタン１２ｍＬ溶液に室温でアクリル酸クロリド１．７ｍＬを加えた後、ジクロロメタン１２ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。更に、反応液にジクロロメタン１２ｍＬを加えて室温で１６時間撹拌した後、これにアクリル酸クロリド３２５μＬを加え、室温で２３．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、５分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミド３７９７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７７．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００４】
（２）前記（１）で得られた化合物２４４ｍｇ、２，４−ジメトキシベンジルアミン４５１μＬのトルエン１ｍＬ溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピオンアミド４１３ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００５】
（３）前記（２）で得られた化合物３９３ｍｇ、３７％ホルマリン水溶液２ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬの混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５〜４３／５７）で精製することにより、標題化合物３５１．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８６．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２３／４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００６】
参考例Ｂ１３３
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【１００７】
【化２７９】
2013177321.tif 000385
【１００８】
（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン３．８ｇ、トリエチルアミン４．１８ｍＬのＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、氷冷下でブロモ酢酸クロリド２．１６ｍＬを加えた後、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を更に室温で３日間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に０．５Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン２００ｍＬ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン５．２４ｍＬ、２，４−ジメトキシベンジルアミン６．０ｍＬを順次加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム３００ｍｇを加え、室温で２１時間撹拌後、還流下、５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５〜２５／７５）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）アセトアミド５．６８ｇを褐色油状物として得た（収率：７１．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００９】
（２）前記（１）で得られた化合物１．５３ｇ、３７％ホルマリン水溶液６．２ｍＬ、及びＴＨＦ１１．８ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．２１ｇを無色粉末として得た（収率：７６．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１０】
参考例Ｂ１３４
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−４−オンの製造
【１０１１】
【化２８０】
2013177321.tif 000386
【１０１２】
（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン３．８ｇ、トリエチルアミン４．１８ｍｌのＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、氷冷下でブロモ酢酸クロリド２．１６ｍＬを加え、該混合物を氷冷下で１時間撹拌後、更に室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に０．５Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ６０ｍＬ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン６．９９ｍＬ、２−アミノエタノール３．６２ｍＬ、ヨウ化ナトリウム３００ｍｇを加え、加熱還流下で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜８５／１５）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミド２．０２ｇを褐色固体として得た（収率：６９．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１／２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１３】
（２）前記（１）で得られた化合物１．７５ｇを参考例Ｂ１３２（３）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシエチル］イミダゾリジン−４−オン１．７５ｇを黄色油状物として得た（収率：９５．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１４】
（３）前記（２）で得られた化合物１．８２ｇを参考例Ｂ６６と同様に処理することにより、標題化合物２．３ｇを淡黄色油状物として得た（収率：９２．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１５】
参考例Ｂ１３５〜Ｂ１３６
対応原料化合物を参考例Ｂ６６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１３５）  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【１０１６】
【化２８１】
2013177321.tif 000387
【１０１７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１３６）  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【１０１８】
【化２８２】
2013177321.tif 000388
【１０１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２０】
参考例Ｂ１３７〜Ｂ１３９
対応原料化合物を参考例Ｂ６９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１３７）  （Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【１０２１】
【化２８３】
2013177321.tif 000389
【１０２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１３８）  （Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【１０２３】
【化２８４】
2013177321.tif 000390
【１０２４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１３９）  （Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン
【１０２５】
【化２８５】
2013177321.tif 000391
【１０２６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２７】
参考例Ｂ１４０
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］テトラヒドロピリミジン−２−オンの製造
【１０２８】
【化２８６】
2013177321.tif 000392
【１０２９】
対応原料化合物を参考例Ｂ６２と同様に処理することにより、標題化合物（２３５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率：３８．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３０】
参考例Ｂ１４１〜Ｂ１４２
対応原料化合物を実施例Ｂ９６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１４１）  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
【１０３１】
【化２８７】
2013177321.tif 000393
【１０３２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１４２）  １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【１０３３】
【化２８８】
2013177321.tif 000394
【１０３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３５】
参考例Ｂ１４３
４−ブロモ−２−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１０３６】
【化２８９】
2013177321.tif 000395
【１０３７】
対応原料化合物を参考例Ｂ１２４（１）と同様に処理することにより、標題化合物（５５８５ｍｇ）を淡黄色粘性油状物として得た（収率：５１．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３８】
参考例Ｂ１４４
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１０３９】
【化２９０】
2013177321.tif 000396
【１０４０】
対応原料化合物を参考例Ｂ７５と同様に処理することにより、標題化合物（１２．１９ｇ）を無色固体として得た（収率：７３．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４１】
参考例Ｂ１４５〜Ｂ１５５
対応原料化合物を参考例Ｂ１６（２）と同様に処理して以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１４５）  １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−ピリミジン−４−オン
【１０４２】
【化２９１】
2013177321.tif 000397
【１０４３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１４６）  １−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン
【１０４４】
【化２９２】
2013177321.tif 000398
【１０４５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１４７）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン
【１０４６】
【化２９３】
2013177321.tif 000399
【１０４７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１４８）  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１０４８】
【化２９４】
2013177321.tif 000400
【１０４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１４９）  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１０５０】
【化２９５】
2013177321.tif 000401
【１０５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１５０）  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１０５２】
【化２９６】
2013177321.tif 000402
【１０５３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１５１）  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン
【１０５４】
【化２９７】
2013177321.tif 000403
【１０５５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１５２）  １−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１０５６】
【化２９８】
2013177321.tif 000404
【１０５７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１５３）  １−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１０５８】
【化２９９】
2013177321.tif 000405
【１０５９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１５４）  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０６０】
【化３００】
2013177321.tif 000406
【１０６１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（参考例Ｂ１５５）  ［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０６２】
【化３０１】
2013177321.tif 000407
【１０６３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６４】
参考例Ｂ１５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造
【１０６５】
【化３０２】
2013177321.tif 000408
【１０６６】
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１、２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇのテトラヒドロフラン１７ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン６６３μＬ、クロロギ酸エチル４５５μＬを加え、該混合物を３０分撹拌した。反応混合物に同温で２８％アンモニア水を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５→８０／２０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１６ｍｇを得た（収率２２％）。
【１０６７】
（２）前記（１）で得られた化合物１．１５ｇのピリジン１２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸無水物１．７７ｍＬを−２０℃で加え、該混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、２規定塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。該化合物のジクロロメタン９ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液８．９ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、析出晶をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物４６０ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６８】
参考例Ｂ１５７
１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの製造
【１０６９】
【化３０３】
2013177321.tif 000409
【１０７０】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物（２３９６ｍｇ）を無色固体として得た（収率：８９．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３５／３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７１】
参考例Ｂ１５８
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−フルオロ−４−｛６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）テトラヒドロピリミジン−４−オンの製造
【１０７２】
【化３０４】
2013177321.tif 000410
【１０７３】
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物（３０１．７ｍｇ）を褐色固体として得た（収率：９５．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７４】
参考例Ｂ１５９〜Ｂ１６０
対応原料化合物を参考例３５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１５９）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【１０７５】
【化３０５】
2013177321.tif 000411
【１０７６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ１６０）  ６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【１０７７】
【化３０６】
2013177321.tif 000412
【１０７８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７９】
参考例Ｂ１６１
２−［３−フルオロ−４−［２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【１０８０】
【化３０７】
2013177321.tif 000413
【１０８１】
対応原料化合物を参考例Ｂ１６と同様に処理することにより、標題化合物（１．０２ｇ）を油状物として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８２】
参考例Ｂ１６２
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【１０８３】
【化３０８】
2013177321.tif 000414
【１０８４】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物（２．２６ｇ）を粉末として得た（収率：９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８５】
参考例Ｂ１６３
４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造
【１０８６】
【化３０９】
2013177321.tif 000415
【１０８７】
（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸５．００ｇのジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム３．８６ｇ、塩化アンモニウム３．４５ｇを加え、該混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜８０／２０）で精製することにより、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７５ｇを無色粉末として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８８】
（２）前記（１）で得られた化合物２．２０ｇのＤＭＦ２２ｍＬ溶液に炭酸カリウム２．４０ｇ、ヨウ化プロピル１．２７ｍＬを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜３５／６５）で精製することにより、４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０４ｇを無色液体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８９】
（３）前記（２）で得られた化合物２．０４ｇを参考例Ａ１（３）と同様に処理することにより標題化合物１．５５ｇを無色粉末として得た（収率：９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９０】
参考例Ｂ１６４
１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］−ピロリジン−２−オンの製造
【１０９１】
【化３１０】
2013177321.tif 000416
【１０９２】
（１）４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン３．００ｇと４−クロロブチリルクロリド（２．７１ｍＬ）を実施例Ｂ９９と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン３．７５ｇを無色固体として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４，２５６［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物２．７０ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することいより、標題化合物１．２１ｇを無色固体として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１６５
１−［２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オンの製造
【１０９３】
【化３１１】
2013177321.tif 000417
【１０９４】
（１）４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン１．５０ｇのジクロロメタン／メタノール（２／１）９０ｍＬ溶液にテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド３．３３ｇを加え、該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で生成することにより、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン１．８８ｇを粗生成物として得た。
【１０９５】
（２）前記（１）で得られた化合物４００ｍｇと２−メトキシ−１−ピロリン１４７ｍｇのＤＭＦ溶液４ｍＬを６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン２８１ｍｇを無色固体として得た（工程（１）からの通算収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３００／３０２［M＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物２８０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することで標題化合物２２２ｍｇを褐色油状物として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１６６
（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−２−カルボン酸アミドの製造
【１０９６】
【化３１２】
2013177321.tif 000418
【１０９７】
（１）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド５０２ｍｇのアセトニトリル溶液１８ｍLに、４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１．０７ｇとトリエチルアミン６１３μＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）で精製することにより、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド９９５ｍｇを無色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物９９０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物２８５ｍｇを無色固体として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１６７
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１０９８】
【化３１３】
2013177321.tif 000419
【１０９９】
（１）ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル７．７ｇのジクロロメタン溶液１２０ｍＬに４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン６ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１０．２ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．３２ｇを無色固体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４，３０６［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物１０００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物８５２ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２［M＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋
参考例Ｂ１６８
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１１００】
【化３１４】
2013177321.tif 000420
【１１０１】
（１）水素化ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液１５ｍＬを０℃に冷却し、これに（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１６７（１）で得られた化合物）１．５ｇを加え、該混合物を１５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル０．３４ｍＬを滴下し、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝０／１００〜１／９９）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−エステル１．４６ｇを無色粘性油状物として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８，３２０［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物１０００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物６４９ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６６［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１６９
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステルの製造
【１１０２】
【化３１５】
2013177321.tif 000421
【１１０３】
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル２．００ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．５６ｇを無色固体として得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７０
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１１０４】
【化３１６】
2013177321.tif 000422
【１１０５】
（１）硫酸マグネシウム３１．５ｇのジクロロメタン溶液２００ｍＬに濃硫酸３．５ｍＬを加え、該混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸１５．２ｇのジクロロメタン溶液６０ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール３１．２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５分間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／９）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇを無色固体として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８９，２９１［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物５８０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３５８．７ｍｇを無色固体として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７１
［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１１０６】
【化３１７】
2013177321.tif 000423
【１１０７】
（１）４−ブロモ−３−フルオロフェニル酢酸６００ｍｇ及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド  ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）８５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール１２ｍＬにＮ−メチルモルホリン３４０μＬを加え、該混合物を５０℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０９ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た（収率６８％）。
【１１０８】
（２）前項（１）で得られた化合物５００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１４６ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７２
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸の製造
【１１０９】
【化３１８】
2013177321.tif 000424
【１１１０】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）４５０ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステル（参考例Ｂ１６９で得られた化合物）３９６ｍｇを実施例Ｂ２６（１）と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸エチル４７６ｍｇを無色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例Ｂ２６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３６１ｍｇを無色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７３
（３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸の製造
【１１１１】
【化３１９】
2013177321.tif 000425
【１１１２】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）１５０ｍｇと［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１７１で得られた化合物）１４４ｍｇを実施例Ｂ２６（１）と同様に処理することにより、３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１１５ｍｇを無色固体として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５０［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物１００ｍｇを参考例Ｂ１２５（２）と同様に処理することにより、標題化合物９５ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７４
（４−［４［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル）酢酸の製造
【１１１３】
【化３２０】
2013177321.tif 000426
【１１１４】
（１）８−ブロモ−４−［４−４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ１１で得られた化合物）５００ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステル（参考例Ｂ１６９で得られた化合物）５５３ｍｇを参考例Ｂ２６（１）と同様に処理することにより、（４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル）酢酸エチル２７６ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物２２０ｍｇを参考例Ｂ２６（２）と同様に処理することで標題化合物１９８ｍｇを無色固体として得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７５
［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］酢酸の製造
【１１１５】
【化３２１】
2013177321.tif 000427
【１１１６】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１４で得られた化合物）３３０ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１７０で得られた化合物）５５３ｍｇを参考例Ｂ１２５（１）と同様に処理することで［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−1−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３３６ｍｇを無色固体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［M＋Ｈ］＋
（２）前項（１）で得られた化合物を参考例Ｂ１２５（２）と同様に処理することで標題化合物７７ｍｇを無色固体として得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７６
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【１１１７】
【化３２２】
2013177321.tif 000428
【１１１８】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）６００ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１６８で得られた化合物）６２６ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物６８２ｍｇを無色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７７
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルアミンの製造
【１１１９】
【化３２３】
2013177321.tif 000429
【１１２０】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例Ｂ１３３で得られた化合物）６１０ｍｇのジクロロメタン溶液１２．２ｍＬにトリフルオロ酢酸６．１ｍＬを加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水、ジクロロメタン、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜０／１００）で精製することにより、標題化合物４１０ｍｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７８
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミンの製造
【１１２１】
【化３２４】
2013177321.tif 000430
【１１２２】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例Ｂ１７６で得られた化合物）６５０ｍｇを参考例Ｂ１７７と同様に処理することにより、標題化合物３４３ｍｇを無色固体として得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１７９
酢酸１−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルカルバモイル）−１−メチルエチルエステルの製造
【１１２３】
【化３２５】
2013177321.tif 000431
【１１２４】
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルアミン（参考例Ｂ１７７で得られた化合物）８０ｍｇと酢酸１−クロロカルバモイル−１−メチルエチルエステル２７．１μＬを実施例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７８．１ｍｇを無色固体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９３［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８０
酢酸［（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルカルバモイル］メチルエステルの製造
【１１２５】
【化３２６】
2013177321.tif 000432
【１１２６】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミン８０ｍｇ（参考例Ｂ１７８で得られた化合物）と対応原料化合物を実施例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物８３ｍｇを無色固体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８１
酢酸１−［（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−8−イル］ベンジル）メチルカルバモイル］−１−メチルエチルエステルの製造
【１１２７】
【化３２７】
2013177321.tif 000433
【１１２８】
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミン８０ｍｇ（参考例Ｂ１７８で得られた化合物）と対応原料化合物を実施例Ｂ９と同様に処理することで標題化合物８０ｍｇを無色固体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０７［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８２
８−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造
【１１２９】
【化３２８】
2013177321.tif 000434
【１１３０】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）６００ｍｇと対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物４４２ｍｇを無色固体として得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６７，４６９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８３
１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］ピロリジン−２−オンの製造
【１１３１】
【化３２９】
2013177321.tif 000435
【１１３２】
（１）アミノ酢酸エチルエステル１．２９ｇのジクロロメタン溶液４０ｍＬに、室温でイソシアン酸４−ブロモ−２−フルオロフェニルエステル２．００ｇ及びトリエチルアミン１．２９ｍＬを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール２０ｍＬに溶解し、これにナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．５２ｇを加え、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に更にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．５２ｇを加え、該混合物を８０℃で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸３２ｍＬを加え、該混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を少量のジクロロメタン及びメタノール混合溶液に溶解し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン１．１９ｇを無色固体として得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７３，２７５［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物５００ｍｇを参考例Ｂ６２（２）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン４６６ｍｇを無色固体として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１，４３３［M＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物４６０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物２６６ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８４
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【１１３３】
【化３３０】
2013177321.tif 000436
【１１３４】
参考例Ｂ１３で得られた化合物７０ｍｇ及び参考例Ｂ１８３で得られた化合物９５．６ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物７０．９ｍｇを無色固体として得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６９２［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８５
酢酸  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルエステルの製造
【１１３５】
【化３３１】
2013177321.tif 000437
【１１３６】
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１．５０ｇ及び酢酸カリウム２．７４ｇのＤＭＳＯ溶液２２．５ｍＬを終夜室温で撹拌した。反応混合物にビス（ピナコラト）ジボロン１．７１ｇ、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２２９ｍｇを加え、該混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８３／１７）で精製することにより、標題化合物４１７ｍｇを淡緑色固体として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８６
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］ピロリジン−２−オンの製造
【１１３７】
【化３３２】
2013177321.tif 000438
【１１３８】
（１）参考例Ｂ１３で得られた化合物６００ｍｇ、および参考例Ｂ１８５で得られた化合物５０４ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、酢酸２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル５９５ｍｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［M＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物５９０ｍｇを実施例Ｂ１１と同様に処理することにより、（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）メタノール５２８ｍｇを無色固体として得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［M＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物５２５ｍｇ及び三臭化リン１５３ｍｇのジクロロメタン溶液１０．５ｍＬを室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）にて精製することにより、８−（４−ブロモメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン４２７ｍｇを無色固体として得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２８／５３０［M＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物８０ｍｇを実施例Ｂ１９と同様に処理することにより、標題化合物３０．８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６３［M＋Ｈ］＋
参考例Ｂ１８７〜Ｂ１８９
対応原料化合物を参考例Ｂ１７４と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１８７）  （３−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−8イル）フェニル］酢酸
【１１３９】
【化３３３】
2013177321.tif 000439
【１１４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］＋
（参考例Ｂ１８８）  （３−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（６−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］酢酸
【１１４１】
【化３３４】
2013177321.tif 000440
【１１４２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］＋。
【１１４３】
参考例Ｂ１８９
４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン塩酸塩の製造
【１１４４】
【化３３５】
2013177321.tif 000441
【１１４５】
参考例Ｂ１６３（１）で得られた化合物と対応原料化合物を参考例Ｂ１６３（２）及び（３）と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４６】
参考例Ｂ１９０
１−（２−アセトキシエトキシ）−［３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゼン臭化水素塩の製造
【１１４７】
【化３３６】
2013177321.tif 000442
【１１４８】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１６８ｍｇの１，４−ジオキサン８ｍL溶液に水２ｍＬ、酢酸  ２−［２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシエチル）オキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（参考例Ｂ２１で得られた化合物）３７３ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体３５ｍｇ及び炭酸セシウム６５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、飽和食塩水を加えた後、該混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜７０／３０）で精製した。粗生成物に臭化水素の２５％酢酸溶液２ｍLを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、減圧濃縮することで標題化合物４３ｍｇを粘性油状物として得た（収率：１７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４９】
参考例Ｂ１９１
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【１１５０】
【化３３７】
2013177321.tif 000443
【１１５１】
（１）８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ３で得られた化合物）１．００ｇの１，４−ジオキサン２４ｍＬ溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４４０ｍｇ、炭酸セシウム２．４８ｇ及び水６ｍLを加え、該混合物をマイクロウェーブ反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１４０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７２／２８）にて精製することにより、４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６７１ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５２】
（２）上記（１）で得られた化合物２００ｍｇ及び２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１８６ｍｇを実施例Ｂ１と同様に処理することにより、４−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９９ｍｇを無色紛体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５３】
（３）上記（２）で得られた化合物１８１ｍｇのエタノール８ｍＬ／ＴＨＦ４ｍＬ溶液に１０％パラジウム−炭素３０ｍｇを加え、該混合物を水素雰囲気下４０〜４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製することにより、４−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４３ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５４】
（４）上記（３）で得られた化合物１２２ｍｇの１，４−ジオキサン溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液２ｍＬ及びメタノール１ｍＬを加え、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、３−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド９９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５５】
（５）上記（４）で得られた化合物９９ｍｇのエタノール２ｍＬ、ＴＨＦ１ｍＬ溶液に臭化シアン２９ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で１７時間時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより、４−［４−（１−シアノピペリジン−４−イル）−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド８１ｍｇを無色粉末として得た（収率：７７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５６】
（６）上記（５）で得られた化合物８１ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２５ｍｇを加え、該混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより、標題化合物８７ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５７】
参考例Ｂ１９２
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【１１５８】
【化３３８】
2013177321.tif 000444
【１１５９】
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物９７９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６０】
参考例Ｂ１９３
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリンの製造
【１１６１】
【化３３９】
2013177321.tif 000445
【１１６２】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７６９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１／４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６３】
参考例Ｂ１９４
（Ｓ）−４−（８−ブロモ−６−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１１６４】
【化３４０】
2013177321.tif 000446
【１１６５】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７６８ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６６】
参考例Ｂ１９５
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−キナゾリンの製造
【１１６７】
【化３４１】
2013177321.tif 000447
【１１６８】
（１）参考例Ｂ１９４で得られた化合物７６８ｍｇの１，４−ジオキサン溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液７ｍＬを加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化することにより、８−ブロモ−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン２塩酸塩７７４ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６９】
（２）前記（１）で得られた化合物７７４ｍｇのエタノール１５ｍＬ溶液に臭化シアン１９１ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム７７０ｍｇを加え、該混合物を室温で１７時間時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８３／１７〜６３／３７）で精製することにより、（Ｓ）−４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニトリル５３９ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７０】
（３）前記（２）で得られた化合物５３９ｍｇを参考例Ａ３６（２）〜（３）と同様に処理することにより、標題化合物２７５ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７１】
参考例Ｂ１９６
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−キナゾリンの製造
【１１７２】
【化３４２】
2013177321.tif 000448
【１１７３】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物４２３ｍｇを無色粉末として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７４】
参考例Ｂ１９７
（Ｓ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン２塩酸塩の製造
【１１７５】
【化３４３】
2013177321.tif 000449
【１１７６】
（１）（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３８ｇを参考例Ｂ１９５（２）と同様に処理することにより、（Ｓ）−４−シアノ−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２３ｇを無色粉末として得た（収率：８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７７】
（２）上記（１）で得られた化合物２．２３ｇを参考例Ａ３６と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７８】
参考例Ｂ１９８
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニルメチル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造
【１１７９】
【化３４４】
2013177321.tif 000450
【１１８０】
対応原料化合物を参考例Ｂ３５と同様に処理することにより、標題化合物７５ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８１】
参考例Ｂ１９９
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）酢酸の製造
【１１８２】
【化３４５】
2013177321.tif 000451
【１１８３】
対応原料化合物を参考例Ｂ１７４と同様に処理することにより、標題化合物５００ｍｇを無色粉末として得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８４】
参考例Ｂ２００
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｒ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造
【１１８５】
【化３４６】
2013177321.tif 000452
【１１８６】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７５７ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８７】
参考例Ｂ２０１
（Ｒ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン塩酸塩の製造
【１１８８】
【化３４７】
2013177321.tif 000453
【１１８９】
対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物９８１ｍｇを無色粉末として得た（収率：３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９０】
参考例Ｂ２０２
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］キナゾリンの製造
【１１９１】
【化３４８】
2013177321.tif 000454
【１１９２】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７５５ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９３】
参考例Ｂ２０３
１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，４］ジアゼパン塩酸塩の製造
【１１９４】
【化３４９】
2013177321.tif 000455
【１１９５】
対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物９８０ｍｇを無色粉末として得た（収率：４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９６】
参考例Ｂ２０４
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］キナゾリンの製造
【１１９７】
【化３５０】
2013177321.tif 000456
【１１９８】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７５５ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９９】
参考例Ｂ２０５
（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル］−フェニル）酢酸の製造
【１２００】
【化３５１】
2013177321.tif 000457
【１２０１】
対応原料化合物を参考例Ｂ１７４と同様に処理することにより、標題化合物２２７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０２】
参考例Ｂ２０６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【１２０３】
【化３５２】
2013177321.tif 000458
【１２０４】
参考例Ｂ１９２で得られた化合物８９０ｍｇのイソプロパノール１０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２７９μＬを加え、９０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルにてトリチュレーションすることにより標題化合物８３７ｍｇを無色粉末として得た（収率：８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０５】
参考例Ｂ２０７
１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン塩酸塩の製造
【１２０６】
【化３５３】
2013177321.tif 000459
【１２０７】
対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物１．２１ｇを無色粉末として得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０８】
参考例Ｂ２０８〜Ｂ２１１
対応原料化合物を参考例Ｂ１５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ２０８）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン
【１２０９】
【化３５４】
2013177321.tif 000460
【１２１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１／４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２０９）  ８−ブロモ−４−［４−（５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン
【１２１１】
【化３５５】
2013177321.tif 000461
【１２１２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２１０）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（１−メチルイソプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン
【１２１３】
【化３５６】
2013177321.tif 000462
【１２１４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２１１）  ８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロー１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン
【１２１５】
【化３５７】
2013177321.tif 000463
【１２１６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１７】
参考例Ｂ２１２〜Ｂ２１３
対応原料化合物を参考例Ｂ５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ２１２）  ４−（５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【１２１８】
【化３５８】
2013177321.tif 000464
【１２１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２１３）  ４−（５−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【１２２０】
【化３５９】
2013177321.tif 000465
【１２２１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２２】
参考例Ｂ２１４
対応原料化合物を参考例Ｂ６９と同様に処理することにより、５−ブロモー２−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリルを得た。
【１２２３】
【化３６０】
2013177321.tif 000466
【１２２４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２５】
参考例Ｂ２１５
（Ｓ）−１−（４−ブロモー２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボニトリルの製造
【１２２６】
【化３６１】
2013177321.tif 000467
【１２２７】
（１）４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン２ｇと（Ｓ）ー５−オキソピロリジンー２−カルボン酸エチルエステル１．２５ｇを参考例Ｂ７４と同様に処理することにより（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニルピロリジン−２−オン８１２ｍｇを黄色油状物として得た（収率：３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２８】
（２）上記（１）で得られた化合物８００ｍｇのメタノール４ｍＬ溶液に０℃で７規定アンモニアメタノール溶液８ｍＬを加え、０℃で３時間撹拌した。反応液に７規定アンモニアメタノール溶液８ｍＬを加えた後、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒を加え、析出固体をろ取することにより、（Ｓ）−１−（４−ブロモー２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド７４９ｍｇを淡黄色固体として得た（収率：９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０１／３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２９】
（３）上記（２）で得られた化合物７４５ｍｇのジクロロメタン２０ｍＬ懸濁液に０℃で１，８−ジアザビシクロー［５，４，０］―ウンデカー７−エン（ＤＢＵ）１．０５ｍＬを加え、これにエチルジクロロホスフェート５５８μＬを滴下後、該混合物を室温で７時間した。反応液にテトラヒドロフラン１０ｍＬとＤＢＵ０．３５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→５０／５０）で精製することにより、標題化合物５９７ｍｇを無色固体として得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８３／２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３０】
参考例Ｂ２１６〜Ｂ２１７
対応原料化合物を参考例Ｂ８１と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ２１６）  （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１２３１】
【化３６２】
2013177321.tif 000468
【１２３２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２１７）  （Ｓ）−５−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
【１２３３】
【化３６３】
2013177321.tif 000469
【１２３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３５】
参考例Ｂ２１８
４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩の製造
【１２３６】
【化３６４】
2013177321.tif 000470
【１２３７】
対応原料化合物を参考例Ｂ１００と同様に処理した後、参考例Ａ３６（３）と同様に処理することにより、標題化合物６０６ｍｇを無色粉末として得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３８】
参考例Ｂ２１９
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸・塩酸塩の製造
【１２３９】
【化３６５】
2013177321.tif 000471
【１２４０】
対応原料化合物を参考例Ｂ１２５と同様に処理することにより、標題化合物１６６ｍｇを無色粉末として得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４１】
参考例Ｂ２２０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩の製造
2013177321.tif 000472
【１２４２】
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸９９３ｍｇの１，４−ジオキサン１５ｍＬ溶液に水７．５ｍＬ、１規定水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍＬを加え、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．６３ｇの１，４−ジオキサン３ｍＬ溶液を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９３０ｍｇを無色油状物として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４３】
（２）上記（１）で得られた化合物１．９３ｇ、塩化アンモニウム２．００ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）１．７１ｇ、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２．１３ｇのジメチルホルムアミド４０ｍＬ溶液にトリエチルアミン６．３ｍＬを加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８００ｍｇを無色粉末として得た（収率４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４４】
（３）上記（２）で得られた化合物８００ｍｇの１，４−ジオキサン６ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、室温で７時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルにてトリチュレーションすることにより、標題化合物５３３ｍｇを無色粉末として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４５】
参考例Ｂ２２１
８−ブロモ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル］−キナゾリンの製造
【１２４６】
【化３６６】
2013177321.tif 000473
【１２４７】
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４８】
参考例Ｂ２２２
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造
【１２４９】
【化３６７】
2013177321.tif 000474
【１２５０】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール９６６ｍｇのエタノール１５ｍL溶液に１０％パラジウム炭素２００ｍｇ及び酢酸１０ｍLを加え、水素加圧下（４０ｐｓｉ）、室温で２８時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５１】
参考例Ｂ２２３
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの製造
【１２５２】
【化３６８】
2013177321.tif 000475
【１２５３】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン３．８ｇ、オルトギ酸トリエチル８．８９ｇの酢酸５０ｍL溶液にアジ化ナトリウム１．５６ｇを加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→４０：６０）で精製することにより、標題化合物４．０ｇを白色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５４】
参考例Ｂ２２４
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾールの製造
【１２５５】
【化３６９】
2013177321.tif 000476
【１２５６】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール９７２ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボラン１．２２ｇ、酢酸カリウム７６５ｍｇのジオキサン１０ｍL／ジメチルスルホキシド１ｍＬ溶液にジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン１６３ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→５０：５０）で精製することにより、標題化合物１．１６ｇを黄色固体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５７】
参考例Ｂ２２５
６−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸  エチルエステルの製造
【１２５８】
【化３７０】
2013177321.tif 000477
【１２５９】
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１３で得られた化合物）５００ｍｇと６−クロロニコチン酸エチルエステル２２１ｍｇのジオキサン１０ｍＬ溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３８ｍｇとヘキサｎ−ブチルジチン６０１μＬを加え、該混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物４５ｍｇを単黄色固体として得た（収率：８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６０】
参考例Ｂ２２６
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル］−ベンジル）−ピロリジン−２−オンの製造
【１２６１】
【化３７１】
2013177321.tif 000478
【１２６２】
参考例Ｂ１８６（３）で得られた化合物８０ｍｇ、および参考例Ｂ１３５で得られた化合物３９ｍｇを参考例Ｂ１６と同様の処理することで標題化合物８１ｍｇを無色固体として得た。（収率：８０％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６３】
参考例Ｂ２２７
酢酸１−［３−［１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−イル］［１，２，４］オキサゾ−ル−５−イル］−１−メチルエチルエステルの製造
【１２６４】
【化３７２】
2013177321.tif 000479
【１２６５】
対応原料化合物を実施例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６６】
参考例Ｂ２２８
６−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸の製造
【１２６７】
【化３７３】
2013177321.tif 000480
【１２６８】
（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１ｇと６−クロロニコチン酸エチルエステル６６２ｍｇを参考例Ｂ２２５と同様に処理することにより、６−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸エチルエステル１８７ｍｇを淡黄色固体として得た（収率：１６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６９】
（２）上記（１）で得られた化合物を実施例Ｂ１２と同様に処理することにより標題化合物１５３ｍｇを黄色固体として得た（収率：８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７０】
参考例Ｂ２２９
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【１２７１】
【化３７４】
2013177321.tif 000481
【１２７２】
（１）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０３ｇのテトラヒドロフラン４２ｍＬ溶液に０℃で水素化ナトリウム３５０ｍｇを少量ずつ加え、該混合物を１時間撹拌した後、反応混合物を更に室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０８ｇを淡黄色固体として得た（収率：９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７３】
（２）上記（１）で得られた化合物２．０８ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物１．９６ｇを無色粉末として得た（８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【１２７４】
参考例Ｂ２３０
［２−（ピロリジンー１−イル）ー５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゾニトリルの製造
【１２７５】
【化３７５】
2013177321.tif 000482
【１２７６】
（１）５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１ｇのジメチルスルホキシド５ｍＬ溶液にピロリジン５００μＬと炭酸カリウム１．２５ｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１００℃で３時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製することにより、５−ブロモ−２−（ピロリジンー１−イル）ベンゾニトリル９７９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７７】
（２）上記（１）で得られた化合物５００ｍｇを実施例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物４５９ｍｇを無色固体として得た（７７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７８】
参考例Ｂ２３１〜Ｂ２３３
対応原料化合物を参考例Ａ１６と同様に処理することにより以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ２３１）
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【１２７９】
【化３７６】
2013177321.tif 000483
【１２８０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２３２）
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【１２８１】
【化３７７】
2013177321.tif 000484
【１２８２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（参考例Ｂ２３３）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【１２８３】
【化３７８】
2013177321.tif 000485
【１２８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８５】
参考例２３４
２−メチルアミノ−プロパン−１，３−ジオールの製造
【１２８６】
【化３７９】
2013177321.tif 000486
【１２８７】
（１）２−アミノ−プロパン−１，３−ジオール４ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９．６ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ、クロロホルム１０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、乾燥することにより、（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．１４ｇを無色固体として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８８】
（２）０℃に冷却した水素化アルミニウム１．５９ｇのテトラヒドロフラン溶液７０ｍＬに、前記（１）で得られた化合物２ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬを滴下し、該混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物３５９ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率：３３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８９】
参考例２３５
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造  
【１２９０】
【化３８０】
2013177321.tif 000487
【１２９１】
対応原料化合物を参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９２】
実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ119アゴニスト活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ119発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ119を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947に記載の公知の手法に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ119（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
（試験方法）
凍結Ｌ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて０．７５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液 ５μｌを添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／Ｗｅｌｌ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ＤＭＳＯ）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２、Ａｎｔｉ ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ  ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｍａｘ  ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ジメチルスルホキシド添加群の値を０％とし、ＡＲ２３１４５３の最大反応値（１μＭ添加時のｃＡＭＰ濃度)を１００％として算出した。
【１２９３】
（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第１０６表〜第１０８表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：  ３μＭ＞ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
【１２９４】
【表１０６】
2013177321.tif 000488
【１２９５】
【表１０７】
2013177321.tif 000489
【１２９６】
【表１０８】
2013177321.tif 000490
【１２９７】
実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてSAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、SAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-Testで検定した。
【１２９８】
結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第１０９表〜第１１０表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：P  ＜０．０５  
＊＊：P  ＜０．０１
【１２９９】
【表１０９】
2013177321.tif 000491
【１３００】
【表１１０】
2013177321.tif 000492
【１３０１】
実験例３
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用その２）
実験方法：
Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ雄性ラットを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてSAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝７）。当該ラットにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後に混合糖液負荷（３．５ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、SAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-ｔｅｓｔで検定した。
【１３０２】
結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（−６０ｍｉｎ値を基準としたＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）について対照群を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第１１１表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：P  ＜０．０５  
＊＊：P  ＜０．０１
【１３０３】
【表１１１】
2013177321.tif 000493
【産業上の利用可能性】
【１３０４】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。