(57)【要約】【課題】崩壊性が良好で、かつ薬物の味がマスキングされた口腔内溶解型フィルム製剤の提供。【解決手段】薬物として７−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ〕−１Ｈ−キノリン−２−オンが、水溶性高分子を含有する薬物層中に粉体分散しており、製剤の厚さが５０〜１００μｍ、該薬物の粒子径が５〜６０μｍである、口腔内溶解型フィルム製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物として７−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ〕−１Ｈ−キノリン−２−オンが、水溶性高分子を含有する薬物層中に粉体分散しており、製剤の厚さが５０〜１００μｍ、該薬物の粒子径が５〜６０μｍである、口腔内溶解型フィルム製剤。
【請求項２】
製剤の厚さと前記薬物の粒子径の比が４５：１〜１．３：１である請求項１記載の口腔内溶解型フィルム製剤。
【請求項３】
製剤中の前記薬物の含有量が１〜５０質量％である請求項１又は２記載の口腔内溶解型フィルム製剤。
【請求項４】
製剤の最外層にコーティング層を有する請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内溶解型フィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内での崩壊性に優れ、かつ薬物の味がマスキングされた口腔内溶解型フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
７−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ〕−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、化合物１という）は、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニスト作用、セロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用及びアドレナリンα１受容体アンタゴニスト作用を有し、さらにセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を有し、統合失調症、うつ、双極性障害、認知症などの広範囲の中枢性神経疾患治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。当該化合物１は、経口投与可能であり、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用製剤とすることができることも知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−３１６０５２号公報
【特許文献２】特開平１１−１１６４６９号公報
【特許文献３】特開２００４−４３４５０号公報
【特許文献４】特開２００５−２６３７０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物１の投与対象患者を考慮すると、経口投与が容易で、水なしでも服用可能な剤形が好ましい。経口投与用製剤のうち、フィルム状製剤、特に口腔内溶解型フィルム製剤は、水なしで服用可能、高齢者等の嚥下能力の低下したヒトでも服用可能、携帯性に優れる等の利点があることから、近年、研究開発され、広く使用されるに至っている（特許文献２〜４等）。
そこで化合物１をフィルム製剤とすべく検討したところ、化合物１には苦味があることから、その味をマスキングするために矯味剤や甘味剤を多量に添加すると、それらの添加剤により崩壊性が低下したり、フィルム製剤の形状にならなくなってしまうという問題が生じることが判明した。
従って、本発明の課題は、崩壊性が良好で、かつ化合物１の味がマスキングされた化合物１含有口腔内溶解型フィルム製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、フィルム製剤全体の量や厚さを大きく変化させることなく、崩壊性と化合物１の味のマスキングの両立を図るべく種々検討したところ、意外にも、化合物１を粉体の状態で薬物層中に分散させ、かつ製剤の厚さと化合物１の粒子径とをコントロールすることによって崩壊速度がコントロールでき、かつ化合物１の味をマスキングできることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下の〔１〕〜〔４〕を提供するものである。
〔１〕薬物として７−〔４−（４−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ〕−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１）が、水溶性高分子を含有する薬物層中に粉体分散しており、製剤の厚さが５０〜１００μｍ、該薬物の粒子径が５〜６０μｍである、口腔内溶解型フィルム製剤。
〔２〕製剤の厚さと前記薬物の粒子径の比が４５：１〜１．３：１である〔１〕記載の口腔内溶解型フィルム製剤。
〔３〕製剤中の前記薬物の含有量が１〜５０質量％である〔１〕又は〔２〕記載の口腔内溶解型フィルム製剤。
〔４〕製剤の最外層にコーティング層を有する〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の口腔内溶解型フィルム製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の口腔内溶解型フィルム製剤においては、薬物（化合物１）が水溶性高分子含有層中に粉体分散していることにより、化合物１自体が崩壊剤としての機能を有している。
化合物１自体に崩壊剤としての機能を持たせたこと、及び化合物１の粒子径を一定の大きさ以上にすることによって、崩壊剤、嬌味剤及び甘味料等の添加量を無くすか、少なくすることができたので、製剤中に添加できる化合物１の割合を高くすることができた。また、本発明は製造時に特別な前処理工程を必要としないので、特別な装置を必要とせず、製造管理上も簡便である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の口腔内溶解型フィルム製剤は、化合物１が水溶性高分子を含有する薬物層中に粉体分散しており、製剤の厚さが５０〜１００μｍ、化合物１の粒子径が５〜６０μｍである。
【０００９】
本発明に使用される化合物１は、特許文献１に記載されており、前記のように広い治療スペクトラムを有し、統合失調症、うつ、双極性障害、認知症などの中枢神経疾患の治療薬として有用である。
【００１０】
化合物１の製剤中の含有量は、当該化合物１の一回投与量として認められた量の範囲内であればよく、通常一回投与量として０．００１mg〜５０mg程度が好ましい。
また、化合物１の薬物層中の含有量は、崩壊性、味のマスキング効果、製剤の取り扱い性、服用感等の点から、１〜６０質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましい。
さらに、化合物１の製剤中の含有量は、崩壊性、味のマスキング効果、製剤の取り扱い性、服用感の点から、１〜５０質量％が好ましく、１〜４０質量％がより好ましく、１〜３０質量％がさらに好ましい。
【００１１】
本発明のフィルム製剤においては、化合物１は水溶性高分子を含有する薬物層中に粉体の状態で分散しており、化合物１の粒子径は５〜６０μｍである。本発明においては、化合物１が薬物層中にこの粒子径の粉体状態で分散していることにより、優れた崩壊性が得られる。化合物１の粒子径が６０μｍを超えると薬物層分散液の展延時に、化合物１の粉体が塗工コーターに引っかかり、いわゆる線引きが発生し、均一で綺麗な薬物層を得ることができない。また、化合物１の粒子径が６０μｍを超えると、薬物層に１０μｍ以上の凹凸ができ、薬物層同士を上手く貼り合わせることができないことがある。また、薬物層上にコーティング層溶液を展延して乾燥し、コーティング層を形成するときに、綺麗に形成できなくなる恐れがある。一方、化合物１の粒子径が５μｍより小さいと化合物１粉体の口腔内での溶解が速くなり、化合物１の不快味を感じる。また、製剤を服用したときに、口腔内で唾液が製剤に染み込みにくくなり崩壊性が低下する。
好ましい化合物１の粒子径は１０〜６０μｍである。
ここで、化合物１の粒子径は、例えば回折式の粒度分布測定装置（例えば、（株）島津製作所製ＳＡＬＤシリーズ、日機装(株)製マイクロトラックシリーズ、東日コンピュータアプリケーションズ（株）製 LDSAシリーズ）により測定することができる。測定条件（分散方式、分散溶媒等）は化合物１の物理化学的特性を考慮した適正な方法であれば、特に問わない。
本発明における化合物１の粒子径は、特に断らない限り、最大粒子径（D100）を用いる。
【００１２】
本発明の口腔内溶解型フィルム製剤は、前記薬物層のみからなる単層製剤であっても良いが、通常薬物層の両側（最外層）にコーティング層を有する３層のフィルム製剤であるのが好ましい。尚、薬物層とコーティング層の間に、製剤に他の機能を付与するための層が挿入されていても良い。
【００１３】
本発明のフィルム製剤においては、製剤の厚さが５０〜１００μｍであることが、崩壊性と味のマスキング効果を得るうえで重要である。製剤の厚さが１００μｍを超えると、口腔内での溶解又は崩壊が遅くなったり、製剤が崩壊した後も口腔内にいわゆる粘つき感が残る等服用感を悪くする。一方、厚さが５０μｍ未満だと、取り扱い性が悪くなったり、必要量の化合物１を含有させることが困難となる。好ましい製剤の厚さは５０〜９０μｍであり、さらに好ましくは５０〜８５μｍである。
【００１４】
本発明のフィルム製剤は、前記のように、薬物層の片面及び／又は両面には必要に応じて最外部にコーティング層を設けたり、薬物層とコーティング層の間に他の機能を有する層を設けることができる。
従って、本発明における製剤の厚さは、薬物層及びコーティング層等を含む合計の厚さである。また、薬物層とコーティング層の間に他の機能を有する層を設けた場合は、これら層の厚みも含める。なお、コーティング層の両面合計の厚さは１０〜４０μｍが好ましい。また薬物層の厚さは４０〜９０μｍが好ましく、４０〜７０μｍがより好ましい。
【００１５】
本発明のフィルム製剤においては、製剤の厚さと化合物１の粒子径の比は崩壊性と味のマスキング効果の点から、４５：１〜１．３：１が好ましく、３０：１〜１．４：１がより好ましい。
【００１６】
本発明の薬物層に用いられる水溶性高分子としては、可食性の水溶性高分子であればよく、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、別名：ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ、別名：カルメロース・ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ、別名：カルメロース・カルシウム）、カルボキシメチルセルロース・カリウム（ＣＭＣ−Ｋ、別名：カルメロース・カリウム）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、別名：カルメロース）、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、別名：ポビドン）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン、α化デンプン、キサンタンガム等が挙げられる。これらは、単独で又は組み合わせて使用することができる。中でも、口腔内におけるフィルム製剤の崩壊性の観点から、特にＨＰＣ、ＨＰＭＣが好適である。なお、ＨＰＣ及びＨＰＭＣの粘度は特に限定されるものではないが、例えば、ＨＰＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が２．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜１０ｍＰａ・ｓであるものが好ましく、ＨＰＭＣの場合、２０℃における２％水溶液の動粘度が３．０〜１０ｍＰａ・ｓ、特に３．０〜６ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。かかる動粘度は、第１６改正日本薬局方に記載の試験方法に基づく値である。
【００１７】
薬物層中の水溶性高分子の含有量は、崩壊性の点から、１０〜９８質量％が好ましく、２０〜８０質量％がより好ましく、３０〜８０質量％がさらに好ましい。
【００１８】
本発明フィルム製剤の薬物層には、前記成分以外に糖類、可塑剤、甘味料、矯味剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、安定化剤、香料の他、水、エタノール等の溶媒が含まれていてもよい。糖類としては、マルトース、還元麦芽糖水アメ、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、トレハロース等が挙げられる。可塑剤としては、ポリエチレングリコール（別名：マクロゴール）、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスムファムカリウム、スクラロース、グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。矯味剤としては、ｌ−メントール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用色素等が挙げられる。その他、pH調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。安定化剤としては、塩化カルシウム等が挙げられる。
【００１９】
コーティング層は、通常のフィルム製剤のコーティング層であればよく、水溶性高分子、糖類、可塑剤、甘味料、矯味剤、着色剤、香料の他、水、エタノール等の溶媒が含まれていてもよい。ここで用いられる水溶性高分子、糖類、可塑剤、甘味料、矯味剤及び着色剤としては、前記薬物層の成分として列挙したものが挙げられる。コーティング層の２０〜９８質量％、さらに３０〜９０質量％、特に４０〜９０質量％は水溶性高分子であるのが好ましい。
【００２０】
本発明のフィルム製剤の大きさは、服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、１〜７ｃｍ2程度の大きさにすることが好ましい。また、その形状も服用しやすいものであれば特に限定されるものではないが、例えば、円形、楕円形、方形等を適宜選択することが可能である。
【００２１】
本発明のフィルム製剤は、迅速に溶解又は崩壊することが可能であり、かつ水への溶解性に優れるものである。例えば、口腔内における溶解又は崩壊時間は１分以内、特に３０秒以内であることが好ましく、また水に対する溶解時間は３分以内、特に１分以内であることが好ましい。
【００２２】
また、本発明のフィルム製剤は、複数個の製剤が行列状に配置され、該製剤の形状を画定する切断線が設けられたシート状の形態とすることも可能であり、その一方面には樹脂フィルムが設けられていてもよい。このような製剤は、患者が１つの製剤を切断線に沿って分離しながら樹脂フィルムから剥離し服用することが可能である。かかる樹脂フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂（ＥＴＦＥ、ＰＦＡ、ＦＥＰ）等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。中でも、特にＰＥＴが好ましい。
【００２３】
本発明の口腔内溶解型フィルム製剤の単層製剤は、薬物層分散液を剥離フィルム上に展延して乾燥し得られた薬物層を所定の大きさに切断することができる。また、薬物層の両側にコーティング層を有するフィルム製剤は、コーティング層を形成し、その上に薬物層を形成させ、次いでこの２層を、薬物層を内側にして貼り合わせて積層することにより製造することができる。即ち、コーティング層の形成は、コーティング層溶液を調製し、剥離フィルム上に展延して乾燥すればよい。次に、薬物層の形成は、薬物層分散液をコーティング層上に展延して乾燥すればよい。得られた薬物層とコーティング層の積層体は、薬物層同士が対向するようにラミネート機で熱圧着させれば、薬物層の両側にコーティング層を有するフィルム製剤が製造できる。この製造方法により得られたフィルム製剤の同一組成の薬物層同士を貼り合わせて積層した薬物層は、１層とする。
また、前述の薬物層とコーティング層の積層体の薬物層上に、コーティング層溶液を展延して乾燥しコーティング層を形成する方法でも、製造できる。尚、本発明のフィルム製剤の製造方法は、これら製造方法に限定されるものではない。
【００２４】
薬物層分散液は、前記薬物層に必要な成分を水及び／又はエタノールを含有する溶媒に分散することにより得ることができる。コーティング層溶液も、薬物層分散液と同様に調製でき、コーティング層の形成手段も薬物層と同様である。溶媒は水、エタノール及び水−エタノール溶液等を用いることができる。なお、溶媒量は、使用する添加物により適宜増減できる。
【実施例】
【００２５】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００２６】
[実施例１]
水／エタノール（１０質量部／１０質量部）混液溶媒に化合物 １（０．５質量部）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達（株）、７．６質量部）、マルチトール（３．３７質量部）、スクラロース（０．０３質量部）を加えて攪拌混合し、薬物層分散液を得た。
また、精製水／エタノール（９質量部／９質量部）混合溶媒に、ヒプロメロース（信越化学工業（株）、４．３８質量部）、スクラロース（０．０２質量部）、酸化チタン（０．８質量部）、マルチトール（２．４質量部）を加えて攪拌混合し、コーティング層溶液を得た。
先ず、ポリエステル製剥離フィルム上にコーティング層溶液を展延し乾燥してコーティング層を形成した後、該コーティング層上に薬物層溶液を展延し乾燥して薬物層を積層させ、２層構造体を得た。
この２層構造体を２式作製し、２つの２層構造体の薬物層同士が対向するようにラミネート機で熱圧着させ、コーティング層／薬物層／コーティング層の３層構造体を得た。この３層構造体を１２ｍｍ×１８ｍｍに切断し、フィルム製剤を得た。なお、薬物は薬物層中に粉体で分散していることは、肉眼で確認できる。
【００２７】
得られた実施例１のフィルム製剤を、パネラー３名によりハンドリング（取り扱いやすさ）を評価した。
また、崩壊時間を以下のとおり評価した。
＜崩壊試験法＞
崩壊試験器を使用した。（富山産業，ＮＴ−２０ＨＳ）
装置は、高さ１３８〜１６０ｍｍで浸漬部の内径が９７〜１１５ｍｍの１０００ｍＬ低形ビーカー、３７±２℃で温度調節可能な恒温槽、１分間２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで上下する試験器及び電動機からなっている。ビーカーに入れる試験液の量は、試験器が最も上がったとき、試験器の網面が液面から下へ少なくとも１５ｍｍ以上離れるようにし、試験器の最も下がったとき、網面はビーカーの底から２５ｍｍ以上で、試験器が完全に沈むことがあってはならない。電動機の上方及び下方への移動時間は等しく、また上下の方向転換は、急ではなく滑らかに行われるようにする。試験器は垂直軸に沿って動作するようにし、水平方向に軸が動いたり移動したりしないようにする。
＜試験器＞
試験器には、長さ７７．５±２．５ｍｍ、内径２０．７〜２３ｍｍ、厚さ１．０〜２．８ｍｍの両端が開口した透明な管６本と、これらの管を上下方向からはさみ垂直に立てておくための直径８８〜９２ｍｍ、厚さ５〜８．５ｍｍの２枚のプラスチック板があり、これらの板には、それぞれ直径２２〜２６ｍｍの穴が６個、中心から等距離かつ等間隔で開いている。下のプラスチック板の下面には、網目の開き１．８〜２．２ｍｍ、線径０．５７〜０．６６ｍｍの平らなステンレス網を取り付ける。試験器は、２枚のプラスチック板を貫く３本の支柱を用いて、組み立て固定する。試験器は、ガラス管と網が規格に合っている限り、他の部分の多少の変更は可能である。試験器はその中心軸に沿って上下運動できるように、電動機に適当な方法で吊るす。
＜試験方法＞
本品６枚をとり、シンカーにそれぞれ入れ、試験液に水を用い、試験液を９００ｍＬを入れ、３７±２℃に保ち試験を実施し、試料が原形をとどめなくなるまでの時間を測定した。
評価基準を表１に示す。また評価結果（スコアの平均）を表２に示す。
【００２８】
【表１】
2013253038.tif 000002
【００２９】
【表２】
2013253038.tif 000003
【００３０】
表２より、粒子径（Ｄ１００）が５〜６０μｍの化合物１が薬物層中に分散しており、かつ製剤の厚さが５０〜１００μｍのフィルム製剤は、崩壊性が良好であり、さらにハンドリング及び崩壊時間も良好であった。