(57)【要約】【課題】正確な測定が可能な蛍光センサ３０を提供する。【解決手段】実施形態の蛍光センサ３０は、基板１１と、蛍光を電気信号に変換するＰＤ素子１２と、アナライトおよび励起光により蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータ１９が乾燥状態で収容されたインジケータ空間１６の側面を構成するセンサ枠１７と、ＰＤ素子１２を覆うように配設されたフィルタ１３と、励起光を発生するＬＥＤ素子１４と、インジケータ空間１６の下面を構成する透明中間層１５と、インジケータ空間１６の上面を構成する遮光層１８と、インジケータ１９の膨潤を検知する膨潤検知センサであるＰＤ素子２０と、を具備する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
蛍光を電気信号に変換する第１の光電変換素子と、
アナライトおよび励起光により前記蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータが乾燥状態で収容されたインジケータ空間の側面を構成するセンサ枠と、
前記光電変換素子を覆うように配設された、前記蛍光を透過し前記励起光を遮るフィルタと、
前記センサ枠内に配設された、前記励起光を発生する発光素子と、
前記センサ枠内に配設された、前記インジケータ空間の下面を構成する、前記発光素子の上に配設された透明中間層と、
前記インジケータ空間の上面を構成するとともに、外光および前記励起光を遮り、かつ、前記アナライトを含む体液が通過可能な遮光層と、
前記インジケータ空間への前記体液の進入による、前記インジケータの膨潤を検知する膨潤検知センサと、を具備することを特徴とする蛍光センサ。
【請求項２】
前記膨潤検知センサが、前記励起光を電気信号に変換する第２の光電変換素子からなることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
【請求項３】
前記第１の光電変換素子および前記第２の光電変換素子が、半導体からなる前記基板に形成されたフォトダイオードであることを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
【請求項４】
前記膨潤検知センサが、複数の前記第２の光電変換素子からなることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
【請求項５】
前記センサ枠の内壁に前記第１の光電変換素子または前記第２の光電変換素子の少なくともいずれかが形成されていることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
【請求項６】
前記センサ枠が、前記基板に形成された凹部の外周部であることを特徴とする請求項５に記載の蛍光センサ。
【請求項７】
生体内に留置され、含水した前記インジケータが発生する前記蛍光の強度をもとに、前記体液のアナライト濃度を継続して測定することを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の蛍光センサ。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の前記蛍光センサと、
前記蛍光センサと接続され、前記蛍光センサの動作を制御する制御部を有する本体部と、を具備し、
前記制御部が、前記膨潤検知センサの出力する検知信号に基づき、アナライト濃度の測定を開始することを特徴とする蛍光センサシステム。
【請求項９】
前記制御部が、前記膨潤検知センサの出力する前記検知信号が所定値以下となった場合に前記、アナライト濃度の測定を開始することを特徴とする請求項８に記載の蛍光センサシステム。
【請求項１０】
前記制御部が、前記膨潤検知センサの出力する前記検知信号の微分値が所定値以下となった場合に前記アナライト濃度の測定を開始することを特徴とする請求項８に記載の蛍光センサシステム。
【請求項１１】
前記制御部が、前記アナライト濃度の測定のとき、フォトダイオードである前記第２の光電変換素子を用いて、励起光強度を測定することを特徴とする請求項８から請求項１０のいずれか１項に記載の蛍光センサシステム。
【請求項１２】
前記制御部が、前記アナライト濃度の測定のとき、フォトダイオードである前記第２の光電変換素子を用いて温度を測定することを特徴とする請求項８から請求項１１のいずれか１項に記載の蛍光センサシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中のアナライトの濃度を測定する蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムに関し、特に、アナライトおよび励起光により蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータを具備する蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
液体中のアナライトすなわち被測定物質の濃度を測定する蛍光センサが開発されている。蛍光センサは、励起光を受光するとアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発生するインジケータと、インジケータからの蛍光を検出する光電変換素子を有している。
【０００３】
例えば、米国特許第５０３９４９０号明細書に開示されている蛍光センサ１３０は、ＭＥＭＳ技術を利用して作製できるとともに小型化が可能である。図１および図２に示すように、蛍光センサ１３０は、励起光Ｅを透過可能な透明基板１１１と、蛍光Ｆを電気信号に変換する光電変換素子１１２と、励起光Ｅを集光する集光機能部１１５Ａを有する透明中間層１１５と、アナライト２および励起光Ｅの作用によりアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発光するインジケータ１１９と、遮光層１１８と、から構成されている。
【０００４】
なお、蛍光センサ１３０では、透明基板１１１の下面から入射した励起光Ｅのうち、光電変換素子１１２と光電変換素子基板１１２Ａとの隙間１１２Ｂを通過した励起光Ｅ２だけが、インジケータ１１９に入射する。
【０００５】
一方、米国特許第７１８１０９６号明細書には、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサが開示されている。ハイドロゲルはアナライトが進入しやすいため、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサは感度がよい。
【０００６】
しかし、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサは、製造後、使用までの時間の経過により特性が変化することがあった。このため、インジケータにハイドロゲルを用いた公知の蛍光センサは、正確なアナライト濃度の測定が容易ではないことがあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５０３９４９０号明細書
【特許文献２】米国特許第７１８１０９６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の実施形態は、正確な測定が可能な蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様の蛍光センサは、基板と、蛍光を電気信号に変換する第１の光電変換素子と、アナライトおよび励起光により前記蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータが乾燥状態で収容されたインジケータ空間の側面を構成するセンサ枠と、前記光電変換素子を覆うように配設された、前記蛍光を透過し前記励起光を遮るフィルタと、前記センサ枠内に配設された前記励起光を発生する発光素子と、前記センサ枠内に配設された前記インジケータ空間の下面を構成する前記発光素子の上に配設された透明中間層と、前記インジケータ空間の上面を構成するとともに、外光および前記励起光を遮りかつ前記アナライトを含む体液が通過可能な遮光層と、前記インジケータ空間への前記体液の進入による前記インジケータの膨潤を検知する膨潤検知センサと、を具備する。
【００１０】
本発明の別の一態様の蛍光センサシステムは、上記記載の蛍光センサと、前記蛍光センサと接続され、前記蛍光センサの動作を制御する制御部を有する本体部と、を具備し、前記制御部が、前記膨潤検知センサの出力する検知信号に基づき、アナライト濃度の測定を開始する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の実施形態によれば、正確な測定が可能な蛍光センサおよび前記蛍光センサを有する蛍光センサシステムを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】従来の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図２】従来の蛍光センサの構造を示した分解図である。
【図３】第１実施形態の針型センサシステムの模式図である。
【図４】第１実施形態の針型センサの穿刺を説明するための断面模式図である。
【図５】第１実施形態の蛍光センサの構造を示した分解図である。
【図６】第１実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図７】第１実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図８】第１実施形態の蛍光センサの膨潤検知センサの動作を説明するためのグラフである。
【図９】第１実施形態の蛍光センサシステムの動作を説明するためのフローチャートである。
【図１０】第２実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図１１】第２実施形態の蛍光センサの基板とセンサ枠とを上から観察した図である。
【図１２】第３実施形態の蛍光センサの構造を示した分解図である。
【図１３】第３実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【図１４】第４実施形態の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜第１実施形態＞
＜蛍光センサシステムの構成＞
以下、図面を用いて、本発明の第１実施形態の蛍光センサ（以下「センサ」という）３０および蛍光センサシステム（以下「センサシステム」という）１について説明する。図３に示すように、センサ３０は本体部４０およびレシーバー４５と組み合わせてセンサシステム１として使用される。すなわち、センサシステム１はセンサ３０と、本体部４０と、本体部４０からの信号を受信し記憶するレシーバー４５とを有する。センサ３０のコネクタ部３５は本体部４０の嵌合部４１と着脱自在に嵌合する。センサ３０はコネクタ部３５が本体部４０の嵌合部４１と機械的に嵌合することにより、本体部４０と電気的に接続される。本体部４０とレシーバー４５との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。なお、本体部４０がレシーバーの機能を有している場合には、レシーバー４５は不要である。
【００１４】
センサ３０は、先端部３２と、先端部３２から延設された針本体部３３と、針本体部３３から延設されたコネクタ部３５と、を具備する。先端部３２と針本体部３３とコネクタ部３５とは、例えばシリコン基板の加工により作製され、特に先端部３２と針本体部３３との境界等は明確ではない場合もある。
【００１５】
本体部４０は、センサ３０の動作を制御する制御部４２と、レシーバー４５と無線で信号を送受信するための無線アンテナと、電池などの電源と、各種回路等と、を有する。各種回路としては、信号を増幅する増幅回路、回路用基準クロック発生回路、ロジック回路、データ処理回路、ＡＤ変換処理用回路、モード制御回路、メモリ回路、および通信用高周波発生器回路などを例示することができる。なお、レシーバー４５と有線で信号の送受信をする場合には、本体部４０は、無線アンテナに代えて信号線を有する。センサ部１０により測定される体液中のアナライト濃度などの情報は、レシーバー４５のメモリに記憶される。
【００１６】
センサ３０は感染防止などのために使用後は処分される使い捨て(ディスポ)部であるが、本体部４０およびレシーバー４５は繰り返し再使用されるリユース部である。
【００１７】
図４（Ａ）に示すように、センサ３０は鞘管５０の中空部に収容された状態で、被検者自身が体表面から穿刺して、被検者９０の例えば真皮層に挿入される。そして、図４（Ｂ）に示すように、アナライト濃度の測定開始前に、先端部３２を体内に残して、鞘管５０だけが抜去される。すなわち、先端部３２が体内に留置される。鞘管５０は、先端が尖った中空の、いわゆるアウターニードルであり、センサ３０を被検体に穿刺するための補助具である、すなわち、鞘管５０は、中空部にセンサ３０の少なくとも先端部３２を収容した状態で被検体に穿刺される。そして、センサ３０を体内に残し鞘管５０は抜去され、本体部４０がセンサ３０と接続される。
【００１８】
＜蛍光センサの構成＞
次に、図５および図６に示すように、センサ３０は、基板１１と、フィルタ１３と、発光素子であるＬＥＤ素子１４と、透明中間層１５と、インジケータ１９と、遮光層１８と、が順に積層された構造である。インジケータ１９が内部に収容されているインジケータ空間１６は、下面が透明中間層１５であり、上面が遮光層１８であり、側面がセンサ枠１７である。インジケータ空間１６の形状は直方体（四角柱状）であるが、円柱状、または多角柱状等であってもよい。
【００１９】
基板１１は、第１の光電変換素子であるフォトダーオード素子（以下「ＰＤ素子」という）１２と、膨潤検知センサである第２の光電変換素子であるＰＤ素子２０と、を有する。ＰＤ素子１２を覆うように配設されたフィルタ１３は、蛍光Ｆを透過し励起光Ｅを遮るため、ＰＤ素子１２は、入射してきた蛍光Ｆの強度に応じた電気信号を出力する。これに対して、ＰＤ素子２０の上にはフィルタ１３が配設されていない。このため、ＰＤ素子２０は蛍光Ｆよりも強度の強い励起光Ｅの強度に応じた電気信号を出力する。なお、ＰＤ素子２０を覆うように励起光Ｅを透過し蛍光Ｆを遮るフィルタが配設されていてもよい。
【００２０】
フィルタ１３の上に配設されたＬＥＤ素子１４は、励起光Ｅを発生する。インジケータ１９は、励起光Ｅと遮光層１８を通過して進入したアナライト２とにより蛍光Ｆを発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。センサ３０ではグルコースがアナライト２である。
【００２１】
センサ３０では、ＬＥＤ素子１４が発生した励起光Ｅは効率良くインジケータ１９に照射される。更に、センサ３０では、インジケータ１９が発生した蛍光Ｆの一部は、ＰＤ素子１２およびフィルタ１３を通過してＰＤ素子１２に入射する。このため、センサ３０は、既に説明した従来の蛍光センサ１３０よりも高感度である。
【００２２】
そして、発明者は、ハイドロゲルを用いた蛍光センサの特性の使用前経時変化が、ハイドロゲル（インジケータ）が乾燥状態では発生しないことを見出した。すなわち、インジケータを使用前は乾燥状態とし、使用開始時に含水状態とすると、長期保管しても、使用時の蛍光センサの特性は安定している。
【００２３】
センサ３０では、インジケータ１９は使用前には乾燥状態である。すなわち、使用前には、インジケータ空間１６は、乾燥状態のインジケータ１９と空気等の気体とで占められている。そして、図５に示すように、使用開始時に体内に挿入されると、インジケータ１９は、遮光層１８を介して、血液等の体液、すなわち水を吸収し膨潤する。
【００２４】
なお、体内に挿入前に、センサ３０を生理食塩水等に浸積して、予めインジケータ１９を膨潤しておいてもよい。しかし、アナライトを含む体液によりインジケータ１９を膨潤した方が、より早く安定した測定状態となるために、好ましい。
【００２５】
センサ３０は体内に挿入後、所定期間、例えば、１週間、継続してアナライト濃度を測定可能である。しかし、センサ３０を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ３０と接触させてもよい。
【００２６】
次に、センサ３０の構成要素について詳細に説明する。
既に説明したように基板１１は、ＰＤ素子１２およびＰＤ素子２０を有する。ＰＤ素子１２はアナライト測定センサであり、ＰＤ素子２０は膨潤検知センサである。
【００２７】
ＰＤ素子１２およびＰＤ素子２０を形成するために、例えば、基板１１であるシリコンウエハにほう素（Ｂ）を注入する場合の条件は、加速電圧：１０〜１００ｋｅＶ、注入量：１×１０１５ｃｍ−２程度である。なお、ＰＤ素子１２およびＰＤ素子２０はマスクパターンを用いることにより同時に形成できる。
【００２８】
すなわち、基板としては、半導体製造技術により主面にＰＤ素子１２等を形成する場合にはシリコン等の半導体基板が適しているが、ＰＤ素子１２等の製造方法または配設位置によってはガラス基板等でもよい。また、光電変換素子として、フォトコンダクタまたはフォトトランジスタ等を用いてもよい。
【００２９】
フィルタ１３は、受光部であるＰＤ素子１２を覆うように配設されている。フィルタ１３は、フィルタ１３の上に配設されたＬＥＤ素子１４が発生する例えば波長３７５ｎｍの励起光Ｅを遮断するが、インジケータ１９が発生する波長４６０ｎｍの蛍光Ｆは透過する。
【００３０】
フィルタ１３は、多重干渉型フィルタでもよいが、好ましくは、光吸収型フィルタであり、例えばシリコン、炭化シリコン、酸化シリコン、窒化シリコン、もしくは有機材料等からなる単層層、または、前記単層層を積層してなる多層層である。
【００３１】
なお、フィルタ１３は、例えば酸化シリコンまたは窒化シリコン等からなる透明保護層を介してＰＤ素子１２上に配設されていてもよい。しかし、保護層の側面からの光の進入を防止するために、フィルタ１３はＰＤ素子１２にできるだけ近接して配設するのが好ましい。またＰＤ素子１２とフィルタ１３との間に空間があると光学的なロスが生じ透過率が低下する。このため、フィルタ１３はＰＤ素子１２に密着した状態で配設されていることが特に好ましい。
【００３２】
発光素子としては、ＬＥＤ素子、有機ＥＬ素子、無機ＥＬ素子、またはレーザーダイオード素子等の所望の励起光Ｅを発光する発光素子の中から、蛍光Ｆを透過する素子が選択される。
【００３３】
そして、発光素子としては、蛍光透過率、光発生効率、励起光Ｅの波長選択性の広さ、および励起作用のある波長以外の光を僅かしか発生しないこと等の観点から、ＬＥＤ素子が好ましい。更にＬＥＤ素子の中でも、蛍光Ｆの透過率が高いサファイア基板上に形成された窒化ガリウム系化合物半導体よりなる紫外ＬＥＤ素子が、特に好ましい。
【００３４】
透明中間層１５には、石英、ガラス、シリコーン樹脂、または透明非晶性フッ素樹脂が好ましく用いられ、中でもシリコーン樹脂または透明非晶性フッ素樹脂が特に好ましい。
【００３５】
なお、透明中間層１５を具備しておらず、ＬＥＤ素子１４の上面が、インジケータ空間１６の下面を構成していてもよい。すなわち、下面に発光部が形成されているサファイア基板等が透明中間層１５としての機能を有していてもよい。
【００３６】
インジケータ１９は、アナライト２および励起光Ｅにより、励起光Ｅよりも長波長の蛍光Ｆを発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。すなわちインジケータ１９は、試料中のアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発生する蛍光色素が含まれる、励起光Ｅおよび蛍光Ｆが良好に透過するハイドロゲルから構成されている。なお、インジケータ１９が蛍光色素を含まず、蛍光Ｆを発生する蛍光色素が溶液中に存在するアナライト２そのものでもよい。
【００３７】
ハイドロゲルは、メチルセルロースもしくはデキストラン等の多糖類、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲル等の水を含みやすい材料に蛍光色素を内包することにより形成されている。
【００３８】
ハイドロゲルは、遮光層１８を介してセンサ外に離脱することがない大きさであることが好ましい。このため、ハイドロゲルは、構成する分子が分子量１００万以上であるか、または遮光層１８が有孔構造の場合には、その孔径以上の例えば径５０ｎｍ以上の粒子状であるか、または架橋され流動しない形態であることが好ましい。
【００３９】
一方、蛍光色素としては、グルコース等の糖類を測定する場合には、蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体等が適している。蛍光色素は、高分子量材料としたり、または、ハイドロゲルに化学的に固定したりすることにより、センサ外に離脱することが防止されている。
【００４０】
蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を、窒素雰囲気下で１時間放置し、重合することにより、インジケータは作製される。例えば、蛍光色素としては、９、１０−ビス［Ｎ−［２−（５，５−ジメチルボリナン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−［６‘−［（アクリロイルポリエチレングリコール−３４００）カルボニルアミノ］−ｎ−ヘキシルアミノ］メチル］−２−アセチルアントラセン（Ｆ−ＰＥＧ−ＡＡｍ）を、ゲル骨格形成材としては、アクリルアミドを、重合開始剤としては、ペルオキソ二硫酸ナトリウムおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ‘−テトラメチルエチレンジアミンを用いる。
【００４１】
なお、重合が完了したインジケータ１９は含水状態であるために、所定の乾燥状態となるまで乾燥された後、センサ３０は、完成品となる。
【００４２】
乾燥状態のインジケータ１９は経時変化が少ないために、センサ３０は、長期間、保管しても、使用時の感度等の特性が変化しない。
【００４３】
遮光層１８は、インジケータ１９が収容されるインジケータ空間１６の上面を形成し、励起光Ｅおよび蛍光Ｆが蛍光センサの外部へ漏光するのを防止すると同時に、外光が蛍光センサの内部に進入することを防止する。また、遮光層１８は、生体適合性を有するとともに、アナライト２を含む体液の通過を妨げないように、基本構造部は親水性である。
【００４４】
遮光層１８には、例えば多孔質の金属もしくはセラミックス、またはインジケータ１９に用いるハイドロゲルにカーボンブラックもしくはカーボンナノチューブなど光を通さない微粒子を混合した複合材料を用いる。
【００４５】
センサ枠１７は、センサ本体を保護する機能と、遮光機能、すなわち、外光の進入を防止し、センサ内からセンサ外への光の漏れを防止する機能と、を有する。センサ枠１７はセンサ本体を保護するために、高剛性材料を用いて作製される。
【００４６】
センサ枠１７には、ヤング率が数十ＧＰａから数百ＧＰａのシリコン、ガラスもしくは金属等、または、ヤング率が１ＧＰａ〜５ＧＰａの程度のポリプロピレンもしくはポリスチレン等の樹脂材料を用いる。なお、遮光機能向上のため、ガラスまたは樹脂材料を用いる場合には、黒色とする。なお、後述するように、基板１１の加工により基板の一部からセンサ枠１７を作製してもよい。
【００４７】
以上の説明のように、センサ３０では、乾燥状態のインジケータ１９は、インジケータ空間１６に収容されている。なお、インジケータ空間１６の容量は、膨潤したインジケータ１９の容量と略同一、例えば、膨潤したインジケータ１９の容量の９０％〜１１０％である。つまり、図５に示すように、膨潤したインジケータ１９によりインジケータ空間１６は、残留気体の領域を除いて、ほぼ満たされる。すなわち、インジケータ１９はインジケータ空間１６の形状に膨潤する。
【００４８】
インジケータ空間１６のサイズは、例えば、ＬＥＤ素子１４として市販の小型ＬＥＤ（サイズ：０．１２×０．０６ｍｍ）を用いる場合、０．２０×１．００ｍｍ、深さ０．０５ｍｍ程度である。このようなインジケータ空間１６は、後述するように、半導体製造技術を用いて容易に製作できる。
【００４９】
なお、インジケータ１９、すなわち、ハイドロゲルが乾燥状態とは含水率０ｗｔ％を意味するものではなく、インジケータ１９の経時変化が、センサとして実用上、問題とならない程度の量の水を含有していてもよい。ここで、含水量は、水中に１時間浸積し膨潤したインジケータ（含水率１００％）の重量と、１００℃で１２時間、乾燥空気中または窒素中で加熱処理したインジケータ（含水率０％）の重量と、測定するインジケータの重量（含水率Ｘ％）と、から算出される。もちろん、水を除くインジケータの重量が異なる場合には同じ重量となるように補正を行う。
【００５０】
例えば含水率０％と含水率１００％のインジケータの重量差が１００ｍｇのときに、測定するインジケータと含水率０％のインジケータとの重量差が３０ｍｇの場合、含水率は３０ｗｔ％となる。
【００５１】
使用前のセンサ３０のインジケータ１９は、含水率１ｗｔ％〜２５ｗｔ％が好ましく、特に好ましくは、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である。前記範囲以上であれば、インジケータ１９の吸水速度および発光特性が低下することがなく、前記範囲以下であれば、経時変化が問題とはならない。
【００５２】
＜蛍光センサシステムの動作＞
次に、センサシステム１の動作について説明する。既に説明したように、センサ３０では、使用前には、インジケータ１９は乾燥状態でインジケータ空間１６に収容されている。このため、図７に示すように、インジケータ１９は、水を吸収すると膨潤、すなわち体積が増加し、インジケータ空間１６の内部に広がっていく。例えば、ポリマー成分が１０％程度の含水ハイドロゲルは、乾燥していると体積が含水時の１０％〜５０％である。
【００５３】
すなわち、ハイドロゲルつまりインジケータ１９が乾燥状態のセンサ３０は、測定のために、検体内に挿入（穿刺）されると、体液等と接触し、インジケータ１９は体液を吸水し膨張する。
【００５４】
インジケータ１９の膨潤が完了するまでは、センサ３０は正確なアナライト濃度が測定できる状態ではない。しかし、インジケータ１９の膨潤が完了するまでに要する時間は、種々の要因、例えば、遮光層と体液との接触状態またはインジケータ空間１６にある気体の排出状態等、により変化する。インジケータ１９の膨潤が不十分の場合は、正確な測定ができなくなったり、あるいは感度が低下してしまったりする可能性がある。このため、センサ３０は、穿刺後、測定開始前に、膨潤完了まで待機時間を設定する必要がある。
【００５５】
待機時間は、例えばインジケータ１９の膨潤完了までに要する時間が最も長時間の場合を基準に設定される。しかし待機時間が設定されていると、短時間で膨潤が完了している場合であっても、待機時間が経過するまでは測定データが得られない。
【００５６】
これに対して、センサ３０は、既に説明したように膨潤検知センサとしてＰＤ素子２０を有する。そして制御部４２は膨潤検知センサ（ＰＤ素子２０）の出力する検知信号が所定値になると、アナライト濃度の測定を開始する。
【００５７】
図８に示すように、例えば、ＰＤ素子２０の出力する検知信号の強度は、インジケータ１９が乾燥状態ではＰ０であるが、膨潤を開始すると低下し、やがて所定値Ｐ１になると安定する。すなわち、インジケータ１９は、乾燥状態から吸水状態になると体積が膨張しインジケータ空間１６に隙間なく充填されることに加えて、吸水により屈折率が大きくなる。すると、界面での反射および散乱が小さくなるためＰＤ素子２０に入射する励起光Ｅは減少する。そして、インジケータ１９が完全に膨潤すると、ＰＤ素子２０に入射する励起光Ｅは、ほぼ一定となる。
【００５８】
なお、インジケータ１９が完全に膨潤した膨潤完了とは、それ以上は膨潤しなくなる状態にまで到達したことを意味するものではなく、センサ３０が所定の許容範囲の安定した測定が可能になるまでインジケータ１９が膨張したことを意味する。
【００５９】
既に説明したように、膨潤完了までの時間は、温度、穿刺状態（穿刺角度、侵入深さ）、および穿刺箇所等の種々の要因により変化する。例えば、図８（Ａ）に示すＡの場合には時間ＴＡで出力は所定値Ｐ１になるが、Ｂの場合またはＣの場合は、それぞれ時間ＴＢまたは時間ＴＣまで経過しないと出力は所定値Ｐ１にならない。
【００６０】
センサシステム１では、ＰＤ素子２０が出力する検知信号が所定値Ｐ１以下となった場合に、制御部４２が膨潤が完了したと判断して、アナライト濃度の測定を開始する。このため、センサシステム１では、長時間の待機時間が不要であり、かつ、正確な測定が可能である。
【００６１】
なお、所定値Ｐ１は、所望される測定精度等により適宜設定される。なお、検知信号Ｐは、インジケータ１９の膨潤が完了した後は、励起光による透明中間層１５等の劣化により、さらに減少していくこともある。
【００６２】
なお、図８（Ｂ）に示すように、制御部４２は、ＰＤ素子２０の出力する検知信号の微分値（変化速度：ｄＰ／ｄＴ）が所定値ΔＰ１以下となったとき（ＴＤ）に、膨潤が完了したと判断して、アナライト濃度の測定を開始してもよい。すなわち、検知信号の変化速度は通常は、時間に対して１つのピークを有し、ピークを過ぎると徐々に減少していく。
【００６３】
更に、制御部４２は、図８のＤの場合のように、検知信号が所定時間を経過しても所定値Ｐ１以下とならない場合には、使用者に「警告」を告知してもよい。
【００６４】
また、センサ３０では膨潤検知センサが、ＬＥＤ素子１４が発生した励起光Ｅを電気信号に変換する第２の光電変換素子であるＰＤ素子２０からなる。このため、アナライト濃度の測定を開始した後は、ＰＤ素子２０を膨潤検知センサ以外の用途に使用することもできる。例えば、ＬＥＤ素子１４が発生する励起光Ｅの強度をモニタする励起光モニタ素子としてＰＤ素子２０を使用し、モニタした励起光Ｅの強度をもとにＰＤ素子１２の蛍光検出信号を補正してもよい。
【００６５】
また、ＰＤ素子２０のＰＮ接合の順方向電流を測定することで温度センサとして使用し、モニタした温度をもとにＰＤ素子１２の蛍光検出信号を補正してもよい。更に、ＰＤ素子２０を、時系列的に交互に励起光モニタ素子または温度センサとして使用してもよい。
【００６６】
次に、図９を用いて、蛍光センサシステム１の動作について更に説明する。
＜ステップＳ１０＞
センサ３０は先端部３２が被検体に穿刺される。
【００６７】
＜ステップＳ１１＞
センサ３０が本体部４０と接続されると、コネクタ部３５および針本体部３３を介して供給される駆動電力信号によりＬＥＤ素子１４から膨潤モニタ用の励起光Ａがパルス発光される。
【００６８】
なお、励起光はインジケータ１９等の劣化の原因でもある。またインジケータ１９の膨潤を検知するためには、アナライト検出のためのような強い励起光を発生する必要はない。このため、アナライト測定時にＬＥＤ素子１４が発生する測定用の励起光Ｂに対して、励起光Ａの強度は小さいことが好ましい。例えば、励起光Ｂでは、ＬＥＤ素子１４の発光のパルス幅は１０ｍｓ〜１００ｍｓ、パルス電流は１ｍＡ〜１００ｍＡ程度、また、励起光の中心波長は３７５ｎｍ前後であり、例えば３０秒に一回の間隔で数秒間発光する。これに対して、励起光Ａは、励起光強度と発光時間との積で示されるエネルギーが励起光Ｂの場合の、例えば、５〜２５％となるように設定されることが好ましい。
【００６９】
＜ステップＳ１２＞
ＬＥＤ素子１４が発生した励起光Ａが散乱および反射によりＰＤ素子２０に入射すると、励起光強度に応じた膨潤検知信号に変換され、検知信号は制御部４２に送信される。
【００７０】
＜ステップＳ１３＞
制御部４２は、検知信号が所定値Ｐ１以下かどうかを判定する。制御部４２は、検知信号が所定値以下の場合（Ｙｅｓ）、インジケータ１９の膨潤が完了したと判断して、ステップＳ１６からのアナライトの測定を開始する。
【００７１】
制御部４２は、検知信号が所定値以下ではない場合（Ｎｏ）、インジケータ１９の膨潤が完了していないと判断する。
【００７２】
＜ステップＳ１４＞
制御部４２は、所定時間を経過するまで（Ｎｏ）、インジケータ１９の膨潤検知をステップＳ１１から繰り返す。
【００７３】
一方、制御部４２は、所定時間を経過すると（Ｙｅｓ）、ステップＳ１５において「警告」を告知する。
【００７４】
＜ステップＳ１５＞
「警告」は音、光、振動または文字表示等による。「警告」により使用者は正しく測定できない状態であることを知り、穿刺したセンサ３０を抜去して再度、穿刺したり、別のセンサ３０に取り替えたりすることができる。
【００７５】
＜ステップＳ１６＞
制御部４２は、膨潤検知センサ（ＬＤ素子２０）の検知信号から、アナライトの膨潤完了を検知すると、アナライト濃度の測定を開始する。アナライト濃度の測定では、ＬＥＤ素子１４は励起光Ａよりも強いアナライト測定用の励起光Ｂを発生するように制御される。
【００７６】
＜ステップＳ１７＞
ＰＤ素子１２は、励起光Ｂとアナライトとの相互作用によりインジケータ１９が発生した蛍光を受光し、電気信号に変換し、制御部４２に送信する。
【００７７】
＜ステップＳ１８＞
制御部４２は、ＰＤ素子２０を温度センサとして制御し、温度信号を受信する。
【００７８】
＜ステップＳ１９＞
制御部４２は、ＰＤ素子２０を励起光強度センサとして制御し、励起光強度信号を受信する。
【００７９】
＜ステップＳ２０＞
制御部４２は、受信した蛍光信号、温度信号および励起光強度信号を、レシーバー４５に送信する。なお、制御部４２は、温度信号および励起光強度信号を用いて蛍光信号を補正処理して、補正後の蛍光信号を送信してもよい。
【００８０】
＜ステップＳ２１＞
アナライト測定終了指示があるまで、ステップＳ１６からの処理が繰り返し行われる。なお、ステップＳ１８（温度信号検出）またはステップＳ１９（励起光強度信号検出）はステップＳ１７（蛍光信号検出）とは、異なる時間間隔で行われてもよい。例えば、ステップＳ１７を５回行う毎に、ステップＳ１８およびステップＳ１９を行ってもよい。また、ステップＳ１８およびステップＳ１９を行わなくともよい。
【００８１】
以上の説明のように、蛍光センサシステム１および蛍光センサ３０は、正確な測定を短時間で開始することができる。
【００８２】
＜第２実施形態＞
次に、第２実施形態のセンサシステム１Ａおよびセンサ３０Ａについて説明する。本実施形態のセンサシステム１Ａおよびセンサ３０Ａは、第１実施形態のセンサシステム１およびセンサ３０と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
【００８３】
図１０および図１１に示すように、センサ３０Ａでは、膨潤検知センサが、複数の第２の光電変換素子（ＰＤ素子）２１〜２４からなる。ＰＤ素子２１〜２４は、インジケータ１９が膨張するときに、最後に到達するセンサ枠１７の四隅の近傍に配置されている。
【００８４】
制御部４２は、４個のＰＤ素子２１〜２４の全ての検知信号が所定値Ｐ１以下となった場合に、インジケータ１９の膨潤が完了したと判定する。
【００８５】
なお、センサ３０Ａでは、４個のＰＤ素子２１〜２４の検知信号の合計値に基づき、膨潤完了を検知してもよいし、それぞれのＰＤ素子２１〜２４の検知信号の時間微分値に基づき膨潤完了を検知してもよいし、ＰＤ素子２１〜２４の検知信号の差が所定値以下になったことに基づき膨潤完了を検知してもよい。
【００８６】
センサシステム１Ａおよびセンサ３０Ａは、センサシステム１およびセンサ３０が有する効果を有し、更に、より確実にインジケータ１９の膨潤完了を判定できる。
【００８７】
なお、複数のＰＤ素子２１〜２４を有するセンサシステム１Ａでは、アナライトの測定のときに、ＰＤ素子２１〜２４を、励起光強度センサまたは温度センサとして用いた場合には、より多くの情報が取得可能である。
【００８８】
＜第３実施形態＞
次に、第３実施形態のセンサシステム１Ｂおよびセンサ３０Ｂについて説明する。本実施形態のセンサシステム１Ｂおよびセンサ３０Ｂは、第１実施形態のセンサシステム１およびセンサ３０と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
【００８９】
図１２および図１３に示すように、センサ３０Ｂは、センサ枠１７および基板１１が、シリコン等の半導体からなり、センサ枠１７の内壁にＰＤ素子１２が形成されており、基板１１の表面にＰＤ素子２０が形成されている。ＰＤ素子１２は、インジケータ１９（インジケータ空間１６）を囲むように設けられ、受光面がインジケータ１９に向くように形成されている。
【００９０】
ＰＤ素子１２は、内壁の全体に形成されていてもよいが、蛍光Ｆのみを効率的に受光するために、インジケータ１９との対向領域にのみに形成されていてもよい。またＰＤ素子１２は、４面ある内壁の全てに形成されていてもよいし、一部の面のみに形成されていてもよい。
すなわち、ＰＤ素子１２は、センサ枠１７の内壁の少なくとも一部に、形成されていればよい。
【００９１】
ＰＤ素子１２上には、フィルタ１３が配設されている。フィルタ１３はＰＤ素子１２の受光面側に、ＰＤ素子１２を覆うように形成されている。
【００９２】
なお、ＰＤ素子は、基板１１およびセンサ枠１７の内壁に形成可能であるため、センサ枠１７の一部にＰＤ素子２０を形成し、センサ枠１７のＰＤ素子２０形成部以外および基板に、ＰＤ素子１２を形成してもよい。
【００９３】
センサ３０Ｂは、センサ３０等が有する効果を有し、更にインジケータ１９を取り囲む側面に形成されたＰＤ素子１２により蛍光Ｆを検出するために、検出感度が高い。
【００９４】
＜第４実施形態＞
次に、第４実施形態のセンサシステム１Ｃおよびセンサ３０Ｃについて説明する。本実施形態のセンサシステム１Ｃおよびセンサ３０Ｃは、第３実施形態のセンサシステム１Ｂおよびセンサ３０Ｂと類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し説明は省略する。
【００９５】
図１４に示すように、センサ３０Ｃでは、シリコン等の半導体からなる基板１１Ｃに形成された平面視矩形の凹部の４側面にＰＤ素子１２が形成され、凹部の底面にＰＤ素子２０が形成されている。
すなわち、センサ３０Ｃでは、センサ枠が、基板１１Ｃに形成された凹部の外周部であると見なすことができる。
【００９６】
なお、凹部の開口面は底面よりも広く、側面は、底面に対して垂直ではなく所定の角度θで傾斜している。なお、凹部となる額縁形状のセンサ枠基板と平面基板とを接合することにより、凹部を有する基板１１Ｃが作製されていてもよい。
【００９７】
次に、センサ３０Ｃの製造方法について簡単に説明する。なお、１個のセンサ３０Ｃ毎に製造してもよいが、ウエハプロセスとして一括して多数のセンサを製造することが好ましい。
【００９８】
ウエハプロセスによる製造工程では、最初に、複数の素子が作製可能な面積を有するシリコンウエハの第１の主面に複数のマスク部を有するマスク層が作製される。そして、エッチング法により、第１の主面と平行な底面のある複数の凹部が形成される。
【００９９】
エッチング法としては、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いるウエットエッチング法が望ましいが、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、ケミカルドライエッチング（ＣＤＥ）などのドライエッチング法も用いることができる
【０１００】
例えば、シリコンウエハとしてシリコン（１００）面を用いた場合には、（１１１）面のエッチング速度が（１００）面に比べて遅い異方性エッチングとなるため、凹部の側面は（１１１）面となり、（１００）面（底面）との角度は、５４．７度となる。
【０１０１】
次に、それぞれの凹部の４側面にＰＤ素子１２が、凹部の底面にＰＤ素子２０が、公知の半導体プロセスにより形成される。側面が傾斜している凹部は、側面が垂直な凹部に比べてＰＤ素子１２を形成できる面積が広いだけでなく、側面へのＰＤ素子１２の形成が容易であり、更にインジケータ空間１６に気体が残留しにくい。なお側面の傾斜角度が３０〜７０度であれば、上記効果が顕著である。
【０１０２】
次に、側面のＰＤ素子１２上にフィルタ１３が配設される。次に、複数の凹部の底面に、それぞれＬＥＤ素子１４が配設される。更に透明中間層１５を形成後に、凹部内にインジケータ１９となる緩衝溶液が充填される。更に、凹部の開口を塞ぐように遮光層１８が接合される。そして複数のセンサが形成されたシリコンウエハが個片化されセンサ３０Ｃが完成する。なお乾燥処理はウエハ状態で行ってもよいし個片化してから行ってもよい。
【０１０３】
センサ３０Ｃは、センサ３０Ｂが有する効果を有し、更に製造が容易である。
【０１０４】
なお、以上の説明では、蛍光センサとして、グルコース等の糖類を検出するセンサを例に説明したが、蛍光センサは、蛍光色素の選択によって、酵素センサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサ等の多様な用途に対応することができる。
【０１０５】
また、膨潤検知センサとして光電変換素子を例示したが、膨潤検知センサが複数の電極からなり電気抵抗により膨潤を検知してもよい。複数の電極からなる膨潤検知センサを有する蛍光センサは、膨潤検知のために励起光をインジケータに照射しないため、インジケータが劣化しにくい。
【０１０６】
すなわち、本発明は、上述した実施形態および変形例に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変等ができる。
【符号の説明】
【０１０７】
１、１Ａ〜１Ｃ…蛍光センサシステム
２…アナライト
１０…センサ部
１１…基板
１２…ＰＤ素子
１３…フィルタ
１４…ＬＥＤ素子
１５…透明中間層
１６…インジケータ空間
１７…センサ枠
１８…遮光層
１９…インジケータ
２０…ＰＤ素子
３０、３０Ａ〜３０Ｃ…蛍光センサ
４０…本体部
４２…制御部
４５…レシーバー
５０…鞘管
【図１】
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【図２】
2013040798.tif 000004
【図３】
2013040798.tif 000005
【図４】
2013040798.tif 000006
【図５】
2013040798.tif 000007
【図６】
2013040798.tif 000008
【図７】
2013040798.tif 000009
【図８】
2013040798.tif 000010
【図９】
2013040798.tif 000011
【図１０】
2013040798.tif 000012
【図１１】
2013040798.tif 000013
【図１２】
2013040798.tif 000014
【図１３】
2013040798.tif 000015
【図１４】
2013040798.tif 000016