(57)【要約】【課題】  クエチアピンフマル酸塩は、弱酸性から塩基性溶液に対する溶解性が低く、凝集しやすいことが知られている。そのため、クエチアピンフマル酸塩の製剤化には、凝集を抑制し、溶出を改善するための技術が必要とされる。  本発明は、溶出性が改善された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤を提供することを目的とする。また、本発明は、簡易に製造することができる、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤を提供することを目的とする。【解決手段】  クエチアピンフマル酸塩と脂肪酸化合物とを含有し、非水溶性セルロース類を含有しない顆粒剤を提供することによって、上記の課題を解決した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピンフマル酸塩を含む顆粒剤であって、顆粒剤の総重量に対して０．１〜０．５重量パーセントの脂肪酸化合物を含有し、非水溶性セルロース類を含有しない顆粒剤。
【請求項２】
前記脂肪酸化合物が、脂肪酸金属塩または脂肪酸エステルであり、前記脂肪酸金属塩又は前記脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数が１６〜１８である、請求項1に記載の顆粒剤。
【請求項３】
前記脂肪酸金属塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、請求項２に記載の顆粒剤。
【請求項４】
前記脂肪酸エステルが、ショ糖脂肪酸エステルである、請求項２に記載の顆粒剤。
【請求項５】
顆粒剤の総重量に対して、クエチアピンとして５０〜７５重量パーセントのクエチアピンフマル酸塩を含有する、請求項１〜４の何れかに記載の顆粒剤。
【請求項６】
押出し造粒法を用いて製造された、請求項１〜５の何れかに記載の顆粒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性が改善された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエチアピンフマル酸塩は、弱酸性から塩基性溶液に対する溶解性が低く、凝集しやすいことが知られている。そのため、クエチアピンフマル酸塩の製剤化には、凝集を抑制し、溶出性を改善するための技術が必要とされる。例えば、特許文献１には、結晶セルロース等の浮遊化剤を添加した、クエチアピンフマル酸塩を含有する造粒物が開示されている。
しかし、結晶セルロース等の非水溶性セルロース類を用いた場合は、その吸水性の性質のため造粒し難い。特に押出し造粒では、スクリーンからの排出不良が起こる。また、細かいスクリーンを用いた場合には、造粒速度が低下することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０３９５１６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、溶出性が改善された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤を提供することを目的とする。
【０００５】
本発明は、簡易に製造することのできる、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討した結果、クエチアピンフマル酸塩と脂肪酸化合物とを含有し、非水溶性セルロース類を含有しない顆粒剤が、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明が提供するのは、以下の通りである。
【０００８】
（１）クエチアピンフマル酸塩を含む顆粒剤であって、顆粒剤の総重量に対して０．１〜０．５重量パーセントの脂肪酸化合物を含有し、非水溶性セルロース類を含有しない顆粒剤。
【０００９】
（２）前記脂肪酸化合物が、脂肪酸金属塩または脂肪酸エステルであり、前記脂肪酸金属塩又は前記脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数が１６〜１８である、（１）に記載の顆粒剤。
【００１０】
（３）前記脂肪酸金属塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、（２）に記載の顆粒剤。
【００１１】
（４）前記脂肪酸エステルが、ショ糖脂肪酸エステルである、（２）に記載の顆粒剤。
【００１２】
（５）顆粒剤の総重量に対して、クエチアピンとして５０〜７５重量パーセントのクエチアピンフマル酸塩を含有する、（１）〜（４）の何れかに記載の顆粒剤。
【００１３】
（６）押出し造粒法によって製造された、（１）〜（５）の何れかに記載の顆粒剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、溶出性の改善された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤が提供される。
【００１５】
本発明によれば、簡易に製造できる、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例１、実施例２及び比較例で得られた細粒剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３、実施例４で得られた細粒剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例７及び比較例で得られた細粒剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例９、実施例１０及び比較例で得られた細粒剤の溶出試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩と脂肪酸化合物とを含有し、非水溶性セルロース類を含有しない。
【００１８】
本明細書で用いられる用語『クエチアピンフマル酸塩』は、Bis {2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol}monofumarateを意味する。
【００１９】
［脂肪酸化合物］
本明細書で用いられる用語『脂肪酸化合物』は、一般式ＣｎＨ（２ｎ＋１）ＣＯＯＨ（ｎは自然数）で表される飽和脂肪酸の、金属塩又はエステル（水酸基を有する化合物と、上記飽和脂肪酸との縮合生成物。）若しくはこれらの混合物を意味する。
【００２０】
上記一般式のｎは通常、１１〜２０であるが、後述の溶出性改善効果を考慮すると、１５〜１７であることが好ましい。ｎが１５、１６、及び１７である飽和脂肪酸は、慣用名としてそれぞれ、パルミチン酸、マルガリン酸及びステアリン酸と称される。
脂肪酸化合物を構成する飽和脂肪酸は、１種であってもよいが、通常、脂肪鎖長の異なる２種以上を含む。脂肪鎖長の異なる２種以上の飽和脂肪酸の具体例としては、パルミチン酸とステアリン酸との組み合わせが挙げられる。
【００２１】
脂肪酸金属塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。その中でも、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が好適であり、これらの中で、マグネシウム塩が特に好ましい。日本薬局方に規定されるステアリン酸カルシウムは、脂肪酸金属塩の好ましい例であり、日本薬局方に規定されるステアリン酸マグネシウムは、脂肪酸金属塩の特に好ましい例である。
【００２２】
脂肪酸エステルの例としては、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。ショ糖脂肪酸エステルのエステル化度は特に制限されず、１〜８価（すなわち、１〜８置換体）の中から選択することができる。通常、エステル化度の異なる複数のショ糖脂肪酸エステルの混合物を使用することができ、この際の平均エステル化度は、１〜３価であることが好ましい。ショ糖脂肪酸エステルの市販品の例としては、ＤＫ−エステルＦ２０Ｗ、ＤＫ−エステルＦ１１０（いずれも第一工業製薬）が挙げられる。
【００２３】
［非水溶性セルロース類］
本明細書で用いられる用語『非水溶性セルロース類』は、２０〜２５℃の水に添加した際に、溶解せず、膨潤するセルロースまたはその誘導体を意味する。例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースのように、一般的に可溶とされるセルロース誘導体は非水溶性セルロース類に該当しない。
【００２４】
［顆粒剤］
本明細書で用いられる用語『顆粒剤』は、日本薬局方に規定される顆粒剤、すなわち、粒状に造粒した経口投与用の製剤を意味する。顆粒剤のなかで、１８メッシュ（８５０μｍ）のふるいを全量通過し、３０メッシュ（５００μｍ）のふるいに残留するものが全量の１０％以下のものを細粒剤と称する。
【００２５】
［溶出性改善効果］
クエチアピンフマル酸塩は、弱酸性から塩基性の溶液に対する溶解性が低い。そのため、当該溶液中では、クエチアピンフマル酸塩が凝集し、該溶液に対するクエチアピンフマル酸塩の速やかな溶解が妨げられる。しかしながら、本発明の顆粒剤は、当該溶液中でもクエチアピンフマル酸塩の凝集が極めて抑制されており、高い溶出性を示す。
これは、脂肪酸化合物の脂肪鎖が適度な疎水性作用を有することにより顆粒剤が溶液中に分散され、当該分散状態が、溶液へのクエチアピンフマル酸塩の溶解完了まで安定に維持されるためと考えられる。
【００２６】
一般的に、ステアリン酸マグネシウムのような脂肪酸化合物は、顆粒剤中に添加されると顆粒剤表面の疎水性を増大させ、溶出性を低下させる。しかしながら、本発明の顆粒剤は、脂肪酸化合物を含有するにもかかわらず高い溶出性を示す。これは、本発明の顆粒剤が、脂肪酸化合物を適切な量で含有するからである。
【００２７】
本発明の顆粒剤に含有される脂肪酸化合物の適切な量は、通常、顆粒剤の総重量に対して０．１〜０．５重量パーセントの範囲であり、０．１〜０．３重量パーセントであることが好ましい。クエチアピンの含有量に対しては、通常、０．２〜１．０重量パーセントの範囲であり、０．２〜０．６重量パーセントであることが好ましい。上記範囲内で脂肪酸化合物を含有することにより、弱酸性から塩基性の溶液中でも顆粒の分散性を維持し、結果として高い溶出性を示す。
【００２８】
［添加剤］
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩と脂肪酸化合物とに加え、医薬品製造に一般的に使用される添加剤を含む。当該添加剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、乳糖等の糖類、部分α化デンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の可溶性セルロース誘導体等を用いることができる。使用する添加剤は１種でもよく、また２種以上でもよい。
Ｄ−マンニトールと部分α化デンプンとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせは、添加剤の好ましい組み合わせの例である。これらの添加剤は造粒工程で汎用されるものであり、簡易に造粒することができる。
【００２９】
本発明の顆粒剤でのクエチアピンフマル酸塩の含有率は特に規定されないが、顆粒剤の総重量に対して、クエチアピンとして５０〜７５重量パーセントであることが好ましい。通常、１回に服用しなければならないクエチアピン量は多い。そのため、クエチアピンの含有率が低い場合、１回服用あたりの添加剤の重量が増大し、顆粒剤の総重量は膨大になる。１回の服用量が多い顆粒剤は、患者に服用感の低下をもたらすことがあり好ましくない。
【００３０】
［製造方法］
本発明の顆粒剤は、クエチアピンフマル酸塩と脂肪酸化合物と添加剤とを混合し、造粒することにより得られる。
【００３１】
顆粒剤の材料は、混合前または造粒前に粉砕することが好ましい。粉砕を経て得られた顆粒剤は、粉砕を行わずに製造した顆粒剤に比べて各成分の表面積が増大するためである。表面積が増大することで、溶液への分散性及び溶出性をより改善することができる。
【００３２】
混合は、慣用の方法により行う。撹拌混合機等を用いるとよい。
【００３３】
造粒は、例えば以下の方法により行うことができる。クエチアピンフマル酸塩と脂肪酸化合物と添加剤とを撹拌混合機にて混合する。その混合物に溶媒を添加し、撹拌造粒する。撹拌造粒により得られた造粒物を押し出し造粒機に移して押し出し造粒する。押し出し造粒により得られた造粒物は、必要に応じて乾燥する。さらに、適宜整粒および分級することで、本発明の顆粒剤が得られる。
【００３４】
造粒に用いる溶媒としては、精製水またはエタノール水溶液等が挙げられる。エタノール水溶液のエタノールと水の混合比は通常１：１０〜１：１の範囲から適宜選択される。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３６】
（実施例１、２）
表１に示される処方に従い、クエチアピンフマル酸塩、Ｄ―マンニトール、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを秤取し、ハイスピードミキサーで混合後、エタノール水溶液を添加し造粒し、造粒物を得た。この造粒物を押し出し造粒機に移し、スクリーン径φ０．４５ｍｍにて押し出し、押し出し造粒物を得た。この押し出し造粒物を、棚式乾燥機にて５０℃で８時間乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）のふるいを通過するもので、かつ、１４０メッシュ（１０６μｍ）のふるいに残留するものを細粒剤として得た。細粒剤は、押し出し造粒機でのスクリーンの破れや詰まりを起すことなく、簡易に製造することができた。
【００３７】
（実施例３、４）
実施例１、２と同様に、表１に示される処方に従い固形成分を秤取し、スクリーン径φ０．５ｍｍのサンプルミルにて粉砕した。粉砕品をハイスピードミキサーで混合後、エタノール水溶液を添加し造粒し、造粒物を得た。この造粒物を押し出し造粒機に移し、スクリーン径φ０．４５ｍｍにて押し出し、押し出し造粒物を得た。この押し出し造粒物を、棚式乾燥機にて５０℃で８時間乾燥後、３０メッシュ（５００μｍ）のふるいを通過するもので、かつ、１４０メッシュ（１０６μｍ）のふるいに残留するものを細粒剤として得た。細粒剤は、押し出し造粒機でのスクリーンの破れや詰まりを起すことなく、簡易に製造することができた。
【００３８】
（比較例）
表１に示される処方に従い秤取し、実施例１と同様にして細粒剤を得た。
【００３９】
【表１】
2013142072.tif 000002
【００４０】
（実施例５）
実施例１及び２並びに比較例で得られた細粒剤について、日本薬局方溶出試験法に従って、溶出試験液第２液、パドル回転数５０ｒｐｍ及び１００ｒｐｍにて溶出試験を実施した。その結果を図１−ａ及びｂに示す。実施例１及び２で得られた細粒剤は、パドル回転数に関わらず、すべての測定点で、比較例で得られた細粒剤より高い主薬の溶出率を示した。以上から、ステアリン酸マグネシウムを含有することにより、細粒剤の主薬の溶出性を安定して改善できることが示された。
【００４１】
（実施例６）
実施例３及び４で得られた細粒剤について、実施例５と同様に溶出試験を実施した。その結果を図２−ａ及びｂに示す。実施例３及び４で得られた細粒剤は、それぞれ、実施例１及び２で得られた細粒剤と同等またはより高い主薬の溶出率を示した。実施例３及び４の細粒剤は、実施例１及び２の細粒剤の製造工程に加えて、固形成分を混合前に粉砕する工程を行うことによって得られたものである。以上から、固形成分を混合前に粉砕する工程は、本発明の細粒剤の主薬の溶出性をより改善するために有用であることが示された。
【００４２】
（実施例７）
実施例３のステアリン酸マグネシウムを、ステアリン酸カルシウムに替え、実施例１と同様に細粒剤を得た。
【００４３】
（実施例８）
実施例７で得られた細粒剤について、実施例５と同様に溶出試験を実施した。その結果を図３−ａ及びｂに示す。実施例７で得られた細粒剤は、パドル回転数に関わらず、すべての測定点で、比較例で得られた細粒剤と同等または高い主薬の溶出率を示した。以上から、ステアリン酸カルシウムを含有することにより、細粒剤の主薬の溶出性を安定して改善できることが示された。
【００４４】
（実施例９、１０）
実施例３のステアリン酸マグネシウムを、ＨＬＢ値が２のショ糖脂肪酸エステル（商品名：ＤＫ−エステルＦ２０Ｗ）、または、ＨＬＢ値が１１のショ糖脂肪酸エステル（商品名：ＤＫ−エステルＦ１１０）に替え、実施例１と同様に細粒剤を得た。
【００４５】
（実施例１１）
実施例９、１０で得られた細粒剤について、実施例５と同様に溶出試験を実施した。その結果を図４−ａ及びｂに示す。実施例９及び１０で得られた細粒剤では、パドル回転数に関わらず、すべての測定点で、比較例で得られた細粒剤と同等または高い主薬の溶出率を示した。以上から、ＨＬＢ値に関わらずショ糖脂肪酸エステルを含有することにより、細粒剤の主薬の溶出性を安定して改善できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によれば、溶出性が改善された、クエチアピンフマル酸塩を含有する顆粒剤を簡易に製造することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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