(57)【要約】【課題】目的部位に向けてバルーンを血管内を通して移動させているときに、バルーンから薬剤が離脱することはなく、目的部位まで薬剤を確実に搬送することができる薬剤投与バルーンカテーテルを提供すること。【解決手段】貧溶媒誘起相分離法によりバルーン２０の表面に疎水性薬剤からなる多孔質薬剤層３０が形成されている。多孔質薬剤層３０の表面粗さ（Ｒａ）が０．８〜５．０μｍ、密度が０．２５〜０．４２ｍｇ／ｍｍ3 であることが好ましい。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
貧溶媒誘起相分離法によりバルーンの表面に疎水性薬剤からなる多孔質の薬剤層が形成されていることを特徴とする薬剤投与バルーンカテーテル。
【請求項２】
前記薬剤層の表面粗さ（Ｒａ）が０．８〜５．０μｍ、密度が０．２５〜０．４２ｍｇ／ｍｍ3 であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
【請求項３】
前記疎水性薬剤が血管の再狭窄を防止する薬剤であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の薬剤投与バルーンカテーテル。
【請求項４】
請求項１に記載の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する方法であって、
疎水性薬剤を、その良溶媒８８〜９２質量％と、その貧溶媒１２〜８質量％とからなる混合溶媒に溶解して得られる組成物をバルーンの表面に塗布し、塗膜を乾燥する工程を含むことを特徴とする薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
【請求項５】
前記疎水性薬剤１００質量部と、その良溶媒２，２００〜２，３００質量部と、その貧溶媒３００〜２００質量部とを含む組成物をバルーンの表面に塗布し、塗膜を乾燥する工程を含むことを特徴とする請求項４に記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
【請求項６】
前記貧溶媒が水であることを特徴とする請求項４または請求項５に記載の薬剤投与バルーンカテーテルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内の目的部位に薬剤を投与する薬剤投与バルーンカテーテルおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）におけるバルーンカテーテルとして、血管の狭窄部位をバルーンで拡張させるとともに、当該部位に薬剤を投与する薬剤投与バルーンカテーテルが知られている。
【０００３】
そのような薬剤投与バルーンカテーテルとして、バルーンの拡張時に薬剤を放出する薬剤担持部が当該バルーンの外周壁に形成されているものが紹介されている（下記特許文献１参照）。
【０００４】
この薬剤投与バルーンカテーテルを構成する薬剤担持部は、吸水性ポリマーによる多孔質層または膨潤層からなり、再狭窄防止剤などの薬剤を含浸または吸収させることにより、当該薬剤を担持することができる。
そして、薬剤を担持させた薬剤担持部を有する収縮状態のバルーンを、ガイドワイヤによって血管内を通して目的部位（狭窄部位）に向けて移動させ、目的部位に到達したバルーンを拡張させることにより、薬剤担持部に担持されていた薬剤を放出して血管内組織に投与することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平６−６３１４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、このような薬剤投与バルーンカテーテルには次のような問題がある。
（１）目的部位に向けてバルーンを血管内を通して移動させている間に、吸水性ポリマーからなる薬剤担持層が血液と接触して膨潤したり、血液に溶解されたりすることにより、当該薬剤担持層によって薬剤を担持することができなくなり、薬剤担持層に担持されていた薬剤がバルーンから離脱し、当該薬剤を目的部位に到達させることができなくなることがある。
（２）薬剤担持層に担持されている薬剤を、バルーンの拡張時に完全に放出させることができず、目的部位における血管内壁（細胞膜）に対して薬剤を十分に接触させることができないことがある。
（３）薬剤担持層を構成する吸水性ポリマーが、薬剤の有効性を阻害することも考えられる。
【０００７】
本発明は以上のような事情に基いてなされたものである。
本発明の目的は、目的部位に向けてバルーンを血管内を通して移動させているときに、バルーンから薬剤が離脱するようなことはなく、目的部位まで薬剤を確実に搬送することができる薬剤投与バルーンカテーテルを提供することにある。
本発明の他の目的は、目的部位における血管内組織への薬剤の移行性に優れた薬剤投与バルーンカテーテルを提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、目的部位まで薬剤を確実に搬送することができ、目的部位における血管内組織への薬剤の移行性に優れた薬剤投与バルーンカテーテルを確実に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（１）本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、貧溶媒誘起相分離法によりバルーンの表面に疎水性薬剤からなる多孔質の薬剤層（以下「多孔質薬剤層」ともいう。）が形成されていることを特徴とする。
【０００９】
このような構成の薬剤投与バルーンカテーテルによれば、バルーンの表面における多孔質薬剤層が疎水性の薬剤から形成されているので、目的部位に向けてバルーンを血管内を通して移動させている間に、多孔質薬剤層（疎水性薬剤）が血液と接触しても、これが膨潤したり血液に溶解されたりすることはなく、目的部位まで疎水性薬剤を確実に搬送することができる。
【００１０】
目的部位においてバルーンを拡張させると、多孔質薬剤層が血管内壁（細胞膜）に接触し、多孔質薬剤層を構成する疎水性薬剤が細胞膜を透過して血管内組織に移行する。
ここに、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを構成する多孔質薬剤層は、疎水性薬剤のみから形成された多孔質の薬剤層であるために、従来の薬剤投与バルーンカテーテルを構成する薬剤担持層と比較して、血管内壁（細胞膜）に対する疎水性薬剤の接触効率が格段に高くなり、この結果、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、血管内組織への疎水性薬剤の移行性に優れたものとなる。
【００１１】
（２）本発明の薬剤投与バルーンカテーテルにおいて、前記多孔質薬剤層の表面粗さ（Ｒａ）が０．８〜５．０μｍであり、その密度が０．２５〜０．４２ｍｇ／ｍｍ3 であることが好ましい。
【００１２】
表面粗さ（Ｒａ）が０．８μｍ以上（密度が０．４２ｍｇ／ｍｍ3 以下）である多孔質薬剤層は十分に多孔質化されて広い表面積を有しており、そのような多孔質薬剤層によれば、血管内壁（細胞膜）に対する疎水性薬剤の接触効率を十分に高くすることができる。  また、表面粗さ（Ｒａ）が０．８μｍ以上（密度が０．４２ｍｇ／ｍｍ3 以下）の多孔質薬剤層は、バルーンに対する密着性（バルーンの形状変化に対する追従性）が良好であり、湾曲している血管内にバルーンを通過させる際に、バルーンから多孔質薬剤層が剥離するようなことはない。
【００１３】
一方、表面粗さ（Ｒａ）が５．０μｍ以下（密度が０．２５ｍｇ／ｍｍ3 以上）である多孔質薬剤層は比較的強固であり、狭窄している血管にバルーンを通すことによっても、多孔質薬剤層の一部が脱落するようなことはない。
【００１４】
（３）本発明の薬剤投与バルーンカテーテルにおいて、前記疎水性薬剤が血管の再狭窄を防止する薬剤であることが好ましい。
【００１５】
（４）本発明の製造方法は、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルを製造する方法であって、
疎水性薬剤を、その良溶媒８８〜９２質量％と、その貧溶媒１２〜８質量％とからなる混合溶媒に溶解して得られる組成物をバルーンの表面に塗布し、塗膜を乾燥する工程（貧溶媒誘起相分離法による多孔質薬剤層の形成工程）を含むことを特徴とする。
【００１６】
上記の塗膜を乾燥することにより、良溶媒が先行して気化し、疎水性薬剤と貧溶媒との相分離が起こり、貧溶媒の気化後に、バルーンの表面に多孔質化された疎水性薬剤による薬剤層（多孔質薬剤層）を形成することができる。
【００１７】
（５）本発明の製造方法において、前記疎水性薬剤１００質量部と、その良溶媒２，２００〜２，３００質量部と、その貧溶媒３００〜２００質量部とを含む組成物をバルーンの表面に塗布し、塗膜を乾燥する工程を含むことが好ましい。
【００１８】
（６）本発明の製造方法において、前記貧溶媒が水であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の薬剤投与バルーンカテーテルによれば、目的部位に向けてバルーンを血管内に通して移動させている間に、多孔質薬剤層が血液と接触して膨潤したり血液に溶解されたりするようなことはなく、この多孔質薬剤層を構成する疎水性薬剤を目的部位まで確実に搬送することができる。
また、本発明の薬剤投与バルーンカテーテルは、目的部位における血管内組織への薬剤の移行性に優れている。
【００２０】
本発明の製造方法によれば、疎水性薬剤を目的部位まで確実に搬送することができ、目的部位における血管内組織への薬剤の移行性に優れた薬剤投与バルーンカテーテルを確実に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の一実施形態に係る薬剤投与バルーンカテーテル（バルーンを拡張させた状態）を示す縦断面図である。
【図２】図１のII−II断面図である。
【図３】実験例１によって形成した多孔質薬剤層の表面の顕微鏡写真である。
【図４】実験例１によって形成した多孔質薬剤層のレーザ顕微鏡による３Ｄ画像である。
【図５】比較実験例１によって形成した薬剤層の表面の顕微鏡写真である。
【図６】比較実験例１によって形成した薬剤層のレーザ顕微鏡による３Ｄ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の一実施形態を図面を用いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
図１および図２に示すように、この実施形態の薬剤投与バルーンカテーテル１００は、カテーテルシャフト１０とバルーン２０と多孔質薬剤層３０とにより構成されている。
【００２３】
バルーンカテーテル１００を構成するカテーテルシャフト１０は、同じ中心軸を有する内管１１と外管１５とからなる。
【００２４】
内管１１は、ガイドワイヤ（図示省略）の挿通路を区画するチューブであり、その先端部分はバルーン２０を貫通している。
内管１１の構成材料としては特に限定されるものでなく、従来のバルーンカテーテルで使用されているものをすべて使用することができ、例えばポリアミド樹脂、ポリエーテルブロックアミド樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリエチレン樹脂などを挙げることができる。
【００２５】
外管１５の構成材料としても特に限定されるものでなく、従来のバルーンカテーテルで使用されているものをすべて使用することができ、例えばシリコーン樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリエーテルブロックアミド樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂などを挙げることができる。
【００２６】
カテーテルシャフト１０（内管１１および外管１５）の基端には、コネクタ、拡張用ポートまたはガイドワイヤ用ポートなどの付属品が装着される。
【００２７】
バルーンカテーテル１００を構成するバルーン２０は、その先端において内管１１の先端に固着され、その後端において外管１５と連続している。
これにより、バルーン２０の内部空間は、内管１１と外管１５とにより区画される拡張用ルーメンに連通している。この拡張用ルーメンは、バルーン２０を拡張させるために、その内部空間に供給される流体の流路となる。
【００２８】
バルーン２０を拡張させるための流体としては、バルーンカテーテル１００を構成する内管１１、外管１５、バルーン２０および生体に対して反応性のない液体が使用される。また、必要に応じて造影剤などが含有されていてもよい。
【００２９】
図１および図２に示したように、拡張時におけるバルーン２０の形状は筒状であるが、バルーン２０の収縮時において、バルーン２０は、内管１１の周りに折り畳まれた状態となる。
【００３０】
バルーン２０は、拡張・収縮の繰り返し耐久性および生体適合性を有する材料から構成されている。バルーン２０の構成材料としては、ポリウレタン樹脂、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、その他のポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、ポリスルホン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリエーテルブロックアミド樹脂等を挙げることができる。バルーン２０の直径（拡張時）としては、通常１．５ｍｍ〜８．０ｍｍとされ、好ましくは２．０〜４．０ｍｍとされる。
【００３１】
バルーンカテーテル１００を構成する多孔質薬剤層３０は、貧溶媒誘起相分離法によりバルーン２０の表面（外周面）形成された疎水性薬剤からなる多孔質の薬剤層である。
【００３２】
ここに、貧溶媒誘起相分離法は、固体物質と、この固体物質の良溶媒と、この固体物質の貧溶媒（非溶媒）とを含有する組成物の塗膜を乾燥処理して良溶媒を気化させることによって固体物質と貧溶媒とを相分離させ、更に貧溶媒を気化させることによって、固体物質による多孔質層を形成する方法である。貧溶媒誘起相分離法によれば、均質な多孔質層を形成することができる。
【００３３】
多孔質薬剤層３０を構成する疎水性薬剤としては、従来の薬剤投与バルーンカテーテルにおいて投与される常温で固体の薬剤を使用することができ、血管の再狭窄を防止する薬剤を好適に使用することができる。
ここに、再狭窄を防止する薬剤としては、コルチコイド、ラパマイシン、アルガトロバン、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムスおよびパクリタキセルを挙げることができる。
【００３４】
多孔質薬剤層３０は、疎水性薬剤（固体物質）を、この疎水性薬剤の良溶媒と貧溶媒とからなる混合溶媒に溶解して層形成用の組成物（疎水性薬剤の溶液）を得、この組成物をバルーン２０の表面に塗布して、塗膜を乾燥する工程（貧溶媒誘起相分離法）により形成することができる。
【００３５】
混合溶媒を構成する疎水性薬剤の良溶媒は、併用する貧溶媒との相溶性が良好で、この貧溶媒よりも気化しやすい有機溶剤から選択することができる。
かかる良溶媒としては、使用する疎水性薬剤の種類によって異なるが、例えば、疎水性薬剤としてパクリタキセルを使用する場合に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを例示することができる。
【００３６】
混合溶媒を構成する疎水性薬剤の貧溶媒は、併用する良溶媒との相溶性が良好で、この良溶媒よりも気化しにくい溶剤から選択することができる。
かかる貧溶媒としては、安全性などの観点から水を使用することが好ましい。
【００３７】
混合溶媒における良溶媒と貧溶媒との比率としては、８８〜９２：１２〜８（質量）であることが好ましく、更に好ましくは９０〜９２：１０〜８（質量）とされる。
混合溶媒における良溶媒の割合が過大（貧溶媒の割合が過小）である場合には、十分に多孔質化された薬剤層を形成することができない。
一方、良溶媒の割合が過小（貧溶媒の割合が過大）である場合には、均質で強固な多孔質薬剤層を形成することができない。
【００３８】
疎水性薬剤を混合溶媒に溶解して得られる層形成用の組成物の固形分濃度（疎水性薬剤の含有割合）としては３〜５質量％であることが好ましい。
【００３９】
好適な組成物として、疎水性薬剤１００質量部と、良溶媒２，２００〜２，３００質量部と、貧溶媒３００〜２００質量部とを含む組成物を挙げることができる。
【００４０】
バルーン２０の表面への層形成用組成物の塗布方法としては、例えばディッピング法、スプレー法など特に限定されるものではない。
また、塗膜の乾燥方法（乾燥条件）としても特に限定されるのではなく、例えば、常温低湿度雰囲気下に放置する方法を挙げることができる。
【００４１】
塗膜を乾燥する工程において、良溶媒が先行して気化することによって、疎水性薬剤が析出して貧溶媒との相分離が起こる。その後、貧溶媒が気化することによって、バルーン２０の表面に多孔質薬剤層３０が形成される。
【００４２】
多孔質薬剤層３０の表面粗さ（Ｒａ）は、０．８〜５．０μｍであることが好ましく、更に好ましくは１．０〜４．０μｍとされる。
【００４３】
表面粗さ（Ｒａ）が過小（多孔質化が不十分）である薬剤層によっては、バルーンの拡張時において、血管内壁（細胞膜）に対する疎水性薬剤の接触効率を十分に高くすることができない。また、表面粗さ（Ｒａ）が過小な薬剤層は、バルーンに対する密着性に劣り、湾曲している血管内にバルーンを通す際に、湾曲状に変形されたバルーンから当該薬剤層が剥離するおそれがある。
【００４４】
一方、表面粗さ（Ｒａ）が過大である多孔質薬剤層は、これを構成する粒子が不均質となって脆性を有するものとなる。このため、そのような多孔質薬剤層を有するバルーンを狭窄している血管部位に通したときに、多孔質薬剤層の一部（構成粒子）が脱落することがある。
【００４５】
多孔質薬剤層３０の密度は、０．２５〜０．４２ｍｇ／ｍｍ3 であることが好ましく、更に好ましくは０．３０〜０．４０ｍｇ／ｍｍ3 とされる。
【００４６】
密度が過小である多孔質薬剤層は、空隙率が過大で脆性を有するものとなり、そのような多孔質薬剤層を有するバルーンを狭窄している血管部位に通したときに、多孔質薬剤層の一部（構成粒子）が脱落することがある。
【００４７】
一方、密度が過大である薬剤層は多孔質化が不十分であり、そのような薬剤層によっては、バルーンの拡張時において血管内壁（細胞膜）に対する疎水性薬剤の接触効率を十分に高くすることができない。また、密度が過大な薬剤層は、バルーンに対する密着性（バルーンの形状変化に対する追従性）にも劣るものとなる。
【００４８】
多孔質薬剤層３０の表面粗さ（Ｒａ）および密度は、疎水性薬剤の混合溶媒における良溶媒と貧溶媒相溶媒との比率、層形成用の組成物（混合溶媒による疎水性薬剤の溶液）における固形分濃度を調整することにより制御することができる。
【００４９】
本実施形態のバルーンカテーテル１００によれば、下記のようにして血管の狭窄部位をバルーン２０で拡張させるとともに、当該狭窄部位における血管内組織に薬剤を投与することができる。
【００５０】
すなわち、内管１１に巻き付けた収縮状態のバルーン２０を、ガイドワイヤによって血管内を通して目的部位（狭窄部位）に向けて移動させる。バルーン２０が目的部位に位置するようにバルーンカテーテル１００をセットした後、内管１１と外管１５とにより区画される拡張用ルーメンを経由してバルーン２０の内部に流体を供給することによりバルーン２０を拡張させる。これにより、バルーン２０の表面に形成されている多孔質薬剤層３０が血管内壁（細胞膜）と接触し、多孔質薬剤層３０を構成する疎水性薬剤が血管内壁（細胞膜）を透過して血管内組織に移行される。
【実施例】
【００５１】
＜実験例１＞
（１）試験片の作製：
パクリタキセル（疎水性薬剤）０．０３９７ｇをエタノール（良溶媒）０．９ｇに溶解させ、これに水（貧溶媒）０．１ｇを添加してパクリタキセル溶液（層形成用組成物）を調製した。
得られたパクリタキセル溶液１２ｍｇをＰＥＢＡＸシートの表面に塗布した後（塗布面積＝７０．８５ｍｍ2 ）、デシケータ内に約１０分間放置することによって塗膜を乾燥させ、ＰＥＢＡＸシートの表面に多孔質薬剤層が形成された試験片を作製した。
この実験例１で形成された多孔質薬剤層の表面の顕微鏡写真および３Ｄ画像をそれぞれ図３および図４に示す。
【００５２】
（２）表面粗さの測定：
上記（１）により得られた試験片における多孔質薬剤層の表面の任意の５箇所について、レーザ顕微鏡により表面粗さ〔算術平均粗さ（Ｒａ）〕を測定した。結果（平均値および標準偏差）を下記表１に示す。
【００５３】
（３）密度の測定：
上記（１）により得られた試験片の厚さをシックネスゲージにより測定して多孔質薬剤層の厚さおよび体積を求めて密度を算出した。結果を併せて下記表１に示す。
【００５４】
＜比較実験例１＞
パクリタキセル０．０３９４ｇをエタノール１．０ｇに溶解させたパクリタキセル溶液を層形成用組成物としたこと以外は実験例１と同様にして、試験片を作製し、多孔質薬剤層の表面粗さおよび密度を測定した。この比較実験例１で形成された多孔質薬剤層の表面の顕微鏡写真および３Ｄ画像をそれぞれ図５および図６に示し、多孔質薬剤層の表面粗さおよび密度の測定結果を下記表１に併せて示す。
【００５５】
【表１】
2013192755.tif 000003
【００５６】
上記表１に示すように、実験例１（貧溶媒誘起相分離法）によれば、密度が低くて表面粗さが大きい（表面積が広い）多孔質薬剤層をＰＥＢＡＸシートの表面に形成することができた。
これに対して、比較実験例１により形成された薬剤層は、実験例１に係る多孔質薬剤層と比較して密度が高くて表面粗さが小さいものであった。
【００５７】
＜実施例１＞
実験例１の（１）で調製したパクリタキセル溶液（層形成用組成物）にバルーンを浸漬して当該バルーンの表面にパクリタキセル溶液の塗膜を形成し、この塗膜を乾燥することにより、図１および図２に示したような薬剤投与バルーンカテーテルを製造した。
この薬剤投与バルーンカテーテルを構成する多孔質薬剤層は、表面状態（構成粒子）が均質で強固であるとともに、バルーン表面に対する密着性に優れており、バルーンを湾曲させても剥離することはなかった。
【符号の説明】
【００５８】
１００  薬剤投与バルーンカテーテル
１０  カテーテルシャフト
１１  内管
１５  外管
２０  バルーン
３０  多孔質薬剤層
【図１】
2013192755.tif 000004
【図２】
2013192755.tif 000005
【図３】
2013192755.tif 000006
【図４】
2013192755.tif 000007
【図５】
2013192755.tif 000008
【図６】
2013192755.tif 000009