(57)【要約】【課題】粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含む組成物である。また、カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとをして混合物を得る工程を含む組成物の製造方法である。混合物が攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかである態様、クエン酸トリエチルの含有量が、０．００８質量％〜４．８質量％である態様などが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
混合物が、攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
クエン酸トリエチルの含有量が、０．００８質量％〜４．８質量％である請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、０．０１質量％〜６．０質量％である請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、０．２５質量％〜１５０質量％である請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合して混合物を得る工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法。
【請求項８】
混合が、攪拌混合及び流動層混合のいずれかである請求項７に記載の組成物の製造方法。
【請求項９】
クエン酸トリエチルの含有量が、０．００８質量％〜４．８質量％である請求項７から８のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１０】
クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、０．０１質量％〜６．０質量％である請求項７から９のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１１】
クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、０．２５質量％〜１５０質量％である請求項７から１０のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１２】
糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する請求項７から１１のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧治療剤であるカンデサルタンのプロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法に関し、医療分野における発明である。
【背景技術】
【０００２】
カンデサルタンは、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの受容体拮抗作用を有し、高血圧疾患や、心臓肥大、心不全、心筋梗塞等の心疾患、発作、大脳卒中及び腎炎などの循環系疾病のための有用な治療剤である。また、前記カンデサルタンのプロドラッグとして、経口投与した際の吸収性がより向上したカンデサルタンシレキセチルが知られている。
前記カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン誘導体は、製剤化の際の圧力、摩擦、熱などにより不安定化することが知られている（非特許文献１参照）。これらのカンデサルタン及びカンデサルタン誘導体の安定化を目的として、カンデサルタンシレキセチルなどの薬剤と、ポリエチレングリコール６０００などの低融点油脂状物質とを含有する経口用医薬組成物が報告され、該組成物において温度安定性が向上することが開示されている（特許文献１参照）。
このポリエチレングリコールなどの低融点物質を添加する提案では、粉末の状態で添加する例と、水に溶解して添加する例が記載されている。しかしながら、少量の添加物を組成物中により均一に添加するためには、溶液状態であることが望ましいと考えられ、その場合、粉末であるポリエチレングリコールなどを結合液に溶解する必要がある点で製造工程が煩雑となるという問題がある。
【０００３】
一方、可塑剤の一種であるクエン酸トリエチルは、従来より、錠剤や顆粒のコーティング、カプセル皮膜、フィルムなどへの配合剤として用いられている（非特許文献２参照）。しかしながら、クエン酸トリエチルをコーティング皮膜中に混合するのではなく、主薬と混合した態様や、クエン酸トリエチルとの混合により原薬が安定化することについてはこれまで報告されていない。
【０００４】
したがって、製剤化に際し、粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性を向上させた前記カンデサルタン及びカンデサルタン誘導体を安定化した組成物及びその製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１９４２１８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７（２），１８２−１８６（１９９９）
【非特許文献２】医薬品製剤化方略と新技術  シーエムシー出版第一刷  第１８１ページ〜第１８５ページ（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性を向上させたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含むことを特徴とする組成物である。
＜２＞  混合物が、攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかである前記＜１＞に記載の組成物である。
＜３＞  クエン酸トリエチルの含有量が、０．００８質量％〜４．８質量％である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の組成物である。
＜４＞  クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、０．０１質量％〜６．０質量％である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の組成物である。
＜５＞  クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、０．２５質量％〜１５０質量％である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の組成物である。
＜６＞  糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜７＞  カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合して混合物を得る工程を含むことを特徴とする組成物の製造方法である。
＜８＞  混合が、攪拌混合及び流動層混合のいずれかである前記＜７＞に記載の組成物の製造方法である。
＜９＞  クエン酸トリエチルの含有量が、０．００８質量％〜４．８質量％である前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１０＞  クエン酸トリエチルの混合物における含有量が、０．０１質量％〜６．０質量％である前記＜７＞から＜９＞のいずれかに記載の組成物である。
＜１１＞  クエン酸トリエチルのカンデサルタンシレキセチルに対する配合量が、０．２５質量％〜１５０質量％である前記＜７＞から＜１０＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１２＞  糖類及び結合剤の少なくともいずれかを更に含有する前記＜７＞から＜１１＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、粉末を溶解する工程のない簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性を向上させたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（組成物）
本発明の組成物は、少なくともカンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物を含んでなり、更に必要に応じて、糖類、結合剤などのその他の成分を含む。
前記組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤状、顆粒状などが挙げられる。これらの中でも、錠剤状が好ましい。
前記混合物は、攪拌混合物及び流動層混合物のいずれかであることがより好ましい。また、前記混合物は、攪拌造粒物、流動層造粒物などの造粒物であってもよい。
【００１１】
＜カンデサルタンシレキセチル＞
カンデサルタンシレキセチルは、カンデサルタンのプロドラッグである。
前記カンデサルタンの化学名は、２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、２−エトキシ−１−［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、又は２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸であり、その構造式は下記構造式（１）の通りである。
【化１】
2013014547.tif 000002
【００１２】
前記カンデサルタンシレキセチルの化学名は、（ＲＳ）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートであり、その構造式は下記構造式（２）の通りである。
前記カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管から吸収される間に、急速かつ完全にカンデサルタンに加水分解される。前記カンデサルタンシレキセチルは、白色からオフホワイトの粉末であり、水及びメタノールにはほとんど不溶性である。前記カンデサルタンシレキセチルは、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。該市販品としては、例えば、ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ（Ａｓｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．，Ｔｅｖａ−Ｔｅｃｈ  ｓｉｔｅ製）などが挙げられる。
【化２】
2013014547.tif 000003
【００１３】
前記カンデサルタンシレキセチルの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．４質量％〜３０質量％が好ましく、１質量％〜２４質量％がより好ましい。前記含有量が、０．４質量％未満であると、１錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがあり、３０質量％を超えると、１錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。
【００１４】
＜クエン酸トリエチル＞
前記クエン酸トリエチルは、可塑剤の一種であり、従来、錠剤又は顆粒のコーティング、カプセル皮膜、フィルムなどへの配合剤として用いられている。しかしながら、コーティングを目的とせず、主薬であるカンデサルタンシレキセチルと混合された態様や、混合によりカンデサルタンシレキセチル原薬が安定化することについてはこれまでに報告されていない。
前記クエン酸トリエチルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、市販品を用いることができる。該市販品としては、例えば、シトロフレックス−２（森村商事株式会社製）などが挙げられる。
【００１５】
前記クエン酸トリエチルの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．００８質量％〜４．８質量％が好ましく、０．０８質量部〜１．６質量部がより好ましい。前記含有量が、０．００８質量％未満であると、安定化効果が低いことがあり、４．８質量％を超えると、打錠末における流動性の低下を生じることがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、安定化効果及び打錠末の流動性の点で有利である。
【００１６】
また、前記クエン酸トリエチルの前記混合物における含有量としては、０．０１質量％〜６．０質量％が好ましく、０．１質量％〜４．０質量％がより好ましく、０．５質量％〜２．０質量％が特に好ましい。前記含有量が、０．０１質量％未満であると、安定化効果が低いことがあり、６．０質量％を超えると、顆粒の流動性が悪化することがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、カンデサルタンシレキセチルの安定化効率、カンデサルタンシレキセチルを含有する顆粒の取り扱いやすさ、及び溶出率の点で有利である。
【００１７】
また、前記クエン酸トリエチルの前記カンデサルタンシレキセチルに対する配合量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．２５質量％〜１５０質量％が好ましく、０．２５質量％〜１００質量％がより好ましく、２．５質量％〜５０質量％が特に好ましい。前記配合量が、０．２５質量％未満であると、安定化効果が低いことがあり、１５０質量％を超えると、顆粒の流動性が悪化することがある。一方、前記配合量が、より好ましい範囲であると、カンデサルタンシレキセチルの安定化効率、及びカンデサルタンシレキセチルを含有する顆粒の取り扱いやすさの点で有利である。
【００１８】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、通常、医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖類、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料などが挙げられる。
前記その他の成分は、前記混合物に含まれていてもよく、また、前記混合物とは別に添加する添加物（いわゆる後末）に含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよい。
【００１９】
＜＜糖類＞＞
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの中でも、乳糖、マンニトールが好ましい。
【００２０】
＜＜結合剤＞＞
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
前記結合剤は、前記組成物に必ずしも含まれていなくてもよいが、含まれている場合には、前記結合剤の前記組成物における含有量としては、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。
【００２１】
前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
前記崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。
前記嬌味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。
前記香料としては、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。
【００２２】
（組成物の製造方法）
本発明の組成物の製造方法は、少なくとも混合工程を含み、更に必要に応じて適宜選択した、造粒工程、解砕工程、打錠成型工程などのその他の工程を含む。
【００２３】
＜混合工程＞
前記混合工程は、少なくとも前記カンデサルタンシレキセチルと、前記クエン酸トリエチルとを混合して混合物を得る工程である。
前記混合の方法としては、前記カンデサルタンシレキセチルと前記クエン酸トリエチルとが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、練合、捏和、篩過、攪拌混合、流動層混合（噴霧）などが挙げられる。これらの中でも、練合、攪拌混合、流動層混合が、クエン酸トリエチルとカンデサルタンシレキセチルとを均一に混合できる点で好ましい。
前記混合に用いる装置としては、例えば、攪拌造粒装置、高速攪拌造粒装置、流動層造粒装置などが挙げられる。
【００２４】
＜その他の工程＞
＜＜造粒工程＞＞
前記造粒工程は、少なくとも前記カンデサルタンシレキセチルと、前記クエン酸トリエチルと、その他の成分とを造粒する工程である。
前記造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。
前記造粒工程により、同時に前記混合工程を行うこともでき、カンデサルタンシレキセチルと、クエン酸トリエチルとを混合してなる混合物として、攪拌造粒物、流動層造粒物などの造粒物を得ることができる。
【００２５】
＜＜解砕工程＞＞
前記解砕工程は、前記造粒工程において作製した前記造粒物において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の前記造粒物を得る工程である。
前記解砕工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩（例えば、５００μｍメッシュの篩）で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、コーミル（株式会社パウレック製）などが挙げられる。
【００２６】
＜＜打錠成型工程＞＞
前記打錠成型工程は、前記混合工程において得られた混合物を、打錠成型する工程である。
前記打錠成型工程における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｋｇ／ｃｍ２〜２，０００ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、５００ｋｇ／ｃｍ２〜１，０００ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。前記圧力が、３００ｋｇ／ｃｍ２未満であると、十分な錠剤硬度が得られないことがあり、２，０００ｋｇ／ｃｍ２を超えると、カンデサルタンシレキセチルが打圧により過度に不安定化することがあり、また杵などへの負担が増大することがある。一方、前記圧力が、より好ましい範囲であると、適度な錠剤硬度、及びカンデサルタンシレキセチルや杵などへの負担軽減の点で有利である。
前記打錠成型に用いる装置としては、例えば、オートグラフ（株式会社島津製作所製）、回転式打錠機（株式会社菊水製作所製）などが挙げられる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００２８】
（実施例１）
下記表１に示す通り、カンデサルタンシレキセチル４ｇ、コーンスターチ２０ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース３ｇ、乳糖６７ｇを加え、攪拌造粒装置（商品名：メカノミル（１Ｌ）、岡田精工株式会社製）を用いて混合し、次いで、クエン酸トリエチル６ｇを溶解させた適量の水を結合液として攪拌混合した。目開き５００μｍの篩で解砕した後に、流動層乾燥させた。次いで、得られた混合物１００ｇに対して結晶セルロース２０ｇ、カルメロースカルシウム４ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを加え、万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）を用いて９００ｋｇ／ｃｍ２の圧力にて打錠して製錠し、１錠あたり１２５．０ｍｇの実施例１の組成物（錠剤）を作製した。
【００２９】
＜評価＞
作製した組成物（錠剤）について、以下のように評価した。
＜＜カンデサルタンシレキセチルの類縁物質の測定＞＞
作製した組成物（錠剤）について、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質、即ち、カンデサルタンシレキセチルの分解物質の量を、以下のＨＰＬＣ条件により測定した。また、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質量は、ＨＰＬＣのカンデサルタンシレキセチル原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。
−試料溶液の調製−
得られた組成物（錠剤）に、水４．０ｍＬを加え、１０分間の超音波処理により錠剤を崩壊させた。次いでアセトニトリル１０．０ｍＬとし、カンデサルタンシレキセチルを溶解させ、０．４５μｍフィルター（商品名：Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＨ、ミリポア社製）を用いてろ過したものを、ＨＰＬＣに呈する試料溶液とした。
−ＨＰＬＣ条件−
装置：    日立Ｄ７０００−２
カラム：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−４  ３μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３０℃
注入量：  １０μＬ
検出：    ＵＶ  ２５４ｎｍ
流量：    １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：アセトニトリル：水：酢酸＝１０：９０：１（体積比）の溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水：酢酸＝９０：１０：１（体積比）の溶液
勾配スケジュール：
Ａ                  Ｂ
０ｍｉｎ〜３０．０ｍｉｎ  ４２％−＞  ０％    ５８％−＞１００％
３０．０ｍｉｎ〜３２．５ｍｉｎ        ０％            １００％
３２．５ｍｉｎ〜３３．０ｍｉｎ    ０％−＞４２％  １００％−＞  ５８％
３３．０ｍｉｎ〜３６．０ｍｉｎ      ４２％              ５８％
収集時間：３６ｍｉｎ
【００３０】
＜＜温度安定性評価試験＞＞
得られた錠剤を試料瓶に入れた密封条件において、下記表２に示す通り、５０℃苛酷条件下で１週間又は４週間保存した後、上記測定方法を用いてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質を測定した。結果を表２に示す。
なお、表２中の「冷所」とは、約４℃にて２週間保存した条件を示す。
【００３１】
（実施例２〜５）
実施例１において、下記表１に示す通りの組成とした以外は、実施例１と同様にして実施例２〜５の組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２に示す。
【００３２】
（比較例１）
実施例１において、下記表１に示す通り、クエン酸トリエチルを添加しなかったこと以外は、実施例１と同様にして比較例１の組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２に示す。
【００３３】
【表１】
2013014547.tif 000004
【００３４】
【表２】
2013014547.tif 000005
【００３５】
その結果、クエン酸トリエチルを添加した組成物（実施例１〜５）は、未添加の組成物（比較例１）に比べて類縁物質の増加が抑制されることが分かった。
【００３６】
（比較例２〜６）
実施例１〜５において、クエン酸トリエチルに代えて、同質量のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）を用いた以外は、それぞれ実施例１〜５と同様にして比較例２〜６の組成物（錠剤）を作製し、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表３に示す。
ただし、ＰＥＧ６０００は、粉体であるため、比較例２〜６では、予めＰＥＧ６０００を適量の水に溶解して液体状に調整する溶解工程が余分に必要であった。
なお、比較例２〜６は、特開平５−１９４２１８号公報に記載の発明に相当する。
【００３７】
【表３】
2013014547.tif 000006
【００３８】
その結果、クエン酸トリエチルは、ＰＥＧ６０００と同程度の安定化効果を得ることが明らかとなった。また、ＰＥＧ６０００を用いた場合と比べて、液体であるクエン酸トリエチルを用いた場合には、余分な溶解工程が不要であり、工程上有益であった。
【００３９】
（実施例６及び比較例７）
上記実施例１〜５及び比較例２〜６との比較により、液体であるクエン酸トリエチルを用いた場合には、余分な溶解工程が不要であり、工程上有益であった。そこで、クエン酸トリエチルと同じく、液体の可塑剤であるグリセリンを用いた場合においても同様の効果が得られるか否かを調べた。
具体的には、実施例１において、下記表４に示す組成を用いた以外は、実施例１と同様にして実施例６の組成物（錠剤）を作製し、下記表５に示す通り、５０℃苛酷条件下で１週間又は２週間保存した後、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表５に示す。
また、実施例６において、下記表４に示す通り、クエン酸トリエチルに代えて、濃グリセリンを用いた以外は、実施例６と同様にして比較例７の組成物（錠剤）を作製し、下記表４に示す通り、５０℃苛酷条件下で１週間又は２週間保存した後、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表５に示す。
【００４０】
【表４】
2013014547.tif 000007
【００４１】
【表５】
2013014547.tif 000008
【００４２】
その結果、グリセリンを添加した比較例７の類縁物質増加量は非常に多く、クエン酸トリエチルの安定化効果が高いことが明らかとなった。したがって、液体の可塑剤であってもクエン酸トリエチルと同様の効果が得られる訳ではなく、クエン酸トリエチルに特有の安定化効果であることが分かった。
【００４３】
なお、実施例１〜６及び比較例１〜７で用いた各成分の具体的な内容は、下記表６に示す通りである。
【００４４】
【表６】
2013014547.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の組成物及びその製造方法は、粉末を溶解する工程のない可塑剤を混合するのみの簡便な操作により、打錠によるストレスを軽減し、温度安定性に優れたカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができるので、医薬組成物として好適に利用可能である。