(57)【要約】【課題】磁性体粒子の外部磁場に対する非線形応答性を利用した局所加温可能な磁気加温装置を提供すること。【解決手段】  本発明の磁気加温装置は、ゼロ磁場領域を磁気加温する磁気加温装置であって、前記ゼロ磁場領域を生成するように磁場を発生する磁場発生手段と、前記ゼロ磁場領域を含む所定領域に交流磁場を印加し、前記ゼロ磁場領域に含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる磁化変化手段とを備える。さらに、前記磁場発生手段は、前記所定領域のうち、前記ゼロ磁場領域外に含まれる磁性体粒子の磁化変化を制限し得る。更に、前記ゼロ磁場領域の物理量が変化するように前記磁場発生手段への電流供給を制御する制御手段を備え得る。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼロ磁場領域を磁気加温する磁気加温装置であって、
前記ゼロ磁場領域を生成するように磁場を発生する磁場発生手段と、
前記ゼロ磁場領域を含む所定領域に交流磁場を印加し、前記ゼロ磁場領域に含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる磁化変化手段と
を備えた磁気加温装置。
【請求項２】
前記磁場発生手段は、前記所定領域のうち、前記ゼロ磁場領域外に含まれる磁性体粒子の磁化変化を制限する、請求項１に記載の磁気加温装置。
【請求項３】
前記ゼロ磁場領域の物理量が変化するように前記磁場発生手段への電流供給を制御する制御手段を備えた、請求項１又は請求項２に記載の磁気加温装置。
【請求項４】
前記制御手段は、外部からの入力に基づいて前記磁場の発生を制御する、請求項１から請求項３のうちの一項に記載の磁気加温装置。
【請求項５】
前記ゼロ磁場領域の前記物理量は、前記ゼロ磁場領域の位置、大きさ、範囲、形状のうちの少なくとも１つである、請求項３又は請求項４に記載の磁気加温装置。
【請求項６】
ゼロ磁場領域を磁気加温する磁気加温方法であって、
前記ゼロ磁場領域を生成するように磁場を発生する磁場発生工程と、
前記ゼロ磁場領域を含む所定領域に交流磁場を印加し、前記ゼロ磁場領域に含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる磁化変化工程と
を包含する磁気加温方法。
【請求項７】
前記磁場発生工程は、前記所定領域のうち、前記ゼロ磁場領域外に含まれる磁性体粒子の磁化変化を制限する制限工程を包含する、請求項６に記載の磁気加温方法。
【請求項８】
前記磁場発生工程は、前記ゼロ磁場領域の物理量が変化するように電流供給を制御する制御工程を包含する、請求項６又は請求項７に記載の磁気加温方法。
【請求項９】
前記制御工程は、外部からの入力に基づいて前記磁場の発生を制御する、請求項６から請求項８のうちの一項に記載の磁気加温方法。
【請求項１０】
前記ゼロ磁場領域の前記物理量は、前記ゼロ磁場領域の位置、大きさ、範囲、形状のうちの少なくとも１つである、請求項８又は請求項９に記載の磁気加温方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゼロ磁場領域を磁気加温する磁気加温装置及び磁気加温方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、温熱療法（磁気温熱療法）が注目を集めている。本治療法においては、例えば磁性体粒子を発熱体として癌細胞に対して加温する。磁性体粒子を血管などから体内に注入した後に交流磁場を印加することにより磁性体粒子の発熱を誘導し、その熱により癌組織を加温し癌細胞を死滅させることができる（非特許文献１）。
【０００３】
また、最近、磁性体粒子と薬剤とを封入した温度感受性リポソームを用いた癌の化学療法（非特許文献２）や熱誘導による遺伝子発現を利用した遺伝子治療法（非特許文献３）が検討されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Murase K, et al. Simulation and experimental studies on magnetic hyperthermia with use of superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Radiol Phys Technol 2011; 4:194-202.
【非特許文献２】Tagami T, et al. MRI monitoring of intratumoral drug delivery and prediction of the therapeutic effect with a multifunctional thermosensitive liposome. Biomaterials 2011; 32:6570-6578.
【非特許文献３】Eker OF, et al. Combination of cell delivery and thermoinducible transcription for in vivo spatiotemporal control of gene expression: a feasibility study. Radiology 2011; 258:496-504.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、これらの方法では目的部位のみを加温するということができないため、正常組織に悪影響を与える。これらの治療法の有効性を高めるためには目的部位のみを選択的に加温することが望まれる。
【０００６】
本発明は、上記課題を鑑みてなされたものであり、その目的は、磁性体粒子の外部磁場に対する非線形応答性を利用した局所加温可能な磁気加温装置及び磁気加温方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明に係る磁気加温装置は、ゼロ磁場領域を磁気加温する磁気加温装置であって、前記ゼロ磁場領域を生成するように磁場を発生する磁場発生手段と、前記ゼロ磁場領域を含む所定領域に交流磁場を印加し、前記ゼロ磁場領域に含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる磁化変化手段とを備える。
【０００８】
本発明に係る磁気加温装置において、前記磁場発生手段は、前記所定領域のうち、前記ゼロ磁場領域外に含まれる磁性体粒子の磁化変化を制限し得る。
【０００９】
本発明に係る磁気加温装置において、前記ゼロ磁場領域の物理量が変化するように前記磁場発生手段への電流供給を制御する制御手段を備え得る。
【００１０】
本発明に係る磁気加温装置において、前記制御手段は、外部からの入力に基づいて前記磁場の発生を制御し得る。
【００１１】
本発明に係る磁気加温装置において、前記ゼロ磁場領域の前記物理量は、前記ゼロ磁場領域の位置、大きさ、範囲、形状のうちの少なくとも１つであり得る。
【００１２】
上記目的を達成するために、本発明に係る磁気加温方法は、ゼロ磁場領域を磁気加温する磁気加温方法であって、前記ゼロ磁場領域を生成するように磁場を発生する磁場発生工程と、前記ゼロ磁場領域を含む所定領域に交流磁場を印加し、前記ゼロ磁場領域に含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる磁化変化工程とを包含する。
【００１３】
本発明に係る磁気加温方法において、前記磁場発生工程は、前記所定領域のうち、前記ゼロ磁場領域外に含まれる磁性体粒子の磁化変化を制限する制限工程を包含し得る。
【００１４】
本発明に係る磁気加温方法において、前記磁場発生工程は、前記ゼロ磁場領域の物理量が変化するように電流供給を制御する制御工程を包含し得る。
【００１５】
本発明に係る磁気加温方法において、前記制御工程は、外部からの入力に基づいて前記磁場の発生を制御し得る。
【００１６】
本発明に係る磁気加温方法において、前記ゼロ磁場領域の前記物理量は、前記ゼロ磁場領域の位置、大きさ、範囲、形状のうちの少なくとも１つであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本実施形態に係る磁気加温装置１００の模式図を示す。
【図２】図２は、本発明に係る磁気加温方法の原理を示す図である。
【図３】図３は、１次元のオフセット磁場（磁場発生手段１１０によって発生される直流磁場）が存在する場合の発熱量とオフセット磁場強度の関係を示す。
【図４】図４は、ゼロ磁場領域Ａの位置変化を示す。
【図５】図５は、本発明による磁気加温装置における入力電流の大きさの決定手法を説明する図である。
【図６】図６は、ゼロ磁場領域Ａの物理量の変化に対応するイメージである。
【図７】図７は、本実施形態に係る磁気加温方法の工程を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、図面を参照して、本発明を説明する。なお、本発明は以下に説明する実施形態や図面に記載される構成に限定されることを意図せず、当該構成と均等な構成も含む。
［磁気加温装置］
図１は、本実施形態に係る磁気加温装置１００の模式図を示す。磁気加温装置１００はゼロ磁場領域Ａを磁気加温する磁気加温装置である。磁気加温装置１００は、磁場発生手段１１０と磁化変化手段１２０と制御手段１３０とを備える。
【００１９】
磁場発生手段１１０は、ゼロ磁場領域Ａを生成するように磁場を発生する。磁場発生手段１１０は、例えば、３方向（ｘ方向、ｙ方向、ｚ方向）に配置された３組のマックスウェルコイルである。磁場発生手段１１０は、直流磁場を発生し、さらに、直流磁場の大きさや発生方向を制御することができる。また、付与する直流磁場の並進制御や直流磁場の付与角度の制御を行い得る。互いに反対方向に電流を流した３組のマクスウェルコイルを用いて３次元空間でゼロ磁場領域を生成する。磁場発生手段１１０は、ゼロ磁場領域Ａ外に含まれる磁性体粒子を磁気的に飽和する。
【００２０】
磁化変化手段１２０は、ゼロ磁場領域Ａを含む所定領域に交流磁場を印加し、ゼロ磁場領域Ａに含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる。磁化変化手段１２０は、例えば、交流磁場発生用のコイルである。磁化変化手段１２０がゼロ磁場領域Ａを含む所定領域に交流磁場を印加した結果、ゼロ磁場領域Ａに含まれる磁性体粒子の磁化が変化し、ゼロ磁場領域Ａ外の発熱が抑えられ、ゼロ磁場領域Ａ内のみを磁気加温することができる。原理の詳細は図２を参照して後述する。
【００２１】
磁化変化手段１２０は、容器Ｂに巻きつくように、容器Ｂの周囲に設けられている。容器Ｂには、磁性体粒子を混合したゲルファントムが入っている。例えば磁性体粒子はマグネタイトであり、粒子径は１０ｎｍ〜３０nｍである。なお、磁性体粒子の種類、粒子径は、交流磁場を印加することによって磁性体粒子の磁化を変化し得る限りは、これらに限定されない。例えば、磁性体粒子はマグヘマイトであり、粒子径は１０ｎｍ〜３０ｎｍであり得る。また、磁性体粒子はフェライト系粒子であり、粒子径は１００μｍ前後であり得る。さらに、１０ｎｍ〜３０ｎｍのフェライト微粒子をゲルに包含して５０μｍ〜１０００μｍの大きさにして使用することもできる。
【００２２】
制御手段１３０は、ゼロ磁場領域Ａの物理量が変化するように磁場発生手段１１０への電流供給を制御する。ゼロ磁場領域Ａの物理量は、例えば、ゼロ磁場領域Ａの位置である。３組のマクスウェルコイルペアに流す電流の大きさを変えることによってゼロ磁場領域Ａの位置を３次元空間で自由に移動さすことができる。マクスウェルコイルペアに流す電流の大きさの決定については、図４を参照して後述する。制御手段１３０は、例えば、データを演算するために適した演算機（ＰＣ）である。制御手段１３０への入力に応じて、磁場発生手段１１０への電流供給が制御される。
【００２３】
図２は、本発明に係る磁気加温方法の原理を示す図である。以下、図２を参照して、本発明に係る磁気加温方法の原理を説明する。
【００２４】
ゼロ磁場領域Ａ内に存在する磁性体粒子の磁化は、外部から印加した交流磁場に応じて変化するため発熱する（図２（ａ））。それに対して、ゼロ磁場領域Ａ外（直流磁場が印加されている領域）の磁性体粒子の磁化変化は制限されるため、磁化変化が小さくなり発熱も抑制される（図２（ｂ））。すなわちゼロ磁場領域Ａを含む所定領域に交流磁場を印加した場合、ゼロ磁場領域Ａに含まれる磁性体粒子の磁化が変化するのに対して、ゼロ磁場領域Ａ外に含まれる磁性体粒子の磁化の変化が小さくなることを利用したものである。
【００２５】
なお、発熱のメカニズムは、磁性体粒子の大きさに依存する。磁性体粒子の径が大きい（約１００ｎｍ以上）場合には、主にヒステリシス損失で発熱する。磁性体粒子の磁化の変化によって、ヒステリシス損失が生じる。磁性体粒子の径が約１０ｎｍ〜約１００ｎｍくらいでは、主に磁気モーメントと粒子も回転して発熱する。この発熱メカニズムをブラウン緩和という。また、磁性体粒子の粒子径が約１０ ｎｍより小さい場合には、主に磁気モーメントだけ回転して発熱する。この発熱メカニズムをニール緩和という。
【００２６】
粒子の回転による発熱は、主に摩擦熱によるものである。磁気モーメントの回転による発熱は、磁性体粒子の磁化の磁場に対する遅れによって誘発される。すなわち、磁性体粒子に交流磁場を印加すると磁化の向きが変化するが、交流磁場の周波数が増加するとその変化に追随できなくなり、その遅れが熱となる。従って、交流磁場の周波数増加に伴い、発熱量が増加する。
【００２７】
図３は、１次元のオフセット磁場（磁場発生手段１１０によって発生される直流磁場）が存在する場合の発熱量とオフセット磁場強度の関係を示す。縦軸は発熱量（Ｗ／ｍ3）であり、横軸は、「オフセット磁場強度／交流磁場強度」である。交流磁場強度は、磁化変化手段１２０によって印加された交流磁場の強度である。交流磁場の周波数は６００ｋＨｚであり、交流磁場の強度は１０ｍＴであり、磁性体粒子（マグネタイト）の粒子径は２０ｎｍである。オフセット磁場が大きい領域では磁化の変化が抑制されるため磁性体粒子の発熱量が減少することが分かる。一方、オフセット磁場が小さい領域（ゼロ磁場領域）では、磁性体粒子の磁化の変化が抑制されないため交流磁場印加によって磁性体粒子の発熱量が増加することが分かる。
【００２８】
図３を参照して説明したことから、磁場発生手段１１０によって発生される直流磁場の強度、磁化変化手段１２０によって印加された交流磁場の強度、交流磁場の周波数に基づいて、磁性体粒子の発熱量を制御し得ることが理解し得る。
【００２９】
図４は、ゼロ磁場領域Ａの位置変化を示す。図４（ａ）はゼロ磁場領域Ａが中心に位置する例を示す。図４（ｂ）はゼロ磁場領域Ａを所望の位置に移動させた例を示す。制御手段１３０は、ゼロ磁場領域Ａの位置が変化するように磁場発生手段１１０への電流供給を制御する。３組のマクスウェルコイルペアに流す電流の大きさを変えることによってゼロ磁場領域Ａの位置を３次元空間で自由に移動さすことができる。
【００３０】
図５は、本発明による磁気加温装置における入力電流の大きさの決定手法を説明する図である。以下、図５を参照して、マクスウェルコイルペアに流す電流の大きさの決定手法について説明する。本発明において、制御手段１３０は、マクスウェルコイルペアに流す電流の大きさに基づいて磁場の発生を制御する。以下、ビオ・サバールの法則を用いてゼロ磁場領域を作成するためのコイル電流を決定する方法を説明する。
【００３１】
４つのコイルを使用する場合（２次元）を考える。図５において、ＦＯＶ（Ｆｉｅｌｄ Ｏｆ Ｖｉｅｗ）は、観測視野を示す。位置（ｘ，ｙ）における磁場強度のｘ方向成分Ｂxとｙ方向成分Ｂyとは、それぞれ次式で表される。
【００３２】
【数１】
2013123566.tif 000003
ここで、添え字のｉはコイルの番号を示す。また、Ｂix（ｘ，ｙ）およびＢiy（ｘ，ｙ）はそれぞれ i 番目のコイルに単位電流（１Ａ）を流した時の位置（ｘ，ｙ）における磁場強度のｘ方向の成分およびｙ方向の成分を表し、ビオ・サバ―ルの法則を用いて求めることが出来る。したがって、磁場強度のｘ方向成分Ｂxのｘ方向の勾配と磁場強度のｙ方向成分Ｂyのｙ方向の勾配は次式で表される。
【００３３】
【数２】
2013123566.tif 000004
以上を行列式で表すと、磁場ゼロ領域では次式で表される。
【００３４】
【数３】
2013123566.tif 000005
ここで、Ｉ1、Ｉ2、Ｉ3、Ｉ4はぞれぞれコイル１、コイル２，コイル３，コイル４に流す電流の大きさを表す。また、Ｇxはｘ方向の磁場勾配の大きさを表し、Ｇyはｙ方向の磁場勾配の大きさを表す。したがって、ゼロ磁場領域Ａの位置（ｘ，ｙ）、ＧxおよびＧyを与えれば、上記の行列式を次式の逆行列を用いて解くことによってそれぞれのコイルに流す電流が求まる。
【００３５】
【数４】
2013123566.tif 000006
位置（ｘ，ｙ）をθiだけ回転した座標での位置を（ｘi，ｙi）とすると、次式の関係が成立する。但し、図５の場合には、θ1＝０、θ2＝π／２、θ3＝π、θ4＝３π／２となる。
【００３６】
【数５】
2013123566.tif 000007
したがって、次式が得られる。
【００３７】
【数６】
2013123566.tif 000008
図６は、ゼロ磁場領域Ａの物理量の変化に対応するイメージである。ゼロ磁場領域Ａの物理量は、ゼロ磁場領域Ａの位置、大きさ、範囲、形状のうちの少なくとも１つである。外部からの制御手段への入力に基づいてゼロ磁場領域Ａの物理量を制御するためのマクスウェルコイルペアへの電流の大きさが算出される。
【００３８】
【表１】
2013123566.tif 000009
図６（ａ）は、ゼロ磁場領域Ａの中心の位置が（０ｃｍ，０ｃｍ）である例を示す。図６（ｂ）は、ゼロ磁場領域Ａの中心の位置が（−２ｃｍ，−１ｃｍ）に移動した例を示す。図６（ｃ）は、ゼロ磁場領域Ａの中心の位置が（２ｃｍ，１ｃｍ）に移動した例を示す。図６（ｄ）は、ゼロ磁場領域Ａの中心の位置が（２ｃｍ，１ｃｍ）であり、ゼロ磁場領域Ａの形状がｘ方向に沿って長い例を示す。図６（ｅ）は、ゼロ磁場領域Ａの中心の位置が（２ｃｍ，１ｃｍ）であり、ゼロ磁場領域Ａの形状がｙ方向に沿って長い例を示す。
【００３９】
以上、図１〜図６を参照して、本発明の磁気加温装置を説明した。本実施の形態では、磁場発生手段１１０として、３方向（ｘ方向、ｙ方向、ｚ方向）に配置された３組のマックスウェルコイルを利用したが、直流磁場を発生し、さらに、直流磁場の大きさや発生方向を制御することができ、また、付与する直流磁場の並進制御や直流磁場の付与角度の制御を行い得る限りは、磁場発生手段１１０は他のコイルであり得る。例えば、磁場発生手段１１０は、マックスウェルコイル以外のコイルの集合、または、マックスウェルコイルを含むコイルの集合であり得る。磁場発生手段１１０は、３方向より多くの方向、又は２方向に配置され得る。
［磁気加温方法］
以下、本発明の磁気加温方法を説明する。図７は、本実施形態に係る磁気加温方法の工程を示すフローチャートである。磁気加温方法は、ステップＳ１〜ステップＳ５を実行することにより実現され得る。
【００４０】
ステップＳ１：容器Ｂに、磁性体粒子を混合したゲルファントムを入れる。工程は、ステップＳ２に進む。
【００４１】
ステップＳ２：所定領域のうちゼロ磁場領域Ａにすべき位置を決める。位置は、所定領域内の所望の位置である。制御手段１３０への入力に応じてゼロ磁場領域Ａの位置を所望の位置に一致するように、磁場発生手段１１０への電流の大きさが算出される。制御手段１３０への入力に応じて、磁場発生手段１１０への電流供給が制御される。算出後、工程は、ステップＳ３に進む。
【００４２】
ステップＳ３：ステップＳ２における算出結果に基づいて、磁場発生手段１１０は、ゼロ磁場領域Ａを生成するように磁場を発生する。磁場発生手段１１０は、直流磁場を発生し、さらに、直流磁場の大きさや発生方向を制御することでゼロ磁場領域Ａが生成される。磁場発生手段１１０は、所定領域のうち、ゼロ磁場領域外に含まれる磁性体粒子の磁化変化を制限する。一方、ゼロ磁場領域Ａ内に含まれる磁性体粒子の磁化変化は制限されない。ゼロ磁場領域Ａが生成された後、工程は、ステップＳ４に進む。
【００４３】
ステップＳ４：磁化変化手段１２０は、所定領域に交流磁場を印加し、ゼロ磁場領域に含まれる磁性体粒子の磁化を変化させる。ゼロ磁場領域Ａ外の発熱が抑えられ、ゼロ磁場領域Ａ内のみを磁気加温することができる。
【００４４】
ステップＳ５：ゼロ磁場領域Ａにすべき位置を変更するか否かを判断する。ゼロ磁場領域Ａにすべき位置を変更する場合（ＹＥＳ）は、工程は、ステップＳ２に進む。ゼロ磁場領域Ａにすべき位置を変更しない場合（ＮＯ）は、工程は終了する。
【００４５】
以上、図７を参照して本発明の磁気加温方法を説明した。なお、ステップＳ２においてゼロ磁場領域Ａにすべき位置を決める場合、加温対象に応じて磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）等を用いることができる。
【００４６】
以上、図１〜図７を参照して、本発明の磁気加温装置及び磁気加温方法を説明した。本発明の実施形態では、加温対象として、磁性体粒子を混合したゲルファントムを採用した。しかし、加温対象はゲルファントムに限定されない。例えば、本発明の磁気加温装置を臨床に適用する場合には、加温対象は生体であり得る。また、本発明の磁気加温方法は、人を除く生体に適用可能である。容器Ｂに生体を入れることによって生体を局所的に加温し得る。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の磁気加温装置及び磁気加温方法によれば、３次元可動ゼロ磁場と磁性体粒子の外部磁場に対する非線形応答性を利用して、磁気温熱療法における加温を３次元で局所制御することができる。従って、局所の加温制御が３次元で可能となり、正常組織の温度上昇を抑制でき、副作用の少ない癌治療法が実現できる。また、温度感受性リポソームを用いた癌の化学療法や熱誘導遺伝子発現を用いた遺伝子治療法の有効性を高めることができる。例えば、磁性体粒子と薬剤とを封入した温度感受性リポソームを用いた癌の化学療法や熱誘導遺伝子発現を利用した遺伝子治療法等の実用化への道を拓くことが出来る。
【００４８】
なお、磁性体粒子は現在ＭＲＩの造影剤として実際の臨床現場で用いられているため、イメージングも可能である。したがって、本発明の磁気加温装置とＭＲＩとを融合すれば、ＭＲＩによるイメージングから腫瘍等の目的部位の位置が決定でき、その位置にゼロ磁場領域を移動させることによって局所の加温が実現できる。その結果、磁気温熱療法の有効性や治療成績を飛躍的に向上させることができる。
【００４９】
また、ＭＲＩは生体内の温度を非侵襲的に測定できるため、ＭＲＩによる温度計測と並行して磁気温熱療法も実施することができるため、位置だけでなく温度も制御できるようになり、磁気温熱療法の治療精度が更に向上するものと期待できる。
【００５０】
さらに、ゼロ磁場領域を生成するための磁場勾配を極力大きくすることでゼロ磁場領域を極力小さく絞ることができるため、新規材料の創生や創薬にも応用できる。
【符号の説明】
【００５１】
１００  磁気加温装置
１１０  磁場発生手段
１２０  磁化変化手段
１３０  制御手段
Ａ      ゼロ磁場領域
Ｂ      容器
【図１】
2013123566.tif 000010
【図２】
2013123566.tif 000011
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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