(57)【要約】【課題】本発明は、カルボン酸エステル化合物と１級又は２級モノアミン化合物から、効率的にアミド化合物を製造する方法をを提供する。【解決手段】金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
【請求項２】
前記触媒を構成する金属又は半金属原子がＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記触媒が、一般式（１）：
Ｍ（ＯＲ）ｍＸｎ          （１）
（式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇであり、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数であり、ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧１であり、ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧１であり、ＭがＭｇのとき、ｍ＋ｎ＝２かつｍ≧１である。）
で表される化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
さらにモレキュラーシーブの存在下に反応させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＴｉ又はＺｒである化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＡｌ又はＢである化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＭｇである化合物である請求項３又は４に記載の製造方法。
【請求項８】
前記第１級又は第２級モノアミン化合物１モルに対し、前記触媒を０．０５〜０．３モル使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物の反応を、芳香族炭化水素系溶媒又はハロゲン置換芳香族炭化水素系溶媒中で行う請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記カルボン酸エステル化合物が、モノカルボン酸エステル化合物である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記カルボン酸エステル化合物が、一般式（２）：
Ｒ１−（Ｖ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４          （２）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｖは、アルキレン基又はアルケニレン基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、ｐは０又は１であり、Ｒ４は低級アルキル基である。）
で表される化合物であり、前記第１級又は第２級モノアミン化合物が、一般式（３）：
ＨＮＲ２Ｒ３            （３）
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、水素原子又は式：−（Ｗ）ｑ−Ｚで表される基であり、Ｗはアルキレン基であり、ｑは０又は１であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ置換基を有していてもよく、或いは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）
で表される化合物であり、前記アミド化合物が、一般式（４）：
Ｒ１−（Ｖ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３          （４）
（式中、Ｒ１、Ｖ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
で表される化合物である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボン酸アミド化合物（以下、アミド化合物と表記する）は、多くの機能性有機化合物（高分子化合物、医薬、農薬等）又はその原料として有用である。このアミド化合物の製造方法としてこれまでに多くの報告例があるが、工業的スケールで効率よくアミド化合物を製造し得る方法は必ずしも多くない。
【０００３】
アミド化合物の製造方法として、カルボン酸エステルと第１級又は第２級アミン化合物の縮合反応を経てアミド化合物を製造する方法が種々報告されている。
【０００４】
例えば、非特許文献１には、カルボン酸エステルと第１級アミンを、ＤＭＦ中、１３５℃でマイクロ波処理することによりアミド化合物を製造する方法が報告されている。しかし、工業的に大スケールで製造するには使用困難なマイクロ波を用いており、その反応収率も低いため、満足いく方法ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Organic Letters, 13(11), 2884-2887 (2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、カルボン酸エステル化合物と第１級又は第２級モノアミン化合物から、効率的にアミド化合物を製造する方法をを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、金属又は半金属原子に少なくとも１つのアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることにより、効率的にアミド化合物を製造できることを見出した。かかる知見に基づき、更に検討を重ねた結果本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は以下の製造方法を提供する。
［項１］  金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
［項２］  前記触媒を構成する金属又は半金属原子がＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇである項１に記載の製造方法。
［項３］  前記触媒が、一般式（１）：
Ｍ（ＯＲ）ｍＸｎ          （１）
（式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇであり、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数であり、ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧１であり、ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧１であり、ＭがＭｇのとき、ｍ＋ｎ＝２かつｍ≧１である。）
で表される化合物である項１又は２に記載の製造方法。
［項４］  さらにモレキュラーシーブの存在下に反応させる項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
［項５］  前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＴｉ又はＺｒである化合物である項３又は４に記載の製造方法。
［項６］  前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＡｌ又はＢである化合物である項３又は４に記載の製造方法。
［項７］  前記触媒が、一般式（１）において、ＭがＭｇである化合物である項３又は４に記載の製造方法。
［項８］  前記第１級又は第２級モノアミン化合物１モルに対し、前記触媒を０．０５〜０．３モル使用する項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
［項９］  前記カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物の反応を、芳香族炭化水素系溶媒又はハロゲン置換芳香族炭化水素系溶媒中で行う項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
［項１０］  前記カルボン酸エステル化合物が、モノカルボン酸エステル化合物である項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
［項１１］  前記カルボン酸エステル化合物が、一般式（２）：
Ｒ１−（Ｖ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４          （２）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｖは、アルキレン基又はアルケニレン基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、ｐは０又は１であり、Ｒ４は低級アルキル基である。）
で表される化合物であり、前記第１級又は第２級モノアミン化合物が、一般式（３）：
ＨＮＲ２Ｒ３            （３）
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、水素原子又は式：−（Ｗ）ｑ−Ｚで表される基であり、Ｗはアルキレン基であり、ｑは０又は１であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環式炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ置換基を有していてもよく、或いは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）
で表される化合物であり、前記アミド化合物が、一般式（４）：
Ｒ１−（Ｖ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３          （４）
（式中、Ｒ１、Ｖ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
で表される化合物である項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、カルボン酸エステル化合物と第１級又は第２級モノアミン化合物から、効率的にアミド化合物を製造することができる。そのため、工業的スケールにおけるアミド化合物の製造方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】表６に記載されたエントリー１、３及び４について、反応時間と収率の関係を表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のアミド化合物の製造方法は、金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒の存在下、必要に応じ溶媒の存在下、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物を反応させることを特徴とする。本発明の製造方法は、多様な原料を用いて効率的にアミド化合物を製造することができる汎用性の高い方法である。
［カルボン酸エステル化合物］
本発明で用いるカルボン酸エステル化合物は、分子内にカルボン酸エステル基（例えば、カルボン酸低級アルキルエステル基）を有する化合物であれば特に限定はない。カルボン酸エステル基は、通常、分子内に少なくとも１個有していればよく、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個である。
【００１２】
カルボン酸エステル化合物としては、例えば、一般式（２）：
Ｒ１−（Ｖ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４          （２）
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環状炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環状炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｖは、アルキレン基又はアルケニレン基であり、これらの基はそれぞれ、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個の基で置換されていてもよく、ｐは０又は１であり、Ｒ４は低級アルキル基である。）で表される化合物が挙げられる。
【００１３】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１４】
Ｒ１で示される「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。
【００１５】
Ｒ１で示される「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ１で示される「低級アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルケニル基が挙げられる。
【００１７】
Ｒ１で示される「低級アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキニル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒ１で示される「ハロ低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１で示される「ハロ低級アルケニル基」としては、上記の低級アルケニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２−フルオロビニル基、２，２−ジフルオロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、２-フルオロ−１−プロペニル基、２，３，３，３−テトラフルオロ−１−プロペニル基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ１で示される「ハロ低級アルキニル基」としては、上記の低級アルキニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２−フルオロエチニル基、３，３−ジフルオロ−１−プロピニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ブチニル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１で示される「環式炭化水素基」としては、単環式又は二環式の炭化水素基が挙げられ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基等の３〜７員単環式炭化水素基；ナフチル基、テトラリニル基、インデニル基等の９〜１０員二環式炭化水素基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１で示される「ヘテロ環式基」としては、単環式又は二環式のヘテロ環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロ環式基；ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾピラニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロ環式基が挙げられる。好ましくは、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基等の酸素原子を１又は２個含む５〜６員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。
【００２３】
当該環状炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基及び低級アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個）の基で置換されていてもよい。
【００２４】
ここで、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００２５】
低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。
【００２６】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。
【００２７】
低級アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルケニル基が挙げられる。
【００２８】
低級アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキニル基が挙げられる。
【００２９】
ハロ低級アルキル基としては、上記の低級アルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００３０】
ハロ低級アルケニル基としては、上記の低級アルケニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２−フルオロビニル基、２，２−ジフルオロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、２-フルオロ−１−プロペニル基、２，３，３，３−テトラフルオロ−１−プロペニル基が挙げられる。
【００３１】
ハロ低級アルキニル基としては、上記の低級アルキニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２−フルオロエチニル基、３，３−ジフルオロ−１−プロピニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ブチニル基が挙げられる。
【００３２】
低級アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１〜３アルキレンジオキシ基が挙げられる。
【００３３】
Ｖで示される「アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１０のアルキレン基が挙げられる。
【００３４】
Ｖで示される「アルケニレン基」としては、例えば、少なくとも１個（好ましくは、１〜３個）の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖のＣ２〜２０のアルケニレン基が挙げられる。好ましくは、例えば、一般式（５）：
【００３５】
【化１】
2013163657.tif 000002
【００３６】
（式中、ｓは０〜１０の整数であり、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１〜３アルキル基であり、ｒは１、２又は３（好ましくは１又は２）であり、ｒが２又は３の場合、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは同一又は異なっていてもよい。）
で表される二価の基が挙げられる。
【００３７】
一般式（５）の構造式の左側の「・」印がＲ１と結合する位置を表し、構造式の右側の「・」印がカルボニル炭素（Ｃ＝Ｏ）と結合する位置を表す。一般式（５）の構造式において二重結合に由来する幾何異性体（Ｅ体又はＺ体）の全てを包含する。
【００３８】
一般式（５）において好ましくは、ｓは０〜６の整数であり、ｒが１又は２である。
【００３９】
Ｖで示される「アルキレン基」又は「アルケニレン基」は、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、シアノ基、ビニル基、エチニル基及びＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１個（好ましくは１〜３個、特に１個）の基で置換されていてもよい。
【００４０】
ｐは０又は１であり、好ましくは１である。
【００４１】
Ｒ４で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基等のＣ１〜３アルキル基が挙げられる。
［第１級又は第２級モノアミン化合物］
本発明で用いる第１級又は第２級モノアミン化合物は、分子内に反応性の窒素原子を１個有する第１級又は第２級アミン化合物であり、かかる化合物であれば特に限定はない。
【００４２】
第１級又は第２級モノアミン化合物としては、例えば、一般式（３）：
ＨＮＲ２Ｒ３            （３）
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、水素原子又は式：−（Ｗ）ｑ−Ｚで表される基であり、Ｗはアルキレン基であり、ｑは０又は１であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルケニル基、ハロ低級アルキニル基、環状炭化水素基又はヘテロ環式基であり、このうち当該環式炭化水素基及びヘテロ環式基はそれぞれ置換基を有していてもよく、或いは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子の場合を除く。）
で表される化合物が挙げられる。
【００４３】
Ｗで示される「アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等のＣ１〜１０アルキレン基（好ましくはＣ１〜６アルキレン基）が挙げられる。より好ましくはメチレン基である。
【００４４】
ｑは０又は１である。
【００４５】
Ｚで示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００４６】
Ｚで示される「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。
【００４７】
Ｚで示される「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。
【００４８】
Ｚで示される「低級アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルケニル基が挙げられる。
【００４９】
Ｚで示される「低級アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキニル基が挙げられる。
【００５０】
Ｚで示される「ハロ低級アルキル基」としては、上記の低級アルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
【００５１】
Ｚで示される「ハロ低級アルケニル基」としては、上記の低級アルケニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２−フルオロビニル基、２，２−ジフルオロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、２-フルオロ−１−プロペニル基、２，３，３，３−テトラフルオロ−１−プロペニル基が挙げられる。
【００５２】
Ｚで示される「ハロ低級アルキニル基」としては、上記の低級アルキニル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）で置換された基であり、例えば、２−フルオロエチニル基、３，３−ジフルオロ−１−プロピニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ブチニル基が挙げられる。
【００５３】
Ｚで示される「環式炭化水素基」としては、単環式又は二環式の炭化水素基が挙げられ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基等の３〜７員単環式炭化水素基；ナフチル基、テトラリニル基、インデニル基等の９〜１０員二環式炭化水素基が挙げられる。
【００５４】
Ｚで示される「ヘテロ環式基」としては、単環式又は二環式のヘテロ環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロリジリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式ヘテロ環式基；ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾピラニル基等の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロ環式基が挙げられる。好ましくは、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基等の酸素原子を１又は２個含む５〜６員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。
【００５５】
Ｚで示される「環式炭化水素基」又は「ヘテロ環式基」は、それぞれ置換基を有していてもよく、例えば、Ｃ１〜３アルキル基（メチル基等）、Ｃ１〜３アルコキシ基（メトキシ基等）、ハロゲン原子等からなる群より選ばれる少なくとも１個（さらに１〜３個、特に１個）の基で置換されていてもよい。
【００５６】
Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、当該含窒素ヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン等が挙げられる。
［アミド化合物］
カルボン酸エステル化合物と第１級又は第２級モノアミン化合物から縮合反応を経てアミド化合物を与える。
【００５７】
アミド化合物としては、一般式（４）：
Ｒ１−（Ｖ）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３          （４）
（式中、Ｒ１、Ｖ、ｐ、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。）
で表される化合物が挙げられる。
［触媒］
本発明で使用する金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒は、カルボン酸エステル化合物及び第１級又は第２級モノアミン化合物との縮合反応を促進する。当該金属又は半金属原子としては、例えば、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇが挙げられる。また、アルコキシ基の数は、金属又は半金属原子の価数に応じて変動するが、当該価数と同数であることが好ましい。
【００５８】
当該触媒として具体的には、一般式（１）：
Ｍ（ＯＲ）ｍＸｎ          （１）
（式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｂ又はＭｇであり、Ｒはアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数であり、ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧１であり、ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧１であり、ＭがＭｇのとき、ｍ＋ｎ＝２かつｍ≧１である。）
で表される化合物が挙げられる。
【００５９】
Ｒで示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖又は分岐のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等である。
【００６０】
Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
【００６１】
ＭがＴｉ又はＺｒのとき、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧２が好ましく、ｍ＋ｎ＝４かつｍ≧３がより好ましく、ｍ＝４かつｎ＝０が特に好ましい。
【００６２】
ＭがＡｌ又はＢのとき、ｍ＋ｎ＝３かつｍ≧２が好ましく、ｍ＝３かつｎ＝０がより好ましい。
【００６３】
ＭがＭｇのとき、ｍ＝２かつｎ＝０が好ましい。
【００６４】
一般式（１）の触媒の具体例としては、例えば、ＭがＴｉのとき、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトラプロポキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラブトキシド等のチタニウムテトラアルコキシド；クロロチタニウムトリメトキシド、クロロチタニウムトリエトキシド、クロロチタニウムトリプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、クロロチタニウムトリブトキシド等のハロチタニウムトリアルコキシド；ジクロロチタニウムジメトキシド、ジクロロチタニウムジエトキシド、ジクロロチタニウムジプロポキシド、ジクロロチタニウムジイソプロポキシド、ジクロロチタニウムジブトキシド等のジハロチタニウムアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラブトキシドである。
【００６５】
ＭがＺｒのとき、ジルコニウムテトラメトキシド、ジルコニウムテトラエトキシド、ジルコニウムテトラプロポキシド、ジルコニウムテトライソプロポキシド、ジルコニウムテトラブトキシド等のジルコニウムテトラアルコキシド；クロロジルコニウムトリメトキシド、クロロジルコニウムトリエトキシド、クロロジルコニウムトリプロポキシド、クロロジルコニウムトリイソプロポキシド、クロロジルコニウムトリブトキシド等のハロジルコニウムトリアルコキシド；ジクロロジルコニウムジメトキシド、ジクロロジルコニウムジエトキシド、ジクロロジルコニウムジプロポキシド、ジクロロジルコニウムジイソプロポキシド、ジクロロジルコニウムジブトキシド等のジハロジルコニウムアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、ジルコニウムテトラメトキシド、ジルコニウムテトラエトキシド、ジルコニウムテトライソプロポキシド、ジルコニウムテトラブトキシドである。
【００６６】
ＭがＡｌのとき、アルミニウムトリメトキシド、アルミニウムトリエトキシド、アルミニウムトリプロポキシド、アルミニウムトリイソプロポキシド、アルミニウムトリブトキシド等のアルミニウムトリアルコキシド；クロロアルミニウムジメトキシド、クロロアルミニウムジエトキシド、クロロアルミニウムジプロポキシド、クロロアルミニウムジイソプロポキシド、クロロアルミニウムジブトキシド等のハロアルミニウムジアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、アルミニウムトリイソプロポキシドである。
【００６７】
ＭがＢのとき、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリプロポキシボラン、トリイソプロポキシボラン、トリブトキシボラン等のトリアルコキシボラン；クロロジメトキシボラン、クロロジエトキシボラン、クロロジプロポキシボラン、クロロジイソプロポキシボラン、クロロジブトキシボラン等のハロジアルコキシボラン等が挙げられる。好ましくは、トリイソプロポキシボランである。
【００６８】
ＭがＭｇのとき、マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、マグネシウムジプロポキシド、マグネシウムジイソプロポキシド、マグネシウムジブトキシド等のマグネシウムジアルコキシド等が挙げられる。好ましくは、マグネシウムジエトキシドである。
【００６９】
本発明には、これら触媒の１種類又は２種類以上を任意の割合で用いることができる。
［製造方法］
本発明の製造方法は、別途又は反応系中で調製した、金属又は半金属原子に少なくとも１個のアルコキシ基が結合してなる触媒（特に、一般式（１）で表される触媒）の存在下、必要に応じ溶媒の存在下、カルボン酸エステル化合物（特に、一般式（２）で表される触媒）及び第１級又は第２級モノアミン化合物（特に、一般式（３）で表される触媒）を反応させることにより実施できる。
【００７０】
用いる溶媒としては、非プロトン性有機溶媒が好ましい。非プロトン性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、（o−、ｍ−又はｐ−）ジクロロベンゼン等のハロゲン置換芳香族炭化水素系溶媒；１，１，１−トリクロロエタン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００７１】
原料のカルボン酸エステル化合物又は第１級又は第２級モノアミン化合物の使用量は、通常、第１級又は第２級モノアミン化合物のモル数に対し、カルボン酸エステル化合物に含まれるエステル基のモル数が約０．５〜５倍モル、好ましくは約０．８〜２倍モル、より好ましくは約０．９〜１．２倍モル、さらに好ましくは約０．９５〜１．０５倍モル、特に好ましくは同モルとすることができる。本発明の製造方法では、原料の反応効率が良好であるため、エステル基と第１級又は第２級モノアミン化合物のモル数をほぼ同等にできるというメリットがある。即ち、工業的な大規模なスケールの反応において原料ロスが少ないという利点を有する。
【００７２】
触媒の使用量は、通常、原料である第１級又は第２級モノアミン化合物のモル数に対し、通常、約０．０１〜０．８倍モル、好ましくは約０．０２〜０．５倍モル、より好ましくは約０．０５〜０．３倍モルである。
【００７３】
本発明の製造方法では、さらにモレキュラーシーブを添加して、モレキュラーシーブの存在下に反応させることができる。これにより、上記のアミド化反応を飛躍的に促進できるため、アミド化合物をより効率的に製造することができる。用いるモレキュラーシーブは、アミド化反応によりエステルから脱離するアルコール（例えば、一般式（２）ではＲ４ＯＨ）や水等の反応に影響与える物質を吸着し得る空孔サイズを有するものが好ましい。例えば、モレキュラーシーブ３Ａ、４Ａ等が好ましい。モレキュラーシーブは、その効果を有効に発揮するために、通常、粉末状、粒子状等のものが好ましい。
【００７４】
モレキュラーシーブ存在下に反応させる場合、モレキュラーシーブの使用量は特に限定はないが、通常、第１級又は第２級モノアミン化合物の１モルあたり、約１０〜１０００ｇ、好ましくは約２０〜２００ｇ、より好ましくは約３０〜１００ｇである。
【００７５】
反応は、無水条件下で行うことが好ましく、また、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行うことが好ましい。
【００７６】
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１９０℃の範囲である。或いは、この温度範囲に沸点を有する溶媒を用いて還流させることもできる。
【００７７】
反応時間は、通常、３０分〜５０時間、さらに１〜３０時間の範囲である。
【００７８】
反応終了後は、公知の単離工程（濾過、濃縮、抽出等）及び精製工程（カラムクロマトグラフィ、再結晶化等）を経て目的化合物を得ることができる。
【実施例】
【００７９】
以下、本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００８０】
反応例１（触媒存在下でのエステル化合物とアミン化合物の反応）
典型的な反応条件として、表１のエントリー１の反応条件を以下に示す。
【００８１】
クロロベンゼン中、メチル  ３−フェニルプロパノアート（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１３０〜１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却後、水（１０ｍｌ）を反応混合物に加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたクルード残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望のアミド化合物（２１８ｍｇ、９１％）を得た。
【００８２】
表１〜５に記載された原料化合物、触媒及び反応条件を採用すること以外は、反応例１と同様にして反応を実施した。その結果を、表１〜５に示す。
【００８３】
【表１】
2013163657.tif 000003
【００８４】
表１より、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４を触媒に用いて、種々のエステル化合物及びアミン化合物から収率良くアミド化合物を製造できることが示された。
【００８５】
【表２】
2013163657.tif 000004
【００８６】
表２より、Ｚｒ（ＯｉＰｒ）４を触媒に用いて、種々のエステル化合物及びアミン化合物から収率良くアミド化合物を製造できることが示された。比較的立体障害の大きいアミン（エントリー５）でも、良好な収率で反応が進行する。
【００８７】
【表３】
2013163657.tif 000005
【００８８】
表３より、アルコキシ基が金属に結合してなる触媒は、水酸基やハロゲン原子のみが金属に結合してなる触媒に比べて、良好な収率でアミド化合物を与えることが示された。
【００８９】
【表４】
2013163657.tif 000006
【００９０】
表４より、分子内にシアノ基を有するエステル化合物でも収率良くアミド化合物を与えることが示された。
【００９１】
【表５】
2013163657.tif 000007
【００９２】
表５より、分子内にケトンを有するエステル化合物でも収率良くアミド化合物を与えることが示された。
【００９３】
反応例２（触媒及びモレキュラーシーブ存在下でのエステル化合物とアミン化合物の反応）
典型的な反応条件として、表６のエントリー４の反応条件を以下に示す。
【００９４】
クロロベンゼン中、メチル  ３−フェニルプロパノアート（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＭｅ）４（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ）（５０ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、１３０〜１３５℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、水（１０ｍｌ）を反応混合物に加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたクルード残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望のアミド化合物（２１７ｍｇ、９１％）を得た。
【００９５】
表６〜７に記載された原料化合物、触媒及び反応条件を採用すること以外は、反応例２と同様にして反応を実施した。その結果を表６〜７に示す。
【００９６】
【表６】
2013163657.tif 000008
【００９７】
表６より、Ｔｉ（ＯＭｅ）４を触媒に用いさらに添加剤としてモレキュラーシーブ３Ａ又は４Ａ（ＭＳ３Ａ又はＭＳ４Ａ）を用いた場合（エントリー３及び４）には、Ｔｉ（ＯＭｅ）４のみを用いた場合（エントリー１）に比べて、飛躍的に収率が向上することが示された。
【００９８】
また、エントリー１、３及び４の反応について、反応時間と収率の関係を調べたところ、図１のような傾向が確認された。図１の収率は全て時間毎に単離した収率である。これより、Ｔｉ（ＯＭｅ）４とＭＳ３Ａ又はＭＳ４Ａを併存させることにより、大幅に反応時間を短縮しかつ収率を向上できることが示された。
【００９９】
【表７】
2013163657.tif 000009
【０１００】
表７より、Ｔｉ（ＯＭｅ）４とモレキュラーシーブ４Ａを併用した場合には、短時間に高収率でアミド化合物を与えることが示された。
【０１０１】
さらに、触媒としてＡｌ（ＯＲ）３（Ｒはアルキル）等を用いた場合も同様に、モレキュラーシーブを併用することにより、大幅に反応時間を短縮しかつ収率を向上できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明の製造方法は、エステル化合物とアミン化合物から高効率でアミド化合物を製造することができるため、工業的スケールにおけるアミド化合物の製造方法として有用である。
【図１】
2013163657.tif 000010