(57)【要約】【課題】従来の治療的プラズマフェレーシスよりも小さい容量、より短い持続時間および単一の静脈穿刺を必要とする周期的なプラズマフェレーシスが、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させる治療レジームが望まれる。【解決手段】本発明は、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)および/または高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)を全血から除去するための方法およびデバイスに関する。特に、前記デバイスは、前記全血由来の赤血球から血漿を分離するための手段を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるコレステロール障害を治療するための医薬組成物を調製するための、血漿を含まない全血球の使用であって、医薬組成物は、血漿を含まない全血球と置換液とからなり、前記血漿を含まない全血球は、濾過および遠心分離からなる群から選択される方法によって患者の全血から調製され、
前記医薬組成物は、治療前に測定したときに異常な総コレステロールレベル、異常なLDLレベルおよび/または異常なHDLレベルを有する患者に、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含む、コレステロール障害を治療するための方法において患者に注射するために使用され、
前記第一の治療レジームは、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させ、
第一の治療レジームの各後続のラウンドが、新たな、より低い総コレステロールレベル、より低いLDLレベルおよび/またはより高いHDLレベルを維持させる、使用。
【請求項２】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの2〜4日後に実施される、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの5〜9日後に実施される、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの10〜14日後に実施される、請求項1に記載の使用。
【請求項５】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの前、その間および/またはその後に、患者に少なくとも1種のスタチンを投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の使用。
【請求項６】
前記置換液が食塩溶液を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項７】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各ラウンドが、1000mL未満の血液が処理される低容量のプラズマフェレーシスを含む、請求項1に記載の使用。
【請求項８】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、5mg/dL〜45mg/dL低下させる、請求項1に記載の使用。
【請求項９】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、10mg/dL〜35mg/dL低下させる、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、1mg/dL〜5mg/dL上昇させる、請求項1に記載の使用。
【請求項１１】
コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、2mg/dL〜4mg/dL上昇させる、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、少なくとも2週間以上持続する、請求項1に記載の使用。
【請求項１３】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、反復したプラズマフェレーシスを施して、より低い総コレステロールレベルおよびLDLレベルならびに/またはより高いHDLレベルを維持する工程をさらに含む、請求項1に記載の使用。
【請求項１４】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、患者の総コレステロールレベル、LDLレベルおよび/またはHDLレベルに基づいて、第一の治療レジームを調整する工程をさらに含む、請求項1に記載の使用。
【請求項１５】
コレステロール障害を治療するための方法において使用されるデバイスであって、
前記方法は、治療前に測定したときに異常な総コレステロールレベル、異常なLDLレベルおよび/または異常なHDLレベルを有する患者に、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含み、前記第一の治療レジームは、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させ、
前記第一の治療レジームの各後続のラウンドは、新たな、より低い総コレステロールレベル、より低いLDLレベルおよび/またはより高いHDLレベルを維持し、
前記デバイスは、
ハウジング;
ドナーからの全血を受容するための入口ポート;
全血の細胞成分から血漿を分離するための手段;および
全血の細胞成分、または細胞成分および食塩溶液を含む組成物を、ドナーに戻すための手段
を含むデバイス。
【請求項１６】
前記全血の細胞成分から血漿を分離するための手段が遠心分離である、請求項15に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記全血の細胞成分から血漿を分離するための手段がフィルターを含む、請求項15に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記全血の細胞成分をドナーに戻すための手段がカテーテルを含む、請求項15に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの2〜4日後に実施される、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの5〜9日後に実施される、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの10〜14日後に実施される、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記細胞成分および食塩溶液を含む前記組成物が、少なくとも1種のスタチンをさらに含む、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記デバイスが全血容器をさらに含み、前記全血が食塩溶液と共に前記容器に送られる、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各ラウンドが、1000mL未満の血液が処理される低容量のプラズマフェレーシスを含む、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、5mg/dL〜45mg/dL低下させる、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、10mg/dL〜35mg/dL低下させる、請求項25に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、1mg/dL〜5mg/dL上昇させる、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、2mg/dL〜4mg/dL上昇させる、請求項27に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、少なくとも2週間以上持続する、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記コレステロール障害を治療するための方法が、反復したプラズマフェレーシスを施して、より低い総コレステロールレベルおよびLDLレベルならびに/またはより高いHDLレベルを維持する工程をさらに含む、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記コレステロール障害を治療するための方法が、患者の総コレステロールレベル、LDLレベルおよび/またはHDLレベルに基づいて、第一の治療レジームを調整する工程をさらに含む、請求項15から18のいずれか一項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)および/または高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)を全血から除去するための方法およびデバイスに関する。特に、前記デバイスは、前記全血由来の赤血球から血漿を分離するための手段を含む。
【背景技術】
【０００２】
プラズマフェレーシスは一般的な医療手順であり、これにより血漿が全血から分離される。これは、種々の慢性疾患に罹患している患者を治療するために使用されてきており、2.5L以上の容量の交換を含む。容量が大きいことを考慮して、医学的状態を治療するためにプラズマフェレーシスを使用する場合、血漿が全血から分離されたところで、血液は、新鮮な血漿および/またはアルブミン溶液などの置換液と共に身体に戻され得る。プラズマフェレーシスは、ヒト血漿供血を得る目的でも使用されてきた。これらの場合、抽出される容量は880mLほどであり、血液は置換液と共にまたは置換液なしで戻され得る。
【０００３】
治療的プラズマフェレーシスで患者を治療する場合、第一のカテーテルが大きい静脈(例えば、腕の)中に配置され、第二のカテーテルが別の静脈(例えば、足または手の静脈)中に配置される。次いで、血液がそのカテーテルを介して身体から出てセパレーターを通る。血漿が全血から分離される。血漿を含まない血液、所望の液体および任意選択の置換液が、第二のカテーテルを介して身体に戻され得る。しかし、血漿供血のためには自動化プラズマフェレーシス装置が使用され、このとき、血液は同じ部位を通って取り出されかつ戻されるよう、単一の静脈穿刺が必要である。
【０００４】
治療的プラズマフェレーシスにはいくつかの異なる型が存在し、これには以下が挙げられる:(i)分離され廃棄される血漿が新鮮な血漿またはアルブミン溶液で置換される血漿交換法、(ii)血漿が、分子量の大きいタンパク質を選択的に除去するような小さい孔サイズを有するセパレーターを通過する、二重濾過プラズマフェレーシス、または(iii)特定の物質が吸着され除去され得る血漿吸着カラム中に血漿が流れ込む血漿吸着。しかし、血漿供血に使用されるプラズマフェレーシスは、ほとんどが遠心分離(例えば、Haemonetics血液処理システム)または単純なフィルターを用いる遠心分離(例えば、Fenwal血液処理システム)を使用している。
【０００５】
家族性高コレステロール血症に罹患している患者を治療するために、低密度リポタンパク質治療的アフェレーシスを使用することが知られている(Evans, Katie D.、「Low-Density Lipoprotein Apheresis in Patients with Severe Familial Hypercholesterolemia Refractory to, or Intolerant of, Lipid-Lowering Drug Therapy: Preventing the Onset or Progression of Cardiovascular Disease」(2011)、School of Physician Assistant Studies、論文268)。このような研究は、抗高脂血症剤の補助として低密度リポタンパク質(LDL)アフェレーシスを使用しており、前記アフェレーシスは、1〜3週間毎に1回施される(同文献10頁)。しかし、LDLレベルの低下には典型的に、高密度リポタンパク質(HDL)レベルの、異なる程度の低下が付随する(同文献9頁)。このような効果は、特に境界域および/または低いHDLレベルを有する患者では、望ましくない可能性がある。
【０００６】
Yokoyama, S.ら、「Selective Removal of Low Density Lipoprotein by Plasmapheresis in Familial Hypercholesterolemia」、(1985)、Artheriosclerosis  第5巻、6号、613〜622頁で考察されているように、治療的プラズマフェレーシスは、LDLを選択的に除去するために、ホロウファイバーメンブレンフィルターまたは非常に低密度のリポタンパク質の選択的吸着を使用して、患者に対し実施された(同文献613頁)。メンブレンフィルター血漿セパレーターは、高カイロミクロン血症の患者には適切でないことが分かった(同文献616頁)。LDLレベルは低下したものの、HDLレベルには統計的に有意な変化がなく、HDLの僅かな過剰回復は血漿の再濃縮に起因すると考えられた(同文献619頁)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Evans, Katie D.、「Low-Density Lipoprotein Apheresis in Patients with Severe Familial Hypercholesterolemia Refractory to, or Intolerant of, Lipid-Lowering Drug Therapy: Preventing the Onset or Progression of Cardiovascular Disease」(2011)、School of Physician Assistant Studies、論文268
【非特許文献２】Yokoyama, S.ら、「Selective Removal of Low Density Lipoprotein by Plasmapheresis in Familial Hypercholesterolemia」、(1985)、Artheriosclerosis  第5巻、6号、613〜622頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の治療的プラズマフェレーシスよりも小さい容量、より短い持続時間および単一の静脈穿刺を必要とする周期的なプラズマフェレーシスが、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させる治療レジームが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
コレステロール障害に罹患している患者を治療する方法は、治療前に測定したときに異常な総コレステロールレベル、異常なLDLレベルおよび/または異常なHDLレベルを有する患者に、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含む。前記方法は、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させる。プラズマフェレーシスの後続のラウンドは、前ラウンドのプラズマフェレーシスの約2〜約14日後に実施され得る。例えば、1日目に行う第一ラウンドの後には、4日目に第二ラウンド、8日目に第三ラウンドが行われ得、第四ラウンドが11日目に行われ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】全血からの分離プロセスを示す略図である。
【図２】本発明の方法で使用されるデバイスを示す図である。
【図３】女性ドナーにおける総コレステロール(mg/dL)に対するプラズマフェレーシスの効果を示すグラフである。
【図４】男性ドナーにおける総コレステロール(mg/dL)に対するプラズマフェレーシスの効果を示すグラフである。
【図５】女性ドナーについての、ベースラインからの総コレステロールの変化(推定値および観察値の両方)を示すグラフである。
【図６】男性ドナーについての、ベースラインからの総コレステロールの変化(推定値および観察値の両方)を示すグラフである。
【図７】女性ドナーについての、プラズマフェレーシス治療間の日数に基づくLDLコレステロールの変化を示すグラフである。
【図８】男性ドナーについての、プラズマフェレーシス治療間の日数に基づくLDLコレステロールの変化を示すグラフである。
【図９】女性ドナーについての、ベースラインからのLDLコレステロールの変化の観察値とGEEモデル推定値とを比較するグラフである。
【図１０】男性ドナーについての、ベースラインからのLDLコレステロールの変化の観察値とGEEモデル推定値とを比較するグラフである。
【図１１】女性ドナーについての、プラズマフェレーシス治療間の日数に基づくHDLコレステロールの変化を示すグラフである。
【図１２】男性ドナーについての、プラズマフェレーシス治療間の日数に基づくHDLコレステロールの変化を示すグラフである。
【図１３】女性ドナーについての、ベースラインからのHDLコレステロールの変化の観察値とGEEモデル推定値とを比較するグラフである。
【図１４】男性ドナーについての、ベースラインからのHDLコレステロールの変化の観察値とGEEモデル推定値とを比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
全血からの低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)の除去のためのデバイスを図2に示す。前記デバイスは、ハウジング(1)、ドナーからの全血を受容するための入口ポート(3)、血液の細胞成分から血漿を分離するための手段(2)、および第一の出口ポート(4)(ここから、血液の細胞成分がデバイスを出る)に血液の細胞成分を戻すための手段および第二の出口ポート(5)(ここから、血漿がデバイスを出る)を含み得る。好ましくは、血液の細胞成分から血漿を分離するための前記手段は、遠心分離手段(即ち遠心機)である。より好ましくは、血液の細胞成分から血漿を分離するための前記手段は、濾過手段(即ち、二重濾過プラズマフェレーシスに使用されるようなフィルター)である。本発明のデバイスは、本明細書中に記載するような、コレステロールを低下させるための体外方法で使用され得る。図1は、全血からの血漿および赤血球の体外分離の略図である。全血は、血液容器(6)中に収容され、任意選択でポンプ(7)によって、分離デバイス(8)を通過させられる。次いで血漿が赤血球から分離され、血漿出口ポート(9)を介してデバイスを出る。赤血球は、任意選択で、必要に応じてデバイスを出た後に添加される食塩溶液(10)と共に、任意選択で全血容器(6)に送られる。
【００１２】
高コレステロール血症および他の血中コレステロール障害を治療する方法が、本明細書中に提供される。前記方法は、異常なHDLレベルおよび/または異常なLDLレベルを有する患者に、第一ラウンドのプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含む。さらなるラウンドのプラズマフェレーシスが、改善されたレベルのLDLまたはHDLを維持するために実施される。プラズマフェレーシスは、1週間に2回、好ましくはセッション間が少なくとも2日間で実施され得、低頻度のプラズマフェレーシスは、治療間が最大10日間まで許容可能である。第一の治療レジームには、本明細書中に記載されるように、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスをこれもまた含む、第二またはそれ以降の治療レジームが続き得る。前記方法は、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させるために使用され得る。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、用語「コレステロール障害」は、総コレステロール、LDLおよびHDLのレベルが異常である障害をいい、これには、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、ならびに/あるいは異常な総コレステロールレベル、LDLコレステロールレベルおよび/またはHDLコレステロールレベルがその症状である任意の他の障害などの障害が含まれる。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、用語「高コレステロール血症」は、American Heart Associationが定義したように、血中のコレステロールレベルが、正常よりも高いコレステロール障害をいう。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「高脂血症」は、異常に高いレベルの血中のコレステロール、トリグリセリドおよびリポタンパク質を生じる、脂質代謝の障害をいう。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、用語「脂質異常症」は、患者がLDLレベルの上昇およびHDLレベルの低下を経験する障害をいう。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、用語「高い総コレステロール」は、American Heart Association (AHA)およびNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)が定義したように、240ミリグラムパーデシリットル(mg/dL)以上の総コレステロールレベルをいう。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語「境界域の総コレステロール」は、American Heart Associationが定義したように、約200mg/dLから約239mg/dLの範囲の総コレステロールレベルをいう。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、用語「低容量のプラズマフェレーシス」は、約1000mL、好ましくは800mL以下の血液容量が関与するプラズマフェレーシス治療をいう。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、用語「異常なLDLレベル」は、高い(即ち、American Heart Associationが定義したように、約160mg/dLより高い)LDLレベル、または所望より高い(即ち、American Heart Associationが定義したように、約130から約159mg/dLの範囲の)LDLレベルをいう。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、用語「異常なHDLレベル」は、低い(即ち、American Heart Associationが定義したように、男性について約40mg/dL未満または女性について約50mg/dL未満)のHDLレベル、または境界域(即ち、男性について約40mg/dL〜約60mg/dLまたは女性について約50mg/dL〜約60mg/dL)のHDLレベルをいう。
【００２２】
好ましい実施形態において、コレステロール障害を治療する方法は、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルおよび/または異常なHDLレベルを有する患者に、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含む。好ましくは、第一の治療レジームは、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させる。
【００２３】
好ましくは、第一の治療レジームの各後続のラウンドは、第一の治療レジームの前ラウンドの約5〜7日後に実施される。あるいは、第一の治療レジームの後続のラウンドは、1週間に2回、好ましくは供血間が少なくとも2日間で実施される。
【００２４】
前記方法はまた、さらなる治療レジームを含み得、さらなる治療レジームはそれぞれ、約2〜約14日間(例えば、約2〜約10日間、約4〜約8日間または約5〜約7日間)間隔をあけた2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む。さらなる治療レジームは、いつでも開始できる。
【００２５】
一実施形態において、前記方法はまた、第一の治療レジームの前、その間および/またはその後の、総コレステロールレベルおよび/またはLDLレベルを維持し、かつ/または低下させるのに充分な量の、患者に対するスタチンを用いる通常の薬理学的治療との組合せを含み得る。適切なスタチンには、Pfizer, Inc.製のLIPITOR(登録商標)などのスタチンが含まれる。
【００２６】
好ましくは、第一および/または後続の治療レジームの各ラウンドは、約1000mL未満(例えば、約800mL未満または約600mL未満)の血液が処理される、低容量のプラズマフェレーシスを含む。
【００２７】
好ましくは、第一および/または後続の治療レジームは、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、少なくとも約5mg/dL〜約45mg/dL(例えば、約10mg/dL〜約35mg/dL、約15mg/dL〜約30mg/dLまたは約20mg/dL〜約25mg/dL)低下させる。
【００２８】
また好ましくは、第一および/または後続の治療レジームは、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、約1mg/dL〜約5mg/dLまたは約2mg/dL〜約4mg/dL上昇させる。
【００２９】
好ましい実施形態において、各治療レジームは、少なくとも約2週間(例えば、少なくとも約4週間、少なくとも約6週間、少なくとも約8週間、少なくとも約10週間、少なくとも約12週間、少なくとも約14週間、少なくとも約16週間、少なくとも約18週間、少なくとも約20週間、少なくとも約22週間またはそれ以上)持続する。
【００３０】
また好ましくは、前記方法は、患者の総コレステロールレベル、LDLレベルおよび/またはHDLレベルに基づいて、第一の治療レジームおよび/または後続の治療レジームを調整する工程を含み得る。従って、治療レジームは、ラウンド間の時間、治療レジーム間の時間、スタチンの使用、食餌または運動の追加、プラズマフェレーシスの型、プラズマフェレーシス容量、および患者に依存する他のこのような変数(患者が治療に如何に反応するかおよび/または治療に如何に順応するかなど)を変動させるように調節することができる。さらに、各治療レジームは、第一の治療レジームと同じまたは異なる期間にわたって持続し得る。
【００３１】
予期しなかったことに、低容量のプラズマフェレーシスを利用し、セッション間が約2〜約14日間の2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む本明細書中に記載の方法は、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させることが見出された。これらの予期せぬ結果は以下に詳細に記載し、これらの結果はまた、プラズマフェレーシスが安全性のリスクを持たず、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させるのみであり、異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させるのみであることの証拠としても機能し、プラズマフェレーシスが単一の事象ではなく周期的である場合にのみこれらの効果が見出されることを示している。
【実施例】
【００３２】
血漿ドナーの血中コレステロールレベルに対するプラズマフェレーシスの効果を評価するために、異常なコレステロールレベルおよび正常なコレステロールレベルを有する種々の患者に対する研究を実施した。前記研究は、米国内の9つの採血センターで実施し、ドナーを16週間にわたって研究した。
【００３３】
プロトコルにより、参加者は、16週間の期間の間に少なくとも1週間に1回供血するよう規定された。米国のガイドラインでは、供血は、16週間の期間の間に最高32回まで行うことができるが、異常および正常の両方の総コレステロールレベル、LDLレベルおよびHDLレベルを有する患者について供血間の様々な期間の影響を研究するために、供血パターンを変動させた。
【００３４】
最初に、非空腹時の血液サンプルを各供血の前に収集し、各サンプルを分析して、総コレステロールレベル、HDLレベルおよびLDLレベルを決定した。ドナーは、コレステロールレベルに影響を与え得る生活習慣因子についての、およびドナーが抗高脂血症治療を開始しているか否かについての短い質問表も完成させた。
【００３５】
前記研究は、研究の過程にわたって合計9,153回の供血を行った663人のドナーを含んだ。全ての研究参加者は、初めてのドナーであるか、または研究の開始前少なくとも6ヶ月間にわたって供血していない以前のドナーであった。
【００３６】
前記研究は、血漿を提供するのに適格な、18歳から69歳の年齢範囲の男性および女性両方のドナーを含んだ。Table 1(表1)は、性別、人種、年齢および体重別にドナー数を記載し、総数に対する各群の割合を記載している。
【００３７】
【表１】
2013188475.tif 000002
【００３８】
Table 2(表2)は、研究に参加したドナーの総コレステロールレベル、LDLレベル、HDLレベルおよび総研究供血を示す。
【００３９】
【表２】
2013188475.tif 000003
【００４０】
供血の総数は、研究の間の関連する変数として調査した。
【００４１】
完全な研究集団に関する全体的な変化を検討することに限定された分析は、特定の変数(例えば、観察の回数、供血間の日数、ベースラインコレステロールレベルなど)から生じる中間の変化を見落とす可能性があると考えられた。従って、(a)個人および彼らの供血からの情報を使用する;(b)各人の同等でない寄与について管理する;(c)各変数の独立した寄与の推定を可能にする;および(d)被験体間での反復測定および異なる数の観察を説明する、統計モデルが必要であった。
【００４２】
一般化推定方程式(General Estimating Equation(GEE))アプローチを使用する多変量反復測定回帰(multivariable repeated measures regression)モデルを使用してデータを分析した。GEEアプローチを使用して、種々のベースラインコレステロールレベルを有するドナーにおけるコレステロールレベルに対するプラズマフェレーシスの効果を推定するモデルを構築するために、データセットを使用した。前記モデルは、所与の一人についてのコレステロール測定値が類似している可能性が高いことを考慮に入れて、追跡来診の数の違いを説明する。さらに、前記モデルは、ドナー内およびドナー間で異なる時間間隔で取得した測定値の分析を可能にする。前記モデルは、多変量回帰モデルと同様であると解釈され、他の変数の影響について管理しつつ個々の独立した変数の影響を試験することを可能にした。目的の潜在的変数は、性別、年齢、体重、人種、ベースライン総コレステロール、LDLおよびHDL、供血間の時間、供血数、ならびに生活習慣の変化(例えば、食餌および運動)を含んだ。
【００４３】
前記モデルを使用して、目的の全ての変数を評価し、有意な影響を有する変数を決定した。最終的なモデルは、ベースラインコレステロールレベル(3群)、供血間の日数(3群)および性別(2群)を使用し、18の異なる組合せ(3×3×2)を得た。
【００４４】
ドナーの年齢、人種、体重および以前の供血数が、コレステロール変化に対しほとんど影響しなかったことが決定された。さらに、生活習慣の質問表に対する回答は、コレステロール変化に対する独立した影響を示さなかった。モデルの妥当性は、GEEモデルの推定結果をデータセット中の実際に観察された結果と比較することによってチェックした。
【００４５】
女性および男性のドナーにおける総コレステロールレベルに対するプラズマフェレーシスの効果を図3および図4に示す。図3に示されるように、異常なコレステロールレベルを有する女性ドナーは、研究の過程にわたって、約5mg/dLから約50mg/dLの範囲の総コレステロールの低下を経験した。異常な総コレステロールレベルを有する、セッション間が2〜4日間のプラズマフェレーシスを受けた女性ドナーは、約20mg/dLから約50mg/dLの範囲の最大の低下を経験したが、セッション間が5〜9日間のプラズマフェレーシスを受けた女性ドナーは、約10mg/dL〜約35mg/dLの低下を経験し、前回のプラズマフェレーシスの10日以上後にプラズマフェレーシスを受けた女性ドナーは、約5mg/dL〜約25mg/dLの低下を示した。
【００４６】
図4に示されるように、異常なコレステロールレベルを有する男性ドナーは、研究の過程にわたって、約1mg/dLから約35mg/dLの範囲の総コレステロールの低下を経験した。異常な総コレステロールレベルを有する、前回のプラズマフェレーシスセッションの2〜4日後にプラズマフェレーシスを受けた男性ドナーは、約20mg/dLから約35mg/dLの範囲の最大の低下を経験したが、セッション間が5〜9日間のプラズマフェレーシスを受けた男性ドナーは、約8mg/dL〜約15mg/dLの低下を経験し、最後のプラズマフェレーシスセッションの10日以上後にプラズマフェレーシスを受けた男性ドナーは、約1mg/dL〜約20mg/dLの低下を示した。
【００４７】
図5および図6は、ベースラインからの総コレステロールの変化を示し、研究観察値をGEEモデル推定値と比較する。図5に示されるように、高い総コレステロールレベル(即ち、240mg/dLより高い)を有する女性が、推定値よりも僅かに小さい低下を経験したのに対し、境界域の総コレステロールレベル(即ち、約200mg/dL〜約239mg/dL)を有する女性は、GEEモデルによる推定値よりも僅かに大きい低下を経験した。
【００４８】
図6に示されるように、高い総コレステロールレベル(即ち、240mg/dLより高い)を有する男性は、ラウンド間に10日間より長く経過した場合を除き、全ての期間について推定値よりも僅かに小さい低下を経験した。境界域の総コレステロールレベル(即ち、約200mg/dL〜約239mg/dL)を有する男性は、プラズマフェレーシスのラウンド間に10日間より長く経過した場合を除き、GEEモデルによる推定値と実質的に同じコレステロールレベルを経験した。その場合、観察された低下は、推定値よりも僅かに大きかった。
【００４９】
図7および図8は、男性および女性のドナーにおけるLDLレベルに対するプラズマフェレーシスの効果を示す。
【００５０】
図7に示されるように、異常なLDLレベルを有する女性ドナーは、研究の過程にわたって、約5mg/dLから約40mg/dLの範囲のLDLレベルの低下を経験した。異常なLDLレベルを有する、最後のプラズマフェレーシスの2〜4日後にプラズマフェレーシスを受けた女性ドナーは、約15mg/dLから約40mg/dLの範囲の低下を経験したが、最後のプラズマフェレーシスの5〜9日後にプラズマフェレーシスを受けた女性ドナーは、約10mg/dL〜約25mg/dLの低下を経験し、前回のプラズマフェレーシスの10日以上後にプラズマフェレーシスを受けた女性ドナーは、約5mg/dL〜約30mg/dLの低下を示した。最も高いLDLレベル(即ち、約160mg/dLより高い)を有する患者は、ラウンドの間隔が約5〜約9日間あいていた場合よりも、治療の間隔が約2〜約4日間あいていた場合または約10日間より長くあいていた場合に、より大きい減少を経験したことに注目されたい。
【００５１】
図8に示されるように、異常なLDLレベル(即ち、130mg/dL以上)を有する男性ドナーは、研究の過程にわたって、約0mg/dLから約35mg/dLの範囲のLDLレベルの低下を経験した。異常なLDLレベルを有する、最後のプラズマフェレーシスの2〜4日後にプラズマフェレーシスを受けた男性ドナーは、約15mg/dLから約40mg/dLの範囲の低下を経験したが、最後のプラズマフェレーシスの5〜9日後にプラズマフェレーシスを受けた男性ドナーは、約10mg/dL〜約25mg/dLの低下を経験し、最後のプラズマフェレーシスの10日以上後にプラズマフェレーシスを受けた男性ドナーは、約0mg/dL〜約20mg/dLの低下を示した。最も高いLDLレベル(即ち、約160mg/dLより高い)を有する男性患者は、ラウンドの間隔が約5〜約9日間あいていた場合よりも、治療が前回のプラズマフェレーシスの2〜約4日後または前回のプラズマフェレーシスの約10日よりも後だった場合に、より大きい減少を経験したことに注目されたい。しかし、約130mg/dLから約150mg/dLの範囲の境界域のLDLレベルを有する男性患者は、プラズマフェレーシスのラウンドの間隔が10日間より長くあいていた場合には、LDLレベルのごく僅かな低下を経験した。
【００５２】
図9および図10は、ベースラインからのLDLレベルの変化を示し、研究観察値をGEEモデル推定値と比較する。図9に示されるように、高いLDLレベル(即ち、160mg/dLより高い)を有する女性は、推定値よりも小さい低下を経験した。境界域の総コレステロールレベル(即ち、約130mg/dL〜約159mg/dL)を有する女性は、プラズマフェレーシスのラウンド間に10日間より長く経過した場合を除き、GEEモデルによる推定値よりも小さい低下を経験した。
【００５３】
図10に示されるように、高い総コレステロールレベル(即ち、160mg/dLより高い)を有する男性は、ラウンド間に10日間より長く経過した場合を除き、全ての期間について推定値よりも僅かに小さい低下を経験した。境界域の総コレステロールレベル(即ち、約130mg/dL〜約159mg/dL)を有する男性は、プラズマフェレーシスのラウンド間に10日間より長く経過した場合を除き、GEEモデルによる推定値と実質的に同じコレステロールレベルを経験した。
【００５４】
高い、または所望より高いベースライン総コレステロールレベル(即ち、約200mg/dLより高い)およびLDLレベル(即ち、約130mg/dLより高い)を有した男性および女性のプラズマフェレーシスドナーは、プラズマフェレーシスが前回のプラズマフェレーシスの2〜4日後に実施された場合、推定された統計的に有意なコレステロールの低下を示した。この予測された変化は、女性ドナーでより大きかった。総コレステロールレベルおよびLDLレベルにおける予測された低下は、供血間の間隔がより長かったドナーではより小さく、血漿供血を中断した後には長期的効果が存在しないことが示唆される。さらに、許容可能なベースライン総コレステロール(即ち、約200mg/dL未満)およびLDL(約130mg/dL未満)を有するドナーは、非常に小さい推定変化または統計的に有意でない変化を示した。さらに、GEEモデルの推定結果は、研究で観察された結果と密接に近似していた。
【００５５】
図11および図12は、男性および女性のドナーにおけるHDLレベルに対するプラズマフェレーシスの効果を示す。
【００５６】
図11に示されるように、境界域のHDLレベル(即ち、約50mg/dL〜約60mg/dLのレベル)を有する女性ドナーは、研究の過程にわたって、約0mg/dLから約5mg/dLの範囲のHDLレベルの低下を経験した。低いHDLレベル(即ち、50mg/dL未満)を有する女性ドナーは、治療が最後のプラズマフェレーシスの5〜9日後または前回のプラズマフェレーシスから10日よりも後に実施された場合に、約2mg/dL〜約4mg/dLのHLDの増加を経験した。さらに、正常なHDLレベル(即ち、約60mg/dLより高い)を有する患者において観察されたいずれの減少も、治療後に患者が正常なHDLレベルをなおも維持する程度の減少であった。
【００５７】
図12に示されるように、異常なHDLレベルを有する男性ドナーは、研究の過程にわたって、約0mg/dLから約4mg/dLの範囲のHDLレベルの低下を経験し、低いHDL(即ち、約40mg/dL未満)または境界域のHDLレベル(即ち、約40〜約60mg/dL)を有する男性ドナーは、約1mg/dL〜約5mg/dLのHDLの増加を経験した。さらに、正常なHDLレベル(即ち、約60mg/dLより高い)を有する患者において観察されたいずれの減少も、治療後に患者が正常なHDLレベルをなおも維持する程度の減少であった。
【００５８】
図13および図14は、ベースラインからのHDLレベルの変化を示し、研究観察値をGEEモデル推定値と比較する。示されるように、GEEモデルの推定結果は、研究で観察された結果と密接に近似していた。
【００５９】
低いベースラインHDLを有するドナー(即ち、50mg/dL未満のベースラインを有する女性および40mg/dL未満のベースラインを有する男性)は、推定された統計的に有意なHDLレベルの上昇を示した。この予測された変化は、供血間隔がより長い場合に、より大きかった。さらに、最適に近いまたは最適なHDLレベルを有するドナーは、推定された統計的に有意なHDLレベルの低下を示した。この予測された変化は、供血間隔がより長い場合に、より小さかった。
【００６０】
日常的なドナーモニタリングは以下を含んだ:血圧、脈拍、体温、体重の測定、および何らかの変化、ヘマトクリット、総タンパク質のモニタリング、および感染症についての試験。研究の結果により、所与の1個人についての供血の総数および延期回数に対する直接的な相関関係が存在しないことが示された。
【００６１】
有害な症状は、供血の0.15%のみで報告された。14人のドナーだけが、いくらかの有害な影響を経験した。重篤な症状または有害な影響は報告されず、これにより、本明細書中に記載される治療が血中コレステロール障害の治療に安全であることが示唆された。
【００６２】
この研究の結果は、プラズマフェレーシス処理が、プラズマフェレーシス後の数日間にコレステロールレベルに影響を与えることを示唆している。観察された効果の大きさは、ベースラインコレステロールレベルおよび供血間の時間に依存している。
【００６３】
供血間の間隔が長いドナーにおける、コレステロールレベルのベースラインへの回復は、血漿供血を中断した後には長期的効果が存在しないことを示唆している。従って、本明細書中に記載される方法は、種々のコレステロール障害に罹患している患者を治療する際の、長期および/または断続的な治療的使用を目的としている。
【００６４】
本明細書において、単語「約」は、数値に関連してしばしば使用され、かかる値の数学的正確性を意図していないことを示す。従って、「約」が数値と共に使用される場合、プラズマたはマイナス10%の許容範囲がその数値について企図されることを意図している。
【００６５】
前記は、その特定の実施形態を参照してコレステロール障害を治療する方法を詳細に説明しているが、前記方法に対する種々の変化および改変および等価物が、本発明の精神および範囲から著しく逸脱せずに採用され得ることは、当業者に明らかであろう。
【００６６】
従って、本発明のいくつかの特定の実施形態は、以下のように要約され得る:
1.  本発明は、患者におけるコレステロール障害を治療するための医薬組成物を調製するための、血漿を含まない全血球の使用を提供し、医薬組成物は、血漿を含まない全血球と置換液とからなり、血漿を含まない全血球は、濾過および遠心分離からなる群から選択される方法によって患者の全血から調製され、医薬組成物は、治療前に測定したときに異常な総コレステロールレベル、異常なLDLレベルおよび/または異常なHDLレベルを有する患者に、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含む、コレステロール障害を治療するための方法において患者に注射するために使用され、
前記第一の治療レジームは、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させ、
第一の治療レジームの各後続のラウンドは、新たな、より低い総コレステロールレベル、より低いLDLレベルおよび/またはより高いHDLレベルを維持する。
【００６７】
2.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、好ましくは前ラウンドの約2〜約4日後に実施される。
【００６８】
3.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、好ましくは前ラウンドの約5〜約9日後に実施される。
【００６９】
4.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、好ましくは前ラウンドの約10〜約14日後に実施される。
【００７０】
5.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法が、好ましくは、第一の治療レジームの前、その間および/またはその後に、患者に少なくとも1種のスタチンを投与する工程をさらに含む。
【００７１】
6.  前記使用の一実施形態では、前記置換液は好ましくは食塩溶液を含み、最も好ましくは食塩溶液からなる。
【００７２】
7.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各ラウンドが、好ましくは、約1000mL未満の血液が処理される低容量のプラズマフェレーシスを含む。
【００７３】
8.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、好ましくは、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、約5mg/dL〜約45mg/dL低下させる。
【００７４】
9.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、好ましくは、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、約10mg/dL〜約35mg/dL低下させる。
【００７５】
10.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、好ましくは、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、約1mg/dL〜約5mg/dL上昇させる。
【００７６】
11.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、好ましくは、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、約2mg/dL〜約4mg/dL上昇させる。
【００７７】
12.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、好ましくは少なくとも約2週間以上持続する。
【００７８】
13.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法が、好ましくは、反復したプラズマフェレーシスを施して、より低い総コレステロールレベルおよびLDLレベルならびに/またはより高いHDLレベルを維持する工程をさらに含む。
【００７９】
14.  前記使用の一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法が、好ましくは、患者の総コレステロールレベル、LDLレベルおよび/またはHDLレベルに基づいて、第一の治療レジームを調整する工程をさらに含む。
【００８０】
15.  本発明はまた、前記コレステロール障害を治療するための方法において使用されるデバイスを提供し、
前記方法は、治療前に測定したときに異常な総コレステロールレベル、異常なLDLレベルおよび/または異常なHDLレベルを有する患者に、2ラウンド以上のプラズマフェレーシスを含む第一の治療レジームを施す工程を含み、第一の治療レジームは、異常なLDLレベルを有する患者においてLDLレベルを低下させ、かつ/または異常なHDLレベルを有する患者においてHDLレベルを上昇させ、
第一の治療レジームの各後続のラウンドは、新たな、より低い総コレステロールレベル、より低いLDLレベルおよび/またはより高いHDLレベルを維持し、
前記デバイスは、
ハウジング;
ドナーからの全血を受容するための入口ポート;
全血の細胞成分から血漿を分離するための手段;および
全血の細胞成分、または細胞成分および食塩溶液を含む組成物を、ドナーに戻すための手段
を含む。
【００８１】
16.  前記デバイスの一実施形態では、前記全血の細胞成分から血漿を分離するための手段は、好ましくは遠心分離である。
【００８２】
17.  前記デバイスの一実施形態では、前記全血の細胞成分から血漿を分離するための手段は、好ましくはフィルターを含む。
【００８３】
18.  前記デバイスの一実施形態では、前記全血の細胞成分をドナーに戻すための手段は、好ましくはカテーテルを含む。
【００８４】
19.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、好ましくは前ラウンドの約2〜約4日後に実施される。
【００８５】
20.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの約5〜約9日後に実施される。
【００８６】
21.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各後続のラウンドが、前ラウンドの約10〜約14日後に実施される。
【００８７】
22.  前記デバイスの一実施形態では、前記細胞成分および食塩溶液を含む組成物が、好ましくは、少なくとも1種のスタチンをさらに含む。
【００８８】
23.  前記デバイスの一実施形態では、デバイスが全血容器をさらに含み、前記全血が食塩溶液と共に前記容器に送られる。
【００８９】
24.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームの各ラウンドが、約1000mL未満の血液が処理される低容量のプラズマフェレーシスを含む。
【００９０】
25.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、約5mg/dL〜約45mg/dL低下させる。
【００９１】
26.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なLDLレベルを有する患者におけるLDLレベルを、約10mg/dL〜約35mg/dL低下させる。
【００９２】
27.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、約1mg/dL〜約5mg/dL上昇させる。
【００９３】
28.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、第一の治療レジーム前に異常なHDLレベルを有する患者におけるHDLレベルを、約2mg/dL〜約4mg/dL上昇させる。
【００９４】
29.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法において、第一の治療レジームが、少なくとも約2週間以上持続する。
【００９５】
30.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法が、好ましくは、反復したプラズマフェレーシスを施して、より低い総コレステロールレベルおよびLDLレベルならびに/またはより高いHDLレベルを維持する工程をさらに含む。
【００９６】
31.  前記デバイスの一実施形態では、前記コレステロール障害を治療するための方法が、好ましくは、患者の総コレステロールレベル、LDLレベルおよび/またはHDLレベルに基づいて、第一の治療レジームを調整する工程をさらに含む。
【符号の説明】
【００９７】
1  ハウジング
2  血液の細胞成分から血漿を分離するための手段
3  入口ポート
4  第一の出口ポート
5  第二の出口ポート
6  全血容器
7  ポンプ
8  分離デバイス
9  血漿出口ポート
10  食塩溶液
【図１】
2013188475.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2013188475.tif 000008
【図６】
2013188475.tif 000009
【図７】
2013188475.tif 000010
【図８】
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【図９】
2013188475.tif 000012
【図１０】
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【図１１】
2013188475.tif 000014
【図１２】
2013188475.tif 000015
【図１３】
2013188475.tif 000016
【図１４】
2013188475.tif 000017
【外国語明細書】
2013188475000001.pdf