(57)【要約】【課題】皮膚の色素を積極的に除去することができる組成物を提供すること。【解決手段】本発明の組成物は、有効成分としてイブプロフェンピコノールを含む。本発明の組成物は、その他任意の成分を含んでいてもよい。本発明の組成物は、例えば紫外線照射や外傷、熱傷、にきびなどを原因とする色素沈着の治療に有効な皮膚外用剤となりうる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンピコノールを含む、非侵襲的に皮膚の色素の除去を促進するための組成物。
【請求項２】
皮膚のメラニンの除去を促進するための組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
皮膚外用剤である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非侵襲的に皮膚の色素の除去を促進するための組成物に関する。特に、本発明は、非侵襲的に皮膚のメラニンの除去を促進するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シミやそばかす、日やけなどの色素沈着は、皮膚にメラニンが沈着することにより生じる。メラニンは、メラノサイト内においてチロシンを原料としてチロシナーゼなどの働きにより生成される。このような色素沈着は、特に女性にとって美容上好ましくないものである。
【０００３】
色素沈着を予防する美白剤としては、コウジ酸やアルブチン、エラグ酸、ビタミンＣなどがよく知られている。これらの化合物は、チロシナーゼの活性を阻害することでメラニン生成を抑制する。また、アセチルサリチル酸やメフェナム酸などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）がチロシナーゼの発現を抑制することにより、またはチロシナーゼの活性を阻害することによりメラニン生成を抑制することが報告されている（例えば、非特許文献１，２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Sato, K., et al., "Down-regulation of tyrosinase expression by acetylsalicylic acid in murine B16 melanoma", Biol. Pharm. Bull.., Vol.31 (2008), No.1, pp.33-37.
【非特許文献２】佐藤一臣、外２名、「Ｂ１６メラノーマにおけるＮＳＡＩＤｓのメラニン生成抑制効果」、日本薬学会第１２９年会要旨集、３号、ｐ.２２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来の美白剤は、メラニン生成を抑制して色素沈着を予防するものであり、皮膚に沈着してしまった色素を積極的に除去することはできなかった。
【０００６】
本発明は、かかる点に鑑みてなされたものであり、皮膚の色素を積極的に除去することができる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、イブプロフェンピコノールが皮膚の色素を積極的かつ非侵襲的に除去できることを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の組成物に関する。
［１］イブプロフェンピコノールを含む、非侵襲的に皮膚の色素の除去を促進するための組成物。
［２］皮膚のメラニンの除去を促進するための組成物である、［１］に記載の組成物。
［３］皮膚外用剤である、［１］または［２］に記載の組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、皮膚の色素を積極的かつ非侵襲的に除去できる組成物を提供することができる。本発明の組成物は、皮膚の色素を積極的に除去できるため、本発明によれば、紫外線照射や外傷、熱傷、にきびなどを原因とする色素沈着の治療や、刺青の除去などに有効な皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】モルモット背部製剤塗布領域の変化を示す写真
【図２】モルモット背部製剤塗布領域のＬ＊値の変化を示すグラフ
【図３】モルモット背部製剤塗布領域のａ＊値の変化を示すグラフ
【図４】チロシナーゼ阻害試験の結果を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の組成物は、皮膚の色素を積極的かつ非侵襲的に除去するための組成物であって、有効成分としてイブプロフェンピコノールを含むことを特徴とする。本発明の組成物は、その他任意の成分を含んでいてもよい。
【００１２】
本明細書において「皮膚の色素」とは、特に限定されないが、例えばメラニンや皮膚内に人為的に定着させられた色素などである。また、「皮膚の色素を非侵襲的に除去する」とは、色素を皮膚から排出させることや、皮膚の色素を分解または変化させること、これらを促進させることなどを含む。
【００１３】
イブプロフェンピコノール（２−ピリジルメチル（ＲＳ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオネート）は、急性湿疹、接触皮膚炎、アトピー皮膚炎などに有効な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）として知られているが、これまで皮膚の色素を除去する作用は知られていなかった。本発明者は、イブプロフェンピコノールが皮膚の色素を積極的に除去できることを見出した。実施例に示すように、イブプロフェンピコノールは、チロシナーゼの阻害作用をほとんど有していないと考えられる。したがって、イブプロフェンピコノールの色素除去作用は、メラニン生成を阻害しつつ皮膚のターンオーバーによりメラニンを徐々に排出させるという消極的な除去ではなく、皮膚の色素（例えばメラニン）を積極的に除去するものであると推測される。
【００１４】
本発明の組成物中のイブプロフェンピコノールの含有率は、特に限定されないが、０.０１〜２０重量％以下が好ましく、１〜１０重量％の範囲内が特に好ましい。本発明の組成物に含まれるイブプロフェンピコノールは、公知の方法を用いて製造したものでもよいが、市販品を利用してもよい。
【００１５】
本発明の組成物は、例えば、医薬品、医薬部外品または化粧品として使用されうる。また、本発明の組成物は、任意の公知の投与経路で投与されうる。たとえば、本発明の組成物は、非経口投与剤または経口投与剤として使用されうる。非経口投与剤の剤形の例には、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤などが含まれる。経口投与剤の剤形の例には、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤などが含まれる。また、本発明の組成物は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤、シャンプー、リンス、コンディショナーなどの化粧料組成物の形態とすることも可能である。本発明の組成物の好ましい実施形態としては、皮膚外用剤が挙げられる。
【００１６】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物の例には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤などが含まれる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。
【００１７】
本発明の組成物の投与量は、被投与者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期など応じて適宜設定すればよい。
【００１８】
本発明の組成物は、皮膚の色素を積極的に除去するため、色素沈着の治療に有用である。実施例で示されるように、本発明の組成物を皮膚に塗布することによりメラニンが除去されて皮膚のメラニン量が減少し、皮膚が白くなった。このように、本発明の組成物は、皮膚の色素を除去するために使用されうる。
【００１９】
以下、本発明を実施例を参照して詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されない。
【実施例】
【００２０】
［実施例１］
１．製剤の調製
当該分野で通常行われる方法に従って、以下の表１に示す配合の材料を混合してエマルションを調製した。
【表１】
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【００２１】
調製したエマルションにイブプロフェンピコノール（以下「ＩＢＰ」という）を最終濃度が１０％となるように混和し、実施例の製剤として１０％ＩＢＰ含有エマルションを調製した。また、比較例の製剤として、ＩＢＰ非含有のエマルション（ネガティブコントロール）およびレチノイン酸製剤（ポジティブコントロール；基剤は皮膚に対して薬理効果がないことが知られている水分散性ジェル）も準備した。
【００２２】
２．メラニン排出効果試験
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Weiser-Maples、１１週齢、オス；東京実験動物）に紫外線を照射して、シミモデルモルモットを４匹作成した。具体的には、各個体の背部を毛剃りし、ＵＶ−Ａ（１日あたり１１Ｊ／ｃｍ２；６１７μＷ／ｃｍ２×５時間）およびＵＶ−Ｂ（１日あたり３３ｍＪ／ｃｍ２；０.５５ｍＷ／ｃｍ２×１分間）を照射する工程を、１日１回、週５日間（月曜日から金曜日まで）、６週間弱繰り返した（合計２８回照射）。ＵＶ−Ａランプは、ＦＬ２０Ｓ・ＢＬＢ−Ａ（波長範囲３１５〜３８０ｎｍ、ピーク波長３５２ｎｍ；東芝）を使用し、ＵＶ−Ｂランプは、ＵＶＭ−２８（ピーク波長３０２ｎｍ；UVP Inc.）を使用した。ＵＶ照度測定器は、UVX Digital Radiometer（UVP Inc.）を使用した。照射期間終了後、紫外線照射による炎症の影響を抑えるために１週間放置した。
【００２３】
色素沈着が生じた各個体の背部に、２ｃｍ×２ｃｍの大きさの塗布領域を１匹あたり６区画設定した。各個体の塗布領域の毛を刈り、ぬるま湯で洗浄し、余分な水分を拭き取ってから３０分経過した後、各塗布領域に製剤（１０％ＩＢＰ含有エマルション、レチノイン酸製剤またはＩＢＰ非含有エマルション）を３０ｍｇ、１日１回塗布した。この製剤の塗布を１５日間で合計１１回行った（１，２週目：月〜金、３週目：月）。比較のために、無塗布領域（紫外線照射のみ）も設けた。
【００２４】
図１は、塗布開始日、塗布開始後７日目、１１日目、１５日目のモルモット背部製剤塗布領域の写真である。これらの写真に示されるように、レチノイン酸製剤および１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域では、塗布開始後１１日目には大幅な明度の回復が観察された。レチノイン酸製剤を塗布した領域では、赤みを伴う炎症が観察されたが、１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域では、そのような炎症は認められなかった。一方、ＩＢＰ非含有エマルションを塗布した領域では、無塗布領域（紫外線照射のみ）と大きな差は認められなかった。
【００２５】
各個体の皮膚におけるメラニン産生の指標として、色彩色差計（ＣＲ−４００；ミノルタ）を用いて皮膚の明度（Ｌ＊値）を測定した。測定した皮膚の明度の増加量を色素沈着からの回復の程度の指標とした。Ｌ＊値は、値が大きいほど色が白いことを示す。本実施例で用いた色彩色差計は、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系を採用している。Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系では、明度をＬ＊、色相と彩度を示す色度をａ＊およびｂ＊で表す。ａ＊およびｂ＊は、色の方向を示しており、ａ＊は赤方向、−ａ＊は緑方向、ｂ＊は黄方向、−ｂ＊は青方向を示す。
【００２６】
図２は、製剤塗布開始日からの各塗布領域のＬ＊値の変化を示すグラフである（ｎ＝６）。各塗布領域のＬ＊値は、１つの塗布領域あたり１０箇所測定し、その平均値を採用した。レチノイン酸製剤を塗布した領域では、塗布開始日から７日目には大幅な明度の回復が認められた。また、１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域では、塗布開始日から９日目には大幅な明度の回復が認められた。一方、ＩＢＰ非含有エマルションを塗布した領域では、無塗布領域と大きな差は認められなかった。
【００２７】
製剤塗布開始日から１５日目の１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域と無塗布領域の結果を比較すると、１０％ＩＢＰ含有エマルションの塗布により、Ｌ＊値が有意に大きくなっていることがわかる（＊＊：ｐ＜０.０１）。また、１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域とＩＢＰ非含有エマルションを塗布した領域の結果を比較すると、１０％ＩＢＰを含有させることにより、Ｌ＊値が有意に大きくなっていることがわかる（＊：ｐ＜０.０５）。
【００２８】
また、各個体の皮膚における炎症の指標として、前述の色彩色差計を用いて皮膚の赤み（ａ＊値）を測定した。測定した皮膚の赤みの変化を皮膚の炎症の程度の指標とした。前述の通り、ａ＊値は、値が大きいほど赤みが強いことを示す。
【００２９】
図３は、製剤塗布開始日からの各塗布領域のａ＊値の変化を示すグラフである（ｎ＝６）。各塗布領域のａ＊値は、１つの塗布領域あたり１０箇所測定し、その平均値を採用した。レチノイン酸製剤を塗布した領域では、塗布開始日から４日目から１１日目にかけて赤みが大幅に増加した。一方、１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域およびＩＢＰ非含有エマルションを塗布した領域では、無塗布領域と大きな差は認められなかった。
【００３０】
製剤塗布開始日から９日目および１１日目のレチノイン酸製剤を塗布した領域と１０％ＩＢＰ含有エマルションを塗布した領域の結果を比較すると、レチノイン酸製剤の塗布により、ａ＊値が有意に大きくなっていることがわかる（＊＊：ｐ＜０.０１）。
【００３１】
以上の結果により、ＩＢＰはレチノイン酸で知られる強い皮膚炎症反応（副作用）を惹起することなしに、皮膚の色素の除去を著しく促進することが確認された。ＩＢＰ塗布開始時には、紫外線照射による炎症反応は沈静化していることから（ａ＊値による確認済み）、このＩＢＰによる皮膚の色素除去促進効果は、ＩＢＰの抗炎症作用以外の作用によるものである。
【００３２】
３．チロシナーゼ阻害試験
本発明の組成物の美白効果が、メラニン生成の抑制によるものかどうかを調べるために、チロシナーゼ阻害試験を行った。チロシナーゼ阻害試験は、論文（Roh, J.S. et al., Biol. Pharm. Bull., Vol.27 (2004), No.12, pp.1976-1978）に記載されている手順に従って行った。
【００３３】
まず、所定量のＩＢＰを０.１％エタノール水溶液に溶解してＩＢＰ水溶液（濃度：０〜１０００μＭ）を調製した。また、ポジティブコントロールとして、チロシナーゼ阻害剤として知られているコウジ酸（１１４−００４９３；和光純薬）を水に溶解してコウジ酸水溶液（濃度：０〜１０００μＭ）を調製した。
【００３４】
サンプル溶液（ＩＢＰ水溶液またはコウジ酸水溶液）１０μＬに２.５ｍＭ Ｌ−ＤＯＰＡ（シグマ）６５μＬおよび０.１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）１０５μＬを加えた。室温で１０分間静置した後、吸光度（４０５ｎｍ）を測定した。次いで、混合液に２００Ｕ／ｍＬマッシュルームチロシナーゼ（Ｔ３８２４；シグマ） ２０μＬを加えた。室温で１０分間静置した後、吸光度（４０５ｎｍ）を測定した。吸光度の変化からチロシナーゼの酵素活性を計算した。
【００３５】
図４は、チロシナーゼ阻害試験の結果を示すグラフである。このグラフから、コウジ酸の濃度が高くなるとチロシナーゼの活性が阻害されるが、ＩＢＰの濃度が高くなってもチロシナーゼの活性は変化しないことがわかる。すなわち、ＩＢＰは、チロシナーゼの阻害作用を有していないことがわかる。この結果から、ＩＢＰによるメラニン除去作用は、メラニン生成の抑制によるものではなく、メラニンの積極的除去によるものであることが示唆される。
【００３６】
［実施例２］
表１に示す組成のエマルションにＩＢＰを最終濃度が１％または３％となるように混和し、１％ＩＢＰ含有エマルションからなる皮膚外用剤および１％ＩＢＰ含有エマルションからなる皮膚外用剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の組成物は、非侵襲的に皮膚の色素を除去できるため、例えば紫外線照射や外傷、熱傷、にきびなどを原因とする色素沈着の治療や、刺青の除去などに有効な皮膚外用剤として有用である。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図１】
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