(57)【要約】【課題】新規なピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法を提供する。【解決手段】  下記式（２）で示されるスピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体。2013142071.tif 000017（ここでＲ１は、アリール基、アルキル基、又はカルボニル基、Ｒ２はアルキル基、Ｒ３はアリール基、アルキル基である。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて下記式（２）で示されるピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体の製造方法。
【化１】
2013142071.tif 000014
【化２】
2013142071.tif 000015
（ここでＲ１は、アリール基、アルキル基、又はカルボニル基、Ｒ２はアルキル基、Ｒ３はアリール基、又はアルキル基である。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体。
【化３】
2013142071.tif 000016
（ここでＲ１は、アリール基、アルキル基、又はカルボニル基、Ｒ２はアルキル基、Ｒ３はアリール基、又はアルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
現在、光学活性ピロリジニル−スピロオキシインドール化合物は様々な金属触媒を用いることにより触媒的不斉合成が達成されているおり、例えば、従来の技術として銅触媒存在下、アゾメチンイミンとオキシインドール骨格を有するアルケンを用いる例が下記非特許文献１に、銀触媒存在下での例が下記非特許文献２に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａ．Ｐ．Ａｎｔｏｎｃｈｉｃｋ、Ｃ．Ｇ−．Ｒｅｉｍｅｒｓ、Ｍ．Ｃａｔａｒｉｎｅｌｌａ、Ｍ．Ｓｃｈｕｍａｎｎ、Ｈ．Ｐｒｅｕｔ、Ｓ．Ｚｉｅｇｌｅｒ、Ｄ．  Ｒａｕｈ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．、２０１０、２、７３５
【非特許文献２】Ｔ．−Ｌ．Ｌｉｕ、Ｚ．−Ｙ．Ｘｕｅ、Ｈ．−Ｙ．Ｔａｏ、Ｃ．−Ｊ．  Ｗａｎｇ、Ｏｒｇ．、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、９、１９８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、得られるピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体は下記式（Ａ）で示されるエンド体もしくは下記式（Ｂ）で示されるエキソ体のみであり、他の立体配置を有するピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を得る反応系の開発が望まれる。
【化１】
2013142071.tif 000002
【化２】
2013142071.tif 000003
【０００６】
なお上記式中、Ｒ１は、アリール基、アルキル基、又はカルボニル基、Ｒ２はアルキル基、Ｒ３はアリール基、又はアルキル基である。
【０００７】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、新規ピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子を配位させた触媒の存在下で、アゾメチンイミンとオキシインドール骨格を有するアルケンを反応させることで、エキソ’体のピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
即ち、本発明の一観点に係るエキソ’体のピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒の存在下で、アゾメチンイミンとオキシインドール骨格を有するアルケンを反応させる。
【化３】
2013142071.tif 000004
【００１０】
なお上記式においてＰｈはフェニル基を、Ｔｓはトシル基を表す。
【００１１】
なおこの結果、下記式（２）で示されるピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を得ることができる。
【化４】
2013142071.tif 000005
【００１２】
なお上記式中、Ｒ１は、アリール基、アルキル基、又はカルボニル基、Ｒ２はアルキル基、Ｒ３はアリール基、又はアルキル基である。
【発明の効果】
【００１３】
以上、本発明により、新規ピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１５】
（実施形態１）
本実施形態に係るピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体（以下、「本誘導体」という。）は、下記式（１）で示される配位子に金属を配位させた触媒の存在下で、アゾメチンイミンと、オキシインドール骨格を有するアルケンを反応させることによって製造できる。
【化５】
2013142071.tif 000006
【００１６】
上記式においてＰｈはフェニル基を、Ｔｓはトシル基を表す。
【００１７】
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。
【００１８】
また本実施形態に係る配位子は、様々な技術によって製造することができ、限定されるわけではないが、例えば特開２００８−０４４９２８号公報に記載の技術を用いることによって合成できる。
【００１９】
なお配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属がニッケルである場合、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＮｉＩ２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ（ＣｌＯ４）２等を用いることができる。なお、上記金属を配位させた場合の例について下記式に示しておく。
【００２０】
本実施形態に係る触媒は、アゾメチンイミンを用いた不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、アゾメチンイミンとオキシインドール骨格を有するアルケンを反応させてピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を合成することができる。
【化６】
2013142071.tif 000007
【００２１】
上記反応は、アルコール中、特にメタノール中において行なうことが好ましい。
【００２２】
ここにおいて限定されるわけではないがＲ１は、例えばアリール基、アルキル基又はカルボニル基を用いることができ、Ｒ２は例えばアルキル基を用いることができ、Ｒ３は例えばアリール基、アルキル基を用いることができる。
【００２３】
ここで、限定されるわけではないが、アリール基の例として、フェニル基、ピリジン、インドールなどを挙げることができ、アルキル基の例として、メチル基、エチル基などを挙げることができ、カルボニル基の例として、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００２４】
上記反応において、反応基質として用いられるオキシインドール骨格を有するアルケンは下記式（３）で示される。
【化７】
2013142071.tif 000008
【００２５】
また上記反応において、アゾメチンイミンは下記式（４）で示される。
【化８】
2013142071.tif 000009
【００２６】
なお、上記反応において、用いるオキシインドール骨格を有するアルケンの量は、アゾメチンイミンを１モルとした場合、０．７モル以上１．３モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．９モル以上１．１モル以下の範囲内である。
【００２７】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を得ることができる。
【化９】
2013142071.tif 000010
【００２８】
以上、本実施形態に係る触媒により、マイケル−マンニッヒ反応及びそれにより得られるエキソ’体のピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を得ることができる。また、得られるピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体のジアステレオマーの拡大を行なうことができ、非常に高い収率を得ることもできる。
【実施例】
【００２９】
以下、上記実施形態に係る配位子及び触媒を合成し、実際にピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を製造した。以下具体的に説明する。
【００３０】
以上の実施形態により得られた配位子を０．０１２８ｇ用い、これに酢酸ニッケル（ＩＩ）を配位させることで触媒として不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なった。以下に具体例を説明する。
【００３１】
（実施例１）
本実施例は、０．７５ｍｌの無水メタノール中に、（Ｅ）−３−ベンジリデンインドリン−２−オン０．０３３ｇ、トリエチルアミン０．００２ｍｌ、（Ｅ）−メチル−２−（ベンジリデンアミノ）アセテートを上記触媒の存在下、０℃、２１時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０５１ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は８６％（９４％ｅｅ）であった。
【化１０】
2013142071.tif 000011
【００３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．６４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、８Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３７−６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｂｒ、１Ｈ）
【００３３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１７７．９、１７５．３、１４０．０、１３７．８、１３５．４、１２８．１、１２８．０、１２７．７、１２７．５、１２７．３、１２６．７、１２６．５、１２１．６、１０９．３、６９．１、６６．２、６１．４、５８．１、５２．７
【００３４】
ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｎａ  （Ｍ＋Ｎａ）：  ４２１．１５２３，ｆｏｕｎｄ，ｍ／ｚ  ４２１．１５１４
【００３５】
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９０：１０  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５４  ｎｍ）
【００３６】
ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  ５１．１  ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  ５５．４  ｍｉｎ，９４％  ｅｅ，［α］Ｄ２３＝  ＋７０．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，９４％  ｅｅ）
【００３７】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）３２０５、３０６０、１７０５、１６１９、１４６９、１２１６ｃｍ−１．
【００３８】
（実施例２）
本実施例は、上記実施例１、室温下である以外同一条件で行なった。この結果、下記化合物（２−２）を０．０７０ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は９０％（９６％ｅｅ）であった。
【化１１】
2013142071.tif 000012
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、５Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、２Ｈ）６．４１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、３．０１（ｂｒ、１Ｈ）
【００４０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１７７．７、１７３．５、１４０．２、１３７．７、１３５．２、１３０．８、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２７．７、１２７．３、１２７．２、１２６．３、１２１．８、１２１．１、１０９．７、８１．９、６８．０、６６．０、６２．４、５９．２、２７．９
【００４１】
ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ＢｒＮａ  （Ｍ＋Ｎａ）：  ５４３．１０９７，ｆｏｕｎｄ，ｍ／ｚ  ５４３．１０８２
【００４２】
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ、  １．０ｍＬ/ｍｉｎ、２５４  ｎｍ）
【００４３】
ｍａｊｏｒｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ；＝  ６．６  ｍｉｎ，ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝１６．０  ｍｉｎ，９６％  ｅｅ，［α］Ｄ２３＝  ＋６０．７  （ｃ  ＝１．０，ＣＨＣｌ３，９６％  ｅｅ）
【００４４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）３１９７、２９２９、１７１０、１６２０、１４６９、１２４６ｃｍ−１．
【００４５】
（実施例３）
本実施例は、０．７５ｍｌの無水メタノール中に、（Ｅ）−メチル−２−（２−オキソインドリン−３−イリデン）アセテート０．０３１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．００２５ｍｌ、（Ｅ）−メチル−２−（（４−ブロモベンジリデン）アミノ）アセテートを上記触媒の存在下、０℃、２７時間反応させることで行なった。この結果、下記化合物（２−３）を０．０５６ｇ得ることができた。また（２−３）の収率は８１％（８７％ｅｅ）であった。
【化１２】
2013142071.tif 000013
【００４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．６６（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−６．８９（ｍ、６Ｈ）、６．５９−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）
【００４７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１７７．５、１７４．８、１６９．６、１４０．３、１３５．３、１３１．２、１３０．８、１２８．８、１２８．６、１２６．２、１２２．３、１２１．８、１０９．６、６９．４、６２．３、５８．２、５５．０、５３．０、５２．２
【００４８】
ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ＢｒＮａ  （Ｍ＋Ｎａ）：  ４８１．０３７０，ｆｏｕｎｄ，ｍ／ｚ  ４８１．０３５３；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９０：１０  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０  ｍＬ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ）
【００４９】
ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ；＝  ５１．６  ｍｉｎ，ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝６５．３  ｍｉｎ，８７％ ｅｅ，［α］Ｄ２４＝  −２７．６  （ｃ  ＝１．０，ＣＨＣｌ３，ｄｒ＝８３／１３，８７％ ｅｅ）
【００５０】
ＩＲ  （ｎｅａｔ）３３３６、２９５２、１７１０、１６１９、１４６９、１２１９ｃｍ−１．
【００５１】
以上の通り、本実施例によると、不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、連続する立体中心を有するピロリジニル−スピロオキシインドール誘導体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。