(57)【要約】      （修正有）【課題】容器に保存された複数の試験センサを用いた、分析対象物の濃度測定結果のバラツキが小さいバイオセンサシステムを提供する。【解決手段】バイオセンサシステムは、密封された乾燥剤及び複数の試験センサを保存する容器を含む。この容器で保存された試験センサは、容器を５０℃の温度で二週間貯蔵した後に、容器から試験センサを取り出し、計測装置において分析対象物の濃度を測定した結果、複数のサンプルが、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる濃度を有し、各測定される分析対象物の濃度のバイアスは±１０mg/dL又は±１０％の範囲内であり、分析対象物の濃度の変動係数は最大で２．５％である性能を有する。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル中の分析対象物の濃度を測定するためのバイオセンサシステムであって、
少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、及び
前記作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物
をそれぞれが含む複数の試験センサ、ならびに
中に密封された乾燥剤及び前記複数の試験センサを含む容器
を含み、
前記容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、
各試験センサが、前記容器から取り出され、前記少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続されたのち、分析対象物を含む複数のサンプルの一つに接触され、
各サンプル中の分析対象物の濃度が、前記試験センサ及び前記計測装置によって測定され、
前記複数のサンプルが、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有し、
測定される分析対象物の濃度の変動係数が、最大で２．５％である
バイオセンサシステム。
【請求項２】
前記複数のサンプルが、１０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有する、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項３】
前記乾燥剤が、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、
水分重量の最大で１５％を吸湿する、
請求項１または２に記載のバイオセンサシステム。
【請求項４】
前記乾燥剤が、ポリマー配合モレキュラーシーブ又はモレキュラーシーブとシリカゲルとのブレンドを含む、
請求項３に記載のバイオセンサシステム。
【請求項５】
前記乾燥剤が、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、
水分重量の最大で１０％を吸湿する、
請求項１又は２に記載のバイオセンサシステム。
【請求項６】
前記乾燥剤が、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、
水分重量の５％〜１０％を吸湿する、
請求項５に記載のバイオセンサシステム。
【請求項７】
前記乾燥剤がシリカゲルを含む、
請求項１〜６のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項８】
前記容器が、試験センサ１個あたり最大で３０mgのシリカゲルを含む、
請求項７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項９】
前記容器が、試験センサ１個あたり最大で１０mgのシリカゲルを含む、
請求項７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１０】
前記複数の試験センサが、少なくとも５０個の試験センサであることを含む、
請求項１〜９のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１１】
前記複数の試験センサが、少なくとも１００個の試験センサであることを含む、
請求項１〜９のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１２】
測定される分析対象物の濃度の前記変動係数が、最大で２％である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１３】
１００mg/dL未満の測定される分析対象物の各濃度のバイアスが、±１０mg/dLの範囲内であり、
少なくとも１００mg/dLの測定される分析対象物の各濃度のバイアスが±１０％の範囲内である
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１４】
１００mg/dL未満の計測される分析対象物の各濃度のバイアスが、±７mg/dLの範囲内であり、少なくとも１００mg/dLの各計測される分析対象物の濃度のバイアスが、±７％の範囲内である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１５】
１００mg/dL未満の計測される分析対象物の各濃度のバイアスが±５mg/dLの範囲内であり、少なくとも１００mg/dLの計測される分析対象物の各濃度のバイアスが±５％の範囲内である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１６】
サンプル中の分析対象物の濃度を測定するためのバイオセンサシステムであって、
少なくとも二つの導体（であって、そのうち一つが作用電極である）ある導体及び
前記作用電極の上又は近くに配置された、活性を有するレドックス酵素を含む試薬組成物
をそれぞれが含む複数の試験センサ、ならびに
中に密封された乾燥剤及び前記複数の試験センサを含む容器
を含み、
前記容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、
各試験センサが前記容器から取り出されたとき、
各試験センサの前記試薬組成物が、前記レドックス酵素の前記活性の少なくとも７５％を保持する
バイオセンサシステム。
【請求項１７】
前記乾燥剤が、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、
水中のその水分重量の最大で１５％を吸着吸湿する、
請求項１６に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１８】
前記乾燥剤が、ポリマー配合モレキュラーシーブ又はモレキュラーシーブとシリカゲルとのブレンドを含む、
請求項１７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項１９】
前記乾燥剤が、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、
水分重量の最大で１０％を吸湿する、
請求項１７に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２０】
前記乾燥剤が、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、
水中のその水分重量の５％〜１０％を吸着吸湿する、
請求項１９に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２１】
前記乾燥剤がシリカゲルを含む、
請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２２】
前記容器が、試験センサ１個あたり最大で３０mgのシリカゲルを含む、
請求項２１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２３】
前記容器が、試験センサ１個あたり最大で１０mgのシリカゲルを含む、
請求項２１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２４】
前記複数の試験センサが、少なくとも５０個の試験センサであることを含む、
請求項１６〜２３のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２５】
前記複数の試験センサが、少なくとも１００個の試験センサであることを含む、
請求項１６〜２３のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２６】
各試験センサの前記試薬組成物が、前記レドックス酵素の前記活性の少なくとも８０％を保持する、
請求項１６〜２５のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２７】
各試験センサの前記試薬組成物が、前記レドックス酵素の前記活性の少なくとも８５％を保持する、
請求項１６〜２５のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２８】
前記試薬組成物は、メディエータを更に含み、
前記容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、
その後、各試験センサが、前記容器から取り出され、前記少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続されたのち、分析対象物を含まない複数のサンプルの一つに接触され、
計測されたバックグラウンド電流は、代わりに−２０℃で二週間貯蔵された同一で複数の試験センサで測定されたバックグラウンド電流の±２０％以内である
請求項１６〜２７のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【請求項２９】
計測されたバックグラウンド電流は、代わりに−２０℃で二週間貯蔵された同一で複数の試験センサで測定されたバックグラウンド電流の±１０％以内である
請求項１６〜２７のいずれか１項に記載のバイオセンサシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、参照されることによって全体として本明細書に組み込まれる、２０１１年７月２２日出願の「Biosensor Desiccant System Having Enhanced Measurement Performance」と題する米国特許仮出願第６１／５１０，６８７号の恩典を主張する。
【０００２】
背景
バイオセンサは、生物学的流体、たとえば全血、血清、血漿、尿、唾液、間質液又は細胞内液の分析を提供する。一般に、バイオセンサは、試験センサ中に存在するサンプルを分析する計測装置を有する。サンプルは一般に、液状の形態にあり、生物学的流体又は生物学的流体の派生物、たとえば抽出物、希釈物、ろ液又は還元凝結物であることができる。バイオセンサによって実施される分析は、生物学的流体中の一つ以上の分析対象物の存在及び／又は濃度を決定する。分析対象物の例は、アルコール、グルコース、尿酸、乳酸、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク、ケトン体、フェニルアラニン又は酵素を含む。分析は、生理学的異常の診断及び治療に有用であることがある。たとえば、糖尿病の個人は、バイオセンサを使用して全血中のグルコースレベルを測定することができ、その情報を自らの食事及び／又は投薬の調節に使用することができる。
【０００３】
バイオセンサは、一つ以上の分析対象物を分析するように設計されることができ、様々なサンプル量を使用することができる。一部のバイオセンサは、一滴、たとえば０．２５〜１５マイクロリットル（μL）量の全血を分析することができる。バイオセンサは、ベンチトップ、ポータブル及び類似の計測装置を使用して実現することができる。ポータブル計測装置は、手持ち型であることができ、サンプル中の一つ以上の分析対象物の同定及び／又は定量を可能にすることができる。ポータブル計測装置の例は、Bayer HealthCare（Tarrytown, New York）のBREEZE（登録商標）及びCONTOUR（登録商標）計を含み、ベンチトップ計測装置の例は、CH Instruments（Austin, Texas）から市販されているElectrochamical Workstationを含む。
【０００４】
電気化学的バイオセンサにおいて、分析対象物の濃度は、入力信号がサンプルに印加されたとき、分析対象物又は分析対象物に反応を示す種の、酸化／還元又はレドックス反応によって生成される電気信号から測定される。入力信号は、一つの電気パルスとして印加することもできるし、多数のパルス、シーケンス又はサイクルとして印加することもできる。レドックス物質、たとえばメディエータ、酵素又は類似種をサンプルに加えて、レドックス反応中の第一の種から第二の種への電子の移動を強化することもできる。レドックス物質は、一つの分析対象物と反応して、それにより、生成される出力信号の一部分への特異性を提供することができる。
【０００５】
電気化学的バイオセンサは、通常、試験センサ中の電気導体と接続する電気接点を有する計測装置を含む。試験センサは、生命体の外側、内側又は部分的な内側での使用に適合されることができる。生命体の外側で使用される場合、生物学的流体のサンプルが試験センサ中のサンプル貯留部に導入される。試験センサは、分析のためにサンプルを、導入する前、導入した後又は導入する間に、計測装置の中に配置することができる。生命体の内側又は部分的に内側にある場合、試験センサを継続的にサンプル中に浸漬しておくこともできるし、サンプルを断続的に試験センサに導入することもできる。試験センサは、サンプルの一定量を部分的に孤立させる貯留部を含むこともできるし、サンプルに通じていることもできる。同様に、サンプルは、試験センサ中を絶え間なく流れることもできるし、分析のために中断されることもできる。
【０００６】
試験センサは、一つ以上の試薬組成物を一つ以上の導体上に配置することなどによって電極を絶縁基板上に配置又はプリントすることによって形成することができる。作用電極及び対電極が同じ組成物によってコートされる場合など、二つ以上の導体が同じ試薬組成物によってコートされることもできる。当業者に公知の多数の技術を使用して、試薬組成物を試験センサ上に配置することができる。試薬組成物は、試薬液として導体上に配置したのち、乾燥させることができる。サンプルが試験センサに導入されると、試薬組成物は再水和し始める。
【０００７】
各導体上に配置される試薬組成物は、同じであってもよいし異なってもよい。たとえば、作用電極の試薬組成物は、酵素、メディエータ及びバインダを含むことができ、対電極の試薬組成物は、作用電極のメディエータと同じであってもよいし異なってもよいメディエータ及びバインダのみを含むことができる。試薬組成物は、分析対象物の酸化又は還元を促進するための電離剤、たとえばオキシドレダクターゼ酵素及び分析対象物と作用電極との間の電子の移動を支援するメディエータ又は他の物質を含むこともできる。
【０００８】
試験センサが使用される前に、試薬組成物の一つ以上の成分が化学的変質を受けることがある。特に、特定の条件下、メディエータの酸化状態が時間とともに変化することがあると考えられる。メディエータ、たとえばフェリシアン化物ならび有機キノン類及びハイドロキノン類は水の存在において還元を受けることがある。試薬組成物中の還元されたメディエータの存在は、センサのバックグラウンド電流の増大を生じさせて、特に分析対象物が低濃度のサンプルの場合、不正確な試験結果を招くおそれがある。
【０００９】
一般に、試薬の組成における望ましくない、及び／又は、早期の化学的変質は、試験センサを乾燥剤に近接させて貯蔵することによって抑止される。乾燥剤は、一般に、試薬組成物の劣化を防止して試験センサの所望の貯蔵寿命を維持するために、試験センサの最初のパッケージング、たとえばボトル又はフォイルパウチの中で使用される。試験センサ貯蔵システムのための従来の乾燥剤は、試験センサを収容するパッケージの中に漏入するおそれのある水分（水蒸気）を速やかに吸湿することができる。例えば多孔性結晶質のアルミノ・ケイ酸塩のような試験センサを保護するために使用される乾燥剤の例は、低湿度環境下でさえ水分を速やかに吸湿するモレキュラーシーブ（分子篩:molecular sieve）を含む。
【００１０】
乾燥剤による試験センサの保護の欠点は、試薬組成物の一つ以上の成分が、組成物中でそれらの機能を保持するために、最小レベルの水分を要することがあるということである。たとえば、ＦＡＤ依存性グルコースデヒドロゲナーゼ酵素（ＦＡＤ−ＧＤＨ）は、その本来の活性構成を維持するために、いくらかの残留水分を要すると考えられる。試薬組成物からの水分の最小レベル未満への涸渇は、ＦＡＤ−ＧＤＨの少なくとも一部分の酵素配座変化及び不活性化を招くおそれがある。試薬組成物からの水分の涸渇は、試薬組成物の一つ以上の他の成分の少なくとも一部分の不活性化を生じさせるおそれがある。
【００１１】
試験センサの過度な乾燥化による試薬組成物中の酵素の活性の損失は一般に、過剰量の酵素を試薬組成物に含めることによって、又は、酵素を安定化させると考えられる物質を試薬組成物に加えることによって対処される。試験センサ試薬組成物中の酵素を安定化させることができる物質の例は、糖、たとえば、トレハロース又はスクロース及び糖アルコール、たとえば、マンニトール、マルチトール又はソルビトールを含む。これらの物質は、酵素の活性を保存するために凍結乾燥法において使用することができる。たとえばＥＰ１７８５４８３Ａ１を参照すること。しかし、試薬組成物中の酵素又は他の物質、たとえば安定剤の高い配合量が他の難題を呈することもある。酵素成分は一般に高価であるため、酵素の配合量を試験に必要なレベルよりも増すことは望ましくない。加えて、酵素又は安定剤は、特に低めの温度で、サンプルによる試薬組成物の再水和を減速させるので、より長い試験時間を生じさせることがある。分析対象物との相互作用に求められるよりも多い、試験センサ中の過剰な酵素及び／又は試薬組成物中の他の成分、たとえばメディエータの過剰量もまた、センサの確度を下げるおそれがある。
【００１２】
したがって、改良されたバイオセンサシステム、特にサンプル中の分析対象物の濃度のますます正確な、及び／又は、高精度の測定を提供することができる、及び／又は、ますます短い分析時間を提供することができるバイオセンサシステムの必要性が絶えず存在する。そのうえ、所望の確度、精度、及び／又は、分析時間を提供しながらも、より広い範囲の貯蔵条件で、増大した貯蔵寿命を有する改良されたバイオセンサシステムの必要性が存在する。本発明のシステム、装置及び方法は、従来のバイオセンサシステムに伴う欠点の少なくとも一つを解消する。
【発明の概要】
【００１３】
一つの実施態様において、本発明は、サンプル中の分析対象物の濃度を測定するための、複数の試験センサを含むバイオセンサシステムを提供する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、を含み、さらに、作用電極の上、又は、近くに配置された試薬組成物を含む。バイオセンサシステムは、さらに、中に密封された乾燥剤及び複数の試験センサを含む容器を含む。容器が５０℃の温度で、二週間貯蔵され、その後、各試験センサが容器から取り出され、少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続されたのち、分析対象物を含む複数のサンプルの一つと接触する。複数のサンプルは、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有する。各サンプル中の分析対象物の濃度が試験センサ及び計測装置によって計測される場合、１００mg/dL未満の各測定される分析対象物の濃度のバイアス（許容誤差）は±１０mg/dLの範囲内であり、少なくとも１００mg/dLの各測定される分析対象物の濃度のバイアスは±１０％の範囲内である。
【００１４】
もう一つの実施態様において、本発明は、サンプル中の分析対象物の濃度を測定するための、複数の試験センサを含むバイオセンサシステムを提供する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、を含み、さらに、作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含み、試薬組成物は、活性を有するレドックス酵素を含む。バイオセンサシステムは、さらに、中に密封された乾燥剤及び複数の試験センサを含む容器を含む。容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、各試験センサが容器から取り出されたとき、各試験センサの試薬組成物はレドックス酵素の活性の少なくとも７５％を保持する。
【００１５】
もう一つの実施態様において、本発明は、サンプル中の分析対象物の濃度を測定するための、複数の試験センサを含むバイオセンサシステムを提供する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、を含み、さらに、作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。バイオセンサシステムは、さらに、中に密封された乾燥剤及び複数の試験センサを含む容器を含む。容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、各試験センサが容器から取り出され、少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続されたのち、分析対象物を含む複数のサンプルの一つと接触する。複数のサンプルは、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有する。各サンプル中の分析対象物の濃度が試験センサ及び計測装置によって測定される場合、測定される分析対象物の濃度の変動係数は最大で２．５％である。
【００１６】
もう一つの実施態様において、本発明は、乾燥剤を含む容器の中に試験センサを密封することを含む、試験センサの計測性能を向上させる方法を提供する。試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、及び、作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。乾燥剤は、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の最大で１５％を吸湿する。
【００１７】
もう一つの実施態様において、本発明は、サンプル中の分析対象物の濃度を測定するための、複数の試験センサを含むバイオセンサシステムを提供する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、を含み、さらに、作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。バイオセンサシステムは、さらに、中に密封された乾燥剤及び複数の試験センサを含む容器を含む。乾燥剤は、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の最大で１５％を吸湿する。
【００１８】
もう一つの実施態様において、本発明は、サンプル中の分析対象物の濃度を測定するための、複数の試験センサを含むバイオセンサシステムを提供する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、を含み、さらに、作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。バイオセンサシステムは、さらに、中に密封された乾燥剤及び複数の試験センサを含む容器を含む。容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、各試験センサが容器から取り出され、少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続されたのち、分析対象物を含む複数のサンプルの一つと接触する。複数のサンプルは、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有する。各サンプル中の分析対象物の濃度が試験センサ及び計測装置によって測定される場合、１００mg/dL未満の各測定される分析対象物の濃度のバイアス（許容誤差）は±１０mg/dLの範囲内であり、少なくとも１００mg/dLの各測定される分析対象物の濃度のバイアスは±１０％の範囲内であり、測定される分析対象物の濃度の変動係数は最大で２．５％である。
【００１９】
もう一つの実施態様において、本発明は、サンプル中の分析対象物の濃度を測定するための、複数の試験センサを含むバイオセンサシステムを提供する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、を含み、さらに、作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。バイオセンサシステムは、さらに、中に密封された乾燥剤及び複数の試験センサを含む容器を含む。容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、各試験センサが容器から取り出されたとき、各試験センサの試薬組成物はレドックス酵素の活性の少なくとも７５％を保持する。試薬組成物がメディエータを含むことができ、容器が５０℃の温度で二週間貯蔵され、その後、各試験センサが容器から取り出され、少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続されたのち、分析対象物を含まない複数のサンプルの一つと接触し、計測されたバックグラウンド電流は、代わりに−２０℃で二週間貯蔵された同一で複数の試験センサ測定されたバックグラウンド電流の±２０％以内である。
【００２０】
本発明の範囲は、特許請求の範囲のみによって定められ、発明の概要における記述によっては影響されない。
【００２１】
以下の図面及び詳細な説明を参照すると、本発明をより良く理解することができる。図面中の構成部品は必ずしも原寸に比例せず、本発明の原理を説明することに重点を置いたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】１デシリットルあたり４００ミリグラム（mg/dL）のグルコース濃度を有する全血サンプルの場合の試験センサからの出力信号を表す。試験センサは、モレキュラーシーブ乾燥剤とともに密封しておいたものである。
【図１Ｂ】１デシリットルあたり４００ミリグラム（mg/dL）のグルコース濃度を有する全血サンプルの場合の試験センサからの出力信号を表す。試験センサは、シリカゲル乾燥剤とともに密封しておいたものである。
【図１Ｃ】１デシリットルあたり４００ミリグラム（mg/dL）のグルコース濃度を有する全血サンプルの場合の試験センサからの出力信号を表す。試験センサは、乾燥剤なしに密封しておいたものである。
【図１Ｄ】複数のパルスを含む入力信号のゲート制御されたパルス・シーケンスを示す。
【図２Ａ】５０、１００、４００又は６００mg/dLのグルコース濃度を有する全血サンプルのグルコース試験の場合の試験バイアスのグラフを表す。試験センサは、様々なレベルのモレキュラーシーブ乾燥剤とともに密封しておいたものである。
【図２Ｂ】５０、１００、４００又は６００mg/dLのグルコース濃度を有する全血サンプルのグルコース試験の場合の試験バイアスのグラフを表す。試験センサは、様々なレベルのシリカゲル乾燥剤とともに密封しておいたものである。
【図３Ａ】様々なレベルのモレキュラーシーブ乾燥剤を有する容器の中に密封され、様々な温度で二週間貯蔵された試験センサに関する、グルコースを含まない全血サンプルのグルコース試験の場合のバックグラウンド電流のグラフを表す。
【図３Ｂ】様々なレベルのシリカゲル乾燥剤を有する容器の中に密封され、様々な温度で二週間貯蔵された試験センサに関する、グルコースを含まない全血サンプルのグルコース試験の場合のバックグラウンド電流のグラフを表す。
【図４】様々なタイプ及びレベルの乾燥剤を有する容器の中に密封され、−２０℃、５０℃又は室温（２５℃）で二週間貯蔵された試験センサに関するセンサ内酵素の活性のグラフを表す。
【図５】試験センサが試験センサの作用電極上で様々なレベルの酵素密度を有する場合、容器の中に密封され、５０℃で二週間貯蔵された試験センサに関するＲ５／４比パラメータの、容器の中に密封され、−２０℃で二週間貯蔵された試験センサに関するＲ５／４比パラメータに対する変化のグラフを表す。
【図６】試験センサを使用して生物学的流体のサンプル中の分析対象物の濃度を測定するバイオセンサの概略図を示す。
【図７】乾燥剤及び複数の試験センサを含む密封容器を示す。
【図８Ａ】組み立てられた試験センサの斜視図を示す。
【図８Ｂ】図８Ａの試験センサの蓋を取り去った上面図を示す。
【図９】図８Ｂの試験センサの側端面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
バイオセンサシステムは、容器中に残留水分レベルを保持する乾燥剤を有する容器の中に密封された試験センサを含む。低湿度環境において、乾燥剤は水分を速やかには吸湿せず、それが、試験センサの試薬組成物が酵素をその活性構成に維持することに役立つ水分レベルを維持することを可能にすることができる。そのような乾燥剤を含む容器の中に貯蔵された試験センサは、従来の乾燥剤を含む容器又は乾燥剤を含まない容器の中に貯蔵された同等の試験センサよりも正確及び／又は高精度である分析対象物の濃度の計測値を提供することができる。したがって、試験センサは、非最適な条件下に長期間貯蔵された場合でさえ、一貫して正確な試験を短い試験時間で提供することができる。
【００２４】
バイオセンサシステムは複数の試験センサを含み、各試験センサが、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、及び作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。バイオセンサシステムはさらに、乾燥剤を含む容器を含む。複数の試験センサは容器の中に密封されている。
【００２５】
バイオセンサシステムの容器中の乾燥剤は、好ましくは、４０℃で１０％〜２０％相対湿度（ＲＨ）の環境と接したとき、水分重量の最大で１５％を吸湿する。より好ましくは、乾燥剤は、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の最大で１０％を吸湿する。より好ましくは、乾燥剤は、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の５％〜１０％を吸湿する。
【００２６】
４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の５％〜１０％を吸湿する乾燥剤の例はシリカゲルを含む。シリカゲルは、０％〜約６０％のＲＨ値の場合、周囲環境の相対湿度にほぼ比例するレベルで水分を吸湿することができる。従って、乾燥シリカゲルの試料は、低い相対湿度を有している周囲環境から吸収する場合に、乾燥シリカゲルの同一試料がより高い相対湿度を有している周囲環境から吸収するよりも、より少ない水を吸収する。
【００２７】
対照的に、試験センサ容器に従来から使用されているモレキュラーシーブ乾燥剤は、１０％〜２０％ＲＨを有する環境から多量の水分を速やかに吸湿することができる。例えば多孔性結晶質のアルミノ・ケイ酸塩を含んでいるようなモレキュラーシーブは、４０℃で５％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の１５％〜２０％超を吸湿することができ、その後、相対湿度が高まるとともに、最小量のさらなる水分を吸湿することができる。従って、乾燥モレキュラーシーブの試料は、低い相対湿度を有している周囲環境から吸収する場合に、吸収した水の量が乾燥モレキュラーシーブの吸湿キャパシティに達するまでは、乾燥モレキュラーシーブの同一試料がより高い相対湿度を有している周囲環境から吸収するのと同量の水を吸収する。
【００２８】
４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の最大で１５％を吸湿することができる乾燥剤の例はポリマー配合モレキュラーシーブの組成物を含む。乾燥剤をポリマーとブレンドすることによって乾燥剤の吸湿能力を下げることができる。ポリマー中の乾燥剤は部分的にしか環境に暴露されないため、水分の吸湿は、純粋な乾燥剤の吸湿速度よりも低い速度でしか起こらない。４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき、水分重量の最大で１５％を吸湿することができる乾燥剤のもう一つの例はモレキュラーシーブとシリカゲルとのブレンドを含む。ブレンド中のモレキュラーシーブ及びシリカゲルのタイプ及び相対量の選択が、低い相対湿度でブレンド組成物によって吸湿される全水分の調整を可能にすることができる。
【００２９】
図１Ａ〜１Ｃは、１デシリットルあたり４００ミリグラム（mg/dL）のグルコース濃度を有し、４０％のヘマトクリット含有率を有する全血サンプルからの試験センサ出力信号を示す。試験センサは、試験センサ１個あたり従来の乾燥剤「モレキュラーシーブ１３ｘ」２２．５mgを有する容器（図１Ａ）、試験センサ１個あたりシリカゲル３０mgを有する容器（図１Ｂ）又は乾燥剤なしの容器（図１Ｃ）の中に密封されていた。「モレキュラーシーブ１３ｘ」乾燥剤は、約９オングストロームの有効孔開口を含む「タイプＸ」結晶構造を有するナトリウム・アルミノ・ケイ酸塩を含んでいる。乾燥剤のタイプごとに、容器の半分量を５０℃で二週間貯蔵し、もう半分量を−２０℃で二週間貯蔵した。５０℃で二週間の熱ストレス環境は、バイオセンサのパフォーマンスをその貯蔵寿命の最後で評価するために一般に使用される加速ストレス条件である。貯蔵期間ののち、試験センサは、それらの容器から摘出され、それらの導体によって測定装置と接続され、分析対象物としての、グルコースを含む全血サンプルと接触し、全血サンプルの電気化学的試験を実施するように使用される。
【００３０】
「Ｗｕ」他への「Ｇａｔｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｙ」と題する米国特許出願公開公報２００８／０１７３５５２及び「Ｗｕ」他への「Ｒａｐｉｄ−Ｒｅａｄ  Ｇａｔｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｙ」と題する米国特許出願公開公報２００９／０１４５７７９に記載されているように、計測装置によって試験センサに入力される信号は、ゲート制御された電流測定用パルスシーケンスであり、一つ以上の出力電流値が、サンプルの分析対象物の濃度と相関する。ゲート制御された電流測定用パルスシーケンス及び出力電流値と分析対象物の濃度との相関に関するこれらの特許出願の開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００３１】
図１Ｄは、入力信号に複数のパルスを含んで、ゲートで制御されたパルス・シークエンスを示す。そのパルスからの結果としての出力信号の電流値は、上記各パルスにより示される。記録された中間信号の電流値は、円で示されている。各ｉ値は、入力信号に対応した出力信号の電流値である。ｉ値の添え字の第１の数字は、パルス番号を意味し、添え字の第２の数字が、電流値が記録された時の出力信号の順番を意味する。例えば、ｉ2,3は、第２のパルスのために記録された第三の電流値を意味する。
【００３２】
図１Ａ〜１Ｃのグラフを生成するために使用されたパルスは、七つの緩和によって分けられた八つの励起を含むものであった。第二から第八までの励起は持続時間が約０．４秒であり、第二から第七までの緩和は持続時間が約１秒であった。第二から第八までの励起中、三つの出力電流値が記録された。
【００３３】
図１Ａ〜１Ｄに示すような出力電流値は、相関を介して、サンプル中の分析対象物の濃度に関連させることができる。出力電流値とサンプルの分析対象物の濃度との相関は、分析中の特定の時間における出力電流を、分析対象物を含有する一連の原液中の分析対象物の既知の濃度に対してプロットすることによって作成することができる。出力信号からの出力電流値をサンプルの分析対象物の濃度と相関させるために、励起による初期電流値は、好ましくは、減衰（decay）中でそれに続く電流値よりも大きい。好ましくは、サンプルの分析対象物の濃度と相関した出力電流値は、試験センサの最大運動性能を反映する電流データを含む減衰から取り出される。出力電流の基礎にあるレドックス反応の速度は多数の要因によって影響を受ける。これらの要因は、試薬組成物が再水和する速度、酵素系が分析対象物と反応する速度、酵素系が電子をメディエータに移動する速度及びメディエータが電子を電極に移動する速度を含むことができる。
【００３４】
試験センサの最大運動性能は、ゲート制御電流測定パルスシーケンスの励起中、減衰する電流値を有する励起の初期電流値が、多数の励起に関して最大になったとき、到達することができる。好ましくは、試験センサの最大運動性能は、減衰する電流値を有する励起に関して得られた最後の電流値が、多数の励起に関して得られた最大で最後の電流値になったとき、到達する。より好ましくは、試験センサの最大運動性能は、減衰する電流値を有する励起の初期電流値が、多数の励起に関して最大であり、同じ励起に関して得られた最後の電流値が、多数の励起に関して得られた最大の最後の電流値になったとき、到達する。最大運動性能は、減衰する電流値を有する最初の励起において、到達することもできるし、減衰する電流値を有する後続の励起、たとえば第二、第三又は第四以降の励起において到達することもできる。
【００３５】
最大運動性能は、分析対象物を含有するサンプルが電気化学的試験センサと接触したのち、電気化学的に試験センサが、その最大出力電流値を得る時間であるパラメータ「ピーク時間」として表すことができる。最大出力電流値は、好ましくは、サンプルの分析対象物の濃度との相関のために使用される。好ましくは、試験センサのピーク時間は、サンプルを試験センサに導入してから約７秒未満であり、より好ましくは、サンプルを試験センサに導入してから約５秒未満である。好ましくは、ピーク時間は、サンプルを試験センサに導入してから約０．４〜７秒の範囲内であり、より好ましくは、サンプルを試験センサに導入してから約０．６〜約６．４秒の範囲内であり、より好ましくは、サンプルを試験センサに導入してから約１．１〜約３．５秒の範囲内である。
【００３６】
図１Ａを参照すると、従来の乾燥剤を有する容器の中に密封されていた試験センサは、５０℃で二週間貯蔵された場合（ピーク時間＝〜３．５秒）、−２０℃で二週間貯蔵された場合（ピーク時間＝〜２秒）よりも長いピーク時間を示した。対照的に、シリカゲル乾燥剤とともに密封されていたセンサ（図１Ｂ）又は乾燥剤なしで密封されていたセンサ（図１Ｃ）は、５０℃で二週間貯蔵された場合に、−２０℃で二週間貯蔵された場合（ピーク時間＝〜２秒）に対してピーク時間の増加を示さなかった。従って、試験センサを従来の乾燥剤と一緒に格納することは、貯蔵温度が−２０℃から５０℃に増加した時の、最大出力電流値を得るように要求された時間内に、７５％（７５％=１００％のｘ[（３．５秒−２秒）/２秒]）の増加を導く、一方、シリカゲル乾燥剤、又は、乾燥剤以外と共に格納される試験センサは、貯蔵温度が−２０℃から５０℃に増加した時に、最大出力電流値を得るように要求された時間内に、0%の増加を示した
【００３７】
試験センサのグルコース結果は一般に固定時点において計測された出力電流から導出されるため、試験センサの電流プロフィールの変化は、一貫性を欠くグルコース試験結果を招くことがある。この増大した不正確さは、１０秒以下のような短めの時間で実施された試験の場合に特に顕著である。図１Ａ〜１Ｃに関して検査した試験センサの場合、従来の乾燥剤とともに密封された試験センサの電流プロフィールの変化は、バイオセンサのバイアスにおける望ましくない増大を生じさせた。
【００３８】
バイオセンサの計測性能はその確度及び／又は精度として決定される。確度は、確率的誤差成分と系統的誤差成分との組み合わせ効果を反映する。系統的誤差又は真度とは、バイオセンサシステムから決定された平均値とサンプルの分析対象物の濃度に関する一つ以上の承認された参照（リファレンス）値との間の差である。真度は、平均バイアスとして表すことができ、より大きな平均バイアス値がより低い真度を表し、それにより、より低い確度に寄与する。精度は、平均に対する多数の分析対象物の表示値の間の一致の近さを反映する。分析における一つ以上の誤差が、バイオセンサシステムによって測定される分析対象物の濃度のバイアス及び／又は不精密さに寄与する。したがって、バイオセンサシステムの分析誤差の減少が、確度の向上、ひいては計測性能の改善につながる。
【００３９】
バイアスは、サンプル中の分析対象物の濃度に依存して「絶対的バイアス」又は「％バイアス」として表すことができる。絶対的バイアスは、計測の単位、たとえばmg/dLで表すことができ、１００mg/dL未満の分析対象物の濃度の場合に使用することができる。％バイアスは、参照値に対する絶対的バイアス値の割合として表すことができ、少なくとも１００mg/dLの分析対象物の濃度の場合に使用することができる。承認された参照値は、参照計器、たとえばYSI Inc.（Yellow Springs, Ohio）から市販されているYSI 2300 STAT PLUS（商標）グルコース分析装置を用いて得ることができる。
【００４０】
選択されたバイアス境界の「バイアスリミット」内に入る分析の割合が、参照（リファレンス）濃度に近い測定された分析対象物の濃度の割合を示す。したがって、リミットは、測定された分析対象物の濃度が参照濃度にどれほど近いのかを決める。バイアスリミットは、１００mg/dL未満の分析対象物の濃度の場合には絶対的バイアスリミットとして表すことができ、少なくとも１００mg/dLの分析対象物の濃度の場合には％バイアスリミットとして表すことができる。たとえば、実施された１００の分析のうち９５（９５％）が±１０％バイアスリミット内に入ることは、実施された１００の分析のうち８０（８０％）が±１０％バイアスリミット内に入ることよりも正確な結果である。同様に、実施された１００の分析のうち９５が±５％バイアスリミット内に入ることは、実施された１００の分析のうち９５が±１０％バイアスリミット内に入ることよりも正確な結果である。このように、選択されたバイアスリミット又はより狭いバイアスリミット内に入る分析の割合の増加がバイオセンサシステムの計測性能の向上を表す。
【００４１】
図２Ａ及び２Ｂは、４０％のヘマトクリット含有率を有し、５０、１００、４００又は６００mg/dLのグルコース濃度を有する全血サンプルのグルコース試験の場合のバイアス（絶対的バイアス又は％バイアス）値のグラフを示す。分析に使用された試験センサは、試験センサ１個あたり従来の乾燥剤モレキュラーシーブ１３ｘ０〜２２．５mgを有する容器（図２Ａ）又は試験センサ１個あたりシリカゲル０〜３０mgを含む容器（図２Ｂ）の中に、５０個の試験センサのグループが入れられて、密封され、５０℃で二週間貯蔵されたものである。貯蔵期間の後に、試験センサは、それらの容器から摘出され、それらの導体によって測定装置と接続され、そして、全血サンプルのうちの1つと接触する。
【００４２】
乾燥剤なし（乾燥剤０mg／試験センサ）では、試験センサ熱ストレス後の血中グルコース試験は、低いグルコース量（５０mg/dL）を含有するサンプルの場合には１５mg/dLの正のバイアスを示し、１００mg/dL及び４００mg/dLのグルコース濃度を有するサンプルの場合には７〜１０％のバイアスを示し、高いグルコース量（６００mg/dL）を含有するサンプルの場合にはほとんどバイアスを示さなかった。試験センサを従来のモレキュラーシーブ乾燥剤とともに密封した場合（図２Ａ）、低及び正常グルコース量を有するサンプルの場合の正のバイアスが補正されたが、６００mg/dLグルコースを有するサンプルの場合のバイアスは、乾燥剤レベルが増すとともに−１０％及び１５％バイアスに増大した。対照的に、３０mg／センサのシリカゲルとともに貯蔵されたセンサの場合のバイアスは、１００mg/dL未満のグルコースを有するサンプルの場合には５mg/dLバイアスの範囲内であり、１００mg/dL〜６００mg/dLのグルコースを有するサンプルの場合には±５％バイアスの範囲内であった（図２Ｂ）。
【００４３】
従来の乾燥剤の存在において５０℃で二週間密封された試験センサの場合の試験ピーク時間（図１Ａ）及び試験バイアス（図２Ａ）の増大は、乾燥剤なしで（図１Ｃ）、又はより弱いシリカゲル乾燥剤（図１Ｂ、２Ｂ）とともに密封された同様に処理された試験センサの場合の結果に比較した場合、驚くべきものである。一般に、乾燥剤は、試験センサの使用の前に、メディエータをはじめとする試薬組成物の成分の変質を防ぐために使用されてきた。したがって、特に高い分析対象物の濃度を有するサンプルを分析する場合、従来の乾燥剤との試験センサの貯蔵が、乾燥剤なしで、又はより活動性が低い乾燥剤とともに貯蔵された同等の試験センサと比べて、試験センサの確度及び／又はその貯蔵寿命を損なうということは予想外であろう。
【００４４】
乾燥剤を有する容器の中に密封された複数の試験センサを含むバイオセンサシステムの場合、システムは、試験センサを使用して、一定範囲の濃度にわたる既知の濃度の分析対象物を有するサンプルの分析対象物の含量を測定したのち、実際の濃度に対する測定値のバイアスを計算することによって評価することができる。そのような測定において、複数の試験センサを、乾燥剤を含む容器中に、５０℃の温度で二週間密封する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、及び作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。次いで、各試験センサを容器から取り出し、少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続し、既知の分析対象物の含量を有するサンプルの一つと接触させ、それを使用してサンプル中の分析対象物の濃度を測定する。
【００４５】
この例において、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有するサンプルの場合、好ましくは、１００mg/dL未満の測定された分析対象物の濃度の９５％が±１０mg/dLバイアスリミット内であり、少なくとも１００mg/dLの測定された分析対象物の濃度の９５％が±１０％バイアスリミット内である。「５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度」とは、サンプルの少なくとも一つが５０mg/dLの分析対象物の濃度を有し、他のサンプルの少なくとも一つが６００mg/dLの分析対象物の濃度を有することをいう。残りのサンプルがあるならば、それらのサンプルは、５０mg/dL〜６００mg/dLの分析対象物の濃度を有することができる。より好ましくは、１００mg/dL未満の測定された分析対象物の濃度の９７％、９９％又は１００％が±１０mg/dLバイアスリミット内であり、少なくとも１００mg/dLの測定された分析対象物の濃度の９７％、９９％又は１００％が±１０％バイアスリミット内である。
【００４６】
上記例において、好ましくは、１００mg/dL未満の測定された分析対象物の濃度の９５％、９７％、９９％又は１００％が±７mg/dLバイアスリミット内であり、少なくとも１００mg/dLの測定された分析対象物の濃度の９５％、９７％、９９％又は１００％が±７％バイアスリミット内である。より好ましくは、１００mg/dL未満の測定された分析対象物の濃度の９５％、９７％、９９％又は１００％が±５mg/dLバイアスリミット内であり、少なくとも１００mg/dLの測定された分析対象物の濃度の９５％、９７％、９９％又は１００％が±５％バイアスリミット内である。好ましくは、この例において、容器の中に密封された試験センサの数は、少なくとも５であり、好ましくは少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０又は少なくとも１００である。好ましくは、この例において、サンプルは、１０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有する。
【００４７】
バイオセンサシステムの精度は、平均に対する多数の測定された分析対象物の濃度の間のバイアスの分布又はばらつきとして表すことができる。平均及び標準偏差は、試験センサを使用する多数の分析から計算することができ、標準偏差は、多数の分析の互いからの分布を表す。平均及び標準偏差から変動係数（％ＣＶ）を計算することができ、％ＣＶは（標準偏差／平均）×１００％と定義される。測定される分析対象物の濃度のより低い分布がより小さな標準偏差に反映され、それが他方でより小さな％ＣＶ値を生じさせる。したがって、％ＣＶは、多数の分析の精度の指標とみなすことができ、％ＣＶの低下はバイオセンサシステムの計測性能の向上を表す。
【００４８】
乾燥剤を有する容器の中に密封された複数の試験センサを含むバイオセンサシステムの場合、システムは、試験センサを使用して、既知の分析対象物の濃度を有するサンプルの分析対象物の含量を測定したのち、測定値の％ＣＶを計算することによって評価することができる。そのような測定において、複数の試験センサを、乾燥剤を含む容器中、５０℃の温度で二週間密封する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、及び作用電極の上又は近くに配置された試薬組成物を含む。次いで、各試験センサを容器から取り出し、少なくとも二つの導体を介して計測装置に接続し、既知の分析対象物の含量を有するサンプルの一つと接触させ、それを使用してサンプル中の分析対象物の濃度を測定する。そして、測定された分析対象物の濃度の％ＣＶを計算する。この例において、測定される分析対象物の濃度の％ＣＶは、好ましくは最大で２．５％である。より好ましくは、測定される分析対象物の濃度の％ＣＶは最大で２％である。
【００４９】
表１は、４２％のヘマトクリット含有率を有し、５０、１００、４００又は６００mg/dLのグルコース濃度を有する全血サンプルのグルコース試験の場合の％ＣＶを一覧にしたものである。分析に使用された試験センサは、試験センサ５０個ごとのグループとして、乾燥剤を有しない容器、試験センサ１個あたり従来の乾燥剤モレキュラーシーブ１３ｘ７．５又は２２．５mgを有する容器又は試験センサ１個あたりシリカゲル乾燥剤１０又は３０mgを有する容器の中に密封した。試験センサを使用してグルコース濃度を測定する前に容器を５０℃で二週間貯蔵した。貯蔵期間後に、試験センサがそれらの容器から摘出され、それらの導体によって測定装置と接続され、全血サンプルの１つに接触し、サンプルのグルコース濃度を測定するために使用される。一覧にした各結果は、１０個の試験センサを使用した測定に基づく。
【００５０】
【表１】
2013024879.tif 000003
【００５１】
表２は、試験センサを−２０℃で二週間貯蔵した場合の、表１に記載されたようなグルコース試験の場合の％ＣＶを一覧にしたものである。一覧にした各結果は、１０個の試験センサを使用した測定に基づく。
【００５２】
【表２】
2013024879.tif 000004
【００５３】
乾燥剤なし（乾燥剤０mg／試験センサ）では、試験センサ熱ストレス（５０℃で二週間）後の血中グルコース試験は、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲（表１中の結果の第１横列）にわたる分析対象物の濃度を有するサンプルの場合で１．３〜２．４％の％ＣＶ値を示した。試験センサを従来のモレキュラーシーブ乾燥剤（７．５又は２２．５mg／試験センサ）又はシリカゲル１０．０mg／試験センサとともに密封しても、血中グルコース試験の％ＣＶの上限は下がらなかった（表１中の結果の第２〜４横列：各々、４．９％、２．９％、及び、３．３％）。しかし、試験センサをシリカゲル３０mg／試験センサとともに密封すると、血中グルコース試験の％ＣＶの上限は１．５％に低下した（表１中の結果の最終横列：％ＣＶレンジの１．１〜１．５％）。
【００５４】
また、試験センサが−２０℃で二週間密封された後にも、血中グルコース試験に関して同様な傾向が計測された。乾燥剤無し（０ｍｇの乾燥剤／試験センサ）で、−２０℃で２週間密閉された後の血液グルコース試験では、５０ｍｇ／ｄｌ〜６００ｍｇ／ｄｌ、の範囲にわたる分析対象物の濃度を有するサンプルのために１．０〜２．９%の%ＣＶ値を有した（表2の結果の第１の横列）。従来のモレキュラーシーブ乾燥剤（７．５又は２２．５mg／試験センサ）、又は、１０ｍｇ／試験センサ・シリカゲル、と共の試験センサの密閉は、血液グルコース試験のための%ＣＶの上限（表２中の結果の第２〜第４横列：各々、３．４％、４．２％、及び、３．３％）を減少させなかった。３０ｍｇ／試験センサ・シリカゲルと共の試験センサの密閉では、しかしながら、血液グルコース試験のための%CVの上限を２．１％（表２中の結果の最終横列；１．３％〜２．１％％ＣＶレンジ）減少させた。両方（５０℃で２週間と−２０℃で２週間）の貯蔵条件のセットの場合、シリカゲル３０mg／試験センサとともに密封された試験センサを使用して実施された血中グルコース試験は、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる分析対象物の濃度を有するサンプルの場合で２．１％未満の％ＣＶ値を示した。
【００５５】
従来のモレキュラーシーブ乾燥剤とともに貯蔵された試験センサの％ＣＶ値とシリカゲルとともに貯蔵された試験センサの％ＣＶ値との間のこれらの違いは統計的に有意であった。たとえば、５０mg/dL〜６００mg/dLの範囲にわたる濃度の場合、シリカゲル３０mg／センサとともに５０℃で二週間貯蔵された試験センサから測定されたグルコース濃度の％ＣＶ値（表１中の結果の最終横列）は、モレキュラーシーブ乾燥剤２２．５mg／センサとともに５０℃で二週間貯蔵された試験センサから測定されたグルコース濃度の％ＣＶ値（表１中の結果の第３横列）よりも有意に低く、信頼水準は少なくとも９０％であった。５０mg/dL〜１００mg/dLの範囲にわたる濃度の場合、シリカゲル３０mg／センサとともに５０℃で二週間貯蔵された試験センサから測定されたグルコース濃度の％ＣＶ値（表１中の結果の最終横列）は、モレキュラーシーブ乾燥剤２２．５mg／センサとともに５０℃で二週間貯蔵された試験センサから測定されたグルコース濃度の％ＣＶ値（表１中の結果の第３横列）よりも有意に低く、信頼水準は少なくとも９５％であった。
【００５６】
図３Ａ及び３Ｂは、グルコースを含まない全血サンプルのグルコース試験の場合のバックグラウンド電流のグラフを表す。分析に使用された試験センサは、乾燥剤を有しない容器、試験センサ１個あたり従来の乾燥剤モレキュラーシーブ１３ｘ７．５又は２２．５mgを有する容器（図３Ａ）又は試験センサ１個あたりシリカゲル乾燥剤１０又は３０mgを有する容器（図３Ｂ）の中に密封され、−２０℃、室温（２５℃）又は５０℃で二週間貯蔵されたものであった。貯蔵期間後に、試験センサがそれらの容器から摘出され、それらの導体によって測定装置と接続され、全血サンプルの１つに接触する。サンプルはグルコースを含有しなかったため、計測されたバックグラウンド電流は、還元された酸化状態にある物質、たとえば還元されたメディエータの存在によるものである。
【００５７】
容器中に、乾燥剤なし（図３Ａ及び３Ｂの０ｍｇの乾燥剤／センサ）で貯蔵された試験センサは、熱ストレス後、バックグラウンド電流が２５℃の〜９０ナノアンペア（ｎＡ）から５０℃の〜１７５ｎＡまで増加したように、バイオセンサバックグラウンド電流の大きな増大を示した。これは、乾燥剤が、おそらくはメディエータの自己還元を防ぐことにより、試験センサ中に低いバックグラウンド電流を維持するのに重要であるという従来の理論と合致している。５０又は１００ｍｇ／ｄｌの低いグルコース濃度のサンプルの場合、センサバックグラウンド電流の増大が、図２Ａ及び２Ｂに示される正の試験バイアスに寄与したのかもしれない。従来のモレキュラーシーブ乾燥剤の存在において貯蔵された試験センサ（図３Ａ）は、低いバックグラウンド電流（７．５ｍｇ／センサ）を維持するのに、シリカゲルの存在において貯蔵された試験センサ（図３Ｂ、１０ｍｇ／センサ）よりも少ない乾燥剤しか要しなかった。したがって、従来の乾燥剤は、メディエータの早期還元を阻止するというその所期の機能を達成すると思われた。
【００５８】
図３Ａの実施例において、従来の乾燥剤と共に５０℃で２週間貯蔵された試験センサは、従来の乾燥剤と共に−２０℃で２週間貯蔵された同一の試験センサで測定されたバックグラウンド電流の約±３０%（７．５ｍｇ／センサ）以内、又は、約±２０％（２２ｍｇ／センサ）以内のバックグラウンド電流を有する（〜３０％＝[（９０ｎＡ−７０ｎＡ）／７０ｎＡ]×１００%；〜３０％＝[（９０ｎＡ−７５ｎＡ）／７５ｎＡ]×１００%）。図３Ｂの実施例において、３０ｍｇ／センサ・シリカゲル乾燥剤と共に５０℃で２週間貯蔵された試験センサは、従来の乾燥剤と共に−２０℃で２週間貯蔵された同一の試験センサで測定されたバックグラウンド電流の約±１０％以内のバックグラウンド電流を有する（〜１０％＝[（８５ｎＡ−８０ｎＡ）／８０ｎＡ]×１００%）。
【００５９】
従って、容器に封入された複数の試験センサを含むバイオセンサ・システムのために、貯蔵中のメディエーターの早期低減は、分析対象物を含んでいないサンプルと共の試験センサを使用した電気化学的分析中のバックグラウンド電流を測定することによって試験されるだろう。そのような試験において、複数の試験センサは、５０℃の温度で２週間容器に貯蔵され、各試験センサが、少なくとも２つであり、それらの１つが作用電極である導体を含み、メディエータを含んでいる試薬組成物が、作用電極の上又は近くに配置される。各試験センサは、その後容器から摘出され、少なくとも２つの導体によって測定装置と接続され、分析対象物を含まいサンプルと接触し、その後、バックグラウンド電流を想定するために使用される。好ましくは、測定されたバックグラウンド電流は、代わりに−２０℃で２週間貯蔵された同一の試験センサで測定されたバックグラウンド電流の±２０％以内である。好ましくは、測定されたバックグラウンド電流は、代わりに−２０℃で２週間貯蔵された同一の試験センサで測定されたバックグラウンド電流の±１０％以内又は±５%以内である。
【００６０】
図１〜５で使用された試験センサの試薬組成物中のメディエータは、２電子移動メディエータ３−（２′，５′−ジスルホフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンビスナトリウム塩であった。試験センサの貯蔵中の水分の認められる効果は、他の２電子移動メディエータ、たとえば他の有機キノン類及びハイドロキノン類にも当てはまると考えられる。そのようなメディエータの例は、フェナントロリンキノン、フェノチアジン及びフェノキサジン誘導体、たとえば３−フェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン類（ＰＩＰＴ）及び３−フェニルイミノ−３Ｈ−フェノキサジン類（ＰＩＰＯ）、３−（フェニルアミノ）−３Ｈ−フェノキサジン類、フェノチアジン類ならびに７−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−２−オン及びその誘導体を含む。試験センサの貯蔵中の水分の認められる効果はまた、１電子移動メディエータ、たとえば１，１′−ジメチルフェロセン、フェロシアン化物及びフェリシアン化物、ルテニウム（III）及びルテニウム（II）ヘキサアミンにも当てはまると思われる。
【００６１】
ピーク時間、バイアス及び／又は精度に関する驚くべき結果に考えられる一つの説明は、より活動性が低い乾燥剤が試験センサ試薬組成物中の酵素の予想外に良好な保護を提供することができるということである。シリカゲルのような、より活動性が低い乾燥剤は、従来の乾燥剤よりもＦＡＤ−ＧＤＨ酵素との適合性が高いと思われたが、それでも、メディエータのための十分な保護を提供した。特に高グルコース量サンプルの場合、これまで、バイオセンサ計測性能に対する酵素の活性の損失の影響が過小評価されていたのかもしれない。
【００６２】
図４は、様々なタイプ及びレベルの乾燥剤を有する容器中、−２０℃（菱形記号）、５０℃（三角形記号）又は室温（四角形記号）で二週間密封された試験センサに関するセンサ内ＦＡＤ−ＧＤＨ酵素の活性のグラフを示す。黒塗りの記号は従来のモレキュラーシーブ乾燥剤に対応し、白抜きの記号はシリカゲル乾燥剤に対応する。いずれの乾燥剤も−２０℃では酵素の活性の有意な損失が認められないように示されている。乾燥剤なし（乾燥剤０mg／センサ）の容器の中に密封されたセンサの場合、５０℃で二週間の貯蔵ののち、センサ酵素の活性の約１３％の損失が生じた（０ｍｇの乾燥剤／センサ；１３．４％＝１００%×[（０．８１９Ｕ／センサ−０．７０９Ｕ／センサ）／０．８１９Ｕ／センサ]。従来のモレキュラーシーブ乾燥剤とともに容器の中に密封されたセンサの場合（黒塗りの三角形記号）、センサ１個あたり乾燥剤７．５ｍｇの相対的に低いレベルでさえ、酵素の活性は約４０％に低下した（３８．７％＝１００％×[（０．８１９Ｕ／センサ−０．５０２Ｕ／センサ）/０．８１９Ｕ／センサ]；２２．５ｍｇ／センサ用、４０．３％＝１００％×[（０．８１９Ｕ／センサ−０．４８９Ｕ／センサ）/０．８１９Ｕ／センサ]）。対照的に、１０ｍｇのシリカゲル乾燥剤とともに容器の中に５０℃で２週間密封されたセンサの保持された酵素の活性は、７．５ｍｇの従来の乾燥剤と密閉されたセンサよりも、約２８％高かった（（２８．３％＝１００％×[（０．６４４Ｕ／センサ−０．５０２Ｕ／センサ）／０．５０２Ｕ／センサ] ）。５０℃で２週間の貯蔵後、シリカゲル乾燥剤によって密封されたセンサでは、約７３〜７９％の酵素の活性を維持していた（白抜きの三角形記号；７３．４％の維持は２６．６％の減少に対応し、２６．６％＝１００％×{（０．８１９Ｕ／センサ＝０．６０１Ｕ／センサ）／０．８１９Ｕセンサ]；７８．６％の維持は２１．４％の減少に対応し、２１．４％＝１００％×[（０．８Ｕ／センサ−０．６４４Ｕ／センサ）／０．８Ｕ／センサ]））。室温貯蔵の場合でさえ、従来のモレキュラーシーブ乾燥剤とともに容器の中に密封された試験センサ（黒塗りの四角形記号）は、シリカゲル乾燥剤とともに容器の中に密封された試験センサ（白抜きの四角形記号;すなわち、４．５％＝１００％×［（０．７６３Ｕ／サンサ−０．７２９Ｕ／センサ）／０．７６３Ｕ／センサ］；５．２％＝１００％×［（０．７５３Ｕ／センサ−０．７１４Ｕ／センサ）／０．７５３Ｕ／センサ］）よりも約５％低い保持された酵素の活性を示した。
【００６３】
図４の結果は、図１〜３の結果と組み合わさると、ＦＡＤ−ＧＤＨ酵素がその本来の構造及び活性を維持するために最小レベルの水分を必要とするという分析と合致している。
従来のモレキュラーシーブと共に容器に封入され、その後、６００ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度を測定するために使用されるセンサの実施例において、モレキュラーシーブ乾燥剤の増加とともに起こる負のバイアスの増大（図２Ａ）は、従来のモレキュラーシーブ乾燥剤とともに容器の中に密封された試験センサの場合のＦＡＤ−ＧＤＨ酵素の活性のほぼ４０％の損失（図４）と相関した。
対照的に、シリカゲル乾燥剤と共に容器に密封され、その後、６００ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度を測定するために使用されるセンサにおいて、シリカゲル乾燥剤の増加とともに起こる相対的に一定かつゼロに近いバイアス（図２Ｂ）は、シリカゲル乾燥剤とともに容器の中に密封された試験センサの場合のＦＡＤ−ＧＤＨ酵素の活性のわずか２１〜２７％の損失（図４）と相関した。
【００６４】
表３は、様々なタイプの乾燥剤を有する容器の中に５０℃で二週間密封された試験センサに関する、試薬組成物が酵素安定剤ソルビトールを有する場合及び有しない場合でのセンサ内ＦＡＤ−ＧＤＨ酵素の活性（「％酵素回復率」）を一覧にしたものである。これらの試験センサは、各々酵素安定剤としてのソルビトールを含む１つの試薬組成物又は酵素安定剤の試薬組成物を含んでいる。使用された乾燥剤は、シリカゲル、モレキュラーシーブ１３ｘ（ＭＳ−１３ｘ）及びモレキュラーシーブ４Ａを含有するボトルスリーブであった。「モレキュラーシーブ４Ａ」乾燥剤は、約４オングストロームの効果的な孔開口を含む「タイプＡ」結晶構造を有するナトリウム・アルミノ・ケイ酸塩を含んでいる。コントロール（対照）試験センサのための試薬組成物は、水、８０ミリモル（mM）３−（２′，５′−ジスルホニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンビスナトリウム塩メディエータ、１マイクロリットルあたり３．７５酵素単位ＦＡＤ−ＧＤＨ、０．２％（ｗ／ｗ）重量平均分子量（Ｍw）３００，０００のヒドロキシエチレンセルロース（ＨＥＣ）バインダ、０．３６２％（ｗ／ｗ）Ｍw９０，０００のＨＥＣバインダ、１１２．５mM  Ｎａ2ＨＰＯ4バッファ塩、０．２２５％（ｗ／ｗ）Ｎ−オクタノイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（MEGA-8）及び０．０１％（ｗ／ｗ）タウリン酸ナトリウムメチルココイル（Geropon TC-42）を含む試薬液を塗布し、乾燥させることによって形成した。「ソルビトール」と標識された試験センサのための試薬組成物は、試薬液が０．４％（ｗ／ｗ）ソルビトールをも含むことを除き、コントロール（対照）センサの場合と同様にして形成した。
【００６５】
【表３】
2013024879.tif 000005
【００６６】
この例において、純粋なモレキュラーシーブ乾燥剤又はボトル乾燥剤スリーブとともに容器の中に密封された試験センサは酵素の活性の各々２６．６％と２６％の低下を示したが、シリカゲル乾燥剤とともに容器の中に密封された試験センサは酵素の活性の１６．２％の低下しか示さなかった。従って、モレキュラーシーブ又はボトル・スリーブ乾燥剤をシリカゲル乾燥剤と交換することは、３８〜３９％の酵素安定性の改良を提供する（３９％＝１００％［（６％２６．−１６。２％）／２６。６％］；、３８％＝１００％［（２６％−１６。２％）／２６％］）。０．４％ソルビトールによる試薬組成物中の酵素の安定化が各乾燥剤の各々の酵素の活性の損失を減らした。しかし、ここでもまた、モレキュラーシーブ乾燥剤又はボトル乾燥剤スリーブとともに密封され、ソルビトールにより安定化された試験センサは、シリカゲル乾燥剤によって認められる酵素不活性化の約２倍の量の酵素不活性化が認められた（従来のモレキュラーシーブについて１７．９％の不活化、及び、ボトル乾燥剤スリーブについての２１％の不活化であり、それに対してシリカゲルについて１０．６％の不活化である）。
【００６７】
表４は、様々なタイプの乾燥剤を有する容器の中に５０℃で二週間密封された試験センサに関するセンサ内ＦＡＤ−ＧＤＨ酵素の活性（「％酵素回復率」）を一覧にしたものである。使用された乾燥剤は、シリカゲル、モレキュラーシーブ１３ｘならびに二つの異なるポリマー配合乾燥剤、すなわちモレキュラーシーブでコートされたポリプロピレンフィルム及びシリカゲルでコートされたポリプロピレンフィルムであった。ポリマー配合乾燥剤はMultisorb Technologies（Buffalo, NY）から得たものであった。試験センサのための試薬組成物は、上記表３のコントロール（対照）試験センサの試薬組成物にしたがって調製された試薬液の塗布及び乾燥によって形成した。
【００６８】
【表４】
2013024879.tif 000006
【００６９】
この例において、モレキュラーシーブ乾燥剤とポリプロピレンとのブレンドは、シリカゲル乾燥剤によって提供されるもの（８６．４％）に同等の８３％の酵素の活性の保持力を提供した。したがって、モレキュラーシーブの乾燥能力の阻害が、酵素が熱ストレス中にその活性を保持することを可能にした。
【００７０】
そのため、乾燥剤を有する容器の中に密封された複数の試験センサを含むバイオセンサシステムの場合、システムは、試験センサが様々な条件で貯蔵されたのち、試験センサの試薬組成物中のレドックス酵素の活性の保持力を計測することによって評価することができる。そのような測定において、複数の試験センサを、乾燥剤を含む容器中、５０℃の温度で二週間密封する。各試験センサは、少なくとも二つであって、そのうち一つが作用電極である導体、及び作用電極の上又は近くに配置された、活性を有するレドックス酵素を含む試薬組成物を含む。次いで、試験センサを容器から取り出し、各試験センサの試薬組成物中のレドックス酵素の活性を計測する。この例において、各試験センサの試薬組成物は、好ましくは、レドックス酵素の活性の少なくとも７５％を保持する。より好ましくは、この例において、各試験センサの試薬組成物は、好ましくは、レドックス酵素の活性の少なくとも８０％を保持し、より好ましくは、レドックス酵素の活性の少なくとも８５％を保持する。好ましくは、この例において、複数の試験センサの数は、少なくとも５であり、好ましくは少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０又は少なくとも１００である。
【００７１】
一つ以上の出力電流値、たとえば図１Ａ〜１Ｃに示す出力電流値とサンプルの分析対象物の濃度との相関は、計測における誤差を考慮するように調節することもできる。バイオセンサ分析に関連する誤差を補正するための一つの手法は、出力電流値の中間電流値から抽出される指数関数を使用して、出力電流値からサンプル中の分析対象物の濃度を決定するための相関を調節することである。指数関数は、出力電流値から分析対象物の濃度を決定するための相関を、測定される分析対象物の濃度のバイアスを生じさせるおそれのある分析における一つ以上の誤差に関して補正することができる。指数関数は、分析における一つ以上の誤差による、分析対象物の濃度と出力電流値との間の相関におけるバイアスに対応する。
【００７２】
分析対象物の濃度測定におけるバイアスは、一つ以上の誤差パラメータから得られる一つ以上のΔＳ値によって表すことができる。ΔＳ値は、一つ以上の誤差パラメータから決定される、分析対象物の濃度と出力電流値との間の相関の傾斜偏差を表す。相関の傾斜は、サンプルの分析対象物の濃度の所与の変化に関する出力電流の変化に対応する。傾斜又は傾斜の変化に対応する指数関数を正規化して、出力電流値の変化の統計的効果を減らす、出力電流値の変動の微分を改善する、出力電流値の計測を標準化する、それらを組み合わせて実施するなどができる。調節された相関は、生物学的サンプル中の分析対象物の濃度を出力電流値から測定するために使用することができ、従来のバイオセンサに比較して改善された確度及び／又は精度を有することができる。指数関数及びΔＳ値を使用する誤差補正は、たとえば、「Ｗｕ」への「Ｓｌｏｐｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」と題する米国特許出願公開公報２００９／０１７７４０６及び２００９年１２月８日出願の「Complex Index Functions」と題してＷＯ２０１０／０７７６６０として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７１５０号に記載されている。指数関数及びΔＳ値を使用する誤差補正に関するこれらの特許出願の開示は参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００７３】
たとえば、ΔＳ／Ｓを表す指数関数を使用して、サンプルグルコース濃度に対応する出力電流値をサンプルの補正グルコース濃度に変換することができる。あるいはまた、指数関数及び等式、たとえばＧcorr＝Ｇraw／（１＋ｆ（Index））（式中、Ｇcorrは、サンプルの補正グルコース濃度であり、Ｇrawは、補正なしのサンプルの測定された分析対象物の濃度であり、ｆ（Index）は指数関数である）を使用して、非補正グルコース濃度値から補正グルコース濃度値を決定することもできる。
【００７４】
指数関数は、出力信号、たとえば図１Ａ〜１Ｄに示す出力信号から抽出される比を含むことができる。たとえば、比Ｒ３＝ｉ3,3／ｉ3,1（式中、ｉ3,3は、第三の信号減衰に関して記録された第三の電流値を示し、ｉ3,1は、第三の信号減衰に関して記録された第一の電流値を示す）のように、個々のパルス信号減衰サイクル内で出力信号値を比較することができる。もう一つの例において、比Ｒ４／３＝ｉ4,3／ｉ3,3（式中、ｉ4,3は、第四の信号減衰に関して記録された第三の電流値を示す）のように、別々のパルス信号減衰サイクルの間で出力信号値を比較することもできる。
【００７５】
指数関数は、たとえば図１Ａ〜１Ｄに示す出力信号のような出力信号から抽出された比の組み合わせを含むこともできる。そのような測定において、指数関数は、簡単な比の比、たとえばRatio３／２＝Ｒ３／Ｒ２、RatioＲ４／３−Ｒ４／Ｒ３、等を含むこともできる。もう一つの例において、指数関数は、指数関数の組み合わせを含むこともできる。たとえば、組み合わせ指数関数、Index-1を、Index-1＝Ｒ４／３−Ratio３／２として表すこともできる。もう一つの例において、指数関数Index-2を、Index-2＝（Ｒ４／３）p−（Ratio３／２）q（式中、ｐ及びｑは、独立して、正の数である）で表すこともできる。
【００７６】
指数関数は、その関数が、重み付け係数で修正された用語の組合せを含む場合には複雑になる。前記組合せは、好ましくは、線形結合である、しかし、その用語に重み付け係数を提供する他の組合せ方法を使用してもよい。各用語は、一つ以上のエラー・パラメータを含んでもよい。複雑な指数関数の実施例としては、以下のように示される：
f（CIndex）= a1 +（a2）（R3/2）+（a3）（R4/3）+（a4）（R5/4）+（a5）（R3/2）（Graw）+（a6）（R4/3）（Graw）+（a7）（R3/2）（Temp）+（a8）（R4/3）（Temp）+（a9）（Temp）+（a10）（Graw）+…（式1）、
そこにおいて、a1は定数であり、a2−a10は各々重み付け係数であり、Grawは補償されないサンプルの決定された分析対象物濃度であり、Tempは温度である。各重み付け係数（a2−a10）は、その関連する用語に従う。
【００７７】
式1で示された複雑な指数関数では、用語に少なくとも3つの基本タイプがある：(1)例えば、R3/2及びR4/3のような出力信号から抽出された独自の比率指数、(2)出力信号と例えば、（R3/2）（Graw）、（R3/2）（Temp）のような温度、又は、Grawから抽出された比率指数の間のインタラクション用語、及び、(3)温度、及び、Graw。前記用語は、Grawを含んで、エラー・パラメータ以外の値を含む。前述したように、指数関数の組合せを含んで、しかし、それに限定されないで、他の用語も、使用することができる。複雑な指数関数は、複雑な指数の値を、用語が適当な値によって置換された時に提供することで解かれるだろう。統計処理は、一つ以上の定数及び重み付け係数を決定するために、複数の用語に実行されるだろう。統計パッケージ・ソフトは、MINITAB (MINTAB, INC. , State College, PA)を含んで、統計処理を実行するために使用されるだろう。
【００７８】
定数a1は、回帰又は他の数学的テクニックによって決定されるだろう。式１に一つの定数が示されるとき、定数には、１つ以上が使用されることと、０と等しくなることは要求されない。従って、複雑な指数関数には、一つ以上の定数が含まれてもよいし、又は、含まれなくてもよい。
【００７９】
複雑な指数関数は、少なくとも2つの、指数関数への用語の寄与を個別に重み付けする能力を提供する重み付け係数により修正される用語を含む。重み付け係数は、1又は0以外の数値である。好ましくは、エラー・パラメータを含んでいる各用語は、重み付け係数により修正される。より好ましくは、複雑な指数関数の各非定数の用語は、重み付け係数により修正される。重み付け係数は、正の値又は負の値を有してもよい。重み付け係数は、複数の分析対象物濃度の組合せから収集された実験データ、異なるヘマトクリット・レベル、異なる温度、及び、その他の統計処理によって決定されてもよい。
【００８０】
好ましくは、グルコース試験における指数関数は、ヘマトクリット含有率の変動に関連する誤差を補正する。たとえば、従来のバイオセンサシステムは、サンプルの実際のヘマトクリット含有率にかかわらず、全血サンプルの場合で４０％（ｖ／ｖ）ヘマトクリット含有率を仮定してグルコース濃度を報告するように構成されていることがある。これらのシステムにおいて、４０％未満又は４０％超のヘマトクリットを含有する血液サンプルに対して実施されるグルコース計測は誤差を含み、したがって、ヘマトクリット効果に起因するバイアスを有する。
【００８１】
ヘマトクリット含有率の変動に伴う誤差を補正する指数関数の計算は、ヘマトクリット含有率とともに変化する出力信号を生成する試験センサを使用することによって容易にすることができる。一部のバイオセンサの場合、Ｒ５／４比パラメータが、サンプル中のヘマトクリットの指標として働き、計測された分析対象物の濃度を、サンプル中のヘマトクリット含有率を考慮して調節するために使用されている。Ｒ５／４比パラメータは、図１Ａ〜１Ｄのゲート制御電流測定パルスシーケンスの４番目及び５番目のパルスに反応して分析対象物によって生成された電流の間の関係を表す。
【００８２】
図５は、試験センサが、試験センサの作用電極上で異なるレベルの酵素密度を有する場合の、５０℃で二週間貯蔵された試験センサに関するＲ５／４比パラメータの、−２０℃で二週間貯蔵された試験センサに関するＲ５／４比パラメータに対する変動のグラフを示す。二つのタイプのデータ点は二つの異なるアニオン界面活性剤Phospholan CS131（ノニルフェノールエトキシレートホスフェート）及びGeropon TC-42を表す。
【００８３】
高めの酵素濃度において、５０℃で貯蔵した試験センサと−２０℃で貯蔵した試験センサとでＲ５／４比パラメータの間の差は小さめであった。この傾向は、試薬組成物に使用された両タイプのアニオン界面活性剤に関して明白であった。Ｒ５／４比パラメータは、分析対象物の計測値を補正するための指数関数における変数として使用することができるため、環境要因によるパラメータのより低い変動が望ましい。したがって、より活動性が低い乾燥剤によって提供される酵素の活性の保持力の増大は、補正率の可変性を減らすというさらなる恩典を提供することができる。
【００８４】
図１〜５で使用された試験センサの試薬組成物中の酵素はＦＡＤ−ＧＤＨ酵素であった。試験センサの貯蔵中の残留水分の認められる効果は、たとえばアルコールデヒドロゲナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、β−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）、グルコースデヒドロゲナーゼ、ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ及び３−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを含むシステムのような他の実質的に水溶性酵素系にも当てはまると考えられる。
【００８５】
好ましい酵素系は酸素非依存性であり、したがって、実質的に酸素によって酸化されない。一つのそのような酸素非依存性酵素ファミリーがグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）である。様々な補酵素又は補因子を使用すると、ＧＤＨは、様々なメディエータによって異なるやり方で媒介されることができる。ＧＤＨとの関連に依存して、ＦＡＤ−ＧＤＨの場合のように、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）のような補因子をホスト酵素によって堅く保持することもできるし、ＰＱＱ−ＧＤＨの場合のように、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）のような補因子をホスト酵素に共有結合させることもできる。これらの酵素系それぞれにおける補因子がホスト酵素によって永久に保持されることもできるし、酵素系が試薬液に加えられる前に補酵素及びアポ酵素が再構成されることもできる。補酵素はまた、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドＮＡＤ／ＮＡＤＨ+の場合又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ+をＮＡＤ依存性グルコースデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤ−ＧＤＨ）と組み合わせた場合のように、ホスト酵素の触媒機能を支援するために、独立して試薬液中のホスト酵素部分に加えることもできる。
【００８６】
試験センサのための試薬組成物又は試薬組成物を形成するための試薬液の成分は、たとえば、「Ｚｈｕ」への「Porous Particle Reagent Compositions, Devices, and Methods for Biosensors」と題する米国特許出願公開公報２００９／０１７８９３６及び２００９年１２月７日出願の「Low Total Salt Reagent Compositions And Systems For Biosensors」と題してＷＯ２０１０／００７７５９８として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６９６３に記載されている。試薬組成物を形成するための試薬組成物成分及び液に関するこれらの特許出願の開示は参照されることによって本明細書に組み込まれる。
【００８７】
試験センサ中の酵素の活性及び試験センサの試験性能の両方が、センサの容器の中で使用される乾燥剤のタイプによって影響されると思われる。水分重量の最大で１５％を吸湿する、又は好ましくは水分重量の最大で１０％又は５％〜１０％を吸湿する乾燥剤は、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接すると、酵素をその活性状態に保持することを可能にする残留水分レベルを試薬組成物中に提供することができる。対照的に、モレキュラーシーブのような活動性の乾燥剤による試薬組成物の過度の乾燥は酵素不活性化を招くおそれがある。より活動性が低い乾燥剤は、パッケージ中の湿度レベルが２０％ＲＨを超えたときのみ雰囲気から水を吸湿することにより、試験センサの容器中のメディエータと酵素とで正反対の水分要件を均衡させることができる。したがって、より活動性が低い乾燥剤は、酵素安定剤（例えば糖、又は、砂糖アルコール）さえない場合でも、酵素の活性に悪影響を及ぼすことなく、メディエータを高い水分から保護することができる。
【００８８】
試験センサの計測性能は、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき水分重量の最大で１５％を吸湿する乾燥剤を含む容器の中に試験センサを密封することによって向上させることができる。たとえば、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき水分重量の最大で１５％を吸湿する乾燥剤を含む容器の中に密封された試験センサは、乾燥剤を有しない容器の中に密封された試験センサと比べて又はモレキュラーシーブのような従来の乾燥剤を有する容器の中に密封された試験センサに比べ、増大した計測確度を有することができる。
もう一つの例において、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき水分重量の最大で１５％を吸湿する乾燥剤を含む容器の中に密封された試験センサは、乾燥剤を有しない容器又はモレキュラーシーブのような従来の乾燥剤を有する容器の中に密封された試験センサに比べ、試験センサの試薬組成物中のレドックス酵素の活性のより高い割合を保持することができる。
もう一つの例において、４０℃で１０％〜２０％ＲＨの環境と接したとき水分重量の最大で１５％を吸湿する乾燥剤を含む容器の中に密封された複数の試験センサは、乾燥剤を有しない容器又はモレキュラーシーブのような従来の乾燥剤を有する容器の中に密封された複数の試験センサに比べ、増大した計測精度を有することができる。
【００８９】
図６は、試験センサを使用してサンプル中の分析対象物の濃度を測定するバイオセンサ６００の略図を示す。バイオセンサ６００は、生物学的流体、たとえば全血、尿、唾液などの中の一つ以上の分析対象物、たとえばアルコール、グルコース、尿酸、乳酸、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク、ケトン体、フェニルアラニン、酵素などの濃度を測定するために使用することができる。特定の構成が示されているが、バイオセンサ６００は、さらなる構成部品を有するものを含め、他の構成を有することもできる。
【００９０】
バイオセンサシステム６００は、計測装置６０２及び試験センサ６０４を含む。計測装置６０２は、ベンチトップ装置、ポータブル又は手持ち装置などとして実現することができる。手持ち装置とは、手の中に保持することができ、ポータブルである装置である。手持ち装置の一例は、Bayer Healthcare, LCC（Elkhart, IN）から市販されているAscensia（登録商標）Elite Blood Glucose Monitoring Systemの計測装置である。試験センサ６０４が貯蔵される容器の中に残留水分レベルを保持する乾燥剤が、サンプル中の分析対象物の濃度を測定する際のバイオセンサ６００の確度及び／又は精度を改善する。
【００９１】
試験センサ６０４は、開口６１２付きの貯留部６０８を形成するベース６０６を有する。省略可能な流路６１０が貯留部６０８と開口６１２との間の流体連絡を提供することができる。貯留部６０８及び流路６１０は、通気口（図示せず）付きのふたによって覆われることもできる。貯留部６０８は、部分的に閉じ込められた容積を画定する。貯留部６０８は、液体サンプルの保持を支援する組成物、たとえば水膨潤性ポリマー又は多孔性ポリマーマトリックスを含むことができる。試薬を貯留部６０８及び／又は流路６１０の中に置くことができる。試薬は、一つ以上の酵素、メディエータ、バインダ及び他の活性又は非反応性種を含む。作用電極６０７における試薬組成物は低総塩量の試薬組成物を含むことができる。対電極６０５は、同じ又は異なる試薬組成物、好ましくは酵素系を欠く試薬組成物を使用して形成することができる。試験センサ６０４はまた、貯留部６０８の部分的に閉じ込められた容積と電気的に連絡するサンプルインタフェース６１４を有することができる。試験センサ６０４は他の構成を有することもできる。
【００９２】
試験センサ６０４は計測装置６０２に隣接して配置される。隣接とは、サンプルインタフェース６１４がセンサインタフェース６１８と電気的に通信する位置を含む。電気的通信とは、センサインタフェース６１８中の接点とサンプルインタフェース６１４中の導体６０９との間の入力及び／又は出力信号の有線又は無線の送信を含む。
【００９３】
サンプルインタフェース６１４は、作用電極６０７及び対電極６０５に接続された導体６０９を有する。電極は、実質的に同じ面にあってもよいし、二つ以上の面にあってもよい。電極６０５、６０７は、ベース６０６の、貯留部６０８を形成する面に配置されることができる。電極６０５、６０７は、貯留部６０８の中に延びる、又は突出することもできる。誘電層が導体６０９及び／又は電極６０５、６０７を部分的に覆うこともできる。メディエータを作用電極及び対電極の上又は近くに配置することができる。サンプルインタフェース６１４は他の電極及び導体を有することもできる。
【００９４】
計測装置６０２は、センサインタフェース６１８及びディスプレイ６２０に接続された電気回路６１６を含む。電気回路６１６は、信号生成器６２４、省略可能な温度センサ６２６及び記憶媒体６２８に接続されたプロセッサ６２２を含む。計測装置６０２は他の構成部品及び構成を有することもできる。
【００９５】
信号生成器６２４は、プロセッサ６２２に応答して電気励起信号をセンサインタフェース６１８に提供する。電気励起信号は、センサインタフェース６１８により、電気励起信号をサンプルに印加するためのサンプルインタフェース６１４に送信されることができる。電気励起信号は、電位又は電流であることができ、一定の信号、可変性信号又は、ＡＣ信号がＤＣ信号オフセットとともに印加される場合のように、それらの組み合わせであることができる。電気励起信号は、一つのパルスとして印加することもできるし、多数のパルス、シーケンス又はサイクルで印加することもできる。信号生成器６２４はまた、生成器・記録器として、センサインタフェース６１８から受信される信号を記録することができる。
【００９６】
省略可能な温度センサ６２６は、サンプルの分析中に使用するための温度を測定する。サンプルの温度は、直接計測することもできるし、出力信号から計算することもできるし、周囲温度又はバイオセンサ６００を実現する計測装置６０２の温度の計測値と同じ又は同程度と推定することもできる。温度は、サーミスタ、温度計、赤外センサ、サーモパイル又は他の温度感知装置を使用して計測することができる。他の技術を使用してサンプル温度を測定することもできる。
【００９７】
記憶媒体６２８は、磁気、光学又は半導体メモリ、別の記憶装置などであることができる。記憶媒体６２８は、固定メモリ装置、リムーバブルメモリ装置、たとえばメモリカード、遠隔アクセス媒体などであることができる。
【００９８】
プロセッサ６２２が、記憶媒体６２８中に記憶されたプロセッサ読み取り可能なソフトウェアコード及びデータを使用して分析対象物の分析及びデータ処理を実施する。プロセッサ６２２は、センサインタフェース６１８における試験センサ６０４の存在、試験センサ６０４へのサンプルの塗布、ユーザ入力などに応答して分析対象物の分析を開始することができる。プロセッサ６２２は、信号生成器６２４に対し、電気入力信号をセンサインタフェース６１８に提供するよう命令する。
【００９９】
プロセッサ６２２は、センサインタフェース６１８からの出力信号を受け、計測する。出力信号は、電気信号、たとえば電流又は電位であることができる。出力信号は、ポーリング出力信号、たとえば充填不足管理システムにおいて使用される信号を含むことができる。出力信号は、サンプルの分析対象物の濃度を測定するために使用される、サンプル中の計測可能な種のレドックス反応に対応して生成される分析出力信号を含む。プロセッサ６２２は、ポーリング及び／又は分析出力信号を一つ以上のしきい値に比較することができる。
【０１００】
プロセッサ６２２は、好ましくは、出力信号を計測して励起による電流値を得る。初期電流値は、その後の減衰中及びサンプルを試験センサ６０４に導入してから約３秒未満内の電流値よりも大きい。より好ましくは、プロセッサ６２２は、出力信号を計測して、６０４においてサンプルを試験センサに導入してから約３秒未満内の電流値を得、第一の電流値に続く電流値が低下し続ける励起から記録される第一の電流値を得る。さらに好ましくは、プロセッサ６２２は、出力信号を計測して、６０４においてサンプルを試験センサに導入してから約３秒未満内の電流値を得、第一の電流値に続く電流値が低下し続ける励起から記録される第一の電流値を得、試験センサの最大運動性能中の電流値を得る。
【０１０１】
プロセッサ６２２は、一つ以上の相関式を使用して、出力信号から分析対象物の濃度を測定する。分析対象物の分析の結果は、ディスプレイ６２０に出力することもできるし、記憶媒体６２８に記憶することもできる。好ましくは、分析対象物の分析の結果は、サンプルを試験センサに導入してから５秒以内にディスプレイ６２０に出力され、より好ましくは、サンプルを試験センサに導入してから３秒以内にディスプレイ６２０に出力される。
【０１０２】
分析対象物の濃度及び出力電流値に関する相関式は、図式的に、数学的に、それらの組み合わせなどによって表すことができる。相関式は、記憶媒体６２８に記憶されているプログラム番号（ＰＮＡ）テーブル、別のルックアップテーブルなどによって表すことができる。分析対象物の分析の実施に関する命令は、記憶媒体６２８に記憶されたコンピュータ読み取り可能なソフトウェアコードによって提供されることができる。コードは、本明細書に記載される機能性を記述又は制御するオブジェクトコード又は他のコードであることができる。分析対象物の分析からのデータは、プロセッサ６２２中での減衰率、Ｋ定数、比などの決定を含む一つ以上のデータ処理に付すことができる。
【０１０３】
センサインタフェース６１８は、試験センサ６０４のサンプルインタフェース６１４中の導体６０９と接続又は電気的に連絡する接点を有する。電気的に連絡とは、ワイヤを介するもの、ワイヤレスのものなどを含む。センサインタフェース６１８は、接点を介して信号生成器６２４からの電気励起信号をサンプルインタフェース６１４中の導体６０９に伝達する。センサインタフェース６１８はまた、サンプルインタフェース６１４からの出力信号をプロセッサ６２２及び／又は信号生成器６２４に伝達する。
【０１０４】
ディスプレイ６２０はアナログ又はデジタルであることができる。ディスプレイは、ＬＣＤ、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ、ＴＦＴ、真空蛍光又は数値表示値を表示するように適合された他のディスプレイであることができる。他のディスプレイを使用することもできる。ディスプレイ６２０はプロセッサ６２２と電気的に連絡する。ディスプレイ６２０は、プロセッサ６２２とでワイヤレス通信する場合など、計測装置６０２から切り離されていてもよい。あるいはまた、ディスプレイ６２０は、計測装置６０２が遠隔コンピューティング装置、薬剤計量供給ポンプなどと電気的に連絡する場合など、計測装置６０２から取り外されることもできる。
【０１０５】
使用中、バイオセンサシステム６００は、サンプルの分析の前に一つ以上の診断ルーチン又は他の準備機能をアクティブ化し、実行する。試験センサ６０４のサンプルインタフェース６１４は、計測装置６０２のセンサインタフェース６１８と電気的及び／又は光学的に連絡している。電気的に連絡とは、センサインタフェース６１８中の接点とサンプルインタフェース６１４中の導体との間での入力及び／又は出力信号の移動を含む。試験センサ６０４は、サンプル、好ましくは生物学的流体の液体形態を受ける。サンプルは、開口６１２に導入されることにより、貯留部６０８によって形成される容積の中に移動される。サンプルは、省略可能な流路６１０中を流れて貯留部６０８に入り、事前に含まれていた空気を押し出しながら容積を満たす。サンプルは、流路６１０及び／又は貯留部６０８の中に置かれた試薬と化学反応する。好ましくは、サンプルは流体であり、より好ましくは液体である。
【０１０６】
プロセッサ６２２は、好ましくは、分析のためにサンプルが存在する、又は存在しないときを認識する。サンプルインタフェース６１４がサンプル出力信号をセンサインタフェース６１８に提供する。プロセッサ６２２はセンサインタフェース６１８からサンプル出力信号を受ける。プロセッサ６２２は、サンプル出力信号をディスプレイ６２０上に示すこともできるし、サンプル出力信号を記憶媒体６２８中に記憶することもできる。プロセッサ６２２は、サンプルポーリング出力信号が一つ以上のサンプルしきい値に到達したとき、又は二つ以上の電極の間で電気伝導が生じたとき、サンプルが存在することを検出することができる。プロセッサ６２２は、サンプルポーリング出力信号が一つ以上のサンプルしきい値に到達しないとき、又は二つ以上の電極の間で電気伝導が生じないとき、サンプルが存在しないことを検出することができる。
【０１０７】
図７は、乾燥剤及び複数の試験センサ７３０を含む容器７１０を含むバイオセンサシステム７００を示す。容器７１０は、試験センサ７３０を容器７１０の中に密封することができる栓７１２を含む。システム７００は、容器７１０の中に密封された少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０又は少なくとも１００の試験センサ７３０を含むことができる。容器７１０は、容器中の別個のパッケージ中の乾燥剤７２０、たとえば乾燥剤を含むパケット又はディスクを含むことができる。容器７１０は、栓７１２の中に乾燥剤７２２を含むこともできる。容器７１０は、容器の壁の中の乾燥剤７２４、たとえば乾燥剤を含む成形スリーブを含むこともできる。容器７１０は、容器の底に乾燥剤７２６を含むこともできる。容器７１０は、プラスチック、金属箔及び／又はガラスを含む多様な材料でできていることができる。容器７１０中の乾燥剤の量及びタイプは、所定の水分レベルを容器中に提供するように選択することができる。
【０１０８】
図８Ａ及び８Ｂは、試験センサ８００を表す。図８Ａは、少なくとも部分的に蓋８２０によってカバーされセンサ・ベース８１０、及び、ベント８３０、サンプルカバレージエリア８４０、及び、入口側端部開口８５０を含んで組立てられた試験センサ８００の斜視図である。部分的に囲まれたリザーバ８６０は、ベース８１０、及び、蓋８２０の間に形成される。他の試験センサ・デザインも、使用することができる。
【０１０９】
分析のための液体サンプルは、開口８５０に液体を投入することによってリザーバ８６０へ移動されるだろう。液体は、ベント８３０を通って前に含まれた空気を排出すると共にリザーバ８６０を満たす。リザーバ８６０は、リザーバの中の液体サンプルを保持することをアシストする保持構成（図示せず）を含むだろう。保持組成物の実施例には、例えば、カルボキシメチルセルロース及び、ポリエチレングリコールのような水膨潤性ポリマー；、及び、例えば、デキストラン、及び、ポリアクリルアミドのような多孔性高分子基材を含む。
【０１１０】
図８Ｂは、蓋８２０を取り去った状態の試験センサ８００の上面図を示す。導体８７０及び８８０は、誘電層８９０の下で、測定装置インターフェース８５５から作用電極８７５まで及び反対の電極８８５までのそれぞれに通されるだろう。作用電極８７５、及び、反対の電極８８５は、図示するように、実質的に同じ平面にあっても良く、又は、異なる平面（図示せず）にあっても良い。作用電極８７５、及び、反対の電極８８５は、蓋８２０の上部から少なくとも１００のμｍだけ分離されていてもよい。誘電層８９０は、電極８７５、８８５を部分的にカバーしてもよく、例えば断熱ポリマーのようないかなる適切な誘電材料からも作成されても良い。
【０１１１】
反対の電極８８５は、試験センサ８００の作用電極８７５における電気化学的動作をサポートすることができる。作用電極８７５における電気化学的動作をサポートするためのポテンシャルは、例えばカーボンのような不活性材料から反対の電極８８５を形成すること、及び、リザーバ８６０の中に例えばフェリシアン化物メディエータのような可溶なレドックス化学種を含むことによって、センサシステムに提供されるだろう。反対の電極８８５のポテンシャルは、連結した基準の反対の電極を提供するための、例えばＡｇ／ＡｇＣｌのような、レドックス対から、反対の電極８８５を形成することによって提供された基準電位となるだろう。別法として、試験センサ８００は、センサシステムと基準電位を提供するための、第三導体及び電極（図示せず）に提供されるだろう。作用電極８７５の領域は、反対の電極８８５の領域と同様でもよいし、又は、両電極のうちの１方が他方の電極より大きな領域を有してもよい。近年では、作用電極の領域は、反対の電極の領域より小さいほうが好まれている。
【０１１２】
図９は、図８Ｂの試験センサの作用電極８７５及び反対の電極８８５の層構造を示す側端面図を示す。導体８７０及び８８０は、直接にベース８１０に配置されることができる。表面導体層９７０及び９８０は、導体８７０及び８８０上の任意の位置に、それぞれ配置することができる。表面導体層９７０、９８０は、導体８７０、８８０と同じ材料又は異なる材料から形成することができる。
【０１１３】
導体８７０、８８０及び表面導体層９７０、９８０を形成するための物質、又は、複数の物質は、いかなる電気導体を含んでもよい。好ましい電気導体は、サンプルの分析の間に純量に酸化、又は、純量の低減を受けないような材料であり、イオン化しない。導体８７０、８８０は、好ましくは、例えば金、銀、プラチナ、パラジウム、銅、又は、タングステンのような金属、又は、金属ペーストの薄い層を含む。表面導体層９７０、９８０は、好ましくは、カーボン、金、プラチナ、パラジウム、又は、それらの組合せを含む。表面導体層が導体上に存在しない場合、導体は、好ましくは、非イオン化物質から形成される。
【０１１４】
試薬組成物９７５及び９８５は、導体８７０及び８８０の上又は近くに、それぞれ配置することができる。用語“上（ｏｎ）”は“上（ａｂｏｖｅ）”、及び、記載された向きに関係して定義される。例えば、第１の要素は、第２の要素の少なくともある１部分の上に積層されるかどうか、第１の要素は、第２の“上（ｏｎ）”になるように記載されているかである。もう一つの実施例において、第１の要素が第２の要素の少なくとも一部上にある場合、第１の要素は、第２の“上（ｏｎ）”にあると記載される。用語“上に（ｏｎ）”の使用は、記載された上下の要素間の材料の存在を除外するものではない。例えば、第１の要素は、その上面上のコーティングを有してもよく、そのうえ、第２の要素が第１の要素の少なくとも１部上にあり、その上部コーティングが第１の要素の“上（ｏｎ）”として記載されていてもよい。従つて、用語“上（ｏｎ）”の使用は、関係する２つの要素が物理的に接触していることを意味することもあるし、又は、意味しないこともある。
【０１１５】
試薬組成物は、試薬、及び、バインダを含む。バインダは、少なくとも、実質的に水溶性である一つの高分子材を含み、任意に、実質的な水不溶性の多孔性粒子を含むことができる。多孔性粒子は、高分子材に付加的な物理的な構造を提供することができる。試薬組成物のための多孔性粒子の実施例は、例えば、「Ｚｈｕ」への「Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ」と題する米国特許出願公開公報２００９／０１７８９３６に開示されている。バインダは、サンプルによって水和するときに、ゲル、又は、ゲル様（ｇｅｌ−ｌｉｋｅ）物質を形成することができる。任意の層９９０は、導体８７０上および／または表面導体９７０上に配置することができる。任意の層９９０は、試薬組成物９７５の中の一つ以上の構成要素を欠いていてもよい。
【０１１６】
試薬組成物９７５及び９８５は、同じ又は異なる試薬を含んでもよい。同じ試薬を含むときには、試薬組成物９７５及び９８５は、同じ組成物としてもよい。異なる試薬を含むときには、第１の組成物９７５に存在する試薬は、作用電極８７５を用いて選ぶことができ、一方、第２の組成物９８５に存在する試薬は、反対の電極８８５を用いて選ぶことができる。例えば、組成物９８５の試薬は、サンプル及び導体８８０の間の電子のフリーな流れを促進するための、メディエータを含んでもよい。同様に、組成物９７５の試薬は、酵素系を含んでもよく、任意に、分析対象物の反応を促進するためのメディエータを含んでもよい。
【０１１７】
試薬組成物９７５に含まれる酵素系は、分析対象物に対して特異的であってもよく、特に複雑な生物試料において分析対象物とセンサシステムの特性を強化するときに、分析対象物の反応を促進してもよい。酵素系は、酸化還元反応において分析対象物に関与する一つ以上の酵素、共同因子および／または他成分を含んでもよい。例えば、アルコール・オキシダーゼは、サンプル中のアルコールの存在に高感度である試験センサを提供するために使用されることができる。そのようなシステムは、血中アルコール濃度を測定する際に役立てることができる。もう一つの実施例において、グルコース・デヒドロゲナーゼ又はグルコース・オキシダーゼは、サンプル中のグルコースの存在に高感度である試験センサを提供するために使用することができる。このシステムは、例えば、糖尿病を有することが既知又は疑われる患者において、血液グルコース濃度を測定する際に役立てることができる。
【０１１８】
例えば９７５、９８５のような試薬組成物の成分は、組成物の寸法と関連して定量化することができ、又は、成分は、上に、例えばリザーバ容積又は作用電極領域のような組成物が配置されたセンサの、もう一つの寸法と関連して定量化することができる。一つの実施例において、試薬組成物の成分は、マイクログラム（μｇ）、ナノグラム（ｎｇ）、ナノモル（ｎｍｏｌ）、又は、試薬組成物表面積の中の平方ミリメートル（ｍｍ２）あたりの酵素ユニット（Ｕ）で定量化することができ、その際に、試薬組成物表面積は、試薬組成物の２次元の領域である。もう一つの実施例において、試薬組成物の成分は、マイクログラム（μｇ）、ナノモル（ｎｍｏｌ）、又は、リザーバ容積のマイクロリットル（μＬ）あたりの酵素ユニット（Ｕ）で、定量化することができる。もう一つの実施例において、試薬組成物の成分は、マイクログラム（μｇ）、ナノモル（ｎｍｏｌ）、又は、作用電極領域の平方ミリメートル（ｍｍ２）あたり酵素ユニット（Ｕ）で、定量化することができる。
【０１１９】
バインダとしての用いるための適切な実質的に水溶性ポリマー物質は、ボリエステル繊維（酸化エチレン）（ＰＥＯ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチル・ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル・エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアミノ酸（例えばポリリシン）、ポリスチレンスルホン酸、ゼラチン、アクリル酸、メタクリル酸、それらの無水マレイン酸塩類、それらの誘導体、及び、それらの組合せを含むことができる。ポリマー材料は、モノマー、プレポリマー、及び、反復ユニットを形成するか又は有する他の材料を含む。他のポリマー物質も、使用することができる。
【０１２０】
試薬組成物は、好ましくは、試薬組成物表面積の中のｍｍ２あたりのバインダの約０．１４から約０．４３μｇまでを含み、より好ましくは、バインダの約０．１７から約０．３８μｇ／ｍｍ２までを含み、及び、より好ましくは、バインダの約０．２２から約０．３５μｇ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、リザーバ容積のμＬあたりのバインダの約１から約３μｇを含み、より好ましくは、バインダの約１．２から約２．６μｇ／μＬを含み、及び、より好ましくは、バインダの約１．５から約２．３μｇ／μＬを含む。試薬組成物は、好ましくは、作用電極領域のｍｍ２あたりのバインダの約１から約７．５μｇを含み、より好ましくは、バインダの約１．２から約６．５μｇ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、バインダの約１．５から約５．７μｇ／ｍｍ２を含む。
【０１２１】
試薬組成物は、好ましくは、緩衝塩を含む。試薬組成物が水溶性サンプルと接触するときに、緩衝塩は、好ましくは、混合物のｐＨを約４．５から約７．５までに維持し、より好ましくは、約６から約７までに維持する。好ましいｐＨ、及び、試薬組成物のための緩衝塩（複数）は、酵素の動作を維持するように選択することができる。リン酸塩ベースの緩衝剤は、目下のところ好ましいが、他も使用することができる。好ましくは、緩衝塩は、Ｎａ２ＨＰＯ４を含む。
【０１２２】
試薬組成物は、好ましくは、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの緩衝塩の約２．３０から約９．５４ｎｍｏｌを含み、より好ましくは、緩衝塩の約２．８０から約６．４３ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、緩衝塩の約３．４０から約４．７７ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、リザーバ容積のμＬあたりの緩衝塩の約１６から約６７ｎｍｏｌを含み、より好ましくは、緩衝塩の約２０から約４５ｎｍｏｌ／μＬを含み、及び、より好ましくは、緩衝塩の約２４から約３４ｎｍｏｌ／μＬを含む。試薬組成物は、好ましくは、作用電極領域のｍｍ２あたりの緩衝塩の約１６から約１６７ｎｍｏｌを含み、より好ましくは、緩衝塩の約２０から約１１３ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、緩衝塩の約２４から約８４ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含む。
【０１２３】
試薬組成物は、１または２電子の実質的に水溶性のメディエータを含むことができる。メディエータは、それらの電気化学的動作に基づいて２つのグループに分離することができる。１電子移動メディエータは、電気化学反応の状態の間の１つの付加的な電子を運ぶことができる化学成分であり、２電子移行メディエータは、反応の状態の間の２つの付加的な電子を運ぶことができる化学成分である。１電子移動メディエータの実施例では、例えば１（１’−ジメチル・フェロセン）、フェロシアン化物、及び、フェリシアン化物、及び、ルテニウム（ＩＩＩ）、及び、ルテニウム（ＩＩ）ヘキサ・アミンのような化合物を含む。２電子移動メディエータの実施例では、上記したように例えばＰＩＰＴ及びＰＩＰＯのような、有機キノン及び、ヒドロキノン、及び、前記カルボン酸、又は、例えばアンモニウム塩のような塩、例えば（Ｅ）−２（３Ｈフェノチアジン−３−ｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏ）ベンゼン−１、４−二スルホン酸、（Ｅ）−５（３Ｈフェノチアジン−３−ｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏ）イソフタル酸、アンモニウム（Ｅ）−３（３Ｈフェノチアジン−３−ｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏ）−５−カルボキシ・ベンゾアート、及び、それらの組合せのような、これらのフェノチアジン誘導体、を含む。エレクトロアクティブ有機分子を含む付加的な２電子移動メディエータの実施例は、アメリカ特許番号５、３９３、６１５；、５、４９８、５４２；、及び、５、５２０、７８６中で記載される。
【０１２４】
上にリストされた２電子移動メディエータは、不純物として無機の非移行金属塩を含むことができる。一般的に無機の、非移行金属塩は、アルカリ金属であるか、又は、硫酸塩イオン（［ＳＯ４］２−）のアルカリ土類金属塩である。例えば、（Ｅ）−２（３Ｈフェノチアジン−３−ｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏ）ベンゼン−１、４−二スルホン酸は、質量パーセンテージによって、例えば、３％（ｗ／ｗ）から３０％（ｗ／ｗ）と、４％（ｗ／ｗ）から２５％（ｗ／ｗ）と、５％（ｗ／ｗ）から及び２１％（ｗ／ｗ）のように、１％（ｗ／ｗ）から５０％（ｗ／ｗ）までのメディエータと関連して、不純物として無機の、非移行金属塩を含むことができる。
【０１２５】
試薬組成物は、好ましくは、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりのメディエータの約１．７０から約４．７６ｎｍｏｌを含み、より好ましくは、メディエータの約２．３０から約５．１４ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、メディエータの約２．８０から約４．００ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、リザーバ容積のμＬあたりのメディエータの約１２から約４０ｎｍｏｌを含み、より好ましくは、メディエータの約１６から約３６ｎｍｏｌ／μＬを含み、及び、より好ましくは、メディエータの約２０から約２８ｎｍｏｌ／μＬを含む。試薬組成物は、好ましくは、作用電極領域のｍｍ２あたりのメディエータの約１２から約１００ｎｍｏｌを含み、より好ましくは、メディエータの約１６から約９０ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、メディエータの約２０から約７０ｎｍｏｌ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりのメディエータの多くても４．７６ｎｍｏｌ、リザーバ容積のμＬあたりのメディエータの多くても４０ｎｍｏｌ、又は、作用電極領域のｍｍ２あたりメディエータの多くても１００ｎｍｏｌを含む。
【０１２６】
試薬組成物は、また、上記したように、例えばＦＡＤ−ＧＤＨシステムのような実質的な水溶性酵素系を含む。試薬組成物は、好ましくは、約０．０７から約０．３の試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの酵素系の活性のユニット（Ｕ、製造業者によって特定される）を含む。より好ましくは、酵素系の約０．０９から約０．２５のＵ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、酵素系の約０．１から約０．２のＵ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、リザーバ容積のμＬあたりの酵素系の約０．５から約１．８Ｕを含み、より好ましくは、酵素系の約０．６から約１．６Ｕ／μＬを含み、及び、より好ましくは、酵素系の約０．８から約１．４Ｕ／μＬを含む。試薬組成物は、好ましくは、作用電極領域のｍｍ２あたりの酵素系の約０．５から約５Ｕを含み、より好ましくは、酵素系の約０．６から約４Ｕ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、酵素系の約０．８から約３．５Ｕ／ｍｍ２を含む。
【０１２７】
試薬組成物は、好ましくは、非イオン性の界面活性剤を含む。界面活性剤は、所望の粘性及び安定性のコロイド懸濁液の形成をアシストし、堆積方法と分析がコンパチブルであれば、いかなる非イオン性界面活性剤であってもよい。非イオン性界面活性剤の実施例は、例えば、Ｎ−ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−オクタノイル−Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン、オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、及び、ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシドのような、サッカリドベースの界面活性剤を含む。現在、例えば、Ｎ−オクタノイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メガ８として販売され、ＤＯＪＩＮＤＯＧａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤから入手可能である）のようなサッカリドベースの界面活性剤、及び、例えばＰＥＧ−３０テトラメチルｄｅｃｙｎｅｄｉｏｌ界面活性剤（例えば、ＳＵＲＦＹＮＯＬ  ４８５、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，  ＰＡから入手可能である）のようなエトキシレート  ベースの中性のサーファクタント、が好まれている。
【０１２８】
試薬組成物は、好ましくは、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの非イオン性界面活性剤の約０．０４から約０．２４μｇを含み、より好ましくは、非イオン性界面活性剤の約０．０７から約０．２１μｇ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、非イオン性界面活性剤の約０．０９から約０．１８μｇ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、リザーバ容積のμＬあたりの非イオン性界面活性剤の約０．３から約１．７μｇを含み、より好ましくは、非イオン性界面活性剤の約０．５から約１．５μｇ／μＬを含み、及び、より好ましくは、非イオン性界面活性剤の約０．６から約１．３μｇ／μＬを含む。試薬組成物は、好ましくは、作用電極領域のｍｍ２あたりの非イオン性界面活性剤の約０．３から約４．３μｇを含む、より好ましくは、非イオン性界面活性剤の約０．５から約３．８μｇ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、非イオン性界面活性剤の約０．６から約３．２μｇ／ｍｍ２を含む。
【０１２９】
試薬組成物は、任意に、陰イオン界面活性剤を含む。界面活性剤は、試薬組成物の明確に定義された周辺部の形成をアシストし、堆積方法及び分析がコンパチブルである、いかなる陰イオン界面活性剤でもあってもよい。アニオン性界面活性剤の実施例は、例えばアルキルフェノール・エトキシレートリン酸塩のようなリン酸塩エステル類；、例えばアルキルフェノール・エトキシレート硫酸塩のような硫酸塩；、及び、例えばアルキル、及び、ヘテロアルキルスルホン酸塩のようなスルホン酸塩を含む。アニオン性界面活性剤の具体例は、ノニルフェノール・エトキシレートリン酸塩ホスホランＣＳ１３１、及び、ホスホランＣＳ１４１、エトキシレート硫酸ナトリウム・ノニルフェノール（Ｗｉｔｃｏｌａｔｅ  Ｄ−５１−５３）、ナトリウム・メチルｃｏｃｏｙｌ  ｔａｕｒａｔｅ（Ｇｅｒｏｐｏｎ  ＴＣ−４２）、及び、ジオクチルスルホ琥珀酸ナトリウム、を含む。
【０１３０】
試薬組成物は、好ましくは、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの陰イオン界面活性剤の約３から１６ナノグラム（ｎｇ）を含み、より好ましくは、陰イオン界面活性剤の４から１２ｎｇ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、陰イオン界面活性剤の５．５から９ｎｇ／ｍｍ２を含む。試薬組成物は、好ましくは、リザーバ容積のμＬあたりの陰イオン界面活性剤の約２０から１４０ｎｇを含み、より好ましくは、陰イオン界面活性剤の３０から８０ｎｇ／μＬを含み、及び、より好ましくは、陰イオン界面活性剤の３５から６０ｎｇ／μＬを含む。試薬組成物は、好ましくは、作用電極領域のｍｍ２あたりの陰イオン界面活性剤の約１０から３５０ｎｇを含み、より好ましくは、陰イオン界面活性剤の３０から２２０ｎｇ／ｍｍ２を含み、及び、より好ましくは、陰イオン界面活性剤の４０から１５０ｎｇ／ｍｍ２を含む。
【０１３１】
試薬組成物は、好ましくは、従来の試薬組成物より、緩衝塩の低い濃度および／または他塩類の低い濃度を有する低全塩の試薬組成物である。好ましくは、低全塩試薬組成物は、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの緩衝塩の多くても９．５４ｎｍｏｌ、及び、無機の多くても２０％（ｗ／ｗ）、メディエータにおける非移行金属塩を含む。より好ましくは、低全塩試薬組成物は、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの緩衝塩の多くても６．４３ｎｍｏｌ、及び、無機の多くても１０％（ｗ／ｗ）、メディエータにおける非移行金属塩を含む。より好ましくは、低全塩試薬組成物は、試薬組成物表面積のｍｍ２あたりの緩衝塩の多くても４．７７ｎｍｏｌ、及び、無機の多くても５％（ｗ／ｗ）、メディエータにおける非移行金属塩を含む。
【０１３２】
本発明の様々な実施態様を記載したが、当業者には、本発明の範囲内で他の実施態様及び具現化が可能であることが明かであろう。したがって、本発明は、特許請求の範囲及びその均等物に照らして以外、限定されない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【外国語明細書】
2013024879000001.pdf