(57)【要約】      （修正有）【課題】化合物及び／又はその塩を、高濃度に医薬組成物に含有しつつ、その医薬組成物を一層の樹脂層の容器内であっても安定に保持し、市場に提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５の範囲内である色で着色した樹脂容器に充填し、保存する。2013223715.tif 000019（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内容物を充填可能な樹脂容器であって、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５の範囲内である色で着色した樹脂面を有する、樹脂容器。
【請求項２】
前記樹脂容器は、紫外可視吸光度スペクトルの測定において、透過性を示さないものであることを特徴とする、請求項１に記載の樹脂容器。
【請求項３】
前記樹脂容器の材質は、ポリプロピレン又はポリエチレンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の樹脂容器。
【請求項４】
ボトル容器であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の樹脂容器。
【請求項５】
下記に示す一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物の収納用であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の樹脂容器。
【化１】
2013223715.tif 000017
（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【請求項６】
下記に示す一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、請求項１〜５の何れか１項に記載の樹脂容器に充填してなる、医薬。
【化２】
2013223715.tif 000018
（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）に表される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記医薬組成物は、ローション剤形であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の
医薬。
【請求項９】
前記医薬組成物は、１）ルリコナゾール３〜８質量％と、２）ベンジルアルコール１〜３質量％と、３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン６〜１５質量％とを含有し、透明溶液であることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、更に、二塩基酸のジエステルを１０〜１６質量％含有することを特徴とする、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記医薬組成物は、更に、有機酸を３〜６質量％含有することを特徴とする、請求項９又は１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記有機酸は、乳酸であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記医薬組成物は、以下の物性を有することを特徴とする、請求項９〜１２の何れか１項に記載の医薬。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
【請求項１４】
前記医薬組成物は、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部でルリコナゾールを濡らし、
これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、
これに残余の成分を加えて製造されることを特徴とする、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
１）ルリコナゾール３〜８質量％と、２）ベンジルアルコール１〜３質量％と、３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン６〜１５質量％とを含有する、透明溶液である医薬組成物。
【請求項１６】
更に、二塩基酸のジエステルを１０〜１６質量％含有することを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更に、有機酸を３〜６質量％含有することを特徴とする、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記有機酸は、乳酸であることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
以下の物性を有することを特徴とする、請求項１５〜１８の何れか１項に記載の医薬組成物。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以
下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
【請求項２０】
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部でルリコナゾールを濡らし、
これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、
これに残余の成分を加えて製造されることを特徴とする、請求項１７〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹脂容器及び抗真菌医薬組成物が充填された樹脂容器に関し、更に詳細には、抗真菌剤を含有する医薬組成物が充填された、着色された樹脂容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品において、医薬組成物を安定に長期間保持することは、重要な課題である。特に、有効成分として、芳香族性を有する化合物を含む場合は、光に対する安定性の確保は重要な課題となる。光に対する安定性の確保手段としては、例えば、遮光容器を用いる（例えば、特許文献１を参照）等、容器に遮光構造を設けることが一般的に行われており、該遮光構造としては、樹脂中に二酸化チタンや酸化亜鉛などの遮光性金属酸化物を混入させることが一般的である。この様な構造を採用することにより、紫外・可視光は殆ど医薬組成物に到達しなくなる。しかしながら、この様な容器に存する遮光手段により遮光が十分に為されているにもかかわらず、容器内部の医薬組成物の安定性が確保できない場合がある。
【０００３】
遮光性金属酸化物と、光の関係については、メークアップ化粧料の分野で種々の検討が為されており、遮光性金属酸化物が、光を吸収して励起状態に励起した後、基底状態に戻る際に発生させるラジカルが、皮膚や化粧料を損なうことが示唆されている（例えば、特許文献２および３を参照）。しかしながら、かかるラジカルと医薬組成物の安定性との関係についての検討は何ら為されていない。
【０００４】
一方、一般式（Ｉ）に表される化合物については、優れた抗真菌活性を有することが知られており、特に、Ｒ１とＲ２とがともに塩素原子であり、不斉中心の絶対配置が（Ｒ）−体であるルリコナゾールにおいては、抗真菌活性が顕著である。また、その安定性上の課題として、絶対配置が（Ｓ）−体となったＳＥ体や、二重結合部分の幾何異性体であるＺ体へと異性体化が進行することも知られている（例えば、特許文献４を参照）。かかる異性体化には、光が重要な要因であり、しかも、通常の遮光手段ではかかる異性体化が抑制できないことを本発明者らは確認している。本発明者らは、二種の色の異なる層から形成される容器を用いることにより、かかる異性化を防ぐ手段を見出しているが、特定の色を呈する樹脂材料を用いた一層の容器がかかる異性化を抑制することはこれまで知られていない。
【０００５】
【化１】
2013223715.tif 000002
【０００６】
（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【０００７】
他方、前記ルリコナゾールにおいては、遮光性の問題以外に、１）溶剤に溶けにくい、
２）高濃度溶液を爪などの表面に塗布した際に表面で結晶を析出し吸収を阻害する、３）立体異性化しやすい等の好ましくない特性があり、安定で効果の高い製剤開発の障害となっていた。特に、皮膚真菌症以上に患部への薬剤の配向量が多くなることが要求される爪真菌症を対象とする医薬製剤については、溶解度と塗布時即時結晶性の問題が大きな課題となっている（例えば、特許文献５および６を参照）し、溶剤の選択においては立体特性の維持（例えば、特許文献３を参照）が大きな課題となっている。この様な状況下、立体安定化作用を有し、且つ、爪中への薬剤配向性の高い溶剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類を見出したが、かかる溶剤においては、溶解度の問題で溶かしうるルリコナゾールの量に限度があった。その為、通常の製剤系においては、３質量％未満が透明溶液製剤の限度と考えられていた。
【０００８】
ルリコナゾールの高濃度製剤としては、炭酸アルキレンと多価アルコールとを組み合わせた技術（例えば、特許文献７〜９を参照）や、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを利用した製剤（例えば、特許文献１０を参照）において、高濃度のルリコナゾールを含有する透明溶液製剤化が達成されているが、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン系においては、今なお、３質量％を越える系が得られていないのが現状であり、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン系において高濃度製剤化が達成できれば、その組織配向性の良さを利用して有効成分の減量化が図れるため、この様な技術開発が望まれている。また、この様な高濃度製剤であるが故に、前記の遮光性の問題はより大きなものとなり、これらの課題を総合的に解決する手段が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平１０−２１２２３４号公報
【特許文献２】特開平１０−８７４７２号公報
【特許文献３】特開平１０−７７２１３号公報
【特許文献４】ＷＯ２００７／１０２２４２
【特許文献５】ＷＯ２００７／１０２２４１
【特許文献６】ＷＯ２００７／１０２２４３
【特許文献７】ＷＯ２０１０／１１７０９１
【特許文献８】ＷＯ２０１０／１１７０８９
【特許文献９】ＷＯ２０１１／２４６２０
【特許文献１０】ＷＯ２０１０／９３９９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を、高濃度に医薬組成物に含有しつつ、その医薬組成物を一層の樹脂層の容器内であっても安定に保持し、市場に提供する手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、かかる状況に鑑みて、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を高濃度に含有する医薬組成物を安定に保持する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、特定の色座標で表わされる色で着色された容器に充填させることにより安定化が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。また、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンと、特定量のベンジルアルコールとを組み合わせることにより、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン系の高濃度透明溶液製剤が得られることを見出し、該製剤を上記着色された容器に充填させることにより、より安定な医薬組成物が提供できることを見出した。即ち、本発明は以下に示す通りである。
【００１２】
＜１＞  内容物を充填可能な樹脂容器であって、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５の範囲内である色で着色した樹脂面を有する、樹脂容器。
＜２＞  前記樹脂容器は、紫外可視吸光度スペクトルの測定において、透過性を示さないものであることを特徴とする、＜１＞に記載の樹脂容器。
＜３＞  前記樹脂容器の材質は、ポリプロピレン又はポリエチレンであることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の樹脂容器。
＜４＞  ボトル容器であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の樹脂容器。
＜５＞  下記に示す一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物の収納用であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の樹脂容器。
【００１３】
【化２】
2013223715.tif 000003
【００１４】
（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）＜６＞  下記に示す一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の樹脂容器に充填してなる、医薬。
【００１５】
【化３】
2013223715.tif 000004
【００１６】
（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）＜７＞  前記一般式（Ｉ）に表される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする、＜６＞に記載の医薬。
＜８＞  前記医薬組成物は、ローション剤形であることを特徴とする、＜６＞又は＜７＞に記載の医薬。
＜９＞  前記医薬組成物は、１）ルリコナゾール３〜８質量％と、２）ベンジルアルコール１〜３質量％と、３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン６〜１５質量％とを含有し、透明溶液であることを特徴とする、＜６＞〜＜８＞のいずれかに記載の医薬。
＜１０＞  前記医薬組成物は、更に、二塩基酸のジエステルを１０〜１６質量％含有することを特徴とする、＜９＞に記載の医薬。
＜１１＞  前記医薬組成物は、更に、有機酸を３〜６質量％含有することを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞に記載の医薬。
＜１２＞  前記有機酸は、乳酸であることを特徴とする、＜１１＞に記載の医薬。
＜１３＞  前記医薬組成物は、以下の物性を有することを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れか記載の医薬。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
＜１４＞  前記医薬組成物は、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部でルリコナゾールを濡らし、
これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、
これに残余の成分を加えて製造されることを特徴とする、＜１１＞〜＜１３＞の何れかに記載の医薬。
＜１５＞  １）ルリコナゾール３〜８質量％と、２）ベンジルアルコール１〜３質量％と、３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン６〜１５質量％とを含有する、透明溶液である医薬組成物。
＜１６＞  更に、二塩基酸のジエステルを１０〜１６質量％含有することを特徴とする、＜１５＞に記載の医薬組成物。
＜１７＞  更に、有機酸を３〜６質量％含有することを特徴とする、＜１５＞又は＜１６＞に記載の医薬組成物。
＜１８＞  前記有機酸は、乳酸であることを特徴とする、＜１７＞に記載の医薬組成物。＜１９＞  以下の物性を有することを特徴とする、＜１５＞〜＜１８＞の何れかに記載の医薬組成物。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
＜２０＞  Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部でルリコナゾールを濡らし、
これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、
これに残余の成分を加えて製造されることを特徴とする、＜１７＞〜＜１９＞の何れかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を安定且つ高濃度に含有する医薬組成物、その医薬組成物を一層の樹脂層の容器内であっても安定的に保持することが可能な樹脂容器、医薬組成物を安定的に保持することが可能な樹脂容器に充填された医薬を市場に提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は実施例で用いた容器構造を示す。１は樹脂壁面であり、２は弾性体による押し上げ構造を示し、３は可動栓を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
＜１＞樹脂容器
以下、本発明に係る樹脂容器について、その一実施形態を示す図１を参照しつつ詳細に説明する。図１に示す実施形態は、内容物を充填可能な樹脂容器であって、樹脂壁面１と、弾性体による押し上げ構造２と、可動栓３を有する。樹脂壁面１により設けられる容器内部に、内容物を充填可能である。樹脂壁面１は、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５の範囲内である色で着色されている。
【００２０】
本発明の樹脂容器は、樹脂面が着色されていることを特徴とし、着色を必須の構成要素とする。前記着色は特定の色であり、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、より好ましくは、７．３Ｙ〜９．８Ｙ又は７．３ＹＲ〜９．８ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、より好ましくは１．５〜５．５、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５、より好ましくは０．５〜６の色に着色されていることを構成要素とする。具体的な色としては、灰色、緑色又は茶色が好ましく、マンセル色座標に従えば、色相が７．０Ｙ〜８．６Ｙ、明度が４．０〜６．０、彩度が０．５〜１．０の灰色、色相が９．０Ｙ〜９．９Ｙ、明度が１．５〜２．５、彩度が６〜７．５の緑色、及び、色相が８ＹＲ〜９ＹＲ、明度が１．５〜２．０、彩度が４〜５の茶色が好ましく例示できる。この様な着色を行うための顔料としては、白であれば、二酸化チタン、酸化亜鉛、黒であれば、鉄黒、赤であればベンガラ、トルイジンレッド、キナクリドンレッド、青であれば群青、紺青、フタロシアニンブルー、緑であればフタロシアニングリーン、クロムグリーン、カドミウムグリーン、黄色であれば、黄色酸化鉄、アゾイエローなどが利用できる。
ここで、マンセル色度座標とは、マンセル（Ｈ．Ａ．Ｍｕｎｓｅｌｌ）によって考案された、明度（Ｖ）、彩度（Ｃ）及び色相（Ｈ）の３軸で色を表現する表色系のことであり、座標値による人の感覚的な色認識の表現に優れていると言われている。一般に、色は３つの独立した刺激値の組合せで表現できることが知られており、ＲＧＢ表色系、ＸＹＺ表色系等が存するが、色度座標から感覚的に色を最もイメージしやすいのはマンセル表色系であると言われている（日本色彩学会編「新編色彩科学ハンドブック」、財団法人東京大学出版、昭和６０年９月１０日）。
【００２１】
また、かかる樹脂容器は、遮光されていることも構成要素とする。本発明に言う遮光とは、樹脂容器の紫外可視吸光度スペクトルの測定において、透過性を示さないことを意味する。より詳細には、樹脂容器の樹脂片を紫外・可視吸光度計に設置し、紫外部吸収、可視部吸収を測定しても、何れも透過度が５％以下、好ましくは０％であることを意味する。
紫外可視吸光度スペクトルの測定は、例えば、紫外・可視吸光度計（Ｖ−６６０：日本分光株式会社製）において、波長２００〜７５０ｎｍで行うことができる。
即ち、本発明の医薬における、樹脂容器は特定の色で少なくとも樹脂面の一部が、好ましくは内容物との接触面が着色されているものであって、遮光効果を有することを必須の構成とするといえる。従来、容器に種々の機能を持たせるために、多層構造を採用することが行われている。本発明では、前記の色範囲において、樹脂容器を構成する樹脂層が一層であっても、上記の一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を安定に保持できる。従って、かかる着色面の外側に加色のための層などを配することも可能であり、この様な形態であっても本発明の技術範囲に属する。遮光は十分であっても前記色範囲に属さない場合は、医薬組成物を安定に保持できない場合が存する。この
ことより、本発明の樹脂容器に充填された医薬組成物の安定性は、光の直接作用によってではなく、容器などを介した二次的或いは間接的な作用によるものと推察される。この様に光の直接作用によらない安定性の低下は一般的には知られていない。従って、かかる状況下、容器を特定の色で着色することによって医薬組成物の安定性を維持できる効果は、格別な効果といえる。本発明の樹脂容器はかかる効果を有することを特徴とする。
【００２２】
また、容器の形状は前記の条件を充足する限りにおいて、通常医薬で使用されているものを採用することができる。例えば、瓶（ボトル）形状、チューブ形状、ジャー形状などが好適に例示でき、本発明の医薬組成物を充填することを考慮すれば、特に瓶形状が好適に例示できる。
さらに、形状の面では、好ましいものを例示すれば、図１に示すような、患部への押しつけにより、開口する構造を有するボトル形状である。即ち、図１のボトル形状は、ボトル形状であり、先端部に副室を設け、該副室と容器本体の薬剤収納部の連結部に弾性体で開閉すべき構造（弾性体による押し上げ構造及び可動栓）を設け、該構造は、通常は弾性体により閉じられており、患部接触部の棒状の押し込み部を押し込むことにより開口する構造となっている。該棒状の押し込み部は、複数の縦方向の切り込みが設けられており、患部にこの部分を押しつけて連結部を開口した場合に、容器本体の薬剤収納部に収納された薬剤が副室に流れ込み、更には溝部を流れて、一定量の薬剤が連続的に患部に供給される構造となっている。
また、材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリエステル、ポリアミドなどが好適に例示でき、本発明の医薬組成物を充填することを考慮すれば、ポリエチレン或いはポリプロピレンがより好ましく、ポリエチレンが更に好ましい。かかる樹脂には、遮光の目的で二酸化チタンや酸化亜鉛などの金属酸化物を含有せしめることができる。コストの面からは、製造コストの面と製造方法の面から、着色層ただ一層にすることが好ましい。
容器は前記の条件を充足する限りにおいて、通常医薬で使用されている容器の製造方法を採用することができる。例えば、樹脂容器の着色した樹脂面は、樹脂自体を着色することもできるし、樹脂内部を医薬組成物に影響しない着色剤等で着色することもできる。
着色剤としては、上記の着色剤等を用いることができる。
【００２３】
＜２＞医薬組成物
本発明の樹脂容器において、充填されるに好ましい医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。かかる一般式（Ｉ）に表される化合物としては、Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ２が水素原子であるラノコナゾール、Ｒ１、Ｒ２ともに塩素原子であるルリコナゾールなどが好適に例示できる。これらの何れをも当該医薬組成物は含有することができる。かかる成分の製造方法は既に知られている（例えば、特開平０９−１００２７９号公報など）。かかる医薬組成物において、前記一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩の好ましい含有量は、０．１〜２０質量％が好ましく、０．２〜１０質量％がより好ましい。これはかかる量範囲において、安定性を維持できるからである。特に、医薬組成物を爪用の製剤として用いる場合は、透明で一様な溶液であって、一般式（Ｉ）に表される化合物の濃度が高いものが好ましく、具体的には、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを溶剤とし、一般式（Ｉ）に表される化合物を医薬組成物の含有量が、総量に対して３〜８質量％であり、より好ましくは４〜６質量％である、医薬組成物が特に好ましく例示できる。
【００２４】
前記医薬組成物において、その剤形は、爪製剤以外にも、通常医薬として使用されている剤形にも適用することができる。この様な場合の剤形としては、乳化型或いは可溶化型のローション剤形、乳液剤形、クリーム剤形、軟膏剤形等が好適に例示できる。これらの中ではローション剤形が特に好ましい。これはローション剤形において、光などに対する安定性が特に重大な課題となりやすいためである。
【００２５】
本発明の医薬組成物はＮ−アルキルピロリドンを含有することを特徴とするが、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類のルリコナゾールに対しての、爪中への浸透性の良さ、立体安定性向上作用などの優れた作用を利用することを特徴とするものであり、この意味において、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを含有することを必須構成要素とする。Ｎ−アルキル−２−ピロリドンとしては、アルキル基が炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドンなどが好ましく例示でき、アルキル基の炭素鎖の短いものがより好ましく、具体的には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドンの順に好ましい。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。本発明の医薬組成物における、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンの好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、総量で６〜１５質量％であり、より好ましくは７〜１２質量％である。これは少なすぎるとＮ−アルキル−２−ピロリドンの好ましい特性が発現されない場合が存し、多すぎると、結晶化などの好ましくない現象が生じる場合が存するためである。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンの他に、ベンジルアルコール等のヒドロキシアルキルベンゼンを１〜３質量％、より好ましくは１〜２質量％含有することを必須の構成要素とする。ベンジルアルコール等のヒドロキシアルキルベンゼンはルリコナゾールを可溶化する作用を有するが、その反面、製剤系に加工した場合に、低温保存条件下で結晶析出を誘発しやすい特性を有している。これを前記の量範囲にコントロールすることにより、この様な結晶析出の問題を解決し、高濃度製剤を可能とすることができる。即ち、ベンジルアルコール等のヒドロキシアルキルベンゼンの配合量が前記の配合量より少なすぎても、多すぎても何れもルリコナゾールが３質量％を越えて、実使用に耐える程度に溶液安定性の良い製剤を得ることが出来ない場合が存する。
【００２７】
前記ヒドロキシアルキルベンゼンにおける、アルキル基としては炭素数１〜４のものが好ましく、具体的には、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェニルプロパノール、フェニルブタノール等が好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。特に好ましいものは、ベンジルアルコール乃至はフェネチルアルコールであり、より好ましくはベンジルアルコールである。ヒドロキシアルキルベンゼンを上記の様な含有量で含有させることにより、前記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩の低温域、例えば、５℃付近での保存において、溶状を安定させ、結晶析出を防ぐ作用を発揮する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、好ましい態様として、二塩基酸のジエステルを含有することを特徴とする。二塩基酸のジエステルとしては、本発明においては炭酸ジエステルを包含しない。二塩基酸ジエステルとしては、例えば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピルなどが特に好適に例示できる。これらの中ではアジピン酸ジイソプロピルが特に好ましい。かかる成分は、ベンジルアルコールを含有するルリコナゾールの溶液において、低温下での結晶析出を防ぐ作用を有する。この作用は、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンのルリコナゾールに対する可溶性を補完するものである。この様な作用を発現するためには、二塩基酸のジエステルを総量で、医薬組成物全量に対して、１０〜１６質量％含有することが好ましく、１２〜１４質量％含有することがより好ましい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、好ましい態様において、有機酸を３〜６質量％、より好ましくは、４〜５質量％含有することを特徴とする。有機酸としては、α−ヒドロキシ酸が好ましく、中でも、乳酸、グリコール酸がより好ましい。かかる成分は、医薬組成物を爪の表
面にと付したときに瞬間的に結晶が析出する様な事象を抑制する働きに優れる。又、低温保存時における結晶の析出の抑制、低温保存による、塗布時の結晶析出の容易化の抑制作用も同様に発現する。これをもって、本発明の医薬組成物が、その特性を阻害されることなく、優れた組織浸透性を具現化できる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、前記成分以外に、エタノールなどのアルコール類、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの被膜形成剤、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の保湿剤、リン酸等の安定化剤、メチルエチルケトン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の溶剤等の、通常、医薬組成物で使用されている成分を含有することができる。本発明の医薬組成物は、これらの必須成分、任意成分を組み合わせて、常法に従って処理することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、以下の製造方法により、製造することができる。
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部（例えば、医薬組成物全量に対し、１〜５質量％）でルリコナゾールを濡らし、これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、これに残余の成分を加えて製造する。
又、この様な特に爪組織に配向しやすい性質を生かして爪真菌症用の医薬組成物として利用することができる。
【００３１】
すなわち、本発明の医薬又は医薬組成物は、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩の特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
【００３２】
その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されている一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩の使用量を参考にすることができる。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、高濃度の上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を安定的に維持することができ、一実施形態では以下の１）〜６）の物性のいずれか、または全てを有する。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して
０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
なお、結晶の析出は、肉眼による観察により測定できる。
ルリコナゾールの異性体の含有量は、例えば、ルリコナゾール及びその光学異性体を分離できる光学活性な固定相を用いて液体クロマトグラフィーによってそれらを光学分割し、得られたチャートの光学異性体のピークの面積により求めることができる。
【００３４】
（３）医薬
本発明の医薬は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、本発明の樹脂容器に充填してなる、医薬である。
本発明の樹脂容器において、高濃度の上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を安定的に維持できる。したがって、本発明の医薬は、上記特定の組成により、高濃度の上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する本発明の医薬組成物を、本発明の樹脂容器に充填してなる、医薬である。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３６】
＜実施例１＞
表２に示す処方に従って、本発明の医薬組成物を製造した。即ち、メチルエチルケトンでルリコナゾールを湿潤させ、これにポリエチレングリコールを加えて一様に分散させ、続いて残余の部分を加えて加熱溶解させ、冷却して、本発明の医薬組成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（条件：カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１３％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（５４：４５：１、ｖ／ｖ／ｖ）溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ）でルリコナゾールの不純物であるＳＥ体およびＺ体の生成量を測定した。
以下に示す表１の性状の容器を準備した。即ち、白い顔料として二酸化チタン、黄色の顔料として黄色酸化鉄、青色色素として紺青とフタロシアニンブルー、緑色の色素としてフタロシアニングリーン、クロムグリーンを用い、赤色の色素として、キナクリドンレッド、ベンガラを用い、黒色色素として黒酸化鉄を用い、樹脂全量に対して２質量％になるように顔料を加え、顔料比を変えて適宜調整し、目標の色を調色した。上記顔料を、溶融した樹脂に加え、吹き出し中空成形により、容器を作製した。
容器材料の着色した樹脂面を含む壁面について、紫外可視吸光度スペクトルを測定（Ｖ−６６０：日本分光株式会社製、２００〜７５０ｎｍ）した。
これに表２に示す医薬組成物を充填し、下記の２条件で光照射試験を行った。照射試験終了後、医薬組成物を取り出し、高速液体クロマトグラフィーでルリコナゾールの不純物であるＳＥ体およびＺ体の生成量を測定するとともに、液の性状を肉眼で観察した。結果を表３に示す。
表３の結果から、サンプル１〜３の灰色、茶色、緑色の容器に充填した本発明の医薬は、容器による遮光下光安定性に優れることが判る。また、全てのサンプルにおいて紫外・可視光の透過度は０％であることから、単に遮光のみではこの様な効果を奏しないことも判る。
【００３７】
＜光照射試験条件１＞
白色蛍光灯：  白色蛍光灯  ナショナル  ＦＬＲ−２０Ｓ・Ｗ／Ｍ 
総照度    ：  １２０万ｌｘ／ｈ 
設定照度  ：  ５ｋｌｘ 
照射日数  ：  １０日 
【００３８】
＜光照射試験条件２＞
近紫外線蛍光灯：  蛍光ケミカルランプ  ＦＬＲ−２０Ｓ・ＢＬ／Ｍ−（Ａ） 
総近紫外線放射エネルギー：  ２００Ｗ／ｈ／ｍ２ 
設定紫外線強度：  １５Ｗ／ｍ２ 
照射時間      ：  １３．５時間
【００３９】
【表１】
2013223715.tif 000005
【００４０】
【表２】
2013223715.tif 000006
【００４１】
【表３−１】
2013223715.tif 000007
【００４２】
【化４】
2013223715.tif 000008
【００４３】
【表３−２】
2013223715.tif 000009
【００４４】
＜実施例２＞
表４に示す処方に従って、本発明の医薬組成物１を製造した。即ち、ルリコナゾールの全量を、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部で湿らせ、これにベンジルアルコール全量を加え、更に乳酸を加え、残余のＮ−メチル−２−ピロリドン及びアジピン酸ジイソプロピルの全量を加え、よく攪拌混合した後にエタノール、ポリビニルピロリドンを加えて、加熱混合し、可溶化し、室温まで攪拌冷却し本発明の医薬組成物１を得た。このものの製造直後のＳＥ体の含有量は、０．２７質量％であり、４０℃６ヶ月保存後のサンプルのＳＥ
体の含有量は０．２７質量％であり、新たなＳＥ体は殆ど生成しなかった。又、Ｚ体については、製造直後が０．０３質量％であり、４０℃６ヶ月保存後のサンプルのＳＥ体の含有量は０．０５質量％であり、保存による生成量は０．０２質量％であった。また、室温での９ヶ月の長期保存試験後も結晶析出は観察されなかった。一般的に、４０℃での６ヶ月の長期保存試験結果、及び室温での９ヶ月の長期保存試験結果は、室温で３年保存の結果と近似しており、室温で３年保存の結果とみなすことができる。又、使用時に爪上に結晶析出はみえなかった。これよりこの製剤は、以下の１）〜６）の条件を充足していることが判った。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ルリコナゾールのＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）ルリコナゾールのＺ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
これより、この製剤においてはＮ−メチル−２−ピロリドンの爪中への浸透性の良さ、立体安定性向上作用等の特性を保持していることがわかる。
また、以下の参考例１、２にも示すように、通常、８質量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する組成物においては、３質量％のルリコナゾールを安定溶解することも困難であるにもかかわらず、本発明の医薬組成物においては５質量％のルリコナゾールを安定溶解することができることも判る。
【００４５】
【表４】
2013223715.tif 000010
【００４６】
＜実施例３＞
表５に示す処方に従って、実施例２と同様に本発明の医薬組成物２〜４を製造した。これらのものは製造直後透明な溶液の性状を呈した。また、室温での９ヶ月の長期保存試験を行い、結晶析出の程度を肉眼で調査した。結果を同じく表５に示す。これより、ベンジルアルコールの好ましい含有量は１〜３質量％であり、より好ましくは１〜２質量％であることが判る。
【００４７】
【表５】
2013223715.tif 000011
【００４８】
＜実施例４＞
表６に示す処方に従って、実施例２と同様に本発明の医薬組成物５および６を製造した。これらのものは製造直後透明な溶液の性状を呈した。また、室温での９ヶ月の長期保存試験を行い、結晶析出の程度を肉眼で調査した。結果を同じく表６に示す。アジピン酸ジイソプロピルの好ましい含有量は、１１〜１６質量％であり、更に好ましくは１１〜１４質量％であることが判る。
【００４９】
【表６】
2013223715.tif 000012
【００５０】
＜実施例５＞
実施例２の医薬組成物１を実施例１のサンプル１の容器に充填し、本発明の医薬とした。このものは高濃度のルリコナゾールを含有しているにもかかわらず、４０℃での６ヶ月の保存試験で安定であった。
【００５１】
＜参考例１＞
表７に示す処方に従って、ルリコナゾールの製剤を作成した。即ち、ルリコナゾールに
ベンジルアルコールを加え、溶解した後、エタノール、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸の順に加え、加熱可溶化し、しかる後、室温まで冷却し、透明な溶液の性状の製剤を得た。これを５℃で２週間保存したところ、結晶が析出した。この系ではベンジルアルコールの量が本発明範囲よりも多く、ルリコナゾールの配合限度は３質量％未満であることが判る。
【００５２】
【表７】
2013223715.tif 000013
【００５３】
＜参考例２＞
表８に示す処方に従って、参考例１と同様に操作して、透明な溶液の性状の医薬組成物を得た。このものは、５℃１２週間の保存で結晶析出を観察した。この様に、ベンジルアルコールの量が本発明範囲よりも多い、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを含有するルリコナゾール溶液製剤においては、ルリコナゾールの配合限度は３質量％であることが判る。
【００５４】
【表８】
2013223715.tif 000014
【００５５】
＜実施例６＞
医薬組成物１と同様に下記の表９に従って、医薬組成物７を調製した。このものを実施例１のサンプル１の容器に充填し、６０℃と４０℃に保存し、安定性を調べた。結果を表１０に示す。これより、医薬組成物７は、実施例１のサンプル１の容器に充填された状態において、優れた安定性を有することが判る。
【００５６】
【表９】
2013223715.tif 000015
【００５７】
【表１０】
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【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は医薬に応用できる。
【符号の説明】
【００５９】
１・・・樹脂壁面
２・・・弾性体による押し上げ構造
３・・・可動栓
【図１】
2013223715.tif 000020