(57)【要約】      （修正有）【課題】インドール誘導体及びその製造方法の提供。【解決手段】下式（２）で示されるインドール誘導体。2013142080.tif 000018（上記式中Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基を、また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて下記式（２）で示されるインドール誘導体を製造する方法。
【化１】
2013142080.tif 000015
【化２】
2013142080.tif 000016
（ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基である。また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基である。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるインドール誘導体。
【化３】
2013142080.tif 000017
（ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基である。また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
現在、光学活性インドール誘導体は様々な金属触媒を用いることにより触媒的不斉合成が達成されており、例えば、従来の技術として、ピロールもしくはインドールとニトロアルケンの反応において、銅触媒を用いる例が下記非特許文献１に、亜鉛触媒を用いる例が下記非特許文献２及び３に記載されている。また、ピロールもしくはインドールのイサチンへの付加反応において、インジウム触媒を用いる例が下記非特許文献４に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｎ．、Ａｒａｉ，Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、２００９、３２８５
【非特許文献２】Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０、２４３８
【非特許文献３】Ｌｉｕ，Ｈ．、Ｌｕ，Ｓ．−Ｆ．、Ｘｕ，Ｊ．、Ｄｕ，Ｄ．−Ｍ．、Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ．Ｊ．２００８、３、１１１１．
【非特許文献４】Ｇｕｔｉｅｒｒｅａｚ，Ｅ．Ｇ．、Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｊ．、Ｓａｈｉｎ，Ａ．Ｈ．、Ｆｒａｎｚ，Ａ．Ｋ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１３、５７５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、イサチンから誘導されるニトロアルケンを用いたインドールのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を触媒的不斉合成法に応用した例は無く、反応基質の拡大のためには金属触媒を用いた反応系の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒による、イサチンから誘導されるニトロアルケンとインドールのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応（下記反応式（Ａ））により得られるインドール誘導体合成を提供することを目的とする。
【化４】
2013142080.tif 000002
【０００７】
なお上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基である。また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリンアミノフェノール配位子を配位させた触媒の存在下で、イサチン由来ニトロアルケンとインドールを反応させることで、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行わせ下記反応式（Ｂ）で示されるインドール誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【化５】
2013142080.tif 000003
【０００９】
なお、上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基である。また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基である。
【００１０】
即ち、本発明の一手段に係るインドール誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される配位子に金属を配位させた触媒の存在下で、インドールとイサチン由来ニトロアルケンを反応させる。
【化６】
2013142080.tif 000004
【００１１】
この結果、下記式（２）で示されるインドール誘導体を得ることができる。
【化７】
2013142080.tif 000005
【００１２】
なお上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基である。また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基である。
【発明の効果】
【００１３】
以上、本発明により、金属触媒による、イサチンから誘導されるニトロアルケンとインドールのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応（下記反応式（Ａ））により得られるインドール誘導体合成を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１５】
（実施形態１）
本実施形態に係るインドール誘導体の製造方法は、下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒の存在下で、インドールとイサチン由来ニトロアルケンを反応させる。
【化８】
2013142080.tif 000006
【００１６】
上記式において、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはトシル基を表す。
【００１７】
本実施形態において用いられる触媒における上記配位子（１）は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広く、またフェノール環にニトロ基を有するため活性が高い。
【００１８】
（配位子、触媒の合成）
また本実施形態に係る配位子及び触媒は、様々な技術によって製造することができ、例えば特開２０１１−００６３６３号公報に記載の技術を参照することで合成できる。
【００１９】
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、亜鉛またはスカンジウムを例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、ＣｕＯＴｆ、ＣｕＣｌ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２等を用いることができる。
【００２０】
本実施形態に係る触媒は、イサチン由来ニトロアルケンを用いたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式（３）で示される反応のように、インドールとイサチン由来ニトロアルケンを反応させてインドール誘導体を合成することができる。
【化９】
2013142080.tif 000007
【００２１】
なお上記式中Ｒ１及びＲ２は、限定されるわけではないが、それぞれ独立して、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、トシル基、メシル基、アセチル基、ベンヅイル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、又はアリルオキシカルボニル基を用いることができる。また、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル基、又はニトロ基を用いることができる。Ｘ及びＹは、インドール又はオキシインドール骨格のベンゼン環上であれば、いずれの位置に複数結合していてもかまわない。
【００２２】
上記反応は、トルエン中において行なうことが好ましい。
【００２３】
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（４）で示される。
【化１０】
2013142080.tif 000008
【００２４】
なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、インドールを１モルとした場合、０．５モルであることが好ましいが、２モルでも可能である。
【００２５】
また、上記反応において、インドールは下記式（５）で示される。
【化１１】
2013142080.tif 000009
【００２６】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すインドール誘導体を得ることができる。
【化１２】
2013142080.tif 000010
【００２７】
本実施形態に関わる触媒を用いた反応は、イミダゾリン−アミノフェノール−金属触媒の作用により、ニトロアルケンが活性化され、インドールがＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を起こす。この反応により生成した金属ニトロナートがプロトンによって補捉され、触媒が再生し、反応が進行する。なお下記に銅触媒とした場合の反応経路の概略について示しておく。
【化１３】
2013142080.tif 000011
【００２８】
以上、本実施形態に係る金属触媒により、イサチン由来ニトロアルケンを用いたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びそれにより得られるインドール誘導体を提供することが可能となる。また本発明によると、目的化合物を高い光学純度で、高い化学収率で得ることができる。
【実施例】
【００２９】
以下、上記実施形態に係る配位子及び触媒を用い、本発明の効果を確認した。以下具体的に示す。
【００３０】
本実施例では、上記（１）に示す配位子を上記開示の方法に基づき製造し、そのうち０．０１２２ｇ用い、これにトリフロオメタンスルホン酸銅（Ｉ）を配位させることで触媒として不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なった。以下に具体例を説明する。
【００３１】
（実施例１）
本実施例は、無水トルエン０．５６３ｍｌに溶解した１−メチル−３−（ニトロメチレン）インドリン−２−オン６０．９ｍｇ、インドールの０．８Ｍトルエン溶液０．１８８ｍｌ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール０．０３１ｍＬを上記触媒の存在下、室温にて、２１時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０５８ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は＞９９％、エナンチオ過剰率は９７％ｅｅであった。
【化１４】
2013142080.tif 000012
【００３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝０．９，７．２Ｈｚ），７．０７‐７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２８（ｓ，３Ｈ）
【００３３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １７５．８，１４４．３，１３６．９，１２９．６，１２７．６，１２４．５，１２３．９，１２３．２，１２２．８，１２２．６，１２０．４，１２０．２，１１１．８，１１０．２，１０９．０，５１．６，３０．９，２６．７
【００３４】
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ−３  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０  ｍＬ／ｍｉｎ，２５４  ｎｍ）
【００３５】
ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  ９．４  ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝７．９  ｍｉｎ，９７％  ｅｅ
【００３６】
（実施例２）
本実施例は、無水トルエン０．７５０ｍｌに溶解した１−メチル−３−（ニトロメチレン）インドリン−２−オン３０．５ｍｇ、５−ブロモインドール５９．２ｍｇ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール０．０３１ｍＬを上記触媒の存在下、室温にて、２４時間反応させることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−２）を０．０５１ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は８５％、エナンチオ過剰率は８１％ｅｅであった。
【化１５】
2013142080.tif 000013
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）
【００３８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）  δ  １７６．２，１４５．７，１３７．０，１３０．４，１２９．０，１２７．６，１２６．５，１２５．６，１２５．１，１２４．１，１２３．３，１１４．６，１１３．３，１１１．０，１０９．８，７８．７，５２．１，２６．９
【００３９】
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ−３  ｃｏｌｕｍｎ  （８０：２０  ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，  ０．７  ｍＬ／ｍｉｎ，２５４  ｎｍ）
【００４０】
ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  １８．７  ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝１３．０  ｍｉｎ，８１％  ｅｅ
【００４１】
（実施例３）
本実施例は、無水トルエン０．７５０ｍｌに溶解した１−ベンジル−３−（ニトロメチレン）インドリン−２−オン４２．０ｍｇ、５−ブロモインドール５８．７ｍｇ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール０．０３１ｍＬを上記触媒の存在下、室温にて、２３時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−３）を０．０４５ｇ得ることができた。また（２−３）の収率は６３％、エナンチオ過剰率は８３％ｅｅであった。
【化１６】
2013142080.tif 000014
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｄｔ，  １Ｈ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ），６．８３（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
【００４３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１７５．８，１４３．５，１３５．５，１３５．１，１２９．８，１２８．９，１２７．７，１２７．１３，１２７．０７，１２６．１，１２５．７，１２４．４，１２４．０，１２３．０８，１２３．０５，１１３．７，１１３．２，１１０．３，１１０．１，５１．５，４４．５，２９．７
【００４４】
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ−３  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：  ２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．７  ｍＬ／ｍｉｎ，２５４  ｎｍ）
【００４５】
ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  １２．６  ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  ＝  ７．３  ｍｉｎ，８３％  ｅｅ
【００４６】
以上の通り、本実施例によると、イミダゾリン−アミノフェノール−銅触媒の存在下、イサチン由来ニトロアルケンとインドールを用いた不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を実現できた。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は、インドール誘導体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。