(57)【要約】      （修正有）【課題】被検体の探索的活動のオンセット中に起こる脳波振動におけるシグネチャを同定し評価する方法を提供する。【解決手段】認知障害を有するとして同定された被検体にテスト薬剤を投与することと、前記被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、前記テスト薬剤を投与した後に前記被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定すること、を含む方法であって、前記脳波振動における前記シグネチャの存在は、前記認知障害を処置する上での前記テスト薬剤の有効性を示し、前記脳波振動における前記シグネチャの非存在は、前記認知障害を処置する上での前記テスト薬剤の有効性の欠如を示す、方法。【選択図】図１Ａ
2013233437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、前記被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定することを含む方法であって、前記脳波振動における前記シグネチャの存在は、前記被検体における認知障害の非存在を示し、前記脳波振動における前記シグネチャの非存在は、前記被検体における認知障害の存在を示す、方法。
【請求項２】
認知障害を有するとして同定された被検体にテスト薬剤を投与することと、
前記被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、前記テスト薬剤を投与した後に前記被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定すること、
を含む方法であって、
前記脳波振動における前記シグネチャの存在は、前記認知障害を処置する上での前記テスト薬剤の有効性を示し、前記脳波振動における前記シグネチャの非存在は、前記認知障害を処置する上での前記テスト薬剤の有効性の欠如を示す、方法。
【請求項３】
認知障害を有するとして、被検体を診断する又は診断するのを補助する方法であって、
認知障害を有することが疑われる、又は、認知障害を起こす危険性がある被検体を同定することと、
前記被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、前記被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定することと、
を含み、
前記脳波振動における前記シグネチャの存在は、前記被検体における認知障害の非存在を示し、前記脳波振動における前記シグネチャの非存在は、前記被検体における認知障害の存在を示す、方法。
【請求項４】
前記被検体からの脳波振動を、前記探索的活動のオンセット中に記録することを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記探索的活動に従事するように前記被検体を刺激することを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記シグネチャが、前記脳波振動のパワー又は前記脳波振動の位相ロック特性に基づく、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記シグネチャが、第１の周波数帯域内で起こる前記脳波振動のパワーの第１の最大とそれに続く第２の周波数帯域内で起こる前記脳波振動のパワーの第２の最大である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の最大が、前記第１の最大の１０ミリ秒〜１０００ミリ秒後に起こる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の周波数帯域が、前記第２の周波数帯域より低い周波数を含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の周波数帯域が、１０Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲内にある、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の周波数帯域が、６０Ｈｚ〜１００Ｈｚの範囲内にある、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記シグネチャの存在又は非存在が、前記探索的活動の開始前３秒から前記探索的活動の開始後３秒までに記録された脳波振動において判定される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記探索的活動が、適切な刺激が前記被検体の知覚環境内にあるときに該被検体によって従事される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記被検体の知覚環境内に前記適切な刺激を設定することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記適切な刺激が物体又は画像である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記適切な刺激が、光、音、嗅覚物質、味覚物質、又は触覚刺激物質を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記適切な刺激が、前記被検体の視覚、聴覚、嗅覚、味覚、又は触覚を誘導する、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記適切な刺激が前記知覚環境内で設定される前に、前記被検体が、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、又は少なくとも４８時間の間、前記適切な刺激に曝されていない、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記適切な刺激が前記知覚環境内で設定される前に、前記被検体が、前記適切な刺激に曝されていない、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記探索的活動は、前記被検体の身体部分が、第１の期間の間、前記物体から第１の距離内に維持されることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記探索的活動の開始は、前記被検体の前記身体部分が前記第１の距離内に入るときに起こる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記シグネチャの存在又は非存在が、前記探索的活動の開始前３秒から前記探索的活動の開始後１秒までに記録された脳波振動において判定される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記シグネチャの存在又は非存在が、前記探索的活動の開始前２秒から前記探索的活動の開始までに記録された脳波振動において判定される、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記身体部分が、前記被検体の中央胴体、四肢、指、手、足、鼻、パウ、スノート、又は鼻毛である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記被検体が齧歯動物である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記齧歯動物がマウス又はラットである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記探索的活動の開始は、前記画像が前記被検体の前記知覚環境内で提示されるときに起こる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記シグネチャの存在又は非存在が、前記探索的活動の開始前１秒から前記探索的活動の開始後３秒までに記録された脳波振動において判定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記シグネチャの存在又は非存在が、前記探索的活動の開始から前記探索的活動の開始後２秒までに記録された脳波振動において判定される、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記被検体が霊長類である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記霊長類がヒトでない霊長類である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記霊長類がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記認知障害がカルシニューリン欠乏に関連する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記認知障害が、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、学習障害、記憶障害、損傷、又は不安である、請求項１〜１９及び２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記認知障害が、化学的に誘導される認知障害である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化学的に誘導される認知障害が、グルタミン酸作動性機能を損なう化合物、ドーパミン作動性機能を高める化合物、セロトニン機能を調節する化合物、幻覚誘発性化合物、又はコリン作動性機能を損なう化合物によって誘導される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化学的に誘導される認知障害が、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ＭＫ−８０１、３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）、ケタミン、アポモルヒネ、Ｄ−アンフェタミン、メタンフェタミン、メスカリン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、オピオイド、カンナビノイド、シロシビン、スコポラミン、又はアトロピンによって誘導される、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記認知障害が遺伝子変異に関連する、請求項１〜３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記遺伝子変異がカルシニューリンシグナル伝達を乱す、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記被検体がカルシニューリンノックアウトマウス（ＣＮＫＯマウス）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
カルシニューリンが、前記マウスの前脳ニューロン内で出生後にノックアウトされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記記録される脳波振動が、少なくとも、前記被検体の前頭前皮質、線条体、又は海馬から発せられるものである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記記録される脳波振動が少なくとも、前記被検体の前頭前皮質から発せられるものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記記録される脳波振動が少なくとも、前記被検体の中脳ドーパミン作動性領域から発せられるものである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記中脳ドーパミン作動性領域が腹側被蓋領域である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記記録される脳波振動が少なくとも、前頭連合野を備える脳領域から発せられるものである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記脳波振動が埋め込み型電極から記録される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記埋め込み型電極が硬膜下電極又は硬膜外電極である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記脳波振動が外部電極から記録される、先行請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記外部電極が頭皮電極又は電極キャップである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記被検体がマウスであり、前記脳波振動が、嗅球の後方で、Ｍ２運動皮質の前方で、かつ眼窩皮質の上方の内側−外側範囲内にある脳の領域から記録される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記被検体がマウスであり、脳波振動を記録することが、ブレグマから、＋０．３７ｍｍ吻側、＋０．０７ｍｍ外側、脳表面から−０．０５ｍｍの深さという座標の脳部位から記録することを含む、請求項１〜２６及び５１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経学的事象を同定し評価する方法に関する。幾つかの態様では、本発明は、被検体の神経学的事象の欠陥を検出し、被検体の神経学的事象を調節する薬剤を同定する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害についての商業的に実行可能な新しい治療法の発見は、他の治療分野に大幅に遅れをとってきた。米国における新規化学物質の場合、成功率が１％に過ぎないことを示唆する推定もある。例えば、疾患関連の機能的スクリーンの欠如、臨床的に予測的な動物モデルの欠如、並びに、診断法及び薬効の客観的尺度として使用するための信頼できかつ特異的なバイオマーカーがないことを含む幾つかの因子が、有効で新しいＣＮＳ治療法を発見するときの困難さの一因になっている。これらの難題は、統合失調症及び他の疾患についての認知療法の発見に特に影響を及ぼした。例えば、統合失調症に関連する多様な疾患範囲の認知症状又はネガティブな症状の処置のための有効な薬物は目下のところ全く存在しない。基礎的な前臨床の発見を有効な治療法に変換するために有用である疾患関連のバイオマーカーは、ＣＮＳ障害についての治療法の開発を促進することができる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の態様は、認知障害についての新しくかつ有効な治療法の開発には、認知障害の複雑さ及び多因子的な性質、並びに、その改変がこうした疾患に関連する認知欠陥の根底にある、神経回路の客観的機能尺度の欠如という難題があるという認識に基づくものである。本発明の幾つかの態様によれば、認知障害において改変される神経活動の特定の特徴を同定するアプローチが提供される。本発明の幾つかの態様によれば、基礎的な前臨床の発見を有効な治療法に変換するための基礎として役立つ疾患関連のバイオマーカーが提供される。幾つかの実施の形態では、電気生理学的中間表現型に基づくバイオマーカーは、認知障害状態の客観的指標として役立つ。幾つかの実施の形態では、臨床試験中に薬物候補の効力を評価し、個人に合わせた処置レジームを開発するのに有用であるバイオマーカーが提供される。本発明の幾つかの態様は、神経活動の特定の改変が、探索的活動のオンセット中に被検体において起こるという発見に基づくものである。幾つかの実施の形態では、神経活動におけるこれらの特定の改変は、探索的活動に関連して、注意、認知、記憶、及び／又は学習に影響を及ぼすと思われる。幾つかの実施の形態では、探索的活動のオンセット中の神経活動におけるこれらの特定の改変は、ドーパミン受容体活動に関連する。
【０００４】
本発明の或る特定の態様は、正常被検体から記録される脳波振動における或る特定のシグネチャの発見に関する。幾つかの実施の形態では、これらのシグネチャは、統合失調症及び認知欠陥に関連する関連疾患の被検体に存在しない。幾つかの実施の形態では、シグネチャは、１つ又は複数の認知欠陥についてのバイオマーカーとして役立つ。或る実施の形態では、脳波（ＥＥＧ）振動は、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動の変化に基づいて、被検体の認知欠陥を診断するか又はモニタリングするための基礎を提供する。幾つかの実施の形態では、ＥＥＧ振動は、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動の変化に基づいて、認知欠陥を処置するための候補治療薬剤を同定するための基礎を提供する。幾つかの実施の形態では、ＥＥＧ振動は、認知疾患を処置するための治療薬剤の効果をモニタリングするための基礎を提供する。
【０００５】
本発明の幾つかの態様では、被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定することを含む方法が提供される。幾つかの実施の形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在は、被検体における認知障害の非存在を示し、脳波振動におけるシグネチャの非存在は、被検体における認知障害の存在を示す。
【０００６】
本発明の幾つかの態様では、認知障害を有するとして同定された被検体にテスト薬剤を投与することと、被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、テスト薬剤を投与した後に被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定することと、を含む方法が提供される。幾つかの実施の形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在は、認知障害を処置する上でのテスト薬剤の有効性を示し、脳波振動におけるシグネチャの非存在は、認知障害を処置する上でのテスト薬剤の有効性の欠如を示す。
【０００７】
本発明の幾つかの態様では、認知障害を有するとして、被検体を診断する又は診断するのを補助する方法が提供される。幾つかの実施の形態では、本方法は、認知障害を有することが疑われる、又は、認知障害を起こす危険性がある被検体を同定することと、被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定することと、を含む。幾つかの実施の形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在は、被検体における認知障害の非存在を示し、脳波振動におけるシグネチャの非存在は、被検体における認知障害の存在を示す。
【０００８】
幾つかの実施の形態では、本明細書で開示される本方法は、被検体からの脳波振動を、探索的活動のオンセット中に記録することを含む。幾つかの実施の形態では、本方法は、探索的活動に従事するように被検体を刺激することを含む。
【０００９】
幾つかの実施の形態では、シグネチャは、脳波振動のパワー又は脳波振動の位相ロック特性に基づく。幾つかの実施の形態では、シグネチャは、第１の周波数帯域内で起こる脳波振動のパワーの第１の最大とそれに続く第２の周波数帯域内で起こる脳波振動のパワーの第２の最大である。或る特定の実施の形態では、第２の最大は、第１の最大の１０ミリ秒〜１０００ミリ秒後に起こる。或る特定の実施の形態では、第１の周波数帯域は、第２の周波数帯域より低い周波数を含む。或る特定の実施の形態では、第１の周波数帯域は、１０Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲内にある。或る特定の実施の形態では、第２の周波数帯域は、６０Ｈｚ〜１００Ｈｚの範囲内にある。
【００１０】
幾つかの実施の形態では、探索的活動は、適切な刺激が被検体の知覚環境内にあるときに被検体によって行われる。幾つかの実施の形態では、本方法は、被検体の知覚環境内で適切な刺激を設定することを更に含む。幾つかの実施の形態では、適切な刺激は物体又は画像である。幾つかの実施の形態では、適切な刺激は、光、音、嗅覚物質、味覚物質、又は触覚刺激物質を含む。幾つかの実施の形態では、適切な刺激は、被検体の視覚、聴覚、嗅覚、味覚、又は触覚を誘導する。幾つかの実施の形態では、適切な刺激が知覚環境内で設定される前に、被検体は、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、又は少なくとも４８時間の間、適切な刺激に曝されていない。幾つかの実施の形態では、適切な刺激が知覚環境内で設定される前に、被検体は、適切な刺激に曝されていない。幾つかの実施の形態では、探索的活動は、被検体の身体部分が、第１の期間の間、物体から第１の距離内に維持されることを含む。幾つかの実施の形態では、探索的活動の開始は、被検体の身体部分が第１の距離内に入るときに起こる。幾つかの実施の形態では、身体部分は、被検体の中央胴体、四肢、指、手、足、鼻、パウ（足）、スノート（鼻）、又は鼻毛である。幾つかの実施の形態では、探索的活動の開始は、画像が被検体の知覚環境内で提示されるときに起こる。
【００１１】
幾つかの実施の形態では、シグネチャの存在又は非存在は、探索的活動の開始前３秒から探索的活動の開始後３秒までに記録された脳波振動において判定される。幾つかの実施の形態では、シグネチャの存在又は非存在は、探索的活動の開始前３秒から探索的活動の開始後１秒までに記録された脳波振動において判定される。幾つかの実施の形態では、シグネチャの存在又は非存在は、探索的活動の開始前２秒から探索的活動の開始までに記録された脳波振動において判定される。幾つかの実施の形態では、シグネチャの存在又は非存在は、探索的活動の開始前１秒から探索的活動の開始後３秒までに記録された脳波振動において判定される。幾つかの実施の形態では、シグネチャの存在又は非存在は、探索的活動の開始から探索的活動の開始後２秒までに記録された脳波振動において判定される。
【００１２】
幾つかの実施の形態では、被検体は哺乳類である。幾つかの実施の形態では、被検体は齧歯動物である。或る特定の実施の形態では、齧歯動物はラット又はマウスである。幾つかの実施の形態では、被検体は霊長類である。或る特定の実施の形態では、霊長類は非ヒト霊長類である。或る特定の実施の形態では、霊長類はヒトである。
【００１３】
幾つかの実施の形態では、認知障害はカルシニューリン欠乏に関連する。幾つかの実施の形態では、認知障害は、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、学習障害、記憶障害、損傷、又は不安である。幾つかの実施の形態では、認知障害は、化学的に誘導される認知障害である。或る特定の実施の形態では、化学的に誘導される認知障害は、グルタミン酸作動性機能を損なう化合物、ドーパミン作動性機能を高める化合物、セロトニン機能を調節する化合物、幻覚誘発性化合物、又はコリン作動性機能を損なう化合物によって誘導される。或る特定の実施の形態では、化学的に誘導される認知障害は、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ＭＫ−８０１、３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）、ケタミン、アポモルヒネ、Ｄ−アンフェタミン、メタンフェタミン、メスカリン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、オピオイド、カンナビノイド、シロシビン、スコポラミン又はアトロピンによって誘導される。幾つかの実施の形態では、認知障害は遺伝子変異に関連する。或る特定の実施の形態では、遺伝子変異はカルシニューリンシグナル伝達を乱す。或る特定の実施の形態では、被検体はカルシニューリンノックアウトマウス（ＣＮＫＯマウス）である。或る特定の実施の形態では、カルシニューリンは、マウスの前脳ニューロン内で出生後にノックアウトされる。
【００１４】
幾つかの実施の形態では、記録される脳波振動は、少なくとも、被検体の前頭前皮質、線条体、又は海馬から発せられるものである。幾つかの実施の形態では、記録される脳波振動は、少なくとも、被検体の前頭前皮質から発せられるものである。或る特定の実施の形態では、記録される脳波振動は、少なくとも、被検体の中脳ドーパミン作動性領域から発せられるものである。或る特定の実施の形態では、中脳ドーパミン作動性領域は腹側被蓋領域である。幾つかの実施の形態では、記録される脳波振動は、少なくとも、前頭連合野を備える脳領域から発せられるものである。
【００１５】
幾つかの実施の形態では、脳波振動は埋め込み型電極から記録される。或る特定の実施の形態では、埋め込み型電極は硬膜下電極又は硬膜外電極である。幾つかの実施の形態では、脳波振動は外部電極から記録される。或る特定の実施の形態では、外部電極は頭皮電極又は電極キャップである。
【００１６】
幾つかの実施の形態では、被検体はマウスであり、脳波振動は、嗅球の後方で、Ｍ２運動皮質の前方で、かつ嗅覚皮質の上方の内側−外側範囲内にある脳の領域から記録される。或る特定の実施の形態では、被検体はマウスであり、脳波振動を記録することは、ブレグマから、＋０．３７ｍｍ吻側、＋０．０７ｍｍ外側、脳表面から−０．０５ｍｍの深さという座標の脳部位から記録することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】ＥＥＧ振動のシグネチャを解析するためのプロセスを示す図である。
【００１８】
【図１Ｂ】ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップである。
【００１９】
【図１Ｃ】ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップ並びに周波数及び時間ドメインへの投影を示す図である。
【００２０】
【図２】新規の物体認識タスク配置の略図である。
【００２１】
【図３】新規の物体認識タスクのための物体の例を示す図である。
【００２２】
【図４】新規の物体認識タスク中の探索的タスクに従事した齧歯動物の画像である。
【００２３】
【図５Ａ】対照マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスについての見慣れた物体に対する暴露及び新規物体に対する暴露に関連する探索的活動に従事した時間のパーセンテージを定量化する棒グラフである。
【００２４】
【図５Ｂ】対照マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスについての、探索的活動前の或る時間から探索的活動中の或る時間にわたる代表的なガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）バンドパスフィルタリング済み脳波（ＥＥＧ）トレースを示す図である。
【００２５】
【図５Ｃ】ガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）周波数帯域のパワーを定量化する棒グラフである。
【００２６】
【図５Ｄ】シータ（４Ｈｚ〜１２Ｈｚ）周波数帯域のパワーを定量化する棒グラフである。
【００２７】
【図６】未処置のＣＮｈｅｔＫＯマウス及びＰＤ１６８０７７で処置されたＣＮｈｅｔＫＯマウスにおける（処置に続く異なる時間における）ガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）周波数帯域のパワーを定量化する棒グラフである。
【００２８】
【図７Ａ】野生型マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスについての、ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップを示す図である。
【００２９】
【図７Ｂ】野生型マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスについての、新規物体及び見慣れた物体を探索するために費やされた時間を示す棒グラフである。
【００３０】
【図７Ｃ】探索的活動性能に基づいてグループ分けされた被検体についての、ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップを示す図である。
【００３１】
【図８Ａ】Ｄ４アゴニストＰＤ１６８０７７で処置された状態の、また処置されない状態のＣＮｈｅｔＫＯマウスについての、ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップを示す図である。
【００３２】
【図８Ｂ】シクロデキストリン又はＰＤ１６８０７７で処置されたＣＮｈｅｔＫＯマウスにおける、見慣れた物体に対する暴露及び新規物体に対する暴露に関連する探索的活動に従事した時間のパーセンテージを定量化する棒グラフである。
【００３３】
【図９Ａ】野生型マウス及びコロボーママウスについての、ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップを示す図である。
【００３４】
【図９Ｂ】野生型マウス及びコロボーママウスについての、見慣れた物体に対する暴露及び新規物体に対する暴露に関連する探索的活動に従事した時間のパーセンテージを定量化する棒グラフである。
【００３５】
【図１０】未処置の野生型マウス及びＰＣＰで処置された野生型マウスについての、ＥＥＧ振動から導出された時間−周波数マップを示す図である。
【００３６】
【図１１】新規オドボールパラダイムについての視覚刺激として使用される画像の例を示す図である。
【００３７】
【図１２Ａ】新規オドボールパラダイムにおける、新規画像とディム（dim：くすんだ）画像との間の位相ロック因子の差の有意性を示す閾値処理されたｐ値のクラスタを示す統計的時間−周波数マップである。
【００３８】
【図１２Ｂ】図１２Ａの閾値処理されたｐ値の３つのクラスタのそれぞれについての、健常な対照と統合失調症被検体との間の統計的相互作用プロットである。
【００３９】
【図１３Ａ】新規オドボールパラダイムにおける、新規画像とディム画像との間の位相ロック因子の差の有意性を示す閾値処理されたｐ値のクラスタを示す統計的時間−周波数マップである。
【００４０】
【図１３Ｂ】図１３Ａの閾値処理されたｐ値の５つのクラスタのそれぞれについての、健常な対照と統合失調症被検体との間の統計的相互作用プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の幾つかの態様によれば、神経活動の特定の改変は、被検体において被検体が従事する探索的活動のオンセット中に起こる。特定の改変は、探索的活動のオンセット中に被検体から得られるＥＥＧ振動を解析することによって検出することができる。ＥＥＧ振動は、例えば探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動のパワーを決定するために解析することができる。或る実施形態では、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動のパワーの特定の改変は、認知障害を示す改変である。他の実施形態では、ＥＥＧ振動を解析して、例えば探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動の位相ロック特性を決定できる。或る実施形態では、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動の位相ロック特性の特定の改変は、認知障害を示す改変である。
【００４２】
本発明の或る特定の態様は、統合失調症又は認知欠陥に関連する関連疾患を有する被検体において観測される探索的活動のオンセット中の神経活動の欠陥の発見に関する。したがって、認知欠陥に関連する或る疾患を有する被検体が、探索的活動のオンセット中に神経活動の特徴的な改変を示すことが発見されている。或る実施形態では、脳波振動は、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動の変化に基づいて、被検体の認知障害を診断するか又はモニタリングするための基礎を提供する。幾つかの実施形態では、ＥＥＧ振動は、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動の変化に基づいて、認知障害を処置するための候補治療薬剤を同定するための基礎を提供する。本発明のこれらのまた他の実施形態は以下でより詳細に述べられる。
【００４３】
探索的活動のオンセット中の神経活動
被検体の探索的活動のオンセット中に起こる神経活動を評価する方法が本明細書で提供される。本明細書で使用される場合、「探索的活動」は、被検体の調査能力、探査能力、注意能力、又は観察能力を使用する、被検体が従事する活動を指す。探索的活動は、通常、制御された実験条件下でかつ明確な開始点を有する期間にわたって起こる。探索的活動は、被検体の感覚（例えば、嗅覚、視覚、聴覚、味覚、方向感覚、加速度感覚、バランス感覚等）の１つ又は複数を呼び起こす適切な刺激に被検体を暴露することによってもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「感覚」は、被検体が外部又は内部刺激を受取る及び／又は処理する、又は、被検体がその周囲に対するその方向、位置、速度、及び／又は加速度を識別する、機能又はメカニズムを指す。被検体の感覚（複数の場合もある）を呼び起こす刺激は、例えば物体、画像、匂い、光源、音、又はその組合せとすることができる。
【００４４】
幾つかの実施形態では、探索的活動は、被検体において無条件の反応を呼び起こす活動である。こうした実施形態では、探索的活動は、被検体において、学ばずに得た反応、生得的反応、自発的反応、又は不随意的反応を呼び起こす。探索的活動は、こうした実施形態では、被検体が、（例えば、感覚キューに対して）特定の方法で反応するように、以前に指示された、訓練された、又は条件付けられた活動ではない。したがって、こうした実施形態では、探索的活動は、特定の感覚キューを、（ａ．）被検体によるその特定の感覚キューの回避をもたらす又はもたらすことになる、不快な反応（例えば、吐き気、おう吐、不快なノイズ、電気ショック、熱、溺れる感覚等）、及び／又は、（ｂ．）被検体によるその特定の感覚キューの追及をもたらす又はもたらすことになる、心地よい反応（例えば、食物報酬、水報酬、感情的報酬、金銭的報酬等の報酬）に、特定の感覚キュー（例えば、匂い、味、音、光景等）を関連付けるように、指示された、訓練された、又は条件付けられた活動ではない。
【００４５】
探索的活動は、幾つかの実施形態では、例えば、特定のタスク（例えば、ボタンを押すこと、レバーを引くこと、音を出すこと、視覚キューを観測すること等）を実施すること又は控えることによって、被検体が特定の期間内に（例えば、出来るだけ速く）感覚キューに応答するように、指示された又は訓練された活動ではない。他の実施形態では、探索的活動は、例えば、特定のタスク（例えば、ボタンを押すこと、レバーを引くこと、音を出すこと、視覚キューを観測すること等）を実施すること又は控えることによって、被検体が特定の期間内に（例えば、出来るだけ速く）感覚キューに応答するように、指示された又は訓練された活動である。
【００４６】
幾つかの実施形態では、本方法は、探索的活動を開始するよう被検体を誘導すること、及び、探索的活動のオンセット中に被検体から脳波振動を記録することを含む。脳波振動は、探索的活動のオンセットを包含する連続記録セッションにわたって記録することができる。脳波振動は、探索的活動のオンセット前、探索的活動のオンセット中、探索的活動中、及び／又は探索的活動後に記録することができる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、語句「探索的活動のオンセット（onset of an exploratory activity）」は、探索的活動の開始が起こる時点を包含する所定の期間を指す。幾つかの実施形態では、探索的活動の開始は、適切な刺激が被検体の知覚環境内でセットされるときに起こる。幾つかの実施形態では、探索的活動の開始は、被検体の身体部分（例えば、頭部、胴体、手等）が、適切な刺激（例えば、物体）から特定の距離内に入るときに起こる。
【００４８】
探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１０秒から開始後１０秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前５秒から開始後５秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前３秒から開始後３秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前２秒から開始後２秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１秒から開始後１秒に及ぶことができる。
【００４９】
探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前５秒から開始後１秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前４秒から開始後１秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前３秒から開始後１秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前２秒から開始後１秒に及ぶことができる。
【００５０】
探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前５秒から開始点に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前４秒から開始点に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前３秒から開始点に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前２秒から開始点に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１秒から開始点に及ぶことができる。
【００５１】
探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１秒から開始後５秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１秒から開始後４秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１秒から開始後３秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始前１秒から開始後２秒に及ぶことができる。
【００５２】
探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始点から開始後５秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始点から開始後４秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始点から開始後３秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始点から開始後２秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始点から開始後１秒に及ぶことができる。
【００５３】
探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始後１秒から開始後５秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始後２００ミリ秒から開始後５秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始後２００ミリ秒から開始後４秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始後２００ミリ秒から開始後３秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始後２００ミリ秒から開始後２秒に及ぶことができる。探索的活動のオンセットは、探索的活動の開始後２００ミリ秒から開始後１秒に及ぶことができる。
【００５４】
探索的活動
探索的活動に被検体を従事させるための種々の方法が、当該技術分野で知られている。そのような当該技術分野で既知の方法の非限定的な例は、K. Rutten他「Automated Scoring of Novel Object Recognition in Rats」（Journal of Neuroscience Methods 171 （2008） 72-77）、J.M. Silvers他「Automation of the novel object recognition task for use in adolescent rats」（Journal of Neuroscience Methods 166 （2007）99-103）、A. Ennaceur他「A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data」（Behavioral Brain Research 31 （1988） 47-59）、R. S. Hammond 他「On the delay-dependent involvement of the hippocampus in object recognition memory」（Neurobiology of Learning and Memory 82 （2004） 26-34）、L. Malkova他「One-Trial Memory for Object-Place Associations after Separate Lesions of Hippocampus and Posterior Parahippocampal Region in the Monkey」（Journal of Neuroscience 23（5） （2003） 1956-1965）、D. Bovet他「Judgment of conceptual identity in monkeys」（Psychonomic Bulletin & Review 8（3） （2001） 470-475）、K. R. Daffner他「The central role of the prefrontal cortex in directing attention to novel events」（Brain 123 （2000） 927-939）、H. Mahut 他「Hippocampal Resections Impair Associative Learning and Recognition Memory in the Monkey」（Journal of Neuroscience 2（9） （1982） 1214-1229）、J. L. Voss他「Finding meaning in novel geometric shapes influences electrophysiological correlates of repetition and dissociates perceptual and conceptual priming」（NeuroImage 49 （2010） 2879-2889）、J. W. Young他「Using the MATRICS to guide development of a preclinical cognitive test battery for research in schizophrenia」（Pharmacology & Therapeutics 122 （2009） 150-202）、及びCourchesne E, Hillyard SA, Galambos R （1975）「Stimulus novelty, task relevance, and the visual evoked potential in man」（Electroencephalogr Clin Neurophysiol 39:131-143）に開示されている。上述の参照文献の各記載内容は探索活動に関連しており、引用することによりその全体が、本明細書の一部をなすものとする。
【００５５】
幾つかの実施形態では、本方法は、探索的活動を誘導する刺激に被検体を暴露することを含む。例えば光、音、嗅覚物質、味覚物質、又は触覚刺激物質を含む任意の適切な刺激を、探索的活動を誘導するために使用することができる。刺激は多くの場合、例えば被検体の視覚、聴覚、嗅覚、味覚、又は触覚等の、被検体の１つ又は複数の感覚に関わるタイプのものである。例えば、刺激は、物体を探査すること、調査すること、又は観察することを含む探索的活動に従事するよう被検体を刺激する、物体、例えば、特定の外観（例えばテクスチャ、色、形状等）を有する物体とすることができる。幾つかの実施形態では、被検体を刺激に暴露することは、被検体の知覚環境内に物体を配置することを含む。場合によっては、被検体を物体に暴露することは、被検体の知覚環境内で物体の画像を提示することを含む。使用される方法に応じて、被検体を、探索的活動を開始する前に、刺激に暴露しても又は暴露しなくてもよい。
【００５６】
物体は、被検体にとって見慣れているものであっても、又は、被検体にとって新規のものであってもよい。被検体にとって見慣れている物体は、被検体に対して「見慣れた物体（familiar object）」と呼ばれる。見慣れた物体は、通常、（１）被検体が以前に暴露を受けた物体、（２）以前の暴露において、被検体の調査能力、探査能力、注意能力、又は観察能力を呼び起こした物体、及び（３）現在のところ、被検体の調査能力、探査能力、注意能力、又は観察能力を呼び起こしていない物体である。場合によっては、見慣れた物体は、被検体が以前に暴露を受けた実際の物体である必要はなく、被検体が以前暴露を受けた物体と同じタイプの物体（例えば、同じサイズ、同じ色、同じテクスチャ、同じ形状等の物体）であればよい。
【００５７】
被検体にとって新規である物体は、被検体に対して「新規な物体（novel object）」と呼ばれる。新規な物体は、被検体が以前に暴露を受けていない物体である。新規な物体は、被検体が以前に調査した、探査した、注意した、又は観察した物体であるが、その物体が現在のところ、被検体の調査能力、探査能力、注意能力、又は観察能力を呼び起こしている物体、とすることができる。新規な物体は、少なくとも約１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、又はそれ以上の期間、被検体が暴露を受けていなかった物体であり、その物体が現在のところ、被検体の調査能力、探査能力、注意能力、又は観察能力を呼び起こしている物体、とすることができる。
【００５８】
被検体にとって見慣れている物体は、物体に対する以前の暴露から十分な期間が過ぎた後に被検体にとって新規なものになる場合があることが理解されるべきである。本質的に、被検体は、場合によっては、物体に暴露されたことを「忘れる（forget）」ことがある。物体に対して以前に暴露された後に物体を新規なものであると知覚する被検体の能力は、例えば被検体のタイプ（例えば、種、遺伝的背景、年齢、疾患状態等）、物体のタイプ（例えば、色、形状、サイズ、テクスチャ等）、物体に対する最後の暴露からの経過時間、及び過去の暴露歴（例えば、暴露の継続時間、暴露の頻度等）を含む種々の因子に依存することになる。
【００５９】
探索的活動は多くの場合、被検体の身体部分が、探索される物体から所定の距離（例えば、探索される物体の中間点から所定の距離）に入ることを含む。しかし、場合によっては、被検体の身体部分は、被検体が物体を実際に探索していないときに物体から所定の距離内に入ることもある。被検体が物体を実際に探索していないが、その身体部分が物体に近接するとき、身体部分が物体に近接したままである継続時間は、被検体が物体を実際に探索した場合に観測されることになる継続時間より短い。したがって、使用される方法に応じて、探索的活動は、被検体の身体部分が物体から所定の距離に入り、それにより、所定の距離に入った後に、身体部分が、所定の継続時間の間、所定の距離内に維持することを含む。幾つかの実施形態では、被検体が所定の継続時間未満の間、所定の距離内にいる活動は、非探索的活動である。したがって、物体から所定の距離内での被検体の存在の継続時間を評価することによって、場合によっては、非探索的活動（例えば物体近くでのランダムな存在）と探索的活動とを識別することが可能である。
【００６０】
幾つかの実施形態では、探索的活動の開始時間は、被検体の身体部分が所定の距離に入った時間である。身体部分は、例えば被検体の中央胴体、四肢、指、手、足、鼻、パウ、スノート、又は鼻毛とすることができる。所定の距離は、被検体の長さの０．０１倍〜２倍、被検体の長さの０．０５倍〜０．５倍、又は被検体の長さの０．１倍〜０．３倍の範囲にあるとすることができる。所定の距離は、被検体の長さの０．０１倍、０．０５倍、０．１倍、０．２倍、０．３倍、０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．７倍、０．８倍、０．９倍、１倍、又は、２倍とすることができる。所定の距離は０．０５ｃｍ〜２００ｃｍ、０．１ｃｍ〜１００ｃｍ、１ｃｍ〜５０ｃｍ、又は１ｃｍ〜１０ｃｍの範囲にあるとすることができる。所定の距離は、０．０５ｃｍ、０．１ｃｍ、０．５ｃｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、６．５ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、１０ｃｍ、１９ｃｍ、２０ｃｍ、３０ｃｍ、４０ｃｍ、５０ｃｍ、１００ｃｍ、又は２００ｃｍとすることができる。所定の継続時間は、０．１秒まで、０．２５秒まで、０．５秒まで、１秒まで、２秒まで、５秒まで、１０秒まで、３０秒まで、６０秒まで、１２０秒まで、５分まで、１０分まで、又はそれ以上とすることができる。所定の継続時間は、０．１秒〜１秒、０．５秒〜１秒、０．５秒〜５秒、１秒〜１０秒、１秒〜３０秒、１秒〜６０秒、１秒〜１２０秒、５秒〜５分、又は１分〜１０分の範囲にあるとすることができる。
【００６１】
場合によっては、被検体又は被検体の身体部分は、被検体が物体を実際には調査していない、探査していない、又は観察していないときに、物体に近づき物体に近接したままになる場合がある。例えば、齧歯動物は、無作為に又は物体を探索する以外の目的で物体上に載る（sit）場合がある。場合によっては、被検体の中間点が物体から所定の距離内にあることは、被検体が物体を探索していないことを示す。場合によっては、物体に対する被検体の複数の異なる身体部分の近接性を調べることによって、この非探索的活動を同定することが可能である場合がある。例えば、物体を探索している齧歯動物は、齧歯動物の縦方向体軸（内側体軸）が物体の外部表面にほぼ垂直に整列し、齧歯動物のスノートが、その中央胴体に対して物体に近接した場合にそうであるように、そのスノートを、その中央胴体に対して物体に近接させる場合がある。こうしたアライメントは多くの場合、新規物体認識タスクにおいて探索的活動に従事する齧歯動物に特徴的である（例えば、図４参照）。対照的に、齧歯動物が物体の上に載っており、物体を探索していないとき、物体に対する関係におけるスノート及び中央胴体の相対位置は異なる場合がある。例えば、齧歯動物が物体の上に載っているとき、齧歯動物の中央胴体は、そのスノートに比べて物体に近い場合がある。したがって、場合によっては、被検体の身体部分の相対位置の差を検出することは、探索的活動と非探索的活動とを識別するための基礎を提供することができる。
【００６２】
場合によっては、物体に対する被検体の頭部又は身体の配向を評価することによって、探索的活動と非探索的活動とを識別することが可能である場合がある。例えば、探索的活動に従事する被検体は、物体の中心及び被検体の頭部の中心を通過する軸から０度〜５度、０度〜２０度、０度〜３０度、０度〜４５度、又は０度〜６０度の範囲内で配向した内側頭部軸を有する場合がある。
【００６３】
探索的活動は、１０秒まで、２０秒まで、３０秒まで、４０秒まで、５０秒まで、６０秒まで、９０秒まで、１８０秒まで、５分まで、１０分まで、２０分まで、又は３０分までの継続時間にわたって、対象を探査すること、調査すること、注意すること、及び／又は、観察することを含む。探索的活動は、１秒〜１０秒までの間、５秒〜３０秒までの間、１０秒〜６０秒までの間、３０秒〜９０秒までの間、６０秒〜１８０秒までの間、１分〜５分までの間、１分〜１０分までの間、又は５分〜３０分までの間の範囲の継続時間、物体を探査すること、調査すること、及び／又は、観察することを含み得る。探索的活動は、約１０秒、約２０秒、約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約９０秒、約１８０秒、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、又はそれ以上の継続時間、物体を探査すること、調査すること、及び／又は、観察することを含み得る。
【００６４】
被検体を物体に暴露することが被検体の知覚環境内で物体の画像を提示することを含む方法では、探索的活動は多くの場合、所定の継続時間の間、物体に的を絞る被検体の注視を含む。こうした方法の例証的な例は、Courchesne, E., S.A. Hillyard, and R. Galambos「Stimulus novelty, task relevance and the visual evoked potential in man」（Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1975. 39（2）: p.131-143）に開示される。場合によっては、被検体は、被検体が探索的活動に従事しているという肯定的表示を行う場合がある。例えば、場合によっては、被検体は、被検体が探索的活動に従事しているという肯定的表示として、ボタンを押すこと、レバーを引くこと、マウスをクリックすること、音を立てること等ができる。
【００６５】
幾つかの実施形態では、画像に関連する探索的活動の開始時間は、被検体の注視が、所定の継続時間の間、物体に的を絞り始めるときに起こる。所定の継続時間は、連続的又は累積的とすることができる。所定の継続時間は、０．０１秒まで、０．１秒まで、０．５秒まで、１秒まで、２秒まで、５秒まで、２秒まで、３０秒まで、６０秒まで、１２０秒まで、５分まで、１０分まで、又はそれ以上とすることができる。所定の継続時間は、０．１秒〜１秒、０．５秒〜１秒、０．５秒〜５秒、１秒〜１０秒、１秒〜３０秒、１秒〜６０秒、１秒〜１２０秒、５秒〜５分、又は１分〜１０分の範囲内にあるとすることができる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「被検体」は任意の動物を指す。被検体は、例えば齧歯動物、ネコ、イヌ、霊長類、又は任意の他の適した動物とすることができる。幾つかの実施形態では、齧歯動物はラット又はマウスである。幾つかの実施形態では、霊長類は非ヒト霊長類とすることができ、幾つかの実施形態では、霊長類はヒトである。被検体は、疾患、障害、欠陥、又は病態のモデルとすることができる。被験体は疾患、障害、欠陥、又は病態に苦しんでいるものであってもよい。例えば、被検体は、疾患、障害、欠陥、又は病態に苦しむヒト被検体とすることができる。
【００６７】
脳波振動
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、探索的活動を開始するよう被検体を誘導すること、及び、被検体から脳波振動を記録することを含む。本明細書で使用される場合、用語「脳波振動（electroencephalographic oscillation）」は、被検体の脳から記録される電気生理学的信号を指す。脳波振動は、本明細書で「ＥＥＧ振動」、「脳波信号（electroencephalographic signal）」、すなわち「ＥＥＧ信号」と同義的に呼ぶこともある。本明細書で使用される場合、用語「記録する（record）」は、採取すること、取得すること、観測すること、及び／又は記憶することを意味する。脳波振動は、脳組織上に位置決めされた又は脳組織に近接した一対の電極間において時間依存性電圧として記録することができ、また、離散的期間にわたって記録することができる。これらの脳波振動は、脳波デバイス、例えば、１つ又は複数の内部又は外部電極構成によって脳内の電気活動を測定することができるシステムによって採取することができる。例えば、電極は、脳波振動を採取するために、被検体の頭皮に結合することができる、又は、被検体の脳組織内に埋め込むことができる。
【００６８】
被検体からＥＥＧ振動を採取するための種々の方法が当該技術分野で知られている。こうした方法は、本明細書で開示される方法に従って、探索的活動のオンセット中にＥＥＧ振動を採取するために使用され得る。ＥＥＧ振動を採取するための、当該技術分野で既知の方法の非限定的な例は、J. Martinovic他「Induced gamma-band activity is related to the time point of object identification」（Brain Research 1198 （2008） 93-106）、G. Stefanics他「EEG Early Evoked Gamma-Band Synchronization Reflects Object Recognition in Visual Oddball Tasks」（Brain Topography 16（4） （2004） 261-264）、J. R. Clarke他「Plastic modifications induced by object recognition memory processing」（Proceeding of the National Academy of Sciences USA 107（6） （2010） 2652-2657）、T. Curran他「An electrophysiological comparison of visual categorization and recognition memory」（Cognitive, Affective, & Behavior Neuroscience, 2（1） （2002） 1-18）、A. Sambeth他「Cholinergic drugs affect novel object recognition in rats: Relation with hippocampal EEG?」（European Journal of Pharmacology 572 （2007） 151-159）、E. L. Mazerolle他「ERP assessment of functional status in the temporal lobe: Examining spatiotemporal correlates of object recognition」（International Journal of Psychophysiology 66 （2007） 81-92）、J. D. Harris他「Neurophysiological indices of perceptual object priming in the absence of explicit recognition memory」（International Journal of Psychophysiology 71 （2009） 132-141）、K. A. Snyder他「Repetition Suppression of Induced Gamma Activity Predicts Enhanced Orienting toward a Novel Stimulus in 6-month-old Infants」（Journal of Cognitive Neuroscience 20（12） （2008） 2137-2152）、J. R. Manns他「Hippocampal CA1 spiking during encoding and retrieval: Relation to theta phase」（Neurobiology of Learning and Memory 87 （2007） 9-20）、M. J. Gandal他「A Novel Electrophysiological Model Of Chemotherapy-Induced Cognitive Impairments In Mice」（Neuroscience 157 （2008） 95-104）、及びE. C. Leek他「Computational mechanisms of object constancy for visual recognition revealed by event-related potentials」（Vision Research 47 （2007） 706-713）に開示されている。
【００６９】
本発明の幾つかの態様は、被検体の前頭前皮質（ＰＦＣ）内へのマイクロワイヤバンドル電極の定位的埋め込みを含む。埋め込みの場所は、嗅球の後方で、Ｍ２運動皮質の前方で、かつ眼窩皮質の上方の内側−外側範囲内にある脳の領域内にあるとすることができる。マウスにおける例示的であるが非限定的な埋め込み座標は、ブレグマ（Bregma）から、＋０．３７ｃｍ吻側、＋０．０７ｃｍ外側、脳表面から−０．０５ｃｍの深さを含む。埋め込みに続いて、また、被検体の回復期間後に、ＰＦＣからのＥＥＧトレースが、開始前期間中及び／又は探索的活動中に自由に振る舞う被検体から記録され得る。他の被検体の適切な座標が当業者によって認知されるであろう。ＰＦＣ以外の被検体の脳の部位に対するマイクロワイヤバンドル電極の定位的埋め込みのための適切な座標もまた当業者によって認知されるであろう。幾つかの態様では、本発明は、被検体の脳の複数の部位に対するマイクロワイヤバンドル電極の定位的埋め込みを含む。
【００７０】
本発明は、幾つかの態様では、探索的活動を含むタスクに従事した被検体のＰＦＣ領域内でＥＥＧ振動を記録する方法を提供する。幾つかの実施形態では、単一ニューロン活動（single unit activity）（ＳＵＡ）を、埋め込み式電極から記録することができる。幾つかの実施形態では、記録は、頭皮電極又は他の非侵襲的記録電極又はデバイスを使用して実施することができる。本明細書で提供されるように、ＥＥＧ振動を、被検体にテスト薬剤又は候補治療薬剤が投与された後に採取することができる。更に、被検体から採取されるＥＥＧ振動は、対照被検体のＥＥＧ振動又は薬剤の投与の前にテスト被検体から採取されたＥＥＧ振動と比較して、薬剤がＥＥＧ振動を調節するかどうか、例えば、探索的活動のオンセット中に薬剤がＥＥＧ振動における特定のシグネチャの存在又は非存在に影響を及ぼすかどうかを同定することができる。幾つかの実施形態では、薬剤による被検体の処置によっては、ＥＥＧ振動における特定のシグネチャが探索的活動のオンセット中に存在することになる。幾つかの実施形態では、薬剤による被検体の処置によって、ＥＥＧ振動における特定のシグネチャが探索的活動のオンセット中に存在しないことになる。
【００７１】
脳波振動は、処理されて（例えば、バンドパスフィルタリング等を行い）、所望の周波数（例えば、３０Ｈｚ〜９０Ｈｚの範囲内の周波数、６５Ｈｚ〜９０Ｈｚの範囲内の周波数等）を有する成分振動を取得することができる。例えば、ガンマ振動を定量化するために、脳波振動の記録は、バンドパスフィルタリングされて、１Ｈｚ〜５Ｈｚ、５Ｈｚ〜１０Ｈｚ、１０Ｈｚ〜２０Ｈｚ、２０Ｈｚ〜３０Ｈｚ、３０Ｈｚ〜９０Ｈｚ、３０Ｈｚ〜５５Ｈｚ、６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ、６５Ｈｚ〜１００Ｈｚ未満等の周波数範囲を有する振動を取得することができる。幾つかの実施形態では、脳波振動は、最高で１Ｈｚ、５Ｈｚ、１０Ｈｚ、２０Ｈｚ、３０Ｈｚ、４０Ｈｚ、５０Ｈｚ、６０Ｈｚ、７０Ｈｚ、８０Ｈｚ、９０Ｈｚ、１００Ｈｚ、１５０Ｈｚ、２００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、３００Ｈｚ、３５０Ｈｚ、４００Ｈｚ、４５０Ｈｚ、５００Ｈｚ、７５０Ｈｚ、１０００Ｈｚ、１５００Ｈｚ、又はそれ以上のＨｚであり、これらの間の値も含む。幾つかの実施形態では、脳波振動は、約１Ｈｚ〜５Ｈｚ、５Ｈｚ〜１０Ｈｚ、１０Ｈｚ〜２０Ｈｚ、２０Ｈｚ〜３０Ｈｚ、３０Ｈｚ〜４０Ｈｚ、４０Ｈｚ〜５０Ｈｚ、５０Ｈｚ〜６０Ｈｚ、６０Ｈｚ〜７０Ｈｚ、７０Ｈｚ〜８０Ｈｚ、８０Ｈｚ〜９０Ｈｚ、９０Ｈｚ〜１００Ｈｚ、１００Ｈｚ〜１５０Ｈｚ、１５０Ｈｚ〜２００Ｈｚ、２００Ｈｚ〜２５０Ｈｚ、２５０Ｈｚ〜３００Ｈｚ、３００Ｈｚ〜３５０Ｈｚ、３５０Ｈｚ〜４００Ｈｚ、４００Ｈｚ〜４５０Ｈｚ、４５０Ｈｚ〜５００Ｈｚ、５００Ｈｚ〜７５０Ｈｚ、７５０Ｈｚ〜１０００Ｈｚ、又は１０００Ｈｚ〜１５００Ｈｚの範囲内にある。幾つかの実施形態では、脳波振動はシータ振動、ベータ振動、ガンマ振動、又はリップル振動である。シータ振動は４Ｈｚ〜１２Ｈｚ又は４Ｈｚ〜９Ｈｚの周波数範囲を有するものとする。ベータ振動は１５Ｈｚ〜３０Ｈｚの周波数範囲を有するものとする。ガンマ振動は３０Ｈｚ〜９０Ｈｚの範囲を有するものとする。ガンマ振動は、３０Ｈｚ〜最大１００Ｈｚの範囲を有するものとする。リップル振動は１００Ｈｚ〜３００Ｈｚの範囲を有するものとする。
【００７２】
脳波振動を、種々の方法のいずれか１つで表現又は表示することができることが理解されるであろう。例えば、脳波振動を、例えば電圧時間系列として又はパワー時間系列として、時間ドメインで表現することができる。脳波振動を、例えば、信号を時間ドメインから、例えば、高速フーリエ変換、ウェーブレット変換等を使用して、周波数ドメインに変換することによって周波数ドメインで表現することができる。脳波振動の記録を、信号の異なる振動成分を定量化するために、種々の方法のいずれか１つで処理することができることもまた理解されるべきである。幾つかの実施形態では、脳波振動を、振動におけるパワー（又は電圧）レベルの発生頻度として表現することができる。
【００７３】
ＥＥＧ振動におけるシグネチャ
探索活動のオンセット中に被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を判定する方法が本明細書で提供される。本明細書で使用される場合、語句「脳波におけるシグネチャ（signature in electroencephalographic oscillations）」は、被検体の認知状態を示す脳波振動の顕著な特性（characteristics）を指す。幾つかの実施形態では、シグネチャの存在は認知障害の非存在を示す。幾つかの実施形態では、シグネチャの非存在は認知障害の存在を示す。幾つかの実施形態では、シグネチャの存在は認知障害の存在を示す。幾つかの実施形態では、シグネチャの非存在は認知障害の非存在を示す。
【００７４】
幾つかの実施形態では、シグネチャは、少なくとも部分的に脳波振動のパワーに基づく。幾つかの実施形態では、シグネチャは、少なくとも部分的に脳波振動の誘発パワーに基づく。幾つかの実施形態では、シグネチャは、少なくとも部分的に脳波振動の１つ又は複数の周波数帯域のパワーに基づく。したがって、幾つかの実施形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を判定することは、脳波振動のパワースペクトル解析を実施することを含む。幾つかの実施形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を判定することは、脳波振動のスペクトル分解を実施することを含む。幾つかの実施形態では、シグネチャは、少なくとも部分的に脳波振動の１つ又は複数の位相ロック特性に基づく。幾つかの実施形態では、ＥＥＧ振動のシグネチャは、統計的時間−周波数マップ、例えば、２つの条件、例えばディム画像刺激と比較される新規の画像刺激の間のパワー値又は位相ロック因子間で観測される差の有意性を反映するｐ値の時間−周波数マップからの情報を含むことができる。脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在は、一般に、被検体から記録される脳波振動を表すデータを処理するための命令がエンコードされたコンピュータの使用によって判定されることが理解されるべきである。
【００７５】
ＥＥＧパワー
脳波振動のパワーを、当該技術分野で知られている種々の方法のいずれか１つで評価又は決定することができる。幾つかの実施形態では、パワーは、スペクトル解析を使用して脳波振動を処理することによって決定される。脳波振動を解析するために用いられる、本明細書に開示される方法とともに適用することができるスペクトル解析法は、当該技術分野において既知である（例えば、Van Vugt M.K.他「Comparison of Spectral Analysis Methods for Characterizing Brain Oscillations」（Journal of Neuroscience Methods, （2007） 162:49-63）、Klimesch W.他「Episodic and semantic memory; an analysis in the EEG theta band」（Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;91:428-41）、Whittington M.A.他「Inhibition-based rhythms: experimental and mathematical observations on network dynamics」（Int J Psychophysiol, （2000） 38:315-336）、Spencer K.M.他「Sensory-evoked gamma oscillations in chronic schizophrenia」（Biol Psychiatry, （2008） 63:744-747）を参照されたい。これらの記載内容は脳波信号のスペクトル解析に関連しており、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００７６】
幾つかの実施形態では、ＥＥＧパワーは、ＥＥＧ振動の周波数分解によって決定される。高速フーリエ変換（ＦＦＴ）は、ＥＥＧ振動をスペクトル分解するために使用することができる。これは、特定の期間にわたって積分された個々の周波数ビンについて振動の平均的大きさを捕捉するパワースペクトルをもたらす場合がある。周波数分解能は、少なくとも部分的に、時間窓に含まれる時点の数（例えば、サンプリングレートをサンプリング継続時間で乗算することによって決定され得る）によって決定される。
【００７７】
幾つかの実施形態では、ＥＥＧ振動の事象関連パワーが決定される。事象関連パワーを、２次元の実数−虚数平面上で、ＥＥＧ振動のスペクトル分解から取得されるベクトルの大きさを２乗することによって決定することができる。こうした実施形態では、事象関連パワーは、特定の周波数におけるＥＥＧ振動の大きさを反映する。
【００７８】
幾つかの実施形態では、パワーレベル（例えば、事象関連パワー、ＦＦＴによって取得されるパワー）は、各周波数及び時点においてＥＥＧ振動のパワーを含む２次元マトリクス（パワー値の時間−周波数マトリクス）を生成するために使用される。幾つかの実施形態では、パワーレベル（例えば、事象関連パワー、ＦＦＴによって取得されるパワー）は、一連の試験又は実験にわたって平均されて、各周波数及び時点においてＥＥＧ振動の平均パワーを含む２次元マトリクスを生成する。
【００７９】
総パワーが、その位相角に独立して、振動の大きさを捕捉することが理解されるべきである。そのため、総パワーは、誘導パワーと誘発パワーとの両方を含む。誘導パワーは、試験及び／又は被検体にわたる事象オンセットに関して時間ロックしているが位相ロックしていないＥＥＧパワーの事象関連変化を指す。誘発パワーは、試験及び／又は被検体にわたる事象オンセット（例えば、探索的活動の開始）に関して位相ロックしているＥＥＧパワーの事象関連変化を指す。幾つかの実施形態では、位相ロックした振動は、事象ロックしたＥＥＧエポックを（例えば、時間ドメインで）平均することによって分離して、事象関連電位を導出することができる。繰り返される試験及び／又は被検体にわたる刺激オンセットに関して位相同期される周波数は、平均化プロセスを乗り越え、平均事象関連電位において検出され得る。そのため、幾つかの実施形態では、誘発パワーを、事象関連電位のスペクトル分解を実施し、時間−周波数マトリクス内の各時点及び周波数点に関連する大きさの値を２乗することによって決定することができる。
【００８０】
パワースペクトル密度
幾つかの実施形態では、パワーを、ＥＥＧ振動において周波数の単位当たりのパワーを測定するパワースペクトル密度（power spectral density）（ＰＳＤ）から決定することができる。例えばノンパラメトリック法及びパラメトリック法を含む種々の異なる方法のいずれか１つを、ＥＥＧ振動又はそのセグメントのパワースペクトル密度を決定するために使用することができる。ノンパラメトリック法は、通常、ＥＥＧ振動からＰＳＤを直接推定する方法である。こうした方法の例はペリオドグラムである。他のノンパラメトリック技法は、ともにペリオドグラムの分散を減少させることができる、ウェルチ法及びマルチテーパ法（multitaper method）（ＭＴＭ）を含むが、それらに限定されない。パラメトリック法は、ホワイトノイズによって導出される線形系の出力であると仮定される信号からＰＳＤを推定する方法である。パラメトリック法の非限定的な例は、ユール−ウォーカ自己回帰（ＡＲ）法及びバーグ法である。本発明の方法において使用することができる更なるパラメトリック法及びノンパラメトリック法を当業者は認識するであろう。
【００８１】
パワーを、所定の周波数範囲内のＰＳＤの最大値としてＥＥＧ振動から決定することができる。代替的に、パワーを、所定の周波数範囲内のＰＳＤ関数の曲線下面積としてＥＥＧ振動から決定することができる。ＰＳＤ関数の曲線下面積を、所定の周波数範囲にわたってＰＳＤ関数の曲線を積分することによって（例えば、台形数値積分を使用して）取得することができる。曲線アプローチの下の面積を使用して取得されるパワーは、本明細書で「アンサンブルＥＥＧパワー（ensemble EEG power）」と呼ぶこともある。ＥＥＧ振動のパワーを決定するための更に他の代替の方法、例えば、所定の周波数範囲内のＰＳＤ関数の算術的平均、所定の周波数範囲でのＰＳＤ関数の中央値等を使用することができることを当業者は認識するであろう。幾つかの実施形態では、ＥＥＧ振動のパワーは、時間ドメインで決定される。例えば、パワーを、電圧時間系列（バンドパスフィルタリングされた電圧時間系列であってもよい）であるＥＥＧ振動の２乗平均平方根として推定することができる。
【００８２】
ＥＥＧ振動のパワーが決定されるＰＳＤの所定の周波数範囲は、ガンマ振動に対応する周波数範囲（例えば、３０Ｈｚ〜９０Ｈｚ）とすることができる。幾つかの実施形態では、所定の周波数範囲は、ガンマ振動範囲の上方部分（例えば、６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ、６５Ｈｚ〜１００Ｈｚ）に対応する。他の適切な周波数範囲は、本明細書で開示され、当業者に明らかになるであろう。
【００８３】
本発明の幾つかの実施形態では、パワー分布を、被検体から取得されるＥＥＧ振動のデータを連続する記録セッションにわたって取得し、データの連続する時間セグメントに関してパワーの解析を実施することによって決定することができる。データを、種々の時間セグメント、例えば、０．５秒、１秒、５秒、１０秒、１５秒、２０秒、２５秒、３０秒のセグメント（その間の全ての時間を含む）のいずれかにビニングし、解析することができる。相対周波数ヒストグラム（分布）を、各時間セグメントについて決定されたパワーを全記録セッションにわたってビニングすることによって構築することができる。パワーの分布を計算する非限定的な例は、連続する記録セッション（例えば、２分、５分、１０分、又は３０分の記録セッション）にわたって取得される個々の被検体からのデータを取り出すこと、及び、連続するセグメント（例えば、０．５秒、１秒、５秒、１０秒、２０秒、又は３０秒のセグメント）に関してパワーの解析を実施することを含む。相対周波数ヒストグラムは、各セグメントについてのアンサンブルパワーを全記録セッションにわたってビニングすることによって構築される。記録セッション及びビニングされるセグメントの代替の期間を、本発明の方法で使用することができる。
【００８４】
ＥＥＧ位相ロック特性
幾つかの実施形態では、探索的活動の開始に関して位相ロックが起こる程度を決定することができる。これを達成するために、位相ロック因子を、試験にわたってＥＥＧ振動の正規化された複素パワーを平均することによって決定することができる。これは、時間−周波数ドメインで位相分布を記述する値（すなわち、位相ロック因子（phase-locking factor）（ＰＬＦ））をもたらす。ＰＬＦは、０〜１の範囲にあり、０は非位相ロック活動を示し、１は厳密に位相ロックした活動を示す。幾つかの実施形態では、脳波振動のシグネチャは、位相ロック因子に基づく。
【００８５】
ＥＥＧ振動におけるシグネチャを評価するためのプロセス
図１Ａは、脳波振動におけるシグネチャを検出するための例示的なプロセス１００を示す。開始ブロック１０１にて、ＥＥＧ振動が取得される。ＥＥＧ振動は、探索的活動のオンセット（被検体における探索的活動のオンセットを包含する期間）中に被検体から記録される。ＥＥＧ振動を、例えば、埋め込み式電極又は電極の埋め込み式バンドルを使用して記録することができる。外部電極（例えば、頭皮電極）又は他の非侵襲的電極が代替的に使用されて、被検体からＥＥＧ振動を取得することができる。ブロック１０２にて、ＥＥＧ振動が（例えば、スペクトル分解を使用して）処理されて、特定の周波数及び時間においてパワー値又は位相ロック因子が取得され、それにより、パワー値又は位相ロック因子の時間−周波数マトリクスが取得される。ブロック１０３にて、パワー値又は位相ロック因子が、時間−周波数空間内で評価されて、被検体における認知機能を示すシグネチャの存在又は非存在が検出される。シグネチャは、パワー情報、位相ロック情報、又はその組合せを含むことができる。判定ブロック１０４にて、時間−周波数空間内でのシグネチャの存在は、終了ブロック１０５で示すように、被検体が正常な認知機能を有することを示し、一方、時間−周波数空間内でのシグネチャの非存在は、終了ブロック１０６で示すように、被検体が認知障害を有する可能性があることを示す。
【００８６】
幾つかの実施形態では、ＥＥＧ振動は、スペクトル分解を使用して処理される。ＥＥＧ振動情報は、各時点について、また、或る周波数範囲（例えば、１Ｈｚ〜３００Ｈｚ、１０Ｈｚ〜１００Ｈｚ）内の各周波数において実数成分及び虚数成分にマッピングされる。幾つかの実施形態では、複素数から位相角が取り除かれ、残りの大きさの値が、２乗され、次に平均され、それぞれの特定の周波数及び時間における総パワーの推定値を提供する。幾つかの実施形態では、大きさの値が、複素数から取り除かれ、位相角情報を保持する残りの等しい長さのベクトルが平均されて、位相ロック因子（ＰＬＦ）が取得される。ＥＥＧ振動記録の各時点及び周波数点についてこれらのステップを繰返すことによって、総パワー値及びＰＬＦの時間−周波数マトリクスがもたらされる。
【００８７】
図１Ｂを参照すると、時間−周波数マップ１０７の図が提供され、この図では、パワー値の強度が時間−周波数座標でプロットされる。同様のマップを、ＥＥＧ振動の他の特徴的な尺度、例えば位相ロック因子から作成することができる。高いパワー値は黒色に向かう傾向があり、低い値は白色に向かう傾向があるグレースケール強度マップ１０８が提供される。時間−周波数マップ１０７上の時間スケールは、時間ＡＴで始まり時間ＣＴまで延びる探索的活動のオンセットを包含する。この期間内に、探索的活動の開始が時間ＢＴで起こる。２つの最大が時間−周波数マップ１０７に示される。第１の最大１１０は、時間ＤＴ及び周波数ＡＦに中心を持つ。第２の最大１０９は、時間ＥＴ及び周波数ＢＦに中心を持つ。説明のために、最大１０９、１１０は、グラフ１１１のパワー−時間座標及びグラフ１１２のパワー−周波数座標における投影として図１Ｃに示される。この実施形態では、探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動のシグネチャは、時間−周波数座標（ＤＴ，ＡＦ）及び（ＥＴ，ＢＦ）にパワー最大を含む。例えば、このシグネチャが、認知障害を有しない被検体のシグネチャを表す場合、シグネチャは、正常な認知機能についてのバイオマーカーとして働くことができる。認知障害を有する被検体から取得されるＥＥＧ振動から作成される時間−周波数座標におけるパワー値のグラフは、最大１０９、１１０の一方又は両方を欠いてもよく、それにより、正常な被検体において観測されるシグネチャの非存在を示してもよい。この場合、バイオマーカーは、正常な認知機能と異常な認知機能とを客観的に識別するための基礎として役立つ。シグネチャを、時間−周波数座標における位相ロック因子の最大又は最小の存在又は非存在を評価することによって位相ロック因子値に基づいて生成することもできることが理解されるべきである。最大は、本明細書でピークと呼ぶこともある。
【００８８】
したがって、本明細書で、被検体から記録された脳波振動においてシグネチャの存在又は非存在を判定する方法が提供されることが理解されるべきである。脳波振動におけるシグネチャは、被検体の認知状態を示す脳波振動のパワー（又は、別のＥＥＧ振動特性では、例えば、位相ロック因子）における明瞭な特性のセットとして現れることができる。幾つかの実施形態では、シグネチャは、ＥＥＧ振動のパワー又は位相ロック因子の時間−周波数マトリクスにおいて最大及び／又は最小のセットを含む。そのため、シグネチャは、ＥＥＧ振動から決定されるパワー又は位相ロック因子の時間−周波数マトリクスに存在する極大及び／又は極小の時間−周波数座標のおよその位置を含むことができる。幾つかの実施形態では、パワー値が絶対値である。幾つかの実施形態では、パワー値は、時間−周波数マトリクスにわたって標準化される。幾つかの実施形態では、パワー値は正規化される。例えば、パワー値を、ベースライン（例えば、未処置状態、対照被検体等）に正規化することができる。幾つかの実施形態では、位相ロック因子は絶対値である（例えば、０〜１の範囲であり、０は位相ロックなしを示し、１は厳密な位相ロックを示す）。幾つかの実施形態では、位相ロック因子は、時間−周波数マトリクスにわたって標準化される。幾つかの実施形態では、位相ロック因子は正規化される。例えば、位相ロック因子を、ベースライン（例えば、未処置状態、対照被検体等）に正規化することができる。
【００８９】
探索的活動についてのテスト条件
種々の異なる実験条件又はテスト条件を、探索的活動のオンセット中に被検体を評価するために使用することができることが理解されるべきである。例えば、被検体が物理的物体を探索することを含む探索的活動が、所定の継続期間の間、物体から所定の距離内に被検体の身体部分が入ることによって同定される場合、所定の距離及び所定の継続期間は、例えば被検体、物体、及び被検体が探索的活動に従事する環境を含む種々の因子に応じて変動する場合がある。さらに、種々の異なる条件を脳波振動におけるシグネチャを同定するために使用することができる。例えば探索的活動のオンセットの継続時間は変動する場合がある。当業者は、実験条件又はテスト条件の適切なセットを選択することが可能である。表１及び表２は、本発明の幾つかの実施形態についての例示的な条件を提供する。これらの条件は、例えば新規物体認識テスト等といった、探索的活動が物理的物体を被検体が探索することを含む実験又はテストにとって適切である。
【００９０】
表１は、探索的活動のために使用することができるテスト条件の４０（Ｘ１〜Ｘ４０）の例を概説する。例えば、テスト条件Ｘ１の場合、探索的活動は、被検体の身体部分が、被検体の体長の０．０１倍までの物体からの距離内に存在し、その距離内に少なくとも０．０５秒までの間留まることを含む。これらの条件が満たされると、探索的活動が同定され、被検体が、被検体の体長の０．０１倍までの物体からの距離内に最初に入った時間として探索的活動の開始が決定される。
【００９１】
【表１】
2013233437.tif 000003
表２は、探索的活動のオンセット中に起こるＥＥＧ振動を評価するためのテスト条件の１８０（Ｙ１〜Ｙ１８０）の例を概説する。表は、Ｘ１〜Ｘ４０のテスト条件のそれぞれについて、ＥＥＧ振動のシグネチャを検出することができるオンセット期間の５つの例を概説する。例として、テスト条件Ｘ１の場合、この表は、Ｙ１、Ｙ４１、Ｙ８１、Ｙ１０１、及びＹ１４１に対応する、使用することができる５つのオンセット期間を指定している。Ｙ１にて、例えば、開始前４秒から開始後１秒までのオンセット期間が指定される。Ｙ１によれば、（Ｘ１のテスト条件を有する探索的活動に従事する）被検体から記録されるＥＥＧ振動は、探索的活動の開始前４秒から開始後１秒までのオンセット期間を包含することになり、シグネチャの存在又は非存在を、そのオンセット期間内で評価することができる。
【００９２】
【表２】
2013233437.tif 000004
新規物体認識タスク
新規物体認識（ＮＯＲ）タスクは、探索的活動のオンセット中に記録されるＥＥＧ振動を評価するのに適した方法の例である。新規物体認識タスクでは、探索的活動の開始は、被検体の身体の少なくとも一部分（すなわち、被検体の身体部分）が物体から所定の距離内に入り、その所定の距離内で所定の期間の間留まるときに起こる。ＮＯＲタスクでは、探索的活動は、被検体（例えば、齧歯動物）の身体部分（例えば、鼻）が物体から所定の距離内に入り、それにより、所定の距離内に入った後、身体部分が、所定の距離内で所定の継続時間の間維持されることを含む。探索的活動の開始時間は、被検体の身体部分が所定の距離に入った時間である。
【００９３】
ＮＯＲタスクは、見慣れた物体に比べて新規物体を優先的に調査するという被検体の傾向に基づく。新規物体を探索するという選択は、例えば注意、学習、又は記憶等の認知プロセスの使用を反映すると理解される。典型的な新規物体認識タスクは、少なくとも２つの段階を含む。第１の段階では、被検体（例えば、齧歯動物）は、囲い内で位置決めされる。２つ以上の実質的に同一の物体もまた、被検体の知覚環境内の囲い内に位置決めされる。通常、２つ以上の物体は、囲い内で互いから指定された距離で配置される。第２の段階では、被検体が、囲い内で位置決めされ、２つ以上の物体もまた、被検体の知覚環境内の囲い内で位置決めされ、物体の少なくとも一方が、第１の段階で被検体に暴露された物体（見慣れた物体）であり、物体の少なくとも一方が新規物体である。第２の段階中に、正常な被検体は、見慣れた物体に比べて新規物体をかなりの程度まで（例えば、より長い継続時間の間）調査する傾向を有する。ＮＯＲタスクについての実験構成の非限定的な例は、図２に示される。さらに、ＮＯＲで使用することができる物体の例は図３に示される。齧歯動物を含むＮＯＲタスクの場合、通常、物体は、齧歯動物と同程度のサイズである。適した物体の非限定的な例としては、ボール、カップ、ペン、マーカー、テープロール、糸玉、プラスチック玩具等が挙げられる。多くの場合、物体は、物体を齧歯動物が動かすのを難しくさせるのに十分である重量がある。場合によっては、物体は、移動を防止するために、固定表面（例えば、床）に取付けられる。
【００９４】
ＮＯＲタスクの第１の段階中に、被検体は、通常、２つ以上の物体を調査すること、探査すること、及び／又は観察することを含む探索的活動に従事する。この探索的活動に続いて、被検体は、通常、その物体を見慣れ、それにより、その物体にその後暴露されると、探索的活動がわずかでも従事される場合に、同じ程度の探索的活動に従事することはない（例えば、物体を調査する、探査する、及び／又は観察するのに費やす時間が少ない）。
【００９５】
第１の段階は、サンプル段階と呼ぶこともある。第１の段階は、最大１分、２分、５分、１０分、２０分、又はそれを超える総時間の継続時間（探索的活動に従事する時間及び探索的活動に従事しない時間を含む）を有することができる。代替的に、第１の段階は、最大１０秒、最大２０秒、最大３０秒、最大４０秒、最大５０秒、最大６０秒、最大９０秒、最大１８０秒、又はそれを超える総時間の間、被検体が探索的活動（例えば、物体を探査すること、調査すること、及び／又は観察すること）に従事するような継続時間を有することができる。
【００９６】
第１の段階に続いて、被検体は、囲いから取り出され、所定の時間量（例えば、０．５時間、１時間、４時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間等）を経過させる。第２の段階では、被検体は、同じ囲い（又は実質的に同一の囲い）内に位置決めされる。２つ以上の物体もまた、被検体の知覚環境内の囲い内に位置決めされ、物体の少なくとも一方は第１の段階からの物体（「見慣れた」物体）であり、物体の少なくとも一方は、第１の段階からの物体と外観（例えば、形状、テクスチャ、及び／又は色）が異なる物体である。第１の段階からの物体と外観（例えば、形状、テクスチャ、及び／又は色）が異なる物体は、新規物体として使用されることが多い。
【００９７】
ＮＯＲタスクの第２の段階中に、被検体は通常、少なくとも１つの物体を調査すること、探査すること、及び／又は観察することを通常含む探索的活動に被検体が従事する期間の間、少なくとも１つの新規物体及び少なくとも１つの見慣れた物体を含む２つ以上の物体に暴露される。正常な被検体の場合、この活動は、通常、新規物体に偏り、それにより、より多くの時間が、見慣れた物体より新規物体を調査すること、探査すること、及び／又は観察することに費やされる。第２の段階はテスト段階と呼ぶこともある。
【００９８】
第２の段階（テスト段階と呼ぶこともある）は、最大１分、２分、５分、１０分、２０分、又はそれを超える総時間の継続時間（探索的活動に従事する時間及び探索的活動に従事しない時間を含む）を有することができる。代替的に、第２の段階は、最大１０秒、最大２０秒、最大３０秒、最大４０秒、最大５０秒、最大６０秒、最大９０秒、最大１８０秒、又はそれを超える総時間の間、被検体が探索的活動（例えば、物体を探査すること、調査すること、及び／又は観察すること）に従事するような継続時間を有することができる。
【００９９】
多くの場合、新規物体認識タスクの第１の段階及び／又は第２の段階において、各物体を調査すること、探査すること、及び／又は観察することに費やされる時間は、物体（例えば、新規物体、見慣れた物体）に関する探索的活動に被検体が従事する程度の尺度を提供するために定量化される。例えば、物体認識は、ＴＴｏｔａｌ、ＴＮｏｖｅｌ／ＴＴｏｔａｌ、ＴＦａｍｉｌｉａｒ／ＴＴｏｔａｌ、又はＴＮｏｖｅｌ／ＴＴｏｔａｌ−ＴＦａｍｉｌｉａｒ／ＴＴｏｔａｌとして定量化することができる。ここで、ＴＮｏｖｅｌは新規物体を探索するのに費やされた時間であり、ＴＦａｍｉｌｉａｒは見慣れた物体を探索するのに費やされた時間であり、ＴＴｏｔａｌは物体を探索するのに費やされた総時間である。パラメータＴＮｏｖｅｌ／ＴＴｏｔａｌをパラメータＴＦａｍｉｌｉａｒ／ＴＴｏｔａｌと比較して、新規物体に向けられる探索的活動と見慣れた物体に向けられる探索的活動の差を評価することができる。
【０１００】
新規性オドボールテスト
幾つかの実施形態では、「新規オドボールタスク」（例えば、視覚的新規オドボールテスト）を、探索的活動として使用することができる。幾つかの実施形態では、このタスクは、新規性検出及び選択的注意等の認知プロセスを研究するのに有用である。一般に、事象関連脳電位（ＥＲＰ）の調節がこのタスクで観測可能である。幾つかの実施形態では、新規オドボールテストは、哺乳類被検体（例えば、ヒト被検体）における探索的活動のオンセット中のニューロン活動を評価するために使用される。視覚的新規オドボールタスクでは、被検体は、異なる画像を提示され、各画像は比較的短い期間の間提示される。画像をコンピュータモニタの使用によって知覚環境内で表示することができる。このタスクでは、画像は、通常、単純な「標準的な（standard）」画像、「新規の（novel）」（非常に目立った）画像、及び「ディム（dim）」単純画像を含む。そして、事例の比較的小さな割合に対して、「ターゲット（target）」画像が提示され、ターゲット画像に応答して、被検体がボタンを押すことによって応答する。
【０１０１】
ＥＥＧ振動は、この新規オドボールタスクを使用して容易に調べることができる。幾つかの実施形態では、このタスクは、被検体の前頭前皮質（又は、他の脳領域）を覆う電極において或る特定のＥＥＧ振動シグネチャを呼び起こすことになるかどうかを評価するために使用することができる。幾つかの実施形態では、新規オドボールタスクは、ヒトのＥＥＧ振動におけるシグネチャと、他のタスクを使用した他の被検体のＥＥＧ振動におけるシグネチャとの比較を可能にする。例えば、比較は、新規物体認識タスク中の齧歯動物において起こるＥＥＧ振動におけるシグネチャに関して行うことができる。幾つかの実施形態では、新規画像刺激条件とディム画像刺激条件との間で情報による比較を行うことができる。その理由は、これらの条件が、確率（ともに低い頻度で提示される）及びタスクの適切さ（いずれもターゲットでない）に適合するからである。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、新規オドボールタスクは、被検体が、暗くした部屋で快適な椅子に座っていることを含む。刺激は、被検体のナジオンから適した距離（例えば、１００ｃｍ）に位置したコンピュータモニタ上で提示することができる。幾つかの実施形態では、Courchesne他（1975）の画像レジームを使用することができ、その画像レジームでは、４つのタイプの画像刺激、すなわち、ターゲット（文字「Ｘ」）、標準（文字「Ｙ」）、新規（複雑な色付きパターン）、及び「ディム」（グレーの正方形）が提示される。例示的な画像が図１１に示される。このタスクは試験のブロックに分割することができる。例えば、試験の各ブロックは、１２％の頻度のターゲット画像、１２％の頻度の新規画像、１２％の頻度のディム画像、及び６４％の頻度の標準画像を含むことができる。各画像提示間の間隔は、１０００ミリ秒〜２５００ミリ秒の範囲とすることができる。各画像は、２００ミリ秒〜１０００ミリ秒の間、提示することができる。幾つかの実施形態では、被検体のタスクは、ターゲット刺激が提示されるたびに、（例えば、ターゲット刺激が提示されると、ボタンを押すこと、レベーを引くこと、スイッチを切り替えること、又はスクリーンをタップすることによって）肯定的な表示を行うことである。
【０１０３】
新規オドボールタスク中、ＥＥＧ振動を、（例えば、頭皮電極セットを使用して）標準的電極部位で連続的に（例えば、５１２Ｈｚサンプリングレートで）記録することができる。幾つかの実施形態では、垂直及び水平の眼電図（electro-oculograms）（ＥＯＧ）を導出するために更なる電極を使用することができる。データ採取に続いて、ＥＥＧ振動を、刺激オンセットを包含するエポック（刺激オンセットに対して−７５０ミリ秒〜１２９８ミリ秒又は他の適切な時間セグメント）に振動をセグメント化することによって処理することができる。エポックは、任意のチャネルに関して、例えば、振幅について＋／−９０μＶ、若しくは１５０μＶより大きい振幅範囲の基準、又は他の適切な基準を使用することによってアーチファクトに関して解析することができる。ＥＯＧ及び他のアーチファクト（例えば、筋肉アーチファクト、悪いチャネル）を除去するために、独立成分解析又は他の適した解析を適用することができる。アーチファクトのないエポックを、平均参照に再参照することができる。その後、ＥＲＰを、単一試験エポックを平均することによって各条件について計算することができる。事象関連時間−周波数尺度（例えば、誘発パワー、位相ロック因子、及び総パワー）を、例えば、モルレーウェーブレット変換又は当該技術分野で知られている及び／又は本明細書で開示される他の方法を使用することによって計算することができる。幾つかの実施形態では、所定の範囲の周波数を、特定の周波数分解能で解析することができる。幾つかの実施形態では、２Ｈｚ〜１００Ｈｚの範囲内の周波数を、例えば１Ｈｚ分解能で解析することができる。ＥＥＧ振動のシグネチャを評価することができる、誘発パワー、位相ロック因子、及び／又は総パワーの情報の時間−周波数マップを作成することができる。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、新規画像タイプとディム画像タイプとの間の振動性活動の差が評価されて、無条件反応中のニューロン活動を評価し、被検体における探索的活動のオンセット中に取得されるＥＥＧ振動におけるシグネチャを評価することができる。例えば、新規条件とディム条件との間で振動性活動が異なるかどうかを判定するために、統計的マッピング法（例えば、非パラメータ統計的マッピング法）を、時間−周波数尺度を解析するために利用することができる。Ｔ検定を、新規条件とディム条件との間で、各周波数帯域について各時点において計算することができ、時間−周波数ｔマップ（時間−周波数マトリクスと呼ぶこともある）が得られる。ｔマップ内の値の確率を推定するために、順列法を使用することができる。順列法が使用されて、新規条件とディム条件の比較のためのｐ値の時間−周波数マップを取得することができる。有意のｐ値を有する（例えば、０．９７５より大きいか又は０．０２５より小さいｐ値は、０．０５のタイプＩ誤り率に相当する）時間−周波数領域が、チャネルにわたって加算されて、新規効果の空間ヒストグラムを作成することができる（新規効果＞ディム効果又は新規効果＜ディム効果）。ヒストグラム内の時間−周波数クラスタを、閾値処理し（ｐ＜０．０５の２項確率に相当する）、ｐ値クラスタ内のマニフェストとしてＥＥＧ振動におけるシグネチャを検出するトポグラフィックマップを使用して可視化することができる。そのため、幾つかの実施形態では、ＥＥＧ振動におけるシグネチャは、統計的時間−周波数マップからの情報を含むことができる。
【０１０５】
治療薬剤の有効性を判定する方法
被検体における神経活動を調節するための治療薬剤の有効性を判定する方法もまた提供される。本方法は、通常、認知障害を有する又は認知障害を有する危険性があると同定された被検体に対して治療薬剤（例えば、承認済み薬物、候補治療薬剤等）を投与することを含む。本方法はまた、通常、探索的活動を開始するよう被検体を誘導すること、及び、探索的活動のオンセット中に被検体からの脳波振動を記録することを含む。その後脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を評価する。シグネチャの非存在が認知障害に関連し、治療薬剤（又は候補治療薬剤）による処置がシグネチャの存在をもたらすとき、その治療薬剤は、認知障害を処置するのに有効であると同定される。対照的に、シグネチャの存在が認知障害に関連し、治療薬剤（又は候補治療薬剤）による処置がシグネチャの非存在をもたらすとき、治療薬剤は、認知障害を処置するのに有効であると同定される。
【０１０６】
場合によっては、本方法は、治療薬剤の有効性を評価するために探索的活動のオンセット中に起こる脳波振動を適切な標準と比較することを含む。任意の適切な標準は、治療薬剤の有効性を評価するために使用することができる。例えば、適切な標準は、治療薬剤によって処置されなかった被検体において観測される脳波振動における１つ又は複数のシグネチャとすることができる。代替例では、適切な標準は、治療薬剤を投与する前に被検体において観測される脳波振動における１つ又は複数のシグネチャとすることができる。
【０１０７】
探索的活動に従事するよう被検体を誘導するための本明細書で開示される方法のいずれかを、治療薬剤の有効性を判定するために使用することができる。さらに、被検体においてＥＥＧ振動におけるシグネチャ（又はその非存在）を評価又は同定するための本明細書で開示される方法のいずれかを、治療薬剤の有効性を判定するために使用することができる。通常、その方法は、認知障害を処置するための治療薬剤の適合性を評価するように設計される。そのため、シグネチャは、認知障害を処置するための薬剤の有効性を評価するためのバイオマーカー（例えば、電気生理学的中間表現型）として役立つ場合がある。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「障害」は、障害、疾患、又は病態を指す。本明細書で使用される場合、用語「認知障害」は、１つ又は複数の認知欠陥に関連する障害、疾患、又は病態を指す。本明細書で使用される用語「認知欠陥（cognitive deficit）」は、例えば知覚、記憶、判断、又は推論等のタスクに従事する（又は効率的に実行する）被検体の能力の欠陥を指す。認知欠陥は、注意、記憶、学習、学習又はデータの採取の速度、柔軟性等の機能障害とすることができる。幾つかの実施形態では、被検体は、１つ又は複数の認知障害を有する場合がある。
【０１０９】
認知障害は、とりわけ、遺伝的因子、先天的因子、環境的因子（薬物使用、睡眠不足、或る特定の感覚入力（例えば、過剰な音又は過剰な光）、脳損傷、感染等）、又は精神病によって引き起こされる、又は、それに関連する場合がある。認知障害は、例えば、統合失調症、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、学習若しくは記憶障害、脳損傷、精神遅滞、又は不安等の疾患に関連する場合がある。場合によっては、認知障害は、認知を損なう薬物（例えば、アルコール、アポモルヒネ、ｄ−アンフェタミン、メタンフェタミン、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ＭＫ−８０１、ケタミン、メスカリン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビン、スコポラミン）で被検体を処置することによって被検体において誘導される場合がある。例えば、被検体は、認知障害を起こす薬物又は行為（例えば、脳病変又は損傷の誘導）によって処置される場合があり、被検体を、その後、本発明の方法を使用してテストすることができる。
【０１１０】
被検体は、正常な被検体（例えば、野生型被検体）、又は遺伝的に改変された被検体（例えば、ノックアウト被検体、ノックイン被検体、トランスジェニック被検体）、又は外科的に改変された被検体、又は化学的に改変された被検体、又は行動的に改変された被検体（例えば、睡眠不足被検体）とすることができる。被検体は、特定の表現型を有する齧歯動物の近交系とすることができる。通常、被検体が特徴的な表現型（例えば、疾患、外科的に誘導された脳損傷、障害、又は病態）及び／又は既知の遺伝子型（例えば、疾患に関連する突然変異）を有するとき、被検体は、表現型及び／又は既知の遺伝子型の「モデル」又は「動物モデル」と呼ばれる。そのため、認知障害の１つ又は複数の症状を示す被検体を、本明細書で「認知障害のモデル」と呼ぶこともある。認知欠陥の１つ又は複数の症状を示す被検体を、本明細書で「認知欠陥のモデル」と呼ぶこともある。
【０１１１】
場合によっては、障害のモデルは、化学的に誘導することができる。例えば、障害は、化学的に誘導された神経学的障害とすることができる。障害は、グルタミン酸作動性機能を損ないかつ被検体の精神病性状態を模倣する薬物によって化学的に誘導することができる。グルタミン酸作動性機能を損なう薬物の非限定的な例としては、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ＭＫ−８０１、及びケタミンが挙げられる。障害は、ドーパミン作動性機能を高めかつ被検体の精神病性状態を模倣する薬物によって化学的に誘導することができる。ドーパミン作動性機能を高める薬物の非限定的な例としては、アポモルヒネ、Ｄ−アンフェタミン、及びメタンフェタミンが挙げられる。障害は、統合失調症に関連する陽性症状を模倣する幻覚誘発性薬物によって化学的に誘導することができる。幻覚誘発性薬物の非限定的な例としては、メスカリン、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、及びシロシビンが挙げられる。障害は、統合失調症に関連する認知症状の態様を模倣すると思われているコリン作動性機能を損なう薬物によって化学的に誘導することができる。コリン作動性機能を損なう薬物の非限定的な例はスコポラミンである。
【０１１２】
本方法の態様は、被検体におけるＥＥＧ振動におけるシグネチャを対照被検体のシグネチャと比較することを含む。本明細書で使用される場合、用語「対照被検体」は、既知の状態、例えば既知の認知障害状態を有する被検体を指す。対照被検体の例は、限定的であることを意図しないが、正常な（例えば、認知的に未損傷の）被検体である。そのため、幾つかの実施形態では、被検体に投与されると、被検体から取得されるＥＥＧ振動内に特定のシグネチャが存在する点で、「正常な」対照被検体に似た被検体をもたらす薬剤は、被検体における前処置（preparative）神経学的事象の欠陥を処置するための候補とすることができる。
【０１１３】
神経活動を調節し認知機能を改善するテスト薬剤を同定する方法
テスト薬剤が被検体において神経活動を調節し認知機能を改善するかどうかを同定する方法もまた提供される。本方法は、通常、テスト薬剤を被検体に投与すること、探索的活動を開始するよう被検体を誘導すること、及び探索的活動のオンセット中に被検体からの脳波振動を記録することを含む。多くの場合、本方法は、記録された脳波振動（又はそこから導出されるパワー若しくは位相ロック情報）を適切な標準と比較することを含み、それにより、テスト薬剤が被検体において神経活動を調節し認知機能を改善するかどうかを比較結果が同定又は確立する。
【０１１４】
場合によっては、本方法は、認知機能を改善するようにテスト薬剤が神経活動を調節するか否かを同定するために、探索的活動のオンセット中に起こる脳波振動におけるシグネチャを適切な標準と比較することを含む。任意の適切な標準は、テスト薬剤の有効性を評価するために使用することができる。例えば、適切な標準は、テスト薬剤によって処置されていない被検体において観測される脳波振動における１つ又は複数のシグネチャとすることができる。代替例では、適切な標準は、テスト薬剤を投与する前に被検体において観測される脳波振動における又は複数のシグネチャとすることができる。探索的活動のオンセット中に被検体を評価するための本明細書で開示される方法のいずれかを、所望の活性を有するテスト薬剤を同定するために使用することができる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「テスト薬剤」は、候補治療薬剤としてその適合性について、アッセイにおいて評価される化合物又は組成物を指す。限定なしで、以下に、本明細書で開示される方法で使用することができるテスト薬剤の例を提供する。本方法を使用して評価することができる、多数の更なるタイプの適切なテスト薬剤が存在することを当業者は認識するであろう。テスト薬剤は、小分子（例えば、小分子化合物ライブラリのメンバーである化合物）であり得る。薬剤は、約３０００ダルトン未満の分子量の有機又は無機の小分子であり得る。小分子は、例えば、少なくとも約１００Ｄａ〜約３０００Ｄａ（例えば、約１００Ｄａ〜約３０００Ｄａ、約１００Ｄａ〜約２５００Ｄａ、約１００Ｄａ〜約２０００Ｄａ、約１００Ｄａ〜約１７５０Ｄａ、約１００Ｄａ〜約１５００Ｄａ、約１００Ｄａ〜約１２５０Ｄａ、約１００Ｄａ〜約１０００Ｄａ、約１００Ｄａ〜約７５０Ｄａ、約１００Ｄａ〜約５００Ｄａ、約２００Ｄａ〜約１５００Ｄａ、約５００Ｄａ〜約１０００Ｄａ、約３００Ｄａ〜約１０００Ｄａ、又は約１００Ｄａ〜約２５０Ｄａ）とすることができる。
【０１１６】
小分子は、天然生成物、合成生成物、又はコンビナトリアル化学ライブラリのメンバーであり得る。多様な分子のセットは、荷電、芳香族性、水素結合、柔軟性、サイズ、側鎖の長さ、疎水性、及び剛性等の種々の機能をカバーするために使用され得る。小分子を合成するのに適したコンビナトリアル技法は、当該技術分野で知られており（例えば、Obrecht and Villalgrodo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited （1998）によって例示される）、「スプリット及びプール（split and pool）」又は「パラレル（parallel）」合成技法、固相及び液相技法、並びにエンコーディング技法（例えば、Czarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Biol. （1997） 1:60参照）等の技法を含む。さらに、幾つかの小分子ライブラリが、（例えば、Sigma-Aldrich、TimTec（デラウェア州ニューアーク）、スタンフォード大学医科大学院のハイスループット生化学センター（ＨＴＢＣ）、及びChemBridge Corporation（カルフォルニア州サンディエゴ）を通して）公に又は商業的に利用可能である。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、テスト薬剤はペプチド又はペプチド模倣分子である。幾つかの実施形態では、テスト薬剤は天然には存在しないアミノ酸からなるペプチドを含むペプチド類似体、アミノ酸の亜リン酸類似体、非ペプチド結合を有するアミノ酸、又は他の有小分子を含むが、それに限定されない。幾つかの実施形態では、テスト化合物は、ペプチド模倣物（例えば、ペプトイドオリゴマー、例えば、ペプトイドアミド又はエステル類似体、Ｄ−ペプチド、Ｌ−ペプチド、オリゴウレア（oligourea）、又はオリゴカルバメート）；ペプチド（例えば、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、又はそれより大きい、例えば２０−ｍｅｒ以上のペプチド）；環状ペプチド；他の非天然型のペプチド様構造；及び無機分子（例えば、複素環式環状分子）である。テスト薬剤はまた、例えばｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉｒｃｏＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ阻害剤（例えば、ｍｉｒｃｏＲＮＡスポンジ）、核酸アプタマーを含む核酸であり得る。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、テスト薬剤として「承認済み薬物」を評価するために使用される。「承認済み薬物」は、任意の目的で、ＦＤＡ又は他の国の同様な行政機関によってヒトでの使用のために承認された任意の化合物（その用語は、タンパク質及び核酸等の生物学的分子を含む）である。
【０１１８】
治療薬剤は、障害の症状を低減するか又は取り除くことができ、ただし、必ずしも障害を取り除く必要はないことが理解されるであろう。治療薬剤は、障害のオンセットを遅延させるか、障害の継続時間を短縮するか、障害を部分的に取り除くか、障害の１つ若しくは複数の症状の重篤度を低減するか、又は、障害を完全に取り除くことができる。候補治療薬剤は、例えば合理的設計を使用して、（ｉ）効力の改善、（ｉｉ）毒性の減少（治療指数の改善）、（ｉｉｉ）副作用の減少、（ｉｖ）治療作用のオンセット及び／又は効果の継続時間の変更、及び／又は、（ｖ）薬物動態パラメータ（吸収、分布、代謝、及び／又は分泌）の変更を達成するために、系統的に改変され得る。
【０１１９】
本明細書で開示される薬剤は、経口的に、鼻腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、動脈内に、非経口的に、腹腔内に、くも膜下腔内に、気管内に、眼内に、舌下に、膣内に、直腸に、経皮的に等といった任意の適した手段によって、又はエアロゾルとして投与することができる。そのため、種々の投与モード又投与経路が利用可能である。選択される特定のモードは、当然のことながら、選択される特定のテスト薬剤及び必要とされる用量に依存することになる。好ましい投与モードは、非経口経路又は経口経路である。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内の注入又は点滴技法を含む。他の適切な経路は当業者に明らかになるであろう。
【０１２０】
本発明の方法によれば、薬剤は、薬学的組成物で投与することができる。本発明の薬学的組成物を投与することは、当業者に知られている任意の手段で達成することができる。有効な薬剤の他に、本発明の薬学的組成物は、通常、薬学的に許容可能なキャリアを含む。薬学的に許容可能な組成物は、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、又は当該技術分野で既知の他の材料を含み得る。本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能なキャリア」は、ヒト又は下等な被検体に対する投与に適する、１つ又は複数の適合性がある固体又は液体の充填剤、希釈剤、又はカプセル化物質を意味する。好ましい実施形態では、薬学的に許容可能なキャリアは、有効成分の生物学的活性の有効性に干渉しない非毒性材料である。本明細書で使用される用語「適合性がある（compatible）」は、通常の使用状況下で薬学的組成物の薬学的効力を実質的に減少させることになる相互作用が全く存在しないように、薬学的組成物の成分が、薬剤と、また、互いに混合されることが可能であることを意味する。薬学的に許容可能なキャリアは、当然のことながら、処置されるヒト又は下等な被検体に対する投与にそれを適するように十分に高い純度でありかつ十分に低い毒性でなければならない。
【０１２１】
薬学的に許容可能なキャリアとして役立ち得る物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖類；トウモロコシデンプン及びポテトデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルルース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びカカオ属の油等の植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール；砂糖；アルギン酸；発熱物質のない水；等張食塩水；リン酸塩緩衝液；カカオバター（座剤基剤）；Ｔｗｅｅｎ等の乳化剤；並びに薬学的製剤で使用される他の非毒性の適合性がある物質である。ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤及び滑沢剤並びに着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤形成剤、安定剤、抗酸化剤、及び防腐剤もまた存在し得る。本発明の薬剤とともに使用される薬学的に許容可能なキャリアの選択は、薬剤を投与する方法によって基本的に決定される。経口投与及び局部適用のための単位剤形の製剤に適した薬学的に許容可能なキャリアは、当該技術分野で既知である。それらの選択は、本発明にとって重要でない味覚、コスト、及び／又は貯蔵性のような副次的考慮事項に依存することになり、当業者によって難なく行われ得る。
【０１２２】
本発明の薬剤は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、沈殿物（depositories）、吸入剤、及び注入剤等の固体、半固体、液体、又は気体の形態の製剤に、並びに経口投与、非経口投与、又は外科的投与のための通常の方法で配合することができる。本発明はまた、インプラント等による局所投与のために配合される薬学的組成物を包含する。
【０１２３】
本発明の薬剤とともに用いられる薬学的に許容可能なキャリアは、実用的なサイズ−用量関係をもたらすのに十分な濃度で使用される。薬学的に許容可能なキャリアは、全体で、本発明の薬学的組成物の約６０重量％〜約９９．９９９９９重量％、例えば約８０％〜約９９．９９％、例えば約９０％〜約９９．９５％、約９５％〜約９９．９％、又は約９８％〜約９９％を含むことができる。
【０１２４】
認知障害の診断
本明細書で開示される方法はまた、被検体を、認知障害を有するとして診断するか又は診断するのを補助するために使用することができる。例えば、ＥＥＧ振動におけるシグネチャが正常な認知機能を示す場合、シグネチャの非存在（又は、パワー値の時間−周波数マップにおける１つ又は複数のパワー最大の喪失）は、認知障害の存在を示す場合がある。同様に、ＥＥＧ振動におけるシグネチャが認知障害に関連する場合、テスト被検体（例えば、認知障害を有することが疑われる被検体）から取得されるＥＥＧ振動におけるシグネチャの存在は、被検体の認知障害の存在を示す場合がある。
【０１２５】
そのため、幾つかの実施形態では、診断方法は、認知障害を有することが疑われるか又は認知障害を起こす危険性がある被検体を同定すること、及び、被検体から記録された脳波振動におけるシグネチャの存在又は非存在を、被検体が従事する探索的活動のオンセット中に判定することを含む。幾つかの実施形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在は、被検体における認知障害の非存在を示す。幾つかの実施形態では、脳波振動におけるシグネチャの非存在は、被検体における認知障害の存在を示す。幾つかの実施形態では、脳波振動におけるシグネチャの存在は、被検体における認知障害の存在を示す。幾つかの実施形態では、脳波振動におけるシグネチャの非存在は、被検体における認知障害の非存在を示す。
【０１２６】
ドーパミン受容体活動用のバイオマーカーとしての前処置神経学的事象
本発明の幾つかの態様によれば、ドーパミン受容体のモンジュレータが、探索的活動のオンセット中に被検体の神経活動に影響を及ぼすことが発見された。ドーパミン受容体は、ＣＮＳにおいて顕著である代謝調節型Ｇタンパク質結合受容体群である。神経伝達物質ドーパミンはドーパミン受容体のための内因性リガンドである。ドーパミン受容体は、意欲、喜び、認知、記憶、学習、及び精密な運動制御、並びに神経内分泌シグナル伝達の調節を含む多くの神経学的プロセスに結び付けられる。ドーパミン受容体をコードする遺伝子は、ドーパミン受容体Ｄ１遺伝子（ＤＲＤ１）、ドーパミン受容体Ｄ２遺伝子（ＤＲＤ２）、ドーパミン受容体Ｄ３遺伝子（ＤＲＤ３）、ドーパミン受容体Ｄ４遺伝子（ＤＲＤ４）、及びドーパミン受容体Ｄ５遺伝子（ＤＲＤ５）を含む。これらのドーパミン受容体遺伝子の１つ又は複数の変異、並びに、異常なドーパミン受容体シグナル伝達及びドーパミン作動性神経機能は幾つかの認知疾患に結び付けられる。本発明の幾つかの実施形態では、探索的活動のオンセット中に記録される脳波振動のシグネチャは、ドーパミン受容体活動を調節するための、及び／又は、ドーパミン受容体活動の改変に関連する認知疾患を処置するためのテスト薬剤又は治療薬剤（例えば、承認済み薬物、候補治療薬剤）の有効性を評価するためのバイオマーカーを提供する。探索的活動のオンセット中に記録される脳波振動のシグネチャを評価し同定するために本明細書で提供される方法のいずれかを、ドーパミン受容体活動を調節する薬剤を同定するために及び／又は特徴付けるために使用することができる。さらに、探索的活動のオンセット中に記録される脳波振動のシグネチャを評価し同定するために本明細書で提供される方法のいずれかを、ドーパミン受容体活動の改変に関連する認知欠陥を調節する薬剤を同定するために及び／又は特徴付けるために使用することができる。
【０１２７】
幾つかの実施形態によれば、ドーパミンシグナル伝達を調節するテスト薬剤を同定するための、特に前頭前皮質のＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおけるドーパミンシグナル伝達を調節するテスト薬剤を同定する方法が提供される。ＰＦＣのＧＡＢＡ作動性介在ニューロンでは、Ｄ４受容体活性化は、カルシニューリンの活性化をもたらし、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡＲ）の阻害及び内在化によって介在ニューロン活動の抑制をもたらす。カルシニューリンが欠乏する被検体（例えば、ＣＮＫＯマウス）のＰＦＣでは、Ｄ４受容体をコードするｍＲＮＡが過剰発現すること、及び、グルタミン酸作動性ニューロンが、対照（野生型）被検体の場合より活性が低いことが観測された。幾つかの実施形態では、Ｄ４受容体発現は、カルシニューリン活性の減少を補償するためにここでは上向き調節されると思われる。幾つかの実施形態によれば、Ｄ４受容体の活性化は、カルシニューリン欠乏下ではＰＦＣにおける興奮と阻害との間のバランスを回復し、この状態に関連する神経生理学的欠陥及び認知欠陥を改善できる。探索的活動のオンセット中に記録される脳波振動のシグネチャを評価し同定するために本明細書で提供される方法のいずれかを、前頭前皮質のＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおけるドーパミンシグナル伝達を調節する薬剤を同定するため及び／又は特徴付けるために使用することができる。さらに、探索的活動のオンセット中に記録される脳波振動のシグネチャを評価し同定するために本明細書で提供される方法のいずれかを、前頭前皮質のＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおけるドーパミンシグナル伝達の改変に関連する認知欠陥を調節する薬剤を同定するため及び／又は特徴付けるために使用することができる。
【０１２８】
脳波振動におけるシグネチャを検出し評価する方法の態様を実施するためのシステム及びコンポーネント
図１及び図２に示され、また、本明細書の他の所で開示される方法の態様は、多数の方法のいずれかで実施することができる。例えば、本明細書で概説される種々の方法又はプロセスは、種々のオペレーティングシステム又はプラットフォームの任意の１つを用いる１つ又は複数のプロセッサ上で実行可能であるソフトウェアとしてコード化することができる。こうしたソフトウェアは、多数の適したプログラミング言語並びに／又はプログラミング若しくはスクリプティングツールのいずれかを使用して書くことができ、また、フレームワーク又は仮想計算機上で実行される、実行可能な機械言語コード又は中間コードとしてコンパイルすることができる。ＭＡＴＬＡＢ信号処理ツールボックス（The MathWorks,Inc.、マサチューセッツ州ナティック所在）は、本明細書で開示される方法の或る特定の態様を実施するために使用することができる例示的であるが非限定的なシステムである。
【０１２９】
この点に関して、本発明の態様は、１つ又は複数のコンピュータ又は他のプロセッサ上で実行されると、本明細書で論じられる本発明の種々の実施形態を実施する方法を行う１つ又は複数のプログラムでエンコードされる１つのコンピュータ可読媒体（又は複数のコンピュータ可読媒体）（例えば、コンピュータメモリ、１つ又は複数のフロッピーディスク、コンパクトディスク、光ディスク、磁気テープ、フラッシュメモリ、フィールドプログラマブルゲートアレイ若しくは他の半導体デバイス内の回路構成、又は、他の有形のコンピュータ記憶媒体）として具現化することができる。１つ又は複数のコンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読媒体上に記憶された１つ又は複数のプログラムが、先に論じた本発明の種々の態様を実施するために１つ又は複数の異なるコンピュータ又は他のプロセッサにロードされ得るように輸送可能であり得る。
【０１３０】
用語「プログラム」又は「ソフトウェア」は、先に論じた本発明の種々の態様を実施するためコンピュータ又は他のプロセッサをプログラムするために用いられ得る任意のタイプのコンピュータコード又はコンピュータ実行可能命令のセットを指すように、本明細書で一般的な意味で使用される。さらに、この実施形態の一態様によれば、実行されると本明細書で開示される或る特定の方法を行う１つ又は複数のコンピュータプログラムは、本発明の種々の態様を実行するために、単一のコンピュータ又はプロセッサ上に存在する必要はなく、多数の異なるコンピュータ又はプロセッサの中で又はその間で、モジュール方式で分配されていてもよいことが理解されるべきである。
【０１３１】
コンピュータ実行可能命令は、１つ又は複数のコンピュータ又は他のデバイスによって実行される、プログラムモジュール等の多くの形態であるとすることができる。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを行うか又は特定の抽象データ型を実行する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造等を含む。通常、プログラムモジュールの機能は、種々の実施形態で所望されるように組み合わされ得るか又は分配され得る。
【０１３２】
本発明の幾つかの実施形態が本明細書で述べられ示されたが、本明細書で述べる機能を実施するための、並びに／又は、本明細書で述べる結果及び／又は利点の１つ若しくは複数を取得するための、種々の他の手段及び／又は構造を容易に想到するであろう。このようなバリエーションや修飾は本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、本明細書で述べる全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示であること、及び、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本発明の教示が使用される１つ又は複数の特定の用途に依存することを当業者は容易に認識するであろう。当業者は、ルーチンの実験だけを使用して、本明細書で述べる本発明の特定の実施形態に対する多くの等価形態を認識する又はそれを確認することができるであろう。したがって、先の実施形態が単に例として提示されること、及び、添付特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、本発明は、具体的に述べられまた特許請求される以外の方法で実施することができることが理解される。本発明は、本明細書で述べる、それぞれの個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法を対象とする。さらに、こうした特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が互いに矛盾しなければ、２つ以上のこうした特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の任意の組合せは本発明の範囲内に含まれる。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、数を参照するときの用語「およそ（approximately）」又は「約（about）」は、特に指定のない限りその数のいずれかの（多い又は少ない）方向への１％、５％、１０％、１５％、若しくは２０％の範囲内に入る数を含み、又はそうでなければ、（こうした数が、考えられる値の０％未満である又は１００％を超える場合を除いて）文脈から明らかであると一般に考えられる。
【０１３４】
明細書及び特許請求の範囲で使用される数量を特定していないもの（The indefinite articles "a" and "an,"）は、特に記載のない限り、「少なくとも１つ（at least one）」を意味すると理解されるべきである。
【０１３５】
明細書及び特許請求の範囲で使用される語句「及び／又は（and/or）」は、そのように結合された要素の「いずれか又は両方（either or both）」、すなわち、或る場合には結合的に存在し、他の場合には分離して存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に同定された要素以外の他の要素が、明らかに相反することが示されていない限り、具体的に同定された要素に関連している関連していないに関わらず、任意選択で存在する場合がある。そのため、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」は、「含む（comprising）」等のオープンエンドな言語とともに使用されるとき、一実施形態では、ＢなしのＡ（任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）を指し、別の実施形態では、ＡなしのＢ（任意選択で、Ａ以外の要素を含む）を指し、更に別の実施形態では、ＡとＢとの両方（任意選択で、他の要素を含む）を指す。
【０１３６】
明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、「又は、若しくは（or）」は、先に規定した「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するとき、「又は、若しくは」又は「及び／又は」は、包含的である（すなわち、少なくとも１つの包含）が、多数の又は要素のリストの２つ以上、また、任意選択で挙げられていない更なる項目もまた含むとして解釈されるものとする。「の１つだけ（only one of）」又は「の正確に１つ（exactly one of）」又は特許請求の範囲で使用されるとき「からなる（consisting of）」等の明らかに相反することが示されている用語だけが、正確に１つの要素又は要素のリストの包含を指すことになる。一般に、本明細書で使用される用語「又は、若しくは」は、「いずれか（either）」、「の１つ（one of）」、「の１つだけ」、又は「の正確に１つ」等の排他性（exclusivity）の用語を伴う（preceded by）と、排他的な代替物（すなわち、「両方ではなく、一方又は他方（one or the other but not both）」）を示すと解釈されるものとする。「から本質的になる（consisting essentially of）」は、特許請求の範囲で使用されるとき、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
【０１３７】
明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、１つ又は複数の要素のリストを参照するときの語句「少なくとも１つ（at least one）」は、要素のリスト内の要素の任意の１つ又は複数から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素のリスト内で具体的に挙げられたあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含む必要はなく、また、要素のリスト内での要素の任意の組合せを排除するものではない。この規定はまた、語句「少なくとも１つ」が参照する要素のリスト内で具体的に同定された要素以外に、要素が、具体的に同定された要素に関連している関連していないに関わらず、任意選択で、存在する場合があることを可能にする。そのため、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも一方（at least one of A and B）」（又は同義的に「Ａ又はＢの少なくとも一方（at least one of A or B）」又は同義的に「Ａ及び／又はＢの少なくとも一方（at least one of A and/or B）」）は、例えば一実施形態では、Ｂが存在しない状態で（また、任意選択で、Ｂ以外の要素を含んで）任意選択で２つ以上を含む、少なくとも１つのＡを指すことができ、別の実施形態では、Ａが存在しない状態で（また、任意選択で、Ａ以外の要素を含んで）任意選択で２つ以上を含む、少なくとも１つのＢを指すことができ、更に別の実施形態では、任意選択で２つ以上を含む、少なくとも１つのＡ及び任意選択で２つ以上を含む、少なくとも１つのＢ（また任意選択で他の要素を含む）を指すことができる。
【０１３８】
特許請求の範囲及び先の明細書で、「含む（comprising）」、「包含する（including）」、「保有する（carrying）」、「有する（having）」、「含有する（containing）」、「伴う（involving）」、「保持する（holding）」等の全ての移行句は、オープンエンドである、すなわち、包含するがそれに限定されないことを意味すると理解される。移行句「からなる（consisting of）」及び「から本質的になる（consisting essentially of）」だけは、米国特許事務所特許審査手順書セクション２１１１．０３に記載されるように、それぞれ、クローズエンド又は半クローズエンド（semi-closed）の移行句とされるものとする。
【０１３９】
本明細書で規定される語又は語句は、言語又は語又は語句が使用される文脈から代替の意味が明らかにならない限り、本明細書に基づく意味を有するものとする。さらに、１つの時制又は形式の語又は語句について設けられる規定は、語又は語句の他の時制又は形式に適用されるものとする。
【０１４０】
本開示の例示的な実施形態は、以下の実施例によってより詳細に述べられる。これらの実施形態は本開示の例示であり、当業者が認識するものは例示的な実施形態に限定されない。
【実施例】
【０１４１】
実施例１：ＣＮ機能の喪失が、長期物体認識の欠陥及びハイパワーガンマ振動に関連する
マウスの前頭前皮質（ＰＦＣ）から記録される脳波振動の改変（例えば、パワーのシフト）は、新しい環境に注意しそれを積極的に探索するために必要な実行機能の従事からもたらされ得る。実行機能に関連しないプロセスもまた関わる場合がある。テスト装置に対して十分に慣れたマウスの新規物体認識（ＮＯＲ）タスクの異なる段階中のＰＦＣ活動を解析するために、自動化リアルタイム行動解析（Ｔｏｐｓｃａｎ、CleverSys, Inc.、バーモント州レストン所在）をマルチチャネル電気生理学機器（ＭＣ＿Ｒａｃｋ、MultiChannel Systems, GmbH、ロイトリンゲン（ドイツ）所在）と組合せた統合システムをセットアップした。
【０１４２】
ＥＥＧは、新規物体認識タスクのパフォーマンス中に対照被検体とカルシニューリンヘテロ接合ノックアウト（ＣＮｈｅｔＫＯ）被検体から記録された。対照マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスを、１０分サンプル段階中に２つの同一物体に暴露した。２４時間の遅延期間後に、被検体を、見慣れた物体と新規物体とに暴露した。各段階中に、各被検体の行動をリアルタイムにモニタリングし、記録されたＥＥＧ振動に同期した（Ｔｏｐｓｃａｎ、CleverSys,Inc.）。図４に示すように、探索的活動は、被検体の鼻が、物体に向けて配向され、少なくとも２００ミリ秒の間、物体を囲む２ｃｍ半径内にあるときに起こった。一方、被検体の質量中心（「＊」）は２ｃｍ半径の外部にあった。被検体の質量中心が半径の内部にある事例を排除する理由は、被検体が物体上に載り、物体を実際に探索していないような異常な活動を取り除くことであった。
【０１４３】
図５Ａに示すように、対照被検体が、見慣れた物体に比べて新規物体の有意に多くの探索を示し（ｔ＝３、ｄｆ＝９、ｐ＜０．０１）、一方、ＣＮｈｅｔＫＯ被検体が、新規物体と見慣れた物体との間で探索の有意差を示さなかったことが観測された（ｔ＝１、ｄｆ＝１２、ｐ＞０．０５）。
【０１４４】
ＣＮｈｅｔＫＯ被検体のＥＥＧ振動と正常対照被検体のＥＥＧ振動との差は、同様に、ガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）バンドパスフィルタリングされたＥＥＧトレース（図５Ｂ及び図５Ｃ）において明らかであった。振幅及びコヒーレンスの増加は、探索的活動（探索的スニフ）の開始前のおよそ２秒における探索的活動のオンセット中に対照被検体から記録されたＥＥＧ振動において観測された。対照的に、ＣＮｈｅｔＫＯのＥＥＧは、同じ時間枠中にＥＥＧ振動の著しい変化を示さなかった。
【０１４５】
曲線下面積を分光写真から計算し、ＥＥＧ振動の異なる周波数帯域［シータ（４Ｈｚ〜１２Ｈｚ）及びガンマＨI（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）］のパワーを定量化した。ＷＴ対照被検体のガンマＨI（図５Ｃ、黒色バー）は、同じ段階中に、ＣＮｈｅｔＫＯに比べて有意に増加した（橙色；Ｆ［５，２２］＝８、ｐ＜０．０００１）。
【０１４６】
図５Ｄに示すように、野生型対照被検体は、サンプル段階中の探索的活動のオンセットの直前にＣＮｈｅｔＫＯに比べてシータパワーの有意に大きな低下を示した（橙色バー；Ｆ［５，２２］＝６、ｐ＜０．０００１）。これらのデータは、ＣＮの喪失が、マウスの探索行動の開始前期間中にＰＦＣにおけるＥＥＧスペクトルパワーの調節を乱すことを示した。
【０１４７】
これらの結果は、ＰＦＣにおける振動パワー（例えば、ガンマＨI、シータ）の探索的活動関連シフトは、（例えば、自発的物体認識中の）探査的活動の開始前に起こる注意タスク及び／又は意思決定タスクに関連する実行機能のパフォーマンスにおけるＰＦＣの利用性（recruitment）を反映する場合があることを示す。これらのデータは、ＰＦＣの振動パワーの尺度が、ＮＯＲタスク及び他の認知タスクにおける認知機能の決定因子として使用され得ることを更に示す。
【０１４８】
実施例２：Ｄ４受容体の活性化：ｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＦＣ  ＥＥＧ及び行動に及ぼす影響
Ｄ４受容体の活性化が、ＰＦＣにおいて探索的行動に関連するＥＥＧパワーの変化に関して有益な影響を及ぼし得るかどうかを判定するために、ＣＮｈｅｔＫＯ被検体をＰＤ１６８０７７（５ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって処置し、新規物体認識タスクにおける探索的活動（例えば、「スニフィング」）に関連するＥＥＧトレースを解析した。新規物体及び見慣れた物体の存在下での探索的活動は、注入後最大９０分の間、解析した。実施例１に提供されるように、ＣＮｈｅｔＫＯ被検体は、探索的活動前にガンマＨｉ周波数帯域（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）のＥＥＧパワーの増加を示すことはなく、ガンマパワー調節のこの喪失は、新規物体認識認知パラダイムの欠陥に関連する。この結果は、ここで再び取得され、図６に示される。
【０１４９】
ＰＤ１６８０７７の注入は、物体探索によって誘発されたＣＮｈｅｔＫＯ  ＰＦＣの正常なガンマ反応を一時的に回復させた（図６）。さらに、物体暴露前の３０分（慣れ段階）、及び更に新規物体／見慣れた物体暴露前の３０分（２４時間後のテスト段階）のＰＤ１６８０７７（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の注入は、新規物体認識認知パラダイムにおいてＣＮｈｅｔＫＯ被検体のパフォーマンスを本質的に完全に回復させた（図６、左パネル）。
【０１５０】
これらのデータは、Ｄ４受容体アゴニストがＣＮｈｅｔＫＯ被検体における同期ネットワーク活動と認知機能との両方を回復させ得ることを示す。
【０１５１】
正常被検体及びＣＮｈｅｔＫＯ被検体について平均パワーの時間−周波数マップを作成した。物体認識におけるカルシニューリン破壊を示した特定のシグネチャが観測された。このシグネチャは、早発性ベータ（１５Ｈｚ〜３０Ｈｚ）活動及び遅発性ガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜１００Ｈｚ）活動のピークによって特徴付けられた。そのため、シグネチャの改変が統合失調症の遺伝的モデルにおいて観測された。さらに、カルシニューリン機能の喪失は、リップル帯域周波数（＞１００Ｈｚ）におけるパワーの減少をもたらした。まとめると、これらの統計的解析は、ＣＮｈｅｔＫＯ  ＰＦＣにおいて乱される、野生型ＰＦＣにおける神経活動のかなりのクラスタを示した。これらの結果は、図７Ａの時間−周波数マップで示される。野生型マウスとＣＮｈｅｔＫＯマウスとの間の、平均パワー値の時間−周波数マップの差は、新規物体を探索するのに費やされた相対的時間と見慣れた物体を探索するのに費やされた相対的時間との差と関係があった。野生型マウスは、見慣れた物体に比較して新規物体を探索するのに著しく多くの時間を費やした。一方、ＣＮｈｅｔＫＯマウスは、新規物体及び見慣れた物体を探索するのに本質的に同じ時間量を費やし、この時間量は、野生型マウスが、見慣れた物体を探索するのに費やした時間に匹敵した。これらの結果は図７Ｂに示される。
【０１５２】
別の解析では、被検体は、観測された探索的活動のパフォーマンスに基づいてグループ化された。被検体の３つのグループ、すなわち、「良好な」パフォーマンスを示す被検体、ランダムな（又は「チャンス（chance）」）パフォーマンスを示す被検体、及び低いパフォーマンスを示す被検体が確立された。良好なパフォーマンスは、新規物体に対して２０％より大きい選好を示す動物として規定された。チャンスパフォーマンスは、新規物体についての２０％の選好と見慣れた物体についての２０％の選好との間を示す動物として規定された。低いパフォーマンスは、見慣れた物体について２０％より大きい選好を示す動物として規定された。探索的活動のパフォーマンスが、平均ＥＥＧパワー（すなわち、平均総パワー）の時間−周波数マップにおいて明らかであるように、神経活動の広帯域の変化に関連することが観測された。良好な認知パフォーマンスを示したＥＥＧ振動のシグネチャが同定された。このシグネチャは、（１）ベータ（１５Ｈｚ〜３０Ｈｚ）帯域及びガンマＬｏｗ（３０Ｈｚ〜５５Ｈｚ）帯域の早発性活性化、（２）ガンマＬｏｗ帯域の再活性化及びガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）帯域の遅発性活性化からなっていた。これらの結果は、図７Ｂの時間−周波数マップに示される。
【０１５３】
ＣＮｈｅｔＫＯマウスにおいて探索的活動のオンセット中に観測されたＥＥＧ振動に関するＤ４アゴニストＰＤ１６８０７７の影響を評価した。ＣＮｈｅｔＫＯ被検体を、ＰＤ１６８０７７（５ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与によって処置し、新規物体認識タスクにおける探索的活動に関連するＥＥＧ振動を解析した。新規物体及び見慣れた物体の存在下での探索的活動は、注入後最大９０分の間、解析した。ベースライン条件（Ｄ４アゴニストなし）及び処置条件の時間−周波数マップを評価した。意外にも、Ｄ４アゴニストＰＤ１６８０７７は、図７Ａに示すように、探索的活動のオンセット中に観測されたＥＥＧ振動のシグネチャを回復させた。この結果は、新規物体を探索するのに費やされた時間の総合的な改善と関係があった。Ｄ４アゴニストで処置されたＣＮｈｅｔＫＯマウスは、見慣れた物体に比較して新規物体を探索するのに著しく多くの時間を費やした。一方、シクロデキストリン対照で処置したＣＮｈｅｔＫＯマウスにおける新規物体を探索するのに費やされた時間と見慣れた物体を探索するのに費やされた時間との差は、統計的に有意でなかった。これらの結果は図８Ｂに示される。
【０１５４】
実施例３：コロボーママウス、ＡＤＨＤの遺伝的モデルにおける探索的活動のオンセット中の脳波振動におけるシグネチャ
マウスにおいて、突然変異コロボーマ（Ｃｍ）は、自発的運動亢進、頭部ボビング、及び眼の異形症を含む表現型異常をもたらす隣接遺伝子欠損に相当する。コロボーママウスは、ヒト染色体２０ｐ１１〜ｐ１２とシンテニーである染色体２に関して隣接欠失を有する。この染色体領域は、以下の遺伝子：Ｈａｏ１；Ｐａｋ４、７；Ｊａｇ１；Ｆｇｆｒｌ１；Ｔｘｎｄｃ１３；Ｒｐｌ１０、２１；Ｂｔｂｄ３、６；Ｓｎｒｐｂ２；Ｚｆａｎｄ１；Ａｎｋｒｄ５；Ｃ２０ｏｒｆ６、７、１３３；Ｈｍｇｂ１、２；Ｒｐｌ２９；ＳＮＡＰ−２５；Ｆｌｒｔ３；Ｏｔｏｒ；Ｐｌｃ−１、４；Ｍｋｋｓ；Ｒｐｌ２６等を含む。
【０１５５】
コロボーママウスは、貫通線維長期増強を伴う海馬シナプス可塑性の低下及び伝達物質放出の低下（例えば、皮質グルタミン酸の放出の低下、背側線条体におけるＤＡ及び５−ＨＴの放出の低下、及び視床下部におけるＡｃｈ誘導ＣＲＦ放出の低下）を示す。コロボーママウスは、例えば潜在的阻害の低下及び衝動性の増大を含む種々の認知表現型を示す。さらに、コロボーママウスは、複雑な新生児運動能力を達成するときの遅延、及び、学習障害の一因になる場合がある海馬生理機能の欠陥を示す。運動亢進症は、低用量の精神刺激薬Ｄ−アンフェタミンによって改善され、ＳＮＡＰ−２５をコードする導入遺伝子によって遺伝的に救済され得る。シンタキシン及びシナプトブレビン／ＶＡＭＰとともに、ＳＮＡＰ−２５は、シナプス小胞融合及び神経伝達物質放出に必須のコアタンパク質複合体を構成する。
【０１５６】
野生型マウス及びＡＤＨＤの遺伝的モデルであるコロボーママウスについて平均パワーの時間−周波数マップを作成した。ＡＤＨＤに関連する物体認識の破壊を示した特定のシグネチャが観測された。このシグネチャは、早発性ガンマＬｏｗ（３０Ｈｚ〜４０Ｈｚ）活動及び遅発性ガンマＨｉ（８０Ｈｚ〜１００Ｈｚ）活動のピークによって特徴付けられた。ピークは、コロボーママウスにおいて存在しなかった。これらの解析は、コロボーマＰＦＣにおいて乱される、野生型ＰＦＣにおける神経活動のかなりのクラスタを示した。これを、図７Ａの時間−周波数マップに示す。野生型マウスとコロボーママウスとの間の、平均パワー値の時間−周波数マップの差は、新規物体を探索するのに費やされた相対的時間と見慣れた物体を探索するのに費やされた相対的時間との差と関係があった。野生型マウスは、見慣れた物体に比較して新規物体を探索するのに有意に多くの時間を費やした。一方、コロボーママウスは、見慣れた物体に比べて新規物体を探索するのに少ない時間を費やした（Ｆ［１，６］＝８．４、ｐ＜０．０５）。これらの結果は、図７Ｂに示される。
【０１５７】
実施例４：探索的活動のオンセット中の脳波内のシグネチャが、ＰＣＰ処置後に存在しない
フェンシクリジン（ＰＣＰ）は、レクリエーショナル解離性薬物である。麻酔薬としてこれまでに使用されてきたＰＣＰは、幻覚作用と神経毒性作用との両方を示す。ＰＣＰは、ＮＭＤＡ受容体等の向イオン性グルタミン酸受容体に関する主要な作用について知られている。したがって、ＰＣＰはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。ＮＭＤＡ受容体は興奮を媒介するが、研究によってＰＣＰがヒト及び齧歯動物においてかなりの皮質活性化を生じることが示されている。ＰＣＰは、ケタミンのように、Ｄ２受容体部分アゴニストとしても作用する。この活性は、ＰＣＰ中毒の精神病性特徴に関連する場合があり、それは、ＰＣＰ精神病の処置におけるＤ２受容体アンタゴニスト（ハロペリドール等）の有効な使用によって証明される。ＰＣＰはまた、ドーパミン再取込み阻害剤として働くことができる。
【０１５８】
未処置の野生型マウス及びＰＣＰによって処置されたマウスについて平均パワーの時間−周波数マップを作成した。未処置のマウスにおいて観測されたＥＥＧ振動におけるシグネチャは、ＰＣＰによる処置後に存在しなかった。このシグネチャは、早発性ベータ（２０Ｈｚ〜３０Ｈｚ）活動、ガンマＬｏｗ（３０Ｈｚ〜４０Ｈｚ）活動、及びガンマＨｉ（８０Ｈｚ〜１００Ｈｚ）活動のピークによって特徴付けられた。これらの結果は、図１０の時間−周波数マップに示される。
【０１５９】
実施例５：ヒトにおける新規検出の振動相関
新規検出のシグネチャの存在又は非存在は、ヒトの前頭前皮質（ＰＦＣ）からのＥＥＧ振動において判定された。新規検出に関連するＥＥＧパワーのシフトは、ヒトのＰＦＣから記録されたＥＥＧ振動において同定された。最終的に、この新規効果は、とりわけ、統合失調症及び他のメンタルヘルス障害のための薬学的処置を開発するためのバイオマーカーとして有用であり得る。
【０１６０】
視覚的「新規オドボール」タスク（Courchesne他（1975）に基づく）は、ヒト被検体における探索的活動として使用された。このタスクにおいて、被検体は画像が短時間提示されたコンピュータモニタを注視した。ほとんどの時間、単純な「標準的な（standard）」画像が現れた。試験のわずかの部分で、別のタイプの刺激、すなわち、（被検体がボタンを押すことによって反応する）単純な「ターゲット（target）」、「新規な（novel）」非常に目立った画像、又は「ディム」単純画像が現れた。このタスクは、新規検出及び選択的注意等の認知プロセスを研究するための有益なアプローチであることがわかった。このタスクにおける事象関連脳電位（ＥＲＰ）の調節が観測可能である。
【０１６１】
振動活動をこの新規オドボールタスクにおいて調べた。画像がヒトのＰＦＣを覆う電極においてガンマ振動を誘発することになるかどうかを評価する実験を設計し行い、マウスの結果と同様に評価した。新規画像刺激条件とディム画像刺激条件との間で情報による比較が行われた。その理由は、これらの条件が、確率（ともに低い頻度である）及びタスクの適切さ（いずれもターゲットでない）について適合するからである。
【０１６２】
この実施例では、１２〜１５人の健常な対照被検体が視覚的新規オドボールタスクを受け、その間、ＥＥＧ振動が記録された。Ｂｉｏｓｅｍｉ  ＡｃｔｉｖｅＴｗｏ  ＥＥＧシステムを使用した。データは、ウェーブレットベースの時間−周波数解析法を使用して解析した。
【０１６３】
方法
被検体
被検体は、統合失調症センターの対照被検体のプールから集めた１２〜１５人の健常な個人であった。これらの個人は、幾つかのＥＥＧ研究に既に参加していた。被検体は、国籍を考慮することなく選択され、統合失調症センターの以下の標準試験対象患者基準を満たした：１）年齢が１８歳と５５歳との間であること、２）右ききであること（機能的側性の減少又は反転を有する左ききの人によって、考えられる半球左右分化効果が曖昧にならないように）、３）電気ショック処置歴がないこと、４）てんかんを含む神経学的病気歴がないこと、５）アルコール又は薬物依存歴も、ここ１年以内の乱用歴も、長期継続期間（１年を超える）の過去の乱用歴のないこと（ＤＳＭ−ＩＶ基準）、６）有害なＥＥＧ事象、神経学的事象、又は認知機能事象をもたらすことになる医療障害について現在のところの薬物治療してないこと、７）言語性ＩＱが７５を超えること、８）テスト前２４時間にアルコールの使用がないこと、及び、９）英語が第１の言語であること。
【０１６４】
タスク
被検体は暗くした部屋で快適な椅子に座った。被検体のナジオンから１００ｃｍの所に位置する陰極線管コンピュータモニタ上に刺激を提示した。Courchesne他（1975）に従うと、４つのタイプの刺激、すなわち、（文字「Ｘ」）、標準（文字「Ｙ」）、新規（複雑な色付きパターン）、及び「ディム」（グレーの正方形）が存在した。刺激は、およそ３度×３度の視角で測定された。
【０１６５】
タスクは、１２５の試験の６ブロックに分割された。試験の各ブロックは、１５のターゲット（１２％）、１５の新規（１２％）、１５のディム（１２％）、及び８０の標準（６４％）からなる。刺激オンセット間の間隔は１８００ｍｓであった。各刺激は、５００ｍｓの間、提示された。被検体のタスクは、ターゲット刺激が提示されると、反応ボックス上のボタンを押すことであった。
【０１６６】
ＥＥＧ記録及び処理
ＥＥＧは、標準的な電極部位において７２チャネルＢｉｏｓｅｍｉ  ＡｃｔｉｖｅＴｗｏシステムを使用して５１２Ｈｚサンプリングレートで連続して記録された。垂直及び水平の眼電図（ＥＯＧ）を導出するために、更なる電極を、左眼下と、左眼と右眼及び外眼角とにそれぞれ設置した。
【０１６７】
データ採取に続いて、ＥＥＧが、刺激オンセットに対して−７５０ｍｓ〜１２９８ｍｓのエポックに区分化された。エポックは、任意のチャネルに関して、振幅について＋／−９０μＶの基準、又は、１５０μＶより大きい振幅範囲の基準を使用してアーチファクトに関して解析された。ＥＯＧ及び他のアーチファクト（例えば、筋肉アーチファクト、悪いチャネル）を除去するために、独立成分解析を適用した。アーチファクトのないエポックを平均参照に再参照した。アーチファクト補正／除去に続いて、被検体が、ターゲット条件及び新規条件において少なくとも６０のアーチファクトのない試験を、また、標準条件において２８０の試験を有しなかった場合（すなわち各条件において６７％のアーチファクトのない試験）、被検体のデータは更に解析されないことにする。
【０１６８】
ＥＲＰは、単一試験エポックを平均することによって各条件について計算された。事象関連時間−周波数尺度（誘発パワー、位相ロック因子、及び総パワー）は、モルレーウェーブレット変換を使用して計算された。解析される周波数の範囲は、２Ｈｚ〜１００Ｈｚ（１Ｈｚ分解能）であった。
【０１６９】
統計的解析
これらの研究の考慮事項は、振動活動が新規刺激タイプとディム刺激タイプとの間で異なるかどうかであった。これらの条件間で振動活動が異なるかどうかを判定するため、統計的ノンパラメトリックマッピング法が利用されて、３つの時間−周波数尺度のそれぞれを解析した。Ｔ検定が、新規条件とディム条件との間で、各周波数帯域について各時点において計算され、時間−周波数ｔマップがもたらされた。
【０１７０】
順列法が利用されて、ｔマップにおける値の確率が推定された。この法は、複数の比較についてコントロールするための有効な方法であることが示された（Maris & Oostenveld,2007）。順列法は、新規条件とディム条件との比較のためのｐ値の時間−周波数マップをもたらした。有意のｐ値を有する（０．９７５より大きいか又は０．０２５より小さいｐ値は、０．０５のタイプＩ誤り率に相当する）時間−周波数領域は、チャネルにわたって加算されて、新規効果の空間ヒストグラムを作成した（新規効果＞ディム効果又は新規効果＜ディム効果）。ヒストグラム内の時間−周波数クラスタは、８チャネル（ｐ＜０．０５の２項確率に相当する）において、また、各周波数の１サイクル継続期間において閾値処理された。時間−周波数クラスタの空間分布は、トポグラフィックマップを使用して可視化された。
【０１７１】
結果
有意のｐ値の３つのクラスタが、新規画像とディム画像との間の位相ロック因子の比較のために観測された。３つの有意のクラスタを示す統計的時間−周波数マップを作成した。クラスタ１は、新規の画像をディム画像と比較する刺激オンセットに続いて、３８４ミリ秒〜３９２ミリ秒での高いガンマ範囲（約９９Ｈｚ）における有意の位相ロックを含んでいた。クラスタ２は、新規の画像をディム画像と比較する刺激オンセットに続いて、９２９ミリ秒〜９４９ミリ秒での高いガンマ範囲（７９Ｈｚ〜８２Ｈｚ）における有意の位相ロックを含んでいた。ＳＺは、クラスタ１及びクラスタ２におけるＰＬＦの減少を示した。クラスタ３は、新規の画像をディム画像と比較する刺激オンセットに続いて、３０６ミリ秒〜３４３ミリ秒での高いベータ範囲（２８Ｈｚ）におけるＨＣでの有意の位相ロックを含んでいた。クラスタ３は、ＳＺにおける有意の影響を示さなかったため、比較的「純粋な（pure）」ＨＣ効果と見なすことができる。これらの結果は図１２Ａに示される。統計的相互作用が、図１２Ｂに示すように、３つのクラスタのそれぞれにおいて、健常な対照と統合失調症被検体との間で観測された。これは、健常な対照におけるｐ値の統計的時間−周波数マップ内のシグネチャが、統合失調症被検体において改変される（したがった、存在しない）ことを示す。クラスタにおいて観測される興味深い関係（例えば、相関パターン）が存在した。例えば、クラスタ３は、ターゲット反応時間（ＲＴ）を有する健常な対照に負に相関した。そのため、このクラスタにおける新規−ディム効果は、ＲＴが増加するにつれて減少した（より悪いパフォーマンス）。このクラスタはまた、作業記憶に関連する神経精神尺度に負に相関した（試験Ｂ、費やした時間）。
【０１７２】
健常な対照では、クラスタ１及びクラスタ３における効果の増加（早発性の高いガンマ及びベータ）が、よりよい認知柔軟性及びタスクパフォーマンスに相関することが観測された。統合失調症被検体では、クラスタ１及びクラスタ３における効果の増加（早発性の高いガンマ及びベータ）が、よりよいタスクパフォーマンスに相関した。クラスタ２における効果の増加（遅発性の高いガンマ）が、より悪い認知柔軟性及びタスクパフォーマンスに相関することも観測された。クラスタ２は、健常な対照において、クラスタ１及びクラスタ３に負に相関した。
【０１７３】
図１３Ａ及び図１３Ｂに示すように、新規位相ロック因子値からディム位相ロック因子値を引いた値が、ＨＣに比べてＳＺで高かったグループＸの刺激相互作用について、有意のｐ値の５つのクラスタが観測された。最も早発性のクラスタは、主に前頭電極においてベータ範囲（クラスタ４：２０Ｈｚ、５３ｍｓ〜１１９ｍｓ）で起こり、ＳＺについて新規効果＞ディム効果を示し、ＨＣについては効果はなかった。残りの４つのクラスタは、アルファ帯域（クラスタ５：８Ｈｚ〜９Ｈｚ）及びガンマ帯域（クラスタ１〜３：３３Ｈｚ〜３８Ｈｚ）においてエポックの遅く（９３６ｍｓ〜１１７６ｍｓ）に起こった。アルファクラスタは、前頭−中心部電極及び後頭−側頭電極の別個のグループにおいて提示され、一方、ガンマクラスタは、後頭電極、頭頂電極、中心部電極、及び前頭電極にわたって分配された。アルファクラスタ及びガンマクラスタは全て、同じ効果パターンを示した（ＳＺについて新規＞ディム、及び、ＨＣについてディム＞新規）。アルファクラスタ及びガンマクラスタの時間的な一致及び類似性が与えられると、これらのクラスタは、アルファ帯域とガンマ帯域との間の交差周波数相互作用を示し得る。
【０１７４】
時間的順序では、以下のクラスタが図１３Ａ〜１３Ｂに示される。
クラスタ４：早発性ベータ（５３ｍｓ〜１１９ｍｓ、２０Ｈｚ）。ＳＺ：新規＞ディム。
クラスタ５：遅発性アルファ（９３６ｍｓ〜１１７６ｍｓ、８Ｈｚ〜９Ｈｚ）。ＨＣ：ディム＞新規。ＳＺ：新規＞ディム。
クラスタ１：遅発性の低いガンマ（１０２９ｍｓ〜１０５５ｍｓ、３８Ｈｚ）。ＨＣ：ディム＞新規。ＳＺ：新規＞ディム。
クラスタ２：遅発性の低いガンマ（１０３３ｍｓ〜１０６５ｍｓ、３５Ｈｚ）。ＨＣ：ディム＞新規。ＳＺ：新規＞ディム。
クラスタ３：遅発性の低いガンマ（１０３５ｍｓ〜１０７０ｍｓ、３３Ｈｚ）。ＨＣ：ディム＞新規。ＳＺ：新規＞ディム。
【０１７５】
文献
Courchesne E, Hillyard SA, Galambos R (1975). Stimulus novelty, task relevance, and the visual evoked potential in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 39:131-143.
Demiralp T, Ademoglu A, Comerchero M, Polich, J (2001). Wavelet analysis of P3a and P3b. Brain Topogr 13:251-267.
Maris E, Oostenveld R (2007). Non-parametric statistical testing of EEG- and MEG-data. J Neurosci Meth 164:177-190.
Example 6: Comparison of Mouse and Human Signatures Based on Time-Frequency Maps
【０１７６】
実施例６：時間−周波数マップに基づくマウスシグニチャとヒトシグネチャとの比較
探索的活動のオンセット中のＥＥＧ振動におけるシグネチャの差を調べるヒト研究とマウス研究との間の類似性についての評価が行われた。マウス実験を新規物体認識タスクを使用して行い、正常（野生型）マウスと疾患のある（ＣＮｈｅｔＫＯ、統合失調症モデル）マウスとの間で比較が行われた。ヒト実験を新規オドボールテストを使用して行い、正常なヒトと疾患のある（統合失調症）ヒトとの間で比較が行われた。（１０Ｈｚ〜３０Ｈｚ−ピーク１）及び（５０Ｈｚ〜９０Ｈｚ−ピーク２）においてピーク（すなわち、最大）を示す被検体の割合は、マウス被検体とヒト被検体との両方について決定された。マウスの場合、ピークは総パワーであり、一方、ヒトの場合、ピークは、新規画像とディム画像との比較時の有意のｐ値のクラスタであった。ピーク１とピーク２との間の平均時間が決定された。探索的活動のオンセットに対してピーク１の平均時間が比較された。探索的活動のオンセットに対してピーク２の平均時間が比較された。マウスとヒトとの両方において、ほとんどの被検体はピーク１及びピーク２を示し、統合失調症被検体においてピーク１及びピーク２の存在の大幅な減少が存在した。これらの結果は、以下の表３に概説される。
【０１７７】
【表３】
2013233437.tif 000005
明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。本発明は、提供される実施例によっては範囲を限定されない。その理由は、実施例が、本発明の一態様の単一の例証として意図され、他の機能的に等価な実施形態が本発明の範囲内になるからである。本明細書で示され述べられる変更に加えて、本発明の種々の変更が、先の記載から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることになる。本発明の利点及び目的は、本発明の各実施形態によって必ずしも包含されない。当業者であれば、ルーチンの実験だけを使用して、本明細書で述べる本発明の特定の実施形態に対する多くの等価形態を認識する又はそれを確認することができるであろう。こうした等価形態は、特許請求の範囲によって包含されることを意図される。
【０１７８】
本明細書で開示される全ての参考文献はその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図１Ａ】
2013233437.tif 000006
【図１Ｂ】
2013233437.tif 000007
【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
2013233437.tif 000010
【図４】
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【図５】
2013233437.tif 000012
【図６】
2013233437.tif 000013
【図７Ａ】
2013233437.tif 000014
【図７Ｂ】
2013233437.tif 000015
【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
2013233437.tif 000017
【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
2013233437.tif 000019
【図９Ｂ】
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【図１０】
2013233437.tif 000021
【図１１】
2013233437.tif 000022
【図１２Ａ】
2013233437.tif 000023
【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年8月26日(2013.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【図５】Ａは、対照マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスについての見慣れた物体に対する暴露及び新規物体に対する暴露に関連する探索的活動に従事した時間のパーセンテージを定量化する棒グラフである。Ｂは、対照マウス及びＣＮｈｅｔＫＯマウスについての、探索的活動前の或る時間から探索的活動中の或る時間にわたる代表的なガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）バンドパスフィルタリング済み脳波（ＥＥＧ）トレースを示す図である。Ｃは、ガンマＨｉ（６５Ｈｚ〜９０Ｈｚ）周波数帯域のパワーを定量化する棒グラフである。Ｄは、シータ（４Ｈｚ〜１２Ｈｚ）周波数帯域のパワーを定量化する棒グラフである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【外国語明細書】
2013233437000001.pdf
2013233437000002.pdf
2013233437000003.pdf
2013233437000004.pdf