(57)【要約】【課題】アレルゲンに対するトレランス（免疫寛容）の導入をより確実にする【解決手段】粉ミルク及び減感作療法用のアレルゲンにＩｇＡを加える【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩｇＡを加えたことを特徴とする粉ミルク
【請求項２】
ＩｇＡを加えたことを特徴とする減感作療法用のアレルゲン
【請求項３】
抗原にＩｇＡを結合させたことを特徴とする減感作療法用のアレルゲン
【請求項４】
粉ミルク及び減感作療法用のアレルゲンにＩｇＡを加えるという方法
【請求項５】
粉ミルク及び減感作療法用のアレルゲンにＩｇＡを結合させるという方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】      この技術は，トレランス（免疫寛容）のしくみにＩｇＡ（免疫グロブリンＡ）が関与しているとの仮説に基づいて，ＩｇＡをアレルギーの予防や治療に活用して，予防効果や治療効果を向上させる技術に関する。
【背景技術】
【０００２】Ｉｇ（免疫グロブリン）には，ＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＥ，ＩｇＡ，ＩｇＤの少なくとも５種類が知られている。
これらの抗体については以下の性質が知られている。
ＩｇＧは，（ａ）抗原タンパク質の変性（ｂ）補体反応開始（ｃ）オプソニン作用で抗原を排除
ＩｇＭは，（ｂ）補体反応開始（ｄ）抗原間に架橋を形成して抗原を凝集
ＩｇＥは，（ｅ）炎症反応を開始して抗原を物理的に排出（下痢やたん）【０００３】ＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＥは，毒素タンパク質を無毒化したり，ウィルスや細菌を破壊したり，炎症を起こすことで抗原を排除する性質のある抗体である。
これらは発病を防ぐために重要な抗体として考えられその機能が詳しく研究されてきた。【０００４】対照的に，ＩｇＡはその機能がこれまでのところあまり明確になっていない。ＩｇＧやＩｇＥに見られるような攻撃性がないため，ほとんど免疫学者の関心外として扱われてきた。【０００５】１９９３年出版の「免疫の意味論」多田富雄著・青土社では次のように紹介されている。
「ＩｇＡはそのいずれの働きも持っていない。炎症も起こさず，破壊もしない。アレルギーも起こさない。ただ，分泌液中に大量に存在することで，有害な抗原を中和し，細菌が過剰に増えるのを抑えるのである。ＩｇＡの役割は，消化管内部に常に存在する細菌などと共存するための，ゆるやかなバリアーを作っていることではないかと思われる。」【０００６】「炎症も起こさず，破壊もしない」抗体がどのようにして「細菌が過剰に増えるのを抑える」のかは，この著作では説明されていない。【０００７】すなわち，ＩｇＡが本当に「細菌が過剰に増えるのを抑える」のかどうかは確かではない。
また，末尾が，「ではないかと思われる」となっていることからも分かるように，ここで述べられているのは根拠のない推論でしかない。
すなわち，２０１２年２月現在に至るまで，ＩｇＡにどのような機能があるかはほとんど明確にされていない。【０００８】しかし，これまで明らかにされている事実を整理して論理的に考えれば，ＩｇＡは特異的に結合する抗原に対してトレランス（免疫寛容）を導入する抗体であると考えざるを得ない。【０００９】また，アレルギーは，多くの場合において，ＩｇＡによってトレランスが導入されないために起こる症状であると考えられる。【００１０】本発明の本質は，これまで免疫学者の関心外にあったＩｇＡに，トレランス導入という重要な機能に関与していることを論理的な推理から発見したことである。【００１１】ＩｇＡがトレランス導入に関与するとの説は現時点ではまだ仮説に過ぎないが，それが近い将来証明される可能性は高いと考えられる。【００１２】そのときは，この仮説は定説となり重要な発見となって，ＩｇＡをアレルギーの予防や治療に実用化できることになる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】「外胚葉は本来，神経組織に分化する性質を持っている。しかし，初期胚の胚全体に存在するタンパク質Ａが外胚葉の神経への分化を阻害し，表皮への分化を促進している。タンパク質Ａは細胞の外側に存在する分泌タンパク質である。原腸胚初期になると，細胞の外側でタンパク質Ａと結合してそのはたらきを抑制するタンパク質Ｂが形成体から分泌される。その結果，形成体に隣接した背側外胚葉でタンパク質Ａのはたらきが弱まり，その領域の外胚葉は本来の発生運命である神経組織へと分化すると考えられている。」（出典  東京大学入試問題生物  ２００２年第２問）【００１４】タンパク質Ａは，外胚葉の神経への分化を阻害しており，タンパク質Ｂは，そのタンパク質Ａの働きを抑制する。つまりどちらも抑制しており，タンパク質Ｂによってタンパク質Ａの抑制が解除されると神経組織への分化が開始することになる。【００１５】
【非特許文献２】「遺伝子Ｆは花芽形成を抑制している。低温刺激により遺伝子Ｆの発現は減少し，遺伝子Ｆの発現抑制が維持される。」（出典  東京大学入試問題生物  ２００３年第２問）【００１６】通常は遺伝子Ｆによってを花芽形成を抑制している。低温刺激は遺伝子Ｆの発現を抑制するので，抑制が抑制されて花芽形成が開始する。【００１７】真核生物の遺伝子の発現の調節では，上の２つの事例のように，「促進」しているように見える調節でも，実際にはそれまで抑制していたのを中止するだけの場合がある。【００１８】従って，真核生物の遺伝子は，抑制をかけないなら勝手にその潜在能力が発現するものであって，抑制が外れると活性化してしまうと考えるのが，多くの場合に当てはまりそうである。【００１９】
【非特許文献３】「ほ乳動物の雌では，生まれる前あるいは直後に卵巣内の生殖細胞はすべて減数分裂を開始し，第一分裂前期で停止した状態で存在している。したがって成体の卵巣内の生殖細胞はすべて一次卵母細胞であり，これ以前の始原生殖細胞や卵原細胞は存在しない。」（出典  東京大学入試問題生物  ２００１年第２問Ｉ）【００２０】卵巣の役割は，ヒトなら１ヶ月に１回１個の卵を排卵することである。しかし，実際にはほとんどの卵は減数分裂の前期で停止しており，その停止状態を１０年２０年と長期間に渡って維持するために，卵を取り巻く卵丘細胞から卵に対してＲＮＡの合成を阻害するためのタンパク質を供給し続けている。【００２１】つまり，卵巣の主な仕事は，ほとんどの卵を減数分裂途中で停止させておくことと考えられる。排卵はその仕事のごくごく一部でしかない。【００２２】
【非特許文献４】胸腺ではＴ細胞が成熟する。成熟の過程で胸腺上皮細胞はＭＨＣ分子に自己抗原をのせて提示し，Ｔ細胞が活性化するかどうかをテストする。このテストで活性化するＴ細胞には細胞死が導入される。胸腺の中で成熟過程で殺されるＴ細胞は全てのＴ細胞の９７％になる。
（出典  免疫の意味論  多田富雄著，好きになる免疫学  荻原清文著）【００２３】自己にとって安全なＴ細胞を体内に供給するのが胸腺の役割だが、実際にはその役割は胸腺の仕事のごくごく一部でしかないと考えられる。胸腺の仕事の主要な部分（９７％）は，自己反応性Ｔ細胞を殺すこと，つまりＴ細胞による免疫系の暴走を抑制することであると考えられる。【００２４】減数分裂途中の卵は，中止していた減数分裂を再開する潜在能力を秘めている。
未熟なＴ細胞は，将来成熟してヘルパーＴ細胞やキラーＴ細胞に変化する潜在能力を秘めている。【００２５】このような潜在能力の高い細胞を持つ組織では，その潜在能力を抑制することが主要な仕事と考えることができる。【００２６】同様に考えると，免疫系もその潜在能力を抑制することが主要な仕事ではないだろうか。
免疫系は時として非常に攻撃的で破壊的になる場合がある。【００２７】ヘルパーＴ細胞やキラーＴ細胞が暴走すると自己を攻撃して個体が死に至ることがある。
アレルギーと呼ばれる症状は免疫系が暴走した結果である。【００２８】このような危険な潜在能力を持つ細胞を抑制するしくみは，免疫系に存在すると考えるのが妥当である。
つまり，免疫系は何らかの刺激を受けたときだけ活性化するのでなく，普段から大部分の細胞に対して抑制をかけている。
その抑制が何らかの刺激ではずれた場合だけにその攻撃性を発揮すると考えられる。【００２９】トレランスには大きく次の２種類に分類できる。
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【００３０】自己抗原に対するトレランスは，既存の出版物では前述の胸腺のしくみで説明されている。
すなわち，自己のタンパク質に対して活性化するヘルパーＴ細胞やキラーＴ細胞は，胸腺内で殺されるので，体内を循環しているＴ細胞は自己抗原に対しての攻撃性がないものだけになっていると説明されている。【００３１】
【非特許文献５】外来抗原に対するトレランスについては，次のような例が紹介されている。「マウスに，ニワトリの卵白から取ったアルブミンを千分の１ミリグラムくらい適当な条件下で注射すると，アレルギーを起こすＩｇＥ抗体が生産される。ところが，前もって卵白のアルブミンを経口的に飲ませておくと抗体が作られなくなってしまうのである。」（出典免疫の意味論）【００３２】しかし，なぜこのような現象が起きるのか分子レベルでのしくみは記載されていない。
では，どのようにして免疫系は自己の持つ攻撃性を抑制，つまり，トレランスを導入しているのだろうか。【００３３】  結論を述べると，ＩｇＡによってトレランスが導入されていると考えられる。【００３４】その第一の理由は，合成される抗体の量はＩｇＡが最も多いということである。
【非特許文献６】一日に合成される抗体の量は，体重６０ｋｇのヒトでは次のようになる。    ＩｇＡ    ４ｇ
ＩｇＧ    ０．０３４ｇ
ＩｇＭ    ０．００８ｇ
ＩｇＥ    ０．００００２ｇ
（出典  免疫の意味論）【００３５】これらの数値から，明らかにＢ細胞群全体の主要な仕事はＩｇＡを合成することである。
ＩｇＡがトレランスの導入や維持に重要な役割があると記述した文献はどこにもない。【００３６】しかし，免疫系の仕事の大部分がトレランスの導入・維持であり，合成される抗体の大部分がＩｇＡであれば，ＩｇＡの役割はトレランスの導入・維持と考えるのが自然である。【００３７】第二の理由は，ＩｇＡは主に分泌液中に存在するという事実である。
外来抗原は，食物として経口的に取り込まれて消化管から吸収される場合と，呼吸によって空気と一緒に取り込まれて気管や鼻腔の粘膜から吸収される（ダニの死骸や糞を含むハウスダストがその例）場合の，２通りの吸収パターンがある。【００３８】これらの抗原をトレランスの対象として認識するには，分泌液中に抗原に付着する抗体があると考えるのが自然である。
ＩｇＡは主に腸液，唾液，母乳のような分泌液中に存在する。【００３９】第三の理由は，ＩｇＡには攻撃性がないという事実である。
前述のように，ＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＥには抗原を無効化したり排除する作用がある。
対照的に，ＩｇＡにはそのような反抗性がまったくない。
【非特許文献７】「ＩｇＡはそのいずれの働きも持っていない。炎症も起こさず，破壊もしない。アレルギーも起こさない。」（出典  免疫の意味論）ＩｇＡが，付着した抗原に対するトレランスを導入すると考えれば，ＩｇＡに攻撃性がないのは当然である。【００４０】第四の理由は，Ｔ細胞は抗原を直接認識できないことと，Ｔ細胞が抗原を認識するには食細胞の協力が必要であること，食細胞もただ抗原を取り込むだけではそれがトレランス対象の抗原とは認識できないという事実である。【００４１】
【非特許文献８】ヘルパーＴ細胞が活性化して抗体の大量産生を促進するように指令し始めるには，  ・食細胞がクラスＩＩＭＨＣ分子でヘルパーＴ細胞に抗原提示する
・食細胞がＣＤ８６分子でヘルパーＴ細胞に補助刺激を与える
の２つの条件が必要である。（出典  好きになる免疫学）【００４２】同様なしくみで，食細胞はヘルパーＴ細胞に抗原がトレランス対象の抗原であることを伝えていると考えられる。【００４３】例えば，クラスＩＩＭＨＣ分子でヘルパーＴ細胞に抗原提示するが，ＣＤ８６分子は細胞表面に出さないという方法。または，ＣＤ８６分子とは異なる分子を細胞表面に出して，クラスＩＩＭＨＣ分子で提示する抗原がトレランス対象であると伝える方法。または，提示する抗原がトレランス対象であることを示すインターロイキンを分泌するという方法が考えられる。【００４４】このように考えると，前述の４つの理由から，ＩｇＡは，抗原に付着することで，その抗原がトレランス対象であることを示すものであると考えざるをえない。【００４５】更に，アレルギーの発症のしくみにもＩｇＡが関係していることが推定できる。アレルギーの症状として，喘息，鼻炎，皮膚炎がある。【００４６】これらの原因物質（アレルゲン）はダニの死骸や糞を含むハウスダストである場合が多い。
また，春になると目のかゆみや頭痛を訴える人がいる。その原因は杉花粉であることが多い。【００４７】また，特定の食物，例えばソバに対してアレルギーを持つ人がいる。アレルギーは多くの人の生活の質を低下させるだけでなく，人を死に至らしめることもある。【００４８】アレルギーが起こる原因の一つは，これまでＩｇＥが大量に産生されることとされてきた。
しかし，なぜＩｇＥが大量に産生されるのかは明らかにされていない。その理由はＩｇＡの機能不全で説明できる。【００４９】ハウスダストが気管から体内に侵入する場合も，杉花粉が目から体内に侵入する場合も，ソバのタンパク質が腸管から体内に侵入する場合も，通常は，気管表面の粘液や涙や腸液に含まれるＩｇＡが付着してから体内に取り込まれるので，免疫系はその抗原をトレランス対象として認識して受け入れる。【００５０】アレルギーの人は，ハウスダストや杉花粉やソバのタンパク質に対応したＩｇＡが十分にないため，それらに対するトレランスが導入されない。誤ってＩｇＥが付着するためにアレルギーになると推定できる。【００５１】「母乳で育てた子供は感染症に強い。」という言い伝えが小児科医の間である。
赤ん坊には粉ミルクよりも母乳を与えるべきだという意見である。【００５２】母乳と粉ミルクの免疫学的な違いは，ＩｇＡを含む・含まないの違いと考えられる。
赤ん坊は生後６ヶ月ごろから胸腺が成熟して自分の免疫系が機能し始める。
つまり，生まれてから生後６ヶ月までの半年間はトレランスを導入するためのＩｇＡを自分では産生できない。【００５３】次のように推定することができる。
生後６ヶ月間は，赤ん坊は母親から母乳経由でＩｇＡを提供してもらって，そのＩｇＡでトレランスを導入・維持している。【００５４】粉ミルクで育てられた赤ん坊は，ＩｇＡが与えられていないために，気管から侵入するハウスダストに対するトレランスが導入されない。【００５５】ただし，この間は免疫系そのものがほとんど機能していないのでアレルギーの症状が出ることはない。
生後６ヶ月以降は，免疫系が機能し始め，しかもハウスダストに対するトレランスが導入されていないために，免疫系が過剰にダニに反応することでエネルギーを浪費し，体調が不安定になる。【００５６】更に，胸腺が成長してＩｇＥを産生できるようになると，それ以降はアレルギーの症状が出る。【００５７】免疫については，これまで，外来のタンパク質，ウィルス，細菌，寄生虫，移植組織を排除するしくみとして考えられ，研究されてきた。その意味では，攻撃性のないＩｇＡは無能な抗体であり，免疫学者の関心外であったのは当然である。【００５８】しかし，見方を変えて，免疫系には，外来のタンパク質をそれぞれ特異的に認識してそれを受け入れるしくみがあるはずだと考えたことがこの発明の本質である。この考え方は，これまでとは全く異質な考え方であり，免疫学の専門家には容易ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５９】アレルギーの予防と治療の方法を新しく作るまたは改良する
【課題を解決するための手段】粉ミルクにヒトのＩｇＡを加える。減感作療法に用いるアレルゲンにヒトのＩｇＡを加える。
【発明の効果】
【００６０】ダニの死骸や糞に含まれる抗原に特異的に結合するＩｇＡを加えて，ＩｇＡを抗原に結合させておけば，ダニに対してのトレランス導入がこれまでより効果的になることが期待される。【００６１】同様に，杉花粉に含まれる抗原に対して特異的に結合するＩｇＡを加えて，ＩｇＡを抗原に結合させておけば，杉花粉に対してのトレランス導入がこれまでより効果的になることが期待される。
【実施例】（１）粉ミルクにヒトのＩｇＡを加える
（２）減感作療法で用いる注射用のハウスダストアレルゲン液に，ダニの死骸や糞に含まれる抗原に特異的に結合するヒトのＩｇＡを加えて，それらの抗原にヒトのＩｇＡを結合させておく。
（３）経口減感作で用いる花粉アレルゲンに，花粉に含まれる抗原に特異的に結合するヒトのＩｇＡを加えて，それらの抗原にヒトのＩｇＡを結合させておく。
【産業上の利用可能性】食品産業，医療産業において，アレルギーを予防し，治療する方法をこれまでより効果的にできることが期待される。