(57)【要約】      （修正有）【課題】化学工業製品や医薬品等の中間体化合物、金属錯体の配位子等として有用な化合物およびそれらの合成方法の提供。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表される新規な２，２′−ビピリジン化合物である６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸、そのジエステル及びそれらの合成方法。2013220997.tif 000031（上記式中、Ｒは水素原子または置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸またはそのジエステル。
【化１】
2013220997.tif 000022
（上記式中、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
【請求項２】
下記の一般式（Ｉ）で表される、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸またはそのジエステルの製造方法であって、
【化１】
2013220997.tif 000023
（上記式中、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（１）下記の一般式（II）で表される化合物
【化２】
2013220997.tif 000024
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。）
を、アンモニア水溶液中で加熱処理し、生成した２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をエステル化することにより、下記の一般式（III）で表される化合物を合成し、
【化３】
2013220997.tif 000025
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（２）当該一般式（III）で表される化合物を、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物を用いてアシルアミノ化することにより、下記の一般式（IV）で表される化合物を合成し、
【化４】
2013220997.tif 000026
（上記式中、Ｘは塩素原子または臭素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは炭素数１から１０のアルキル基を、Ｒ′は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（３）当該一般式（IV）で表される化合物をカップリングすることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物を合成し、
【化５】
2013220997.tif 000027
（上記式中、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を、Ｒ′は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（４）当該一般式（Ｖ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物を合成し、
（５）一般式（Ｉ）においてＲが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基である化合物を合成する場合には、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物をエステル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
下記の一般式（Ｉ）で表される、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸またはそのジエステルの製造方法であって、
【化１】
2013220997.tif 000028
（上記式中、Ｒは水素原子または置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（１）下記の一般式（II）で表される化合物
【化２】
2013220997.tif 000029
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。）
を、アンモニア水溶液中で加熱処理し、生成した２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をエステル化することにより、下記の一般式（III）で表される化合物を合成し、
【化３】
2013220997.tif 000030
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（２）当該一般式（III）で表される化合物をカップリングすることにより、一般式（Ｉ）においてＲが炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基である化合物を合成し、
（３）一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物を合成する場合には、一般式（Ｉ）においてＲが炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基である化合物を加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学工業製品や医薬品等の中間体化合物、金属錯体の配位子等として有用な６，６′−ジアミノ−２，２′ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸、そのジエステル及びそれらの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，２′−ビピリジル構造を有する化合物は、種々の化学工業製品や医薬品等を合成するための中間体化合物として、また、触媒や色素増感太陽電池用増感色素などに用いる金属錯体の配位子等として広く用いられており（特許文献１〜３）、当該構造におけるピリジン環にアミノ基や水酸基、カルボキシ基などの各種官能基を導入することにより、多くの特性の異なる２，２′−ビピリジン化合物が合成され、その特性に応じて利用されている（非特許文献１〜７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−２１７６３２
【特許文献２】特開２００９−０７０６４８
【特許文献３】特開２００１−２０３００５
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J．Org．Chem．2003，68，9019-9025
【非特許文献２】Organometallics 2007，26，702-712
【非特許文献３】Synthesis 2007，791-793
【非特許文献４】Phys．Chem．Chem．Phys．2011，13，6637-6648
【非特許文献５】J．Chem．Soc．Dalton Trans．1985，373-378
【非特許文献６】Ｉnorg．Syn．1998，32，181-186
【非特許文献７】J．Am．Chem．Soc．1993，115，6382-6390
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規な２，２′−ビピリジン化合物である６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸、そのジエステル及びそれらの合成方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ハロゲン化アリールのカップリング反応を用いて２，２′−ビピリジン骨格を合成する反応工程を含む一連の反応工程により、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのエステルを合成した。これらの化合物は、未だ合成例が報告されていない、新規物質である。
本発明者らは、また、上記の反応工程の内、合成中間体のアミノ基をアシル化して保護する工程を省いて、別種のカップリング反応を用いて２，２′−ビピリジン骨格を合成する反応工程を含む一連の反応工程により、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルを合成する方法をも見出した。当該方法によれば、より少ない反応工程により、より効率的且つ高収率で、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルを合成することができる。
【０００７】
本発明は、これらの知見に基づいて完成に至ったものであり、具体的には、以下の発明を提供するものである。
〈１〉下記の一般式（Ｉ）で表される、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸またはそのジエステル。
【化１】
2013220997.tif 000002
（上記式中、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
〈２〉下記の一般式（Ｉ）で表される、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸またはそのジエステルの製造方法であって、
【化１】
2013220997.tif 000003
（上記式中、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（１）下記の一般式（II）で表される化合物
【化２】
2013220997.tif 000004
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。）
をアンモニア水溶液中で加熱処理し、生成した２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をエステル化することにより、下記の一般式（III）で表される化合物を合成し、
【化３】
2013220997.tif 000005
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（２）当該一般式（III）で表される化合物を、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物を用いてアシルアミノ化することにより、下記の一般式（IV）で表される化合物を合成し、
【化４】
2013220997.tif 000006
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を、Ｒ′は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（３）当該一般式（IV）で表される化合物をカップリングすることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物を合成し、
【化５】
2013220997.tif 000007
（上記式中、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を、Ｒ′は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（４）当該一般式（Ｖ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物を合成し、
（５）一般式（Ｉ）においてＲが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基である化合物を合成する場合には、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物をエステル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
〈３〉下記の一般式（Ｉ）で表される、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸またはそのジエステルの製造方法であって、
【化１】
2013220997.tif 000008
（上記式中、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（１）下記の一般式（II）で表される化合物
【化２】
2013220997.tif 000009
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。）
を、アンモニア水溶液中で加熱処理し、生成した２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をエステル化することにより、下記の一般式（III）で表される化合物を合成し、
【化３】
2013220997.tif 000010
（上記式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（２）当該一般式（III）で表される化合物をカップリングすることにより、一般式（Ｉ）においてＲが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基である化合物を合成し、
（３）一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物を合成する場合には、一般式（Ｉ）においてＲが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基である化合物を、加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、新規化合物である６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルを提供することができる。また、本発明の製造方法により、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルを、効率的に且つ高収率で製造することができる。
本発明により新たに提供される６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルは、それぞれの６位と４位にアミノ基とカルボキシル基が１つずつ結合した２つのピリジン環が結合した、左右対称的な構造を有する化合物であり、また、それぞれのピリジン環に塩基性のアミノ基および酸性のカルボキシ基が結合するという特殊な構造を有しており、これを用いて、種々の工業製品、医薬品、金属錯体などの分野において、さらに新たな種々の有用な化合物が合成されることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１における、６，６′−ジアミノ−２，２′― ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸の合成過程を示した図である。
【図２】実施例２における、６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸の合成過程を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に、本発明を実施するための形態を詳細に説明する。
【００１１】
本発明の６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルは、下記一般式（Ｉ）で示され、それぞれの６位と４位にアミノ基とカルボキシル基が１つずつ結合した２つのピリジン環が結合した、左右対称的な構造を有する化合物であり、また、それぞれのピリジン環に塩基性のアミノ基および酸性のカルボキシ基が結合するという特殊な構造を有していることを特徴とする。
【化１】
2013220997.tif 000011
【００１２】
一般式（Ｉ）において、Ｒは水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。
また、前記一般式（Ｉ）で示される６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルにおいて、Ｒが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基などを、置換基を有してもよいアリール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、トリル基、エチルフェニル基などを挙げることが出来る。
【００１３】
前述の一般式（Ｉ）で示される６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルの代表的なものについて、具体的な構造式を示すと、下記の式（VI）、（VII）、（VIII）及び（IX）等で示される化合物が挙げられる。
【化６】
2013220997.tif 000012
【化７】
2013220997.tif 000013
【化８】
2013220997.tif 000014
【化９】
2013220997.tif 000015
【００１４】
一般式（Ｉ）で示される６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸およびそのジエステルは、一般式（II）で示される化合物を出発原料として一連の反応工程により合成される。
【化２】
2013220997.tif 000016
【００１５】
一般式（II）において、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を表す。
【００１６】
一般式（II）で示される化合物をアンモニア水溶液中で加熱処理し、生成した２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をエステル化することにより、一般式（III）で表される化合物が合成される。
【化３】
2013220997.tif 000017
【００１７】
一般式（III）において、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。
また、前記一般式（III）で示される化合物において、Ｒが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基などを、置換基を有してもよいアリール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、トリル基、エチルフェニル基などを挙げることが出来る。
【００１８】
アンモニア水溶液中での加熱処理は、反応を効率よく進めるため耐圧容器を用いて、密閉した状態で行うことが好ましい。
また、反応温度は、１００℃以上、好ましくは１５０〜２００℃の範囲で行われる。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の量によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００１９】
２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸のエステル化反応は、基質を溶媒を兼ねた大量のアルコール中に懸濁し、硫酸やパラトルエンスルホン酸などの酸存在下、還流することで行われる。
反応温度は、反応に用いるアルコールが還流する温度で行い。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の量によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００２０】
エステル化反応は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水縮合剤存在下、アルコールとの反応でも行われる。或いは反応系から蒸留により生成する水を絶えず除去する方法もある。
この場合用いる溶媒はエーテル、塩化メチレン、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。
反応温度は、用いる縮合剤などの特性によって異なるが、通常室温から溶媒の沸点近くの温度である。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の量によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００２１】
あるいは、２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をチオニルクロリド等の作用により酸クロリドに変換した後、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルコールとの反応によっても合成される。
あるいは、２−アミノ−６−ハロ−イソニコチン酸をピバリン酸クロリドなどの嵩高い酸クロリドと反応させ、混合酸無水物に変換した後、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルコールとの反応によっても合成される。
この場合用いる溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。
反応温度は、用いる反応剤などの特性によって異なるが、０℃から溶媒の沸点近くの温度である。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の量によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００２２】
一般式（III）で表される化合物を、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物を用いてアシルアミノ化することにより、一般式（IV）で表される化合物が合成される。
【化４】
2013220997.tif 000018
【００２３】
一般式（IV）において、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を、Ｒ′は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。
また、前記一般式（IV）で示される化合物において、ＲやＲ′が置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基などを、置換基を有してもよいアリール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、トリル基、エチルフェニル基などを挙げることが出来る。
【００２４】
アシルアミノ化反応は塩基の存在下、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物との反応により行われる。塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類やピリジン及びその関連化合物が挙げられ、また反応溶媒としては、前記のカルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、または塩基が兼ねる場合や、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、ジメチルホルムアミド、アセトアミドなどの酸アミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの非プロトン性溶媒を挙げることが出来る。
反応温度は、用いるアシル化剤の特性によって異なるが、通常室温以下で行われるが、場合によっては５０〜１００℃の範囲で加熱する場合がある。さらに反応時間は、反応温度や反応のスケールによって異なるが、通常６〜１２時間である。
【００２５】
一般式（IV）で表される化合物を２分子カップリングすることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物が合成される。
【化５】
2013220997.tif 000019
【００２６】
一般式（Ｖ）において、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を、Ｒ′は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。
また、前記一般式（Ｖ）で示される化合物において、ＲやＲ′が置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基などを、置換基を有してもよいアリール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、トリル基、エチルフェニル基などを挙げることが出来る。
【００２７】
カップリング反応は（IV）を反応活性な有機金属化合物に変換した後、これと当モル量の（IV）を、触媒存在下反応させることで行われる。
【００２８】
前記有機金属化合物としては、有機アルミニウム、有機リチウム、有機マグネシウム、有機スズ、有機亜鉛、有機ホウ素化合物等が挙げられる。
（IV）の有機金属化合物への変換は、適当な溶媒中において、相当する金属単体との反応或いは他の有機金属化合物との交換反応によって行われる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、ジメチルホルムアミド、アセトアミドなどの酸アミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの非プロトン性溶媒などを挙げることが出来る。
上記有機金属化合物への変換に於いて、有機ホウ素化合物の場合、触媒が必要であり、２価の酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどのパラジウム塩とホスフィンの混合物若しくはゼロ価のパラジウムのホスフィン錯体が好適である。
反応温度は、基質（IV）や用いる反応剤の特性、溶媒の種類によって異なり、０℃以下に冷却する場合から、溶媒の沸点近くまで加熱する場合があるが、一般的には−７８〜５０℃の範囲で行われる。さらに、反応時間は、反応温度や原料の種類により異なり、一概に定めることは出来ないが、通常２〜２４時間である。触媒を使用する場合、その量は前記一般式（IV）で示される化合物に対してモル量で０.５〜１０％、好ましくは２〜５％である。また、触媒の活性を保つために、脱水溶媒を使用し、窒素やアルゴンなどの不活性気体雰囲気下で反応を行うことが望ましい。
【００２９】
（IV）より得られた有機金属化合物は単離する場合もあるが、ほとんどの場合、単離せずにそのまま次の等モル量の（IV）とカップリングを行うことが出来る。
カップリング反応の触媒としては遷移金属塩とホスフィンの混合物、或いは低酸化状態の遷移金属−ホスフィン錯体を用いる。遷移金属としては鉄、ニッケル、銅、ルテニウム、パラジウム、ロジウム、イリジウム、白金等が挙げられるが、特にパラジウム或いはニッケルが好適である。
反応温度は、基質（IV）や用いる触媒の特性、溶媒の種類によって異なり、一般には室温から１５０℃、好ましくは６０〜１００℃の範囲で行われる。さらに、反応時間は、反応温度や原料の種類により異なり、一概に定めることは出来ないが、通常２〜２４時間である。触媒の量は前記一般式（IV）で示される化合物に対してモル量で０.５〜１０％、好ましくは２〜５％である。また、触媒の活性を保つために、脱水溶媒を使用し、窒素やアルゴンなどの不活性気体雰囲気下で反応を行うことが望ましい。
【００３０】
一般式（Ｖ）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物が合成される。
【化１】
2013220997.tif 000020
【００３１】
加水分解は塩基或いは酸の存在下、水と適当な溶媒の混合物に（Ｖ）を溶解して行われる。塩基としてはリチウム、ナトリウム、カリウムなどアルカリ金属の水酸化物やアルコキシド、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどのアミンなどが挙げられる。酸としては硫酸、塩酸などの鉱酸、酢酸、蟻酸などの有機カルボン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、酢酸、蟻酸などの有機カルボン酸類、ジメチルホルムアミド、アセトアミドなどの酸アミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの親水性溶媒などを挙げることが出来る。
反応温度は、基質（Ｖ）や反応剤の特性や量、溶媒の種類によって異なり、溶媒の沸点近くまで加熱する場合があるが、一般的には５０〜１００℃の範囲で行われる。さらに、反応時間は、反応温度や反応剤の特性や量により異なり、一概に定めることは出来ないが、通常６〜２４時間である。
【００３２】
一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物をエステル化することにより、一般式（Ｉ）において、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す化合物が合成される。
また、前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基などを、置換基を有してもよいアリール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、トリル基、エチルフェニル基などを挙げることが出来る。
【００３３】
一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物のエステル化反応は、基質を溶媒を兼ねた大量のアルコール中に懸濁し、硫酸やパラトルエンスルホン酸などの酸存在下、還流することで行われる。
反応温度は、反応に用いるアルコールが還流する温度で行い。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の量によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００３４】
一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物のエステル化反応は、またジシクヘキシルカーボジイミドなどの脱水縮合剤存在下、アルコールとの反応でも行われる。或いは反応系から蒸留により生成する水を絶えず除去する方法もある。
この場合用いる溶媒はエーテル、塩化メチレン、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。
反応温度は、用いる縮合剤などの特性によって異なるが、通常室温から溶媒の沸点近くの温度である。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の量によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００３５】
あるいは、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物をチオニルクロリド等の作用によりジカルボン酸クロリドに変換した後、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルコールとの反応によっても合成される。
あるいは、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物をピバリン酸クロリドなどの嵩高い酸クロリドと反応させ、混合酸無水物に変換した後、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アルコールとの反応によっても合成される。
この場合用いる溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。
反応温度は、用いる反応剤などの特性によって異なるが、０℃から溶媒の沸点近くの温度である。さらに反応時間は、反応温度や反応試薬の特性によって異なるが、通常６〜１８時間である。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸ジエステルは、また、一般式（III）で表される化合物を２分子カップリングすることにより合成される。
【化３】
2013220997.tif 000021
【００３７】
一般式（III）において、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を表す。
また、前記一般式（III）で示される化合物において、Ｒが置換基を有してもよい炭素数１から１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基などを、置換基を有してもよいアリール基の例としてはフェニル基、ナフチル基、トリル基、エチルフェニル基などを挙げることが出来る。
【００３８】
カップリング反応の反応剤としては遷移金属塩とホスフィンの混合物、或いは低酸化状態の遷移金属−ホスフィン錯体を用いる。遷移金属としては鉄、ニッケル、銅、ルテニウム、パラジウム、ロジウム、イリジウム、白金等が挙げられるが、特にニッケル或いはパラジウムが好適である。
反応温度は、基質（III）、用いる反応剤の特性や量、溶媒の種類によって異なり、一般には室温から１５０℃、好ましくは６０〜１００℃の範囲で行われる。さらに、反応時間は、反応温度や反応量により異なり、一概に定めることは出来ないが、通常２〜２４時間である。反応剤の量は一般式（III）で示される化合物に対して反応条件によって、等モル量が使用する場合と、触媒量使用する場合がある。触媒量の場合、その量は前記一般式（III）で示される化合物に対してモル量で０.５〜１０％であるが、等モル量使用する方が好ましい。また、触媒の活性を保つために、脱水溶媒を使用し、窒素やアルゴンなどの不活性気体雰囲気下で反応を行うことが望ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）で示される６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸ジエステルを加水分解することにより、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である化合物が合成される。
【００４０】
加水分解は塩基或いは酸の存在下、水と適当な溶媒の混合物に（Ｉ）を溶解して行われる。塩基としてはリチウム、ナトリウム、カリウムなどアルカリ金属の水酸化物やアルコキシド、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどのアミンなどが挙げられる。酸としては硫酸、塩酸などの鉱酸、酢酸、蟻酸などの有機カルボン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、酢酸、蟻酸などの有機カルボン酸類、ジメチルホルムアミド、アセトアミドなどの酸アミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの親水性溶媒などを挙げることが出来る。
反応温度は、基質（Ｉ）、酸或いはアルカリの種類や量、溶媒の種類によって異なり、溶媒の沸点近くまで加熱する場合があるが、一般的には５０〜１００℃の範囲で行われる。さらに、反応時間は、反応温度や反応量により異なり、一概に定めることは出来ないが、通常６〜２４時間である。
【００４１】
次に本発明の具体例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
実施例１．
（１）２，６−ジブロモイソニコチン酸
２，６−ジブロモイソニコチン酸は、文献Synthesis，2000，1138−1142に従って、シトラジン酸から合成したものを用いた。
（２）２−アミノ−６−ブロモイソニコチン酸  エチルエステルの合成
容積５０ｍｌの小型オートクレーブに２，６−ジブロモイソニコチン酸８２０ｍｇ（２.９２ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水５ｍｌをいれ、１７５℃で８時間加熱攪拌する。冷却後、反応溶液及び容器内部を洗浄した１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを合わせて、８０℃の湯浴上でアンモニアを除く。この段階で沈殿の生成が見られたら、ろ過により取り除く。溶液を３Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ４）にした後、冷蔵庫に一昼夜静置する。生成した沈殿をろ過し、水洗した後乾燥する。得られた粗２−アミノ−６−ブロモイソニコチン酸５６５ｍｇをエタノール３０ｍｌに溶かす。これに濃硫酸０.３ｍｌを加えて１２時間加熱還流する。反応終了後、エタノールを除去し、残渣に５０ｍｌの氷水を加え、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和する。沈殿する白色固体を塩化メチレンで抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを除いて得られた目的生成物は短いアルミナのカラムを通し、エタノールからの再結晶化によって精製する。収量５００ｍｇ（２.０４ｍｍｏｌ）、収率６９.９％
1H NMR (CDCl3)：δ7.34(1H，d，J = 0.8Hz)；7.00(1H，d，J = 0.8Hz)；4.80(2H，s)；4.37(2H，q，J = 7.2Hz)；1.39(3H，t，J = 7.2Hz)
MS(ESＩMS)：m/z：245.0，247.0(M+H)+；MW：244(100%)，246(97%) calcd．for C8H9BrN2O2
（３）２−アセチルアミノ−６−ブロモイソニコチン酸  エチルエステルの合成
２−アミノ−６−ブロモイソニコチン酸  エチルエステル４６５mg（１.９０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン１０ｍｌに溶かす。これに０℃でアセチルクロリド０.２ｍｌを加え、室温で一昼夜攪拌する。反応溶液に水２０ｍｌを加えた後、飽和重曹水溶液で塩基性にする。生成した沈殿をろ過、水洗し、デシケーターで乾燥する。得られた目的生成物はエタノールからの再結晶化によって精製する。収量４２０ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）、収率７６.８％
1H NMR (CDCl3)：δ8.65(1H，s )；7.98(1H，s)；7.76(1H，d，J = 1.2Hz)；4.41(2H，q，J = 7.2Hz)；2.22(3H，s)；1.40(3H，t，J = 6.8Hz))
MS(ESＩMS)：m/z：287.0，289.0(M+H)+，308.9，310.9(M+Na)+，594.9，596.9，598.9(2M+Na)+；MW：286(100%)，288(97%) calcd．for C10H11BrN2O3
（４）６，６′−ジ（アセチルアミノ）−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸  ジエチルエステルの合成
２−アセチルアミノ−６−ブロモイソニコチン酸  エチルエステル２４４ｍｇ（０.８５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１０８ｍｇ（０.４２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１６ｍｇ（０.０１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ホス）３２ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム３５２ｍｇ（２.５５０ｍｍｏｌ）をジオキサン４ｍｌに懸濁する。この懸濁液をアルゴン雰囲気下８５℃で２０時間加熱攪拌する。反応終了後、反応溶液に塩化メチレン２０ｍｌを加え、ろ過する。ろ液は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。一旦すべての溶媒を除去し、残渣の褐色固体に塩化メチレン２０ｍｌを加える。塩化メチレンに不溶の薄いクリーム色の粉末をろ過し、少量の塩化メチレンで数回洗浄した後、デシケーターで乾燥する。収量８７.４ｍｇ（０.２１１ｍｍｏｌ）、収率４９.７％
1H NMR (DMSO)：δ10.90(2H，s)；8.67(2H，s)；8.51(4H，d，J = 1.2Hz)；4.41(4H，q，J = 7.2Hz)；2.18(6H，s)；1.36(6H，t，J = 7.2Hz)
MS(ESＩMS)：m/z：413.3(M-H)-，827.6(2M-H)-；MW：414 calcd．for C20H22N4O6
（５）６，６′−アミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸の合成
６，６′−ジ（アセチルアミノ）−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸  ジエチルエステル１３６ｍｇ（０.３２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物６１ｍｇ（１.４４８ｍｍｏｌ）を、エタノールと水４：１の混合溶媒４０ｍｌに加える。これを１８時間還流する。反応終了後、溶媒を大部分除去し、残渣に水３０ｍｌを加える。不溶成分があればろ過し、ろ液を３Ｍ塩酸にて弱酸性（ｐＨ６）にする。析出した沈殿をろ過し、水及びエーテルで洗浄後、デシケーターで減圧乾燥する。収量８７.４ｍｇ（０.３１８ｍｍｏｌ）、収率９６.６％
1H NMR (NaOD-D2O)：δ7.61(2H，d，J = 1.2Hz)；7.06(2H，d，J = 1.2Hz)
MS(ESＩMS)：m/z：136.0(M-2H/2)-，273.1(M-H)-，295.1(M-2H+Na)-；MW：274 calcd．for C12H10N4O4
（６）６，６′−アミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸  ジメチルエステルの合成
６，６′−アミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸６０.０ｍｇ（０.２１９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌにけん濁する。これに濃硫酸０．３ｍｌを加えて１２時間加熱還流する。不溶物をろ過し、ろ液のメタノールを除く。残渣に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶の固体をろ過し、水およびエーテルで洗浄後乾燥する。収量３２.０ｍｇ（０.１０６ｍｍｏｌ）、収率４８．４％
1H NMR (DMSO)：δ7.91(2H，d，J = 1.2Hz)；7.02(2H，d，J = 1.2Hz)；6.48(4H，s)；3.88(6H，s)
【００４３】
実施例２．
（１）２−アミノ−６−クロロイソニコチン酸  エチルエステルの合成
容積５０ｍｌの小型オートクレーブに２，６−ジクロロイソニコチン酸（東京化成製）１.０８ｇ（５.６３ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水７ｍｌをいれ、１８０℃で８時間加熱攪拌する。冷却後、反応溶液及び容器内部を洗浄した１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを合わせて、８０℃の湯浴上でアンモニアを除く（約１時間）。この段階で沈殿の生成が見られたら、ろ過により取り除く。溶液を３Ｍ塩酸で酸性（ｐＨ４）にした後、冷蔵庫に一昼夜静置する。生成した沈殿をろ過し、水洗した後乾燥する。得られた粗２−アミノ−６−クロロイソニコチン酸９００ｍｇをエタノール１００ｍｌに溶かす。これに濃硫酸０.７５ｍｌを加えて８時間加熱還流する。反応終了後、エタノールを除去し、残渣に１００ｍｌの氷水を加え、６Ｍ或いは１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和する。沈殿する白色固体を塩化メチレンで抽出し、抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを除いて得られた目的生成物はエタノールからの再結晶化によって精製する。収量８５１ｍｇ（４.２４ｍｍｏｌ）、収率７５.３％
1H NMR (CDCl3)：δ7.18(1H，d，J = 1.0Hz)；6.96(1H，d，J = 1.0Hz)；4.77(2H，s)；4.37(2H，q，J = 7.2Hz)；1.39(3H，t，J = 7.2Hz)
MS(ESＩMS)：m/z：201.0(M+H)+，242.3(M+CH3CN+H)+；MW：200 calcd．for C8H9ClN2O2
（２）６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸  ジエチルエステルの合成
塩化ニッケル・６水和物２３８ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）、亜鉛粉７８．５ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.０５ｇ（４.００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌ中に懸濁する。この懸濁液をアルゴン雰囲気下５０℃で１時間攪拌する。これに２−アミノ−６−クロロイソニコチン酸  エチルエステル２００ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解したものを加え、アルゴン雰囲気下６０℃で２０時間加熱攪拌する。反応終了後、反応溶液に１０％アンモニア水１０ｍｌを加え、しばらく攪拌した後、生成物を塩化メチレンで数回抽出する。抽出液はさらに１０％アンモニア水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥する。一旦すべての溶媒を除去し、残渣の褐色固体に塩化メチレン２０ｍｌを加える。塩化メチレンに不溶の薄いクリーム色の粉末をろ過し、少量の塩化メチレンで数回洗浄した後、デシケーターで乾燥する。収量１０５ｍｇ（０.３１８ｍｍｏｌ）、収率６３.６％
1H NMR (DMSO)：δ7.89(2H，d，J = 1.3Hz)；7.02(2H，d，J = 1.3Hz)；6.44(4H，s)；4.34(4H，q，J = 7.1Hz)；1.33(6H，t，J = 7.1Hz)
MS(ESＩMS)：m/z：331.1(M+H)+，661.1(2M+H)+；MW：330 calcd．for C16H18N4O4
（３）６，６′−アミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸の合成
６，６′−ジアミノ−２，２′−ビピリジン−４，４′−ジカルボン酸  ジエチルエステル８３．８ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物４２.６ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を、エタノールと水４：１の混合溶媒２５ｍｌに加える。これを１８時間還流する。反応終了後、溶媒を大部分除去し、残渣に水５０ｍｌを加える。不溶成分があればろ過し、ろ液を３Ｍ塩酸にて弱酸性（ｐＨ６）にする。析出した沈殿をろ過し、水及びエーテルで洗浄後、デシケーターで減圧乾燥する。収量６８.４ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）、収率９８.４％
1H NMR (NaOD-D2O)：δ7.61(2H，d，J = 1.2Hz)；7.06(2H，d，J = 1.2Hz)
MS(ESＩMS)：m/z：136.0(M-2H/2)-，273.1(M-H)-，295.1(M-2H+Na)-；MW：274 calcd．for C12H10N4O4
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の化合物は、種々の化学工業製品や医薬品等を合成するための中間体化合物として、また、触媒や色素増感太陽電池用増感色素などの新エネルギー分野等において用いる金属錯体の配位子等としての利用が期待される。
【図１】
2013220997.tif 000032
【図２】
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