(57)【要約】【課題】高い粉体物性（流動性、充填性）と溶出性を併せ持つ医薬品の原末及びその製造方法を提供する。【解決手段】  液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物と添加剤の微粒子を、乾式複合化処理によって、核粒子の表面に分散させて固定した医薬品の原末である。このように構成された医薬品の原末に含まれる個々の薬物の微粒子（子粒子）は、サブミクロンサイズ乃至ナノサイズに粉砕されているから、溶解性や溶出速度が向上すると共に、子粒子は核粒子に結合しているから、薬効成分（薬物）の凝集を効果的に防止することができる。【選択図】図２
2013155124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子を、前記薬物の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の表面に、乾式複合化処理によって分散させて固定したことを特徴とする、医薬品の原末。
【請求項２】
液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子と、前記液化不活性ガス中で前記薬物と共粉砕された添加剤の微粒子とを、前記薬物の微粒子及び前記添加剤の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の表面に、乾式複合化処理によって分散させて固定したことを特徴とする、医薬品の原末。
【請求項３】
液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子と、前記薬物の微粒子とは別途に生成された添加剤の微粒子とを、前記薬物の微粒子及び前記添加剤の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の表面に、乾式複合化処理によって分散させて固定したことを特徴とする、医薬品の原末。
【請求項４】
請求項１乃至３に記載の医薬品の原末において、前記薬物は難容性薬物であることを特徴とする、前記医薬品の原末。
【請求項５】
請求項１乃至４のうちのいずれか一項に記載の医薬品の原末において、前記核粒子は、コーンスターチ等の各種スターチ、乳糖等の糖類、又は、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールによって形成されていることを特徴とする、前記医薬品の原末。
【請求項６】
請求項２、４又は５に記載の医薬品の原末において、前記添加剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤であることを特徴とする、前記医薬品の原末。
【請求項７】
請求項３、４又は５に記載の医薬品の原末において、前記添加剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤又はアエロジル等の親水性微粒子であることを特徴とする、前記医薬品の原末。
【請求項８】
液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズの微粒子に媒体粉砕された薬物の粉粒体と、前記薬物の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の原末とを、乾式複合化処理することにより、前記核粒子の原末から前記核粒子を生成すると共に、前記薬物の微粒子を前記核粒子の表面に分散させて固定することを特徴とする、医薬品の原末の製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の製造方法において、前記薬物の微粒子と前記核粒子の原末の乾式複合化処理系に添加剤を付加し、前記核粒子の表面に前記薬物の微粒子と前記添加剤の微粒子を分散させて固定することを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の製造方法において、前記製造方法は、
前記液化不活性ガスからなる分散媒体に前記薬物と粉砕用ビーズを加えて懸濁液を生成し、前記懸濁液を超低温媒体粉砕装置によって攪拌することにより、前記薬物を粉砕して前記薬物の微粒子を含む粉粒体を生成する工程と、
前記薬物の微粒子と前記核粒子の原末を精密微細混合装置によって乾式複合化処理し、前記核粒子の原末から前記核粒子を生成すると共に、前記薬物の微粒子を前記核粒子の表面に分散させて固定する工程と、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の製造方法において、前記懸濁液に添加剤を混合し、前記懸濁液を超低温媒体粉砕装置によって攪拌することにより、前記薬物と前記添加剤を共粉砕することを特徴とする、医薬品紛体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い粉体物性（流動性、充填性）と溶出性を併せ持つ医薬品の原末及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品が所期の薬効を発揮するためには、所定量の医薬品に所定量の薬物が含まれている必要があると共に、薬物が医薬品全体に均一に分散している必要がある。所定量の医薬品中に所定量の薬物を均一に分散させるためには、医薬品の原末を構成する粉粒体の流動性や充填性を向上させる必要がある。また、医薬品が所期の薬効を発揮するためには、薬効を生じる薬物の溶解性を向上させ、必要に応じて、その溶出速度を制御しなければならない。このためには、医薬品の原末を構成する粉粒体の溶出性を向上させる必要がある。
【０００３】
特開２００９−１１４１４８号公報は、平均粒子径１００μｍ未満の核粒子にコーティング剤及び薬物を被覆してなる平均粒子径１００μｍ以下の微粒子乾式コーティング製剤であって、この薬物が結晶構造からなることを特徴とする微粒子乾式コーティング製剤及びその製造方法を開示する。
【０００４】
特開２００７−１４４４０３号公報は、乾式複合化装置により、酸化亜鉛（ＺｎＯ）粒子表面にそれよりも小径の酸化チタン（ＴｉＯ２）粒子を被覆してとしてなる、複合型粒子状光触媒及びその製造方法並びにそれを用いたコーティング剤、光触媒活性部材を開示する。
【０００５】
粉体工学会誌第４８号（２０１１年）第９号に掲載された研究論文「メカノフュージョン処理による粒子表面物性変化の評価」には、乾式粒子コーティング技術の一つであるメカノフュージョン（ＭＦ）処理によって低成形性で難溶性のモデル医薬品としてのメフェナム酸（ＭＡ）を核粒子とし、この核粒子の表面に無機物のベントナイト（ＢＮ）と合成ケイ酸アルミニウム（ＳＡＳ）をコーティング剤として、複合粒子を生成し、この複合粒子からなる粉粒体の成形性、崩壊性、溶出性についての評価が記載されている。また、製剤機械技術研究会誌第７４号  Ｖｏｌ．２０  Ｎｏ．３（２０１１）に掲載された研究論文「ＯＤ錠製造のための乾式粒子複合化技術」には、乾式粒子複合化装置によって、ＯＤ錠の賦形剤として用いられ、しばしば打錠障害を起こすマンニトール顆粒に、滑沢剤の一種であるステアリン酸マグネシウム粒子を固定化処理して、複合粒子を生成し、この複合粒子からなる粉粒体の流動性、充填性、打錠特性についての評価が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９−１１４１４８号公報
【特許文献２】特開２００７−１４４４０３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】研究論文、藤永  真由美、吉橋  泰生、米持  悦生、寺田  勝英  共著、「メカノフュージョン処理による粒子表面物性変化の評価」、粉体工学会誌第４８巻（２０１１年）第９号
【非特許文献２】研究論文、井上  義之著、「ＯＤ錠製造のための乾式粒子複合化技術」、製剤機械技術研究会誌第７４号  Ｖｏｌ．２０  Ｎｏ．３（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、高い粉体物性（流動性、充填性）と溶出性を併せ持つ医薬品の原末及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の医薬品の原末は、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子を、この薬物の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の表面に、乾式複合化処理によって分散させて固定したことを特徴とする。核粒子（母粒子）に乾式複合化（乾式表面コーティング、オーダード・ミクスチャー）された薬物の微粒子（子粒子）は、例えば、液体窒素（ＬＮ２）等の液化不活性ガスを分散媒体とジルコニア・ビーズやドライアイス・ビーズ等の粉砕用ビーズを使用して、超低温媒体粉砕装置（超低温媒体用ビーズミル等）によってサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕されているから、難溶性薬物を子粒子とすれば、難溶性医薬品の溶出性を向上させることができる。核粒子は、例えば、コーンスターチ等の各種スターチ、乳糖等の糖類、又は、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールによって形成することができる。このように構成された医薬品の原末に含まれる個々の薬物の微粒子（子粒子）は、サブミクロンサイズ乃至ナノサイズに粉砕されているから、溶解性や溶出速度が向上すると共に、子粒子は核粒子に結合しているから、薬効成分（薬物）の凝集を効果的に防止することができる。これにより、本発明によれば、医薬品の原末の溶出性を格段に向上させることができるから、例えば、フェニトインやイブプロフェン等の難溶性薬物を子粒子とすれば、難溶性薬物の溶解性や溶出速度を向上させることができる。
【００１０】
本発明の医薬品の原末は、また、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子と、この液化不活性ガス中で前述の薬物と共粉砕された添加剤の微粒子とを、これらの薬物の微粒子及び添加剤の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の表面に、乾式複合化処理によって分散させて固定したことを特徴とする。液化不活性ガス中で薬物と共粉砕される添加剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤を使用することができる。
本発明の医薬品の原末は、また、添加剤を液化不活性ガス中で薬物と共粉砕する代わりに、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子と、この薬物の微粒子とは別途に生成された添加剤の微粒子とを、これらの薬物の微粒子及び添加剤の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の表面に、乾式複合化処理によって分散させて固定したことを特徴とする。ここで、薬物の微粒子とは別途に生成される添加剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤又はアエロジル等の親水性微粒子を使用することができる。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はワックス質で、母粒子表面に対する子粒子の固定化を推進すると共に、複合粒子表面の水濡れ性（親水性）を向上させる。
これらの添加剤は、個々の複合粒子の表面の潤滑性や親水性を向上させることに加え、核粒子への固定化により医薬品の原末に高い粉体物性（流動性、充填性）を付与することができる。
したがって、本発明によれば、高い粉体物性（流動性、充填性）と溶出性を併せ持つ医薬品の原末を提供することができる。
【００１１】
本発明の医薬品の原末の製造方法は、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズの微粒子に媒体粉砕された薬物の粉粒体と、この薬物の微粒子と結合して複合粒子を構成する核粒子の原末とを、乾式複合化処理することにより、この核粒子の原末から核粒子を生成すると共に、前述の薬物の微粒子をこの核粒子の表面に分散させて固定することを特徴とする。薬物は、乾式複合化処理される前に、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズの微粒子に媒体粉砕されているから、所望のサイズの薬物の微粒子を複合粒子の表面に確実に分散させ、固定することができる。
本発明によれば、また、前述の医薬品の原末の製造方法において、薬物の微粒子と核粒子の原末を乾式複合化処理するときに、この乾式複合化処理系に添加剤を付加し、核粒子の表面に薬物の微粒子と添加剤の微粒子を分散させて固定することができる。ここで付加される添加剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤を使用することができる。この医薬品の原末の製造方法によれば、液化不活性ガス中で媒体粉砕されることが適当でない材料を添加剤として使用することができる。
【００１２】
本発明の医薬品の原末の製造方法は、また、液化不活性ガスからなる分散媒体に薬物と粉砕用ビーズを加えて懸濁液を生成し、この懸濁液を超低温媒体粉砕装置によって攪拌することにより、薬物を粉砕して薬物の微粒子を含む粉粒体を生成する工程と、これらの薬物の微粒子と核粒子の原末を精密微細混合装置によって乾式複合化処理し、核粒子の原末から核粒子を生成すると共に、薬物の微粒子を核粒子の表面に分散させて固定する工程を含むことを特徴とする。更に、この懸濁液に添加剤を混合し、懸濁液を超低温媒体粉砕装置によって攪拌することにより、薬剤と添加剤を共粉砕することもできる。
【００１３】
本発明では、被粉砕原料（薬物）および添加剤を、液体窒素などの液化不活性ガス中でジルコニア・ビーズ等の粉砕材によって個別粉砕あるいは共粉砕し、粉砕材を除去し、液化不活性ガスを蒸発させることができる。これにより、サブミクロン領域乃至ナノ領域への微粉砕を実現することができるとともに、被粉砕物質と添加剤とが均一に混合された混合物を得ることができる。粉砕材としては、好ましくは、ジルコニア、メノウ、石英、チタニア、タングステンカーバイト、窒化ケイ素、アルミナ、ステンレス鋼、ソーダガラス、低ソーダガラス、ソーダレスガラス、高比重ガラス、又は、ドライアイス（二酸化炭素、亜酸化窒素）などのビーズである。ビーズの粒径は、好ましくは、０．０３乃至２５ｍｍの範囲であり、より好ましくは、０．０３乃至２ｍｍの範囲である。上記液化不活性ガスは、液体窒素、液体ヘリウム、液体ネオン、液体アルゴン、液体クリプトン、液体キセノンなどである。添加剤は、乳糖を始めとする医薬品用水溶性添加剤あるいは分散促進剤である。
【００１４】
本発明では、また、液化不活性ガスを分散媒体として被粉砕原料（薬物）と粒状ドライアイスの懸濁液を生成し、この懸濁液を粉砕機で撹拌することにより、懸濁液中で被粉砕原料を微粉化することができる。ここで、被粉砕原料の微粉化とは、被粉砕原料の粉砕と分散のいずれか一方又は双方を意味する。従来の粉砕用のビーズに代えて、粒状ドライアイスを使用することにより、粉砕機の粉砕容器の内壁や回転軸等が従来のビーズの衝突によって摩耗し、それらの材料粉が懸濁液に混入することや、従来のビーズ同士が衝突して、ビーズが摩耗し、ビーズの材料粉が懸濁液に混入することを防止することができる。また、懸濁液中で被粉砕原料を微粉化する間に、粒状ドライアイスの粒径が摩耗等によって徐々に減少すると、粒径の小さいビーズに交換して微粉化を促進していたのと同様の作用を生じ、被粉砕原料はより微細な粉末に微粉化される。
【００１５】
本発明によれば、超低温下での物質の低温脆性と粒子細部まで浸透した分散媒の凝集障壁効果により、サブミクロン領域乃至ナノ領域に微粉砕された薬物の微粒子を、乾式複合化処理によって、核粒子の表面に分散させて固定したため、溶出性に優れた薬物を含有し、かつ、粉体物性（流動性、充填性）に優れた粉粒体からなる、医薬品の原末を提供することができる。また、本発明によれば、低融点の物質や水に溶けやすい薬物を微粉砕し、核粒子に複合化することができる。
【００１６】
本発明のその他の特徴及び作用効果は、以下の実施例の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、乾式複合化処理前のコーンスターチ原末粒子の外観を５０００倍に拡大した図面代用の電子顕微鏡写真である。
【図２】図２は、フェニトインとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共粉砕品（Ｌｏｔ１００９０２）と、コーンスターチ原末とを、精密微細混合装置（ホソカワミクロン株式会社製ノビルタＮＯＢ―ＭＩＮＩ）で、１０分間、乾式複合化処理することによって生成された粉末粒子の外観を、４０００倍に拡大した図面代用の電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（１）液化不活性ガスからなる分散媒体に薬物と添加剤と粉砕用ビーズを加えて懸濁液を生成し、この懸濁液を超低温媒体粉砕装置によって攪拌することにより、前記薬物と前記添加剤を共粉砕し、前記薬物と前記添加剤のナノサイズの微粒子を生成し、前記分散媒体を蒸発させて前記薬物の微粒子と前記添加剤の微粒子を含む粉粒体を生成する工程と、（２）前記薬物の微粒子と、前記添加剤の微粒子と、前記薬物の微粒子と前記添加剤の微粒子とに結合して複合粒子を構成する核粒子の原末とを、精密微細混合装置によって乾式複合化処理し、前記核粒子の原末から前記核粒子を生成すると共に、前記薬物の微粒子と前記添加剤の微粒子を前記核粒子の表面に分散させて固定する工程とに沿って、本発明の実施例を説明する。
【実施例】
【００１９】
本実施例に使用される薬物、添加剤及び核粒子の原末は次のとおりである。
1．薬物
フェニトイン(phenytoin)
製品名称：和光特級
製造元：和光純薬工業株式会社
２．添加剤
ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)
製品名称：マグロコール６０００（フンマツ）
製造元：三洋化成工業株式会社
３．核粒子
コーンスターチ(cornstarch)
製品名称：局方コーンスターチ
製造元：日本コーンスターチ株式会社
【００２０】
本実施例では、上記薬物と添加剤は次の粉砕条件で共粉砕された。
１．粉砕装置
縦型媒体撹拌ミル：２．０リットルのベッセル容量を有し、直径９５ｍｍ、厚さ１０ｍｍの円盤を４枚備えた標準ディスクを備える。
２．分散媒体
液体窒素（ＬＮ２）
３．標準ディスクの周速  ４．６ｍ／ｓ
４．粉砕時間  ３０分
５．粉砕材の種類及び使用量
ジルコニア製ビーズを２００ｃｃ使用した。
６．被粉砕材料
（１）Ｌｏｔ１００９０１
フェニトイン４８gとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１２gの共粉砕
（フェニトインとポリエチレングリコールの重量比率  ４：１）
（２）Ｌｏｔ１００９０２
フェニトイン３０gとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３０gの共粉砕
（フェニトインとポリエチレングリコールの重量比率  １：１）
（３）Ｌｏｔ１００９０３
フェニトイン６４gの単独粉砕
【００２１】
前述の粉砕条件で、Ｌｏｔ１００９０１、Ｌｏｔ１００９０２、Ｌｏｔ１００９０３を粉砕処理した後、各Ｌｏｔの粒度分布を測定した。この測定結果を表１に示す。表１には、コーンスターチ原末とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末の粒度測定結果を併記する。これらの粒度測定は、セイシン企業製レーザー回析散乱式粒度分布装置ＬＭＳ―３０によって行った。
【００２２】
【表１】
2013155124.tif 000003
【００２３】
次に、核粒子を構成するコーンスターチと、前述の条件で微粉砕されたＬｏｔ１００９０１、Ｌｏｔ１００９０２、Ｌｏｔ１００９０３を使用して、表２の複合化材料（Ｌｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―１乃至Ｒ―５）について、乾式複合化処理を行った。この乾式複合化処理を行うに際し、コーンスターチとＬｏｔ１００９０３に加えて、ポリエチレングリコール原末を添加したＬｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―６を作成して乾式複合化処理し、その結果を得た。
【００２４】
Ｌｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―１乃至Ｒ―６の乾式複合化処理は、次の処理条件で行った。
１．精密微細混合装置
ホソカワミクロン株式会社製ノビルタＮＯＢ―ＭＩＮＩ
２．複合化回転数（混合速度）
２０００ｒｐｍ乃至６０００ｒｐｍ
３．混合化時間  １０分乃至２０分
４．被複合化材料の量
（１）コーンスターチ  １１．７ｇ
（２）Ｌｏｔ１００９０１  １．６３ｇ
（３）Ｌｏｔ１００９０２  ２．６ｇ
（４）Ｌｏｔ１００９０３  １．３ｇ又は２．６ｇ
（５）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末  １．３ｇ
【００２５】
【表２】
2013155124.tif 000004
【００２６】
Ｌｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―１乃至Ｒ―６を乾式複合化処理して得た複合化品の粒度分布を表３に示す。表３から、Ｒ―２、Ｒ―４乃至Ｒ―６は、コーンスターチからなる核粒子（母粒子）がフェニトイン及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の微粉末（子粒子）によって被覆された結果、コーンスターチ原末とほぼ同様の粒度分布を示すことが分かる。薬物の粉砕微粒子は付着・凝集性が大きく、粉体としてのハンドリング性は良好ではないが、核粒子に被覆され粒子径が大きくなったことにより、粉体二次物性（流動性・充填性）が被覆前と比較して大幅に改善されていることが容易に推測できる。すなわち、Ｌｏｔ  Ｎｏ．Ｒ―２、Ｒ―４乃至Ｒ―６では、分散性と溶出性が良好で、かつ、粉体物性が良好な複合化粒子を得ることができた。Ｒ―２、Ｒ―４乃至Ｒ―６の複合化回転数は２０００乃至３０００ｒｐｍであるのに対し、Ｒ―１とＲ―３の複合化回転数は６０００ｒｐｍであり、極めて高速である。なお、Ｌｏｔ  Ｎｏ．Ｒ−４において、複合化回転数（ｒｐｍ）が２０００→３０００と記載され、混合化時間（ｍｉｎ）が５＋５と記載されているのは、先ず、複合化回転数２０００ｒｐｍで５分間回転させ、次いで、複合化回転数を２０００ｒｐｍから３０００ｒｐｍに増加させて、更に５分間回転させたことを意味する。
【００２７】
【表３】
2013155124.tif 000005
【００２８】
表４及び表５に、Ｌｏｔ１００９０１、Ｌｏｔ１００９０２、Ｌｏｔ１００９０３、Ｌｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―１乃至Ｒ―６、コーンスターチ原末、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末の粒度測定結果を示す。この粒度測定は、セイシン企業製レーザー回析散乱式粒度分布装置ＬＭＳ―３０を使用して行った。表４及び表５中、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０は、累積粒度分布曲線におけるそれぞれ１０％、５０％、９０％粒子径を意味する。
【００２９】
【表４】
2013155124.tif 000006
【００３０】
【表５】
2013155124.tif 000007
【００３１】
乾式複合化処理によって得られた粉粒体Ｌｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―１乃至Ｒ―６についての溶出試験結果を表６及び表７に示す。この溶出試験は、株式会社富山産業製溶出試験機ＮＴＲ―３０００を使用してパドル法によって行った。この溶出試験条件は次のとおりである。
１．パドル回転数  ５０ｒｐｍ
２．試料量  １０ｍｇ
３．温度  ３６．５℃乃至３７．５℃
４．採取量  １ｍＬ
５．溶液
（１）第１液  日本薬局方第１液（ｐＨ  １．２）
（２）第２液  日本薬局方第２液（ｐＨ  ６．８）
【００３２】
【表６】
2013155124.tif 000008
【００３３】
【表７】
2013155124.tif 000009
【００３４】
表２に示した複合化条件と表６及び表７の溶出試験結果から、本発明の医薬品の原末の溶出性に影響を及ぼすと思われる次の因子について、若干の考察を付記する。
１．複合化回転数について
Ｒ―１（６０００ｒｐｍ）とＲ―２（２０００ｒｐｍ）を比較すると、本発明の医薬品の原末の溶出性は、低速度の方が良好な結果を得た。この結果は複合化温度に依存すると思われる。
２．複合化温度について
Ｒ―１（４４．０℃）とＲ―３（５４．８℃）を比較すると、本発明の医薬品の原末の溶出性は、低温度の方が良好な結果を得た。この結果は複合化回転数と複合化時間に依存すると思われる。
３．複合化時間について
Ｒ―３（２０分）とその他のロット（１０分）を比較すると、本発明の医薬品の原末の溶出性は、短時間（１０分）の方が良好な結果を得た。ただし、この結果は複合化温度に依存すると考えられる。
４．ＰＥＧ添加の有無について
Ｒ―２（ＰＥＧ無添加）とＲ―４（ＰＥＧ添加）を比較すると、本発明の医薬品の原末の溶出性は、ＰＥＧを添加した方が良好な結果を得た。この結果、ＰＥＧの添加により複合化粒子の表面の親水性が増加したためと思われる（ＰＥＧの水溶性能効果）。
５．ＰＥＧ粉砕処理の有無について
Ｒ―４（粉砕処理品）とＲ―６（非粉砕処理品）を比較すると、本発明の医薬品の原末の溶出性は、粉砕処理品の方が良好な結果を得た。この結果は、粉砕された微粒子によって表面積が増加したためと思われる。
６．ＰＥＧ含有比率について
Ｒ―４（１：１）とＲ―５（４：１）を比較すると、本発明の医薬品の原末の溶出性は、フェニトインとＰＥＧが１：１の含有比率の方が良好な結果を得た。この結果は、ＰＥＧの水溶性能効果が相対的に増大したためと思われる。
【００３５】
表８は、（１）フェニトイン原末の単独粉砕品（Ｌｏｔ１００９０３に相当する。）、（２）フェニトインとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共粉砕品（フェニトインとポリエチレングリコールの重量比率  １：１のもの）（Ｌｏｔ１００９０２に相当する。）、及び、（３）ノビルタ処理品（Ｌｏｔ  Ｎｏ．  Ｒ―４に相当する。）の流動性を評価するため、流動性を評価するための基準である粉体特性値として、安息角と、ゆるみかさ密度を計測した結果を示す。
安息角が大きい程、粉体の流動性は低く、逆に、安息角が小さい程、粉体の流動性は良いと評価される。表８の安息角の測定は注入法で行った。表８に示すように、いずれも３回の平均値として、ノビルタ処理品の安息角は５５．６２°であるのに対し、フェニトイン原末の単独粉砕品の安息角は５９．８９°であり、また、フェニトインとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共粉砕品の安息角は６０．６２°であるから、ノビルタによって乾式複合化処理することによって流動性の改善が認められる。
また、粉体特性値としての充填性を評価するため、ゆるめかさ密度を測定した。かさ密度が大きいと粉体の流動性は良好であり、逆に、かさ密度が小さいと粉体の流動性が低いと評価される。表８に示すように、いずれも３回の平均値として、ノビルタ処理品のかさ密度は０．３６６（ｇ／ｍＬ）であるのに対し、フェニトイン原末の単独粉砕品のかさ密度は０．１４８（ｇ／ｍＬ）であり、また、フェニトインとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共粉砕品のかさ密度は０．２３７（ｇ／ｍＬ）であるから、ノビルタによって乾式複合化処理することによって流動性の改善が認められる。
【００３６】
【表８】
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【００３７】
図１及び２に、乾式複合化処理前のコーンスターチ原末粒子の外観と、フェニトインとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共粉砕品（Ｌｏｔ１００９０２）と、コーンスターチ原末とを、精密微細混合装置（ホソカワミクロン株式会社製ノビルタＮＯＢ―ＭＩＮＩ）で、１０分間、乾式複合化処理することによって生成された粉末粒子の外観を示す。これらの写真から、乾式複合化処理によって、コーンスターチからなる核粒子の表面にフェニトインとＰＥＧの微粒子からなる小粒子が分散して固定されているのが分かる。なお、これらの写真は、日本電子株式会社製走査型電子顕微鏡ＪＭＳ―６０６０によって撮影した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
前述の実施例の説明では、コーンスターチによって親粒子を構成し、難溶性薬物のフェニトインとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を子粒子として選択したが、本発明は、これらの物質に限定されることなく、任意の物質を選択して実施することができる。
【図１】
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【図２】
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