(57)【要約】【課題】経口摂取により、皮膚の紫外線に対する抵抗力を高め、紫外線の暴露により生じる皮膚のダメージを軽減又は抑制できる、紫外線抵抗性向上剤の提供。【解決手段】セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩又はアゼライン酸若しくはその塩を有効成分とする経口紫外線抵抗性向上剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩又はアゼライン酸若しくはその塩を有効成分とする経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項２】
紫外線暴露により誘発される皮膚障害を軽減又は抑制する請求項１記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項３】
紫外線暴露により誘発される皮膚障害が皮膚の炎症又は皮膚老化である請求項２記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口摂取により、皮膚の紫外線抵抗性を向上させる経口紫外線抵抗性向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、オゾン層の減少が一要因となり、紫外線による皮膚障害が問題になっている。例えば、慢性的な紫外線の暴露により、皮膚の紅斑や浮腫が発生したり、しわやたるみ、しみやそばかすの形成が顕著となったり、皮膚の弾力性の低下、皮膚の黒化、黄ばみの増加、角質水分量の減少等が誘導される。
【０００３】
従来、紫外線による皮膚へのダメージを改善する手段としては、紫外線散乱剤や紫外線吸収剤を配合したいわゆる日焼け止めを用いることや、メラニン産生抑制作用等を有する美白剤を用いることが主に行われているが、これらのほとんどは皮膚外用剤として使用した際に得られる作用を期待したものである。
【０００４】
しかしながら、近年、ホリスティック皮膚制御に基づくアプローチから、紫外線に強い身体をつくることが理想的であるとされ、経口摂取によって、皮膚の紫外線に対する抵抗力を向上させることが試みられている。例えば、ラクトバチルス属菌を経口摂取した場合に紫外線照射による皮膚バリア機能の損傷を抑制すること（特許文献１）、カロチノイドにエラスチンやセラミドを配合した組成物を経口摂取した場合に、紫外線に誘発される皮膚の紅斑を効果的に抑制し得ること（特許文献２）が報告されている。
【０００５】
一方、セバシン酸ジイソプロピルは、難溶性物質の溶解性や浸透性を高める浸透促進剤として、化粧品、シャンプー、リンス等に配合される物質として知られている。アセチルトリプトファンは、主として、アルブミン製剤の安定化剤として使用されている。また、低蛋白血症、低栄養状態、手術前後におけるアミノ酸（トリプトファン）補給を目的として点滴静脈内注射、静脈内注射の形態で使用されている物質でもあり、皮膚に塗布した場合に皮膚引き締め効果があることも報告されている（特許文献３）。また、アゼライン酸は、アクネ菌に対して抗菌作用を有することからニキビ治療のために外用で使用されている他、５αリダクターゼ抑制作用を有し、男性ホルモン型脱毛症に有効であることが報告されている。また、美白作用があることも知られ、当該目的で美白化粧料（特許文献４）や皮膚外用剤（特許文献５）に配合されることが報告されている。
【０００６】
しかしながら、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩又はアゼライン酸若しくはその塩を経口摂取した場合に、皮膚の紫外線に対する抵抗性を向上する作用があることはこれまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−１７９６０１号公報
【特許文献２】特開２００４−２２９６１１号公報
【特許文献３】特表２００２−５３４３６９号公報
【特許文献４】特開平５−１８６３２４公報
【特許文献５】特開２００５−２３０４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、経口摂取により、皮膚の紫外線に対する抵抗力を高め、紫外線の暴露により生じる皮膚のダメージを軽減又は抑制できる、紫外線抵抗性向上剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、皮膚の紫外線抵抗性を向上させる経口摂取可能な素材について検討したところ、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩又はアゼライン酸若しくはその塩を経口摂取した場合に、紫外線暴露による皮膚紅斑の発症が有意に抑制でき、これが紫外線抵抗性向上剤として有用であることを見出した。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の１）〜３）に係るものである。
１）セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩又はアゼライン酸若しくはその塩を有効成分とする経口紫外線抵抗性向上剤。
２）紫外線暴露により誘発される皮膚障害を軽減又は抑制する上記１）の経口紫外線抵抗性向上剤。
３）紫外線暴露により誘発される皮膚障害が、皮膚の炎症又は皮膚老化である上記２）の経口紫外線抵抗性向上剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の紫外線抵抗性向上剤は、例えば、皮膚への紫外線の暴露によって生じる、紅斑や浮腫等の皮膚の炎症、しわやたるみの形成、しみやそばかすの形成、皮膚の弾力性の低下、色素沈着、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚バリア機能の低下、角層機能の低下といった、いわゆる皮膚老化又は皮膚劣化等の種々の皮膚のダメージの軽減又は抑制に有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において用いられるセバシン酸ジイソプロピルは、例えばセバシン酸とイソプロピルアルコールとのエステル化反応により容易に製造でき、また市販品を購入して使用することもできる。
【００１３】
本発明において用いられるアセチルトリプトファン（Ｎ−アセチルトリプトファン）は、Ｄ−、Ｌ−またはＤＬ−体であってよく、好ましくはＬ−体である。
アセチルトリプトファンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の塩基付加塩や、塩酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
アセチルトリプトファン又はその塩は、例えばL-トリプトファンをアルカリ金属水酸化物水溶液中で無水酢酸に加えることにより容易に製造でき、また市販品を購入して使用することもできる。
【００１４】
本発明において用いられるアゼライン酸は、ノナン二酸若しくは１，７−へプタンジカルボン酸とも表される。アゼライン酸の塩としては、例えば、ジナトリウム塩、ジリチウム塩、ジカリウム塩等が挙げられる。
アゼライン酸又はその塩は、小麦、ライ麦、大麦等の穀物から抽出精製することもできるが、オレイン酸をオゾン分解することによっても得られる。また、市販品を購入して使用することもできる。
【００１５】
後記実施例に示すように、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン又はアゼライン酸をマウスに経口摂取した後に紫外線照射した場合、当該紫外線による皮膚紅斑の発症が有意に抑制された。すなわち、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩は、皮膚の紫外線に対する抵抗力を高める紫外線抵抗性向上剤として使用することができ、また、当該紫外線抵抗性向上剤を製造するために使用することができる。
従って、本発明の経口紫外線抵抗性向上剤は、紫外線暴露によって誘発される、皮膚の紅斑や浮腫等の皮膚の炎症、しわやたるみの形成、しみやそばかすの形成、皮膚の弾力性の低下、色素沈着、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚バリア機能の低下、角層機能の低下といった、皮膚老化又は皮膚劣化等の皮膚障害を軽減又は抑制するための経口医薬品、医薬部外品、サプリメント又は食品として、或いはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。
【００１６】
上記医薬品、医薬部外品或いはサプリメントの剤型は、固形製剤又は液体製剤の何れでもよく、具体的には、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。
【００１７】
上記製剤には、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩に、薬学的に許容される担体を配合することができる。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、流動性促進剤、吸収助剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、湿潤剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、固着剤、香料、被膜剤等が挙げられる。また、当該製剤には公知の薬効成分を適宜配合することもできる。斯かる成分としては、例えば、各種ビタミン類、アミノ酸やペプチドおよびその誘導体、核酸およびその誘導体、糖類及びその誘導体、その他、カロチノイド、大豆イソフラボン、カテキン類、クロロゲン酸等の抗酸化剤等が挙げられる。
【００１８】
上記製剤におけるセバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩の含有量は、通常、製剤全質量の０．００１〜９０質量％であり、０．０１〜６０質量％が好ましい。
【００１９】
上記各種食品には、一般飲食品のほか、紫外線によって生じる、皮膚の紅斑や浮腫、しわやたるみの形成、しみやそばかすの形成、皮膚の弾力性の低下、色素沈着、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚バリア機能の低下、角層機能の低下等の皮膚のダメージを軽減又は抑制することをコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品又は特定保健用食品等の機能性食品が包含される。
【００２０】
食品の形態は、固形、半固形または液状であり得る。食品の例としては、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、コーヒー飲料等の飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。
【００２１】
斯かる食品は、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩の他、他の飲食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、湿潤剤等を適宜組み合わせて配合し、調製することができる。
また、各種ビタミン類、アミノ酸やペプチドおよびその誘導体、核酸およびその誘導体、糖類及びその誘導体、その他、カロチノイド、大豆イソフラボン、カテキン類、クロロゲン酸等の抗酸化成分等も適宜配合することができる。
【００２２】
また、飲食品中におけるセバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩の含有量は、その使用形態により異なるが、通常、０．０００１〜５０質量％であり、０．００１〜１０質量％が好ましい。
【００２３】
本発明のセバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩を医薬品として、或いは医薬品に配合して使用する場合の投与量は、患者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与の場合の成人１人当たりの１日の投与量は、通常、セバシン酸ジイソプロピル、アセチルトリプトファン若しくはその塩、又はアゼライン酸若しくはその塩として０．００１〜１００ｇが好ましい。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得るが、１日１回〜数回に分け、数週間〜数ヶ月間継続して投与することが好ましい。
【実施例】
【００２４】
実施例1  セバシン酸ジイソプロピル経口摂取のUVB照射による紅斑抑制効果
１）方法
ヘアレスマウスHR-1(雌性、7週齢)(日本SLC)を1週間予備飼育後、コントロール群、セバシン酸ジイソプロピル投与群とに分けた(各n＝4)。試験期間中、飼料および水は自由摂取させ、温度23±1℃、湿度50±1％、照明時間7:00−19:00の条件下で飼育した。セバシン酸ジイソプロピル投与群は、「セバシン酸ジイソプロピル」（和光純薬工業(株)）100mg/kg体重 を、投与量が0.1mL/10g体重 になるように調製し、エマルジョン形態で、1日1回2週間、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。コントロール群は、セバシン酸ジイソプロピルを除いたものでエマルジョンとし、同様に経口投与した。経口投与2週後に、ペントバルビタール麻酔下にて、マウス背部に0.6cm×1.0cmの部位を近接して2列×3行＝6ヶ所設定し、1mW/cm2のUVB照射線量で、0秒間(0mJ)と40秒間(40mJ)照射した(各3ヶ所)。
照射48時間後の紅斑の程度を、目視による5段階評価(−；反応なし、±(最小紅斑)；軽度または部分的紅斑、＋；明らかな全面紅斑、＋＋；紅斑と浮腫、＋＋＋；紅斑と浮腫と水疱)と、分光式色差計SE-6000(日本電色工業)を用いて皮膚色(a*値)測定を行った。a*値は皮膚色の赤味を表す指標であり、a*値が大きいほど皮膚が赤色に変化、すなわち紅斑が生じていることを示している。
【００２５】
２）結果
結果を表1(目視による評価)、表2(a*値)に示した。コントロール群と比較してセバシン酸ジイソプロピル投与群において、UVB照射によるa*値の上昇を抑制する効果が見出され、目視による評価によっても紅斑を抑制することが明らかにされた。
【００２６】
【表１】
2013170158.tif 000002
【００２７】
【表２】
2013170158.tif 000003
【００２８】
実施例２  アセチルトリプトファン経口摂取のUVB照射による紅斑抑制効果
１）方法
ヘアレスマウスHR-1(雌性、7週齢)(日本SLC)を1週間予備飼育後、コントロール群、アセチルトリプトファン投与群とに分けた(各n＝4)。試験期間中、飼料および水は自由摂取させ、温度23±1℃、湿度50±1％、照明時間7:00−19:00の条件下で飼育した。アセチルトリプトファン投与群は、「N-アセチル-L-トリプトファン」（Sigma-Aldrich Co. LLC.）100mg/kg体重 を、投与量が0.1mL/10g体重 になるように調製し、エマルジョン形態で、1日1回2週間、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。コントロール群は、アセチルトリプトファンを除いたものでエマルジョンとし、同様に経口投与した。経口投与2週後に、ペントバルビタール麻酔下にて、マウス背部に0.6cm×1.0cmの部位を近接して2列×3行＝6ヶ所設定し、1mW/cm2のUVB照射線量で、0秒間(0mJ)と40秒間(40mJ)照射した(各3ヶ所)。
照射48時間後の紅斑の程度を、目視による5段階評価(−；反応なし、±(最小紅斑)；軽度または部分的紅斑、＋；明らかな全面紅斑、＋＋；紅斑と浮腫、＋＋＋；紅斑と浮腫と水疱)と、分光式色差計SE-6000(日本電色工業)を用いて皮膚色(a*値)測定を行った。a*値は皮膚色の赤味を表す指標であり、a*値が大きいほど皮膚が赤色に変化、すなわち紅斑が生じていることを示している。
【００２９】
２）結果
結果を表3(目視による評価)、表4(a*値)に示した。
コントロール群と比較してアセチルトリプトファン投与群において、UVB照射によるa*値の上昇を抑制する効果が見出され、目視による評価によっても紅斑を抑制することが明らかにされた。
【００３０】
【表３】
2013170158.tif 000004
【００３１】
【表４】
2013170158.tif 000005
【００３２】
実施例３  アゼライン酸経口摂取のUVB照射による紅斑抑制効果
１）方法
ヘアレスマウスHR-1(雌性、6週齢)(日本SLC)を1週間以上予備飼育後、コントロール群、アゼライン酸投与群とに分けた(各n＝4)。試験期間中、飼料および水は自由摂取させ、温度23±1℃、湿度50±1％、照明時間7:00−19:00の条件下で飼育した。アゼライン酸投与群は、「アゼライン酸」（和光純薬工業(株)）100mg/kg体重 を、投与量が0.1mL/10g体重 になるように調製し、エマルジョン形態で、1日1回2週間、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。コントロール群は、アゼライン酸を除いたものでエマルジョンとし、同様に経口投与した。経口投与2週後に、ペントバルビタール麻酔下にて、マウス背部に0.6cm×1.0cmの部位を近接して2列×3行＝6ヶ所設定し、1mW/cm2のUVB照射線量で、0秒間(0mJ)と40秒間(40mJ)照射した(各3ヶ所)。
照射48時間後の紅斑の程度を、目視による5段階評価(−；反応なし、±(最小紅斑)；軽度または部分的紅斑、＋；明らかな全面紅斑、＋＋；紅斑と浮腫、＋＋＋；紅斑と浮腫と水疱)と、分光式色差計SE-6000(日本電色工業)を用いて皮膚色(a*値)測定を行った。a*値は皮膚色の赤味を表す指標であり、a*値が大きいほど皮膚が赤色に変化、すなわち紅斑が生じていることを示している。
２）結果
結果を表5(目視による評価)、表6(a*値)に示した。
コントロール群と比較してアゼライン酸投与群において、UVB照射によるa*値の上昇を抑制する効果が見出され、目視による評価によっても紅斑を抑制することが明らかにされた。
【００３３】
【表５】
2013170158.tif 000006
【００３４】
【表６】
2013170158.tif 000007