(57)【要約】【課題】カンデサルタンシレキセチル製剤は、打錠等の製造工程の際に結晶の立体構造が崩れ、有効成分の安定性が低下することが知られていた。有効成分の安定性低下は、類縁物質発生の原因となり、有効成分の含有量低下に繋がる。このことから、長期保存後では、安定した治療効果が得られなくことが懸念される。従って、カンデサルタンシレキセチル製剤における有効成分の安定化が求められていた。【解決手段】カンデサルタンシレキセチル製剤に低級アルコールを含有させることで、保存安定性に優れ、長期間に渡って有効成分含有量が安定した薬物組成物を提供するができる。これにより、上述の課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチルと低級アルコールを含む薬物組成物。
【請求項２】
前記低級アルコールの含有量が、組成物の３重量％から１０重量％である請求項１記載の薬物組成物。
【請求項３】
前記アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、２−プロパノールから１つ以上選択される、請求項２の薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性が向上したカンデサルタン含有薬物組成物に関し、より詳細にはカンデサルタンシレキセチルと低級アルコールを含有するカンデサルタン含有薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンデサルタンシレキセチルは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール誘導体として知られており、高血圧症治療剤として利用されている。
【０００３】
カンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤は、製造時の打錠工程においてカンデサルタンシレキセチルの結晶構造に歪みが生じることが知られている。この結晶構造の歪みはカンデサルタンシレキセチルの安定性を低下させ、継時的なカンデサルタンシレキセチルの分解物（以下、『類縁物質』と称する場合がある）増加の原因となる。このため、製剤化には様々な工夫が行われている。例えば、特許第２６８２３５３号には、カンデサルタンシレキセチルに高級アルコールを添加した製剤では類縁物質の増加が抑制される旨が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２６８２３５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述の通り、カンデサルタンシレキセチル製剤は保存安定性が低いことから、長期保存により有効成分が分解された結果、安定な治療効果が得られなくなることが懸念される。従って、より保存安定性の高いカンデサルタンシレキセチル製剤が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討した結果、カンデサルタンシレキセチル製剤に、低級アルコールを加えることで、長期間に渡って有効成分の分解が抑制されることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、カンデサルタンシレキセチルと低級アルコールを含有する薬物組成物を提供する。
【０００７】
本発明における低級アルコールの含有量は、組成物の３重量％〜１０重量％である。
【０００８】
本発明における低級アルコールとしては、炭素数１〜３のアルコールが好ましく、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、プロパノール等が挙げられる。本発明におけるアルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、プロパノールから１つ以上選択されるアルコールが特に好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、カンデサルタンシレキセチル製剤の、長期保存に伴う有効成分の分解が抑制される。すなわち、保存安定性の高いカンデサルタンシレキセチル製剤の提供が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、カンデサルタンシレキセチルを含み、低級アルコールを含む薬物組成物である。
【００１１】
本明細書中で用いられる用語「低級アルコール」とは、炭素数が１〜３の直鎖状アルコールである。従って分岐鎖状アルコールは本明細書中において低級アルコールに含まれない。また、該低級アルコールのアルコール価数は１〜３である。該低級アルコールの例としては、プロパノールやブタノール等の１価のアルコール、エチレングリコールやプロピレングリコール（ＩＵＰＡＣ名；１，２−プロパンジオール）等の２価のアルコール、プロパントリオールやグリセリン等の３価のアルコールが挙げられる。本発明で用いる低級アルコールは、プロピレングリコール、グリセリン、２−プロパノールが好ましく、さらに好ましくはプロピレングリコールが良い。
【００１２】
本発明によれば、カンデサルタンシレキセチルの保存安定性が高まる。すなわち、低級アルコールはカンデサルタンシレキセチルの類縁物質の生成を抑制する。
【００１３】
以下、通常固体製剤である、本発明の薬物組成物について記述する。
【００１４】
薬物組成物の低級アルコールの含有割合は、組成物重量の２重量％〜２０重量％が好ましく、特に好ましくは３重量％〜１０重量％が良い。低級アルコールの含有量が２重量％よりも少ない場合は、保存安定化効果は不十分であり、低級アルコールを２重量％以上の割合で添加した場合と比べて、長期保管後における類縁物質の総量が増加する。２０重量％より多く低級アルコールを添加した場合でも保存安定化効果は得られるが、固体製剤としての取扱い性を考慮すると、低級アルコール含有量は上記範囲が好ましい。
【００１５】
薬物組成物は、造粒、圧縮等の工程に供することにより様々な剤形に加工することができる。しかしながら、このような加工を施さない、カンデサルタンシレキセチルと低級アルコールとの混合物も本発明の薬物組成物の範疇である。
【００１６】
また、本発明の薬物組成物は、カンデサルタンシレキセチルと低級アルコールに加え、医薬品製造に一般的に用いられる他の添加剤を含むこともできる。当該他の添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などが挙げられる。用いる添加剤は、これらのうち１種でもよく、２種以上でも良い。
【００１７】
上記賦形剤としては乳糖水和物等の糖類、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、トウモロコシデンプン等のデンプン類を用いることができる。
【００１８】
結合剤を加える場合は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、カルメロースナトリウムなどを用いることができる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが良い。
【００１９】
崩壊剤を加える場合は、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシキプロピルセルロースやクロスカルメロースカルシウムなどを用いることができる。好ましくはカルメロースカルシウムが良い。
【００２０】
滑沢剤を加える場合は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどを用いることができる。好ましくはステアリン酸マグネシウムが良い。
【００２１】
他の添加剤を用いる場合の形態は特に限定されず、例えばカンデサルタンシレキセチルと他の添加剤を混合した混合物とすることができる。あるいは、カンデサルタンシレキセチルと低級アルコールを均質に混合し、造粒して得られた造粒物を必要に応じて整粒し、顆粒剤や細粒としても良い。
【００２２】
低級アルコールは溶媒に溶解して添加しても良い。上記溶媒は、用いる低級アルコールに応じて適当なものを選択すれば良いが、例えば精製水等が挙げられる。
【００２３】
造粒法は、乾式造粒法と湿式造粒法に分類されるが、本発明においては、溶媒や結合剤を加えて造粒する湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、有効成分と賦形剤等の混合物に結合液を加えて撹拌混合して造粒する方法が挙げられる。別の例としては、有効成分と賦形剤の混合物を空気中に噴霧し、結合液をスプレー噴霧して造粒する方法などが挙げられる。本発明において用いる造粒法は特に限定されない。
【００２４】
本発明において造粒物に低級アルコールを添加する方法としては、上述の湿式造粒法を用いる場合、結合剤と低級アルコールとを溶媒に溶解した溶液を上記結合液として添加する方法が挙げられる。
【００２５】
得られた造粒物に他の添加剤（賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定化剤等）を加えた造粒混合物も本発明の医薬組成物の一形態である。
【００２６】
上述の造粒物又は造粒混合物は、カプセル等に充填してカプセル剤としても良い。
【００２７】
本発明の医薬組成物の好ましい形態は、錠剤である。錠剤は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００２８】
カンデサルタンシレキセチルと賦形剤とを混合し、薬物含有混合物を得る。混合方法としては、ビーカー等の容器中でガラス棒等を用いた撹拌方法や、混合器を用いた方法が採用され得る。混合器としては、例えばタンブラー型混合器などが例示される。
【００２９】
得られた薬物含有混合物と低級アルコールとを混合し、本発明の薬物組成物を得る。得られた薬物組成物はそのまま打錠して（直接打錠）錠剤とすることもできるが、本発明においては、湿式顆粒圧縮法をより好ましく採用できる。
【００３０】
湿式顆粒圧縮法を採用する場合は、上述した湿式造粒法により得られた造粒物を圧縮し、錠剤とする。この際、湿式造粒法により得られた造粒物に、さらに崩壊剤を添加混合した後、圧縮することもできる。
【００３１】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３２】
（実施例１）
カンデサルタンシレキセチル（大内新興化学社製）２．０ｇとトウモロコシデンプン（日本食研社製）１０．０ｇを混合した後、３０Ｍｅｓｈで篩過し、倍散末とした。上記倍散末にトウモロコシデンプン（日本食研社製）１０．０ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ社製）９１．５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）３．０ｇをビーカーにとり混合し、混合物を得た。上記混合物に、予め精製水１６．０ｍｌにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）１．０ｇ、プロピレングリコール（カネダ社製）６．５０ｇを溶解させた結合液を加え、ビーカーにて造粒した。得られた造粒物を棚型乾燥機（ヤマト科学社製）で５０℃、１２時間乾燥させた。乾燥させた造粒物をパワーミル（昭和化学機械製作所社製）で整粒し、カルメロースカルシウム（五徳薬品社製）５．６０ｇ添加し、混合した。得られた薬物含有混合物を打錠機（菊水製作所社製）にて、打錠圧力１，１００ｋｇにて打錠を行い、プロピレングリコール含有カンデサルタンシレキセチル錠剤（１錠１３０ｇ、直径７．０ｍｍ、スミ角平面）を得た。
【００３３】
（実施例２）
プロピレングリコールに替えてグリセリンを使用した以外は、実施例１と同様に製造し、グリセリン含有錠剤を得た。
【００３４】
（実施例３）
プロピレングリコールに替えて２−プロパノールを使用した以外は、実施例１と同様に製造し、２−プロパノール含有錠剤を得た。
【００３５】
（比較例１）
乳糖水和物の含量を９１．５ｇから９８．０ｇに替え、低級アルコールを添加しない以外は、実施例１と同様に製造し、低級アルコール非含有製剤を得た。
【００３６】
上記実施例、比較例の処方を表１に示す。
【００３７】
【表１】
2013112675.tif 000002
【００３８】
（試験例１）
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１で得られた錠剤を５０℃密栓条件で保存（以下、『保存試験』と称する場合がある。）した。保存試験開始時、及び保存試験開始１週間後のカンデサルタンシレキセチルの類縁物質総量をＨＰＬＣ法により測定した。その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2013112675.tif 000003
【００４０】
上記の通り、低級アルコールを含有する製剤（実施例１〜３）は、低級アルコールを含有しない製剤（比較例１）に比べて、保存試験１週間でのカンデサルタンシレキセチル類縁物質増加量が顕著に抑制されていた。
【００４１】
（実施例４〜７）
プロピレングリコール含有量が１重量％（実施例４）、３重量％（実施例５）、５重量％（実施例６）、１０重量％（実施例７）となるように添加量を変更し、各錠剤の総重量が１３０ｍｇとなるように乳糖水和物でそれぞれ調整した以外、実施例１と同様にプロピレングリコール含有錠剤を製造した。
【００４２】
（比較例２〜５）
プロピレングリコールに替えて、高級アルコールであるＰＥＧ６０００（日本油脂社製）を、含有量が１重量％（比較例２）、３重量％（比較例３）、５重量％（比較例４）、１０重量％（比較例５）となるように添加量を変更し、製剤の総重量が１３０ｍｇとなるように乳糖水和物でそれぞれ調整した以外、実施例１と同様にＰＥＧ６０００含有錠剤を製造した。
【００４３】
（試験例２、３）
実施例４〜７、比較例２〜５で得られた製剤を、５５℃密栓条件で保存（以下、『苛酷試験』と称する場合がある。）した。苛酷試験開始時、及び苛酷試験開始から４週間後のカンデサルタンシレキセチルの類縁物質の総量をＨＰＬＣ法により測定した。結果を表３、表４に示す。
【００４４】
【表３】
2013112675.tif 000004
【００４５】
【表４】
2013112675.tif 000005
【００４６】
高級アルコール含有製剤（比較例２〜５）では、安定化剤の含有量が増加するに伴い、カンデサルタンシレキセチル類縁物質量も増加していた。一方、低級アルコールを含有する製剤では、安定化剤の含有量増加に伴い、カンデサルタンシレキセチル類縁物質量の増加は抑制された。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明によれば、保存安定性に優れ、長期間に渡って有効成分含有量が安定した、カンデサルタンシレキセチルを含む薬物組成物を製造することができる。