(57)【要約】      （修正有）【課題】自己免疫が関与する疾患、免疫不全症または神経変性疾患の予防薬および／または治療薬、特にセプシスの予防薬および／または治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその塩2013166700.tif 000101【選択図】図１
2013166700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）：
【化１】
2013166700.tif 000098
［式中、Ａ1およびＡ2は、下記式（Ａ）
【化２】
2013166700.tif 000099
またはＺを表し、但し、
Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2はＺを表し、
Ａ1がＺのとき、Ａ2は式（Ａ）を表し、
Ｑ1およびＱ2は、それぞれ独立して、水素原子；置換されていてもよいＣ1-10アルキル；置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル；置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、
Ａｌｋは、置換されていてもよいＣ1-5アルキレンを表し、
Ｚは、水素原子；置換されていてもよいＣ1-10アルキル；置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル；置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン；置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｘは、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−を表し、
Ｘ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ1は置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｘ2は、置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ2は置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｗは、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−を表し、
Ｗ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のとき、Ｗ1は置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｙは、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ1-10アルキルを表し、
Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7、Ｒ7とＸ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ3とＷ1、Ｒ3とＲ9、Ｒ9とＷ1およびＲ5とＲ6の各組み合わせは、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である）である］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
(ｉ)請求項１における置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルが、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ、
（４）カルボキシル、
（５）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいアリール、
（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
（８）置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ、
（１０）置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル、
（１１）置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、
（１２）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環、
（１３）−ＮＲ10Ｒ11、
（１４）−ＣＯＮＲ10Ｒ11
（１５）−ＳＯ2Ｒ10、および
（１６）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
置換されていてもよいアルキレンが、前記（１）〜（１６）、および
（１７）水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく
（ここにおいて、前記（６）および（７）における置換基は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）カルボキシル、
（ｇ）Ｃ1-5アルコキシカルボニル
（ｈ）Ｃ1-5アルキルカルボニル、
（ｉ）−ＮＲ10Ｒ11、
（ｊ）−ＣＯＮＲ10Ｒ11
（ｋ）−ＳＯ2Ｒ10、および
（ｌ）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
前記（５）、（８）、（９）、（１０）、（１１）および（１２）に示す基は、前記（ａ）〜（ｄ）、（ｇ）〜（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）；
（ｉｉ）請求項１における置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよい飽和複素環が、それぞれ独立して、前記（ａ）〜（ｄ）、（ｇ）〜（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
（ｉｉｉ）請求項１における置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリーレンおよび置換されていてもよいヘテロアリーレンが、それぞれ独立して、前記（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、水素原子または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであるか、あるいは、Ｒ10とＲ11は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2はＺであり、
Ａ1がＺのとき、Ａ2は式（Ａ）であり、
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニル（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルもしくはＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ａｌｋが、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよびＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；並びに−ＣＯＮＲ5Ｒ6からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキレンであり、
Ｚが、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルもしくはＣ1-5アルコキシカルボニル；ハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｘ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｘが−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｘ2が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｗ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のときＷ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｙが、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンまたは１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリーレンであり、当該置換基がハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよびＣ1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して、水素原子；またはフッ素、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、
Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7、Ｒ7とＸ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ3とＷ1、Ｒ3とＲ9、Ｒ9とＷ1およびＲ5とＲ6の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である）である、
請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2はＺであり、
Ａ1がＺのとき、Ａ2は式（Ａ）であり、
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニル（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルもしくはＣ1-5アルコキシカルボニル；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ａｌｋが、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよびＣ1-5アルコキシカルボニル；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；並びに−ＣＯＮＲ5Ｒ6からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキレンであり、
Ｚが、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｘ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｘが−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｘ2が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｗ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のときＷ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｙが、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンまたは１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリーレンであり、当該置換基がハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよびＣ1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して、水素原子；またはフッ素、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、
Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7、Ｒ7とＸ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ3とＷ1、Ｒ3とＲ9、Ｒ9とＷ1およびＲ5とＲ6の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である）である、
請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｒ3とＲ9、Ｒ3とＷ1およびＲ9とＷ1の組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚが、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、およびＣ1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、水素原子または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであるか、あるいは、Ｒ10とＲ11は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ1とＲ2およびＲ3とＲ4の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜７員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して、水素原子；またはフッ素、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、
Ｒ5とＲ6の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ａ）が、下記式（Ａ’）、（Ａ’’）または（Ａ’’’）
【化３】
2013166700.tif 000100
で表される基であり、
Ｙ1が、＝（−）Ｃ−Ｚ4または窒素原子であり、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａｌｋが、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-3アルキレンである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ水素原子である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7およびＲ7とＸ2の各組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ1が、Ｃ1-4アルキレンであり、Ｘ2が、Ｃ2-4アルキレンである、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａ1がＺであり、Ａ2が式（Ａ）である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよび−ＣＯＮＨ2からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ7の組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｙが、同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、ピリジレンまたはチアゾリレンであり、当該置換基が、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｗ1が、１個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-4アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のときＷ1はＣ2-4アルキレンであり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3とＲ9、Ｒ3とＷ1、Ｒ9とＷ1およびＲ3とＲ4の組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項２０】
トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である請求項１９に記載の治療剤および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規４，５−縮環ピリミジン誘導体に関する。より詳しくは、トール様受容体（ＴＬＲ）を介したシグナル伝達に関連する疾患の予防および／または治療に有効な４，５−縮環ピリミジン誘導体に関する。具体的には、自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬としての４，５−縮環ピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内における免疫系の刺激は、宿主に対して保護的な生理学的結果またはそれと相反する有害な生理学的結果をもたらす。近年、これら自然免疫（先天免疫）機構への関心が増大している。特に、最近発見されたＴＬＲは、自然免疫に関係し、病原微生物を認識する受容体であることが報告されている。ＴＬＲは、高度に保存されたパターン認識受容体であり、注目を集めている。現在までにヒトのＴＬＲは１０種類が同定され、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０と命名されている。それぞれのＴＬＲは病原微生物の細胞壁成分やＤＮＡに代表される特有の分子構造（パソジェン・アソシエーテッド・モレキュラー・パターン、ＰＡＭＰｓ）を識別して宿主の免疫反応を誘起し、生体防御を担っている（Nature Reviews Immunology, 2001, 1, 135-145）。例えば、ＴＬＲ２は、微生物細胞壁の構成成分であるペプチドグリカン、酵母のザイモザンなどのシグナルを伝達し、ＴＬＲ４は、グラム陰性菌細胞壁の構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）のシグナルを宿主細胞外から細胞内へと伝達している（Nature Immunology, 2001, 2, 675-680）。また、宿主細胞内のエンドソームに発現しているＴＬＲ９は、病原微生物のＤＮＡやＣｐＧ ＤＮＡを認識することが報告されており、特に注目される（Nature, 2000, 408, 740-745 または Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 9237-9242）。従って、このＴＬＲを介した自然免疫の制御に有用な薬剤および／または組成物は、以下に示す自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）に対する予防薬および／または治療薬と成り得る。
【０００３】
「自己免疫疾患」は、自己の組織を構成する成分に反応する抗体あるいはリンパ球が体内で持続的に産生されることによって組織障害に至る疾患であり、下記に掲げる（１）臓器特異的自己免疫疾患と（２）臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）の２つに大別される。
(1) 臓器特異的自己免疫疾患：橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Good-pasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、突発性血小板減少性紫斑病、間質性肺腺維症および慢性円板状エリテマトーデス。
(2)臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、強皮症および混合結合組織病。
【０００４】
一方、セプシスは、感染症を伴う全身性炎症反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS）と定義されている（Chest, 1992, 101, 1644-1655）。その発症原因は、病原微生物とその毒素によって誘導された炎症性メディエーターの過剰産生であり、その炎症性メディエーターが、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、さらには抗炎症性メディエーターの誘導にも関与すると考えられてきた。
【０００５】
近年、このような背景の基、一酸化窒素（ＮＯ）やサイトカインなどの炎症性メディエーターを抑制する薬剤が開発され、その有効性が動物レベルで示され、重症セプシス患者を対象に炎症性メディエーターを標的とした薬物療法の臨床試験が実施された。しかし、現在までに十分な治療効果は得られておらず、複雑なネットワークを形成する炎症性メディエーターの一部を抑制するだけでは高い効果が期待できないことが示唆される（British Medical Bulletin, 1999, 55, 212-225）。このような結果から、近年は、免疫反応により発現される炎症性メディエーターと抗炎症性メディエーターとの不均衡が、セプシスの重症化、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、２次感染によるセプシスの再発またはセプシスの予後不良に深く関与すると考えられるようになった。従って、自然免疫を司るＴＬＲからの免疫反応の制御が、上記セプシス関連疾患の根本的な予防および／または治療となることが期待できる。特に、ＴＬＲ９に対する阻害剤は、病原微生物から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待でき、新しいセプシス治療として根本治療が期待できる。既存の抗菌剤、血液凝固剤等の既存のセプシス治療法との組み合わせによる併用療法により、セプシス関連疾患に対するさらなる効果も期待できる。
【０００６】
本発明は、ＴＬＲを介する自然免疫を制御し、自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）に対する予防薬および／または治療薬として有用な４，５−縮環ピリミジン誘導体に関する。
【０００７】
抗マラリア薬として開発されたクロロキン（ａ）は、種々の自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリトマトーデスなど）の治療にも使用されており、抗炎症薬としても有用である。最近、その自己免疫疾患に対するクロロキンおよびその類縁体であるキナクリン（ｂ）の作用機構が、ＴＬＲ９拮抗作用によるものであることが報告されている（European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550）。
【０００８】
【化１】
2013166700.tif 000003
【０００９】
また、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９拮抗作用を有する化合物として、以下の代表化合物（ｃ）も開示されているが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１）。
【００１０】
【化２】
2013166700.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３０４５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬を提供することである。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が、強いＴＬＲ阻害作用を示し、重症セプシスの予防および／または治療に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（I）で表される４，５−縮環ピリミジン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。即ち、本発明は以下の通りである。
【００１４】
［項１］下記式（1）：
【００１５】
【化３】
2013166700.tif 000005
【００１６】
［式中、Ａ1およびＡ2は、下記式（Ａ）
【００１７】
【化４】
2013166700.tif 000006
【００１８】
またはＺを表し、但し、
Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2はＺを表し、
Ａ1がＺのとき、Ａ2は式（Ａ）を表し、
Ｑ1およびＱ2は、それぞれ独立して、水素原子；置換されていてもよいＣ1-10アルキル；置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル；置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、
Ａｌｋは、置換されていてもよいＣ1-5アルキレンを表し、
Ｚは、水素原子；置換されていてもよいＣ1-10アルキル；置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル；置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン；置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｘは、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−を表し、
Ｘ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ1は置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｘ2は、置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ2は置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｗは、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−を表し、
Ｗ1は、置換されていてもよいＣ1-8アルキレンを表し、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のとき、Ｗ1は置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｙは、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ1-10アルキルを表し、
Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7、Ｒ7とＸ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ3とＷ1、Ｒ3とＲ9、Ｒ9とＷ1およびＲ5とＲ6の各組み合わせは、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である）である］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項２］(ｉ)項１における置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルが、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ、
（４）カルボキシル、
（５）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいアリール、
（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
（８）置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ、
（１０）置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル、
（１１）置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、
（１２）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環、
（１３）−ＮＲ10Ｒ11、
（１４）−ＣＯＮＲ10Ｒ11
（１５）−ＳＯ2Ｒ10、および
（１６）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
置換されていてもよいアルキレンが、前記（１）〜（１６）、および
（１７）水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく
（ここにおいて、前記（６）および（７）における置換基は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）カルボキシル、
（ｇ）Ｃ1-5アルコキシカルボニル
（ｈ）Ｃ1-5アルキルカルボニル、
（ｉ）−ＮＲ10Ｒ11、
（ｊ）−ＣＯＮＲ10Ｒ11
（ｋ）−ＳＯ2Ｒ10、および
（ｌ）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
前記（５）、（８）、（９）、（１０）、（１１）および（１２）に示す基は、前記（ａ）〜（ｄ）、（ｇ）〜（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）；
（ｉｉ）項１における置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよい飽和複素環が、それぞれ独立して、前記（ａ）〜（ｄ）、（ｇ）〜（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
（ｉｉｉ）項１における置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリーレンおよび置換されていてもよいヘテロアリーレンが、それぞれ独立して、前記（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、水素原子または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであるか、あるいは、Ｒ10とＲ11は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項３］Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2はＺであり、
Ａ1がＺのとき、Ａ2は式（Ａ）であり、
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニル（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルもしくはＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ａｌｋが、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよびＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；並びに−ＣＯＮＲ5Ｒ6からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキレンであり、
Ｚが、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルもしくはＣ1-5アルコキシカルボニル；ハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｘ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｘが−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｘ2が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｗ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のときＷ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｙが、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンまたは１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリーレンであり、当該置換基がハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよびＣ1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して、水素原子；またはフッ素、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、
Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7、Ｒ7とＸ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ3とＷ1、Ｒ3とＲ9、Ｒ9とＷ1およびＲ5とＲ6の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である）である、
項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項４］Ａ1が式（Ａ）のとき、Ａ2はＺであり、
Ａ1がＺのとき、Ａ2は式（Ａ）であり、
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニル（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルもしくはＣ1-5アルコキシカルボニル；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ａｌｋが、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよびＣ1-5アルコキシカルボニル；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；並びに−ＣＯＮＲ5Ｒ6からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキレンであり、
Ｚが、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｘ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｘが−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、Ｘ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキル（該基は、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｘ2が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｗ1が、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のときＷ1は水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンであり、
Ｙが、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレンまたは１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリーレンであり、当該置換基がハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよびＣ1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して、水素原子；またはフッ素、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、
Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7、Ｒ7とＸ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ3とＷ1、Ｒ3とＲ9、Ｒ9とＷ1およびＲ5とＲ6の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である）である、
項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項５］
Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよび５または６員の含窒素ヘテロアリール；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6である、
項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項６］Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｒ3とＲ9、Ｒ3とＷ1およびＲ9とＷ1の組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項７］Ｑ1およびＱ2が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項８］Ｚが、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項９］Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、およびＣ1-10アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して、水素原子または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであるか、あるいは、Ｒ10とＲ11は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ1とＲ2およびＲ3とＲ4の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜７員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項１０］Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、それぞれ独立して、水素原子；またはフッ素、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、
Ｒ5とＲ6の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項１１］式（Ａ）が、下記式（Ａ’）、（Ａ’’）または（Ａ’’’）
【００２９】
【化５】
2013166700.tif 000007
【００３０】
で表される基であり、
Ｙ1が、＝（−）Ｃ−Ｚ4または窒素原子であり、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項１２］式（Ａ）が、下記式
【００３２】
【化６】
2013166700.tif 000008
で表される基であり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が、それぞれ独立して、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基であり、Ｈｅｔが、５〜６員の含窒素飽和複素環または５〜６員の含窒素不飽和複素環である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項１３］Ａｌｋが、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-3アルキレンである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
［項１４］Ｑ1およびＱ2が、それぞれ水素原子である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項１５］Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＸ2、Ｒ1とＲ7およびＲ7とＸ2の各組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
［項１６］Ｘ1が、Ｃ1-4アルキレンであり、Ｘ2が、Ｃ2-4アルキレンである、
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
［項１７］Ａ1がＺであり、Ａ2が式（Ａ）である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３８】
［項１８］Ｘが、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよび−ＣＯＮＨ2からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ1とＸ1、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ7の組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３９】
［項１９］Ｙが、同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、ピリジレンまたはチアゾリレンであり、当該置換基が、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｗが、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、
Ｗ1が、１個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-4アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−のときＷ1はＣ2-4アルキレンであり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3とＲ9、Ｒ3とＷ1、Ｒ9とＷ1およびＲ3とＲ4の組み合わせのいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、４〜８員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００４０】
［項２０］Ｚが、水素原子、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲ5Ｒ6であり、
Ｒ5およびＲ6が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ1-6アルキルである、
項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００４１】
［項２１］Ｚが、水素原子またはＣ1-3アルキルである、
項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００４２】
［項２２］Ａｌｋが、Ｃ1-3アルキレンである、
項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００４３】
［項２３］Ｙが、フェニレンまたはピリジレンであり、
式（Ａ）の−ＷＮＲ3Ｒ４が、
【００４４】
【化７】
2013166700.tif 000009
で表される基であり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子；または、水酸基およびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００４５】
［項２４］式（Ｉ）で表される化合物が、
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例４１）
2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例４５）
2-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例４６）
2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例４８）
4-(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例６２）
4-(3-{2-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例６４）
4-(2-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エチル)モルホリン  （実施例６９）
N,N-ジエチル-3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロパン-1-アミン  （実施例７０）
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロパン-1-アミン  （実施例７２）
4-(3-{2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-メチル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例７８）
4-(3-{4-エチル-2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例７９）
4-エチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例８３）
4-(2-{4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エチル)モルホリン  （実施例８４）
4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例８６）
4-エチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例８７）
4-(3-{4-エチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例９１）
N,N-ジメチル-1-{4-[4-メチル-7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペリジン-4-アミン  （実施例９５）
2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例１０９）
(R)-N,N-ジメチル-1-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペリジン-3-アミン  （実施例１１０）
(S)-N,N-ジメチル-1-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペリジン-3-アミン  （実施例１１１）
N,N-ジメチル-1-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペリジン-4-アミン  （実施例１１２）
4-[3-(2-{4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)プロピル]モルホリン  （実施例１１４）
N,N-ジメチル-1-{4-[7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペリジン-4-アミン  （実施例１１７）、および
2-(4-{4-[7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノール  （実施例１１９）、
からなる群から選択される項１記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００４６】
［項２５］式（Ｉ）で表される化合物が、
N,N-ジメチル-3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロパン-1-アミン  （実施例３９）
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例４０）
4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例４２）
(R)-N,N-ジメチル-1-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピロリジン-3-アミン  （実施例４９）
(S)-N,N-ジメチル-1-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピロリジン-3-アミン  （実施例５０）
1-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペリジン-4-アミン  （実施例５４）
4-(4-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}ブチル)モルホリン  （実施例６３）
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-8-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン  （実施例６６）
2-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-8-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン  （実施例６７）
2-[メチル(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)アミノ]アセトアミド  （実施例７３）
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エタノン  （実施例７４）
4-(3-{2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例７６）
2-{4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例７７）
N,N-ジメチル-3-{4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロパン-1-アミン  （実施例８１）
4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例８２）
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-プロピル-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例８８）
4-(3-{4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例９０）
4-(3-{2-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-メチル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例９２）
4-(3-{4-エチル-2-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例９３）
4-(4-{4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}ブチル)モルホリン  （実施例９４）
2-[4-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]エタノール  （実施例１２５）、
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-{2-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]エチル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン  （実施例１２７）、および
4-(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6,7-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-8(5H)-イル}プロピル)モルホリン  （実施例１３０）
からなる群から選択される項１記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。
【００４７】
［項２６］項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００４８】
［項２７］項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
【００４９】
［項２８］項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体７および／または９が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
【００５０】
［項２９］トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項２７に記載の治療剤および／または予防剤。
【００５１】
［項３０］トール様受容体７および／または９が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項２８に記載の治療剤および／または予防剤。
【発明の効果】
【００５２】
本発明化合物は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬として有用である。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】後述の試験例３に従い、実施例６２の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した群と溶媒対照群の盲腸結紮穿刺（CLP）処置後の生存率を示した図であり（ｎ＝８）、生存率の数値が１００％に近いほどセプシス病態からの改善を意味する。
【００５４】
【図２】後述の試験例３に従い、実施例８６の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した群と溶媒対照群の盲腸結紮穿刺（CLP）処置後の生存率を示した図であり（ｎ＝８）、生存率の数値が１００％に近いほどセプシス病態からの改善を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
以下の記載において、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である。
【００５６】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００５７】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合により２個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００５８】
なお、本明細書において、「置換」された基における置換基の数は、特に記載した場合を除き、置換可能であれば特に制限はなく、１または２以上である。本明細書内の記載において、特段の記載のない基は無置換の基を意味する。また、特に記載した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００５９】
（ｉ）「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1-6アルキル」または「Ｃ1-10アルキル」とは炭素原子数が１〜６または１〜１０のアルキルをそれぞれ意味する。具体例的には、「Ｃ1-6アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が、「Ｃ1-10アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ1-3アルキル」が挙げられる。
（ｉｉ）「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ3-8シクロアルキル」とは３〜８員の環状の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、５〜７員のシクロアルキル基が挙げられる。
【００６０】
（ｉｉｉ）「アリール」としては、６〜１２員の単環性、２環性のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数６の単環性または８〜１０員の二環性のアリール基が挙げられ、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリーレン」とは、上記で挙げた任意の位置で結合可能な２価基である。
（ｉｖ）「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、５〜７員環の単環性芳香族複素環、９〜１１員の２環性芳香族複素環または１２〜１５員の３環性芳香族複素環が挙げられる。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、ピロリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。好ましくは、５員もしくは６員の単環性芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリルまたはテトラゾリルが挙げられる。「ベンゼン環に結合する５〜６員の含窒素不飽和複素環」とは、上記単環性芳香族複素環から選ばれる５〜６員環を意味する。また、「ヘテロアリーレン」とは、上記で挙げた任意の位置で結合可能な２価基である。
【００６１】
（ｖ）「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。好ましくは、フッ素、塩素または臭素の各原子が挙げられる。
（ｖｉ）「アルコキシ」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ1-3アルコキシ」または「Ｃ1-5アルコキシ」とは炭素原子が１〜３または１〜５のアルコキシを意味する。具体的には、「Ｃ1-3アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ1-5アルコキシ」の場合には、前記に加えてブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、t-ペントキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ1-3アルコキシ」が挙げられる。
（ｖｉｉ）「シクロアルコキシ」とは、環状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ3-8シクロアルコキシ」とは３〜８員の環状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味する。具体的には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、５〜７員のシクロアルコキシ基が挙げられる。
【００６２】
（ｖｉｉｉ）「飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜３個のヘテロ原子を含む飽和環を意味する。例えば、「４〜８員の飽和複素環」または「４〜１０員の飽和複素環」とは、４〜８個または４〜１０個の原子で構成される飽和環を意味する。具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。好ましくは、４〜７員の飽和複素環であり、具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。「５〜６員の含窒素飽和複素環」または「４〜１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子を含む４〜８個または４〜１０個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい）を意味する。好ましくは、５〜６員の含窒素飽和複素環である。
（ｉｘ）「アルキレン」とは、特に他の定義がない限り、直鎖の炭化水素鎖を意味し、該基は一部のメチレンがシクロアルキレンに置換されていてもよい。例えば、「Ｃ2-4アルキレン」、「Ｃ1-5アルキレン」、「Ｃ2-8アルキレン」または「Ｃ1-8アルキレン」とは、炭素原子数が２〜４、１〜５、２〜８または１〜８の直鎖の炭化水素鎖を意味する。具体的には、「Ｃ2-4アルキレン」の場合には、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロブチレン等が挙げられ、「Ｃ1-5アルキレン」の場合には、前記に加えて、メチレン、ペンタメチレン等が挙げられ、「Ｃ2-8アルキレン」またはの「Ｃ1-8アルキレン」場合には、前記に加えて、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ2-4アルキレン」が挙げられる。また、上記アルキレンがアルキルを置換するとき、同一の炭素原子に結合する同一または異なる２つのアルキルは環を構築してもよい。
（ｘ）「Ｃ1-5アルキルカルボニル」の具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ1-3アルキルカルボニル」が挙げられ、さらに好ましくは、メチルカルボニルが挙げられる。
（ｘｉ）「Ｃ1-5アルコキシカルボニル」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ1-3アルコキシカルボニル」が挙げられ、さらに好ましくは、メトキシカルボニルが挙げられる。
【００６３】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」および「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」のそれぞれの基のアルキル部分の置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ、
（４）カルボキシル、
（５）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいアリール、
（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
（８）置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（９）置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ、
（１０）置換されていてもよいＣ1-5アルコキシカルボニル、
（１１）置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニル、
（１２）置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環、
（１３）−ＮＲ10Ｒ11、
（１４）−ＣＯＮＲ10Ｒ11、
（１５）−ＳＯ2Ｒ10、および
（１６）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11
が挙げられ（Ｒ10およびＲ11は、前記と同義である）、
置換されていてもよいアルキレンの置換基としては、前記（１）〜（１６）、および
（１７）水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル
が挙げられる。
（ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）カルボキシル、
（ｇ）Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（ｈ）Ｃ1-5アルキルカルボニル
（ｉ）−ＮＲ10Ｒ11
（ｊ）−ＣＯＮＲ10Ｒ11、
（ｋ）−ＳＯ2Ｒ10、および
（ｌ）−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（５）、（８）、（９）、（１０）、（１１）および（１２） に示す基は、前記
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、
（ｄ）１〜５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ、
（ｇ）Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（ｈ）Ｃ1-5アルキルカルボニル
（ｉ）−ＮＲ10Ｒ11、および
（ｊ）−ＣＯＮＲ10Ｒ11、
からなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）。中でも好ましくは、（１）、（２）、（８）、（１２）、（１３）または（１４）の置換基であり、より好ましくは、フッ素原子、（２）または無置換の（８）が挙げられる。
【００６４】
置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよい飽和複素環の置換基としては、前記（ａ）〜（ｄ）、（ｇ）〜（ｈ）が挙げられる。中でも好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｊ）の置換基であり、より好ましくは、（ａ）、フッ素原子または（ｃ）が挙げられる。
【００６５】
置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、前記（ａ）〜（ｌ）が挙げられる。中でも好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の置換基であり、より好ましくは、（ａ）、フッ素原子または（ｃ）が挙げられる。
【００６６】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ1、Ａ2、Ｑ1、Ｑ2、Ａｌｋ、Ｚ、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｗ、Ｗ1、Ｙ、およびＲ1〜Ｒ11の各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明は下記に挙げる化合物に限定されるものではない。また、各々の基が、他の基と環を形成するときの好ましい環は、後述のとおりである。
【００６８】
Ａ1がＺであり、Ａ2が式（Ａ）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｑ1およびＱ2として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよびＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6が挙げられ、より好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、さらに好ましくは、水素原子である。
【００６９】
Ａｌｋとして好ましくは、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；シアノ；水酸基、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルキルカルボニルおよびＣ1-5アルコキシカルボニル；カルボキシル；ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；並びに−ＣＯＮＲ5Ｒ6からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい直鎖のＣ1-5アルキレンが挙げられ、より好ましくは、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-3アルキレンである。さらに好ましくは、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい直鎖のＣ1-3アルキレンであり、もっとも好ましくは、無置換のＣ1-3アルキレンである。
【００７０】
Ｚとして好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ（該基は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）および４〜１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシ（該基のアルキル部分は、Ｃ1-5アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ；−ＮＲ5Ｒ6；または−ＣＯＮＲ5Ｒ6が挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲ5Ｒ6が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子またはＣ1-3アルキルが挙げられる。
【００７１】
Ｘとしては、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−が好ましく、より好ましくは、−Ｘ1−、−Ｘ1−ＣＯＮＲ7−Ｘ2−、または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−であり、さらに好ましくは、−Ｘ1−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−である。なお、上記の各基の「−」で表される記号は、単結合を表し、各基の左側の単結合は、４，５−縮環ピリミジン骨格側の窒素原子と結合し、右側の単結合は、−ＮＲ1Ｒ2側の窒素原子と結合することを表す。例えば、−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合、−（−）Ｎ−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−ＮＲ1Ｒ2を意味する。
Ｘ1としては、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンが好ましく、より好ましくは、Ｃ1-6アルキレンであり、さらに好ましくは、Ｃ1-4アルキレンである。但し、Ｘが、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯ−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7ＣＯＮＲ8−Ｘ2−、−Ｘ1−ＮＲ7−Ｘ2−または−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−のとき、好ましくは、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンが好ましく、より好ましくは、Ｃ2-6アルキレンであり、さらに好ましくは、Ｃ2-4アルキレンである。
Ｘ2としては、水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-8アルキレンが好ましく、より好ましくは、Ｃ2-6アルキレンであり、さらに好ましくはＣ2-4アルキレンである。
【００７２】
Ｗとしては、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＮＲ9ＣＯ−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−が好ましく、より好ましくは、−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−、−ＣＯＮＲ9−Ｗ1−または−Ｏ−Ｗ1−であり、さらに好ましくは−Ｗ1−、−ＮＲ9−Ｗ1−である。なお、上記の各基の「−」で表される記号は、単結合を表し、各基の左側の単結合は、Ｙの環上の炭素原子または窒素原子と結合し、右側の単結合は、−ＮＲ3Ｒ4側の窒素原子と結合することを表す。例えば、−ＮＲ9−Ｗ1−の場合、Ｙ−ＮＲ9−Ｗ1−ＮＲ3Ｒ4であることを意味する。
Ｗ1として、好ましくは水酸基、フッ素原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-8アルキレンが挙げられ、より好ましくは、１個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-4アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ2-4アルキレンが挙げられる。
【００７３】
Ｙとして好ましくは、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、または、ハロゲン、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよび１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリーレンが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、または、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリーレンが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニレン、ピリジレンまたはチアゾリレンが挙げられる。上記のアリーレンおよびヘテロアリーレンとしては、下記の構造が好ましい構造として例示できる。
【００７４】
【化８】
2013166700.tif 000010
【００７５】
［式中、Ｒ12は、項２の（ｃ）、（ｇ）、（ｈ）または水素原子である。］
【００７６】
より好ましくは、ｙ−ｂ、ｙ−ｃ、ｙ−ｄ、ｙ−ｅ、ｙ−ｌ、ｙ−ｍ、ｙ−ｒ、ｙ−ｓ、ｙ−ｖ、ｙ−ｗ、ｙ−ｘ、ｙ−ｙ、ｙ−ｚ、ｙ−ａａ、ｙ−ａｄ、ｙ−ａｅ、ｙ−ａｈ、ｙ−ａｌ、ｙ−ａｍ、ｙ−ａｎ、ｙ−ａｏ、またはｙ−ａｐが挙げられ、さらに好ましくは、ｙ−ｌ、ｙ−ｍ、ｙ−ｖ、ｙ−ｗ、ｙ−ａｄ、ｙ−ａｅ、ｙ−ａｌまたはｙ−ａｎが挙げられる。
【００７７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルおよびＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニルおよびＣ1-5アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。より好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ1-5アルコキシおよび−ＣＯＮＲ10Ｒ11からなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子；または水酸基、フッ素原子およびＣ1-3アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子またはＣ1-10アルキルである。
【００７８】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素、水酸基、Ｃ1-5アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子またはＣ1-10アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ1-4アルキルが挙げられる。
Ｒ10およびＲ11として好ましくは、水素原子；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-10アルキル；または、Ｒ10とＲ11が一緒になって形成する４〜１０員の含窒素飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、水素原子またはＣ1-10アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子またはＣ1-4アルキルが挙げられ、もっとも好ましくは、Ｃ1-4アルキルが挙げられる。
【００７９】
Ｒ1−Ｒ2、Ｒ1−Ｘ1、Ｒ1−Ｘ2、Ｒ1−Ｒ7、Ｒ7−Ｘ2、Ｒ3−Ｒ4、Ｒ3−Ｗ1、Ｒ3−Ｒ9、Ｒ9−Ｗ1またはＲ5−Ｒ6の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい。なお、該環の置換基は、環を構成する各基の置換基がそのまま反映される。「それぞれの基の炭素原子が結合して環を形成する」とは、下記に示すようにそれぞれの炭素原子に結合しているそれぞれ１個の水素原子が除かれてそれぞれの炭素原子が結合し、環を形成することを意味する。以下、具体的な環を挙げるが、これら例示の環に限定されない。なお、形成される含窒素飽和複素環の数は、−Ｘ−ＮＲ1Ｒ2および式（Ａ）において、それぞれ独立して０〜２個である。
【００８０】
【化９】
2013166700.tif 000011
【００８１】
Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4およびＲ5とＲ6の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００８２】
【化１０】
2013166700.tif 000012
【００８３】
より好ましくは、ｒ1−ａ、ｒ1−ｂ、ｒ1−ｃ、ｒ1−ｄおよびｒ1−ｆが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ1−ｂ、ｒ1−ｃ、ｒ1−ｄおよびｒ1−ｆが挙げられる。
【００８４】
Ｒ1とＲ7の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００８５】
【化１１】
2013166700.tif 000013
【００８６】
より好ましくは、ｒ7−ａ、ｒ7−ｂ、ｒ7−ｃ、ｒ7−ｄ、およびｒ7−ｅが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ7−ａ、ｒ7−ｂ、およびｒ7−ｅが挙げられる。
【００８７】
Ｒ7とＸ2の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００８８】
【化１２】
2013166700.tif 000014
【００８９】
より好ましくは、ｘ2−ａ、ｘ2−ｂ、ｘ2−ｃ、ｘ2−ｄ、ｘ2−ｅ、ｘ2−ｆ、ｘ2−ｇ、およびｘ2−ｊが挙げられ、さらに好ましくは、ｘ2−ａ、ｘ2−ｃ、ｘ2−ｄ、ｘ2−ｅ、ｘ2−ｆ、およびｘ2−ｊが挙げられる。
【００９０】
Ｒ1とＸ1およびＲ1とＸ2の各組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００９１】
【化１３】
2013166700.tif 000015
【００９２】
より好ましくは、ｘ1−ａ、ｘ1−ｂ、ｘ1−ｃ、ｘ1−ｄ、ｘ1−ｅ、ｘ1−ｆ、ｘ1−ｇおよびｘ1−ｋが挙げられ、さらに好ましくは、ｘ1−ｂ、ｘ1−ｃ、ｘ1−ｅおよびｘ1−gが挙げられる。
【００９３】
Ｒ3とＲ9の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００９４】
【化１４】
2013166700.tif 000016
【００９５】
より好ましくは、ｒ3−ａ、ｒ3−ｂ、ｒ3−ｃ、ｒ3−ｄ、ｒ3−ｅ、およびｒ3−ｇが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ3−ａ、ｒ3−ｂ、ｒ3−ｃ、およびｒ3−ｇが挙げられる。
【００９６】
Ｒ3とＷ1の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【００９７】
【化１５】
2013166700.tif 000017
【００９８】
より好ましくは、ｗ1−ａ、ｗ1−ｃ、ｗ1−ｄ、ｗ1−ｅ、ｗ1−ｆ、ｗ1−ｇ、ｗ1−ｈ、ｗ1−ｉ、ｗ1−ｊ、ｗ1−ｋおよびｗ1−ｐが挙げられ、さらに好ましくは、ｗ1−ａ、ｗ1−ｃ、ｗ1−ｅ、ｗ1−ｆ、ｗ1−ｈおよびｗ1−ｊが挙げられる。
【００９９】
Ｒ9とＷ1の組み合わせが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
【０１００】
【化１６】
2013166700.tif 000018
【０１０１】
より好ましくは、ｒ9−ａ、ｒ9−ｃ、ｒ9−ｄ、ｒ9−ｅ、ｒ9−ｆ、ｒ9−ｇ、ｒ9−ｈ、ｒ9−ｉ、ｒ9−ｊ、ｒ9−ｋ、ｒ9−ｌ、ｒ9−ｍ、ｒ9−ｎ、ｒ9−ｏ、ｒ9−ｐおよびｒ9−ｗが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ9−ａ、ｒ9−ｃ、ｒ9−ｅ、ｒ9−ｇ、ｒ9−ｈ、ｒ9−ｊ、ｒ9−ｌおよびｒ9−ｏが挙げられる。
【０１０２】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｏ−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ、ＯＴｓ：トルエンスルホニルオキシ、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ、s：singlet, d：dublet, t：triplet, q：quartet, m：multiplet,Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＰＰＥ：１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ＤＰＰＰ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＤＰＰＢ：１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＢＩＮＡＰ（登録商標）：２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ（登録商標）：ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ（登録商標）：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（登録商標）、Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（登録商標）、ＨＡＴＵ：Ｏ-(７−アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド、ＮＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
【０１０３】
本発明の化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）および（Ｉｑ）は化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。化合物（Ｉ）は、下記の製造法１〜１５で示される方法またはそれに準じた方法により得られる。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
【０１０４】
製造法１：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子又は臭素原子であり、Ｑ2が水素原子である化合物（Ｉａ）、Ａ1が式 (Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子又は臭素原子であり、Ｑ2が水素原子である化合物（Ｉｂ）、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、ＺおよびＱ2が水素原子である化合物（Ｉｃ）、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり、Ｑ2が水素原子である化合物（Ｉｄ）、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｑ2が水素原子である化合物（Ｉｅ）、およびＡ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-5アルコキシであり、Ｑ2が水素原子である化合物（Ｉｆ）、は、以下に示す製造法によって得ることができる。
【０１０５】
【化１７】
2013166700.tif 000019
【０１０６】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ1、Ｗ、ＸおよびＹは、前記と同義である。Ｒaは置換されていてもよいアルキルであり、Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Halaは、塩素原子または臭素原子であり、Halｂは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｚ’は、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルであり、Ｒ’は、置換されていてもよいＣ1-5アルキルである。）
【０１０７】
〔工程１〕
化合物（１−１）を、溶媒中２〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基の存在下、1〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の尿素と反応させることにより、化合物（１−２）を得ることができる。化合物（１−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO2002066482, Journal of American Chemical Society, 3854 (2001)] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１０８】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃で、通常１〜６０時間行われる。
【０１０９】
〔工程２〕
工程１で得られる化合物（１−２）を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは３〜１０当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（１−３）を得ることができる。
【０１１０】
ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は０℃ から溶媒またはハロゲン化剤の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１４０℃で、通常１〜２４時間行われる。
【０１１１】
〔工程３〕
工程２で得られる化合物（１−３）を、溶媒中０．０５〜１当量、好ましくは０．０５〜０．１当量の四酸化オスミウムまたはカリウム オスメート（ＩＶ） 2水和物、および１〜１０当量、好ましくは３〜４当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（１−４）を得ることができる。
【０１１２】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ｔ-ブタノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンと水の混合溶媒が好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜５０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
また、化合物（１−４）は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、室温あるいは−78℃にてオゾンを含む酸素気流を通じた後、ジメチルスルフィド等の還元剤を反応させるオゾン分解によっても得ることができる。
【０１１３】
〔工程４〕
工程３で得られる化合物（１−４）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の酸の存在下、１〜１０当量、好ましくは１．２〜４当量の水素化ホウ素化合物、および１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（１−５）と反応させることにより、化合物（１−６）を得ることができる。化合物（１−５）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical Abstract, 1971 (1957),  Journal of the Chemical Society, 3096 (1931)] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１１４】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２ -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２ -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１１５】
〔工程５〕
工程４で得られる化合物（１−６）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒、必要に応じて０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィン配位子の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜１．０５当量の化合物（１−７）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）および／または化合物（Ｉｂ）を得ることができる。化合物（１−７）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO2008148867, WO200413134] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１１６】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦと水、ＤＭＥと水または１，４−ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
ホスフィン配位子としては、例えばｏ−トリルホスフィン、Ｓ−ＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ等の単座配位型の配位子、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴ−ＰｈｏｓまたはＤＰＥ−Ｐｈｏｓ等の二座配位型の配位子を用いることができ、中でもＳ−ＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムまたはリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０１１７】
〔工程６〕
工程５で得られる化合物（Ｉａ）を溶媒中で１〜１０気圧、好ましくは１〜４気圧の水素雰囲気下、０．１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の酸の存在下、０．１〜１０当量、好ましくは０．１から１当量のパラジウム炭素等の触媒で処理することにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。また、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）を溶媒中、５〜１０当量の蟻酸アンモニウムの存在下、０．１〜１０当量、好ましくは０．１から１当量のパラジウム炭素等の触媒で処理することによっても得ることができる。
【０１１８】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノール単独もしくは水との混合溶媒が好ましい。
触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒類、ラネーニッケル等のニッケル触媒類、酸化白金等の白金触媒類を用いることができ、中でもパラジウム炭素が好ましい。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜５０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが水素原子である化合物も工程５で得られる化合物（Ｉｂ）より得ることができる。
【０１１９】
〔工程７〕
工程５で得られる化合物（Ｉａ）を、溶媒中で０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（１−８）または化合物（１−９）と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。化合物（１−８）または化合物（１−９）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO200624493, WO200883070] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１２０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(t−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(t−ブチルホスフィン)パラジウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２０〜１００℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルである化合物も工程５で得られる化合物（Ｉｂ）より得ることができる。
【０１２１】
〔工程８〕
工程５で得られる化合物（Ｉａ）を、溶媒中で必要に応じて１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の塩基の存在下、１〜２０当量、好ましくは３〜１０当量の化合物（１−１０）と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。化合物（１−１０）は、市販品としてまたは公知の方法で得られる。
【０１２２】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＮＭＰまたは２-プロパノールが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でも炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが−ＮＲ5Ｒ6である化合物も工程５で得られる化合物（Ｉｂ）より得ることができる。
【０１２３】
〔工程９〕
工程５で得られる化合物（Ｉａ）を、溶媒中で１〜２０当量、好ましくは３〜１０当量の金属アルコキシド（１−１１）と反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を得ることができる。化合物（１−１１）は、市販品としてまたは公知の方法で得られる。
【０１２４】
本反応で用いられる溶媒は、用いる金属アルコキシドの種類によって、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒が選択される。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-5アルコキシである化合物も工程５で得られる化合物（Ｉｂ）より得ることができる。
【０１２５】
製造法２：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物（Ｉｇ）は、以下に示す製造法により得ることができる。
【０１２６】
【化１８】
2013166700.tif 000020
【０１２７】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｘ、Ｙは前記と同義である。ＨａｌaおよびＨａｌcは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、Ｒaは、置換されていてもよいアルキルである。）
【０１２８】
〔工程１０〕
市販品または例えばBioorganic Chemistry, 34(5), 248-273 (2006)に記載の方法に準じて合成した化合物（２−１）を、溶媒中で１〜５当量、好ましくは１．５〜２当量の塩基の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の酸無水物（２−２）と反応させることにより、化合物（２−３）を得ることができる。化合物（２−２）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO2008001985] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１２９】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンが好ましい。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮＨＭＤＳ等の強塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でもＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、水素化ナトリウムが好ましい。
反応は−１００℃から室温の間の温度、好ましくは−７８℃〜室温 で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１３０】
〔工程１１〕    
工程１０で得られる化合物（２−３）を、溶媒中２〜１０当量、好ましくは３〜５当量のローソン試薬または五硫化二リン等の硫化剤と反応させることにより、化合物（２−４）得ることができる。
【０１３１】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１３２】
〔工程１２〕
工程１１で得られる化合物（２−４）を、溶媒中２〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基の存在下、1〜２０当量、好ましくは２〜１０当量のグアニジンと反応させることにより、化合物（２−５）を得ることができる。
【０１３３】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃で、通常１〜６０時間行われる。
【０１３４】
〔工程１３〕    
工程１２で得られる化合物（２−５）を、工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（２−６）を得ることができる。
【０１３５】
〔工程１４〕
工程１３で得られる化合物（２−６）を溶媒中５〜２０当量の亜硝酸塩、および２〜５当量のハロゲン化銅と反応させることにより、化合物（２−７）を得ることができる。また、化合物（２−７）は、化合物（２−６）を溶媒中２〜１０当量のハロゲン化トリメチルシリル、５〜１０当量の亜硝酸塩、１〜２当量のハロゲン化トリエチルベンジルアンモニウムと反応させることによっても得ることができる。
【０１３６】
亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔ-ブチル等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、主にジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が用いられる。反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜室温で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１３７】
〔工程１５〕
工程１４で得られる化合物（２−７）と化合物（１−７）を工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物も得ることができる。また、化合物（Ｉｇ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０１３８】
製造法３：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ｗが−ＮＲ9−Ｗ１−である化合物（Ｉｈ）は、化合物（２−７）より、以下に示す製造法によって得ることができる。
【０１３９】
【化１９】
2013166700.tif 000021
【０１４０】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ１、ＸおよびＹは、前記と同義であり、Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｈａｌａ、ＨａｌｃおよびＨａｌｄは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子である。）
【０１４１】
〔工程１６〕
工程１４で得られる化合物（２−７）と化合物（３−１）とを用いて工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（３−２）を得ることができる。化合物（３−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of Organometallic Chemistry, 2001, 640, 197-200] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１４２】
〔工程１７〕
工程１６で得られる化合物（３−２）を、溶媒中１〜１０当量、好ましくは３〜５当量の塩基、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィン配位子、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜２当量の化合物（３−３）と反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。化合物（３−３）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、US200424205, Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40(13), 2047-2052] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１４３】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンまたは１，４−ジオキサンが好ましい。
ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t−ブチルホスフィン等の単座配位型ホスフィン、またはＢＩＮＡＰ、２，２‘−ビス（ジトリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ等の２座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもＢＩＮＡＰが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム   t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはカリウム t-ブトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物も得ることができる。また、化合物（Ｉｈ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０１４４】
製造法４：
化合物（I）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式（Ａ）であり、Ｗが−Ｏ−Ｗ１−である化合物（Ｉｉ）は、化合物（２−７）より、以下に示す製造法によって得ることができる。
【０１４５】
【化２０】
2013166700.tif 000022
【０１４６】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ１、ＸおよびＹは、前記と同義である。Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、ＨａｌａおよびＨａｌｃは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子である。）
【０１４７】
〔工程１８〕
工程１４で得られる化合物（２−７）と化合物（４−１）とを用いて工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（４−２）を得ることができる。化合物（４−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Organic Letters, 2006, 8(2), 261-263] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１４８】
〔工程１９〕
工程１８で得られる化合物（４−２）を、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のホスフィン、および１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のアゾ化合物または角田試薬存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の対応するアルコール誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を得ることができる。または、工程１８で得られる化合物（４−２）を、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下または非存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の対応するアルキルハロゲン誘導体等と反応させることによっても化合物（Ｉｉ）を得ることができる。
【０１４９】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、ＤＣＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦが好ましい。
使用するホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられるが、中でもトリフェニルホスフィンが好ましい。
アゾ化合物としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート等が上げられるが、中でもジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはが水素化ナトリウムが好ましい。反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物も得ることができる。また、化合物（Ｉｉ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０１５０】
製造法５：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式 (Ａ）である化合物（Ｉｇ）は、以下に示す製造法によっても得ることもできる。
【０１５１】
【化２１】
2013166700.tif 000023
【０１５２】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ１、Ｑ２、Ｗ、ＸおよびＹは、前記と同義である。Ｒaは、置換されていてもよいアルキルであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
【０１５３】
〔工程２０〕
工程１１で得られる化合物（２−４）と、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物（５−１）とを、溶媒中２〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基の存在下反応させることにより、化合物（５−２）を得ることができる。化合物（５−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１５４】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ 、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ 、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ で、通常１〜６０時間行われる。
【０１５５】
〔工程２１〕
工程２０で得られる化合物（５−２）を工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。
【０１５６】
製造法６：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ｗが−ＮＲ７−Ｗ１であ化合物（Ｉｈ）は、例えば化合物（２−４）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
【０１５７】
【化２２】
2013166700.tif 000024
【０１５８】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ９、Ｑ1、Ｑ２、Ｗ１、Ｘ、Ｙは、前記と同義であり、ＨａｌａおよびＨａｌｄは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、Ｒaは、置換されていてもよいアルキルである。）
【０１５９】
〔工程２２〕
工程１１で得られる化合物（２−４）と化合物（６−１）とを用いて工程２０と同様の方法で反応させることにより、化合物（６−２）を得ることができる。なお、化合物（６−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１６０】
〔工程２３〕
工程２２で得られる化合物（６−２）と化合物（３−３）とを用いて工程１７と同様の方法で反応させることにより、化合物（６−３）を得ることができる。
【０１６１】
〔工程２４〕
工程２３で得られる化合物（６−３）を工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。
【０１６２】
製造法７：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ｑ１が水素原子であり、Ｘが置換されていてもよいＣ2-8アルキレンである化合物（Ｉｊ）は、例えば化合物（１−４）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
【０１６３】
【化２３】
2013166700.tif 000025
【０１６４】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ１、Ｗ、ＸおよびＹは、前記と同義であり、Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒcは、置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ’は、置換されていてもよいＣ1-7アルキレンであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
【０１６５】
〔工程２５〕
工程３で得られる化合物（１−４）と化合物（７−１）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（７−２）を得ることができる。化合物（７−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 941-946.] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１６６】
〔工程２６〕
工程２５で得られる化合物（７−２）を、溶媒中で０．１〜５当量、好ましくは０．１〜１当量の酸と反応させることにより、化合物（７−３）を得ることができる。
【０１６７】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンまたは水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンと水の混合溶媒が好ましい。
酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート、インジウムトリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸類が上げられるが、中でもｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜８０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１６８】
〔工程２７〕
工程２６で得られる化合物（７−３）を、溶媒中で１〜１０当量、好ましくは２〜３当量の酸の存在下、１〜１０当量、好ましくは２〜４当量の水素化ホウ素化合物、および１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（７−４）と反応させることにより、化合物（７−５）を得ることができる。化合物（７−４）は、市販品として得られる。
【０１６９】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２ -ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２ -ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１７０】
〔工程２８〕
工程２７得られる化合物（７−５）と化合物（１−７）とを工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物も得ることができる。また、化合物（Ｉｊ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０１７１】
製造法８：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式(Ａ）であり、Ｗがメチレンまたはメチンである化合物（Ｉｋ）は、例えば化合物（２−７）より、以下に示す製造法により得ることができる。
【０１７２】
【化２４】
2013166700.tif 000026
【０１７３】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ１、Ｑ２、ＸおよびＹは前記と同義である。Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒdは、水素原子またはＣ1-3アルキルであり、ＨａｌａおよびＨａｌｃは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子を表す。）
【０１７４】
〔工程２９〕
製造法２で得られる化合物（２−７）と化合物（８−１）とを工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（８−２）を得ることができる。化合物（８−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(19), 6458-6459.] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１７５】
〔工程３０〕
工程２９で得られる化合物（８−２）と化合物（８−３）とを工程２７と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。化合物（８−３）は、市販品として得られる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物も得ることができる。また、化合物（Ｉｋ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０１７６】
製造法９：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ａ2が式(Ａ）であり、Ｒ4が水素原子である化合物（Ｉｌ）または化合物（Ｉｇ）は、化合物（２−７）より、以下に示す製造法により得ることができる。
【０１７７】
【化２５】
2013166700.tif 000027
【０１７８】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ１、Ｑ２、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義である。Ｒ4’ は、置換されていてもよいＣ2-10アルキルであり、Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Proは、例えば文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なアミンの保護基であり、ＨａｌａおよびＨａｌｃは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子である。）
〔工程３１〕
製造法２で得られる化合物（２−７）と化合物（９−１）とを工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（９−２）を得ることができる。化合物（９−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO2007126957] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１７９】
〔工程３２〕
工程３１で得られる化合物（９−２）の保護基を脱保護することで化合物（Ｉｌ）を得ることができる。例えば、保護基がＢｏｃ基である時、溶媒中で過剰量、好ましくは５〜１０当量の酸と反応させることにより、化合物（Ｉｌ）を得ることができる。
【０１８０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＤＣＥ、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはメタノールが好ましい。
酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１８１】
〔工程３３〕
工程３２で得られる化合物（Ｉｌ）と対応するアルデヒドまたはケトン誘導体とを工程２７と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。なお、同様の製造法によりＡ1が式（Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子である化合物も得ることができる。
【０１８２】
製造法１０：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである化合物（Ｉｍ）は、化合物（１０−１）より、以下に示す製造法により得ることもできる。
【０１８３】
【化２６】
2013166700.tif 000028
【０１８４】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｘ、Ｙは前記と同義である。Ｈａｌaは、塩素原子または臭素原子であり、Ｚaは、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）
【０１８５】
〔工程３４〕
市販品または例えばJournal of American Chemical Society, 71, 2571-2575 (1949)に記載の方法に準じて合成した化合物（１０−１）を、溶媒中で１〜５当量、好ましくは１．５〜２当量の塩基の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の化合物（１０−２）と反応させることにより、化合物（１０−３）を得ることができる。化合物（１０−２）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 24(5), 496-499 (1981)] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１８６】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはトルエンが好ましい。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮＨＭＤＳ等の強塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でもＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、水素化ナトリウムが好ましい。
反応は−１００℃から室温の間の温度、好ましくは−７８℃〜室温 で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０１８７】
〔工程３５〕
工程３４で得られる化合物（１０−３）を、溶媒中で２〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基の存在下、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物（５−１）と反応させることにより、化合物（１０−４）を得ることができる。
【０１８８】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ 、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ 、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で加熱下もしくはマイクロ波照射下、通常０．５〜６０時間行われる。
【０１８９】
〔工程３６〕
工程３５で得られる化合物（１０−４）を工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（１０−５）を得ることができる。
【０１９０】
〔工程３７〕
工程３６で得られる化合物（１０−５）を、溶媒中０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィン配位子、および０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜２当量の化合物（１−５）と反応させることにより、化合物（Ｉｍ）を得ることができる。
【０１９１】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンまたは１，４−ジオキサンが好ましい。
ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t−ブチルホスフィン等の単座配位型ホスフィン、またはＢＩＮＡＰ、２，２‘−ビス（ジトリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥ−Ｐｈｏｓ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ等の２座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもＳ−Ｐｈｏｓが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でも酢酸パラジウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０１９２】
製造法１１：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式 (Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである化合物（Ｉｎ）は、以下に示す製造法によって得ることができる。
【０１９３】
【化２７】
2013166700.tif 000029
【０１９４】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｑ２、Ｗ、Ｘ、Ｙは、前記と同義である。Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｚaは置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
【０１９５】
〔工程３８〕
製造法２で得られる化合物（２−７）と化合物（１１−１）を、工程２０と同様の方法で反応させることにより、化合物（１１−２）を得ることができる。化合物（１１−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) ] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０１９６】
〔工程３９〕
工程３８で得られる化合物（１１−２）を、工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（１１−３）を得ることができる。
【０１９７】
〔工程４０〕
工程３９で得られる化合物（１１−３）と化合物（１−７）とを、工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
【０１９８】
製造法１２：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ1が式 (Ａ）であり、Ａ2がＺであり、Ｚが置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである化合物（Ｉｎ）は、化合物（１０−１）より、以下に示す製造法によっても得ることもできる。
【０１９９】
【化２８】
2013166700.tif 000030
【０２００】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｘ、Ｙは前記と同義である。Ｚaは置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｈａｌaは、塩素原子または臭素原子である。）
【０２０１】
〔工程４０〕
化合物（１０−１）と化合物（１２−１）を、工程３４と同様の方法で反応させることにより、化合物（１２−２）を得ることができる。化合物（１２−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO2007099116, WO2005113494] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０２０２】
〔工程４１〕
工程４０で得られる化合物（１２−２）と化合物（１１−１）とを、工程３５と同様の方法で反応させることにより、化合物（１２−３）を得ることができる。
【０２０３】
〔工程４２〕
工程４１で得られる化合物（１２−３）を工程３６と同様の方法で反応させることにより、化合物（１２−４）を得ることができる。
【０２０４】
〔工程４３〕
工程４２で得られる化合物（１２−４）と化合物（１−５）を、工程３７と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
【０２０５】
製造法１３：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ2が式 (Ａ）であり、Ａ1がＺであり、ＺおよびＱ2が水素原子であり、Ａｌｋがメチレンである化合物（Ｉｏ）は、以下に示す製造法により得ることができる。
【０２０６】
【化２９】
2013166700.tif 000031
【０２０７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｗ、Ｘ、Ｙは前記と同義である。Ｒbは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｈａｌaは、塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌｅは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
【０２０８】
〔工程４４〕
化合物（１３−１）を、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のホスフィン、および１〜１０当量、好ましくは１〜３当量のアゾ化合物または角田試薬存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の化合物（１３−２）と反応させることにより、化合物（１３−４）を得ることができる。化合物（１３−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO2009026107] もしくはそれに準じた方法によって合成される。化合物（１３−２）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of the American Chemical Society, 1936, 58, 1079] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
または、化合物（１３−１）を、溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量の化合物（１３−３）と反応させることにより、化合物（１３−４）を得ることができる。化合物（１３−３）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 191-195] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０２０９】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、ＤＣＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦが好ましい。
使用するホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられるが、中でもトリフェニルホスフィンが好ましい。
アゾ化合物としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート等が上げられるが、中でもジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類が上げられるが、中でも水素化ナトリウムが好ましい。反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０２１０】
〔工程４５〕
工程４４で得られる化合物（１３−４）と化合物（１−７）とを、工程５と同様の方法で反応させることにより、化合物（１３−５）を得ることができる。
【０２１１】
〔工程４６〕
工程４５で得られる化合物（１３−５）を工程６と同様の方法で反応させることにより、化合物（Iｏ）を得ることができる。
【０２１２】
製造法１４：
化合物（Ｉ）のうち、Ａ2が式(Ａ）であり、Ａ1がＺであり、Ｚが塩素原子または臭素原子であり、Ｑ1およびＱ2が水素原子であり、Ａｌｋがメチレンである化合物（Ｉｐ）は、以下に示す製造法により得ることができる。
【０２１３】
【化３０】
2013166700.tif 000032
【０２１４】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ、Ｘ、Ｙは前記と同義である。Ｒaは置換されていてもよいアルキルであり、Ｈａｌaは、塩素原子または臭素原子である。）
【０２１５】
〔工程４７〕
化合物（１４−１）を、溶媒中で必要に応じて１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の塩基の存在下、１〜２０当量、好ましくは３〜１０当量の化合物（１−５）と反応させることにより、化合物（１４−２）を得ることができる。化合物（１４−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Synthetic Communications, 28(17), 3159-3162 (1998)] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０２１６】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦまたはＮＭＰが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０２１７】
〔工程４８〕
工程４７で得られる化合物（１４−２）を、溶媒中で必要に応じて０．１〜３当量、好ましくは０．１〜１当量の酸と反応させることにより、化合物（１４−３）を得ることができる。
【０２１８】
本反応で用いられる溶媒は、合成するエステルに応じて、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒が選択される。
酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類が上げられるが、中でも硫酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜８０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０２１９】
〔工程４９〕
工程４８で得られる化合物（１４−３）を工程１１と同様の方法で反応させることにより、化合物（１４−４）を得ることができる。
【０２２０】
〔工程５０〕
工程４９で得られる化合物（１４−４）と化合物（５−１）とを工程２０と同様の方法で反応させることにより、化合物（１４−５）を得ることができる。
【０２２１】
〔工程５１〕
工程５０で得られる化合物（１４−５）を工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｐ）を得ることができる。なお、化合物（Ｉｐ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０２２２】
製造法１５：
化合物（Ｉ）のうち、Ｙがチアゾール、イミダゾールまたはオキサゾールの２価へテロアリールである化合物（Ｉｑ）は、化合物（２−７）より、以下に示す製造法により得ることができる。
【０２２３】
【化３１】
2013166700.tif 000033
【０２２４】
（式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｘ、Ｙは前記と同義である。ＲeおよびＲfは、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、Ｒgは水素原子またはアルキル等の置換基であり、ＨａｌａおよびＨａｌｃは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌｅは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｔは硫黄原子、窒素原子または酸素原子である。）
【０２２５】
〔工程５２〕
製造法２で得られる化合物（２−７）を、溶媒中で０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のパラジウム触媒、必要に応じて０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．２当量のホスフィン配位子の存在下、１〜５当量、好ましくは１．１〜２当量の化合物（１５−１）と反応させることにより、化合物（１５−２）を得ることができる。化合物（１５−１）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、Journal of the American Chemical Society, 2004, 126, 13614-13615.] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０２２６】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、を用いることができ、中でもトルエンが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
ホスフィン配位子としては、例えばｏ−トリトリルホスフィン、Ｓ−ＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ等の単座配位型の配位子、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴ−ＰｈｏｓまたはＤＰＥ−Ｐｈｏｓ等の二座配位型の配位子を用いることができ、中でもＳ−ＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５〜２４時間で行われる。
【０２２７】
〔工程５３〕
工程５２で得られる化合物（１５−２）を、溶媒中で１〜５当量、好ましくは１．２〜３当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（１５−３）を得ることができる。
【０２２８】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦと水の混合溶媒が好ましい。
ハロゲン化剤としては、例えばＮ-クロロスクシンイミド、Ｎ-ブロモスクシンイミド、Ｎ-ヨードスクシンイミド、Ｎ-ヨードフタルイミド等のハロゲン化イミド類、臭素またはヨウ素が挙げられるが、中でもＮ-ブロモスクシンイミドが好ましい。
反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０〜４０℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。
【０２２９】
〔工程５４〕
工程５３で得られる化合物（１５−３）を、溶媒中で１〜５当量、好ましくは１．２〜３当量の化合物（１５−４）と反応させることにより、化合物（Ｉｑ）を得ることができる。化合物（１５−４）は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、WO200458750, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(24), 7520-7534.] もしくはそれに準じた方法によって合成される。
【０２３０】
本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ で、通常０．５〜２４時間行われる。なお、化合物（Ｉｑ）を用い、工程６〜９と同様の製造法により、Ｈａｌaを水素原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキルまたは置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ等、種々の置換基へ変換した化合物を得ることもできる。
【０２３１】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【０２３２】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０２３３】
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合は、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）が遊離の形で得られる場合は化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【０２３４】
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
【０２３５】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは静脈内投与であり、特に点滴静注で投与するのが好ましい。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは注射剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０２３６】
以下、本発明を実施例および参考例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【０２３７】
下記、実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
1ＨＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００
また、各化合物の精製は山善株式会社のハイフラッシュカラム（シリカゲルカラムまたはアミノシリカゲルカラム）を用いて行った。
【０２３８】
（参考例１）
3-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
【０２３９】
【化３２】
2013166700.tif 000034
【０２４０】
（a) 5-アリルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン
ジエチル 2-アリルマロネート (200 g, 1.0 mol) のエタノール (500 ml) 溶液に、尿素 (60 g, 1.0 mol) を加え後、ナトリウムエトキシド (68 g, 1.0 mol) のエタノール (500 ml) 溶液を滴下し、加熱還流した。3時間後、室温に冷却後アセトン (500 ml) を加え、析出している固体をろ取した。得られた固体を水 (1 L) に懸濁し、濃塩酸で酸性とした。析出した固体をろ過後、水およびジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄することにより化合物1Aを得た (111 g、収率66%) 。
1H-NMR (DMSO-d6,δ ppm): 11.23 (2H, s), 5.60-5.74 (1H, m), 4.99-5.04 (2H, m),3.67 (1H, m), 2.65 (2H, m).
【０２４１】
（b) 5-アリル-2,4,6-トリクロロピリミジン
オキシ塩化リン (10 ml) を0℃に冷却し、上記で得られた化合物1A (3.0 g, 13.4 mmol)、N,N-ジメチルアニリン (1.15 ml) を加え、120℃で過熱攪拌した。2.5時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物1Bを得た (3.2 g、収率80%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.75-5.88 (1H, m), 5.07-5.19 (2H, m), 3.59-3.62 (2H, m).
【０２４２】
（c) 2-(2,4,6-トリクロロピリミジン-5-イル)アセトアルデヒド
上記で得られた化合物1B (2.7 g, 12.1 mmol) のアセトン (30ml)、水 (30 ml) 溶液に、カリウム オスメート(IV) 2水和物 (223 mg, 0.604 mmol) を加え、メタ過ヨウ素酸ナトリウム (10.3 g, 48.3 mmol) を少量ずつ添加し、室温にて攪拌した。4時間後、セライトろ過し、アセトンを減圧留去後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を5%-チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物1Cを得た (1.50 g、収率58%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.77 (1H, d, J = 0.6 Hz), 4.11 (2H, d, J = 0.6 Hz).
【０２４３】
（d) 3-[2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
上記で得られた化合物1C (500 mg, 2.22 mmol) のメタノール (5.0 ml) 溶液に、0℃にて酢酸 (254 μl, 4.44 mmol)、N1,N1-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン (306 μl, 2.44 mmol)、シアノ 水素化ホウ素ナトリウム (195 mg, 3.10 mmol) を加え、室温にて攪拌した。6時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物1Dを得た (415 mg、収率73%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.67-3.73 (2H, m), 3.38-3.43 (2H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.21 (6H, s), 1.69-1.79 (2H, m).
【０２４４】
参考例２−１０：
対応する原料化合物と試薬を用い、参考例１(d)に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０２４５】
【表１】
2013166700.tif 000035
【０２４６】
（参考例１１）
3-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルプロパン-1-アミン
【０２４７】
【化３３】
2013166700.tif 000036
【０２４８】
（a) 2,4-ジクロロ-7-(3,3-ジエトキシプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
参考例１(c)で得た化合物1C (300 mg, 1.33 mmol) の メタノール (6.0 ml) 溶液に、0℃にて酢酸 (168 μl, 2.93 mmol)、3,3-ジエトキシ-1-プロピルアミン (236 μl, 1.46 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (117 mg, 1.86 mmol) を加え、室温にて攪拌した。終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物2Aを無色ガム状物質として得た (221 mg、収率52%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 4.50-4.55 (1H, m), 3.59-3.75 (4H, m), 3.37-3.54 (4H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 1.12-1.19 (6H, m).
【０２４９】
（b) 3-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)プロパナール
上記で得た化合物2A (219 mg, 0.685 mmol) の アセトン (6.0 ml)−水 (1.5 ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸・１水和物 (177 mg, 1.03 mmol) を加え、室温にて攪拌した。6時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール)にて精製することにより表題化合物2Bを無色ガム状物質として得た (143 mg、収率85%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.82 (1H, s), 3.67-3.78 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.7 Hz), 2.82-2.86 (2H, m).
【０２５０】
（c) 3-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルプロパン-1-アミン
上記で得た化合物2B (139 mg, 0.566 mmol) の メタノール (5.7 ml) 溶液に、0℃にて酢酸 (65.6 μl, 1.13 mmol)、N-メチル-2-メトキシエチルアミン (66.9 μl, 0.623 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (71.0 mg, 1.13 mmol) を加え、室温にて攪拌した。終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル)にて精製することにより表題化合物2Cを無色ガム状物質として得た (100 mg、収率56%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.70 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.40-3.46 (4H, m), 3.33 (3H,s), 3.00 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.52-2.55 (2H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.24 (3H, s), 1.71-1.81 (2H, m).
【０２５１】
（参考例１２）
2-{[3-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)プロピル](メチル)アミノ}アセトアミド
【０２５２】
【化３４】
2013166700.tif 000037
【０２５３】
参考例１１(b)で得た化合物2Bを用い、参考例１１(c)と同様の方法にて合成することにより、表題化合物3Aを得た (190 mg、収率49%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.13 (2H, m), 3.53-3.62 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.95 (2H, s), 2.47-2.52 (2H, m), 2.24 (3H, s), 1.72-1.83 (2H, m).
【０２５４】
（参考例１３）
t-ブチル 4-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２５５】
【化３５】
2013166700.tif 000038
【０２５６】
(a) 2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
参考例３で得た化合物 (1.00 g, 3.32 mmol) の 1,4-ジオキサン (13.28 ml) 溶液に、4-(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸（795 mg, 3.49 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (384 mg、0.332 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (3.32 ml, 9.96 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて攪拌した。3.5時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=9とし、クロロホルムで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、表題化合物4Aを白色ガム状物質として得た (705 mg, 収率47%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.44 (5H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.56 (6H, brs), 1.81-1.92 (6H, m).
【０２５７】
(b) 4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェノール
上記で得た化合物4A (705 mg, 1.57 mmol)のメタノール (10.0 ml) 溶液に、10% パラジウム炭素 (50% 含水) (350 mg)、トリフルオロ酢酸 (55.0 μl) を加え、水素雰囲気下 (0.3 MPa)、 室温にて攪拌した。6.5時間後、反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに希釈し、トリエチルアミンを加え中和後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物4Bを淡黄色アモルファスとして得た (437 mg、収率86%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.58-2.63 (6H, m), 1.83-1.96 (7H, m).
【０２５８】
(c) t-ブチル 4-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
上記で得られた化合物4B (44.0 mg, 0.136 mmol) のTHF（1.0 ml）溶液に、t-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カーボキシレート (54.0 mg, 0.271 mmol)、トリフェニルホスフィン (71.0 mg, 0.271 mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (53.0 μl, 0.271 mmol)を加え室温にて撹拌した。3時間後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：メタノール）で精製することにより表題化合物4Cを淡黄色油状物として得た。(57.0 mg、収率82%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.33 (1H, m), 3.52-3.64 (6H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.01 (2H, t, J =8.4 Hz), 2.56 (6H, brs), 1.80-1.89 (10H, m), 1.45 (9H, s).
【０２５９】
参考例１４−２１：
対応する原料化合物と試薬を用い、参考例１３に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
【０２６０】
【表２】
2013166700.tif 000039
【０２６１】
（参考例２２）
N-(4-{4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド
【０２６２】
【化３６】
2013166700.tif 000040
【０２６３】
(a) 4-{4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アニリン
参考例３で得た化合物 (200 mg, 0.664 mmol) の 1,4-ジオキサン (2.65 ml) 溶液に、4-(4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（153 mg, 0.697 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (77.0 mg、0.0664 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (664 μl, 1.99 mmol) を加え、120℃にて攪拌した。7時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製し、表題化合物5Aを白色固体として得た (135 mg, 収率57%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.16 (2H, dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz), 6.67 (2H, dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz), 3.87 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.60-2.71 (4H, m), 1.85-2.00 (6H, m), 1.55 (2H, brs).
【０２６４】
(b) N-(4-{4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド
上記で得た化合物5A（60.0 mg, 0.168 mmol）のDMF（1.5 ml）溶液に、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩（64.0 mg, 0.335 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（4.50 mg, 0.0335 mmol）、N、N-ジメチルグリシン（35.0 mg, 0.335 mmol）を加え、室温にて撹拌した。24時間後1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩（96.0 mg, 0.504 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.75 mg, 0.0504 mmol）、N、N-ジメチルグリシン（53.0 mg, 0.504 mmol）を追加し、40時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を入れたのちに酢酸エチルをいれて30分撹拌後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル）で精製し、表題化合物5Bを黄色固体として得た（45.0 mg, 収率61%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.23 (1H, brs), 8.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.70 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03-3.09 (4H, m), 2.74 (2H, brs), 2.38 (6H, s), 1.92-2.02 (6H, m), 1.59 (4H, brs).
【０２６５】
（参考例２３）
N-(4-{4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)-2-モルホリノアセトアミド
【０２６６】
【化３７】
2013166700.tif 000041
【０２６７】
参考例２２(a)で得られる化合物5Aを用い、参考例２２(b)と同様の方法にて合成することにより、表題化合物6Aを淡黄色油状物として得た (36 mg、収率42%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.17 (1H, brs), 8.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.80 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.15 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 8.7 Hz), 2.61-2.64 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.54 (8H, m).
【０２６８】
（参考例２４）
t-ブチル 4-(4-{4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６９】
【化３８】
2013166700.tif 000042
【０２７０】
参考例３で得た化合物 (200 mg, 0.664 mmol) の1,4-ジオキサン (2.65 ml) 溶液に、t-ブチル 4-(4-(4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（270 mg, 0.697 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (77.0 mg、0.0664 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (664 μl, 1.99 mmol) を加え、120℃にて攪拌した。5.5時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製し、表題化合物7Aを黄色油状物として得た (273 mg, 収率78%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.43-3.72 (12H, m), 3.21-3.25 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.35-2.42 (6H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s).
【０２７１】
参考例２５−３６：
対応する原料化合物と試薬を用い、参考例２４に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
【０２７２】
【表３】
2013166700.tif 000043
【０２７３】
【表４】
2013166700.tif 000044
【０２７４】
（参考例３７）
1-[2-(2-{4-クロロ-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エトキシ)エチル]ピロリジン-2-オン
【０２７５】
【化３９】
2013166700.tif 000045
【０２７６】
(a) 2-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル)エタノール
参考例１(c)で得た化合物1C (310 mg, 1.37 mmol) のメタノール (7.0 ml) 溶液に、0℃にて酢酸 (173 μl, 3.01 mmol)、2-アミノエタノール (92.0 μl, 1.51 mmol)、シアノ 水素化ホウ素ナトリウム (121 mg, 1.92 mmol) を加え、室温にて攪拌した。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物8Aを得た (236 mg、収率74%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.79-3.89 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.32 (1H, t, J = 5.5 Hz).
【０２７７】
(b) 2-{4-クロロ-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エタノール
上記で得た化合物8A (218 mg, 0.93 mmol) の 1,4-ジオキサン (4 ml) 溶液に、1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン（296 mg, 0.98 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (108 mg、0.093 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.93 ml, 2.79 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下110℃にて攪拌した。2時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とし、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物8Bを得た (179 mg、収率51%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86-3.92 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.53-3.57 (2H, m), 3.26-3.32 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.52-2.58 (4H, m), 2.33 (3H, s).
【０２７８】
(c) 1-[2-(2-{4-クロロ-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エトキシ)エチル]ピロリジン-2-オン
上記で得た化合物8B (164 mg, 0.439 mmol) のDMF (4 ml)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム (71.3 mg, 0.483 mmol)を加え、攪拌した。15分後、1-(2-クロロエチル)ピロリジン-2-オンを加え室温にて攪拌した。3時間後、クロロホルム−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物8Cを得た (133.1 mg、収率62%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.09 (2H, s), 3.69-3.83 (6H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.25-3.33 (6H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.52-2.59 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.74-1.93 (4H, m).
【０２７９】
（参考例３８）
2,4-ジクロロ-8-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン
【０２８０】
【化４０】
2013166700.tif 000046
【０２８１】
（a) ジエチル 2-(3-ブテニル)マロネート
ジエチル マロネート (22.4 g, 0.140 mol) のエタノール (100 ml) 溶液に、20% ナトリウムエトキシド／エタノール溶液 (54.9 ml, 0.140 mol) を加え、50℃にて30分攪拌した。室温に冷却後、4-ブロモ-1-ブテン (13.5 g, 0.100 mol) を加えた。終夜攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル／ヘキサン（2：1）混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留 (60℃, 1 mmHg) することにより、表題化合物9Aを無色オイルとして得た (16.4 g, 収率76%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.68-5.82 (1H, m), 4.97-5.06 (2H, m), 4.13-4.22 (4H, m), 3.31-3.35 (1H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 1.20-1.28 (6H, m).
【０２８２】
（b) 5-(3-ブテニル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン
上記で得られた化合物9A (16.0 g, 0.0747 mol) のエタノール (64 ml)、アセトン (16 ml) の混合溶液に、尿素 (4.49 g, 0.0747 mol)、20% ナトリウムエトキシド／エタノール溶液 (29.3 ml, 0.0747 mol) を加え、80℃にて攪拌した。4時間後、室温に冷却し、析出している固体をろ取した。得られた固体を水 (200 ml) に溶解し、濃塩酸でpH=1とした。析出した固体をろ過後、水およびジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄することにより化合物9Bを得た (12.1 g、収率89%) 。
1H-NMR (DMSO-d6,δ ppm): 11.19 (2H, s), 5.67-5.78 (1H, m), 4.92-5.01 (2H, m),3.56 (1H, m), 2.01 (4H, m).
【０２８３】
（c) 5-(3-ブテニル)-2,4,6-トリクロロピリミジン
上記で得られた化合物9B (12.0 g, 0.0659 mol) に、オキシ塩化リン (30.1 ml, 0.329 mol)、N,N-ジメチルアニリン (4.17 ml, 0.0329 mol) を加え、120℃で過熱攪拌した。5時間後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物9Cを得た (3.15 g、収率20%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.78-5.91 (1H, m), 5.01-5.08 (2H, m), 2.92-2.97 (2H, m), 2.31-2.39 (2H, m).
【０２８４】
（d) 3-(2,4,6-トリクロロピリミジン-5-イル)プロパナール
上記で得られた化合物9C (3.10 g, 0.0131 mol) のアセトン (30 ml)、水 (30 ml) の混合溶液に、カリウム オスメート(IV) 2水和物 (240 mg, 0.653 mmol) を加え、メタ過ヨウ素酸ナトリウム (8.37 g, 0.0392 mol) を少量ずつ添加し、室温にて攪拌した。3.5時間後、セライトろ過し、アセトンを減圧留去後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を5%-チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物9Dを得た (1.35 g、収率43%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.84 (1H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 2.75-2.81 (2H, m).
【０２８５】
（e) 2,4-ジクロロ-8-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン
上記で得られた化合物9D (479 mg, 2.00 mmol) のメタノール (9.0 ml) 溶液に、0℃にて酢酸 (229 μl, 4.00 mmol)、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン (278 μl, 2.20 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (176 mg, 2.80 mmol) を加え、室温にて攪拌した。終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物9Eを白色固体として得た (478 mg、収率76%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.42 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.41-2.50 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.73-1.83 (6H, m).
【０２８６】
（参考例３９）
4-[3-(2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-8(5H)-イル)プロピル]モルホリン
【０２８７】
【化４１】
2013166700.tif 000047
【０２８８】
参考例３８で得られる化合物9Dを用い、参考例３８(e)と同様の方法にて合成することにより、表題化合物10Aを白色固体として得た (567 mg、収率86%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.68-3.71 (4H, m), 3.59-3.64 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.42 (4H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m).
【０２８９】
（参考例４０）
4-[3-(2,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b]アゼピン-9(6H)-イル)プロピル]モルホリン
【０２９０】
【化４２】
2013166700.tif 000048
【０２９１】
（a) ジエチル 2-(ペンテン-4-イル)マロネート
エタノール溶液（60.0 ml）にナトリウム（6.6 g, 62.4 mmol）を加え、ナトリウムが完全に溶解するまで20分撹拌し、その後ジエチルマロネート（10.0 g, 62.4 mmol）を加え、50℃で30分撹拌した。室温に放熱した後、5-ブロモペンタ-1-エン（6.6 g, 44.60 mmol）を滴下した。22時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル／ヘキサン（2：1）混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出条件；ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物11Aを無色油状物として得た（5.1 g, 収率49%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.69-5.83 (1H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 4.12-4.22 (4H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.22-1.29 (6H, m).
【０２９２】
（b) 5-(ペンテン-4-イル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン
上記で得られた化合物11A（5.1 g, 22.3 mmol）のエタノール (20 ml)、アセトン (10 ml) の混合溶液に、尿素 (1.34 g, 22.3 mmol)、28% ナトリウムエトキシド／エタノール溶液 (4.3 g, 22.3 mmol) を加え、60℃にて攪拌した。2時間後、室温に冷却し、析出している固体をろ取した。得られた固体を水 (200 ml) に溶解し、濃塩酸でpH=1とした。析出した固体をろ過後、水で洗浄することにより白色固体として化合物11Bを得た (1.58 g、収率36%) 。
1H-NMR (DMSO, δ ppm): 11.2 (2H, s), 5.67-5.80 (1H, m), 4.91-5.01 (2H, m), 3.5-3.54 (1H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 1.26-1.36 (2H, m).
【０２９３】
（c) 2,4,6-トリクロロ-5-(ペンテン-4-イル)ピリミジン
上記で得られた化合物11B (1.97 g, 20.0 mmol) に、オキシ塩化リン (10.0 ml, 0.109 mol)、N,N-ジメチルアニリン (0.64 ml, 5.02 mmol) を加え、120℃で加熱攪拌した。5時間後、反応溶液を氷水に加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより淡黄色油状物として化合物11Cを得た (772 mg、収率30%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.74-5.85 (1H, m), 5.00-5.10 (2H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 1.62-1.72 (2H, m).
【０２９４】
（d) 4-(2,4,6-トリクロロピリミジン-5-イル)ブタナール
上記で得られた化合物11C (772 mg, 3.07 mmol) のアセトン (6.0 ml)、水 (6.0 ml) の混合溶液に、カリウム オスメート(IV) 2水和物 (57 mg, 0.153 mmol) を加え、メタ過ヨウ素酸ナトリウム (2.0 g, 9.21 mmol) を少量ずつ添加し、室温にて攪拌した。3.5時間後、セライトろ過し、アセトンを減圧留去後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を5%-チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより淡黄色油状物として表題化合物11Dを得た (462 mg、収率59%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.81 (1H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m).
【０２９５】
（e) 4-[3-(2,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b]アゼピン-9(6H)-イル)プロピル]モルホリン
上記で得られた化合物11D (139 mg, 0.549 mmol) のメタノール (4.0 ml) 溶液に、酢酸 (69.0 μl, 1.21 mmol)、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン (88 μl, 0.604 mmol)、0℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム (48 mg, 0.769 mmol) を加え、室温にて攪拌した。3.5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物11Eを白色固体として得た (91 mg、収率48%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.69-3.72 (4H, m), 3.53-3.58 (4H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 2.44 (4H, brs), 2.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.88-1.92 (4H, m), 1.73-1.83 (2H, m).
【０２９６】
（実施例１）
3-{4-クロロ-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
【０２９７】
【化４３】
2013166700.tif 000049
【０２９８】
参考例１で得た化合物1D (400 mg, 1.56 mmol) の 1,4-ジオキサン (6.2 ml) 溶液に、1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン（470 mg, 1.56 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (180 mg、0.156 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.55 ml, 4.67 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→酢酸エチル：クロロホルム) で精製した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た (167 mg、収率26%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.63 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.28-3.31 (4H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.54-2.57 (4H, m), 2.29-2.34 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.22 (6H, s), 1.74-1.84 (2H, m).
【０２９９】
実施例２−２０：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０３００】
【表５】
2013166700.tif 000050
【０３０１】
【表６】
2013166700.tif 000051
【０３０２】
【表７】
2013166700.tif 000052
【０３０３】
（実施例２１）
4-クロロ-2-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３０４】
【化４４】
2013166700.tif 000053
参考例３で得た化合物 (200 mg, 0.664 mmol) の 1,4-ジオキサン (2.65 ml) 溶液に、t-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（270 mg, 0.697 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (77.0 mg、0.0664 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.66 ml, 1.99 mmol) を加え、120℃にて攪拌した。5時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥しろ過後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製した。得られた油状物をメタノール（1.0 ml）に溶解し、4M 塩酸/1,4-ジオキサン (3.0 ml) 加え、室温にて2時間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液によりpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た（154 mg, 収率56%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.21-3.25 (4H, m), 3.00-3.06 (6H, m), 2.62 (5H, brs), 1.84-1.94 (6H, m).
【０３０５】
実施例２２−３２：
対応する原料化合物と試薬を用い、実施例２１に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
【０３０６】
【表８】
2013166700.tif 000054
【０３０７】
【表９】
2013166700.tif 000055
【０３０８】
（実施例３３）
4-(4-{4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)-1-メチルピペリジン-4-オール
【０３０９】
【化４５】
2013166700.tif 000056
【０３１０】
実施例２２で得た化合物 (60.0 mg, 0.136 mmol)のメタノール溶液（1.5 ml）に酢酸（14 μl, 0.248 mmol）、35% ホルムアルデヒド水溶液（45 μl, 1.22 mmol）、水素化ホウ素ナトリウム (15 mg, 0.238 mmol) を加え、室温にて攪拌した。1時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た (38 mg、収率67%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.70 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.72-2.86 (8H, m), 2.44 (3H, s), 2.33 (1H, brs), 1.67-1.89 (12H, m).
【０３１１】
実施例３４−３７：
対応する原料化合物と試薬を用い、実施例３３に記載の方法と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得た。
【０３１２】
【表１０】
2013166700.tif 000057
【０３１３】
（実施例３８）
4-クロロ-2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３１４】
【化４６】
2013166700.tif 000058
【０３１５】
実施例２１で得た化合物 (64.0 mg, 0.150 mmol)のジクロロメタン/メタノール（2.0 ml/0.50 ml）溶液に、アセトアルデヒド（17.0 μl, 0.300 mmol）とトリアセトキシボロヒドリド（64.0 mg, 0.300 mmol）を加えて、室温下2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、クロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た (40.0 mg、収率58%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.01-3.33 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.58-2.75 (4H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.91-2.02 (6H, m), 1.56 (6H, brs), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０３１６】
（実施例３９）
N,N-ジメチル-3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロパン-1-アミン
【０３１７】
【化４７】
2013166700.tif 000059
【０３１８】
実施例１で得た化合物 (100 mg, 0.241 mmol) の メタノール (4.0 ml) 溶液に、10% パラジウム炭素 (50% 含水) (30 mg)、トリフルオロ酢酸 (3滴) を加え、水素雰囲気下 (0.4 MPa) 40℃にて攪拌した。6時間後、反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに希釈し、トリエチルアミンを加え中和後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を白色固体として得た (53.3 mg、収率58%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.26-3.29 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.54-2.57 (4H, m), 2.30-2.35 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.22 (6H, s), 1.75-1.84 (2H, m).
【０３１９】
実施例４０−６８：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例３９と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
【０３２０】
【表１１】
2013166700.tif 000060
【０３２１】
【表１２】
2013166700.tif 000061
【０３２２】
【表１３】
2013166700.tif 000062
【０３２３】
【表１４】
2013166700.tif 000063
【０３２４】
【表１５】
2013166700.tif 000064
【０３２５】
（実施例６９）
4-(2-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}エチル)モルホリン
【０３２６】
【化４８】
2013166700.tif 000065
【０３２７】
実施例３で得た化合物 (131 mg, 0.296 mmol) の メタノール (5.0 ml) 溶液に、蟻酸アンモニウム（187 mg, 2.96 mmol）、10% パラジウム炭素 (50% 含水) (100 mg)、トリフルオロ酢酸 (3滴) を加え、50℃にて攪拌した。2時間後、室温へ放冷した後、反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：メタノール)にて精製することにより表題化合物を白色固体として得た (64.6 mg、収率53%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.61-3.68 (8H, m), 3.27-3.30 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.54-2.63 (10H, m), 2.34 (3H, s).
【０３２８】
実施例７０−７４：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例６９と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
【０３２９】
【表１６】
2013166700.tif 000066
【０３３０】
（実施例７５）
4-(3-{2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
【０３３１】
【化４９】
2013166700.tif 000067
【０３３２】
(a) t-ブチル 4-(2-(4-クロロ-7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
参考例５で得た化合物 (100 mg, 0.315 mmol)の1,4-ジオキサン (1.26 ml) 溶液に、t-ブチル 4-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（128 mg, 0.331 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (36 mg、0.032 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.32 ml, 0.993 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下110℃にて攪拌した。1時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=9とし、クロロホルムで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を白色アモルファスとして得た (155 mg、収率91%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.54-7.59 (2H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 3.65-3.71 (6H, m), 3.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41-3.44 (4H, m), 3.08 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.89-2.92 (4H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【０３３３】
(b) t-ブチル 4-(2-(7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
上記(a)で得た化合物（150 mg, 0.276 mmol）のメタノール溶液に蟻酸アンモニウム（87.0 mg, 1.38 mmol）と10% パラジウム炭素 (50% 含水) (127 mg)を加え、50℃にて5時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M 塩酸水溶液で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を白色アモルファスとして得た (65.0 mg、収率46%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.97 (1H, s), 7.47-7.50 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 3.61-3.69 (6H, m), 3.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.40 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.87-2.90 (4H, m), 2.35-2.40 (6H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【０３３４】
(c) 4-(3-{2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
上記(b)で得た化合物（65.0 mg, 0.128 mmol）をTHF（2.0 ml）に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド（14.0 mg, 0.383 mmol）を加え、80℃加熱還流下で2.5時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷し、水（14 μl）、2M 水酸化ナトリウム水溶液（14 μl）、水（28 μl）を加えた。セライトろ過後、溶液を酢酸エチルで分液抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た（23.0 mg, 収率43%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.98 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz), 7.28 (1H, m), 6.98 (2H, m), 3.60-3.69 (6H, m), 3.49 (2H, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.95-2.98 (4H, m), 2.36-2.41 (10H, m), 2.26 (3H, s), 1.79-1.86 (2H, m).
【０３３５】
（実施例７６）
4-(3-{2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
【０３３６】
【化５０】
2013166700.tif 000068
【０３３７】
(a) 1-(4-{4-[7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン
実施例５９で得た化合物 (78.0 mg, 0.191 mmol)のジクロロメタン（2.0 ml）に氷冷下でアセチルクロライド（15 μl, 0.210 mmol）を加え、1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をクロロホルムで分液抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（63.0 mg, 収率73%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0), 7.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.75-3.78 (2H, m),  3.70-3.73 (4H, m), 3.52-3.63 (6H, m), 3.22-3.29 (4H, m),  3.01 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.39-2.44 (6H, m), 2.13 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m).
【０３３８】
(b) 4-(3-{2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
上記(a)で得た化合物（49.0 mg, 0.109 mmol）をTHF（2.0 ml）に溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド（12.0 mg, 0.326 mmol）を加え、80℃加熱還流下で2.5時間撹拌した。反応溶液を室温に放冷し、水（12 μl）、2N水酸化ナトリウム水溶液（12 μl）、水（24 μl）を加えた。セライトろ過後、溶液を酢酸エチルで分液抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：メタノール）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（26.0 mg, 収率54%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0), 7.91 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70-3.72 (4H, m),  3.51-3.59 (4H, m), 3.28-3.31 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.58-2.61 (4H, m), 2.39-2.50 (8H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３３９】
（実施例７７）
2-{4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３４０】
【化５１】
2013166700.tif 000069
【０３４１】
(a) 2-メトキシ-1-[4-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]エタノン
実施例５１の化合物と2-メトキシアセチルクロライド（15.0 μl, 0.163 mmol）を用いて実施例７６(a)と同様の方法にて合成することにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た (53.0 mg、収率77%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.14 (2H, s), 3.75-3.78 (2H, m), 3.51-3.66 (6H, m), 3.43 (3H, s), 3.26-3.28 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.50-2.54 (6H, m), 1.78-1.91 (6H, m).
【０３４２】
(b) 2-{4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
上記(a)で得られた化合物（53.0 mg, 0.115 mmol）を用いて実施例７６(b)と同様の方法にて合成することにより、表題化合物を淡黄色固体として得た (21.0 mg、収率40%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46-3.54 (6H, m),  3.31 (3H, s), 3.24-3.27 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.56-2.62 (6H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 1.70-1.85 (6H, m), 1.12-1.28 (2H, m).
【０３４３】
（実施例７８）
4-(3-{2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-メチル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
【０３４４】
【化５２】
2013166700.tif 000070
【０３４５】
(a) 1-(4-{4-[4-クロロ-7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン
実施例３１で得た化合物 (124 mg, 0.280 mmol)を用い、実施例７６(a)と同様の方法により、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た（123 mg, 収率90%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60-3.78 (10H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23-3.30 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.38-2.42 (6H, m), 2.13 (3H, s), 1.78-1.83 (2H, m).
【０３４６】
(b) 1-(4-{4-[4-メチル-7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン
上記(a)で得た化合物（60.0 mg, 0.141 mmol）のTHF (1.2 ml) 溶液に、ビス (トリ-t-ブチルホスフィン) ジパラジウム (0) (13.0 mg, 0.0247 mmol)、2M 塩化メチル亜鉛-THF溶液 (0.31 ml, 0.620 mmol) を加え、室温にて攪拌した。3時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（51.0 mg, 収率89%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.75-3.78 (2H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 3.49-3.63 (6H, m), 3.20-3.27 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.38-2.43 (6H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.76-1.85 (2H, m).
【０３４７】
(c) 4-(3-{2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-メチル-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
上記(b)で得た化合物（46.0 mg, 0.0990 mmol）を用い、実施例７６(b)と同様の方法により、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た（12.0 mg, 収率28%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.72 (4H, m),  3.49-3.60 (4H, m), 3.27-3.30 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.60-2.61 (4H, m), 2.38-2.50 (8H, m), 2.26 (3H, s), 1.78-1.82 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３４８】
（実施例７９）
4-(3-{4-エチル-2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
【０３４９】
【化５３】
2013166700.tif 000071
【０３５０】
(a) 1-(4-{4-[4-エチル-7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノン
実施例７８(a)で得た化合物（60.0 mg, 0.124 mmol）のTHF (1.5 ml) 溶液に、ビス (トリ-t-ブチルホスフィン) ジパラジウム (0) (19.0 mg, 0.0372 mmol)、1M ジエチル亜鉛-ヘキサン溶液 (0.62 ml, 0.620 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下、1持間攪拌した。反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン→クロロホルム) で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（45.0 mg, 収率75%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.74 (2H, m), 3.65-3.68 (4H, m), 3.45-3.59 (6H, m), 3.15-3.22 (4H, m), 2.92 (2H, t, J =8.3 Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.34-2.39 (6H, m), 2.08 (3H, s), 1.71-1.81 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz).
【０３５１】
(b) 4-(3-{4-エチル-2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
上記(a)で得た化合物（45.0 mg, 0.0990 mmol）を用い、実施例７６(b)と同様の方法により、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た（16.0 mg, 収率36%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.73 (4H, m), 3.49-3.59 (4H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 2.96 (2H, t, J =8.6 Hz), 2.39-2.62 (14H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３５２】
（実施例８０）
4-(3-{2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
【０３５３】
【化５４】
2013166700.tif 000072
【０３５４】
参考例５で得た化合物 (127 mg, 0.400 mmol) の1,4-ジオキサン (1.6 ml) 溶液に、t-ブチル 4-(3-(4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（121 mg, 0.400 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (46.3 mg、0.0400 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (400 μl, 1.20 mmol) を加え、110℃にて攪拌した。1時間後、反応溶液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製し、Boc保護体を混合物として得た (115 mg)。得られた混合物 (115 mg) のTHF (2.0 ml) 溶液に、水素化リチウムアルミニウム (16.1 mg, 0.212 mmol) を加え、加熱還流した。2時間後、水素化リチウムアルミニウム (16.1 mg, 0.212 mmol) を追加し、加熱還流した。3時間後、水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、セライトろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール (3.0 ml) に溶解し、10% パラジウム炭素 (50% 含水, 40 mg)、蟻酸アンモニウム (200 mg) を加え、加熱還流した。1時間後、反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより、表題化合物を淡黄色オイルとして得た (35.9 mg)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.90 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 3.63-3.66 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.21-3.25 (4H, m), 2.96 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.51-2.55 (4H, m), 2.34-2.39 (6H, m), 2.29 (3H, s), 1.72-1.82 (2H, m).
【０３５５】
（実施例８１）
N,N-ジメチル-3-{4-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロパン-1-アミン
【０３５６】
【化５５】
2013166700.tif 000073
【０３５７】
実施例１で得た化合物 (100 mg, 0.241 mmol) のTHF (2.0 ml) 溶液に、ビス (トリ-t-ブチルホスフィン) ジパラジウム (0) (24.6 mg, 0.0482 mmol)、1M ジメチル亜鉛-THF溶液 (1.20 ml, 1.20 mmol) を加え、室温にて攪拌した。8時間後、ビス (トリ-t-ブチルホスフィン) ジパラジウム (0) (24.6 mg, 0.0482 mmol)、1M ジメチル亜鉛-THF溶液 (0.602 ml, 0.602 mmol) を追加し、室温にて攪拌した。2日後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール) で精製した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た (49.9 mg、収率52%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.57 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.25-3.28 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.54-2.57 (4H, m), 2.30-2.35 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.18 (6H, s), 1.74-1.84 (2H, m).
【０３５８】
実施例８２−９５：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例８１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
【０３５９】
【表１７】
2013166700.tif 000074
【０３６０】
【表１８】
2013166700.tif 000075
【０３６１】
（実施例９６）
2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３６２】
【化５６】
2013166700.tif 000076
【０３６３】
参考例１３で得た化合物4C (57.0 mg, 0.112 mmol)に4M 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（2.0 ml）加え、室温にて2.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで水層を洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで分液抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（23.0 mg, 収率51%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.39−4.47 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.68-2.77 (2H, m), 2.52-2.57 (6H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 1.65-1.93 (9H, m).
【０３６４】
実施例９７−１０２：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例９６と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
【０３６５】
【表１９】
2013166700.tif 000077
【０３６６】
（実施例１０３）
2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３６７】
【化５７】
2013166700.tif 000078
【０３６８】
実施例９６で得た化合物 (23.0 mg, 0.0570 mmol)のメタノール/ジクロロメタン（2：5）溶液（1.0 ml）に35% ホルムアルデヒド水溶液（20.0 μl）、トリアセトキシボロヒドリド（24.0 mg, 0.114 mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製することにより表題化合物を無色油状物として得た (17 mg、収率70%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.39 (1H, brs), 3.62 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.67 (8H, m), 2.30-2.32 (5H, m), 1.85-1.99 (10H, m).
【０３６９】
実施例１０４−１０５：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例１０３と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
【０３７０】
【表２０】
2013166700.tif 000079
【０３７１】
（実施例１０６）
2-[3-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３７２】
【化５８】
2013166700.tif 000080
【０３７３】
実施例１００で得た化合物 (38.6 mg, 0.0947 mmol) のメタノール (1.0 ml) 溶液に、35% ホルマリン水溶液 (15.0 μl, 0.189 mmol)、酢酸 (16.3 μl, 0.284 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (11.9 mg, 0.189 mmol) を加え、室温にて攪拌した。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧留去後、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：メタノール) で精製した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンでリパルプ洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た (10.4 mg、収率26%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.89-7.93 (3H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.67 (2H, m), 2.48-2.53 (6H, m), 2.27 (3H, s), 2.25 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.75-1.89 (8H, m).
【０３７４】
実施例１０７−１１７：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例１０６と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
【０３７５】
【表２１】
2013166700.tif 000081
【０３７６】
【表２２】
2013166700.tif 000082
【０３７７】
（実施例１１８）
4-メチル-2-({2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}メチル)モルホリン
【０３７８】
【化５９】
2013166700.tif 000083
【０３７９】
実施例７１で得た化合物 (79.1 mg, 0.201 mmol) の メタノール (2.0 ml) 溶液に、0℃にて酢酸 (23.0 μl, 0.402 mmol)、ホルムアルデヒド（35％水溶液） (16.6 μl, 0.201 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (25.3 mg, 0.402 mmol) を加え、室温にて攪拌した。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール)にて精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た (58.1 mg、収率71%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, s), 6.93 (2H, d, J= 8.7 Hz), 3.88-3.92 (1H, m), 3.62-3.74 (5H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.30 (4H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 2.79-2.82 (1H, m), 2.57-2.66 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.27 (3H, s).
【０３８０】
（実施例１１９）
2-(4-{4-[7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノール
【０３８１】
【化６０】
2013166700.tif 000084
【０３８２】
(a) 4-(3-(2-(4-{4-[2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル]プロピル}モルホリン
実施例５９で得た化合物 (189 mg, 0.461 mmol) の メタノール (5.0 ml) 溶液に、酢酸 (105 μl, 1,84 mmol)、2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)アセトアルデヒド（220 μl, 1.15 mmol）、0℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム (64.0 mg, 1.01 mmol) を加え、室温にて攪拌した。1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル)にて精製することにより淡黄色油状物として表題化合物を得た (184 mg、収率70%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.72-3.78 (4H, m), 3.51-3.64 (4H, m), 3.27-3.31 (4H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.68-2.71 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.41-2.46 (6H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).
【０３８３】
(b) 2-(4-{4-[7-(3-モルホリノプロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタノール
上記(a)で得られた化合物（184 mg, 0.325 mmol）のTHF（3.0 ml）溶液に氷冷下1M テトラブチルアンモニウムフルオリド／THF溶液（0.70 ml, 0.700 mmol）加えた。室温で1時間撹拌後、水を加えて反応を停止した。クロロホルムにて分液抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製した。得られた油状物にヘキサンを加えて固体化させ、ろ過することにより表題化合物を淡黄色固体として得た（82 mg, 収率56%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70-3.73 (4H, m), 3.51-3.67 (6H, m), 3.27-3.30 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.65-2.68 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.39-2.44 (6H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 1.57 (1H, m).
【０３８４】
（実施例１２０）
4-(3-{2-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)モルホリン
【０３８５】
【化６１】
2013166700.tif 000085
【０３８６】
参考例１７で得た化合物 (229 mg, 0.437 mmol) のTHF (5.0 ml) 溶液に、水素化リチウムアルミニウム (49.8 mg, 1.31 mmol) を加え、加熱還流した。2時間後、水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た (90.1 mg、収率47%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23-8.28 (2H, m), 7.92 (1H, ｓ), 6.89-6.94 (2H, m), 4.38 (1H, m), 3.69-3.72 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.54 (2H, m, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.68 (1H, m), 2.41-2.44 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.25 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 1.77-1.90 (4H, m).
【０３８７】
実施例１２１−１２２：
対応する原料化合物と試薬を用いて実施例１２０と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
【０３８８】
【表２３】
2013166700.tif 000086
【０３８９】
（実施例１２３）
4-メトキシ-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０３９０】
【化６２】
2013166700.tif 000087
【０３９１】
実施例４で得た化合物 (50.0 mg, 0.113 mmol)をメタノール（2.0 ml）に溶解し、28％ ナトリウムメトキシド/メタノール溶液（109 mg, 0.565 mmol）を加えマイクロウェーブ照射下120℃で5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、続いて水を加えた後に酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、表題化合物を薄黄色ガム状として得た (30.0 mg, 収率61%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.46-3.55 (4H, m), 3.23-3.26 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.51-2.56 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.51 (10H, m).
【０３９２】
（実施例１２４）
N,N-ジメチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【０３９３】
【化６３】
2013166700.tif 000088
【０３９４】
実施例４で得た化合物 (60.0 mg, 0.136 mmol)をN-メチルピロリジノン（1.5 ml）に溶解し、2M ジメチルアミン/THF溶液（1.5 ml, 3.00 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下180℃で2時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、表題化合物を黄色アモルファスとして得た (43.0 mg, 収率70%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.24-3.28 (4H, m), 3.15-3.21 (8H, m), 2.54-2.58 (4H, m), 2.49-2.51 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.75-1.87 (6H, m).
【０３９５】
（実施例１２５）
2-[4-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]エタノール
【０３９６】
【化６４】
2013166700.tif 000089
【０３９７】
(a) 2-(4-{4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-4-クロロ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例５１で得た化合物 (90.0 mg, 0.211 mmol)と2-（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（63.0 mg, 0.422 mmol）を用い、実施例３８と同様の方法により表題化合物を淡黄色油状物として得た (65.0 mg、収率55%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, s), 3.54-3.69 (6H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.63-2.68 (10H, m), 1.89-1.99 (6H, m), 1.56 (2H, m).
【０３９８】
(b) 2-(4-{4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
上記(a)で得た化合物（65.0 mg, 0.116 mmol）を用い、実施例３９と同様の方法にて表題化合物を白色固体として得た（23.0 mg, 収率37%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 7.27-7.34 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.55 (2H, s), 3.54-3.65 (6H, m), 3.28-3.31 (4H, m), 3.01 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.63-2.69 (10H, m), 1.92-2.06 (6H, m), 1.57 (2H, m).
【０３９９】
(c) 2-[4-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェニル)ピペラジン-1-イル]エタノール
上記(b)で得た化合物（23 mg, 0.043 mmol）のジクロロメタン溶液（0.90 ml）に、氷冷下で1M トリブロモボラン/ジクロロメタン溶液（0.27 ml, 0.27 mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて反応停止し、酢酸エチルで分液抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た（8.0 mg, 収率42%）。  
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.30-3.66 (8H, m), 3.27-3.30 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.51-2.68 (9H, m), 1.78-1.86 (6H, m), 1.17-1.23 (2H, m).
【０４００】
（実施例１２６）
2-{エチル[2-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェノキシ)エチル]アミノ}エタノール
【０４０１】
【化６５】
2013166700.tif 000090
【０４０２】
(a) 2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)-N-エチル-N-(2-(4-(7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)エチル)エタンアミン
実施例９９で得た化合物 (50 mg, 0.127 mmol)と2-(t-ブチルジメチルシリロキシ)アセトアルデヒド（48 μl, 0.254 mmol）を用いて実施例１１９(a)と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た (70 mg、収率100%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.29(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.62 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3.02 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.66-2.74 (4H, m), 2.52-2.54 (6H, m), 1.80-1.93 (6H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.90 (9H, s), 0.06 (6H, s).
【０４０３】
(b) 2-{エチル[2-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェノキシ)エチル]アミノ}エタノール
上記(a)で得られた化合物（70 mg, 0.126 mmol）のTHF（1.5 ml）溶液に氷冷下1M テトラブチルアンモニウムフルオリド／THF溶液（0.30 ml, 0.300 mmol）加えた。室温で2時間撹拌後、水を加えて反応を停止した。クロロホルムにて分液抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製し表題化合物を淡黄色固体として得た (31 mg、収率55%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.04-4.08 (2H, m), 3.51-3.63 (7H, m), 3.00 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.66-2.72 (4H, m), 2.48-2.52 (6H, m), 1.78-1.89 (6H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０４０４】
（実施例１２７）
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-{2-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]エチル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【０４０５】
【化６６】
2013166700.tif 000091
【０４０６】
参考例３７で得た化合物 (131 mg, 0.27 mmol) のTHF-ジエチルエーテル (1.0 ml-1.0 ml) 溶液に水素化リチウムアルミニウム (20.4 mg, 0.54 mmol)を加え、室温にて攪拌した。3時間後、クロロホルム−水酸化ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をメタノール (2.0 ml)に溶かし、ギ酸アンモニウム (239 mg, 3.79 mmol)、10% パラジウム炭素(58 mg)を加え、60℃にて攪拌した。7時間後、パラジウム炭素をろ過して、ろ液をクロロホルム−水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物を淡黄色固体として得た (40.2 mg、収率45%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.66-3.73 (6H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.25-3.31 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.53-2.58 (4H, m), 2.46-2.52 (4H, m), 2.33 (3H, s), 1.68-1.77 (4H, m).
【０４０７】
（実施例１２８）
(S)-メチル 1-(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)ピロリジン-2-カルボキシレート
【０４０８】
【化６７】
2013166700.tif 000092
【０４０９】
(a) (S)-メチル 1-(3-{4-クロロ-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)ピロリジン-2-カルボキシレート
参考例１１で得られる化合物2A（500 mg, 1.56 mmol）の1,4-ジオキサン (8.2 ml) 溶液に、1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン（296 mg, 0.98 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (108 mg、0.093 mmol)、3M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.93 ml, 2.79 mmol) 、水（0.5 ml）を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2.5時間後、反応溶液に塩酸水を加え反応を停止し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残査のメタノール（14 ml）溶液に酢酸（82 μl, 1.43 mmol）、プロリン塩酸塩（260 mg, 1.57 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (125 mg, 2.00 mmol) を加え、室温にて攪拌した。1.5時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル)にて精製することにより黄色油状物として表題化合物を得た（130 mg, 収率17%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.45-3.57 (2H, m), 3.28-3.31 (4H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.69-2.78 (1H, m), 2.54-2.59 (4H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.30-2.38 (4H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 1.81-1.97 (5H, m).
【０４１０】
(b) (S)-メチル 1-(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)ピロリジン-2-カルボキシレート
上記(a)で得られた化合物（67.0 mg, 0.246 mmol）のメタノール (4.5 ml) 溶液に、10% パラジウム炭素 (50% 含水) (150 mg)を加え、水素雰囲気下 (0.4 MPa) 室温にて攪拌した。5.5時間後、反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル→クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を橙色油状物として得た (78.0 mg、収率68%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.48-3.54 (2H, m), 3.27-3.30 (4H, m), 3.13-3.23 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 2.55-2.58 (4H, m), 2.44-2.50 (1H, m), 2.31-2.39 (4H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 1.79-1.98 (5H, m).
【０４１１】
（実施例１２９）
(S)-1-(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-イル}プロピル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０４１２】
【化６８】
2013166700.tif 000093
【０４１３】
実施例１２８で得た化合物（65.0 mg, 0.140 mmol）のメタノール（2.0 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（1.8 ml）加えた。終夜撹拌後、1M 塩酸水溶液でpH=8とし、クロロホルム/エタノール(3/1)で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、橙色アモルファスとして表題化合物を得た（54 mg, 収率85%）。
1H-NMR (DMSO3,δ ppm): 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.53-3.67 (4H, m), 3.36-3.46 (4H, m), 3.19-3.22 (4H, m), 2.88-3.00 (3H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.42-2.45 (4H, m), 2.18-2.25 (3H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 1.56-1.69 (1H, m).
【０４１４】
（実施例１３０）
4-(3-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6,7-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-8(5H)-イル}プロピル)モルホリン
【０４１５】
【化６９】
2013166700.tif 000094
【０４１６】
参考例３９で得た化合物10A (100 mg, 0.302 mmol) を用いて、実施例１と同様の方法でカップリング体を混合物として得た （77.1 mg）。この混合物を実施例６９と同様の方法で反応を行うことにより表題化合物を淡黄色オイルとして得た（56.1 mg, 収率43%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.68-3.76 (6H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.26-3.29 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.54-2.57 (4H, m), 2.38-2.42 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.79-1.93 (4H, m).
【０４１７】
（実施例１３１）
N,N-ジエチル-2-(4-{7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}フェノキシ)エタンアミン
【０４１８】
【化７０】
2013166700.tif 000095
【０４１９】
参考例１３で得られる化合物4B（50.0 mg, 0.154 mmol）のDMF（2.0 ml）溶液に2-クロロ-N,N-ジエチルエタンアミン 塩酸塩（28 mg, 0.162 mmol）、炭酸カリウム（45.0 mg, 0.323 mmol）を加えた。室温で7時間撹拌後、酢酸エチルと7% アンモニア水溶液を加えた。酢酸エチルで分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより、白色固体として表題化合物を得た（14.0 mg, 収率22%）。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.60-2.67 (10H, m), 1.83-1.94 (6H, m), 1.06 (6H, t, J = 7.2 Hz ).
【０４２０】
次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒトＴＬＲ9 レポータージーン試験
ＨＥＫ293細胞安定ヒトＴＬＲ9発現株(ヒトＴＬＲ9-293細胞)を起眠し、細胞の状態が安定するまで継代を繰り返した。細胞の培養は、CO2インキュベーター内(37℃、5% CO2)に放置した。細胞の回収はトリプシン-ＥＤＴＡを用いて細胞を剥離し、遠心後の細胞ペレットを増殖培地に懸濁した。3×105 cells/mLに調製したヒトＴＬＲ9-293細胞を6穴コラーゲンプレートに播種し、一晩培養した。NF-κB-ルシフェラーゼ遺伝子を細胞に導入し、一晩培養した。NF-κB-ルシフェラーゼ遺伝子導入細胞を6.25×105 cells/mLに調製し、96穴ブラックプレートに80 μL/wellで播種した(5×104 cells/well)。被験物質(最終濃度：1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)及び、CpG2006(最終濃度150 nM)を各々10 μLずつ添加後、6時間培養した。Bright-Glo調製液を100 μL/well添加し、遮光下で1分間放置した。ルミノメーターを用いて発光を測定し、各被験物質の50%阻害率(IC50値)を算出し、表１４に示した。
【０４２１】
【表２４】
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【０４２２】
表１４に示すように、本発明の化合物はNF-kB阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例39、40、41、42、44、45、46、50、51、59、63、64、66、76、77、78、79、81、82、86、90、91、92、93、94、95、103、104、105、107、112および117の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
【０４２３】
試験例２：マウス脾臓細胞を用いたCpG誘発IL-6産生阻害試験
マウス脾臓細胞を以下の通り調製した。C57BL/6マウス(♀)から摘出した脾臓を外科用はさみで分割し、スライドガラスのすり部分ですりつぶした。遠心後、ACKを用いて溶血処理を行った。培地を加えてACKの反応を止め、遠心を行った。細胞を1×107 cells/mLに調製し、96穴プレートに100 μL/wellで播種した(1×106 cells/well)。被験物質(最終濃度：1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)及びCpG1826(最終濃度100 nM)を各々50 μLずつ添加し、CO2インキュベーター(37℃、5% CO2)内で24時間培養した。ELISA kitを用いて培養上清中のIL-6産生量を測定し、各被験物質の50%阻害率(IC50値)を算出し、表１５に示した。
【０４２４】
【表２５】
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【０４２５】
表１５に示すように、本発明の化合物はIL-6産生阻害試験において強い阻害作用を示した。また、表１４に示したNF-kB阻害試験で高い活性値を示した化合物も上記実施例41と同様に強いIL-6産生阻害作用を示した。
【０４２６】
試験例３：盲腸結紮穿刺（CLP）モデルを用いた薬効評価試験
盲腸結紮穿刺モデルは、セプシス研究において最も汎用されている動物モデルであり、現在のところヒトセプシス病態を最も反映しているモデルであると考えられている(Buras, J.A., et al., Nat. Rev. Drug Dscov. 4, 854-865(2005), Rittirsch,D., et al. J. Leukoc. Biol. 81, 137-143(2007)）。Daniel Rittirschらの報告（Daniel Rittirsch,et al., Nature Protocols 4, 31-36 (2009)）を参考にC57BL/6マウスに対してCLP処置を実施した。エーテルもしくはイソフルラン吸入麻酔下、腹中線をはさみで数センチ開き、盲腸と近辺臓器を露出させた。盲腸下部を結紮後、18-23G針を用いて盲腸壁を穿刺、穿孔させた(CLP処置)。露出臓器を元の場所に戻した後、開腹創はシアノアクリレート系外科用接着剤にて閉鎖し、術野をイソジン綿で消毒した。手術後覚醒飼育を行い、少なくとも一日二回以上生存確認を実施した。一部は、手術数時間後に全採血による安楽死を行った後、腹腔洗浄液や臓器を採取し、サイトカインや臓器障害マーカー、生菌数の測定などに使用した。化合物はCLP処置前もしくは処置後に静脈内投与を行った。一部は37℃に暖めた生理食塩水の皮下投与、抗菌剤の腹腔内投与と併用して実施した。図１および図２に示すように、実施例６２および８６は、CLP処置6時間後の１０ｍｇ／ｋｇ投与で、溶媒対照群と比較して顕著な生存率を示した。また炎症性サイトカインおよび臓器障害マーカーなども有意に改善していることも確認し、本発明の化合物が臨床においても有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０４２７】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫疾患が関与する患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬として利用しうる。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品として利用しうる。特に、ＴＬＲ９阻害剤は、単独、ＴＬＲ２阻害剤と併用、ＴＬＲ４阻害剤との併用またはＴＬＲ２阻害剤およびＴＬＲ４との併用でのさらなる効果も期待でき、新しいセプシス治療として根本治療が期待できる。
【図１】
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【図２】
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