(57)【要約】【課題】４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩および液相法で製造された軽質無水ケイ酸を含む製剤を製造することで、特定の薬物を含む製剤であって苛酷な状況を含む種々の状況下においても安定な溶出性を有する製剤の製造方法及びその製剤の提供。【解決手段】（１）液相法で製造された軽質無水ケイ酸及び（２）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩を含む製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）液相法で製造された軽質無水ケイ酸及び（２）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩（以下、「薬物」という。）を含む製剤。
【請求項２】
製剤１００重量％あたりの薬物（２）の配合割合が、フリー体に換算して０．５〜１０重量％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
製剤１００重量％あたりの軽質無水ケイ酸（１）の配合割合が、０．０１〜５重量％である、請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
軽質無水ケイ酸（１）の平均粒子径が、０．５〜５０μｍである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
さらに（３）糖又は糖アルコールを少なくとも１種含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
上記製剤が、錠剤又は散剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
薬物（２）が、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・１クエン酸・２水和物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
軽質無水ケイ酸（１）と薬物（２）を含有する造粒物を含む、請求項１〜７のいずれかの記載の製剤。
【請求項９】
軽質無水ケイ酸（１）と薬物（２）を含有する造粒物に、さらに軽質無水ケイ酸（１）を含む、請求項８記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「モサプリド」と称することがある）又はその生理学的に許容される塩を含む製剤において、苛酷な状況を含む種々の状況下においても優れた溶出性を有する製剤に関する。具体的には、特定の軽質無水ケイ酸を配合することを特徴とする製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の製品化においては、錠剤の硬度、崩壊性、安定性（化学的・物理的）等種々の条件を満たす必要がある。その中でも、溶出性は製剤投与後の薬物の吸収性を左右する重要な製剤特性値であり、種々の条件下で溶出性が変化しないことが製剤の品質を担保するうえで好ましい。
【０００３】
一方、錠剤を安定的に製造する上で打錠時に粉体を定量的に供給するためには、粉体の流動性が重要であり、通常は造粒を行うことや流動化剤を添加することで対応する場合がある。モサプリド又はその生理学的に許容される塩の製剤化においても、造粒を行い、さらに流動化剤を添加することで流動性が良好になる（特許文献１）。また、造粒時の流動性を良好にするために流動化剤を添加することも有効である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−１３９１６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、モサプリド又はその生理学的に許容される塩のうち、モサプリドクエン酸塩は大日本住友製薬(株)より、ガスモチン（登録商標）錠またはガスモチン（登録商標）散として販売されており、該製剤においては、一般的な条件での安定性は全く問題なく、また、アルミピローを施し、十分な安定化を図っている。一方、近年における一般的な製剤化技術として、口腔内崩壊錠の開発や医療の多様化から、良好に打錠・製剤化でき、且つ包装形態に頼らなくても苛酷な条件下（例えば６０℃７５％ＲＨ保存下）で溶出性を変化させない製剤が求められており、モサプリド又はその生理学的に許容される塩の製剤においても、同様の特性がさらに求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究し、一般的に用いられる軽質無水ケイ酸の中でも特定の軽質無水ケイ酸のみが特異な挙動を示すことを見出した。すなわち、液相法で製造された軽質無水ケイ酸をモサプリド又はその生理学的に許容される塩の製剤に用いることで、加湿条件下、特に６０℃７５％ＲＨ保存下の苛酷条件下においても溶出性を変化させない製剤の製造に成功し、且つ錠剤の場合、良好に打錠することを可能にし、本発明を完成させた。本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。
【０００７】
［項１］（１）液相法で製造された軽質無水ケイ酸及び（２）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩（以下、「薬物」という。）を含む製剤。
【０００８】
［項２］製剤１００重量（重量⇒質量とした方が良いのでは？。該当箇所以下多数あり）％あたりの薬物（２）の配合割合が、フリー体に換算して０．５〜１０重量％である、項１に記載の製剤。
【０００９】
［項３］製剤１００重量％あたりの軽質無水ケイ酸（１）の配合割合が、０．０１〜５重量％である、項１又は項２に記載の製剤。
【００１０】
［項４］軽質無水ケイ酸（１）の平均粒子径が、０．５〜５０μｍである、項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【００１１】
［項５］さらに（３）糖又は糖アルコールを少なくとも１種含む、項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【００１２】
［項６］上記製剤が、錠剤又は散剤である、項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【００１３】
［項７］薬物（２）が、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド・１クエン酸・２水和物である、項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【００１４】
［項８］軽質無水ケイ酸（１）と薬物（２）を含有する造粒物を含む、項１〜７のいずれかの記載の製剤。
【００１５】
［項９］軽質無水ケイ酸（１）と薬物（２）を含有する造粒物に、さらに軽質無水ケイ酸（１）を含む、項８記載の製剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製剤は、苛酷条件下で溶出性に変化を与えない製剤であり、また、錠剤の場合には、良好に打錠可能な製剤を大量生産することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明において、「製剤」とは、例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、細粒剤等を意味し、中でも本発明において、錠剤又は散剤に応用することが好ましい。特に、錠剤においては、良好に打錠可能な処方を提供でき、また、臨床上有用である速崩壊錠あるいは口腔内崩壊錠への応用も期待でき、最も好ましい形態の一つである。
【００１８】
本特許請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、最終製剤一錠又は一包あたりの総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。
【００１９】
本発明の製剤は、薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩に適応が可能であり、液相法で製造された軽質無水ケイ酸を用いることで完成される。以下に、本発明につき、さらに詳しく説明する。
【００２０】
（１）液相法で製造された軽質無水ケイ酸
第１６改正日本薬局方に記載されている液相法で製造された軽質無水ケイ酸であれば特に限定されない。商品としてはフロイント産業(株)製の「アドソリダー−１０１」、富士シリシア化学株式会社の「サイリシア３２０」、「サイリシア３５０」等が挙げられる。
【００２１】
配合する液相法で製造された軽質無水ケイ酸の平均粒子径としては特に限定されないが、通常、液相法で製造された軽質無水ケイ酸として販売されているものの平均粒子径は、０．５〜５０μｍであることが、当業者の間で知られている。より好ましくは０．８〜１０μｍ、さらに好ましくは１〜５μｍである。本願で測定される平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布装置（SYMPATEC社：HELOS&RODOSなど）により測定することができる。本装置で測定した場合の平均粒子径はｄ５０である。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による粉砕方法が例示できる。
【００２２】
製剤１００重量％あたりの液相法で製造された軽質無水ケイ酸の配合割合は、本発明において通常０．０１〜５重量％であるが、好ましくは０．０５〜３重量％であり、より好ましくは０．５〜２重量％である。
【００２３】
（２）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩
本発明において、薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩に適用できる。該化合物（又はその酸付加塩或いはこれらの水和物を含めた溶媒和物）は選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す。当該化合物は米国特許第４，８７０，０７４号公報に開示されている。この４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、ラセミ体であっても、一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。
【００２４】
該化合物はフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、該化合物又はその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物及び非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物であり、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
【００２５】
当該薬物の配合割合は、通常、製剤の組成物全量１００重量％に対して０．１〜２０重量％であり、好ましくは０．３〜１０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％である。なお、該薬物が塩及び／又は溶媒和物の場合、上記の配合割合はフリー体に換算して算出される。発明においては、打錠する前に薬物を含む成分及び溶媒を混合して得られる粒子を調製するため、薬物を平均粒子径が１μｍ〜３０μｍ、好ましくは１μｍ〜１５μｍ、より好ましくは１μｍ〜１０μｍ、一層好ましくは５μｍ〜１０μｍに微粉砕化することが推奨される。
【００２６】
（３）糖又は糖アルコール
本発明の製剤に用いてもよい糖又は糖アルコールは、経口投与が可能なものであれば特に限定されず、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法や発酵法によって得られるもののいずれであってもよい。本発明に使用される糖又は糖アルコールの配合割合は、服用性の観点から、製剤の全重量を１００重量％とした場合、通常０.５〜９９重量％である。好ましくは１０〜９０重量％であり、より好ましくは２０〜７５重量％である。
【００２７】
糖の例としては、グルコース、フルクトース、スクロース、乳糖（ラクトース）、マルトース、トレハロース、パラチノースなどが挙げられる。糖アルコールの例としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールなどが挙げられ、なかでもエリスリトール、マンニトールが好ましく、最もマンニトールが好ましい。これらの糖もしくは糖アルコールは、所望の製剤に応じて、単独で用いてもまたは２種以上を併用してもよい。
【００２８】
本発明で用いることができるマンニトールは、経口投与が可能なものであれば特に限定されないが、Ｄ−マンニトールが好ましい。配合するマンニトールの平均粒子径としては特に限定されないが、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１０〜２５０μｍ、さらに好ましくは３０〜２００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて平均粒子径の異なるものを組み合わせたりあるいは適宜粉砕してもよい。例えば、気流粉砕機やハンマー式粉砕機を用いて粉砕することができる。
【００２９】
（４）その他の製剤化成分
本発明で用いられることもある「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の安定性に問題が無く、製剤化するのに問題の無い成分であればいずれでもよい。例えば、製剤の種類に応じて、適宜、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、結合剤、安定化剤、界面活性剤、着色剤、香料等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
賦形剤
本発明で用いられる賦形剤としては、「日本薬局方」または「医薬品添加物規格」に記載されたものを通常に用いることができる。用いる賦形剤としては、デンプン類、結晶セルロース（例えば、セオラスＫＧ−８０２）、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３１】
滑沢剤
本発明で用いられる滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
矯味剤
本発明においては、矯味剤を配合してもよい。具体的には、ネオテーム、ソーマチン（タウマチン）、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられるがこれらに限定されない。これらは単独で使用してもよいが、２種又は数種の併用であってもよい。
【００３３】
結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
安定化剤
安定化剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
界面活性剤
界面活性剤の具体例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、硬化油等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
コーティング剤
コーティング剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
着色剤
着色剤の具体例としては、食用色素、三二酸化鉄、カルミン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
香料
香料の具体例としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、ミント、メントール等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
本発明の製剤及びその製造方法
本発明の製剤は、製剤分野において慣用の方法を用いて製造することができる。例えば本発明の薬物及び液相法で製造した軽質無水ケイ酸に上述のような製剤化成分を均一に混合した後、その混合物を公知手段で製剤化することができる。例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、細粒剤等の経口投与に適した各種固形製剤に製剤化することができる。好ましくは、薬物と液相法で製造した軽質無水ケイ酸その他の製剤化成分と予め混合（及び造粒）し、その後、残りの製剤化成分と混合（いわゆる外添加という）した後、その混合物を公知手段で製剤化するのがよい。さらに、外添加において、液相法で製造された軽質無水ケイ酸の一部を含ませても良い。この場合、外添加として加える液相法で製造された軽質無水ケイ酸の量としては、製剤中に含まれる該軽質無水ケイ酸の配合割合のうち通常１〜５０％であるが、好ましくは１〜２５％であり、より好ましくは１〜１５％である。
【００４０】
例えば、錠剤の場合は、通常の打錠機により、薬物を前述の製剤化成分とともに混合しまたは一部の製剤化成分と造粒後残りの製剤化成分と混合後、打錠することにより製造できる。造粒する工程、即ち、製剤が造粒物を含む場合、薬物は軽質無水ケイ酸と前述の製剤化成分とともに結合剤で造粒しても良く、薬物を結合剤に懸濁させて、軽質無水ケイ酸と前述の製剤化成分に噴霧または滴下して造粒しても良い。また、前述の軽質無水ケイ酸の一部は造粒後の残りの製剤化成分に混合しても良い。
【００４１】
散剤の場合は錠剤と同様に造粒することが可能であり、適当な大きさに整粒したり、さらに前述の製剤化成分を加え、混合して製剤化することにより製造する。また、錠剤と同様に前述の軽質無水ケイ酸の一部は造粒後の残りの製剤化成分に混合しても良い。
【００４２】
かくして得られる本発明の製剤は、日本薬局法（第１６改正）の溶出試験法の溶出試験第ＩＩ液、パドル法で初期値と比較して６０℃及び６０℃７５％ＲＨ２週間保存後の溶出性に変化がない。
【実施例】
【００４３】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００４４】
なお、表中のモサプリドクエン酸塩２水和物とは、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド  クエン酸塩・２水和物であって、大日本住友製薬製を使用した（平均粒子径約５μｍ）。気相法で製造された軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル製のアエロジール２００（平均粒子径約０．０１２μｍ）を使用し、液相法で製造された軽質無水ケイ酸は、フロイント産業製のアドソリダー−１０１（平均粒子径約３μｍ）を使用した。
【００４５】
Ｄ−マンニトール（１６０Ｃ）はロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）製のパーリトール１６０Ｃを使用し、Ｄ−マンニトール（５０Ｃ）はロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）製のパーリトール５０Ｃを使用し、結晶セルロース（ＫＧ−１０００）は旭化成ケミカルズ製のセオラスＫＧ−１０００を使用し、結晶セルロース（ＰＨ−１０１）は旭化成ケミカルズ製のセオラスＰＨ−１０１を使用し、結晶セルロース（ＵＦ−７０２）は旭化成ケミカルズ製のセオラスＵＦ−７０２を使用し、カルメロースは五徳薬品製のカルメロースＮＳ−３００を使用し、コーンスターチは日本食品化工製のコーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗを使用した。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ）は日本曹達製のＨＰＣ−Ｌを使用し、アスパルテームは味の素製のアスパルテームを使用し、香料は小川香料製のメントールコートンＤＬ４７１５５を使用し、ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業製のステアリン酸マグネシウム（植物性）を使用した。
【００４６】
実施例１〜３、比較例１〜３
本発明の製剤及び比較製剤の製造
本発明の製剤は、表１に示す処方に従って製造した。すなわち、精製水２２００ｇにヒドロキシプロピルセルロースを溶解させ、モサプリドクエン酸塩２水和物を懸濁させる。その後、流動層造粒機（ＷＳＧ−１５型、パウレック製）に入れたＤ−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びカルメロースに噴霧した。噴霧時は、給気温度を７５−９５℃、給気風量３−７ｍ３/分、噴霧圧力０．１５−０．２５ＭＰａ、液速度８０−１２０ｇ/分の条件で製造を行った。得られた顆粒に外添加成分を添加、混合し、打錠した。
【００４７】
【表１】
2013166718.tif 000002
【００４８】
【表２】
2013166718.tif 000003
【００４９】
【表３】
2013166718.tif 000004
【００５０】
上記条件は、例えば６０℃２週間の保存条件は試料をガラス瓶に入れ密栓後６０℃で２週間保存した。６０℃７５％２週間の保存条件は試料をガラス瓶にいれ開栓のまま、６０℃７５％の保管庫に２週間保存した。
溶出維持率は以下の方法で測定した。
維持率＝保存後の溶出率/初期値の溶出率×１００
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明により、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩および液相法で製造された軽質無水ケイ酸を含む製剤を製造することで、苛酷条件下でも溶出性を変化させない製剤を提供でき、且つ錠剤の場合、良好に打錠することが可能な製剤が提供できる。