(57)【要約】【課題】強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有し、統合失調症、不安障害等のｍＧｌｕＲ２が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１はＣ１−１０アルキル等を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン等を表し、ＹはＣ１−６アルキル等を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｚは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１等を表し、Ｌ１は単結合等を表し、Ａはアリーレン等を表し、Ｌ２は単結合等を表し、Ｂ１はアリール等を表す。］2013166727.tif 000078【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2013166727.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｃ１−６アルキル又はアリール−Ｃ１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該基は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０〜４の整数を表し、ここにおいて、ｎが２以上のとき、Ｙは、同一又は異なる置換基であり、
Ｚは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２を表し、
Ｌ１は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−を表し、ここにおいて、Ｌ１を構成する原子数は５以下であり、
Ｑ１は、単結合、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、
Ｌ２は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−を表し、
Ｑ２は、単結合、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ａは、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基を表し、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、Ｘが水素原子であり、Ｌ１が単結合であり、Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１であり、Ａがアリーレンであり、Ｂ１がアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１とＬ２との置換位置がメタ位の関係であるとき、Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＯＣＨ２−ではなく、
Ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜１０員の飽和複素環基−カルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ２は、水素原子、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、０である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−（該基は、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、水素原子、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１が、単結合である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基であり、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル及び該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌ２が、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−であり、
Ｑ２が、単結合、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１であり、
Ｂ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜６員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚは、又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２であり、
Ｂ２が、水素原子、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ２に起因する疾患の治療剤。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ２に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、請求項１２に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）ポジティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のｍＧｌｕＲ２受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、陽性症状、陰性症状及び認知障害を主な症状とする、人口の約１％に見られる疾患であり、慢性化に至る傾向にある。現在、統合失調症の治療は、ドーパミンＤ２受容体やセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に作用する薬剤によるものに限られている。これらの治療は、医療の現場において必ずしも満足のいくものではなく、また現在用いられている統合失調症治療薬は、体重増加、ジスキネジア等の好ましくない副作用が生じることもある。これらのことから、新規な作用メカニズムを有する統合失調症治療薬が求められている。
【０００３】
Ｌ−グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に存在する興奮性神経伝達物質として知られており、脳におけるグルタミン酸神経系伝達の異常が統合失調症の病因に関与しているというグルタミン酸仮説が提唱されている。グルタミン酸の受容体はイオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）から構成される。ｍＧｌｕＲは３つのグループに分類されるが、グループＩＩに属するｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は前シナプスにも局在し、神経からのグルタミン酸放出の調節をすることから、これらのｍＧｌｕ受容体は、新規な精神疾患治療薬のターゲットとしての可能性があるとされてきた。このグルタミン酸仮説を支持するものとして、近年、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストＬＹ４０４０３９のプロドラッグであるＬＹ２１４００２３のＰｈａｓｅ  ＩＩｂ試験により、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが統合失調症患者の陽性症状及び陰性症状に有効であることが示された（Nat. Med. 2007, 13, 1102-1107）。また、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３ノックアウトマウスを用いた研究により、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの抗精神病作用はｍＧｌｕＲ２の活性化によるものであると示唆されている（Psycopharmacology 2008, 196, 431-440及びJ. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 209-217）。ｍＧｌｕＲ２アゴニストと同様に、ｍＧｌｕＲ２の活性化を増強するｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターは統合失調症の治療剤及び／又は予防剤として有効であると期待できる。
【０００４】
これまでに種々のｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有する化合物が知られているが、それらは本願発明の化合物とは化学構造が異なる。一方、下記で示される構造を有するＧＡＢＡ−Ａレセプターリガンドが知られている。しかし、本願発明の化合物とは構造が異なるものである（特許文献１）。
【０００５】
【化１】
2013166727.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０４／０４１８２６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有し、統合失調症、不安障害等のｍＧｌｕＲ２が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるジヒドロイミダゾピラジノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【０００９】
［項１］式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2013166727.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｃ１−６アルキル又はアリール−Ｃ１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該基は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０〜４の整数を表し、ここにおいて、ｎが２以上のとき、Ｙは、同一又は異なる置換基であり、
Ｚは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２を表し、
Ｌ１は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−を表し、ここにおいて、Ｌ１を構成する原子数は５以下であり、
Ｑ１は、単結合、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、
Ｌ２は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−を表し、
Ｑ２は、単結合、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ａは、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基を表し、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ここにおいて、Ｘが水素原子であり、Ｌ１が単結合であり、Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１であり、Ａがアリーレンであり、Ｂ１がアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１とＬ２との置換位置がメタ位の関係であるとき、Ｌ２は、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＯＣＨ２−ではなく、
Ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜１０員の飽和複素環基−カルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ２は、水素原子、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項２］Ｙが、Ｃ１−６アルキルである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項３］ｎが、０である、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項４］Ｒ１が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−（該基は、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項５］Ｘが、水素原子、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項６］Ｌ１が、単結合である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項７］Ａが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基であり、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル及び該アルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項８］Ｌ２が、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−であり、
Ｑ２が、単結合、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−又は−C（＝Ｏ）−である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項９］Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１であり、
Ｂ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜６員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１０］Ｚは、又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２であり、
Ｂ２が、水素原子、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１１］項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２２】
［項１２］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ２に起因する疾患の治療剤。
【００２３】
［項１３］ｍＧｌｕＲ２に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、請求項１２に記載の治療剤。
【発明の効果】
【００２４】
本発明化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００２７】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００２８】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−３アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−６アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−１０アルキル」とは炭素原子数が１〜３、１〜４、２〜６、１〜６又は１〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、例えば「Ｃ１−６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１−１０アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキレン」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−６シクロアルキル」又は「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜６又は３〜１０の環状アルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ３−６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルが挙げられ、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、前記に加えて、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルが挙げられる。
「５〜６員の飽和複素環基」又は「４〜１０員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５〜６個又は４〜１０個の原子で構成される飽和複素環基を意味し、一部不飽和である複素環基も含まれる。その具体例として、「５〜６員の飽和複素環基」の場合には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン等が挙げられる。「４〜１０員の飽和複素環基」の場合には、前記に加えて、ホモピペリジン等が挙げられる。また、飽和複素環の２価基とは、上記で挙げた飽和複素環基に対応する２価の基を意味する。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに直鎖又は分枝状のアルキルが直結した基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とはカルボニルに炭素原子の数が１〜４又は１〜６のアルキルが直結した基を意味する。具体的には、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」の場合には、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の場合には、前記に加えて、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。
「アリール」又は「アリーレン」としては、具体的にはベンゼン、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン等が挙げられ、「アリール」の場合はこれらの１価基であり、「アリーレン」の場合はこれらの２価基である。一部飽和している環を形成する、すなわち、環状にＣＨ２が含まれる２環性構造がある場合は、ＣＨ２がカルボニルに置き換わったものも含まれる。これらカルボニルに置き換わった「アリール」又は「アリーレン」として、具体的に下記に示す構造等が挙げられる。
【００２９】
【化３】
2013166727.tif 000004
【００３０】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５又は６員環の芳香族複素環基又は少なくとも１つの芳香環あるいは芳香族複素環を有する２環の８〜１１員の基が挙げられ、具体的には下記に例示される構造が挙げられる。「ヘテロアリール」とはそのような環の１価基であり、「ヘテロアリーレン」とはそのような環の２価基である。
【００３１】
【化４】
2013166727.tif 000005
【００３２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−４アルキレン」「Ｃ０−４アルキレン」とは、炭素原子数が２〜４又は０〜４のアルキレンを意味し、その具体例として、「Ｃ２−４アルキレン」の場合には、プロピレン、ブチレン、２−メチルエチレン等が挙げられ、「Ｃ０−４アルキレン」の場合には、前記に加えて、単結合、メチレン、エチレン等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは炭素原子数が１〜４又は１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の場合には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル等が挙げられ、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の場合には、前記に加えて、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アリール−Ｃ１−６アルキル−」とは、Ｃ１−６アルキルの１個の水素原子がアリールで置き換わった基を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「アリール−Ｃ１−６アルキル−」と同様に、「ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−」、「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−」、「４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−」等の各後者の置換基の１個の水素原子が各前者の基で置き換わった基を意味する。また、「−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−」、「−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−」、「−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−」等は、上記と同様に、「−」が単結合を表し、任意の位置で結合しているリンカーを表す。なお、これらのリンカーは、左「−」部分は母骨格であるジヒドロイミダゾピラジノン環側への結合を意味し、右「−」部分は末端側への結合を意味する。
【００３３】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｌ１、Ｑ１、Ｌ２、Ｑ２、Ａ及びＢで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００３４】
Ｒ１として好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−（該基は、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−が挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルが挙げられ、最も好ましくは、Ｃ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルが挙げられる。
【００３５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｘとして好ましくは、水素原子、ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−１０シクロアルキルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
Ｙとして好ましくは、メチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくは、メチルが挙げられる。
ｎとして好ましくは、０〜２の整数が挙げられ、より好ましくは、０又は１が挙げられ、さらに好ましくは、０が挙げられる。
【００３６】
Ｚとしては、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２が挙げられる。Ｌ１を構成する基の原子数は５以下であり、好ましくは３以下である。Ｌ１として好ましくは、−Ｃ０−３アルキレン−が挙げられ、より好ましくは、単結合が挙げられる。
Ｑ１として好ましくは、単結合又は−ＮＲ２−が挙げられ、より好ましくは単結合が挙げられる。
【００３７】
Ｌ２として好ましくは、−Ｃ０−３アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−３アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−が挙げられ、より好ましくは、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−が挙げられ、さらに好ましくは、−Ｑ２−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−が挙げられる。
Ｑ２として好ましくは、単結合、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、より好ましくは、単結合、−ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−又は−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、さらに好ましくは、単結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
Ａとして好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基（Ａは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げらる。より好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は５〜６員の飽和複素環の２価基（Ａは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、並びに、ハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、さらに好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は５〜６員の飽和複素環基が挙げられる。
【００３８】
Ｂ１として好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜６員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい））が挙げられる。より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜６員の飽和複素環基−カルボニからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、さらに好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基が挙げられる。
Ｂ２として好ましくは、単結合、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。より好ましくは、単結合、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。
【００３９】
なお、Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１であり、Ａがアリーレンであり、Ｂ１がアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｌ１とＬ２との置換位置がメタ位の関係であるとは、下記のような置換位置である。
【００４０】
【化５】
2013166727.tif 000006
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物が、各種の塩基と塩を形成しうる場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００４２】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｎ−：ｎｏｒｍａｌ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：ｉｓｏ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド。
【００４３】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法１〜３等により製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００４４】
［製造法１］
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｌ１が単結合であり、Ｘがハロゲンである化合物（Ｉａ）は、下記製造法によって製造することができる。
【００４５】
【化６】
2013166727.tif 000007
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｙ及びｎは項１の定義に同じであり、Ｘ１’は、ハロゲン原子であり、−Ｚ’は、−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２であり、ＬＧ及びＬＧ’は脱離基（例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子、アセトキシなどのアシルオキシ、又はトシルオキシ又はメシルオキシなどのスルホニルオキシなど）であり、Ｍは塩化亜鉛、トリメチルスズ、トリエチルスズ、トリブチルスズ、カテコールボラン、Ｂ（ＯＲｘ）２（式中、Ｒｘは、水素原子、メチル、エチル又はイソプロピルを表す）又は、下記式（ＩＶ）
【００４７】
【化７】
2013166727.tif 000008
【００４８】
（式中、Ｒｙは、水素原子又はメチルを表し、ｎ１は、０又は１の整数を表す。）である。）
【００４９】
工程１
例えば、本工程がアルキル化の場合は、化合物（Ｉ−１）又はその塩を化合物（ＩＩ）又はその塩と反応させることにより中間体（Ｉ−２）を製造することができる。本反応は必要により塩基の存在下、また場合により相関移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン又はピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基、又はナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相関移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩、又は１８−クラウン−６−エーテルなどのクラウンエーテル等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルやクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。アルキル化以外の本工程におけるカップリング等は通常用いられる方法により製造される。
【００５０】
工程２
例えば、ＬＧ’がハロゲンの場合は通常のハロゲン化を用いることができる。すなわち、中間体（Ｉ-２）又はその塩を適当な不活性溶媒中、必要により塩基の存在下、−２０℃から１５０℃にて、好ましくは０℃から１００℃にて、ハロゲン化試薬と反応させることにより中間体（Ｉ-３）を製造することができる。
ハロゲン化試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド及び臭素等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルやクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。ハロゲン化以外の本工程における脱離基の導入は、通常の方法で製造することができる。
【００５１】
工程３（ハロゲン化）
本工程は、中間体（Ｉ-３）又はその塩を製造法１の工程２と同様の方法で製造できる。
【００５２】
工程４（カップリング反応）
中間体（Ｉ−４）を、適当な不活性溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃から１２０℃にて、パラジウム触媒等の遷移金属触媒及び塩基の存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｉａ）を得ることができる。
パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１、１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどが挙げられる。適当な触媒として、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン又はピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基、又はナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルやクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好適な溶媒として、エーテル類が挙げられる。Ｚ’における−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２の構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能である。
【００５３】
化合物（ＩＩＩ）は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
【００５４】
［製造法２］
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｌ１が単結合であり、Ｘが水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノである化合物（Ｉｂ）は、下記製造法によっても製造することができる。
【００５５】
【化８】
2013166727.tif 000009
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｙ及びｎは項１の定義に同じであり、Ｚ’、ＬＧ’ 及びＭは製造法１記載と同義であり、Ｘ２’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル又はシアノであり、ＬＧ”は脱離基である。）
【００５７】
工程１（カップリング反応）
本工程は、中間体（Ｉ−３）を製造法１の工程４と同様の方法で製造できる。Ｚ’における−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２の構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能である。
【００５８】
工程２
例えば、ＬＧ’がハロゲンの場合は通常のハロゲン化を用いることができる。すなわち、中間体（Ｉ-５）又はその塩を製造法１の工程２と同様の方法で製造できる。ハロゲン化以外の本工程における脱離基の導入は、通常の方法で製造することができる。
【００５９】
工程３（カップリング反応）
本工程は、中間体（Ｉ−６）を製造法１の工程４と同様の方法で製造できる。化合物（Ｖ）は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
【００６０】
［製造法３］
式（Ｉ）の化合物のうち、Ｌ１が単結合であり、Ｘがハロゲンである化合物（Ｉａ）は、下記製造法によっても製造することができる。
【００６１】
【化９】
2013166727.tif 000010
【００６２】
（式中、Ｒ１、Ｙ及びｎは項１の定義に同じであり、Ｘ１’、Ｚ’、ＬＧ’ 及びＭは製造法１記載と同義であり、Ｒ’はＣ１−６アルキル基であり、ＬＧ'''は脱離基である。）
【００６３】
工程１（縮合反応）
中間体（Ｉ−７）又はその塩を化合物（ＶＩ）又はその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、化合物（Ｉ−８）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールな等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
【００６４】
工程２（アルキル化）
化合物（Ｉ−８）又はその塩を化合物（ＶＩＩ）又はその塩と反応させることにより中間体（Ｉ−９）を製造することができる。すなわち、製造法１の工程１と同様の方法で製造できる。
【００６５】
工程３
中間体（Ｉ−９）を酸触媒存在下反応させることで中間体（Ｉ−１０）を製造できる。反応は適当な溶媒中で酸性条件下、約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、約１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。溶媒として例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール系溶媒、1，4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、又はギ酸、酢酸、プロピオン酸もしくはシュウ酸等の有機酸が挙げられる。
【００６６】
工程４（水素添加反応）
中間体（Ｉ−２）は、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等存在下、不活性溶媒中約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で中間体（Ｉ−１０）を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒として例えば、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応で用いられるパラジウム触媒等は、通常の水素添加反応で用いられる触媒を使用することができる。
【００６７】
工程５
例えば、ＬＧ’がハロゲンの場合は通常のハロゲン化を用いることができる。すなわち、中間体（Ｉ-２）又はその塩を製造法１の工程２と同様の方法で製造できる。ハロゲン化以外の本工程における脱離基の導入は、通常の方法で製造することができる。
【００６８】
工程６（ハロゲン化）
中間体（Ｉ-３）又はその塩を製造法１の工程２と同様の方法で製造できる。
【００６９】
工程７（カップリング反応）
中間体（Ｉ−４）を製造法１の工程４と同様の方法で製造できる。化合物（ＩＩＩ）は公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。Ｚにおける−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２の構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能である。
【００７０】
Ｌ１が、単結合以外の化合物（Ｉ）についても、上記製造法１、２又は３における、化合物（Ｉ−３）又は化合物（Ｉ−４）から通常の方法に準じて製造される。また、上記製造法１、２又は３で製造された化合物（Ｉａ）又は（１ｂ）から、さらにＺ部分に置換基を導入することで、本発明の化合物（Ｉ）に誘導することができる。
【００７１】
光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【００７２】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。
【００７３】
本発明の化合物は、後述のとおり、統合失調症の治療剤及び／又は予防剤をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、市販されている統合失調症治療薬などと併用することができる。例えば、アリピラゾール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルティンドール、ルラシドン等の統合失調治療薬と併用することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【００７６】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【００７７】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００７８】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ａｃはアセチルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
【００７９】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋１］＋又は［Ｍ―１］−で、保持時間をｔＲ（分、ｍｉｎ）で示す。なお各実測値においては、用いた測定条件をＡ〜Ｃで付記する。
【００８０】
測定条件Ａ
ＬＣＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｐｈｅｎｙｌ
１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液０．０５％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
０．０−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．５−２．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．７５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【００８１】
測定条件Ｂ
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓ
ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｈｉｅｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ
（Ｓ−５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０―０．５分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．５−４．８分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９９：１（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．８−２．０分；Ａ／Ｂ＝９９：１
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【００８２】
測定条件Ｃ
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓ
ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｈｉｅｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ
（Ｓ−５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０―０．５分；Ａ／Ｂ＝２５：７５
０．５−４．８分；Ａ／Ｂ＝２５：７５〜９９：１（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．８−２．０分；Ａ／Ｂ＝９９：１
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【実施例】
【００８３】
参考例１
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オール  臭化水素酸塩
【００８４】
【化１０】
2013166727.tif 000011
【００８５】
２−アミノ−クロロピラジン（５０．０ｇ）のエタノール溶液（５００ｍｌ）に２０−２５℃でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６６．６ｍｌ）、４８％臭化水素酸（５０ｍｌ）を加えた後、還流下２４時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、結晶を濾取することで表題の化合物（７５．１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ:１２．１４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
【００８６】
参考例２
６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  臭化水素酸塩
【００８７】
【化１１】
2013166727.tif 000012
【００８８】
参考例１で合成した化合物（３０．０ｇ）のメタノール（４００ｍｌ）、水（１２５ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム炭素（２２．０ｇ）を加え、２０−２５℃にて４気圧に加圧下、６日間水素雰囲気下攪拌した。反応後、パラジウム炭素をろ過し溶媒を減圧留去することにより表題の化合物（２６．９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ）
【００８９】
参考例３
７−ブチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【００９０】
【化１２】
2013166727.tif 000013
【００９１】
参考例２で合成した化合物（１０．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３００ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて１−ブロモブタン（５．９１ｍｌ）、炭酸セシウム（３７．４ｇ）を加え９０℃にて２２時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜９１／９）にて精製することで表題の化合物（７．６０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ），３．７７−３．７３（２Ｈ、ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．２Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，７．３Ｈｚ）
【００９２】
参考例４
３−ブロモ−７−ブチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【００９３】
【化１３】
2013166727.tif 000014
【００９４】
参考例３で合成した化合物（５．７２ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に２０−２５℃にてＮ−ブロモスクシンイミド（５．２７ｇ）を加え１６時間攪拌した。反応後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することで表題の化合物（２．７３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１ＨＺ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ）１．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．２Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，７．３Ｈｚ）
【００９５】
参考例５
３−ブロモ−７−ブチル−２−クロル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【００９６】
【化１４】
2013166727.tif 000015
【００９７】
参考例４で合成した化合物（２．４９ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にてＮ−クロロシクシンイミド（１．３４ｇ）を加え、７０℃にて３．５時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリム水溶液（３０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取することで表題の化合物（２．４２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３１（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【００９８】
参考例６−２２
参考例２で合成した化合物から、参考例３と同様の方法で参考例６−２２の化合物を得た。
【００９９】
【表１】
2013166727.tif 000016
【０１００】
参考例２３−３９
参考例６−２２で合成した化合物から、参考例４と同様の方法で参考例２３−３９の化合物を得た。
【０１０１】
【表２】
2013166727.tif 000017
【０１０２】
参考例４０−５６
参考例２３―３９で合成した化合物から、参考例５と同様の方法で参考例４０−５６の化合物を得た。
【０１０３】
【表３】
2013166727.tif 000018
【０１０４】
参考例５７
３−ブロモ−２−フルオロ−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１０５】
【化１５】
2013166727.tif 000019
【０１０６】
参考例２７で合成した化合物（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に氷冷下セレクトフロー（１４９ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて１５時間、続いて６５℃にて７時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、水を加え酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／５〜１／５）にて精製することで表題の化合物（３２．６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３０４．２、ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ
【０１０７】
参考例５８
７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１０８】
【化１６】
2013166727.tif 000020
【０１０９】
工程１
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（１．５９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２．８５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５９ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４．５４ｍｌ）を順次加え２０−２５℃にて２０時間攪拌した。反応後、反応溶液に水を加え析出した結晶を炉取し、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（１．３１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝２０８．２、ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ
【０１１０】
工程２
参考例５８−工程１で合成した化合物（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７０．０μｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）を加え、１００℃にて２０時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜９１／９）にて精製することで１−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（１５４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３２４．３、ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ
【０１１１】
工程３
参考例５８−工程２で合成した化合物（１５４ｍｇ）の水溶液（３．０ｍｌ）に２０−２５℃にて５％塩酸水（０．７５ｍｌ）を加え、加熱還流下、３時間攪拌した。反応後、反応液を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することで、７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（５５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝２３２．１、ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ
【０１１２】
工程４ 
参考例５８−工程３で合成した化合物（５３．０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて４気圧に加圧下、２日間水素雰囲気下攪拌した。反応後、パラジウム炭素をろ過し溶媒を減圧留去することにより表題の化合物（３９．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝２３４．２、ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ
【０１１３】
参考例５９
３−ブロモ−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１１４】
【化１７】
2013166727.tif 000021
【０１１５】
参考例５８で合成した化合物から参考例４と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３１２．１、ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ
【０１１６】
参考例６０
２，２−ジフルオロ−４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０１１７】
【化１８】
2013166727.tif 000022
【０１１８】
工程１
２−アミノ−５−ブロモフェノール（２．５０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にてトリエチルアミン（２．０４ｍｌ）、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１．７９ｍｌ）を加え１時間還流下攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／７）にて精製することで２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（２．６７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ−１］−＝３４３．７、ｔＲ＝１．００ｍｉｎ
【０１１９】
工程２
参考例６０−工程１で合成した化合物（２．５１ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて炭酸カリウム（２．０１ｇ）を加え、約６０℃にて６時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、水（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を加え酢酸エチル・トルエン（１／１）にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．８４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ−１］−＝２６２．０、ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ
【０１２０】
工程３
参考例６０−工程２で合成した化合物（８１８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（５．６７ｍｇ）を加え、３０分攪拌しヨウ化メチル（２０３μｌ）を加えた後、２０−２５℃にて１５時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９−３／７）にて精製することにより７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６１０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９５（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ）
【０１２１】
工程４
参考例６０−工程３で合成した化合物（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に氷冷下１．２Ｍボラン・テトラヒドフラン／テトラヒドロフラン溶液（２．２５ｍｌ）を加え、還流下３時間攪拌した。反応後、２０−２５℃まで冷却し、氷冷下、メタノール（５．０ｍｌ）を加え、２０−２５℃にて３０分攪拌した。溶媒を減圧留去後、２０−２５℃にて５−１０％塩酸／メタノール溶液（５．０ｍｌ）を加え、還流下２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、２０−２５℃にて酢酸エチル（１０ｍｌ）にて希釈後、飽和炭酸水素ナトリム水溶液（１０ｍＬ）を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／５）にて精製することで７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ）
【０１２２】
工程５
参考例６０−工程４で合成した化合物（１６０ｍｇ）の1，4−ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５．５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフイン（３４．０ｍｇ）、酢酸カリウム（８９．２ｍｇ）を加え、５時間還流下攪拌した。反応後、２０−２５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０−１／５）にて精製することにより表題の化合物（１５８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３１２．１、ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ
【０１２３】
参考例６１
２−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１２４】
【化１９】
2013166727.tif 000023
【０１２５】
工程１
４−ブロモ−１−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ）に２０−２５℃にてジフルオロ酢酸（３２９μｌ）を加え、３時間還流攪拌した。反応後、２０−２５℃に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１−３／１）にて精製することにより５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝２６１．２、ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ
【０１２６】
工程２
参考例６１−工程１で合成した化合物（６４９ｍｇ）の1，4−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて、ビス（ピナコラート）ジボロン（９４７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフイン（１３９ｍｇ）、酢酸カリウム（３６６ｍｇ）を加え、６時間還流下攪拌した。反応後、２０−２５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０−１／４）にて精製することにより表題の化合物（６９１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３０９．４、ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ
【０１２７】
実施例１
７−ブチル−２−クロル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１２８】
【化２０】
2013166727.tif 000024
【０１２９】
参考例５で合成した化合物（４０．０ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２３．８ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．５４ｍｇ）の1，4−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３９ｍｌ）を加え2時間還流下攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−１／９）にて精製することにより表題の化合物（３７．０ｍｇ）を得た。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１ＨＺ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．６５−１．５５（２Ｈ，），１．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ）、ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３３４．４、ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ
【０１３０】
実施例２
７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１３１】
【化２１】
2013166727.tif 000025
参考例２７で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３１４．４、ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ
【０１３２】
実施例３
２−ブロモ−７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１３３】
【化２２】
2013166727.tif 000026
【０１３４】
実施例２で合成した化合物（４４８ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５４ｍｇ）を加え２０−２５℃にて２２時間攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／７−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（６５１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３９２．４、ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ
【０１３５】
実施例４
７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１３６】
【化２３】
2013166727.tif 000027
【０１３７】
実施例３で合成した化合物（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて、ジトリ−ｔ−ブチルホスフィンパラジウム（１．９５ｍｇ）、２．０Ｍメチル亜鉛クロリド／テトラヒドロフラン溶液（１５３μｌ）を加え3時間攪拌した。反応後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１０／１）にて精製することにより表題の化合物（１９．３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３２８．４、ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ
【０１３８】
実施例５
２−エチル−７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１３９】
【化２４】
2013166727.tif 000028
【０１４０】
実施例３で合成した化合物（８０．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．００ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて、ビニルボロン酸ピナコールエステル（８６．５ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１．８ｍｇ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６１ｍｌ）を加え１３時間還流下攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−１／９）にて精製することにより７−イソペンチル−（４−メトキシフェニル）−２−ビニル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１１．９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋＋１］＝３４０．４、ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
合成した７−イソペンチル−（４−メトキシフェニル）−２−ビニル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１１．９ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液にギ酸アンモニウム（２５．０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５．００ｍｇ）を加え、６０℃にて１．５時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより表題の化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３４２．４、ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ
【０１４１】
実施例６
７−イソペンチル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１４２】
【化２５】
2013166727.tif 000029
【０１４３】
実施例３で合成した化合物（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて、ジトリ−ｔ−ブチルホスフィンパラジウム（１．９５ｍｇ）、０．５Ｍイソプロピル亜鉛ブロミド／テトラヒドロフラン溶液（３０６μｌ）を加え６３時間攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより表題の化合物（１．８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３５６．４、ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ
【０１４４】
実施例７
２−アセチル−２−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１４５】
【化２６】
2013166727.tif 000030
【０１４６】
実施例３で合成した化合物（８０．０ｍｇ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に２０〜２５℃にて、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８２．７ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３．６ｍｇ）を加え８時間還流下攪拌した。反応液を２０−２５℃に冷却後、１Ｎ塩酸水溶液（１．０ｍｌ）を加え、５時間さらに攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４−０／１）にて精製することにより表題の化合物（３９．６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３５６．４、ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ
【０１４７】
実施例８
７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【０１４８】
【化２７】
2013166727.tif 000031
【０１４９】
実施例３で合成した化合物（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に２０〜２５℃にて、シアン化銅（４５．７ｍｇ）、ヨウ化銅（９．７１ｍｇ）を加え１６０℃にて４時間攪拌した。反応液を２０−２５℃に冷却後、１Ｍエチレンジアミン水溶液（１．０ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応後、水中に注ぎトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製することにより表題の化合物（１２．６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３３９．４、ｔＲ＝１．００ｍｉｎ
【０１５０】
実施例９
【０１５１】
７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１５２】
【化２８】
2013166727.tif 000032
【０１５３】
実施例３で合成した化合物（８０．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にて、２，２−ジフルオロ−２−（フルロスルホニル）酢酸メチル（５１．９ｍｌ）、ヨウ化銅（７７．７ｍｇ）を加え１００℃にて５時間攪拌した。反応液を２−２５℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ酢酸エチル／トルエン（１／１）の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し得られた粗精製物にイミダゾール（２７８ｍｇ）を加え、１７０℃にて３時間攪拌した。反応液を２０−２５度に冷却後、２Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−１／４）にて精製することにより表題の化合物（１０．７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３８２．４、ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ
【０１５４】
実施例１０
２−フルオロ−７−イソペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１５５】
【化２９】
2013166727.tif 000033
【０１５６】
参考例５７で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３３２．３、ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ
【０１５７】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］アセテート
【０１５８】
【化３０】
2013166727.tif 000034
【０１５９】
参考例２７で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンを合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋＋１］＝３９０．３、ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
合成した３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（２１６ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）混合溶液に２０−２５℃にて１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮し３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１４６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋＋１］＝３００．３、ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．
合成した３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１２９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液に氷冷下、５５％水素化ナトリム（２２．６ｍｇ）を加え２０−２５℃にて１０分攪拌後ブロモ酢酸ｔ−ブチル（６６．８μｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応後、２０−２５℃に冷却し反応液を水中に注ぎトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（３４．９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４１４．３、ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ
【０１６０】
実施例１２
Ｎ−シクロヘキシル−２−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド
【０１６１】
【化３１】
2013166727.tif 000035
【０１６２】
実施例１１で合成した化合物（２６．８ｍｇ）に２０−２５℃にて４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、２−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］酢酸  塩酸塩（２８．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋＋１］＝３５８．４、ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．
合成した２−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］酢酸  塩酸塩（１５．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．２０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にてシクロヘキシルアミン（５．２３ｎｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヒキサフルオロリン酸塩（１５．９ｍｇ）、トリエチルアミン（２３．９μｌ）を加え、３日間攪拌した。反応後、２０−２５℃に冷却し反応液を水中に注ぎトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（７．７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４３９．５、ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ
【０１６３】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１６４】
【化３２】
2013166727.tif 000036
【０１６５】
参考例２７で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４６５．５、ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ
【０１６６】
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６７】
【化３３】
2013166727.tif 000037
【０１６８】
実施例１３で合成した化合物（３１７ｍｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）混合溶液に２０−２５℃にて１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮することで表題の化合物（２５４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４６７．５、ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ
【０１６９】
実施例１５
７−イソペンチル−３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩
【０１７０】
【化３４】
2013166727.tif 000038
【０１７１】
実施例１４で合成した化合物（２３２ｍｇ）に２０−２５℃にて５−１０％塩酸メタノール溶液（３．０ｍｌ）を加え、１６時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物（２３８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３６７．５、ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ
【０１７２】
実施例１６
メチル  ４−［４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１７３】
【化３５】
2013166727.tif 000039
【０１７４】
実施例１５で合成した化合物（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（３３．３μｌ）、クロロギ酸メチル（６．３３μｌ）を加え、２０−２５℃にて２時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（１４．５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４２５．４、ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ
【０１７５】
実施例１７
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］エチルカルバメート
【０１７６】
【化３６】
2013166727.tif 000040
【０１７７】
参考例４４で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４７７．５、ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ
【０１７８】
実施例１８
３−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−クロル−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩
【０１７９】
【化３７】
2013166727.tif 000041
【０１８０】
実施例１７で合成した化合物（２１０ｍｇ）に２０−２５℃にて５−１０％塩酸メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、６時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３７７．４、ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ
【０１８１】
実施例１９
Ｎ−｛２−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド
【０１８２】
【化３８】
2013166727.tif 000042
【０１８３】
実施例１８で合成した化合物（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（３０．３μｌ）、酢酸クロリド（６．１９μｌ）を加え、２０−２５℃にて２時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（２２．４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４１９．４、ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ
【０１８４】
実施例２０
エチル  ２−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］エチルカルバメート
【０１８５】
【化３９】
2013166727.tif 000043
【０１８６】
実施例１８で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４３３．５、ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ
【０１８７】
実施例２１
Ｎ−｛２−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］エチル｝シクロペンタンカルボキアミド
【０１８８】
【化４０】
2013166727.tif 000044
【０１８９】
実施例１８で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４７３．６、ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ
【０１９０】
実施例２２
Ｎ−｛２−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド
【０１９１】
【化４１】
2013166727.tif 000045
【０１９２】
実施例１８で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４８９．６、ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ
【０１９３】
実施例２３
２−クロル−７−イソペンチル−３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩
【０１９４】
【化４２】
2013166727.tif 000046
【０１９５】
参考例４４で合成した化合物から実施例１と同様の方法にてｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋＋１］＝５０１．６、ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
合成したｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４２ｍｇ）に２０−２５℃にて５−１０％塩酸メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物（２０９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４０１．５、ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ
【０１９６】
実施例２４
２−クロル−７−イソペンチル−３−［４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０１９７】
【化４３】
2013166727.tif 000047
【０１９８】
実施例２３で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４５７．４、ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ
【０１９９】
実施例２５
２−クロル−３−［４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）フェニル］−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２００】
【化４４】
2013166727.tif 000048
【０２０１】
実施例２３で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４７１．５、ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ
【０２０２】
実施例２６
２−クロル−３−｛４−［１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２０３】
【化４５】
2013166727.tif 000049
【０２０４】
実施例２３で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４９７．５、ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ
【０２０５】
実施例２７
２−クロル−７−イソペンチル−３−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル｝−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２０６】
【化４６】
2013166727.tif 000050
【０２０７】
実施例２３で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝５１３．５、ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ
【０２０８】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（７−ブチル−２−クロル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０９】
【化４７】
2013166727.tif 000051
【０２１０】
参考例５で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４８７．３、ｔＲ＝１．６４ｍｉｎ
【０２１１】
実施例２９
７−ブチル−２−クロル−３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩
【０２１２】
【化４８】
2013166727.tif 000052
【０２１３】
実施例２８で合成した化合物（１３９ｍｇ）に２０−２５℃にて５−１０％塩酸メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物（１４９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３８７．４、ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ
【０２１４】
実施例３０
７−ブチル−２−クロル−３−｛４−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２１５】
【化４９】
2013166727.tif 000053
【０２１６】
実施例２９で合成した化合物（３０．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（５．６７ｍｇ）を加え、３０分攪拌後、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１４．８ｍｇ）を加えた後、２０−２５℃にて４時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎトルエン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒にて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（７．５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４３３．４、ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ
【０２１７】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロル−７−（シクロブチルメチル）８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
【化５０】
2013166727.tif 000054
【０２１９】
参考例４６で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４９９．５、ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ
【０２２０】
実施例３２
２−クロル−７−（シクロブチルメチル）−３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩
【０２２１】
【化５１】
2013166727.tif 000055
【０２２２】
実施例３１で合成した化合物（１７９ｍｇ）に２０−２５℃にて５−１０％塩酸メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し表題の化合物（１９７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３９９．５、ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ
【０２２３】
実施例３３
３−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］２−クロル−７−（シクロブチルメチル）６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２２４】
【化５２】
2013166727.tif 000056
【０２２５】
実施例３２で合成した化合物から実施例１９と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４４１．４、ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ
【０２２６】
実施例３４
７−イソペンチル−３−（４−モルホリノフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２２７】
【化５３】
2013166727.tif 000057
【０２２８】
参考例２７で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３６９．４、ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ
【０２２９】
実施例３５
７−ブロム−７−イソペンチル−３−（４−モルホリノフェニル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２３０】
【化５４】
2013166727.tif 000058
【０２３１】
参考例２７で合成した化合物から実施例３と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４４７．３、ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ
【０２３２】
実施例３６
７−イソペンチル−３−（４−モルホリノフェニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【０２３３】
【化５５】
2013166727.tif 000059
【０２３４】
実施例５３で合成した化合物から実施例８と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３９４．３、ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ
【０２３５】
実施例３７
２−クロル−３−（５−クロルピリジン−２−イル）−７−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２３６】
【化５６】
2013166727.tif 000060
【０２３７】
参考例５３で合成した化合物（１１２ｍｇ）、５−クロロ−２−（トリブチルスズ）ピリジン（１２１ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３４．７ｍｇ）のトルエン（１．０ｍｌ）溶液を2時間還流下攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより表題の化合物（１２．４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４０７．３、ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ
【０２３８】
実施例３８
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３９】
【化５７】
2013166727.tif 000061
【０２４０】
参考例２７で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１３ｇ）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３８９．５、ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ．
合成したｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．１０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に２０−２５℃にてギ酸アンモニウム（１．７９ｇ）、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、５時間還流下攪拌した。反応後、パラジウム炭素を濾別しろ液を減圧濃縮し得られた粗精製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（６５４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３９１．５、ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ
【０２４１】
実施例３９
３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２クロル−７−イソペンチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２４２】
【化５８】
2013166727.tif 000062
【０２４３】
実施例３８で合成した化合物（６００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１５ｍｇ）を加え６０℃にて１４時間攪拌した。反応後、水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／７−０／１０）にて精製することによりｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４２５．４、ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ．
合成したｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロル−７−イソペンチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０５ｍｇ）に２０−２５℃にて５−１０％塩酸メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、２１時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し２−クロル−７−イソペンチル−３−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩（２８１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３２５．５、ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ．
合成した２−クロル−７−イソペンチル−３−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン  塩酸塩（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）溶液に氷冷下にてトリエチルアミン（２８．９μｌ）、安息香酸クロリド（１０．１μｌ）を加え、２０−２５℃にて１時間攪拌した。反応後、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を減圧留去し粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１−１／１０）にて精製することにより表題の化合物（３３．４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝４２９．４、ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ
【０２４４】
実施例４０
３−（４−クロル−２−フルオロフェニル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２４５】
【化５９】
2013166727.tif 000063
【０２４６】
参考例５９で合成した化合物から実施例１と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３６２．３、ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ
【０２４７】
実施例４１
２−クロル−３−（４−クロル−２−フルオロフェニル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
【０２４８】
【化６０】
2013166727.tif 000064
【０２４９】
実施例４０で合成した化合物から参考例５と同様の方法にて合成した。ＬＣ−ＭＳ（測定条件Ａ）：［Ｍ＋１］＋＝３９６．２、ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ
【０２５０】
実施例４２−４４
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応、処理し表４に示す化合物を得た。
【０２５１】
【表４】
2013166727.tif 000065
【０２５２】
実施例４５−１６８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応、処理し表５に示す化合物を得た。
【０２５３】
【表５】
2013166727.tif 000066
【０２５４】
【表６】
2013166727.tif 000067
【０２５５】
【表７】
2013166727.tif 000068
【０２５６】
【表８】
2013166727.tif 000069
【０２５７】
【表９】
2013166727.tif 000070
【０２５８】
【表１０】
2013166727.tif 000071
【０２５９】
【表１１】
2013166727.tif 000072
【０２６０】
【表１２】
2013166727.tif 000073
【０２６１】
試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２６２】
（１）ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にヒトｍＧｌｕＲ２遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，  ＡＴＣＣ，  ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  （ｃａｔ＃１０１３１−０２７，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞を得た。
培地には１０  ％  Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），  ５  μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，  ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）  、２００  μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，  ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  −  ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ  ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ  （ｃａｔ＃１５６４９９，  ＮＵＮＣ  Ａ／Ｓ，  Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ  （ｃａｔ＃３５５５４−６４，ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ処理にて細胞を回収し、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ＃Ａ３８０３−１０Ｇ，  ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ），  ０．２μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  （ｃａｔ＃Ｔ７６６０−５Ｇ，  ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）  ／  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｃａｔ＃１５６３０−０８０，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）  培地下で、Ｇα１６，  ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，  Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００  ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ  （ｃａｔ＃Ｓ２０１１，  Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１  μＭとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で３時間静置した。
【０２６３】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＧｌｕｔａｍａｔｅを含むＨａｎｋｓ／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．１％  ＢＳＡ培地にて評価濃度の５倍濃度になるように希釈した。
【０２６４】
（３）ポジティブモジュレーター活性評価
ｍＧｌｕＲ２刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調整の化合物溶液（ＥＣ２０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有）を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後６０秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出した。化合物のポジティブモジュレーター活性（％）は、（試験化合物添加ｗｅｌｌのＲＬＵ−ＥＣ２０のＧｌｕ単独処置ｗｅｌｌのＲＬＵ）／  （Ｇｌｕｔａｍａｔｅによる最大反応におけるＲＬＵ  −ＥＣ２０のＧｌｕ単独処置ｗｅｌｌのＲＬＵ）にて算出した。
【０２６５】
（４）各化合物のｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性のデータを表６に示す
【０２６６】
【表１３】
2013166727.tif 000074
【０２６７】
【表１４】
2013166727.tif 000075
【０２６８】
【表１５】
2013166727.tif 000076
【０２６９】
本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的にｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性を示す化合物を見出した。特に実施例８、４１、４５、４６、４８、６０、６２、８６、８７、８８、１１１、１１２、１２４、１２５、１２６、１３１、１３５及び１６８は、０．１μＭの濃度で強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２７０】
以上で説明したように、本発明の化合物は強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を示す。したがって、本発明の化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のｍＧｌｕＲ２受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【配列表】
2013166727000001.app