(57)【要約】【課題】従来法と比較して、より一貫性のある結果を得るための、病理学的診断を支援するシステムおよび方法を提供することを、本発明の課題とする。【解決手段】本発明によって、従来法と比較して、より一貫性のある結果を得るための、病理学的診断を支援するシステムおよび方法が提供される。本発明はまた、より一貫性のある結果を得るための病理学的診断クライテリアの決定法を提供する。本発明はまた、本発明によって得られたクライテリアに基づいて病理学的診断を支援するシステムおよび方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補について、複数の病理医の判断結果を得る工程であって、ここで、複数の病理医は、エキスパートからなる集団、または、エキスパートおよび専門の病理医からなる集団である、工程；
（ｃ）該複数の病理医の６０％以上が同じ診断を示したサンプルを選択する工程；および、
（ｄ）該選択されたサンプルの該判断結果について統計解析を行い、該所定の疾患についてのパラメータを提供するクライテリアを選択する工程；
を包含する、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアを決定する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記複数の病理医が、エキスパートからなる集団である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記統計解析が、判別分析ステップワイズである、方法。
【請求項４】
以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補を用いて、複数の病理医の判断結果を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）において得られた判断結果について階層的なクラスタ分析によるグループ化を行う工程；
（ｄ）階層的なクラスタ分析によってグループ化されなかった判断結果を除外する工程；
（ｅ）階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果について、妥当性を判断する工程；および、
（ｆ）階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果の６０％以上において共通しているクライテリア候補を、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアとして選択する工程、
を包含する、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアを決定する方法。
【請求項５】
請求項１または４に記載の方法であって、ここで、前記所定の疾患が特発性間質性肺炎である、方法。
【請求項６】
前記クライテリア候補が、
１）明瞭な瘢痕状の線維化
２）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（ＩＰ）（蜂巣肺より遠い領域）
３）顕微鏡的蜂巣肺の形成
４）病変の分布
５）小葉辺縁部への偏り
６）細気管支中心性病変
７）線維芽細胞巣
８）隣接する正常肺
９）平滑筋の過形成
１０）末梢気道病変
１１）胚中心を有するリンパ濾胞
１２）喫煙による顕著な変化
１３）急性肺障害の変化
１４）肉芽腫／間質内の巨細胞
１５）器質化肺炎（マッソン体）
１６）胸膜異常
１７）脈管変化（肺動脈）
１８）肺構築の破壊
１９）管腔内の器質化病巣（マッソン体）
２０）弾性線維症
からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
特発性間質性肺炎の診断を支援する方法であって、以下のクライテリア
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
に基づいて、診断の指標を提供する工程を包含する、方法。
【請求項８】
所定の疾患に関する病理学的診断を支援するシステムであって、以下：
（ｋ）該所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、該複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶する記憶部、
（ｌ）該複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データを取得する所見データ取得部、
（ｍ）該パラメータと該所見データとに基づき、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する、判断部、および、
（ｎ）該判断部の判断を出力する出力部
を備える、システム。
【請求項９】
請求項８に記載のシステムであって、ここで、前記クライテリアおよび前記パラメータが、以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補について、複数の病理医の判断結果を得る工程であって、ここで、複数の病理医は、エキスパートからなる集団、または、エキスパートおよび専門の病理医からなる集団である、工程；
（ｃ）該複数の病理医の６０％以上が同じ診断を示したサンプルを選択する工程；および、
（ｄ）該選択されたサンプルの該判断結果について統計解析を行い、該所定の疾患についてのパラメータを提供するクライテリアを選択する工程；
によって決定される、システム。
【請求項１０】
前記疾患が特発性間質性肺炎であり、前記クライテリアおよびパラメーターが、
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
所定の疾患に関する病理学的診断を支援するクラウドコンピューティングシステムであって、以下：
（ｐ）該所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、該複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶する記憶部、
（ｑ）該複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データをユーザから受け付ける受付部、
（ｒ）該パラメータと該所見データとに基づき、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する、判断部、および、
（ｓ）該判断部の判断をユーザに提供する提供部、
を備える、システム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のクラウドコンピューティングシステムであって、ここで、前記クライテリアおよび前記パラメータが、以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補について、複数の病理医の判断結果を得る工程であって、ここで、複数の病理医は、エキスパートからなる集団、または、エキスパートおよび専門の病理医からなる集団である、工程；
（ｃ）該複数の病理医の６０％以上が同じ診断を示したサンプルを選択する工程；および、
（ｄ）該選択されたサンプルの該判断結果について統計解析を行い、該所定の疾患についてのパラメータを提供するクライテリアを選択する工程；
によって決定される、システム。
【請求項１３】
前記疾患が特発性間質性肺炎であり、前記クライテリアおよびパラメーターが、
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
である、請求項１１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病理学的診断の分野に関連する。本発明は、病理学的診断を支援する方法およびシステムを提供する。
【背景技術】
【０００２】
病理学的診断において、一貫性のある結果を得ることは、一般に困難である。特に、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）に関しては、２００２年のＡＴＳ／ＥＲＳ分類の公表後の科学的進歩にもかかわらず、ＩＩＰの一貫性のある病理学的診断を得ることはなお困難である。ＩＩＰなどの疾患の病理診断における困難性は、どのような診断クライテリアを用いて病理診断をすべきかについて共通の見解が確立していないこと、および、個人の解釈における相違に起因している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そこで、本発明は、一貫性のある結果を得るための、病理学的診断を支援するシステムおよび方法を提供することを課題とする。本発明はまた、病理学的診断クライテリアの決定法を提供する。本発明はまた、本発明によって得られたクライテリアに基づいて病理学的診断を支援するシステムおよび方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（項目１）
以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補について、複数の病理医の判断結果を得る工程であって、ここで、複数の病理医は、エキスパートからなる集団、または、エキスパートおよび専門の病理医からなる集団である、工程；
（ｃ）該複数の病理医の６０％以上が同じ診断を示したサンプルを選択する工程；および、
（ｄ）該選択されたサンプルの該判断結果について統計解析を行い、該所定の疾患についてのパラメータを提供するクライテリアを選択する工程；
を包含する、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアを決定する方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記複数の病理医が、エキスパートからなる集団である、方法。
（項目３）
項目１に記載の方法であって、ここで、前記統計解析が、判別分析ステップワイズである、方法。
（項目４）
以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補を用いて、複数の病理医の判断結果を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）において得られた判断結果について階層的なクラスタ分析によるグループ化を行う工程；
（ｄ）階層的なクラスタ分析によってグループ化されなかった判断結果を除外する工程；
（ｅ）階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果について、妥当性を判断する工程；および、
（ｆ）階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果の６０％以上において共通しているクライテリア候補を、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアとして選択する工程、
を包含する、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアを決定する方法。
（項目５）
項目１または４に記載の方法であって、ここで、前記所定の疾患が特発性間質性肺炎である、方法。
（項目６）
前記クライテリア候補が、
１）明瞭な瘢痕状の線維化
２）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（ＩＰ）（蜂巣肺より遠い領域）
３）顕微鏡的蜂巣肺の形成
４）病変の分布
５）小葉辺縁部への偏り
６）細気管支中心性病変
７）線維芽細胞巣
８）隣接する正常肺
９）平滑筋の過形成
１０）末梢気道病変
１１）胚中心を有するリンパ濾胞
１２）喫煙による顕著な変化
１３）急性肺障害の変化
１４）肉芽腫／間質内の巨細胞
１５）器質化肺炎（マッソン体）
１６）胸膜異常
１７）脈管変化（肺動脈）
１８）肺構築の破壊
１９）管腔内の器質化病巣（マッソン体）
２０）弾性線維症
からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
特発性間質性肺炎の診断を支援する方法であって、以下のクライテリア
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
に基づいて、診断の指標を提供する工程を包含する、方法。
（項目８）
所定の疾患に関する病理学的診断を支援するシステムであって、以下：
（ｋ）該所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、該複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶する記憶部、
（ｌ）該複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データを取得する所見データ取得部、
（ｍ）該パラメータと該所見データとに基づき、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する、判断部、および、
（ｎ）該判断部の判断を出力する出力部
を備える、システム。
（項目９）
項目８に記載のシステムであって、ここで、前記クライテリアおよび前記パラメータが、以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補について、複数の病理医の判断結果を得る工程であって、ここで、複数の病理医は、エキスパートからなる集団、または、エキスパートおよび専門の病理医からなる集団である、工程；
（ｃ）該複数の病理医の６０％以上が同じ診断を示したサンプルを選択する工程；および、
（ｄ）該選択されたサンプルの該判断結果について統計解析を行い、該所定の疾患についてのパラメータを提供するクライテリアを選択する工程；
によって決定される、システム。
（項目１０）
前記疾患が特発性間質性肺炎であり、前記クライテリアおよびパラメーターが、
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
である、項目８に記載のシステム。
（項目１１）
所定の疾患に関する病理学的診断を支援するクラウドコンピューティングシステムであって、以下：
（ｐ）該所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、該複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶する記憶部、
（ｑ）該複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データをユーザから受け付ける受付部、
（ｒ）該パラメータと該所見データとに基づき、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する、判断部、および、
（ｓ）該判断部の判断をユーザに提供する提供部、
を備える、システム。
（項目１２）
項目１１に記載のクラウドコンピューティングシステムであって、ここで、前記クライテリアおよび前記パラメータが、以下の工程：
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補について、複数の病理医の判断結果を得る工程であって、ここで、複数の病理医は、エキスパートからなる集団、または、エキスパートおよび専門の病理医からなる集団である、工程；
（ｃ）該複数の病理医の６０％以上が同じ診断を示したサンプルを選択する工程；および、
（ｄ）該選択されたサンプルの該判断結果について統計解析を行い、該所定の疾患についてのパラメータを提供するクライテリアを選択する工程；
によって決定される、システム。
（項目１３）
前記疾患が特発性間質性肺炎であり、前記クライテリアおよびパラメーターが、
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
である、項目１１に記載のシステム。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によって、従来法と比較して、より一貫性のある結果を得るための、病理学的診断を支援するシステムおよび方法が提供される。本発明はまた、より一貫性のある結果を得るための病理学的診断クライテリアの決定法を提供する。本発明はまた、本発明によって得られたクライテリアに基づいて病理学的診断を支援するシステムおよび方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅなしのクラスタ分析の系統樹を示す。４つのクラスター（Ａ〜Ｄ）が見られる。クラスターＡは、９人のパネルを含む最大のクラスターである。各グループからのパネルは、基本的には十分に混ざっているが、クラスターＤはＪＰパネルのみから構成されている。一般病理専門医のほとんどは、クラスターの外に位置されている。「ＥＸ」は、ＡＴＳ／ＥＲＳ分類／レビューメンバーを含む４人のエキスパートを、「ＵＥ」は、８人の米国および欧州の肺病理学者を、「ＪＰ」は、１０人の日本人肺病理学者を、そして、「ＧＰ」は、７人の一般病理専門医を示す。
【図２】図２は、進行のない生存についてのＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。パーセンテージ予測ＦＶＣの低下が１０と等しいかまたは１０より大きい場合、その症例は事象を有するとみなされる。追跡期間内の死亡もまた、事象とみなされる。実線は通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）パターンと診断された症例に対応し、破線は非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）パターンと診断された症例に対応する。コンセンサス診断は、各クラスターにおけるパネル間の最も主要な診断として決定された。決定的でない場合、その症例は分析から除外された。いずれのグループも、症例の数が少ないために、統計的有意性を示さなかった（p値は、それぞれ０．２３１および０．１４２）。クラスターＤにおけるＮＳＩＰの曲線は、クラスターＡのものよりもより低下していることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。
【０００８】
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。
【０００９】
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
【００１０】
（定義）
本明細書において使用する場合、用語「クライテリア」とは、病理学的診断において利用される事象をいう。クライテリアとしては、代表的には、ヘマトキシリン・エオシン染色（Ｈ＆Ｅ染色）のスライドにおいて観察される事象、および、エラスチカ・ワンギーソン染色（ＥＶＧ染色）のスライドにおいて観察される事象が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）のＨ＆Ｅ染色におけるクライテリア候補の代表例とそのスコアとしては、例えば、
１）明瞭な瘢痕状の線維化
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
２）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（ＩＰ）（蜂巣肺より遠い領域）
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
３）顕微鏡的蜂巣肺の形成
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
４）病変の分布
明らかに斑状（Ｃｌｅａｒｌｙ  ｐａｔｃｈｙ）
比較的斑状（Ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ  ｐａｔｃｈｙ）
びまん性（Ｄｉｆｆｕｓｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
５）小葉辺縁部への偏り
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
６）細気管支中心性病変
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
７）線維芽細胞巣
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
８）隣接する正常肺
急峻な病変との移行（Ｗｉｔｈ  ａｂｒｕｐｔ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）
ゆっくりとした病変との移行（Ｗｉｔｈ  ｇｒａｄｕａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
９）平滑筋の過形成
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１０）末梢気道病変
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１１）胚中心を有するリンパ濾胞
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１２）喫煙による顕著な変化
ＲＢ／ＤＩＰ様反応
肺気腫（Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ）
星状瘢痕（Ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｓｃａｒ）
わずかな発見のみ（Ｓｌｉｇｈｔ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｏｎｌｙ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１３）急性肺障害の変化
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１４）肉芽腫／間質内の巨細胞
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１５）器質化肺炎（マッソン体）
軽度（Ｍｉｌｄ）
中度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）
重篤（Ｓｅｖｅｒｅ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１６）胸膜異常
胸膜厚さ（線維性）
胸膜炎（細胞浸潤）
胸膜炎（フィブリン性）
胸膜癒着
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
１７）脈管変化（肺動脈）
重篤な内膜の厚さ
重篤な中膜の厚さ
血管炎
血栓
わずかな発見のみ（Ｓｌｉｇｈｔ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｏｎｌｙ）
なし（Ｎｏｎｅ）
判断せずにスキップ（Ｓｋｉｐ）
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１２】
特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）のＥＶＧ染色におけるクライテリア候補の代表例としては、例えば、
１）肺構築の破壊
２）管腔内の器質化病巣（マッソン体）
３）弾性線維症
が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１３】
他の間質性肺炎のクライテリア候補として、硝子膜形成、形質細胞浸潤、浮腫、ＩＩ型上皮の過形成、好酸球浸潤、好中球浸潤、リンパ球浸潤、色素沈着、ヘモジデリン沈着、組織球のタイプ、扁平上皮化生、アポトーシスの有無、壊死の有無などが挙げられる。
【００１４】
また、肺癌などの癌の組織型を鑑別するクライテリアとして、細胞間橋、角化の程度、核小体、細胞質の好酸性、デスモプラスティック反応、核分裂像、粘液産生、細胞内の核局在、重層化、核の形、クロマチンパターン、腺腔形成、乳頭状構造、索状配列、胞巣形成とサイズ、うろこ状配列、ＴＴＦ1の染色性、ＮａｐｓｉｎＡの染色性、p６３の染色性、ＣＫ５／６の染色性、ＣＫ１４の染色性、ロゼット形成、神経内分泌マーカーの染色性などが挙げられる。他の腫瘍（脳腫瘍など）においてもほぼ同様で、これらに脳腫瘍の特徴である、核周囲ハローの形成、突起の有無、血管内皮の増殖、細胞密度、ＧＦＡＰの染色性、Ｏｌｉｇ２の染色性、ＭＩＢ−１の陽性率、Ｓ−１００の染色性、ローゼンタールファイバーの存在などが追加される。同様に全身の腫瘍性・非腫瘍性病変におけるクライテリア候補を盛り込む。
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「病理学的診断用サンプル」とは、病理学での診断に利用することができるサンプルをいう。このサンプルとしては、Ｈ＆Ｅ染色のスライド、および、ＥＶＧ染色のスライドなどのように病理標本自体であっても、また、これら病理標本の画像データであってもよい。
【００１６】
本明細書において使用する場合、用語「病理医」としては、（１）所定の疾患についてクライテリアを分類、作成、ないし、レビューする「エキスパート」、（２）所定の疾患を専門とする「専門の病理医」、および、（３）所定の疾患を専門とすることなく、総合的に病理学的診断を行う「一般（非専門）病理医」（「一般病理専門医」ともいう）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用する場合、用語「病理医の判断結果」とは、クライテリアないしクライテリア候補についての所見に基づいて病理医が導き出す判断の結果をいう。「病理医の判断結果」としては、具体的疾患に罹患しているか否か、ならびに、具体的疾患に罹患している可能性が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本明細書において使用する場合、用語「パラメータ」とは、クライテリアと所定の疾患とを関連つける情報をいう。
【００１９】
例えば、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）において利用可能なクライテリアのパラメータは、以下のとおりである。
・「明瞭な瘢痕状の線維化」が中度〜重篤の場合は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を示唆し、なし〜軽度の場合は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）やその他の間質性肺炎を示唆する。
・「顕微鏡的蜂巣肺の形成」が中度〜重篤の場合は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を示唆し、なしの場合は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）やその他の間質性肺炎を示唆する。
・「病変の分布」が比較的斑状〜明らかに斑状の場合は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を示唆し、びまん性に分布の場合は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）やその他の間質性肺炎を示唆する。
・「小葉辺縁部への偏り」が中度〜重篤の場合は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を示唆し、なし〜軽度の場合は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）やその他の間質性肺炎を示唆する。
・「隣接する正常肺」が急峻に病変部へ移行の場合は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を示唆し、なだらかに病変部へ移行の場合は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）やその他の間質性肺炎を示唆する。
・「肺胞隔壁への炎症細胞浸潤」が中度〜重篤の場合は、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）やその他の間質性肺炎を示唆し、なし〜軽度の場合は、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）を示唆する。
【００２０】
本明細書において使用する場合、パラメータを有するクライテリアとは、クライテリアのスコア（例えば、「なし」、「軽度」、「中度」、または、「重篤」）によって所定の疾患に関する情報（例えば、ＵＩＰに罹患している、または、ＵＩＰに罹患していない、あるいは、ＮＳＩＰに罹患している、または、ＮＳＩＰに罹患していない）を提供するクライテリアをいう。
【００２１】
（１．クライテリアの決定法）
所定の疾患の病理学的診断において使用可能なクライテリア候補は、周知である。その周知のクライテリア候補の中から、所定の疾患の病理学的診断を支援するために有用なクライテリアを選択することが重要である。本発明において、そのようなクライテリアの選択は、複数の病理医の病理診断の結果を利用して以下のように行う。
【００２２】
（１．１．複数の病理医の知見の統計処理からクライテリアを決定する方法）
複数名の病理医（好ましくは、エキスパートまたは専門の病理医、より好ましくは、エキスパート）の知見を統計処理してクライテリアを決定することができる。複数名の病理医は、以下の「１．２」に記載するクラスター解析によって同一グループに属するとされた複数の病理医であってもよい。
【００２３】
複数の病理医によるクライテリア候補を用いた判断結果に関して、複数の病理医の５０％以上、６０％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または、９５％以上が同じ診断を示した検体（サンプル）を選択し、項目の平均値を算出し、統計処理を行い、これらから「パラメータ」（すなわち、クライテリアと所定の疾患とを関連つける情報）を提供するクライテリアを選択する。
【００２４】
統計処理としては、判別分析ステップワイズ、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定、χ自乗検定、ログランク検定、ウィルコクソン検定、コックス検定、および、ロジスティック回帰分析、ならびに、これらに組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。また、統計処理としては、例えば、ＪＭＰ（登録商標）のような統計解析ソフトウェアを用いることができる。
【００２５】
（１．２．クラスター解析を用いる方法）
クラスター解析を用いて、以下のようにクライテリアを決定することも可能である。
（ａ）所定の疾患についてクライテリア候補を選択する工程；
（ｂ）同一の病理学的診断用サンプルについて、該クライテリア候補を用いて、複数の病理医の判断結果を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）において得られた判断結果について階層的なクラスタ分析によるグループ化を行う工程；
（ｄ）階層的なクラスタ分析によってグループ化されなかった判断結果を除外する工程；
（ｅ）階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果について、妥当性を判断する工程；および、
（ｆ）階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果において共通しているクライテリア候補を、所定の疾患の病理学的診断のためのクライテリアとして選択する工程。
【００２６】
上記工程（ｃ）における階層的なクラスタ分析は、各病理医の判断結果と被験者の経過との関係について、種々の周知の手法を用いて行うことができる。例えばＳＰＳＳなどのソフトウェアを使用して診断によるクラスタに分けられると、クラスタごとのコンセンサス診断（クラスタ内で最も多くの病理医が選んだ診断）と、患者の肺機能の変化における相関を見ることができる。例えば、肺機能（ＦＶＣやＤＬｃｏなど）の12か月による変化にて、改善群と増悪群および安定群に分別される。改善群と増悪群の区別に診断が相関するかどうかをχ自乗検定やフィッシャー検定にて検討を行う事ができる。
【００２７】
上記工程（ｃ）におけるクラスタ分析によってグループ化されなかった判断結果は、他の病理医の判断結果から逸脱しており、それゆえ、診断精度を損なうと考えられることから、上記工程（ｄ）において除外する。しかしながら、本発明の特定の局面においては、上記（ｄ）の除外工程は必須ではなく、除外工程を行うことなく、本発明を実施することができる。
【００２８】
上記除外工程（ｄ）では、例えば、グループに含まれる人数や、クラスタされた階層の低さを指標として、そこに含まれなかった診断結果を除外することができる。
【００２９】
上記工程（ｅ）における妥当性の判断は、判断結果と、被験者の経過とを比較し、被験者の経過が判断結果と一致するか否かによって決定することができる。この妥当性の判断は、所定の疾患に関して、致死性か否かの判断結果を作成し、その後の被験者の生存率、生存期間などと比較することによって行うことができる。この妥当性の判断は、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定、χ自乗検定、ログランク検定、ウィルコクソン検定、コックス検定、ロジスティック回帰分析などによって行うことができる。
【００３０】
上記工程（ｅ）での妥当性の判断は、必ずしも必須ではなく、上記工程（ｅ）を行うことなく本発明を実施することも可能である。
【００３１】
上記工程（ｆ）は、クラスタ分析によってグループ化された判断結果の全てを用いて行っても、あるいは、その一部を用いて行ってもよい。例えば、上記工程（ｅ）において妥当性の判断を行い、妥当性の高いグループを選択して、上記工程（ｆ）を行ってもよい。
【００３２】
上記工程（ｆ）において、「階層的なクラスタ分析によってグループ化された判断結果において共通している」とは、例えば、当該クライテリアに関する所見が、集団の６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または、９５％以上で共通することを意味する。
【００３３】
（２．選択したクライテリアの利用）
診断を行うユーザーは、選択されたクライテリアについてスコアを取得する。スコアは、例えば、０（なし）から１（軽度）、２（中度）、３（重篤）までの数値に変換される。それらの数値化したスコアに各々のクライテリアが有する重みづけ係数（例えば、上記１．１．などに記載される統計解析によって得られる係数）をかけることで症例ごとにスコアの総和が算出される。このスコアによってユーザーによる診断を支援することができる。
【００３４】
例えば、ＵＩＰないしＮＳＩＰの診断においては、このスコアの数値の高いものがＵＩＰとして診断する確からしさの高い症例であり、低いものがＮＳＩＰとして診断する確からしさの高い症例である。中間のスコアを示す症例は、診断が困難な症例として、エキスパートへのコンサルテーションが推奨される症例として、ユーザーに対して出力することが出来る。
【００３５】
また、ユーザーがつけたスコアと、スコア化を行う根拠となった所見を同時にデジタル画像で画像取得し、これらの画像とスコア数値をエキスパートに提供することによって、エキスパートがユーザーのスコア化の基準が正しいか誤っているかを判断することも可能である。例えば、ユーザーが取得したスコア値と所見画像がコンサルテーション推奨症例としてエキスパートに転送されれば、より素早く簡便なコンサルテーションを行う事が出来る。このエキスパートの判断ないしコンサルテーションのユーザーへのフィードバックもまた、診断の支援として利用可能である。
【００３６】
（３．本発明のシステム）
本発明のシステムは、単独のコンピュータを用いても実行可能であるが、好ましくは、ネットワークに接続したコンピュータまたはクラウドコンピューティングシステムに接続したコンピュータが好ましい。
【００３７】
（３．１．単独のコンピュータシステム）
本発明では、所定の疾患に関する病理学的診断を支援するコンピュータシステムであって、ネットワークに接続していないシステムを提供する。このシステムは、以下：
（ｋ）該所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、該複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶する記憶部、
（ｌ）該複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データを取得する所見データ取得部、
（ｍ）該パラメータと該所見データとに基づき、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する、判断部、および、
（ｎ）該判断部の判断を出力する出力部
を備える。このシステムの本体である判断部は、コンピュータ、例えば、汎用コンピュータによって構成されていてもよい。
【００３８】
必要に応じて、記憶部は、所見データを記憶してもよい。また、必要に応じて、出力部は、所見データの画像情報を出力（画面上での表示および／または印刷）をしてもよい。
【００３９】
このシステムの代表的な処理手順は、以下のとおりである。
１）記憶部に所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶させるか、あるいは、所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶させた記憶部を提供する；
２）所見データ取得部を介して、複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データを取得する；
３）パラメータと所見データとに基づき、判断部（あるいはコンピュータ本体）が、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定して出力するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する；および、
４）判断部の判断を出力部に出力する。
【００４０】
上記クライテリアは、代表的には、本発明の方法に従って決定されたクライテリアである。疾患が特発性間質性肺炎の場合、代表的なクライテリア、
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
である。
【００４１】
（３．２．クラウドコンピューティングシステム）
本発明では、所定の疾患に関する病理学的診断を支援するクラウドコンピューティングシステムを提供する。このシステムは、以下：
（ｑ）該複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データをユーザから受け付ける受付部、
（ｒ）該パラメータと該所見データとに基づき、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する、判断部、および、
（ｓ）該判断部の判断をユーザに提供する提供部、
を備える。このシステムの本体である判断部は、コンピュータ、例えば、汎用コンピュータによって構成されていてもよい。
【００４２】
必要に応じて、記憶部は、所見データを記憶してもよい。
【００４３】
このシステムの代表的な処理手順は、以下のとおりである。
１）記憶部に所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶させるか、あるいは、所定の疾患に関する複数のクライテリア、および、複数のクライテリアの各々のパラメータを記憶させた記憶部を提供する；
２）受付部を介して、複数のクライテリアに関する病理学的診断の所見データをユーザから受け付ける；
３）パラメータと所見データとに基づき、判断部（あるいはコンピュータ本体）が、（ｉ）該パラメータと該所見データとが一致する場合に、被験者の該所定の疾患の罹患可能性を推定して出力するか、または、（ｉｉ）該パラメータと該所見データとが一致しない場合に、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する；および、
４）判断部の判断をユーザに提供する。
【００４４】
上記クライテリアは、代表的には、本発明の方法に従って決定されたクライテリアである。疾患が特発性間質性肺炎の場合、代表的なクライテリアは、
（１）明瞭な瘢痕状の線維化
（２）顕微鏡的蜂巣肺の形成
（３）病変の分布
（４）小葉辺縁部への偏り
（５）隣接する正常肺
（６）肺胞隔壁への炎症細胞浸潤（蜂巣肺より離れた領域における）
である。
【００４５】
本発明のシステムは、好ましくは、判断結果が典型的なパラメータと一致しない場合、エキスパートの判断を仰ぐようユーザに促する。
【実施例】
【００４６】
（実施例１：特発性間質性肺炎の病理診断についての解析）
以下に、特発性間質性肺炎の病理診断を例としてとりあげ、実施例等により本発明を詳しく説明するが、本発明は特発性間質性肺炎に限定されるものではない。
【００４７】
（設計）
本発明者らは、公立陶生病院から、２００８年１１月から２００９年５月の間にバイオプシーされた、慢性間質性肺であると臨床的に判断された、連続する２０症例のビデオ補助胸腔鏡手術（ＶＡＴＳ）を選択した。２９人のパネリスト（病理医）が、ヘマトキシリン・エオシン染色（Ｈ＆Ｅ染色）およびエラスチカ・ワンギーソン染色（ＥＶＧ染色）のスライドを観察し、臨床的データおよび放射線データの情報なしで組織学的パターンの診断を行った。各領域およびカテゴリーに対して、一般化κ係数を観察者間の一致性について算出した。上記パネリストは、クラスタ分析によってグループに分けられた。肺機能試験の予測データが得られ、そして疾患の進行は１年の追跡での努力肺活量（ＦＶＣ）および一酸化炭素拡散能力の変化によって規定された。疾患の進行と病理学的診断との関連を、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定を使用して分析し、そしてデータをクラスター間で比較した。
【００４８】
（結果）
全ての病理学者における２０の症例の総合的一致性は０．２２であった。肺病理学者に限定すれば、κは０．２７であった。パネリストをクラスタ分析によって４つのグループにさらに分けた。患者の予後は12か月の呼吸機能検査による変化にてＦＶＣとＤＬｃｏの変化にもとづき、改善群と増悪群および安定群に分別され、ここでは、最大のクラスターだけが疾患の進行と統計的に有意な関連を示した(ｐ=０．０４５)。
【００４９】
（結論）
ＩＩＰにおける病理学的診断の一致性は低い。病理学者の間にはいくつかの異なるサブグループが存在し、最大のクラスターのみが疾患の進行との関連を示した。これらの知見は、ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｓ０２２．ｕ−ｔｏｙａｍａ．ａｃ．ｊｐ（ＩＤ：  ＩＬＤ，  ｐａｓｓ：  ＵＩＰ）を通じて、臨床診療における病理学的診断の標準化のための教育的材料として利用可能であり、同様の方法で練習症例と模範解答を示すことができる。
【００５０】
（導入）
２００２年の特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）のＡＴＳ／ＥＲＳ分類の公表後の予測に反して、ＩＩＰの病理学的診断における観察者間の変動性はなお問題である（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｆｒａｎｋｓ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｆｌａｈｒｔｙ，  Ｔｈｏｒａｘ  ２００３）。外科的肺バイオプシーは患者にとって侵襲性の処置であり、慢性間質性肺疾患のための外科的バイオプシーは間質性肺疾患の診断のための不可避な工程である。この手順は極めて侵襲性であり、ＶＡＴＳバイオプシーを得ることは患者にとっては重大なことであり、これには急変のいくらかのリスクも存在する。ＶＡＴＳバイオプシー後の急変（あるいは、急性悪化とも言われる）のリスクを考慮すると、この処置は患者にとって十分に有益なものであるべきである。この点において、病理学的診断は、臨床に利用可能な予後的および／または予測的価値を有するべきである。明確には知られていない１つの問題は、ＡＴＳ／ＥＲＳコンセンサス声明の数年後にどの程度の一致性を肺病理学者および非肺病理学者が得たかということである。
【００５１】
また、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者に限定的に使用されている、ピルフェニドンまたはＮＡＣのような新しい特定の治療的選択肢の最近の進歩を考慮すると、慢性間質性肺炎に対する正確な診断は重要性を増している。
【００５２】
今回、病理学的診断において国際的にどの程度の一致性を我々はなし得るのかを知るために、そして何が予後の予測のための最良の示唆的診断であるのかを知るために、著者らは、慢性間質性肺炎について観察者間の一致性を調査し、患者の転帰に対するその有意性を比較した。
【００５３】
（材料および方法）
（症例選択および臨床評価）
著者らは、病理学報告において間質性線維症が主要な組織学的知見と診断された連続する２０症例のビデオ補助胸腔鏡手術（ＶＡＴＳ）を、単一の病院（公立陶生病院）から選択した。患者の年齢、性別、背景の全身性疾患、薬歴、高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）知見、職業性被爆、処置のタイプ、喫煙暦、生存状況、および肺機能試験（ＰＦＴ）の臨床データを、ＶＡＴＳバイオプシーの前および１２ヶ月後を含むいくつかの連続的な時点において得た。本研究に含まれるＰＦＴデータは、肺活量（ＶＣ）、努力肺活量（ＦＶＣ）、１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）、および一酸化炭素拡散能力（Ｄｌｃｏ）であった。
【００５４】
（パネリストによる症例のスコアリング）
いずれの臨床的データおよび放射能データを見ていない２９人のパネリストに、全ての症例をレビューするよう求めた。パネリストは、以下：ＡＴＳ／ＥＲＳ分類／レビューメンバーを含む４人のエキスパート（ＥＸ）、８人のＵＳ／ＥＵの肺病理学者（ＵＳＥＰ）、１０人の日本人肺病理学者（ＪＰ）、および７人の一般病理専門医（ＧＰ）に分類された。
【００５５】
上記パネリストは、ヘマトキシリン・エオシン染色、およびＥＶＧ染色で染色されたスライドをレビューし、ＡＴＳ／ＥＲＳパターンによって分類した。全てのスコアリングデータを、ＶＡＴＳバイオプシーから１１ヶ月以内に得た。
【００５６】
（統計分析）
ほとんどの肺病理学者は症例を、「通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）」、「非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）」および「その他」に分類したことから、他のＡＴＳ／ＥＲＳパターンの下で診断された症例は「その他」のサブグループに一緒に入れられた。
【００５７】
一般化重み付けκ係数を、各カテゴリーに対して、観察者間の一致性について算出した。全ての組み合わせにおける２人の観察者間のκ一致性もまた、算出した。観察者の一致性は、κ値０．２０未満、０．２０〜０．３９、０．４０〜０．５９、０．６０〜０．７９、および０．８０以上について、それぞれ、不可（ｐｏｏｒ）、可（ｆａｉｒ）、中度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）、良（ｇｏｏｄ）、優（ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ）に分類された。
【００５８】
Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄのクラスタ分析を、病理学的診断のデータに対して行った。病理学的診断と疾患の進行との間の関連付けを、χ２乗検定を用いて行った。ＵＩＰおよびＮＳＩＰパターンと、「その他」の不確かな臨床的意味との間の組織学的診断の重要性に起因して、ＵＩＰまたはＮＳＩＰパターンの診断の症例のみ、さらに分析した。Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、クラスター間のグループの結果を比較した。改善した患者および悪化した患者の数値を、ＵＩＰパターンとＮＳＩＰパターンとに分けた表に入れ、各欄の数の平均と標準偏差とを算出した。Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を使用して、ＵＩＰ対ＮＳＩＰの区別と疾患の進行との間の関連の有意性を分析した。病理学的診断と進行のない生存との間の関連（無増悪期間による生存解析）もまた、ｌｏｇ  ｒａｎｋ検定を使用して分析し、そしてＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ曲線をプロットした。パーセント予測ＦＶＣが１０以上低下したときに、その症例は増悪を有するとみなした。ｐ値＜０．０５を有意と見なした。統計的分析を、κ係数についてＳＴＡＴＶＩＥＷ（Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｓａｎｔａ  Ｍｏｎｉｃａ，  ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、クラスタ分析についてはＳＰＳＳを用いて、そして他の分析についてＪＭＰ（登録商標）（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を用いて、行った。
【００５９】
（予後的有意性）
肺機能試験を、疾患の進行および生存の状況を判断するために使用した。ＰＦＴデータは、全ての患者において、死亡まで２〜５ヶ月ごとに得た。１人の患者が、完全な回復のためにＰＦＴを拒否し、他の医院に転院した。
【００６０】
患者は、２つの異なる時点（前および１２ヶ月（±２ヶ月）後）におけるＰＦＴデータの変化に基づいて、３つのグループ（改善、安定、および悪化）にさらに分けられた。ＬａｔｓｉらおよびＣｏｌｌａｒｄらの研究に従い、改善した症例は、１０またはそれより大きなパーセント予測ＦＶＣが増加した症例と規定し、悪化した症例は、１０またはそれより大きなパーセント予測ＦＶＣの減少またはＶＡＴＳ前の時点でのＤｌｃｏの１５％を越える悪化のいずれかの症例と規定した。安定な症例は、ＶＡＴＳ前の時点からＤｌｃｏが１５％低下しておらず、かつ、パーセント予測ＦＶＣの変化が１０未満である症例と規定した。
【００６１】
インフォームド・コンセントを全ての患者に対して得て、公立陶生病院の施設内倫理委員会はこのプロトコールを承認した。
【００６２】
（結果）
（集団でのデータおよび転帰の決定要因）
上記研究に含まれた全ての症例の臨床的概要を、表１に示した。
【００６３】
【表１】
2013033410.tif 000002
【００６４】
略語：
ＵＣＴＤ，未分類結合組織疾患；ＲＡ，関節リウマチ；
Ｍ，男性；Ｆ，女性；Ｅｘ，元喫煙者；
Ｓ，ステロイド；Ｃ，シクロスポリンＡ；Ｐ，ピルフェニドン；
ＦＶＣ，強制肺活量；Ｄｌｃｏ，一酸化炭素拡散能力；ｆ／ｕ，追跡した月数；
*:ＶＡＴＳバイオプシーの直前に得られた機能的試験データ
**:１０に等しいかまたは１０より大きいパーセンテージ予測ＦＶＣの低下が観察された場合、その症例は事象を有するとみなされた。追跡過程内での死亡もまた、事象とカウントされる。
***:症例１１は、多領域ＣＲＰディスカッションにより急速進行性間質性肺炎と結論付けられた。臨床的にも放射線上でも、慢性化の証拠は見つからなかった。この患者は１ヶ月で死亡した。慢性線維症間質性肺炎における予後の意味のある診断を同定するという本研究の目的から、この症例は予後および生存分析から除外した。
【００６５】
患者の年齢は３１歳から７５歳であり、中央値は、６２であった。患者の性別は、１３人が男性であり、７人が女性であり、男性が多かった。喫煙状況は、４人が現在も喫煙者であり、９人が元喫煙者であり、そして７人は喫煙の経験がなかった。１９例において、ＰＦＴの追跡は死亡まで、または生存している場合には現在まで、完遂したが、１例は完全な回復に至り、その患者は疾患の進行なく個人的なクリニックに転院した。したがって、完全なＰＦＴデータは１９例について利用可能である。追跡期間はＶＡＴＳ後１〜２５ヶ月であり、中央値は１９ヶ月であった。3人の患者は追跡中に死亡した。１例（患者２）は、ＶＡＴＳバイオプシーの直後に急性悪化を経験したが、ステロイドパルス療法によって改善した。２例（患者２および６）は、追跡経過中に急性悪化を経験した。患者２の症状およびＰＦＴデータはステロイドパルスでの処置後に再び改善したが、患者６は悪化の直後に死亡した。
【００６６】
８例（患者３、５、６、８、１０、１２、１９および２０）は、過程においてピルフェニドンを使用し、その中でも症例５、８および２０はピルフェニドンのみによって処置された。
【００６７】
７例（患者２、３、７、１３、１４、１６および１７）はステロイドおよびシクロスポリンＡで処置された。５例（患者１、４、９、１５および１８）は、観察中であるだけであり、何の処置も受けなかった。
【００６８】
２例は背景疾患として結合組織疾患（症例７は全身性硬化症（ＳＳｃ）、症例１７は関節リウマチ（ＲＡ））を有した。４例（患者６、１１、１３および２０）は、未分類結合組織疾患（ＵＣＴＤ）として知られる状態を有することが検出されたが、これら４人の患者のうちのいずれも、追跡期間中に定義された結合組織疾患には進行しなかった。
【００６９】
症例１１は、病理報告書に線維化との組織学的記載があり、本研究に含められた。しかしながら、この患者は、疾患の発症の１ヶ月後に死亡し、この症例は、急速進行性間質性肺炎と実際には結論付けられた。これは、ＣＲＰディスカッション後、ＡＴＳ／ＥＲＳコンセンサス診断として、急性間質性肺炎と結論され、慢性間質性肺炎から除外し、予後分析および生存分析には含めなかった。
【００７０】
（病理学的診断の一致性）
ＶＡＴＳバイオプシーは、１７例については３つのセグメント（Ｓ５、８および９）から、２例については２つのセグメント（Ｓ５および８）から、そして１例については１つのセグメント（Ｓ８）から採った。全ての症例について、１症例当たり、ＥＶＧ染色スライド１枚および複数のＨ＆Ｅ染色スライドを準備した。
【００７１】
全ての診断データを、表２に示す。
【００７２】
【表２】
2013033410.tif 000003
ＥＸ：ＡＴＳ／ＥＲＳ委員会／レビューメンバー，
ＵＳＥＰ：ＵＳおよびＥＵの肺病理学者，
ＪＰ：日本人の肺病理学者，
ＧＰ：一般病理専門医
数字は以下の通り別個に対応している：
１，ＵＩＰパターン；
２，ＮＳＩＰパターン；
３，ＤＩＰパターン；
４，ＲＢパターン；
５，ＯＰパターン；
６，ＤＡＤパターン；
７，ＬＩＰパターン；
０，その他
肺病理学者におけるカラムのほとんどが、１、２または０で埋められているのに対して、ＧＰのカラムは種々の組織学的パターンの混合を示す点に留意されたい。このことは、ほとんどの肺病理学者が、慢性線維症間質性肺炎についてＵＩＰまたはＮＳＩＰパターンのいずれかであると考えており、そして、もしこの組織学的パターンがＵＩＰおよびＮＳＩＰパターンのいずれにも適合しない場合、ＡＴＳ／ＥＲＳ分類において述べられたパターン以外の他の組織学的パターンを考慮していることを示す。
【００７３】
肺病理学が専門である病理学者のほとんどが、ＵＩＰ、ＮＳＩＰおよび「その他」の下で診断した。「その他」は、慢性間質性肺炎（ＮＯＳ）、過敏性肺炎パターン、膠原血管病関連間質性肺疾患パターン、細気管支中心性間質性線維症パターン、喫煙関連間質性肺疾患パターン、およびＡＴＳ／ＥＲＳコンセンサス声明において指定された「その他」のような、種々の状態を含んだ。「その他」内の特定のパターンのいずれも、３人のパネリストを超える一致には到らなかった。数人の肺病理学者はＣＯＰ、ＤＩＰおよびＲＢの診断を使用したが、それらの使用は稀（合計４４００スコアのうちの１２コール（ｃａｌｌ）であり、いずれも３人のパネリストを超えて一致することはなかった。肺病理学者と比較して、一般病理専門医（６人が日本出身で、1人は米国出身）は、ＣＯＰ、ＲＢ、ＤＩＰ、ＡＩＰ、およびＬＩＰの診断をより頻繁に使用した（合計２１０スコアのうち３０コール（ｃａｌｌ））。
【００７４】
全ての病理学者についての２０例に対する重み付けκ係数は０．２２であり、「可（ｆａｉｒ）」であるとみなされた。肺病理学者に限定すれば、重み付けκは０．２７であり、なお「可（ｆａｉｒ）」であった。
【００７５】
サブカテゴリーによって分析された診断の一致性については、重み付けκはＥＸについて０．４１（普通）であり、ＵＳＥＰについて０．３０（わずか）であり、JPについて０．１８（悪い）であり、そしてＧＰについて０．１３（悪い）であった。
【００７６】
２２人の肺病理学者の間の観察者２人の間のκ値もまた算出した（表３）。
【００７７】
【表３】
2013033410.tif 000004
灰色のカラムは、０．６よりも高いκ値に対応する。ハイライトされたカラムのほとんどは、ＡＴＳ／ＥＲＳ委員会／レビューメンバーに対する組み合わせである（パネル１〜３）。
【００７８】
ＡＴＳ／ＥＲＳ委員会／レビューのメンバーにおいて主に、いくつかの高い一致が観察された。２３１パターンの組み合わせの間で、わずか１５で良好な一致に適合し、そして１５のうちの１２は、実際にATS/ERS委員会／レビューのメンバーを含む組み合わせであった。ＡＴＳ／ＥＲＳ委員会／レビューのメンバー以外では、わずか３つの組み合わせのみが、良好な一致に到った。
【００７９】
（クラスタ分析）
階層的Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅなしのクラスタ分析を、ソフトウェアを用いて行い、系統樹をプロットした。図１に示されるように、４つのクラスター（クラスターＡ〜Ｄ）が観察され、散在した９人のパネルがクラスタリングの外にとどまった。クラスターの外のパネルの大部分は一般病理専門医であり、これは驚くものではなかった。クラスターＤが日本人肺病理学者によってのみ形成されたことを除いては、カテゴリーも領域も、各クラスターについて強い関連は示さなかった。クラスターＡは９人のパネルを含む最大のクラスターであり、４人のＪＰ、３人のＵＳＥＰ、および２人のＥＸが含まれた。
【００８０】
（疾患の進行との関連）
ＰＦＴデータから、６例、５例および８例が、それぞれ改善した症例、安定した症例、および悪化した症例とみなされた。安定な症例における予後の不確かさのため、改善した症例および悪化した症例のみ（合計１４例）を、フィッシャー検定のために使用した。
４つのクラスターにおける個体を別個に分析し、ＵＩＰおよびＮＳＩＰパターンとの診断の下にある症例の数を別個に２×２のカラムに当てはめた。平均数および標準偏差を各クラスター、各カラムについて算出し、数をＦｉｓｈｅｒの正確検定に当てはめた（表４ａ）。
【００８１】
【表４ａ】
2013033410.tif 000005
クラスターＡのみが、疾患の進行と統計学的に有意な関連を示した（ｐ値＝０．０４５）（表４ｂ）。
【００８２】
【表４ｂ】
2013033410.tif 000006
改善された症例は、１０と等しいかまたは１０より大きなパーセンテージ予測ＦＶＣにおける増加によって規定された。悪化した症例は、１０と等しいかまたはそれより大きなパーセンテージにおける低下か、ＶＡＴＳバイオプシーの直前の時点からの一酸化炭素拡散能力における１５パーセントより大きな減少のいずれかによって規定された。
クラスターＡは、標準偏差のより小さな幅、および疾患の進行に対する統計学的に有意な関連を示す（ｐ値は０．０４５）。
【００８３】
（無増悪期間による生存解析）
クラスターＢおよびＣ両方のコンセンサスな診断は、Ｌｏｇ  Ｒａｎｋ検定の分析に十分な数の症例を満たさなかったので、Ｋａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ曲線をプロットすることはできなかった。クラスターＡおよびＤ両方とも、ＵＩＰパターンとＮＳＩＰパターンとの間の２つの曲線のいくらかの分離を示したが、分析した症例の数が少なかったので、統計学的に有意な差異は観察されなかった（それぞれ、ｐ値は０．２３１および０．１４２）  クラスターDでは、NSIPと診断されが群に予後不良群が含まれることが確認された（図２）。
【００８４】
（実施例２：特発性間質性肺炎のクライテリアの選択）
実施例１の結果について、ＪＭＰ（登録商標）ｖｅｒ．９を用いて判別分析ステップワイズを行い、検討した１７個のクライテリアについて４名のエキスパートによりすべての切片に対して個別にスコア化と診断を行い、４名のエキスパート中の３名以上が同じ診断を示した検体において項目の平均値を算出し、これらからパラメータを提供する６つのクライテリアを選択した。それらは、「明瞭な瘢痕状の線維化」「顕微鏡的蜂巣肺の形成」「病変の分布」、「小葉辺縁部への偏り」「隣接する正常肺」「肺胞隔壁への炎症細胞浸潤」であった。
【００８５】
この中で、特に「顕微鏡的蜂巣肺の形成」「病変の分布」「小葉辺縁部への偏り」による判別が最も有用なクライテリアであることが分かった。判別分析では、「肉芽腫」もＵＩＰの診断を規定する分子として認識されたが、９０％以上の症例におけるスコアが「０」であったことと、所見の最も特徴的に観察される疾患が特発性間質性肺炎で無く、過敏性肺臓炎であることより、特発性間質性肺炎の評価として不適当と考え、判定結果から除外した。
【００８６】
（実施例３：選択したクライテリアの利用）
実施例２において選択したクライテリアを用いて、ユーザーによる特発性間質性肺炎の診断を支援する方法ないしシステムを提供することができる。
【００８７】
診断を行うユーザーは、選択したクライテリアについてスコアを取得する。各クライテリアについてのスコアは、予め決定されている。そして、スコアは、例えば、０（なし）から１（軽度）、２（中度）、３（重篤）までの数値に変換される。それらの数値化したスコアに各々のクライテリアが有する重みづけ係数をかけることで症例ごとにスコアの総和が算出される。この総和に基づいて、ユーザーの診断を支援することができる。
【００８８】
例えば、ＵＩＰないしＮＳＩＰの診断においては、このスコアの数値の高いものがＵＩＰとして診断する確からしさの高い症例であり、低いものがＮＳＩＰとして診断する確からしさの高い症例である。
【００８９】
中間のスコアを示す症例は、診断が困難な症例として、エキスパートへのコンサルテーションが推奨される症例として、ユーザーに対して出力することが出来る。診断が困難な症例において、ユーザーがつけたスコアと、スコア化を行う根拠となった所見を同時にデジタル画像で画像取得し、これらの画像とスコア数値をエキスパートに提供することによって、エキスパートがユーザーのスコア化の基準が正しいか誤っているかを判断することも可能である。例えば、ユーザーが取得したスコア値と所見画像がコンサルテーション推奨症例としてエキスパートに転送されれば、より素早く簡便なコンサルテーションを行う事が出来る。
【００９０】
（実施例１〜３の考察）
ＩＩＰにおける病理学的診断の一致性はなお低い。特に、ＪＰおよびＧＰによる診断は悪い一致性を示した。ＡＴＳ／ＥＲＳ委員会／レビューのメンバー以外のパネル内での低いκ値から判断すると、低い一致性の程度は、地域的な奇抜なクライテリアに関係するのではなく、おそらく個人の解釈における相違に関係している。
【００９１】
限られた熟達者にのみ利用可能な診断クライテリアは、将来の科学に寄与することはあり得ない。その一方で、ユーザーがつけた診断クライテリアについてのスコアと、スコア化を行う根拠となった所見を同時にデジタル画像で画像取得し、これらの画像とスコア数値をエキスパートに提供することによって、エキスパートがユーザーのスコア化の基準が正しいか誤っているかを判断することも可能である。例えば、ユーザーが取得したスコア値と所見画像がコンサルテーション推奨症例としてエキスパートに転送されれば、より素早く簡便なコンサルテーションを行う事が出来る。
【００９２】
本発明の重要なポイントの一つは、主要な解答が常に正しく、稀な解答が誤っているわけでは必ずしもなく、病理学的診断と臨床的な予後に相関があるか否かを証明したことにある。本発明の別な重要なポイントの一つは、例えば、間質性肺炎の診断において重要な具体的なクライテリアを提供したたことにある。
【００９３】
外科的肺バイオプシー、主にＶＡＴＳバイオプシーの侵襲性の程度を考慮すると、病理学的診断は、予後を予想することにより、または特定の治療の好ましい効果および／または副作用を予測することにより、臨床的に意味のあるものであるべきである。肺移植、シトキサンによる、もしくはシトキサンなしでのステロイド療法、ピルフェニドンおよびボセンタンのような新規薬剤に対する適用を含む、患者への大きな治療的影響を考慮すると、特に、慢性間質性肺炎における予後の判断は重要である。
【００９４】
本研究は、Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅなしクラスタ分析によって病理学的診断の変動性内で、患者の転帰を予測する病理学的診断を同定するという観点から、意味のあるものである。外科的肺バイオプシーは臨床的に意味のあるものであると納得させることが重要である。クラスターＡのパネル内では上記症例は高い一致性を示し、診断による改善／進行の予測された程度は、インターネットを通じて教育的材料として使用することができる。そのような症例は、ｈｔｔｐ：／／ｗｓ０２２．ｕ−ｔｏｙａｍａ．ａｃ．ｊｐ／  のアドレスから入手可能である（ユーザーＩＤとしてＩＬＤと、パスワードとしてＵＩＰとタイプする）。
【００９５】
上記解析において、結合組織疾患であることが既に知られている症例を含むか否かについては、議論が分かれるところである。しかしながら、いくつかのレポートは、ＲＡにおけるＵＩＰパターンはＩＰＦのように挙動し、ＳＳｃを含む他の結合組織疾患におけるＮＳＩＰパターンは特発性ＮＳＩＰのように挙動することを示している。よって今回の症例群に含められることに問題は無い。
【００９６】
本発明は、臨床診断にインパクトを与え、例えば、慢性間質性肺炎における病理学的診断の標準化に寄与する。本発明にしたがって、例えば、間質性肺炎という難易度の高い疾患を明らかにする、疾患を分類する、ユーザーフレンドリー、簡単かつ単純なクライテリアが提供される。これらのクライテリアについてスコアを取得し、これを０（なし）から１（軽度）、２（中度）、３（重篤）までの数値に変換する。この数値は今後診断を行うユーザーが取得する。それらの数値化したスコアに各々のクライテリアが有する重みづけ係数をかけることで症例ごとにスコアの総和が算出される。このスコアの数値の高いものがＵＩＰとして診断する確からしさの高い症例であり、低いものがＮＳＩＰとして診断する確からしさの高い症例である。中間のスコアを示す症例は、診断が困難な症例として、エキスパートへのコンサルテーションが推奨される症例として扱うことが出来る。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明によって、従来法と比較して、より一貫性のある結果を得るための、病理学的診断を支援するシステムおよび方法が提供される。本発明はまた、より一貫性のある結果を得るための病理学的診断クライテリアの決定法を提供する。本発明はまた、本発明によって得られたクライテリアに基づいて病理学的診断を規定するパラメータの決定を提供する。本発明は、病理診断を支援するシステムおよび方法を提供する。本発明は、診断困難で一致度の低い疾患においてパラメータを使用して診断するためのトレーニング症例と模範解答を提供する。
【図１】
2013033410.tif 000007
【図２】
2013033410.tif 000008