(57)【要約】【課題】免疫系疾患の治療又は／及び予防剤を提供すること。【解決手段】コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制剤、並びに免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制剤。
【請求項２】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１】
2013112674.tif 000007
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項３】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項５】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、TAT mRNAの発現亢進剤。
【請求項６】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化２】
2013112674.tif 000008
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項５に記載の発現亢進剤。
【請求項７】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の発現亢進剤。
【請求項８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項５に記載の発現亢進剤。
【請求項９】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5の蛋白産生抑制剤。
【請求項１０】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化３】
2013112674.tif 000009
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項９に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項１１】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項９に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項１２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項９に記載の蛋白産生抑制剤。
【請求項１３】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、TATの蛋白産生亢進剤。
【請求項１４】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化４】
2013112674.tif 000010
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１３に記載の蛋白産生亢進剤。
【請求項１５】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１３に記載の蛋白産生亢進剤。
【請求項１６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１３に記載の蛋白産生亢進剤。
【請求項１７】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１８】
コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化５】
2013112674.tif 000011
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１７に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１９】
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１７に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２０】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、請求項１７に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項２１】
免疫系疾患が、アレルギー疾患又は自己免疫疾患である、請求項１７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項２２】
免疫系疾患が、花粉症、鼻アレルギー、気道過敏症、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチである、請求項１７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項２３】
鼻アレルギーが鼻炎である、請求項２２に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項２４】
気道過敏症が喘息である、請求項２２に記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1、IRF5 mRNAの発現抑制剤、TAT mRNAの発現亢進剤、並びに免疫系疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、様々な免疫系疾患治療薬が開発されているが、より効果の高い免疫系疾患治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
細胞質チロシンアミノ基転移酵素（Tyrosine aminotransferase：TAT)は、チロシンからp-ヒドロキシフェニルピルビン酸への変換を触媒する肝特異的な酵素TATをコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_000353)。ラット肝細胞においてはオートファジーに関与していることが報告されており(非特許文献１)、従ってこの遺伝子発現の亢進が、細菌感染や抗原提示能、癌化(非特許文献２)、心筋症、老化、細胞死等の疾患の治療薬として期待される。
【０００４】
NF-kappaB inhibitor-like protein 1(NFKBIL1)は、IKappaBファミリーと似た構造を有するNFKBIL1をコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_005007)。リウマチ患者ではNFKBIL1の多形が見られる事が報告されており(非特許文献３)、またアレルギー疾患への関与が報告されていることから(非特許文献４)、この遺伝子の発現低下が免疫系疾患に効果を有することが期待される。
【０００５】
Integrin alpha X(ITGAX)はインテグリン α Xをコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_000887)。インテグリン α Xはヘテロダイマーを形成してフィブリノーゲン受容体として機能し、また単球集積や炎症に関与することが知られている。全身性エリテマトーデス(SLE)患者からはこの遺伝子の多形が発見されており、この遺伝子とSLEの関連が深いことが知られている(非特許文献５、６)。ITGAX遺伝子発現のモジュレートによりSLE疾患治療薬としての効果が期待される。
【０００６】
IgE受容体は花粉症や喘息等の即時型過敏症や炎症反応を開始するアレルギー疾患における中心的役割を担う。IgE受容体はα、β、γの3個のサブユニットからなるが、FCER1A(Fc fragment of IgE, high affinity I, receptor for; alpha polypeptide)はIgE受容体のαサブユニットをコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_002001)。従ってこの遺伝子発現をモジュレートすると、鼻炎(非特許文献７)やアトピー(非特許文献８)、花粉症治療薬としての効果が期待できる。
【０００７】
Phosphatase and actin regulator 1(PHACTR1)はプロテインホスファターゼ1(PP1)を濃度依存的に阻害するPhosphatase and actin regulator 1蛋白をコードする遺伝子である(GenBank登録番号：NM_030948, 非特許文献９)。PHACTR１は海馬cDNAライブラリーから得られた配列をクローニングされた蛋白であり、成人の心や胎児の脳に高発現していることが明らかになっている。さらに、肺や腎臓、膵臓、脾臓、卵巣、脊髄に分布し、肝臓や骨格筋での発現は見つかっていない(非特許文献１０)。アフリカ系アメリカ人の喘息患者ではPHACTR1遺伝子に多形が生じていることが報告されており(非特許文献１１)、この遺伝子発現をモジュレートすることで喘息疾患治療薬としての効果が期待される。
【０００８】
インターフェロン制御因子(IRFs)は、へリックス・ターン・へリックスDNA結合モチーフを持つ転写制御因子であり、ウイルスやインターフェロンが誘導するシグナル伝達を仲介する機能を持つこのIRFファミリーに含まれるInterferon regulatory factor 5(IRF5)はIFN-1の産生を誘導する遺伝子である(GenBank登録番号：NM_002200、非特許文献１２)。また、細胞周期やアポトーシス、シグナル伝達、初期免疫応答等を制御する蛋白の発現を促進する機能を持つ。さらに全身性エリテマトーデス（SLE）は遺伝的、環境的要因により発症する疾患であるが、IFN-1の産生とIFNを増強する遺伝子の発現が上昇し、さらにスウェーデンのSLE患者ではIFN-1のSNP（single nucleotide polymorphism）が多く観察されている。また、tyrosine kinase-2 (TYK2)及びIRF5がSLEと関連が深いことも明らかにされていること、さらにTYK2がIFN-1受容体と結合し、IRF5がIFN-1遺伝子発現を制御していることから、SLEの発症にはIFN-1が中心的役割を果たしていることが示唆されている(非特許文献１３)。また、炎症性腸疾患（IBD）患者ではIRF5遺伝子の多形が発見されており、IRF5のプロモーター位における多形がIBDと関連が深いと報告されている(非特許文献１４)。Ｉ型糖尿病(非特許文献１５)、IRF5の欠損がRA患者にも見られることが知られており(非特許文献１６、１７)、シェーグレン症候群(非特許文献１８)など自己免疫疾患に関与することが知られている。従って、この遺伝子の発現抑制により、自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬としての効果が期待される。
【０００９】
コレステロールエステル転送タンパク（CETP（cholesteryl ester transfer protein））は、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質（VLDL）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、CETPによる転送を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能である。このため、CETP阻害剤は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療剤として期待されている。この様なCETP活性を阻害する化合物としては、例えば、トルセトラビブ（特許文献３）、アナセトラピブ（特許文献４）、ダルセトラピブ（特許文献５）等が知られている。
【００１０】
一方で、CETP阻害剤が、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及びIRF5 mRNAの発現を抑制することや、TAT mRNAの発現を亢進すること、免疫系疾患の予防、治療に有用であることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表2004-505637号公報
【特許文献２】国際公開第07/037299号
【特許文献３】国際公開第00/017164号
【特許文献４】国際公開第06/014357号
【特許文献５】国際公開第98/035937号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】J. Cell Biol., Sep;111(3):941-53(1990)
【非特許文献２】Cell, 38: 523-534 (1984)
【非特許文献３】Am. J. Hum. Genet., 72:303-312 (2003)
【非特許文献４】Immunogenetics., Jan;57(12):893-903 (2006)
【非特許文献５】New Eng. J. Med., 358: 900-909 (2008)
【非特許文献６】Hum. Molec. Genet., 18: 2063-2070 (2009)
【非特許文献７】J. Clin. Invest., 99: 901-914 (1997)
【非特許文献８】Int. J. Immunogenet., 37(2): 139 (2010,)
【非特許文献９】Proc. Nat. Acad. Sci., 101: 7187-7192 (2004)
【非特許文献１０】DNA Res. 7: 347-355 (2000)
【非特許文献１１】J. Allergy Clin. Immunol., 121(2, Suppl.): Abst 249 (2008)
【非特許文献１２】J. Biol. Chem., 276(26): 23382 (2001)
【非特許文献１３】Am. J. Hum. Genet., 76: 528-537 (2005)
【非特許文献１４】Hum. Molec. Genet., 16: 3008-3016 (2007)
【非特許文献１５】J. Med. Genet., 44(10): 670 (2007)
【非特許文献１６】Arthritis Rheum., 60(1): 225 (2009)
【非特許文献１７】Arthritis Rheum., 58(5): 1264 (2008)
【非特許文献１８】Genes. Immun., 10(1): 68 (2009)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、免疫系疾患の予防及び／または治療剤を提供することにある。また、本発明の課題はNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及びIRF5 mRNAの発現を抑制し、あるいはTAT mRNAの発現を亢進することによる免疫系疾患の予防及び／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、CETP阻害剤として知られている、以下の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物がTAT mRNAに対し優れた発現亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及びIRF5 mRNAに対し優れた発現抑制作用を有していること、並びにこの物質がTAT蛋白産生亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及びIRF5蛋白産生抑制作用を有することを見出し、その結果としてこの物質が免疫系疾患の予防治療にも有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
【化１】
2013112674.tif 000002
【００１６】
［式（Ｉ）中、R1は、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
R4及びR5は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基又はシアノ基を示し、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示し、
式（ＩＩ）中、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、互いに同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。］
【００１７】
すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
【００１８】
［１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制剤。
［２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［１］に記載の発現抑制剤。
［３］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１］に記載の発現抑制剤。
［４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１］に記載の発現抑制剤。
【００１９】
［５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、TAT mRNAの発現亢進剤。
［６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［５］に記載の発現亢進剤。
［７］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［５］に記載の発現亢進剤。
［８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［５］に記載の発現亢進剤。
【００２０】
［９］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5の蛋白産生抑制剤。
［１０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［９］に記載の蛋白産生抑制剤。
［１１］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［９］に記載の蛋白産生抑制剤。
［１２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［９］に記載の蛋白産生抑制剤。
【００２１】
［１３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、TATの蛋白産生亢進剤。
［１４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［１３］に記載の蛋白産生亢進剤。
［１５］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１３］に記載の蛋白産生亢進剤。
［１６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１３］に記載の蛋白産生亢進剤。
【００２２】
［１７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
［１８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［１７］に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
［１９］trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、 (S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸及び(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１７］に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
［２０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、［１７］に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療剤。
［２１］免疫系疾患が、アレルギー疾患又は自己免疫疾患である、［１７］に記載の予防及び／又は治療剤。
［２２］免疫系疾患が、花粉症、鼻アレルギー、気道過敏症、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチである、［１７］に記載の予防及び／又は治療剤。
［２３］鼻アレルギーが鼻炎である、［２２］に記載の予防及び／又は治療剤。
［２４］気道過敏症が喘息である、［２２］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２３】
［２５］NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２７］TAT mRNAの発現亢進のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２７］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２９］NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5の蛋白産生抑制のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［２９］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３１］TATの蛋白産生亢進のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３３］免疫系疾患の予防及び／又は治療のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３３］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２４】
［３５］NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３５］に記載の使用。
［３７］TAT mRNAの発現亢進剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［３８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３７］に記載の使用。
［３９］NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5の蛋白産生抑制剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［４０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［３９］に記載の使用。
［４１］TATの蛋白産生亢進剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［４２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４１］に記載の使用。
［４３］免疫系疾患の予防及び／又は治療剤製造のための、コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［４４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４３］に記載の使用。
【００２５】
［４５］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制方法。
［４６］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４５］に記載の発現抑制方法。
［４７］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、TAT mRNAの発現亢進方法。
［４８］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４７］に記載の発現亢進方法。
［４９］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、NFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5の蛋白産生抑制方法。
［５０］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［４９］に記載の蛋白産生抑制方法。
［５１］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、TATの蛋白産生亢進方法。
［５２］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［５１］に記載の蛋白産生亢進方法。
［５３］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、免疫系疾患の予防及び／又は治療方法。
［５４］コレステロールエステル転送タンパク阻害活性を有する化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である、［５３］に記載の免疫系疾患の予防及び／又は治療方法。
【００２６】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される具体的な化合物として、化合物（ＩＩＩ）［trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸］及び（ＩＶ）［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン］がより好ましい。
【００２７】
【化２】
2013112674.tif 000003
【発明の効果】
【００２８】
CETP阻害剤は、後述する実施例に具体的に開示されているとおり、TAT mRNAに対して強い発現亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAに対して強い発現抑制作用を有している。また、これら化合物は、TAT 蛋白産生亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5蛋白産生抑制作用を有することにより、免疫系疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】化合物２又はアナセトラピブを添加した細胞のTAT mRNA発現量の相対値を示す図である。
【図２】化合物２又はアナセトラピブを添加した細胞のIRF5 mRNA発現量の相対値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の医薬の有効成分は、CETPを阻害する活性を有する化合物である。この様な化合物としては、前記した特許文献３〜５に記載した化合物の他、WO99/041237号パンフレット、WO00/018721号パンフレット、WO05/097805号パンフレット、WO06/073973号パンフレット、WO08/079427号パンフレット、WO08/129951号パンフレット、WO08/156718号パンフレット、WO09/007259号パンフレット、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, 1951-1954 (1996)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15, 3611-3614 (2005)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 2608-2613 (2007)等に記載されている化合物を挙げることができる。好ましくは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びアナセトラピブを挙げることができる。
【００３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、WO08/129951号パンフレット（実施例４５）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。また、アナセトラピブは、WO06/014357号パンフレット（実施例７３）に記載されており、同文献に記載の方法により製造することができる。
【００３２】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基」における「Ｃ1-6アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキルを意味し、好ましくは「Ｃ1-3アルキル」、より好ましくは「メチル又はエチル」である。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。
【００３４】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルフィニルＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル又はエチル基」である。
【００３８】
本明細書において、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等が挙げられる。好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ基」、より好ましくは「ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ又はエトキシ基」である。
【００３９】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物として、光学的に純粋な異性体又は上記異性体の任意の混合物、ラセミ体、任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物など、任意の立体異性体又はそれらの任意の混合物を使用することができる。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体の例としては、次の一般式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）で表される化合物が挙げられる。
【００４１】
【化３】
2013112674.tif 000004
【００４２】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記と同じものを示す。）
【００４３】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物のプロドラッグを形成可能な基としては、例えば、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
【００４４】
本発明における好ましい化合物としては、例えば、
trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物１）、
(S)-(-)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）、
(R)-(+)-trans-｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物３）、及び
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（（４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジンー２−オン（化合物４）
を挙げることができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
【００４５】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
【００４６】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４７】
一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の鏡像体である一般式（Ｉ−１）（例：化合物２）又は（Ｉ−２）（例：化合物３）の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）からキラルカラムを用いる方法、あるいは一般式（Ｉ）で表される化合物（例：化合物１）の誘導体より優先晶析法等を用いて分取した後に一般式（Ｉ−１）（例：化合物２）又は（Ｉ−２）（例：化合物３）の化合物に誘導する方法等により製造することができる。
【００４８】
本明細書において、「免疫系疾患」としては、アレルギー疾患、自己免疫疾患が挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「アレルギー疾患」としては、アスピリン喘息、アナフィラキシー、花粉症、気道過敏症、喘息、鼻アレルギー、結膜炎、蕁麻疹、アトピー等の即時型アレルギー疾患や、金属アレルギー、薬物過敏症、ダニアレルギー等が挙げられる。
【００５０】
本明細書において、「自己免疫疾患」としては、アディソン病、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、糸球体腎炎、多発性硬化症、視神経脊髄炎、脳硬化症、自己免疫性リンパ球増殖症候群、Ｉ型糖尿病、溶血性貧血等が挙げられる。
【００５１】
本発明の医薬を含有する医薬は、TAT mRNAに対し強い発現亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAに対して強い発現抑制作用を有しており、免疫系疾患の予防及び／又は治療に有効に用いることができる。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を適用可能な免疫系疾患としては、より好ましくは、アレルギー疾患、自己免疫疾患等を挙げることができ、特に好ましくは、花粉症、鼻炎などの鼻アレルギー、喘息などの気道過敏症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ等を挙げることができる。
【００５２】
本発明の医薬は、上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００５３】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００５４】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり本発明に係る化合物で表される化合物の重量として0.1 〜500 mg程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
【実施例】
【００５５】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
【００５６】
製造例１
化合物１は、国際公開第2008/129951号パンフレットの実施例４５に開示されている方法に従って製造したものを使用した。また、化合物１の両鏡像体である化合物２及び化合物３は、化合物１を下記条件のキラルカラムを用いる分取により単離したものを使用した。
【００５７】
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ  ２４２ｎｍ
Ｔｅｍｐ．：４０℃
Ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１
Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ：（Ｒ）−（＋）−ｆｏｒｍ  ２１．３ｍｉｎ，（Ｓ）−（−）−ｆｏｒｍ  ２３．７ｍｉｎ
【００５８】
化合物２：（Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
［α］D20＝−４６．６８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
【００５９】
化合物３：（Ｒ）−（＋）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：化合物２と同じ
［α］D20＝＋４８．９２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
【００６０】
製造例２：優先晶析法による、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造
本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋な（Ｓ）体化合物２の製造方法の概略をスキーム１として以下に示す。
なお、各化合物の絶対配置は、工程１で確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置から判断した。
また、工程６で得られた（Ｓ）体化合物２（（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸）の光学純度は、上記製造例１に記載の条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
さらに、工程１で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン、工程４及び５で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルＨＰＬＣ分析により決定した。
【００６１】
１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−ＲＨ
移動相：エタノール／水＝６０／４０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２２０ｎｍ
保持時間：第一ピーク／２１．８ｍｉｎ（（Ｒ）体）、 第二ピーク／２６．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
【００６２】
ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２４２ｎｍ
保持時間：第一ピーク／１１．３ｍｉｎ（（Ｒ）体）、第二ピーク／１３．０ｍｉｎ（（Ｓ）体）
【００６３】
【化４】
2013112674.tif 000005
【００６４】
工程１：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを下記１−（ａ）の方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知の（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。
また、（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンを別途下記１−（ｂ）の方法によっても製造した。
【００６５】
１−（ａ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造  その１
アルゴン雰囲気下、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフェニルホスフィン（６．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。これに（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、＞９９．５％ｅｅ）のトルエン溶液（１２．５ｍＬ）を０℃で１０分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて１時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留（５６oＣ、０．７ｍｍＨｇ）することで、５．５２ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率：８８．６％）。
【００６６】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９．５％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率≧９９％
［α］D25 ＋５９．１（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ3）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
【００６７】
（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの絶対配置の確認
上記１−（ａ）で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（１０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え−１８〜−１５℃にて４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１１１．５ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
【００６９】
得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（粗生成物：１１１．５ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、パラジウム−フィブロイン（１８ｍｇ）を加え水素置換し、室温で１時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５：１）にて精製し、７７．６ｍｇの１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを無色油状物として得た（収率：９１％、２工程）。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｓ）
【００７１】
得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。
［α］D25 −１５．９（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ3）
【００７２】
一方、市販の標準品（（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（セントラル硝子社製：Ｌｏｔ．０１０２０００：光学純度：９９％ｅｅ））の比旋光度は以下の通りであった。
［α］D25 −１５．９（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ3）
【００７３】
比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは（Ｓ）体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンから得られていることから、上記１−（ａ）で得られた１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンは（Ｒ）体であることが確認された。
【００７４】
１−（ｂ）：（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造  その２
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１）（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ、９６％ｅｅ）に水浴下、２０℃以下で三臭化リン（１５７．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を滴下し、１９〜２２℃で３０分撹拌した。反応液を冷却し、０℃以下で臭化水素（３０％酢酸溶液）（２２８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を滴下し、１３〜１５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、ｎ−ヘキサン（３Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（９０〜１００ｍｍＨｇ）濃縮し、３８９．２ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製することにより、３４９．８ｇの（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を無色油状物として得た（収率９３．８％）。
なお、下記の通りキラルＨＰＬＣ分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、１−（ｂ）で製造した１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンも１−（ａ）と同様に、（Ｒ）体であることが確認された。
【００７５】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９３．９％ｅｅ（メインピーク：第一ピーク）、転化率９７．８％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ２．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｓ）
【００７６】
工程２：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−［４−（［（エチル）｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３）（５６５．４ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．２６Ｌ）溶液に氷冷下、ＮａＨ（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ、１１９ｇ、２．９８ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却し、工程１で得られた（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）（６８２ｇ、１．９９ｍｏｌ、９３．９％ｅｅ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５３Ｌ）溶液を反応系内が−１５℃以下となるように滴下し、−１５℃〜−１℃で５時間撹拌した。反応液を氷水（３５Ｌ）とトルエン（３０Ｌ）の混合溶液に注加し、ｐＨが６．９になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。
【００７７】
水層をトルエン（２０Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール（８Ｌ）に溶解させ、氷冷下２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２４Ｌ、２．４８ｍｏｌ）を加え、５０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、ｐＨ５．４になるまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、水（２５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２２Ｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２１ｇ、展開溶媒：ヘプタン／アセトン＝７／１→３／１）で精製することによりｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のセミキラル体（４）を得た（黄色油状物、７４４．１ｇ、収率９６％）。
【００７８】
なお、上記工程１に記載の通り絶対配置が確認された（Ｒ）−１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（２）を原料として使用し、アミン（３）による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体（４）は（Ｓ）体が優位である。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ０．８５‐０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３５‐１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７８（５Ｈ，ｍ），２．１８−２．２１（５Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）
【００８０】
工程３：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程２で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の、（Ｓ）体優位のセミキラル体（４）（７４４．１ｇ、０．９５ｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１１．６Ｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（１１３．１ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２００．５ｇ、１．０５mol）及びＤＭＡＰ（１１．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（１０Ｌ）を加え、クロロホルム（１９Ｌ、１４Ｌ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（１２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２８ｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（５）を得た（黄色油状物、７４５．８ｇ、収率９０％）。
【００８１】
なお、得られたセミキラル体（５）は、セミキラル体（４）と同様（Ｓ）体が優位である。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ: ０．８７−０．９５（７Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ．ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｓ）
【００８３】
工程４：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体の製造
アルゴン雰囲気下、工程３で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（５）（７４５．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）の２−プロパノール（１５．２Ｌ）溶液に、五塩化タンタル（３１．３ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（４９６ｍＬ、４．３８ｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）でクエンチし、水（１５Ｌ）を加え、クロロホルム（１４Ｌ、１２Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２６ｋｇ、展開溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのセミキラル体（６）を得た（黄色アモルファス、６１９．５ｇ、収率７９％）。
【００８４】
なお、得られたセミキラル体（６）は、セミキラル体（４）及びセミキラル体（５）と同様、（Ｓ）体が優位である。
【００８５】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度６７．７％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８７−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ）
【００８６】
工程５：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの製造
工程４で得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルの、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）（１１１．７ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、６７．７％ｅｅ）をエタノール（８２５ｍＬ）に溶解し、別途調製した種晶（下記工程７で製造したラセミ体結晶）２．０ｍｇを１５℃〜２０℃にて加え、同温にて２１時間、０℃にて３時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール（１６５ｍＬ）で洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）を得た（黄色アモルファス、６６．３８ｇ、収率５９％）。
なお、得られたｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）は、（Ｓ）体優位のセミキラル体（６）からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、（Ｓ）体である。
【００８７】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］D20−４２.３６（ｃ＝１．０ｗ／ｖ％，ＣＨＣｌ3）
【００８８】
なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析の結果、２２％ｅｅであった（４３．３９ｇ、収率３９％）。
【００８９】
工程６：実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造
窒素雰囲気下、工程５で得られた（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７）（３４．２ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）のエタノール（３４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）（３．４ｇ）を加え、水素置換後、室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物２）を得た（白色アモルファス、３１．７８ｇ、収率１００％）。
なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、（Ｓ）体であるベンジルエステル（７）よりエステルを脱保護して得られたことから、同様に（Ｓ）体である。
【００９０】
キラルＨＰＬＣ分析：光学純度＞９９％ｅｅ（メインピーク：第二ピーク）
［α］D20−４６．６８ (ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3)
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ-1：２９２１,１７０６,１４７９,１２７９,１１３４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−０．９６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ．ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７７（５Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）
【００９１】
工程７：ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造
特許文献２（国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）実施例４５記載の方法により合成したｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ラセミ体化合物（Ｉ））（２０ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（２．９３ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（５．１９ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を２Ｍ 塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５０ｇ、展開溶媒：Ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（２１．１５ｇ、収率９５．２％）を白色アモルファスとして得た。
【００９２】
得られた白色アモルファスのｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステル（７．９ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥することにより、ｔｒａｎｓ−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶（白色結晶性粉末、６．９８ｇ、回収率８８．４％）を得た。
【００９３】
本製造例２では、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物（約５０〜９０％ｅｅ程度、好ましくは約７０〜９０％ｅｅの光学純度を有する化合物を「セミキラル体」と称している。さらに、当該セミキラル体において、不斉炭素原子がＳ配置の化合物がＲ配置の化合物よりも過剰量存在する場合を、「（Ｓ）体優位のセミキラル体」と称している。
【００９４】
試験例１
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物群を添加し、24時間培養後のTAT及びIRF5 mRNA発現量をリアルタイムRT−PCR法にて測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物２を0.1μM, 1μM, 10μMになるように、アナセトラピブを1μM, 10μMになるように溶解し、培養液に対して1000分の１倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813）を用いてcDNAを合成した。ヒトTAT及びIRF5 mRNA発現量はヒトTAT及びIRF5用のTaqMan Gene Expression Assay（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号Hs00356930_m1, Hs00158114_m1）及びTaqMan Fast Universal PCR Master Mix （アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4367846）を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
【００９５】
測定値はβ-Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のTAT及びIRF5 mRNA発現量を１とし、被検化合物２又はアナセトラピブを添加した細胞のTAT及びIRF5 mRNA発現量をその相対値で算出した。結果を図１及び２に示す。
【００９６】
試験例２
ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被検化合物群を添加し、24時間培養後の遺伝子発現プロファイルをアジレント社のDNAマイクロアレイにより測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に被検化合物２を1μM, 10μMになるように、アナセトラピブを10μMになるように溶解し、培養液に対して1000分の１倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500μL加えてtotal RNAの抽出を行った。RNA 200ngからLow Input Quick Amp Labeling Kit（アジレント社、カタログ番号5190-2308）によりCy3標識cRNAを合成した。合成したCy3標識cRNAをGE Hybridization Buffer HI-RPM (アジレント社、カタログ番号5190-0403)を用いてWhole Human Genome (4 x 44K) (アジレント社、カタログ番号G4110F)にハイブリダイゼーションした。ハイブリダイゼーション後、DNAマイクロアレイをGene Expression Wash Buffer (アジレント社、カタログ番号5188-5327)で洗浄後、スキャナー(アジレント社)でデータを読んだ。解析はGeneSpring (アジレント社)を用いて行った。
【００９７】
解析はGeneSpring (アジレント社)を用いて行い、各遺伝子発現量の変化率を算出した。
（変化率）＝（化合物処理細胞中の各遺伝子発現量）÷（化合物未処理細胞中の各遺伝子発現量）
結果を表１に示す。
【００９８】
【表１】
2013112674.tif 000006
【００９９】
以上の薬理試験結果より、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、強力かつ持続的なTAT mRNAの発現亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAの発現抑制作用を有することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１００】
CETP阻害剤またはそれを含有する医薬は、TAT mRNAに対して強い発現亢進作用を有し、且つNFKBIL1、ITGAX、FCER1A、PHACTR1及び／又はIRF5 mRNAに対して強い発現抑制作用を有し、免疫系疾患の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。
【図１】
2013112674.tif 000012
【図２】
2013112674.tif 000013