(57)【要約】【課題】  小腸障害を有効に予防及び／又は治療するための組成物を提供すること。【解決手段】  アルギン酸塩を含有する、小腸障害を予防及び／又は治療するための組成物を提供する。上記組成物において、上記小腸障害は、好ましくは薬剤誘発小腸障害である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギン酸塩を含有する、小腸障害を予防及び／又は治療するための組成物。
【請求項２】
前記小腸障害は、薬剤誘発小腸障害である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記薬剤誘発小腸障害は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、低用量アスピリン、メトトレキサート、又は、抗癌剤の副作用として誘発される請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記アルギン酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、又は、カルシウム塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小腸障害を予防及び／又は治療するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管障害のうち、消化性潰瘍は、罹患率が高く、医師及び患者の双方にとって遭遇しやすい疾患である。
消化性潰瘍の一例である胃潰瘍の原因としては、例えば、ヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）等の感染に起因するもの、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ：Ｎｏｎ  ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ）等の薬剤に起因するもの等が知られている。
【０００３】
特許文献１には、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍を予防及び／又は治療するための組成物が記載されており、具体的には、ＮＳＡＩＤｓに起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を予防及び／又は治療するための組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／１３６３９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
近年、カプセル内視鏡の発達により、胃又は十二指腸等の上部消化管だけでなく、小腸においても、びらんや潰瘍といった障害が発生することが明らかとなってきた。
【０００６】
また、上述したＮＳＡＩＤｓだけでなく、低用量アスピリン、メトトレキサート、又は、抗癌剤等の薬剤を投与することにより、副作用として小腸障害を高頻度に誘発することも知られるようになった。
本明細書において、薬剤の投与により、副作用として誘発される小腸障害を「薬剤誘発小腸障害」という。
【０００７】
上記のように、小腸障害、特に、小腸における薬剤誘発小腸障害が発生することが問題となっており、これらの小腸障害をいかに予防及び／又は治療するかが重要な課題となっている。
【０００８】
特許文献１に記載の発明では、ＮＳＡＩＤｓに起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を予防及び／又は治療することを主な目的としている。しかし、特許文献１には、小腸障害、特に、小腸における薬剤誘発小腸障害を予防及び／又は治療するための具体的な解決手段は何ら示されていない。
【０００９】
本発明は、小腸障害を有効に予防及び／又は治療するための組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、アルギン酸塩を含有する、小腸障害を予防及び／又は治療するための組成物に関する。
【００１１】
上記組成物において、上記小腸障害は、好ましくは薬剤誘発小腸障害である。
【００１２】
上記薬剤誘発小腸障害は、好ましくは、ＮＳＡＩＤｓ、低用量アスピリン、メトトレキサート、又は、抗癌剤の副作用として誘発されるものである。
【００１３】
上記アルギン酸塩は、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、又は、カルシウム塩である。
【発明の効果】
【００１４】
従来、胃潰瘍の治療には、プロトンポンプ阻害薬又はＨ２受容体拮抗薬が用いられている。
しかし、胃には強い塩酸分泌があり、胃内の酸度（ｐＨ）は強酸性（ｐＨ＝１〜２）を示すのに対し、小腸内の酸度は既に中性ないし弱アルカリ（ｐＨ＝８〜９）を示す。そのため、小腸障害に対しては、プロトンポンプ阻害薬又はＨ２受容体拮抗薬のような胃酸分泌抑制剤は効果を発揮することができず、汎用されているプロトンポンプ阻害薬は小腸障害に対して無効である。また、酸性条件下のみでしか粘膜保護作用を示さない粘膜保護剤も、弱アルカリ性環境下の小腸内では粘膜保護効果を期待することはできない。
そして、抗癌剤の副作用に対しても、現状では、止瀉薬又は制吐薬を用いた対症療法のみが行われており、腸管粘膜を治癒させることは行われていない。
一方、本発明に係る組成物では、アルギン酸塩が有する「粘膜被覆」、又は、「損傷粘膜修復」等によって、小腸障害、特に、薬剤誘発小腸障害を有効に予防及び／又は治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１における潰瘍面積を示すグラフである。
【図２】実施例１における小腸長を示すグラフである。
【図３】実施例１におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）を示すグラフである。
【図４】実施例１における赤血球数を示すグラフである。
【図５】実施例１におけるヘモグロビン量を示すグラフである。
【図６】実施例１におけるヘマトクリット値を示すグラフである。
【図７】実施例１における血小板数を示すグラフである。
【図８】実施例２における小腸重量を示すグラフである。
【図９】実施例２における赤血球数を示すグラフである。
【図１０】実施例２におけるヘモグロビン量を示すグラフである。
【図１１】実施例２におけるヘマトクリット値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の小腸障害を予防及び／又は治療するための組成物（以下、単に本発明の組成物ともいう）について説明する。
【００１７】
本発明の組成物は、アルギン酸塩を含有する。
【００１８】
アルギン酸とは、β−Ｄ−マンヌロン酸と、そのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸の２種の単糖を構成単位とする物質である。
本発明の組成物に含まれるアルギン酸塩とは、アルギン酸の塩である。
【００１９】
アルギン酸塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及び、アンモニウム塩等が挙げられる。これらのアルギン酸塩は、１種のみが含有されていてもよいし、２種以上が含有されていてもよい。
アルギン酸塩の中では、ナトリウム塩、カリウム塩、又は、カルシウム塩が好ましく、ナトリウム塩又はカリウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウムは、水溶性であり、また、市販されており入手が容易であるためである。
アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カリウムは、例えば、株式会社フードケミファ、株式会社キミカ、富士化学工業（株）、Ｋｅｌｃｏ社（ＵＫ）、Ｓｉｇｍａ社（ＵＳ）、ＰＲＯＮＯＶＡ  ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社（ノルウェー）等より市販されている。
【００２０】
本発明の組成物に含有されるアルギン酸塩は、低分子量のものから高分子量のものまで適宜使用することができる。
【００２１】
本発明の組成物の予防及び／又は治療の対象は、小腸障害である。
【００２２】
本明細書において、「予防」には、疾患の発症を抑えること及び遅延させることが含まれ、疾患になる前の予防だけでなく、治療後の疾患の再発に対する予防も含まれる。一方、「治療」には、症状を治癒すること、症状を改善すること及び症状の進行を抑えることが含まれる。
【００２３】
小腸障害の一例としては、小腸における潰瘍が挙げられる。小腸における潰瘍とは、通常、小腸粘膜の上皮組織の部分的欠損が粘膜下組織にまで達した状態を指す。
また、小腸障害の他の例としては、小腸の炎症、小腸の粘膜の損傷に起因する胸部不快感、腹部不快感、もたれ感及び腹部膨満感等の症状、並びに、下痢、嘔吐及び腹痛等の症状が挙げられる。
【００２４】
本発明の組成物は、小腸障害の予防及び／又は治療に有用である。
【００２５】
また、本発明の組成物は、薬剤誘発小腸障害の予防及び／又は治療により有用である。
【００２６】
薬剤誘発小腸障害としては、例えば、ＮＳＡＩＤｓ、低用量アスピリン、メトトレキサート、又は、抗癌剤等の副作用として誘発される小腸障害が挙げられる。
【００２７】
ＮＳＡＩＤｓの対象疾患は、関節リウマチ、骨粗鬆症、又は、その他の炎症性疾患である。
ＮＳＡＩＤｓとしては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン及びゾメピラック等が挙げられる。
【００２８】
低用量アスピリンの対象疾患は、虚血性心疾患、又は、脳血管障害である。
本明細書において、「低用量アスピリン」とは、１日７５ｍｇ未満のアスピリン用量を意味し、典型的には１日あたり約７０ｍｇから減量して約１０ｍｇ以下（例えば、少なくとも約５ｍｇ）の範囲の用量を意味する。
【００２９】
ＮＳＡＩＤｓ又は低用量アスピリンにより誘発される小腸障害は、以下の機序により発生すると考えられている。まず、シクロオキシゲナーゼ阻害により内因性プロスタグランジンが低下し、粘液減少及び／又は防御機構破綻が起こる。また、薬物が吸収されると腸管上皮で酸化障害を起こし、粘膜透過性が亢進する。その上に、細菌感染、胆汁酸が暴露することにより発症する。
【００３０】
ＮＳＡＩＤｓ又は低用量アスピリンにより誘発される小腸障害に対しては、本発明の組成物を投与することにより、アルギン酸塩が粘膜を被覆し、該障害を治療及び／又は予防すると考えられる。
【００３１】
メトトレキサートの対象疾患は、関節リウマチである。また、メトトレキサートは、後述するように、抗癌剤としても使用することができる。
【００３２】
抗癌剤の対象疾患は、悪性新生物である。
抗癌剤としては、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び、その他の抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤が挙げられる。
【００３３】
「抗癌性アルキル化剤」とは、抗癌活性を有するアルキル化剤をいう。また、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。
抗癌性アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ラニムスチン、ニムスチン又はテモゾロミド等が挙げられる。
【００３４】
「抗癌性代謝拮抗物質」とは、抗癌活性を有する代謝拮抗物質をいう。また、「代謝拮抗物質」には、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類等）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質、又は、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。
抗癌性代謝拮抗物質としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウム等が挙げられる。
【００３５】
「抗癌性抗生物質」とは、抗癌活性を有する抗生物質をいう。また、「抗生物質」には、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。
抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン又はシロリムス等が挙げられる。
【００３６】
「植物由来抗癌剤」には、植物を起源として見いだされた抗癌活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。
植物由来抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン等が挙げられる。
【００３７】
「抗癌性カンプトテシン誘導体」とは、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。
抗癌性カンプトテシン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン等が挙げられる。
【００３８】
「抗癌性白金配位化合物」とは、抗癌活性を有する白金配位化合物をいう。また、「白金配位化合物」とは、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。
好ましい白金化合物としては、例えば、シスプラチン、スピロプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン又はオキザリプラチン等が挙げられる。
【００３９】
「抗癌性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗癌活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいう。また、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。
抗癌性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ又はエルロチニブ等が挙げられる。
【００４０】
「モノクローナル抗体」とは、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいう。
モノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ又はリツキシマブ等が挙げられる。
【００４１】
「インターフェロン」とは、抗癌活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。
インターフェロンとしては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ又はインターフェロンγ−１ａ等が挙げられる。
【００４２】
「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ：ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖又は分化等、生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。
生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクス等が挙げられる。
【００４３】
「その他の抗癌剤」とは、抗癌活性を有する上記のいずれにも属しない抗癌剤をいう。
その他の抗癌剤としては、例えば、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、ジフティトクス、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン等が挙げられる。
【００４４】
メトトレキサート又は抗癌剤により誘発される小腸障害としては、例えば、下痢、嘔吐又は腹痛等が挙げられる。
【００４５】
メトトレキサート又は抗癌剤により誘発される下痢には、アセチルコリンが分泌され腸運動が過剰となることにより、２４時間以内に現れる早期性下痢、及び、腸粘膜が障害され、栄養や水分を吸収できなくなる遅発性下痢が包含される。
【００４６】
メトトレキサート又は抗癌剤により誘発される嘔吐には、抗癌剤が小腸の親和性クロム細胞を障害しセロトニンが放出されることにより、２４時間以内に現れる早期性嘔吐、腸管細胞が障害され、サブスタンスＰが放出される遅発性嘔吐、及び、前回の化学療法で嘔吐が出た影響で、次回の化学療法開始前に起こる予測性嘔吐が包含される。
【００４７】
メトトレキサート又は抗癌剤により誘発される小腸障害に対しては、本発明の組成物を投与することにより、アルギン酸塩が粘膜障害を抑制すると考えられる。
【００４８】
本発明の組成物は、種々の動物に投与することができ、哺乳類に投与することが好ましく、ヒトに投与することがより好ましい。
本発明の組成物は、ヒト以外の動物、例えば、牛、馬、豚、羊等の家畜用哺乳類、鶏、ウズラ、ダチョウ等の家禽類、爬虫類、鳥類あるいは小型哺乳類等のペット類、養殖魚類等にも用いることができる。
【００４９】
本発明の組成物は、アルギン酸塩の有効量として、アルギン酸塩の乾燥質量に換算して、１日当たり５０ｍｇ／ｋｇ〜１００００ｍｇ／ｋｇ投与されることが好ましく、１００ｍｇ／ｋｇ〜５０００ｍｇ／ｋｇ投与されることがより好ましく、２５０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ投与されることが特に好ましい。
アルギン酸塩は、植物起源であり、かつ、毒性の低い物質であるため、本発明の組成物の投与量をさらに増加させることも可能である。本発明の組成物の投与量は、効果等を考慮しながら適宜増減することが望ましい。
１日当たりの投与量は、１回に投与又は摂取することもできるし、１日数回に分けて投与することもできる。
また、本発明の組成物の投与時期及び期間についても、特に制限はない。
【００５０】
本発明の組成物は、溶液、懸濁物、粉末、固体成型物等のいずれでもよい。剤型としては、液剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤等の医薬品；栄養補助食品（サプリメント）；食品、保健用食品、食品素材、食品添加物、飲料、飲料水、清涼飲料、嗜好飲料、アルコール類等の飲食品；及び、飼料や餌料等、生体機能の改善効果を必要とするものすべてに使用することができる。
【００５１】
本発明の組成物が医薬品である場合には、アルギン酸塩と薬学的に許容される担体とを含む製剤として調製することが好ましい。
薬学的に許容される担体とは、一般的に、本発明のアルギン酸塩とは反応しない、不活性の、無毒の、固体又は液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、適切なそれらの混合物、植物性油等の溶媒、又は、分散媒体等が挙げられる。
【００５２】
本発明の組成物が医薬品である場合には、薬学的に許容される他の添加剤（甘味剤、矯味剤、香料、乳化剤、安定化剤、充填剤、防腐剤又は着色剤等）を、本発明の組成物の効果を損なわない範囲で配合することができる。
特に限定されないが、上記添加剤の例としては、ステビオシド、ソーマチン等の甘味剤、クエン酸、ココア末等の矯味剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート）、エリソルビン酸、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）等の安定化剤、軽質無水ケイ酸等の充填剤、又は、銅クロロフィリンナトリウム等の着色剤等が挙げられる。これらの成分は単独で配合してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【００５３】
本発明の組成物が医薬品である場合、医薬品の投与方法としては、経口投与の他、医薬の投与に一般に使用されている投与方法、例えば、静脈内投与、筋肉内投与等が挙げられる。また、直腸等の消化管以外の粘膜から吸収せしめる投与方法を採用することも可能であり、この場合、例えば、坐剤等の形で投与することができる。
なお、経口投与は、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等）、丸剤、顆粒剤、粉剤、細粒剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤及び散剤等の固体剤型、ゲル剤及びペースト剤等の半固体剤型、シロップ剤、ドリンク剤、液剤、懸濁液剤、流動食及び乳化液剤等の液体剤型、並びに、ハードカプセル剤及びソフトカプセル剤等のカプセル剤等により行うことができる。
【００５４】
また本発明の組成物が飲食品である場合には、食品上許容される他の添加剤、例えば糖質、炭水化物、色素類、酸化防止剤、香料、甘味料、乳化剤、保存料又は調味料等を配合することもできる。また、ビタミン類やミネラル等の他の栄養補助成分を含んでもよい。食品は液状又は固形の任意の形態で食することができる。
【００５５】
本発明の組成物は、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント又は健康食品類としても用いることができる。栄養補助食品又は機能性食品の例としては、特に限定されず、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、香料等が配合された流動食、半消化態栄養食、成分栄養食、ドリンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤等の加工形態を挙げることができる。上記各種食品には、栄養バランス、風味を良くするために、更にアミノ酸、ビタミン類、ミネラル類等の栄養的添加物や組成物、香辛料、香料、色素等を配合することもできる。
【００５６】
本発明の組成物は、家畜、家禽、ペット類の飼料用に応用することができる。例えば、ドライドッグフード、ドライキャットフード、ウェットドッグフード、ウェットキャットフード、セミモイストドックフード、養鶏用飼料、牛、豚等の家畜用飼料に配合することができる。飼料自体は、常法に従って調製することができる。
【００５７】
本発明の組成物においては、効果を促進するために、小腸障害に効果のある成分として使用されている食品素材又は医薬を配合、あるいは、併用することもできる。
【００５８】
本発明の組成物の製法は、一般的な食品又は医薬品の製法を適用することができる。
【実施例】
【００５９】
実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されないことはいうまでもない。なお本実施例中において、特に断りがない限り「％」は「質量％」を意味する。
【００６０】
（実施例１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）によって誘発される小腸障害に対する５％アルギン酸ナトリウム溶液の効果
＜試験内容＞
アルギン酸ナトリウム濃度が５％となるように精製水に溶解させてアルギン酸ナトリウム水溶液を調製し、その水溶液を、５ｍＬ／ｋｇ又は１０ｍＬ／ｋｇとなるように雄性ＳＤラット（各群ｎ＝８）に経口投与した。
前者のアルギン酸ナトリウムの投与量は２５０ｍｇ／ｋｇであり、後者のアルギン酸ナトリウムの投与量は５００ｍｇ／ｋｇである。
なお、コントロール群として、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）水溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
【００６１】
投与３０分後に、小腸障害惹起物質として、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であるインドメタシンを０．５％ＣＭＣに懸濁させ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
インドメタシン投与６時間後に、再度アルギン酸ナトリウムの５％水溶液を５ｍＬ／ｋｇ又は１０ｍＬ／ｋｇ投与し、インドメタシン投与２４時間後に剖検した。エーテル麻酔下で眼窩静脈叢より採血した後、小腸を摘出し腸管膜付着部位に沿って切開し、小腸の長さ及び重量を測定し、写真撮影を行った。その後、小腸組織を冷凍保存した。
【００６２】
＜評価方法＞
無処置、コントロール、アルギン酸ナトリウム（２５０ｍｇ／ｋｇ）、及び、アルギン酸ナトリウム（５００ｍｇ／ｋｇ）の群ごとに、表１に示す各指標を評価した。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
撮影した写真は、画像解析ソフト  Ｉｍａｇｅ  Ｊ（ＮＩＨ）で障害部位の面積を算出した。
採取した血液は、自動血球計数装置（Ｓｙｓｍｅｘ）で血球数を測定した。
小腸組織は、０．５％臭化ＨＴＡ含有リン酸緩衝液でホモジナイズした後に凍結乾燥を３回繰り返し、遠心分離（８０００×ｇ、２０分、４℃）した。上清を採取し、ＭＰＯ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（コスモバイオ）によりミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）含有量を測定した。
体重、摂餌量及び糞便量は、インドメタシン投与日と投与翌日に測定し、その差を各変化量として算出した。
各データは、平均値±標準偏差で示す。
【００６５】
＜試験結果＞
（１）潰瘍面積
図１は、実施例１における潰瘍面積を示すグラフである。
図１より、インドメタシンを投与することによって、小腸に潰瘍が発生していると考えられる。
しかし、アルギン酸ナトリウムを投与することにより、潰瘍面積が減少することが判明した。また、アルギン酸ナトリウムの投与量が多くなるほど、潰瘍面積の減少量が大きくなることが判明した。
【００６６】
（２）小腸長及び小腸重量、並びに、体重変化量、摂餌変化量及び糞便変化量
図２は、実施例１における小腸長を示すグラフである。
また、表２は、実施例１における小腸重量、並びに、体重変化量、摂餌変化量及び糞便変化量である。
【００６７】
【表２】
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【００６８】
図２及び表２より、インドメタシンを投与することによって、小腸が萎縮し、その結果、小腸長及び小腸重量がともに減少していると考えられる。
しかし、アルギン酸ナトリウムを投与することにより、小腸の萎縮が改善されることが判明した。また、アルギン酸ナトリウムの投与量が多くなるほど、小腸の萎縮がより改善されることも判明した。
【００６９】
同様に、アルギン酸ナトリウムを投与することによって、体重変化量、摂餌変化量及び糞便変化量の減少が改善されることが判明した。
【００７０】
（３）ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）
図３は、実施例１におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）を示すグラフである。
図３より、インドメタシンを投与することによって、ＭＰＯ活性が著明に亢進し、炎症反応が生じていると考えられる。
しかし、アルギン酸ナトリウムを投与することにより、ＭＰＯ活性が抑制され、炎症が改善されることが判明した。また、アルギン酸ナトリウムの投与量が多くなるほど、炎症がより改善されることも判明した。
【００７１】
（４）赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット及び血小板
図４は、実施例１における赤血球数を示すグラフである。
図５は、実施例１におけるヘモグロビン量を示すグラフである。
図６は、実施例１におけるヘマトクリット値を示すグラフである。
図７は、実施例１における血小板数を示すグラフである。
【００７２】
図４、図５、図６及び図７より、インドメタシンを投与することによって、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット及び血小板が減少し、全身の血液量が減少していると考えられる。
しかし、アルギン酸ナトリウムを投与することにより、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット及び血小板の減少が改善されることが判明した。特に、アルギン酸ナトリウムの投与量が多くなるほど、血小板の減少は改善されやすいことが判明した。
【００７３】
（実施例２）メトトレキサート誘発小腸障害に対する５％アルギン酸ナトリウム溶液の効果
＜試験内容＞
メトトレキサートを生理食塩液に溶解させてメトトレキサート溶液を調製し、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。投与は１日１回、３日間行った。
メトトレキサート投与３０分前および６時間後に、アルギン酸ナトリウム濃度が５％となるように精製水に溶解させてアルギン酸ナトリウム水溶液を調製し、その溶液を、１０ｍＬ／ｋｇとなるように雄性ＳＤラット（各群ｎ＝８）に経口投与した（合計投与量は５００ｍｇ／ｋｇ）。なお、コントロール群として、０．５％ＣＭＣ水溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
メトトレキサート初回投与から４日目に剖検した。エーテル麻酔下で眼窩静脈叢より採血した後、小腸を摘出し小腸の重量を測定した。採取した血液は、自動血球計数装置（Ｓｙｓｍｅｘ）で血球数を測定した。各データは、平均値±標準偏差で示す。
【００７４】
＜試験結果＞
（１）小腸重量
図８は、実施例２における小腸重量を示すグラフである。
図８より、メトトレキサートを投与することによって、小腸の細胞がアポトーシスを惹起し、重量が減少していると考えられる。しかし、アルギン酸ナトリウムを投与することにより、重量減少が抑制されることが判明した。
【００７５】
（２）赤血球、ヘモグロビン及びヘマトクリット
図９は、実施例２における赤血球数を示すグラフである。図１０は、実施例２におけるヘモグロビン量を示すグラフである。図１１は、実施例２におけるヘマトクリット値を示すグラフである。
【００７６】
図９、図１０及び図１１より、メトトレキサートを投与することによって、赤血球、ヘモグロビン及びヘマトクリットが減少し、全身の血液量が減少していると考えられる。
しかし、アルギン酸ナトリウムを投与することにより、赤血球、ヘモグロビン及びヘマトクリットの減少が改善されることが判明した。
【００７７】
上記実施例１、２の通り、アルギン酸塩を含有する本発明の組成物は、薬剤誘発小腸障害による症状を効果的に改善することが実証された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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