(57)【要約】【課題】（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の薬効が持続し、且つ保存安定性に優れたフィルム製剤の提供。【解決手段】（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、水溶性フィルム形成剤及び抗酸化剤を含有することを特徴とするフィルム製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、水溶性フィルム形成剤及び抗酸化剤を含有することを特徴とするフィルム製剤。
【請求項２】
水溶性フィルム形成剤が水溶性セルロース誘導体である請求項１記載のフィルム製剤。
【請求項３】
水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項２記載のフィルム製剤。
【請求項４】
抗酸化剤がエデト酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ｄ‐α‐トコフェロール及び酢酸ｄｌ‐α‐トコフェロールから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載のフィルム製剤。
【請求項５】
さらにカルボキシビニルポリマーを含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィルム製剤。
【請求項６】
眼科用フィルム製剤である請求項１〜４のいずれか１項記載のフィルム製剤。
【請求項７】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、及び水溶性フィルム形成剤を含有するフィルム製剤に、抗酸化剤を含有させることを特徴とする、該フィルム製剤における（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩を含有するフィルム製剤に関し、詳しくは、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の薬効が持続し、且つ保存安定性に優れたフィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩は、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、眼においては、優れた眼圧低下作用を示し、緑内障や高眼圧症の予防又は治療剤として有効であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
現在、眼科用医薬製剤として最も汎用されている剤型は液体点眼薬である。一般的に、液体点眼薬の投与は、眼球部に適量の点眼液を滴下することによりなされる。滴下された点眼液は、まず結膜嚢に貯留され、その後結膜上皮又は角膜上皮に浸透し、眼内に移行する。結膜上皮に吸収された薬物は、さらに強膜を拡散して眼内に到達する。また、角膜上皮に吸収された薬物はまず角膜実質を通り、前房に至り、さらに虹彩や水晶体に到達する。またその一部は、虹彩根部より毛様体間質、さらに後ろの脈絡膜へと流れて行く房水の流れにより毛様体、さらに後方の視神経乳頭部にまで到達する（非特許文献１）。
通常、点眼薬の角膜内部への移行率は、薬物の総投与量の数パーセント以下である。また、角膜上皮は脂溶性の薬物との親和性が高いため、水溶性の薬物の場合は脂溶性の薬物と比べ角膜透過率が低下する。よって、水溶性薬物を有効成分として配合している点眼薬は、その薬物利用率も低いということになる。点眼後、利用されなかった大半の薬物は、涙液と混ざり体外に流れ落ちて失われるか、涙点から鼻涙管を通って鼻腔粘膜又は咽頭粘膜に到達し、そこで吸収され全身循環に入ることが知られている。
【０００４】
このように、液体点眼薬、特に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩等の水溶性薬物を含む液体点眼薬では、大半の薬物が眼内で利用されていないのが実情である。
この問題を克服するために、液体点眼薬中の薬物濃度を高め、薬物の眼内移行を増強させることが考えられるが、鼻涙管を通って鼻や喉の粘膜で高濃度の薬物が吸収され全身循環に入った場合、副作用が強く現れる恐れがあるため、好ましい対処法とはいえない。
薬物の眼における薬効を効率よく発揮させるためには、目的とする部位に、目的とする濃度で、目的とする時間、薬物を暴露する必要がある。しかし、通常の液体点眼薬ではこれをコントロールすることは難しい。加えて、液体点眼薬には、点眼液の差し過ぎや、失敗、瞬きによる薬物の流出等の問題もある。
【０００５】
そのため、これら液体点眼薬の諸問題を克服するために、点眼液をゲル、フィルム又は埋め込み製剤にすることが提案されている。
例えば、眼から薬物が流出することを防止するため、又は薬効を延長するために、点眼液に高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースを添加した水溶性レバミピド含有懸濁性ハイドロゲル（特許文献２）、パクリタキセル、水溶性フィルム形成ポリマー及び１５０〜４０００の分子量を有する脂肪酸グリセリド又は脂肪酸エステルを配合した眼への薬物送達に適したフィルム組成物（特許文献３）、１回の眼内投与で眼内における薬物濃度を所要の期間維持させるために、ポリ乳酸中に抗炎症剤又は細胞増殖抑制剤を均一に分散し成形したことを特徴とする短棒状の徐放性眼内埋め込み用製剤（特許文献４）、通常の点眼液にゲル化剤としてカルボキシビニルポリマーを配合し、デキサメタゾンリン酸二水素二ナトリウムの耐久性を改良した眼科用製剤（特許文献５）、点眼液にメチルセルロース及びポリエチレングリコールを配合し、点眼後に体内でゲル化するように調製されたレボフロキサシン含有熱ゲル化抗菌性水性医薬組成物（特許文献６）等が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６８２０８号
【特許文献２】特表２００９−５３６９４０号公報
【特許文献３】特開２００５−５３３１０６号公報
【特許文献４】特開平５−１７３７０号公報
【特許文献５】特表２００１−５１８５１０号公報
【特許文献６】国際公開第２００２／０１１７３４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＣＬＩＮＩＣＡＮ’９６  Ｎｏ．４５３  ８０−８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
フィルム製剤は、投与が簡便で、確実に薬物を患部に投与することができ、また、別の部位に薬物が移送されるリスクが少ないため、薬物利用率の向上及び副作用軽減の観点から好ましい製剤である。本発明者が検討したところ、水溶性フィルム形成剤を基剤とするフィルム製剤に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩を含有させると、通常の点眼液よりも（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩が徐放的に放出されることを見出した。
しかしながら、その保存中、特に高温条件下で保存すると、経時的に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の含量が低下し、安定性に課題があることが判明した。
本発明は、斯かる実情に鑑み、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の薬効が持続し、且つ保存安定性に優れたフィルム製剤を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題に対して鋭意検討したところ、フィルム製剤に抗酸化剤を含有させれば、経時的な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の含量低下が抑制され、安定性に優れた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩含有製剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、水溶性フィルム形成剤及び抗酸化剤を含有することを特徴とするフィルム製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、水溶性フィルム形成剤、抗酸化剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の薬効が持続し、且つ保存安定性に優れたフィルム製剤を提供することができる。本発明のフィルム製剤を眼に適用すれば、通常の液体点眼薬を用いるよりも、目的とする患部で持続的に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の薬理作用を発揮させ、緑内障や高眼圧症の予防又は治療に対して長時間の有用性が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】フィルム製剤の保存安定性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に用いる（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩は、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する公知の化合物であり（特開平１１−３４９４８２号公報）、公知の方法、例えば、国際公開第９９／２０６２０号パンフレット又は国際公開第２００６／５７３９７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
【００１４】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジンの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩等の製薬上許容される塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
【００１５】
また、本発明のフィルム製剤に配合される（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩は、未溶媒和型のみならずそれらの溶媒和物も使用することができる。溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。本発明においては、さらにそれら全ての結晶型を包含する。
本発明のフィルム製剤を製造するにあたっては、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物を使用することが好ましい。
【００１６】
本発明のフィルム製剤における（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の含有量は、特に制限はないが、製剤全量に対して１〜２０質量％が好ましく、３〜１８質量％がより好ましく、５〜１５質量％がさらに好ましい。
【００１７】
本発明に用いる水溶性フィルム形成剤とは、水と接触すると溶解又は粘稠な液となるか、或いは膨潤してヒドロゲルを形成する性質を有し、乾燥状態ではフィルムを形成する性質を有する高分子である。
水溶性フィルム形成剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩、ペクチン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、トラガントゴム、キサンタンゴム、コラーゲン、ゼラチン、ガラクトマンナン、糖タンパク質、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、又は水溶性セルロース誘導体等が挙げられる。
水溶性セルロース誘導体としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそれらの塩が挙げられる。
本発明に用いる水溶性フィルム形成剤としては、透明で均一な膜を形成させることができる点から、水溶性セルロース誘導体が好ましく、なかでもヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
これらの水溶性フィルム形成剤は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１８】
ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の方法により製造してもよいし、市販のものを使用してもよい。市販品としてはＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−ＳＦＰ（以上、日本曹達製）等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度は、特に限定されず所望の置換度のものを得ることができるが、ヒドロキシプロポキシ基を５３〜７８％含むものが好ましい。また、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、特に制限はないが、例えば、２０℃における２％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が１０００〜４０００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
【００１９】
本発明のフィルム製剤における水溶性フィルム形成剤の含有量は、特に制限はないが、製剤全量に対して７５〜９８．５質量％が好ましく、８０〜９７．５質量％がより好ましく、８５〜９５質量％がさらに好ましい。
【００２０】
本発明に用いる抗酸化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸ジナトリウム、エデト酸トリナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウムジナトリウム等のエデト酸類、アスコルビン酸又はその誘導体、クエン酸等の有機酸；βカロチン、リコピン、ルティン、アスタキサンチン等のカロテノイド；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸ｄ‐α‐トコフェロール、酢酸ｄｌ‐α‐トコフェロール、コハク酸ｄ‐α‐トコフェロール、コハク酸ｄｌ‐α‐トコフェロール等のトコフェロール類；ローズマリーエキス等のハーブエキス；又はカテキン、サポニン、フラボノイド、アントシアニン等のポリフェノール類が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
なかでも、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の安定化の点から、エデト酸類、クエン酸等の有機酸、又はトコフェロール類が好ましく、エデト酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ｄ‐α‐トコフェロール、又は酢酸ｄｌ‐α‐トコフェロールがより好ましく、クエン酸、酢酸ｄ‐α‐トコフェロール、又は酢酸ｄｌ‐α‐トコフェロールがさらに好ましい。クエン酸は、塩、無水物、水和物のいずれでもよいが、無水物が好ましい。
【００２１】
本発明のフィルム製剤における抗酸化剤の含有量は、その種類によって相違するものの、通常、製剤全量に対して０．１〜２０質量％が好ましく、０．５〜１０質量％がより好ましく、０．５〜５質量％がさらに好ましい。
【００２２】
本発明のフィルム製剤は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の薬効の持続性向上の点から、さらにカルボキシビニルポリマーを含有することが好ましい。
本発明で用いるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主とする重合物である。
カルボキシビニルポリマーの粘度は、特に制限はないが、薬効の持続性向上の点から、例えば２０℃における０．２％水溶液の動粘度が４０００〜７５００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
カルボキシビニルポリマーは、公知の方法により製造してもよいし、市販のものを使用してもよい。市販品としては、例えば、カーボポール９８０、カーボポール９８１（以上、ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、ＥＴＤ２０５０、ウルトレッツ１０（以上、ＮＯＶＥＯＮ）、ハイビスワコー、シンタレンＫ、シンタレンＬ、又はシンタレンＭ（以上、和光純薬工業）等が挙げられる。
【００２３】
本発明のフィルム製剤は、おけるカルボキシビニルポリマーの含有量は、特に制限はないが、薬効の持続性向上の点から、製剤全量に対して１〜３質量％が好ましく、１〜２．７質量％がより好ましく、１．３〜２．３質量％がさらに好ましい。
【００２４】
カルボキシビニルポリマーを含有する場合、フィルム製剤における水溶性フィルム形成剤とカルボキシビニルポリマーの含有質量比（水溶性フィルム形成剤／カルボキシビニルポリマー）は、薬効の持続性向上の点から、２８〜９８が好ましく、３３〜９８がより好ましく、４０〜７５がさらに好ましい。
【００２５】
本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩以外の他の有効成分を１種又は２種以上配合することができる。
他の有効成分としては、例えば、交感神経刺激薬（エピネフリン等の非選択性刺激薬、アプラクロニジン等のα2刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソール、レボブノロール、メチプラノロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα1遮断薬）、副交感神経作動薬（フィゾスチグミン、ネオスチグミン、エコチオフェート、デメカリウム、カルバコール、ピロカルピン等）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド等）、又はプロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト等）等が挙げられる。
【００２６】
また、本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、又は清涼化剤等の任意成分を配合することができる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、ホウ酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウム等が挙げられる。
【００２７】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、又は安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
防腐剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、又はホウ砂等が挙げられる。
【００２９】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００３０】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、又はケイヒ油等が挙げられる。
【００３１】
本発明のフィルム製剤の製造方法は特に制限はなく、公知慣用の製造方法に従って製造することができる。具体的には、以下の製造方法＜製法１＞〜＜製法４＞が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
＜製法１＞
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、水溶性フィルム形成剤、抗酸化剤、さらに必要に応じて任意成分を適切な溶媒中で均一に混合し、フィルム製剤用混合溶液を調製する。これを塗工機で展延、乾燥後、目的の形状・サイズに切り出してフィルム製剤とする。
【００３２】
＜製法２＞
ガラス等の平板上に穴を空けたシリコンコートを設置し、その穴に製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を滴下し、乾燥させることによりフィルム製剤とする。
【００３３】
＜製法３＞
製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を、ガラス等の平板に載せたシリコンコートの枠に滴下し、乾燥後、目的のサイズの穴あきパンチ等で切り抜くことによりフィルム製剤とする。
【００３４】
＜製法４＞
製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を適量計り取り、ガラス等の平板上に滴下し、乾燥させることによりフィルム製剤とする。
【００３５】
＜製法１＞〜＜製法４＞におけるフィルム製剤用混合溶液の溶媒としては、フィルム製剤の配合成分を溶解又は均一に分散させるものであれば特に制限されないが、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、及びイソプロピルアルコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上を使用することが好ましい。
【００３６】
また、フィルム製剤用混合溶液において、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩、水溶性フィルム形成剤及び抗酸化剤の合計濃度は、特に制限されるものではないが、フィルム製剤用混合溶液全量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜８質量％がより好ましく、０．５〜６質量％がさらに好ましい。
【００３７】
また、このフィルム製剤用混合溶液には、上記と同様のｐＨ調節剤を添加してもよい。このフィルム製剤用混合溶液のｐＨ（２５℃）は、４．５〜９．５が好ましく、５〜９がより好ましく、５．５〜８．５がさらに好ましい。
【００３８】
本発明のフィルム製剤は、医薬製剤として使用される。フィルム製剤の適用部位は特に限定されるものではないが、本発明の効果が有効に発揮される点から、眼に適用するが好ましい。
本発明のフィルム製剤を眼科用フィルム製剤として使用する場合は、緑内障や高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、ｐｌａｔｅａｕ ｉｒｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、又は悪性緑内障等が挙げられる。また、高眼圧症とは、眼性高血圧症とも呼ばれ、視神経に明確な病変が認められないにもかかわらず異常に高い眼圧を示す症状をいい、術後の高眼圧発現等、多くの高眼圧状態が包含される。
【００３９】
本発明のフィルム製剤の厚さ、１枚辺りの面積及び形状は特に限定されるものではないが、眼科用フィルム製剤として使用する場合、最終的に厚さ０．０１ｍｍ〜０．５ｍｍのフィルムとするのが好ましく、１枚辺りの面積を２０ｍｍ2〜３５ｍｍ2にするのが好ましい。形状としては、例えば、正方形、長方形、ひし形、楕円形、円形、半円形、又は三日月形等を採用することができる。
【００４０】
本発明のフィルム製剤における（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の残存率は、例えば、６０℃条件下で４週間保存した場合、少なくとも９５％以上、好ましくは９７％以上である。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００４２】
実施例１
メタノール９０ｇ中に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物０．４５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８１、ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）０．０７５ｇ、及びエデト酸ナトリウム０．１ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。次いで、この混合溶液を撹拌しながら適量の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８．０に調整し、さらにメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃で２時間乾燥後、本発明のフィルム製剤（平均薬物含量：０．２３６ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０）を得た。
【００４３】
実施例２
エデト酸ナトリウムをクエン酸無水物０．１ｇに代えた以外は実施例１と同様の手順により、本発明のフィルム製剤（平均薬物含量：０．２３６ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０）を得た。
【００４４】
実施例３
エデト酸ナトリウムを酢酸ｄｌ‐α‐トコフェロール０．１ｇに代えた以外は実施例１と同様の手順により、本発明のフィルム製剤（平均薬物含量：０．２３６ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０）を得た。
【００４５】
比較例１
メタノール９０ｇ中に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物０．４５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇ、及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９８１、ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）０．０７５ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。次いで、この混合溶液を撹拌しながら適量の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８．０に調整し、さらにメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃で２時間乾燥後、フィルム製剤（平均薬物含量：０．２３６ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０）を得た。
【００４６】
比較例２
メタノール９０ｇ中に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物０．４５ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。次いで、この混合溶液を撹拌しながら適量の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８．０に調整し、さらにメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃で２時間乾燥後、フィルム製剤（平均薬物含量：０．２３６ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０）を得た。
【００４７】
比較例３
メタノール９０ｇ中に（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物０．４５ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。次いで、この混合溶液を撹拌しながら、さらにメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃で２時間乾燥後、フィルム製剤（平均薬物含量：０．２３６ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０）を得た。
【００４８】
試験例１（熱安定性試験）
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られたフィルム製剤それぞれについて、６０℃保存条件下での含量安定性試験を実施した。
フィルム製剤を６０℃で１〜４週間保存した後、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物残存率を求めた。（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・２水和物の残存率はＨＰＬＣ法で測定した。
【００４９】
図１より、フィルム基剤に抗酸化剤を配合すれば６０℃で４週間保存した場合であっても（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン又はその塩の経時的な含量低下が抑えられることがわかった。一方、抗酸化剤を配合しない比較例１のフィルム製剤の場合、６０℃４週間保存後の残存率は９２．５％であった。また、比較例２及び３から、フィルム製剤用混合溶液のｐＨを調節すると残存率が低下し易いことが示唆された。ただし、フィルム製剤に含まれる有効成分の徐放性の観点からはｐＨを調節したものを使用することが好ましい。本発明によれば、製剤中のｐＨに因らず保存安定性が良いことが分かる。
【図１】
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