(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の優れた治療薬として有用な化合物の薬理上許容される塩を提供することである。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】2013124244.tif 000023［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等；Ｒ２、Ｒ３は、フェニル基等；Ｌ１は、アルキレン基等；Ｌ２は、カルボニル基等；Ｅは、フェニレン基等；Ａ１は、窒素原子等；Ａ２は、−ＮＨ−等；Ａ３は、窒素原子等；Ｘは、ハロゲン原子等；ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔは、１−１０の整数］で表される化合物の薬理上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013124244.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し、
Ｌ２は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表わされる基又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基を示し（Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示す。）、
Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基、置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基（ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している）又は単結合を示し、
Ａ１は、式（ＩＩ）で表される基又は窒素原子を示し（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、
【化２】
2013124244.tif 000019
Ａ２は、式（ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＶ）で表される基又は酸素原子を示し（Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、
【化３】
2013124244.tif 000020
Ａ３は、式（Ｖ）で表される基又は窒素原子を示し（Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、
【化４】
2013124244.tif 000021
ただし、Ａ１が窒素原子、Ａ２が式（ＩＩＩ）で表される基又は酸素原子、Ａ３が窒素原子を示す場合は除き、
Ｘは、独立して、ハロゲン原子又はトリフルオロアセトキシ基を示し、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、０乃至４の整数を示し、
ｐは、０乃至２の整数を示し、
ｑは、１乃至１０の整数を示し、
ｒは、１又は２を示し、
ｓは、０又は１を示し、
ｔは、１乃至３の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］で表される化合物の薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）
【化５】
2013124244.tif 000022
である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２において、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１又は２においてにおいて、Ｒ１が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ４が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ４が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、Ａ１が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至１１から選択されるいずれか一項において、Ａ２が、式ーＮＨーで表される基、式ーＮ（ＣＨ３）ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ａ３が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項において、Ｘが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか一項において、ｎが、０又は１である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１乃至１５から選択されるいずれか一項において、ｐが、０又は１である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項において、ｑが、２又は３である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１乃至１７から選択されるいずれか一項において、ｔが、１又は２である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１９】
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート、
４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート、又は、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  クロリド
である化合物の薬理上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項２０に記載された医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための請求項２０に記載された医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための請求項２０に記載された医薬組成物。
【請求項２４】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための請求項２０に記載された医薬組成物。
【請求項２５】
医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための請求項２０に記載された医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、請求項２３乃至２５から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１９から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の使用。
【請求項２８】
医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項３０に記載された使用。
【請求項３２】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項３３】
疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項３４に記載された方法。
【請求項３６】
温血動物がヒトである請求項３２乃至３５から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物の薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスＰあるいはニューロキニンＡの両受容体（ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２受容体）に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある（非特許文献１、非特許文献２）。ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている（特許文献１、特許文献２）が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性Ｍ３受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する（非特許文献３）。ムスカリン性Ｍ３受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、気管支拡張薬剤として使用されている（非特許文献４）。ムスカリン性Ｍ３受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている（特許文献６）。しかしながら、ニューロキニンＮＫ１及びニューロキニンＮＫ２両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはＣＯＰＤ治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリン性Ｍ３すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ６５１１９７５号公報
【特許文献２】ＵＳ７３６５０６７号公報
【特許文献３】ＵＳ２００４／１６７１６７号公報
【特許文献４】ＵＳ２００５／２０３１３１号公報
【特許文献５】ＵＳ２００６／２８１７４０号公報
【特許文献６】特開２００６−１６０６３９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】アメリカン  レビュー  オブ  レスピラトリー  ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１１８７−１１９８ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１１８７−１１９８）
【非特許文献２】アメリカン  レビュー  オブ  レスピラトリー  ディズィーズ，１９９１年，１４４巻，１３９１−１３９９ページ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９１，ｖｏｌ．１４４，ｐａｇｅｓ１３９１−１３９９）
【非特許文献３】ライフ  サイエンス，１９９３年，５２巻，５２１−５２７ページ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，ｖｏｌ．５２，ｐａｇｅｓ５２１−５２７）
【非特許文献４】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー，２００６年，５３３巻，３６−３９ページ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，ｖｏｌ．５３３，ｐａｇｅｓ３６−３９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物の薬理上許容される塩を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2013124244.tif 000002
【０００８】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基を示し、
Ｌ２は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基、式−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表わされる基又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基を示し（Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示す。）、
Ｅは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基、置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基（ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している）又は単結合を示し、
Ａ１は、式（ＩＩ）で表される基又は窒素原子を示し（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、
【０００９】
【化２】
2013124244.tif 000003
【００１０】
Ａ２は、式（ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＶ）で表される基又は酸素原子を示し（Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、
【００１１】
【化３】
2013124244.tif 000004
【００１２】
Ａ３は、式（Ｖ）で表される基又は窒素原子を示し（Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）、
【００１３】
【化４】
2013124244.tif 000005
【００１４】
ただし、Ａ１が窒素原子、Ａ２が式（ＩＩＩ）で表される基又は酸素原子、Ａ３が窒素原子を示す場合は除き、
Ｘは、独立して、ハロゲン原子又はトリフルオロアセトキシ基を示し、
ｍは、１乃至４の整数を示し、
ｎは、０乃至４の整数を示し、
ｐは、０乃至２の整数を示し、
ｑは、１乃至１０の整数を示し、
ｒは、１又は２を示し、
ｓは、０又は１を示し、
ｔは、１乃至３の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。］で表される化合物の薬理上許容される塩に関する。
【００１５】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）
【００１６】
【化５】
2013124244.tif 000006
【００１７】
である化合物の薬理上許容される塩。
【００１８】
（３）  （１）又は（２）において、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物の薬理上許容される塩。
【００１９】
（４）  （１）又は（２）においてにおいて、Ｒ１が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。
【００２０】
（５）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、Ｒ４が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物の薬理上許容される塩。
【００２１】
（６）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、Ｒ４が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。
【００２２】
（７）  （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基である化合物の薬理上許容される塩。
【００２３】
（８）  （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物の薬理上許容される塩。
【００２４】
（９）  （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。
【００２５】
（１０）  （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。
【００２６】
（１１）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、Ａ１が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。
【００２７】
（１２）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、Ａ２が、式ーＮＨーで表される基、式ーＮ（ＣＨ３）ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子である化合物の薬理上許容される塩。
【００２８】
（１３）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、Ａ３が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。
【００２９】
（１４）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項において、Ｘが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基である化合物の薬理上許容される塩。
【００３０】
（１５）  （１）乃至（１４）から選択されるいずれか一項において、ｎが、０又は１である化合物の薬理上許容される塩。
【００３１】
（１６）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、ｐが、０又は１である化合物の薬理上許容される塩。
【００３２】
（１７）  （１）乃至（１６）から選択されるいずれか一項において、ｑが、２又は３である化合物の薬理上許容される塩。
【００３３】
（１８）  （１）乃至（１７）から選択されるいずれか一項において、ｔが、１又は２である化合物の薬理上許容される塩。
【００３４】
（１９）  （１）において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ４が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、Ｅが、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合であり、Ａ１が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、Ａ２が、式ーＮＨーで表される基、式ーＮ（ＣＨ３）ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子であり、Ａ３が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、Ｘが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、２又は３であり、ｔが、１又は２である化合物の薬理上許容される塩。
【００３５】
（２０）  （１）において、一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｌ１が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Ｅが、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基又は単結合であり、Ａ１が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、Ａ２が、式ーＮＨーで表される基、式ーＮ（ＣＨ３）ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子であり、Ａ３が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、Ｘが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基であり、ｎが、０又は１であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、２又は３であり、ｔが、１又は２である化合物の薬理上許容される塩。
【００３６】
（２１）
（２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−メチルピペリジニウム−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  二ブロミド、
（２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−メチルピペリジニウム−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  二ブロミド、
４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート、
４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート、
（２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−ピペリジニル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート、又は、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  クロリド
である化合物の薬理上許容される塩。
【００３７】
（２２）
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート、
４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート、又は、
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  クロリド
である化合物の薬理上許容される塩。
【００３８】
（２３）  （１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項に記載の化合物の薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００３９】
（２４）  医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する（２３）に記載された医薬組成物。
【００４０】
（２５）  医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４１】
（２６）  医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４２】
（２７）  医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４３】
（２８）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、 角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４４】
（２９）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４５】
（３０）  医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（２３）に記載された医薬組成物。
【００４６】
（３１）  医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための、（２６）乃至（３０）から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
【００４７】
（３２）  医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【００４８】
（３３）  医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である（３２）に記載の使用。
【００４９】
（３４）  医薬組成物が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５０】
（３５）  医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５１】
（３６）  医薬組成物が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５２】
（３７）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５３】
（３８）  医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５４】
（３９）  医薬組成物が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３２）に記載の使用。
【００５５】
（４０）  医薬組成物が、経肺投与及び／又は点鼻投与するための医薬組成物である、（３５）乃至（３９）から選択されるいずれか一項に記載された使用。
【００５６】
（４１）  （１）乃至（２２）から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【００５７】
（４２）  疾病が、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及び／又はムスカリンＭ３受容体が介在する疾患である（４１）に記載の方法。
【００５８】
（４３）  疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患である（４１）に記載の方法。
【００５９】
（４４）  疾病が、呼吸器疾患及び／又は神経系疾患である（４１）に記載の方法。
【００６０】
（４５）  疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍である（４１）に記載の方法。
【００６１】
（４６）  疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び／又は前立腺肥大である（４１）に記載の方法。
【００６２】
（４７）  疾病が、気管支喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患である（４１）に記載の方法。
【００６３】
（４８）  一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩を経肺投与及び／又は点鼻投与することを特徴とする、請求項（４３）乃至（４７）から選択されるいずれか一項に記載された方法、
及び、
（４９）  温血動物がヒトである請求項（４１）乃至（４８）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
【００６４】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。Ｘにおいては、好適には、塩素原子又は臭素原子である。その他においては、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
【００６５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
【００６６】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル又は２−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
【００６７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基（Ｃ1−Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００６８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００６９】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。
【００７０】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）である。
【００７１】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
【００７２】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
【００７３】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。
【００７４】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３においては、より好適には、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基又は３−ブロモ−４−フルオロフェニル基であり、更により好適には、４−フルオロフェニル基であり、Ｒ４においては、より好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基又は３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００７５】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。
【００７６】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素２原子を取去ってできる２価の基（Ｃ１−Ｃ８アルキレン基）であり、より好適には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。
【００７７】
本発明において、「メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ１−Ｃ１０アルキレン基」は、前記「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基」のメチレン基の一つが酸素原子に置き換わった基である。例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、メチレンオキシトリメチレン、メチレンオキシテトラメチレン又はメチレンオキシペンタメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適には、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。
【００７８】
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基」は、「式Ｒ４ＮＨ２で表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
【００７９】
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基又はシクロプロピルアミノカルボニル基であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基である。
【００８０】
本発明において、「式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、カルボニルアミノ基、カルボニルメチルアミノ基又はカルボニルシクロプロピルアミノ基であり、より好適には、カルボニルメチルアミノ基である。
【００８１】
本発明において、「式−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、アミノカルボニルオキシ基である。
【００８２】
本発明において、「式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−で表わされる基」は、「式Ｈ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｈで表わされる化合物」から水素２原子を取去ってできる２価の基である。好適には、オキシカルボニルアミノ基である。
【００８３】
本発明において、「フェニレン基」は、ベンゼンから水素２原子を取去ってできる２価の基であり、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基である。好適には、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基であり、より好適には、１，４−フェニレン基である。
【００８４】
本発明において、「ヘテロアリレン基」は、前記「複素環基」の「複素環」（ただし、炭素原子を２個以上含む。）の異なる２個の炭素原子からそれぞれ水素１原子を取去ってできる２価の基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基又はベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基又はベンゾチアゾリレン基である。
【００８５】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニレン基」は、フェニレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニレン基である。好適には、フェニレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されているフェニレン基であり、より好適には、１，３−フェニレン基又は１，４−フェニレン基であり、更により好適には、１，４−フェニレン基である。
【００８６】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されていてもよいヘテロアリレン基」は、ヘテロアリレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１若しくは２個置換されているヘテロアリレン基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ベンゾチアゾリレン基又はハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されているチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、２，５−チエニレン基ある。
【００８７】
本発明において、「ｓが１を示す」場合は、Ｌ１は、フェニル基の２位、３位又は４位に結合するが、好適には、３位又は４位に結合する。
【００８８】
本発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（Ｉａ）である。
【００８９】
本発明において、好適なＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ１は、メチル基である。
【００９０】
本発明において、好適なＲ２は、４−フルオロフェニル基である。
【００９１】
本発明において、好適なＲ３は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００９２】
本発明において、好適なＬ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったＣ３−Ｃ８アルキレン基であり、より好適なＬ１は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。
【００９３】
本発明において、好適なＲ４は、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、より好適なＲ４は、メチル基である。
【００９４】
本発明において、好適なＬ２は、カルボニルアミノ基、カルボニル（メチル）アミノ基又はカルボニル（シクロプロピル）アミノ基であり、より好適なＬ２は、カルボニル（メチル）アミノ基である。
【００９５】
本発明において、好適なＥは、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される基で１個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合であり、より好適なＥは、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２，５−チエニレン基又は単結合である。
【００９６】
本発明において、好適なＲ５は、メチル基である。
本発明において、好適なＲ６は、メチル基である。
本発明において、好適なＲ７は、メチル基である。
本発明において、好適なＲ８は、メチル基である。
本発明において、好適なＡ１は、メチルアンモニウム基又は窒素原子である。
【００９７】
本発明において、好適なＡ２は、式ーＮＨーで表される基、式ーＮ（ＣＨ３）ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子である。
【００９８】
本発明において、好適なＡ３は、メチルアンモニウム基又は窒素原子である。
【００９９】
本発明において、好適なＸは、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基である。
【０１００】
本発明において、好適なｍは、２である。
本発明において、好適なｎは、０又は１である。
本発明において、好適なｐは、０又は１である。
本発明において、好適なｑは、２又は３である。
本発明において、好適なｒは、１である。
本発明において、好適なｓは、０である。
本発明において、好適なｔは、１又は２である。
【０１０１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【０１０２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【０１０３】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【０１０５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【０１０６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【０１０７】
サブスタンスＰの受容体は、ニューロキニンＮＫ１受容体である。
【発明の効果】
【０１０８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び／又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、以下に記載するＡ法乃至Ｅ法に従って製造することができる。
【０１１０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、一般式（ＶＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＶ）で表される化合物及びトリフルオロ酢酸から選択される複数の化合物を順番に結合、四級アミノ化、塩交換させて合成することができる。ただし、結合、四級アミノ化、塩交換させる順番は任意であり、どの順番に結合、四級アミノ化、塩交換させてもよい（ただし、塩交換の前には、四級アミノ化が必要である。）。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-IntersciencePublication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０１１１】
一般式（ＶＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＶ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式（ＶＩ）で表される化合物は、ＵＳ２００５／２０３１３１号公報に従って製造される。
【０１１２】
【化６】
2013124244.tif 000007
【０１１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、前述したものと同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。
【０１１４】
Ｙの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。
【０１１５】
下記Ａ法乃至Ｃ法で、一般式（ＶＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＶ）で表される化合物の結合部位の結合方法を示す。
【０１１６】
下記Ｄ法で、四級アミノ化の方法を示す。
【０１１７】
下記Ｅ法で、トリフルオロ酢酸塩とする方法を示す。
【０１１８】
下記Ａ法乃至Ｄ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１１９】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１２０】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
【０１２１】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、ＤＭＡＰである。
【０１２２】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１２３】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。）によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１２４】
Ａ法は、アミノ基で表される化合物のアミノ基とカルボキシル基で表される化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の工程がある。
【０１２５】
Ａ法により、例えば、一般式（ＶＩ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物のアミノ基と一般式（ＸＸ）で表される化合物のカルボキシル基、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアミノ基と化合物（ＸＸＩ）のカルボキシル基等を結合させる。
【０１２６】
（ｉ）本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、カルボキシル基で表される化合物を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と反応させることによって行なわれる。
【０１２７】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１２８】
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤；三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類；クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類；塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物；無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物；ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
【０１２９】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１３０】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１３１】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至１２時間である。
【０１３２】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、カルボキシル基で表される化合物とアミノ基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１３３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
【０１３４】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰであり、より好適には、ＥＤＣＩである。
【０１３５】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
【０１３６】
本工程において使用される添加剤は、好適には、ＤＭＡＰである。
【０１３７】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃で行われ、好適には、０℃乃至８０℃、より好適には２０℃乃至５０℃である。
【０１３８】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１３９】
（ｉｉｉ）本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基で表される化合物とアミノ基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１４０】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
【０１４１】
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はＥＤＣＩであり、より好適には、塩化ピバロイル又はＥＤＣＩである。
【０１４２】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
【０１４３】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃で行われ、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１４４】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【０１４５】
Ｂ法は、脱離基で表される化合物の脱離基を脱離させることで、アミノ基で表される化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる方法であり、（ｉ）又は（ｉｉ）の工程がある。
【０１４６】
Ｂ法により、例えば、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（Ｘ）で表される化合物のアミノ基、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式（ＸＸＩ）で表される化合物のアミノ基、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と化合物（ＶＩ）のアミノ基等を結合させる。
【０１４７】
（ｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と脱離基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１４８】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
【０１４９】
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１５０】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１５１】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１５２】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と脱離基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
【０１５３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。
【０１５４】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１５５】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１００℃である。
【０１５６】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【０１５７】
Ｃ法は、水酸基で表される化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基とアミノ基で表される化合物のアミノ基を結合させる工程であり、（ｉ）〜（ｉｉ）から成る。
【０１５８】
Ｃ法により、例えば、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式（ＩＸ）で表される化合物のアミノ基等を結合させる。
【０１５９】
（ｉ）本工程は、溶媒中、水酸基で表される化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
【０１６０】
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
【０１６１】
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）のようなクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）のようなオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、オキソン（ＴＭ）（Ｏｘｏｎｅ：２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、デス・マーチン試薬又はＴＥＭＰＯであり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
【０１６２】
本工程における反応温度は、通常、−８０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至３０℃である。
【０１６３】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６時間であり、好適には、３０分間乃至３時間である。
【０１６４】
（ｉｉ）本工程は、溶媒中、前記（ｉ）で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１６５】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
【０１６６】
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元；又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元である。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
【０１６７】
本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。
【０１６８】
本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃至１０気圧である。
【０１６９】
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至７０℃である。
【０１７０】
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１７１】
Ｄ法は、四級アミンハロゲン化塩を生成する方法である。
【０１７２】
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＶ）で表される化合物のいずれかを用いて、窒素原子を四級アミノ化させることにより行なわれる。
【０１７３】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。
【０１７４】
本工程において使用される一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＶ）で表される化合物は、好適には、ヨウ化メチル又は臭化メチルであり、より好適には、ヨウ化メチルである。
【０１７５】
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至６０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
【０１７６】
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至２４時間であり、好適には、30分乃至６時間である。
【０１７７】
Ｅ法は、四級アミントリフルオロ酢酸塩を精製する方法である。
【０１７８】
本工程は、四級アミンハロゲン化塩を、トリフルオロ酢酸又はその混合溶媒を用いて、逆相分取ＨＰＬＣで分離精製させることにより行なわれる。
【０１７９】
本工程において使用されるトリフルオロ酢酸又はその混合溶媒は、例えば、トリフルオロ酢酸水溶液又はそのアルコール類若しくはニトリル類との混合溶媒であり、好適には、０．０１％〜１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液及びメタノールの混合溶媒又は１％トリフルオロ酢酸水溶液及びアセトニトリルの混合溶媒である。
【０１８０】
一般式（ＶＩ）で表される化合物乃至一般式（ＸＸＶ）で表される化合物及びトリフルオロ酢酸を用いて、Ａ法乃至Ｅ法を使用し、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩を製造する組合せの例を、（ａ）乃至（ｃ）に示す。他の組み合わせも同様に示すことができる。
【０１８１】
（ａ）：（ＶＩ）−Ａ−（ＶＩＩＩ）−Ｃ−（ＸＩＩＩ）−Ａ−（ＸＶＩ）−Ａ−（ＸＸＩ）−Ｂ−（ＸＸＩＩ）−Ｄ−（ＸＸＩＩＩ）。
【０１８２】
上記は、一般式（ＶＩ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の結合部位はＣ法を使用して結合させ、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の結合部位と一般式（ＸＶＩ）で表される化合物の結合部位はＡ法を使用して結合させ、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物の結合部位と化合物（ＸＸＩ）の結合部位はＡ法を使用して結合させて、化合物（ＸＸＩ）の結合部位と一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物の結合部位はＢ法を使用して結合させ、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を用いてＤ法を使用して四級アミノ化させて、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩を製造することを意味する。以下の（ｂ）又は（ｃ）も同様のことを意味する。
【０１８３】
（ｂ）：（ＶＩ）−Ａ−（ＶＩＩ）−Ｂ−（Ｘ）−Ａ−（ＸＸＩ）−Ｂ−（ＸＸＩＩ）−Ｄ−（ＸＸＩＶ）。
【０１８４】
（ｃ）：（ＶＩ）−Ａ−（ＩＸ）−Ｃ−（ＸＶ）−Ａ−（ＸＸ）−Ａ−（ＸＸＩ）−Ｂ−（ＸＸＩＩ）−Ｄ−（ＸＸＶ）−Ｅ−トリフルオロ酢酸。
【０１８５】
上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０１８６】
上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルのようなＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロ��キシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０１８７】
上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０１８８】
上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０１８９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１９０】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
【０１９１】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。
【０１９２】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０１９３】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０１９４】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。
【０１９５】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
【０１９６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
【０１９７】
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【０１９８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０１９９】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．５μｇ／ｋｇ）、上限として、１００００μｇ／ｋｇ（好ましくは１０００μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２００】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０２０１】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、もしくは富士シリシア社製のＴＬＣ plates ＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、ＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ）、関東化学社製のシリカゲル６０Ｎ（４０〜５０μｍ）、富士シリシア社製のＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  ＤＭ１０２０（１００〜２００メッシュ）、ＤＭ２０３５ＳＧ（２００〜３５０メッシュ）もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルＦＬ１００Ｂを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−ｐｒｅｐ４）とディスポーザブルカラム（モリテックス社、山善社、和光純薬社）を適宜使用した。プレパラティブＴＬＣによる精製にはメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ厚、プレート２０×２０ｃｍを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
【０２０２】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。
【０２０３】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。
【０２０４】
［実施例１］
（２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−メチルピペリジニウム−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  二ブロミド
【０２０５】
【化７】
2013124244.tif 000008
【０２０６】
［実施例１ａ］  （５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン
（２Ｒ）−１−アミノ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール(参考文献：Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.9, No.6, 1999, 875-880)（１２８．９２ｇ、０．４１１ｍｏｌ）のベンゼン（１０００ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８．５０ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を加え、水分分離器を取り付けて４時間撹拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して（５Ｒ）−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジンの粗製物１３９．４３ｇを褐色油状として得た。
得られた粗製物（１３９．４３ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ，０．４９５ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０２ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１００ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標記目的化合物１３１．７６ｇ（収率６２％）を淡黄色油状物として得た。
【０２０７】
［実施例１ｂ］  ２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エタノール
実施例１ａで得た化合物（１３１．７６ｇ，０．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５０８ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→５０％）で精製して、標記目的化合物１０２．１１ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
【０２０８】
［実施例１ｃ］  ２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル  メタンスルホネート
実施例１ｂで得た化合物（１０２．１１ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍＬ，０．４５２ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．７６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→５０％）で精製して、標記目的化合物１０８．２１ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs), 3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m), 7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS (FAB) m/z: 530([M+H]+).
IR (ATR) νmax cm-1: 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681, 527。
【０２０９】
［実施例１ｄ］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（アリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート(Tetrahedron: Asymmetry, vol.10, No.9, 1999, 1787-1794)（５０．０ｇ，  １６４．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下で水素化ナトリウム（含量５５％、１０．７９ｇ、２４７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド（２８．５ｍＬ、３２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を滴下して加えた後、酢酸エチル（３００ｍＬ、８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン→２０％）で精製して、標記目的化合物５７．１５ｇを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 344 ([M+H]+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
【０２１０】
［実施例１ｅ］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例１ｄで得た化合物（５７．１５ｇ）をアセトン（４００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（２１．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔ−ブタノール溶液、８．３９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（２６ｇ、１００ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート  ６９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．８７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３００、１５０、１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 346 ([M+H]+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239,1010,756 cm-1.
【０２１１】
［実施例１ｆ］  ｛［（２Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｅで得た粗製物（５９．５２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とｔ−ブタノール（４００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メチル−２−ブテン（８７．３ｍＬ）を加えた。氷冷撹拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６４．２７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を順次添加し、水冷下で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（２０６ｍＬ）を滴下した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた後、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を氷冷し、４規定塩酸（１６０ｍＬ）を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物５９．５８ｇを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物５０．６４ｇを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 362 ([M+H]+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1．
【０２１２】
［実施例１ｇ］  エチル  ［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イルオキシ］アセテート
実施例１ｆで得た化合物（２８．２０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２８０ｍＬ）に氷冷撹拌下で塩化チオニル（１２．３ｍＬ、１５６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物３２．１ｇを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 290 ([M+H]+).
【０２１３】
［実施例１ｈ］  エチル  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセテート
実施例１ｇで得た粗製物（３２．１ｇ）と実施例１ｃで得た化合物（３７．６ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１６０ｍＬ）に室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム（７．１５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４時間撹拌還流した。反応液を室温まで放冷した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１―０／１）を用いて精製し、標記目的化合物４７．８ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 723 ([M+H]+).
【０２１４】
［実施例１ｉ］  ｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝酢酸
実施例１ｈで得た化合物（３４．１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、氷冷撹拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷冷撹拌下、１規定塩酸（７１ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、  得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物３２．６ｇ（収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m),
MS (FAB) m/z: 695 ([M+H]+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1。
【０２１５】
［実施例１ｊ］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロピル）メチルカーバメート
４−ヒドロキシ安息香酸（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート（５８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５５５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）を用いて精製、標記化合物（７５８ｍｇ、収率８１％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 323 (［M+H］+).
IR (ATR) νmax : 1605, 1482, 1435, 1395, 1365, 1274, 1230, 1160, 844, 751 cm-1.
【０２１６】
［実施例１ｋ］  エチル  ６−｛４−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノエート
実施例１ｊで得た化合物（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎージメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６−ブロモヘキサン酸エチル（５１９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）を用いて精製、標記化合物（３２９ｍｇ、収率９１％）を無色油状物質として得た。
MS (FAB): m/z 465 ([M+H]+).
IR (ATR) νmax : 1731, 1691, 1607, 1394, 1366, 1246, 1161, 1032, 841, 752 cm-1.
【０２１７】
［実施例１ｌ］  １−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル２−イルカーバメート
実施例１ｋで得た化合物（３２９ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液（１．４２ｍＬ）を加え、溶剤を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して粗製の６−｛４−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサン酸（１７６ｍｇ、収率５８％）を得た。
得られた粗製物（１７６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（５６μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．５０μＬ、０．０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて３０分撹拌した。続いて氷冷下、１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（１５６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．５日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（２３５ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
【０２１８】
［実施例１ｍ］  １−（２−｛メチル［６−（４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝フェノキシ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル２−イルカーバメート
実施例１ｌで得た化合物（２３５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍＬ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（４．００ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：０−１０：１）を用いて精製し、標記化合物（１９５ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０２１９】
［実施例１ｎ］  １−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル２−イルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（１７０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（４１μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（３０．０μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて１５分撹拌した。続いて氷冷下、実施例１ｍで得た化合物（１９５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１）を用いて精製した後、逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  ０．１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５０：５０−０：１００）で精製し、標記化合物（２０７ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 ([M+H]+).
IR (KBr) νmax: 2933, 1731, 1643, 1513, 1359, 1281, 1175, 1138, 841, 754 cm-1.
【０２２０】
［実施例１ｏ］  （２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−メチルピペリジニウム−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  二ブロミド
実施例１ｎで得た化合物（７１ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２．０Ｍ  臭化メチル／テトラヒドロフラン溶液（５２６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させてろ取し、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで洗浄した。標記化合物（６８ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1456([M-Br]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 3421, 2940, 1728, 1644, 1512, 1483, 1360, 1282, 1244, 1138, 1044, 847, 753, 682。
【０２２１】
［実施例２］
（２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−メチルピペリジニウム−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  二ブロミド
【０２２２】
【化８】
2013124244.tif 000009
【０２２３】
［実施例２ａ］  ２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］アセタミド
実施例１ｉで得た化合物（８００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．１５６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した。反応液をＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（５８８ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１９ｍＬ）に氷冷下滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１−１０：１）を用いて精製し、標記目的化合物（５６６ｍｇ，収率６３％）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR (ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757 cm-1.
【０２２４】
［実施例２ｂ］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）アミノ］ベンゾエート
６−ブロモヘキサン酸エチル（５．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）と４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．１３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で４日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）で精製し、標記化合物（５．６１ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 1.26 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.59-1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz). 
MS (FAB) m/z: 335 (M+).
IR (KBr) νmax cm-1: 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842, 772.
【０２２５】
［実施例２ｃ］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾエート
実施例２ｂで得た化合物（３．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５．６ｍＬ）を加えて、５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えた後、反応液を減圧濃縮し、氷冷下で１規定塩酸水溶液（１６ｍＬ）を加えた。生じた沈殿をろ取し、水、ｎ−ヘキサン、およびジイソプピルエーテルで洗浄し、６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサン酸（３．０１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
得られた化合物（３．０１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）及び１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（３．１４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８９ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（５．６３ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 ((M+H)+).
IR (KBr) νmax cm-1: 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749, 702。
【０２２６】
［実施例２ｄ］  １−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
実施例２ｃで得た化合物（３５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．３６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、メタノール（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間、５０℃で４時間、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸の二塩酸塩を得た。
得られた粗製物と実施例２ａで得た化合物（３８５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２０８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ）を加え３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−０：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、および逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  ０．１％ギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝１０：９０−０：１００）で精製し、標記化合物（５９ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 ([M+H])+.
IR (KBr) νmax cm-1: 2931, 1729, 1645, 1609, 1359, 1281, 1139, 837, 758, 705 cm-1.
【０２２７】
［実施例２ｅ］  （２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−メチルピペリジニウム−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  二ブロミド
実施例２ｄで得た化合物（１８１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２．０Ｍ  臭化メチル／テトラヒドロフラン溶液（１６８μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１１時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させてろ取し、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで洗浄した。標記化合物（１５９ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1455([M-H]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 3421, 2938, 1726, 1645, 1610, 1483, 1360, 1282, 1179, 1138, 906, 847, 754, 705, 682.
【０２２８】
［実施例３］
（２Ｓ）−２−｛２−［｛３−［｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）  （polar isomer）
【０２２９】
【化９】
2013124244.tif 000010
【０２３０】
［実施例３ａ］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝メチルカーバメート
実施例１ｉで得た化合物（４．１７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に、氷冷撹拌下で塩化ピバロイル（７７４μＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５分間撹拌した。再び氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート（１．３４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０−６：４）を用いて精製を行い、標記化合物（４．８１ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 877([M+H]+).
【０２３１】
［実施例３ｂ］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２−｛２−［｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  ヨージド
実施例３ａで得た化合物（３００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．５ｍＬ）にヨードメタン（２１３μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４．５時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の標記化合物（３８０ｍｇ、定量的）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 893([M-I]+)。
【０２３２】
［実施例３ｃ］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  ヨージド  塩酸塩  及び
（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  クロリド  塩酸塩
の混合物  （mixture of polar and less polar isomers）
実施例３ｂで得た粗製物（３５０ｍｇ）のジオキサン溶液（１．７ｍＬ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．７１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて再び溶剤を減圧留去した（２回）。得られた残渣を減圧乾固して、粗製の標記化合物（３４３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳおよびＨＰＬＣ分析より、対イオンとしてはヨウ素イオンと塩素イオンが混在していると推定した。
MS (FAB) m/z: 793 ([カチオン部位]+).
MS (FAB) m/z: 863([カチオン部位+2Cl]-)、955([カチオン部位+Cl+I]-).
実施例２ｃで得た化合物（３００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２．３３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去した（２回）。残渣を減圧乾固し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸の二塩酸塩を得た。
得られた粗製物（２２０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）および実施例３ｃで得た化合物（３００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２１１μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１―３：１）を用いて精製し、粗製物（３９３ｍｇ、ｐｏｌａｒおよびｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ異性体の混合物）を得た。
得られた粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  ０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液：メタノール＝４５：５５―４０：６０）で分離精製し、標記化合物のpolar異性体（９６ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
polar異性体;
MS (FAB) m/z: 1361([カチオン部位]+).
MS (FAB) m/z: 113 (CF3CO2-).
IR (KBr) νmaxcm-1: 2940, 1689, 1650, 1483, 1360, 1282, 1179, 1135, 832, 753 cm-1.
HPLC: 保持時間(polar異性体) 6.43 分(分析条件:ウォータース゛社製XTerra MS C18カラム, 4.6φ×100mm, 5μm,220nm, 1.0 ml/min, 40℃, 0.01% トリフルオロ酢酸水溶液:メタノール=40:60(isocratic)).
【０２３３】
［実施例４］
（２Ｓ）−２−｛２−［｛３−［｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）  (less polar isomer)
【０２３４】
【化１０】
2013124244.tif 000011
【０２３５】
［実施例４ａ］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：１）
実施例３ａで得た化合物（３５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３ｂに記載した方法に従い、粗製の標記化合物を淡黄色固体として得た。
得られた粗製物をジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（１．９９ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて再び溶剤を減圧留去した（２回）。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  ０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液：メタノール＝６０：４０―４０：６０）で異性体を分離精製し、標記化合物（ｐｏｌａｒ異性体：１９０ｍｇ、収率４７％；  ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ異性体：１４６ｍｇ、収率３６％）をそれぞれ淡黄色固体として得た。
polar異性体;
MS (FAB) m/z: 793 (カチオン部位).
MS (FAB) m/z: 113 (CF3CO2-).
IR (KBr) νmaxcm-1: 2941, 1650, 1437, 1360, 1282, 1137, 907, 848, 761, 682 
HPLC: 保持時間8.79min(分析条件:ウォータース゛社製 XTerra MS C18カラム, 4.6φ×100mm, 5μm,220nm, 1.0ml/min, 40℃、メタノール:0.01% トリフルオロ酢酸水溶液 = 30:70-100:0 (20min)).
less polar異性体;
MS (FAB) m/z: 793 (カチオン部位).
MS (FAB) m/z: 113 (CF3CO2-).
IR (KBr) νmaxcm-1: 2942, 1650, 1435, 1360, 1282, 1176, 1136, 907, 848, 760.
HPLC: 保持時間11.32min(分析条件:ウォータース゛社製 XTerra MS C18カラム, 4.6φ×100mm, 5μm,220nm, 1.0ml/min, 40℃、メタノール:0.01% トリフルオロ酢酸水溶液 = 30:70-100:0 (20min)).
【０２３６】
［実施例４ｂ］  （２Ｓ）−２−｛２−［｛３−［｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
実施例２ｃで得た化合物（２８１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２．１９ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去した（２回）。残渣を減圧乾固し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）安息香酸の二塩酸塩を得た。
得られた粗製物（１１３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および実施例４ａで得たｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ異性体（１１６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１―６：１）および逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  ０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液：メタノール＝４５：５５―４０：６０）で分離精製し、標記化合物（９０ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。得られた化合物は実施例３ｄで生成したless polar異性体と一致することをHPLC分析により確認した。
less polar異性体；
MS (FAB) m/z: 1361 (カチオン部位).
MS (FAB) m/z: 113 (CF3CO2-).
IR (KBr) νmax cm-1: 2940, 1689, 1649, 1483, 1360, 1282, 1179, 1135, 847, 754.
HPLC: 保持時間(less polar異性体) 10.21 分(分析条件:ウォータース゛社製XTerra MS C18カラム, 4.6φ×100mm, 5μm,220nm, 1.0 ml/min, 40℃, 0.01% トリフルオロ酢酸水溶液：メタノール=40:60(isocratic)).
【０２３７】
［実施例５］
４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
【０２３８】
【化１１】
2013124244.tif 000012
【０２３９】
［実施例５ａ］  ４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム  ヨージド
実施例２ｃで得た化合物（６３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）ージクロロメタン（２ｍＬ）混合溶液にヨウ化メチル（１０１μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトニトリル＝１０：０−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（８１３ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 657 ([M-I]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 2933, 1725, 1694, 1639, 1605, 1525, 1293, 1159, 1115, 1044, 841, 773, 751, 703.
【０２４０】
［実施例５ｂ］  ４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−（２−｛［６−（｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
実施例５ａで得た化合物（１４８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９４ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン溶液（０．９４ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去した（２回）。残渣を減圧乾固し、粗製の４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［｛６−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］ヘキサノイル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム塩を得た。
得られた粗製物および実施例２ａで得た化合物（１２２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０９μＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１―３：１）および逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  ０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液：メタノール＝４５：５５―４０：６０）で精製し、標記化合物（１４２ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (カチオン部位).
MS (FAB) m/z: 113 (CF3CO2-).
IR (KBr) νmaxcm-1: 2938, 1689, 1650, 1482, 1360, 1282, 1177, 1137, 837, 754。
【０２４１】
［実施例６］
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
【０２４２】
【化１２】
2013124244.tif 000013
【０２４３】
［実施例６ａ］  １−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート
１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル  ビフェニル−２−イルカーバメート（６５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモヘキサノイルクロリド（０．３３０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン（３回）を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−０：１００）を用いて精製し、標記化合物（９７５ｍｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.
IR (ATR) νmax cm-1: 1723, 1648, 1516, 1276, 1222, 1148, 1058, 1042, 748, 706.
【０２４４】
［実施例６ｂ］  ６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
実施例６ａで得た化合物（１９３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）とメチル  ４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（１５８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：７：３）に通じて、粗製の６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム塩（２５１ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた粗製物（２５１ｍｇ）をメタノール（３．６ｍＬ）と水（３．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５４６ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１規定塩酸（０．７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、実施例２ａで得た化合物（１７０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した後、反応溶液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：７：３）を用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  アセトニトリル：１％トリフルオロ酢酸水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（５５ｍｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1341([カチオン部位]+).
MS (FAB) m/z: 113(CF3CO2-),1327([カチオン部位+2(CF3CO2-)]-).
IR (KBr) νmax cm-1: 2944, 1650, 1482, 1438, 1360, 1282, 1200, 1185, 1139, 706。
【０２４５】
［実施例７］
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
【０２４６】
【化１３】
2013124244.tif 000014
【０２４７】
［実施例７ａ］  メチル  ４−［｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝（メチル）アミノ］ブタノエート
４−（メチルアミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。酢酸エチル（１２ｍＬ）を加えた後、沈殿を濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣と、実施例６ａで得た化合物（１７１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（８５ｍｇ、収率４５％）を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 580 ([M+H]+).
IR (ATR) νmax cm-1: 2944, 1730, 1639, 1519, 1448, 1437, 1203, 1043, 747, 702.
【０２４８】
［実施例７ｂ］  ６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  ブロミド
実施例７ａで得た化合物（３０４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）とメチル  ４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（１０１ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．３ｍＬ）に溶解し、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：９：１）を用いて精製し、標記化合物（１３４ｍｇ、収率８５％）を得た。
MS (FAB) m/z: 595 ([M-Br]+).
IR (liquid film) νmax cm-1: 2952, 1730, 1629, 1521, 1221, 1209, 1061, 1045, 751, 704.
【０２４９】
［実施例７ｃ］  ２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセタミド
実施例１ｉで得た化合物（３．４３ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸イソブチル（１．００ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。再び氷冷下し、３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（１．３１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２−０：１０）を用いて精製し、標記化合物（２．９６ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 ([M+H]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 2930, 1647, 1436, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682.
【０２５０】
［実施例７ｄ］  Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセタミド
実施例７ｃで得た化合物（２．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５８６ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．２５９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下、１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、粗製の３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル  メタンスルホネート（２．３１ｇ）を白色固体として得た。
得られた粗製物（１．９４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル（×２）で抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、得られた濾液を減圧下にて溶媒を留去して、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０−９０：１０）を用いて精製し、標記化合物（１８２ｍｇ、収率１１％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1105 ([M+H]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 1651, 1511, 1436, 1359, 1281, 1181, 1138, 907, 848, 758, 682.
【０２５１】
［実施例７ｅ］  ６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
実施例７ｂで得た化合物（１３４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３００ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１規定塩酸水溶液を加えた後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例７ｄで得た化合物（１１１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。さらに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：０−０：１０：０−０：７：３）を用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  アセトニトリル：１％トリフルオロ酢酸水溶液、１０：９０−１００：０）にて精製し、標記化合物（１３１ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1327([カチオン部位]+)
MS (FAB) m/z: 113(CF3CO2-).
IR (KBr) νmax cm-1: 2944, 1671, 1513, 1438, 1361, 1282, 1202, 1182, 1138, 706．
【０２５２】
［実施例８］
４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
【０２５３】
【化１４】
2013124244.tif 000015
【０２５４】
［実施例８ａ］  ４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−メチル−１−（２−｛メチル［６−（４−｛［（２−メチル−２−プロパノイル）オキシ］カルボニル｝フェノキシ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）ピペリジニウム  ヨージド
２−メチル−２−プロパノイル  ４−（｛６−［（２−｛４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−ピペリジニル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（１９３μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、５：１）を用いて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 658 ([M-I]+)
IR (KBr) νmax cm-1: 2938, 1708, 1641, 1605, 1511, 1294, 1254, 1158, 1044, 772.
【０２５５】
［実施例８ｂ］  ４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−｛２−［（６−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝ヘキサノイル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチルピペリジニウム  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
実施例８ａで得た化合物（２１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温撹拌下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、粗製の４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−（２−｛［６−（４−カルボキシフェノキシ）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エチル）−１−メチルピペリジニウム塩（１９２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
得られた粗製物と実施例１ｉで得た化合物（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２２μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、５：１）を用いて精製後、逆相分取ＨＰＬＣ逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  メタノール：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、５０：５０−４０：６０）で精製し、標記目的化合物（１８５ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1362 ([カチオン部分]+)
IR (KBr) νmax cm-1:  2936, 1731, 1644, 1511, 1359, 1281, 1245, 1175, 1138, 753。
【０２５６】
［実施例９］
（２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−ピペリジニル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
【０２５７】
【化１５】
2013124244.tif 000016
【０２５８】
［実施例９ａ］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾエート
実施例６ａで得た化合物（０．７５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に４−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で６日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、標記化合物（０．８１ｇ、収率８９％）を得た。
MS (APCI) m/z: 644 ([M+H]+)
IR (ATR) νmax cm-1: 2937, 1704, 1605, 1511, 1291, 1250, 1204, 1156, 1043, 747.
【０２５９】
［実施例９ｂ］  （２Ｓ）−２−｛２−［（３−｛［４−（｛６−［（２−｛４−［（２−ビフェニルイルカルバモイル）オキシ］−１−ピペリジニル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−１’−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］  トリフルオロアセテート  −  トリフルオロ酢酸  （１：２）
実施例９ａで得た化合物（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の４−（｛６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝オキシ）安息香酸のトリフルオロ酢酸塩を黄色油状物として得た。
得られた粗製物（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と実施例３ｃで得た化合物（１８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、５：１）および逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  メタノール：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、５０：５０−４０：６０）を用いて精製し、標記目的化合物（９６ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 ([カチオン部分]+)
IR (KBr) νmax cm-1: 3424, 2941, 1645, 1449, 1360, 1282, 1245, 1174, 1138, 761。
【０２６０】
［実施例１０］
６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  クロリド  二塩酸塩
【０２６１】
【化１６】
2013124244.tif 000017
【０２６２】
［実施例１０ａ］  ６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  ブロミド
実施例６ａで得た化合物（３１１ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）及び４−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸メチル（２２６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、７０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０−９：１）を用いて精製し、標記化合物（３５１ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 ([M-Br]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 3422, 2950, 1724, 1636, 1520, 1282, 1109, 1045, 747, 705.
【０２６３】
［実施例１０ｂ］  ６−［（２−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルバモイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［｛３−［（｛［（２Ｓ）−１’−｛２−［（５Ｒ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル］オキシ｝アセチル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）カルバモイル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソヘキサン−１−アミニウム  クロリド  二塩酸塩
実施例１０ａで得た化合物（１７１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．３ｍＬ）と水（２．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３５５ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。１規定塩酸水溶液（０．４７４ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを加えて減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣と実施例２ａで得た化合物（１２３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１−９：１−２：１）を用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。これを、逆相分取ＨＰＬＣ（ウォーターズ社製 XTerra Prep MS C18 OBD カラム, 30 × 100 mm, 5 μm;  アセトニトリル：１ｖ／ｖ％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０―１００：０）で精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。これを酢酸エチルに溶解させ、１規定塩酸／酢酸エチル溶液を加えて生じた沈殿を濾取して標記化合物を（７２ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1389 ([M-Cl-2(HCl)]+).
IR (KBr) νmax cm-1: 3422, 2958, 2933, 1736, 1641, 1282, 1225, 1177, 1138, 752.
元素分析（C77H92F7N8O8・Cl・2HCl・3H2Oとして)
分析値（％）：  C：59.76, H: 6.40, N: 7.13, F: 8.61, Cl: 6.98.
理論値（％）：  C：59.55, H: 6.49, N: 7.22, F: 8.56, Cl: 6.85.
【０２６４】
（試験例１）
［モルモットサブスタンスP受容体への結合試験］
肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。
被験物質のサブスタンスP受容体への結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびサブスタンスP受容体に対する[3H]substance Pの親和性（Kd）より、被験物質のサブスタンスP受容体への親和性（Ki）として算出した。
結果を表１に示す。
【０２６５】
（表１）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      ５．１
２    １７．５
３      ６．２
５      ６．２
６      ０．５４
７      ０．２７
８    １２．１
９      ６．８
１０      ０．２２
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたサブスタンスP受容体への結合作用を有する。
【０２６６】
（試験例２）
［モルモットNK2受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、[3H]SR 48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。
【０２６７】
（試験例３）
［モルモットM3受容体結合試験］
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。
【０２６８】
（試験例４）
［ヒトNK1受容体結合試験］
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、[3H]substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。
【０２６９】
（試験例５）
［ヒトNK2受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.04% bovine serum albumin (BSA)を含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[3H]SR 48968（GEヘルスケア・ジャパン（株））を50 mMトリス−塩酸（pH7.4）、6 mM塩化マンガン４水和物、800 μg/mL  BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした（[3H]SR 48968は、最終濃度1 nM）。反応後、自動濾過装置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR）にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびNK2受容体に対する[3H]SR 48968の親和性（Kd）より、被験物質のNK2受容体への親和性（Ki）として算出した。
結果を表２に示す。
【０２７０】
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      ４．０
２      ４．０
３    １０．４
５      ０．６０
６      ０．４８
７      ０．２３
８      ０．３２
９      ６．３
１０      ０．２８
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンＮＫ２受容体結合作用を有する。
【０２７１】
（試験例６）
［ヒトM3 受容体結合試験］
（a）粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液（0.5 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4）で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
（b）受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride（GEヘルスケア・ジャパン（株））を0.5 mM EDTAを含む 50 mMトリス−塩酸（pH7.4）で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置（Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.）上に膜成分を回収した（[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM）。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR）にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量（IC50）およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性（Kd）より、被験物質のM3受容体への親和性（Ki）として算出した。
結果を表３に示す。
【０２７２】
（表３）
−−−−−−−−−−−−−−
実施例    Ｋｉ（ｎＭ）
−−−−−−−−−−−−−−
１      １．５
２      ２．５
３      １．５
４      ０．７３
５      １．９
６      ０．２５
７      ０．２３
８      ０．７５
９      １．１
１０      ０．３３
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンＭ３受容体結合作用を有する。
【０２７３】
表１乃至表３の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０２７４】
製剤例
製剤例１  散剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
【０２７５】
製剤例２  顆粒剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【０２７６】
製剤例３  錠剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース  ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０２７７】
製剤例４  吸入用液剤１
実施例１の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
【０２７８】
製剤例５  吸入用液剤２
実施例２の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
【０２７９】
製剤例６  吸入用散剤
実施例２の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
【０２８０】
製剤例７  エアゾール剤
実施例２の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０２８１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩は、ニューロキニンＮＫ１、ニューロキニンＮＫ２及びムスカリンＭ３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。