(57)【要約】【課題】薬物の放出部位および放出速度を高度に制御することによって、必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させることができる薬物含有複合粒子を提供することを目的とする。【解決手段】薬物粒子と、第１の生体親和性高分子粒子と、が凝集してなるコア部と、前記コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなるシェル部と、を含む、薬物含有複合粒子。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物粒子と、第１の生体親和性高分子粒子と、が凝集してなるコア部と、
前記コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなるシェル部と、
を含む、薬物含有複合粒子。
【請求項２】
前記第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されることで前記シェル部が被覆層を形成してなる、請求項１に記載の薬物含有複合粒子。
【請求項３】
体積平均粒径が３〜１０μｍ、変動係数が１０〜２５％である、請求項１または２に記載の薬物含有複合粒子。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子が、腸溶性コーティング基材を含む腸溶性コーティング層で被覆されてなる、腸溶性薬物含有複合粒子。
【請求項５】
前記第１の生体親和性高分子粒子および／または前記第２の生体親和性高分子粒子が、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子。
【請求項６】
薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を含む第１の水系分散液中で、前記薬物粒子および前記第１の生体親和性高分子粒子を塩析させてコア部を得る工程（１）と、
前記コア部および第２の生体親和性高分子粒子を含む第２の水系分散液中で、前記コア部および前記第２の生体親和性高分子粒子を塩析させて、コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなる第１のシェル部を形成する工程（２）と、
を含む、薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項７】
前記第２の生体親和性高分子粒子を互いに融着させて、被覆層を形成する工程（３）をさらに含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記第１の生体親和性高分子粒子および／または第２の生体親和性高分子粒子が、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項の方法により得られた薬物含有複合粒子および腸溶性コーティング基材粒子を含む第３の水系分散液中で、前記薬物含有複合粒子および前記腸溶性コーティング基材粒子を塩析させて、前記薬物含有複合粒子の第１のシェル部の表面に腸溶性コーティング基材粒子が付着してなる第２のシェル部を形成する工程（４）と、
前記腸溶性コーティング基材粒子を互いに融着させて、腸溶性コーティング層を形成する工程（５）と、
を含む、腸溶性薬物含有複合粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有複合粒子および腸溶性薬物含有複合粒子、並びにこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達システム（ＤＤＳ）とは、薬物の投与方法および形態を工夫し、薬物の体内動態を精密に制御することによって、必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させるための技術および方法である。ＤＤＳによって、医薬品を有効かつ安全に使用することができる。
【０００３】
ＤＤＳは大きく放出制御（Controlled Release）、吸収改善、およびターゲティングに分類される。なかでも、放出制御型製剤は、薬物の血中濃度を長期間にわたって治療域に維持することができる。その結果、薬剤の服用回数を低減でき、患者のコンプライアンスの改善に寄与する。また、投与初期に生じる薬物血中濃度の急激な上昇を抑制することにより副作用を低減することができる。さらに、目的の部位で薬物を放出することにより効率的に薬物を吸収することができる。
【０００４】
このような放出制御型製剤としてはさまざまな種類のものが知られており、例えば、特許文献１には、活性成分を含む内核固形物を、生体適合性ナノ粒子と、該生体適合性ナノ粒子と複合された腸溶性高分子と、を含む被覆層で被覆した固形製剤が開示されている。この際、内核固形物に含まれる活性成分の少なくとも一部が生体適合性ナノ粒子に被覆されうることも開示されている。特許文献１の固形製剤によれば、活性成分の胃内での放出が抑制され、活性成分が腸内で放出されることによって薬物を効率的に吸収することができ、また、活性成分を徐放化することによって薬物の血中濃度を長期間にわたって治療域に維持することができる。したがって、特許文献１の固形製剤は、薬物の放出部位および放出速度を制御した放出制御型製剤であるということができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−２５６２３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１の固形製剤によれば、活性成分の放出部位を小腸とすることができ、また、活性成分の徐放化ができるものの、ＤＤＳに求められる「必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させる」ことが十分ではないことが判明した。具体的には、特許文献１の固形製剤は、活性成分を含む内核固形物の被覆層が複合化粒子との圧縮成形により形成されていることから、それぞれの固形製剤の大きさが均一ではなく、活性成分の放出速度にバラツキが生じ、結果として固形製剤によっては放出部位以外で活性成分が放出されうるのである。
【０００７】
そこで、本発明は、薬物の放出部位および放出速度を高度に制御することによって、必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させることができる放出制御型製剤（薬物含有複合粒子）を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は鋭意研究を行った結果、薬物含有複合粒子を所定の構造とすることによって、薬物の放出部位および放出速度を高度に制御できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の上記課題は以下の手段により達成される。
【００１０】
１．薬物粒子と、第１の生体親和性高分子粒子と、が凝集してなるコア部と、前記コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなるシェル部と、を含む、薬物含有複合粒子；
２．前記第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されることで前記シェル部が被覆層を形成してなる、１．に記載の薬物含有複合粒子；
３．体積平均粒径が３〜１０μｍ、変動係数が１０〜２５％である、１．または２．に記載の薬物含有複合粒子；
４．１．〜３．のいずれか１つに記載の薬物含有複合粒子が、腸溶性コーティング基材を含む腸溶性コーティング層で被覆されてなる、腸溶性薬物含有複合粒子；
５．前記第１の生体親和性高分子粒子および／または前記第２の生体親和性高分子粒子が、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１種を含む、１．〜４．のいずれか１つに記載の薬物含有複合粒子；
６．薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を含む第１の水系分散液中で、前記薬物粒子および前記第１の生体親和性高分子粒子を塩析させてコア部を得る工程（１）と、前記コア部および第２の生体親和性高分子粒子を含む第２の水系分散液中で、前記コア部および前記第２の生体親和性高分子粒子を塩析させて、コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなる第１のシェル部を形成する工程（２）と、を含む、薬物含有複合粒子の製造方法；
７．前記第２の生体親和性高分子粒子を互いに融着させて、被覆層を形成する工程（３）をさらに含む、６．に記載の製造方法；
８．前記第１の生体親和性高分子粒子および／または前記第２の生体親和性高分子粒子が、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１種を含む、６．または７．に記載の製造方法；
９．６．〜８．のいずれか１つの方法により得られた薬物含有複合粒子および腸溶性コーティング基材粒子を含む第３の水系分散液中で、前記薬物含有複合粒子および前記腸溶性コーティング基材粒子を塩析させて、前記薬物含有複合粒子の第１のシェル部の表面に腸溶性コーティング基材粒子が付着してなる第２のシェル部を形成する工程（４）と、前記腸溶性コーティング基材粒子を互いに融着させて、腸溶性コーティング層を形成する工程（５）と、を含む、腸溶性薬物含有複合粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、薬物の放出部位および放出速度を高度に制御することによって、必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させることができる薬物含有複合粒子を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の一実施形態に係る薬物含有複合粒子の概略図である。
【図２】本発明の別の実施形態に係る薬物含有複合粒子の概略図である。
【図３】本発明の別の実施形態に係る薬物含有複合粒子の概略図である。
【図４】本発明の一実施形態に係る腸溶性薬物含有複合粒子の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、図面を参照しながら本実施形態を説明するが、本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載に基づいて定められるべきであり、以下の形態のみに制限されない。なお、図面の寸法比率は説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
【００１４】
＜第１の実施形態：薬物含有複合粒子＞
本発明の第１の実施形態によれば、薬物含有複合粒子が提供される。
【００１５】
図１は、本発明の一実施形態に係る薬物含有複合粒子の概略図である。図１によると、本形態の薬物含有複合粒子１は、薬物粒子２と、第１の生体親和性高分子粒子３と、が凝集してなるコア部４と、前記コア部４の表面に第２の生体親和性高分子粒子５が付着してなるシェル部６と、を含む。
【００１６】
以下、図１に示す形態の薬物含有複合粒子１の各構成要素について詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が下記の具体的な形態のみに制限されることはない。
【００１７】
［コア部］
コア部は、薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子が凝集した構造を有する。
【００１８】
コア部は全体として球状またはそれに近似した形状でありうる。コア部の体積平均粒径としては、特に制限されないが、１〜２０μｍであることが好ましく、３〜１０μｍであることがより好ましい。コア部の体積平均粒径が１μｍ以上であると、コア部に薬物を一定以上の量で含有することができることから好ましい。一方、コア部の体積平均粒径が２０μｍ以下であると、粒子の粒度分布先鋭性を確保しやすいことから好ましい。なお、本明細書において、「体積平均粒径」とは、特に断りがない限り、体積基準のメジアン径、すなわち累積分布曲線における５０％累積値（中央値）を意味し、前記メジアン径は、電気泳動光散乱光度計ＥＬＳ−８００（大塚電子株式会社製）を用いて測定した値を採用するものとする。
【００１９】
別の実施形態において、前記コア部は、第１の生体親和性高分子粒子が互いに融着することで、薬物粒子と複合化した構造を有していてもよい。当該構造を有するコア部を含む薬物含有複合粒子は、例えば、図２で示される。すなわち、図２によると、薬物含有複合粒子１１は、第１の生体親和性高分子粒子が互いに融着されてなる高分子１３中に薬物粒子２を含むコア部４と、前記コア部４の表面に第２の生体親和性高分子粒子５が付着してなるシェル部６と、を含む。
【００２０】
（薬物粒子）
薬物粒子はコア部の構成要素であり、当該薬物粒子が放出または溶出されることにより生体に対して活性を示す。
【００２１】
薬物粒子としては、特に制限されず、公知のものが用いられうる。例えば、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、中性神経系作用薬、抗アレルギー薬、心臓血管系作用薬、泌尿器系作用薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、生殖器作用薬、血液・造血器官作用薬、眼作用薬、皮膚作用薬、ホルモン類、代謝疾患作用薬、ビタミン、病原生物作用薬、抗悪性腫瘍薬、免疫調整薬、および診断薬のうち、固体のものが挙げられる。これらのうち、水に安定な薬物粒子を用いることが好ましく、放出部位、放出速度、放出開始時間等の放出制御が求められる薬物粒子を用いることがより好ましい。
【００２２】
前記薬物粒子は、後述する生分解性高分子で被覆されたものであってもよい。薬物粒子が生分解性高分子で被覆されることにより、当該被覆された薬物粒子は徐放性を示しうる。
【００２３】
薬物粒子の体積平均粒径としては、特に制限されないが、１０〜９００ｎｍであることが好ましく、５０〜７００ｎｍであることがより好ましい。薬物粒子の体積平均粒径が１０ｎｍ以上であると、薬物含有複合粒子を製造する際に薬物粒子の取扱いが容易となることから好ましい。一方、薬物粒子の体積平均粒径が９００ｎｍ以下であると、生体成分等と接触した際に高い反応性、溶解性、および表面付着性等を示すことから好ましい。
【００２４】
（第１の生体親和性高分子粒子）
第１の生体親和性高分子粒子はコア部の構成要素である。なお、本明細書において「生体親和性高分子」とは、生体に対して毒性を示さない高分子を意味する。
【００２５】
第１の生体親和性高分子粒子としては、特に制限されず、公知のものが用いられうる。具体的には、結晶セルロース、カルメロース（カルボキシメチルセルロース；ＣＭＣ）、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の医薬品添加剤用高分子；ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、コラーゲン、キチン、ポリグラクチン、ポリグリコネート、ポリグレカプロン等の生分解性高分子が挙げられる。これらのうち、生分解性高分子を用いることが好ましく、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１種を含むことがより好ましい。
【００２６】
第１の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径は、１０〜９００ｎｍであることが好ましく、５０〜７００ｎｍであることがより好ましい。第１の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径が１０ｎｍ以上であると、薬物含有複合粒子を製造する際に取扱いが容易となることから好ましい。一方、第１の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径が９００ｎｍ以下であると、塩析工程における粒度分布制御性が容易になることから好ましい。
【００２７】
第１の生体親和性高分子粒子のガラス転移点は、１０〜１００℃であることが好ましく、１５〜６０℃であることがより好ましい。第１の生体親和性高分子粒子のガラス転移点が１０℃以上であると、生体に適用した際に生体内で溶融が起こりにくくなることから好ましい。一方、第１の生体親和性高分子粒子のガラス転移点が１００℃以下であると、薬物含有複合粒子のコア部形成時に薬物粒子と第１の生体親和性高分子粒子の凝集・融着が進行しやすいことから好ましい。
【００２８】
別の実施形態において、前記第１の生体親和性高分子粒子は、互いに融着された高分子として存在しうる。この場合、薬物粒子を含む前記高分子は、全体として球状またはそれに近似した形状でありうる。また、その体積平均粒径は、上記コア部の体積平均粒径と同様でありうる。
【００２９】
［シェル部］
シェル部は、コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着した構造を有する。図１のシェル部は、第２の生体親和性高分子粒子が単層で付着された形態となっているが、第２の生体親和性高分子粒子が多層となっていてもよい。
【００３０】
別の実施形態において、前記シェル部は、第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されることで被覆層の形態をとっていてもよい。シェル部が当該形態を有する薬物含有複合粒子は、例えば、図３で示される。すなわち、図３によると、薬物含有複合粒子２１は、薬物粒子２と、第１の生体親和性高分子粒子３と、が凝集してなるコア部４と、前記コア部４の表面に第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されて形成された被覆層２５と、を含む。
【００３１】
（第２の生体親和性高分子粒子）
第２の生体親和性高分子粒子としては、特に制限されず、上記第１の生体親和性高分子粒子と同様でありうる。第２の生体親和性高分子粒子は第１の生体親和性高分子粒子と同じ種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。
【００３２】
第２の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径は、特に制限されないが、１０〜５００ｎｍであることが好ましく、５０〜４００ｎｍであることがより好ましい。第２の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径が１０ｎｍ以上であると、薬物含有複合粒子を製造する際に取扱いが容易となることから好ましい。一方、第２の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径が５００ｎｍ以下であると、コア部の表面に隙間なく配置されることから好ましい。
【００３３】
第２の生体親和性高分子粒子のガラス転移点は、４０〜１００℃であることが好ましく、４２〜６０℃であることがより好ましい。第２の生体親和性高分子粒子のガラス転移点が４０℃以上であると、生体に適用した際に、生体内で溶融が起こりにくくなることから好ましい。一方、第２の生体親和性高分子粒子のガラス転移点が１００℃以下であると、薬物含有複合粒子のシェル部形成時に第２の生体親和性高分子粒子のコア部への付着・融着が進行しやすいとなることから好ましい。
【００３４】
薬物含有複合粒子の体積平均粒径は、特に制限されないが、１〜２５μｍであることが好ましく、３〜１５μｍであることがより好ましく、３〜１０μｍであることがさらに好ましい。薬物含有複合粒子の体積平均粒径が１μｍ以上であると、粒径成長時間を充分確保でき、反応制御を正確に実施しうることから好ましい。一方、薬物含有複合粒子の体積平均粒径が２５μｍ以下であると、塩析工程における粒度分布制御性が容易になることから好ましい。この際、薬物含有複合粒子群において、体積平均粒径の変動係数（ＣＶ）は、好ましくは１０〜２５％であり、より好ましくは１７〜２４％である。体積平均粒径の変動係数が上記範囲にあると、薬物含有複合粒子間での薬物放出速度が均一になりうる。したがって、同時に適用した薬物含有複合粒子群の薬物放出開始時間や放出持続時間等は互いに近似しうる。その結果、薬物含有複合粒子の投与設計がより容易になりうる。なお、本明細書において、「変動係数（ＣＶ）」は、特に断りがない限り、粒子群の体積平均粒径のバラツキの指標となるものであり、その値は実施例に記載の方法により測定・算出された値を採用するものとする。
【００３５】
本発明に係る薬物含有複合粒子によれば、薬物の放出部位および放出速度を高度に制御することができ、その結果、必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させることができる。前記薬物の放出部位および放出速度の制御は、コア部を構成する第１の生体親和性高分子粒子の種類、体積平均粒径、および含有量、並びにシェル部を構成する第２の生体親和性高分子粒子の種類、体積平均粒径、および含有量等を、当業者が適宜選択することによって行われうる。この際、生体での薬物含有複合粒子からの薬物粒子の放出、溶出、および薬物の吸収、分布、代謝、排泄等が考慮されうる。例えば、図１に示す薬物含有複合粒子を経口投与する場合において、第１の生体親和性高分子粒子および第２の生体親和性高分子粒子の体積平均粒径を小さくすることで、生体成分との反応が速やかに行われ、速やかに薬物粒子が溶出して早期に薬効が発現しうる。また、図３に示す薬物含有複合粒子を経口投与した場合において、第２の生体親和性高分子粒子として生分解性高分子を選択し、被覆層を所望の厚さに設定することで、第２の生体親和性高分子粒子は生体内で徐々に分解され、例えば、直腸で初めて薬物粒子が放出されうる。この場合、放出される薬物粒子はナノ粒子であることから高い粘膜接着性を有する。その結果、薬物粒子は好適に直腸に付着して、肝初回通過効果を受けずに効率よく血中に吸収されうる。
【００３６】
また、一実施形態において、薬物含有複合粒子群の体積平均粒径の変動係数が上記好適な範囲内にあると、薬物含有複合粒子間での薬物放出速度等が近似する結果、さらに薬物の放出部位および放出速度を制御することができる。
【００３７】
［製剤化］
薬物含有複合粒子は種々の投与経路で生物（ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、ヒツジ等）に投与されうる。この際、前記投与経路に応じて好適な剤形が選択されうる。好適な剤形に製剤化する方法については、公知の手法が適宜参照されうる。
【００３８】
投与経路としては、経口投与、経粘膜（口腔・咽頭、舌下、頬腔；気管支、肺胞粘膜；鼻粘膜；眼粘膜；肛門、直腸粘膜；膣粘膜）投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、関節腔内投与、髄腔内投与、経皮投与等が挙げられる。
【００３９】
経口投与に用いられうる剤形としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤等が挙げられる。経粘膜（口腔・咽頭、舌下、頬腔）投与に用いられうる剤形としては、トローチ剤、バッカル錠、舌下錠等が挙げられる。経粘膜（気管支、肺胞粘膜）投与に用いられうる剤形としては、エアゾール剤、吸入剤等が挙げられる。経粘膜（鼻粘膜）投与に用いられうる剤形としては、点鼻液剤が挙げられる。経粘膜（眼粘膜）投与に用いられうる剤形としては、点眼剤、眼軟膏剤が挙げられる。経粘膜（肛門、直腸粘膜）投与に用いられうる剤形としては、坐剤、レクタルカプセル剤が挙げられる。経粘膜（膣粘膜）投与に用いられうる剤形としては、膣坐剤が挙げられる。静脈内投与・動脈内投与・筋肉内投与・皮下投与・皮内投与・関節腔内投与・髄腔内投与に用いられうる剤形としては、注射剤（溶液性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤）が挙げられる。経皮投与に用いられうる剤形としては、軟膏剤、エアゾール剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、貼布剤、埋込錠等が挙げられる。
【００４０】
上記投与経路および剤形は、薬物含有複合粒子および含有される薬物の性質等を考慮して適宜設定されうる。上述の剤形および投与経路のうち、錠剤等による経口投与、吸入剤等による経粘膜（気管支、肺胞粘膜）投与（経肺投与）、注射剤（懸濁性注射剤）による皮下投与、筋肉内投与により薬物含有複合粒子を投与することが好ましい。この理由は、上述のように、好ましい形態において薬物含有複合粒子の体積平均粒径はマイクロメートル単位であるが、上述の剤形および投与経路であれば、本形態の薬物含有複合粒子を好適に適用することができるからである。具体的には、経口投与についてはマイクロメートル単位で適用可能なサイズに上限はない。また、経肺投与については１〜５μｍの体積平均粒径であれば肺胞に到達することができ、好適に適用することができる。さらに、皮下投与、筋肉内投与については懸濁性注射液が適用可能であり、前記懸濁性注射液中の粒子は、通常、１５０μｍ以下のものが用いられる。
【００４１】
錠剤等による経口投与の場合、薬物含有複合粒子は胃、小腸等の消化管の細胞において薬物粒子が放出または溶出することにより、当該薬物が血中に移行し、または当該消化管で作用を示しうる。
【００４２】
吸入剤等による経肺投与の場合、薬物含有複合粒子は気管支または肺胞まで到達し、薬物含有複合粒子が当該組織で付着する。当該組織において薬物粒子が徐々に放出または溶出される結果、薬物が血中に移行し作用を示しうる。
【００４３】
懸濁性注射剤による皮下投与、筋肉内投与の場合、薬物含有複合粒子は組織内で徐々に薬物粒子を放出または溶出して作用を示しうる。
【００４４】
上記いずれの投与経路であっても、好ましい実施形態において、薬物含有複合粒子を好適な構成とすることにより、薬物粒子を必要な薬物を必要な時間に、必要な部位で作用させることが可能となりうる。
【００４５】
＜第２の実施形態：腸溶性薬物含有複合粒子＞
本発明の第２の実施形態によれば、腸溶性薬物含有複合粒子が提供される。腸溶性コーティング層を有することによって、胃内での薬物含有複合粒子からの薬物粒子の放出および溶出を防ぐことができる。
【００４６】
本形態に係る腸溶性薬物含有複合粒子は、上述の第１の実施形態に係る薬物含有複合粒子のシェル部または被覆層に、さらに腸溶性コーティング層が被覆されたものである。図４に、本発明の一実施形態に係る腸溶性薬物含有複合粒子の概略図を示す。図４の腸溶性薬物含有複合粒子３１は、図１の薬物含有複合粒子に腸溶性コーティング層３７が形成されたものである。前記腸溶性コーティング層は、腸溶性コーティング基材を含む。
【００４７】
（腸溶性コーティング基材）
腸溶性コーティング基材としては、酸で溶解せず、中性付近のｐＨで溶解する高分子であれば特に制限されず、公知のものが用いられうる。具体例としては、セラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニルアルコールフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、メタアクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００４８】
腸溶性薬物含有複合粒子の体積平均粒径は１〜３０μｍであることが好ましく、３〜２０μｍであることがより好ましい。腸溶性薬物含有複合粒子の体積平均粒径が１μｍ以上であると、粒径成長時間を充分確保でき、反応制御を正確に実施しうることから好ましい。一方、腸溶性薬物含有複合粒子の体積平均粒径が３０μｍ以下であると、塩析工程における粒度分布制御性が容易になることから好ましい。また、腸溶性コーティング層の厚さは、０．０６〜０．８μｍであることが好ましく、０．１〜０．５μｍであることが好ましい。腸溶性コーティング層の厚さが０．０６μｍ以上であると、腸溶性コーティング層が十分な耐久性を有し、胃内の環境によって腸溶性コーティング層が崩壊しないことから好ましい。一方、腸溶性コーティング層が０．８μｍ以下であると、腸溶性薬物含有複合粒子の体積平均粒径が過度に大きくならないことから好ましい。
【００４９】
腸溶性薬物含有複合粒子は、通常、経口投与に適用される剤形で使用される。
【００５０】
＜第３の実施形態：薬物含有複合粒子の製造方法＞
本発明の第３の実施形態によれば、薬物含有複合粒子の製造方法が提供される。この製造方法は、薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を含む第１の水系分散液中で、前記薬物粒子および前記第１の生体親和性高分子粒子を塩析させてコア部を得る工程（１）と、前記コア部および第２の生体親和性高分子粒子を含む第２の水系分散液中で、前記コア部および前記第２の生体親和性高分子粒子を塩析させて、コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなる第１のシェル部を形成する工程（２）と、を含む。
【００５１】
［工程（１）］
工程（１）は、薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を含む第１の水系分散液中で、前記薬物粒子および前記第１の生体親和性高分子粒子を塩析させてコア部を得る工程である。
【００５２】
（第１の水系分散液）
第１の水系分散液は、薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を含む。用いられうる薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子としては、上述したものと同様のものでありうる。
【００５３】
第１の水系分散液に含まれる薬物含有複合粒子および第１の生体親和性高分子粒子の含有量は、適用する薬物粒子の種類、物性、治療域等によって適宜調節されうる。第１の生体親和性高分子粒子の含有量を適宜調節することによって、コア部の薬物粒子の含有量を調節することができる。換言すれば、前記第１の生体親和性高分子粒子は、薬物粒子の賦形剤としての機能を有しうる。
【００５４】
第１の水系分散液は、さらに溶媒および界面活性剤を含みうる。
【００５５】
溶媒
用いられうる溶媒は、通常、純水（精製水、蒸留水、脱イオン水、ＲＯ水）である。前記溶媒は、さらに有機溶媒を含んでいてもよい。含有されうる有機溶媒としては、特に制限されないが、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブチル、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、コハク酸ジメチル、コハク酸ジエチル、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソホロン等のケトン類が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で含有されていても、２種以上が含有されていてもよい。溶媒中に有機溶媒を含む場合には、前記有機溶媒の含有量は、第１の水系分散液の全量に対して１０〜９０質量％でありうる。
【００５６】
界面活性剤
界面活性剤は、薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を分散させる機能を有する。
【００５７】
界面活性剤としては、特に限定されず、公知のアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、および両性界面活性剤が用いられうる。
【００５８】
アニオン性界面活性剤の具体例としては、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプロン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、ステアロイル乳酸カルシウム、等のカルボン酸類；１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、１−オクタンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、アリールアルキルポリエーテルスルホン酸ナトリウム、３，３−ジスルホンジフェニル尿素−４，４−ジアゾ−ビス−アミノ−８−ナフトール−６−スルホン酸ナトリウム、オルト−カルボキシベンゼン−アゾ−ジメチルアニリン、２，２，５，５−テトラメチル−トリフェニルメタン−４，４−ジアゾ−ビス−β−ナフトール−６−スルホン酸ナトリウム等のスルホン酸類；ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム：ＳＤＳ）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ペンタデシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム等の硫酸エステル類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム（ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム）等のポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル類；ラウリルリン酸等のリン酸類が挙げられる。
【００５９】
カチオン性界面活性剤の具体例としては、塩化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩類；モノメチルアミン塩酸塩、ジメチルアミン塩酸塩等のアルキルアミン塩類；塩化ブチルピリジニウム等のピリジニウム塩類が挙げられる。
【００６０】
ノニオン性界面活性剤の具体例としては、ラウリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリプロピレンオキシド脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アルキルフェノールエチレンオキシド付加物等のエーテル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヘキシタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルポリエチレングリコール等のエステルエーテル類；ラウリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド等のアルカノールアミド類；オクチルグルコシド等のアルキルグリコシド類；セタノール、ステアリルアルコール、高級アルコールエチレンオキシド付加物等の高級アルコール類；が挙げられる。
【００６１】
両性界面活性剤の具体例としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のアルキルベタイン類：コカミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドプロピルベタイン類；２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等のアルキルイミダゾール類；ラウロイルグルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸類；ラウリルジメチルアミンＮ−オキシド、オレイルジメチルアミンＮ−オキシド等のアミンオキシド類が挙げられる。これらのうち、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキルグリコシド類を用いることが好ましく、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステルを用いることがより好ましい。これらの界面活性剤は単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
【００６２】
第１の水系分散液中の界面活性剤の含有量は、第１の水系分散液中の薬物粒子と第１の生体親和性高分子の全量に対して、５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％であることがより好ましい。界面活性剤の含有量が５質量％以上であると、薬物粒子および第１の界面活性剤を好適に分散できることから好ましい。一方、界面活性剤の含有量が５０質量％以下であると、後述する塩析が少ない電解質の添加で起こりやすくなることから好ましい。
【００６３】
第１の水系分散液は、溶媒中に薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子を添加、混合して得てもよいし、薬物粒子を含む溶液と、第１の生体親和性高分子粒子を含む溶液と、をそれぞれ別途調製し、これらを混合して得てもよい。
【００６４】
（塩析）
コア部は、第１の水系分散液に含まれる薬物粒子と、第１の生体親和性高分子粒子と、を塩析で凝集させて形成する。塩析を利用することにより、所望の体積平均粒径を有するコア部を形成することができる。また、得られる凝集体の粒度分布のピークがシャープとなり、薬物含有複合粒子の体積平均粒径の変動係数が小さい値となりうる。
【００６５】
第１の水系分散液中の薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子は、電荷を帯び、かつ、水分子が強く吸着された水和層が形成された親水性コロイドとして存在している。このため、親水性コロイドを凝集（塩析）させるためには、電荷の中和および水和層の除去が必要となる。電荷の中和および水和層の除去は、通常、電解質の添加によって行われうる。
【００６６】
電解質は、電荷を中和し、また、水和層を形成する水和水を除去する機能を有する。
【００６７】
電解質としては、特に制限されず、公知のものが用いられうる。具体的には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられる。
【００６８】
前記アルカリ金属塩のアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等が挙げられる。また、前記アルカリ土類金属塩のアルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等が挙げられる。これらのうち、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウムを用いることが好ましく、マグネシウムを用いることがより好ましい。
【００６９】
また、前記アルカリ金属塩および前記アルカリ土類金属塩の対イオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、シアン化物イオン、チオシアン酸イオン、亜硝酸イオン、酢酸イオン、炭酸水素イオン、チオ硫酸イオン等が挙げられる。これらのうち、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオンを用いることが好ましく、塩化物イオンを用いることがより好ましい。
【００７０】
上記電解質とともに有機溶媒を添加して塩析を生じさせてもよい。有機溶媒は、親水性コロイドの脱水和を生じさせる機能を有する。有機溶媒を添加することによって、少ない電解質で塩析を生じさせることができる。
【００７１】
有機溶媒としては、特に制限されず、公知のものが用いられうる。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびアセトンが上げられる。これらのうち、エタノール、イソプロピルアルコールを用いることが好ましい。
【００７２】
塩析の条件は、製造しようとする薬物含有複合粒子によって適宜設定されうることから特に制限されないが、第１の水系分散液中の薬物粒子および第１の生体親和性高分子粒子の含有比は、５０：５０〜１０：９０であることが好ましい。当該含有比が上記範囲内にあれば、凝集体間で組成のバラツキが生じにくくなりうる。また、第１の水系分散液のｐＨは、２〜１０であることが好ましい。第１の水系分散液のｐＨが上記範囲内にあれば、塩析工程における粒度分布の制御が容易になりうる。さらに、塩析の温度は、３０〜９０℃であることが好ましい。塩析の温度が上記範囲内にあれば、凝集体の粒子成長速度が好適なものとなりうる。
【００７３】
上記塩析反応は、通常、塩析停止剤によって停止させる。前記停止剤としては、特に制限されず、公知のものが用いられうる。例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびキレート剤が挙げられる。
【００７４】
前記アルカリ金属塩のアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等が挙げられる。また、前記アルカリ土類金属塩のアルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等が挙げられる。これらのうち、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウムを用いることが好ましく、ナトリウムを用いることがより好ましい。
【００７５】
また、前記アルカリ金属塩および前記アルカリ土類金属塩の対イオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、シアン化物イオン、チオシアン酸イオン、亜硝酸イオン、酢酸イオン、炭酸水素イオン、チオ硫酸イオン等が挙げられる。これらのうち、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオンを用いることが好ましく、塩化物イオンを用いることがより好ましい。
【００７６】
前記キレート剤としては、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸等が挙げられる。
【００７７】
上記塩析停止剤は、単独で用いても、２以上を組み合わせて用いてもよい。
【００７８】
工程（１）は、さらに第１の生体親和性高分子粒子を互いに融着させる工程を有していてもよい。当該工程を有することによって、例えば、図２で示されるような、第１の生体親和性高分子粒子が互いに融着されてなる高分子を含むコア部が形成されうる。第１の生体親和性高分子粒子が互いに融着されることによって、第１の生体親和性高分子の比表面積が低下し、生体成分との反応速度が減少しうる。すなわち、当該融着された高分子を形成することによって、薬物含有複合粒子の放出部位および放出速度を制御することができる。融着工程は、例えば、塩析させたコア部を含む溶媒を撹拌しながら、第１の生体親和性高分子粒子のガラス転移温度以上の温度に加熱することで行われうる。
【００７９】
［工程（２）］
工程（２）は、コア部および第２の生体親和性高分子粒子を含む第２の水系分散液中で、前記コア部および前記第２の生体親和性高分子粒子を塩析させて、コア部の表面に第２の生体親和性高分子粒子が付着してなる第１のシェル部を形成する工程である。
【００８０】
（第２の水系分散液）
第２の水系分散液は、工程（１）で得られたコア部および第２の生体親和性高分子粒子を含む。用いられうる第２の生体親和性高分子粒子は、上述したものと同様のものでありうる。
【００８１】
第２の水系分散液は、さらに界面活性剤および溶媒を含みうる。当該界面活性剤および溶媒は、第１の水系分散液と同様のものが用いられうる。
【００８２】
第２の水系分散液は、溶媒中にコア部および第２の生体親和性高分子粒子を添加、混合して得てもよいし、コア部を含む溶液と、第２の生体親和性高分子粒子を含む溶液と、をそれぞれ別途調製し、これらを混合して得てもよい。また、工程（１）で得られたコア部を含む溶液に第２の生体親和性高分子粒子を添加して得てもよい。
【００８３】
（塩析）
第１のシェル部は、第２の水系分散液に含まれるコア部と、第２の生体親和性高分子粒子と、を塩析で凝集させて形成する。塩析を利用することにより、所望の体積平均粒径を有する薬物含有複合粒子を形成することができる。また、得られる凝集体の粒度分布のピークがシャープとなり、薬物含有複合粒子の体積平均粒径の変動係数が小さい値となりうる。
【００８４】
当該塩析は、上記工程（１）で行われる塩析と同様に、通常、電解質を添加して、コア部および第２の生体親和性高分子粒子が有する電荷の中和および水和層の除去することにより行うれうる。この際、有機溶媒を添加して水和層を除去してもよい。
【００８５】
電解質および有機溶媒は、工程（１）と同様のものが用いられうる。
【００８６】
塩析の条件についても、工程（１）と同様に、製造しようとする薬物含有複合粒子によって適宜設定されうることから特に制限されないが、第２の水系分散液中のコア部および第２の生体親和性高分子粒子の含有比は、５０：５０〜９０：１０であることが好ましい。当該含有比が上記範囲内にあれば、凝集体間での組成のバラツキが生じにくくなりうる。また、第２の水系分散液のｐＨは、２〜１０であることが好ましい。第１の水系分散液のｐＨが上記範囲内にあれば、電解質と停止剤を適正に選択することで塩析工程の制御が可能となりうる。さらに、塩析の温度は、４０〜９５℃であることが好ましい。塩析の温度が上記範囲内にあれば、凝集体の粒子成長速度が好適なものとなりうる。
【００８７】
工程（２）の後に、さらに第２の生体親和性高分子粒子を互いに融着させて、被覆層を形成する工程（３）を有していてもよい。当該工程（３）を有することによって、例えば、図３で示されるような、第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されてなる被覆層が形成されうる。これにより、第２の生体親和性高分子の比表面積が低下し、生体成分との反応速度が減少しうる。すなわち、当該被覆層を形成することによって、薬物含有複合粒子の放出部位および放出速度を制御することができる。工程（３）は、例えば、塩析させた薬物含有複合粒子を含む溶媒を撹拌しながら、第２の生体親和性高分子粒子のガラス転移温度以上の温度に加熱することで行われうる。この際、第１の生体親和性高分子粒子の少なくとも一部が同時に融着される場合がある。
【００８８】
＜第４の実施形態：腸溶性薬物含有複合粒子の製造方法＞
本発明の第４の実施形態によれば、腸溶性薬物含有複合粒子の製造方法が提供される。この製造方法は、薬物含有複合粒子および腸溶性コーティング基材粒子を含む第３の水系分散液中で、前記薬物含有複合粒子および前記腸溶性コーティング基材粒子を塩析させて、前記薬物含有複合粒子の第１のシェル部の表面に腸溶性コーティング基材粒子が付着してなる第２のシェル部を形成する工程（４）と、前記腸溶性コーティング基材粒子を互いに融着させて、腸溶性コーティング層を形成する工程（５）と、を含む。
【００８９】
［工程（４）］
工程（４）は、薬物含有複合粒子と、腸溶性コーティング基材粒子と、を塩析させて、前記薬物含有複合粒子の第１のシェル部の表面に腸溶性コーティング基材粒子が付着してなる第２のシェル部を形成する工程である。
【００９０】
（腸溶性コーティング基材粒子）
腸溶性コーティング基材粒子としては、上記腸溶性コーティング基材と同様のものが用いられうる。
【００９１】
腸溶性コーティング基材粒子の体積平均粒径は、特に制限されないが、１０〜５００ｎｍであることが好ましく、５０〜４００ｎｍであることがより好ましい。腸溶性コーティング基材粒子の体積平均粒径が１０ｎｍ以上であると、取扱いが容易となることから好ましい。一方、腸溶性コーティング基材粒子の体積平均粒径が５００ｎｍ以下であると、腸溶性コーティング基材粒子どうしの融着が容易となることから好ましい。
【００９２】
腸溶性コーティング基材粒子のガラス転移点は、４０〜２００℃であることが好ましく、４０〜８０℃であることがより好ましい。腸溶性コーティング基材粒子のガラス転移点が４０℃以上であると、生体に適用した際に、生体内で溶融が起こりにくくなり、腸溶性コーティングとしての機能を発揮できることから好ましい。一方、腸溶性コーティング基材粒子のガラス転移点が２００℃以下であると、第２のシェル部を塩析させたあと粒子同士を融着させやすくなることから好ましい。
【００９３】
（塩析）
第２のシェル部は、薬物含有複合粒子と、腸溶性コーティング基材粒子と、を塩析で凝集させて形成する。塩析を利用することにより、所望の体積平均粒径を有する腸溶性薬物含有複合粒子を形成することができる。また、得られる凝集体の粒度分布のピークがシャープとなり、腸溶性薬物含有複合粒子の体積平均粒径の変動係数が小さい値となりうる。
【００９４】
当該塩析は、上記工程（１）で行われる塩析と同様に、通常、電解質を添加して、薬物含有複合粒子および腸溶性コーティング基材粒子が有する電荷の中和および水和層の除去することにより行われうる。また、この際、水和層の除去に有機溶媒を添加してもよい。
【００９５】
前記電解質および有機溶媒は、工程（１）と同様のものが用いられうる。
【００９６】
塩析の条件についても、工程（１）と同様に、製造しようとする腸溶性薬物含有複合粒子によって適宜設定されうることから特に制限されないが、薬物含有複合粒子および腸溶性コーティング基材粒子の含有比は、９９：１〜７０：３０であることが好ましい。当該含有比が上記範囲内にあれば、凝集体間での組成のバラツキが生じにくくなりうる。また、溶媒のｐＨは、４以下であることが好ましい。溶媒のｐＨが４以下であれば、腸溶性コーティング基材粒子が溶解せずに薬物含有複合粒子表面へ付着しうる。さらに、塩析の温度は、４０〜８０℃であることが好ましい。塩析の温度が上記範囲内にあれば、凝集体の粒子成長速度が好適なものとなりうる。
【００９７】
［工程（５）］
工程（５）は、前記腸溶性コーティング基材粒子を互いに融着させて、腸溶性コーティング層を形成する工程である。本工程によって、例えば、図４に示されるような、腸溶性コーティング層を有する腸溶性薬物含有複合粒子が得られうる。腸溶性コーティング基材粒子の融着は、例えば、第２のシェル部が形成された薬物含有複合粒子を含む溶媒を撹拌しながら、腸溶性コーティング基材粒子のガラス転移温度以上の温度に加熱することで行われうる。
【実施例】
【００９８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００９９】
（１）前処理
（１−１）薬物粒子を含む分散液の調製
界面活性剤であるオレイン酸ナトリウム９０ｇをイオン交換水１６００ｍＬに溶解した。この水溶液に薬物粒子としてクマリン４２０ｇを撹拌しながら徐々に添加した。次に、撹拌装置クレアミックス（エム・テクニック株式会社製）を用いて分散処理して、体積平均粒径１１０ｎｍ、固形分量１５質量％の薬物粒子を含む分散液を得た。
【０１００】
（１−２）第１の生体親和性高分子粒子を含む分散液の調製
第１の生体親和性高分子粒子としてポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であるＬＧ−８０（乳酸含量：８０ｍｏｌ％、重量平均分子量：５００〜５０００、ガラス転移温度：−１０〜５６℃、多木化学株式会社製）１００質量部を、酢酸エチル（関東化学株式会社製）４００質量部に撹拌しながら添加し、加熱溶解させた。次に、当該溶液に界面活性剤として０．２６質量％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液６３８質量部を添加し、超音波ホモジナイザー  ＵＳ−１５０Ｔ（株式会社日本精機製作所製）を用いて、Ｖ−ＬＥＶＥＬ  ３００μＡで３０分間超音波分散した。次いで、５０℃に加熱し、減圧下、ダイヤフラム真空ポンプＶ−７００（ＢＵＣＨＩ社製）で５時間撹拌して酢酸エチルを完全に除去し、体積平均粒径１４０ｎｍ、固形分量１３．５質量％の第１の生体親和性高分子粒子を含む分散液を得た。
【０１０１】
（１−３）第２の生体親和性高分子粒子を含む分散液の調製
第２の生体親和性高分子粒子としてヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）(信越化学工業株式会社製)１００質量部を、酢酸エチル（関東化学株式会社製）４００質量部に撹拌しながら添加し、加熱溶解させた。次に、当該溶液に界面活性剤として０．２６質量％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液６３８質量部を添加し、超音波ホモジナイザー  ＵＳ−１５０Ｔ（株式会社日本精機製作所製）を用いて、Ｖ−ＬＥＶＥＬ  ３００μＡで３０分間超音波分散した。次いで、５０℃に加熱し、減圧下、ダイヤフラム真空ポンプＶ−７００（ＢＵＣＨＩ社製）で５時間撹拌して酢酸エチルを完全に除去し、体積平均粒径１４０ｎｍ、固形分量１３．５質量％の第２の生体親和性高分子粒子を含む分散液を得た。
【０１０２】
（２）コア部の形成
撹拌装置、温度センサー、冷却管、および窒素導入装置を備えた５Ｌの反応容器に、薬物粒子を含む分散液１２０ｇ（固形分換算）およびイオン交換水１２０ｍＬの混液と、第１の生体親和性高分子粒子を含む分散液３００ｇ（固形分換算）およびイオン交換水１４００ｍＬの混液と、を仕込み、第１の水系分散液を調製した。当該第１の水系分散液の液温を３０℃に調整し、さらに５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８に調整した。第１の水系分散液を撹拌させながら、イオン交換水３５ｍＬに塩化マグネシウム６水和物３５ｇを溶解させた電解質水溶液を１０分間かけて添加した。水系分散液を３分間撹拌した後、６０分間かけて７５℃まで昇温し、体積平均粒径が２．０μｍとなるまで粒子成長反応を行い、コア部を含む水系分散液を得た。
【０１０３】
（３）シェル部の形成
（３−１）第２の生体親和性高分子粒子が付着してなるシェル部の形成
前記（２）で得られたコア部を含む水系分散液に、５０℃で第２の生体親和性高分子粒子を含む分散液１００ｇ（固形分換算）を添加し、第２の水系分散液を調製した。当該第２の分散液を撹拌し、体積平均粒径が３．０μｍとなるまで粒子成長反応を行うことで、コア部に表面にＨＰＭＣＰが付着してなるシェル部を有する薬物含有複合粒子を含む水系分散液を得た。前記薬物含有複合粒子含む水系分散液に、イオン交換水６０ｍＬにクエン酸３３ｇを溶解させた水溶液を添加して粒子成長を停止させた。
【０１０４】
（３−２）第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されてなる被覆層の形成
その後、前記粒子成長を停止させた水系分散液を、撹拌しながら７５℃まで昇温し、薬物含有複合粒子を構成するシェル部のＨＰＭＣＰ粒子を互いに融着させた。被覆層を形成後、０．５Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨを３．５に調整し、撹拌を停止させた。
【０１０５】
（４）後処理
上記（４）で得られた水系分散液を、バスケット型遠心分離機ＭＡＲＫ（ＩＩＩ）型式番号６０×４０（松本機械販売株式会社製）を用いて固液分離し、粒子のウェットケーキを形成した。当該ウェットケーキを、ろ液の電気伝導度が１μＳ／ｃｍとなるまで、前記バスケット型遠心分離機を用いて４５℃のイオン交換水で洗浄した。次いで、洗浄したウェットケーキをフラッシュジェットドライヤー（株式会社セイシン企業製）に移し、水分量が０．５質量％となるまで乾燥して薬物含有複合粒子を得た。
【０１０６】
（５）薬物含有複合粒子の性状
得られた薬物含有複合粒子について、体積平均粒径および体積平均粒径の変動係数を求めた。
【０１０７】
薬物含有複合粒子の体積平均粒径（メジアン径）を、電気泳動光散乱光度計ＥＬＳ−８００（大塚電子株式会社製）を用いて測定したところ、３．２μｍであった。
【０１０８】
また、薬物含有複合粒子の体積平均粒径の変動係数は、以下のように求めた。はじめに得られた薬物含有複合粒子０．２ｇを、界面活性剤エマール２ＦＧ（花王株式会社製）２ｇを含む水溶液２０ｍＬに添加して、超音波洗浄器で超音波分散を１分間行って分散液を得た。次いで、電解液であるＩＳＯＴＯＮ  ＩＩ（ベックマン・コールター株式会社製）に測定対象となる粒子の濃度が５〜１０％になるまでピペットで添加して測定溶液を調製した。得られた測定溶液について、データ処理用ソフトであるSoftware V3.51を搭載したコンピュータシステム（ベックマン・コールター株式会社製）を接続したコールターカウンターMultisizer 3（ベックマン・コールター株式会社製）により体積基準のメジアン径、すなわち累積分布曲線（２５６分割）における５０％累積値（中央値）を測定した。この際、測定条件は、測定粒子カウント数を２５０００個、アパチャー径を１００μｍ、測定範囲を２．０〜６０μｍとした。そして、下記式により体積平均粒径の変動係数を算出した。
【０１０９】
【数１】
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【０１１０】
その結果、薬物含有複合粒子の体積平均粒径の変動係数は２２％であった。したがって、得られた薬物含有複合粒子はほぼ均一な体積平均粒径を有しており、薬物含有複合粒子間で均一な薬物放出速度が実現されうる。
【符号の説明】
【０１１１】
１  薬物含有複合粒子、
２  薬物粒子、
３  第１の生体親和性高分子粒子、
４  コア部、
５  第２の生体親和性高分子粒子、
６  シェル部、
１１  薬物含有複合粒子、
１３  第１の生体親和性高分子粒子が互いに融着されてなる高分子、
２１  薬物含有複合粒子、
２５  第２の生体親和性高分子粒子が互いに融着されて形成された被覆層、
３１  腸溶性薬物含有複合粒子、
３７  腸溶性コーティング層。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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