(57)【要約】【課題】従来のバリアメンブレンの有する厚さ及び細菌繁殖の問題を解決し、博肉で微細な貫通孔が高密度に形成された医療用多孔プレートを提供する。【解決手段】本発明の多孔プレートは、薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された医療用多孔プレートである。この多孔プレートの貫通孔は、基材にレーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成され、貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍで構成される。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された医療用多孔プレートであって、
前記貫通孔は、前記基材にレーザ光を照射したときの前記基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成され、
前記貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍであることを特徴とする医療用多孔プレート。
【請求項２】
前記基材は、板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料であることを特徴とする請求項１に記載の医療用多孔プレート。
【請求項３】
前記基材の材質は、チタニウムまたはチタニウム合金であることを特徴とする請求項１または２に記載の医療用多孔プレート。
【請求項４】
前記熱拡散距離は、１μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
【請求項５】
前記パルス幅は１０ｎsec以下であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
【請求項６】
薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された医療用多孔プレートであって、
前記基材は、板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製であり、
前記貫通孔は、前記基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成され、
前記貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍであることを特徴とする医療用多孔プレート。
【請求項７】
前記貫通孔は、円孔に換算した孔径が１〜２０μｍであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
【請求項８】
前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔が中心間距離２〜４ｍｍで前記基材に分散して形成されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
【請求項９】
前記貫通孔は、前記基材に対して前記レーザ光を相対移動させて形成されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
【請求項１０】
薄板状の基材に、
前記基材にレーザ光を照射したときの前記基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を順次照射して、
円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を複数形成する
ことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
【請求項１１】
板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材に、
パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を順次照射して、
円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を複数形成する
ことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織再生等の医療分野において医療用補助具として用いられる、バリアメンブレンに相当するフィルター状多孔プレート及びその生産技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体組織は、外傷や疾病等により組織損傷を受けたとき、その損傷が小規模であれば、自立的な組織の再構築によって形態や機能を回復することができる。しかし、損傷規模が一定以上になると、自立的な組織の再構築による形態や機能の原状回復は困難になり、形態や機能が変化した後遺症を残すことになる。
【０００３】
例えば、歯は、健康な状態においては、歯根が周囲の歯槽骨により支持されて安定に保持されている。しかし歯周病に罹患すると、歯槽骨が炎症反応によって破壊され、損失部が肉芽組織に置換される。そのため歯周病が進展して肉芽組織への置換が進むと歯の支持機能が失われ、歯を保存することが困難になる。
【０００４】
歯周病による破壊から歯槽骨が自立的に回復できない理由として、生体が本来有する創傷治癒プロセスに起因するものがある。すなわち、生体には、損傷や疾病によって失われた組織を回復するプロセスで、まずは損傷部を上皮組織などの増殖速度の速い組織に被覆させ、創面を閉鎖することを優先する傾向がある。そのため、損失した組織部分を元来の組織と異なる組織が支配してしまい、損傷前の形態や機能が回復できない症例が生じる。歯槽骨にも本来増殖する能力が備わっているが、その増速速度は周囲にある歯肉組織の増殖速度には及ばない。そのため歯周病からの治癒過程では、歯槽骨が喪失した部位に歯肉組織が先に進出して定着してしまい、歯槽骨は歯肉組織に支配されている状態を排除してまで回復することができない。他組織を浸食しないという生体の恒常性を維持するための原則が、結果的には、望まれる組織の原状回復を阻むことになっているのである。
【０００５】
一方、上記創傷治癒プロセスは、損傷により生じた空間や他組織に支配された空間を何らかの手段で解放することにより、元の組織がその空間に還帰できる可逆性を示唆している。歯周病によって失われた歯槽骨を回復する手段として、ナイマン（Nyman）らは１９８２年にミリポアフィルタを用いたスペースメイキング法によって、かつて歯槽骨が支配していた空間を解放し、そこに骨の増殖と伸展を誘導することに成功した。この方法は、歯周組織再生誘導法（ＧＴＲ法：Guided  Tissue  Regeneration  technique）と呼ばれ、現在では歯科臨床に普及している。ＧＴＲ法では、歯周炎の罹患によって破壊吸収された歯槽骨近傍の歯根と歯肉軟組織との間に隔離膜を配置して歯槽骨再生のスペースを解放し、残存する骨組織からの再生を誘導する。
【０００６】
その際、ＧＴＲ法で用いる隔離膜は、骨組織の増殖に応じた所定期間、歯肉軟組織と歯槽骨の再生部位とを隔てて再生スペースを確保する機能、歯肉軟組織から再生部位への組織進入を阻止する機能、血流に富む歯肉軟組織から歯槽骨の再生部位に栄養分や生理活性物質等を透過する機能が求められる。換言すれば、隔離膜には、細胞の通過を阻止（バリア）しつつ栄養や生理活性物質を透過するフィルタ作用が重要な機能として求められる。
【０００７】
そのため、このような組織再生医療で用いられる隔離膜は、バリアとしてのミリポアフィルタ、あるいは、そのフィルタの使用目的からバリアメンブレンと称される。また、再生部位と周囲の組織とを隔てる機能から隔離膜や遮蔽膜、骨の再生を誘導する作用から骨再生誘導膜、組織再生誘導法の方法名を取り入れたＧＴＲ膜などとも称されている。
【０００８】
従来では、バリアメンブレンの材料として、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）やポリ乳酸、ポリウレタンなどの高分子材料が用いられている。そして、ＰＴＦＥの粉末を焼結成膜した多孔質状のバリアメンブレンが実用化されている他、ポリ乳酸を不織布状に成膜したバリアメンブレン、コラーゲンからなるスポンジ状のマトリクス層と比較的不浸透性のバリア層からなる多層膜状のフィルタによるバリアメンブレンなどが種々提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３等を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開平６−３１９７９４号公報
【特許文献２】特開２００２−３２５８３０号公報
【特許文献１】特開２００９−６１１０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、従来のバリアメンブレンには以下に示すような問題があった。第１の問題は、フィルタ機能を発揮するためのバリアメンブレンの厚さである。ＧＴＲ法において、バリアメンブレンは歯肉下に埋設されるため、歯肉軟組織の組織圧力に抗して膜形状を保ち、再生スペースを維持する物理的強度が必要とされる。従来の高分子材量製のバリアメンブレンの場合、この物理的強度を満たす膜厚は、一般的に２００〜４００μｍ程度となる。２００〜４００μｍという厚さは細胞数十個分に相当する。そのため、このような厚さのバリアメンブレンを歯肉下に埋設することは、歯周組織の再生スペースを狭めるおそれがある、という課題があった。
【００１１】
第２の問題は、バリアメンブレン内での細菌の繁殖である。従来用いられているバリアメンブレンは、そのフィルタ機能を達成するための形態が多孔質の焼結体状あるいは繊維状であり、マトリクスは複雑に入り組んだ微細な空洞に富むものになっている。前述の通りここにはおよそそのサイズが直径１０μｍの細胞が入り込むことはできないが、サイズがその１０分の１以下である細菌は容易に侵入できる。そのため、バリアメンブレン埋設部にひとたび口腔内細菌が侵入すると、空洞内で細菌が繁殖して局所感染症を引き起こし、組織再生治療がうまく行えなくなるおそれがある、という課題があった。
【００１２】
上記のような問題に対し、金属材料の薄板を基材として用い、これをマイクロ穿孔パンチ金型を用いて精密プレス加工することにより、多数の貫通孔を形成した多孔プレートからなるバリアフィルタが提案されている（特開２０１１−１４２８３１号公報）。
【００１３】
しかしながら、上記公開特許公報において、従来の粉末結晶多孔質体（バリアメンブレン）が有する空孔や流体通路と同等の径とされる開口径は５０μｍ以下である。これを金属基板に多数の貫通孔を形成した多孔プレートとする場合には、少なくとも直径５０μｍ程度の貫通孔を、中心距離が６０〜２００μｍ程度の間隔で多数形成する必要がある。すなわち、１ｍｍ2当たり２５〜２８０個、１ｃｍ2当たりでは２５００〜２８０００個もの貫通孔を、厚さ１００μｍ程度以下の金属薄板に形成する必要がある。このような微小径かつ高密度の貫通孔を、薄い金属板にパンチ加工で形成することは極めて難しい。
【００１４】
特に、高い生体親和性を有する金属材料として、純チタニウムやチタニウム合金が周知であり、金属製バリアフィルタの基材として好適と考えられるが、この材料は、微細な機械加工が特に困難な素材であり、直径がミクロンオーダーの貫通孔を、１ｍｍ2当たり数百個もの高密度で均一に穿孔形成することは、実質的に実現困難と考えられる。
【００１５】
これは、第１に、ミクロンオーダーの金型（剣山パンチ及びダイ）を製作し、調整すること自体に大きな困難性があり、第２に、ミクロンオーダーの微小な穿孔加工では、基材の純チタニウムが剣山パンチの個々の刃に固着しやすく、また穿孔加工により生成された切削片が貫通孔に回帰しやすいためである。剣山パンチへの切削片の融着は、穿孔歩留まりの低下を招くとともにパンチ金型を破損させる原因になる。すなわち、直径がミクロンオーダーの貫通孔を１ｍｍ2当たり数百個もの高密度でパンチ加工する金型製作の困難性や、仮に金型が製作できたとしても切削片の融着により金型寿命は短いと想定されることから、現実的な生産コストでバリアフィルタを安定的に生産することは困難と考えられる。
【００１６】
また、厚さが１００μｍ程度以下の薄いチタニウムプレートに、パンチ加工によって貫通孔を高密度に形成した場合には、塑性加工に伴う残留応力発生に起因して加工後の変形が著しいという問題もあり、安定した物性が求められる医療用途のバリアフィルタへの適用について困難を伴う課題となっている。
【００１７】
本発明は、以上のような事情に鑑みて成されたものであり、従来のバリアメンブレンに内包する厚さ及び細菌繁殖の問題に基づく課題を解決することを目的とし、さらに進んで、従来よりも薄い基材に、ミクロンオーダーの微細な貫通孔を高密度で形成した医療用多孔プレート、及び当該医療用多孔プレートを現実に実現可能な製作方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
既述したように、複雑に入り組んだ空洞を有する焼結体状あるいは繊維状のバリアメンブレンでは、その構成上、厚さ及び細菌繁殖の問題を解決することができない。また、薄板状の基材にパンチ加工により多数の貫通孔を形成する手法では、バリアフィルタとして求められる所望スペックの医療用多孔プレートを、安定的に得ることは実質的に実現困難と考えられる。
【００１９】
一方、薄板状の基材に孔開けや切断を行うレーザ加工の多くは、基本的に熱加工である。そして、組織再生用基材の代表例であるチタニウムは、高温では他の元素と極めて高い反応性を有する金属であり、熱加工により溶融されたチタニウムは瞬時に酸素と結合してガラス化する。ガラス化したチタニウムは柔軟性が失われるため、ガラス化領域が大きくなれば脆性破壊を招きやすくなる。また、ガラス化領域が大きくなれば生体親和性に影響を与えるおそれもある。そのため、レーザ加工による高密度の穿孔加工で、組織再生医療に使用可能な多孔プレート（バリアフィルタ）を製作することは困難と考えられていた。
【００２０】
発明者らは、鋭意研究を行い、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを安定的に提供可能とする新規手法を発明した。本発明についてその構成を説明するに先立ち、本発明の要旨の一つである熱拡散距離とパルス幅との関係について、図１を参照して説明する。
【００２１】
図１は、基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフであり、医療用に使われる各種材料に対して、熱拡散の理論に従って計算しプロットしたものである。
【００２２】
熱拡散理論において、熱拡散距離δは、次式のように表わされる（レーザアブレーションションとその応用、社団法人電気学会、１９９９年１１月２５日発行、コロナ社）。
δ＝（１２κτ）1/2  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・（１）
ここで、κは基材の熱拡散係数、τは基材に照射するレーザ光のパルス幅である。
【００２３】
上記（１）式から、基材に照射するレーザ光のパルス幅τが大きいほど熱拡散距離δが大きく、基材の熱拡散係数κが大きいほど熱拡散距離δが大きくなることが理解される。また、（１）式は、多孔プレートとして用いる基材の材質（すなわち熱拡散係数κ）が特定されれば、レーザ光の照射により発生した熱の熱拡散距離δを所望値とするためのパルス幅τが求められることを意味する。熱拡散距離は単一のパルス状のレーザ光照射により発生した熱伝播の素過程を表している。レーザパルスによる穿孔加工は多数の短パルスを同一箇所に照射することによってなされるので、この熱拡散の素過程の積み重ねとなる。この素過程の積み重ねの結果、被加工材の温度上昇やそれに伴う変質等が想定できる。上記理由により、熱拡散距離はパルスレーザ加工に伴う熱影響についての指標となる。
【００２４】
図１は、医療用に使われる各種材料のなかから、一例としてチタニウム（Ｔｉ）、ステンレス（ＳＵＳ）、銀（Ａｇ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミナセラミックスを採り上げ、これらの材料にレーザ光を照射したときのパルス幅τと熱拡散距離δとの関係を計算した結果をプロットしたものである。このとき、熱拡散係数κは室温である３００Ｋの値を用いた。図１から、例えば基材がアルミナセラミックスである場合において、熱拡散距離を３μｍとするにはレーザ光のパルス幅を約６０ｎsec（ナノ秒）に設定すれば良く、熱拡散距離を２μｍ以下に抑制するためには、レーザ光のパルス幅を約３０ｎsec以下に設定する必要があることが分かる。本発明は、以上のような知見に基づいて成されたものであり、以下のように構成される。
【００２５】
本発明を例示する第１の態様は医療用多孔プレートである。本態様における第１形態の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された多孔プレートであって、貫通孔は、基材にレーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成され、貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍであるように構成される。なお、円孔に換算した孔径とは、貫通孔の形状が円形の場合にはその直径をいい、貫通孔の形状が三角形や四角形、あるいは五角形以上の多角形、星形等の場合には、これらの形状に内接する円の直径をいう。
【００２６】
なお、前記基材は、板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料とすることができる。また、基材の材質は、チタニウムまたはチタニウム合金とすることができる。
【００２７】
また、熱拡散距離は、１μｍ以下とすることができ、パルス幅は１０ｎsec以下とすることができる。
【００２８】
第１の態様における第２形態の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に複数の貫通孔が形成された多孔プレートであって、基材は、板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製であり、貫通孔は、基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成され、貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍであるように構成される。
【００２９】
第１，第２形態の医療用多孔プレートにおいて、前記貫通孔は、円孔に換算した孔径が１〜２０μｍであるように構成することができる。また、前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔が中心間距離２〜４ｍｍで基材に分散して形成されるように構成しても良い。
【００３０】
また、前記貫通孔は、基材に対してレーザ光を相対移動させて形成するように構成することができる。
【００３１】
本発明を例示する第２の態様は、医療用多孔プレートの製作方法である。本態様における第１形態の医療用多孔プレートの製作方法は、薄板状の基材に、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離が所定以下となるパルス幅のレーザ光を順次照射して、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を複数形成するように構成される。
【００３２】
第２の態様における第２形態の医療用多孔プレートの製作方法は、板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材に、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を順次照射して、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの貫通孔を複数形成するように構成される。
【発明の効果】
【００３３】
第１の態様における第１形態の医療用多孔プレートにおいて、薄板状の基材に複数形成される貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの配設ピッチで形成される。この多孔プレートにおいて、基材に形成される貫通孔の孔径は１〜５０μｍである。最小径を１μｍ以上とすることにより、栄養分や生理活性物質等を自由に透過することができる。最大径は、細胞の通過に制限が生じ始めると見られるポアサイズ（３０〜５０μｍ程度）と同等、あるいはそれ以下の大きさである。また、隣接する貫通孔の中心間距離を２μｍ以上とすることにより、基材の柔軟性を維持しつつ基材表面への細胞の高い付着効果（アンカー効果）を得ることができ、一方で中心間距離が２００μｍを超えると、もはや貫通孔が身体を伸ばした細胞のアンカーとならず、基材表面への細胞付着効果が著しく低下するからである。
【００３４】
一方、本構成の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に上記孔径の孔を表裏貫通して形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、基本構成が多孔質の焼結体状あるいは繊維状で複雑な網様フィルタ構造の従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができる。また、従来のバリアメンブレンのように、細菌が留まって繁殖するような複雑に入り組んだ空洞が無いため、局所感染症を抑止することができる。すなわち、このような構成の医療用多孔プレートによれば、従来のバリアメンブレンと同様の機能を具備しつつ、従来のバリアメンブレンで課題とされた二つの問題（厚さ及び細菌繁殖の問題）を解決することができる。
【００３５】
また、第１形態の医療用多孔プレートの貫通孔は、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。（１）式及び図１を参照して説明したように、基材の材質が定まれば、熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅が求められる。熱の吸収によって生じる熱影響の態様（例えば組織変態やガラス化等）及びその厚さと熱拡散距離との関係は、基材の材質により相違するが、これらは事前に調査し把握することができる。そのため、材質に応じて実質的な熱影響がないパルス幅を導出することができる。
【００３６】
例えば基材の材質がチタニウムの場合に、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射して孔加工したときの熱拡散距離は１μｍ以下となり、実質的に熱影響がない多孔プレートを提供することができる。また、各貫通孔は、基材にパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。従って、本発明によれば、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止した多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを提供することができる。
【００３７】
なお、基材として板厚が２〜１００μｍの生体親和性を有する金属材料を用いることにより、基材として薄板状の高分子材料を用いた場合よりも薄い医療用多孔プレートを提供することができ、基材としてセラミックス等の無機材料を用いた場合よりも柔軟性が高く取り扱いが容易な医療用多孔プレートを提供することができる。これにより、組織内に占める材料の体積が大幅に削減され、より多くの組織再生スペースが確保される。なお、基材として生体親和性を有する金属材料を用いる場合、チタニウムまたはチタニウム合金とすることは好ましい形態である。
【００３８】
純チタニウムや合金チタニウムなどは、高い生体親和性を有する金属として、医科においては人工骨、人工関節、骨固定プレートとして直接生体内に埋入される。あるいは人工心臓の駆体や人工血管にも利用され、体内・体外を通じて利用されることもある。歯科領域ではインプラント人工歯根として、天然歯が失われた後の顎骨に直接埋入される。さらには医科歯科領域にて、自家骨移植や人工骨を用いた欠損骨の再生の際に、導入される骨片塊を囲堯し、宿主組織と固定するメッシュ状の素材として使用されている。すなわち、チタニウムやチタニウム合金は、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられており、多数の医療実績を有している。従って、多孔プレートの基材としてチタニウムまたはチタニウム合金製のプレートを用いることにより、生体組織再生医療分野での幅広い応用が可能となる。
【００３９】
第１形態の医療用多孔プレートにおいて、パルス幅を規定する熱拡散距離を１μｍ以下とすることにより、レーザ光の照射による熱影響が殆どない多孔プレートを提供することができる。また、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、チタニウムやアルミナセラミックス等、組織再生医療に用いられる多くの材料について実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを提供することができる。
【００４０】
第１の態様における第２形態の医療用多孔プレートにおいて、薄板状の基材に複数形成される貫通孔の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２〜２００μｍの配設ピッチで形成される。すなわち、貫通孔の大きさ及び配置については、本態様における第１形態の医療用多孔プレートと同様である。そのため、本形態の多孔プレートによっても、従来のバリアメンブレンと同様の機能を具備しつつ、従来のバリアメンブレンで課題とされた二つの問題（厚さ及び細菌繁殖の問題）を解決した多孔プレートを提供することができる。
【００４１】
一方、第２形態の医療用多孔プレートにおいては、基材は、板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製であり、貫通孔は、基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射することにより形成される。上述したように、チタニウムやチタニウム合金は、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられ、多数の医療実績を有する金属材料である。また、図１から理解されるように、チタニウム製の基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射したときの熱拡散距離は１μｍ以下となる。すなわち、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、実質的に熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。従って、本発明においても、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止したチタニウム製の多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な提供することができる。
【００４２】
第１，第２形態の医療用多孔プレートにおいて、基材に形成される貫通孔は、円孔に換算した孔径が１〜２０μｍであるように構成することが好ましい。通常のヒト組織細胞が通過できる開口の大きさは、最小径が１０μｍ程度と言われている。しかし実際にはそれ以上の大きさの貫通孔であっても細胞の通過は相当に制限される。例えば孔径が２０μｍの貫通孔を多数形成した多孔プレートにおいて、多数の細胞がプレート表面に付着・増殖し、貫通孔を透過した細胞が殆ど見られないことが実験的に認められた。そのため、貫通孔の孔径を、１〜２０μｍとすることにより、組織進入を阻止するバリア機能を充分に達成することができる。また、貫通孔の孔径を１〜１０μｍとすれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができる。
【００４３】
なお、これまで説明した貫通孔（説明の便宜上、第１の貫通孔という）に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２〜４ｍｍで基材に分散して形成した構成によれば、第１の貫通孔より大きな第２の貫通孔を部分的に配置することにより、第２の貫通孔により確保した空乏域に、宿主由来の細胞として、例えば網細血管を生成しうる細胞が進入することで、移植した培養細胞シートに血流による栄養補給路が形成されることが期待される。
【００４４】
また、基材に対してレーザ光を相対移動させて貫通孔を形成するような構成によれば、三角形や四角形、五角形以上の多角形、星形など任意形状の貫通孔や、上記第１，第２の貫通孔のように孔径が異なる貫通孔を容易に形成することができる。また、例えば、中央部から周辺部に向けて貫通孔の孔径が段階的に変化する多孔プレートや、列ごとに孔径が異なる多孔プレート、中央部と周辺部とで貫通孔の形成密度が異なる多孔プレートなど、治療部位や周辺組織への固定方法等に応じて適宜な形態の多孔プレートを提供することができる。
【００４５】
第２の態様における第１形態の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔は、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。（１）式及び図１を参照して説明したように、基材の材質が定まれば、熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅が求められる。レーザ光の照射によって生じる熱影響の態様及びその厚さと熱拡散距離との関係は、基材の材質により相違するが、これらは事前に把握することができる。例えば、基材の材質がチタニウムの場合には、熱拡散距離が１μｍとなるパルス幅１０ｎsecよりも短いパルス幅のレーザ光を照射することにより、実質的に熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。また、本製作方法では、パルス状のレーザ光を基材に照射して順次孔加工を行うことから、微細な貫通孔を高密度に形成した多孔プレートを安定的に生産することができる。
【００４６】
また、この製作方法によって作製される多孔プレートは、薄板上の基材に表裏貫通する貫通孔を形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、基本構成が多孔質の焼結体状あるいは繊維状で複雑な網様フィルタ構造の従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができる。また、従来のバリアメンブレンのように、細菌が留まって繁殖するような複雑に入り組んだ空洞が無いため、局所感染症を抑止することができる。
【００４７】
従って、このような多孔プレートの製作方法によれば、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止した多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを安定的に提供することができる。
【００４８】
第２の態様における第２形態の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔は、板厚が２〜１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材に、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を順次照射することにより形成される。前述したように、チタニウムやチタニウム合金は、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられ、多数の医療実績を有する金属材料である。また、図１から理解されるように、チタニウム製の基材にパルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射したときの熱拡散距離は１μｍ以下となる。すなわち、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを作製することができる。
【００４９】
従って、このような多孔プレートの製作方法によっても、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止したチタニウム製の多孔プレートを実現して、組織再生医療に使用可能な多孔プレートを安定的に提供することができる。
【００５０】
なお、以上の説明では、組織再生医療の例として歯周組織再生誘導法（ＧＴＲ法）を例示したが、本発明の多孔プレートを用いた組織再生誘導は、顎骨や頭蓋骨等のような骨の欠損に対する骨組織再生誘導法（ＧＢＲ法：Guided  Bone  Regeneration  technique）や、各種臓器の組織再生誘導法など、ある程度の再生能力は持ち合わせているものの、周囲組織に比べて成長速度に劣るため、自立的回復が妨げられる様々な組織再生に適用することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフである。
【図２】多孔プレートを作製するのに好適な装置の一例として示すレーザ加工システムの概要構成図である。
【図３】上記レーザ加工システムのブロック図である。
【図４】本発明の多孔プレートの一例を示す外観図である。
【図５】上記多孔プレートの作用を説明するための説明図である。
【図６】多孔プレートに形成される貫通孔の形状を例示する模式図である。
【図７】貫通孔の他の形成パターンを例示する模式図である。
【図８】本発明の製作方法により作製した多孔プレートの一例として示す貫通孔形成部の部分的な拡大観察画像である。
【図９】基材に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ）を調べた実験結果の表である。
【図１０】本発明の多孔プレートで細胞付着の効果を示す実験結果の例である。
【図１１】本発明外の多孔プレートで細胞付着の効果を示す実験結果の例である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明を実施するための形態について説明する。本発明に係る医療用多孔プレートを作製するのに好適な装置の一例として、レーザ加工システムの概要構成を図２に示すとともに、そのブロック図を図３に示しており、まず、これらの図面を参照してレーザ加工システムについて概要説明する。なお、図２において二点鎖線で示すものは、制御ケーブル等の電気的な信号線である。
【００５３】
レーザ加工システムＬＳは、レーザ光Ｌbを出力するレーザ装置１０と、多孔プレートの素材である被加工材Ｗを保持し、水平面内で直交する二方向であるＸ方向及びＹ方向に移動させるステージ３０、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光路上に設けられたビームスキャナ２０及びｆθレンズ２５、及び、レーザ装置１０、ビームスキャナ２０、ステージ３０等の作動を制御する制御装置５０などから構成される。
【００５４】
レーザ装置１０は、パルス幅が３００ｆsec〜１００ｎsec程度のものである。平均パワーが１００ｍＷ〜５Ｗ程度の短パルスのレーザ光Ｌbを出力可能に構成される。レーザ装置１０から出力されるレーザ光の波長は、１μｍ帯から紫外域のものに選択可能な構成になっている。
【００５５】
レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光学系には、前述したビームスキャナ２０のほか、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbを平行光にコリメートするコリメータ２６や、コリメータ２６から出射したレーザ光をビームスキャナ２０に導く光学素子（不図示）などが設けられる。なお、レーザ光のビーム径を調整するビームエキスパンダーや、偏光状態を調整する偏光光学素子などを設けて構成しても良い。
【００５６】
ビームスキャナ２０は、ステージ３０に保持された被加工材Ｗに対してレーザビームを走査させるスキャナ装置であり、本構成例においてはガルバノミラーを用いてレーザビームをＸ−Ｙ方向に走査させるスキャナ装置（ガルバノスキャナ）を例示する。すなわち、ビームスキャナ２０は、被加工材Ｗに対してレーザビームをＸ方向に走査させるＸガルバノミラー２１と、被加工材Ｗに対してレーザビームをＹ方向に走査させるＹガルバノミラー２２を主体として構成される。Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動するドライバは制御装置５０に設けられている。
【００５７】
ｆθレンズ２５は、ビームスキャナ２０により偏向されたレーザビームを平坦な被加工材Ｗの表面（像面）に集光し、スキャナの等角運動を等速運動に変換して走査させるレンズである。レーザ加工システムＬＳにおいては、ビームスキャナ２０により偏向されてｆθレンズ２５に入射したレーザビームを、被加工材Ｗ表面に垂直に集光入射させるテレセントリックタイプのｆθレンズを用いている。これにより、基材に形成される貫通孔は、加工位置によらず基材表面に垂直かつ均一径となり、また多数の貫通孔を高い位置精度で形成することができる。
【００５８】
ステージ３０は、被加工材Ｗを水平に固定保持するチャック３５、チャック３５に保持された被加工材ＷをＸ方向に移動させるＸステージ３１、及びＹ方向に移動させるＹステージ３２などを備えて構成される。なお、チャック３５に保持された被加工材Ｗを、水平なＸ−Ｙ平面と直交するＺ方向（鉛直方向）に移動させるＺステージや、鉛直方向に延びるＺ軸回りにチャック３５を回転させるθステージ等を設けて構成しても良い。
【００５９】
制御装置５０は、レーザ装置１０の作動を制御する発振制御部５１、ビームスキャナ２０の作動を制御するスキャナ制御部５２、ステージ３０の作動を制御するステージ制御部５３、予め設定記憶された制御プログラムや読み込まれた加工プログラムに基づいて、各制御部５１，５２，５３に指令信号を出力するコントローラ５５などから構成される。
【００６０】
発振制御部５１は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、レーザ装置１０の作動を制御する。具体的には、発振制御部５１は、コントローラ５５から出力されるパルス指令信号に応じたピークパワー、パルス幅、パルス周期のレーザ光をレーザ装置１０において発生させ、出力指令信号に応じたオン／オフのタイミングでレーザ装置１０から出力させる。
【００６１】
スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、ビームスキャナ２０の作動を制御する。具体的には、スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される走査指令信号に応じてＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御し、当該走査指令信号に応じた位置、走査速度、走査軌跡で、被加工材上にレーザビームを集光照射させる。例えば、被加工材Ｗの所定位置に集光スポット径に近い孔径の貫通孔を形成するような場合には、スキャナ制御部５２は、レーザビームの照射位置が当該所定位置となるようにＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御する。また、所定位置を基準として孔形状が四角形や星形等の貫通孔を形成するような場合には、当該所定位置を基準として、レーザビームが所定の走査速度で、四角形や星形等の走査軌跡で移動するように、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御する。
【００６２】
ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、ステージ３０の作動を制御する。具体的には、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じてＸステージ３１及びＹステージ３２を駆動し、チャック３５に保持された被加工材Ｗを所定位置に移動させる。例えば、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な領域（走査加工領域という）の孔加工が完了したときに、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じた位置、すなわち次の走査加工領域となる位置に被加工材Ｗを移動させ、当該位置で保持させる。
【００６３】
コントローラ５５は、パーソナルコンピュータをベースとして構成されており、各部の作動状況や設定条件、選択された加工プログラム等の各種情報を表示する表示装置、加工位置情報をはじめとした各種情報の入力や変更等を行うためのキーボード、加工プログラムやＣＡＤデータの読み取り操作、加工条件の選択等を行うためのマウスなどが備えられている。
【００６４】
そのため、以上のように概要構成されるレーザ加工システムＬＳによれば、コントローラ５５において加工プログラムを読み出し、必要に応じて各種設定条件の選択や修正等を適宜行って、レーザ加工をスタートさせることにより、加工プログラムにおいて設定された位置に、加工プログラムにおいて設定されたパルス条件のレーザ光を集光照し、加工プログラムにおいて設定された形状の貫通孔を形成することができる。
【００６５】
次に、レーザ加工システムＬＳを用いた医療用多孔プレートの製作方法について説明する。例示する多孔プレートの製作方法は、被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射して、円孔に換算した孔径が１μｍ〜５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２μｍ〜２００μｍの貫通孔を、順次形成する様に構成される。
【００６６】
ここで、多孔プレートの基材を形成する被加工材Ｗは薄板状、すなわち、組成が多孔質状あるいは繊維状ではなく稠密なソリッド状で、生体親和性が高い素材が用いられる。このような素材として、例えば、ＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料製の薄板、アルミナセラミックス等の無機材料製の薄板、チタニウム（純チタニウム）やチタニウム合金、銀合金等の金属材料製の薄板などが例示される。
【００６７】
ＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料は、ＧＴＲ法による歯槽骨の組織再生医療において既に多数の使用実績を有する材料である。被加工材Ｗ、すなわち多孔プレートの基材として、このような高分子材料製の薄板状の素材を用いた場合には、同一材質（例えばＰＴＦＥ同士）の従来のバリアメンブレンと対比して、同じ物理的強度を持たせるための厚さを薄くすることができる。
【００６８】
また、多孔プレートの基材（被加工材Ｗ）として、生体親和性を有する金属材料を用いた場合には、基材の強度と弾性を保った状態で、板厚を２〜１００μｍとすることができ、高分子材料製の多孔プレートよりも更に厚さを低減することができる。また、アルミナセラミック等の無機材料を用いた場合よりも、柔軟性が高く、取り扱いの容易な多孔プレートを作製することができる。
【００６９】
特に、チタニウムあるいはチタニウム合金は、既述したように、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられており、多数の医療実績を有している。そのため、多孔プレートの基材としてチタニウムまたはチタニウム合金製のプレートを用いることにより、組織再生医療分野において幅広い応用が可能な多孔プレートを作製することができる。また、薄板状のチタニウムを用いた多孔プレートは、その厚さを３０μｍ以下まで低減可能の見込まれることから、生体組織内に占める多孔フィルタの体積を概ね１／１０程度まで低減することができ、より多くの組織再生スペースを確保可能な多孔プレートを作製することができる。
【００７０】
例示する多孔プレートの製作方法では、多孔プレートの基材となる被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を集光照射することにより、貫通孔を形成する。
【００７１】
ここで、基材における熱拡散距離に基づいて定められるレーザ光のパルス幅は、（１）式及び図１を参照して説明したように熱拡散理論により求められ、被加工材Ｗの材質が分かれば熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅を求めることができる。図１を再び参照すると、例えば、被加工材Ｗの材質がチタニウムの場合、レーザ光の照射によって被加工材に吸収される熱の拡散距離を１μｍ以下にするには、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下にすればよいことが分かる。
【００７２】
このとき、熱の吸収により被加工材Ｗに生じる熱影響の態様及びその厚さは基材の材質により相違する。しかし熱拡散距離が１μｍ以下であれば、熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。また、各貫通孔は、被加工材Ｗにパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。レーザ装置１０から出力するレーザ光の条件設定は、コントローラ５５において行われ、設定されたパルス幅、繰り返し周期、ピークパワーのレーザ光がレーザ装置１０から出力されて被加工材Ｗに集光照射される。
【００７３】
被加工材Ｗに穿設する貫通孔の大きさは、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍの範囲で、適宜な孔径を設定することができる。このとき、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズに近い場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１〜２０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の集光位置（焦点位置）を孔径に応じた高さ位置に設定し、貫通孔を形成すべき位置でＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を固定して、レーザ光を照射するように設定することができる。一方、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズと比較して大きい場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１０〜５０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の焦点位置を被加工材Ｗの表面または内部とし、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動して、孔径に応じた移動軌跡でレーザ光が移動するように設定すれば良い。
【００７４】
隣接する貫通孔の中心間距離は、２〜２００μｍの範囲で、適宜なピッチを設定することができる。具体的には、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な走査加工領域においては、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御することにより、複数の貫通孔を所定位置に形成することができ、これにより、隣接する貫通孔を所定ピッチで形成することができる。また、走査加工領域の孔加工が完了したときに、ステージ３０のＸステージ３１及び／またはＹステージ３２を駆動してチャック３５に保持された被加工材Ｗを次の走査加工領域となる位置に移動させ、当該位置においてビームスキャナ２０によるビーム走査で複数の貫通孔を所定位置に形成させる。これにより、広範囲に貫通孔を所定ピッチで形成することができる。これらの貫通孔に関する条件設定もコントローラ５５において行うことができる。
【００７５】
次に、以上のような製作方法により作製される多孔プレートについて説明する。上記製作方法により被加工材Ｗに多数の貫通を形成して作製した多孔プレート６０の模式的な外観図を図４に示す。多孔プレート６０は、薄板状の基材６１（被加工材Ｗ）に複数の貫通孔６２，６２，６２…を形成することによって作製された組織再生医療用の多孔プレートであり、各貫通孔６２は、基材６１における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。
【００７６】
貫通孔６２の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１〜５０μｍで隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離が２〜２００μｍの範囲で設定される。例えば、孔径が１μｍで中心間距離が２μｍ、孔径が１０μｍで中心間距離が５０μｍ、孔径が２０μｍで中心間距離が１００μｍ、孔径が５０μｍで中心間距離が２００μｍのように構成される。隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離は、貫通孔同士が繋がらないこと（各々独立した貫通孔であること）を条件に２〜２００μｍの範囲で適宜に設定することができる。なお、各貫通孔の熱拡散距離が重複しない範囲とすれば、熱に起因して生じ得る組織変態や変形等を抑制して高密度の多孔プレートを得ることができる。
【００７７】
貫通孔６２の孔径を３０〜５０μｍの範囲で設定した場合、従来から用いられている焼結体状ないし繊維状の高分子材料製のバリアメンブレンに準ずる細胞通過抑制効果を得ることができる。一方、本構成の多孔プレート６０は、薄板状の基材６１に上記孔径の孔を表裏貫通して形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができ、また、細菌の繁殖による局所感染症を極めて効果的に抑止することができる。
【００７８】
貫通孔６２の孔径を、１〜２０μｍの範囲で設定した場合には、従来のバリアメンブレンと比較して遜色ないヒト細胞の通過を阻止するバリア機能を発揮することができ、かつ、細胞増殖および分化を制御する生理活性物質、栄養およびガス成分等（便宜的に要素成分という）を通過させる機能を著しく改善することができる。
【００７９】
さらに、貫通孔の孔径を１〜１０μｍの範囲で設定すれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができ、かつ良好な栄養成分透過能を得ることができる。薄板状の基材６１に上記範囲内（例えばφ２μｍ）の孔径の貫通孔６２を多数形成した多孔プレート６０について、その作用を図５に模式的に示す。図示するように、多孔プレート６０に接する細胞７０は、自身よりも小径の貫通孔６２を通過して移動することはできない。一方、生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分７２は、貫通孔６２を自由に通過して移動することができる。
【００８０】
従って、細胞７０の通過を阻止（バリア）しつつ、多孔プレート６０を介して隣在する細胞・血液あるいは組織に対し、栄養のほか、ホルモン、サイトカインをはじめとする生体情報伝達物質及びメディエータを送達・受諾あるいは交換すること、また酸素・二酸化炭素ガスの交換が可能である。よって、このような孔径の多孔プレート６０によれば、生体内に組織再生の空間を確保し、かつその空間内に特定の細胞が侵入するのをほぼ完全に防ぎつつ、空間内に栄養分などを供給することが可能となる。
【００８１】
また、このような多孔プレートによって臓器あるいは組織由来細胞を封入し、血管循環系に隣接することで、封入された細胞は生体内部において血液循環系と機能的に連携し、栄養・サイトカインおよびガス交換を実施できるので、いわゆる人工臓器・組織として機能することも可能となる。さらに、生体内におけるスペースメイキングによって再生臓器の場を確保し、そこに人工臓器や組織を取り入れることも可能となる。
【００８２】
貫通孔６２の具体的な大きさや配置（形成密度）等については、多孔プレート６０を利用して再生しようとする組織や部位等に応じて適宜好適な値とすることができ、詳細には、治験結果に基づいて定めることができる。
【００８３】
なお、上記したような単純なフィルタモデルでは、貫通孔の孔径が細胞よりも大きな場合には、細胞塊が貫通孔を通って流出するとも考えられる。しかしながら、歯根膜由来細胞を用いた実験によれば、例えば、孔径が２０μｍの多孔プレートにおいて、プレート表面に細胞が多数付着して盛んに進展増殖した。貫通孔は専ら細胞体が支持されるアンカーとして使用され、貫通孔に侵入し透過した細胞は殆ど見られなかった。すなわち、貫通孔の孔径は、個々の細胞が通過し得る大きさであっても、実際には細胞のアンカーとして作用し、実質的に細胞バリアとして作用するのである。
【００８４】
また、多孔プレートに付着する細胞は、貫通孔の入り口（孔縁）を、さながら吊り輪のようにして細胞体の偽足を引っ掛けて固定している。これは貫通孔の形成ピッチが小さいほど細胞が固着しやすいことを意味する。そのため、貫通孔の中心間距離が１００μｍ程度までは、細胞は隣接した二つの貫通孔に何とか細胞体を伸ばしてアンカーにしているが、孔間距離が２００μｍを超えると貫通孔がアンカーにならなくなり細胞の付着効果は著しく低下する。よって、貫通孔の中心間距離は１００μｍ以下とすることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以下、更に好ましくは３０μｍ以下とされる。中心間距離が５０μｍ以下にすることで細胞付着効果が明確に認められ、３０μｍ以下で細胞の付着効果が著しく増加するからである。
【００８５】
さらに、本発明の多孔プレートは、各貫通孔が短パルス状のレーザ光を集光照射することにより形成される。レーザ光による穿孔加工では、貫通孔の開口縁面及び下面に微小な凹凸が形成される。このような微小な凹凸は細胞付着のアンカーとなり、細胞の付着・増殖を促進する。すなわち、本発明の多孔プレートの製作方法によれば、貫通孔に微小な凹凸が形成され、これが細胞付着のアンカーとなって、バリア効果が更に高められた多孔プレートが提供されるのである。
【００８６】
以上では、貫通孔を基材６１の上面側（または下面側）から見たときの平面視における形状が円形の場合について説明したが、本製作方法においては、ビームスキャナ２０（及び／またはステージ３０）を駆動し、基材に対してレーザ光を相対移動させることにより、任意形状の貫通孔を形成することができる。すなわち、ビームスキャナ２０及びステージ３０は、各々基材６１に対してレーザ光を相対移動させる相対移動手段を構成する。
【００８７】
例えば、貫通孔の形状例として図６（ａ）〜（ｄ）に示すように、（ａ）三角形の貫通孔６３、（ｂ）四角形の貫通孔６４、（ｃ）六角形の貫通孔６５、（ｄ）星形の貫通孔６６等、任意形状の貫通孔を形成することができる。細胞組織再生において、貫通孔孔の形状の効果が認められた場合には、最適な形状にすることができる。このような形状の貫通孔の場合、貫通孔の大きさは、円孔に換算したときの孔径が前述した１〜５０μｍとなるように設定する。上記のような貫通孔６３〜６６の場合、円孔に換算した孔径は、各形状に内接する円の直径として規定することができる。
【００８８】
また、図７に貫通孔の他の形成パターンを示すように、以上説明してきた貫通孔（第１の貫通孔という）６２〜６６に加えて、円孔に換算した孔径が８０〜２２０μｍ程度の第２の貫通孔６７を中心間距離２〜４ｍｍで基材６１に分散して形成することも好ましい形態である。第２の貫通孔６７は、多孔プレートを通過して血管を誘導するためのものであり、最終的に毛細血管になって組織局所に栄養を供給する前に存在する血管、すなわち細動脈（さいどうみゃく）を通過させるためのものである。細動脈の直径は１００〜２００μｍ程度であることから、第２の貫通孔の孔径を８０〜２２０μｍ（例えば２００μｍ）とすることにより細動脈を誘導し、血流による栄養補給路を形成することが期待できる。また、第２の貫通孔６７の形成ピッチを２〜４ｍｍ（例えば３ｍｍ）とすることにより、第１の貫通孔を主体とする多孔プレートの細胞バリア機能を損なうことがなく、また多孔プレートが必要以上に組織と癒着することを避けることができる。
【００８９】
また、例えば、中央部から周辺部に向けて貫通孔６２の孔径が段階的に変化する多孔プレートや、列ごとに孔径が異なる多孔プレート、中央部と周辺部とで貫通孔の形成密度が異なる多孔プレートなど、治療部位や周辺組織への固定方法等に応じて適宜な形態の多孔プレートを提供することも可能である。例えば、プレートの中央部６０％の領域は孔径が１μｍの貫通孔を中心間距離２μｍで形成し、その周囲の２５％の領域は孔径が２μｍの貫通孔を中心間距離５μｍで形成し、更にその周囲の１５％の領域は孔径が５μｍの貫通孔を中心間距離１０μｍで形成するなど、貫通孔の大きさ及び配置を任意に設定することができる。
【００９０】
次に、以上のような製作方法により作製された多孔プレートの実施例について説明する。本多孔プレートの製作方法により作製した多孔プレートの一例として、貫通孔形成部の部分的な拡大観察画像を図８に示す。この実施例の多孔プレート６０は、基材６１の材質がチタニウム（医療用の純チタニウム）で、板厚は２０μｍである。基材６１形成した貫通孔６２は、孔径が１μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離（形成ピッチ）は３μｍである。この画像から、孔径わずか１μｍの微細な貫通孔６２が、微小な形成ピッチ３μｍで均一且つ高密度に形成されていることが分かる。また、基材６１が熱応力により歪んだり、撓んだりすることなく、孔加工前の平坦性が維持されていることも理解される。
【００９１】
被加工材（多孔プレートの基材）に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ：Heat  affected  Zone、熱影響層とも称される））を調べた実験結果の表を図９に示す。被加工材の条件及び貫通孔の条件は共通であり、何れも材質がチタニウム（医療用純チタニウム）で板厚は２０μｍ、形成した貫通孔の孔径は１５μｍである。なお、本実施例の説明において用いる「熱影響領域」とは、貫通孔が形成された被加工材を顕微鏡で目視観察することにより変色等の変化が見られた領域を言い、各数値は、顕微鏡視野において計測された熱影響領域の厚さ（円環状の変化領域の幅）を示している。
【００９２】
実施例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０２８ｎｍ、平均パワーＰ＝３００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝３００ｆsec（フェムト秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは１μｍよりも大幅に小さかった。
【００９３】
実施例２は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝５００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５００ｐsec（ピコ秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約１μｍであった。
【００９４】
実施例３は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０６０ｎｍ、平均パワーＰ＝８００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５ｎseに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約２μｍであった。
【００９５】
比較例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝２Ｗ、パルス幅Ｗp＝４０ｎsecに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約６μｍであった。
【００９６】
この実験結果から、被加工材に照射するレーザ光のパルス幅が長くなるほど、熱影響領域の厚さが大きくなることが分かる。また、レーザ光のパルス幅を規定することにより、レーザ光の波長や平均パワーが多少相違しても、熱影響領域の厚さを所望範囲に抑制可能であることが分かる。これは、上記実験を行ったレーザ光の波長範囲において、基材におけるレーザ光の吸収係数は大きく変化しないこと、また、熱拡散距離は照射するレーザ光のパワーによって変化するものではないからである。
【００９７】
図１０及び図１１は、チタニウム製の多孔プレートに対する細胞付着の実験結果の顕微鏡拡大写真である。図１０は、貫通孔の孔径が２０μｍ、形成ピッチが３０μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において暗い円形に見える貫通孔の周辺に多数の細胞付着が見られる。一方、図１１は本発明と異なる比較対照例であり、貫通孔の孔径が最小で２００μｍ、形成ピッチが３００μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において明るい円形に見える貫通孔の周囲に一部細胞付着がわずかに見られるのみであり、表面マトリクス部分には細胞の付着が全く見られない。すなわちこのプレートには細胞付着能がこの実験結果から、本発明の多孔プレートは組織再生医療において高い治療成績を得られるものと期待される。
【００９８】
以上説明したように、本発明の医療用多孔プレートは、薄板状の基材に微小径の貫通孔形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、基本構成が複雑な網様フィルタ構造の従来のバリアメンブレンよりも大幅に薄肉化することができる。また、従来のバリアメンブレンのように複雑に入り組んだ空洞を内包しないため、局所感染症を抑止することができる。
【００９９】
また、本発明の医療用多孔プレートでは、貫通孔は、基材の熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより貫通孔が形成される。このため、実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを提供することができ、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。
【０１００】
従って、本発明の医療用多孔プレートおよびその製作方法によれば、レーザ加工では困難とされた課題を克服し、パンチ加工では実質的に実現困難であった薄型かつ細菌繁殖を抑止した多孔プレートを実現して、組織再生医療に有用な多孔プレートを提供することができる。
【０１０１】
このような医療用多孔プレートは、組織再生用バリアフィルタとして、これまでにないコンセプトによって、より優れた治療成績を得られる機能性素材であるとともに、細胞を囲堯・封入することにより、人工臓器を生成することを可能とする新規医用材料として期待される。例えば、このような多孔プレートを歯周組織再生療法であるＧＴＲ法に適用すれば、より多くの歯槽骨再生と成功例の増加が期待されることで、歯周病による喪失歯が減少し、健康な咬合機能が生涯にわたり維持される。栄養の偏りの少ない良好な食生活が維持されるのみならず、咀嚼機能が担保されることによる中枢神経系への賦活作用、誤嚥性肺炎の防止など数々の効果が期待される。
【符号の説明】
【０１０２】
ＬＳ  レーザ加工システム
１０  レーザ装置
２０  ビームスキャナ
２５  ｆθレンズ
３０  ステージ
５０  制御装置
６０  多孔プレート
６１  基材
６２  貫通孔
７０  細胞
７２  生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分
Ｗ  被加工材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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