(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性なマンデル酸アミド誘導体の製造方法及びその中間体の提供。【解決手段】（ＩＩ）の化合物より、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を経由することで、（Ｉ）の光学活性マンデル酸アミド誘導体を、２工程で純度良く、効率的に製造する。2013100279.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2013100279.tif 000021
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表す]で表される化合物を製造する方法であって、下記の方法を特徴とする製造方法；
（１）下記式（ＩＩ）：
2013100279.tif 000022
[式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）を表し、Ｒ４及びＲ５は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、
下記式（Ｖ）：
2013100279.tif 000023
[式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９がアルキルのとき該アルキル同士は結合して環を構築していてもよく、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、若しくは、
下記式（ＶＩ）：
2013100279.tif 000024
[式中、Ｍは、すず、亜鉛又はマグネシウムを表し、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを反応させて、
下記式（ＩＩＩ）：
2013100279.tif 000025
[式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とし、
下記式（ＶＩＩ）：
2013100279.tif 000026
[式中、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを反応させるか、又は、
（２）化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、
下記式（ＩＶ）：
2013100279.tif 000027
[式中、Ｒ４〜Ｒ７及びＸは、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とし、次に化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）とを反応させる方法。
【請求項２】
化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを遷移金属触媒存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得、次いで化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得、次いで化合物（ＶＩＩ）とを縮合剤存在下で反応させて、
化合物（Ｉ）を製造する、請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを縮合剤存在下で反応させて、化合物（ＩＶ）を得、次いで化合物（Ｖ）とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、得られる化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを遷移金属触媒存在下で反応させて、化合物（Ｉ）を製造する、請求項１又は請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ７が、水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ６が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ７が水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
下記式（ＩＩＩ）：
2013100279.tif 000028
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又は該アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表す］の化合物又はその塩基付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品として有用な光学活性なマンデル酸アミド誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用な下記（Ｉａ）の化合物は、特許文献１に記載されている。また、特許文献１には、例えば化合物（Ｉａ）を、光学カラムを用いた光学分割により製造する方法が具体的に記載されている。
【０００３】
【化１】
2013100279.tif 000002
【０００４】
［式中の定義は、下記項１に記載の定義と同義である］
【０００５】
上記従来法では、非特許文献１に記載の方法に従い（ＲＳ）−マンデル酸誘導体（Ａ）のカルボキシル基をエステル化し、非特許文献２に記載の方法に従いフェニルボロン酸試薬とカップリングした後にアンモニアと反応させることによりラセミ体のマンデル酸アミド化合物（Ｄ）を３工程で得ており、加えて光学活性体を得るためには光学カラムによる分割が必要であることから、工業的製法としては適していなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２０１０/０５５９１１号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Chem. Pharm. Bull., 29, 1475 (1981)
【非特許文献２】Chem. Rev., 95, 2457 (1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用な光学活性なマンデル酸アミド誘導体（Ｉ）の工業的に優れた製造方法及びその中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、下記式（ＩＩ）の化合物とホウ素試薬等を反応し、下記式（ＩＩＩ）の化合物を経由するか、又は、化合物（ＩＩ）をアミド化し、化合物（ＩＶ）を経由することで、２工程で目的の化合物（Ｉ）を純度良く、効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、下記式（ＩＩＩ）を経由する工程においては、下記式（ＩＩＩ’）を経由する方法でも化合物（Ｉ）を純度良く、効率的に製造できることを見出した。本明細書において、例えば化合物（Ｉ）とは、式（Ｉ）で表される構造式の化合物又はその塩を表す。
【００１０】
【化２】
2013100279.tif 000003
【００１１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、下記項１に記載の定義と同義である。]
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の医薬品として有用なマンデル酸アミド誘導体の製造方法及びその中間体を提供するものである。
【００１３】
[項１]  下記式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2013100279.tif 000004
【００１５】
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表す]で表される化合物を製造する方法であって、下記の方法を特徴とする製造方法；
（１）下記式（ＩＩ）：
【００１６】
【化４】
2013100279.tif 000005
【００１７】
[式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）を表し、Ｒ４及びＲ５は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、
下記式（Ｖ）：
【００１８】
【化５】
2013100279.tif 000006
【００１９】
[式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９がアルキルのとき該アルキル同士は結合して環を構築していてもよく、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、若しくは、
下記式（ＶＩ）：
【００２０】
【化６】
2013100279.tif 000007
【００２１】
[式中、Ｍは、すず、亜鉛又はマグネシウムを表し、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを反応させて、
下記式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化７】
2013100279.tif 000008
【００２３】
[式中、Ｒ１〜Ｒ５は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とし、
下記式（ＶＩＩ）：
【００２４】
【化８】
2013100279.tif 000009
【００２５】
[式中、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを反応させるか、又は、
（２）化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、
下記式（ＩＶ）：
【００２６】
【化９】
2013100279.tif 000010
【００２７】
[式中、Ｒ４〜Ｒ７及びＸは、上記と同義である] で表される化合物又はその塩とし、次に化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）とを反応させる方法。
【００２８】
[項２] 化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを遷移金属触媒存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得、次いで化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造する、項１に記載の製造方法。
【００２９】
［項３］化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得、次いで化合物（ＶＩＩ）とを縮合剤存在下で反応させて、
化合物（Ｉ）を製造する、項１又は項２に記載の製造方法。
【００３０】
[項４] 化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを縮合剤存在下で反応させて、化合物（ＩＶ）を得、次いで化合物（Ｖ）とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造する、項１に記載の製造方法。
【００３１】
［項５] 化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、得られる化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを遷移金属触媒存在下で反応させて、化合物（Ｉ）を製造する、項１又は項４に記載の製造方法。
【００３２】
［項６] Ｒ７が、水素原子である、項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３３】
［項７] Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３４】
［項８] Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ６が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ７が水素原子である、項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３５】
[項９] 下記式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化１０】
2013100279.tif 000011
【００３７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又は該アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちいずれか２つの基が、２’−メチル及び３’−メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、０〜２の整数を表す］の化合物又はその塩基付加塩。
【発明の効果】
【００３８】
本願製造法は、従来の製造方法に比べて、以下ａ）及びｂ）に示す点において工業的に優れた製造方法である。
ａ)光学活性な化合物を原料に用いて、かつ、異性化を生じることなく合成することにより、特許文献１と比較して工程数を短縮することが可能となる。
ｂ）カラム等による光学分割の工程を行うことなく、大量合成が容易となる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の製造方法を以下に詳しく説明する。
【００４０】
本発明の製造方法
化合物（ＩＩＩ）の製法
【００４１】
【化１１】
2013100279.tif 000012
【００４２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＸは、上記項１に記載の定義と同義である。）
化合物（ＩＩＩ）は、例えば化合物（ＩＩ）と式（Ｖ）で表される置換フェニルボロン酸等のホウ素試薬又は式（ＶＩ）で表される置換フェニルトリブチルすず等とを有機金属試薬存在下クロスカップリング反応することにより製造できる。
【００４３】
例えば、化合物（ＩＩ）と各種置換フェニルボロン酸との反応は、通常、適当な溶媒中で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応させることにより行われる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及びビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムが好ましい。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。
【００４４】
各種ホウ素試薬等の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．８〜２当量であり、好ましくは、０．９〜１．５当量、さらに好ましくは、０．９〜１．２当量である。また、化合物（ＩＩ）に対するパラジウム触媒等の遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．００１〜０．５当量であり、好ましくは、０．００５〜０．２当量、さらに好ましくは、０．０１〜０．１当量である。
【００４５】
溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。反応時間は、通常１〜４８時間程度であり、好ましくは、２〜３６時間、さらに好ましくは、３〜２４時間である。
【００４６】
化合物（ＩＩ）は市販されているものを使用するか、公知の方法、例えば、J. Am. Chem. Soc., 31, 9024 (2002) に記載の方法に従って製造したものを使用することができる。各種ホウ素試薬等は市販されているものを使用するか、或いは公知の方法に従って製造したものを使用することができる。
【００４７】
化合物（Ｉ）の製法（１）
【００４８】
【化１２】
2013100279.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００５０】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）と式（ＶＩＩ）で表されるアンモニア又はアミンとを反応させることにより製造できる。
【００５１】
化合物（Ｉ）は、例えば化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによって製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート  メタンアミニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００５２】
また、化合物（ＩＩＩ）のアミド化反応は、化合物（ＩＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニア又は各種アミンと反応させることによっても行うことができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００５３】
化合物（ＶＩＩ）において、Ｒ６及びＲ７が共に水素原子であるとき、すなわち、アンモニアであるとき、本反応の試薬としては、反応系内にアンモニアを発生することができる試薬であれば、特に限定されないが、例えば、アンモニアガス、アンモニア水溶液、アンモニアアルコール溶液、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等が挙げられる。化合物（ＩＩＩ）に対するアンモニア又は各種アミンの使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して通常０．８〜２当量であり、好ましくは、０．９〜１．５当量、さらに好ましくは、０．９〜１．２当量である。また、化合物（ＩＩＩ）に対する各種縮合剤等の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して通常０．８〜５当量であり、好ましくは、０．９〜３当量、さらに好ましくは、０．９〜２当量である。
【００５４】
化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、アンモニア又は各種アミンは、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間程度であり、好ましくは、０．５〜１８時間、さらに好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００５５】
化合物（ＩＶ）の製法
【００５６】
【化１３】
2013100279.tif 000014
【００５７】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００５８】
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を用いて「化合物（Ｉ）の製法（１）」に記載した方法と同様の方法により製造することができる。
【００５９】
化合物（Ｉ）の製法（２）
【００６０】
【化１４】
2013100279.tif 000015
【００６１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００６２】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）を用いて「化合物（ＩＩＩ）の製法」に記載した方法と同様の方法により製造することができる。
【００６３】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００６４】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ１−３アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６の単環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル」とは、炭素数が３〜６の単環式飽和炭化水素が、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素上に結合する基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６８】
「１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ」とは、上記アルコキシの１個ないし３個の置換可能な水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−」とは、下記の基が結合した直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルキルを意味する。ｎが０のときはアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、ｎが１のときはアルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、ｎが２のときはアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）をそれぞれ意味する。
【００７０】
１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルを含む）、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルの具体例としては、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロシクロプロピル、（２−フルオロシクロプロピル）メチル等が挙げられる。なお、アルキルの炭素数が１のときは、置換されてもよいフッ素原子の数は、３以下である。
【００７１】
Ｒ１〜Ｒ３としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチルが挙げられる。
【００７２】
Ｒ４及びＲ５としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
【００７３】
Ｒ６及びＲ７としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル又はＣ３−６シクロアルキルが挙げられる（該アルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）。Ｒ６として好ましくは、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ７として好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。  
【００７４】
ｎとしては、０〜２の整数が挙げられるが、好ましくは、０又は２が挙げられる。特に好ましくは、２が挙げられる。
【００７５】
Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）が挙げられる。好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。特に好ましくは、塩素原子が挙げられる。
【００７６】
Ｒ８及びＲ９としては、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、Ｒ８及びＲ９がアルキルのとき該アルキル同士は結合して環を構築していてもよい。好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子である。Ｍとしては、すず、亜鉛又はマグネシウムが挙げられ、好ましくは、すず又は亜鉛が挙げられ、さらに好ましくは、すずが挙げられる。
【００７７】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：イソ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（今回は使用なし）
【００７８】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）等によって行った。また、光学純度（％ｅｅ）は、以下の条件における高速液体クロマトグラフィーで得られた測定結果（面積比）から算出した。
Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AS-H, 0.46cmI.D. x 25cmL, 移動相：Hex/i-PrOH/TFA＝40/60/0.1、流量：1.0ml/min、温度：40℃、波長：254nm).
【実施例】
【００７９】
実施例１
（２Ｒ）−ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）エタン酸の製造：
【００８０】
【化１５】
2013100279.tif 000016
【００８１】
窒素雰囲気下、Ｒ−（−）−２−クロロマンデル酸（５００ｍｇ）、フェニルボロン酸（５６１ｍｇ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合して１２０℃で攪拌した。４時間後、反応液に水（１０ｍｌ）を加えてセライトで濾過し、濾液をジエチルエーテル（５ｍｌ×２回）で洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０〜１００／０）で精製して標記化合物（５２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.98 (1H, s), 5.64-5.89 (1H, br m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.51 (8H, m), 12.48-12.73 (1H, br m).
【００８２】
実施例２
（２Ｒ）−２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシエタンアミドの製造：
【００８３】
【化１６】
2013100279.tif 000017
【００８４】
実施例１の化合物（５２０ｍｇ）、炭酸アンモニウム（３９０ｍｇ）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート  メタンアミニウム（１．５３ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。１時間後、反応液に水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、溶媒を減圧留去し粗結晶を得た。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（３２０ｍｇ、９９．７％ｅｅ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.92 (1H, d), 6.02 (1H, d), 7.24-7.26 (1H, m), 7.33-7.50 (8H, m), 7.57-7.60 (2H, m).
【００８５】
実施例３
（２Ｒ）−ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）エタン酸の製造：
【００８６】
【化１７】
2013100279.tif 000018
【００８７】
（Ｒ）−２−クロロマンデル酸（１０．０ｇ）、フェニルボロン酸（９．８ｇ）、炭酸カリウム（粉末）（２２．２ｇ）及びＮＭＰ（１００ｍｌ）の混合液を窒素置換し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１ｇ）を加え、窒素雰囲気下１３０℃に加熱した。１時間後、反応液を室温に戻し、水（３００ｍｌ）を加え、不要物をろ去した。ろ液をトルエン（２００ｍｌ×２回）で洗浄した後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（４００ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧留去し、標記化合物（１２．８ｇ）を粗生成物として得た。
【００８８】
実施例４
メチル  （２Ｒ）−ビフェニル−２−イル（ヒドロキシ）アセテートの製造：
【００８９】
【化１８】
2013100279.tif 000019
【００９０】
実施例3の粗生成物（１２．８ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、０℃にて塩化アセチル（５．７ｍｌ）を滴下した後、室温にて２０時間攪拌した。溶媒を留去し標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (3H, s), 5.23 (1H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
【００９１】
実施例５
（２Ｒ）−２−（ビフェニル−２−イル）−２−ヒドロキシエタンアミドの製造：
【００９２】
【化１９】
2013100279.tif 000020
【００９３】
実施例４の粗生成物をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、０℃にてアンモニア水（３００ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応液を室温にて１９時間攪拌した。メタノールを留去し、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、乾燥して粗結晶を得た。このものをイソプロパノール（８０ｍｌ）で再結晶し、生成物８．１０ｇ（２段階６６％収率）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明により、式（Ｉ）で表されるマンデル酸アミド誘導体及び式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される中間体を、式（ＩＩ）で表される安価な化合物から短工程で効率的に製造することができる。従って、工業的な生産にも対応できる製造方法を提供することができる。