(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を簡便、且つ効率よく取得する。【解決手段】ラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸と光学活性アミンから形成した塩を溶媒から固体として析出させることによって、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の固体を得る。また、続いて環化、還元することにより、医薬品原料、特にＣ型肝炎治療薬として重要な、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールを効率的に製造できる。【選択図】図１
2013129642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2013129642.tif 000013
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、又はＣ３〜Ｃ１２のヘテロアリール基を表す。）で表されるラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸と、光学活性アミンから塩を形成させ、溶媒から固体として析出させることを特徴とする、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造法。
【請求項２】
光学活性アミンが下記式（２）：
【化２】
2013129642.tif 000014
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ２とＲ３が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンであり、下記式（３）：
【化３】
2013129642.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、＊は前記に同じである。ｎは１又は２の整数を表す。）で表される塩を溶媒から固体として析出させることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ａｒがフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
前記溶媒がエタノール、イソプロパノール、又はアセトンである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
前記化合物（３）を解塩して、光学純度が向上した下記式（５）：
【化４】
2013129642.tif 000016
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じである。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
前記化合物（３）又は前記化合物（５）に酸無水物を作用させて、下記式（６）：
【化５】
2013129642.tif 000017
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じである。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノンとする工程を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
更に、前記化合物（６）に還元剤を作用させて、下記式（４）：
【化６】
2013129642.tif 000018
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じである。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールとする工程を含むことを特徴とする、請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
下記式（３）：
【化７】
2013129642.tif 000019
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、又はＣ３〜Ｃ１２のヘテロアリール基を表す。Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ２とＲ３が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。ｎは１又は２の整数を表す。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ａｒがフェニル基であり、ｎが２であり、Ｒ２と結合する不斉炭素原子の絶対配置がＳである請求項９に記載の光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１１】
３位と４位の不斉炭素原子の絶対配置が３Ｒ，４Ｒである請求項９又は１０に記載の光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１２】
２θ＝９．０゜、１５．４゜、１７．３゜、１８．４゜、２０．４゜、２３．０゜、２４．３゜、及び２６．４゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項９〜１１のいずれかに記載の光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ａｒがｐ−クロロフェニル基であり、ｎが１であり、Ｒ２と結合する不斉炭素原子の絶対配置がＳである請求項９に記載の光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１４】
３位と４位の不斉炭素原子の絶対配置が３Ｒ，４Ｒである請求項９又は１３に記載の光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【請求項１５】
２θ＝７．０゜、１２．３゜、１６．６゜、２１．２゜、２２．８゜、２３．０゜、及び２８．２゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項９、１３又は１４のいずれかに記載の光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造方法としては、以下の方法が報告されている。
【０００３】
（１）ジメチル  シス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレートのラセミ体を酵素的に不斉水解して（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタレートを得た後、エピメリ化、ｔ−ブチルエステル化、酸化開裂を順次行い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸を製造する方法（特許文献１、非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−５０９０７５号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２５，２５５７−２５６０（１９８４）
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，Ｖｏｌ．５４，５１１５−５１２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術（１）では、不斉水解に使用している酵素（Ｐｉｇ  Ｌｉｖｅｒ  Ｅｓｔｅｒａｓｅ）が特殊であって、工業的に入手が困難な点に課題を有している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討の結果、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を簡便、且つ効率よく取得する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記式（１）：
【０００９】
【化１】
2013129642.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、又はＣ３〜Ｃ１２のヘテロアリール基を表す。）で表されるラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸と、光学活性アミンから塩を形成させ、溶媒から固体として析出させる、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造法に関する。特に、光学活性アミンが下記式（２）：
【００１１】
【化２】
2013129642.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ２とＲ３が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンであり、下記式（３）：
【００１３】
【化３】
2013129642.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、＊は前記に同じである。ｎは１又は２の整数を表す。）で表される塩を溶媒から固体として析出させる方法に関する。
【００１５】
また、本願発明は、下記式（３）：
【００１６】
【化４】
2013129642.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、又はＣ３〜Ｃ１２のヘテロアリール基を表す。Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ２とＲ３が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。ｎは１又は２の整数を表す。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体に関する。
【００１８】
本発明は、更に、前記式（３）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体に酸無水物を作用させて、下記式（６）：
【００１９】
【化５】
2013129642.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じである。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノンとする工程を含む方法に関する。
【００２１】
本発明は、更に、前記化合物（６）に還元剤を作用させて、下記式（４）：
【００２２】
【化６】
2013129642.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ１、＊は前記に同じである。）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−シクロペンタノールとする工程を含む方法に関する。
【００２４】
なお、光学活性−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールは、医薬品や農薬の原料として重要である。特に、（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールは、Ｃ型肝炎治療薬の中間体として有用である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明にかかる方法によれば、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を簡便、且つ効率よく取得することができる。また、当該光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を用いて、工業的実施に適した方法で、簡便且つ効率的に光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の実施例６で測定した、（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）-フェニルエチルアミン）塩のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図２】本発明の実施例７で測定した、（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に、本願発明にかかる方法を詳細に述べる。
【００２８】
本願発明においては、例えば、ラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸と、光学活性アミンから塩を形成させて、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を得る。更に、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の環化・還元を経て、光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールを得る。光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールの製造法を図で表すと以下の通りである。以下に、各工程を順に説明する。なお、本願においては、特に記載のない限り、各工程を別個独立に実施することが可能である。
【００２９】
【化７】
2013129642.tif 000009
【００３０】
工程１
本工程では、前記式（１）で表されるラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸と光学活性アミンから塩を形成させ、前記式（３）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体に変換し、溶媒から固体として析出させることにより、前記化合物（３）の固体を得る。
【００３１】
本発明の出発原料であるラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸は、下記式（１）：
【００３２】
【化８】
2013129642.tif 000010
【００３３】
で表される。
【００３４】
ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、又はＣ３〜Ｃ１２のヘテロアリール基を表す。前記Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、メタリル基等が挙げられる。Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１２のヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基等が挙げられる。これらは、１以上の置換基を有していても良い。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、アリル基、又はベンジル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００３６】
なお、前記化合物（１）は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００１，２６１−２６２およびＡｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，４６，１１２７−１１２９（２００７）に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、３−スルホレンとフマル酸ジメチルを環化してジメチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレートのラセミ体を製造した後、酸化開裂することにより、対応するラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸を製造する方法によって、製造することができる。
【００３７】
本発明に用いる光学活性アミンとしては、特に制限は無いが、具体的には例えば、シンコニジン、シンコニン等のシンコナアルカロイド類；キニジン、キニン等のキナアルカロイド類;２−メチルピロリジン、２−メチルピペリジン、３−ベンジルオキシピロリジン、１−アミノ−２−ベンジルオキシシクロヘキサン等の光学活性環状アミン類；１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１，２−ジメチル−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の光学活性ジアミン類；３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、２−メチルピペラジン、３−メチルピペラジン、２−フェニルピペラジン、３−フェニルピペラジン、Ｎ−メチル−３−アミノピロリジン、Ｎ−メチル−３−アミノピペリジン、１−メチル−２−メチルピペラジン、１−メチル−３−メチルピペラジン、１−メチル−２−フェニルピペラジン、１−メチル−３−フェニルピペラジン等の光学活性環状ジアミン類；プロリノール、１，１−ジフェニルピロリジンメタノール、ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）ピロリジンメタノール、エフェドリン、ノルエフェドリン、４−ヒドロキシノルエフェドリン等の光学活性アミノアルコール類；アラニンメチルエステル、バリンメチルエステル、フェニルアラニンメチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、プロリンメチルエステル、４−ヒドロキシプロリンメチルエステル等の光学活性アミノ酸エステル類等が挙げられ、更に下記式（２）：
【００３８】
【化９】
2013129642.tif 000011
【００３９】
で表される光学活性アミンが挙げられる。
【００４０】
ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４１】
Ｒ２として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、又はエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００４２】
Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、Ｒ２と同様のものが挙げられる。
【００４３】
Ｒ３として具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビニル基、アリル基、メタリル基、ベンジル基、フェネチル基、水酸基、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、メタリルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、水酸基、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、又はベンジルオキシ基であり、更に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、又はフェネチル基であり、特に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、又はフェネチル基であり、とりわけ好ましくは水素原子である。また、Ｒ２とＲ３が一緒になって環を形成していてもよく、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基であり、好ましくはプロピレン基である。
【００４４】
ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、１以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、Ｒ２と同様のものが挙げられる。
【００４５】
Ａｒとしては、具体的には、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
【００４６】
＊は不斉炭素原子を表す。
【００４７】
前記光学活性アミンとして好ましくは、前記化合物（２）であり、更に好ましくは、絶対立体配置が（Ｓ）の前記化合物（２）であり、特に好ましくは（Ｓ）−１−フェネチルアミン、又は（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミンである。
【００４８】
本工程の生成物である光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体は、下記式（３）：
【００４９】
【化１０】
2013129642.tif 000012
【００５０】
で表される。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、＊は前記に同じである。ｎは１又は２の整数を表す。
【００５１】
前記化合物（３）として好ましくは、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩、又は（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸キニン塩、又は（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（エチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸キニン塩であり、更に好ましくは（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩、又は（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩であり、特に好ましくは（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩である。
【００５２】
続いて、前記式（１）で表されるラセミ−３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸と、前記式（２）で表される光学活性アミンから塩を形成させて、前記式（３）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体を、溶媒から固体として析出させる方法について説明する。
【００５３】
前記化合物（２）の使用量としては、上限として好ましくは、前記化合物（１）１モルに対して、好ましくは７モルであり、更に好ましくは５モルであり、特に好ましくは３モルである。下限として好ましくは、前記化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．０５モルであり、更に好ましくは０．１モルであり、特に好ましくは０．２モルである。
【００５４】
固体の析出に際しては、例えば、後述の固体析出法（ａ）〜（ｅ）のようにして、前記化合物（１）と前記化合物（２）を溶媒中で混合する。
【００５５】
用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００５６】
好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはエタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、アセトニトリル、又はアセトンであり、特に好ましくはエタノール、イソプロパノール、又はアセトンである。
【００５７】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（１）１重量部に対して、好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、前記化合物（１）１重量部に対して、好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００５８】
本発明の、前記化合物（３）を固体として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）と前記化合物（２）を前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
【００５９】
また（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
【００６０】
（ｄ）、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。
【００６１】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されず、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよい。好ましくは、目標とする析出量と固体の品質に応じて、使用する溶媒種又は混合溶媒種に前記化合物（３）が溶解する温度未満で設定する。
【００６２】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した前記化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００６３】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００６４】
また、充分にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が向上しなかった場合は、再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は前記化合物（３）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【００６５】
なお、本発明で得られる前記化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。
【００６６】
工程２
本工程では、前記化合物（３）を環化して、前記式（６）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノンを製造する。
【００６７】
ここで、Ｒ１、＊は前記に同じである。
【００６８】
前記化合物（３）を環化する方法については、特に制限はなく、例えば、酸無水物を作用させて環化すればよい。
【００６９】
前記酸無水物としては特に制限は無いが、具体的には、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、トリブロモ酢酸無水物、プロピオン酸無水物、コハク酸無水物、マレイン酸無水物、フタル酸無水物、安息香酸無水物等のカルボン酸無水物；メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物等が挙げられる。好ましくは無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、又はメタンスルホン酸無水物であり、更に好ましくは無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、又はメタンスルホン酸無水物であり、特に好ましくは無水酢酸である。
【００７０】
前記酸無水物の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（３）１モルに対して１００モルであり、更に好ましくは７０モルであり、特に好ましくは５０モルである。下限として好ましくは前記化合物（３）１モルに対して０．１モルであり、更に好ましくは０．２モルであり、特に好ましくは０．５モルである。
【００７１】
また、本反応においては必要に応じて活性化剤を添加しても良い。活性化剤としては特に制限は無いが、具体的に例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリブロモ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、安息香酸ナトリウム等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素塩等が挙げられる。好ましくは酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、トリブロモ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、又はリン酸水素二カリウムであり、更に好ましくは酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、又はリン酸水素二カリウムであり、特に好ましくは酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸水素二カリウムである。
【００７２】
前記活性化剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（３）１モルに対して２０モルであり、更に好ましくは５モルであり、特に好ましくは３モルである。下限として好ましくは前記化合物（３）１モルに対して０．００１モルであり、更に好ましくは０．０１モルであり、特に好ましくは０．０２モルである。
【００７３】
本反応においては、反応液の混合が困難である場合、必要に応じて溶媒を添加してもよい。
【００７４】
前記溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはトルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはトルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましくはトルエンである。
【００７５】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（３）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、前記化合物（３）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００７６】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは２５０℃であり、更に好ましくは２００℃であり、特に好ましくは１５０℃である。下限としては好ましくは−２０℃であり、更に好ましくは０℃であり、特に好ましくは２５℃である。
【００７７】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【００７８】
前記化合物（３）、酸無水物、活性化剤、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００７９】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００８０】
工程３
前記化合物（３）は、必要に応じて解塩することにより、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記式（５）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸として取得することができる。
【００８１】
解塩方法としては、例えば、前記化合物（３）に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸水溶液を添加することにより前記化合物（５）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去する方法が挙げられる。
【００８２】
工程４
本工程においては、前記化合物（５）を環化して、前記式（６）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノンを製造する。その方法は、前記工程２と同様である。
【００８３】
工程５
本工程では、前記化合物（６）に還元剤を作用させることにより、前記式（４）で表される光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）シクロペンタノールを製造する。
【００８４】
ここで、Ｒ１、＊は前記に同じである。
【００８５】
前記還元剤としては、特に制限はないが、例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化アルミニウムナトリウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素カリウムである。
【００８６】
前記還元剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては前記化合物（６）１モルに対して、好ましくは１５モルであり、更に好ましくは１０モルであり、特に好ましくは５モルである。また、下限としては前記化合物（６）１モルに対して、好ましくは０．０１モルであり、更に好ましくは０．０５モルであり、特に好ましくは０．１モルである。
【００８７】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
【００８８】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（６）１重量部に対して好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、前記化合物（６）１重量部に対して好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００８９】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは２００℃であり、更に好ましくは１５０℃であり、特に好ましくは１００℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【００９０】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【００９１】
本工程の前記化合物（６）、溶媒、還元剤の混合順序について特に制限はない。
【００９２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００９３】
なお、本発明で製造される固体とは、結晶、アモルファス、又はそれら混合物を表し、その混合比は任意であり、すべてが本発明の範囲に含まれるものとする。
【実施例】
【００９４】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００９５】
実施例に記載しているジメチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレート、３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸、３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノン、および３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールの純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
【００９６】
尚、以下において、純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味している。
【００９７】
[化学純度分析法、及び含量分析法（グラジエントＨＰＬＣ法）]
カラム  ナカライ製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：
・ジメチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレート：１５．２分
・３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸：８．３分
・３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノン：１０．４分
・３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノール：９．３分
【００９８】
光学活性３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
【００９９】
[光学純度分析法（イソクラテックＨＰＬＣ法）]
カラム  ダイセル化学社製  ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝６０／４０／０．１（容量比）、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ，検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
・（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸：４．８分
・（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸：５．６分
【０１００】
光学活性３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールの光学純度は以下のＧＣ法により分析した。
【０１０１】
[光学純度分析法（ＧＣ法）]
カラム  ＳＵＰＥＬＣＯ社製  ｛Ｇａｍｍａ  ＤＥＸ２２５  ０．２５ｍｍ×３０ｍ｝、ＲＩ検出、カラム温度：１４０℃、インジェクション温度：１８０℃、検出器温度：１８０℃、キャリアーガス：ヘリウム（１５０ｋＰａ）、検出器使用ガス：水素（６０ｋＰａ）、空気（５０ｋＰａ）、窒素（７５ｋＰａ）
・（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノール：３３．１分
・（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノール：３３．４分
【０１０２】
（参考例１）ジメチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレートの製造
フマル酸ジメチル７２２ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン２．８９ｇ、ピリジン４４０ｍｇ(５．５ｍｍｏｌ)、３−スルホレン５９１ｍｇ(５．０ｍｍｏｌ)からなる溶液をオートクレーブ中、１３０℃で１６時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、蒸留水１．４５ｇを加えて標題化合物を有機層に抽出した。有機層を蒸留水１．４５ｇで洗浄して、標題化合物７３５ｍｇを含む有機層３．６１ｇを得た（収率７４％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），５．６９（ｍ，２Ｈ）
【０１０３】
（参考例２）３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の製造
過マンガン酸カリウム６．７５ｇ（４２．６ｍｍｏｌ)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム４８２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、蒸留水４９．００ｇからなる溶液を０℃に冷却した。この溶液に、参考例１に記載の方法で製造したジメチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレート２．８１ｇ（１４．２ｍｍｏｌ)と酢酸エチル６．５７ｇからなる溶液を滴下した。０℃で２３時間撹拌した後、５０ｗｔ％グリオキシル酸水溶液６．９４ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）、濃塩酸１１．７０ｇ（１１２．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル４４．２０ｇを加えて、標題化合物を有機層に抽出した。水層に更に酢酸エチル４４．２０ｇを加えて、標題化合物を有機層に抽出し、有機層を合わせて、蒸留水２０．００ｇで２回洗浄した。標題化合物２．４０ｇを含む有機層１０１．０６ｇを得た（収率６４％）。
【０１０４】
（参考例３）３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の製造
参考例２に記載の方法で製造した３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸４．６０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ)を含む酢酸エチル溶液２０２．１２ｇを８．０９ｇまで減圧濃縮すると固体が析出した。酢酸エチル１０．６７ｇを加えて２５℃で３０分間撹拌した。固体を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体３．４０ｇとして得た（収率７３％、純度９８．６ｗｔ％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ）
【０１０５】
（実施例１）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩の製造
参考例３で製造した３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸２６６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）にエタノール１．１８ｇを加えた。この溶液に（Ｓ）−１−フェネチルアミン２４２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で１３時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．３ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１８５ｍｇとして得た（有姿収率３６％、光学純度９３．５％ｅｅ）。すなわち、粗製物２６６ｍｇ中に含まれる（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸は１３１ｍｇであり、このうち、９３ｍｇが結晶中に回収された（回収率７３％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．６６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１０Ｈ）
【０１０６】
（実施例２）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩の製造
実施例１で製造した３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩１１９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）にエタノール２７７ｍｇを加えて２５℃で１３時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体９２ｍｇとして得た（有姿収率７７％、光学純度９８．４％ｅｅ）。すなわち、粗製物１１９ｍｇ中に含まれる（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸は６０ｍｇであり、このうち、４７ｍｇが結晶中に回収された（回収率７８％）。
【０１０７】
（実施例３）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩の製造
参考例３で製造した３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸２．４０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を含む有機層１０１．０６ｇを減圧濃縮した。濃縮物にエタノール２４．５ｍｌを加えて減圧濃縮する操作を２回行った。濃縮物にエタノールを加えて１１．９８ｇの溶液とした。この溶液に（Ｓ）−１−フェネチルアミン２．２２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で１３時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１．４８ｇとして得た。
【０１０８】
この固体にエタノール５．９３ｇを加えて２５℃で６０時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール２ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１．１８ｇとして得た（有姿収率２６％、光学純度９４．９％ｅｅ）。すなわち、有機層中に含まれる（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸１．２０ｇのうち、５９８ｍｇが結晶中に回収された（回収率５０％）。
【０１０９】
（実施例４）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩の製造
参考例３で製造した３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸２６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）にアセトン４６０ｍｇを加えた。この溶液に（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で３時間撹拌した。固体を減圧濾別し、アセトン０．１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体１３ｍｇとして得た（有姿収率３０％、光学純度９７．６％ｅｅ）。すなわち、粗製物２６ｍｇ中に含まれる（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸１３ｍｇのうち、８ｍｇが結晶中に回収された（回収率６１％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．６４（ｄ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）
【０１１０】
（実施例５）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の製造
実施例３で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩１．０１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に蒸留水２．０１ｇと酢酸エチル４．０３ｇ、濃塩酸５７３ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えて、標題化合物を有機層に抽出した。水層に更に酢酸エチル８．０６ｇを加えて、標題化合物を有機層に抽出し、有機層を合わせて、蒸留水１．０１ｇで洗浄した。有機層を減圧濃縮して、標題化合物を白色固体６０８ｍｇとして得た（収率９２％、純度９９．０ｗｔ％）。
【０１１１】
（参考例４）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノンの製造
実施例５で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸２６５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）に無水酢酸１．３ｍＬを加えて１３０℃で１時間撹拌した。酢酸ナトリウム６８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えて更に１３０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、メタノール０．７ｍＬを加えて１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム７９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）と蒸留水２．８ｍＬを加えて、６５７ｍｇまで減圧濃縮した。酢酸エチル２．６５ｇを加えて標題化合物を有機層に抽出し、蒸留水０．３ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を褐色油状物質２１１ｍｇとして得た（収率７８％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ）
【０１１２】
（参考例５）（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノールの製造
参考例４で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）シクロペンタノン１９５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１．３０ｇを加えた。５℃で水素化ホウ素ナトリウム３３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。１規定塩酸１ｍｌを加えて１．１１ｇまで減圧濃縮した。酢酸エチル１．３０ｇを加えて標題化合物を有機層に抽出し、蒸留水０．７ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮、真空乾燥することにより、標題化合物を褐色油状物質１４９ｍｇとして得た（収率７４％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．１０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ）
【０１１３】
（実施例６）
実施例２で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸二（（Ｓ）−１−フェネチルアミン）塩のＸ線解析スペクトルを図１に示す。
【０１１４】
２θが約９．０゜、１５．４゜、１６．８゜、１７．３゜、１８．４゜、１８．５゜、１８．９゜、２０．４゜、２０．９゜、２３．０゜、２３．４゜、２４．０゜、２４．３゜、２４．７゜、２６．４゜、及び２７．４゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約９．０゜、１５．４゜、１６．８゜、１７．３゜、１８．４゜、１８．５゜、１８．９゜、２０．４゜、２０．９゜、２３．０゜、２４．３゜、２６．４゜、及び２７．４゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約９．０゜、１５．４゜、１７．３゜、１８．４゜、２０．４゜、２３．０゜、２４．３゜、及び２６．４゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα１線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【０１１５】
（実施例７）
実施例４で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン塩のＸ線解析スペクトルを図２に示す。
【０１１６】
２θが約７．０゜、１２．３゜、１４．３゜、１５．４゜、１６．６゜、２０．５゜、２１．２゜、２２．１゜、２２．８゜、２３．０゜、２３．３゜、２４．７゜、２４．９゜、２５．０゜、２６．６゜、２８．２゜、３２．５゜、及び３２．６゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約７．０゜、１２．３゜、１６．６゜、２１．２゜、２２．８゜、２３．０゜、２３．３゜、２４．７゜、２４．９゜、２５．０゜、２６．６゜、２８．２゜、３２．５゜、及び３２．６゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約７．０゜、１２．３゜、１６．６゜、２１．２゜、２２．８゜、２３．０゜、及び２８．２゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα１線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【０１１７】
（参考例６）ジエチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレートの製造
フマル酸ジエチル８６１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トルエン２．８９ｇ、ピリジン４４０ｍｇ(５．５ｍｍｏｌ)、３−スルホレン５９１ｍｇ(５．０ｍｍｏｌ)からなる溶液をオートクレーブ中、１３０℃で１６時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、蒸留水１．４５ｇを加えて標題化合物を有機層に抽出した。有機層を蒸留水１．４５ｇで洗浄して、橙色油状物質１．０７ｇとして得た（収率７９％、純度８３．５ｗｔ％）
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２５（ｔ，６Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｍ，２Ｈ）
【０１１８】
（参考例７）３，４−ビス（エチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸の製造
過マンガン酸カリウム１．８５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ)、蒸留水８．９０ｇからなる溶液を０℃に冷却した。この溶液に、参考例６で製造したジエチル  トランス−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシレート１．０１ｇ（３．７ｍｍｏｌ)とアセトン０．９３ｍＬからなる溶液を滴下した。２５℃で１４時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム１．８６ｇ、濃塩酸２．８４ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２０ｍＬ、テトラヒドロフラン２０ｍＬ、蒸留水２０ｍＬを加えて、標題化合物を有機層に抽出した。有機層を蒸留水５．００ｇで２回洗浄し、減圧濃縮すると固体が析出した。酢酸エチル３．６２ｇとヘキサン１．８１ｇを加えて２５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、酢酸エチル０．６６ｍｌとヘキサン０．３３ｍＬからなる溶液で洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体５５７ｍｇとして得た（収率５０％、純度９７．０ｗｔ％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．２４（ｔ，６Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ）
【０１１９】
（実施例８）（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（エチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸キニン塩の製造
参考例７で製造した３，４−ビス（エチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）にエタノール０．４０ｇとイソプロパノール０．１０ｇを加えた。この溶液にキニン１１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．０１ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより、標題化合物を白色固体３ｍｇとして得た（有姿収率１４％、光学純度３６．９％ｅｅ）。すなわち、粗製物１０ｍｇ中に含まれる（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（エチルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸５ｍｇのうち、１ｍｇが結晶中に回収された（回収率２０％）。
標題化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．２０（ｔ，６Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ）
【図１】
2013129642.tif 000020
【図２】
2013129642.tif 000021