(57)【要約】【課題】経口摂取により、皮膚の紫外線に対する抵抗力を高め、紫外線の暴露により生じる皮膚のダメージを軽減又は抑制できる、紫外線抵抗性向上剤の提供。【解決手段】メチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせてなる経口紫外線抵抗性向上剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせてなる経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項２】
トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩が、酢酸ｄ−α−トコフェロールである請求項１記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項３】
さらに、アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、及びリボフラビン若しくはその誘導体又はそれらの塩類から選ばれるビタミン類を組み合わせてなる請求項１又は２記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項４】
アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩が、アスコルビン酸又はその塩である請求項３項記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項５】
リボフラビン若しくはその誘導体又はそれらの塩が、酪酸リボフラビンである請求項３又は４記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項６】
紫外線暴露により誘発される皮膚障害を軽減又は抑制する請求項１〜５のいずれか１項記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項７】
紫外線暴露により誘発される皮膚障害が、皮膚の炎症又は皮膚老化である請求項６記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【請求項８】
紫外線暴露により誘発される皮膚障害が、皮膚の紅斑、皮膚弾力性の低下、色素沈着、皮膚バリア機能の低下及び角層機能の低下から選ばれる１種以上である請求項６記載の経口紫外線抵抗性向上剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口摂取により、皮膚の紫外線抵抗性を向上させる経口紫外線抵抗性向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、オゾン層の減少が一要因となり、紫外線による皮膚障害が問題になっている。例えば、慢性的な紫外線の暴露により、皮膚の紅斑や浮腫が発生したり、しわやたるみ、しみやそばかすの形成が顕著となったり、皮膚の弾力性の低下、皮膚の黒化、黄ばみの増加、角質水分量の減少等が誘導される。
【０００３】
従来、紫外線による皮膚へのダメージを改善する手段としては、紫外線散乱剤や紫外線吸収剤を配合したいわゆる日焼け止めを用いることや、メラニン産生抑制作用等を有する美白剤を用いることが主に行われているが、これらのほとんどは皮膚外用剤として使用した際に得られる作用を期待したものである。
【０００４】
しかしながら、近年、ホリスティック皮膚制御に基づくアプローチから、紫外線に強い身体をつくることが理想的であるとされ、経口摂取によって、皮膚の紫外線に対する抵抗力を向上させることが試みられている。例えば、ラクトバチルス属菌を経口摂取した場合に紫外線照射による皮膚バリア機能の損傷を抑制すること（特許文献１）、カロチノイドにエラスチンやセラミドを配合した組成物を経口摂取した場合に、紫外線に誘発される皮膚の紅斑を効果的に抑制し得ること（特許文献２）が報告されている。
【０００５】
一方、ヘスペリジンは、毛細血管の強化、出血予防、血圧調整などの生理作用を持つビタミンＰとして、また、黄色着色剤、酸化防止剤等として、食品、医薬品、化粧品などに利用されている。メチルヘスペリジンは、斯かるヘスペリジンをメチル化し、水に可溶化したものであり、我が国では、医薬品添加物および食品添加物にも指定されている。また、ヘスペリジンメチルカルコンは、酸化防止剤などの目的で、化粧品に配合されている。また、メチルヘスペリジンとアスコルビン酸誘導体と有機酸塩を併用した皮膚化粧料が、紫外線による皮膚の炎症を予防効果と炎症性色素沈着の予防・抑制作用を有すること（特許文献３）、ヘスペリジン化合物とジイソプロピルアミンジクロロアセテートとを組み合わせて配合した化粧料に美白効果があること（特許文献４）が報告されている。また、α−グリコシルヘスペリジンには、これを経口投与した場合に、メラニン低下作用、皮膚明度低下抑制作用があることが報告されている（特許文献５）。
また、最近、本出願人は、メチルヘスペリジンを経口摂取した場合に、皮膚の紫外線に対する抵抗性を改善する作用があることを報告している（特許文献６）。
【０００６】
他方、トコフェロール類は抗酸化作用を有し、生体膜脂質の過酸化反応を抑制することや、末梢血管拡張作用を有すること等が知られている。また、トコフェロールのグリコシドやマルトシドにメラニン生成抑制作用があり、美白用皮膚外用剤に配合して使用できることが報告されている（特許文献７）。
【０００７】
しかしながら、メチルヘスペリジンとトコフェロール類を組み合わせて経口摂取した場合に、紫外線による皮膚障害に対して如何なる効果を有するのかはこれまでに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−１７９６０１号公報
【特許文献２】特開２００４−２２９６１１号公報
【特許文献３】特開平１１−１９９４６８号公報
【特許文献４】特開平１１−１７１７５６号公報
【特許文献５】特開２００９−７３３６号公報
【特許文献６】特開２０１１−１０５７１４号公報
【特許文献７】特開２０００−１２８７６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、経口摂取により、皮膚の紫外線に対する抵抗力を高め、紫外線の暴露により生じる皮膚のダメージを軽減又は抑制できる、経口紫外線抵抗性向上剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、皮膚の紫外線抵抗性を向上させる経口摂取可能な素材について検討したところ、メチルヘスペリジンとトコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩（以下、「トコフェロール類」とも称する）とを組み合わせて経口摂取した場合に、紫外線暴露による皮膚紅斑の発症、色素沈着、表皮肥厚、角層水分量の減少等が有意に抑制でき、これが経口紫外線抵抗性向上剤として有用であることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は、メチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせてなる経口紫外線抵抗性向上剤に係るものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の紫外線抵抗性向上剤は、例えば、皮膚への紫外線の暴露によって生じる、紅斑や浮腫等の皮膚の炎症、しわやたるみの形成、しみやそばかすの形成、皮膚の弾力性の低下、色素沈着、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚バリア機能の低下、角層機能の低下といった、いわゆる皮膚老化又は皮膚劣化等の種々の皮膚のダメージの軽減又は抑制に有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の紫外線抵抗性向上剤において用いられるメチルヘスペリジンは、ヘスペリジンをメチル化し、水に可溶化したものである。斯かるメチルヘスペリジンには、主に、カルコン型化合物（Ａ）及びフラバノン型化合物（Ｂ）が含まれることが知られており、その構成成分として、例えば以下に示す構造のものが挙げられる。
【００１４】
【化１】
2013166744.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表す。）
【００１６】
ここで、医薬品添加物および食品添加物としてのメチルヘスペリジンは、主に、化合物（Ｃ）及び（Ｄ）の混合物として取り扱われている。
【００１７】
【化２】
2013166744.tif 000003
【００１８】
（式中、Glは、グルコース残基、Rhは、ラムノース残基を表す。また、Gl-2は、グルコース残基の2位（C-1の場合、3位も含む）、Rh-2は、ラムノース残基の2位を表す。）
【００１９】
また、化粧品原料としてのヘスペリジンメチルカルコンは、（Ｅ）で示される化合物として取り扱われている。
【００２０】
【化３】
2013166744.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表す。）
【００２２】
本発明の紫外線抵抗性向上剤において用いられるメチルヘスペリジンは、上記で示したカルコン型化合物（Ａ）とフラバノン型化合物（Ｂ）の両方を含むものでも良いし、また、それぞれの片方のみを含むものでも良い。
また、主にカルコン型化合物を多く含む組成の場合、ヘスペリジンメチルカルコンとも呼ばれることがあるが、これも同様である。
【００２３】
本発明において、より好適なメチルヘスペリジンとしては、医薬品添加物および食品添加物として使用されているメチルヘスペリジン（主に化合物（Ｃ）および化合物（Ｄ）の混合物）および化粧品原料として使用されているヘスペリジンメチルカルコン（化合物（Ｅ））が挙げられる。
【００２４】
メチルヘスペリジンは、公知の方法、例えば、柑橘類の果皮などから製造されたヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そのアルカリ溶液に対応量のジメチル硫酸を作用させ、反応液を硫酸で中和し、n-ブチルアルコールで抽出し、溶媒を留去したのち、イソプロピルアルコールで再結晶することにより製造できるが（崎浴、日本化學雑誌、79、733-6（1958））、その製造法はこれに限るものではない。
また、市販品（例えば、医薬品添加物、食品添加物、および化粧品原料として流通しているもの、または、「メチルヘスペリジン」（東京化成工業社）、「ヘスペリジンメチルカルコン」（Sigma社）等）を購入して使用することもできる。
【００２５】
本発明のトコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩（「トコフェロール類」）において、トコフェロールとしてはｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられ、トコフェロールの誘導体としては、例えばトコフェロールのエステル誘導体、例えば、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール又は酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ｄ−α−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、リン酸ｄ−α−トコフェロール（ｄ−α−トコフェロールリン酸エステル）、リン酸ｄｌ−α−トコフェロール（ｄｌ−α−トコフェロールリン酸エステル）等が挙げられる。
また、トコフェロール若しくはその誘導体の塩としては、例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩等が挙げられる。
【００２６】
トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩としては、好適には、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロールリン酸エステルナトリウム塩、ｄ−α−トコフェロールコハク酸エステルカルシウム塩等が挙げられる。
【００２７】
本発明の紫外線抵抗性向上剤においては、上記トコフェロール類に加えて、アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩（「アスコルビン酸類」とも称する）、及びリボフラビン若しくはその誘導体又はそれらの塩（「リボフラビン類」とも称する）から選ばれるビタミン類をさらに組み合わせて用いることができ、アスコルビン酸類とリボフラビン類を併せて用いるのがより好ましい。
【００２８】
アスコルビン酸の誘導体としては、例えばアスコルビン酸のエステル誘導体や配糖体などが挙げられ、具体的にはアスコルビン酸（モノ、ジ又はトリ）ステアレート、アスコルビン酸（モノ、ジ又はトリ）パルミテート、アスコルビン酸（モノ、ジ又はトリ）オレート、アスコルビン酸（モノ、ジ又はトリ）リン酸エステル、アスコルビン酸−２−硫酸、アスコルビン酸−２−グルコシド等が挙げられる。
尚、アスコルビン酸類は、エリソルビン酸（イソアスコルビン酸）であるｄ体、ビタミンCであるｌ体、ｄｌ体をいずれも用いることができる。
アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩としては、例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
【００２９】
アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩としては、好適には、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩、アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム塩、エリソルビン酸、エリソルビン酸カルシウム、エリソルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸リン酸エステル、エリソルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、エリソルビン酸リン酸エステルナトリウム塩、エリソルビン酸硫酸エステルナトリウム塩等が挙げられる。
【００３０】
リボフラビンの誘導体としては、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビンテトラブチレイト、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビン（リボフラビンリン酸エステル）等が挙げられる。
また、リボフラビン若しくはその誘導体の塩としては、例えば、ナトリウム塩等が挙げられる。
リボフラビン若しくはその誘導体又はそれらの塩としては、好適には、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム（リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩）等が挙げられる。
【００３１】
斯かるトコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類は、それぞれ広く市販されており容易に入手することができる。また、トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を含むビタミン類を配合したビタミン主薬製剤も市販されており、斯かる製剤をそのまま利用することもできる。
【００３２】
本発明のメチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール類とを組み合わせてなる経口紫外線抵抗性向上剤は、配合剤として、それぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したものでも、またそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて別々に使用できるようにしたキットであってもよい。
【００３３】
本発明の経口紫外線抵抗性向上剤における、メチルヘスペリジン又はその塩とトコフェロール類の組み合わせの割合は、適宜選択することができるが、例えば、１：０．００１〜１００、好ましくは１：０．０１〜１０である。また、さらにアスコルビン酸類及びリボフラビン類を組み合わせる場合には、メチルヘスペリジン又はその塩、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類の比率は、例えば、１：０．００１〜１００：０．００１〜１００：０．００１〜１０、好ましくは１：０．０１〜１０：０．０１〜１０：０．０１〜１である。
【００３４】
後記実施例に示すように、メチルヘスペリジンとトコフェロール類、又はメチルヘスペリジンとトコフェロール類に加えてアスコルビン酸類及びリボフラビン類を組み合わせてマウスに経口摂取した後に、紫外線照射した場合、当該紫外線による皮膚紅斑の発症が有意に抑制され、その効果は、メチルヘスペリジンとトコフェロール類、或いはメチルヘスペリジンと当該ビタミン類（トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類）をそれぞれ単独で投与した場合に得られる効果の相加を超え、相乗的効果であると云える。
すなわち、メチルヘスペリジンとトコフェロール類との併用は、皮膚の紫外線に対する抵抗力を高めるために使用すること、すなわち紫外線抵抗性向上剤として使用することができ、また、当該紫外線抵抗性向上剤を製造するために使用することができる。尚、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
従って、本発明の経口紫外線抵抗性向上剤は、紫外線に対する抵抗性を向上させ、紫外線暴露によって誘発される、皮膚の紅斑や浮腫等の皮膚の炎症、しわやたるみの形成、しみやそばかすの形成、皮膚の弾力性の低下、色素沈着、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚バリア機能の低下、角層機能の低下といった、皮膚老化又は皮膚劣化等の皮膚障害を軽減又は抑制するための経口医薬品、医薬部外品、サプリメント又は食品として、或いはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。
【００３５】
メチルヘスペリジンとトコフェロール類を配合した上記医薬品、医薬部外品或いはサプリメントの剤型は、固形製剤又は液体製剤の何れでもよく、具体的には、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。
【００３６】
上記製剤には、薬学的に許容される担体を配合することができる。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、流動性促進剤、吸収助剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、湿潤剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、固着剤、香料、被膜剤等が挙げられる。また、当該製剤には公知の薬効成分を適宜配合することもできる。斯かる成分としては、例えば、ビタミンＢ，Ｃ及びＥ以外の各種ビタミン類、アミノ酸やペプチドおよびその誘導体、核酸およびその誘導体、糖類及びその誘導体、その他、カロチノイド、大豆イソフラボン、カテキン類、クロロゲン酸等の抗酸化剤等が挙げられる。
【００３７】
上記製剤におけるメチルヘスペリジンの含有量は、通常、製剤全質量の０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上であり、そして９０質量％以下、好ましくは６０質量％以下である。例えば０．００１〜９０質量％、好ましくは０．０１〜６０質量％が挙げられる。
また、トコフェロール類の含有量は、製剤全質量の０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上であり、そして９０質量％以下、好ましくは６０質量％以下である。例えば、０．００１〜９０質量％、好ましくは０．０１〜６０質量％が挙げられる。
また、トコフェロール類に加えてアスコルビン酸類及び／又はリボフラビン類を含む場合、アスコルビン酸類又はリボフラビン類の含有量は、それぞれアスコルビン酸類又はリボフラビン類として、製剤全質量の０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上であり、そして９０質量％以下、好ましくは６０質量％以下である。例えば、０．００１〜９０質量％、好ましくは０．０１〜６０質量％が挙げられる。
特に、トコフェロール類に加えて、アスコルビン酸類及びリボフラビン類の３種を併用する場合、製剤全質量中、トコフェロール類は０．００１質量％以上９０質量％以下、アスコルビン酸類は０．００１質量％以上９０質量％以下、リボフラビン類は０．００１質量％以上３０質量％以下であるのが好ましく、この場合、メチルヘスペリジンは、製剤全質量の０．００１質量％以上９０質量％以下とするのが好ましい。
【００３８】
また、メチルヘスペリジンとトコフェロール類を配合した上記食品には、一般飲食品のほか、紫外線によって生じる、皮膚の紅斑や浮腫、しわやたるみの形成、しみやそばかすの形成、皮膚の弾力性の低下、色素沈着、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚バリア機能の低下、角層機能の低下等の皮膚のダメージを軽減又は抑制することをコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品又は特定保健用食品等の機能性食品が包含される。
【００３９】
食品の形態は、固形、半固形または液状であり得る。食品の例としては、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、コーヒー飲料等の飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。
【００４０】
斯かる食品は、任意の飲食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、湿潤剤等を適宜組み合わせて配合し、調製することができる。
また、ビタミンＢ，Ｃ及びＥ以外の各種ビタミン類、アミノ酸やペプチドおよびその誘導体、核酸およびその誘導体、糖類及びその誘導体、その他、カロチノイド、大豆イソフラボン、カテキン類、クロロゲン酸等の抗酸化成分等も適宜配合することができる。
【００４１】
上記の飲食品中のメチルヘスペリジンの含有量は、その使用形態により異なるが、通常、０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１％であり、そして５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下である。例えば、０．０００１％〜５０質量％、好ましくは０．００１〜１０質量％が挙げられる。また、トコフェロール類の含有量は、製剤全質量の０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上であり、そして５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下である。例えば０．０００１〜５０質量％、好ましくは０．００１〜１０質量％が挙げられる。
また、さらにトコフェロール類に加えてアスコルビン酸類及び／又はリボフラビン類を含む場合、アスコルビン酸類又はリボフラビン類の含有量は、それぞれアスコルビン酸類又はリボフラビン類として、製剤全質量の０．０００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上であり、そして５０質量％以下、好ましくは１０質量％以下である。例えば０．０００１〜５０質量％、好ましくは０．００１〜１０質量％が挙げられる。特に、トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類の３種を用いる場合、製剤全質量中、トコフェロール類は０．０００１質量％以上５０質量％以下、アスコルビン酸類は０．０００１質量％以上５０質量％以下、リボフラビン類は０．０００１質量％以上１０質量％以下であるのが好ましく、この場合、メチルヘスペリジンは、製剤全質量の０．０００１質量％以上５０質量％以下とするのが好ましい。
【００４２】
本発明のメチルヘスペリジンとトコフェロール類の組み合わせを医薬品として、或いは医薬品に配合して使用する場合の投与量は、患者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与の場合の成人１人当たりの１日の投与量は、通常、メチルヘスペリジンとして０．０１ｇ以上、好ましくは０．０５ｇ以上であり、そして１０ｇ以下、好ましくは５ｇ以下である。また、トコフェロール類として、０．０１ｇ以上、好ましくは０．０５ｇ以上であり、そして１０ｇ以下、好ましくは３ｇ以下である。
また、アスコルビン酸類及び／又はリボフラビン類を更に配合する場合、アスコルビン酸類として０．０１ｇ以上１０ｇ以下、リボフラビン類として０．０１ｇ以上５ｇ以下であるのが好ましい。
また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得るが、１日１回〜数回に分け、数週間〜数ヶ月間継続して投与することが好ましい。
また、投与又は摂取対象としては、それを必要としている若しくは希望している動物であれば特に限定されないが、紫外線暴露により誘発される皮膚障害、例えば皮膚の紅斑、皮膚弾力性の低下、色素沈着、皮膚バリア機能の低下又は角層機能の低下を軽減又は抑制を必要とする若しくは希望するヒトが挙げられる。
【００４３】
上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
＜１＞メチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせてなる経口紫外線抵抗性向上剤。
＜２＞経口紫外線抵抗性向上剤を製造するためのメチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせの使用。
＜３＞経口紫外線抵抗性向上に使用するためのメチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせ。
＜４＞メチルヘスペリジン又はその塩と、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を組み合わせてその有効量を投与又は摂取する経口紫外線抵抗性向上方法。
＜５＞前記＜１＞〜＜４＞において、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩が、酢酸ｄ−α−トコフェロールである。
＜６＞前記＜１＞〜＜４＞において、さらに、アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、及びリボフラビン若しくはその誘導体又はそれらの塩類から選ばれるビタミン類を組み合わせてなる。
＜７＞前記＜６＞において、アスコルビン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩は、アスコルビン酸又はその塩である。
＜８＞前記＜６＞において、リボフラビン若しくはその誘導体又はそれらの塩は、酪酸リボフラビンである。
＜９＞前記＜１＞〜＜８＞において、経口紫外線抵抗性向上は、紫外線暴露により誘発される皮膚障害を軽減又は抑制するものである。
＜１０＞前記＜９＞において、紫外線暴露により誘発される皮膚障害は、皮膚の炎症又は皮膚老化である。
＜１１＞前記＜９＞において、において、紫外線暴露により誘発される皮膚障害は、紫外線暴露により誘発される皮膚障害が、皮膚の紅斑、皮膚弾力性の低下、色素沈着、皮膚バリア機能の低下及び角層機能の低下から選ばれる１種以上である。
＜１２＞前記＜３＞において、使用は非治療的使用である。
＜１６＞前記＜４＞において、方法は非治療的方法である。
＜１７＞前記＜４＞において、投与又は摂取の対象は、紫外線暴露により誘発される皮膚障害、例えば皮膚の紅斑、皮膚弾力性の低下、色素沈着、皮膚バリア機能の低下又は角層機能の低下を軽減又は抑制を必要とする若しくは希望する動物、好ましくはヒトである。
＜１８＞前記＜１＞〜＜１７＞において、メチルヘスペリジン又はその塩とトコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩を経口投与する場合の成人１人当たりの１日の投与量は、メチルヘスペリジンとして０．００１ｇ以上、好ましくは０．０５ｇ以上、そして１０ｇ以下、好ましくは５ｇ以下であり、トコフェロール若しくはその誘導体又はそれらの塩として、０．０１ｇ以上、好ましくは０．０５ｇ以上、そして１０ｇ以下、好ましくは３ｇ以下である。
【実施例】
【００４４】
実施例１  メチルヘスペリジンとトコフェロールとの組み合わせ処方を経口投与した場合のＵＶＢ照射による紅斑抑制効果及び表皮肥厚抑制効果
（１）方法
ヘアレスマウスＨＲ−１（雌性、８週齢、ｎ＝１０）（日本ＳＬＣ）を１週間予備飼育後、コントロール群、メチルヘスペリジン投与群（メチルヘスペリジン：添加物として使用されているもの）、トコフェロール投与群、メチルヘスペリジン＋トコフェロール投与群とに分けた。
試験期間中、飼料および水は自由摂取させ、温度２３±１℃、湿度５０±１％、照明時間７：００−１９：００の条件下で飼育した。メチルヘスペリジン投与群はメチルヘスペリジン（アルプス薬品工業社）５０ｍｇ／ｋｇ体重を、トコフェロール投与群は酢酸ｄ−α−トコフェロール（Sigma社）４０ｍｇ／ｋｇ体重、メチルヘスペリジン＋トコフェロール投与群はメチルヘスペリジン投与群と酢酸ｄ−α−トコフェロール投与群の組み合わせを、各々、投与量が０．１ｍＬ／１０ｇ体重になるように調製し、エマルジョン形態で、１日１回、２週間、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。コントロール群は、これら薬剤を除いたものでエマルジョンとし、同様に経口投与した。
経口投与２週後に、ペントバルビタール麻酔下にて、マウス背部に１．５ｃｍ×１．０ｃｍの部位を近接して左右対称になるように２ヶ所設定し、１ｍＷ／ｃｍ2のＵＶＢ照射線量で、各々０秒間（０ｍＪ）と４０秒間（４０ｍＪ）照射した。照射４８時間後の紅斑の程度を、目視による５段階評価（−；反応なし、±（最小紅斑）；軽度または部分的紅斑、＋；明らかな全面紅斑、＋＋；紅斑と浮腫、＋＋＋；紅斑と浮腫と水疱）と、分光式色差計ＳＥ−６０００（日本電色工業）を用いて皮膚色（ａ*値）測定を行った。ａ*値は皮膚色の赤味、すなわち紅斑強度を表す指標であり、ａ*値が大きいほど皮膚が赤色に変化、すなわち紅斑が生じていることを示している。各群について、４０ｍＪ（照射部位）の部位から０ｍＪ（未照射部位）の部位を差し引き、Δａ*値で表した（平均±標準偏
差）。
また、その直後に、心採血により屠殺、ＵＶＢ未照射部位および照射部位の皮膚を採取し、ＨＥ染色標本を作製し、表皮厚について顕微鏡で観察した。表皮厚は１組織当たり、任意の５０ヶ所の表皮厚の平均値をその組織の表皮厚とした（平均±標準偏差）。
【００４５】
（２）結果
１）紅斑抑制効果
結果を表１（Δａ＊値）、表２（目視による評価）に示した。
メチルヘスペリジンは、トコフェロールとの組み合わせによって、紅斑形成抑制作用の増強効果が、皮膚色（ａ＊値）の結果と紅斑目視スコアの結果から確認された。
【００４６】
【表１】
2013166744.tif 000005
【００４７】
【表２】
2013166744.tif 000006
【００４８】
２）表皮肥厚抑制効果
結果を表３（表皮厚）に示した。
顕微鏡観察により、ＵＶＢ照射により表皮が肥厚するのが確認された。メチルヘスペリジンとトコフェロールとの組み合わせによって、メチルヘスペリジンのＵＶＢ照射による表皮肥厚の抑制作用を増強することが明らかとなった。
【００４９】
【表３】
2013166744.tif 000007
【００５０】
実施例２  メチルヘスペリジンとビタミン類（トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン）との組み合わせ処方を経口投与した場合のＵＶＢ照射による紅斑抑制効果及び表皮肥厚抑制効果
（１）方法
ヘアレスマウスＨＲ−１（雌性、８週齢、ｎ＝７〜８）（日本ＳＬＣ）を１週間予備飼育後、コントロール群、メチルヘスペリジン投与群（メチルヘスペリジン：添加物として使用されているもの）、ビタミン類（トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン）投与群、メチルヘスペリジン＋ビタミン類投与群とに分けた。
試験期間中、飼料および水は自由摂取させ、温度２３±１℃、湿度５０±１％、照明時間７：００−１９：００の条件下で飼育した。メチルヘスペリジン投与群はメチルヘスペリジン（アルプス薬品工業社）５０ｍｇ／ｋｇ体重を、ビタミン類投与群は酢酸ｄ−α−トコフェロール（Sigma社）２０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（和光純薬工業社）６６．６mg／kg体重、四酪酸リボフラビン（和光純薬工業社）０．８ｍｇ／ｋｇ体重の組み合わせを、メチルヘスペリジン＋ビタミン類投与群は前記メチルヘスペリジン投与群とビタミン類投与群の組み合わせを、各々、投与量が０．１ｍＬ／１０ｇ体重になるように調製し、エマルジョン形態で、１日１回、２週間、胃ゾンデを用いて強制経口投与した。コントロール群は、これらの薬剤を除いたものでエマルジョンとし、同様に経口投与した。
経口投与２週後に、ペントバルビタール麻酔下にて、マウス背部に１．５ｃｍ×１．０ｃｍの部位を近接して左右対称になるように２ヶ所設定し、１ｍＷ／ｃｍ2のＵＶＢ照射線量で、各々０秒間（０ｍＪ）と４０秒間（４０ｍＪ）照射した。照射４８時間後の紅斑の程度を、目視による５段階評価（−；反応なし、±（最小紅斑）；軽度または部分的紅斑、＋；明らかな全面紅斑、＋＋；紅斑と浮腫、＋＋＋；紅斑と浮腫と水疱）と、分光式色差計ＳＥ−６０００（日本電色工業）を用いて皮膚色（ａ*値）測定を行った。ａ*値は皮膚色の赤味、すなわち紅斑強度を表す指標であり、ａ*値が大きいほど皮膚が赤色に変化、すなわち紅斑が生じていることを示している。各群について、４０ｍＪ（照射部位）の部位から０ｍＪ（未照射部位）の部位を差し引き、Δａ*値で表した（平均±標準偏差）。
また、その直後に、心採血により屠殺後、ＵＶＢ未照射部位および照射部位の皮膚を採取し、ＨＥ染色標本を作製し、表皮厚について顕微鏡で観察した。表皮厚は１組織当たり、任意の５０ヶ所の表皮厚の平均値をその組織の表皮厚とした（平均±標準偏差）。
【００５１】
（２）結果
１）紅斑抑制効果
結果を表４（Δａ*値）、表５（目視による評価）に示した。
メチルヘスペリジンは、アスコルビン酸を含むビタミン類との組み合わせによって、紅斑形成抑制作用の増強効果が、皮膚色（ａ*値）の結果と紅斑目視スコアの結果から確認された。
【００５２】
【表４】
2013166744.tif 000008
【００５３】
【表５】
2013166744.tif 000009
【００５４】
２）表皮肥厚抑制効果
結果を表６（表皮厚）に示した。
顕微鏡観察により、ＵＶＢ照射により表皮が肥厚するのが確認された。メチルヘスペリジンとビタミン類との組み合わせによって、メチルヘスペリジンのＵＶＢ照射による表皮肥厚の抑制作用を増強することが明らかとなった。
【００５５】
【表６】
2013166744.tif 000010