(57)【要約】【課題】顕著な抗腫瘍効果を示す新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤を提供する。【解決手段】パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
【請求項２】
パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩のモル比（パクリタキセル：カルボプラチン：（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩）が、１：０．１〜５００：０．５〜１０００である請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤を組み合わせてなるものである請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤からなるキット製剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
パクリタキセルを含有する製剤並びにカルボプラチンを含有する製剤が静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路により投与され、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤が経口による投与経路により投与されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセル及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項７】
（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセルを含有する抗腫瘍剤及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の併用療法の抗腫瘍効果増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」と記載）又はその塩を含有する新規な抗腫瘍剤並びにＴＳＵ−６８又はその塩を有効成分とする、パクリタキセル及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルやカルボプラチンなどの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞に対する殺細胞作用によって抗腫瘍効果を発現すると考えられている。従来、進行・再発の肺癌や卵巣癌に対する化学療法としては、パクリタキセルとカルボプラチンを併用する治療法（以下、「パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法」という）が標準治療法として採用されてきた。この併用療法は強力な抗腫瘍効果を有する治療法であるが、延命効果が十分であるとは言い難く、再発や転移に対しても一定の限界があったとも言われている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
また、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法においては、血管内皮増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」という）に対するモノクロなール抗体であり、血管新生抑制作用を持つベバシズマブを更に併用する治療法が検討されている（非特許文献３）。しかし、ベバシズマブは抗体医薬品である上、この併用療法は、重篤な副作用の発生頻度が著しく上昇し、且つ治療に起因する死亡例数も増加している。従って、副作用が少なく、より有用な治療法が求められていた。
【０００４】
（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１Ｈ−インドール−２−オン（以下、「ＴＳＵ−１６」という）は、ＶＥＧＦ受容体であるＦｌｋ−１（以下、「ＫＤＲ」ともいう）のチロシンのリン酸化を阻害し、腫瘍組織における血管の新生を抑制することで酸素と栄養の供給を断ち、腫瘍の増殖と転移を抑制する低分子化合物である（特許文献１）。そして、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−１６を加えた３剤を併用することで、抗腫瘍効果が増強することが開示された（特許文献２、非特許文献４）。この治療法は進行・再発の肺癌や卵巣癌に対し高い治療効果をもたらす有用な治療法であるが、更なる有用な治療法が求められていた。
【０００５】
一方、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」という）は、ＴＳＵ−１６と同じオキソインドール骨格を有し、Ｆｌｋ−１のチロシンのリン酸化を阻害することが知られている。また、ＴＳＵ−６８はＦｌｋ−１の他に細胞内シグナル伝達に関与する血小板由来増殖因子（以下、「ＰＤＧＦ」という）受容体、繊維芽細胞増殖因子（以下、「ＦＧＦ」という）受容体等のチロシンリン酸化も阻害することがｉｎ  ｖｉｔｒｏにて確認されている。更に、各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおけるＴＳＵ−６８単独経口投与時の抗腫瘍効果を検討した結果、肺癌、大腸癌、子宮癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（非特許文献５）。更にまた、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセルと併用させることにより、抗腫瘍効果が増強されることが報告されている（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開WO1996-040116公報
【特許文献２】国際公開WO2001-049287公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】N. Engl. J. Med. 346:92, 2002.
【非特許文献２】J. Natl .Cancer Inst. 95:1320, 2003.
【非特許文献３】N. Engl. J. Med. 355:2542, 2006.
【非特許文献４】Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20:abstr 389, 2001.
【非特許文献５】Cancer Res. 60:4152, 2000.
【非特許文献６】第60回日本癌学会総会抄録集580:abstr 2024, 2001.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、顕著な抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果を示し、副作用の少ない新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者はこのような実情に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法を開発すべくパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法と他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規な併用療法に関して研究を重ねた結果、血管新生に関与するＶＥＧＦ、ＰＤＧＦなどの受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるＴＳＵ−６８を併用することにより、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果が顕著に増強される一方で、副作用の発症は増強されないことを確認し、本発明を完成するに至った。抗腫瘍剤に他の抗腫瘍剤を新たに併用させた場合、抗腫瘍効果の増強に伴い、副作用も増強されることが一般的であるが、本発明のように顕著に強い抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果と低い副作用の発症リスクを両立できたことは驚くべきことである。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の１）〜７）を提供するものである。
１）パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
２）パクリタキセル、カルボプラチン及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩のモル比（パクリタキセル：カルボプラチン：（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩）が、１：０．１〜５００：０．５〜１０００である１）に記載の抗腫瘍剤。
３）パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤を組み合わせてなるものである１）又は２）に記載の抗腫瘍剤。
４）パクリタキセルを含有する製剤、カルボプラチンを含有する製剤及び（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤からなるキット製剤である１）〜３）のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
５）パクリタキセルを含有する製剤並びにカルボプラチンを含有する製剤が静脈内、筋肉内及び皮下による投与経路により投与され、（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を含有する製剤が経口による投与経路により投与されることを特徴とする１）〜４）のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
６）（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセル及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
７）（Ｚ）−５−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸又はその塩を有効成分とする、パクリタキセルを含有する抗腫瘍剤及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤の併用療法の抗腫瘍効果増強剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩を組み合わせてなる抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤の併用と比較し、顕著に高い抗腫瘍効果、例えば腫瘍体積の減少や腫瘍増殖の抑制などの効果を奏するが、意外にも副作用の発症は増強されない。従って、本発明の抗腫瘍剤を用いることにより、腫瘍患者のより長い生存期間を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に用いるパクリタキセルは、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４，１０−ジアセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−５，２０−エポキシ−１，７−ジヒドロキシ−９−オキソタキシ−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートで表される公知の化合物であり、例えばＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ９３：２３２５，１９７１に記載されている方法に従って製造できる。
パクリタキセルは、単独投与で、細胞骨格の微小管の脱重合を阻害し、細胞周期をG2/M期で停止させて細胞分裂を阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮し、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、子宮体癌等に有用性を示す化合物である。
【００１３】
本発明に用いるカルボプラチンは、シス−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）−プラチナ（ＩＩ）で表される公知の化合物であり、例えば米国特許４１４０７０７号公報に記載されている方法に従って製造できる。
カルボプラチンは、単独投与で、細胞内のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことにより腫瘍細胞を死滅させ、頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌等に対して有用性を示す化合物である。
【００１４】
本発明に用いるＴＳＵ−６８は、（Ｚ）−５−［（１，２，−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロパン酸で表される公知のＦｌｋ−１、ＰＤＧＦ受容体等のチロシンキナーゼ阻害剤であり、単独投与で、肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌などの固形癌に抗腫瘍効果を奏することが知られている。ＴＳＵ−６８又はその塩は、公知の方法、例えば特表２００２−５１６３１０号公報に記載の方法により製造できる。
ＴＳＵ−６８の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。
【００１５】
本発明の抗腫瘍剤におけるパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩の配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、１日量としてパクリタキセル１モルに対して、カルボプラチンが好ましくは０．１〜５００モル程度、より好ましくは０．５〜１００モル程度、特に好ましくは２〜５０モル程度、ＴＳＵ−６８又はその塩が好ましくは０．５〜１０００モル程度、さらに好ましくは１〜５００モル程度、特に好ましくは４〜５０モル程度とすればよい。
【００１６】
本発明の抗腫瘍剤における各有効成分の投与量は、それぞれの配合目的を奏する量であれば特に制限されず、患者の年齢、癌種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定される。パクリタキセルの投与量は、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｍ2（体表面積あたり）／ｄａｙ、より好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、特に好ましくは５０〜２５０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。カルボプラチンの投与量は、好ましくは３〜３０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、より好ましくは１０〜２０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。ＴＳＵ−６８又はその塩の投与量は好ましくは５０〜３０００ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは２００〜１５００ｍｇ／ｄａｙ、特に好ましくは４００〜８００ｍｇ／ｄａｙである。なお、カルボプラチンの投与量は、例えばＣａｌｖｅｒｔの式、Ｃｈａｔｅｌｕｔの式、Ｊｅｌｌｉｆｆｅの式、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔの式により腎排泄機能の指標とカルボプラチンの薬物血中濃度の時間曲線下面積（以下、「ＡＵＣ」という）にから適宜設定することもできる。腎排泄機能の指標は、例えば患者のクレアチニンクリアランス値（ＣＣＲ値）、血液尿素窒素値（ＢＵＮ値）、糸球体濾過量（ＧＦＲ値）で表すことができる。カルボプラチンのＡＵＣは、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎ、より好ましくは０．２〜２０ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎ、特に好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍＬ／ｍｉｎである。
【００１７】
従って、本発明の抗腫瘍剤は、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８を、１日量が上記投与量になるようにそれぞれ含有するのが好ましい。
【００１８】
本発明の抗腫瘍剤は、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩を上記の配合比となるように配合した配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型製剤）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤（単一の有効成分を含有する製剤）又は配合剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型製剤）であってもよい。このうち、パクリタキセルを含有する製剤とカルボプラチンを含有する製剤とＴＳＵ−６８又はその塩を含有する製剤をそれぞれ単剤として調製し、これらを組み合わせて多剤型形態で用いるのが好ましい。
【００１９】
上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。本発明の抗腫瘍剤を複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。例えば、ＴＳＵ−６８又はその塩を経口剤とすることがより好ましく、パクリタキセルを含有する製剤及びカルボプラチンを含有する製剤は注射剤とすることが好ましい。
【００２０】
本発明の抗腫瘍剤又は抗腫瘍効果増強剤は、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩が併用投与される限り、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・包装・流通されるものでもよく、また上記製剤のすべて又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもよい。
【００２１】
本発明における各有効成分を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、無痛化剤等を例示できる。
【００２２】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００２３】
本発明の抗腫瘍剤又は抗腫瘍効果増強剤によって治療できる腫瘍としては特に制限されるものではなく、例えば、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、睾丸腫瘍等が挙げられ、好ましくは頭頸部癌、肺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、乳癌、胃癌、子宮体癌であり、特に好ましくは肺癌、卵巣癌である。
【００２４】
本発明のＴＳＵ−６８又はその塩は、それ単独でも抗腫瘍効果を奏するが、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法と併用することにより、さらに顕著にパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果を増強する。したがって、ＴＳＵ−６８又はその塩は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果増強剤として有用である。パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法の抗腫瘍効果増強効果と副作用の許容性の面から、ＴＳＵ−６８又はその塩は１日あたり２回に分けて投与することができ、１投与単位当たりの量は、１００ｍｇ〜７５０ｍｇ（１日投与量として２００ｍｇ〜１５００ｍｇ）が好ましく、２００ｍｇ〜４００ｍｇ（１日投与量として４００ｍｇ〜８００ｍｇ）がより好ましい。
【００２５】
次の実施例に示すように、パクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８又はその塩を併用する本発明の抗腫瘍剤は、それぞれ単独で用いた場合や２剤を併用した場合、及びパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法を他の血管新生阻害剤と併用した場合と比較し、副作用の発症を抑えつつ、顕著に高い抗腫瘍効果を実現できる。
【実施例】
【００２６】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。なお、ここにおいて「抗腫瘍効果」や「抗腫瘍増殖効果増強作用」は「腫瘍増殖の抑制」や「腫瘍増殖の遅延」より評価する。また、「副作用」及び「副作用増強作用」は「体重減少」より評価する。
【００２７】
実施例１
ヒト非小細胞肺癌株Ａ５４９株皮下移植モデルにおけるパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８の併用効果
ｉｎ  ｖｉｖｏで継代したヒト非小細胞肺癌由来Ａ５４９の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ  Ｎｕｄｅ、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）の背部皮下に移植し、腫瘍体積（腫瘍長径×腫瘍短径2÷２）が約２００ｍｍ3になった時点で平均腫瘍体積が均等になるように各群６匹に群分けした。この群分け日をｄａｙ１とした。
パクリタキセル＋カルボプラチン投与群には、パクリタキセルは３６ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１及びｄａｙ５に、カルボプラチンは５０ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１に静脈内投与した。ＴＳＵ−６８投与群には、ＴＳＵ−６８は２００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１からｄａｙ３２まで連日経口投与した。また、パクリタキセル＋カルボプラチン+ＴＳＵ−６８投与群には、これらと同じ投与用量、投与スケジュール及び投与経路にてパクリタキセル、カルボプラチン及びＴＳＵ−６８の３剤を併用投与した。コントロール群には、薬剤に代え、その溶媒を投与した。薬剤投与期間中及び投与期間後、３〜４日おきにマウスの腫瘍径及び体重を測定した。各薬物投与群の抗腫瘍効果と副作用の評価を行うと共に、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対するＴＳＵ−６８の抗腫瘍効果増強作用と副作用増強作用を評価した。
【００２８】
抗腫瘍効果の評価は、各薬物投与群をコントロール群と比較し、式１により算出した相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ、以下、「ＲＴＶ」という）の平均値を指標として両側Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により総有意確率（p値）が０．０５未満である有意な腫瘍増殖の抑制がある場合に、「抗腫瘍効果がある」と判定した。
【００２９】
（式１）相対腫瘍体積（ＲＴＶ）＝  ｄａｙＮの腫瘍体積÷ｄａｙ１の腫瘍体積
【００３０】
参考として、腫瘍増殖率（以下、「Ｔ／Ｃ」という）（％）の平均値を式２により算出した。
【００３１】
（式２）腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）（％）＝［（薬剤投与群の平均ＲＴＶ÷コントロール群の平均ＲＴＶ）］×１００
【００３２】
抗腫瘍効果増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をＴＳＵ−６８投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＲＴＶを指標としてＷｅｌｃｈの両側Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ  Ｔｅｓｔ（ＩＵＴ）により総有意確率（ｐ値）が０．０５未満である有意な腫瘍増殖の抑制がある場合に、抗腫瘍効果増強作用があると判定した。
ｄａｙ３３における各群の平均ＲＴＶとＴ／Ｃを表１に示す。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
表１の結果から、各薬物投与群は、コントロール群と比較し、いずれも有意な腫瘍増殖の抑制があり、抗腫瘍効果があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群、ＴＳＵ−６８投与群と比較し、有意な腫瘍増殖の抑制があった。従って、ＴＳＵ−６８はパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法について顕著な抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。
【００３５】
抗腫瘍効果増強作用の別の評価として、平均ＲＴＶが３に達するまでの期間（Ｐｅｒｉｏｄｓ  ｔｏ  ｒｅａｃｈ  ３  ｔｉｍｅｓ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ、以下「ＲＴＶ３」という）を算出し、各薬剤投与群とコントロール群とのＲＴＶ３の差を腫瘍増殖遅延期間（Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｅｌａｙ  Ｐｅｒｉｏｄ、以下、「ＧＤＰ」という）として算出した。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群のＧＤＰを、ＴＳＵ−６８投与群、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群の各々のＧＤＰの合計と比較し、腫瘍増殖の遅延が改善される場合、「抗腫瘍効果増強作用がある」と判定した。
各群のＲＴＶ３とＧＤＰを表２に示した。
【００３６】
【表２】
2013166703.tif 000003
【００３７】
表２の結果から、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群のＧＤＰが１８日であり、ＴＳＵ−６８投与群、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群の各々のＧＤＰの合計である１１日より、腫瘍増殖の遅延が改善されていた。従って、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、顕著な抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。
【００３８】
副作用の評価は、薬物投与群をコントロール群と比較し、式３により算出した体重変化率（以下、「ＢＷＣ」という）（％）の平均値を指標として両側Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により総有意確率（ｐ値）が０．０５未満である有意な体重減少がある場合、「副作用がある」と判定した。
【００３９】
（式３）体重変化率（ＢＷＣ）（％）＝（（ｄａｙＮの体重−ｄａｙ1の体重）÷ｄａｙ1の体重）×１００
【００４０】
副作用増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＢＷＣを指標としてＷｅｌｃｈの両側Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ  Ｔｅｓｔ（ＩＵＴ）により総有意確率（ｐ値）が0.05未満である有意な体重減少がある場合に、「副作用増強作用がある」と判定した。
ｄａｙ３３における各群の平均ＢＷＣを表３に示した。
【００４１】
【表３】
2013166703.tif 000004
【００４２】
表３の結果から、各薬物投与群は、コントロール群と比較し、体重減少は同等であり、副作用が無いことが確認された。また、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群やＴＳＵ−６８群と比較し、体重減少は同等であった。従って、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、副作用増強作用が無いことが確認された。
【００４３】
実施例２
ヒト非小細胞肺癌株Ａ５４９株皮下移植モデルにおけるパクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対するＴＳＵ−１６とＴＳＵ−６８の併用効果
ｉｎ  ｖｉｖｏで継代したヒト非小細胞肺癌由来Ａ５４９の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ、５週齢、日本クレア株式会社）の背部皮下に移植し、腫瘍体積が約２００ｍｍ3になった時点で平均腫瘍体積が均等になるように各群８匹に群分けした。この群分け日をｄａｙ１とした。
パクリタキセル＋カルボプラチン投与群には、パクリタキセルは３６ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１及びｄａｙ５に、カルボプラチンは５０ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１に静脈内投与した。また、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群又はパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群には、これらと併用して、ＴＳＵ−１６は４０ｍｇ／ｋｇをｄａｙ４、８、１１、１５及び１８に静脈内投与し、又はＴＳＵ−６８は２００ｍｇ／ｋｇをｄａｙ１からｄａｙ２１まで連日経口投与した。コントロール群には、薬剤に代え、その溶媒を投与した。薬剤投与期間中及び投与期間後、３〜４日おきにマウスの腫瘍径及び体重を測定した。各薬物投与群の抗腫瘍効果、副作用の評価を行うと共に、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対するＴＳＵ−１６とＴＳＵ−６８の抗腫瘍効果増強作用と副作用増強作用を評価した。
【００４４】
抗腫瘍効果の評価は、実施例１と同様に判定した。
参考として、Ｔ／Ｃ（％）を実施例１と同様に算出した。
【００４５】
抗腫瘍効果増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＲＴＶを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により総有意確率（ｐ値）が０．０５未満である有意な腫瘍増殖の抑制がある場合に、「抗腫瘍効果増強作用がある」と判定した。
パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群とパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群の抗腫瘍効果増強作用は、平均ＲＴＶを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を実施し、有意確率（ｐ値）が０．０５未満の場合に統計学的に有意に差がある場合に、「より顕著な抗腫瘍効果増強作用がある」と判定した。
ｄａｙ２２における各群の平均ＲＴＶとＴ／Ｃを表４に示す。
【００４６】
【表４】
2013166703.tif 000005
【００４７】
表４の結果から、各薬物投与群は、コントロール群と比較し、いずれも有意な腫瘍増殖の抑制があり、抗腫瘍効果があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、有意な腫瘍増殖の抑制があった。従って、ＴＳＵ−１６及びＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群と比較し、有意な腫瘍増殖の抑制があった。従って、ＴＳＵ−６８は、ＴＳＵ−１６より、より顕著な抗腫瘍効果増強作用があることが確認された。
【００４８】
副作用の評価は、実施例１と同様に判定した。
【００４９】
副作用増強作用の評価は、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群をパクリタキセル＋カルボプラチン投与群と比較し、平均ＢＷＣを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定により総有意確率（ｐ値）が0.05未満である有意な体重減少がある場合に、「副作用増強作用がある」と判定した。
パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群とパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群を、平均ＢＷＣを指標としてＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を実施し、有意確率（ｐ値）が０．０５未満の場合に、「副作用増強作用に差がある」と判定した。
ｄａｙ１２における各群の平均ＢＷＣの結果を表５に示した。
【００５０】
【表５】
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【００５１】
表５の結果から、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群は、コントロール群と比較し、体重減少が同等であり、副作用が無いことが確認された。しかし、パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群は、コントロール群と比較し、有意な体重減少があり、副作用があることが確認された。パクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−１６投与群は、パクリタキセル＋カルボプラチン投与群及びパクリタキセル＋カルボプラチン＋ＴＳＵ−６８投与群と比較し、体重減少に有意な差が認められた。この結果から、ＴＳＵ−１６は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、副作用増強作用があることが確認されたが、ＴＳＵ−６８は、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法に対し、副作用増強作用が無いことが確認された。
【００５２】
以上の実施例から、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−６８を併用することは、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法と比較し、副作用の増強を伴わず、顕著に強い抗腫瘍効果を奏することが確認された。また、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−６８を併用することは、パクリタキセル＋カルボプラチン併用療法にＴＳＵ−１６を併用することより、抗腫瘍効果と副作用のバランスが優れており、非常に有用な治療法であることが確認された。