(57)【要約】【課題】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。【解決手段】式［Ｉ］2013249258.tif 000062で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2013249258.tif 000061
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基（オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい）、環内に酸素原子を有する４〜６員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
置換基群１は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する４〜６員の飽和複素環基からなる群であり、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ5は、式Ｗ−Ｒ6を示し、
Ｗは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
Ｒ6は、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の複素環基、置換基群３から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
置換基群２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルコキシイミノ基、及び式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）からなる群であり、
置換基群３は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基からなる群である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子であり、
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する５〜６員の飽和複素環基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙが、式ＣＨである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｗが、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ6が、
ａ）ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の飽和複素環基、又は、
ｂ）Ｃ1-6アルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１〜３、非特許文献５〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０３７２１６
【特許文献２】ＷＯ２００６／１０６４２５
【特許文献３】ＷＯ２００８／０６５５００
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
【００１１】
【化１】
2013249258.tif 000002
【００１２】
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基（オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい）、環内に酸素原子を有する４〜６員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
置換基群１は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する４〜６員の飽和複素環基からなる群であり、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ5は、式Ｗ−Ｒ6を示し、
Ｗは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
Ｒ6は、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の複素環基、置換基群３から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
置換基群２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルコキシイミノ基、及び式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）からなる群であり、
置換基群３は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基からなる群である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１３】
（２）Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子であり、
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１４】
（３）Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する５〜６員の飽和複素環基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１５】
（４）Ｙが、式ＣＨである（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１６】
（５）Ｗが、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基である（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１７】
（６）Ｒ6が、
ａ）ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の飽和複素環基、又は、
ｂ）Ｃ1-6アルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１８】
（７）上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
【００２１】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは炭素数３〜８個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基である。
【００２３】
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００２４】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【００２５】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とはＣ1-6アルコキシ基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、イソプロポキシプロピル基、1-メトキシエチル基、1-エトキシエチル基、２-メトキシプロピル基、２-エトキシプロピル基を挙げることができる。
【００２６】
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２７】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【００２８】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【００２９】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基」とはＣ3-6シクロアルキル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とはヒドロキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
【００３１】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは、鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
【００３２】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシイミノ基」とはＣ1-6アルコキシ基で置換されたイミノ基を示し、例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基を挙げることができる。
【００３３】
本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とはＣ1-6アルコキシ基がカルボニル基を介して置換した基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基を挙げることができる。
【００３４】
本明細書において用いる「環内に酸素原子を有する４〜６員の飽和複素環基」とは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基である。
【００３５】
本明細書において用いる「環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の複素環基」の複素環は飽和複素環又は、一部不飽和の複素環であり、例えば、飽和複素環基として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基の様に環内に１個の窒素原子を有する基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基の様に架橋構造を有する基、ピペラジニル基の様に環内に２個の窒素原子を有する基、さらにモルホリニル基の様に環内に１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する基が挙げられる。一部不飽和の複素環基としては、例えば、テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキレン基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基を挙げることができる。
【００３７】
本明細書において「カルボニル基が保護されてもよい」と記載された場合の、保護されたカルボニル基としては、例えば、ジＣ1-6アルキルアセタール、や環状アセタールが挙げられ、具体的には、ジメトキシメチレン、１，３−ジオキソラン−２−イリデン等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００３９】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する５〜６員の飽和複素環基である化合物が好ましく、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3が、ハロゲン原子である化合物が好ましく、フッ素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｗが、Ｏ−Ｃ1-6アルキレン基である化合物が好ましい。
Ｒ6が、
ａ）ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の飽和複素環基、又は、
ｂ）Ｃ1-6アルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である化合物が好ましい。
Ｙが、式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｒ3〜Ｒ5の置換位置は、以下の式［ＩＩ］に示す位置が好ましい。
【００４０】
【化２】
2013249258.tif 000003
【００４１】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００４３】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００４４】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
【００４５】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【００４６】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【００４７】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００４８】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００４９】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００５０】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５１】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
【００５２】
式中、Ｘ1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基を示し、Ｘ2は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Ｍはカップリング反応に一般的に用いられる置換基（例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル基、トリ−ｎ−ブチルスタニル基等が挙げられる）を示し、Ｒ6aは、置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４〜８員の飽和複素環基、置換基群４から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基であって、それらの基の窒素原子が構造式中のＣＨ2と結合している基を示し、Ｗaは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-5アルキレン基、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ−Ｃ1-5アルキレン基を示し、Ｗbは、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ−Ｃ1-6アルキレン基、又は酸素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５３】
一般的製造法１
【００５４】
【化３】
2013249258.tif 000004
【００５５】
工程１：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（１）と対応するケトン又はアルデヒドとを還元的アミノ化反応に供することにより化合物（２）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【００５６】
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（２）とＸ2がハロゲン原子である化合物（３）を反応させ、化合物（４）を得ることができる。或いは化合物（２）とＸ2が水酸基である化合物（３）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（４）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
【００５７】
工程３：化合物（４）と化合物（５）とを用いてカップリング反応に供し、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。カップリング反応としては、鈴木−宮浦カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等の一般的なカップリング反応条件が挙げられ、例えばＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ４０，  ４５４４，  （２００１）に記載の方法に従って実施できる。
【００５８】
工程４：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（６）と化合物（７）から化合物（２）を合成することができる。
【００５９】
工程５：カップリング反応に一般的に用いられる置換基（例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル基、トリ−ｎ−ブチルスタニル基等が挙げられる）を有する化合物（８）を得るための工程である。例えば、ホウ酸基を有する化合物を得るためには、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６０，  ７５０８  （１９９５）  記載の方法に準じて製造することができる。
【００６０】
工程６：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（８）と化合物（９）から本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００６１】
一般的製造法２
【００６２】
【化４】
2013249258.tif 000005
【００６３】
工程７：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（４）と化合物（１０）から化合物（１１）を合成することができる。
【００６４】
工程８：溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により化合物（１１）から化合物（１２）を得ることができる。本反応で用いられる酸化剤としては、二酸化マンガン、２−ヨードキシ安息香酸、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６５】
工程９：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１２）と対応するアミンから本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００６６】
工程１０：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（８）と化合物（１３）から化合物（１１）を合成することができる。
【００６７】
工程１１：化合物（１1）から脱離基を有する化合物（１４）を得るための工程である。アルコールをハロゲン化物に変換する一般的な方法としてはアッペル反応等が挙げられる。例えばＡｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  １４，  ８０１  （１９７５）に記載の方法に従って実施できる。また、脱離基として有機スルホニルオキシ基を有する化合物は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００６８】
工程１２：塩基の存在下又は非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で化合物（１４）と対応するアミンとを反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜１００℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６９】
一般的製造法３
【００７０】
【化５】
2013249258.tif 000006
【００７１】
工程１３：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（４）と化合物（１５）から化合物（１６）を合成することができる。
【００７２】
工程１４：化合物（１６）と対応する脱離基を有する化合物もしくは、対応するアルコールとをカップリング反応により縮合して本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
脱離基を有する化合物である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシ基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
アルコールである場合、該カップリング反応としては光延反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチレントリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【実施例】
【００７３】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７４】
以下の製造例および実施例において、マイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用した。
【００７５】
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＳｉｌもしくはＨＰ−Ｓｉｌ、「逆相シリカゲルカートリッジ」にはＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳを使用した。
【００７６】
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光純薬社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー  ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク社シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
【００７７】
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎＭ
【００７８】
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
【００７９】
以下の製造例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ  
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎＭ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：  ＥＳＩ）
【００８０】
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子社）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子社）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ社）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ社）
【００８１】
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００８２】
製造例１  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【００８３】
【化６】
2013249258.tif 000007
【００８４】
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２．０ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（７．２０ｇ）を加えた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８．９ｇ）、酢酸（１８．０ｇ）を加え、３時間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム層を分離した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１１．４ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ２８８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８５】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３４４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロブタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ２５８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−（２’−フルオロ−５’−｛［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ビフェニル−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（３Ｓ）−Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）テトラヒドロフラン−３−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３２９  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
（３Ｒ）−Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）テトラヒドロフラン−３−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３２９  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−［２’−フルオロ−５’−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３４３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−［２’−フルオロ−５’−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３４３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）シクロプロパンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ２９９  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−（５’−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３２７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）オキセタン−３−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３１５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−２−メチルプロパン−２−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３１５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）シクロヘプタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３５５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３５５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［２’−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４３０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
｛５’−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２’−フルオロビフェニル−３−イル｝メタノール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３００  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
｛５’−［（シクロブチルアミノ）メチル］−２’−フルオロビフェニル−３−イル｝メタノール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ２８６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−（２’−フルオロ−５’−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ビフェニル−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３４３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３１５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−２−メトキシエタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３１７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）プロパン−１−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３０１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
｛２’−フルオロ−５’−［（ペンタン−３−イルアミノ）メチル］ビフェニル−３−イル｝メタノール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３０２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロヘキサンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ２８６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
３−［（｛３’−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３７１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
３−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−３−メトキシプロパン−１−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３７１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−２−メトキシエタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３５７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３７１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
（３Ｒ）−Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）テトラヒドロフラン−３−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３６９  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
４−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
（２Ｒ）−１−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］プロパン−２−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３５７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
１−｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）メタンアミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
（２Ｓ）−２−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３５７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
３−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
２−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【００８６】
製造例２  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【００８７】
【化７】
2013249258.tif 000008
【００８８】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１０．７ｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．２０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．５０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５．１０ｇ）、トリエチルアミン（１２．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）の混合液を室温にて２日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間攪拌した。酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜１０：９０）で精製し、表題化合物（１０．２ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８９】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３６６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［２’−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５３８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４０８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４１０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【００９０】
製造例３  Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【００９１】
【化８】
2013249258.tif 000009
【００９２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５．００ｇ）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（３．４５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４５ｇ）、炭酸カリウム（３．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合液を１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製し、表題化合物（３．３ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４３８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４９４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（４’，６−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（４’，６−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３６８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４１０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３６８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４３８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４１０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４４２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４１１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
５’−（｛シクロヘキシル［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−カルボン酸メチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４１１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−カルボン酸メチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９４】
製造例４  メタンスルホン酸  ２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］エチル
【００９５】
【化９】
2013249258.tif 000010
【００９６】
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３．０ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．７４ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１４ｍｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド（０．７４ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１４ｍｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製し、表題化合物（３．８ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５１６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９７】
同様にして以下の化合物を合成した。
メタンスルホン酸２−［５’−（｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロビフェニル−３−イル］エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５７２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２−［５’−（｛（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロビフェニル−３−イル］エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５６４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２−｛［２’，４−ジフルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５５０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２−［２’，４−ジフルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５３４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］エチル
メタンスルホン酸３−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−４−イル］プロピル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５３０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸３−［５’−（｛シクロブチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロビフェニル−３−イル］プロピル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５００  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸３−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］プロピル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５３０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−４−イル］エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４７４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−４−イル］エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５１６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸３−｛［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝プロピル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５４６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］メチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５０２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９８】
製造例５  Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【００９９】
【化１０】
2013249258.tif 000011
【０１００】
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３４０ｍｇ）、３−クロロ過安息香酸（４００ｍｇ）および酢酸エチル（４．０ｍｌ）の混合液を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４８６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０１】
製造例６  Ｎ−（｛３’−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１０２】
【化１１】
2013249258.tif 000012
【０１０３】
Ｎ−［（４’，６−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２．０５ｇ）、２−（ベンジルオキシ）エタノール（２．１８ｇ）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（２．７９ｇ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合液を７０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相シリカゲルカラムカートリッジ  水／アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製後、さらにカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）で精製し、表題化合物（２．２５ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５６２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０４】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（｛３’−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５５８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５４４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
製造例７  Ｎ−｛［４’，６−ジフルオロ−３’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。
【０１０６】
【化１２】
2013249258.tif 000013
【０１０７】
Ｎ−（｛３’−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２．２５ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。セライト濾過後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４７２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０８】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４９０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０１０９】
製造例８  Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−オキソエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１１０】
【化１３】
2013249258.tif 000014
【０１１１】
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ）、２−ヨードキシ安息香酸（５１０ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）の混合液を室温にて１日間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾過後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下濃縮し、表題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【０１１２】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−オキソエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４５２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（４’，６−ジフルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４４０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−２’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４０６  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４０８  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミルビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８０  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１３】
製造例９  Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１１４】
【化１４】
2013249258.tif 000015
【０１１５】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２５８ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム  二塩化物（６９ｍｇ）、酢酸カリウム（２４９ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（４．５ｍｌ）の混合液を１００℃にて６時間攪拌した。セライト濾過後、水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９６：４）で精製し、表題化合物（２９０ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４０２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１６】
製造例１０  ４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−｛［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝エチル
【０１１７】
【化１５】
2013249258.tif 000016
【０１１８】
Ｎ−［（６−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２−ジフルオロビニル（３１０ｍｇ）、水酸化カリウム（７４ｍｇ）およびアセトニトリル（４．０ｍｌ）の混合液を室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製し、表題化合物（５３０ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ６０２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１９】
同様にして以下の化合物を合成した。
４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−｛［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝エチル
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ６０２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２０】
製造例１１  トリフルオロメタンスルホン酸２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル
【０１２１】
【化１６】
2013249258.tif 000017
【０１２２】
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２９６ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液にピリジン（１１４ｍｇ）を加え、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸  無水物（２４４ｍｇ）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液に１０％塩酸およびジエチルエーテルを加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（３７４ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ５４２  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２３】
製造例１２  Ｎ−｛［６−フルオロ−２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１２４】
【化１７】
2013249258.tif 000018
【０１２５】
Ｎ−｛［２’−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１７５ｍｇ）のジオキサン（３．０ｍｌ）溶液に４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製し、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２４  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２６】
製造例１３  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１２７】
【化１８】
2013249258.tif 000019
【０１２８】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に５５％水素化ナトリウム（５３０ｍｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（２．２５ｇ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００〜クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製し、表題化合物（２．００ｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２９】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３９５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３５５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３０】
製造例１４  Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１３１】
【化１９】
2013249258.tif 000020
【０１３２】
５’−（｛シクロヘキシル［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸メチル（４０８ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ）およびエタノール（１８ｍｌ）の混合液を室温にて２日間還流攪拌した。反応液にアセトンおよび水を加えクロロホルム抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９７：３）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３３】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ３８３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４２５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３４】
製造例１５  Ｎ−｛［３’−（ブロモメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１３５】
【化２０】
2013249258.tif 000021
【０１３６】
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１３６ｍｇ）のクロロホルム（３．２ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９７：３）で精製し、表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４８５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３７】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−｛［３’−（ブロモメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４４５  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［４’−（ブロモメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４８７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−｛［３’−（ブロモメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ４８７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３８】
製造例１６  Ｎ−（｛３’−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）エチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１３９】
【化２１】
2013249258.tif 000022
【０１４０】
メタンスルホン酸  ２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］エチル（２００ｍｇ）、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（３７０ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（５００ｍｇ）およびアセトニトリル（３．０ｍｌ）の混合液を８５℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル  クロロホルム／メタノール＝１８：１）にて精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ６０７  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４１】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（｛３’−［３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）プロピル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ６２１  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ−（｛３’−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）エチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）  ｍ／ｚ  ：  ６６３  （［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４２】
実施例１  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１４３】
【化２２】
2013249258.tif 000023
【０１４４】
メタンスルホン酸２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］エチル（２０８ｍｇ）のトルエン（１．７ｍｌ）溶液にピロリジン（２４２ｍｇ）を加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル  クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製した。酢酸エチル（２．１ｍｌ）に溶解し、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１６ｍｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
【０１４５】
実施例２  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１４６】
【化２３】
2013249258.tif 000024
【０１４７】
Ｎ−（｛３’−［２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）エチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に１．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物／テトラヒドロフラン溶液（０．１６ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて精製後、１．０Ｍ塩酸を加え凍結乾燥を行い、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
【０１４８】
実施例３  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１４９】
【化２４】
2013249258.tif 000025
【０１５０】
Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液に氷浴下、１．０Ｍトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウム／テトラヒドロフラン溶液（１．２８ｍｌ）を加え１５分間攪拌後、室温にて１日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  クロロホルム／８．０Ｍアンモニア／メタノール溶液＝１８：１）にて精製し、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０１５１】
実施例４  Ｎ−（｛３’−［２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１５２】
【化２５】
2013249258.tif 000026
【０１５３】
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（２−オキソエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５３ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液にアゼチジン（２３ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０８ｍｇ）を加え１日間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製した。メタノール（３．０ｍｌ）に溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１１ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
【０１５４】
実施例５  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１５５】
【化２６】
2013249258.tif 000027
【０１５６】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１７６ｍｇ）、１−（３−ブロモフェネチル）アゼチジン−３−オール（７５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）の混合液をマイクロウエーブ（１５０℃、１５分間）にて反応した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製後、ＰＴＬＣ（シリカゲル  クロロホルム／メタノール＝８：１）にて精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
【０１５７】
実施例６  Ｎ−（｛３’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１５８】
【化２７】
2013249258.tif 000028
【０１５９】
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１１２ｍｇ）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（１０６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）の混合液を１．５時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９８：２）で精製後、ＨＰＬＣにて精製した。さらにＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  酢酸エチル）にて精製した。メタノール（４．０ｍｌ）にて溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１２ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
【０１６０】
実施例７  Ｎ−（｛４’−［１，１−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１６１】
【化２８】
2013249258.tif 000029
【０１６２】
４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−｛［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝エチル（２００ｍｇ）およびピロリジン（２．０ｍｌ）の混合液をマイクロウエーブ（１５０℃、１時間）にて反応した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
【０１６３】
実施例８  ４−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６４】
【化２９】
2013249258.tif 000030
【０１６５】
トリフルオロメタンスルホン酸２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル（２３９ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１ｍｇ）、炭酸セシウム（２１５ｍｇ）、トルエン（１．５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）の混合液を１００℃にて５時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分け、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、表題化合物（２４１ｍｇ）を得た。
【０１６６】
実施例９  ４−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６７】
【化３０】
2013249258.tif 000031
【０１６８】
４−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に５％パラジウムカーボン（２４ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて１日間攪拌した。セライト濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０１６９】
実施例１０  Ｎ−｛［３’−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１７０】
【化３１】
2013249258.tif 000032
【０１７１】
３−｛［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ）、４．０Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．３５ｍｌ）およびメタノール（２．０ｍｌ）の混合液を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製した。メタノール（１．０ｍｌ）にて溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．０３ｍｌ）を加え、氷浴下１時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０１７２】
実施例１１  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１７３】
【化３２】
2013249258.tif 000033
【０１７４】
Ｎ−｛［３’−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１３１ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド（５８ｍｇ）、ギ酸（７７ｍｇ）および水（０．０５ｍｌ）の混合液を１１０℃にて２時間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。残渣をＨＰＬＣにて精製後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製した。メタノール（１．０ｍｌ）にて溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．０３ｍｌ）を加え、氷浴下１時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
【０１７５】
実施例１２  Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（４−メチルピペラジン−１−イル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１７６】
【化３３】
2013249258.tif 000034
【０１７７】
トリフルオロメタンスルホン酸２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル（６０ｍｇ）、１−メチルピペラジン（１３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．１ｍｇ）、炭酸セシウム（５０ｍｇ）およびトルエン（１．０ｍｌ）の混合液を１日間還流攪拌した。反応液をセライト濾過後、櫨液を減圧下濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
【０１７８】
実施例１３  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１７９】
【化３４】
2013249258.tif 000035
【０１８０】
（２Ｓ）−２−［（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］プロパン−１−オール（１７１ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１６５ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（１１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）の混合液を室温にて１日攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製した。１．０Ｍ塩酸に溶解し、凍結乾燥を行い、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０１８１】
実施例１４  Ｎ−（｛６−フルオロ−３’−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１８２】
【化３５】
2013249258.tif 000036
【０１８３】
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）のアセトニトリル（４．０ｍｌ）溶液に１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３３３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５９０ｍｇ）炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加え、還流攪拌を３時間行った。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル  酢酸エチル）にて精製した。酢酸エチル（１．０ｍｌ）に溶解後４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加え室温にて１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
【０１８４】
実施例１５  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【０１８５】
【化３６】
2013249258.tif 000037
【０１８６】
Ｎ−｛［３’−（ブロモメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１５５ｍｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液、炭酸カリウム（２２１ｍｇ）およびアセトニトリル（３．２ｍｌ）の混合液を室温にて３日間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製した。酢酸エチル（１．８ｍｌ）に溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（６７μＭ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
【０１８７】
実施例１６  Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］エチル｝ビフェニル−３−イル）メチル］−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２塩酸塩
【０１８８】
【化３７】
2013249258.tif 000038
【０１８９】
３−｛２−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル（２２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液に１．０Ｍジイソブチルアルミニウム  水素化物／トルエン溶液（１．１７ｍｌ）を氷浴下加え、３０分間攪拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温にて１時間攪拌後、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製した。１．０Ｍ塩酸を加え凍結乾燥を行い、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
実施例１７  ３−［２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９１】
【化３８】
2013249258.tif 000039
【０１９２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２９７ｍｇ）、３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２９６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７ｍｇ）、炭酸セシウム（３６７ｍｇ）、トルエン（３．０ｍｌ）、エタノール（３．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の混合液を１００℃にて５時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、表題化合物（３３４ｍｇ）を得た。
【０１９３】
実施例１８  Ｎ−（｛３’−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−１−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１９４】
【化３９】
2013249258.tif 000040
【０１９５】
Ｎ−（｛３’−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−６−フルオロビフェニル−３−イル｝メチル）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ）、２．０Ｍ塩酸（２．０５ｍｌ）及びテトラヒドロピラン（１．５ｍｌ）の混合液を７０℃にて６時間攪拌した。２．０Ｍ塩酸（２．０５ｍｌ）を加え７０℃にて１２時間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。クロロホルムに抽出後、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
【０１９６】
実施例１から１８で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１から１−１９に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から１８の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。ＬＣＭＳの欄に「−」と記載された化合物は、ＬＣＭＳが未測定であることを示す。
【０１９７】
【表１−１】
2013249258.tif 000041
【０１９８】
【表１−２】
2013249258.tif 000042
【０１９９】
【表１−３】
2013249258.tif 000043
【０２００】
【表１−４】
2013249258.tif 000044
【０２０１】
【表１−５】
2013249258.tif 000045
【０２０２】
【表１−６】
2013249258.tif 000046
【０２０３】
【表１−７】
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【０２０４】
【表１−８】
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【０２０５】
【表１−９】
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【０２０６】
【表１−１０】
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【０２０７】
【表１−１１】
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【０２０８】
【表１−１２】
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【０２０９】
【表１−１３】
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【０２１０】
【表１−１４】
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【０２１１】
【表１−１５】
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【０２１２】
【表１−１６】
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【０２１３】
【表１−１７】
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【０２１４】
【表１−１８】
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【０２１５】
【表１−１９】
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【０２１６】
試験例１  [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【０２１７】
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
【０２１８】
本発明化合物中、化合物３、４、５、８、１９、２４、２９、３１、３７、３９、５２、１６９、１７８、１７９のＩＣ50値は１．０μM以上であり、その他の化合物のＩＣ50値は１．０μMより小さかった。ＩＣ50値が１．０μＭより小さい化合物の中で、化合物１２、１４、２６、３０、４８、６２、６９、７３、９８、９９、１００、１０８、１１０、１１５、１１６、１１７、１２１、１２５、１２７、１３２、１３８、１３９、１４８、１５０、１７５のＩＣ50値は０．１０μMから０．０５０μMの範囲内であり、さらに０．０５０μMより小さい化合物は、化合物７、１３，１５，１７、２１、２２，２３，２５，２７，２８，３３、３５，３６，４１，４２，４３、４４、４５、４９，５０５１，５３，５５，５６、５７，６０、６１、６３，６６、６７，６８，７１、７２、８３、８９、９０、９１、９３、９７、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０９、１１１、１１３、１１４、１１８、１１９、１２０、１２２、１２３、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１４０、１４３、１４４、１４５、１４７、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６８、１７０、１７３、１７７である。化合物１９、４０、４９、６１、７６、１１７、１２７、１６９について、表２に具体値を示す。なお、化合物１８１から１８８に対しては、グリシン取り込み阻害実験を実施していない。
【０２１９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。