(57)【要約】      （修正有）【課題】既存の非経口のゲムシタビン塩酸塩注射は滅菌された凍結乾燥粉末または濃縮溶液のいずれかの剤型が入手できる。これら剤型の有する適切な投与形態化する際に生じる問題点のない、静脈注入に適した剤形の提供。【解決手段】大容量注入容器に充填された、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液を含んでなり、該溶液はすぐに注入できる準備がされた（ready-to-be-infused）溶液である、ゲムシタビンの大容量注入剤形。【選択図】図１
2013231029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
大容量注入容器に充填された、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液を含んでなり、該溶液はすぐに注入できる溶液である、ゲムシタビンの大容量注入投与剤形。
【請求項２】
前記注入容器がポリ塩化ビニルではないポリマーの単一コンパートメント容器である、請求項１に記載の大容量注入投与剤形。
【請求項３】
前記水性媒体が共溶媒でない、請求項１に記載の大容量注入投与剤形。
【請求項４】
前記溶液が１ｍｌあたり５ｍｇから１ｍｌあたり２０ｍｇのゲムシタビン濃度を有する、請求項１に記載の大容量注入投与剤形。
【請求項５】
二次的な包装システムで覆われた大容量ポリマー注入容器に充填された、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液を含んでなる大容量注入剤形を含んでなり、該溶液はすぐに注入できる溶液である、キット。
【請求項６】
ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩が、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、かつ、１００ｍｌ〜３００ｍｌの容量で充填される、請求項７に記載のキット。
【請求項７】
前記注入容器が、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液１６０ｍｌを含み、かつ、容器当たり１６００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する、請求項８に記載の大容量注入投与剤形を含んでなるキット。
【請求項８】
前記注入容器が、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液１７０ｍｌを含み、かつ、容器当たり１７００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する、請求項８に記載の大容量注入投与剤形を含んでなるキット。
【請求項９】
前記注入容器が、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液１８０ｍｌを含み、かつ、容器当たり１８００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する、請求項８に記載の大容量注入投与剤形を含んでなるキット。
【請求項１０】
前記注入容器が、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液１９０ｍｌを含み、かつ、容器当たり１９００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する、請求項８に記載の大容量注入投与剤形を含んでなるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大容量の注入容器に充填された水性媒体中で安定した大容量のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ゲムシタビンの大容量注入剤形を提供し、該溶液はすぐに注入する準備のできている注入溶液である。
【背景技術】
【０００２】
ゲムシタビンは、合成ピリミジンヌクレオシド抗腫瘍剤であって、リボヌクレオチド・リダクターゼおよびＤＮＡ合成の阻害による細胞停止を引き起こす。それは、単独またはシスプラチンと共に投与した際に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のような様々なタイプの癌の治療に、パクリタキセルと共に投与した際には膵癌、乳癌に、カルボプラチンと共に投与した際には卵巣癌の治療に、シスプラチンと共に投与した際には膀胱癌の治療に用いられる。既存の非経口のゲムシタビン塩酸塩注射は滅菌された凍結乾燥粉末または濃縮溶液のいずれかの剤型が入手できる。これらの剤型は直接患者に投与できるものでなく、むしろ操作を必要とする。この操作の間に微生物の混入がなく、製品の滅菌状態が保存されていることは極めて重要である。そして、前記手順は病院職員の望ましい滅菌手法が必要になる。望ましい滅菌手法から外れると患者に危険が及ぶ。その上、静脈注入に適した滅菌水性媒体への再調製、希釈および混入段階のような手動操作により、投与時の投与量の誤り、または、患者が多剤での組み合わせ化学療法で処方される場合には異なった薬物の注入の誤り、または他の医療過誤が結果として生じうる。
【０００３】
経口投与に必要なゲムシタビン製剤は現在凍結乾燥の処方（Gemzar（商標））で入手でき、それは患者への投与の前に再調製されなければならない。しかしながら、これらの凍結乾燥調製物は無視できないデメリットがある。まず第一に、これら凍結乾燥品の調製の工程が複雑でコストがかかることである。第二に、再調製には付加的な作業工程や携わる人員の予期しない危険が生じる。特に、乾燥物からの薬液の再調製が「噴き戻し（spray-back）効果」と呼ばれるものを生じる可能性があり、それは更なる混入および人的危険を生じるかもしれない。上述のように、ハンドリングでの他のエラーは活性物質の濃度の逸脱、または微生物の混入のような重大な問題を導きうる。その上、Gemzar（商標）の再調製における最高濃度が４０ｍｇ／ｍＬであると報告されている（Physician Desk Reference、Gemzar参照）。４０ｍｇ／ｍＬより大きい濃度は不完全な溶解を生じるかもしれず、そのため、回避されるべきである。その上、再調製を必要とする製品のような Gemzar（商標）にとって、前記注入溶液の調製および廃棄時に通常の安全注意事項を守る必要がある。そのような製品のハンドリングは安全ボックス内で行われる必要がある。保護コートおよび手袋の使用が推奨される。特に、添付文書には、もし安全ボックスが使用できないなら、その装置にはマスクおよび保護眼鏡が追加されるべきであること旨記載されている。さらに、添付文書には、濃縮製品の使用の間、前記調製物が眼に接触する可能性があり、それは重篤な炎症を引き起こしうる旨の事前注意が示されている。さらに、人間の介入が存在するので、前記溶液が皮膚にこぼれる可能性もある。
【０００４】
従来の研究では前記に記載の問題を解決するための試みが行われたが、投与形態が大容量の注入容器での水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定溶液である、ゲムシタビンの大容量の注入投与剤形につながるものはなかった。例えば、米国特許出願番号US20060089328はｐＨが約３．５から約１０、かつゲムシタビン濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌから約１６ｍｇ／ｍｌのゲムシタビン溶液を含んでなる注入可能な医薬組成物を記載する。この特許出願は、２ｍｌ入れられる（perforable）ストッパーバイアルに無菌で２ｍｌ充填した無菌濾過により調製されるゲムシタビン溶液を記載する。別の先行技術、US20060154891、はすぐに使える（ready-to-use）ゲムシタビン溶液およびゲムシタビン濃縮物に言及する。しかしながら、前記「すぐに使える」溶液は、患者に投与される直前に、結晶または非結晶の固体もしくは凍結乾燥物のような固体から再調製されないものである点に留意しなければいけない。そして、この先行技術は投与の前に希釈または混合の中間段階が必要であるすぐに使える溶液を教示する。
【０００５】
先行技術の濃縮物は、適切な投与量を注入するのに適した媒体で吸引および希釈する必要があることに留意することが重要である。そのような操作に関連する危険、例えば、潅流液中の粒子や結晶の薬物の出現の可能性が残っている。その上、１５００ｍｇまたはそれより上のような、より高い投与量においては、本発明のすぐに注入できる溶液は一つで正確な投与量を患者に直ちに注入できるのに対して、先行技術の前濃縮または凍結乾燥粉末を有するバイアルでは上記投与量に到達させるために１つ以上必要となるかもしれない。したがって、本発明は、単一バイアル１個には対応しない、より高い投与量を達成させるために、小容量の非経口用容器であるバイアルを使用者に１個以上使用させる工程を回避させることができる。
【０００６】
ＰＣＴ公開番号WO2007037793（これ以降はWO’793と呼ばれる）は、不適合溶液が異なるコンパートメント（compartment）に分離されるように多数のチャンバを有する可塑性のある容器を教示し、当該容器は、投与前にすぐに注入できる処方を形成するために選択的に殺菌混合できる。そして、すぐに注入できる安定した溶液はいずれのチャンバにも存在しておらず、むしろ、時間と共に不安定となりうる溶液が、投与前および投与直後に形成される。
【０００７】
大容量ゲムシタビン溶液で直面した特有の問題がXuら (J. Am. Pharm. Assoc., Vol 39, No 4, July/August 1999, page no 509-513) により開示されている。著者らは凍結乾燥したゲムシタビン（Gemzar（商標）− イーライリリー・アンド・カンパニー）が水性媒体で再調製され当該注入溶液が４℃で１４日以上保存されたときに、ゲムシタビンの結晶が現れたことを発見した。これらの結晶は室温までの温度上昇では溶解しなかった。そして、従前の、再調製で形成された大容量注入溶液は不安定であった。本発明者らは、同じ問題およびゲムシタビンの注入溶液が２−８℃または室温に保存された際に結晶や微粒子が出現したことに当惑した。本発明者らは、今般、驚くべきことに、投与剤形が大容量注入容器の水性媒体中のゲムシタビンまたその薬学的許容可能な塩の「安定した溶液」であり、かつ、当該溶液はすぐに注入できる（ready to infuse）、というゲムシタビンの大容量注入投与剤形を発見した。本発明の大容量注入投与剤形は「安定で」かつ「すぐに注入できる」ゲムシタビン大容量溶液であって、当該溶液は長い時間を経ても安定であり、滅菌されており、１００ｍｌを超える容量を有し、再調製や希釈や混合の幾つかの介在する工程を経ずに静脈に直接投与されうることを意味する。
【０００８】
そして、本発明はゲムシタビンのすぐに注入できる溶液投与剤形の満たされていない要求を解決できる、ゲムシタビンの大容量注入剤形で、当該剤形は大容量注入容器における水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の溶液であり、かつ、当該溶液はすぐに注入できる。本発明者らは、驚くべきことに、大容量注入溶液が最終滅菌を受けた後に安定していたことを発見した。本発明のゲムシタビン溶液は、凍結乾燥や再調製の工程を経ることなく、液体の状態で長期間安定である。これはまさに公知技術に対して実質的な進歩であり、潜在的な患者に対しての大きな利便性がある。すぐに注入できる溶液は、濃縮された小容量ゲムシタビン塩酸塩の非経口処方を注入の前に注入希釈剤に入れて希釈する不都合さを回避し、同様に無菌操作の間の微生物混入および潜在的な計算または希釈のエラーの危険を除去する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、大容量注入容器に充填された、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液を含んでなり、当該溶液はすぐに注入できる溶液である、ゲムシタビンの大容量注入投与剤形を提供する。
【００１０】
二次的な包装システム（packing system)で覆われた大容量ポリマー注入容器に充填された、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量の溶液を含んでなる大容量注入剤形を含んでなり、当該溶液はすぐに注入できる溶液である、キット。
【発明の具体的説明】
【００１１】
本発明によれば、本医薬溶液は「すぐに注入できる（ready to infuse）」溶液、または「すぐに注入する準備のできている（ready to be infused）」溶液と称され、すなわち、当該溶液は投与前に事前の希釈または再調製または混合の必要がない。本発明のこの特性により前記医薬溶液の使い勝手が極めて良くなる。本発明の製品は静脈に直接注入するために使用できるように構想されており、前記溶液は再調製または希釈または混合のいずれの介在する工程の必要としない。
【００１２】
「安定した」の語は、本出願の中で用いられる通り、患者への投与に適した状態または状況で残っていることを意味する。特に、「安定した溶液」は、２℃から８℃または室温で保存した際に、一定期間、例えば、目に見える粒子が出現しないといった物理的に安定である溶液を示し、かつ、化学的にも安定であることを意図する。本明細書において、「化学的に安定である」という語は投与剤形が室温または２℃から８℃で保存される際に、溶液中の化学反応から生じる不純物が長期間保存後に許容可能な限界以内のままであることを意味する。溶液が安定な期間は、１２ヶ月または２４ヶ月の間を意味する。一つの好ましい実施態様において、本発明における溶液は、室温や冷蔵状態で少なくとも２４時間の間維持された時に安定であることが見いだされた。前記溶液は冷蔵状態または室温にて２４から３６時間の間一般的に安定であることが見いだされた。本発明の大容量注入投与剤形は、単一の活性成分として、ゲムシタビンまたはその薬学的許容可能な塩からなる。
【００１３】
「滅菌された」溶液投与剤形の語は、この出願の中で用いられるように、無菌状態が提供され、その後の微生物の混入にさらされない投与剤形を意味し、すなわち、無菌組成物を保持している容器の滅菌性は危険にさらされない。無菌組成物は、通常、米国食品医薬品局の医薬品適正製造基準（「cGMP」）に従って、医薬製造者により調製される。
【００１４】
「大容量」の語は少なくとも１００ｍｌの容量、例えば、１００ｍｌから５００ｍｌの範囲、好ましくは１１０ｍｌから２５０ｍｌをいう。
【００１５】
本発明によると、注入容器に充填された溶液の容量は処方当たりゲムシタビン塩酸塩の単一投与量を満たすために調製されうる。一つの実施例によれば、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でゲムシタビン塩酸塩（遊離塩として表される）溶液は注入容器あたり１０００ｍｇから３０００ｍｇの投与量に対応する様々な容量の注入容器に分注される。別の実施例によれば、ゲムシタビン塩酸塩の濃度は１５ｍｇ／ｍｌである。ゲムシタビン塩酸塩の濃度に応じて、容器あたりゲムシタビン塩酸塩の所望の投与量に達するために、単一投与量に一致しうる様々な容量の溶液を注入容器に充填することができる。例えば、ゲムシタビン塩酸塩の濃度は５ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、１ｍｌあたり８ｍｇから１ｍｌあたり１６ｍｇに及びうる。本発明によれば、ゲムシタビン塩酸塩の大容量溶液が５ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、１ｍｌあたり８ｍｇから１８ｍｇに及ぶ濃度で存在する。それに応じて、容器あたりの溶液の容量が約１００ｍｌから約５００ｍｌに及びうる。
【００１６】
例えば、１０ｍｇ／ｍｌのゲムシタビン塩酸塩（遊離塩として表される）溶液は、それぞれ１０００ｍｇ、１６００ｍｇ、２０００ｍｇ、２６００ｍｇまたは３０００ｍｇを提供するために、１００ｍｌ、１６０ｍｌ、２００ｍｌ、２６０ｍｌまたは３００ｍｌのような様々な容量で提供されうる。
【００１７】
本発明の大容量注入溶液は、等張調節剤、緩衝剤のような不活性賦形剤を含みうる。前記溶液は、例えば、Ｄ−ソルビトール、マンニトール、スクロースである糖成分は含まない。そしてまた、当該溶液はエタノールやグリコールのようなアルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコールおよびブチレングリコールは必要としない。
【００１８】
本発明の溶液のｐＨは約６．０から約８．０までの範囲である。ｐＨの維持のために、リン酸、トリス（商標）のような適切な生理的に許容可能な緩衝剤が溶液に含まれうる。緩衝剤はゲムシタビン塩酸塩の濃度に依存する濃度で溶液中に存在しうる。適切な等張剤は、使用される場合、特に限定されないが、一以上の塩化ナトリウム、塩化カルシウムおよび塩化カリウムをはじめとするｐＨ必要成分と混合可能である。好ましくは塩化ナトリウムである。本発明の溶液は１から１００ｍｇ／ｍＬの等張剤を含んでもよく、好ましくは４から６０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、さらに好ましくは４から１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含む。
【００１９】
ゲムシタビン塩酸塩溶液の様々な投与量が、異なる容量ではなく、特定の濃度の本発明のゲムシタビン塩酸塩のすぐに注入できる溶液によって供給されうる。１容器あたりの濃度および容量は、当該すぐに注入できる溶液が、６０分の許容可能な制限時間で１分あたり約８ｍｌまたはそれより少ないという非常に安全な注入割合で患者に投与されるように最適化される。当該製品は滅菌され、安定化されており、すぐに注入できる。すぐに注入できる溶液のこの剤形は、濃縮された小容量のゲムシタビン塩酸塩の非経口処方を注入前に注入希釈剤に入れて希釈する不都合さを回避し、同様に無菌操作の間の微生物混入、および潜在的な計算または希釈のエラーの危険を除去する。
【００２０】
本発明に関する、すぐに注入する準備のできている溶液剤形は幾つかの適切な大容量単一コンパートメント容器内で保持されうる。適切なポリマー単一コンパートメント容器は、例えば、１００ｍｌから５００ｍｌに及ぶサイズのガラスやポリマーバイアル、アンプル、注射筒、注入バックや注入瓶を含む。大容量の非経口調製物は注入バックまたは瓶に含有することができる。ポリマー単一コンパートメント容器は好ましくは可塑性であり、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含有できるかまたは含有できない。一つの実施態様によれば、すぐに注入する準備のできている投与剤形は、１６０ｍｌおよび１７０ｍｌの水性媒体中のゲムシタビン塩酸塩の安定した大容量溶液を含む。この実施態様によれば、当該注入容器構造物の素材は、一つのポリオレフィン／ＥＶＡ：６．２／８．２±０．１５ＭＭ ｓｉｐｐｅｘチューブが一つ備えられた多層Ｍ３１２である。別の実施態様によれば、注入容器構造物の素材は一つのポリオレフィン／ＥＶＡ：６．２／８．２±０．１５ＭＭ ｓｉｐｐｅｘチューブが一つ備えられた多層Ｍ３１２である。当該注入容器は、クロロブチル（ラッテクス不含）６３２１ＧＳ結合ｓｉｐｐｅｘ３２３と共にＭ９５Ａのスパイク部位（spike port）により形成される多数のストッパーを含んでなる。
【００２１】
本発明は、また、二次的な包装システムで覆われた大容量ポリマー注入容器に充填された、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量の溶液を含んでなる大容量注入剤形を含んでなるキットも提供し、当該溶液はすぐに注入できる溶液である。ポリマー容器には、保存中の水の損失を防ぎ、かつ、さらに、前記溶液の安定性を保証するための二次的な包装システムとして水蒸気バリアが備わっている。二次的な包装は水蒸気バリアのみでなく、ゲムシタビンが細胞毒性薬であるとして重要である付加的な保護もまた提供する。付加的な包装はまた注入容器を異物の混入や誤用から保護し、前記製品の特性の提供に役立つ。一つの実施態様によれば、二次的な包装はアルミニウム製パウチ外装（over-pouch）である。それは前記溶液を光分解から保護することができる。その上、使用された容器は満杯または空の状態で加熱滅菌、好ましくは湿熱滅菌、に対して耐性を有することができる。一つの実施態様によれば、前記キットとして、注入容器が水性媒体中の１０ｍｇ／ｍｌのゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定した大容量溶液１６０ｍｌで充填される大容量注入投与剤形を含んでなり、１容器あたり１６００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する。別の実施形態によれば、キットは、大容量注入投与剤形を含んでなり、こで、注入容器は、水性媒体中の１０ｍｇ／ｍｌのゲムシタビン塩酸塩の安定した大容量溶液１７０ｍｌを含み、１容器あたり１７００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する。その上、別の実施態様によれば、キットは、大容量注入投与剤形を含んでなり、ここで、その注入容器は、水性媒体中の１０ｍｇ／ｍｌのゲムシタビン塩酸塩の安定した大容量溶液１８０ｍｌを含み、１容器あたり１８００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する。さらに、別の似たような実施態様によれば、前記キットは、注入容器が水性媒体中のゲムシタビン塩酸塩の安定した大容量溶液１９０ｍｌを含む、大容量注入投与剤形を含んでなり、１容器あたり１９００ｍｇのゲムシタビン塩酸塩の１投与量を提供する。
【００２２】
一つの実施形態によれば、ゲムシタビン溶液の大容量注入投与剤形を含んでなる製品は可塑性プラスチックバック容器内に存在する。ＵＳＰ２９第８７章試験を基にして、本発明の大容量注入剤形は安全である。ＵＳＰ２９第８７章において、試験は、直接的または間接的に患者と接触を有するエラストマー樹脂および他のポリマー物質との接触の後の哺乳類細胞培養の生物反応性を決定するために設計される。３つのインビトロ生物反応性試験があり、それらは、ｉ）寒天分散試験、ｉｉ）直接接触試験、およびｉｉｉ）溶出試験である。本発明では、寒天試験はインビトロ生物反応性のために実施された。この試験は様々な形のエラストマーの閉鎖のために設計される。ここで、閉鎖は白金硬化シリコンチューブである。寒天層は、ポリマー試料からの漏出した化学物質の拡散を可能にしながら、機械的なダメージから細胞を保護するためのクッションとして働く。前記物質からの抽出物が濾紙片に適用され、それは調製された寒天の薄い単層細胞培養上に置かれ、少なくとも２４時間、３７±１°、好ましくは５±１％の二酸化炭素を含有する加湿恒温器で培養された。前記生物反応性が記載され、かつ、０から４でランク付けされた。サンプル調製物の反応性がグレード２（弱反応）より強くなければ、前記サンプルは前記試験の必要条件を満たし、実施された試験はその必要条件、すなわち、グレードが最高で２まで、を満たす。
【００２３】
別の態様によれば、本発明は癌を治療する方法を提供し、当該方法は静脈注入によって癌患者にゲムシタビン溶液投与するという、ゲムシタビン塩酸塩のすぐに注入できる無菌溶液投与剤形の投与を含んでなり、当該溶液は再調製または希釈のいずれかの介入工程なしで注入される。特に、本発明は癌を治療する方法を提供し、当該方法は、５ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌのゲムシタビン塩酸塩（遊離塩として示される）を含んでなる、無菌で安定した大容量のすぐに注入できる溶液を、約３０分から約１時間の間、１０００ｍｇ／ｍ２から３０００ｍｇ／ｍ２で癌患者に静脈注入によりゲムシタビン塩酸塩が投与されるものであって、当該溶液は再調製または希釈のいずれかの介入工程なしで注入される。特に、本発明は、１ｍｌあたり５ｍｇから２０ｍｇのゲムシタビン塩酸塩（遊離塩として示される）を含有する、６から８の間のｐＨを有し、非経口投与に適した、水性の、安定した、無菌のゲムシタビン塩酸塩医薬溶液を提供する。前記溶液は、（冷蔵および室温共に）保存安定性があり、無菌充填され加熱滅菌される。前記注入容器は、投与前に希釈の必要のないような濃度および容量、すなわち、当該溶液は大容量注入容器から直接に注入されうる濃度および容量のゲムシタビン塩酸塩溶液を含有する。
【００２４】
一つの実施形態によれば、本発明の大容量注入投与剤形は、乳癌患者に対しての推奨投与量であるゲムシタビン１２５０ｍｇ／ｍ２を提供する。この投与量を提供するために、前記注入投与剤形は、大容量注入容器中に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で１２５ｍＬのゲムシタビン塩酸塩のすぐに注入する準備のできている溶液が調製される。同様に、本発明の投与剤形として、卵巣、非小細胞肺癌または膵臓癌に対しての承認された投与量である、１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを提供する。
【００２５】
本発明の大容量注入剤形は、１ミリリットル溶液に対してゲムシタビン塩基が５ｍｇから２０ｍｇの濃度になるように注射用水にゲムシタビン塩酸塩を溶解する工程を含有する製造プロセスにより調製できる。ｐＨは塩基および／または酸を加えることにより６またはそれより上に調製され、当該溶液は次に注入容器に充填され、充填された注入容器は次に最終段階での滅菌がなされる。最終段階での滅菌はγ照射、ｅ−ビーム、自然光、湿熱滅菌のようなマイクロ波滅菌により達成できる。最終段階での滅菌は、蒸気滅菌または加熱滅菌、またはそれらの組み合わせで行われうる。一つの実施形態によれば、本発明は、最終段階での蒸気滅菌がされた、すぐに注入する準備のできている溶液投与剤形を提供する。特に、本発明は、最後に封入された容器内で全ての生存する微生物を殺すための最終段階での加熱滅菌の使用を提供する。有利には、加熱滅菌は最終的な加熱滅菌である。最終包装における薬剤製品の最終段階での加熱滅菌を達成するために、オートクレーブが用いられてもよい。医薬工業での最終製品を最終段階での滅菌を達成するための典型的なオートクレーブサイクルは１２１℃で１５分である。本発明のゲムシタビン塩酸塩組成物は、５から４０分間（好ましくは１０から３０分間、そしてさらに好ましくは１０から２０分間）の時間で、１１０℃から１５０℃の範囲の温度（好ましくは１１５℃から１３０℃、そして、さらに好ましくは１２０から１２５℃）でオートクレーブがされうる。特に、好ましくは、１１９℃から１２２℃までの範囲の温度で、１０から３６分間の時間でオートクレーブが実行される。さらに、ゲムシタビン塩酸塩注射用のすぐに注入する準備のできている溶液は、水性溶媒中の製品の保存可能期間を予測するためにストレス試験を受ける。１２１℃、１５分間でのオートクレーブの後のゲムシタビン塩酸塩溶液は異なる安定条件の下２５℃および４０℃で６ヶ月間保存された。この研究から得られたデータは、当該溶液が物理的および化学的に安定であり、４０℃で研究された期間を超えた全分解物変化は１％未満である。
【００２６】
一つの実施態様によれば、最終段階での滅菌は、水性媒体中のゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の大容量溶液の充填された注入容器のオートクレーブにより実施される。オートクレーブは１１０℃から１５０℃の温度で少なくても５分間、好ましくは５から４０分間、動作される。具体的には、前記工程は１１９℃から１２２℃の温度で１０から３６分間でのオートクレーブ法を包含する。
【００２７】
典型的には、本発明の大容量注入容器は、溶液を形成するための水性媒体にゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩を溶解し、溶液を６．０から８．０のｐＨに調製し、注入容器に前記溶液を充填し、注入容器に入った当該溶液を最終段階での滅菌を行う工程により調製される。そのような工程で得られた大容量投与剤形は安定であり、冷蔵条件または室温での結晶の兆候はなかった。前記溶液は許容可能な薬局方およびＩＣＨの限界以内の不純物レベルであって、化学的に安定である。大容量注入投与剤形
【００２８】
本発明の医薬製品はゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩の溶液を最終段階での滅菌を行うことにより得られ、当該溶液はｉ）大容量を有し、ｉｉ）水性媒体中にゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有し、ｉｉｉ）大容量注入容器内に含有される。典型的には、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩を水性媒体中に溶解して溶液を形成し、溶液のｐＨを６から８に調整し、前記溶液を注入容器に充填し、当該充填された注入容器を最終段階での滅菌にかける工程を含んでなる製造工程から得られる医薬製品。
【００２９】
驚くべきことに、本発明者らは、滅菌医薬溶液が無菌処理技術を用いて調製され、当該溶液は、室温または冷蔵条件で保存された際に、物理的および化学的安定性をもたらさなかったことを発見した。いずれの理論に拘束されることは望まないが、ゲムシタビン塩酸塩の結晶の種となる影響が抑制されるために、本発明者らは最終段階での滅菌の間の圧力や温度の影響かもしれないと信じている。驚くべき効果は比較例で得られた結果から明らかになる。本発明のすぐに注入できる溶液が、最終段階での滅菌が行われることなく、濾過され、注入バックやバイアル（ガラス）に無菌的に充填された場合、当該溶液は２℃から８℃、または、室温で、結晶の出現を示した。
次に示される実施例は何の限定をされることなく本発明の範囲のものを説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、全投与量１８００ｍｇのゲムシタビンを提供する、１８０ｍｌの容量の１０ｍｇ／ｍｌゲムシタビン溶液のゲムシタビン塩酸塩の「すぐに注入できる」大容量注入投与剤形を示す。これは６０分間に３ｍｌ／分の注入割合で注入できるか、または、３０分間で６ｍｌ／分で注入できる。
【図２】図２は、IVチューブにカニューレを挿入するためのポートを有する注入バッグに存在したゲムシタビン塩酸塩溶液の「すぐに注入できる」大容量注入剤形を示し、再調製または希釈の何れの介在する工程なしで直接に投与されうる。
【図３】図３は、１０ｍｇ／ｍｌの１８０ｍｌの、すぐに注入できるゲムシタビン塩酸塩溶液を含んでなるカニューレが挿入された注入容器を示す。
【実施例】
【００３１】
実施例１−３
本発明に関するすぐに注入できる溶液は以下のように調製される。
【表１】
2013231029.tif 000003
注射用の水の所定量は製造タンクで２０℃から２５℃の温度で維持された。窒素ガスが約１５−３０分にかけてパージされた。窒素パージは賦形剤およびゲムシタビン塩酸塩の添加の前に停止された。所定量の塩化ナトリウムが徐々に加えられ、当該溶液が約１０分間十分に攪拌された。塩化ナトリウムの完全溶解および溶液の透明性が目視で確認された。生理食塩水にｐＨが確認された。
【００３２】
そして、ゲムシタビン塩酸塩の全量が、連続的にボルテックス攪拌をしつつ、バルク溶液にゆっくり加えられた。ゲムシタビン塩酸塩溶液調剤容器が十分な量の注射用水で洗浄され、バルク溶液に添加された。洗浄工程は全ての内容物が変わるまで繰り返された。ｐＨは十分な量の１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウムまたは１０％ｗ／ｖ塩酸を用いて７．７０±０．２に調整された。容量は注射用水で調整された。当該溶液は１０分間攪拌された。ｐＨは６．００と８．００の間に維持された。当該溶液は Ultipor N66 カートリッジフィルター（０．２ミクロン−１０インチ長）を介して濾過された。
【００３３】
表１および前記手順の通りに調製された前記溶液が、１６００ｍｇを提供するゲムシタビン塩酸塩の入った注入容器を得るための容量に充填される。バックあたりそれぞれ１７００ｍｇ、１８００ｍｇおよび２０００ｍｇが下記表２に示される。
【００３４】
【表２】
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１６０ｍｌ充填では、標準的な充填容量は１７５．５１ｍｌである（リミット１７２．００ｍｌから１７９．０２ｍｌ）。１７０ｍｌ充填では、標準的な充填容量は１８５．７１ｍｌである（リミット１８２．００ｍｌから１８９．４２ｍｌ）。
【００３５】
１８０ｍｌ充填では、標準的な充填容量は１９５．９２ｍｌである（リミット１９２．００ｍｌから１９９．８４ｍｌ）、２００ｍｌ充填では、標準的な充填容量は２１６．３３ｍｌである（リミット２１２．００ｍｌから２２０．６６ｍｌ）。
【００３６】
充填された注入バックはストッパー送り出し装置を用いてオートクレーブストッパーを用いて封がされた。栓がされた注入バックは、（１２１℃の滅菌温度および１５分の滅菌保持時間での）最終滅菌サイクルの通りに、超加熱水噴霧殺菌器（super heated water spray sterilizer）で最終段階での滅菌がされた。
【００３７】
実施例１の溶液を有する注入バックは２−８℃（冷蔵条件）および室温で保存された。前記溶液は変色、透明および結晶の有無のような幾つかの物理的変化についての確認がされた。前記溶液は通常６ヶ月間かけて観察された。結果は下記表３に示す。
【００３８】
【表３】
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実施例１のすぐに注入する準備のできている溶液は前記順序に示す通りであるが、ｐＨ６．００、７．００および８．００のような様々なｐＨで調製される。ｐＨは１０％水酸化ナトリウムおよび／または１０％塩酸溶液を用いて調製された。すぐに注入できる溶液の初期サンプルおよび２ヶ月間４０℃／７５％ＲＨで保存されたサンプルが、定量、類縁物質（％）、ｐＨ、４２０ｎｍでの吸光度、６５０ｎｍでの透過率および浸透圧に関して解析された。結果を下記表４に示す。
【００３９】
【表４】
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【００４０】
2013231029.tif 000007
【００４１】
前記データは約６から８のｐＨを有するゲムシタビンの大容量注入投与剤形が室温で安定であることを示している。前記製品の保存可能期間は約２年間と推定される。最終段階での滅菌に持ちこたえるための実施例１の処方の性能は１２℃での延長されたオートクレーブサイクル後に決定された。調べられたオートクレーブサイクル時間は２０分から１５０分までの範囲であった。
【００４２】
比較例１
実施例１、２および実施例３のすぐに注入する準備のできている溶液は実施例１の前記手順にしたがって調製され、注入溶液は濾過により滅菌される（最終段階での滅菌は行わない）。濾過された溶液はガラスバイアルや無菌ＰＶＣバックのいずれかに充填された。充填された容器は２−８℃および２０−２５℃で保存された。前記溶液は安定性、すなわち、結晶や粒子の存在、が評価された。物理的安定性の結果は下記表６に示される。
【００４３】
【表６】
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前記データは、容器に無菌的に充填され、非経口製品が通常要求される条件で保存された溶液は結晶または粒子の存在のような不安定性の兆候が示される一方、ゲムシタビンの最終段階での滅菌がなされた溶液のみが安定であるという驚くべき発見を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
2013231029000001.pdf