(57)【要約】      （修正有）【課題】より少量の溶液で長期間に渡り連日皮下注射が可能となる無菌性を維持した酢酸リュープロリド溶液の提供。【解決手段】多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、この装置は前記貯蔵物の一部を１日１回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸リュープロリドを含んでなる無菌溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸リュープロリドを含んでなる無菌溶液であって、前記溶液は多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、前記装置は前記貯蔵物の一部を１日１回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている無菌溶液。
【請求項２】
請求項１記載の無菌溶液であって、酢酸リュープロリドの量が前記溶液１ｍｌ当たり５ｍｇ〜２０ｍｇである無菌溶液。
【請求項３】
請求項２記載の無菌溶液であって、酢酸リュープロリドが前記溶液１ｍｌ当たり１０ｍｇの量で存在する無菌溶液。
【請求項４】
請求項３記載の無菌溶液であって、１００マイクロリットルの単回皮下注射が酢酸リュープロリド１０００μｇを送達する無菌溶液。
【請求項５】
請求項１記載の無菌溶液であって、前記貯蔵物が２８回分の用量を含有している無菌溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在する酢酸リュープロリドの無菌溶液に関し、この注射装置は前記貯蔵物の一部を１日１回投与するように構成されている。
【背景技術】
【０００２】
酢酸リュープロリドは、天然の性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨ−ＲＨ）の合成ノナペプチド類似体である。これは、成人の前立腺癌の治療と、中枢性思春期早発症の小児の治療に用いられる。現在、この物質は、皮下注射用の水溶液（リュープロン（登録商標））として市販されており、酢酸リュープロリド（５ｍｇ／ｍｌ）と保存剤としてベンジルアルコール（９ｍｇ／ｍｌ）を含有する２．８ｍｌ多数回投与バイアルで入手できる。酢酸リュープロリドの推奨日用量は１ｍｇ（２００マイクロリットル）で、１日１回の皮下注射で投与される。ラベルには、治療の成功をもたらすには連日投与の遵守を受入れなければならないことが表示されている。さらに、酢酸リュープロリドで基礎的治療を成功させるには、酢酸リュープロリドの好適な用量を６ヶ月間連日投与することが必要である。
【０００３】
承認品は、１４本の使い捨て注射器と２８個のアルコール綿球を備えた１４日投与キットとして入手できる。承認品の添付文書には、薬液の液面が低くなってきたら、薬瓶を上下にまっすぐ保持し、ピストン棒を引き戻しながら注射針の先端を液中に留めるように特に注意する必要がある、との使用上の注意が書かれている。薬瓶から最後の１滴まで取り出そうとすると、注射器へ空気を引き入れ、投薬が不完全になり、これに伴う健康上の危険性が増大する恐れがある。したがって、用量の程度は、使用者が添付された使用上の注意を正確に実行するか否かにかかっている。原則的には、酢酸リュープロリドは経口でなく非経口でのみ投与できる。大量の有効成分溶液(例えば、酢酸リュープロリドのように所定の用量を投与する場合には０．２ｍｌまで）を皮下に連日投与することは、特に小児や癌患者では難しいと思われる。特に小児は従来の注射器で注射されることには何らかの嫌悪を示すことがある。大量の注射には著しい注射痛が伴うからである。既に高度の苦痛を受けている癌患者は、苦痛の程度がわずかに上がっても耐えられない。さらに、酢酸リュープロリドは、０．２ｍｌの溶液で酢酸リュープロリド１ｍｇを１日１回１４日間皮下注射するための使い捨て注射器１４本を備えた２．８ｍｌ多数回投与バイアルで入手できる。さらに、従来技術では、薬液を個々の貯蔵容器から取り出す。承認品には、患者の側の薬品使用指示違反、注射器から溶液を取り出す際の過誤の可能性、注射針と注射器の使用についての嫌悪というような幾つかの欠点があるのは明らかである。さらに、投薬スケジュールでは連日の皮下投与が行われるので、患者の側の使用指示遵守が特に関心事となろう。したがって、改善された酢酸リュープロリド皮下注射液が必要であり、既知の製品で列挙されている問題に対処し、改善された有効で、ユーザーが使いやすいリュープロリド療法を提供する酢酸リュープロリドの連日投与方法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、まさに改善をもたらすものである。この改善の結果、従来技術による製品リュープロン(登録商標）の扱いにくいキットが避けられ、酢酸リュープロリド溶液の無菌性を維持しながら、より少量の溶液で酢酸リュープロリド１ｍｇを１日１回１４日より長期間、好ましくは２８日間までの期間、に渡り連日皮下注射が可能となる。本発明の好ましい態様の追加の利点は、１日１回投与のため、より少量の保存剤が送達されるということである。さらに、多数回投与用ペン型装置を使用すると、患者自身が容易に様々な容量の注射を柔軟に選ぶことができ、しかも、例えばリュープロン(登録商標）という商標で入手できるようなバイアル型の製品の場合に容量を正確に取り出せるだろうかという大きな懸念と無縁である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸リュープロリドを含んでなる無菌溶液であって、この溶液は多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、この装置は前記貯蔵物の一部を１日１回投与で皮下に注射するように構成されており、さらに、前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、上記無菌溶液を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
本発明を添付の図面により説明する。図中、
【図１】図１は、本発明に係る多数回投与用ペン型注射装置の斜視図を示す。
【図２（ａ）】図２（ａ）は、従来技術に係る多数回投与用ペン型注射装置の一部の斜視図を示す。
【図２（ｂ）】図２（ｂ）は、使用のために空打ち処理を行っている本発明に係る多数回投与用ペン型注射装置の斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特に、図１は、本発明の一態様に係る多数回投与用ペン型注射装置を示す。この図には、予備充填薬物カートリッジを覆うキャップ（１）と、用量ダイヤル機構（２）を示す。この用量ダイヤル機構には、用量設定つまみ（４）と共に各種記号（３）の付いた用量ダイヤルと、用量放出ボタン（５）が備えられ、使用者は用量設定つまみで所望の用量を選択でき、用量放出ボタンを押すと選んだ用量が注射される。図１においては、用量ダイヤルにおいて見える２つの記号は“０”と“Ｐ”を含んでおり、“０”は始めの開始位置を表し、“Ｐ”は多数回投与ペン型注射器の空打ち処理のために設定する空打ち処理単位を意味する。
【０００８】
図２（ａ）は、市販品であるリュープロン(登録商標）を投与するのに用いられる従来技術による“従来の注射器−バイアル組立品”を示す。この図においては、ピストン棒と注射針(２)を持つ従来の注射器（１）が示されており、注射針はゴム栓（４）を通してバイアル（３）に挿入されている。図は、従来の注射器を用いてバイアルから薬液を取り出す過程を表している。明らかに、市場で入手できる承認品（リュープロン(登録商標））は従来の注射器−バイアル組立品を利用しており、この場合、薬物の投与は従来の注射器に頼ってバイアルから薬液を人力で取り出した後、この注射器を用いて患者に投与する。このような薬物送達法は、患者の側の薬品使用指示違反、注射器から溶液を取り出す際の過誤の可能性、注射針と注射器の使用についての嫌悪、というような幾つかの欠点を伴う。承認済み市販品（リュープロン(登録商標））の添付文書は、製品を正しく使用することの決定的重要性を強調している。例えば、添付文書は、薬物液面が低くなったら、薬瓶を上下にまっすぐ保持し、ピストン棒を引き戻しながら注射針の先端を液中に留めるように特に注意する必要がある、と使用者に指示している。薬瓶から最後の１滴まで取り出そうとすると、注射器へ空気を引き入れ、投薬が不正確／不完全になる可能性が増大する。
【０００９】
図２（ｂ）は、本発明の一態様に係る多数回投与用ペン型注射装置を示しており、初めて使用する前に多数回投与用ペン型注射装置の空打ち処理を行う過程を表している。この場合、用量選択つまみを用量ダイヤル中の記号Ｐに合わせ、その後、薬液の流れが注射針からにじみ出て、カートリッジ内部の気泡が確実に除去されるまで放出ボタンを押すことにより空打ち処理を行うのが便利である。この空打ち処理は単に、用量選択つまみを用量ダイヤル中の記号Ｐに合わせ、その後、薬液の流れが注射針からにじみ出て、カートリッジ内部の気泡が確実に除去されるまで放出ボタンを押すことにより、行うことができることを銘記すべきである。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本明細書中で用いる用語“多数回投与用ペン型注射装置”は、酢酸リュープロリドの多数回投与用無菌溶液の貯蔵物を収容できる注射用組立品を意味する。この貯蔵物はカートリッジに入っているのが好ましい。さらに、多数回投与用ペン型注射装置は、使用者が酢酸リュープロリドの所望用量を選択し、注射できるようにする用量ダイヤル機構を含んでいる。この装置は注射用組立品を含んでもよく、この注射用組立品においては、酢酸リュープロリドの貯蔵物がカートリッジに入っており、このカートリッジは多数回投与用ペン型注射装置に内蔵されている。この装置では、従来の注射器−バイアル組立品の場合のような、個々の貯蔵容器から薬液を取り出すといったことは行わない。
【００１１】
好適には、本発明の一態様に係る多数回投与用ペン型注射装置は、保存処理した無菌のリュープロリド溶液の貯蔵物を充填したカートリッジを保持するカートリッジホルダーを覆うキャップと；用量窓を通して見える様々な記号を付した用量ダイヤルと、使用者が所望の用量を選択できるようにする用量設定つまみとを備えた用量ダイヤル機構と；を含んでなる。１つの態様では、用量ダイヤルは、始めの開始位置を表す記号“０”と、空打ち処理用の記号“Ｐ”（２５０μｇ）と、薬物５００μｇを投与するための記号５００と、１０００μｇの薬物投与用の記号１０００を持つことができる。または、用量ダイヤルは、注射液の容量の代わりにリュープロリドの用量（ｍｇ）を表示できる記号を持つことができる。例えば、“０．０ｍｇ”は始めの開始位置を示し、記号“Ｐ”は用量を空打ち処理するためのものであり、記号１．０ｍｇは薬物１．０ｍｇの投与用である。好ましい態様では、“多数回投与用ペン型注射装置”は、ピストン棒の使用のような、力または吸引を生じる仕組みを含まない。
【００１２】
本発明の無菌溶液は、繰返して何回も注射されることがある多数回投与用ペン型注射装置における溶液の無菌性を製品の有効期間を通じて維持するのに充分な量の保存剤を含んでなる。これは、ある特定の製剤における抗菌保存剤濃度は製品の有効期間中に低下する可能性があるからである。米国薬局方３５−国民医薬品集３０、１５４〜５６頁には、保存剤含量についての定量的標示事項は、表示された量が製品の有効期間中保持されることを意味していないが、保存剤の表示量の最低許容濃度が有効期間中保持されることが重要である、と述べられている。
【００１３】
望ましくは、無菌溶液は、薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸リュープロリドを含んでなり、この溶液は多数回投与用ペン型注射装置から直接投与できる。無菌溶液の全ての成分または賦形剤は、溶解された状態または溶解可能な状態にあり、粒状物質が存在しないのが好ましい。特に、本発明の無菌溶液は、注射後またはそのままで、沈着物、または酢酸リュープロリドに対し徐放作用を示すと思われる物質を含まない。すなわち、本発明の無菌溶液は、数ヶ月、例えば６〜１２ヶ月、の治療期間中連日投与するのに本質的に適している。本発明によれば、無菌溶液は、溶液１ｍｌ当たり１ｍｇ〜１ｍｌ当たり５０ｍｇ、特に１ｍｌ当たり約５ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１ｍｌ当たり１０ｍｇの範囲の量の酢酸リュープロリドを含んでなる。特定の１態様では、酢酸リュープロリドは溶液１ｍｌ当たり１０ｍｇの量で存在する。無菌溶液は、２５μＬ〜２００μＬの容量を持つ用量で投与されるのが好適である。好ましくは、酢酸リュープロリドは多数回投与用ペン型注射装置において多数回の投与量を含有する貯蔵物として存在する。この貯蔵物は、１４〜４２回分、例えば２８回分の用量を含有するのが好ましい。
【００１４】
本発明の他の側面では、酢酸リュープロリドと保存剤とを含んでなる無菌溶液の貯蔵物を含んでなる多数回投与用ペン型注射装置であって、この装置は前記多数回投与用ペン型注射装置から直接に前記貯蔵物の一部を単回皮下注射で供給するように構成されており、前記一部は所定用量のリュープロリドを含んでなり、前記装置はさらに前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、前記装置が提供される。
【００１５】
本発明はまた、薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸リュープロリドの無菌溶液を含んでなる多数回投与用ペン型注射装置であって、前記無菌溶液が貯蔵物として存在し、前記装置が前記貯蔵物の一部を１日１回投与で皮下に注射するように構成されており、前記装置はさらに前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多数部分を供給するように構成されている、前記装置も提供する。したがって、無菌溶液は本質的に多数回投与用製剤、すなわち、多数回投与する用量を送達するのに使用できる溶液の無菌貯蔵物、であるのが好適である。好ましくは、無菌溶液の貯蔵物は多数回投与用ペン型装置の中に存在し、この貯蔵物の一部は投与のたびに取り出す。この一部は酢酸リュープロリドの所望用量を含有しているのが好適である。本発明の無菌溶液は単回投与を意図していないので、最終滅菌はしない。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は多数回注射用なので、多数回投与用ペン型注射装置の密封の完全性が多数回の使用中に損なわれることがある。本発明の無菌溶液は、多数回の連日の注射に使用されることがある多数回投与用ペン型注射装置における溶液の無菌性を製品の有効期間を通じて維持するのに充分な量の保存剤を含んでいる。この溶液に適した保存剤には、ベンジルアルコール、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルバラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、チオメルサール、フェニル第二水銀塩、等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、溶液がベンジルアルコールを保存剤として含有している場合、この保存剤は、反復した多数回注射に付されることがある多数回投与用ペン型注射装置における溶液の無菌性を製品の有効期間を通じて維持するのに充分な量で存在する。ベンジルアルコールの量は、溶液１ｍｌ当たり約９ｍｇから１ｍｌ当たり約１５ｍｇまででよい。１つの態様においては、無菌溶液はベンジルアルコールを９ｍｇ／ｍｌから１１．２５ｍｇ／ｍｌの範囲内の量で含んでなるのが好ましい。特定の１態様では、本発明の無菌溶液は酢酸リュープロリド５ｍｇ／ｍｌと約９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールとを含んでなる。他の態様では、無菌溶液は、溶液１ｍｌ当たり１０ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと、溶液１ｍｌ当たり少なくとも１１．２５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールとを含んでなる。他の態様では、無菌溶液は、溶液１ｍｌ当たり２０ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと、１５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールとを含んでなる。最も好ましい態様では、無菌溶液は、溶液１ｍｌ当たり１０ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと、１１．２５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールとを含んでなる。
【００１６】
好ましくは、酢酸リュープロリド１ｍｇ用量当たりの保存剤の量は、承認品（リュープロン（登録商標））と比べより低い。１つの態様では、酢酸リュープロリドの１用量につき注射されたベンジルアルコールの量は、リュープロン（登録商標）中に存在するベンジルアルコール１．８ｍｇに比較し１．１２５ｍｇである。本発明者らは、既知の市販品と比べ保存剤が少量であるにも拘らず無菌性が保たれることがある、との驚くべき知見を得ている。
【００１７】
１つの態様では、多数回投与用ペン型注射装置は、ベンジルアルコールを保存剤として含んでなる酢酸リュープロリドの溶液を充填したカートリッジを含んでなる。保存剤を含有する溶液は、無菌的にろ過され（０．４５ミクロンＰＶＤＦプレフィルタと０．２ミクロンＰＶＤＦフィルタを通して）、予備滅菌処理したカートリッジに層流下に無菌的に充填される。プロセス中では最終滅菌工程が行われないのが好適である。溶液は多数回投与用として考えられているので、製品の有効期間を通じて多数回使用されながら無菌性を保つために、酢酸リュープロリドを保存剤と共に含んでなる。保存剤以外に、薬学的に許容されるビヒクルは緩衝剤または等張化剤を含んでなってもよい。好適には、溶液は、注射後またはそのままで酢酸リュープロリドの放出を遅らせる可能性のある物質は含有しない。そのような物質には、合成または生分解性で、ゲル化力のある又はゲル化力のない重合体、イオン交換樹脂、等が含まれるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは４．５〜６．５のｐＨ範囲に調節するのが好適である。ｐＨは酸、例えば１０％酢酸、を用いて調節してよい。しかしながら、緩衝剤系を用いてｐＨ範囲を維持することは可能である。用いてよい好適な緩衝剤には、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、グルコン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、リン酸緩衝剤等が含まれるが、これらに限定されない。等張化剤の例には、塩化ナトリウム、マンニット、乳糖、ショ糖、麦芽糖、トレハロース等、およびこれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。無菌溶液はＥＤＴＡ二ナトリウム等のようなキレート剤を適宜含んでなってもよい。
【００１８】
一般的に、保存剤の性能を評価するのに保存剤有効性試験（ＰＥＴ）が行われることが知られている。このような試験は、例えば米国薬局方のような文献に記載されている。前記溶液は多数回投与に適しているので、ＰＥＴを行った。驚いたことに、酢酸リュープロリドが比較的高濃度であるとき、すなわち、１０ｍｇ／ｍｌのとき、溶液の保存には１１．２５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールで充分であることが判った。酢酸リュープロリド５ｍｇ／ｍｌを含有する皮下投与用の既知のリュープロリド溶液には、９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを用いるので、この知見は予想外であった。しかしながら、１つの態様では、溶液中の酢酸リュープロリド濃度を２倍に（１０ｍｇ／ｍｌに）増加させると、保存剤、例えばベンジルアルコール、の濃度の相当する２倍の増加（１８ｍｇ／ｍｌ、すなわち９ｍｇ／ｍｌの２倍）は予想外に不必要であった。１８ｍｇ／ｍｌ（ベンジルアルコール９ｍｇ／ｍｌの２倍）の代わりに１１．２５ｍｇ／ｍｌの濃度は、有効期間中溶液を保存するのに充分であることが意外にも認められた。これは、用量ボリュームを半減させる（０．２ｍｌから０．１ｍｌへ）他に、連日注射される本発明の溶液中の保存剤の量が、規制されている市場で入手できる既知のリュープロリド皮下溶液に比べ減る（１．８ｍｇ／用量から１．１２５ｍｇ／用量に）ので、特に利点がある。
【００１９】
かくして、本発明は、ヒトにリュープロリドを投与する方法の改善をもたらすものと言うことができ、この改善は以下を含んでなり：
（ａ）  ５ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと有効濃度の保存剤とを含有する溶液を投与することによりヒト被験者にリュープロリドを投与する方法を考え；
（ｂ）  少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと、（ａ）と同様の有効保存剤濃度からこの濃度を２５％増加させた保存剤濃度までの範囲内の濃度の保存剤とを含有する無菌溶液を供給し；
（ｃ）  有効用量のリュープロリドを皮下に投与し、
これにより、患者は承認済み市販品と比べより低濃度の保存剤に曝されながら有効用量のリュープロリドを投与される。好ましい態様では、保存剤はベンジルアルコールを含んでなる。溶液は酢酸リュープロリドを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ベンジルアルコールを１１．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなることが好ましい。
【００２０】
本発明はまた、多数回投与用ペン型注射装置内の酢酸リュープロリド溶液の貯蔵物から被験者に前記溶液を多数回皮下注射する方式において前記貯蔵物の無菌性を維持する方法を提供するものであり、前記方法は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと、５ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドが無菌に保たれる保存剤濃度から前記保存剤濃度の１．２５倍の濃度までの範囲内の濃度の保存剤とを含有する溶液を多数回投与用ペン型注射装置で供給することを含んでなる。
【００２１】
本発明の無菌溶液は多数回投与製剤であるので、その有効期間中、すなわち、使用されている間は、無菌性を維持する必要がある。したがって、多数回投与用ペン型注射装置内の本発明の溶液は使用時安定性試験に付された。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、米国薬局方（ＵＳＰ）および欧州薬局方（ＥＰ）により提供された定例手順にしたがって無菌性を評価する。試験はＰＥＴ（保存剤有効性試験）、無菌試験およびＢＥＴ(最近内毒素試験）である。驚くべきことに、比較的低量のベンジルアルコールのような保存剤が製品の有効期間を通じて良好な保存効果をもたらすことが認められた。溶液中の薬物濃度を２倍に増加したとしても、保存剤の濃度をこれに比例して増加させる必要がなく、保存剤は低濃度で有効であった。保存剤はその効力を維持し、容器または閉鎖系の構成部品と反応しないことが認められた。
【００２２】
使用時有効期間は、製品の使用期間を通じて製品の適切な品質を確保し、これにより製品の安全性と有効性を確保するように考えられている。使用時有効期間を逸脱して用いられた製品は、有効物質の濃度が不十分と思われ、無効に終わることがあり（または耐性の出現に寄与する場合がある）、あるいは有害濃度の分解産物を含有することがあり、あるいは微生物に汚染されていることがあり、このため健康が既に損なわれている患者をさらに脅かす恐れがある。規定された使用時有効期間は、製品により異なり、特に製品の物理的、化学的、微生物学的特性により異なる。一般的に、使用時有効期間は２８日であるが、例えば有効物質が環境に露出された後に分解しやすければ、それより短くてよい。あるいは、例えば極めて安定で微生物の生育を支持しない製品（非水性／油性注射剤のように）では、それより長くてもよい。欧州連合の欧州医薬品審査庁はヒト用医薬品の使用時安定性試験についての明確な指針を定め（ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／２９３４／９９）、その中で、初めて開封した後、または溶解還元後、の保存処理無菌水性製品および非水性無菌製品の最長の使用時有効期間は通常２８日を超えてはならないことが述べられている。さらに、欧州薬局方には、薬品における抗菌保存剤系の有効利用を検討するように考えられた試験が含まれている。この試験はヒトおよび動物用の薬品に用いられ、２８日間の試験である。多数回投与される無菌製品を保存するために添加されるほとんどの保存剤の保存作用／濃度は製品の有効期間中に低下するので、この試験はさらに意義がある。薬局方の要件にしたがい保存剤の存在および量を容器のラベルに明記しなければならず、このように明記された保存剤は表示量を表示量の２０％より多くの量超えていないことを証明しなければならない、と米国薬局方はＵＳＰ＜３４１＞に述べている。多数回投与または単回投与用の非経口、耳用、鼻用および眼用製剤に添加された抗菌保存剤の濃度は、製品の有効期間中に低下することがある。所定の製剤の抗菌保存剤濃度が製品の有効期間中に低下することがあることが認められているので、メーカーは保存剤が有効である最低濃度を決めなければならず、製品の有効期間を通じてこの濃度を超える濃度を確保するように製品を配合するべきである。
【００２３】
製品は使用期間中物理的、化学的に安定で無菌であることを証明する使用時試験を多数回投与用無菌製品の開発中に実施することが必要であることは明らかである。本発明のリュープロリド溶液は、これらの使用時安定性・無菌性試験に付された。本発明の無菌溶液に対して行われたこれらの試験の詳細は、後述の実施例で述べる。本発明の無菌溶液は全ての制限事項を遵守し、製品の貯蔵中を通じ、また使用時の有効期間を通じ物理的および化学的に安定で無菌であることが驚くべきことに認められた。市販品に比べ酢酸リュープロリドの２倍濃度溶液が存在するにも拘らず、市販品の保存剤量（１８．０ｍｇ／ｍｌ）の２倍未満の量（１１．２５ｍｇ／ｍｌ）で用いられた保存剤（ベンジルアルコール）は、製品の使用時有効期間を通じて無菌性だけでなく適正な物理的・化学的安定性も保つという驚くべき知見も得られた。使用時安定性試験の結果を表３と４に示す。
【００２４】
さらに、本発明の溶液の貯蔵安定性試験を実施し、室温または４０℃／７５％相対湿度の加速安定性条件で３ヶ月間保持された多数回投与用ペン型注射装置中に貯蔵された溶液は、リュープロリド測定値とベンジルアルコール測定値の両方の点で安定であることが認められた。貯蔵安定性試験の結果を表５に示す。
【００２５】
１つの態様では、無菌溶液はキット内に存在し、キット内では、溶液各１００μｌが酢酸リュープロリド１０００μｇを送達するので、多数回投与用ペン装置で２８回分の投与に十分である。これは、１つのキットで１４回分しか提供できない承認品に比べ特に有益である。しかしながら、１日当たりより低容量の注射でより少量またはより多量の溶液を供給することが可能である。本発明の無菌溶液を送達するのに用いられる多数回投与用ペン型注射装置は、所望の用量ダイヤル機構と、用量をμｇで示す用量ダイヤル中の適切な記号とで、１０μＬ〜２００μＬの範囲内の様々な用量容積で提供できる。１つの態様では、多数回投与用ペン型注射装置は、所望の用量が１０μＬ〜２００μＬ、好ましくは２５μＬ〜１００μＬ、の範囲内の可変容積で投与できるように、用量をμｇで示す０、２５０、５００、７５０および１０００の記号を持つ用量ダイヤル機構を含む。または、用量ダイヤル上の記号はｍｇ用量で表すことができ、この場合、記号はそれぞれ始めの位置と１．０ｍｇ用量位置を表す“０．０ｍｇ”および“１．０ｍｇ”を含んでよい。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、用量送達を正確にし、自己注射を使い易くする。１つの好適な態様では、多数回投与用ペン型注射装置は用量ダイヤル中に記号“０．０ｍｇ”、“Ｐ”および“１．０ｍｇ”を含んでおり、記号“０．０ｍｇ”は始めの開始位置を表し、記号“Ｐ”は用量の空打ち処理のためであり、記号“１．０ｍｇ”は１．０ｍｇの薬物の投与用である。
【００２６】
多数回投与用ペン型注射装置を操作して、溶液を投与するためには、使用者は、カートリッジホルダーの先端に新しい針を取り付け、初めて使用する前に多数回投与用ペンを空打ち処理し、用量を選び、放出ボタンを押すことによりリュープロリド溶液を注射しなければならない。用量ダイヤル機構は初回使用の前に多数回投与用ペン型注射装置の空打ち処理をできるようにするが、この際、用量設定つまみを用量ダイヤル上の該当する空打ち処理単位（Ｐ）に設定し、薬液の流れが針からにじみ出るまで放出ボタンを押して、カートリッジ内の気泡を取除くようにする。この空打ち処理を行ったら、投与する用量を用量ダイヤルから選び、放出ボタンを押して、リュープロリド溶液を注射する。
【００２７】
１つの態様では、用いた多数回投与用ペン型注射装置は、最後の充分な用量を送達すると、残りの用量は送達できないといったような、最終用量管理等のためのデザイン構成を含んでよい。この追加的な安全確保策により不十分な最終／残留用量の送達が防止されるので、使用者が不完全な用量を投与されることが防げる。１つの態様では、多数回投与用ペン型注射装置は、使用者が誤って必要な用量を超えて用量設定つまみを回すと、単にこのつまみを正しい記号まで反時計方向に回すことにより過ちを正すことができる、といったデザイン構成を含んでもよい。さらに、多数回投与用ペン型注射装置は、用量設定つまみ位置および用量記号がゼロ／開始位置に戻るという可視的構成、またはカチカチ音が注射終了時に止まるという可聴式構成、のような注射の終了を使用者に知らせるデザイン構成を適宜含んでもよい。このように、多数回投与用ペン型注射装置は、用量送達の正確性と自己注射の使い勝手を向上させる。有益な特性には、携帯しやすさ、読取やすさ、用量調節のしやすさ、人間工学的デザイン、および頑丈さが含まれる。
【００２８】
本発明の１つの特定の態様では、無菌溶液は多数回投与用ペン型注射装置で供給され、多数回投与用ペン型注射装置は特定の寸法、すなわち、６２．３０±０．１５ｍｍの全高、１１．６５±０．１５ｍｍの本体直径、７．１５±０．２ｍｍの頚部外径、３．１５±０．１５ｍｍの内径、２．９０±０．１ｍｍのつば厚さ、を持つ米国薬局方Ｉ型シリコン処理ガラス製のカートリッジからなる。さらに、多数回投与用ペン型注射装置は１０ｍｍの Red Bromobutyl 4023/50 Wester 2223 Sil 4 RFS プランジャーストッパーで栓をしてある。プランジャーストッパーは、外径１０．０±０．１５ｍｍ、全高８．１３±０．３ｍｍといった特定の寸法を持つ。さらに、栓をしたガラスカートリッジは、外径７．６６±０．５４ｍｍ、内径７．５＋０．１〜７．５−０、全高５．３＋０．１〜５．３−０．２のような寸法を持つ Combination RFS Wester Seal of Bromobutyl Rubber 4780/40 Cram/Outer 7778/40 Gray で密封されている。いかなる理論に束縛されるつもりはないが、本発明の発明者らは、酢酸リュープロリドの無菌溶液はプランジャーストッパーと Combiseal を持つカートリッジ内で安定であると信ずる。
【００２９】
本発明の１つの態様にしたがうと、酢酸リュープロリドの無菌溶液は以下の工程を持つ方法により調製できる：
（ｉ）攪拌下に２０℃〜２５℃の温度で規定容量の注射用蒸留水に保存剤を可溶化させ、次に、透明溶液が得られるまで規定量の塩化ナトリウムを攪拌下に添加、溶解させる；
（ｉｉ）連続して攪拌しながら、上記の溶液中に酢酸リュープロリドを緩徐に添加して、酢酸リュープロリドが完全に溶解するようにし、次に、充分量の１０％氷酢酸を用いて溶液のｐＨを約４．５０〜６．００に調節する；
（ｉｉｉ）０．４５ミクロンのＰＶＤＦプレフィルタと０．２ミクロンのフィルタを用いた膜ろ過により酢酸リュープロリドの医薬品溶液を滅菌し、次に、この溶液を層流下に予備滅菌済みカートリッジに無菌的に充填する。
【００３０】
この態様においては、カートリッジはまず適切な方法により予備滅菌し、その後に溶液を層流下に無菌的に充填した。カートリッジの構成材料はガラスまたはプラスチックであることができる。材料に応じて、好都合な滅菌法を適用することができる。
【００３１】
他の態様では、本発明は酢酸リュープロリドをそれを必要とする被験者に投与する方法を提供するものであり、この方法は酢酸リュープロリドの溶液を被験者に連日皮下投与することを含んでなり、前記溶液は多数回投与用ペン型注射装置から直接投与される。この方法は小児への投与の場合に特に重要と思われる。それぞれの小児に応じて調節することが必要であり、用量は体重に対する薬物のｍｇ／ｋｇ比に基づくからである。本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、薬物の様々な用量を選択し、投与する上で融通がきくだけでなく、自己投与の便利さもある。したがって、この装置は、当業界で得られない、酢酸リュープロリドの正確で便利な方法をもたらす。
【００３２】
本発明はまた、多数回投与用ペン型注射装置内の酢酸リュープロリド溶液の貯蔵物から被験者に前記溶液を多数回皮下注射する方式において前記貯蔵物の無菌性を維持する方法を提供するものであり、前記方法は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドと、５ｍｇ／ｍｌの酢酸リュープロリドが無菌に保たれる保存剤濃度から前記保存剤濃度の１．２５倍の濃度までの範囲内の濃度の保存剤とを含有する溶液を多数回投与用ペン型注射装置で供給することを含んでなり、多数回の用量が貯蔵物から投与されるので前記溶液は非無菌性条件に曝される。
【００３３】
推奨される開始用量は５０μｇ／ｋｇ／日で単回皮下注射で投与され、本発明の注射装置により便利に供給できる。１つの態様では、多数回投与用ペン型注射装置は、所望の用量が１０μＬ〜２００μＬ、好ましくは２５μＬ〜１００μＬ、の範囲内の可変容積で投与できるように、用量をμｇで示す０、２５０、５００、７５０および１０００の記号を持つ用量ダイヤル機構を含む。または、用量ダイヤル上の記号はｍｇ用量で表すことができ、この場合、記号はそれぞれ始めの位置と１．０ｍｇ用量位置を表す“０．０ｍｇ”および“１．０ｍｇ”を含んでよい。
【００３４】
本発明の多数回投与用ペン型注射装置は、用量送達の正確さと自己注射の使いやすさを向上させる。多数回投与用ペン型注射装置を介して薬物を投与するためには、使用者は、カートリッジホルダーの先端に新しい針を取り付け、初めて使用する前に多数回投与用ペンを空打ち処理し、用量を選び、放出ボタンを押すことにより薬物を注射しなければならない。用量ダイヤル機構は初回使用の前に多数回投与用ペン型注射装置を空打ち処理できるようにする。すなわち、用量設定つまみを用量ダイヤル上の該当する空打ち単位（Ｐ）に設定し、薬液の流れが針からにじみ出るまで放出ボタンを押して、カートリッジ内の気泡を取除くようにする。この空打ち処理を行ったら、投与する用量を用量ダイヤルで選び、放出ボタンを押して、薬物を注射する。
【００３５】
以下の実施例は本発明の範囲を例示するが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１〜２
本発明の無菌溶液は表１に記載した処方にしたがい調製される。
【００３７】
【表１】
2013231030.tif 000002
【００３８】
リュープロン(登録商標）に用いられているベンジルアルコールの８０％（９ｍｇ／ｍｌの８０％）を用い、但し酢酸リュープロリド５ｍｇ／ｍｌの代わりに酢酸リュープロリド１０ｍｇ／ｍｌにして、溶液を調製した。有効期間中溶液が保存されるかどうか確かめるために、最低許容濃度、すなわち、９ｍｇ／ｍｌの（８０〜１２０％）、７．２ｍｇ／ｍｌ、を用いた。この溶液を保存剤有効性試験に付した。
【００３９】
【表２】
2013231030.tif 000003
【００４０】
製造方法：規定容積の注射用蒸留水を２０℃〜２５℃の温度の好適な容器に取った。これに規定量のベンジルアルコールを攪拌下に加えて、透明溶液を作った。透明な溶液が得られるまで、この溶液に規定量の塩化ナトリウムを攪拌下に溶解した。上記のベンジルアルコールと塩化ナトリウムとの溶液中に酢酸リュープロリドを連続して攪拌しながら緩徐に添加して、酢酸リュープロリドが完全に溶けるようにした。さらに、充分量の１０％氷酢酸で溶液のｐＨを約４．５０〜６．００に調節した。この未ろ過バルク溶液を膜ろ過に付す前に窒素層下に貯蔵した。酢酸リュープロリドのバルク溶液を０．４５ミクロンのＰＶＤＦプレフィルタと０．２ミクロンのＰＶＤＦフィルタを介する無菌的ろ過により滅菌し、ろ過された溶液を窒素層下に貯蔵した。最後に、予備滅菌済みカートリッジにバルク溶液を標準充填容積で無菌的に充填し、栓をした。米国薬局方、＜５１＞、抗微生物有効性試験、ＵＳＰ３４、４８〜５０頁に準じて、無菌溶液に保存剤有効性試験（ＰＥＴ）を実施した。酢酸リュープロリドが比較的高濃度でも、すなわち、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でも、１１．２５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールで溶液の保存に充分であることが判った。しかしながら、ベンジルアルコールが７．２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在したときには、溶液は無菌でなく、保存剤有効性試験には不合格であった。
【００４１】
上記の保存剤有効性試験結果から、ベンジルアルコール７．２ｍｇ／ｍｌ（９ｍｇ／ｍｌの８０％）が溶液の保存に有効でないことが予想外に証明されたが、この無効性は溶液が保存剤有効性試験に不合格という事実から明らかである。さらに、ベンジルアルコール濃度を９ｍｇ／ｍｌから１１．２５ｍｇ／ｍｌに増加させたところ、この保存剤量は無菌性をもたらすのに充分であった。したがって、比較例の無菌溶液は本発明にしたがうものではない。一方、本発明は薬学的に許容されるビヒクル中に酢酸リュープロリドを含んでなる無菌溶液を供給するもので、前記溶液が多数回投与用ペン型注射装置内の貯蔵物として存在し、前記装置が前記貯蔵物の一部を１日１回投与で皮下に注射するように構成されており、前記装置はさらに前記貯蔵物を無菌に保ちながら前記溶液の多くの部分を供給するように構成されている。保存剤の表示量の８０％であるベンジルアルコール７．２ｍｇでは、この溶液は多数回投与用ペン型注射装置の有効期間を通じて無菌であり続けることはなかった。
【００４２】
実施例３
酢酸リュープロリドを１０ｍｇ／ｍｌの濃度で持つ多数回投与用ペン型注射装置の使用時安定性試験を３種類の試験、すなわち（Ａ）物理的試験、（Ｂ）化学的試験、（Ｃ）微生物学的（無菌性）試験、により行った。
【００４３】
１０ｍｇ／ｍｌの濃度を持つ酢酸リュープロリド注射溶液を実施例２に準じて調製した。RFS Wester シールと Bromobutyl 4023/50 Wester 2223 Sil 3 Rfs プランジャーストッパーとを持つ多数回投与用ペン型注射装置の３ｍｌ無色米国薬局方Ｉ型シリコン処理ガラスカートリッジに上記溶液の２．８ｍｌを無菌的に充填した。この溶液の各用量を取出すため、無菌針（３１ゲージ、５ｍｍ〜１２．７ｍｍ）を多数回投与用ペンに取り付け、０．０５ｍｌの溶液を１日１回２８日間連日取出した。２８日目の終了時にカートリッジ内に残った量(約１．４ｍｌ）の溶液を試験し、物理的、化学的、微生物学的（無菌性）評価を行った。
【００４４】
（Ａ）物理的評価には、溶液の透明性、粒状物質の存在、溶液のｐＨ等の物理的外観のようなパラメータの分析が含まれた。
（Ｂ）化学的評価には、酢酸リュープロリドの測定とベンジルアルコールの測定が含まれた。
【００４５】
これらの物理的および化学的パラメータの測定結果を表３に示す。
【００４６】
【表３】
2013231030.tif 000004
【００４７】
表３の結果から、本発明の医薬品溶液は２８日間の終了時に透明、無色で、目に見える粒状物質を含有していないことが判る。ｐＨは不変のままであることが判った。酢酸リュープロリドの医薬品溶液は、酢酸リュープロリドの濃厚溶液として存在するにも拘わらず、多数回投与用ペン型注射装置内で物理的、化学的に安定であった。これは酢酸リュープロリドとベンジルアルコールの測定値から明らかであり、これらの数値は初期の数値と比べ実質的に変化していなかった。また、これらの数値は２８日間の使用時試験期間の終了時に規定の限界内にあった。ベンジルアルコールと酢酸リュープロリドの測定値に２８日後に実質的変化が起こらないという観察結果に基づくと、９．０〜１１．２５ｍｇ／ｍｌの量で用いられた保存剤(ベンジルアルコール）は薬物（すなわち酢酸リュープロリド）とも容器または閉鎖系の構成部品とも反応せず、製品の有効期間中安定で有効である、と結論できる。
【００４８】
（Ｃ）  微生物学的試験
米国薬局方（ＵＳＰ）で規定された手順にしたがい２つのパラメータを試験した。
（１）無菌試験と（２）細菌内毒素試験
（１）  無菌試験  −  この試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）、章＜７１＞、無菌試験、ＵＳＰ３４，６５〜７０頁に準じて行った。試料を大豆カゼイン消化物培地と液状チオグリコレート培地で１４日間培養し、微生物の増殖(認められれば）を観察した。観察結果を以下の表４に示す。
【００４９】
【表４】
2013231030.tif 000005
【００５０】
表４の結果から、１４日間の培養期間の終了後に微生物の増殖が認められなかったことが判る。これらの試験結果は、多数回投与用ペン型注射装置の２８日間の“使用時”期間の終了後でさえも、試料溶液が無菌のままであったことを示している。
【００５１】
（２）  細菌内毒素試験（ＢＥＴ）−細菌内毒素試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）、章＜８５＞、に準じてゲル化法を用いて行った。試験試料は仕様に適合し、試験に合格することが認められた。良好な細菌内毒素濃度は、多数回投与用ペン型注射装置の使用時有効期間（２８日間）を通じて本装置の多数回の多回使用中に細菌の侵入がなかったことを示している。ＢＥＴ試験は本装置の閉鎖系の有効性も示した。何故なら、内毒素生成がなかったことは、ベンジルアルコールのような有効な保存剤に起因して殺滅されたと思われる菌体が存在しなかったことを示しているからである。
【００５２】
上記のような物理的、化学的および微生物学的試験の観察結果に基づき、本発明の酢酸リュープロリドの医薬品溶液は、酢酸リュープロリドの濃厚溶液として存在するにも拘わらず、製品の貯蔵期間および使用時有効期間を通じて多数回投与用ペン型注射装置内で物理的、化学的に安定であるだけでなく、無菌でもあったと、結論を下すことができる。本発明の医薬品溶液は、使用時有効期間中充分な無菌性を維持し、第１日から第２８日まで継続して用量を繰返して取出した後であっても微生物汚染が起きなかった。
【００５３】
実施例４
貯蔵安定性試験−多数回投与用ペン型注射装置に収容された実施例２の医薬品溶液を４０℃／７５％相対湿度の加速安定性条件で３ヶ月間安定性試験に付した。この貯蔵期間中、本装置は使用しなかった。すなわち、溶液は取出さず、カートリッジは穴あけしなかった。この溶液を分析し、酢酸リュープロリドとベンジルアルコール、さらに関連物質の量を測定した。結果を以下の表５に示す。
【００５４】
【表５】
2013231030.tif 000006
【００５５】
上記の加速安定性試験の観察結果から、室温または４０℃／７５％相対湿度の加速安定性条件で３ヶ月間保持された多数回投与用ペン型注射装置中に貯蔵された溶液は、リュープロリド測定値とベンジルアルコール測定値の両方の点で安定であることが示され、関連物質／不純物は限界内に留まっていたことが示されたので、多数回投与用ペン型注射装置内の本発明の医薬品溶液は製品の有効期間を通じて貯蔵中に安定であることが判った。
【符号の説明】
【００５６】
１  キャップ
２  用量ダイヤル機構
３  記号
４  用量設定つまみ
５  用量放出ボタン
【図１】
2013231030.tif 000007
【図２（ａ）】
2013231030.tif 000008
【図２（ｂ）】
2013231030.tif 000009
【外国語明細書】
2013231030000001.pdf