(57)【要約】【課題】血圧降下剤を提供すること。【解決手段】本発明は、下式を有する化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容される塩に関する：2013224312.tif 000195式中、Ａｒ、ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＲ５〜７は、本明細書に定義されるとおりである。この化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。さらに、本発明は、この化合物を含む医薬組成物、この化合物の使用方法、およびこの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明の化合物は、高血圧および心不全のような状態を治療する治療薬として有用であり、利点を有すると予想される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩの１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。さらに、本発明は、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を調製するプロセスおよび中間体、およびこの化合物を使用し、高血圧のような疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
降圧治療の目的は、血圧を下げ、心筋梗塞、卒中および腎疾患といった高血圧に関連する合併症を予防することである。合併症を伴わない高血圧患者（すなわち、リスク因子が存在せず、標的臓器の損傷や、心疾患を伴わない患者）の場合、血圧を下げれば、心血管および腎臓の併存疾患（この患者の主要な状態と同時に存在する状態）の進行を予防できるという望みがある。リスク因子が存在するか、または併存疾患のある患者では、治療の標的は、併存疾患の進行を遅らせ、死亡率を下げることである。
【０００３】
医師は、一般的に、食事および／またはライフスタイルを変えることによって血圧を十分に制御できない患者には、医薬による治療を処方する。一般的に使用される医薬群は、利尿、アドレナリンの阻害または血管拡張を促進する作用がある。薬物は、どんな併存疾患があるかによって、組み合わせて処方されることも多い。
【０００４】
高血圧を治療するのに使用される薬物群は、一般的なもので５種類ある：利尿薬、チアジドおよびチアジド様利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、ループ系利尿薬（例えば、フロセミド）およびカリウム保持性利尿薬（例えばトリアムテレン）を含む；β１アドレナリン受容体遮断薬、例えば、コハク酸メトプロロールおよびカルベジロール；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル；およびＡＴ１受容体アンタゴニスト（アンジオテンシンＩＩの１型受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても知られる）、例えば、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンおよびバルサルタン。これらの薬物を組み合わせて投与することもあり、例えば、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）とＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル）、または利尿薬（ヒドロクロロチアジド）とＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）を組み合わせる。上述の薬物はすべて、適切に使用すると、高血圧を治療するのに有効である。しかし、高血圧を標的とする新規薬物では、効力と忍容性の両方をさらに向上させる必要がある。治療には多くの選択肢があるが、最近の国民健康栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ（ＮＨＡＮＥＳ））では、高血圧を治療した患者のうち、血圧を適切に制御できているのは約５０％にすぎないことが示された。さらに、利用可能な治療法の忍容性に問題があるために患者のコンプライアンスが低くなり、このことも治療の成功率を下げている。
【０００５】
さらに、主要な種類の血圧降下剤にはそれぞれ、いくつかの欠点がある。利尿薬は、脂質代謝および糖代謝に悪影響を与えることがあり、起立性低血圧、低カリウム血症および高尿酸血症を含む他の副作用にも関係する。β遮断薬は、疲労、不眠症およびインポテンスを引き起こすことがあり、β遮断薬の中には、心拍出量を低下させ、徐脈を引き起こすものもあり、ある患者群には望ましくない場合がある。カルシウムチャネル遮断薬は、広く使用されているが、他の薬剤群と比べて、致命的な心臓の事象および致命的ではない心臓の事象を減らすのにどれほど有効かという点には、議論の余地がある。ＡＣＥ阻害剤は、咳を引き起こすことがあり、まれに発疹、血管性浮腫、高カリウム血症および腎機能障害を含む副作用を起こすこともある。ＡＴ１受容体アンタゴニストは、ＡＣＥ阻害剤と同程度の有効性があるが、咳の発生率は高くない。
【０００６】
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、内皮膜に結合したＺｎ２＋メタロペプチダーゼであり、脳、腎臓、肺、胃腸管、心臓および末梢血管系を含む多くの組織にみられる。ＮＥＰは、多くの血管作動性ペプチド（例えば、血中のブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチド）およびナトリウム利尿ペプチドの分解および不活化に関与しており、ナトリウム利尿ペプチドは、血管拡張および利尿を含むいくつかの効果を有する。したがって、ＮＥＰは、血圧を恒常状態にするのに重要な役割を果たす。ＮＥＰ阻害剤は、有望な治療薬として研究されてきており、ＮＥＰ阻害剤としては、チオルファン、カンドキサトリルおよびカンドキサトリラトが挙げられる。さらに、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害するように設計された化合物もあり、例えば、オマパトリラト、ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）およびサムパトリラトが挙げられる。バソペプチダーゼ阻害剤と呼ばれるこの種の化合物は、Ｒｏｂｌら（１９９９）非特許文献１に記載されている。
【０００７】
Ｄａｒｒｏｗらの特許文献１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらの特許文献２；Ｐｕら、非特許文献２；およびＧａｒｄｉｎｅｒら非特許文献３；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載のＡＴ１受容体アンタゴニスト／ＮＥＰ阻害剤の組み合わせで実証されたように、ＡＴ１受容体アンタゴナイズ作用と、ＮＥＰ阻害作用とを組み合わせると、降圧能を高めることがある。
【０００８】
近年、Ｆｅｎｇらの特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）には、ＡＴ１受容体アンタゴニストとＮＥＰ阻害剤との複合体が記載されており、この場合、ＡＴ１受容体アンタゴニスト化合物は、ＮＥＰ阻害化合物に非共有結合で結合しているか、またはＡＴ１受容体アンタゴニスト化合物は、ＮＥＰ阻害化合物とカチオンによって結合している。
【０００９】
当該技術分野での利点にもかかわらず、現時点では組み合わせ治療によってしか達成できない程度まで、血圧を制御する複数の作用機序を有する、効力の高い単剤療法が必要とされている。したがって、種々の降圧剤が知られており、種々の組み合わせで投与されているものの、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性とＮＥＰ阻害活性を同一分子であわせもつ化合物を提供することがきわめて望ましい。上述の活性をあわせもつ化合物は、１個の分子の薬物動態を有しつつ、２つの独立した作用態様で降圧活性を示すため、治療薬として特に有用であると予想される。
【００１０】
さらに、上述の二重の作用を有する化合物は、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズし、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療可能な種々の他の疾患を治療するのにも有用であると予想される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９２１３５６４号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３０１４４２１５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／０４５６６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ９（１２）：１６６５−１６７７
【非特許文献２】Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（２００４年１０月）
【非特許文献３】（２００６）ＪＰＥＴ  ３１９：３４０−３４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することが発見された新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全のような状態を治療する治療薬として有用であり、利点を有すると予想される。
【００１４】
本発明のある態様は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩に関する：
【００１５】
【化１】
2013224312.tif 000002
【００１６】
式中、
ｒは、０、１または２であり；
Ａｒは、
【００１７】
【化２】
2013224312.tif 000003
【００１８】
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００１９】
【化３】
2013224312.tif 000004
【００２０】
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【００２１】
【化４】
2013224312.tif 000005
【００２２】
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１ａｂとＲ１ａｃとで、−（ＣＨ２）３〜６−になり；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１ｃｂとＲ１ｃｃとで、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−になり；Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは結合であり；Ｙは−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは結合であり；Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合であり；Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合であるか；またはＹは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから選択され；Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２ｂおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択され；Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよびアリールから選択され；
Ｘは−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレンの少なくとも１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ａａは、アミノ酸側鎖である）、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、独立してＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジルまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリールまたは−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【００２３】
【化５】
2013224312.tif 000006
【００２４】
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレンアリールから選択されるか、または、Ｒ５ｅｂとＲ５ｅｃとで、−（ＣＨ２）３−６−になり；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂまたは−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリールまたは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６とともに−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し；
ここで、−（ＣＨ２）ｒ−のそれぞれの−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；Ａｒのそれぞれの環、ならびにＲ１〜３およびＲ５〜６のそれぞれのアリールおよびヘテロアリールは、任意に、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、１〜５個のフッ素原子で任意に置換されており；Ｘのそれぞれの炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で任意に置換されており、Ｘの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と交換されていてもよく；Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジルおよびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択され；Ｒ１〜３、Ｒ４ａ〜４ｄおよびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。
【００２５】
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物に関する。この組成物は、任意に、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニストおよびこれらの組み合わせのような他の治療薬剤をさらに含有してもよい。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と、第２の治療薬剤と、医薬的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物と第２の治療薬剤とを含む活性薬剤の組み合わせに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤と一緒に、またはさらなる薬剤とは別個に配合されていてもよい。別個に配合される場合、医薬的に許容される担体は、さらなる薬剤を含んでいてもよい。したがって、本発明のさらに別の態様は、医薬組成物の組み合わせに関し、この組み合わせは、本発明の化合物および第１の医薬的に許容される担体を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬剤および第２の医薬的に許容される担体を含む第２の医薬組成物とを含む。さらに、本発明は、例えば、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物とが別個の医薬組成物である、上述の医薬組成物を含むキットに関する。
【００２６】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性とＮＥＰ阻害活性をあわせもち、したがって、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズし、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療可能な種々の疾患または障害を患う患者を治療する治療薬として有用であると予想される。したがって、本発明のある態様は、治療的に有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズし、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患う患者を治療する方法に関する。本発明の別の態様は、治療的に有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、ＡＴ１型受容体の機能をアンタゴナイズするのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物においてＡＴ１受容体の機能をアンタゴナイズする方法に関する。本発明のさらに別の態様では、ＮＥＰ酵素を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関する。
【００２７】
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、ＡＴ１受容体への結合に対する阻害定数（ｐＫｉ）が約５．０以上、特に約６．０以上、ある実施形態では約７．０以上、さらに特定的には約８．０以上、さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０を示す化合物を含む、特に興味深い化合物である。特に興味深い化合物は、ＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）が約５．０以上、ある実施形態では約６．０以上、特に約７．０以上、最も特定的には約７．０〜１０．０の範囲の化合物を含む。さらに興味深い化合物は、ＡＴ１受容体への結合に対するｐＫｉが約７．５以上で、ＮＥＰ酵素のｐＩＣ５０が約７．０以上の化合物を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性とＮＥＰ阻害活性をあわせもつため、この化合物は、研究ツールとしても有用である。したがって、本発明のある態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関し、この方法は、本発明の方法を用いて生物学的アッセイを行う工程を含む。本発明の化合物を使用し、新規化学化合物を評価することができる。したがって、本発明の別の態様は、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を得る工程と、（ｂ）この生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて行い、第２のアッセイ値を得る工程と、（ｃ）工程（ａ）から得た第１のアッセイ値と、工程（ｂ）から得た第２のアッセイ値とを比較する工程とを含み、工程（ａ）を工程（ｂ）の前後、または同時に行う、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物学的アッセイとしては、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。本発明のさらに別の態様は、（ａ）生体系または生体サンプルと本発明の化合物とを接触させる工程と、（ｂ）この化合物が、上述の生体系または生体サンプルに与える影響を決定する工程とを含む、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、または両者を含む生体系または生体サンプルを試験する方法に関する。
【００２９】
さらに、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式１の化合物と、式２の化合物とをカップリングさせる工程と：
【００３０】
【化６】
2013224312.tif 000007
【００３１】
〔式中、Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２であり；ａとｂの合計は、０〜１１の範囲にあり；Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊をあらわし、Ｒ１＊は、Ｒ１であるか、またはＲ１の保護された形態であり；Ｒ５＊は、Ｒ５であるか、Ｒ５の保護された形態であり；−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基の炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されており；−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と交換されていてもよい〕
任意に、Ｒ１＊が、Ｒ１の保護された形態であり、および／またはＲ５＊が、Ｒ５が保護された形態である場合、上述の生成物を脱保護する工程を含む、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸または遊離塩基の形態の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される塩基または酸とを接触させる工程を含む、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を調製するプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される生成物、およびこのプロセスで使用する新規中間体に関する。本発明のある態様では、新規中間体は、式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸを有する。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、医薬を製造するための（特に、高血圧または心不全を治療するのに有用な医薬を製造するための）、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体の機能をアンタゴナイズするか、またはＮＥＰ酵素を阻害するための、本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物の、研究ツールとしての使用に関する。本発明の他の態様および他の実施形態は、本明細書中に開示している。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩：
【化１４１】
2013224312.tif 000008
〔式中、
ｒは、０、１または２であり；
Ａｒは、
【化１４２】
2013224312.tif 000009
から選択され；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１４３】
2013224312.tif 000010
から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１４４】
2013224312.tif 000011
であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１ａｂとＲ１ａｃとで、−（ＣＨ２）３〜６−になり；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１ｃｂとＲ１ｃｃとで、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−になり；Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは結合であり；Ｙは−Ｎ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは結合であり；Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合であり；Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合であるか；またはＹは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−ヘテロアリールから選択され；Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２ｂおよび−ＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され；Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択され；Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよびアリールから選択され；
Ｘは−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレンの少なくとも１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ａａは、アミノ酸側鎖である）、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジルまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリールまたは−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１４５】
2013224312.tif 000012
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレンアリールから選択されるか、または、Ｒ５ｅｂとＲ５ｅｃとで、−（ＣＨ２）３〜６−になり；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂまたは−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリールまたは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６とともに−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し；
ここで、
−（ＣＨ２）ｒ−のそれぞれの−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ａｒのそれぞれの環、ならびにＲ１〜３およびＲ５〜６のそれぞれのアリールおよびヘテロアリールは、任意に、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、１〜５個のフッ素原子で任意に置換されており；
Ｘのそれぞれの炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で任意に置換されており、Ｘの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と交換されていてもよく；Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジルおよびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−２−チオフェンおよびフェニルから選択され；
Ｒ１〜３、Ｒ４ａ〜４ｄおよびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびそれぞれのアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている〕。  
（項目２）
ｒが１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａｒが
【化１４６】
2013224312.tif 000013
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１４７】
2013224312.tif 000014
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾール−５−イルから選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１４８】
2013224312.tif 000015
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｙが−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚが−Ｎ−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｙが−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚが−Ｎ−であり、Ｑが−Ｎ−であり、Ｗが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｙが−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｙが−Ｎ−をあらわし、Ｚが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｙが−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｑが−Ｎ−であり、Ｗが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂから選択され、Ｒ３ｂが−Ｃ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が、−Ｃ２〜５アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルから選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが−Ｃ１〜１１アルキレンであり−、アルキレンの１〜４個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換しており、Ｒ４ａが、Ｈおよび−ＯＨから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−２−チオフェン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂが−ＯＨであり、Ｒ５ｃがＨであり、Ｒ５ｄがＨであり、Ｒ５ｅがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジルまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化１４９】
2013224312.tif 000016
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１５０】
2013224312.tif 000017
から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１５１】
2013224312.tif 000018
である、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【化１５２】
2013224312.tif 000019
である、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【化１５３】
2013224312.tif 000020
から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ７が、Ｈであるか、またはＲ６とともにシクロペンチルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
式ＩＩａを有する、項目７に記載の化合物：
【化１５４】
2013224312.tif 000021
（項目２７）
Ａｒが
【化１５５】
2013224312.tif 000022
から選択され；
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ａが、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａまたは
【化１５６】
2013224312.tif 000023
であり；
Ｒ１ａａが、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルであり；Ｒ１ｂがＲ１ｃであり；Ｒ１ｃが、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｄが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅが−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂから選択され；Ｒ２ｂが、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｘが−Ｃ１〜１１アルキレン−であり、アルキレンの１〜４個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されており、Ｒ４ａが、Ｈおよび−ＯＨから選択され；
Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり；Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａが、−ＯＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２Ｏ−アリールであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃが、独立して、−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ５ｃがＨであり；Ｒ５ｅがＨであり；Ｒ５ｇが−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈがＨであり；Ｒ５ｉが−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ７がＨであるか、またはＲ６とともにシクロペンチルを形成する、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）および−ＳＯ２ＮＨ［−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）］から選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｘが−Ｃ１〜１１アルキレン−であり、アルキレンの１〜４個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と交換されており；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり；Ｒ５ａがＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；Ｒ７がＨである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ａｒの１個の環が、１個または２個のフッ素原子で置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
式ＩＩＩａを有する、項目８に記載の化合物：
【化１５７】
2013224312.tif 000024
（項目３１）
Ａｒが
【化１５８】
2013224312.tif 000025
から選択され；
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａがＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ７がＨである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
式ＩＶａを有する、項目９に記載の化合物：
【化１５９】
2013224312.tif 000026
（項目３３）
Ａｒが
【化１６０】
2013224312.tif 000027
であり；
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ７がＨである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
式Ｖａを有する、項目１０に記載の化合物：
【化１６１】
2013224312.tif 000028
（項目３５）
Ａｒが
【化１６２】
2013224312.tif 000029
であり；
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａがＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；Ｒ７がＨである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
項目１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目３７）
利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニストおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される第２の治療薬剤をさらに含む、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
（ａ）式１の化合物と、式２の化合物とをカップリングさせ、
【化１６３】
2013224312.tif 000030
以下の式を有する化合物：
【化１６４】
2013224312.tif 000031
〔式中、Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２であり；ａとｂの合計は、０〜１１の範囲にあり；Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊をあらわし、Ｒ１＊は、Ｒ１であるか、またはＲ１の保護された形態であり；Ｒ５＊は、Ｒ５であるか、Ｒ５の保護された形態であり；−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基の炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されていてもよく；−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と交換されていてもよい〕
を製造する工程と、
（ｂ）Ｒ１＊が、Ｒ１の保護された形態であり、および／またはＲ５＊が、Ｒ５の保護された形態である場合、工程（ａ）の生成物を脱保護し、式Ｉの化合物を製造する工程とを含む、
項目１に記載の化合物を調製するプロセス。
（項目３９）
項目３８に記載のプロセスによって調製される化合物。
（項目４０）
【化１６５】
2013224312.tif 000032
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物を合成するのに有用な中間体およびその塩
〔式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｅ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｆ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇ−ＣＨＲ５ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；Ｐ２は、カルボキシ保護基であり；Ｐ３は、チオール保護基であり；Ｐ４は、テトラゾール保護基であり；Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり；Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり；Ｐ７は、ホスフェート保護基である〕。
（項目４１）
医薬を製造するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目４２）
高血圧または心不全を治療するのに有用な、項目１に記載の化合物。
（項目４３）
哺乳動物においてアンジオテンシンＩＩの１型受容体をアンタゴナイズするのに有用な、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
哺乳動物においてネプリライシン酵素を阻害するのに有用な、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
項目１の化合物の、研究ツールとしての使用。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩に関する：
【００３４】
【化７】
2013224312.tif 000033
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物、および式ＩＩ〜ＶＩに記載される化合物群を含むことを意味している。さらに、本発明の化合物は、いくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）を含有していてもよく、したがって、このような化合物は、遊離塩基または有機酸として存在していてもよく、または種々の塩形態で存在していてもよい。このような塩形態は、すべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物またはその塩も、本発明の範囲内に含まれる。最後に、本発明の化合物は、プロドラッグとして存在してもよい。したがって、本明細書の化合物と記載する場合（例えば、「本発明の化合物」と記載する場合）、特段示されていない限り、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことが、当業者には理解されるであろう。さらに、用語「またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ」は、塩および溶媒和物のすべての置換体（例えば、医薬的に許容される塩の溶媒和物）を含むことを意味している。
【００３６】
式Ｉの化合物は、１個以上のキラル中心を有していてもよく、多くの立体異性体形態で存在してもよい。このようなキラル中心が存在する場合、本発明は、特段示されていない限り、ラセミ体混合物、純粋な立体異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー）、ある立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造に立体化学がなんら示されていない場合、すべての可能な立体異性体がその構造に含まれることが理解される。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、この化合物のすべての可能な立体異性体を含むことを意味している。同様に、本明細書中で特定の立体異性体が示されているか、または図示されている場合、特段示されていない限り、本発明の組成物中に、他の立体異性体が少量含まれていてもよいことは、当業者は理解するであろう。但し、その組成物の有用性が、他の異性体の存在によって全体として失われない場合に限る。個々のエナンチオマーは、当該技術分野でよく知られた多くの方法（適切なキラル固定相またはキラル支持体を用いたキラルクロマトグラフィー、または化学的にジアステレオマーに変換し、クロマトグラフィーまたは再結晶のような従来の手段でジアステレオマーを分割し、元々のエナンチオマーを再生することによる方法）で得てもよい。さらに、適用可能な場合、本発明の化合物のあらゆるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポイソマー形態は、特段特定されていない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
式Ｉの化合物は、１個以上のキラル中心を有していてもよい。１個の可能なキラル中心が、化合物の「Ｘ」部分に存在していてもよい。例えば、キラル中心が、Ｘのアルキレン部分の炭素原子に存在しており、この炭素原子が、−Ｃ１〜６アルキル（例えば−ＣＨ３）のようなＲ４ｂ基で置換されている。このキラル中心は、以下の部分式の記号＊で示される炭素原子に存在している：
【００３８】
【化８】
2013224312.tif 000034
【００３９】
Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルのような基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、Ｒ７が水素である場合、別の可能なキラル中心が−Ｘ−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７基の炭素に存在していてもよい。このキラル中心は、以下の部分式の記号＊＊で示される炭素原子に存在している：
【００４０】
【化９】
2013224312.tif 000035
【００４１】
本発明のある実施形態では、記号＊および／または＊＊で特定される炭素原子は、（Ｒ）配置を有している。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊で特定される炭素原子が（Ｒ）配置であるか、またはこの炭素原子（または原子群）が（Ｒ）配置の立体異性体形態を豊富に含む。別の実施形態では、記号＊および／または＊＊で特定される炭素原子は、（Ｓ）配置を有している。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊で特定される炭素原子が（Ｓ）配置であるか、またはこの炭素原子（または原子群）が（Ｓ）配置の立体異性体形態を豊富に含む。ある化合物が、＊の炭素原子および＊＊の炭素原子の両方にキラル中心を有していてもよいことが理解される。この場合には、４個のジアステレオマーが存在する可能性がある。いくつかの場合には、本発明の化合物の治療活性（例えば、降圧剤としての活性）を最適化するために、記号＊および／または＊＊で特定される炭素原子が、特定の（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することが望ましい場合がある。
【００４２】
本発明の化合物、およびその合成で使用する化合物は、同位体標識された化合物（すなわち、１個以上の原子が、天然に最も多く存在する原子とは異なる原子数を有する原子を豊富に含む化合物）を含んでもよい。式Ｉの化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、例えば、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが挙げられる。
【００４３】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性とＮＥＰ阻害活性をあわせもつことが分かっている。他の性質の中でも、この化合物は、高血圧のような疾患を治療する治療薬として有用であると予想される。１個の化合物が２重の活性をあわせもつことによって、２つの治療を行うことができる。すなわち、１個の活性成分を用いて、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を与えることができる。１個の活性成分を含有する医薬組成物は、典型的には、２個の活性成分を含有する医薬組成物よりも配合しやすいため、このような１成分組成物は、２個の活性成分を含有する組成物と比べて、顕著な利点を有する。さらに、本発明の特定の化合物は、アンジオテンシンＩＩの２型（ＡＴ２）受容体よりも選択的にＡＴ１受容体を阻害することがわかっており、この性質は治療の際に利点となり得る。
【００４４】
本発明の化合物を命名するのに本明細書で使用する命名法を、本明細書の実施例に示す。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して得た。
【００４５】
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を提供するためのものである。これらの代表的な値は、上述の態様および実施形態をさらに規定し、説明するためのものであり、他の実施形態を排除したり、本発明の範囲を限定したりするためのものではない。この観点で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特段示されていない限り、本発明から、他の値または置換基をいかなる様式でも排除することを意図したものではない。
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物に関する：
【００４７】
【化１０】
2013224312.tif 000036
【００４８】
ある実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが結合である。式Ｉのこの実施形態は、式ＩＩによってあらわすことができる：
【００４９】
【化１１】
2013224312.tif 000037
【００５０】
別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合である。式Ｉのこの実施形態は、式ＩＩＩによってあらわすことができる：
【００５１】
【化１２】
2013224312.tif 000038
【００５２】
さらに別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉのこの実施形態は、式ＩＶによってあらわすことができる：
【００５３】
【化１３】
2013224312.tif 000039
【００５４】
さらに別の実施形態では、Ｙは−Ｎ−をあらわし、Ｚは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは結合である。式Ｉのこの実施形態は、式Ｖによってあらわすことができる：
【００５５】
【化１４】
2013224312.tif 000040
【００５６】
別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合である。この実施形態では、式Ｉは、式ＶＩによってあらわすことができる：
【００５７】
【化１５】
2013224312.tif 000041
【００５８】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−をあらわし、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗは結合であるか、またはＹは−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｑは−Ｎ−であり、Ｗは結合である。
【００５９】
ｒの値は、０、１または２である。ある実施形態では、ｒは１である。−（ＣＨ２）ｒ−基のそれぞれの−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）およびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−基は置換されておらず、別の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−の１個または２個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキル基で置換されている。
【００６０】
Ａｒは、
【００６１】
【化１６】
2013224312.tif 000042
【００６２】
から選択されるアリール基をあらわす。
【００６３】
Ａｒ部分のそれぞれの環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。さらに、上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、それぞれ、１〜５個のフッ素原子で任意に置換されている。
【００６４】
ある特定の実施形態では、Ａｒ部分のそれぞれの環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロおよびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）および−フェニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換Ａｒ部分としては、
【００６５】
【化１７】
2013224312.tif 000043
【００６６】
が挙げられる。特に興味深い化合物は、Ａｒが、１個または２個のハロ原子（特にフッ素原子）で置換された化合物である。
【００６７】
下式
【００６８】
【化１８】
2013224312.tif 000044
【００６９】
は、
【００７０】
【化１９】
2013224312.tif 000045
【００７１】
をあらわすことが理解される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、Ａｒは
【００７３】
【化２０】
2013224312.tif 000046
【００７４】
から選択される。
【００７５】
別の特定の実施形態では、Ａｒは
【００７６】
【化２１】
2013224312.tif 000047
【００７７】
であり、特に
【００７８】
【化２２】
2013224312.tif 000048
【００７９】
である。
【００８０】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００８１】
【化２３】
2013224312.tif 000049
【００８２】
から選択される。
【００８３】
Ｒ１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【００８４】
【化２４】
2013224312.tif 000050
【００８５】
である。
【００８６】
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１ａｂとＲ１ａｃとで、−（ＣＨ２）３〜６−になる。
【００８７】
Ｒ１ｂ部分は、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂ基およびＲ１ｃ基は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１ｃｂとＲ１ｃｃとで、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−になる。Ｒ１ｄ部分は、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。Ｒ１ｅ基は、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。
【００８８】
Ｒ１のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。さらに、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ１〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール中に存在するような、二価アルキレン基を含むことを意味する。さらに、Ｒ１中に存在し得るアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜３個の−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ１で「それぞれのアルキル」基、「それぞれのアリール」基および「それぞれのヘテロアリール」基と記載する場合、これらの用語は、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ部分に存在してもよい任意のアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を含むことが理解される。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｃ１〜６アルキルの例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３および−（ＣＨ２）２−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。したがって、Ｒ１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜３アルキレンアリール（例えばベンジル基）であり、置換されていてもよい（例えば、クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ３、−ベンジル−ＣＦ３および−ベンジル−Ｏ−ＣＦ３）。したがって、Ｒ１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ベンジル、
【００９１】
【化２５】
2013224312.tif 000051
【００９２】
が挙げられる。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールであり、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールの例としては、−ＣＨ２−ピリジニルが挙げられる。ある実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、−Ｃ３〜７シクロアルキルの例としては、シクロペンチルが挙げられる。
【００９４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ（Ｒ１ａａは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ１ａｂとＲ１ａｃとで、−（ＣＨ２）３〜６−になる。−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基の例としては、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。例示的な−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル基としては、−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。したがって、Ｒ１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンの例としては、−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリンが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１ａは
【００９６】
【化２６】
2013224312.tif 000052
【００９７】
である。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂはＲ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択されるか、または、Ｒ１ｃｂとＲ１ｃｃとで、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−になる。ある実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルであり、例示的なＲ１基としては、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３およびこれがフッ素置換された基である−ＮＨＳＯ２−ＣＦ３が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ０〜４アルキレンアリールであり、その結果、例示的なＲ１基としては、−ＮＨＳＯ２−フェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、その結果、例示的なＲ１基としては、−ＮＨＳＯ２−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルが挙げられる。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上に定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＨである。別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上に定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルの場合、例示的なＲ１基としては、フッ素置換された基である−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＨ２Ｆおよび−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上に定義されている。特に興味深いある実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルの場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａがＨである場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨおよび−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃの場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである別の例は、Ｒ１ｃｂとＲ１ｃｃとで、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−になるものである。このような例示的なＲ１基としては、
【０１０２】
【化２７】
2013224312.tif 000053
【０１０３】
が挙げられる。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上に定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルである場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜４アルキレンアリールである場合、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが挙げられる。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２ＯＨであり、さらに別の実施形態では、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上に定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルの場合、例示的なＲ１基としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３およびフッ素置換された−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３基が挙げられる。
【０１０７】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。このようなＲ１基の例としては、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが挙げられる。
【０１０８】
特に興味深い実施形態では、Ｒ１はテトラゾール−５−イルである。別の実施形態では、Ｒ１は
【０１０９】
【化２８】
2013224312.tif 000054
【０１１０】
である。
【０１１１】
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂおよびハロから選択され、別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈおよびハロから選択される。ある実施形態では、Ｒ２は、クロロまたはフルオロのようなハロである。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルである（例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３）。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ０〜３アルキレンアリールである（例えば、フェニル）。ある実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａである。Ｒ２ａ置換基は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ２ｂまたは−ＮＲ２ｃＲ２ｄであってもよい。Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択される。Ｒ２ｃ基およびＲ２ｄ基は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択される。別の特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、より特定的には、−Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲ２ｂである。例示的な実施形態では、Ｒ２ｂはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＯＣＨ３であってもよい。
【０１１２】
Ｒ２のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。Ｒ２で「アルキル」と記載する場合、この用語は、Ｒ２ａ部分、Ｒ２ｂ部分、Ｒ２ｃ部分およびＲ２ｄ部分に存在してもよい任意のアルキル基を含むことが理解される。さらに、Ｒ２（例えば、−Ｃ０〜３アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール）のアリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ２で「アリール」または「ヘテロアリール」基と記載する場合、これらの用語は、Ｒ２ａ部分、Ｒ２ｂ部分、Ｒ２ｃ部分およびＲ２ｄ部分に存在してもよい任意のアリール基およびヘテロアリール基を含むことが理解される。
【０１１３】
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される。Ｒ３ａ基は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールである（例えば、フェニルおよびベンジルのような、−Ｃ０〜１アルキレンアリール）。Ｒ３ｂ基は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよびアリールである（例えば、フェニル）。
【０１１４】
さらに、Ｒ３のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されており、さらに、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリール中に存在するような、二価アルキレン基を含むことを意味する。Ｒ３（例えば、−Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはアリール）のそれぞれのアリールは、１〜３個の−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ３で「それぞれのアルキル」基または「それぞれのアリール」基と記載する場合、これらの用語は、Ｒ３ａ部分およびＲ３ｂ部分に存在してもよい任意のアルキル基およびアリール基を含むことが理解される。
【０１１５】
ある実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルであり、任意に、１〜７個のフッ素原子で置換されている（例えば−ＣＦ３）。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜７アルキルであり、さらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜５アルキルであり、−Ｃ２〜５アルキルの例としては、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３および−（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜１０アルケニルである（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）。さらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ３〜１０アルキニルである（例えば−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３）。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、例えば、−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチルおよび−ＣＨ２−シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチル）、別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである（例えば−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチル）。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。ある特定の実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは−Ｃ１〜６アルキルである。このようなＲ３基の例としては、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。ある特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから選択される。このようなＲ３基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニルおよび−Ｏ−ベンジルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂは−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルである。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、ある特定の実施形態では、Ｒ３ｂはＨである（例えばＲ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３の場合）。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、例えば、フェニル、ベンジルおよび−（ＣＨ２）２−フェニルである。
【０１２１】
ある特に興味深い実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂはＨであり、特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜５アルキルおよび−Ｃ１アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択される。
【０１２２】
Ｘは−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレンの少なくとも１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されている。したがって、Ｘは、少なくとも１個の−ＣＨ２−部分が交換された、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−および−Ｃ１２アルキレン−であってもよい。Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ４ａはＨである。
【０１２３】
−Ｃ１〜１２アルキレン−基のそれぞれの炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されていてもよい。Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジルおよびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。ある実施形態では、−Ｃ１〜１２アルキレン−の炭素原子は、Ｒ４ｂ基で置換されていない。別の実施形態では、１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＲ４ｂ基で置換されている。別の実施形態では、１個の炭素原子は、１個のＲ４ｂ基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、−ＣＯＯＨ、ベンジルまたは−Ｃ１〜６アルキルである（−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２のような−Ｃ１〜３アルキル基を含む）。
【０１２４】
さらに、Ｘの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と交換されていてもよい。Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−２−チオフェンおよびフェニルから選択される。ある実施形態では、−ＣＨ２−部分はどれも交換されていない。別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−（例えばシクロヘキシレン）と交換されている。別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分は、−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−と交換されており、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンである（例えば−ＣＨ２−チオフェン−２−イル）。
【０１２５】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄのそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で置換されており、さらに、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ中に存在するような、二価アルキレン基を含むことを意味する。Ｒ４ｂ基（−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル）は、Ｘ−Ｃ１〜１２アルキレン−鎖に結合によって接続したＣ３〜７シクロアルキル、および以下に示すような、鎖に直接接続したＣ３〜７シクロアルキルを含むことを意味する。
【０１２６】
【化２９】
2013224312.tif 000055
【０１２７】
ある実施形態では、１〜４個の−ＣＨ２−部分が、交換されている。別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分が交換されており、この例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。ある実施形態では、Ｘは−Ｃ２〜１１アルキレン−であり、１個、２個または３個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されている。別の実施形態では、Ｘは−Ｃ２〜５アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分が交換されている。Ｃ１〜１２アルキレンの２個以上の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されている場合、交換した部分は、連続していてもよいし、不連続であってもよい。例示的なＸ基としては、以下に示すように、１個以上の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換したもの、−ＣＨ２−部分が、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と交換したもの、および−Ｃ１〜１２アルキレン−基の炭素原子が、１個以上のＲ４ｂ基で置換されたものが得られる。
【０１２８】
１個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ１アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ２アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ２アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−２−チオフェン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ３アルキレン
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ３アルキレン
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ４アルキレン
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ４アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ４アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ５アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ６アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ６アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ６アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ７アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ７アルキレン
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ７アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ８アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ８アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ９アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ９アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ１０アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ１１アルキレン
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が交換したＣ１１アルキレン
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
ある特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１２９】
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択される。Ｒ５のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されており、さらに、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ中に存在するような、二価アルキレン基を含むことを意味する。Ｒ５のそれぞれのアリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ５で「それぞれのアルキル」基、「それぞれのアリール」基および「それぞれのヘテロアリール」基と記載する場合、これらの用語は、Ｒ５ａ〜５ｊ部分、Ｒ５ａａ部分、Ｒ５ａｂ部分、Ｒ５ｂａ部分、Ｒ５ｂｂ部分、Ｒ５ｂｃ部分、Ｒ５ｃａ部分、Ｒ５ｄａ部分、Ｒ５ｄｂ部分、Ｒ５ｅａ部分、Ｒ５ｅｂ部分、Ｒ５ｅｃ部分、Ｒ５ｆａ部分およびＲ５ｆｂ部分に存在してもよい任意のアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を含むことが理解される。
【０１３０】
ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａ（ａａは、アミノ酸側鎖である）、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ａｂ基は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ａはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨであってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜６アルキルである。例示的な−Ｃ１〜６アルキル基としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。したがって、Ｒ５の例としては、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。ある実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【０１３１】
ある実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。例示的なＣ３〜７シクロアルキル基としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンアリールである。ある特定の実施形態では、アリールは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルのような１〜３個の置換基で任意に置換されている。例示的なアリール基としては、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３が挙げられる。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３が挙げられる。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリールである。例示的なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジンおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン
【０１３２】
【化３０】
2013224312.tif 000056
【０１３３】
であり、より特定的には、−Ｃ１〜３アルキレンモルホリンである。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリンおよび−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリンが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピペラジン−ＣＨ３が挙げられる。ある実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖である。例えば、アミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）であってもよい。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−２−ピロリジン
【０１３４】
【化３１】
2013224312.tif 000057
【０１３５】
である。したがって、Ｒ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。ある実施形態では、Ｒ５ａｂはＨであり、その結果、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５ａｂは−Ｃ１〜６アルキルであり、その結果、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい。
【０１３８】
ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジルまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール（例えば、−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ２Ｏ−フェニル）または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂ部分およびＲ５ｂｃ部分は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａである。Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ５ｃはＨである。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈであってもよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５ｂおおよびＲ５ｃは両方ともＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）Ｈであってもよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは、−Ｏ−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−Ｏ−アリールであり、例えば、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−フェニルであってもよく、Ｒ５ｃはＨである。したがって、Ｒ５の例としては、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−フェニル］Ｈが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは両方とも−Ｃ１〜４アルキルであり、例えば、Ｒ５ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２であってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｃはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈであってもよい。
【０１３９】
ある実施形態では、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂ部分は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈであってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄは−Ｃ１〜４アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｄは−ＣＨ２ＳＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨであってもよい。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０１４１】
【化３２】
2013224312.tif 000058
【０１４２】
である。
【０１４３】
Ｒ５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃまたは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜３アルキレンアリールから選択される（例えばベンジル）。Ｒ５ｅｂとＲ５ｅｃとで、−（ＣＨ２）３〜６−になってもよい。ある実施形態では、Ｒ５ｅはＨであり、例えば、Ｒ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２-であってもよい。
【０１４４】
ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂまたは−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａ基およびＲ５ｆｂ基は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５ｅはＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレンＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ５ｆであってもよい。
【０１４５】
ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリールまたは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５ｇは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］Ｈ−ＣＯＯＨであってもよい。別の実施形態では、Ｒ５ｇはＨであり、例えば、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨであってもよい。
【０１４６】
ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである。ある実施形態では、Ｒ５ｈはＨであり、Ｒ５ｉは−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、アリールは、任意に、−ＯＨのような１〜３個の置換基で置換されており、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）であってもよい。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリールおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨから選択される。このようなＲ５基の例としては、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニルおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨが挙げられる。
【０１４８】
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。Ｒ６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されており、用語「アルキル」は、例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル中に存在するような、二価アルキレン基を含むことを意味する。さらに、Ｒ６のアリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の−ＯＨ基、−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ２〜４アルケニル基、−Ｃ２〜４アルキニル基、−ＣＮ基、ハロ基、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル基、−フェニル基、−ＮＯ２基、−ＮＨ２基、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル基または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１４９】
ある実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。上述のように、Ｒ６のそれぞれのアルキルは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。このようなフッ素置換されたＲ６基の例としては、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が挙げられる。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。さらに別のある実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１５１】
ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、例えば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニルおよび−ＣＨ２−ナフタレン−１−イルである。アリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。したがって、Ｒ６の他の例としては、一置換された基（例えば、メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮおよび−ベンジル−ＮＯ２）および二置換基（例えば、ジ−クロロベンジルおよびジフルオロベンジル）が挙げられる。それぞれのアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されていてもよい。したがって、Ｒ６の他の例としては、ペンタ−フルオロベンジルが挙げられる。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニルおよび−ＣＨ２−チオフェニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ６は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシルおよび−ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられる。
【０１５３】
Ｒ７は、Ｈであるか、またはＲ６とともに−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成する。ある実施形態では、Ｒ７はＨである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ６とともに−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成する（例えばシクロペンチル）。
【０１５４】
本発明のある特定の実施形態は、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨがＡｒ−Ｒ１をあらわし、Ｒ５が−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨである、式Ｉの活性化合物を提供する。ある対応するプロドラッグ（プロドラッグＡ）は、チオエステル結合を含有していてもよく、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、−ＣＯＯＨ（Ｒ１）部分および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を形成してもよい。別の対応するプロドラッグ（プロドラッグＢ、Ｚは−Ｃ１〜６アルキレンであり、任意に、ヒドロキシル、フェニル、カルボキシルなどの１つ以上の部分で置換されている）が、エステル基およびチオエステル基の両方を含んでいてもよく、同様にｉｎ
ｖｉｖｏで開裂するものの、α−ヒドロキシ酸（Ｚが−ＣＨ２−）、β−ヒドロキシ酸（Ｚが−（ＣＨ２）２−）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｚが−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｚが−ＣＨ（フェニル）−）、サリチル酸（Ｚが−フェニレン−）、２，３−ジヒドロキシコハク酸または酒石酸（Ｚが−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）］−）、クエン酸（Ｚが−Ｃ［ＣＨ２ＣＯＯＨ］２−）、ヒドロキシ二酸およびヒドロキシ三酸などの生理学的に許容される塩を放出してもよい。
【０１５５】
【化３３】
2013224312.tif 000059
【０１５６】
さらに別の対応するプロドラッグ（プロドラッグＣ）は、プロドラッグＡのダイマーであり、したがって、２個のチオエステル結合を含有し、両方ともがｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、２個の活性部分を形成してもよく、これらの部分はそれぞれ、−ＣＯＯＨ（Ｒ１）部分および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を含有する。
【０１５７】
【化３４】
2013224312.tif 000060
【０１５８】
プロドラッグＡおよびＣの例は、実施例３３に記載している。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５が−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨである式Ｉの活性化合物を提供し、プロドラッグ（プロドラッグＤ）は、この化合物のダイマー形態である。
【０１６０】
【化３５】
2013224312.tif 000061
【０１６１】
プロドラッグＤのある例は、実施例１９（ｃ）の化合物のダイマー形態である。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ５６Ｈ６６Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ２として計算値、１０５３．４４；実測値  １０５３．６．
本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩａに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である：
【０１６２】
【化３６】
2013224312.tif 000062
【０１６３】
式中、Ａｒ、Ｒ２〜３、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ａｒが
【０１６４】
【化３７】
2013224312.tif 000063
【０１６５】
から選択され；
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ａが、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａまたは
【０１６６】
【化３８】
2013224312.tif 000064
【０１６７】
から選択され；
Ｒ１ａａが、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルであり；Ｒ１ｂがＲ１ｃであり；Ｒ１ｃが、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｄが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅが−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂから選択され；Ｒ２ｂが、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｘが−Ｃ１〜１１アルキレン−であり、アルキレンの１〜４個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されており、Ｒ４ａが、Ｈおよび−ＯＨから選択され；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり；Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａが、−ＯＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２Ｏ−アリールであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃが、独立して、−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ５ｃがＨであり；Ｒ５ｅがＨであり；Ｒ５ｇが−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈがＨであり；Ｒ５ｉが−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；Ｒ７がＨであるか、またはＲ６とともにシクロペンチルを形成する。ある実施形態では、Ａｒのそれぞれの環、ならびにＲ１〜３およびＲ５〜６のそれぞれのアリール、Ｘのそれぞれの炭素原子、およびＲ１〜３、Ｒ４ａ〜４ｄおよびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Ｉに定義されるように置換されている。さらに別の実施形態では、Ａｒのそれぞれの環、ならびにＲ１およびＲ５〜６のそれぞれのアリールは、任意に、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＮＯ２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、それぞれのアルキルは、任意に、１〜５個のフッ素原子で任意に置換されており；Ｘのそれぞれの炭素原子は、任意に、１個のＲ４ｂ基で置換されており、Ｘの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と交換されていてもよく；Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃまたはベンジルであり；Ｒ４ｃはＨであり；Ｒ４ｄは−ＣＨ２−チオフェンであり；Ｒ１およびＲ６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。さらに別の実施形態では、Ａｒの１個の環は、１個または２個のフッ素原子で置換されている。
【０１６８】
式ＩＩａの化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）および−ＳＯ２ＮＨ［−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）］から選択され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｘが−Ｃ１〜１１アルキレン−であり、アルキレンの１〜４個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と交換されており；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａまたは−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり；Ｒ５ａがＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；Ｒ７がＨである。ある実施形態では、Ａｒのそれぞれの環およびＲ１およびＲ６のそれぞれのアリールは、１〜２個のハロ基で任意に置換されており；Ｒ１およびＲ６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。さらに別の実施形態では、Ａｒの１個の環は、１個または２個のフッ素原子で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｘは−Ｃ１〜５アルキレン−であり、別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択されている。
【０１６９】
本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩａに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である：
【０１７０】
【化３９】
2013224312.tif 000065
【０１７１】
式中、Ａｒ、Ｒ３、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ａｒが
【０１７２】
【化４０】
2013224312.tif 000066
【０１７３】
から選択され；
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａがＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ７がＨである。ある実施形態では、Ａｒのそれぞれの環およびＲ６のアリール、Ｘの炭素原子およびＲ１、Ｒ３およびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Ｉに定義されるように置換されている。  
【０１７４】
本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶａに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である：
【０１７５】
【化４１】
2013224312.tif 000067
【０１７６】
式中、Ａｒ、Ｒ２〜３、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ａｒが
【０１７７】
【化４２】
2013224312.tif 000068
【０１７８】
であり；
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａがＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａがＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ７がＨである。ある実施形態では、Ａｒのそれぞれの環およびＲ６のアリール、Ｘの炭素原子およびＲ１、Ｒ３およびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Ｉに定義されるように置換されている。
【０１７９】
本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖａに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である：
【０１８０】
【化４３】
2013224312.tif 000069
【０１８１】
式中、Ａｒ、Ｒ２〜３、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ａｒが
【０１８２】
【化４４】
2013224312.tif 000070
【０１８３】
であり；Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；Ｒ７がＨである。ある実施形態では、Ａｒの環およびＲ６のアリール、およびＲ１、Ｒ３およびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Ｉに定義されるように置換されている。
【０１８４】
本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩａに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である：
【０１８５】
【化４５】
2013224312.tif 000071
【０１８６】
式中、Ａｒ、Ｒ３、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ａｒが
【０１８７】
【化４６】
2013224312.tif 000072
【０１８８】
から選択され；Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３が−Ｃ１〜１０アルキルであり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ７がＨである。ある実施形態では、Ａｒのそれぞれの環およびＲ６のアリール、Ｘの炭素原子およびＲ１、Ｒ３およびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Ｉに定義されるように置換されている。
【０１８９】
本発明のある実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である：
【０１９０】
【化４７】
2013224312.tif 000073
【０１９１】
式中、Ｙが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚが−Ｎ−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが結合であるか；Ｙが−Ｎ−であり、Ｚが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが結合であるか；Ｙが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚが−Ｎ−であり、Ｑが−Ｎ−であり、Ｗが結合であるか；またはＹが−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ２）−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２〜３、Ａｒ、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉで定義されるとおりである。
【０１９２】
別の特定の実施形態では、Ａｒは
【０１９３】
【化４８】
2013224312.tif 000074
【０１９４】
から選択され；Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ａが、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａまたは
【０１９５】
【化４９】
2013224312.tif 000075
【０１９６】
であり；Ｒ１ａａが、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルであり；Ｒ１ｂがＲ１ｃであり；Ｒ１ｃが、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｄが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり；Ｒ１ｅが−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂから選択され；Ｒ２ｂが、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂから選択され；Ｒ３ｂが−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｘが−Ｃ１〜１１アルキレン−であり、アルキレンの１〜４個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分と交換されており、Ｒ４ａが、Ｈおよび−ＯＨから選択され；Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり；Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａが、−ＯＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２Ｏ−アリールであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃが、独立して、−Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ５ｃがＨであり；Ｒ５ｅがＨであり；Ｒ５ｇが−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈがＨであり；Ｒ５ｉが−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり；Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；Ｒ７がＨであるか、またはＲ６とともに−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。ある実施形態では、Ａｒのそれぞれの環、ならびにＲ１〜３およびＲ５〜６のそれぞれのアリール、Ｘの炭素原子、およびＲ１〜３、Ｒ４ａ〜４ｄおよびＲ５〜６のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Ｉで定義されるように置換されている。さらに別の実施形態では、Ａｒのそれぞれの環、ならびにＲ１およびＲ５〜６のそれぞれのアリールは、任意に、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＮＯ２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、それぞれのアルキルは、任意に、１〜５個のフッ素原子で任意に置換されており；Ｘのそれぞれの炭素原子は、任意に、１個のＲ４ｂ基で置換されており、Ｘの１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基と交換されていてもよく；Ｒ４ｂは−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃまたはベンジルであり；Ｒ４ｃはＨであり；Ｒ４ｄは−ＣＨ２−チオフェンであり；Ｒ１およびＲ６のアルキルおよびアリールは、任意に、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されている。別の態様では、上述の実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０１９７】
別の特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−２−チオフェン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−；−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−；および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロヘキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、Ａｒは
【０１９９】
【化５０】
2013224312.tif 000076
【０２００】
から選択される。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２０１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０２０２】
【化５１】
2013224312.tif 000077
【０２０３】
から選択され；Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾール−５−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１が−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびテトラゾール−５−イルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【０２０５】
【化５２】
2013224312.tif 000078
【０２０６】
であり、Ｒ１ａａは、式Ｉで定義されるとおりである。本発明のある態様では、これらの化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載の合成手順での中間体として特定の有用性が発見されてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１〜６アルキルである。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａおよびテトラゾール−５−イルから選択され、Ｒ１ａはＨまたは−Ｃ１〜６アルキルである。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２０８】
ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂが−ＯＨであり、Ｒ５ｃがＨであり、Ｒ５ｄがＨであり、Ｒ５ｅがＨであり；Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉで定義されるとおりである。より特定的には、ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａはＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ５ｃはＨである。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２０９】
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジルまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０２１０】
【化５３】
2013224312.tif 000079
【０２１１】
であり；
Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｊは、式Ｉで定義されるとおりである。本発明のある態様では、上述の化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載の合成手順での中間体として特定の有用性が発見されてもよい。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され；Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ（Ｒ１ａはＨである）、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０２１４】
【化５４】
2013224312.tif 000080
【０２１５】
から選択され；Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃおよび−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり；Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉで定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択される。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２１６】
別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
【０２１７】
【化５５】
2013224312.tif 000081
【０２１８】
であり；Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され；Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジルまたは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【０２１９】
【化５６】
2013224312.tif 000082
【０２２０】
であり、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｊは、式Ｉで定義されるとおりである。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩＩを有する。
【０２２１】
式Ｉの特定の化合物群は、米国仮特許出願番号第６０／９２５，９３１号（２００７年４月２４日出願）に開示されている。この群には、式（Ｉ’）の化合物およびその医薬的に許容される塩が含まれている：
【０２２２】
【化５７】
2013224312.tif 000083
【０２２３】
式中、Ｙ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｚ’は−Ｎ−であり、Ｑ’は−Ｃ（Ｒ２’）−であり、Ａ’は結合であるか；Ｙ’は−Ｎ−であり、Ｚ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｑ’は−Ｃ（Ｒ２’）−であり、Ａ’は結合であるか；Ｙ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｚ’は−Ｎ−であり、Ｑ’は−Ｎ−であり、Ａ’は結合であるか；Ｙ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｚ’は−ＣＨ−であり、Ｑ’は−Ｎ−であり、Ａ’は結合であるか；またはＹ’は−Ｃ（Ｒ３’）−であり、Ｚ’は−ＣＨ−であり、Ｑ’は−Ｃ（Ｒ２’）−であり、Ａ’は−Ｃ（Ｏ）−であり；ｒ’は、０、１または２であり；Ａｒ’は、
【０２２４】
【化５８】
2013224312.tif 000084
【０２２５】
から選択されるアリール基であり；Ｒ１’は、−ＣＯＯＲ１ａ’、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ（アリール）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【０２２６】
【化５９】
2013224312.tif 000085
【０２２７】
から選択され；Ｒ１ａ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ’、
【０２２８】
【化６０】
2013224312.tif 000086
【０２２９】
から選択され；Ｒ１ｂ’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ｃ’Ｒ１ｄ’、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され；Ｒ１ｃ’およびＲ１ｄ’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルから選択されるか、またはＲ１ｃ’とＲ１ｄ’とで、−（ＣＨ２）３〜６−になり；Ｒ２’は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ２ａ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−ＯＲ２ｂ’および−ＮＲ２ｃ’Ｒ２ｄ’から選択され；Ｒ２ｂ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ２ｃ’およびＲ２ｄ’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレン−フェニルから選択され；Ｒ３’は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜５ＮＲ３ａ’（ＣＨ２）０〜５Ｒ３ｂ’、−（ＣＨ２）０〜５Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｒ３ｂ’、−（ＣＨ２）１〜５Ｓ（ＣＨ２）１〜５Ｒ３ｂ’および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ３ａ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレン−フェニルから選択され；Ｒ３ｂ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよびフェニルから選択され；Ｒ４’は、−Ｘ’−ＣＲ５’Ｒ６’Ｒ７’であり；Ｘ’はＣ１〜１２アルキレンであり、アルキレンの少なくとも１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ’−Ｃ（Ｏ）−部分または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ’−部分と交換されており、Ｒ４ａ’は、Ｈ、−ＯＨおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５’は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ’、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂ’Ｒ５ｃ’、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ’、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−Ｒ５ｅ’、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｆ’−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇ’−ＣＨＲ５ｈ’−ＣＯＯＨから選択され；Ｒ５ａ’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリールから選択され；Ｒ５ｂ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；Ｒ５ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃ’’から選択され、Ｒ５ｃ’’は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ５ｄ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄ’’Ｒ５ｄ’’’および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｄ’’およびＲ５ｄ’’’は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｅ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｅ’’Ｒ５ｅ’’’および−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｅ’’Ｒ５ｅ’’’から選択され、Ｒ５ｅ’’およびＲ５ｅ’’’は、独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｆ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリールおよび−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３から選択され；Ｒ５ｇ’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５ｈ’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され；Ｒ６’は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され；Ｒ７’はＨであるか、またはＲ６’とともに−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し；−（ＣＨ２）ｒ’−の−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；Ｒ１’〜４’のそれぞれのアルキルおよびアリールは、１〜７個のフッ素原子で任意に置換されており；Ａｒ’のそれぞれの環およびＲ１’〜４’のそれぞれのアリールは、任意に、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、それぞれのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフッ素原子で任意に置換されており；Ｘ’のアルキレン部分のそれぞれの炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ’基で任意に置換されており、Ｘ’の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンと交換されていてもよく；Ｒ４ｂ’は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルおよびベンジルから選択される。
【０２３０】
式（Ｉ’）の化合物のある特定の実施形態では、Ｙ’は−Ｃ（Ｒ３’）−をあらわし、Ｚ’は−Ｎ−であり、Ｑ’は−Ｃ（Ｒ２’）−であり、Ａ’は結合であり、以下の式であらわすことができる：
【０２３１】
【化６１】
2013224312.tif 000087
【０２３２】
さらに、式Ｉの特定の興味深い化合物としては、以下の実施例に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。
（定義）
上述の本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は、特段示されていない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈に特段明確に示されていない限り、対応する複数形も含む。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）であることを意味し、列挙した要素以外のさらなる要素が存在してもよいことを意味する。
【０２３３】
用語「医薬的に許容される」は、生物学的にも他の意味にも望ましくないものではない物質を指す。例えば、用語「医薬的に許容される担体」は、組成物に組み込むことが可能で、望ましくない生体効果を生じさせることがないか、または組成物の他の成分と悪い相互作用を起こさない状態で患者に投与される物質を意味する。このような医薬的に許容される物質は、典型的には、必要な毒性試験および製造試験の基準を満たしており、米国食品医薬品局によって、適切な不活性成分であると特定された物質を含む。
【０２３４】
用語「医薬的に許容される塩」は、患者に投与することが許容される塩基または酸から調製された塩を意味する（例えば、哺乳動物（例えば、所与の投薬計画で、許容される哺乳動物への安全性を有する塩））。しかし、本発明に含まれる塩が、医薬的に許容される塩である必要はないことが理解される（例えば、患者に投与することを目的としない中間体化合物の塩）。医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機塩基または有機塩基と、医薬的に許容される無機酸または有機酸とから誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、カルボン酸またはテトラゾール）を両方含む場合、双性イオンを形成してもよく、この物質は、本明細書で使用する用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど）の塩、例えば、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、２−ジエチルアミノエタノール塩、２−ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−エチルモルホリン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リジン，メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペラジン塩、ポリアミン樹脂塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩などが挙げられる。医薬的に許容される無機酸から誘導される塩としては、ホウ酸、カルボン酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。医薬的に許容される有機酸から誘導される塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、ブチル酸、ギ酸、プロパン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）の塩などが挙げられる。
【０２３５】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理条件下（例えば、通常の代謝プロセス）で、体内で活性成分に変換される、不活性な（または顕著に活性の低い）薬物前駆体を意味することを意図とする。さらに、この用語は、最終的な脱保護段階の前に製造されてもよい、式Ｉの特定の保護された誘導体化合物を含むことも意味している。このような化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰの薬理活性を保有していなくてもよいが、経口投与または非経口投与されてもよく、その後、体内で代謝されて、ＡＴ１および／またはＮＥＰで医薬的に活性な本発明の化合物を形成してもよい。したがって、式Ｉの化合物のあらゆる保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。遊離カルボキシル基、スルフヒドリル基またはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当該技術分野で周知の技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によって、または生理条件下で遊離カルボキシル化合物、遊離スルフヒドリル化合物および／または遊離ヒドロキシ化合物に変換される。例示的なプロドラッグとしては、Ｃ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、配糖体、エーテル、アセタール、ケタールおよびジスルフィドを含むエステルが挙げられる。ある実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボボキシルを有し、プロドラッグは、エステル誘導体である。
【０２３６】
用語「溶媒和物」は、溶質の１個以上の分子によって形成される複合体または凝集物を意味する（例えば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と１個以上の溶媒分子）。このような溶媒和物は、典型的には、溶質および溶媒のモル比が実質的に固定された結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０２３７】
用語「治療的に有効量」は、処置の必要な患者に投与された場合に、有効な治療に十分な量を意味する（すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量）。例えば、高血圧を治療するための、治療的に有効量は、血圧を下げるのに必要な薬物の量または血圧を正常値に維持するのに必要な薬物の量を意味する。一方、用語「有効量」は、所望な結果を得るのに十分な量を意味し、必ずしも治療結果が得られる必要はない。例えば、ＡＴ１受容体を含むシステムを試験する場合、「有効量」は、受容体をアンタゴナイズするのに必要な量であってもよい。
【０２３８】
用語「治療する」または「治療」は、本明細書で使用する場合、患者（例えば、哺乳動物（特にヒト））の疾患または医学的状態（例えば高血圧）を治療すること、または治療を意味し、以下の内容を含む：（ａ）上述の疾患または医学的状態が発生するのを防ぐこと、つまり、患者の予防的治療；（ｂ）例えば、患者の上述の疾患または医学的状態をなくすか、または回復させることによって、上述の疾患または医学的状態を軽減すること；（ｃ）例えば、患者の上述の疾患または医学的状態の進行を遅らせるか、または止めることによって、上述の疾患または医学的状態を抑制すること；または（ｄ）患者の上述の疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、用語「高血圧を治療する」は、高血圧が発生するのを予防し、高血圧を軽減し、高血圧を抑制し、高血圧の症状を軽減すること（例えば、血圧を下げること）を含む。用語「患者」は、治療が必要であるか、または疾患の予防が必要であるか、現時点で疾患の予防または特定の疾患または医学的状態の治療を受けている、哺乳動物（例えばヒト）を含むことを目的とする。さらに、用語「患者」は、本発明の化合物で評価される試験対象、またはアッセイで使用される試験対象を含み、例えば動物モデルを含む。
【０２３９】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。特段定義されていない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜１０アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【０２４０】
本明細書で使用される特定の用語で、特定の炭素原子数であることを意図している場合、炭素原子数は、添え字として用語の前に示されている。例えば、用語「−Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子１〜６個のアルキル基を有し、用語「−Ｃ３〜６シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個のシクロアルキル基を意味し、炭素原子は、任意の許容される構造である。
【０２４１】
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖であってもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。特段定義されていない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、０〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−および−Ｃ１〜１２アルキレン−が挙げられる。代表的なアルキレン基としては、例えば、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語には、炭素が０個の場合も含むことが理解され（例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−または−Ｃ０〜５アルキレン−）、この用語は、単結合を含むことを意図している。
【０２４２】
用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキルの一価の基をあらわし、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。特段定義されていない限り、このようなアルキルチオ基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルが挙げられる。代表的なアルキルチオ基としては、例えば、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが挙げられる。
【０２４３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい一価不飽和炭化水素基を意味する。特段定義されていない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、炭素原子を２〜１０個含有し、例えば、−Ｃ２〜４アルケニルおよび−Ｃ２〜１０アルケニルが挙げられる。代表的なアルケニル基としては、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基を意味し、例えば、−Ｃ２〜３アルケニレン−のような基を含む。
【０２４４】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは、本明細書で定義されるとおりである。特段定義されていない限り、このようなアルコキシ基は、典型的には、炭素原子を１〜１０個含有し、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルが挙げられる。代表的なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０２４５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい一価不飽和炭化水素基を意味する。特段定義されていない限り、このようなアルキニル基は、典型的には、炭素原子を２〜１０個含有し、例えば、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。用語「“アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルキニレンのような基を含む。
【０２４６】
アミノ酸残基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−で表されることが多く、Ｒ部分は、「アミノ酸側鎖」と呼ばれる。したがって、バリンというアミノ酸、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２の場合、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。用語「アミノ酸側鎖」は、２０種の一般的に天然に存在するアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）の側鎖を含むことを意図している。特に興味深いのは、イソロイシン、ロイシンおよびバリンのような非極性アミノ酸の側鎖である。
【０２４７】
用語「アリール」は、１個の環を有する一価芳香族炭化水素（例えばフェニル）または縮合環を有する一価芳香族炭化水素を意味する。縮合環系としては、完全に不飽和なもの（例えばナフタレン）および部分的に不飽和なもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が挙げられる。特段定義されていない限り、このようなアリール基は、典型的には、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ６−１０アリールが挙げられる。代表的なアリール基としては、例えば、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、フェニレンのような二価アリール基を意味する。
【０２４８】
用語「シクロアルキル」は、一価飽和炭素環炭化水素基を意味する。特段定義されていない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンのような二価アリール基を意味する。
【０２４９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２５０】
用語「ヘテロアリール」は、１個の環または２個の縮合環を有し、環に少なくとも１個（典型的には１〜３個）の、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する一価芳香族基を意味する。特段定義されていない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、合計で５〜１０個の環原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜９ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基としては、例えば、一価の種であるピロール，イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられ、結合点は、任意の利用可能な環炭素原子上または環窒素原子上にある。
【０２５１】
用語「任意に置換された」は、目的の基が、置換されていなくてもよいし、または１個または複数個（例えば、１〜３個、１〜５個）置換されていてもよいことを意味する。例えば、１〜５個のフッ素原子で「任意に置換された」アルキル基は、置換されていなくてもよいし、１個、２個、３個、４個または５個のフッ素原子を含んでいてもよい。
【０２５２】
用語「その保護された誘導体」は、特定の化合物の１個以上の官能基が、保護基またはブロック基で、望ましくない反応から保護されているか、またはブロックされている、この化合物の誘導体を意味する。保護されてもよい官能基としては、例えば、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボキシ基の代表的な保護基としては、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジドが挙げられ、アミノ基の場合、カルバメート（例えばｔ−ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられ、ヒドロキシル基の場合、エーテルおよびエステルが挙げられ、チオール基の場合、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられ、カルボニル基の場合、アセタールおよびケタールなどが挙げられる。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９およびそこに引用した参考文献に記載されている。
【０２５３】
本明細書で使用するすべての他の用語は、関連する分野の通常の技術を有するものによって理解されているような、通常の意味を有することが意図される。
（一般的な合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用い、または当業者に既知の他の方法、試薬および出発物質を用いることによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明の特定の実施形態を説明しているが、本発明の他の実施形態が、同じ方法または同様の方法を用いて、または当業者に既知の他の方法、試薬および出発物質を用いることによって、同じように調製することができることが理解される。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特段記載されていない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことも理解される。最適な反応条件は、典型的には、種々の反応パラメータ（例えば、使用する特定の反応剤、溶媒および量）に依存して変わるが、当業者は、通常の最適化手順を用いて、適切な反応条件を簡単に決定することができる。
【０２５４】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを予防するために、従来の保護基が必要であるか、望ましい場合がある。特定の官能基に対する適切な保護基、およびこの官能基の保護および脱保護に適切な条件および試薬の選択は、当該技術分野で周知である。所望な場合、本明細書で記載したもの以外の手順で示される保護基を使用してもよい。例えば、多くの保護基、およびその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９およびこの文献に引用されている参考文献に記載されている。より特定的には、以下の省略語および試薬を、以下のスキームで使用する。
【０２５５】
Ｐ１は、「アミノ保護基」をあらわし、本明細書では、アミノ基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。標準的な脱保護技術を使用し、Ｐ１基を除去する。例えばＮ−ＢＯＣ基の脱保護は、ＤＣＭ中のＴＦＡ、または１，４−ジオキサンのＨＣｌのような試薬を含んでもよく、Ｃｂｚ基は、アルコール溶媒中、Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％  Ｐｄ／Ｃのような触媒的水素化条件を使用して除去することができる。
【０２５６】
Ｐ２は、「カルボキシ保護基」をあらわし、本明細書では、カルボキシ基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルロレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。標準的な脱保護技術および試薬を使用し、Ｐ２基を除去し、脱保護技術は、どの基を使用するかによって変わってもよい。例えば、Ｐ２がメチルの場合、一般的にＮａＯＨを使用し、Ｐ２がｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸を一般的に使用し、Ｐ２がベンジルの場合、アルコール溶媒中のＨ２（１ａｔｍ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）のような触媒的水素化条件を使用してもよい。
【０２５７】
Ｐ３は、「チオール保護基」をあらわし、本明細書では、チオール基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なチオール保護基としては、限定されないが、エーテル、エステル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）などが挙げられる。標準的な脱保護の技術および試薬（例えば、ＮａＯＨ、一級アルキルアミンおよびヒドラジン）を使用し、Ｐ３基を除去してもよい。
【０２５８】
Ｐ４は、「テトラゾール保護基」をあらわし、本明細書では、テトラゾール基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なテトラゾール保護基としては、限定されないが、トリチルおよびジフェニルメチルが挙げられる。標準的な脱保護の技術および試薬（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌ）を使用し、Ｐ４基を除去してもよい。
【０２５９】
Ｐ５は、「ヒドロキシル保護基」をあらわし、本明細書では、ヒドロキシル基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、トリＣ１〜６アルキルシリル基を含むシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；Ｃ１〜６アルカノイル基を含むエステル（アシル基）、例えば、ホルミル、アセチルおよびピバロイル、およびベンゾイルのような芳香族アシル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基など。標準的な脱保護の技術および試薬を使用し、Ｐ５基を除去してもよい。標準的な脱保護の技術および試薬は、使用される基によって変わってもよい。例えば、Ｐ５がベンジルの場合、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃが一般的に使用され、Ｐ５がアシル基の場合、ＮａＯＨが一般的に使用される。
【０２６０】
Ｐ６は、「スルホンアミド保護基」をあらわし、本明細書では、スルホンアミド基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なスルホンアミド保護基としては、限定されないが、ｔ−ブチル基およびアシル基が挙げられる。例示的なアシル基としては、脂肪族低級アシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基、芳香族アシル基（例えば、ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイル）が挙げられる。標準的な脱保護の技術および試薬を使用し、Ｐ６基を除去してもよい。標準的な脱保護の技術および試薬は、使用される基によって変わってもよい。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルの場合、ＨＣｌが一般的に使用され、Ｐ６がアシル基の場合、ＮａＯＨが一般的に使用される。
【０２６１】
Ｐ７は、「ホスフェート保護基」または「ホスフィネート保護基」をあらわし、本明細書では、ホスフェート基またはホスフィネート基が望ましくない反応を受けるのを予防するのに適した保護基を意味する。代表的なホスフェート保護基およびホスフィネート保護基としては、限定されないが、Ｃ１〜４アルキル、アリール（例えばフェニル）および置換アリール（例えば、クロロフェニルおよびメチルフェニル）が挙げられる。保護された基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２であらわされ、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルのような基である。標準的な脱保護の技術および試薬（例えば、ＴＭＳ−１／２，６−ルチジンおよびＨ２／Ｐｄ／Ｃ）を使用し、Ｐ７基（例えば、エチルおよびベンジル）を除去してもよい。
【０２６２】
さらに、Ｌは、「脱離基」を示すために使用し、本明細書では、置換反応（例えば、求核置換反応）で別の官能基または原子と交換可能な官能基または原子を意味するために使用される用語である。例えば、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トリフラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０２６３】
上述のスキームで使用するのに適した塩基としては、限定されないが、一例として、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアゾビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび金属水素化物が挙げられる。
【０２６４】
上述のスキームで使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒としては、限定されないが、一例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。
【０２６５】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが挙げられる。カップリング反応を、塩基存在下、不活性希釈剤中、従来のアミド結合形成条件下で行う。
【０２６６】
すべての反応は、典型的には、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度（例えば室温）で行われる。反応は、終了するまで、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを用いて監視してもよい。反応は、数分で完了してもよいし、数時間で完了してもよい（典型的には、１〜２時間から４８時間まで）。終了したら、得られた混合物または反応生成物をさらに処理し、所望の生成物を得てもよい。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の１つ以上の手順で処理してもよい。濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水、または５％  ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ溶液と１Ｍ  リン酸）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌ）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ  ＮａＯＨを用いて）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空下で）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；および／または濃縮（例えば、真空下で）。
【０２６７】
一例として、式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、以下の１個以上の例示的なプロセスで調製することができる。
【０２６８】
スキームＩ：ペプチドカップリング反応および任意の脱保護
Ｘ部分は、１個以上のアミド基を含有し、したがって、本発明の化合物は、従来のアミド結合形成条件下でのカップリング反応、次いで必要な場合、脱保護工程によって合成されてもよい。スキームＩでは、Ａ部分およびＢ部分がカップリングしてＸを形成し、ａとｂの合計は０〜１１の範囲である。したがって、ある部分はアミン基を含み、ある部分はカルボン酸基を含む。すなわち、Ａは−ＮＨ２であり、Ｂは−ＣＯＯＨであるか、またはＡは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。
【０２６９】
【化６２】
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【０２７０】
例えば、式Ｉの化合物（Ｘが−ＣＯＮＨ−である）を合成するために、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。同様に、−ＮＨ２であるＡと−ＣＯＯＨであるＢとをカップリングさせ、Ｘ部分として−ＮＨＣＯ−を合成する。さらに長いＸが望ましい場合、ＡおよびＢは、アルキレン部分またはさらなるアミド基を含有しているか否かにかかわらず、容易に改変できる。例えば、−ＣＨ２ＮＨ２であるＡと−ＣＯＯＨであるＢとをカップリングさせ、Ｘ部分として−ＣＨ２ＮＨＣＯ−を合成する。
【０２７１】
−（ＣＨ２）ａ基および−（ＣＨ２）ｂ基の炭素原子で「Ｘ」リンカーが作られていることが理解される。したがって、これらの炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基で置換されていてもよい。さらに、−（ＣＨ２）ａ基または−（ＣＨ２）ｂ基の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−基と交換されていてもよい。
【０２７２】
Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、本明細書に定義されるようなＲ１をあらわしていてもよく、またはＲ１の保護された形態をあらわしていてもよく（例えば、−テトラゾール−５−イル−Ｐ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルのような−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２）、またはＲ１の前駆体（例えば、テトラゾールに変換される−ＣＮ、またはアミノに変換されるニトロであってもよく、ここから所望のＲ１が調製される）。Ｒ５＊は、本明細書に定義されるようなＲ５をあらわすか、またはＲ５の保護された形態をあらわす。したがって、Ｒ１＊がＲ１をあらわし、Ｒ５＊がＲ５をあらわす場合、カップリング工程の後にこの反応を終了させる。
【０２７３】
一方、Ｒ１＊がＲ１の保護された形態であり、および／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態である場合、それに続く全体的な脱保護工程または逐次的に行う脱保護反応によって、保護されていない化合物を得る。同様に、Ｒ１＊がＲ１の前駆体をあらわす場合、その後に続く変換工程によって、所望の化合物を得る。脱保護のための試薬および条件は、化合物の保護基の性質によってさまざまに変わる。Ｒ５＊がＣ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３をあらわす場合、典型的な脱保護条件は、上述の化合物と、ＮａＯＨとを、アルコール溶媒中、０℃または室温で反応させ、保護されていない化合物を得る工程を含む。Ｒ１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２をあらわし、Ｐ２がｔ−ブチルをあらわす場合、典型的な脱保護条件は、上述の化合物と、ＴＦＡとを、ＤＣＭ中、室温で反応させ、保護されていない化合物を得る工程を含む。したがって、本発明の化合物を調製するある方法は、化合物（１）および（２）をカップリングさせ、Ｒ１＊がＲ１の保護された形態であり、および／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態である場合、任意に、脱保護し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を得る工程を含む。
【０２７４】
化合物（１）の例としては、以下のものが挙げられる：４’−（５−アミノメチル−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル；２−ブチル−３−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；４−（５−アミノメチル−２−ブチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル；Ｃ−｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチルアミン；４’−（３−アミノメチル−５−プロピル［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸；４’−（３−アミノメチル−６−ブチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸；４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル；４’−（５−アミノメチル−２−エトキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル；４’−（５−アミノメチル−２−プロポキシ−４−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル；および４’−（５−アミノメチル−４−クロロ−２−エトキシイミダゾール−１−イルメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸
ｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０２７５】
化合物（２）の例としては、以下のものが挙げられる：（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）−カルバミン酸；（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルジスルファニル）−１−ベンジルエチルアミン；（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸；２−アセチルスルファニルメチル−４−メチル−ペンタン酸および（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸；および（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）コハク酸  １−メチルエステル。
【０２７６】
（化合物（１））
化合物（１）は、以下の反応によって調製することができる。
【０２７７】
【化６３】
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【０２７８】
化合物（１ａ）および（１ｂ）を、溶媒（例えばＤＭＦ）中、Ｋ２ＣＯ３と混合し、中間体（１ｃ）を得て、ピリジン中、塩酸ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ）と反応させることによってオキシムを合成し、中間体（１ｄ）を得る。溶媒（例えばＭｅＯＨ）中、中間体（１ｄ）をＮａＢＨ３ＣＮ、ＮＨ４ＯＡｃおよびＴｉＣｌ３と反応させ、化合物（１）（Ａは−ＮＨ（Ｒ４ａ）である）を得る。中間体（１ｃ）と２−メチル−２−ブテン、リン酸二水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを反応させることによって、化合物（１）（Ａが−ＣＯＯＨである）を合成することができる。
【０２７９】
（化合物（１ａ））
当該技術分野で周知の技術によって、化合物（１ａ）を容易に調製することができ、および／または化合物（１ａ）は市販されている。化合物（１ａ）の例としては、２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、５−ブロモ−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、５−ブロモ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド、ブロモ−２−プロポキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドおよび５−クロロ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドが挙げられ、これらの化合物はすべて市販されているか、または当該技術分野で周知の技術によって容易に合成される。例えば、ＤＭＦのような溶媒中、２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドとＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させることによって、５−ブロモ−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを合成することができ、２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾールと［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリドとを反応させ、次いでエタノール中のカリウム  ｔ−ブトキシドと反応させ、次いでｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦと反応させ、最後に脱保護することによって、５−ブロモ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを調製することができ、４，５−ジブロモ−２−エトキシ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよびヘキサクロロエタンを反応させ、次いでＤＭＦと反応させ、両方の工程を、ｎ−ブチルリチウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび適切な溶媒を用いて行い、最後に脱保護することによって、５−クロロ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを調製することができる。
【０２８０】
（化合物（１ｂ））
【０２８１】
【化６４】
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【０２８２】
例えば、Ｄｕｎｃｉａら（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２３９５−４００およびその参考文献に報告されている合成方法を用い、出発物質（１ｅ）を調製することができる。あるいは、出発物質の保護された形態（１ｆ）は、市販されている場合もある。市販の保護されていない出発物質（１ｅ）を用い、Ｒ１基を最初に保護し、保護された中間体（１ｆ）を得て、次いで脱離基（Ｌ）を加え、例えば、ハロゲン化反応によって化合物（１ｂ）を得る。例えば、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールのメチル基のブロモ化反応は、Ｃｈａｏら（２００５）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：５３９−５４４に記載されている。それに加え、Ａｒ＊が−ＣＮ基を有する場合、次いで、所望のテトラゾリル基に変換し、保護してもよい。ニトリル基の変換は、適切なアジド（例えばナトリウムアジド、トリアルキルスズアジド（特に、トリブチルスズアジド）またはトリアリールスズアジドとの反応によって行うことができる。化合物（１ｂ）（Ａｒは残りの式の１つを有する）は、当該技術分野で周知の類似の方法または他の方法を用いて容易に合成される。
【０２８３】
化合物（１ｂ）を調製する例示的な方法は、以下の工程を含む。出発物質（１ｅ）および塩化チオニルの溶液を室温で撹拌する。終了したら、反応物を減圧下で濃縮して固体を得て、これをＴＨＦのような溶媒に溶解し、０℃まで冷却する。次にカリウム  ｔ−ブトキシドを加える。終了したら、反応物をＥｔＯＡｃと水とに分配する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物（１ｆ）を得る。あるいは、出発物質（１ｅ）および溶媒（例えばメタノール）の溶液にＨＣｌを加える。反応物を還流するまで加熱し、終了するまで撹拌し（約４８時間）、冷却し、濃縮する。回収した物質を真空下で乾燥し、中間体（１ｆ）を得る。中間体（１ｆ）、過酸化ベンゾイルおよびＮ−ブロモスクシンイミドをＣＣｌ４またはベンゼンに溶解し、還流するまで加熱する。反応が終了するまで撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させるか、またはフラッシュクロマトグラフィーによって化合物（１ｂ）を得る。化合物（１ｅ）の例としては、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸；２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸；および２−フルオロ−４−メチル安息香酸が挙げられる。化合物（１ｆ）の例としては、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールが挙げられる。
【０２８４】
化合物（１ｂ）（Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである）は、以下のように合成してもよい。
【０２８５】
【化６５】
2013224312.tif 000091
【０２８６】
出発物質である２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドは市販されている。ＤＭＦのような溶媒中、２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドと１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとを反応させ、次いで硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミドを得る。この化合物を４−メチルフェニルボロン酸と反応させ、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸  １−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得て、次いで−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１部分を、例えば、ハロゲン化反応によって付加させ、化合物（１ｂ）を得る。
【０２８７】
化合物（１ｂ）（Ａｒ部分は置換されている）は、以下のように合成されていてもよい。
【０２８８】
【化６６】
2013224312.tif 000092
【０２８９】
出発物質である２−ブロモ安息香酸は市販されている。適切な溶媒中、２−ブロモ安息香酸と、ｔ−ブチルアルコール、ＤＣＣおよびＤＭＡＰとを反応させ、２−ブロモ−安息香酸  ｔ−ブチルエステルを得る。この化合物を３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸と反応させ、３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを得て、次いで−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１部分を、例えば、ハロゲン化反応によって付加させ、化合物（１ｂ）を得る。
【０２９０】
化合物（１ｂ）の例としては、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール；４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル；４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル；４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル；４’−ホルミル−ビフェニル−２−スルホン酸
ｔ−ブチルアミド；４’−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル；および４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０２９１】
（化合物（２））
化合物（２）は、例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９のような文献に記載されている技術にしたがって、および以下に記載する例示的な手順を用いて、容易に合成される。化合物（２）（キラリティは記載されていない）の例としては、以下のものが挙げられる：
【０２９２】
【化６７】
2013224312.tif 000093
【０２９３】
化合物（２）にはキラル中心があるため、特定の立体異性体を合成することが望ましい場合もあり、例を以下のように提供する。
【０２９４】
（キラルアミノヒドロキサマート化合物（２ｉ）の調製）
【０２９５】
【化６８】
2013224312.tif 000094
【０２９６】
化合物（２ａ）を、ＨＯＢＴおよび塩酸ヒドロキシルアミンを含有するＤＭＦ溶液に加え、これにＤＩＰＥＡのような塩基と、ＥＤＣのようなカップリング剤とを加える。終了するまで（約１２時間）、混合物を室温で撹拌し、真空下で濃縮する。得られた物質を５％  ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ溶液と１Ｍ  リン酸とに分配する。有機層を集め、１Ｍ  ＮａＯＨのような塩基で洗浄する。アルカリ性水層を、例えば１Ｍ  リン酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（２ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例としては、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸が挙げられる。
【０２９７】
（キラルアミノスルフヒドリルダイマー化合物（２ｉｉ）の調製）
【０２９８】
【化６９】
2013224312.tif 000095
【０２９９】
トリフェニルホスフィンを溶媒（例えばＴＨＦ）に溶かした溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加え、氷浴で冷却する。溶液を撹拌し、化合物（２ｂ）およびチオ酢酸を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で終了するまで撹拌する（約１２時間）。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。得られた物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物（２ｃ）を得る。化合物（２ｃ）を溶媒に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨのような塩基を加える。溶液に空気を１時間流し、溶媒を加える。反応物を終了するまで室温で撹拌する（約２４時間）。例えば、酢酸を加え、この溶液をｐＨ約５になるまで酸性にする。沈殿を濾過し、脱イオン水ですすぎ、化合物（２ｄ）ダイマーを得る。固体をＭｅＣＮに懸濁させ、減圧下で濃縮する。回収した物質を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液に溶解させ、反応が終了するまで室温で撹拌する（約２時間）。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで微粉化する。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して化合物（２ｉｉ）を得る。化合物（２ｂ）の例としては、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０３００】
（キラルスルファニル酸化合物（２ｉｉｉ）の調製）
【０３０１】
【化７０】
2013224312.tif 000096
【０３０２】
化合物（例えばＤ−ロイシン（例えば、Ｒ６＝イソブチルの場合））を３Ｍ  ＨＢｒ（水性）に溶解し、０℃まで冷却することによって、化合物（２ｅ）を合成する。ＮａＮＯ２の水溶液を加え、反応物を終了するまで０℃で撹拌する（約２．５時間）。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物（２ｅ）を得る。化合物（２ｅ）とチオ酢酸カリウムまたはチオ酢酸ナトリウムおよびＤＭＦと混合し、反応が終了するまで室温で撹拌する（約１時間）。水を加える。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物（２ｉｉｉ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。化合物（２ｅ）の例としては、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸が挙げられる。化合物（２ｉｉｉ）の例としては、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸が挙げられる。
【０３０３】
（スルファニル酸化合物（２ｉｖ）の調製）
【０３０４】
【化７１】
2013224312.tif 000097
【０３０５】
化合物（２ｆ）をジエチルアミンと混合し、氷浴で冷却する。ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を加え、混合物を０℃で約２時間撹拌し、室温まで加温し、一晩撹拌する。次いで、混合物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、乾燥するまで蒸発させ、化合物（２ｇ）を得る。化合物（２ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加える。混合物を終了するまで室温で撹拌する（約２日）。有機溶媒を真空下で除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃですすぎ、濃ＨＣｌでｐＨが約１になるまで酸性にする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、乾燥するまで蒸発させ、化合物（２ｈ）を得る。化合物（２ｈ）をチオール酢酸（１０ｍＬ）と加え、混合物を終了するまで８０℃で撹拌し（約２時間）、乾燥するまで濃縮し、化合物（２ｉｖ）を得て、トルエンに溶解し、濃縮し、痕跡量のチオール酢酸を除去する。化合物（２ｆ）の例としては、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）が挙げられる。
【０３０６】
（キラルスルファニル酸化合物（２ｖ）の調製）
【０３０７】
【化７２】
2013224312.tif 000098
【０３０８】
化合物（２ｉ）である（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは市販されている。さらに、化合物（２ｊ）は、典型的には市販されているか、または容易に合成することができる。例えば、Ｒ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（例えば、イソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解し、塩化チオニルを加える。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌し（例えば一晩）、濃縮して（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例としては、４−メチルペンタノイルクロリドおよび３−フェニルプロピオニルクロリドが挙げられる。
【０３０９】
化合物（２ｉ）を適切な溶媒に溶解させ、窒素下で冷却する（−７８℃）。ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液を滴下し攪拌し、次いで（２ｊ）を滴下する。混合物を−７８℃で撹拌し、０℃に加温する。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を室温まで加温する。混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解し、窒素下で０℃で撹拌する。適切な溶媒中、１Ｍ  四塩化チタンを加え、次いで１，３，５−トリオキサンを加える。１Ｍ  四塩化チタンをさらに当量加え、反応が終了するまで、混合物を０℃で撹拌する。次いで、反応物に飽和塩化アンモニウムを加えて、反応を停止させる。適切な溶媒を加え、水相を抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して（２ｌ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、さらに精製することなく次の工程で使用することができる。化合物（２ｌ）を溶媒に溶解し、これに９Ｍ  過酸化水素水溶液を加え、１．５Ｍ  水酸化リチウム一水和物水溶液を滴下して加える。混合物を室温まで加温し、撹拌する。任意に、水酸化カリウムを加え、混合物を６０℃で加熱し、室温で冷却する。これに、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、次いで水およびクロロホルムを加える。水層を抽出し、酸性にし、再び抽出する。有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、回転させながら蒸発させ、（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶媒で溶解し、０℃で冷却する（氷浴）。ジイソプロピルアゾカルボキシレートを滴下し、混合物を撹拌する。化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を適切な溶媒に溶解し、混合物に滴下する。加えた後、混合物を氷浴からはずし、反応が終了するまで、室温で撹拌し（約３．５時間）、濃縮し、分配する。有機層を抽出し、水性抽出物を合わせて洗浄し、酸性にし、抽出する。有機層を再び洗浄し、乾燥し、濾過し、回転させながら蒸発させ、化合物（２ｖ）を得る。化合物（２ｖ）の例としては、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸が挙げられる。
【０３１０】
（スキームＩＩ：ペプチドカップリング反応）
式Ｉの化合物は、化合物（３）および化合物（１）（Ａは−ＣＯＯＨである）をカップリングさせ、次いで化合物（４）と反応させることによって調製することもできる。化合物（１）および（３）では、ａとｂの合計は、０〜１１の範囲である。化合物（３）および（４）では、［Ｒ５］部分および［［Ｒ５］］部分は、Ｒ５部分の一部をあらわす。例えば、Ｒ５が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈの場合、［Ｒ５］は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、［［Ｒ５］］は−Ｎ（ＯＨ）Ｈである。
【０３１１】
【化７３】
2013224312.tif 000099
【０３１２】
化合物（１）および（３）のアミドカップリングは、典型的には、ＤＭＦのような溶媒中、カップリング剤（例えば、ペンタフルオロフェノール）とＥＤＣおよびＤＩＰＥＡとを混合することによって、室温で行われる。化合物（３）および（４）は、市販されているか、または当該技術分野で周知の技術によって容易に合成することができる。化合物（３）の例としては、３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）酪酸が挙げられる。化合物（４）の例としては、Ｈ２ＮＯＨ、Ｈ２ＮＯ−ベンジルおよびＨ２ＮＯ−ｔ−ブチルが挙げられる。
【０３１３】
スキームＩＩＩ：ペプチドカップリング反応
式Ｉの化合物は、従来のアミド結合形成条件下、化合物（１）および（５）をカップリングさせることによって調製することができる。この合成は、特に、式Ｉの化合物（アルキレンの２個以上の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−と交換したもの）を調製するのに有用である。以下に示す化合物では、ｂは、典型的には少なくとも１であり、ａ、ｂおよびｃの合計は、１〜１０の範囲である。
【０３１４】
【化７４】
2013224312.tif 000100
【０３１５】
化合物（５）は、塩基を用いてエステル化合物（６）を酸に変換し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて酸をジオキソピロリジニルエステルを変換し、化合物（７）を用いてジオキソピロリジニルエステルを変換し、化合物（５）を得ることによって合成される。化合物（５）は、−（ＣＨ２）ｂ−部分および／または−（ＣＨ２）ｃ−部分の炭素原子上に１個以上のＲ４ｂ置換基を有してもよい。
【０３１６】
【化７５】
2013224312.tif 000101
【０３１７】
化合物（６）は、例えば、Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉら（１９８５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（９）：１１５８−１１６９）の文献に記載の技術にしたがって容易に合成することができる。化合物（６）の例としては、２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシマロンアミド酸エチルエステルが挙げられる。化合物（７）は、市販されているか、または当該技術分野で周知の技術によって容易に合成することができる。この反応剤は、Ｘのアルキレン部分の炭素原子が、Ｒ４ｂ基と置換されている化合物に特に有用である。例えば、２−アミノコハク酸  １−メチルエステルは、化合物（７）の一例であり、化合物（Ｒ４ｂは−ＣＯＯＨであり、Ｒ４ｂ部分は、保護された形態の−ＣＯＯＭｅである）を調製するのに有用である。
【０３１８】
（スキームＩＶ：２工程反応）
【０３１９】
【化７６】
2013224312.tif 000102
【０３２０】
式Ｉの化合物は、２工程方法でも調製することができ、第１の工程は、ハロゲン置換されたアルカン酸（「Ｌ酸」）（例えば、α−ブロモイソカプロン酸）を化合物（１）に付加し、中間体（８）（Ｌは、ブロモのような脱離基である）を得る。中間体（８）を、所望のＲ５＊基を含有する、チオール含有または硫黄含有求核反応剤（例えば、チオ酢酸カリウムまたはチオウレア）と反応させる。
【０３２１】
所望な場合、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、医薬的に許容される塩基または酸とを接触させることによって調製することができる。
（スキームＶ：プロドラッグの合成）
プロドラッグは、上述の技術によって容易に合成することができる。それに加え、プロドラッグは、式Ｉの活性化合物（Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨはＡｒ−Ｒ１をあらわし、Ｒ５は−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨである）を、以下に示すようにさらに改変することによって合成することができる。
【０３２２】
【化７７】
2013224312.tif 000103
【０３２３】
したがって、プロドラッグＡもプロドラッグＣも、対応する活性なプロドラッグから容易に合成することができる。
【０３２４】
本明細書に記載する特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、この化合物は、本発明のさらなる態様として提供される（例えば、式ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物およびその塩を含む）：
【０３２５】
【化７８】
2013224312.tif 000104
【０３２６】
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり；Ａｒ、ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＲ５〜７は、式Ｉに定義されるとおりであり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され；Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基であり；
【０３２７】
【化７９】
2013224312.tif 000105
【０３２８】
式中、Ａｒ、ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＲ６〜７は、式Ｉに定義されるとおりであり；Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｅ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｆ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇ−ＣＨＲ５ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；Ｒ５ｄ〜ｈは、式Ｉに定義されるとおりであり；Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基であり；
【０３２９】
【化８０】
2013224312.tif 000106
【０３３０】
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり；Ａｒ、ｒ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＲ６〜７は、式Ｉに定義されるとおりであり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｅ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｆ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇ−ＣＨＲ５ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２から選択され；Ｒ５ｄ〜ｈは、式Ｉに定義されるとおりであり；Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基である。したがって、本発明の化合物を調製する別の方法は、式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を脱保護する工程を含む。
【０３３１】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関し、さらなる詳細を以下の実施例に記載する。
【０３３２】
（有用性）
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩの１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性を有する。ある実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体を選択的に阻害する。さらに本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を有し、すなわち、この化合物は、酵素−基質活性を阻害することが可能である。別の実施形態では、この化合物は、アンジオテンシン変換酵素の顕著な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性薬物であってもプロドラッグであってもよい。したがって、本発明の化合物の活性について記載する場合、このような任意のプロドラッグは、代謝されると、予想通りの活性を有することが理解される。
【０３３３】
ＡＴ１受容体に対する化合物のアフィニティを示す１つの測定値は、ＡＴ１受容体に対する結合に関する阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの基数１０の負の対数である。ある化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力を示す１つの測定値は、阻害濃度（ＩＣ５０）であり、この値は、ＮＥＰ酵素による基質の変換を最大の半分だけ阻害する化合物濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の基数１０の負の対数である。ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性とＮＥＰ酵素阻害活性をあわせもつ式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、特に興味深いものであり、ＡＴ１受容体でのｐＫｉが約５．０以上であり、ＮＥＰのｐＩＣ５０が約５．０以上のものを含む。
【０３３４】
ある実施形態では、興味深い化合物は、ＡＴ１受容体でのｐＫｉが約６．０以上であり、ＡＴ１受容体でのｐＫｉが約７．０以上であり、ＡＴ１受容体でのｐＫｉが約８．０以上である。さらに、興味深い化合物は、ＮＥＰのｐＩＣ５０が約６．０以上であるか、またはＮＥＰのｐＩＣ５０が約７．０以上である。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＡＴ１受容体でのｐＫｉが約８．０〜１０．０の範囲内であり、ＮＥＰのｐＩＣ５０が約７．０〜１０．０の範囲内である。
【０３３５】
別の実施形態では、特に興味深い化合物は、ＡＴ１受容体への結合に対するｐＫｉが約７．５以上であり、ＮＥＰ酵素のｐＩＣ５０が約７．０以上である。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＡＴ１受容体への結合に対するｐＫｉが約８．０以上であり、ＮＥＰ酵素のｐＩＣ５０が約８．０以上である。
【０３３６】
いくつかの場合では、本発明の化合物は、上述の二重の作用を有しつつ、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性が弱いか、またはＮＥＰ阻害活性が弱いかのいずれかであってもよい。このような場合では、当業者は、上述の化合物が、ＮＥＰ阻害剤またはＡＴ１受容体アンタゴニストとして主に有用性を有するか、または研究ツールとしての有用性を有することを認識するであろう。
【０３３７】
本発明の化合物の性質（例えば、ＡＴ１受容体結合活性および／またはＮＥＰ阻害活性）を決定する例示的なアッセイを実施例に記載しているが、一例として、限定されないが、ＡＴ１結合およびＡＴ２結合を測定するアッセイ（アッセイ１に記載）、およびＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ２に記載）が挙げられる。有用な二次的なアッセイとしては、ＡＣＥ阻害を測定するアッセイ（これもアッセイ２に記載）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害を測定するアッセイ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ
３１５：１３０６−１３１３に記載）が挙げられる。麻酔したラットでＡＣＥ、ＡＴ１およびＮＥＰに対するｉｎ  ｖｉｖｏでの阻害性能を評価する薬力学アッセイは、アッセイ３に記載しており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２、１９８５およびＷｉｇｌｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８、１９９２も参照）、ここで、ＡＴ１阻害は、アンジオテンシンＩＩ前駆体応答の阻害率として測定され、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩ前駆体応答の阻害率として測定され、ＮＥＰ阻害は、尿の環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）の発生量増加として測定される。有用なｉｎ
ｖｉｖｏアッセイは、意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルを含み、このモデルは、ＡＴ１受容体の遮断を測定するのに有用なレニン依存性高血圧モデルである（アッセイ４に記載；Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：３４９−３６２に記載）、意識のあるデソキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルを含み、このモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存性高血圧モデルである（アッセイ５に記載；Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４、Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３４（４）：９０７−９１３およびＢａｄｙａｌら（２００３）（前出）も参照）。ＳＨＲモデルおよびＤＯＣＡ塩モデルは、試験化合物が血圧を下げる能力を評価するのに有用である。さらに、ＤＯＣＡ塩モデルは、試験化合物が、血圧の上昇を予防するか、または遅らせる能力を測定するのに有用である。本発明の化合物は、上に列挙したいずれかのアッセイで、または同様の性質を有するアッセイで、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズするか、および／またはＮＥＰ酵素を阻害すると考えられる。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的な有用性（例えば、血圧降下剤としての有用性）を決定するのに有用である。本発明の化合物の他の性質および有用性は、当業者に周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いて示すことができる。
【０３３８】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体のアンタゴナイズおよび／またはＮＥＰ阻害に対して応答する医学的状態を治療および／または予防するのに有用であると考えられる。したがって、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズし、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療可能な疾患または障害を患う患者に、治療的に有効量の本発明の化合物を投与することによって治療することができると考えられる。例えば、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズし、ＡＴ１受容体に対するアンジオテンシンＩＩの作用を妨害することによって、上述の化合物は、強力な昇圧剤であるアンジオテンシンＩＩによって作り出される血圧増加を予防することに対し、有用性があると考えられる。さらに、ＮＥＰを阻害することによって、上述の化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド（例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性腸ペプチド）の生体での効果を高めると考えられる。例えば、ナトリウム利尿ペプチドの効果を高めることによって、本発明の化合物は、緑内障の治療に有用であると考えられる。上述の化合物は、他の生理作用（例えば、腎臓、中枢神経、生殖系および胃腸系での作用）も有すると考えられる。
【０３３９】
本発明の化合物は、心疾患および腎疾患のような医学的状態を治療および／または予防する有用性があると考えられる。特定の興味深い心疾患としては、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、および急性および慢性の非代償性心不全のような心不全が挙げられる。特に興味深い腎疾患としては、糖尿病性ネフロパシーおよび慢性腎疾患が挙げられる。本発明のある実施形態は、治療的に有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、高血圧を治療する方法に関する。典型的には、治療的に有効量は、患者の血圧を下げるのに十分な量である。ある実施形態では、この化合物は、経口投薬形態で投与される。
【０３４０】
本発明の別の実施形態は、治療的に有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、心不全を治療する方法に関する。典型的には、治療的に有効量は、患者の血圧を下げるのに十分な量および／または腎機能を高めるのに十分な量である。ある実施形態では、この化合物は、静脈内投薬形態で投与される。心不全を治療するのに使用する場合、この化合物は、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチドおよびアデノシン受容体アンタゴニストのような他の治療薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０３４１】
さらに、本発明の化合物は、予防的な治療にも有用であると考えられ、例えば、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、血管形成術後の動脈再狭窄の予防、血管手術後の血管壁の肥大予防、アテローム性動脈硬化症の予防および糖尿病性血管症の予防にも有用であると考えられる。
【０３４２】
さらに、ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、エンケファリナーゼを阻害し、内因性エンケファリンの分解を阻害すると考えられ、この化合物は、鎮痛薬としても有用である。ＮＥＰ阻害性に起因し、本発明の化合物は、鎮咳薬および下痢止め薬としても有用であると考えられ（例えば、水下痢の治療）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害の治療にも有用性があると考えられ（例えば、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、男性および女性の性的不全（男性の勃起障害および女性の性的興奮障害を含む）にも有用性があると考えられる。より特定的には、本発明の化合物は、女性の性的不全の治療に有用であると考えられる。ここで、女性の性的不全とは、女性の患者に、性表現で満足度をもたせることは難しいか、不可能であると定義されることが多い。この言葉には、多様な女性の性的障害が含まれ、限定されないが、一例を挙げると、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害および性的な疼痛性障害が挙げられる。このような障害（特に女性の性的不全）を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲンおよびエストロゲンのうち、１つ以上の第２の薬剤と組み合わせてもよい。
【０３４３】
１回の投薬当たり、または１日の合計投薬量あたり、本発明の化合物の投与量は、あらかじめ決められていてもよく、または多くの因子（患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全身の健康状態、活性薬剤に対する患者の忍容性、投与経路、例えば、化合物の活性、効力、投与される化合物および任意の第２の薬剤の薬物動態および毒性プロフィールを含む薬理学的な考察など）を考慮して、個々の患者によって決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧）を患う患者に、あらかじめ決められた投薬量または治療する医師が決定した投薬量から治療を始め、この疾患または医学的状態の症状を予防し、軽減し、抑制し、または好転させるのに必要な時間、投薬を続ける。このような治療を受けた患者は、典型的には、治療の有効性を決定するための通常の基準によって監視される。例えば、高血圧の治療の場合、血圧の測定値を使用し、治療の有効性を決定してもよい。本明細書に記載される他の疾患および状態の類似する指標は、周知であり、治療する医師が容易に利用可能である。医師による連続的な監視によって、本発明の化合物の最適量を任意の所定の時間で確実に投与し、治療の持続時間を決定しやすくなる。第２の薬剤も投与される場合、治療の選択、投薬量および治療の持続時間を調節することが必要なため、このことは特に価値がある。この様式で、治療計画および投薬計画を治療全期間にわたって調節することができ、その結果、望ましい有効性を示す最小限の量の活性薬剤を投与し、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要なだけ、投与を続けることができる。
【０３４４】
本発明の化合物がＡＴ１受容体アンタゴニスト活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有するため、例えば、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素が、所定の役割をはたす疾患を試験するために、この化合物は、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素を含む生体系または生体サンプルを観察または試験する研究ツールとしても有用である。ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む任意の適切な生体系または生体サンプルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ
ｖｉｖｏのいずれかで行われる上述の試験で使用してもよい。このような試験に適した代表的な生体系または生体サンプルとしては、限定されないが、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、単離された臓器、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明のある特定の実施形態では、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズする量の本発明の化合物を投与することによって、哺乳動物のＡＴ１受容体をアンタゴナイズする。別の特定の実施形態では、哺乳動物のＮＥＰ酵素活性は、ＮＥＰを阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、阻害される。さらに、上述の化合物を用いて生体アッセイを行うことによって、本発明の化合物を研究ツールとしても使用できる。
【０３４５】
研究ツールとして使用する場合、典型的には、ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生体系または生体サンプルを、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズする量またはＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物と接触させる。生体系または生体サンプルを化合物に暴露させた後、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズする効果および／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果を従来の手順および装置で決定する（例えば、結合アッセイで受容体の結合を測定することによって、または機能アッセイでのリガンドが介在する変化を測定することによって）。暴露とは、細胞または組織と化合物とを接触させること、化合物を哺乳動物に例えば腹腔内投与、静脈投与または皮下注射することによって投与することなどを含む。この決定する工程は、応答を測定する工程（定量分析）を含むか、または観察（定性分析）を含んでもよい。応答を測定することは、従来の手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイ）を用いて、例えば、生体系または生体サンプルへの化合物の効果を決定する工程と、機能アッセイのリガンドが介在する変化を測定する工程とを含む。このアッセイの結果を使用し、所望な効果を得るのに必要な化合物の活性レベルおよび量（すなわち、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズする量および／またはＮＥＰ酵素を阻害する量）を決定することができる。典型的には、この決定する工程は、ＡＴ１受容体リガンドが介在する効果を決定する工程および／またはＮＥＰ酵素の阻害効果を決定する工程を含んでいる。
【０３４６】
さらに、本発明の化合物は、他の化学化合物を評価する研究ツールとして使用することも可能であり、例えば、ＡＴ１受容体をアンタゴナイズする活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するスクリーニングアッセイでも有用である。この様式で、本発明の化合物をアッセイの標準として使用し、可能な場合、試験化合物から得た結果と、本発明の化合物から得た結果とを比較し、試験化合物が同等または優れた活性を有しているか否かを特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群のＫｉデータ（例えば、結合アッセイで決定）を、本発明の化合物のＫｉデータと比較し、試験化合物が、望ましい性質を有しているか否かを特定する。例えば、試験化合物が、可能な場合、本発明の化合物と同等または優れたＫｉ値を有する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、比較データの作成（適切なアッセイを用いる）および試験データの分析を含み、目的の試験化合物を特定する。したがって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を得る工程と、（ｂ）この生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて行い、第２のアッセイ値を得る工程と、（ｃ）工程（ａ）から得た第１のアッセイ値と、工程（ｂ）から得た第２のアッセイ値とを比較する工程とを含み、工程（ａ）を工程（ｂ）の前後、または同時に行う方法によって、生体アッセイで試験化合物を評価することができる。例示的な生物学的アッセイとしては、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。
【０３４７】
（医薬組成物および配合物）
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物または配合物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、限定されないが、経口、直腸、膣内、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、眼球内および非経口の投与態様を含む任意の許容される投与経路で患者に投与されてもよい。さらに、本発明の化合物を、例えば、１日に複数回、経口投与してもよく（例えば、１日に２回、３回または４回）、１日に１回、または１週間に１回投与してもよい。特定の投与態様に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、医薬的に許容される塩、溶媒和物など）を、本明細書に記載の医薬組成物で使用してもよいことが理解されるであろう。
【０３４８】
したがって、ある実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物に関する。所望な場合、組成物は、他の治療薬剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物について記載する場合、「本発明の化合物」は、本明細書では、「活性薬剤」とも呼ばれ、配合物の他の成分（例えば担体）とは区別される。したがって、用語「活性薬剤」は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことが理解される。
【０３４９】
本発明の医薬組成物は、典型的には、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者は、医薬組成物に、治療的に有効な量を超える量を含有してもよく（例えば、バルク組成物）、治療的に有効な量よりも少ない量を含有してもよいことを認識する（すなわち、個々の単位投薬量が複数投与して治療的に有効量を達成するように設計されている）。典型的には、組成物は、活性薬剤を約０．０１〜９５ｗｔ％含む（約０．０１〜３０ｗｔ％、例えば、約０．０１〜１０ｗｔ％を含む）が、実際の量は、配合物、投与経路および投薬回数などによって変わる。ある実施形態では、経口投薬形態に適した組成物は、例えば、約５〜７０ｗｔ％、または約１０〜６０ｗｔ％の活性薬剤を含有してもよい。
【０３５０】
任意の従来の担体または賦形剤を本発明の医薬組成物に使用してもよい。特定の担体または賦形剤の選択、または担体または賦形剤の組み合わせは、特定の患者を治療するのに使用する投与態様、または医学的状態または疾患の状態の種類によって変わる。この観点で、特定の投与態様に適した組成物の調合は、医薬分野の当業者の範囲に十分に入る。さらに、このような組成物で使用する担体または賦形剤は、市販されている。さらなる説明として、従来の配合技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０３５１】
医薬的に許容される担体として使用可能な物質の代表例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）、セルロース（例えば、微晶質セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝化溶液、圧縮噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン）、および医薬組成物で使用する他の非毒性で適合性の基質。
【０３５２】
医薬組成物は、典型的には、活性薬剤と医薬的に許容される担体と、１個以上の任意の成分とを十分に、しっかりと混合またはブレンドすることによって調合される。得られた均一に混合された混合物を、従来の手順および装置を用い、錠剤、カプセル、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサなどに成型するか、または入れてもよい。
【０３５３】
本発明の化合物がチオール基を含有する配合物の場合、チオールがジスルフィドに酸化してしまうのをできる限り抑えるか、または完全に抑えることも考えてもよい。固体配合物では、乾燥時間を減らし、配合物の含水量を減らし、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムのような物質、およびラクトースおよび微晶質セルロースの混合物のような物質を含むことによって、チオールがジスルフィドに酸化してしまうのをできる限り抑えるか、または完全に抑えてもよい。液体配合物では、アミノ酸、酸化防止剤またはエデト酸二ナトリウムおよびアスコルビン酸の組み合わせを加えることによって、チオールの安定性を高めてもよい。
【０３５４】
ある実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適している。適切な経口投与用組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、トローチ剤、小包、糖衣錠、粉末、顆粒の形態であってもよく、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁物であってもよく、水中油または油中水の液体エマルションの形態であってもよく、エリキシルまたはシロップなどの形態であってもよく、それぞれ、所定の量の活性薬剤を含有している。
【０３５５】
経口投与用の固体形態を意図している場合（カプセル、錠剤、丸薬など）、組成物は、典型的には、活性薬剤と、１つ以上の医薬的に許容される担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたは二リン酸カルシウム）とを含む。固体投薬形態は、以下のものを含んでもよい：フィラーまたは増量剤（例えば、デンプン、微晶質セルロース、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）、バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム）、溶液抑制剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレー）、吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイトクレー）、滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはその混合物）、着色剤および緩衝化剤。
【０３５６】
放出剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も、医薬組成物中に存在してもよい。錠剤、カプセル、丸薬などのための例示的なコーティング剤としては、腸溶性コーティングのために使用されるもの、例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。医薬的に許容される酸化防止剤の例としては、水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素亜硫酸ナトリウム（ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ
ｓｕｌｆｉｔｅ）など）、油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）および金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
【０３５７】
組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の比率で用いるか、または他のポリマーマトリックスまたはリポソームおよび／または微小球を用い、活性薬剤を遅延放出または制御放出するように配合されてもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、乳白剤を含有してもよく、胃腸管の特定の部分にのみ、任意に遅延様式で活性薬剤を放出するように、または優先的に活性薬剤を放出するように配合してもよい。使用可能な組み込み組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。活性薬剤は、マイクロカプセル化された形態に入れられていてもよく、任意に、１個以上の上述の賦形剤を含有している。
【０３５８】
経口投与に適した液体投薬形態としては、一例をあげると、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。液体投薬形態は、典型的には、活性薬剤と、不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物とを含んでもよい。懸濁物は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物を含む。
【０３５９】
経口投与を目的とする場合、本発明の医薬組成物は、単位投薬形態で包装されていてもよい。用語「単位投薬形態」は、患者が摂取するのに適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、個々の単位には、所望の治療効果を単独で、または１つ以上のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果が得られるように計算された量の活性薬剤が含まれている。例えば、このような単位投薬形態は、カプセル、錠剤、丸薬などであってもよい。
【０３６０】
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入投与に適しており、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形態であってもよい。このような組成物は、一般的に、周知の送達デバイスで投与される（例えば、ネブライザ、乾燥粉末または一定投薬量の吸入器）。ネブライザデバイスは、高速の空気流を作り出し、組成物は霧となって噴霧され、患者の呼吸管に運ばれる。例示的なネブライザ配合物は、活性薬剤を担体に溶解させ、溶液を作成するか、または微粉化し、担体と混合し、呼吸によって吸い込むことが可能な大きさに微粉化された粒子の懸濁物を作成する。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を自由に流動する粉末として投与し、患者が呼吸する間に、患者の空気流に分散する。例示的な乾燥粉末配合物は、賦形剤（例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリドおよびこれらの組み合わせ）と乾式混合した活性薬剤を含む。一定投薬量の吸入器は、圧縮噴射気体を用い、一定量の活性薬剤を放出する。例示的な一定投薬量の配合物は、活性薬剤の液化噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン）溶液または懸濁物を含む。このような配合物の任意性分としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチン、グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。このような組成物は、典型的には、冷却したヒドロフルオロアルカンまたは圧縮したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁物を調製するために、活性薬剤を微粉化し、噴射剤と混合する。あるいは、懸濁配合物は、界面活性剤のコーティングを、活性薬剤の微粉化粒子にスプレー乾燥することによって調製することができる。次いで、配合物をエアロゾルキャニスター（吸入器の一部分を形成する）に入れる。
【０３６１】
さらに、本発明の化合物は、非経口（例えば、皮下注射、静脈注射、筋肉注射または腹腔内注射）で投与してもよい。このような投与の場合、活性薬剤は、滅菌溶液、懸濁物またはエマルションの状態で提供される。このような配合物を調製するのに例示的な溶媒としては、水、塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、油、ゼラチン、脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルなど）が挙げられる。非経口配合物は、１つ以上の酸化防止剤、可溶化剤、安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、さらなる安定化剤またはｐＨ調節剤（酸、塩基またはバッファ）および酸化防止剤は、配合物に安定性を与えるため、またはエステル結合およびアミド結合の加水分解、化合物中に存在してもよいチオールの二量化をできるだけ減らすため、または完全になくすために特に有用である。これらの配合物は、滅菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射または熱を使用することによって、滅菌にしてもよい。ある特定の実施形態では、非経口配合物は、医薬的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンは、６個以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位がアミラーゼ、β−シクロデキストリンまたは環状ヘプタアミロースのような結合によって１，４位に結合した環状分子を含む。例示的なシクロデキストリンとしては、シクロデキストリン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）が挙げられる。このような配合物の例示的なバッファとしては、カルボン酸系バッファ、例えば、クエン酸バッファ溶液、乳酸バッファ溶液およびマレイン酸バッファ溶液が挙げられる。
【０３６２】
さらに、本発明の化合物は、既知の経皮送達系および賦形剤を用い、経皮投与されてもよい。例えば、上述の化合物を浸透性向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合し、パッチまたは類似の送達系に組み込む。ゲル化剤、乳化剤およびバッファを含むさらなる賦形剤を、所望な場合、このような経皮組成物で使用してもよい。
【０３６３】
所望な場合、本発明の化合物を、１つ以上の他の治療薬剤と組み合わせて投与してもよい。したがって、ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、他の薬物を含有しており、本発明の化合物と一緒に投与される。例えば、組成物は、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤およびこれらの組み合わせから選択される１つ以上の薬物（「第２の薬剤」とも呼ばれる）をさらに含んでいてもよい。このような治療薬剤は、当該技術分野で周知であり、以下に例を記載している。本発明の化合物を第２の薬剤と混合することによって、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性、および第２の薬剤に関連する活性（例えば、β１アドレナリン受容体遮断薬）という三重の治療を、たった２個の活性要素を用いて達成することができる。２個の活性成分を含む組成物は、典型的には、３個の活性成分を含有する組成物よりも配合しやすいため、このような２成分組成物は、３個の活性成分を含有する組成物と比べて、顕著な利点を有する。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と、第２の活性薬剤と、医薬的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性薬剤を組成物に含んでいてもよい。組み合わせ治療では、本発明の化合物の投与量、および第２の薬剤の量は、典型的には、単剤療法で投与される量よりも少なくてもよい。
【０３６４】
本発明の化合物を、第２の活性薬剤と物理的に混合し、両薬剤を含有する組成物を作成してもよく、またはそれぞれの薬剤が、分離した別個の組成物中に存在してもよく、これらを、患者に同時または別個に投与する。例えば、従来の手順および装置を用い、本発明の化合物を第２の活性薬剤と組み合わせ、本発明の化合物と第２の薬剤とを含む活性薬剤の組み合わせを作成することができる。さらに、活性薬剤を、医薬的に許容される担体と混合し、本発明の化合物と、第２の活性薬剤と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を作成してもよい。この実施形態では、典型的には、この組成物の成分を混合またはブレンドし、物理的な混合物を作る。この物理的な混合物を、本明細書に記載の任意の経路を用い、治療的に有効量投与する。
【０３６５】
あるいは、患者に投与するまでの間、活性薬剤を分離して別個に保持しておいてもよい。この実施形態では、上述の薬剤は、投与前には物理的に混合した状態ではないが、同時に投与するか、または別個の組成物として別個に投与する。このような組成物は、別個に包装されていてもよいし、またはキットに一緒に包装されていてもよい。別個の時間に投与する場合、第２の薬剤は、典型的には、本発明の化合物を投与して２４時間以内に投与する。本発明の化合物の投与と同時から、投与から約２４時間後までの範囲なら、いつでもよい。これを、連続投与とも呼ぶ。したがって、本発明の化合物を、それぞれの錠剤にそれぞれの活性薬剤が入った２個の錠剤を用い、別の活性薬剤と同時に、または連続して経口投与してもよい。連続とは、本発明の化合物を投与してからすぐに投与すること、または所定の時間が経過した後に投与することを意味する場合がある（例えば、１時間後または３時間後）。あるいは、異なる投与経路を組み合わせて投与してもよい。すなわち、片方は経口で、他方は吸入である。
【０３６６】
ある実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の投薬形態と、本明細書に記載の１つ以上の第２の薬剤を含む少なくとも１つのさらなる投薬形態とを、本発明の方法を実施するのに十分な量含む。第１の投薬形態および第２の（または第３の、など）投薬形態には、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するために、治療的に有効量の活性薬剤を含む。
【０３６７】
第２の薬剤が入っている場合には、第２の薬剤は、典型的には、本発明の化合物と同時投与されたら、治療的に有益な効果を与える量で投与されるような、治療的に有効量存在する。第２の薬剤は、医薬的に許容される塩、溶媒和物、任意に純粋な立体異性体などの形態であってもよい。第２の薬剤は、プロドラッグの形態であってもよく、例えば、エステル化されたカルボン酸基を有する化合物であってもよい。したがって、以下に列挙した第２の薬剤は、上述のあらゆる形態を含むことを意味しており、市販されているか、または従来の手順および試薬を用いて調製することができる。
【０３６８】
ある実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬と組み合わせて投与される。代表的な利尿薬としては、限定されないが、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（例えば、アセタゾールアミドおよびジクロルフェンアミド）、ループ系利尿薬（アセタゾールアミド、アンブシド（ａｍｂｕｓｉｄｅ）、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トラセミド、トリパミド及びキシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）のようなスルホン酸アミド誘導体を含む）；および非スルホンアミド系利尿薬（例えば、エタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えば、チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート）、浸透圧利尿薬（例えばマンニトール）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニスト）、Ｎａ＋チャネル阻害剤（例えば、アミロリドおよびトリアムテレン）、チアジドおよびチアジド系利尿薬（例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド，メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジドおよびトリクロロメチアジド）およびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、利尿薬は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェンアミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド，メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレンおよびこれらの組み合わせから選択される。利尿薬は、１日に約５〜５０ｍｇ、より典型的には１日で６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な投薬量は、１日に６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０３６９】
本発明の化合物は、β１アドレナリン受容体遮断薬と組み合わせて投与してもよい。代表的なβ１アドレナリン受容体遮断薬の例としては、限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロール、ブプラノロール、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（例えば、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロールおよびこれらの組み合わせが挙げられる。ある特定の実施形態では、β１アドレナリン受容体遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロールおよびこれらの組み合わせから選択される。
【０３７０】
ある実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬としては、限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミルおよびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、ベラパミルおよびこれらの組み合わせから選択される。
【０３７１】
本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。代表的なＡＣＥ阻害剤としては、限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、フォシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルおよびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルおよびこれらの組み合わせから選択される。
【０３７２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト（アンジオテンシンＩＩの１型受容体遮断薬（ＡＲＢ）とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとしては、限定されないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン（ｆｏｎｓａｒｔａｎ）、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン（ｉｓｏｔｅｏｌｉｎｅ）、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン（ｍｉｌｆａｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン、オポミサルタン（ｏｐｏｍｉｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン（ｓａｒｍｅｓｉｎ）、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびこれらの組み合わせから選択される。例示的な塩としては、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。典型的には、ＡＲＢは、１回の投薬あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、例示的な１日の投薬量は、１日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【０３７３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤としては、限定されないが、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）、ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）、ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）、ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）、ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ  ２００６／０２７６８０に記載される３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）、エカドトリル、ホスホラミドン、レトロチオルファン、ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）、ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）、ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグであるＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）、シアロルフィン、ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）、スパイノルフィン、ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）、ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）、ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）、チオルファンおよびそのプロドラッグであるラセカドトリル、ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）、ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）、ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）、５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエス��ル（ＷＯ  ２００７／０５６５４６）、ＫｈｄｅｒらのＷＯ  ２００７／１０６７０８に記載されるダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）およびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファンおよびこれらの組み合わせから選択される。ＮＥＰ阻害剤は、１日あたりの投薬量約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な１日の投薬量は、１日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、より一般的には１日あたり１００〜６００ｍｇまたは１００〜３００ｍｇの範囲である。
【０３７４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとしては、限定されないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ブロペラモール、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート（ｔｒｉｆｌｕｍｉｄａｔｅ）、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組み合わせから選択される。
【０３７５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤としては、限定されないが、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン）、コレステリルエステルトランスファータンパク質（ＣＥＴＰ）およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３７６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病薬としては、限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体のような注射用薬物、ビグアニドを含む経口で有効な薬物（例えば、メトホルミン、グルカゴンアンタゴニスト）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、オキサジアゾリジンジオン、スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブリドおよびトラザミド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３７７】
ある実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤としては、限定されないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の化合物は、レニン阻害剤と組み合わせて投与され、レニン阻害剤の例としては、限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、エンドセリン受容体アンタゴニストの代表例としては、限定されないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の化合物は、エンドセリン変換酵素阻害剤と組みわせて投与されてもよく、エンドセリン変換酵素阻害剤の例としては、限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ  ２６３０３およびこれらの組み合わせが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与され、アルドステロンアンタゴニストの代表例としては、限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３７８】
組み合わせ治療薬剤は、本発明の化合物を用いたさらなる組み合わせ治療にも有用である場合がある。例えば、ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリル（マレイン酸塩形態）と、利尿薬であるヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（Ｒ）という商品名で販売）の組み合わせ、またはカルシウムチャネル遮断薬であるアムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢであるオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組み合わせ、またはカルシウムチャネル遮断薬とスタチンの組み合わせ。すべて、本発明の化合物とともに使用してもよい。二重に作用する薬剤を、本発明の化合物と組み合わせることも有用である場合がある。例えば、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリラト；エナラプリラト；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組み合わせを含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラト、ファシドトリル、ファシドトリラト、オマパトリラト、サムパトリラトおよびこれらの組み合わせから選択される。
【０３７９】
他の治療薬剤（例えば、α２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレシン受容体アンタゴニスト）も、組み合わせ治療に有用な場合がある。例示的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、クロニジン、デクスメデトミジンおよびグアンファシンが挙げられる。例示的なバソプレシン受容体アンタゴニストとしては、トルバプタンが挙げられる。
【０３８０】
以下の配合物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０３８１】
（例示的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル）
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分に混合する。得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに入れる（カプセル１個あたり、組成物５００ｍｇ）。または、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微晶質セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分に混合する。次いで、混合物を米国製の４５番メッシュのふるいに通し、硬質ゼラチンカプセルに入れる（カプセル１個あたり、組成物２００ｍｇ）。
【０３８２】
（例示的な経口用ゼラチンカプセル配合物）
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分に混合する。次いで、混合物をゼラチンカプセルに入れる（カプセル１個あたり、組成物３００ｍｇ）。
【０３８３】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３；２６０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分に混合する。次いで、混合物をゼラチンカプセル（大きさ１番、白色、不透明）（カプセル１個あたり、組成物３００ｍｇ）に入れる。
【０３８４】
（例示的な経口投与用錠剤配合物）
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微晶質セルロース（３５ｍｇ）を米国製の２０番メッシュのふるいに通し、十分に混合する。このようにして得た顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国製の１６番メッシュのふるいに通す。ポリビニルピロリドン（滅菌水１０％溶液として４ｍｇ）をナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と十分に混合し、この混合物を米国製の１６番メッシュのふるいに通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合した後、混合物を錠剤作成機で圧縮し、重さ１００ｍｇの錠剤を得る。
【０３８５】
または、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微晶質セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分に混合する。次いで、混合物を圧縮し、錠剤を得る（錠剤１個あたり、組成物６６５ｍｇ）。
【０３８６】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、トウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分に混合する。次いで、混合物を圧縮し、１個ずつ分割した錠剤（錠剤１個当たり、組成物６００ｍｇ）を作成する。
【０３８７】
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、トウモロコシデンプン（１００ｍｇ）と、ゼラチン水溶液（２０ｍｇ）と十分に混合する。この混合物を乾燥し、粉砕して微粉末を得る。微晶質セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン配合物と混合し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して錠剤を作成する（錠剤１個あたり、活性物質１００ｍｇ）。
【０３８８】
（例示的な経口投与用懸濁配合物）
以下の成分を混合し、懸濁物１０ｍＬあたり、活性薬剤１００ｍｇを含有する懸濁物を作成する。
【０３８９】
【表１】
2013224312.tif 000107
【０３９０】
（例示的な経口投与用液体配合物）
適切な液体配合物は、クエン酸緩衝化溶液、乳酸緩衝化溶液およびマレイン酸緩衝化溶液のようなカルボン酸系バッファを用いるものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯとあらかじめ混合していてもよい）を、１００ｍＭ  クエン酸アンモニウムバッファと混合し、ｐＨを５に調節するか、または１００ｍＭ  クエン酸溶液と混合し、ｐＨを２に調節する。このような溶液は、シクロデキストリンのような賦形剤を可溶化することを含んでもよく、例えば、この溶液は、１０ｗｔ％  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
【０３９１】
他の適切な配合物としては、５％  ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる（シクロデキストリンは入っていても入っていなくてもよい）。
【０３９２】
（注射によって投与するための、例示的な注射用配合物）
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ  酢酸ナトリウムバッファ溶液（２．０ｍＬ）と混合する。必要な場合、０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用い、得られた溶液のｐＨを４に調節し、注射するのに十分な水を加え、全量を２０ｍＬにする。次いで、この混合物を滅菌フィルタ（０．２２ミクロン）で濾過し、注射によって投与するのに適した滅菌溶液を提供する。
【０３９３】
（例示的な吸入投与用組成物）
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、ラクトース（２５ｍｇ）と混合する。このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに入れる。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
【０３９４】
あるいは、レシチン（０．２ｇ）を脱イオン化水（２００ｍＬ）に溶解して調製した溶液に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁物をスプレー乾燥し、微粉化し、平均粒径が約１．５μｍの粒子を含む微粉化組成物を作成する。微粉化組成物を、吸入器で投与した場合、１回の投薬あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを与えるのに十分な量で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧した一定用量吸入カートリッジに入れる。
【０３９５】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張性塩水（１２５ｍＬ）に入れる。混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨを調べ、必要な場合には、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、ｐＨを５に調節する。１回の投薬あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを与えるのに十分な量で、この溶液をネブライザデバイスを用いて投与する。
【実施例】
【０３９６】
以下の調製例および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために与えられている。しかし、これらの特定の実施形態は、特段示されていない限り、本発明の範囲をいかなる様式にも限定することを意図したものではない。
【０３９７】
以下の省略語は、特段示されていない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用され、定義されていない任意の他の省略語は、標準的で、一般的に受け入れられている意味を有する。
【０３９８】
ＡＣＥ      アンジオテンシン変換酵素
ＡＰＰ      アミノペプチダーゼＰ
ＡＴ１      アンジオテンシンＩＩの１型（受容体）
ＡＴ２      アンジオテンシンＩＩの２型（受容体）
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ      ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ      ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ      酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＣ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ      エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍｃａ      （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＢＨ３ＣＮ      シアノホウ化水素ナトリウム
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＰ      ネプリライシン（ＥＣ  ３．４．２４．１１）
ＰＢＳ      リン酸緩衝化食塩水
ＳＨＲ      高血圧自然発症ラット
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ      トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０      ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
【０３９９】
特段示されていない限り、すべての材料（例えば、試薬、出発物質および溶媒）は、市販業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【０４００】
特段示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）および質量分析で監視し、その詳細は、特定の実施例に記載している。分析ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下のとおりであった。溶媒Ａは、９８％  水／２％  ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであり、溶媒Ｂは、９０％  ＭｅＣＮ／１０％  水／１．０  ｍＬ／Ｌ  ＴＦＡであった。
【０４０１】
反応は、それぞれの調製例または実施例で特定的に記載するように行い、通常は、反応混合物を抽出および他の精製法（例えば、温度に依存する結晶化および溶媒に依存する結晶化および沈殿生成）によって精製した。それに加え、反応混合物は、通常は、典型的には、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８カラム充填剤およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム充填剤を用い、一般的な溶出液を用い、分取ＨＰＬＣで精製した。反応生成物の特性決定は、通常は、質量分析計および１Ｈ−ＮＭＲ分光計で行った。ＮＭＲ測定の場合、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００装置（４００ＭＨｚ）で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。化合物の質量分析計による同定は、典型的には、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）のＡＰＩ  １５０  ＥＸ型装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）の１２００  ＬＣ／ＭＳＤ型装置で、電子スプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を用いて行った。
【０４０２】
（調製例１）
（４−メチルペンタノイルクロリド）
イソカプロン酸（１０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０．０ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化チオニル（１８．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、回転させながら蒸発させて表題化合物を得て、これをすぐに次の反応で使用した。
【０４０３】
（調製例２）
（（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸）
【０４０４】
【化８１】
2013224312.tif 000108
【０４０５】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−メチルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２ａ）：（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１５．１ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２．５ｍｏｌ）に溶解し、窒素下、−７８℃で冷却し、１０分間撹拌した。１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン混合物（５３．１ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。４−メチルペンタノイルクロリド（１２．６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間かけて０℃まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ３  １５０ｍＬを加え、混合物を３０分で室温まで加温した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（５％）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサンを用いて過剰のオキサゾリジノンを除去し、中間体（２ａ）を得た（１４．５ｇ）。
【０４０６】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２ｂ）：中間体（２ａ）（１４．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５１ｍＬ、２．４ｍｏｌ）に溶解し、窒素下、０℃で撹拌した。１Ｍ  四塩化チタン−ＤＣＭ混合物（４８．６ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を７５分間撹拌した。１，３，５−トリオキサン（４．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）と混合したものを加えた。１０分後、当量の１Ｍ  四塩化チタン−ＤＣＭ混合物（４８．６ｍＬ）をさらに加え、混合物を０℃で５時間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム２５０ｍＬを加えて反応を停止させた。水およびＤＣＭを加え、水相をＤＣＭで２回以上抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（２ｂ）を得た（１３．９ｇ）。
【０４０７】
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルペンタン酸（２ｃ）：中間体（２ｂ）（１３．９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、０℃で撹拌した。９Ｍ  過酸化水素水溶液（４６．３ｍＬ）を加え、次いで１．５Ｍ  水酸化リチウム一水和物水溶液（５４．４ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌した。水酸化カリウム（４．６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分、６０℃で加熱し、室温まで冷却した。これに、亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｇの水２００ｍＬ溶液）を加え、次いで、水およびクロロホルム（それぞれ２００ｍＬ）を加えた。水層をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で２回以上抽出し、酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転させながら蒸発させ、中間体（２ｃ）を得た（５．４ｇ）。
【０４０８】
トリフェニルホスフィン（１９．５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、０℃で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４．６ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。中間体（２ｃ）（５．４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（８．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、反応物に滴下した。加え終わったら、混合物を氷浴からはずし、室温で撹拌した。混合物を３．５時間撹拌し、容積が約３分の１になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で３回以上抽出し、水性抽出物を合わせ、ＣＨＣｌ３で２回洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転させながら蒸発させ、表題化合物を得た（収率３３％）。
【０４０９】
（調製例３）
（４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル）
【０４１０】
【化８２】
2013224312.tif 000109
【０４１１】
４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（３ａ）：４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（４８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５０ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。５．５時間後、混合物を真空下で濃縮した。過剰量の塩化チオニルをトルエンと共沸させることによって除去し、黄色固体を得た（５２．６ｇ）。次いで、この物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。カリウム
ｔ−ブトキシド（１５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、次いで、１Ｍ
カリウム  ｔ−ブトキシド−ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）を加えた。さらに、固体のカリウム  ｔ−ブトキシド（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体（３ａ）を黄色油状物として得て（６２．３ｇ）、これを次の工程に直接使用した。
【０４１２】
中間体（３ａ）（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４１．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８００ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（３．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を加熱し、還流させた。４．５時間後、過酸化ベンゾイル（１ｇ）を加え、３０分後にＮＢＳ（１６ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を合計で６時間撹拌し、冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、４℃でジエチルエーテルおよびヘキサンから一晩かけて結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（４０．７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１．１（ｓ、９Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．６（ｍ、８Ｈ）。
【０４１３】
（調製例４）
（４’−（５−アミノメチル−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル）
【０４１４】
【化８３】
2013224312.tif 000110
【０４１５】
４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４ａ）：２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（９．９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１８．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（４ａ）を２１．５ｇ得た。
【０４１６】
４’−［２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（４ｂ）：中間体（４ａ）（１２．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、水８０ｍＬおよびピリジン１６０ｍＬ中で混合し、室温で一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、中間体（４ｂ）を１１．７ｇ得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４１７】
中間体（４ｂ）（８．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（３．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。１５分後、ＴｉＣｌ３（８．７０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を氷浴からはずし、撹拌しながら、３時間かけて室温まで加温した。混合物を０℃まで冷却し、反応物にＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、混合物を１５分間撹拌した。得られたチタニウム塩の沈殿を濾別し、ＭｅＯＨで複数回すすいだ。濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＣＨＣｌ３およびイソプロパノールの３：１混合物に入れた。飽和ＮａＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。ＣＨＣｌ３およびイソプロパノールの３：１混合物で生成物を２回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物８．２ｇを得た。
【０４１８】
（実施例１）
（４’−５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチルビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１ａ；Ｒ１ａ＝ｔ−ブチル；Ｒ５ａ＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；４’−５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチルビフェニル−２−カルボン酸（１ｂ；Ｒ１ａ＝Ｈ；Ｒ５ａ＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；および４’−２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチルビフェニル−２−カルボン酸（１ｃ；Ｒ１ａ＝Ｈ；Ｒ５ａ＝Ｈ））
【０４１９】
【化８４】
2013224312.tif 000111
【０４２０】
（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（３７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。４’−（５−アミノメチル−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合したものを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、アセチルスルファニルエステル中間体（１ａ）を得た。この中間体をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）（それぞれ３ｍＬ）に溶解し、室温で３．５時間撹拌し、濃縮し、アセチルスルファニル酸中間体（１ｂ）を得た。この中間体をＭｅＯＨ：ＮａＯＨ  １：１（１Ｎ）（それぞれ２ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で１時間撹拌し、反応物に酢酸を加えて反応を停止させ、混合物を濃縮した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（３０−７０％）で精製し、最終生成物（１ｃ）を３６０ｍｇ得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４２．２２；実測値、５４２．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４（１Ｈ、ｔ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｔ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）１．３８（２Ｈ、ｍ）１．２（３Ｈ、ｍ）、０．７７（９Ｈ、ｍ）。
【０４２１】
（調製例５）
（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸）
【０４２２】
【化８５】
2013224312.tif 000112
【０４２３】
（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（５ａ）：Ｄ−ロイシン（９．９ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を３．０Ｍ  ＨＢｒ水溶液（１２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却した。ＮａＮＯ２（８．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体（５ａ）１２．６ｇを淡黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．３１（１Ｈ、ｔ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）１．６５（１Ｈ、ｍ）０．８２（６Ｈ、ｄｄ）。
【０４２４】
中間体（５ａ）（１２．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（１１．０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を混合し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５％酢酸含有）で精製し、表題化合物６．８ｇを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．９６（１Ｈ、ｔ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．４２（１Ｈ、ｍ）、０．８４（６Ｈ、ｄｄ）。
【０４２５】
（表題化合物の代替的な合成）
（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（５ａ）：撹拌しながら、Ｄ−ロイシン（７６．６ｇ、５８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３．０Ｍ  ＨＢｒ水溶液９２０ｍＬ（２．８ｍｏｌ、４．７当量）に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＮＯ２（６４．５ｇ、９３４ｍｍｏｌ、１．６当量）の水２００ｍＬ溶液を２０分間かけてゆっくりと加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで２回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸を黄色油状物として得た（１０３ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．９（ｍ、６Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｔ、１Ｈ）。
【０４２６】
中間体（５ａ）（１０３ｇ、５２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ８００ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。チオ酢酸カリウム（９０．５ｇ、７９２ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと加え、混合物を室温までゆっくりと加温した。８時間後、反応物に水６００ｍＬを加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで３回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物を褐色油状物として得た。粗生成物（８５ｇ）をジイソプロピルエーテル３５０ｍＬに溶解し、氷中０℃で冷却した。１．０当量のジイソプロピルアミンをゆっくりと加え、得られた混合物を１時間撹拌した。この溶液を濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル２５０ｍＬで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬに懸濁させ、５％  ＫＨＳＯ４  ９００ｍＬ（水溶液）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（３９．６ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９（ｍ、６Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）。
【０４２７】
あるいは、チオ酢酸（１３．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を混合し、混合物を氷浴で冷却した。炭酸ナトリウム（１９．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、中間体（５ａ）（３３．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２０ｍＬと混合して滴下し、混合物を７時間かけて０℃から室温までの温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液：１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１：１）２００ｍＬで洗浄した。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで再び抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。回収した油状物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ、１．１ｍｏｌ）に溶解し、０℃で冷却した。ジシクロヘキシルアミン（３３．４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液から出た固体を砕いた。さらに３０分間撹拌した後、物質を濾過し、冷ジイソプロピルエーテル１５０ｍＬで洗浄した。回収した固体（４１ｇ）をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬに懸濁した。５％  ＫＨＳＯ４  ５００ｍＬを加え、層分離させた。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（２０．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９（ｍ、６Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、１Ｈ）。
【０４２８】
（調製例６）
（５−ブロモ−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド）
【０４２９】
【化８６】
2013224312.tif 000113
【０４３０】
２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２０ｍＬ、２．８ｍｏｌ）に溶解した。ＮＢＳ（３６．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に入れた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、表題化合物７．８ｇを灰色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏとして計算値、２３２．０９；実測値  ２３３．０．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．３（１Ｈ、ｂｒ）、９．４８（１Ｈ、ｓ）、２．６６（２Ｈ、ｔ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．２５（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、ｔ）。
【０４３１】
（調製例７）
（４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル）
【０４３２】
【化８７】
2013224312.tif 000114
【０４３３】
２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（７ａ）：２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ、６．０ｍｏｌ）および硫酸（１．００ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）に溶解し、加熱して一晩還流させた。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体（７ａ）９．０ｇを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（１Ｈ、ｔ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）。
【０４３４】
中間体（７ａ）（９．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）に溶解し、混合物を加熱して一晩還流させた。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、表題化合物４．６ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ２Ｏ２として計算値、２６６．０５；実測値  ２６７．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（１Ｈ、ｔ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）。
【０４３５】
（調製例８）
（４−（５−アミノメチル−２−ブチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル二塩酸塩）
【０４３６】
【化８８】
2013224312.tif 000115
【０４３７】
４−（４−ブロモ−２−ブチル−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（８ａ）：４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（８ａ）４．１６ｇを黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３として計算値、４１６．２３；実測値  ４１７．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、６．５５（１Ｈ、ｔ）、５．６４（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｔ）、１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．３６（２Ｈ、ｍ）０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【０４３８】
４−［４−ブロモ−２−ブチル−５−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾール−１−イルメチル］−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（８ｂ）：中間体（８ａ）（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に溶解した。ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８９８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物に水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、混合物を２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥し、中間体（８ｂ）３．６ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３として計算値、４３１．２４；実測値  ４３２．２．
中間体（８ｂ）（３．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（０．５８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１６．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１９０ｍＬ、４．７ｍｏｌ）を混合した。混合物を脱気し、水素下で４時間撹拌した。パラジウムを濾過し、溶質を濃縮し、表題化合物３．３ｇを黄色から橙色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２として計算値、３３８．１６；実測値  ３３８．２．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６９（２Ｈ、ｂｒ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｍ）５．８０（２Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．９８（２Ｈ、ｔ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２９（２Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｔ）。
【０４３９】
（実施例２）
（４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸）
【０４４０】
【化８９】
2013224312.tif 000116
【０４４１】
（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（４０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。４−（５−アミノメチル−２−ブチル−イミダゾール−１−イルメチル）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル二塩酸塩（４０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えたＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物に水を加えて反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ：ＮａＯＨ  １：１（４ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温で１時間撹拌した。反応物に酢酸を加えて反応を停止させ、混合物を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（２−９０％）で精製し、表題化合物１０８ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５４．１９；実測値  ４５４．２．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４４（１Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｔ）、５．５６（２Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｑ）、２．７９（２Ｈ、ｔ）、２．７２（１Ｈ、ｄ）、１．２−１．６（７Ｈ、ｍ）、０．７８（６Ｈ、ｄ）、０．７１（３Ｈ、ｄ）。
【０４４２】
（調製例９）
（２−ブチル−３−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ＴＦＡ塩））
【０４４３】
【化９０】
2013224312.tif 000117
【０４４４】
４−（４−ブロモ−２−ブチル−５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（９ａ）：５−ブロモ−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ、５ｍｏｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ブロモメチル安息香酸メチル（３８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（９ａ）を得た（３２．２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｂｒとして計算値、３７９．３；実測値  ３７９．１．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０４４５】
５−ブロモ−２−ブチル−３−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（９ｂ）：中間体（９ａ）（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５８０ｍＬ、６．３ｍｏｌ）に溶解した。これに、２．０Ｍ  ２−メチル−２−ブテン−ＴＨＦ溶液（２９５ｍＬ）を加え、リン酸二水素ナトリウム（５０．６ｇ、４２２ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（５０．６ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を水（７８０ｍＬ、４３ｍｏｌ）と混合したものを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬａで抽出し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液  ２５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（９ｂ）（２０ｇ、５０ｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｂｒとして計算値、３９５．３；実測値  ３９７．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）。
【０４４６】
中間体（９ｂ）（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３９０ｍＬ、９．６ｍｏｌ）に溶解した。ＴＦＡ（４．３３ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、この物質を溶解した。混合物を窒素下で脱気し、１０ｗｔ％  パラジウム／炭素（０．５４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下に置き、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物をセライト（Ｒ）パッドで濾過し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで微粉化し、濾過し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１５．９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として計算値、３１６．４；実測値  ３１７．３．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  Ｍｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、２．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、８．２（ｓ、１Ｈ）。
【０４４７】
（実施例３）
（４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（３−クロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸（ＴＦＡ塩））
【０４４８】
【化９１】
2013224312.tif 000118
【０４４９】
２−ブチル−３−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ＴＦＡ塩（２．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で撹拌し、ペンタフルオロフェノール（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。これに、（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）酪酸ＨＣｌ塩（０．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６０℃で４時間撹拌した。粗反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を１Ｍ  リン酸で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、有機溶液を減圧下で濃縮し、粗酸を得た。
【０４５０】
粗酸をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で撹拌し、ペンタフルオロフェノール（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。これに、ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（４５０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を４０℃で４時間撹拌した。粗反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機層を１Ｍ
リン酸で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗ヒドロキサム酸塩を得た。
【０４５１】
この粗ヒドロキサム酸塩をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４になるまで酸性にした。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを逆相クロマトグラフィー（１：１  水：ＭｅＣＮ、０．１％  ＴＦＡ含有）で精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１３．５．１Ｈ−ＮＭＲ（４００  Ｍｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．７４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、１．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、５Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０４５２】
（調製例１０）
（５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）
【０４５３】
【化９２】
2013224312.tif 000119
【０４５４】
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾール（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁物を窒素飽和状態にし、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過し、有機溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、９Ｈ）、７．４３−７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｔｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｔｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７９（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４５５】
（調製例１１）
（Ｃ−｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチルアミン・２［Ｃ２ＨＦ３Ｏ２］）
【０４５６】
【化９３】
2013224312.tif 000120
【０４５７】
２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１１ａ）：５−（４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（３０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機物をＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で３回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で定組成の勾配で精製し、中間体（１１ａ）を白色固体（４１ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏとして計算値、６６３．２６；実測値  ６６３．４．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）：０．８３（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、６．８７−６．９６（ｍ、８Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．４３（ｍ、１０Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０４５８】
｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール（１１ｂ）：中間体（１１ａ）（４１．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、固体ＮａＢＨ４（２．８ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応物に酢酸／水（５０／５０）溶液を泡立ちがおさまるまで滴下して加え、反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で定組成の勾配で精製し、中間体（１１ｂ）を白色固体（３７ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏとして計算値、６６５．２８；実測値  ６６５．３．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）：０．７９（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ、８Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、１０Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）。
【０４５９】
メタンスルホン酸  ２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル（１１ｃ）：中間体（１１ｂ）（１３．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（６．３ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この冷却した混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００  ｍＬ）を加え、室温まで戻した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でさらに３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を除去し、中間体（１１ｃ）を黄色油状物（１５ｇ）として得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓとして計算値、７４３．２６；中間体（１１ｃ）の反応性に起因して、メタノールに溶解すると、質量スペクトル用サンプルを定しているときは、メタノール置換された生成物のみが観察される。メタノール置換された生成物［Ｍ＋Ｈ＋］＝６７９．６．
５−［４’−（５−アジドメチル−２−ブチル−４−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−イル］−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１１ｄ）：中間体（１１ｃ）（１５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、層分離させ、有機層を残した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でさらに３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を除去し、中間体（１１ｄ）を黄色固体（１２ｇ）として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＮ９として計算値  ６９０．２９；実測値  ６９０．５．
Ｃ−｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチルアミン・２［Ｃ２ＨＦ３Ｏ２］（１１ｅ）：中間体（１１ｄ）（１２ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（６．０ｇ；１０％Ｐｄ  ｗ／ｗ）を加えた。最初に、溶液を脱気し、窒素気体（１ａｔｍ）で満たし、次いで、さらに脱気し、水素気体（１ａｔｍ）で満たした。この溶液を室温で２〜３時間撹拌し、この時点で、アジドの還元は５０％終了していた。パラジウム／炭素（１．０ｇ；１０％Ｐｄ  ｗ／ｗ）をさらに加え、この溶液を水素下で撹拌した。１．５時間後、反応が終了し、混合物を脱気し、窒素で満たした後、セライト濾過した。濾液の容積を５０ｍＬまで濃縮した。濾液に６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、この溶液を４時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製し、中間体（１１ｅ）を白色固体のビス−ＴＦＡ塩（４．０ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ７として計算値、４２２．１９；実測値．４２２．０．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）：０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．５２−７．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０４６０】
中間体（１１ｅ）（２．３４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５８ｍＬ）およびパラジウム／炭素（１．９ｇ；１０％Ｐｄ  ｗ／ｗ）を加えた。最初に、溶液を脱気し、窒素気体（１ａｔｍ）で満たし、次いで、さらに脱気し、水素気体（１ａｔｍ）で満たした。この溶液を室温で２〜３時間撹拌した。この溶液を脱気し、窒素で満たした後、セライト濾過した。濾液に１Ｎ  ＨＣｌ（５８ｍＬ）をゆっくりと加え、中和した溶液を乾燥するまで蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製し、表題化合物を白色固体のビス−ＴＦＡ塩（１．９０ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７として計算値、３８８．２２；実測値  ３８８．２．１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）：０．９１（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．５２−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０４６１】
（調製例１２）
（（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）コハク酸  １−メチルエステル）
【０４６２】
【化９４】
2013224312.tif 000121
【０４６３】
Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉら（１９８５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（９）：１１５８−１１６９）に記載されるように、２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−マロンアミド酸エチルエステルを調製した。
【０４６４】
２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−マロンアミド酸（１２ａ）：２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−マロンアミド酸エチルエステル（１９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液に、ＮａＯＨ（５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させて揮発性有機溶媒を除去した。水性残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を保存し、濃ＨＣｌを加え、ｐＨが約４になるまで酸性にした。所望の生成物が沈殿し、これを水で洗浄し、アセトン（２００ｍＬ）に溶解し、乾燥するまで蒸発させ、中間体（１２ａ）を白色固体（１４．２ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００  ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．２０−７．０６（ｍ、５Ｈ）、４．６０−４．５６（ｄ、１Ｈ）、４．４２−４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０４６５】
２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−マロンアミド酸  ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１２ｂ）：中間体（１２ａ）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に加え、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと１０％クエン酸水溶液とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体（１２ｂ）を泡状物として得た（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）。
【０４６６】
中間体（１２ｂ）（１７０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＭｅ（０．０９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで固体ＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（０．０１Ｎ）とに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（８０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を得た。
【０４６７】
（実施例４）
（（Ｒ）−Ｎ−｛２−ブチル−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニル−プロピオニルアミノ）スクシンアミド酸）
【０４６８】
【化９５】
2013224312.tif 000122
【０４６９】
（Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）コハク酸  １−メチルエステル（７０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）と混合した。この溶液に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を加え、この溶液を２０分間撹拌した。｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチルアミン（６０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（７０μＬ、４８０μｍｏｌ）を加えた。約５時間後、反応物をＥｔＯＡｃと０．０１Ｎ  ＨＣｌとに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、透明油状物１４０ｍｇを得た。得られた油状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた（０．５ｍＬ）。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、９０分かけて４５℃まですばやく加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸（２０滴）を加え、次いで１０％  パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を不活性雰囲気下で加えた。反応物に水素（１ａｔｍ）を加え、２９時間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１８ｍｇ、２０μｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３９Ｎ９Ｏ６として計算値  ６９４．３０；実測値  ６９４．４．
（実施例５）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物５−１〜５−４２（Ｒは任意の置換基である）も調製した。
【０４７０】
【化９６】
2013224312.tif 000123
【０４７１】
【表２−１】
2013224312.tif 000124
【０４７２】
【表２−２】
2013224312.tif 000125
【０４７３】
【表２−３】
2013224312.tif 000126
【０４７４】
（５−１）  ４’−［２−ブチル−５−（６−｛［４−（｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝ヘキシルカルバモイル）−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４８Ｈ６６ＣｌＮ５Ｏ９として計算値、８９２．４６；実測値  ８９２．２。
【０４７５】
（５−２）  ４’−［２−ブチル−５−（４−｛［４−（｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝ブチルカルバモイル）−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４６Ｈ６２ＣｌＮ５Ｏ９として計算値、８６４．４２；実測値  ８６４．４。
【０４７６】
（５−３）  ４’−［２−ブチル−５−（２−｛［４−（｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチルカルバモイル）−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ５８ＣｌＮ５Ｏ９として計算値、８３６．３９；実測値  ８３６．４。
【０４７７】
（５−４）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［４−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、６４７．２４；実測値  ６４８．２。
【０４７８】
（５−５）  ４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−｛２−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］エチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ７として計算値、７０３．２６；実測値  ７０４．２。
【０４７９】
（５−６）  ４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］ブチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ７として計算値、７３１．２９；実測値  ７３２．２。
【０４８０】
（５−７）  ４’−（５−｛［３−（２−ベンジル−３−メルカプト−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］メチル｝−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、６４７．２４；実測値  ６４７．２。
【０４８１】
（５−８）  ４’−（２−ブチル−４−クロロ−５−｛［３−（（ｓ）−２−メルカプト３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］メチル｝−イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、６３３．２２；実測値  ６３３．２。
【０４８２】
（５−９）４’−｛２−ブチル−５−［（３−｛［４−（｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）−シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）メチル］−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４５Ｈ６０ＣｌＮ５Ｏ９として計算値、８５０．４１；実測値  ８５０．４。
【０４８３】
（５−１０）  ４’−｛２−ブチル−５−［（５−｛［４−（｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝ペンタノイルアミノ）メチル］−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４７Ｈ６４ＣｌＮ５Ｏ９として計算値、８７８．４４；実測値  ８７８．４。
【０４８４】
（５−１１）  ４’−｛２−ブチル−５−［（７−｛［４−（｛１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボニル］アミノ｝ヘプタノイルアミノ）メチル］−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４９Ｈ６８ＣｌＮ５Ｏ９として計算値、９０６．４７；実測値  ９０６．４。
【０４８５】
（５−１２）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５６２．１９；実測値  ５６２．３。
【０４８６】
（５−１３）  ４’−｛５−［（２−アセチルスルファニル−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５７０．２１；実測値  ５７０．３。
【０４８７】
（５−１４）  ４’−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプト−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４９４．２４；実測値  ４９４．２。
【０４８８】
（５−１５）  ４’−｛２−ブチル−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として計算値、５２１．２７；実測値  ５２１．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．６（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｔ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｔ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．３１（３Ｈ、ｔ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、５．４９（２Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｄ）、２．９８（１Ｈ、ｔ）、２．８９、２Ｈ、ｔ）、１．４５、（５Ｈ、ｍ）、１．２（２Ｈ、ｑ）、０．７７（９Ｈ、ｍ）。
【０４８９】
（５−１６）  ４’−｛５−［（２−アセチルスルファニル−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５３６．２５；実測値  ５３６．５。
【０４９０】
（５−１７）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５５５．２３；実測値  ５５５．４。
【０４９１】
（５−１８）  ４’−｛５−［（２−アセトキシカルバモイル−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ６として計算値、５９７．２４；実測値  ５９７．２。
【０４９２】
（５−１９）  ４’−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として計算値、５５５．２５；実測値  ５５６．４。
【０４９３】
（５−２０）  ４’−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として計算値、５２１．２７；実測値  ５２２．４。
【０４９４】
（５−２１）  ４’−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５０８．２６；実測値  ５０８．２。
【０４９５】
（５−２２）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４２．２２；実測値  ５４２．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４（１Ｈ、ｔ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｔ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）１．３８（２Ｈ、ｍ）１．２（３Ｈ、ｍ）、０．７７（９Ｈ、ｍ）。
【０４９６】
（５−２３）  ４’−（２−ブチル−５−｛［２−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、５５１．２６；実測値  ５５１．３。
【０４９７】
（５−２４）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシカルバモイルアセチルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５６７．２３；実測値  ５６７．３。
【０４９８】
（５−２５）  ４’−｛２−ブチル−５−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシカルバモイルアセチルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として計算値、５３３．２７；実測値  ５３３．３。
【０４９９】
（５−２６）  ４’−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６として計算値、５８５．２６；実測値  ５８５．２。
【０５００】
（５−２７）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−シクロプロピルメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４０．２０；実測値  ５４０．０。
【０５０１】
（５−２８）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４２．２２；実測値  ５４２．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４（１Ｈ、ｔ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｔ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）１．３８（２Ｈ、ｍ）１．２（３Ｈ、ｍ）、０．７７（９Ｈ、ｍ）。
【０５０２】
（５−２９）  ４’−｛５−［（２−ベンジル−３−メルカプト−プロピオニルアミノ）メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５９４．１９；実測値  ５９４．４。
【０５０３】
（５−３０）４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ５として計算値、５７３．２２；実測値  ５７４。
【０５０４】
（５−３１）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５５６．２３；実測値  ５５６．２。
【０５０５】
（５−３２）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチルヘキサノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４２．２２；実測値  ５４２．２。
【０５０６】
（５−３３）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−５−メチルヘキサノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５５６．２３；実測値  ５５６．２。
【０５０７】
（５−３４）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４２．２２；実測値  ５４２．２。
【０５０８】
（５−３５）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（３−シクロペンチル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５６８．２３；実測値  ５６８．２。
【０５０９】
（５−３６）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５８２．２５；実測値  ５８２．２。
【０５１０】
（５−３７）４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−ナフタレン−１−イルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、６２６．２２；実測値  ６２６．２。
【０５１１】
（５−３８）  ４’−｛２−ブチル−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５２２．２７；実測値  ５２２．４。
【０５１２】
（５−３９）  ４’−｛２−ブチル−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５３６．２９；実測値  ５３６．４。
【０５１３】
（５−４０）  ４’−｛２−ブチル−４−シクロプロピル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４８．２９；実測値  ５４８．４。
【０５１４】
（５−４１）  ４’−｛２−ブチル−４−シクロプロピル−５−［（（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−メルカプト−プロピオニルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５３２．２６；実測値  ５３２．２。
【０５１５】
（５−４２）  ４’−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−４−メトキシ−イミダゾール−１−イルメチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５３８．２７；実測値  ５３８．６。
【０５１６】
（実施例６）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物６−１〜６−４４も調製した。
【０５１７】
【化９７】
2013224312.tif 000127
【０５１８】
【表３−１】
2013224312.tif 000128
【０５１９】
【表３−２】
2013224312.tif 000129
【０５２０】
【表３−３】
2013224312.tif 000130
【０５２１】
（６−１）  ３−｛１−［４−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）シクロヘキシルカルバモイル］シクロペンチル｝−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ８Ｏ６として計算値、８０３．３９；実測値  ８０３．０。
【０５２２】
（６−２）  ３−（１−｛４−［２−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−エチルカルバモイル］−シクロヘキシルカルバモイル｝−シクロペンチル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ５８ＣｌＮ９Ｏ７として計算値、８６０．４２；実測値  ８６０．２。
【０５２３】
（６−３）  ３−（１−｛４−［４−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）ブチルカルバモイル］シクロヘキシルカルバモイル｝シクロペンチル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４６Ｈ６２ＣｌＮ９Ｏ７として計算値、８８８．４５；実測値  ８８８．４。
【０５２４】
（６−４）  ３−（１−｛４−［６−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）ヘキシルカルバモイル］シクロヘキシルカルバモイル｝シクロペンチル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４８Ｈ６６ＣｌＮ９Ｏ７として計算値、９１６．４８；実測値  ９１６．４。
【０５２５】
（６−５）  ２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）ブチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとして計算値、６８５．２８；実測値  ６８５．２。
【０５２６】
（６−６）  ２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４−（（Ｒ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとして計算値、６７１．２６；実測値  ６７１．２。
【０５２７】
（６−７） Ｎ−［２−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）エチル］−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとして計算値、６７１．２６；実測値  ６７１．２。
【０５２８】
（６−８）  ５−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタン酸｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとして計算値、６９９．２９；実測値  ６９９．２。
【０５２９】
（６−９）  ７−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘプタン酸｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４７ＣｌＮ８Ｏ２Ｓとして計算値、７２７．３２；実測値  ７２７．２。
【０５３０】
（６−１０）  ［２−（｛［３−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）プロピオニル］ヒドロキシアミノ｝メチル）−３−フェニルプロピオニルアミノ］酢酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、７４２．２８；実測値  ７４２．２。
【０５３１】
（６−１１）  （Ｓ）−６−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４２ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、７５６．３０；実測値  ７５６．２。
【０５３２】
（６−１２）  （Ｓ）−２−（２−ベンジル−３−メルカプト−プロピオニルアミノ）−６−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ４Ｓとして計算値、７４３．２８；実測値  ７４３．２。
【０５３３】
（６−１３）  ３−（１−｛４−［２−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）エチルカルバモイル］シクロヘキシルカルバモイル｝シクロペンチル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４５Ｈ６０ＣｌＮ９Ｏ７として計算値、８７４．４３；実測値  ８７４．６。
【０５３４】
（６−１４）  ３−（１−｛４−［４−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）ブチルカルバモイル］シクロヘキシルカルバモイル｝シクロペンチル）−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４７Ｈ６４ＣｌＮ９Ｏ７として計算値、９０２．４６；実測値  ９０２．５。
【０５３５】
（６−１５）  ３−｛１−［４−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ヒドロキシカルバモイル）シクロヘキシルカルバモイル］シクロペンチル｝−２−（２−メトキシエトキシメチル）プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ８Ｏ７として計算値、８１９．３９；実測値  ８１９．５。
【０５３６】
（６−１６）  ２−［（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］−３−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）シクロペンチル］プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏ６として計算値、６９１．２７；実測値  ６９２．２。
【０５３７】
（６−１７）  （Ｒ）−Ｎ−｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）スクシンアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、７２８．２６；実測値  ７２８．５。
【０５３８】
（６−１８）  （Ｓ）−Ｎ−｛２−ブチル−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）スクシンアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３９Ｎ９Ｏ６として計算値、６９４．３０；実測値  ６９４．５。
【０５３９】
（６−１９）  （Ｒ）−４−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、７４２．２８；実測値  ７４２．５。
【０５４０】
（６−２０）  ２−［（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）メチル］−３−｛１−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＮ８Ｏ７として計算値、７９７．３１；実測値  ７９７．２。
【０５４１】
（６−２１）  （Ｓ）−５−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンタン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、７４２．２８；実測値  ７４２．５。
【０５４２】
（６−２２）  （Ｓ）−４−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、７２８．２６；実測値  ７２８．５。
【０５４３】
（６−２３）  （Ｓ）−２−（２−ビフェニル−４−イルメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−６−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ４７ＣｌＮ８Ｏ４Ｓとして計算値、８１９．３１；実測値  ８１９．７。
【０５４４】
（６−２４）  （Ｓ）−２−（３−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシカルバモイルプロピオニルアミノ）−６−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）ヘキサン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ４６ＣｌＮ９Ｏ６として計算値、８３２．３３；実測値  ８３２．７。
【０５４５】
（６−２５）  （Ｓ）−４−（｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３９Ｎ９Ｏ６として計算値、６９４．３０；実測値  ６９４．５。
【０５４６】
（６−２６）  （Ｓ）−２−［（Ｓ）−３−ビフェニル−４−イル−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオニルアミノ］−Ｎ−｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝スクシンアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ４６Ｎ９Ｏ７Ｐとして計算値、８２０．３３；実測値  ８２０．３。
【０５４７】
（６−２７）  （Ｓ）−６−（｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４３Ｎ９Ｏ６として計算値、７２２．３３；実測値  ７２２．３。
【０５４８】
（６−２８）  （Ｒ）−Ｎ−｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−２−（２−カルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）スクシンアミド酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ３９Ｎ９Ｏ５として計算値、６７８．３１；実測値  ６７９．４。
【０５４９】
（６−２９）  チオ酢酸  Ｓ−［１−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）−２−フェニルエチル］エステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓとして計算値、６２８．２２；実測値  ６２８．５。
【０５５０】
（６−３０）  チオ酢酸  Ｓ−［２−（｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝カルバモイル）−３−メチルブチル］エステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓとして計算値、５９４．２３；実測値  ５９４．５。
【０５５１】
（６−３１）  Ｎ−｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ３として計算値、５７９．２５；実測値  ５７９．４。
【０５５２】
（６−３２）  ２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ３として計算値、６１３．２４；実測値  ６１４．４。
【０５５３】
（６−３３）  ２−ブチル−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ８Ｏ３として計算値、５４５．２９；実測値  ５４５．４。
【０５５４】
（６−３４）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ７ＯＳとして計算値、５６６．２４；実測値  ５６６．４。
【０５５５】
（６−３５）  ２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３４Ｎ８Ｏ３として計算値、５７９．２８；実測値  ５８０．０。
【０５５６】
（６−３６）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７ＯＳとして計算値、５３２．２８；実測値  ５３２．２。
【０５５７】
（６−３７）  Ｎ−｛２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ８Ｏ３として計算値、５４５．２９；実測値  ５４５．５。
【０５５８】
（６−３８）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ７ＯＳとして計算値、５６６．２４；実測値  ５６７。
【０５５９】
（６−３９）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−ブチル−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７ＯＳとして計算値、５３２．２８；実測値  ５３２。
【０５６０】
（６−４０）  ２−ブチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ３として計算値、６４７．２６；実測値  ６４７．４。
【０５６１】
（６−４１）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−ブチル−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７ＯＳとして計算値、５３２．２８；実測値  ５３３。
【０５６２】
（６−４２）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ７ＯＳとして計算値、５６６．２４；実測値  ５６７。
【０５６３】
（６−４３）  ２−ブチル−３−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７ＯＳとして計算値、５１８．２６；実測値  ５１８．４。
【０５６４】
（６−４４）  （Ｓ）−２−メルカプト−４−メチル−ペンタン酸｛２−ブチル−５−クロロ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ７ＯＳとして計算値、５５２．２２；実測値  ５５２．４。
【０５６５】
（実施例７）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物７−１〜７−８（Ｒは任意の置換基である）も調製した。
【０５６６】
【化９８】
2013224312.tif 000131
【０５６７】
【表４】
2013224312.tif 000132
【０５６８】
（７−１）４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプト−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５２８．２０；実測値  ５２８．３。
【０５６９】
（７−２）  ４’｛５−［（２−アセチルスルファニル−３−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、６２６．２７；実測値  ６２６．５。
【０５７０】
（７−３）  ２−ブチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（（２’−（Ｎ−（プロピルカルバモイル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ６Ｓとして計算値、６７５．２９；実測値  ６７５．２。
【０５７１】
（７−４）  ２−ブチル−３−（２’−トリフルオロメタンスルホニルアミノビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、６５８．２２；実測値  ６５８．２。
【０５７２】
（７−５）  ３−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓとして計算値、６３２．２５；実測値  ６３２．４。
【０５７３】
（７−６）  （Ｒ）−２−ブチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（（２’−（Ｎ−（プロピルカルバモイル）スルファモイル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ６Ｏ６Ｓとして計算値、６７５．２９；実測値  ６７５．４。
【０５７４】
（７−７）  ３−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ６Ｓとして計算値、６３２．２５；実測値  ６３２．４。
【０５７５】
（７−８）  ４’−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５６０．２１；実測値  ５６１。
【０５７６】
（実施例８）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物８−１〜８−７７も調製した。
【０５７７】
【化９９】
2013224312.tif 000133
【０５７８】
【表５−１】
2013224312.tif 000134
【０５７９】
【表５−２】
2013224312.tif 000135
【０５８０】
【表５−３】
2013224312.tif 000136
【０５８１】
（８−１）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−５−カルボキシ−５−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）ペンチルカルバモイル］−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ８として計算値、６５６．２４；実測値  ６５６．２。
【０５８２】
（８−２）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−３−カルボキシ−３−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピルカルバモイル］−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ８として計算値、６２８．２１；実測値  ６２９．２。
【０５８３】
（８−３）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５２．１７；実測値  ４５２．２。
【０５８４】
（８−４）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、４７９．２０；実測値  ４７９．２。
【０５８５】
（８−５）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値  ４７９．３。
【０５８６】
（８−６）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４４５．２４；実測値  ４４５．２。
【０５８７】
（８−７）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１３．３。
【０５８８】
（８−８）  ４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値  ４７９．４。
【０５８９】
（８−９）  ４−［５−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値  ４７９．３。ＴＦＡ塩の場合：１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．７４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、１．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、２．７３（ｍ、３Ｈ）、５．６９（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、７Ｈ、Ｊ＝５  Ｈｚ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０５９０】
（８−１０）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５００．１７；実測値  ５０１。
【０５９１】
（８−１１）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値  ４６７。
【０５９２】
（８−１２）  ４−（２−ブチル−４−クロロ−５−｛［２−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオニルアミノ］−メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、５４３．１８；実測値  ５４４。
【０５９３】
（８−１３）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５２．１７；実測値  ４５３。
【０５９４】
（８−１４）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４２４．１４；実測値  ４２５。
【０５９５】
（８−１５）  ４−（５−｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、５５７．１９；実測値  ５５８。
【０５９６】
（８−１６）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、４９３．２１；実測値  ４９４。
【０５９７】
（８−１７）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−メチルベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４９３．２４；実測値  ４９３．４。
【０５９８】
（８−１８）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５として計算値、５１５．２０；実測値  ５１５．２。
【０５９９】
（８−１９）  ４−［２−ブチル−５−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニル−プロピルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値  ４８０．２。
【０６００】
（８−２０）  ４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−ピリジン−４−イルメチルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５として計算値、５１４．１８；実測値  ５１５．２。
【０６０１】
（８−２１）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−ナフタレン−２−イルメチルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、５２９．２４；実測値  ５２９．４。
【０６０２】
（８−２２）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−メチルベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４９３．２４；実測値  ４９３．４。
【０６０３】
（８−２３）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１４．２。
【０６０４】
（８−２４）  （Ｓ）−４−（（５−（４−（ベンジルオキシカルボニルオキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ７として計算値、６１３．２６；実測値  ６１３．２。
【０６０５】
（８−２５）  ４−（２−ブチル−５−｛（Ｓ）−１−［（２−フェノキシアセトキシカルバモイル）メチル］−２−フェニルエチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ７として計算値、６１３．２６；実測値  ６１３．４。
【０６０６】
（８−２６）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３２．２２；実測値  ４３３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．０７（２Ｈ、ｄ）、７．６（１Ｈ、ｓ）、７．２（２Ｈ、ｄ）、５．６（２Ｈ、ｓ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、４．３２（１Ｈ、ｄ）、２．９（２Ｈ、ｔ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．４（１Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（５Ｈ、ｍ）、０．８３（９Ｈ、ｍ）。
【０６０７】
（８−２７）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−フェニルプロピルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４９３．２４；実測値  ４９３．５。
【０６０８】
（８−２８）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−チオフェン−３−イルメチル−エチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓとして計算値、４８５．１８；実測値  ４８５．５。
【０６０９】
（８−２９）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６として計算値、４６９．２０；実測値  ４６９．５。
【０６１０】
（８−３０）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４４５．２４；実測値  ４４５．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．６（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｔ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、５．５３（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｄ）、２．８９（１Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、１．４８（３Ｈ、ｍ）、１．２１、４Ｈ、ｍ）、０．７４（９Ｈ、ｍ）。
【０６１１】
（８−３１）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値４７９．０。
【０６１２】
（８−３２）  （Ｓ）−４−（（２−ブチル−５−（４−（ジメチルカルバモチオイルオキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、５６６．２４；実測値  ５６６．２。
【０６１３】
（８−３３）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）エチル−カルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．２１；実測値  ５４７．７。
【０６１４】
（８−３４）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−ナフタレン−２−イルメチルエチル−カルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、５２９．２４；実測値  ５２９．７。
【０６１５】
（８−３５）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５として計算値、４９７．２１；実測値  ４９７．６。
【０６１６】
（８−３６）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５として計算値、４９７．２１；実測値  ４９７．７。
【０６１７】
（８−３７）  ４−｛５−［（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ５として計算値、５５７．１３；実測値  ５５８．５。
【０６１８】
（８−３８）  ４−｛５−［（Ｒ）−１−（２−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ５として計算値、５５７．１３；実測値  ５５８．４。
【０６１９】
（８−３９）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−ニトロベンジル）エチルカルバモイル］−イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ７として計算値、５２４．２１２；実測値  ５２４．７。
【０６２０】
（８−４０）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（２−メチルベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４９３．２４；実測値  ４９３．８。
【０６２１】
（８−４１）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（３−メチルベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４９３．２４；実測値  ４９３．７。
【０６２２】
（８−４２）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−ペンタフルオロフェニルメチルエチル−カルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ５として計算値、５６９．１７；実測値  ５６９．７。
【０６２３】
（８−４３）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．１４；実測値  ５４８．４。
【０６２４】
（８−４４）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．１４；実測値  ５４８．５。
【０６２５】
（８−４５）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．１４；実測値  ５４８．６。
【０６２６】
（８−４６）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−ヨードベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＩＮ４Ｏ５として計算値、６０５．１２；実測値  ６０５．５。
【０６２７】
（８−４７）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（４−ヨードベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＩＮ４Ｏ５として計算値、６０５．１２；実測値  ６０５．５。
【０６２８】
（８−４８）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（２−トリフルオロメチルベンジル）エチル−カルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．２１；実測値  ５４７．６。
【０６２９】
（８−４９）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）エチル−カルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．２１；実測値  ５４７．６。
【０６３０】
（８−５０）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（２−シアノベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ５として計算値、５０４．２２；実測値  ５０４．７。
【０６３１】
（８−５１）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５として計算値、５１５．２０；実測値  ５１５．８。
【０６３２】
（８−５２）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１４．３。
【０６３３】
（８−５３）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５として計算値、４９７．２１；実測値  ４９７．５。
【０６３４】
（８−５４）  ４−（２−ブチル−５−｛（Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−２−フェニルエチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３９Ｎ５Ｏ６として計算値、６２６．２９；実測値  ６２６．４。
【０６３５】
（８−５５）  ４−（２−ブチル−５−｛（Ｓ）−１−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−２−フェニルエチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、６１３．２８；実測値  ６１３．４。
【０６３６】
（８−５６）  ４−（２−ブチル−５−｛（Ｓ）−１−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−フェニルエチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、５７９．２９；実測値  ５７９．４。
【０６３７】
（８−５７）  ４−（２−ブチル−５−｛（Ｓ）−１−［（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］−２−フェニルエチルカルバモイル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、５６５．２８；実測値  ５６５．２。
【０６３８】
（８−５８）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値  ４６６．３。
【０６３９】
（８−５９）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３２．２２；実測値  ４３２．３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．５２（１Ｈ、ｔ）、７．９２（２Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、５．５５（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ）、２．１６（１Ｈ、ｔ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．２２（５
Ｈ、ｍ）、０．７６（９Ｈ、ｍ）。
【０６４０】
（８−６０）  ４−｛５−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）エチルカルバモイル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ６として計算値、６４０．３１；実測値  ６４０．３。
【０６４１】
（８−６１）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３２．２２；実測値  ４３２。
【０６４２】
（８−６２）  ４−｛５−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）エチルカルバモイル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、６１３．２８；実測値  ６１３．４。
【０６４３】
（８−６３）  ４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５２．１９；実測値  ４５２．２。
【０６４４】
（８−６４）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値  ４６７．２。
【０６４５】
（８−６５）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、３９０．１８；実測値  ３９０．２。
【０６４６】
（８−６６）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４１８．２１；実測値  ４１８．２。
【０６４７】
（８−６７）  ４−｛２−ブチル−５−［Ｎ’−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイル）ヒドラジノカルボニル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、４６１．２１；実測値  ４６１．４。
【０６４８】
（８−６８）  ４−｛５−［Ｎ’−（２−ベンジル−３−メルカプト−プロピオニル）ヒドラジノカルボニル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算値、４９５．２０；実測値  ４９５．４。
【０６４９】
（８−６９）  ４−｛５−［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１４．１９；実測値
５１４．２。
【０６５０】
（８−７０）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチルヘキサノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３２．２２；実測値  ４３２．２。
【０６５１】
（８−７１）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−５−メチルヘキサノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４４６．２４；実測値  ４４６．２。
【０６５２】
（８−７２）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチル−ペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３２．２２；実測値  ４３２．２。
【０６５３】
（８−７３）  ４−｛２−ブチル−５−［（３−シクロペンチル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５８．２４；実測値  ４５８．２。
【０６５４】
（８−７４）  ４−｛２−ブチル−５−［（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４７２．２６；実測値  ４７２．２。
【０６５５】
（８−７５）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−３−ナフタレン−１−イルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１６．２２；実測値  ５１７．２。
【０６５６】
（８−７６）  ４−｛５−［（Ｅ）−２−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−３−チオフェン−２−イルプロペニル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓとして計算値、６０１．２４；実測値  ６０２．５。
【０６５７】
（８−７７）  ４−｛５−［（Ｅ）−２−（（Ｒ）−２−アセチルスルファニル−１−ベンジルエチルカルバモイル）−３−チオフェン−２−イルプロペニル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ２として計算値、６１６．２２；実測値  ６１６．４。
【０６５８】
（実施例９）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物９−１〜９−６３（Ｒ基は、任意に１個または２個存在する）も調製した。化合物９−１〜９−６０では、Ｒ３は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。化合物９−６１〜９−６３では、Ｒ３は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０６５９】
【化１００】
2013224312.tif 000137
【０６６０】
【表６−１】
2013224312.tif 000138
【０６６１】
【表６−２】
2013224312.tif 000139
【０６６２】
（９−１）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、４９６．２０；実測値  ４９７．２。
【０６６３】
（９−２）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５３０．１８；実測値  ５３１．２。
【０６６４】
（９−３）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、４８２．１８；実測値  ４８３．２。
【０６６５】
（９−４）  ４−（５−｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓとして計算値、５８７．２０；実測値  ５８８．２。
【０６６６】
（９−５）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ６として計算値、５０９．２１；実測値  ５０９．６。
【０６６７】
（９−６）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６として計算値、５４３．１９；実測値  ５４３．６。
【０６６８】
（９−７）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイル−アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５５７．１１；実測値  ５５８．２。
【０６６９】
（９−８）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニル−アミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５９１．０９；実測値  ５９３．２。
【０６７０】
（９−９）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４４．１０；実測値  ５４６．２。
【０６７１】
（９−１０）  ５−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５４２．２２；実測値  ５４３．２。
【０６７２】
（９−１１）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１０．１３；実測値  ５１０．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．５３（１Ｈ、ｔ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、５．５１（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｔ）、１．４４、（２Ｈ、ｍ）、１．２５（５Ｈ、ｍ）、０．７６（９Ｈ、ｍ）。
【０６７３】
（９−１２）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１０．１３；実測値  ５１０．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．５３（１Ｈ、ｔ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、５．５１（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｔ）、１．４４、（２Ｈ、ｍ）、１．２５（５Ｈ、ｍ）、０．７６（９Ｈ、ｍ）。
【０６７４】
（９−１３）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５０．２２；実測値  ４５１．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４８（１Ｈ、ｔ）、７．８３（１Ｈ、ｔ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｔ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．２３（５Ｈ、ｍ）、０．７６（９Ｈ、ｍ）。
【０６７５】
（９−１４）  ２−ブロモ−４−｛５−［（Ｒ）−１−（２−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｂｒ２Ｎ４Ｏ５として計算値、６３５．０４；実測値  ６３６．０。
【０６７６】
（９−１５）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−（２−メチルベンジル）エチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５として計算値、５７１．１５；実測値  ５７２．２。
【０６７７】
（９−１６）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５０．２２；実測値  ４５１．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４８（１Ｈ、ｔ）、７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．３（１Ｈ、ｔ）、２．１６（１Ｈ、ｔ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．２２（５Ｈ、ｍ）、０．７５（９Ｈ、ｍ）。
【０６７８】
（９−１７）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，６−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６９．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４９（１Ｈ、ｔ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、５．４６（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｔ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．２３（５Ｈ、ｍ）、０．７８（９Ｈ、ｍ）。
【０６７９】
（９−１８）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５０．２２；実測値  ４５１．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４８（１Ｈ、ｔ）、７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．３（１Ｈ、ｔ）、２．１６（１Ｈ、ｔ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．２２（５Ｈ、ｍ）、０．７５（９Ｈ、ｍ）。
【０６８０】
（９−１９）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，６−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４９（１Ｈ、ｔ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、５．４６（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｔ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．２３（５Ｈ、ｍ）、０．７８（９Ｈ、ｍ）。
【０６８１】
（９−２０）  ２−ブロモ−４−（２−ブチル−５−｛［２−（４−メトキシベンゾイルスルファニルメチル）−４−メチルペンタノイルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ５Ｓとして計算値、６４４．１７；実測値  ６４５．２。
【０６８２】
（９−２１）  ４−｛５−［（２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−ブロモ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５５２．１５；実測値  ５５３．２。
【０６８３】
（９−２２）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−イソブチリルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５８０．１８；実測値  ５８１．２。
【０６８４】
（９−２３）  ２−ブロモ−４−（２−ブチル−５−｛［２−（２，２−ジメチルプロピオニルスルファニルメチル）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５９４．１９；実測値  ５９５．２。
【０６８５】
（９−２４）  ２−ブロモ−４−（２−ブチル−５−｛［４−メチル−２−（３−メチルブチリルスルファニルメチル）ペンタノイルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５９４．１９；実測値  ５９５．２。
【０６８６】
（９−２５）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−シクロヘキサンカルボニルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ４２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、６２０．２１；実測値  ６２１．２。
【０６８７】
（９−２６）  ４−｛５−［（２−ベンゾイルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−ブロモ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、６１４．１６；実測値  ６１５．２。
【０６８８】
（９−２７）  ４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］−２−ブロモ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５３０．１０；実測値  ５３０．２。
【０６８９】
（９−２８）  ２−ブロモ−４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４９６．１２；実測値  ４９６．４。
【０６９０】
（９−２９）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、３９４．１５；実測値  ３９４．２。
【０６９１】
（９−３０）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４０８．１７；実測値  ４０８．２。
【０６９２】
（９−３１）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４２２．１８；実測値  ４２２．２。
【０６９３】
（９−３２）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトヘキサノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３６．２０；実測値  ４３６．２。
【０６９４】
（９−３３）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５０．２２；実測値  ４５０．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４８（１Ｈ、ｔ）、７．８３（１Ｈ、ｔ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｔ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．２３（５Ｈ、ｍ）、０．７６（９Ｈ、ｍ）。
【０６９５】
（９−３４）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４４６．２４；実測値  ４４６．６。
【０６９６】
（９−３５）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、４６２．２４；実測値  ４６２．６。
【０６９７】
（９−３６）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−クロロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値  ４６６．２。
【０６９８】
（９−３７）  ３−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１０．１３；実測値  ５１０．４。
【０６９９】
（９−３８）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプト−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３６．２０；実測値  ４３６．２。
【０７００】
（９−３９）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３６．２０；実測値  ４３６．２。
【０７０１】
（９−４０）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトヘプタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５０．２２；実測値  ４５０．２。
【０７０２】
（９−４１）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３−クロロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値  ４６６．４。
【０７０３】
（９−４２）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−クロロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値  ４６６．４。
【０７０４】
（９−４３）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，５−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．５０（１Ｈ、ｔ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、５．５５（２Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．２３（５Ｈ、ｍ）、０．７６（９Ｈ、ｍ）。
【０７０５】
（９−４４）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプト−２−フェニルアセチルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５６．１７；実測値  ４５６．２。
【０７０６】
（９−４５）  ４−（２−ブチル−５−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メルカプトアセチルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４７４．１６；実測値  ４７４．２。
【０７０７】
（９−４６）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５０．２２；実測値
４５０．２。
【０７０８】
（９−４７）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，５−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．４。
【０７０９】
（９−４８）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．４。
【０７１０】
（９−４９）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．４５（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｔ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｔ）、２．５１（２Ｈ、ｍ）、１．２４（５Ｈ、ｍ）、０．７５（９Ｈ、ｍ）。
【０７１１】
（９−５０）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４８４．１８；実測値  ４８４．４。
【０７１２】
（９−５１）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４８４．１８；実測値  ４８４．４。
【０７１３】
（９−５２）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３６．２０；実測値  ４３６．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．５０（１Ｈ、ｔ）、７．８３（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、６．９６（２Ｈ、ｔ）、５．４５（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、１．１８−１．５０（７Ｈ、ｍ）、０．７４（９Ｈ、ｍ）。
【０７１４】
（９−５３）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４７０．１８；実測値  ４７０．４。
【０７１５】
（９−５４）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．３。
【０７１６】
（９−５５）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４３６．２０；実測値  ４３６．４。
【０７１７】
（９−５６）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５４．１９；実測値  ４５４．２。
【０７１８】
（９−５７）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．２。
【０７１９】
（９−５８）  ４−｛２−ブチル−５−［（４，４，４−トリフルオロ−２−メルカプトブチリルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２０Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６２．１４；実測値  ４６２．４。
【０７２０】
（９−５９）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．５。
【０７２１】
（９−６０）  ４−｛２−ブチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．５。
【０７２２】
（９−６１）  ４−｛４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−プロピルイミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４８２．２２；実測値  ４８２．３。
【０７２３】
（９−６２）  −｛４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−プロピルイミダゾール−１−イルメチル｝−２，３−ジフルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６８．２１；実測値  ４６８．４。
【０７２４】
（９−６３）  ２，３−ジフルオロ−４−｛５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−プロピル−イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４４０．１７；実測値  ４４０．２。
【０７２５】
（実施例１０）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１０−１〜１０−５も調製した。
【０７２６】
【化１０１】
2013224312.tif 000140
【０７２７】
【表７】
2013224312.tif 000141
【０７２８】
（１０−１）  ２−ブロモ−４−｛５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−プロピルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４９６．１２；実測値  ４９７．２。
【０７２９】
（１０−２）  ２−ブロモ−４−｛５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−プロピルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４９６．１２；実測値４９７．２。
【０７３０】
（１０−３）  ２−ブロモ−４−｛２−エチル−５−［（（Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４８２．１０；実測値  ４８３．２。
【０７３１】
（１０−４）  ２−ブロモ−４−｛２−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４８２．１０；実測値  ４８３．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）８．６７  （１Ｈ、ｔ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、５．５７（２Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｄｄ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ）、２．９３（２Ｈ、ｑ）、２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、１．３６（７Ｈ、ｍ）、０．８３（６Ｈ、ｄｄ）。
【０７３２】
（１０−５）  ２−ブロモ−４−｛４−クロロ−２−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１６．０６；実測値  ５１８．０。
【０７３３】
（実施例１１）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１１−１〜１１−２０も調製した。
【０７３４】
【化１０２】
2013224312.tif 000142
【０７３５】
【表８】
2013224312.tif 000143
【０７３６】
（１１−１）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチル−イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  １−エトキシカルボニルオキシエチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ８として計算値、５９５．２７；実測値  ５９５．５。
【０７３７】
（１１−２）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−フェニルプロピルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として計算値、５０７．２５；実測値  ５０８．１。
【０７３８】
（１１−３）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−１−チオフェン−３−イルメチルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓとして計算値、４９９．１９；実測値  ５００．１。
【０７３９】
（１１−４）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−フラン−２−イルメチル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６として計算値、４８３．２２；実測値  ４８３．９。
【０７４０】
（１１−５）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４９３．２４；実測値  ４９３．２。
【０７４１】
（１１−６）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸エチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として計算値、５０７．２５；実測値  ５０７．２。
【０７４２】
（１１−７）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸プロピルエステル。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として計算値、５２１．２７；実測値  ５２１．２。
【０７４３】
（１１−８）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ５として計算値、５７５．２４；実測値  ５７５。
【０７４４】
（１１−９）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｆ５Ｎ４Ｏ５として計算値、６２５．２４；実測値  ６２５。
【０７４５】
（１１−１０）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ２−フルオロ−１−フルオロメチルエチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ５として計算値、５５７．２５；実測値  ５５７。
【０７４６】
（１１−１１）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  １−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ８として計算値、６０９．２８；実測値  ６０９．４。
【０７４７】
（１１−１２）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ８として計算値、６４９．３２；実測値  ６４９．４。
【０７４８】
（１１−１３）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  シクロペンチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ５として計算値、５４７．２８；実測値  ５４７。
【０７４９】
（１１−１４）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸イソプロピルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として計算値、５２１．２７；実測値  ５２１。
【０７５０】
（１１−１５）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ピリジン−４−イルメチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ５として計算値、５７０．２６；実測値  ５７０．６。
【０７５１】
（１１−１６）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸ベンジルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５として計算値、５６９．２７；実測値  ５６９．４。
【０７５２】
（１１−１７）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ４−フルオロベンジルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５として計算値、５８７．２６；実測値  ５８７．０。
【０７５３】
（１１−１８）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ４−トリフルオロメチルベンジルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ５として計算値、６３７．２６；実測値  ６３８．０。
【０７５４】
（１１−１９）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ４−トリフルオロメトキシベンジルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ６として計算値、６５３．２５；実測値  ６５３．２。
【０７５５】
（１１−２０）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  インダン−５−イルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３５Ｈ３８Ｎ４Ｏ５として計算値、５９５．２８；実測値  ５９５．２。
【０７５６】
（実施例１２）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１２−１〜１２−２０（Ｒは任意の置換基である）も調製した。
【０７５７】
【化１０３】
2013224312.tif 000144
【０７５８】
【表９】
2013224312.tif 000145
【０７５９】
（１２−１）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値、４４６．２４；実測値  ４４６．３。
【０７６０】
（１２−２）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１０．１３；実測値
５１１。
【０７６１】
（１２−３）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５２４．１５；実測値  ５２４．４。
【０７６２】
（１２−４）  ４−｛５−［（２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−ブロモ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５６６．１６；実測値  ５６６．１。
【０７６３】
（１２−５）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸エチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５３８．１７；実測値  ５３９．２。
【０７６４】
（１２−６）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸イソプロピルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５５２．１８；実測値  ５５３．２。
【０７６５】
（１２−７）  ２−ブロモ−４−｛２−ブチル−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸ブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５６６．２０；実測値  ５６７．２。
【０７６６】
（１２−８）  ４−｛５−［（（Ｒ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチル−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５０６．２４；実測値  ５０６．２。
【０７６７】
（１２−９）  ４−｛５−［（（Ｒ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５０２．２７；実測値  ５０２．２。
【０７６８】
（１２−１０）  ４−｛５−［（（Ｒ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−メトキシ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓとして計算値、５１８．２６；実測値  ５１８．２。
【０７６９】
（１２−１１）  ４−｛５−［（（Ｒ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−クロロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５２２．２１；実測値  ５２２．１。
【０７７０】
（１２−１２）  ４−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−３−クロロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５２２．２１；実測値  ５２３．２。
【０７７１】
（１２−１３）  ４−｛５−［（（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−クロロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５２２．２１；実測値  ５２３．２。
【０７７２】
（１２−１４）  ４−｛５−［（２−アセチルスルファニル−２−フェニルアセチルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５１２．１９；実測値  ５１２．２。
【０７７３】
（１２−１５）  ４−（５−｛［２−アセチルスルファニル−２−（２−クロロフェニル）−アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５４６．１６；実測値  ５４６．２。
【０７７４】
（１２−１６）  ４−（５−｛［２−アセチルスルファニル−２−（４−フルオロフェニル）−アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値、５３０．１８；実測値  ５３０．２。
【０７７５】
（１２−１７）  ４−（５−｛［２−アセチルスルファニル−２−（４−クロロフェニル）−アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５４６．１６；実測値  ５４６．２。
【０７７６】
（１２−１８）  ４−｛５−［（２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、４９２．２３；実測値  ４９２．２。
【０７７７】
（１２−１９）  ４−｛５−［（２−アセチルスルファニル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、４７８．２１；実測値  ４７８．２。
【０７７８】
（１２−２０）  ４−｛５−［（２−アセチルスルファニル−４，４−ジメチルペンタノイルアミノ）メチル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算値、５０６．２４；実測値  ５０６．２。
【０７７９】
（実施例１３）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物も調製した。
【０７８０】
【化１０４】
2013224312.tif 000146
【０７８１】
４−｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−１−ベンジルエチルカルバモイル）−１−ベンジルエチル−カルバモイル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓとして計算値、６６９．３０；実測値  ６６９．５。
【０７８２】
（実施例１４）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１４−１〜１４−２４も調製した。
【０７８３】
【化１０５】
2013224312.tif 000147
【０７８４】
【表１０】
2013224312.tif 000148
【０７８５】
（１４−１）  ２−｛４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチル−カルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］フェノキシ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６として計算値、５２３．２２；実測値  ５２３．４。
【０７８６】
（１４−２）  ２−ブチル−５−クロロ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、６１６．１５；実測値  ６１６．４。
【０７８７】
（１４−３）  ２−ブチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、５８２．１９；実測値  ５８２．４。
【０７８８】
（１４−４）  ３−（４−アセチルスルファモイルベンジル）−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓとして計算値、５５６．２２；実測値  ５５６．３。
【０７８９】
（１４−５）  ２−ブチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（４−（Ｎ−（プロピルカルバモイル）スルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓとして計算値、５９９．２６；実測値  ５９９．４。
【０７９０】
（１４−６）  （Ｓ）−２−ブチル−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）−１−（４−（Ｎ−（プロピルカルバモイル）スルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ６Ｓとして計算値、６３３．２２；実測値
６３４．２。
【０７９１】
（１４−７）  ２−ブチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、５４８．２１；実測値  ５４８．３。
【０７９２】
（１４−８）  ２−ブチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、５８２．１９；実測値  ５８２．３。
【０７９３】
（１４−９）  ２−｛４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル−カルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］フェノキシ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ６として計算値、５５７．２１；実測値  ５５７．０。
【０７９４】
（１４−１０）  ２−｛４−［２−ブチル−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］フェノキシ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６として計算値、４８９．２６；実測値  ４８９．４。
【０７９５】
（１４−１１）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸  ３，３，３−トリフルオロプロピルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ５として計算値、５７５．２４；実測値  ５７５．４。
【０７９６】
（１４−１２）  ４−［５−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］ベンゼンスルホン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓとして計算値、５１５．１９；実測値  ５１５．５。
【０７９７】
（１４−１３）  ４−［５−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］ベンゼンスルホン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓとして計算値、５１５．１９；実測値  ５１５．５。
【０７９８】
（１４−１４）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゼンスルホン酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓとして計算値、４８１．２０；実測値  ４８１．２。
【０７９９】
（１４−１５）  ４−｛２−ブチル−５−［（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル］イミダゾール−１−イルメチル｝ベンゼンスルホン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ６Ｓとして計算値、５４９．１５；実測値  ５５０．２。
【０８００】
（１４−１６）  ４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイル−エチルカルバモイル）−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル］ベンゼンスルホン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓとして計算値、５１５．１９；実測値  ５１５．２。
【０８０１】
（１４−１７）  ２−ブチル−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓとして計算値、５８２．１９；実測値  ５８２．２。
【０８０２】
（１４−１８）  ２−ブチル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシカルバモイルメチルエチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ８Ｏ３として計算値、５８１．１５；実測値  ５８３．３。
【０８０３】
（１４−１９）  ２−ブチル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ３として計算値、５０３．２４；実測値  ５０３．５。
【０８０４】
（１４−２０）  （Ｒ）−３−（｛２−ブチル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−４−フェニル酪酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ３として計算値、４８８．２３；実測値  ４８８．３。
【０８０５】
（１４−２１）  ２−ブチル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ８Ｏ３として計算値、４６９．２６；実測値  ４６９．２。
【０８０６】
（１４−２２）  ２−ブチル−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−２−フェニルエチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７ＯＳとして計算値、４７６．２２；実測値  ４７６．４。
【０８０７】
（１４−２３）  ２−ブチル−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３１Ｎ７ＯＳとして計算値、４４２．２３；実測値  ４４２．４。
【０８０８】
（１４−２４）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸［３−（４−ベンゾイルスルファモイルベンジル）−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓ２として計算値、５７１．２３；実測値  ５７１．２。
【０８０９】
（実施例１５）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１５−１〜１５−１２も調製した。
【０８１０】
【化１０６】
2013224312.tif 000149
【０８１１】
【表１１】
2013224312.tif 000150
【０８１２】
（１５−１）  ３−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、４４５．２４；実測値  ４４５．２。
【０８１３】
（１５−２）  ３−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値
４６６．２。
【０８１４】
（１５−３）  ３−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５００．１７；実測値  ５００．２。
【０８１５】
（１５−４）  ３−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５２．１７；実測値  ４５２．２。
【０８１６】
（１５−５）  ３−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプト−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５２．１７；実測値  ４５２．２。
【０８１７】
（１５−６）  ３−（５−｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、５５７．１９；実測値  ５５７．２。
【０８１８】
（１５−７）  ３−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、４７９．２０；実測値  ４７９．２。
【０８１９】
（１５−８）  ３−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１３．２。
【０８２０】
（１５−９）  ３−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値  ４７９．４。
【０８２１】
（１５−１０）  ３−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５として計算値、４７９．２２；実測値  ４７９．４。
【０８２２】
（１５−１１）  ３−［２−ブチル−４−クロロ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチル−カルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１４．２。
【０８２３】
（１５−１２）  ３−［２−ブチル−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１３．１８；実測値  ５１４．２。
【０８２４】
（実施例１６）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１６−１〜１６−４も調製した。
【０８２５】
【化１０７】
2013224312.tif 000151
【０８２６】
【表１２】
2013224312.tif 000152
【０８２７】
（１６−１）  ２−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４６６．１９；実測値
４６７．
（１６−２）  ２−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５００．１７；実測値  ５０１．
（１６−３）  ２−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、４５２．１７；実測値  ４５３．
（１６−４）  ２−（５−｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、５５７．１９；実測値  ５５８．
（実施例１７）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物１７−１〜１７−１４も調製した。
【０８２８】
【化１０８】
2013224312.tif 000153
【０８２９】
【表１３】
2013224312.tif 000154
【０８３０】
（１７−１）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５１６．２０；実測値  ５１７．２．
（１７−２）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５５０．１９；実測値  ５５１．２．
（１７−３）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして計算値、５０２．１９；実測値  ５０２．２．
（１７−４）  ４−（５−｛［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］メチル｝−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−１−イルメチル）ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして計算値、６０７．２１；実測値  ６０７．２．
（１７−５）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５２９．２１；実測値  ５２９．２．
（１７−６）  ４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチリルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５１５．２０；実測値  ５１５．２．
（１７−７）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として計算値、４９５．２５；実測値  ４９５．４．
（１７−８）  ４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５４９．１８；実測値  ５４９．２．
（１７−９）  ４−［２−ブチル−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、５２９．２４；実測値  ５２９．４．
（１７−１０）  ４−［２−ブチル−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５として計算値、５６３．２０；実測値  ５６３．４．
（１７−１１）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシカルバモイルメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５として計算値、５２９．２４；実測値  ５２９．５．
（１７−１２）  ４−｛５−［（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシカルバモイルメチルエチルカルバモイル］−２−ブチルイミダゾール−１−イルメチル｝ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５として計算値、６０７．１５；実測値  ６０８．２．
（１７−１３）  ４−［２−ブチル−５−（（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−フェニルエチルカルバモイル）イミダゾール−１−イルメチル］ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５として計算値、５１４．２３；実測値  ５１４．２．
（１７−１４）  ４−｛２−ブチル−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝ナフタレン−１−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５として計算値、４９５．２５；実測値  ４９５．２．
（実施例１８）
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の化合物も調製した。
【０８３１】
【化１０９】
2013224312.tif 000155
【０８３２】
（４−｛２−ブチル−４−クロロ−５−［（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝フェノキシ）フェニル酢酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ６として計算値、５８５．２４；実測値  ５８５．４。
【０８３３】
（調製例１３）
（５−ブロモ−２−エトキシ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド）
【０８３４】
【化１１０】
2013224312.tif 000156
【０８３５】
２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１３ａ）（９８．７ｇ、３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化メチレン１．２０Ｌに溶解し、０℃まで冷却した。これに、ＤＩＰＥＡ（６２ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（６０．２ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）をゆっくりと加えた。この溶液を室温まで加温した。２時間後、混合物を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４／飽和ＮａＣｌ水溶液（１／１０ｍＬ）６００ｍＬで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで蒸発させ、中間体（１３ｂ）をかすかに黄色い溶液として得た。この溶液は、放置すると固化した（１３７ｇ）。
【０８３６】
中間体（１３ｂ）（１３０ｇ、２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水エタノール６５０ｍＬに溶解した。これに、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（９８．６ｇ、８７９ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと加え、混合物を加熱し、１６時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ  ８００ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３  ４００ｍＬで洗浄した。層分離させ、有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体（１３ｃ）を褐色油状物として得た（１１５．３ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１１Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２Ｓｉとして計算値、４０１．９  実測値  ４０１．２。
【０８３７】
中間体（１３ｃ）（６９．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ  ６００ｍＬに溶解し、窒素下、−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（７２．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（４０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温まで加温した。反応物に水１０ｍＬを加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ  ６００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。回収した物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（１３ｄ）を淡黄色油状物として得た（４５ｇ）。
【０８３８】
中間体（１３ｄ）（１０５．８ｇ、３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷中０℃で冷却した。ＴＦＡ（３００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで加温した。９０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ  ７００ｍＬに再び溶解した。有機物を飽和重炭酸塩６００ｍＬで２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。この物質をヘキサン３００ｍＬに懸濁させ、０℃で３０分間撹拌した。この物質を濾過し、固体を冷ヘキサン１５０ｍＬで洗浄し、表題化合物を淡白色固体として得た（６１．２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｄ、１Ｈ）。
【０８３９】
（調製例１４）
（４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル）
【０８４０】
【化１１１】
2013224312.tif 000157
【０８４１】
１．０Ｍ  ＤＣＣ−塩化メチレン溶液（５０５ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃まで冷却し、これに２−ブロモ安息香酸（１４ａ）（１０１．６ｇ、５０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いでＤＭＡＰ（５．７ｇ、４７０ｍｍｏｌ、０．０９当量）およびｔ−ブチルアルコール（５３．２ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３  ４００ｍＬ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗中間体（１４ｂ）を油状物として得た（１４１．８ｇ）。
【０８４２】
粗中間体（１４ｂ）（１１１．２ｇ、４３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（７３．２ｇ、４７６ｍｍｏｌ、１．１当量）をイソプロピルアルコール（３７０ｍＬ）に懸濁させた。２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３７０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、混合物を９０℃で４６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ  ８００ｍＬで希釈し、層分離させた。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。回収した油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（４−６％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、中間体（１４ｃ）を油状物として得た（９７．４ｇ）。
【０８４３】
中間体（１４ｃ）（８９．８ｇ、３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＣｌ４（６２０ｍＬ）に溶解し、窒素下で脱気した。ＮＢＳ（５５．８ｇ、３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで過酸化ベンゾイル（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、窒素下、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。回収した油状物を３％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１５０ｍＬで微粉化した。この溶液を−２０℃で볯芙雩랆跥鞁胣뺿臩鞁胣랆볯薼†볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃뫦늶볯邼볯趽볯ꞁ듦蒵臣膀ꇨ財賥袐觧銂苣閃菣꾃苣袃觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯颼볯躼볯螽볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯鎼볯趽胣馼볯覼胣钼볯隼볯鎽胣銼볯覼胣鞼볯邼裢鞼볯醼볯趽胣銼볯覼胣鞼볯鎼볯蒽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯袼뷯蒽胣醼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯뾪ꏨ设볯閼볯㲉牢ਾ†볯钼胢銈볯閼裢ꊂ菣躃菣膃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯馀裢閃菣ꪂ菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅†뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣覼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㈳㐲ㄳ⸲楴≦㈾㄰㈳㐲ㄳ⸲楴쉦゠〰㔱㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钼胢銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯馀裢閃菣ꪂ菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅†뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯閼뷯覼볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯躼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钼胢銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼胢銈菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯躼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯馼볯颼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣鲁귦閁臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼裢鎼볯薼†볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯ꞁ닧붣臣膀룤鎖뷤袼볯閼뷯覼苣鞾臣袼볯閼뷯覼胣궼볯₳趽볯骽볯뮼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯���銽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢁ臣ꚁ꣨鞮胥膀볯邼볯躼볯鮼껥겸胥₤閼볯鎼볯銼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯馼볯閼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯钼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鞼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯醼볯袼볯ꢼ胣钽볯膀볯躼볯醼볯銼볯膀뷯覼胣閼볯钼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯鎼볯銼볯膀뷯覼胣醼볯钼볯袼볯ꢼ胣钽볯膀볯躼볯钼볯馼볯膀뷯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯馀裢袼볯銈苣袃苣랂裢閼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣讃菣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢鎼胢銈菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯芽볯骼룤鎖뷤袼볯閼뷯覼볯醼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣醼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯邼볯趽볯膀볯趽뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯醼볯캘趽뷯貽볯銂諥袁胣銪듧许胣랷郥ꦉ苣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀냦袼볯颼뷯겼胣銼볯隼뷯辽뷯覼胣銼볯钼볯隼裢袃菣鎃菣ꮃ苣꾂菣袃菣鲃菣궂苣뎃菣ꪃ苣뎃賩鎽볯銼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀ꫧꂴ룤膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣銼駦鎖뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼裢閼볯薼†볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯ꞁ닧붣臣膀룤鎖뷤袼볯閼뷯覼苣鞾臣袼볯躼볯螽볯芀볯뎼†뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣鞁臣袨껧ꒀ胣钼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ†볯閼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼볯躼볯鞼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯鞼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯钼볯袼볯ꢼ胣钽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯邼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯隼볯醼볯膀뷯覼胣隼볯隼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼볯���醼볯膀뷯覼胣閼볯钼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯鞼볯醼볯膀뷯覼胣钼볯钼볯袼볯ꢼ胣醽볯膀볯躼볯颼볯鎼볯膀뷯覼胣醼볯銼볯袼볯ꢼ胣鎽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钼胢銈볯銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯銃菣궃苣랂苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣讃菣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣붼裢鎼胢銈菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯莽볯骼룤鎖뷤袼볯閼뷯覼볯醼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣钃菣뢂菣袼볯邼볯趽볯膀볯趽뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꦡ藩銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃볯馼볯邼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣뒰볯閼볯趽볯膀볯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀닦뾮苣뺿裥鞁胣뺹蟧鞁胣궸雩鎽볯醼볯莽볯銂뻥龁볯醼볯躼볯螽볯芀볯뎼†뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣鞁臣袨껧ꒀ胣钼볯隼볯銼볯龮룦ꒀ†볯隼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯颼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯颼볯銼볯膀뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀뷯覼胣閼볯閼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀뷯覼胣钼볯閼볯袼볯ꢼ胣醽볯膀볯躼볯鎼볯鎼볯膀뷯覼胣醼볯銼볯袼볯ꢼ胣鎽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯醼볯莽볯袼볯躼볯螽胣颼볯隼뷯趽뷯貽볯銂苣뾂菣벃菣袼볯閼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯貽볯誁苣뎁ꇧ뢅볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺꟨鞁胣薶鿩ꊳ蟥蚐臣龁胣貮藥ꮁ뫦ꎧ臣龁苣膀럦袐觧銂胣醼볯薼†볯蒽볯ꎼ볯꒼뷯螽뷯鎽뷯膽臣节臣膀맦꒽胣閼볯薼볯邼볯邼볯骼볯躼볯閼볯邼볯閼胣醃菣뢂苣ꂃ볯ꮂ菣鲃菣隃菣莃苣骼냦膀볯躼볯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂苣뾂菣벃菣銼볯趽볯ꢁ럦袐臣龁苣꺁臣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂蓨鞰臣膀냦ꂴ룤膀껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣醃菣뢂苣ꂃ苣뺿裥鞁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯螽볯芀볯뎼†뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯���ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞁臣袨껧ꒀ胣钼볯钼볯鎼볯龮룦ꒀ†볯閼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼볯躼볯銼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯閼볯袼볯ꢼ胣钽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯覼볯躼볯閼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯銼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯覼胣鞼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽볯膀볯躼볯钼볯醼볯膀뷯覼胣钼볯隼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀뷯覼胣钼볯醼볯袼볯ꢼ胣醽볯膀볯躼볯邼볯醼볯膀뷯覼胣醼볯閼볯袼볯ꢼ胣钽볯膀볯躼볯颼볯馼볯膀뷯覼胣醼볯醼볯袼볯ꢼ胣钽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼룤鎖뷤袼볯閼뷯覼臣ꎻ鯦蒚臣袐裦覼戼㹲 閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯躼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼胢銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼胢銈菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯躼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯钼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣閼裥讁臣ꚁ諥袁臣芀룦ꚺ苣肸駦ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꂊ룦鞁臣芀迥鲿觧ꮁ냦銂諥袁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯₃鎼볯邼뷯겼臣붊蟥鞁胣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銈볯邼볯㲅牢ਾ†볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯ꞁ닧붣臣膀룤鎖뷤袼볯閼뷯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯躼볯螽볯芀볯뎼†뷯込뷯骼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꊼ뷯ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭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