(57)【要約】【課題】ピタバスタチンを含む安定な医薬の提供すること。【解決手段】ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に組み合わせてなる医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に容器内に収容してなる医薬。
【請求項３】
ピタバスタチン又はその塩がピタバスタチンカルシウムである、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
医薬組成物の剤形が固形状の医薬組成物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチン又はその塩のラクトン体生成が抑制された医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
いわゆるスタチン類の一種であるピタバスタチンカルシウム（化学名：(+)-monocalcium bis[(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝）等のピタバスタチン又はその塩は、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
上記スタチン類の共通骨格であるジヒドロキシカルボン酸骨格は分子内で環化し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性の低いラクトン体を生成することが知られている。医薬品製剤中でのラクトン体の生成は、医薬品の有効性の低下や医薬品間での有効性の不均一性の原因ともなり得る。そのため、ピタバスタチンを含むスタチン類の医薬品製剤中での安定性を向上させる試みが従来より種々なされているが、その多くはスタチン類のｐＨ環境に対する検討であり、具体的には低ｐＨ環境下におけるジヒドロキシカルボン酸骨格の不安定性を考慮して炭酸カルシウム等の塩基性物質を配合してスタチン類のｐＨ環境を塩基性にする、というものである。
具体的には例えば、特許文献２には下記式（１）のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物が中性〜酸性ｐＨにおいてラクトン体等の分解生成物を生成する旨、及び炭酸カルシウム等のアルカリ性媒体を組み合わせることにより安定化し得る旨記載されている。
【０００４】
【化１】
2013224285.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｒは有機基であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｍは生理学的に許容しうるカチオンである。］
【０００６】
また、特許文献３には、特にピタバスタチンを含有する医薬組成物に関し、当該組成物の水溶液又は分散液のｐＨが７〜７．８という比較的低いｐＨ領域となるように塩基性物質を添加することにより安定化し得る旨記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１−２７９８６６号公報
【特許文献２】特許第２７７４０３７号明細書
【特許文献３】特許第３２７６９６２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ピタバスタチン又はその塩のラクトン体生成を抑制する新たな手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するためピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物の保存安定性について鋭意検討したところ、驚くべきことに、乾燥剤を、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と独立して共存させることにより、ラクトン体の生成を抑制することができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に組み合わせてなる医薬を提供するものである。
本発明はまた、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に組み合わせて容器内に収容してなる医薬を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に共存せしめる、医薬組成物中のピタバスタチン又はその塩の安定化方法（好適には、ラクトン体生成抑制方法）に関する。
さらに、本発明は、ピタバスタチン又はその塩のラクトン体生成が抑制された医薬の製造方法であって、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物と、乾燥剤とを独立に共存せしめる工程を含む製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬は、ピタバスタチン又はその塩のラクトン体生成が抑制されており、保存安定性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の医薬は、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物（以下、単に「医薬組成物」とも称する）と、乾燥剤とを独立に組み合わせてなるものである。ここで、「独立に組み合わせる」とは、医薬組成物と乾燥剤とを同一空間内に物理的に別個な状態で共存させることを意味する。したがって、本願発明においては、同一空間内に乾燥剤が別個独立に存在しさえすれば、医薬組成物中に乾燥剤として機能し得る成分を含有していてもよい。ここでいう「同一空間」とは、ラクトン体生成抑制作用が奏される範囲内であれば空間の広さは特に制限されず、例えば、医薬組成物及び乾燥剤を収容する容器の内部空間から、薬品保管室のような室内空間をも包含する概念である。また、例えば、容器内に医薬組成物と乾燥剤とが混合しないように空間が仕切られている態様も、ラクトン体生成抑制作用が奏される限り医薬組成物と乾燥剤とが別個独立に共存しているものとする。
また、「医薬組成物」とは、ピタバスタチン又はその塩を含有する組成物を、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に投与できるように製剤化したものをいう。更に、本願発明においては、医薬組成物と乾燥剤とを独立に組み合わせたものの他、それらを別個独立に容器内に収容した態様も容器を含めた全体として「医薬」であるものと定義する。
【００１４】
「独立に組み合わせてなる医薬」の態様としては、医薬組成物と乾燥剤とを同一空間内に別個独立に共存させてラクトン体生成抑制作用が奏される態様であれば特段限定されるものでは無く、具体的には例えば、医薬組成物と乾燥剤とを別個独立に同一の密閉系内に共存せしめる態様が挙げられる。また、「医薬組成物と乾燥剤とを独立に組み合わせて容器内に収容してなる医薬」の態様としては、ラクトン体生成抑制の観点から、医薬組成物と乾燥剤とを別個独立に同一の容器内に収容してなる態様が好ましく、医薬組成物と乾燥剤とを別個独立に気密容器及び密封容器から選ばれる同一の容器内に収容してなる態様が特に好ましい。
【００１５】
本発明において「乾燥剤」は、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを使用することができる。具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（例えば、アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（例えば、モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（例えば、モンモリロナイト）、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種以上が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。なお、本発明において乾燥剤の形状は特に限定されるものではなく、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
こうした乾燥剤は種々市販されており、本発明においては、斯かる市販品を使用してもよい。市販の乾燥剤としては、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート（以上、商品名）、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（商品名）、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート（以上、商品名）、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ（商品名）、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング（以上、商品名）等が挙げられる。
本発明において乾燥剤としては、ラクトン体生成抑制の観点から、合成ゼオライト、シリカゲル及び塩化カルシウムから選択される１種以上が好ましく、合成ゼオライトが特に好ましい。
【００１６】
乾燥剤の量は、ラクトン体生成抑制の観点から適宜検討して決定することができるが、ピタバスタチンカルシウムに換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して、０．１〜１００質量部が好ましく、０．３〜５０質量部がより好ましく、０．５〜３０質量部が特に好ましい。また、医薬組成物１質量部に対する乾燥剤の量は、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００３〜０．５質量部がより好ましく、０．００５〜０．２５質量部が更に好ましい。
【００１７】
本発明において「ピタバスタチン又はその塩」には、ピタバスタチンそのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、更にはピタバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。本発明においては、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明においては、ピタバスタチンカルシウム（化学名：(+)-monocalcium bis[(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝）が好ましい。
ピタバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開平１−２７９８６６号公報、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００１８】
本発明において、医薬組成物におけるピタバスタチン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ピタバスタチンカルシウム換算で０．１〜１６ｍｇ、より好適には０．５〜８ｍｇ、特に好適には１〜４ｍｇ服用できる量が好ましい。
本発明においては、ピタバスタチン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で０．１〜１０質量％含有する医薬組成物が好ましく、０．２〜５質量％含有する医薬組成物がより好ましく、０．５〜３質量％含有する医薬組成物が特に好ましい。
【００１９】
本発明において、医薬組成物は、その具体的形態（剤形）に応じて当該技術分野において通常用いられている添加剤を含有していてもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、可塑剤、フィルム形成剤、難水溶性高分子物質、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、香料、流動化剤、液状媒体等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することが可能である。なお、各添加剤の使用量は本発明の目的を妨げない範囲内で適宜決定することができる。
【００２０】
賦形剤としては、例えば、酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、二酸化ケイ素、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、含水無晶形酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、結晶セルロース、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、マルトース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤やカルメロース、カルメロースカルシウム、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２１】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２２】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７〜９：以下、「ｎ」は重合度を示す）、マクロゴール６００（ｎが１１〜１３）、マクロゴール１５００（ｎが５〜６と、ｎが２８〜３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９〜８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５〜２１０）］等が挙げられる。可塑剤としては、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合わせが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール及びマクロゴール４００からなる群より選ばれる１種以上がより好ましい。
【００２３】
フィルム形成剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩；カラギーナン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；キサンタンガム；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のヒドロキシアルキルセルロースフタレート；プルラン；ポリ酢酸ビニル；ポリ酢酸ビニルフタレート；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン等が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合わせが好ましい。
【００２４】
難水溶性高分子物質としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２５】
矯味剤としては、例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油（以下、テルペン及びテルペンを含有する精油をまとめて「テルペン類」と称する。）；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、テルペン類が好ましく、メントールがより好ましく、ｌ−メントールが特に好ましい。
【００２６】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。中でも、スクラロースが好ましい。
【００２７】
安定化剤としては、例えば、アルカリ土類金属塩化物等が挙げられ、アルカリ土類金属塩化物は、水和物であってもよい。アルカリ土類金属塩化物の具体例としては、塩化カルシウム  無水物、塩化カルシウム  一水和物、塩化カルシウム  二水和物、塩化カルシウム  四水和物、塩化カルシウム  六水和物等の塩化カルシウム；塩化マグネシウム  無水物、塩化マグネシウム  六水和物等の塩化マグネシウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。アルカリ土類金属塩化物を含有することで、ラクトン体の生成が抑制され、保存安定性をより一層高めることができる。かかる観点から、アルカリ土類金属塩化物の量は、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩１質量部に対して、０．０１〜２０質量部が好ましく、０．１〜１０質量部がより好ましく、０．５〜５質量部が特に好ましい。
【００２８】
本発明において、医薬組成物のｐＨは特に限定されるものではないが、４以上、好ましくは４〜１３、より好ましくは５〜１２、更に好ましくは６〜１１、特に好ましくは７〜１１である。なお、本明細書において、医薬組成物のｐＨとは、医薬組成物１投与単位を精製水４ｍＬに溶解又は分散して得られる液のｐＨを、第十六改正日本薬局方  一般試験法の項に記載のｐＨ測定法に従って測定される値を意味する。
【００２９】
本発明において、医薬組成物は、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法にしたがって、種々の剤形にすることができる。剤形は、特に限定されないが、ラクトン体の形成抑制の観点から、固形状の医薬組成物が好ましい。固形状の医薬組成物の具体例としては、例えば、錠剤（口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、分散錠、溶解錠；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、経口フィルム剤、経口ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤、膣錠、膣用坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。
本発明において、医薬組成物の剤形としては、口腔内崩壊型の固形製剤（好適には、口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤）が特に好ましい。斯かる剤形である場合においては、医薬組成物が口腔内で速やかに崩壊するため服用が容易となり、引いては服用コンプライアンスの向上につながるという優れた効果を有する。
なお、本発明において、口腔内崩壊型の固形製剤の、口腔内での崩壊時間（健常人の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は特に限定されず、固形製剤の剤形、大きさ等によって異なるが、例えば、９０秒以内、好ましくは６０秒以内、特に好ましくは３０秒以内である。
【００３０】
本発明において、医薬組成物は、その剤形に応じて第十六改正  日本薬局方等に記載の公知の方法により、製造することができる。
具体的には例えば、本発明の好適な一剤形である口腔内崩壊型錠剤（以下、「ＯＤ錠」と称する。）の場合、ピタバスタチン又はその塩と、所望により添加剤等を用いて、直接圧縮成形する方法；ピタバスタチン又はその塩と、所望により添加剤等を混合し、板状圧縮成形又はスラッグ錠に圧縮成形した後、粉砕し、所望により添加剤等を混合し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法；ピタバスタチン又はその塩と、所望により添加剤等を混合後、適当な方法で造粒し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法等により製造できる。
【００３１】
また、本発明のＯＤ錠は、ピタバスタチン又はその塩を含有する懸濁液や溶液をブリスターポケット等の鋳型に充填し、凍結乾燥し、乾燥凝固する方法により製造できる。なお、前記懸濁液や溶液には、更にゼラチン、デキストラン、アルギン酸やアルギン酸の塩、糖アルコール（エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等）、グリシン等を含有せしめることができる。
【００３２】
更に、本発明のＯＤ錠は、ピタバスタチン又はその塩と、糖類及び糖アルコールから選ばれる少なくとも１種を含有する混合物を水やアルコール水溶液等で湿潤して低圧で成形する方法、いわゆる湿式打錠することにより製造できる。
また更に、本発明のＯＤ錠は、ピタバスタチン又はその塩と、結晶セルロース等のセルロース系化合物と、アクリル酸系化合物やゼラチン等の易成形性の添加剤や微細化した添加剤等と、所望により、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤を用いて、乾式打錠することにより製造できる。
【００３３】
また、本発明のＯＤ錠は、乳糖水和物、マンニトール、ブドウ糖水和物、白糖やキシリトール等の成形性の低い糖類及びマルトース、マルチトール、ソルビトールや、乳糖、果糖等のオリゴ糖等の成形性の高い糖類を用いて造粒物を製し、次いで造粒物を打錠する方法により製造できる。なお、当該方法においては、ピタバスタチン又はその塩は前記造粒物中に含有せしめてもよいし、造粒物を製した後に混合してもよいが、前記造粒物中に含有せしめたものが好ましい。
【００３４】
さらに、本発明のＯＤ錠は、ピタバスタチン又はその塩や他の添加剤の融点や分解点よりも低い、キシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、グルコース、マルチトール、マンニトール、白糖、乳糖水和物等の相対的低融点糖類を用いて、ピタバスタチン又はその塩や他の添加剤との溶融固化物を製造し、次いで溶融固化物を打錠する方法により製造できる。なお、当該方法においては、ピタバスタチン又はその塩は前記溶融固化物中に含有せしめてもよいし、溶融固化物を製した後に混合してもよいが、溶融固化物中に含有せしめたものが好ましい。
【００３５】
本発明のＯＤ錠において用いられる賦形剤や崩壊剤等の添加剤の含有量は特に限定されないが、本発明のＯＤ錠の全質量に対して、賦形剤は２０〜９５質量％、更に３０〜９０質量％、特に３５〜８５質量％含有することが好ましい。また、崩壊剤は、本発明のＯＤ錠の全質量に対して、０．５〜２５質量％、更に１〜２０質量％、特に２〜１５質量％含有することが特に好ましい。
【００３６】
本発明の好適な他の剤形である口腔内崩壊型フィルム剤（以下、単に「フィルム剤」と称する。）は、公知の方法により適宜製造できる。
具体的には例えば、プラスチックフィルム、台紙等の保持基材の上に、ピタバスタチン又はその塩、所望により添加剤等を配合した懸濁液を塗布・噴霧等した後、これを乾燥させることにより製造することができる。なお、懸濁液における溶媒としては、水、アルコール（エタノール等）及びそれらの混液等が挙げられる。
また、本発明のフィルム剤は、複数の層を積層した多層型のフィルム（multi-layer film）剤であってもよく、複数の層のうち少なくとも一層にピタバスタチン又はその塩を含有していればよい。なお、多層型のフィルム剤を製造する場合においては、例えば、保持基材の上に複数の層を別々に形成した後、各層を圧着することにより積層して製造してもよいし、懸濁液の塗布・噴霧、乾燥を順次繰り返すことにより積層して製造してもよい。
【００３７】
本発明のフィルム剤において用いられるフィルム形成剤や可塑剤等の添加剤の含有量は特に限定されないが、本発明のフィルム剤の全質量に対して、フィルム形成剤は２５〜９５質量％、更に３０〜８０質量％、特に３５〜６５質量％含有することが好ましい。また、可塑剤は、本発明のフィルム剤の全質量に対して、１〜２５質量％、更に３〜２０質量％、特に５〜１５質量％含有することが好ましい。
【００３８】
本発明の医薬に好適に用いられる「容器」は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されず、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができる。定形容器としては、具体的には例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。また、不定形容器としては、具体的には例えば、袋（ピロー包装、スティック包装等）等が挙げられる。本発明においては、これら容器のうち、瓶、袋が好ましい。
容器の形成部材（材料）は特に限定されるものではなく、具体的には例えば、紙、ガラス、プラスチック、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙等の透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていてもよい。本発明において容器の形成部材は、不透湿又は低透湿性のものが好ましい。
本発明においては、容器を複数組み合わせて用いてもよい。この場合において、容器の形状や形成部材等は、相互に同一でも異なっていてもよい。具体的には例えば、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物、及び乾燥剤をともにピロー包装により袋内に収容し、さらに当該袋を箱、瓶等に格納する等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、医薬組成物及び乾燥剤を独立に組み合わせて容器中へ収容する方法は、特に限定されるものではなく、容器内への投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
容器内への収容は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に貼付するとともに、医薬組成物を瓶内に収容する等により達成できる。
また、容器が袋状の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）と、医薬組成物を袋内に同封する等により達成できる。
【００４０】
さらに、医薬組成物を一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤とを独立に容器に収容した形態とすることもできる。例えば、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した医薬組成物と、乾燥剤とを独立に容器中に収容した形態が挙げられる。具体的には例えば、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した医薬組成物と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。
【００４１】
本発明において、「容器」としては、ラクトン体生成抑制の観点から、瓶（材質としてガラス；プラスチック；アルミ等の金属製等）、ピロー包装（材質としてアルミ等の金属製等）等の気密容器（通常の取扱い、運搬又は保存状態において、液状又は固形の異物又は水分が侵入せず、内容医薬品の損失、風解、潮解又は蒸発を保護することができる容器）や密封容器（通常の取扱い、運搬又は保存状態において、気体又は微生物の侵入するおそれのない容器）が好ましい。
【００４２】
本発明の医薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有するピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物をその構成要素として有することから、例えば、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤、家族性高コレステロール血症治療剤等として利用できる。また、医薬組成物の服用経路としては、経口及び非経口が挙げられ、経口投与が好ましい。さらに、医薬組成物は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００４４】
［試験例１］ラクトン体の生成抑制試験
【００４５】
下記の方法により製造した口腔内崩壊型錠剤を用いてサンプルを調製し、調製直後及び４０℃、２ヶ月保存後の、錠剤中のラクトン体の生成率を評価した。
ラクトン体の生成率は、各サンプルの錠剤につき、ＨＰＬＣ装置（ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＬＣ−２０シリーズ）を用いて、ピタバスタチン及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。
結果を表１に示す。
【００４６】
＜口腔内崩壊型錠剤の製造＞
ピタバスタチンカルシウム１質量部、Ｄ−マンニトール７．３質量部、クロスポビドン２．８質量部に、ヒプロメロース１．２質量部及びスクラロース１質量部を含む水溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得た。
得られた造粒物１３．３質量部、Ｄ−マンニトール３５．６質量部、結晶セルロース６０．１質量部及びクロスポビドン１０．４質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム０．６質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、１錠あたりピタバスタチンカルシウムを１ｍｇ含有する１２０ｍｇの口腔内崩壊型錠剤を得た。
【００４７】
＜各種サンプルの調製＞
＜サンプル１＞
上記方法により製造した口腔内崩壊型錠剤  １００錠を、合成ゼオライト（株式会社東海化学工業所：商品名  ＭＳ−セラムＷ）３ｇとともにアルミラミネート袋（生産日本社：商品名  ラミジップＡＬシリーズ）で包装し、サンプル１の医薬を得た。
＜サンプル２＞
上記方法により製造した口腔内崩壊型錠剤  １００錠を、シリカゲル（新越化成工業株式会社：シリカゲル三方）２ｇとともにアルミラミネート袋（生産日本社：商品名  ラミジップＡＬシリーズ）で包装し、サンプル２の医薬を得た。
＜サンプル３＞
上記方法により製造した口腔内崩壊型錠剤  １００錠を、塩化カルシウム（株式会社アイディ：アイディシート）１ｇとともにアルミラミネート袋（生産日本社：商品名  ラミジップＡＬシリーズ）で包装し、サンプル３の医薬を得た。
＜サンプル４＞
上記方法により製造した口腔内崩壊型錠剤  １００錠のみをアルミラミネート袋（生産日本社：商品名  ラミジップＡＬシリーズ）で包装し、サンプル４の医薬を得た。
【００４８】
【表１】
2013224285.tif 000003
【００４９】
表１に示す試験結果より、乾燥剤不存在下で保存した口腔内崩壊型錠剤（サンプル４）おいては、時間の経過に伴い多量のラクトン体の生成が確認された。
一方、乾燥剤の存在下で保存した口腔内崩壊型錠剤（サンプル１、２及び３）においては、乾燥剤不存在下のサンプル４と比較してラクトン体の生成が抑制されることが明らかとなった。
以上の試験結果から、ピタバスタチン又はその塩を含有する医薬組成物を乾燥剤存在下で保存することにより、ラクトン体の生成を抑制することができることが明らかとなった。
【００５０】
［製造例１］
試験例１と同様の方法により、下記表２中、処方例１記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を得、得られた錠剤５００錠を、シリカゲル（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン）１ｇとともに高密度ポリエチレン製の瓶（ボトル）に収容して製造例１の医薬を得る。
【００５１】
［製造例２］
試験例１と同様の方法により、下記表２中、処方例２記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を得、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト株式会社：商品名  スミライトＶＳＳ−１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業株式会社：商品名  アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり口腔内崩壊型錠剤を１０錠収容する）を、合成ゼオライト（株式会社東海化学工業所：商品名  ＭＳ−セラムＷ）１ｇとともにアルミピロー包装して製造例２の医薬を得る。
【００５２】
［製造例３］
試験例１と同様の方法により、下記表２中、処方例３記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を得、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト株式会社：商品名  スミライトＶＳＳ−１１０４）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業株式会社：商品名  アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体２シート（１シート当たり口腔内崩壊型錠剤を１２錠収容する）を、塩化カルシウム（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン  シートＣ）１ｇとともにアルミピロー包装して製造例３の医薬を得る。
【００５３】
［製造例４］
試験例１と同様の方法により、下記表２中、処方例４記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を得、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト株式会社：商品名  スミライトＶＳＬ−４５０１）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業株式会社：商品名  アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり口腔内崩壊型錠剤を１０錠収容する）を、シリカゲル（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン）２ｇとともにアルミピロー包装して製造例４の医薬を得る。
【００５４】
［製造例５］
試験例１と同様の方法により、下記表２中、処方例５記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を得、得られた錠剤５００錠を、合成ゼオライト（株式会社東海化学工業所：商品名  ＭＳ−セラムＷ）２ｇとともにガラス瓶に収容して製造例５の医薬を得る。
【００５５】
【表２】
2013224285.tif 000004
【００５６】
［製造例６］
常法により、下記表３中、処方例６記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠中に含有する通常の錠剤を得、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト株式会社：商品名  スミライトＶＳＳ−１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業株式会社：商品名  アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり錠剤を１２錠収容する）を、塩化カルシウム（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン  シートＣ）１ｇとともにアルミピロー包装して製造例６の医薬を得る。
【００５７】
【表３】
2013224285.tif 000005
【００５８】
［製造例７］
水４８０質量部と無水エタノール４８０質量部を混合し、マクロゴール３０質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  １２０質量部、トレハロース３０質量部を溶解し、酸化チタン３０質量部、黄色三二酸化鉄３質量部を分散する。この液にヒプロメロース２４０質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水６００質量部と無水エタノール６００質量部を混合し、マクロゴール３０質量部、スクラロース３０質量部、ｌ−メントール１５質量部、塩化カルシウム  二水和物（第十六改正  日本薬局方に記載の塩化カルシウム水和物）６０質量部を溶解し、ピタバスタチンカルシウム６０質量部、酸化マグネシウム６質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース３００質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が７．５５ｍｇの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積２．８ｃｍ2あたりの質量が８．３５ｍｇの薬物含有層を形成し、中間製品１を得る。
中間製品１を２式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、２つのＰＥＴフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品２を得る。
中間製品２を面積２．８ｃｍ2に裁断し、ＰＥＴフィルムを剥離して、下記表４中、処方例７記載の成分及び分量（ｍｇ）を１枚中に含有する口腔内崩壊型フィルム剤を得る。
得られた口腔内崩壊型フィルム剤２０枚を、塩化カルシウム（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン  シートＣ）１ｇとともにアルミピロー包装して製造例７の医薬を得る。
【００５９】
［製造例８］
製造例７と同様の方法により、下記表４中、処方例８記載の成分及び分量（ｍｇ）を１枚中に含有する口腔内崩壊型フィルム剤を得、得られたフィルム剤を１枚ずつシリカゲル（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン  シートＳ）０．１ｇとともにアルミピロー包装して製造例８の医薬を得る。
【００６０】
［製造例９］
製造例７と同様の方法により、下記表４中、処方例９記載の成分及び分量（ｍｇ）を１枚中に含有する口腔内崩壊型フィルム剤を得、得られたフィルム剤５０枚を、合成ゼオライト（新越化成工業株式会社：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇとともに角型缶に入れて製造例９の医薬を得る。
【００６１】
［製造例１０］
製造例７と同様の方法により、下記表４中、処方例１０記載の成分及び分量（ｍｇ）を１枚中に含有する口腔内崩壊型フィルム剤を得、得られたフィルム剤１００枚を、シリカゲル（菱江化学株式会社：商品名  アイディシート）２ｇとともに樹脂性容器に入れ、製造例１０の医薬を得る。
【００６２】
［製造例１１］
製造例７と同様の方法により、下記表４中、処方例１１記載の成分及び分量（ｍｇ）を１枚中に含有する口腔内崩壊型フィルム剤を得、得られたフィルム剤１００枚を、塩化カルシウム（山仁薬品株式会社：商品名  ドライヤーン  シートＣ）２ｇとともにアルミピロー包装して製造例１１の医薬を得る。
【００６３】
【表４】
2013224285.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明によれば、ピタバスタチン又はその塩のラクトン体生成が抑制されることから、有効成分の安定性が良好な医薬を提供することができ、医薬品産業等において利用できる。