(57)【要約】【課題】タンパク質キナーゼの阻害物質として有効な化合物を提供すること【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載し、式中Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン又は場合によりハロゲン、Ｃ１−２脂肪族化合物、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ）２で置換されるＣ１−４脂肪族化合物である。Ｒ１及びＲ２はここに記載される通りである。これらの化合物はＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）タンパク質キナーゼの阻害物質として有効である。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される組成物は、自己免疫性、炎症性、増殖性若しくは過増殖性疾患又は免疫介在性疾患を含むがこれらに限定されない種々の疾患、疾病又は病態を治療又は予防するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉ：
【化１】
2013213046.tif 000128
又はその薬学的に許容される塩の化合物であって、式中、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、又は、場合によりハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２で置換されるＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ２が、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環系、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であり；Ｒ２が場合によりＪＲで置換され；
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ−であって、Ｘ１又はＸ２の一方が−ＮＲ−であり、Ｘ１又はＸ２の他方が−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＲがＨ、非置換Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ１が−Ｔ−Ｑであり；
Ｔは結合又はＣ１−６脂肪族であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位が場合により独立してＧ又はＧ’で置き換えられ、ここでＧが−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＳ−又は−ＣＯ−であり；Ｇ’がシクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｔは場合によりＪＴで置換され；
Ｑがフェニルであって；Ｑは場合によりＪＱで置換され；
アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上のＪＲ、及びＪＱ置換基が、ハロゲン；−ＲＯ；場合によりＲＯで置換されるＣ１−６アルキルであって、該鎖の最高３個のメチレン単位が場合により独立して、化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯ−、シクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃで置き換えられるもの；−ＯＣＦ３；−ＳＣＦ２；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＨ２−ハロゲン；場合によりＲＯで置換されるＣ６−１０アリール；場合によりＲＯで置換される５〜１２員ヘテロアリール；場合によりＲＯで置換される３〜１２員複素環；場合によりＲＯで置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−ＣＨ≡ＣＨ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（３〜１２員複素環）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ６−１０アリール）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）；場合によりＲＯで置換されるＣ３−１０脂環；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０脂環）；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯ−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；及び−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択され；
各ＲＯが、水素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロＣ１−４脂肪族、場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択され、最高２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｎ若しくはＳ、場合により置換される５〜８員複素環、非置換５〜６員ヘテロアリール、非置換３〜６員脂環、非置換フェニル、非置換−Ｏ（Ｐｈ）、非置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、非置換−ＣＨ２（５〜７員複素環）又は非置換−ＣＨ２（５〜６員ヘテロアリール）で場合により置き換えられ；或いは、上述の定義にかかわらず、２個の独立したＲＯが同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各ＲＯ基が結合する原子と一緒になって、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環又は二環を形成し；
ＲＯの脂肪族基上の、又は２個のＲＯ基で形成される環上の任意の置換基が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）及びハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲＯの上述のＣ１−４脂肪族基がそれぞれ非置換であり；
脂肪族基、ヘテロ脂肪族基又は非芳香族の脂環の飽和炭素上のＪＲ、及びＪＱ置換基が、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素の上述の置換基から選択され、これらには追加として＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＯＨ及び＝ＮＲ＊が含まれ、各Ｒ＊が水素又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択され；
非芳香族の複素環の窒素上、又はヘテロアリール環の窒素上のＪＲ、及びＪＱ置換基が、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２及び−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋が水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−（ＣＨ２）２（Ｐｈ）；場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員ヘテロアリール又は複素環から選択されるか、上述の定義にかかわらず、２個の独立したＲ＋が同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環又は二環を形成し；
Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基が、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）及びハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の上述のＣ１−４脂肪族がそれぞれ非置換である、
化合物。
【請求項２】
Ｔが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４の何れもがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜８員単環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８脂環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルケニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜６員アリール又はヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜６員ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、１又は２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピリジン環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される２−ピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される３−ピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される４−ピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピリミジン環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される２，４−ピリミジルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５員ヘテロアリール環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるチオフェン環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピラゾール環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２３】
各ＪＲがオキソ又は＝ＮＯＨから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項２４】
各ＪＲが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、ＮＯ２、ＣＮ，３〜１２員複素環、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、及びＣ１−６アルキルから選択され、該鎖の最高３個のメチレン単位が独立して、化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−又は−ＣＯ−で置き換えられ；各ＪＲが場合により独立してＲＯで置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
各ＪＲが場合により独立してＲＯで置換され、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
各ＪＲが独立して、場合により置換される５〜８員複素環、場合により置換される−ＮＲ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ（ＲＯ）２、場合により置換される−ＮＲ（Ｃ１−４アルキル）ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、又は場合により置換される−ＮＨ（５〜６員複素環）から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
各ＪＲが独立して、場合により置換される−ＮＨ（５〜６員複素環）から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記５〜６員複素環が１〜２個の窒素原子を含む、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記５〜６員複素環が、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１がＣ（Ｏ）であり、Ｘ２がＮＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１がＮＲであり、Ｘ２がＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが最高３個のＪＱ基で置換され、各ＪＱがＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、Ｃ１−６アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０脂環）、Ｃ３−１０複素環、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０複素環）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２又はＣ１−６アルキルから選択され、最高３個のメチレン単位が化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯ−、シクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃで場合により独立して置き換えられ；各ＪＱが場合により独立してＲＯで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
各ＪＱが−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ≡Ｃ−ＲＯ、−Ｃ＝Ｃ−ＲＯ、フェニル、−Ｏ−Ｐｈ、−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７複素環又はＣ３−７脂環である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
各ＪＱがＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−ＣＨ２−ハロゲン、−ＳＣＦ２、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ又は−ＣＯＮ（ＲＯ）２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＯが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ２−ピロリジン、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ２から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
以下：
【化４】
2013213046.tif 000129
【化５】
2013213046.tif 000130
【化６】
2013213046.tif 000131
【化７】
2013213046.tif 000132
【化８】
2013213046.tif 000133
【化９】
2013213046.tif 000134
【化１０】
2013213046.tif 000135
【化１１】
2013213046.tif 000136
【化１２】
2013213046.tif 000137
【化１３】
2013213046.tif 000138
【化１４】
2013213046.tif 000139
から選択される化合物。
【請求項３７】
以下：
【数１】
2013213046.tif 000140
【数２】
2013213046.tif 000141
【数３】
2013213046.tif 000142
【数４】
2013213046.tif 000143
【数５】
2013213046.tif 000144
【数６】
2013213046.tif 000145
【数７】
2013213046.tif 000146
【数８】
2013213046.tif 000147
【数９】
2013213046.tif 000148
【数１０】
2013213046.tif 000149
【数１１】
2013213046.tif 000150
【数１２】
2013213046.tif 000151
から選択される化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項３９】
（ａ）患者；又は
（ｂ）生物学的試料；
におけるＴｅｃファミリーキナーゼの活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、化学式Ｉの化合物を含み、そして該組成物は、前記患者へ投与されるか、又は前記生物学的試料と接触させられるように処方されている、組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、Ｉｔｋキナーゼ活性を阻害する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
自己免疫性、炎症性、増殖性若しくは過増殖性疾患又は免疫介在性疾患から選択される疾患又は病態を治療する、又はその重症度を軽減するための組成物であって、化学式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項４２】
前記疾患又は疾病が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、乾皮症、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増多、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季結膜炎、脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、結節癩、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、血管再建術後の再狭窄、腫瘍、関節硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶（腎、心、肝、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む）、及び慢性の移植片対宿主病である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
以下の化学式２２の化合物であって：
【化１５】
2013213046.tif 000152
式中、
Ｒ１０がアミノ保護基であり；
Ｒ１１がＨ又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１０及びＲ１１が、結合した窒素原子と一緒になってアミン保護基を形成し；並びに
Ｒ１２がヒドロキシル保護基である、
化合物。
【請求項４４】
化学式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、以下の化学式２２の化合物と化合物Ｒ２−Ｘとを反応させる工程を包含し、式中、Ｘが、以下の化学式２３の化合物を得る上で適切な脱離基であり：
【化１６】
2013213046.tif 000153
式中、
Ｒ１０がアミノ保護基であり；
Ｒ１１がＨ又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１０及びＲ１１が、結合した窒素原子と一緒になってアミン保護基を形成し；
Ｒ１２がヒドロキシル保護基であり；並びに
Ｒ２、ＪＲ、およびＲＯが請求項１で定義される通りである、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害物質として有用な化合物に関する。本発明は又、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の疾患の治療において組成物を使用する方法を提供する。本発明は又、本発明の化合物を調製するプロセス、及びこれらのプロセスにおいて有用な中間化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
近年新薬の研究は、疾患に伴う酵素及びその他の生体分子の構造の理解の深まりにより大きな進歩を遂げてきた。広範にわたる研究の対象となってきた重要な酵素の一つがタンパク質キナーゼである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連のある酵素の大きなファミリーである（非特許文献１を参照）。タンパク質キナーゼは共通の祖先の遺伝子からその構造及び触媒機能が保存されたまま進化してきたと考えられている。ほぼ全てのキナーゼは、類似する２５０〜３００個のアミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、リン酸化する基質によって幾つかのファミリーに分類される場合がある（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質等）。一般的にこれらのキナーゼファミリーのそれぞれに対応する配列モチーフが同定されてきた（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
【０００４】
一般的に、タンパク質キナーゼは、ホスホリル基をヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へ移動させることによって、細胞内のシグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化は、標的となるタンパク質の生物学的機能を調整又は調節することができる分子のオンオフスイッチとして機能する。これらのリン酸化は、最終的には種々の細胞外及びその他の刺激に反応して開始される。こうした刺激の例としては、環境的及び化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素、及びＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、及び増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外の刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、及び細胞周期の調節に関連する、１つ以上の細胞反応に影響を及ぼす可能性がある。
【０００５】
多くの疾患は、前述のタンパク質キナーゼが媒介する事象によって開始する異常な細胞反応に起因する。これらの疾患には、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、及びホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。したがって、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害物質を見つけるために、医化学分野では相当な努力が払われてきた。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、ＴＣＲ、ＢＣＲ及びＦｃε受容体といった抗原受容体を介するシグナル伝達において中心的な役割を果たしている（非特許文献７にて考察）。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｔ細胞の活性化に不可欠である。Ｔｅｃファミリーに属する３つのキナーゼ、Ｉｔｋ、Ｒｌｋ及びＴｅｃは、Ｔ細胞における抗原受容体の結合の下流で活性化し、シグナルをＰＬＣ−γをはじめとする下流の効果器に伝達する。Ｉｔｋ欠損マウスでは、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０及びＩＦＮ−γのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）誘発性増殖及び分泌が減少した（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４；６３８−６４１  （１９９９）；Ｆｏｗｅｌｌ，ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１；３９９−４０９  （１９９９）；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２，１２；１１８３−１１８８  （２００１））。アレルギー性喘息の免疫学的症状は、Ｉｔｋ−／−マウスで緩和した。アレルゲンＯＶＡを負荷した場合、肺の炎症、好酸球浸潤及び粘膜の産生はＩｔｋ−／−マウスで劇的に減少した（Ｍｕｅｌｌｅｒ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：  ５０５６−５０６３  （２００３））。Ｉｔｋは又、アトピー性皮膚炎にも関与している。この遺伝子は、中等度及び／又は重度のアトピー性皮膚炎を有する患者の末梢血中のＴ細胞で、対照群又は軽度のアトピー性皮膚炎患者よりも多く発現することが報告されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，ら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｒｃｈｉｖｅｓ
ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２９；３２７−３４０  （２００２））。
【０００７】
Ｒｌｋ−／−マウスの脾細胞は、ＴＣＲの結合に反応して野生種が産生するＩＬ−２の半量しか分泌しないが（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４；６３８−６４１  （１９９９））、Ｉｔｋ及びＲｌｋが共に欠損しているマウスでは、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＦＮ−γの増殖及び産生をはじめとするＴＣＲ誘発性の反応が著明に阻害される（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２，１２；１１８３−１１８８  （２００１）；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４；６３８−６４１  （１９９９））。Ｉｔｋ／Ｒｌｋ欠損Ｔ細胞ではＴＣＲ結合後の細胞内シグナル伝達が影響を受け、イノシトール三リン酸の産生、カルシウムの動員、ＭＡＰキナーゼの活性化、並びに転写因子ＮＦＡＴ及びＡＰ−１の活性化が全て低減する（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４；６３８−６４１  （１９９９）；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２，１２；１１８３−１１８８  （２００１））。
【０００８】
Ｔｅｃファミリーキナーゼは又、Ｂ細胞の発生及び活性化にも不可欠である。Ｂｔｋが突然変異している患者では、Ｂ細胞の発生が著しく阻害されるため、Ｂリンパ球及び形質細胞がほぼ完全に欠損し、Ｉｇ値がきわめて減少し、想起抗原に対する液性反応が著明に阻害される（Ｖｉｈｉｎｅｎ，ら，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５：  ｄ９１７−９２８にて考察）。Ｂｔｋ欠損マウスでは又、末梢血Ｂ細胞の数が少なく、ＩｇＭ及びＩｇＧ３値はきわめて低い。マウスにおけるＢｔｋ欠損は、抗ＩｇＭにより惹起されるＢ細胞の増殖に著明な作用をもたらし、胸線非依存性ＩＩ型抗原に対する免疫反応を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒら，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：  １６１１−１６２３  （２０００））。
【０００９】
Ｔｅｃキナーゼは又、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）を介して肥満細胞の活性化にも役割を果たす。Ｉｔｋ及びＢｔｋは肥満細胞内に発現し、ＦｃεＲＩの架橋によって活性化される（Ｋａｗａｋａｍｉ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；３５５６−３５６２  （１９９５））。Ｂｔｋ欠損マウス肥満細胞は、ＦｃεＲＩの架橋後、脱顆粒が低減し、催炎症性サイトカインの産生量を減少させる（Ｋａｗａｋａｍｉ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ６５：  ２８６−２９０）。又、Ｂｔｋの欠損により、マクロファージ効果器の機能も低減する（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１６８，２９１４−２９２１  （２００２））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，１９９５年，第Ｉ巻および第ＩＩ巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９５年，第９巻，ｐ．５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１年，第２５３巻，ｐ．４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓ，ら，Ｃｅｌｌ，１９９２年，第７０巻，ｐ．４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚ，ら，Ｃｅｌｌ，１９９３年，第７３巻，ｐ．５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ，ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９４年，第１３巻，ｐ．２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｍｉｌｌｅｒ  Ａ，ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００２年，第１４巻，ｐ．３３１−３４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、タンパク質キナーゼの阻害物質として有用な化合物の開発が強く求められている。特に、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）タンパク質キナーゼは、それらの活性化が関与する疾患の大半に対して現在十分な治療が行われていないことから、その阻害物質として有用な化合物を開発することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される組成物は、タンパク質キナーゼの阻害物質として有効であることが明らかにされている。特定の実施形態において、これらの化合物はＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）タンパク質キナーゼの阻害物質として有効である。これらの化合物は、本明細書に定義される化学式Ｉ又はその薬学的に許容される塩を有する。
【００１３】
これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される組成物は、自己免疫性、炎症性、増殖性若しくは過増殖性疾患又は免疫介在性疾患を含むがこれらに限定されない種々の疾患、疾病又は病態を治療又は予防するのに有用である。これらの組成物は又、トロンビン誘発性血小板凝集の予防方法にも有用である。本発明による化合物は又、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの試験、当該キナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験、及び新しいキナーゼ阻害物質の比較評価にも有用である。
【００１４】
本発明は又、本発明の化合物の調製プロセス、及びこれらのプロセスに有用な中間化合物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、化学式Ｉの化合物
【００１６】
【化１７】
2013213046.tif 000002
又はそれらの薬学的に許容される塩を記載するものであり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は場合によりハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ）２で置換されるＣ１−４脂肪族である。Ｒ２は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の二環系であり；Ｒ２は場合によりＪＲで置換され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−又は−ＳＯ２−であって、Ｘ１又はＸ２の一方が−ＮＲ−であり、Ｘ１又はＸ２の他方が−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ＲはＨ、非置換Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ１は−Ｔ−Ｑであり；
Ｔは結合又はＣ１−６脂肪族であり、ここで鎖の最高３個のメチレン単位は場合により独立してＧ又はＧ’で置き換えられ、ここでＧは−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＳ−又は−ＣＯ−であり；Ｇ’はシクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｔは場合によりＪＴで置換され；
Ｑは独立して水素、Ｃ１−６脂肪族基、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であって；Ｑは場合によりＪＱで置換され；
Ｒ５は場合により置換されるＲ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、５〜１４員ヘテロアリール、又は５〜１４員ヘテロシクリルであるか、あるいは２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される３〜７員単環又は８〜１４員二環系を形成し；
その場合による置換基ＪＲ、ＪＴ及びＪＱは本明細書に定義される。
【００１７】
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ２が４−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合に；ａ）Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；ｂ）Ｒ１はＣ１−６アルキル又はＯ（Ｃ１−６アルキル）ではなく；
Ｒ２が４ピリジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｔが結合である場合に、Ｑはメチル、イミダゾール、ＯＣＨ３又はＨではなく；ｂ）Ｔが−ＣＨ２−である場合に、Ｑは３−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ピリジル、３−ＮＯ２−フェニル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；ｃ）Ｔが−ＣＨ（ＣＨ３）−ある場合に、Ｑは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；ｄ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、Ｑは２−ピリジル又は−ＣＯＯＨではなく；ｅ）ＴがＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）−である場合に、ＱはＣＨ３ではなく；
Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨではなく、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｔが結合である場合に、ＱはＣＨ３ではなく；ｂ）Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；
Ｒ２が２，４−ピリミジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｒ１はメチル、ＮＨＣＨ３又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−ＳＯ２−である場合、ａ）Ｔが結合である場合に、Ｑは場合により置換されるＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールではなく；
Ｒ２が４−チアゾリルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、ａ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、ＱはＮ（ＣＨ３）２ではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ＴがＣ１脂肪族であり、ここで該鎖の１個のメチレン単位がＧで置き換えられ；Ｇが−ＮＲ５−であり；Ｒ５がＨである場合に；Ｑは２，６−ジ−イソプロピルフェニルではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、ａ）Ｔが結合である場合に、ＱはＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３ではなく；ｂ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、Ｑは非置換フェニル又はＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２ではなく；ｃ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、ＱはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２ではなく；ｄ）Ｒ１はＮＨ２ではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｔが−Ｏ−ＣＨ２−である場合に、Ｑは非置換フェニルではなく；
Ｒ２が４−ＯＣＨ３フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｔが結合である場合に、ＱはＣＨ３ではなく；
Ｒ２が２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；Ｒ３がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ４がメチル又はエチルであり；Ｘ１が−ＮＲ−であり；ＲがＨであり；Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｒ１はＣＨ３ではなく；
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、Ｒ１はＨ又はメチルではなく；
Ｒ２が
【００１８】
【化１８】
2013213046.tif 000003
であり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ１はＣＨ３ではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、Ｒ１は
【００１９】
【化１９】
2013213046.tif 000004
ではないことを前提とする。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、
Ｒ２が４−ピリジル、３−ピリジル又は
【００２１】
【化２０】
2013213046.tif 000005
であり；Ｒ３がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；ａ）Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又はイミダゾールではなく；ｂ）Ｔが−ＣＨ２−である場合に、Ｑは３−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ピリジル、３−ＮＯ２−フェニル、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；ｃ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、Ｑは２−ピリジル又は−ＣＯＯＨではなく；
Ｒ２が２，４−ピリミジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）Ｒ１はメチル、ＮＨＣＨ３又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−ＳＯ２−である場合、ａ）Ｔが結合である場合に、Ｑは場合により置換されるＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールではなく；
Ｒ２が４−チアゾリルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、ａ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、ＱはＮ（ＣＨ３）２ではなく；
Ｒ２が場合により置換されるフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、ａ）ＴがＣ１脂肪族であり、この場合鎖の１個のメチレン単位がＧで置換され；Ｇが−ＮＲ５−であり；ＲがＨである場合に、Ｑは２，６−ジ−イソプロピルフェニルではなく；ｂ）Ｔが−Ｏ−ＣＨ２−である場合に、Ｑは非置換フェニルではなく；ｃ）Ｔが結合である場合に、ＱはＣＨ３ではなく；Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、ａ）Ｔが結合である場合に、ＱはＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３ではなく；ｂ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、Ｑは非置換フェニル又はＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２ではなく；ｃ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、ＱはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２ではなく；ｄ）Ｒ１はＮＨ２又は
【００２２】
【化２１】
2013213046.tif 000006
ではなく；
Ｒ２が２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり；Ｒ３がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ４がメチル又はエチルであり；Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ１はＣＨ３ではなく；
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、Ｒ１はＨ又はメチルではないことを前提とする。
【００２３】
本発明の化合物には、一般的に上述の化合物が含まれ、本明細書に開示するクラス、サブクラス及び種類によって更に説明される。本明細書で使用される以下の定義は、特に言及がない限り、適用されるものとする。本発明において、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ
Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般的な原則は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９の“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”及びＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１編集の“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．に記載されており、これらの全ての内容は参考として本明細書に盛り込まれている。
【００２４】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、上に概説した通り、或いは本発明の特定のクラス、サブクラス又は種類によって例示される通り、場合により１種以上の置換基で置換される場合がある。「場合により置換される」という表現は、「置換又は非置換」という表現と交換可能に使用されることに留意されたい。一般的に、「置換される」という用語は、「場合により」という用語が先行するか否かにかかわらず、所定の構造において水素基が特定の置換基で置き換えられることを指す。特に言及がない限り、場合により置換される基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有する場合があり、所定の構造内の複数の位置が特定の群から選択される複数の置換基で置換される場合、置換基は全ての位置で同じである場合もあれば、異なる場合もある。本発明で想定する置換基の組み合わせは、好ましくは安定した又は化学的に実行可能な化合物を形成するものであるのがよい。本明細書で使用される「安定した」という用語は、本明細書に開示される一つ以上の目的のためにそれらの生成、検出、並びに好ましくはそれらの回収、精製及び使用を可能にする条件に付した際に、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定した化合物又は化学的に実行可能な化合物は、湿度又はその他の化学反応性の高い条件の非存在下で、４０℃以下の温度に少なくとも１週間保存した場合でも化学構造が実質的に変化しない化合物である。
【００２５】
「場合により割り込まれる」という用語は、アルキリデン鎖の中で１個の原子が別の原子で置き換えられることを指す。特に言及がない限り、この二つ目の原子は、末端の原子も含め、何れの位置においても一つ目の原子で置き換えられてよい。例えば、場合により−Ｏ−で割り込まれるＣ１−３アルキル鎖は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨを形成することができる。特に言及がない限り、末端基は末端側で水素と結合する。
【００２６】
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、１個以上の不飽和単位を含む、直鎖（即ち、無枝鎖）又は分岐鎖で、置換又は非置換の炭化水素鎖、又は完全に飽和しているか、１個以上の不飽和単位を含む、単環炭化水素又は二環炭化水素であるが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りの部分と１点で結合しているものを指す。特に言及がない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、尚更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態において、「脂環」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、１個以上の不飽和単位を含む、単環Ｃ３−Ｃ８炭化水素又は二環Ｃ８−Ｃ１２炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残りの部分と１点で結合しており、前記二環系の個々の環が３〜７員環であるものを指す。好適な脂肪族基には、直鎖又は分岐鎖で、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルといったその複合型が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書に記載の環系は線状縮合環、架橋環又はスピロ環となる場合があることに留意されたい。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、１個又は２個の炭素原子が独立して１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン又は珪素で置き換えられる脂肪族基を指す。ヘテロ脂肪族基は、置換又は非置換、分枝鎖又は非分枝鎖、環式又は非環式となる場合があり、これらには「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環」又は「ヘテロ環」基が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環」又は「ヘテロ環」という用語は、非芳香族であって、１個以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、単環、二環又は三環系を指す。一部の実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環」又は「ヘテロ環」基は３〜１４個の環員を有し、そのうち１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、系の各環が３〜７個の環員を含む。
【００３０】
「ヘテロ原子」という用語は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン又は珪素（窒素、硫黄、リン又は珪素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；又はヘテロ環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）Ｎ、（ピロリジニル中のような）ＮＨ又は（Ｎ置換ピロリジニル中のような）ＮＲ＋を含む）を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、ある部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主炭素鎖に結合する、先に定義したようなアルキル基を指す。
【００３３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００３４】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」中のようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有し、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、系中の各環が３〜７個の環員を含む、単環、二環及び三環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用される場合がある。
【００３５】
単独で、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」中のようなより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環及び三環系を指し、ここで系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、系中の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含み、系中の各環は３〜７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用される場合がある。
【００３６】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１個以上の置換基を含む場合がある。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基（例えば、ＪＲ、ＪＴ及びＪＱ）は、ハロゲン；−ＲＯ；場合によりＲＯで置換されるＣ１−６アルキルであって、該鎖の最高３個のメチレン単位が場合により独立して、化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−又は−ＣＯ−で置き換えられるもの；−ＯＣＦ３；−ＳＣＦ２；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＨ２−ハロゲン；場合によりＲＯで置換されるＣ６−１０アリール；場合によりＲＯで置換される５〜１２員ヘテロアリール；場合によりＲＯで置換される３〜１２員複素環；場合によりＲＯで置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−ＣＨ≡ＣＨ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（５〜１２員複素環）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ６−１０アリール）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）；場合によりＲＯで置換されるＣ３−１０脂環、場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０脂環）；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯ−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；及び−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択される。
【００３７】
各ＲＯは、水素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロＣ１−４脂肪族、場合により置換されるＣ１−６脂肪族であって、そのうち最高２個のメチレン単位が場合によりＯ、Ｎ又はＳで置き換えられるもの、場合により置換される５〜８員複素環、非置換５〜６員ヘテロアリール、非置換３〜６員脂環、非置換フェニル、非置換−Ｏ（Ｐｈ）、非置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、非置換−ＣＨ２（５〜７員複素環）、又は非置換−ＣＨ２（５〜６員ヘテロアリール）から独立して選択されるか；或いは、上述の定義にかかわらず、２個の独立したＲＯが同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各ＲＯ基が結合する原子と一緒になって、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、単環又は二環を形成する。
【００３８】
ＲＯの脂肪族基上の、又は２個のＲＯ基で形成される環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、及びハロＣ１−４脂肪族（前記ＲＯのＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３９】
脂肪族若しくはヘテロ脂肪族基、又は非芳香族の複素環は、１個以上の置換基を含む場合がある。脂肪族若しくはヘテロ脂肪族基、又は非芳香族の複素環の飽和炭素上の好適な置換基（例えば、ＪＲ、ＪＴ及びＪＱ）は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素の上述の置換基から選択され、これらには追加として＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＯＨ、及び＝ＮＲ＊が含まれ、各Ｒ＊は水素及び場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）及びハロ（Ｃ１−４脂肪族）（前記Ｒ＊のＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００４０】
非芳香族の複素環の窒素上、又はヘテロアリール環の窒素上の任意の置換基（例えば、ＪＲ、ＪＴ及びＪＱ）は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、及び−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋は水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）；場合により置換される−（ＣＨ２）２（Ｐｈ）；場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員ヘテロアリール又は複素環から選択されるか、上述の定義にかかわらず、２個の独立したＲ＋が同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５〜８員複素環、アリール環又はヘテロアリール環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員脂環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、及びハロ（Ｃ１−４脂肪族）（前記Ｒ＋のＣ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００４１】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているか、又は１個以上の不飽和単位を有する場合があり、且つ分子の残りの部分と２点で結合している、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を指し、１個以上のメチレン単位が、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ又はＮＲを含むがこれらに限定されない基で場合により独立して置き換えられる場合がある。
【００４２】
上述の通り、一部の実施形態において、２個の独立したＲＯ（又はＲ＋若しくはは本明細書に同様に定義されるその他何れかの変数）が発生し、各変数が結合する原子と一緒になって、５〜８員複素環、アリール環又はヘテロアリール環、又は窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員シクロアルキル環が形成される。２個の独立して発生したＲＯ（又はＲ＋若しくは本明細書に同様に定義されるその他何れかの変数）が、各変数が結合する原子と一緒になって形成する代表的な環には：ａ）２個の独立して発生したＲＯ（又はＲ＋若しくは本明細書に同様に定義されるその他何れかの変数）が同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環、例えばＮ（ＲＯ）２を形成し、そこで２個の発生したＲＯが窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルフォリン−４−イル基を形成するもの；及び、ｂ）２個の独立して発生したＲＯ（又はＲ＋若しくは本明細書に同様に定義されるその他何れかの変数）が異なる原子に結合し、これらの２個の原子と共に環形成するもの、例えばフェニル基が２個の発生したＯＲＯ
【００４３】
【化２２】
2013213046.tif 000007
で置換されル場合、これらの２個の発生したＲＯが結合した２個の酸素原子と一緒になって、酸素を含む６員縮合環
【００４４】
【化２３】
2013213046.tif 000008
を形成するものが含まれるが、これらに限定されない。２個の独立して発生するＲＯ（又はＲ＋若しくは本明細書に同様に定義されるその他何れかの変数）が、各変数が結合する原子と一緒になって、その他の種々の環を形成することができ、上述の例は限定を目的としたものではないことに留意されたい。
【００４５】
特に言及がない限り、本明細書に図示する構造は又、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）の配座異性体をはじめとして、その構造の異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は配座異性体））の全てを含むものとして意図される。このため、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は配座異性体）の混合物は、本発明の適用範囲に含まれる。特に言及がない限り、本発明の化合物の全互変異性型は、本発明の適用範囲に含まれる。加えて、特に言及がない限り、本明細書に図示する構造は又、１個以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むものとしても意図される。例えば、本発明の構造を有するものの、水素がジュウテリウム又はトリチウムで置換されているもの、又は炭素が１３Ｃ又は１４Ｃが富化された炭素で置換されている化合物も、本発明の適用範囲に含まれる。こうした化合物は、分析ツール又は生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００４６】
特に言及がない限り、本明細書に図示する構造は又、化学式Ｉの化合物それぞれのＮ−オキシド誘導体又は薬学的に許容される塩を含むものとしても意図される。
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｔは、０又は１個のＧ基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族であって、ＧはＯ、ＮＲ５及びＳから選択される。
【００４８】
一部の実施形態において、Ｔは−Ｃ１−２脂肪族−Ｇ−であって、ＧはＯ又はＮＲ５であり、Ｇは化学的に安定した配列においてＱに結合する。他の実施形態において、Ｇは化学的に安定した配列においてＸ２に結合する。更に他の実施形態において、Ｔは０個のＧ基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族である。
【００４９】
一部の実施形態において、Ｔは、０又は１個のＧ’基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族である。他の実施形態において、Ｔは、０又は１個のＧ又はＧ’基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族である。
【００５０】
一部の実施形態において、Ｔは−ＣＨ２−であり、他の実施形態において、Ｔは結合である。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨである。一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は何れもＨである。
【００５２】
一部の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜８員単環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜６員アリール又はヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜６員ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｒ２は、１又は２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであるのがよく、Ｒ２は最高５個のＪＲ基で場合により置換される。
【００５３】
一部の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８脂環である。他の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルである。
【００５４】
一部の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピリジン環である。一部の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換される２−ピリジニル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピリミジン環である。一部の実施形態において、Ｒ２は２，４−ピリミジニルである。他の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５員ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるチオフェン又はピラゾールである。更に他の実施形態において、Ｒ２は、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるフェニルである。
【００５５】
Ｒ２は、一部の実施形態において最高５個のＪＲ基で、他の実施形態において最高３個のＪＲ基で、更に他の実施形態において０又は１個のＪＲ基で、場合により置換される。
【００５６】
本発明の一部の実施形態において、ＪＲは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、３〜１２員複素環、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、並びに、鎖の最高３個のメチレン単位が化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−又は−ＣＯ−で独立して置き換えられるＣ１−６アルキルから選択される。
【００５７】
特定の実施形態において、ＪＲはオキソ又は＝ＮＯＨから選択される。
【００５８】
他の実施形態において、ＪＲは−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯである。
【００５９】
一部の実施形態において、各ＪＲは、場合により置換される５〜８員複素環、場合により置換される−ＮＲ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ（ＲＯ）２、場合により置換される−ＮＲ（Ｃ１−４アルキル）ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、又は場合により置換される−ＮＨ（５〜６員複素環）から独立して選択される。特定の実施形態において、ＪＲは−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ（ＲＯ）２であり；他の実施形態において−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨＲＯ又は−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ２である。一部の実施形態において、ＪＲは−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＲＯ）２であり；他の実施形態において、ＪＲは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＯ）２である。
【００６０】
他の実施形態において、各ＪＲは、場合により置換される−ＮＨ（５〜６員複素環）から独立して選択される。
【００６１】
特定の実施形態において、各ＪＲは１〜２個の窒素原子を含む５〜６員複素環である。一部の実施形態において、５〜６員複素環は、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンから選択される。
【００６２】
一部の実施形態において、ＪＲは、ＲＯで場合により独立して置換される。
【００６３】
本発明の一実施形態において、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ−であって、Ｘ１又はＸ２の一方が−ＮＲ−であり、Ｘ１又はＸ２の他方が−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６４】
一部の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２は−ＮＲ−である。
【００６５】
他の実施形態において、Ｘ１は−ＮＲ−であり、Ｘ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６６】
本発明の一実施形態において、Ｑは、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環であるか、或いは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｑは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、５〜１４員ヘテロアリール、又は５〜１４員複素環である。他の実施形態において、Ｑは、Ｃ６−１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールである。更に他の実施形態において、Ｑは５〜６員アリール又はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｑは５〜８員複素環であり；特定の実施形態において、Ｑは５〜６員複素環であり；特定の実施形態において、Ｑはフェニルである。
【００６８】
本発明の一部の実施形態において、Ｑは、最高５個のＪＱ基で置換され、ＪＱはＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０複素環）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、又は、最高３個のメチレン単位が化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−又は−ＣＯ−で場合により独立して置き換えられるＣ１−６アルキルである。
【００６９】
一部の実施形態において、ＪＱは、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０脂環）、Ｃ３−１０複素環、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０複素環）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、又は、Ｃ１−６アルキルから選択され、最高３個のメチレン単位が化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯ−、シクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃで場合により独立して置換され；各ＪＱは場合により独立してＲＯで置換される。
【００７０】
一部の実施形態において、ＪＱは、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ≡Ｃ−ＲＯ、−Ｃ＝Ｃ−ＲＯ、フェニル、−Ｏ−Ｐｈ、−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７複素環、又はＣ３−７脂環である。
【００７１】
特定の実施形態において、ＪＱは、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−ＣＨ２−ハロゲン、−ＳＣＦ２、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、又は−ＣＯＮ（ＲＯ）２である。
【００７２】
Ｒ２は、一部の実施形態において最高５個のＪＱ基で、他の実施形態において最高３個のＪＱ基で、更に他の実施形態において０又は１個のＪＱ基で、場合により置換される。
【００７３】
一部の実施形態において、ＲＯは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ２−ピロリジン、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ２から選択される。
【００７４】
一部の実施形態において、変数は表１の化合物に示されている。
【００７５】
よって、化学式Ｉの化合物の代表例を表１に示す。
【００７６】
【化２４】
2013213046.tif 000009
【００７７】
【化２５】
2013213046.tif 000010
【００７８】
【化２６】
2013213046.tif 000011
【００７９】
【化２７】
2013213046.tif 000012
【００８０】
【化２８】
2013213046.tif 000013
【００８１】
【化２９】
2013213046.tif 000014
【００８２】
【化３０】
2013213046.tif 000015
【００８３】
【化３１】
2013213046.tif 000016
【００８４】
【化３２】
2013213046.tif 000017
【００８５】
【化３３】
2013213046.tif 000018
【００８６】
【化３４】
2013213046.tif 000019
【００８７】
【化３５】
2013213046.tif 000020
【００８８】
【化３６】
2013213046.tif 000021
【００８９】
【化３７】
2013213046.tif 000022
【００９０】
【化３８】
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【００９１】
【化３９】
2013213046.tif 000024
【００９２】
【化４０】
2013213046.tif 000025
【００９３】
【化４１】
2013213046.tif 000026
【００９４】
【化４２】
2013213046.tif 000027
【００９５】
【化４３】
2013213046.tif 000028
【００９６】
【化４４】
2013213046.tif 000029
【００９７】
【化４５】
2013213046.tif 000030
【００９８】
【化４６】
2013213046.tif 000031
本発明の化合物は一般的に、以下の一般的なスキーム及び以下の調製例で説明するように、類似の化合物用の当業界で既知の方法で調製され得る。
【００９９】
（スキームＩ）
【０１００】
【化４７】
2013213046.tif 000032
試薬及び条件：（ａ）ピリジン、室温、１６時間。
【０１０１】
上のスキームＩは、Ｒ１が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物３ａを調製するために使用される一般的な合成経路を示す。化学式３ａの化合物は、スキームＩの手順（ａ）に従って、ピリジン中の酸クロリドとアムリノン１とを反応させることにより調製され得る。この反応は種々の酸クロリドによって行うことができる。
【０１０２】
Ｉ−１からＩ−６７まで、及びＩ−８２からＩ−８５までの化合物を、スキームＩに記載の一般的な方法に従って調製した。
【０１０３】
（スキームＩＩ）
【０１０４】
【化４８】
2013213046.tif 000033
試薬及び条件：（ａ）ＮＭＰ、ｘｓ（Ｒ０）２ＮＨ、１６０℃、２時間、マイクロ波。
【０１０５】
上のスキームＩＩは、Ｒ０が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物３ｂを調製するために使用される一般的な合成経路を示す。化学式３ｂの化合物は、スキームＩＩの手順（ａ）に従って、ＮＭＰ中の過剰なアミンとＩ−２０とを反応させることにより調製され得る。この反応は種々のアミンによって行うことができる。
【０１０６】
Ｉ−６８からＩ−８１までの化合物を、スキームＩＩに記載の一般的な方法に従って調製した。
【０１０７】
（スキームＩＩＩ）
【０１０８】
【化４９】
2013213046.tif 000034
試薬及び条件：（ａ）ＭｅＩ、Ａｇ２ＣＯ３、ＣＨＣｌ３、室温、４８時間；（ｂ）ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ（Ｏａｃ）２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、８５℃、３時間；（ｃ）Ｒ２−Ｈａｌ、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、ＥｔＯＨ、還流、４時間。
【０１０９】
上のスキームＩＩＩは、Ｒ２が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物７を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。Ｗａｒｎｅｒ，，ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３０９０にて記載される方法によって調製され得る出発原料４を、スキームＩＩの手順（ａ）に従ってメチル化する。化学式６の化合物は、触媒としてのパラジウムの存在下でビス（ピナコラト）ジボロンとヨウ化物５を反応させることによって生成する。誘導体７の生成は、当業界で既知のＳｕｚｕｋｉカップリング法を使用して、触媒としてのパラジウムの存在下でハロゲン化物Ｒ２−Ｈａｌでホウ素エステル誘導体６を処理することにより達成される。この反応は種々の置換ハロゲン化物Ｒ２−Ｈａｌによって行うことができる。
【０１１０】
（スキームＩＶ）
【０１１１】
【化５０】
2013213046.tif 000035
試薬及び条件：（ａ）ａｑ．ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、還流、３０分間；（ｂ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、２時間；（ｃ）ピリジン、室温、１６時間。
【０１１２】
上のスキームＩＶは、Ｒ１及びＲ２が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物１０を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。７を酸性条件下で脱メチル化することにより、８が生成され、それを手順（ｂ）に従って脱保護する。最後に、化学式１０の化合物は、ピリジン中の酸クロリド２と誘導体９を反応させることにより調製され得る。この反応は種々の酸クロリド２によって行うことができる。
【０１１３】
（スキームＶ）
【０１１４】
【化５１】
2013213046.tif 000036
試薬及び条件：（ａ）Ｈ２、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、２時間；（ｂ）ピリジン、室温、１６時間；（ｃ）ａｑ．ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、還流、３０分間。
【０１１５】
上のスキームＶは、Ｒ１及びＲ２が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物１０を調製するために使用される別の一般的な合成経路を示す。アミン７の脱保護によって得られた中間生成物１１を、ピリジン中の酸クロリド２と反応させる。この反応は種々の酸クロリド２によって行うことができる。中間生成物１２を酸性媒体で脱メチル化して、ピリドン１０を得る。
【０１１６】
（スキームＶＩ）
【０１１７】
【化５２】
2013213046.tif 000037
試薬及び条件：（ａ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、５時間；（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温、１０分間；（ｃ）Ｒ２−Ｈａｌ、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、ＥｔＯＨ、還流、４時間、（ｄ）ａｑ．ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、還流、３０分間。
【０１１８】
上のスキームＶＩは、Ｒ１及びＲ２が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物１０を調製するために使用される別の一般的な合成経路を示す。アミン６の脱保護によって得られた中間生成物１３を、酸クロリド２と反応させて、化学式１４の化合物を生成する。この反応は種々の酸クロリド２によって行うことができる。誘導体１２の生成は、当業界で既知のＳｕｚｕｋｉカップリング法を使用して、触媒としてのパラジウムの存在下でハロゲン化物Ｒ２−Ｈａｌでホウ素エステル誘導体１４を処理することによって達成される。この反応は種々の置換ハロゲン化物Ｒ２−Ｈａｌによって行うことができる。中間生成物１２を酸性媒体で脱メチル化して、ピリドン１０を得る。
【０１１９】
（スキームＶＩＩ）
【０１２０】
【化５３】
2013213046.tif 000038
試薬及び条件：（ａ）（ａ）ＮＭＰ、ｘｓ（Ｒ０）２ＮＨ、１６０℃、２時間、マイクロ波。
【０１２１】
上のスキームＶＩＩは、Ｒ２及びＲ０が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物１６を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。化学式１６の化合物は、スキームＶＩＩの手順（ａ）に従って、ＮＭＰ中の過剰なアミンと１５とを反応させることにより調製され得る。この反応は種々のアミンによって行うことができる。
【０１２２】
ＩＩ−１からＩＩ−１８２までの化合物を、スキームＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩに記載の一般的な方法で調製した。
【０１２３】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１２４】
【化５４】
2013213046.tif 000039
試薬及び条件：（ａ）ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＥＤＣ、ＴＨＦ、室温、１６時間。
【０１２５】
上のスキームＶＩＩＩは、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物１９を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。出発原料１７は、Ｃｈｕｒｃｈ，ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３７５０による文献に記載の方法と実質的に似た方法により調製され得る。スキームＶＩＩＩの手順（ａ）に従って、化学式１９の化合物を調製する。
【０１２６】
ＩＩＩ−１からＩＩＩ−５４までの化合物を、スキームＶＩＩＩに記載の一般的な方法に従って調製した。
【０１２７】
（スキームＩＸ）
【０１２８】
【化５５】
2013213046.tif 000040
試薬及び条件：（ａ）ピリジン、０℃、２時間。
【０１２９】
上のスキームＩＸは、Ｒ１及びＲ２が本明細書に記載される通りである場合の本発明の化合物２１を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。化学式２１の化合物は、誘導体９をピリジン中の塩化スルホニル２０と反応させることにより調製され得る。この反応は種々の塩化スルホニル２０によって行うことができる。
【０１３０】
化合物ＩＶ−１を、スキームＩＸに記載の一般的な方法に従って調製した。
【０１３１】
本発明は又、本発明の化合物を合成するために中間生成物として使用できる化合物も提供する。加えて、本発明は、本発明の化合物を調製するためにこれらの中間化合物を使用するプロセスも提供する。
【０１３２】
具体的に、化合物２２は、化合物２３を調製するプロセスにおいて中間化合物として使用することができる。化合物２３はその後、化学式Ｉの化合物にすることができる。
【０１３３】
（スキームＸ）
【０１３４】
【化５６】
2013213046.tif 000041
式中：
Ｒ１０はアミノ保護基であり；
Ｒ１１はＨ又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１０及びＲ１１は結合した窒素原子と一緒になってアミン保護基を形成し；
Ｒ１２はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２は本明細書に定義される通りである。
【０１３５】
一実施形態において、化合物２２は、Ｒ２を含む適切な化合物と適切な反応条件下で反応して、化合物２３を形成する。Ｒ２を含む適切な化合物の例としては、Ｒ２−Ｘがあり、式中Ｘはハロ基のような適切な脱離基となる。適切な反応条件は、ホウ素エステル（又はボロン酸）とＲ２−Ｘの間に結合が形成されるようなカップリング条件である。適切な脱離基及び適切なカップリング条件は、当業者に既知である（例えば、Ｍａｒｃｈ，前掲を参照）。
【０１３６】
化合物２３は、例えばＳｕｚｕｋｉカップリング法のような当業界で既知のカップリング法を使用して、触媒としてのパラジウムの存在下でハロゲン化物Ｒ２−Ｈａｌでホウ素エステル誘導体２２を処理することにより調製され得る。
【０１３７】
スキームＸＩは、本発明の方法においてＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用する例を示したものである。スキームＸＩでは、Ｒ１０はＣｂｚ基であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチル基である。但し、スキームＸＩに示す反応では、化合物６の代わりに化合物２２を、化合物７の代わりに化合物２３を使用できることに留意されたい。
【０１３８】
（スキームＸＩ）
【０１３９】
【化５７】
2013213046.tif 000042
（ａ）Ｒ２−Ｈａｌ、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、ＥｔＯＨ、還流。
【０１４０】
化合物２３は又、２３を得るための当業界で既知のカップリング法を使用して（Ｃｈｅｒｎｉｃｋ，ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，１４８６を参照）、環中の窒素原子を、触媒としての銅の存在下で反応させることによって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の窒素を含む単環又は二環（Ｒ２の定義で記述の通り）でホウ素エステル誘導体２２を処理することにより調製される場合もある（この場合、Ｒ２は３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和で、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する単環、又は８〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和で、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する二環系であり、Ｒ２は場合によりＪＲで置換される）。スキームＸＩＩは、本発明の方法において、銅を介するカップリング条件の例を示すものである。スキームＸＩＩでは、Ｒ１０はＣｂｚ基であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチル基である。但し、スキームＸＩＩに示す反応では、化合物６の代わりに化合物２２を、化合物７の代わりに化合物２３を使用できることに留意されたい。
【０１４１】
（スキームＸＩＩ）
【０１４２】
【化５８】
2013213046.tif 000043
（ａ）Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｅｔ３Ｎ、Ｏ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２０時間。
【０１４３】
本発明の一プロセスにおいて、化合物２３（及び化合物７のような関連化合物）は、本発明に開示される方法を含むがこれらに限定されない当業者に既知の方法によって、化学式Ｉの化合物に変換される。特定の実施形態において、化合物２３のヒドロキシル保護基を除去した後、アミノ保護基を除去する。結果として得られるアミンを適切なＲ１含有中間生成物と反応させて、化学式Ｉの化合物を得る。この実施形態の具体例については、スキームＩＶ及びスキームＩＸを参照のこと。スキームＩＶでは、Ｒ１０はＣｂｚ基であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチル基である。但し、スキームＩＶに示す反応では、化合物７の代わりに化合物２３を使用できることに留意されたい。
【０１４４】
別の実施形態において、化合物２３のアミノ保護基を除去し、得られたアミンを適切なＲ１含有中間生成物と反応させて、化合物Ｘを得る。化学式Ｉの化合物は、化合物Ｘからヒドロキシル保護基を除去することによって得られる。この実施形態の具体例については、スキームＶを参照のこと。スキームＶでは、Ｒ１０はＣｂｚ基であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチル基である。但し、スキームＶに示す反応では、化合物１１の代わりに化合物Ｘを、化合物１２の代わりに化合物ＸＸを使用できることに留意されたい。
【０１４５】
【化５９】
2013213046.tif 000044
Ｘ１が−ＮＲ−である実施形態において、アミノ保護基Ｒ１１はＲ１−Ｘ２−基である場合がある。こうした実施形態では、認知されている通り、アミノ保護基を除去して、これをＲ１含有基と置き換える必要はない。このため、化学式Ｉの化合物を得るには、ヒドロキシル保護基を除去する上で好適な条件下で化合物２３を反応させる（それによって化学式Ｉの化合物を得る）。Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−基がホウ素エステル形成に適合しない実施形態において、ホウ素エステルは、ＣｂｚであるＲ１０で形成することができ、ホウ素エステルの形成後にＣｂｚ基をＲ１含有基と置き換えることができる。この実施形態の具体例については、スキームＶＩを参照のこと。スキームＶＩでは、（化合物１４中の）Ｒ１０はＲ１Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチル基である。但し、スキームＶＩに示す反応では、化合物６の代わりに化合物２２を使用できることに留意されたい。
【０１４６】
或いは、２３中のＲ１０はＲ１−Ｘ２−に変換される場合がある。即ち、Ｒ１０中の官能基を所望のＲ１含有基に変換することができる。その後、ヒドロキシル保護基を除去して、化学式Ｉの化合物を得る。この実施形態の具体例については、スキームＩＩ及びスキームＶＩＩを参照のこと。
【０１４７】
化合物２２は、本明細書に開示される方法を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の方法により調製され得る。一実施形態において、ヨード化合物２４は、諸条件下で反応させて、ホウ素エステル２２を形成する（スキームＸＩＩＩ）。こうした条件の具体例については、スキームＩＩＩを参照のこと。スキームＩＩＩでは、Ｒ１０はＣｂｚ基であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はメチル基である。但し、スキームＸＩＩに示す反応では、化合物６の代わりに化合物２２を、化合物７の代わりに化合物２３を使用できることに留意されたい。
【０１４８】
（スキームＸＩＩＩ）
【０１４９】
【化６０】
2013213046.tif 000045
本発明の一プロセスにおいてホウ素エステル２２を使用する代わりに、対応するボロン酸を使用できることに留意されたい（スキームＸＩＶ）。ボロン酸は、出発原料として使用することもできれば、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成することもできる。化合物２５は、ホウ素エステル２２からボロン酸２５への変換を含むがこれに限定されない既知の方法により調製され得る。
【０１５０】
（スキームＸＩＶ）
【０１５１】
【化６１】
2013213046.tif 000046
保護基は、ホウ素エステル又はボロン酸からＲ２基へ変換するための諸条件で反応することから、アミノ及びヒドロキシル官能基を保護する。多くのアミノ保護基及びヒドロキシル保護基は、当業者において既知である。こうした保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）及び本書籍の以前の版、並びにＪ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７３）に記載される。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、式中Ｒ１３は：
非置換Ｃ１−６アルキル、
Ｃ６−Ｃ１０アリールで置換されるＣ１−６アルキル、又は
Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、この場合各Ｃ６−Ｃ１０アリールは場合によりハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）２、非置換Ｃ１−６アルキル、又は−ＣＦ３で置換され；
Ｒ１４はＨ又は非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１５３】
好ましくは、Ｒ１０はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）又はＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）である。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ１２はメチル又はエチルである。
【０１５６】
好ましい実施形態において、Ｒ１０はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）又はＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）であり；Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２はメチルである。
【０１５７】
特定の代表的な実施形態を上記及び本明細書に図示し説明しているが、本発明の化合物は上に概説する方法に従い、適切な出発原料を使用して、当業者が一般的に利用可能な方法で調製できることに留意されたい。
【０１５８】
本明細書に開示する通り、本発明はタンパク質キナーゼの阻害物質となる化合物を提供し、そのため、本発明の化合物は、自己免疫性、炎症性、増殖性若しくは過増殖性疾患又は免疫介在性疾患を含むがこれらに限定されない種々の疾患、疾病又は病態を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は本明細書に記載の化合物の何れかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、場合により更に１個以上の追加の治療薬を含む。こうした追加の治療薬には、自己免疫性、炎症性、増殖性、過増殖性疾患、又は移植臓器若しくは組織の拒絶反応又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をはじめとする免疫介在性疾患の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
又、本発明の特定の化合物は治療に際して遊離形態で、又は適切な場合にはその薬学的に許容される誘導体として存在することができることにも留意されたい。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、エステル、こうしたエステルの塩、又は、必要とする患者への投与の時に、本明細書に別途記載される化合物又はその代謝物若しくは残留物を直接又は間接的に提供することのできるその他何れかの付加物又は誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒト及び下等動物の組織と接触した場合に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに好適に使用することができ、妥当な利益リスク比で釣り合いの取れる塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の非毒性の塩又はエステルの塩であって、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物又はその阻害活性を有する代謝物又は残留物を直接又は間接的に提供することのできるものを意味する。本明細書で使用される「その阻害活性を有する代謝物又は残留物」という用語は、その代謝物又は残留物もＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）のタンパク質キナーゼの阻害物質であることを意味する。
【０１６１】
薬学的に許容される塩は、当業界で既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等は、薬学的に許容される塩の詳細を、本明細書にも参考として盛り込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び有機酸及び無機塩基及び有機塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容可能で、非毒性である酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸といった無機酸、又は酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸といった有機酸により形成されるか、或いは当業界で使用されるイオン交換等のその他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩がある。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンホスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等がある。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩がある。本発明は又、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。こうした四級化によって水溶性又は脂溶性又は水分散性又は油分散性の生成物が得られる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。更に薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンのような対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウムイオン、四級アンモニウムイオン、並びにアミン陽イオンが含まれる。
【０１６２】
上述の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、追加として、薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含み、これらには、本明細書で使用される通り、所望の特別な剤型に合わせた全ての溶媒、希釈剤又は他の液状ビヒクル、分散剤又は懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容される組成物の処方に使用される種々の担体及びその調製のための既知の技法が開示されている。従来の担体媒体が、例えば何らかの望ましくない生物学的作用を生成するか、又は別様に薬学的に許容される組成物のその他何れかの成分と有害に相互作用する等により、本発明の化合物に適合しない場合を除き、該媒体の使用は、本発明の適用範囲に含まれることが想定される。薬学的に許容される担体として機能できる物質の一部の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、例えばヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、例えばリン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物（硫酸プロタミンなど）、水、塩又は電解質（リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂；乳糖、グルコース及びスクロース等の糖；コーンスターチ及びポテトスターチ等のデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート等のセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座薬用ロウ等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油等の油類；プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類；カンテン；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張性生食水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等のその他の非毒性適合滑沢剤が含まれるが、これらに限定されず、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も又、処方者の判断に応じて組成物中に存在してもよい。
【０１６３】
特定の実施形態において、本組成物は、請求項１の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含む。特定の実施形態において、本化合物は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）タンパク質キナーゼを検出可能なほど阻害できる量で存在する。
【０１６４】
本発明は又、本発明の化合物及び薬学的に許容な担体、アジュバンド又はビヒクルを混合することによって作製される薬学的組成物、並びに本発明の化合物及び薬学的に許容な担体、アジュバンド又はビヒクルを混合することを包含する薬学的組成物の作製プロセスも提供する。
【０１６５】
更に別の態様において、有効量の化合物又は化合物を含む薬学的に許容される組成物を必要とする対象者へ投与することによって、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）が介在する疾患を治療する、又はその重症度を軽減する方法が提供される。この方法は、化学式Ｉの化合物、又は本発明のその他何れかの化合物：
【０１６６】
【化６２】
2013213046.tif 000047
又はその薬学的に許容される塩を使用する場合があり、式中、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は場合によりハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ）２で置換されるＣ１−４脂肪族である。
Ｒ２は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であり；Ｒ２は場合によりＪＲで置換され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−又は−ＳＯ２−であって、Ｘ１又はＸ２の一方が−ＮＲ−であり、Ｘ１又はＸ２の他方が−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ＲはＨ、非置換Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ１は−Ｔ−Ｑであり；
Ｔは結合又はＣ１−６脂肪族であり、ここで鎖の最高３個のメチレン単位は場合により独立してＧ又はＧ’で置き換えられ、ここでＧは−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＳ−又は−ＣＯ−であり；Ｇ’はシクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｔは場合によりＪＴで置換され；
Ｑは独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であって；Ｑは場合によりＪＱで置換され；
Ｒ５は場合により置換されるＲ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、５〜１４員ヘテロアリール、又は５〜１４員ヘテロシクリルであるか、あるいは２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される３〜７員単環又は８〜１４員二環を形成し；
その場合による置換基ＪＲ、ＪＴ及びＪＱは本明細書に定義される。
【０１６７】
本発明の特定の実施形態において、化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」とは、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）が介在する疾患に対して有効な量である。本発明の方法によれば、化合物及び組成物は、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）が介在する疾患を治療する、又はその重症度を軽減する上で有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象者、動物種、年齢及び対象者の全体的な状態、感染症の重症度、特定の薬物、その投与法等によって異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与が容易で用量が均一な剤型単位で製剤化される。本明細書で使用される「剤型単位」という表現は、治療対象の患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。但し、本発明の化合物及び組成物の１日合計使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医が決定することが了解される。任意の特定の患者又は生物にとっての具体的な有効量は、治療対象となる疾患とその疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路及び使用する特定の化合物の排泄速度；投与期間；使用する特定の化合物と併用する薬物及び医学業界で既知の因子によって異なる。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療対象の感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、脳槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又は滴剤による）、口腔内、口腔又は鼻スプレー等によりヒト又はその他の動物に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、対象者の体重から換算して１日用量約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇにて、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇにて、１日に１回又は複数回、経口又は非経口投与されて、所望の治療効果を得る場合ある。
【０１６９】
経口投与の液体剤型には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤型には、例えば水又はその他の溶媒のような、当業界で一般的に使用される不活性希釈液のほか、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル及びその混合物が含まれる場合がある。不活性溶媒を除き、経口組成物には又、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤等のアジュバンドも含まれてよい。
【０１７０】
注射用製剤、例えば滅菌注射用の水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化される場合がある。滅菌注射用製剤は又、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンとなる場合もある。使用される可能性がある許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性生食水である。加えて、滅菌した不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁液媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の不揮発性油が使用される場合がある。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射用製剤において使用される。
【０１７１】
注射用製剤は、例えば細菌除去フィルタで濾過するか、又は滅菌水又はその他の滅菌注射用媒体に使用前に溶解又は分散させることのできる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１７２】
本発明の化合物の作用を延長させるには、皮下注射又は筋肉内注射による化合物の吸収を緩徐にすることが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質の液体懸濁液を使用することによって達成される場合がある。化合物の吸収速度は、溶解速度に左右され、そして又この速度は結晶のサイズ及び結晶の形態に左右される。或いは、非経口投与される化合物の吸収を遅延させるには、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させる。蓄積注射の剤型は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比率及び使用した特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。その他の生体分解性ポリマーには、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。蓄積注射の剤型は又、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を封じ込めることによっても調製される。
【０１７３】
直腸内及び膣内投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用ロウのように、室温では固体であるが体温では液体になるために、直腸又は腟で溶解して活性化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物とを混合させることにより調製できる座薬であるのがよい。
【０１７４】
経口投与用の固形剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。こうした固形剤型では、活性化合物は少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）カンテン、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト等の吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤型は又緩衝剤を含む場合もある。
【０１７５】
同種の固形組成物は又、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用した、軟又は硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用される場合もある。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤等の固形剤型は、腸溶コーティング及び製剤業界で既知のその他のコーティングのようなコーティング及びシェルを有するように調製することができる。これらは場合により乳白剤を含有する場合があり、活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の部位で、場合により遅延させて放出させる組成物にすることもできる。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同種の固形組成物は又、ラクトース又は乳糖並びに高分子量グリコール等の賦形剤を使用した、軟又は硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用される場合がある。
【０１７６】
活性化合物は又、上述の１種以上の賦形剤でマイクロカプセル化することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤といった固形剤型は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び製剤業界で既知のその他のコーティングのようなコーティング及びシェルを有するように調製することができる。こうした固形剤型において、活性化合物はスクロース、乳糖又はデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合される場合がある。こうした剤型は又、普通の実践のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウム及びマイクロクリスタリンセルロースのような錠剤滑沢剤及びその他の打錠剤を含む場合もある。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤型は又緩衝剤を含む場合もある。これらは場合により乳白剤を含有する場合があり、活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定の部位で、場合により遅延させて放出させる組成物にすることもできる。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１７７】
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤型には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。活性化合物は滅菌条件下で薬学的に許容される担体及び必要となる何れかの保存剤又は緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も又、本発明の適用範囲に含まれるものとして考慮される。加えて、本発明は、化合物の身体への送達を制御するという点で追加の利点を有する経皮パッチの使用も想定している。こうした剤型は、化合物を適切な媒体で溶解又は分散させることにより作製することができる。吸収促進剤も又、皮膚を通した化合物の流量を増加させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を用意するか、化合物をポリマーマトリックス又はジェルに分散させることにより制御することができる。
【０１７８】
上に概説する通り、本発明の化合物はタンパク質キナーゼの阻害物質として有用である。一実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、１個以上のＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの阻害物質であり、そのため、如何なる特殊な理論によって束縛されることを望まないが、この化合物及び組成物は、１種以上のＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの活性化が疾患、病態又は疾病に関与している疾患、病態又は疾病を治療する、又はその重症度を軽減するのに特に有用である。Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性化が、特別な疾患、病態又は疾病に関与している場合、この疾患、病態又は疾病は又、「Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）介在性疾患」又は疾患症状と呼ばれる場合もある。このため、別の態様において、本発明は、１種以上のＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性化が病状に関与している疾患、病態又は疾病を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１７９】
又、如何なる特定の理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物及び組成物は、Ｉｔｋキナーゼの活性化が疾患、病態又は疾病に関与している場合に、疾患、病態又は疾病を治療又はその重症度を軽減するのに特に有用であり、Ｂｔｋ及びＲｌｋより選択的にＩｔｋを阻害するのに特に有用である（実施例１４〜１６及び１８を参照）。
【０１８０】
本発明で使用されるＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの阻害物質としての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ又は細胞系で評価され得る。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の、リン酸化活性又はＡＴＰａｓｅ活性の何れかの阻害を測定するアッセイが含まれる。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、この阻害物質がＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼと結合する能力を定量する。阻害物質の結合は、結合前に阻害物質を放射標識し、阻害物質／Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）複合体を単離し、結合した放射標識の量を判定することにより測定され得る。或いは、阻害物質の結合は、既知の放射性リガンドと結合するＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼと共に新しい阻害物質をインキュベートさせる競合試験を行うことによっても測定され得る。
【０１８１】
本明細書で使用される「測定可能に阻害する」という用語は、前記組成物及びＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを含む試料と、前記組成物の非存在下でＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼを含む同等の試料との間で、Ｔｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの活性が測定可能に変化することを意味する。
【０１８２】
本明細書で使用される「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ介在性病態」という用語は、Ｔｅｃファミリーキナーゼが役割を果たしていることが知られている何れかの疾患又はその他の有害な病態を意味する。こうした病態には、自己免疫性、炎症性、増殖性、過増殖性疾患、又は移植臓器若しくは組織の拒絶反応又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をはじめとする免疫介在性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
例えば、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ介在性病態には、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息、特に慢性又は難治性喘息（例えば、後発性の気道過剰反応）及び気管支炎等の喘息を含む可逆性閉塞性気道疾患を含むがこれらに限定されない呼吸器疾患が含まれる。加えて、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ疾患には、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎及び乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎のような慢性鼻炎；クループ性、線維素性及び偽膜性鼻炎のような膜性鼻炎及び腺病性鼻炎、神経性鼻炎（枯草熱）及び血管運動神経性鼻炎のような季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺及び関連疾患、肺線維症及び特発性間質性肺炎をはじめとする鼻腔粘膜の炎症による病態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ介在性病態には又、慢性関節リウマチ（中のパンヌス形成）、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群及び全身性硬化症を含むがこれらに限定されない骨及び関節の疾患も含まれる。
【０１８５】
Ｔｅｃファミリーキナーゼ介在性病態には又、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、乾皮症、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増多、ブドウ膜炎、円形脱毛症及び春季結膜炎を含むがこれらに限定されない皮膚の疾患及び疾病も含まれる。
【０１８６】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ介在性病態には又、脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに腸から隔たった位置で偏頭痛、鼻炎及び湿疹といった作用を引き起こす食物関連アレルギーを含むがこれらに限定されない消化器の疾患及び疾病も含まれる。
【０１８７】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ介在性病態には又、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、結節癩、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、血管再建術後の再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）、関節硬化症、及び全身性紅斑性狼瘡を含むがこれらに限定されないその他の組織の疾患及び疾病並びに全身性疾患も含まれる。
【０１８８】
Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ介在性病態には又、例えば腎、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性の同種移植拒絶；並びに慢性の移植片対宿主病を含むがこれらに限定されない同種移植拒絶も含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物及び薬学的に許容される組成物は、併用療法において使用することができ、即ち、化合物及び薬学的に許容される組成物は、その他１種以上の所望の治療薬又は医学的手技と同時に、これに先立って、又はこれに続いて投与できることに留意されたい。併用療法の計画で使用する特定の療法の組み合わせ（治療薬又は手技）は、所望の治療薬及び／又は手技の適合性、及び達成すべき所望の治療効果を考慮に入れなければならない。又、使用する療法は、同じ疾患に対して所望の作用を及ぼすこともあれば（例えば、同じ疾患の治療に使用される別の薬物と本発明の化合物が同時に投与される場合がある）、それらが異なる作用を及ぼすこともある（例えば、何らかの副作用の制御等）。本明細書で使用される、特定の疾患又は病態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療対象の疾患又は病態に適切である」ことが知られている。
【０１９０】
本発明の方法で使用できる追加の治療薬には、自己免疫性、炎症性、増殖性、過増殖性疾患、又は移植臓器若しくは組織の拒絶反応又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をはじめとする免疫介在性疾患の治療用の薬物が含まれるが、これらに限定されず、追加の治療薬は治療対象の疾患に対して適切であり、追加の治療薬は、単一の剤型として前記組成物と共に、或いは複数の剤型の一部として前記組成物とは別々に投与される。
【０１９１】
例えば、化学療法薬又はその他の抗増殖薬は、増殖性疾患及び癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合がある。既知の化学療法薬の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明の抗癌剤と併用することのできるその他の療法又は抗癌剤には、手術、放射線治療（数例を挙げれば、ガンマ線照射、中性子ビーム照射、電子ビーム照射、陽子線治療、近接照射及び放射活性を有するアイソトープの全身投与）、内分泌治療、生物学的反応修飾物質（数例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法及び低温療法、何れかの副作用を緩和する薬剤（例えば、制吐薬）、及びアルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、抗代謝薬（メトトレキセート）、プリン拮抗体及びピリミジン拮抗体（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲンシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド及びメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドを含むがこれらに限定されないその他の承認された化学療法薬が含まれる。癌治療の最前線のより包括的な考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡが承認した抗腫瘍薬の一覧（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ）、及びＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９を参照のこと。これらの内容は全て参考として本明細書に盛り込まれている。
【０１９２】
本発明の阻害物質と併用される場合がある薬物のその他の例には、アリセプト（登録商標）及びエクセロン（登録商標）のようなアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル及びアマンタジンのようなパーキンソン病治療薬；βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標））、コパキソン（登録商標）及びミトキサントロンのような多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬；アルブテロール及びシングレア（登録商標）のような喘息治療薬；ジプレキサ、リスペルダール、セロクエル及びハロペリドールのような統合失調症の治療薬；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジンのような抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジンのような免疫調節及び免疫抑制剤；アセチルコリンステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール及び抗パーキンソン病薬のような神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬及びスタチンのような心血管疾患の治療薬；コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン及び抗ウイルス薬のような肝疾患の治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬及び増殖因子のような血液疾患の治療薬；γグロブリンのような免疫不全疾患の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬が唯一の活性成分として含まれる組成物において通常投与される量を超えてはならない。好ましくは、本明細書に開示される組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬が唯一の活性成分として含まれる組成物中に通常存在する量の約５０〜１００％となるのがよい。
【０１９４】
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される組成物は又、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステント及びカテーテルといった植込みデバイスをコーティングする組成物に組み込まれる場合もある。このため、本発明には、別の態様において、上に概説する通り、本明細書のクラス及びサブクラスにおいて、本発明の化合物を含む植込みデバイスのコーティング用組成物、及び前記植込みデバイスのコーティングに好適な担体が含まれる。なお別の態様において、本発明には、上に概説する通り、本明細書のクラス及びサブクラスにおいて、本発明の化合物、および植込みデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む、組成物でコーティングされた植込みデバイスが含まれる。
【０１９５】
例えば、血管ステントは、再狭窄（外傷後の血管壁の再狭窄）の克服に使用されてきた。しかし、ステント又はその他の植込みデバイスを使用する患者には、血栓形成及び血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害物質を含む薬学的に許容される組成物でデバイスを予めコーティングすることにより、予防又は緩和することができる。コーティングされた植込みデバイスの好適なコーティング剤及び一般的な調剤については、米国特許第６０９９５６２号；米国特許第５８８６０２６号；及び米国特許第５３０４１２１号に記載されている。コーティング剤とは一般的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びその混合物等の生体適合性ポリマー材料である。コーティング剤は、組成物の放出性を制御するために、場合により、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの好適なトップコートで更に被覆される場合がある。
【０１９６】
本発明の別の態様は、生物学的試料又は患者においてＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）の活性を阻害することに関し、その方法は、化学式Ｉの化合物若しくは前記化合物を含む組成物を患者へ投与すること、又は前記生物学的試料と接触させることを包含する。本明細書で使用される「生物学的試料」という用語には、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から採取した生検材料又はその抽出物；並びに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙若しくはその他の体液又はその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
生物学的試料におけるＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの活性を阻害することは、当業者に既知の種々の目的に有用である。こうした目的の例には、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１９８】
本明細書で使用される「Ｒｔ（分）」という用語は、本化合物に伴うＨＰＬＣの保持時間を分で表したものである。特に言及がない限り、記載の保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法は以下の通りである：
カラム：Ａｃｅ  ５  Ｃ８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ  内径
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール（５０：５０）（ｐＨ７．０の２０ｍＭリン酸トリス）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
（実施例１）
【０１９９】
【化６３】
2013213046.tif 000048
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−ベンズアミド  Ｉ−１１
アミリノン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に懸濁し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（２０９μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ピンク色の固形物である表題の化合物を得た（３３ｍｇ、収率９％）。
【０２００】
【数１】
2013213046.tif 000049
（実施例２）
【０２０１】
【化６４】
2013213046.tif 000050
Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド  Ｉ−６８
４−ブロモ−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）Ｉ−２０を、撹拌バーの付いたマイクロ波管に入れた。ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）を添加し、その後にピペリジン（１．５ｍＬ）を添加した。反応槽をマイクロ波内において１６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒及び過剰なピペリジンを真空中で除去した。この粗化合物をメタノールから再結晶化させて、白色の固形物である表題の化合物を得た（１３ｍｇ、収率４３％）。
【０２０２】
【数２】
2013213046.tif 000051
化学式Ｉのその他種々の化合物を、本明細書に記載の方法と実質的に似た方法で調製した。これらの化合物の特徴データを以下の表Ｉ−Ａにまとめるが、これらにはＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（実測値）及び１Ｈ  ＮＭＲデータも含まれる。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲデータを以下の表Ｉ−Ａにまとめる。１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に言及がない限りジューテロ化したＤＭＳＯにて４００Ｍｈｚで得られたものであり、構造と一致していることが判明している。化合物番号は、表１に示す化合物番号と対応している。
【０２０４】
（表Ｉ−Ａ  化学式Ｉの選択化合物に関する特徴データ）
【０２０５】
【化６５】
2013213046.tif 000052
【０２０６】
【化６６】
2013213046.tif 000053
【０２０７】
【化６７】
2013213046.tif 000054
【０２０８】
【化６８】
2013213046.tif 000055
【０２０９】
【化６９】
2013213046.tif 000056
【０２１０】
【化７０】
2013213046.tif 000057
【０２１１】
【化７１】
2013213046.tif 000058
【０２１２】
【化７２】
2013213046.tif 000059
（実施例３）
【０２１３】
【化７３】
2013213046.tif 000060
（５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３．６８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、室温、窒素下、暗所（ホイルで覆う）でクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸銀（３．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨードメタン（６．２ｍＬ、９９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間攪拌した。セライトパッドで銀塩を濾過して除去した後、新たなクロロホルムで洗浄して、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物である表題の化合物を得た（３．１４ｇ、収率８２％）。
【０２１４】
【数３】
2013213046.tif 000061
（実施例４）
【０２１５】
【化７４】
2013213046.tif 000062
［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６６ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｏａｃ）２（１８ｍｇ、３ｍｏｌ％）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で懸濁した。この系に３０分かけて窒素を緩徐に通気して脱ガスした後、８５℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物である表題の化合物を得た（５０１ｍｇ、収率５０％）。
【０２１６】
【数４】
2013213046.tif 000063
（実施例５）
【０２１７】
【化７５】
2013213046.tif 000064
［２−メトキシ−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミル酸ベンジルエステル
［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（１７１μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｐｈ３）４（１１３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を、トルエン（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。水（６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を加熱して４時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーで精製してオフホワイトの固形物である表題の化合物を得た（２６１ｍｇ、収率７０％）。
【０２１８】
【数５】
2013213046.tif 000065
（実施例６）
【０２１９】
【化７６】
2013213046.tif 000066
［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル  ＩＩ−３
［２−メトキシ−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミル酸ベンジルエステル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（３００μＬ）中に溶解した。濃ＨＣｌ（１００μＬ）を添加し、その反応混合物を加熱して３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、黄色の固形物である表題の化合物を得た（１２．９ｍｇ、収率６７％）。
【０２２０】
【数６】
2013213046.tif 000067
（実施例７）
【０２２１】
【化７７】
2013213046.tif 000068
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン
［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（５１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、その反応物を窒素で脱ガスした。窒素雰囲気を水素に代え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。パラジウム残留物をセライトで濾過して除去し、新たなメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物である表題の化合物を得た（３１９ｍｇ、収率９７％）。
【０２２２】
【数７】
2013213046.tif 000069
（実施例８）
【０２２３】
【化７８】
2013213046.tif 000070
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（３１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で溶解した。トリエチルアミン（１１７μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（２７４μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間攪拌した。この粗混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固形物である表題の化合物を得た（２７４ｍｇ、収率５２％）。
【０２２４】
【数８】
2013213046.tif 000071
（実施例９）
【０２２５】
【化７９】
2013213046.tif 000072
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（２７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（１１６μＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｐｈ３）４（７７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を、トルエン（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で溶解した。水（４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して２時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。残留物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物である表題の化合物を得た（１２０ｍｇ、収率４４％）。
【０２２６】
【数９】
2013213046.tif 000073
（実施例１０）
【０２２７】
【化８０】
2013213046.tif 000074
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−ベンズアミド  ＩＩ−４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中に溶解した。濃ＨＣｌ（６００μＬ）を添加し、この反応混合物を加熱して３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させた。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄褐色の固形物である表題の化合物を得た（２９ｍｇ、収率２５％）。
【０２２８】
【数１０】
2013213046.tif 000075
（実施例１１）
【０２２９】
【化８１】
2013213046.tif 000076
Ｎ−（１，２−ジヒドロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド  ＩＩ−４０
４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、撹拌バーの付いたマイクロ波管に入れた。ＮＭＰ（１．５ｍＬ）を添加した後、ピペリジン（１．５ｍＬ）を添加した。反応槽をマイクロ波内において１６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒及び過剰なピペリジンを真空中で除去した。この粗化合物をメタノールから再結晶化させて、白色の固形物である表題の化合物を得た（２２ｍｇ、収率４５％）。
【０２３０】
【数１１】
2013213046.tif 000077
化学式ＩＩのその他種々の化合物を、本明細書に記載の方法と実質的に似た方法で調製した。これらの化合物の特徴データを以下の表ＩＩ−Ａにまとめるが、これらにはＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（実測値）及び１Ｈ  ＮＭＲデータも含まれる。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲデータを以下の表ＩＩ−Ａにまとめる。１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に言及がない限りジューテロ化したＤＭＳにて４００Ｍｈｚで得られたものであり、構造と一致していることが判明している。化合物番号は、表１に示す化合物番号と対応している。
【０２３２】
（表ＩＩ−Ａ  化学式ＩＩの選択化合物に関する特徴データ）
【０２３３】
【化８２】
2013213046.tif 000078
【０２３４】
【化８３】
2013213046.tif 000079
【０２３５】
【化８４】
2013213046.tif 000080
【０２３６】
【化８５】
2013213046.tif 000081
【０２３７】
【化８６】
2013213046.tif 000082
【０２３８】
【化８７】
2013213046.tif 000083
【０２３９】
【化８８】
2013213046.tif 000084
【０２４０】
【化８９】
2013213046.tif 000085
【０２４１】
【化９０】
2013213046.tif 000086
【０２４２】
【化９１】
2013213046.tif 000087
【０２４３】
【化９２】
2013213046.tif 000088
【０２４４】
【化９３】
2013213046.tif 000089
【０２４５】
【化９４】
2013213046.tif 000090
【０２４６】
【化９５】
2013213046.tif 000091
【０２４７】
【化９６】
2013213046.tif 000092
【０２４８】
【化９７】
2013213046.tif 000093
【０２４９】
【化９８】
2013213046.tif 000094
【０２５０】
【化９９】
2013213046.tif 000095
【０２５１】
【化１００】
2013213046.tif 000096
【０２５２】
【化１０１】
2013213046.tif 000097
（実施例１２）
【０２５３】
【化１０２】
2013213046.tif 000098
２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸フェニルアミド  ＩＩＩ−１
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾル（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、１０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製して、白色の固形物である表題の化合物を得た（２０ｍｇ、収率３４％）。
【０２５４】
【数１２】
2013213046.tif 000099
化学式ＩＩＩのその他種々の化合物を、本明細書の実施例１２に記載の方法と実質的に似た方法で調製した。これらの化合物の特徴データを以下の表ＩＩＩ−Ａにまとめるが、これらにはＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（実測値）及び１Ｈ  ＮＭＲデータも含まれる。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲデータを以下の表ＩＩＩ−Ａにまとめる。１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に言及がない限りジューテロ化したＤＭＳＯにて４００Ｍｈｚで得られたものであり、構造と一致していることが判明している。化合物番号は、表１に示す化合物番号と対応している。
【０２５６】
（表ＩＩＩ−Ａ  化学式ＩＩＩの選択化合物に関する特徴データ）
【０２５７】
【化１０３】
2013213046.tif 000100
【０２５８】
【化１０４】
2013213046.tif 000101
【０２５９】
【化１０５】
2013213046.tif 000102
【０２６０】
【化１０６】
2013213046.tif 000103
【０２６１】
【化１０７】
2013213046.tif 000104
【０２６２】
【化１０８】
2013213046.tif 000105
（実施例１３）
【０２６３】
【化１０９】
2013213046.tif 000106
Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド  ＩＶ−１
アムリノン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中で懸濁し、ベンゼンスルホニルクロリド（７５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。この反応混合物を２時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去した。ＭｅＯＨをこの粗混合物に添加して、固形物を濾過し、新たなＭｅＯＨで洗浄して、淡黄色の固形物である表題の化合物を得た（１００ｍｇ、収率５７％）。
【０２６４】
【数１３】
2013213046.tif 000107
（実施例１４：ＩＴＫ阻害アッセイ：）
放射性リン酸取り込みアッセイを使用して、化合物のＩｔｋの阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ＢＳＡ及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終の基質濃度は１５μＭ  ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／
ｍｍｏｌ  ＡＴＰ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び２μＭペプチド（ＳＡＭ６８  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄ３３２−４４３）であった。このアッセイは３０ｎＭ  Ｉｔｋの存在下にて２５℃で実施した。ＡＴＰ及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイ用の緩衝原液を調製した。この緩衝原液５０μＬを９８穴プレートに入れ、２連で連続して希釈した被験化合物（通常は最終濃度１５μＭから始め、２倍ずつ連続で希釈）を含むＤＭＳＯ原液１．５μＬを添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１．５％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、その後［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ５０μＬ（最終濃度１５μＬ）を添加することによって反応を開始した。
【０２６５】
この反応を１０分後にＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（２０％ＴＣＡ、０．４ｍＭ  ＡＴＰ）５０μＬを添加することによって中止した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ  ９６穴プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６００５１７４）を５０μＬのＭｉｌｌｉ  Ｑ水で前処理した後、反応混合物全て（１５０μＬ）を添加した。このプレートを２００μＬのＭｉｌｌｉＱ水で、次に２００ｍＬのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（５％ＴＣＡ、１ｍＭ  ＡＴＰ）で洗浄した。この洗浄サイクルを更に２回繰り返した。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  “ＳｕｐｅｒＭｉｘ”液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加した後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
【０２６６】
Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ
３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、初速度データの非線型回帰分析からＩＣ５０データを算出した。
【０２６７】
このアッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。このアッセイでの最終基質濃度は、７．５μＭ  ［γ−３３Ｐ］  ＡＴＰ（４００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ／  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び３μＭペプチド（ＳＡＭ６８  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄ３３２−４４３）であった。このアッセイは５００ｎＭ  Ｉｔｋの存在下にて２５℃で実施した。ＡＴＰ及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイ用の緩衝原液を調製した。この緩衝原液５０μＬを９６穴プレートに入れ、２連で連続して希釈した被験化合物（通常は最終濃度５０μＭから始め、２倍ずつ連続で希釈）を含むＤＭＳＯ原液２μＬを添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は２％）。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、その後［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ５０μＬ（最終濃度７．５μＬ）を添加することによって反応を開始した。
【０２６８】
この反応を１０分後に０．２Ｍリン酸＋０．０１  ＴＷＥＥＮ  ２０  １００ｍＬを添加することによって中止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６穴プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  ２０で前処理した後、先ほど中止したアッセイの混合物１７０ｍＬを添加した。このプレートを２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  ２０で４回洗浄した。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  “ＳｕｐｅｒＭｉｘ”液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加した後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
【０２６９】
Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ
３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、初速度データの非線型回帰分析からＫｉ（ａｐｐ）データを算出した。
【０２７０】
一般的に本発明の化合物は、ＩＴＫの阻害において有効である。好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイで０．１μＭ未満のＫｉ値を示した
【０２７１】
【数１４】
2013213046.tif 000108
好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイで０．１μＭ〜１μＭのＫｉ値を示した
【０２７２】
【数１５】
2013213046.tif 000109
（実施例１５：ＩＴＫ阻害アッセイ（ＵＶ）：）
従来の結合酵素アッセイ（Ｆｏｘ，ら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、化合物のＩｔｋ阻害能力をスクリーニングした。
【０２７３】
アッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％
ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ及び１０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で実施した。このアッセイでの最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び３μＭペプチド（Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ＳＡＭ６８  Ｄ３３２−４４３）であった。このアッセイは１００ｎＭ  Ｉｔｋの存在下にて２５℃で実施した。
【０２７４】
ＡＴＰ及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイ用の緩衝原液を調製した。この緩衝原液６０μＬを９６穴プレートに入れ、連続して希釈した被験化合物（通常は最終濃度１５μＭから始める）を含むＤＭＳＯ原液２μＬを添加した。このプレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、その後ＡＴＰ５μＬを添加することによって反応を開始した。反応の初速度を１０分間、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーで測定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、非線型回帰分析からＩＣ５０及びＫｉデータを算出した。
【０２７５】
一般的に本発明の化合物は、ＩＴＫの阻害において有効である。好ましい化合物は、結合酵素アッセイで０．１μＭ未満のＫｉ値を示した（Ｉ−７０、Ｉ−７６、Ｉ−７８、Ｉ−７９、Ｉ−８０）。好ましい化合物は、結合酵素アッセイで０．１μＭ〜１μＭのＫｉ値を示した（Ｉ−５、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−６９、Ｉ−８２、Ｉ−８３、Ｉ−８４、ＩＩ−４、ＩＩ−７、ＩＩ−４１）。
【０２７６】
（実施例１６：ＢＴＫ阻害アッセイ：）
放射性リン酸取り込みアッセイを使用して、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにて化合物のＢｔｋの阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、２０ｍＭ
ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。最終の基質濃度は５０μＭ  ［γ−３３Ｐ］  ＡＴＰ（２００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／  ｍｍｏｌ  ＡＴＰ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ
Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ  ／  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び２μＭペプチド（ＳＡＭ６８  Ｄ３３２−４４３）であった。このアッセイは２５ｎＭ
Ｂｔｋの存在下にて２５℃で実施した。ペプチド及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイの緩衝原液を調製した。この緩衝原液７５μＬを９６穴プレートに入れ、２連で連続して希釈した被験化合物（通常は最終濃度１５μＭから始める）を含むＤＭＳＯ原液２μＬを添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は２％）。このプレートを２５℃で１５分間プレインキュベートし、その後ペプチド２５μＬ（最終濃度２μＬ）を添加することによって反応を開始した。バックグラウンド計数は、アッセイ緩衝原液及びＤＭＳＯを含む対照ウェルに、１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮを添加することによって行い、その後ペプチドで反応を開始した。
【０２７７】
この反応を１０分後に０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  １００ｍＬを添加することによって中止した。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６穴プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  ２０で前処理した後、先ほど中止したアッセイの混合物１７０ｍＬを添加した。このプレートを２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ  ２０で４回洗浄した。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  “ＳｕｐｅｒＭｉｘ”液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加した後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
【０２７８】
全てのデータポイントの平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、非線型回帰分析からＫｉ（ａｐｐ）データを算出した。
【０２７９】
一般的に本発明の化合物は、表１の化合物をはじめ、ＢｔＫの阻害において有効である。好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイで０．５μＭを超えるＫｉ値を示した（ＩＩ−４３、ＩＩ−６１、ＩＩ−１１４、ＩＩ−１４９）。好ましい化合物は、放射性取り込みアッセイで０．５μＭ未満のＫｉ値を示した（ＩＩ−５１、ＩＩ−５８、ＩＩ−６１、ＩＩ−６３、ＩＩ−７７、ＩＩ−７８、ＩＩ−８０、ＩＩ−１１２）。
【０２８０】
（実施例１７：ＢＴＫ阻害アッセイ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ）：）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭホスホチロシンアッセイを使用して、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにて化合物のＢｔｋの阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。本アッセイの最終基質濃度は、５０μＭ
ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び２μＭペプチド（Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ＳＡＭ６８  Ｄ３３２−４４３）であった。このアッセイは２５ｎＭ  Ｂｔｋの存在下にて２５℃で実施した。ペプチド及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイ用の緩衝原液を調製した。この緩衝原液３７．５μＬを９６穴プレートに入れ、２連で連続して希釈した被験化合物（通常は最終濃度１５μＭから始める）を含むＤＭＳＯ原液１μＬを添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は２％）。このプレートを２５℃で１５分間プレインキュベートし、その後ペプチド１２．５μＬ（最終濃度２μＬ）を添加することによって反応を開始した。バックグラウンド計数は、アッセイ緩衝原液及びＤＭＳＯを含む対照ウェルに、５μＬの５００ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって行い、その後Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＡＭ６８で反応を開始した。
【０２８１】
この反応を３０分後に、５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＭＯＰＳ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  （ｐＨ  ７．０）、１ｍＭ  ＤＤＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）で反応物を２２５倍に希釈することによって中止し、ペプチドの最終濃度を９ｎＭにした。
【０２８２】
製造元の説明書に従ってＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を調製した（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６７６０６２０Ｃ）。明るさを抑えた照明下で、２０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を白色ハーフエリア９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．−ＣＯＳＴＡＲ  ３６９３）の各ウェルに入れ、先ほど中止した希釈キナーゼ反応物３０μＬを添加した。これらのプレートを暗所で６０分間インキュベートした後、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読取りを行った。
【０２８３】
全てのデータポイントから平均バックグラウンド値を除いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、非線型回帰分析からＫｉ（ａｐｐ）データを算出した。
【０２８４】
（実施例１８：ＲＬＫ阻害アッセイ：）
従来の結合酵素アッセイ（Ｆｏｘ，ら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、化合物のＲｌｋ阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合物中で実施した。このアッセイでの最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び１０μＭペプチド（Ｐｏｌｙ  Ｇｌｕ：Ｔｙｒ  ４：１）であった。このアッセイは４０ｎＭ  Ｒｌｋの存在下にて３０℃で実施した。結合酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ及び１０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２８５】
ＡＴＰ及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイの緩衝原液を調製した。この緩衝原液６０μＬを９６穴プレートに入れ、連続して希釈した被験化合物（通常は最終濃度７．５μＭから始める）を含むＤＭＳＯ原液２μＬを添加した。このプレートを３０℃で１０分間プレインキュベートし、その後ＡＴＰ５μＬを添加することによって反応を開始した。反応の初速度を１０分間、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーで測定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、非線型回帰分析からＩＣ５０及びＫｉデータを算出した。
【０２８６】
一般的に本発明の化合物は、ＲＬＫの阻害において有効である。好ましい化合物は、結合酵素アッセイで１μＭを超えるＫｉ値を示した
【０２８７】
【数１６】
2013213046.tif 000110
好ましい化合物は、結合酵素アッセイで１μＭ未満のＫｉ値を示した
【０２８８】
【数１７】
2013213046.tif 000111
ここまで本発明の幾つかの実施例を説明してきたが、本発明者等の提示した基本的な実施例を変えて、本発明の化合物及び方法を使用するその他の実施形態を提供できる場合があることは明白である。そのため、本発明の適用範囲は、実施例の形で示した特定の実施形態ではなく、添付の請求項によって定義されることに留意されたい。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
以下の化学式Ｉ：
【化１】
2013213046.tif 000112
又はその薬学的に許容される塩の化合物であって、式中、
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、又は、場合によりハロゲン、Ｃ１−２脂肪族、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ）２で置換されるＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ２が、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環系、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であり；Ｒ２が場合によりＪＲで置換され；
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−又は−ＳＯ２−であって、Ｘ１又はＸ２の一方が−ＮＲ−であり、Ｘ１又はＸ２の他方が−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ＲがＨ、非置換Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ１が−Ｔ−Ｑであり；
Ｔは結合又はＣ１−６脂肪族であり、ここで該鎖の最高３個のメチレン単位が場合により独立してＧ又はＧ’で置き換えられ、ここでＧが−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＳ−又は−ＣＯ−であり；Ｇ’がシクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃであり；Ｔは場合によりＪＴと置換され；
Ｑが独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環、あるいは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であって；Ｑは場合によりＪＱで置換され；
Ｒ５は場合により置換されるＲ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、５〜１４員ヘテロアリール、又は５〜１４員ヘテロシクリルであり；２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される３〜７員単環又は８〜１４員二環を形成し；アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上のＪＲ、ＪＴ及びＪＱ置換基が、ハロゲン；−ＲＯ；場合によりＲＯで置換されるＣ１−６アルキルであって、該鎖の最高３個のメチレン単位が場合により独立して、化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯ−、シクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃで置き換えられるもの；−ＯＣＦ３；−ＳＣＦ２；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＨ２−ハロゲン；場合によりＲＯで置換されるＣ６−１０アリール；場合によりＲＯで置換される５〜１２員ヘテロアリール；場合によりＲＯで置換される３〜１２員複素環；場合によりＲＯで置換される−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−ＣＨ≡ＣＨ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（３〜１２員複素環）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ６−１０アリール）；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）；場合によりＲＯで置換されるＣ３−１０脂環；場合によりＲＯで置換される−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０脂環）；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２；場合によりＲＯで置換される−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯ−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；及び−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択され；
各ＲＯが、水素、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、ハロＣ１−４脂肪族、場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択され、最高２個のメチレン単位が、Ｏ、Ｎ若しくはＳ、場合により置換される５〜８員複素環、非置換５〜６員ヘテロアリール、非置換３〜６員脂環、非置換フェニル、非置換−Ｏ（Ｐｈ）、非置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、非置換−ＣＨ２（５〜７員複素環）又は非置換−ＣＨ２（５〜６員ヘテロアリール）で場合により置き換えられ；或いは、上述の定義にかかわらず、２個の独立したＲＯが同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各ＲＯ基が結合する原子と一緒になって、場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環又は二環を形成し；
ＲＯの脂肪族基上の、又は２個のＲＯ基で形成される環上の任意の置換基が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）及びハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲＯの上述のＣ１−４脂肪族基がそれぞれ非置換であり；
脂肪族基、ヘテロ脂肪族基又は非芳香族の脂環の飽和炭素上のＪＲ、ＪＴ及びＪＱ置換基が、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素の上述の置換基から選択され、これらには追加として＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＯＨ及び＝ＮＲ＊が含まれ、各Ｒ＊が水素又は場合により置換されるＣ１−６脂肪族から独立して選択され；
非芳香族の複素環の窒素上、又はヘテロアリール環の窒素上のＪＲ、ＪＴ及びＪＱ置換基が、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２及び−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋が水素、場合により置換されるＣ１−６脂肪族、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換される−（ＣＨ２）２（Ｐｈ）；場合により置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；又は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員ヘテロアリール又は複素環から選択されるか、上述の定義にかかわらず、２個の独立したＲ＋が同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換される３〜１２員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環又は二環を形成し；
Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基が、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）及びハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の上述のＣ１−４脂肪族がそれぞれ非置換であるが；但し、
Ｒ２が４−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｒ３がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合に；
ａ）Ｒ１がＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；
ｂ）Ｒ１がＣ１−６アルキル又はＯ（Ｃ１−６アルキル）ではなく；
Ｒ２が４ピリジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ａ）Ｔが結合である場合に、Ｑがメチル、イミダゾール、ＯＣＨ３又はＨではなく；
ｂ）Ｔが−ＣＨ２−である場合に、Ｑが３−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ピリジル、３−ＮＯ２−フェニル、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；
ｃ）Ｔが−ＣＨ（ＣＨ３）−である場合に、Ｑが−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；
ｄ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、Ｑが２−ピリジル又は−ＣＯＯＨではなく；
ｅ）ＴがＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）−である場合に、ＱがＣＨ３ではなく；
Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨではなく、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ａ）Ｔが結合である場合に、ＱがＣＨ３ではなく；
ｂ）Ｒ１がＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３ではなく；
Ｒ２が２，４−ピリミジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ａ）Ｒ１がメチル、ＮＨＣＨ３又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ２が４−ピリジルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−ＳＯ２−である場合；
ａ）Ｔが結合である場合に、Ｑが場合により置換されるＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロアリールではなく；
Ｒ２が４−チアゾリルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合；
ａ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、ＱがＮ（ＣＨ３）２ではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ＴがＣ１脂肪族であって、該鎖の１個のメチレン単位がＧで置き換えられ；Ｇが−ＮＲ５−であり；Ｒ５がＨである場合に；Ｑが２，６−ジ−イソプロピルフェニルではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合；
ａ）Ｔが結合である場合に、ＱがＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３ではなく；
ｂ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、Ｑが非置換フェニル又はＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２ではなく；
ｃ）Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である場合に、ＱがＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２ではなく；
ｄ）Ｒ１がＮＨ２ではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ａ）Ｔが−Ｏ−ＣＨ２−である場合に、Ｑが非置換フェニルではなく；
Ｒ２が４−ＯＣＨ３フェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ａ）Ｔが結合である場合に、ＱがＣＨ３ではなく；
Ｒ２が窒素原子２個を有する６員ヘテロアリールであり；Ｒ３がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ４がメチル又はエチルであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり；ＲがＨであり；Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合；
ａ）Ｒ１がＣＨ３ではなく；
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、Ｒ１がＨ又はメチルではなく；
Ｒ２が
【化２】
2013213046.tif 000113
であり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−ＮＲ−であり、ＲがＨであり、Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ１はＣＨ３ではなく；
Ｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ−であり、ＲがＨである場合、Ｒ１が
【化３】
2013213046.tif 000114
ではない、化合物。
（項２）
Ｔが０又は１個のＧ基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族であって、ＧがＯ、ＮＲ５及びＳから選択される、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｔが−Ｃ１−２脂肪族−Ｇ−であり、ＧがＯ又はＮＲ５であり、Ｇが化学的に安定した配列においてＱに結合する、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｔが０個のＧ基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族である、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｔが０又は１個のＧ’基で場合により割り込まれるＣ１−３脂肪族である、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｔが−ＣＨ２−である、上記項１に記載の化合物。
（項７）
Ｔが結合である、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨである、上記項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
（項９）
Ｒ３及びＲ４の何れもがＨである、上記項８に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜８員単環である、上記項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８脂環である、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルキルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるＣ３−８シクロアルケニルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜６員アリール又はヘテロアリールである、上記項１０に記載の化合物。
（項１６）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５〜６員ヘテロアリールである、上記項１５に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ２が、１又は２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される、上記項１６に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピリジン環である、上記項１７に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される２−ピリジニルである、上記項１８に記載の化合物。
（項２０）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される３−ピリジニルである、上記項１８に記載の化合物。
（項２１）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される４−ピリジニルである、上記項１８に記載の化合物。
（項２２）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピリミジン環である、上記項１７に記載の化合物。
（項２３）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される２−４ピリミジニルである、上記項２２に記載の化合物。
（項２４）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換される５員ヘテロアリール環である、上記項１６に記載の化合物。
（項２５）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるチオフェン環である、上記項２４に記載の化合物。
（項２６）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるピラゾール環である、上記項２４に記載の化合物。
（項２７）
Ｒ２が、最高５個のＪＲ基で場合により置換されるフェニルである、上記項１５に記載の化合物。
（項２８）
各ＪＲがオキソ又は＝ＮＯＨから選択される、上記項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
（項２９）
各ＪＲが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、ＮＯ２、ＣＮ，３〜１２員複素環、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、及びＣ１−６アルキルから選択され、該鎖の最高３個のメチレン単位が独立して、化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−又は−ＣＯ−で置き換えられ；各ＪＲが場合により独立してＲＯで置換される、上記項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
（項３０）
各ＪＲが場合により独立してＲＯで置換され、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、又は−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯから選択される、上記項２９に記載の化合物。
（項３１）
各ＪＲが独立して、場合により置換される５〜８員複素環、場合により置換される−ＮＲ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ（ＲＯ）２、場合により置換される−ＮＲ（Ｃ１−４アルキル）ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、又は場合により置換される−ＮＨ（５〜６員複素環）から選択される、上記項２９に記載の化合物。
（項３２）
各ＪＲが独立して、場合により置換される−ＮＨ（５〜６員複素環）から選択される、上記項３１に記載の化合物。
（項３３）
前記５〜６員複素環が１〜２個の窒素原子を含む、上記項３２に記載の化合物。
（項３４）
前記５〜６員複素環が、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンから選択される、上記項３３に記載の化合物。
（項３５）
Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ−であって、ここで、Ｘ１又はＸ２の一方が−ＮＲ−であり、Ｘ１又はＸ２の他方が−Ｃ（Ｏ）−である、上記項１〜３０の何れか１項に記載の化合物。
（項３６）
Ｘ１がＣ（Ｏ）であり、Ｘ２がＮＲである、上記項３５に記載の化合物。
（項３７）
Ｘ１がＮＲであり、Ｘ２がＣ（Ｏ）である、上記項３５に記載の化合物。
（項３８）
Ｑが、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系である、上記項１〜３７の何れか１項に記載の化合物。
（項３９）
ＱがＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、５〜１４員ヘテロアリール又は５〜１４員複素環である、上記項３８に記載の化合物。
（項４０）
ＱがＣ６−１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールである、上記項３９に記載の化合物。
（項４１）
Ｑが５〜６員アリール又はヘテロアリールである、上記項４０に記載の化合物。
（項４２）
Ｑがフェニルである、上記項４１に記載の化合物。
（項４３）
Ｑが最高３個のＪＱ基で置換され、各ＪＱがＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲＯ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、−（Ｃ１−６アルキル）−ＳＲＯ、Ｃ１−６アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０脂環、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０脂環）、Ｃ３−１０複素環、−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０複素環）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２又はＣ１−６アルキルから選択され、最高３個のメチレン単位が化学的に安定した配列において−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯ−、シクロプロピル、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝Ｃで場合により独立して置換され；各ＪＱが場合により独立してＲＯで置換される、上記項１〜４２の何れか１項に記載の化合物。
（項４４）
各ＪＱが−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ≡Ｃ−ＲＯ、−Ｃ＝Ｃ−ＲＯ、フェニル、−Ｏ−Ｐｈ、−Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７複素環又はＣ３−７脂環である、上記項４３に記載の化合物。
（項４５）
各ＪＱがＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＳＲＯ、−ＣＨ２−ハロゲン、−ＳＣＦ２、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ（ＲＯ）２、Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＣＯＲＯ又は−ＣＯＮ（ＲＯ）２である、上記項４３に記載の化合物。
（項４６）
ＲＯが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＨ２−ピロリジン、ＣＯＣＨ３、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルキル）０−１−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−（Ｃ１−４アルキル）０−１−ＮＨ２から選択される、上記項３８〜４５の何れか１項に記載の化合物。
（項４７）
以下：
【化４】
2013213046.tif 000115
【化５】
2013213046.tif 000116
【化６】
2013213046.tif 000117
【化７】
2013213046.tif 000118
【化８】
2013213046.tif 000119
【化９】
2013213046.tif 000120
【化１０】
2013213046.tif 000121
【化１１】
2013213046.tif 000122
【化１２】
2013213046.tif 000123
【化１３】
2013213046.tif 000124
【化１４】
2013213046.tif 000125
から選択される化合物。
（項４８）
Ｉ−８２〜Ｉ−８５、ＩＩ−８８、ＩＩ−８９、ＩＩ−９０、ＩＩ−９１、ＩＩ−９２〜ＩＩ−１８２、ＩＩＩ−１１〜ＩＩＩ−５４、ＩＶ−１から選択される化合物。
（項４９）
上記項１〜４８の何れか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含む薬学的組成物。
（項５０）
（ａ）患者；又は
（ｂ）生物学的試料；
におけるＴｅｃファミリー（例えば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼの活性を阻害する方法であって、上記項１の化合物を前記患者へ投与する工程、又は前記化合物を前記生物学的試料と接触させる工程を包含する方法。
（項５１）
Ｉｔｋキナーゼ活性を阻害する工程を包含する、上記項５０に記載の方法。
（項５２）
自己免疫性、炎症性、増殖性若しくは過増殖性疾患又は免疫介在性疾患から選択される疾患又は病態を治療する、又はその重症度を軽減する方法であって、上記項１〜４８の何れか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
（項５３）
前記疾患又は疾病が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、乾皮症、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増多、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季結膜炎、脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、結節癩、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、血管再建術後の再狭窄、腫瘍、関節硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶（例えば腎、心、肝、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性の同種移植拒絶）、及び慢性の移植片対宿主病である、上記項５２に記載の方法。
（項５４）
以下の化学式２２の化合物であって：
【化１５】
2013213046.tif 000126
式中、
Ｒ１０がアミノ保護基であり；
Ｒ１１がＨ又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１０及びＲ１１が、結合した窒素原子と一緒になってアミン保護基を形成し；
Ｒ１２がヒドロキシル保護基であり；並びに
Ｒ２が本明細書に記載の通りである、化合物。
（項５５）
化学式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、以下の化学式２２の化合物と化合物Ｒ２−Ｘとを反応させる工程を包含し、式中、Ｘが、以下の化学式２３の化合物を得る上で適切な脱離基であり：
【化１６】
2013213046.tif 000127
式中、
Ｒ１０がアミノ保護基であり；
Ｒ１１がＨ又はＣ１−６アルキルであるか、Ｒ１０及びＲ１１が、結合した窒素原子と一緒になってアミン保護基を形成し；
Ｒ１２がヒドロキシル保護基であり；並びに
Ｒ２が本明細書に記載の通りである、プロセス。
【外国語明細書】
2013213046000001.pdf