(57)【要約】【課題】  医薬品として望ましい外観を有する抗精神病薬オランザピンを製造する方法を提供すること。【解決手段】  有機溶媒にオランザピンを溶解させたオランザピン溶液に、活性白土を添加してオランザピンを精製することを特徴とする、II型オランザピンの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒にオランザピンを溶解させたオランザピン溶液に、活性白土を添加してオランザピンを精製することを特徴とする、オランザピンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン（以後、本明細書では「オランザピン」という）の改良された製造方法、より具体的には、精製に活性白土を用いる、医薬品として望ましい外観を有するオランザピンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オランザピンは、以下の化学構造を有する抗精神病薬の有効成分として有用な化合物であり、水和物および溶媒和物を含めて多くの多形が存在する。
【化１】
2013213004.tif 000002
【０００３】
オランザピンは、医薬品として望ましい外観を有することが商業的用途のために必要とされているが、特許文献１に記載の方法により製造されるＩ型と呼ばれる結晶多形は、望ましくない色を呈し、特に保管中にその色が変化することから、商業的用途には適さないとされている。一方、特許文献２に記載されるII型と呼ばれる結晶多形は、色安定性に優れており、錠剤等の医薬製剤の商業的用途にはこちらがふさわしい。
【０００４】
オランザピンの望ましくない着色は、オランザピン中に含まれる不純物が原因である。着色に起因するこれら不純物はごく微量であるため、ＨＰＬＣやＮＭＲ等では検出できない場合もあり、商業的用途のためになおも不純物をできるだけ含まない高純度のオランザピンの製造方法が求められている。
【０００５】
その方法の一つとして、特許文献３には、非酸性酸化物吸着剤であるＡｌ2Ｏ3等を使用することにより、オランザピン中に含まれる不純物の（Ｅ）−１−（クロロメチル）−１−メチル−４−（２−メチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２,３−ｅ］［１,４］ジアゼピン−４−イル）ピペラジン塩化物を除去する方法が記載されている。しかしこの方法は、人体や環境への有害性の高い塩化メチレンを吸着処理の溶媒として使用しなければならず、工業化には不向きとされている。
【０００６】
一方、特許文献４には、Ｃ1−Ｃ4アルカノールから選択されるアルカノール、またはその水との混合物とオランザピンの溶液を活性炭で吸着処理し、Ｉ型オランザピンを製造する方法が記載されている。しかしこの方法も不純物の除去が十分とは言えず、より不純物の除去に優れたオランザピンの製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平７−８９９６５号公報
【特許文献２】特開平１１−５０２５３５公報
【特許文献３】国際公開第２０１１／００９８３１号パンフレット
【特許文献４】特表２００５−５１３１４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬品として望ましい外観を有するオランザピンを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、有機溶媒にオランザピンを溶解させたオランザピン溶液に、活性白土を添加してオランザピンを精製することにより、オランザピンに含まれる不純物を効果的に除去できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、有機溶媒にオランザピンを溶解させたオランザピン溶液に、活性白土を添加してオランザピンを精製することを特徴とするオランザピンの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法は、不純物の除去に優れているため、着色が少なく、医薬品として望ましい外観を有するオランザピンを製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、高純度のオランザピンを、簡便に、高収率で製造することができ、工業的な製造方法としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で得られた粗体オランザピン結晶の写真である。
【図２】実施例１で得られた再結晶化１回のオランザピン結晶の写真である。
【図３】実施例２で得られた再結晶化２回のオランザピン結晶の写真である。
【図４】比較例１で得られた吸着処理を行わないオランザピン結晶の写真である。
【図５】比較例２で得られた活性炭吸着処理を行ったオランザピン結晶の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において製造されるオランザピンは、特に限定されないが、Ｉ型またはII型のオランザピン結晶多形が特に重要である。
【００１４】
Ｉ型の結晶多形は、特許文献１に記載の方法により製造される多形であり、９.９４６３， ８.５５７９， ８.２４４５， ６.８８６２， ６.３７８７， ６.２４３９， ５.５８９５， ５.３０５５， ４.９８１５， ４.８３３３， ４.７２５５， ４.６２８６， ４.５３３， ４.４６２４， ４.２９１５， ４.２３４６， ４.０８５５， ３.８２５４， ３.７４８９， ３.６９８３， ３.５８１７， ３.５０６４， ３.３３９２， ３.２８０６， ３.２１３８， ３.１１１８， ３.０５０７， ２.９４８， ２.８１７２， ２.７５８９， ２.６５９７， ２.６３３６， ２.５９５６Åのｄ（面間隔）値により示される典型的なＸ線粉末回析パターンを有する。
【００１５】
一方、II型の結晶多形は、特許文献２に記載の方法により製造される多形であり、１０.２６８９， ８.５７７， ７.４７２１， ７.１２５， ６.１４５９， ６.０７１， ５.４８４９， ５.２１８１， ５.１２５１， ４.９８７４， ４.７６６５， ４.７１５８，
４.４７８７， ４.３３０７， ４.２２９４， ４.１４１， ３.９８７３， ３.７２０６， ３.５６４５， ３.５３６６， ３.３８２８， ３.２５１６，３.１３４， ３.０８４
８， ３.０６３８， ３.０１１１， ２.８７３９， ２.８１０２， ２.７２１７， ２.６４３２， ２.６００７Åのｄ（面間隔）値により示される典型的なＸ線粉末回析パターンを有する。
【００１６】
オランザピンは、公知の方法、例えば特許文献１、特許文献２等に開示される方法により製造することができる。特許文献１によれば、ジメチルスルホキシド／トルエン中で、４−アミノ-２-メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン塩酸塩とＮ−メチルピぺラジンを反応させ、水を添加してオランザピンを単離し、アセトニトリルで結晶化することによりＩ型オランザピンを製造することができる。一方、特許文献２によれば、ジメチルスルホキシド中で、４−アミノ-２-メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン塩酸塩とＮ−メチルピぺラジンを反応させ、メタノールおよび水を添加してオランザピンを単離し、無水酢酸エチルで結晶化することによりII型オランザピンを製造することができる。
【００１７】
本発明において用いられる有機溶媒は、オランザピンを溶解できる溶媒であれば特に限定されず、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび酢酸イソプロピル）、メチルイソブチルケトン、トルエン等が挙げられる。本発明において用いられる有機溶媒は、好ましくは酢酸エステル、特に好ましくは酢酸エチルである。
【００１８】
本発明において、オランザピンは、攪拌または加熱により有機溶媒に溶解される。有機溶媒中のオランザピンの量は、オランザピン１ｇに対して、通常、有機溶媒１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは３ｍＬ〜５０ｍＬ、より好ましくは５ｍＬ〜１５ｍＬである。
【００１９】
本発明に用いられる活性白土は、天然に産出する酸性白土（モンモリロナイト系粘土）を硫酸などの鉱酸で処理したもので、大きい比表面積と吸着能を有する多孔質構造をもった化合物である。本発明に用いられる活性白土の比表面積は、５０〜４００ｍ2／ｇ、好ましくは１００〜３００ｍ2／ｇであり、ｐＨ（５％サスペンジョン）は２.５〜９、特に３〜７のものが好ましい。
【００２０】
本発明において用いられる活性白土としては、例えば、ガレオンアースＶ２Ｒ、ガレオンアースＮＶ、ガレオンアースＧＳＦ（以上、水澤化学工業（株）製）等の市販品が挙げられる。
【００２１】
本発明において、活性白土は、オランザピンに対し、０.５〜２０重量％の量で使用される。活性白土は、オランザピンを有機溶媒中に溶解した後添加され、還流温度で１０分〜３時間撹拌した後、濾過により除去される。
【００２２】
本発明の製造方法は、オランザピンを有機溶媒から再結晶化する工程を包含し、ここで、少なくとも１回の再結晶化工程において、有機溶媒中のオランザピンを活性白土で吸着処理し、次いで濾過することにより精製する。好ましくは、本発明は、再結晶化工程を２回以上繰り返し、少なくとも１回の再結晶化工程において有機溶媒中のオランザピンを活性白土で吸着処理する。特に好ましくは、本発明は、有機溶媒中のオランザピンを活性白土で吸着処理し、濾過し、次いで活性白土を除去した濾液から得られたオランザピンの結晶を、有機溶媒中に溶解し、冷却し、そして再結晶により精製する。
【００２３】
本発明において、再結晶化は、種結晶の存在下または非存在下で行うことができ、例えば、冷蔵、種付け、もしくは反応容器のガラスをこすることによって、または冷却およびその他の方法によって行うことができ、冷却および／または種付けが好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法により得られたオランザピンは、不純物が効果的に除去されるため、
従来の方法により得られたオランザピンよりも着色が少ない。
本発明において、医薬品として望ましい外観とは、黄色の結晶性粉末である。
オランザピンの着色について実施例では、ＤＩＣ株式会社発行のＤＩＣカラーガイド第１９版またはＤＩＣカラーガイドパートII第４版を指標として評価を行った。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）活性白土吸着処理を用いたオランザピンの製造（再結晶化１回）
４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１.００ｇ， ３.７６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（２.２６ｇ， ２２.５８ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（６.６０ｇ）を加え、１００〜１２０℃の間で８時間撹拌した。反応はＨＰＬＣでモニターし、原料の４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが１％以下になったのを確認した後、室温まで冷却した。メタノール（７.９１ｇ）を滴下した後、水（３.００ｇ）を滴下した。得られた溶液を６℃まで冷却し、析出した結晶をろ過、メタノールで洗浄し、黄土色（ＤＩＣ−３３４，第１９版）の粗体オランザピン結晶１.０７ｇ（収率９０.７％）を得た。
得られた粗体オランザピン結晶（１.００ｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱を行った。オランザピン結晶が溶解したのを確認した後、活性白土（水澤化学工業株会社製、ガレオンアースＶ２Ｒ）（０.１０ｇ）を添加し、還流温度で３０分撹拌した。熱ろ過で活性白土を除去し、得られたろ液を５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、黄色（ＤＩＣ−８７，第１９版）のオランザピン結晶０.６１ｇ（収率６１％）を得た。得られた結晶は、ＸＲＤで測定すると、特許文献２に示されるII型の多形を示した。
【００２６】
（実施例２）活性白土吸着処理を用いたオランザピンの製造（再結晶化２回）
実施例１と同様の方法により得られた粗体オランザピン結晶（４７.２０ｇ）に酢酸エチル（４２５.２７ｇ）を加え、還流温度まで加熱を行った。オランザピン結晶が溶解したのを確認した後、活性白土（水澤化学工業株会社製、ガレオンアースＶ２Ｒ）（４.７２ｇ）を添加し、還流温度で３０分撹拌した。熱ろ過で活性白土を除去し、得られたろ液を７℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、微灰黄色（ＤＩＣ−５９７，第１９版）のオランザピン結晶２９.００ｇ（収率６３.０％）を得た。得られたオランザピン結晶（２９.００ｇ）に酢酸エチル（２５８.７０ｇ）を加え、還流温度まで加熱し、結晶が溶解したのを確認した後、５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、黄色（ＤＩＣ−２５４０，パートII第４版）のオランザピン結晶２２.９０ｇ（収率７９％）を得た。得られた結晶は、ＸＲＤで測定すると、特許文献２に示されるII型の多形を示した。
【００２７】
（比較例１）吸着処理を行わないオランザピンの製造
実施例１と同様の方法により得られた粗体オランザピン結晶（０.５０ｇ）に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱を行った。オランザピン結晶が溶解したのを確認した後、５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、やや赤味を帯びた黄色（ＤＩＣ−１６６，第１９版）のオランザピン結晶０.２５ｇ（収率５０％）を得た。
【００２８】
（比較例２）活性炭吸着処理を行ったオランザピンの製造
実施例１と同様の方法により得られた粗体オランザピン結晶（０.５０ｇ）に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱を行った。オランザピン結晶が溶解したのを確認した後、活性炭（０.０５ｇ）を添加し、還流温度で３０分撹拌した。熱ろ過で活性炭を除去し、得られたろ液を５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、やや赤味を帯びた黄色（ＤＩＣ−５７，第１９版）のオランザピン結晶０.２０ｇ（収率４０％）を得た。
【図１】
2013213004.tif 000003
【図２】
2013213004.tif 000004
【図３】
2013213004.tif 000005
【図４】
2013213004.tif 000006
【図５】
2013213004.tif 000007