(57)【要約】【課題】本発明は、新規な肺疾患の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、下記式（Ｉ）【化１】2013249284.tif 000005で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、肺疾患の治療薬又は予防薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2013249284.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、肺疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項２】
肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１に記載の肺疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項３】
慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎又は肺気腫である、請求項２に記載の肺疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項４】
肺疾患が、ステロイド抵抗性肺疾患である、請求項１〜３のいずれかに記載の肺疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項５】
上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イ
ソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の肺疾患の治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺疾患の治療薬及び予防薬、並びにそれを用いる治療方法及び予防方法に関する。
さらに、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療薬及び予防薬、並びにそれを用いる治療方法及び予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（以下、「ＣＯＰＤ」という。）は、タバコ等の有害な粒子又はガスを吸入曝露することで生じた肺の炎症性疾患を含み、肺機能検査で完全に可逆的でない気流制限を示し、進行性である。喫煙はＣＯＰＤの主な原因で、その他の原因又は促進因子として、大気汚染、粉じん、有毒ガス及び感染などが挙げられる。また、αアンチトリプシンの欠損など遺伝的背景も発症に関与している。臨床的には徐々に生じる労作時の息切れと慢性の咳、痰を特徴とする。薬物療法として、気流閉塞を改善することを目的に気管支拡張剤、炎症改善を目的にステロイドが使用される。しかしながら、ＣＯＰＤ患者は、ステロイドの治療効果が限定的、もしくはほとんど認められないステロイド抵抗性を示すことが知られている。また、ＣＯＰＤは全世界の死亡原因の第４位を占めており、今後も患者が増加することが懸念されている。
【０００３】
ＣＯＰＤの動物モデルとして、その主要因の一つであるタバコ煙を動物に曝露することで肺炎症を惹起するモデルが報告されている。タバコ煙による肺炎症は好中球を主体とし、ステロイド抵抗性を示すことから、ステロイド抵抗性のＣＯＰＤに対する抗炎症剤の評価に有用であることが知られている（非特許文献１）。
【０００４】
一方、キサンチンオキシダーゼ（以下「ＸＯ」という場合もある。）阻害薬は、痛風及び高尿酸血症の治療薬として臨床応用されている。キサンチンオキシダーゼ阻害薬として古くから使用されているアロプリノールは、動物モデルにおいてサイトカイン（非特許文献２）あるいはディーゼル粒子及びエンドトキシン（非特許文献３）による肺炎症を改善する報告があるが、ＣＯＰＤモデルであるタバコ煙による肺炎症に対して効果を示す報告はない。
【０００５】
本発明で用いられる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（一般名：フェブキソスタット）等の２−フェニルチアゾール化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸を低下させる作用を有し、高尿酸血症及び痛風の治療薬となること（非特許文献４）が知られている。また、高尿酸血症及び痛風以外にも、腎臓病（特許文献１）及び高血圧（特許文献２）などの治療薬となりうることが明らかとなっている。しかしながら、ステロイド抵抗性のＣＯＰＤに対する治療薬又は予防薬となり得ることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２０１０−５０９３７２号公報
【特許文献２】特表２００９−５０３０９４号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】European Respiratory Journal 2006;27:1102-1109
【非特許文献２】American Journal of Respiratory Cellular and Molecular Biology 2004;30:479-490
【非特許文献３】American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 2005;171:379-387
【非特許文献４】Arthritis and Rheumatism.2008;59:1540-1548
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、新規な肺疾患の治療薬又は予防薬を提供することである。さらに、本発明の目的は、新規な慢性閉塞性肺疾患の治療薬又は予防薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、本発明で用いる２−フェニルチアゾール化合物が、肺疾患又は慢性閉塞性肺疾患を治療又は予防する効果を有することを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）
【化１】
2013249284.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、肺疾患の治療薬又は予防薬、
（２）肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、（１）に記載の治療薬又は予防薬、
（３）慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎又は肺気腫である、（２）に記載の治療薬又は予防薬、
（４）肺疾患が、ステロイド抵抗性肺疾患である、（１）〜（３）のいずれかに記載の肺疾患の治療薬又は予防薬、
（５）上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（１）〜（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬、である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、本発明で用いられる２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を用いることにより、肺疾患又は慢性閉塞性肺疾患を治療又は予防することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１において、ＢＡＬＦ中の総細胞数を示すグラフである。
【図２】実施例１において、ＢＡＬＦ中の好中球数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明で用いられる下記式（Ｉ）
【化２】
2013249284.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩は、例えば、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
【００１４】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００１５】
本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
【００１６】
本発明の２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する肺疾患等の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００１７】
本発明の有効成分の投与量としては、肺疾患の治療又は予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができるが、通常成人１日あたり、１回につき１μｇ〜１０００ｍｇ程度であり、投与は、連日投与又は間歇的に投与しても良く、通常１〜３回／日ないし１〜３回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
【００１８】
本発明における慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎又は肺気腫を含む。本発明における慢性閉塞性肺疾患とは、完全に可逆的でない気流制限を特徴とする疾患で、肺機能検査により呼吸機能が低下した状態と定義される。例えば、慢性症状の有無に関わらず、軽症の場合、１秒間に吐き出せる息の量（ＦＥＶ１）を肺活量（ＦＶＣ）で割った値である１秒率（ＦＥＶ１％）が７０％未満で、ＦＥＶ１の予測値に対するＦＥＶ１の実測値の割合（％ＦＥＶ１）が８０％以上の状態、中等度の場合、ＦＥＶ１％が７０％未満で％ＦＥＶ１が５０％以上で８０％未満の状態、重症の場合、％ＦＥＶ１が３０％以上で５０％未満の状態、最重症の場合、ＦＥＶ１％が７０％未満で％ＦＥＶ１が３０％未満、又は％ＦＥＶ１が５０％以上と呼吸不全又は右心不全の臨床兆候がある状態と定義される。また、ＣＯＰＤのリスクを有する状態として、上記のような呼吸機能低下が認められないが、咳や喀痰などの慢性症状が認められる状態を含む。
【実施例】
【００１９】
［実施例１］タバコ煙曝露マウスにおけるステロイド抵抗性肺炎症に対する影響の検討
フェブキソスタットのステロイド抵抗性肺炎症に対する影響を検討するために、タバコ煙を曝露したマウスにフェブキソスタットを投与し、対照群（Vehicle群）及びステロイド投与群（ステロイド群）と比較した。
【００２０】
＜方法＞
９週の雄性balb/cマウスに、市販タバコ（マルボロ、タール１２ｍｇ、ニコチン１ｍｇ）の１２．５％煙を１日９０分間（４５本）、３日間曝露した。タバコ煙を曝露していない正常動物群を設定し、さらにタバコ煙を曝露したマウスをVehicle群、フェブキソスタット群（フェブキソスタット３ｍｇ／ｋｇ群、フェブキソスタット１０ｍｇ／ｋｇ群）、及びステロイド群に分けた。Ｖｅｈｉｃｌｅ群に０．５％メチルセルロースを、フェブキソスタット群に３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのフェブキソスタットを、ステロイド群に１ｍｇ／ｋｇのデキサメサゾンを、それぞれタバコ煙曝露１時間前及び５時間後の１日２回経口投与した。最終曝露２４時間後に、気管支肺洗浄液（以下、「ＢＡＬＦ」）を回収し、ＢＡＬＦ中の細胞数をカウントした。
【００２１】
＜結果＞
（ｉ）ＢＡＬＦ中の総細胞数
図１にＢＡＬＦ中の総細胞数の測定結果を示す。正常動物群と比較してVehicle群ではＢＡＬＦ中の総細胞数の上昇が認められ、炎症反応が観察された。フェブキソスタット群では総細胞数が用量依存的に低下した。これに対し、ステロイド群の総細胞数はVehicle群と同等であった。以上より、フェブキソスタットがステロイド抵抗性の炎症反応の改善効果を有することが示された。
【００２２】
（ｉｉ）ＢＡＬＦ中の好中球数
図２にＢＡＬＦ中の好中球数の測定結果を示す。正常動物群ではＢＡＬＦ中に好中球は認められなかったが、Vehicle群では好中球数の上昇が認められた。フェブキソスタット群では好中球数の用量依存的な低下が観察された。これに対し、ステロイド群の好中球数はVehicle群と同等であった。以上より、フェブキソスタットがステロイド抵抗性の好中球性炎症反応の改善効果を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明は、肺疾患又は慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防に使用することができ、本発明における２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を投与することによって、治療薬又は予防薬、あるいは治療方法又は予防方法として利用できる。
【図１】
2013249284.tif 000006
【図２】
2013249284.tif 000007