(57)【要約】【課題】錠剤に用いる結合剤において、１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適な結合剤、２）直接打錠するのに最適な結合剤を提供する。【解決手段】ポリビニルアルコール系（共）重合体からなる医薬用結合剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルアルコール系（共）重合体からなる医薬用結合剤。
【請求項２】
前記ポリビニルアルコール系（共）重合体の平均粒子径が、１３０μｍ以下である請求項１に記載の医薬用結合剤。
【請求項３】
口腔内崩壊錠用である請求項１又は２に記載の医薬用結合剤。
【請求項４】
直接打錠用である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬用結合剤。
【請求項５】
前記ポリビニルアルコール系（共）重合体が、ポリビニルアルコール及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーの少なくとも１種とを重合して得られるものである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬用結合剤。
【請求項６】
前記重合性ビニルモノマーが、アクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種を含むものである請求項５に記載の医薬用結合剤。
【請求項７】
前記ポリビニルアルコール系（共）重合体において、前記アクリル酸の使用量が０．５〜２０質量％であり、前記メタクリル酸メチルの使用量が５〜４０質量％である請求項６に記載の医薬用結合剤。
【請求項８】
前記ポリビニルアルコール系（共）重合体が、ポリビニルアルコール及びその誘導体から選択される少なくとも１種にアクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種がグラフト重合した共重合体である請求項７に記載の医薬用結合剤。
【請求項９】
前記ポリビニルアルコール系（共）重合体の重量平均分子量が、１万〜５０万である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬用結合剤。
【請求項１０】
薬効成分及び請求項１〜９のいずれかに記載の医薬用結合剤を含有する錠剤。
【請求項１１】
前記薬効成分及び前記医薬用結合剤の混合物を湿式造粒して製造される請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記薬効成分及び前記医薬用結合剤の混合物を直接打錠して製造される請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
更に糖アルコールを含有する請求項１０〜１２のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１４】
口腔内崩壊錠である請求項１０〜１３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載の医薬用結合剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用結合剤及び該結合剤を用いた製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形医薬品の最終形態としては、錠剤、カプセル剤及び分包剤が汎用されている。前記錠剤の代表的な製造方法としては、１）薬物粉末、結合剤及び賦形剤を、湿式造粒してこれを乾燥・整粒した後、滑沢剤を適量混合して打錠機により製錠する方法（湿式造粒法）、２）薬物粉末、結合剤及び賦形剤を、ローラーコンパクター等を用いて加圧乾式造粒を行い、整粒して滑沢剤を混合して製錠する方法（乾式造粒法）、並びに３）薬物粉末、結合剤及び賦形剤を混合して、滑沢剤を混合して製錠する方法（直接打錠法）の３種の方法がある。
【０００３】
さて、近年、高齢化に伴い嚥下機能が低下した高齢者患者への利便性を考慮し、服用し易い剤形として口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に関する様々な検討が行われている。例えば、ＯＤ錠の製造法として錠剤の多孔質構造を付与させるため、湿潤粉体や溶液を鋳型に注入し乾燥させる方法や低圧打錠した湿潤錠剤を乾燥することにより硬度を上げる方法などが報告されている（非特許文献１）。また、最近では特殊な製造方法によらないＯＤ錠の成功例も報告されている（非特許文献２）。また、ＯＤ錠は一般的に錠剤硬度が低いため、生産現場における取扱いやその後の医療現場における錠剤の割れの防止が課題であるので、この解決法として速溶解性のフィルムコーティングに関する報告もなされている（非特許文献３）。
【０００４】
ＯＤ錠に用いられる賦形剤としては、口腔内でのザラツキ、甘味及び溶解性の点から、マンニトール、エリスリトール及びキシリトール等の糖アルコールが多用され、結合剤にはポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースなどが使用されている（非特許文献１及び２）。また、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（Ｒ））が、医薬品添加剤として、酸素及び匂いに対するバリア性及び高い防湿特性から機能性水溶性フィルムコーティング基剤として使用されている（非特許文献４）。一方、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（Ｒ）を結合剤として使用することで、高い錠剤硬度（成形性）とともに良好な崩壊性が得られることが報告されている（非特許文献５〜７）。
【０００５】
また、特許文献１では、難溶性薬物等の難溶性成分の溶解性を向上させる目的で、ポリビニルアルコール系共重合体からなる固体分散体用基剤が記載されている。しかし、特許文献１では、ポリビニルアルコール系共重合体を固体分散体基剤として使用しており、結合剤として検討していない。特許文献２では、菌の繁殖を抑制し、コーティング液の調製が簡便であり、更に添加剤の分散安定性を向上させる目的で、ポリビニルアルコール及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーとを重合して得られるポリビニルアルコール系共重合体を含む水性液剤が記載されている。しかし、特許文献２では、結合剤として使用しているが、ポリビニルアルコール系共重合体を粉末として用いる検討は行っていない。また、上記特許文献１及び２に記載の固体分散体用基剤及び水性液剤では、ポリビニルアルコール系共重合体からなる成分を、粉末として用いる結合剤として用いた場合の、直接打錠法への適用と口腔内崩壊錠に求められる機能については何も検討されていない。
【０００６】
従って、錠剤に用いる結合剤に、１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適な結合剤、２）直接打錠するのに最適な結合剤となることが求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】対馬勇禧、第5回医薬品添加剤セミナー講演要旨集、P43-54（2006）
【非特許文献２】菊岡広晃、Pharm Tech Japan、Vol.27 No.1、P83-86（2011）
【非特許文献３】高木卓他、第131年会日本薬学会、29P-0468（2011）
【非特許文献４】浦松俊治、植村俊信他、第27回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、P108-109（2010）
【非特許文献５】浦松俊治、植村俊信他、第1回標準処方研究フォーラム講演要旨集、P6-7（2008）
【非特許文献６】浦松俊治、植村俊信他、第26回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、P140-141（2009）
【非特許文献７】浦松俊治、島本敏夫他、製剤機械技術研究会誌、Vol.19 No.2、P60-66（2010）
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１３３１０２
【特許文献２】特公２００９−２６９８７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、錠剤に用いる結合剤において、１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適な結合剤、２）直接打錠するのに最適な結合剤を提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、ポリビニルアルコール系（共）重合体からなる医薬用結合剤が、１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適な結合剤であり、２）直接打錠するのに最適な結合剤であることを見出した。
【００１１】
本発明は、下記項１〜１５に示す医薬用結合剤、錠剤及び医薬組成物を提供する。
項１．  ポリビニルアルコール系（共）重合体からなる医薬用結合剤。
項２．  前記ポリビニルアルコール系（共）重合体の平均粒子径が、１３０μｍ以下である上記項１に記載の医薬用結合剤。
項３．  口腔内崩壊錠用である上記項１又は２に記載の医薬用結合剤。
項４．  直接打錠用である上記項１〜３のいずれかに記載の医薬用結合剤。
項５．  前記ポリビニルアルコール系（共）重合体が、ポリビニルアルコール及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーの少なくとも１種とを重合して得られるものである上記項１〜４のいずれかに記載の医薬用結合剤。
項６．  前記重合性ビニルモノマーが、アクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種を含むものである上記項５に記載の医薬用結合剤。
項７．  前記ポリビニルアルコール系（共）重合体において、前記アクリル酸の使用量が０．５〜２０質量％であり、前記メタクリル酸メチルの使用量が５〜４０質量％である上記項６に記載の医薬用結合剤。
項８．  前記ポリビニルアルコール系（共）重合体が、ポリビニルアルコール及びその誘導体から選択される少なくとも１種にアクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種がグラフト重合した共重合体である上記項７に記載の医薬用結合剤。
項９．  前記ポリビニルアルコール系（共）重合体の重量平均分子量が、１万〜５０万である上記項１〜８のいずれかに記載の医薬用結合剤。
項１０．  薬効成分及び上記項１〜９のいずれかに記載の医薬用結合剤を含有する錠剤。
項１１．  前記薬効成分及び前記医薬用結合剤の混合物を湿式造粒して製造される上記項１０に記載の錠剤。
項１２．  前記薬効成分及び前記医薬用結合剤の混合物を直接打錠して製造される上記項１０に記載の錠剤。
項１３．  更に糖アルコールを含有する上記項１０〜１２のいずれかに記載の錠剤。
項１４．  口腔内崩壊錠である上記項１０〜１３のいずれかに記載の錠剤。
項１５．  上記項１〜９のいずれかに記載の医薬用結合剤を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の医薬用結合剤は、錠剤に用いる結合剤として、１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適であり、２）直接打錠するのに最適な結合剤となる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】錠剤の密度算出方法を示す。
【図２】実施例１、参考例１、比較例１及び２の錠剤の成形性を示す。
【図３】実施例２、３、参考例２の錠剤の成形性及び崩壊性を示す。
【図４】実施例４及び参考例３の直接打錠法による成形性を示す。
【図５】実施例５の直接打錠法による成形性を示す。
【図６】実施例６〜８の滑沢剤の量に対する成形性及び崩壊性を示す。
【図７】実施例９〜１１の賦形剤に対する成形性及び崩壊性を示す。
【図８】実施例１２の錠剤に水を加えた場合の崩壊の様子を示す。
【図９】錠剤の崩壊メカニズムを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の医薬用結合剤は、ポリビニルアルコール系（共）重合体（以下、ＰＶＡ系（共）重合体と称することがある。）からなるものである。
【００１５】
本発明の医薬用結合剤は、ＰＶＡ系（共）重合体からなることで、１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適な結合剤となる。ＯＤ錠には、低圧打錠で適正な硬度（製造工程で壊れないまた最終包装であるブリスター中で割れない、病院・薬局での分包作業中でもわれない）を発揮できる結合剤が求められており、即ち低圧で適正な錠剤硬度を発現し、速やかに崩壊する性質（崩壊の妨害になり難い性質）が望まれている。また、ＯＤ錠の賦形剤として低成形性の賦形剤と言われている糖アルコール系が多用されているが、従来の結合剤では、実用的な十分な錠剤硬度が得られず、製錠後、熱や湿度処理を施すことによって、錠剤の硬度を上げる手法を採っていた。本発明の医薬用結合剤は、ＰＶＡ系（共）重合体（好ましくは微粒子）を用いることで、通常の製錠（低圧打錠）で十分な錠剤硬度を有し、且つ速崩壊を示すものとなる。
【００１６】
また、本発明の医薬用結合剤は、ＰＶＡ系（共）重合体からなることで、２）直接打錠するのに最適な結合剤となる。市販されているＰＶＡ系（共）重合体（例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  Ｆ：大同化成工業製）では、薬効成分や賦形剤と混合した際、粒子径が大きいため、混合時の均一性を考慮し、異なる流動性により生じた偏析による錠剤間の重量バラツキを考慮すると、改善の余地があった。本発明のＰＶＡ系（共）重合体（好ましくは微粒子）を用いることで、上記点については向上し、更に良好な錠剤硬度を示すものとなる。
【００１７】
特に、ポリビニルアルコール水溶液（ＰＶＡ水溶液）にアクリル酸とメタクリル酸メチル単量体を乳化して重合せしめたＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径を１３０μｍ以下に、乾燥若しくは粉砕することで、低成形性の賦形剤である糖アルコールを用いた場合においても、これらを造粒（粉添加法）して得られる打錠用顆粒は製錠により優れた成形性と速崩壊を両立することができる。前記ＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径を１３０μｍ以下とするには、ＰＶＡ系（共）重合体を、パルス燃焼式乾燥機を用いる方法若しくはその他乾燥方法で得られた乾燥品を粉砕することが好ましい。更に、平均粒子径が１３０μｍ以下のＰＶＡ系（共）重合体を乾式の結合剤として使用することで、優れた成形性を有する錠剤を調製できる。
【００１８】
（１）ポリビニルアルコール系（共）重合体（ＰＶＡ系（共）重合体）
ＰＶＡ系（共）重合体は、ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと称することがある。）及びその誘導体から選択される少なくとも１種のＰＶＡ系重合体、並びにＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーの少なくとも１種とを重合して得られるＰＶＡ系共重合体を使用することができる。本明細書では、それらを合わせてＰＶＡ系（共）重合体と記す。
【００１９】
（２）ポリビニルアルコール及びその誘導体
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びその誘導体は、公知のものを使用すれば良く、市販品が容易に入手可能であればよい。
【００２０】
ＰＶＡ及びその誘導体の重合度は、目的とする用途に応じた濃度及び粘度で最適なものを選択すればよく、特に限定されるものでないが、例えば２００〜２０００程度、好ましくは３００〜１０００程度である。また、ＰＶＡ及びその誘導体は、けん化度が好ましくは約６０〜１００モル％、より好ましくは７８〜９６モル％程度、更に好ましくは８５〜９０モル％程度の部分けん化ＰＶＡを使用することが好ましい。この様なけん化ＰＶＡは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られた酢酸ビニルを適宜、けん化することによって製造することができる。所望のＰＶＡを製造するためには、適宜、重合度及びけん化度をそれ自体公知の方法で制御することによって達成される。
【００２１】
ＰＶＡの誘導体としては、例えば、ＰＶＡの完全ケン化物、中間ケン化物及び部分ケン化物の他に、アミン変性ＰＶＡ、エチレン変性ＰＶＡ、末端チオール変性ＰＶＡ等の各種変性ＰＶＡを使用できる。ＰＶＡの誘導体の市販品としては、例えば、日本酢ビ・ポバール製のＪＰ−０５（部分けん化ＰＶＡ、重合度５００、ケン化度８８％）等が挙げられる。
【００２２】
本発明において、ＰＶＡ及びその誘導体は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２３】
（３）重合性ビニルモノマー
本発明において、重合性ビニルモノマーとしては、例えば、
（１）アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸及びイタコン酸等；
（２）前記（１）のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩及びアルキルアミン塩等；並びに、
（３）メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ラウリルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ステアリルアクリレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート及びメタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロライド等
が挙げられる。
【００２４】
好ましい重合性ビニルモノマーとしては、下記一般式（Ａ）
Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＲ２          （Ａ）
［式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
【００２５】
重合性ビニルモノマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。重合性ビニルモノマーを２種以上混合して使用する場合、重合性ビニルモノマーは、一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ２が水素原子である化合物とＲ２が炭素数１〜４のアルキル基である化合物とを含むものが好ましい。
【００２６】
一般式（Ａ）においてＲ２が水素原子である化合物とＲ２が炭素数１〜４のアルキル基である化合物の使用割合は、ＰＶＡ系（共）重合体において、つまりＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーとの合計量を１００質量％として、好ましくはＲ２が水素原子である化合物０．５〜２０質量％程度とＲ２が炭素数１〜４のアルキル基である化合物５〜４０質量％程度であり、より好ましくはＲ２が水素原子である化合物１．０〜１０質量％程度とＲ２が炭素数１〜４のアルキル基である化合物１０〜３０質量％程度である。
【００２７】
更に、重合性ビニルモノマーは、アクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種を含むものが好ましく、アクリル酸及びメタクリル酸メチルのみを使用するものが特に好ましい。
【００２８】
アクリル酸とメタクリル酸メチルとの使用割合は、ＰＶＡ系（共）重合体において、つまりＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーの合計量を１００質量％として、好ましくはアクリル酸０．５〜２０質量％程度とメタクリル酸メチル５〜４０質量％程度、より好ましくはアクリル酸及びメタクリル酸からなる群から選ばれる少なくとも１種１．０〜１０質量％程度とメタクリル酸メチル１０〜３０質量％程度である。
【００２９】
（４）ＰＶＡ系（共）重合体の製造
ＰＶＡ系（共）重合体の製造方法としては、例えば、特許文献１（国際公開０２／１７８４８）に記載されている方法が挙げられる。該共重合体の製造方法としては、例えば、水とＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種とを混合し、得られた混合液を加温してＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種を水に溶解し、次いで重合性ビニルモノマー及び重合開始剤を添加して、重合又は共重合反応させる方法が挙げられる。また、ＰＶＡ系（共）重合体として、市販品を入手することもできる。
【００３０】
ＰＶＡ系（共）重合体の製造方法において、水とＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種の使用割合は、水１００質量部に対して、ＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種を好ましくは５〜７０質量部程度、より好ましくは１５〜４０質量部程度である。
【００３１】
ＰＶＡ系（共）重合体の製造方法において、水とＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種の混合液を加温して溶解する温度は、使用するＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種が水に溶解する温度に適宜設定すればよく、例えば８０〜１００℃程度とすればよい。
【００３２】
ＰＶＡ系（共）重合体の製造方法において、重合性ビニルモノマーは、前記記載のものを使用すればよい。重合性ビニルモノマーの使用量は、目的とするＰＶＡ系（共）重合体の組成等に応じて適宜選択すればよく、ＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種１００質量部に対して、好ましくは５〜１００質量部程度、より好ましくは１１〜６６質量部程度である。
【００３３】
また、重合性ビニルモノマーがアクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む場合、アクリル酸とメタクリル酸メチルとの使用量は、ＰＶＡ系（共）重合体において、つまりＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーの合計量を１００質量％として、好ましくはアクリル酸０．５〜２０質量％程度、メタクリル酸メチル５〜４０質量％程度、より好ましくはアクリル酸１．０〜１０質量％程度、メタクリル酸メチル１０〜３０質量％程度である。
【００３４】
ＰＶＡ系（共）重合体の製造方法において、重合開始剤としては、公知のものが使用でき、例えば、２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジハイドロクロライド、ＡＩＢＮ（アゾイソブチロニトリル）等のアゾ化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、
過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等の有機過酸化物；過酸化水素−酒石酸、過酸化水素−酒石酸ナトリウム等のレドックス開始剤等が使用できる。
【００３５】
重合開始剤の使用量は、重合性ビニルモノマーの合計量１００質量部に対して、好ましくは０．１〜５．０質量部程度、より好ましくは０．５〜３．０質量部程度である。
【００３６】
ＰＶＡ系（共）重合反応の反応温度は、ＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種の分子量、重合性ビニルモノマーの種類等に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは３０〜８０℃程度、より好ましくは４０〜６０℃程度である。
【００３７】
ＰＶＡ系（共）重合体としては、例えば、ＰＶＡ（鎖）に重合性ビニルモノマーがグラフト重合したものが挙げられ、好ましくは、ＰＶＡ及びその誘導体から選択される少なくとも１種にアクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群から選ばれる少なくとも１種がグラフト重合したＰＶＡ系（共）重合体である。
【００３８】
ＰＶＡ系（共）重合体の重量平均分子量は、好ましくは１万〜５０万程度であり、より好ましくは３万５千〜３０万程度である。
【００３９】
ＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径は、１３０μｍ程度以下が好ましく、より好ましくは１２５μｍ程度以下であり、更に好ましくは１００μｍ程度以下であり、特に好ましくは１００〜１μｍ程度であり、最も好ましくは５０〜１μｍ程度である。
【００４０】
ＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径を前記範囲とすることで、特に１）口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）（水なしで３０秒以下の崩壊を示す錠剤）に最適な結合剤とすることができる。特にＯＤ錠において、低圧打錠で適正な硬度（製造工程で壊れないまた最終包装であるブリスター中で割れない、病院・薬局での分包作業中でもわれない）を発揮できる結合剤とすることができ、即ち低圧で適正な錠剤硬度を発現し、速やかに崩壊する性質（崩壊の妨害になり難い性質）を備えることができる。また、ＯＤ錠の賦形剤として低成形性の賦形剤と言われている糖アルコール系を用いた場合であっても、微粒子のＰＶＡ系（共）重合体を用いることで、通常の製錠（低圧打錠）で十分な錠剤硬度を有し、且つ速崩壊を示す医薬用結合剤とすることができる。また、ＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径を前記範囲とすることで、特に２）直接打錠するのに最適な結合剤とすることができる。
【００４１】
特に、平均粒子径が前記範囲とした場合、薬効成分や賦形剤と混合した際、より均一に混合でき、流動性を他成分に合わせることができ偏析が起こりにくく、錠剤の重量バラツキも抑えることが可能である。更に良好な錠剤硬度を示すものとなる。そして、ＰＶＡ水溶液にアクリル酸とメタクリル酸メチル単量体を乳化して重合せしめたＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径を１３０μｍ以下に調整して、乾燥若しくは粉砕することで、低成形性の賦形剤である糖アルコールを用いた場合においても、これらを造粒して得られる打錠用顆粒は製錠により優れた成形性と速崩壊を両立することができる。更に、平均粒子径が１３０μｍ以下のＰＶＡ系（共）重合体を乾式の結合剤として使用することで、優れた成形性を有する錠剤を調製できる。
【００４２】
ＰＶＡ系（共）重合体の平均粒子径を１３０μｍ以下に調製するには、ＰＶＡ系（共）重合体を、パルス燃焼式乾燥機を用いる方法、スプレードライヤーを用いる方法、凍結乾燥後に粉砕する方法、ＰＶＡ系（共）重合体を液体窒素やドライアイスを用いて冷却して粉砕する方法（冷凍粉砕法）、若しくはその他乾燥方法で得られた乾燥品を粉砕することが好ましい。
【００４３】
ＰＶＡ系（共）重合体は、市販品を使用することもできる。市販品を使用する場合、例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（ポバコート：登録商標：大同化成工業製）等を使用することができる。ＰＯＶＡＣＯＡＴ（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）は、部分けん化ポリビニルアルコールに、アクリル酸とメタクリル酸メチルを共重合した合成高分子である。ＰＶＡ系（共）重合体の一般式として以下の様な構造式で表される。
【００４４】
【化１】
2013087074.tif 000002
【００４５】
構造式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎの和を１００％とした場合、ｋは６０〜８５％程度、ｌは５〜２０％程度、ｍは０．５〜１５％程度、ｎは０．３〜２５％程度含まれることが好ましい。平均分子量（Mw）は、２万５０００〜２０万程度であることが好まし。平均重合度は、３００〜１５００程度であることが好ましい。表示粘度は、５．５〜２０ｍＰａ・S程度であることが好ましい。例えば、平均分子量（Mw）が約４万のＴｙｐｅＦ又は平均分子量（Mw）が約２０万のＴｙｐｅＲを使用することができる。
【００４６】
前記市販品ＰＶＡ系（共）重合体を用いて、平均粒子径を１３０μｍ以下に調製することも可能である。
【００４７】
（５）医薬用結合剤
本発明の医薬用結合剤は、ＰＶＡ系（共）重合体からなる。ＰＶＡ系（共）重合反応によって得られたＰＶＡ系（共）重合体は、乾燥後、必要に応じて粉砕してから本発明の医薬用結合剤に使用して良い。
【００４８】
（６）錠剤・医薬組成物
本発明の医薬用結合剤は、それ自体を経口投与用医薬組成物として好ましく使用することができる。また、必要に応じて添加剤を添加し、常法により細粒剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、カプセル剤、座剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤及びエアゾール剤等の剤型で使用することもできる。好ましい剤型は、錠剤、細粒剤、微細顆粒剤、顆粒剤、カプセル剤である。
【００４９】
本発明の医薬用結合剤を含む剤型は、低圧で適正な錠剤硬度を発現し、速やかに崩壊する性質を有することから、錠剤がより好ましい剤型であり、口腔内崩壊錠であることが好ましい。
【００５０】
本発明の錠剤は、薬効成分及び前記医薬用結合剤を含有する。また、本発明は、前記医薬用結合剤を含有する医薬組成物であっても良い。
【００５１】
薬効成分としては以下のものが例示される。
【００５２】
（１）解熱、鎮痛、抗炎症薬
サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシモルフォン、アスピリン、アミノピリン、フェナセチン、アセトアミノフェノン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、メフェナム酸、ブコローム、ベンジダミン、メピリゾール、チアラミド、チノリジン、キシロカイン、ペンタゾシン、デキサメタゾン、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、イソプロピルアンチピリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラッグ、エテンザミド（２−エトキシベンザミド）またはその塩等。
【００５３】
（２）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼボキシド等。
【００５４】
（３）抗精神病薬
クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、ハロペリドール等。
【００５５】
（４）抗菌薬
グリセオフルビン、ランカシジン類〔J. Antibiotics，38，877-885(1985)〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム等。
【００５６】
（５）抗生物質
ゲンタマイシン、ジペカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トプラマイシン、アミカシン、ディベカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナム、アモキシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、バカンピシン、ミノサイクリン、クロラムフェニコールまたはそれらの塩等。
【００５７】
（６）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラジノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ＨＥＲ２阻害剤（WO01/77107等に記載の複素環化合物等）、タキソール、塩酸ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、メスナ、ジメスナ、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アクロライン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）等。
【００５８】
（７）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull.，38，2792-2796(1990)〕、クリノフィブラート、コレスチラミン、ソイステロール、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エラスターゼなど。
【００５９】
（８）鎮咳・去痰薬
エフェドリン、メチルエフェドリン、ノスカピン、コデイン、ジヒドロコデイン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルプタモール、テレプタリン、ブロムヘキシン、カルボシスティン、エチルシスティン、メチルシスティンまたはその塩等。
【００６０】
（９）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム等。
【００６１】
（１０）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、フェノバルビタール、カルバマゼピン、プリミドン等。
【００６２】
（１１）抗潰瘍薬
ランソプラゾール、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、塩酸セトラキサート、ゲフェルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート等。
【００６３】
（１２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン等。
【００６４】
（１３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、メキタジン、酒石酸アリメマジン等。
【００６５】
（１４）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン等。
【００６６】
（１５）不整脈治療薬
プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン等。
【００６７】
（１６）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、ニフェジピン、ニルバジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、ベラパミル、塩酸ニカルジピン、酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン等。
【００６８】
（１７）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン、フロセミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、フロロチアジド、エタクリン酸等。
【００６９】
（１８）糖尿病治療薬
グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン、グリベンクラミド、トルブタミド等。
【００７０】
（１９）抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸等。
【００７１】
（２０）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
【００７２】
（２１）ホルモン薬
ステロイドホルモン類、例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ペタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、エストリオール等。
【００７３】
（２２）骨・軟骨疾患予防・治療剤
プロスタグランジンＡ１誘導体、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＫ２誘導体、エイコサペンタエン酸誘導体、ベンジルホスホン酸、ビスホスホン酸誘導体、性ホルモン誘導体、フェノールスルフォフタレイン誘導体、ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体、チエノインダゾール誘導体、メナテトレノン誘導体、ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質、ペプチド性骨形成促進物質等。
【００７４】
（２３）関節疾患治療剤
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（WO00/64894等に記載のチアゾール系化合物等）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサベタメタゾン、ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤、インドメタシン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ピロキシカム、スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤等。
【００７５】
（２４）頻尿治療剤塩酸
フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン等。
【００７６】
（２５）抗アンドロゲン剤オキセンドロン、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、酢酸オサプロン、フルタミド、ビカルタミド等。
【００７７】
（２６）脂溶性ビタミン薬
ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、葉酸（ビタミンＭ）等。
【００７８】
（２７）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体等。
【００７９】
（２８）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類などさらに、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症治療薬、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬等。
【００８０】
本発明の錠剤及び医薬組成物は、前記医薬用結合剤及び前記薬効成分の他、本発明の効果を奏する範囲において、製剤素材として慣用されている各種の薬学的に許容される担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤及び甘味剤等の添加剤を１種単独で又は２種以上組み合わせて添加することができる。錠剤及び医薬組成物は、公知の製剤方法を適宜適用することによって製造できる。医薬用結合剤に添加剤を添加して製剤化し、錠剤及び医薬組成物とすることもできる。
【００８１】
添加剤としては以下のものを例示できる。
【００８２】
糖アルコール類（マルチトール、キシリトール、ソルビトール及びエリスリトール等）、乳糖、白糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、シュクロース、マンニトール、還元パラチノーム、炭酸塩類（炭酸カルシウム等）、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、タルク、リン酸塩類（リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム及びオリゴ糖類（ラクチュロース、ラフィノース、ラクトスクロースなど）等の賦形剤。
【００８３】
グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール；モノステアリン、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００等の各種ワックス類；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等の有機脂肪酸類等の可塑剤。
【００８４】
クエン酸トリエチル、ツイーン８０、ＨＣＯ６０及びトリアセチン等の界面活性剤。
【００８５】
単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液及びゼラチン溶液等の粘度調整剤。
【００８６】
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、結晶セルロース、粉末セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、リン酸カリウム、アラビアゴム末、プルラン、ペクチン、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ゼラチン、キサンタンガム、カラギーナン、トラガント、トラガント末及びポリエチレングリコール等の結合剤。
【００８７】
デンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、メチルセルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウム等の崩壊剤。
【００８８】
第４級アンモニウム塩及びラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤。
【００８９】
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイド状ケイ酸等の吸着剤。
【００９０】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化マグネシウム、コロイドシリカ、ホウ酸末及びポリエチレングリコール等の滑沢剤。
【００９１】
ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びサポニン等の分散剤。
【００９２】
アスコルビン酸及びトコフェロール等の抗酸化剤。
【００９３】
乳酸、クエン酸、グルコン酸及びグルタミン酸等の酸味料。
【００９４】
二酸化ケイ素等の流動化剤。
【００９５】
スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、グリチルリチン等の甘味料。ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、ミントフレーバー、ペパーミントパウダー、ｄｌ−メントール及びｌ−メントール等の香料。
【００９６】
医薬用結合剤の含有量は、錠剤の崩壊時間の点から、錠剤（及び医薬組成物）中に、好ましくは０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．２〜１０質量％、更により好ましくは０．５〜５質量％である。
【００９７】
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）の含有量は、スティッキングと錠剤の崩壊性の点から、錠剤（及び医薬組成物）中に、好ましくは０．０１〜２質量％であり、より好ましくは０．０５〜１質量％、更により好ましくは０．１〜０．５質量％である。
【００９８】
錠剤（及び医薬組成物）中の薬効成分の含有量は、バイオアベイラビリティーに応じて適宜選択できる。
【００９９】
本発明の医薬用結合剤を含む錠剤（及び医薬組成物）の投与量は、薬効成分の含有量とバイオアベイラビリティーに応じて適宜選択できる。
【０１００】
（７）錠剤・医薬組成物の製造
本発明の錠剤（及び医薬組成物）は、例えば、前記薬効成分及び前記医薬用結合剤の混合物を湿式造粒して製造することができる（湿式造粒法）。湿式造粒とは、薬効成分、結合剤及び賦形剤を湿式造粒して、これを乾燥・整粒した後、滑沢剤を適量混合して打錠機により製錠される方法である。詳しくは、薬効成分、賦形剤及び結合剤を高速攪拌造粒機や流動層造粒機を用い、精製水を用いて常法にて造粒を行う。湿式造粒法は、含量均一性や圧縮成形性に劣る薬効成分を用いる場合に好ましい。
【０１０１】
また、本発明の錠剤（及び医薬組成物）は、例えば、前記薬効成分及び前記医薬用結合剤の混合物を直接打錠して製造することもできる（直接打錠法）。直接打錠法とは、薬効成分、結合剤及び賦形剤を混合して、滑沢剤を混合して製錠する方法である。直接打錠法は、流動性が良好、若しくは改良された薬効成分を用いる場合や、水に不安定な薬効成分を用いる場合に好ましい。
【０１０２】
また、本発明の錠剤（及び医薬組成物）は、例えば、薬効成分、結合剤及び賦形剤を、ローラーコンパクター等を用いて加圧乾式造粒を行い、整粒して滑沢剤を混合して製錠する乾式造粒法により造粒しても良い。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０４】
以下の実施例及び比較例では下記の材料、試験方法を用いて検討した。
【０１０５】
（１）材料
ポリビニルアルコール系（共）重合体をＰＶＡ系（共）重合体と記す。
・ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ（ＳＦＰ）：大同化成工業社のＰＶＡ系（共）重合体、平均粒子径２０μｍ
・ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ５５（５５）：大同化成工業社のＰＶＡ系（共）重合体、平均粒子径５５μｍ
・ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＭＰ（ＭＰ）：大同化成工業社のＰＶＡ系（共）重合体、平均粒子径１２５μｍ
・ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；日本曹達製（グレード；ＨＰＣ−Ｌ）
・ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：試薬特級（グレード；Ｋ−３０）
・エテンザミド（ＥＴＺ）：モデル薬物、平均粒子径１９２μｍ
・アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）：モデル薬物、粒度７５〜１０６μｍ
・エリスリトール：賦形剤、平均粒子径６１μｍ
・クロスポピドン（Ｃ−ＰＶＰ）：崩壊剤、平均粒子径９６μｍ
・ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）：滑沢剤
【０１０６】
（２）成形性の評価
打錠圧を変化させて得られた錠剤の厚みと重量を測定し、図１（錠剤の密度算出方法）に従い錠剤の密度を算出し、その錠剤の硬度をシュロイニガー製錠剤硬度測定器にて測定した。
【０１０７】
（３）崩壊性の評価
成形性の評価と同様の操作で錠剤密度を算出し、その錠剤の崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法に準じて試験を行った。（試験条件；精製水、９００ｍＬ、ディスクなし）
【０１０８】
（４）実施例１、参考例１、比較例１及び２：成形性の評価
攪拌造粒機（Mixer Torque Rheometer、Caleva製の二軸回転型造粒機）に仕込んだエリスリトール３８ｇ、結合剤としてＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ（実施例１）、ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＭＰ（参考例１）、ＨＰＣ（比較例１）またはＰＶＰ（比較例２）２ｇの混合粉末に、所定の精製水を添加して、攪拌速度５０ｒｐｍ、造粒時間５分で攪拌造粒を行った（湿式造粒法、粉末添加造粒法）。得られた造粒物を６０℃で乾燥した後、１ｍｍの篩で篩過し、打錠用顆粒を調製した。尚、最適精製水量は、先に報告（植村俊信、浦松俊治他、第26回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、pp.100-101（2009））している方法に従い、各処方の可塑限界液量（ＰＬ値）を測定し、その０．６×ＰＬ値に相当する量とした。
【０１０９】
得られた打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製）にて打錠を行い、８ｍｍφ、１２Ｒ、２００ｍｇ錠を製錠した。得られた錠剤の硬度はシュロイニガー硬度試験器により測定した。
【０１１０】
成形性の評価結果を図２に示す。
【０１１１】
ＨＰＣやＰＶＰを用いた場合、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）の目標硬度と言われている５ｋｐ以上の硬度が出なかった（比較例１及び２）。
【０１１２】
一方、ＭＰ及びＳＦＰを用いた場合には十分な錠剤硬度が得られ、特にＳＦＰは良好な成形性を示した（実施例１及び参考例１）。
【０１１３】
（５）実施例２及び３及び参考例２：口腔内崩壊錠の調製
攪拌造粒機（Mixer Torque Rheometer、Caleva製）に仕込んだＥＴＺ１２ｇ、クロスポピドン２ｇ、エリスリトール２４．８ｇ、結合剤としてＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ（実施例２）、Ｔｙｐｅ  ５５（実施例３）又はＴｙｐｅ  ＭＰ（参考例２）１．２ｇの混合粉末に、所定の精製水を添加して、攪拌速度５０ｒｐｍ、造粒時間５分で攪拌造粒を行った（湿式造粒法）。得られた造粒物を６０℃で乾燥した後、１ｍｍの篩で篩過し、打錠用顆粒を調製した。
【０１１４】
得られた打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製）にて打錠を行い、８ｍｍφ、１２Ｒ、２００ｍｇ錠を製錠した（口腔内崩壊錠）。得られた錠剤の硬度はシュロイニガー硬度試験器により測定し、崩壊時間（ＤＴ）は日局崩壊試験法に準じ精製水を用いて測定した。
【０１１５】
成形性及び崩壊性の評価結果を図３に示す。
【０１１６】
ＳＦＰ（２０μｍ）、５５（５５μｍ）及びＭＰ（１２５μｍ）の３種とも目標硬度である５ｋｐ以上を示す密度領域（すなわち打錠圧）があり、エリスリトールを賦形剤に用いた場合でも、崩壊錠の目標錠剤硬度といわれている５ｋｐ以上の硬度が得られた。また、粉末添加結合剤であるＰＶＡ系（共）重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ）の粒子径が小さくなるに従って、成形性が向上した。尚、摩損度に関してはいずれも場合においても、錠剤硬度５ｋｐ領域で約０．３％であった。一方、崩壊性は非常に特徴的でいずれも場合においても、崩壊時間が速い領域と崩壊時間が遅延する領域の２相性を示している。この様な成形性と崩壊の２相性の結果から、ＰＶＡ系（共）重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ）の粒子径が小さいほど、５ｋｐ以上の硬度でかつ速崩壊を示す密度領域が広くなっていることがわかる。特に、ＳＦＰ（２０μｍ）及び５５（５５μｍ）を用いた場合、硬度５ｋｐ以上、且つ崩壊時間が３０秒以下を示す密度領域がより多く存在するため、ＯＤ錠の設計に好ましい錠剤を調製することができた（実施例２及び３）。特に、ＳＦＰ（２０μｍ）は良好であった。その結果、ＰＶＡ系（共）重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ）を粉末添加結合剤として用いることにより、通常の製造法によってエリスリトールＯＤ錠として使用可能であることがわかった。
【０１１７】
（６）実施例４及び参考例３：直接打錠法による成形性１
ＥＴＺ８５ｇ、クロスポピドン５ｇ、Ｓｔ−Ｍｇ  ０．１ｇ、結合剤としてＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ（実施例４）又はＴｙｐｅ  ＭＰ（参考例３）１０ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）にて打錠を行い、８ｍｍφ、１２Ｒ、２００ｍｇ錠を製錠した（直接打錠法）。
【０１１８】
成形性の評価結果を図４に示す。
【０１１９】
ＭＰ（１２５μｍ）を用いた場合、密度を高めることで十分な錠剤硬度が得られた（参考例３）。ＳＦＰ（２０μｍ）を用いた場合、低圧打錠（低密度）の場合でも、良好な錠剤硬度が得られた（実施例４）。
【０１２０】
（７）実施例５：直接打錠法による成形性２
アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）８５ｇ、クロスポピドン５ｇ、Ｓｔ−Ｍｇ  ０．１ｇ、結合剤としてＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ（実施例５）１０ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）にて打錠を行い、８ｍｍφ、１２Ｒ、２００ｍｇ錠を製錠した（直接打錠法）。
【０１２１】
成形性の評価結果を図５に示す。
【０１２２】
低成形性のモデル薬物と言われているＡＰＡＰを８５％含む高含量の場合でも、ＳＦＰ（２０μｍ）を用いた場合良好な成形性を示す。また、１時間の連続打錠を行ってもスティッキング（杵への粉付着）やキャッピング等の打錠障害は認められなかった。
【０１２３】
（８）実施例６〜８：滑沢剤（Ｓｔ−Ｍｇ）量に対する錠剤硬度及び崩壊性
一般的に、打錠には打錠障害回避のため滑沢剤を常用するが、滑沢剤の混合時間や添加
量により錠剤硬度の低下や崩壊時間の延長が生じるとの多くの報告がなされている（第2回標準処方研究フォーラム講演要旨集、標準処方研究会報告P18-47（2009））。このため、錠剤硬度と崩壊時間に影響を及ぼすと考えられるＳｔ−Ｍｇ（滑沢剤、ステアリン酸マグネシウム）の添加量について検討した。
【０１２４】
図６はその結果である。
【０１２５】
ＥＴＺ／エリスリトール／クロスポピドン／ＰＯＶＡＣＯＡＴ  Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ＝３０／６２／５／３により得られた打錠用顆粒に、Ｓｔ−Ｍｇを０％（実施例６）、０．１質量％（実施例７）、０．５質量％（実施例８）を添加し成形性と崩壊性を調べた。横軸に打錠圧を変化させて得られた錠剤の密度（個別の錠剤の重量と錠剤の厚みから算出される錠剤体積から求められる）を採用し、縦軸に錠剤硬度および崩壊時間をプロットしている。これは、この方法によって整理される錠剤密度と錠剤硬度との間には直線性があり、成形性の定量的な把握には非常に有効である。打錠圧としては錠剤密度の最も高い領域で約１０ｋＮである。
【０１２６】
図６から、Ｓｔ−Ｍｇが０．１質量％の場合、成形性及び崩壊性はＳｔ−Ｍｇ無しの場合と同様の成形性と崩壊パターンを示したのに対し、Ｓｔ−Ｍｇが０．５質量％の場合は硬度の低下と崩壊速度の遅延が認められた。一方、打錠性はＳｔ−Ｍｇ無し、及び０．１質量％では大きく異なった。Ｓｔ−Ｍｇが０．１質量％の場合には、打錠粒のターンテーブルへの付着、錠剤重量のバラツキが発生せず、問題なく打錠を行うことができ、スティッキングも認められなかった。このため、Ｓｔ−Ｍｇは０．１質量％が好ましい。
【０１２７】
（９）実施例９〜１１：各種賦形剤に対する成形性及び崩壊性
ＰＯＶＡＣＯＡＴを用いたＯＤ錠の成形性と崩壊性に関する基礎的知見を得る目的で、それぞれ３種（ａ：乳糖（実施例９）、ｂ：マンニトール（平均粒子径：６８μｍ、実施例１０）、ｃ：エリスリトール（平均粒子径：６１μｍ、実施例１１））の賦形剤に、結合剤（１％を処方した）：Ｔｙｐｅ  ＳＦＰ（２０μｍ）、崩壊剤：Ｃ−ＰＶＰ（クロスポピドン）（５％）を用いて、成形性と崩壊性に与える崩壊剤の影響について検討した。
【０１２８】
結果を図７に示す。
【０１２９】
崩壊剤（Ｃ−ＰＶＰ）を配合することで、賦形剤として、マンニトールおよびエリスリトールを用いた場合の成形性が向上した。特にマンニトールではその傾向が顕著である。崩壊性に関しては、崩壊剤（Ｃ−ＰＶＰ）を配合することで、非常に速い崩壊を示した。また崩壊パターンは先の結果と同様に２相性を示していることがわかる。この結果から、図３で得られた崩壊の２相性は、薬物配合或いは特定の賦形剤（エリスリトール）に特有ではないことがわかった。
【０１３０】
（１０）実施例１２：崩壊特性
図８は、プラスチックトレイに１２Ｍｅｓｈ篩を置き、その篩上に錠剤を静置し錠剤の半分程度が漬かる量の精製水を流し込んだ際の、崩壊の様子をマイクロスコープ（×２５）にて３秒毎に撮影した結果である。試験に用いた錠剤は、ＥＴＺ／エリスリトール／クロスポピドン／ＰＯＶＡＣＯＡＴ  ＳＦＰ＝３０／６４／５／１の処方で得られた錠剤硬度５ｋｐを示す錠剤を用いた（実施例１２）。
【０１３１】
その結果、錠剤は表層から急速に崩壊し、崩壊した粒子は速やかにメッシュ上から消失
して行く様子が伺え、錠剤中心部分は残っている様子（６秒後）が観察された。これらの結果と、過去の様々な検討結果より、ＰＯＶＡＣＯＡＴを結合剤に用いて得られた錠剤は、図９に模式的に示した崩壊型崩壊の特徴を示す場合が多い。これまで汎用の結合剤を用いた場合の崩壊挙動は、いわゆる溶解型崩壊として知られている崩壊パターンを示す。
【０１３２】
これは、ＰＯＶＡＣＯＡＴが水溶性高分子であるにも関わらず、“ままこ”を形成することなく常温の水で膨潤、溶解する特性に起因すると考えられる。すなわち水の浸透直後の錠剤内部の局所粘度が低い間に、崩壊剤の膨張が優先的に働く結果、崩壊時間に錠剤密度が大きな影響を及ぼさない領域が発生するものと考えられる。一方、錠剤硬度が高い領域では、錠剤表面硬度が高いため崩壊剤への水の浸透が妨げられたことにより崩壊時間が遅延する。その結果崩壊の２相性が現れるものと考えられる。このような崩壊の２相性はマンニトールを賦形剤に用いた場合にも得られている。ＯＤ錠を設計する上では、低圧時において十分な錠剤硬度が得られるとともに崩壊が２相性であることは有用であると考えられる。
【０１３３】
上記結果から得られた崩壊の２相性に関しては以下のように考えられる。
【０１３４】
水の浸透直後の錠剤内部の局所粘度が低い（ままこを形成しない）間に、崩壊剤の膨潤・膨張が優先的に働く結果、崩壊時間に錠剤密度が大きな影響を及ぼさない領域が発生するものと考えられる。一方、錠剤硬度が高い領域では、錠剤密度が大きいため崩壊剤への水の浸透が妨げられたことにより崩壊時間が遅延する。その結果崩壊の２相性が現れるものと考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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