(57)【要約】【課題】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。【解決手段】式［Ｉ］2013249257.tif 000030で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2013249257.tif 000027
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、
ａ）１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ａｒ1は、以下の式群［ＩＩ］から選ばれる構造を示し、
【化２】
2013249257.tif 000028
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基を示し、
Ｒfは、ハロゲン原子を示し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、及びＲiは、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が、
ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、及び１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基であり、
Ａｒ1が、式群［ＩＩ］から選ばれる構造であり、
Ｒaが、ハロＣ1-6アルキル基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基であり、
Ｒfが、ハロゲン原子であり、
Ｒc、Ｒd、及びＲgが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒb、Ｒe、Ｒh、及びＲiが水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルである請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2が、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2が、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｙが、式ＣＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ1が、式［ＩＩＩ］
【化３】
2013249257.tif 000029
で表される基であり、
Ｒaが、ハロＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒc、及びＲdが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒb、及びＲeが水素原子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１〜３、非特許文献５〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０３７２１６
【特許文献２】ＷＯ２００６／１０６４２５
【特許文献３】ＷＯ２００８／０６５５００
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
【００１１】
式［Ｉ］
【００１２】
【化１】
2013249257.tif 000002
【００１３】
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、
ａ）１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ａｒ1は、以下の式群［ＩＩ］から選ばれる構造を示し、
【００１４】
【化２】
2013249257.tif 000003
【００１５】
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基を示し、
Ｒfは、ハロゲン原子を示し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、及びＲiは、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１６】
（２）Ｒ2が、
ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、及び１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基であり、
Ａｒ1が、式群［ＩＩ］から選ばれる構造であり、
Ｒaが、ハロＣ1-6アルキル基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基であり、
Ｒfが、ハロゲン原子であり、
Ｒc、Ｒd、及びＲgが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒb、Ｒe、Ｒh、及びＲiが水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１７】
（３）Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルである（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１８】
（４）Ｒ2が、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１９】
（５）Ｒ2が、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００２０】
（６）Ｙが、式ＣＨである（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００２１】
（７）Ａｒ1が、式［ＩＩＩ］
【００２２】
【化３】
2013249257.tif 000004
【００２３】
で表される基であり、
Ｒaが、ハロＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒc、及びＲdが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒb、及びＲeが水素原子である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００２４】
（８）上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００２５】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
【００２７】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【００２８】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００２９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００３１】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【００３２】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【００３３】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００３４】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である化合物が好ましく、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
Ａｒ1が、式［ＩＩＩ］
【００３５】
【化４】
2013249257.tif 000005
【００３６】
で表される基である化合物が好ましく、さらにＲaが、ハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒc、及びＲdが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｒb、及びＲeが水素原子である化合物がより好ましい。
Ｙが、式ＣＨである化合物が好ましい。
【００３７】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００３９】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００４０】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
【００４１】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【００４２】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【００４３】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００４４】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００４５】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００４６】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４７】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４８】
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
【００４９】
一般的製造法１
【００５０】
【化５】
2013249257.tif 000006
【００５１】
式中、Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｌ1は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００５２】
工程１：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ１がハロゲン原子である化合物（２）を反応させ、化合物（３）を得ることができる。或いは化合物（１）とＸ１が水酸基である化合物（２）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（３）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴ−ＭＭ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
【００５３】
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（３）と化合物（４）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００５４】
一般的製造法２
【００５５】
【化６】
2013249257.tif 000007
【００５６】
工程３：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（５）と化合物（６）を還元的アミノ化反応に供することにより化合物（７）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【００５７】
工程４：化合物（７）と化合物（２）を用いて、一般的製造法１の工程１の方法により、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００５８】
一般的製造法３
【００５９】
【化７】
2013249257.tif 000008
【００６０】
式中ＲaおよびＲbは、独立して水素原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-5アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は１〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、或いはＲaとＲbは結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【００６１】
工程５：化合物（８）と化合物（１）を用いて、一般的製造法２の工程３の方法により、化合物（７ａ）を得ることができる。化合物（７ａ）は、上記の化合物（７）で示される化合物に含まれる。
【００６２】
一般的製造法４
【００６３】
【化８】
2013249257.tif 000009
【００６４】
式中Ｒ1aはＣ1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００６５】
工程６：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｒ1が水素原子である本発明化合物（Ｉ−１）と化合物（９）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−２）を得ることができる。
【００６６】
一般的製造法５
【００６７】
【化９】
2013249257.tif 000010
【００６８】
式中Ｘ2は、ホウ酸、ホウ酸エステル又はハロゲン原子を、Ａｒ2はハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００６９】
工程７：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１０）に対して、化合物（１１）を銅触媒および必要に応じアミン配位子存在下反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−３）を得ることができる。ここで銅触媒とは例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）などを挙げることができ、アミン配位子とは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリンなどを挙げることができる。
【実施例】
【００７０】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７１】
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。
【００７２】
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌを使用した。「逆相シリカゲルカートリッジ」にはＭＯＲＩＴＥＸ（登録商標）Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳを使用した。
【００７３】
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカ」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー  ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
【００７４】
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂  Ｃａｐｃｅｌｐａｋ  Ｃ１８  ＭＧII  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎＭ
【００７５】
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
【００７６】
以下の製造例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）
【００７７】
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００７８】
製造例１  １−メチル−Ｎ−［３−(トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【００７９】
【化１０】
2013249257.tif 000011
【００８０】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸（５００ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９２０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７３５ｍｇ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に３−トリフルオロメトキシベンジルアミン（８４１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜９：１）で精製を行い、標題化合物（１．１８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
【００８１】
製造例２  Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン−２−アミン
【００８２】
【化１１】
2013249257.tif 000012
【００８３】
４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に２−アミノプロパン（１４０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６１０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製し、標題化合物（６６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 2.74 - 2.91 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.07 - 7.35 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 252 ([M+H]+)
【００８４】
同様にして以下の化合物を合成した。
（１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロペンチル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 290 ([M+H]+)
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン
(ESI pos.) m/z : 246, 248 ([M+H]+)
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロヘキサンアミン
(ESI pos.) m/z : 286, 288 ([M+H]+)
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]シクロヘキサンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.99 (m, 10 H), 2.36 - 2.53 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H)
Ｎ−［3-クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン−２−アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H)
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロペンタンアミン
(ESI pos.) m/z : 294 ([M+H]+)
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］プロパン−２−アミン
(ESI pos.) m/z : 229, 231 ([M+H]+)
Ｎ−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン
(ESI pos.) m/z : 229, 231 ([M+H]+)
Ｎ−［（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン
(ESI pos.) m/z : 247, 249 ([M+H]+)
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル］シクロブタンアミン
(ESI pos.) m/z : 241, 243 ([M+H]+)
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロブタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.82 (m, 4 H), 2.12 - 2.31 (m, 2 H), 3.18 - 3.33 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 7.05 - 7.33 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 264 ([M+H]+)
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
(ESI pos.) m/z : 294 ([M+H]+)
Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン
(ESI pos.) m/z : 168 ([M+H]+)   
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］メタンアミン
【００８５】
製造例３  Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン−２−アミン
【００８６】
【化１２】
2013249257.tif 000013
【００８７】
アセトン（０．３８ｍＬ）と３−トリフルオロメトキシベンジルアミン（１．０ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．２ｇ）を加え、室温で４５分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜９：１）で精製し、標題化合物（０．６８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.84 (spt, J=6.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 234 ([M+H]+)
【００８８】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロヘキサンアミン
(ESI pos.) m/z : 274 ([M+H]+)
【００８９】
製造例４  Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【００９０】
【化１３】
2013249257.tif 000014
【００９１】
Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソプロピルアミン（４５０ｍｇ）、１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−５−カルボン酸（２２０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ），ジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜０／１、クロロホルム／メタノール＝１：０〜１９：１）で精製し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 - 1.30 (m, 6 H), 4.57 - 6.01 (m, 3 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.97 - 8.21 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
【００９２】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 339, 341 ([M+H]-)
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 379, 381 ([M+H]-)
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 363 ([M+H]+)
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 347 ([M+H]+)
【００９３】
製造例５  Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【００９４】
【化１４】
2013249257.tif 000015
【００９５】
（１）４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．２ｇ）、イミダゾール（１０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１９：１）で精製し、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ安息香酸メチル（７．２ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.21 (s, 6 H), 1.01 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 7.03 - 7.16 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 2 H)
【００９６】
（２）ドライアイス−アセトン浴で冷却した３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロ安息香酸メチル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍヘキサン溶液、７．７ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。さらにジイソブチルアルミニウムヒドリド（７．７ｍＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）メタノール（１．７ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.19 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 4.60 (s, 2 H), 6.82 - 7.08 (m, 3 H)
【００９７】
（３）（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）メタノール（９００ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（９．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮し、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド（９３５ｍｇ）を得た。
【００９８】
（４）製造例２と同様の方法により３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンズアルデヒド（１．７ｇ）と２−アミノプロパン（４３５ｍｇ）から、Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン（２．０ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 298 ([M+H]+)
【００９９】
（５）製造例４と同様の方法により、Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン（２．０ｇ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８４０ｍｇ）から、Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１．１９ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 406 ([M+H]+)
【０１００】
（６）Ｎ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１．１９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．９ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜１９：１）で精製し、標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.23 (m, 6 H), 3.70 (br. s., 3 H), 4.47 - 5.75 (m, 3 H), 6.70 - 7.55 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
【０１０１】
製造例６  ６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
【０１０２】
【化１５】
2013249257.tif 000016
【０１０３】
（１）２−ブロモ−３−フルオロ−６−ピコリン（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（９４０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１０２ｍｇ）を加え、８０℃で５時間加熱攪拌した。室温で１６．５時間攪拌後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ）を追加し、８０℃で５時間加熱攪拌した。室温で１８時間攪拌後、不溶物を濾別し、クロロホルムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）と（シリカゲルカートリッジとＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）で精製し、２−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン（６６３ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 346, 348, 350, 352 ([M+H]+)
【０１０４】
（２）２−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−３−フルオロピリジン（６１５ｍｇ）および炭酸カルシウム（３９１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ）溶液を１５０℃で４．５時間加熱攪拌後室温に戻し、１５．５時間攪拌した。水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）で精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 9.99 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 204, 206 ([M+H]+)
【０１０５】
実施例１  Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１０６】
【化１６】
2013249257.tif 000017
【０１０７】
窒素雰囲気下、１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化メチル（１２μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜４９：１）で精製し、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
【０１０８】
実施例２  Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【０１０９】
【化１７】
2013249257.tif 000018
【０１１０】
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン−２−アミン（２３２ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（９９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９６ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ）とジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製した。生成物のうち１３５ｍｇを酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチルを加え５分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
【０１１１】
実施例３  １−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１１２】
【化１８】
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【０１１３】
Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化メチル（４３０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル）（クロロホルム／メタノール＝１８：１）で精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
【０１１４】
実施例４  Ｎ−｛４−フルオロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１１５】
【化１９】
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【０１１６】
Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１４０ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）１水和物（６８ｍｇ）、トリエチルアミン（１７１ｍｇ）、４Ａモレキュラーシーブスとクロロホルム（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。クロロホルムおよび水を加え、分液した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
【０１１７】
実施例５  Ｎ−｛３−［１，１−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−４−フルオロベンジル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１１８】
【化２０】
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【０１１９】
（１）Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２−ジフルオロエテニル（１４５ｍｇ）、水酸化カリウム（７０ｍｇ）とアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物を室温で３０分撹拌した。水、クロロホルムを加え、分液した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜１９：１）で精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−５−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル（２６０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+)
【０１２０】
（２）４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−５−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル（１００ｍｇ）をピロリジン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応液をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１８：１）で精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０１２１】
実施例６  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１２２】
【化２１】
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【０１２３】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５６ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３９１μＬ）、ＤＭＴ−ＭＭ（６５５ｍｇ）、およびＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロブタンアミン（４４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、１．０Ｍ塩酸に溶解後、凍結乾燥し、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
【０１２４】
実施例１から６で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１から１−４に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から６の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【０１２５】
【表１−１】
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【０１２６】
【表１−２】
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【０１２７】
【表１−３】
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【０１２８】
【表１−４】
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【０１２９】
試験例１  [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【０１３０】
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
【０１３１】
全ての本発明化合物のＩＣ50値が１μＭ以下であった。本発明化合物中、化合物１〜７、９〜１１、１３、１５、１６、１８、２０、２１、２４〜２６、２９、３１のＩＣ50値は０．１μＭ以下であった。中でも化合物１、５〜７、１１、１５、１６、１８、２５、２９のＩＣ50値は０．０１μＭ以下であった。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。