(57)【要約】【課題】強いAMPK活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する有利な効果を示す化合物を提供する。【解決手段】一般式（1）  【化１】2013230986.tif 000124で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物が優れたヒトAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示すことを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（1）
【化１】
2013230986.tif 000098
［式中、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
XはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
【化２】
2013230986.tif 000099
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し；
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し；
Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)p-（pは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR4-（R4は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、-N(R5)SO2-、-SO2N(R5)-（R5は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3）
【化３】
2013230986.tif 000100
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR5-を表し、R5は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
【化４】
2013230986.tif 000101
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R5は前述したものと同意義を表す）を表し、
Yは単結合、C1〜C4アルキレン又は一般式（5）
【化５】
2013230986.tif 000102
(Q1は酸素原子、-S(O)q-（qは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR6-（R6は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０〜２の整数を表す）を表し、
Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表し、
Ring A及びRing Bは、同一若しくは相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
R2及びR3は、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表すか、或いはR2とR3が結合し、R2及びR3の結合する炭素原子と共に一般式（6）
【化６】
2013230986.tif 000103
(式中、Q2は単結合、メチレン、酸素原子、-S(O)r-（rは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR7-（R7は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）を表し、m及びｎは同一又は異なって１又は２を表す)を表す］
で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）において、XがC1〜C4アルキレン又は一般式（2a）
【化７】
2013230986.tif 000104
（式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、-NR4a-、（R4aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、-N(R5a)SO2-、-SO2N(R5a)-（R5aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3a）
【化８】
2013230986.tif 000105
（式中、L1aは単結合又は-NR5a-を表し、R5aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）
【化９】
2013230986.tif 000106
（式中、R5aは前述したものと同意義を表す））で表される請求項１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）において、Xが一般式（2b）
【化１０】
2013230986.tif 000107
（式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、A2は一般式（3b）
【化１１】
2013230986.tif 000108
（式中、R5a'は水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、R5aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）
【化１２】
2013230986.tif 000109
（式中、R5aは前述したものと同意義を表す））
で表される請求項１又は請求項２記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）において、Zが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基で表される請求項１〜３のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される請求項１〜４のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）において、Ring Aが一般式（7）
【化１３】
2013230986.tif 000110
（式中、V1、V2、V3、V4は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R8（R8は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表す）を表す）で表される請求項１〜５のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
一般式（1a）
【化１４】
2013230986.tif 000111
［式中、R1aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、
Xaは一般式（2c）
【化１５】
2013230986.tif 000112
（式中、T2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3c）
【化１６】
2013230986.tif 000113
（式中、R5b 及びR5b'は、同一若しくは相異なって、水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基を表す）又は一般式（4b）
【化１７】
2013230986.tif 000114
（式中、R5bは前述したものと同意義を表す）を表し、
Yaは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子又は-NR6a-（R6aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基を表す）を表し、
Zaは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基を表し、
Ring Aaは置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基を表し、
Ring Baは置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基を表し、
R2a及びR3aは、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基又は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基を表すか、或いはR2aとR3aが結合し、R2a及びR3aの結合する炭素原子と共に一般式（6a）
【化１８】
2013230986.tif 000115
(式中、Q2aは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、-NR7a-（R7aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基を表す）を表し、m及びｎは同一又は異なって、１又は２を表す)を表す］
で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
前記一般式（１a）において、一般式（1b）
【化１９】
2013230986.tif 000116
［式中、R1bは水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又は一般式（8）
【化２０】
2013230986.tif 000117
（式中、R9は水酸基、C7〜C12アラルキルオキシ基又は3〜6員の環状アミノ基を表し、vは1〜6の整数を表す）を表し、
Xbは一般式（9）
【化２１】
2013230986.tif 000118
、一般式（10）
【化２２】
2013230986.tif 000119
又は一般式（11）
【化２３】
2013230986.tif 000120
を表し、
Ybは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Zbは水素原子又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
Ring AbはC6〜C10アリール基又はピリジル基を表し、
Ring Bbは
(1)C3〜C6シクロアルキル基、
(2)C1〜C6アルキル基、C1〜C6脂肪族アシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
(3)ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、１若しくは２個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換されていてもよいC6〜C10アリール基
を表し、
R2b及びR3bは、同一若しくは相異なって、水素原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、一般式（12）
【化２４】
2013230986.tif 000121
（式中、R10はヒドロキシカルボニル基又はC8〜C13アラルキルオキシカルボニル基を表し、wは1〜6の整数を表す）を表すか、或いはR2bとR3bが結合し、R2b及びR3bの結合する炭素原子と共に一般式（6b）
【化２５】
2013230986.tif 000122
(式中、m及びｎは前述したものと同意義を表す)を表す］
で表される請求項7記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
前記一般式（１a）において、一般式（1c）
【化２６】
2013230986.tif 000123
［式中、R11はハロゲン原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、又は1若しくは2個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、R1b、R2b、R3b及びZbは前述したものと同意義を表す］
で表される請求項7又は請求項8記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
前記一般式（１）で表される化合物が、
(R)-5-(2,4-ジオキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
(S)-5-(2,4-ジオキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-1-イルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェニルチオ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-ブチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-モルホリノエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド又は
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-シアノフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
である請求項１記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか1項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか1項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか1項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか1項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか1項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか1項記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトAMPK活性化薬として、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効なヒダントイン誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ライフスタイルの変化により、肥満人口が増大し、それに伴って高脂血症、高血糖症（糖尿病）、高血圧に代表される生活習慣病を併せ持つ、いわゆるメタボリックシンドローム（代謝異常症候群）患者の増加が大きな社会問題となっている。その理由は、前述の生活習慣病がいずれも心筋梗塞や狭心症、脳卒中などの原因となる動脈硬化の主要な危険因子であり、これらを複合して発症しているメタボリックシンドローム患者では動脈硬化を発症・進展させやすくするからである。その病気の原因としては内臓脂肪型肥満、脂質代謝異常、糖代謝異常、血圧異常などが考えられている (非特許文献１)。したがって、エネルギー代謝異常を改善することにより、これらの生活習慣病を予防できると期待されている。
【０００３】
このような中で、高脂血症が認められる糖尿病患者及び耐糖能異常患者の薬物治療には、血糖値及び血中脂質濃度をコントロールする薬剤の併用が行われている。血糖値をコントロールする薬剤としては、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤が汎用されている。しかし、これら薬剤の使用においては、低血糖、心肥大、浮腫、乳酸アシドーシス等の副作用が報告されている。また血中脂質濃度をコントロールする薬剤としては、フィブラート系薬剤やスタチン系薬剤が汎用されているが、胃腸障害、肝機能障害、腎機能障害等の副作用が報告されている。更に併用療法においては、それぞれの薬物間相互作用の結果による副作用の問題があり、薬物治療を受けている糖尿病患者における高脂血症治療は、十分に行われているとは言い難い。このため、血糖値及び血中脂質濃度のコントロール効果が高く、且つ安全性に優れた薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、エネルギー代謝や肥満、糖尿病発症機構に関する研究が進み、AMPK（AMP-activated protein kinase）が極めて重要な働きをしていることが明らかになってきた（非特許文献２）。AMPKは、筋肉や肝臓など生体に広く存在するタンパク質であり、細胞内 ATPレベルが低下するような状況下において活性が上昇し、代謝を促進してATP合成を促す“メタボリックセンサー”として機能していることが知られていた。しかし最近の研究によって、AMPKが単に細胞内のエネルギーレベルにより調節されるだけではなく、筋肉運動、レプチン（非特許文献３）、アディポネクチンのような脂肪細胞由来ホルモン（非特許文献４）等によっても活性化され、それらによって惹起される脂肪酸酸化やグルコース利用促進作用の細胞内メディエーターであると考えられるようになってきた。例えば、AMPKはアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）への活性制御を通して、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化に影響を及ぼすことが知られている。
【０００５】
このように、AMPKは細胞内のエネルギー不足下において活性化するだけでなく、生体のエネルギー代謝や栄養代謝に重要な役割を担っていると考えられる。従って、AMPKの活性化は、糖代謝異常、脂質代謝異常の改善に繋がり、肥満予防や糖尿病の治療において格好の分子標的と言える。
【０００６】
AMPKを活性化する化合物としては、前述の脂肪細胞由来ホルモン以外に、糖尿病治療薬であるメトホルミン（非特許文献５）やAICAR（aminoimidazole carboxamide ribonucleotide）が知られている。しかし、脂肪細胞由来ホルモンは代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。また、メトホルミンはAMPK活性化作用が弱く、胃腸障害や乳酸アシドーシス等の副作用が報告されており、治療効果や、安全性面に問題がある。
【０００７】
一方、AMPK活性化作用が報告されている化合物として、表1記載の式（A）〜（Q）の化合物などが知られているが、いずれもベンジルヒダントイン構造を有さず、本発明化合物とは構造を異にする。
【０００８】
【表１】
2013230986.tif 000002
【０００９】
また、DNP-60502(R)などのイソベンゾフラノン誘導体にAMPK活性化作用が報告されている（非特許文献6）。しかし、これらイソベンゾフラノン誘導体はベンジルヒダントイン構造を有さず、本発明化合物とは構造を異にする。
【００１０】
【化１】
2013230986.tif 000003
【００１１】
また、特許文献24には、抗がん作用を有する一般式（S）
【００１２】
【化２】
2013230986.tif 000004
【００１３】
[式中、R1は芳香族基又は複素環基を表し、XおよびYはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又はアルキレンなどを表し、Aは芳香族基、複素単環又は複素二環を表し、Dはフェニル基又は6員環もしくは5員環複素環基を表し、Eはフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、Lは-C(O)-、-S(O)2-又は-N(R6)CO-などを表し、ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびtはそれぞれ独立して0もしくは1を表し、Tは一般式(T-a)
【００１４】
【化３】
2013230986.tif 000005
【００１５】
（式中、R4は独立して水素原子、アルキル基などを表す）を表す]で表される化合物が開示されている。しかし、明細書中に記載されているヒダントイン誘導体は、パラ置換ベンジルヒダントインのみであり、本発明化合物と全く異なるうえ、AMPK活性化作用についても全く記載されていない。
【００１６】
また、特許文献25には、Xa因子阻害作用を有する一般式（U）
【００１７】
【化４】
2013230986.tif 000006
【００１８】
[式中、D、D'は水素原子、シアノ基などを表し、R1は水素原子、ハロゲン原子などを表し、 R2は水素原子、＝O、C1-4のアルキル基などを表し、R2は不在またはR2aと共に0-2個のR10で置換されてもよいベンゼン環などを表し、R3、R3'は水素、C1-4のアルキル基、ベンジル基、フェニル基を表し、Zは結合手またはC1-4のアルキレンなどを表し、Aは0-2個のR6で置換基されてもよいC3-10の炭化水素環などを表し、BはX-Y、CONR3R3'などを表し、Xは-C(O)NR3-、-NR3C(O)-などを表し、YはC3-10の0-2個のR6で置換基されてもよいC3-10の炭化水素環などを表し、R6は (CH2)nOR3、(CH2)r R3R3'などを表し、R10は水素原子、ハロゲン原子を表す]で表される化合物が開示されている。しかし、明細書中に記載されている化合物にヒダントイン誘導体はなく、またAMPK活性化作用についても全く記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】WO2004/034960号パンフレット
【特許文献２】WO2004/043957号パンフレット
【特許文献３】US2005038068号パンフレット
【特許文献４】WO2006/071095号パンフレット
【特許文献５】WO2007/002461号パンフレット
【特許文献６】WO2007/005785号パンフレット
【特許文献７】WO2007/062568号パンフレット
【特許文献８】EP1754483号パンフレット
【特許文献９】WO2008/006432号パンフレット
【特許文献１０】WO2008/016278号パンフレット
【特許文献１１】WO2008/133441号パンフレット
【特許文献１２】WO2008/083124号パンフレット
【特許文献１３】WO2009/076631号パンフレット
【特許文献１４】WO2009/065131号パンフレット
【特許文献１５】WO2009/019445号パンフレット
【特許文献１６】WO2009/019446号パンフレット
【特許文献１７】WO2009/028891号パンフレット
【特許文献１８】WO2009/100130号パンフレット
【特許文献１９】WO2010/073011号パンフレット
【特許文献２０】WO2010/036613号パンフレット
【特許文献２１】WO2010/047982号パンフレット
【特許文献２２】WO2010/051206号パンフレット
【特許文献２３】WO2010/051176号パンフレット
【特許文献２４】WO2004/060305号パンフレット
【特許文献２５】WO1997/038984号パンフレット
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】The Medical Journal of Australia, Vol.185, No.8, pp445-449,2006.
【非特許文献２】Molecular Medicine, Vol.39, No.4, pp398-407, 2002
【非特許文献３】Nature, Vol.415, pp339-343, 2002
【非特許文献４】Nature, Vol.423, pp762-769, 2003
【非特許文献５】J. Clin. Invest., Vol.108, pp1167-1174, 2001
【非特許文献６】237th American Chemical Society National Meeting (March 22-26, Salt Lake City) 2009, Abstract MEDI 196
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いAMPK活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する有利な効果を示す化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、II型糖尿病薬としての有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、ヒトAMPKのエネルギー代謝に関する特異な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規なベンジルヒダントイン誘導体とその付加塩が優れたヒトAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示すことを見出した。
【００２３】
すなわち、第１発明は、一般式（1）
【００２４】
【化５】
2013230986.tif 000007
【００２５】
［式中、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
XはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
【００２６】
【化６】
2013230986.tif 000008
【００２７】
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し；
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し；
Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)p-（pは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR4-（R4は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、-N(R5)SO2-、-SO2N(R5)-（R5は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3）
【００２８】
【化７】
2013230986.tif 000009
【００２９】
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR5-を表し、R5は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
【００３０】
【化８】
2013230986.tif 000010
【００３１】
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R5は前述したものと同意義を表す）を表し、
Yは単結合、C1〜C4アルキレン又は一般式（5）
【００３２】
【化９】
2013230986.tif 000011
【００３３】
(Q1は酸素原子、-S(O)q-（qは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR6-（R6は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０〜２の整数を表す）を表し、
Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表し、
Ring A及びRing Bは、同一若しくは相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、
R2及びR3は、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表すか、或いはR2とR3が結合し、R2及びR3の結合する炭素原子と共に一般式（６）
【００３４】
【化１０】
2013230986.tif 000012
【００３５】
(式中、Q2は単結合、メチレン、酸素原子、-S(O)r-（rは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR7-（R7は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）を表し、m及びｎは同一又は異なって１又は２を表す)を表す］
で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００３６】
また、第２発明は、前記一般式（１）において、XがC1〜C4アルキレン又は一般式（2a）  
【００３７】
【化１１】
2013230986.tif 000013
【００３８】
（式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、-NR4a-、（R4aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、-N(R5a)SO2-、-SO2N(R5a)-（R5aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す）、一般式（3a）
【００３９】
【化１２】
2013230986.tif 000014
【００４０】
（式中、L1aは単結合又は-NR5a-を表し、R5aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）
【００４１】
【化１３】
2013230986.tif 000015
【００４２】
（式中、R5aは前述したものと同意義を表す））で表される第１発明記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００４３】
また、第３発明は、前記一般式（１）において、Xが一般式（2b）
【００４４】
【化１４】
2013230986.tif 000016
【００４５】
（式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
A2は一般式（3b）
【００４６】
【化１５】
2013230986.tif 000017
【００４７】
（式中、R5a'は水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、R5aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）
【００４８】
【化１６】
2013230986.tif 000018
【００４９】
（式中、R5aは前述したものと同意義を表す））
で表される第１発明又は第２発明記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００５０】
また、第４発明は、前記一般式（１）において、Zが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基で表される第１発明〜第３発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００５１】
また、第５発明は、前記一般式（１）において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される第１発明〜第４発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００５２】
また、第６発明は、前記一般式（１）において、Ring Aが一般式（７）
【００５３】
【化１７】
2013230986.tif 000019
【００５４】
（式中、V1、V2、V3、V4は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R8（R8は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表す）を表す）で表される第１発明〜第５発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００５５】
また、第７発明は、一般式（1a）
【００５６】
【化１８】
2013230986.tif 000020
【００５７】
［式中、R1aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、
Xaは一般式（2c）
【００５８】
【化１９】
2013230986.tif 000021
【００５９】
（式中、T2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3c）
【００６０】
【化２０】
2013230986.tif 000022
【００６１】
（式中、R5b 及びR5b'は、同一若しくは相異なって、水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基を表す）又は一般式（4b）
【００６２】
【化２１】
2013230986.tif 000023
【００６３】
（式中、R5bは前述したものと同意義を表す）を表し、
Yaは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子又は-NR6a-（R6aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基を表す）を表し、
Zaは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基を表し、
Ring Aaは置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基を表し、
Ring Baは置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基を表し、
R2a及びR3aは、同一若しくは相異なって、水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基又は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基を表すか、或いはR2aとR3aが結合し、R2a及びR3aの結合する炭素原子と共に一般式（6a）
【００６４】
【化２２】
2013230986.tif 000024
【００６５】
(式中、Q2aは単結合、メチレン、酸素原子、硫黄原子、-NR7a-（R7aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基を表す）を表し、m及びｎは同一又は異なって、１又は２を表す)を表す］
で表されるヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００６６】
また、第８発明は、前記一般式（１a）において、一般式（1b）
【００６７】
【化２３】
2013230986.tif 000025
【００６８】
［式中、R1bは水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基又は一般式（8）
【００６９】
【化２４】
2013230986.tif 000026
【００７０】
（式中、R9は水酸基、C7〜C12アラルキルオキシ基又は3〜6員の環状アミノ基を表し、vは1〜6の整数を表す）を表し、
Xbは一般式（9）
【００７１】
【化２５】
2013230986.tif 000027
【００７２】
、一般式（10）
【００７３】
【化２６】
2013230986.tif 000028
【００７４】
又は一般式（11）
【００７５】
【化２７】
2013230986.tif 000029
【００７６】
を表し、
Ybは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Zbは水素原子又はC1〜C6アルコキシ基を表し、
Ring AbはC6〜C10アリール基又はピリジル基を表し、
Ring Bbは
(1)C3〜C6シクロアルキル基、
(2)C1〜C6アルキル基、C1〜C6脂肪族アシル基又はC2〜C7アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、又は
(3)ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、１若しくは２個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換されていてもよいC6〜C10アリール基
を表し、
R2b及びR3bは、同一若しくは相異なって、水素原子、C1〜C6アルキル基、C6〜C10アリール基、一般式（12）
【００７７】
【化２８】
2013230986.tif 000030
【００７８】
（式中、R10はヒドロキシカルボニル基又はC8〜C13アラルキルオキシカルボニル基を表し、wは1〜6の整数を表す）を表すか、或いはR2bとR3bが結合し、R2b及びR3bの結合する炭素原子と共に一般式（6b）
【００７９】
【化２９】
2013230986.tif 000031
【００８０】
(式中、m及びｎは前述したものと同意義を表す)を表す］
で表される第７発明記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００８１】
また、第９発明は、前記一般式（１a）において、一般式（1c）
【００８２】
【化３０】
2013230986.tif 000032
【００８３】
［式中、R11はハロゲン原子、C2〜C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、又は1若しくは2個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、R1b、R2b、R3b及びZbは前述したものと同意義を表す］
で表される第７発明又は第８発明記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００８４】
また、第１０発明は、前記一般式（１）で表される化合物が、
(R)-5-(2,4-ジオキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
(S)-5-(2,4-ジオキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-1-イルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェニルチオ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-ブチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド、
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-モルホリノエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド又は
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-シアノフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
である第１発明記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物に関する。
【００８５】
また、第１１発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品に関する。
【００８６】
また、第１２発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬に関する。
【００８７】
また、第１３発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤に関する。
【００８８】
また、第１４発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬に関する。
【００８９】
また、第１５発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬に関する。
【００９０】
また、第１６発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬に関する。
【００９１】
また、第１７発明は、第１発明〜第１０発明のいずれか１つに記載のヒダントイン誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬に関する。
【発明の効果】
【００９２】
本発明の新規なヒダントイン誘導体とその付加塩は優れたAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示す。
これら本発明の化合物は、血糖低下薬および脂質低下薬、特に肝臓における血糖取り込み促進薬、脂質の低下薬として有効である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
本発明で表される化合物の式中の定義を以下に説明する。
【００９４】
『ハロゲン原子』とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００９５】
『C1〜C6アルキル基』とは、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基又はn-ヘキシル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6の炭化水素基が挙げられる。
『C3〜C6シクロアルキル基』とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。
『C6〜C10アリール基』とは、例えば、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
『C7〜C12アラルキル基』とは、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基が挙げられる。
【００９６】
『C1〜C6アルコキシ基』とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基又はn-ヘキシルオキシ基が挙げられる。
『C3〜C6シクロアルキルオキシ基』とは、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
『C6〜C10アリールオキシ基』とは、例えば、フェノキシ基又はナフトキシ基が挙げられる。
『C7〜C12アラルキルオキシ基』とは、例えば、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基が挙げられる。
【００９７】
『C2〜C7アルコキシカルボニル基』とは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はt-ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。
『C8〜C13アラルキルオキシカルボニル基』とは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００９８】
『C1〜C6アルキルチオ基』とは、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基又はn-ヘキシルチオ基が挙げられる。
『C6〜C10アリールチオ基』とは、例えば、フェニルチオ基又はナフチルチオ基などが挙げられる。
『C7〜C12アラルキルチオ基』とは、例えば、ベンジルチオ基又はフェネチルチオ基などが挙げられる。
【００９９】
『C1〜C6アルキルスルフィニル基』とは、例えば、メタンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が挙げられる。
『C6〜C10アリールスルフィニル基』とは、例えば、ベンゼンスルフィニル基又はナフチルスルフィニル基が挙げられる。
【０１００】
『C1〜C6アルキルスルホニル基』とは、例えば、メタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が挙げられる。
『C6〜C10アリールスルホニル基』とは、例えば、ベンゼンスルホニル基又はナフチルスルホニル基が挙げられる。
【０１０１】
『C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基』とは、例えば、メタンスルホニルオキシ基又はエタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
『C6〜C10アリールスルホニルオキシ基』とは、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
【０１０２】
『C1〜C6脂肪族アシル基』とは、例えば、ホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基が挙げられる。
『C7〜C12芳香族アシル基』とは、例えば、ベンゾイル基が挙げられる。
【０１０３】
『3〜6員の環状アミノ基』とは、窒素原子を１個以上含有する3〜6員の飽和環基であり、例えば、アジリジル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基又はチオモルホリル基が挙げられる。
【０１０４】
『5員若しくは6員の飽和複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１個以上含有する5員もしくは6員の飽和環基であり、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、テトラヒロドフラニル基又はピラニル基が挙げられる。
【０１０５】
『5員若しくは6員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１〜3個含有する5員もしくは6員の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基又はピラチル基が挙げられる。
【０１０６】
『縮合複素環基』とは、『5員若しくは6員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環、あるいは『5員若しくは6員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた2つの芳香族複素環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基又はイミダゾピリミジル基が挙げられる。
【０１０７】
『置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基』、『置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリール基』、『置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基』、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基』、『置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基』、『置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいC2〜C7アルコキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいC8〜C13アラルキルオキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基』、『置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基』、『置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールスルホニル基』、『置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基』、『置換基を有してもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基』、『置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基』、『置換基を有してもよいC7〜C12芳香族アシル基』、『置換基を有してもよい3〜6員の環状アミノ基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基』及び『置換基を有してもよい縮合複素環基』における『置換基』とは、例えば、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、C7〜C12アラルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルフィニル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C2〜C7アルコキシカルボニル基、C8〜C13アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、1若しくは2個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、3〜6員の環状アミノ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、ホルミル基又はアミノカルボニル基が挙げられる。
【０１０８】
『置換基を有してもよいアミノ基』とは、例えば、1若しくは2個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基が挙げられる。
【０１０９】
『C1〜C4アルキレン』とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルキレンが挙げられる。
『C2〜C4アルケニレン』とは、例えば、ビニレン、プロペニレン、メチルエテニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルケニレンが挙げられる。
『C2〜C4アルキニレン』とは、例えば、エチニレン、プロピニレン、3-メチルプロピニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルキニレンが挙げられる。
【０１１０】
また、本発明の化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基が好ましく、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はC3〜C6シクロアルキル基がより好ましく、水素原子、C1〜C6アルキル基、又はC3〜C6シクロアルキル基が特に好ましい。
Xは-CH2NHCO-で表される構造が特に好ましい。
Yは酸素原子が特に好ましい。
Zは置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基又は置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基が好ましく、C1〜C6アルコキシ基又はC3〜C6シクロアルキルオキシ基がより好ましく、C1〜C6アルコキシ基が特に好ましい。
【０１１１】
Ring Aは置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基が好ましく、5員若しくは6員の飽和複素環基、C6〜C10アリール基又は5員若しくは6員の芳香族複素環基がより好ましく、C6〜C10アリール基が特に好ましい。
Ring Bは置換基を有してもよいC6〜C10アリール基が好ましく、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基又は1若しくは2個のC1〜C6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基のいずれかで置換されていてもよいC6〜C10アリール基がより好ましく、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6〜C10アリール基が特に好ましい。
【０１１２】
本発明の化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸』等との有機酸塩又は『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩基性塩が挙げられる。
【０１１３】
また、本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
【０１１４】
また、本発明の化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
【０１１５】
本発明の医薬は、経口又は皮下、静脈内若しくは筋肉内等の非経口的手段にて投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物、薬理上許容されるその塩又はそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理上許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。
【０１１７】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物は、製造法１に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。
【０１１８】
［製造法1］
【０１１９】
【化３１】
2013230986.tif 000033
【０１２０】
［式中、W1は脱離基を表し、Raは置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基または置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、R1、R2、R3、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］
ここで、W1で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC1〜C6アルキル基で置換されてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【０１２１】
一般式（13）で表される化合物及び一般式（14）で表される化合物から一般式（15）で表される化合物への変換（工程1-A）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸あるいはこれらの混液等中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（13）で表される化合物と一般式（14）で表される化合物とを0〜100℃で5分〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１２２】
一般式（16）で表される化合物及び一般式（17）で表される化合物から一般式（15）で表される化合物への変換（工程1-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（16）で表される化合物と一般式（17）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。
【０１２３】
一般式（15）で表される化合物から一般式（18）で表される化合物への変換（工程1-C）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（15）で表される化合物とメチルイソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネート又はトリメチルシリルイソシアネートなどのイソシアネートとを0〜150℃で5分〜48時間反応させることで行うことができる。
【０１２４】
また、R1が水素原子を表す場合、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、一般式（15）で表される化合物とイソシアン酸ナトリウム又はイソシアン酸カリウムなどのイソシアン酸塩とを0〜130℃で5分〜12時間反応させることでも行うことができる。
【０１２５】
一般式（18）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程1-D）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、もしくは、塩酸又は酢酸などの酸存在下、一般式（18）で表される化合物を0〜130℃で5分〜12時間反応させることで行うことができる。
【０１２６】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物は製造法2に示す合成法によっても合成できる。
【０１２７】
［製造法2］
【０１２８】
【化３２】
2013230986.tif 000034
【０１２９】
［式中、R1、R2、R3、Ra、W1、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］
一般式（13）で表される化合物及び一般式（19）で表される化合物から一般式（20）で表される化合物への変換（工程2-A）は、工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１３０】
一般式（16）で表される化合物及び一般式（21）で表される化合物から一般式（20）で表される化合物への変換（工程2-B）は、工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
【０１３１】
一般式（20）で表される化合物及び一般式（22）で表される化合物から一般式（23）で表される化合物への変換（工程2-C）は、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（20）で表される化合物と一般式（22）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。
【０１３２】
一般式（23）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程2-D）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（23）で表される化合物を0〜130℃で5分〜12時間反応させることで行うことができる。
【０１３３】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物は製造法3に示す合成法によっても合成できる。
【０１３４】
［製造法3］
【０１３５】
【化３３】
2013230986.tif 000035
【０１３６】
［式中、R1、R2、R3、W1、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］
一般式（24）で表される化合物及び一般式（25）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程3−A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（24）で表される化合物と一般式（25）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。
【０１３７】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式(1e)で表される化合物は製造法4に示す合成法によっても合成できる。
【０１３８】
［製造法4］
【０１３９】
【化３４】
2013230986.tif 000036
【０１４０】
[式中、R1dは置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、W2は脱離基、またはホウ酸を表し、R2、R3、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す]
【０１４１】
ここで、W2で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【０１４２】
一般式（1d）で表される化合物及び一般式（26）で表される化合物から一般式（1e）で表される化合物への変換（工程4−A）は、W2が脱離基を表す場合、工程3-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１４３】
また、W2がホウ酸を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムなどの塩基、酢酸銅などの金属、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、2,2-ビピリジンなどのリガンド存在下、一般式（1d）で表される化合物と一般式（26）で表される化合物とを0〜150℃で30分〜48時間反応させることで行うことができる。
【０１４４】
なお、一般式（1d）で表される化合物は、製造法1のうち、R1が水素原子を表す場合の製造法に従い製造することができる。
【０１４５】
本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式(1f)で表される化合物は製造法5に示す合成法によっても合成できる。
【０１４６】
［製造法5］
【０１４７】
【化３５】
2013230986.tif 000037
【０１４８】
［式中、Aaは酸素原子、硫黄原子、-NR4-を表し、PG1は保護基を表し、R1d、R2、R3、T、U、W1、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０１４９】
ここで、PG1で表される保護基としては、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ-ブチルジメチルシリルなどのシリル基又はフタルイミド基などが挙げられる。
【０１５０】
一般式（27）で表される化合物及び一般式（28）で表される化合物から一般式（1f）で表される化合物への変換（工程5-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、一般式（27）で表される化合物と一般式（28）で表される化合物とを-15〜120℃で1〜100時間反応させることにより行うことができる。
【０１５１】
一般式（27a）で表される化合物から一般式（29）で表される化合物への変換（工程5-B）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、一般式（27a）で表される化合物を-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、一般式（27a）で表される化合物を-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。
【０１５２】
また、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素あるいはヨウ素を用い、一般式（27a）で表される化合物を-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることによっても行うことができる。
【０１５３】
一般式（29）で表される化合物及び一般式（30）で表される化合物から一般式（1f）で表される化合物への変換 (工程5-C)は、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（29）で表される化合物と一般式（30）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。
【０１５４】
一般式（31）で表される化合物から一般式（27）で表される化合物への変換（工程5-D）は、公知の方法、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。
【０１５５】
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法又は還元法などが挙げられる。
【０１５６】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法6に示す合成法によっても合成できる。
【０１５７】
［製造法6］
【０１５８】
【化３６】
2013230986.tif 000038
【０１５９】
［式中、Ring A1は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、U、Y、Z、R1d、R2、R3、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０１６０】
一般式（27a）で表される化合物及び一般式（30a）で表される化合物から一般式（1g）で表される化合物への変換（工程6-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（27a）で表される化合物と一般式（30a）で表される化合物とを0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、一般式（27a）で表される化合物と一般式（30a）で表される化合物とを室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１６１】
本化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1h）で表される化合物は製造法7に示す合成法によっても合成できる。
【０１６２】
［製造法7］
【０１６３】
【化３７】
2013230986.tif 000039
【０１６４】
［式中、Ra及びRbは同一もしくは独立してC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12のアラルキル基を表すか、あるいはRaとRbが一緒になって構成されるC2〜C4の直鎖アルキレンを表し、Taは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン又はC2〜C3アルキニレンを表し、Uaは単結合、C1〜C3アルキレン又はC2〜C3アルケニレンを表し、R1、R2、R3、R4、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０１６５】
一般式（27b）で表される化合物及び一般式（32）で表される化合物から一般式（1h）で表される化合物への変換 (工程7-A)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸もしくは酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウムもしくは塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（27b）で表される化合物と一般式（32）で表される化合物とを0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１６６】
一般式（33）で表される化合物及び一般式（30b）で表される化合物から一般式（1h）で表される化合物への変換 (工程7-B)は、工程7-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１６７】
一般式（34）で表される化合物から一般式（33）で表される化合物への変換 (工程7-C)は、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。
【０１６８】
例えば、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸を用いて、一般式（34）で表される化合物を0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。
【０１６９】
または、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（34）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。
【０１７０】
本化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1i）で表される化合物は製造法8に示す合成法によっても合成できる。
【０１７１】
［製造法8］
【０１７２】
【化３８】
2013230986.tif 000040
【０１７３】
［式中、R1、R2、R3、R5、Ra、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
一般式（35）で表される化合物及び一般式（30c）で表される化合物から一般式（1i）で表される化合物への変換（工程8-A）は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、 N-ヒドロキシスクシンイミド又は3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド又はカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、一般式（35）で表される化合物と一般式（30c）で表される化合物とを-15〜120℃で0.5〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０１７４】
また、一般式（35）で表される化合物を、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸又はクロロ炭酸エチルなどを用い、一般式（35）で表される化合物を-15〜50℃で5分〜6時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物又は酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下に一般式（30c）で表される化合物と、-78〜50℃で15分〜12時間反応させることによっても行うことができる。
【０１７５】
一般式（36）で表される化合物から一般式（35）で表される化合物への変換（工程8-B）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（36）で表される化合物を0〜150℃で0.5〜100時間加水分解することで行うことができる。
【０１７６】
また、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（36）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することでも行うことができる。
【０１７７】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1j）で表される化合物は製造法9に示す合成法によっても合成できる。
【０１７８】
［製造法9］
【０１７９】
【化３９】
2013230986.tif 000041
【０１８０】
［式中、R1、R2、R3、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］  
【０１８１】
一般式（27b）及び一般式（37）から一般式（1j）への変換 (工程9-A)は工程8-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１８２】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1k）で表される化合物は製造法10に示す合成法によっても合成できる。
【０１８３】
［製造法10］
【０１８４】
【化４０】
2013230986.tif 000042
【０１８５】
［式中、Abは酸素原子又は-NR5-を表し、R1、R2、R3、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０１８６】
一般式（27c）で表される化合物及び一般式（30c）で表される化合物から一般式（1k）で表される化合物への変換（工程10-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて、一般式（27c）で表される化合物と一般式（30c）で表される化合物とを0〜60℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
【０１８７】
一般式（1k）で表される化合物が、R5が水素原子である化合物である場合、一般式（1k）で表される化合物の製造（工程10-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（27c）で表される化合物と一般式（38）で表される化合物とを0〜60℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。
【０１８８】
一般式（1k）で表される化合物が、Abが-NH-である化合物である場合、一般式（1k）で表される化合物の製造（工程10-C）は、一般式（35）で表される化合物を適当な溶媒、たとえば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと0〜120℃で0.5〜12時間反応させた後に、一般式（30c）と0〜80℃で1〜12時間反応させることでも行うことができる。
【０１８９】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1l）で表される化合物は製造法11に示す合成法によっても合成できる。
【０１９０】
［製造法11］
【０１９１】
【化４１】
2013230986.tif 000043
【０１９２】
［式中、R1、R2、R3、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］  
【０１９３】
一般式（27b）で表される化合物及び一般式（30d）で表される化合物から一般式（1l）で表される化合物への変換(工程11-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。
【０１９４】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1m）及び一般式（1n）で表される化合物は製造法12に示す合成法によっても合成できる。
【０１９５】
［製造法12］
【０１９６】
【化４２】
2013230986.tif 000044
【０１９７】
［式中、W3はハロゲン原子を表し、r、tは同一または相異なって0、1もしくは2であり、且つr+tは0、1もしくは2を表し、kは2、3もしくは4を表し、R1d、R2、R3、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０１９８】
一般式（29a）で表される化合物及び一般式（32a）で表される化合物から一般式（1m）で表される化合物への変換（工程12-A）は、まず一般式（29a）で表される化合物を無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又は亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、-78〜120℃で1時間〜１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又はカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（32a）で表される化合物と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。
【０１９９】
一般式（33a）で表される化合物及び一般式（39）で表される化合物から一般式（1m）で表される化合物への変換 (工程12-B)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２００】
一般式（1m）で表される化合物から一般式（1n）で表される化合物への変換 (工程12-C)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（1m）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。
【０２０１】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1o）で表される化合物は製造法13に示す合成法によっても合成できる。
【０２０２】
［製造法13］
【０２０３】
【化４３】
2013230986.tif 000045
【０２０４】
［式中、R1d、R2、R3、W3、Y、Z、Ring A、Ring B、r、tは前述したものと同意義を表す］
【０２０５】
一般式（29aa）で表される化合物及び一般式（40）で表される化合物から一般式（1o）で表される化合物への変換（工程13-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムアミド又は炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（I）又はテトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、一般式（29aa）で表される化合物と一般式（40）で表される化合物とを-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。
【０２０６】
本明細書において、一般式（16）で表される化合物、一般式（13）で表される化合物、一般式（25）で表される化合物及び一般式（25）で表される化合物のうち一般式（25a）で表される化合物は製造法14に示す合成法により合成できる。
【０２０７】
［製造法14］
【０２０８】
【化４４】
2013230986.tif 000046
【０２０９】
[式中、Rcは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基または置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表し、W1、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２１０】
一般式（41）で表される化合物から一般式（25a）で表される化合物への変換（工程14-A）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（41）で表される化合物を-78〜110℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２１１】
一般式（41）で表される化合物から一般式（13）で表される化合物への変換（工程14-B）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（41）で表される化合物を-78〜60℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２１２】
一般式（25a）で表される化合物から一般式（13）で表される化合物への変換（工程14-C）は、適当な溶媒、たとえばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液に、Jones試薬、PCC、PDC、二酸化マンガン又はシュウ酸クロリド（Swern酸化）などの酸化剤で一般式（25a）で表される化合物を‐78〜80℃で1〜48時間反応させることにより行うことができる。
【０２１３】
一般式（13）で表される化合物から一般式（25a）で表される化合物への変換（工程14-D）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（13）で表される化合物を-78〜150℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２１４】
一般式（25a）で表される化合物から一般式（25）で表される化合物への変換（工程14-E）は、工程5-Bと同様の方法により行うことができる。
【０２１５】
一般式（25a）で表される化合物から一般式（16）で表される化合物への変換（工程14-F）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（25a）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と0〜60℃で1〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、酸、塩基もしくはヒドラジンなどを用い、0〜100℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２１６】
一般式（13）で表される化合物から一般式（16）で表される化合物への変換（工程14-G）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸又は酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウム又は塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（13）で表される化合物をヒドロキシルアミンなどと0〜60℃で0.5〜24時間反応させた後に、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エタノールあるいはこれらの混液等中、鉄、パラジウム又は亜鉛などの金属触媒存在下、必要に応じて、酢酸又は塩酸などの酸存在下、水素気流下0〜80℃で1〜24時間反応させることで行うことができる。
【０２１７】
もしくは、一般式（13）で表される化合物をアセトアミド又はカルバミン酸メチルなどと0〜60℃で1〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、酸又は塩基などと0〜80℃で1〜24時間反応させることでも行うことができる。
【０２１８】
一般式（25）で表される化合物から一般式（16）で表される化合物への変換（工程14-H）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（25）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と0〜60℃で3〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、酸、塩基もしくはヒドラジンなどを用い、0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２１９】
一般式（42）で表される化合物から一般式（16）で表される化合物への変換（工程14-I）は、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、アンモニア水などの存在下、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（42）で表される化合物を-15〜80℃で1〜48時間、水素と反応させることで行うことができる。
【０２２０】
また、適当な溶媒、たとえば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて、塩化アルミニウムもしくは硫酸などの酸又は塩化コバルトなどを添加し、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と0〜80℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。
【０２２１】
一般式（41）で表される化合物において、Rcが置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基または置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す化合物からRcが水素原子を表す化合物への変換は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（41）で表される化合物を0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。
【０２２２】
一般式（43）で表される化合物から一般式（42）で表される化合物への変換（14-J）は、適当な溶媒、たとえば水、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、トルエン、キシレンあるいはこれらの混液中、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル又はジフェニルフォスフィノフェロセンなどの配位子、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下、テトラキストリフェニルホスフィン、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウム又はヨウ化銅などの金属触媒存在下、シアン亜鉛、フェリシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムなどのシアノ化剤を用いて、0〜250℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。
【０２２３】
本明細書において一般式（13）、（41）及び（42）で表される化合物のうち一般式（44）で表される化合物は製造法15に示す合成法により合成できる。
【０２２４】
［製造法15］
【０２２５】
【化４５】
2013230986.tif 000047
【０２２６】
[式中Jaは、ホルミル基、シアノ基、COORaを表し、Aa、Ra、T、U、W1、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２２７】
一般式（45）で表される化合物及び一般式（28）で表される化合物から一般式（44）で表される化合物への変換(工程15-A)は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２２８】
一般式（45a）で表される化合物から一般式（46）で表される化合物への変換(工程15-B)は工程5-Bで表される化合物と同様の方法により行うことができる。
【０２２９】
一般式（46）で表される化合物及び一般式（30）で表される化合物から一般式（44）で表される化合物への変換(工程15-C)は工程5-Cと同様の方法により行うことができる。
【０２３０】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44a）で表される化合物は製造法16に示す合成法によっても合成できる。
【０２３１】
［製造法16］
【０２３２】
【化４６】
2013230986.tif 000048
【０２３３】
［式中、Ja 、U、Y、Z、Ring A1、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２３４】
一般式（30a）で表される化合物及び一般式（45a）で表される化合物から一般式（44a）で表される化合物への変換（工程16-A）は、工程6-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２３５】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44b）で表される化合物は製造法17に示す合成法によっても合成できる。
【０２３６】
［製造法17］
【０２３７】
【化４７】
2013230986.tif 000049
【０２３８】
［式中、Jbはシアノ基、COORaを表し、R4、Ra、T、 Ta、U、Ua、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２３９】
一般式（45b）で表される化合物及び一般式（32）で表される化合物から一般式（44b）で表される化合物への変換 (工程17-A)は、工程7-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２４０】
一般式（47）で表される化合物及び一般式（30b）で表される化合物から一般式（44b）で表される化合物への変換 (工程17-B)は、工程7-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２４１】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44c）で表される化合物は製造法18に示す合成法によっても合成できる。
【０２４２】
［製造法18］
【０２４３】
【化４８】
2013230986.tif 000050
【０２４４】
[式中、Ja、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２４５】
一般式（30c）で表される化合物及び一般式（48）で表される化合物から一般式（44c）で表される化合物への変換（工程18-A）は工程8-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２４６】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44d）で表される化合物は製造法19に示す合成法によっても合成できる。
【０２４７】
［製造法19］
【０２４８】
【化４９】
2013230986.tif 000051
【０２４９】
［式中、Ja、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２５０】
一般式（45b）で表される化合物及び一般式（37）で表される化合物から一般式（44d）で表される化合物への変換 (工程19-A)は工程8-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２５１】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44e）で表される化合物は製造法20に示す合成法によっても合成できる。
【０２５２】
［製造法20］
【０２５３】
【化５０】
2013230986.tif 000052
【０２５４】
［式中、Ja、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、Abは前述したものと同意義を表す］
【０２５５】
一般式（30c）で表される化合物及び一般式（45c）で表される化合物から一般式（44e）で表される化合物への変換（工程20-A）は、工程10-Aと同様の方法により行うことができる。  
【０２５６】
一般式（44e）で表される化合物が、R5が水素原子である化合物である場合において、一般式（38）で表される化合物及び一般式（45c）で表される化合物から一般式（44e）で表される化合物への変換（工程20-B）は、工程10-Bと同様の方法により行うことができる。  
【０２５７】
一般式（44e）で表される化合物が、Abが-NH-である化合物である場合において、一般式（49）で表される化合物及び一般式（30c）で表される化合物から一般式（44e）で表される化合物への変換（工程20-C）は工程10-Cと同様の方法により行うことができる。
【０２５８】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44f）で表される化合物は製造法21に示す合成法によっても合成できる。
【０２５９】
［製造法21］
【０２６０】
【化５１】
2013230986.tif 000053
【０２６１】
［式中、Ja、R5、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］
【０２６２】
一般式（45b）で表される化合物及び一般式（30d）で表される化合物から一般式（44f）で表される化合物への変換(工程21-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２６３】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44g）及び一般式（44h）で表される化合物は製造法22に示す合成法によっても合成できる。
【０２６４】
［製造法22］
【０２６５】
【化５２】
2013230986.tif 000054
【０２６６】
［式中、Jb 、W3、Y、Z、Ring A、Ring B、r、t、kは前述したものと同意義を表す］
【０２６７】
一般式（46a）で表される化合物及び一般式（32a）で表される化合物から一般式（44g）で表される化合物への変換（工程22-A）は、工程12-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２６８】
一般式（47a）で表される化合物及び一般式（39）で表される化合物から一般式（44g）で表される化合物への変換 (工程22-B)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２６９】
一般式（44g）で表される化合物から一般式（44h）で表される化合物への変換 (工程22-C)は、工程12-Cと同様の方法により行うことができる。
【０２７０】
一般式（44）で表される化合物のうち、一般式（44i）で表される化合物は製造法23に示す合成法によっても合成できる。
【０２７１】
［製造法23］
【０２７２】
【化５３】
2013230986.tif 000055
【０２７３】
［式中、Ja、W3、Y、Z、Ring A、Ring B、r、tは前述したものと同意義を表す］
【０２７４】
一般式（46b）及び一般式（40）から一般式（44i）への変換（工程23-A）は、工程13-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２７５】
本明細書において、一般式（27）で表される化合物のうち一般式（27b）で表される化合物は製造法24に示す合成法によっても合成できる。
【０２７６】
［製造法24］
【０２７７】
【化５４】
2013230986.tif 000056
【０２７８】
［式中、R1、R2、R3、R4、U、Ua、Zは前述したものと同意義を表す］
【０２７９】
一般式（33）で表される化合物及び一般式（50）で表される化合物から一般式（27b）で表される化合物への変換（工程24-A）は、工程7-Aと同様の方法により合成することができる。
【０２８０】
一般式（27b）で表される化合物のうち、一般式（27e）で表される化合物は製造法25に示す合成法によっても合成できる。
【０２８１】
［製造法25］
【０２８２】
【化５５】
2013230986.tif 000057
【０２８３】
［式中、R1、R2、R3、U、Zは前述したものと同意義を表す］
【０２８４】
一般式（51）で表される化合物から一般式（27e）で表される化合物への変換（工程25-A）は、適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（51）で表される化合物を水素と0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
【０２８５】
また、無溶媒又は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、還元鉄又は亜鉛などの金属を用い一般式（51）で表される化合物を0〜150℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。
【０２８６】
本明細書において、一般式（31）、（34）、（36）及び（51）で表される化合物は（56）で表される化合物に包含され、製造法26に示す合成法によっても合成できる。
【０２８７】
［製造法26］
【０２８８】
【化５６】
2013230986.tif 000058
【０２８９】
［式中、Jcは、PG1-Aa-U-、RaOOC-U-、O2N-U-、RaO(RbO)CH-Ua-を表し、Aa、R1、Ra、Rb、R2、R3、U、Ua、W1、Z、PG1は前述したものと同意義を表す］
【０２９０】
一般式（52）で表される化合物及び一般式（17）で表される化合物から一般式（53）で表される化合物への変換（工程26-A）は、工程1-Bと同様の方法により行うことができる。
【０２９１】
一般式（54）で表される化合物及び一般式（14）で表される化合物から一般式（53）で表される化合物への変換（工程26-B）は、工程1-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２９２】
一般式（53）で表される化合物から一般式（55）で表される化合物への変換（工程26-C）は、工程1-Cと同様の方法により行うことができる。
【０２９３】
一般式（55）で表される化合物から一般式（56）で表される化合物への変換（工程26-D）は、工程1-Dと同様の方法により行うことができる。
【０２９４】
一般式（52）で表される化合物及び一般式（21）で表される化合物から一般式（57）への変換（工程26-E）は、工程2-Bと同様の方法により行うことができる。
【０２９５】
一般式（54）で表される化合物及び一般式（19）で表される化合物から一般式（57）への変換（工程26-F）は、工程2-Aと同様の方法により行うことができる。
【０２９６】
一般式（57）で表される化合物から一般式（58）で表される化合物への変換（工程26-G）は、工程2-Cと同様の方法により行うことができる。
【０２９７】
一般式（58）で表される化合物から一般式（56）で表される化合物への変換（工程26-H）は、工程2-Dと同様の方法により行うことができる。
【０２９８】
一般式（1）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法1〜26により合成することができる。
【０２９９】
また一般式（1）で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィ−の手法により分離した後加水分解することによっても合成することができる。
【０３００】
またキラル支持体を使用するクロマトグラフィ−の手法により製造することもできる。
【０３０１】
実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０３０２】
＜参考例1＞
5-ホルミル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３０３】
【化５７】
2013230986.tif 000059
【０３０４】
5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸 (45.6 g, 253 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(500 mL)に氷冷攪拌下トリエチルアミン(35.3 mL, 253 mmol)、クロロギ酸エチル(25.4 mL, 266 mmol)を加え同条件下10分間撹拌した。次いで、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニルメチル]アミン塩酸塩(70.6 g, 278 mmol)を加え同条件下20分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、1 N塩酸を加えてpH4とし、晶析した結晶をろ取した。残渣をトリチュレート(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)し、表題化合物(76.7 g, 80%)を無色粉末状晶として得た。
【０３０５】
融点：132-133 oC
IR (ATR)：3341.3, 1690.7, 1638.3, 1536.1, 1495.0 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ4.04 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.92-7.06 (6H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, brs), 8.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.99 (1H, s).
ESIMS (+) : 380.1 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 380.12954 (C22H19FNO4として計算値380.12981).
【実施例１】
【０３０６】
5-(2,4-ジオキソ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３０７】
第一工程
2-[3-[[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]カルバモイル]-4-メトキシフェニルメチル]アミノ-2-メチルプロピオン酸  メチル
【０３０８】
【化５８】
2013230986.tif 000060
【０３０９】
2-アミノ-2-メチルプロピオン酸 メチル (242 mg, 1.58 mmol)の塩化メチレン溶液(5.3 mL)に氷冷撹拌下トリエチルアミン(0.22 mL, 1.58 mmol)、参考例1の化合物 (400 mg, 1.05 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(334 mg, 1.58 mmol)、酢酸(90.2 μL, 1.58 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(20 mL x 2)。有機層を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil 25 g; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(514 mg, quant.)を無色粉末状晶として得た。
【０３１０】
無色粉末状晶
IR (ATR)：3410.1, 2949.4, 1717.2, 1647.3, 1532.7, 1498.6, 1458.7, 1365.6, 1292.0, 1245.5, 1218.4, 1138.2, 1109.9 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.36 (6H, s), 3.61 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.90-7.06 (7H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.15-8.20 (2H, m).
ESIMS (+) : 481.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 481.21418 (C27H30FN2O5として計算値481.21387).
【０３１１】
第二工程
5-(2,4-ジオキソ-5,5-ジメチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３１２】
【化５９】
2013230986.tif 000061
【０３１３】
第一工程の化合物(471 mg, 0.98 mmol)の酢酸溶液(5 mL)にシアン酸カリウム(95.4 mg, 1.18 mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、100 oCで1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(20 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil 25 g; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(308 mg, 64%)を無色粉末状晶として得た。
【０３１４】
無色粉末状晶
融点：155-156 oC
IR (ATR)：3395.9, 3199.4, 2974.4, 1768.5, 1713.9, 1662.9, 1609.7, 1532.7, 1493.9, 1428.0, 1298.3, 1247.4, 1209.3, 1135.9, 1023.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.17 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.12 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 492.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 492.19368 (C27H27FN3O5として計算値492.19347).
元素分析：実測値 C 65.96%, H 5.61%, N 8.37%, C27H26FN3O5として計算値 C 65.98%, H 5.33%, N 8.55%.
【０３１５】
＜実施例2〜5＞
実施例1の方法に従って、参考例1の化合物及び対応するアミノ酸エステルを用いて反応を行い、表2の化合物を得た。
【０３１６】
【表２】
2013230986.tif 000062
【実施例２】
【０３１７】
(S)-5-(2,4-ジオキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３１８】
無色粉末状晶
融点：65-67 oC
IR (ATR)：3383.8, 3170.8, 2959.6, 1769.3, 1713.3, 1638.1, 1529.8, 1494.5 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95-1.22 (2H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.57 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.06 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.8 (1H, s).
ESIMS (+) : 506.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 506.20894 (C28H29FN3O5として計算値506.20912).
元素分析：実測値 C 65.67%, H 5.76%, N 8.00%, C28H28FN3O5・0.4H2Oとして計算値 C 65.59%, H 5.66%, N 8.20%.
【実施例３】
【０３１９】
(R)-5-(2,4-ジオキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３２０】
無色粉末状晶
融点：65-68 oC
IR (ATR)：3391.0, 3169.9, 2959.6, 1769.8, 1714.4, 1638.5, 1530.6, 1494.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95-1.22 (2H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.57 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.06 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.8 (1H, s).
ESIMS (+) : 506.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 506.20945 (C28H29FN3O5として計算値506.20912).
元素分析：実測値 C 66.25%, H 5.76%, N 8.13%, C28H28FN3O5として計算値 C 66.52%, H 5.58%, N 8.31%.
【実施例４】
【０３２１】
(R)-5-(2,4-ジオキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３２２】
無色粉末状晶
融点：83-85 oC
IR (ATR)：3388.4, 3063.5, 1771.2, 1713.2, 1639.0, 1530.1, 1493.8, 1411.9, 1297.7, 1246.1, 1209.0, 1188.6, 1104.3, 1014.9, 938.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.77 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.91 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.07 (3H, m), 7.15-7.25 (5H, m), 7.10-7.41 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.4 (1H, s).
ESIMS (+) : 540.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 540.19365 (C31H27FN3O5として計算値540.19347).
元素分析：実測値 C 68.66%, H 4.99%, N 7.64%, C31H26FN3O5として計算値 C 69.01%, H 4.86%, N 7.79%.
【実施例５】
【０３２３】
(R)-3-[1-[3-[[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]カルバモイル]-4-メトキシフェニルメチル]-2,4-ジオキソイミダゾリジン-5-イル]プロピオン酸ベンジル
【０３２４】
無色粉末状晶
融点：50-52 oC
IR (ATR)：3389.7, 3063.5, 1769.9, 1717.7, 1639.2, 1531.1, 1494.4, 1439.1, 1291.1, 1246.3, 1209.1, 1188.7, 1106.8, 1014.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.91-2.06 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.02 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.27-7.40 (8H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.0 (1H, s).
ESIMS (+) : 626.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 626.23043 (C35H33FN3O7として計算値626.23025).
【実施例６】
【０３２５】
(R)-3-[1-[3-[[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]カルバモイル]-4-メトキシフェニルメチル]-2,4-ジオキソイミダゾリジン-5-イル]プロピオン酸
【０３２６】
【化６０】
2013230986.tif 000063
【０３２７】
実施例5の化合物(155 mg, 0.25 mmol)のエタノール(3 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(15.5 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて1時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、表題化合物(128 mg, 96%)を無色粉末状晶として得た。
【０３２８】
融点：87-89 oC
IR (ATR)：3387.9, 3062.7, 1768.8, 1707.5, 1631.7, 1534.9, 1494.8,l 1438.5, 1301.6, 1246.8, 1209.3, 1189.0, 1107.9, 1015.0, 942.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.83-2.00 (2H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 6.1, 3.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.0 (1H, s), 12.2 (1H, brs).
ESIMS (+) : 536.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 536.18369 (C28H27FN3O7として計算値536.18330).
元素分析：実測値 C 62.49%, H 4.81%, N 7.68%, C28H26FN3O7として計算値 C 62.80%, H 4.89%, N 7.85%.
【０３２９】
＜参考例2＞
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ安息香酸
【０３３０】
第一工程
5-[(カルバモイルメチル)アミノメチル]-2-メトキシ安息香酸  メチル
【０３３１】
【化６１】
2013230986.tif 000064
【０３３２】
5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸  メチル(4.00 g, 20.6 mmol)のメタノール溶液(100 mL)にグリシンアミド塩酸塩(5.47 g, 49.4 mol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(8.73 g, 41.2 mol)を加え室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、クロロホルム/メタノール=10/1抽出した(100 mL x 7)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(500 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、酢酸エチル:メタノール = 10:1)により精製し、表題化合物(3.40 g, 65%)を無色粉末状晶として得た。
【０３３３】
IR (ATR)：3365.5, 3181.6, 1725.3, 1645.4, 1500.5, 1432.9 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.36 (1H, brs), 3.31 (2H, s), 3.76 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.67 (1H, brs), 6.92-7.00 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
CIMS (+) : 253.1 [M+H] +.
HRCIMS (+) : 253.1189 (C12H17N2O4として計算値253.1188).
【０３３４】
第二工程
5-[N-(カルバモイルメチル)メトキシカルボニルアミノメチル]-2-メトキシ安息香酸  メチル
【０３３５】
【化６２】
2013230986.tif 000065
【０３３６】
第一工程の化合物(3.30 g, 13.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(66 mL)に氷冷撹拌下トリエチルアミン(2.56 mL, 18.3 mol)、クロロギ酸メチル(1.21 mL, 15.7 mol)を加え同条件下30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(50 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、表題化合物(3.06 g, 75%)を無色粉末状晶として得た。
【０３３７】
IR (ATR)：3373.3, 1696.1, 1676.6, 1615.2, 1480.1 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.74-3.86 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.50-6.10 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.48 (1H, m), 7.68 (1H, brs).
CIMS (+) : 311.1 [M+H] +.
HRCIMS (+) : 311.1215 (C14H19N2O6として計算値311.1243).
【０３３８】
第三工程
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ安息香酸  メチル
【０３３９】
【化６３】
2013230986.tif 000066
【０３４０】
第二工程の化合物(3.01 g, 9.70 mmol)のメタノール溶液(50 mL)にナトリウムメトキサイド(1.31 g, 24.3 mol)を加え30分間加熱還流した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチル抽出した(50 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、酢酸エチル)により精製し、表題化合物(2.09 g, 77%)を無色粉末状晶として得た。
無色粉末状晶
【０３４１】
IR (ATR)：3052.0, 1763.4, 1715.4, 1688.8, 1614.8, 1500.5 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.76 (3H, s), 3.78-3.83 (5H, m), 4.38 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.8 (1H, s).
EIMS (+) : 278.1 [M] +.
HREIMS (+) : 278.0940 (C13H14N2O5として計算値278.0903).
【０３４２】
第四工程
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ安息香酸
【０３４３】
【化６４】
2013230986.tif 000067
【０３４４】
第三工程の化合物(2.06 g, 7.40 mmol)のメタノール溶液(35 mL)に2N水酸化ナトリウム水溶液(7 mL)を加え3時間加熱還流した。反応混合物に2N塩酸を加え、pH=3とした後、晶析した結晶をろ取し、表題化合物 (1.75 g, 90%)を無色粉末状晶として得た。
融点：214-215 oC
【０３４５】
IR (ATR)：3056.2, 1770.8, 1690.6, 1576.8, 1463.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (5H, s), 4.37 (2H, 2), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.8 (1H, s), 12.6 (1H, s).
EIMS (+) : 264.1 [M] +.
HREIMS (+) : 264.0739 (C12H12N2O5として計算値264.0746).
【０３４６】
＜参考例3＞
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル安息香酸
【０３４７】
第一工程
3- (カルバモイルメチル)アミノメチル安息香酸  ベンジル
【０３４８】
【化６５】
2013230986.tif 000068
【０３４９】
参考例2の第一工程法に従って、3-ホルミル安息香酸 ベンジル(200 mg, 0.83 mmol)、グリシンアミド塩酸塩(734 mg, 6.64 mmol)を用いて反応を行い、表題化合物2(198 mg, 80%)を無色粉末状晶として得た。
【０３５０】
IR (ATR)：3376.6, 3188.8, 1716.2, 1644.6, 1443.2, 1408.9, 1382.1, 1270.9, 1188.5, 1098.8 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.31 (3H, s), 3.85 (2H, s), 5.37 (2H, s), 5.54 (1H, brs), 6.96 (1H, brs), 7.31-7.54 (7H, m), 7.96-8.04 (2H, m).
CIMS (+) : 299.1 [M+H] +.
HRCIMS (+) : 299.1366 (C17H19N2O3として計算値299.1396).
【０３５１】
第二工程
3-[N-(カルバモイルメチル)メトキシカルボニルアミノメチル]安息香酸  ベンジル
【０３５２】
【化６６】
2013230986.tif 000069
【０３５３】
参考例2の第二工程法に従って、第一工程の化合物(139 mg, 0.47 mmol)、クロロギ酸メチル(43.3 μL, 0.56 mmol)を用いて反応を行い、表題化合物(170 mg, quant.)を無色油状物として得た。
【０３５４】
IR (ATR)：3396.7, 3205.2, 2955.3, 1703.6, 1667.2, 1472.0, 1411.9, 1276.1, 1185.5, 1103.1 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.37 (3H, s), 7.31-7.50 (7H, m), 7.95 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz).
CIMS (+) : 357.1 [M+H] +.
HRCIMS (+) : 357.1426 (C19H21N2O5として計算値357.1450).
【０３５５】
第三工程
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル安息香酸  メチル
【０３５６】
【化６７】
2013230986.tif 000070
【０３５７】
参考例2の第三工程法に従って、第二工程の化合物 (170 mg, 0.47 mmol)を用いて反応を行い、表題化合物(107 mg, 92%)を無色粉末状晶として得た。
【０３５８】
IR (ATR)：3186.8, 3063.1, 1692.2, 1469.1, 1420.2, 1280.2, 1203.4, 1081.7, 1001.0 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.85 (5H, s), 4.50 (2H, s), 7.47-7.59 (2H, m), 7.80-7.91 (2H, m), 10.9 (1H, s).
EIMS (+) : 248.1 [M] +.
HREIMS (+) : 248.0801 (C12H12N2O4として計算値248.0797).
【０３５９】
第四工程
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル安息香酸
【０３６０】
【化６８】
2013230986.tif 000071
【０３６１】
参考例2の第四工程法に従って、第三工程の化合物 (97.9 mg, 0.39 mmol)を用いて反応を行い、表題化合物(73.0 mg, 80%)を無色粉末状晶として得た。
【０３６２】
IR (ATR)：3171.1, 3055.5, 1760.6, 1696.8, 1591.4, 1459.6, 1419.2, 1300.6, 1232.0, 1183.6, 1109.0 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.84 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.44-7.55 (2H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 10.9 (1H, s), 13.0 (1H, s).
CIMS (+) : 235.1 [M+H] +.
HRCIMS (+) : 235.0710 (C11H11N2O4として計算値235.0719).
【実施例７】
【０３６３】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３６４】
【化６９】
2013230986.tif 000072
【０３６５】
参考例2の化合物(300 mg, 1.14 mmol)のN, N'-ジメチルホルムアミド溶液(7 mL)に氷冷撹拌下トリエチルアミン(0.32 mL, 2.28 mmol)、ジエチルホスホロシアニデート(0.21 mL, 1.25 mmol)を加え同条件下10分間撹拌し、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニルメチル]アミン (248 mg, 1.14 mmol)のN, N'-ジメチルホルムアミド溶液(3 mL)を加え同条件下30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム/メタノール=10/1抽出した(20 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、酢酸エチル)により精製した後、再結晶(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)し、表題化合物(491 mg, 93%)を無色粉末状晶として得た。
【０３６６】
融点：140-141 oC
IR (ATR)：3380.0, 3062.1, 1718.6, 1633.6, 1535.5, 1498.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 464.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 464.16260 (C25H23FN3O5として計算値464.16217).
元素分析：実測値 C 64.72%, H 4.84%, N 9.05%, C25H22FN3O5として計算値 C 64.79%, H 4.78%, N 9.07%.
【０３６７】
＜参考例4＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアニリン
【０３６８】
第一工程
4-[4-(ジメチルアミノ)フェノキシ]ベンズニトリル
【０３６９】
【化７０】
2013230986.tif 000073
【０３７０】
4-(4-アミノフェノキシ)ベンズニトリル(1.00 g, 4.76 mmol)のメタノール溶液(9.5 mL)に氷冷撹拌下37%ホルマリン水溶液(3.86 mL, 47.6 mmol)、酢酸(0.82 mL, 14.3 mmol)、シアノ水素化ほう素ナトリウム(897 mg, 14.3 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物(1.15 g, quant.)を無色粉末状晶として得た。
【０３７１】
IR (ATR)：2893.9, 2223.4, 1599.1, 1514.9, 1492.6, 1350.7, 1252.5 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.98 (6H, s), 6.73-6.79 (2H, m), 6.93-7.01 (4H, m), 7.54-7.59 (2H, m).
EIMS (+) : 238 [M] +.
HREIMS (+) : 238.1116 (C15H14N2Oとして計算値238.1106).
【０３７２】
第二工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアニリン
【０３７３】
【化７１】
2013230986.tif 000074
【０３７４】
第一工程の化合物(8.20 g, 34.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(98 mL)に氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム(2.61 g, 68.8 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(2.61 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2.61 mL)、水(7.83 mL)を加え、6時間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物(8.29 g, 99%)を淡黄色粉末状晶として得た。
【０３７５】
IR (ATR)：3354.6, 2836.9, 1788.9, 1604.4, 1498.9, 1230.9, 1159.9 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.50 (2H, brs), 2.93 (6H, s), 3.81 (2H, s), 6.73 (2H, dt, J = 6.4, 3.9 Hz), 6.90 (2H, dt, J = 5.7, 3.3 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 242 [M] +.
HREIMS (+) : 242.1396 (C15H18N2Oとして計算値242.1419).
【０３７６】
＜参考例5＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]安息香酸エチル塩酸塩
【０３７７】
【化７２】
2013230986.tif 000075
【０３７８】
4-(4-シアノフェノキシ)安息香酸エチル(5.91 g, 22.1 mmol)のメタノール溶液(63 mL)に、濃塩酸(2.76 mL)を加え、アルゴン雰囲気下にて10%水酸化パラジウム炭素(591 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて10時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をエーテルでトリチュレートし、表題化合物(6.02 g, 89%)を無色粉末状晶として得た。
【０３７９】
IR (ATR)：2965.1, 1715.6, 1599.5, 1499.8, 1277.0, 1250.5, 1161.8, 1096.3, 1012.9 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (3H, brs).
EIMS (+) : 271 [M] +.
HREIMS (+) : 271.1192 (C16H17NO3として計算値271.1208).
【０３８０】
＜実施例8〜21＞
実施例7の方法に従って、参考例2又は参考例3の化合物と対応するアミンを用いて反応を行い、表3の化合物を得た。
【０３８１】
【表３】
2013230986.tif 000076
【実施例８】
【０３８２】
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３８３】
無色粉末状晶
融点：193-195 oC
IR (ATR)：3302.0, 2953.4, 2732.1, 1756.7, 1719.7, 1632.6, 1543.4, 1494.4, 1458.9, 1348.0, 1311.8, 1250.3, 1211.2, 1188.0, 1115.2 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.85 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.48 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.20 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.49 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 6.7 Hz), 9.05 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (-) : 432.1 [M-H] +.
HRESIMS (-) : 432.13579 (C24H19FN3O4として計算値432.13596).
【実施例９】
【０３８４】
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニル]ベンズアミド
【０３８５】
無色粉末状晶
融点：224-226 oC
IR (ATR)：3265.1, 3049.7, 1761.5, 1708.3, 1649.5, 1528.6, 1496.6, 1466.0, 1407.2, 1320.2, 1211.0, 1098.9, 1011.6 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.88 (2H, s), 4.52 (2H, s), 6.98-7.07 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.45-7.54 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.3 (1H, s), 10.9 (1H, s).
ESIMS (-) : 418.1 [M-H] +.
HRESIMS (-) : 418.12037 (C23H17FN3O4として計算値418.12031).
【実施例１０】
【０３８６】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニル]ベンズアミド
【０３８７】
無色粉末状晶
融点：202-204 oC
IR (ATR)：3346.4, 3179.3, 3070.9, 1770.2, 1712.8, 1638.0, 1537.5, 1496.7, 1468.4, 1425.1, 1320.4, 1248.5, 1209.1, 1097.3, 1021.6, 935.2, 873.4, 828.1, 746.7, 710.0, 621.2, 514.6, 487.6, 416.1 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.82 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.96-7.05 (4H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.1 (1H, s), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 450.1 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 450.14709 (C24H21FN3O5として計算値450.14652).
【実施例１１】
【０３８８】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-(4-フェノキシフェニルメチル)ベンズアミド
【０３８９】
無色粉末状晶
融点：115-117 oC
IR (ATR)：3334.9, 3142.0, 3061.9, 1770.6, 1711.4, 1622.6, 1539.7, 1488.5, 1425.2, 1315.9, 1230.6, 1164.0, 1097.4, 1023.0, 951.9, 870.5, 815.0, 761.9, 691.8, 637.8, 595.2, 512.7, 416.2 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.95-7.00 (4H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 446.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 446.17172 (C25H24N3O5として計算値446.17160).
【実施例１２】
【０３９０】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-トルイルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３９１】
無色粉末状晶
融点：122-124 oC
IR (ATR)：3586.8, 3380.6, 3166.3, 3063.0, 2921.0, 2731.7, 1765.7, 1708.5, 1645.8, 1545.9, 1497.9, 1464.3, 1430.2, 1342.3, 1302.7, 1234.6, 1167.8, 1102.4, 1010.0, 946.2, 876.9, 809.9, 753.1, 690.7, 606.8, 498.0 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.27 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 460.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 460.18656 (C26H26N3O5として計算値460.18725).
【実施例１３】
【０３９２】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-シアノフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３９３】
無色粉末状晶
融点：182-184 oC
IR (ATR)：3371.0, 3058.2, 2226.2, 1770.1, 1691.7, 1648.1, 1528.3, 1497.2, 1416.8, 1287.0, 1255.3, 1167.7, 1121.9, 1012.8, 953.0, 876.4, 851.1, 830.9, 768.9, 702.3, 627.0, 546.9, 511.9, 430.5 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.03-7.15 (5H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 471.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 471.16622 (C26H23N4O5として計算値471.16684).
【実施例１４】
【０３９４】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-[4-(ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニルメチル]ベンズアミド
【０３９５】
淡黄色粉末状晶
融点：139-140 oC
IR (ATR)：3347.0, 3146.1, 2937.9, 1770.1, 1709.9, 1622.5, 1499.3, 1468.4, 1422.6, 1314.4, 1228.1, 1161.8, 1097.3, 1023.8, 947.8, 872.0, 815.7, 762.1, 685.6, 635.9, 596.4, 501.3, 416.0 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ2.85 (6H, s), 3.78 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 489.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 489.21409 (C27H29N4O5として計算値489.21379).
元素分析：実測値 C 66.32%, H 5.87%, N 11.27%, C27H28N4O5として計算値 C 66.38%, H 5.78%, N 11.47%.
【実施例１５】
【０３９６】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-メトキシフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３９７】
無色粉末状晶
融点：139-140 oC
IR (ATR)：3352.9, 3140.4, 2942.7, 2837.3, 1770.0, 1709.8, 1624.5, 1536.9, 1498.0, 1470.0, 1426.2, 1311.7, 1224.2, 1163.8, 1098.2, 1024.5, 953.7, 875.6, 840.7, 762.4, 684.2, 636.0, 596.8, 504.0, 417.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.73 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 476.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 476.18309 (C26H26N3O6として計算値476.18216).
元素分析：実測値 C 65.83%, H 5.35%, N 8.94%, C26H26N3O6として計算値 C 65.67%, H 5.30%, N 8.84%.
【実施例１６】
【０３９８】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-1-イルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０３９９】
白色固体
IR (ATR)：3395.6, 3121.7, 2946.2, 1763.7, 1712.4, 1693.9, 1634.6, 1597.8, 1510.1 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.39 (9H, s), 1.44-1.52 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.60-3.66 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.38-4.41 (4H, m), 4.48-4.52 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.85 (1H, s).
ESIMS (+) : 553.3 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 553.26644 (C29H37N4O7として計算値553.26622).
元素分析：実測値 C 62.62%, H 6.55%, N 10.10%, C29H36N4O7・0.2H2Oとして計算値 C 63.03%, H 6.57%, N 10.14%.
【実施例１７】
【０４００】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェニルチオ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４０１】
無色粉末状晶
融点：149-150 oC
IR (ATR)：3142, 1710, 1625, 1544, 1467, 1422, 1252, 1222, 1098, 1029, 815, 627, 416 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ3.78 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.24-7.27 (4H, m), 7.32-7.43 (3H, m), 7.68 (1H, br), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+)：480 [M+H]+
HRESIMS (+)：480.1392 (C25H23FN3O4S として計算値 480.1393).
【実施例１８】
【０４０２】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[[6-（4-フルオロフェノキシ）ピリジン-3-イル]メチル]ベンズアミド
【０４０３】
無色粉末状晶
IR (ATR)：3591, 3398, 3162, 3070, 1765, 1712, 1642, 1537, 1505 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.78 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.07-7.09 (4H, m), 7.40 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS (+)：465.2 [M+H]+
HRESIMS (+)：465.15781 (C24H22FN4O5 として計算値 465.15742).
【実施例１９】
【０４０４】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[[5-（4-フルオロフェノキシ）ピリジン-2-イル]メチル]ベンズアミド
【０４０５】
無色粉末状晶
IR (ATR)：3571, 3517, 3125, 3054, 2734, 1762, 1708, 1625, 1532 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.78 (2H, s), 4.01 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.98-7.08 (5H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, brs), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.90 (1H, t, J = 5.4 Hz).
ESIMS (+)：465.2 [M+H]+
HRESIMS (+)：465.15784 (C24H22FN4O5 として計算値 465.15742).
【実施例２０】
【０４０６】
4-[4-[[5-[(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-2-メトキシベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸エチル
【０４０７】
無色粉末状晶
IR (ATR)：3335.0, 3137.7, 3065.9, 1769.9, 1710.3, 1598.9, 1499.3, 1469.1, 1425.1, 1308.7, 1279.0, 1246.5, 1163.5, 1098.3, 1015.2, 952.5, 874.4, 843.8, 764.1, 638.5, 596.2, 498.4, 417.1 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.79 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.95-7.07 (5H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.73 (1H, brs), 8.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+) : 518.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 518.19243 (C28H28N3O7として計算値518.19272).
【実施例２１】
【０４０８】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（シクロヘキシルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４０９】
白色固体
IR (ATR)： 3341.5、3121.5、2932.2、2856.4、1796.4、1710.4, 1623.0, 1546.4 cm-1.1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.25-1.40 (5H, m), 1.49-1.54 (1H, m), 1.66-1.70 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 3.31 (3H, m), 3.78 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.25-4.30 (1H, m), 4.38-4.40 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.85 (1H, s).
ESIMS (+) : 452.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 452.21918 (C25H30N3O5として計算値452.21855).
元素分析：実測値 C 66.34%, H 6.44%, N 9.29%, C25H29N3O5として計算値 C 66.50%, H 6.47%, N 9.31%.
【実施例２２】
【０４１０】
5-(2,4-ジオキソ-3-ブチルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４１１】
【化７３】
2013230986.tif 000077
【０４１２】
実施例7の化合物 (300 mg, 0.65 mmol)のN, N'-ジメチルホルムアミド溶液(6.5 mL)に炭酸カリウム(135 mg, 0.98 mmol)、ヨードブタン(88.8 μL, 0.78 mmol)を加え室温下3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(330 mg, 97%)を無色粉末状晶として得た。
融点：37-38 oC
【０４１３】
IR (ATR)：3397.2, 2934.4, 1768.1, 1702.3, 1649.1, 1494.2, 1461.3, 1245.3, 1209.1 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.91-7.06 (7H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+) : 520.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 520.22438 (C29H31FN3O5として計算値520.22477).
元素分析：実測値 C 66.91%, H 6.05%, N 8.06%, C29H30FN3O5として計算値 C 67.09%, H 5.82%, N 8.09%.
【実施例２３】
【０４１４】
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-ベンジルオキシエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４１５】
【化７４】
2013230986.tif 000078
【０４１６】
実施例22に従って、実施例7の化合物 (150 mg, 0.32 mmol)及びベンジル 2-ブロモエチルエーテル(75.9 μL, 0.48 mmol)を用いて反応を行い、表題化合物(180 mg, 94%)を無色粉末状晶として得た。
【０４１７】
IR (ATR)：3408.2, 2948.6, 1761.5, 1698.3, 1644.6, 1608.3, 1527.7, 1496.4, 1469.7, 1447.8, 1358.8, 1299.7, 1247.5, 1211.5 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.67-3.73 (4H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.92 (3H, s), 4.54 (4H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.89-7.06 (7H, m), 7.25-7.38 (8H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+) : 598.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 598.23497 (C34H33FN3O6として計算値598.23534).
【実施例２４】
【０４１８】
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-モルホリノエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４１９】
【化７５】
2013230986.tif 000079
【０４２０】
実施例7の化合物 (193 mg, 0.42 mmol)のN, N'-ジメチルホルムアミド溶液(4 mL)に炭酸カリウム(174 mg, 1.26 mmol)、N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(117 mg, 0.63 mmol)を加え80 oCで1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチル抽出した(15 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(15 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-NH; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物 (222 mg, 92%)を無色粉末状晶として得た。
【０４２１】
融点：37-38 oC
IR (ATR)：3397.6, 2948.4, 1767.8, 1704.2, 1650.3, 1609.4, 1528.0, 1495.0, 1462.7, 1424.2, 1357.6, 1297.3, 1246.3, 1209.7 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.50 (4H, brs), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.62-3.70 (6H, m), 3.72 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.91-7.06 (6H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+) : 577.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 577.24601 (C31H34FN4O6として計算値577.24624).
元素分析：実測値 C 66.91%, H 6.05%, N 8.06%, C29H30FN3O5として計算値 C 67.09%, H 5.82%, N 8.09%.
【実施例２５】
【０４２２】
5-(2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４２３】
【化７６】
2013230986.tif 000080
【０４２４】
実施例7の化合物(250 mg, 0.54 mmol)の1, 2-ジクロロエタン溶液(5 mL)にシクロプロピルホウ酸 (92.8 mg, 1.08 mmol)、炭酸ナトリウム(114 mg, 1.08 mmol)、酢酸銅(98.1 mg, 0.54 mmol)、2, 2'-ビピリジル(84.3 mg, 0.54 mmol)を加え70 oCで3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出した(20 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(206 mg, 76%)を無色粉末状晶として得た。
【０４２５】
融点：50-52 oC
IR (ATR)：3395.3, 2933.5, 1769.2, 1708.1, 1649.0, 1528.1, 1494.7, 1459.1, 1359.7, 1299.6, 1244.9, 1209.0, 1188.4 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ0.92-1.00 (4H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.91-7.06 (7H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+) : 504.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 504.19423 (C28H27FN3O5として計算値504.19347).
元素分析：実測値 C 66.91%, H 6.05%, N 8.06%, C29H30FN3O5として計算値 C 67.09%, H 5.82%, N 8.09%.
【実施例２６】
【０４２６】
5-(2,4-ジオキソ-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４２７】
【化７７】
2013230986.tif 000081
【０４２８】
実施例23の化合物(159 mg, 0.27 mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン=1/1溶液(3 mL)に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(15.9 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて11時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; 酢酸エチル：メタノール)により精製し、表題化合物(132 mg, 96%)を無色粉末状晶として得た。
【０４２９】
融点：101-102 oC
IR (ATR)：3383.2, 2933.1, 1757.3, 1693.8, 1645.8, 1606.1, 1526.0, 1495.9, 1460.5, 1416.1, 1389.4, 1296.1, 1246.3, 1209.8, 1184.9 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ2.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.73-3.80 (4H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.91-7.06 (7H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, t, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+) : 508.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 508.18835 (C27H27FN3O6として計算値508.18839).
元素分析：実測値 C 63.79%, H 5.30%, N 8.23%, C27H26FN3O6として計算値 C 63.90%, H 5.16%, N 8.28%.
【実施例２７】
【０４３０】
4-[4-[5-(2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシベンズアミドメチル]フェノキシ]安息香酸  エチル
【０４３１】
【化７８】
2013230986.tif 000082
【０４３２】
実施例20の化合物(1.19 g, 2.30 mmol)の1, 2-ジクロロエタン溶液(11.5 mL)にシクロプロピルホウ酸(395 mg, 4.60 mmol)、炭酸ナトリウム(488 mg, 4.60 mmol)、酢酸銅(418 mg, 2.30 mmol)、2, 2'-ビピリジル(359 mg, 2.30 mmol)を加え70 oCで6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(517 mg, 40%)を無色粉末状晶として得た。
【０４３３】
IR (ATR)：3395.2, 2981.0, 1769.3, 1704.9, 1650.0, 1597.4, 1497.7, 1460.5, 1430.7, 1365.4, 1274.7, 1235.0, 1161.1, 1098.8, 1015.2, 947.8, 871.8, 821.1, 749.8, 648.4, 595.1, 501.6, 435.5 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ0.93-1.00 (4H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.53 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.95-7.01 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.97-8.03 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, t, J = 5.4 Hz).
ESIMS (+) : 558.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 558.22357 (C31H32N3O7として計算値558.22402).
【実施例２８】
【０４３４】
4-[4-[5-(2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシベンズアミドメチル]フェノキシ]安息香酸
【０４３５】
【化７９】
2013230986.tif 000083
【０４３６】
実施例27の化合物(483 mg, 0.87 mmol)のエタノール溶液(2 mL)に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.73 mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、pH=3とした後、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; 酢酸エチル：メタノール)により精製し、表題化合物(280 mg, 61%)を無色粉末状晶として得た。
【０４３７】
融点：77-79 oC
IR (ATR)：3383.5, 2928.0, 1768.7, 1705.4, 1596.3, 1498.1, 1429.4, 1304.2, 1233.1, 1158.5, 1110.1, 1015.0, 945.8, 874.1, 819.9, 772.1, 750.0, 596.0, 499.5, 438.1 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ0.78-0.84 (4H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.15 (3H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.8 (1H, brs).
EIMS (+) : 530.2 [M] +.
HREIMS (+) : 530.19283 (C29H28N3O7として計算値530.19272).
【実施例２９】
【０４３８】
4-[4-[5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシベンズアミドメチル]フェノキシ]安息香酸
【０４３９】
【化８０】
2013230986.tif 000084
【０４４０】
実施例20の化合物(615 mg, 1.19 mmol)のエタノール溶液(4 mL)に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.38 mL)を加え室温で3時間、80oCで4時間加熱撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、pH=3とした後、析出した結晶をろ取し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; クロロホルム：メタノール)により精製し、表題化合物(355 mg, 61%)を無色粉末状晶として得た。
【０４４１】
融点：120-122 oC
IR (ATR)：3386.7, 3059.6, 1764.2, 1705.7, 1636.6, 1596.4, 1535.0, 1498.3, 1462.2, 1415.7, 1305.8, 1231.1, 1159.7, 1103.0, 1015.1, 953.1, 846.6, 816.4, 750.2, 692.0, 631.5, 597.0, 500.1, 415.4 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s), 12.8 (1H, brs).
EIMS (+) : 490.2 [M] +.
HREIMS (+) : 490.16167 (C26H24N3O7として計算値490.16142).
【実施例３０】
【０４４２】
4-[4-[5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシベンズアミドメチル]フェノキシ]ベンズアミド
【０４４３】
【化８１】
2013230986.tif 000085
【０４４４】
実施例29の化合物(351 mg, 0.72 mmol)のN, N'-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に氷冷撹拌下トリエチルアミン(0.22 mL, 1.58 mmol)、ジエチルホスホロシアニデート(0.13 mL, 0.79 mmol)を加え同条件下10分間撹拌し、反応混合物に0.5Mアンモニア/1,4-ジオキサン溶液(2.88 mg, 1.44 mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、pH=3とした後、クロロホルム/メタノール=10/1抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; クロロホルム：メタノール)により精製し、表題化合物(88.1 mg, 25%)を無色粉末状晶として得た。
【０４４５】
融点：208-210 oC
IR (ATR)：3379.2, 3247.7, 2985.8, 2739.7, 1763.4, 1709.0, 1638.5, 1609.9, 1503.9, 1460.5, 1414.8, 1345.6, 1246.9, 1231.0, 1171.7, 1103.7, 1014.4, 940.9, 850.4, 764.5, 686.9, 597.9, 530.4, 416.2 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.79 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.34-7.40 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84-7.93 (3H, m), 8.73 (1H, t, J = 6.1 Hz), 10.9 (1H, s).
EIMS (+) : 489.2 [M] +.
HREIMS (+) : 489.17765 (C26H25N4O6として計算値489.17741).
【実施例３１】
【０４４６】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-ピペリジルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド 塩酸塩
【０４４７】
【化８２】
2013230986.tif 000086
【０４４８】
実施例16(1.40 g, 2.53 mmol)のメタノール溶液(12.6 mL)に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(12.6 mL)を加え、室温で7.5時間撹拌した。氷冷下反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH6-7とし、酢酸エチルとメタノールを減圧留去した後、クロロホルム-メタノール混合溶媒(5:1)で2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。トリチュレーション(ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル：メタノール=3:3:1）にて精製し、白色固体である表題化合物(1.186 g, 2.43 mmol, 96%)を得た。
【０４４９】
白色固体
IR (ATR)： 3409.2, 3157.6, 2939.9, 2720.9, 2480.2, 1757.8, 1713.4, 1643.4, 1608.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.70-1.79 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.38-4.41 (4H, m), 4.54-4.59 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS (+) : 453.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 453.21432 (C24H29N4O5として計算値453.21379).
【実施例３２】
【０４５０】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（N-アセチル-4-ピペリジルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４５１】
【化８３】
2013230986.tif 000087
【０４５２】
実施例31の化合物(300 mg, 0.613 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6.64 mL)に無水酢酸(0.150 mL)およびトリエチルアミン(0.092 mL, 0.663 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで5回抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。自動カラムクロマトグラフシステム(Biotage, KP-NH 11g, ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスである表題化合物(265 mg, 0.536 mmol, 87%)を得た。
【０４５３】
無色アモルファス
IR (ATR)： 3389.5, 2931.9, 1765.6, 1718.6, 1635.3, 1507.9 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.75-1.96 (4H, m), 2.12 (3H, s), 3.37-3.43 (1H, m), 3.62-3.76 (3H, m), 3.78 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.53 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.4, 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.14-8.17 (2H, m).
ESIMS (+) : 495.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 495.22485 (C26H31N4O6として計算値495.22436).
元素分析：実測値 C 61.51%, H 6.17%, N 10.87%, C26H30N4O6・0.7H2Oとして計算値 C 61.58%, H 6.24%, N 11.05%.
【実施例３３】
【０４５４】
5-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（N-メチル-4-ピペリジルオキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４５５】
【化８４】
2013230986.tif 000088
【０４５６】
実施例31の化合物 (300 mg, 0.613 mmol)のジクロロメタン-テトラヒドロフラン溶液(6.64 mL)に37%ホルムアルデヒド水溶液(0.059 mL, 0.729 mmol)およびトリエチルアミン(0.092 mL, 0.663 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水素化（トリアセトキシ）ホウ素ナトリウム(183 mg, 0.862 mmol)をくわえ、室温で7時間撹拌した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.059 mL, 0.729 mmol)および水素化（トリアセトキシ）ホウ素ナトリウム(183 mg, 0.862 mmol)を追加し、室温で1時間攪拌した。
反応混合物に飽和重曹水を加え、有機溶媒を減圧留去した後、生じた不溶物をろ去した。ろ液を、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣とろ取した固体とを合わせて自動カラムクロマトグラフシステム(Biotage, KP-sil 25g, クロロホルム：メタノール、Biotage, KP-NH 11g, 酢酸エチル：メタノール）にて精製し、無色アモルファスである表題化合物(92 mg, 0.197 mmol, 32%)を得た。
【０４５７】
無色アモルファス
IR (ATR)： 3388.2, 2939.8, 2799.5, 1765.1, 1715.8, 1643.3, 1530.3, 1507.9 cm-1.1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.80-1.88 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.30 (5H, m), 2.69 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.30 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.11-8.14 (2H, m).
ESIMS (+) : 467.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 467.22893 (C25H31N4O5として計算値467.22944).
元素分析：実測値 C 62.55%, H 6.55%, N 11.62%, C25H30N4O5・0.7H2Oとして計算値 C 62.67%, H 6.61%, N 11.69%.
【実施例３４】
【０４５８】
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-4-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４５９】
第一工程
3-ホルミル-4-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４６０】
【化８５】
2013230986.tif 000089
【０４６１】
3-ホルミル-4-メトキシ安息香酸(784 mg, 4.35 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(12 mL)に氷冷攪拌下トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)、クロロギ酸エチル(0.44 mL, 4.57 mmol)を加え同条件下10分間撹拌した。次いで、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニルメチル]アミン塩酸塩(1.21 g, 4.79 mmol)を加え同条件下20分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、1 N塩酸を加えてpH4とした後、酢酸エチル抽出した(40 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(40 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.29 g, 78%)を無色粉末状晶として得た。
【０４６２】
IR (ATR)：3313.4, 3071.8, 2869.1, 1882.9, 1681.7, 1635.3, 1604.0, 1542.9, 1491.1, 1415.7, 1315.9, 1246.0, 1208.8, 1188.7, 1105.4, 1015.3, 920.3, 827.2, 762.7, 691.4, 648.3, 564.2, 523.8, 502.1 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ4.00 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.92-7.05 (6H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 10.4 (1H, s).
EIMS (+) : 379 [M] +.
HREIMS (+) : 379.1205 (C22H18FNO4として計算値379.1220).
【０４６３】
第二工程
2-[5-[[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]カルバモイル]-2-メトキシフェニルメチル]アミノ酢酸  メチル
【０４６４】
【化８６】
2013230986.tif 000090
【０４６５】
グリシンメチルエステル塩酸塩(620 mg, 4.94 mmol)の塩化メチレン溶液(9.4 mL)に氷冷撹拌下トリエチルアミン(0.69 mL, 4.94 mmol)、第一工程の化合物(1.25 g, 3.29 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.05 g, 4.94 mmol)、酢酸(0.28 mL, 4.94 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。有機層を合わせ、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil 25 g; 酢酸エチル：メタノール)により精製し、表題化合物(1.22 g, 82%)を無色油状物として得た。
【０４６６】
IR (ATR)：3315.2, 2950.4, 2840.2, 1738.1, 1634.2, 1607.9, 1494.6, 1436.9, 1316.4, 1249.9, 1209.6, 1145.8, 1025.6, 909.0, 876.6, 827.6, 729.4, 627.5, 502. cm-1.1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ3.42 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.38 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92-7.06 (6H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz.
ESIMS (+) : 453.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 453.18298 (C25H26FN2O5として計算値453.18257).
【０４６７】
第三工程
3-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル-4-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４６８】
【化８７】
2013230986.tif 000091
【０４６９】
第二工程の化合物(1.21 g, 2.67 mmol)の酢酸溶液(7.6 mL)にシアン酸カリウム(260 mg, 3.21 mmol)を加え、室温で30分間撹拌し、100 oCで1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil;ヘキサン：酢酸エチル)により精製した後、トリチュレート(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)し、表題化合物(1.08 g, 87%)を無色粉末状晶として得た。
【０４７０】
融点：115-118 oC
IR (ATR)：3374.7, 3129.2, 3032.7, 2756.4, 1764.5, 1717.4, 1630.7, 1555.7, 1496.9, 1460.9, 1353.6, 1323.8, 1251.9, 1210.3, 1187.0, 1123.9, 1026.6, 995.5, 851.4, 830.4, 762.5, 693.7, 624.9, 551.7, 506.8, 419.1 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.94 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.9 (1H, s).
ESIMS (+) : 464.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 464.16166 (C25H23FN3O5として計算値464.16217).
【実施例３５】
【０４７１】
5-(2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４７２】
第一工程
4-[3-[[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]カルバモイル]-4-メトキシフェニルメチル]アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン4-カルボン酸  メチル
【０４７３】
【化８８】
2013230986.tif 000092
【０４７４】
4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(464 mg, 2.37 mmol)の塩化メチレン溶液(5 mL)に氷冷撹拌下トリエチルアミン(0.33 mL, 2.37 mmol)、参考例1の化合物 (600 mg, 1.58 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(502 mg, 2.37 mmol)、酢酸(0.14 mL, 2.37 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。有機層を合わせ、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil;ヘキサン：酢酸エチル)により精製し、表題化合物(809 mg, 98%)を無色粉末状晶として得た。
【０４７５】
IR (ATR)：3401.5, 3325.7, 2959.1, 2853.6, 1727.2, 1644.4, 1535.8, 1498.6, 1420.8, 1362.1, 1279.1, 1246.9, 1210.0, 1091.5, 1025.8, 980.3, 928.9, 879.7, 825.4, 781.0, 758.3, 688.0, 614.9, 567.5, 504.5, 466.2 cm-1.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.66-1.74 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 3.56-3.65 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.88-3.97 (5H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.92-7.06 (7H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.16-8.24 (2H, m).
ESIMS (+) : 523.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 523.22516 (C29H32FN2O6として計算値523.22444).
【０４７６】
第二工程
5-(2,4-ジオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル-2-メトキシ-N-[4-（4-フルオロフェノキシ）フェニルメチル]ベンズアミド
【０４７７】
【化８９】
2013230986.tif 000093
【０４７８】
第一工程の化合物(806 mg, 1.54 mmol)の酢酸溶液(5 mL)にシアン酸カリウム(150 mg, 1.85 mmol)を加え、室温で30分間撹拌し、100 oCで3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotarge; SNAP Cartridge KP-Sil; ヘキサン：酢酸エチル) により精製した後、トリチュレート(ジイソプロピルエーテル)し、表題化合物(686 mg, 83%)を無色粉末状晶として得た。
【０４７９】
融点：90-93 oC
IR (ATR)：2948.0, 1763.5, 1715.5, 1646.0, 1530.7, 1494.9, 1414.4, 1349.0, 1246.6, 1209.9, 1099.6, 1013.6, 933.4, 818.3, 771.0, 714.4, 633.0, 564.5, 504.5, 431.3 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.52 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.86 (2H, td, J = 13.0, 5.1 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.83-3.93 (5H, m), 4.43-4.49 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.0 (1H, s).
ESIMS (+) : 534.2 [M+H] +.
HRESIMS (+) : 534.20472 (C29H29FN3O6として計算値534.20404).
【０４８０】
本願化合物の有用性を試験例１〜３に示す。
【０４８１】
＜試験例 1：De novo 脂質合成能の抑制作用＞
12 ウェルプレートにてHepG2 細胞を48 時間培養後、無血清培地 (FCS free/ DMEM)に置換し、16時間培養した。続いて、試験化合物、[1-14C] ラベル化酢酸および非ラベル化酢酸を含む無血清培地中にHepG2 細胞を置換し、さらに 3 時間インキュベーションした。インキュベーション後、メタノール添加にて、反応を停止させたのち、反応液を回収した。この反応液にクロロホルムを添加し、振とう抽出を行った後、下層 (クロロホルム) を回収し、乾固させた。一連の抽出操作を再度繰り返した後、乾固物をメタノールで溶解し、シンチレーションカウンターにて放射能測定を行った。
【０４８２】
試験結果を表4に示す。なお、表中の「阻害活性」は試験化合物30μMを用いたときのde novo脂質合成阻害活性を表し、阻害割合81％〜100％：A、阻害割合51％〜80％：B、阻害割合21％〜50％：C、阻害割合10％〜20％：Dとする
【０４８３】
【表４】
2013230986.tif 000094
【０４８４】
本試験の結果から、本願化合物にはde novo脂質合成に対する強力な阻害活性が認められた。
【０４８５】
＜試験例 2：AMPKα およびACCリン酸化促進作用＞
10% 牛血清および 1% ペニシリン・ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地(FCS / DMEM) にて培養したHepG2 細胞 (6 cm2 培養皿) を無血清培地 (FCS free/ DMEM) で16 時間培養後、試験化合物含有培地に置換し、3 時間 (37℃、5% 二酸化炭素) インキュベーションした。3 時間後、細胞溶解液を回収し、Bradford 法にて蛋白質量を定量後、SDS-PAGE、ウエスタンブロット法にてリン酸化AMPKα (pThr172) およびリン酸化ACC1 (pSer79) を検出した。
【０４８６】
AMPK(Thr172)リン酸化の試験結果を表5に示す。なお、表中の「EC50」は試験化合物によるAMPKリン酸化能の最大効果の50％を示すときの試験化合物の濃度を表し、EC50<1μM ：A、1μM<EC50<5μM：B、5μM<EC50：Cとする
【０４８７】
【表５】
2013230986.tif 000095
【０４８８】
ACC(Ser79)リン酸化の試験結果を表6に示す。なお、表中の「EC50」は試験化合物によるACC(Ser79)リン酸化能の最大効果の50％を示すときの試験化合物の濃度を表し、EC50<1μM ：A、1μM<EC50<5μM：B、5μM<EC50：Cとする
【０４８９】
【表６】
2013230986.tif 000096
【０４９０】
本試験の結果、本願化合物には良好なAMPKαリン酸化促進作用およびACCリン酸化促進作用が認められた。
【０４９１】
＜試験例 3 : マウス血中グルコース及びトリグリセライド低下作用＞
B6.V-Lep<ob>/J (ob/ob) 雄性マウス (日本チャールス・リバー) をOA-2 飼料 (日本クレア) で 6 週齢から飼育した後 7週齢から試験を開始した。飽食状態で試験化合物 (30 mg/kg) を 0.1% Tween80 溶液に懸濁して一日一回 7日間連続経口投与した後14日間休薬した。投与期間中および休薬中は飼育と同様の飼料を使用した。7日間後に尾静脈から採血して血中グルコース及びトリグリセライドを酵素法で測定した。
【０４９２】
試験結果を表7に示す。なお、表中の「低下率」はビヒクル対照群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) から試験化合物投与群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) を引いた数値のビヒクル対照群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) に対する低下割合を示し、20%<低下割合<30%：A、10％<低下割合<20％：B、1％<低下割合<10％：Cとする。
【０４９３】
【表７】
2013230986.tif 000097
【０４９４】
本試験の結果、本願化合物には良好なマウス血中グルコース低下作用及びトリグリセライド低下作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０４９５】
本発明の新規なベンジルヒダントイン誘導体とその付加塩は優れたヒトAMPK活性化作用を有することから、AMPK活性化作用に由来する有利な効果、例えば血糖低下剤や脂質低下剤として有用である。