(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬中間体として有用な（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの安価且つ効率のよい製造法を提供する。【解決手段】ラセミ又は光学純度の低い１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性カルボン酸から塩を形成させて、溶媒から当該塩を固体として析出させることにより、光学純度が向上した（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを不純物として含む下記式（１）：
【化１】
2013173677.tif 000016
（式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、下記式（２）：
【化２】
2013173677.tif 000017
（式中、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、炭素数２〜１５のアシル基、炭素数７〜１５のアロイル基、又は炭素数７〜１５のＮ−アリールカルバモイル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨを表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性カルボン酸から、下記式（３）：
【化３】
2013173677.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、＊は前記に同じである。）で表される塩を形成させて、当該塩を溶媒から固体として析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする前記化合物（３）の製造法。
【請求項２】
Ｒ１がエチル基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ２がｐ−クロロベンゾイル基、又は３，５−ジクロロベンゾイル基であり、Ｒ３がメチル基であり、ＸがＯである、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法により製造した前記化合物（３）を解塩することを特徴とする、光学純度が向上した前記化合物（１）の製造法。
【請求項５】
下記式（３）：
【化４】
2013173677.tif 000019
（式中、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、炭素数２〜１５のアシル基、炭素数７〜１５のアロイル基、又は炭素数７〜１５のＮ−アリールカルバモイル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨを表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体。
【請求項６】
下記式（４）：
【化５】
2013173677.tif 000020
（式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ４は炭素数７〜１５のアロイル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体。
【請求項７】
Ｒ１がエチル基であり、Ｒ４がｐ−クロロベンゾイル基、又は３，５−ジクロロベンゾイル基である、請求項６に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品、特にＣ型肝炎薬の中間体として有用な（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法としては、以下の方法が知られている。
１）リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、ベンジリデングリシンエチルエステルと１，４−ジブロモブテンを反応させることにより、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのラセミ体を製造する。続いて、アルカラーゼを用いてエナンチオマー（（１Ｓ，２Ｒ）体）を選択的に加水分解することにより、（１Ｒ，２Ｓ）体を取得する方法（非特許文献１）。
２）１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのラセミ体をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸で光学分割する方法（非特許文献１）。
３）ベンジリデングリシンエチルエステルと１，４−ジブロモブテンをシンコナアルカロイド由来のキラルな相間移動触媒の存在下、不斉シクロプロパン化させることにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを製造する。続いて、超臨界クロマトグラフィーにて光学純度を向上させる方法（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００５，７０（１５），５８６９−５８７９．
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ，２０１０，１４，６９２−７００．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来技術１）において、アルカラーゼを用いる不斉水解反応は反応濃度が薄く、また反応完結に３日間を要するなど生産性の面に課題を有しており、工業的実施に問題があった。また従来技術２）は、晶析を２回繰り返しても光学純度は５０〜５５％ｅｅまでしか上がらない点において実用的ではない。従来技術３）は、不斉シクロプロパン化の光学純度が良い時で８０％ｅｅ前後であり、更に超臨界クロマトグラフィーという非常に特殊な設備を用いて光学純度を上げている点に課題を有している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意検討の結果、ラセミまたは光学純度の低い１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、効率よく光学分割するまたは光学純度を向上させる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを不純物として含む下記式（１）：
【０００７】
【化１】
2013173677.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、下記式（２）：
【０００９】
【化２】
2013173677.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、炭素数２〜１５のアシル基、炭素数７〜１５のアロイル基、又は炭素数７〜１５のＮ−アリールカルバモイル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨを表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性カルボン酸から、下記式（３）：
【００１１】
【化３】
2013173677.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、＊は前記に同じである。）で表される塩を形成させて、当該塩を溶媒から固体として析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする前記化合物（３）の製造法である。
【００１３】
また、本発明は、下記式（４）：
【００１４】
【化４】
2013173677.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ４は炭素数７〜１５のアロイル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体でもある。
【発明の効果】
【００１６】
本発明にかかる方法によれば、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを安価且つ効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１８】
本発明の出発原料である（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、下記式（１）：
【００１９】
【化５】
2013173677.tif 000006
【００２０】
で表される。
【００２１】
ここで、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくはメチル基、又はエチル基であり、更に好ましくはエチル基である。
【００２２】
前記化合物（１）には、不純物としてエナンチオマーである（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを含まれる。ここで、エナンチオマーが等モル量含まれている場合、即ち、ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、非特許文献１に記載の方法に従って製造することができる。また、エナンチオマーが等モル量未満含まれている場合、即ち光学純度が低い（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、非特許文献２に記載の方法に従って製造することができる。
【００２３】
本発明に用いる光学活性カルボン酸は、下記式（２）：
【００２４】
【化６】
2013173677.tif 000007
【００２５】
で表される。
【００２６】
ここで、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、炭素数２〜１５のアシル基、炭素数７〜１５のアロイル基、又は炭素数７〜１５のＮ−アリールカルバモイル基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。
【００２７】
Ｒ２としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、ベンジル基、１−フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｍ−クロロベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、１−ナフトイル基、４−フェニルベンゾイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｍ−クロロベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、１−ナフトイル基、４−フェニルベンゾイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基であり、更に好ましくはフェニル基、ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル基、ベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基であり、特に好ましくはｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基である。
【００２８】
Ｒ３は炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。
【００２９】
Ｒ３としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、ベンジル基、１−フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、又は１−ナフチル基であり、更に好ましくはメチル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００３０】
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、好ましくはＯまたはＮＨであり、更に好ましくはＯである。
【００３１】
＊は不斉炭素原子を表し、好ましくは絶対立体配置がＳである。
【００３２】
前記光学活性カルボン酸として好ましくは、（Ｓ）−α−フェノキシ−ｐ−クロロフェニル酢酸、（Ｓ）−α−［ｍ−（トリフロオロメチル）フェノキシ］−ｐ−クロロフェニル酢酸、（Ｓ）−ベンゾイル乳酸、（Ｓ）−ｐ−クロロベンゾイル乳酸、（Ｓ）−３，５−ジクロロベンゾイル乳酸、又は（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンであり、更に好ましくは、（Ｓ）−ｐ−クロロベンゾイル乳酸、又は（Ｓ）−３，５−ジクロロベンゾイル乳酸である。
【００３３】
本発明の生成物である（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体は、下記式（３）：
【００３４】
【化７】
2013173677.tif 000008
【００３５】
で表される。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、＊は前記に同じである。
【００３６】
前記化合物（３）として好ましくは、下記式（４）：
【００３７】
【化８】
2013173677.tif 000009
【００３８】
で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体である。ここで、Ｒ１は前記に同じであり、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数７〜１５のアロイル基を表す。Ｒ４としては、具体的には、ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｍ−クロロベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、１−ナフトイル基、４−フェニルベンゾイル基等が挙げられる。好ましくは、ｐ−クロロベンゾイル基、又は３，５−ジクロロベンゾイル基である。なお、前記化合物（４）は文献未記載の新規化合物である。
【００３９】
続いて、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを不純物として含む前記式（１）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、前記式（２）で表される光学活性カルボン酸から、前記式（３）で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の塩を形成させて、当該塩の固体を得る方法について説明する。
【００４０】
前記化合物（２）の使用量としては、前記化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．１〜２モル量であり、更に好ましくは０．５〜１モル量である。
【００４１】
固体の析出に際しては、例えば、後述のようにして、前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を溶媒中で混合する。用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００４２】
好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンであり、特に好ましくは酢酸エチル、トルエン、又はヘキサンである。
【００４３】
溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）１重量部に対して好ましくは５０重量部以下であり、更に好ましくは２０重量部以下である。
【００４４】
本発明の、前記化合物（３）を固体として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
【００４５】
また（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
【００４６】
（ｄ）、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。
【００４７】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されず、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよい。好ましくは、目標とする析出量と固体の品質に応じて、使用する溶媒種又は混合溶媒種に前記化合物（３）が溶解する温度未満で設定する。
【００４８】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した、前記化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００４９】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００５０】
また、充分にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が向上しなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は前記化合物（３）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【００５１】
前記方法によって取得した前記化合物（３）は、必要に応じて解塩することにより、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記化合物（１）を取得することもできる。前記解塩する方法としては、例えば、前記化合物（３）に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ水溶液を添加することにより前記化合物（１）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去することにより行うとよい。また、前記方法によって取得した前記化合物（３）は、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等の強酸を作用させることにより塩交換を行って、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記化合物（１）と前記強酸との塩を取得することもできる。
【００５２】
なお、本発明で得られる前記化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。また本発明の固体とは、結晶、アモルファス、又はそれらの混合物を表し、その混合比は任意である。
【実施例】
【００５３】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００５４】
[光学純度分析法（イソクラテック法）]
カラム：ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ  １５０×４．６ｍｍ、移動相：メタノール／水＝２／１（容量比）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの保持時間：８．３分
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの保持時間：１３．５分
【００５５】
（実施例１）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−ｐ−クロロベンゾイル乳酸塩の製造
【００５６】
【化９】
2013173677.tif 000010
【００５７】
ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｐ−クロロベンゾイル乳酸２２９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると、固体が析出した。これを、２５℃で３時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１１６ｍｇ、光学純度：８６．０％ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）
【００５８】
（実施例２）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−ｐ−クロロベンゾイル乳酸塩の製造
５２．３％ｅｅの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：６８．０％）２２７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｐ−クロロベンゾイル乳酸１８３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：２２３ｍｇ、光学純度：９５．３％ｅｅ）。
【００５９】
（実施例３）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−３，５−ジクロロベンゾイル乳酸塩の製造
【００６０】
【化１０】
2013173677.tif 000011
【００６１】
ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロベンゾイル乳酸２１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：９３ｍｇ、光学純度：９６．１％ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，３Ｈ），５．１０（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ）
【００６２】
（実施例４）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−３，５−ジクロロベンゾイル乳酸塩の製造
５２．３％ｅｅの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：６８．０％）２８５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，５−ジクロロベンゾイル乳酸２６３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：３２２ｍｇ、光学純度：９１．７％ｅｅ）。
【００６３】
（実施例５）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−ベンゾイル乳酸塩の製造
【００６４】
【化１１】
2013173677.tif 000012
【００６５】
ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンゾイル乳酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、２５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：３７ｍｇ、光学純度：８２．３％ｅｅ）。
【００６６】
（実施例６）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−α−フェノキシ−ｐ−クロロフェニル酢酸塩の製造
【００６７】
【化１２】
2013173677.tif 000013
【００６８】
ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−フェノキシ−ｐ−クロロフェニル酢酸２６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：７９ｍｇ、光学純度：７５．５％ｅｅ）。
【００６９】
（実施例７）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−α−［ｍ−（トリフロオロメチル）フェノキシ］−ｐ−クロロフェニル酢酸塩の製造
【００７０】
【化１３】
2013173677.tif 000014
【００７１】
ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−［ｍ−（トリフロオロメチル）フェノキシ］−ｐ−クロロフェニル酢酸３３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、２５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１０２ｍｇ、光学純度：９４．２％ｅｅ）。
【００７２】
（実施例８）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の製造
【００７３】
【化１４】
2013173677.tif 000015
【００７４】
ラセミの１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン２８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を混合後、しばらくすると、溶液から固体が析出した。これを、２５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１９０ｍｇ、光学純度：５８．０％ｅｅ）。