(57)【要約】【課題】内側表面にシクロオレフィンポリマーを用いた輸液バッグに比べて低コストで製造でき、バッグの柔軟性に優れ、かつ当該輸液バッグと同等以上の性能（輸液の安定性）を有する輸液バッグを提供する。【解決手段】有効成分としてのゾレドロン酸又は薬理学的に許容されるその塩と、等張化剤としての塩化ナトリウム及び／又はＤ−マンニトールと、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上のｐＨ調節剤（但し、水酸化ナトリウムを選ぶ場合には、２種以上を選ぶ又は安定化剤としての多価アルコールを含有する）とを含有する輸液が収容され、バッグの少なくとも最内層は耐熱性ポリエチレンからなる輸液バッグ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのゾレドロン酸又は薬理学的に許容されるその塩と、等張化剤としての塩化ナトリウム及び／又はＤ−マンニトールと、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上のｐＨ調節剤（但し、水酸化ナトリウムを選ぶ場合には、２種以上を選ぶ又は安定化剤としての多価アルコールを含有する）とを含有する輸液が収容され、
バッグの少なくとも最内層は耐熱性ポリエチレンからなることを特徴とする輸液バッグ。
【請求項２】
前記輸液バッグは、少なくとも１１０〜１２１℃で加熱滅菌可能な材料からなることを特徴とする請求項１に記載の輸液バッグ。
【請求項３】
前記輸液は、前記ｐＨ調節剤として、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上を含有することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の輸液バッグ。
【請求項４】
前記輸液は、前記ｐＨ調節剤として、クエン酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の輸液バッグ。
【請求項５】
前記輸液は、前記等張化剤として、Ｄ−マンニトールを含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の輸液バッグ。
【請求項６】
前記輸液は、前記等張化剤として、塩化ナトリウムを含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の輸液バッグ。
【請求項７】
前記安定化剤は、Ｄ−マンニトール、キシリトール、及びイノシトールから選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の輸液バッグ。
【請求項８】
前記安定化剤は、Ｄ−マンニトール及びイノシトールから選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の輸液バッグ。
【請求項９】
前記輸液は、ｐＨ値がｐＨ６．０〜７．０であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の輸液バッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、輸液バッグに関し、特に、ゾレドロン酸又はその塩を有効成分として含有する輸液を収容する輸液バッグに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゾレドロン酸又はその塩を有効成分として含有する輸液を収容する輸液バッグとして、特許文献１に記載の輸液バッグが知られている。
【０００３】
特許文献１には、所定の溶液が充填され、輸液バッグの少なくとも内側表面にシクロオレフィンポリマーを用いた輸液バッグが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４８０２０９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の輸液バッグでは、内側表面にシクロオレフィンポリマーを用いているため、製造コストが高くなる、更にはバッグの柔軟性に欠け衝撃に弱いという問題が生じる。
【０００６】
従って、本発明の目的は、内側表面にシクロオレフィンポリマーを用いた輸液バッグに比べて低コストで製造でき、バッグの柔軟性に優れ、かつ当該輸液バッグと同等以上の性能（輸液の安定性）を有する輸液バッグを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記目的を達成するために、下記の［１］〜［９］を提供する。
【０００８】
［１］有効成分としてのゾレドロン酸又は薬理学的に許容されるその塩と、等張化剤としての塩化ナトリウム及び／又はＤ−マンニトールと、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上のｐＨ調節剤（但し、水酸化ナトリウムを選ぶ場合には、２種以上を選ぶ又は安定化剤としての多価アルコールを含有する）とを含有する輸液が収容され、
バッグの少なくとも最内層は耐熱性ポリエチレンからなることを特徴とする輸液バッグ。
［２］前記輸液バッグは、少なくとも１１０〜１２１℃で加熱滅菌可能な材料からなることを特徴とする前記［１］に記載の輸液バッグ。
［３］前記輸液は、前記ｐＨ調節剤として、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上を含有することを特徴とする前記［１］又は前記［２］に記載の輸液バッグ。
［４］前記輸液は、前記ｐＨ調節剤として、クエン酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とする前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の輸液バッグ。
［５］前記輸液は、前記等張化剤として、Ｄ−マンニトールを含有することを特徴とする前記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の輸液バッグ。
［６］前記輸液は、前記等張化剤として、塩化ナトリウムを含有することを特徴とする前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の輸液バッグ。
［７］前記安定化剤は、Ｄ−マンニトール、キシリトール、及びイノシトールから選ばれる１種以上であることを特徴とする前記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の輸液バッグ。
［８］前記安定化剤は、Ｄ−マンニトール及びイノシトールから選ばれる１種以上であることを特徴とする前記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の輸液バッグ。
［９］前記輸液は、ｐＨ値がｐＨ６．０〜７．０であることを特徴とする前記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の輸液バッグ。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、内側表面にシクロオレフィンポリマーを用いた輸液バッグに比べて低コストで製造でき、バッグの柔軟性に優れ、かつ当該輸液バッグと同等以上の性能（輸液の安定性）を有する輸液バッグを提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
〔本発明の実施の形態に係る輸液バッグ〕
本発明の実施の形態に係る輸液バッグは、有効成分としてのゾレドロン酸又は薬理学的に許容されるその塩と、等張化剤としての塩化ナトリウム及び／又はＤ−マンニトールと、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上のｐＨ調節剤（但し、水酸化ナトリウムを選ぶ場合には、２種以上を選ぶ又は安定化剤としての多価アルコールを含有する）とを含有する輸液が収容され、バッグの少なくとも最内層は耐熱性ポリエチレンからなることを特徴とする。
【００１１】
（輸液バッグ）
本発明の実施の形態に係る輸液バッグは、バッグの少なくとも最内層は耐熱性ポリエチレンからなる。最内層以外のバッグ材料は特に限定されるものではないが、輸液バッグは、少なくとも１１０〜１２１℃で加熱滅菌可能な材料からなることが好ましく、少なくとも１１０〜１２５℃で加熱滅菌可能な材料からなることがより好ましく、少なくとも１１０〜１３０℃で加熱滅菌可能な材料からなることがさらに好ましい。また、輸液バッグは、多層フィルムからなることが好ましい。機械（加熱滅菌装置）の設定温度としては、上記温度＋０．５〜２℃程度とする。
【００１２】
（有効成分）
本発明の実施の形態に係る輸液バッグに収容（充填）される輸液は、有効成分としてのゾレドロン酸（一般名）（別名：２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸）又は薬理学的に許容されるその塩を含有する。
【００１３】
薬理学的に許容されるその塩としては、カリウム塩やナトリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましい。
【００１４】
ゾレドロン酸は、水和物、特に一水和物の形態で使用されることが好ましい。
【００１５】
ゾレドロン酸及び薬理学的に許容されるその塩は、公知物質であり、公知の製造方法により製造できる。
【００１６】
（等張化剤）
本発明の実施の形態に係る輸液バッグに収容（充填）される輸液は、等張化剤（グルコースのみからなる等張化剤を除く）を含有する。等張化剤としては、種々のものを使用できるが、塩化ナトリウム及び／又はＤ−マンニトールを含有することが好ましい。
【００１７】
輸液の等張性が、２５０〜４００ｍＯｓｍの範囲内となることが好ましく、２６０〜３５０ｍＯｓｍの範囲内となることがより好ましい。
【００１８】
（ｐＨ調節剤）
本発明の実施の形態に係る輸液バッグに収容（充填）される輸液は、塩基を用いて生理学的に許容されるｐＨ値にされる。塩基としては、有機塩基及び／又は無機塩基を使用できる。
【００１９】
有機塩基及び／又は無機塩基としては、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上のｐＨ調節剤が好ましい。但し、水酸化ナトリウムを選ぶ場合には、２種以上を選ぶ又は安定化剤としての多価アルコールを含有する。また、炭酸水素ナトリウムのみによりｐＨ調節することは望ましくない。
【００２０】
上記の中でも、クエン酸ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、Ｌ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、乳酸ナトリウム液、メグルミン及び水酸化ナトリウムから選ばれる１種以上を含有することがより好ましく、クエン酸ナトリウム水和物を含有することがさらに好ましい。
【００２１】
輸液のｐＨ値がｐＨ５．５〜８．０の範囲内となるように上記ｐＨ調節剤により調節する。ｐＨ６．０〜７．５の範囲内となるように調節することが好ましく、ｐＨ６．０〜７．０の範囲内となるように調節することがより好ましく、ｐＨ６．５となるように調節することがさらに好ましい。
【００２２】
（安定化剤）
上記安定化剤としての多価アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、及びイノシトールから選ばれる１種以上であることが好ましく、Ｄ−マンニトール及びイノシトールから選ばれる１種以上であることがより好ましい。
【００２３】
（好ましい配合の具体例）
好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としてのＤ−マンニトール、及びｐＨ調節剤としてのクエン酸ナトリウム水和物を含有する。
【００２４】
また、別の好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としての塩化ナトリウム、及びｐＨ調節剤としてのクエン酸ナトリウム水和物及び水酸化ナトリウムを含有する。
【００２５】
また、別の好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としての塩化ナトリウム、及びｐＨ調節剤としてのリン酸水素ナトリウムを含有する。
【００２６】
また、別の好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としての塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤としての水酸化ナトリウム、及びｐＨ調節剤としてのＬ-酒石酸ナトリウム、コハク酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム液、メグルミンから選ばれる１種を含有する。
【００２７】
また、別の好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としての塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤としての水酸化ナトリウム、及び安定化剤としてのＤ−マンニトール、キシリトール、及びイノシトールから選ばれる１種を含有する。
【００２８】
また、別の好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としての塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤としてのクエン酸ナトリウム水和物及び水酸化ナトリウム、及び安定化剤としてのＤ−マンニトールを含有する。
【００２９】
また、別の好ましい配合の一具体例としては、ゾレドロン酸（特にゾレドロン酸一水和物）、等張化剤としてのＤ−マンニトール及び塩化ナトリウム、及びｐＨ調節剤としてのクエン酸ナトリウム水和物及び水酸化ナトリウムを含有する。
【００３０】
好ましい配合量の範囲としては、４〜５ｍｇ／１００ｍｌの無水ゾレドロン酸と等価の量のゾレドロン酸または薬理学的に許容されるその塩を含む。すぐに使用できる輸液の形態として、１００ｍｌの量を輸液バッグに収容した形態とすることが好ましい。
【００３１】
また、４〜５ｍｇの無水ゾレドロン酸と等価の量のゾレドロン酸又は薬理学的に許容されるその塩を含む輸液１００ｍｌに対して、等張化剤としてのＤ−マンニトールの好ましい配合量の最大使用量は３．２ｇ（浸透圧上適性値（０．９〜１．１）としては４．５〜５．５ｇ）であり、等張化剤としての塩化ナトリウムの好ましい配合量の最大使用量は９ｇ（浸透圧上適性値（０．９〜１．１）としては０．８１〜０．９９ｇ）である。
【００３２】
また、４〜５ｍｇの無水ゾレドロン酸と等価の量のゾレドロン酸または薬理学的に許容されるその塩を含む輸液１００ｍｌに対して、ｐＨ調節剤としてのクエン酸ナトリウム水和物の好ましい配合量の最大使用量は１７６４ｍｇ（浸透圧上適性値（０．９〜１．１）としては２１．６〜２６．４ｍｇ）であり、ｐＨ調節剤としてのリン酸水素ナトリウムの好ましい配合量の最大使用量は８１６ｍｇであり、ｐＨ調節剤としてのＬ-酒石酸ナトリウムの好ましい配合量の最大使用量は４０ｍｇであり、ｐＨ調節剤としてのコハク酸の好ましい配合量の最大使用量は２ｍｇであり、ｐＨ調節剤としてのグルコン酸ナトリウムの好ましい配合量の最大使用量は５７ｍｇであり、ｐＨ調節剤としての乳酸ナトリウム液の好ましい配合量の最大使用量は５０ｍｇであり、ｐＨ調節剤としてのメグルミンの好ましい配合量の最大使用量は１５．４ｇであり、ｐＨ調節剤としての水酸化ナトリウムの好ましい配合量の最大使用量は６００ｍｇである。
【００３３】
また、４〜５ｍｇの無水ゾレドロン酸と等価の量のゾレドロン酸または薬理学的に許容されるその塩を含む輸液１００ｍｌに対して、安定化剤としてのＤ−マンニトールの好ましい配合量の最大使用量は３．２ｇであり、安定化剤としてのキシリトールの好ましい配合量の最大使用量は２００ｍｇであり、安定化剤としてのイノシトールの好ましい配合量の最大使用量は５０ｍｇである。
【００３４】
次に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
〔輸液バッグの製造及び評価〕
表１〜３に記載の処方に従って製造した輸液を最内層が耐熱性ポリエチレンの輸液バッグ（実施例）（以下、ＰＥバッグという）及び最内層がシクロオレフィンポリマーの輸液バッグ（参考例）（以下、ＣＯＰバッグという）のそれぞれに充填し、１１０℃で、２０分間、オートクレーブ滅菌した。
【００３６】
滅菌後、実施例１の輸液中のゾレドロン酸含量をＨＰＬＣにより算出したところ、ＰＥバッグのゾレドロン酸含量は、ＣＯＰバッグのゾレドロン酸含量と同等であり、バッグ内表面への吸着は殆ど見られず問題無かった。
【００３７】
また、６０℃で３週間保存後におけるＰＥバッグの輸液中の不溶性微粒子の数についてもＣＯＰバッグの場合に比べて遜色無かった。
【００３８】
【表１】
2013173711.tif 000002
【００３９】
【表２】
2013173711.tif 000003
【００４０】
【表３】
2013173711.tif 000004
【００４１】
（安定性試験１）
滅菌後、実施例１〜３及び比較例１〜６の輸液バッグについて、６０℃、３週間の安定性を評価した。６０℃、３週間経過後に、実施例１〜３及び比較例１〜６の輸液中のゾレドロン酸含量をＨＰＬＣにより算出したところ、いずれの試験例においてもＰＥバッグのゾレドロン酸含量は、参考例のＣＯＰバッグのゾレドロン酸含量と同等以上であったが、比較例１，２，４〜６については、基準値である９７．５％を下回った。それぞれ３回、試験を行ない、実施例１については、６０℃のほかに室温及び４０℃、３週間の安定性試験も行なった。結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
2013173711.tif 000005
【００４３】
（安定性試験２）
滅菌後、実施例１〜３及び比較例１〜６の輸液バッグについて、６０℃、３週間の安定性を評価した。６０℃、３週間経過後に、実施例１〜３及び比較例１〜６の輸液のｐＨを測定したところ、いずれの試験例においてもＰＥバッグのｐＨの変動値は、参考例のＣＯＰバッグのｐＨの変動値と同等であり、殆ど変動が無かったが、比較例１，３〜６については、ｐＨの変動値が大きかった（±０．７以上）。実施例１については、６０℃のほかに室温及び４０℃、３週間の安定性試験も行なった。結果を表５に示す。
【００４４】
【表５】
2013173711.tif 000006
【００４５】
（安定性試験３）
滅菌後、実施例１〜３及び比較例１〜６の輸液バッグについて、６０℃、３週間の安定性を評価した。６０℃、３週間経過後に、実施例１〜３及び比較例１〜６の輸液の質量変化（水分蒸散量）を測定したところ、いずれの試験例においてもＰＥバッグの質量変化（水分蒸散量）は、参考例のＣＯＰバッグの質量変化（水分蒸散量）と同等であった（いずれも−５％以下であり問題なし）。実施例１については、６０℃のほかに室温及び４０℃、３週間の安定性試験も行なった。結果を表６に示す。
【００４６】
【表６】
2013173711.tif 000007
【００４７】
（安定性試験４）
滅菌後、実施例４〜１３の輸液バッグについて（参考例のＣＯＰバッグは試験せず）、６０℃、３週間の安定性を評価した。６０℃、３週間経過後に、実施例４〜１３の輸液中のゾレドロン酸含量をＨＰＬＣにより算出したところ、いずれの試験例においてもゾレドロン酸含量の変化は殆ど無かった。結果を表７に示す。
【００４８】
【表７】
2013173711.tif 000008
【００４９】
（安定性試験５）
滅菌後、実施例４〜１３の輸液バッグについて（参考例のＣＯＰバッグは試験せず）、６０℃、３週間の安定性を評価した。６０℃、３週間経過後に、実施例４〜１３の輸液のｐＨを測定したところ、いずれの試験例においてもｐＨの変動は殆ど無かった。結果を表８に示す。
【００５０】
【表８】
2013173711.tif 000009