(57)【要約】【課題】ＤＤＳのキャリアに有用な、高い徐放性が得られるメソポーラスシリカの提供。【解決手段】非局在化密度汎関数法によって求められる細孔分布が、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内と、細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内とにそれぞれ極大値を有する２峰性分布であり、かつ、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が、全細孔の容積総計の４０％以上であることを特徴とするメソポーラスシリカ。【選択図】図４
2013230955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非局在化密度汎関数法によって求められる細孔分布が、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内および細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にそれぞれ極大値を有する２峰性分布であり、かつ、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が、全細孔容積の４０体積％以上であることを特徴とするメソポーラスシリカ。
【請求項２】
細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積が、全細孔容積の１〜３０体積％の範囲である請求項１に記載のメソポーラスシリカ。
【請求項３】
全細孔容積が０．２〜４ｃｍ３／ｇの範囲であり、かつ、窒素ＢＥＴ法による比表面積が１００〜１０００ｍ２／ｇの範囲である請求項１または２記載のメソポーラスシリカ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメソポーラスシリカ、詳細には特にドラッグデリバリーシステムに有用なメソポーラスシリカに関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）は、確実な治療効果の発揮、適用疾患の拡大、副作用の低減、使用性の向上などをもたらす薬物治療法として発展している。ＤＤＳにおいては、生体内での薬物放出速度の制御（コントロールドリリース）、具体的には薬物を徐々に体内に放出する性質（徐放性）を高めることが、薬効の持続時間の延長、副作用の抑制などの観点から重要となる。
【０００３】
多孔質シリカは、その熱的、化学的安定性から、ＤＤＳにおける薬物を充填するキャリアとして注目されている。なかでも２〜５０ｎｍの細孔径を有する多孔質シリカはメソポーラスシリカと呼ばれ、大きな期待を集めている（特許文献１、非特許文献１参照）。
【０００４】
徐放性をより高める観点から、メソポーラスシリカの表面を有機化合物で修飾する検討がなされている。例えば、アミノ基によって表面が修飾されたメソポーラスシリカが知られている（非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１７３３１９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chem. Mater. , 308(2001)
【非特許文献２】Mater. Res. Bull. , 766(2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、メソポーラスシリカの表面を有機化合物で修飾する場合、その修飾過程でメソポーラスシリカの細孔構造が崩壊する等の問題がある。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、ＤＤＳのキャリアに有用であり、徐放性を高め得るメソポーラスシリカを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は鋭意検討した結果、シリカ前駆体水溶液と、芳香族ビニル化合物に由来する構造単位を含有し、かつスルホン酸基を有する重合体ブロックと不飽和炭化水素化合物に由来する構造単位を含有する非晶性の重合体ブロックを有するブロック共重合体の溶液とを混合し、その混合液より得られる固形分を焼成すると、特異的な細孔分布を有するメソポーラスシリカが得られることを見いだし、さらにかかるメソポーラスシリカは高い徐放性を示すことを見出して、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
［１］非局在化密度汎関数法によって求められる細孔分布が、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内および細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にそれぞれ極大値を有する２峰性分布であり、かつ、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が、全細孔容積の４０体積％以上であることを特徴とするメソポーラスシリカ；
［２］細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積が、全細孔容積の１〜３０体積％の範囲である上記［１］のメソポーラスシリカ；および
［３］全細孔容積が０．２〜４ｃｍ３／ｇの範囲であり、かつ、窒素ＢＥＴ法による比表面積の値が１００〜１０００ｍ２／ｇの範囲である上記［１］または［２］のメソポーラスシリカ；
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のメソポーラスシリカは、ＤＤＳのキャリアとして有用で、特に徐放性を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１〜３で得られたメソポーラスシリカの焼成後のＸ線回折パターンであり、図中、Ａが実施例１、Ｂが実施例２、Ｃが実施例３である。
【図２】実施例１〜３で得られたメソポーラスシリカの走査型電子顕微鏡写真であり、図Ａが実施例１、図Ｂが実施例２、図Ｃが実施例３である。
【図３】実施例１、３で得られたメソポーラスシリカの透過型電子顕微鏡写真であり、図Ａが実施例１、図Ｃが実施例３である。
【図４】実施例１〜３で得られたメソポーラスシリカのＮＬＤＦＴ解析による細孔分布曲線であり、図（Ａ）が実施例１、図（Ｂ）が実施例２、図（Ｃ）が実施例３である。
【図５】本発明のメソポーラスシリカの細孔形状を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のメソポーラスシリカは、細孔分布が、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内および細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にそれぞれ極大値を有する２峰性分布であり、かつ、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が全細孔容積の４０体積％以上であることを特徴とする。
【００１４】
本発明において「細孔分布」とは、非局在化密度汎関数法（ＮＬＤＦＴ, Non Localized Density Functional Theory）による解析によって求められる細孔分布を意味する。ＮＬＤＦＴとは、全自動ガス吸着量測定装置を用いて測定した吸着等温線のデータを、細孔壁近傍の液体の理論値上の密度の偏差に換算して細孔分布を得る手法である。細孔分布は横軸に細孔径、縦軸に微分細孔容積を取ったグラフで表現でき、グラフ中の微分細孔容積の積分値（すなわち面積）が全細孔容積となる。また、特定の細孔径の範囲における微分細孔容積の積分値（すなわち面積）が、該細孔径の範囲における細孔の容積を示す。ＮＬＤＦＴ解析に関する詳細は、ＪＩＳ  Ｚ８８３１−２：２０１０「粉体（ 固体）の細孔径分布及び細孔特性−第２部：ガス吸着によるメソ細孔及びマクロ細孔の測定方法」、及び、ＪＩＳ  Ｚ８８３１−３：２０１０「粉体（ 固体）の細孔径分布及び細孔特性−第３部：ガス吸着によるミクロ細孔の測定方法」に記載されている。
【００１５】
本発明において「メソポーラスシリカ」とは、ＮＬＤＦＴ解析によって求められる細孔分布において、細孔径が２〜５０ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が、全細孔容積の９０体積％以上である多孔質シリカを意味する。
【００１６】
本発明のメソポーラスシリカは、細孔分布が、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内と、細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内とにそれぞれ極大値を有する２峰性分布を示す。すなわち、２〜５０ｎｍの細孔径範囲において、比較的細孔径が小さい細孔（細孔径が２〜５ｎｍの細孔）および比較的細孔径が大きい細孔（細孔径が２３〜３２ｎｍの細孔）が不足なく存在しており、かかる小孔径と大孔径の２種類の細孔が連結した図５に示すような細孔が形成されるため、本発明のメソポーラスシリカをＤＤＳのキャリア（以下、「ＤＤＳキャリア」と略称することがある）として用いると、徐放性に優れるものと推定される。
【００１７】
本発明における「細孔径が２〜５ｎｍの範囲内および細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にそれぞれ極大値を有する２峰性分布」とは、細孔分布において、微分細孔容積の極大値を示すピークが３つ以上存在することを否定するものではなく、該ピークが少なくとも２つ存在し、最大の極大値を示すピークが、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内のいずれか一方の範囲内に存在し、他方の範囲内に、それに次ぐ大きさの極大値を示すピークが存在する分布状態を意味する。
【００１８】
また、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内の極大値は、細孔径が２．５〜４ｎｍの範囲内にあるのが好ましく、細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内の極大値は、２５〜３０ｎｍの範囲内にあるのが好ましい。
【００１９】
なお、メソポーラスシリカの細孔分布が、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内および細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にそれぞれ極大値を有していても、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が全細孔容積の４０体積％未満である場合、上述の作用効果が得られにくい。このため、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計は全細孔容積の４０％体積以上であることが必要であり、５０％体積以上が好ましく、６０％体積以上がより好ましい。また、その上限は特に限定されないが、一般的には９５体積％以下である。
【００２０】
また、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積は、全細孔容積の１〜３０体積％の範囲であるのが好ましく、より好ましくは５〜２０体積％である。すなわち、細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積と細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積の合計が全細孔容積の４０体積％以上であるときに、そのうちの細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積が全細孔容積の１〜３０％の範囲にあることで、メソポーラスシリカはＤＤＳのキャリアとして使用したときに、より優れた徐放性を示す。これは、小孔径と大孔径の２種類の細孔が連結した前述の図５に示す構造に依存すると考えられる。
【００２１】
また、本発明のメソポーラスシリカの全細孔容積（すなわち、全細孔の容積の総計）に特に制限はないが、ＤＤＳキャリアに使用したときの薬物の吸着量を増大させる観点から、０．２ｃｍ３／ｇ以上が好ましく、０．３ｃｍ３／ｇ以上がより好ましく、０．５ｃｍ３／ｇ以上が特に好ましい。全細孔容積が大き過ぎると、薬物の総吸着量に対する総放出量が低下する場合があるので、４ｃｍ３／ｇ以下が好ましく、２．５ｃｍ３／ｇ以下がより好ましい。
【００２２】
また、ＤＤＳキャリアに使用したときの薬物の吸着量を増大させる観点から、本発明のメソポーラスシリカは、窒素ＢＥＴ法による比表面積が１００ｍ２／ｇ以上であるのが好ましく、２００ｍ２／ｇ以上がより好ましい。窒素ＢＥＴ法による比表面積が１０００ｍ２／ｇを超えると、薬物の放出速度が速くなって徐放性に劣る場合があるため、１０００ｍ２／ｇ以下が好ましく、８００ｍ２／ｇ以下がより好ましく、６００ｍ２／ｇ以下が特に好ましい。
【００２３】
本発明のメソポーラスシリカは、例えば、以下の第１〜第５工程を経る方法によって製造できる。
第１工程：アルコキシシランを酸性水溶液中に溶解させてシリカ前駆体水溶液を調製する工程。
第２工程：芳香族ビニル化合物に由来する構造単位を含有し、かつスルホン酸基を有する親水性重合体ブロック（Ｓ）及び不飽和炭化水素化合物に由来する構造単位を含有する非晶性重合体からなる疎水性重合体ブロック（Ｔ）を有するブロック共重合体（Ｚ）を有機溶媒に溶解させてブロック共重合体溶液を調製する工程。
第３工程：前記第２工程で得られたシリカ前駆体水溶液と、前記第２工程で得られたブロック共重合体溶液とを混合する工程。
第４工程：前記第３工程で得られた混合液から有機溶媒および水を除去して固形分を得る工程。
第５工程：前記第４工程で得られた固形分を焼成する工程。
【００２４】
［第１工程］
アルコキシシランを酸性水溶液に溶解させることによって、アルコキシシランが有するアルコキシル基（−ＯＲ）は酸性水溶液中で加水分解を受けて水酸基（−ＯＨ）に変換され、さらに脱水縮合して高分子量化して、シリカ前駆体となると推定される。
用いるアルコキシシランとしては、例えば、下記一般式（１）で示されるアルコキシシランが挙げられる。
【００２５】
【化１】
2013230955.tif 000003
【００２６】
（式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は炭化水素基を表し、ｎは１以上４以下の整数を表す。）
【００２７】
一般式（１）におけるＲが表すアルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、シリカ前駆体を形成しやすいという観点から、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましい。また、Ｙが表す炭化水素基としては、例えば、メチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基；アリル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基；フェニル基、アルキル置換フェニル基等のアリール基；ベンジル基などのアラルキル基が挙げられる。また、Ｙが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。中でも、Ｙは炭化水素基であることが好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基であることが特に好ましい。
【００２８】
ｎが２〜４である場合、ｎ個の（ＯＲ）は同一または異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。ｎは３または４が好ましい。また、（４−ｎ）が２以上である場合、複数個のＹは同一または異なっていてもよい。
【００２９】
上記一般式（１）で表されるアルコキシシランのなかでも、結晶性の良好なメソポーラスシリカが得られることから、テトラメチルオルソシリケート（ＴＭＯＳ）(別称：テトラメトキシシラン）、テトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）(別称：テトラエトキシシラン）、トリエトキシメチルシランが特に好ましい。
【００３０】
アルコキシシランは１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
用いる酸性水溶液としては、塩酸、硝酸、ホウ酸、臭素酸、フッ素酸、硫酸、リン酸等の無機酸の水溶液が挙げられ、これらは１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。酸性水溶液のｐＨは、アルコキシシランのアルコキシル基の加水分解反応を円滑に進める観点から３以下であることが好ましく、２以下であることがより好ましい。
【００３２】
第１工程は、攪拌下にアルコキシシランを酸性水溶液へ溶解させるのが好ましく、溶解させるときの温度は、０〜８０℃の範囲が好ましく、５〜５０℃の範囲がより好ましく、１０〜３０℃の範囲がさらに好ましい。また、アルコキシシランが酸性水溶液に溶解するのに要する調製時間は通常１〜９０分の範囲である。第１工程は、大気雰囲気下で行うことが好ましい。
【００３３】
［第２工程］
第２工程では、芳香族ビニル化合物に由来する構造単位を含有し、かつスルホン酸基を有する親水性重合体ブロック（Ｓ）（以下、「芳香族ビニル化合物に由来する構造単位を含みスルホン酸基を有する親水性重合体ブロック（Ｓ）」を単に「親水性重合体ブロック（Ｓ）」と称する）及び不飽和炭化水素化合物に由来する構造単位を含有する非晶性重合体からなる疎水性重合体ブロック（Ｔ）（以下、「不飽和炭化水素化合物に由来する構造単位を含有する非晶性重合体である疎水性重合体ブロック（Ｔ）」を単に「疎水性重合体ブロック（Ｔ）」と称する）を構成成分とするブロック共重合体（Ｚ）を有機溶媒に溶解させてブロック共重合体溶液を調製する。
【００３４】
ブロック共重合体（Ｚ）を溶解させる有機溶媒としては、安定なミセルを形成する観点から、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトン、シクロヘキサノン等のケトン等が挙げられる。また、これらの有機溶媒は１種単独で用いても２種以上を併用してもよい。また、ブロック共重合体（Ｚ）の溶解性を向上させる目的でトルエンなどの非極性有機溶媒を極性有機溶媒と混合して用いてもよい。上記した有機溶媒のなかでもシリカ前駆体水溶液との混和性の高さから、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとエタノールの混合溶媒、テトラヒドロフランとｎ−プロパノールの混合溶媒、シクロヘキサノン、シクロヘキサノンとエタノールの混合溶媒、トルエンと２−プロパノールの混合溶媒、トルエンと２−メチル−１−プロパノールの混合溶媒等を用いることが好ましい。
【００３５】
第２工程は、大気雰囲気下で行うことが好ましい。ブロック共重合体（Ｚ）に前記有機溶媒を添加し、通常３０分〜３時間撹拌して溶解させて、ブロック共重合体溶液を調製する。溶解させる温度は、ブロック共重合体（Ｚ）の溶解速度を高める観点から２５〜１００℃の範囲が好ましく、４０〜７０℃の範囲がより好ましい。
【００３６】
調製するブロック共重合体溶液の固形分濃度は、０．５〜３０質量％の範囲が好ましく、１〜２０質量％の範囲がより好ましい。０．５質量％よりも低いと生産性が悪くなる傾向となり、３０質量％よりも高いと得られるブロック共重合体溶液の粘度が上昇して取り扱いが困難になる傾向となる。調製するブロック共重合体溶液の粘度は、例えば２０Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、１０Ｐａ・ｓ以下であることがより好ましい。ブロック共重合体溶液の粘度が２０Ｐａ・ｓを超えると取り扱いが困難になる傾向がある。
【００３７】
以下、ブロック共重合体（Ｚ）について説明する。
＜親水性重合体ブロック（Ｓ）＞
親水性重合体ブロック（Ｓ）は、芳香族ビニル化合物に由来する構造単位を含みスルホン酸基を有していない重合体ブロック（Ｓ０）（以下「芳香族ビニル化合物に由来する構造単位を含有し、かつスルホン酸基を有していない重合体ブロック（Ｓ０）」を単に「重合体ブロック（Ｓ０）」と称する）の芳香環にスルホン酸基を導入することで得られる。かかる芳香族ビニル化合物が有する芳香環は炭素環式芳香環であるのが好ましく、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、ピレン環等が挙げられる。
【００３８】
前記重合体ブロック（Ｓ０）を形成できる単量体としては、例えばスチレン、２−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、４−エチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、２，５−ジメチルスチレン、３，５−ジメチルスチレン、２−メトキシスチレン、３−メトキシスチレン、４−メトキシスチレン、ビニルビフェニル、ビニルターフェニル、ビニルナフタレン、ビニルアントラセン、４−フェノキシスチレン等の芳香族ビニル化合物が挙げられる。
【００３９】
また、上記の芳香族ビニル化合物のビニル基上の水素原子のうち、芳香環のα位の炭素（α−炭素）に結合した水素原子が他の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基（クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロエチル基等）、フェニル基が挙げられる。該置換基を有する芳香族ビニル化合物としては、α−メチルスチレン、α−メチル−４−メチルスチレン、α−メチル−４−エチルスチレン、１，１−ジフェニルエチレンが好ましい。
【００４０】
重合体ブロックＳ０を構成する芳香族ビニル化合物の芳香環にはスルホン酸基を導入する反応を阻害する置換基がないことが望ましい。例えば、スチレンの芳香環上の水素（特に４位の水素）がアルキル基（特に炭素数３以上のアルキル基）等で置換されているとスルホン酸基の導入が困難な場合があるので、該芳香環は他の置換基で置換されていないか、アリール基等の、それ自体がスルホン酸基を導入可能な置換基で置換されていることが好ましく、スルホン酸基の導入容易性、スルホン酸基の高密度化等の観点から、スチレン、α−メチルスチレン、４−メチルスチレン、４−エチルスチレン、ビニルビフェニルがより好ましい。
【００４１】
重合体ブロック（Ｓ０）は、芳香族ビニル化合物以外の１種以上の他の単量体由来の構造単位を含有してもよい。かかる他の単量体としては、例えば、炭素数４〜８の共役ジエン（ブタジエン、１，３−ペンタジエン、イソプレン、１，３−ヘキサジエン、２，４−ヘキサジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、２−エチル−１，３−ブタジエン、１，３−ヘプタジエン）、炭素数２〜８のアルケン（エチレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン、１−ペンテン、２−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、１−オクテン、２−オクテン等）、（メタ）アクリル酸エステル（（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル等）、ビニルエステル（酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル等）、ビニルエーテル（メチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル等）が挙げられる。芳香族ビニル化合物と上記他の単量体との共重合形態はランダム共重合であることが望ましい。上記した他の単量体に由来する構造単位は、重合体ブロック（Ｓ０）の１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましい。
【００４２】
重合体ブロック（Ｓ０）１つあたりの数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定された標準ポリスチレン換算の数平均分子量として１，０００〜５０，０００の範囲が好ましく、３，０００〜４０，０００の範囲がより好ましく、５，０００〜２５，０００の範囲がさらに好ましい。上記数平均分子量が、１,０００未満または５０，０００を超えると、ブロック共重合体（Ｚ０）から誘導されるブロック共重合体（Ｚ）のミセルの形成が困難となる場合がある。
【００４３】
本発明のメソポーラスシリカの製造に際しては、重合体ブロック（Ｓ０）へのスルホン酸基の導入量が重要である。ブロック共重合体（Ｚ）の単位質量あたりのスルホン酸基の当量数（以下「イオン交換容量」と称する）は０．１０ｍｅｑ／ｇ以上であることが好ましく、０．３０ｍｅｑ／ｇ以上であることがより好ましく、０．７５ｍｅｑ／ｇ以上であることが特に好ましい。一方、イオン交換容量が大きくなりすぎると、本発明のメソポーラスシリカを得るのが困難になることから、５．００ｍｅｑ／ｇ以下であることが好ましく、より好ましくは２．５ｍｅｑ／ｇ以下であり、特に好ましくは１．１ｍｅｑ／ｇ以下である。ブロック共重合体（Ｚ）のイオン交換容量は、酸価滴定法を用いて算出することができる。
【００４４】
＜疎水性重合体ブロック（Ｔ）＞
疎水性重合体ブロック（Ｔ）は不飽和炭化水素化合物に由来する構造単位を含有する非晶性の重合体ブロックである。ここで「非晶性」とは、ブロック共重合体（Ｚ）の動的粘弾性を測定して、結晶性オレフィン重合体由来の貯蔵弾性率の変化がないことによって確認できる。
【００４５】
疎水性重合体ブロック（Ｔ）を形成できる単量体は、重合性の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素化合物であれば特に限定されないが、鎖式不飽和炭化水素化合物が好ましく、例えば、炭素数２〜８のオレフィン（エチレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン、１−ペンテン、２−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、１−オクテン、２−オクテン等）、炭素数４〜８の共役ジエン化合物（ブタジエン、１，３−ペンタジエン、イソプレン、１，３−ヘキサジエン、２，４−ヘキサジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、２−エチル−１，３−ブタジエン、１，３−ヘプタジエン等）等が挙げられる。上記単量体が重合性の炭素−炭素二重結合を複数有する場合にはそのいずれが重合に用いられてもよく、例えば、共役ジエン化合物の場合には１，２−結合であっても１，４−結合であっても、これらが混ざっていてもよい。
【００４６】
前記した不飽和炭化水素化合物は１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合は、疎水性重合体ブロック（Ｔ）を形成する構造単位の配列はランダムであることが好ましい。
【００４７】
疎水性重合体ブロック（Ｔ）は、不飽和炭化水素化合物以外に、本発明の効果を損わない範囲内で他の単量体由来の構造単位を含有してもよい。かかる他の単量体としては、例えばスチレン、ビニルナフタレン等の芳香族ビニル化合物、塩化ビニル等のハロゲン含有ビニル化合物、ビニルエステル（酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル等）、ビニルエーテル（メチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル等）等が挙げられる。この場合、疎水性重合体ブロック（Ｔ）を形成する構造単位の配列はランダムであることが好ましい。上記した他の単量体由来の構造単位は、疎水性重合体ブロック（Ｔ）の５質量％以下であることが好ましい。
【００４８】
重合体ブロック（Ｔ）１つあたりの数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定された標準ポリスチレン換算の数平均分子量として、３，０００〜１５０，０００の範囲が好ましく、２０，０００〜１００，０００の範囲がより好ましく、３０，０００〜７５，０００の範囲がさらに好ましい。
【００４９】
＜ブロック共重合体（Ｚ）＞
ブロック共重合体（Ｚ）は、親水性重合体ブロック（Ｓ）と疎水性重合体ブロック（Ｔ）をそれぞれ１個以上有する。親水性重合体ブロック（Ｓ）を複数個有する場合、それらの構造（構成する単量体の種類、重合度、スルホン酸基の種類や導入割合等）は、互いに同じであってもよく、異なっていてもよい。また、疎水性重合体ブロック（Ｔ）を複数個有する場合、それらの構造（構成する単量体の種類、重合度等）は、同じであっても、異なっていてもよい。
【００５０】
ブロック共重合体（Ｚ）における親水性重合体ブロック（Ｓ）と疎水性重合体ブロック（Ｔ）の配列の例として、Ｓ−Ｔ型ジブロック共重合体（Ｓ、Ｔはそれぞれ、親水性重合体ブロック（Ｓ）、疎水性重合体ブロック（Ｔ）を表す）、Ｓ−Ｔ−Ｓ型トリブロック共重合体、Ｔ−Ｓ−Ｔ型トリブロック共重合体、Ｓ−Ｔ−Ｓ型トリブロック共重合体あるいはＴ−Ｓ−Ｔ型トリブロック共重合体とＳ−Ｔ型ジブロック共重合体との混合物等が挙げられる。これらのブロック共重合体は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
【００５１】
親水性重合体ブロック（Ｓ）の合計量と、疎水性重合体ブロック（Ｔ）の合計量の割合は、質量比で１０：９０〜５０：５０であるのが好ましく、前記の２峰性の細孔分布を有するメソポーラスシリカを再現よく得る観点から２０：８０〜４０：６０であるのがより好ましい。
【００５２】
＜ブロック共重合体（Ｚ０）の製造＞
ブロック共重合体（Ｚ）は、重合体ブロック（Ｓ０）と疎水性重合体ブロック（Ｔ）とを有するブロック共重合体（Ｚ０）を製造した後、重合体ブロック（Ｓ０）にスルホン酸基を導入して得られる。
【００５３】
ブロック共重合体（Ｚ０）の製造方法は、構成する単量体の種類、分子量等によって、ラジカル重合法、アニオン重合法、カチオン重合法、配位重合法等から適宜選択することができる。工業的には、ラジカル重合法、アニオン重合法あるいはカチオン重合法が好ましい。特に、分子量および分子量分布等の観点からいわゆるリビング重合法が好ましく、具体的にはリビングラジカル重合法、リビングアニオン重合法、リビングカチオン重合法が好ましい。
【００５４】
ブロック共重合体（Ｚ０）の製造方法の具体例として、重合体ブロック（Ｓ０）がスチレン、α−メチルスチレン、ｔ−ブチルスチレン等の芳香族ビニル化合物から形成され、疎水性重合体ブロック（Ｔ）が共役ジエン又はイソブテンから形成されてなるブロック共重合体（Ｚ０）の製造について説明する。
【００５５】
ブロック共重合体（Ｚ０）をリビングアニオン重合によって製造する方法としては、
（１）シクロヘキサンなどの非極性溶媒中でアニオン重合開始剤の存在下、２０〜１００℃で、芳香族ビニル化合物、共役ジエン、芳香族ビニル化合物を逐次重合させＳ０−Ｔ−Ｓ０型ブロック共重合体（Ｚ０）を得る方法；
（２）シクロヘキサンなどの非極性溶媒中でアニオン重合開始剤を用いて、２０〜１００℃で芳香族ビニル化合物、共役ジエンを逐次重合させた後、安息香酸フェニル等のカップリング剤を添加してＳ０−Ｔ−Ｓ０型ブロック共重合体（Ｚ０）を得る方法；
（３）シクロヘキサンなどの非極性溶媒中、アニオン重合開始剤として有機リチウム化合物の存在下、０．１〜１０質量％濃度の極性化合物の存在下、−３０〜３０℃で、５〜５０質量％のα−メチルスチレン等の芳香族ビニル化合物を重合させ、得られるリビングポリマーに共役ジエンを重合させた後、安息香酸フェニル等のカップリング剤を添加して、Ｓ０−Ｔ−Ｓ０型ブロック共重合体（Ｚ０）を得る方法；
（４）シクロヘキサンなどの非極性溶媒中でアニオン重合開始剤の存在下、２０〜１００℃で、ｔ−ブチルスチレン、スチレン、共役ジエンを所望の順番で各１回以上逐次添加し、３種類以上の重合体ブロックからなるブロック共重合体（Ｚ０）を得る方法；
等が採用される。
【００５６】
ブロック共重合体（Ｚ０）をリビングカチオン重合によって製造するにあたっては、
（５）ハロゲン化炭化水素／炭化水素混合溶媒中、−７８℃で、２官能性ハロゲン化開始剤を用いて、ルイス酸存在下、イソブテンをカチオン重合させ、次いで芳香族ビニル化合物を重合させて、Ｓ０−Ｔ−Ｓ０型ブロック共重合体（Ｚ０）を得る方法（Macromol.Chem.,Macromol.Symp.32,119(1990).）等が採用される。
【００５７】
疎水性重合体ブロック（Ｔ）を形成する不飽和炭化水素化合物が炭素−炭素二重結合（不飽和結合）を複数有する場合、通常、重合後に、不飽和結合が残存する。残存する不飽和結合の一部または全部を、公知の水素添加反応によって飽和結合に変換してもよい。炭素−炭素二重結合の水素添加率は、1Ｈ−ＮＭＲ測定によって算出することができる。炭素−炭素二重結合の水素添加率は、５０モル％以上が好ましく、８０モル％以上がより好ましい。
【００５８】
ブロック共重合体（Ｚ０）の数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定された標準ポリスチレン換算の数平均分子量として通常５，０００〜２００，０００が好ましく、３０，０００〜１５０，０００がより好ましく、５０，０００〜１００，０００がさらに好ましい。
【００５９】
＜ブロック共重合体（Ｚ）の製造＞
次に、ブロック共重合体（Ｚ０）にスルホン酸基を導入してブロック共重合体（Ｚ）を製造する方法について説明する。スルホン酸基を導入（スルホン化）する方法について特に制限はなく、例えば、ブロック共重合体（Ｚ０）の有機溶媒溶液や懸濁液を調製し、スルホン化剤を添加し混合する方法や、ブロック共重合体（Ｚ０）にスルホン化剤を添加する方法が挙げられる。
【００６０】
スルホン化剤としては、硫酸；硫酸と脂肪族酸無水物との混合物系；クロロスルホン酸；クロロスルホン酸と塩化トリメチルシリルとの混合物系；三酸化硫黄；三酸化硫黄とトリエチルホスフェートとの混合物系；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸等の芳香族有機スルホン酸等が挙げられる。また、使用する有機溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン等の直鎖脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素等が例示でき、これらは１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００６１】
［第３工程］
第１工程で得られたシリカ前駆体水溶液と第２工程で得られたブロック共重合体溶液とを混合する。混合方法に制限はなく、シリカ前駆体水溶液中にブロック共重合体溶液を供給する方法、ブロック共重合体溶液にシリカ前駆体水溶液中を供給する方法、シリカ前駆体水溶液とブロック共重合体溶液とを同時に容器内に供給する方法のいずれでもよい。なお、混合に際しては、公知の攪拌装置を用いて、攪拌しながら行うことが好ましい。
【００６２】
シリカ前駆体水溶液とブロック共重合体溶液の混合量比は、得られるメソポーラスシリカの細孔径のバラつきを低下させる観点から、ブロック共重合体（Ｚ）とアルコキシシランの質量比が０．０１：１〜２５：１となる割合であることが好ましく、０．０５：１〜９：１の割合であることがより好ましい。
【００６３】
第３工程は、大気雰囲気下で行われることが好ましい。第３工程で用いるシリカ前駆体水溶液は、得られるメソポーラスシリカの結晶性を高める観点から、第１工程で調製後、１時間以内に第３工程に供することが好ましく、３０分以内に第３工程に供することがより好ましい。混合する際の温度は０〜８０℃の範囲が好ましく、５〜５０℃の範囲がより好ましく、１０〜３０℃の範囲がさらに好ましい。また、結晶性の高いメソポーラスシリカが得られることから、混合時間は１〜３００分の範囲とすることが好ましく、３０〜９０分の範囲とすることがより好ましい。
【００６４】
［第４工程］
前記第３工程で得られた混合液から有機溶媒と水とを除去して固形分を得る。得られるメソポーラスシリカの結晶性を高める観点から、第３工程で調製後、１時間以内に第４工程に供することが好ましく、３０分以内に第４工程に供することがより好ましい。
【００６５】
また、第４工程は、大気雰囲気下で行われることが好ましい。第４工程の温度は、２０〜８０℃の範囲が好ましい。第４工程に要する時間は１０分〜６時間の範囲が好ましく、より好ましくは３０分〜３時間である。市販の赤外線水分計を用いて前記固形分を１００℃に保持した際、質量減少率が１分間あたり０．１％以下になるまで有機溶媒と水とを除去することが好ましい。
【００６６】
［第５工程］
前記第４工程で得られた固形分を焼成してブロック共重合体（Ｚ）を除去し、細孔径２〜５０ｎｍの多数の細孔が周期的に形成される。
【００６７】
焼成は、３００〜１０００℃、好ましくは４００〜７００℃の範囲で行う。加熱時間は３０分〜１２時間程度とすることが好ましい。
【００６８】
本発明のメソポーラスシリカをＤＤＳのキャリアとして適用できる薬物としては、治療上もしくは予防的な効果を発揮する能力のある物質が挙げられる。薬物は小さな分子の薬物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドもしくは２本鎖ＤＮＡを含んでいてもよい。
【００６９】
使用可能な薬物の例ではアクチノマイシンＤのような抗増殖性物質もしくはその誘導体や類似体が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語としてダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ1、アクチノマイシンＸ1、並びにアクチノマイシンＣ1が挙げられる。
【００７０】
活性物質は抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固剤、抗フィブリン物質、抗トロンビン物質、抗有糸分裂物質、抗生物質、抗アレルギー物質、並びに酸化防止物質の種類に分類することもできる。このような抗腫瘍性物質あるいは抗有糸分裂物質の例としてパクリタキセル、ドーセタキセル、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、ハイドロクロライド、そしてマイトマイシンが挙げられる。
【００７１】
上記の抗血小板物質、抗凝固剤、抗フィブリン並びに抗トロンビンの例としてヘパリンナトリウム、低分子ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン物質）、ジピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、リコンビナントヒルジンおよびトロンビンが挙げられる。
【００７２】
上記の細胞増殖抑制剤もしくは抗増殖性物質の例としてはカプトプリル、シラザプリルもしくはリシノプリルのような酵素阻害剤を変換するアンギオペプチンやアンギオテンシン、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばニフェジピン）、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω−３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレルテロール低下薬）、モノクローナル抗体（例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、並びに窒素酸化物が挙げられる。
【００７３】
抗アレルギー剤の例としてパーミロラストカリウムがある。他の治療物質もしくは治療剤でふさわしい可能性のあるものではα−インターフェロン、遺伝子操作された上皮細胞、ラパマイシン並びにデキサメタゾンが挙げられる。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例および比較例により、本発明について詳細に説明する。なお、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。まず、用いた測定方法、条件を示す。
【００７５】
１．ＧＰＣによるブロック共重合体（Ｚ０）の数平均分子量の測定；
ＧＰＣシステム    ：東ソー株式会社製HLC-8220GPC
カラム            ：TSKgel Super Multipore HZ-M
TSK guard Column Super MP-M
TSK gel G3000H
ＲＩ検出器        ：HLC-8220GPC
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液            ：テトラヒドロフラン
標準サンプル      ：標準ポリスチレンの較正曲線を用いて、換算した。
【００７６】
２．１Ｈ−ＮＭＲによるブロック共重合体（Ｚ０）の水素添加率およびブロック共重合体（Ｚ）のスルホン化率の測定；
ＮＭＲシステム    ：日本電子製ＪＮＭ−ＥＣＸ４００
溶媒              ：重水素化クロロホルム
基準ピーク        ：テトラメチルシラン
【００７７】
３．貯蔵弾性率の測定
ブロック共重合体（Ｚ）の２０質量％トルエン／イソプロピルアルコール（質量比５／５）溶液を調製し、離型処理済ＰＥＴフィルム［三菱樹脂（株）製、ＭＲＶ（商品名）］上に約３５０μｍの厚みでコートし、熱風乾燥機にて、１００℃で４分間乾燥後、２５℃で離型処理済ＰＥＴフィルムから剥離させて、厚さ３０μｍの膜を得た。得られた膜を、広域動的粘弾性測定装置（レオロジ社製「ＤＶＥ−Ｖ４ＦＴレオスペクトラー」）を使用して、引張りモード（周波数：１１Ｈｚ）で、昇温速度を３℃／分、−８０℃から２５０℃まで昇温して、貯蔵弾性率（Ｅ’）、損失弾性率（Ｅ’’）及び損失正接（ｔａｎδ）を測定した。結晶化オレフィン重合体に由来する８０〜１００℃における貯蔵弾性率の変化がないことに基づき、疎水性重合体ブロック（Ｔ）の非晶性を判断した。この結果、下記実施例、比較例で得られたすべてのブロック共重合体（Ｚ）について、疎水性重合体ブロック（Ｔ）は非晶性であった。
【００７８】
４．メソポーラスシリカの細孔径および比表面積の測定
Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ社製、自動比表面積／細孔分布測定装置、商品名「Autosorb1」を使用し、液体窒素を用いて多点法でＢＥＴ比表面積を測定し、パラメータＣが正になる範囲で値を導出した。細孔分布は、前記のＮＬＤＦＴ法を採用し、横軸に細孔径、縦軸に微分細孔容積を取ったグラフから極大値を算出した。前処理は１００℃で２４時間行った。比較例２は比表面積が０．２ｍ２／ｇと小さいため、上記の方法で細孔径が測定ができなかった。
【００７９】
５．Ｘ線回折
株式会社リガク社製、ＮＡＮＯ ＶＩＥＷＥＲを用いて測定した。
【００８０】
[合成例１：ポリα−メチルスチレンと水添ポリブタジエンとからなるブロック共重合体（Ｚ０−１）の合成］
撹拌装置付き耐圧容器を十分に窒素置換を行った後、充分に脱水したα−メチルスチレン１７２ｇ、シクロヘキサン２５８．１ｇ、ｎ−ヘキサン２８．８ｇおよびテトラヒドロフラン５．９ｇを、各々投入した。続いてｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、シクロヘキサン溶液）１７．５ｍｌを添加し、−１０℃で５時間重合した。５時間重合後のポリα−メチルスチレンの数平均分子量を測定したところ、６，４００であった。次いで、１，３−ブタジエン２７ｇを添加し、３０分間撹拌後、シクロヘキサン１，７０３ｇを加えた。ポリ１，３−ブタジエンブロック（ｂ１）の数平均分子量は３，６４０であった。次に１，３−ブタジエンを３０３ｇ加え、温度を６０℃まで上昇させながら２時間重合した後、α、α′−ジクロロ−ｐ−キシレン（０．３Ｍ、トルエン溶液）２７．０ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌して、カップリング反応を行い、ポリ（ α−メチルスチレン）−ポリブタジエン−ポリ（α−メチルスチレン）トリブロック共重合体（以下ｍＳＥＢｍＳと略記する）を合成した。
【００８１】
得られたｍＳＥＢｍＳの数平均分子量は７４０００であり、１Ｈ−ＮＭＲ測定から求めた１、２−結合量は４３．９質量％ 、α−メチルスチレン単位の含有量は２８質量％であった。
【００８２】
ｍＳＥＢｍＳのシクロヘキサン溶液を調整し、十分に窒素置換を行った耐圧容器に仕込み、Ｎｉ／Ａｌ系のＺｉｅｇｌｅｒ系水素添加触媒を用いて、水素雰囲気下において８０℃で５時間水素添加反応を行い、ポリα−メチルスチレン−ｂ−水添ポリブタジエン−ｂ−ポリα−メチルスチレン型トリブロック共重合体（以下、ブロック共重合体（Ｚ０−１）と称する）を得た。得られたブロック共重合体（Ｚ０−１）の水素添加率を１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定により算出したところ、９９．６％であった。
【００８３】
[合成例２：ブロック共重合体（Ｚ−１）の合成］
合成例１で得られたブロック共重合体（Ｚ０−１）１００ｇを、攪拌機付きのガラス製反応容器中にて１時間真空乾燥し、ついで窒素置換した後、塩化メチレン１０００ｍｌを加え、３５℃にて２時間攪拌して溶解させた。次に別途、塩化メチレン４１.８ｍl中、０℃にて無水酢酸２１．０ｍｌと硫酸９．３４ｍｌとを混合して得られたスルホン化剤を、２０分かけて徐々に滴下した。滴下終了後、２５℃ にて７時間攪拌、２Ｌの蒸留水の中に攪拌しながら重合体溶液を注ぎ、重合体を析出させた。析出した固形分を９０℃の蒸留水で３０分間洗浄し、ついでろ過した。この洗浄及びろ過の操作を洗浄水のｐＨに変化がなくなるまで繰り返し、最後にろ取した重合体を真空乾燥してスルホン化物を得た（以下、ブロック共重合体（Ｚ−１）と称する）。得られたブロック共重合体（Ｚ−１）のα−メチルスチレン単位のベンゼン環のスルホン化率は１Ｈ−ＮＭＲ分析から５０ｍoｌ％、酸価滴定によって求めたイオン交換容量は１．０６ｍｅｑ／ｇであった。
【００８４】
[合成例３：ポリスチレンとエチレンオキサイドのブロック共重合体（以下、ブロック共重合体（Ｑ）と称する）の合成］
モノメトキシポリエチレンオキサイド（Ａｃｒｏｓ社製ＰＥＧ５０００）２０ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解させた。これにピリジン４０ｍｌを添加し、均一な溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、２−ブロモイソブチリルブロマイド（Ａｃｒｏｓ社製）１３ｍｍｏｌを３０分かけて滴下した後、更に３０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、冷却したジメチルエーテル２００ｍｌを溶液に添加して、白色の沈殿物（以下「ＰＥＯ−Ｂｒ」と称する）を得た。ＰＥＯ−Ｂｒは冷却したジメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。次に、ＰＥＯ−Ｂｒ３ｇ、ＣｕＢｒ０．０８ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−ペンタメチルジエチレントリアミン（Ａｃｒｏｓ社製）０．１０ｇ、スチレン（和光純薬工業製）１５ｇをアンプル管に入れて、脱酸素処理を行った後、１１０℃、３時間かけて重合反応を実施した。得られたゲル状の生成物をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させ、アルミナカラムに通すことでＣｕ錯体を除去した。これに石油エーテル２００ｍｌを添加して再沈殿処理を行うことで、ブロック共重合体（Ｑ）を得た。得られたブロック共重合体（Ｑ）の数平均分子量は３６１００であった。
【００８５】
実施例１
０．１Ｍ塩酸水溶液０．１５ｇをテトラエトキシシラン０．５ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ製）に添加して、大気雰囲気下において２５℃、５分間、マグネティックスターラーを用いて撹拌することでシリカ前駆体水溶液を調製した。次に、合成例２で合成したブロック共重合体（Ｚ−１）０．１２５ｇにテトラヒドロフラン２．５ｍｌを添加し、大気雰囲気下において２５℃、１時間、マグネティックスターラーを用いて攪拌することで完全にポリマーを溶解させブロック共重合体溶液を調製した。前記ブロック共重合体溶液に前記シリカ前駆体水溶液を添加した後、大気雰囲気下において２５℃、１時間、マグネティックスターラーを用いて攪拌した。得られた混合液を大気雰囲気下で２５℃、１時間乾燥することで固形分を得た。これを大気雰囲気下において電気炉（光洋サーモシステム製  ＫＢＦ４４２Ｎ１）を用いて、１℃／ｍｉｎの昇温速度で６００℃まで昇温し、４時間保持した後、室温まで冷却することでメソポーラスシリカ（Ｐ−１）を得た。
【００８６】
次に、０．５μＭドキソルビシン（ＤＯＸ）６ｍｌの水溶液に、上記で得られたメソポーラスシリカ（Ｐ−１）１５ｍｇを添加して、大気雰囲気下でにおいて２５℃、２４時間、マグネティックスターラーを用いて暗所にて撹拌した。ＤＯＸが吸着したピンク色のメソポーラスシリカを遠心分離機（日立製ｈｉｍａｃＣＲ２２ＧＩＩ）によって３０００回転で３０分間処理した後、沈殿物としてＤＯＸ吸着メソポーラスシリカをろ取した。得られたメソポーラスシリカからのＤＯＸの放出特性は、フォトルミネッセンス測定装置（日本分光製ＦＰ−６５００）を用いて評価した。すなわち、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）４ｍｌに、ＤＯＸ吸着メソポーラスシリカ１０ｍｇを添加して、３７℃に設定した。前記溶液から一部を採取し、遠心分離機によって３０００回転で３０分間処理した後、得られた透明溶液のフォトルミネッセンスを測定することでＤＯＸの放出量を算出した。
【００８７】
実施例２
実施例１のブロック共重合体（Ｚ−１）の使用量を０．１２５ｇから０．３３３３ｇに変更した以外は、実施例１と同様に行い、メソポーラスシリカ（Ｐ−２）を得た。
【００８８】
実施例３
実施例１のブロック共重合体（Ｚ−１）の使用量を０．１２５ｇから０．５ｇに変更した以外は、実施例１と同様に行い、メソポーラスシリカ（Ｐ−３）を得た。次に、メソポーラスシリカ（Ｐ−３）を用いた以外は実施例１と同様に行い、ＤＯＸの放出量を算出した。
【００８９】
比較例１
カチオン系界面活性剤であるヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド０．５ｇ（和光純薬工業製）にイオン交換水５００ｍｌを添加して、大気雰囲気下において２５℃、１時間、マグネティックスターラーを用いて撹拌することで完全に界面活性剤を溶解させた。前記界面活性剤水溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍｌを添加し、大気雰囲気下において２５℃、３０分間、マグネティックスターラーを用いて撹拌した。テトラエトキシシラン２．５ｍｌを前記溶液に添加して、大気雰囲気下において８０℃、３時間、マグネティックスターラーを用いて撹拌し、得られた沈殿をフィルターろ過によって回収した。水５０ｍｌで洗浄し、大気雰囲気下において２５℃、１２時間乾燥した。これを大気雰囲気下において電気炉（光洋サーモシステム製  ＫＢＦ４４２Ｎ１）を用いて、１℃／ｍｉｎの昇温速度で６００℃まで昇温し、４時間保持した後、電源を切り室温まで冷却することでメソポーラスシリカ（Ｐ−４）を得た。次に、メソポーラスシリカ（Ｐ−４）を用いた以外は実施例１と同様に行い、ＤＯＸの放出量を算出した。
【００９０】
比較例２
０．１Ｍ塩酸水溶液０．３ｇをテトラエトキシシラン１ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ製）に添加して、大気雰囲気下において２５℃、５分間、マグネティックスターラーを用いて撹拌することでシリカ前駆体水溶液を調製した。次に、合成例３で合成したブロック共重合体（Ｑ）０．１ｇにテトラヒドロフラン２．５ｍｌを添加し、大気雰囲気下において２５℃、１時間、マグネティックスターラーを用いて攪拌することで完全にポリマーを溶解させブロック共重合体溶液を調製した。前記ブロック共重合体溶液に前記シリカ前駆体水溶液を添加した後、大気雰囲気下において２５℃、１時間、マグネティックスターラーを用いて攪拌した。得られた混合液を大気雰囲気下で２５℃、１時間乾燥することで固形分を得た。これを大気雰囲気下において電気炉（光洋サーモシステム製  ＫＢＦ４４２Ｎ１）を用いて、１℃／ｍｉｎの昇温速度で６００℃まで昇温し、４時間保持した後、電源を切り室温まで冷却することでメソポーラスシリカ（Ｐ−５）を得た。次に、メソポーラスシリカ（Ｐ−５）を用いた以外は実施例１と同様に行い、ＤＯＸの放出量を算出した。
【００９１】
実施例１〜３で得られたメソポーラスシリカの焼成後のＸ線回折パターンを図１に示す。Ｘ線回折パターンからは、２°以下の領域にメソ孔の周期構造に由来する回折ピークが観測された。また、実施例１〜３で得られたメソポーラスシリカの走査型電子顕微鏡写真を図２に、実施例１、３で得られたメソポーラスシリカの透過型電子顕微鏡写真を図３に示す。図４には窒素吸着等温線から非局在化密度汎関数法（ＮＬＤＦＴ）を用いて算出した細孔分布曲線を示す。図１〜４より実施例で得られたメソポーラスシリカは、球状孔部を主体とする細孔形状であることが解った。
【００９２】
表１に実施例及び比較例で得られたメソポーラスシリカの細孔径（極大値１、極大値２）、比表面積、細孔容積（細孔容積１：全細孔容積、細孔容積２：細孔径が２〜５ｎｍの範囲内にある細孔の容積、細孔容積３：細孔径が２３〜３２ｎｍの範囲内にある細孔の容積）、細孔容積比率１（〔（細孔容積２＋細孔容積３）／細孔容積１〕×１００（％））及び細孔容積比率２（（細孔容積２／細孔容積１）×１００（％））の値を記載した。実施例１〜３および比較例１の細孔径は窒素吸着等温線から非局在化密度汎関数法（ＮＬＤＦＴ）を用いて算出した。また、比較例２の細孔径は透過型電子顕微鏡写真によって観察した。比表面積は吸着等温線の吸着曲線からＢＥＴ法を用いて算出した。実施例１〜３および比較例１の細孔容積は吸着等温線の吸着曲線から非局在化密度汎関数法（ＮＬＤＦＴ）を用いて算出した。
【００９３】
実施例１〜３のメソポーラスシリカの細孔分布は、細孔径が２．５〜３．６ｎｍの範囲内と、２７．４〜２８．４ｎｍの範囲内にそれぞれ極大値を有する２峰性のメソ孔を有するものであった。
【００９４】
また、細孔容積比率１（〔（細孔容積２＋細孔容積３）／細孔容積１〕×１００（％））は５０％以上であった。一方、比較例１におけるメソポーラスシリカの細孔径は３．６ｎｍであった。また、比較例２においては、透過型電子顕微鏡写真から３０ｎｍの球状の細孔が観測されたが、窒素ガスの吸着量が少なく、比表面積も低い値であった。
【００９５】
【表１】
2013230955.tif 000004
【００９６】
下記の表２に各メソポーラスシリカから放出されるＤＯＸ（ドキソルビシン）の放出時間を記載した。放出時間とは、ＤＯＸの最大放出量に対して５０、８０％のＤＯＸを放出するのに要する時間を放出時間とした。実施例１、３においては、５０％のＤＯＸを放出するのに要する時間は、３．８、４．３時間必要であった。一方で、比較例１では１時間で５０％のＤＯＸが放出される結果であった。比較例２ではＤＯＸの放出が全く観測されなかった。これは比較例２で用いたメソポーラスシリカ（Ｐ−５）の比表面積は低い値であったため、ＤＯＸが殆ど吸着していないためであると考えられる。なお、ここでの「％」は質量基準である。
【００９７】
実施例１、３においては、８０％のＤＯＸを放出するのに要する時間は、１４．３、１６．５時間必要であったが、比較例１では２時間で８０％のＤＯＸが放出される結果であった。以上の結果から、本発明によって得られたメソポーラスシリカは吸着した薬物を緩やかに徐放できることから、ドラックデリバリーシステムの充填キャリアとして有用であることが明らかである。
【００９８】
【表２】
2013230955.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００９９】
上述のとおり、本発明のメソポーラスシリカは、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）のキャリアとして有用である。
【図４】
2013230955.tif 000006
【図１】
2013230955.tif 000007
【図２】
2013230955.tif 000008
【図３】
2013230955.tif 000009
【図５】
2013230955.tif 000010