(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた抗腫瘍活性を有する化合物の提供。【解決手段】式（Ａ）で表わされるクロメノインドール誘導体（Ａ）又はその製薬学的に許容される塩。2013173679.tif 000098式（Ａ）中、Ｒ1はハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ2は特定の置換アミノ基又は環状アミノ基である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2013173679.tif 000081
式（Ａ）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ2は下記式（Ｒ２１）で表される置換アミノ基または環状アミノ基である。
【化２】
2013173679.tif 000082
式（Ｒ２１）中、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は下記式（Ｚ２１）で表される基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【化３】
2013173679.tif 000083
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
【請求項２】
前記式（Ｒ２１）中のＺ1およびＺ2が前記［Ｉ］の通りである場合において、前記式（Ｚ２１）中のＺ4が下記式（Ｚ４１）で表される置換アミノ基である、請求項１に記載のクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【化４】
2013173679.tif 000084
式（Ｚ４１）中、Ｚ5およびＺ6は下記［ＩＩＩ］または［ＩＶ］の通りである。
［ＩＩＩ］Ｚ5は水素原子であり、Ｚ6は下記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基である。
【化５】
2013173679.tif 000085
式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。
［ＩＶ］Ｚ5およびＺ6は互いに独立したアルキル基である。
【請求項３】
前記Ｒ2がアミノアルキルアミノ基または７員環の含窒素環状化合物から形成される基である、請求項１に記載のクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１］を含むことを特徴とする製造方法。
【化６】
2013173679.tif 000086
式（Ａ）中、Ｒ1はアルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ2は下記式（Ｒ２１）で表される置換アミノ基または環状アミノ基である。
【化７】
2013173679.tif 000087
式（Ｒ２１）中、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は下記式（Ｚ２１）で表される基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【化８】
2013173679.tif 000088
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
［１］下記式（Ｘ）で表されるクロメノインドール母核構造を有する化合物（Ｘ）と、下記式（Ｙ）で表されるアミン化合物（Ｙ）とを反応させて、下記式（Ａ１）で表される化合物（Ａ１）を得る工程。
【化９】
2013173679.tif 000089
式（Ｘ）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。
【化１０】
2013173679.tif 000090
式（Ｙ）中、Ｚ1およびＺ2は前記式（Ｒ２１）と同義である。
【化１１】
2013173679.tif 000091
式（Ａ１）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ｘ）と同義であり、Ｚ1およびＺ2は前記式（Ｙ）と同義である。
【請求項５】
前記クロメノインドール誘導体（Ａ）が下記式（Ａ２）で表されるものであり、
下記工程［１’］および［２］を含むことを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【化１２】
2013173679.tif 000092
式（Ａ２）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ6は下記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基である。
【化１３】
2013173679.tif 000093
式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。
［１’］下記式（Ｘ）で表されるクロメノインドール母核構造を有する化合物（Ｘ）と、下記式（Ｙ’）で表されるジアミン化合物（Ｙ’）とを反応させて、下記式（Ａ１’）で表される化合物（Ａ１’）を得る工程。
【化１４】
2013173679.tif 000094
式（Ｘ）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ａ２）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。
【化１５】
2013173679.tif 000095
式（Ｙ’）中、Ｚ3は前記式（Ａ２）と同義である。
【化１６】
2013173679.tif 000096
式（Ａ１’）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ｘ）と同義であり、Ｚ3は前記式（Ｙ’）と同義である。
［２］前記化合物（Ａ１’）と、その末端のアミノ基と反応する下記式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）または（ｚ６４）で表される化合物とを反応させて、前記式（Ａ２）で表されるクロメノインドール誘導体（Ａ２）を得る工程。
【化１７】
2013173679.tif 000097
式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）および（ｚ６４）中、Ｒ3は前記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）と同義である。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載のクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロメノインドール誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含む抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界における癌による死亡割合は、２００８年で循環器病、感染・寄生性疾患に次いで３位であるが、２０１５年には感染・寄生性疾患を抜いて２位になると予測されている。日本においても、癌は１９８１年に死因の１位になって以来、粗死亡率は更に増加しており、近年では全死亡数の３割を超えている。
【０００３】
癌の治療法としては化学療法、手術（外科的治療）、放射線治療、その他の癌治療等がある（これらを複合化した集合的治療もある）。癌治療のための新規医薬分子の開発は世界中で行われているが、集中的な開発努力にも拘らず悪性腫瘍の脅威は続き、いつまでも完治療法が出来ない病気として存在している。ある種類の癌に対しては現代の治療法でもその効果は驚くほど貧弱である。つまり、新規で選択的な抗がん剤を用いる新治療法が強く望まれる。我々の目指す抗がん治療法は増殖性を阻害し、正常細胞を傷つけることなく、がん細胞だけを死に導くことである。
【０００４】
分子構造中に縮合環を有する化合物を用いる抗がん剤としては、たとえば以下のものが提案されている。
特許文献１（特開平９−１９４４８１号公報）には、下記式で表される化合物（カルバゾール環を基本骨格とする、縮合四環式ヘテロ環誘導体）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤に関する発明が開示されている。
【０００５】
【化１】
2013173679.tif 000002
特許文献２（特開２０１１−１４８８０９号公報）には、下記式で表される化合物（インドリル−３−グリオキシル酸誘導体）を含有する抗腫瘍薬に関する発明が開示されている。
【０００６】
【化２】
2013173679.tif 000003
また、特許文献３（国際公開第２０１１／０９４７０８号パンフレット）には、生存促進タンパク質、MCL-1に対して、高い親和性と選択性をもって結合する化合物、およびMCL-1の活性を制御するためのそのような分子を含む、抗増殖性の疾患、血管形成阻害、セルサイクル調整の疾患、自食作用の調整不調、抗炎症作用の疾患、感染性の疾患、その他の疾患の治療に用いられる医薬品に関する発明が開示されている。この特許文献では多数の低分子有機化合物が合成されているが、その中の一つとして下記の化合物が記載されている（１０１頁）。
【０００７】
【化３】
2013173679.tif 000004
しかしながら、上記化合物を母核とした系統的なアッセイは、引用文献３においてもその他の文献においても、これまでに検討されたことはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平９−１９４４８１号公報
【特許文献２】特開２０１１−１４８８０９号公報
【特許文献３】国際公開第２０１１／０９４７０８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は優れた抗腫瘍活性（抗がん活性）を有する化合物を提供すること、そして当該化合物を有効成分とする抗がん剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍活性を有する化合物を求めて鋭意研究を行った結果、クロメノ[2,3-b]インドール骨格を母核とし、この骨格上に所定の置換されたアミノ基等を有する新規な縮合四環式ヘテロ環誘導体が、優れた抗腫瘍活性を有しかつ正常細胞に対しては低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は下記の発明を包含する。
［項１］下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
【化４】
2013173679.tif 000005
式（Ａ）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ2は下記式（Ｒ２１）で表される置換アミノ基または環状アミノ基である。
【００１３】
【化５】
2013173679.tif 000006
式（Ｒ２１）中、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。
【００１４】
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は下記式（Ｚ２１）で表される基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【００１５】
【化６】
2013173679.tif 000007
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
【００１６】
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
［項２］前記式（Ｒ２１）中のＺ1およびＺ2が前記［Ｉ］の通りである場合において、前記式（Ｚ２１）中のＺ4が下記式（Ｚ４１）で表される置換アミノ基である、項１に記載のクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
【化７】
2013173679.tif 000008
式（Ｚ４１）中、Ｚ5およびＺ6は下記［ＩＩＩ］または［ＩＶ］の通りである。
【００１８】
［ＩＩＩ］Ｚ5は水素原子であり、Ｚ6は下記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基である。
【００１９】
【化８】
2013173679.tif 000009
式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。
【００２０】
［ＩＶ］Ｚ5およびＺ6は互いに独立したアルキル基である。
［項３］前記Ｒ2がアミノアルキルアミノ基または７員環の含窒素環状化合物から形成される基である、項１に記載のクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項４］下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１］を含むことを特徴とする製造方法。
【００２２】
【化９】
2013173679.tif 000010
式（Ａ）中、Ｒ1はアルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ2は下記式（Ｒ２１）で表される置換アミノ基または環状アミノ基である。
【００２３】
【化１０】
2013173679.tif 000011
式（Ｒ２１）中、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。
【００２４】
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は下記式（Ｚ２１）で表される基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【００２５】
【化１１】
2013173679.tif 000012
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
【００２６】
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
［１］下記式（Ｘ）で表されるクロメノインドール母核構造を有する化合物（Ｘ）と、下記式（Ｙ）で表されるアミン化合物（Ｙ）とを反応させて、下記式（Ａ１）で表される化合物（Ａ１）を得る工程。
【００２７】
【化１２】
2013173679.tif 000013
式（Ｘ）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。
【００２８】
【化１３】
2013173679.tif 000014
式（Ｙ）中、Ｚ1およびＺ2は前記式（Ｒ２１）と同義である。
【００２９】
【化１４】
2013173679.tif 000015
式（Ａ１）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ｘ）と同義であり、Ｚ1およびＺ2は前記式（Ｙ）と同義である。
【００３０】
［項５］前記クロメノインドール誘導体（Ａ）が下記式（Ａ２）で表されるものであり、下記工程［１’］および［２］を含むことを特徴とする、項４に記載の製造方法。
【００３１】
【化１５】
2013173679.tif 000016
式（Ａ２）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ6は下記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基である。
【００３２】
【化１６】
2013173679.tif 000017
式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。
【００３３】
［１’］下記式（Ｘ）で表されるクロメノインドール母核構造を有する化合物（Ｘ）と、下記式（Ｙ’）で表されるジアミン化合物（Ｙ’）とを反応させて、下記式（Ａ１’）で表される化合物（Ａ１’）を得る工程。
【００３４】
【化１７】
2013173679.tif 000018
式（Ｘ）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ａ２）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。
【００３５】
【化１８】
2013173679.tif 000019
式（Ｙ’）中、Ｚ3は前記式（Ａ２）と同義である。
【００３６】
【化１９】
2013173679.tif 000020
式（Ａ１’）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ｘ）と同義であり、Ｚ3は前記式（Ｙ’）と同義である。
【００３７】
［２］前記化合物（Ａ１’）と、その末端のアミノ基と反応する下記式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）または（ｚ６４）で表される化合物とを反応させて、前記式（Ａ２）で表されるクロメノインドール誘導体（Ａ２）を得る工程。
【００３８】
【化２０】
2013173679.tif 000021
式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）および（ｚ６４）中、Ｒ3は前記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）と同義である。
【００３９】
［項６］項１〜３のいずれかに記載のクロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗がん剤。
【発明の効果】
【００４０】
本発明に係るクロメノインドール誘導体（Ａ）は、各種のがん、たとえばヒト白血病の腫瘍細胞（ＭＶ４−１１培養細胞株）や結腸がんの腫瘍細胞（ＨＣＴ１１６培養細胞株）に対して高い抗増殖活性を示す一方、類縁化合物（たとえばCryptolepis sanguinolentaから取り出される天然物アルカロイドneocryptolepine：クロメン構造ではなくキノリン構造を有する。）に比べて、正常細胞に対しては低毒性である。また、クロメノインドール誘導体（Ａ）は化学的安定性が高い。そのため、クロメノインドール誘導体（Ａ）を使用することにより従来よりも優れた抗がん剤を提供することが可能となる。
【００４１】
なお、クロメノインドール誘導体（Ａ）は四環性の平面分子であり、ＤＮＡにインターカレート（挿入）、πスタッキングすることにより、ＤＮＡの複製を阻害し、細胞分裂を阻止して、抗腫瘍活性を示すと考えられる。
【００４２】
また、本発明に係る製造方法により、クロメノインドール誘導体（Ａ）を安定的にかつ高純度で供給することができる。この製造方法は多様性志向型合成法の観点から行われており、たとえば抗腫瘍活性を改善するための化学修飾を容易に行うことができるため、抗腫瘍活性の高い化合物を探索する上でも好適である。
【００４３】
本発明に係るクロメノインドール誘導体（Ａ）は、他の治療薬、例えば抗マラリア剤、抗バクテリア剤、抗寄生虫病剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗感染症剤等に応用できる可能性もある。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
−クロメノインドール誘導体（Ａ）およびその塩−
本発明のクロメノインドール誘導体（Ａ）は下記式（Ａ）で表わされる、クロメノ[2,3-b]インドール骨格を母核とする化合物である。なお、クロメノインドール誘導体（Ａ）は１１位で架橋することにより二量体も形成しうる。
【００４５】
【化２１】
2013173679.tif 000022
式（Ａ）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。
【００４６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。
アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、炭素原子数が１〜１０のもの、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、iso−プロピル基（１−メチルエチル基）、ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、iso−ペンチル基、sec−ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。当該アルキル基は一部または全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、このようなハロゲン化アルキル基としては、たとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基などが挙げられる。この中では、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
【００４７】
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
ｎは０〜４の整数を表す。すなわち、環ａはＲ1で表わされる基を有しておらず（ｐ＝０）、式（Ａ）に示した１〜４の位置の炭素原子には水素原子が結合していてもよい（つまり無置換であってもよい）し、上記１〜４の位置の炭素原子のいずれか一つまたは複数にＲ1で表わされる基を有していてもよい（ｎ＝１〜４）。この中で、ｎは０または１であることが好ましく、ｎが１のときは２〜４の位置の炭素原子のいずれかにＲ1で表わされる基を有していることが好ましく、２の位置の炭素原子にＲ1で表わされる基を有していることがより好ましい。Ｒ1で表わされる基が複数あるときは、これらの基は同じ基であっても異なる基であってもよい。
【００４８】
Ｒ2は下記式（Ｒ２１）で表される置換アミノ基または環状アミノ基を表す。
【００４９】
【化２２】
2013173679.tif 000023
式（Ｒ２１）中、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。
【００５０】
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基、アルキニル基、または下記式（Ｚ２１）で表される基である。
置換基を有していてもよいアリール基としては、たとえば置換基を有していてもよいフェニル基が挙げられる。当該アリール基（ないしフェニル基）が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中のＲ1と同様の、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられる。たとえば、置換基を有するフェニル基として、ｐ−クロロフェニル基、メチルフェニル基（トリル基）、ジメチルフェニル基（キシリル基）、トリメチルフェニル基、エチルフェニル基、ジエチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基が挙げられる。
【００５１】
アルケニル基としては、たとえばエテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基が挙げられる。アルキニル基としては、たとえばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基（プロパルジル基）、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基が挙げられる。
【００５２】
【化２３】
2013173679.tif 000024
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4はヒドロキシ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいアミノ基である。
【００５３】
炭素原子数が１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基としては、炭素原子数が１〜１０の直鎖状アルキレン基（ノルマルアルキレン基）および分岐側鎖がメチル基である炭素原子数が１〜１０の分岐鎖状アルキレン基、たとえばメチレン基、エチレン基、プロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ペンタン−２，５−ジイル基が挙げられる。
【００５４】
置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基としては、置換基を有していてもよいピリジル基、インドリル基が挙げられる。当該置換基としては、式（Ａ）中のＲ1と同様の、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられる。
【００５５】
置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基および下記式（Ｚ４１）で表される置換アミノ基が挙げられる。
【００５６】
【化２４】
2013173679.tif 000025
式（Ｚ４１）中、Ｚ5およびＺ6は下記［ＩＩＩ］または［ＩＶ］の通りである。
【００５７】
［ＩＩＩ］Ｚ5は水素原子であり、Ｚ6は下記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基である。
【００５８】
【化２５】
2013173679.tif 000026
式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。
【００５９】
Ｒ3のうち、置換基を有していてもよいアリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられる。
Ｒ3のうち、置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、置換基を有していてもよいピリジル基、チエニル基、インドリル基が挙げられる。
【００６０】
上記アリール基およびヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中のＲ1と同様のハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基、ならびにヒドロキシ基が挙げられる。
【００６１】
Ｒ3のうち、アルキル基としては、式（Ａ）中のＲ1と同様のアルキル基が挙げられる。
［ＩＶ］Ｚ5およびＺ6は互いに独立したアルキル基である。
Ｚ5およびＺ6のアルキル基としては、式（Ａ）中のＲ1と同様のアルキル基が挙げられる。たとえば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００６２】
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
置換されていてもよい３〜８員環構造としては、炭素原子またはヘテロ原子が置換されていてもよい、モルホリン（６員環）、ジアゼピン（７員環）などの含窒素環状化合物から形成される基が挙げられる。上記３〜８員環構造が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中のＲ1と同様のハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基、ならびにヒドロキシ基が挙げられる。
【００６３】
たとえば、Ｒ2がアミノアルキルアミノ基または７員環の含窒素環状化合物から形成される基であるクロメノインドール誘導体（Ａ）、たとえば、Ｒ2がアミノプロピルアミノ基、アミノブチルアミノ基、または４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−1−イル基であるクロメノインドール誘導体（Ａ）は、ヒト白血病（ＭＶ４−１１細胞株）、結腸がん（ＨＣＴ１１６細胞株）、肺がん（Ａ５４９）等に対する抗腫瘍活性に優れているため好ましい。特に、Ｒ1が塩素原子であり、Ｒ2がアミノブチルアミノ基であるクロメノインドール誘導体（Ａ）、すなわちＮ−（４−アミノブチル）−２−クロロクロメノ［２，３−ｂ］インドール−１１−アミンは、上記各腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性に優れる一方、正常細胞に対する細胞毒性が低い（換言すれば、腫瘍細胞に対する抗増殖性を表すＩＣ５０に対する、正常細胞に対する抗増殖性を表すＩＣ５０の比の値が高い）ため、本発明における特に好適なクロメノインドール誘導体（Ａ）の代表例である。
【００６４】
クロメノインドール誘導体（Ａ）は、塩、特に製薬学的に許容し得る塩を形成していてもよい。たとえば、クロメノインドール誘導体（Ａ）のアミノ基は有機酸または無機酸と酸付加塩を形成する場合があり、また置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、有機酸としては、酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００６５】
上述したクロメノインドール誘導体（Ａ）の構造は、ＮＭＲ測定、元素分析、および分子量測定により同定が可能である。
−クロメノインドール誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法−
本発明のクロメノインドール誘導体（Ａ）およびその塩の製造方法は、下記工程［１］を含み、クロメノインドール誘導体（Ａ）が所定の式で表されるものである場合はさらに下記工程［２］を含む。
【００６６】
工程［１］：化合物（Ａ１）の合成工程
工程［１］は、下記式（Ｘ）で表わされるクロメノインドール母核構造を有する化合物（Ｘ）と、下記式（Ｙ）で表わされるアミン化合物（Ｙ）とを反応させて、下記式（Ａ１）で表わされる化合物（Ａ１）を得る工程である。すなわち、化合物（Ｘ）のハロゲン原子をアミン化合物（Ｙ）中のアミノ基で置換する工程である。
【００６７】
【化２６】
2013173679.tif 000027
式（Ｘ）中、Ｒ1およびｎは式（Ａ）と同義である。すなわち、式（Ｘ）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数である。その具体的な態様は前述した通りである。目的とするクロメノインドール誘導体（Ａ）に対応するＲ1およびｐの条件を満たす化合物（Ｘ）を用いればよい。
【００６８】
Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００６９】
【化２７】
2013173679.tif 000028
式（Ｙ）中、Ｚ1およびＺ2は式（Ｒ２１）と同義である。すなわち、式（Ｙ）中、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。その具体的な態様は前述した通りである。目的とするクロメノインドール誘導体（Ａ）のＲ2に対応するＺ1およびＺ2の条件を満たすアミン化合物（Ｙ）を用いればよい。
【００７０】
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は下記式（Ｚ２１）で表される基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【００７１】
【化２８】
2013173679.tif 000029
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
【００７２】
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
ただし、目的とするクロメノインドール誘導体（Ａ）が後記式（Ａ２）で表されるものである場合、つまり、式（Ａ）におけるＲ2を表す式（Ｒ２１）中、Ｚ1が水素であり、Ｚ2が−Ｚ3−ＮＨ−Ｚ6で表される基である場合、前記アミン化合物（Ｙ）として、Ｚ2がこのような基ではなく、−Ｚ3−ＮＨ2で表される基である（つまりＺ4が無置換のアミンである）ジアミン化合物を用いるようにする。そして、後述する工程［２］において、このようにして得られる中間体の−ＮＨ2の一方の水素原子に、後記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基を導入するようにする。
【００７３】
また、上記以外にも、この工程で用いるアミン化合物（Ｙ）として、Ｚ1および／またはＺ2が目的とするクロメノインドール誘導体（Ａ）とは異なるものを用いて中間体を合成し、一または複数の工程を経てそれの官能基を修飾し、最終的に目的とするクロメノインドール誘導体（Ａ）を合成することもできる。たとえば、Ｚ2としてアルケニル基またはアルキニル基（つまり不飽和結合）を有するアミン化合物を用いた後、得られた化合物を他のアルケニルまたはアルキニル基を有する化合物と反応させて再修飾を行うことができる。
【００７４】
それ以外の場合は、基本的に、上記アミン化合物（Ｙ）として、式（Ａ）におけるＲ2を表す式（Ｒ２１）中のＺ1およびＺ2と同義のＺ1およびＺ2を有するものを用いることができる。すなわち、この工程により得られる式（Ａ１）で表される化合物を、目的とするクロメノインドール誘導体（Ａ）とすることができる。
【００７５】
【化２９】
2013173679.tif 000030
式（Ａ１）中、Ｒ1およびｎは式（Ｘ）と同義であり、Ｚ1およびＺ2は式（Ｙ）と同義である。すなわち、式（Ａ１）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｚ1およびＺ2は下記［Ｉ］または［ＩＩ］の通りである。その具体的な態様は前述した通りである。
【００７６】
［Ｉ］Ｚ1は水素原子であり、Ｚ2は下記式（Ｚ２１）で表される基、置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【００７７】
【化３０】
2013173679.tif 000031
式（Ｚ２１）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ4は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
【００７８】
［ＩＩ］Ｚ1およびＺ2は、Ｚ1とＺ2とで結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
工程［１］において、化合物（Ｘ）のＸで表わされるハロゲン原子がアミン化合物（Ｙ）中のアミノ基で置換できる限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（Ｘ）１モルあたりアミン化合物（Ｙ）を５〜２０モル用いることが好ましい。また、化合物（Ｘ）とアミン化合物（Ｙ）との反応は、必要に応じてＤＭＦなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの存在下に行われる。反応温度は通常１３５〜１５５℃であり、反応時間は通常２〜６時間である。反応の終了は、たとえばＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）における化合物（Ｘ）のスポットの消失により確認することができる。
【００７９】
得られた化合物（Ａ１）は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。
工程［１］の原料として用いる化合物（Ｘ）の製造方法は特に限定されないが、下記ルートに従った方法が挙げられる。
【００８０】
【化３１】
2013173679.tif 000032
まず、化合物（１）と化合物（２）とを酸化的にオキシ化させて化合物（３）を得る。
【００８１】
式（１）中、Ｒ1およびｎは式（Ｘ）と同義である。すなわち、式（１）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数である。その具体的な態様は前述した通りである。
【００８２】
化合物（２）中、Ｒ4はアルキル基を表す。このアルキル基は、化合物（３）から化合物（４）への反応が起こる限り特に限定されないが、メチル基が好ましい。
共アミノ化工程においては、化合物（１）と化合物（２）との反応が進み化合物（３）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（１）１モルあたり化合物（２）を１．５〜３モル用いることが好ましい。また、化合物（１）と化合物（２）との反応は、通常ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、必要に応じてＮ−クロロスクシンイミド、１，４−ジメチルピペラジンやトリクロロ酢酸などの存在下に行われる。反応温度は通常０〜５℃であり、反応時間は通常２〜６時間である。
【００８３】
次に、化合物（３）を分子内アシル化させて化合物（４）を得る。
分子内アシル化工程においては、反応が進み化合物（４）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常、ジフェニルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタン、などのエーテル中で還流させる。
【００８４】
最後に、化合物（４）を脱ヒドロキシハロゲン化させて化合物（５）を得る。
脱ヒドロキシハロゲン化工程においては、反応が進み化合物（５）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒中、ＰＯＣｌ3などのハロゲン化試薬の存在下で還流させる。
【００８５】
上記のそれぞれの工程での反応の終了は、たとえばＴＬＣにおける原料化合物のスポットの消失により確認することができる。
また、上記のそれぞれの工程で得られた化合物は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。
【００８６】
工程［２］
前記クロメノインドール誘導体（Ａ）が下記式（Ａ２）で表されるものである場合、前記工程［１］は、前記アミン化合物（Ｙ）として下記式（Ｙ’）で表されるものを用いることになり、これと前記化合物（Ｘ）とを反応させて下記式（Ａ１’）で表される化合物を得る工程［１’］となる。
【００８７】
【化３２】
2013173679.tif 000033
式（Ａ２）中、Ｒ1およびｎは式（Ａ）と同義である。すなわち、式（Ａ２）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数である。その具体的な態様は前述した通りである。
【００８８】
Ｚ3は前記式（Ｚ２１）と同義である。すなわち、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基である。その具体的な態様は前述した通りである。
Ｚ6は前記式（Ｚ４１）と同義である。すなわち、Ｚ6は下記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）または（Ｚ６４）で表される基である。
【００８９】
【化３３】
2013173679.tif 000034
式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。その具体的な態様は前述した通りである。
【００９０】
【化３４】
2013173679.tif 000035
式（Ｘ）の説明は前述した通りである。
【００９１】
【化３５】
2013173679.tif 000036
式（Ｙ’）中、Ｚ3は前記式（Ａ２）と同義である。すなわち、式（Ｙ’）中、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基である。その具体的な態様は前述した通りである。
【００９２】
【化３６】
2013173679.tif 000037
式（Ａ１’）中、Ｒ1およびｎは前記式（Ｘ）と同義であり、Ｚ3は前記式（Ｙ’）と同義である。すなわち、式（Ａ１’）中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｚ3は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基である。
【００９３】
このような工程［１’］に続いて行われる工程［２］は、前記化合物（Ａ１’）と、その末端のアミノ基と反応する下記式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）または（ｚ６４）で表される化合物とを反応させて、前記式（Ａ２）で表されるクロメノインドール誘導体（Ａ２）を得る工程である。
【００９４】
【化３７】
2013173679.tif 000038
式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）および（ｚ６４）中、Ｒ3は前記式（Ｚ６１）、（Ｚ６２）、（Ｚ６３）および（Ｚ６４）と同義である。すなわち、式（ｚ６１）、（ｚ６２）、（ｚ６３）および（ｚ６４）中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。その具体的な態様は前述した通りである。
【００９５】
Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。
工程［２］において、化合物（Ａ１）の末端の−ＮＨ2が化合物（ｚ６１）〜（ｚ６４）と反応する限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（Ａ１）１モルあたり化合物（ｚ６１）〜（ｚ６４）を１〜３モル用いることが好ましい。
【００９６】
化合物（Ａ１）と化合物（ｚ６１）または（ｚ６２）との反応は、通常ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中で行われる。また、化合物（Ａ１）と化合物（ｚ６３）または（ｚ６４）との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアルキルアミド溶媒中、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下に行われる。
【００９７】
反応温度は通常０〜５℃であり、反応時間は通常２〜６時間である。反応の終了は、ＴＬＣにおける化合物（Ａ１）のスポットの消失により確認することができる。
得られたクロメノインドール誘導体（Ａ２）は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。
【００９８】
工程［３］
クロメノインドール誘導体（Ａ）の製薬学的に許容される塩を製造する場合、上記工程［１］および必要に応じて工程［２］によりクロメノインドール誘導体（Ａ）を合成した後、さらにそれを塩へ変換する工程［３］を行う。
【００９９】
工程［３］は通常、適当な溶媒中にクロメノインドール誘導体（Ａ）を溶解させ、次いで合成しようとする塩に対応する化合物、たとえば前述したような無機酸または有機酸を添加して行う。
【０１００】
−クロメノインドール誘導体（Ａ）またはその塩の用途−
本発明の抗がん剤は、上記クロメノインドール誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む。インドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩は、いずれか一種を単独で用いても、二種以上を併用してもよい。
【０１０１】
本発明の抗がん剤の形態は特に限定されず、投与経路に応じた適切な形態を選択して調製することが可能である。本発明の抗がん剤は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類動物に対し、経口的または非経口的（たとえば静脈内、筋肉内、皮下、直腸内等）に投与することができる。したがって、抗がん剤は、たとえば錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ、溶液剤、懸濁剤等の経口投与用の医薬組成物、または皮下、筋肉内もしくは静脈内投与用の注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与用の医薬組成物などであってもよい。これらの医薬組成物には、剤形に応じて、製剤化の際に一般的に用いられる各種の添加剤が含まれていてもよい。このような抗がん剤は、その形態に応じて当業界で汎用の方法に従って製造できる。
【０１０２】
たとえば、注射剤は、たとえば当業者が利用可能な希釈剤（たとえば生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液等）に上記有効成分を溶解し、濾過滅菌等の滅菌処理を施してアンプル等の密封容器に充填して得られる。また、日本薬局方に基づいて凍結乾燥した形態の注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末注射剤を製造してもよい。また、添加剤として、たとえばポリエチレングリコール、HCO-60（界面活性剤；日光ケミカル社製）等の補助剤、エタノールおよび／またはリポソーム、サイクロデキストリン等の担体を用いてもよい。
【０１０３】
経口投与または直腸投与に適する医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などの添加剤と上記有効成分とを常法により混合成形することにより得られる。使用される賦形剤としては、セルロース誘導体（たとえば結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、デンプン、乳糖、マニトール、ソルビトール、植物油（たとえばトウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、オリーブ油、落花生油等）、中鎖脂肪酸グルセリド油等の油状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、動物油脂、ワセリンなどを挙げることができる。
【０１０４】
本発明の抗がん剤の投与量および投与回数は特に限定されず、治療または予防の目的、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの条件に応じて適宜選択可能である。投与量は、一般的には成人一日あたり５〜１５００ｍｇ（有効成分重量）、好ましくは１０〜６００ｍｇであり、一日１回または２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【０１０５】
なお、本発明の抗がん剤は、がんの治療または予防に用いられる他の抗がん剤と併用してもよく、あるいはその他の薬理学的に活性な物質と併用してもよく、このような有効成分と組み合わせた組成物（いわゆる合剤）として用いてもよい。
【０１０６】
また、本発明の抗がん剤の適用対象となるがんとしては、悪性リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など)、胃がん、陰茎がん、咽頭がん（上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭かんなど)、外陰がん、下垂体線腫、肝細胞がん、胸腺腫、菌状息肉症、原発不明がん、骨髄異形成症候群、子宮がん（子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫など）、絨毛性疾患、食道がん、腎孟がん、尿管がん、神経膠腫、腎細胞がん、膵がん、膵内分泌腫瘍、精巣腫瘍、前立腺がん、大腸がん（盲腸がん、結腸がん、直腸がんなど）、多発性骨髄腫、胆管がん、胆嚢がん、膣がん、中皮腫、聴神経鞘腫、軟部肉腫、乳がん、脳腫瘍、肺がん、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人T細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など)、皮膚がん（悪性黒色腫など)、膀胱がん、慢性骨髄増殖性疾患、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、用いるクロメノインドール誘導体（Ａ）の抗腫瘍活性の試験結果を考慮しながら適宜選択することができる。
【実施例】
【０１０７】
［実施例１］被験化合物の合成
置換フェノール1とインドール-3-カルボン酸エステル2を原料に用いて、まず中間体3を合成し、続いて環化を行い、ベンゾピロンインドール骨格4を得た。この化合物を塩化ホスホリルで脱水と塩素化して11-クロロクロメノ[2,3-b]インドール骨格5に導いた。R1基には H, Cl, Br, F, CF3, MeO, MeO2C等を適用した。
【０１０８】
【化３８】
2013173679.tif 000039
この中間体5に各種のアミンを置換させて１１−アミノおよびアミノアルキルアミノ体6を得た。
【０１０９】
【化３９】
2013173679.tif 000040
【０１１０】
【化４０】
2013173679.tif 000041
ステップ１：化合物（３）の調製
塩化メチレン（５０ｍＬ）にメチル  インドール−３−カルボキシレート（１）（２．０８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をアルゴンガスでフラッシュし、該溶液に０℃で、１，４−ジメチルピペラジン（０.７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＮ-クロロスクシンイミド（１．７５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を逐次加えた。得られた混合溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで塩化メチレン（５０ｍＬ）にフェノール（２ａ）（２.３０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を滴下した。この混合溶液を室温まで温め、さらに２時間攪拌して反応させた。反応後の混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水および水をこの順で用いて洗浄した。有機相は、無水ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、メチル２−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３ａ）（２．３９ｇ）を得た（収率７５％）。得られた固体は白色であり、ｍｐ＝１３８．６〜１４０℃、Ｒｆ（相対移動距離）＝０．６４（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）であった。
【０１１１】
上記化合物（３ａ）と同様の手順に従って、化合物（３ｂ）、（３ｃ）および（３ｄ）を調製した。
Methyl 2-phenoxy-1H-indole-3-carboxylate (3a): Yield: 2.39 g (75%); Rf = 0.64 (hexane-AcOEt 3:1 V/V); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3 H), 7.06 (dq, J=7.70, 1.15 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19-7.29 (m, 3 H), 7.33 (t, J=8.07 Hz, 2 H), 8.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.56 (br. s., 1 H). 13C NMR (150.8 MHz, CDCl3) δ 50.87, 92.60, 110.76, 117.37 (2C), 121.20, 122.24, 122.56, 124.41, 125.69, 129.92, 129.93 (2C), 151.62, 156.19, 164.44. Anal. calcd for C16H13NO3 C, 71.90; H, 4.90; N, 5.24. Found C, 71.95; H, 4.57; N, 5.23. HRMS (ESI) calcd for C16H12NO3 [MH] Exact Mass: 266.0823, found 266.0801.
Methyl 2-(4-chlorophenoxy)-1H-indole-3-carboxylate (3b): Yield: 84%, white solids; Rf = 0.86 (hexane-AcOEt 1:1 V/V); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 6.93-7.03 (m, 2 H), 7.21-7.33 (m, 5 H), 8.08-8.17 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.42 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 50.97, 93.30, 110.81, 118.13 (2C), 121.42, 122.44, 122.95, 125.52, 129.29, 129.85 (2C), 129.88, 150.73, 155.17, 164.13. Anal. calcd for C16H12ClNO3 C, 63.69; H, 4.01; N, 4.64. Found C, 63.90; H, 3.71; N, 4.47.
Methyl 2-(4-bromophenoxy)-1H-indole-3-carboxylate (3c): Yield: 90%, white solids; Rf = 0.72 (hexane-AcOEt 2:1 V/V); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 6.92 (m, 2 H), 7.22-7.33 (m, 3 H), 7.40-7.47 (m, 2 H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.48 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 50.99, 93.34, 110.84, 116.70, 118.51 (2C), 121.42, 122.44, 122.97, 125.48, 129.90, 132.79 (2C), 150.60, 155.76, 164.15. Anal. calcd for C16H12BrNO3 C, 55.51; H, 3.49; N, 4.05. Found C, 55.40; H, 3.31; N, 3.81.
Methyl 2-(4-methoxyphenoxy)-1H-indole-3-carboxylate (3d): Yield: 80%, white solids; Rf = 0.74 (hexane-AcOEt 1:1 V/V); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.85-6.92 (m, 2 H), 7.05-7.11 (m, 2 H), 7.16-7.22 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 8.10 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 50.88, 55.65, 91.27, 110.56, 115.05, 115.07, 119.55, 119.58, 121.07, 122.23, 122.26, 125.90, 129.70, 148.91, 153.06, 156.78, 164.59. Anal. calcd for C17H15NO4 C, 68.68; H, 5.09; N, 4.71. Found C, 68.09; H, 4.67; N, 4.85.
【０１１２】
【化４１】
2013173679.tif 000042
ステップ２：化合物（４）の調製
メチル２−（フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３ａ）（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をポリリン酸（２ｇ）中、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷やし、水（８０ｍＬ）を加えた。固形物が遊離し、これをろ過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて、クロメノ［２，３−ｂ］インドール−１１（６Ｈ）−オン（４ａ）（１６８ｍｇ）を得た（収率９４％）。得られた固体はグレー色であり、ｍｐ＞３４２−３４４℃であった。
【０１１３】
上記化合物（４ａ）と同様の手順に従って、化合物（４ｂ）、（４ｃ）および（４ｄ）を調製した。
Chromeno[2,3-b]indol-11(6H)-one (4a): Yield: 168 mg (94%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.36 (m, 2 H), 7.47-7.56 (m, 2 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 8.10 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 12.88 (s, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ 98.72, 111.80, 117.72, 120.39, 121.86, 121.97, 123.45, 123.63, 124.99, 125.56, 131.88, 132.88, 153.53, 155.78, 171.62. HRMS (ESI) calcd for C15H8NO2 [M-H]- Exact Mass: 234.0561, found 234.0540.
2-Chlorochromeno[2,3-b]indol-11(6H)-one (4b): Yield: 91%, grey solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.50 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.79-7.85 (m, 2 H), 8.09 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 12.99 (s, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 98.75, 111.91, 120.10, 120.45, 121.61, 122.15, 123.91, 124.57, 124.84, 129.36, 131.98, 132.53, 152.03, 155.83, 170.22.
2-Bromochromeno[2,3-b]indol-11(6H)-one (4c): Yield: 82%, grey solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.51 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.95, 1.03 Hz, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 8.09 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 13.07 (s, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 98.82, 111.98, 117.32, 120.43, 120.51, 121.67, 122.23, 123.99, 125.24, 127.71, 132.03, 135.38, 152.53, 155.86, 170.21.
2-Methoxychromeno[2,3-b]indol-11(6H)-one (4d): Yield: 84%, grey solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.95, 3.08 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=3.23 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 12.82 (s, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 55.70, 98.39, 106.60, 111.72, 119.05, 120.40, 120.81, 121.81, 121.90, 123.63, 124.16, 131.97, 147.91, 155.91, 156.23, 171.40.
【０１１４】
【化４２】
2013173679.tif 000043
ステップ３：化合物（５）の調製
塩化ホスホリル（１８ｍＬ）にクロメノ［２，３−ｂ］インドール−１１（６Ｈ）−オン（４ａ）を加え、得られた溶液を加熱し６〜１２時間還流した。放冷した後、氷水に注入した。固形物が遊離し、これをろ過した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１１−クロロクロメノ［２，３−ｂ］インドール（５ａ）（４７１ｍｇ）を得た（収率６３％）。得られた固体は赤色であり、ｍｐ＝２０５．０〜２０７℃、Ｒｆ（相対移動距離）＝０．６３（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）であった。
【０１１５】
上記化合物（５ａ）と同様の手順に従って、化合物（５ｂ）、（５ｃ）および（５ｄ）を調製した。
11-chlorochromeno[2,3-b]indole (5a): Yield: 471 mg (63%); Rf = 0.63 (hexane-AcOEt 1:1 V/V). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.49-7.59 (m, 2 H), 7.66-7.76 (m, 3 H), 8.12-8.19 (m, 1 H), 8.20-8.25 (m, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 117.76, 118.52, 119.36, 122.45, 122.99, 123.06, 123.81, 124.81, 125.47, 130.54, 132.56, 138.44, 151.19, 151.74, 163.13. Anal. calcd for C15H8ClNO C, 71.02; H, 3.18; N, 5.52. Found C, 70.97; H, 2.90; N, 5.29.
2,11-Dichlorochromeno[2,3-b]indole (5b): Yield: 53%, red solids; Rf = 0.52 (hexane-AcOEt 2:1 V/V). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.39 (m, 1 H), 7.58-7.61 (m, 1 H), 7.70-7.71 (m, 2 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 8.16 (dd, J=1.76, 1.17 Hz, 1 H), 8.22-8.26 (m, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 119.25, 119.36, 119.67, 122.52, 123.02, 123.51, 124.08, 124.89, 130.77, 131.17, 132.69, 137.37, 149.41, 150.98, 162.49. Anal. calcd for C15H7Cl2NO C, 62.53; H, 2.45; N, 4.86. Found C, 62.52; H, 2.14; N, 4.55.
2-Bromo-11-chlorochromeno[2,3-b]indole (5c): Yield: 51%, red solids; Rf = 0.68 (hexane-AcOEt 1:1 V/V). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.60-7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.40, 2.40 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.40 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 117.94, 119.48, 120.09, 122.71, 123.16, 123.45, 124.10, 127.91, 130.85, 131.15, 135.42, 136.95, 149.95, 151.40, 162.58. Anal. calcd for C15H7BrClNO C, 54.17; H, 2.12; N, 4.21. Found C, 54.03; H, 1.92; N, 3.93.
11-Chloro-2-methoxychromeno[2,3-b]indole (5d): Yield: 67%, red solids; Rf = 0.64 (hexane-AcOEt 1:1 V/V). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.23 (dd, J=9.10, 2.93 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.52 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=7.63 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 55.89, 107.02, 118.72, 118.92, 119.29, 120.54, 122.60, 122.64, 123.03, 123.78, 130.46, 137.69, 145.68, 152.38, 156.30, 163.40. Anal. calcd for C16H10ClNO2 C, 67.74; H, 3.55; N, 4.94. Found C, 68.00; H, 3.21; N, 4.79.
【０１１６】
【化４３】
2013173679.tif 000044
ステップ４：化合物（６）〜（９）の調製
１１−クロロクロメノ［２，３−ｂ］インドール（５ａ）に過量の１,３-ジアミノプロパン（化合物（５ａ）１等量に対して１０等量）を加えて、８０℃で１〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応を追い、化合物（５ａ）が消失したら完了とした。反応後、粗生成物はカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２Ｎ）（９：１）で溶出して、１１−（３−アミノプロピルアミノ）クロメノ［２，３−ｂ］インドール（６ａ）（黄オレンジ色）を得た。
【０１１７】
１,３-ジアミノプロパン（５ａ）の代わりに対応する適切なアミンを用いて、上記化合物（６ａ）と同様の手順に従って、化合物（６ｂ）〜（６ｅ）を合成した。さらに、化合物（５ｂ）、（５ｃ）および（５ｄ）と、対応する適切なアミンとを用いて、それぞれ化合物（７ａ）〜（７ｈ）、化合物（８ａ）〜（８ｅ）および化合物（９ａ）〜（９ｆ）を合成した。
【０１１８】
【化４４】
2013173679.tif 000045
N-(3-Aminopropyl)chromeno[2,3-b]indol-11-amine (6a): Yield: 93%, yellow solids; Mp: 135-136 oC; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (quint, J=6.60 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=6.16 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 4.37 (br, 2 H), 7.087.13 (m, 1 H), 7.217.26 (m, 1 H), 7.447.51 (m, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.17 Hz, 1 H), 7.737.78 (m, 1 H), 7.96 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.22 Hz, 1 H);   13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δppm 31.74, 39.76, 47.10, 95.18, 115.72, 117.76, 117.88, 119.69, 121.89, 123.68, 123.70, 123.79, 123.87, 132.00, 148.18, 148.68, 150.80, 163.88. HRMS (ESI) calcd for C18H16N3O [M-H]- Exact Mass: 290.1299, found 290.1286.
【０１１９】
【化４５】
2013173679.tif 000046
N-(4-Aminobutyl)chromeno[2,3-b]indol-11-amine (6b): Yield: 90%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (quint, J=7.12 Hz, 2 H), 1.82 (quint, J=7.20 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 4.02 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 7.11 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.17 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=8.22, 0.88 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 27.46, 29.82, 40.89, 47.21, 95.34, 115.76, 117.71, 117.93, 119.75, 121.84, 123.70, 123.74, 123.74, 123.95, 132.02, 148.32, 148.72, 150.75, 163.99.
【０１２０】
【化４６】
2013173679.tif 000047
3-(Chromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propan-1-ol (6c): Yield: 68%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (quint, J=6.16 Hz, 2 H), 3.54 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 4.13 (q, J=6.16 Hz, 2 H), 4.72 (t, J=4.70 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.44-7.53 (m, 2 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.75 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 8.40 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 32.63, 45.15, 58.29, 95.61, 115.66, 117.79, 117.92, 119.81, 121.96, 123.60, 123.71, 123.74, 124.03, 132.08, 148.28, 148.76, 150.81, 163.98.
【０１２１】
【化４７】
2013173679.tif 000048
N-(5-(Diethylamino)pentan-2-yl)chromeno[2,3-b]indol-11-amine (6d): Yield: 78%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (t, J=7.04 Hz, 6 H), 1.18-1.33 (m, 2 H), 1.55 (d, J=6.16 Hz, 3 H), 1.67-1.86 (m, 2 H), 2.10-2.25 (m, 6 H), 4.65 (m, 1 H), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.92 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.68 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=8.22 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.41 (2C), 21.78, 23.38, 35.11, 46.01 (2C), 51.58, 52.00, 95.57, 115.71, 117.75, 118.08, 119.88, 121.47, 123.61, 123.68, 123.79, 124.13, 132.16, 148.18, 148.85, 150.79, 164.18.
【０１２２】
【化４８】
2013173679.tif 000049
11-Morpholinochromeno[2,3-b]indole (6e): Yield: 62%, yellowish-orange solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.52 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 6.86-6.96 (m, 3 H), 6.97-7.02 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.34-7.42 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=7.63, 1.47 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 50.24 (2C), 65.45 (2C), 99.10, 110.51, 116.78, 118.59, 118.72, 120.67, 121.02, 126.36, 128.04, 130.41, 132.36, 132.84, 153.72, 157.34, 190.27.
【０１２３】
【化４９】
2013173679.tif 000050
N-(3-Aminopropyl)-2-chlorochromeno[2,3-b]indol-11-amine (7a): Yield: 82%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.13 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.71-7.75 (m, 1 H), 7.76-7.81 (m, 1 H), 7.93 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.35 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 32.07, 39.60, 46.71, 95.56, 117.31, 118.03, 119.73, 119.97, 122.16, 123.19, 123.68, 124.21, 127.88, 131.65, 147.06, 148.75, 149.43, 163.74.
【０１２４】
【化５０】
2013173679.tif 000051
N-(4-Aminobutyl)-2-chlorochromeno[2,3-b]indol-11-amine (7b): Yield: 73%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (quint, J=7.19 Hz, 2 H), 1.78-1.85 (m, 2 H), 2.53 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.00 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 7.85 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 27.35, 30.02, 41.04, 47.37, 95.65, 117.35, 118.08, 119.69, 120.01, 122.08, 123.19, 123.64, 124.27, 127.94, 131.68, 147.15, 148.76, 149.41, 163.82.
【０１２５】
【化５１】
2013173679.tif 000052
3-(2-Chlorochromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propan-1-ol (7c): Yield: 72%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (quint, J=6.46 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=5.58 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 7.12 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1 H), 7.26 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=7.92, 0.59 Hz, 1 H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1 H), 7.92 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 8.57 (d, J=2.35 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 32.62, 45.01, 58.06, 95.93, 117.24, 118.06, 119.73, 120.07, 122.23, 123.12, 123.63, 124.35, 127.95, 131.71, 147.15, 148.85, 149.42, 163.85.
【０１２６】
【化５２】
2013173679.tif 000053
2-Chloro-N-(5-(diethylamino)pentan-2-yl)chromeno[2,3-b]indol-11-amine (7d): Yield: 82%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (t, J=7.19 Hz, 6 H), 1.16-1.35 (m, 2 H), 1.54 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.65-1.86 (m, 2 H), 2.11-2.26 (m, 6 H), 4.63 (m, 1 H), 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.87 (d, J=9.68 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.05 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (2C), 21.70, 23.35, 35.04, 46.02 (2C), 51.56, 52.08, 95.88, 117.24, 118.23, 119.71, 120.14, 121.68, 123.17, 123.45, 124.46, 128.03, 131.80, 146.91, 148.95, 149.42, 164.04.
【０１２７】
【化５３】
2013173679.tif 000054
2-Chloro-11-morpholinochromeno[2,3-b]indole (7e): Yield: 81%, yellowish-orange solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06-3.10 (m, 4 H), 3.74-3.78 (m, 4 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.35 (td, J=7.63, 1.47 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2 H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.35 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)・δ ppm 42.78 (2C), 63.28 (2C), 98.75, 111.93, 120.12, 120.45, 121.62, 122.14, 123.91, 124.57, 124.86, 129.36, 132.01, 132.55, 152.05, 155.85, 170.23.
【０１２８】
【化５４】
2013173679.tif 000055
N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-2-chlorochromeno[2,3-b]indol-11-amine (7f): Yield: 66%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.01-7.09 (m, 2 H), 7.13 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.70-7.76 (m, 1 H), 7.79 (dd, J=8.95, 2.20 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.31 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 10.83 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 25.76, 48.16, 94.78, 110.34, 111.39, 116.40, 117.13, 118.06, 118.27 (2C), 119.87, 121.03, 121.06, 122.19, 122.41, 122.98, 123.54, 124.89, 126.91, 128.73, 132.46, 136.07, 148.96, 149.14, 161.53.
【０１２９】
【化５５】
2013173679.tif 000056
N-Allyl-2-chlorochromeno[2,3-b]indol-11-amine (7g): Yield: 88%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (s, 2 H), 5.32 (dd, J=10.8, 1.2 Hz, 1 H), 5.38 (dd, J=17.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.19 (ddt, J=17.20, 10.38, 4.70, 4.70 Hz, 1 H), 7.12 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.78-7.86 (m, 2 H), 8.43 (br. s., 1 H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 48.64, 96.05, 116.97, 117.15, 118.08, 119.69, 120.12, 122.32, 123.33 (2C), 124.52, 127.98, 131.77, 134.96, 147.46, 148.84, 149.42, 163.83.
【０１３０】
【化５６】
2013173679.tif 000057
2-Chloro-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)chromeno[2,3-b]indole (7h): Yield: 53%, yellowish-orange solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.74 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=5.14 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=5.14 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.27 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.77-7.83 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 30.31, 47.30, 52.44, 53.14, 58.23, 58.48, 112.15, 118.42, 119.78, 120.77, 121.41, 122.32, 123.93, 126.46, 127.24, 127.85, 131.40, 150.32, 150.70, 151.07, 164.71.
【０１３１】
【化５７】
2013173679.tif 000058
N-(3-Aminopropyl)-2-bromochromeno[2,3-b]indol-11-amine (8a): Yield: 95%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (quint, J=6.75 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.11 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 7.13 (td, J=7.48, 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=7.8, 0.6 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.78, 0.73 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.80, 2.05 Hz, 2 H), 8.69 (d, J=2.35 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)・δ ppm 30.21, 38.09, 45.47, 95.86, 115.76, 117.78, 118.05, 119.97, 120.13, 122.24, 123.63, 124.36, 126.14, 134.52, 146.98, 148.75, 149.80, 163.65.
【０１３２】
【化５８】
2013173679.tif 000059
N-(4-Aminobutyl)-2-bromochromeno[2,3-b]indol-11-amine (8b): Yield: 87%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 1.92 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6.02 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 5.41 (br, 1 H), 5.61 (br, 1 H), 7.16 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.60-7.64 (m, 1 H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.41 (br, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 28.03, 30.24, 41.05, 48.40, 97.53, 115.75, 117.92, 118.82, 119.87, 120.29, 121.78, 123.79, 125.04, 125.99, 133.85, 147.20, 149.31, 150.28, 164.56.
【０１３３】
【化５９】
2013173679.tif 000060
3-(2-Bromochromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propan-1-ol (8c): Yield: 86%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (quint, J=6.60 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.09 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 4.65 (br, 1 H), 7.12 (td, J=7.48, 1.17 Hz, 1 H), 7.26 (td, J=7.48, 1.17 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=7.92, 0.59 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.88-7.93 (m, 2 H), 8.15 (br, 1 H), 8.69 (d, J=2.35 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 32.62, 44.99, 58.06, 95.87, 115.76, 117.70, 118.05, 119.98, 120.06, 122.23, 123.67, 124.33, 125.97, 134.50, 147.08, 148.84, 149.82, 163.78.
【０１３４】
【化６０】
2013173679.tif 000061
2-Bromo-N-(5-(diethylamino)pentan-2-yl)chromeno[2,3-b]indol-11-amine (8d): Yield: 65%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (t, J=7.04 Hz, 6 H), 1.17-1.36 (m, 2 H), 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.67-1.85 (m, 2 H), 2.12-2.29 (m, 6 H), 4.63 (m, 1 H), 7.13-7.19 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.84-7.93 (m, 2 H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (2C), 21.72, 23.33, 35.05, 46.03 (2C), 51.55, 52.09, 95.84, 115.87, 117.69, 118.25, 119.98, 120.15, 121.69, 123.50, 124.46, 126.03, 134.61, 146.87, 148.94, 149.84, 163.99.
【０１３５】
【化６１】
2013173679.tif 000062
2-Bromo-11-morpholinochromeno[2,3-b]indole (8e): Yield: 69%, yellowish-orange solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (m, 4 H), 3.52 (m, 4 H), 6.89-6.97 (m, 2 H), 7.02 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 50.47 (2C), 65.41 (2C), 99.52, 109.63, 110.60, 118.67, 118.97, 120.93, 121.24, 127.75, 129.48, 131.81, 132.89, 133.90, 154.09, 155.66, 187.15.
【０１３６】
【化６２】
2013173679.tif 000063
N-(3-Aminopropyl)-2-methoxychromeno[2,3-b]indol-11-amine (9a): Yield: 77%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.30-7.35 (m, 2 H), 7.48 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=7.92, 0.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 9.23 (br, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 30.01, 42.06, 50.17, 55.70, 96.53, 105.82, 116.29, 118.49, 118.67, 119.02, 119.64, 121.64, 123.81, 124.48, 145.90, 147.91, 149.43, 155.26, 165.13.
【０１３７】
【化６３】
2013173679.tif 000064
3-(2-Methoxychromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propan-1-ol (9b): Yield: 91%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (quint, J=6.38 Hz, 2 H), 3.50-3.56 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.07-4.15 (m, 2 H), 4.72 (t, J=4.40 Hz, 1 H), 7.07-7.12 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=8.95, 2.79 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.10 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 32.73, 45.06, 56.08, 58.25, 95.70, 106.43, 116.10, 117.77, 118.83, 119.49, 119.59, 122.02, 123.57, 124.02, 145.17, 148.12, 148.92, 155.39, 164.25.
【０１３８】
【化６４】
2013173679.tif 000065
N-(5-(Diethylamino)pentan-2-yl)-2-methoxychromeno[2,3-b]indol-11-amine (9c): Yield: 84%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (t, J=7.19 Hz, 6 H), 1.49 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.52-1.63 (m, 2 H), 1.73-1.88 (m, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 2.45 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 4.66 (m, 1 H), 5.83 (br. s., 1 H), 7.19-7.27 (m, 2 H), 7.37-7.42 (m, 2 H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.92 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 11.26, 22.57, 23.65, 36.69, 46.77 (2C), 52.37 (2C), 52.56, 56.08, 100.18, 106.70, 116.36, 118.22, 118.91, 119.52, 119.53, 120.38, 121.03, 123.42, 125.60, 146.42, 147.68, 150.06, 155.49, 165.05.
【０１３９】
【化６５】
2013173679.tif 000066
2-Methoxy-11-morpholinochromeno[2,3-b]indole (9d): Yield: 71%, yellowish-orange solids. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (t, J=4.2 Hz, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 4.08 (t, J=4.2 Hz, 4 H), 7.22-7.26 (m, 2 H), 7.47 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.95, 2.79 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.92 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 51.73 (2C), 55.90, 67.45 (2C), 108.85, 113.68, 118.82, 119.08, 119.14, 119.32, 121.29, 122.14, 123.71, 127.98, 146.82, 150.89, 151.15, 155.48, 165.57.
【０１４０】
【化６６】
2013173679.tif 000067
N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-2-methoxychromeno[2,3-b]indol-11-amine (9e): Yield: 66%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.23 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.32 (m, 2 H), 6.92 (td, J=7.41, 1.03 Hz, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.14 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=9.10, 2.93 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 10.85 (s, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 26.04, 47.69, 56.14, 95.66, 106.47, 110.60, 111.42, 116.13, 117.77, 118.16, 118.32, 118.80, 119.64 (2C), 121.04, 121.98, 122.89, 123.42, 124.11, 127.02, 136.11, 145.15, 148.13, 148.76, 155.40, 164.20.
【０１４１】
【化６７】
2013173679.tif 000068
2-Methoxy-N-phenylchromeno[2,3-b]indol-11-amine (9f): Yield: 95%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (s, 3 H), 5.59 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.49-7.57 (m, 5 H), 7.65 (dd, J=9.24, 2.79 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.05 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 56.72, 95.21, 106.70, 112.51, 116.58, 119.35, 119.66, 122.11, 123.38, 123.69, 125.30, 125.98, 127.53, 129.33, 129.57 (2C), 134.55, 138.86, 145.35, 150.75, 157.13, 158.48.
【０１４２】
【化６８】
2013173679.tif 000069
ステップ５：化合物（６ｈ）の調製
１１−（３−アミノプロピルアミノ）クロメノ［２，３−ｂ］インドール（６ａ）（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、塩化２−ナフタレンスルホニル（１０ｃ）（上記化合物（６ａ）１等量に対して１.２等量）を加えて、０℃から室温で２〜４時間攪拌した。反応後、反応液を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗った。有機層は乾燥後、エバポレーターで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２Ｎ）（９：１）で溶出して、Ｎ−（３−（クロメノ［２，３−ｂ］インドール−１１−イルアミノ）プロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド（６ｈ）（黄オレンジ色）を得た。
【０１４３】
塩化２−ナフタレンスルホニル（１０ｃ）の代わりに対応する適切な塩化スルホニル（１０ａ）または（１０ｂ）を用いて、上記化合物（６ｈ）と同様の手順に従って、化合物（６ｆ）および（６ｇ）を合成した。さらに、化合物（８ａ）と、対応する適切な塩化スルホニル（１０ａ）〜（１０ｃ）とを用いて、化合物（８ｆ）〜（８ｈ）を合成した。
【０１４４】
【化６９】
2013173679.tif 000070
N-(3-(Chromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propyl)methanesulfonamide (6f): Yield: 45%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (quint, J=6.82 Hz, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.99-3.06 (m, 2 H), 4.21 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=7.70, 1.32 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.36, 1.03 Hz, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.05 (d, J=7.8 Hz,1 H), 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.52 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 29.62, 39.15, 39.53, 45.41, 93.54, 114.35, 115.60, 118.09, 121.06, 122.23, 122.86, 124.78, 125.22, 125.46, 133.77, 150.30, 152.61, 158.97, 162.33.
【０１４５】
【化７０】
2013173679.tif 000071
N-(3-(Chromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propyl)benzenesulfonamide (6g): Yield: 53%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (quint, J=6.90 Hz, 2 H), 2.82 (q, J=6.46 Hz, 2 H), 4.01 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.48 (m, 4 H), 7.56 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.68 (m, 4 H), 7.76 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 29.87, 39.84, 44.65, 95.96, 115.65, 117.77, 117.96, 119.93, 122.04, 123.64, 123.67, 123.70, 124.17, 126.31 (2C), 129.10 (2C), 132.10, 132.31, 140.13, 148.20, 148.88, 150.74, 164.03.
【０１４６】
【化７１】
2013173679.tif 000072
N-(3-(Chromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propyl)naphthalene-2-sulfonamide (6h): Yield: 77%, yellow solids. Mp: 206-207 oC; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (quint, J=6.90 Hz, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 4.02 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.41-7.49 (m, 2 H), 7.60-7.75 (m, 5 H), 7.85 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 8.06 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.32-8.38 (m, 2 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 29.92, 39.95, 44.74, 95.90, 115.67, 117.73, 117.93, 119.92, 122.03, 122.09, 123.66, 123.67, 124.13, 127.31 (2C), 127.54, 127.80, 128.66, 129.08, 129.35, 131.64, 132.06, 134.06, 137.19, 148.24, 148.78, 150.72, 163.96. HRMS (ESI) calcd for C28H22N3O3S [M-H]- Exact Mass: 480.1387, found 480.1347.
【０１４７】
【化７２】
2013173679.tif 000073
N-(3-(2-Bromochromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propyl)methanesulfonamide (8f): Yield: 51%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (quint, J=6.82 Hz, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 3.02 (q, J=6.46 Hz, 2 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 7.04 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=8.95, 2.20 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.76 (br. s., 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 29.10, 39.10, 45.93, 92.94, 113.15, 117.50, 118.26, 120.07, 120.48, 123.21, 123.35, 125.89, 134.33, 136.74, 149.21, 153.18, 157.36, 160.45.
【０１４８】
【化７３】
2013173679.tif 000074
N-(3-(2-Bromochromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propyl)benzenesulfonamide (8g): Yield: 52%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (quint, J=6.90 Hz, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.57 (m, 1 H), 7.68 (m, 4 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.88-7.93 (m, 1 H), 8.02 (br, 1 H), 8.66 (d, J=1.2 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 29.71, 44.72, 96.25, 115.76, 117.65, 118.10, 119.95, 120.19, 122.29, 123.59, 124.47, 125.95, 126.31 (2C), 129.08 (2C), 132.31, 134.50, 140.14, 146.99, 148.95, 149.78, 163.83.
【０１４９】
【化７４】
2013173679.tif 000075
N-(3-(2-Bromochromeno[2,3-b]indol-11-ylamino)propyl)naphthalene-2-sulfonamide (8h): Yield: 89%, yellow solids. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (quint, J=7.2 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.00 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 7.05-7.11 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60-7.65 (m, 2 H), 7.65-7.73 (m, 2 H), 7.76-7.89 (m, 3 H), 8.00 (m, 3 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm 29.71, 39.85, 44.77, 96.21, 115.74, 117.60, 118.11, 119.92, 120.19, 122.05, 122.31, 123.61, 124.46, 125.93, 127.33, 127.56, 127.79, 128.68, 129.06, 129.35, 131.63, 134.05, 134.48, 137.15, 147.02, 148.90, 149.74, 163.82.
【０１５０】
【表１−１】
2013173679.tif 000076
【０１５１】
【表１−２】
2013173679.tif 000077
［実施例２］抗腫瘍活性の評価試験
実施例１で合成した化合物について抗腫瘍活性（がん細胞に対する抗増殖性）のスクリーニングを実施した。スクリーニングは下記機関で実施した:
Prof. Joanna Wietrzyk and Dr. Marta Switalska
Institute of Immunology and Experimental Therapy
Polish Academy of Sciences
12, R. Weigl Street, 53-114 Wroclaw, Poland。
【０１５２】
＜材料および方法＞
（細胞株）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで確立されたヒト細胞株：ＭＶ４−１１（白血病）、Ａ５４９（肺ガン）、ＨＣＴ１１６（結腸がん）およびＢａｌｂ／３Ｔ３（一般的なマウス繊維芽細胞）を用いた。これらの細胞株はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ロックビル、メリーランド州、ＵＳＡ）から入手し、ポーランド、ブロツラフにある前記免疫学および実験療養研究所にて保管されている。
【０１５３】
ＭＶ４−１１細胞は２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１．０ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎仔血清（全てシグマ−アルドリッチ社製、シュタインハイム、ドイツ）で栄養補給されたＲＰＭＩ １６４０中で培養され、ＨＣＴ１１６およびＡ５４９細胞は、２ｍＭ Ｌ−グルタミン酸と１０％ウシ胎仔血清（全てシグマ−アルドリッチ社製、シュタインハイム、ドイツ）で栄養補給されたＲＰＭ１ １６４０＋ＯｐｔｉＭＥＭ（５０：５０）（Ｇｉｂｃｏ社製、スコットランド、ＵＫ）中で培養され、Ｂａｌｂ／３Ｔ３細胞は、２ｍＭ Ｌ−グルタミン酸、１．０ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎仔血清（全てシグマ−アルドリッチ社製、シュタインハイム、独）で栄養補給されたＤｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＩＩＥＴ）で増殖した。全ての培養液は１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリンと１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（どちらもＰｏｌｆａ、Ｔａｒｃｈｏｍｉｎ Ｓ．Ａ．社製，ポーランド）で栄養補給された。全ての細胞株は３７℃、５％ＣＯ2、保湿した環境下で育成した。
【０１５４】
（in vitroでの抗増殖性アッセイ）
被験化合物の試験用溶液１ｍｇ／ｍＬは、各物質を１００μＬのＤＭＳＯに溶かし、９００μＬの組織培養液で満杯にして調製した。その後、被験化合物を組織培養液で薄め、最終濃度が１０、１、０．１、０．０１、および０．００１μｇ／ｍＬになるようにした。
【０１５５】
被験化合物を加える２４時間前に、１ウエルあたり１×１０4セルの密度で、細胞を９６ウェル容器（ザルシュテット、ドイツ）に播種した。
生物活性検査は異なる濃度の被験化合物に７２時間曝した後に行った。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの被験化合物の細胞毒性効果はＭＴＴ（ＭＶ４１１）またはＳＲＢ（Ａ５４９，ＨＣＴ１１６およびＢａｌｂ／３ＴＳ）アッセイを用いた。
【０１５６】
被験化合物の癌細胞に対する抗増殖性はＩＣ５０（５０％阻害濃度）、すなわち、がん細胞の増殖を密度にして５０％阻害する被験化合物の投薬量により評価した。ＩＣ値は各実験について別々に計算し、平均値±ＳＤで表した（表２および３参照）。各濃度の化合物は１つの実験について３回行われ、それを３〜５回繰り返した。
【０１５７】
なお、正常なマウス繊維芽細胞（Ｂａｌｂ／３Ｔ３）に対する抗増殖性活性も、各種のがん細胞株（ＭＶ４１１、Ａ５４９およびＨＣＴ１１６）に対する抗増殖性活性と同様に評価できるが、前者に対する抗増殖性活性が低いほど、正常細胞（非腫瘍細胞）に対する細胞毒性が低いことを意味する。
【０１５８】
ＭＴＴアッセイ：
この技術は懸濁培養液で成長する白血病細胞に対する細胞毒性スクリーニングのために用いられる。アッセイは、０．００１から１０μｇ／ｍＬに濃度を変化させた被験化合物の溶液に７２時間曝した後に行った。培養中、最後の３〜４時間の間に、２０μＬのＭＴＴ溶液を各ウェルに加えた。（ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、貯留液：５ｍｇ／ｍＬ、シグマ−アルドリッチ社製、ドイツ）。生存細胞中のミトコンドリアは、薄黄色のＭＴＴを紫色のホルマザンに還元する。より多くの生存細胞がウェルに存在するほど、より多くのＭＴＴがホルマザンに還元される。培養時間が終了すると、８０μＬのリジング混合物を各ウェルに加えた（リジング混合物：２２５ｍＬ ジメチルホルムアミド（ＰＯＣｈ、グリヴィツェ、ポーランド）、６７．５ｇ ドデシル硫酸ナトリウム（シグマ−アルドリッチ社製、ドイツ）、および２７５ｍＬ蒸留水）。２４時間後、ホルマザンの結晶が溶けたら、サンプルの光学密度は多重スキャンマイクロプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製、ヘルシンキ、フィンランド）で波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。各化合物は１実験あたり３回測定し、それを３〜５回繰り返し、５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【０１５９】
ＳＲＢアッセイ：
この技術は接着性の培養液で成長する細胞に対する細胞毒性スクリーニングのために用いられる。この技術の詳細はＳｋｅｈａｎによって記述されている。細胞毒性アッセイは０．０１から１０μｇ／ｍＬに濃度を変化させた被験化合物の溶液に７２時間曝した後に行った。プラスチックに付着した細胞を、各ウェルの培養液の上部に５０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸、アルドリッチ、ドイツ）をゆっくりと積層させて、固定した。この試験プレートを４℃で１時間培養し、水道水で５回洗浄した。光学濃度バックグランドを、培養液で満たされたウェルの中で、細胞のない状態で測定した。ＴＣＡで固定した細胞を１％酢酸（ＰＯＣｈ、グリヴィツェ、ポーランド）中に溶かした０．４％スルホローダミン（ＳＲＢ、シグマ、ドイツ）で３０分間染色した。未染色の色素を１％酢酸で４回すすいで除去した。タンパク質に結合した色素を１０ｍＭ 非緩衝トリス塩基（シグマ、ドイツ）で抽出し、サンプルの光学密度を、コンピューター制御された９６ウェルマイクロタイタープレートリーダー多重スキャンＲＣ光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製、ヘルシンキ、フィンランド）を用いて波長５４０ｎｍで読み取った。
【０１６０】
＜結果＞
上述したin vitroでの抗増殖性アッセイの結果を表２および３にまとめた。
【０１６１】
【表２】
2013173679.tif 000078
被験化合物の抗増殖性活性の評価方法の一つとして、ＩＣ５０が４ｍｇ／ｍｌ以下か否かを判定基準とすることができる［Geran,R.I. et al., Cancer Chemotherapy Reports, 3, 2(part3):59-61, 1972に準拠］。表２に示すように、ヒトの白血病細胞株（ＭＶ４−１１）に対して、ＰＷ−Ｈ−，ＰＷ−Ｃｌ−，ＰＷ−Ｂｒ−およびＰＷ−ＭｅＯ−のシリーズの検査した化合物の殆どは、ＰＷ−Ｈ−７、ＰＷ−Ｃｌ−３、ＰＷ−Ｃｌ−７、ＰＷ−Ｂｒ−３、ＰＷ−Ｂｒ−７を除いて、この判定基準を満たしている。ＩＣ５０が１ｍｇ／ｍｌ以下の最も活性な化合物は、１１位の置換基が下記式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩのものである。
【０１６２】
【化７５】
2013173679.tif 000079
【０１６３】
【表３】
2013173679.tif 000080
表３に示す結果から分かるように、ＰＷ−Ｃｌ−２は抗増殖性アッセイにおいて他の化合物よりも高い選択性を示す。この化合物は、白血病セルライン（ＭＶ４−１１）およびに結腸がん（ＨＣＴ１１６）に対して最も高い活性を示す。肺がん（Ａ５４９）に対しては、抗増殖性活性は結腸がん（ＨＣＴ１１６）よりも３倍低い（ＩＣ５０値として３倍高い）が、前記判定基準を満たしている。一方、この化合物の一般的なマウス繊維芽細胞（Ｂａｌｂ／３Ｔ３）に対する細胞毒性は、がんの細胞株に対する細胞毒性よりも５〜１０倍低い（ＩＣ５０値として５〜１０倍高い）。ＰＷ−Ｃｌ−２はさらなる研究の候補化合物となりうる。