(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の転移を処置するためのシクロヘキセノン化合物を提供すること。【解決手段】下記式で表されるシクロヘキセノン化合物および該化合物を含む組成物。2013173741.tif 000043（式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素原子、硫黄原子等を示し、Ｒは水素原子、アルキル基等を示し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、独立して、水素原子、メチル基等を示し、Ｒ４はアルキル基、ハロゲン原子、５員環または６員環のラクトン残基等を示し、ｎは１から１２の整数を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨転移に関連した疾患を処置するための方法であって、
前記方法は、
以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【化１】
2013173741.tif 000038
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項２】
悪性腫瘍の高カルシウム血症を阻害するための方法であって、
前記方法は、
以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【化２】
2013173741.tif 000039
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項３】
骨吸収を阻害するための方法であって、
前記方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【化３】
2013173741.tif 000040
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項４】
被験体の溶骨性病変を処置するための方法であって、
前記方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【化４】
2013173741.tif 000041
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、方法。
【請求項５】
被験体は乳癌または前立腺癌を有している、請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は水素またはメチルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２は水素またはメチルである、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、
【化５】
2013173741.tif 000042
である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
被験体はヒトである、請求項１乃至１４のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
癌の転移は、癌患者における術後または治療後の再発の主な原因である。例えば、骨転移または転移性の骨疾患（癌の転移のなかでも骨への原発腫瘍の浸潤に由来する癌の転移の分類の１つ）は、様々な種類のヒトの癌（例えば、乳癌、肺癌、前立腺癌、および、甲状腺癌）の転移の最も一般的なものの１つである。骨転移の発生は、難治性疼痛、骨折に対する高い罹患率、神経圧迫、および、高カルシウム血症によって、重篤な病的状態を引き起こす。癌の転移は、治療法を開発しようとする試みが集中的になされているにもかかわらず、依然として治療の効果がほとんどない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
１つの態様において、骨転移に関連した疾患または症状を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【０００３】
【化１】
2013173741.tif 000002
【０００４】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【０００５】
別の態様において、悪性腫瘍の高カルシウム血症を阻害するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【０００６】
【化２】
2013173741.tif 000003
【０００７】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【０００８】
別の態様において、骨吸収を阻害するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【０００９】
【化３】
2013173741.tif 000004
【００１０】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１１】
別の態様において、被験体の溶骨性病変を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【００１２】
【化４】
2013173741.tif 000005
【００１３】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
＜参照による組み込み＞
【００１４】
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、具体的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１ａ】グループ１乃至５を研究する（平均±標準偏差）間（１ａ）の体重の相対的な変化（％）を示す。図１ａ：研究中の体重の相対的な変化（％）（平均±標準偏差）。屠殺時の体重、最大体重、および、最大体重時からの体重減少は、統計的に分析され、その結果が図１ｂ、２、および、２ｂ（図示せず）でそれぞれ示される。２５日目の対照グループの平均体重の増加は、２４日目に瀕死の動物を安楽死させたことによる。
【図１ｂ】グループ１乃至５を屠殺する際（１ｂ）の体重の相対的な変化（％）を示す。図１ｂ：屠殺時の体重（０日目からの相対的な変化、平均＋標準偏差）。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示す。グループ５の動物は屠殺時、体重がより重かった。
【図２ａ】研究の間に得られた最大体重を示す（０日目からの相対的な変化、平均＋標準偏差）。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示しており、「ａ」の文字はｐ値＜０．１の傾向を示している。グループ５は研究の間に体重がより増加した。
【図３ａ】グループ１−５の屠殺時（平均＋標準偏差）における総溶骨性病変面積（ｍｍ２）の例示的な結果を示している。図３ａ：屠殺時の総溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における骨病変の領域の和として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行われ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行なわれた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）はｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、および、星印３つ（＊＊＊）はｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。骨溶解はグループ２、４および５で阻害された。
【図３ｂ】グループ１−５の屠殺時の平均溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示している。図３ｂ：屠殺時の平均溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の平均面積として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行われ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行なわれた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＮＳ＝有意ではない。溶骨性病変はグループ２、４および５でより小さかった。
【図３ｃ】グループ１−５の屠殺時の溶骨性病変の数（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示している。図３ｃ：屠殺時の溶骨性病変の数（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の数として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行われ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行なわれた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＮＳ＝有意ではない。グループ２および５には溶骨性病変が少なかったが、グループ３には溶骨性病変が多かった。
【図４】屠殺時の全身腫瘍量（ｍｍ２）の例示的な結果を示す（平均＋標準偏差）。結果は、各動物の２つの写真（腹臥位および仰臥位）中の蛍光領域の平均として示される。統計分析はクラスカル−ウォリスの検定を使用して行なわれた。統計的有意差は観察されなかった（ｐ＝０．２５１）。
【図５】研究の間の血清ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性の相対的な変化（％）の例示的な結果を示す（平均±標準偏差）。
【図６ａ】血清ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性（平均＋標準偏差）における−４日目から１７日目までの相対的な変化の例示的な結果を示す。図６ａ：血清ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性（平均＋標準偏差）の−４日目から１７日目までの相対的な変化。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性はグループ２で減少した。
【図６ｂ】血清ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性（平均＋標準偏差）における−４日目から２４日目までの相対的な変化の例示的な結果を示す。図６ｂ：血清ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性（平均＋標準偏差）における−４日目から２４日目までの相対的な変化。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＴＲＡＣＰ  ５ｂ活性はグループ２で減少した。
【図７】研究の間の血清プロコラーゲンＩ  Ｎ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）値の相対的な変化（％）の例示的な結果を示す（平均±標準偏差）。
【図８ａ】血清ＰＩＮＰ値（平均＋標準偏差）の−４日目から１７日目までの相対的な変化を示す。図８ａ：血清ＰＩＮＰ値（平均＋標準偏差）の−４日目から１７日目までの相対的な変化。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示す。ＰＩＮＰ活性はグループ２で減少した。
【図８ｂ】血清ＰＩＮＰ値（平均＋標準偏差）の−４日目から２４日目までの相対的な変化を示す。図８ｂ：血清ＰＩＮＰ値（平均＋標準偏差）の−４日目から２４日目までの相対的な変化。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。
【図９】皮質骨面積の例示的な結果を示す（ｍｍ２、平均＋標準偏差）。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにダネットｔ検定が行われた。統計的有意差は観察されなかった。
【図１０】骨内（ｉｎｔｒａｏｓｓｅｕｓ）面積（海綿骨が含まれる骨髄腔）の例示的な結果を示す。統計分析は、一元配置分散分析を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示す。骨内面積はグループ２および３で増加した。
【図１１】（骨内面積に対する）海綿骨面積の例示的な結果を示す。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。海綿骨面積はグループ２で増加した。
【図１２】（骨内面積に対する）腫瘍面積の例示的な結果を示す。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行われ、その後、対比較のためにマン・ホイットニーＵ検定が行われた。腫瘍面積はグループ３で増加した。
【図１３】（腫瘍−骨の界面長さ、＃／ｍｍに対する）腫瘍−骨の界面における破骨細胞の数の例示的な結果を示す。統計分析はクラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれた。統計的有意差は観察されなかった。
【図１４ａ】研究の間のグループ１−５の体重の相対的な変化（％）の例示的な結果を示す（平均±標準偏差）。図１４ａ：研究の間の体重の相対的な変化（％）（平均±標準偏差）。屠殺時の体重、最大体重、および、最大体重からの体重減少は統計的に分析され、その結果が図１４ｂ、１５ａ、および、１５ｂでそれぞれ示される。
【図１４ｂ】屠殺時のグループ１−５の体重の相対的な変化（％）の例示的な結果を示す。図１４ｂ：屠殺時の体重（０日目からの相対的な変化、平均＋標準偏差）。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。統計的有意差は観察されなかった。
【図１５ａ】グループ１−５の最大体重の例示的な結果を示す。図１５ａ：研究の間に増加した最大体重（０日目からの相対的な変化、平均＋標準偏差）。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示す。グループ４は研究の間に体重が増加した。
【図１５ｂ】グループ１−５の最大体重からの体重減少の例示的な結果を示す。図１５ｂ：（最大体重からの相対的な変化に対する；平均＋標準偏差）最大体重からの体重減少。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示す。グループ４および５はより多くの体重を失った。
【図１６ａ】２８日目の総溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示す。図１６ａ：２８日目の総溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における骨病変の領域の和として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。総溶骨性病変面積はグループ２および４で減少した。
【図１６ｂ】屠殺時の総溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示す。図１６ｂ：屠殺時の総溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における骨病変の面積の和として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。総溶骨性病変面積はグループ２および４で減少した。
【図１７ａ】２８日目の平均溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示す。図１７ａ：２８日目の平均溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の平均面積として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。溶骨性病変は２８日目にグループ２および５でより小さかった。
【図１７ｂ】屠殺時の平均溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示す。図１７ｂ：屠殺時の平均溶骨性病変面積（ｍｍ２）（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の平均面積として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。溶骨性病変は屠殺時のグループ２および４でより小さかった。
【図１８ａ】２８日目の溶骨性病変の数（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示す。図１８ａ：２８日目の溶骨性病変の数（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の数として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示す。個々の病変が互いに融合するのを妨げたので、グループ２にはより多くの溶骨性病変があった。
【図１８ｂ】屠殺時の溶骨性病変の数（平均＋標準偏差）の例示的な結果を示す。図１８ｂ：屠殺時の溶骨性病変の数（平均＋標準偏差）。結果は、動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の数として示される。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示す。個々の病変が互いに融合するのを妨げたので、グループ２にはより多くの溶骨性病変があった。
【図１９】皮質骨面積（ｍｍ２（平均＋標準偏差））の例示的な結果を示す。統計分析は、平方根変換による一元配置分散分析を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにダネットｔ検定が行われた。皮質骨面積はグループ２で増加した。
【図２０】骨内面積（海綿骨が含まれる骨髄腔）の例示的な結果を示す。統計分析は、一元配置分散分析を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにダネットｔ検定が行われた。統計的有意差は観察されなかった。
【図２１】（骨内面積に対する）海綿骨面積の例示的な結果を示す。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する比較のためにマン・ホイットニーの検定が行われた。星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示し、星印１つ（＊）はｐ値＜０．０５の統計的有意差を示す。海綿骨面積はすべての処置グループで増加した。
【図２２ａ】（骨内面積に対する）骨内の腫瘍面積の例示的な結果を示す。図２２ａ：（骨内面積に対する）骨内の腫瘍面積。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにマン・ホイットニーのＵ検定が行われた。星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示す。骨内の腫瘍面積はグループ２および４で減少した。
【図２２ｂ】総腫瘍面積の例示的な結果を示す。図２２ｂ：総腫瘍面積。統計分析は、クラスカル−ウォリスの検定を用いて行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにマン・ホイットニーのＵ検定が行われた。星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。総腫瘍面積はグループ２で減少した。
【図２３】（腫瘍−骨の界面長さ、＃／ｍｍに対する）腫瘍−骨の界面における破骨細胞の数の例示的な結果を示す。統計分析は、対数変換を用いた一元配置分散分析を使用して行なわれ、その後、対照グループに対する対比較のためにダネットｔ検定が行われた。星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。腫瘍−骨の界面での破骨細胞の数は、グループ２で減少した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
癌の転移の一般的な治療は、緩和ケア、手術、化学療法、および、放射線療法を含む。しかしながら、癌の転移は、治療法を開発しようとする試みが集中的になされているにもかかわらず、依然として治療の効果がほとんどない。化学療法で用いられる多くの合成抗癌剤は、不快感または毒性に関する問題を引き起こす。本発明のシクロヘキセノン化合物は、いくつかの実施形態において、天然物の抽出物から得られ、合併症および／または副作用の減少をもたらす。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物を被験体（例えば、ヒト）に投与することによって、骨転移に関連した疾患または症状の処置のための方法が本明細書で提供される。シクロヘキセノン化合物は、骨転移に関連した疾患または症状を処置される被験体に、治療効果を提供する（実施例１−３を参照）。
【００１７】
幾つかの実施形態では、骨転移に関連する疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【００１８】
【化５】
2013173741.tif 000006
【００１９】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または、硫黄であり、
Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、または、ＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は、乳癌または前立腺癌を有している。幾つかの実施形態では、被験体は、ヒトである。実施例１−３を参照する。
【００２０】
幾つかの実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、任意の適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製される。
【００２１】
【化６】
2013173741.tif 000007
【００２２】
他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、発酵などによって調製される。例えば、化合物１（アントロキノノール（Ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）（商標）または「Ａｎｔｒｏｑ」として知られている）または化合物３は、いくつかの例では、４−ヒドロキシ−２、３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンから調製される。非限定的な典型的な化合物が以下に例証される。
【００２３】
【化７】
2013173741.tif 000008
【００２４】
【化８】
2013173741.tif 000009
【００２５】
【化９】
2013173741.tif 000010
【００２６】
他の実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、アントロディアカンフォラータ（Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａ）の有機溶媒抽出物から分離される。
【００２７】
【化１０】
2013173741.tif 000011
【００２８】
幾つかの実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）などから選択される。例えば、典型的な化合物１−７は、有機溶媒抽出物から分離される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの水性抽出物から分離される。
【００２９】
幾つかの実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基によって随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、化合物は以下の通りである。
【００３０】
【化１１】
2013173741.tif 000012
【００３１】
幾つかの実施形態では、悪性腫瘍の高カルシウム血症を阻害する方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【００３２】
【化１２】
2013173741.tif 000013
【００３３】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は乳癌または前立腺癌にかかっている。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例１−３を参照する。
【００３４】
幾つかの実施形態において、骨吸収を阻害する方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【００３５】
【化１３】
2013173741.tif 000014
【００３６】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は乳癌または前立腺癌にかかっている。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例１−３を参照する。
【００３７】
幾つかの実施形態において、被験体の溶骨性病変を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与する工程を含み、
【００３８】
【化１４】
2013173741.tif 000015
【００３９】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は乳癌または前立腺癌にかかっている。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例１−３を参照する。
【００４０】
＜特定の薬学および医学用語＞
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で用いられる以下の用語は、下記の定義を備えている。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、あるいは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用された段落の表題は、構成上の目的のために過ぎず、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【００４１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和アルキル基（それが任意の炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を含まないことを意味する）であってもよく、あるいは、アルキル基は、不飽和アルキル基（それが少なくとも１つの炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を含むことを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であってもよい。
【００４２】
「アルキル」基は、１〜１２の炭素原子を備えてもよい（本明細書で現れる際には常に、「１〜１２」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を表し、例えば、「１〜１２の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で１２の炭素原子かつ１２の炭素原子を含むものからなり得ることを意味するが、本定義は、数の範囲が指定されない場合の用語「アルキル」の記載も含んでいる）。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、または、同様の表記で指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、アルキル鎖に１、２、３、４、５、６、７、または、８つの炭素原子が存在するということを示す。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および、ｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ、ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌ、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されない。１つの態様において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００４３】
用語「アルキレン」は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出による、アルキレンであってもよい。１つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。１つの態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含んでいる。
【００４４】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は芳香族環を指し、芳香族環を形成する原子の各々は炭素原子である。アリール環は、５、６、７、８、９、または、９より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールは、フェニルまたはナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造により、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。１つの態様において、アリーレンは、Ｃ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、および、フェニル−１，４−エンを含んでいる。
【００４５】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０、または、１０より多い原子から形成され得る。芳香族は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）と、複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」）の基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、または、融合多環式（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【００４６】
用語「ハロ」、あるいは、代替的に「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
【００４７】
用語「ラクトン」は、同じ分子におけるアルコール基−ＯＨとカルボン酸基−ＣＯＯＨの縮合生成物とみなされ得る環状エステルを指す。それは、別の酸素に隣接する炭素の１つにおいてケトン基＝Ｏを含む、２つ以上の炭素原子と１つの酸素原子からなる閉じた環を特徴とする。
【００４８】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４のヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、環内の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件付きで、環系に４〜１０個までの原子を備える。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも５個の原子をその環系内に備えなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環式基の例はチアゾリルである。６員複素環式基の例はピリジルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、および、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、および、フロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にＣ−付加またはＮ−付加であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってもよい。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、あるいは、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であってもよい。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１または２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されてもよい。
【００４９】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、２−１０の炭素を含む、および、２つの水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む、直鎖、分枝鎖、または、環状の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、構造によって、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルケニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は随意に置換される。アルケニルの実例となる例は限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および、３−セセニル（ｃｅｃｅｎｙｌ）を含んでいる。
【００５０】
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、２−１０の炭素を含む、および、４つの水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、直鎖、分枝鎖、または、環状の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、構造によって、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキニレン基）を含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は随意に置換される。アルキニルの実例となる例は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどを含んでいる。
【００５１】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子の部分に付加された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの実例となる例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、および、ヘキシルオキシを含む。
【００５２】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含む単環式または多環式のラジカルを意味し、飽和、一部不飽和、または、完全不飽和なラジカルを含む。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。環式の代表例は、限定されないが、以下の部分を含む。
【００５３】
【化１５】
2013173741.tif 000016
【００５４】
いくつかの実施形態において、構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、シクロアルキレン基）である。
【００５５】
本明細書に使用されるような用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子に取り替えられる、アルキル、アルケニル、アルキニル、および、アルコキシの構造を含んでいる。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロゲンがフッ素である、ハロアルキルとハロアルコキシの基をそれぞれ含む。特定の実施形態において、ハロアルキルは随意に置換される。
【００５６】
本明細書で使用されるような用語「グルコシル」は、ＤまたはＬ形状のグルコシル基を含んでおり、グルコシル基は、任意のヒドロキシ基を介してグルコース環に付けられる。
【００５７】
製剤、組成物または成分について、用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置される被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
【００５８】
Ａｎｔｒｏｄｉａ属は、 トンビマイタケ科（Ｍｅｒｉｐｉａｃｅａｅ）の菌類の属である。Ａｎｔｒｏｄｉａ属種は、典型的には平らな状態にある、または、成長表面に広がる子実体を有し、子実層は外部にさらされており、縁は狭い棚状の笠（ｂｒａｃｋｅｔ）を形成するように曲げられてもよい。ほとんどの種は、温帯の北方林で見られ、褐色腐敗を引き起こす。この種のいくつかは、薬効特性を有しており、台湾では伝統薬として使用されている。
【００５９】
本明細書に使用されるような用語「担体」は、細胞または組織へ化合物を組み込むのを容易にする、相対的に毒性のない化学化合物または薬剤を指す。
【００６０】
本明細書に使用されるような用語「同時投与」などは、選択された治療薬を一人の患者に投与することを包含することを意味し、治療薬が同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に投与される、治療計画を含むように意図されている。
【００６１】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために使用され得る。緩衝液中に溶解する塩（これは、ｐＨを制御または維持することもできる）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当技術分野における希釈剤として利用される。
【００６２】
本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少し、および／または、軽減され、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効な」量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【００６３】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかにおいて、該系に対する他の治療薬の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【００６４】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書に使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する工程（限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒される反応などを含む）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を含む化合物のインキュベーションと得られた化合物の分析によって、随意に同定される。
【００６５】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する、および、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む、生成物を意味している。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）と助剤の両方が、１つの実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と助剤が、特異的な時間制限の介入なく、同時に、平行して、または、連続して、別の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００６６】
用語「医薬組成物」は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多くの技術は、限定されないが、静脈内、経口、噴霧、非経口、眼、肺、および、局所の投与を含む当該技術に存在する。
【００６７】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌ、および、ネコのような飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物を含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００６８】
本明細書に使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、または改善すること、追加症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑えること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、予防的および／または治療的に、疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【００６９】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけではなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【００７０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤として、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注入によって投与される。さらに、他の実施形態において、薬は標的薬物送達系で、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームで送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【００７１】
幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグは、非経口的にまたは静脈内に投与される。他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグは、注入によって投与される。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグは、経口で投与される。
【００７２】
＜医薬組成物／製剤＞
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグが提供され、
【００７３】
【化１６】
2013173741.tif 000017
【００７４】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００７５】
幾つかの実施形態では、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００７６】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる基から選ばれる。
【００７７】
【化１７】
2013173741.tif 000018
【００７８】
【化１８】
2013173741.tif 000019
【００７９】
特定の実施形態では、化合物は、以下からなる基から選ばれる。
【００８０】
【化１９】
2013173741.tif 000020
【００８１】
【化２０】
2013173741.tif 000021
【００８２】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを含む医薬組成物と、薬学的に許容可能な賦形剤を提供し、
【００８３】
【化２１】
2013173741.tif 000022
【００８４】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【００８６】
本明細書では、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、担体が提供される。特定の実施形態において、記載された化合物は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）が併用療法のように他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。本明細書には、以下のおよびこの開示の至る所にある併用療法の部分で説明される、活性分子（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせが含まれる。具体的な実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む。
【００８７】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法または使用を行うことで、治療上有効な量の化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）は、処置される疾患または疾病にかかっている哺乳動物に対して、医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、および、相対的な健康状態、使用される化合物の力価、ならびに、他の因子に依存して変化する。本明細書に記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【００８８】
１つの実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、水溶液で処方される。特定の実施形態において、該水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水などといった生理的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経粘膜投与のために処方される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透するバリアにとって適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が他の非経口注入のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【００８９】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与のために処方される。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、活性化合物を混合させることによって処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の投与形態で処方される。
【００９０】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１以上の化合物と混合することによって、結果として得られた混合物を随意に粉砕することによって、および、錠剤またはドラゼーコア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどのそれ以外のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤が任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、あるいは、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
【００９１】
１つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングを提供する。具体的な実施形態において、濃縮糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および／または色素は同様に、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料および／または色素は、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるために任意に利用される。
【００９２】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている少なくとも１つの治療上有効な量の化合物は、他の経口剤形で処方される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の柔らかな密封されたカプセル剤、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施形態において、押し出しカプセル剤は、１以上の充填剤と混合した活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例ではあるが、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中に溶解または懸濁した１以上の活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定剤が任意に加えられる。
【００９３】
他の実施形態において、本明細書で記載される治療上有効な量の少なくとも１つの化合物は、口腔投与または舌下投与のために処方される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。さらに他の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単一剤形で（例えばアンプルで）、または、複数回用量容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。さらなる他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁剤、溶剤、または、エマルションとして、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらなる実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書に記載されている医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ごま油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいは、リポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、または、デキストランのような懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で構成される粉末形態である。
【００９４】
１つの態様において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、本明細書に記載された、または、当該技術で知られている、非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許番号４，０３１，８９３、５，３５８，４８９、５，５４０，６６４、５，６６５，０７１、５，６９５，４７２、および、ＷＯ／２００５／０８７２９７（それぞれ、開示のために引用されることで本明細書に組み込まれる）で開示されるような自動注入器が知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む、大量の溶液を含んでいる。一般に、自動注入器は、薬物を送達するための注射針と流体連通する、溶液を維持するためのリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）と、自動的に注射針を展開させて、患者に注射針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構とを含む。典型的な注入器は、１ｍＬの溶液あたり、およそ０．５ｍｇ乃至５０ｍｇの化合物（すなわち本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の濃度で、約０．３ｍＬ、０．６ｍＬ、１．０ｍＬ、または、他の適切な量の溶液を提供する。注入器はそれぞれ、化合物を１回分だけ送達することができる。
【００９５】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は局所的に投与される。本明細書に記載されている化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または、軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
【００９６】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。追加の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮的なパッチは、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に閉じ込めることで、遅くなる。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収を高めるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮装置は、裏当て部材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、任意に担体と共に化合物を含むリザーバー、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための随意の律速用バリア、および、皮膚に経皮装置を固定する手段を含む包帯の形態である。
【００９７】
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々な装置を用いて投与される。例えば、そのような装置は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、米国特許第３，５９８，１２３号、米国特許第３，７１０，７９５号、米国特許第３，７３１，６８３号、米国特許第３，７４２，９５１号、米国特許第３，８１４，０９７号、米国特許第３，９２１，６３６号、米国特許第３，９７２，９９５号、米国特許第３，９９３，０７２号、米国特許第３，９９３，０７３号、米国特許第３，９９６，９３４号、米国特許第４，０３１，８９４号、米国特許第４，０６０，０８４号、米国特許第４，０６９，３０７号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，２０１，２１１号、米国特許第４，２３０，１０５号、米国特許第４，２９２，２９９号、米国特許第４，２９２，３０３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，６６５，３７８号、米国特許第５，８３７，２８０号、米国特許第５，８６９，０９０号、米国特許第６，９２３，９８３号、米国特許第６，９２９，８０１号、および、米国特許第６，９４６，１４４号を含む。
【００９８】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の製剤；（２）浸透促進剤；および、（３）水性の補助薬を含む。加えて、経皮製剤は、例えば、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および、軟膏基剤などの追加成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するために、および、皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、裏地または不織裏地の材料（ａ  ｗｏｖｅｎ  ｏｒ  ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎ  ｂａｃｋｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持する。
【００９９】
他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または、粉末を含むが、これらに限定されない。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、その他の適したガス）を使用して、加圧包装からまたはネブライザーから、エアロゾルスプレー押し出し形態で上手く送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで処方される。
【０１００】
経鼻製剤は、当該技術分野では知られており、例えば、米国特許第４，４７６，１１６、５，１１６，８１７、および、６，３９１，４５２に記載され、これらは各々、引用されることで本明細書に明確に組み込まれる。従来技術で周知のこれらの技術に従って調製される化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を含む製剤は、ベンジルアルコール、または、他の適切な保存料、フルオロカーボン、および／または、当該技術分野で知られている他の可溶化剤あるいは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ、Ｈ．Ｃ．らのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物と製剤は、適切な無毒な薬学的に許容可能な成分で調製される。これらの成分は、当該分野での標準的な基準である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５等の情報元で見られる。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形（例えば、溶剤、懸濁剤、軟膏剤、または、ゲル剤）の正確な性質に大きく依存する。経鼻剤形は、一般に、活性成分に加えて大量の水を包含する。ｐＨ調節剤、乳化剤または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、あるいは、緩衝剤、および、他の安定剤ならびに可溶化剤などの少量の他の成分も随意に存在してもよい。好ましくは、経鼻剤形は鼻の分泌物と等張でなければならない。
【０１０１】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、または、粉末の形態であってもよい。本明細書で記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または、その他の適したガスを使用して、加圧包装またはネブライザーから、エアロゾルスプレー押し出し形態で上手く送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。例えば、ほんの一例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、本明細書に記載される化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで処方される。
【０１０２】
さらなる他の実施形態において、化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または、停留浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０１０３】
特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含んだ、１以上の生理的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および賦形剤は、適切にかつ当技術分野で理解されているように、任意に使用される。化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、粉砕、乳化、封入、包括、または、圧迫の工程などを用いて、従来の様式で製造される。
【０１０４】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または、賦形剤と、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を、活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態、もしくは、薬学的に許容可能な塩の形態である。加えて、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、結晶形（多形体としても知られている）の使用と、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみではなく、非溶媒和形態も含む。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。さらに、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および／または他の治療上有効な物質などの、他の医薬品または治療剤、担体、アジュバントを任意に含む。
【０１０５】
本明細書に記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または、液体を形成するために、化合物を１以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体と共に処方する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および、坐薬を含む。液体組成物は、本明細書で開示されるように、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、あるいは、化合物を含むリポソーム、ミセル、または、ナノ粒子を含む溶液を含んでいる。半固形組成物は、限定されないが、ゲル剤、懸濁剤、および、クリームを含む。本明細書で記載される医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体に溶解または懸濁するのに適した固形形態、あるいは、エマルションを含む。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、少なくとも化合物（本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方で存在する液体の形態をとる。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０１０７】
特定の実施形態において、医薬水性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーと、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載されている特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１０８】
医薬組成物はさらに、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の溶解性に役立つための可溶化剤を随意に含む。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として役立ち、眼に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、および、グリコールエーテルも役立つ。
【０１０９】
さらに、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および、塩酸のような酸と、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス・ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基と、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムのような緩衝液を含む、１以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を随意に含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０１１０】
さらに、医薬組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１以上の塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン、および、塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ほう酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオンまたは亜硫酸水素塩アニオンを有する塩を含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０１１１】
他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制するために、１以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、ｍｅｒｆｅｎとチオマーサルのような水銀を含有する物質と、安定化二酸化塩素と、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および、塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物とを含む。
【０１１２】
さらなる他の医薬組成物は、物理的安定性を強化するために、または、それ以外の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油と、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
【０１１３】
さらなる他の医薬組成物は、必要に応じて、化学安定性を強化するために１以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１１４】
特定の実施形態において、医薬水性懸濁液組成物は、単回投与用の再密閉できない容器に容れられる。あるいは、複数回投与用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。
【０１１５】
代替的な実施形態において、疎水性医薬品のための他の送達系が用いられる。リポソームおよびエマルションは、本明細書の送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透明性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の方策が用いられてもよい。
【０１１６】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または、他の一般的な安定化剤を含む。これら安定化剤の例としては、限定されないが、（ａ）約０．５％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％ｗ／ｖから約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）約０．００３％ｗ／ｖから約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）約０．００１％ｗ／ｖから約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムと亜鉛のような二価カチオン、または、（ｎ）それらの組み合わせが挙げられる。
【０１１７】
＜併用処置＞
一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物、および他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、幾つかの実施形態において、物理的及び化学的な特徴が異なるため、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初回投与は、実証されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の方法、および投与の時間は、当業者によって修正される。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、治療上有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されるときに変わる。併用処置はさらに、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される併用薬、利用される特定の薬物、処置されている疾患、障害、または疾病などによって変わる。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投与計画が、様々な要因に従って変更されることが理解される。これらの要因は、被検体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に、被検体が苦しむ障害も含む。したがって、幾つかの実施形態において、実際に利用される投与計画は大きく異なり、それ故、本明細書に明記される投与計画から逸脱する。
【０１２０】
化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の他の抗癌剤との併用は、包含されるように意図される。幾つかの実施形態において、抗癌剤の例は、限定されないが、以下を含む：シスプラチン（ＣＤＤＰ）カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質転写インヒビター、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、他のトポイソメラーゼインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンなど）または前述の任意の誘導体に関連する薬剤。
【０１２１】
本明細書に記載される、シクロヘキセノン化合物および他の抗癌剤の併用は、幾つかの実施形態における他の薬剤との追加の療法および処置計画を包含する。このような追加の療法および処置計画は、幾つかの実施形態において別の抗癌治療を含むことができる。あるいは、他の実施形態において、追加の療法および処置計画は、癌に関係する付随的な疾病（ａｄｊｕｎｃｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の処置に使用される他の薬剤または併用療法におけるこのような薬剤からの副作用を含む。さらなる実施形態において、アジュバントまたはエンハンサーは、本明細書に記載される併用療法によって投与される。
【０１２２】
さらなる抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、あるいは癌を有する被験体の寿命を延ばすなどによって、患者において癌に対して不利な影響を与えることができる他の療法を含む。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物またはプロドラッグを含む、骨転移に関係する疾患を処置するための組成物、および１つ以上の抗癌剤が提供される。
【０１２４】
【化２２】
2013173741.tif 000023
【０１２５】
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり；
Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される、１つ以上の置換基によって随意に置換され；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；およびｎ＝１−１２である。
【０１２６】
実施例
実施例１．典型的なシクロヘキセノン化合物の調製
Ａｎｔｒｏｄｉａ ｃａｎｐｈｏｒａｔａからの１００グラムの菌糸、子実体またはその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水およびアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）を、フラスコへ加え、少なくとも１時間、２０−２５℃で撹拌した。溶液を、フィルターと０．４５μｍの膜を介して濾過し、濾液を抽出液として集めた。
【０１２７】
Ａｎｔｒｏｄｉａ ｃａｎｐｈｏｒａｔａの濾液を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にさらした。ＲＰ１８カラム上で分離を実行し、移動相は、メタノール（Ａ）および０．３％の酢酸（Ｂ）から成り、その勾配条件は、１ｍｌ／分の流量で、２０％−９５％のＢにおいて０−１０分、２０％−１０％のＢにおいて１０−２０分、１０％−１０％のＢにおいて２０−３５分、１０％−９５％において３５−４０分であった。カラム流出液を、紫外線可視検出器によってモニタリングした。
【０１２８】
２１．２〜２１．４分で集められた画分を収集し、濃縮し、浅黄色液体の生成物である、化合物５を得た。化合物５を、４０８の分子量を有する、４−ヒドロキシ−５−（１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２−エノン（分子式：Ｃ２４ Ｈ４０Ｏ５）であると分析した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．７１および５．５６。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３０．１０、４０．２７、４３．３４、５９．２２、 ６０．５９、７１．８、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３４．６１、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および１９７．１１。
【０１２９】
【化２３】
2013173741.tif 000024
【０１３０】
２３．７〜２４．０分で集められた画分を収集し、濃縮し、浅黄色液体の生成物である、化合物７を得た。化合物７を、４２２の分子量を有する、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−５−（１１−メトキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エノン（Ｃ２５Ｈ４２Ｏ５）であると分析した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．２４、３．６８、４．０５、５．１２、５．５０および５．６１。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２４．４４、２６．４４、２６．７４、２７．００、３７．８１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、４９．００、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５および１９７．１２。
【０１３１】
【化２４】
2013173741.tif 000025
【０１３２】
２５〜３０分で集められた画分を収集し、濃縮し、浅黄色の褐色液体の生成物である、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物１）を得た。化合物１の分析は、Ｃ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式を示し、これは４８〜５２℃の融点を有する３９０の分子量であった。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７および５．１４を示し；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５および１９７．１２を示した。
【０１３３】
【化２５】
2013173741.tif 000026
【０１３４】
化合物１の代謝物である、化合物６を、動物研究において化合物１が与えられたラットの尿サンプルから得た。化合物６を、３１２の分子量を有する、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３−メチル−２−ヘキセン酸）シクロヘキサ−２−エノン（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６）であると決定した。化合物１が６時間４０℃を超える条件下であったときに、３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（３７６の分子量、Ｃ２３Ｈ３６Ｏ４）として決定された化合物４を得た。
【０１３５】
【化２６】
2013173741.tif 000027
【０１３６】
あるいは、典型的な化合物は、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンなどから調製され得る。
同様に、構造；
【０１３７】
【化２７】
2013173741.tif 000028
【０１３８】
を有する他のシクロヘキセノン化合物を、Ａｎｔｒｏｄｉａ ｃａｎｐｈｏｒａｔａから分離するか、または適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製する。当業者は、このような合成のための適切な条件を容易に活用するであろう。
【０１３９】
実施例２．乳癌骨転移モデルにおける化合物１の効果
この研究の目的は、予防的設定における２５日間の研究での雌の胸腺欠損ヌードマウス中の乳癌骨転移に対する、実施例１からの典型的な化合物１の３回の異なる投与の有効性を試験することであった。 以下の５つの実験グループを研究に含んだ： 
１．ビヒクルを受ける対照グループ（１日２回の経口投与）
２．ゾレドロン酸（１日目および１４日目の皮下注射）＋ビヒクル（１日２回の経口投与）を受ける参照グループ
３．１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物（１日２回の経口投与）を受ける試験グループ
４．３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（１日２回の経口投与）を受ける試験グループ
５．４５ｍｇ／ｋｇの試験化合物（１日２回の経口投与）を受ける試験グループ。
【０１４０】
ビヒクルはトウモロコシ油であった。すべてのグループは、研究の初めに５週齢の１５匹のマウスを含んだ。体重に基づいて、動物を５つのグループに無作為化した。０日目に、動物に、ヒト乳癌細胞の心臓内接種を与えた。体重を週に２回測定した。屠殺時に、溶骨性病変と全身腫瘍量を、それぞれ、Ｘ線と蛍光イメージングによって定量化した。試験化合物およびビヒクルを、１日２回、経口の胃管栄養法によって投与した。ＴＲＡＣＰ ５ｂを分析するための血液サンプルを、０日目、１７日目および２４日目に集めた。動物を、２５日目に、またはそれらが瀕死になったときにはより早く屠殺した。組織サンプルを、組織学的検査のために集め、あり得る今後の組織形態計測的分析のために、左右の脛骨および大腿骨からパラフィンに埋め込んだ。全体的な検死を、研究の最後にすべての動物に実行し、すべての肉眼で見える徴候を記録した。
【０１４１】
＜研究の記載＞
＜試験施設＞
動物実験を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓに承認された、Ｂｉｏｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｔｕｒｋｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｉｔａｅｉｎｅｎ Ｐｉｔｋａｅｋａｔｕ ４Ａ，ＦＩ−２０５２０ Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄの動物施設（登録番号ＳＴＨ７０３Ａ）で行った。
【０１４２】
＜品質保証＞
本研究を、品質保証システムおよび標準操作手順（ＳＯＰ）に従って行った。すべての作業を、最も高い科学的精度およびノウハウで行った。一次データに影響を与え得るすべての研究に特異的な疾病を、研究の全体にわたってモニタリングした。すべての作業を、指定された研究所の書物に記録し、各頁に連続して番号を付けた。研究の全体にわたって以下の基礎的なＧＬＰ原則に従った。
【０１４３】
すべてのデータおよび他の研究ファイルのエントリー（ｅｎｔｒｉｅｓ）を、データのファイルを識別するのに必要な、研究番号および任意の情報によって、エントリー時に明確に特定した。すべてのエントリーを記入し、エントリーを行う人が、エントリーの日付および時間を記した。
【０１４４】
任意のデータの訂正、追加または削除には、変更の理由、変更を行う人の署名、および変更が行われた日付および時間が付随した。
【０１４５】
各試験サンプルに対して、インキュベーションプレートにおけるその位置、およびその適切な分析器（ａｎａｌｙｓｅｒ）サンプルの参照番号を示すために、実験において各工程に先立って表を準備した。
【０１４６】
同意したプロトコルからの偏差およびデータ中の任意の相違を調べるためにとられる工程を文書化するために、ファイルノートの広範囲の記録を維持した（例えば失敗した研究、さらなる複製の追加など）。
【０１４７】
元々のプロトコルからの任意の偏差を最後の報告書において詳細に記載し、これは、元々のプロトコルに従ってどのように実験が行われるはずであったか、それはどのように行われたか、また偏差の理由は何であったかの記載を含む。
【０１４８】
＜材料及び装置＞
＜試験化合物＞
試験化合物１（９９％、１００５ｍｇ／ｍｌ）を、液体の形態で得た。３つの５０ｘの貯蔵溶液を、トウモロコシ油（７５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌおよび２２５ｍｇ／ｍｌ）中で調製し、＋４℃で暗所でそれらを保存した。１．５、３．０および４．５ｍｇ／ｍｌの投与溶液を、トウモロコシ油、１：５０中で貯蔵溶液を希釈することによって貯蔵溶液から調製した。投与溶液を、週１回調製し、＋４℃で暗所で保存した。投与容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。試験化合物を、１０＋１４時間の投与間隔で１日２回、経口の胃管栄養法によって投与した。投与を毎日同時に行った。
【０１４９】
＜標準化合物＞
ゾレドロン酸を、標準化合物として使用した。Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ， Ｎｕｒｎｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）４ｍｇ／５ｍｌの注入濃縮物の１００μｌを、３．９ｍｌの無菌の食塩水（０．９％のＮａＣｌ）中に希釈し、０．０２ｍｇ／ｍｌの投与濃度を得た。この溶液は、研究の間に一度調製され、＋４℃で保存した。投与量は、５ｍｌ／ｋｇであり、結果的に０．１ｍｇ／ｋｇの用量となった。標準化合物を、皮下で２回、１日目および１４日目に研究において投与した。
【０１５０】
＜ビヒクル＞
ビヒクルはトウモロコシ油であった（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【０１５１】
＜一次材料、動物および一次装置＞
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ： Ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ−ｎｕ）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｂ．Ｖ． （Ｈｏｒｓｔ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から得た。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ＳＡ−ＧＦＰ６のヒト乳癌細胞は、教授、テレサ ギース（Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ， ＵＳＡ）から最初に受け取られ、ｐＴｕｒｂｏＧＦＰ−Ｎベクトル（Ｅｖｒｏｇｅｎ ＪＳＣ， Ｍｏｓｃｏｗ， Ｒｕｓｓｉａ）によってトランスフェクトされた。
【０１５２】
＜使用される試験システムの記載＞
乳癌を有する患者は、典型的に、骨への転移を進行させる。末期の疾患を有する乳癌患者はほぼすべて、骨転移を有している。 乳癌によって引き起こされた骨転移は溶骨性であり、骨折の非常に増加したリスクにつながる重度の骨損失を引き起こす。原発腫瘍はうまく取り除かれ得るが、疾患は既に骨まで及んでいるかもしれない。 この場合、疾患は、内臓および骨の転移をさらに進行させ得る。 現在、骨転移の予防または処置に対する効果的な治療法はない。
【０１５３】
出願人は、ヒトにおける転移性乳癌の疾患または疾病の特性に非常に類似している動物モデルを利用している。このモデルは、骨への乳癌細胞の転移に対する制癌剤候補の効果を試験するために効果的に使用され得る。このモデルにおいて、ヒト乳癌細胞は、５週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウスの左心室へと接種される。このマウス株は免疫不全であり、ヒト癌細胞を急速に蔓延させる。接種後２週間以内に、動物は、Ｘ線透過試験によって視覚化され得る溶骨性の骨転移を進行させる。さらに、軟組織の転移は、特に副腎において、動物のおよそ４０％で観察される。３週目に、骨転移は、Ｘ線の放射線写真においてはっきり目に見え、動物は、悪態症を進行させ、かなり体重が減った。動物は、典型的に接種後３−４週で屠殺され、それらの後脚は、さらなる組織形態計測的分析のために集められる。他の骨および軟組織もまた、顧客の要望に従って集められ得る。
【０１５４】
本明細書で提供される骨転移動物モデルは、次の１つ以上に影響を与える予備的研究に示された被験薬候補に好適に使用され得る：１）癌細胞の成長；２）癌細胞の侵襲；３）癌細胞の移動；４）血管新生；５）破骨細胞の機能または分化。モデルはまた、既存の薬物に対する新しい指標を見つけるために使用され得、これによって、製薬会社は、いくつかの他の指標で効果的であると既に証明された、特許を得た薬物に対する新しい指標を見つけることが可能となる。
【０１５５】
＜手順＞
＜動物の取り扱いおよび細胞培養＞
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ： Ｈａｒｌａｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから得た、Ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ−ｎｕ）を、この研究のために使用した。動物の年齢は５週であり、それらの体重は、研究の初めに、およそ１６−２２ｇであった。マウスは、特定病原体未感染（ＳＰＦ）であり、アイソレーターに育てられた動物であった。正確な年齢および好適な臨床的健康は、研究の資格要件であった。マウスに対する検疫および順応の期間は１週間であった。グループへの割り当てを、体重に基づいて無作為化の手順によって実行した。動物に耳標で印をつけた。マウスを、Ｓｃａｎｔａｉｎｅｒ（登録商標）に収容し、１つのケージ当たり５匹のマウスを収容した。心臓内の接種およびイメージングのために、マウスに、キシラジン（４−５ｍｇ／ｍｌ）およびケタミン（７５−９２ｍｇ／ｍｌ）の腹腔内注射で麻酔をかけた。麻酔（飲料水でブプレノルフィン３ｍｇ／ｋｇを経口で）を、研究の最後の５日間に使用した。
【０１５６】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ＳＡ−ＧＦＰ６のヒト乳癌細胞（０．１ｍｌのＰＢＳ中に１０５の細胞）を、０日目にマウスの左心室へと接種し、それは、その疾患に典型的な骨転移を進行させた。
【０１５７】
＜動物モニタリング＞
動物を週に２回計量し、用量をそれに応じて調節した。研究の最後の５日間、動物を、疾患の進行をモニタリングするために、毎日計量し観察した。任意の臨床症状の出現を、フォローアップフォームに記録した。鎮痛薬を、実験の最後の５日間、すべての動物に与えた。
【０１５８】
１０匹の動物は、死亡が確認されたか、またはそれらを呼吸困難が原因で安楽死させなければならなかった（表１を参照）。検死時に、食道に穴を開け、胸腔中の油を発見した。１匹の動物を、実験の２２日目より前に対麻痺が原因で安楽死させ（表１を参照）、１５匹の動物を、実験の２２日目と２４日目の間に安楽死させなければならなかった（表１を参照）。それらを計量し、放射線写真を撮り、骨サンプルを準備した。
【０１５９】
２匹の動物を、肺および胸腔内の癌細胞の過度成長が原因で最終的な分析から取り除き、これは、癌細胞の接種が失敗であったことを示す（表１を参照）。
【０１６０】
観察可能な骨病変（切断限界０．５ｍｍ２）を有していなかったため、対照グループ中の１匹の動物を取り除いた。比例して、観察可能な骨病変のない、グループ２および４からの１匹の動物を、分析から取り除いた（表１を参照）。グループ３および５に切断限界を下回る動物はいなかった。
【０１６１】
【表１】
2013173741.tif 000029
【０１６２】
＜血液サンプリングおよび骨マーカーの分析＞
酒石酸抵抗性酸ホスファターゼアイソフォーム５ｂ（ＴＲＡＣＰ ５ｂ）を分析するための血液サンプルを、癌細胞の接種前に、および１４日目および２４日目に伏在静脈から集めた。血清サンプルを、１００μｌの血清ゲルチューブに集め、サンプリングから１時間以内に調製し、２つのアリコートに分け、−７０℃で保存した。血清ＴＲＡＣＰ ５ｂを、ＭｏｕｓｅＴＲＡＰ（商標）キット（ＩＤＳ Ｌｔｄ， Ｂｏｌｄｏｎ， ＵＫ）を使用して分析した。
【０１６３】
＜蛍光イメージングおよびＸ線放射写真＞
ＬＴ９ＧＦＰイメージングシステムＬＴ−ＭＡＣＩＭＳＹＳＰＬＵＳＣ（Ｌｉｇｈｔｏｏｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｅｎｃｉｎｉｔａｓ， ＵＳＡ）を使用して、転移を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ＳＡ−ＧＦＰ６細胞によって発光された蛍光のイメージングによってモニタリングした。使用した励起波長は４７０／４０ｎｍであり、発光波長は５１５ｎｍであった。動物を、腹臥および背臥の位置で画像化し、ＧＦＰの蛍光領域（２つの写真の平均）を、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ画像分析ソフトウェアによって画像から決定した。
【０１６４】
＜屠殺、検死およびサンプル収集＞
研究の最後（２２−２５日目）に、動物を、計量し、麻酔下で頸椎脱臼によって屠殺した。検死を、すべての動物において行った。肉眼で見える発見を、フォローアップフォームに記録した。後肢（左右の脛骨および大腿骨）からのエキソビボ（Ｅｘ ｖｉｖｏ）組織サンプルを、今後のあり得る組織形態計測的分析のために集めた。骨サンプルを、２−３日間１０％の中性緩衝ホルマリン中に固着し、その後、２週間１０％のＥＤＴＡ中で脱灰し、組織学的分析のための従来のパラフィン技術によって最終的に処理した。
【０１６５】
＜統計分析＞
統計分析を、ＳＰＳＳ（バージョン１５．０）によって行った。各パラメーターの平均および標準偏差を決定した。観察可能な骨病変（切断限界０．５ｍｍ２）のない対照グループ中の１匹の動物を、分析から取り除いた。比例して、観察可能な骨病変のない、グループ２および４からの１匹の動物を、分析から取り除いた。グループ３および５に切断限界を下回る動物はいなかった。すべての統計分析を、両側検定として行った。残留物の標準分布および等分散性を、さらなる分析の前にチェックした。これらの仮説に反する場合には、対数変換または他の適切な変換（例えば平方根、逆数）のいずれかを適用した。仮説がこのような変換として又は変換後に達成された場合、グループ間で得られた値が、（ｐ＜０．０５で）統計的に異なるかを研究するために、一元配置分散分析を使用した。違いが確認されると、ダネットｔ検定を、対照グループに対する比較に使用した。仮説が上に記載された変換の後であっても達成されなかった場合、ランク変換を適用し、ノンパラメトリックのクラスカル−ウォリスに続き、マン−ホイットニーＵ検定を使用した。フィッシャーの正確検定を、度数データに使用した。
【０１６６】
＜元々の研究プロトコルからの偏差＞
元々のプロトコルからの以下の偏差が、研究の間に生じた：
【０１６７】
偏差１：心臓内接種時に、イソフルラン気化器の機能障害が原因で、イソフルランの代わりにキシラジン（４−５ｍｇ／ｍｌ）およびケタミン（７５−９２ｍｇ／ｍｌ）の腹腔内注射によって動物に麻酔をかけた。この変化は、本研究の結果に影響を与えない。
【０１６８】
偏差２：グループ２における１１−１５匹の動物は、ヒューマンエラーによって研究の８日目に化合物１（１５ｍｇ／ｋｇ）を１回分受け取った。これらの動物の結果を、グループ２の残りと比較し、それらが異ならなかったため、これらの動物はグループから排除されなかった。
【０１６９】
＜結果＞
＜体重＞
図１ａは、グループ１−５の研究（平均±標準偏差）間での体重の相対的な変化（％）を示す。さらに、屠殺時の体重、最大体重および最大体重からの体重減少を、統計的に分析し、結果をそれぞれ、図１ｂ、２および２ｂ（図示せず）に示す。２５日目での対照グループの平均体重の上昇は、２４日目での瀕死の動物の安楽死が原因である。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、化合物１の用量、３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。図２において、グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１７０】
＜対麻痺および悪態症＞
任意の肢の機能を喪失した動物を対麻痺と見なした。以下の３つの条件のうち２つを満たした時、その動物を悪態症であると見なした：曲がった脊椎、脱水症及び／又は最大体重からの２０％以上の減少。統計分析を、ＦｉｓｈｅｒのＥｘａｃｔ試験を使用して行った。統計的有意差は観察されなかった。
【０１７１】
グループ：グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量の３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１７２】
【表２】
2013173741.tif 000030
【０１７３】
＜Ｘ線写真術の分析＞
図３ａは、グループ１−５の屠殺時での（平均＋標準偏差）総溶骨性病変面積（ｍｍ２）を示す。骨溶解は、グループ２、４および５において阻害された。図３ｂは、屠殺時での（平均＋標準偏差）平均の溶骨性病変面積（ｍｍ２）を示す。溶骨性病変はまた、グループ２、４および５においてはより小さかった。図３ｃは、屠殺時での（平均＋標準偏差）溶骨性病変の数を示す。グループ２および５において溶骨性病変はより少なかったが、グループ３においてはより多かった。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１７４】
＜蛍光分析＞
図４は、グループ１−５の屠殺時での（平均＋標準偏差）全身腫瘍量（ｍｍ２）を示す。結果は、各動物の２枚の写真（腹臥および背臥の位置）における蛍光領域の平均として示される。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１７５】
＜血清ＴＲＡＣＰ ５ｂ＞
酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＣＰ）は、骨を吸収する破骨細胞、炎症性マクロファージおよび樹状細胞によって大量に発現される酵素である。ＴＲＡＣＰの２つの形態、マクロファージおよび樹状細胞に由来するＴＲＡＣＰ ５ａ、および破骨細胞に由来するＴＲＡＣＰ ５ｂは、ヒト血液中に循環する。最近のデータは、破骨細胞数および骨吸収のマーカーとしてのＴＲＡＣＰ ５ｂ、および炎症性の疾病のマーカーとしての血清ＴＲＡＣＰ ５ａの有用性を実証した。
【０１７６】
図５は、グループ１−５の研究（平均±標準偏差）間の血清酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ５ｂ（ＴＲＡＣＰ ５ｂ）の活性の相対的な変化（％）を示す。統計分析の結果を、図６ａおよび６ｂに提示する。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１７７】
図６ａは、血清ＴＲＡＣＰ ５ｂの活性（平均＋標準偏差）の−４日目から１７日目までの相対的な変化を示す。ＴＲＡＣＰ ５ｂの活性は、グループ２において低下した。図６ｂは、血清ＴＲＡＣＰ ５ｂの活性（平均＋標準偏差）の−４日目から２４日目までの相対的な変化を示す。ＴＲＡＣＰ ５ｂ活性は、グループ２において低下した。グループ１（対照）と比較して、グループ４および５は、グループ２ほど有意ではないが、２４日目に減少したＴＲＡＣＰ ５ｂの活性を示した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１７８】
＜血清ＰＩＮＰ＞
血清プロコラーゲンＩのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）は、ヒトにおける高感度な骨形成マーカーである。血清ＰＩＮＰは、ヒトにおける骨代謝回転の信頼できるマーカーとして現れ、骨形成をモニタリングするために日常使用される。
【０１７９】
図７は、グループ１−５の研究（平均±標準偏差）間での血清ＰＩＮＰ値の相対的な変化（％）を示す。統計分析の結果を、図８ａおよび８ｂに提示する。図８ａは、血清ＰＩＮＰ値（平均＋標準偏差）の−４日目から１７日目までの相対的な変化を示す。ＰＩＮＰ活性は、グループ２において低下した（１７日目に記録された）。図８ｂは、血清ＰＩＮＰ値（平均＋標準偏差）の−４日目から２４日目までの相対的な変化を示す。グループ１（対照）と比較して、グループ２および５は、２４日目により低いＰＩＮＰ活性を示した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１８０】
＜組織形態計測＞
図９は、グループ１−５の皮質骨面積（ｍｍ２、平均＋標準偏差）を示す。図１０は、骨内面積（海綿骨が含まれる骨髄腔）の例示的結果を示す。骨内面積は、グループ２および３において増加した。さらに、図１１は、（骨内面積に対する）海綿骨面積を示し、図１２は、（骨内面積に対する）腫瘍面積を示す。海綿骨面積はグループ２において増加し、腫瘍面積はグループ３において増加した。図１３は、（腫瘍−骨界面の長さ、＃／ｍｍに対する）腫瘍−骨界面での破骨細胞の数を示す。統計的有意差は観察されなかった。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０１８１】
＜結果の概要＞
表３は、以前に示された結果の概要を提供する。上向きの矢印（↑）は増加を示し、下向きの矢印（↓）は減少を示す。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＮＳ＝有意でない。
【０１８２】
【表３−１】
2013173741.tif 000031
【０１８３】
【表３−２】
2013173741.tif 000032
【０１８４】
結論として、ゾレドロン酸は、溶骨性病変の形成を防ぎ、ＴＲＡＣＰ ５ｂを減少させた。ＰＩＮＰは１７日目に減少した。海綿骨面積が増加した。ゾレドロン酸は、予測されるように、体重、全身腫瘍量または骨内の腫瘍面積に対する効果を示さなかった。化合物１の用量９０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、研究の間に得られた最大体重および屠殺時の体重を増加させた。化合物１は、用量６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄで総溶骨性面積および平均の溶骨性病変の大きさを減少させた。溶骨性病変の数は、化合物１の用量９０ｍｇ／ｋｇ／ｄで減少した。全身腫瘍量に対する統計的に有意な効果は確認されなかった。
増加した化合物１の用量３０ｍｇ／ｋｇ／ｄおよびより多い用量は、骨内の腫瘍面積に対する効果がなかった。化合物１は、組織形態計測によって分析されるような、皮質面積または海綿骨面積に対する効果がなかった。
【０１８５】
実施例３：前立腺癌の骨転移モデル中の化合物１の効果
この研究の目的は、予防的設定における５週間の研究での雄の胸腺欠損ヌードマウス中の前立腺癌の骨転移に対する、試験化合物１の３回の異なる投与の有効性を試験することであった。 以下の５つの実験グループを研究に含んだ： 
１．ビヒクルを受ける対照グループ（１日２回の経口投与）
２．ゾレドロン酸（１日目および１４日目の皮下注射）＋ビヒクル（１日２回の経口投与）を受ける参照グループ
３．１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物（１日２回の経口投与）を受ける試験グループ
４．３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（１日２回の経口投与）を受ける試験グループ
５．４５ｍｇ／ｋｇの試験化合物（１日２回の経口投与）を受ける試験グループ。
【０１８６】
ビヒクルはトウモロコシ油であった。すべてのグループは、研究の初めに７週齢であった１５匹のマウスを含んだ。体重に基づいて、動物を５つのグループに無作為化した。０日目に、動物に、ヒト前立腺癌細胞の内部脛骨接種を与えた。体重を週に２回測定した。骨芽細胞および溶骨性病変の進行をＸ線で追跡した。試験化合物およびビヒクルを、１日２回、経口の胃管栄養法によって投与した。動物を３５日目で屠殺した。組織サンプルを、組織学的検査のために集め、あり得る今後の組織形態計測的分析のために左右の脛骨および大腿骨からのパラフィンに埋め込んだ。全体的な検死を、研究の最後にすべての動物に実行し、すべての肉眼で見える徴候を記録した。
【０１８７】
＜材料及び装置＞
＜試験化合物＞
試験化合物１（９９．８５％、具体的な密度：１．００５）を、液体の形態で得た。３つの５０ｘの貯蔵溶液を、トウモロコシ油（７５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌおよび２２５ｍｇ／ｍｌ）中で調製し、＋４℃で暗所でそれらを保存した。１．５、３．０および４．５ｍｇ／ｍｌの投与溶液を、トウモロコシ油、１：５０中で貯蔵溶液を希釈することによって貯蔵溶液から調製した。投与溶液を、週１回調製し、＋４℃で暗所で保存した。投与容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。試験化合物を、１０＋１４時間の投与間隔で１日２回、経口の胃管栄養法によって投与した。投与を、１日目に開始し、毎日同じ時間に実行した。
【０１８８】
＜標準化合物＞
ゾレドロン酸を、標準化合物として使用した。Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ， Ｎｕｒｎｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）４ｍｇ／５ｍｌの注入濃縮物の１００μｌを、３．９ｍｌの無菌の食塩水（０．９％のＮａＣｌ）中に希釈し、０．０２ｍｇ／ｍｌの投与濃度を得た。この溶液は、研究の間に一度調製され、＋４℃で保存した。投与量は、５ｍｌ／ｋｇであり、結果的に０．１ｍｇ／ｋｇの用量となった。標準化合物を、皮下で２回、１日目および１４日目に研究において投与した。
【０１８９】
＜ビヒクル＞
ビヒクルはトウモロコシ油であった（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【０１９０】
＜一次材料、動物および一次装置＞
雄の胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ：Ｈａｒｌａｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから得た、Ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ−ｎｕ）およびＰＣ−３のヒト前立腺癌細胞（ＡＴＣＣ）を、この研究に使用した。
【０１９１】
＜使用される試験システムの記載＞
前立腺癌を有する患者は、典型的に、骨への転移を進行させる。末期の疾患を有する前立腺癌患者はほぼすべて、骨転移を有している。前立腺癌によって引き起こされた骨転移は、主に溶骨性であり、重度の骨痛を引き起こし、また骨折のリスクを増加させる。原発腫瘍はうまく取り除かれ得るが、疾患は既に骨まで及んでいるかもしれない。 この場合、疾患は、内臓および骨の転移をさらに進行させ得る。 現在、骨転移の予防または処置に対する効果的な治療法はない。
【０１９２】
薬剤師は、骨微環境における前立腺癌細胞の増殖に対する制癌剤候補の効果を試験するために効果的に使用され得る動物モデルを活用する。このモデルにおいて、ヒト前立腺癌細胞は、５−７週齢の雄の胸腺欠損ヌードマウスの左の近位頚骨へと接種される。このマウス株は免疫不全であり、ヒト癌細胞を急速に蔓延させる。骨病変は混合され、主として溶骨性であるが、骨芽細胞の成分も含む。接種後４週間以内に、動物の一部は、Ｘ線放射写真によって視覚化され得る、いくつかの骨病変を既に進行させていた。７週目に、骨転移ははっきり目に見える。動物は、接種後７−８週で屠殺され、それらの骨は、さらなる組織形態計測的分析のために集められる。
【０１９３】
本明細書で提供される骨転移モデルは、次の１つ以上に影響を与える予備的研究に示された被験薬候補に好適に使用され得る：１）癌細胞の成長；２）血管新生；３）破骨細胞の機能または分化。モデルはまた、既存の薬物に対する新しい指標を見つけるために使用され得、これによって、製薬会社は、いくつかの他の指標で効果的であると既に証明された、特許を得た薬物に対する新しい指標を見つけることが可能となる。
【０１９４】
＜手順＞
＜動物の取り扱いおよび細胞培養＞
雄の胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ： Ｈａｒｌａｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから得た、Ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ−ｎｕ）を、この研究のために使用した。動物の年齢は７週であり、それらの体重は、研究の初めに、およそ１８−２５ｇであった。マウスは、特定病原体未感染（ＳＰＦ）であり、アイソレーターに育てられた動物であった。正確な年齢および好適な臨床的健康は、研究の資格要件であった。マウスに対する最小限の検疫および順応の期間は７日であった。グループへの割り当てを、体重に基づいて無作為化の手順によって実行した。動物に尾および耳のマークで印をつけた。マウスを、Ｓｃａｎｔａｉｎｅｒ（登録商標）に収容し、１つのケージ当たり５匹のマウスを収容した。闘争の場合、動物の何匹かを分離しなければならなかった。内部脛骨接種のために、キシラジン（５−６ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（９２−１０９ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注入によってマウスに麻酔をかけた。Ｘ線画像化のために、イソフルランの吸入によってマウスに麻酔をかた。麻酔（ブプレノルフィン：０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射、１日２回であるか、または３ｍｇ／ｋｇ、飲料水で経口であるかのいずれか）を、内部脛骨接種（第１の用量、皮下注射、その後飲料水で）後の２日間および（飲料水で）研究の最後の５日間の間使用した。
【０１９５】
ＰＣ−３のヒト前立腺癌細胞（２０μｌのＰＢＳ中に１０６の細胞）を、０日目にマウスの左の近位脛骨へと接種し、骨転移を進行させた。注射針の正しい配置は、細胞に接種する前にＸ線によって確認されるであろう。誤配置の場合には、細胞を、代わりに右の近位脛骨へと接種した。
【０１９６】
＜動物モニタリング＞
動物を週に２回計量し、用量をそれに応じて調節した。研究の最後の５日間、動物を、疾患の進行をモニタリングするために、毎日計量し観察した。任意の臨床症状の出現を、フォローアップフォームに記録した。鎮痛薬を、実験の最後の５日間、すべての動物に与えた。
【０１９７】
６匹の動物は、死亡が確認されたか、または呼吸困難が原因で安楽死させる必要があった（表４を参照）。検死時に、食道に穴を開け、胸腔中の油を発見した。１匹の動物を、３０日目に腫瘍中の出血によって安楽死させた（表４を参照）。それを計量し、骨サンプルを準備した。
【０１９８】
【表４】
2013173741.tif 000033
【０１９９】
＜Ｘ線放射写真＞
骨芽細胞および溶骨性病変の進行を、４週目および動物の屠殺前に、Ｘ線透過試験によってモニタリングした。動物に麻酔をかけ、Ｆａｘｉｔｒｏｎ Ｄｉｃｏｍ ３．０ −ソフトウェアを使用して、Ｆａｘｉｔｒｏｎ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ＭＸ−２０ Ｄ１２ （Ｆａｘｉｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ． Ｉｌｌｉｎｏｉｓ， ＵＳＡ）によって、前後の位置でＸ線写真を撮った。１匹の動物当たりの両方の後肢の少なくとも１つの放射線写真を、各Ｘ線毎に撮った（３１ｋＶ、１０秒、倍率２ｘ）。後肢における病変の数および面積を、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ画像分析ソフトウェアによって画像から決定した。
【０２００】
＜屠殺、検死およびサンプル収集＞
研究の最後（３５日目）に、動物を、計量し、麻酔下で頸椎脱臼によって屠殺した。末端の血液サンプルを、あり得る今後の分析のために抽出した。検死を、すべての動物において行った。肉眼で見える発見を、フォローアップフォームに記録した。後肢（左右の脛骨および大腿骨）からのエキソビボ（Ｅｘ  ｖｉｖｏ）組織サンプルを、今後のあり得る組織形態計測的分析のために集めた。骨サンプルを、２−３日間１０％の中性緩衝ホルマリン中に固着し、その後、２週間１０％のＥＤＴＡ中で脱灰し、あり得る組織学的分析のための従来のパラフィン技術によって最終的に処理した。
【０２０１】
＜統計分析＞
統計分析を、ＳＰＳＳ（バージョン１９．０）によって行った。各パラメーターの平均および標準偏差を決定した。すべての統計分析を、両側検定として行った。残留物の標準分布および等分散性を、さらなる分析の前にチェックした。これらの仮説に反する場合には、対数変換または他の適切な変換（例えば平方根、逆数）のいずれかを適用した。仮説がこのような変換として又は変換後に達成された場合、グループ間で得られた値が、（ｐ＜０．０５で）統計的に異なるかを研究するために、一元配置分散分析を使用した。違いが確認されると、ダネットｔ検定を、対照グループに対する比較に使用した。仮説が上に記載された変換の後であっても達成されなかった場合、ランク変換を適用し、ノンパラメトリックのクラスカル−ウォリスに続き、マン−ホイットニーＵ検定を使用した。フィッシャーの正確検定を、度数データのために使用した。
【０２０２】
＜元々の研究プロトコルからの偏差＞
元々のプロトコルからの以下の偏差が、研究の間に生じた：
【０２０３】
偏差１：研究を、倫理的理由（大きな腫瘍および重度の骨折を有する、本態性骨溶解症）で、５６日目の代わりに３５日目に終了した。所望のエンドポイントに到達したため、この変化は、研究の結果には影響を与えない。
【０２０４】
＜結果＞
＜体重＞
図１４ａは、研究（平均±標準偏差）の間のグループ１−５の体重の相対的な変化（％）を示す。さらに、屠殺時の体重、最大体重および最大体重からの体重減少を、統計的に分析し、結果を、それぞれ、図１４ｂ、１５ａおよび１５ｂに示している。グループ４は、研究の間により体重が増え、グループ４および５は、より体重が減った。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２０５】
＜Ｘ線写真術の分析＞
表５ａは、２８日目の骨折および造骨性病変のデータを提供する。Ｘ線画像を、造骨性病変（ＯＢ）および骨折（ＦＲ）に関して、質的に評価した（はい又はいいえ）。骨芽細胞反応のほとんどは、骨折に反応するカルス形成が最も一般的である。統計分析を、ＦｉｓｈｅｒのＥｘａｃｔ試験を使用して行った。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＮＳ＝有意でない。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。６匹の動物は、研究が終わる前に死んだ（空の細胞）。
【０２０６】
【表５】
2013173741.tif 000034
【０２０７】
【表６】
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【０２０８】
図１６ａは、２８日目（平均＋標準偏差）での総溶骨性病変面積（ｍｍ２）の例示的結果を示す。結果を、１匹の動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における骨病変の面積の合計として示す。２８日目の総溶骨性病変面積は、グループ２および４において減少した。グループ５も類似した傾向を示した。図１６ｂは、屠殺時（平均＋標準偏差）での総溶骨性病変面積（ｍｍ２）の例示的結果を示す。結果を、１匹の動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における骨病変の面積の合計として示す。屠殺時での総溶骨性病変面積は、グループ２および４において減少した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２０９】
図１７ａは、２８日目（平均＋標準偏差）での平均の溶骨性病変面積（ｍｍ２）の例示的結果を提供する。結果を、１匹の動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の平均面積として示す。溶骨性病変は、２８日目にグループ２および５においてより小さかった。グループ４も類似した傾向を示した。図１７ｂは、屠殺時（平均＋標準偏差）での平均の溶骨性病変面積（ｍｍ２）の例示的結果を提供する。結果を、１匹の動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の平均面積として示す。溶骨性病変は、屠殺時にグループ２および４においてより小さかった。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１０】
図１８ａは、２８日目（平均＋標準偏差）での溶骨性病変の数を示す。結果を、１匹の動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の数として示す。個々の病変が互いに融合することを妨げられたため、グループ２においてより多くの溶骨性病変があった。図１８ｂは、屠殺時（平均＋標準偏差）での溶骨性病変の数を示す。結果を、１匹の動物当たりの左右の脛骨および大腿骨における個々の骨病変の数として示す。個々の病変が互いに融合することを妨げられたため、グループ２においてより多くの溶骨性病変があった。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１１】
＜組織形態計測＞
図１９は、グループ１−５の皮質骨面積（ｍｍ２、平均＋標準偏差）の例示的結果を示す。皮質骨面積は、グループ２において増加した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１２】
図２０は、グループ１−５の骨内面積（海綿骨が含まれる骨髄腔）のデータを示す。統計的有意差は観察されなかった。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１３】
図２１は、グループ１−５の（骨内面積に対する）海綿骨面積の例示的結果を示す。海綿骨面積は、すべての処置グループにおいて増加した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１４】
図２２ａは、（骨内面積に対する）骨内の腫瘍面積を示し、図２２ｂは、総腫瘍面積のデータを提供する。骨内の腫瘍面積は、グループ２および４において減少し、総腫瘍面積は、グループ２において減少した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１５】
図２３は、（腫瘍−骨界面の長さ、＃／ｍｍに対する）腫瘍−骨界面での破骨細胞の数に関する（ｒｅ）グループ１−５の例示的データを示す。腫瘍−骨界面での破骨細胞の数は、グループ２において減少した。グループ１は、ビヒクル（トウモロコシ油）２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与を受け；グループ２は、１日目および１４日目にビヒクル２０ｍｌ／ｋｇ／ｄの経口投与およびゾレドロン酸０．１ｍｇ／ｋｇの皮下注射を受け；グループ３、４および５は、それぞれ、化合物１の用量３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの経口投与を受けた。
【０２１６】
＜結果の概要＞
表６は、結果の概要を示す。上向きの矢印（↑）は増加を示し、下向きの矢印（↓）は減少を示す。星印１つ（＊）は、ｐ値＜０．０５の統計的有意差を示し、星印２つ（＊＊）は、ｐ値＜０．０１の統計的有意差を示し、星印３つ（＊＊＊）は、ｐ値＜０．００１の統計的有意差を示す。ＮＳ＝有意でない。
【０２１７】
【表７−１】
2013173741.tif 000036
【０２１８】
【表７−２】
2013173741.tif 000037
【０２１９】
＜結論＞
ゾレドロン酸は、溶骨性および造骨性の病変の形成および骨折を阻害した。溶骨性病変数の増加は、一緒に融合することを妨げられた個々の病変の結果である。ゾレドロン酸は、組織形態計測によって定量化されるような皮質および海綿骨の面積の両方を増加させ、腫瘍−骨界面で破骨細胞の数を減少させた。ゾレドロン酸には体重に対する効果がなかった。ゾレドロン酸は、骨内および総腫瘍の両方の面積を減少させた。化合物１は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄで得られた最大体重を増加させた。体重の減少も、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物１を受けるグループにおける対照グループと比較して大きくなった。しかしながら、体重減少は、病的ではないわずか約６％であった。化合物１の用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、溶骨性病変面積を減少させた。化合物１の用量３０と６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、２８日目および屠殺時に骨折を阻害した。用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、屠殺時に骨芽細胞反応も阻害した。すべての化合物１の用量は、海綿骨面積を増加させ、用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄが、最も効果的であった。化合物１は、腫瘍−骨界面で破骨細胞数に対する効果がなかった。化合物１の用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、骨内の腫瘍面積を減少させたが、総腫瘍面積に対する効果はなかった。結論として、化合物１は、前立腺癌骨転移のためのこの攻撃的なモデルにおける陽性の骨保護効果を有し、それはまた、６０ｍｇ／ｋｇ／ｄでの用量レベルで骨内の腫瘍面積を減少させた。
【０２２０】
実施例４：非経口製剤
注入による投与のために適切な非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物またはその塩を、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、０．９％の無菌の食塩水１０ｍＬと混合した。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
【０２２１】
実施例５：経口製剤
経口送達のための医薬組成物を調製するために、９０ｍｇの例示化合物を、９０ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適している、カプセルでの経口投与ユニットへと組み込んだ。
【０２２２】
幾つかの例において、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適している、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与ユニットへと組み込む。
【０２２３】
実施例６：舌下（硬ロゼンジ）製剤
硬ロゼンジなどの、口腔送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、４２０ｍｇの粉末状砂糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０２２４】
実施例７：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に適している、噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
【０２２５】
実施例８：直腸用ゲル製剤
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、直腸投与に適している、注射器などの直腸送達ユニットに組み込む。
【０２２６】
実施例９：局所ゲル組成物
医薬的局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、および１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適している、チューブなどの容器に組み込む。
【０２２７】
実施例１０：点眼液組成物
医薬的な点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用してろ過する。その後、結果として生じる等張液を、点眼投与に適している、点眼容器などの点眼送達ユニットに組み込む。
【０２２８】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、および置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１ａ】
2013173741.tif 000044
【図１ｂ】
2013173741.tif 000045
【図２ａ】
2013173741.tif 000046
【図３ａ】
2013173741.tif 000047
【図３ｂ】
2013173741.tif 000048
【図３ｃ】
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【図４】
2013173741.tif 000050
【図５】
2013173741.tif 000051
【図６ａ】
2013173741.tif 000052
【図６ｂ】
2013173741.tif 000053
【図７】
2013173741.tif 000054
【図８ａ】
2013173741.tif 000055
【図８ｂ】
2013173741.tif 000056
【図９】
2013173741.tif 000057
【図１０】
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【図１１】
2013173741.tif 000059
【図１２】
2013173741.tif 000060
【図１３】
2013173741.tif 000061
【図１４ａ】
2013173741.tif 000062
【図１４ｂ】
2013173741.tif 000063
【図１５ａ】
2013173741.tif 000064
【図１５ｂ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７ａ】
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【図１７ｂ】
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【図１８ａ】
2013173741.tif 000070
【図１８ｂ】
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【図１９】
2013173741.tif 000072
【図２０】
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【図２１】
2013173741.tif 000074
【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年5月3日(2013.5.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、具体的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
癌の転移の一般的な治療は、緩和ケア、手術、化学療法、および、放射線療法を含む。しかしながら、癌の転移は、治療法を開発しようとする試みが集中的になされているにもかかわらず、依然として治療の効果がほとんどない。化学療法で用いられる多くの合成抗癌剤は、不快感または毒性に関する問題を引き起こす。本発明のシクロヘキセノン化合物は、いくつかの実施形態において、天然物の抽出物から得られ、合併症および／または副作用の減少をもたらす。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物を被験体（例えば、ヒト）に投与することによって、骨転移に関連した疾患または症状の処置のための方法が本明細書で提供される。シクロヘキセノン化合物は、骨転移に関連した疾患または症状を処置される被験体に、治療効果を提供する（実施例１−４を参照）。骨転移または転移性の骨疾患は、骨に対する原発腫瘍侵襲に由来する、癌転移の種類である。骨肉腫、軟骨肉腫およびユーイング肉腫のような骨由来の癌はまれである。また、血液に由来し、非固形の腫瘍を形成する血液悪性腫瘍とは異なり、骨転移は、一般に、上皮性腫瘍から生じ、骨の内部の固形の塊を形成する。骨転移は、偶発的な痛みの周期の増加を伴う、鈍い、一定の痛みを特徴とする、激痛を引き起こす。骨転移の発生は、難治疼痛、骨折に対する高い罹病性、神経圧迫および高カルシウム血症が原因で、深刻な罹病率をもたらす。過カルシウム血症または高カルシウム血症は、血液中のカルシウムレベルの上昇である。それは無症候性の検査所見であり得るが、カルシウムレベルの上昇がしばしば他の疾患の兆候となるため、それが持続するならば、精密検査が施されるべきである。それは過度の骨格のカルシウム放出、腸のカルシウム吸収の増加、または腎臓のカルシウム分泌の減少が原因であり得る。骨は、転移に関する最も一般的な部位の１つである。あらゆるタイプの癌が、骨内に転移性腫瘍を形成することができるが、骨髄の微小環境は、前立腺癌、乳癌、および肺癌を含む、特定のタイプの癌を好む傾向がある。特に、前立腺癌では、骨転移は、転移の唯一の部位である傾向がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または、硫黄であり、
Ｒは、水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、または、ＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は、乳癌または前立腺癌を有している。幾つかの実施形態では、被験体は、ヒトである。実施例１−４を参照する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は乳癌または前立腺癌にかかっている。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例１−４を参照する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は乳癌または前立腺癌にかかっている。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例１−４を参照する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、被験体は乳癌または前立腺癌にかかっている。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例１−４を参照する。略して破骨細胞性病変または溶解性病変とも呼ばれる溶骨性病変は、骨髄腫によって引き起こされた損傷の特徴域である。骨髄腫は、骨組織に侵入するとき、弱い領域が形成される要因となる。さらに、骨髄腫細胞は、骨破壊につながる化学物質を放出する。結果的に病変は、身体の任意の骨に生じ得る特有の「打抜き」様を有し、脊椎、頭蓋骨、骨盤および肋骨に最も顕著である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
＜結論＞
ゾレドロン酸は、溶骨性および造骨性の病変の形成および骨折を阻害した。溶骨性病変数の増加は、一緒に融合することを妨げられた個々の病変の結果である。ゾレドロン酸は、組織形態計測によって定量化されるような皮質および海綿骨の面積の両方を増加させ、腫瘍−骨界面で破骨細胞の数を減少させた。ゾレドロン酸には体重に対する効果がなかった。ゾレドロン酸は、骨内および総腫瘍の両方の面積を減少させた。化合物１は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄで得られた最大体重を増加させた。体重の減少も、６０および９０ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物１を受けるグループにおける対照グループと比較して大きくなった。しかしながら、体重減少は、病的ではないわずか約６％であった。化合物１の用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、溶骨性病変面積を減少させた。化合物１の用量３０と６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、２８日目および屠殺時に骨折を阻害した。用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、屠殺時に骨芽細胞反応も阻害した。すべての化合物１の用量は、海綿骨面積を増加させ、用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄが、最も効果的であった。化合物１は、腫瘍−骨界面で破骨細胞数に対する効果がなかった。化合物１の用量６０ｍｇ／ｋｇ／ｄは、骨内の腫瘍面積を減少させたが、総腫瘍面積に対する効果はなかった。結論として、化合物１は、前立腺癌骨転移のためのこの攻撃的なモデルにおける陽性の骨保護効果を有し、それはまた、６０ｍｇ／ｋｇ／ｄでの用量レベルで骨内の腫瘍面積を減少させた。
実施例４：転移性骨病変を有する乳癌の患者における化合物１の安全性および有効性
この研究の目的は、乳癌からの転移性骨病変を有する患者において化合物１の２つの異なる投薬スケジュールの臨床的効果を評価することである。
＜主要評価項目の測定＞
毎年の全体的な骨格の罹病率（ＳＭＲ）［時間枠：１２か月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
ＳＭＲは、各参加者に対して、観察期間中に生じるすべての骨格関連の事象（ＳＲＥ）を合計し、それを割合「観察期間の日数／３６５．２５」で割ることによって計算される。ＳＲＥは、病理上の骨折、脊髄圧迫、治療上と予防上両方の骨に対する手術、骨に対する放射線療法、または悪性腫瘍の高カルシウム血症として定義される。
＜二次評価項目の測定＞
骨格関連の事象（ＳＲＥ）を受ける参加者の割合［時間枠：１２か月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
骨格関連の事象（ＳＲＥ）は以下のように定義される：
＊非椎骨および椎骨の圧迫骨折などの病理上の骨折
＊Ｘ線像により文書化された陽性診断によって確認された脊髄圧迫
＊治療上と予防上両方の骨に対する手術
＊対症的な、治療上または予防上の放射線療法を含む骨に対する放射線療法
＊補正された血清カルシウム＞１２ｍｇ／ｄｌ（３．００ｍｍｏｌ／ｌ）、または徴候的であり、再水和よりも動的治療を必要とするより低いレベルの高カルシウム血症として定義される、悪性腫瘍の高カルシウム血症。
任意の骨格関連の事象（ＳＲＥ）の毎年の発生［時間枠：１２か月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
骨格関連の事象（ＳＲＥ）は以下のように定義される：
＊非椎骨および椎骨などの病理上の骨折
＊Ｘ線像によって確認された脊髄圧迫
＊治療上と予防上両方の骨に対する手術
＊対症的な、治療上または予防上の放射線療法を含む骨に対する放射線療法
＊補正された血清カルシウム＞１２ｍｇ／ｄｌ（３．００ｍｍｏｌ／ｌ）、または徴候的であり、再水和よりも動的治療を必要とするより低いレベルの高カルシウム血症として定義される、悪性腫瘍の高カルシウム血症。各ＳＲＥに関する毎年の発生は、毎年の全体的なＳＭＲと同じ方法で計算された。
第１の骨格関連の事象（ＳＲＥ）に対する中位時間［時間枠：１２か月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
第１の骨格関連の事象（ＳＲＥ）に対する中位時間は、無作為化から、以下の少なくとも１つを含む任意のＳＲＥの第１の発生の日までの時間として定義される：骨に対する放射線療法、病理上の骨折、脊髄圧迫、骨に対する手術、および悪性腫瘍の高カルシウム血症（ＨＣＭ）。ＳＲＥの数が少ないため、カプラン・マイヤー推定値は故障確率＞＝２５％に達しないため、中位時間、２５と７５のパーセンタイルは測定されない。この理由で、ＳＲＥのない患者の推測された割合のみが、各時間点で報告される。
骨格関連の事象（ＳＲＥ）のない参加者の割合［時間枠：１２か月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
ＳＲＥのない参加者の割合は、各時間点での任意の骨格関連の事象（ＳＲＥ）がない参加者のカプラン・マイヤー推定値として定義される。
骨格関連の事象（ＳＲＥ）は以下の通りである：
＊病理上の骨折；非椎骨および椎骨
＊Ｘ線によって確認された脊髄圧迫
＊治療上と予防上両方の骨に対する手術
＊（対症的な、治療上または予防上の）骨に対する放射線療法
＊補正された血清カルシウム＞１２ｍｇ／ｄｌ（３．００ｍｍｏｌ／ｌ）、または徴候的であり、再水和よりも動的治療を必要とするより低いレベルの高カルシウム血症として定義される、悪性腫瘍の高カルシウム血症。
簡易疼痛調査票（ＢＰＩ）の質問票による複合骨痛スコア［時間枠：ベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
骨痛は、簡易疼痛調査票（ＢＰＩ）の質問票を使用して得られた疼痛スコアによって評価される。ＢＰＩは、３つの疼痛スコア：最悪の疼痛スコア、複合疼痛スコア、および疼痛干渉スコアをもたらすことができる。質問票の質問３、４、５および６の平均である、複合疼痛スコアは、この研究に使用される。疼痛は、０（疼痛はない）から１０（想像することができるほどの悪い疼痛）の尺度で評価される。結果は、ベースライン、３、６、９および１２か月の処置で参加者に関する中位スコアとして与えられる。
中位スコア値に基づいた口頭評価尺度（ＶＲＳ）による疼痛の評価［時間枠：ベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
安静時および移動時での疼痛の強さは、公認された６点の口頭評価尺度（ＶＲＳ）により患者によって評価され、評価の前の最後の週の間に生じた疼痛を指す。中位スコア値は、各時間点でのすべての観察されたスコア（無し＝０、非常に軽度＝１、軽度＝２、中程度＝３、重度＝５、および非常に重度＝６）の中央値である。
鎮痛性のスコア尺度による鎮痛薬の使用［時間枠：ベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
この研究に使用される鎮痛性のスコアは、放射線癌療法グループ（ＲＴＯＧ）の鎮痛性のスコア尺度から修正される。尺度は、以下の０〜４を投与された薬剤のタイプを表す。
０＝無し；１＝少量の鎮痛薬（アスピリン、エヌセイド、アセトアミノフェン、プロポキシフェンなど）；２＝精神安定剤、抗うつ薬、筋弛緩薬、およびステロイド；３＝軽度の麻酔剤（オキシコドン、メペリジン、コデインなど）４＝強力な麻酔剤（モルヒネ、ヒドロモルフォンなど）。結果は、ベースラインおよび３、６、９および１２か月の処置で参加者に関する中位スコアとして与えられる。
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の行動スコアの評価［時間枠：ベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月］［安全性の問題として指定される：Ｎｏ］
ＥＣＯＧ行動スコアは、４つのグレードを有する。０＝十分に活動的である（病気にかかる前の活動を行うことができる）；１＝活発な活動を制限されるが、歩行可能であり、軽いまたは座って行う性質の作業を行うことができる；２＝歩行可能であり、すべてのセルフケアができるが、作業活動を行うことができない。起きている時間の約５０％は活動的である；３＝限定されたセルフケアが可能であり、起きている時間の５０％以上、床または椅子から離れられない。４＝完全に不能である；セルフケアを行うことができない。
全く床又は椅子から離れられない。結果は、ベースラインおよび３、６、９および１２か月の処置で参加者に関する中位スコアとして与えられる。
2013173741.tif 000078
＜資格＞
研究の資格がある年齢：１８歳以上
研究の資格がある性別：女性
健康なボランティアの受入れ：なし
＜基準＞
包含基準：１８歳以上の女性の患者；書面のインフォームドコンセントが与えられる；少なくとも１つの骨転移を有する組織学的に確認された第４期乳癌が、放射線学的に確認される。
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態≦２。
１年以上の平均余命。
除外基準：研究のエントリー前での化合物１よりも他のシクロヘキセンオン化合物での処置。
血清クレアチニン＞３ｍｇ／ｄＬ（２６５μｍｏｌ／Ｌ）、または計算された（コッククロフト・ゴールト式）クレアチニンクリアランス（ＣＬＣｒ）＜３０ｍＬ／分 ＣｒＣｌ＝（｛［１４０−年齢（年）］ｘ 体重（ｋｇ）｝／［７２ ｘ 血清クレアチニン］（ｍｇ／ｄＬ）］）ｘ ０．８５
補正された（血清アルブミンのために調節された）血清カルシウム＜８ｍｇ／ｄｌ（２ｍｍｏｌ／Ｌ）または＞１２ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）。
歯または顎骨（上顎または下顎）の感染、歯の物理的損傷または固定具での（ｆｉｘｔｕｒｅ）損傷、顎の骨壊死（ＯＮＪ）、口腔内に露出した骨、または歯の処置後の治癒力の低下の、再発性または以前の診断を含む現在の活動的な歯の問題。
最近（６週以内）の又は計画された歯または顎の手術（例えば、抽出、インプラント）。
（研究のエントリー前の陽性の妊娠テストを有する）妊娠している患者または授乳中の患者。避妊の有効な方法（例えば、節制、経口避妊薬またはインプラント、ＩＵＤ、ペッサリまたはスポンジ、または殺精薬を有するコンドーム）を使用しない妊娠の可能性のある女性。
医療計画に順応しない病歴または潜在的な信頼性のおけない行動（ｕｎｒｅｌｉａｂｌｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を有する患者。
試験薬または試験薬のクラスに対する既知の感受性。
研究者の観点から研究の参加を妨げる、重度の病状を有する患者。
過去３０日における任意の他の治験薬の使用。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
実施例５：非経口製剤
注入による投与のために適切な非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物またはその塩を、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、０．９％の無菌の食塩水１０ｍＬと混合した。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２１】
実施例６：経口製剤
経口送達のための医薬組成物を調製するために、９０ｍｇの例示化合物を、９０ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適している、カプセルでの経口投与ユニットへと組み込んだ。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
実施例７：舌下（硬ロゼンジ）製剤
硬ロゼンジなどの、口腔送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、４２０ｍｇの粉末状砂糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
実施例８：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に適している、噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
実施例９：直腸用ゲル製剤
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、直腸投与に適している、注射器などの直腸送達ユニットに組み込む。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
実施例１０：局所ゲル組成物
医薬的局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される９０ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、および１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適している、チューブなどの容器に組み込む。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与することを含む、骨転移に関連した疾患または疾病の処置に使用するための医薬組成物であって、
【化１】
2013173741.tif 000079
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、または、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、医薬組成物。
【請求項２】
以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与することを含む、被験体の悪性腫瘍の高カルシウム血症の阻害に使用するための医薬組成物であって、
【化２】
2013173741.tif 000080
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、医薬組成物。
【請求項３】
以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与することを含む、被験体の骨吸収の阻害に使用するための医薬組成物であって、
【化３】
2013173741.tif 000081
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、医薬組成物。
【請求項４】
以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを、必要としている被験体に投与することを含む、被験体の溶骨性病変の処置に使用するための医薬組成物であって、
【化４】
2013173741.tif 000082
式中、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、医薬組成物。
【請求項５】
被験体は乳癌または前立腺癌を有している、請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、または、オクチルである、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１は水素またはメチルである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ２は水素またはメチルである、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環または６員環のラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５員環または６員環のラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物は、
【化５】
2013173741.tif 000083
である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2013173741000001.pdf