(57)【要約】      （修正有）【課題】グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）:2013212994.tif 000063［式中、Xは窒素原子又はCR2を、R2は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基等を意味する；Yは窒素原子又はCR3を、R3は、水素原子、C1-C6アルキル基等を意味する。ただし、Xが窒素原子の場合、Yは窒素原子ではない；Zは窒素原子又はCR4を、R4は水素原子、ハロゲン原子、又は(CH2)m-R5を意味する。mは1〜6の整数を意味し、R5はヒドロキシ基等を意味する；R1は、アミノ基、メシル基、カルバモイル基、CONH-(CH2)n-A-R6等を意味する。nは1〜6の整数を意味し、Aは、存在しないか、酸素原子等を意味し、R6は、C1-C6アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基等を意味する］で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I):
【化１】
2013212994.tif 000061
［式中、Xは窒素原子又はCR2を、R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6アルキルチオ基を意味する；Yは窒素原子又はCR3を、R3は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC1-C6アルキルチオ基を意味する。ただし、Xが窒素原子の場合、Yは窒素原子ではない；Zは窒素原子又はCR4を、R4は水素原子、ハロゲン原子、又は(CH2)m-R5を意味する。mは1〜6の整数を意味し、R5はヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する；R1は、アミノ基、ニトリル基、アセチル基、メシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、CONH-(CH2)n-A-R6、又はSO2NH-(CH2)n-R7を意味する。nは1〜6の整数を意味し、Aは、存在しないか、酸素原子、又は硫黄原子を意味し、R6は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ヒドロキシアルキル基を意味し、R7はヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式(I)において、Xが窒素原子、C-F、又はC-Clであり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基である、請求項２に記載の化合物
【請求項４】
XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hである、請求項２に記載の化合物
【請求項５】
前記一般式(I)において、ZがC-(CH2)2-OH又はC-(CH2)3-OHであり、R1がアミノ基、カルバモイル基、又はメシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記一般式(I)において、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-R6であり、R6がC1-C3アルキル基又はC1-C3ヒドロキシアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基であり、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基であり、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記一般式(I)において、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hであり、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記一般式(I)において、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hであり、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式(II):
【化２】
2013212994.tif 000062
［式中、Z1は、窒素原子又はCR10を、R10は水素原子、ハロゲン原子、又は(CH2)m-R11を意味する。mは1〜6の整数を意味し、R11は保護されていても良いヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する；R8は、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、アセチル基、メシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、CO2R12、CONH-(CH2)n-A-R13、又はSO2NH-(CH2)n-R14を意味する。R12は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味し、nは1〜6の整数を意味し、Aは、存在しないか、酸素原子、又は硫黄原子を意味し、R13は、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシ基の保護基、又は保護されていても良いC1-C6ヒドロキシアルキル基を意味し、R14は保護されていても良いヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する；R9は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。］
で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病の予防又は治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途に関する。当該化合物は、グルコキナーゼ活性化剤として様々な医薬用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ATP:D-glucose  6-phosphotransferae,
EC2.7.1.1.）は、哺乳類に存在する４種のヘキソキナーゼのうちの１つ（ヘキソキナーゼIV）である。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階を触媒する酵素であり、グルコースをグルコース‐６リン酸へ変換する。グルコキナーゼは主に肝臓と膵臓β細胞に発現しており、グルコース代謝の律速酵素として働き、全身のグルコースホメオスタシスに重要な役割を果たしている。
【０００３】
グルコキナーゼはグルコースに対し低い親和性を持ち、生理的な血糖値に近いKm値（8-15mM）をもっている。また、グルコキナーゼは生理的な濃度のグルコース‐６リン酸による阻害を受けない。それゆえ、食事によって正常血糖値（5mM）が10〜15mMに上昇するとグルコキナーゼを介したグルコース代謝が増大する。これらのことから、グルコキナーゼは肝臓や膵臓β細胞においてグルコースセンサーとして働くと考えられた。
【０００４】
動物におけるグルコキナーゼの役割は遺伝子改変動物を用いた研究によって確認された。グルコキナーゼを発現しないマウスは生後まもなく重篤な糖尿病によって死亡し、一方、グルコキナーゼを過剰発現させたマウスは耐糖能を改善することが報告された。これらの研究によって、グルコキナーゼは実際に全身のグルコースホメオスタシスに重要な役割があることが確認された。
【０００５】
若年発症型の成人発症型糖尿病（MODY-2）はグルコキナーゼ遺伝子の機能喪失の突然変異によって引き起こされ、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている。さらに、グルコキナーゼの活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、これらの家系では血漿インスリンレベルの上昇によって空腹時低血糖状態を示す。
【０００６】
このように、グルコキナーゼはグルコースセンサーとして働き、血糖調整に重要な役割を果たしており、グルコースセンサーシステムを利用した血糖コントロールは多くのII型糖尿病患者で有用な治療となると考えられる。グルコキナーゼを活性化する物質は、グルコースセンサーの働きを高めることによって、膵臓β細胞ではインスリン分泌を促進する作用、肝細胞では糖取り込みを促進し、糖放出の抑制する作用が期待できるので、II型糖尿病の予防又は治療剤として有用であると考えられる。
【０００７】
これまでにグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は多数報告されている（非特許文献１）。二つの５員環芳香族複素環がアミド結合した化合物としては、特許文献１にピロール環を有する化合物が、特許文献２にインドール環を有する化合物が報告されているが、これらの化合物は、本願発明のチオフェンカルボキサミド誘導体とは構造が異なるものである。一方、チオフェンカルボキサミド誘導体としては、エナミン社（ウクライナ）より２，５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸  チアゾール−２−イルアミドが試薬として販売されているが、生物活性等に関する報告はなく、チオフェン環にベンゼン環又はピリジン環を有する本願発明の化合物とは構造が異なるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開2008/149382号
【特許文献２】国際公開2004/031179号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Expert Opin. Ther. Patents 18,759-768, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物を提供すること、及び、グルコキナーゼ活性化作用に基づく、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するための手段として、新たな基本構造を有する化合物が有効であると考え、新規グルコキナーゼ活性化剤の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、下記一般式(I)で表される化合物が、非常に優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に溶解度等の医薬品としての物性面においても優れた性質を有しており、種々の副作用（ｈERGやCYPに対する作用）と薬効の乖離に優れた安全でかつ有用な医薬となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明によれば、下記一般式(I):
【化１】
2013212994.tif 000002
［式中、Xは窒素原子又はCR2を、R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6アルキルチオ基を意味する；Yは窒素原子又はCR3を、R3は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又はC1-C6アルキルチオ基を意味する。ただし、Xが窒素原子の場合、Yは窒素原子ではない；Zは窒素原子又はCR4を、R4は水素原子、ハロゲン原子、又は(CH2)m-R5を意味する。mは1〜6の整数を意味し、R5はヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する；R1は、アミノ基、ニトリル基、アセチル基、メシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、CONH-(CH2)n-A-R6、又はSO2NH-(CH2)n-R7を意味する。nは1〜6の整数を意味し、Aは、存在しないか、酸素原子、又は硫黄原子を意味し、R6は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ヒドロキシアルキル基を意味し、R7はヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。
【００１３】
以下に本発明化合物の好ましい様々な実施形態を列挙する。前記一般式(I)において、Xが窒素原子、C-F、又はC-Clであり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基である化合物。前記一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基である化合物。前記一般式(I)において、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hである化合物。前記一般式(I)において、ZがC-(CH2)2-OH又はC-(CH2)3-OHであり、R1がアミノ基、カルバモイル基、又はメシル基である化合物。前記一般式(I)において、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である化合物。前記一般式(I)において、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-R6であり、R6がC1-C3アルキル基又はC1-C3ヒドロキシアルキル基である化合物。前記一般式(I)において、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである化合物。前記一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基であり、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である化合物。前記一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基であり、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである化合物。前記一般式(I)において、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hであり、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である化合物。前記一般式(I)において、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hであり、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである化合物である。
【００１４】
本発明はまた、前記一般式(I)で表される本発明化合物の中間体である、下記一般式(II)で表される化合物をも提供する。
【化２】
2013212994.tif 000003
［式中、Z1は、窒素原子又はCR10を、R10は水素原子、ハロゲン原子、又は(CH2)m-R11を意味する。mは1〜6の整数を意味し、R11は保護されていても良いヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する；R8は、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、アセチル基、メシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、CO2R12、CONH-(CH2)n-A-R13、又はSO2NH-(CH2)n-R14を意味する。R12は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味し、nは1〜6の整数を意味し、Aは、存在しないか、酸素原子、又は硫黄原子を意味し、R13は、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシ基の保護基、又は保護されていても良いC1-C6ヒドロキシアルキル基を意味し、R14は保護されていても良いヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基を意味する；R9は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。］
【００１５】
本発明は更に、前記本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物をも提供する。即ち、本発明の医薬組成物は、糖尿病の予防又は治療のために使用される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤として有用である。また、本発明は、種々の副作用（ｈERGやCYPに対する作用）と薬効の乖離に優れた安全でかつ有用な医薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に、本発明化合物について説明する。
【化３】
2013212994.tif 000004
上記一般式(I)で表される本発明化合物において、Xは窒素原子又はCR2、R2は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又はC1−C6アルキルチオ基であり、Yは窒素原子又はCR3、R3は水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、又はC1−C6アルキルチオ基である。これらの中で、Xは窒素原子、C-Cl、又はC-Fが好ましく、YはC-H又はC−(C1−C3)アルキル基が好ましい。中でも、Xが窒素原子であるときは、YはC-H又はC−(C1−C3)アルキル基が好ましく、XがC-Cl又はC-Fであるときは、YはC-Hが好ましい。
【００１８】
Zは窒素原子又はCR4、R4は水素原子、ハロゲン原子、又は(CH2)m-R5であり、mは1〜6の整数であり、R5はヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基であるり、R1は、アミノ基、ニトリル基、アセチル基、メシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、CONH-(CH2)n-A-R6、又はSO2NH-(CH2)n-R7であり、nは1〜6の整数であり、Aは、存在しないか、酸素原子、又は硫黄原子であり、R6は、水素原子、C1−C6アルキル基、又はC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R7はヒドロキシ基又はC1-C6アルコキシ基である。これらの中で、ZがC-(CH2)2-OH若しくはC-(CH2)3-OHであり、R1がアミノ基、カルバモイル基、若しくはメシル基であるか、又はZがC-H若しくはC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-R6、R6はC1-C3アルキル基若しくはC1-C3ヒドロキシアルキル基であることが好ましく、中でも、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基であるか、又はZがC-H若しくはC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHであることがより好ましい。
【００１９】
これらの中で、特に好ましい本発明化合物は、一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基であり、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である。また、別の特に好ましい本発明化合物は、一般式(I)において、Xが窒素原子であり、YがC-H又はC-(C1-C3アルキル)基であり、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである。更に別の特に好ましい本発明化合物は、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hであり、ZがC-(CH2)2-OHであり、R1がメシル基である。また更に別の特に好ましい本発明化合物は、XがC-F又はC-Clであり、YがC-Hであり、ZがC-H又はC-Fであり、R1がCONH-(CH2)2-O-(CH2)2-OHである。
【００２０】
尚、本発明化合物において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００２１】
「C1-C6アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００２２】
「C1-C6アルコキシ基」とは、−O−（C1-C6アルキル）基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｎｅｏ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
「C1-C6アルキルチオ基」とは、−S−（C1-C6アルキル）基を意味する。また、「C1-C6ヒドロキシアルキル基」とは、（C1-C6アルキレン）−OH基を意味し、「C1-C6アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子から成る直鎖状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。
【００２４】
「薬理学的に許容される塩」とは、一般式(I)で表される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない塩を意味する。このような薬理学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれる。薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸との塩）、アミノ酸との塩（例えば、リジン、アルギニン等との塩）、アルカリ金属付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム等との塩）、アルカリ土類金属付加塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、有機アミン付加塩（例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との塩）等が挙げられる。これらの付加塩の形成反応は、常法に従い行うことができる。
【００２５】
本発明化合物には、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により前記一般式(I)に変換される化合物を意味するプロドラッグも含まれ、種々のプロドラッグが当該技術分野で既知である。例えば、一般式(I)で表される化合物がヒドロキシ基を有する場合のプロドラッグとしては、当該ヒドロキシ基がアシル化された化合物（例えば、アセチル化、プロピオニル化、イソプロポキシカルボニル化、メトキシカルボニル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物）等が挙げられる。
【００２６】
本発明化合物である一般式(I)で表される化合物は、以下の反応工程式I〜VIIに示す方法、実施例６６〜７４に記載した方法、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
［反応工程式Ｉ］
【化４】
2013212994.tif 000005
［式中、Z2は、窒素原子、C-H、又はC-ハロゲン原子であり、R15はカルボキシル基の保護基であり、その他の記号は前記一般式と同義である］
【００２７】
［工程Ｉ−１］
一般式(IIa)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(IV)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。また、一般式(IIa)で表される化合物を適当な溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン等）中、塩素化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル）を用いて酸塩化物とした後、一般式(III)で表される化合物と適当な溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）を用いて反応させることによっても一般式(IV)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(III)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。
【００２８】
［工程Ｉ−２］
「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis,3rd
Edition,Wiley(1999)」に記載の方法を参考に、一般式(IV)で表される化合物の保護基R15を除去することによって、一般式(V)で表される化合物が得られる。
【００２９】
［工程Ｉ−３］
一般式(V)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(Ia)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(VI)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００３０】
［反応工程式II］
【化５】
2013212994.tif 000006
［式中、R16はカルボキシル基の保護基であり、その他の記号は前記一般式と同義である］
【００３１】
［工程II−１］
一般式(IIc)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(IId)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。
【００３２】
［工程II−２］
前記「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IId)で表される化合物の保護基R16を除去することによって、一般式(IIe)で表される化合物が得られる。
【００３３】
［工程II−３］
一般式(IIe)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(Ib)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。
【００３４】
前記一般式(IIa)又は(IIc)で表される化合物は、以下に示す反応工程式IIIの方法によって製造することができる。
［反応工程式III］
【化６】
2013212994.tif 000007
［式中、R17はアルキル基、ヒドロキシ基、又はアルコキシ基であり、R18は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホネート基であり、その他の記号は前記一般式と同義である］
【００３５】
［工程III−１］
一般式(VII)で表される化合物と一般式(VIII)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(IIf)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(VII)又は一般式(VIII)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、参考例１〜５に記載した方法、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００３６】
［工程III−２］
一般式(IX)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(IIf)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(IX)又は一般式(X)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、参考例７、参考例２４、若しくは参考例２５に記載した方法、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００３７】
［工程III−３］
前記「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIf)で表される化合物の保護基R16を除去することによって、一般式(IIa)で表される化合物が得られる。
【００３８】
［工程III−４］
前記「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIf)で表される化合物の保護基R15を除去することによって、一般式(IIc)で表される化合物が得られる。
【００３９】
前記一般式(IIc)で表される化合物は、以下に示す反応工程式IVの方法によっても製造することができる。
［反応工程式IV］
【化７】
2013212994.tif 000008
［式中の記号は前記一般式と同義である］
【００４０】
［工程IV−１］
一般式(XI)で表される化合物と一般式(VIII)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(XII)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(XI)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４１】
［工程IV−２］
一般式(XIII)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(XII)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(XIII)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４２】
［工程IV−３］
一般式(XII)で表される化合物を適当な溶媒（例えばｔ−ブチルアルコール等）中、添加剤（2−メチル−2−ブテン等）の存在下、亜塩素酸ナトリウムとりん酸二水素ナトリウムを用いて酸化させることによって、一般式(IIc)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００４３】
［反応工程式V］
【化８】
2013212994.tif 000009
［式中の記号は前記一般式と同義である］
【００４４】
［工程V−１］
一般式(XIV)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物を適当な溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等）を用いて反応させることによって一般式（XV）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分間から４８時間である。尚、一般式(XIV)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４５】
［工程V−２］
一般式(XV)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(IIg)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。
【００４６】
［工程V−３］
前記「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIg)で表される化合物の保護基R16を除去することによって、一般式(IIh)で表される化合物が得られる。
【００４７】
［工程V−４］
一般式(IIh)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(Ic)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。
【００４８】
前記一般式 (IIg)で表される化合物は、以下に示す反応工程式VIの方法によっても製造することができる。
［反応工程式VI］
【化９】
2013212994.tif 000010
［式中の記号は前記一般式と同義である］
【００４９】
［工程VI−１］
一般式(XVI)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(IIi)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(XVI)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００５０】
［工程VI−２］
一般式(IIi)で表される化合物を適当な溶媒（例えば、酢酸と水の混合溶媒等）中、鉄粉を用いて反応させることによって、一般式(IIj)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５１】
［工程VI−３］
一般式(IIj)で表される化合物を、常法に準じ、適当な溶媒（例えば、水、酢酸、その混合溶媒等）中、塩酸酸性下において亜硝酸又はその塩を用いて反応させることによって、ジアゾニウム塩とした後、適当な溶媒（例えば、水、酢酸、その混合溶媒等）中、塩化銅(I)と二酸化硫黄水溶液を用いて反応させることによって、一般式(XVII)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５２】
［工程VI−４］
一般式(XVII)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物を適当な溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等）を用いて反応させることによって一般式（IIg）で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００５３】
［反応工程式VII］
【化１０】
2013212994.tif 000011
［式中、R19はニトロ基、アミノ基、ニトリル基、アセチル基、メシル基、カルバモイル基、又はスルファモイル基であり、その他の記号は前記一般式と同義である］
【００５４】
［工程VII−１］
一般式(XVIII)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(IIk)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(XVIII)で表される化合物は、参考例４０〜４９、参考例５８、若しくは参考例６１〜６２に記載した方法、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００５５】
［工程VII−２］
一般式(XIX)で表される化合物と一般式(VIII)で表される化合物を適当な溶媒（例えばジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（りん酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の水溶液）の存在下、パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、trans-ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム(II)等）を用いて反応させることによって、一般式(IIk)で表される化合物が得られる。反応温度は０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。尚、一般式(XIX)で表される化合物は、参考例６５〜７１に記載した方法、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００５６】
［工程VII−３］
前記「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis」に記載の方法を参考に、一般式(IIk)で表される化合物の保護基R16を除去することによって、一般式(II l)で表される化合物が得られる。
【００５７】
［工程VII−４］
一般式(II l)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物を適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(Id)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。また、一般式(II l)で表される化合物を適当な溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン等）中、塩素化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル）を用いて酸塩化物とした後、一般式(III)で表される化合物と適当な溶媒（例えばトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）を用いて反応させることによっても一般式(Id)で表される化合物が得られる。反応温度は−２０℃から溶媒の沸点、反応時間は３０分間から４８時間である。
【００５８】
その他に本発明化合物を製造するために必要な出発原料、中間体、又は試薬として用いる化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を参考に製造することができる。また、本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物に含まれる置換基（例えば、水酸基、カルボン酸基等）は、当該置換基に原料又は中間体の段階で適当な保護基を導入しておくことが化合物製造上効果的である場合があり、必要に応じて前記「Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis」に記載の保護基を適宜選択して使用してもよい。
【００５９】
本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物を反応液から単離、精製するには、通常使用される方法を用いることができる。例えば、溶媒抽出、イオン交換樹脂、担体としてシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分取、薄層クロマトグラフィー、スカベンジャー樹脂、再結晶等を用いることができ、これらの単離、精製法は、単独又は組み合わせて行うことができる。単離、精製は、反応毎に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に実施してもよい。
【００６０】
このようにして製造された本発明化合物は、グルコキナーゼ活性化剤として作用することから、医薬組成物として使用することが出来る。当該医薬組成物は、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤として有用である。
【００６１】
本発明化合物を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
【００６２】
本発明製剤中に有効成分として含有される本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明化合物の量が1日体重1kg当り約1μg〜100mgの範囲で、1日に1〜4回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６３】
以下に本発明の内容を、実施例、参考例、及び薬理試験例を挙げて、さらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、その記載内容に限定されるものではない。
以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をσ値（ｐｐｍ）で記載した。分裂パターンは、シングレットを「ｓ」、ダブレットを「ｄ」、ダブルダブレットを「ｄｄ」、トリプレットを「ｔ」、マルチプレットを「ｍ」、ブロードシングレットを「ｂｒｓ」で示した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。表中において、メチル基を「Ｍｅ」、エチル基を「Ｅｔ」、ｉ−プロピル基を「ｉ−Ｐｒ」、メタンスルホニル基を「Ｍｓ」、アセチル基を「Ａｃ」、２−テトラヒドロピラニル基を「ＴＨＰ」、ピバロイル基を「Ｐｉｖ」で示した。
【００６４】
参考例１
２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
ジイソプロピルアミン（233g）をテトラヒドロフラン（2.30L）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.50L）を０℃で滴下した後、４０分間撹拌した。反応液を−６８〜−６０℃に冷却し、チオフェン−３−カルボン酸（223g）のテトラヒドロフラン（500mL）溶液を滴下した後、１時間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（254g）を加えて室温に昇温し、更に１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を水／酢酸で再結晶することにより、表記化合物（209g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.78(3H,s),7.01(1H,d,J＝5.5Hz),7.45(1H,d,J＝5.5Hz).
ESI/MS(m/z):141(M-H)-.
【００６５】
参考例２
２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（100g）をメタノール（500mL）に溶解し、塩化チオニル（200mL）をゆっくり滴下した後、３時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、表記化合物（105g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.74(3H,s),3.85(3H,s),6.98(1H,d,J＝5.1Hz),7.38(1H,d,J＝5.5Hz).
【００６６】
参考例３
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（156g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（750mL）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（178g）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンで抽出した。有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、表記化合物（226g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.67(3H,s),3.84(3H,s),7.33(1H,s).
【００６７】
参考例４
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（12.9g）をテトラヒドロフラン（130mL）に溶解し、蒸留水（65.0mL）と水酸化リチウム一水和物（6.90g）を加え、５０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮した後、蒸留水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に６Ｎ塩酸を少しずつ加え、ｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体として表記化合物（11.2g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.66(3H,s),7.38(1H,s).
【００６８】
参考例５
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（5.53g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（4.62g）とベンジルブロミド（3.27mL）を加え、７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表記化合物（7.78g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.67(3H,s),5.28(2H,s),7.35(1H,s),7.32-7.42(5H,m).
【００６９】
実施例１
５−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（1.96g）を１，２−ジメトキシエタン（50mL）に溶解し、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（2.26g）、炭酸カリウム（3.55g）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体（257mg）を加え、８５℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸留水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、表記化合物（2.39g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.76(3H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz),5.30(2H,s),7.33(1H,s),7.32-7.42(7H,m),7.46-7.50(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,0.8Hz).
ESI/MS(m/z):381(M+H)+,379(M-H)-.
【００７０】
実施例２
５−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、５−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（2.66g）をエタノール（50.0mL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（500mg）を加えた。反応容器内を水素で置換した後、５０℃で４時間撹拌した。反応容器内をアルゴンで置換した後、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄、濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、白色粉末として表記化合物（1.53g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(3H,t,J=6.9Hz),2.79(3H,s),4.25(2H,q,J=6.9Hz),7.36(1H,s),7.40-7.45(2H,m),7.48-7.52(1H,m),7.77(1H,dd,J=7.7,1.1Hz).
【００７１】
参考例６
５−（２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（3.95g）を１，２−ジメトキシエタン（100mL）に溶解し、２−ホルミルフェニルボロン酸（2.48g）、炭酸カリウム（5.27g）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（734mg）を加え、８５℃で７時間撹拌した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸留水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、表記化合物（3.95g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.80(3H,s),5.32(2H,s),7.38(1H,s),7.33-7.43(5H,m),7.49(2H,t,J=7.8Hz)7.59-7.63(1H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),10.2(1H,s).
【００７２】
実施例３
２−（４−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸
５−（２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（3.94g）をｔ−ブチルアルコール（40.0mL）に溶解し、２−メチル−２−ブテンを加え撹拌した。亜塩素酸ナトリウム（9.19g）とりん酸二水素ナトリウム（18.3g）を蒸留水（80mL）に溶解して滴下した後、２．５時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表記化合物（4.84g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.69(3H,s),5.24(2H,s),7.38(1H,s),7.30-7.40(7H,m),7.45-7.52(1H,m),7.81(1H,d,J=7.7Hz).
ESI/MS(m/z):353(M+H)+,351(M-H)-.
【００７３】
実施例４
５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、２−（４−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸（4.12g）をアセトン（100mL）に溶解し、炭酸カリウム（3.23g）とヨウ化メチル（3.65mL）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、表記化合物（4.03g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.76(3H,s),3.76(3H,s),5.30(2H,s),7.34(1H,s),7.33-7.43(7H,m),7.47-7.52(1H,m),7.74(1H,dd,J=7.5,1.3Hz).
ESI/MS(m/z):367(M+H)+,365(M-H)-.
【００７４】
実施例５
５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、５−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（4.03g）をエタノール（80.0mL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（800mg）を加えた。反応容器内を水素で置換した後、５０℃で４時間撹拌した。反応容器内をアルゴンで置換した後、反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄、濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、白色粉末として表記化合物（3.01g）を得た。
1H-NMR((DMSO-d6)δ(ppm):2.69(3H,s),3.72(3H,s),7.23(1H,s),7.47-7.50(1H,m),7.51(1H,d,J=7.7Hz),7.57-7.61(1H,m),7.66(1H,d,J=7.7Hz).
ESI/MS(m/z):277(M+H)+,275(M-H)-.
【００７５】
参考例７
３−ブロモピコリン酸  メチルエステル
３−ブロモピコリン酸（505mg）をメタノール（25.0mL）に溶解し、濃硫酸を数滴加えて７０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮して溶媒を留去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表記化合物（521mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.02(3H,s),7.31(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),8.01(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.62(1H,dd,J=4.7,1.5Hz).
【００７６】
実施例６
３−（４−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピコリン酸  メチルエステル
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（1.56g）をテトラヒドロフラン（16.0mL）に溶解し、−４０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロマイドの０．７８Ｍテトラヒドロフラン溶液（6.50mL）を滴下した後、１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（350μL）を−４０℃で滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝３に調製した後、室温で２時間撹拌した。濃縮して溶媒を留去したのち、得られた残渣にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、白色粉末として粗生成物（1.35g）を得た。アルゴン雰囲気下、３−ブロモピコリン酸  メチルエステル（414mg）をテトラヒドロフラン（8.00mL）に溶解し、得られた粗生成物（624mg）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（66.2mg）を加え、室温で１０分間攪拌した。２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（4.79mL）を加え、７０℃で１７時間撹拌した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸留水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより、表記化合物（645mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.77(3H,s),3.87(3H,s),5.31(2H,s),7.36-7.45(6H,m),7.44(1H,s),7.79(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),8.62(1H,dd,J=4.5,1.8Hz).
ESI/MS(m/z):368(M+H)+,366(M-H)-
【００７７】
実施例７
５−（２−メトキシカルボニルピリジン−３−イル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、３−（４−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピコリン酸  メチルエステル（645mg）をエタノール（9.00mL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（130mg）と酢酸（3.00mL）を加えた。反応容器内を水素で置換した後、７０℃で１４時間撹拌した。反応容器内をアルゴンで置換した後、反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄、減圧濃縮した。トルエンを加えて共沸、乾燥し表記化合物（474mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.71(3H,s),3.81(3H,s),7.38(1H,s),7.62(1H,dd,J=8.0,4.7Hz),8.04(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.59(1H,dd,J=4.7,1.4Hz).
ESI/MS(m/z):278(M+H)+,276(M-H)-
【００７８】
参考例８
２−［４−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］安息香酸  エチルエステル
５−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（1.53g）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（1.93g）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（1.42g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15.0mL）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（2.75mL）と５−クロロチアゾール−２−アミン塩酸塩（1.80g）を反応液に加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、白色粉末として表記化合物（1.07g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.82(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.19(1H,s),7.21(1H,s),7.41(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.43-7.47(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.84(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),10.0(1H,br,s).
ESI/MS(m/z):407(M+H)+,405(M-H)-.
【００７９】
参考例８の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１に、データを表２に示した。
【化１１】
2013212994.tif 000012
【００８０】
【表１】
2013212994.tif 000013
【００８１】
【表２】
2013212994.tif 000014
【００８２】
参考例１６
２−［４−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］安息香酸
２−［４−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］安息香酸  エチルエステル（1.08g）をテトラヒドロフラン（10.0mL）に溶解し、蒸留水（5.00mL）と水酸化リチウム一水和物（334mg）を加え、５０℃で１７時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、蒸留水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に調整し、析出した結晶をろ取することにより、白色固体として表記化合物（905mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.73(3H,s),7.46-7.50(1H,m),7.52-7.54(1H,m),7.56-7.61(1H,m),7.57(1H,s),7.69(1H,d,J=7.7Hz),7.76(1H,s).
ESI/MS(m/z):379(M+H)+,377(M-H)-.
【００８３】
参考例１６の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表３に、データを表４に示した。
【化１２】
2013212994.tif 000015
【００８４】
【表３】
2013212994.tif 000016
【００８５】
【表４】
2013212994.tif 000017
【００８６】
実施例８
Ｎ−(５−クロロチアゾール−２−イル)−５−［２−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
２−（４−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸（37.9mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（38.3mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（27.0mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（500μL）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（52.2μL）と２−メトキシエタンアミン（17.3μL）を反応液に加え、室温で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、白色粉末として表記化合物（35.4mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.71(3H,s),3.18(3H,s),3.30-3.60(4H,m),7.35-7.40(1H,m),7.42(1H,d,J=6.5Hz),7.48-7.52(1H,m),7.56(1H,d,J=5.1Hz),7.57(1H,s),7.77(1H,s),8.36(1H,t,J=5.5Hz),12.5(1H,brs).
ESI/MS(m/z):436(M+H)+,434(M-H)-.
【００８７】
実施例８の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表５に、データを表６に示した。
【化１３】
2013212994.tif 000018
【００８８】
【表５】
2013212994.tif 000019
【００８９】
【表６】
2013212994.tif 000020
【００９０】
参考例２３
５−（２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルの代わりに、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて参考例６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.80(3H,s),3.87(3H,s),7.35(1H,s),7.37-7.60(2H,m),7.60-7.64(1H,m),8.01(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),10.2(1H,s)
ESI/MS(m/z):261(M+H)+,259(M-H)−.
【００９１】
実施例２１
５−（２−カルボキシフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−（２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルの代わりに、５−（２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例３と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.76(3H,s),3.83(3H,s),7.35(1H,s),7.43(2H,m),7.54(1H,m),7.93(1H,m).
ESI/MS(m/z):277(M+H)+,275(M-H)−.
【００９２】
参考例２４
（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ボロン酸
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（18.3g）をテトラヒドロフラン（180mL）に溶解し、−４０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロマイドの０．７８Ｍテトラヒドロフラン溶液（100mL）を滴下した後、１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（27.0mL）を−４０℃で滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝３に調製した後、室温で２時間撹拌した。濃縮して溶媒を留去したのち、得られた残渣にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、白色粉末として表記化合物（12.1g）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.70(3H,s),3.78(3H,s),7.76(1H,s).
【００９３】
参考例２５
３−ブロモピコリン酸  ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、３−ブロモピコリン酸（3.00g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60.0mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（2.73g）とベンジルブロミド（2.10mL）を加え、７０℃で７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）にて精製することにより、表記化合物（4.12g）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):5.46(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),7.35-7.40(3H,m),7.48-7.50(2H,m),7.98(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.60(1H,dd,J=4.6,1.3Hz)
ESI-MS(m/e):293[M+H]+.
【００９４】
実施例２２
３−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピコリン酸  ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、３−ブロモピコリン酸  ベンジルエステル（4.12g）をテトラヒドロフラン（35.0mL）に溶解し、（４−（メトキシカルボニル）−５−メチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（4.22g）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（17.6mL）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（489mｇ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後に減圧濃縮し、得られた残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→２／１）にて精製することにより、表記化合物（5.11ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.70(3H,s),3.84(3H,s),5.31(2H,s),7.26-7.31(5H,m),7.34(1H,s),7.43(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),7.77(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.63-8.64(1H,m).
【００９５】
実施例２３
３−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピコリン酸
アルゴン雰囲気下、３−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピコリン酸  ベンジルエステル（1.00g）をエタノール（15.0mL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（200mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応容器内を水素で置換した後、７０℃で４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧濃縮、乾燥し、表記化合物（730mg）を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm):2.75(3H,s),3.84(3H,s),7.51(1H,s),7.58(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),7.99(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),8.54(1H,dd,J=4.9,1.3Hz).
ESI/MS(m/z):278(M+H)+,276(M-H)−.
【００９６】
参考例２６
５−（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸 メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（5.00g）をジメトキシエタン（75.0mL）に溶解し、（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（9.46g）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（3.64g）及びりん酸三カリウム（6.69g）を加え、１７時間還流した。反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０−１／４）にて精製することにより、表記化合物（4.67g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.77(3H,s),3.87(3H,s),7.17(1H,t,J=9.3Hz),7.24-7.31(1H,m),7.34(1H,s),7.50-7.58(1H,m),10.14(1H,s).
ESI/MS(m/z):279(M+H)+,277(M-H)−.
【００９７】
実施例２４
２−フルオロ−６−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸
５−（２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  ベンジルエステルの代わりに、５−（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例３と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.71(3H,s),3.79(3H,s),7.29-7.38(2H,m),7.24-7.31(1H,m),7.45(1H,s),7.48-7.59(1H,m).
ESI/MS(m/z):295(M+H)+,293(M-H)−.
【００９８】
参考例２７
５−［２−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
アルゴン雰囲気下、２−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸（7.50g）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（10.4g）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（8.30g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（163mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（9.20mL）と２−メトキシエタンアミン（4.70mL）を加え、さらに室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）にて精製することにより、表記化合物（3.86g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.76(3H,s),3.23(3H,s),3.38(2H,t,J=5.1Hz),3.50-3.54(2H,m),3.84(3H,s),5.99(1H,br,s),7.36-7.43(4H,m),7.56-7.58(1H,m).
ESI/MS(m/z):334(M+H)+,332(M-H)−.
【００９９】
参考例２７の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表７に、データを表８に示した。
【化１４】
2013212994.tif 000021
【０１００】
【表７】
2013212994.tif 000022
【０１０１】
【表８】
2013212994.tif 000023
【０１０２】
参考例３０
５−［２−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
５−［２−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（3.86g）をテトラヒドロフラン（19.0mL）に溶解し、蒸留水（9.60mL）と水酸化リチウム一水和物（1.69g）を加えて５０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に蒸留水を加えた。続いて１Ｎ塩酸を少しずつ加えてｐＨ＝２に調製した後、析出した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより白色粉末として表記化合物（3.12g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.77(3H,s),3.26(3H,s),3.42(2H,t,J=4.9Hz),3.52-3.56(2H,m),6.10(1H,br,s),7.37-7.47(4H,m),7.56-7.58(1H,m).
ESI/MS(m/z):320(M+H)+,318(M-H)−.
【０１０３】
参考例３０の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表９に、データを表１０に示した。
【化１５】
2013212994.tif 000024
【０１０４】
【表９】
2013212994.tif 000025
【０１０５】
【表１０】
2013212994.tif 000026
【０１０６】
実施例２５
Ｎ−(３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル)−５−［２−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、５−［２−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（50mg）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（60mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（48mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.50mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（53μL）と５−アミノ−３−エチル−１，２，４−チアジアゾール（40mg）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）にて精製することにより、表記化合物（60mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35(3H,t,J=7.5Hz),2.83(3H,s),2.84-2.88(2H,m,J=7.5Hz),3.41(3H,s),3.50(2H,t,J=5.2Hz),3.56-3.59(2H,m),6.06(1H,brs),7.37-7.46(4H,m),7.45(1H,s),7.54(1H,d,J=6.6Hz).
ESI/MS(m/z):431(M+H)+,429(M-H)-.
【０１０７】
実施例２５の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１１に、データを表１２に示した。
【化１６】
2013212994.tif 000027
【０１０８】
【表１１】
2013212994.tif 000028
【０１０９】
【表１２】
2013212994.tif 000029
【０１１０】
実施例３１
５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
アルゴン雰囲気下、２−フルオロ−６−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸（369mg）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（480mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（384mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.00mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（437μL）と２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エタンアミン（364mg）を加え、さらに室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより、表記化合物（460mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34-1.73(5H,m),2.74(3H,s),3.37-3.42(1H,m),3.48-3.66(8H,m),3.71-3.80(2H,m)3.84(3H,s),4.54(1H,brs),6.55(1H,brs),7.07(1H,t,J=8.1Hz),7.23-7.28(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.52(1H,s).
ESI/MS(m/z):466(M+H)+,464(M-H)-.
【０１１１】
実施例３２
２−メチル−５−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルカルバモイル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エタンアミンの代わりに、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンアミンを用いて実施例３１と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.41-1.73(6H,m),2.75(3H,s),3.41-3.52(3H,m),3.59-3.65(1H,m),3.71-3.75(2H,m),3.84(3H,s),4.38-4.39(1H,m),6.20(1H,brs),7.36-7.44(4H,m),7.55-7.57(1H,m).
【０１１２】
実施例３３
２−メチル−５−［２−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］ピリジン−３−イル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−フルオロ−６−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）安息香酸の代わりに、３−（４−メトキシカルボニル−５−メチルチオフェン−２−イル）ピコリン酸を用いて実施例３１と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.47-1.83(6H,m),2.76(3H,s),3.46-3.50(2H,m),3.59-3.69(8H,m),3.83(3H,s),3.85-3.90(1H,m),4.63-4.65(1H,m),7.39-7.43(2H,m),7.76(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),8.03(1H,brs),8.54(1H,dd,J=4.8,1.5Hz).
ESI/MS(m/z):447(M-H)-.
【０１１３】
実施例３４
５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（1.46g）をテトラヒドロフラン（15.0mL）に溶解し、蒸留水（15.0mL）と水酸化リチウム一水和物（395mg）を加えて５０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に蒸留水を加えた。続いて１Ｎ塩酸を少しずつ加えてｐＨ＝２に調製した後、析出した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより白色粉末として表記化合物（1.36g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.35-1.73(5H,m),2.76(3H,s),3.38-3.44(1H,m),3.52-3.68(8H,m),3.75-3.84(2H,m)
4.56(1H,brs),6.59(1H,brs),7.08(1H,t,J=8.1Hz),7.23-7.28(1H,m),7.33-7.40(1H,m),7.56(1H,s).
ESI/MS(m/z):452(M+H)+,450(M-H)-.
【０１１４】
実施例３４の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１３に、データを表１４に示した。
【化１７】
2013212994.tif 000030
【０１１５】
【表１３】
2013212994.tif 000031
【０１１６】
【表１４】
2013212994.tif 000032
【０１１７】
参考例３３
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（150mg）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（127mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（102mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.00mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（116μL）と５−クロロチアゾール−２−アミン塩酸塩（114mg）を加え、６０℃で１7時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製することにより、表記化合物（100mg）を得た。
ESI/MS(m/z):568(M+H)+,566(M-H)-.
【０１１８】
参考例３３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１５に、データを表１６に示した。
【化１８】
2013212994.tif 000033
【０１１９】
【表１５】
2013212994.tif 000034
【０１２０】
【表１６】
2013212994.tif 000035
【０１２１】
実施例３７
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３カルボキサミド（100mg）をテトラヒドロフラン（1.50mL）に溶解し、６Ｎ塩酸水溶液（150μL）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／９）にて精製することにより、表記化合物（30.0mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.71(3H,s),3.20-3.51(8H,m),4.46(1H,brs),7.27(1H,t,J=8.2Hz),7.40-7.55(2H,m),7.57(1H,s),7.84(1H,s),8.70(1H,t,J=5.5Hz),12.55(1H,brs).
ESI/MS(m/z):484(M+H)+,482(M-H)-.
【０１２２】
実施例３７の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１７に、データを表１８に示した。
【化１９】
2013212994.tif 000036
【０１２３】
【表１７】
2013212994.tif 000037
【０１２４】
【表１８】
2013212994.tif 000038
【０１２５】
参考例３８
２−ブロモ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンアミン（194mg）をテトラヒドロフラン（4.80mL）に溶解し、トリエチルアミン（280μL）とジメチルアミノピリジン（16.0mg）を加え、０℃に冷却した。次に、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（310mg）のテトラヒドロフラン（1.55mL）溶液を０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した後、室温で１７時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、表記化合物（409mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46-1.61(4H,m),1.63-1.86(2H,m),3.07-3.17(2H,m),3.42-3.51(2H,m),3.70-3.82(2H,m),4.47(1H,t,J=3.7Hz),5.79(1H,brs),7.39-7.49(2H,m),7.74(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),8.14(1H,dd,J=7.7,1.1Hz).
【０１２６】
実施例４２
２−メチル−５−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルスルファモイル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、２−ブロモ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミドを用いて参考例２６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34-1.78(6H,m),2.77(3H,s),2.92-3.04(2H,m),3.37-3.50(2H,m),3.63-3.76(2H,m),3.84(3H,s),4.42(1H,t,J=3.7Hz),4.74(1H,brs),7.40-7.59(3H,m),7.64(1H,s),8.16(1H,dd,J=8.1,1.5Hz).
ESI/MS(m/z):440(M+H)+,438(M-H)-.
【０１２７】
参考例３９
Ｎ-（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−メチル−５−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルスルファモイル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
２−メチル−５−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルスルファモイル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（152mg）をテトラヒドロフラン（2.00mL）と水（2.00mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（44.0mg）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物（150mg）を得た。
得られた粗生成物（150mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（135mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（108mg）とジイソプロピルアミン（123μL）及び２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（120mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.00mL）に溶解し、室温で2時間撹拌し、６０℃で更に１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）にて精製することにより、表記化合物（80.0mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34-1.73(7H,m),2.63(3H,s),2.95-3.01(2H,m),3.31-3.49(2H,m),3.61-3.77(2H,m),4.42(1H,t,J=3.7Hz),7.18(1H,s),7.35-7.60(3H,m),7.76(1H,s),8.13(1H,dd,J=8.1,1.5Hz).
ESI/MS(m/z):542(M+H)+,540(M-H)-.
【０１２８】
実施例４３
Ｎ-（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［３−フルオロ−２−［２−［２−（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３カルボキサミドの代わりに、Ｎ-（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−メチル−５−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチルスルファモイル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミドを用いて実施例３７と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.77(3H,s),3.11(2H,t,J=4.8Hz),3.85(2H,t,J=4.8Hz),7.18(1H,s),7.41-7.45(2H,m),7.53-7.63(2H,m),8.13(1H,dd,J=7.9,1.6Hz).
ESI/MS(m/z):458(M+H)+,456(M-H)-.
【０１２９】
実施例４４
２−メチル−５−（２−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、１−ブロモ−２−ニトロベンゼンを用いて参考例２６と同様な反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.77(3H,s),3.84(3H,s),7.37(1H,s),7.46-7.52(2H,m),7.55-7.61(1H,m),7.79(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz).
【０１３０】
実施例４５
５−（２−アミノフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−メチル−５−（２−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（621mg）を酢酸（6.75mL）と水（750μL）の混合溶媒に溶解し、鉄粉（625mg）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製することにより、表記化合物（546mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.76(3H,s),3.86(3H,s),2.11(1H,brs),6.75-6.80(2H,m),7.12-7.17(1H,m),7.21(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),7.46(1H,s).
【０１３１】
実施例４６
５−［２−（２−メトキシエチルスルファモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−（２−アミノフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（156mg）を酢酸（1.60mL）に懸濁し、０℃で塩酸（700μL）を加え、更に亜硝酸ナトリウム（74.0mg）の水（200μL）溶液を滴下し、０℃で１５分間撹拌した（反応液Ａ）。塩化銅(I)（31.0mg）を酢酸（1.00mL）に懸濁し、二酸化硫黄水溶液（2.50mL）を加え、０℃で３０分間撹拌した（反応液Ｂ）。反応液Ｂに０℃で反応液Ａを滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物（127mg）を得た。得られた粗生成物（125mg）を塩化チオニル（3.00mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.00μL）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン（3.00mL）に溶解し、０℃で２−メトキシエタンアミン（69.0μL）とトリエチルアミン（168μL）とジメチルアミノピリジン（10.0mg）のテトラヒドロフラン（500μL）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより、表記化合物（104mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.79(3H,s),2.91-2.98(1H,m),3.19(3H,s),3.30(1H,t,J=5.4Hz),3.85(3H,s),7.44(1H,dd,J=7.7Hz,1.5Hz),7.48-7.59(2H,m),7.61(1H,s),8.14(1H,dd,J=7.7Hz,1.5Hz).
ESI/MS(m/z):370(M+H)+,368(M-H)-.
【０１３２】
実施例４７
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［２−（２−メトキシエチルスルファモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
５−［２−（２−メトキシエチルスルファモイル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（101mg）をテトラヒドロフラン（1.00mL）と水（1.00mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（34.0mg）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物（101mg）を得た。得られた粗生成物（101mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（109mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（87.0mg）とジイソプロピルアミン（99.0μL）及び２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（97.0mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.50mL）に溶解し、室温で２時間撹拌し、６０℃で更に１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより、表記化合物（79.0mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.74(3H,s),2.92-2.98(2H,m),3.12(3H,s),3.22-3.40(5H,m),7.43(1H,t,J=5.7Hz),7.51-7.59(2H,m),7.60-7.73(2H,m),7.75(1H,s),8.00(1H,dd,J=7.7Hz,1.1Hz),12.45(1H,bs).
ESI/MS(m/z):472(M+H)+,470(M-H)-.
【０１３３】
参考例４０
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸  エチルエステル
カリウムエトキシド（3.9g）をエタノール（3.0mL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50mL）の混合溶媒に懸濁し、シュウ酸ジエチル（9.4mL）を０℃で滴下した。３−ブロモ−２−ニトロトルエン（5.0g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20mL）を０℃で滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０−１／４）にて精製することにより、表記化合物（6.8g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.33-4.40(2H,m),6.24(1H,s),6.88(1H,s),7.37(1H,t,J=7.9Hz),7.55(1H,dd,J=7.9Hz,1.5Hz),8.29(1H,dd,J=7.9Hz,1.5Hz).
【０１３４】
参考例４１
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸  エチルエステル（6.8g）をエタノール（70.0mL）に溶解し、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（17.2mL）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物を水に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（17.2mL）を加え溶解した。０℃で３０％過酸化水素水溶液（5.2mL）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで表記化合物（5.2g）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.68(2H,s),7.50-7.59(2H,m),7.81(1H,dd,J=7.7Hz,1.1Hz),12.65(1H,brs).
【０１３５】
参考例４２
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）エタノール
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸（5.2g）をテトラヒドロフラン（60mL）に溶解し、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液（11mL）を０℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９−１／１）にて精製することにより、表記化合物（4.1g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.85(2H,t,J=6.4Hz),3.87(2H,t,J=6.4Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.38(1H,dd,J=7.9Hz,1.3Hz),7.56(1H,dd,J=7.9Hz,1.3Hz).
【０１３６】
参考例４３
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）エタノール（2.00g）を塩化メチレン（18.0mL）に溶解し、ジヒドロピラニル（882μＬ）とp−トルエンスルホン酸（155mg）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（341μＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９−１／４）にて精製することにより、表記化合物（2.26g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45-1.84(6H,m),2.89(2H,t,J=6.6Hz),3.43-3.49(1H,m),3.53-3.62(1H,m),3.66-3.73(1H,m),3.90-3.97(1H,m),4.55(1H,t,J=3.5Hz),7.28(1H,t,J=8.1Hz),7.39(1H,dd,J=8.1Hz,1.1Hz),7.53(1H,dd,J=8.1Hz,1.1Hz).
【０１３７】
参考例４４
１−ブロモ−３−ブロモメチル−２−ニトロベンゼン
３−ブロモ−２−ニトロトルエン（6.00g）を四塩化炭素（60.0mL）に溶解し、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（5.34g）と２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（900mg）を加え、そのまま５分間撹拌、更に１４時間還流した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０−１／４）にて精製することにより、表記化合物（1.72g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):4.42(2H,s),7.36(1H,t,J=9.6Hz),7.50(1H,d,J=9.6Hz),7.65(1H,d,J=9.6Hz).
【０１３８】
参考例４５
２−（３−ブロモ−２−ニトロベンジル）マロン酸  ジメチルエステル
マロン酸ジエチル（1.50mL）をテトラヒドロフラン（30.0mL）に溶解し、５０％水素化ナトリウム（525mg）を加え、室温でそのまま３０分間撹拌した。１−ブロモ−３−ブロモメチル−２−ニトロベンゼン（2.98g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を滴下した後、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ駅を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０−１／３）にて精製することにより、表記化合物（3.06g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.21(2H,d,J=7.7Hz)3.73(6H,s),7.29-7.33(2H,m),7.57(1H,dd,J=7.7Hz,1.5Hz).
【０１３９】
参考例４６
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸  メチルエステル
２−（３−ブロモ−２−ニトロベンジル）マロン酸  ジメチルエステルをジメチルスルホキシド（300mL）と水（1.50mL）の混合溶媒に溶解し、１８０℃で３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５−１／７）にて精製することにより、表記化合物（1.46g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.65(2H,t,J=7.7Hz),2.93(2H,t,J=7.7Hz),3.68(3H,s),7.26-7.35(2H,m),7.55(1H,dd,J=7.7Hz,1.5Hz).
【０１４０】
参考例４７
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸  メチルエステルをテトラヒドロフラン（8.50mL）と水（4.30mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（646mg）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、表記化合物（1.35g）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.55(2H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,t,J=7.5Hz),3.68(3H,s),7.46-7.58(2H,m),7.73(1H,dd,J=7.9Hz,1.3Hz),12.30(1H,brs).
【０１４１】
参考例４８
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オール
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸の代わりに、３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン酸を用いて参考例４２と同様な反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(1H,brs),1.83-1.93(2H,m),2.68-2.78(2H,m),3.65(2H,t,J=6.8Hz),7.27-7.38(2H,m),7.52(1H,dd,J=7.1Hz,2.0Hz).
【０１４２】
参考例４９
２−［３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロポキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）エタノールの代わりに、３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オールを用いて参考例４３と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.49-1.96(8H,m),2.68-2.76(2H,m),3.35-3.43(1H,m),3.48-3.53(1H,m),3.71-3.88(2H,m),4.56(1H,t,J=3.7Hz),7.24-7.34(2H,m),7.51(1H,dd,J=7.7Hz,1.5Hz).
【０１４３】
実施例４８
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、２−（３−ブロモ−２−ニトロフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて参考例２６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44-1.61(4H,m),1.63-1.73(1H,m),1.74-1.86(1H,m),2.75(3H,s),2.91(2H,t,J=6.6Hz),3.44-3.51(1H,m),3.60-3.67(1H,m),3.70-3.77(1H,m),3.84(3H,s),3.94-4.00(1H,m),4.58(1H,t,J=3.3Hz),7.32-7.44(4H,m).
ESI/MS(m/z):406(M+H)+,404(M-H)-.
【０１４４】
実施例４９
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、２−［３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロポキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例４８と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
ESI/MS(m/z):420(M+H)+,418(M-H)-.
【０１４５】
実施例５０
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸
２−メチル−５−［−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（463mg）をテトラヒドロフラン（4.50mL）と水（4.50mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（144mg）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで表記化合物（446mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44-1.62(4H,m),1.63-1.73(1H,m),1.74-1.86(1H,m),2.77(3H,s),2.91(2H,t,J=6.8Hz),3.44-3.51(1H,m),3.60-3.67(1H,m),3.70-3.77(1H,m),3.94-4.00(1H,m),4.59(1H,t,J=3.5Hz),7.34-7.39(1H,m),7.40-7.48(3H,m).
ESI/MS(m/z):392(M+H)+,390(M-H)-.
【０１４６】
実施例５１
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−3−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例５０と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.38-1.51(4H,m),1.54-1.62(1H,m),1.63-1.73(1H,m),1.77-1.85(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.69(3H,s),3.32-3.43(2H,m),3.59-3.75(2H,m),4.52(1H,t,J=3.5Hz),7.26(1H,s),7.44-7.62(3H,m).
ESI/MS(m/z):392(M+H)+,390(M-H)-.
【０１４７】
参考例５０
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸（467mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（457mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（365mg）とジイソプロピルアミン（415μL）及び２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（408mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.00mL）に溶解し、室温で2時間撹拌し、６０℃で更に１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより、表記化合物（321mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.44-1.86(6H,m),2.80(3H,s),2.92(2H,t,J=6.6Hz),3.44-3.51(1H,m),3.60-3.68(1H,m),3.70-3.78(1H,m),3.94-4.01(1H,m),4.58(1H,t,J=3.5Hz),7.10(1H,s),7.21(1H,s),7.36(1H,t,J=4.4Hz),7.46(1H,d,J=4.4Hz),10.38(1H,bs).
ESI/MS(m/z):508(M+H)+,506(M-H)-.
【０１４８】
参考例５０の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１９に、データを表２０に示した。
【化２０】
2013212994.tif 000039
【０１４９】
【表１９】
2013212994.tif 000040
【０１５０】
【表２０】
2013212994.tif 000041
【０１５１】
実施例５２
５−［２−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ-（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド（320mg）を酢酸（3.40mL）と水（370μL）の混合溶媒に溶解し、鉄粉（176mg）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより、表記化合物（152mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.69-2.74(5H,m),3.62-3.69(2H,m),4.70(1H,t,J=3.6Hz),5.00(2H,brs),6.60(1H,t,J=7.1Hz),6.98-7.05(2H,m),7.56(1H,s),7.64(1H,s),12.53(1H,brs).
ESI/MS(m/z):394(M+H)+,392(M-H)-.
【０１５２】
実施例２７の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２１に、データを表２２に示した。
【化２１】
2013212994.tif 000042
【０１５３】
【表２１】
2013212994.tif 000043
【０１５４】
【表２２】
2013212994.tif 000044
【０１５５】
参考例５８
１−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)−２−ニトロベンゼン
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）エタノール（1.23g）をテトラヒドロフラン（15.0ml）に溶解し、t−ブトキシカリウム（690mg）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後に、ヨードメタン（0.35mL）を０℃で加えた。５時間撹拌した後に、水を加えて有機層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製し、黄色液体として表記化合物（470mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.86(2H,t,J=6.4Hz),3.33(3H,s),3.59(2H,t,J=6.4Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,t,J=7.9Hz)
【０１５６】
実施例６０
５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、１−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼンを用いて参考例２６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):2.72(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.31(3H,s),3.62(2H,t,J=6.6Hz),7.31(1H,s),7.40-7.53(3H,m)
【０１５７】
実施例６１
５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
２−メチル−５−［−ニトロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例５０と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD)δ(ppm):2.72(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.31(3H,s),3.60(2H,t,J=6.6Hz),7.31(1H,s),7.43-7.51(3H,m)
【０１５８】
参考例５９
Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（140mg）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（167mg）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（133mg）、ジイソプロピルエチルアミン（225μL）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.00mＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した後、２−アミノ−５−フルオロチアゾール塩酸塩（135mg）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、黄色液体として表記化合物（18.0mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.81(3H,s),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.34(3H,s),3.62(2H,t,J=6.6Hz),7.00(1H,d,J=2.6Hz),7.39-7.46(3H,m),7.52(1H,s)
ESI-MS(m/e):422[M+H]+,420[M-H]-
【０１５９】
参考例６０
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−５−フルオロチアゾール塩酸塩の代わりに、５−クロロチアゾール−２−アミン塩酸塩を用いて参考例５９と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):2.74(3H,s),2.88(2H,t,J=6.2Hz),3.34(3H,s),3.62(2H,t,J=6.2Hz),7.23(1H,s),7.37-7.47(4H,m)
ESI-MS(m/e):438[M+H]+,436[M-H]-
【０１６０】
実施例６２
５−［２−アミノ−３−（２−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−メチルチオフェン-３−カルボキサミド
Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（18mg）を酢酸（260μL）および水（30μL）に溶解し、鉄粉（14mg）を加え、６５℃で３時間撹拌した。ろ過し、酢酸エチルおよび水で洗浄後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、淡黄色液体として表記化合物（13mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.82-2.88(5H,m),3.34(3H,s),3.67(2H,d,J=6.2Hz),6.75(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,dd,J=7.7,1.4Hz),7.12(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.43(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,s).
ESI-MS(m/e):392[M+H]+,390[M-H]-
【０１６１】
実施例６３
５−［２−アミノ−３−（２−メトキシエチル）フェニル］−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミドの代わりに、Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−２−ニトロフェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミドを用いて実施例６２と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm):2.64-2.71(5H,m),3.19(3H,s),3.51(2H,d,J=6.2Hz),6.60(1H,t,J=7.5Hz),6.89-6.94(3H,m),7.11(1H,s),10.58(1H,brs).
ESI-MS(m/e):408[M+H]+,406[M-H]-
【０１６２】
参考例６１
３−ブロモ−２−ニトロフェネチルピバレート
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）エタノール（3.97g）を塩化メチレン（40.0mL）に溶解し、ピリジン（1.95mL）とジメチルアミノピリジン（200mg）及び塩化ピバロイル（2.95mL）を０℃で加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９−１／３）にて精製することにより、表記化合物（5.08g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.16(9H,s),2.93(2H,t,J=6.8Hz),4.27(2H,t,J=6.8Hz),7.26-7.36(2H,m),7.57(1H,dd,J=7.7Hz,1.5Hz).
【０１６３】
参考例６２
３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロピルピバレート
２−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）エタノールの代わりに、３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オールを用いて参考例６１と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(9H,s),1.92-1.99(2H,m),2.68(2H,dd,J=8.6,6.8Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),7.28-7.32(2H,m),7.53(1H,dd,J=7.0,
2.2 Hz)
【０１６４】
実施例６４
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、３−ブロモ−２−ニトロフェネチルピバレートを用いて参考例２６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.17(9H,s),2.75(3H,s),2.94(2H,t,J=6.8Hz),3.84(3H,s),4.30(2H,t,J=6.8Hz),7.31-7.48(4H,m).
ESI/MS(m/z):406(M+H)+,404(M-H)-.
【０１６５】
実施例６５
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
３−ブロモ−２−ニトロフェネチルピバレートの代わりに、３−（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）プロピルピバレートを用いて実施例６４と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(9H,s),1.95-2.02(2H,m),2.66-2.70(2H,m),2.75(3H,s),3.84(3H,s),4.06-4.15
(2H,m),7.28-7.37(3H,m),7.44(1H,t,J=7.7Hz)
【０１６６】
実施例６６
５−［２−アミノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（3.38g）をエタノール（25.0mL）とテトラヒドロフラン（25.0mL）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（340mg）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製することにより、表記化合物（2.73g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(9H,s),2.77(3H,s),2.87(2H,t,J=7.7Hz),3.86(3H,s),4.27(2H,t,J=7.7Hz),4.42(2H,brs),6.71(1H,t,J=7.5Hz),7.04(1H,d,J=7.5Hz),7.12(1H,d,J=7.5Hz),7.45(1H,s).
ESI/MS(m/z):376(M+H)+,374(M-H)-.
【０１６７】
実施例６７
５−［２−アミノ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、２−メチル−５−［２−ニトロ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例６６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s),1.26(2H,t,J=7.3Hz),1.94-2.04(2H,m),2.62(2H,t,J=7.7Hz),2.76(3H,s),3.85(3H,s),4.02(2H,brs),6.74(1H,t,J=7.7Hz),7.04(1H,d,J=7.3Hz),7.10(1H,d,J=6.2Hz),7.44(1H,s)
【０１６８】
実施例６８
５−［２−シアノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−アミノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（1.06g）を１，４−ジオキサン（4.00mL）と水（1.50mL）の混合溶媒に溶解し、０℃で塩酸（2.00mL）を加え、更に亜硝酸ナトリウム（330mg）の水（1.00mL）溶液を滴下し、０℃で１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝７とした（反応液Ａ）。シアン化カリウム（881mg）とシアン化銅(I)（959mg）を１，４−ジオキサン（5.00mL）と水（5.00mL）の混合溶媒に懸濁し、０℃で反応液Ａを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製することにより、表記化合物（799mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15(9H,s),2.78(3H,s),3.26(2H,t,J=6.4Hz),3.86(3H,s),4.38(2H,t,J=6.4Hz),7.32(1H,d,J=7.7Hz),7.43(1H,d,J=7.7Hz),7.52(1H,t,J=7.7Hz),7.79(1H,s).
ESI/MS(m/z):386(M+H)+,384(M-H)-.
【０１６９】
実施例６９
５−［２−シアノ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−アミノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、５−［２−アミノ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例６８と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s),2.04-2.11(2H,m),2.80(3H,s),3.00(2H,t,J=7.7Hz),3.87(3H,s),4.15(2H,t,J=6.2Hz),7.29-7.41(2H,m),7.51(1H,t,J=7.7Hz),7.80(1H,s)
【０１７０】
実施例７０
５−［２−カルバモイル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−シアノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（3.89g）をエタノール（38.5mL）と水（19.3mL）の混合溶媒に溶解し、Tetrahedron  Letters,1995,36,8657-8660の中でIIａとして記載されているプラチナ触媒（127mg）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより、表記化合物（3.83g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.16(9H,s),2.75(3H,s),3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.84(3H,s),4.36(2H,t,J=6.8Hz),5.69(2H,d,J=12.8Hz),7.24-7.27(1H,m),7.28-7.35(2H,m),7.49(1H,s).
ESI/MS(m/z):386(M+H)+,384(M-H)-.
【０１７１】
実施例７１
５−［２−カルバモイル−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−シアノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、５−［２−シアノ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例７０と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(9H,s),1.98-2.06(2H,m),2.75(3H,s),2.81(2H,t,J=7.9Hz),3.84(3H,s),4.12(2H,t,J=6.2Hz),5.54(1H,brs),5.63(1H,brs),7.22-7.29(2H,m),7.35(1H,t,J=7.7Hz),7.49(1H,s)．
【０１７２】
参考例６３
５−［２−クロロスルホニル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−アミノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（4.56g）を酢酸（28.0mL）に溶解し、０℃で塩酸（10.0mL）を加え、更に亜硝酸ナトリウム（1.43g）の水（2.20mL）溶液を滴下し、０℃で１５分間撹拌した（反応液Ａ）。塩化銅(I)（603mg）を酢酸（15mL）に懸濁し、二酸化硫黄水溶液（29.0mL）を加え、０℃で３０分間撹拌した。０℃で反応液Ａを滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製することにより、表記化合物（2.67g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(9H,s),2.78(3H,s),3.55(2H,t,J=6.6Hz),3.85(3H,s),4.44(2H,t,J=6.6Hz),7.37-7.43(2H,m),7.51-7.61(2H,m).
ESI/MS(m/z):459(M+H)+,457(M-H)-.
【０１７３】
参考例６４
５−［２−クロロスルホニル−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−アミノ−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、５−［２−アミノ−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて参考例６３と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s),2.07-2.14(2H,m),2.76(3H,s),3.22-3.30(2H,m),3.84(3H,s),4.20(2H,t,J=6.2Hz),7.33-7.39(2H,m),7.46(1H,dd,J=7.9Hz,1.3Hz),7.58(1H,t,J=7.9Hz).
【０１７４】
実施例７２
２−メチル−５−［２−メチルスルホニル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
亜硫酸ナトリウム（2.27g）と炭酸水素ナトリウム（1.51g）を水（38.0mL）に溶解し、５−［２−クロロスルホニル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（3.88g）の１，４−ジオキサン（76.0mL）溶液を滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40.0mL）に懸濁し、ヨードメタン（2.62mL）を加え、４０℃で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製することにより、表記化合物（2.10g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.17(9H,s),2.78(3H,s),2.99(3H,s),3.53(2H,t,J=6.6Hz),3.84(3H,s),4.43(2H,t,J=6.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.3Hz,1.5Hz),7.39-7.50(3H,m).
【０１７５】
実施例７３
２−メチル−５−［２−メチルスルホニル−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−クロロスルホニル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルの代わりに、５−［２−クロロスルホニル−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステルを用いて実施例７２と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(9H,s),2.03-2.14(2H,m),2.77(3H,s),2.96(3H,s),3.19-3.28(2H,m),3.84(3H,s),4.16(2H,t,J=5.9Hz),7.23-7.31(1H,m),7.32-7.41(2H,m),7.47(1H,t,J=7.7Hz).
【０１７６】
実施例７４
２−メチル−５−［３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］−２−スルファモイルフェニル］チオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
５−［２−クロロスルホニル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（4.92g）をテトラヒドロフラン（90.0mL）に溶解し、トリエチルアミン（2.49mL）、ジメチルアミノピリジン（131mg）、２８％アンモニア水溶液（2.49mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製することにより、表記化合物（2.98g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.14(9H,s),2.78(3H,s),3.51(2H,t,J=6.6Hz),3.85(3H,s),4.46(2H,t,J=6.6Hz),4.83(2H,bs),7.29(1H,dd,J=7.3Hz,1.8Hz),7.35-7.43(2H,m),7.47(1H,s).
ESI/MS(m/z):440(M+H)+,438(M-H)-.
【０１７７】
参考例６５
１−［２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン
アルゴン置換した水素化ナトリウム（16.0g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（24.0mＬ）に溶解し、２，６−ジヒドロキシアセトフェノン（61.0g）を０℃で加えた。０℃、３０分間攪拌後、メトキシメチルクロリド（3.10mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（24.0mＬ）を０℃で加えた。室温で５時間攪拌し、氷浴中で水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製し、淡黄色液体として表記化合物（44.6g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.70(3H,s),3.51(3H,s),5.27(2H,s),6.59(2H,td,J=8.4,1.1Hz),7.31(1H,t,J=8.1Hz),13.08(1H,s)
【０１７８】
参考例６６
２−アセチル−３−（メトキシメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
１−［２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（16.1g）、ピリジン（150mL）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（14.3mL）を０℃で加えた。室温で3時間撹拌した後に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、淡褐色液体として表記化合物（26.3g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.58(3H,s),3.48(3H,s),5.23(2H,s),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,t,J=4.4Hz),7.39(1H,t,J=8.4Hz)
ESI-MS(m/e):329[M+H]+,327[M-H]-
【０１７９】
参考例６７
１−［２−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン
２−アセチル−３−（メトキシメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（8.3g）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド（1.4g）、ヨウ化銅（0.60g）、ジエチルアミン（54mL）、テトラブチルアンモニウムヨージド（27.9g）をアルゴン置換した後に、Ｎ，Ｎ−ジメトキシメタン（58mL）に溶解し、プロパルギルアルコール（3.0mL）を室温で加えた。７０℃で６時間撹拌した後に、室温に放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、褐色液体として表記化合物（2.9g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.89(1H,brs),2.59(3H,s),3.50(3H,s),4.49(2H,brd,J=5.5Hz),5.22(2H,s),7.15-7.18(2H,m),7.29(1H,d,J=6.6Hz)
【０１８０】
参考例６８
１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン
１−［２−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（250mg）、１０％パラジウム炭素（30.0mg）をエタノール（1.50mL）に懸濁し、アルゴンおよび水素置換を行った。水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した後に、ろ過、エタノール洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、淡黄色液体として表記化合物（230mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.81-1.88(2H,m),2.53(3H,s),2.57-2.61(2H,m),3.46(3H,s),3.55-3.59(2H,m),5.17(2H,s),6.88(1H,d,J=8.2Hz),6.98(1H,d,J=8.2Hz),7.22-7.26(1H,m)
【０１８１】
参考例６９
３−［２−アセチル−３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピルピバレート
１−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（2.33g）、ピリジン（1.58mL）、４−ジメチルアミノピリジン（244mg）、を塩化メチレン（20.0mL）に溶解し、塩化ピバロイル（1.79mg）を０℃で加えた。室温で１１時間撹拌した後に、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、無色液体として表記化合物（3.74g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19(9H,s),1.85-1.92(2H,m),2.51(3H,s),2.57(2H,dd,J=9.0,6.8Hz),3.45(3H,s),4.05(2H,t,J=6.4Hz),5.16(2H,s),6.85(1H,d,J=7.7Hz),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.22(1H,t,J=8.1Hz)
【０１８２】
参考例７０
３−（２−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート
３−［２−アセチル−３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピルピバレート（3.4g）に氷浴下でトリフルオロ酢酸（13.6mL）を加え、水（3.4mL）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した。０℃で水（30mL）を加え、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、無色液体として表記化合物（3.1g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(9H,s),1.92-1.99(2H,m),2.69(3H,s),2.94-2.98(2H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),6.76(1H,d,J=7.0Hz),6.84(1H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),11.13(1H,brs)
【０１８３】
参考例７１
３−［２−アセチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］プロピルピバレート
３−（２−アセチル-3-ヒドロキシフェニル）プロピルピバレート（0.78g）、ピリジン（8.00mL）に希釈し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.56mL）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後に、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過したろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、淡黄色液体として表記化合物（0.94g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(9H,s),1.89-1.96(2H,m),2.57(3H,s),2.64-2.68(2H,m),4.08(2H,t,J=6.2Hz),7.23-7.28(2H,m),7.41(1H,t,J=8.1Hz)
【０１８４】
実施例７５
５−［２−アセチル−３−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、３−［２−アセチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］プロピルピバレートを用いて参考例２６と同様な方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(9H,s),1.92-1.97(2H,m),2.18(3H,s),2.61-2.65(2H,m),2.76(3H,s),3.84(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2Hz),7.21-7.27(3H,m),7.32-7.38(1H,m)
【０１８５】
実施例７６
５−［２−カルバモイル−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
５−［２−カルバモイル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（3.83g）をテトラヒドロフラン（38.0mL）と水（38.0mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（1.19g）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで表記化合物（2.89g）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.68(3H,s),2.78(2H,t,J=7.1Hz),3.58-3.66(2H,m),4.63(1H,bs),7.34-7.41(3H,m),7.43-7.55(2H,m),7.76(1H,s),12.49(1H,brs).
【０１８６】
実施例７６の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２３に、データを表２４に示した。
【化２２】
2013212994.tif 000045
【０１８７】
【表２３】
2013212994.tif 000046
【０１８８】
【表２４】
2013212994.tif 000047
【０１８９】
実施例８１
５−［２−カルバモイル−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
５−［２−カルバモイル−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（150mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（188mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（150mg）とジイソプロピルアミン（257μL）及び２−アミノ−５−フルオロチアゾール塩酸塩（228mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.00mL）に溶解し、室温で2時間撹拌し、６０℃で更に１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／５０−１／１０）にて精製することにより、表記化合物（17.0mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm):2.69(3H,s),2.80(2H,t,J=7.1Hz),3.59-3.70(2H,m),4.64(1H,t,J=5.1Hz),7.28-7.53(5H,m),7.74(2H,s),12.30(1H,brs).
ESI/MS(m/z):406(M+H)+,404(M-H)-.
【０１９０】
実施例８１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２５に、データを表２６に示した。
【化２３】
2013212994.tif 000048
【０１９１】
【表２５】
2013212994.tif 000049
【０１９２】
【表２６】
2013212994.tif 000050
【０１９３】
実施例９８
５−［２−カルバモイル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸
５−［２−カルバモイル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸  メチルエステル（1.67g）をピリジン（25.0mL）に溶解し、よう化リチウム（2.77g）を加え、１８時間還流した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮することで表記化合物（1.58g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.17(9H,s),2.75(3H,s),3.10(2H,t,J=6.8Hz),4.38(2H,t,J=6.8Hz),5.83(1H,brs),7.26-7.40(4H,m),7.67(1H,s),8.04(1H,brs).
ESI/MS(m/z):386(M+H)+,384(M-H)-.
【０１９４】
実施例９８の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２７に、データを表２８に示した。
【化２４】
2013212994.tif 000051
【０１９５】
【表２７】
2013212994.tif 000052
【０１９６】
【表２８】
2013212994.tif 000053
【０１９７】
参考例７２
２−カルバモイル−３−［５−メチル−４−（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−イル］フェネチルピバレート
５−［２−カルバモイル−３−［２−（ピバロイルオキシ）エチル］フェニル］−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（300mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（295mg）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（236mg）とジイソプロピルアミン（268μL）及び２−アミノ−５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（227mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.00mL）に溶解し、室温で２時間撹拌し、６０℃で更に１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより、表記化合物（321mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.15(9H,s),2.72(3H,s),2.73(3H,s),2.95(2H,t,J=7.0Hz),4.24(1H,t,J=7.0Hz),7.31-7.35(1H,m),7.38-7.44(2H,m),7.53(1H,brs),7.82(2H,s),12.74(1H,brs).
ESI/MS(m/z):519(M+H)+,517(M-H)-.
【０１９８】
参考例７２の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２９に、データを表３０に示した。
【化２５】
2013212994.tif 000054
【０１９９】
【表２９】
2013212994.tif 000055
【０２００】
【表３０】
2013212994.tif 000056
【０２０１】
実施例１０３
５−［２−カルバモイル−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
２−カルバモイル−３−［５−メチル−４−（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）チオフェン−２−イル］フェネチルピバレートをメタノール（2.25mL）とジクロロエタン（750μL）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（192mg）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／９）にて精製することにより、表記化合物（65.0mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.71(3H,s),2.72(3H,s),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.61-3.70(2H,m),4.65(1H,t,J=4.9Hz),7.29-7.40(3H,m),7.48(1H,brs),7.74(1H,brs),7.79(1H,brs).
ESI/MS(m/z):435(M+H)+,433(M-H)-.
【０２０２】
実施例１０３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表３１に、データを表３２に示した。
【化２６】
2013212994.tif 000057
【０２０３】
【表３１】
2013212994.tif 000058
【０２０４】
【表３２】
2013212994.tif 000059
【０２０５】
薬理試験例１
(1)ヒト型グルコキナーゼの発現・精製
pQE-80発現ベクターのEcoRI,HindIIIサイトにヒト型GKのN末欠損（1-15アミノ酸欠損）コード領域に同制限酵素サイトを付加したDNA断片を導入した。このプラスミドを用いてE.coliを形質転換し、ヒト型グルコキナーゼを発現させ、次のように精製を行った。200mlのE.coli培養液から回収した菌体を回収し、20mlのExtractionbufferA(20mMHEPES、pH8.0、1mMMgCl2、150mMNaCl、2mMメルカプトエタノール、0.25mg/mlリゾチーム、50mg/mlアジ化ナトリウム)に懸濁し室温で5分間、静置した。20mlのExtractionbufferB(1.5MNaCl、100mMCaCl2、100mMMgCl2、0.02mg/mlDNA分解酵素1、プロテアーゼ阻害剤錠剤(Complete(登録商標)1697498):バッファー20mlあたり一錠)を加え、室温で5分間、静置した。そして、抽出液を15,000gで30分間、４℃で遠心し、上清を大腸菌抽出液とした。大腸菌抽出液を0.45μmフィルターでろ過し、20mMイミダゾールを含むバッファー（20mMHEPESpH8.0、0.5MNaCl）で平衡化したNi-NTAagarose2mLbedにアプライした。約10mlの洗浄バッファーで洗浄し、40から500mMのイミダゾールを含むバッファー（20mMHEPESpH8.0、0.5MNaCl）にて段階的に溶出した。各カラムフラクションをSDSゲル電気泳動を用いて分析し、hGK(MW:52KDa)を含んだフラクションを濃縮した。次に濃縮サンプルをSephacrylS-200HR(11/60)ゲルろ過カラムに通し、バッファーB(20mMHEPES、pH8.0、1mMMgCl2、150mMNaCl、1mMDTT)にて溶出した。溶出フラクションをSDSゲル電気泳動にて分析し、hGKを含んだフラクションを濃縮した。最終的に50％グリセロールを添加して‐20℃にて保存した。
【０２０６】
(2)グルコキナーゼ活性化の測定
UV透過性の96ウェルプレートにGKassaymix（25mMHepesbuffer(pH7.1)、25mMKCl、2mMMgCl2、1mMNADP、1mMdithiotheitol、2unit/mLG6PDH、5mMD-glucose、GK適量）を178μl添加した。DMSOに溶解した試験化合物を2μl添加した後、室温で10分間静置し、その後、20mMATPを20μl添加して反応をスタートさせた。340nmの吸光度をSpectraMaxPlusで5分間、30秒間隔、室温で測定し、最初の3分間の反応で化合物評価を行った。試験化合物の最終濃度１０μＭの時の活性を、それを含まないウェルと比較して算出し表３３に示した。その結果、今回試験を行った本発明化合物は、試験化合物を含まないウェルと比較して１０μＭで６００％以上のヒト型GK活性化作用を持つことがわかった。
【０２０７】
【表３３】
2013212994.tif 000060
【産業上の利用可能性】
【０２０８】
本発明化合物は、グルコキナーゼ活性化作用を有していることから、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤として有用である。