(57)【要約】      （修正有）【課題】ビフェニルアセトアミド誘導体（Ｉ）の工業的に優れた製造方法及びその中間体の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される、種々のてんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用なビフェニルアセトアミド誘導体又はその塩を製造する方法［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子等を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子等を表し、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表す］。2013221025.tif 000037【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2013221025.tif 000028
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１−６アルコキシを表すか、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、０〜２の整数を表す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
（１）下記式（ＩＩ）：
2013221025.tif 000029
[式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）、メシレート（ＭｅＳＯ３−）又は、エチルホスホネ−ト（（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＯ−）からなる群から選ばれる基を表し、Ｒ４〜Ｒ７は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、
下記式（Ｖ）：
2013221025.tif 000030
[式中、Ｒ８及びＲ９は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを反応させて、
下記式（ＩＩＩ）：
2013221025.tif 000031
[式中、Ｒ４〜Ｒ９及びＸは、上記と同義である] で表される化合物へ変換する工程（１ａ）；と次いで、
上記工程（１ａ）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物と下記式（ＶＩ）：
2013221025.tif 000032
[式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１がアルキルのとき該アルキル同士は結合して環を構築していてもよく、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、若しくは、
下記式（ＶＩＩ）：
2013221025.tif 000033
[式中、Ｍは、すず、ケイ素、亜鉛又はマグネシウムを表し、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを遷移金属触媒存在下反応させる工程（１ｂ）を経るか、又は、
（２）化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩ）若しくは化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、
下記式（ＩＶ）：
2013221025.tif 000034
[式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩へ変換する工程（２ａ）；と次いで、
上記工程（２ａ）で得られた式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩と化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させる工程（２ｂ）を経る方法。
【請求項２】
工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩を低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物及び酸ハライドからなる群から選択される対応する反応性誘導体に誘導した後、該誘導体と化合物（Ｖ）又はその塩とを塩基存在下又は非存在下反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩を対応する酸ハライドに誘導した後、該誘導体と化合物（Ｖ）又はその塩とを塩基存在下又は非存在下反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩と塩化チオニル又は塩化オキサリルを反応させて対応する酸クロリドに変換した後、該酸クロリド体と化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩と化合物（Ｖ）又はその塩とを縮合剤存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（１ｂ）における遷移金属触媒が、パラジウム炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムからなる群から選択される１つの遷移金属触媒である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（１ｂ）における遷移金属触媒が、パラジウム炭素である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（２ａ）における遷移金属触媒が、パラジウム炭素である、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（２ｂ）において、化合物（ＩＶ）又はその塩と塩化チオニル又は塩化オキサリルを反応させて対応する酸クロリドに変換した後、該酸クロリド体と化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩へと変換する、
請求項１又は請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９で得られる化合物（Ｉ）又はその塩の粗生成物にエタノール及びトルエンを含む溶媒を加えて、静置又は攪拌する工程（３）を含む、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル又はメトキシである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ９が、水素原子である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ８が、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル又はメトキシである、
Ｒ８が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ９が水素原子である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
下記式（ＩＩＩ）：
2013221025.tif 000035
［式中、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１−６アルコキシを表すか、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）、メシレート（ＭｅＳＯ３−）又は、エチルホスホネ−ト（（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＯ−）からなる群から選ばれる基を表し、
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、０〜２の整数を表す］の化合物。
【請求項１７】
下記式（ＩＶ）：
2013221025.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又は該アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１−６アルコキシを表すか、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、０〜２の整数を表す］の化合物又はその塩基付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品として有用なビフェニルアセトアミド誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用な下記（Ｉａ）の化合物は、特許文献１に記載されている。また、特許文献１には、例えば化合物（Ｉａ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精製法により製造する方法が具体的に記載されている。
【０００３】
【化１】
2013221025.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子等を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子等を表し、Ｒ６１及びＲ７１は、水素原子、メチル等を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表す。］
【０００５】
上記従来法では、フェニル酢酸誘導体（ＩＩａ）のカルボキシル基をエステル化し、化合物（ＶＩＩＩ）を得、各種置換及び無置換フェニルボロン酸試薬等とカップリングし化合物（ＩＸ）を得た後、加水分解によりカルボン酸（ＩＶａ）とし、続くアミド化によりアミド化合物（Ｉａ）を４工程で得るか、又は、（ＩＩＩａ)と各種置換及び無置換フェニルボロン酸等とカップリングすることで化合物（Ｉａ）を得ている。本合成ステップでは、精製にカラムクロマトグラフィーを用いるなど、工業的製法としては適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第１０/０５５９１１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用なビフェニルアセトアミド誘導体（Ｉ）の工業的に優れた製造方法及びその中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、下記式（ＩＩ）をアミド化し、化合物（ＩＩＩ）を経由する［工程（１ａ）及び工程（１ｂ）］か、又は、化合物（ＩＩ）の化合物と各種置換及び無置換フェニルボロン酸試薬等を反応し、下記式（ＩＶ）の化合物を経由する［工程（２ａ）及び工程（２ｂ）］ことで、２工程で目的の化合物（Ｉ）を純度良く、効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。本明細書において、例えば化合物（Ｉ）とは、式（Ｉ）で表される構造式の化合物又はその塩を表す。
【０００９】
【化２】
2013221025.tif 000003
【００１０】
[式中、Ｒ１〜Ｒ９及びＸは、下記項１に記載の定義と同義である。]
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の医薬品として有用なビフェニルアセトアミド誘導体の製造方法及びその中間体を提供するものである。
【００１２】
[項１]  下記式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2013221025.tif 000004
【００１４】
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１−６アルコキシを表すか、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、０〜２の整数を表す。］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
（１）下記式（ＩＩ）：
【００１５】
【化４】
2013221025.tif 000005
【００１６】
[式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）、メシレート（ＭｅＳＯ３−）又は、エチルホスホネ−ト（（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＯ−）からなる群から選ばれる基を表し、Ｒ４〜Ｒ７は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、
下記式（Ｖ）：
【００１７】
【化５】
2013221025.tif 000006
【００１８】
[式中、Ｒ８及びＲ９は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを反応させて、
下記式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化６】
2013221025.tif 000007
【００２０】
[式中、Ｒ４〜Ｒ９及びＸは、上記と同義である] で表される化合物へ変換する工程（１ａ）；と次いで、
上記工程（１ａ）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物と下記式（ＶＩ）：
【００２１】
【化７】
2013221025.tif 000008
【００２２】
[式中、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１０及びＲ１１がアルキルのとき該アルキル同士は結合して環を構築していてもよく、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩と、若しくは、
下記式（ＶＩＩ）：
【００２３】
【化８】
2013221025.tif 000009
【００２４】
[式中、Ｍは、すず、ケイ素、亜鉛又はマグネシウムを表し、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩とを遷移金属触媒存在下反応させる工程（１ｂ）を経るか、又は、
（２）化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩ）若しくは化合物（ＶＩＩ）とを反応させて、
下記式（ＩＶ）：
【００２５】
【化９】
2013221025.tif 000010
【００２６】
[式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記と同義である]で表される化合物又はその塩へ変換する工程（２ａ）；と次いで、
上記工程（２ａ）で得られた式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩と化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させる工程（２ｂ）を経る方法。
【００２７】
［項２］  工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩を低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物及び酸ハライドからなる群から選択される対応する反応性誘導体に誘導した後、該誘導体と化合物（Ｖ）又はその塩とを塩基存在下又は非存在下反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
項１に記載の製造方法。
【００２８】
［項３］  工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩を対応する酸ハライドに誘導した後、該誘導体と化合物（Ｖ）又はその塩とを塩基存在下又は非存在下反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
項１に記載の製造方法。
【００２９】
［項４］  工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩と塩化チオニル又は塩化オキサリルを反応させて対応する酸クロリドに変換した後、該酸クロリド体と化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
項１に記載の製造方法。
【００３０】
［項５］  工程（１ａ）において、化合物（ＩＩ）又はその塩と化合物（Ｖ）又はその塩とを縮合剤存在下で反応させて、化合物（ＩＩＩ）へと変換する、
項１に記載の製造方法。
【００３１】
［項６]   工程（１ｂ）における遷移金属触媒が、パラジウム炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムからなる群から選択される１つの遷移金属触媒である、
項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３２】
［項７]   工程（１ｂ）における遷移金属触媒が、パラジウム炭素である、
項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３３】
［項８］  工程（２ａ）における遷移金属触媒が、パラジウム炭素である、
項１に記載の製造方法。
【００３４】
［項９］  工程（２ｂ）において、化合物（ＩＶ）又はその塩と塩化チオニル又は塩化オキサリルを反応させて対応する酸クロリドに変換した後、該酸クロリド体と化合物（Ｖ）又はその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩へと変換する、
項１又は項８に記載の製造方法。
【００３５】
［項１０］  項１〜９で得られる化合物（Ｉ）の粗生成物にエタノール及びトルエンを含む溶媒を加えて、静置又は攪拌する工程（３）を含む、
項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３６】
［項１１]  Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル又はメトキシである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３７】
［項１２]  Ｒ９が、水素原子である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３８】
［項１３]  Ｒ８が、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３９】
［項１４]  Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００４０】
［項１５]  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル又はメトキシである、
Ｒ８が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ９が水素原子である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００４１】
[項１６]  下記式（ＩＩＩ）：
【００４２】
【化１０】
2013221025.tif 000011
【００４３】
［式中、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１−６アルコキシを表すか、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル−アルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）、メシレート（ＭｅＳＯ３−）又は、エチルホスホネ−ト（（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＯ−）からなる群から選ばれる基を表し、
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、０〜２の整数を表す］の化合物。
【００４４】
[項１７]  下記式（ＩＶ）：
【００４５】
【化１１】
2013221025.tif 000012
【００４６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノを表し、該アルキル又は該アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１−６アルコキシを表すか、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、０〜２の整数を表す］の化合物又はその塩基付加塩。
【発明の効果】
【００４７】
本願製造法は、従来の製造方法に比べて、以下ａ）及びｂ）に示す点において工業的に優れた製造方法である。
ａ）置換フェニル酢酸を原料に用いて、エステル化及び加水分解の工程を経ることなく化合物（Ｉ）を合成することにより、特許文献１と比較して工程数を短縮することが可能となる。
ｂ）カラム等による精製工程を経ることなく化合物（Ｉ）を得ることができ、大量合成が容易となる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の製造方法を以下に詳しく説明する。該製造方法に挙げる化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）は、適宜酸付加塩又は塩基付加塩を形成していてもよい。また、試薬、溶媒等の使用量における化合物に対する当量は、フリー体の各種化合物に対する当量を意味する。
【００４９】
式（ＩＶ）で表される化合物は、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００５０】
本発明の製造方法
工程（１ａ）：化合物（ＩＩＩ）の製法
【００５１】
【化１２】
2013221025.tif 000013
【００５２】
（式中、Ｒ４〜Ｒ９及びＸは、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００５３】
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と式（Ｖ）で表されるアンモニア又はアミンとを反応させることにより製造できる。
【００５４】
（１）縮合剤を使用する方法
化合物（ＩＩＩ）は、例えば化合物（ＩＩ）と式（Ｖ）で表されるアンモニア又は各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによって製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート  メタンアミニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００５５】
（２）反応性誘導体を経由する方法
また、化合物（ＩＩ）のアミド化反応は、化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニア又は各種アミンと反応させることによっても行うことができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等を用いて製造した混合酸無水物が挙げられる。酸ハライドの具体例としては、酸クロリドが挙げられ、塩化チオニル、塩化オキサリル等のクロリド化試薬を用いて製造することができる。
【００５６】
本工程は、上記の中でも化合物（ＩＩ）の反応性誘導体を経由する方法が収率及び／又は作業性の観点から好ましい。また、該反応性誘導体の中でも、酸ハライドがより好ましく、更に好ましくは、酸クロリドを経由する方法が好ましい。該酸クロリドに誘導する方法の中でも、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いる方法がより好ましく、さらに好ましくは、塩化チオニルを用いる方法が好ましい。化合物（ＩＩ）に対する塩化チオニル又は塩化オキサリルの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．８〜５当量であり、好ましくは、０．９〜３当量、さらに好ましくは、０．９５〜２当量である。反応温度は、用いられる原料化合物の種類、ハライド試薬等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃であり、より好ましくは０℃〜７０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜２４時間程度であり、好ましくは、０．５〜１８時間、さらに好ましくは、０．５〜１２時間である。塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて酸クロリドへ誘導する際、ＤＭＦを添加することが好ましく、その使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．０００１〜０．１当量であり、好ましくは、０．００５〜０．５当量、さらに好ましくは、０．００５〜０．１当量である。
【００５７】
（３）化合物（Ｖ）との反応
化合物（Ｖ）において、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であるとき、すなわち、アンモニアであるとき、本反応の試薬としては、反応系内にアンモニアを発生することができる試薬であれば、特に限定されないが、例えば、アンモニアガス、アンモニア水溶液、アンモニア／有機溶媒溶液（例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等）、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等が挙げられる。化合物（ＩＩ）に対するアンモニアガス、アンモニア水溶液、アンモニア／有機溶媒溶液の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．８〜２０当量であり、好ましくは、２〜１０当量である。また、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩又は各種アミンの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．８〜５当量であり、好ましくは、０．９〜３当量、さらに好ましくは、０．９〜２当量である。また、化合物（ＩＩ）に対する各種縮合剤等の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．８〜５当量であり、好ましくは、０．９〜３当量、さらに好ましくは、０．９〜２当量である。
【００５８】
化合物（ＩＩ）又は上記化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と式（Ｖ）で表されるアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。本工程で使用される溶媒の中でも、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン又はアセトニトリルが好ましく、より好ましくは、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル又はアセトンが好ましく、さらに好ましくは、トルエンが好ましい。なお、アンモニア又は各種アミンは、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用されることもあり、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃であり、より好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間程度であり、好ましくは、０．５〜１８時間、さらに好ましくは、０．５〜１２時間である。
【００５９】
工程（１ｂ）：化合物（Ｉ）の製法（１）
【００６０】
【化１３】
2013221025.tif 000014
【００６１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘ及びＭは、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００６２】
化合物（Ｉ）は、例えば化合物（ＩＩＩ）と式（ＶＩ）で表される各種置換及び無置換フェニルボロン酸試薬等又は式（ＶＩＩ）で表される各種置換及び無置換フェニルトリブチルすずの有機すず試薬等とを有機金属試薬存在下クロスカップリング反応することにより製造できる。
【００６３】
例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＶＩ）又は化合物（ＶＩＩ）との反応は、通常、適当な溶媒中で、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応させることにより行われる。化合物（ＩＩＩ）との本反応は、化合物（ＶＩ）とカップリング反応させることがより好ましい。用いる遷移金属触媒としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒等が挙げられ、好ましくは、パラジウム触媒が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えばパラジウム炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの０価触媒、又はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリドなどの２価触媒を配位子存在若しくは非存在下で用いることができ、中でもパラジウム炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムが好ましい。最も好ましくはパラジウム炭素である。また、ニッケル触媒、鉄触媒としては、例えば（ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル）、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ニッケル(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ニッケル(II)ジクロリド、硝酸ニッケル、塩化鉄（ＩＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）を配位子存在若しくは非存在下で用いることができ、これら触媒は、用いる反応条件によってはそれぞれの無水物又は、水和物を用いることもある。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。本工程においては、炭酸アルカリ金属を使用することが好ましく、最も好ましくは炭酸リチウムである。
【００６４】
化合物（ＶＩ）又は化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して通常０．８〜２当量であり、好ましくは、０．９〜１．５当量、さらに好ましくは、０．９〜１．２当量である。また、化合物（ＩＩＩ）に対するパラジウム触媒等の遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して通常０．００１〜０．５当量であり、好ましくは、０．００５〜０．２当量、さらに好ましくは、０．００５〜０．１当量、最も好ましくは、０．００５〜０．０５当量である。本工程で使用される炭酸アルカリ金属等の塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して通常０．８〜２当量であり、好ましくは、０．９〜１．５当量、さらに好ましくは、０．９〜１．２当量である。
【００６５】
溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＮＭＰ、ＤＭＥ、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。本工程における好ましい溶媒としては、ＮＭＰ、ＤＭＥ又は水が挙げられ、より好ましくは、これらの混媒が挙げられる。さらに好ましくは、ＮＭＰ−水又はＤＭＥ−水の混媒が挙げられ、最も好ましくは、ＤＭＥ−水の混媒が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは４０〜１５０℃であり、より好ましくは６０〜１２０℃である。反応時間は、通常１〜４８時間程度であり、好ましくは、２〜３６時間、さらに好ましくは、３〜２４時間である。
【００６６】
化合物（ＩＩ）は市販されているものを使用するか、或いは公知の方法に従って製造したものを使用することができる。各種フェニルボロン酸試薬等もまた市販されているものを使用するか、或いは公知の方法に従って製造したものを使用することができる。
【００６７】
工程（２ａ）：化合物（ＩＶ）の製法
【００６８】
【化１４】
2013221025.tif 000015
【００６９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ及びＭは、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００７０】
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を用いて工程（１ｂ）に記載した方法と同様の方法により製造することができる。
【００７１】
工程（２ｂ）：化合物（Ｉ）の製法（２）
【００７２】
【化１５】
2013221025.tif 000016
【００７３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、上記項１に記載の定義と同義である。）
【００７４】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）を用いて工程（１ａ）に記載した方法と同様の方法により製造することができる。
【００７５】
工程（３）：化合物（Ｉ）の精製法（１）
【００７６】
上記工程（１ｂ）又は工程（２ｂ）で製造された化合物（Ｉ）は粗生成物として得られ、下記に記す方法にて精製することができる。
【００７７】
粗生成物である化合物（Ｉ）は、各種溶媒による再結晶法を繰り返すことにより、高純度の化合物（Ｉ）を製造することができる。収率との兼ね合いから下記に記す１回又は２回の再結晶法による精製法が好ましいが、特に下記に挙げる精製法に限定されない。
【００７８】
（１）工程（３ａ）：２回の再結晶による精製法
（再結晶１回目）
粗生成物である化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、アセトン、トルエン又は、ヘプタン等の溶媒が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。本工程における好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエンが挙げられ、より好ましくは、メタノール−トルエン、エタノール−トルエンの混媒が挙げられ、さらに好ましくは、エタノール−トルエンの混媒が挙げられる。この際、メタノール−トルエン又は、エタノール−トルエンで溶解した後に、減圧留去によって主としてメタノール又は、エタノールを除去することでさらに収量よく結晶が得られる。溶解時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常３０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０〜９０℃である。溶解時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは、３０分〜１２時間、さらに好ましくは、３０分〜６時間である。晶析時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましくは−１５〜４０℃、より好ましくは−１０〜３０℃である。晶析時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは、３０分〜１２時間、さらに好ましくは、３０分〜６時間である。
【００７９】
（再結晶２回目）
上記１回目の再結晶で得られる化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、アセトン、トルエン、ヘプタン又は、水等の溶媒が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用して再結晶することが出来る。本工程における好ましい溶媒としては、エタノール、トルエン、水が挙げられ、より好ましくは、エタノール−水の混媒が挙げられる。溶解時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常３０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０〜９０℃である。晶析時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましくは−１５〜４０℃、より好ましくは−１０〜３０℃である。晶析時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは、３０分〜１２時間、さらに好ましくは、３０分〜６時間である。
【００８０】
（２）工程（３ｂ）：１回の再結晶による精製法
粗生成物である化合物（Ｉ）の再結晶溶媒として、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、トルエン、アセトン又は、ヘプタン等の溶媒が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。本工程における好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエンが挙げられ、より好ましくは、メタノール−トルエン、エタノール−トルエンの混媒が挙げられる。溶解時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常３０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０〜９０℃である。溶解時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは、３０分〜１２時間、さらに好ましくは、３０分〜６時間である。晶析時の温度は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、通常−２０〜５０℃、好ましくは−１５〜４０℃、より好ましくは−１０〜３０℃である。晶析時間は、通常１０分〜２４時間程度であり、好ましくは、３０分〜１２時間、さらに好ましくは、３０分〜６時間である。工程（３ａ）（再結晶１回目）と異なる方法として、再結晶１回目では、エタノール−トルエンで溶解した後に、減圧留去によってエタノールを除去する必要があるのに対して、エタノール−トルエンの混合比を適切に設定することにより、減圧留去が不要である点及び再結晶１回目及び２回目でそれぞれ化合物（Ｉ）から除去される不純物を１回の再結晶で除去できる点が挙げられる。
【００８１】
（３）：活性炭等の使用
より純度の高い化合物（Ｉ）を得るため、クロスカップリング反応で使用した遷移金属触媒から化合物（Ｉ）に混入する金属不純物を除去する必要から、上記工程３の（１）及び（２）の溶解時に、活性炭、トリチオシアヌル酸等を使用することが有効であるが、その中でも活性炭が操作の上で簡便である点で好ましい。活性炭を加える場合、加熱と共に攪拌することが好ましい。活性炭の使用量は、用いられる粗生成物及び再結晶溶媒の種類等によって異なるが、粗生成物の化合物（Ｉ）に対して、通常０．０１〜１重量％であり、好ましくは０．０５〜０．５重量％、さらに好ましくは０．１〜０．５重量％である。
【００８２】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００８３】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ１−３アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６の単環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
【００８５】
「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル」とは、炭素原子数が３〜６の単環式飽和炭化水素が、炭素原子数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素上に結合する基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００８６】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００８７】
「１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ」とは、上記アルコキシの１個ないし３個の置換可能な水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−」とは、下記の基が結合した直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルキルを意味する。ｎが０のときはアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、ｎが１のときはアルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、ｎが２のときはアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）をそれぞれ意味する。
【００８９】
１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルを含む）、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルの具体例としては、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロシクロプロピル、（２−フルオロシクロプロピル）メチル等が挙げられる。なお、アルキルの炭素原子数が１のときは、置換されてもよいフッ素原子の数は、３以下である。
【００９０】
Ｒ１〜Ｒ３としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−又はシアノが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチル、あるいは水素原子、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００９１】
Ｒ４及びＲ５としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、シアノ又はニトロが挙げられるが（該アルキル又はアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０〜２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
【００９２】
Ｒ６及びＲ７としては、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル若しくはＣ１−６アルコキシ、又はＲ６、Ｒ７及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを構成する基が挙げられるが（該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
【００９３】
Ｒ８及びＲ９としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル−Ｃ１−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルが挙げられる（該アルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）。Ｒ８として好ましくは、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ９として好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。  
【００９４】
ｎとしては、０〜２の整数が挙げられるが、好ましくは、０又は２が挙げられる。特に好ましくは、２が挙げられる。
【００９５】
Ｘとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート（ＣＦ３ＳＯ３−）、メシレート（ＭｅＳＯ３−）又はエチルホスホネ−ト（（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＯ−）が挙げられる。好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。特に好ましくは、臭素原子が挙げられる。
【００９６】
Ｒ１０及びＲ１１としては、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、Ｒ１０及びＲ１１がアルキルのとき該アルキル同士は結合して環を構築していてもよい。好ましくは、水素原子又は２，３−ジメチル−２，３−ジイルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子である。Ｍとしては、すず、ケイ素、亜鉛又はマグネシウムが挙げられ、好ましくは、すず、ケイ素又は亜鉛が挙げられ、さらに好ましくは、すず又はケイ素が挙げられる。
【００９７】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）等によって行った。
【００９８】
本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ＤＭＥ：1，2−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドンを意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線を意味する。
【００９９】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ+で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
【０１００】
ＬＣＭＳ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ９０：１０
０．０−１．５ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  １：９９
１．５−２．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ  ＝  ９０：１０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：
４０℃
【実施例】
【０１０１】
実施例１
２−ブロモフェニルアセトアミドの製造：
【０１０２】
【化１６】
2013221025.tif 000017
【０１０３】
２−ブロモフェニル酢酸（２０ｇ）及びＤＭＦ（７０ｍｇ）のトルエン（９２ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１２．２ｇ）を内温５０℃で滴下した。１時間後、反応液を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）に溶解した後、１０％アンモニア水溶液（１６７ｍｌ）中に滴下した。反応液を１０℃まで冷却し析出した結晶をろ取し、標記化合物（１９．３ｇ）を得た（収率：９６．９％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 (s, 2H), 7.00 (brs, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.47 (brs, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H).
【０１０４】
実施例２−４：
対応する原料化合物を用い、実施例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０１０５】
【表１】
2013221025.tif 000018
【０１０６】
実施例５
２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミドの製造：
【０１０７】
【化１７】
2013221025.tif 000019
【０１０８】
（１）  ２−ブロモフェニルアセトアミド（１８ｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１１．８ｇ）、炭酸リチウム（６．２ｇ）及び５％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、３．６ｇ）をＮＭＰ（５２ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中、９０℃で５時間撹拌した。２−フルオロフェニルボロン酸（２．４ｇ）を追加し、さらに９０℃で３時間撹拌した。反応液をろ過した後、残渣をＮＭＰ（３５ｍｌ）で洗浄して、ろ液と混合した。混合したろ液を２０℃まで冷却し、水（９０ｍｌ）を滴下した。同温で１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標記化合物（１６．９ｇ）を得た（収率：８７．７％）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27 (brs, 2H), 6.79 (brs, 1H), 7.18-7.46 (m, 9H).
LC-MS [M+H]+ / Rt : 230.3 / 0.77 min.
【０１０９】
（２）  ２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（１６ｇ）をエタノール（１４６ｍｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）に６０℃で溶解した。同温で活性炭（３．２ｇ）を加えて１時間撹拌し、ろ過した後、エタノール（２４ｍｌ）及びトルエン（６ｍｌ）混合液で洗浄してろ液に合わせた。ろ液を重量が１００ｇになるまで減圧留去し、さらにトルエン（５５ｍｌ）を加えて重量が９０ｇになるまで減圧留去した。反応液を０℃まで冷却し１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標記化合物（１５．１ｇ）を得た（収率：９４．３％）。
【０１１０】
（３）  ２−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド（１４ｇ）をエタノール（２２６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に７０℃で溶解し、ろ過した。溶液を２０℃まで冷却し、水（１５７ｍｌ）を滴下した。さらに０℃まで冷却し、１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標記化合物（１３．４ｇ）を得た（収率：９５．７％）。
【０１１１】
実施例６−１６：
対応する原料化合物を用いて実施例５と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１１２】
【表２】
2013221025.tif 000020
【０１１３】
【表３】
2013221025.tif 000021
【０１１４】
実施例１７
（３’，６−ジフルオロビフェニル−２−イル）酢酸の製造：
【０１１５】
【化１８】
2013221025.tif 000022
【０１１６】
２−ブロモ−３−フルオロフェニル酢酸（１０ｇ)、３−フルオロフェニルボロン酸  (９．０ ｇ)、炭酸リチウム（９．５１ｇ）のＤＭＥ（８０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）の混合溶媒に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５３％ｗｅｔ，４．８４ｇ）を加え、３．５時間加熱還流した後、Ｐｄ／Ｃ (５３％ｗｅｔ，４．８４ｇ)を追加し、4時間加熱還流を行った。原料を消失させるため、Ｐｄ／Ｃ (５３％ｗｅｔ，４．８４ｇ)をさらに追加し、更に1時間加熱還流した。反応終了後、溶液をセライトろ過し、ろ液にヘキサン（１００ｍｌ）を加えて分液した。水層に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ４〜５とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去、真空乾燥に付し標題化合物を粗生成物（１３．１ｇ）として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.43 (s, 2H), 7.07-7.11(m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 2H), 12.33 (m, 1H).
LC-MS [M+H]+ / Rt : 248.9 / 0.938 min
【０１１７】
実施例１８−４１：
対応する原料化合物を用い、実施例１７に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
【０１１８】
【表４】
2013221025.tif 000023
【０１１９】
実施例４２
２−（３’，６−ジフルオロビフェニル−２−イル）アセトアミドの製造：
【０１２０】
【化１９】
2013221025.tif 000024
【０１２１】
実施例１で得られたカルボン酸の粗生成物（１３．１ｇ）にトルエン（１００ｍｌ）、ＤＭＦ（１０滴）を加え、撹拌しながら塩化オキサリル（４．４ｍｌ））を滴下した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF溶液（５０ｍｌ）とし、室温にて２８％アンモニア水溶液（５０ｍｌ）にゆっくり滴下した。３０分攪拌後、溶媒を留去し、析出した固体に水を加え、ろ取、水洗し、乾燥後、粗結晶（９．４８ｇ）を得た（２段階収率：８９．４％）。得られた粗結晶をＩＰＡ/Ｈ２Ｏ（１／１）（１００  ｍｌ）より再結晶し標題化合物（８．３１ｇ）を得た（収率：８７．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.44 (s, 2H), 5.21(brs, 1H), 5.40 (brs, 1H), 6.99-7.15 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H).
LC-MS [M+H]＋ / Rt : 248.2 / 0.804 min
【０１２２】
実施例４３−６５：
対応する原料化合物を用いて実施例４２と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１２３】
【表５】
2013221025.tif 000025
【０１２４】
【表６】
2013221025.tif 000026
【０１２５】
【表７】
2013221025.tif 000027
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明により、式（Ｉ）で表されるビフェニルアセトアミド誘導体又はその塩を式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される中間体を経て、式（ＩＩ）で表される安価な化合物から短工程で効率的に製造することができる。従って、工業的な生産にも対応できる製造方法を提供することができる。