(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ウイルス組成物の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬上許容される塩を含有する抗ウイルス組成物。2013189413.tif 000037（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4から選択される基を示す。Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2013189413.tif 000029
（式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物。
【請求項２】
以下の一般式（Ｉ）
【化２】
2013189413.tif 000030
（式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3を示し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物。
【請求項３】
以下の一般式（Ｉ）
【化３】
2013189413.tif 000031
（式（Ｉ）中、
Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ2は、水素原子であり；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；
Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物。
【請求項４】
【化４】
2013189413.tif 000032
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物。
【請求項５】
ウイルスの増殖を抑制するための、請求項１から４のいずれかに記載の抗ウイルス組成物。
【請求項６】
ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、請求項１から４のいずれかに記載の抗ウイルス組成物。
【請求項７】
前記ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、請求項５又は６に記載の抗ウイルス組成物。
【請求項８】
前記ウイルスが、Ｈ５Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、及び、Ｃ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスである、請求項５又は６に記載の抗ウイルス組成物。
【請求項９】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【化５】
2013189413.tif 000033
（式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
【請求項１０】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【化６】
2013189413.tif 000034
（式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3を示し；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
【請求項１１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【化７】
2013189413.tif 000035
（式（Ｉ）中、
Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ2は、水素原子であり；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；
Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；
Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
【請求項１２】
【化８】
2013189413.tif 000036
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ウイルスの増殖を抑制するために用いる、請求項９から１２のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のために用いる、請求項９から１２のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
前記ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、請求項１３又は１４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
前記ウイルスが、Ｈ５Ｎ１亜型インフルエンザウイルスである、請求項１３又は１４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９から１２のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
前記ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、請求項１７記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記ウイルスが、Ｈ５Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、及び、Ｃ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスである、請求項１７記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
請求項１から８のいずれかに記載の抗ウイルス組成物又は請求項９から１６のいずれかに記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩を、ウイルスが感染した細胞に接触させることを含む、ウイルスの増殖を抑制する方法。
【請求項２１】
請求項１から８のいずれかに記載の抗ウイルス組成物又は請求項９から１６のいずれかに記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗ウイルス組成物、化合物若しくはその製薬上許容される塩、それらの使用、ウイルスの増殖抑制方法、及び、ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗ウイルス剤としては、ウイルスプロテアーゼやウイルスの持つ逆転写酵素などを標的としたものが多く知られている。
【０００３】
一方で、宿主細胞のスプライシングの調節に関与するリン酸化酵素であるＳＲＰＫを阻害する活性を示す化合物を有効成分とする抗ウイルス剤が報告されている（引用文献１）。また、宿主細胞の蛋白質リン酸化酵素を阻害する活性を示す化合物を有効成分とする抗ウイルス剤も報告されている（引用文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１１９１６７明細書
【特許文献２】特開２０１１−１２１９４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ウイルス性疾患に対する治療薬は、現状で用いられているものでは副作用や有効性の点で問題が指摘されるなど、未だ開発途上にある。また、有効とされてきた抗ウイルス剤に対しても耐性を有するウイルスが発生するという問題が生じる場合もある。したがって、現在も、新規な抗ウイルス剤の開発が望まれている。
【０００６】
そこで、本発明は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一又は複数の実施形態において、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物に関する。
【化１】
2013189413.tif 000002
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示す。Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。
【０００８】
本発明は、一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの使用に関する。
【化２】
2013189413.tif 000003
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示す。Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。
【０００９】
本発明は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス組成物又は化合物若しくはその製薬上許容される塩を、ウイルスが感染した細胞に接触させることを含む、ウイルスの増殖を抑制する方法に関する。
【００１０】
本発明は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス組成物又は化合物若しくはその製薬上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は治療方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、Ａ（Ｈ１Ｎ１）型インフルエンザウイルス（ＰＲ８株）及びＢ型インフルエンザウイルス（Ｌｅｅ４０株）に対する化合物１、化合物６、及びリバビリンの抗ウイルス活性（増殖抑制効果）を評価したグラフである。
【図２】図２は、Ａ（Ｈ１Ｎ１）型インフルエンザウイルス（ＰＲ８株）に対する化合物１の抗ウイルス活性（ＮＳ１蛋白質の発現抑制効果）を評価した結果を示す写真である。
【図３】図３は、Ａ（Ｈ５Ｎ１）型インフルエンザウイルスに対する化合物１及びリバビリンの抗ウイルス活性（ＮＰの発現抑制効果）を評価したグラフである。
【図４】図４は、Ａ（Ｈ５Ｎ１）型インフルエンザウイルスに対する化合物１、化合物６、及びリバビリンのウイルス活性（ＮＰの発現抑制効果）を評価したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス活性を示す新たな化合物を見出したことに基づく。すなわち、本発明の一又は複数の実施形態は、以下のいずれか又はそれらの組み合わせに関しうる；
〔１〕  以下の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物；
【化３】
2013189413.tif 000004
（式（Ｉ）中、  Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；  Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；  Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；  Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
〔２〕  以下の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物；
【化４】
2013189413.tif 000005
（式（Ｉ）中、  Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；  Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；  Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3を示し；  Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
〔３〕  以下の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物；
【化５】
2013189413.tif 000006
（式（Ｉ）中、  Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基を示し；  Ｒ2は、水素原子であり；  Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；  Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し、
Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
〔４〕
【化６】
2013189413.tif 000007
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗ウイルス組成物；
〔５〕  ウイルスの増殖を抑制するための、〔１〕から〔４〕のいずれかに記載の抗ウイルス組成物；
〔６〕  ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、〔１〕から〔４〕のいずれかに記載の抗ウイルス組成物；
〔７〕  前記ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、〔５〕又は〔６〕に記載の抗ウイルス組成物；
〔８〕  前記ウイルスが、Ｈ５Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、及び、Ｃ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスである、〔５〕又は〔６〕に記載の抗ウイルス組成物；
〔９〕  下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩；
【化７】
2013189413.tif 000008
（式（Ｉ）中、  Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；  Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；  Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；  Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
〔１０〕  下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩；
【化８】
2013189413.tif 000009
（式（Ｉ）中、  Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し；  Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；  Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3を示し；  Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
〔１１〕  下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩；
【化９】
2013189413.tif 000010
（式（Ｉ）中、  Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基を示し；  Ｒ2は、水素原子であり；  Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4からなる群から選択される基を示し；  Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示し；  Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。）
〔１２〕
【化１０】
2013189413.tif 000011
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩；
〔１３〕  ウイルスの増殖を抑制するために用いる、〔９〕から〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩；
〔１４〕  ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のために用いる、〔９〕から〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩；
〔１５〕  前記ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、〔１３〕又は〔１４〕に記載の化合物又はその製薬上許容される塩；
〔１６〕  前記ウイルスが、Ｈ５Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、及び、Ｃ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスである、〔１３〕又は〔１４〕に記載の化合物又はその製薬上許容される塩；
〔１７〕  ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための、〔９〕から〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用；
〔１８〕  前記ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、〔１７〕記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用；
〔１９〕  前記ウイルスが、Ｈ５Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｈ１Ｎ１亜型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、及び、Ｃ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスである、〔１７〕記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用；
〔２０〕  〔１〕から〔８〕のいずれかに記載の抗ウイルス組成物又は〔９〕から〔１６〕のいずれかに記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩を、ウイルスが感染した細胞に接触させることを含む、ウイルスの増殖を抑制する方法；
〔２１〕  〔１〕から〔８〕のいずれかに記載の抗ウイルス組成物又は〔９〕から〔１６〕のいずれかに記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は治療方法。
【００１３】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１５】
本明細書において「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。
【００１６】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
本明細書において「複素環」とは、環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を含んでいてもよく、非芳香族性の環又は芳香族性の環を意味する。本明細書において「複素芳香環」とは、芳香族性の複素環を意味する。本明細書において「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を意味する。また、本明細書において「含窒素複素環」とは、環を構成する原子中に１〜２個の窒素原子を含有し、環中に二重結合を含んでいてもよく、非芳香族性の環又は芳香族性の環を意味する。
【００１８】
本明細書において「製薬上許容される塩」とは、薬理上及び／又は医薬上許容される塩を含有し、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【００１９】
前記無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００２０】
前記無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。前記有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
【００２１】
前記酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。前記塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「化合物の塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本明細書において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。
【００２３】
本明細書において「抗ウイルス活性」とは、ウイルスの増殖を抑制する活性、ウイルスの感染を低減する活性、感染したウイルスを減少又は排除する活性、ウイルス感染を予防若しくは治療するための機構として有用な活性、又はこれらの組み合わせを含みうると理解される。前記「抗ウイルス活性」には、ウイルス蛋白質の発現を抑制する活性も含まれ得る。ウイルス蛋白質の発現の抑制には、該蛋白質のｍＲＮＡの転写抑制、該蛋白質の翻訳抑制、又は該蛋白質のｍＲＮＡの不安定化、該蛋白質の不安定化が含まれ得る。ウイルス蛋白質の発現抑制には、宿主細胞の因子への作用（例えば、機能阻害、又は機能亢進）の結果もたらされるものも含まれ得る。
【００２４】
［抗ウイルス組成物］
本発明は、一態様において、抗ウイルス組成物に関する。前記抗ウイルス組成物は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する。本明細書において抗ウイルス組成物における有効成分とは、抗ウイルス活性を発揮しうる成分をいう。
【化１１】
2013189413.tif 000012
【００２５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基である。前記一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ2は、水素原子である。前記一般式（Ｉ）中、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4から選択される基を示す。本明細書において「-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-」は、「-Ｃ(=Ｏ)-」及び／又は「-Ｃ(=Ｓ)-」を意味する。一又は複数の実施形態において、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3であり、その他の一又は複数の実施形態において、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3及び-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3から選択される基であり、さらにその他の一又は複数の実施形態において、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4である。前記Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。前記Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。前記一般式（Ｉ）中、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。
【００２６】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態として、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3であり、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である抗ウイルス組成物に関する。
【００２７】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4から選択される基であり、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である抗ウイルス組成物に関する。
【００２８】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3であり、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である抗ウイルス組成物に関する。
【００２９】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3であり、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である抗ウイルス組成物に関する。
【００３０】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4であり、Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である抗ウイルス組成物に関する。
【００３１】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩として
【化１２】
2013189413.tif 000013
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する抗ウイルス組成物に関する。
【００３２】
［抗ウイルス組成物の用途］
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、ウイルスの増殖を抑制する目的で使用できる。したがって、本発明は、その他の態様において、抗ウイルス組成物を用いるウイルスの増殖を抑制する方法に関する。ウイルス増殖を抑制する方法は、一又は複数の実施形態において、抗ウイルス組成物をウイルスが感染した細胞に接触させること含む。
【００３３】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、ウイルス感染症を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療する目的で使用できる。したがって、本発明は、その他の態様において、医薬組成物としての抗ウイルス組成物に関する。本発明は、さらにその他の態様において、抗ウイルス組成物を、必要とする対象に投与することを含むウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は治療方法に関する。対象としては、ヒト、ヒト以外の動物が挙げられる。前記動物としては、ウイルスが感染し得る動物が挙げられる。
【００３４】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物につき、生体内において、医薬組成物として実用的で有利な消失半減期の長さ、及び／又は、医薬組成物として実用的で有利な最高血中濃度の高さを達成し得る。
【００３５】
抗ウイルス組成物の使用の対象となるウイルス、すなわち、抗ウイルス活性の対象となるウイルスは、一又は複数の実施形態において特に制限されず、一又は複数の実施形態においてＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスであり、一又は複数の実施形態においてＲＮＡウイルスである。ＲＮＡウイルスとしては、オルソミクソウイルス科（Orthomixoviridae）、フィロウイルス科（Filoviridae）、パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）、フラビウイルス科（Flaviviridae）及びレンチウイルス（Lentivirus）が挙げられる。オルソミクソウイルス科のウイルスとしては、A型インフルエンザウイルス（Influenza A virus）、B型インフルエンザウイルス（Influenza B virus）、C型インフルエンザウイルス（Influenza C virus）、ソゴトウイルス（Thogotovirus）、イサウイルス（Isavirus）などが挙げられる。フィロウイルス科のウイルスとしては、エボラウイルス（Zaire Ebola virus）が挙げられる。パラミクソウイルス科のウイルスとしては、麻疹ウイルス（Mealses virus）、呼吸器症候群ウイルス（respiratory syndrome virus）、パラインフルエンザウイルス（Parainfluenza virus）が挙げられる。フラビウイルス科のウイルスとしては、Ｃ型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス（dengue fever virus）、黄熱病ウイルス（yellow fever virus）、ウエストナイルウイルス（west nile virus）、日本脳炎ウイルス（Japanese encephalitis virus）が挙げられる。レンチウイルスとしては、ＨＩＶが挙げられる。
【００３６】
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与形態に適した剤形とすることができる。その投与形態としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤等の剤形による経口投与が挙げられる。或いは、注射剤、液剤、エアゾール剤、座剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、点眼剤等の剤形による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、これらに限定されないが、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造されうる。
【００３７】
前記賦形剤としては、これらに限定されないがデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。前記コーティング剤としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。前記結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。前記崩壊剤としては、これらに限定されないが、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。前記安定化剤としては、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。前記矯味矯臭剤としては、これらに限定されないが、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【００３８】
また、液剤の製造には、溶媒として、これらに限定されないが、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができ、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等も使用できる。前記界面活性剤又は乳化剤としては、これらに限定されないが、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
【００３９】
抗ウイルス組成物の使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、これらに限定されないが、有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物の体内濃度が１００ｎＭ〜１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない実施形態として、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に換算して、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない実施形態として、静脈内投与の場合には、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。
【００４０】
〔抗インフルエンザウイルス組成物〕
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、抗インフルエンザウイルス組成物に関する。前記抗インフルエンザウイルス組成物は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する。抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態として、上述した抗ウイルス組成物の実施形態をとり得る。
【００４１】
抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、Ａ型及びＢ型のインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮することができ、該インフルエンザウイルス感染症の予防、改善、症状の進行抑制及び／又は治療を目的として使用できる。また、抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、Ａ型の複数種類の亜型（限定されないが、例えば、Ｈ１Ｎ１型、Ｈ５Ｎ１型等を含む）や複数種類の株のインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮することができ、インフルエンザウイルス感染症の予防、改善、症状の進行抑制及び／又は治療を目的として使用できる。さらにまた、抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、Ａ（Ｈ５Ｎ１）型又はＡ（Ｈ１Ｎ１）型インフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮することができ、Ａ（Ｈ５Ｎ１）型又はＡ（Ｈ１Ｎ１）型インフルエンザウイルス感染症の予防、改善、症状の進行抑制及び／又は治療を目的として使用できる。Ａ型の複数種類の亜型や複数種類の株に対して抗ウイルス活性を発揮することができるメカニズムは、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩が、宿主因子を標的とするからであると考えられるが、本発明はこのメカニズムに限定して解釈されなくてもよい。
【００４２】
抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、上述した抗ウイルス組成物の実施形態のうち、前記一般式（Ｉ）におけるＱが、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3及び／又は-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3である実施形態が挙げられる。抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、上述した抗ウイルス組成物の実施形態のうち、前記一般式（Ｉ）におけるＱが-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3である実施形態が挙げられる。
【００４３】
〔抗Ｃ型肝炎ウイルス組成物〕
抗ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、抗Ｃ型肝炎ウイルス組成物に関する。前記抗Ｃ型肝炎ウイルス組成物は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する。抗Ｃ型肝炎ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態として、上述した抗ウイルス組成物の実施形態をとり得る。
【００４４】
抗Ｃ型肝炎ウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮することができ、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の予防、改善、症状の進行抑制及び／又は治療を目的として使用できる。
【００４５】
抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、上述した抗ウイルス組成物の実施形態のうち、前記一般式（Ｉ）におけるＱが、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4及び／又は-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3である実施形態が挙げられる。抗インフルエンザウイルス組成物は、一又は複数の実施形態において、上述した抗ウイルス組成物の実施形態のうち、前記一般式（Ｉ）におけるＱが-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4である実施形態が挙げられる。
【００４６】
［化合物］
本発明は、一態様において、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩（以下、単に「一般式（Ｉ）で表される化合物」ともいう）に関する。
【化１３】
2013189413.tif 000014
【００４７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基である。前記一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ2は、水素原子である。前記一般式（Ｉ）中、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4から選択される基を示す。本明細書において「-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-」は、「-Ｃ(=Ｏ)-」及び／又は「-Ｃ(=Ｓ)-」を意味する。一又は複数の実施形態において、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3であり、その他の一又は複数の実施形態において、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3及び-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3から選択される基であり、さらにその他の一又は複数の実施形態において、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4である。前記Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。前記Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基を示す。前記一般式（Ｉ）中、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。一又は複数の実施形態において、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基を示す。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態として、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3であり、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００４９】
化合物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3、及び、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4から選択される基であり、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素５〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５０】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｃ=Ｃ-Ｒ3であり、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-ＮＨ-ＣＨ2-Ｒ3であり、Ｒ3は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されていてもよいフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1は、フッ素、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2は、水素原子であり、Ｑは、-Ｃ(Ｏ/Ｓ)-Ｒ4であり、Ｒ4は、メチル基、メトキシ基、水酸基、フッ素若しくは塩素で置換されたフェニル基又は単環式複素芳香環基であり、Ｗは、環原子として窒素１個と炭素７〜９個とを含む飽和単環式又は二環式含窒素複素環基である化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、
【化１４】
2013189413.tif 000015
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５４】
［化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、後述する実施例の製造例、必要に応じて、ＷＯ２００９／１１９１６７及び特開２０１１−１２１９４８号の記載を参照して合成できる。
【００５５】
［一般式（Ｉ）で表される化合物の用途］
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、上述した抗ウイルス組成物の有効成分として使用できる。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、一又は複数の実施形態において、上述した抗ウイルス組成物と同様に、ウイルスの増殖を抑制する目的で使用できる。したがって、本発明は、その他の態様において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を用いるウイルスの増殖を抑制する方法に関する。ウイルス増殖を抑制する方法は、一又は複数の実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩をウイルスが感染した細胞に接触させること含む。本発明は、さらにその他の態様において、ウイルスの増殖を抑制するために用いる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、一又は複数の実施形態において、上述した抗ウイルス組成物と同様に、ウイルス感染症を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療する目的で使用できる。したがって、本発明は、その他の態様において、ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用に関する。本発明は、さらにその他の態様において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含むウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は治療方法に関する。対象としては、ヒト、ヒト以外の動物が挙げられる。前記動物としては、ウイルスが感染し得る動物が挙げられる本発明は、さらにその他の態様において、ウイルス感染症の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のために用いる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
【００５８】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用の対象となるウイルスは、上述した抗ウイルス組成物の使用対象となるウイルスと同様とすることができる。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本明細書中に引用された文献は、すべて本明細書の一部として組み入れられる。
【００６０】
［製造例１］化合物１の製造
【化１５】
2013189413.tif 000016
【００６１】
前記化合物１を以下のように製造した。
【化１６】
2013189413.tif 000017
1-フルオロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene）（100 g，478 mmol、商用品）のN,N-ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformamide (DMF)）（300 mL）溶液を0℃に冷却し、順次、trans-デカヒドロイソキノリン（trans-decahydroisoquinoline）（78.8 mL，526 mmol、商用品）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropylethylamine）（100 mL，575 mmol、商用品）を加えた。混合物を室温まで昇温した後、3時間撹拌した。この混合溶液を減圧下で加熱し、N,N-ジメチルホルムアミドを留去した後、酢酸エチルで希釈した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（×5）、水（×3）、飽和食塩水（×1）で順次洗浄し、薄い層のシリカゲル（30 g）を通した後、減圧下で濃縮し、4-(trans-３-アザビシクロ[4.4.0]デカン-３-イル)-３-ニトロベンゾトリフルオリド（4-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-3-nitrobenzotrifluoride）（156 g，476 mmol，99.5%）を橙色油状物質として得た。
TLC Rf 0.56 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90-1.18 (m, 3H), 1.18-1.63 (m, 6H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.64 (dd, 1H, J = 11.3 ,12.3 Hz), 3.00 (ddd, 1H, J = 2.8, 12.6, 12.6 Hz), 3.14 (ddd, 1H, J = 2.4, 3.7, 12.3 Hz), 3.35 (dddd, 1H, J = 2.4, 2.4, 4.5, 12.6 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 1.7, 8.8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 1.7 Hz); IR (KBr, cm-1) 642, 683, 791, 824, 885, 907, 972, 1086, 1123, 1159, 1177, 1206, 1217, 1242, 1263, 1300, 1325, 1391, 1447, 1508, 1533, 1560, 1624, 2851, 2922, 3447.
【００６２】
アルゴン雰囲気下、4-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-3-ニトロベンゾトリフルオリド（31.0 g，95.2 mmol）の酢酸エチル（300 mL）溶液に、パラジウム−炭素（10%Pd）（palladium/charcoal activated (10%Pd)）（400 mg、商用品）を室温にて添加し、反応容器内を水素雰囲気に置換後、室温にて48時間撹拌した。反応雰囲気を再びアルゴンに置換した後、セライト濾過によりパラジウム−炭素を除去し、濾液を減圧濃縮した。同じ反応を5度行い、得られた残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、5L-S、n-ヘキサン/酢酸エチル＝20/1、5/1）で精製し、2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（92.0 g，309 mmol，64.9%）を無色の固体として得た。
TLC Rf 0.50 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1); 1H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 0.93-1.15 (m, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 1.53-1.63(m, 1H), 1.63-1.84 (m, 4H), 2.28 (dd, 1H, J = 11. 2, 11.2 Hz), 2.61 (ddd, 1H, J = 2.5, 11.9, 11.9 Hz,), 3.01 (ddd, 1H, J = 2.1, 3.5, 11.2 Hz), 3.17 (dddd, 1H, J = 2.1, 2.1, 4.1, 11.9 Hz), 3. 98-4.12 (br s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.0 Hz); IR (KBr, cm-1) 656, 669, 741, 818, 874, 895, 935, 972, 1121, 1152, 1169, 1200, 1217, 1236, 1254, 1294, 1335, 1381, 1439, 1460, 1514, 1568, 1593, 1612, 2783, 2851, 2920, 3331, 3428.
【００６３】
アルゴン雰囲気下、0℃において2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（92.0 g，309 mmol）のジクロロメタン（600 mL）溶液に対して、塩化シンナモイル（78.0 g，467 mmol、商用品）、トリエチルアミン（130 mL，940 mmol、商用品）を順次加えた。混合物を撹拌しながら室温にまで昇温し、12時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。
【００６４】
得られた残渣には、化合物１に加え、二度のアミド化が進行した化合物が含まれていたため、以下に示すように一方のアミド結合のみをアルカリ加水分解することで化合物１へと導いた。
【００６５】
得られた残渣をメタノール（500 mL）に溶解し、これに対して室温で10%水酸化ナトリウム水溶液（200 mL）を加えた後、65℃で6時間撹拌した。この反応混合物を減圧下、濃縮し、メタノールを留去した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え酸性とし、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム水溶液（×3）及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、5L-S、n-ヘキサン／酢酸エチル＝50/1、20/1）で精製した後、ヘキサンで再結晶し、N-シンナモイル-2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-５-(トリフルオロメチル)アニリン（N-cinnamoyl-2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（71.6 g，167 mmol，54.1%）（化合物１）を無色の固体として得た。
融点 121-122 ℃; TLC Rf 0.77 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝5/1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.11-1.79 ( m, 12H), 2.44 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.72 (ddd, 1 H, J = 2.4, 11.9, 11.9 Hz), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.59 (dd, 2H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 8.62 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H); IR (KBr, cm-1) 732, 905, 1118, 1161, 1263, 1332, 1439, 1529, 1628, 1670, 2922, 3298.
【００６６】
小スケールの反応においては、水酸化ナトリウムを用いる加水分解反応の工程を経ずに、化合物１を得ることができる。
【００６７】
アルゴン雰囲気下、0℃において2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（250 mg，0.837 mmol）のジクロロメタン（8.0 mL）溶液に対してトリエチルアミン（280 mL，2.01 mmol、商用品）、塩化シンナモイル（167 mg，1.00 mmol、商用品）を順次加えた。混合物を撹拌しながら室温にまで昇温し、16時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝15/1）で精製した後、n-ヘキサンで再結晶し、N-シンナモイル-2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（N-cinnamoyl-2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（101 mg，28.1%）（化合物１）を無色の固体として得た。
【００６８】
［製造例２］化合物２の製造
【化１７】
2013189413.tif 000018
【００６９】
前記化合物２を以下のように製造した。
【化１８】
2013189413.tif 000019
アルゴン雰囲気下、2-(アザシクロノナン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(Azacyclononan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（287 mg，1.00 mmol）のアセトニトリル（5.0 mL）溶液に対して、室温においてトリエチルアミン（280μL，2.01 mmol、商用品）、イソチアン酸ベンジル（170μL，1.28 mmol、商用品）を順次加えた。混合物を50℃（油浴温度）に加熱し、14時間撹拌した。室温まで放冷後、この反応混合物に水を加え、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で精製した後、n-ヘキサンで再結晶することで、N-ベンジル-N'-[2-(アザシクロノナン-1-イル)-５-(トリフルオロメチル)フェニル]チオウレア（N-benzyl-N'-[2-(azacyclononan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea）（化合物２）（340 mg，0.781 mmol，77.9%）を無色結晶として得た。
融点 92-93 ℃; TLC Rf 0.24 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.00-1.79 (m, 12H), 2.46 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.73 (ddd, 1 H, J = 2.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (AA'BB', 2H), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.89 (AA'BB', 2H), 8.89 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); IR (KBr, cm-1) 738, 912, 1086, 1117, 1157, 1227, 1260, 1267, 1333, 1485, 1614, 2851, 2926.
【００７０】
［製造例３］化合物３の製造
【化１９】
2013189413.tif 000020
【００７１】
前記化合物３を以下のように製造した。
【化２０】
2013189413.tif 000021
【００７２】
塩化カルシウム管を取り付けた反応容器を用い、0℃において2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（200 mg，0.670 mmol）のジクロロメタン（10.0 mL）溶液に対してトリエチルアミン（280 mL，2.01 mmol、商用品）、４-メトキシ安息香酸クロリド（137 mg，0.804 mmol、商用品）を順次加えた。混合物を撹拌しながら室温にまで昇温し、16時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝15/1）で精製し、N-4-メトキシベンゾイル-2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（N-4-methoxybenzoyl-2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（230 mg，0.532 mmol，79.3%）を無色の固体として得た。
融点 132-133 ℃; TLC Rf 0.37 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.00-1.79 (m, 12H), 2.46 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.73 (ddd, 1 H, J = 2.0, 12.0, 12.0 Hz), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (AA'BB', 2H), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.89 (AA'BB', 2H), 8.89 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); IR (KBr, cm-1) 511, 662, 735, 760, 841, 1030, 1173, 1242, 1256, 1333, 1381, 1439, 1510, 1533, 1587, 1607, 1670, 2816, 2851, 2922, 3337.
【００７３】
アルゴン雰囲気下、N-(4-メトキシベンゾイル)-2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（N-4-methoxybenzoyl-2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（200 mg，0.462 mmol）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に対して、0℃において三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（1.0 M，1.85 mL，1.85 mmol、商用品）を加えた。混合物を撹拌しながら室温まで昇温し、15時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、N-(4-ヒドロキシベンゾイル)-2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（N-4-hydroxybenzoyl-2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（化合物３）（183 mg，0.437 mmol，94.5%）を無色の固体として得た。
融点 192-194 ℃; TLC Rf 0.14 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝5/1); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.99-1.81 (m, 12H), 2.47 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.74 (ddd, 1 H, J = 2.5, 12.0, 12.0 Hz), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.98 (AA'BB', 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.83 (AA'BB', 2H), 8.86 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H); IR (KBr, cm-1) 663, 743, 829, 912, 1101, 1123, 1173, 1207, 1246, 1290, 1333, 1379, 1441, 1470, 1514, 1537, 1585, 1607, 1643, 2814, 2849, 2924, 3221.
【００７４】
［製造例４］化合物４の製造
【化２１】
2013189413.tif 000022
【００７５】
前記化合物４を以下のように製造した。
【化２２】
2013189413.tif 000023
【００７６】
2-クロロイソニコチン酸（633 mg、4.02 mmol、商用品）のジクロロメタン（30 mL）溶液に対して、0℃において二塩化オキサリル（680μL、8.04 mmol、商用品）、DMF（パスツールピペットを用いて5滴滴下）を順次加え、室温まで昇温後、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に対して、0℃において2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（1.00 g、3.35 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液、トリエチルアミン（1.12 mL、8.04 mmol、商用品）を順次加えた。この反応混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で精製し、2-クロロ-N-[2-[オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド（2-chloro-N-[2-[octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide）（791 mg、1.81 mmol、53.9%）を橙色個体として得た。
融点 109-112 ℃; TLC Rf 0.30 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.22 (m, 3H), 1.26-1.50 (m, 4H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.49 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.81 (ddd, 1H, J = 2.6, 12.1, 12.1 Hz), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 1.6, 5.2 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 0.76, 1.6 Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 0.76, 5.2 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 9.54 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ 99.5 (s, 3F); IR (KBr, cm-1) 601, 660, 742, 789, 829, 898, 930, 970, 1074, 1122, 1166, 1244, 1269, 1332, 1365, 1446, 1530, 1587, 1614, 1685, 2852, 2922, 3088, 3311; HRMS (FAB+/NBA) m/z 438.1566 (M+H, C22H24 ClF3 N3O requires 438.1560)。
【００７７】
2-クロロ-N-[2-[オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド（2-chloro-N-[2-[octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide）（786 mg、1.79 mmol）のトルエン（18 mL）溶液に対して、室温においてLawesson's試薬（433 mg、1.07 mmol、商用品）を加えた。混合物を120℃（油浴温度）に加熱し、13時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、ヘキサン/酢酸エチル＝12/1）で精製し、2-クロロ-N-[2-[オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-５-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-カルボチオアミド（2-chloro-N-[2-[octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carbothioamide）（化合物４）（115 mg、253μmol、14.1%）を黄色固体として得た。
融点 35-38 ℃ TLC Rf 0.21 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝9/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.20 (m, 3H, CH), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.68-1.84 (m, 4H), 2.51 (dd, 1H, J = 11.1, 11.1 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 2.4, 12.1, 12.1 Hz), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 0.60, 5.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 0.60 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.60 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 10.69 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ 99.4 (s, 3F); IR (KBr, cm-1) 654, 729, 771, 792, 831, 899, 928, 1018, 1084, 1125, 1167, 1217, 1238, 1271, 1331, 1379, 1454, 1530, 1585, 1616, 2852, 2922, 3200; HRMS (FAB+/NBA) m/z 454.1336 (M+H, C22H24 N3ClF3S requires 454.1332)。
【００７８】
［製造例５］化合物５の製造
【化２３】
2013189413.tif 000024
【００７９】
前記化合物５を以下のように製造した。
【化２４】
2013189413.tif 000025
【００８０】
アルゴン雰囲気下、2-メチルイソニコチン酸（273 mg、1.99 mmol、商用品）のジクロロメタン（20 mL）溶液に対して、0℃において二塩化オキサリル（337μL、3.98 mmol、商用品）、DMF（パスツールピペットを用いて1滴滴下）を順次加えた。混合物を撹拌しながら室温まで昇温し、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に対して、0℃において2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（500 mg、1.66 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液、トリエチルアミン（555μL、3.98 mmol、商用品）を順次加えた。この反応混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、2-メチル-N-[2-[オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-５-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド（2-methyl-N-[2-[octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide）（510 mg、1.22 mmol、72.9%）を橙色個体として得た。
融点 77-82 ℃; TLC Rf 0.15 (n-ヘキサン/酢酸エチル＝4/1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.20 (m, 3H), 1.24-1.50 (m, 4H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 4H), 2.49 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz),2.70 (s, 3H), 2.79 (ddd, 1H, J = 2.4, 11.9, 11.9 Hz), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 0.61, 5.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 0.61 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.86 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.50 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3 δ 99.5 (s, 3F); IR (KBr, cm-1) 592, 660, 692, 750, 829, 904, 930, 970, 1016, 1037, 1072, 1123, 1166, 1238, 1259, 1333, 1381, 1440, 1531, 1587, 1601, 1681, 2852, 3053, 3327; HRMS (FAB+/NBA) m/z 418.2097 (M+H, C23H27F3N3O requires 418.2106)。
【００８１】
2-メチル-N-[2-[オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド（2-methyl-N-[2-[octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide）（456 mg、1.09 mmol）のトルエン（10 mL）溶液に対して、室温においてLawesson's試薬（265 mg、654μmol、商用品）を加えた。混合物を120℃（油浴温度）に加熱し、14時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、1 M塩酸水溶液（×2）、飽和炭酸水素ナトリウム（×3）及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30 g、n-ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン＝6/1/3）で精製し、2-メチル-N-[2-[オクタヒドロイソキノリン-２(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-カルボチオアミド（2-methyl-N-[2-[octahydroisoquinolin-2(1H)-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carbothioamide）（化合物５）（369 mg、851μmol、77.9%）を黄色固体として得た。
融点 45-47 ℃; TLC Rf 0.19 (n-ヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン＝6/1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-1.18 (m, 3H), 1.18-1.38 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 4H), 2.50 (dd, 1H, J = 11.0, 11.0 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.81 (ddd, 1H, J = 2.3, 12.2, 12.2 Hz), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 0.61, 5.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 0.61 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 9.62 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 10.58 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ99.4 (s, 3F); IR (KBr, cm-1) 654, 750, 773, 893, 907, 932, 970, 1016, 1040, 1123, 1167, 1240, 1261, 1331, 1395, 1439, 1528, 1595, 1614, 2852, 2922, 3211; HRMS (FAB+/NBA) m/z 434.1872 (M+H, C23H27F3N3S requires 434.1878)。
【００８２】
［製造例６］化合物６の製造
化合物６は、ＷＯ２００９／１１９１６７に開示される方法で、すなわち、以下のように合成した。
【化２５】
2013189413.tif 000026
【００８３】
1-フルオロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene）（2.00 g、9.56 mmol、商用品）のN,N-ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformamide (DMF)）（5.0 mL）溶液に順次、trans-デカヒドロイソキノリン（trans-decahydroisoquinoline）（1.58 mL、10.6 mmol、商用品）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（N,N-diisopropylethylamine）（2.00 mL、11.5 mmol、商用品）を室温で添加した。混合物を室温にて24時間撹拌した。この混合溶液を水へ注ぎ込み、混合物をジエチルエーテル（×3）で抽出した。有機層を合わせ、水（×3）、飽和食塩水（×1）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g、n-ヘキサン/ジエチルエーテル＝50/1）で精製し、4-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-3-ニトロベンゾトリフルオリド（4-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-3-nitrobenzotrifluoride）（3.06 g、9.32 mmol、97.4%）を橙色油状物質として得た。
【００８４】
アルゴン雰囲気下、4-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-3-ニトロベンゾトリフルオリド（2.93 g、8.92 mmol）の酢酸エチル（17 mL）溶液に、パラジウム−炭素（10%Pd）（palladium/charcoal activated (10%Pd)）（100 mg、商用品）を室温にて添加し、反応容器内を水素雰囲気に置換後、室温にて22.5時間撹拌した。反応雰囲気を再びアルゴンに置換した後、ジクロロメタン（200 mL）を添加し、室温にて30分間撹拌した。セライト濾過によりパラジウム−炭素を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（100 g、n-ヘキサン/ジエチルエーテル＝50/1）で精製し、2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline）（2.58 g、8.65 mmol、96.9%）を無色固体として得た。
【００８５】
2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（784 mg、2.63 mmol）のジクロロメタン（14 mL）溶液に対して、0℃においてトリエチルアミン（triethylamine）（1.10 mL、7.89 mmol、商用品）及びイソニコチン酸クロリド塩酸塩（isonicotinoyl chloride hydrochloride）（2.10 g、11.8 mmol、商用品）を順次加えた。混合物を撹拌しながら室温まで昇温し、20時間撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ込み、ジクロロメタン（×3）で抽出した。有機層を合わせ、水（×1）で洗浄しした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50 g、n-ヘキサン/酢酸エチル＝7/2）で精製し、N-[2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド（N-[2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide）（574 mg、1.42 mmol、98.7%）を無色固体として得た。
【００８６】
N-[2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸アミド（261 mg、647μmol）のトルエン（10.0 mL）溶液に対して、室温においてLawesson's試薬（158 mg、391μmol、商用品）を加えた。混合物を120℃（油浴温度）に加熱し、14時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30 g、n-ヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル＝4/3/1）で精製し、N-[2-(trans-3-アザビシクロ[4.4.0]デカン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]イソニコチン酸チオアミド（N-[2-(trans-3-azabicyclo[4.4.0]decan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinthioamide）（化合物６）（173 mg、412μmol、63.7%）を黄色固体として得た。
【００８７】
［実験例１］
A型及びB型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性評価（プラークアッセイ）
化合物１（製造例１で合成されたもの、以下同様）、化合物６（製造例６で合成されたもの、以下同様）及びリバビリン（ribavirin：東京化成工業社製、以下同様）を用いて、A (H1N1)型（PR8株）及びB型（Lee 40株）のインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性をプラークアッセイ法にて評価した。具体的には以下のように行った。その結果を図１に示す。
【００８８】
MDCK細胞（CCL‐34）を6ウェルプレートに1×106細胞/ウェルの割合で播種し、2日間インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO、Sigma）に溶解し、必要に応じてDMSOを用いて希釈系列を作成した。MDCK細胞播種の2日後、細胞をMEM（ナカライテスク）で2回洗浄し、1％ BSA（Sigma）を含有するMEMで希釈した各インフルエンザウイルスを接種し、室温で1時間感染させた。1時間の感染の後、接種したウイルス液を除き、細胞をMEMで2回洗浄した。MEMでの洗浄の後、10μMの化合物、及び0.01% vitamin（invitrogen）、0.1% BSA、0.000625% Trypsin（ナカライテスク）、1.6% Agar（ナカライテスク）を含有するMEM培養液を細胞に静かに重層し、46時間、37℃、5% CO2の培養条件下で静かに培養した。その後、83%エタノール（ナカライテスク）、17%酢酸（ナカライテスク）混合液で細胞を固定し、クリスタルバイオレットを含有する染色液で染色を行った。余剰な染色液を水で洗い流した後、ウイルス感染により細胞死したプラーク数をカウントした（プラークアッセイ）。
【００８９】
図１に示すとおり、化合物１及び６ともに、A (H1N1)型インフルエンザウイルス及びB型インフルエンザウイルスに対して増殖抑制効果を示し、その効果は、リバビリンよりも優れていた。また、A (H1N1)型及びB型インフルエンザウイルスに対する増殖抑制効果は、化合物１が化合物６よりも優れていた。
【００９０】
［実験例２］
H1N1型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性評価（蛋白発現抑制）
10μM化合物１存在下でのA (H1N1)型インフルエンザウイルスPR8株のNS1蛋白質の発現を、イムノブロットで解析した。具体的には以下のように行った。その結果を図２に示す。
【００９１】
A549細胞を6ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、必要に応じてDMSOを用いて希釈系列を作成した。A549細胞播種の翌日、細胞をMEMで２回洗浄し、10μMの化合物、及び0.01% vitamin 、0.1 % BSA、0.000625% Trypsinを含有するMEM培養液へ交換した後、A型インフルエンザウイルス（PR8株）を添加し、37℃、5% CO2の培養条件下で静かに培養した。ウイルス添加6時間後に細胞を回収した。細胞溶解液（50mM Tris-HCl (pH7.5)、150mM NaCl、1% NP-40、0.5% Sodium deoxycholate、0.1% SDS、プロテアーゼインヒビターカクテル（ナカライテスク）、フォスファターゼインヒビターカクテル（ナカライテスク））を用いて細胞を溶解し、細胞抽出液を得た。得られたそれぞれの細胞抽出液各10μgを用いて、ウエスタンブロッティング法にてNS1蛋白質（抗体販売元：Santa Cruz）、及び、β−アクチン（抗体販売元：Sigma）の発現解析を行った。
【００９２】
図２に示すとおり、化合物１は、A (H1N1)型インフルエンザウイルスPR8株のNS1蛋白質の発現を強く抑制した。
【００９３】
［実験例３］
H5N1型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性評価（蛋白発現抑制）
化合物１及びリバビリンを用い、A (H5N1)型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性をELISAで解析した。具体的には以下のように行った。その結果を図３に示す。
【００９４】
MDCK細胞（7,500 cells/ウェル）をH5N1ウイルス（10TCID50/ウェル）及び化合物１又はリバビリンとともに96ウェルプレートに播種した。細胞を37℃、5% CO2の培養条件下で18〜22時間培養した。培養後、細胞をPBSで2回洗浄し、80％氷冷アセトンで10分間固定し、その後プレートをドライアップした。プレートを洗浄バッファ（PBS＋0.1% Tween20）で3回洗浄した。第1抗体としてマウス抗NPモノクローナル抗体（CDCより提供、ブロッキングバッファ（PBS＋0.1% Tween20＋1% BSA）で1/1000希釈）を使用し、1時間室温で反応させた。洗浄バッファで3回洗浄後、第2抗体としてヤギ抗マウス抗体（HRPコンジュゲート、ブロッキングバッファで1/2000希釈）を室温で１時間反応させた。プレートを洗浄バッファ（PBS＋0.1% Tween20）で5回洗浄後、o-フェニレンジアミン（Sigma）をHRPの基質として使用し、10分間発色させた。ストップ溶液（3M H2SO4）を添加して反応を停止させた後、490 nmの吸収（OD）を測定した。NPの相対量は下記式で算出した。値は、4回の実験（各実験は8ウェルの平均）の平均を使用した。
NPの相対量＝(薬剤有、感染のOD490−DMSO、非感染のOD490)×100／(薬剤無、感染のOD490−DMSO、非感染のOD490)
【００９５】
図３に示すとおり、化合物１はA (H5N1)型インフルエンザウイルスに対して増殖抑制効果を示した。また、化合物１は、リバビリンに比べてより低濃度でウイルス増殖を阻害した。なお、化合物１のH5N1ウイルスに対するIC50は、948 nMであった。
【００９６】
［実験例４］
H5N1型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性評価（蛋白発現抑制）
5μMの化合物１、化合物６、及びリバビリン存在下でのH5N1型インフルエンザウイルスのNPの発現をELISAで解析した。具体的には以下のように行った。その結果を図４に示す。
【００９７】
MDCK細胞（7,500 cells/ウェル）をH5N1ウイルス（10TCID50/ウェル）及び化合物１、６又はリバビリンとともに96ウェルプレートに播種した。細胞を37℃、5% CO2の培養条件下で18〜22時間培養した。培養後、細胞をPBSで2回洗浄し、80％氷冷アセトンで10分間固定し、その後プレートをドライアップした。プレートを洗浄バッファ（PBS＋0.1% Tween20）で3回洗浄した。第1抗体としてマウス抗NPモノクローナル抗体（CDCより提供、ブロッキングバッファ（PBS＋0.1% Tween20＋1% BSA）で1/1000希釈）を使用し、1時間室温で反応させた。洗浄バッファで3回洗浄後、第2抗体としてヤギ抗マウス抗体（HRPコンジュゲート、ブロッキングバッファで1/2000希釈）を室温で１時間反応させた。プレートを洗浄バッファ（PBS＋0.1% Tween20）で5回洗浄後、o-フェニレンジアミン（Sigma）をHRPの基質として使用し、10分間発色させた。ストップ溶液（3M H2SO4）を添加して反応を停止させた後、490 nmの吸収（OD）を測定した。NPの相対量は下記式で算出した。値は、2回の実験（各実験は8ウェルの平均）の平均を使用した。
NPの相対量＝(薬剤有、感染のOD490−DMSO、非感染のOD490)×100／(薬剤無、感染のOD490−DMSO、非感染のOD490)
【００９８】
図４に示すとおり、化合物１は、A (H5N1)型インフルエンザウイルスのNPの発現も強く抑制し、その抑制効果は化合物６よりも著しく優れ、また、リバビリンよりも優れていた。
【００９９】
［実験例５］
in vivo薬物動態試験
化合物１及び化合物６について、ラットを用いて下記の条件で薬物動態試験を行った。その結果を表１に示す。
【０１００】
［製剤の調製と投与］
（化合物１：クレモホールEL（商品名）溶解群）
化合物１を溶媒であるポリオキシエチレンヒマシ油（商品名：クレモホールEL）で溶解し、得られた溶液を前記溶媒の濃度が10%になるよう生理食塩水で希釈し、注射液とした。この注射液を投与量が10 mg/kgとなるようwister rat雄７週齢へ尾静脈から投与し（N=5）、投与5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、24時間後に尾動脈から採血し、血清を得た。得られた血清に5倍量のアセトニトリル:メタノール= 1:1を加え化合物を抽出し、HPLCによる分析をおこなった。
（化合物１：コーンオイル分散群）
化合物１をcorn oilに均一に分散させ、投与液を作成した。この作成した投与液を、100 mg/kgとなるようwister rat雄7週齢へ経口投与し（N=5）、投与30分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間後に尾動脈から採血し、血清を得た。得られた血清に、血清の5倍量のアセトニトリル:メタノール= 1:1を加え化合物を抽出し、HPLCによる分析をおこなった。
（化合物６：クレモホールEL（商品名）溶解群）
化合物６を溶媒であるポリオキシエチレンヒマシ油（商品名：クレモホールEL）で溶解し、得られた溶液を前記溶媒の濃度が10%になるよう生理食塩水で希釈し、注射液とした。この注射液を投与量が7.2 mg/kgとなるようwister rat雄７週齢へ尾静脈から投与し（N=5）、投与5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間後に尾動脈から採血し、血漿を得た。得られた血漿に、血漿の2倍量のアセトニトリル:メタノール= 1:1を加え化合物を抽出し、HPLCによる分析をおこなった。
（化合物６：コーンオイル分散群）
化合物６をcorn oilに均一に分散させ、投与液を作成した。この作成した投与液を、100 mg/kgとなるようwister rat雄８週齢へ経口投与し（N=5）、投与1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間後に尾動脈から採血し、血清を得た。得られた血清に、血清の2倍量のアセトニトリルを加え化合物を抽出し、HPLCによる分析をおこなった。
【０１０１】
［分析方法］
（化合物１の分析）
化合物１の分析はCOSMOSIL 5C18-MS-II（ナカライテスク社製）を用い、カラムの温度は40℃に設定した。移動相は、分析初期には100%メタノールを送液し、濃度勾配をかけることにより、分析開始15分後には80%アセトニトリルに置き換わるよう設定、その後5分間は80%アセトニトリル溶液を送液した。移動相の流速は0.8 mL/分とし、286 nmの波長で検出を行った。この分析により得られた結果をまとめ、化合物投与後時間と化合物濃度との関係をモーメント解析により検討した。
（化合物６の分析）
化合物６の分析はCOSMOSIL 5C18-MS-II（ナカライテスク社製）を用い、カラムの温度は40℃に設定した。移動相は、分析初期には100%メタノールを送液し、濃度勾配をかけることにより、分析開始15分後には80%アセトニトリルに置き換わるよう設定、その後5分間は80%アセトニトリル溶液を送液した。移動相の流速は0.8 mL/分とし、246 nmの波長で検出を行った。この分析により得られた結果をまとめ、化合物投与後時間と化合物濃度との関係をモーメント解析により検討した。
【０１０２】
【表１】
2013189413.tif 000027
【０１０３】
表１に示す薬物動態試験結果のとおり、化合物１は、C max（最高血中濃度）が化合物６より高く、また、T1/2（半減期）も化合物６より長かった。したがって、化合物１は化合物６よりもin vivoにおける抗ウイルス効果が期待できるといえる。
【０１０４】
［実験例６］
HCV（C型肝炎ウイルス）に対する抗ウイルス活性評価
HCVウイルスタンパク質発現アッセイとして、ルシフェラーゼの活性を測定することで、細胞内のHCVタンパク質（NS3-NS4-NS5A-NS5B）の複製及び発現を評価することができるヒト肝細胞（以下、LuHCVと記す。）を用い、試験化合物（化合物１〜６）のHCVに対する抗ウイルス活性を評価した。具体的には以下のように行った。その結果を表２に示す。
【０１０５】
LuHCV細胞を96ウェルプレートに5×103細胞/50μL/ウェルの割合で播種し、一晩インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、必要に応じてＤＭＳＯを用いて希釈系列を作成した。LuHCV細胞播種の翌日、最終試験濃度の2倍濃度の試験化合物を含む培地を50μL/ウェルで添加し、48時間、37℃、5% CO2の培養条件下で静かに培養した（各試験化合物最終濃度0、10μM）。その際、試験ウェルとして各試験化合物、各濃度について、3ウェルずつ用いて解析した。48時間後に培養液を除去し、Glo Lysisバッファ（Promega社）を各ウェルに100μL加え、細胞を破砕することにより、細胞抽出液を得た。得られた細胞抽出液50μLを用い、Bright-GloTM Luciferase Assay System（Promega社）試薬を50μL添加した。抽出液中のルシフェラーゼ活性を、測定装置ARVO（パーキンエルマー社製）を用いる１秒間の発光強度の測定により行った。得られた発光強度の数値から、各試験化合物、各濃度の平均値を算出した。試験化合物の対照として用いたDMSOの発光強度を100%としたそれぞれの試験化合物の発光強度の割合を算出した。下記表２に化合物１〜６の発光強度の割合を示す
【０１０６】
【表２】
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【０１０７】
表２に示すとおり、化合物１〜６はいずれもHCVに対して抗ウイルス活性を示した。なかでも、化合物３は、他の化合物と比較して優れた抗ウイルス活性を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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