(57)【要約】【課題】強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有し、統合失調症、不安障害等のｍＧｌｕＲ２が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル等を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素原子等を表し、  Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、水素原子等を表し、Ｚは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１等を表し、Ｌ１は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−等を表し、Ｑ１は、単結合等を表し、Ｌ２は、−Ｃ０−６アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−６アルキレン−等を表し、Ｑ２は、単結合等を表し、Ａは、アリーレン等を表し、Ｂ１は、アリール等を表す。］2013189395.tif 000149【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2013189395.tif 000148
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−又は水素原子を表し、ここにおいて、該アルキル又は該アリール−アルキル−は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２を表し、
Ｌ１は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｃ２−４アルケニレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−を表し、
Ｑ１は、単結合、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｑ１が−Ｃ（＝Ｏ）−のとき、Ｌ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキレン−であり、
Ｌ２は、−Ｃ０−６アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−６アルキレン−、−ＮＲ３−Ｃ２−６アルキレン−Ｑ２−又は−Ｏ−Ｃ２−６アルキレン−Ｑ２−を表し、ここにおいて、上記いずれのアルキレンにおいても該アルキレンがＣ１−６アルキレンであるとき、（１）該アルキレンは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、及び／又は、（２）該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ３−６飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｑ２は、単結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−を表し、
Ａは、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基を表し、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環基−カルボニル、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基、−ＮＲ７Ｒ８及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ２は、水素原子、水酸基、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ２〜Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、該アルキルは、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙ１及びＹ２が、共に水素原子である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−１０アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、ホルミル又はシアノである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑ１が、単結合、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基であり、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｂ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Ｂ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｑ２が、単結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−ＮＲ４ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ４−である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌ１が、単結合又はメチレンである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｌ２が、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−であり、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ３−６飽和炭素環を形成していてもよい、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｂ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ２に起因する疾患の治療剤又。
【請求項１６】
ｍＧｌｕＲ２に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、請求項１５に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）ポジティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なジヒドロピロロピラジノン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のｍＧｌｕＲ２受容体が関与する精神疾患および神経変性疾患の治療剤として有用な新規なジヒドロピロロピラジノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、陽性症状、陰性症状及び認知障害を主な症状とする、人口の約１％に見られる疾患であり、慢性化に至る傾向にある。現在、統合失調症の治療は、ドーパミンＤ２受容体やセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に作用する薬剤によるものに限られている。これらの治療は、医療の現場において必ずしも満足のいくものではなく、また現在用いられている統合失調症治療薬は、体重増加、ジスキネジア等の好ましくない副作用が生じることもある。これらのことから、新規な作用メカニズムを有する統合失調症治療薬が求められている。
【０００３】
Ｌ−グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に存在する興奮性神経伝達物質として知られており、脳におけるグルタミン酸神経系伝達の異常が統合失調症の病因に関与しているというグルタミン酸仮説が提唱されている。グルタミン酸の受容体はイオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）から構成される。ｍＧｌｕＲは３つのグループに分類されるが、グループＩＩに属するｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は前シナプスにも局在し、神経からのグルタミン酸放出の調節をすることから、これらのｍＧｌｕ受容体は、新規な精神疾患治療薬のターゲットとしての可能性があるとされてきた。このグルタミン酸仮説を支持するものとして、近年、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストＬＹ４０４０３９のプロドラッグであるＬＹ２１４００２３のＰｈａｓｅ  ＩＩｂ試験により、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが統合失調症患者の陽性症状及び陰性症状に有効であることが示された（Nat. Med. 2007, 13, 1102-1107）。また、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３ノックアウトマウスを用いた研究により、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの抗精神病作用はｍＧｌｕＲ２の活性化によるものであると示唆されている（Psycopharmacology 2008, 196, 431-440及びJ. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 209-217）。ｍＧｌｕＲ２アゴニストと同様に、ｍＧｌｕＲ２の活性化を増強するｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターは統合失調症治療薬として有効であると期待できる。
【０００４】
これまでに種々のｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有する化合物が知られているが、それらは本願発明の化合物とは化学構造が異なる。一方、下記で示される構造等を有する抗炎症および鎮痛活性を有する化合物が知られている。しかし、本願発明の化合物とは構造が異なるものである（非特許文献１）。
【０００５】
【化１】
2013189395.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2006, 16(1), 23-26
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有し、統合失調症、不安障害等のｍＧｌｕＲ２が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピロロピラジノン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある）又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
【０００９】
［項１］式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2013189395.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−又は水素原子を表し、ここにおいて、該アルキル又は該アリール−アルキル−は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２を表し、
Ｌ１は、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｃ２−４アルケニレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−を表し、
Ｑ１は、単結合、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｑ１が−Ｃ（＝Ｏ）−のとき、Ｌ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０−４アルキレン−であり、
Ｌ２は、−Ｃ０−６アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−６アルキレン−、−ＮＲ３−Ｃ２−６アルキレン−Ｑ２−又は−Ｏ−Ｃ２−６アルキレン−Ｑ２−を表し、ここにおいて、上記いずれのアルキレンにおいても該アルキレンがＣ１−６アルキレンであるとき、（１）該アルキレンは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、及び／又は、（２）該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ３−６飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｑ２は、単結合、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−を表し、
Ａは、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基を表し、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環基−カルボニル、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基、−ＮＲ７Ｒ８及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ２は、水素原子、水酸基、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ２〜Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、該アルキルは、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項２］Ｙ１及びＹ２が、共に水素原子である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項３］Ｒ１が、Ｃ１−１０アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項４］Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、ホルミル又はシアノである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項５］Ｑ１が、単結合、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項６］Ａが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基であり、ここにおいて、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項７］Ｂ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Ｂ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項８］Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノである、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項９］Ｚが、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１０］Ｑ２が、単結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−ＮＲ４ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ４−である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１１］Ｌ１が、単結合又はメチレンである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１２］Ｌ２が、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−であり、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ３−６飽和炭素環を形成していてもよい、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１３］Ｂ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１４］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２５】
［項１５］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ２に起因する疾患の治療剤又。
【００２６】
［項１６］ｍＧｌｕＲ２に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、項１５に記載の治療剤。
【発明の効果】
【００２７】
本発明化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等に対する治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００３０】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００３１】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−１０アルキル」とは炭素原子数が１〜６又は１〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル（イソアミル）、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１−１０アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。また、該飽和複素環としては、さらにＣＨ２がカルボニルに置き換わった構造（ho-1、ho-2又はho-3）、一部架橋した下記式（ho-4）等の構造、一部不飽和の下記式（ho-5）等の構造又はスピロ環を構築した（ho-6）等が挙げられる。
【００３２】
【化２】
2013189395.tif 000004
【００３３】
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに直鎖又は分枝状のアルキルが直結した基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とはカルボニルに炭素原子の数が１〜６のアルキルが直結した基を意味する。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等を挙げることができる。
「アリール」又は「アリーレン」としては、具体的にはベンゼン、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン等が挙げられ、「アリール」の場合はこれらの１価基であり、「アリーレン」の場合はこれらの２価基である。一部飽和している環を形成する、すなわち、環状にＣＨ２が含まれる２環性構造がある場合は、ＣＨ２がカルボニルに置き換わったものも含まれる。これらカルボニルに置き換わった「アリール」又は「アリーレン」として、具体的に下記に示す構造等が挙げられる。
【００３４】
【化３】
2013189395.tif 000005
【００３５】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５又は６員環の芳香族複素環基又は少なくとも１つの芳香環あるいは芳香族複素環を有する２環の８〜１１員の基が挙げられ、具体的には下記に示す構造等が挙げられる。「ヘテロアリール」の場合は下記例示の１価基であり、「ヘテロアリーレン」の場合は下記例示の２価基である。
【００３６】
【化４】
2013189395.tif 000006
【００３７】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルケニレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の少なくとも１つの二重結合を有する２価の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ２−４アルケニレン」とは炭素原子数が２〜４のアルケニレンを意味する。その具体例として、ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−メチル−１−ブテニレン等を挙げることができる。
「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味し、該アルキレン上の１個から環状の飽和炭素環を構築する構造も含む場合がある。例えば、「Ｃ２−４アルキレン」、「Ｃ０−４アルキレン」又は「Ｃ０−６アルキレン」とは、炭素原子数が２〜４、０〜４又は０〜６のアルキレンを意味し、その具体例として、「Ｃ２−４アルキレン」の場合には、プロピレン、ブチレン、２−メチルエチレン等が挙げられ、「Ｃ０−４アルキレン」の場合には、前記に加えて、単結合、メチレン、エチレン等が挙げられる。また、該アルキレン上の１個から環状のＣ３−６飽和炭素環を構築する構造を含む場合には、下記式（ａｌｋ−１、ａｌｋ−２又はａｌｋ−３）等が挙げられる。
【００３８】
【化５】
2013189395.tif 000007
【００３９】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の場合には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４０】
「アリール−Ｃ１−６アルキル−」とは、Ｃ１−６アルキルの１個の水素原子がアリールで置き換わった基を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「アリール−Ｃ１−６アルキル−」と同様に、「ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−」、「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−」及び「４〜１０員の飽和複素環−Ｃ１−６アルキル−」各後者の置換基の１個の水素原子が各前者の基で置き換わった基を意味する。また、「−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−」、「−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−」及び「−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−」は、上記と同様に、「−」が単結合を表し、任意の位置で結合しているリンカーを表す。なお、これらのリンカーは、左「−」部分は母骨格であるジヒドロピロロピラジノン環側への結合を意味し、右「−」部分は末端側への結合を意味する。
【００４１】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｘ１〜Ｘ２、Ｙ１〜Ｙ２、Ｌ１、Ｑ１、Ｌ２、Ｑ２、Ａ、Ｂ１、Ｂ２及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００４２】
Ｒ１として好ましくは、Ｃ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルが挙げられる。
Ｒ２〜Ｒ１０として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
Ｘ１及びＸ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル又はエチルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン、シアノ又はメチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン又はメチルが挙げられる。
Ｙ１及びＹ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｚとしては、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２が挙げられ、より好ましくは、−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｂ２が挙げられる。
Ｌ１として好ましくは、単結合、メチレン、エチレン又はプロピレンが挙げられ、より好ましくは、単結合又はメチレンが挙げられ、さらに好ましくは、単結合が挙げられる。
Ｑ１として好ましくは、単結合、−ＮＲ３−又は−Ｏ−が挙げられ、より好ましくは、単結合が挙げられる。
Ｌ２として好ましくは、−Ｃ０−６アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−６アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−６アルキレン−Ｑ２−が挙げられ、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ３−６飽和炭素環を形成している基が好ましい。より好ましくは、−Ｃ０−４アルキレン−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ２−４アルキレン−Ｑ２−が挙げられ、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ３−６飽和炭素環を形成している基が好ましい。
Ｑ２として好ましくは、単結合、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。より好ましくは、単結合、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＮＲ５ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ５−が挙げられる。さらに好ましくは、単結合、−ＮＲ５ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ５−が挙げられる。
Ａとして好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基が挙げられる（Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及びＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。より好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は５〜６員の飽和複素環の２価基が挙げられる（Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。さらに好ましくは、アリーレン又はヘテロアリーレンが挙げられる（Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。
Ｂ１として好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基が挙げられる（Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環基−カルボニル、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基が挙げられる（Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル及び４〜１０員の飽和複素環基−カルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。さらに好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基が挙げられる（Ｂ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。
Ｂ２として好ましくは、水素原子、水酸基、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる（該アルキル及び該アルコキシは、１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは。水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられる。
ｎとして好ましくは、０又は２が挙げられ、より好ましくは２である。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩又は塩基付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩を意味する。本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。式（Ｉ）で表される酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００４４】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。
【００４５】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ又はＫにより製造することができ、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００４６】
［製造法Ａ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【００４７】
【化６】
2013189395.tif 000008
【００４８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｚａは、−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２であり、Ｒａは、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）
【００４９】
［工程１］
化合物（Ａ−１）を、適当な溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（Ａ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。ハロゲン化剤の具体例としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化イミド類、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００５０】
化合物（Ａ−１）は、例えば、文献（例えば、Journal of the Indian Chemical Society, 2003, 80(8), 790-791、Australian Journal of Chemistry, 1988, 41(10), 1583-1590、PCT Int. Appl., 2009044007, 09 Apr 2009）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【００５１】
［工程２］
化合物（Ａ−２）を、適当な溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。化合物（ＩＩ）は、市販されているか、又は公知の方法に準じた方法により合成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。パラジウム触媒の具体例としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。ホスフィン配位子の具体例としては、ｏ−トリトリルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ又はＸ−Ｐｈｏｓ等の単座配位型の配位子、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ又はＤＰＥ−Ｐｈｏｓ等の二座配位型の配位子が挙げられる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００５２】
Ｚａにおける−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２の構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能であり、当業者の常法に従い、置換基導入反応又は官能基変換反応などを行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ  パブリッシャーズ、Ｉｎｃ、１９８９）」などに記載された方法などを用いることができる。例えば、官能基変換反応としては、酸ハライドもしくはスルホニルハライドなどを用いてアシル化もしくはスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応やウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応などの炭素−炭素結合形成反応、還元的アミノ化反応もしくはアミンのアルキル化反応などの炭素−窒素結合形成反応、酸化もしくは還元反応などが挙げられる。また、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、オキソ基などの官能基を有している場合、必要に応じて保護又は脱保護を行うことができる。好適な保護基、保護する方法及び脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)」などに詳細に記載されている。
【００５３】
化合物（Ａ−２）におけるＸ１がシアノである化合物（Ａ−３）は、下記製造法によっても製造することができる。
【００５４】
【化７】
2013189395.tif 000009
【００５５】
（式中、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）
【００５６】
化合物（Ａ−２）におけるＸ１が水素原子である化合物（Ａ−４）を、適当な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、塩基の存在下、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、化合物（Ａ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類の具体例としては、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
【００５７】
［製造法Ｂ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が−ＣＨ２−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−であり、Ｑ１が−ＮＲ２−である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【００５８】
【化８】
2013189395.tif 000010
【００５９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２は、項１の定義に同じである。Ｗｂは、−Ｃ０−４アルキレン−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｃ０−４アルキレン−Ａ−Ｌ２−Ｂ２であり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）
【００６０】
［工程１］
化合物（Ａ−２）を、適当な溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、ビニルボレート類と反応させることにより、化合物（Ｂ−１）を得ることができる。ビニルボレート類の具体例としては、カリウムビニルトリフルオロボラート、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。反応条件は、化合物（Ｉａ）の合成と同様の条件を用いることができる。
【００６１】
［工程２］
化合物（Ｂ−１）を、適当な溶媒中で、四酸化オスミウム又はカリウムオスメート（ＩＶ）２水和物、及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｂ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、酢酸、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
【００６２】
［工程３］
化合物（Ｂ−２）を、適当な溶媒中で、ルイス酸、水素化ホウ素化合物の存在下、対応するアミン誘導体等と反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトニトリル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。ルイス酸の具体例としては、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドが挙げられる。水素化ホウ素化合物の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００６３】
［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールである化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【００６４】
【化９】
2013189395.tif 000011
【００６５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｗｃは、−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ２−Ｂ２である。）
【００６６】
［工程1］
化合物（Ａ−１）を、適当な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、塩基の存在下、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、化合物（Ｃ−１）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ａ−３）の合成と同様の条件を用いることができる。
【００６７】
［工程２］
化合物（Ｃ−１）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、塩化ヒドロキシルアンモニウムと反応させることにより、化合物（Ｃ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
【００６８】
［工程３］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応する酸クロリド、酸無水物等の反応性誘導体と反応させることにより、化合物（Ｃ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００６９】
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するカルボン酸等のカルボニル誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｃ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００７０】
［工程４］
化合物（Ｃ−３）を、文献（例えば、Current Organic Chemistry, 2008, 12(10), 850）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法に従い、適当な溶媒中で塩基、又は縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、酢酸ナトリウムや酢酸カリウムのような酢酸アルカリ、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、フッ化テトラブチルアンモニウムのような有機塩基等が挙げられる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
【００７１】
Ｗｃにおける−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ２−Ｂ２の構築は、上記のように一度にフラグメントを導入することも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能であり、当業者の常法に従い、置換基導入反応又は官能基変換反応などを行うことができる。反応条件は、Ｚａにおける−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２の構築と同様の条件を用いることができる。
【００７２】
［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｑ２が−ＣＯＮＲ４−である化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【００７３】
【化１０】
2013189395.tif 000012
【００７４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ４は、項１の定義に同じである。Ｗｄは、−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ１又は−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ２であり、Ｌｄは、−Ｃ０−６アルキレン−（ここにおいて、該アルキレンは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、該アルキレン上の１個から環状のＣ３−６飽和炭素環を構築する構造を形成していてもよい）であり、Ｒｄは置換されていてもよいアルキル基である。）
【００７５】
［工程１］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応する酸クロリドと反応させることにより、化合物（Ｄ−１）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｃ−３）の合成と同様の条件を用いることができる。
【００７６】
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するカルボン酸等のカルボニル誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｄ−１）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｃ−３）の合成と同様の条件を用いることができる。
【００７７】
［工程２］
化合物（Ｄ−１）を、文献（例えば、Current Organic Chemistry, 2008, 12(10), 850）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法に従い、適当な溶媒中で塩基、または縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｄ−２）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｃ）の合成と同様の条件を用いることができる。
【００７８】
［工程３］
Ｌｄがアルキル基で置換されている場合、化合物（Ｄ−２）を適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応するアルキルハロゲン誘導体等と反応させることにより、化合物（Ｄ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
【００７９】
Ｌｄがフッ素原子で置換されている場合、化合物（Ｄ−２）を適当な溶媒中で、塩基の存在下、フッ素化剤と反応させることにより、化合物（Ｄ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。フッ素化剤の具体例としては、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Ｎ−フルオロ−０−ベンゼンジスルホンイミド、１−フルオロピリジニウムトリフラート、又は１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００８０】
［工程４］
化合物（Ｄ−３）を加水分解することにより、化合物（Ｄ−４）を得ることができる。本加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に化合物（Ｄ−３）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００８１】
［工程５］
化合物（Ｄ−４）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するアミン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００８２】
化合物（Ｄ−４）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアミン誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００８３】
［製造法Ｅ１］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｌ２が−Ｑ２−Ｃ０−４アルキレン−であり、Ｑ２が−ＮＲ４−である化合物［下記式（Ｉｅ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【００８４】
【化１１】
2013189395.tif 000013
【００８５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ４は、項１の定義に同じである。Ｗｅは、−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ１又は−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ２である。）
【００８６】
［工程１］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、トリクロロ酢酸無水物又はトリクロロアセチルクロリドと反応させることにより、化合物（Ｅ−１）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
【００８７】
［工程２］
化合物（Ｅ−１）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応するアミン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
【００８８】
［製造法Ｅ２］
化合物（Ｉｅ）は、下記製造法によっても製造することができる。
【００８９】
【化１２】
2013189395.tif 000014
【００９０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ４は、項１の定義に同じである。Ｗｅは、−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ１又は−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ２である。）
【００９１】
［工程１］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩酸の存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｅ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００９２】
［工程２］
化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するカルボニトリル誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００９３】
Ｗｅにおける−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ１又は−Ｃ０−６アルキレン−Ｂ２の構築は、上記のように一度にフラグメントを導入することも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能であり、当業者の常法に従い、置換基導入反応又は官能基変換反応などを行うことができる。反応条件は、Ｚａにおける−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ａ−Ｌ２−Ｂ２の構築と同様の条件を用いることができる。
【００９４】
［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、Ｘ１またはＸ２が、水素原子又はハロゲンである化合物［下記式（Ｉｆ−１）、（Ｉｆ−２）又は（Ｉｆ−３）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。
【００９５】
【化１３】
2013189395.tif 000015
【００９６】
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）
【００９７】
化合物（Ｆ−１）を、適当な溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｆ−１）、（Ｉｆ−２）又は（Ｉｆ−３）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ａ−２）の合成と同様の条件を用いることができる。
【００９８】
［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、Ｘ１又はＸ２が、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−１０シクロアルキルである化合物［下記式（Ｉｇ−１）、（Ｉｇ−２）及び（Ｉｇ−３）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。
【００９９】
【化１４】
2013189395.tif 000016
【０１００】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルである。）
【０１０１】
化合物（Ｉｆ−１）、（Ｉｆ−２）又は（Ｉｍ−３）を、適当な溶媒中で、パラジウム触媒の存在下、化合物（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）と反応させることにより、化合物（Ｉｇ−１）、（Ｉｇ−２）又は（Ｉｎ−３）を得ることができる。化合物（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）は、市販されているか、又は公知の方法に準じた方法により合成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。パラジウム触媒の具体例としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
【０１０２】
［製造法Ｈ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合であり、Ａがイソオキサゾールである化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【０１０３】
【化１５】
2013189395.tif 000017
【０１０４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｗｈは、−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ２−Ｂ２である。）
【０１０５】
化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアルキン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【０１０６】
［製造法Ｉ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合であり、Ａが下記式に示すジヒドロイソオキサゾールである化合物［下記式（Ｉｉ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【０１０７】
【化１６】
2013189395.tif 000018
【０１０８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｗｉは、−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ２−Ｂ２であり、Ｗｉ’は、項１におけるＡの置換されていてもよい置換基又は水素原子であり、Ｗｉ及びＷｉ’が一緒になって環構造を形成していてもよい。）
【０１０９】
化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアルケン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【０１１０】
［製造法Ｊ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールである化合物［下記式（Ｉｊ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【０１１１】
【化１７】
2013189395.tif 000019
【０１１２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｗｊは、−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｌ２−Ｂ２である。）
【０１１３】
［工程１］
化合物（Ｃ−１）を加水分解することにより、化合物（Ｊ−１）を得ることができる。本加水分解反応は、適当な溶媒中で、塩基性条件下に化合物（Ｊ−１）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常６０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃である。
【０１１４】
［工程２］
化合物（Ｊ−１）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するアミドオキシム誘導体と反応させることにより、化合物（Ｊ−２）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｄ）の合成と同様の条件を用いることができる。
【０１１５】
化合物（Ｊ−１）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアミドオキシム誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｊ−２）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｄ）の合成と同様の条件を用いることができる。
【０１１６】
［工程３］
化合物（Ｊ−２）を、文献（例えば、Current Organic Chemistry, 2008, 12(10), 850）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法に従い、適当な溶媒中で塩基、又は縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｃ）の合成と同様の条件を用いることができる。
【０１１７】
［製造法Ｋ］
式（Ｉ）中、Ｌ１が−Ｃ２−４アルケニレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−である化合物［下記式（Ｉｋ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。
【０１１８】
【化１８】
2013189395.tif 000020
【０１１９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１は、項１の定義に同じである。Ｗｋは、−Ｃ０−２アルキレン−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−Ａ−Ｌ２−Ｂ１又は−Ｑ１−Ｃ０−４アルキレン−Ａ−Ｌ２−Ｂ２である。）
【０１２０】
化合物（Ｂ−２）を、適当な溶媒中で、対応するイリド誘導体等と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常２０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃である。
なお、Ｌ１のＣ２−４アルケニレンの二重結合が上記構造と異なる基も同様の方法で製造することができる。
【０１２１】
光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０１２２】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、後述のとおり、統合失調症の治療剤及び／又は予防剤をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、市販されている統合失調症治療薬などと併用することができる。統合失調症治療薬としては、抗精神病薬、抗うつ剤、気分安定化剤、トランキライザー等に分類される薬剤が使用される。例えば、アリピラゾール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルティンドール、ルラシドン等の統合失調症治療薬と併用することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１２６】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【０１２７】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１２８】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ａｃはアセチルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
【０１２９】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件（以下、測定法ともいう）は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋１］＋又は［Ｍ―１］−で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｄで付記する。例えば、「ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２８４．７＆２８６．５／４．３６ｍｉｎＣ」と表すとき、測定条件Ｃで測定したことを表す。
【０１３０】
測定条件Ａ
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓ
ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｈｉｅｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ
（Ｓ−５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．５−４．８分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９９：１（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．８−２．０分；Ａ／Ｂ＝９９：１
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１３１】
測定条件Ｂ
ＬＣＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
（１．７μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９５：５（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．８０ｍｌ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１３２】
測定条件Ｃ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ １５０ＥＸ ＬＣ／ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８
（Ｓ−５μｍ, １２ｎｍ, ４．６ｘ５０ｍｍ) 
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
１．０−４．７分；Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１：９９（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．７−５．７分；Ａ／Ｂ＝１：９９
５．７−６．１分；Ａ／Ｂ＝１：９９〜７５：２５（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．１−７．１分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．８ mL／分
ＵＶ：２２０nm
カラム温度：４０℃
【０１３３】
測定条件Ｄ
ＬＣＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｐｈｅｎｙｌ
（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
０．０−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．５−２．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．７５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【実施例】
【０１３４】
参考例１
６−ブロモ−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１３５】
【化１９】
2013189395.tif 000021
【０１３６】
化合物１Ａ（７８５ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）−メタノール（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてＮ−ブロモスクシンイミド（４７５ｍｇ）を加えた。氷冷下にて２時間攪拌後、反応混合物をろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（７９１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９０（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２８４．７＆２８６．５／４．３６ｍｉｎＣ．
【０１３７】
参考例２
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル
【０１３８】
【化２０】
2013189395.tif 000022
【０１３９】
化合物２Ａ（５０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてイソシアン酸クロロスルホニル（２０μｌ）を加えた。氷冷下にて１５分間攪拌後、ジメチルホルムアミド（３５μｌ）、トリエチルアミン（６５μｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水１ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２９６．０，２９８．０／１．０９７ｍｉｎＤ．
【０１４０】
参考例３
４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン
【０１４１】
【化２１】
2013189395.tif 000023
【０１４２】
例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(1), 176-180, 2006に記載の方法により合成した化合物３A（４５２ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４０ｍg）、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド（４５ｍｇ）、酢酸カリウム（５２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）溶液を８０度にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、セライトにてろ過した後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４８９ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３０８．３／１．６９０ｍｉｎＤ．
【０１４３】
参考例４
６−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１４４】
【化２２】
2013189395.tif 000024
【０１４５】
［工程１］：下記で得られる実施例１１の化合物（１８２ｍｇ）、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エタノール（１４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（４２０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．７ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて粗精製し、粗精製の化合物４Ａ（３３３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１４６】
［工程２］：化合物４Ａ（３３３ｍｇ）をクロロホルム（６．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を滴加した。室温にて３０分間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表記化合物（２５２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３４２．４／３．０１ｍｉｎＡ．
【０１４７】
参考例５
２−［４−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エチルメタンスルホネート
【０１４８】
【化２３】
2013189395.tif 000025
【０１４９】
［工程１］：対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理することにより合成した化合物５Ａ（５７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド−１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液(１５０μｌ)を滴加した。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物５Ｂ（４７ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１５０】
［工程２］：化合物５Ｂ（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μｌ）、メタンスルホニルクロリド（１１μｌ）のジクロロメタン溶液（１．２ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４２１．４／１．４６８ｍｉｎＤ．
【０１５１】
参考例６
２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボアルデヒド
【０１５２】
【化２４】
2013189395.tif 000026
【０１５３】
［工程１］：参考例１の化合物（５００ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（４７０ｍg）、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド（７５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３８０ｍｇ）のエタノール（７．５ｍｌ）−トルエン（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）溶液を９０度にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水５ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物６Ａ（４５３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１５４】
［工程２］：化合物６Ａ（４５３ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）−酢酸（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて酸化オスミウム、固定化触媒I（５０ｍｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３０ｇ）を加えた。室温にて８時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、反応を停止させた。反応液を減圧濃縮し、水２ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４０６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２３５．２／１．３９３ｍｉｎＤ． 
【０１５５】
参考例７
２−イソペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１５６】
【化２５】
2013189395.tif 000027
【０１５７】
［工程１］：参考例１の化合物（５００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３７５ｍｇ）のエタノール（７．５ｍｌ）−トルエン（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）溶液を９０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物７Ａ（５１５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１５８】
［工程２］：化合物７Ａ（１．１７ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．９０ｇ）、パラジウム−カーボン（１２０ｍｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を９０度にて１時間攪拌した。セライトにてろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物７Ｂ（１．１４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０１５９】
［工程３］：化合物７Ｂ（３５９ｍｇ）をクロロホルム（７．２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７２０μｌ）を滴加した。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表記化合物（３５９ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ），６．００（１Ｈ，ｄ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２９０．３／０．６１２ｍｉｎＤ．
【０１６０】
参考例８
（Ｅ）−２−ブチル−Ｎ’−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシミドアミド
【０１６１】
【化２６】
2013189395.tif 000028
【０１６２】
［工程１］：化合物８Ａ（３．９５ｇ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてイソシアン酸クロロスルホニル（２．２ｍｌ）を加えた。氷冷下にて１５分間攪拌後、ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）、トリエチルアミン（７．０ｍｌ）を加えた。室温にて７時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物８Ｂ（２．９４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２１８．３／３．５６ｍｉｎＣ．
【０１６３】
［工程２］：化合物８Ｂ（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（９６０ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（２３０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を６０度にて２時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、エタノールを減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、表記化合物（５２２ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２５１．５／０．５８ｍｉｎＣ．
【０１６４】
参考例９
６−［５−（２−アミノプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【０１６５】
【化２７】
2013189395.tif 000029
【０１６６】
［工程１］：Ｂｏｃ‐α‐メチルアラニン（２４５ｍｇ）、トリエチルアミン（２８５μｌ）、クロロギ酸イソブチル（１５０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌した。参考例８の化合物（２００ｍｇ）を加えた後、６０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（９６０μｌ）を加えた。６０度にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物９Ａ（３２４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１６７】
［工程２］：化合物９Ａ（３００ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表記化合物（１８５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３１８．４／０．４９２ｍｉｎＤ．
【０１６８】
参考例１０
２−ブチル−６−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【０１６９】
【化２８】
2013189395.tif 000030
【０１７０】
［工程１］：１‐Ｂｏｃ‐イソニペコチン酸（６９０ｍｇ）、トリエチルアミン（７００μｌ）、クロロギ酸イソブチル（３６５μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌した。参考例８の化合物（５００ｍｇ）を加えた後、６０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）を加えた。６０度にて４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０Ａ（７４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０１７１】
［工程２］：化合物１０Ａ（２３３ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（４．６ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗精製の表記化合物（２６５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３４４．４／０．４９４ｍｉｎＤ．
【０１７２】
参考例１１
１−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンカルボン酸
【０１７３】
【化２９】
2013189395.tif 000031
【０１７４】
［工程１］：参考例８の化合物（１．０ｇ）、トリエチルアミン（８５０μｌ）、エチルマロニルクロリド（７２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（４．８ｍｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１１Ａ（８６１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１７５】
［工程２］：化合物１１Ａ（３９０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１ｇ）、１，２−ジブロモエタン（４９０μｌ）のジメチルホルムアミド（７．８ｍｌ）溶液を８０度にて３０分間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１１Ｂ（３９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０１７６】
［工程３］：化合物１１Ｂ（２９０ｍｇ）をエタノール（４．４ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化カリウム溶液（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。濃塩酸（１ｍｌ）を加えた後、析出した固体をろ過した。水にて洗浄した後、固体をろ取・乾燥させ、表記化合物（２６３ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３４５．１／４．３４ｍｉｎＣ．
【０１７７】
参考例１２
２−ブチル−６−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１７８】
【化３０】
2013189395.tif 000032
【０１７９】
参考例８の化合物（１．０ｇ）、トリクロロ酢酸無水物（８８０μｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（９１２ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３７７．５＆３８１．４／４．９９ｍｉｎＣ．
【０１８０】
参考例１３
（Ｅ）−２−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルビミドイルクロリド
【０１８１】
【化３１】
2013189395.tif 000033
【０１８２】
参考例８の化合物（１．６ｇ）を３．０Ｍ塩酸（３２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（５３５ｍｇ）水溶液（５ｍｌ）を加え、氷冷下にて１時間攪拌した。クロロホルムにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、表記化合物（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．４２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ）．
【０１８３】
参考例１４
２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
【０１８４】
【化３２】
2013189395.tif 000034
【０１８５】
化合物８Ｂ（５００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（４００ｍｇ）を加えた。９０度にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。濃塩酸（２ｍｌ）を加えた後、析出した固体をろ過した。水にて洗浄した後、固体をろ取・乾燥させ、粗精製の表記化合物（６９５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２３７．２／０．８７５ｍｉｎＤ．
【０１８６】
実施例１
２−イソペンチル−６−（４−モルホリノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０１８７】
【化３３】
2013189395.tif 000035
【０１８８】
参考例１の化合物（２００ｍｇ）、４−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]モルホリン（２４０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）−トルエン（１ｍｌ）−水（１ｍｌ）溶液を９０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水３ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１８０ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（２Ｈ，ｍ），６．９７（３Ｈ，ｍ），６，２５（１Ｈ，ｄ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３６８．３／３．９２ｍｉｎＡ．
【０１８９】
実施例２−１０８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１９０】
【表１】
2013189395.tif 000036
【０１９１】
【表２】
2013189395.tif 000037
【０１９２】
【表３】
2013189395.tif 000038
【０１９３】
【表４】
2013189395.tif 000039
【０１９４】
【表５】
2013189395.tif 000040
【０１９５】
【表６】
2013189395.tif 000041
【０１９６】
実施例１０９−１２５
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１９７】
【表７】
2013189395.tif 000042
【０１９８】
実施例１２６−２６８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１９９】
【表８】
2013189395.tif 000043
【０２００】
【表９】
2013189395.tif 000044
【０２０１】
【表１０】
2013189395.tif 000045
【０２０２】
【表１１】
2013189395.tif 000046
【０２０３】
【表１２】
2013189395.tif 000047
【０２０４】
【表１３】
2013189395.tif 000048
【０２０５】
【表１４】
2013189395.tif 000049
【０２０６】
実施例２６９−２７６
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０２０７】
【表１５】
2013189395.tif 000050
【０２０８】
実施例２７７−２８５
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
【０２０９】
【表１６】
2013189395.tif 000051
【０２１０】
実施例２８６−３０３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
【０２１１】
【表１７】
2013189395.tif 000052
【０２１２】
実施例３０４−３０８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
【０２１３】
【表１８】
2013189395.tif 000053
【０２１４】
実施例３０９−３１９
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
【０２１５】
【表１９】
2013189395.tif 000054
【０２１６】
実施例３２０−３２１
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
【０２１７】
【表２０】
2013189395.tif 000055
【０２１８】
実施例３２２−３６２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
【０２１９】
【表２１】
2013189395.tif 000056
【０２２０】
【表２２】
2013189395.tif 000057
【０２２１】
実施例３６３−３８３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
【０２２２】
【表２３】
2013189395.tif 000058
【０２２３】
実施例３８４−４１２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
【０２２４】
【表２４】
2013189395.tif 000059
【０２２５】
【表２５】
2013189395.tif 000060
【０２２６】
実施例４１３−４２０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
【０２２７】
【表２６】
2013189395.tif 000061
【０２２８】
実施例４２１−４３０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。
【０２２９】
【表２７】
2013189395.tif 000062
【０２３０】
実施例４３１−４４０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。
【０２３１】
【表２８】
2013189395.tif 000063
【０２３２】
実施例４４１−４４３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。
【０２３３】
【表２９】
2013189395.tif 000064
【０２３４】
実施例４４４−４５９
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。
【０２３５】
【表３０】
2013189395.tif 000065
【０２３６】
実施例４６０−４６８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１８に示す化合物を得た。
【０２３７】
【表３１】
2013189395.tif 000066
【０２３８】
実施例４６９−４８０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１９に示す化合物を得た。
【０２３９】
【表３２】
2013189395.tif 000067
【０２４０】
実施例４８１−４８６
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。
【０２４１】
【表３３】
2013189395.tif 000068
【０２４２】
実施例４８７−４９３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。
【０２４３】
【表３４】
2013189395.tif 000069
【０２４４】
実施例４９４−４９７
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。
【０２４５】
【表３５】
2013189395.tif 000070
【０２４６】
実施例４９８−５１２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２３に示す化合物を得た。
【０２４７】
【表３６】
2013189395.tif 000071
【０２４８】
実施例５１３−５１８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２４に示す化合物を得た。
【０２４９】
【表３７】
2013189395.tif 000072
【０２５０】
実施例５１９−５４７
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２５に示す化合物を得た。
【０２５１】
【表３８】
2013189395.tif 000073
【０２５２】
【表３９】
2013189395.tif 000074
【０２５３】
【表４０】
2013189395.tif 000075
【０２５４】
実施例５４８
２−イソペンチル−６−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２５５】
【化３４】
2013189395.tif 000076
【０２５６】
実施例２７の化合物（２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム（８ｍｇ）を加えた。室温にて２０分間攪拌後、２−クロロエチルメチルエーテル（９μｌ）を加えた。６０℃にて１時間攪拌後、氷冷下にて水（０．５ｍｌ）を加え、反応を停止させた。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３５７．６／４．１０ｍｉｎＡ．
【０２５７】
実施例５４９−５６８
対応する原料化合物を用いて実施例５４８と同様に反応・処理し、表２６に示す化合物を得た。
【０２５８】
【表４１】
2013189395.tif 000077
【０２５９】
【表４２】
2013189395.tif 000078
【０２６０】
実施例５６９
Ｎ−｛２−［４−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド
【０２６１】
【化３５】
2013189395.tif 000079
【０２６２】
参考例４の化合物（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１７μｌ）、塩化アセチル（５μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（４．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３８４．４／３．５１ｍｉｎＡ．
【０２６３】
実施例５７０
Ｎ−｛２−［４−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エチル｝ピコリンアミド
【０２６４】
【化３６】
2013189395.tif 000080
【０２６５】
参考例４の化合物（２０ｍｇ）、ピコリン酸（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（２７μｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（４．３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４４７．３／４．０７ｍｉｎＡ．
【０２６６】
実施例５７１−６０２
対応する原料化合物を用いて実施例５６９または実施例５７０と同様に反応・処理し、表２７に示す化合物を得た。
【０２６７】
【表４３】
2013189395.tif 000081
【０２６８】
【表４４】
2013189395.tif 000082
【０２６９】
実施例６０３
６−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２７０】
【化３７】
2013189395.tif 000083
【０２７１】
参考例５の化合物（２０ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（１５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を１５０度にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４２６．６／３．０６ｍｉｎＡ．
【０２７２】
実施例６０４−６２３
対応する原料化合物を用いて実施例６０３と同様に反応・処理し、表２８に示す化合物を得た。
【０２７３】
【表４５】
2013189395.tif 000084
【０２７４】
実施例６２４
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
【０２７５】
【化３８】
2013189395.tif 000085
【０２７６】
実施例４２の化合物（２０ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（２０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を１５０度にて４時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４０７．６／３．８０ｍｉｎＡ．
【０２７７】
実施例６２５−６３４
対応する原料化合物を用いて実施例６２４と同様に反応・処理し、表２９に示す化合物を得た。
【０２７８】
【表４６】
2013189395.tif 000086
【０２７９】
実施例６３５
２−イソペンチル−６−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２８０】
【化３９】
2013189395.tif 000087
【０２８１】
参考例６の化合物（２０ｍｇ）、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（３５ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、チタニウムテトライソプロポキシド（８０μｌ）のエタノール溶液（１ｍｌ）を加熱還流下にて６時間攪拌した。氷冷にて水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、反応を停止させた後、セライトにてろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４１０．６／３．２８ｍｉｎＡ．
【０２８２】
実施例６３６−６６４
対応する原料化合物を用いて実施例６３５と同様に反応・処理し、表３０に示す化合物を得た。
【０２８３】
【表４７】
2013189395.tif 000088
【０２８４】
【表４８】
2013189395.tif 000089
【０２８５】
実施例６６５−６９２
対応する原料化合物を用いて実施例５６９または実施例５７０と同様に反応・処理し、表３１に示す化合物を得た。
【０２８６】
【表４９】
2013189395.tif 000090
【０２８７】
【表５０】
2013189395.tif 000091
【０２８８】
実施例６９３，６９４
６−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
６−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２８９】
【化４０】
2013189395.tif 000092
【０２９０】
参考例７の化合物（３０ｍｇ）、２，４−ジクロロピリミジン（２５ｍｇ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を９０度にて１時間攪拌した。水（３ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮しＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、実施例６９３の化合物（１８ｍｇ）、実施例６９４の化合物（３ｍｇ）を各々黄色油状物として得た。
実施例６９３：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４０２．６／３．７０ｍｉｎＡ．
実施例６９４：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４０２．５／４．４６ｍｉｎＡ．
【０２９１】
実施例６９５−７２１
対応する原料化合物を用いて実施例６９３，６９４と同様に反応・処理し、表３２に示す化合物を得た。
【０２９２】
【表５１】
2013189395.tif 000093
【０２９３】
【表５２】
2013189395.tif 000094
【０２９４】
実施例７２２
６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２９５】
【化４１】
2013189395.tif 000095
【０２９６】
実施例７１８の化合物（２３ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３５ｍｇ）、パラジウム−カーボン（２．５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を６０度にて１時間攪拌した。セライトにてろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４０８．６／３．０２ｍｉｎＡ．
【０２９７】
実施例７２３−７３７
対応する原料化合物を用いて実施例７２２と同様に反応・処理し、表３３に示す化合物を得た。
【０２９８】
【表５３】
2013189395.tif 000096
【０２９９】
【表５４】
2013189395.tif 000097
【０３００】
実施例７３８
２−ブチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３０１】
【化４２】
2013189395.tif 000098
【０３０２】
参考例８の化合物（３０ｍｇ）、塩化アセチル（１１μｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（１５０μｌ）を加えた。６０度にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９９（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２７５．５／３．２４ｍｉｎＡ．
【０３０３】
実施例７３９
２−ブチル−６−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３０４】
【化４３】
2013189395.tif 000099
【０３０５】
参考例８の化合物（５０ｍｇ）、１−トリフルオロメチルシクロブタン−１−カルボン酸（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（６０μｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（２５０μｌ）を加えた。６０度にて８時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（４４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３８３．６／４．３４ｍｉｎＡ．
【０３０６】
実施例７４０−７６６
対応する原料化合物を用いて実施例７３８または実施例７３９と同様に反応・処理し、表３４に示す化合物を得た。
【０３０７】
【表５５】
2013189395.tif 000100
【０３０８】
【表５６】
2013189395.tif 000101
【０３０９】
実施例７６７−８２５
対応する原料化合物を用いて実施例５６９または実施例５７０と同様に反応・処理し、表３５に示す化合物を得た。
【０３１０】
【表５７】
2013189395.tif 000102
【０３１１】
【表５８】
2013189395.tif 000103
【０３１２】
【表５９】
2013189395.tif 000104
【０３１３】
実施例８２６−８３２
対応する原料化合物を用いて実施例７６７または実施例７６８と同様に反応・処理し、表３６に示す化合物を得た。
【０３１４】
【表６０】
2013189395.tif 000105
【０３１５】
実施例８３３
１−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド
【０３１６】
【化４４】
2013189395.tif 000106
【０３１７】
参考例１１の化合物（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、イソプロピルアミン（１２μｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて３時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（２８ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（１Ｈ，ｂｒｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ）２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３８６．３／４．７４ｍｉｎＣ．
【０３１８】
実施例８３４−９１１
対応する原料化合物を用いて実施例８３３と同様に反応・処理し、表３７に示す化合物を得た。
【０３１９】
【表６１】
2013189395.tif 000107
【０３２０】
【表６２】
2013189395.tif 000108
【０３２１】
【表６３】
2013189395.tif 000109
【０３２２】
【表６４】
2013189395.tif 000110
【０３２３】
実施例９１２
２−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロアセタミド
【０３２４】
【化４５】
2013189395.tif 000111
【０３２５】
化合物７Ａ（２５ｍｇ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ）、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を室温にて３０分間攪拌した。不溶物を酢酸エチルにてろ過した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、シクロプロピルアミン（１２ｍｇ）を加えた。１００度にて３０分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ），２．８８（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ），０．９３（２Ｈ，ｍ），０．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３９４．５／０．９８２ｍｉｎＤ．
【０３２６】
実施例９１３
２−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセタミド
【０３２７】
【化４６】
2013189395.tif 000112
【０３２８】
対応する原料化合物を用いて実施例９１２と同様に反応・処理し、表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３６８．２／０．９１５ｍｉｎＤ．
【０３２９】
実施例９１４
２−ブチル−６−［５−（４−メトキシベンジルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３３０】
【化４７】
2013189395.tif 000113
【０３３１】
参考例１２の化合物（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１６μｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を６０度にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（２５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３９６．２／４．６７ｍｉｎＣ．
【０３３２】
実施例９１５
２−ブチル−６−（５−モルホリノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３３３】
【化４８】
2013189395.tif 000114
【０３３４】
参考例１３の化合物（５０ｍｇ）、４−モルホリンカルボニトリル（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（５５μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を４０度にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３４６．４／３．３４ｍｉｎＡ．
【０３３５】
実施例９１６−９３６
対応する原料化合物を用いて実施例９１４または実施例９１５と同様に反応・処理し、表３８に示す化合物を得た。
【０３３６】
【表６５】
2013189395.tif 000115
【０３３７】
実施例９３７
２−ブチル−６−｛５−［１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン４−イルアミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３３８】
【化４９】
2013189395.tif 000116
【０３３９】
［工程１］：参考例１２の化合物（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を６０度にて４時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１２ａ（４６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３４０】
［工程２］：化合物１２ａ（４５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物１２ｂ（３９ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３４１】
［工程３］：化合物１２ｂ（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（１１μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４３７．３／４．２２ｍｉｎＣ．
【０３４２】
実施例９３８−９３９
対応する原料化合物を用いて実施例９３７と同様に反応・処理し、表３９に示す化合物を得た。
【０３４３】
【表６６】
2013189395.tif 000117
【０３４４】
実施例９４０，９４１
７−ブロモ−２−ブチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
８−ブロモ−２−ブチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３４５】
【化５０】
2013189395.tif 000118
【０３４６】
実施例７３８の化合物（３５ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を７０度にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、実施例９４０の化合物（１４ｍｇ）、実施例９４１の化合物（４．９ｍｇ）を各々無色固体として得た。
実施例９４０：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０５（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），２．６８（３Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０，９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３５５．３／３．６０ｍｉｎＡ．
実施例９４１：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０，９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３５５．３／３．６８ｍｉｎＡ．
【０３４７】
実施例９４２
メチル４−［３−（２−ブチル−７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４８】
【化５１】
2013189395.tif 000119
【０３４９】
［工程１］：化合物１０Ａ（３０ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０ａ（３３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３５０】
［工程２］：化合物１０ａ（３０ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物１０ｂ（２４ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３５１】
［工程３］：化合物１０ｂ（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０μｌ）、クロロぎ酸メチル（４．５μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１８ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５０（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４７０．４／４．０８ｍｉｎＡ．
【０３５２】
実施例９４３−９５５
対応する原料化合物を用いて実施例９４０、実施例９４１または実施例９４２と同様に反応・処理し、表４０に示す化合物を得た。
【０３５３】
【表６７】
2013189395.tif 000120
【０３５４】
実施例９５６
メチル４−［３−（２−ブチル−７，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５５】
【化５２】
2013189395.tif 000121
【０３５６】
［工程１］：化合物１０Ａ（５０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を７０度にて２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０ｃ（５８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３５７】
［工程２］：化合物１０ｃ（３０ｍｇ）、２．０Ｍ塩化メチル亜鉛−テトラヒドロフラン溶液（７５μｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０ｄ（１６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３５８】
［工程３］：化合物１０ｄ（１５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗精製の化合物１０ｅ（１５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３５９】
［工程４］：化合物１０ｅ（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（１３μｌ）、クロロぎ酸メチル（３μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（６．１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４３０．６／４．１３ｍｉｎＡ．
【０３６０】
実施例９５７−９６２
対応する原料化合物を用いて実施例９５６と同様に反応・処理し、表４１に示す化合物を得た。
【０３６１】
【表６８】
2013189395.tif 000122
【０３６２】
実施例９６３
２−ブチル−６−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３６３】
【化５３】
2013189395.tif 000123
【０３６４】
参考例１３の化合物（２０ｍｇ）、２−プロピン−１−オール（１３ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１７ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９０（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｄ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２９０．５／２．９６ｍｉｎＡ．
【０３６５】
実施例９６４−９７１
対応する原料化合物を用いて実施例９６３と同様に反応・処理し、表４２に示す化合物を得た。
【０３６６】
【表６９】
2013189395.tif 000124
【０３６７】
実施例９７２
２−ブチル−６−［５−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３６８】
【化５４】
2013189395.tif 000125
【０３６９】
実施例９６７の化合物（７０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてヨードメタン（４２μｌ）、水素化ナトリウム（１１ｍｇ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、氷冷下にて水（０．５ｍｌ）を加え、反応を停止させた。水（２．５ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（５８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３３２．３／３．７８ｍｉｎＡ．
【０３７０】
実施例９７３−９７４
対応する原料化合物を用いて実施例９７２と同様に反応・処理し、表４３に示す化合物を得た。
【０３７１】
【表７０】
2013189395.tif 000126
【０３７２】
実施例９７５
Ｎ−｛［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３７３】
【化５５】
2013189395.tif 000127
【０３７４】
［工程１］：参考例１３の化合物（１００ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（８７ｍｇ）、トリエチルアミン（１０５μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１３ａ（９７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３７５】
［工程２］：化合物１３ａ（９５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１．９ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗精製の化合物１３ｂ（９３ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３７６】
［工程３］：化合物１３ｂの化合物（３０ｍｇ）、５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３９８．５／３．４３ｍｉｎＡ．
【０３７７】
実施例９７６−９７７
対応する原料化合物を用いて実施例９７５と同様に反応・処理し、表４４に示す化合物を得た。
【０３７８】
【表７１】
2013189395.tif 000128
【０３７９】
実施例９７８
２−ブチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３８０】
【化５６】
2013189395.tif 000129
【０３８１】
参考例１３の化合物（３０ｍｇ）、スチレン（１８μｌ）、トリエチルアミン（３２μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｄ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３３８．４／３．９６ｍｉｎＡ．
【０３８２】
実施例９７９−９８７
対応する原料化合物を用いて実施例９７８と同様に反応・処理し、表４５に示す化合物を得た。
【０３８３】
【表７２】
2013189395.tif 000130
【０３８４】
実施例９８８
２−ブチル−６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３８５】
【化５７】
2013189395.tif 000131
【０３８６】
参考例１４の化合物（１００ｍｇ），ジメチルホルムアミド（３５μｌ）、塩化チオニル（６５μｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を１００度にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、ベンズアミドオキシム（８７ｍｇ）、トリエチルアミン（１８０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）へと加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジメチルホルムアミド（３．３ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルイミダゾール（１２０ｍｇ）を加えた後、１２０度にて終夜攪拌した。水（４ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２７ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（２Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝３３７．６／４．３１ｍｉｎＡ．
【０３８７】
実施例９８９
２−ブチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３８８】
【化５８】
2013189395.tif 000132
【０３８９】
参考例１４の化合物（１００ｍｇ），ジメチルホルムアミド（３５μｌ）、塩化チオニル（６５μｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を１００度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、アセトアミドオキシム（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１８０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）へと加えた。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（５００μｌ）を加えた。６０度にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水２ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（６６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝２７５．５／３．３７ｍｉｎＡ．
【０３９０】
実施例９９０
（Ｅ）−６−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロプ−１−エニル｝−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３９１】
【化５９】
2013189395.tif 000133
【０３９２】
［工程１］：参考例６の化合物（３０ｍｇ）、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（７０ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を９０度にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物６ａ（４２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３９３】
［工程２］：化合物６ａ（２５ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍｌ）を加えた。９０度にて４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。飽和硫酸水素カリウム溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、化合物６ｂ（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３９４】
［工程３］：化合物６ｂ（１３ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩（１５ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表記化合物（２２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４５５．３／１．６４４ｍｉｎＤ．
【０３９５】
実施例９９１
６−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロプル｝−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【０３９６】
【化６０】
2013189395.tif 000134
【０３９７】
［工程１］：化合物６ａ（６７ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１４０ｍｇ）、パラジウム−カーボン（７ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液を９０度にて２時間攪拌した。セライトにてろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物６ｃ（６８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３９８】
［工程２］：化合物６ｃ（６８ｍｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を加えた。９０度にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。飽和硫酸水素カリウム溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、化合物６ｄ（５２ｍｇ）を無色固体として得た。
【０３９９】
［工程３］：化合物６ｄ（１３ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋／Ｒｔ＝４５７．４／４．１４ｍｉｎＤ．
【０４００】
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０４０１】
（１）ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にヒトｍＧｌｕＲ２遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，  ＡＴＣＣ，  ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  （ｃａｔ＃１０１３１−０２７，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞を得た。
培地には１０  ％  Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），  ５  μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，  ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）  、２００  μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，  ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  −  ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ  ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ  （ｃａｔ＃１５６４９９，  ＮＵＮＣ  Ａ／Ｓ，  Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ  （ｃａｔ＃３５５５４−６４，ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ処理にて細胞を回収し、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ＃Ａ３８０３−１０Ｇ，  ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ），  ０．２μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  （ｃａｔ＃Ｔ７６６０−５Ｇ，  ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）  ／  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｃａｔ＃１５６３０−０８０，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）  培地下で、Ｇα１６，  ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，  Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００  ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ  （ｃａｔ＃Ｓ２０１１，  Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１  μＭとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で３時間静置した。
【０４０２】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＧｌｕｔａｍａｔｅを含むＨａｎｋｓ／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．１％  ＢＳＡ培地にて評価濃度の５倍濃度になるように希釈した。
【０４０３】
（３）ポジティブモジュレーター活性評価
ｍＧｌｕＲ２刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調整の化合物溶液（ＥＣ２０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有）を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後６０秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出した。化合物のポジティブモジュレーター活性（％）は、（試験化合物添加ｗｅｌｌのＲＬＵ−ＥＣ２０のＧｌｕ単独処置ｗｅｌｌのＲＬＵ）／  （Ｇｌｕｔａｍａｔｅによる最大反応におけるＲＬＵ  −ＥＣ２０のＧｌｕ単独処置ｗｅｌｌのＲＬＵ）にて算出した。
【０４０４】
（４）各化合物のｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性のデータを表４６に示す
【０４０５】
【表７３】
2013189395.tif 000135
【０４０６】
【表７４】
2013189395.tif 000136
【０４０７】
【表７５】
2013189395.tif 000137
【０４０８】
【表７６】
2013189395.tif 000138
【０４０９】
【表７７】
2013189395.tif 000139
【０４１０】
【表７８】
2013189395.tif 000140
【０４１１】
【表７９】
2013189395.tif 000141
【０４１２】
【表８０】
2013189395.tif 000142
【０４１３】
【表８１】
2013189395.tif 000143
【０４１４】
【表８２】
2013189395.tif 000144
【０４１５】
【表８３】
2013189395.tif 000145
【０４１６】
【表８４】
2013189395.tif 000146
【０４１７】
【表８５】
2013189395.tif 000147
【０４１８】
本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的にｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性を示す化合物を見出した。特に実施例６６、７９、２３６、３９１及び９５９は、０．１μＭの濃度で強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０４１９】
以上で説明したように、本発明の化合物は強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を示す。したがって、本発明の化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のｍＧｌｕＲ２受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【配列表】
2013189395000001.app